Professional Documents
Culture Documents
ANTONOPOULOS
ANTONOPOULOS
ουρικάση
Αλλαντοΐνη
Απέκκριση στα
ούρα
ΟΥΡΙΚΗ ΝΟΣΟΣ
Είναι συχνή νόσος
Είναι σηµαντική νόσος, τόσο αυτή
καθ’ εαυτήν, όσο και λόγω
συνδυασµού της µε το
«µεταβολικό σύνδροµο» και τις
συνιστώσες του
Στην καθηµερινή ιατρική πράξη η
αντιµετώπισή της είναι συχνά
εστία λανθασµένων χειρισµών
∆υνητικά «ιάσιµη», εφ’όσον
διαλυθούν οι καθιζηµένοι
κρύσταλλοι ουρικού
Ουρική αρθρίτιδα. Μια πανάρχαια
νόσος…
Γνωστή από την
αρχαιότητα
Πρώτη περιγραφή από
τον Ιπποκράτη
Πρώτη περιγραφή
τόφων από τον
Γαληνό
ΙΣΤΟΡΙΚΟΙ ΣΤΑΘΜΟΙ
Tomas Sydenham 1683:Κλασσική
περιγραφή της οξείας ποδάγρας
Anton van Leeuwenhoek 1679:
Παρατήρηση στο µικροσκόπιο των
κρυστάλλων από υλικό τόφου
WH Wollaston 1787: Ταυτοποίηση της
προέλευσης των κρυστάλλων από ουρικό
McCarty & Hollander 1961: Περιγραφή
των κρυστάλλων στο µικροσκόπιο µε
πολωµένο φως
ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ-
ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ
ΟΥΡΙΚΟΥ
ΟΥΡΙΚΟ ΟΞΥ
ΣΤΑΘΜΗ ΟΥΡΙΚΟΥ ΟΞΕΟΣ ΣΤΟ ΑΙΜΑ:
ΑΙΜΑ:
ΣΥΝΑΡΤΗΣΗ ΠΑΡΑΓΩΓΗΣ ΚΑΙ
ΑΠΕΚΚΡΙΣΗΣ
∆ΙΑΚΙΝΗΣΗ ΟΥΡΙΚΟΥ ΟΞΕΟΣ
Φυσιολογικά οι
αποθήκες ουρικού
περίπου 1200mg
Τα 2/3 από αυτά η
ηµερήσια διακίνηση
Τα 2/3 του αποβαλ-
λόµενου στα ούρα και
το 1/3 στα κόπρανα
ΣΤΑΘΜΗ ΟΥΡΙΚΟΥ ΟΞΕΟΣ
ΣΤΟ ΑΙΜΑ
Φυσιολογικά στα παιδιά:
παιδιά: 2-
2-4mg/
4mg/dL
dL
Στους άρρενες αυξάνει απότοµα στην
εφηβεία, για να φθάσει στα επίπεδα
που θα διατηρήσουν καθ’ όλη την
ενήλικα ζωή τους
Στις γυναίκες αυξάνει πολύ βαθµιαία
κατά την ενήλικα ζωή, και δεν φθάνει
τη µέγιστη τιµή παρά µόνο µετά την
εµµηνόπαυση (τα οιστρογόνα
αυξάνουν τη νεφρική αποβολή
ουρικού, επειδή µειώνουν την
επαναρρόφησή του, αναστέλλοντας
urate transporters
transporters))
ΥΠΕΡΟΥΡΙΧΑΙΜΙΑ: ΟΡΙΣΜΟΣ
ΓΙΑΤΙ?
ΓΙΑΤΙ ?
Ribose-5-P + ATP
PRPP synthetase
PRPP
XO - ΞΑΝΘΙΝΙΚΗ ΟΞΕΙ∆ΑΣΗ
Ενδοαρθρικά:
Παρουσία σωµατιδίων από
τραυµατισµό ή οστεοαρθρίτιδα
(π.χ. θραύσµατα χόνδρου,
κολλαγόνο, χονδροϊτίνη κ.ά.)
