Patent ductus arteriosus (PDA) mempengaruhi hingga 80% bayi dengan

berat badan kurang dari 1,2 kg [1]. Hal ini ditandai dengan pembukaan
(paten) antara aorta dan arteri pulmonal yang disebut duktus arteriosus
(DA), yang setelah melahirkan mengarah ke kiri ke kanan shunting
darah. Volume tergantung pada perbedaan tekanan antara sirkulasi
sistemik dan pulmonal dan ukuran DA. Saluran ini menutup segera
setelah lahir pada bayi baru lahir tetapi berhubungan dengan
morbiditas serius pada bayi prematur termasuk enterokolitis nekrosis,
displasia bronkopulmoner, gangguan pernapasan dan perdarahan
intraventrikular. Pengobatan farmakologi terdiri dari penggunaan obat
anti-inflamasi non-steroid (NSAIDS), biasanya Indomethacin atau
Ibuprofen. Ada perdebatan yang sedang berlangsung tentang mana
dari kedua NSAIDS yang paling cocok untuk intervensi ini [2]. Sebuah
ulasan Cochrane yang diterbitkan pada tahun 2015 menyarankan
Ibuprofen seefektif indometasin dalam keberhasilan penutupan tetapi
dengan mengurangi komplikasi ginjal dan lambung, sehingga
membuatnya menjadi agen pilihan di banyak unit neonatal [3]. Akhir-
akhir ini beberapa laporan juga telah dipublikasikan menggunakan
parasetamol oral atau intravena dengan berbagai keberhasilan [4-6].

Beberapa publikasi baru-baru ini telah memicu minat pada penggunaan

Ibuprofen sebagai infus kontinyu daripada tiga dosis bolus harian. Studi
menunjukkan bahwa tingkat penutupan duktal yang lebih tinggi dapat
dicapai dengan strategi pemberian dosis terus menerus dan bahwa
tingkat ibuprofen yang stabil mungkin lebih penting untuk penutupan
duktus [7].

Penggunaan potensial infus ibuprofen terus menerus menimbulkan

pertanyaan tentang ketersediaan jalur khusus untuk administrasinya.
Neonatus yang menerima obat ini sering juga menerima sejumlah infus
intravena lainnya termasuk nutrisi parenteral total (TPN) dan lipid
admixtures (LA). Namun, data yang sangat terbatas mengenai
kompatibilitas ibuprofen dengan TPN dan LA.

Holt et al. menyelidiki kompatibilitas ibuprofen lisin dengan TPN [8].

Mereka menganalisis dua produk nutrisi parenteral - TPN Electrolytes
dan Intralipid 10%. Mereka melaporkan bahwa TPN Electrolytes tidak
sesuai dengan ibuprofen lisin karena pembentukan endapan sedangkan
Intralipid yang dicampur dengan ibuprofen tidak berubah dalam
penampilan, membentuk endapan atau mengalami pemisahan fase.
Para penulis menyimpulkan bahwa metode mereka tidak mencukupi
dalam mengevaluasi kompatibilitas kombinasi ini.

Tujuan dari penelitian ini adalah untuk menentukan kompatibilitas fisik

dan kimia ibuprofen intravena dengan berbagai TPN neonatal yang
umum digunakan dan LA, dengan pandangan potensial dari co-
administrasi mereka melalui jalur yang sama melalui konektor Y-site.
Bahan dan metode

Penelitian dilakukan oleh Rumah Sakit Wanita dan Anak-Anak di

Adelaide, Australia Selatan (WCHN) bekerja sama dengan Sekolah
Farmasi dan Ilmu Kedokteran, Universitas Australia Selatan. WCHN
menggunakan formula konsensus TPN konsensus nutrisi parenteral
ANZNN. Campuran TPN yang diteliti meliputi PN Pemula, PN Standar
Preterm, PN Prematur PN rendah. 10% glukosa berfungsi sebagai
kontrol. Formulasi PN ini dijelaskan pada Tabel 1. IV SMOFLipid
admixture (komposisi pada Tabel 2) adalah LA yg diuji
Sementara berbagai garam Ibuprofen saat ini tersedia, Ibuprofen lisin
digunakan di unit neonatal kami pada saat penelitian ini. Konsentrasi
ibuprofen yang berbeda mulai dari 1,25 mg / mL hingga 5 mg / mL diuji
(lihat Tabel 1 dan 2). Metodologi penelitian ini ditunjukkan pada
Gambar 1
Ibuprofen lisin

