Lesión celular II

En el siguiente apartado se analizan los mecanismos bioquímicos que se pueden

activar por los distintos estímulos nocivos que contribuyen a la muerte celular.

1. Depleción del ATP.

La depleción del ATP y la reacción de la síntesis de ATP se asocian con frecuencia de

las lesiones hipoxias y químicas. Las principales causas de agotamiento del ATP son
una reducción del aporte de oxigeno y nutrientes, las lesiones de las mitocondrias y
las acciones de algunas toxinas. La depleción del ATP hasta 5-10% de las
concentraciones normales afecta de forma extensa a muchos sistemas celulares
esenciales:

La actividad de la bomba de sodio dependiente de energía de la

membrana plasmática se reduce. Se empieza acumular sodio en la cela y la
ganancia neta de solutos se asocia a un aumento isoosmotico de agua, que
produce edema celular con dilatación del RE.
Se produce alteraciones del metabolismo celular de la energía. Cuando el
aporte de oxigeno a las células se reduce, se detiene la fosforilación oxidativa,
estos cambios estimulan a la glucolisis anaeróbica, en donde se produce un
rápido agotamiento de las reservas de glucógeno. La glucolisis anaerobia
condiciona una acumulación de acido láctico y se forman fosfatos inorgánicos
por hidrólisis de los esteres de fosfatos. Esto reduce el ph intracelular, lo que
reduce la actividad de muchas enzimas celulares.
El fracaso de la bomba de Ca2+
Reducción de la síntesis de proteínas.
En las células que carecen de oxigeno o glucosa, se desencadena la respuesta a
las proteínas desplegadas que pueden culminar con lesiones e incluso con la
muerte celular.
Necrosis celular.
2. Lesión mitocondrial

Las mitocondrias pueden sufrir lesiones cuando aumenta el calcio citosolico, por las
especies reactivas del oxigeno u por la falta de oxigeno. Las lesiones mitocondriales se
asocian a dos consecuencias fundamentales:

La formación de un canal de alta conductancia en la membrana mitocondrial, llamado

el poro de transición de la permeabilidad mitocondrial las mitocondrias también
secuestran varias proteínas entre sus membranas interna y externa que pueden
activar las vías de la apoptosis. El aumento de la permeabilidad de la membrana
mitocondrial externa condiciona una fuga de estas proteínas hacia el citosol y la
muerte por apoptosis.

3. Entrada de calcio y perdida de la homeostasis del calcio. (ver imagen 1-19)

El agotamiento del calcio protege a las células de lesiones causadas por estímulos
nocivos, y esto indica que los iones calcio son importantes mediadores de las lesiones
celulares. La isquemia y algunas toxinas determinan un aumento de la concentración
de calcio en el citosol. Este aumento del Ca2+ intracelular causa daños mediante los
siguientes mecanismos:

En la mitocondria provoca la apertura del poro de transición y un fallo en la

producción de ATP.
En el citosol puede provocar la activación de una serie de enzimas como:
fosfolipasas, proteasas, endonucleasas y ATPasa
Induce apoptosis.

4. Acumulación de radicales libres derivados del oxigeno (estrés oxidativo)

Los radicales libres son sustancias químicas con un solo electrón impar en una órbita
externa. La energía que se crea por esta configuración inestable se libera mediante
reacciones con moléculas adyacentes, como sustancias químicas orgánicas o
inorgánicas, muchas de las cuales son parte fundamental de las membranas celulares
y los núcleos.

