Fiziopatologia metabolismului lipidelor

Capitolul 9

FIZIOPATOLOGIA
METABOLISMULUI LIPIDELOR

Lipidele, grup heterogen de substanţe care au în structura lor

acizi graşi sau care pot forma esteri cu aceştia, sunt clasificate astfel:
➤ Acizi grasi liberi( AG)
➤ Trigliceride sau lipide neutre (TG)
➤ Fosfolipide( FL)
➤ Colesterol( Col)
Din punct de vedere chimic, principalul component al TG şi al FL
este reprezentat de acizii graşi, care sunt acizi organici cu lanţuri lungi
de atomi de carbon. Deşi Col nu conţine acizi graşi, nucleul său sterolic
este sintetizat din produşii de degradare ai acizilor graşi, ceea ce îi
conferă multe din proprietăţile altor substanţe lipidice. În general, TG
sunt utilizate pentru obţinerea de energie pentru diferite procese
metabolice, în egală măsură ca şi carbohidraţii. Col şi FL, precum şi
nivele mici de TG sunt utilizate pentru sinteza membranelor celulare
sau ale organitelor celulare.
AG (12-36 mg/dL) sunt substanţe formate din lanţuri lungi de atomi
de carbon la care sunt ataşaţi atomi de hidrogen.
Ei se găsesc sub două forme: saturată şi nesaturată. AG nesaturaţi
se mai numesc şi esenţiali, deoarece sunt indispensabili vieţii şi
organismul nu îi poate sintetiza. AG sunt transportaţi în plasmă pe
proteine. Ei provin din două surse:
➤ din TG alimentare, prin hidroliza acestora de către LPL din
endoteliul capilar, enzimă activată de heparină.
➤ în perioadele interdigestive prin hidroliza TG din ţesutul
adipos, prin acţiunea LPL-hormonodependente, activată de hormonii
care cresc lipoliza: glucagon, glucocorticoizi, catecolamine.
AG îndeplinesc următoarele roluri:
• sursă de energie pentru muşchi şi miocard,
• sunt resintetizaţi în ţesutul adipos pentru a forma
TG,
• pentru de corpi cetonici în ficat (CC < 2 mg/dL). CC
pot fi folosiţi ca substrat energetic de către muşchi şi
miocard.

- 198 -
 Fiziopatologia metabolismului lipidelor

Structura chimică de bază a TG (50-150 mg/dL) este reprezantată

de trei molecule de acizi graşi ataşaţi prin legături de tip ester la o
moleculă de glicerol.
Absenţa insulinei face imposibilă sinteza TG datorită scăderii alfa-
glicerofosfatului precum şi a acetil- CoA şi a NADPH, toate provenind
din catabolismul glucozei. În plasmă, TG circulă sub formă de
lipoproteine (chilomicroni şi VLDL). În cantitate mare dau lactescenţă
serului.
FL (180-250 mg/dL) sunt formate din glicerol la care se ataşează
două molecule de acizi graşi şi o moleculă de acid fosforic. La aceasta
se ataşează o bază azotată (colina, serina sau etanolamina).
Cele mai importante FL din organism sunt: lecitina, cefalina şi
sfingomielina.
Deşi stuctura lor chimică este variabilă, proprietăţile fizice sunt
asemănătoare, toate fiind liposolubile şi transportate de către
lipoproteine. Sunt sintetizate de către toate celulele din organism, în
special în ficat şi creier.
Principalele funcţii ale FL sunt:
• reprezintă elemente esenţiale pentru sinteza de
lipoproteine, absenţa lor determinând anomalii în
transportul colesterolului şi a altor lipide plasmatice;
• Tromboplastina, importantă în mecanismul coagulării,
conţine colină;
• Sfingomielina este o componentă a tecii de mielină, cu rol
de protecţie pentru celula nervoasă,
• FL sunt donori de radicali fosfaţi, necesari pentru diferite
reacţii chimice,
• cel mai important rol a FL este participarea la sinteza
membranelor celulare şi ale organitelor celulare.
Col (150-220 mg/dL) este cel mai important sterol, provenind
dintr- o sursă exogenă (aproximativ 500mg zilnic) şi endogenă, fiind
sintetizat din acetil-CoA de către orice celulă animală. Plantele nu
sintetizeză Col. Factorii care influenţează concentraţia de colesterol
plasmatic sunt:
➤ creştera Col din dietă determină creşterea uşoară a Col cu numai
15%, datorită modificării adaptative ale unor enzime implicate în sinteza
endogenă de Col,
➤ creşterea acizilor graşi saturaţi din dietă determină creşterea Col
cu 15- 25%,
➤ creşterea acizilor graşi nesaturaţi determină scăderea Col printr-
un mecanism necunoscut.

- 199 -
 Fiziopatologia metabolismului lipidelor

➤ absenţa insulinei şi a hormonilor tiroidieni determină creşterea

Col plasmatic, probabil prin modificarea activităţii enzimelor implicate în
catabolismul Col.
Sinteza endogenă de Col este controlată de o enzimă, 3- hidroxi- 3-
metilglutaril CoA reductaza, care reprezintă treapta limitantă în sinteza
endogenă de Col şi care previne, printr- un mecanism de feed- back
negativ, creşterea Col plasmatic (Fig.35).

Fig.35: Reglarea sintezei endogene de Col.

(după Champe P. and Harvey R.: Biochemistry, 1994)
Col este un constituient fundamental al organelor celulare. O
cantitate mare de Col este precipitată în stratul cornean al pielii, ceea
ce conferă pielii rezistenţa la absorbţia substanţelor hidrosolubile şi la
acţiunea unor solvenţi organici, precum şi prezervarea de căldură prin
împiedicarea evaporării apei.
În perioada postprandială, peste 95% din lipidele plasmatice
sunt sub formă de lipoproteine. Lipoproteinele sunt particule sferice, ce
contin un nucleu hidrofob, format din TG şi Col esterificat, şi un înveliş
hidrofil, format din proteine (apoproteine), FL şi Col neesterificat.

