Farmakologi Anestesi Lokal

Pendahuluan
Kokain adalah anestesi lokal pertama yang diperkenalkan ke praktek medis pada
tahun 1884 oleh dokter mata Koller, yang menggambarkan penggunaannya untuk
anestesi topikal kornea1. Selanjutnya digunakan sebagai anestesi local infiltrasi -,
blokade konduksi saraf dan, pada tahun 1898, oleh Bier digunakan untuk anestesi
spinal. Kokain menjadi prekursor dari serangkaian anestesi ester lokal seperti
prokain, disintesis oleh Einhorn pada tahun 1905.1
Lidocaine (lignocaine), disintesis oleh Lofgren dan Lundqvist pada tahun 1943,
merupakan awal dari pengembangan senyawa amida, yang merupakan anestesi
lokal yang umum digunakan saat ini. Perkembangan selanjutnya menyebabkan
anestesi lokal enansiomer-spesifik amida, dengan peningkatan margin keamanan,
dan terakhir, pengenalan bupivacaine liposomal kerja panjang2.

Pengertian Anestesi Lokal

Anestesi lokal adalah obat analgesik yang dirancang untuk digunakan secara klinis
guna menghilangkan sensasi secara reversible pada bagian tubuh tertentu.3
Anestesi lokal adalah obat yang merintangi secara reversibel penerusan impuls
saraf ke sistem saraf pusat pada kegunaan lokal dengan demikian dapat
menghilangkan rasa nyeri, gatal-gatal, panas atau dingin.3
Anestesi lokal ialah obat yang menghambat hantaran saraf bila dikenakan secara
lokal pada jaringan saraf dengan kadar cukup. Anastetik local sebaiknya tidak
mengiritasi dan tidak merusak jaringan saraf secara permanen. Kebanyakan
anastetik local memenuhi syarat ini. Batas keamanan harus lebar, sebab anastetik
lokal akan diserap dari tempat suntikan. Mula kerja harus sesingkat mungkin,
sedangkan masa kerja harus cukup lama sehingga cukup waktu untuk melakukan
tindakan operasi, tetapi tidak demikian lama sampai memperpanjang masa
pemulihan. Zat anastetik local juga harus larut dalam air, stabil dalam larutan, dapat
disterilkan tanpa mengalami perubahan.3
 Penggolongan anestesi lokal

Secara kimiawi obat anestesi lokal dibagi dalam dua golongan besar, yaitu
golongan ester dan golongan amide. Perbedaan kimia ini direfleksikan dalam
perbedaan tempat metabolisme, dimana golongan ester terutama dimetabolisme
oleh enzim pseudo-kolinesterase di plasma sedangkan golongan amide terutama
melalui degradasi enzimatis di hati3,4,5. Perbedaan ini juga berkaitan dengan
besarnya kemungkinan terjadinya alergi, dimana golongan ester turunan dari p-
amino-benzoic acid memiliki frekuensi kecenderungan alergi lebih besar.

Untuk kepentingan klinis, anestesi lokal dibedakan berdasarkan potensi dan lama
kerjanya menjadi 3 group. Group I meliputi prokain dan kloroprokain yang
memiliki potensi lemah dengan lama kerja singkat. Group II meliputi lidokain,
mepivakain dan prilokain yang memiliki potensi dan lama kerja sedang. Group III
meliputi tetrakain, bupivakain dan etidokain yang memiliki potensi kuat dengan
lama kerja panjang.3Anestesi lokal juga dibedakan berdasar pada mula kerjanya.
Kloroprokain, lidokain, mepevakain, prilokain dan etidokain memiliki mula kerja
yang relatif cepat. Bupivakain memiliki mula kerja sedang, sedangkan prokain dan
tetrakain bermula kerja lambat3

Struktur anestesi lokal

Anestesi lokal terdiri dari kelompok lipofilik—biasanya dengan cincin bezene—

dibedakan dari kelompok hidrofilik biasanya amine tersier, berdasarkan rantai
intermediat yang memiliki cabang ester atau amida. Kelompok hidrofilik biasanya
amine tersier, seperti dietilamine, dimana bagian lipofilik biasanya merupakan
cincin aromatic tak jenuh, seperti asam paraaminobenzoat. Bagian lipofilik penting
untuk aktivitas obat anestesi, dan secara terapeutik sangat berguna untuk obat
anestesi local yang membutuhkan keseimbangan yang bagus antara kelarutan lipid
dan kelarutan air. Pada hampir semua contoh, ikatan ester (-CO-) atau amide (-
NHC-) menghubungkan rantai hidrokarbon dengan rantai aromatic lipofilik. Sifat
dasar ikatan ini adalah dasar untuk mengklasifikasikan obat yang menghasilkan
 blockade konduksi impuls saraf seperti obat anestesi local ester atau obat anestesi
amide.. Perbedaan penting antara obat anestesi lokal ester dan amide berkaitan
dengan tempat metabolisme dan kemapuan menyebabkan reaksi alergi1-4

Anastesi lokal dapat digolongkan secara kelompok sebagai berikut : 3,

Berdasarkan ikatan kimia :
a. Senyawa ester (-COOC-)
Derivat asam bezoat : kokain
Derivat asam para amino benzoat (PABA) : tetrakain, benzokain, prokain.
b. Senyawa amida : dibukain, lidokain, prilokain, mepivakain, bupivacain,
etidokain, ropivakain, levobupivacaine.
c. Lainnya : fenol, benzialkohol, etilklorida

Klasifikasi Potensi Mula kerja Lama kerja Toksisitas

(infiltrasi, menit)
ESTER
Prokain 1 (rendah) Cepat 45-60 Rendah
Kloroprokain 3-4 (tinggi) Sangat cepat 30-45 Sangat rendah
Tetrakain 8-16 (tinggi) lambat 60-180 Sedang
AMIDA
Lidokain 1-2 (sedang) Cepat 60-120 Sedang
Etidokain 4-8 (tinggi) Lambat 240-480 Sedang
Prilokain 1-8 (rendah) Lambat 60-120 Sedang
Mepivakain 1-5 (sedang) Sedang 90-180 Tinggi
Bupivakain 4-8 (tinggi) Lambat 240-480 Rendah
Ropivakain 4 (tinggi) Lambat 240-480 Rendah
Levobupivakain 4 (tinggi) Lambat 240-480
 Topikal Infiltrasi Blok ARIV Epidural Spinal
saraf intratrakeal
ESTER
Prokain - + + - - +
Kloroprokain - + + - + -
Tetrakain + - - - - +
AMIDA + + +
Lidokain - + + + + +
Etidokain - + + - + -
Prilokain - + + + + -
Mepivakain - + + - + -
Bupivakain - + + - + +
Ropivakain - + + - + +
Levobupivakain - + + - + +