Neoprofentm digunakan dalam penelitian ini, tersedia sebagai larutan

ibuprofen 10 mg / mL dalam 2 mL vial gelas borosilikat. Tiga
pengenceran diuji, pertama untuk stabilitas 24 jam dalam larutan dan
kemudian untuk kompatibilitas dengan TPN dan LA — 5 mg / mL, 2,5
mg / mL dan 1,25 mg / mL Larutan Neoprofentm disiapkan di
laboratorium dengan mengencerkannya dengan 0,9% Sodium.

Stok ibuprofen bubuk lisin dibeli dari BOSC Sciences. 17,1 mg serbuk
dicampur dengan 2 mL air RO untuk menghasilkan larutan ibuprofen 5
mg / mL. Kemurnian stok ini adalah 99% dan dikonfirmasi oleh HPLC.

Nutrisi parenteral dan lipid

Starter, Preterm Standard, dan larutan Preterm karbohidrat rendah

(formula konsensus nutrisi parenteral ANZNN) dan 10% kantong
glukosa diperoleh dari Baxter Pharmaceuticals. Jarum suntik campuran
SMOFLipid (20 mL dalam syringe polipropilena B & D amber BD 50mL)
dibuat di rumah dalam kondisi steril, oleh staf terlatih steril yang
divalidasi. Semua formulasi disimpan dalam kantong pelindung cahaya
pada suhu 4 ° C.

Pengembangan metode analitik

Kompatibilitas kimia dinilai menggunakan HPLC. Sistem ini terdiri dari
Shimadzu LC-20 AD Liquid Liquid Chromatogram yang terhubung ke
DGU-20AS Prominence Degasser, SIL-20A HT Prominence Autosampler
dan SPD-M2DA Prominence diode array detector.

Protokol HPLC telah diadaptasi dan dimodifikasi dari monograph

ibuprofen British Pharmacopeia (BP). Digunakan dua fase bergerak, A
dan B, dipompa melalui kolom Altima 4,6 mm x 250 mm C18 pada 1,5
mL / menit selama 22 menit per sampel. Fasa gerak A terdiri dari 0,5%
asam ortofosfat, 34% asetonitril dan 66% air RO. Fase gerak B adalah
asetonitril murni. Panjang gelombang deteksi 230 nm dan volume
injeksi 20 μL.

Campuran 1: 1 ibuprofen lisin dan campuran PN / glukose IV / glukosa /

IV dicampur dalam 1,5 mL tabung sentrifugal dan ditinggalkan pada
suhu kamar. Pada interval per jam untuk jangka waktu 4 jam, 80 μL
Aliquot diekstraksi dan diencerkan hingga konsentrasi 0,1 mg / mL.
Supernatan dari larutan ini dianalisis dengan menggunakan HPLC.
Setiap titik waktu dilakukan dalam rangkap tiga. Konsentrasi rata-rata
untuk setiap titik waktu dibandingkan dengan konsentrasi ibuprofen
awal untuk menentukan persentase pemulihan. Standar deviasi dan
interval kepercayaan 95% dihitung menggunakan perangkat lunak
statistik SPSS dan Kalkulator Statistik McCallum Layton, masing-masing.

Validasi metode HPLC

Uji ini divalidasi dengan menentukan linearitas, presisi dan akurasi

sesuai Pedoman ICH. Laruprofen 5 mg / mL larutan yang baru disiapkan
digunakan untuk percobaan ini. Linearitas ditentukan dengan
menghasilkan dua kurva standar per hari selama 3 hari dengan enam
konsentrasi dan membandingkan r2 rerata dan kemiringan.

