Farmacología y Terapéutica pulmonar 23 (2010) 403mi410

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Farmacología y Terapéutica pulmonar

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Tazobactam / piperacilina para la neumonía de moderada a grave en pacientes

con riesgo de aspiración: Comparación con imipenem / cilastatina
Isao Ito un,segundo,*, Seizo Kadowaki segundo, Naoya Tanabe un, Akane Haruna un, Masahito Kase segundo, Yoshiro
Yasutomo segundo, Mitsuhiro Tsukino do, Asako Nakai re, Hisako Matsumoto un, Akio Niimi un, Kazuo Chin mi,
Satoshi Ichiyama F,
michiaki Mishima un
un
Departamento de Medicina Respiratoria, Hospital de la Universidad de Kyoto, 54 Shogoin-kawaracho, Sakyo, Kyoto 606-8507, Japón
segundo
Departamento de Medicina, Hospital Municipal Ono, 323 Naka-cho, Ono, Hyogo 675-1332, Japón
do
Departamento de Medicina Respiratoria, Hospital Municipal Hikone, 1822 Yasaka-cho, Hikone, Shiga 522-8539, Japón
re
Departamento de Diagnóstico por la Imagen y Medicina Nuclear, Hospital de la Universidad de Kyoto, 54 Shogoin-kawaracho, Sakyo, Kyoto
606 a 8507, Japón miDepartamento de Atención Respiratoria y Medicina del Sueño, Hospital de la Universidad de Kyoto, 54 Shogoin-
kawaracho, Sakyo, Kyoto desde 606 hasta 8507, Japón FDepartamento de Control y Prevención de Infecton, Hospital de la Universidad de Kyoto,
54 Shogoin-kawaracho, Sakyo, Kyoto 606 a 8507, Japón

información del artículo abstracto

Historia del artículo: Fondo: El tratamiento de la neumonía por aspiración se está convirtiendo en un problema importante
Recibido el 21 de enero debido al envejecimiento de las poblacio- nes en todo el mundo. Efectividad de tazobactam / piperacilina
de 2010 recibió en forma (TAZ / PIPC) en la neumonía por aspiración no está claro.
de 7 de abril de 2010
Propósito:Acomparar clínica e fi cacia entre TAZ / PIPC (1: Compuesto 4) e imipenem / cilastatina (IPM
revisada
/ CS) en pacientes con neumonía por aspiración de moderada a severa.
Accepted 25 de mayo de 2010
Pacientes y métodos: En este estudio abierto, aleatorizado ya sea TAZ / PIPC 5 go IPM / CS 1 g por vía
palabras clave:
intravenosa cada 12 horas para pacientes con moderada a severa neum onía ración aspi- o de enfermería
(PAC) de enfermería neumonía adquirida neumonía adquirida en la casa con el riesgo de adquirida en la comunidad neumonía por aspiración para
en la casa-neumonía adquirida en la un promedio de 11 días. El resultado primario fue la tasa de respuesta clínica al final del tratamiento (EOT)
comunidad (NHAP) Aspiración en validado por protocolo población (VPP). Los resultados secundarios fueron la respuesta clínica durante
Tazobactam / piperacilina (TAZ / PIPC) el tratamiento (días 4 y 7) y al final del estudio (EOS) en la población VPP, y la supervivencia en el día 30
imipenem / cilastain (IPM / CS) en población modi fi ed-intención de tratar (MITT).
De etiqueta abierta estudio aleatorizado resultados: No hubo diferencias entre los grupos en el resultado primario o secundario. Sin embargo, se
observó una mejora significativamente más rápido tal como se mide por la temperatura axilar (p <0,05) y el
recuento de WBC (p ¼ 0,01) bajo tratamiento TAZ / PIPC. En los pacientes con infección bacteriana gram-
positiva, TAZ / PIPC fue más eficaz en EOT en población VPP (p ¼ 0,03).
Conclusión:TAZ / PIPC es tan eficaz y segura como MIP / CS en el tratamiento de la neumonía por
aspiración de moderada a grave.
© 2010 Elsevier Ltd. Todos los derechos reservados.

1. Introducción la neumonía se producen en personas mayores de> 65 años, y la

Aunque las sociedades están envejeciendo todo el mundo
desarrollado [1], La población de Japón, en particular, está
envejeciendo rápidamente más que la observada en otras partes, de
tal manera que los individuos de edad avanzada representan el
20,8% de la población total. De acuerdo con las estadísticas
proporcionadas por la Organización Mundial de la Salud (OMS) en
2004, las infecciones del tracto respiratorio inferior son la tercera
causa más común de muerte en el mundo[2] y se ocupó el cuarto
lugar en Japón [3]. Más del 90% de las muertes debidas a
* Autor correspondiente. Departamento de Medicina Respiratoria, Hospital de la
Universidad de Kyoto, 54 Shogoin-kawaracho, Sakyo, Kyoto 606-8507, Japón. Tel .:þ81
75 751 3884; Fax: 75 751 4643 þ81.
Dirección de correo electrónico: isaoito@kuhp.kyoto-u.ac.jp (I. Ito).
enfermedad cobra la más alta mortalidad entre la mayor mayor
edad
> 85 años. Por esta razón, la importancia de tratar a
personas mayores
pacientes con neumonía crece a medida que envejece la población
mundial.
En las personas de edad avanzada, una de las formas más
comunes de neumonía es la neumonía por aspiración debido a una
disminución o alteración en la función de la deglución. A menudo,
los ancianos muestran una disminución fisiológicamente tragar y tos
reflejos; micro-aspiración de las bacterias orales o secreción del
tracto respiratorio superior se repite asymp- ticamente durante el
sueño nocturno[4]. Bacteriológicamente, patológico organismos
génica de neumonía por aspiración incluyen Streptococcus
pneumoniae (S. pneumoniae), Haemophilus influenzae, (H.
influenzae), Staphylococcus aureus, Streptococcus milleri, aerophils
micro, y bacterias anaerobias[5mi8]. También se sabe que en el
1094-5539 / $ e see front matter © 2010 Elsevier Ltd. Todos los
derechos reservados. doi:10.1016 / j.pupt.2010.05.007
404 I. Ito et al. / Pulmonary Pharmacology y Terapéutica 23 (2010) 403e410

