EARLY VERSUS LATE INITIATION OF RENAL REPLACEMENT

THERAPY IMPACTS MORTALITY IN PATIENTS WITH ACUTE

KIDNEY INJURY POST CARDIAC SURGERY: A META-ANALYSIS

INISIASI TERAPI PENGGANTIAN GINJAL DINI DIBANDINGKAN

AKHIR BERDAMPAK TERHADAP MORTALITAS PADA PASIEN
DENGAN CEDERA GINJAL AKUT PASkA OPERASI JANTUNG:
SEBUAH METAANALISIS

Honghong Zou1,3 †, Qianwen Hong2 † dan Gaosi XU3 *

Abstrak

Latar Belakang: Kerusakan ginjal akut (AKI) adalah komplikasi klinis yang
umum terjadi pada pembedahan jantung dan meningkatkan angka kematian dan
rawat inap. Kami bertujuan untuk mengeksplorasi dan melakukan meta-analisis
yang diperbarui mengenai evaluasi kualitatif dan kuantitatif terhadap hubungan
antara terapi penggantian ginjal (RRT) dini dengan mortalitas.

Metode: Kami mencari Database Biomedis China, Cochrane Library, EMBASE,

Global Health, MEDLINE dan PubMed.

Hasil: Lima belas penelitian (lima uji coba terkontrol acak (RCT), satu kelompok
prospektif dan sembilan kelompok retrospektif) termasuk 1.479 pasien
diidentifikasi untuk evaluasi terperinci. Meta-analisis menunjukkan bahwa inisiasi
RRT dini mengurangi angka kematian 28 hari (rasio odds (OR) 0,36; interval
kepercayaan 95% (CI) 0,23 sampai 0,57; I 2 60%), dan memperpendek angka
perawatan di ruang perawatan intensif (ICU) (LOS) (rata-rata perbedaan (MD) -
2,50; 95% CI -3,53 sampai -1,47; I 2 88%) dan LOS (Lama rawat inap) rumah sakit
(MD -0,69; 95% CI -1,13 sampai -0,25; I 2 88%), dan juga mengurangi durasi RRT
(MD -1,18; 95% CI -2,26 sampai -0,11; I 2 69%), terutama saat RRT dimulai lebih
dini dalam 12 jam (OR 0,23; 95% CI 0,08-0,63; I 2 73% ) dan dalam waktu 24 jam
(OR 0,52; 95% CI 0,28-0,95; I 2 58%) pada pasien dengan AKI setelah operasi
jantung.

16
Kesimpulan: Inisiasi RRT dini menurunkan mortalitas 28 hari, terutama saat
dimulai dalam waktu 24 jam setelah operasi jantung pada pasien dengan AKI.

Kata kunci: Cedera ginjal akut, pembedahan jantung, terapi penggantian ginjal,
mortalitas.

Latar Belakang

Cedera ginjal akut (AKI) sebagai komplikasi setelah operasi jantung

[1]
dianggap aksiomatik dan terjadi pada hingga 45% pasien. Meskipun kemajuan
pada bidang bedah, anestesi dan perawatan kondisi kritis dapat secara efisien
menurunkan angka kematian perioperatif dan mempersingkat masa perawatan
intensif (ICU) serta lama rawat inap (LOS), namun belum ada konfirmasi pasti
dalam penurunan kejadian AKI, sehingga tetap ada peningkatan permintaan terapi
[2-4]
penggantian ginjal (RRT) pasca operasi. Inisiasi RRT akibat AKI terus
meningkat selama 15 tahun terakhir, yang sampai pada tahap tertentu dapat
memungkinkan angka harapan hidup pasien lebih lama [5-7], dan penurunan angka
kematian di rumah sakit setelah operasi [8-10]. Meskipun demikian, angka kematian
akibat AKI setelah operasi jantung merupakan masalah mendesak yang harus
dipecahkan serta menghadirkan tantangan dalam praktik klinis [11, 12].

