Chi phí hiệu quả của các chiến lược dự phòng kháng sinh do sinh thiết
tuyến tiền liệt qua trực tràng trong kỉ nguyên mà kháng kháng sinh ngày
càng gia tăng
Objectives: Mục tiêu: Xác định chiến lược dự phòng
kháng sinh tối ưu cho sinh thiết tuyến tiền liệt qua da
(TRPB) như là một chức năng kháng kháng sinh cục
bộ
Methods: Phương pháp Chúng tôi đã phát triển mô
hình phân tích quyết định để đánh giá chi phí hiệu quả
của bốn chiến lược chống lậu của kháng sinh:
Ciprofloxacin đơn thuần, Ceftriaxone đơn thuần,
Ciprofloxacin và Ceftriaxone kết hợp và lựa chọn dự
phòng trước dựa trên thí nghiệm tính nhạy cảm. Chúng
tôi đã đứng trên quan điểm của người chi trả và ước
tính chi phí chăm sóc sức khỏe và QALYS liên quan
đến từng chiến lược cho một đoàn hệ gồm 66 người trải
qua TRPB.Chi phí và lợi ích được chiết khấu
3%/năm.Tỷ lệ hiện mắc kháng thuốc trên cơ sở là 29%
với ciprofloxacin và 7% đối với Ceftriaxone, phản ánh
các mô hình nhạy cảm được quan sát tại Hệ thống y tế
Cựu chiến binh Minneapolis. Các mức kháng thuốc
khác nhau trong phân tích độ nhạy
Introduction: Giới thiệu
Năm 2013, đã có 238.590 trường hợp được chuẩn đoán
ung thư tuyến tiền liệt mới ở Hoa Kì, làm cho nó là ung
thư được chuẩn đoán thường xuyên nhất ở nam giới.
Sinh thiết tuyến tiền liệt qua trực tràng hiện là cách tiếp
cận chính xác để khẳng định sự hiện diện của ung thư ở
nam giới với khối u ác tính tuyến tiền liệt có nghi ngờ
trong trường hợp xét nghiệm trực tràng không bình thường
hoặc kết quả xét nghiệm kháng nguyên đặc hiệu tuyến tiền
liệt cao. TRPB là một thủ thuật thường xuyên với hơn một
triệu người được thực hiện hàng năm ở nam giới trên 65
tuổi
TRPB nói chung là một thủ pháp an toàn với nguy cơ biến
chứng thấp. Tuy nhiên, khi các tổn thương ở hậu môn xảy
ra dẫn đến sốt, tổn thương đường niệu, hoặc nhiễm trùng.
Một số nghiên cứu về các kết quả sau TRPB ở Bắc Mĩ cho
thấy tỉ lệ nằm viện là từ 0% đến 63%. Để ngăn chặn biến
chứng nhiễm trùng, hướng dẫn lâm sàng đề nghị sử dụng
kháng sinh dự phòng, chủ yếu bảo gồm các thủ thuật dùng
kháng sinh dự phòng, chủ yếu dùng Ciprofloxacin đường
uống trước khi làm thủ pháp.
Mặc dù thành công ban đầu trong việc ngăn ngừa TRPB
sau khi sử dụng rộng rãi kháng sinh dự phòng, tỷ lệ biến
chứng nhiễm trùng lại tăng lên trong thập kỉ qua. (2) cho
thấy việc nhập viện vì biến chứng nhiễm trùng đã tăng từ
0.4% (1991) đến 1.2% (2007) ở Mỹ. Các xu hướng tương
tự đã được thấy ở Canada, với tỷ lệ mắc bệnh trên 100 sinh
Results: Kết quả Trong trường hợp cơ bản, các chiến
lược dự phòng đơn thuốc đã được chi phối. Định hướng
chiến lược phòng ngừa là chiến lược tối ưu với ngưỡng
sẵn sàng trả 50.000 USD / QALY. So với chiến lược
phòng ngừa có hướng, tỷ lệ chi phí hiệu quả gia tăng
của chiến lược tổng hợp là 123.333 USD / QALY đã
đạt được trong thời gian dài. Trong phân tích độ nhạy,
các chiến lược phòng ngừa đơn thuốc chỉ được ưa thích
ở các mức độ kháng thuốc cực điểm.
Conclusions: Kết luận Các chiến lược dự phòng hoặc
phối hợp dự phòng là tối ưu cho một loạt các mức độ
kháng thuốc. Các cơ sở sử dụng các chiến lược phòng
ngừa kháng sinh đơn thuốc trước khi TRPB nên đánh
giá lại các chiến lược của họ trừ khi mức độ kháng
kháng sinh đó rất thấp được ghi nhận
thiết tăng từ 0,52 từ 2002 đến 2009 đến 2,15 trong 2010
đến 2011. Bằng chứng cho rằng các xu thế trên là do sự
gia tăng mức độ kháng fluoroquinolone ở các vi khuẩn
đường ruột. Sự xuất hiện của Escherichia coli kháng
fluoroquinolone, một mầm bệnh có tiền sử trong nhiễm
trùng đường tiết niệu đã được nhận thấy có liên quan mật
thiết với nhiễm khuẩn huyết sau TRPB.
Đáp lại sự gia tăng kháng fluoroquionlone, một số cơ sở
đã chuyển sang kháng sinh có tỉ lệ kháng thấp trong quần
thể bệnh nhân của họ. Một số khác lại lựa chọn một chiến
lược kháng sinh có mục tiêu, qua đó lấy 1 tăm xuyên trực
tràng từ mỗi bệnh nhân và được nuôi cấy để phát hiện các
vi khuẩn kháng kháng sinh. Nếu phát hiện ra vi khuẩn
kháng bệnh, độ nhạy của kháng sinh được sử dụng để
hướng dẫn lựa chọn tác nhân dự phòng. Tuy nhiên, chi phí
và lợi ích của các chiến lược này không được so sánh về
số lượng trong hoàn cảnh các mô hình đề kháng khác
nhau và nó vẫn chưa rõ ràng mức độ kháng thuốc nào có
sự thay đổi trong chính sách phòng ngừa được đảm bảo.
Trong nghiên cứu này, chúng tôi tìm cách đánh giá tính
