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Acuaporinas y Piel

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Miriam Echevarría
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 Acuaporinas y Piel

Acuaporinas y piel
Giovana Fernanda Osorio Gómez, Miriam Echevarría Irusta

Conceptos Clave Tabla 1. Clasificación de las acuaporinas según su

permeabilidad

ACUAPORINAS ACUAGLICEROPORINAS

1. AQP0 3. AQP3
2. AQP1 8. AQP8
3. AQP2 9. AQP9
4. AQP4 10. AQP10
5. AQP5
DEFINICIÓN 6. AQP8

Las acuaporinas (AQPs) son una familia de proteínas integrales de

la membrana celular que funcionan como canales especializados
Existen al menos 13 miembros de la familia de las acuaporinas re-
para el transporte de agua a favor de un gradiente de concentración
portadas en células de mamíferos y están ampliamente distribuidas
(difusión facilitada) entre el espacio extracelular e intracelular.
en todos los tipos celulares del cuerpo humano. Tabla 2.
Algunas acuaporinas además de permitir la entrada de agua sirven
también como vía de transporte de pequeños solutos como el glice- Tabla 2. Distribución de las AQPs (AQP0-AQP12)
rol y la urea, por lo que son llamadas acuagliceroporinas. Tabla en el cuerpo humano.
1. Figura 1.
Sistema Nervioso Sistema Hematológico
- Cerebro: AQP1, 4, 9 - Médula Óseo: AQP9
- Bazo: AQP9
Órganos de los Sentidos - Heritrocitos AQP1,3
- Ojo: AQP0, 1, 3,4, 5 - Leucocitos AQP9, AQP11
- Oído: AQP4 - Endotelio capilar AQP1

Cardiopulmonar Sistema Glandular

- Corazón: AQP1, 7, 8, 9 - Glándula lacrimal: AQP3, 4, 5
- Pulmón: AQP1, 3, 4, 5, 9 - Glándula salival: AQP5, 8
- Glándula sudorípara: AQP5
Aparato Digestivo
- Estómago: AQP3, 4, 5 TEJIDO ADIPOSO AQP7, 9
- Intestino: AQP1, 3, 5, 7, 8, 9
Delagado
- Cólon: AQP3, 5, 8, 9 TEJIDO MUSCULAR AQP1, 7
- Hígado: AQP1, 3, 8, 9
- Páncreas AQP1, 3, 8, 12
- Perítoneo AQP1, 8

Aparato Genitourinario
- Riñón AQP1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 11
- Uréter y vejiga AQP1, 2, 3
- Testículos AQP1, 3, 8
- Placenta AQP1, 8

