Ekspresi Matriks Metalloproteinase-2 and -9 pada

Sinonasal Inverted Papilloma

J.F. Papon1,2, E. Lechapt-Zalcman2, M. Abina2, I. Abd al Samad3, R. Peynègre1,
E. Escudier2,4, A. Coste1,2
1
Service d'ORL et de Chirurgie Cervico-Faciale, Hopital Henri Mondor, Assistance
Publique-Hopitaux de Paris, et Hopital Intercommunal, Créteil, France
2
Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale, INSERM U651, Faculté de
Médecine, Universite Paris XII Val de Marne, Créteil, France
3
Service d’Anatomie et de Cytologie, Pathologiques, Hopital Intercommunal, Créteil,
France
4
Département de Génétique, Cytogénétique et Embryologie, Groupe Hospitalier Pitié-
Salpêtrière, Assistance Publique-Hopitaux de Paris, Paris, France

Ringkasan Pernyataan masalah: Inverted papilloma (IP) adalah lesi proliferatif epitel yang
melapisi saluran sinonasal, ditandai dengan kecenderungan untuk kambuh
kembali dan berhubungan dengan karsinoma. Untuk menentukan peran matriks
metaloproteinase-2 (MMP-2) dan MMP-9 dalam pembentukan IP, ekspresinya
dipelajari di IP.
Metode: Pasien bedah yang diarsipkan dari 15 IP dipelajari dengan
menggunakan imunohistokimia dan dibandingkan dengan 12 pasien polip
hidung (NP), peradangan mukosa pernapasan kronis, dan 6 sampel mukosa
hidung untuk kontrol (CM) yang didapat dari pendengkur selama turbinektomi.
Pada IP, ekspresi MMP-2 dan -9 dibandingkan antara daerah tumor dengan
epitel hiperplastik dan daerah non tumoral dengan epitel nonhyperplastik.
Hasil: Pada IP, MMP-2 dan MMP-9 ekspresi epitel tidak berbeda dibandingkan
CM dan NP. Ekspresi MMP-9 pada sel inflamasi submukosa tidak berbeda
antara IP dan CM atau NP. Namun, pada IP, jumlah sel peradangan MMP-9
meningkat secara signifikan di lamina propria berbatasan dengan epitel
hiperplastik yang diamati dibandingkan dengan lamina propria yang berbatasan
dengan epitel nonhiperplastik.
Kesimpulan: Temuan kami menunjukkan bahwa MMP 9 yang mengekspresikan
sel-sel inflamasi mungkin terlibat dalam patofisiologi IP.
Kata kunci: metalloproteinase, gelatinase, inverted papilloma, nose, epithelium