Akurasi divalidasi dengan menyiapkan tiga solusi stok terpisah 80 μg /

mL (80%), 100 μg / mL (100%) dan 120 μg / mL (120%). 200 μL Aliquot
dianalisis dengan HPLC. Aliquot yang sama dijalankan kembali 6 jam
kemudian. Pemulihan persentase rata-rata dan standar deviasi dan
standar deviasi diperoleh untuk setiap nilai konsentrasi.

Presisi divalidasi dengan menganalisis satu 100 μg / mL sampel enam

kali dua kali sehari selama tiga hari. Validasi ketiga parameter ini
dilakukan dengan menentukan dan membandingkan koefisien variasi
intra-hari dan inter-hari. Batas deteksi dan kuantifikasi ditentukan
dengan menentukan rasio puncak ke tinggi dari konsentrasi ibuprofen
yang sangat rendah

Stabilitas 24 jam

1,25 mg / mL pengenceran ibuprofen lisin diuji selama 24 jam stabilitas

dalam larutan. Solusi terakhir yang tersisa di jarum suntik 5 mL. Jarum
suntik yang tersisa di laboratorium dan suhu dipantau hingga 24 jam.
Dua 20 μL Aliquot dikeluarkan dari syringe dan diencerkan dengan air
RO. Supernatan dari pengenceran segera mengalami analisis HPLC.

Penilaian kompatibilitas fisiokimia

Pengamatan visual.

Solusi dari ibuprofen murni, PN dan ibuprofen-PN campuran dinilai

secara visual sesuai dengan metode Farmakope Inggris 2.2.1. 180 μL
Aliquot diambil pada 0, 30 menit, 1 jam, 4 jam dan 24 jam dan
ditempatkan ke dalam 200 μL kaca HPLC tabung. Di bawah cahaya putih
dan latar belakang gelap, tabung dianalisis untuk tanda-tanda
presipitasi, pembentukan gas dan perubahan warna. Sinar laser
bersinar melalui semua campuran untuk tanda-tanda Efek Tyndall
karena ini hanya terjadi jika partikel-partikel tersuspensi dalam larutan.
Gambar diambil untuk penilaian lebih lanjut.

IV campuran SMOFLipid dan campuran Ibuprofen tidak diuji secara

visual karena sifat buram putih susu dari LA awalnya.
Mikroskopi.

10 μL campuran secara mikroskopis diperiksa untuk partikel dengan

mikroskop Olympus BX51. Sampel yang mengandung partikel
dibandingkan dengan kristal kalsium monohidrogen fosfat dihidrat
(Sigma-Aldritch), ibuprofen murni 5 mg / mL dan PN murni.
pengukuran pH.

Pengukuran dari dua masing-masing — ibuprofen-TPN dan ibuprofen-

LA diambil pada 0, 1, 2, 3 dan 4 jam. Elektroda pH Orion PerpHecT Ross
(Thermo Scientific) digunakan untuk membuat pengukuran. Hasil pH
dimasukkan ke dalam persamaan Henderson-Hasselbach untuk
menentukan persentase pembentukan ion fosfat monohidrogen
(HPO42-). Ini mengukur risiko presipitasi kalsium monohidrogen fosfat
dihidrat (CaHPO4.H2O).
Penentuan diameter partikel dan potensial zeta.

Pengukuran ukuran partikel melalui penghamburan cahaya dinamis

(DLS) dan pengukuran potensial zeta digunakan untuk menilai
kompatibilitas fisik antara LA dan ibuprofen. Zetasizer Nano ZS
(Malvern Technologies) digunakan untuk melakukan penilaian potensi
DLS dan zeta. 5 μL sampel diencerkan dengan 1 mL 0,2 μm-filter air RO
dalam 40 μL cuvette. Diameter partikel rata-rata tertimbang intensitas
dan indeks polidispersitas dicatat dari DLS sebagai indikator stabilitas
campuran SMOFLipid.

