Penambatan molekul (molecular

docking) dengan metode komputasi

Andrianopsyah Mas Jaya Putra (P2 Kimia LIPI)

Penambatan molekul (molecular docking) adalah

metode komputasi yang bertujuan meniru peristiwa
interaksi suatu molekul ligan dengan protein yang
menjadi targetnya pada uji in-vitro (Motiejunas &
Wade, 2006). Di dalam penambatan molekul, molekul
ligan ditambatkan pada situs aktif atau situs tambat
dari suatu protein yang sedang diam (statik), dengan
menyertakan molekul ko-faktor dan / atau H2O di
dalamnya atau tidak. Dari sini, diperoleh data
mengenai posisi dan orientasi ligan-ligan itu di dalam situs aktif atau situs tambat tersebut. Dari data ini,
dapat disimpulkan gugus-gugus fungsional ligan yang penting untuk interaksinya, sehingga tidak boleh
dihilangkan, dan gugus-gugus fungsionalnya yang dapat ditingkatkan kekuatan interaksinya. Informasi ini
menjadi petunjuk untuk modifikasi ligan tersebut. Dengan adanya petunjuk tersebut, modifikasi ligan dan
uji in-vitro turunan-turunannya dapat berlangsung secara efisien.

Interaksi ligan dengan protein di atas terjadi hanya apabila terdapat kecocokan (fit) bentuk dan volume di
antara molekul ligan dan situs aktif atau situs tambat protein tersebut (Motiejunas & Wade, 2006). Selain
itu, gugus-gugus fungsional pada molekul ligan itu harus berada pada posisi yang memadai dari asam-
asam amino yang menjadi pasangannya pada situs aktif atau situs tambat tersebut (Schneider &
Baringhaus, 2008) (Lihat Tabel).

Jadi, kecocokan di antara molekul ligan dan situs aktif atau situs tambat proteinnya adalah demikian
spesifik, bagaikan kecocokan lubang kunci dengan anak kuncinya (lock-and-key) (Motiejunas & Wade,
2006). Untuk menuju kecocokan ini, situs aktif atau situs tambat mendesak (menginduksi) pengubahan
konformasi ligan (Foloppe & Chen, 2009; Motiejunas & Wade, 2006). Bersama dengan pengubahan
konformasi tersebut, dibebaskanlah sejumlah energi yang dinamakan energi Gibbs penambatan (∆Gbind)
(Schneider & Baringhaus, 2008). Pada penambatan molekul, energi terendah yang dibebaskan oleh ligan
dianggap sebagai ∆Gbind tersebut.

Pada saat kecocokan di atas tercapai, maka konformasi yang dianut oleh molekul ligan dinamakan
konformasi bioaktif (Schneider & Baringhaus, 2008). Sedangkan, rangkaian posisi gugus fungsional yang
penting dari ligan pada konformasi bioaktif itu dinamakan farmakofor (Alvarez & Shoichet, 2005).

Bila Anda tertarik untuk melakukan studi penambatan molekul, berikut ini beberapa saran untuk Anda.

1. Carilah file struktur tiga dimensi protein pada situs RSCB Protein Databank (http://www.pdb.org).
Gunakan struktur yang dihasilkan melalui percobaan sinar X (struktur kristal), dengan resolusi ≤
2,5 �, yang sudah mengandung ligan. Gunakan struktur yang sesuai dengan spesies yang
sedang Anda teliti. Bila file struktur ini tidak tersedia, Anda perlu melakukan pemodelan
komparatif berdasarkan struktur kristal dari protein yang sama pada spesies lainnya yang dekat
hubungan genetiknya.
2. Pahamilah peran dari protein yang akan Anda gunakan di dalam alur metabolisme atau alur sinyal
kimiawi. Kenalilah ligan alami dari protein tersebut. Kenalilah asam-asam amino pada situs aktif
atau situs tambat protein itu yang berinteraksi dengan ligan. Informasi ini bisa Anda peroleh dari
artikel yang melaporkan struktur kristal di atas.
3. Gunakan perangkat lunak gratis, PyRx (http://pyrx.sourceforge.net/) yang mengandung modul
AutoDock Vina, karena perangkat lunak dengan modul ini memberikan pose yang konsisten.
AutoDock Vina dengan sendirinya menyiapkan struktur protein dan ligannya. Lakukan
penambatan molekul dengan setting asal, mula-mula tanpa kehadiran molekul ko-faktor dan /
atau H2O. Bila dihasilkan interaksi protein-ligan yang kuat, maka interaksi dengan kehadiran
 molekul ko-faktor dan / atau H2O akan lebih kuat, bi idznillah. Tampilkan hasil penambatan
molekul Anda dengan perangkat lunak PyMOL Molecular Graphics System 1.2r1 Schrodinger,
LLC (http://www.pymol.org/).
4. Gambarlah struktur ligan dengan perangkat lunak ACD/ChemSketch, kemudian ubahlah gambar
itu ke bentuk tiga dimensi, dioptimasi, dan simpan sebagai file mol dengan perangkat lunak
ACD/3D Viewer (http://www.acdlabs.com). Kemudian, ubahlah file mol tersebut menjadi file mol2
dengan perangkat lunak OpenBabel (O�Boyle et al., 2011) agar dapat dibaca oleh perangkat
lunak PyRx. Semua perangkat lunak ini gratis.
5. Di dalam penambatan molekul, biasanya digunakan protein yang sudah mengandung ligan
(holostructure). Posisi dan orientasi ligan bawaan tersebut dijadikan sebagai acuan untuk menilai
kualitas pose yang dihasilkan dari penambatan molekul.

Rujukan

Alvarez, J., & Shoichet, B. (Eds.). (2005). Virtual Screening in Drug Discovery. Taylor and Francis.
Foloppe, N., & Chen, I.-J. (2009). Conformational Sampling and Energetics of Drug-like
Molecules. Current Medicinal Chemistry, 16, 3381�3413.
Motiejunas, D., & Wade, R. (2006). Structural, Energetics, and Dynamic Aspects of Ligand-
Receptor Interactions. In J. B. Taylor & D. J. Triggle (Eds.), Comprehensive Medicinal Chemistry
II Volume 4: Computer-Assisted Drug Design (Vol. 4, pp. 193�214). Elsevier.
O�Boyle, N., Banck, M., James, C., Morley, C., van der Meersch, T., & Hutchison, G. R. (2011).
Open Babel: An Open Chemical Toolbox. Journal of Cheminformatics, 3(33).
Schneider, G., & Baringhaus, K.-H. (2008). Molecular Design: Concepts and Applications. WILEY-
VCH.