¶ E – 36-371-A-10

Farmacología de los opioides

D. Fletcher

Los opioides se emplean como analgésicos en el dolor agudo y crónico. Su acción está
mediada por una interacción con cuatro receptores específicos. La biología molecular, la
fisiología de la nocicepción y la genética han permitido avanzar en la comprensión de la
interacción opioides-sistema nervioso central y periférico y precisar el impacto del
polimorfismo genético. La farmacología clásica permite clasificar los diferentes opioides
según la naturaleza de su interacción con los receptores. Las nuevas moléculas opioides
son escasas; la futura disponibilidad del tapentadol representa la primera innovación
desde hace mucho tiempo. Sin embargo, se han desarrollado nuevas vías de
administración, como las vías transmucosa, transcutánea pasiva y por iontoforesis. La
acción común a todos los opioides sobre el sistema nervioso central expone a los
pacientes a un efecto sedativo, un efecto depresor respiratorio, una acción psicoafectiva y
una hiperalgesia. Los otros efectos secundarios incluyen náuseas y vómitos,
estreñimiento, retención urinaria, broncoconstricción y depresión de la tos. Los
antagonistas de acción periférica ofrecen una acción preventiva sobre los efectos
digestivos. El uso mucho más amplio de los opioides a largo plazo expone a un aumento
de su empleo inadecuado. Los opioides constituyen una familia de analgésicos de
referencia empleados tanto en la anestesia como en el tratamiento del dolor agudo y
crónico.
© 2011 Elsevier Masson SAS. Todos los derechos reservados.

Palabras Clave: Opioides; Anestesia: Dolor agudo; Dolor crónico; Farmacología

Plan Acción cardiovascular 11

Acción sobre el tubo digestivo 11
Acción sobre el ojo 11
¶ Reseña histórica 1
Acción sobre el aparato urinario y las vías biliares 11
¶ Estructura general de los opioides y clasificación 2 Acción sobre el feto 11
¶ Mecanismos y sitios de acción de los opioides 2 Opioides e inmunidad 11
Familia de los receptores opioides 2 ¶ Uso clínico 12
Receptor opioide µ 3 Reseña general 12
Receptores opioides j, d y ORL1 3 Agonistas opioides empleados para la anestesia 12
Otros efectores de los opioides endógenos 4 Agonistas opioides empleados para la analgesia 15
Receptores oligómeros 4 Antiopioides 19
Endomorfinas 4 ¶ Conclusión 20
Polimorfismo genético y acción de los opioides 4
¶ Mecanismos de la analgesia opioide 7
Afinidad, eficacia, actividad intrínseca 7
Mecanismos de acción celular 7 ■ Reseña histórica
Analgesia periférica y sistema inmunitario 7
Los efectos del opio probablemente se conocen desde
Desensibilización, internalización y secuestro
hace más de 5.000 años antes de Cristo, época en la
de los receptores opioides 8 cual los sumerios cultivaban la adormidera para extraer
Receptores morfínicos periféricos 8 de ella el opio con fines religiosos y medicinales. Habrá
Control de la analgesia opioide a nivel medular que esperar a 1817 para extraer el principio activo del
y del tronco cerebral 8 opio, que se llamó morfina en referencia al dios del
¶ Propiedades farmacodinámicas de los agonistas sueño, Morfeo. Algunos años más tarde se aisló la
opioides 8 codeína del opio. En la segunda mitad del siglo XIX, se
Acción sobre el sistema nervioso central 8 comenzó a emplear la morfina durante intervenciones
Acción respiratoria 10 quirúrgicas durante la guerra entre Francia y Prusia y

Anestesia-Reanimación 1
E – 36-371-A-10 ¶ Farmacología de los opioides

durante la guerra civil estadounidense. En 1901, el Cuadro I.

japonés Katawata inyectó morfina en el espacio suba- Clasificación de los diferentes opioides.
racnoideo. Durante la primera mitad del siglo XX, han Origen del opioide Propiedad Actividad
aparecido los diferentes opioides agonistas y agonistas-
Naturales Agonistas puros Alta
antagonistas sintéticos como la N-alil-norcodeína, la
metadona o la N-alil-normorfina. Morfina Morfina Morfina
Codeína Fentanilo Fentanilo
Tebaína Hidromorfona Hidromorfona

■ Estructura general Noscapina

de los opioides y clasificación Semisintéticos

Heroína
Agonistas parciales
Buprenorfina
Intermedia
Buprenorfina
«Opioide» es el término empleado para definir cual- Derivados Nalbufina
quier sustancia endógena o sintética que produce de la tebaína
efectos similares a la morfina y que se bloquea por un Dihidromorfona
antagonista. El término «opiáceos», más antiguo, hace
Sintéticos Agonista- Débil
referencia a las sustancias morfínicas sintéticas que
antagonistas
poseen una estructura no peptídica.
Benzomorfanos Pentazocina Codeína
El opio contiene numerosos alcaloides naturales como
Fenilpiperidinas Nalbufina Dextropropoxifeno
la morfina, la codeína, la tebaína, la noscapina y la
(fentanilo y deriva-
papaverina. Esta última es un relajante de las fibras
dos, petidina,
musculares lisas, mientras que los otros poseen propie- meperidina)
dades analgésicas de distinta importancia. La estructura
Difenilpropilamina
de la morfina se determinó en 1902. Es un derivado (metadona)
fenantreno que posee dos anillos «planos» y dos anillos
alifáticos que le otorgan una estructura en T. Algunas Actividad mixta
sustituciones sobre grupos hidroxilos o nitrogenados Petidina
permiten constituir nuevas moléculas análogas a la Tramadol
morfina (Fig. 1). Tapentadol
Los opioides pueden clasificarse en función de su
Actividad mixta: un opioide con otro mecanismo de acción que explica
estructura química. Desde hace años, se han producido su acción analgésica.
y estudiado numerosos compuestos semisintéticos
(originados por modificación química de la morfina) y
sintéticos. Así, se pueden clasificar a los opioides en ■ Mecanismos y sitios
sustancias naturales, semisintéticas y sintéticas (Cua-
dro I). Los opioides también pueden clasificarse en de acción de los opioides
función de su acción farmacológica sobre los diferentes
receptores: agonistas puros, agonistas débiles, agonistas Familia de los receptores opioides
parciales y agonistas-antagonistas, y de su actividad más La definición de los receptores opioides fue farmaco-
o menos potente (Cuadro I). lógica hasta 1992, gracias al uso de ligandos de alta
afinidad. Más tarde, cuatro equipos efectuaron, en el
ratón o en la rata, la clonación de los receptores d [2],
j [3] y µ [4]. La farmacología de los opioides está basada
ahora en los datos de las clonaciones y de las estructuras
Posición 17 N-CH3 moleculares obtenidas en relación con estos receptores
opioides [5]. Los receptores opioides forman parte de la
familia de los receptores acoplados a una proteína G.
Todos ellos poseen una parte C-terminal intracelular y
una N-terminal extracelular con siete dominios trans-
membrana (Fig. 2). La familia de los receptores opioides
incluye cuatro miembros: µ (también llamado mu, MOP,
HO O OH
Posición 6 MOR u OP3), d (también llamado delta, DOP, DOR u
Posición 3
OP1), j (también llamado kappa, KOP, KOR u OP2) y un
Morfina cuarto receptor, el receptor de tipo opioide 1 (ORL1)
Nombre del Otras (también llamado NOP, N/OFQ u OP1) (Cuadro II). Estos
Radical y posición
opioide Modificaciones receptores se activan mediante ligandos peptídicos
endógenos. Se puede obtener una información actuali-
3 6 17 zada sobre la farmacología de estos receptores en algu-
Morfina -OH -OH -CH3 nas páginas web (www.iuphar.org). Los cuatro receptores
−
Heroína -OCOCH3 -OCOCH3 -CH3 están ampliamente distribuidos en el sistema nervioso
Hidromorfona -OH =O -CH3 (a)
Codeína -OCH3 -OH -CH3 −
(a) (b)
Oxicodona -OCH3 =O -CH3
Nalbufina
Buprenorfina
Naloxona
-OH
-OH
-OH
-OH
-OCH3
=O
-CH2
-CH2
-CH2CH=CH2
(a) (b)
−
(a) (b)
(a) (b)
“ Punto fundamental
Naltrexona -OH =O -CH2
La biología molecular, la fisiología de la
nocicepción y la genética han permitido
Figura 1. Estructura de la morfina y de los opioides derivados
profundizar la comprensión de la interacción
de la morfina (según [1]). Los números 3, 6 y 17 se refieren a la
opioides-sistema nervioso central y periférico y
posición del radical en la molécula de morfina tal y como lo
indican. (a) Unión simple entre C7 y C8. (b) OH añadido en C14. precisar el impacto del polimorfismo genético.

2 Anestesia-Reanimación
 Farmacología de los opioides ¶ E – 36-371-A-10

N-terminal Receptor opioide µ

BEC1 BEC2 BEC3
En el animal, el receptor µ está claramente identificado
como el receptor implicado en el efecto analgésico de los
opioides. En el ratón knock-out para el receptor µ tras
deleción del exón 2, el efecto analgésico de la morfina-6-
glucurónido (M6G) está totalmente suprimido [7]. No
TM TM TM TM TM TM TM obstante, los ratones knock-out con deleción del exón
1 2 3 4 5 6 7 1 presentan un fenotipo ligeramente diferente con
mantenimiento del efecto analgésico de la M6G y de la
heroína [8]. Los estudios que han utilizado oligonucleóti-
dos antisentido han permitido observar la gran heteroge-
BIC1 BIC2 BIC3 neidad de los receptores µ, resultado del splicing
alternativo del ácido ribonucleico (ARN) transcrito [5].
Durante este splicing, algunas secuencias del ARN mensa-
C-terminal
jero no se conservan. Se pueden producir diferentes
combinaciones de exones, lo que conduce a diferentes
Figura 2. Estructura del receptor opioide (según [6]). BIC: proteínas a partir de un mismo gen. De esta forma, se
bucle intracelular; BEC: bucle extracelular; TM: hélice transmem- han identificado 25 variantes o subtipos a partir del gen
brana; extremos C y N-terminales. del ratón, 8 a partir del de la rata y 11 a partir del gen
humano. Existe una conservación interespecie limitada
con importantes diferencias entre humanos y roedores y
Cuadro II. entre la rata y el ratón. Sigue existiendo polémica sobre
Diferentes clasificaciones de los receptores opioides. la importancia funcional de estos subtipos de receptores,
resultado del splicing alternativo, pero es posible que la
Farmacología International Union Biología IUPHAR activación combinada de diferentes variantes del receptor
clásica of Basic and Clinical revisada µ explique las sutiles diferencias observadas entre los
Pharmacology opioides en cuanto a su eficacia y su tolerancia [5].
(IUPHAR)
d OP1 DOR DOP Receptores opioides j, d y ORL1
j OP2 KOR KOP El receptor µ es el mediador principal de la acción de
µ OP3 MOR MOP los opioides, mientras que los receptores j y d sólo
ORL1 OP4 NOR NOP actúan indirectamente sobre la nocicepción, modu-
lando la acción sobre el receptor µ, como por ejemplo
DOP: receptor opioide d, d para el canal deferente; DOR: receptor
opioide delta, receptor opioide d; KOP: receptor opioide j, k para mediante la externalización del receptor d tras la
quetociclazocina; KOR: receptor opioide kappa, receptor opioide j; activación del receptor µ [9]. Este tráfico del receptor d
MOP: receptor opioide µ, m para morfina; MOR: receptor opioide mu, de las estructuras intracelulares hacia la membrana
receptor opioide µ; NOP: receptor opioide de la nociceptina; OP1: neuronal y viceversa puede permitir pensar en un
receptor opioide d; OP2: receptor opioide j; OP3: receptor opioide µ;
OP4: receptor opioide ORL1; ORL1: receptor de tipo opioide 1. nuevo enfoque del control del dolor [9]. En el caso de
los receptores ORL, su activación inhibe el efecto
analgésico ligado a la activación de los receptores
opioides, lo que hace considerar el sistema del receptor
central y periférico, así como en las células endocrinas ORL como un sistema antiopioide [10]. Esta interacción
e inmunitarias, por lo que presentan acciones fisiológi- puede explicar la limitación del efecto analgésico de la
cas muy variadas. buprenorfina a través del receptor µ [11]. El Cuadro III

Cuadro III.
Acción de los receptores opioides sobre la analgesia.
Receptor Acciones agonistas Acción antagonista/KO
µ Analgesia (Sis, ICV, IT) eficacia en la mayoría de los tipos Hiperalgesia (KO)
de dolor inflamatorio Aversión (antagonista Sis, ICV)(a)
Depresión respiratoria, estreñimiento, compensación, altera- Compensación reducida ligada al alcohol, THC y nicotina
ción del sistema inmunitario, aumento de la locomoción(a) (KO)(a)
Compensación de la conducta de apego (KO)(a)

d Analgesia, pero débil o ausente salvo externalización inducida Hiperalgesia en los modelos de dolor inflamatorio crónico
(por morfina o inflamación) (KO)
Convulsiones, antidepresor/ansiolítico, alteración de la movi- Menos tolerancia a la analgesia morfínica (KO)
lidad intestinal(a) Aumento de ansiedad, consumo de alcohol y depresión (KO)(a)

j Analgesia débil y potencial desvío del efecto alucinógeno Antagonista que bloquea la analgesia ligada al estrés
y catatónico Aumento de la sensibilidad a un dolor visceral químico (KO)
Efecto aversivo, catatonia, alucinaciones, hipertermia(a) Bloqueo de la inmovilidad ligada al estrés (KO)(a)

ORL1 Bloquea la analgesia opioide y aquella ligada al estrés (ICV) Hiperalgesia tras una estimulación nociceptiva crónica (KO)
Analgésica (IT) Respuestas adaptativas auditivas, memorización y aprendizaje
Ansiolítica; alteración de la memoria y del aprendizaje (KO)(a) aumentados; efecto antidepresor (KO)(a)

Las informaciones son extraídas de datos conseguidos en roedores. Informaciones complementarias en la página web de la International Union of Basic
and Clinical Pharmacology (www.iuphar.org/).
(a)
Efectos que pueden considerarse como efectos secundarios, pero que pueden interactuar con el proceso nociceptivo. Sis: administración sistémica; IT:
administración intratecal; ICV: administración intracerebroventricular; KO: un fenotipo fiable de rata con un receptor inactivo; THC:
tetrahidrocannabinol.