Untuk menentukan potensi zeta, solusi standar partikel dengan

potensial zeta -60 mV dan -45 mV digunakan untuk kalibrasi. 5 μL
campuran smoflipid IV murni dan campuran SMOFLipid campuran -
ibuprofen diencerkan dengan 1 mL air RO. Mereka ditambahkan ke
dalam sel Zetasizer DTS1060 terpisah dan dijalankan melalui mesin.
Percobaan dilakukan dalam rangkap dua.

Penilaian kompatibilitas kimia

Ini dilakukan dengan menggunakan metode HPLC yang dikembangkan

dan divalidasi di-rumah. IV campuran SMOFLipid, apakah murni atau
dicampur dengan larutan injeksi lain, adalah emulsi susu, buram
mengandung ribuan nanopartikel lipid yang perlu dihapus. Mencampur
20 μL SMOF / ibuprofen dengan 480 μL metanol dan 500 μL asetonitril
melepaskan partikel-partikel ini dan menghasilkan larutan yang jernih
dan tidak berwarna. Aliquot segera dianalisis dengan HPLC. Metode ini
divalidasi dengan menjalankan sampel IV SMOFLipid admixture /
ibuprofen dari konsentrasi yang diketahui dan menentukan persentase
pemulihan dari kurva standar. Metode ini menghasilkan 100%
pemulihan ibuprofen.

Campuran 1: 1 dari ibuprofen lisin dan TPN / glukosa / IV SMOF lipid

campuran dicampur dalam 1,5 mL tabung sentrifugal dan ditinggalkan
pada suhu kamar. Pada interval per jam untuk jangka waktu 4 jam, 80
μL Aliquot diekstraksi dan diencerkan hingga konsentrasi 0,1 mg / mL.
Supernatan dari larutan ini dianalisis dengan menggunakan HPLC.
Setiap titik waktu dilakukan dalam rangkap tiga. Konsentrasi rata-rata
untuk setiap titik waktu dibandingkan dengan konsentrasi ibuprofen
awal untuk menentukan persentase pemulihan. Standar deviasi dan
interval kepercayaan 95% dihitung menggunakan perangkat lunak
statistik SPSS dan Kalkulator Statistik McCallum Layton, masing-masing.

Hasil
Validasi HPLC

Metode HPLC mampu mendeteksi ibuprofen lisin dan tidak ada

gangguan dari formulasi (Gambar 2, 3 dan 4). Kurva standar linier
diproduksi. Lereng rata-rata dan R2 adalah 12177,3 dan 0,999, masing-
masing

Metode HPLC terbukti tepat dan akurat ketika sampel ibuprofen murni
diuji. Variabilitas intra-hari dan antar-hari di bawah 5%, yang dapat
diterima untuk standar industri.

Stabilitas 24 jam

Pada suhu 23 Co, ibuprofen lisin tidak menurun di jarum suntik selama
periode 24 jam (Tabel 3). Tidak ada perubahan nilai pH yang signifikan.
Pengamatan visual

Formulasi berikut ini membentuk larutan buram dan kabur bila

dicampur dengan ibuprofen 5 mg / mL; starter TPN, PN prematur
rendah karbohidrat dan standar (Tabel 4; Gambar 5). Semua solusi
menghasilkan efek Tyndall ketika laser bersinar. Lapisan putih berkabut
terus menerus hingga 4 jam (Gambar 6). Sedimen terdeteksi setelah 24
jam. Mencampur konsentrasi ibuprofen 2,5 mg / mL dengan prematur
standar 10% PN dan glukosa glukosa 7,5% menghasilkan solusi yang
jelas dan tidak berwarna tanpa efek Tyndall. Namun, ini tidak terjadi
dengan TPN pemula sampai dicampur dengan ibuprofen 1,25 mg / mL.

