• Ações fisiológicas da aldosterona

• Diagnóstico e tratamento do
hiperaldosteronismo primário

• Caso clínico –
Discussão de caso:
hiperaldosteronismo primário

• Pressão arterial e risco cardiovascular

A evidência definitiva

• Atualização na prevenção das

doenças cardiovasculares

• O papel da monitorização ambulatorial

da pressão arterial na avaliação
de pacientes com
hiperaldosteronismo primário

• Análise crítica do estudo ALLHAT:

utilidade clínica questionável

• Genética molecular e hipertensão arterial

Novos paradigmas, antigos problemas

■ VOLUME 6 REVISTA DA
o
■ N 2 ■ 2003 SOCIEDADE BRASILEIRA DE HIPERTENSÃO
http://www.sbh.org.br
EDITORIAL
EDITORIAL
Antigas novidades (cada vez mais modernas):
aldosterona e controle da pressão arterial

O papel da aldosterona no desenvolvimento da hipertensão arterial e

das lesões de órgãos-alvo vem sendo mais destacado nos últimos anos.
Desde a descrição feita por Conn, em 1955, imaginava-se que o
hiperaldosteronismo primário fosse uma causa rara de hipertensão
arterial, sendo responsável por menos de 2% dos quadros hipertensivos.
Entretanto, mais recentemente, tem-se destacado que a contribuição da
aldosterona na gênese da hipertensão arterial pode atingir cerca de 10%
dos casos. No coração, a ação da aldosterona produz hipertrofia dos
miócitos e deposição intersticial e perivascular de fibrose.

Dessa forma, o presente número da revista HIPERTENSÃO enfoca as

ações fisiológicas da aldosterona, o diagnóstico e tratamento do
hiperaldosteronismo primário e um interessante caso clínico bastante
ilustrativo das dificuldades de se fazer o diagnóstico preciso dessa
afecção.

Além disso, com a recente publicação do estudo ALLHAT, existem

(mais ou menos) controvérsias quanto ao tratamento da hipertensão
arterial. Acreditamos que o tratamento do hipertenso tem o objetivo de
diminuir a mortalidade e a incidência de eventos mórbidos e que esse
objetivo só poderá ser atingido com o uso da associação de vários
fármacos anti-hipertensivos, conforme mostram os resultados de todos os
mais recentes estudos controlados.

No Brasil, o conhecimento da doença e seu tratamento apresentam

números pífios. Devemos trabalhar para que um número cada vez maior de
brasileiros receba tratamento adequado para hipertensão arterial
(independentemente da droga “inicial”), pois, como salienta o Prof.
Kohlmann, não houve diferença de mortalidade entre os grupos do estudo
ALLHAT, e o que realmente parece importar é o valor da pressão arterial
atingido. Por isso tudo, a recente publicação das IV Diretrizes Brasileiras
de Hipertensão Arterial (disponível na íntegra em nossa homepage,
www.sbh.org.br) está cada vez mais atual, sendo importante a sua
implantação e utilização com o objetivo de atingir o estrito controle dos
níveis de pressão arterial na população brasileira.

Dr. Dante Marcelo Artigas Giorgi

Editor Convidado

Volume 6 / Número 2 / 2003 43

○
○
○

ÍNDICE
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○

ÍNDICE
○
○
○
○
○
○
○

Ações fisiológicas da aldosterona ............................................................. 46

○
○
○
○
○

Diagnóstico e tratamento do
○

hiperaldosteronismo primário .................................................................... 50

○
○
○
○
○

Caso clínico – Discussão de caso:

○

hiperaldosteronismo primário .................................................................... 55

○
○
○
○
○

Pressão arterial e risco cardiovascular

A evidência definitiva ............................................................................... 58

Atualização na prevenção das

doenças cardiovasculares ........................................................................... 61

O papel da monitorização ambulatorial da

pressão arterial na avaliação de HIPERTENSÃO
Revista da Sociedade
pacientes com hiperaldosteronismo primário ............................................ 66
Brasileira de Hipertensão

EDITORA
Análise crítica do estudo ALLHAT: DRA. MARIA HELENA C. DE CARVALHO

utilidade clínica questionável .................................................................... 69 EDITORES SETORIAIS

MÓDULOS TEMÁTICOS
Genética molecular e hipertensão arterial DR. EDUARDO MOACYR KRIEGER
DR. ARTUR BELTRAME RIBEIRO
Novos paradigmas, antigos problemas ....................................................... 72
CASO CLÍNICO
DR. DANTE MARCELO A. GIORGI
Referência em resumo ............................................................................... 78
EPIDEMIOLOGIA/PESQUISA CLÍNICA
DR. FLÁVIO D. FUCHS
DR. PAULO CÉSAR B. VEIGA JARDIM
Agenda 2003/2004 .................................................................................... 82
FATORES DE RISCO
DR. ARMÊNIO C. GUIMARÃES

AVALIAÇÃO DA PRESSÃO ARTERIAL

DRA. ANGELA MARIA G. PIERIN
EXPEDIENTE DR. FERNANDO NOBRE
DR. WILLE OIGMAN
Produção Gráfica e Editorial - BG Cultural
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Assessoria Editorial: Marco Barbato, Eliane R. Palumbo. BIOLOGIA MOLECULAR
Revisão: Márcio Barbosa. DR. JOSÉ EDUARDO KRIEGER
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As matérias e os conceitos aqui apresentados não expressam necessariamente
PESQUISA BIBLIOGRÁFICA
a opinião da Boehringer Ingelheim do Brasil Química e Farmacêutica Ltda.
CARMELINA DE FACIO

44 HIPERTENSÃO

Sociedade Brasileira de Hipertensão
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Dra. Maria Helena C. Carvalho
Dr. Osvaldo Kohlmann Jr.
Dr. Robson A. S. Santos
Dr. Wille Oigman
Volume 6 / Número 2 / 2003 45
○
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MÓDULO TEMÁTICO
○
○
○

Ações fisiológicas
○
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da aldosterona
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○

Resumo
○

Autor:
○
○

A aldosterona é produzida pelas glândulas supra-renais e

○

Clovis de Carvalho Frimm

○

localmente em diferentes tecidos. Ela participa da regulação

○

Médico Assistente da pressão arterial, do volume sangüíneo circulante e também

○

Emergências Clínicas, LIM-51 – HC-FMUSP

○

do remodelamento cardíaco e vascular. Receptores de

○

mineralocorticóides conferem especificidade à aldosterona,

○

Marcia Kiyomi Koike cuja ação não-genômica começa a ser investigada.

Biologista
Emergências Clínicas, LIM-51 – HC-FMUSP
Endereço para correspondência:
LIM–51, Faculdade de Medicina da USP
Av. Dr. Arnaldo, 455 – sala 3.134
01246-903 – São Paulo – SP
Tel.: (11) 3064-8756
Fax: (11) 3066-7170
Introdução
Seis classes diferentes de hormônios esteróides são co-
nhecidas: os mineralocorticóides, os progestagênios, os an-
drogênios, os estrogênios, os glicocorticóides e os derivados
da vitamina D. A principal, se não única, fonte de produção
sistêmica, tanto de mineralocorticóides quanto de glicocorti-
cóides, são as glândulas supra-renais. Atualmente, sistemas
teciduais com capacidade integral de produção de esteróides
vêm sendo associados a ações autócrinas e parácrinas.
O hormônio adrenocorticotrópico (ACTH), produzido na
hipófise, é o estímulo principal para a secreção de glicocorti-
cóides sistêmicos. Os níveis de cortisol circulante, por sua vez,
exercem retroalimentação negativa sobre três estruturas do
sistema nervoso central: o hipocampo, o hipotálamo e a pitui-
tária, inibindo a produção de ACTH.
A síntese de glicocorticóides e de mineralocorticóides é
realizada a partir do colesterol no córtex das supra-renais. O
ACTH regula a enzima P450, 11β-hidroxilase (11β-OHase),
responsável pela formação de cortisona a partir de
deoxicorticisterona (DOC). Já a produção de aldosterona a
partir de DOC é catalisada pela enzima P450, aldosterona-
sintase, sob regulação da angiotensina II e dos níveis plasmá-
ticos de potássio, com menor influência do ACTH.
A aldosterona regula o transporte de íons sódio e potás-
sio em tecidos epiteliais, principalmente rins, cólon, glându-
las sudoríparas e salivares. A ação da aldosterona permite a
conservação de sódio, e, com ele, de água, com eliminação de
potássio. A reabsorção de sódio dá-se pela ativação de canais
de sódio na membrana epitelial apical e da bomba de sódio na
membrana baso-lateral de células do túbulo contornado distal
e do ducto coletor cortical renal1.
Em seres humanos, a aldosterona afeta a regulação neu-
ral da pressão arterial, o apetite por sal, a regulação do volume
sangüíneo circulante, a atividade simpática, e participa da re-
gulação do eixo hipotalâmico-hipofisário-adrenal2. Também
foi descrita sua participação no aprendizado e na memória3.

46 HIPERTENSÃO
Produção extra-adrenal de
mineralocorticóides
A existência de sistemas locais para a produção de aldos-
terona e de corticosterona já foi demonstrada no coração, onde
as principais enzimas envolvidas estão presentes, tais como a
aldo-sintase (CYP 11B2) e a 11β-hidroxilase (CYP 11B1),
evidenciadas por RT-PCR nos átrios e ventrículos de ratos
normais4.
No cérebro também parece existir um sistema gerador de
aldosterona fisiologicamente relevante. Por RT-PCR, foi de-
monstrada a presença da enzima aldosterona-sintase no hipo-
tálamo, no hipocampo, nas amígdalas e no cerebelo de ratos5.
Os receptores dos
mineralocorticóides
A partir de 1983 passaram a ser identificados receptores
específicos dos mineralocorticóides (MRs) no coração, nos
rins e intestinos de ratos, com afinidade comparável tanto para
aldosterona quanto para corticosterona6. Eles pertencem a uma
superfamília constituída por receptores de esteróides, de hor-
mônios tireoidianos e de retinóides, e operam como fatores de
transcrição nuclear, após ligação com seus mediadores. O MR
humano corresponde a uma proteína, já clonada e seqüenciada,
constituída por 984 aminoácidos7.
Dada a competição entre a aldosterona e os glicocorti-
cóides pelo mesmo receptor, a ocupação dos MRs depende
principalmente da enzima 11β-hidroxiesteróide dehidrogena-
se (11β-HSD) tipo 2, presente nas células epiteliais e respon-
sável pela conversão do cortisol e da corticosterona em 11-
ceto cortisona e 11-dehidrocorticosterona, que não têm ativi-
dade sobre os MRs8. A estrutura da aldosterona apresenta um
grupo aldeído único no carbono 18, em lugar de um grupo
metílico, tornando-a imune à 11β-HSD tipo 2, o que confere
especificidade da ação dessa enzima sobre os glicocorticói-
des. Também contribui para maior ligação da aldosterona com
os MRs e menor biodisponibilidade dos glicorticóides, que,
em mais de 90%, circulam ligados à albumina e a outras pro-
teínas plasmáticas. Mais ainda, a curva de dissociação entre
os MRs e a aldosterona é, pelo menos, cinco vezes menor do
que aquela observada entre os MRs e o cortisol9.
A ligação da aldosterona ao MR promove dissociação de
proteínas chaperonas, o que ativa o receptor e expõe os sinais
de localização nuclear. No núcleo, o MR liga-se a seqüências
específicas de DNA e, dessa forma, exerce regulação sobre a
expressão de genética10.
Enquanto a 11β-HSD tipo 2 tem ação fisiologicamente
relevante no coração, sua atividade e quantidade não parecem
ser significativas no cérebro5, de tal modo que aqui a capaci-
dade de ligação da aldosterona aos MRs é comparável à do
cortisol.
No sistema nervoso central, a prevalência de receptores
de glicocorticóides (GRs) é bem maior do que a de MRs11. De
qualquer forma, em certas áreas do tecido nervoso observa-se
uma ligação preferencial de mineralocorticóides com os MRs:
hipotálamo anterior, hipocampo, pituitária anterior e alguns
núcleos mesencefálicos12.
Os dados atualmente disponíveis indicam que os MRs
participam da mediação da ação tônica dos glicocorticóides
para a manutenção da homeostasia, enquanto os GRs são res-
ponsáveis pela resposta hemodinâmica para restauração da
homeostasia.
Ação não-genômica
da aldosterona
Está se tornando claro que o modelo genômico clássico
não cobre adequadamente todos os aspectos da ação esterói-
de. Já foi demonstrada no passado a ativação da bomba de
troca sódio-próton em eritrócitos de cachorro, evidenciando
uma ação não-genômica da aldosterona13. Tais ações foram
reproduzidas posteriormente em leucócitos mononucleares
humanos, células musculares lisas e em cardiomiócitos de ra-
tos14. Há ativação de sistemas de sinalização intracelulares com
produção de inositol-1,4,3-trifosfato (IP3) e de diacilglicerol
(DAG)15,16, que liberam Ca2+ dos estoques intracelulares. Tan-
to inibidores da tirosina-quinase quanto da fosfolipase C são
capazes de bloquear os efeitos rápidos da aldosterona sobre a
concentração de Ca2+ intracelular17. Por outro lado, inibidores
específicos dos MRs e inibidores da transcrição ou da síntese
protéica não bloqueiam tais ações.
Em seres humanos, o aumento da pressão arterial e da
resistência vascular periférica é observado apenas cinco mi-
nutos após a infusão de aldosterona18. Essa ação rápida e seus
efeitos farmacológicos particulares extrapolam o conceito clás-
sico de ação genômica dos esteróides.
Assim, um sistema integrativo exercido por dois meca-
nismos distintos é atualmente reconhecido para os
mineralocorticóides:
1) ligação a receptores de membrana (a serem identifi-
cados), seguida de sinalização intracelular (ação não-
genômica);
2) ligação a receptores intracelulares com a modulação
da transcrição genética.
Efeitos da aldosterona
sobre o coração
Em modelos experimentais de hiperaldosteronismo pri-
mário e secundário, foram observadas hipertrofia de miócitos
e deposição intersticial e perivascular de fibrose19,20. O apare-
cimento da fibrose em ambos os ventrículos é consonante com
a suposição de que a resposta fibrogênica cardíaca independe
de fatores hemodinâmicos. Ela pode ser evitada por doses sub-
hipotensivas de espironolactona21.
Os mecanismos pelos quais a aldosterona produz fibrose
ainda não estão esclarecidos. Comprovou-se que, apesar da ele-
Volume 6 / Número 2 / 2003 47
○
○
○
○
○

vação de angiotensina II não ser um fator decisivo19, o receptor bloqueador AT1 com os inibidores da ECA34. Por outro lado,
○
○

AT1 pode representar um alvo adicional da ação para a aldostero- no estudo RALES, a adição da espironolactona acrescentou
○

na, o que sugere uma potenciação das propriedades fibrogênicas mais 30% à redução da mortalidade35.
○
○

da angiotensina II pela aldosterona22. Ao lado de sua ação direta Há evidências clínicas que sugerem que os efeitos bené-
○

sobre a síntese de colágeno em fibroblastos cardíacos23, a aldos- ficos da espironolactona na insuficiência cardíaca correspon-
○

terona promove também necrose de miócitos24. dem à inibição da fibrogênese. A sobrevivência é nitidamente
○
○

No remodelamento cardíaco após o infarto, a elevação maior nos doentes em que o tratamento com espironolactona
○

de angiotensina II cardíaca associa-se a um aumento local de associa-se a uma redução dos níveis circulantes da porção N-
○
○

aldosterona4. Em contraste com o sistema cardíaco, o sistema terminal do percursor de procolágeno III36, indicando menor
○

esteriodogênico adrenal não está ativado. A aldosterona local incorporação de colágeno tecidual. Conjectura-se ainda a par-
○
○

estimula a transcrição dos receptores AT1, resultando em au- ticipação da variabilidade da freqüência cardíaca37, da redu-
○

mento de sua densidade cardíaca25. ção de arritmias cardíacas38 e da menor prevalência de hipo-
○
○

Nesse modelo, a elevação do mRNA para a enzima al- calemia39.

○

dosterona-sintase e o aumento da produção de aldosterona e

○
○

de angiotensina II no miocárdio remoto ao infarto são inibi- Efeitos da aldosterona

○

dos pelo losartan, mas não pela espironolactona26. Já a depo-

○

sição de fibrose é prevenida por ambos. sobre outros órgãos

○
○

Em seres humanos foi descrita uma correlação significa-

tiva entre os níveis plasmáticos de aldosterona e a hipertrofia
miocárdica, independentemente da pressão arterial27. Em pa-
cientes hipertensos, a combinação de espironolactona reduziu
mais a hipertrofia do que o uso isolado de um inibidor da en-
zima conversora da angiotensina (ECA)28.
Na insuficiência cardíaca, a associação de espironolac-
tona aos inibidores da ECA reduz o volume e a massa do ven-
trículo esquerdo e melhora a função ventricular29. No estudo
CONSENSUS, observou-se que as curvas de sobrevivência
tornam-se indistingüíveis entre placebo e enalapril, quatro
meses apenas após o início da terapia30. No SOLVD, os efeitos
benéficos sobre a redução da mortalidade diminuíram pro-
gressivamente com a continuidade do tratamento31.
O desenvolvimento de resistência aos inibidores da ECA
pode ser resultado de um escape na geração de angiotensina
II, por meio da ação de outras enzimas, como a α-quimase32.
Outros mecanismos aventados são a estimulação da síntese de
aldosterona pela elevação do potássio plasmático e a presença
de retroalimentação positiva sobre a ECA vascular com eleva-
ção local de angiotensina II33. Porém, o aumento da aldostero-
na, e não da angiotensina II, parece ser determinante para a
resistência aos inibidores da ECA. Tal mecanismo é sugerido
pela ausência de benefício adicional da combinação de um
No cérebro, a aldosterona pode exercer um papel fisio-
patológico importante sobre a isquemia, por meio do remode-
lamento vascular. Doses sub-hipotensivas de espironolactona
são capazes de prevenir o advento de acidente vascular cere-
bral de ratos hipertensos suscetíveis ao infarto (SHRSP)40. O
tamanho do infarto por oclusão experimental da artéria cere-
bral média pode ser reduzido pela espironolactona41.
No sistema vascular, a aldosterona exibe efeitos nocivos
sobre o endotélio, reduzindo a produção local de óxido nítri-
co42. Em SHRSPs, o bloqueio da aldosterona reduz as lesões
vasculares e glomerulares da microangiopatia trombótica43.
A aldosterona parece também exercer uma ação deletéria
sobre a fibrinólise. In vitro, foi demonstrado o aumento do
inibidor do fator ativador do plasminogênio, PAI-144.
Em pacientes hipertensos, os níveis de aldosterona cor-
relacionam-se negativamente com a complacência vascular45.
A injúria tecidual promovida pela aldosterona pode re-
sultar não apenas de sua ação sobre o endotélio, mas também
do aumento do influxo de sódio nas células musculares lisas,
da hipertrofia dessas células, da geração de radicais livres, da
inibição da recaptura de noradrenalina, da hiper-regulação dos
receptores da angiotensina II e da estimulação da síntese de
TGF-β146.