Las especies reactivas del oxigeno son un tipo de radicales derivados del oxigeno, se
producen en condiciones normales en las células durante la respiración mitocondrial
y la producción de energía, pero son degradadas y eliminados por los sistemas
defensivos celulares. Cuando la producción de ERO aumenta o los sistemas de
limpieza son ineficaces, se produce un exceso de estos radicales libres y se produce
una situación conocida como estrés oxidativo. El estrés oxidativo se ha relacionado
con múltiples tipos de procesos patológicos, incluida la lesión celular, el cáncer, el
envejecimiento y algunos procesos degenerativos.
Generación de radicales libres:

Reacciones de reducción-oxidación que ocurren en los procesos metabólicos

normales.
Absorción de la energía radiante.
Se producen picos rápidos de ERO en los leucocitos activados durante la
inflamación.
El metabolismo enzimático de las sustancias químicas o fármacos exógenos.
Los metales de transición
El oxido nítrico

Eliminación de los radicales libres: Los radicales libres son inestables de forma
inherente y muestran tendencia a la desaparición espontanea. Además las células han
desarrollado mecanismos enzimáticos y no enzimáticos múltiples para eliminar los
radicales libres y reducir de este modo las lesiones.

Los antioxidantes pueden bloquear la iniciación de la formación de radicales

libres e inactivarlos. Ejemplo: Vitamina A y E.
Hierro y el cobre pueden canalizar la formación de ERO.

Una serie de enzimas se comportan como sistemas de elimancion de radicales libres y

degrdan H2O2 y O2:

Catalasa
Superoxido dismutasa
La glutatión peroxidasa.

Efectos patológicos de los radicales libres:

Peroxidacion lipidica en las membranas: en presencia de O2, los radicales libres

pueden provocar la peroxidacion de los lípidos de las membranas plasmáticas y de los
orgánulos.

Modificación oxidativa de las proteínas: esto puede determinar lesiones en los sitios
activos de las enzimas, alterar la forma de las proteínas estructuralesy fomentar la
degradación por proteosomas de las proteínas desplegadas o mal plegadas.

Lesiones en el ADN: puede provocar roturas en una o en ambas hebras del ADN,
provocar enlaces cruzados en las hebras de ADN y formar aductos.

La percepción tradicional de los radicales libres era que provocaban lesiones celulares
y muerte mediante necrosis y, de hecho, la producción de ERO (especies reactivas de
oxigeno) es un signo que suele anteceder a la necrosis. Según hipótesis las principales
acciones del O2- se deben a su capacidad de estimular la producción e enzimas
degradantes más que a las lesiones directas de las macromoléculas.

Lesión celular inducida por radicales libres (DATOS DE LA CLASE)

Los radicales libres los podemos general a través de:

La reacciones
reducción-oxidativa
que se producen
Metabolismo
durante los procesos
Absorcion de energía enzimatico de
metabolicos normales y
radiante productos quimicos y
anormales (inflamacion
farmacos
debido a la produccion
de superoxido por
parte de los PMN)

Vamos observa la presencia de metales de transición como el cobre y hierro (reacción

de Fento) que va a provocar una lesión oxidativa máxima que para ser catalizado se
necesita del hierro y el superoxido.

El oxido nítrico que es producido por las células endoteliales, macrófagos y neuronas
actúa como radical libre.
5. Defectos en la permeabilidad de la membrana:

La perdida precoz de la permeabilidad selectiva de la membrana que culmina con un

daño franco de la misma es un rasgo constante en la myor parte de los tipos de
lesiones celulares (excepto apoptosis).

Mecanismo de la lesión de la Consecuencias de las lesiones de

membrana la membrana
En las células isquémicas, las alteraciones La localización más importante de la
de la membrana pueden ser lesión de la membrana es la membrana
consecuencia del agotamiento del ATP y de la mitocondria, la membrana
de la activación mediada por el calcio plasmática y las membranas de los
delas fosfolipasas. lisosomas.
Mecanismo bioquímicos son: 1. Lesiones de las membranas
1. Especies reactivas de oxigeno a mitocondriales: condicionan la
través de la peroxidación lípidica apertura del poro de transición de
la permeabilidad mitocondrial,
2. Reducción de la síntesis de que reduce el AT y produce
fosfolípidos. apoptosis.

3. Aumento de la degradación de 2. Lesiones de la membrana

fosfolípidos plasmática: provoca pérdida del
equilibrio osmótico con entrada
4. Alteraciones en el citoesqueleto de líquidos e iones a la célula y
pérdida del contenido celular.