hiệu quả của chi phí – hiệu quả của các chiến lược dự
phòng khác nhau đề phòng ngừa các trường hợp nhiễm
trùng TRPB sau tiêm để xác định chiến lược tối ưu như là
một chức năng của biểu đồ kháng thuốc của quần thể bệnh
nhân
Methods:
Phương pháp
Chúng tôi đã phát triển một mô hình ra quyết định để đánh
giá chi phí chăm sóc sức khỏe và QALY được tích lũy
dưới chiến lược kháng sinh sự phòng khác nhau để ngăn
ngừa nhiễm trùng sau TRPB trong một nhốm giả thuyết
của những người đàn ông 66 tuổi, tuổi trung bình của các
bệnh nhân đang trải qua TRPB trong một phân tích meta
của hiệu quả đầu ra TRPB. Sử dụng mô hình cây quyết
định để ước lượng tác động sức khoẻ và nguy cơ tử vong
của những biến chứng có thể xảy ra sau đây và các chi phí
chăm sóc sức khoẻ liên quan. Các tham số đầu vào mô
hình được ước lượng từ tài liệu đã công bố và được trình
bày ở bảng 1.
Ngoài việc đánh giá các kết quả trong vòng 30 ngày sau
khi TRPB, chúng tôi đánh giá chi phí bệnh nhân và
QALYs trong một khoảng thời gian dài sử dụng mô hình
chuyển đổi trạng thái đơn giản (Hình 1) để định lượng đầy
đủ tác động của việc giảm tử vong do nhiễm trùng huyết
sau khi TRPB với dự phòng kháng sinh. Cả chi phí và lợi
ích được giảm giá ở mức 3% mỗi năm [14]. Tất cả các
phân tích đã được thực hiện bằng cách sử dụng TreeAge
Pro 2013.
Antibiotic Prophylaxis Strategies:
Chiến lược dự phòng kháng sinh
Chúng tôi so sánh 4 chiến lược dự phòng kháng sinh:
ciprofloxacin đơn thuần, ceftriaxone đơn thuần, ciprofloxacin
và ceftriaxone phối hợp và liệu pháp điều trị trực tiếp dựa trên
liệu pháp thử nghiệm ciprofloxacin. Chúng tôi cũng bao gồm
cả chiến lược phòng ngừa không dùng kháng sinh để so sánh
trong các phân tích độ nhạy. Chúng tôi xem xét những chiến
lược liên quan đến ciprofloxacin (1 loại fluoroquinolon) như
lớp kháng sinh thông dụng nhất để dự phòng, hay ceftriaxone
Bảng 1. Biểu đồ cây quyết định để dự phòng kháng sinh và biến chứng nhiễm trùng sau TRPB. Một chiến lược phòng ngừa đơn thuốc là điều
trị bằng ciprofloxacin hoặc ceftriaxone. Dự phòng phối hợp là dùng ciprofloxacin và ceftriaxone. KS kiểm tra qua kiểm tra trực tràng và nuôi
cấy kháng sinh dự phòng theo chỉ dẫn phòng ngừa. Biến chứng nhiễm trùng bao gồm sốt, UTI, nhiễm trùng tử vong hoặc không nhiễm trùng,
hoặc không biến chứng, trong đó tỷ lệ khác nhau tùy thuộc vào hiệu quả của dự phòng kháng sinh.TRPB,sinh thiết tuyến tiền liệt; UTI, nhiễm
trùng đường niệu.
Table 1 – Probabilities, costs, and utilities.
(1 cephalosporin) là một kháng sinh đầy triển vọng với mức độ
kháng thuốc thấp. Trong mỗi chiến lược, liều khác sinh được
cho là theo khuyến cáo của Hiệp hội Urologic Hoa Kì:
Ciprofloxacin được cho liều 500mg uống 2 lần/ngày trong thời
gian 1 ngày xét nghiệm và sau khi điều trị, trong khi ceftriaxone
được tiêm tĩnh mạch 1-2g 30 phút trước khi sinh thiết.
Antibiotic Resistance Kháng kháng sinh
Trong mô hình, chúng tôi xem xét các vi khuẩn kháng thuốc để
ciprofloxacin và / hoặc ceftriaxone. Chúng tôi giả định rằng sự
đề kháng với những kháng sinh này xảy ra một cách độc lập.
Mức độ kháng thuốc kháng sinh khác nhau trong cộng đồng và
cơ sở vật chất. Trong trường hợp cơ sở, chúng tôi sử dụng mức
độ kháng ciprofloxacin và kháng ceftriaxone quan sát được
trong các chủng E. coli cô lập được nuôi cấy ở Hệ thống Chăm
sóc Y tế của Minneapolis Veterans Affairs (VA) từ tháng 7 đến
tháng 12 năm 2013. Tỉ lệ nhạy cảm chung bao gồm các kết quả
từ các mẫu lâm sàng khác nhau từ cả hai bệnh nhân nằm bệnh
viện và bệnh viện nhập viện được sử dụng làm đại diện cho tỷ
lệ hiện mắc kháng thuốc giữa các bệnh nhân đang trải qua
TRPB tại cơ sở này. Chúng tôi đã thay đổi tỷ lệ phản kháng
trong phân tích độ nhạy cảm. Đối với các chiến lược không định
hướng, tính nhạy cảm của một bệnh nhân cụ thể là không được
quan sát và không ảnh hưởng đến việc lựa chọn thuốc kháng
sinh dự phòng. Tuy nhiên, theo chiến lược phòng chống trực
tiếp, tính nhạy cảm của vi khuẩn đường ruột của bệnh nhân với
ciprofloxacin được đo lường. Nếu các kết quả nuôi cấy cho thấy
vi khuẩn nhạy cảm, ciprofloxacin được kê đơn; nếu không,
ceftriaxone được dùng. Chúng tôi đã kết hợp xác suất xác định
sai số âm và dương tính giả để phản ánh sự nhạy cảm không
hoàn hảo và đặc trưng của vi khuẩn nuôi cấy.
Variable Base case 95% CI Distribution Source