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Volume 6 / Número 2 / 2003 49
○
○

MÓDULO TEMÁTICO
○
○
○

Diagnóstico e tratamento do
○
○
○
○

hiperaldosteronismo primário
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○

Autores: ram uma maior freqüência de hiperaldosteronismo idiopático,

○

igualando ou superando a freqüência dos adenomas5,6.

○
○

O hiperaldosteronismo glicocorticóide-supressível é uma doen-

○

Catarina Brasil d’Alva ça autossômica dominante causada pela formação de uma quimera
○

Médica Pós-graduanda da Disciplina de

○

gênica constituída pela região promotora do gene da 11β-hidroxilase

Endocrinologia da FMUSP
○

(CYP 11B1) e pela seqüência codificadora do gene da aldosterona-

○
○

Alexander Augusto de Lima Jorge sintetase (CYP 11B2) 10. A fusão desses dois genes homólogos cau-
○

Médico Pesquisador da Unidade de Endocrinologia do sa expressão ectópica da aldosterona-sintetase na zona fasciculada

○

Desenvolvimento e do Laboratório de Hormônios e
Genética Molecular, LIM-42 da Disciplina de
Endocrinologia da FMUSP
Berenice Bilharinho de Mendonça*
Professora Associada da Faculdade de Medicina da USP
Introdução
O hiperaldosteronismo primário é caracterizado por ex-
cesso de produção de aldosterona de forma renina-indepen-
dente, resultando em retenção de sódio predominantemente
pelos túbulos renais, expansão do líquido extracelular e su-
pressão da produção de renina pelo aparelho justaglomerular
renal. Esse processo causa elevação da pressão arterial, hipo-
calemia e alcalose metabólica, com seus conseqüentes sinais
e sintomas1. A importância do diagnóstico se deve ao fato de
que o hiperaldosteronismo primário representa uma forma po-
tencialmente curável de hipertensão arterial.
Desde a descrição inicial por Conn em 19552, a prevalên-
cia de hiperaldosteronismo primário tem sido estimada em
0,5% a 2% dos pacientes hipertensos3,4. Entretanto, estudos
recentes que utilizaram a relação aldosterona (A) / atividade
de renina plasmática (ARP) como exame de triagem mostra-
ram aumento da prevalência para valores de 5% a 12% em
populações de pacientes hipertensos5–8.
A excessiva produção de aldosterona pode ter várias causas
(tabela 1), sendo as principais o adenoma produtor de aldostero-
na e o hiperaldosteronismo idiopático. O adenoma produtor de
aldosterona sempre foi considerado a causa mais freqüente de
hiperaldosteronismo primário (75% dos casos)9; entretanto, as
mesmas casuísticas que mostraram o aumento da prevalência do
hiperaldosteronismo primário em pacientes hipertensos relata-
*Endereço para correspondência:
Hospital das Clínicas, FMUSP
Av. Dr. Enéas Carvalho de Aguiar, 155 – Bloco 6 – 2o andar – PAMB
05403-000 – São Paulo – SP
Fax: (11) 3083-0626 – E-mail: beremen@usp.br
do córtex adrenal que está sob a regulação do ACTH11.
Apresentação clínica e laboratorial
Os achados clínicos do hiperaldosteronismo primário são ines-
pecíficos. Alguns pacientes podem ser completamente assintomá-
ticos, manifestando, inclusive, níveis pressóricos normais6,12. Mui-
tos pacientes apresentam hipertensão moderada ou severa freqüen-
temente resistente ao tratamento. Sintomas como poliúria, noctú-
ria, fraqueza muscular, câimbras, parestesias ou paralisia muscular
flácida intermitente podem ser decorrentes da hipocalemia. Aste-
nia, embora inespecífica, é uma queixa freqüente9. Tendo em vista
os sintomas pouco específicos, grande parte dos casos de hiperal-
dosteronismo primário é diagnosticada vários anos após o início
dos sintomas (média de seis anos em nossa experiência). Os pa-
cientes com adenoma produtor de aldosterona costumam apresen-
tar as formas mais graves de hiperaldosteronismo, com hipocale-
mia e hipertensão arterial mais pronunciadas13,14.
TABELA 1
CLASSIFICAÇÃO DO HIPERALDOSTERONISMO PRIMÁRIO
ESPORÁDICO CARACTERÍSTICAS
Adenoma produtor de aldosterona Geralmente < 2 cm, benigno, cor amarelada
Hiperaldosteronismo idiopático Hiperplasia adrenal bilateral macro
ou micronodular
Hiperplasia adrenal primária Hiperplasia adrenal unilateral
Carcinoma adrenal produtor Raro, geralmente associado a produção
de aldosterona hormonal mista
Tumor extra-adrenal produtor Raro, tecido adrenal ectópico perirrenal ou
de aldosterona em ovário
ESPORÁDICO CARACTERÍSTICAS
Tipo I: glicocorticóide-supressível Doença autossômica dominante decorrente
da fusão dos genes CYP 11B1 e CYP 11B2
Tipo II Ocorrência familiar de adenoma produtor
de aldosterona ou de hiperaldosteronismo
idiopático, ou de ambos

50 HIPERTENSÃO
 Os achados laboratoriais sugestivos, embora não-obrigató-
rios para o diagnóstico, são hipocalemia espontânea ou induzida
por diuréticos (K+ sérico < 3,5 mEq/L), caliurese inapropriada
na vigência de hipocalemia (K+ urinário > 30 mEq/24h) e alcalose
metabólica. Porém, 7% a 38% dos pacientes com hiperaldostero-
nismo primário apresentam níveis normais de K+ sérico15. Acha-
dos eletrocardiográficos sugestivos de hipocalemia (ondas U, alar-
gamento do QT e achatamento da onda T) podem ser encontra-
dos, assim como intolerância à glicose e Diabetes insipidus
nefrogênico (poliúria com baixa osmolalidade)9.
Diagnóstico
Diante da suspeita clínica de hiperaldosteronismo primá-
rio, devem ser solicitados exames de triagem, confirmação
diagnóstica e diferenciação etiológica.
Exames de triagem
Determinação da relação A/ARP
É o método de rastreamento de maior sensibilidade para
identificar pacientes com hiperaldosteronismo primário. Pre-
ferencialmente, a amostra de sangue deverá ser colhida pela
manhã, sem uso de medicações que interfiram no eixo renina-
angiotensina-aldosterona. Se o paciente estiver usando medi-
cação anti-hipertensiva, a mesma deverá, idealmente, ser sus-
pensa por duas a quatro semanas antes da avaliação. Nos ca-
sos de hipertensão arterial severa, medicamentos como
prazosina, guanetidina, hidralazina ou antagonistas de canais
de cálcio poderão ser mantidos, pois não interferem na rela-
ção A/ARP de forma significativa. O encontro de uma relação
A/ARP elevada na vigência de anti-hipertensivos que dimi-
nuem a aldosterona (ACC diidropiridínicos, IECA, antago-
nistas do receptor ATII) ou elevam a ARP (diuréticos tiazídi-
cos) é altamente sugestiva de hiperaldosteronismo primário.
Estudos recentes sugerem que a relação A/ARP poderia ser
feita com manutenção de medicamentos anti-hipertensivos,
sem prejuízo da acurácia diagnóstica de hiperaldosteronismo
primário1,16. Entretanto os betabloqueadores e a espironolac-
tona devem ser suspensos, pois podem alterar o resultado da
relação A/ARP: os betabloqueadores causando resultados fal-
so-positivos e a espironolactona, falso-negativos17.
Uma relação A/ARP > 25 (a aldosterona expressa em ng/dL
e a ARP em ng/mL/h), com nível de aldosterona ≥ 12 ng/dL,
sugere o diagnóstico de hiperaldosteronismo primário, porém
necessita de testes confirmatórios subseqüentes18. Nos casos tí-
picos com hipocalemia, caliurese inadequadamente elevada, al-
dosterona sérica elevada e relação A/ARP > 40, o diagnóstico
está estabelecido sem necessidade de testes adicionais15.
Atividade da renina plasmática
Embora esteja suprimida em praticamente 100% dos pa-
cientes com hiperaldosteronismo primário, também está su-
primida em 20% a 30% dos pacientes com hipertensão arte-
rial essencial19,20, e por isso não deve ser usada isoladamente
no rastreamento do hiperaldosteronismo primário. A dosagem
TABELA 2
MEDICAÇÕES ANTI-HIPERTENSIVAS
E SEUS EFEITOS NO EIXO RENINA-ALDOSTERONA
MEDICAÇÃO EFEITO
Diuréticos: ↑ da renina e aldosterona
furosemida ou tiazídicos (hiperaldosteronismo secundário)
Espironolactona ↑ da renina (falso-negativo)
Betabloqueadores ↓ da renina (falso-positivo)
Inibidores da ECA ↑ da renina e ↓ da aldosterona
Antagonistas ATII ↓ da aldosterona
ACC (diidropiridínicos) ↓ da aldosterona
direta da renina por ensaio imunorradiométrico está atualmente
disponível. No entanto, a correlação entre os valores de reni-
na e ARP não está preservada quando a ARP tende a níveis
suprimidos, indicando que os resultados da relação A/ARP
não podem ser extrapolados para a relação A/renina21.
Potássio sérico
O achado de hipocalemia espontânea (K+ sérico < 3,5
mEq/L) com concomitante excreção urinária de potássio
inapropriadamente alta (> 30 mEq/24h) em um paciente hi-
pertenso sugere a presença de hiperaldosteronismo primário.
Porém, a ausência de hipocalemia não afasta o diagnóstico
(até 38% dos pacientes com hiperaldosteronismo primário
podem apresentar níveis normais de K+ sérico)15.
Exames para confirmação diagnóstica
A autonomia da secreção de aldosterona deve ser confir-
mada através da ausência da sua supressão por manobras que
bloqueiem o eixo renina-angiotensina-aldosterona. O hiperal-
dosteronismo primário, independentemente do subtipo, cursa
com ausência de supressão da aldosterona durante esses testes.
Sobrecarga salina
É considerado o melhor teste para diferenciar hiperal-
dosteronismo primário da hipertensão arterial essencial (HAS).
Entretanto, 7% dos pacientes com hiperaldosteronismo apre-
sentam supressão da aldosterona após a sobrecarga salina15.
Pode ser realizado através da infusão de 2 L de solução
salina a 0,9% (ou 25 mL/kg peso) em um período de quatro
horas com coleta de sangue para dosagem de aldosterona an-
tes e no final da infusão. Valores de aldosterona maiores que
8,5 ng/dL no final da infusão confirmam o diagnóstico de hi-
peraldosteronismo primário9.
A sobrecarga de sódio também pode ser feita por via oral
através do acréscimo de 2 a 3 g de NaCl em cada refeição durante
três dias. No terceiro dia, uma dosagem de aldosterona urinária
maior que 14 µg/24h, em vigência de sódio urinário superior a
200 mEq/24h, confirma o hiperaldosteronismo primário15.
Teste de supressão com 9α-fludrocortisona
É realizado pela administração oral de 9α-fludrocortiso-
na (Florinefe) na dose de 100 µg a cada seis horas durante
Volume 6 / Número 2 / 2003 51
○
○
○
○
○

aldosterona não responde ao estímulo postural já que, de ma-

○

FIGURA 1
○

neira geral, suas células não possuem receptores para ATII

○

(incremento de aldosterona < 30%)20. Os adenomas podem

○
○

aumentar a secreção de aldosterona em resposta à variação

○

circadiana do ACTH, sendo necessária a mensuração do corti-

○

sol sérico para a correta interpretação do teste. Se houver au-

○
○

mento do cortisol, subtrai-se seu incremento percentual da-

○

quele da aldosterona e, se ainda assim houver elevação da al-

○
○

dosterona > 30%, considera-se o teste positivo, o que sugere a

○

presença de hiperaldosteronismo idiopático. Entretanto, apro-

○
○

ximadamente 20% dos pacientes com adenoma produtor de

○

aldosterona são responsivos à angiotensina II. Dessa forma, a

○
○

aplicação do teste postural na avaliação de pacientes com hi-

○

peraldosteronismo primário é discutível18.

○
○
○

Imagem adrenal
○

quatro dias, seguida de coleta de aldosterona urinária no 4o

A tomografia computadorizada (TC) de adrenais é o mé-
○

dia ou de aldosterona sérica no 5o dia1,6. O teste é considerado

○

todo de imagem de primeira escolha na avaliação de pacientes

confirmatório de hiperaldosteronismo primário quando a al-
dosterona sérica mantém-se acima de 5 ng/dL ou a aldostero-
na urinária acima de 14 µg/24h.
Os testes confirmatórios podem ocasionar aumento dos
níveis pressóricos e piora da hipocalemia, sendo indicada a
correção prévia da hipocalemia com manutenção da reposi-
ção de K+ durante o teste de sobrecarga salina. A correção da
hipocalemia é geralmente feita por via oral, exceto nos casos
de hipocalemia grave associada a arritmias cardíacas. Gran-
des quantidades de potássio (75 a 300 mEq/dia) são geral-
mente necessárias. Ressaltamos que as medicações disponí-
veis em drágeas ou xaropes contêm pequena quantidade de
K+, geralmente 6–10 mEq, obrigando a utilizar grande núme-
ro de drágeas. Portanto, a hipocalemia é mais facilmente cor-
rigida com o uso oral de ampolas de KCL, que contêm 25
mEq/10 mL. Em casos de hipertensão grave, devem ser man-
tidos os anti-hipertensivos que menos interferem no eixo reni-
na-aldosterona, tais como prazosina e guanetidina, assim como
a clonidina e os antagonistas dos canais de cálcio.
Diferenciação dos subtipos de
hiperaldosteronismo primário
Após a confirmação do diagnóstico de hiperaldosteronis-
mo primário, é necessário fazer a distinção entre os diversos sub-
tipos, já que cada etiologia requer um tratamento específico.
Teste postural
Foi um dos primeiros testes usados na diferenciação en-
tre adenoma produtor de aldosterona e hiperaldosteronismo
idiopático. Baseia-se no fato de que, apesar de autônoma, a
secreção de aldosterona no hiperaldosteronismo idiopático se
mantém responsiva a pequenas elevações plasmáticas de an-
giotensina II, havendo incremento de três a quatro vezes do
valor basal de aldosterona no final do teste20. Amostras de san-
gue para dosagem de aldosterona e cortisol devem ser colhi-
das em posição supina (ao acordar ou após uma hora de re-
pouso no laboratório) e após período de duas a quatro horas
em posição ortostática deambulando. O adenoma produtor de
com hiperaldosteronismo primário, tendo sensibilidade de 70%
a 90% na detecção de adenomas15. Entretanto, apenas 60%
dos adenomas < 1 cm de diâmetro são detectados pela TC, e a
utilização da ressonância magnética não melhora tal sensibili-
dade15. Por outro lado, o achado de um nódulo adrenal unila-
teral ou de nódulos bilaterais não garante o diagnóstico de
adenoma produtor de aldosterona, já que nódulos adrenais mui-
tas vezes não-funcionantes são descobertos casualmente (in-
cidentalomas) em 10% da população. No hiperaldosteronis-
mo idiopático, as adrenais se apresentam normais ou bilate-
ralmente aumentadas de tamanho.
Cintilografia adrenal com iodo-colesterol
A cintilografia com 6β-¹³¹I-iodometil-19-norcolesterol rara-
mente permite a visualização de adenomas menores que 1,5 cm,
tornando esse método de pouco auxílio na investigação de hiperal-
dosteronismo (já que grande parte dos adenomas é < 1 cm)22.
Teste de supressão com dexametasona
Consiste na administração de dexametasona 0,5 mg por
via oral de 6 em 6 horas durante quatro dias, com dosagem de
aldosterona e cortisol às 8h da manhã do 5o dia. A supressão
da aldosterona para valores inferiores a 4 ng/dL é classica-
mente interpretada como diagnóstico de hiperaldosteronismo
primário glicocorticóide-supressível11. Entretanto, estudos que
envolveram maior número de pacientes compararam os resul-
tados desse teste com o estudo genético e mostraram supres-
são da aldosterona para valores < 4 ng/dL em 8 de 27 pacien-
tes6 e para valores < 2 ng/dL em 6 de 60 pacientes com hipe-
raldosteronismo primário, sem presença da quimera gênica (de-
corrente de adenoma produtor de aldosterona, um caso, e hi-
peraldosteronismo idiopático, cinco casos)23.
Dosagem dos esteróides 18-hidroxicortisol e 18-
oxocortisol
Esses esteróides são produto da ação da aldosterona-
sintetase sobre o cortisol, e podem ser medidos no plasma ou
na urina. Estão elevados nos casos de adenoma produtor de
aldosterona e de hiperaldosteronismo primário glicocorticói-