3. Lesiones de las membranas

lisosomicas: permite la salida de
enzimas hacia el citoplasma
provocando una serie de cambios
y la muerte de la célula mediante
necrosis.

6. Lesión del ADN y las proteínas

Las células tienen mecanismo para reparar las lesiones del ADN, pero cueando estas
lesiones son demasiado graves para poder corregirlas, la celula inicia un programa de
suicidio que culmina en la muerte por apoptosis, los mismo sucede en el caso de
proteínas mal plegadas.

Existen dos fenómenos que caracterizan de forma constante la irreversibilidad:

LA INCAPACIDAD DE REVERTIR LA DISFUNCIÓN MITOCONDRIAL

PROFUNDAS ALTERACIONES EN LA FUNCION DE LA MEMBRANA.
7. Correlaciones clínico-patológicas:

Lesión isquemica e hipoxica

Lesión por isquemia-reperfusión

Lesión por sustancias químicas

Lesión isquémica e hipoxia

La hipoxia es una reducción de la disponibilidad de oxigeno. Por otro lado, en la

isquemia el aporte de oxigeno y nutrientes se reduce sobre todo porque disminuye el
flujo de sangre como consecuencia de la obstrucción mecánica en el sistema arterial
produciendo un daño en el aporte de sustratos para la glucolisis. La diferencia entre
hipoxia e isquemia, es que la isquemia afecta tanto la metabolismo aerobio y el
anaerobio por lo que provoca lesiones celulares y tisulares más rápidas y graves que
la hipoxia no asociada a isquemia.

Mecanismos de las lesiones celulares por isquemia

Reduccion de l tension Provocando un fallo

de oxigeno en la en la bomba de sodio, Perdida progresiva de
celula, disminuyendo el cual se acumulla y glucogeno.
la producción de ATP. produce un edema.

Si se recupera el
Disminución de la oxigeno todas estas
síntesis de proteínas trastornos son
reversibles.

Si la isquemia persiste, se produce lesiones irreversibles y necrosis. Las lesiones

irreversibles se asocian morfológicamente a un edema importante de las
mitocondrias, daño extenso de las membranas plasmáticas y edema de los lisosomas.

Las células de los mamíferos han desarrollado respuestas de protección frente al

estrés por la hipoxia, el cual es la inducción del factor inducible de la hipoxia I, que
induce la formación de neovasos, estimula las vías de supervivencia celular y fomenta
la glucolisis anaerobia.
Lesión por isquemia-reperfusión

¿Cómo se producen las lesiones por reperfsión? La respuesta más probable es que se
activan nuevos procesos lesivos durante la reperfusion que provocan la muerte de
células que se podrían haber recuperado. Se han propuesto varios mecanismos

Aumento en la producción de especies reactivas de

oxígeno y de nitrógeno en las células parenquimatosas y
endoteliales y los leucocitos que se infiltran en la zona.
otros mediadores de las lesiones celulares como el calcio
pueden entrar a las células reperfundidas

La lesión isquémica se asocia a inflamación por la

produccion de citocinas y el aumento de expresion de las
moléculas de adhesión que recluta a neutrófilos
circulantes hacia los tejidos reperfundidos.

La activación del sistema del complemento.

Lesiones por sustancias químicas.

Mecanismos generales:

Algunas sustancias químicas lesionan las células de forma directa combinándose con
componentes esenciales. Ejemplo la intoxicación por cloruro de mercurio, el mercurio
se une a las proteínas de la membrana celular y aumenta su permeabilidad inhibiendo
el transporte de iones; el cianuro intoxica las citocromos oxidasas mitocondriales
inhibiendo la fosforilación oxidativa.

La mayor parte de sustancias química se convierten en metabolitos tóxicos, que

producen lesiones en la membrana y daño celular fundamentalmente mediante la
formación de radicales libres y la consiguiente peroxidacion de los lípidos.