El estudio fenotípico de ratones transgénicos carentes genética-

Figura 1. Arreglo transmembrana de un monómero de AQP(A). mente de AQPs o con ciertas mutaciones para la síntesis de estas pro-
teínas, además de casos de mutaciones en humanos; han permitido
Acuaporinas y piel
establecer ciertos roles esenciales de estas bioestructuras en la fi-
siología y fisiopatología de las células y tejidos, así como de su
importancia en algunas funciones fisiológicas como la concen-
tración urinaria, la secreción glandular exocrina, el transporte de
gases tanto en el epitelio alveolar como a nivel del endotelio vas-
cular, la regulación de la presión intracraneal e intraocular, el me-
tabolismo graso, la angiogénesis, la migración celular en tumores
malignos, así como su participación en los procesos de biosíntesis
a nivel cutáneo. (1, 2)
Tipos de acuaporinas en la piel
Mediante técnicas de inmunohistoquímica y reacción en ca-
dena de la polimerasa (PCR), se han identificado varias acua-
porinas en la piel (3). (Tabla 3). Algunos de estos experimentos
para la identificación de las AQPs se han realizado en queratino-
citos en cultivo, y a la fecha no se tiene confirmación de la ex-
presión proteica de las AQP9 y AQP10 en la epidermis huma-
na, las cuales sí están presentes en otros tejidos del organismo.
A pesar de que la AQP1 está presente en los melanocitos humanos
en cultivo, paradójicamente no se ha confirmado su presencia in
vivo en este tipo de células. Hasta el momento sólo AQP3 y AQP5
parecen ser estrictamente relevantes en la fisiología cutánea.
Tabla 3. Tipos de acuaporinas presentes
en la piel y su localización
AQP1 Endotelio de capilares dérmicos, fibroblastos.
Melanocitos (*)
AQP3 Queratinocitos, fibroblastos, glándulas sebáceas,
células dentríticas y linfocitos
AQP5 Glándulas sudoríparas.
AQP7 Adipocitos en la hipodermis
AQP9 Queratinocitos (*)
AQP10 Queratinocitos (*)
Acuaporina – 3
AQP3 es la más abundante de las acuaporinas presentes en la
piel, se localiza primordialmente en los queratinocitos basales y
su concentración disminuye hacia el estrato corneo en donde su
expresión desaparece. También se expresa en los folículos pilo-
sos, fibroblastos dérmicos y en la glándula sebácea. (Figura 2).
Esta proteína transporta agua y glicerol al interior de los grupos
celulares ya comentados, y desde luego que es un elemento más de
importancia en la homeostasis cutánea. Además de su importancia
en la hidratación queratinocítica; AQP3 está relacionada con la
cicatrización; así como con en el metabolismo lipídico de la piel,
y en la regulación de la proliferación y diferenciación de los quer-
atinocitos; siendo estas últimas propiedades atribuidas al paso del
glicerol a través de tales canales (4).
Figura 2. Inmunohistoquímica para AQP3 en la piel sana. AQP3 se expresa
en la epidermis (A y B) y en los folículos pilosos (A). Tinción positiva en los
queratinocitos a mayor magnificación (C). Expresión de AQP3 en glándulas
apocrinas (D) y en glándulas ecrinas (E).
La permeabilidad de la AQP3 es inhibida por agentes exter-
nos como los mercuriales, cobre, níquel, y cuando los valores
tisulares del pH son bajos. Su expresión está regulada por di-
versos factores; entre ellos ciertas citocinas como el TNF-α5,
factores de proliferación como el EGFR6 y algunas proteínas
como p73, la cual es un miembro de la familia de la proteína
p53 que induce detención del ciclo celular y la apoptosis (7).
Asímismo, la regulación de la expresión de AQP3 por el ácido
retinoico es un fenómeno ya conocido. (8)
AQP3 e hidratación cutánea
La adecuada hidratación del estrato córneo es un factor determinante
en la apariencia de la piel y se relaciona también con sus propie-
dades físicas. Por ejemplo en la piel envejecida y en muchas enfer-
medades dermatológicas como la dermatitis atópica, la psoriasis y
las ictiosis, existe una alteración evidente en la hidratación de la piel.
Los estudios realizados en ratones desnudos (modelo animal uti-
lizado frecuentemente para el análisis funcional de las proteínas
cutáneas) carentes de AQP3, demuestran una reducción en el gra-
do de hidratación del estrato córneo, lo cual es secundario a una al-
teración del transporte del glicerol a través de la membrana celular
por intermediación de la AQP3 con la subsiguiente disminución
del contenido de glicerol en la epidermis, por lo que mediante la
suplementación oral o tópica de glicerol se logra corregir la hi-
dratación de la piel en estos ratones.
Por otra parte tales defectos no se corrigen al ocluir la piel o pro-
porcionar un ambiente más húmedo (9,10). Por lo tanto estos el-
ementos señalan al glicerol y a su transporte por la AQP3 a nivel
de la membrana celular como un factor clave en la hidratación
cutánea.
El glicerol es un intermediario químico del metabolismo energé-
tico mitocondrial para la producción de ATP, y en la vía glicolítica
sirve como precursor para la síntesis de fosfolípidos, lípidos de
membrana y triglicéridos. Además es bien sabido que el glicerol
tiene una elevada capacidad higroscópica, es decir “retiene agua”.
Una de las manifestaciones más características del envejecimiento
de la piel es la sequedad cutánea o xerosis, lo cual esta relacionado
con los aspectos funcionales de estas proteínas a nivel de la mem-
brana de las células que constituyen la piel, un ejemplo de esto han
sido los resultados de un estudio en mujeres japonesas en las que