52 HIPERTENSÃO

FIGURA 2 teterismo sob infusão contínua de cortrosina (250 µg em cinco
de-supressível, sendo apontados por alguns autores como o
melhor parâmetro bioquímico para diagnóstico do hiperaldos-
teronismo primário glicocorticóide-supressível6,24.
Pesquisa da presença de quimera entre o genes da
11β-hidroxilase e da aldosterona-sintetase
É o exame de escolha para o diagnóstico do hiperaldoste-
ronismo primário glicocorticóide-supressível, com 100% de
sensibilidade e especificidade25. Esse exame, porém, ainda não
está disponível em nosso meio.
Cateterismo de veias adrenais com coleta simultânea
de sangue para dosagem de aldosterona e cortisol
Tem como objetivo identificar a origem da secreção de
aldosterona, sendo considerado o exame de maior acurácia na
diferenciação dos diferentes subtipos de hiperaldosteronismo
primário. Está indicado sempre que os exames de imagem
adrenal forem inconclusivos ou discordantes da suspeita clí-
nica e dos testes bioquímicos.
Trata-se de um método invasivo e sujeito a dificuldades téc-
nicas, principalmente em relação ao cateterismo da veia adrenal
direita, exigindo um radiologista experiente para sua execução. A
veia adrenal direita drena diretamente na veia cava inferior, em
região próxima à drenagem da veia renal, cujo fluxo pode difi-
cultar a coleta de sangue seletivo da adrenal. A introdução dos
cateteres é feita através das veias femorais e são colhidas amos-
tras de sangue das veias adrenais direita e esquerda e da veia cava
inferior (VCI) simultaneamente para dosagem de aldosterona e
cortisol. A necessidade de coleta simultânea deve-se à nature-
za pulsátil da secreção do ACTH. Pode-se também fazer o ca-
horas). Para a correta interpretação, calcula-se a relação aldos-
terona/ cortisol (A/F) para cada amostra (“aldosterona norma-
lizada”) com o objetivo de corrigir possíveis diluições do san-
gue venoso adrenal e evitar erros na avaliação da origem da
secreção de aldosterona26. O diagnóstico de secreção unilate-
ral baseia-se no achado de uma relação A/F entre os lados do-
minante e não-dominante ≥ 4 e, além disso, o lado não-domi-
nante deve apresentar valor A/F menor ou igual ao da veia cava
inferior, já que essa adrenal está suprimida24. Outros autores uti-
lizam como critério de lateralização uma relação A/F entre os
lados dominante e não-dominante ≥ 213, ≥ 327 e ≥ 528. O diagnós-
tico de secreção bilateral (hiperaldosteronismo idiopático) é fei-
to diante de valores A/F superiores aos da veia cava inferior em
ambos os lados. Para confirmar a seletividade da cateterização
das veias adrenais é utilizada a relação dos níveis de cortisol na
veia adrenal/cortisol na veia cava inferior (Fadrenal/Fcava). Valores
de Fadrenal/Fcava entre 2 e 5 têm sido utilizados para confirmar a
seletividade do cateterismo29,30. Estudo recente demonstrou que
mesmo utilizando uma relação Fadrenal/Fcava ≥ 1,1 foi possível ob-
ter uma acurácia de 80% no diagnóstico de adenoma13.
A constatação de secreção unilateral de aldosterona aponta
para os diagnósticos de adenoma ou hiperplasia unilateral pro-
dutores de aldosterona (ambos os diagnósticos com indicação
cirúrgica), enquanto a presença de secreção bilateral faz o diag-
nóstico de hiperaldosteronismo idiopático.
Tratamento
O tratamento apropriado do hiperaldosteronismo primário
depende da correta identificação dos subtipos e tem como objeti-
vo evitar a morbidade e mortalidade associadas à hipertensão ar-
terial e à hipocalemia.
Pacientes portadores de adenomas produtores de aldoste-
rona ou hiperplasia adrenal unilateral são melhor tratados com
adrenalectomia unilateral (ou ressecção isolada do nódulo), o
que pode ser feito por via laparoscópica31,32. Após a cirurgia,
observa-se cura ou melhora da hipertensão arterial na maioria
dos pacientes. No período pós-operatório, há um risco aumen-
tado de hipoaldosteronismo com elevação dos níveis de potás-
sio, o que pode durar algumas semanas e impõe aumento do
tempo de internação hospitalar. O uso de espironolactona no
pré-operatório evita o hipoaldosteronismo pós-cirúrgico por
permitir a normalização dos níveis de renina e a conseqüente
liberação da secreção de aldosterona pela adrenal normal que
se encontra suprimida. Com esse objetivo, recomenda-se o pre-
paro pré-operatório de todos os pacientes com 50 a 400 mg/dia
de espironolactona por tempo variável até que haja normaliza-
ção da renina plasmática, o que geralmente ocorre de 20 a 30
dias após o início da medicação na dose adequada.
O hiperaldosteronismo idiopático deve ser tratado clini-
camente, já que o efeito da adrenalectomia uni ou bilateral
sobre a pressão arterial é desapontador. A espironolactona, an-
tagonista do receptor de aldosterona, tem sido amplamente
utilizada no tratamento do hiperaldosteronismo primário em
doses que variam de 50 a 400 mg/dia, com controle efetivo da
Volume 6 / Número 2 / 2003 53
○
○
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hipocalemia e da pressão arterial, principalmente em associa-
○
○
ção com outras medicações anti-hipertensivas. Entretanto, al-
○
guns pacientes apresentam efeitos colaterais que limitam o
○
○
seu uso, tais como ginecomastia, fadiga, impotência sexual e
○
sintomas dispépticos. A amilorida e o triantereno, que bloque-
○
iam o canal de sódio no néfron distal, são alternativas adequa-
○
○
das para o controle da hipocalemia em substituição à espiro-
○
nolactona, mas geralmente é necessária a associação com ou-
○
○
tros anti-hipertensivos para o controle da pressão arterial.
○
Um novo e mais seletivo antagonista do receptor de minera-
○
○
locorticóide, eplerenone, está em desenvolvimento33. Essa droga
○
é um análogo da espironolactona que possui menor afinidade pelos
○
○
receptores de progesterona e de andrógenos, causando menos
○
efeitos colaterais. Weinberger et al. mostraram diminuição dos
○
○
○
○
○
○
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54 HIPERTENSÃO
níveis pressóricos com o uso da eplerenone em monoterapia (400
mg/dia) por um período de oito semanas34.
O hiperaldosteronismo glicocorticóide-supressível pode
ser tratado com dexametasona na menor dose (0,25 a 0,75 mg)
suficiente para suprimir o eixo hipotálamo-hipófise-adrenal;
supressão que pode ser confirmada pelos níveis séricos de cor-
tisol < 2 µg/dL. Nas crianças, deve-se dar preferência aos gli-
cocorticóides de curta duração, como o acetato de cortisona
(18 mg/m2 de superfície corpórea), com o objetivo de se evita-
rem os efeitos adversos do excesso de glicocorticóide. Trata-
mento com espironolactona e outros medicamentos anti-hi-
pertensivos pode ser utilizado nessa forma de hiperaldostero-
nismo, caso haja efeitos colaterais indesejáveis dos glicocor-
ticóides15.
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 Discussão de caso:

C
○
○
○
ASO
hiperaldosteronismo

○
○
○
○
LÍNICO
primário

○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○

Comentários: Apresentação Exame físico específico:

LSC, sexo masculino, 22 anos, par- • neurológico: sem alterações ao

Jusciano Marcio Bruno Vidal
Médico Residente em Cardiologia
Luiz A. Bortolotto*
Médico Assistente-Doutor da Unidade
de Hipertensão do Instituto do
Coração do Hospital das Clínicas da
FMUSP
Dante M. A. Giorgi
Médico Assistente-Doutor da Unidade
de Hipertensão do Instituto do
Coração do Hospital das Clínicas da
FMUSP
*Endereço para correspondência:
Unidade de Hipertensão – InCor
Av. Dr. Enéas Carvalho de Aguiar, 44
05403-000 – São Paulo – SP
Tel.: (11) 3069-5084
E-mail: hipluiz@incor.usp.br
do, natural de Vitória da Conquista, BA,
foi encaminhado ao Ambulatório de Hi-
pertensão Arterial do Instituto do Cora-
ção do Hospital das Clínicas da Facul-
dade de Medicina da Universidade de
São Paulo (InCor/HC-FMUSP) para ava-
liação de hipertensão arterial (HA) de
difícil controle, diagnosticada havia três
anos. Paciente refere que desde os 15
anos de idade apresentava cefaléia
episódica, associada a câimbras freqüen-
tes nos membros inferiores, além de fra-
queza e dores musculares. Há três anos
apresentou quadro de perda da consci-
ência, que durou alguns segundos, en-
quanto praticava atividade física. Nessa
ocasião foi diagnosticada HA e cardio-
megalia, sendo então encaminhado para
São Paulo. Na ocasião da admissão hos-
pitalar, estava usando atenolol 50 mg/dia,
metildopa 500 mg 3x/dia, enalapril 20
mg 2x/dia, amlodipina 10 mg/dia e hi-
droclorotiazida 25 mg/dia. Apresentava,
como antecedentes familiares, avós hi-
pertensos e, como antecedente pessoal,
história de hematúria na infância.
Ao exame admissional:
Exame físico geral:
• peso: 70 kg,
• altura: 1,77 m,
• IMC: 22,3 kg/m2,
• bom estado geral, eutrófico, co-
rado, hidratado;
exame físico,
• fundo de olho: grau I de Keith-
Wagener,
• pescoço: sem estase jugular, so-
pros carotídeos ou bócio,
• aparelho respiratório: murmúrio
vesicular presente em ambos os
campos pulmonares, sem ruídos
adventícios;
• aparelho cardiovascular:
- ictus palpável no 5o espaço
intercostal esquerdo, a 2 cm
da linha axilar média,
- ritmo cardíaco regular em
2T, bulhas rítmicas e normo-
fonéticas, sem sopros ou es-
talidos,
- PA = 140/100 (MSD) e
142/102 (MSE) em decúbi-
to dorsal; 132/98 (MSD e
MSE) na posição ortostáti-
ca,
- FC = 80 bpm,
- pulsos presentes e simétricos
em pescoço e membros su-
periores e inferiores;
• abdome: plano, flácido, indolor,
sem sopros, massas ou megalias
palpáveis;

Volume 6 / Número 2 / 2003 55

 • membros: sem edemas ou sinais
de trombose venosa profunda.
Exames complementares:
• ECG: sinais de sobrecarga ven-
tricular esquerda importante;
• radiografia de tórax: aumento da
área cardíaca (VE);
• laboratório:
- uréia = 52 mg/dL,
- creatinina = 1,2 mg/dL,
- glicose = 86 mg/dL,
- sódio = 139 mEq/L,
- potássio = 3,2 mEq/L,
- TSH = 2,6,
- ácido úrico = 6,0 mg/dL,
- “clearance creat.” =
106ml/min,
- urina I = normal;
• ecocardiograma:
- septo = 17 mm,
- parede posterior = 14 mm,
- DDVE = 56 mm,
- FE = 73%,
- AE = 42 mm,
- massa de VE = 260 g/m 2.
O paciente foi internado para inves-
tigar causa secundária de hipertensão ar-
terial por apresentar hipertensão de difí-
cil controle, já com comprometimento de
órgão-alvo (HVE importante). Na inves-
tigação realizou:
• cintilografia renal normal e an-
giorressonância de artérias re-
nais normal, excluindo hiperten-
são renovascular,
56 HIPERTENSÃO
• ácido vanilmandélico e metane-
frinas normais, excluindo feo-
cromocitoma,
• atividade de renina plasmática:
< 0,1 ng/mL/h,
• aldosterona plasmática:
50,2 ng/dL,
Com o diagnóstico funcional de hi-
peraldosteronismo primário, foram rea-
lizados procedimentos para avaliar a etio-
logia:
• tomografia computadorizada
com cortes finos de supra-renais
– não se evidenciaram imagens
nodulares ou aumento de tama-
nho das glândulas;
• teste de espironolactona – trata-
mento com espironolactona 100
mg/dia, sem modificação dos
níveis de potássio sérico ou da
pressão arterial.
Teste postural
• repouso:
- atividade de renina plasmá-
tica: 0,2 ng/mL/h;
- aldosterona plasmática:
39,5 ng/dL,
• após 2 horas, posição ortostáti-
ca:
- atividade de renina plasmá-
tica: 0,03 ng/mL/h;
- aldosterona plasmática:
51,6 ng/dL.
Teste com dexametasona
(tratamento com dexametasona,
2 mg/dia, durante quatro dias):
• dia zero de dexa:
- atividade de renina plasmá-
tica: 0,22 ng/mL/h,
- aldosterona plasmática:
33,6 ng/dL;
• dia 04 de dexa:
- atividade de renina plasmá-
tica: 5,3 ng/mL/h,
- aldosterona plasmática:
< 2,5 ng/dL.
Após a introdução da dexametaso-
na, o paciente referiu melhora dos sinto-
mas, bem como houve uma melhora dos
níveis de pressão arterial.
Discussão
Trata-se de um paciente com diag-
nóstico de hipertensão arterial de difícil
controle (em uso de mais de três classes
de agentes anti-hipertensivos) antes dos
20 anos de idade, com repercussão de
órgão-alvo (HVE importante). Nesse
caso faz-se necessária a investigação de
hipertensão arterial secundária, forma
que abrange cerca de 10% dos hiperten-
sos.
Dentre as várias formas de hiperten-
são secundária, as mais freqüentes são a
doença renovascular e a nefropatia pri-
mária, excluídas no caso do paciente de-
vido à ausência de estenose de artérias
renais à angiorressonância e aos níveis
de uréia e creatinina normais e de sedi-
mento urinário também normal. Excluiu-
se também feocromocitoma por causa das
dosagens de metanefrinas e ácido
vanilmandélico normais. Na continuida-
de da investigação foram solicitadas al-
dosterona plasmática e atividade da reni-
na plasmática (ARP) para rastreamento
diagnóstico de hiperaldosteronismo pri-
mário (HAP), patologia que apresenta
prevalência de 1% a 3,5% entre hiperten-
sos, e segundo alguns autores pode atin-
gir 10%. O diagnóstico de HAP é firma-
do quando o paciente apresenta níveis de
ARP suprimidos (em geral < 0,1 ng/ml/
h), aldosterona elevada (> 12 ng/dL) e uma
relaçãoALDO/ARP maior que 25. No pre-
sente caso, em todas as dosagens de repou-
so o paciente apresentava ARP abaixo de
1 ng/ml/h e aldosterona plasmática acima
de 30 ng/dL, com uma conseqüente rela-
ção ALDO/ARP acima de 200.
As causas mais comuns de HAP são
o adenoma adrenal, usualmente menor
que 2 cm de diâmetro, e a hiperplasia uni
ou bilateral. Existem alguns testes fun-
cionais para tentar diferenciar o adeno-
ma da hiperplasia, sendo o mais utiliza-
do o teste postural. Nesse teste, o estí-
mulo de deambulação e permanência em
posição supina durante duas horas eleva
a aldosterona plasmática na hiperplasia,
mas não modif ica os níveis nos
adenomas. O paciente em questão não
apresentou modificação dos níveis de
aldosterona com o teste postural, suge-
rindo a presença de adenoma. O adeno-
ma em geral é diagnosticado por méto-
dos diagnósticos de imagem, principal-
mente a tomografia computadorizada de
cortes finos. Neste caso, a tomografia
não evidenciou imagens nodulares suges-
tivas nem aumento de adrenais.
Outras causas de HAP que apresen-
tam características funcionais de adeno-
ma adrenal, como hiperaldosteronismo
idiopático (geralmente associado com
hiperplasia adrenal micronodular), e
menos comumente o carcinoma de adre-
nal, também foram excluídas em relação
ao paciente, pois além de não terem sido
visualizadas alterações nos exames de
imagem, o paciente não respondeu ao
teste terapêutico feito com espironolac-
tona, um inibidor do receptor tipo I de
mineralocorticóide/glicocorticóide, efe-
tivo no tratamento de hiperplasia adre-
nal congênita e HAP idiopático.
Após descartar as etiologias acima
descritas, partiu-se para o diagnóstico de
uma forma mais rara de HAP, mas que
tem ganhado destaque nos últimos anos
após sua identificação genética: aldos-
teronismo primário remediável por gli-
cocorticóide. Essa entidade é uma sín-
drome genética autossômica dominante,
caracterizada pela expressão de um gene
quimérico, resultante da combinação do
gene CYP 11B – que codifica a enzima
11-β-hidroxilase, que participa da hidro-
xilação do 11-deoxicortisol para formar
cortisol na zona fasciculada – e o gene
CYP 11P, que codifica a enzima aldos-
terona-sintetase, presente exclusivamen-
te na zona glomerulosa, e que converte
o composto B em 18-OHB e em aldoste-
rona. Esse gene quimérico resulta na ex-
pressão ectópica da enzima aldosterona-
sintetase na zona fasciculada, passando
a ser regulada apenas por ACTH, e não
mais pela angiotensina como quando
expressa na zona glomerulosa. Assim, a
formação excessiva de aldosterona na
zona fasciculada controlada pelo ACTH
acompanha o ritmo nictimeral do corti-
sol e leva a conseqüente supressão da
ARP, hipocalemia e hipertensão. O pa-
ciente, após receber dexametasona na
dose de 2 mg por dia, por quatro dias,
obteve redução dos níveis de aldostero-
na séricos e normalização da atividade
da renina plasmática, bem como eleva-
ção do nível sérico do potássio e melhor
controle dos níveis tensionais com o
mesmo número de drogas (quatro) que
anteriormente ao teste. Além do teste da
dexametasona, o diagnóstico pode ser
confirmado pela dosagem urinária de
esteróides hidroxilados na posição 18
(18-OH e 18-oxocortisol) que são sinte-
tizados em excesso com a aldosterona.
A relação 18-OH/cortisol, que normal-
mente é inferior a 5, é constantemente
elevada, sendo freqüentemente multipli-
cada por 5. Por fim, a detecção direta da
anomalia genética a partir do DNA do
paciente confirma definitivamente o
diagnóstico. Nesse paciente, o material
para essas análises foi coletado, mas até
o momento da publicação os resultados
não estavam disponíveis, pois são exa-
mes não-realizados rotineiramente em
nosso meio.
Recomenda-se, para o tratamento,
iniciar com 0,5 mg/dia até atingir dose
mínima suficiente para o bloqueio do
ACTH, sem prejuízo dos níveis de corti-
sol.
Volume 6 / Número 2 / 2003 57
○
○

EPIDEMIOLOGIA
○
○
○

Pressão arterial e
○
○
○
○

risco cardiovascular
○
○
○
○

A evidência definitiva
○
○
○
○
○
○
○
○

Autores: bro1 (figura 1). Como se pode ver na figura 1, o risco duplica-
○
○

se a intervalos constantes de pressão arterial. O risco expresso

○

por uma reta na figura 1A deve-se ao tratamento logarítmico

○

Flávio Danni Fuchs* da ordenada vertical. Na figura 1B a escala de risco é a real.