Potensi berkorelasi dengan kelarutan lemak, karena itu merupakan

kemampuan anestesi lokal untuk menembus membran, lingkungan yang
hidrofobik. Secara umum, potensi dan kelarutan lemak meningkat dengan
meningkatnya jumlah total atom karbon pada molekul. Onset dari kerja obat
bergantung dari banyak faktor, termasuk kelarutan lemak dan konsentrasi relatif
bentuk larut-lemak tidak-terionisasi (B) dan bentuk larut-air terionisasi (BH+),
diekspresikan oleh pKa. Pengukurannya adalah pH dimana jumlah obat yang
terionisasi dan yang tidak terionisasi sama. Obat dengan kelarutan lemak yang
lebih rendah biasanya memiliki onset yang lebih cepat.1,2,3

Anestesi lokal dengan pKa yang mendekati pH fisiologis akan memiliki

konsentrasi basa tak-terionisasi lebih tinggi yang dapat melewati membran sel
saraf, dan umumnya memiliki onset yang lebih cepat. Onset dari kerja anestesi
lokal dalam serat saraf yang terisolasi secara langsung berkorelasi dengan pKa.
Onset klinis dari kerja anestesi lokal dengan pKa yang sama tidak identik. Faktor-
faktor lain, seperti kemudahan berdifusi melalui jaringan ikat, dapat mempengaruhi
onset kerja in vivo. Lebih lagi, tidak semua anestesi lokal berubah menjadi bentuk
terionisasi (contoh: benzocaine) anestesi ini kemungkinan beraksi dengan
mekanisme yang bergantian (contoh: memperlebar membran lipid).2,4

Jenis obat anestesi local yang sering digunakan

Agen anestesi lokal diklasifikasikan berdasarkan sifat hubungan antara bagian yang
larut dalam lemak dan larut dalam air dari molekul5,6 Kedua jenis keterkaitan adalah
amida dan ester. Perbedaan klinis antara dua kelas melibatkan mekanisme di mana
mereka dimetabolisme dan potensi mereka untuk menghasilkan reaksi alergi.
1. Ester
Obat anestetik lokal Ester dimetabolisme dalam plasma (dan pada tingkat
lebih rendah hati) oleh pseudokolinesterase, sehingga waktu paruh mereka
dalam sirkulasi lebih pendek dari obat anestesi lokal amida.6 Obat-obatan
ini memiliki potensi yang lebih besar untuk menyebabkan reaksi alergi
karena mereka dimetabolisme menjadi asam benzoat para-amino, yang
bertindak sebagai hapten. Mereka juga kurang stabil dalam larutan
dibandingkan anestesi lokal amida. Untuk alasan ini, mereka tidak lagi
digunakan secara luas dan lebih merupakan kepentingan historis. Secara
khusus, mereka tidak memainkan peran dalam pengobatan nyeri akut dan
karena itu hanya akan dibahas secara singkat.6
- Kokain6
Selain tindakan anestesi lokal, kokain juga menyebabkan stimulasi
umum dari CNS dan memblokir reuptake katekolamin pada ujung saraf
adrenergik, sehingga mempotensiasi efek stimulasi sistem saraf
simpatis. Karena potensi toksisitasnya, penggunaan kokain terbatas
pada pemberian topikal, biasanya pada mukosa hidung, di mana efek
vasokonstriktor lokal membantu mengurangi perdarahan intraoperatif.
Dosis harus disimpan dalam batas yang disarankan untuk menghindari
risiko efek samping.
 - Kloroprokain
Karena onsetnya yang cepat, metabolisme yang cepat, dan durasi kerja
yang pendek, chloroprocaine terutama digunakan dalam analgesia
epidural obstetri atau teknik anestesi regional untuk pembedahan
berhari-hari. Neurotoksisitas, dengan motorik dan sensorik, telah
mengikuti injeksi subarachnoid yang tidak disengaja; natrium
antioksidan bisulfite dalam larutan anestesi telah terlibat sebagai
penyebabnya. Hal ini telah digantikan oleh asam
ethylenediaminetetraacetic, biasanya disingkat EDTA, dalam formulasi
terbaru, yang tampaknya membawa risiko yang sangat rendah TNS7
2. Amid
Obat anestetik lokal amida dimetabolisme di hati dan waktu paruh eliminasi
bervariasi dari sekitar 1,5 hingga 3,5 jam. Obat-obatan ini jarang, jika
pernah, menyebabkan reaksi alergi pada pasien yang mungkin alergi
terhadap antioksidan dan pre-servatives yang terkandung dalam beberapa
solusi anestesi local.8 Hal ini adalah masalah khusus dengan vial multi-
dosis, yang telah dihentikan di sebagian besar negara. Beberapa pasien
melaporkan "alergi" akibat obat-obatan ini mungkin telah mengalami efek
karena absorpsi sistemik epinefrin atau reaksi alergi terhadap anestesi lokal
ester, atau memiliki respon vasovagal terhadap injeksi.8
Diferensiasi antara amida kerja pendek (mis., Lidokain) dan agen amida
kerja panjang (bupivacaine, levobupivacaine, dan ropivacaine), yang paling
sering digunakan untuk blok tahan lama dan teknik berkelanjutan untuk
memberikan analgesia, secara klinis berguna.8
- Lidokain
Lidocaine (lignocaine) adalah anestesi lokal short-acting yang paling
banyak digunakan di seluruh dunia. Absorpsi dapat dikurangi, dan
karena itu lama kerja meningkat dan risiko toksisitas menurun, dengan
penambahan vasokonstriktor ke larutan. Meskipun sering digunakan
untuk blok anestesi regional dan lokal untuk prosedur operasi, itu tidak
umum digunakan dalam manajemen nyeri akut berkelanjutan. Alasan
 untuk ini termasuk pengembangan toleransi akut dan tachyphylaxis
serta kecenderungan untuk menyebabkan tingkat yang lebih besar dari
blok motorik untuk tingkat tertentu blok sensorik daripada anestesi lokal
long-acting.9
Lidocaine tersedia dalam sejumlah sediaan: salep, jelly, solusi
topikal termasuk semprotan, dan formulasi untuk injeksi. Lidokain juga
terdapat dalam bentuk nebulizer yang digunakan sebagai anestesi
topikal pada saluran udara bagian atas dan secara intravena untuk
pengobatan aritmia jantung, nyeri neuropatik, dan untuk meningkatkan
pemulihan fungsi gastrointestinal pasca operasi.10
Campuran lidocaine dan prilocaine (2,5% dari masing-masing), yang
disebut krim EMLATM (campuran eutektik dari anestesi lokal), dapat
digunakan sebagai agen anestesi topikal lokal untuk kulit11. Diterapkan
di bawah dressing oklusif atau sebagai tempelan, dibutuhkan waktu 30-
60 menit untuk mendapatkan efek penuhnya. Hal ini telah digunakan
sebelum penyisipan kanula intravena atau jarum lainnya (terutama pada
anak-anak) dan untuk prosedur lokal seperti operasi kulit superficial dan
pencangkokan kulit.
Patch lidocaine topikal juga tersedia di beberapa negara dan
direkomendasikan sebagai pengobatan lini pertama nyeri neuropatik
lokal (misalnya, neuralgia postherpetic)11