1
PENDAHULUAN
Inverted Papilloma (IP), merupakan bentuk papiloma sinonasal tertentu, yang
merupakan tumor jinak yang agresif pada rongga hidung dan sinus paranasal,
ditandai oleh pertumbuhan endofitik (1). IP mewakili sekitar 0,5 sampai 4% dari
seluruh tumor hidung (2). Meskipun dari morfologinya, secara klinis dan perubahan
genetik IP telah dijelaskan dengan baik (3,4), patogenesisnya kurang dipahami. IP
kemungkinan merupakan manifestasi dari radang sinus yang kronis (4), sama seperti
polip hidung (NP), namun beberapa penulis menganggapnya sebagai tumor
premalignan (3).
Secara mikroskopik, IP ditandai dengan pertumbuhan sel epitel yang turun ke
bawah (yaitu terbalik) ke stroma yang mendasari tanpa adanya gangguan pada
membran dasar (1). Epitel terdiri dari 5 sampai 30 lapisan sel skuamosa, bersilia,
kolumnar atau transisional. Stroma IP berkisar dari padat dan berserat hingga
longgar dan miksoid dengan infiltrasi sel inflamasi, menunjukkan remodeling dari
matriks ekstraselular (ECM).
ECM tidak hanya memberikan dukungan struktural pada jaringan, namun juga
memiliki pengaruh penting pada aktivitas biologis seperti proliferasi sel,
diferensiasi dan migrasi. Matriks metaloproteinase (MMPs) adalah enzim utama
yang terlibat dalam remodeling jaringan karena kapasitasnya untuk membelah
protein struktural seperti kolagen dan elastin (5). Diantara MMPs, MMP-2 dan
MMP-9 sangat diminati karena dapat membelah berbagai komponen matriks,
termasuk kolagen membran dasar (6). Fungsi lain MMP-2 dan MMP-9 meliputi
migrasi dari sel epitel dan leukosit yang beregenerasi, pelepasan sitokin dan aktivasi
faktor pertumbuhan laten (7,8).
Meskipun ekspresi MMP meningkat telah ditunjukkan pada NP (9), tidak ada yang
diketahui tentang ekspresi MMP pada IP. Mengingat efek spesifik MMP-2 dan
MMP-9 dan sifat histologis IP, hipotesis kami, bahwa MMP dapat berperan dalam
perkembangan IP. Oleh karena itu kami merancang penelitian ini untuk mengukur
dan membandingkan ekspresi MMP-2 dan MMP-9 di IP, NP dan kontrol mukosa
hidung (CM).
MATERI DAN METODE
Bahan Studi
Kami meninjau sampel arsip dari 15 IP, 12 NP dan 6 CM yang diangkat melalui
pembedahan antara Januari 2000 dan Januari 2002. Tidak ada perbedaan antara
ketiga kelompok sehubungan dengan usia, jenis kelamin dan kebiasaan merokok.
Pewarnaan dengan hematoxylin-eosin untuk setiap pasien diperiksa oleh ahli
patologi yang sama untuk mengkonfirmasi diagnosis IP atau NP. IP dengan
karsinoma sel squamous bersamaan dieksklusikan dari penelitian ini. Karena ciri
khas mereka, NP dari pasien dengan cystic fibrosis atau primary siliary dyskinesia

2
juga dieksklusikan dari penelitian ini. CM diperoleh dari konka inferior yang
diangkat pada pendengkur karena konka yang mengalamai hipertrofi yang
berhubungan dengan disfungsi vasomotor tanpa adanya rhinitis alergi atau
inflamasi. Studi ini disetujui oleh Dewan Peninjau lembaga kami.
Imunohistokimia
Imunohistokimia dilakukan pada bagian 4 μm dari sampel formaldehida-fixed dan
paraffin-embedded. Ekspresi in situ MMP-2 dan MMP-9 dievaluasi pada sampel
dengan menggunakan antibodi IgG1 kappa monoklonal yang mengenali bentuk
laten dan bentuk aktif dari MMP-2 (9) (CA4001; Neo Marker, Union City, CA, USA)
atau MMP-9 (9) (562A4; Oncogene Research Products, Cambridge, MA, AS). Untuk
deteksi imun MMP-9, pengambilan antigen dilakukan pertama kali dalam larutan
buffer sitrat (pH 6) (Dako, Prancis) dan diproses dalam oven mikrowave (750 W, 5
menit, tiga siklus) (9). Setelah dicuci dengan garam fosfat, aktivitas peroksidase
endogen diblokir dengan hidrogen peroksida 3% (v / v) dalam larutan buffer fosfat
yang mengandung 0,025% Tween 20. Kemudian diinkubasi dalam blocking serum
(Dako) selama 3 jam pada suhu 37 ° C, kemudian dengan antibodi monoklonal anti-
MMP-2 atau anti-MMP-9 pada 1/30 dan 1/40, masing-masing, selama 1 jam pada
suhu kamar. Deteksi antigen dilakukan dengan menggunakan kit MSC peroksidase
(labeled streptavidin-biotin method, Dako). Substrat kromogen 3-amino-9-
etilkarbazol (AEC) digunakan, yang menghasilkan produk reaksi coklat-merah.
Bagian jaringan kemudian dikelompokkan dengan hemalun. Kontrol negatif
diperoleh dengan mengganti antibodi primer dengan antibodi yang tidak relevan
dengan isotipe yang sama. Sampel karsinoma payudara yang diketahui
menghasilkan MMP-2 dan MMP-9 digunakan sebagai kontrol positif (10).
Ekspresi sel epitel dan inflamasi MMP-2 dan MMP-9 dievaluasi secara terpisah dan
dibandingkan pada sampel IP, NP dan CM. Pada IP, hanya daerah tumor dengan
epitel hiperplastik yang dipertimbangkan untuk dihitung. Pada setiap sampel,
indeks pelabelan epitel diperkirakan sebagai persentase permukaan epitel yang
positif di atas jumlah total permukaan epitel yang ada pada masing-masing slide
(pembesaran akhir x500). Pada setiap sampel, indeks sel inflamasi dinyatakan
sebagai jumlah sel positif yang dihitung dalam sepuluh bidang stroma atau epitel
yang dipilih secara acak (pembesaran akhir x500). Karena MMP-2 tidak dinyatakan
secara konstitutif dalam sel inflamasi (11), indeks sel inflamasi tidak dievaluasi
untuk MMP-2.
Berfokus pada IP, kami bandingkan pada masing-masing sampel, hasil yang
diperoleh di daerah tumor terhadap ekspresi MMP-2 dan MMP-9 di daerah non
tumoral dengan epitel nonhiperplastik. Di kedua wilayah ini, kami mengevaluasi
terlebih dahulu indeks label epitel MMP-2 dan MMP-9, dan kemudian tiga indeks
sel inflamasi MMP-9 yang berbeda, sesuai dengan sel inflamasi positif MMP-9
yang menginfiltrasi epitel, lamina propria atau stroma dalam. Semua dilakukan oleh
dua peneliti independen dan penghitungan rata-rata dihitung untuk setiap sampel.

