Zaključci savjetodavnog odbora o primjeni biosličnog infliksimaba

ZAKLJUČCI SAVJETODAVNOG ODBORA O PRIMJENI BIOSLIČNOG INFLIKSIMABA

Biološki lijekovi donijeli su značajan napredak u liječenju bolesnika s upalnim reumatskim bolestima.
Za razliku od lijekova koji se dobivaju kemijskom sintezom, biološki lijekovi su kompleksni glikozirani
proteini koji se dobivaju biološkim postupkom iz živih stanica primjenom tehnologije rekombinantne
DNA. Najpoznatija skupina bioloških lijekova koja se primjenjuju u reumatologiji i gastroenterologiji
su blokatori čimbenika nekroze tumora - alfa (engl. anti-tumor necrosis factor - α; anti-TNFα).

Anti-TNF lijekovi su skupi pa je dostupnost terapije često neadekvatna. U samo četiri godine
udvostručen je trošak anti-TNF lijekova. Bioslični lijekovi omogućuju uštedu uz jednaku kvalitetu
liječenja.

Istekom patenata izvornih bioloških lijekova započeo je razvoj kopija bioloških lijekova koji se
nazivaju bioslični lijekovi. Iako riječ kopija ima negativne konotacije, proizvesti kopiju biološke
molekule znači proizvesti sofisticirani lijek visoke kakvoće za čiju su proizvodnju potrebna ekspertna
znanja i vrhunska tehnologija.

U Europskoj uniji je 10.09.2013. odobreno prvo bioslično monoklonsko protutijelo infliksimab pod
zaštićenim nazivom InflectraTM. InflectraTM je registrirana za sve indikacije kao i referentni lijek
Remicade®. Lijek je uvršten u osnovnu listu lijekova HZZO-a te je od siječnja 2014. dostupan na
hrvatskom tržištu.

Savjetodavni odbor u vezi primjene biosličnog infliksimaba sastao se 20.12.2013. radi predstavljanja
rezultata ispitivanja Inflectre, dobivanja boljeg uvida u regulatorni okvir i striktne kriterije registracije
biosličnih lijekova te diskusije o eventualnim nedoumicama vezanim za primjenu biosličnog
infliksimaba. Raspravljalo se o terapijskoj ekvivalenciji, djelotvornosti i sigurnosti biosličnog i
referentnog lijeka, imunogenosti, adekvatnosti provedenih ispitivanja, ekstrapolaciji podataka,
farmakovigilanciji i zamjeni terapije.

RAZLIKE IZMEĐU BIOSLIČNOG I REFERENTNOG LIJEKA

Biološki lijekovi proizvode se u živim stanicama. S obzirom da svaki proizvođač koristi svoju staničnu
liniju genetski modificiranih stanica za proizvodnju određenog biološkog lijeka, da su tijekom i nakon
sinteze polipeptidnog lanca moguće posttranslacijske modifikacije poput glikozilacije te da su
postupci ekstrakcije i pročišćavanja djelatne tvari kompleksni, biološki lijekovi različitih proizvođača
ne mogu biti identični. Iz tog razloga, kopije bioloških lijekova nisu identične, nego slične referentnom
lijeku pa se zbog toga nazivaju bioslični lijekovi.

Mikrogeterogenost je uobičajena karakteristika svih bioloških lijekova, a ne samo biosličnih

lijekova. Analize komercijalnih serija izvornih bioloških lijekova pokazale su da razlike postoje i
između serija istog izvornog lijeka. Uz to, svi odobreni biološki lijekovi prošli su kroz izmjene
proizvodnih postupaka koji utječu na molekularna svojstva lijeka. Zbog kompleksnosti bioloških
sustava, bioslični lijekovi nisu identični izvornom lijeku kao što ni različite serije istog biološkog lijeka
nisu međusobno identične.

1|S t r a n i c a
 Zaključci savjetodavnog odbora o primjeni biosličnog infliksimaba

Biosličan lijek je lijek usporedive kakvoće, sigurnosti i djelotvornost kao i izvorni biološki lijek.
Proizvođači su dužni dokazati da male varijabilnosti koje postoje između biosličnog i referentnog
lijeka ne utječu na kvalitetu, učinkovitost i sigurnost primjene lijeka. I najmanja razlika se analizira i
stavlja u kliničku perspektivu.