- 200 -
 Fiziopatologia metabolismului lipidelor

Apoproteinele reprezintă aproximativ 1/3 - 1/4 din structura

lipoproteinelor şi au următoarele funcţii în cadrul metabolismului lipidic:
➤ asigură solubilizarea lipidelor în mediul apos al plasmei,
➤ sunt cofactori enzimatici (de exemplu, apo CII pentru
lipoproteinlipaza endotelială),
➤ sunt liganzi pentru diferiţi receptori (de exemplu, apo B100
pentru receptorul LDL).
Unele apoproteine au o greutate moleculară mare şi nu
migrează de la o lipoproteină la alta (apo B).
Există două tipuri de apo B:
- apo B48, sintetizată în intestin şi întâlnită în chilomicroni;
- apo B100, sintetizată în ficat şi întâlnită în particulele VLDL, IDL,
LDL şi lipoproteinele LP(a).
Apoproteinele mici, din grupa apo A sunt interschimbabile de la o
lipoproteină la alta.
Lipoproteinele (LP) au fost clasificate în cinci grupe în funcţie de
densitatea lor şi de migrarea electroforetică:
- chilomicronii, care nu migrează electroforetic,
- VLDL (very low density lipoprotein), sau banda prebeta,
- IDL (intermediate density lipoprotein), a căror creştere determină
banda beta largă la electroforeză,
- LDL( low density lipoprotein), sau banda beta,
- HDL (high density lipoprotein), sau banda alfa.
Aproape toate lipidele din dietă, cu excepţia acizilor graşi cu lanţ
scurt, sunt absorbiţi din intestin în limfă, dispersaţi sub formă de picături
numite chilomicroni.
Chilomicronii
În timpul digestiei, cele mai multe TG sunt transformate în
monogliceride şi acizi graşi. Când trec prin epiteliul intestinal, ele sunt
resintetizate în noi molecule de TG; ele adsorb Col alimentar şi
apoproteine din grupul A şi B48, care determină creşterea stabilităţii în
suspensie în circulaţia limfatică şi împiedică aderenţa lor de peretele
vaselor limfatice.
Chilomicronii sunt transportaţi pin canalul toracic în circulaţia
venoasă. Chilomicronii sunt deci formaţi în proporţie de 90 % din TG.
Au densitatea cea mai mică şi nu migrează electroforetic.
La aproximativ 1 oră după un prânz bogat în lipide, concentraţia
plasmei în chilomicroni creşte, şi datorită mărimii lor determină
opalescenţa plasmei. Ea devine clară în câteva ore datorită
catabolismului relativ rapid al acestor particule lipoproteice. În circulaţia
sanguină, chilomicronii primesc apo E şi apo CII de la particulele HDL şi
cedează apoproteinele cu greutate moleculară mică particulelor HDL

- 201 -
 Fiziopatologia metabolismului lipidelor

Fig.36: Metabolismul LP plasmatice. CM=chilomicroni. (după Lippincott’s

Illustrated Reviews: Biochemistry, Second Edition, de Pamela C. Champe şi
Richard A. Harvey, 1994)

Cei mai mulţi chilomicroni sunt catabolizaţi odată cu trecerea lor prin
capilarele din ţesutul adipos şi din ficat, prin hidroliza TG şi a FL sub acţiunea
lipoproteinlipazei endoteliale.

- 202 -
 Fiziopatologia metabolismului lipidelor

VLDL
Aproape toate TG endogene sintetizate în ficat, sunt
transportate de particulele VLDL. Ele sunt particule lipoproteice cu
aproximativ 90% lipide, din care majoritatea (60 %) sunt TG endogene,
precum şi apoproteine din grupele apo B100 şi apo E.
Rolul lor este de a transporta lipidele de la ficat la ţesuturile
periferice. Migrează electroforetic la banda prebeta. În circulaţia
sanguină primesc apoCII de la HDL. Lipoproteinlipaza endotelială,
hepatică şi adipoasă, activată de apo CII, determină hidroliza TG din
VLDL, cu formarea acizilor graşi, utilizaţi ca sursă energetică; depleţia
continuă de TG produce IDL.
O parte din IDL sunt captate de către ficat, prin intermediul
receptorului pentru apo E. Cealaltă parte este transformată în LDL prin
hidroliza permanentă a TG datorită lipazei hepatice şi prin preluarea de
Col sub acţiunea enzimei Col-ester- transfer-proteina (CEPT).

IDL
IDL sunt particule lipoproteice cu greutate moleculară foarte mică,
formate după hidroliza TG din VLDL, astfel încât concentraţia Col şi a
FL este crescută, raportată la aceea a TG.
Migrează sub forma unei benzi de lipoproteine situate între banda
prebeta şi beta, ceea ce determină lărgirea benzii beta( “broad beta”)
atunci când concentraţia lor serică este crescută.
IDL reprezintă sursa majoră şi principală a LDL, după degradarea
aproape completă a TG de către lipoproteinlipaza endotelială şi astfel
concentraţia Col şi a fosfolipidelor devine foarte crescută.

LDL
LDL sunt complexe lipoproteice cu 70-80% lipide din care
aproximativ 50 % este colesterol esterificat cu acid linoleic.
Particulele LDL au două surse: prin îmbogăţirea cu Col a IDL şi prin
catabolizarea la nivelul ficatului a VLDL. Principala lor funcţie este de a
asigura Col necesar metabolismului celulelor periferice.
Majoritatea LDL (70-80%) este catabolizat în hepatocite şi în alte celule
nucleate prin endocitoză. La nivelul hepatocitelor (70%) şi a celulelor
extrahepatice (celulele glandei corticosuprarenale, limfocite, fibroblaşti, celula
musculară netedă) există receptori care recunosc lizina şi arginina din
apoproteina cu greutate moleculară mare (apo B100). Complexul LDL-
receptor este internalizat în celulă prin pinocitoză, unde sub acţiunea enzimelor
lizozomale se produce degradarea componentelor sale. Receptorul revine pe
suprafaţa membranei, fiind reutilizat, apo B100 este hidrolizată în aminoacizi
iar colesterolul esterificat şi fosfolipidele sunt eliberate. Colesterolul este
eliberat din legătura de tip ester sub acţiunea enzimei colesteril- esteraza.