- Bupivakain
Bupivacaine umumnya digunakan untuk manajemen nyeri akut di
luar ruang operasi dan sejumlah larutan infus yang berbeda tersedia
untuk penyediaan analgesia epidural dan regional yang berkelanjutan.
Perkembangan yang lebih baru adalah formulasi bupivacaine liposomal,
yang bertujuan untuk meningkatkan durasi efeknya. Ini telah digunakan
terutama untuk luka lokal di lnfiltrasi, dan sementara ini bisa
menjanjikan untuk pengobatan nyeri akut, studi saat ini tidak
 menunjukkan manfaat yang konsisten dibandingkan dengan
bupivacaine2
Sebagaimana diuraikan di atas, bupivakain lebih bersifat
kardiotoksik daripada obat anestesi lokal lainnya dan setiap kolaps
kardiovaskular yang terjadi mungkin lebih sulit untuk diobati.
Bupivakain adalah campuran rasemat dari dua enansiomer, S - (-) dan
R - (+). Enantiomer ini memiliki rumus struktur yang sama, tetapi suatu
konfigurasi tiga dimensi atom yang berbeda, menghasilkan dua molekul
yang merupakan bayangan cermin. Hal ini menyebabkan aktivitas
biologis yang berbeda dengan R - (+) - enansiomer bupivakain menjadi
lebih beracun bagi jantung dan CNS. 2
Menanggapi temuan ini, anestesi lokal-enantiomer ropiva-caine dan
levobupivacaine telah dikembangkan. Mereka memiliki potensi lebih
rendah untuk CNS dan toksisitas jantung.2

- Ropivacain
Ropivacaine adalah S - (-) - enansiomer dari analog propil
bupivacaine.12 Disebut-sebut memiliki potensi yang sebanding
dibandingkan dengan bupivakain, dengan onset, durasi, dan tingkat blok
sensorik yang sama, ketika diberikan dalam dosis yang setara, meskipun
dalam beberapa penelitian tampaknya kurang manjur. Keuntungan lain
dari bupivakain dikatakan sebagai blok diferensial yang lebih besar
(blok motorik kurang untuk tingkat blok sensorik yang sama); Namun,
dalam manajemen nyeri akut, ketika konsentrasi bupivacaine rendah
biasanya diberikan oleh infus, perbedaan tingkat blokade motorik antara
kedua obat tidak selalu jelas.

- Levobupivacain
Levobupivacaine adalah S - (-) - enansiomer bupivacaine.
Dibandingkan dengan bupivacaine rasemik, ia memiliki sifat anestetik
yang mirip, tetapi, seperti ropivacaine, memiliki potensi toksisitas
 jantung yang lebih rendah dan oleh karena itu menawarkan keuntungan
yang serupa.12

- Mepivakain
Mepivacaine memiliki kemiripan dengan lidokain dengan onset yang
relatif cepat dan durasi kerja yang moderat. Tidak seperti lidocaine,
mepivacaine efektif sebagai agen topikal hanya dalam dosis besar dan
tidak boleh digunakan untuk indikasi tertentu12

- Prilokain
Prilocaine memiliki efek klinis yang mirip dengan lidocaine
(lignocaine), tetapi merupakan obat anastetik local golongan amid yang
paling tidak beracun. Ini menjadikannya pilihan yang paling cocok
untuk anestesi regional intravena (blok Bier).
Langkah awal dalam metabolisme prilocaine membentuk
orthotoluidine. Pemberian dosis besar prilocaine dapat menyebabkan
akumulasi metabolit ini, yang, pada gilirannya, menyebabkan
peningkatan oksidasi hemoglobin menjadi methemoglobin. Jika tingkat
methemoglobin menjadi berlebihan, pasien mungkin tampak sianotik.
Toksisitas metabolik ini membuat penggunaan prilocaine dibatasi pada
pasien anemia dan direkomendasikan untuk menghindari suntikan
berulang atau infus, serta penggunaannya pada terapi nyeri akut juga
dibatasi.8

- Dibucain
Dibucaine digunakan secara luas untuk memberikan analgesia topikal,
misalnya, dalam krim dan salep. Suntikan suntik digunakan terutama
untuk analgesia spinal.8
 - Etidokain
Etidokain merupakan obat anestetik local kerja panjang yang sama
dengan bupivacaine dan telah dikaitkan dengan masalah yang sama
sehubungan dengan toksisitas jantung. Ia dicatat karena blok
motoriknya yang dalam dan karena itu tidak digunakan untuk
memberikan analgesia.8

Mekanisme Kerja
Anestesi lokal memblokir saluran natrium di membran sel.13 Mereka
mencegah masuknya ion natrium ke dalam sel yang menghasilkan potensial aksi
dan konduksi impuls saraf. Anestesi lokal juga dapat memodifikasi sejumlah
saluran membran saraf lain atau bahkan reseptor, berkontribusi terhadap efeknya.13

Gambar 1
Namun, blokade saluran natrium adalah mekanisme kerja utamanya.
Inisialisasi dan propagasi selanjutnya dari potensial aksi juga akan melibatkan
pembukaan saluran natrium di membran sel saraf. Proses ini menyebabkan
sejumlah besar ion natrium dari luar akan masuk ke dalam membran sel, yang
nantinya mendepolarisasi membran. Segera setelah depolarisasi membran secara
aktif dipecahkan oleh pompa ion kembali ke potensial membran istirahatnya. Ini
kemudian tersedia untuk depolarisasi lainnya.