uso de sedantes o hipnóticos, la inserción de una sonda nasogástrica,

poblaciones de edad avanzada infección mixta con varios
subjetiva u observado aspiración / asfixia / disfagia, y episodio de
patógenos incluyendo S. pneumoniae y bacterias beta-
vómitos[21].
lactamaseeproducing tales como H. influenzae se produce con
Se excluyeron los pacientes con cualquiera de lo siguiente:
frecuencia[9,10].
nosocomiales neumonía, hospitalización dentro de los 60 días antes del
Tazobactam / piperacilina (TAZ / PIPC) se utiliza ampliamente
desarrollo del síntoma (s), enfermedad comprometen el sistema
para el tratamiento de esta entidad, ya que es estable a las beta-
inmunológico o la recepción de la terapia comprometen el sistema
lactamasas y eficaz contra bacterias gram-positivas y gram-
inmunológico, cáncer de pulmón activa, enfermedad terminal,
negativas. antibióticos de carbapenem de amplio espectro se utilizan
embarazo o la lactancia, alergia conocida a la
a menudo para el tratamiento de la neumonía en los ancianos y han
demostrado ser eficaces contra la neumonía por aspiración[11mi13].
Por otro lado, en los casos de Pseudomonas aeruginosa (P.
aeruginosa), la infección, car- bapenem antibióticos tienen un mayor
riesgo de desarrollar bacterias resistentes que los antibióticos de
penicilina [14,15]. Dado que los pacientes con riesgo de aspiración
tienen muchas ocasiones de utilizar antibióticos, existe la
preocupación de que en estos individuos el uso frecuente de los
carbapenémicos puede conducir a un aumento de bacterias
resistentes.
Desde un punto de vista clínico, la neumonía en el ulación
emergente ancianos es a menudo graves, culto fi cultad de tratar, y
acompañado por diversas complicaciones. De hecho, el aumento de
la edad en la neumonía adquirida en la comunidad (NAC) se
relaciona con el aumento de la mortalidad y la evaluación de
gravedad de la NAC es ajustada por edad en el Pneumonia Severity
Index (PSI) y CURB-65 puntuación de gravedad de la
neumonía[dieciséismi18]. Sin embargo, sólo unos pocos estudios
prospectivos han evaluado los efectos tera- péuticos de antibióticos
en la neumonía por aspiración[11,19,20].
En Japón, aunque TAZ / PIPC en una proporción de 1: 4, en
lugar de 1: 8, se ha utilizado con éxito para el tratamiento de
infecciones graves como sepsis, su eficacia contra CAP o la
neumonía por aspiración todavía no se ha dilucidado. TAZ / PIPC
exhibe casi el mismo espectro antibacteriano como antibióticos
de carbapenem. Por lo tanto, si TAZ / PIPC podría ser una opción
terapéutica alternativa en la neumonía por aspiración moderada
a grave es una información importante, teniendo en cuenta el
riesgo de desarrollar bacterias resistentes por el uso frecuente de
penemes carbamatos. En este informe, se compara la eficacia y
seguridad clínica de TAZ / PIPC con la de MIP / CS en el
tratamiento de la neumonía por aspiración de moderada a severa.