se analizaron diferentes patrones histológicos de envejecimiento,
demostrándose una disminución en la expresión de AQP3 en la
membrana queratinocitica, lo cuál se relacionó en forma directa
con la edad y el grado de exposición solar. Con tales hallazgos se
ha propuesto a la AQP3 como una nueva diana terapéutica en la
prevención y tratamiento del envejecimiento cutáneo (11).
En otro estudio realizado en queratinocitos humanos en cultivo, se
encontró que la radiación ultravioleta induce una disminución de
la expresión de AQP3 y por lo tanto de la permeabilidad del agua
al espacio intracelular, lo cual puede ser atenuado por la acción
del ácido all-trans retinoico y de antioxidantes como la N-acetil-
cisteína, por lo tanto estos hallazgos abren un nuevo camino que
justifica el uso de los retinoides tópicos junto con antioxidantes
para el tratamiento del fotoenvejecimiento (12).
Paradójicamente uno de los efectos secundarios más frecuentes del
uso de los retinoides sobre la piel es la xerosis. Aparentemente
el mecanismo por el cual se produce este fenómeno es que la
nicotinamida disminuye la sobrexpresión de AQP3 mediada por
el ácido retinoico por medio de la inhibición de la vía de señal-
ización EGFR/ERK (activados por el acido all-trans retinoico)
disminuyendo así la permeabilidad de la membrana y perdiendo
agua (13).
El extracto de Ajuga turkestanica (una planta herbácea proveniente
de Asia central, de alto contenido de fitoesteroles), induce la ex-
presión de AQP3 en epidermis humana en cultivo, y está patentado
actualmente como un agente regulador de AQP314.
En un estudio reciente se demostró un efecto similar sobre la expre-
sión de AQP3 por parte del aceite de la semilla del café arábigo (15).
AQP3 y cicatrización
Tradicionalmente se ha dividido en cuatro fases la secuencia de
eventos que llevan a la cicatrización de la piel, tales fases son: la
hemostática, la inflamatoria, la proliferativa y la fase de remodel-
ación o maduración cutánea. Durante la fase de proliferación se
produce la re-epitelización, en la cual los queratinocitos migran y
proliferan desde la epidermis circundante y los apéndices cutáneos.
Como ejemplo de la importancia de las aquaporinas en la cica-
trización, se ha observado en ratones ¨knock-out¨ que carecen
de AQP3 un retardo en la cicatrización cutánea, evidenciándose
con esto una alteración en la migración celular queratinocitica se-
cundaria a la reducción del transporte de agua a nivel membranal
y una disminución en la proliferación de los queratinocitos, se-
cundaria a la reducción del transporte de glicerol.
Estas observaciones son reproducibles también en ensayos in vitro
utilizando queratinocitos cultivados que carecen de AQP3, y en
los cuales existe una reducción de las protrusiones en la membrana
plasmática de los queratinocitos que habitan los bordes de la heri-
Acuaporinas y Piel
da, además de un deterioro en su capacidad de proliferación (4, 9).
Los fibroblastos dérmicos encargados de la producción de los
componentes de la matriz extracelular son los encargados de for-
mar el tejido de granulación y contraer los bordes de la herida;
como ya se ha comentado estas células también expresan AQP3 en
su membrana celular.
El receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) induce
la expresión de AQP3 en los queratinocitos y los fibroblastos au-
mentando asi la proliferación de estas células a través de la cascada de
señalización MAP cinasas (mitogen activated protein kinasas) (6).
En resumen, AQP3 interviene en la proliferación y migración ce-
lular de los queratinocitos y los fibroblastos a través de dos me-
canismos:
1. Favoreciendo el paso de glicerol, elemento clave en la produc-
ción de ATP, en la biosíntesis de lípidos, y en general en el me-
tabolismo y estado energético celular.
2. Aumentando el paso de agua através de la membrana celular
favoreciendo los procesos necesarios para la migración celular.
AQP3 y cáncer
tSe ha encontrado que diferentes tipos de células tumorales expre-
san AQPs in vivo; tal es el caso de algunas neoplasias como el as-
trocitoma difuso el cual expresa AQP4, siendo posible establecer
una correlación entre el grado de malignidad histológica del tumor
y la cantidad de AQP expresada. (16)
El transporte de agua transmembranal mediado por las AQPs se ha
relacionado con fenómenos como la neoangiogénesis, la migración
celular, el grado de invasión tumoral, así como el potencial metas-
tático de las células malignas. En cuanto al transporte de glicerol
hay evidencias que sugieren un papel complejo en los procesos
celulares de las neoplasias malignas, por ejemplo existen estudios
que demuestran una correlación entre la proliferación celular y el
contenido intracelular de glicerol. En el caso del fenómeno can-
ceroso es extrapolable el modelo aplicado a la cicatrización con
la diferencia que existe una alteración de los mecanismos regula-
dores de la proliferación celular. (17)
En el caso de los carcinomas escamocelulares humanos y en líneas
celulares con diferenciación epidermoide, se ha encontrado una
intensa expresión de la AQP3(18). En ratones ¨knock out¨ para
AQP3 y a los cuales se les aplican sustancias carcinogénicas para
inducir tumores cutáneos, hay una resistencia natural para el de-
sarrollo tanto de tumores benignos como malignos, además de
una interrupción en la capacidad de proliferación epidérmica al
comparar el fenómeno con la piel de ratones silvestres (17). Estos