Χαµηλό pH, xαµηλή θερµοκρασία,
αφυδάτωση
IgG και IgM
ΦΛΕΓΜΟΝΩ∆ΗΣ ΑΠΟΚΡΙΣΗ ΣΤΟΥΣ
ΟΥΡΙΚΟΥΣ ΚΡΥΣΤΑΛΛΟΥΣ (Ι)
Η παρουσία κρυστάλλων ουρικού
µονονατρίου δεν συνεπάγεται
υποχρεωτικά και οξεία φλεγµονή
Σε ασθενείς µε ουρική αρθρίτιδα
συχνά ανευρίσκονται κρύσταλλοι
σε κλινικά µη προσβεβληµένες
αρθρώσεις
Ευµεγέθεις τόφοι στο
µυοσκελετικό συχνά δεν
συνοδεύονται από φλεγµονή,
όπως και παρόµοιοι σε σπλάχνα
ΦΛΕΓΜΟΝΩ∆ΗΣ ΑΠΟΚΡΙΣΗ ΣΤΟΥΣ
ΟΥΡΙΚΟΥΣ ΚΡΥΣΤΑΛΛΟΥΣ (ΙΙ)
Εµπλεκόµενοι τοπικοί παράγοντες στην
πρόκληση της οξείας κρίσεως:
Απότοµη µεταβολή της συγκέντρωσης
ουρικού
Μικρού µεγέθους (ΟΧΙ ΜΕΓΑΛΟΙ)
κρύσταλλοι (όπως αυτοί που
απελευθερώνονται από τόφους σε
έντονη υποουριχαιµική αγωγή), είναι
πιθανότερο να προκαλέσουν κρίση
Το περίβληµα των κρυστάλλων
Πρώιµοι
«αισθητήρες»
σηµάτων κινδύνου,
που θέτουν σε
κίνηση τον
µηχανισµό της
άµυνας
ΕΠΙ∆ΡΑΣΗ ΤΩΝ ΚΡΥΣΤΑΛΛΩΝ ΣΤΗΝ
ΕΝ∆ΟΚΥΤΤΑΡΙΑ ΣΗΜΑΤΟ∆ΟΤΗΣΗ
Ενεργοποίηση MAP κινασών
(p38, JNK, ERK-1 και ERK-2)
Αποτέλεσµα η πρόσδεση NF-κB
και AP-1 στους promoters
προφλεγµονωδών γονιδίων για
κυτοκίνες, χηµειοκίνες, iΝΟ
συνθετάση και
µεταλλοπρωτεάσες
Σηµατοδότηση µέσω Tlr πρωτεϊνών
οδηγεί (µέσω Myd88) πάλι σε NF-κB
Οι κρύσταλλοι ουρικού διεγείρουν
το φλεγµονόσωµα…
Κεντρικός ο
ρόλος της
ιντερλευκίνης
-1
IL-1: Κοµβικός διαµεσολαβητής
IL-
στην φλεγµονώδη απάντηση
Interleukin-1β
Ανάλογα µε τη σοβαρότητα της κρίσεως, κυτοκίνες
όπως S100A8/9, IL-1, IL-6, IL-8, MCP-1 και TNFα,
εισέρχονται στην κυκλοφορία και προκαλούν
αντίδραση οξείας φάσεως µε συστηµατική
φλεγµονώδη απάντηση, ενίοτε θυµίζουσα σήψη
ΑΥΤΟΠΕΡΙΟΡΙΣΜΟΣ ΚΑΙ ΛΥΣΗ ΤΗΣ
ΚΡΙΣΕΩΣ (I)
Αυξηµένη εισροή ApoB και τοπική
παραγωγή ApoE και TGF-β, που επενδύουν
τους κρυστάλλους, και αναστέλλουν την
ενεργοποίηση των ουδετεροφίλων
Συστηµατικοί αντιφλεγµονώδεις