Biosličnost treba biti utvrđena na svim razinama (kakvoća/sigurnost/djelotvornost). Za dokaz

biosličnosti potrebno je provesti opsežna ispitivanja usporedbe strukture i biološke aktivnosti lijeka
te provesti klinička ispitivanja sigurnosti i djelotvornosti kako bi se utvrdilo da ne postoje klinički
relevantne razlike između biosličnog i referentnog lijeka, uključujući i rizik od imunoloških reakcija.

REGISTRACIJA BIOSLIČNIH LIJEKOVA U EUROPSKOJ UNIJI

Bioslični lijekovi proizvode se poštujući iste visoke standarde dobre proizvodne prakse (GMP) kao i
drugi biološki lijekovi, a mogu se odobriti nakon isteka razdoblja zaštite patenta referentnog lijeka.

Jednako kao i svi lijekovi dobiveni biotehnološkim postupcima, bioslični lijekovi se za sve zemlje
članice Europske unije ocjenjuju kroz centralizirani postupak (CP) koji provodi Europska agencija za
lijekove (EMA), a sam postupak završava davanjem odobrenja Europske komisije (EC).

EMA primjenjuje stroge kriterije u ocjeni ispitivanja pri čemu se uspoređuju kakvoća, sigurnost i
djelotvornost biosličnog i referentnog lijeka. Proizvođač je dužan priložiti opširnu dokumentaciju
koja sadrži detaljne podatke o vlastitim ispitivanjima kojima se potvrđuje da biosličan i referentni
lijek imaju usporediv profil kakvoće, sigurnosti i djelotvornosti.

Na tržištu Europske unije mogu se legalno naći samo oni bioslični lijekovi koje je odobrila EMA te za
koje je dokazano da su kvalitetom, učinkovitosti i sigurnosti jednaki referentnom biološkom lijeku.

UČINKOVITOST I SIGURNOST
Biosličnost je potrebno dokazati na svim razinama, uključujući učinkovitost i sigurnost. Proizvođači
su dužni provesti klinička ispitivanja faze I i III radi dokaza kliničke ekvivalencije.

Dizajn kliničkih ispitivanja u kojima se direktno uspoređuju biosličan i referentni lijek odobrava EMA.

U Europskoj uniji odbreni su samo oni bioslični lijekovi kod kojih je dokazano da ne postoje klinički
relevantne razlike u odnosu na referentni lijek.

Vjerojatnost novih (ozbiljnih) nuspojava smatra se manjom za biosličan lijek, nego za biološki lijek koji
sadrži novu ili modificiranu djelatnu tvar.

InflectraTM ne sadrži novu djelatnu tvar. Infliksimab je poznata djelatna tvar pa nije potrebno
dokazivati dobrobit za pacijenta, nego biosličnost s referentnim lijekom, odnosno ekvivalenciju na
svim razinama, uključujući terapijsku ekvivalenciju.

2|S t r a n i c a
 Zaključci savjetodavnog odbora o primjeni biosličnog infliksimaba

Biosličnost InflectreTM dokazana je kroz klinička ispitivanja usporedivosti fizikalno-kemijskih

karateristika i biološke aktivnosti te provedenih komparativnih kliničkih ispitivanja faze I i III u kojima
je uspoređena učinkovitost i sigurnost InflectreTM i referentnog lijeka Remicade® na više od 850
ispitanika.

Terapijska ekvivalencija dokazana je kroz randomizirana, multicentrična, multinacionalna, dvostruko

slijepa klinička ispitivanja PLANETAS (faza I) u indikaciji ankilozantnog spondilitisa (AS) i PLANETRA
(faza III) u indikaciji reumatoidnog artritisa (RA).

Primarni cilj PLANETAS ispitivanja bio je odrediti površinu ispod krivulje (AUC) i koncentraciju lijeka u
serumu (Cmax) u 250 bolesnika s aktivnim ankilozantnim spondilitisom (AS) do 30. tjedna.
Sekundarni cilj bio je procijeniti dugoročnu učinkovitost prema ASAS20 i ASAS40 kriterijima, sigurnost
i farmakokinetiku do 54. tjedna.