- 203 -
 Fiziopatologia metabolismului lipidelor

Colesterolul liber inhibă transcripţia genică a enzimei 3- hidroximetil-3-glutaril-

CoA reductaza, inhibând astfel prin feed-back negativ sinteza endogenă de
colesterol. Deasemeni el va inhiba sinteza de receptori, prevenind astfel
supraîncărcarea celulei cu colesterol. Excesul de Col din celulă este
reesterificat de către acil- Col-acil transferaza (ACAT) şi este depozitat sub
forma esterilor de colesterol în celulă.
30 % din Col, în special cel inclus în particulele de LDL modificate chimic
(glicate, oxidate, acetilate), este catabolizat pe calea nespecifică a celor patru
tipuri de receptori “scavenger” ai celulelor sistemului fagocitelor mononucleate
şi a celulelor musculare netede aflate într-un fenotip secretant. Aceşti receptori
nu prezintă proprietatea de “down- regulation” (numărul lor nu este reglabil de
cantitatea de Col intracelulară) şi nici capacitatea de a inhiba prin feed- back
negativ sinteza endogenă de Col; astfel celulele supraîncărcate cu Col devin
celule spumoase. Particulele LDL migrează electroforetic la banda beta şi nu
dau opalescenţă serului.
Lipoproteina Lp(a)
este formată dintr-un miez LDL-like şi o proteină LP(a) legată prin
punţi bisulfidice. Proteina LP(a) prezintă o mare omologie structurală cu
plasminogenul, dar nu prezintă abilitatea de a fi activată de activatorii
tisulari ai plasminogenului. Există într-o mare varietate de izoforme cu
greutăţi moleculare diferite. Nivelul plasmatic variază în mare parte sub
acţiunea factorilor genetici. Lipoproteina LP(a) se găseşte în plăcile de
ateroscleroză, contribuind la formarea lor şi la apariţia complicaţiilor
plăcii prin inhibarea procesului de fibrinoliză.

Fig.37: Metabolismul HDL; FC = fosfatidilcolină; liso-FC=liso-

fosfatidilcolină (după Champe P. and Harvey R.: Biochemistry, 1994)

- 204 -
 Fiziopatologia metabolismului lipidelor

HDL
sunt sintetizate de către ficat şi intestin. Cele mai multe lipide din HDL
provin din captarea lor din alte lipoproteine (chilomicroni, VLDL).
HDL sunt particule lipoproteice care conţin 50% lipide şi 40-50%
proteine. HDL captează colesterolul ce provine din tournover-ul
celulelor periferice, protejând homeostazia Col acestor celule.
Col periferic este adsorbit de pe membranele celulare de către o
particulă mică numită HDL-1. Col este esterificat şi se formează
particule HDL mai mari şi sferice. Col este apoi transferat la VLDL, IDL,
LDL cu ajutorul enzimei colesteril ester transfer proteinei (CEPT); Col-
HDL este captat direct de către ficat printr-un receptor scavenger
special (SR- BI), de unde este eliminat prin bilă într-o formă solubilizată
sau transformat în acizi biliari. Particulele HDL cedează apoproteine cu
greutate moleculară mică particulelor lipoproteice bogate în TG,
participând astfel la clarifierea serului. Astfel HDL poate fi considerată o
particulă antiaterogenă.

HIPERLIPOPROTEINEMIILE

Hiperlipoproteinemiile (HLP) sunt diagnosticate prin măsurarea

profilului lipidic la 10 ore după prânz. Ele au fost clasificate în primare şi
secundare.
HLP PRIMARE
Sunt afecţiuni ereditare în metabolismul lipoproteinelor şi au fost
clasificate de Friederickson: după aspectul fenotipic, respectiv
examenul macroscopic al serului, metodele de separare ale
lipoproteinelor (ultracentrifugare şi electroforeză) şi examenul biochimic
al serului (concentraţia lipidelor totale, a Col şi a TG)- tabel XVIII.
Tabel XVIII: Clasificarea HLP primare după aspectul fenotipic (modificat
după Frederickson) cu utilitate practic (după N. Hâncu şi col., 1998)

Fenotipul Aspectul biochimic Separare prin ultracentrifugare

I Hiper TG Hiperchilomicronemie
II a Hiper Col Hiper-LDL
II b Hiper Col+TG Hiper LDL+VLDL
III Hiper Col+TG Hiper IDL
IV Hiper TG Hiper VLDL
V Hiper TG Hiper Chilo+VLDL
VI Hiper Col moderat Hiper HDL

- 205 -
 Fiziopatologia metabolismului lipidelor

Hiperchilomicronemia primară (HLP tip I)

Afecţiunea este determinată de deficienţa genetică de
lipoproteinlipază sau de cofactorul său, apo CII. Scăderea secundară a
catabolismului chilomicronilor determină acumularea lor în plasmă la
peste 12 ore după un prânz bogat în lipide.
Clinic, boala se caracterizează prin:
- crize repetate de pancreatită acută: chilomicronii sunt degradaţi
nespecific de către lipaza pancreatică; liza incompletă a TG şi a FL
eliberează acizi graşi şi lizolecitina, capabili să iniţieze autodigestia
pancreasului;
- Hepatosplenomegalie, prin acumularea de chilomicroni în
sistemul fagocitelor mononucleate din aceste organe;
- Xantoame multiple şi xantelasme: depozite lipidice determinate
de acumularea de chilomicroni în histiocite;
- Lipemia retinalis, la examenul oftalmoscopic: aspectul palid al
vaselor din retina, datorită aspectului cremos al sângelui, când TG
depăşesc 2000 mg/dL.
Dieta fără grăsimi ameliorează simptomatologia. Hiperlipemia
este agravată de consumul de estrogeni sau de alţi factori care cresc
sinteza hepatică de TG endogene.
Paraclinic, afecţiunea se caracterizează prin:
- testul chilomicronilor pozitiv: serul păstrat la 4 grade, formează în
eprubetă un supernatant cremos şi un infranatant clar;
- ultracentrifugarea evidenţiază fenotipul I, cu creştera chilomicronilor;
- nivelul TG serice este crescut, nivelul Col fiind normal;
- activitatea clarifiantă a serului după injecţie de heparină (activator al
lipoproteinlipazei) este scăzută;
- electroforeza apoproteinelor serice diferenţiază cele două tipuri genetice,
evidenţiind un nivel normal, respectiv scăzut de apo CII.