○

Miguel Gus
○

Por partir de patamares de risco mais elevados, a inflexão da

○

Ricardo Zaslavsky curva torna-se mais evidente ao redor de 90 mmHg de pressão

○
○

Matheus Silvestre Cruz diastólica. Pequenos estudos de coorte, como o de Framingham,

tinham identificado esse valor como aquele em que os riscos
Unidade de Hipertensão do Serviço de aumentavam substancialmente. A tradição médica de
Cardiologia do Hospital de Clínicas categorizar doenças em presentes ou ausentes terminou por
de Porto Alegre eleger valores entre 90 e 100 mmHg de pressão diastólica como
critério diagnóstico de hipertensão arterial sistêmica. O resul-
tado de outras análises de estudos de coorte, ao lado do claro
benefício propiciado pelo tratamento de pacientes somente com
O diagnóstico de hipertensão arterial foi predominante- pressão arterial sistólica elevada, demonstraram a importância
mente forjado em estudos de coorte, a partir da observação de equivalente desse parâmetro para o risco de desenvolvimento
que indivíduos com valores elevados de pressão arterial esta- de doença cardiovascular. O valor diagnóstico, originado tam-
vam sob risco aumentado de apresentar eventos decorrentes bém do ponto de inflexão decorrente do aumento mais acentu-
de doença isquêmica do coração, do cérebro e da circulação ado do risco, situou-se entre 140 e 160 mmHg.
periférica. Retrospectivamente, depois de se ob-
servar que muitos pacientes com doença renal ter-
minal também tinham pressão arterial elevada,
atribuiu-se também aquela afecção a valores ele-
FIGURA 1
vados de pressão arterial.
RISCO RELATIVO PARA ACIDENTE VASCULAR ENCEFÁLICO
A viva questão de muitos anos foi se haveria
um ponto de corte em que o risco aumentaria mais
substancialmente. Na década de 80, constituiu-se
um grupo de pesquisadores associados
(“Prospective Studies Collaboration”), que se de-
dicou a análise conjunta dos estudos de coorte que
enfocavam o risco cardiovascular decorrente da
elevação da pressão arterial e outros fatores de ris-
co. Em sua primeira publicação, avaliando inúme-
ros estudos de coorte e corrigindo a pressão arte-
rial para o viés de regressão dilucional, demons-
traram haver uma clara associação contínua e
exponencial entre pressão arterial diastólica e ris- MacMahon et al. Lancet, 1990; 335: 765
co para doença isquêmica do coração e do cére-

Nos últimos anos publicaram-se os resultados de dife-

*Endereço para correspondência: rentes explorações matemáticas das relações entre pressão ar-
Serviço de Cardiologia – Hospital de Clínicas de Porto Alegre terial e risco cardiovascular na coorte de Framingham. Em
Rua Ramiro Barcelos, 2.350 uma delas2, identificou-se que o risco conferido pela pressão
90035-003 – Porto Alegre – RS arterial diastólica era maior em indivíduos jovens, mas que
Telefax: (51) 3316-8420 com o passar dos anos o risco tornava-se mais acentuado para
E-mail: ffuchs@hcpa.ufrgs.br a pressão sistólica e, por fim, para a pressão de pulso (sistóli-

58 HIPERTENSÃO

FIGURA 2 Framingham, Port e associados3 sugeriram que o risco de pres-
ASSOCIAÇÃO ENTRE PRESSÃO ARTERIAL E RISCO DE
MORTE POR FAIXA ETÁRIA: MODELO NÃO-LINEAR
Port S et al. Lancet, 2000; 355: 175
FIGURA 3 revisão conjunta de estudos de coorte em
PA DIASTÓLICA USUAL E RISCOS ABSOLUTO E RELATIVO
Prospective Studies. Lancet, 1995; 346: 647
FIGURA 4 faixa etária. Assim, indivíduos mais idosos,
PA USUAL E RISCO PARA ACIDENTE VASCULAR ENCEFÁLICO
Prospective Studies. Lancet, 2002; 360: 1903
ca menos a diastólica). Em outra reanálise dos dados de
são arterial poderia ser melhor representado por modelos em
que a associação varia na dependência dos valores da variável
causal (“spline model”). Em outras palavras, por esse modelo
a associação entre pressão arterial poderia ser nula até um valor
e se tornar positiva a partir dele (figura 2). Como se pode ver
na figura 2, o ponto de inflexão dependeria da faixa etária dos
indivíduos. Ainda em outra análise dos dados de Framingham,
demonstrou-se que o risco já seria detectado em valores de
pressão arterial aceitos como normais4.
O grupo de estudos prospectivos anteriormente referido
(“Prospective Studies Collaboration”) confirmara, em 1995,
a associação apresentada na metanálise de 19905. Nessa nova
revisão demonstraram que o risco relativo era maior em indi-
víduos mais jovens, mas que o risco absoluto era maior nos
indivíduos mais idosos, visto que estes já partem de um pata-
mar de risco basal mais elevado (figura 3).
No fim de 2002, esse mesmo grupo
publicou a que pode ser considerada a maior
todas as áreas da Medicina6, e que pode ser
entendida como evidência definitiva sobre
a associação entre pressão arterial e risco
cardiovascular. Foram avaliados 61 grandes
estudos de coorte, com um milhão de indi-
víduos sob risco (12,7 millhões de pessoas/
ano), que apresentaram uma incidência de
56 mil mortes por evento cardiovascular. Por
essa análise se confirma que a associação
entre pressão arterial e risco cardiovascular
é contínua e exponencial, e que começa em
valores muito baixos de pressão arterial sis-
tólica (115 mmHg) ou diastólica (75 mmHg)
(figuras 4 e 5). Na figura 4, o eixo vertical
tem transformação logarítmica, motivo pelo
qual a associação expressa-se por retas. Na
figura 5, o eixo vertical é o real. Nas figu-
ras se observa que o risco absoluto varia por
mesmo que sob risco relativo menos inten-
so (inclinação das retas), têm repercussão
absoluta decorrente de elevação de muito
maior magnitude da pressão arterial, pois
partem de risco basal acentuadamente
maior. Indivíduos sob risco aumentado de
apresentar um evento cardiovascular, como
diabéticos e pacientes que já apresentaram
algum evento prévio, têm risco equivalente
ao dos indivíduos de faixas etárias mais
avançadas.
Os achados descritos explicam os acha-
dos de muitos ensaios clínicos de tratamen-
to anti-hipertensivo. Nas faixas de hiperten-
são severa, o clássico estudo dos veteranos
demonstrou um NNT de somente seis pa-
cientes para prevenir um evento maior7. Nos
Volume 6 / Número 2 / 2003 59
○
○
○
○
○

também se explicam por esse modelo, pois os

○

FIGURA 5
○

pacientes investigados, idosos e com alto ris-

○

co basal decorrente de doença prévia ou dia-

○
○

PA USUAL E RISCO PARA ACIDENTE VASCULAR ENCEFÁLICO bete, tiveram benefício correspondente ao da
○

redução da pressão arterial. No estudo

○

PROGRESS só se observou efeito benéfico

○
○

com a associação de dois anti-hipertensivos

○

(perindopril e indapamida). No estudo HOPE

○
○

imaginou-se que o efeito benéfico do rami-

○

pril fosse independente do efeito sobre a pres-

○
○

são arterial, mas posteriormente identificou-

○

se que a redução da pressão arterial provavel-

○
○

mente tinha sido maior do que a verificada

○

em consultório11.
○
○

Os dados comentados sugerem que se

○

pode estar diante de um novo paradigma em

○

termos de prevenção de doença cardiovascu-

○
○

lar12. Por ele, indivíduos jovens normotensos

Prospective Studies. Lancet, 2002; 360: 1903
primeiros ensaios clínicos com hipertensos leves, o NNT che-
gou a 850 pacientes para prevenir um AVC8, pois se investiga-
vam hipertensos menos graves e mais jovens. O acentuado
benefício do tratamento de pacientes idosos se insere na pre-
dição de benefício apontada pela metanálise de risco. O bene-
fício de fármacos anti-hipertensivos em pacientes com pres-
9 10
são arterial normal, como nos estudos HOPE e PROGRESS ,
devem lançar mão de todas as medidas não-
medicamentosas preventivas de elevação da
pressão arterial, especialmente em presença
de história familiar positiva de hipertensão arterial. Nos indi-
víduos de alto risco, como os pacientes com diabetes e recu-
perados de um evento cardiovascular, o tratamento estaria in-
dicado independentemente dos valores pressóricos basais. Os
indivíduos hipertensos sem diabetes ou evento cardiovascular
prévio constituem outro grupo de risco beneficiário de trata-
mento: os hipertensos tradicionais.

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management of patients with hypertension. Exp Rev Cardiov
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60 HIPERTENSÃO
FATORES DE RISCO
Atualização na prevenção das
doenças cardiovasculares
Comentários sobre as
III Diretrizes Brasileiras sobre Dislipidemias

Autor: Detecção laboratorial das dislipidemias

Na tabela 1 estão os valores atuais de referência para o
Armênio Costa Guimarães diagnóstico das dislipidemias, a partir dos 20 anos de idade.
Professor Titular de Cardiologia da Faculdade de Podemos observar que a tendência atual é de enfatizar a ne-
Medicina da UFBA, Presidente da Liga Bahiana de cessidade de valores mais baixos de colesterol total (CT), LDL-
Hipertensão e Aterosclerose C e triglicérides (TG) e mais elevados de HDL-C. Assim, os
níveis de CT < 200 mg/dL e LDL-C < 100 mg/dL (a fração de
maior poder aterogênico) são considerados ótimos. No caso
dos TG, as mudanças são mais evidentes, com o nível ótimo
< 150 mg/dL e limítrofe entre 150 e 200 mg/dL. As vantagens
A partir do final dos anos oitenta, o Programa Nacional da maior proteção dada por valores mais elevados do HDL-C
de Educação sobre o Colesterol do Instituto Nacional de Saú- colocam o mínimo em 40 mg/dL e destacam a proteção signi-
de dos Estados Unidos publicou diretrizes, visando à detecção ficativa associada a valores maiores que 60 mg/dL, classifi-
e ao manejo das alterações do perfil lipídico, com vistas à cando-os como altos.
prevenção e ao tratamento da aterosclerose, com destaque para
a doença arterial coronária (DAC), de elevada morbi-mortali-
dade1. Essas recomendações têm sido renovadas periodicamen-
te em função da rápida dinâmica do conhecimento científico TABELA 1
na compreensão do processo de aterosclerose, do lançamento
de novos medicamentos para o controle do perfil lipídico e do VALORES DE REFERÊNCIA PARA O DIAGNÓSTICO DAS
resultado de estudos clínicos e epidemiológicos sobre a pre- ≥ 20 ANOS DE IDADE)
DISLIPIDEMIAS EM ADULTOS (≥
venção e tratamento da DAC. O principal objetivo dessa práti-
ca tem sido fornecer orientação aos profissionais de saúde LÍPIDES VALORES CATEGORIA
quanto ao controle eficiente das dislipidemias, com base em (mg/dL)
evidências obtidas por estudos clínicos controlados, observa- Colesterol Total < 200 Desejável* – Ótimo•
cionais ou metabólicos, e pela experiência clínica de um gru- 200 – 239 Limítrofe
po de expertos2. Isso criou um paradigma internacional moti- ≥ 240 Alto
vando o aparecimento de recomendações de outras socieda- LDL-C < 100 Ótimo•
des científicas, inclusive as da Sociedade Brasileira de Car- 100 – 129 Desejável
diologia, já nas suas III Diretrizes sobre Dislipidemias3. 130 – 159 Limítrofe
Sendo a hipertensão arterial um dos maiores fatores de ≥ 160 Aumentado*
risco de DAC e freqüentemente associada a distúrbios meta- 160 – 189 Alto•
bólicos, dentre os quais se destacam as dislipidemias, é opor- ≥ 190 Muito Alto•
tuno que a revista Hipertensão atualize o assunto, tendo como HDL-C < 35 Baixo*
base as recentes mudanças contidas nas III Diretrizes da SBC. ≥ 40 Desejável•
> 60 Alto•
Triglicérides < 150 Ótimo•
Endereço para correspondência: 150 – < 159 Limítrofe•
Av. Garibaldi, 1555 – conj. 706 – 7o andar < 200 Desejável*
≥ 200 Aumentado*
40210-070 – Salvador – BA
200 – 499 Alto•
Tel.: (71) 245-6612 ≥ 500 Muito Alto•
Fax: (71) 245-6249
E-mail: armenio@svn.com.br * Valores do 2o Consenso, •valores das III Diretrizes1 3

Volume 6 / Número 2 / 2003 61

○
○
○
○
○

Metas para a prevenção HDL-C baixo constitui o que se denomina, atualmente, disli-
○
○

pidemia aterogênica, importante fator de risco de DAC2. O

○

valor limite de 102 cm para a cintura abdominal em homens

○

Os valores desejáveis e ótimos representam, respectiva-

○

mente, as metas para a prevenção primária e secundária da (quadro 1) provavelmente está superestimado. Estudo recente
○

em 185 homens sadios, não-fumantes, revelou que cintura ab-

○

DAC a serem implementadas de acordo com a estratificação

dominal > 90 cm e TG ≥ 177 mg/dL se associaram significa-
○

do risco individual. Para a prevenção primária, essa estratifi-

○

tivamente a concentrações plasmáticas elevadas de insulina,

○

cação se baseia no escore de Framingham (EF), que prediz o

apoproteína B (apo-B) e de moléculas pequenas e densas de
○

risco de um evento coronário maior (morte súbita, IAM ou

○

angina instável) nos próximos dez anos3. Esse escore é funda- LDL (tipo B), consideradas de maior potencial aterogênico,
○

constituindo a chamada tríade metabólica aterogênica5. Esse

○

mentado em seis variáveis – idade, CT, HDL-C, pressão arte-

○

rial, diabetes e tabagismo –, cuja presença e valor são pontua- fenótipo, quando aplicado a pacientes que se submeteram a
○

uma cineangiocoronariografia para avaliação de dor precor-

○

dos de acordo com a importância epidemiológica de cada uma

○

delas. Na dependência do escore total, os indivíduos são clas- dial retroesternal, mostrou uma probabilidade significativa-
○

mente maior (OR = 3,6; CI 1,17–10,93; p < 0,03) de estar

○

sificados em baixo risco, < 10%, médio risco, de 10% a 20%,

○

e alto risco, ≥ 20%, de probabilidade de desenvolver um even- associado a DAC obstrutiva (> 50%). É importante fixar, por-
○

tanto, que todo paciente com aumento da circunferência ab-

○

to coronariano maior nos próximos dez anos. Indivíduos com

dominal, em decorrência do acúmulo de gordura, tem grande
○

menos de 60 anos de idade podem ser considerados de alto

○

risco se, extrapolando-se o seu escore atual para o correspon-
dente aos 60 anos, o valor alcançar o percentual correspon-
dente. Essa correção procura considerar o tempo de atuação
da variável de risco. Assim, num indivíduo de 40 anos, deter-
minados valores de CT, HDL-C e PA podem ser compatíveis
com um escore de médio risco, mas que passaria a alto risco
se o paciente tivesse 60 anos de idade.
As metas lipídicas para a prevenção primária de indiví-
duos de baixo e médio risco são os valores desejáveis para o
CT (< 200 mg/dL), LDL-C (< 130 mg/dL) e HDL-C (> 40
mg/dL). Para pacientes de alto risco, o que inclui os diabéti-
cos sem doença aterosclerótica, independentemente do seu es-
core, as metas são os valores ótimos para o CT (< 200 mg/dL)
e LDL-C (< 100 mg/dl). No caso dos TG, a meta é o seu valor
ótimo (< 150 mg/dL) para qualquer grau de risco. Para pa-
cientes com DAC ou outro qualquer tipo de doença ateroscle-
rótica (prevenção secundária), as metas são todos os valores
ótimos e, no caso do HDL-C, pelo menos o desejável e, se
possível, o ótimo.
A valorização dos TG como fator de risco e a recomen-
dação para mantê-los abaixo de 150 mg/dL tem fundamento
em aspectos metabólicos e clínico-epidemiológicos, como pas-
samos a comentar considerando a síndrome metabólica.
probabilidade de apresentar resistência à insulina e o seu risco
de desenvolver DAC obstrutiva é alto.
Tratamento
As mudanças no estilo de vida (MEV) continuam a cons-
tituir a base da terapêutica e da prevenção das dislipidemias,
em particular, e da prevenção das doenças cardiovasculares
em geral. Essas mudanças incluem mudanças nutricionais,
atividade física aeróbia regular, moderação no consumo de
bebidas alcoólicas e abandono do tabagismo.
Mudanças no estilo de vida
Dieta
Mudanças no estilo alimentar constituem o fundamento
principal no tratamento das dislipidemias de qualquer tipo:
hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, baixo HDL-C ou as
suas combinações.
A tabela 2 contém a composição atual da dieta em ma-
cronutrientes recomendada pela Associação Americana do
Coração para o tratamento das dislipidemias2. A porcentagem
de gordura saturada fixada em < 7% do valor energético total
(VET) e a ingestão diária de colesterol em < 200 mg/dia vi-

Síndrome metabólica
A síndrome metabólica, de prevalência e incidência cres- QUADRO 1
centes, está associada ao acúmulo de tecido adiposo em torno
da cintura abdominal, o que teria relação com o desenvolvi- SÍNDROME METABÓLICA
mento de resistência à insulina, sua alteração metabólica bási- CARACTERÍSTICAS CLÍNICO-LABORATORIAIS
ca4. A resistência à insulina, por sua vez, seria responsável
Obesidade central = cintura >102 cm (H), > 88 cm (M)
pelas alterações no metabolismo lipídico e dos carboidratos e
no controle pressórico. Como descrito no quadro 1, as princi- TG > 150 mg/dL
pais características clínicas dessa síndrome incluem, além do HDL-C = < 40 mg/dL (H), < 50 mg/dL (M)
aumento da cintura abdominal, valores de TG limítrofes ou
elevados, HDL-C baixo para os homens e próximo ao limite PA > 130/ > 85 mmHg
inferior para as mulheres, pressão arterial limítrofe ou eleva- Glicemia em jejum > 110 mg/dL
da e glicemia em jejum elevada (110–125 mg/dL), indicativa
de intolerância à glicose4. A combinação de TG elevados e H = homem, M = mulher