2. materiales y métodos

2.1. Los pacientes

Los pacientes≤mayores de 15 años con un riesgo de aspiración

que había sido hospitalizado después de desarrollar neumonía
moderada a severa en la comunidad o casa de reposo se
inscribieron. La neumonía fue diagnosticada por los hallazgos
radiológicos de una
≤ nueva y / o progresiva de filtrado (s) fi y 2 de
las condiciones siguientes: tos, esputo o cambio de carácter de
esputo (aumento de volumen y / o la purulencia), disnea,
taquipnea, sonido respiratorio anormal, pleurítico dolor en el
pecho, auscultación hallazgos en la exploración de tórax
compatible con
el pulmón infiltrado, documentado temperatura corporal axilar
≤ 37,5
○ C
dentro de los últimos 24 h, rigores y / o escalofríos, malestar
general, y el recuento ≤ de WBC <3.000 / mm3 o 10.000 / mm3.
La gravedad de la neumonía fue evaluada por PSI[12]; aquellos
con grado de severidad IVeV se inscribieron. Los pacientes ≤ se
consideraron en riesgo de aspiración si tenían 1 de las siguientes
condiciones: trastorno neurológico tales como las enfermedades
cerebrovasculares vasculares, enfermedades neuromusculares, y
la demencia, el estado postrado en cama, faríngea trastorno
garganta / oral /, trastorno gastroesofágico tales como divertículo
esofágico, acalasia, esclerosis sistémica, cáncer de esófago,
GERD, post-gastrectomía (total o parcial), y hernia de hiato, el
antibióticos indicados, la presencia de otro en FI enfermedades
I. Ito et al. / Pulmonary Pharmacology y Terapéutica 23 (2010) 403e410 405
ltrative tales como neumonitis por radiación, neumonía Debido a que se espera que un número sustancial de pacientes
organizar, neumonía inducida por fármacos, y la neumonía a presentar con la recurrencia de la fiebre debido a la aspiración
obstructiva, tuberculosis o infección por hongos, y empiema. en el periodo entre EOT y EOS, la variable e fi cacia primario fue
definido como la respuesta clínica en validado población por
2.2. Montaje y diseño protocolo (VPP) en EOT. Las variables e fi cacia secundarios
fueron la respuesta clínica durante
Este estudio prospectivo, de un solo centro, abierto,
aleatorizado, comparativo se llevó a cabo entre junio de
2003 mayo de 2007 en el Hospital Municipal de Ono. El
estudio fue aprobado por la junta de revisión institucional
cional y el consentimiento informado por escrito se obtuvo
de todos los pacientes. Después de la inscripción, los
pacientes fueron asignados aleatoriamente para recibir
imipenem / cilastatina (IPM / CS 1: 1) 1 g o TAZ / PIPC (1:
4) 5 g por vía intravenosa cada 12 h para
7e14día, hasta desaparición de la fiebre (<37 ○ C) durante 48 h
con clínica
estabilidad sin empeoramiento de la disnea, esputo o el nivel de
proteína C reactiva. Si se observó recurrencia de fiebre (> 37,5 ○
C) durante el tratamiento antibiótico en pacientes que se
recuperan, la terapia fue de
continuó durante 4 días desde el día de la fiebre recurrente.
La razón para el establecimiento de régimen de dos veces al
día fue que la mayoría de los pacientes con riesgo de neumonía
por aspiración se espera que sea de edad avanzada y su
relacionada con la edad disminución de la función renal fue
tomada en ación considerable. Para los pacientes con
disminución documentada y / o calculada tasa de
aclaramiento de creatinina (CCR) en la admisión, se ajustó el
q 12-h dosis de TAZ / PIPC o IPM / CS como sigue: Ccr 10e50
ml / min,
2,5 g o 0,25 g cada 12 h, respectivamente; Ccr <10 ml / min, 1,25
go
0.125 g, respectivamente. En pacientes con clase PSI V,
eritromicina intravenosa de 500 mg se añadió cada 12 h. El uso
de otro complemento de antibióticos no se le permitió.

2.3. Evaluación clínica y bacteriológica

evaluaciones iniciales incluyeron las puntuaciones psi

(incluyendo la residencia casa nursing-), riesgo de aspiración, las
enfermedades comórbidas, el tratamiento inmunosupresores,
tratamiento antibiótico previo, y la alergia a los antibióticos. Se
evaluaron los signos y síntomas clínicos (temperatura axilar, la
frecuencia respiratoria, saturación de oxígeno, volumen y
carácter de esputo y grado de disnea y malestar), radiografía de
tórax, y pruebas de laboratorio (recuento sanguíneo completo,
química del suero y de proteína C reactiva) antes del tratamiento
(día de admisión 1), durante el tratamiento (días 4 y 7), y al final
del tratamiento (EOT; día 7e14). Al final del estudio (EOS; día
28e35), se evaluó la respuesta tardía.
exámenes microbiológicos se llevaron a cabo como se
describió previamente [22]. Antes de iniciar el tratamiento
con antibióticos, se recogieron muestras de esputo para
tinción y culturas donde posibles de Gram. Se obtuvieron
muestras de sangre para cultivo. Las muestras de orina se
obtuvieron y se ensayaron para antígenos urinarios de S.
pneumoniae (Binax AHORA S. pneumoniae prueba de
antígeno urinario; Inverness Medical Innovations, Waltham,
MA, EE.UU.) y Legionella pneumophila serogrupo 1 (Binax
AHORA prueba de antígeno urinario de Legionella). Para los
exámenes serológicos, el anticuerpo Mycoplasma
pneumoniae fue probado por emparejado prueba de
hemaglutinina de partículas y la de Chlamy- dophila
pneumoniae por ELISA emparejado (Hitazyme; Hitachi
Chemical, Tokyo, Japón). pruebas de antígeno para en virus
influenza A y B se formaron per- usando garganta o muestras
de hisopos nasales entre noviembre y marzo.

2.4. Criterios de evaluación

406 I. Ito et al. / Pulmonary Pharmacology y Terapéutica 23 (2010) 403e410
3.2. Resultados clínicos
de tratamiento (días 4 y 7) y al EOS en población VPP y la
supervivencia en el día 30 en población modi fi ed-intención de Los resultados primarios y secundarios se resumen en Tabla 2. En
tratar (MITT). Los pacientes en la población de VPP tenían que EOT, la tasa efectiva clínica para la población VPP en TAZ / PIPC y
recibir el tratamiento con el fármaco del estudio ¼ IPM / grupos CS fue 83% y 82%, respectivamente (p 0,92;Figura 2).
(S) durante
≤ 72 h en casos de fracaso clínico o 4 días en casos de análisis Time-curso sobre temperaturas axilares, CRP, y WBC
curación clínica sin violación de protocolo o los datos que faltan.
Se excluyen de la población VPP fueron los que se carece de
información o datos clínicos, fueron tratados con otros
antibióticos concomitantemente con el fármaco de estudio, o
fueron tratados con corticosteroides sistémicos resultante en
interferir juicio de e fi cacia de los fármacos del estudio. MITT ≤
población incluyó a todos los pacientes aleatorizados que
recibieron 1 dosis del fármaco del estudio.
La respuesta clínica se basa en la evaluación global de
investigadores ciegos de los signos y síntomas clínicos,
radiografía de tórax, recuento de leucocitos y PCR sérica. La
radiografía de tórax y los niveles de CRP en suero se utilizaron
para la evaluación sólo en el día 7, ya que se sabe que pueden
aparecer a empeorar en el día 4 en comparación con el día 1,
incluso si la condición del paciente está mejorando clínicamente.
La respuesta clínica se clasifica como mejorar, ningún cambio
evidente o indeterminado, o empeoramiento. Cuando juzgado en
los últimos 2 categorıas, el fármaco de ensayo se suspendió y un
antibiótico alternativo
(S) fue dada. Respuesta tardía a EOS se evaluó de la siguiente
manera: cura, resolución de los signos y síntomas relacionados con
neumonía; recaída, recurrente fiebre o neumonía por aspiración
después de una mejoría inicial; fracaso, el deterioro de los signos y
síntomas de la neumonía, la falta de resolución, o necesidad de
antibiótico alternativo (s) para la neumonía.