Hipercolesterolemia familială (HLP tip II)

Este o afecţiune transmisă după un model autosomal dominant,
care afectează 1/500 dintre persoane, determinată de mutaţii ale genei
care codifică receptorul pentru LDL.
Scăderea activităţii receptorului LDL are două consecinţe:
• blocarea catabolismului LDL
• creşterea sintezei endogene de colesterol, prin
anularea mecanismului de feed- back negativ
Nivelul LDL plasmatic creşte astfel la persoanele homozigote la
peste 6-8 ori valoarea normală, într-o manieră invers proporţională cu
scăderea receptorilor LDL.
Aceasta determină acumularea Col în histiocite, cu formarea de
xantoame cu diferite localizări (tendinoase, subperiostale, tuberoase).

- 206 -
 Fiziopatologia metabolismului lipidelor

Scăderea tournover-ului plasmatic al LDL creează condiţiile

penetrării LDL în peretele arterial şi încorporării sale în celulele
spumoase; de asemenea, pasajul mai îndelungat în torentul circulator,
permite posibilitatea unor modificări ale LDL prin oxidare, acetilare sau
glicare. LDL oxidat are un potenţial citotoxic pentru endoteliul vascular
şi posibilităţi mai mari decât LDL normal de a fi metabolizat pe calea
receptorilor scavenger nespecifici. În acest fel este explicat potenţialul
aterogen a particulelor LDL.
Clinic, afecţiunea poate deveni simptomatică în decadele 3-4 de
vârstă prin: manifestări de ATS coronariană. Încorporarea LDL în
histiocite determină formarea de xantoame tendinoase, xantelasme sau
arc cornean, prin depunerea de colesterol în cornee.
Paraclinic:
- aspectul macroscopic al serului este clar,
- biochimic: creşterea colesterolemiei, cu un nivel normal al TG,
- electroforeza arată fenotipul II a, cu intensificarea benzii β,
- număr redus de receptori pentru LDL pe fibroblaste cutanate sau pe
limfocite în cultură.
O parte din indivizii HLP cu tipul IIa se pot manifesta ca aparţinând
tipului genetic de hipercolesterolemie poligenică; 10 % din heterozigoţi
prezintă o creştere concomitentă a TG, realizând tipul IIb.
O hipercolesterolemie manifestată fenotipic ca tipul IIa poate fi
determinată şi de deficitul cantitativ al apoB100.
Hiperproteinemia Lp(a) este o afecţiune familială asociată cu
creşterea riscului aterogen, fiind determinată de creşterea expresiei
genei care controlează sinteza Lp(a). Deasemeni, factorii care scad
catabolismul LDL par să crească nivelul plasmatic al Lp(a).
Secundar, acest tip de HLP este asociat cu deficitul hormonal
întâlnit la menopauză.

Disbetalipoproteinemia (HLP fenotipul III)

Afecţiunea rezultă din acumularea în plasmă a particulelor rezultate
din catabolismul parţial al VLDL (IDL) şi al chilomicronilor. Acumularea
acestor particule care conţin TG şi esteri de Col, rezultă din scădearea
captării lor de către ficat, prin intermediul receporului pentru apo E.
Apoproteina E mediază captarea hepatica rapidă a chilomocronilor restanţi
şi a IDL, datorită afinităţii sale deosebite pentru receptorul specific dar şi pentru
receptorul pentru apo B 100.
2 3 4 2 2
Cele 3 alele ale genei (denumite E , E şi E ) creează 6 genotipuri: E /E ,
3 3 4 4 2 3 2 4 3 4 2 2
E /E , E /E , E / E , E /E şi E /E . Dintre acestea, genotipul E /E este asociat
cu HLP tip III, sugerând că produsul genic este ineficient funcţional.
2 2
Frecvenţa gnotipului E /E în populaţia generală este de 1/100; frecvenţa
2
afecţiunii este de 1/10.000, deci numai 1% din indivizii monozigoţi E prezintă
boala. Aceasta sugerează că defectul genic poate fi compensat prin legarea

- 207 -
 Fiziopatologia metabolismului lipidelor

altor apoproteine la receptorii specifici. Indivizii care nu compensează această

anomalie sau au alte defecte în metabolismul lipidelor (hiperlipoproteinemie
familială combinată, obezitate, diabet zaharat, hipotiroidie), vor dezvolta boala
clinic manifestă cu:
- xantoame cutanate sub formă de “xanthoma striata palmaris”
(depuneri lipidice pe palme şi plante) sau sub formă de xantoame
tuberoase mari şi nodulare, localizate la cot şi genunchi;
- ateroscleroză precoce, coronariană, carotidiană internă, pe aorta
abdominală şi pe arterele periferice.
Paraclinic:
- ser lactescent, uneori cu test chilomicronic pozitiv;
- biochimic: nivele cerscute de TG şi de Col;
- electroforeză: prezenţa unei benzi beta largi, din poziţia prebeta până
în poziţia beta (broad beta);
- evidenţierea compoziţiei chimice a fracţiei VLDL obţinute prin
ultracentrifugare: în acest caz, fracţia VLDL conţine IDL şi chilomicroni restanţi
2 2
- evidenţierea homozigoţilor E / E , prin teste genetice.

Hipertrigliceridemia endogenă (HLP tip IV)

Este o afecţiune transmisă autosomal dominant, rezultând din
mutaţia unei singure gene. Nu se cunoaşte gena mutantă şi nici
mecanismul responsabil de apariţia hipertrigliceridemiei.
Este posibil, ca în condiţiile prezenţei unor factori adiţionali care
cresc nivelul VLDL (obezitate sau hiperglicemie diabetică), să devină
manifest un defect genetic al catabolizării TG din VLDL.
Clinic, afecţiunea se caracterizează prin:
- asociere cu obezitatea, DZ, hiperinsulinism, hipertensiune arterială şi
hiperuricemie;
- exacerbarea hipertrigliceridemiei în prezenţa unor factori precipitanţi:
hiperglicemie, consum de alcool, hipotiroidie, contraceptive orale;
Paraclinic:
- serul este opalescent,
- nivelul TG serice este crescut.

