EMULSIT Generalitati Emulsiile t sisteme disperse eterogene, fluide, constituite din dou’ faze lichide nemiscibile. Una dintre faze se afl divizata fin in cealalt si anume: - faza dispersatd, care este divizata sub forma de picdturi mici, numita si fazit interna sau fazd discontinud; cele mai multe emulsii conventionale au particulele cu diametrul cuprins intre 0,5-100 pm; - faza dispersantii, faza externd, continud numita si mediu de dispersie. faz - __faza uleioasa (lipofila), notati eu L Cele doua faze nemiscibile sunt: vasdi (hidrofila), notata cu H in functie de natura si de raportul dintre cele doua faze, emulsiile pot fi: - emulsii ulei in ap (L/H sau vechea abreviere U/A) gi -emulsii api fn ulei (H/L sau vechea abreviere A/U). Deoarece un sistem format din 2 faze lichide nemiscibile este termodinamic instabil, pentru realizarea unei emulsii stabile este necesard adaugarea celei de a 3-a componente gi anume a emulgatorului. in principiu tipul de emulsie este determinat de emulgator, faza pentru care acesta are o mai mare afinitate devenind faza continua (externa) a emulsiei. Emulsiile obisnuite sunt preparate _fluide cu o_vasco: ate mai mare sau mai micd, dar care permite curgerea si care se aseamini ca aspect cu laptele. Cand vascozitatea si i_atinge valori_ri istemul devine semisolid, preparatul A pot fi obtinute prin dispersarea in api_a_unei_picaturi de ulei care include in interiorul ei © pictitur’d de a . Asemenea emulsii multiple se pot forma in mod particular in vecinatatea momentului inversarii tipului de emulsie. Ele prezinté interes deoarece se pot realiza sisteme cu durata prelungita a cediirii substanfei active.Emulsiile sunt prevazute in majoritatea farmacopeelor, insa in unele se dau numai indicatii generale legate de preparare si control. (FR IX-Emulsiones ad usum internum, FR-X-monografia generala Emulsiones). FR X defineste emulsiile ca fiind preparate farmaceutice lichide, mai mult sau mai putin vascoase, constituite dintr-un sistem dispers format din doud faze lichide nemis ibile realizat cu ajutorul unor emulgatori si destinate adiministrarii interne sau externe. Pentru administrarea interna FRX prevede s& se utilizeze numai emulsiile ulei in apa. Fiecare dintre cele doua faze, hidrofil& sau lipofila, poate include una sau mai multe substanfe medicamentoase si diferiti adjuvanti ca: va cozifianti, coloranti, edulcoranti, aromatizanti, antioxidanti, etc, in functie de calea de administrare. Conform FR X supl. 2004 si PhE edS, emulsiile sunt incluse (impreuna cu solutiile si suspensiile) in diferite forme farmac: prep lichide perorale, prep oftalmice, nazale, prep auriculare, prep rectal, vaginale, parenterale). In practica farmaceutica emulsiile sunt importante fie ca forma de sine statatoare, fie in alte forme eterogene — unguente, supoz, forme in care substantele active lichide pot fi dispersate sub aceasta forma, avand o biodisponibilitate mai buna. © Avantajele si importanta emulsiilor: y se poate realiza administrarea concomitenta.si-dozarea_ precisa a dova lichide nemiscibile; - permit mascarea gustului neplacut al unor uleiuri sau produse lipofile administrate peroral. Prin prelucrarea componentelor lipofile sub forma de faza interna intr-o emU/A gustul este mascat si in plus, poate fi ameliorat prin asocierea unor aromatizanti la faza ext, => acceptare de catre pacient. Ex: laxativele pe baza de ulei mineral (ul de parafina) sau vegetal (ul de ricin), uleiul de peste si vitam liposolubile, sunt mai usor administrate ca emulsii U/A;- datorita gradului de dispersie mare, em prezinta si avantajul unei absorbtii cresct subst. -dicamentoase liposolubile. Ex: - vitam liposolubile (A), peptide, sunt mai bine absorbite, avand o biodisp superioara fata de solutia uleioasa; - administrarea externa a emulsiilor de ambele tipuri permite diferentierea actiunii care poate fi de suprafata, sau la nivelul straturilor mai profunde ale pielii. Se poate controla vascozitatea si aspectul emulsiei, asigurind un grad ridicat de atractie si eleganta; - emulsiile U/A sunt lavabile gi in general sunt utilizate pentru vehicularea substantelor analgezice, steroizi, antihistaminice, iar in scop cosmetic ca preparate de curdjare, demachiante, emulsii de zi. Emulsiile A/U sunt mai utilizate pentru tratamentul infectiilor pielii, iar asupra pielii uscate au o a. actiune emolienta si ocluzi - unele emulsii administrate pe piele se numese linimente = forme farmaceutice lichide, cu aspect laptos, care se administreazi sub forma de frictii sau aplicatii pe piele, in compozitia carora intr’ sipunuri sau alte substante cu actiune emolient’, revulsiva, stimulent’, sau analgezica. - emulsiile perfuzabile, introduse in terapeuticd pentru hranirea parenteral a organismului cu elemente nutritive, respectiv cu lipide (substante energetice cu valoare calori ridicata), prezinti o serie de avantaje si realizarea lor a fost posibil prin folosirea unor emulgatori netoxici, ca lecitina. Emulsiile parenterale administrate i.v. sunt emulsii de tip U/A la care marimea picturilor fazei interne este de o important primordial in prevenirea emboliilor (nu trebuie si depiseasca 5 jum). - pe lang aceste emulsii lichide au fost realizate si forme solide ca: > emulgate sau emulsii uscate - emulsii concentrate de tipul L/H in care emulgatorii sunt: laptele degresat pulverizat, albuminele vegetale, etc. Se obtin prin atomizarea emulsiilor. Prin agitare ex tempore cu apa se i lichide;> emulsii adsorbite uscate - 0 noua forma farmaceutica cu eliberare modificata a unor substanfe medicamentoase, utilizfnd dioxidul de siliciu; produsul obfinut are un aspect pulverulent, cu marimea particulelor cuprinsa intre 50-3000 ym. Pentru a facilita administrarea, pulberea se comprima sau se introduce in capsule operculate. Dezavantaj - _ preparare dificila, procese tehnologice de fabricare speciale, emulgatori adecvati; ie fizica mai mica decat a altor forme lichide. Sufera fenomene de: coalescenta, cremare sau sedimentare, separare a fazelor, inversarea tipului = a apoE} de emulsie; - _stabilitate_chimica_redusa, datorita autooxidarii fazei lipofile =>se \ impune adausul de antioxidanti; stabilitate microbiologica redusa => adaus de conservanti antimicrobieni in faza hidrofila. —< Clasificarea emulsiilor + Emulsii_naturale: laptele, sucurile latescente (latexuri), emulsii din semintele unor plante oleaginoase (migdale, arahide, dovleac) la care emulsionarea are loc datorita prezentei unor emulgatori in aceste seminte; + Emulsii artificiale ~ majoritatea emulsiilor farmaceutice in functie de.tipul de emulsie: + Emulsie U/A (tipul L/H) - faza dispersati interna este un lichid nepolar, lipofil (L) si cea externd este hidrofild (H), numita si emulsie directa; + Emulsie A/U (tipul H/L) - emulsie invers& mulsii multiple = emulsii de emulsii, de tip AYU/AIn functie de marimea particulelor fazei dispersate: + Macroemulsii, emulsii obisnuite, clasice, cu diametrul particulelor de 0,4-100 microni, cu aspect laptos; usor vizibile la microscop; + Microemulsii_ sau emulsii_transparente, caracterizate prin dimensiuni_ f :0,05-0,1 mi sunt transparente cand cele doua lichide au acelasi indice de refractie. in functie. de concentratia fazei dispersate: Au proprietati similare unui sistem micelar si = monodisperse - faza interna este dispersati sub forma de sfere regulate si nu poate, teoretic, depasi volumul de 74%; (rena .)