Anestesia-Reanimación 3
E – 36-371-A-10 ¶ Farmacología de los opioides

Orfanina

Proorfanina Nocistatina Orfanina-2

110-127 nociceptina MPRVRSLFQEQEEPEPGMEEAGEMEQKQLQ

130-146 orfanina FQFGGFTGARKSARKLANQ
149-165 orfanina-2 FSEFMRQYLVLSMQSSQ

A-mesendorfina dinorfina A
Prodinorfina

Dinorfina B
Péptido F Octapéptido Heptapéptido
Proencefalina

Proopiomelanocortina

Leu-encefalina g-MSH b-MSH

a-MSH CLIP
Met-encefalina g-LPH b-endorfina
ACTH b-LPH

Figura 3. Precursores del sistema opioide endógeno (según [18]). ACTH: corticotropina; LPH: hormona lipotropina; MSH: melanotro-
pina; CLIP: corticotropina-lipotropina.

muestra un resumen de la acción de los diferentes

receptores opioides sobre la analgesia.
Otros efectores de los opioides
endógenos
Parece ser que los opioides endógenos tienen efecto-
res diferentes de los receptores opioides clásicos [12]. Los
receptores N-metil-D-aspartato (RNMDA) pueden modu-
larse por la dinorfina. La met-encefalina ha sido califi-
cada como factor de crecimiento opioide; actúa sobre
los tejidos neuronales y no neuronales para regular el
desarrollo, la renovación celular, la angiogénesis, la
cicatrización y la acción antitumoral [13]. El receptor del
factor de crecimiento opioide, presente en las neuronas
y la glía, no tiene homología alguna con los receptores
opioides clásicos. La importancia funcional de este
receptor para la analgesia opioide sigue sin estar defi-
nida con precisión.
Receptores oligómeros
Aparte de los receptores opioides clásicos, existen
homo o heterooligómeros de receptores, lo que puede
influir en las señales celulares inducidas por su activa-
ción [14]. La frecuencia de los oligómeros de receptores
y su importancia funcional siguen siendo difíciles de
precisar [15]. Se observan sin embargo interacciones entre
el receptor µ y otros receptores ligados a la proteína G,
como el receptor CB1 o a2a. No se ha definido todavía
la farmacología precisa de estos oligorreceptores, pero
seguramente constituye una era nueva en la farmacolo-
gía de los receptores opioides. En este sentido, se puede
pensar en una definición diferente del objetivo de
futuros opioides. Se puede así evocar el rastro de los
productos con una acción bivalente sobre los receptores
µ y d, lo que representa una pista farmacológica intere-
sante para obtener una analgesia sin algunos efectos
secundarios como la tolerancia, que obliga a aumentar
las dosis de opioides para mantener el efecto [16].
Endomorfinas
Cerca de una treintena de péptidos opioides endóge-
nos o endomorfinas activa los receptores opioides
Cuadro IV.
Afinidad de las endomorfinas por los diferentes receptores.
µ d j ORL1
b-endorfinas +++ +++ +++ -
Leu-encefalina + +++ - -
Met-encefalina ++ +++ - -
Dinorfina ++ + +++ -
Orfanina - - - +++
FQ/nociceptina
Afinidad/baja +; media ++; alta +++. Sin afinidad. ORL1: receptor de tipo
opioide 1.
clásicos µ, j y d [17]. Todas estas endomorfinas provie-
nen de tres precursores proteicos, la proencefalina, la
prodinorfina y la proopiomelanocortina (POMC)
(Fig. 3). El ligando peptídico del ORL1 tiene un precur-
sor diferente, la proorfanina FQ o pronociceptina. Estos
precursores están compuestos de cadenas de aminoáci-
dos más largas y se activan por hidrólisis. Estos diferen-
tes péptidos tienen una selectividad particular para los
diferentes receptores opioides, que se resume en el
Cuadro IV. Cada precursor origina péptidos con una
afinidad para los tres receptores opioides clásicos [17].
Existe sin embargo una polémica sobre la cuestión de
saber si la morfina y las endomorfinas son ligandos de
los receptores opioides en los mamíferos [19]. Para la
morfina endógena, datos recientes parecen sugerir la
existencia de un papel real, a pesar de la persistencia de
la duda sobre las posibilidades de almacenaje y la
regulación de la actividad, a causa de las limitadas
posibilidades de la morfina para atravesar las membra-
nas celulares [20]. Los papeles fisiológicos descritos para
las endorfinas son muy numerosos en relación al sis-
tema nervioso, pero también en relación a los sistemas
cardiovascular, digestivo y respiratorio [21].
Polimorfismo genético y acción
de los opioides
Parece evidente que varios polimorfismos genéticos
contribuyen a modular la nocicepción y la respuesta

4 Anestesia-Reanimación
 Farmacología de los opioides ¶ E – 36-371-A-10

Cuadro V.
Principales impactos del polimorfismo genético sobre la farmacocinética y farmacodinámica de los opioides en el ser humano.
Gen Variante Opioide Farmacocinética Farmacodinámica
Transportadores
P-gp 3435C<T2677G<T/A Morfina Concentración máxima mayor Tendencia a necesidades de mayores dosis
en el LCR para 3435TT [23] de morfina para conseguir la analgesia con
3435CT y 3435TT [24]

Fentanilo Más efectos secundarios si 2677TT y

3435TT [25]

Tramadol Tendencia al aumento de la Cmax

y ABC0-24 si 3435CT y 3435 TT [26]

Metabolismo de las enzimas de fase 1

CYP2D6 Metabolizador lento Codeína Limitación del metabolismo Respuesta analgésica insignificante,
(homocigotos para de la codeína en morfina sin efecto respiratorio ni pupilar
alelos nulo)

Tramadol Limitación del metabolismo Menos efecto opioidérgico, consumo anal-

del tramadol en M1 gésico incrementado

Oxicodona Limitación del metabolismo

en oximorfona

Metabolizador ultra- Codeína Mayor formación de morfina Efecto opioidérgico incrementado,

rrápido mayores efectos secundarios
(alelo duplicado)

Oxicodona Analgesia y ES aumentados

Metabolismo de los enzimas de fase 2

UGT2B7 79G>T Morfina, M3G, M6G Menor tendencia ratio M6G/M Respuesta analgésica insignificante,
y M3G/M en el heterocigoto sin efecto respiratorio, pupilar

161C>T Morfina, M3G, M6G Ratio M6G/M y nivel de morfina Menor efecto opioidérgico, incremento
más bajo en T/T del consumo analgésico
M6G y M3G plasmático más bajo
en C/C

COMT 472G>A Morfina Umbral del dolor más bajo para genotipo
Met/Met. Consumo de morfina reducido
para genotipo Met/Met frente a Met/Val
y Val/Val

Metabolizador ultra- Codeína Incremento de la formación Efecto opioidérgico incrementado,

rrápido de morfina aumento de los efectos secundarios
(alelo duplicado)

Oxicodona Analgesia y ES incrementados

Receptores
Receptor µ OPRM1 118A>G Morfina Efecto miótico y analgésico reducido para
portadores de alelo G; aumento de la nece-
sidad de morfina en 118G

M6G Efecto miótico y analgésico experimental

reducido en 118G

Alfentanilo Analgesia y efecto depresor respiratorio

que requieren niveles plasmático 2-4 y 10-
12 veces mayores respectivamente

Receptor R151C; R160W; Morfina Aumento de la eficacia analgésica en los

Mc1R D294H portadores de dos o más variantes inactivas

M6G Aumento de la eficacia analgésica en los

portadores de dos o más variantes inactivas
COMT: catecol-O-metiltransferasa; CYP2D6: citocromo P2D6; ES: efectos secundarios; LCR: líquido cefalorraquídeo; M3G: morfina-3-glucurónido;
M6G: morfina-6-glucurónido; Mc1R: receptor 1 de la melanocortina; P-gp: transportadores P-glucoproteína; Cmax: concentración plasmática máxima;
AUC: área bajo la curva.

antinociceptiva a los morfínicos. Este polimorfismo Transportadores P-glucoproteína

puede existir en los transportadores, en el metabo-
lismo y en los receptores diana de los opioides [22] Estos transportadores permiten un transporte activo
(Cuadro V). para la morfina, el fentanilo y el tramadol fuera de la

Anestesia-Reanimación 5
E – 36-371-A-10 ¶ Farmacología de los opioides
célula [22]. Algunas mutaciones están asociadas a una
modificación de los niveles de opioides en el líquido
cefalorraquídeo (LCR) y el plasma o a una incidencia
distinta de los efectos secundarios. La b-arrestina, que
permite la regulación en caso de exposición prolongada
a los opioides mediante desensibilización del receptor µ,
puede presentar también variantes. De este modo, se ha
observado en los pacientes oncológicos una asociación
entre una variante del gen de la b-arrestina y una
tolerabilidad mediocre a la morfina que requiere rota-
ciones de opioides.
Citocromo
El citocromo (CYP) forma parte de una superfamilia
de enzimas hepáticas de fase I, con seis subclases. El
CYP2D6 es particularmente interesante, ya que inter-
viene en el metabolismo de un centenar de medica-
mentos; el gen codificador para esta enzima es muy
polimorfínico, con un número considerable de alelos
diferentes (www.cypalleles.ki.se/cyp2d6.htm). Como
resultado, existe una actividad enzimática que varía del
1 al 200%. De esta forma, cada individuo puede ser
clasificado como «metabolizador rápido», «ultrarrápido»,
«normal» o «lento». El CYP2D6 (esparteína/debrisocina-
oxigenasa) está ausente en el 7-10% de la población
caucásica, lo que hace imposible la conversión de la
codeína en morfina mediante O-dimetilación. Resulta
pues evidente que sería útil conocer el perfil genético de
cualquier persona antes de prescribir codeína [27]. El
efecto terapéutico del tramadol también está modulado
por el metabolismo del CYP2D6, ya que una parte del
efecto analgésico depende del metabolismo activo del
tramadol formado mediante O-dimetilación vía
CYP2D6 [27, 28]. Todavía no está del todo clara la
influencia del genotipo del CYP2D6 sobre el efecto de
otros opiáceos como la oxicodona o la hidroxicodona,
pero también parece depender del perfil genético del
CYP2D6 [27].
Gen de la catecol-O-metiltransferasa
El gen de la catecol-O-metiltransferasa (COMT) codi-
fica una enzima de fase II implicada en el metabolismo
de la dopamina y de la norepinefrina. La variante
Val158Met del gen COMT está asociada a una reducción
de un factor 3-4 de la actividad enzimática de la COMT. La
neurotransmisión mediada por el receptor µ se activa
generalmente en respuesta a un estímulo doloroso
prolongado. Se encuentra bajo la influencia de la
actividad de la COMT. Las personas homocigotas para
Met158 presentan una actividad enzimática de la COMT
más débil, una de cuyas consecuencias es una reducción
regional del contenido neuronal en encefalina, lo cual
podría originar una disminución de la analgesia endó-
gena con un incremento de la percepción dolorosa [27].
Como este genotipo es frecuente (32%), este polimor-
fismo de nucleótido simple (SNP) interviene en la
variabilidad interindividual de la percepción dolorosa.
Además, se ha demostrado un efecto farmacogenético
de este SNP en el marco del tratamiento de dolores
crónicos con morfina oral en pacientes oncológicos. Los
pacientes portadores del alelo Met158 requerían menos
morfina que los pacientes homocigotos para Val158 [22,
27]. Este efecto aparentemente contradictorio y «bidirec-
cional» del polimorfismo Val158Met, probablemente se
deba al hecho de que en presencia de una actividad
reducida de la COMT, como en el caso de los pacientes
homocigotos para Met158, se produce un aumento
compensatorio de la densidad de los MOR (up-
regulation), lo que explicaría el aumento de eficacia de la
morfina en los pacientes con este genotipo [27]. Los
pacientes portadores del alelo variante Met158, a pesar
de que tienen un umbral de tolerabilidad al dolor más
bajo, presentan una mejor respuesta a la morfina
cuando se inicia un tratamiento. A causa de la alta
6 Anestesia-Reanimación
prevalencia del alelo variante Met158 y del papel
fundamental de la actividad de la COMT en la percep-
ción del dolor, este polimorfismo es la clave de nume-
rosos estudios genéticos sobre las diferencias
interindividuales en la adaptación y la respuesta al dolor
y a otros estímulos estresantes. Prueba de ello es un
estudio recientemente publicado que ha analizado los
efectos conjuntos del SNP Val158Met de la COMT y del
SNP A118G del gen codificador del MOR [29]. Así
mismo, parece que la actividad de la COMT podría
tener un papel en el desarrollo de los dolores crónicos
en los pacientes de riesgo [30].
Receptor µ
Desde hace 25 años [31], se ha evocado la noción de
múltiples formas del receptor µ sobre bases farmacoló-
gicas. El gen que codifica el receptor µ humano fue
clonado en 1993 [32]. Desde entonces, se han identifi-
cado muchos polimorfismos de este gen, entre los cuales
dos son relativamente prevalentes [33, 34]. El particular
interés que presenta el polimorfismo A118G se basa en
el hecho de que la variante G118 es, por un lado,
relativamente frecuente en la población (del 2 al 40%
según el grupo étnico) [35] y que, por otro lado, parece
aumentar de forma considerable la afinidad de la unión,
por lo menos in vitro, del receptor variante a la b-
endorfina [27, 34] . En cambio, en la actualidad sólo
existen algunos estudios clínicos que examinen el efecto
del polimorfismo A118G sobre la percepción dolorosa
(nocicepción de base), la respuesta a los morfínicos o
incluso la incidencia de dolores crónicos de tipo neuro-
pático. Además, algunos de estos estudios presentan
resultados contradictorios. Varias series pequeñas que
estudian la toxicidad de la M6G, un metabolito activo
de la morfina, en función del genotipo de MOR, han
demostrado que los portadores de la variante G118 pre-
sentaban una respuesta clínica reducida [36], un efecto
analgésico menor con la morfina oral sin protección
contra la aparición de una depresión respiratoria [37] o
una mayor protección contra el efecto tóxico de la
M6G [38]. Estos resultados en el ser humano contradicen
lo que se esperaría si la afinidad de la unión al opiáceo
aumentase realmente en presencia del alelo variante
G118, tal como lo sugieren los resultados de Bond et
al [34]. Un reciente estudio francés se ha centrado en el
efecto de varios genes candidatos sobre las necesidades
de morfina en el contexto postoperatorio agudo [39]. En
este estudio, realizado con 74 casos tras cirugía colorrec-
tal, el polimorfismo A118G del MOR no parecía alterar
las dosis de morfina administradas. No obstante, el
número de pacientes portadores del alelo G118 fue
demasiado bajo como para poder extraer conclusiones
definitivas. Dos estudios que han valorado el consumo
postoperatorio de morfina mediante analgesia contro-
lada por el paciente intravenosa (ACP i.v.) en el con-
texto ginecológico y ortopédico, han concluido que los
pacientes homocigotos portadores del alelo variante
G118, requerían mayor dosis de morfina [40, 41]. En el
contexto de dolores crónicos, un estudio ha demostrado
menor prevalencia del alelo G118 en los pacientes
oncológicos con dolor en comparación con un grupo
control [42]. Por el contrario, no existió diferencia en el
consumo de morfina en los pacientes tratados de forma
crónica con morfina entre los portadores del alelo
G118 y los demás. Todavía son necesarios numerosos
estudios para valorar toda la extensión de la influencia
del polimorfismo A118G del MOR sobre el efecto de los
opiáceos, que además valoren todas las formas de
administración en todas las situaciones clínicas doloro-
sas. Un reciente metaanálisis sobre las consecuencias en
el ser humano del polimorfismo del receptor µ sólo
presenta una significación clínica limitada que no