Prevalence of antibiotic resistance

Ciprofloxacin resistance 0.29 0.245–0.345 Beta Minneapolis VA Health Care

System
Ceftriaxone resistance
0.07 0.046–0.094 Beta Minneapolis VA Health Care
Accuracy of rectal swab and culture System
Sensitivity
Specificity 0.947 [15]
Risk of postprocedural complications with
1 [15]
ineffective prophylaxis
Fever
UTI
0.057 0.031–0.083 Beta [13]
Sepsis
Death from sepsis 0.090 0.066–0.114 Beta [13]
Risk of postprocedural complications with 0.054 0.0535– Beta [16]
0.0545
effective prophylaxis
0.036 0.027–0.052* Beta Calculated [1]
Fever (relative to ineffective
prophylaxis) UTI (relative to ineffective
prophylaxis) Sepsis
0.48 0.22–1.06 Lognormal [13]
Utilities
Baseline, age-specific utilities 0.37 0.22–0.62 Lognormal [13]
66–69 y old 0 Assumed
70–79 y old
480 y old [29]
Relative utility with infectious complication
0.84
Fever
0.802
UTI
Sepsis 0.782
Duration of symptoms (d)
Fever 0.9 Assumed
UTI 0.71 [17]
Sepsis, nonfatal cases 0.51 [18]
Sepsis, fatal cases
Health care costs (2014 US $) 3 Assumed
Ciprofloxacin
3 [10]
Ceftriaxone
30 [19]
Culture of rectal swab sample
Fever 11 [20]
Antibiotics (TMP-SMX, 3 d)
Office visit (exam for limited site) $20.67 [21]
UTI $63.43 [21,32]
Antibiotics (TMP-SMX, 7 d) $12.88 [33]
Office visit (exam for affected organ system)
$34.83
Urinalysis
$9.40 [21]
Urine screen for bacteria
$25.43 [32]
Nonfatal sepsis
Fatal sepsis $79.86
Long-term outcomes for a 66-y-old man $21.82 [21]
Annual discount rate $51.58 [32]
Remaining discounted QALYs $2.96 [33]
Remaining discounted lifetime health care $3.50 [33]
expenditure
$6,644.28 [34]
$40,419.81 [34]

3% [14]
9.46 [28,29]
$163,706 [27]