- polidisperse - cind emulsiile prezinti o mare eterogenitate globular’, picaturile mai mici puténd glisa in spatiile libere ale picdturilor sferice mari. in care picaturile sunt deformate si devin poliedrice + Emulsii solide sau uscate = emulgate, reconstituie emulsia la agitare cu apa sau alt lichid; lsorbite, uscate, pulverulente, introduse in capsyle gelatin ef —-F sd, ‘* Neh. mi in functie de calea de administrare:_ + Emulsii orale, sau de uz intern (de tipul L/H) Emulsii orale, sau de. dermatologice, cosmetice, linimente comprimate sau + Emulsii adm pe piel + Emulsii_administrate_pe_mucoase: rinofaringiene, otice, oftalmice, rectale, vaginale. + Emulsii parenterale - injectii i.m, U/A si A/U depot - perfuzii iv. (numai U/A). In functi j-actiunea farma + Emulsii medicamentoase - pentru administrare pe cale oral, pe mucoase, Emulsii medic dermatologice si parenterale.. Emulsii_cosmetice - cu rol emolient, fotoprotector, de intretinere, de curatare, demachiant, etc. Dupanumarul partilor. componente: + Emulsii propriu-zise (3 parti) + pseudoemulsii_ sau cvasiemulsi (2 parti, fara emulgator) — posibilitatea de contopire a picaturilor ¢ foarte mare, dar poate fi impiedicata daca vascozitatea fazei externe este marita. area emulsiilor. Rolul emulgatorului Doua lichide nemiscibile, la amestecare prin agitare puternic’, formeazi temporar 0 emulsie (mai corect o pseudo-emulsie) Divizarea uneia din faze in picdturi foarte mici duce la marirea suprafetei totale a sistemului si respectiv la cresterea energiei libere superficiale a acestuia. Sistemul devine astfel termodinamic instabil, iar pentru micsorarea energiei libere superficiale si revenirea la un sistem termodinamic stabil exist tendinta de unire a picdturilor fazei inteme in picdturi mai mari producdndu-se coalescenta gi separarea fazelor. Pentru formarea si stabilizarea emulsiilor este necesara_prezenta emulgatorilor. Substantele care singure pot determina formarea si stabilizarea emulsiilor se numese_emulgatori_primari, adevarati_sau emulgatori_propriu-zisi. in_principal emulgatorii_propriu-zisi_actioneazi_prin_micsorarea tensiunii interfaciale, sunt deci substante care se adsorb la interfati si menfin separate picaturile fazei disperse prin formarea unei bariere ce se opune unirii lor in picdturi. Scdderea tensiunii interfaciale duce la micsorarea energiei libere superficiale respectiv la stabilizarea sistemului. in care: V = volumul picaturilor disperse iametrul 5 pefsiunea interfacialQalta grupa de e1 singuri_nu_pot_da_em gatori sunt cei secundari, cvasiemulgat i_stabile; se_asociaza_cu_cei_propriu contribuie la marirea vascozitatii fazei externe sau i. pseudoem, care. Se numese si stabilizatori de emulsie atenueaza diferenta de densitate dintre faze. Mecanismul de actiune al emulgatorilor poate fi explicat in functie de structura lor fizico-chimica. ‘Modul de comportare a trei grupe: - tensioact - coloi +#Substante tensioactive Substantele tensioactive - substate bipolare (amfifile, amfipatice) se orienteazi la interfati cu faza polar’, spre apa si cea apolara spre faza uleioas’ si formeaz un film monomolecular. Acest mecanism este prezent dac& substanta tensioactiva se afli in echilibru fata de cele 2 faze, dac& exist o anumita proporfie intre hidrofilia si hidrofobia molecule sale. Cand substanta are un caracter prea accentuat hidrofil sau lipofil se dizolva rapid in una din faze si nu se mai concentreaza la interfata. , An cazul substantelor tensioactive o ipotez’.a formarii emulsiei de un anumit tip, sine seama de structura geometricd a emulgatorului Pentru infelegerea acestei teorii se explici modul_de_actiune_a_sipunurilor monovalente si al celor bivalente ca emulgatori. Moleculele de spun. monovalent contin. grupiiri COO"Me" - grupirhidrofile si —r meee ei - gruparea hidrofobi (PESO }opaniew piles ce le 2 faze, prin adsorbjie Ja interfati gruparea hidrofila R-restul lanfului de hidrocarbu (voluminoas’ si larg _deschisidatoriti aranjamentului_steric_al_moleculelor si hidratirii), va exercita o presiune, fenomen ce duce la curbarea suprafetei de separatie inspre faza uleioasd care devine faz interna, rezultdnd o emulsie U/A (a).Q-eo ys, Q-coo— in cazul sApunurilor bivalente, radicalul hidrofob, format din doud resturi hidrocarbonate, fiind mai mare decat partea hidrofili, presiunea de la interfati se exerciti dinspre partea hidrofoba spre cea hidrofild, suprafata se curbeaza inspre apa si rezulta o emulsie A/U (b): a a Pentru ca emulsiile formate cu ajutorul emulgatorilor tensioactivi sa fie suficient de stabile, este necesar ca filmul format si fie destul de rigid pentru a avea rezistena, dar totodati trebuie s& aiba gi o elasticitate convenabila, necesara pentru a echilibra deformirile survenite la amestecare. in plus filmul de emulgator trebuie si aibe si capacitatea de a se regenera prin agitare in eventualitatea cA s-au produs intreruperi din diferite cauze. in cazul substantelor tensioactive ionogene (care disociazi in mediu apos) filmul monomolecular format la interfata este incircat electric si repulsia electrostatica mareste stabilitatea. Stabilitatea emulsiilor realizate cu substanje tensioactive este mérith prin folosirea de perechi de emulgatori sau asa numitii complecsi interfacial. Asocierea unui emulgator hidrofil care actioneaz4 ca un emulgator propriu-zis cu unul lipofil (un pseudoemulgator) duce la formarea unui film complex condensat la interfata U/A. Ex: - polisorbati+spanuri; - alcool cetilstearilic+laurilsulfat de sodium - cetilsulfat de sodium+colesterol. Colo idrofili Coloizii hidrofili utilizati ca agenti de emulsie - desi in general au o slaba activitate superficiald, prezint& proprietifi de a se adsorbi la interfafa ulei/ apa formand_ filme multimoleculare (guma arabica formeaza un film cu o grosime de 0,25 jum).Filmele_multimoleculare_ formate _de vascoelastice, rezista la rupere si formeaza o barier’ care se opune co centei. Substantele care au grupari ce pot ioniza (de ex. guma arabica contine saruri ale acidului arabic, gelatina confine grupari -NH; si -COOH) confera sarcini electrice acestor filme multimoleculare iar repulsia electrostatici este o bariera in plus in calea coalescentei. Coloizii hidrofili neionizabili ca MC si alti drivati de celuloza, actioneazd ca stabilizanti sterici ai emulsiilor. Pe langa proprietatea de a forma film multimolecular la interfata, coloizii hidrofili determina o cregtere a vascozitatii mediului de dispersie, in functie de natura lor si de concentratia la care se utilizeaz’ ca emulgatori. Pulberi insolubile Solidele fin pulverizate, adsorbindu-se la interfata celor 2 faze nemi asi umectate preferential de una din fazele sistemului, care devine faza externd a - Al(OH); si Mg(OH), sunt umectate de apa => em U/A carbunele si talcul sunt umectate de ulei => em A/U. Pot actiona ca emulgatori singure sau asociate cu substante tensioactive si cu macromolecule hidrofile. Bentonita, veegum gi dioxidul de siliciu coloidal se folosesc in special pentru emulsii de uz extern. Al(OH), si Mg(OH) se folosesc si in emulsii de uz intern, de exemplu emulsia de ulei de parafina este stabilizati prin incorporarea de Mg(OH):.‘tabilitatea fizica_a emulsiilor Se caracterizeazi prin inhibarea coalescenfei particulelor fazei interne, prin impiedicarea separdrii si prin mentinerea aspectului omogen. Totusi emulsiile sunt sisteme eterogene a ciror stabilitate in timp este limitatd. Prin modificarea marimii particulelor si a numérului acestora apar fenomene de instabilitate si starea inifiala a sistemului se schimba. -actorii care influenteaza stabilitatea emul: ' ‘[Legea Stokes)reda vi Nv ntare a parti - Bld) \levat dh nen r= raza picaturilor dispersate lor intr-un mediu lichid: d = densitatea fazelor (d; = densitatea fazei interne; d, = densitatea fazei externe) g=acceleratia gravitationala scozitatea fazei externe 1 Pomnind de la aceasta ecuatie, pot fi discutafi urmatorii factori: - cu cat diferenta de densitate a fazelor e mai mare, stabilitatea e mai mica; i - cand este posibil se apropie densitatile; ex: densitatea mare a unei faze poate fi micsorata prin amestecarea in anumite proporfii cu ulei de floarea soarelui; { - daca densitatea fazei interne > cea a fazei externe are loc sedimentarea (in cazul emulsiilor A/U; = cand pi elementul cel mai important pentru stabilitate - emulgatorul tensioactiv reduce tensiuntea interfacial’, ceea ce mentine o energie superficiali micd, permifind si se piistreze gradul avansat de dispersare a picdturilor fazei interne. 6. sarcina electric&: incdrcarea electricd cu sarcini de acelasi fel creste stabilitatea ‘emusiilor datorité respingerilor electrostatice care se manifest intre particule. 7. gradul de hidratare: in cazul emulgatorlor tensioaetivi sau polimerilor, hidratarea lor si a picdturilor dispersate creste stabilitatea sistemului dispers. Instabilitatea emulsiilor se manifesta prin urmatoarele procese distincte 1) — Cremarea_sau_sedimen rea — reprezint& separarea in 2 emulsii, din care una este mai concentrati in picaturi decat cealalté. Ea nu reprezintd o rupere definitiva a emulsiei: prin agitare, emulsia revine la starea initialé. Uniformizarea este posibila deoarece particulele sunt inconjurate de un strat de emulgator (se pastreaza filmul interfacial). ») Dezemulsionarea— reprezinti ruperea sau separarea completi a celor 2 faze. Particulele fazei disperse se grupeazi formand agregate. Procesul se numeste floculare. in continuare are loc coalescenta, cind picaturile fuzioneaza, lucru ce duce a separarea completa a fazelor. 0 Inversarea fazelor — reprezinté o forma de instabilitate in care tipul de ae emulsie, de exemplu U/A se schimba in tipul A/U, sau invers. 2~¥Formularea emulsiilor farmaceutice ior se utilizeazi urmatoarele mater + Substante medicamentoase; + Substanfe auxiliare: faza hidrofila, faza lipofila, emulgatori, corectori de gust si miros - edulcoranfi, aromatizanti; antioxidanti; umectanti; conservanti antimicrobieni; agenti de parfumare-pentru emulsiile de uz extern; antispumanti. conditionare. i prit 24 Substanta medicamentoasi trebuie si aiba o buna stabilitate fizico-chimcd si un numar limitat de microorganisme; - substanfele medicamentoase sunt selectate in functie de scopul terapeutic urmarit si de calea de administrare. - pentru uz inter se pot folosi diferite substante: antibiotice si chimioterapice, sulfamide (ca emulsie L/H), vitaminele liposolubile_si-grasimile nutritive, uleiul de ‘ficat de peste (sunt mai usor administrate la copii sub forma de emulsie L/H, aromatizata si edulcorat’). entru uz extern se utilizeaza diferite substante medicamentoase care sunt mai bine a corbi din forma de emulsie decat din forma de solufie sau suspens antihistaminice, derivati cortizonici, nicotinatul de metil, substante antimicrobiene. - substan{a medicamentoasi se dizolv4 preferential in una din faze. Faza hidrofila (polara) a emulsiilor este constituita din: - apa distilata sau demineralizata; ionii de calciu si de magneziu din apa dura pot influenfa stabilitatea emulsiei. - mai frecvent dintr-o solutie apoasa a uneia sau mai multor subst active; - uneori o solutie extractiva (pentru emulsii de uz intern); - 0 solutie hidroalcoolica sau o solufie intr-un_amestec_de_solventi (pentru emulsii de uz extern). Faza lipofila (apolar): Pentru administrare intema se vor realiza numai emulsif U/A fircare faza uleioasd este fie un ulei, cdnd acesta are actiune terapeuticd proprie (ex. ulejul de ricin, uleiul de parafind, ulei de peste), fie o solufie uleioasi a unor substante active liposolubile. Prin emulsionare, preparatele se administreazi mai usor datorité posibilitatii de mascare a gustului si mirosului neplicut al unor componente si se mareste biodisponibilitatea substantelor medicamentoase lipofile. Emulsiile pentru administrarea i.v. (perfuziile) trebuie de asemenea s& fie de tipul U/A. Ca faz uleioasa interna se folosese uleiuri cu valoare caloric’ ridicati, neutralizate i sterilizate (de floarea soarelui, de seminfe de bumbac, de soia, $.2.).Unele preparate parenterale destinate administrarii im. pot fi formulate si ca emulsii A/U daca o substantia activa solubila in apa trebuie sa fie cedata lent dintr-un preparat cu actiune "depot". in emulsii de uz extern, foarte folosit ca fazi uleioas’ este uleiul de parafind singur sau asociat cu parafina solidi sau cu vaselina in diferite proportii, pentru a modifica vascozitatea emulsiilor. Capacitatea emulsiilor de a forma film la suprafaja pielii poate fi imbunatagita prin adiugarea a diferite substanfe grase ca: lanolin, cetaceu, ceara de albine, ceara Carnauba, alcooli grasi superiori. Folosind ca faz apolara