2.5. análisis estadístico

En cuanto a los factores de antecedentes y datos de laboratorio

de referencia, las variables continuas se indican como Tlos valores
medios de las desviaciones estándar. Las variaciones en los
puntos de evaluación a partir de las diferencias de base y
intergrupales en los valores medidos se evaluaron mediante la
prueba t de Student, con signo de Wilcoxon-rank test, o prueba
ManneWhitney U, mientras que las diferencias en la tasa de
población entre los grupos se evaluaron mediante la prueba de
chi-cuadrado. El nivel de signi fi cado se fijó en
<0,05 para la prueba de dos colas.

3. resultados

3.1. Los pacientes

En el período de estudio, 369 pacientes con NAC y 100 pacientes

con neumonía adquirida en la casa de reposo (NHAP) fueron
tratados en nuestro hospital. Entre los pacientes con NAC, 193
tenían riesgo de aspiración, mientras que todos los pacientes nhậ p
fueron juzgados en riesgo. Entre los 293 pacientes con riesgo de
aspiración, 212 fueron clasificados como PSI de IVeV. Finalmente,
163 pacientes que se veri fi có los criterios para la población MITT se
inscribieron en este estudio (Figura 1). Ochenta y un pacientes
fueron asignados para recibir TAZ / PIPC y 82 pacientes a IPM / CS.
Ocho pacientes no los criterios
≤ de inclusión llenar ful (6 pacientes
que no recibieron el fármaco del estudio durante 72 horas y 2 que
tomó esteroides iv corticoste-); Por lo tanto, la exclusión de estos
individuos de la población VPP incluyó 76 pacientes en TAZ / PIPC
y 79 sobre el MIP / CS.
características demográficas y clínicas basales de población MITT
se muestran en la tabla 1; datos de referencia fueron similares entre
los 2 grupos. En población mitón, la duración del tratamiento (media
T SD) fue de 10,6 T 4,2 días en el grupo TAZ / PIPC y 11,1 T 4,6 días
en el grupo IPM / CS (p ¼ 0,48).
 I. Ito et al. / Pulmonary Pharmacology y Terapéutica 23 (2010) 403e410 407
encontraron diferencias intergrupo en ef e fi (Las tablas 4 y 5).

Fig. 1. Per fi l de inclusión en el estudio. * Cuarenta y nueve pacientes no fueron incluidos

debido a error de juicio inicial como neumonía no aspiración (7), inicial misclassi fi cación de
gravedad (4), iv o el uso de corticosteroides orales (2), violación del protocolo por el médico
(12), la falta de consentimiento informado (22), sospecha de infección concomitante de otro
órgano (2).

recuentos en población MITT se muestran en la Fig. 3. Se

observó Signi mejora fi no puede en el día 4 en comparación con
el día 1 en los 3 parámetros en ambos grupos. Sin embargo, la
temperatura axilar y los recuentos de WBC fueron
significativamente menores en el grupo TAZ / PIPC
comparación con el grupo IPM / CS en el día 4, que muestra una
mejora más rápida en los pacientes en TAZ / PIPC. No hubo
diferencias significativas entre los grupos en las medidas de
resultado secundarias.
La tasa de mortalidad dentro de los 30 días de la admisión de la
población MITT fue del 15% en el grupo de TAZ / PIPC y 24% en
IPM / CS, que no era fi significativamente diferente (p 0,12). Las ¼
principales causas de muerte en los 2 grupos fueron la recidiva de
la neumonía en 6 y 3, la insuficiencia cardiaca en 2 y 2, y la sepsis
en 1 y 2 pacientes en el grupo TAZ / PIPC y IPM / CS,
respectivamente.

3.3. El análisis bacteriológico

diagnóstico microbiológico se estimó en 84 de los 163 pacientes

(52%; Tabla 3). S. pneumoniae se detectó en 23 pacientes (28%) en
TAZ / PIPC y 19 pacientes (23%) en IPM / CS. De estos individuos,
4 pacientes en el TAZ / PIPC y 5 pacientes en el grupo IPM / CS se
sugiere tener infección mixta con otras bacterias o patógenos no
bacterianos. Aunque en pacientes con infección bacteriana gram-
positiva no había ENCE intergrupo diferen- de ef e fi en EOT como
comprobada en la población MITT (p 0,11), un significativamente
mayor ef e fi se observó en el TAZ / PIPC que el grupo IPM / CS en ¼
el VPP población (p 0,03;Tabla 4). En los pacientes con infección ¼
bacteriana gram-positiva, el cuerpo tempera- tura (p <0,001;Fig.
4A) Y recuento de leucocitos (p 0,02;Fig. 4B) en el día ¼
4 fueron inferiores en el grupo TAZ / PIPC que en el grupo IPM
/ CS. En los pacientes con infección bacteriana gram-negativa o
en pacientes sin cualquier patógenos identi fi ed, no se
408 I. Ito et al. / Pulmonary Pharmacology y Terapéutica 23 (2010) 403e410

tabla 1
características clínicas basales de población modi fi ed-intención de tratar (MITT).