CI, confidence interval; QALY, quality-adjusted life-year; TMP-SMX, trimethoprim-sulfamethoxazole; UTI, urinary tract
infection; VA, Veterans Affairs.
⁎ Range from minimum to maximum.
Post-TRPB Infectious Complications
Các biến chứng truyền nhiễm sau TRPB
Mô hình bao gồm bốn kết cục sau :
1)không có biến chứng nhiễm trùng, 2) sốt, 3) UTI, và 4)
nhiễm khuẩn huyết, có thể gây tử vong.
Kết cục sau sinh được xem là không có kết quả và giả định là
chứng minh biến chứng nghiêm trọng nhất xảy ra bởi một bệnh
nhân nhất định (nghĩa là bệnh nhân trải qua UTI tiến triển tới
nhiễm trùng sẽ được phân loại là có nhiễm khuẩn huyết trong
mô hình). Xác suất của mỗi biến chứng nhiễm trùng được xác
định dựa trên sự nhạy cảm của vi khuẩn đối với kháng sinh
được chỉ định điều trị dự phòng. Trong những trường hợp
kháng thuốc đối với tất cả các thuốc kháng sinh được chỉ định,
chúng tôi giả định rằng nguy cơ sốt và UTI là giống như những
ước tính đối với nhóm giả dược trong các thử nghiệm lâm sàng
trong một phân tích meta về kết cục sau TRPB. Nguy cơ nhiễm
trùng được dựa trên số trường hợp nhiễm khuẩn huyết được
quan sát thấy ở những bệnh nhân đang trải qua TRPB đã tiếp
xúc fluoroquinolone kéo dài trước khi làm thủ thuật. Trong
trường hợp có ít nhất một trong số các kháng sinh được sử
dụng, xác suất sốt và UTI được tính toán bằng cách sử dụng
giảm nguy cơ tương đối so với giả dược ước tính bằng cách đánh
giá có hệ thống về kháng sinh cho TRPB. Chúng tôi giả định sự
giảm nguy cơ tương tự đối với cả ciprofloxacin và ceftriaxone,
vì sự khác biệt có ý nghĩa về hiệu quả trong việc phòng ngừa
nhiễm TRPB sau khi đã không được quan sát thấy ở những
bệnh nhân có vi khuẩn nhạy cảm.. Trong trường hợp cơ sở,
chúng tôi giả định rằng xác suất nhiễm khuẩn huyết với dự
phòng hiệu quả là 0.
Chúng tôi giả định rằng nhiễm trùng là biến chứng hậu TRPB
duy nhất có thể dẫn đến tử vong. Trong trường hợp cơ sở,
chúng tôi đã sử dụng nguy cơ tử vong 3,6% do nhiễm khuẩn
huyết, tính từ tỷ lệ tử vong 30 ngày được quan sát thấy trong
số bệnh nhân nhập viện sau khi điều trị TRPB và tỷ số chênh
lệch của tử vong ở bệnh nhân được điều trị sau TRPB các biến
chứng nhiễm trùng liên quan đến bệnh nhân nằm viện mà
không có biến chứng nhiễm trùng . Chúng tôi thay đổi tham số
này trong phân tích độ nhạy.
Utilities Tiện ích
Lợi ích cơ bản của nhóm bệnh nhân là 0,84, tương ứng với độ
tuổi đặc trưng của một người đàn ông 66 tuổi. Chúng tôi giả
định rằng các triệu chứng của bất kỳ biến chứng nhiễm trùng
nào đều bắt đầu sau 24 giờ. Giảm tiện ích đã được áp dụng từ
ngày thứ 2 cho đến khi giải quyết các triệu chứng, giả thiết xảy
ra trong vòng 30 ngày đầu tiên sau khi tiến hành tất cả các
biến chứng nhiễm trùng. Đối với những bệnh nhân cuối cùng
phát triển nhiễm trùng huyết, chúng tôi giả định rằng họ trải
qua các tiện ích của nhiễm trùng huyết từ ngày 2 đến ngày 30
và từ ngày 2 đến ngày thứ 11 trong trường hợp nhiễm trùng
huyết nonfatal và tử vong. Thời gian triệu chứng được lấy từ
các nghiên cứu được quan sát về kết cục sau TRPB. Đối với
bệnh nhân sống sót sau 30 ngày đầu sau khi điều trị TRPB,
tuổi thọ bình thường được điều chỉnh theo chất lượng được
tính toán dựa vào các tiện ích tuổi tác và tử vong.
Table 2 – Thirty-day mortality and costs associated with different antibiotic prophylaxis strategies for preventing infectious
complications after TRPB.
Strategies 30-d mortality
(per 1 million)
No prophylaxis 1944
Ciprofloxacin alone 564
Ceftriaxone alone 136
Directed prophylaxis 67
Combination prophylaxis 39
Table 3 – Lifetime outcomes and ICERs of antibiotic prophylaxis strategies for preventing infectious compli- cations after TRPB, discounted
at 3% per year.
Direct Health Care Costs
Chi phí Chăm sóc Y tế Trực tiếp
Chúng tôi đứng trên quan điểm của người chi trả và chi phí chăm sóc y
tế bắt nguồn từ tỷ lệ hoàn trả của Medicare vì đây sẽ là công ty bảo hiểm
chi trả cho nhóm bệnh nhân 66 tuổi của chúng tôi. Tất cả các chi phí
được trình bày vào năm 2014 đô la Mỹ. Tổng chi phí liên quan đến từng
chiến lược bao gồm chi phí thực hiện chiến lược (bao gồm chi phí thuốc
và chi phí hành chính), chi phí điều trị / nhập viện vì các biến chứng
nhiễm trùng và chi phí chăm sóc sức khoẻ còn lại. Chi phí thuốc liên
quan đến mỗi chiến lược được ước lượng bằng cách nhân giá thuốc theo
mức giá bán buôn trung bình mỗi đơn thuốc của mỗi loại kháng sinh
được Red Book trực tuyến báo cáo. Ngoài các chi phí về thuốc, các chiến
lược liên quan đến ceftriaxone đã gây ra chi phí bổ sung cho việc chuẩn
bị và điều trị vi khuẩn trong tĩnh mạch. Chúng tôi ước tính chi phí của
một miếng gạc trực tràng và văn hóa phòng thí nghiệm từ lịch trình lệ
phí kiểm tra phòng thí nghiệm Medicare.
Tổng chi phí của mỗi biến chứng nhiễm trùng làm tăng chi phí của các
loại thuốc cần thiết, các xét nghiệm chẩn đoán, thăm khám bác sĩ, và /
hoặc chăm sóc nội trú. Chúng tôi ước tính chi phí của sốt là$ 34.83,
một cuộc thăm viếng đơn giản đến một bác sĩ ($ 25.43) và uống 3 ngày
trimethoprim / sulfamethox-azole ($ 9.40). Chúng tôi ước tính chi phí
của UTI là 79,68 USD, bao gồm chi phí thăm khám của bác sĩ (51,58
USD), xét nghiệm nước tiểu và nuôi cấy (6,46 USD), và điều trị theo
kinh nghiệm với trimethoprim / sulfamethoxazole (21,82 USD). Do
tính phức tạp và biến đổi trong điều trị nhiễm khuẩn, chúng tôi ước tính
chi phí trung bình từ các mức hoàn trả của MS-DRG (Medicare Severity
Diagnosis-Related Group). Trong số những bệnh nhân phát triển
nhiễm khuẩn huyết, chúng tôi giả định rằng các ca bệnh ngoài tử cung
sẽ ít nghiêm trọng hơn các trường hợp tử vong, tương ứng với hoàn lại
tiền
$ 6,644.29 (MS-DRG 872: "nhiễm khuẩn huyết hoặc nhiễm khuẩn
huyết nặng mà không có thông khí cơ học và không có biến chứng lớn
hoặc đau khớp") và $ 40,419.81 (MS-DRG 870: "nhiễm khuẩn huyết
hoặc nhiễm trùng huyết nặng với thông khí cơ học hơn 96 giờ").
Outcomes
Kết quả
Chúng tôi sử dụng mô hình để ước tính tổng chi phí và lợi ích của mỗi
chiến lược phòng ngừa. Các kết cục ngắn hạn được đo bằng chi phí chăm
sóc sức khoẻ 30 ngày và tử vong 30 ngày. Các kết cục dài hạn được tính
dựa trên tổng số QALY có kinh nghiệm và tổng chi phí chăm sóc sức
khoẻ, bao gồm chi phí của các biến chứng nhiễm trùng trong 30 ngày
đầu tiên cũng như các chi phí chăm sóc sức khoẻ còn lại. Kết quả dài hạn
được giảm giá ở mức 3% mỗi năm. Sử dụng các chi phí và lợi ích lâu dài,
chúng tôi tính toán tỷ lệ chi phí-hiệu quả gia tăng của các chiến lược dự
phòng và xác định chiến lược tối ưu bằng cách sử dụng $ 50,000 / QALY
đã đạt được ngưỡng sẵn sàng chi trả (WTP). Chúng tôi đã sử dụng ngưỡng
$ 50,000 / QALY thu được vì nó được sử dụng rộng rãi trong các nghiên
cứu về hiệu quả chi phí tại Hoa Kỳ mặc dù đã có sự nhất trí về ngưỡng
chi phí-hiệu quả hợp lý ở Hoa Kỳ.
Cost of prophylaxis Cost of post-TRPB Total 30-d
strategy complications cost
$0.00 $433.62 $433.62
$20.67 $128.32 $148.99
$63.43 $8.51 $71.94
$45.29 $18.49 $63.78
$84.10 $12.34 $96.44
 Strategies Lifetime Difference Incremental outcomes
outcomes relative to no-
prophylaxis
strategy

