3.

Metabolisme
Bila eritrosit telah hidup melampaui masa hidupnya selama rata-rata 120 hari maka membrannya
akan pecah dan hemoglobin yang dikeluarkan di fagositosis oleh sel Retikulo Endotel System
(RES) diseluruh tubuh. Hemoglobin pertama-tama dipecah menjadi heme dan globin, lingkaran
protoporfirin terbuka, Fe dilepaskan untuk diikat menjadi transferin, kemudian berubah menjadi
biliverdin dan direduksi menjadi bilirubin. Fe yang dilepaskan diikat oleh protein dalam jaringan
dan beredar dalam darah sebagai Iron Binding Protein Capacity.
Rantai globin sebagian akan dipecah menjadi asam-asam amino yang disimpan dalam Body Fool
of Amino Acid, sebagian tetap dalam bentuk rantai globin yang akan lagi digunakan untuk
membentuk hemoglobin baru. Bilirubin yang dilepaskan kedalam darah sebagian besar terikat
dengan albumin, sebagian kecil terikat dengan α2-globulin dan dibawa ke hati. Bilirubin yang
terikat dengan protein ini disebut prebilirubin atau Unconjugated bilirubin.
Di dalam sel hati (hepatosit), bilirubin diikat oleh 2 protein intraseluler utama dalam sitoplasma,
protein sitosolik Y (misalnya, ligandin atau glutathione S-transferase B) dan protein sitosolik z
(dikenal juga sebagai fatty acid–binding protein). Didalam hati bilirubin dilepaskan dari albumin
dan selanjutnya mengalami konjugasi dengan Asam glukoronat membentuk ester Bilirubin
monoglukoronat atau Bilirubin diglukoronat (BDG) yang dikenal dengan nama Conjugated
Bilirubin (CB). Proses ini berlangsung karena pengaruh enzim Urindhyn di-Phosphate
Glukoronil Transferase (UDPG). CB ini bersifat sangat mudah larut di air dan merupakan
pigmen utama dari empedu.
Bilirubin dikonjugasi (CB) disekresikan ke dalam saluran empedu dan melewati usus. Ketika
direct bilirubin (CB) ini sampai di usus besar / kolon oleh bakteri-bakteri usus direduksi menjadi
urobilinogen dimana sebagian urobilinogen tersebut direabsorpsi melalui mukosa usus masuk
dalam darah. Sebagian zat ini diekskresi oleh hati dan kembali masuk kedalam usus kemudian
sekitar 5 % diekskresi oleh ginjal melalui urine. Setelah urine tersebut kena udara maka
urobilinogen teroksidasi menjadi Urobilin sedangkan pada faeces sterkobilinogen teroksidasi
menjadi sterkobilin
Jenis Bilirubin
Bilirubin terbagi menjadi 2 jenis yaitu Bilirubin Indirek yang merupakan bilirubin yang
menglami konjugasi oleh hati dengan asam glukoronat dan Bilirubin Direk yang telah
mengalami konjugasi dengan asam glukoronat di dalam hati.
 Bilirubin berasal dari pemecahan hemoglobin yang terjadi dalam sel-sel RES dan sel-sel

poligonal hati. Sebagian besar (85-90%) terjadi penguraian hemoglobin dan sebagian kecil (10-

15%) dari sentawa lain seperti mioglobinBilirubin yang terjadi tidak larut dalam plasma, oleh

karena itu untuk memungkinkan terjadinya transportasi ke dalam hepar maka pigmen tersebut

berikatan dengan protein plasma terutama albumin. Bilirubin yang berasal dari sel-sel RES

dilepas kedalam peredaran darah untuk kemudian memasuki hepar. Dalam keadaan fisiologis,

masa hidup erytrosit manusia sekitar 120 hari, eritrosit mengalami lisis 1-2×108 sel setiap jamnya

pada seorang dewasa dengan berat badan 70 kg, dimana diperhitungkan hemoglobin yang turut

lisis sekitar 6 gr per hari. Sel-sel eritrosit tua dikeluarkan dari sirkulasi dan dihancurkan oleh

limpa.

Bilirubin merupakan produk yang bersifat toksik dan harus dikeluarkan oleh tubuh.