3
Analisis Statistik
Hasil dinyatakan sebagai mean ± SD atau sebagai persentase untuk perbandingan
data kuantitatif. Indeks epitel dan inflamasi dibandingkan antara IP, NP dan CM
dengan menggunakan uji Anova atau Mann-Whitney. Dalam IP, indeks epitel
dibandingkan antara epitel hiperplastik dan epitel nonhiperplastik, dan indeks sel
inflamasi di epitel dibandingkan antara epitel hiperplastik dan epitel
nonhiperplastik. Kemudian, pada IP, indeks sel inflamasi di lamina propria dan
stroma dalam dibandingkan antara lamina propria atau stroma dalam yang
berbatasan dengan epitel hiperplastik tumor dan yang berbatasan dengan epitel
nonhiperplastik. Data untuk IP dibandingkan dengan menggunakan uji Wilcoxon.
P <0,05 dianggap signifikan.
HASIL
Gambaran kualitatif ekspresi MMP-2 dan MMP-9 pada IP, NP dan CM
Area dari epitel hiperplastik dan epitel pernapasan nonhiperplastik diamati pada
semua sampel IP. Daerah tumor dengan epitel hiperplastik meluas jauh ke dalam
stroma yang mendasarinya, membentuk tali dan sarang, dan struktur seperti duktus
epitel yang selalu menjaga hubungan dengan permukaan epitel. Tidak ada area
karsinoma sel skuamosa yang diamati pada sampel IP manapun. IP stroma terdiri
dari stroma padat yang diinfiltrasi oleh sel inflamasi, juga menginfiltrasi epitel.
Sebagian besar sel peradangan ini adalah sel polimorfonuklear yang tampak seperti
neutrofil.
Pada semua sampel IP, epitel dan stroma menunjukkan imunostaining yang positif
untuk MMP-2 dan MMP-9. Pada epitel IP, immunolabeling MMP-9 lebih suka
diamati pada area tumor yang hiperplastik. Pada stroma, banyak sel memanjang
menunjukkan MMP-2 yang positif, sementara sel inflamasi menunjukkan MMP-9
yang positif (Gambar 1). Menariknya, banyak kelompok sel inflamasi MMP-9-
positif diamati tepat di bawah membran dasar, yaitu lamina propria, dekat dengan
invaginasi epitel hiperplastik (Gambar 2). Pada semua sampel NP dan CM,
permukaan epitel dan stroma menunjukkan imunostaining positif untuk MMP 2 dan
MMP-9. Pada stroma, banyak sel memanjang menunjukkan MMP-2 yang positif.
Sel inflamasi yang jarang terjadi di CM dan banyak sel inflamasi di NP
menunjukkan MMP-9 yang sangat positif (Gambar 1).