hallazgos soportan la asociación entre la presencia de AQP3 y las
neoplasias epidérmicas.
En este apartado mencionaremos también que la AQP1 a través de
cambios rápidos en el volumen celular, colabora en la producción
de modificaciones de la morfología celular (lamelipodios) gene-
rando fuerzas de propulsión que facilitan el paso de sustancias
entre células vecinas (19,20,21).
Acuaporinas y piel
En varios tipos de cáncer en humanos se encuentra una sobreex-
presión de la AQP1, tal es el caso de tumores del sistema nervi-
oso central, mama, laringe y pulmón. Algunos estudios llevados a
cabo en líneas celulares de melanoma derivadas de ratón (ya sea
transfectadas o no con AQP1) se ha demostrado que esta proteína
favorece las metástasis a distancia (16). A la fecha no esta total-
mente establecido si la AQP1 se expresa de forma habitual en los
melanomas humanos in vivo, lo que parece más constante es el
fenómeno de la vinculación de AQP1 con la producción de los
vasos sanguíneos tumorales, los cuales son imprescindibles para el
sustento de las células malignas.
AQP3 en enfermedades de piel
La expresión de AQP3 se ha estudiado en varias enfermedades de
la piel; por ejemplo en la dermatitis atópica existe un aumento
de la expresión de la AQP3 en todos los estratos de la epidermis,
produciéndose con esto una alteración del gradiente normal de la
membrana celular, lo cual según algunos autores podría favorecer
una mayor pérdida de agua a nivel queratinocitico. Cambios en la
expresión de la AQP3 fueron detectados tanto en las áreas de piel
con eccema como en las de piel normal, lo cual está en conformi-
dad con el concepto actual de que la piel aparentemente sana en
los pacientes con dermatitis atópica también presenta un aumento
de la pérdida de agua y xerosis desde el punto de vista clínico. (22).
Por otro lado, ensayos de inmunofluorescencia en biopsias de piel
provenientes de humanos y ratones con dermatitis atópica en su fase
aguda, revelaron una ausencia completa de AQP3 en la epidermis
espongiótica, aportando con esto datos acerca de la importancia
que tiene la expresión normal de AQP3 en la piel sana, así como
de sus posibles efectos en la homeostasis del agua y el glicerol y
sus repercusiones sobre la hidratación de la piel (3). En el eritema
tóxico neonatorum, se ha reportado un aumento en la expresión
de AQP3 en los queratinocitos, y de AQP1 en los capilares que
rodean el infiltrado inflamatorio característico de esta entidad; lo
cual sugiere una tendencia al alza de estas proteínas en los casos de
inflamación aguda, al menos en la piel de estos recién nacidos (23).
El TNF-α es una citoquina producida por varios tipos celulares
de la piel (queratinocitos, macrófagos y células de Langerhans) la
cual es un mediador inflamatorio que regula la respuesta al daño
tisular, teniendo un efecto negativo en la cicatrización. En un es-
tudio realizado en una línea celular de queratinocitos (DJM-1), se
demostró que el TNF-α disminuye la expresión de AQP3. Dicho
decremento está en relación con una disminución de la permea-
bilidad al agua a nivel de la membrana plasmática. Este efecto
está mediado por MAPKs, a través de la activación de p38 y ERK
(extracellular signal regulated kinase). (5)
Es importante resaltar que no se debe hacer un análisis simplista
en cuanto a si resulta beneficiosa o perjudicial una sobreexpresión
vs una infraexpresión de la AQP3, o en general de cualquier AQP
desde el punto de vista terapéutico. Por el momento es más con-
veniente considerar que hay condiciones en las cuales existe una
alteración o desregularización en la expresión de dichas proteínas,
lo cual produce una determinada manifestación clinica. De igual
manera es necesario destacar que se desconoce si las alteraciones
en la expresión de las AQPs son una causa o un efecto dentro del
mecanismo fisiopatológico de las enfermedades de la piel.
Acuaporina – 5
Esta acuaporina está presente en la membrana de las células de los
epitelios secretores de los mamíferos, sin embargo la localización
precisa y la función de esta proteína en las glándulas sudoríparas
humanas aun no ha sido completamente aclarada.
En un caso del ¨arrugamiento acuagénico” de las palmas, la cual
es una entidad bastante rara que se caracteriza por una formación
rápida y transitoria de placas blanquecinas edematosas en respu-
esta a la exposición al agua; los diferentes autores reportan una
expresión anormalmente alta de la AQP5 (24).
Un efecto adverso ya conocido del fármaco anticonvulsivante topi-
ramato, es la disfunción de la glándula sudorípara a nivel cutáneo,
lo cual que se traduce en una hipohidrosis, es decir esta planteada
la posibilidad de que este medicamento produzca una significativa
reducción en la expresión de AQP5, lo cual contribuiria al menos
en parte a su efecto anhidrótico (25).
En conclusión; las acuaporinas en la piel representan un campo de
investigación en pleno desarrollo, en el cual son necesarios más
estudios para esclarecer los mecanismos y las rutas moleculares
que conllevan a las alteraciones en su expresión.
Estas proteínas constituyen potenciales dianas terapéuticas para
el futuro, sin embargo es necesario encontrar los agentes farma-
cológicos mas inocuos, que sean capaces de regular su expresión
y/o función, sin alterar el funcionamiento normal de los tejidos u
órganos que las expresan.
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