sugiere por ahora la posibilidad de una individualiza-
ción de los enfoques terapéuticos sobre bases genéti-
cas [43, 44].
Receptor 1 de la melanocortina
Estudios sobre el ratón knock-out han permitido
identificar un gen que parece afectar a la percepción del
dolor. El gen del receptor 1 de la melanocortina (Mc1R)
determina el color de la piel y del pelo, es el responsable
del fenotipo de los «pelirrojos» (piel pálida con efélides)
y parece inhibir el dolor exclusivamente en los ratones
hembras [45]. En un estudio en el ser humano, Mogil et
al determinaron que el polimorfismo del Mc1R aumen-
taba efectivamente la respuesta a la petidina (un ago-
nista j) sólo en las mujeres pelirrojas, lo cual indica que
este gen tiene un papel inesperado en la modulación de
las vías j-específicas en la mujer [45].
■ Mecanismos de la analgesia
opioide
Afinidad, eficacia, actividad intrínseca
Como toda sustancia que actúa sobre un receptor, los
opioides se definen por una afinidad y una eficacia [46].
La afinidad de una sustancia para un receptor caracteriza
la facilidad con la que esta sustancia se fija en su lugar
de recepción específico. La afinidad de los opioides en
relación con el receptor µ determina su semivida de
disociación. Por ejemplo, el sufentanilo, que presenta
una afinidad 16 veces mayor que el fentanilo, tiene
igualmente una semivida de disociación más larga
(25 frente a 1,2 minutos). La eficacia representa la
propiedad que permite al ligando, una vez unido al
receptor, producir una respuesta. Esta eficacia segura-
mente varíe en función de las condiciones de interacción
y las consecuencias de esta interacción ligando-receptor.
La actividad intrínseca que permite clasificar los ligandos
en agonistas puros, parciales, antagonistas neutros o
agonistas inversos hace referencia al efecto máximo
(Emax) de un ligando dado en un sistema dado. No todos
los agonistas puros desarrollan la misma actividad
Receptor
opioide m
Gi/o
Ca2+
Neurotransmisores
Membrana
celular
Citoplasma
Figura 4. Acciones de los opioides al nivel celular (según
AMPc: ácido monofosfórico cíclico; PKA: proteína cinasa dependiente del
AMPc; CREB: cAMP response element binding protein; Ca: calcio; Na: sodio; K: potasio.
Anestesia-Reanimación
Farmacología de los opioides ¶ E – 36-371-A-10
intrínseca. El fentanilo y sus derivados presentan una
ocupación fraccional de los receptores más reducida que
la morfina, lo que explica que la morfina sea un agonista
puro de menor potencia de acción que el fentanilo y sus
derivados [47]. Además, parece que la interacción ligando-
receptor puede ser más compleja que la simple reproduc-
ción de una actividad intrínseca [46].
Mecanismos de acción celular
Las consecuencias de la interacción entre opioides y
receptores son complejas y se han tratado en revistas
especializadas [48]. Los receptores opioides se emparejan
con proteínas G de tipo Gi/o, inhibiendo así la adeni-
lato ciclasa y disminuyendo por tanto el contenido
intraceluar en AMP cíclico. Así permiten abrir los
canales de potasio, lo cual provoca una hiperpolariza-
ción celular a nivel postsináptico e inhibe la abertura de
los canales de calcio dependientes de voltaje reduciendo
la liberación de neurotransmisores a nivel presináptico.
El conjunto de estos efectos conduce a una reducción de
la excitabilidad neuronal (Fig. 4). Los receptores opioi-
des pueden emparejarse con muchos sistemas de segun-
dos mensajeros como las proteínas activadas por
mitógenos (MAP) cinasas o la cascada de la fosfolipasa
C, provocando la formación de inositol trifosfato y de
diacilglicerol. A pesar del reducido número de receptores
en comparación con el número posible de agonistas, la
diversidad de la respuesta se basa sin duda en elementos
como el polimorfismo de los receptores, la duración de
la acción, las interacciones con complejos de receptores,
las características de la activación intracelular y el tráfico
intracelular de estos receptores.
Analgesia periférica y sistema
inmunitario
Parece ser que los precursores de los opioides y de la
orfanina-FQ se expresan en células del sistema inmuni-
tario. Los derivados de la POMC y de la proencefalina
se han estudiado más a fondo. Se ha identificado una
expresión de POMC en los leucocitos de una amplia
variedad de especies [49]. Los ARN mensajeros (ARNm)
de la preproencefalina y las enzimas necesarias para la
transformación postraducción están presentes en los
Morfina
Morfina K+
Receptor
opioide m
Adenilato
ciclasa Gi/o
Na+
AMPc
Excitabilidad
eléctrica
Regulación de
PKA numerosos procesos
celulares
CREB
Expresión
del gen alterado
Núcleo
[1]).
7
E – 36-371-A-10 ¶ Farmacología de los opioides
Ganglio
Raquídeo
M ±
Péptido
opioide endógeno
Asta dorsal de
la médula espinal
Receptor Sustancia P
opioide o CGRP
Interleucina 1
Opioide
exógeno Receptor
L interleucina 1
Figura 5. Esquema de la analgesia morfínica periférica (se-
gún [1]). L: linfocito; M: macrófago; CGRP: péptido relacionado
con el gen de la calcitonina.
linfocitos T y B, los macrófagos y los mastocitos de los
mamíferos [50]. Estos péptidos opioides derivados del
sistema inmunitario parecen tener un papel importante
en el caso del dolor inflamatorio [49].
Desensibilización, internalización
y secuestro de los receptores opioides
Los mecanismos son complejos e implican a los
receptores (desensibilización, internalización), a meca-
nismos intracelulares y a la activación de los sistemas
pronociceptivos [51]. La tolerancia aguda a los opioides
hace referencia a fenómenos de fosforilación de los
receptores µ y j por la proteína cinasa C, la proteína
cinasa A y la cinasa receptora b-adrenérgica [51]. Como
otros receptores ligados a la proteína G, los receptores µ
y d pueden sufrir endocitosis. En cambio, el receptor j
no sufre ninguna endocitosis. Esta endocitosis sigue vías
diferentes para los dos receptores y depende del tipo de
agonista. Esta externalización interviene tras la fosfori-
lación, lo que facilita la interacción con las b-arrestinas.
Receptores morfínicos periféricos
Los receptores opioides sintetizados en el ganglio de
la raíz dorsal pueden activarse con opioides derivados
del sistema inmunitario. En cada inflamación, la fun-
ción periférica de los receptores opioides aumenta por el
mayor transporte axonal hacia la periferia [49], por un
pH elevado [52] y por un desarrollo de aferencias prima-
rias en los tejidos inflamatorios [53]. El acceso de los
ligandos opioides a los receptores opioides se ve por
tanto aumentado en caso de inflamación de los tejidos,
lo que constituye, en este caso, un primer nivel de
modulación del mensaje nociceptivo. Los receptores
opioides también están presentes a nivel del ganglio
raquídeo, con posible migración hacia las terminaciones
periféricas y centrales de las neuronas aferentes prima-
rias (Fig. 5). Sobre las fibras aferentes primarias (¿A? y C)
de la rata, se observan un 20% de receptores µ, un 15%
de receptores d y un 10% de receptores j [54].
Control de la analgesia opioide a nivel
medular y del tronco cerebral
Los cuatro tipos de receptores opioides están presen-
tes en las neuronas de la médula espinal. Se puede
hablar por tanto de una acción espinal de los opioi-
des [55]. Los receptores µ se expresan en la capa 2 de
Rexed con neuronas que presentan dendritas orientadas
en dirección rostrocaudal y axones que se dirigen a las
capas I o III-IV [56, 57]. La mayoría de estas interneuronas
que expresan el receptor µ no expresa el receptor ácido
8 Anestesia-Reanimación
Córtex
Opioides
+
Tálamo + PAG ± Hipotálamo
Opioides
+ +
+ NRPG + NRM Fascículo LC
dorsolateral
– Noradrenalina
− −
5HT Encefalinas
Neurona aferente
Asta dorsal nociceptiva
–
Opioides –
Periferia
Figura 6. Esquema de los lugares de acción de los opioides a
nivel de las vías del dolor (según [1]). +: efecto activador; -: efecto
inhibidor; ±: efecto bidireccional activador o inhibidor. LC: locus
coeruleus; NRM: núcleo del rafe magnus; NRPG: nucleus reticu-
laris paragigantocellularis; PAG: sustancia gris periacueductal;
5HT: serotonina.
gamma-amino-butírico (GABA) y se considera excitado-
ra [58]. La activación del receptor µ ha de inhibir estas
células y bloquear así el paso de la información noci-
ceptiva por la vía polisináptica. El ORL1, presente en la
médula, parece presentar interacciones complejas con su
ligando OFQ/N, que es proalgésico en dosis bajas [59] y
analgésico en dosis altas [60]. La liberación de opioides
en la médula espinal es la última etapa de una serie de
circuitos neuronales que modulan el mensaje nocicep-
tivo. Los opioides intervienen a todos los niveles. El
sistema más estudiado es la vía descendente que une el
núcleo del rafe mayor (NRM), la sustancia gris periacue-
ductal (SGPA) y el asta dorsal (Fig. 6) [61, 62]. Cuando se
estimula el NRM [63] o la SGPA [64] se obtiene una
analgesia mediada por los opioides. Se asocia una
regulación adrenérgica y serotoninérgica sin que se
pueda claramente definir el papel de los dos tipos de
regulación. La SGPA activa al NRM mediante dos neu-
ronas liberando aminoácidos neuroexcitadores. El NRM
posee células ON y OFF que, respectivamente, facilitan
e inhiben el mensaje nociceptivo al nivel medular [61,
62].
■ Propiedades
farmacodinámicas
de los agonistas opioides
Acción sobre el sistema nervioso
central
Analgesia
Los mecanismos celulares de esta acción analgésica ya
se han detallado. La analgesia producida por los opioi-
des es intensa, constante y dependiente de la dosis.
Existe para los dolores por exceso de nocicepción, pero
también para los dolores neuropáticos. La acción es
independiente de la existencia de una inflamación y se
traduce por un aumento del umbral nociceptivo inde-
pendientemente del estímulo empleado. Los opioides se
clasifican en función de su efecto analgésico máximo en