QALYs Costs ΔQALYs ΔCosts Incremental Incremental ICER

QALYs costs

No prophylaxis 9.5133 $163,821 – – – – Dominated

Ciprofloxacin alone 9.5277 $163,763 0.0144 $58 – – Dominated*
Ceftriaxone alone 9.5322 $163,781 0.0189 $40 – – Dominated*
Directed prophylaxis 9.5329 $163,759 0.0196 $62 – – –
Combination 9.5332 $163,796 0.0199 $25 0.0003 $37 $123,333†
prophylaxis
ICER, incremental cost-effectiveness ratio; QALY, quality-adjusted life-year; TRPB, transrectal prostate biopsy.
⁎
Eliminated through extended dominance.
†
ICER of combination prophylaxis was calculated on the basis of its incremental cost and effectiveness compared with directed prophylaxis.

Sensitivity Analysis
Phân tích độ nhạy
Sự nhạy cảm của thuốc kháng sinh thay đổi theo dân
số, môi trường sống và vùng địa lý. Để tìm hiểu xem
chiến lược tối ưu có thay đổi như thế nào với các mức
kháng thuốc khác nhau, chúng tôi đã thay đổi sự phổ
biến của kháng ciprofloxacin và ceftriaxone trong phân
tích độ nhạy hai chiều. Đối với mỗi mức kháng cự,
chúng tôi tính lợi ích sức khoẻ ròng (NHB) của mỗi
chiến lược như sau:
NHB = QALYs-(Tổng chi phí) / WTP
sử dụng ngưỡng WTP 50.000 đô la / QALY và xác định
chiến lược với NHB lớn nhất là tối ưu.
Chúng tôi tiến hành các phân tích độ nhạy một chiều
đối với các thông số mô hình quan trọng khác, bao gồm
nguy cơ nhiễm trùng huyết, tử vong do nhiễm trùng
huyết, chi phí nhiễm trùng, và các tiện ích của các biến
chứng nhiễm trùng. Chúng tôi cũng tiến hành phân tích
độ nhạy xác suất bằng cách lấy mẫu ngẫu nhiên 10.000
bộ tham số đầu vào từ phân bố xác suất làm sai số tham
số (Bảng 1). Để xác định ngưỡng lựa chọn ngưỡng một
cách tuỳ tiện và để khám phá tác động của nó đối với
việc xác định chiến lược tối ưu, chúng tôi đã xây dựng
một đường cong chấp nhận chi phí hiệu quả để ước tính
xác suất rằng mỗi chiến lược sẽ có hiệu quả về các
ngưỡng WTP khác nhau.

Hình 2. Chiến lược phòng ngừa tối ưu cho

WTP 50.000 đô la / QALY tăng lên, như là
một tỷ lệ phổ biến của bệnh nhân vi khuẩn
đường ruột kháng ciprofloxacin và
ceftriaxone. Chiến lược tối ưu được lựa
chọn dựa trên tính toán lợi ích sức khoẻ
ròng. Mức kháng cự cơ sở được biểu diễn
bởi x. So sánh mà không có chiến lược dự
phòng được trình bày trong Phụ lục Hình
S1 trong Tài liệu bổ sung được tìm thấy

Table 4 – Results of one-way sensitivity analysis.*

Variable Base case Range Optimal strategy

Prevalence of ciprofloxacin resistance 0.29 o0.014 Ciprofloxacin

 0.014–0.526 Directed
0.526–0.738 Combination
40.738 Ceftriaxone
Prevalence of ceftriaxone resistance 0.07 o0.921 Directed
40.921 Ciprofloxacin
Risk of fever with ineffective prophylaxis 0.057 0–0.80 Directed
Risk of UTI with ineffective prophylaxis 0.090 0–0.80 Directed
Risk of sepsis with ineffective prophylaxis 0.054 o0.004 Ciprofloxacin
0.004–0.131 Directed
40.131 Combination
Risk of sepsis with effective prophylaxis 0 0–0.054 Directed
Risk of dying from post-TRPB sepsis 0.036 o0.121 Directed
40.121 Combination
Utility of fever 0.90 0–1 Directed
Utility of UTI 0.71 0–1 Directed
Utility of sepsis 0.53 0–1 Directed
Cost of nonfatal sepsis $6,644.28 o37,123.35 Directed
437,123.35 Combination
Cost of fatal sepsis $40,419.81 o854,778.50 Directed
4854,778.50 Combination

QALY, quality-adjusted life-year; TRPB, transrectal prostate biopsy; UTI, urinary tract infection; WTP, willingness to pay.
⁎
The optimal strategy was determined using a WTP threshold of $50,000/QALY gained.