Hipertrigliceridemia mixtă (HLP tip V)

Afecţiunea se caracterizează prin creşterea nivelului TG exogene
(chilomicroni) şi a TG endogene (VLDL), datorită unui defect genetic în
catabolismul lipoproteinelor bogate în TG. Afecţiunea devine manifestă
în condiţiile asocierii unor factori care cresc nivelul VLDL, datorită
faptului că VLDL şi chilomicronii reprezintă substrate competitive pentru
lipoproteinlipază.
Clinic, afecţiunea devine manifestă în condiţiile unor factori
precipitanţi care cresc nivelul seric al TG: (obezitate sau scăderea
toleranţei la glucoză):

- 208 -
 Fiziopatologia metabolismului lipidelor

- xantoame eruptive şi
- crize de pancreatită acută.
Paraclinic, aspectul macroscopic al serului este caracteristic prin
- prezenţa unui supernatant cremos şi a unui
- infranatant opalescent.
- Nivelul seric al TG este foarte crescut (fenotipul V).

Hiper alfa - lipoproteinemia (HLP tip V)

se caracterizează prin creşterea HDL şi creşterea moderată a
colesterolemiei. Fenotipul VI este adesea o afecţiune monogenică
transmisă autosomal dominant; în alte familii este suspectat un
determinism poligenic sau multifactorial.
Deasemeni, creşterea HDL a fost asociată cu consumul moderat
de alcool sau de estrogeni.
Afecţiunea este asociată cu creşterea moderată a longevităţii şi
cu scăderea riscului aterogen.

HIPERLIPOPROTEINEMIILE SECUNDARE
Reprezintă tulburări dobândite în metabolismul lipoproteinelor.

Hiperlipoproteinemiile secundare din DZ

Deficienţa de I sau rezistenţa la I poate induce creşterea VLDL
prin două mecanisme:
➤ scăderea acută şi absolută de I se însoţeşte de creşterea sintezei
hepatice de VLDL, secundară mobilizării acizilor graşi din ţesutul adipos
(I inhibă lipaza hormono-sensibilă prin defosforilare);
➤ Scăderea cronică a I determină un declin al catabolismului VLDL
prin intermediul lipoprotein-lipazei endoteliale (I stimulează sinteza,
transportul extracelular şi ancorarea pe lanţurile de heparansulfat a
lipoproteinlipazei.
Clinic hipertrigliceridemia din DZ se manifestă sub trei forme:
• clasica hiperlipemie diabetică (fenotip I sau V) secundară
unei deficienţe cronice de I. Nivelul TG creşte progresiv şi
este însoţit de xantoame eruptive, lipemia retinalis,
hepatomegalie, cetoză;
• hipertrigliceridemie cu cetoacidoză: deficienţa absolută de I
determină mobilizarea AG din ţesutul adipos, ceea ce
permite atât creşterea sintezei hepatice de VLDL cât şi
formarea de corpi cetonici.
• Hipertrigliceridemie familială la pacienţi diabetici obezi;
menţinerea unui nivel crescut al TG în condiţiile unei glicemii

- 209 -
 Fiziopatologia metabolismului lipidelor

normale terapeutic, permite suspicionarea unui defect

genetic în metabolismul LP.
Creşterea nivelului Col în condiţiile DZ este secundară următoarelor
mecanisme:
➤ deficienţa de I determină ineficienţa ciclului Krebs şi permite
transformarea acetil-CoA în Col;
➤ modificarea oxidativă sau prin glicare a apo B 100 din
particulele LDL determină catabolismul preferenţial al LDL pe calea
receptorilor scavenger în defavoarea celor reglabili, favorizând
creşterea sintezei endogene de Col. şi procesul de ATS.
➤ Apariţia unei apoproteine specifice (apo a) care se leagă prin
punţi disulfurate de apo B 100 formând Lp(a) care, deasemeni
favorizează sinteza endogenă de Col. prin modificarea ligandului.

Hiperlipoproteinemiile secundare din alcoolism

Metabolizarea alcoolului se realizează prin două sisteme enzimatice:
➤ alcooldehidrogenaza gastrică, mai scăzută la femei, ceea ce
explică susceptibilitatea crescută la efectele ingestiei de etanol;
➤ complexul de dehidrogenaze hepatice (alcool-dehidrogenaza şi
acetaldehid-dehidrogenaza) a cărui activitate poate fi suplimentată de
sistemul oxidativ microsomal dependent de P450.
Metabolizarea hepatică prin complexul de dehidrogenaze este
preferenţială cu acumularea secundară de metaboliţi reducători şi
creşterea raportului NADH2/NAD. Aceasta are următoarele consecinţe:
• acumularea de acid piruvic prin lipsa de transformare a sa în
acid lactic. Aceasta determină acidoză lactică şi scăderea
gluconeogenezei hepatice;
• creşterea raportului malat/oxalacetat cu scăderea activităţii
ciclului Krebs;
• scăderea β-oxidării acizilor graşi datorită acumulării de
acetat rezultat din metabolizarea alcoolului şi ineficienţa
ciclului Krebs. Excesul de AG este transformat în TG
endogene. Ele pot fi încorporate în VLDL.
Sindromul pluricarenţial existent în alcoolismul cronic este
obiectivat prin deficienţa de colină şi de fosfolipide precum şi de
scăderea sintezei hepatice a apoproteinelor. Acestea determină
scăderea încorporării TG endogene în VLDL cu acumularea lor în
ficat şi apariţia steatozei hepatice.
Ingestia unei cantităţi moderate de alcool stimulează sinteza apo
A I, ceea ce favorizează creşterea sintezei hepatice de HDL cu efect
antiaterogen.

- 210 -
 Fiziopatologia metabolismului lipidelor

Hiperlipoproteinemiile din stres

Stresul, ca reacţie defensivă a organismului la solicitări, induce un
răspuns endocrin caracterizat prin:
➤ creşterea nivelului de glucagon, cortizol şi catecolamine
➤ scăderea nivelului I şi rezistenţă periferică la I prin creşterea
concentraţie hormonilor de contrareglare, antiinsulinici.
➤ Catecolaminele stimulează sinteza de cAMP în celula adipoasă,
activând protein-kinaza cAMP dependentă care activează lipaza
hormono-dependentă prin fosforilare.
➤ Scăderea I diminuă transportul intracelular al glucozei scăzând
cantitatea de α-glicerofosfat. Acesta favorizează degradarea TG
adipocitare cu creşterea AGL care, în ficat, sunt reesterificaţi în TG
endogene.
Hiperlipoproteinemia din stres este favorizată de asocierea altor
factori hiperlipemianţi (sedentarismul, patoalimentaţia, consumul de
alcool, cafea, tutun, obezitate).