Beberapa meta-analisis yang relevan dengan tema ini telah diterbitkan

[13-16],
dalam beberapa tahun terakhir yang menunjukkan adanya keuntungan
terhadap angka kelangsungan hidup melalui inisiasi RRT dini dan
direkomendasikan untuk pasien dengan AKI yang menjalani operasi jantung,
namun ada beberapa keterbatasan dalam studi ini; Misalnya, tidak semua penelitian
[14-16].
yang direferensikan didasarkan pada operasi jantung Selain itu, ada empat
[17-20]
penelitian sebelumnya yang tidak terjawab dalam tinjauan yang dilakukan
oleh Liu dkk. [13], yang telah diteliti dalam penelitian ini.

Untuk mengatasi kesenjangan pengetahuan ini, kami melakukan meta-

analisis baru untuk memperbarui penelitian terakhir dan menyediakan bukti untuk
memberikan pedoman bagi para dokter mengenai masalah penting ini. Selain itu,
kami mengelompokkan definisi RRT dini dan akhir berdasarkan pemotongan

17
waktu, dan memeriksa beberapa hasil klinis lainnya, sebagai contoh hubungan
antara modalitas RRT dengan angka kematian. Kami secara khusus bertujuan untuk
mengetahui dampak dari waktu mulai RRT dini terhadap mortalitas pada pasien
dengan AKI paska operasi jantung.

Metode

Strategi pencarian

Kami mencari pada Database Biomedis China, Cochrane Library,

EMBASE, Global Health, MEDLINE dan PubMed untuk artikel dari November
1971 sampai Agustus 2016. Istilah pencarian kunci yang telah ditentukan termasuk
"operasi jantung" atau "operasi arteri koroner" atau "pemeriksaan bypass arteri
koroner "Atau" bypass kardiopulmoner ", dan" cedera ginjal akut "atau" gagal
ginjal akut "atau" cedera ginjal akut ", dan" terapi penggantian ginjal "atau"
hemodialisis ", dan" dini "atau" akhir"atau" waktu ". Kami meninjau referensi
penelitian terkait pada waktu yang sama.

Kriteria studi

Kriteria inklusi untuk penelitian adalah: (1) penelitian asli yang berkaitan
dengan inisiasi RRT dini pada pasien dewasa dengan AKI setelah operasi jantung,
(2) artikel yang menyediakan data pasti mengenai mortalitas pada AKI dan (3)
artikel yang melaporkan perbandingan yang jelas antara inisiasi RRT dini dengan
akhir serta efek langsung terhadap angka kematian. Kriteria eksklusi adalah: (1)
duplikasi, (2) penelitian seperti tinjauan sistemik, meta-analisis, komentar, laporan
kasus, penelitian eksperimental hewan dll dan (3) studi pasien dengan penyakit
ginjal yang sudah ada sebelumnya atau yang menerima RRT sebelum menjalani
operasi jantung.

18
Gambar 1. Kerangka penelitian

19
20
21
Ekstraksi Data

RRT dini dan akhir didefinisikan berdasarkan berbagai kriteria yang

berbeda yang dilaporkan oleh penulis dalam penelitian mereka; tetapi secara garis
besar definisi yang saat ini diterima secara luas terhadap perbedaan RRT dini dan
akhir adalah dengan mengkategorikannya melalui cut-off waktu (misalnya dalam
waktu yang ditentukan paska operasi jantung, atau pertambahan dari diuresis urin
atau waktu peningkatan kadar biokimia tubuh seperti kadar kreatinin dan darah urea
serum dll) . Dari lima belas artikel tersebut dibagi menjadi lima kelompok sesuai
inisiasi RRT dini dalam 12 jam, dalam waktu 24 jam, dalam waktu 48 jam, dalam
waktu 72 jam serta tidak terklasifikasikan. Selain itu, kami merangkum diagnosis
AKI dari artikel tersebut dan mengklasifikasikannya berdasarkan kriteria Penyakit
Ginjal 2012: Improving Global Outcomes Criteria (KDIGO). Kami bermaksud
mengidentifikasi potensi maksimal yang dapat terjadi dari efek yang terkait dengan
RRT dini atau akhir dan untuk mengeksplorasi apakah ada hubungan antara waktu
memulai RRT dini dan kematian setelah operasi jantung dengan AKI. Modalitas
RRT adalah hemodialisis.