Sebagian besar bilirubin tersebut berasal dari degradasi hemoglobin darah dan sebagian lagi dari

hem bebas atau proses eritropoesis yang tidak efektif. Pembentukan bilirubin tadi dimulai

dengan proses oksidasi yang menghasilkan biliverdin serta beberapa zat lain. Biliverdin inilah

yang mengalami reduksi dan menjadi bilirubin bebas.

Bila eritrosit telah hidup melampaui masa hidupnya selama rata-rata 120 hari maka

membrannya akan pecah dan hemoglobin yang dikeluarkan di fagositosis oleh sel Retikulo

Endotel System (RES) diseluruh tubuh. Hemoglobin pertama-tama dipecah menjadi heme dan

globin, lingkaran protoporfirin terbuka, Fe dilepaskan untuk diikat menjadi transferin, kemudian

berubah menjadi biliverdin dan direduksi menjadi bilirubin. Fe yang dilepaskan diikat oleh

protein dalam jaringan dan beredar dalam darah sebagai Iron Binding Protein Capacity.

Rantai globin sebagian akan dipecah menjadi asam-asam amino yang disimpan dalam

Body Fool of Amino Acid, sebagian tetap dalam bentuk rantai globin yang akan lagi digunakan
untuk membentuk hemoglobin baru. Bilirubin yang dilepaskan kedalam darah sebagian besar

terikat dengan albumin, sebagian kecil terikat dengan α2-globulin dan dibawa ke hati. Bilirubin

yang terikat dengan protein ini disebut prebilirubin atau Unconjugated bilirubin.

Di dalam sel hati (hepatosit), bilirubin diikat oleh 2 protein intraseluler utama dalam

sitoplasma, protein sitosolik Y (misalnya, ligandin atau glutathione S-transferase B) dan protein

sitosolik z (dikenal juga sebagai fatty acid–binding protein). Didalam hati bilirubin dilepaskan

dari albumin dan selanjutnya mengalami konjugasi dengan Asam glukoronat membentuk ester

Bilirubin monoglukoronat atau Bilirubin diglukoronat (BDG) yang dikenal dengan nama

Conjugated Bilirubin (CB). Proses ini berlangsung karena pengaruh enzim Urindhyn di-

Phosphate Glukoronil Transferase (UDPG). CB ini bersifat sangat mudah larut di air dan

merupakan pigmen utama dari empedu.

Bilirubin dikonjugasi (CB) disekresikan ke dalam saluran empedu dan melewati usus.

(Baron, 1995). Ketika direct bilirubin (CB) ini sampai di usus besar / kolon oleh bakteri-bakteri

usus direduksi menjadi urobilinogen dimana sebagian urobilinogen tersebut direabsorpsi melalui

mukosa usus masuk dalam darah. Sebagian zat ini diekskresi oleh hati dan kembali masuk

kedalam usus kemudian sekitar 5 % diekskresi oleh ginjal melalui urine. Setelah urine tersebut

kena udara maka urobilinogen teroksidasi menjadi Urobilin sedangkan pada faeces

sterkobilinogen teroksidasi menjadi sterkobilin.

Bilirubin terbagi menjadi 2 jenis yaitu Bilirubin Indirek yang merupakan bilirubin yang

menglami konjugasi oleh hati dengan asam glukoronat dan Bilirubin Direk yang telah

mengalami konjugasi dengan asam glukoronat di dalam hati.

Terdapat perbedaan yang nyata antara Bilirubin direct dan bilirubin indirect,

perbedaannya adalah :
 Tabel 1. Perbedaan Bilirubin Indirek dan Direk

Bilirubin Indirek Bilirubin Direk

 Tidak larut dalam air  Larut dalan air
 Larut dalam alkohol  Tidak larut dalam alkohol
 Terikat oleh protein albumin  Tidak terikat oleh protein
 Tidak mewarnai jaringan  Mewarnai jaringan
 Dengan reagent Azo tidak bereaksi Dengan reagent Azo langsung
langsung perlu accelerator bereaksi, tidak accelerator
 Tidak terdapat dalam urine  Dapat ditemukan dalam urine
 Bilirubin yang belum dikonjugasi  Bilirubin yang dikonjugasi
 Tidak dapat difiltrasi oleh Dapat difiltasi oleh glomerulus
glomerulus Tidak memiliki Afinitas terhadap
 Memiliki Afinitas terhadap sel sel lemak otak yang kuat sehingga
lemak otak yang kuat sehingga tidak meracuni otak.
meracuni otak.