62 HIPERTENSÃO
sam a facilitar a obtenção dos valores ótimos e desejáveis pre-
conizados. Para a redução do LDL-C é necessário também
diminuir a ingestão de ácidos graxos do tipo trans, presentes
no processo de saturação industrial das gorduras. Todavia, em
pacientes de baixo e médio risco, a dieta inicial poderá conter
< 10% de gordura saturada e a ingestão de colesterol passar a
< 300 mg/dia, adaptada posteriormente aos valores da tabela
2, caso, após período de quatro a seis meses, as metas dos
valores desejáveis não sejam alcançadas. Para o controle da
hipertrigliceridemia e elevação do HDL-C, é necessária a re-
dução do total de calorias às custas da restrição de carboidra-
tos, principalmente carboidratos simples, mono e dissacarídeos,
e bebidas alcoólicas. Nesses casos, o percentual de gordura da
dieta pode ser elevado até 35% do VET por meio do aumento
no teor de ácidos graxos insaturados. Essas medidas podem
contribuir para a diminuição de 10% a 30% no valor dos TG e
aumento de 5% a 15% no de HDL-C6.
Do ponto de vista qualitativo, o consumo de peixe e fru-
tos do mar, óleos vegetais como oliva, soja e canola, grãos
como grão de bico, feijão, lentilha e frutas e vegetais consti-
tuem os principais ingredientes de uma dieta saudável. Do
ponto de vista quantitativo é fundamental o controle do VET,
a fim de que seja controlado o peso corporal, evitando-se o
sobrepeso e a obesidade.
O uso de bebidas alcoólicas não constitui recomendação
preventiva, desde que pode levar ao alcoolismo e ter conse-
qüências negativas sobre o fígado, miocárdio e sistema nervo-
so. Se usado com moderação, o equivalente diário a 75 ml de
bebida destilada, 600 ml de cerveja ou 250 ml de vinho pode
apresentar resultados positivos na redução do risco de doença
cardiovascular, salvo contra-indicação específica, de ordem
pessoal. Para mulheres e homens de pequeno porte recomen-
dam-se metade das doses indicadas. Lembrar que o uso de
bebidas alcoólicas em excesso pode elevar os TG e ser hiper-
tensivo.
TABELA 2 demia associada, não-contemplada na avalia-
DIETA DA ASSOCIAÇÃO AMERICANA DO CORAÇÃO PARA MEV*2
MACRONUTRIENTES RECOMENDAÇÕES
Ácidos graxos saturados < 7% do total de calorias
Ácidos graxos monoinsaturados ≤ 20% do total de calorias
Ácidos graxos poliinsaturados ≤ 10% do total de calorias
Carboidratos 50% a 60% do total de calorias
Proteínas Cerca de 15% do total de calorias
Colesterol < 200 mg/dL por dia
Fibras 20 a 30 g por dia
Calorias Ajustadas para manter o peso adequado
*Mudanças no estilo de vida
Exercício físico
Do tipo aeróbio, recomendado de três a seis vezes por se-
mana, com sessões de 40 minutos, em média. É benéfico para o
perfil lipídico, reduz a pressão arterial e o estresse psicológico e
é fundamental para o controle do peso corporal. A maneira mais
simples, de menor risco e de eficiência comprovada é a marcha
com roupas leves e sapatos adequados em horário matinal ou
vespertino, fora dos períodos de maior calor.
Tabagismo
A necessidade do seu combate tem sido mais ressaltada,
pois constitui um fator de risco importante, não somente de
doença cardiovascular, mas também de vários tipos de câncer
e de doença pulmonar obstrutiva crônica. O seu combate é
complexo, envolvendo aspectos psicológicos relativos ao aban-
dono do vício. Medidas farmacológicas à base de reposição
de nicotina (adesivos, goma de mascar, aerossol e inalador),
dos antidepressivos bupropiona e nortriptilina e do anti-hiper-
tensivo clonidina podem ser usadas em situações definidas,
em indivíduos decididos a deixar o vício.
Tratamento medicamentoso
O tratamento medicamentoso está indicado quando as
metas lipídicas não forem alcançadas três a seis meses após a
implementação das MEV, no caso de indivíduos de médio ou
baixo risco respectivamente. No caso de indivíduos de alto
risco, o uso de medicamento deve ser simultâneo, exceto quan-
do o LDL-C se situa entre 100 e 130 mg/dL e o critério clínico
permite uma espera máxima de três meses para a avaliação
dos resultados das MEV. A tabela 3 contém as metas lipídicas
a serem alcançadas com a introdução de farmacoterapia. Em
indivíduos de baixo risco, a meta para o valor do LDL-C pode
ser representada por dois valores, a depender da presença de
outro fator de risco importante e não-contemplado pelo EF.
Assim sendo, se o único fator de risco é a elevação isolada do
LDL-C, um valor entre 130 e 160 mg/dL pode
ser tolerado. Todavia, se existe hipertrigliceri-
ção do risco pelo EF, então a meta de LDL-C <
130 mg/dL deve ser perseguida com o uso de
farmacoterapia, principalmente se a hipertrigli-
ceridemia estiver associada às características da
síndrome metabólica – quadro 1. A mesma con-
duta se aplicaria a um indivíduo com baixo ris-
co e que apresentasse história familiar de doen-
ça aterosclerótica precoce.
O tratamento farmacológico das dislipide-
mias ainda está centrado no uso de vastatinas e
fibratos, cada um deles com uma indicação es-
pecífica, dependendo do tipo de dislipidemia.
As vastatinas estão indicadas no controle das
hipercolesterolemias predominantes, e os fibra-
tos, no controle das hipertrigliceridemias pre-
dominantes. No tratamento dos quadros mis-
tos, a escolha do tipo de hipolipemiante para o
Volume 6 / Número 2 / 2003 63
○
○
○
○
○

ria, para reavaliação das metas de con-

○

TABELA 3
○

trole. Somente 8,1% mostravam LDL-

○

C < 100 mg/dL e 67,7% apresentavam

○
○

METAS LIPÍDICAS QUE PODEM EXIGIR TRATAMENTO MEDICAMENTOSO LDL-C > 130 mg/dL7, dados semelhan-
○

DE ACORDO COM A ESTRATIFICAÇÃO DO RISCO CORONARIANO tes aos observados no EUROASPIRE8.

○

As razões desse comportamento preci-

○
○

RISCO* METAS sam ser mais bem avaliadas. Um dos as-

○

CT (mg/dL) LDL-C (mg/dL) HDL-C (mg/dL) TG (mg/dL) pectos a considerar é quanto à clareza
○
○

das recomendações e seus objetivos e

○

BAIXO < 200 < 130* < 160** > 40 < 150 outro é o treinamento do cardiologista
○
○

para lidar com as propostas das MEV.

○

MÉDIO < 200 < 130 > 40 < 150 Assuntos como nutrição e dietoterapia,
○
○

exercício físico e combate ao tabagis-

○

ALTO < 200 < 100 > 40 < 150 mo ainda não fazem parte da educação
○
○

clínica graduada e pós-graduada do car-

○

* Indivíduos com um fator de risco importante não-contemplado pelo escore de Framingham (vide texto) diologista e muito menos do clínico. A
○

**Indivíduos sem outro fator de risco além da dislipidemia

necessidade da continuidade das MEV
○
○

e da farmacoterapia ainda não é aceita

início da monoterapia pode ser orientada pela fração lipídica
mais alterada: vastatinas, se hipercolesterolemia, ou fibratos,
se hipertrigliceridemia. Após a titulação da dose do hipolipe-
miante, por 6 a 12 semanas, já pode ser observada a tendência
de resposta do perfil lipídico: normalização global, resposta
de apenas uma das frações ou ausência de resposta satisfató-
ria a todas. No caso das duas últimas possibilidades pode-se
tentar primeiro a troca do tipo de medicação e em seguida a
associação do fibrato com a vastatina. Essa associação deve
ser feita por especialista devido ao maior risco de intolerân-
cia, a mais grave sendo a rabdomiólise, que pode ser fatal.
Contudo, o uso de doses médias de ambos os medicamentos, a
seleção adequada do paciente, em termos de idade e integri-
dade das funções hepática e renal, e a vigilância, pelo menos
trimestral, da TGP (ALT) e CPK, e do aparecimento de dores
musculares, fazem dessa conduta uma maneira eficiente e bem
tolerada de controle das dislipidemias mistas. A terapêutica
da hipercolesterolemia foi enriquecida recentemente pelo
lançamento do ezetimibe, um inibidor da absorção intesti-
nal do colesterol e que pode ser útil nos casos em que a
elevada absorção intestinal do colesterol é um fator impor-
tante na manutenção da hipercolesterolemia. Casos de dis-
lipidemias genéticas graves, resistentes ao tratamento ha-
bitual, devem ser tratados em centros de cuidado terciário,
onde, às vezes, é necessário o uso de tecnologia mais comple-
xa, como a plasmaferese.
Resultados práticos
Apesar das sucessivas recomendações e de sua difusão
através de programas de educação continuada, a sua aplicabili-
dade e a obtenção das metas ainda deixa a desejar em todo o
mundo7,8. Entre nós, os resultados são semelhantes. Um inqué-
rito envolvendo 177 cardiologistas (73,1% dos especialistas
exercendo a prática clínica no Estado da Bahia) mostrou que
apenas 13,5% concordavam totalmente com as recomendações
do 2o Consenso Brasileiro sobre Dislipidemias, 65% concor-
davam parcialmente e 21,5% discordavam7. As conseqüências
desse comportamento foram avaliadas em 103 pacientes refe-
ridos pelos entrevistados, em programa de prevenção secundá-
por muitos médicos e pacientes que, uma vez alcançados os
objetivos, relaxam as MEV e interrompem a farmacoterapia.
Para outros, as metas parecem exageradas e há receio da admi-
nistração de doses elevadas de vastatinas.
Considerações finais
As Diretrizes representam um grande avanço para a me-
lhoria e atualização da prática clínica, sendo baseadas em evi-
dências oriundas de estudos clínicos e metabólicos considera-
dos de boa qualidade, mas cujo poder de recomendação de-
cresce à proporção que o grau de controle sobre os seus obje-
tivos é menos rigoroso. Assim, estudos randomizados com um
grande número de pacientes têm um poder afirmativo maior
do que aqueles não-randomizados e que incluem menores po-
pulações. Estes últimos, por sua vez, se sobrepõem a estudos
observacionais e metabólicos, ficando, por último, as evidên-
cias decorrentes de bem fundamentada experiência clínica, que
podem trazer contribuições impossíveis de serem obtidas com
o delineamento clássico dos estudos, dada às individualidades
das questões em foco. Naturalmente, essa hierarquização das
evidências de acordo com a força do seu grau de afirmação
gera uma seqüência de recomendações, que vai desde a indi-
cação indubitável da conduta terapêutica até a sua negação, se
for o caso, passando pela sua aplicação, a critério pessoal.
A hierarquização também no processo decisório concor-
da com a individualização que deve nortear a prática clínica,
respeitando os fatores limitantes na transferência do conheci-
mento obtido através de estudos clínicos. Assim, as popula-
ções selecionadas para esses estudos não abrangem a variabi-
lidade do quadro clínico, como ocorre na prática. Os pacien-
tes com quadros mais graves e os idosos freqüentemente são
excluídos por questões éticas, o mesmo podendo ocorrer com
a representatividade do gênero e da etnia. No resultado desses
estudos, a adesão e continuidade da conduta terapêutica, exi-
gidas nos protocolos, deve ser valorizada, pois nem sempre
são bem cuidadas na prática.
As Diretrizes constituem, portanto, um guia que permite ao

64 HIPERTENSÃO
profissional exercer a sua capacidade clínica de tratar o paciente
como indivíduo, e não a doença e a sua faixa de risco como rótu-
los padronizados de uma situação homogênea. Por exemplo, os
diabéticos são pacientes de alto risco, mas, dentro dessa faixa de
risco, a sua vulnerabilidade às complicações da doença é variá-
vel, requerendo que, a critério do julgamento clínico, o nível de
LDL-C de alguns possa ser considerado satisfatório em torno de
99 mg/dL, enquanto para outros, com complicações vasculares,
seja conveniente o nível de 80 mg/dL ou menos, correspondendo
a um CT em torno de 150 mg/dL.
Outro aspecto importante a levar em conta é que a apli-
cabilidade do escore de Framingham, referencial para as me-
tas lipídicas das atuais Diretrizes, se limita em função de se
basear em apenas seis variáveis de risco: idade, gênero, CT,
HDL-C, PA, diabetes e tabagismo, não contemplando outras
variáveis, como hereditariedade e algumas características da
síndrome metabólica (circunferência abdominal, nível dos TG
e de glicemia) de valor mais atual. Assim, pacientes com a
síndrome metabólica são de alto risco, independentemente do
seu EF. Por outro lado, vale lembrar que pacientes de baixo
risco e que apresentam apenas mais um FR, como preconiza-
do, devem ter a meta lipídica para o LDL-C < 130 mg/dL,
principalmente se este FR tiver o poder, por exemplo, de his-
tória familiar de doença aterosclerótica precoce.
No que concerne às MEV, é importante salientar que a
mudança dos hábitos alimentares constitui um dos pilares do
tratamento das dislipidemias e da prevenção das doenças car-
diovasculares, mas não tem recebido a devida atenção dos pró-
prios cardiologistas. Talvez pelas dificuldades na sua imple-
mentação e pela valorização apenas do aspecto quantitativo
na redução das frações lipídicas. É comum ouvir-se o comen-
tário de que a dieta reduz o LDL-C em apenas 5%, como se
isto representasse um resultado terapêutico de segunda ordem.
Contudo, vários estudos nutricionais de bom padrão têm mos-
trado resultados até superiores àqueles com o uso de vastati-
Referências bibliográficas
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on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol
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waist. A marker of the atherogenic metabolic triad (hyperinsulinemia;
hyperapoliprotein B; small, dense LDL) in men? Circulation, v. 102, p.
179–184, 2000.
nas. Exemplo maior é o Estudo da Dieta de “Lyon”, de pre-
venção secundária, cuja redução de 70% na mortalidade glo-
bal supera qualquer dos grandes estudos com a pravastatina
ou sinvastatina9. O maior ensinamento desse estudo é que a
obtenção desse surpreendente resultado não se relacionou a
uma redução significativa no valor das frações lipídicas, em
relação ao grupo controle. O que mudou foi o perfil plasmáti-
co dos ácidos graxos, mais favorável no grupo sob interven-
ção dietética, caracterizado, principalmente, por uma eleva-
ção significativa na concentração dos ácidos alfalinolênico e
eicosapentanóico, ácidos do tipo ômega 3. Estudo populacio-
nal, prospectivo, realizado na Finlândia, mostrou que homens
com maior concentração plasmática de ácidos docosahexanói-
co e docosapentanóico (dois ácidos graxos insaturados do tipo
ômega 3) apresentaram 42% de diminuição no risco de IAM
fatal ou não-fatal10. As concentrações mais elevadas desses
ácidos se relacionaram a um consumo maior de peixe. Portan-
to, no caso da dieta, a modificação que pode acarretar mudan-
ça no perfil plasmático dos ácidos graxos deve ser valorizada
como fator de proteção. Certamente, no futuro, o perfil plas-
mático dos ácidos graxos será uma maneira mais precisa de
avaliar o risco lipídico e o resultado do tratamento dietético.
Dentre as MEV, as III Diretrizes não incluem a redução
do estresse psicológico. Todavia, em que pesem as dificulda-
des atuais para a sua quantificação e para a sua abordagem, é
fator de risco que não deve ser omitido. A sua importância e
dificuldades de avaliação e manejo devem ser ressaltadas, ser-
vindo de estímulo para pesquisas e implementação de progra-
mas nesse setor, visando ao aspecto individual e coletivo.
Finalmente, vale enfatizar que os instrumentos atuais de
prevenção, se aplicados devidamente, podem garantir vida sau-
dável, longeva e de boa qualidade. Vale sempre lembrar que a
manutenção da saúde deve começar por um pré-natal de boa
qualidade e continuar ao longo da vida, com as devidas adap-
tações às suas respectivas fases11.
6. DENKE MA. Dietary prescriptions to control dyslipidemias.
Circulation, v. 105, p. 132–135, 2002.
7. LADEIA AM, GUIMARÃES AC. Cardiologists’ attitude toward
secondary prevention of coronary heart disease in Bahia, Brazil. CVD
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8. EUROASPIRE Study Group. EUROASPIRE-European Society of
Cardiology Survey of secondary prevention of coronary heart disease.
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9. 2o CONSENSO BRASILEIRO SOBRE DISLIPIDEMIAS. Detecção,
avaliação, tratamento. Arq Bras Cardiol, v. 67, p. 1–16, 1996.
10. DE LORGERIL M, RENAUD S, MAMELLE N, SALEN P et al. Me-
diterranean alpha-linolenic acid-rich diet in secondary prevention
of coronary heart disease. Lancet, v. 343, p.1454–1459, 1994.
11. RISSANEN T, VOUTILAINEN S, NYYSONEN K et al. Fish oil-
derived fatty acids, docosahexanoid acid and docosapentanoid acid,
and the risk of acute coronary events. The Kuopio ischaemic heart
disease risk factor study. Circulation, v. 102, p. 2677–2679, 2000.
12. GUIMARÃES AC. Prevenção das doenças cardiovasculares no século
21. Hipertensão, v. 5(3), p. 103–106, 2003.
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AVALIAÇÃO DA PRESSÃO ARTERIAL

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O papel da monitorização
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ambulatorial da pressão arterial

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na avaliação de pacientes com

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hiperaldosteronismo primário
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Autores: A monitorização ambulatorial da pressão arterial (MAPA)

Angela M. G. Pierin*
Professora Livre-Docente, Departamento de
Enfermagem Médico-Cirúrgica, Escola de Enfermagem
da Universidade de São Paulo
Décio Mion Jr.
Professor Livre-Docente, Chefe da Unidade de
Hipertensão do Hospital das Clínicas, Disciplina de
Nefrologia da Faculdade de Medicina da Universidade
de São Paulo
permite avaliar a pressão arterial durante 24 horas, em inter-
valos predeterminados, normalmente a cada15 ou 20 minutos
durante o dia e 15 ou 20 minutos à noite, no ambiente habitual
do paciente, enquanto ele executa suas atividades rotineiras.
Possibilita, portanto, identificar o padrão de comportamento
da pressão arterial, as médias das pressões durante o período
de vigília, sono e nas 24 horas, a variabilidade tensional ao
longo do dia e as cargas pressóricas, refletindo os efeitos das
atividades física e mental durante o trabalho, na residência e
durante o sono. As principais indicações para a realização da
monitorização ambulatorial da pressão arterial apontadas pe-
las III Diretrizes para o Uso de Monitorização Ambulatorial
da Pressão Arterial1 são:

n hipertensão do avental branco;

n hipertensão arterial resistente;

n hipertensão episódica;

n avaliação do efeito da terapêutica anti-hipertensiva;

n sintomas de hipotensão.