Gambar 2
Anestesi lokal tidak memiliki efek analgesik tertentu, tetapi dapat
memblokir semua konduksi saraf di semua saraf sensorik dan motorik.8,13 Blokade
saraf simpatis juga akan terjadi, yang mungkin bermanfaat setelah pembedahan
pembuluh darah atau plastik, karena menyebabkan peningkatan aliran darah.
Namun, dengan analgesia epidural, hipotensi postural (ortopatetik) tetap
merupakan risiko potensial.
Derajat blokade tergantung pada sejumlah faktor. Oleh karena itu, berguna
untuk melihat berbagai jenis serat saraf, ukuran dan fungsinya. Umumnya diyakini
bahwa serat saraf berdiameter lebih kecil lebih mudah diblokir daripada yang
berdiameter lebih besar, tetapi diameter bukan satu-satunya faktor. Kemudahan
blockade nervus oleh obat anestesi lokal juga tergantung pada panjang saraf yang
harus terkena obat untuk menghambat konduksi. Serat saraf tanpa myelin lebih
pendek dibandingkan dengan serat saraf yang bermielin Blokade saraf juga
bergantung pada frekuensi — saraf aktif lebih mudah diblokir daripada yang tidak
aktif8,13.
Onset dan regresi blok saraf biasanya berkembang dalam urutan tertentu,
tetapi ini mungkin sedikit berbeda antara masing masing pasien dan pemberian obat
yang berbeda.13 Secara keseluruhan, blokade simpatetik, dengan perasaan hangat
dilaporkan oleh pasien dan vasodilatasi yang diamati oleh operator, biasanya terjadi
terlebih dahulu, diikuti oleh blok nosiseptif dan sensasi suhu dilanjutkan dengan
blok motoric.
Sebagaimana efek dari blok saraf ialah fluktuasi motorik, pemulihan
gerakan (pada serabut saraf yang lebih besar) dapat mendahului pemulihan fungsi
sensorik dan persepsi nyeri atau fungsi saraf simpatik dibanding (pada serabut saraf
kecil). Hal ini sangat penting setelah anestesi epidural ataupun spinal, ketika
seorang pasien memiliki fungsi motorik normal tetapi kembalinya fungsi sensorik
cenderung tidak sempurna, dan blok simpatis residual yang dapat menyebabkan
hipotensi postural.13
Semakin tinggi konsentrasi larutan anestesi lokal yang digunakan, semakin
besar kemungkinan semua ukuran diblokir. Oleh karena itu konsentrasi rendah juga
dapat digunakan dalam upaya untuk memblokir serabut saraf yang lebih berukuran
kecil (blok saraf diferensial).13 Pendekatan ini biasanya digunakan dengan infus
anestetik lokal yang diberikan melalui kateter epidural dan saraf perifer dan
bertujuan untuk memungkinkan pasien untuk menggerakkan anggota badan yang
terkena sementara masih menerima penghilang rasa sakit yang baik. Namun,
mungkin ada perbedaan respon karena variabilitas antar individu dan posisi kateter.
Beberapa pasien mungkin dapat mengalami blok motorik bahkan dengan
konsentrasi rendah.13
Blokade saluran natrium tidak hanya menjelaskan efeknya tetapi juga efek
merugikan dari anestesi lokal, yang terjadi terutama karena interferensi dengan
pembentukan potensial aksi dan konduksi di jantung dan sistem saraf pusat (SSP).
Namun, efek mitokondria juga dapat memainkan peran.14
Farmakokinetik dan Farmakodinamik Anestesi Lokal
- Farmakokinetik
Anestesi lokal biasanya diberikan secara suntikan ke dalam daerah serabut
saraf yang akan menghambat. Oleh karena itu, penyerapan dan distribusi tidak
terlalu penting dalam memantau mula kerja efek dalam menentukan mula kerja
anestesi dan halnya mula kerja anestesis umum terhadap sistem saraf pusat dan
toksisitasnya pada jantung. Aplikasi topikal anestesi lokal bagaimanapun juga
memerlukan difusi obat guna mula keja dan lama kerja efek anestesinya.3
Absorbsi sistemik suntikan anestesi lokal dari tempat suntikan dipengaruhi
oleh beberapa faktor, antara lain dosis, tempat suntikan, ikatan obat jaringan,
adanya bahan vasokonstriktor, dan sifat fisikokimia obat. Bahan
vasokonstriktor seperti epinefrin mengurangi penyerapan sistematik anestesi
lokal dari tempat tumpukan obat dengan mengurangi aliran darah di daerah ini.
Keadaan ini menjadi nyata terhadap obat yang massa kerjanya singkat atau
menengah seperti prokain, lidokain, dan mepivakain (tidak untuk prilokain).
Ambilan obat oleh saraf diduga diperkuat oleh kadar obat lokal yang tinggi ,dan
efek dari toksik sistemik obat akan berkurang karena kadar obat yang masuk
dalam darah hanya 1/3 nya saja.3
Distribusi anestesi lokal amida disebar meluas dalam tubuh setelah
pemberian bolus intravena. Bukti menunjukkan bahwa penyimpanan obat
mungkin terjadi dalam jaringan lemak. Setelah fase distribusi awal yang cepat,
yang mungkin menandakan ambilan ke dalam organ yang perfusinya tinggi
seperti otak, ginjal, dan jantung, dikuti oleh fase distribusi lambat yang terjadi
karena ambilan dari jaringan yang perfusinya sedang, seperti otot dan usus.
Karena waktu paruh plasma yang sangat singkat dari obat tipe ester, maka
distribusinya tidak diketahui.3
Metabolisme dan ekskresi anestesi lokal diubah dalam hati dan plasma
menjadi metabolit yang mudah larut dalam air dan kemudian diekskresikan ke
dalam urin. Karena anestesi lokal yang bentuknya tak bermuatan mudah
berdifusi melalui lipid, maka sedikit atau tidak ada sama sekali bentuk netralnya
yang diekskresikan kerana bentuk ini tidak mudah diserap kembali oleh tubulus
ginjal.3
Tipe ester anestesi lokal dihidrolisis sangat cepat di dalam darah oleh
butirilkolinesterase (pseudokolinesterase). Oleh karena itu, obatini khas sekali
mempunyai waktu paruh yang sangat singkat, kurang dari 1 menit untuk
prokain dan kloroprokain. Penurunan pembersihan anestesi lokal leh hati ini
harus diantisipasi dengan menurunkan aliran darah kehati. Sebagai contoh,
pembersihan lidokain oleh hati pada binatang yang dianestesi dengan halotan
lebih lambat dari pengukuran binatang yang diberi nitrogen oksida dan kurare.
Penurunan pembersihan ini berhubungan penurunan aliran darah ke dalam hati
dan penekanan mikrosom hati karena halotan.3