Rezultati PLANETAS ispitivanja pokazali su da InflectraTM i referentni lijek imaju usporediv

farmakokinetički profil (AUC i Cmax, 90% CI), učinkovitost u liječenju ankilozanog spondilitisa prema
ASAS20 i ASAS40 kriterijima, profil sigurnosti i imunogenosti kao i referentni lijek.

Primarni cilj PLANETRA ispitivanja bio je dokazati terapijsku ekvivalenciju s referentnim lijekom
prema ACR20, ACR50, ACR70 kriterijima i procijeni fizičke sposobnosti (HAQ) temeljem podataka
prikupljenih do 30. tjedna u 606 bolesnika s aktivnim reumatoidnim artritisom (RA) do 30. tjedna.
Sekundarni cilj bio je procijeniti dugoročnu učinkovitost farmakokinetiku, farmakodinamiku i
sigurnost InflectreTM u usporedbi s referentnim lijekom do 54. tjedna.

Rezultati PLANETRA ispitivanja pokazali su da InflectraTM i referentni lijek imaju usporediv

farmakokinetički profil, učinkovitost u liječenju reumatoidnog artritisa prema ACR20, ACR50,
ACR70 kriterijima i procijeni fizičkih sposobnosti te usporediv profil sigurnosti i imunogenosti kao i
referentni lijek.

174 bolesnika iz PLANETAS ispitivanja i 302 bolesnika iz PLANETRA ispitivanja nastavili su ispitivanje
nakon 54. tjedna. Rezultati dvogodišnjeg ispitivanja pokazali su da je učinkovitost i sigurnost
InflectreTM usporediva s referentnim lijekom i u pacijenata koji su tijekom studije primali samo
InflectruTM i u pacijenata koji su s Remicadea prebačeni na InflectruTM.

Na InflectruTM se može primjeniti iskustvo vezano za primjenu infliksimaba jer je utvrđena biosličnost
s referentnim lijekom na svim razinama, uključujući terapijsku ekvivalenciju.

IMUNOGENOST
Rizik od imunogenosti postoji kod svih bioloških lijekova, a ne samo kod biosličnih lijekova.
Promjena u formulaciji bilo kojeg biološkog lijeka može dovesti do imunogenosti. Sofisticiranim
analitičkim metodama nastoje se isključiti rizici vezani za onečišćenja i strukturalne različitosti.

Klinička ispitivanja imunogenosti biosličnog lijeka provode se prije i nakon davanja odobrenja.

Za odobrene bioslične lijekove dokazano je da imaju sigurnosni profil usporediv s referentnim lijekom
stoga nije znanstveno utemeljno smatrati da biosličan lijek može izazvati više imunoloških reakcija od
referentnog lijeka.

3|S t r a n i c a
 Zaključci savjetodavnog odbora o primjeni biosličnog infliksimaba

EMA kontinuirano nadzire sigurnost biosličnih lijekova uključujući i pojavu imunoloških reakcija.

Imunogenost InflectreTM ispitivana je tijekom provođenja PLANETAS I PLANETRA ispitivanja u

ukupno 428 ispitanika. Rezultati do 54. tjedna pokazali su da je imunogenost InflectreTM usporediva
s referentnim lijekom.

174 bolesnika iz PLANETAS ispitivanja i 302 bolesnika iz PLANETRA ispitivanja, nastavili su ispitivanje
nakon 54. tjedna. Rezultati dvogodišnjeg ispitivanja pokazali su da je imunogenost InflectreTM
usporediva s referentnim lijekom i u pacijenata koji su tijekom studije primali samo InflectruTM i u
pacijenata koji su s Remicadea prebačeni na InflectruTM.

EKSTRAPOLACIJA PODATAKA
Biološki lijekovi mogu biti odobreni u više od jedne indikacije, što je slučaj i kod anti - TNF lijekova.

Ako je mehanizam djelovanja lijeka isti u različitim indikacijama, moguće je kliničke podatke dobivene
za jednu indikaciju primjeniti na druge indikacije u kojima nisu provedena klinička ispitivanja.

Važno je razumjeti da se princip ekstrapolacije ne primjenjuje automatski.

Ako je mehanizam djelovanja aktivne tvari jednak u svim indikacijama i ako je dokazana biosličnost s
referentnim lijekom na svim razinama, tada se uz adekvatno znanstveno obrazloženje može prihvatiti
princip ekstrapolacije podataka.