Kadar bilirubin dalam serum dipengaruhi oleh metabolisme hemoglobin, fungsi hati dan

kejadian-kejadian pada saluran empedu. Apabila destruksi eritrosit bertambah, maka terbentuk

lebih banyak bilirubin. Itu mungkin menyebabkan bilirubin prehepatik naik sedikit, tetapi hati

normal mempunyai daya ekskresi yang cukup besar, sehingga peningkatan bilirubin dalam serum

tidak terlalu tinggi. Bilirubinemia tidak pernah lebih tinggi dari 4 atau 5 mg/dl kalau sebabnya

hanya hemolisis saja.

Melemahnya fungsi hati mendatangkan kenaikan kadar bilirubin dalam serum yang

mengesankan (cukup tinggi). Berkurangnya daya uptake atau konjugasi pada sel-sel hati

mungkin menyebabkan kadar bilirubin indirek meningkat ; melemahnya ekskresi bilirubin

konjugat mendatangkan kadar bilirubin post hepatik meningkat. Konjugat bilirubin bersifat larut

air dan mudah menembus filter glomeruli ; bilirubin berbalik arah kembali kealiran darah jika

ada obstruksi saluran empedu dimana saja : dalam jaringan hati, pada saluran hepatik, pada

kantong empedu dan pada ductus choledochus. Disfungsi hepatoseluler yang sedang derajatnya,

menghambat penyaluran bilirubin konjugat ke dalam ductus colligentis ; kadar bilirubin direk
dalam darah dapat meningkat pada penyakit hepatoseluler, biarpun saluran-saluran empedu dapat

dilalui dengan bebas. Bila kadar bilirubin direk atau indirek sampai 2-4 mg/dl, maka pasien

menderita ikterus, yakni menguningnya kulit, selaput lendir dan sklera.

Ikterus adalah perubahan warna kulit, sklera mata atau jaringan lainnya (membran

mukosa) yang menjadi kuning karena pewarnaan oleh bilirubin yang meningkat kadarnya dalam

sirkulasi darah. Ikterus terjadi apabila terdapat akumulasi bilirubin dalam darah, sehingga kulit

(terutama) dan atau sklera tampak kekuningan. Pada orang dewasa, ikterus akan tampak apabila

serum bilirubin > 2 mg/dL (> 17 µmol/L), sedangkan pada neonatus baru tampak apabila serum

bilirubin > 5 mg/dL (>86 µmol/L). Hiperbilirubinemia adalah istilah yang dipakai untuk ikterus

setelah ada hasil laboratorium yang menunjukkan peningkatan kadar serum bilirubin.

Pengertian Bilirubin

Bilirubin adalah pigmen kristal berbentuk jingga ikterus yang merupakan bentuk akhir dari
pemecahan katabolisme heme melalui proses reaksi oksidasi-reduksi. Bilirubin berasal dari
katabolisme protein heme, dimana 75% berasal dari penghancuran eritrosit dan 25% berasal dari
penghancuran eritrosit yang imatur dan protein heme lainnya seperti mioglobin, sitokrom,
katalase dan peroksidase.

Macam-macam Bilirubin

a. Bilirubin terkonjugasi /direk

Bilirubin terkonjugasi /direk adalah bilirubin bebas yang bersifat larut dalam air sehingga dalam
pemeriksaan mudah bereaksi. Bilirubin terkonjugasi (bilirubin glukoronida atau hepatobilirubin )
masuk ke saluran empedu dan diekskresikan ke usus. Selanjutnya flora usus akan mengubahnya
menjadi urobilinogen. Bilirubin terkonjugasi bereaksi cepat dengan asam sulfanilat yang
terdiazotasi membentuk azobilirubin.

Peningkatan kadar bilirubin direk atau bilirubin terkonjugasi dapat disebabkan oleh gangguan
ekskresi bilirubin intrahepatik antara lain Sindroma Dubin Johson dan Rotor, Recurrent (benign)
intrahepatic cholestasis, Nekrosis hepatoseluler, Obstruksi saluran empedu. Diagnosis tersebut
diperkuat dengan pemeriksaan urobilin dalam tinja dan urin dengan hasil negatif.
b. Bilirubin tak terkonjugasi/ indirek

Bilirubin tak terkonjugasi (hematobilirubin) merupakan bilirubin bebas yang terikat albumin,
bilirubin yang sukar larut dalam air sehingga untuk memudahkan bereaksi dalam pemeriksaan
harus lebih dulu dicampur dengan alkohol, kafein atau pelarut lain sebelum dapat bereaksi,
karena itu dinamakan bilirubin indirek.