Data diekstraksi secara independen oleh dua peneliti (HZ dan QH). Semua
sitasi yang berpotensi memenuhi persyaratan kami telusuri dan dipelajari secara
rinci untuk identifikasi berbagai penelitian yang memenuhi syarat kriteria. Untuk
mengidentifikasi berbagai laporan dari suatu penelitian tunggal, kami
mempertimbangkan untuk memula dengan basis data PubMed; rincian proses
seleksi ditunjukkan seperti pada Gambar 1. Akan tetapi pasti akan terbentuk suatu
perdebatan untuk mencapai konsensus ketika terdapat ketidaksepakatan antar
berbagai pendapat Ekstraksi data memasukkan nama penulis pertama, tahun
publikasi, desain penelitian, modalitas RRT, definisi RRT dini dan akhir, jumlah
pasien, jumlah kematian akibat AKI paska operasi jantung, nilai rata rata dan
standar deviasi atau nilai tengah perwatan ICU, Lama rawat inap rumah sakit,
durasi RRT dan waktu ventilasi mekanis dengan rincian disajikan pada Tabel 1 dan
2.

Uji kualitas

22
 Penilaian kualitas penelitian untuk uji coba kontrol terandomisasi (RCT)
dilakukan dengan menggunakan alat pratinjau risiko Review Manager (versi 5.3),
termasuk empat bagian: seleksi, kinerja atau deteksi, bias atrisi dan bias pelaporan
(Gambar 2). Skala Newcastle-Ottawa (NOS) (kisaran 0 - 9 bintang) digunakan
untuk mengevaluasi kualitas studi kohort (Tabel 1). Untuk studi kohort, penilaian
diberikan setelah mengevaluasi tiga kategori utama seleksi, perbandingan dan hasil:
sebuah penialain dapat diberikan tidak lebih dari satu bintang untuk setiap kriteria
dalam kategori pilihan dan paparan serta tidak lebih dari dua bintang dapat
diberikan untuk perbandingan [21].

Analisis statistik

Data diolah dan dianalisis dengan menggunakan software Review Manager

(versi 5.3) dan STATA (versi 12.0) untuk membuat hasilnya lebih komprehensif.
Estimasi efek dilakukan dengan menggunakan model efek randomisasi dan
dirangkum oleh forrest plot, dengan data dinyatakan sebagai odds ratio (OR)
dengan interval kepercayaan 95% (CI) untuk hasil dikotomis dan mean difference
(MD) dengan CI 95% untuk kontinyu. Model efek terandomisasi digunakan untuk
data dengan heterogenitas yang baik terhadap hasil dan karakteristik klinis
penelitian, sementara model efek tetap digunakan bila ada heterogenitas yang
buruk. Heterogenitas dievaluasi dengan uji statistik Q dan I 2, dan heterogenitas
rendah, sedang, dan tinggi masing-masing ditunjukkan oleh ambang batas masing-
masing 75%. P ≤ 0,05 dianggap signifikan dalam semua uji statistik. Analisis
terhadap subkelompok dan sensitivitas digunakan untuk mengeksplorasi sumber
heterogenitas yang potensial. Uji plot corong (funnel plot) Egger dan Begg
digunakan untuk menilai bias publikasi dan perbedaan dalam penelitian.
Metaregresi digunakan untuk menguji pengaruh karakteristik baseline sebagai
pengubah efek potensial, dan variabel, termasuk didalamnya tahun publikasi,
rancangan studi, modalitas RRT, definisi RRT dini dan akhir, tingkat kematian
RRT akhir ≥50% dan klasifikasi AKI.