As vantagens citadas relacionam-se à obtenção de múlti-

plas medidas nas 24 horas; avaliação da pressão arterial du-
rante as atividades cotidianas, inclusive durante o sono; ava-
liação do padrão circadiano da pressão arterial; avaliação das
médias, cargas e variabilidade pressóricas; identificação da
reação de alarme; avaliação do efeito anti-hipertensivo nas 24
horas e possibilidade de estratificação de risco.
Em normotensos e em muitos hipertensos essenciais ocor-
re queda significativa da pressão arterial durante o período de
sono. Durante o sono a pressão arterial tende a atingir os valo-
*Endereço para correspondência: res mais baixos para se elevar novamente ao despertar, sendo
Rua Heitor Penteado, 250 – apto. 63 desejável que no sono a redução seja de pelo menos 10%.
05438-000 – São Paulo – SP O perfil circadiano da pressão arterial é resultado das in-
Telefax: (11) 3066-7564 terações complexas de sistemas neurológicos e hormonais e
E-mail: amgpierin@aol.com dos efeitos da atividade física, mental e da postura. Na litera-

66 HIPERTENSÃO
tura internacional tem-se adotado a terminologia “dipper” para
aquelas pessoas com queda normal da pressão durante o sono
e “non-dipper” para aquelas com declínio menor ou ausência
de queda, apesar dessas categorias não estarem muito bem
definidas. O’Brien et al.2, em 1988, analisaram em 123 pa-
cientes hipertensos a redução da pressão arterial durante o sono
com o uso da MAPA e verificaram que 17,1% não apresenta-
vam diferença de pelo menos 10/5 mmHg entre a média da
pressão sistólica e diastólica no período de vigília e sono.
Pickering3 aponta que na maioria dos pacientes hipertensos o
padrão de vigília e de sono está preservado, com maiores va-
lores pressóricos durante a vigília e menores durante o sono.
Porém, foram Staessen et al.4 que elucidaram o assunto estu-
dando a redução da pressão durante o sono em 7.320 hiperten-
sos e normotensos. Os resultados mostraram que a redução da
pressão sistólica/diastólica durante o sono foi de 16,7 ± 11 /
13,6 ± 8 mmHg; a redução foi maior:
n nos hipertensos limítrofes e hipertensos mantidos do
que nos normotensos;
n nos homens do que nas mulheres;
n nos europeus do que nos indivíduos de outros conti-
nentes;
n nos registros realizados com aparelhos oscilométri-
cos do que com os auscultatórios;
e a redução foi menor nos idosos do que nos jovens.
Empregando a relação noite/dia, definida como a divisão
da pressão noite/dia multiplicada por 100 e que expressa a pres-
são noturna como uma porcentagem da diurna, foi verificado
que 2,5% dos normotensos, 4,4% dos hipertensos limítrofes e
4,4 dos hipertensos mantidos apresentavam relação noite/dia
igual a 100% para sistólica e diastólica, indicando ausência de
redução da pressão durante o sono para as duas pressões5.
Outro aspecto que merece destaque é que a ausência de
redução da pressão arterial durante o sono correlaciona-se com
TABELA 1
ESTUDOS COM PACIENTES COM HIPERALDOSTERONISMO PRIMÁRIO E QUEDA DA PRESSÃO ARTERIAL DURANTE O SONO
Referências No pacientes Idade
Imay et al.15 23 42
Veglio et al.16 8 50
White e Malchoff17 1 43
Penzo et al.18 11 52
Speiker et al.19 7 45
lesões de órgãos-alvo, tais como microalbuminúria, infartos
lacunares e hipertrofia de ventrículo esquerdo6–9.
A extensão da queda da pressão durante o sono é afetada
por vários fatores, como idade, qualidade do sono e presença
de outras doenças. Por exemplo, nas situações de excesso de
catecolaminas, insuficiência renal crônica, síndrome de
Cushing e diabete melito podem se associar atenuação ou au-
sência de queda da pressão arterial durante o sono. Outra con-
dição questionada é se pacientes com hiperaldosteronismo
primário têm um perfil circadiano normal.
No aldosteronismo primário a hipertensão arterial está
diretamente relacionada à expansão de volume, com excesso
de aldosterona plasmática e diminuição da atividade de renina
plasmática. Além disso, verificou-se variação circadiana da
aldosterona plasmática nessa condição semelhante à de pes-
soas normais, o que resultaria em variação circadiana da pres-
são arterial também similar à de normotensos10. Porém, ava-
liando o assunto, um estudo realizado no início da década de
80 mostrou alteração da variação circadiana da pressão arte-
rial em pacientes com aldosteronismo primário. Tanaka et al.11
avaliaram o ritmo circadiano da pressão arterial em 11 pa-
cientes com aldosteronismo primário e em 15 com hiperten-
são renovascular unilateral. Foi usado o método Cosinor para
avaliação da variação circadiana. Os resultados mostraram que
nos pacientes com aldosteronismo primário as pressões sistó-
lica e diastólica aumentaram no início da noite. A amplitude e
acrófase do rítmo circadiano para a sistólica foram 7,3 (5,3 a
9,3) mmHg e 20:47 (19:42 a 21:52) h, respectivamente, e para
a diastólica 2,6 (1,3 a 3,9) mmHg e 21:34 (19:40 a 23:28) h
respectivamente. Mais recentemente, outro estudo12 também
avaliou o rítmo circadiano da pressão arterial em 22 pacientes
com aldosteronismo primário, 22 com hiperaldosteronismo
idiopático e 33 com hipertensão essencial. Os achados evi-
denciaram atenuação significativa (p < 0,05) da queda da pres-
são sistólica durante a noite no primeiro grupo e da sistólica e
diastólica no segundo grupo em comparação com os hiperten-
sos essenciais. Em outro estudo, que incluiu pessoas normo-
tensas (176), hipertensos do avental branco (42), essenciais
(490) e com hipertensão secundária (254 – 12 com hiperal-
Adenoma/Hiperplasia Queda (mmHg) – Sist/Diast
23/0 9/7
0/6 3/15
1/0 -2/4
9/2 11/10
7/0 15/14
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dosteronismo primário), a queda da pressão arterial durante o ± 3 / 9 ± 2 mmHg, p > 0,05). As prevalências de pacientes
○
○

período de sono foi diversificada. Os resultados mostraram “dipper” e “non-dipper” (queda < 10% para pressão sistólica
○

que nos pacientes com hipertensão e distúrbios endócrinos não e diastólica respectivamente) também foram similares (11/5
○
○

houve uniformidade na queda da pressão arterial durante o vs. 8/8). Após intervenção, com terapêutica anti-hipertensiva
○

sono. Pacientes com hipertireoidismo, hiperaldosteronismo ou cirúrgica, nos pacientes com hiperaldosteronismo primá-
○

primário e síndrome de Cushing apresentaram redução da pres- rio, a MAPA foi repetida e mostrou redução significativa nos
○
○

são arterial significativamente menor (6/8, 4/7 e 3/6 mmHg níveis pressóricos. Os achados desse estudo mostram que a
○

respectivamente)13. variação circadiana foi preservada em pacientes com aldoste-

○
○

Por outro lado, na maior parte da literatura disponível ronismo primário comparados com hipertensos essenciais.
○

sobre o assunto observa-se que os pesquisadores concluem Salienta-se que nos estudos destacados não há uniformi-
○
○

que seus estudos apontam para achados sem alteração no rit- dade nos critérios de análise da variação circadiana da pressão
○

mo circadiano da pressão arterial em pessoas com hiperaldos- arterial, na definição do período de sono real, além de haver
○
○

teronismo primário (tabela 1). números reduzidos de pacientes em cada estudo, o que pode-
○

Reforçando tal aspecto, Mansoor e White14 analisaram a ria explicar os achados diversos. Talvez estudos posteriores
○
○

variação circadiana da pressão arterial em pacientes com hi- que considerem essas variáveis tragam respostas mais conclu-
○

peraldosteronismo primário, comparando com hipertensos es- sivas sobre o assunto. Concluindo, a MAPA não apresenta ca-
○

senciais. Foram estudadas 16 pessoas de cada grupo. As dife- racterísticas peculiares no hiperaldosteronismo primário, mas
○
○

renças da pressão entre os períodos de vigília e sono foram pode ser útil para avaliação mais apurada dos níveis tensio-
similares às dos hipertensos essenciais (15 ± 3 / 14 ± 2 vs. 14 nais e variação circadiana da pressão arterial.

Referências bibliográficas
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BULATORIAL DA PRESSÃO ARTERIAL. I DIRETRIZ
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v. 2, p. 35–39, 1993.

68 HIPERTENSÃO
TERAPÊUTICA
Análise crítica do estudo ALLHAT:
Tratamento
utilidade clínica questionável
Autores:
Osvaldo Kohlmann Jr.*
Artur Beltrame Ribeiro
Hospital do Rim e Hipertensão,
Disciplina de Nefrologia,
Universidade Federal de São Paulo,
Escola Paulista de Medicina, SP
*Endereço para correspondência:
Rua Borges Lagoa, 960
04038-002 – São Paulo – SP
Tel.: (11) 5087-8045 – Fax: (11) 5579-2985
E-mail: kohlmann@hrim.com.br
O estudo ALLHAT1,2, com patrocínio exclusivo de fonte
governamental e cuja proposição seria a definição, entre qua-
tro classes farmacêuticas, do melhor tratamento inicial para o
paciente hipertenso, terminou por não atingir adequadamente
seu objetivo e mostrou mais uma vez as limitações e distor-
ções metodológicas em estudos desse tipo. Trata-se de um gran-
de estudo com cerca de 42 mil pacientes, randomizado, du-
plo-cego, prospectivo e comparativo, com duração média de
4,9 anos, desenhado para determinar se a incidência do desfe-
cho primário, isto é, doença coronariana fatal e infarto não-
fatal, em hipertensos seria diferente caso o tratamento anti-
hipertensivo fosse iniciado com uma das seguintes opções:
um diurético (clortalidona), um antagonista de cálcio
diidropiridínico (amlodipina), um inibidor da ECA (lisinopril)
ou, ainda, um bloqueador alfaadrenérgico (doxazosina). Os
pacientes recrutados tinham acima de 55 anos (média de 67
anos), eram hipertensos estágio 1 ou 2, em tratamento anti-
hipertensivo ou não, e todos tinham pelo menos mais um fator
de risco cardiovascular. Pacientes com história clínica de ICC
ou com fração de ejeção do VE menor que 35% foram exclu-
ídos do estudo. Vários problemas são facilmente detectáveis
quando se analisa a publicação dos resultados desse estudo.
Análise crítica da metodologia,
resultados e conclusões do estudo
n Esquema terapêutico: não-usual e desbalanceado
l O esquema terapêutico consistia de doses crescen-
tes de clortalidona (12,5 a 25 mg/dia), amlodipina
(2,5 a 10 mg/dia), lisinopril (10 a 40 mg/dia) e
doxazosina (1 a 8 mg/dia). Visando à meta de re-
duzir a pressão para níveis inferiores a 140/90
mmHg, foram utilizadas como drogas de segunda
etapa (em associação) simpatolíticos centrais (clo-
nidina e reserpina) ou betabloqueador (atenolol),
e na 3a etapa o vasodilatador direto (hidralazina).
Aqui temos o primeiro problema potencial e que
pode ter influenciado os resultados: por uma ques-
tão de desenho de protocolo as drogas utilizadas
para segunda e terceira etapas do tratamento se-
qüencial tinham reconhecida sinergia com uma das
drogas de comparação (o diurético clortalidona),
mas não com o antagonista de canal de cálcio amlo-
dipina, ou com o inibidor da ECA lisinopril. Por-
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○
○
○
○
tanto, esse desenho favorecia um dos grupos (diu-
○
○
rético) e explica a maior redução da PA observada
○
entre os pacientes tratados com o diurético, crian-
○
○
do assim um desbalanço. Esse desbalanço torna-
○
se mais aparente quando se considera a população
○
étnica negra, que representa cerca de um terço dos
○
○
pacientes do estudo. É importante comentar que
○
esse ponto pode ter sido crucial nos resultados, uma
○
○
vez que 58,8%, 64,1% e 74,1% dos pacientes dos
○
grupos clortalidona, amlodipina e lisinopril, res-
○
○
pectivamente, foram tratados com associações de
○
medicamentos. Além disso, é bastante questioná-
○
○
vel a importância dos resultados, uma vez que as
○
associações de hipotensores empregadas, especial-
○
○
mente para os grupos lisinopril e amlodipina, não
○
refletem a prática clínica e não são recomendáveis,
○
a não ser para o grupo clortalidona, no qual as as-
○
○
sociações foram sinérgicas.
l Outro aspecto importante a ser considerado no de-
senho do esquema terapêutico do ALLHAT, pois
tem grande potencial de influência sobre os resul-
tados, refere-se à ausência, a não ser em casos de
indicação absoluta, de um período de descontinua-
ção do tratamento anti-hipertensivo prévio. A pas-
sagem direta de um tratamento para outro pode ter
gerado sinais e sintomas capazes de serem inter-
pretados erradamente como um desfecho previsto
no estudo e, portanto, uma falsa incidência desse
desfecho. Esse fato pode explicar, por exemplo, a
diferença na incidência de novos casos de ICC,
especialmente para o grupo de pacientes tratados
com o lisinopril, que desaparece quando se consi-
deram apenas os casos de ICC internados ou fatais
e que, portanto, passaram por um crivo maior do
comitê de avaliação dos eventos. Assim, tal situa-
ção pode ser sugestiva de que pelo menos parte
dos casos considerados como ICC eram erros de
diagnóstico.
n Redução da pressão arterial: influência sobre os
desfechos
Quando avaliamos a resposta da pressão arterial aos
diferentes esquemas terapêuticos, alguns aspectos cha-
mam a atenção:
l O alto percentual de pacientes (60% a 75%) nos
três grupos que necessitaram do uso associado de
hipotensores para atingir e manter a meta de redu-
ção da pressão arterial. Esses resultados estão de
acordo com vários estudos prévios e apontam a
necessidade do uso associado de hipotensores para
a manutenção da meta de redução da pressão arte-
rial, inclusive para pacientes com hipertensão ar-
terial estágio I, como é o caso deste estudo. Essa
talvez seja a informação mais relevante advinda
do ALLHAT.
70 HIPERTENSÃO
l Os níveis da pressão arterial sistólica durante o
tratamento foram significativamente mais baixos
no grupo clortalidona. Para o grupo como um todo,
essa diferença foi ligeiramente superior a 2 mmHg,
sendo que para a população negra a diferença se
situou entre 4 e 5 mmHg. Publicação recente de
uma metanálise com 61 estudos observacionais e
prospectivos envolvendo um milhão de indivíduos
adultos3 demonstra que diferenças pressóricas se-
melhantes às aqui observadas têm forte impacto
sobre a incidência de acidente vascular cerebral e
de mortalidade cardiovascular e geral, e podem
explicar totalmente as diferenças encontradas.
Outro argumento forte a favor dessa explicação é
o fato de que a redução de 15% na incidência de
AVC no grupo clortalidona é totalmente devida à
redução de 40% desse evento na população negra,
na qual a diferença de pressão sistólica situou-se
em 4 a 5 mmHg. Na população não-negra não
houve nenhuma diferença (RR de 1,00). Possivel-
mente para a população não-negra não tenha sido
observada diferença na pressão arterial, mas essa
informação não foi disponibilizada pelos autores
do ALLHAT. Desse modo, não se pode afirmar
que o tratamento com base no diurético clortali-
dona é superior aos esquemas terapêuticos com
lisinopril ou amlodipina, uma vez que os níveis
tensionais atingidos diferiram, possivelmente,
como já discutido anteriormente, devido ao em-
prego de associações não-sinérgicas de hipoten-
sores nos grupos amlodipina e lisinopril.
n Desfechos
A informação mais importante de um estudo de des-
fecho clinicamente relevante é o resultado sobre o des-
fecho primário, para o qual o poder estatístico foi ajus-
tado. No estudo ALLHAT não se observou nenhuma
diferença significativa entre os grupos, portanto os
três tratamentos não diferiram, apesar de o tratamento
com base na clortalidona ter reduzido mais a pres-
são arterial sistólica. Assim, cabe neste ponto uma
pergunta: qual seria o resultado se a pressão arte-
rial tivesse sido reduzida igualmente nos três gru-
pos? Talvez o resultado até fosse favorável às duas
outras drogas e mostra mais uma vez o ponto fraco
desse estudo. Entre os desfechos secundários, tal-
vez o mais importante a ser avaliado é o que se re-
fere à mortalidade total e principalmente cardio-
vascular. Novamente não se observou nenhuma di-
ferença entre os três grupos, quer para a mortalida-
de total ou para a cardiovascular. Portanto, as dife-
renças observadas nos desfechos secundários, AVC
e insuficiência cardíaca, entre os regimes terapêuti-
cos, com todas as reservas de interpretação já comen-
tadas, se situam mais no campo da morbidade do que
da mortalidade. Novamente, no que se refere à mor-
talidade cabe o mesmo questionamento anterior, isto
 é, qual seria o resultado se a redução da pressão arte-
rial tivesse sido semelhante?
n Alterações de parâmetros laboratoriais: seguran-
ça e prognóstico futuro
Como era esperado, os pacientes do grupo tratado com
o diurético clortalidona apresentaram maior freqüên-
cia de alterações no perfil de lípides, da glicemia e
nos níveis séricos de potássio.
l As alterações do perfil lipídico, embora discretas,
foram significativas e poderiam inclusive ter sido
de maior magnitude caso boa parte dos pacientes
não tivesse recebido pravastatina em decorrência
do desenho do estudo (braço vastatina).
l Em relação ao potássio plasmático, não só os ní-
veis séricos foram significativamente menores no
grupo clortalidona em relação aos demais como a
incidência de hipocalemia (K+ < 3,5 mEq/l) foi
muito maior no grupo clortalidona, cerca de cin-
co a dez vezes mais que o observado nos grupos
amlodipina e lisinopril. Esse dado é de relevância
clínica e implicará a instituição de medidas visan-
do à reposição desse íon, pois é importante lem-
brar que existem estudos clínicos e experimentais
que associam menores níveis séricos de potássio
a maior morbidade e mortalidade cardiovascular.
Assim, se tal alteração não for corrigida, é possí-
vel que ao longo do tempo (período maior que a
duração do estudo e habitual para o paciente hi-
pertenso) exista aumento de morbidade e mortali-
dade especialmente cardiovascular, tamponando
parte do benefício observado.
l Também, como era esperado, os pacientes do gru-
po clortalidona apresentaram níveis glicêmicos
médios um pouco maiores que os dos demais, prin-
cipalmente em comparação com o grupo lisino-
pril. Mais ainda e seguramente de maior relevân-
cia é a observação de que o tratamento com base
na clortalidona se acompanhou do aparecimento
de novos casos de diabetes (isto é, pacientes que
Referências bibliográficas
1. The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative
Research Group. Major outcome in high-risk hypertensive patients to
angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs.
diuretic. The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent
Heart Attack Trial (ALLHAT). Jama, v. 228, p. 2981–2997, 2002.
2. The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative
Research Group. Major cardiovascular events in hypertensive pati-
apresentaram valores glicêmicos de jejum normais
e que durante o estudo atingiram níveis superiores
a 126 mg/dL): cerca de 43% a mais que o grupo
lisinopril e 18% a mais que o grupo amlodipina.
Esses resultados estão de acordo com observações
de estudos prévios que mostraram que terapêuti-
cas com os anti-hipertensivos mais antigos (diuré-
tico e betabloqueador) se acompanham de maior
incidência de novos casos de diabetes. O apareci-
mento desses novos casos, associado ao uso de um
determinado tratamento, é de alta importância clí-
nica, pois seguramente implica, ao longo do tem-
po, o prognóstico do paciente, além de acrescentar
novas medidas terapêuticas farmacológicas e não-
farmacológicas ao esquema de tratamento. É am-
plamente reconhecido que a instalação de diabete
melito aumenta de forma muito significativa o ris-
co cardiovascular do paciente. Desse modo, existe
chance razoável de que se o período de seguimen-
to do estudo ALLHAT fosse maior – por exemplo:
dez anos – os resultados seriam bem diferentes,
com uma taxa de morbidade e mortalidade cardio-
vascular maior no grupo clortalidona comparado
com os demais, em decorrência do impacto dessas
alterações metabólicas e iônicas.
n Considerações econômicas
É no mínimo questionável fazer considerações eco-
nômicas levando em conta o custo das medicações e
apenas os desfechos observados no período de segui-
mento médio do ALLHAT, sem considerar a possibi-
lidade de que complicações decorrentes das altera-
ções metabólicas e iônicas induzidas podem afetar a
taxa de eventos num período mais prolongado, que é
o usual para o paciente hipertenso. O custo do trata-
mento dessas alterações e complicações advindas, tan-
to no que se refere à necessidade de adição de novos
medicamentos ao esquema terapêutico como ao sur-
gimento de necessidades de propedêutica clínico-la-
boratorial adicional e especializada, bem como cus-
tos hospitalares, entre outros, deve seguramente fazer
parte da equação quando estamos avaliando o impac-
to econômico de um tratamento a longo prazo.
ents randomized to doxazosin vs. chlortalidone. The Antihyperten-
sive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial
(ALLHAT). Jama, v. 283, p. 1967–1975, 2000.
3. Prospective Studies Collaboration. Age-specific relevance of usual
blood pressure to vascular mortality: a meta-analysis of individual
data for one million adults in 61 prospective studies. Lancet, v. 360,
p. 1903–1913, 2002.
Volume 6 / Número 2 / 2003 71
○
○