Results Deterministic Sensitivity Analysis

Các kết quả
Phân tích trường hợp cơ bản
Từ tháng 7 đến tháng 12 năm 2013, kháng thể ciprofloxacin đã
được quan sát thấy ở 29% chủng E. coli tại hệ thống chăm sóc sức
khoẻ của Minneapolis VA, trong khi 7% số chủng kháng với
ceftriaxone. Ở những mức kháng thuốc này, kết hợp ciprofloxacin
và ceftriaxone nguy cơ tử vong sau khi TRPB thấp nhất. Chiến
lược kết hợp cũng có chi phí dự phòng cao nhất ($ 84.10) do chi
phí ceftriaxone điều trị cao; tuy nhiên, chi phí này đã được bù đắp
bởi khoản tiết kiệm trong chi phí chăm sóc sức khoẻ 30 ngày do
các biến chứng sau TRPB tránh. Được Việc giảm tỷ lệ tử vong
tương tự cũng đạt được bằng chiến lược phòng ngừa trực tiếp,
nhưng với chi phí dự phòng thấp hơn nhiều, kết quả là chi phí
tổng cộng thấp nhất trong 30 ngày của tất cả các chiến lược. (bảng
2) Trong một khoảng thời gian dài, chiến lược dự phòng không
dùng thuốc và các chiến lược phòng ngừa đơn thuốc đều bị chi
phối mạnh mẽ, mang lại ít QALYs với chi phí cao hơn chiến lược
phòng ngừa trực tiếp (Bảng 3). Sự kết hợp của cipro floxacin và
ceftriaxone đã dẫn đến một số lượng lớn các QALYs, nhưng với
chi phí cao hơn so với dự phòng trước, cho thấy tỷ lệ chi phí hiệu
quả gia tăng là 123.333 USD / QALY.
Changing Antibiotic Resistance Levels
Thay đổi mức kháng kháng sinh
Ở ngưỡng WTP 50.000 đô la / QALY, các chiến lược phòng ngừa
định hướng hoặc phối hợp là tối ưu cho hầu hết các mức kháng
thuốc, với chiến lược kết hợp được cho là kháng ciprofloxacin
tăng hơn 50% (Hình 2). Một chiến lược ciprofloxacin đơn thuần
là tối ưu chỉ với nồng độ ciprofloxacin kháng thấp (ví dụ, < 1,6%
nếu ceftriaxone kháng được định mức ở mức 7%) hoặc mức
kháng ceftriaxone rất cao. Ceftriaxone đơn thuần là một chiến
lược tối ưu cho mức độ kháng ciprofloxacin rất cao ngay cả khi
mức độ kháng ceftriaxone vẫn ở mức thấp. Chiến lược không
phòng ngừa là tối ưu khi kháng ciprofloxacin và ceftriaxone lần
lượt là trên 99% và 95%.
Phân tích độ nhạy xác định
Ngoài tỷ lệ kháng thuốc kháng sinh, chiến lược phòng ngừa tối ưu
còn nhạy cảm với các chỉ số liên quan đến nhiễm trùng huyết (Bảng
4). Với xác suất rất thấp của nhiễm trùng huyết (<0.004),
ciprofloxacin đơn thuần là chiến lược tối ưu. Với tỷ lệ trung bình
cao của nhiễm khuẩn huyết (>0.131), dự phòng phối hợp là tối ưu,
trong khi chiến lược phòng ngừa chỉ định là tối ưu ở mức thấp đến
trung bình (0,004-0,131). Mức độ nghiêm trọng của nhiễm khuẩn
đường uống sau TRPB cũng đã làm giảm được chiến lược phòng
ngừa tối ưu. Nếu nguy cơ tử vong do nhiễm trùng huyết thấp hơn
0.121, dự phòng tốt là tối ưu; đối với nguy cơ tử vong do nhiễm
khuẩn huyết cao, chiến lược kết hợp là tối ưu. Thay đổi chi phí
chăm sóc sức khoẻ liên quan đến nhiễm khuẩn huyết, phương pháp
phân tích độ nhạy một chiều cho thấy chiến lược kết hợp chỉ được
ưa thích khi chi phí nhiễm khuẩn huyết rất cao (4 37.123 đô la và
4 854.778 đô la cho các trường hợp không gây tử vong và tử vong).
Kết quả này về chiến lược tối ưu là mạnh mẽ khi nguy cơ và chi phí
của nhiễm khuẩn huyết khác nhau đồng thời (xem Phụ lục S2 và
S3 trong Tài liệu bổ sung được tìm thấy tại Kết luận của mô hình
không nhạy cảm với các tiện ích của các biến chứng nhiễm trùng
cũng như khả năng bị sốt hoặc UTI.
Probabilistic Sensitivity Analysis
Phân tích độ nhạy thực tế
Các kết quả phân tích độ nhạy xác suất tương ứng với các kết luận
dựa trên cơ sở, với các chiến lược dự phòng và phối hợp thường
mang lại số lượng lớn nhất của QALY trong các chiến lược được xem
xét (Hình 3A). Kết quả của chiến lược phòng ngừa không có sự khác
biệt lớn nhất, trong khi kết quả của các chiến lược dự phòng và phối
hợp ít nhạy cảm hơn với độ không đảm bảo tham số.
Ở ngưỡng WTP là 50.000 đô la / QALY, chiến lược phòng ngừa
trực tiếp gần như luôn là chiến lược tối ưu (Hình 3B). Chiến lược
dự phòng định hướng có vẻ như là tối ưu so với chiến lược phòng
ngừa kết hợp đến ngưỡng WTP của 100.000 / QALY, vượt quá khả
năng mà chiến lược phòng ngừa kết hợp là tối ưu. Trong phạm vi