Hasil

23
Deskripsi penelitian yang disertakan

Lima belas percobaan [17-20, 23-33] dengan total 1.479 pasien (771 pasien yang
menerima RRT dini dibandingkan 708 pasien yang menerima rRT terlambat)
akhirnya memenuhi kriteria kami (Tabel 1); Ini termasuk lima RCT, [17, 18, 23, 25, 33],
satu studi kohort prospektif [29] dan sembilan studi kohort retrospektif. [19, 20, 24, 26-28,
30-32].
Karakteristik dan kualitas metodologis dari semua penelitian yang disertakan
ditunjukkan pada Tabel 1 dan hasil pasien dengan AKI setelah operasi jantung
ditunjukkan pada Tabel 2. Sepuluh dari artikel yang disertakan dievaluasi untuk
kualitas studi berdasarkan penilaian NOS. [19 , 20, 24, 26-32].

Efek RRT dini terhadap mortalitas

Efek mortalitas yang lebih rendah terlihat pada pasien dengan AKI yang
menjalani operasi jantung dan yang menerima RRT dini dibandingkan pasien yang
menerima RRT terlambat (OR 0,36; 95% CI 0,23-0,57; I 2 60%) (Gambar 3).
Delapan dari artikel yang disertakan menunjukkan bahwa rawat inap ICU (MD -
2.50 hari; 95% CI -3,53 sampai -1,47; I 2, 88%) (Tabel 3) dan rawat inap rumah
sakit (MD -0.69 hari; 95% CI -1,13 sampai -0,25; I 2 88%) (Tabel 3) juga
mengalami penurunan yang signifikan pada RRT yang dini, masing-masing lima
artikel yang disertakan juga menunjukkan bahwa durasi RRT juga menurun (MD -
1,18 hari; 95% CI -2,26 sampai -0,11; 69%) (Tabel 3). Perlu dilakukan analisis
subkelompok untuk meningkatkan reliabilitas hasil dan memperjelas sumber
denganheterogenitas tinggi yang telah kami identifikasi.

24
Gambar 2. Resiko bias dan kumpulan bias

25
 Gambar 3. Forrest plot dari 15 penelitian yang menunjukkan bukti adanya keuntungan terhadap angka harapan hidup dari
penggunaan Terapi Pengganti Ginjal Dini dibandingkan dengan yang akhir di analisis mortalitas pasien dengan AKI paska operasi
jantung

26
27
Analisis subkelompok RRT dini dan mortalitas

Analisis subkelompok berdasarkan periode waktu yang berbeda untuk

[17-20, 23-26, 28-30, 32, 33]
memulai RRT "dini dan akhir" mencakup tiga belas artikel
(Tabel 3), sementara salah satu artikel yang dikecualikan tidak merujuk ke cutoff
[31],
waktu, dan yang satu adakah adalah satu-satunya penelitian yang
mengkategorikan ke dalam kelompok 72 jam sehingga tidak memeiliki pembanding
[27]
. Hasil dari inisiasi memulai RRT dini adalah pada AKI paska operasi jantung,
kejadian kematian secara signifikan menurun pada inisiasi RRT dalam 12 jam (OR
0,23; 95% CI 0,08 sampai 0,63; I 2 73%) dan dalam 24 jam (OR 0,52; 95% CI 0,28-
0,95; I 2 58%) dibandingkan dengan inisiasi dalam 48 jam (OR 0,43; 95% CI 0,17
sampai 1,09; I 2 15%). Dengan kata lain, inisiasi RRT dini dalam waktu 24 jam
secara signifikan mengurangi angka kematian dibandingkan dengan inisiasi setelah
24 jam pada pasien dengan operasi jantung pasca AKI.