Hiperlipoproteinemiile din hipertiroidie

În hipertiroidie, toate reacţiile biochimice implicate în
metabolismul lipidic sunt exagerate.
Hormonii tiroidieni au un efect sinergic cu catecolaminele asupra
lipazei hormono-dependente adipocitare. Aceasta determină
mobilizarea lipidelor din ţesutul adipos cu creşterea nivelului AGL în
plasmă. În acelaşi timp este accelerată β-oxidarea lor la nivel hepatic şi
încorporarea în VLDL. Hipertrigliceridemia este moderată.
Nivelul Col scade prin creşterea excreşiei biliare a Col şi prin
scăderea sintezei endogene de Col.

Hiperlipoproteinemiile din hiportiroidie

Scăderea hormonilor tiroidieni determină diminuarea ratei de
metabolizare a lipidelor, cu creşterea concentraţiei plasmatice a tuturor
fracţiilor lipidice, în special a Col.
Hipercolesterolemia din mixedem este explicată prin
următoarele mecanisme:
➤ scăderea excreţiei biliare a Col în formă solubilizată sau sub
formă de acizi biliari,
➤ scade transcripţia genei care codifică receptorul LDL, ceea ce
diminuă eficienţa mecanismului de control prin feed-back negativ a
sintezei endogene de Col.
Clinic, mixedemul se însoţeşte de xantoame, xantelasme şi ATS
precoce.

- 211 -
 Fiziopatologia metabolismului lipidelor

Hiperlipoproteinemiile din acromegalie

Somatotropul este considerat un hormon antiinsulinic deoarece
determină utilizarea preferenţială a AG pentru generarea de energie.
Intensificarea β-oxidării AG contracarează efectul lipolitic al STH.
Mobilizarea excesivă a AG din ţesutul adipos favorizează, însă,
formarea de corpi cetonici şi apariţia steatozei hepatice.

Hiperlipoproteinemiile din boala Cushing

Cortizolul este un hormon lipolitic şi antiinsulinic. Aceasta
favorizează creşterea AGL plasmatici şi transformarea lor hepatică în
TG endogene. Cortizolul favorizează transformarea acetil-CoA în Col
accelerând procesul de arterioscleroză.

Hiperlipoproteinemiile din feocromocitom

Creşterea tranzitorie a nivelului catecolaminelor favorizează lipoliza
adipocitară cAMC dependentă. Nivelul AGL liberi plasmatici este
crescut; hipertrigliceridemia este moderată.

Hiperlipoproteinemiile din patoalimentaţie,

Efectele patoalimentaţiei hipercalorice depind de raportul dintre
principiile alimentare, perioda de consum şi de prezenţa unor modificări
minore, subclinice, în metabolismul LP.
HLP din alimentaţia excesivă în lipide. AG saturaţi de origine
animală cresc Col-emia, prin sinteză de novo. AG polinesaturaţi, de
origine vegetală (AG esenţiali: linoleic, linolenic şi arahidonic) scad Col-
emia prin intensificarea excreţiei biliare şi creşterea ratei de
catabolizare prin creşterea sintezei de receptori LDL. Susceptibilitatea
AG polinesaturaţi la peroxidarea indusă de stresul oxidativ, face
inoperantă o dietă bogată în AG vegetali (măsline sau floarea soarelui)
cu scopul de a normaliza nivelul Col-emiei.
HLP din alimentaţia excesivă în glucide . Zaharurile rafinate
stimulează celulele β-pancreatice cu apariţia unui hiperinsulinism
secundar. Aceasta favorizează stocarea surplusului energetic sub
formă de TG adipocitare. De asemenea, excesul de glucide favorizează
sinteza TG endogene şi respectiv, a VLDL.
HLP din alimentaţia excesivă în proteine. Lipidele sunt considerate
principii nutritive prin a căror degradare este cruţat hipercatabolismul
proteic în scopul generării de energie. Alimentaţia bogată în proteine, în
special în aminoacizi cuaternari (valină, leucină, izoleucină) este însoţită
de stimularea sintezei de hormoni lipolitici (STH, glucagon) şi de
creşterea sintezei de novo de Col.

- 212 -
 Fiziopatologia metabolismului lipidelor

Hiperlipoproteinemiile din obezitate

Surplusul ponderal din obezitate este determinat de un bilanţ
energetic pozitiv; astfel, fiecare exces de energie de 9,3 calorii se
transformă în 1 g de lipide de depozit. Astfel, obezitatea este
considerată o afecţiune a mecanismelor de control a ingestiei de
alimente. Obezitatea de cauză psihogenă şi neurogenă se însoţeşte de
o patoalimentaţie excedentară. Aceasta favorizează stimularea secreţiei
de insulină. Predispoziţia genetică în obezitate este obiectivată prin:
➤ creşterea sensibilităţii celulei β-pancreatice la stimulii I-secretori;
➤ anomalii genetice a enzimelor implicate în catabolismul lipidic
(scăderea lipazei hormono-dependente adipocitare). Astfel, obezitatea
se însoţeşte de hiperinsulinism, hipertrofie adipocitară şi, în final,
rezistenţă periferică la I prin down-regulation.

Hiperlipoproteinemiile din sindromul nefrotic

Ca modalitate de prezentare a glomerulopatiilor, SN se însoţeşte
de creşterea permeabilităţii membranei glomerulare cu proteinurie şi
hipoalbuminemie. Aceasta are următoarele consecinţe:
➤ scăderea presiunii coloidosmotice şi stimularea nespecifică a
sintezei hepatice de apoproteine, LP, Col.
➤ AGL netransportaţi de albumine inhibă LP-lipaza determinând
diminuarea degradării TG.

HIPOLIPOPROTEINEMII
Sunt afecţiuni caracterizate prin scăderea nivelului plasmatic a
lipoproteinelor. Ele pot fi atât de cauză ereditară cât şi dobîndită.