µεσολαβητές (µελανοκορτίνες ACTH και
MSH), που δρουν κατασταλτικά στα
µακροφάγα µέσω των υποδοχέων τους σε
αυτά (MCRs)
ΑΥΤΟΠΕΡΙΟΡΙΣΜΟΣ ΚΑΙ ΛΥΣΗ ΤΗΣ
ΚΡΙΣΕΩΣ (II)
Επιτόπια παραγωγή TGFβ, ApoE και IL-10
Επιτόπια ευόδωση της παραγωγής PPARα
και PPARγ που αναστέλλουν τη µεταγραφή
TNFα, IL-1, IL-6, iNOs και COX-2
Απόπτωση των διηθούντων ουδετεροφίλων,
επαγόµενη από πιο ώριµα διαφοροποιηµένα
µακροφάγα (που δηµιουργούνται σαν
απόκριση στο τοπικό µικροπεριβάλλον
κυτοκινών)
ΜΕΤΑΞΥ ΤΩΝ ΚΡΙΣΕΩΝ ΚΑΙ ΧΡΟΝΙΑ
ΟΥΡΙΚΗ ΑΡΘΡΙΤΙ∆Α
Μικροτόφοι στον αρθρικό υµένα και
κρύσταλλοι στο αρθρικό υγρό επιµένουν σε
σηµαντικό ποσοστό ασθενών στις µεταξύ
των κρίσεων ασυµπτωµατικές περιόδους
Επιµένουσες εστίες κρυστάλλων
περιβάλλονται από κοκκιωµατώδη ιστό
Σε ασθενείς µε χρόνια τοφώδη νόσο
προκαλούνται διαβρώσεις οστικές
(αυξηµένες στάθµες στο αίµα RANKL και M-
CSF, και χαµηλές OPG)
MRI και US αναδεικνύουν διαβρώσεις εκεί
που η ακτινογραφία είναι φυσιολογική
ΕΠΙ∆ΗΜΙΟΛΟΓΙΑ
ΟΥΡΙΚΗΣ ΝΟΣΟΥ
ΕΠΙΠΟΛΑΣΜΟΣ
ΥΠΕΡΟΥΡΙΧΑΙΜΙΑΣ
Farmingham study: 4,8% των
ενηλίκων στις αρχές της δεκαετίας του
1970, αύξηση στο 9,3% στα µέσα της
δεκαετίας του 1980
Πρόσφατες µελέτες από Ταϋλάνδη και
Τουρκία: 18,4% και 19% αντίστοιχα
Παρόµοια στοιχεία από πρόσφατες
µελέτες σε ΗΠΑ και Ενωµένο Βασίλειο
ΕΤΗΣΙΑ ΣΥΧΝΟΤΗΤΑ
ΟΥΡΙΚΗΣ ΝΟΣΟΥ
Αυξήθηκε (στις ΗΠΑ) πάνω από
το τετραπλάσιο την τελευταία
20ετία::
20ετία
16/100.000 το 1977-
1977-78
72/100.000 το 1995-
1995-96
Ποιοι παράγοντες συνέβαλαν σε
αυτήν την αύξηση;
αύξηση;
Αύξηση µέσου όρου ζωής
Αλλαγή στις διατροφικές συνήθειες
και τον τρόπο ζωής
Αύξηση συχνότητας εµφάνισης
παραγόντων που σχετίζονται µε
υπερουριχαιµία
• Παχυσαρκία
• Μεταβολικό σύνδροµο
• Υπέρταση
Αυξηµένη χρήση φαρµάκων
(διουρητικά, ασπιρίνη, κυκλοσπορίνη
κ.ά.)
ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ
∆ΙΑΓΝΩΣΗ
ΟΞΕΙΑ ΟΥΡΙΚΗ ΑΡΘΡΙΤΙ∆Α
Κατά κρίσεις διαλειπόντως,
διαλειπόντως, διαρκείας 5-
5-
10 ηµερών, αυτοπεριοριζόµενες
Η πρώτη κρίση στους άνδρες συνήθως
µεταξύ 40 και 60 ετών, στις γυναίκες
αργότερα
Ποδάγρα στο 90% των ασθενών
Συχνή προσβολή στα αρχικά στάδια
και στη
στη ράχη του ποδός,
ποδός, αστραγάλους,
φτέρνες και γόνατα
Σπανιώτερα σε καρπούς, δάχτυλα
χεριών και αγκώνες
Πυρετός πάνω από 38 βαθµούς στο
30%
ΚΛΑΣΙΚΗ ΟΞΕΙΑ ΟΥΡΙΚΗ
ΑΡΘΡΙΤΙ∆Α («ΠΟ∆ΑΓΡΑ»)
ΚΛΑΣΙΚΗ ΟΞΕΙΑ ΟΥΡΙΚΗ
ΑΡΘΡΙΤΙ∆Α («ΠΟ∆ΑΓΡΑ»)
ΚΛΑΣΙΚΗ ΟΞΕΙΑ ΟΥΡΙΚΗ
ΑΡΘΡΙΤΙ∆Α
ΥΠΟΤΡΟΠΙΑΖΟΥΣΑ ΟΥΡΙΚΗ
ΑΡΘΡΙΤΙ∆Α
Σε αθεράπευτη νόσο, η συχνότητα των
κρίσεων αυξάνει και οι µεταξύ τους
ασυµπτωµατικές περίοδοι βραχύνονται
Συχνά οι κρίσεις ολιγο- ή πολυ-αρθρικές και
µακρότερης διάρκειας
Στο αρθρικό υγρό, αν και φαινοµενικά η
κρίση έχει υποχωρήσει, ανευρίσκονται
κρύσταλλοι, ενώ τα κύτταρα είναι αυξηµένα
(1000-2000κκχ)
Η κατάσταση συνήθως διαρκεί µέχρι και 10
χρόνια, προτού µεταπέσει στη χρόνια µορφή
ΠΡΟΚΕΧΩΡΗΜΕΝΗ (ή ΧΡΟΝΙΑ
ΤΟΦΩ∆ΗΣ) ΟΥΡΙΚΗ ΝΟΣΟΣ
Συνήθως µετά 10 ή περισσότερα
χρόνια από την πρώτη κρίση
Εδώ πλέον οι αρθρώσεις, στις µεταξύ
των κρίσεων περιόδους, δεν είναι
ασυµπτωµατικές, αλλά παρουσιάζουν
διόγκωση και δυσχέρεια και βαθµό
πόνου
Κρίσεις συµβαίνουν συχνά,
πολυαρθρική νόσος συχνότερα
Τόφοι µπορεί να είναι ορατοί
Μικροτόφοι όµως µπορεί να
υφίστανται από πολύ ενωρίτερα (MRI,
(MRI,
αρθροσκόπηση)
ΟΥΡΙΚΟII ΤΟΦΟΙ
ΟΥΡΙΚΟ
ΤΟΦΟΙ ΟΥΡΙΚΟΥ ΜΟΝΟΝΑΤΡΙΟΥ
ΟΥΡΙΚΟII ΤΟΦΟΙ
ΟΥΡΙΚΟ
ΟΥΡΙΚΟΙ ΤΟΦΟΙ
Συχνότερα στα πτερύγια των ώτων,
στα δάχτυλα των χεριών, στους
καρπούς, στα γόνατα, στο ωλέκρανο,
στον Αχίλλειο τένοντα
Σπανιώτερα στο σκληρό χιτώνα των
οφθαλµών, στις καρδιακές βαλβίδες,
στις νεφρικές πυραµίδες
Προ της εφαρµογής υπο-
υπο-ουριχαιµικών
θεραπειών, το 50% των ασθενών µε
ουρική νόσο ανέπτυσσαν τόφους
∆ΙΑΓΝΩΣΗ
Ιστορικό, κλινική εικόνα
Κοινός εργαστηριακλος έλεγχος και
δείκτες φλεγµονής
Παρακέντηση της άρθρωσης, όπου
δυνατόν και εξέταση του αρθρικού
υγρού
Ακτινογραφίες
ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΗ ∆ΙΕΡΕΥΝΗΣΗ
ΟΞΕΙΑΣ ΟΥΡΙΚΗΣ ΑΡΘΡΙΤΙ∆ΑΣ
Στην κρίση οξείας ουρικής αρθρίτιδας:
αύξηση του αριθµού των WBCs στο αίµα,
δείκτες οξείας φλεγµονής, αύξηση των
WBCs στο αρθρικό υγρό (αρκετές χιλιάδες µε
PMNs), χαρακτήρες του
επικράτηση των PMNs)
αρθρικού υγρού.
Μικροσκοπία του αρθρικού υγρού µε
πολωµένο φώς: φώς: κρύσταλλοι ουρικού
µονονατρίου (βελονοειδείς µε έντονη
αρνητική διπλοθλαστικότητα).