4
Gambar 1. Imunolabeling MMP-2 dan MMP-9 pada spesimen hidung. Pada CM,
MMP-2 (A) dan MMP-9 (B) positif hadir pada sel basal. Pada semua sampel IP,
epitel menunjukkan positif imunostaining untuk MMP-2 (C) dan MMP-9 (D). Pada
stroma dan epitel IP, sel-sel inflamasi yang menunjukkan positif MMP-9 positif
diamati secara khusus pada epitel hiperplastik (D). Bar = 40 μm
Perbandingan ciri kuantitatif ekspresi MMP-2 dan MMP-9 antara indeks label
epitel IP, NP dan CM
MMP-2 tidak berbeda secara signifikan pada IP, NP dan CM. Meskipun indeks
pelabelan epitel MMP-9 cenderung lebih tinggi pada IP daripada di NP, dan di NP
daripada di CM, perbedaan ini tidak signifikan (p = 0,06) (Gambar 3). Pada stroma,
label pelabelan sel MMP-9 tidak berbeda antara IP dan NP atau CM (Gambar 4).
Karena distribusi sel positif di IP berbeda antara area tumor yang hiperplastik dan
area nonhiperplastik, oleh karena itu kami memutuskan untuk membandingkan area
yang berbeda ini dalam IP.
Perbandingan ciri kuantitatif ekspresi MMP-2 dan MMP-9 dalam indeks label
epitel IP
MMP-2 dan MMP-9 serupa antara epitel hiperplastik dan nonhyperplastik (data
tidak ditunjukkan). Indeks pelabelan sel inflamasi MMP-9 secara signifikan (p =
0,001) lebih tinggi pada hiperplastik daripada pada epitel nonhiperplastik (Gambar
5). Menariknya, ada peningkatan signifikan (p = 0,004) pada peningkatan indeks
sel inflamasi MMP-9 di lamina propria yang mendasari invaginasi epitel
hiperplastik dibandingkan dengan lamina propria yang mendasari epitel

5
nonhiperplastik (Gambar 5). Pada stroma dalam, indeks pelabelan sel inflamasi
serupa di bawah epitel nonhiperplastik dan hiperplastik (data tidak ditunjukkan).

Gambar 2. Perwakilan mikrograf dari kelompok sel inflamasi MMP-9-positif

diamati tepat di bawah membran dasar di daerah tumoral dengan invaginasi epitel
hiperplastik (bar = 40 μm).
DISKUSI
Sepengetahuan kami, ini adalah studi pertama ekspresi MMP di IP sinonasal. Kami
menunjukkan bahwa sel epitel mengekspresikan MMP-2 dan MMP-9 pada IP
seperti pada jaringan jalan nafas normal dan NP. Selain itu, di dalam IP, kami
mengamati peningkatan jumlah sel inflamasi MMP-9-positif secara signifikan
dalam epitel hiperplastik dan lamina propria berbatasan dengan daerah invaginasi
epitel.
Dalam penelitian ini, kami memastikan bahwa sel epitel jalan nafas normal (CM)
mengekspresikan MMP-2 dan MMP-9, seperti yang ditunjukkan pada saluran udara
atas dan bawah yang normal (9,12). Pada IP, ekspresi epitel MMP-2 tidak berbeda
dibanding NP dan CM. Meskipun tidak signifikan secara statistik, ekspresi MMP-
9 epitel pada IP cenderung lebih kuat daripada di epitel NP dan CM. Lebih tepatnya,
immunolabeling MMP-9 tampak lebih suka diamati pada daerah epitel IP yang
menunjukkan hiperplasia, seperti yang telah dilaporkan pada adenoma kolorektal
(13)
. Selain itu, kolesteatoma telinga tengah, proliferasi sel epitel lokal yang agresif,
tampak ekpresi berlebihan MMP-9, sementara ekspresi MMP-2 serupa dengan
jaringan kontrol (14).