ulei de silicon cu capacitate hidrofob’ pronuntati, se obtin cremele barierd (pot fi de tipul A/U dar si U/A), cu actiune de protectie a pielii fata de unele solutii apoase iritante. {fn emulsiile de uz extern se mai pot folosi uleiuri fixe de origine vegetalii cele mai utilizate fiind uleiul de floarea soarelui, de bumbac, de sesam, de miasline, de arahide, de porumb, de avocado, (uleiuri lipsite de toxicitate si buni solventi pentru unele substante liposolubile). atorii sunt compusi care asigura stabilitatea emulsiilor. Emulgatorii folosifi la prepararea medicamentelor trebuie sa indeplineasca 0 serie de conditi - si fie eficace in concentratii mici (1-2%), - si fie stabili in timp, - si nu reactioneze cu substantele medicamentoase sau substantele auxiliare cu care se asociazi, ~ sa nu aiba actiune farmacologica proprie, = sa favorizeze obtinerea de emulsii cu grad de dispersie avansat indiferent de tehnica de emulsionare aplicata, - sa confere fazei ext 0 vascozitate convenabila, - sa nu confere emulsiei gust sau miros neplacut (sa fie acceptabili), - sa fie economici, -¥Clasificarea emulgatorilor: Dupa tipul de emulsie pe care il formeaza: + Emulgatori de tip U/A + Emulgatori de tip A/U Dupé utilizare: . Emulgatori pt uz intern . Emulgatori pt uz extern . Emulgatori pt uz parenteral 7 Dup’ felul (tipul) actiunii: ©. Emulgatori adevarati + Cvasiemulgatori “4Agenfii de emulsionare se clasificd dup modul de actiune in cele trei grupe principale : + Tensioactivi sintetici si semisintetici + Produse naturale si derivatii lor + Solide fin divizate (pulverizate) _ ©] Tensioactivi sintetici si semisintetici_ “Formeaza si stabilizeaza emulsiile prin scaderea tensiunii interfaciale si formarea unui film monomolecular in jurul picaturilor fazei interne. Y Sistemul H.L.B, Pornind de la premisa ci molecula tensioactiva este dipolara (format dintr- © grupare hidrofila si una lipofila), s-a ajuns la stabilirea unui mijloc convenabil pentru selectarea emulgatorului. istem (propus de Griffin) se aire 9. yaloare numerics _fiecarui fensioactiv are o valoare cifricd care rezulta aiacateatal Taportului dintre portiunea hidrofild si cea lipofilé ale moleculei. Acest sistem ofera posibilitatea cunoasterii oric&rui tip chimic de emulgator tensioactiv, dependent de gruparile polare sau nepolare. Valoarea H.L.B. reflect o serie de proprietati ale s.t.a.: solubilitatea in apa sau ulei, constanta dielectrica si tensiunea superficiala. HLL.B. este mai mare, cu atat substantele sunt mai hidrofile si invers. (f E Scara valorilor HLB este cuprinsaintre 1-40. Baw +S LeH\; Valoarea H.L.B. necesar: . Pentru emulsionarea unui ulei este necesara o valoare H.L.B. specifica, care depinde de tipul de emulsie dorit. Cifra ceruti de 0 anumita fazii uleioasa pentru_ca, aceasta si dea cu apa, em ipul dorit r, in functie de sarcina electric& pe care o prezint’ surfactantul (disocierea in sol apoasa), acesti emulgatori se impart in patru grupe: + Derivati anionici_ . Derivati cation + Derivafi neionici + Deriyati amfoteri._ a) Emulgatori anionici (anionactivi) in solutie apoasa, acesti surfactanti disociaz& formand anionul incarcat negativ, care este direct rlispunzator de capacitatea de emulsionare. Se folosese pe scara larga pt ca au pret de cost scazut, dar din cauza toxicitatii, utilizarea lor se limiteaza la emulsiile de uz extern.Spunurile ~ cei mai vechi si cunoscuti emulgatori; SApunurile de metale alcaline si de amoniu - emulgatorii principali din aceasta grupa sunt sAruri de amoniu, de sodiu gi de potasiu ale acizilor grasi cu catena lung’, precum acizii: lauric (C12), miristic (C14), palmitic (C16), stearic (C18) precum si nesaturafi (acidul oleic); - formarea sapunului are loc uneori in situ, in timpul prep emulsiei — stearatul de amoniu in cazul linimentului amoniacal; - dau emulsii de tipul U/A, pt ca predomina partea hidrofil prezenta unui emulgator neionic pt a forma complecsi interfaciali; - solutiile apoase ale sépunurilor alcaline au un gust dezagreabil si produc ie pe tractul gastrointestinal; au un pH ridicat (pH=10) si de aceea nu se utilizeaza intern; ~ sunt incompatibili cu cationi divalenti, care produc inversarea fazelor. ipunurile metalelor bi si trivalente = se mai numese sapunuri insolubile; ~ dau emulsii A/U (predomina partea hidrofoba); ~ in practica se utilizeaza cel mai frecvent sapunul de calciu - acest emulgator se formeazi in situ adesea, in cursul prepararii emulsiei, prin reactia dintre un acid gras convenabil si hidroxidul de calciu (apa de var). De exemplu, acidul oleic formeaza cu hidroxidul de calciu oleatul de calciu, care va stabiliza linimentul oleo- calcar cu proprietafi emoliente. - ca si sipunurile alcaline si acesta de utilizeazi numai extern, cu toate c& sunt mai putin alcaline si mai putin sensibile in mediul acid. ‘SSpunurile de amine ~ o serie de amine formeaza sapunuri cu acizii grasi; - cele mai folosite provin de la trietanolamina N(CH2xCH;OH);, care cu acidul stearic formezi stearatul de trietanolamina’: ~ acest emulgator se utilizeazi de asemenea pentru uz extern, find folosit in industria cosmetic’. Alcalinitatea acestui s4pun este mai micd decat a sipunurilor alcaline, are un pH =7,5-8 neiritant, emolient si evanescent. ~ sunt incompatibile cu sipunurile metalelor bi si trivalente. Derivati sulfatati (derivati sulfurici), cu formula: R-O-SO3M’‘, in care: R= langul hidrocarbonat M=sodiu sau trietanolamin& - sunt séruri ale esterilor sulfurici ai alcoolilor gi se obtin prin reactia dintre un alcool gras si acidul sulfuric: R-OH + HO-SO;H > R-O-SO:H + 1,0 - sunt emulgat adevarati, se fol in em de uz ext; - compusii sunt solubili in apa si dau em U/A, dar datorita hidrofiliei accentuate trebuie asociati cu un emulgator lipofil pt obtinerea unui film complex, condensat; Cei mai cunoscufi din aceasti clas& sunt : + Laurilsulfatul de sodiu CH; (CH2) ~-CHo-O-SO;Na dar uneori necesita 16. Cetilsulfatul de sodiu_CH3(CH2)is-CH2-O-SO3N: _Derivatii sulfonati_R- SOs" = se obtin cand se lucreaza cu acid clorosulfonic; - in frmacie se tlizeart dioctisulfosuceinatul de sod = cnoscut ca docusat_ de sodiu sau Aerosol OT: -> gdovid db St CeXaid pf - este un excelent agent de umectare pentru diferite substante medicamentoase. b) Emulgatori cationici (cationactivi) - activitatea de suprafafi se datoreazi cationului, care confera proprietiti emulgatoare; se folosesc pentru emulsii de tipul L/H.; - se mai numesc sfipunuri cationice sau spunuri inverse; - principalii reprezentant it compusii de amoniu cuater (Ro R|+ SING x Re SR - sunt utilizati sub forma de halogenuri ca antiseptice cu proprietiti bactericide puternice; - asemenea unor emulgatori anionici, daca sunt