Odluku o primjeni ekstrapolacije donosi EMA/CHMP za svaki lijek posebno.

EMA određuje ˝glavnu˝ indikaciju za koju se smatra da je najosjetljivija na manifestaciju kliničkih

razlika ako postoje.

InflectraTM je registrirana u svim indikacijama kao i referentni lijek Remicade®. Opsežnim

ispitivanjima usporedivosti dokazana je biosličnost s referentnim lijekom na svim razinama.

Podaci iz PLANETAS i PLANETRA ispitivanja poduprli su odobrenje InflectreTM u svim indikacijama u

kojima je odobren i referentni lijek. Glavna klinička ispitivanja provedena su u dvije indikacije (AS i
RA), s dvije različite doze (3 i 5 mg/kg), u dvije različite skupine pacijenata (prema dobi i
komorbiditetima) i s dvije vrste primjene lijeka (monoterapija i kombinirana terapija s
metotreksatom).

Uz navedeno, ekstrapolacija je dodatno poduprta:

 podacima iz PLANETAS ispitivanja u indikaciji ankilozantnog spondilitisa zbog preklapanja

upale crijeva i spondiloartritisa
 in vitro modelima koji su pokazali usporediv učinak InflectreTM i referentnog lijeka u indikaciji
upalne bolesti crijeva
 provedenim pilot ispitivanjima u pacijenata s Crohnovom bolesti (n=15) i ulceroznim
kolitisom (n=8).

4|S t r a n i c a
 Zaključci savjetodavnog odbora o primjeni biosličnog infliksimaba

Temeljem gore navedenoga, Europska komisija donjela je odluku o primjeni principa ekstrapolacije
podataka za indikacije u kojima nisu provedena klinička ispitivanja (ulcerozni kolitis, Crohnova bolest,
psorijatični artritis i psorijaza).

Princip ekstrapolacije za bioslične lijekove primjenjuje se već 8 godina. Bioslični lijekovi čije su
indikacije odobrene temeljem ekstrapolacije podataka primjenjuju se već dvije godine u Hrvatskoj
(filgrastim i epoetin) te nekoliko godina u drugim državama EU.

Princip ekstrapolacije ne primjenjuje se samo za bioslične lijekove, nego i za izvorne biološke lijekove
u slučaju izmjena proizvodnog postupka za koje je potrebno dokazati da nisu imale neželjen utjecaj
na sigurnost i učinkovitost lijeka.

FARMAKOVIGILANCIJA
Očekuje se da odobreni biosličan lijek ima isti sigurnosni profil kao i referentni lijek.

Smatra se da je vjerojatnost novih (ozbiljnih) nuspojava manja za biosličan lijek, nego za biološki lijek
koji sadrži novu ili modificiranu djelatnu tvar.

Prema podacima objavljenim na stranicama EMA-e, do sada nije bilo posebnih sigurnosnih problema
povezanih s odobrenim biosličnim lijekovima.

Radi sljedivosti, potrebno je zabilježiti zaštićeni naziv lijeka i proizvodnu seriju primjenjenog lijeka.

Proizvođači su dužni postupati prema obavezama definiranim Planom upravljanja rizicima (eng. RMP
- Risk Management Plan) te provesti post-autorizacijska ispitivanja sigurnosti primjene lijeka (eng.
PASS - Post Authorisation Safety Study).

ZAMJENA TERAPIJE
Biosličan lijek je terapijska alternativa referentnom lijeku. Za razliku od sintetskih generičkih
lijekova , na bioslične lijekove ne primjenjuje se princip izravne zamjene u ljekarni ili ordinaciji
obiteljske medicine. To znači da se zamjena ne provodi automatski, na razini ljekarne i bez znanja
liječnika specijalista koji je propisao biološku terapiju. Navedeni princip treba se strogo poštivati i u
slučaju kad pacijent započinje liječenje biosličnim lijekom. U bolesnika koji se već liječe nekim
biološkim lijekom terapija se ne mijenja osim kada to indicira ordinarijus, a isključivo zbog
medicinski opravdanog razloga.