Farmakokinetik suatu anestetik lokal ditentukan oleh 3 hal, yaitu:3

1. Lipid/Water solubility ratio, menentukan ONSET OF ACTION.
Semakin tinggi kelarutan dalam lemak akan semakin tinggi potensi anestesi
local.
2. Protein Binding, menentukan DURATION OF ACTION. Semakin
tinggi ikatan dengan protein akan semakin lama durasi nya.
3. pKa, menentukan keseimbangan antara bentuk kation dan basa.
Makin rendah pKa makin banyak basa, makin cepat onsetnya. Anestetik
lokal dengan pKa tinggi cenderung mempunyai mula kerja yang lambat.
Jaringan dalam suasana asam (jaringan inflamasi)akan menghambat kerja
anestetik lokal sehingga mula kerja obat menjadi lebih lama. Hal tersebut
karena suasana asam akan menghambat terbentuknya asam bebas
yang diperlukan untuk menimbulkan efek anestesi.
Kecepatan onset anestetika lokal ditentukan oleh:3
a. Kadar obat dan potensinya
b. Jumlah pengikatan obat oleh protein dan
c. Pengikatan obat ke jaringan local
d. Kecepatan metabolisme
 e. Perfusi jaringan tempat penyuntikan obat.Pemberian vasokonstriktor
(epinefrin) ditambahanestetika lokal dapat menurunkan aliran darah lokal
dan mengurangi absorpsi sistemik.

- Farmakodinamik
Adapun farmakodinamik untuk obat anestesi lokal adalah:
1. Mekanisme Kerja
Selama eksitasi, saluran natrium terbuka dan arus natrium masuk ke dalam
sel dengan cepat mendepolarisasi membran ke arah keseimbangan potensial
natrium (+40mV). Sebagai akibat depolarisasi ini, maka saluran natrium
menutup (inaktif) dan saluran kalium terbuka. Aliran kalium keluar sel
merepolarisasi membran ke arah keseimbangan potensial kalium (sekitar -
95mV); terjadi lagi repolarisasi saluran natrium menjadi keadaan istirahat.
Perbedaan ionic transmembran dipertahankan oleh pompa natrium. Sifat ini
mirip dengan yang terjadi pada otot jantung dan anestesi local pun mempunyai
efek yang sama pada kedua jaringa tersebut.2,3
Anestesi local mengikat reseptor dekat ujung intrasel saluran dan
menghambat saluran dalam keadaan bergantung waktu dan voltase.
Bila peningkatan konsentrasi dalam secara progresif anestesi local digunakan
pada satu serabut saraf, nilai ambang eksitasinya meningkat, konduksi impuls
melambat, kecepatan muncul potensial aksinya menurun, amplitude potensial
aksi mengecil dan akhirnya kemampuan melepas satu potensial aksi hilang.
Efek yang bertambah tadi merupakan hasil dari ikatan anestesi local terhadap
banyak dan makin banyak saluran natrium; pada setiap saluran, ikatan
menghasilkan hambatan arus natrium. Jika arus ini dihambat melebihi titik
kritis saraf, maka propagasi yang melintas daerah yang dihambat ini tidak
mungkin terjadi lagi. Pada dosis terkecil yang dibutuhkan untuk menghambat
propagasi, potensial istirahat jelas tidak terganggu. 2,3
Karakteristik Struktur-Aktivitas Anestesi Lokal. Makin kecil dan makin
banyak molekul lipofilik, makin cepat pula kecepatan interaksi dengan reseptor
saluran natrium. Potensi mempunyai hubungan positif pula dengan kelarutan
lipid selama obat menahan kelarutan air yang cukup untuk berdifusi ke tempat
kerja. Lidokain, prokain, dan mepivakain lebih larut dalam air dibandingkan
tetrakain, etidokain, dan bupivakain. Obat yang terakhir lebih kuat dengan masa
kerja yang panjang. Obat-obat tadi terikat lebih ekstensif pada protein dan akan
menggeser atau digeser dari tempat ikatannya oleh obat-obatan lain. 2,3
2. Aksi Terhadap Saraf
Karena anestesi local mampu menghambat semua saraf, maka kerjanya
tidak saja terbatas pada hilangnya sensasi sakit dan nyeri yang diinginkan.
Perbedaan tipe serabut saraf akan membedakan dengan nyata kepekaannya
terhadap penghambatan anestesi local atas dasar ukuran dan mielinasi. Aplikasi
suatu anestesi local terhadap suatu akar serabut saraf, serabut paling kecil B dan
C dihambat lebih dulu. Serabut delta tipe A akan dihambat kemudian. Oleh
karena itu, serabut nyeri dihambat permulaan; kemudian sensasi lainnya
menghilang; dan fungsi motor dihambat terakhir.3
Adapun efek serabut saraf antara lain:3
 Efek diameter serabut
Anestesi lokal lebih mudah menghambat serabut ukuran kecil karena jarak
di mana propagasi suatu impuls listrik merambat secara pasif pada serabut tadi
(berhubungan dengan constant ruang) jadi lebih singkat. Selama mula kerja
anestesi local, bila bagian pendek serabut dihambat, maka serabut berdiameter
kecil yang pertama kali gagal menyalurkan impuls.
Terhadap serabut yang bermielin, setidaknya tiga nodus berturut-turut
dihambat oleh anestesi local untuk menghentikan propagasi impuls. Makin
tebal serabut saraf, makin terpisah jauh nodus tadi yang menerangkan sebagian,
tahanan yang lebih besar untuk menghambat serabut besar tadi. Saraf bermielin
cenderung dihambat serabut saraf yang tidak bermielin pada ukuran yang sama.
Dengan demikian, serabut saraf preganglionik B dapat dihambat sebelum
serabut C kecil yang tidak bermielin.
 Efek frekuensi letupan
Alasan penting lain terhadap mudahnya penghambatan serabut sensoris
mengikuti langsung dari mekanisme kerja yang bergantung pada keadaan
 anestesi local. Serabut sensoris, terutama serabut nyeri ternyata berkecukupan
letupan tinggi dan lama potensial aksi yang relative lama (mendekati 5
milidetik). Serabut motor meletup pada kecepatan yang lebih lambat dengan
potensial aksi yang singkat (0,5 milidetik). Serabut delta dan C adalah serabut
berdiameter kecil yang terlibat pada transmisi nyeri berfrekuensi tinggi. Oleh
karena itu, serabut ini dihambat lebih dulu dengan anestesi local kadar rendah
dari pada serabut A alfa.
 Efek posisi saraf dalam bundle saraf
Pada sekumpulan saraf yang besar, saraf motor biasanya terletak melingkari
bundle dan oleh karena itu saraf ini akan terpapar lebih dulu bila anestesi local
diberikan secara suntikan ke dalam jaringan sekitar saraf. Akibatnya bukan
tidak mungkin saraf motor terhambat sebelum penghambatan sensoris dalam
bundle besar. Jadi, selama infiltrasi hambatan saraf besar, anestesi muncul lebih
dulu di bagian proksimal dan kemudian menyebar ke distal sesuai dengan
penetrasi obat ke dalam tengah bagian bundle saraf.