folositi singuri, acesti derivati cationici produc emulsii necorespunzitoare, de aceea se asociazi cu emulgatori neionici lipofili si formeaza preparate stabile; - din cauza toxicitatii, surfactantii cationici se folosesc in cosmetica, doar pentru formularea emulsiilor si cremelor antiseptice in care emulgatorul este rispunzatoare de proprietitile antiseptice ale produsului, - emulsiile preparate cu emulgatori cationici sunt de tipul L/H si au un pH=4-6; unii compusi pot fi iritanti pentru piele; - emulgatorii cationactivi nu pot fi utilizafi in aceeasi formulare cu emulagtorii anionactivi, cu are interactioneaza, formand un precipitat vizibil; = surfactantii cationici sunt solubili in ap; spumifica la agitare; - acfiunea bactericida se datoreazi faptului cA agentii cationici se adsorb rapid prin membrana celulei microbiene, producand liza celulei. Se utilizeaza: - Bromura de cetiltrimetilamoniu - Clorura de benzalcor - Clorura de benzetoniu ©) Tensioactivi neionici_ Acesti produsi nu disociaza in solutie si nu poart sarcina electric’. Molecula lor cuprinde grupari apolare ca lanturile hidrocarbonate saturate sau nesaturate, iar grupele polare sunt: glicoli, esteri, eteri, amine, acizi sulfonici, polioxietilenice. 7Sunt cei mai utilizati surfactanti datoriti avantajelor de a fi stabili, compatibili cu cele mai multe substante medicamentoase, solubili sau insolubili in apa, formand emulsii de ambele tipuri H/L sau L/H. Pentru a obtine un film interfacial complex care sa asigure o stabilitate optima. emulsiei se utilizeazi combinatii de emulgatori: liposolubil cu unul hidrosolubil. Emulgatorii neionici au o toxicitate si o capacitate de iritare redusa gi unii dintre ei se utilizeazi in emulsii orale gi parenterale. Sunt mai putin sensibili la modificarile de pH sau fata de actiunea electrolitilor sau a cationilor polivalenti. Unii au tendinfa si inactiveze conservantii cu grupati fenolice sau de acid carboxilic. Majoritatea surfactantilor au la bazi -un acid gras sau un alcool superior (de obicei cu 12-18 atomi de carbon), a c&rui catena reprezinta partea hidrofoba a moleculei; -un alcool (-OH) saw/si gruparea de etilenoxid (-O-CHy-CH-), care reprezinta partea hidrofila a moleculei. Variind proportiile relative ale gruparilor hidrofile si hidrofobe pot fi obfinute multe produse: ésterii glicerinei si glicolului ~ esterii unor acizi grasi cu glicerolul sau glicolul sunt utilizati ca emulgatori datorita naturii puternic hidrofobe si produc emulsii de tipul A/U, cand sunt utilizati singuri. Totusi, in asociere cu sipunurile sau alfi emulgatori primari U/A, amestecul devine autoemulgator si poate forma emulsii de tipul L/H, creme si lotiuni. Monostearatul de gliceril (ester polihidroxilic al unui alcool si acid gras) este un produs cu aspect ceros, insolubil in ap si solubil in ulei. Prezinti capacitate emulgatoare slab. —>Esteri ai polietilenglicolilor se prepara direct prin reactia dintre oxidul de etilen si un acid gras R-COOH + nCH2-CH, > R-COO-(CH2-CH2-O) .-OH Se oO - variind lungimea lantului R si a numarului n de molecule de oxid de etilen se pot prepara surfactanti cu valoarea HLB dorit. Acesti derivati au numele general de esteri de macrogol: Y =z Esteri ai acizilor i cu sorbitanul = spanuri (20, 40, 60, 80) - se obfin prin esterificarea uneia sau a mai multor grupiri hidroxil ale sorbitanului (anhidrida sorbitolului) cu acid lauric, oleic, palmitic, sau stearic; produsii au caracter predominant lipofil si au tendinta si formeze emulsii de tipul AJU. Ei sunt totusi utilizati mai mult in amestec cu polisorbatii, producdnd emulsii stabile de tipul L/H sau H/L. yi © Polisorbatii (tween-urile) fin prin tratarea esterilor de sorbitan_sau_spanuri cu oxid de etilen (polietilenglicol). Variind tipul de acid gras si numarul de grupari de oxid de etilen dincatenele polietilenglicolului se formeazi produsi cu. solubili diferite, in apa si in ulei. - polisorbatii se utilizeazA ca agenji de solubilizare a substantelor medicamentoase greu solubile in ap si ca agenti de emulsionare, de tip U/A. - in general tweenurile se asociaz& cu esterul de sorbitan corespunziitor (span), pentru a forma un film complex si condensat la interfata ulei/ap’. Cei mai utilizati sunt derivatii din seria 80. Polisorbatii sunt compatibili cu electrolitii, cu surfactantii si cu alte produse anionice, cationice sau neionogene; au un pH neutru gi sunt stabili la cald. Deoarece au toxicitatea redus’ se pot asocia in preparatele orale si parenterale. Principalele dezavantaje sunt gustul neplacut, fenomenul de spumificare si necesitatea de a-i asocia cu un conservant adecvat, intrucdt multi sunt inactivati sau complexati de polisorbati. -»Eteri ai alcoolilor grasi cu polietilenglicolii Derivatul cel mai utilizat este cetomacrogolul 1000, eterul monocetilic al polietilenglicolului, ca emulgator de tip U/A; dar datorit& mari solubilititi in apa, se asociazi cu un emulgator auxiliar liposolubil. > Poloxalcoolii (poloxameri, plyronici. - copolimeri de oxid de etilen si oxid de propilen. ~Alcoolii grasi superiori - sunt utilizati ca agenti de emulsionare auxiliari, deoarece singuri nu pot forma si stabiliza o emulsie. > Polietilenglicolii CPEG) - sunt derivati de sintez neionogeni, cunoscuti si sub denumirea de macrogoli, foarte hidrofili; solutiile apoase au reactie neutra si prezinti o slaba actiune emulgatoare, de tipul L/H, find considerati agenfi de emulsionare auxiliari: ei actioneaza prin marirea vascozitatii fazei externe apoase si sunt buni stabilizanti ai emulsiilor preparate cu un emulgator primar. —>Alcoolul polivinilic (4 PV) - este un derivat de sintez neionogen, care actioneaza ca stabilizant, fiind un agent de emulsionare auxiliar, cu rol in marimea vascozitifii fazei externe apoase, ayand si slabe proprietati tensioactive, in emulsii de tipul L/H. >Carbopolii ~ sunt polimeri de sintezi, anionactivi, cu mas& molecular mare, cu legaturi reticulate, pe bazi de acid acrilic, numiti si polimeri de carboxivinil. - gruparile carboxil, frunizate de acidul acrilic, in medie 56-68%, repartizate de-a lungul catenelor permit neutralizarea lor cu substante alcaline. fi si valori HLB 4) Tensioactivi amfoteri sau amfifili__ Acesti produsi posed douk sau mai mute grupari functionale care pot si ionizeze gi si confere intregii molecule caracterul de surfactant anionic sau cationic, in fanctie de conditiile de mediu. Astfel, la un pH mic se incarc& cu sarcini pozitive,deci sunt cationici, iar la un pH mare se incare& cu sarcini negative, avand caracter anionic. —DLecitinele, esteri ai acizilor fosfatidici ‘Acest caracter amfoter al moleculei de lecitina permite formarea ambelor tipuri de emulsii L/H si H/L. Daca