ngưỡng có thể chấp nhận được về lâm sàng của ngưỡng WTP
(50.000 đô la / QALY đến $ 100,000 / QALY), chiến lược không
phòng ngừa và chiến lược sử dụng ciprofloxacin hoặc ceftriaxone
đơn thuần không phải là các chiến lược tối ưu.
 quyết định này có thể là tối ưu. Các phát hiện của chúng tôi cho
thấy ngưỡng kháng thuốc cho chuyển từ ciprofloxacin một mình
sang một chiến lược phòng ngừa có hướng là khá thấp (41,6%
kháng ciprofloxacin khi kháng ceftriaxone là khiêm tốn). Với
hầu hết các miền địa phương của Hoa Kỳ có tỷ lệ kháng E. coli
đối với ciprofloxacin dễ vượt ngưỡng này, ciprofloxacin là tác
nhân dự phòng duy nhất trước khi TRPB có thể khó lý giải.
Trong phân tích trường hợp cơ sở của chúng tôi, khi không có
các ước tính cụ thể có nguồn gốc cho các bệnh nhân đang trải
qua TRPB, chúng tôi đã sử dụng các ước tính toàn bộ về mức
độ đề kháng tại Hệ thống Chăm sóc Y tế Minneapolis VA. Các
ước tính về cơ sở này là cơ sở của các bản đồ kháng giá thuốc
nội bộ để hướng dẫn lựa chọn kháng sinh trong Hệ thống
Chăm sóc Y tế Minneapolis VA; tuy nhiên, bệnh nhân đang
trải qua TRPB có thể có phản ứng riêng của mình với độ tuổi
và khả năng tiếp xúc với kháng sinh gần đây. Để khắc phục hạn
chế này và để tạo điều kiện cho khả năng tổng quát của phân
tích của chúng tôi, chúng tôi trình bày chiến lược phòng ngừa
tối ưu như là một tỷ lệ phổ biến của ciprof oxacin và kháng
ceftriaxone (Hình 2).
Điều này cho phép các nhà hoạch định chính sách xem xét
mức độ kháng bệnh trong dân số bệnh nhân cụ thể của họ để
xác định chiến lược phòng ngừa tối ưu và hình dung mức độ
kháng thuốc cần thay đổi như thế nào để một sự thay đổi chính
sách là tối ưu. Khuyến cáo sử dụng kháng sinh phải phù hợp
Hình 3 - Phân tích độ nhạy xác suất được thực hiện bằng cách với điều kiện địa phương vì các mô hình kháng kháng sinh
tạo ra 10.000 bộ giá trị tham số được lấy mẫu từ phân bố xác khác nhau rõ rệt qua các môi trường, do đặc điểm nhân khẩu
suất phản hồi độ không đảm bảo tham số. học, mô hình sử dụng kháng sinh trong quá khứ, mức độ tiêu
dùng thuốc kháng sinh nông nghiệp và mô hình du lịch [35-
(A)Sự thay đổi về chi phí và kết cục sức khoẻ của mỗi chiến lược 37].
dự phòng cho tất cả các bộ tham số. (B) Biểu đồ chấp nhận chi
phí hiệu quả thể hiện tỷ lệ bộ tham số mà mỗi chiến lược được Phân tích tình huống cơ bản đã được thực hiện cho một quần
ưu tiên hơn như là một chức năng của WTP / QALY đã đạt thể nam giới 66 tuổi, phản ánh độ tuổi trung bình của các cá
được. Chiến lược tối ưu được xác định như một chiến lược tối nhân trải qua TRPB. Tuy nhiên, rủi ro của các biến chứng
đa hoá tính toán lợi ích sức khoẻ ròng. QALY, năm điều chỉnh nhiễm trùng (nhất là nhiễm trùng) cũng như tuổi thọ còn lại
chất lượng cuộc sống; WTP, sẵn sàng chi trả có thể khác nhau theo tuổi tác, và nói chung là tình trạng sức
khoẻ. Các yếu tố đặc trưng của bệnh nhân, bao gồm tuổi, bệnh
Discussion tật hoặc sự phơi nhiễm gần đây với kháng sinh, có thể cho thấy
Thảo luận sự khác biệt về nguy cơ xảy ra các biến chứng nhiễm trùng, tỷ
lệ kháng thuốc dự kiến, và như vậy, cần được tính đến trong
Đối với một loạt các mức kháng thuốc và các giả định mô hình quá trình ra quyết định lâm sàng. Các phân tích độ nhạy cảm
khác nhau, dự phòng định hướng kháng sinh hoặc kết hợp được trình bày như là một bổ sung cho các kết quả của chúng
ciprofoxacin và ceftriaxone là chiến lược phòng ngừa tối ưu tôi cơ sở-trường hợp có thể cung cấp cái nhìn sâu sắc như thế
trước TRPB. Chỉ ở mức kháng kháng sinh cực cao mới có các nào thay đổi chiến lược tối ưu với những yếu tố này.
chiến lược đơn thuốc. Dự phòng cho thấy tỷ lệ tử vong trong 30
ngày cao hơn một chút so với dự phòng phối hợp vì độ nhảy Các kết luận của chúng tôi phù hợp với nghiên cứu quan sát
không hoàn hảo của thụt trực tràng và nuôi cấy. Một bệnh tương lai so sánh chi phí thực nghiệm (chỉ riêng với
nhân có vi khuẩn kháng ciprofloxacin có thể bị âm tính giả, ciprofloxacin) và các chiến lược phòng ngừa trực tiếp. Trong