Hipolipoproteinemii de cauză ereditară

Abetalipoproteinemia este o afecţiune caracterizată prin defect
de sinteză a apoproteinei B, ceea ce determină absenţa din plasmă a
chilomicronilor, a fracţiilor LDL şi VLDL. Clinic se caracterizează prin
malabsorbţia lipidelor, acantocitoză, neuropatie, ataxie şi retinita
pigmentosum. Paraclinic, nivelele de TG şi Col sunt scăzute.
Boala Tangier este determinată de absenţa HDL cu generarea
de resturi de chilomicroni care sunt stocaţi sub formă de esteri de
colesterol în celulele fagocitare. Clinic, afecţiunea se caracterizează
prin hipertrofia amigdaliană, opacităţi corneene, polineuropatie. Deşi
există anomalii de stocaj ale lipidelor, totuşi afecţiunea nu se însoţeşte
de ATS prematură.

Hipolipoproteinemiile dobândite,
însoţesc de obicei afecţiunile hepatice prin lipsa de sinteză a LP.

- 213 -
 Fiziopatologia metabolismului lipidelor

FIZIOPATOLOGIA OBEZITATII
Obezitatea alături de hiperlipemii, reprezintă boli cu o importanţă
deosebită datorită:
➤ prevalenţei mari în populaţia generală,
➤ riscului major cardiovascular şi diabetogen,
➤ creşterii mortalităţii generale.
Se consideră că prevalenţa obezităţi a devenit endemică în toate
ţările dezvoltate afectând 40-60 % din populaţie. În România, 53 % din
populaţia adultă este supraponderală (IMC > 25 Kg/m2) şi 22 % este
obeză (IMC > 30 Kg/m2) după Hâncu N. şi col., 1998.
Obezitatea şi supraponderalitatea (supraponderea) sunt termeni
care definesc fenomenul de acumulare de ţesut adipos în organism.
Aceşti doi termeni se evaluează prin determinarea indicelui de masă
corporală (IMC).
IMC = greutatea (Kg) / suprafaţă corporală (m2)
În funcţie de IMC, se propune următoarea clasificare (Tabel XIX)
Tabel XIX: Clasificarea supragreutăţii – obezităţii

Diagnostic IMC (Kg/m2)

Limite normale 18,5 – 24,9
Supraponderalitate 25,0 – 29,9
Obezitate gr.I 30,0 – 34,9
Obezitate gr.II 35,0 – 39,9
Obezitate gr.III > 40

Termenul de obezitate se referă doar la cazurile cu IMC > 30

Kg/m2. Un alt parametru important atât în stabilirea gradului obezităţii
cât şi în evaluarea rapidă a riscului cardio-vascular şi a
insulinorezistenţei îl constituie distribuţia ţesutului adipos.
Astfel, se descriu trei tipuri:
- obezitate de tip android (abdominală şi toracică) se referă la
distribuţia ţesutului adipos în regiunea abdominală şi în jumătea superioară a
corpului. Este mai frecventă la bărbaţi. Dacă acesta se depune în special
intraabdominal (obezitate viscerală) riscul cardio-vascular este deosebit de
crescut. Se asociază frecvent cu: diabetul zaharat, hiperlipoproteinemii,
hiperuricemie, cardiopatia ischemică, hipertensiunea arterială.
- obezitate de tip ginoid (gluteo-femurală) defineşte distribuţia ţesutului
adipos în regiunea coapselor şi a feselor, fenomen care nu se însoţeşte de
riscurile descrise mai sus. Acest tip este mai frecvent la femei şi predispune la
complicaţii: mecanice osteo-articulare (artroze), boală varicoasă.
- obezitate mixtă: asocierea caracterelor celor două tipuri descrise.

- 214 -
 Fiziopatologia metabolismului lipidelor

Diagnosticarea tipului de distribuţie a ţesutului adipos se face

prin măsurarea circumferinţei taliei, care reflectă cel mai bine distribuţia
intra-abdominală a ţesutului adipos, fără a necesita corecţie în funcţie
de înălţime.
În patogenia obezităţii sunt implicaţi factori genetici şi dobândiţi.
Ei produc prin mecanisme complexe perturbări ale comportamentului
alimentar, ale reglării aportului şi cheltuielilor energetice.
Obezitatea reprezintă ruperea echilibrului dintre aportul şi
consumul de calorii, dereglarea balanţei energetice, cu acumularea de
ţesut adipos în exces.
În mod normal, această balanţă este echilibrată; creşterea ingestiei de
hrană determină un consum mai mare de calorii şi invers. Astfel, greutatea
corporală este menţinută între limite strânse un număr mare de ani.
Mecanismul de referinţă central denumit “lipostat“ este răspunzător de ecuaţia:
ingestie – depozite – pierderi energetice.

Fig.38: Circuitul neuro-umoral al reglării greutăţii corporale (Nature 379:113,

1996, reprint in Kumar, Cotran, Robbins: Basic Pathology, 1998)