agonistas puros, con un efecto importante, y en agonis-
tas parciales, con un menor efecto máximo.
“ Punto fundamental
Exceptuando su acción analgésica, la acción
común a todos los opioides sobre el sistema
nervioso central expone a los pacientes a un
efecto sedativo, un efecto depresor respiratorio,
una acción psicoafectiva y una hiperalgesia. Los
demás efectos secundarios incluyen náuseas y
vómitos, estreñimiento, retención urinaria,
broncoconstricción y depresión de la tos.
Hiperalgesia
A pesar de un escepticismo inicial, la hiperalgesia
inducida por los opioides (HIO) es un concepto con-
firmado tanto por la investigación animal como por la
investigación en el voluntario sano y en la clínica [65-
68]. Este importante concepto, aparecido al inicio de la
década de 2000 [67], conduce a la nueva noción de que
los opioides pueden tener un efecto pronociceptivo
mediante una acción de sensibilización del sistema
nervioso. En el animal, las hipótesis fisiopatológicas
son complejas y sugieren causas periféricas [69], medu-
lares y supramedulares que implican principalmente a
los sistemas del RNMDA (Fig. 7), pero también a las
citocinas, la dinorfina y la serotonina [65]. La inflama-
ción medular con la activación glial por los morfínicos
a través de los receptores tipo Toll también parece
desempeñar una función [70]. Existen además factores
genéticos que explican una variabilidad de este fenóme-
no [71, 72]. Esta HIO parece existir para todos los opioi-
des, incluso aunque el remifentanilo presente una
acción específica de activación del RNMDA, lo que,
asociado con su cinética de acción muy determinada,
aumenta aún más el fenómeno [73]. Se ha observado in
vivo en el animal que un retiro progresivo permitía
limitar este fenómeno de hiperalgesia inducida por el
remifentanilo [74]. Esta observación se ha obtenido en el
Morfínico
+ Glutamato
+
+ +
Rµ
Rµ
inhibición
– +
Nocicepción
Analgesia
Resultado
Analgesia
Figura 7. Mecanismos de la hiperalgesia opioide; papel del receptor N-metil-D-aspartato (RNMDA). COX-2: ciclooxigenasa 2;
Rµ: receptor opioide µ; PKC: proteína cinasa C; Ca2+: calcio.
Anestesia-Reanimación
Farmacología de los opioides ¶ E – 36-371-A-10
toxicómano rehabilitado, el paciente tratado crónica-
mente por los morfínicos o en el postoperatorio [65, 75].
La aparición de una HIO en el postoperatorio tras la
administración de remifentanilo parece ser dependiente
de la dosis [76]. La HIO se traduce por un cuadro de
tolerancia a los opioides con necesidad de aumentar las
dosis para que resulte eficaz. Para diferenciarla de una
simple tolerancia a los opioides o de un aumento de la
causa del dolor, hay que apoyarse lo mejor posible en el
uso de pruebas nociceptivas cuantificadas para buscar
signos de alodinia (reducción del umbral nociceptivo) o
de hiperalgesia (aumento de la respuesta dolorosa para
un estímulo doloroso) y sobre signos clínicos asociados,
como la aparición de una alodinia clínica, una modifi-
cación de la topografía o de las distintas características
del dolor [66] (Fig. 8). Los datos en el paciente que
demuestran una HIO con pruebas cuantificadas se
encuentran en el postoperatorio [75] y en el paciente con
dolor crónico tratado con opioides [77]. La prevención
podría basarse en la rotación de opioides [78], la reduc-
ción de las dosis de morfínicos empleando el principio
de la asociación con los analgésicos no morfínicos o con
los anestésicos locales empleados en las técnicas loco-
rregionales. Se recomiendan igualmente ciertos produc-
tos calificados de antihiperalgésicos asociados con
opioides para limitar el riesgo de HIO: los antagonistas
del RNMDA [75], los inhibidores de la ciclooxigenasa 2
(COX-2) [79], los agonistas a2 [65, 66] y el propofol [80].
Acciones psicomotoras
Los opioides pueden ser el origen de dos comporta-
mientos opuestos: un estado de sedación, que es el
efecto secundario más frecuente tras las náuseas y
vómitos, o un estado de agitación psicomotora, más
frecuente en algunos pacientes (ancianos, niños peque-
ños). Debe recordarse la posible relación con una HIO.
La depresión del sistema nervioso central se efectúa a
un nivel subcortical, en la formación reticulada y en el
sistema límbico.
Acciones psicoafectivas
Las reacciones psicoafectivas son de dos tipos: casi
siempre, en el paciente con dolor, los opioides provocan
euforia y sensación de bienestar con depresión de las
emociones y de la agresividad. Más raramente, los
opioides provocan una disforia con una sensación
general de malestar, angustia y alucinaciones. Parece
Inflamación
PKC RNMDA Introducción de COx-2
Ca2+
+
Activación
Hiperalgesia/alodinia
Hiperalgesia
9
E – 36-371-A-10 ¶ Farmacología de los opioides
Tolerancia al dolor
Dosis A bilidad de este tipo de prescripción en particular para el
Tolerancia al dolor
Dosis B Existe sin embargo una posible tolerancia con la admi-
Figura 8. Diferencia entre tolerancia e hiperalgesia. Se-
gún [65]. En este modelo experimental hipotético en el volunta-
rio sano, se mide la tolerancia a un estímulo doloroso (frío
doloroso) en función de la dosis de morfínico administrada
(remifentanilo) en un paciente sin tratamiento opioide crónico o
tomándolos de forma crónica. La respuesta del primer grupo es
la línea continua; la del segundo es la línea de puntos.
A. Hiperalgesia morfínica. La respuesta inicial está desplazada
hacia abajo, lo que traduce una hiperalgesia antes del inicio del
tratamiento morfínico y después se desplaza hacia abajo y a la
derecha, lo que traduce una reducción de la eficacia y una
tolerancia a lo largo de toda la curva.
B. Tolerancia morfínica. La respuesta inicial es normal, lo que
traduce ausencia de hiperalgesia. A continuación la curva
dosis-respuesta se desplaza a la derecha, lo que traduce una
tolerancia.
que los opioides pueden causar euforia y sensación de
recompensa interactuando con la dopamina en zonas
específicas como el núcleo accumbens, parte del estriado
implicada en la motivación y en el afecto.
No existe relación demostrada en el ser humano entre
la administración prolongada de opioides y la aparición
de una depresión [81] o una alteración de las funciones
cognitivas [81].
Tolerancia, dependencia física, adicción,
uso inadecuado
La tolerancia o hábito designa la disminución de un
efecto farmacológico o la necesidad de aumentar la
dosis necesaria para obtener el mismo efecto farmacoló-
gico. La dependencia es una búsqueda compulsiva del
producto como consecuencia de una primera adminis-
tración. Puede ser física y estar asociada a un síndrome
de abstinencia o sicológica (adicción o dependencia).
Estas diferentes manifestaciones son la consecuencia de
consumos repetidos de opioides y aparecen tras un cese
brusco de la administración del opioide o de la admi-
nistración de un antagonista. Esta adicción es rara en el
contexto del tratamiento crónico del dolor oncológi-
co [82]. El dolor crónico no oncológico, para el cual la
prescripción se ha extendido, representa sin duda
alguna una categoría más amplia de pacientes [83, 84]. De
esta forma, la migraña tratada con opioides puede ser
responsable de un aumento de las dosis de opioides
10
empleadas con empeoramiento de las sintomatolo-
gía [85]. La prescripción en un paciente con antecedentes
de toxicomanía (drogas o alcohol) obliga a emplear
dosis mayores de opioides, así como una combinación
con sedantes [86]. Esta toxicomanía a veces es difícil de
identificar [87].
El uso inapropiado de los opioides prescritos está en
aumento [88]. El uso puede ser inadecuado (modos de
administración o indicación impropios) o deliberada-
mente desviado. Parece que el 55% de los pacientes
tratados de forma inadecuada obtuvo los opioides
gracias a un amigo o a un miembro de la familia. La
principal causa parece ser el incremento de la disponi-
dolor crónico no oncológico. Este uso inapropiado
puede provocar sobredosis mortales cuya cantidad
también está en aumento [89]. Los factores de riesgo son
el nomadismo médico, el sexo masculino y el bajo nivel
de educación [89].
Efectos neuroendocrinológicos
A nivel del hipotálamo, los opioides inhiben la
liberación de hormona liberadora de gonadotropinas
(GnRH), factor liberador de corticotropina (CRF), hor-
mona luteinizante (LH), hormona foliculoestimulante (FSH),
corticotropina (ACTH) y hormona antidiurética (ADH).
nistración crónica de opioides, por ejemplo, con la
desaparición de las anomalías menstruales durante un
tratamiento morfínico de sustitución, que se observa en
caso de administración intermitente de heroína.
Prurito
El prurito aparece con los opioides administrados por
cualquier vía, pero su incidencia es mayor en caso de
administración espinal. El mecanismo parece estar
mediado por las neuronas espinales y es reversible con
la naloxona.
Acción respiratoria
Depresión respiratoria
Los opioides disminuyen de forma dependiente de la
dosis la respuesta de los centros respiratorios bulbares a
los estímulos hipoxémicos e hipercápnicos [90] . Esta
acción de depresión respiratoria es indisociable del
efecto analgésico. El efecto sobre la respuesta al CO2 es
más rápido y más importante; el estímulo hipoxémico
persiste durante más tiempo. El aporte de oxígeno
aumenta pues el riesgo de depresión respiratoria. La
depresión respiratoria es la causa principal de muerte en
las intoxicaciones por opioides. Se acompaña siempre de
una disminución de la vigilancia acompañada de seda-
ción. Todos los opioides ejercen esta acción al mismo
nivel con dosis equianalgésicas. La repercusión sobre la
sensibilidad al CO2 es evidente con las más pequeñas
dosis analgésicas [90]. Este efecto aparece entre
5-10 minutos tras la administración de morfina intrave-
nosa y entre 30-90 minutos tras la administración de
morfina subcutánea. El efecto depresor respiratorio
máximo es mayor cuanto mayor es la liposolubilidad
del opioide [90]. Se puede demostrar que, durante prue-
bas de estimulación al CO2, las curvas que recogen el
volumen de ventilación de CO2 espirado se desplazan
hacia la derecha, con un aplanamiento de sus pendien-
tes. Los opioides también deprimen los centros bulbares
implicados en la regulación de la frecuencia respiratoria
con bradipnea y respiración periódica de Cheyne-Stokes
(fases de respiración de amplitud creciente y decreciente
con intervalos de pausas) [90]. La bradipnea se asocia a
un aumento compensador del volumen corriente. La
frecuencia respiratoria y el volumen corriente no permi-
ten valorar de forma fiable la importancia de la depre-
sión respiratoria. Por vía espinal, los opioides pueden
Anestesia-Reanimación

reducir el volumen corriente inhibiendo las motoneuro-
nas de los músculos intercostales [90]. El efecto máximo
se traduce en una apnea. Se han descrito también picos
de desaturación en los pacientes con ventilación espon-
tánea tratados con opioides, en los cuales se han produ-
cido apneas oclusivas [90] . Se empieza a conocer la
acción a nivel cortical [90].
Rigidez torácica
Se trata de una rigidez muscular inducida por una
acción central, principalmente visible con los opioides
que se emplean para la anestesia debido a su potencia,
la vía y las dosis utilizadas.
Broncoconstricción
La broncoconstricción se debe a una acción directa de
los opioides sobre el músculo liso bronquial a causa de
la liberación de histamina. Los opioides más implicados
son la morfina y la petidina.
Depresión de la tos
Los opioides deprimen la tos desde las dosis más
pequeñas. Este efecto no es paralelo a la depresión
respiratoria y parece estar mediado por receptores
medulares menos sensibles a la naloxona que aquellos
implicados en la analgesia.
Acción cardiovascular
Acción sobre la frecuencia cardíaca
Los opioides provocan una bradicardia sinusal por
estimulación del nervio vago a nivel del suelo del tercer
ventrículo. Esta bradicardia se antagoniza con atropina.
Acción sobre los vasos
Los opioides liberadores de histamina provocan una
vasodilatación arteriolar y venosa dependiente de la
dosis. El bloqueo de los receptores H1 y H2 antagoniza
este efecto hipotensor.
Todos lo opioides pueden, en caso de hipertonía
simpática reducida por el efecto analgésico, provocar
una hipotensión. Este efecto es muy significativo en
caso de hipovolemia asociada.
Acciones sobre la contractilidad miocárdica
Cuando no hay enfermedad cardíaca existente o
hipertonía simpática, los opioides no actúan sobre la
contractilidad miocárdica.
Acción sobre el tubo digestivo
Náuseas y vómitos
Las náuseas y vómitos son los efectos secundarios
más frecuentes de los opioides, con una incidencia
media del 30% (20-60%), tanto en postoperatorio como
en el dolor crónico. La incidencia es similar indepen-
dientemente de la vía de administración. Se ha estable-
cido una relación entre la dosis de opioide utilizada y la
incidencia de los efectos secundarios [91]. En cambio, los
opioides pueden variar en su capacidad de causar estas
náuseas y vómitos. Por tanto, es lógico proponer una
rotación de los opioides en dosis equianalgésica cuando
el paciente se queja de estos efectos secundarios. Los
mecanismos de estas náuseas y vómitos son periféricos
y centrales. La acción central es una estimulación del
área postrema. Cualquier estimulo adicional de esta
zona, como las aferencias vestibulares en la deambula-
ción, aumenta el riesgo. Esto explica la mayor inciden-
cia de las náuseas y vómitos durante el movimiento. La
acción periférica es un retraso del vaciado gástrico por
atonía de las fibras longitudinales gástricas y la hiperto-
nía del píloro.
Anestesia-Reanimación
Farmacología de los opioides ¶ E – 36-371-A-10
Los productos utilizados para prevenir o tratar las
náuseas y vómitos son los neurolépticos (droperidol,
haloperidol), los setrones (ondansetrón) y los corticoides
(dexametasona) [92, 93].
Estreñimiento
El efecto de los opioides sobre el tránsito digestivo
tiene un mecanismo periférico. Se traduce por una
reducción de las contracciones propulsoras del intestino
delgado y del colon. La prolongación del tránsito
expone a una reabsorción más importante de agua que,
asociada a la reducción de las secreciones biliar, pan-
creática e intestinal, aumenta la viscosidad del conte-
nido intestinal. El tono del esfínter anal aumenta y la
sensación de distensión rectal se reduce. Este estreñi-
miento es el mayor efecto secundario de los opioides en
los dolores crónicos. Justifica el uso preventivo o
curativo de laxantes. La vía transcutánea expone menos
al estreñimiento que la vía oral. Este íleo es aún mayor
en el postoperatorio, debido a las consecuencias infla-
matorias de la cirugía [94]. El uso de antagonistas opioi-
des de acción periférica es un progreso capital en el
control de este estreñimiento causado por los opioides.
Acción sobre el ojo
Los opioides ejercen una acción miótica por estimu-
lación del núcleo parasimpático del nervio motor ocular
común. La miosis de los opioides se antagoniza con la
atropina, los gangliopléjicos y la naloxona.
Acción sobre el aparato urinario
y las vías biliares
Los opioides aumentan el tono de las fibras circulares
del esfínter vesical y disminuyen la tonicidad y la
actividad de las fibras longitudinales por vía medular.
Esto favorece la retención de orina. La incidencia es
mayor con los opioides administrados por vía espinal.
Un efecto periférico similar se observa en las vías
biliares con, como consecuencia, una hiperpresión
importante de las vías excretoras biliares que aparece
15 minutos tras la inyección de 10 mg de morfina
subcutánea y que puede durar 2 horas.
Acción sobre el feto
El feto se expone a una depresión respiratoria en caso
de administración a la madre.
Opioides e inmunidad
Las acciones de los opioides sobre el sistema inmuni-
tario son complejas. Existe un posible impacto directo
de los opioides sobre las células inmunitarias e indirecto
mediante mecanismos neuronales [49]. Se ha observado
un efecto agudo por vía de la activación del sistema
simpático y una acción a más largo tiempo por vía del
eje hipotálamo-hipofisario. Las acciones sobre las células
de la inflamación pasan por mecanismos diferentes por
vía de los receptores opioides µ y d con inhibición del
NF-jB y activación de la MAP-cinasa. El efecto global de
los opioides parece ser una depresión de la inmunidad.
En modelos animales, se observa una mayor susceptibi-
lidad a las infecciones y a la difusión tumoral. Por el
contrario, los opioides inhiben la acción inmunosupre-
sora del dolor. Los efectos inmunitarios de los opioides
podrían depender del contexto de prescripción [95]. Hoy
día no se dispone de datos claros en el ser humano [95].
11
E – 36-371-A-10 ¶ Farmacología de los opioides
■ Uso clínico
Reseña general
Los opioides representan una familia capital en el
tratamiento del dolor agudo y crónico y la anestesia-
reanimación. Están disponibles múltiples recomenda-
ciones que definen las modalidades de utilización en el
dolor agudo postoperatorio [96], en traumatología y en
urgencias (www.sfar.org/article/42/modalites-de-la-
sedation-et-ou-de-l-analgesie-en-situation-
extrahospitaliere-ce-1999), cuidados paliativos, dolor
crónico oncológico [97-99], dolor crónico no oncológi-
co [6], anestesia-reanimación, paciente anciano [100] y en
el niño. Los grandes ejes de estas recomendaciones
consisten en utilizar los opioides asociados con otros
analgésicos, en identificar el efecto analgésico para
permitir utilizar las dosis mínimas eficaces, la mejor vía
adaptada al contexto de prescripción y saber utilizar los
diferentes opioides disponibles.
Agonistas opioides empleados
para la anestesia
Generalidades
Estos productos se utilizan principalmente por vía
intravenosa en anestesia o reanimación y más rara-
mente por vía espinal en dolor agudo postoperatorio o
en dolor crónico. El fentanilo, el sufentanilo, el alfenta-
nilo y el remifentanilo tienen un efecto analgésico
similar al que se observa con la morfina. Sin embargo,
son más potentes, con, por ejemplo, una potencia del
fentanilo y del sufentanilo de 100 a 1.000 veces mayor
respectivamente que la morfina. Los demás efectos
farmacodinámicos son así mismo similares a los descri-
tos para los opioides. La ausencia de liberación de
histamina no expone a un efecto vasodilatador con
estabilidad cardiovascular. Los efectos secundarios son
similares a los descritos en los opioides. La rigidez
torácica mediada por vía central es la única específica
debido a su potencia y a las dosis utilizadas por vía
intravenosa.
Farmacocinética de los opioides empleados
para la anestesia
Los plazos y duración de acción de los opioides por
vía intravenosa dependen de dos parámetros farmacoci-
néticos: la semivida de equilibrio en el sitio de acción
(t1/2 Keo) y la semivida observada en el contexto clínico
o la semivida contextual que se origina por un estímulo
informatizado de la cinética donde intervienen otros
parámetros farmacocinéticos y la duración de la
perfusión.
Semivida en el sitio de acción
Se calcula la t1/2 Keo para varios opioides. Es igual a
5 minutos para el fentanilo y el sufentanilo, y de
1 minuto para el alfentanilo y el remifentanilo. Esta t1/2
Cuadro VI.
Fracción difusible e índice de difusión.
Opioide pKa (pH 7,4) Base (%) (pH 7,4) Fracción libre (%)
Morfina 7,9 23 70
Petidina 8,6 7 30
Alfentanilo 6,5 89 9 11
Fentanilo 8,4 9 16
Sufentanilo 8,0 20 7 50
Remifentanilo 7,1 67 30
V1: volumen del compartimento central.
12
Keo depende de las propiedades fisicoquímicas de las
moléculas. La fracción difusible es la fracción libre (no
unida a las proteínas plasmáticas) y no ionizada.
Depende del grado de fijación a las proteínas plasmáti-
cas y del pKa. Todos los morfínicos son bases débiles. El
pKa del alfentanilo es el más bajo, por lo que su frac-
ción difusible es importante a pesar de una alta fijación
proteica [101]. Sucede lo mismo con el remifentani-
lo [102]. El pKa del sufentanilo es ligeramente inferior al
del fentanilo, pero, como su fijación proteica es más
fuerte, su fracción difusible es igual a la del fentanilo.
Las fracciones difusibles del fentanilo y del sufentanilo
varían significativamente con el pH plasmático,
teniendo en cuenta sus valores de pKa. Por el contrario,
la fracción difusible del alfentanilo no se modifica para
variaciones de pH entre 7,20 y 7,60.
La difusión de la base no unida a las proteínas (frac-
ción difusible) depende de dos factores: la liposolubili-
dad y el volumen del compartimento central [103]. La
difusión de los morfínicos a ambos lados de la barrera
hematoencefálica es pasiva, responde al gradiente de
concentración transmembrana y se efectúa con más
rapidez cuanto mayor es la liposolubilidad de la molé-
cula. De esta forma, cuando el agente es muy liposolu-
ble, la difusión transmembrana es importante y el
equilibrio de concentración se alcanza rápidamente
entre el plasma y el sistema nervioso central (SNC). Por
el contrario, cuando el morfínico es poco liposoluble,
no se puede alcanzar el equilibrio. Los morfínicos
difieren por su liposolubilidad. El fentanilo y el sufen-
tanilo son los más liposolubles. La base del fentanilo es
ligeramente más liposoluble que la del sufentanilo pero,
como el porcentaje de base para un pH de 7,40 es
mayor para el sufentanilo que para el fentanilo, la
liposolubilidad del sufentanilo en el organismo es
superior a la del fentanilo. El alfentanilo pertenece a los
morfínicos de liposolubilidad intermedia, entre la
morfina y el fentanilo.
El volumen del compartimento central (V1) también
es determinante para todo lo relacionado con la canti-
dad de moléculas que difunden en el SNC, ya que esta
difusión depende de la concentración. A mayor reduc-
ción del V1, mayor concentración inicial del medica-
mento en este compartimento. El alfentanilo tiene un
V1 particularmente pequeño, en comparación con el
fentanilo y el sufentanilo, a pesar de que las concentra-
ciones iniciales equivalentes para una misma dosis
inyectada son siete veces más importantes para el
alfentanilo que para el fentanilo y el sufentanilo.
Debido al conjunto de razones ya citadas, el índice de
difusión responde a la siguiente ecuación: índice de
difusión = fracción difusible × liposolubilidad/V1.
El Cuadro VI muestra los valores de índice de difu-
sión de diferentes morfínicos respecto a la petidina,
tomada como referencia (índice de difusión = 1).
El fentanilo y sus dos derivados tienen mejores
índices de difusión que la morfina y la petidina. En
consecuencia, para la morfina existe una importante
diferencia en la evolución de las concentraciones entre
V1 (l) Coeficiente Índice de
octanol/agua (pH 7,4) difusión (pH 7,4)
23 1,4 1,1
88 39 1
128 100
60 813 20,4
1 778 53,5
8 17,9 -
Anestesia-Reanimación
 Farmacología de los opioides ¶ E – 36-371-A-10