διπλοθλαστικότητα).
Ακτινολογική απεικόνιση αρθρώσεων σε
περιπτώσεις χρονίας ουρικής αρθρίτιδας
(rat
rat--bite lesions
lesions).
).
ΜΙΚΡΟΣΚΟΠΗΣΗ ΜΕ ΚΟΙΝΟ ΦΩΣ:
ΚΡΥΣΤΑΛΛΟΙ ΟΥΡΙΚΟΥ
ΜΟΝΟΝΑΤΡΙΟΥ
ΜΙΚΡΟΣΚΟΠΗΣΗ ΜΕ ΚΟΙΝΟ ΦΩΣ:
OΞΕΙΑ ΟΥΡΙΚΗ ΑΡΘΡΙΤΙ∆Α
ΜΙΚΡΟΣΚΟΠΗΣΗ ΜΕ ΠΟΛΩΜΕΝΟ
ΦΩΣ: ΚΡΥΣΤΑΛΛΟΙ ΟΥΡΙΚΟΥ
ΜΟΝΟΝΑΤΡΙΟΥ
ΜΙΚΡΟΣΚΟΠΗΣΗ ΜΕ ΠΟΛΩΜΕΝΟ
ΦΩΣ: ΚΡΥΣΤΑΛΛΟΙ ΟΥΡΙΚΟΥ
ΜΟΝΟΝΑΤΡΙΟΥ
ΜΙΚΡΟΣΚΟΠΗΣΗ ΤΟΦΟΥ ΜΕ
ΠΟΛΩΜΕΝΟ ΦΩΣ: ΚΡΥΣΤΑΛΛΟΙ
ΟΥΡΙΚΟΥ ΜΟΝΟΝΑΤΡΙΟΥ
ΑΚΤΙΝΟΛΟΓΙΚΗ ΑΠΕΙΚΟΝΙΣΗ
ΑΡΘΡΩΣΕΩΝ: ΧΡΟΝΙΑ ΟΥΡΙΚΗ ΑΡΘΡΙΤΙ∆Α
(RAT-
RAT-BITE LESIONS
LESIONS).
).
ΑΚΤΙΝΟΛΟΓΙΚΗ ΑΠΕΙΚΟΝΙΣΗ ΑΡΘΡΩΣΕΩΝ:
ΧΡΟΝΙΑ ΟΥΡΙΚΗ ΑΡΘΡΙΤΙ∆Α (RAT
(RAT--BITE
LESIONS).
LESIONS).
ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ
ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ
ΟΥΡΙΚΗΣ ΝΟΣΟΥ
ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΚΡΙΣΕΩΣ ΟΞΕΙΑΣ
ΟΥΡΙΚΗΣ ΑΡΘΡΙΤΙ∆ΑΣ (Ι)
Evidence based:
-NSAIDs
-Γλυκοκορτικοειδή
-Κολχικίνη
Προκαλούν αναστολή σε ποικίλο βαθµό:
-χηµειοταξίας λευκών
-προσκόλλησης κυττάρων
-ενεργοποίησης κυττάρων
-έκφρασης και σηµατοδότησης προφλεγ-
µονωδών κυτοκινών
ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΚΡΙΣΕΩΣ ΟΞΕΙΑΣ
ΟΥΡΙΚΗΣ ΑΡΘΡΙΤΙ∆ΑΣ (ΙΙ)
“Off-label” χρήση
-NSAIDs (επιλεκτικοί COX-2 αναστο-
λείς)
-Συνθετική ACTH
-Ανταγωνιστές IL-1
ΕΠΙΛΟΓΗ ΦΑΡΜΑΚΟΥ ΚΑΙ
ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΟΥ ΣΧΗΜΑΤΟΣ
Εξατοµικεύεται
Εξαρτάται εν πολλοίς από
συννοσηρότητα (νεφρική, καρδιακή,
ηπατική ή γαστρεντερική νόσος, τυχόν
λήψη αντιπηκτικών), είδος και αριθµό
προσβεβληµένων αρθρώσεων
NSAIDs
Όλα ουσιαστικά, επιλεκτικά και µή,
µπορούν να χρησιµοποιηθούν, εφ’
όσον δεν αντενδείκνυνται
Για 5-10 ηµέρες
Συνήθως η πλήρης αντιφλεγµονώδης
δόση τις πρώτες τρεις ηµέρες και
µικρότερη τις υπόλοιπες
ΓΛΥΚΟΚΟΡΤΙΚΟΕΙ∆Η
Πρεδνιζολόνη 35mg per os/d για 5
ηµέρες (ακριβέστερα 0.5mg/Kg*/d)
Σε βαρειές περιπτώσεις (ιδία
πολυαρθρικής προσβολής) 100-150mg
µεθυλ-πρεδνιζολόνης) σε IV έγχυση για
1-2 ηµέρες
Triamsinolone 60mg IM εφ’ άπαξ
Ενδαρθρικά σε προσβολή µιας
µεγάλης άρθρωσης, κυρίως
tramsinolone
Συνθετική ACTH
Nuvacthen depot 1mg IM εφ’ άπαξ, µε