TAZ / PIPC (n ¼ 81) IPM / CS (n ¼ 82) pag-

valor
Hombre / hembra, n (% hombres) 37/44 (46) 47/35 (57) 0.14un
Años de edad 84,6 T 85,0 T 0.67
NHAP, n (%) 7,0 32 7,2 44 0.07un
puntuación de gravedad (PSI) (40) 121 (54) 128 0.07
Clase IV, n (%) T 25 57 T 26 53 0.43un
Clase V, n (%) (70) 24 (65) 29
estado de rendimiento, n (%) (30) (35)
0 0.50un
1 11 (14) 13 (16)
2 17 (21) 7 (9)
3 18 (22) 20 (24)
4 13 (16) 18 (22)
La temperatura máxima de cuerpo, ○do 22 (27) 24 (29)
antes del tratamiento 0.99
En el día de la visita 38,3 T 0,9 38,3 T 0,9 0,77
La presión arterial sistólica, mmHg 37,9 T 0,8 37,9 T 0,8 0.51
La presión arterial diastólica, mmHg 131,7 25,8 128,9 28,0 0.53
La frecuencia del pulso, min-1 74,8 T T T 73,3 T T T 0.92
La tasa de respiración, min-1 15,6 91,3 17,3 15,4 91,5 18,3 0.48
CRP, mg / dl 24,1 T 6,1 25,0 T 8.2 0.93
WBC, 1000 /metroLsegundo 11,4 T 8,7 11.2 T 9.4 0.23do
Alb, mg / dl (casos) 10,1 (2.3e21.3) 10,2 (4.7e43.2) 0.59
3,3 T 0,6 (80) 3,2 T 0,6 (81)
TAZ / PIPC ¼ tazobactam / piperacilina; IPM / CS ¼ imipenem / cilastatina; NHAP ¼ de la neumonía de enfermería en el hogar-adquirida; proteína CRP ¼ reactiva C-; WBC ¼
glóbulos blanco.
T Los valores son medias SD a menos que se indique lo contrario. Las comparaciones se realizan mediante la prueba t de Student no ser que se indique lo contrario.
un
Prueba de chi-cuadrado.
segundo
La mediana (rango).
do
prueba de Mann-Whitney.

3.4. La seguridad y tolerabilidad tratamiento de día 4, fiebre disminuyó y la PCR y recuento de WBC
cativamente fi- signi disminuyó en ambos grupos de tratamiento,
Toda la población de VPP se evaluaron para la seguridad. Los aunque el alivio de la fiebre y disminución del recuento de GB ocurrió
eventos adversos probablemente relacionados con el fármaco del más rápidamente en el grupo de TAZ / PIPC.
estudio se registraron en 24 de 76 destinatarios TAZ / PIPC (24 Las bacterias patógenas se detectaron en el 50% de nuestros
eventos) y 30 de 80 destinatarios IPM / CS (32 eventos;Tabla 6). El pacientes, y un medio de éstos se atribuyeron a bacterias Gram-
evento adverso más frecuente fue diarrea en ambos grupos, que positivas, incluyendo S. pneumoniae. Aunque las bacterias
afecta a 21 pacientes (28%) en TAZ / PIPC y 25 pacientes (31%) en anaeróbicas son indetectables con cultivo de esputo rutina, se ha
IPM / CS. El tratamiento no se interrumpió en ningún paciente sugerido que los anaerobios, a la que tanto TAZ / PIPC e IPM / CS
debido a eventos adversos. son muy sensibles[23,24], Desempeñan un papel importante en el
desarrollo de neumonía por aspiración. De acuerdo con la Sociedad
4. Discusión de Enfermedades Infecciosas de América (IDSA) / la American
Thoracic Society (ATS) directriz[dieciséis], TAZ / PIPC se
En este estudio, TAZ / PIPC o IPM / CS se administró a una recomienda como fármaco de elección para el tratamiento de la
neumonía de moderada a grave en pacientes con riesgo de neumonía ración aspi- y CAP por Pseudomonas spp. o bacterias
aspiración a una media de 11 días y resultaron en similares e fi anaerobias. Desde un punto de vista bacteriológico, se sugiere que
cacia de las drogas y hay diferencias intergrupo en la incidencia TAZ / PIPC es tan útil como IPM / CS en el tratamiento de la
de eventos adversos. En neumonía por aspiración debido a las bacterias anaerobias, bacterias
gram-positivas, o bacterias bacilar gram-negativas.
Tabla 2 En nuestro estudio, en comparación con el MIP / CS, TAZ / PIPC
Los resultados clínicos de la modi fi ed tratamiento de intención de (MITT) y la más rápidamente la fiebre mejorado y recuento de glóbulos blancos
población por protocolo validado (VPP).
en el día 4 en pacientes con infección bacteriana gram-positiva.
TAZ / PIPC IPM / CS pag- Previamente se ha informado de que,
valor
población mitón, n 81 82
NS
período de tratamiento, el 10,6 T 4,2 11,1 T 4,6 0.48segund
díaun o 100
EOT, eficaz, n (%) 65/81 (80) 65/82 (79) 0.88
EOS, curación, n (%) 49/81 (60) 52/82 (63) 0.63
tasa efectiva Clínica (%)