Cuadro VII.
Farmacocinética de los morfínicos empleados para la anestesia.
Semividas Volúmenes Depuración Metabolismo Coeficiente
de distribución plasmática de extracción
(ml/kg/min) hepática
Distribución Eliminación
Nombre t1/2a (min) t1/2b (min) t1/2d (h) Inicial (l/kg) Total (l/kg)
genérico
Morfina 1,2 9 1,7 0,13 3,4 23 CYP2D6 0,7
Fentanilo 1,8 13,4 3,7 0,36 4 12,7 CYP2D6 0,7
Alfentanilo 1,3 9,4 1,5 0,12 1 7,6 CYP3A4 0,61
Sufentanilo 1,4 17,7 2,7 0,16 1,8 12,7 CYP3A4 0,8
Remifentanilo 0,9 6,3 0,59 0,12 0,34 40 Esterasas
tisulares
Los valores se refieren a las medias. t1/2a: semivida de distribución rápida; t1/2b: semivida de distribución lenta; t1/2d: semivida de eliminación; CYPx:
subtipo de citocromo P450.

el SNC y el plasma, lo que no es el caso de una molé-

cula muy difusible como el fentanilo, para la cual el 100 Fentanilo
pico de concentración en el LCR se alcanza muy rápi-

Semivida aparente (min)

damente, en algunos minutos, y el descenso en el SNC
es paralelo al del plasma. Estos datos farmacocinéticos
explican el corto tiempo de acción del fentanilo y su
breve duración cuando la dosis inyectada no es muy
importante; el descenso en el SNC se efectúa por redi-
fusión del morfínico desde los lugares de acción hacia el
plasma y, a continuación, hacia los músculos. Los
índices de difusión del alfentanilo y del sufentanilo son
todavía muy altos a pesar de que los picos de concen-
tración en el SNC deberían ser todavía más precoces que
en el caso del fentanilo. De hecho, los tiempos de
acción son más cortos, sobre todo para el alfentanilo.
Semivida de eliminación, volumen de distribución
y depuración plasmática
Como para todos los medicamentos, la semivida de
eliminación es proporcional al volumen de distribución
(Vd) e inversamente proporcional a la depuración total
(C1). El volumen de distribución de los morfínicos está
constituido principalmente por la musculatura, a causa
de su vascularización [104]. Estas distribuciones y redis-
tribuciones del morfínico en los músculos dependen así
mismo de su liposolubilidad (a mayor liposolubilidad
del morfínico, mayor Vd). No sorprende, por tanto,
constatar que el volumen total aparente de distribución
en equilibrio (Vdss) del alfentanilo sea menor que el del
fentanilo y el sufentanilo (Cuadro VII). El gran Vdss del
fentanilo es la causa de su larga semivida de elimina-
ción, aunque su depuración plasmática sea elevada. El
factor que limita la eliminación del fentanilo del
organismo no es el metabolismo hepático, sino el
volumen de distribución.
Semivida contextual
La semivida contextual es un parámetro farmacociné-
tico, resultado de una simulación informatizada. Su
definición consiste en el tiempo de descenso del 50% en
el compartimento central tras duraciones variables de
perfusión continua. Este dato refleja la acumulación del
opioide en el organismo. La semivida contextual para
una perfusión de 4 horas es de 3,7 minutos en el caso
del remifentanilo, de 33,9 minutos para el sufentanilo,
de 58,5 minutos para el alfentanilo y de 262 minutos
para el fentanilo [105] (Fig. 9).
Farmacología de la vía peridural
La administración de los opioides por vía espinal
pretende actuar directamente sobre el sistema nervioso
(médula y cerebro) y limitar la difusión sistémica, ya
que tiene una acción específica. La farmacología de los
opioides por vía espinal es compleja. Los espacios
epidural e intratecal están relacionados entre sí y con el
75
Alfentanilo
50
Sufentanilo
25
Remifentanilo
0
0 100 200 300 400 500 600
Duración de la perfusión (min)
Figura 9. Semivida contextual de los opioides empleados en
anestesia-reanimación. Estimulación del tiempo necesario para
una disminución del 50% de la concentración plasmática (semi-
vida aparente) tras duraciones variables de perfusión continua de
fentanilo, alfentanilo, sufentanilo y remifentanilo.
sistema nervioso central y el plasma. Parece que la
biodisponibilidad de los opioides por vía espinal está
guiada principalmente por su hidrofobicidad; los pro-
ductos más hidrófobos (fentanilo, alfentanilo, sufenta-
nilo) son los menos biodisponibles [106]. Otros estudios
han demostrado que la morfina era el producto con la
mayor biodisponibilidad local y, por tanto, con una
acción específica a nivel espinal; que el fentanilo estaba
almacenado en la grasa peridural, el sufentanilo en la
grasa de la sustancia blanca, y el alfentanilo era rápida-
mente reabsorbido a nivel sistémico. Parece pues que la
acción analgésica del sufentanilo es menor por vía
espinal que por vía sistémica [107]. Por tanto, la reco-
mendación clínica es emplear de forma prioritaria la
morfina por vía espinal si se busca un efecto específico.
Fentanilo
Farmacocinética
El gran volumen de distribución del fentanilo es el
responsable de su larga semivida de eliminación, con un
riesgo de acumulación en caso de administración de
una dosis única alta, de dosis repetidas o de una admi-
nistración prolongada. En estos casos, el fentanilo se
convierte en un morfínico de muy larga duración de
acción. La segunda consecuencia del gran Vdss es la
recirculación del fentanilo desde el territorio muscular
durante el recalentamiento en la fase del despertar a
causa de la reversibilidad de la vasoconstricción intrao-
peratoria de este territorio. Estas recirculaciones originan
picos secundarios a lo largo de la fase de eliminación y
pueden de esta forma contribuir a las depresiones
respiratorias secundarias descritas con el fentanilo

Anestesia-Reanimación 13
E – 36-371-A-10 ¶ Farmacología de los opioides
durante el período del despertar [108]. El fentanilo se
metaboliza en el hígado, bajo el efecto de la isoenzima
3A4 del citocromo P450, esencialmente en norfentanilo,
metabolito que parece ser inactivo desde el punto de
vista farmacológico y que se excreta por vía urinaria.
Menos del 7% de la dosis se excreta sin cambios en la
orina y sólo alrededor del 1% se elimina igual por las
heces. El porcentaje de unión del fentanilo con las
proteínas plasmáticas es del 80-85%.
Farmacocinéticas particulares
Vía transdérmica. El uso de una difusión pasiva del
fentanilo a través de la piel ha permitido desarrollar el
fentanilo transdérmico, que permite la utilización de
este morfínico para el dolor crónico. Por vía transcutá-
nea, el fentanilo se caracteriza por una velocidad de
absorción lenta constante que confiere a su comporta-
miento farmacocinético una inercia relativa. Esta inercia
se debe a un almacenamiento cutáneo del fentanilo,
principalmente en la capa córnea de la epidermis. Este
efecto de «reservorio» cutáneo se traduce por el
aumento progresivo de las concentraciones plasmáticas,
que alcanzan un estado de equilibrio aproximadamente
a las 24 horas y una semivida de eliminación aparente
de alrededor de 20 horas, más lenta que por vía intra-
venosa. Probablemente debido a la dosis de carga
contenida en la capa adhesiva del sistema transdérmico,
se observa que alrededor del 80% del valor máximo de
las concentraciones plasmáticas se alcanza a partir de la
12.a hora, las concentraciones aumentan después pro-
gresivamente y se estabilizan entre la 24.a y la 48.a hora
y se mantienen hasta la 72.a hora. La cinética de esta
vía transdérmica puede ser modificada por la zona de
aplicación, la temperatura y la circulación cutánea (si la
temperatura es elevada, se observa una vasodilatación
que favorece la absorción) y el estado de la piel (la
existencia de quemaduras aumenta la absorción).
Vía iontoforética. La vía iontoforética, que no se
utiliza desde finales de 2008 consistía en permitir una
ionización intermitente del fentanilo contenido en un
reservorio colocado sobre la piel, con la consiguiente
posibilidad de administración transcutánea de bolos de
fentanilo. Este dispositivo se ha abandonado como
consecuencia de activaciones espontáneas del disposi-
tivo de administración. La cinética del dispositivo
presentaba un pico a los 15 minutos (0,5-1,5 ng/ml) y
una semivida de absorción de 15 minutos. El peso, la
edad, la raza y el sexo no influían. La absorción aumen-
taba en 24 horas (dosis inicial igual al 40% de la dosis
final a las 24 horas). No había metabolismo cutáneo; el
92% del fentanilo liberado estaba presente en la circu-
lación sistémica. Existía una absorción pasiva muy
limitada estimada en 2,3 µg/h de fentanilo.
Vía transmucosa. La liposolubilidad del fentanilo ha
permitido proponer dos formas de administración
transmucosa, la primera a través de la mucosa nasal y la
segunda a través de la mucosa bucal.
Presentación y uso clínico
El fentanilo se utiliza poco actualmente tanto en la
anestesia como en la reanimación a causa del riesgo de
acumulación. Por el contrario, su uso se desarrolla en
nuevas formas galénicas, como la vía transdérmica
(parche de 12,5, 25, 50 y 100 µg/h que se colocan cada
3 días); recientemente se han abandonado la vía trans-
mucosa y la vía iontoforética.
Sufentanilo
Farmacocinética
Tras unos primeros estudios farmacocinéticos, el
sufentanilo ha sido clasificado como intermedio entre el
fentanilo y el alfentanilo (Cuadro VII). Parecía que se
acumulaba menos que el fentanilo. Los estudios que
14
tratan sobre el fentanilo en perfusión continua demues-
tran que el volumen de distribución del sufentanilo
había sido subestimado y que, por el contrario, su Vdss
era incluso mayor que el del fentanilo. Esta distribución
del sufentanilo más importante que la del fentanilo
explica un decrecimiento plasmático más rápido y
profundo y, por tanto, una semivida de decrecimiento
de las concentraciones en el compartimento central
particularmente corta [105]. Las concentraciones plasmá-
ticas se vuelven rápidamente inferiores a los umbrales
plasmáticos eficaces. De esta forma, la duración de
acción es más corta que la del fentanilo y, en caso de
perfusión continua, una acumulación significativa del
sufentanilo en el organismo, susceptible de inducir una
prolongación del efecto tras la interrupción del trata-
miento, debería aparecer para duraciones de perfusión
más largas que con el fentanilo [105].
Presentación y uso clínico
El sufentanilo es el opioide que se emplea más a
menudo tanto en la anestesia como en la reanima-
ción (ampollas de 10 y 50 ml a razón de 5 µg/ml).
Alfentanilo
Farmacocinética
Al contrario que el fentanilo, el alfentanilo presenta
un volumen de distribución mucho más pequeño [109]
(Cuadro VII). Para el alfentanilo, las consecuencias son
las siguientes:
• semivida de eliminación corta a pesar de que la
depuración es menor que el del fentanilo;
• ausencia de recirculación;
• acumulación en los músculos mucho menor que en
el caso del fentanilo.
Por el contrario, la distribución del alfentanilo es
rápida y la farmacocinética de este tipo de medicamento
es mucho más susceptible de ser modificada por retrasos
en la eliminación hepática que el fentanilo [110]. Estos
retrasos de eliminación son responsables de acumula-
ción del alfentanilo en caso de administración prolon-
gada e inducen a una imprecisión en la predicción de
las concentraciones plasmáticas alcanzadas con una
perfusión continua [111]. Corresponden a disminuciones
de la depuración plasmática consecutivas a anomalías de
la actividad metabólica de las enzimas que participan en
la degradación del alfentanilo. El alfentanilo se metabo-
liza a nivel hepático mediante enzimas específicas del
citocromo P450 (Cuadro VII). Se estima que el 10% de
los pacientes sin afectación hepática puede presentar
retrasos de metabolización del alfentanilo a causa de un
polimorfismo genético en la síntesis de estas enzi-
mas [112]. El metabolismo hepático del alfentanilo se
altera también en caso de insuficiencia hepatocelular, de
disminución del gasto cardíaco y de interacciones
farmacológicas con la cimetidina y la eritromicina, lo
que obliga a emplear el alfentanilo con prudencia en un
paciente tratado con este antibiótico.
Presentación y uso clínico
El alfentanilo está disponible por vía intravenosa
(ampollas de 2, 5, 10 y 20 ml a razón de 500 µg/ml;
ampollas de 2 ml a razón de 500 µg/ml). Su uso óptimo
está destinado a situaciones cortas en las que es posible
realizar su titulación con escasos efectos prolongados en
el tiempo.
Remifentanilo
Farmacocinética
La potencia del remifentanilo es similar a la del
fentanilo y es entre 20-30 veces más importante que la
del alfentanilo. El remifentanilo es único, ya que se
metaboliza gracias a colinesterasas no específicas pre-
sentes en numerosos tejidos. El metabolito principal, el
Anestesia-Reanimación
 Farmacología de los opioides ¶ E – 36-371-A-10