procentajul fazei apoase este mare, rezulta o emulsie de tipul L/H; un rol important il are si compozitia fazei lipofile. Datorit& toleranfei bune si lipsei de toxicitate, lecitinele sunt frecvent utilizate pentru prepararea emulsiilor de lipide destinate perfuziilor i.v., numai de tipul L/H. Foarte utilizate sunt lecitinele obtinute din galbenusul de ou sau de soia. Broan naturali si derivati fimerosi emulgatori traditionali utilizafi pentru prepararea “ex-tempore” a emulsiilor sunt: derivati din plante sau de origine animal. ‘Acesti emulgatori, fiind solubili in apa, formeazA un film multimolecular in jurul picdturilor fazei interne, ceea ce impiedica coalescenta si cresc vascozitatea emulsiei. a) Polizaharidele— > Guma arabicd-este emulgatorul cel mai bun pentru prepararea “ex-tempore” , in farmacie, a unor cantitati mici de emulsii de uz intern de buna calitate gi stabile, folosind triturarea in mojar cu ajutorul pistilului. Nu se utilizeazi in industrie, deoarece proprietifile reologice ale emulsiei se modifica ugor. Fiind un polielectrolit anionic solubil in apa formeazi emulsii de tipul L/H , datoriti constituentului principal acidul poliarabinic care se giseste sub form’ de sdruri de calciu, magneziu si potasiu. Guma arabicd actionezi prin formarea unui film multimolecular in jurul picaturilor fazei lipofile si in mica masura prin vascozitate. Nu se utilizeaz’ pentru emulsii de uz extern, deoarece produsele sunt lipicioase si prin evaporarea apei formeaza cruste. Deoarece este usor inavadaté de microorganisme este necesara asocierea de conservanti. in scop farmaceutic este utilizati numai guma arabica dezenzimata, pentru a nu interactiona cu substantele medicamentoase asociate in formula emulsi > Tragacantha -este tot un polielectrolit anionic, dar cu capacitate de emulsionare inferioar’ gumei arabice, actiondnd prin marirea vascozitatii; find solubila in apa, formeazi tot emulsii de tipul L/H gi este consideraté mai mult un stabilizator al emulsiei, in special pentru preparatele cu guma arabica. Contine 2 polizaharide: basorina (insol) si tragacantina. Formeaza mucilag la conc de 2% si gel la 10%. Pentru conservarea emulsiilor stabilizate cu tragacantha se recomanda adaugarea de nipaderivati 0,1%. Pectinele Alginatul de sodiu Agar-agarul (geloza) 20b) Saponinele (Saponozidele) Sunt substante de origine vegetal, de natura glicozidicd, cu structuri sterolicd sau triterpenicd, a cAror solufii apoase produc prin agitare 0 spuma abundentii si persistent: au in moleculi grupiri hidrofile si micsoreazi tensiunea interfaciali, actiondnd ca emulgatori de tipul L/H. Sunt stabile in mediul acid sau alcalin, dar influentate de ionii de calciu. Datoritd actiunii asupra globulelor rosii din singe (actiune hemolitica) se utilizeazi ca emulagatori numai pentru emulsiile de uz extern: uleiuri grase, uleiuri volatile, creozot, gudroane. c) Produsele animale Gelatina-este 0 proteina utilizati ca emulagator. Se obtine prin hidroliza acida sau alcalina din colagenul purificat si innalbit. Sunt disponibile doua sorturi, care au puncte izoelectrice dependente de metoda de preparare: 5 Sortul de gelatina de tipul A (Pharmagel A) -are punctul izoelectric intre pH=7-9; aceasta actionezi mai bine ca emulator in jurul unui pH=3, cand este incdrcat cu sarcind electrica negativa. . Sortul de gelatin& de tipul B (Pharmagel B) -are puctul izoelectric la pH=5; actioneaz ca emulgator in jur de pH=8, cand este incdrcat cu sarcina electrica pozitiva. Fiind solubil in ap, gelatina va forma emulsii de tipul L/H. > Laptele praf, da em U/A datorita cazeinei care are propriet emulsive. > Cazeina pura, se fol sub forma de sare de sodiu. —>Galbenusul de ou, este o emulsie concentrata de trigliceride in apa; emulgatorul este un amestec de vitelina si colesterol. Da em U/A. =>Chitozanul Chitina, respectiv chitozanul si derivatii sai sunt noi substante auxiliare utilizate in tehnologia farmaceutica cu multiple aplicatii. Chitina este componentul structural, natural al cochiliilor crustaceelor, polimer apartinnd celulozei Recent, chitozanul a fost introdus ca material pentru hrand suplimentara, in special ca agent de scdere a colesterolului si a greutatii corporale. Pana in prezent este cunoscut un singur produs farmaceutic cu chitozan- TEGASORB™ , utilizat pentru vindecarea ranilor. d) Polizaharide semisintetice -s ghu\), ealulpea in scopul reducerii problemelor asociate cu variatia porprietatilor produselor naturale de la un lot Ja altul, s-au preparat derivafi de semisintez, cu rol de emulgatori sau mai ales de stabilizanti ai emulsiilor. Cei mai utilizati derivati semisintetici sunt: metilceluloza, carboximetilceluloza sodici, hidroxipropilceluloza, etc. Find solubili in apa, se utilizeazi ca emulgatori pentru prepararea emulsiilor de tipul L/H, actionand prin marimea vascozititii fazei exteme, hidrofile. ale) Substante naturale care contin steroli_~ hud bebe elt ongerer Pentru prepararea emulsiilor de uz extern se folosese: ceara de albine, lanolina, alcoolii de lana, colesterol si alfi steroli. Datorité caracterului puternic lipofil al acestor produsi, se obfin emulsii de tipul invers, H/L (apa in ulei). @rvsa0 solide fin divizate east grupi de emulgatori formeazi un film de particule solide in jurul picdturilor fazei dispersate si produc emulsii care au aspect grosier, dar cu stabilitate fizicd considerabila. Pentru a actiona ca emulgator, pulberea trebuie si fie suficient de find. in cazul in care particulele solide vor fi umectate preferential de faza hidrofila, atunci vor forma emulsii de tipul L/H. Din aceasta grup cele mai utilizate sunt argilele coloidale precum bentonitele (hidrosilicat de aluminiu), hectorita, veegum (ilicat de aluminiu si magneziu) sau produse ca hidroxizii de magneziu si aluminiu, hidroxidul de siliciu coloidal, silicatul de aluminiu, silicatul de maneziu, care se utilizeaz& si ca buni agenti de suspensie.Sunt indicati in creme si lotiuni, iar pentru emulsiile de uz inter se pot folosi hidroxidul de aluminiu coloidal si hidroxidul de magneziu. Dacé particulele solide sunt umectate preferential de faza lipofila, vor produce emulsii de tipul L/H, de exemplu, grafitul si carbunele animal. -D€ Alte substante auxiliare idantii - au rolul de a opri procesele oxidative din faza hidrofila, dar mai ales lipofila (rancezirea uleiurilor). Selectarea unui antioxidant depinde de toxicitatea sa, de calea de administrare a emulsiei si de eficacitatea sa. in mod obisnuit, antioxidantii se utilizeaz’ in concentrafii de 0,001-0,1%. Cei mai utilizati antioxidanti pentru produsele farmaceutice si cosmetice sunt: BHT (butilhidroxitoluen), BHA (butilhidroxianisol), a-tocoferolul, si galatii