Metabolisme Bilirubin di Hati

1. Pembentukan bilirubin

Langkah oksidase pertama adalah biliverdin yang dibentuk dari heme dengan bantuan enzim
heme oksigenase yaitu enzim yang sebagian besar terdapat dalam sel hati, dan organ lain.
Biliverdin yang larut dalam air kemudian akan direduksi menjadi bilirubin oleh enzim biliverdin
reduktase. Bilirubin bersifat lipofilik dan terikat dengan hidrogen serta pada pH normal bersifat
tidak larut.

Pembentukan bilirubin yang terjadi di sistem retikuloendotelial, selanjutnya dilepaskan ke

sirkulasi yang akan berikatan dengan albumin. Bilirubin yang terikat dengan albumin serum ini
tidak larut dalam air dan kemudian akan ditransportasikan ke sel hepar. Bilirubin yang terikat
pada albumin bersifat nontoksik

2. Transportasi bilirubin

Pada saat kompleks bilirubin-albumin mencapai membran plasma hepatosit, albumin akan terikat
ke reseptor permukaan sel. Kemudian bilirubin, ditransfer melalui sel membran yang berikatan
dengan ligandin (protein Y), mungkin juga dengan protein ikatan sitotoksik lainnya.
Berkurangnya kapasitas pengambilan hepatik bilirubin yang tak terkonjugasi akan berpengaruh
terhadap pembentukan ikterus fisiologis

3. Ambilan bilirubin

4. Konjugasi bilirubin

Bilirubin yang tak terkonjugasi dikonversikan ke bentuk bilirubin konjugasi yang larut dalam air
di retikulum endoplasma dengan bantuan enzim uridine diphosphate glucoronosyl transferase
(UDPG-T). Bilirubin ini kemudian diekskresikan ke dalam kanalikulus empedu. Sedangkan satu
molekul bilirubin yang tak terkonjugasi akan kembali ke retikulum endoplasmik untuk
rekonjugasi berikutnya.

5. Sekresi Bilirubin
Sekresi bilirubin diglukuronida ke dalam empedu melalui transportasi aktif. Sistem transpor ini
juga dapat dipicu oleh obat yang menginduksi konjugasi bilirubin. Normalnya, bilirubin
diglukuronida saja yg disekresikan ke dalam empedu

6. Ekskresi bilirubin

Setelah mengalami proses konjugasi, bilirubin akan disekresikan ke dalam kandung empedu,
kemudian memasuki saluran cerna dan diekskresikan melalui feces. Setelah berada dalam usus
halus, bilirubin yang terkonjugasi tidak langsung dapat diresorbsi, kecuali dikonversikan kembali
menjadi bentuk tidak terkonjugasi oleh enzim beta-glukoronidase yang terdapat dalam usus.

Setelah mencapai ileum terminalis dan usus besar bilirubin terkonjugasi akan dilepaskan
glukoronidanya oleh enzim bakteri yang spesifik (b-glukoronidase). Dengan bantuan flora usus
bilirubin selanjutnya dirubah menjadi urobilinogen.

Urobilinogen tidak berwarna, sebagian kecil akan diabsorpsi dan diekskresikan kembali lewat
hati, mengalami siklus urobilinogen enterohepatik. Sebagian besar urobilinogen dirubah oleh
flora normal colon menjadi urobilin atau sterkobilin yang berwarna kuning dan diekskresikan
melalui feces. Warna feces yang berubah menjaadi lebih gelap ketika dibiarkan udara disebabkan
oksidasi urobilinogen yang tersisa menjadi urobilin.