δυνατότητα επανάληψης σε 12-24 ώρες
Λίαν αποτελεσµατική, και σε βαρειές µορφές
πολυαρθρικής προσβολής
Ταχύτατη ανταπόκριση
Στην ταχεία ανταπόκριση πιθανώτατα
συµβάλλει περιφερική δράση της ACTH,
µέσω διέγερσης του MR3 (melanocortin-3
receptor) των φαγοκυττάρων
Σε πειραµατικά µοντέλα, αγωνιστές του MR3
αναστέλλουν την προκαλούµενη από
ουρικούς κρυστάλλους φλεγµονή
ΑΝΤΑΓΩΝΙΣΤΕΣ ΤΗΣ IL-1
Η χρήση τους (off-label) παραµένει σε
πειραµατικό επίπεδο
Anakinra 100mg/d υποδόρια για 3
ηµέρες
.....Canakinumab….
ΚΟΛΧΙΚΙΝΗ
0.5 mg 3 φορές την ηµέρα για 3 ηµέρες
1.2mg αρχικά και 0.6mg µετά 12 ώρες
Ιδεώδες για προφύλαξη από κρίσεις,
ιδίως πριν την έναρξη και κατά τη
διάρκεια θεραπείας µε υπο-
ουριχαιµικά!!!
Προσοχή σε νεφρική δυσλειτουργία
ΚΟΛΧΙΚΙΝΗ
Κλινική φαρµακολογία (I)
Αλκαλοειδές, από το Colchicum
automnale – χρήση >2000 χρόνια!
Άριστη απορρόφηση από νήστιδα και
ιλεό
Λιπόφιλο: Ευχερής είσοδος στο
κύτταρο
Αποβάλλεται κατ’ εξοχήν µε απέκκριση
στη χολή και µε τα κόπρανα
ΚΟΛΧΙΚΙΝΗ
Κλινική φαρµακολογία (II)
300mg/d
300 mg/d µπορεί να είναι
ανεπαρκής
ΠΑΡΕΝΕΡΓΕΙΕΣ
ΑΛΟΠΟΥΡΙΝΟΛΗΣ (Ι)
Σηµαντική δυσανεξία σε 5-10%
Συνηθέστερα ναυτία ή διάρροια,
αύξηση των τρανσαµινασών και
ποικίλες νευρολογικές εκδηλώσεις
Κηλιδοβλατιδώδες εξάνθηµα σε 2%,
του οποίου προηγείται κνησµός
(ένδειξη διακοπής του φαρµάκου)
ΣΟΒΑΡΕΣ ΠΑΡΕΝΕΡΓΕΙΕΣ
ΑΛΟΠΟΥΡΙΝΟΛΗΣ
Σύνδροµο Stevens-Johnson
TEN (Τοξική επιδερµιδική νεκρόλυσις)
Σοβαρό σύνδροµο υπερευαισθησίας στην
αλλοπουρινόλη (AHS)
Καταστολή του µυελού σπάνια σε υψηλές
δόσεις
Σπάνια κοκκιωµατώδης ηπατίτιδα,
χολοστατικός ίκτερος και ηπατική νέκρωση
Όλα αποτελούν αντένδειξη επαναχορήγησης
του φαρµάκου
AHS
Συχνότητα 0.1-0.4%
Συµβαίνει κατά τους λίγους πρώτους µήνες
από την έναρξη της θεραπείας
Προδιαθέτουν χρόνια νεφρική νόσος και
σύγχρονη χορήγηση θειαζιδικών
διουρητικών
Σοβαρή πολυοργανική νόσος µε εξάνθηµα,
ηπατική και νεφρική δυσλειτουργία,
ηωσινοφιλία και αγγειΐτδα
Θνητότητα 20-25%
ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ
ΑΛΛΗΛΕΠΙ∆ΡΑΣΕΙΣ
Με αζαθειοπρίνη, 6-