de alchil. => Umectantii_- se adaugi intr-o emulsie pentru a reduce evaporarea apei in timpul depozitirii produsului, cand recipientul este inchis sau dupa aplicarea pe piele. Se folosese: glicerol, propilenglicol, sorbitol, in concentrafie in jur de 5%. Daca emulsia se utilizeaz topic, concentratiile de umectanti mai mari de 5% pot produce deshidratarea pieli => Ci mnservantii antimicr. ni Din cauza caracterului iritant si toxic depinde de calea de administrare a emulsiei. Principalii conservanti sunt: + Acizii organici si sarurile lor (de sodiu): -acidul benzoic, acidul sorbic => se folosese pentru uz oral. + Esterii acidului p-hidroxibenzoic-esterii metilic, propilic, etilic si butilic sunt cei mai folosifi. Se utilizeaza in concentrafii de 0,1-0,2%. i unor conservati, alegerea i 2+ Clorocrezol-se foloseste in concentrafii de 0,1% pentru uz extern, mai ales in creme si emulsii H/L. + Alcoolul feniletilic + Fenoxietanolul + Bronopolul + Sirurile de amoniu cuaternare => se folosesc in emulsii de uz extern . Compusii de mercur organici-cei mai utilizati sunt nitratul si acetatul de fenilmercur in concentratii de 0,01% in emulsii stabilizate cu emulgatori neionici. . Cloroformul-se foloseste pentru emulsiile de uz oral, preparate “ex- tempore”, in farmacie, dar datoriti toxicititii si volatilititii sale folosirea sa este limitaté Conditii: spectru larg de act, lipsa de toxicitate, eficace in cone mici, activi intr- un domeniu larg de pH, compatibili cu celelalte componente, sa se dizolve in faza apoasa pt a impiedica dezvoltarea microorg. Antispumanti - pentru a evita spumificarea gi includerea de aer, care are efecte nefavorabile asupra stabilitatii. <> Edulcoranti, aromatizanti Emulsiile de uz intern, mai ales cele destinate administrarii la copii, contin in mod obisnuit edulcoranfi, aromatizanti si coloranti, pentru a acoperi gustul sau mirosul neplacut al unor substanfe medicamentoase si a le face mai usor acceptate, mirind astfel complianta pacientului. arfumurile - se adauga in emulsiile cosmetice. in emulsiile de uz extern destinate tratamentului afectiunilor dermatologice nu se adauga agenti de parfumare, spre deosebire de produsele cosmetice. in emulsiile de uz exter se utilizeaz& uleiuri volatile: de anason, eucalipt, levanticé, gomenol, ment, trandafir, sau aromatizanfi sintetici, la care se adaugd diferiti coloranti. pao > Factori de penetratie - in emulsiile de uz extern administrate pe piele sau mucoase, se asociazi substanfe care favorizeazi sau cresc penetratia, numite si promotori de absorbfie sau agenti de permeabilizare. Acestea au rolul de a reduce _ rezistenta la difuziune prin stratul cornos al pielii. nul dintre primi agenfi de —penetratie folositi a fost DMSO (dimetilsulfoxidul), datorité capacit&tii sale crescute de solvent atat pentru substantele medicamentoase cat si pentru stratul superficial al pielii. Efectele nedorite ale DMSO au dus la studierea altor produsi ca: DMA (dimetilacetamida) si DMF (dimetilformamida). 2B-)¢-Prepararea emulsiilor Are ca scop obtinerea unei emulsii stabile, lucru determinat de alegerea celui mai potrivit emulgator, a celei mai bune metode si a eficacitatii echipamentului de emulsionare. etodele de preparare se clasifica astfel: me la cea extema duce la formarea unei emulsii UIA, Tar dac& se adaugi o cantitate prea mare de ulei se produce inversarea tipului de Oya interna se adaug’ in porfiuni mici, sub agitare continua. Adugarea fazei extemne la cea interna duce la inceput la o emulsie de tip inver3>1at dupa ce se adauga cantitafi mari se produce inversarea fazelor. Amestecarea celor 2 faze incalzite se aplicd cand faza lipofila contine comporfente” semisolide sau solide ca: ceruri, stearina, lanolina sau alte subst grase care trebuie fluidificate la cald. In faza grasa se adauga si emulgatorul lipofil. Solutia apoasi a ingredientelor hidrosolubile se incdlzeste cu cdteva grade peste temp fazei grase, se adaugi faza apoasa peste cea uleioasa si se agit pnd la ricire. 4) Adaosul alternativ al celor doua faze la agentul de emulsionare. — >» Prepararea emulsiilor in farmacie: -vezi lucrari practice in practica farmaceutica, pentru cantitati mici de emulsie, dau rezultate foarte bune folosirea mojarului si a pistilului. Prepararea la mojar nu poate fi ficut’ cand emulgatorul nu da solutii vascoase. * metoda gumei uscate = metoda continentala — se numeste astfel deoarece in faza initiali guma se disperseaz4 in ulei. in cazul aceastei metode se obtine mai inti o emulsie primara. Proporfiile emulsiei primare sunt: 4 parti ulei, 2 parti guma arabica, 3 parti apa. Dup& obfinerea emulsiei primare se adaugi sub agitare solutia apoasa ce poate confine: substante medicamentoase, corectori de gust, conservanti. ~ metoda gumei umede = metoda engleza~ emulgatorii sunt folositi sub forma de mucilag (guma arabica si tragacantha). Proportiile de ulei, ap si guma arabica sunt aceleasi ca si la metoda precedent. Aceast metoda se poate folosi si in cazul altor agenti de emulsie care nu sunt solizi - metoda flaconului — se aplic’. emulsiilor U/A. Uleiul impreuna cu emulgatorul se introduc intr-un flacon uscat peste care se adaugi o cantitate egala de apa. Se agit energic pana la formarea emulsiei primare. - metoda maionezei — se aplica emulsiilor U/A. Emulgatorul se dizolva in apa, apoi se adaugé sub agitare uleiului. . metoda seringii - metoda solventului comun. Emulsiile nu se filtreaza, se transvazeaz in recipientul de conditionare, se aplicd dopul si eticheta. Recipientul trebuie si aibi o capacitate mai mare decat volumul emulsiei, pentru a permite agitarea inainte de utilizare. Preparatul se inregistreaza in registrul de transcriere a refetelor. Pe eticheta recipientului cu emulsie se vor nota: data preparirii, modul de administrare si unele mentiuni privind conditiile de pastrare, dar gi ,,A se agita inainte de intrebuintare”. 