EOS, la recaída, n (%) 7/81 (9) 10/82 (12) 0.45

EOS, el fracaso, n (%) 25/81 (31) 20/82 (24) 0.36
75
La muerte dentro de los 12/81 (15) 20/82 (24) 0.12
30 días
población VPP, n 76 79 50
Día 4, eficaz, n (%) 73/76 (96) 73/79 (92) 0.33
Día 7, eficaz, n (%) 67/76 (88) 71/79 (90) 0,73
segundo
EOT, eficaz, n (%) 63/76 (83) 65/79 (82) 0.92 La prueba t de Student.
EOS, curación, n (%) 47/76 (62) 51/79 (65) 0,73
EOS, la recaída, n (%) 24/76 (32) 20/79 (25) 0.39
TAZEOS,
/ PIPC ¼ tazobactam
el fracaso, n (%) / piperacilina;
5/76IPM
(7) / CS ¼ imipenem / cilastatina;
8/79 (10) EOT ¼
0.43
final del tratamiento; EOS ¼ de final del estudio. La recaída se define como casos con
fiebre después de volver a 7 días después de juzgados principalmente como efectiva en
el día 7. Se hacen comparaciones con la prueba de chi-cuadrado a menos que se indique
lo contrario.
un
La media
T SD.
 25 I. Ito et al. / Pulmonary Pharmacology y Terapéutica 23 (2010) 403e410 409

0
TAZ / PIPC (n = 76) IPM / CS (N = 79)

Fig. 2. tasa efectiva clínica al final del tratamiento para validado ulación emergente por
protocolo en TAZ / PIPC y grupos IPM / CS.
410 I. Ito et al. / Pulmonary Pharmacology y Terapéutica 23 (2010) 403e410

UN temperatura axilar seg CRP

(° C)
39.0
und
TAZ / o TAZ /
38.5 PIPC (Mg / PIPC IPM
IPM / CS dl) / CS
38.0 25

37.5
20

37.0
15
36.5
10

36.0 0
Día 1 Día 4 Día 7 Día 14 Día 1 Día 4 Día 7 Día 14
n = 81 80 77 68 n = 81 77 77 66
n = 82 80 75 58 n = 82 78 69 54

do CMB

( / L) †
45 000
TAZ /
40000 PIPC IPM
/ CS
35000

30000

25000

20000

15000

10000

5000

Día 1 Día 4 Día 7 Día 14

TAZ / PIPC n = 81 77 78 66
IPM / CS n = 82 78 73 55

Fig. 3. curso de tiempo de la temperatura axilar (A), CRP (B), y el recuento de WBC (C) en la población modi fi ed de intención de tratamiento (MITT). *pag<0,01 en comparación con el
día 1 (Student'S t-test); yp<0,05 en comparación entre TAZ grupo / PIPC y grupo IPM / CS en el día 4 (ManneWhitney U test). Para A y B, los datos se indican como
la media con SD. Para C, los datos de cuadro de la trama indican más alto, más alto cuartil, la mediana, el cuartil inferior y valores más bajos.
Chlamydophila pneumoniae 1 3 (1)
Virus 0 2
en comparación con ceftazidima y amikacina, TAZ / PIPC y Otros 2 8 (4)
amikacina ejercidas significativamente rapider acción antipirética Desconocido 41 39

en pacientes con cáncer con granulocitopenia[25]. Dado que los MSSA ¼ aureus Staphylococcus meticilina sensible; MRSA ¼ resistente a la meticilina
pacientes ancianos afectados de neumonía a menudo experimentan Staphylococcus aureus. Número de casos con otros patógenos detectados se indica
las actividades de la vida diaria con discapacidad (AVD), incluso entre paréntesis.

después de la neumonía se ha aclarado, tales antipirético rápida

Tabla 3
causal presuntiva patógenos en los dos grupos de tratamiento.

TAZ / PIPC IPM / CS

steotococos neumonia 23 (4) 19 (5)
MSSA 0 3 (1)
MRSA 2 3 (1)
Klebsiella pneumoniae 4 (2) 2 (2)
Escherichia coli 3 (1) 3 (1)
Haemophilusinfluenzae 1 (1) 1 (1)
Pseudomonas aeruginosa 2 (1) 1 (1)
Moraxella catarrhalis 0 1
Legionella pneumophila 0 2
Mycoplasma pneumoniae 5 (1) 5 (4)
 I. Ito et al. / Pulmonary Pharmacology y Terapéutica 23 (2010) 403e410 411
acción puede ser favorable para la mejora de las ADL en estas
personas y promover la deambulación precoz.
En el tratamiento de la neumonía por aspiración edad
avanzada, es algunas veces di fi culto para decidir cuándo dejar el
tratamiento con antibióticos debido a la fiebre recurrente se
observa con frecuencia en esta población. A menos que se observan
signos sugestivos de empeoramiento de neumonía o de que se
produzca otra neumonía, es razonable que se abstengan de
tratamiento prolongado con antibióticos de amplio espectro. Otra
fi cultad DIF en el tratamiento de estos pacientes es que a veces
presentan con absceso pulmonar. En el estudio actual,
encontramos 5 pacientes (5%) con absceso de 97 pacientes
seleccionados con TC (datos no mostrados). Sólo uno de los 5
tratamiento antibiótico requerido para más de 14 días, lo que
sugiere que el tratamiento de más de 14 días no se requiere para
absceso no cavitación pulmonar.
En este estudio, P. aeruginosa se aisló de sólo unos pocos
pacientes. Este hallazgo es compatible con los informes previos que
sugieren que, en Japón, sólo el 1% de los pacientes nhậ p[26]y 6%
de aquellos con neumonía (HCAP) de los pacientes asociadas a la
salud[27] P. aeruginosa tenido como bacteria patógena, mientras
que este organismo fue aislado de alrededor del 25% de los
pacientes con NHAP o HCAP en Europa y los Estados Unidos
[28,29]. En Japón, P. aeruginosa rara vez se encuentra como
bacteria patógena de NHAP probablemente porque los pacientes
con enfermedades subyacentes graves, como insuficiencia
respiratoria crónica por lo general se someten a tratamiento en
hospitales en lugar de hogares de ancianos. El seguimiento de
responsable
412 I. Ito et al. / Pulmonary Pharmacology y Terapéutica 23 (2010) 403e410