10% glukosa tetap jernih dan tidak berwarna ketika dicampur dengan
ibuprofen dengan konsentrasi apa pun. Tidak ada partikel yang diamati
di bawah mikroskop. IV campuran SMOFLipid dikombinasikan dengan
vitamin dan ibuprofen 1,25 mg / mL menunjukkan tidak ada tanda-
tanda retak atau pemisahan fase selama periode 4 jam.
Pengamatan mikroskopis

Partikel yang diproduksi di Starter, Preterm Standar dan PN rendah

karbohidrat dicampur dengan ibuprofen adalah bulat, banyak dan tidak
terlihat seperti kristal kalsium fosfat (Gambar 7). Partikel-partikel ini
hadir hingga 4 jam. Pemeriksaan lisin ibuprofen murni dan PN (tidak
termasuk IV SMOFLipid admixture) tidak menemukan partikel-partikel
ini dalam larutan. Partikel-partikel ini tidak ada dalam ibuprofen 1,25
mg / mL dicampur dengan PN
pengukuran pH

PH dari semua 3 PN adalah antara 5,2 dan 5,5. Penambahan ibuprofen

lisin 1,25 mg / mL sampai 5 mg / mL ke formulasi 3 PN tidak
meningkatkan pH secara signifikan (Gambar 8). Persentase
pembentukan HPO42- meningkat tetapi tidak berarti dan tidak
signifikan. Bersamaan dengan inspeksi visual dan hasil mikroskopi,
diusulkan bahwa kristal CaHPO4.H2O tidak terbentuk dalam tiga
campuran PN yang tidak kompatibel.

PH campuran IVFOFLipid murni dan IV campuran SMOFLipid dicampur

dengan ibuprofen awalnya 6,9 dan 7,4, masing-masing. Ini terus
menurun menjadi sekitar 6,5 dan 7,13 selama periode 4 jam.

Hasil ZetaSizer

Diameter partikel rata-rata untuk campuran IV SMOFLipid murni dan IV

campuran SMOFLipid dicampur dengan ibuprofen lisin sepanjang
periode 4 jam adalah 230-250 nm (Tabel 5). Indeks polidispersitas rata-
rata 0,125 untuk kedua formulasi, yang menunjukkan monodispersitas.
Namun, sejumlah kecil partikel, dengan diameter sekitar 4-5 μm
dideteksi oleh ZetaSizer dalam waktu 2 jam pencampuran.

Potensi zeta untuk pencampuran murni SMOFLipid IV dan campuran

SMOFLipid dicampur dengan ibuprofen sekitar -50 sampai -45 mV
(Tabel 6). Nilai ini tidak berubah selama periode 4 jam, menunjukkan
keduanya stabil secara elektrik.
Pemulihan Ibuprofen dari TPN dan LA dalam kombinasi dengan
ibuprofen

Berdasarkan data stabilitas dari kompatibilitas fisik, Ibuprofen 1,25 mg /

mL adalah konsentrasi yang dipilih untuk kompatibilitas kimia. Ketika
dicampur dengan TPN starter, TPN prematur standar, TPN karbohidrat
rendah, glukosa 10% dan campuran IVO fleksidif, analisis HPLC
menghasilkan sekitar 100% pemulihan obat selama periode 4 jam
(Tabel 7). Puncak pelarut yang dikaitkan dengan komponen campuran
PN atau IV SMOFLipid terdeteksi dalam dua menit pertama analisis.

Diskusi

Pemberian obat bersama melalui saluran infus merupakan tantangan

klinis yang sering penting karena terbatasnya jumlah saluran yang
tersedia pada pasien sakit kritis. Sifat fisiokimia yang kompleks dari TPN
dan lipid membuatnya bahkan lebih menantang. Beberapa penelitian
telah menyarankan protokol teknik untuk secara kuantitatif dan
kualitatif menilai kompatibilitas fisiokimia PN [8-10]. Penelitian ini
menggunakan beberapa tes ini untuk menilai perubahan visual,
mikroskopis dan kimiawi terhadap campuran obat-PN / lipid.