24uulsiile preparate in farmacie se pot conditiona in recipiente diferite: -flacoane de sticla incolore sau colorate in brun, de diferite capacitati; -recipiente din plastomeri transparente sau opace; Acestea se spal& cu api potabilé, se clitesc cu apa distilata si se usucd inainte de introducerea emulsiei. =3>b) Prepararea emulsiilor in industrie : Fabricarea industiralé a emulsiilor se efectueazi in spatii de productie special amenajate, care cuprind compartimentele de depozitare, preparare, conditionare. Acestea trebuie sa fie curate, in perfect stare de functionare , conform normelor GMP sau ale ghidului national de fabricare a medicamentelor: ,,Buna practic’ de productie farmaceutica” si prevazute cu echipamentul de fabricare adecvat. Fazele procesului tehnolog: Fazele procesului tehnologic sunt urmatoarele : . livrarea materiilor prime; + cntirirea sau masurarea materiilor; + eventual fluidificarea unor componente semisolide si solide, prin topire; dizolvarea substantelor solide; . amestecarea componentelor; + emulsionarea prin dispersare-agitare; + omogenizare; + conditionarea primara: . ambalarea; Echipamentul de amestecare a componentelor consti din dispozitive mecanice care se misca in interiorul lichidului cu o vitezi anumita. Aparatele industriale sunt reprezentate de dispozitive de agitare mecanica, ce actioneazA prin: lovire (agitatoare cu palete , in forma de elice, sau alt& forma, pentru lichidele cu vascozitate mic3), frecare (dispozitive cu agitatoare centrifugale sau cu ,,mele”, ce produc o forfecare energic a celor doud faze), presare (trecerea fortatd prin dispozitive cu orificii, perforafii de tip rotor/stator), efecte combinate (echipamente mixte , care combina pomparea la presiune inalta cu orificii cu cavitatie speciala, agitatoare cu turbina), ultrasunete (masini care utilizeaz forta vibratoare a ultrasunetelor). Echipamentele industrial se pot clasifica in doud grupe: I. Agitatoare mecanice cu mobile variabile - acestea sunt denumite si mixere mecanice si diferite tipuri se diferentiazA prin migcarea de agitare si vitez3: II. Omogenizatoare — forteaza emulsia sa treaca prin orificii foarte fine, pt a reduce dimensiunile picaturilor. Sunt incluse: 1.Mori coloidale-combina amestecarea cu operatia de omogenizare, actionand printr-o agitare energica. 2. Omogenizatoare cu piston 3. Omogenizatoare cu ultrasunete 4. Dispozitive-ciclon, sub presiune joasa}¢Conditionarea emulsiilor Operatia de conditionare urmeazi imediat dup’ fabricarea formei farmaceutice si nu poate fi separatd de aceasta. Se distin -conditionarea primar, care se afla in contact direct cu medicamentul; -conditionarea secundara (ambalarea), care este in contact cu utilizatorul; Pentru divizarea si condifionarea primar a emulsiilor se utilizeaz4 diferite tipuri de recipiente, fabricate din materiale variate, in functie de vascozitatea produsului finit: + flacoane din sticli opaci sau transparent, incolora sau colorati (emulsii cosmetice), care se inchid cu dop metalic sau din plastomeri, prin insurubare, insofite de lingurite sau mensuri dozatoare, de capacitate mica (100-200 g); + flacoane din plastomer opac, transparente sau colorate, flexibile, care prezint& un mic orificiu de eliminare a emulsiei prin apasare usar’; + sasete unidozi din aluminiu sau complecsi_ de _aluminiwhartie, plastomeri/hartie, pentru emulsii lichide si vascoase, de capacitate mica; + tuburi din aluminiu; + tuburi din plastomer, inchise prin termosudare; + Cont roluLcalititiLemulsiilor— ‘Xamen macroscopic amen macruonle (wor rolegstee) “earactere vizuale_ aude aa spect- prezinti aspect nigel si omogen (conform FRX) + omogenitate - se determina dupa diluarea emulsiei cu api, in proportie de 1:10 si apoi se examineazi cu lupa (4,5 x); emulsiile trebuie s& rmAnd omogene (conform FR X) . consistenta- emulsiile sunt forme farmaceutice mai mult sau mai putin vascoase (conform FR X). . culoarea - caracteristica componentelor asociate. zcaractere olfactive . gustul, mirosul-sunt caracteristice componentelor asociate. “icaractere tactile . dupa etalarea pe dosul méinii se poate preciza : la atingere: pipait gras, evanescent, lipicios, senzatia de cald/racoros. DTipul de emulsie ii -principiul se bazeaza pe faptul ci o emulsie este miscibil& cu un lichid asemanitor cu faza continua — se adaugi o picituri de emulsie in $ mL de apa sau 5 mL de ulei si se agit usor. Daca picdtura de emulsie se dizolva si difuzeazi usor in apa, emulsia este L/H, sau invers. -metoda colorarii emulsiei - principiul se bazeaz’ pe obfinerea unei reparti ‘omogene sau éterogene a unui colorant, dup depunerea sa pe suprafata emulsiei in functie de solubilitatea in faza continua sau faza dispersatai, Emulsia L/H se coloreazi cu indicator hidrosolubil ca sol apoasa de albastru de metilen , eritrozina sodica , iar emulsia H/L se coloreazi cu solutia Sudan III in ulei 26de floarea soarelui. Solutia de colorant solubil se va amesteca prin agitare usoara. Daca solutia colorantului se rispandeste uniform in intreaga emulsie faza in care colorantul este solubil este faza continua. fn caz contrar vor apiirea pete. -metoda_de_miasurare_a_conducti ice-solutiile apoase cat si emulsiile de tipul L7H permit trecerea curentului electric. Daca faza externa este hidrofili, ea va conduce curentul electric si va inregistra 0 conductivitate crescuti, deci emulsia va fi de tipul H/L. -metode_fluorescente-se bazeazi pe proprietatea unor uleiuri de a deveni fluorescente in lumina UV. Examinarea emulsiilor se efectueaza la un microscop optic cu fluorescent. Daca intreg cdmpul microscopic este fluorescent, emulsia este de tipul H/L; daca sunt evidentiate numai cateva pete fluorescente , emulsia va fi de tipul L/H. Determinarea pHului. PHul se determin’ potentiometric, cu. ajutorul pH-metrului (FRX) sau cu reactivi colorati, direct pe proba de emusie sau dupa agitare cu apa distilata. amen microscopic si distribufia granulometrici_ Acest control fizic este fundamental pentru a determina marimea, forma si omogenitatea repartitici globulelor unei emulsii. Metoda cea mai simpli const in evaluarea in timp a dimensiunii piciiturilor la microscop, de preferinta microfotografia. Marimea globulelor unei emulsii trebuie s4 se a intre 0,1 (0,5)-100 pm si s& aiba o marime apropiati. rea.comportirii reologice Penoasterea ‘comportamentului reologic al unei emulsii este foarte important. Pentru studiul proprietitilor reologice ale emulsiilor farmaceutice, cele mai utilizate aparate sunt vascozimetrele cu capilar, de tip ENGLER, ou bila, de tip HOPPLER sau vascozimetrele rotationale (reoviscozimetre) de tip BROOKFIELD sau RHEOTEST, ete. Reogramele obfinute permit incadrarea emulsiilor in functie de comportarea lor reologica in diverse categorii: fluide plastice, fluide pseudoplastice, sisteme dilatante, sisteme tixotrop Determinarile prezinti 0 foarte mare importanfi in evaluarea controlului emulsiilor, deoarece aceste forme farmaceutice trebuie si aiba o curgere convenabil’, pentru a permite prelevarea dozei, aplicarea pe piele si mucoase, sau trecerea prin acul de seringa (emulsiile parenterale). Studii_chimice => studii de identificare si dozare a substantelor medicamentoase si eventual a unor substanfe auxiliare. Dozarea se efectueazi conform prevederilor din monografia respectiva. Studii microbiologice Eyaluarea stabilitatii emulsiei in timp ‘Acest studiu se efectueaza in etapa de formulare a unei noi emulsii, in vederea stabilirii termenului de valabilitate a produsului.