Cuadro VIII.
Perfil de acción clínica de los opioides empleados para la analgesia.
Medicamento Administración Inicio de acción Pico de acción Duración Semivida de Notas
(min) (h) de la acción (h) eliminación (h)
Morfina v.o. 15 1-2 4-5 2-3 Primera elección
s.c. 15-30 1-1,5 4-5 para la analgesia
i.v. 5 min 0,25 4-5

Codeína v.o. 30-60 1-2 4-6 3-4 Eficacia y toleran-

cia variables

Hidromorfona v.o. 30 1,5-2 4 2,5-3

Oxicodona v.o. 15 0,5-1 3-6 3-4

Nalbufina i.m. 30 1 3-6 3-4

i.v. 3 min

Dextropropoxi- v.o.
feno

Tramadol i.v. 15-30 2 4-6 6

v.o.
v.o.

Tapentadol v.o. 30 1,5 4-6 4,3 Petición de AC en

2009
AC: autorización de comercialización; i.v.: intravenoso; s.c.: subcutáneo; i.m.: intramuscular; v.o.: vía oral; LP: liberación sostenida.

remifentanilo ácido, es más de 1.000 veces menos

potente que el remifentanilo. La semivida terminal de
este metabolito es de 90-130 minutos. En la circulación
extracorpórea, la hipotermia disminuye un 20% la
depuración del remifentanilo mediante inhibición de las
esterasas tisulares. No se altera pues el metabolismo
hepático ni la función renal. Por el contrario, la dosis
debe reducirse en el anciano y adaptarse a la masa
magra en el obeso. El volumen de distribución es
pequeño, cercano al del alfentanilo, con una elevada
depuración total, ocho veces superior al del alfentanilo
(40 ml/kg/min). La semivida contextual es de 3 minutos
independientemente de la duración de la perfusión.
Presentación y uso clínico
El remifentanilo está disponible por vía intravenosa
(ampolla de 2 mg). El remifentanilo es muy útil para
intervenciones de corta duración y puede permitir, en la
cirugía mayor, un despertar más rápido. Sin embargo, el
remifentanilo, a causa de su cinética y de una acción
específica sobre el RNMDA, origina un dolor postopera-
torio intenso tras la cirugía mayor [75]. La hiperalgesia
inducida por el remifentanilo parece ser dependiente de
la dosis [76]. La prevención del dolor postoperatorio se
basa en una disminución de las dosis de remifentani-
lo [75], una anticipación mediante analgésicos morfínicos
y no morfínicos [113] , la asociación con técnicas de
anestesia locorregional [114] y en la asociación con
ketamina perioperatoria [75].
Agonistas opioides empleados
para la analgesia
Generalidades
El Cuadro VIII recoge los elementos sintéticos sobre la
farmacocinética de los distintos opioides empleados en
la anestesia. En general, los opioides se absorben por vía
oral con una biodisponibilidad reducida por el primer
paso hepático. Las vías transmucosa y transcutánea
están reservadas para los opioides lipófilos.
“ Punto fundamental
Tras años de esfuerzos para luchar contra la fobia
de los opioides y ampliar su prescripción, ha
llegado la hora de reflexionar sobre los medios
para emplearlos de la mejor manera posible. Su
acción hiperalgésica es un nuevo dato que se
asocia a otro mejor conocido, la tolerancia. Estos
dos datos proponen un control razonado de los
opioides para el dolor crónico que priorice las
dosis mínimas eficaces y las asociaciones con otros
analgésicos.
Morfina
Farmacocinética general
Como la mayoría de los demás opioides, es una base
débil (el 79% está en forma ionizada a un pH de 7,4).
Difunde lentamente a través de la barrera hematoence-
fálica. Tras la absorción, la morfina se fija principal-
mente a la albúmina (el 30-35%). La morfina se
metaboliza fundamentalmente en el hígado por el
citocromo CYP2D6 y, a continuación, por glucurocon-
jugación. La semivida de eliminación en el adulto joven
es de 2 horas. Los metabolitos son la morfina-3-
glucurónido (M3G; el 50% de los metabolitos) y la M6G
(10% de los metabolitos). La M3G, la más importante
en cantidad, no presenta acción analgésica, pero puede
ser responsable de toxicidad neurológica con efectos
excitadores en el animal, efectos que no se han confir-
mado en el ser humano [115]. La M6G tiene una acción
analgésica dos veces más importante que la de la mor-
fina y una semivida de eliminación mucho más larga
(10 horas en el LCR). En el postoperatorio, la M3G
parece ejercer un ligero efecto antagonista que podría
ser clínicamente significativo después de 1-2 días [116]. El

Anestesia-Reanimación 15
E – 36-371-A-10 ¶ Farmacología de los opioides
papel de la M6G en la analgesia resulta importante en
caso de administración crónica de morfina. La M6G es
además la base de un desarrollo específico como anal-
gésico intravenoso [117]. Existe una recirculación entero-
hepática que explica la presencia de morfina en las
heces y en la orina varios días después de la última
toma. Los metabolitos son a continuación eliminados
por vía renal, principalmente en forma de M3G. La
insuficiencia renal aumenta pues de forma clara el
riesgo de acumulación de los metabolitos de la morfina.
Modalidades de administración particulares
Administración periférica. En caso de inflamación,
los opioides pueden tener una acción analgésica perifé-
rica [118]. Esta propiedad se emplea para justificar una
administración intraarticular en el postoperatorio, con
la posibilidad de obtener una analgesia moderada de
24 horas con una dosis de 1 mg de morfina [119]. La
eficacia analgésica puede completarse con la combina-
ción con anestésicos locales.
Vía oral. La absorción por vía oral es errática. Existe
un efecto de primer paso hepático que explica la baja
biodisponibilidad, estimada en un 30% [120]. La relación
dosis por vía oral/intravenosa está pues estimada en un
sexto en el caso agudo, en la mitad y en un tercio en la
toma crónica, probablemente a causa de la acumulación
de metabolitos activos. La biodisponibilidad oral de la
morfina es todavía menor en el postoperatorio, sin duda
alguna a causa de las modificaciones del tránsito [121].
Vía subcutánea e intramuscular. Estas dos vías
presentan cinéticas similares. El pico de efecto se sitúa
a los 60 minutos tras la inyección y su eficacia es de
4-6 horas. En Francia se emplea la vía subcutánea y en
Norteamérica, la vía intramuscular. El uso de morfina
subcutánea representa pues más de un tercio de las
prescripciones de morfina en el postoperatorio [122]. Se
continúa prescribiendo de forma deficitaria (dosis
insuficiente e intervalo demasiado largo) y su prescrip-
ción se respeta poco por parte del personal de
enfermería [122].
Vía intravenosa. La vía intravenosa se emplea en
dosis de ataque para tratar un dolor intenso en el
postoperatorio [123, 124] o en el marco de las urgen-
cias [125] . Para la dosis de ataque, la cinética de la
morfina ha sido estudiada recientemente [126].
Vías peridural e intratecal. La morfina es hidrófila y,
tras administrarse en el espacio peridural, atraviesa la
duramadre, difunde poco hacia la circulación o el
sistema nervioso central y permanece en el LCR con
posibilidad de difundirse rostralmente y originar depre-
sión respiratoria retardada. Se recomienda utilizar la
analgesia morfínica peridural en asociación con anesté-
sicos locales para el control del dolor postoperatorio en
cirugía mayor del tronco [127].
Se puede emplear por vía intratecal mediante admi-
nistración continua gracias a dispositivos implantables,
casi siempre en caso de dolor crónico oncológico [128].
Su uso mediante inyección única en el postoperatorio,
se realiza en dosis bajas (100-200 µg). Esta técnica es
eficaz, pero el riesgo respiratorio requiere una vigilancia
en cuidados intensivos, excepto si la dosis inyectada es
inferior o igual a 100 µg en un paciente ASA I o II [96].
Existe una formulación de morfina, no disponible en
Francia, de liberación sostenida. Esta formulación, que
contiene liposomas, presenta una acción analgésica de
48 horas de duración tras un único bolo peridural de
5-15 mg. Comparada con la morfina intravenosa y la
morfina peridural clásica, una dosis de 15 mg o más de
morfina de liberación sostenida origina:
• una incidencia mayor de depresión respiratoria;
• un incremento de la incidencia de prurito respecto a
la morfina peridural;
• un incremento de la incidencia de vómitos respecto
al placebo.
16
Este hecho sugiere, como mínimo, la necesidad de un
tratamiento combinado que emplee anestésicos locales
por vía peridural, o incluso una inadecuación de este
tipo de tratamiento para el dolor agudo.
Factores de variación de la farmacocinética.
Edad. La morfina intravenosa puede dosificarse en
dosis similares en el anciano [129, 130]. Por el contrario,
las dosis de morfina empleadas en el mantenimiento de
la analgesia pueden reducirse un 40% en esta
población [130].
Insuficiencia renal y hepática. La alteración de la
función renal es la responsable de una acumulación de
metabolitos de la morfina que favorece las sobredosis.
La insuficiencia renal requiere pues una reducción de las
dosis de morfina.
Presentación y uso clínico. La morfina es el opioide de
referencia. En Francia, la morfina es el primer morfínico
empleado para el dolor postoperatorio en el adulto (62%
en las primeras 24 horas postoperatorias [122]). En la
actualidad en Francia, más del 20% de los pacientes
emplea la analgesia controlada por el paciente [122].
Recientemente, la Société Française d’Anesthésie et de
Réanimation ha reactualizado las recomendaciones para
el uso de la morfina intravenosa [96].
Codeína
Farmacocinética
La codeína o 3-metil-morfina es un alcaloide del opio
que presenta una débil afinidad para los receptores
opioides. Se trata de una prodroga, ya que alrededor del
10% de la codeína se metaboliza en morfina, la cual
tiene una actividad analgésica. El polimorfismo genético
que afecta al CYP2D6 inactiva la codeína en el 15% de
los caucásicos. Tras el metabolismo, su eliminación es
renal.
Farmacodinámica
La farmacodinámica se puede superponer a la de la
morfina. La codeína es más eficaz que la morfina por
vía oral, dado que el efecto del primer paso por el
hígado es menor.
Presentación y uso clínico
En Francia, la codeína es el quinto morfínico que se
utiliza con más frecuencia para el dolor postoperatorio
en el adulto (3,3% en las 24 horas postoperatorio [122]).
La codeína existe en forma oral con liberación inme-
diata asociada siempre al paracetamol (en comprimidos
de 30 mg codeína y 500 mg de paracetamol o en com-
primidos efervescentes de 30 mg de codeína y 500 mg
de paracetamol) forma de liberación sostenida (compri-
midos de 60 mg) y la forma pediátrica (niño con más
de 1 año, solución a 1 mg/ml). Son necesarias entre tres
y cuatro tomas diarias.
Petidina
Farmacocinética
La petidina se metaboliza en el hígado originando un
metabolito activo tras dimetilación, la normeperidina.
Este metabolito puede acumularse en caso de insufi-
ciencia renal y provocar alucinaciones y convulsiones.
Presenta una semivida corta.
Farmacodinámica
La petidina presenta, además de sus propiedades
analgésicas y anticolinérgicas, una actividad anestésica
local.
Presentación y uso clínico
La petidina sólo está disponible para administración
parenteral (únicamente por vía intramuscular, ampolla
de 100 mg, dosis máxima de 600 mg/d). En la actuali-
dad, su uso es raro a causa de su limitada eficacia, su
Anestesia-Reanimación