- 215 -
 Fiziopatologia metabolismului lipidelor

Natura moleculară a lipostatului a început să fie cunoscută doar

de câţiva ani (din 1994). Mecanismul neuro-umoral de reglare a
lipostatului este reprezentat în fig.38.
Neuropeptidul Y, produs la nivelul hipotalamusului, este unul
dintre principalii stimulatori ai prizei alimentare, secreţiei de insulină şi
stocării de grăsimi. Concentraţia acestei molecule este reglată de
leptină, hormon a cărui genă a fost identificată în 1994 de J. Friedman
şi colab. Acest hormon provoacă saţietate şi, implicit, diminuarea prizei
alimentare. Hormonul a fost denumit leptină de la gr. leptos=subţire, iar
gena sa a fost notată cu ob de la obez.
Leptina are capacitatea de a vida adipocitele (şi nu numai) de
conţinutul lor în TG. Acest efect “lipo-atrofic” se manifestă prin depleţia
TG din ţesutul adipos, ficat, pancreas, muşchi scheletic. Este vorba de
un efect direct al leptinei, care determinş inhibarea formării TG din AGL
prin creşterea oxidării acestora. Leptina determină o intensificare a
expresiei enzimelor implicate în oxidarea AGL (carnitin
palmitoiltransferaza şi acetil-CoA oxidaza) şi o diminuare a expresiei
unei enzime care catalizează esterificarea AGL în TG (glicerol-3-fosfat
aciltransferaza). S-ar părea că leptina joacă nu doar un rol “anti-
obezitate” dar şi unul “anti-diabetic”, opunându-se lipotoxicităţii dar şi
prin inhibarea secreţiei de insulină.
În prezent, este cunoscut faptul că adipocitele comunică cu
centrul saţietăţii din hipotalamus prin secreţia acestui polipeptid hormon
like denumit leptină. Printr-un mecanism încă incomplet cunoscut,
eliberarea de leptină este dependentă de rezervele adipoase. Atunci
când ţesutul adipos este bine reprezentat, este stimulată secreţia de
leptină, care ajunge în circulaţia cerebrală unde se leagă de receptorii
specifici, pentru leptină, din hipotalamus. Acest fenomen are efecte
multiple:
➤ scăderea marcată a producţiei de neuropeptid Y (NPY),
puternic stimulator al apetitului,
➤ creşterea sintezei unui hormon contra-reglator denumit
peptidul-1-glucagon like (GLP-1), care inhibă apetitul.
Leptina mai exercită şi alte efecte catabolice prin acţiune la
nivelul receptorului hipotalamic, comunicând cu alte glande endocrine
prin intermediul axei hipotalamo-pituitare. La animalul de experienţă
(rozătoare) s-a demonstrat că mutaţiile ce afectează gena leptinei sau a
receptorului ei determină apariţia obezităţii masive . Din acest motiv,
leptina mai este denumită şi proteină ob. La aceste animale ingestia de
alimente se face continuu, fără să mai fie reglată de cantitatea de ţesut
adipos şi nici de senzaţia de foame.

- 216 -
 Fiziopatologia metabolismului lipidelor

La pacienţii obezi, s-au decelat nivele crescute de leptină, ceea

ce sugerează o patologie de receptor (număr redus sau inactivare).
Efectul este un dezechilibru energetic semnificativ: aportul
energetic depăşeşte cheltuiala de energie, ceea ce se materializează
sub forma acumulării de trigliceride în adipocite.
După criteriul histologic obezitatea se clasifică în:
➤ obezitate hiperplazică: hipercelularitate adipoasă, debut
precoce (în copilărie);
➤ obezitate hipertrofică: hipertrofia adipocitelor, debut în
perioada adultă.
➤obezitate mixtă: debut la adultul tânăr, îmbină caracterele
obezităţii hipertrofice cu cele ale obezităţii hiperplazice.
Masa ţesutului adipos depinde de numărul şi volumul
adipocitelor, care normal este de 3 x 1010 şi variază cu vârsta: este mic
la naştere, creşte progresiv până în jurul vârstei de 16 ani, apoi ritmul
scade. În obezitatea hiperplazică numărul adipocitelor ajunge la 8 x
1010. Factorii care concură la hiperplazia adipocitelor sunt:
supraalimentaţia, hiperinsulinismul şi factorii hormonali (somatotropul,
beta-estradiolul).
Volumul adipocitelor, în medie 88µ3, este determinat de
cantitatea de TG depozitate intracelular. În obezitatea hipertrofică se
produce încărcarea cu TG a citoplasmei adipocitelor, cu creşterea loî în
volum.
În patogenia obezităţii se asociază cel puţin doi din următorii
factori enumeraţi în continuare:

Istoria familială pozitivă pentru obezitate semnifică o
contribuţie a factorului genetic (leptină), prezent în proporţie de 25 –
75%. Prezenţa obezităţii la antecesorii pacientului poate fi atribuită în
egală măsură factorului genetic şi obiceiurilor alimentare în care
abuzurile calorice sunt prezente.
 Stilul de viaţă nesanogen manifestat prin:
- Alimentaţie hipercalorică, bogată în lipide şi zaharuri
concentrate. Aceasta se face sub forma abuzurilor alimentare, a
consumului exagerat de alimente cu densitate calorică mare şi cu volum
redus, care nu produc saţietate decât după ce au fost consumate într-o
cantitate exagerată. Adeseori, aportul caloric crescut se face prin
perturbarea comportamentului alimentar, stare declanşată de emoţii, de
stres. Alteori, apare o adevărată “foame de dulciuri” însoţită de o stare
de nervozitate care nu dispare decât la ingestia de glucide. Destul de
frecvent, obezul nu mănâncă nimic până seara deşi ziua este încărcată
de activitate (deseori sedentară). Odată cu încheierea zilei de lucru,

- 217 -
 Fiziopatologia metabolismului lipidelor

începe o ingestie necontrolată pe toată durata serii, uneori chiar şi în

timpul nopţii (“mâncătorii de noapte”).
- Consumul de alcool contribuie la apariţia obezităţii deoarece
reprezintă o sursă de calorii (1 ml. de alcool = 8 Kcal), stimulează
apetitul şi induce ingestia de alimente.
- Sedentarismul contribuie la instalarea obezităţii prin reducerea
consumului de energie. Sedentarismul poate fi habitual (comoditate),
forţat (posttraumatic, postoperator) sau determinat de vârstă.
- Stresul psiho-social (vezi Patogenia generală) generează un
comportament alimentar aberant ca o satisfacţie, o plăcere, defulare.
 Factorii fiziologici pot fi implicaţi în declanşarea sau agravarea
obezităţii. Ei sunt reprezentaţi de graviditate, lactaţie sau/şi menopauză.
Echilibrul endocrin modificat în aceste perioade, dublat de creşterea
aportului caloric motivat obiectiv, reprezintă o cauză frecventă a
obezităţii la femeie.
 Factori endocrini:
➤ hipotiroidismul,
➤ boala Cushing,
➤ tumori hipotalamice, determină un metabolism deviat
şi instalarea obezităţii.
 Unele medicamente, cum ar fi:
➤ antidepresivele triciclice,
➤ anticoncepţionalele,
➤ corticoterapia,
➤ insulina au mecanisme diferite de acţiune.
Obezitatea are o evoluţie lent-progresivă atâta timp cât energia
de aport depăşeşte energia de consum, această etapă evolutivă
corespunzând fazei dinamice a obezităţii.
Dacă se stabileşte un echilibru între energia de aport şi energia
consumată, individul staţionează în greutate, aceasta fiind faza statică
a obezităţii.
Regresiunea spre greutatea ideală este posibilă mai ales în
cazurile cu exces ponderal redus, obezităţile androide, hipertrofice.

- 218 -