µερκαπτοπουρίνη και
θεοφυλλίνη, που όλα
µεταβολίζονται από την ξανθινική
οξειδάση
Στενή παρακολούθηση του INR
σε σύγχρονη χορήγηση
κουµαρινικών
Η συγχορήγηση αµπισιλλίνης ή
αµοξισιλλίνης προκαλεί εξάνθηµα
σε 20%
∆ΟΣΟΛΟΓΙΑ ΑΛΛΟΠΟΥΡΙΝΟΛΗΣ (Ι)
Αναστέλλει την
ξανθινο--οξειδάση
ξανθινο
µε διαφορετικό
µηχανισµό από
την
αλλοπουρινόλη
Καλά
αποτελέσµατα
Καλά ανεκτό
FEBUXOSTAT
Κριτικής σηµασίας διαφορές
από την αλλοπουρινόλη:
Εκλεκτικός αναστολέας της ξανθινικής
οξειδάσης
Καταλαµβάνει την πρόσβαση στην ενεργό
περιοχή (µολυβδένιο-πτερίνη) του ενζύµου
Άρα τελείως διαφορετικός από την
αλλοπουρινόλη τρόπος δράσης
∆εν έχει πουρινικό πυρήνα
Μεταβολίζεται στο ήπαρ (οξείδωση και
σύνδεση µε γλυκουρονικό), µε ελάχιστη
συµµετοχή του νεφρού στη φαρµακοκινητική
FEBUXOSTAT
∆οσολογία: 40-80mg/d στις ΗΠΑ,
80-120mg/d στην Ευρώπη
Τυχαιοποιηµένες διπλές τυφλές µελέτες:
Περισσότεροι ασθενείς από πληθυσµό ουρικής
αρθρίτιδας (30% µε τόφους) που έλαβαν 80mg/d και
120mg/d febuxostat, πέτυχαν σε 52 εβδοµάδες
επίπεδα ουρικού <6mg/dL, από αυτούς που έλαβαν
300mg/d αλλοπουρινόλης
Febuxostat 80mg/d υπερείχε των 40mg/d και
αλλοπουρινόλης 300mg/d στην επίτευξη του στόχου
µείωσης του ουρικού <6mg/Dl
Σε ασθενείς µε νεφρική νόσο σταδίου ΙΙ-ΙΙΙ, 80mg/d
febuxostat πέτυχαν το στόχο σε διπλάσιους
ασθενείς απ’ ότι αλλοπουρινόλη 200-300mg/d
FEBUXOSTAT
-ΠΑΡΕΝΕΡΓΕΙΕΣ (σε µικρά ποσοστά)
Εξάνθηµα σε <2%
Αύξηση των ηπατικών ενζύµων
∆ιάρροια
Αρθραλγίες
-ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ
Συγκρίσιµη µε της αλλοπουρινόλης
στη µείωση της ετήσιας συχνότητας
των κρίσεων και στη µείωση του
µεγέθους των τόφων
Oυρικάση
PEG-uricase
PEG-
Rasburicase
Χορηγούνται
IV ή sc
ΟΥΡΙΚΑΣΕΣ
Rasburicase: Μη πεγκυλιωµένο
ανασυνδυασµένο ένζυµο µύκητα
Βραχείας διάρκειας ενδοφλέβια
θεραπεία για πρόληψη του συνδρόµου
λύσης όγκου
Έντονα ανοσογόνο
∆ιάρκεια ηµιζωής 24 ώρες
ΟΥΡΙΚΑΣΕΣ
Pegloticase: Ανασυνδυασµένη
πεγκυλιωµένη ουρικάση προέλευσης
χοίρου-µπαµπουΐνου
Η πεγκυλίωση αυξάνει το χρόνο ηµιζωής σε
ηµέρες ή εβδοµάδες και µειώνει την
ανοσογονικότητα