Cuadro IX.
Proporción de equianalgesia entre los morfínicos.
DCI Ratio Equivalencia de la dosis
de morfina oral
Dextropropoxifeno 1/6 60 mg de D = 10 mg de morfina
(D)
Codeína (C) 1/6 60 mg de C = 10 mg de morfina
Tramadol (T) 1/5 50 mg de T = 10 mg de morfina
Petidina (P) 1/5 50 mg de P = 10 mg de morfina
Dihidrocodeína (DC) 1/3 30 mg de DC = 10 mg de morfina
Morfina oral 1 nico original de liberación bifásica. El 38% de la dosis
Morfina i.v. 3 1 mg de morfina i.v. = 3 mg de
morfina oral
Morfina s.c. o i.m. 2 1 mg de morfina s.c. = 2 mg de
morfina oral
Nalbufina s.c. 2 5 mg de nalbufina s.c. = 10 mg
de morfina oral
Oxicodona oral 2 1 mg de oxicodona = 2 mg de
morfina oral
Hidromorfona oral 8 1 mg de hidromorfona = 8 mg de
morfina oral
Buprenorfina (B) s.l. 30 0,2 mg de B = 6 mg de morfina
oral
DCI: denominación común internacional; s.l.: sublingual; i.v.:
intravenoso; s.c.: subcutáneo; i.m.: intramuscular.
corta semivida, que requiere una administración cada
3 horas, y de la toxicidad neurológica del metabolito
normeperidina.
Hidromorfona
Farmacocinética
La hidromorfona es un derivado semisintético (cetona
hidrogenada de la morfina) entre seis y ocho veces más
potente que la morfina. Su biodisponibilidad oral varía
del 35 al 60% según los estudios. Su acción se inicia a
partir de los 30 minutos. Se observa un 8% de unión a
proteínas plasmáticas y una semivida de eliminación
plasmática de alrededor de 2 horas. El metabolismo
hepático conduce a la formación de la hidromorfona
3 glucurónido (H3G) y, en menor cantidad, de dihidro-
isomorfina y de dihidromorfina. La H3G, al contrario
que la M6G, no parece presentar actividad farmacoló-
gica. La eliminación de la hidromorfona (5,6%) y de sus
metabolitos (38%) se realiza por vía urinaria. Todavía se
desconoce gran parte de la acción de sus metabolitos,
por lo que se debe tener precaución a la hora de pres-
cribirla por primera vez en pacientes con disminución
de la función renal y en ancianos.
Farmacodinámica
Los efectos son superponibles a los de la morfina. La
proporción de equianalgesia es de 7,5:1 entre morfina
oral e hidromorfona oral (7,5 mg de morfina = 1 mg de
hidromorfona) (Cuadro IX). Los efectos secundarios de
la hidromorfona son similares a los de la morfina pero,
en el caso de rotación de opioides, puede esperarse una
reducción de los problemas de tolerancia. La hidromor-
fona está contraindicada en caso de insuficiencia hepa-
tocelular grave, epilepsia no controlada e insuficiencia
respiratoria descompensada.
Presentación y uso clínico
Está indicada en el tratamiento de los dolores inten-
sos de origen oncológico en caso de resistencia o de
intolerabilidad a la morfina (a partir de los 7 años de
edad). En la actualidad, en Francia, sólo existe una
presentación (cápsulas de 4, 8 16 y 24 mg). En otros
países (Estados Unidos, Canadá, países europeos) existen
formas de liberación inmediata, oral, bebible, parenteral
o en supositorios, muy empleadas en el postoperatorio.
Anestesia-Reanimación
Farmacología de los opioides ¶ E – 36-371-A-10
En los pacientes con alteraciones de la deglución, se
pueden abrir las cápsulas y mezclar los microgránulos
en un líquido, ya que la biodisponibilidad de la hidro-
morfona no cambia.
Oxicodona [131, 132]
Farmacocinética
El clorhidrato de oxicodona es un agonista opioide
puro de los receptores µ y j. El comprimido de oxico-
dona está fabricado mediante un procedimiento galé-
situado en la capa externa se absorbe con una semivida
de absorción de 37 minutos. El 62% restante de la dosis
se absorbe, gracias a un sistema de matriz hidrófoba,
mucho más lentamente, con una semivida de absorción
de 6,2 horas. En total, la biodisponibilidad oral es de un
60% de media (entre un 60 y un 87% según los estu-
dios). La oxicodona es metabolizada por el hígado en
noroxicodona, principal metabolito sin actividad anal-
gésica notable, y en oximorfona, molécula cuya activi-
dad analgésica es diez veces más fuerte que la de la
morfina y está comercializada en Estados Unidos. Sin
embargo, la implicación clínica de este metabolito es
insignificante, ya que se produce en cantidades muy
pequeñas. La oxicodona y sus metabolitos son elimina-
dos fundamentalmente por el riñón. El inicio de acción
de la forma de liberación sostenida presenta un plazo de
7,99 ± 2,96 horas. La semivida de eliminación de la
oxicodona es de 2-8 horas para la forma de liberación
sostenida. La insuficiencia hepática o renal requieren
una adaptación de las dosis o alargar el tiempo entre
tomas, ya que las concentraciones plasmáticas de
oxicodona aumentan alrededor de un 50%, lo que se
traduce clínicamente en una mayor sedación.
Farmacodinámica
La oxicodona es un agonista semisintético µ y j, con
propiedades similares a las de la morfina. La proporción
de equianalgesia es de 2:1 entre la morfina oral y la
oxicodona oral (2 mg de morfina = 1 mg de oxicodona)
y de 4:1 entre oxicodona oral e hidromorfona (4 mg de
oxicodona = 1 mg de hidromorfona) (Cuadro IX). La
forma parenteral (no disponible en Francia) posee el
75% de la potencia de la morfina parenteral. Los efectos
secundarios son cualitativamente los mismos que los de
la morfina.
Presentación y uso clínico
En Francia existe una forma oral de liberación inme-
diata (cápsulas de 5, 10 y 20 mg) y una forma de
liberación sostenida (comprimidos de 10, 20, 40 y
80 mg; 1 toma cada 12 horas). Está indicada en los
dolores crónicos de origen oncológico, intensos o
rebeldes a los analgésicos de nivel inferior, en el adulto.
Al principio se emplean dosis de 10-20 mg por toma en
los pacientes que nunca han tomado opiáceos. Cada
24 horas pueden adaptarse las dosis en función del
dolor. Es posible, incluso recomendado, asociar morfina
de liberación inmediata con oxicodona de liberación
sostenida en caso de picos dolorosos transitorios. En el
dolor agudo en el postoperatorio, se ha demostrado que
la asociación de la oxicodona con la morfina puede
resultar útil [133].
Tramadol
Farmacocinética
Es un opioide sintético, análogo a la codeína. Tras su
administración oral, la biodisponibilidad es del 70-90%.
La semivida de eliminación se sitúa entre 5-7 horas en
el voluntario sano. El metabolismo se realiza en un 90%
en el hígado, formando como metabolito el O-dimetil-
tramadol o compuesto M1, que es casi el triple de
17
E – 36-371-A-10 ¶ Farmacología de los opioides
potente que el tramadol con una semivida similar. El
tramadol y sus metabolitos son a continuación comple-
tamente excretados por el riñón.
Farmacodinámica
Presenta un doble mecanismo de acción con una
acción agonista parcial del receptor µ y una inhibición
de la recaptación de la noradrenalina y de la serotonina
sobre las vías descendentes, lo que permite una interac-
ción con los receptores a2-adrenérgicos.
Presentación y uso clínico
En Francia, el tramadol es el segundo opioide
empleado tras la morfina para el dolor postoperatorio
en el adulto (15,2% en las primeras 24 horas postope-
ratorias [122]). El tramadol dispone de una amplia gama
de forma oral de liberación inmediata (en comprimidos
de 50 y 100 mg o en comprimido efervescente de
50 mg) y liberación sostenida, de formas parenterales de
acción inmediata (vía intravenosa e intramuscular,
ampolla de 100 mg), de formas pediátricas (niño mayor
de 3 años; solución bebible de 100 mg por ml). Se
puede pues emplear tanto para el dolor agudo como
crónico. La dosis recomendada es de 50-100 mg cada
4-6 horas sin sobrepasar los 400 mg/d. Existen igual-
mente formas orales que asocian tramadol con parace-
tamol (en comprimido de 37,5 mg de tramadol y
325 mg de paracetamol; dosis máxima de ocho compri-
midos al día).
Tapentadol
Farmacocinética
La biodisponibilidad oral (paciente en ayunas) es de
media del 32%. En caso de alimentación concomitante
(desayuno copioso), la concentración plasmática
máxima (Cmax) y el área bajo la curva aumentan
respectivamente un 16 y un 25%, y el tiempo necesario
para alcanzar la Cmax (Tmax) pasa de 90 a 180 minu-
tos. El volumen de distribución es de 540 l con una
difusión rápida en el SNC. La fijación a proteínas es baja
(20%). La eliminación se realiza por la orina tras glucu-
roconjugación mediante una pequeña acción del cito-
cromo P450 y una semivida de eliminación de
4,3 horas. Se observa un efecto menor de la edad
(>65 años), el sexo, el peso y la raza sobre la farmaco-
cinética del tapentadol, que está contraindicado en caso
de insuficiencia hepática grave. En caso de insuficiencia
renal, existe acumulación (sin riesgo aparente) de los
metabolitos. Al contrario que con el tramadol, no se ha
detectado interacción con el paracetamol.
Farmacodinámica
El tapentadol es similar al tramadol y se caracteriza
como éste por una doble acción que asocia una acción
sobre el receptor µ y un efecto de inhibición de la
recaptación de la noradrenalina. El tapentadol es un
enantiómero puro que actúa directamente sobre el
sistema nervioso central y sus metabolitos no poseen
una acción analgésica.
Presentación y uso clínico
El tapentadol es un opioide que próximamente estará
disponible en Francia para el tratamiento del dolor
postoperatorio. Se ha demostrado la eficacia del tapen-
tadol en el dolor postoperatorio de moderado a intenso
con una acción analgésica comparable a la de la oxico-
dona y la de la morfina oral. Los principales efectos
secundarios son los habituales de los morfínicos como
náuseas, vómitos, somnolencia y depresión respiratoria.
No se ha estudiado su inocuidad en la mujer embara-
zada o en período de lactancia. No existen estudios en
el niño.
18
Dextropropoxifeno
Farmacocinética
El dextropropoxifeno (DXP) es un opioide sintético
con una estructura similar a la de la metadona. La
biodisponibilidad es del 30-70%. Su eficacia comienza a
los 30-60 minutos. La Tmax es de 2-2,5 horas. La
duración de la acción es de 4-6 horas. La eliminación es
sobre todo renal tras un metabolismo hepático por el
citocromo 2D6. Sólo el 10% se elimina sin metabolizar.
La semivida de eliminación es de 6-12 horas para el
propoxifeno y de 30-36 horas para el norpropoxifeno.
Farmacodinámica
El DXP interactúa con los receptores µ, j y probable-
mente con los RNMDA. Su potencia analgésica es un
33-50% superior a la de la codeína. En el postoperatorio,
la dosis de 65 mg requiere un número de pacientes que
tratar (NPT) de 7,7 [134]. La asociación con 600 mg de
paracetamol reduce el NPT a 4,4, lo que lo sitúa a nivel
del tramadol 100 mg, pero es menos eficaz que la
asociación codeína 60 mg-paracetamol 600 mg o ibu-
profeno 400 mg [134].
Los efectos secundarios menores son los vértigos. Se
pueden observar los efectos secundarios habituales de
los morfínicos. De forma más rara, se han detectado
hipoglucemias, en ocasiones graves. Existen riesgos de
toxicidad con el norpropoxifeno, que tiene una acción
de tipo anestésico local y que puede provocar problemas
cardíacos (bradicardia, insuficiencia cardíaca, alteracio-
nes de la conducción con alargamiento del intervalo
QT). En las sobredosis se observan también edemas
pulmonares y convulsiones [135].
Presentación y uso clínico
En Francia, el DXP es el cuarto opioide empleado en
el dolor postoperatorio en el adulto (6,3% en las
24 horas postoperatorias [122]). El DXP se suele emplear
casi siempre asociado con paracetamol (65 mg de DXP,
400 mg de paracetamol). La Société Française
d’Anesthésie et de Réanimation ha insistido en des-
aconsejar el uso de DXP en 2008 [96]. La Agence
Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé
(AFSSAPS) previó en 2009 una retirada progresiva del
DXP en 1 año. Esta retirada fue la consecuencia de una
decisión de la Agencia Europea de Medicamentos del
25 de junio de 2009 que examinó los datos de eficacia
y de seguridad transmitidos por los laboratorios impli-
cados así como los datos de intoxicaciones obtenidos en
los diferentes Estados miembros de la Unión Europea.
Esta decisión fue motivada por el importante número de
fallecimientos declarados en el contexto de intoxicacio-
nes voluntarias o accidentales, una eficacia limitada y
un estrecho margen terapéutico.
Fentanilo por vía transmucosa
Tres productos que contienen fentanilo permiten una
administración transmucosa. Para los tres, la indicación
es el tratamiento de los episodios dolorosos en el paciente
oncológico tratado previamente con un morfínico en
dosis de al menos 60 mg/d de morfina, 25 µg/h de
fentanilo transcutáneo o 30 mg/d de oxicodona. Estos
episodios de dolor afectan a dos tercios de los pacientes
oncológicos durante el desarrollo de su enfermedad.
El fentanilo está disponible desde la década de 1990 y
se presenta en forma de comprimidos con aplicador bucal
de 200, 400, 600, 800, 1.200 y 1.600 µg. El comprimido
debe colocarse en la boca, entre el carrillo y la encía; se
consume en 15 minutos, hay que frotarlo vigorosamente
contra el carrillo y no debe morderse. La farmacocinética
de la absorción del fentanilo transmucoso incluye una
absorción rápida inicial a partir de la mucosa bucal (25%
de la dosis), un inicio de acción a los 5-10 minutos y una
absorción prolongada del fentanilo ingerido, a partir del
Anestesia-Reanimación