6
Indeks sel inflamasi MMP-9 secara global tidak berbeda antara IP dan NP atau CM.
Pada NP, sel inflamasi yang mengekspresikan MMP-9 terdistribusi secara homogen
di mukosa, indeks sel inflamasi bervariasi secara luas di antara pasien. Pada IP,
indeks sel inflamasi cukup konstan di antara pasien namun sel inflamasi dengan
ekspresi MMP-9 yang intens terdistribusi secara heterogen dalam mukosa di lamina
propria dan epitel hiperplastik. Ciri ini tidak diobservasi di NP atau CM. Sebagian
besar sel inflamasi yang menginfiltrasi IP adalah sel polimorfonuklear yang tampak
seperti neutrofil. Jaringan diinfiltrasi oleh banyak sel inflamasi, terutama neutrofil
yang bertransmigrasi melalui epitel, adalah ciri klasik IP (4). Sementara kehadiran
neutrofil yang mengekspresikan MMP-9 sering digambarkan dalam berbagai
penyakit radang kronis seperti bronkitis kronis (15), asma (16) atau NP (9), ekspresi
MMP-9 sebelumnya tidak dilaporkan pada neutrofil yang menginfiltrasi tumor
saluran napas atas. . Temuan yang menarik, yang dilaporkan di sini untuk pertama
kalinya, adalah jumlah sel inflamasi MMP 9-positif yang meningkat secara
signifikan di lamina propria yang berbatasan dengan epitel hiperplastik
dibandingkan dengan lamina propria yang berbatasan dengan epitel nonhiperplastik.
Alasan yang tepat untuk ciri ini tidak diketahui namun baru-baru ini diketahui
bahwa konsentrasi neutrofil di daerah jaringan dapat dihasilkan dari deteksi substrat
MMP spesifik melalui reseptor permukaan sel, yang menyebabkan aktivasi MMP
selektif di tempat-tempat ini (11).

Gambar 3. Kuantifikasi ekspresi MMP-2 dan MMP-9 epitel di IP, NP dan CM. Pada
IP, indeks label epitel MMP-2 dan MMP-9 tidak berbeda nyata dengan yang
diamati pada NP dan CM. Nilai dinyatakan sebagai persentase bidang positif.

7
Gambar 4. Kuantifikasi ekspresi sel inflamasi MMP-9 pada stroma IP, NP dan CM.
Pada stroma, indeks sel inflamasi secara signifikan berbeda hanya antara NP dan
CM (p <0,05). Nilai dinyatakan sebagai jumlah sel positif di 10 bidang.

Secara keseluruhan, hasil ini menunjukkan bahwa MMP-9 yang mengekspresikan

sel-sel inflamasi dapat berperan dalam patofisiologi IP. MMP-9, yang mampu
melindungi sel tumor dari apoptosis (17), dapat ikut berpartisipasi dalam peningkatan
proliferasi sel epitel yang diamati pada IP (18). Selain itu, MMP-9 dan kemungkinan
MMP lainnya terlibat dalam regulasi proliferasi sel melalui pelepasan lokal dari
matriks ekstraselular precursor faktor pertumbuhan seperti mengubah faktor
pertumbuhan α dan faktor pertumbuhan mirip insulin (8). MMP-9 juga telah
dilaporkan memainkan peran penting dalam transmigrasi sel-sel inflamasi, terutama
neutrofil (7) dan oleh karena itu, pada IP, MMP-9 dapat berpartisipasi dalam
infiltrasi sel inflamasi. Infiltrasi sel inflamasi, terutama neutrofil, dapat
mensekresikan bentuk awal dari MMP-9, terutama setelah terpapar kemokin seperti
IL-8 (19), sudah terdeteksi pada IP (20). IL-8 juga dapat bertindak sebagai faktor
kemotaksis untuk neutrofil (21). Dengan demikian, melalui sekresi MMP-9, neutrofil
yang tertarik secara lokal dapat meningkatkan proliferasi sel epitel dan menurunkan
area pericellular komponen matriks ekstraselular, yang memfasilitasi pertumbuhan
endofitik.