Prema europskoj legislativi, svi biološki lijekovi trebaju se propisivati sa zaštićenim nazivom lijeka.
Kod primjene lijeka također je potrebno zabilježiti zaštićeni naziv lijeka i proizvodnu seriju.

Iako EMA smatra da je biosličan lijek terapijska alternativa referentnom lijeku, preporuke i principe
zamjenjivosti određuje svaka država članica zasebno na nacionalnoj razini.

Većina zemalja Europske unije zauzele su stav da izravna zamjena nije dopuštena, što znači da nije
dopuštena zamjena na razini ljekarne bez znanja specijalista koji je indicirao biološku terapiju.

5|S t r a n i c a
 Zaključci savjetodavnog odbora o primjeni biosličnog infliksimaba

Glavni argument protiv izravne zamjene je osiguranje slijedivosti koja je bitna zbog praćenja
nuspojava i analize farmakovigilancijskih podataka. Osim toga, postoji teoretski rizik poticanja
imunoloških reakcija zbog češćih zamjena biosličnog i referentnog lijeka. Ovu teoretsku mogućnost
treba uzeti u obzir i kod zamjene različitih izvornih bioloških lijekova.

Rezultati dvogodišnjeg ispitivanja učinkovitosti, sigurnosti i imunogenosti u bolesnika s ankilozantnim

spondilitisom i reumatoidnim artritisom koji su nastavili PLANETAS I PLANETRA ispitivanja, pokazali
su da je profil učinkovitosti i sigurnosti jednak u pacijenata koji su nastavili primati InflectruTM
nakon 54. tjedna kao i u onih koji su prebačeni s referentnog lijeka na InflectruTM.

InflectraTM je biosličan lijek registriran centraliziranim postupkom od strane Europske agencije za

lijekove. Biosličnost s referentnim lijekom dokazana je na svim razinama, uključujući terapijsku
ekvivalenciju. InflectraTM je terapijska alternativa referentnom lijeku. Zamjena terapije je moguća,
ali samo uz znanje i nadzor liječnika koji je propisao biološku terapiju.

Članovi savjetodavnog odbora (prema abecednom redoslijedu):

1. Prof. dr. sc. Branimir Anić, KBC Zagreb
2. Prof. dr. sc. Đurđica Babić Naglić, KBC Zagreb
3. Prof. dr. sc. Marko Banić, KB Dubrava
4. Prof. dr. sc. Igor Francetić, KBC Zagreb
5. Prof. dr. sc. Simeon Grazio, KB Sestre Milosrdnice
6. Prof. dr. sc. Željko Krznarić, KBC Zagreb
7. Prof. dr. sc. Dušanka Martinović Kaliterna, KBC Split
8. Prof. dr. sc. Jadranka Morović Vergles, KB Dubrava
9. Prof. dr. sc. Srđan Novak, KBC Rijeka
10. Doc.dr. sc. Višnja Prus, KBC Osijek
11. Prof. dr. sc. Davor Štimac, KBC Rijeka

Literatura:
1. Zakon o lijekovima (NN 76/13)
2. EGA, Biosimilars Handbook, second edition 2011.
3. Odluka o izmjenama i dopunama odluke o utvrđivanju osnovne liste lijekova HZZO-a (NN 154/13)
4. EMEA/CHMP/BMWP/42832/2005: guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-
derived proteins as active substances: non-clinical and clinical issues
5. Schiestl, Nature Biotechonology 29, 310–312 (2011)
6. Schneider: Ann Rheum Dis March 2013 Vol 72 No 3
7. Weise M. et al. Biosimilars: What clinicians should know. Blood. 2012; 120: 5111-5117.
8. European Commission. Consensus Information Paper 2013. What do you need to know about biosimilar medicinal
products?
9. Yoo et al. Ann Rheum Dis. 2013 Oct; 72(10):1631-20
10. Park et al. Ann Rheum Dis 2013, Oct;72(10):1605-12
11. European Public Assessment Report for Inflectra (EMA/CHMP/589422/2013)
12. 2013 ACR Late-breaking Abstracts (L1). Arthritis & Rheumatology Journal - Volume 65, Issue 12, 3009-3366, Dec 2013
13. 2013 ACR Late-breaking Abstracts (L15). Arthritis & Rheumatology Journal - Volume 65, Issue 12, 3009-3366, Dec
2013

6|S t r a n i c a