Efektivitas anestesi local

Potensi dan efektivitas dari anestesi lokal meningkat yang dipengaruhi
terutama oleh kelarutannya terhadap lemak, sementara durasi kerjanya tergantung
pada tingkat pengikatan protein di daerah dimana obat tersebut bekerja. Namun,
kondisinya dipersulit oleh faktor-faktor lain yang mempengaruhi pembersihan obat
dari lokasi kerjanya seperti suplai darah dan penambahan vasokonstriktor.3
Sama seperti opioid yang memiliki dosis equianalgesik, obat anestesi lokal
yang diberikan dalam volume yang sama memiliki konsentrasi anestesi yang
efektif6 Namun, total dosis yang diberikan juga merupakan penentu penting efek
yang terjadi. Masalah dari potensi relatif menjadi lebih kompleks ketika dosis dan
konsentrasi yang lebih rendah digunakan untuk memberikan efek analgesik
daripada efek anestesi untuk pasien dalam persalinan atau pada periode pasca
operasi. Penelitian titrasi dilakukan untuk menentukan konsentrasi anestetik lokal
minimum (MLAC) - analogi dengan dosis efektif pada 50% pasien (ED50) untuk
obat lain — mencerminkan perbedaan farmakologis, yang mungkin tidak relevan
secara klinis, dan karenanya ada risiko interpretasi yang salah15