Tabla 4
Los resultados clínicos de la modi fi ed de intención de tratamiento (MITT) y validado por protocolo (VPP) strati población f i ed por bacterias causantes presuntivas.

cocos grampositivos Gramnegativos bacteriasun

TAZ / PIPC IPM / CS pag-valor TAZ / PIPC IPM / CS pag-valor

Los casos con / sin infección mixta, n 26 31 10 10
GUANTE Efectiva, EOT, n (%) 23/26 (89) 22/31 (71) 0.11 9/10 (90) 9/10 (90) 1
Muerte, D30, n (%) 4/26 (15) 7/31 (23) 0.49 1/10 (10) 1/10 (10) 1
VPP Efectiva, EOT, n (%) 22/23 (96) 22/30 (73) 0,032 1/10 (10) 0/9 (0) 0.32
Muerte, D30, n (%) 3/23 (13) 6/30 (20) 0.50 1/10 (10) 1/10 (10) 1
Casos sin infección mixta, n (%) 22 22 7 3
GUANTE Efectiva, EOT, n (%) 20/22 (91) 15/22 (68) 0,062 6/7 (86) 3/3 (100) 0.49
VPP Efectiva, EOT, n (%) 19/20 (95) 15/21 (71) 0,044 6/7 (86) 3/3 (100) 0.49

TAZ / PIPC ¼ tazobactam / piperacilina; IPM / CS ¼ imipenem / cilastatina; EOT ¼ final del tratamiento; MITT ¼ modi fi ed de intención de tratamiento; VPP ¼ validado por protocolo.
u
n
Se excluyeron los casos con infección por Legionella.

patógenos en pacientes nhậ p puede estar justificada en estado de
alerta de un posible aumento de P. aeruginosa que surge en esta
población.
En este estudio, hemos tratado a poblaciones mixtas, incluyendo
tanto a los pacientes de hogares de ancianos y no de los hogares de
ancianos. Los primeros se clasifican como HCAP de acuerdo con las
directrices ATS[30], Y se recomiendan para ser tratados con
betalactámico antipseudomona combinada con uroquinolone fl o
aminoglucósido, y los antibióticos anti-MRSA. Hemos puesto en
marcha este estudio antes de la publica- ción de las directrices y no
se incluyeron antibióticos anti-MRSA, que pueden haber dado lugar
a que el 20% de fallo en el EOT en cada grupo. De hecho, los agentes
patógenos resistentes tales como MRSA y Pseudomonas se aislaron
en el 8% del subgrupo (datos no mostrados). Por otra parte, en 44
pacientes con ni HCAP ni hospitalización en los 5 años anteriores,
los agentes patógenos resistentes se aislaron en sólo un paciente (2%,
datos no mostrados). Incluso en pacientes ancianos con riesgo de
aspiración, no podrían haber sido requeridos los antibióticos de
amplio espectro utilizados en este estudio. Además, nosotros no
establecemos un régimen de desescalada en este estudio. A medida
que las guías de la ATS recomiendan[30], Que habría sido apropiado
aplicar la terapia desescalada cuando los patógenos resistentes no se
aislaron debido a que la población de este estudio fue el riesgo de
neumonías por aspiración repetitivas.
Como se mencionó anteriormente, se recomienda el tratamiento
de HCAP incluyendo NHAP para incluir la cobertura para los
patógenos resistentes a los fármacos tales como MRSA y P.
aeruginosa [30]. Hasta ahora, varios estudios han reportado los
mismos niveles de e fi cacia y seguridad para TAZ / PIPC en el
tratamiento de las infecciones nosocomiales, incluyendo
peritonitis[31] y HAP[31mi33]en comparación con el MIP / CS y
HAP[34]y VAP[35] en comparación con ceftazidima. Aunque la
mayoría de los HAP puede haber
atribuido a la aspiración, ningún estudio ha examinado la e fi cacia
de TAZ / PIPC en el tratamiento de la neumonía por aspiración en
los ancianos. De hecho, la edad media de nuestra población de
estudio fue de 85 años, mientras que los pacientes en los estudios
anteriores eran 52e67 años[31mi35]. Se sugiere que los antibióticos
carbapenem tienen un mayor riesgo de fomentar las bacterias
resistentes a antibióticos de penicilina que [19,20]. Los pacientes con
riesgo de neumonía por aspiración menudo se someten a repetirse el
tratamiento anti-neumonía. Desde el punto de vista de la reducción
de patógenos resistentes a car- bapenem, por lo tanto, es razonable
utilizar TAZ / PIPC como una droga de elección para el tratamiento
de la neumonía por aspiración de moderada a severa.
En nuestra cohorte de pacientes de edad avanzada, se les dio a los
dos fármacos de prueba dos veces al día, en consideración de su
probable disminución relacionada con la edad de la función renal.
En vista de las actividades antibacterianas[23,24] y la
farmacocinética [36,37] de TAZ / PIPC en respuesta a los principales
patógenos de la neumonía por aspiración, tales como S. pneumoniae
y bacterias anaeróbicas orales, es posible lograr la utilidad clínica de
TAZ / PIPC (1 g / 4 g) con la administración dos veces al día. La tasa
de e fi cacia observado fue tan alta como 83% en el EOT, con dos
tomas diarias modo de gestión presumiblemente debido a S.
pneumoniae y bacterias anaerobias, aunque estos últimos no son
detectados por la cultura, representaron la mayor parte de las
infecciones bacterianas en la población estudiada. Sin embargo, un
programa de tal administración de TAZ / PIPC cada 6 h debe
intentarse en poblaciones en las que P. aeruginosa se aísla con
frecuencia[38mi40]Y este régimen hubiera sido apropiado en este
estudio también. Desde el mismo punto de vista, la dosis de IPM /
CS puede no haber sido su fi ciente, teniendo en cuenta la dosis usual
para adultos de 500 mg cada 6 h o 1 g cada 8h mencionados en las
directrices[30]. Por lo tanto, la interpretación