Kami juga menganalisis subkelompok berdasarkan modalitas RRT (Tabel

3): dampak modalitas RRT terhadap mortalitas adalah bahwa modalitas, baik RRT
yang kontinyu (CRRT) (OR 0,36; 95% CI 0,19-0,67; I 2 55%) ataupun hemodialisis
intermiten (IHD)(OR 0,27; 95% CI 0,11 sampai 0,66; I 2 50%), tidak berpengaruh
terhadap mortalitas pada pasien dengan AKI paska operasi jantung.

Selain itu, pada analisis subkelompok lain berdasarkan rancangan penelitian

(Tabel 3), dalam penelitian kohort terdapat penurunan mortalitas yang signifikan
secara statistik di antara pasien yang menerima RRT dini (OR 0,33; 95% CI 0,23-
0,46; I 2 15%), sementara penurunan angka kematian di RCT (OR 0,41; 95% CI
0,14-1,24; I 2 74%) tidak signifikan secara statistik.

Akhirnya, terdapat statistik yang tidak signifikan dalam subkelompok

klasifikasi AKI (Tabel 3), hasil dari klasifikasi yang berbeda mengenai dignosis
AKI yang berdampak pada mortalitas seperti berikut KDIGO 1 (OR 0,40; 95% CI
0,23-0,69; I 2 46%), KDIGO 2 (OR 0,04; 95% CI 0,01 sampai 0,15; I 2 0%),
KDIGO 3 (OR 0,31; 95% CI 0,14-0,66; I 2 0%) dan tidak terklasifikasi (OR 0,66;
95% CI 0,41 sampai 1,07; Saya 2 23%).

28
Sumber heterogenitas dan meta-regresi

Kami melakukan meta-regresi untuk menyelidiki berbagai sumber

heterogenitas. Hubungan antara inisiasi RRT dini dan mortalitas tidak dipengaruhi
oleh tahun publikasi (P = 0,949), baik dalam desain penelitian (P = 0,144),
modalitas RRT (P = 0,366) atau tingkat kematian RRT akhir ≥50% (P = 0,087).
Stratifikasi penelitian menurut definisi AKI tidak menunjukkan dampak pada
mortalitas ketika kriteria RRT dini dan akhir didefinisikan berdasarkan cut-off
waktu dan dikategorikan oleh diuresis urin, kreatinin dan urea darah (P = 0,541).

Diskusi

Dalam meta-analisis saat ini, terdapat 15 artikel yang melibatkan 1.479

pasien dewasa dengan AKI paska menjalani operasi jantung, kami menemukan
bahwa pemberian RRT dini paska operasi menurunkan angka kematian dan
mengurangi angka rawat inap ICU, angka rawat inap di bangsal rumah sakit dan
durasi RRT. AKI paska operasi adalah komplikasi yang umum; risiko kematian
yang terkait dengan AKI berbanding lurus dengan tingkat keparahan AKI, dengan
tingkat tertinggi pada pasien yang memerlukan hemodialisis paska operasi jantung,
[34-36],
oleh karena itu, sangat penting bahwa kita untuk dapat membedakan AKI dari
komplikasi beraneka ragam dan menanganinya. Dalam analisis kami saat ini,
tindakan protektif ginjal seperti memulai RRT dini secara efisien menurunkan
angka kematian akibat AKI setelah operasi jantung. Keuntungan untuk RRT dini
mungkin dalam mengurangi terjadinya komplikasi yang mengancam jiwa seperti
uremia, asidosis, kelebihan volume dan hiperkalemia. Intervensi untuk mencapai
keseimbangan cairan dan larutan zat terlarut sebelum mengalami komplikasi yang
lebih serius juga secara efektif mengurangi cedera organ ginjal dan non-ginjal bila
dibandingkan dengan RRT akhir-akhir ini.