Efek merugikan dari anestesi local dan manajemennya

1. Efek merugikan yang mungkin terjadi setelah pemberian agen anestesi lokal
dapat menjadi hasil dari konsekuensi fisiologis dari memblokir fungsi saraf
tertentu, toksisitas jaringan lokal atau toksisitas sistemik. Efek fisiologis paling
sering disebabkan oleh blokade sistem saraf simpatis dan paling relevan setelah
anestesi epidural dan spinal atau analgesia
- Toksisitas jaringan lokal
Semua anestesi lokal bersifat neurotoksik dalam konsentrasi tinggi. In vitro,
lidocaine dan tetracaine telah terbukti bersifat neurotoksik bahkan dalam
konsentrasi yang digunakan secara klinis. Namun, dalam praktek klinis, agen
anestesi lokal memiliki catatan keamanan yang patut ditiru berkaitan dengan
neurotoksisitas dan jarang menyebabkan kerusakan saraf lokal.16
Pengecualian untuk ini telah menjadi serangkaian laporan sindrom cauda
equina setelah pemberian anestesi lokal intratekal. Kasus-kasus ini mencerminkan
efek dari anestesi lokal yang diberikan melalui kateter intratekal sangat tipis
("mikro") yang berakumulasi dekat akar lumbosakralis saraf dalam konsentrasi
tinggi yang tidak cukup karena pencampuran dengan cairan serebrospinal13
"Transient radicular irritation" (TRI) adalah fenomena lain, awalnya
dianggap sebagai hasil dari neurotoksisitas dan pertama kali dijelaskan pada tahun
1993. Terminologi kemudian diubah menjadi "gejala neurologis sementara" (TNS)
dan tidak lagi dianggap sebagai efek neurotoksik. Gejala ini timbul sebagai sindrom
nyeri sementara yang mempengaruhi wilayah gluteal dan ekstremitas bawah setelah
anestesi spinal. Sementara ini juga dikaitkan dengan anestesi lokal lainnya,
lidocaine memiliki kecenderungan tertinggi untuk menyebabkan TNS. Oleh karena
itu, meskipun penyebab TNS masih belum jelas, penggunaan lidokain lanjutan
untuk anestesi spinal telah dipertanyakan. Adalah menarik bahwa posisi bedah
merupakan faktor yang berkontribusi terhadap risiko TNS; penyebab potensial
yang sedang dibicarakan adalah ketegangan otot dan peregangan saraf sciatic.17
 Anestesi lokal juga dapat menyebabkan keracunan pada otot skeletal.
Secara in vitro, suntikan intramuskular dari obat-obat ini dapat menyebabkan
myonecroced reversibel, khususnya ketika bupivacaine digunakan. Kasus klinis
komplikasi seperti ini sangat jarang ditemukan. Sangat sedikit laporan kasus yang
menggambarkan miopati setelah infus berkelanjutan ke dalam selubung saraf
perifer, dalam lnfiltrasi tepi luka dan, khususnya, setelah blok mata.
Keprihatinan klinis yang lebih serius adalah chondrotoxicity, terutama
digambarkan sebagai chondrolysis setelah infus anestesi intraartikuler lokal
(terutama bupivakain) khususnya ke dalam sendi bahu (Borgeat dan Aguirre, 2010).
Hal ini menyebabkan infus bupivacaine intraartikular direkomendasikan agar tidak
digunakan.11 FDA juga telah mengeluarkan peringatan tentang penggunaan teknik
ini.18
- Toksisitas sistemik
Konsentrasi darah yang tinggi obat anestesi lokal dapat menyebabkan tanda
dan gejala toksisitas sistemik akibat anestesi lokal (LAST).14 Toksisitas sistemik
akibat anestesi local dihasilkan dari efek obat anestesi lokal pada SSP dan sistem
kardiovaskular. Hal ini dapat terjadi jika selain dari dosis yang aman secara tidak
sengaja disuntikkan langsung ke dalam pembuluh darah, dosis berlebihan dari agen
anestesi lokal diberikan (dengan suntikan atau infus jangka panjang), jumlah yang
relatif tinggi disuntikkan ke daerah yang memiliki banyak vaskularisasi (misalnya,
ruang interkostal), ataupun keadaan yang jarang seperti jika metabolisme obat
dikurangi oleh gangguan hati berat. Semakin tinggi konsentrasi darah maka gejala
dan tanda semakin parah. Tidak semua akan terjadi pada setiap pasien dan dengan
setiap obat tertentu.
Sejumlah faktor mungkin memengaruhi konsentrasi darah akan agen
anestesi lokal yang dicapai setelah injeksi6
● Dosis obat: Dosis yang "direkomendasikan" atau "aman" mungkin
berlebihan jika disuntikkan langsung ke pembuluh darah atau jaringan dengan
vascular yang kaya akan pasokan O2
● Tempat suntikan: Tingkat penyerapan anestesi lokal sangat bergantung
pada situs vaskularisasi urutannya, dari yang paling cepat hingga yang paling
lambat, adalah interpleural> interkostal> kaudal> epidural> pleksus brakialis>
saraf skiatik / femoralis> subkutan.
● Vasokonstriktor: Dengan beberapa anestetik lokal (lidocaine dan
mepivacaine) penambahan vasokonstriktor seperti epinefrin (adrenalin) dapat
menurunkan tingkat penyerapan, sehingga dapat memperpanjang durasi kerja dan
menyebabkan konsentrasi darah lebih rendah; terdapat sedikit perbedaan yang
timbul jika vasokonstriktor ditambahkan ke prilocaine atau ropivacaine.
● Kecepatan injeksi: Semakin cepat laju injeksi, semakin cepat peningkatan
konsentrasi plasma obat; di bangsal umum, infus larutan anestesi lokal yang terus
menerus mungkin merupakan metode administrasi yang paling aman.
Pertimbangan ini membuat jelas bahwa konsep saat ini tentang dosis
maksimum yang direkomendasikan secara universal diterapkan untuk anestesi lokal
memiliki sedikit relevansi untuk praktek klinis. Rekomendasi yang bermanfaat
perlu spesifik.
Rekomendasi yang bermanfaat perlu spesifik untuk jenis blok dan
memperhitungkan variabel pasien seperti usia lanjut, berat badan, dan komorbiditas
medis (termasuk penyakit kardiovaskular dan hati dan konsentrasi protein plasma
rendah), yang semuanya mungkin juga memiliki efek pada konsentrasi darah akan
agen anestesi lokal yang dicapai setelah injeksi, di samping faktor-faktor yang
tercantum di atas6,14

- Sistem Saraf Pusat

Tanda dan gejala toksisitas CNS umumnya terlihat pada konsentrasi darah rendah
dibandingkan yang mengarah ke toksisitas kardiovaskular.14 Tanda-tanda
premonitas toksisitas CNS paling baik dideteksi dengan mempertahankan kontak
verbal dengan pasien yang, ketika konsentrasi darah akan obat meningkat, mungkin
mengeluhkan mati rasa di sekitar mulut dan lidah, perasaan ringan, dan denging di
telinga. Slurring of speech dan muscle twitching akan terjadi dan pasien mungkin
menjadi mengantuk. Jika blood level terus meningkat, kejang umum (biasanya
singkat) akan terjadi karena blokade awal jalur penghambatan. Pada konsentrasi
darah yang lebih tinggi, henti pernafasan akan terjadi. Kadang-kadang, kejang akan
terjadi tanpa bukti yang lain, biasanya sebelum tanda dan gejala toksisitas CNS
muncul.14
Hipoksia, hiperkarbia, dan asidosis menurunkan ambang konvulsif obat,
meningkatkan risiko kejang pada blood level yang lebih rendah. Sebaliknya,
hiperventilasi dan pemberian oksigen akan menurunkan tingkat PaCO2,
memperbaiki hipoksia, dan membantu meningkatkan ambang kejang,
memperpendek durasi kejang.