8
Secara klinis, IP ditandai dengan tingkat kekambuhan pasca pengobatan yang tinggi
dan karsinoma sel skuamosa dikaitkan pada sekitar 8,9% kasus (2). Pada tumor
kolorektal atau prostat (22,23), ekspresi MMP-9 telah terbukti menjadi penanda
transformasi dan / atau hubungan keganasan. Karena sel-sel inflamasi MMP-9 yang
positif terkonsentrasi di daerah epitel hiperplastik dan lamina propria yang
berdekatan pada IP, ada kemungkinan untuk memulai penelitian untuk menyelidiki
kemungkinan korelasi antara infiltrasi sel inflamasi MMP-9 yang positif dan
kekambuhan dan / atau hubungan keganasan.
Sebagai kesimpulan, MMP-2 dan MMP-9 diekspresikan secara in situ pada IP
sinonasal. Sementara ekspresi MMP 2 dan MMP-9 global serupa antara IP, NP dan
CM, sel inflamasi MMP-9 terkonsentrasi pada epitel hiperplastik dan lamina
propria yang berbatasan dengan epitel hiperplastik pada IP. Interaksi kompleks
antara sel epitel hidung dan sel inflamasi dapat menyebabkan remodeling jaringan
dan berpartisipasi dalam pertumbuhan endofitik spesifik IP.

Gambar 5. Kuantifikasi ekspresi sel inflamasi MMP-9 pada IP. Secara signifikan
(p = 0,001) lebih banyak sel peradangan positif MMP-9 yang menginfiltrasi epitel
hiperplastik tumor (titik hitam) daripada epitel nonhiperplastik (titik putih).
Peningkatan sel inflamasi MMP-9-positif yang signifikan (p = 0,004) diamati pada
lamina propria yang berbatasan dengan epitel hiperplastik tumor (titik hitam)
dibandingkan dengan lamina propria yang berbatasan dengan epitel nonhiperplastik
(titik putih). Nilai dinyatakan sebagai jumlah sel positif di 10 bidang.