8mg σε IV έγχυση ανά 2 εβδοµάδες
Πάντα προ της έγχυσης αντιϊσταµινικό,
παρακεταµόλη και κορτικοειδές
Αντισώµατα σε µεγάλο ποσοστό των µη
ανταποκρινοµένων
Αντισώµατα συσχετίζονται µε αντιδράσεις
κατά την έγχυση
ΟΥΡΙΚΑΣΕΣ
Η ακριβή θεραπεία µε pegloticase
ίσως ενδείκνυται σε αυστηρά
επιλεγµένους ασθενείς µε βαρειά
τοφώδη ουρική νόσο, που χρειάζονται
γρήγορη αποµάκρυνση των τόφων
που έχουν προκαλέσει σηµαντική
βλάβη σε αρθρώσεις και αναπηρία, και
εφ’ όσον έχουν αποτύχει οι
καθιερωµένες θεραπείες
Μετά την επίτευξη του στόχου,
καθιερωµένες υπο-ουριχαιµικές
θεραπείες
Uric acid and cardiovascular
disease
Novel concepts
Συνύπαρξη υπερουριχαιµίας
µε......
Στεφανιαία νόσο (25%)
Υπέρταση (>50%)
Παχυσαρκία µε ∆ΣΜ>25 (71%)
Σύνδροµο αντίστασης στην ινσουλίνη
ή ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΟ ΣΥΝ∆ΡΟΜΟ (63%)
Καρωτιδική και περιφερική αρτηριακή νόσο,
άνοια αγγειακής αρχής, προεκλαµψία κ.ά.
Σακχαρώδη διαβήτη τύπου ΙΙ (15%)
Νεφρική ανεπάρκεια µε κρεατινίνη >1,5
(5%)
Νεφρολιθίαση (15%)
ΥΠΕΡΟΥΡΙΧΑΙΜΙΑ
ΚΑΙ ΚΑΡ∆ΙΑΓΓΕΙΑΚΗ
ΝΟΣΟΣ:
Το ουρικό οξύ προκαλεί
ενδοθηλιακή δυσλειτουργία και
υπερπλασία των λείων µυϊκών
κυττάρων των αγγείων
Το ουρικό οξύ επάγει την
παραγωγή CRP ενδοκυττάρια
Η ΥΠΕΡΟΥΡΙΧΑΙΜΙΑ ΠΡΟΚΑΛΕΙ
ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΟ ΣΥΝ∆ΡΟΜΟ (ΙΙ)
Το ουρικό οξύ προκαλεί
οξειδωτικές αλλοιώσεις στα
λιποκύτταρα, κριτικής σηµασίας
διεργασίες για πρόκληση
µεταβολικού συνδρόµου σε
παχύσαρκα ποντίκια
Η ξανθινική οξειδάση εκφράζεται στα
λιποκύτταρα
Is uric acid anti-oxidant or pro-
oxidant?
Tο ουρικό οξύ επάγει τη
δραστηριότητα της NADPH οξειδάσης,
µε παραγωγή O2-
Η ξανθινική οξειδάση δρα στην ξανθίνη µε
παραγωγή ουρικού και O2-
Το O2- είναι το κατ’ εξοχήν µόριο που
εξουδετερώνει το ΝΟ
Από την άλλη µεριά, το ουρικό οξύ
αναστέλλει τη διάσπαση της δισµουτάσης
του υπεροξειδίου (SOD)
• 2O2- +2H+ : O2 + H2O2 (µέσω της SOD)
άρα αντιοξειδωτικό
Η υπερουριχαιµία πολλές φορές
είναι µόνο η κορυφή του
παγόβουνου
υπερουριχαιµία
Μεταβολικό
σύνδροµο
Καρδιαγγειακή
νόσος
δυσλιπιδαιµία
υπέρταση