BIOLOGIA MOLECULAR
○
○
○

Genética molecular e
○
○
○
○

hipertensão arterial
○
○
○
○

Novos paradigmas, antigos problemas

○
○
○
○
○
○
○

Autores: Definindo hipertensão

○
○
○

Luiz A. Bortolotto A pressão arterial de um indivíduo ou população é um traço

○

Médico Assistente-Doutor da Unidade de Hipertensão quantitativo altamente variável. Em estudos populacionais a distri-
○
○

buição da PA se assemelha a uma distribuição normal, sendo leve-

do Instituto do Coração (InCor)
○

mente desviada para a direita. Além disso, existe uma correlação

○

do Hospital das Clínicas da FMUSP positiva entre os níveis de PA de um indivíduo e a incidência de

○
○

Alexandre C. Pereira doenças cardiovasculares, renais e mortalidade no mesmo, mesmo

Pesquisador do Laboratório de Genética e
Cardiologia Molecular, Instituto do Coração do
Hospital das Clínicas da FMUSP
José Eduardo Krieger*
Professor Livre-Docente da FMUSP, Diretor do
Laboratório de Genética e Cardiologia Molecular,
Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da
FMUSP
Resumo
A hipertensão arterial sistêmica (HAS) é um dos mais impor-
tantes fatores de risco para as doenças cardiovasculares. Aqui, enfa-
tiza-se como abordagens baseadas em Biologia e Genética Molecu-
lar podem aumentar o conhecimento dos fatores determinantes do
nível pressórico de um indivíduo, assim como das variáveis predito-
ras de uma boa resposta à terapêutica escolhida para seu tratamento.
Abordam-se alguns dos aspectos metodológicos existentes e quais os
problemas atuais para a interpretação dos dados gerados a partir
dessas abordagens. Espera-se que num futuro não muito distante al-
goritmos para o diagnóstico e a determinação de um perfil de respos-
ta terapêutica mais específicos possam estar disponíveis para clíni-
cos e pacientes. O entendimento dos fatores genéticos relacionados a
esses perfis será de fundamental importância para que tanto a morbi-
dade quanto a mortalidade causada pela hipertensão arterial pos-
sam ser minimizadas por modalidades não apenas terapêuticas, mas
também preventivas, mais específicas e custo-efetivas.
que esse indivíduo tenha sua PA na faixa dita de normalidade. Uma
vez que não existe um nível definido a partir do qual os valores de
PA passam a aumentar o risco cardiovascular, a definição de hiper-
tensão arterial é arbitrária, estabelecida operacionalmente por razões
práticas para avaliação de risco e tratamento de um indivíduo.
Dessa maneira, o JNC VI (“Sixth Report of the Joint National
Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of
High Blood Pressure”) define e classifica a hipertensão em adultos
com base na média entre duas medidas de PA sistólica e diastólica
em pelo menos três visitas ao médico. Com a utilização dessa defi-
nição, estima-se que aproximadamente 20% da população mundial
seja classificada como hipertensa1.
Dessa maneira, já se delimita o primeiro problema no estudo
dos definidores da hipertensão arterial. Como utilizar uma defini-
ção operacional, não necessariamente vinculada a alterações fisio-
patológicas específicas, para a determinação dessas mesmas altera-
ções? A despeito da prevalência de hipertensão arterial ser aproxi-
madamente constante nas mais diferentes populações humanas, a
freqüência dessa condição varia dependendo de uma série de fato-
res, como idade, etnia, padrões geográficos, sexo ou status socio-
econômico. Novamente aqui se delimita um novo obstáculo a este
estudo, trazendo à tona o problema da validade externa de cada um
desses estudos (isto é, indivíduos hipertensos de uma população po-
dem não possuir um mesmo conjunto de alterações do que hiperten-
sos de outra população, ainda que a média pressórica de ambos os
grupos seja exatamente igual).
Dessa maneira, a hipertensão arterial pode ser considerada uma
doença complexa, multifatorial, na qual diferentes pacientes podem
apresentar diferentes fatores causais para o traço, fatores que podem
ser tanto ambientais quanto genéticos22.
Como então dissecar um traço tão complexo, delimitando de
maneira específica cada um dos componentes?

*Endereço para correspondência: Fatores etiológicos para hipertensão

Laboratório de Genética e Cardiologia Molecular,
Departamento de Clínica Médica, Instituto do Coração do arterial: definindo a equação
Hospital das Clínicas da FMUSP
Vários fatores implicados no aumento da pressão arterial já fo-
Av. Dr. Enéas Carvalho de Aguiar, 44
ram claramente identificados; por exemplo: obesidade, resistência à
05403-000 – São Paulo – SP
insulina, consumo aumentado de álcool, consumo aumentado de sal
Tel.: (11) 3069-5068 (pelo menos em indivíduos sal-sensíveis), idade, sedentarismo, es-
Fax: (11) 3069-5022 tresse, baixo consumo de potássio e cálcio, entre outros2. O reconhe-
E-mail: krieger@incor.usp.br cimento desses fatores de risco pode levar a um diagnóstico mais pre-

72 HIPERTENSÃO
coce, à instalação de medidas de prevenção não-farmacológicas, ou a
um melhor tratamento, quando da condição já instalada.
Postula-se, ainda, que variações genéticas podem contribuir para
a determinação dos níveis de pressão arterial de um indivíduo. Esse
conceito não se deve apenas à herdabilidade elevada da pressão arte-
rial definida como um fenótipo ou ao caráter quantitativo de sua
distribuição populacional, mas também ao grande impulso que tra-
balhos envolvendo modelos animais de hipertensão, estes, sim, ge-
neticamente determinados, deram ao estudo desses determinantes.
Não se deve subestimar, ainda, a contribuição dos fatores genéticos
na própria definição de outros fatores de risco considerados ambien-
tais, como diabetes, obesidade ou mesmo consumo de álcool. Outro
aspecto importante que deve ser levado em conta nesse complexo
modelo são as possíveis interações, aditivas ou mesmo sinérgicas,
entre fatores de risco ditos ambientais e fatores de risco genetica-
mente determinados6.
É justamente a elucidação de quais são as variáveis genéticas
importantes nessa enorme equação que pode ajudar médicos a me-
lhor diagnosticar e tratar seus pacientes. Dessa maneira, definir que
a hipertensão de um indivíduo se deve sobremaneira à presença de
resistência à insulina, obesidade, idade e à interação dessas condi-
ções com outros tantos fatores de risco genéticos pode ser muito
mais importante no futuro para o manejo clínico de um paciente do
que conceituá-lo unicamente como hipertenso essencial.
Herdando níveis de
pressão arterial
A identificação de variantes gênicas (alelos) que contribuem
para o desenvolvimento da hipertensão é ainda complicada pelo fato
de a hipertensão arterial ser, como fenótipo, o resultado de uma sé-
rie de outros fenótipos intermediários. Ou seja, a hipertensão arte-
rial de um indivíduo nada mais é do que o resultado final do sistema
de homeostase de uma série de sistemas fisiológicos operantes no
momento da medida da PA.
Nesse sentido, toma fundamental importância a capacidade de
dissecarmos um fenótipo complexo, desmembrando-o em sucessi-
vos fenótipos mais simples (e muitas vezes mais específicos) no in-
tuito de, operacionalmente, melhor definirmos as variáveis atuantes
nesses chamados fenótipos intermediários4,25. Assim, o estudo dos
determinantes de outros sistemas fisiológicos relacionados à home-
ostase pressórica toma proporções cada vez mais relevantes. O estu-
do do sistema nervoso autônomo, de hormônios vasopressores/va-
sodilatadores, estrutura e função cardíaca e dos vasos, função renal,
homeostase de líquidos, assim como vários outros, poderia, dessa
maneira, auxiliar na definição dos determinantes gênicos do fenótipo
inicial mais complexo; neste caso, a pressão arterial.
Mas quais são as evidências de que realmente existem deter-
minantes genéticos para a pressão arterial?
Diversos estudos demonstraram a agregação familiar de valo-
res de hipertensão arterial, tanto entre irmãos quanto entre pais e
filhos5. Existe uma associação mais importante entre os níveis pres-
sóricos de irmãos biológicos, comparados com o de irmãos adoti-
vos. Além disso, estudos com gêmeos mostram uma concordância
maior entre gêmeos monozigóticos do que com gêmeos dizigóticos,
outra evidência de que os níveis de pressão arterial são, em parte,
geneticamente determinados. Aplica-se aqui a mesma observação
antes realizada. Esses estudos podem subestimar a colaboração de
fatores genéticos, uma vez que padrões comportamentais como obe-
sidade ou uso excessivo de álcool também podem ser modulados por
fatores genéticos.
Outra evidência para a existência de fatores genéticos determi-
nando os níveis de pressão arterial de um indivíduo é a existência de
uma série de modelos animais para hipertensão arterial. Aqui, clas-
sicamente se destacam os modelos animais existentes em ratos, como
o SHR, o SHR-SP ou o Dahl, em que características ligadas à hiper-
tensão arterial são geneticamente determinadas7. Importantes avan-
ços no entendimento da fisiopatologia e dos determinantes dos ní-
veis pressóricos devem-se a investimentos em estudos com aborda-
gens de localização e isolamento gênico nesses modelos animais8.
Talvez, no entanto, a maior evidência de que variantes genéti-
cas podem influenciar os níveis pressóricos de um indivíduo advenha
do estudo de famílias que apresentam segregação clássica (nos pa-
drões mendelianos) dos valores de pressão arterial. Uma série de
mutações em diferentes genes participantes dos sistemas de home-
ostase de sal e água já foi caracterizada em famílias com formas
monogênicas de hipertensão arterial (isto é, famílias que apresenta-
vam padrão de herança mendeliano para o valor da pressão arterial
de seus membros)23.
Definindo os determinantes
moleculares na hipertensão:
aspectos metodológicos
Tradicionalmente a identificação de genes relacionados a doen-
ças vem sendo realizada através de modelos de análise genéticos
descritos já no início da década de 50, mas que tiveram crescimento
exponencial de seus usos e aplicações com o advento do Projeto
Genoma Humano.
A identificação de um gene causador de determinada patologia
passa, fundamentalmente, por uma de duas abordagens distintas: sua
localização através de clonagem posicional, na qual um gene mutante
causador de uma doença é identificado a partir de sua posição no geno-
ma, ou a inferência da associação desse gene com uma doença através
de estudos associativos nos quais genes candidatos a causadores da doen-
ça são testados em diferentes estudos em busca de uma associação posi-
tiva com a mesma. A seguir, descrevem-se de forma resumida as princi-
pais características e usos desses dois tipos de estudos.
Doenças monogênicas e
estudos de ligação
Quando estudamos uma doença que segue os padrões de he-
rança genética descritos por Mendel, dizemos que essa doença é
mendeliana quanto a sua herança genética. Denominamos doenças
monogênicas aquelas que são causadas por apenas um gene mutan-
te. As doenças mendelianas, por serem monogênicas, podem ter seu
padrão de herança definido através da análise do heredograma de
famílias afetadas, ou através do estudo de várias famílias em estudos
de segregação. Uma vez definido o tipo de herança genética (autos-
sômica dominante, recessiva ou ligada ao X), o pesquisador pode
utilizar métodos de pesquisa mais específicos na busca do gene cau-
sador da patologia.
Esses métodos, denominados paramétricos, são exemplificados
pelos estudos da ligação.
O fenômeno de ligação genética deriva do fato de que genes
coexistem num mesmo cromossomo. Em seres humanos existem 22
pares de cromossomos autossômicos e um par de cromossomos se-
xuais. Durante a meiose, os dois cromossomos de um par segregam,
de forma que apenas um cromossomo de cada par é transmitido para
Volume 6 / Número 2 / 2003 73
○
○
○
○
○
um gameta. Os vários cromossomos segregam de forma independen-
○
○
te, assim os alelos localizados em diferentes cromossomos também
○
segregam de forma independente. Isso significa que dois traços defi-
○
nidos por alelos em diferentes cromossomos serão herdados de forma
○
○
independente numa família. Da mesma maneira, dois traços defini-
○
dos por alelos que estejam localizados num mesmo cromossomo po-
○
dem não ser herdados independentemente um do outro e sim serem
○
○
transmitidos juntos ao gameta. Teoricamente, poderíamos supor que
○
dois alelos no mesmo cromossomo sempre seriam transmitidos jun-
○
tos aos gametas, uma vez que estão no mesmo cromossomo. Contu-
○
○
do, na disjunção meiótica os cromossomos não permanecem intactos:
○
“crossing-over”, ou recombinação gênica, ocorre entre cromossomos
○
homólogos de um mesmo par. Quando um evento de recombinação
○
○
ocorre entre dois loci genômicos, situados contiguamente num mes-
○
mo cromossomo, estes serão segregados de maneira independente,
○
como se estivessem em cromossomos diferentes. A freqüência com
○
○
que eventos de recombinação ocorrem entre dois loci depende funda-
○
mentalmente da distância cromossômica que separa esses dois loci:
○
quanto maior a distância, maior a chance de que ocorra recombinação
○
entre ambos. Assim, para dois loci próximos, eventos de recombinação
serão raros, para dois loci distantes num cromossomo, praticamente
uma certeza. Denominamos, ainda, fração de recombinação à propor-
ção de todos os gametas que tiveram recombinação genética entre
dois loci de interesse. Dessa maneira, se dispusermos de um número
grande de loci no genoma, dos quais conheçamos a exata localização,
poderemos, no contexto de uma família, estudar a fração de
recombinação entre estes loci conhecidos (marcadores genéticos) com
relação ao locus em que se encontra o gene mutante causador da doen-
ça, ou traço, que pretendemos estudar. É a esse estudo que denomina-
mos estudo de ligação (se a fração de recombinação entre um marca-
dor genético e o locus da doença for pequena, ambos devem estar
próximos (ligados quanto à segregação) no genoma e a clonagem
posicional deste passa a ser possível).
De maneira simplificada, em estudos de ligação procuramos
estudar o padrão de segregação do gene mutante, e sua conseqüente
identificação, através da construção de densos “mapas” genéticos
de cada membro da família. Após a construção desses mapas, procu-
ramos determinada região dos mapas que esteja segregando junto
com a doença estudada. Em outras palavras, procuramos uma região
que esteja presente apenas nos indivíduos afetados dessa família e
ausente nos não-afetados. É nessa região cromossômica que o gene
mutante causador da doença deverá se localizar.
Num segundo momento, procede-se ao estudo detalhado da
região identificada em busca da identificação precisa do gene mutado
(clonagem posicional).
Estudos de ligação, apesar de descritos e propostos já nos anos
50, tiveram seu uso historicamente limitado pela falta de marcado-
res genômicos definidos. Eram limitados a marcadores essencial-
mente fenotípicos, como sexo e polimorfismos protéicos. Essas li-
mitações foram recentemente superadas com a descrição de um gran-
de número (milhares) de marcadores genéticos, tarefa especialmen-
te facilitada pelo Projeto Genoma Humano. Durante os últimos anos
esses marcadores foram utilizados com grande sucesso em estudos
de ligação de um grande número de doenças mendelianas. Em Car-
diologia não foi diferente: as formas familiares de cardiomiopatias
hipertrófica e dilatada, doenças cardíacas congênitas, síndrome de
Marfan e as arritmias congênitas foram definidas geneticamente com
o uso de estudos de ligação.
Algumas limitações, contudo, existem quanto ao uso desse tipo
de estudo. Em primeiro lugar é necessário que se conheça o tipo de
herança envolvido; são geralmente necessárias grandes famílias afe-
tadas pela doença (o que nem sempre é possível devido à raridade e
74 HIPERTENSÃO
alta mortalidade encontradas); fenômenos como a penetrância redu-
zida, a heterogeneidade genética ou a variabilidade na expressão clí-
nica de determinado defeito podem também reduzir a aplicabilidade
desses métodos. Ainda assim, uma vez superados esses problemas,
estudos de ligação são o desenho de estudo de escolha na aborda-
gem genética de doenças monogênicas9.
Formas mendelianas de hipertensão:
o canal epitelial de sódio e a
síndrome de Liddle como modelo
Em 1963, Liddle e colaboradores descreveram uma síndrome
autossômica dominante associada a hipertensão moderada a severa,
hipocalemia, alcalose metabólica e níveis plasmáticos suprimidos
de renina e aldosterona. A correção, tanto da hipertensão quanto da
hipocalemia, através do uso de amiloride sugeria que um dos poten-
ciais candidatos a ser o causador da síndrome de Liddle, como pas-
sou a ser conhecida, era o canal epitelial de sódio (CENa) renal. Em
1994, Shimkets e colaboradores foram os primeiros a descrever mu-
tações na região carboxiterminal da subunidade beta do CENa asso-
ciadas à síndrome de Liddle.
Através da regulação via aldosterona e vasopressina, o canal
epitelial de sódio (CENa) localizado no néfron distal é um dos deter-
minantes primários da absorção renal deste íon. Esse canal compos-
to por três subunidades é membro da superfamília de genes dos ca-
nais epiteliais de sódio, que inclui mais de 20 proteínas homólogas.
As proteínas dessa superfamília compartilham uma estrutura carac-
terística: dois domínios transmembrana interligados por uma alça
extracelular e com domínios carboxi e aminoterminais localizados
no intracelular. A alça extracelular é o local de acoplamento da dro-
ga amiloride, e a região carboxiterminal um “hot spot” para muta-
ções que alteram a função do canal em humanos. No néfron distal, o
CENa é uma proteína heterotetrâmica, composta por três diferentes
subunidades homólogas: duas subunidades alfa, separadas por uma
subunidade beta e outra gama, sendo todas necessárias para o fun-
cionamento normal da proteína.
Análises de outras famílias já identificaram mutações em se-
qüências ricas em prolina das porções carboxiterminais das
subunidades beta e gama. Estudos de mutagênese permitiram anali-
sar algumas dessas mutações e mostrar que elas levam a proteínas
constitutivamente ativadas. Além disso, várias evidências sugerem
que mutações causadoras da síndrome de Liddle levam tanto à ex-
pressão de um número maior de canais de sódio quanto a um aumen-
to da probabilidade de abertura dos mesmos. Dois mecanismos são
propostos para explicar tal fenômeno. Mutações em regiões ricas em
prolina nas subunidades beta e gama, mas não alfa, podem levar a
uma diminuição da endocitose dessas proteínas, aumentando assim
suas meias-vidas. A regulação da meia-vida dessas proteínas parece
estar ligada à ubiquitinação de porções carboxiterminais das
subunidades alfa e gama do CENa. Esse processo depende da ação
de ubiquitina-ligase de uma outra proteína, Nedd4. Embora muta-
ções em Nedd4 ainda não tenham sido descritas como personagens
de desbalanços da homeostase pressórica, alterações em CENa no
sítio de ação dessa enzima parecem contribuir para o fenótipo de
aumento de meia-vida observado na síndrome de Liddle.
A síndrome de Liddle pode ser tratada através da restrição sali-
na e do uso de amiloride (um diurético inibidor seletivo desse canal
de sódio). Estudos com pacientes portadores dessa síndrome podem
trazer maiores esclarecimentos para o fenômeno da hipertensão sal-
sensível, assim como definir formas terapêuticas ainda mais especí-
ficas para essa e outras formas de hipertensão arterial10,11.
Hipertensão arterial essencial como
doença complexa: interações gene-
ambiente e estudos de associação
A epidemiologia genética tem se tornado progressivamente mais
importante no estudo dos determinantes moleculares das doenças
complexas. Denominam-se doenças complexas aquelas que têm sua
gênese e desenvolvimento dependente de uma série de diferentes
fatores genéticos e ambientais. Assim, diferentemente das doenças
monogênicas descritas anteriormente, as doenças complexas são cau-
sadas por um grande número de alelos gênicos e por diferentes inte-
rações desses alelos com influências ambientais. O conceito da inte-
ração gene-ambiente torna-se central nesses tipos de estudo e no
acesso das causas dessas doenças em populações humanas.
Uma série de diferentes tipos de estudos vem sendo proposta e
utilizada nesse sentido. Uma vez que a preocupação central desses
estudos não é a de localizar a mutação causadora da doença nem estu-
dar seu padrão de herança, e sim a de procurar melhor entender a
etiologia e patofisiologia dessas afecções através da quantificação do
risco de indivíduos em uma população, modelos de análise não-
paramétrica vêm sendo preferencialmente utilizados. Esses modelos,
diferentemente dos estudos paramétricos (por exemplo, estudos de
ligação) não pressupõem o conhecimento do tipo de herança genética
da doença a priori sendo, assim, ideais para o estudo de doenças como
o diabetes, a hipertensão e a aterosclerose que, apesar de se agrega-
rem em famílias, não têm um modelo de segregação facilmente
determinável. Outra vantagem do uso de modelos não-paramétricos
na análise de dados é que eles oferecem ao pesquisador maior sensi-
bilidade para a identificação de alelos que aumentem apenas modera-
damente o risco relativo de um indivíduo ao desenvolvimento de uma
patologia. Uma vez que se acredita que as doenças complexas são
causadas por um número grande de alelos deletérios que, individual-
mente, confeririam um risco pouco aumentado ao indivíduo portador
do mesmo, a análise dessas doenças através de estudos paramétricos
provavelmente não identificaria tais alelos como de risco.
Estudos epidemiológicos clássicos no
contexto das interações gene-ambiente:
Se entendermos as interações gene-ambiente como o controle
genético da sensibilidade de um indivíduo às exposições ambien-
tais, e fatores genéticos como uma das características de seus porta-
dores, então essas interações poderiam ser analisadas através do uso
de desenhos de estudos epidemiológicos clássicos, como estudos de
coorte e caso-controle.
Em um estudo tipo caso-controle os marcadores genéticos pos-
tulados a participarem em algum aspecto da doença estudada e fato-
res ambientais supostamente relevantes são estudados individualmen-
te como preditores independentes de doença, assim como de manei-
ra conjunta. Nos estudos de coorte, as exposições ambientais e os
fatores de risco genéticos são mensurados para todos os indivíduos
no início do estudo e depois durante avaliações subsequentes.
Apesar de esses estudos terem se tornado bastante populares,
principalmente por serem já de uso corrente nas investigações de
epidemiologia clínica, bastante sensíveis e permitirem a análise de
vários tipos diferentes de exposição e interações gênicas com o de-
senvolvimento de determinada patologia, eles apresentam alguns pro-
blemas metodológicos que têm diminuído o interesse de pesquisa-
dores pelo seu uso.
Dentre esses problemas se destacam a difícil escolha de contro-
les (as freqüências dos diferentes marcadores estudados são altamen-
te dependentes do grupo étnico e da estrutura populacional estudada);
erros na quantificação da exposição ambiental (inerente a todos os
tipos de estudos epidemiológicos; quando do estudo das interações
gene-ambiente esse tipo de erro pode produzir grandes equívocos na
estimação das interações estudadas, uma vez que essas são dependen-
tes do valor total da exposição, assim como dos valores relativos ao
tempo de exposição e período da exposição – por exemplo, intra-úte-
ro); erro na classificação genotípica (enquanto não se definirem todas
as variantes funcionais de um gene numa população, pode-se estar
pesquisando as variantes funcionais “erradas”, ou seja, aquelas que
não conferem risco, apesar do gene em questão estar envolvido na
gênese da patologia); tamanho das amostras (muitas vezes grandes
amostras são necessárias para determinados tipos de estudo, princi-
palmente quando os alelos estudados são pouco freqüentes e o tipo de
exposição também é pouco freqüente ou apenas moderado) 9.
Estudos epidemiológicos
não-tradicionais:
Dúvidas quanto à escolha do melhor grupo controle para estu-
dos do tipo caso-controle levaram ao desenvolvimento de uma série
de abordagens não-tradicionais nos estudos de associação genética.
Destacam-se três diferentes abordagens que permitem contornar os
problemas de variação populacional e étnica quanto aos marcadores
genéticos utilizados: estudos que somente utilizam casos; estudos
do tipo caso-familiar e estudos do tipo caso-irmão (“sib-pair”).
Em estudos que se utilizam apenas de casos não existe um gru-
po controle e o pesquisador parte do princípio de que o genótipo de
um indivíduo e sua exposição ambiental são variáveis independen-
tes. Várias limitações existem nesse tipo de desenho:
n a escolha dos casos é ainda sujeita aos biases usuais
desta escolha, como em estudos caso-controles;
n a assunção de que as exposições são independentes
do genótipo não são válidas para todos os genes;
n esse tipo de desenho não permite ao investigador ava-
liar os efeitos, ou da exposição ou do genótipo, de
forma independente;
n assim como em estudos do tipo caso-controle, a asso-
ciação encontrada pode ser apenas por desequilíbrio
de ligação (no qual o alelo estudado não é o “causa-
dor” da associação e sim apenas “próximo” genetica-
mente do alelo realmente importante).
Em estudos que utilizam casos e familiares, estes últimos são
utilizados como grupo controle na procura de marcadores genéticos
que poderiam estar associados a um aumento do risco para o desen-
volvimento da doença. O método requer o conhecimento das infor-
mações genotípicas dos pais dos indivíduos-casos. Em sua forma
mais simples, esse tipo de teste compara os alelos transmitidos de
indivíduos afetados com os alelos não-transmitidos. Os alelos não-
transmitidos formam um grupo de alelos controles. A análise é con-
duzida de forma condicional aos genótipos dos pais, com cada “trio”
familiar sendo considerado uma unidade à parte. Uma das limita-
ções desse método é que o grupo controle pode não ser representati-
vo da população em risco para a patologia estudada, especialmente
quando alguns dos genótipos estudados podem interferir com a ca-
pacidade reprodutora. Além disso, a necessidade dos pais dos indi-
Volume 6 / Número 2 / 2003 75
○
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víduos-casos pode constituir um grande empecilho para o uso desse natriurético e receptor de insulina já foram também associados ini-
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método, especialmente quando se estudam patologias crônicas, mais cialmente ao desenvolvimento de pressão arterial, mas subseqüente-
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prevalecentes numa faixa etária mais avançada. mente não-confirmados em outros estudos. Espera-se que aborda-
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O terceiro tipo de método epidemiológico não-tradicional aqui gens mais robustas de delineamento metodológico, assim como a
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○