trong trường hợp đó anh ta sẽ được dùng ciprofloxacin để dự phân tích đó, chỉ định profylaxis được coi là tiết kiệm chi phí
phòng và sẽ gặp nguy cơ biến chứng liên quan đến dự phòng so với ciprofloxacin đơn thuần với chi phí trung bình 30 ngày
không hiệu quả, đặc biệt là nguy cơ tử vong. Ở các mức kháng là 13,46 đô la so với 55,98 đô la mỗi bệnh nhân. Mặc dù chúng
cự được quan sát tại một đô thị, trung tâm VA ở Miền Trung tôi cũng đã được hướng dẫn điều trị dự phòng để tiết kiệm chi
Tây và ngưỡng WTP $ 50,000 / QALY đã đạt được, dự phòng phí trong 30 ngày đầu tiên so với cyiprofloxacin.
định hướng là tối ưu. . Ước tính chi phí của chúng tôi cao hơn ($63.78 vs. $148.99/
Theo lịch sử, ciproloxacin là thuốc kháng sinh được lựa chọn để 1 bệnh nhân) do mức độ kháng thuốc kháng sinh cao hơn
dự phòng trước TRPB. Tuy nhiên, khi đối mặt với tình trạng trong dân số nghiên cứu của chúng tôi.
kháng fluorotroroquinolone ngày càng tăng, nhiều cơ sở đang Chúng tôi chỉ xem xét những chiến lược liên quan đến
thay đổi các chính sách chăm sóc độc lập để điều trị hoặc phối ciprofoxacin (một fluoroquinolone) và ceftriaxone (một
hợp kháng sinh. Phân tích của chúng tôi chỉ ra rằng những cephalosporin thế hệ thứ ba). Mặc dù Hiệp hội Urological Mỹ
 liệt kê gần 20 loại kháng sinh khác nhau có thể được sử dụng
trước khi TRPB, nhưng chỉ có một số ít các nhóm kháng sinh.
Vì tính kháng chéo đối với các tác nhân trong một thế hệ
thường cao, bằng cách xem xét kháng sinh từ hai thế hệ được
sử dụng phổ biến nhất, phân tích của chúng tôi có thể nắm
bắt được cấu trúc chung của vấn đề. Các công việc tương lai
có thể mở rộng theo phân tích này bao gồm các thế hệ kháng
sinh bổ sung và / hoặc các chất kháng sinh đặc hiệu với các
đề kháng độc nhất.
Mức kháng thuốc kháng sinh bị ảnh hưởng bởi các mô hình
sử dụng kháng sinh. Trong phân tích của chúng tôi, chúng tôi
không mô hình các hậu quả của việc thay đổi chính sách sử
dụng kháng sinh đối với tần suất kháng thuốc. Mặc dù mối
liên quan giữa tăng sử dụng và tăng sức đề kháng đã được ghi
nhận rõ ràng nhưng rất khó xác định sự đóng góp cận biên
của việc sử dụng kháng sinh liên quan đến một quy trình cụ
thể (như TRPB) với kháng thuốc kháng sinh trong quần thể
dân cư. Hiểu được những tác động này và kết hợp sự tương
tác giữa sử dụng kháng sinh và kháng thuốc vào các mô hình
phân tích quyết định là một chủ đề quan trọng trong nghiên
cứu trong tương lai
Phân tích của chúng tôi có một số hạn chế khác. Chúng tôi giả
định rằng các biến chứng nhiễm TRPB sau nonfatal được giải
quyết hoàn toàn trong vòng 30 ngày đầu tiên và không gây
ảnh hưởng dài hạn đến chi phí hoặc chất lượng cuộc sống. Sau
30 ngày đầu tiên, chúng tôi giả định rằng những bệnh nhân
sống sót qua TRPB có tỷ lệ sống sót như nam giới nói chung ở
cùng độ tuổi. Do đó, chúng tôi đã không tính đến bất kỳ sự gia
tăng tỷ lệ tử vong nào trong số các bệnh nhân đang trải qua
TRPB vì tăng nguy cơ ung thư tuyến tiền liệt. Ngoài ra, giả
định về mức hoàn trả của Medicare đối với chi phí điều trị các
biến chứng nhiễm trùng có thể đánh giá thấp chi phí chăm sóc
sức khoẻ cho một số dân nhất định. Tuy nhiên, chi phí của
nhiễm trùng tử vong và không nhiễm trùng sẽ phải cao gấp
nhiều lần mức hoàn trả của Medicare về chiến lược tối ưu để
thay đổi như thể hiện trong phân tích độ nhạy cảm.

Conclusion
Kết luận
Phân tích của chúng tôi cho thấy các chiến lược phòng ngừa phối hợp hoặc phối hợp là tối ưu cho một loạt các mức kháng
thuốc. Các cơ sở sử dụng các chiến lược dự phòng kháng sinh đơn chất trước khi TRPB nên xem xét lại đánh giá các chính
sách này trừ khi các kháng kháng sinh cực kỳ thấp được ghi nhận.
Nguồn hỗ trợ tài chính: Các tác giả không có các mối quan hệ tài chính để tiết lộ
Supplemental Materials
Tài liệu bổ sung
Tài liệu bổ sung kèm theo bài viết này có thể được tìm thấy trong phiên bản trực tuyến dưới dạng một liên kết tại
http://dx.doi.org/10.1016/j. jval.2017.08.3016 hoặc, nếu là một bản sao của bài viết, tại www.valuein healthjournal.com/issues
(chọn khối lượng, vấn đề và bài viết