9
REFERENSI
1. Batsakis JG. Pathology consultation. Nasal (Schneiderian) papillomas. Ann Otol
Rhinol Laryngol 1981; 90: 190-191.
2. Lawson W, Kaufman MR, Biller HF. Treatment outcomes in the management of
inverted papilloma: an analysis of 160 cases. Laryngoscope 2003; 113: 1548-1556.
3. Califano J, Koch W, Sidransky D, Westra WH. Inverted sinonasal papilloma : a
molecular genetic appraisal of its putative status as a Precursor to squamous cell
carcinoma. Am J Pathol 2000; 156: 333-337.
4. Roh HJ, Procop GW, Batra PS, Citardi MJ, Lanza DC. Inflammation and the
pathogenesis of inverted papilloma. Am J Rhinol 2004; 18: 65-74.
5. Shapiro SD, Senior RM. Matrix metalloproteinases. Matrix degradation and
more. Am J Respir Cell Mol Biol 1999; 20: 1100-1102.
6. Collier IE, Wilhelm SM, Eisen AZ, et al. H-ras oncogene-transformed human
bronchial epithelial cells (TBE-1) secrete a single metalloprotease capable of
degrading basement membrane collagen. J Biol Chem 1988; 263: 6579-6587.
7. Lee KS, Jin SM, Kim HJ, Lee YC. Matrix metalloproteinase inhibitor regulates
inflammatory cell migration by reducing ICAM-1 and VCAM-1 expression in a
murine model of toluene diisocyanate-induced asthma. J Allergy Clin Immunol
2003; 111: 1278-1284.
8. Stamenkovic I. Extracellular matrix remodelling: the role of matrix
metalloproteinases. J Pathol 2003; 200: 448-464.
9. Lechapt-Zalcman E, Coste A, d'Ortho MP, et al. Increased expression of matrix
metalloproteinase-9 in nasal polyps. J Pathol 2001; 193: 233-241.
10. Heppner KJ, Matrisian LM, Jensen RA, Rodgers WH. Expression of most
matrix metalloproteinase family members in breast cancer represents a tumor-
induced host response. Am J Pathol 1996; 149: 273-282.
11. Chakraborti S, Mandal M, Das S, Mandal A, Chakraborti T. Regulation of
matrix metalloproteinases: an overview. Mol Cell Biochem 2003; 253: 269-285.
12. Yao PM, Buhler JM, d'Ortho MP, et al. Expression of matrix metalloproteinase
gelatinases A and B by cultured epithelial cells from human bronchial explants. J
Biol Chem 1996; 271: 15580-15589.
13. Parsons SL, Watson SA, Collins HM, Griffin NR, Clarke PA, Steele RJ.
Gelatinase (MMP-2 and -9) expression in gastrointestinal malignancy. Br J Cancer
1998; 78: 1495-1502.

10
14. Schmidt M, Grunsfelder P, Hoppe F. Up-regulation of matrix metalloprotease-
9 in middle ear cholesteatoma-correlations with growth factor expression in vivo?
Eur Arch Otorhinolaryngol 2001; 258: 472-476.
15. Zheng L, Lam WK, Tipoe GL, et al. Overexpression of matrix
metalloproteinase-8 and -9 in bronchiectatic airways in vivo. Eur Respir J 2002; 20:
170-176.
16. Lemjabbar H, Gosset P, Lamblin C, et al. Contribution of 92 kDa
gelatinase/type IV collagenase in bronchial inflammation during status asthmaticus.
Am J Respir Crit Care Med 1999; 159: 12981307.
17. Bergers G, Brekken R, McMahon G, et al. Matrix metalloproteinase-9 triggers
the angiogenic switch during carcinogenesis. Nat Cell Biol 2000; 2: 737-744.
18. Guichard C, Gilain L, Abd-Al Samad I, et al. Epithelial cell proliferation,
apoptosis, and apoptosis inhibition in inverted papillomas. Laryngoscope 1998; 108:
716-720.
19. Nagaoka I, Hirota S. Increased expression of matrix metalloproteinase-9 in
neutrophils in glycogen-induced peritoneal inflammation of guinea pigs. Inflamm
Res 2000; 49: 55-62.
20. Yokoshima K, Ohnishi M, Takizawa R, Pawankar R, Okubo K and Okuda M.
[Cytokines of nasal inverted papilloma: quantification and distribution]. Nippon
Jibiinkoka Gakkai Kaiho 1995; 98: 66-70.
21. Mukaida N. Interleukin-8: an expanding universe beyond neutrophil chemotaxis
and activation. Int J Hematol 2000; 72: 391-398.
22. Festuccia C, Bologna M, Vicentini C, et al. Increased matrix metalloproteinase-
9 secretion in short-term tissue cultures of prostatic tumor cells. Int J Cancer 1996;
69: 386-393.
23. Tomita T, Iwata K. Matrix metalloproteinases and tissue inhibitors of
metalloproteinases in colonic adenomas-adenocarcinomas. Dis Colon Rectum 1996;
39: 1255-1264.
Jean-François Papon, MD
CHU Henri Mondor, Service ORL
51, Avenue du Maréchal de-Lattre-de-Tassigny
94010 CRETEIL Cedex France

Tel: +33-1-4981-2225
Fax: +33-1-4981-2423
E-mail: jean-francois.papon@hmn.aphp.fr

11
12