- Sistem kardiovaskular
Secara umum, dosis yang lebih tinggi diperlukan untuk menyebabkan
toksisitas pada kardiovaskular dibandingkan dengan toksisitas CNS dan toksisitas
kardiovaskular biasanya didahului oleh gejala SSP premature. Namun, dengan agen
anestesi lokal yang lebih kuat, bupivacaine dan etidocaine, aritmia yang
mengancam jiwa (yang mungkin resisten terhadap pengobatan) telah terjadi tanpa
tanda-tanda CNS. Mekanisme CNS dapat berkontribusi pada cardiotoxicity.14
Obat anestesi lokal dapat secara langsung mempengaruhi otot-otot jantung
dan pembuluh darah perifer dan toksisitas dapat mengakibatkan perubahan pada
kontraktilitas miokard, konduktivitas, dan ritmeitas. Aritmia yang disebabkan oleh
konsentrasi sistemik tinggi anestesi lokal biasanya melibatkan ektopi ventrikel,
yang dapat berkembang menjadi aritmia yang lebih ganas seperti takikardia
ventrikel, torsades de pointes, dan breksi ventrikel, tetapi juga dapat hadir sebagai
penundaan konduksi, blok jantung lengkap, penahanan sinus, atau asistol19
Bupivacaine secara khusus dapat menyebabkan cardiotoxicity yang parah,
yang sering refrakter terhadap resusitasi yang agresif dan tepat, termasuk
defibrillation. Kasus-kasus seperti itu mungkin memerlukan pemeliharaan upaya
resusitasi yang lama (kadang-kadang memerlukan sirkulasi ekstrakorporeal
sementara) untuk menghindari kematian. Anastesi lokal jangka panjang
enantiomer-spesifik, khususnya ropivacaine tetapi levobupivacaine juga,
menawarkan keuntungan keamanan dalam hal ini.19,20
Potensi toksisitas jantung yang lebih tinggi dengan bupivacaine telah
ditunjukkan dalam penelitian pada hewan dan pada sukarelawan sehat
menggunakan hasil toksisitas pengganti (misalnya, perubahan ECG.11Penelitian
pada hewan menunjukkan bahwa resusitasi setelah kolaps sirkulasi setelah
pemberian anestesi lokal dosis besar secara signifikan lebih berhasil setelah
pemberian enantiomer spesifik dibandingkan dengan bupivakain18Hasil ini
dikonfirmasikan oleh laporan kasus yang dipublikasikan mengenai overdosis toksik
akut pada pasien, yang menunjukkan hasil yang lebih baik dan respons terhadap
resusitasi setelah ropivacaine dan levobupivacaine daripada bupivacaine.
Asidosis, hiperkapnia, dan hipoksia juga akan sangat meningkatkan
toksisitas jantung akibat agen anestesi lokal.18

2. Manajemen efek samping anestesi local

Ketika kejang yang diinduksi anestesi lokal terjadi, hipoksia, hiperkarbia,
dan asidosis berkembang pesat. ABC (Airway, Breathing, and Circulation)
adalah terapi tepat yang dilakukan.
Jika kejang mengganggu ventilasi, benzodiazepin, propofol dosis kecil atau
thiopental dapat digunakan. Penggunaan suksinilkolin secara efektif
memfasilitasi ventilasi dan, dengan mengurangi aktivitas otot, menurunkan
tingkat keparahan asidosis. Namun aktivitas kejang neuronal tidak terhambat
dan oleh karena itu, metabolisme otak dan kebutuhan oksigen tetap meningkat.
Pedoman 2010 ASRA untuk pengobatan toksisitas sistemik lokal (LAST)
secara khusus merekomendasikan menghindari vasopressin, berdasarkan
penelitian pada hewan. Amiodarone harus lebih digunakan daripada lidokain
untuk mengobati aritmia.
Mekanisme yang paling mungkin dari aksi emulsi lipid, menurut Groban
dan Butterworth (2003), adalah bahwa "lipid berfungsi lebih cepat
menghilangkan molekul anestesi lokal dari situs pengikatan apa pun yang
berfungsi untuk menghasilkan depresi kardiovaskular". Dianjurkan untuk
memberikan emulsi lipid di semua situs di mana anestesi lokal digunakan.
Propofol memiliki mekanisme yang sama dengan Intralipid® atau solusi
emulsi lipid lainnya, tetapi hanya setengah konsentrasinya (10%).
Menggunakan propofol untuk mengobati toksisitas anestesi lokal tidak akan
menyediakan cukup lipid, tetapi bahan aktifnya akan menghasilkan depresi
jantung. Oleh karena itu, propofol tidak diindikasikan untuk mengobati
toksisitas jantung yang diinduksi anestesi lokal.
Pemberian anestesi lokal harus segera dihentikan. Manajemen saluran napas
yang cepat dan efektif dapat mencegah hipoksia dan asidosis.
Jika henti jantung terjadi ikuti panduan Advanced Cardiovascular Life
Support (ACLS) dengan modi berikut [10]:
1. Penggunaan dosis awal yang kecil (10–100 mcg bolus) dari epinefrin.
2. Vasopressin tidak dianjurkan.
3. Hindari calcium channel blocker dan beta-blocker.
4. Pada aritmia ventrikel lebih memilih Amiodarone.
5. Pengobatan aritmia ventrikel dengan anes- lokalthetics (lidocaine,
procainamide) tidak dianjurkan.
6. Gunakan emulsi lipid pada tanda-tanda pertama dari LAST setelah
pengelolaan airway
7. Berikan bolus 20% emulsi lipid 1,5 mL / kg
8. Dilanjutkan dengan 0,25 mL / kg / menit infus setidaknya selama 10
menit stabilitas peredaran darah. Jika stabilitas peredaran darah tidak
tercapai pertimbangkan bolus kembali dan tingkatkan infus menjadi 0,5
mL / kg / menit. adalah
9. Disarankan sekitar 10 mL / kg emulsi lipid dalam 30 menit sebagai batas
atas untuk dosis awal. Kegagalan dalam respon emulsi lipid dan terapi
vasopressor harus segera dilakukan cardiopulmonary bypass (CPB)

Singkatnya, pengobatan kejang termasuk ventilasi paru-paru pasien

dengan oksigen karena hipoksemia arteri dan asidosis metabolik terjadi
dalam hitungan detik. Hiperventilasi adalah untuk mengurangi pengiriman
anestesi lokal ke otak. Pemberian IV dari benzodiazepine seperti midazolam
atau diazepam efektif dalam menekan kejang anestesi lokal yang diinduksi.
Penggunaan awal emulsi lipid untuk pengobatan toksisitas anestesi lokal
menjadi standar perawatan, mengakui bahwa upaya yang lama mungkin
diperlukan untuk meningkatkan kemungkinan resusitasi