Dalam penelitian kami, kompatibilitas TPN / LA dengan Ibuprofen lisin

ditemukan tergantung konsentrasi. Semua campuran TPN dan
Ibuprofen membentuk larutan putih, opak yang menghasilkan Efek
Tyndall yang terlihat dengan ibuprofen 5 mg / mL. Setelah 24 jam,
sedimen terdeteksi di bagian bawah wadah, meninggalkan solusi yang
jelas. Pengamatan ini mirip dengan temuan Holt sebelumnya, yang
mendokumentasikan endapan putih [8]. Mencampur ibuprofen 2,5 mg
/ mL dengan nutrisi parenteral ANZNN Kelompok konsensus prematur
standar dan PN prematur rendah karbohidrat membentuk solusi yang
jelas dan tidak berwarna yang bebas dari partikel mikroskopis. Namun,
TPN starter tidak membentuk solusi yang jelas dengan ibuprofen
sampai konsentrasi 1,25 mg / mL.

10% glukosa membentuk larutan yang jernih dan tidak berwarna bila
dicampur dengan ibuprofen lisin dari konsentrasi apa pun. Selain itu,
tidak ada kehilangan obat yang diamati. Ini menunjukkan glukosa tidak
mungkin terlibat dalam reaksi inkompatibilitas yang terlihat pada tiga
formulasi PN. Temuan ini konsisten dengan penelitian sebelumnya yang
mengamati stabilitas ibuprofen lisin dalam 5% larutan glukosa [11].
Mereka menyimpulkan bahwa ketika terlindung dari cahaya, ibuprofen
lisin stabil dalam 5% dekstrosa hingga 15 hari.

Penelitian kompatibilitas PN-narkoba sebelumnya telah menyarankan

pH memainkan peran penting dalam menentukan kompatibilitas
admixtures dengan mempengaruhi kelarutan. Sebagian besar produk
TPN memiliki pH antara 5,5 dan 6, yang disangga oleh asam amino [9,
12, 13]. Penelitian ini menunjukkan pH memainkan peran minimal
dalam reaksi ketidakcocokan yang diamati karena tidak berubah secara
signifikan sebelum dan sesudah pencampuran.

Ini adalah studi pertama yang mengevaluasi kompatibilitas kimia

ibuprofen lisin dengan TPN. Selama periode 4 jam, konsentrasi
ibuprofen lisin tidak berubah ketika dicampur dengan campuran PN
atau IV SMOFLipid. Degradasi puncak tidak terdeteksi. Hal ini
menunjukkan ibuprofen lisin tidak bereaksi secara kimia dengan salah
satu komponen dalam campuran PN atau IV SMOFLipid.

Diameter partikel dasar rata-rata untuk pencampuran SMOFLipid IV

adalah antara 220 hingga 240 nm. Indeks polydispersity adalah sekitar
0,1-0,13, yang menunjukkan emulsi adalah monodisperse. Ini konsisten
dengan laporan sebelumnya yang menyatakan bahwa partikel SMOF
memiliki diameter rata-rata 220 hingga 240 nm [10]. Penambahan
ibuprofen lisin ke emulsi tidak mengubah ukuran partikel rata-rata atau
indeks polidispersitas secara signifikan selama periode 4 jam. Ini sesuai
dengan rekomendasi USP bahwa emulsi stabil memiliki partikel dengan
diameter rata-rata kurang dari 500 nm [14].
Kesimpulan

Ibuprofen lisin, pada konsentrasi 1,25 mg / mL secara fisik dan kimia

kompatibel dengan glukosa 10%, TPN starter, PN prematur standar dan
formulasi TPN karbohidrat rendah. IV campuran SMOFLipid
dikombinasikan dengan vitamin secara kimia kompatibel dengan
ibuprofen lisin 1,25 mg / mL.