Namun, ada juga penelitian yang pasif atau kontroversial yang berkaitan
dengan efek RRT dini, seperti beberapa penelitian yang menyarankan bahwa tidak
perlu dokter untuk melakukan RRT dini. Beberapa menentang RRT dini karena
dapat mengekspos pasien pada bahaya potensial seperti perdarahan, bakteremia,

29
trombosis, hipotensi intradialitik, pembersihan elemen kontras dan hipersensitivitas
terhadap rangkaian ekstrakorporeal atau antibiotik, yang dapat menyebabkan
[37].
penanganan tambahan. Analisis kami menghasilkan hasil bahwa inisiasi RRT
dini menunjukkan bukti keunggulan bertahan dibandingkan dengan RRT akhir-
akhir ini. Terlebih lagi, dalam hasil kedua kami, kami menemukan bahwa inisiasi
RRT dini memperpendek ICU LOS, LOS rumah sakit dan durasi RRT. Selanjutnya,
dalam analisis subkelompok, inisiasi RRT dini dalam waktu 24 jam dikaitkan
dengan kematian rendah bila dibandingkan dengan inisiasi RRT setelah 24 jam
pada pasien dengan operasi jantung pasca AKI.

Untuk mengeksplorasi sumber heterogenitas, pertama, kami melakukan

analisis subkelompok berdasarkan modalitas RRT dan rancangan yang sayangnya
kurang signifikan secara statistik. Kedua, kami menyelesaikan analisis sensitivitas,
yang mengindikasikan bahwa meta analisis memiliki sensitivitas stabilitas
kepuasan yang rendah. Uji funnel pot Egger dan Begg menunjukkan tidak adanya
bias publikasi dalam metaanalisis ini: Namun, terlepas dari ini, kurang tepat
seandainya kita terburu buru melompat ke kesimpulan bahwa tidak terdapat bias
publikasi dalam penelitian ini, karena nilai P untuk uji regresi linier Egger (P>
0,062) sudah dekat ke angka 0,05. Yang terakhir namun tidak kalah pentingnya,
meta-regresi mencakup lima variabel yang tidak heterogen. Sedangkan untuk
heterogenitas yang tinggi seperti rawat inap ICU , rawat inap bangsal rumah sakit
dan durasi RRT, tidak semua artikel tersebut menyediakan data asli untuk nilai rata
rata dan standar deviasi, yang dapat mempengaruhi heterogenitasnya.

Ada beberapa keterbatasan potensial dalam metaanalisis. Pertama, terdapat

perdbedaan terhadap definisi kriteria RRT dini dalam penelitian yang disertakan,
yang mungkin telah menyebabkan perbedaan persyaratan dalam RRT dan hasil
terapeutik berikutnya pada pasien AKI paska operasi jantung. [38]. Kedua, ukuran
sampel di masing-masing lima RCT yang disertakan relatif kecil, jadi perlu
dilakukan RCT besar dan multi-pusat untuk mendukung hasil sekarang. Meskipun
percobaan AKIKI [39] dan percobaan ELAIN [40] dilakukan pada pasien yang sakit
kritis, definisi standar AKI dan indikasi untuk RRT dapat diterapkan pada pasien

30
dengan AKI paska operasi jantung. Ketiga, terdapat batasan untuk uji coba
retrospektif seperti ukuran sampel, dan karena itu mungkin kurang representatif dan
risiko bias ingatan mungkin lebih tinggi.

Gambar 4. Analisis sensivitas yang menunjukkan metaanalisis memiliki

sensitivitas dan stabilitas kepuasan yang rendah untuk analisis pasien dengan
cedera ginjal akut paska operasi jantung

31
 Gambar 5. Bias publikasi menurut uji Funnel Plots Egger dan Begg

Kesimpulan

AKI yang terkait dengan operasi jantung mungkin mendapat manfaat dari
inisiasi RRT dini, yang akan mengurangi angka kematian 28 hari dan
memperpendek perawatan ICU, perawatan rumah sakit dan durasi RRT. Terlebih
lagi, inisiasi RRT dini dalam waktu 24 jam menunjukkan bukti keuntungan
kelangsungan hidup bila dibandingkan dengan inisiasi setelah 24 jam pada pasien
dengan operasi jantung pasca AKI.

32