Pada individu normal, sekitar 85% bilirubin terbentuk dari pemecahan sel darah merah tua dalam
sistem monosit makrofag. Masa hidup rata-rata sel darah merah adalah 120 hari. Setiap hari
sekitar 50 ml darah dihancurkan, menghasilkan 200 sampai 250 mg bilirubin. Kini diketahui
bahwa sekitar 15 % pigmen empedu total tidak bergantung pada mekanisme ini, tetapi berasal
dari destruksi sel eritrosit matang dalam sumsum tulang (hematopoiesis tidak efektif) dan dari
hemoprotein lain, terutama dari hati.
Pada katabolisme hemoglobin (terutama terjadi dalam limpa), globulin mula-mula
dipisahkan dari hem, setelah itu hem diubah menjadi biliverdin. Bilirubin tak terkonyugasi
kemudian dibentuk dari biliverdin. Bilirubin tak terkonyugasi berikatan lemah dengan albumin,
diangkut oleh darah ke sel-sel hati. Metabolisme bilirubin oleh sel hati berlangsung dalam empat
langkah produksi, transportasi, konyugasi, dan ekskresi.
1. Produksi
Sebagian besar bilirubin terbentuk scbagai akibat degradasi hemoglobin pada sistem
retikulocndotelial (RES). Tingkat penghancuran hemoglobin ini pada neonatus lebih tinggi
daripada bayi yang lebih tua. Satu gram hemoglobin dapat menghasilkan 35 mg bilirubin indirek.
Bilirubin indirek yaitu bilirubin yang bereaksi tidak langsung dengan zat wama diazo (reaksi
Hymans van den Bergh), yang bcrsifat tidak. larut dalam air tetapi larut dalam Iemak.
2.Transportasl
Bilirubin indirek kemudian diikat oleh albumin. Sel parenkima hepar mempunyai cara yang
selektif dan efektif mengambil bilirubin dari plasma. Bilirubin ditransfer melalui membran sel
kcdalam hcpatosit sedangkan albumin tidak. Pengambilan oleh sel hati memerlukan protein
sitoplasma atau protein penerima, yang diberi simbol sebagai protein Y dan Z. Di dalam sel
bilirubin akan terikat terutama pada ligandin (- protein Y, glutation S-transferase B) dan sebag;an
kecil pada glutation S-transferase lain dan protein Z. Proses ini merupakan proses 2 arah,
tergantung dari konsentrasi dan afinitas albumin dalam plasma dan ligandin dalam hepatosit
Sebagian besar bilirubin yang masuk hepatosit dikonjugasi dan diekskresi ke dalam empedu.
Dengan adanya sitosol hepar, ligandin mengikat bilirubin sedangkan albumin tidak. Pemberian
fenobarbital mempertinggi konsentrasi ligandin dan memberi tempat pengikatan yang Iebih
banyak untuk bilirubin.
3. Konyugasi
Konyugasi molekul bilirubin dengan asam glukuronat berlangsung dalam retikulum endoplasma
sel hati. Langkah ini bergantung pada adanya glukuronil transferase, yaitu enzim yang
mengkatalisis reaksi. Konyugasi molekul bilirubin sangat mengubah sifat-sifat bilirubin.
Bilirubin terkonyugasi tidak larut dalam lemak, tetapi larut dalan air dan dapat diekskresi dalam
kemih. Sebaliknya bilirubin tak terkonyugasi larut lemak, tidak larut air, dan tidak dapat
diekskresi dalam kemih. Transpor bilirubin terkonjugasi melalui membran sel dan sekresi ke
dalam kanalikuli empedu oleh proses aktif merupakan langkah akhir metabolisme bilirubin
dalam hati. Agar dapat diekskresi dalam empedu, bilirubin harus -dikonyugasi. Bilirubin
terkonyugasi kemudian diekskresi melalui saluran empedu ke usus halus. Bilirubin tak
terkonyugasi tidak diekskresikan ke dalam empedu kecuali setelah proses foto-oksidasi

4. 4. Ekskresi
Sesudah konjugasi bilirubin ini menjadi bilirubin direk yang larut dalam air dan diekskresi
dengan cepat ke sistem empcdu kemudian ke usus. Bakteri usus mereduksi bilirubin
terkonyugasi menjadi serangkaian senyawa yang dinamakan sterkobilin atau urobilinogen. Zat-
zat ini menyebabkan feses berwarna coklat. Dalam usus bilirubin direk ini tidak diabsorpsi;
sebagian kecil bilirubin direk dihidrolisis menjadi bilirubin indirek dan dircabsorpsi. Siklus ini
disebut siklus enterohepatis. Sekitar 10% sampai 20% urobilinogen mengalami siklus entero-
hepatik, sedangkan sejumlah kecil diekskresi dalam kemih.