0
U temperatura axilar se
N gu
nd
o
(° C) (/ L)
39.0 45000

40000
38.5
35000
38.0
TAZ /
PIPC 30000
37.5
IPM / CS 25000
37.0
20000

36.5 † 15000

36.0 10000

5000
 CM I. Ito et al. / Pulmonary
TAZ / Pharmacology y Terapéutica 23 (2010) 403e410 413
B PIPC
†† IPM / CS

Día 1 Día 4 día 7 día 14 Día 1 Día 4 día 7 día 14

n = 26 24 24 22 TAZ / PIPC n = 26 24 24 22
n = 31 29 26 22 IPM / CS norte = 31 29 26 22

Fig. 4. El curso temporal de la temperatura axilar (A) y el recuento de WBC (B) en la población MITT con infección bacteriana gram-positiva incluyendo infección mixta. *pag<0,001, ** p <0,01
y
*** p <0,05 en comparación con el día 1 (t-test de Student o Wilcoxon Signed-rank test); yp <0,01 y YYP <0,05 en comparación entre TAZ grupo / PIPC y grupo IPM / CS en day4
(Student de
t-test o prueba ManneWhitney U). Los valores en los gráficos se indican comoFig. 3.
414 I. Ito et al. / Pulmonary Pharmacology y Terapéutica 23 (2010) 403e410

Tabla 5
Los resultados clínicos de la modi fi ed tratamiento de intención de (MITT) y la referencias
población por protocolo validado (VPP) en pacientes sin patógenos causantes
identi fi. [1] División de Población de las Naciones Unidas. World Population Prospects: The
2006 Revision. Nueva York: División de Población de las Naciones Unidas; 2007.
TAZ / PIPC IPM / CS pag
GUANTE Efectiva, EOT, n (%) 31/41 (76) 32/39 (82) 0.48
La muerte, D30, (%) 3/41 (7) 5/39 (13) 0.41
n
VPP Efectiva, EOT, n (%) 30/39 (77) 32/37 (86) 0.28
La muerte, D30, (%) 2/39 (5) 4/37 (11) 0.35
n
Las abreviaturas son las mismas que Tabla 4.

Tabla 6
Los eventos adversos posible o probablemente relacionados con el fármaco del
estudio.

TAZ / PIPC IPM / CS

Diarrea (toxina CD positivo) 21 (1) 25 (3)
materia fecal de color 0 1
Incautación 0 2
Erupción 1 0
Elevación de AST o ALT 1 3
Fallo renal agudo 0 1
trombocitopenia 1 0
Total 24 (24 pacientes) 32 (30 pacientes)

TAZ / PIPC ¼ tazobactam / piperacilina; IPM / CS ¼ imipenem / cilastatina.

de la igualdad e fi cacia en el criterio principal de valoración, así

como la pequeña diferencia en la respuesta temprana en la fiebre
requiere precaución. A pesar de que la observada e fi ef en un corto
período de tiempo fue tan alta como 90% en ambos grupos, las dosis
bajas pueden haber afectado a las tasas de disminución de curar a
EOT.
TAZ / PIPC utilizado en este estudio fue una preparación
inyectable que con- tienen una combinación de tazobactam, un
inhibidor de beta-lactamasa, y piperacilina, una penicilina
antibiótico de amplio espectro, con una relación de título de 1: 4. Se
ha informado de que tazobactam y piperacilina ejercen la máxima
actividad antimicrobiana cuando se utiliza con una relación de título
de 1: 8 a 2: 1[41]. Sin embargo, sigue habiendo una preocupación si
la proporción de 1: 4 podría tener influenciado los resultados. Puesto
que la relación de combinación de 1: 8 está ampliamente disponible
en todo el mundo, se requiere un examen más detenido para
determinar si los resultados de este estudio son apli- cable a TAZ /
PIPC (1: 8) preparados o no.

5. conclusiones

TAZ / PIPC es tan eficaz y segura como MIP / CS para el

tratamiento de la neumonía por aspiración de moderada a grave,
con una recuperación más rápida de la fiebre. El evento adverso
más frecuente fue la diarrea en ambos grupos de tratamiento.
Aunque los resultados deben ser interpretados con precaución
teniendo los regímenes de baja dosis en cuenta, tanto los
medicamentos son posibles opciones de tratamiento en la
neumonía por aspiración de moderada a grave en los ancianos.

El conflicto de intereses

Ninguno declarado.

Reconocimiento

Agradecemos a los Dres enormemente Hiroyuki Namura, Hiroya

Sakuramoto, Yoichiro Kusumoto, Masamichi Nasu, Akira
Kawamura, Rei Ueno, Atsushi Kurohara, Norihito Shibata, Kenichi
Kimura, y Keisho Chin en el Hospital Municipal de Ono para los
pacientes y los datos se preocupan ción colec-. Agradecemos a Sr.
Hirofumi Okazaki y la Sra Masako Fujiwara por su trabajo en el
laboratorio.
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