tracto gastrointestinal (un tercio de la dosis total) con
una biodisponibilidad total del 50%. La concentración
plasmática máxima se alcanza a los 20-40 minutos y la
duración de acción es de 1-3,5 horas, aunque puede
aumentar con dosificaciones elevadas.
El fentanilo en spray intranasal posee la autorización
europea de comercialización desde julio del 2009. Se
destina al tratamiento de los episodios dolorosos
paroxísticos. Se observa un alivio clínicamente notable
del dolor al cabo de 10 minutos en el 58% de los
episodios dolorosos tratados y una buena tolerabilidad
de todas las dosis de fentanilo en spray durante la fase
de seguimiento de 10 meses.
El fentanilo tambiénse presenta en forma de compri-
mido (100-800 µg de fentanilo) que debe colocarse en
posición sublingual, con una dilución rápida en
1 minuto y un Tmax variable de 15-47 minutos.
Para los tres productos es posible realizar una titula-
ción con la administración repetida con el fin de
obtener un alivio del dolor. El intervalo de tiempo entre
dos dosis es al menos de 15 minutos. En el siguiente
episodio doloroso paroxístico, el paciente debe aumen-
tar la posología a la dosis inmediatamente superior.
Fentanilo por vía transdérmica
Por difusión pasiva
Farmacocinética. El fentanilo se absorbe de forma
continua a través de la piel en un período de 72 horas.
Tras la primera aplicación, las concentraciones séricas de
fentanilo aumentan progresivamente y por lo general
alcanzan un techo al cabo de 12-24 horas, tras lo cual
permanecen relativamente estables durante el resto del
intervalo de 72 horas entre la aplicación de dos parches
sucesivos. Las concentraciones séricas de fentanilo
alcanzadas dependen del tamaño del dispositivo trans-
dérmico. Cuando se interrumpe el tratamiento, las
concentraciones séricas de fentanilo disminuyen pro-
gresivamente y descienden alrededor de un 50% en el
espacio de 13-22 horas en el adulto. La continuación de
la absorción del fentanilo a partir de la piel explica la
lentitud de la reducción de las concentraciones séricas.
Presentación y uso clínico. Este fentaniloexiste en
parches que liberan 12, 25, 50 y 100 µg/h. El uso está
reservado para el dolor crónico que requiere un trata-
miento opioide con una dosis eficaz definida y estable.
Esta forma de opioide puede asociarse a complementos
de morfina oral de liberación inmediata.
Por iontoforesis
No está detallado este modo de administración, que
ha sido desarrollado para un uso autocontrolado de
fentanilo en el perioperatorio. El dispositivo Ionsysse
retiró del mercado a finales de 2008 a causa de funcio-
namientos intempestivos sin accidente en los pacientes.
Antiopioides
Agonistas-antagonistas
Nalbufina
Farmacocinética. Los picos de concentración por vía
intramuscular y subcutánea se obtienen en 30 minutos.
La depuración plasmática es alta, cercano al gasto
sanguíneo hepático y, en consecuencia, presenta una
biodisponibilidad por vía oral muy baja. El metabolismo
por vía hepática se realiza mediante glucuroconjugación
y después eliminación urinaria. La semivida de elimina-
ción es de 3-6 horas.
Farmacodinámica. La nalbufina presenta una estruc-
tura química similar a la oximorfona y a la naloxona. Es
un antagonista de los receptores µ y agonista de los
receptores j. El efecto analgésico es máximo con una
dosis de 0,3-0,5 mg/kg. El efecto analgésico aparece a los
Anestesia-Reanimación
Farmacología de los opioides ¶ E – 36-371-A-10
2-5 minutos tras la administración intravenosa y a los
15-20 minutos por vía intramuscular o subcutánea. La
duración de la analgesia es de 4 horas. Los efectos
secundarios son los de los opioides. En caso de intoxi-
cación pueden aparecer signos neurológicos con disforia
y signos sicodislépticos.
Presentación y uso clínico. En Francia, la nalbufina
sigue siendo el tercer opioide empleado tras la morfina
para el dolor postoperatorio en el adulto (11,5% a las
24 horas postoperatorias [122]). La dosis habitual es de
10 mg cada 3-6 horas.
Buprenorfina
Farmacocinética. La buprenorfina es un opioide
sintético derivado de la tebaína, entre 25-50 veces más
potente que la morfina. La biodisponibilidad es de
alrededor del 75%. Tras la administración sublingual de
0,4 mg, el producto es detectado desde el minuto
30 con un pico plasmático 1-2 horas después y una
analgesia que persiste entre 6-8 horas. La unión proteica
es del 96%, no con la albúmina, sino únicamente con
la a y la b-globulina. Es muy improbable cualquier
interacción en los lugares de fijación de las globulinas.
El metabolismo hepático origina la norbuprenorfina
(N-dialquil-buprenorfina). Dos tercios de los metabolitos
se excretan por las heces y sólo un tercio por el riñón.
Farmacodinámica. La farmacodinámica está caracte-
rizada por una acción agonista sobre el receptor µ y
antagonista sobre el receptor j. La unión al receptor
morfínico µ se disocia muy lentamente. Por eso, la
depresión respiratoria de la buprenorfina se antagoniza
muy mal con la naloxona.
Presentación y uso clínico. En Francia, en la actua-
lidad, la buprenorfina se emplea sobre todo como
opioide de sustitución en el toxicómano (comprimido
de 0,4, 2 y 8 mg). El comprimido sublingual de 0,2 mg
o la ampolla inyectable de 0,3 mg es la formulación
para la analgesia. En la actualidad su empleo es raro
(1,2% de los pacientes en cirugía [122]), a pesar de que
algunas recomendaciones lo proponen como opioide de
primera elección, sobre todo en el anciano a causa de la
poca influencia de la insuficiencia renal [100].
Nalorfina
La nalorfina es un agonista-antagonista que puede
emplearse como antagonista de los opioides. En el
marco de este uso, es preferible la naloxona.
Antagonistas
Naloxona
Farmacocinética. La naloxona se absorbe por vía
oral, pero se metaboliza completamente por el hígado
antes de alcanzar la circulación general. La naloxona es
muy liposoluble y se metaboliza a nivel del hígado por
glucuroconjugación. Tras una administración intrave-
nosa de 0,4 mg, la semivida de la fase inicial de distri-
bución es de 4 minutos y la de la fase de eliminación
es de 64 minutos. Esta semivida de eliminación es
inferior a la de los opioides, lo que expone a la reapari-
ción de una depresión respiratoria.
Farmacodinámica. La naloxona bloquea todos los
receptores opioides salvo el ORL1. No presenta ninguna
acción en ausencia de opioide. La acción antagonista es
máxima en 2 minutos por vía intravenosa, pero su
efecto es corto: 45 minutos por vía intravenosa, 2 horas
por vía intramuscular de una dosis de 0,4 mg para
70 kg. Existe un riesgo de síndrome de retiro brutal de
los morfínicos con despertar brusco, agitación, dolor,
taquipnea, taquicardia e hipertensión arterial. Este
efecto se acompaña de un aumento del gasto cardíaco y
del consumo de oxígeno del miocardio. Debe evitarse la
naloxona en el paciente con insuficiencia coronaria, con
insuficiencia cardíaca o hipertenso.
19
E – 36-371-A-10 ¶ Farmacología de los opioides
Presentación y uso clínico. La naloxona requiere
que se administre por vía intravenosa (ampolla de
0,4 mg). Es necesaria una dosis inicial para antagonizar
el opioide (0,05-0,3 mg) asociada a una administración
de la misma dosis intramuscular o a una perfusión
continua (3,3 µg/min).
Metilnaltrexona
Farmacocinética. La metilnaltrexona es el derivado
cuaternario N-metilado de la naltrexona. Es particular-
mente resistente a la desmetilación en el ser humano, al
contrario que otros derivados metilados como la metil-
naltrexona o la metilnalomorfina. Como cualquier
amonio cuaternario, la metilnaltrexona, muy poco
liposoluble, no se difunde a través de la barrera
hematoencefálica [136].
Farmacodinámica. Los resultados positivos de los
estudios clínicos han permitido otorgar una autoriza-
ción de uso para el estreñimiento en el paciente tratado
de forma prolongada con morfínicos [136]. La aceleración
media del tránsito es de 52 minutos respecto al place-
bo [137]. También se está estudiando el uso de metilnal-
trexona para la prevención del íleo postoperatorio.
Presentación y uso clínico. La metilnaltrexona
(8-12 mg cada 2 días según el peso) está disponible para
una administración subcutánea. Este producto estará
también, en un futuro, disponible por vía intravenosa y
oral.
Alvimopán
Farmacocinética. El alvimopán es un antagonista de
los receptores morfínicos µ con un peso molecular de
461 Da. Este peso molecular, asociado a su estructura
química y a su polaridad, permite evitar la absorción
intestinal y la difusión en el sistema nervioso central. El
alvimopán presenta una fuerte afinidad por los recepto-
res morfínicos µ, cinco veces superior a la de la
naloxona, y afinidades menores por los receptores j y d,
que se calcula en 10-100 veces menos que para los
receptores µ. La biodisponibilidad de la vía oral es muy
baja, se ha estimado en un 0,03% [136]. Existe un meta-
bolito ADL-08-0011 equipotente al alvimopán, pero del
cual se desconoce su papel en el efecto clínico [136].
Farmacodinámica. El antagonismo de los efectos
gastrointestinales de la morfina para el alvimopán,
exceptuada la analgesia, se ha confirmado en una serie
de estudios clínicos en voluntarios y en pacientes
(2.225 pacientes en cinco estudios) [136, 137]. El alvimo-
pán es capaz de acortar la duración del íleo postopera-
torio en pacientes intervenidos de colectomía
segmentaria o de histerectomía por vía abdominal y
cuyo dolor postoperatorio era tratado mediante ACP i.v
de morfínicos [136]. El otro efecto positivo del alvimopán
es la disminución de las náuseas y de los vómitos.
Presentación y uso clínico. El alvimopán (cápsula de
12 mg; una cápsula antes de la intervención y después
en el postoperatorio dos cápsulas al día durante 7 días;
dosis máxima de 15 cápsulas) estará también disponible
para los pacientes tratados con morfínicos y en el
postoperatorio.
■ Conclusión
Los opioides constituyen la base del tratamiento del
dolor y su utilidad es innegable tanto en el dolor agudo
y en el dolor crónico como durante la anestesia. La
comprensión de la genética permite identificar mejor
algunas diferencias en la eficacia de los opioides según
las moléculas y el entorno. Estas nociones de farmaco-
genética explican de diferente forma el uso de los
opioides disponibles y permiten esperar un uso más
racional en un futuro.
El arsenal terapéutico de los opioides se ha enrique-
cido en Francia mediante nuevos productos para el
20
dolor agudo y el dolor crónico, pero sigue siendo más
limitado que en los países anglosajones. Sigue estando
dominado por la morfina. Tras años de esfuerzo para
luchar contra la fobia de los opioides y ampliar su
prescripción, ha llegado la hora de reflexionar sobre los
medios para emplearlos de la mejor manera posible. La
acción hiperalgésica de los opioides es un nuevo ele-
mento que se asocia a aquel más conocido de la tole-
rancia. Estos dos elementos sugieren un control
razonable de los opioides para el dolor crónico, que
favorezca las dosis mínimas eficaces y las asociaciones
con otros analgésicos. El uso de todos los opioides
disponibles y la noción de rotación de los opioides son
reforzados por las nociones de tolerancia y de hiperal-
gesia. El incremento de la frecuencia de uso inadecuado
de los morfínicos prescritos en el dolor crónico debe
reforzar el control de los prescriptores y la calidad del
seguimiento de los pacientes tratados a largo plazo.
“ Puntos esenciales
• Los opioides constituyen la base del
tratamiento del dolor y su utilidad es innegable
tanto en el dolor agudo y en el dolor crónico
como durante la anestesia.
• La biología molecular, la fisiología de la
nocicepción y la genética han permitido mejorar
la compresión de la interacción opioides-sistema
nervioso central y periférico y precisar el impacto
del polimorfismo genético.
• La comprensión de la genética permite
identificar mejor algunas diferencias en la eficacia
de los opioides según las moléculas y el entorno.
Estas nociones de farmacogenética explican de
diferente forma el uso de los opioides disponibles
y permiten esperar un uso más racional en un
futuro.
• Aparte de su acción analgésica, la acción
común a todos los opioides sobre el sistema
nervioso central expone a los pacientes a un
efecto sedativo, un efecto depresor respiratorio y
una acción psicoafectiva.
• Los otros efectos secundarios incluyen las
náuseas y vómitos, el estreñimiento, la retención
urinaria, la broncoconstricción y la depresión de la
tos.
• La acción hiperalgésica de los opioides es un
nuevo elemento que se asocia a aquel más
conocido de la tolerancia.
• Un control razonable de los opioides para el
dolor crónico debe favorecer las dosis mínimas
eficaces y las asociaciones con otros analgésicos.
• El uso de todos los opioides disponibles y la
noción de rotación de los opioides son reforzados
por las nociones de tolerancia y de hiperalgesia.
• El incremento de la frecuencia de uso
inadecuado de los morfínicos prescritos en el
dolor crónico debe hacer que se refuerce el
control de los prescriptores y la calidad del
seguimiento de los pacientes tratados a largo
plazo.
• Tras años de esfuerzo para luchar contra la fobia
de los opioides y ampliar su prescripción, ha
llegado la hora de reflexionar sobre los medios
para emplearlos de la mejor manera posible.
Anestesia-Reanimación

“ Glosario
CB1: receptor cannabinoide 1
DOP: receptor opioide d, d para canal deferente
DOR: receptor opioide delta, receptor opioide d
KOP: receptor opioide j, k para quetociclazocina
KOR: receptor opioide kappa, receptor opioide j
M3G: morfina-3-glucurónido
M6G: morfina-6-glucurónido
Mc1R: receptor 1 de la melanocortina
MOP: receptor opioide µ, m para morfina
MOR: receptor opioide mu, receptor opioide µ
N/OFQ: nociceptina u orfanina FQ ligando del
receptor ORL1
NNH: number needed to harm; describe los efectos
secundarios de un analgésico dando el número de
pacientes a los cuales debe administrarse el
producto para obtener una vez el efecto
secundario esperado. Cuanto más cercano al
1 esté el número, más frecuente será el efecto
secundario.
NPT: número de pacientes que hay que tratar (o
NNT, number needed to treat); describe la eficacia
de un analgésico precisando el número de
pacientes a los cuales se debe administrar el
producto para conseguir la eficacia esperada.
Cuanto más cercano al 1 esté el número, mayor
será la eficacia del producto.
OP1: receptor opioide d
OP2: receptor opioide j
OP3: receptor opioide µ
OP4: receptor opioide ORL1
OR: receptor opioide
ORL1: receptor de tipo opioide 1
RNMDA: receptor N-metil-D-aspartato
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Cualquier referencia a este artículo debe incluir la mención del artículo original: Fletcher D. Pharmacologie des opioïdes. EMC (Elsevier
Masson SAS, Paris), Anesthésie-Réanimation, 36-371-A-10, 2011.
Disponible en www.em-consulte.com/es
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Información Informaciones Autoevaluación Caso
al paciente complementarias clínico
Anestesia-Reanimación