descrito é o de caso-irmão. Nesse tipo de análise o investigador determi- utilização de uma maior capacidade de geração de dados, possam
○

na se cada unidade caso-irmão compartilha 0, 1 ou 2 alelos em um locus ajudar a vencer alguns desses novos desafios21.
○

de interesse. A segregação mendeliana ocorre de forma aleatória e a

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○

chance de que dois irmãos compartilhem 0, 1 ou 2 alelos é, respectiva- Tratamento da hipertensão arterial:
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mente, de 25%, 50% e 25%. Desvios dessa distribuição falam a favor de

○

que existe uma ligação entre os alelos estudados e a doença. Diferente- moldando a terapêutica ao paciente
○
○

mente dos desenhos previamente discutidos, esse modelo testa para a

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existência de ligação, ou seja, adiciona ao modelo de análise associativa O objetivo do tratamento anti-hipertensivo é o de reduzir o ris-
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o fator segregação, ponto central dos estudos em genética. co cardiovascular de um indivíduo e, assim, as taxas de morbidade e
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Uma série de variantes dos modelos propostos vem sendo de- mortalidade. Em um paciente, a decisão de iniciar tratamento é de-
○

senvolvida. Uma maior capacidade técnica para a geração de dados terminada por uma série de fatores, como a magnitude da elevação
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genotípicos associada a um maior poder estatístico advindo de no- da PA, o acometimento de órgãos-alvo e a presença de outros fatores
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○

vos algoritmos e modelos matemáticos prometem revolucionar a área de risco cardiovascular. Nos últimos anos, uma série de alterações
○

do estudo das doenças complexas e auxiliar não apenas em seu en- nos paradigmas desse tratamento ocorreram. Essas mudanças foram
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tendimento, mas também no tratamento e na prevenção12,13. refletidas em consensos recentes, como o JNC VI e o “Guideline” da
○

OMS – Sociedade Internacional de Hipertensão. Nestes, sensíveis

Determinantes moleculares da
hipertensão arterial essencial
ou primária
Apesar dos vários avanços na caracterização molecular de di-
versas formas monogênicas de hipertensão, as alterações genéticas
responsáveis pelo componente herdado dos níveis de pressão arterial
nos casos de hipertensão essencial são ainda desconhecidas. Estudos
em famílias sugerem que uma série de fenótipos intermediários po-
dem estar diretamente relacionados com hipertensão, como alto con-
tra-transporte sódio-lítio, baixa excreção urinária de calicreínas, altas
concentrações plasmáticas de insulina, alto índice de massa corpórea,
entre outros. Jeunemaitre et al. foram os primeiros a reportar a asso-
ciação entre um polimorfismo gênico e a hipertensão arterial numa
população humana. Esse polimorfismo se encontra no gene do angio-
tensinogênio e é a substituição de uma timidina por uma citosina na
posição 704 do gene. Essa alteração gênica leva a uma alteração de
aminoácido na proteína, caracterizada pela substituição de uma
metionina por uma treonina na posição 235. A presença dessa altera-
ção se associa com maior concentração plasmática de angiotensino-
gênio. Essa variante parece se encontrar em desequilíbrio de ligação
com outra alteração, presente na região promotora do gene. Estudos
com o promotor do gene sugerem que a presença desta segunda alte-
ração muda a taxa basal de transcrição do gene, podendo assim justi-
ficar o achado de níveis plasmáticos mais altos de angiotensinogênio
nas pessoas portadoras da variante14.
Muitos estudos foram publicados, desde então, sobre a associação
entre esse polimorfismo e a hipertensão arterial em diversas popula-
ções humanas, apresentando resultados bastante discordantes15–17. Pri-
meiramente, tal polimorfismo parece explicar apenas uma pequena
fração da variação da PA (aproximadamente 6%). Além disso, as con-
centrações plasmáticas de angiotensinogênio, apesar de maiores em
pessoas com o polimorfismo, claramente se sobrepõem às de pessoas
normais. Dessa forma, ainda não existe consenso sobre qual o papel
dessa variante na determinação dos níveis de PA em humanos.
O caso do angiotensinogênio expõe algumas das principais di-
ficuldades na definição dos determinantes genéticos primários da
pressão arterial. Uma série de polimorfismos e mutações em outros
genes, como da enzima conversora de angiotensina I, receptores be-
taadrenérgicos, alfaaduccina, subunidades de proteína G, fator atrial
alterações puderam ser percebidas:
n os critérios para início de tratamento não dependem
apenas do nível da PA, mas, como já foi citado, do
risco cardiovascular total do indivíduo em questão;
n um tratamento mais agressivo é recomendado para
alguns pacientes em particular, como diabéticos ou
pacientes com insuficiência renal crônica;
n houve melhor definição da importância da aborda-
gem múltipla de vários fatores de risco simultanea-
mente. Todas essas alterações remetem, no entanto, a
uma mudança mais importante, também enfatizada
em ambos os consensos: a busca pela individualiza-
ção do tratamento18.
Nesse sentido, a identificação dos fatores ambientais e genéticos
responsáveis pela elevação na PA e pelo acometimento de órgãos-alvo
ou morte por eventos cardiovasculares em um indivíduo pode levar à
definição de formas farmacológicas e não-farmacológicas de preven-
ção, tratamento e até mesmo cura da hipertensão mais específicas.
Atualmente, por exemplo, existem evidências de que altera-
ções no estilo de vida, como diminuição de peso, menor consumo de
álcool ou aumento no consumo de potássio e cálcio podem levar a
reduções significativas nos níveis de PA. No entanto, essas altera-
ções são particularmente mais eficientes em alguns indivíduos. Atual-
mente já se identificam indivíduos com maior ou menor resposta a
determinada modalidade terapêutica anti-hipertensiva19. A identifi-
cação precisa de quais indivíduos irão responder a qual tipo de inter-
venção se configura no cerne desse novo paradigma.
Farmacogenética e hipertensão
Quais fatores podem determinar o risco individual de desen-
volvimento de uma reação adversa, um efeito colateral ou a falha
terapêutica de uma medicação?
Fatores já citados para explicar a resposta individual de um indiví-
duo a determinada modalidade terapêutica são as interações entre dife-
rentes drogas, a idade do paciente, outras doenças associadas (hiperten-
são + diabetes, hipertensão + osteoporose, hipertensão + dislipidemia,
por exemplo) e o estilo de vida do paciente (tabagismo ou etilismo, por

76 HIPERTENSÃO
exemplo). No entanto, ainda mais importante na determinação indivi-
dual da resposta são fatores herdados capazes de alterar a cinética e a
dinâmica de uma série de drogas20. Assim, variações genéticas em genes
responsáveis por enzimas metabolizadoras de drogas, receptores de dro-
gas e proteínas transportadoras de drogas, já foram associadas com a
variabilidade individual na resposta ou toxicidade às drogas. Se existem
variações gênicas em determinada população numa freqüência maior
do que 1%, tais variações são denominadas polimorfismos gênicos. Po-
limorfismos gênicos podem explicar por que determinado indivíduo se
encontra em maior risco para uma pior resposta ou ao desenvolvimento
de uma reação adversa a determinada droga.
As primeiras descrições de reações adversas a drogas relacio-
nadas a variantes de enzimas metabolizadoras datam da década de
50. Curiosamente, a identificação genética de uma dessas enzimas
(uma das enzimas participantes do sistema metabolizador do cito-
cromo P450 – CYP 2D6) foi auxiliada pelo estudo de pacientes que
apresentavam hipotensão ortostática com o uso da droga anti-hiper-
tensiva debrisoquina. Atualmente muitas variantes gênicas em enzi-
mas metabolizadoras, receptores e transportadores já foram descri-
tas e vêm sendo estudadas como determinantes da resposta à terapia
anti-hipertensiva24.
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São exemplos, nesse sentido, variantes gênicas no gene da
alfaaduccina, associadas à resposta a diuréticos tiazídicos; o poli-
morfismo D/I do gene da enzima conversora da angiotensina I, asso-
ciado à resposta à terapêutica com inibidores da mesma enzima; va-
riantes da enzima do citocromo P450 CYP 2C9 e um efeito anti-
hipertensivo menor do losartan e variações no gene da N-
acetiltransferase e o desenvolvimento de lúpus eritematoso sistêmi-
co secundário ao uso de hidralazina. Esses e novos exemplos certa-
mente irão se beneficiar de esforços conjuntos na geração de novos
dados genéticos em larga escala e da consolidação de novas aborda-
gens matemáticas e computacionais que vêm sendo desenvolvidas.
Ressalte-se, no entanto, que esses estudos devem ser alvo das mes-
mas críticas antes feitas ao estudo dos determinantes primários da
pressão arterial e ainda necessitam reprodução em estudos de maior
dimensão.
Ainda assim, espera-se que, num futuro não muito distante,
algoritmos para o diagnóstico e o traçado de um perfil de resposta
terapêutica mais específicos possam estar disponíveis para clínicos
e pacientes e que com isso tanto a morbidade quanto a mortalidade
causada pela hipertensão arterial possam ser minimizadas por mo-
dalidades não apenas terapêuticas, mas preventivas mais específicas
e custo-efetivas.
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