TUGAS UJIAN

ANGIOTENSIN RECEPTOR BLOCKER (ARB)

Oleh:

Ria arisandi, S.Ked

Preceptor:

dr. Tehar Karo-karo, SpPD, FINASIM

KEPANITERAAN KLINIK ILMU PENYAKIT DALAM

RSUD ABDUL MOELOEK FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS LAMPUNG
2017
A. Antihipertensi

1. Definisi

Antihipertensi adalah obat – obatan yang digunakan untuk mengobati hipertensi.

Antihipertensi juga diberikan pada individu yang memiliki resiko tinggi untuk terjadinya
penyakit kardiovaskular dan mereka yang beresiko terkena stroke maupun miokard infark.
Pemberian obat bukan berarti menjauhkan individu dari modifikasi gaya hidup yang sehat seperti
mengurangi berat badan, mengurangi konsumsi garam dan alkohol, berhenti merokok,
mengurangi stress dan berolahraga. Pemberian obat perlu dilakukan segera pada pasien dengan
tekanan darah sistolik ≥ 140/90 mmHg . Pasien dengan kondisi stroke atau miokard infark
ataupun ditemukan bukti adanya kerusakan organ tubuh yang parah (seperti mikroalbuminuria,
hipertrofi ventrikel kiri) juga membutuhkan penanganan segera dengan antihipertensi.

2. Klasifikasi

Dikenal lima kelompok obat lini pertama (first line drug) yang digunakan untuk pengobatan
awal hipertensi yaitu : diuretik, penyekat reseptor beta adrenergik (β-blocker), penghambat
angiotensin converting enzyme (ACE-inhibitor), penghambat reseptor angiotensin (Angiotensin-
receptor blocker, ARB), dan antagonis kalsium.

a. Diuretik
Mekanisme kerja : Diuretik menurunkan tekanan darah dengan menghancurkan
garam yang tersimpan di alam tubuh. Pengaruhnya ada dua tahap yaitu :
(1) Pengurangan dari volume darah total dan curah jantung; yang menyebabkan
meningkatnya resistensi pembuluh darah perifer;
(2) Ketika curah jantung kembali ke ambang normal, resistensi pembuluh darah perifer
juga berkurang. Contoh antihipertensi dari golongan ini adalah Bumetanide, Furosemide,
Hydrochlorothiazide, Triamterene, Amiloride, Chlorothiazide, Chlorthaldion.

b. Penyekat Reseptor Beta Adrenergik (β-Blocker)

Berbagai mekanisme penurunan tekanan darah akibat pemberian β-blocker dapat

dikaitkan dengan hambatan reseptor β1, antara lain :

2
 (1) penurunan frekuensi denyut jantung dan kontraktilitas miokard sehingga menurunkan
curah jantung;
(2) hambatan sekresi renin di sel jukstaglomeruler ginjal dengan akibat penurunan
Angiotensin II;
(3) efek sentral yang mempengaruhi aktivitas saraf simpatis, perubahan pada sensitivitas
baroresptor, perubahan neuron adrenergik perifer dan peningkatan biosentesis
prostasiklin. Contoh antihipertensi dari golongan ini adalah Propanolol, Metoprolol,
Atenolol, Betaxolol, Bisoprolol, Pindolol, Acebutolol, Penbutolol, Labetalol.

c. Penghambat Angiotensin Converting Enzyme (ACE-Inhibitor)

Kaptopril merupakan ACE-inhibitor yang pertama banyak digunakan di klinik untuk

pengobatan hipertensi dan gagal jantung. Mekanisme kerja : secara langsung menghambat
pembentukan Angiotensin II dan pada saat yang bersamaan meningkatkan jumlah
bradikinin. Hasilnya berupa vasokonstriksi yang berkurang, berkurangnya natrium dan
retensi air, dan meningkatkan vasodilatasi (melalui bradikinin). Contoh antihipertensi dari
golongan ini adalah Kaptopril, Enalapril, Benazepril, Fosinopril, Moexipril, Quianapril,
Lisinopril.

d. Penghambat Reseptor Angiotensin

Mekanisme kerja : inhibitor kompetitif dari resptor Angiotensin II (tipe 1).

Pengaruhnya lebih spesifik pada Angiotensin II dan mengurangi atau sama sekali tidak
ada produksi ataupun metabolisme bradikinin. Contoh antihipertensi dari golongan ini
adalah Losartan, Valsartan, Candesartan, Irbesartan, Telmisartan, Eprosartan, Zolosartan.

e. Antagonis Kalsium

Mekanisme kerja : antagonis kalsium menghambat influks kalsium pada sel otot
polos pembuluh darah dan miokard. Di pembuluh darah, antagonis kalsium terutama
menimbulkan relaksasi arteriol, sedangkan vena kurang dipengaruhi. Penurunan resistensi
perifer ini sering diikuti efek takikardia dan vasokonstriksi, terutama bila menggunakan
golongan obat dihidropirin (Nifedipine). Sedangkan Diltiazem dan Veparamil tidak

3
 menimbulkan takikardia karena efek kronotropik negatif langsung pada jantung.Contoh
antihipertensi dari golongan ini adalah Amlodipine, Diltiazem, Verapamil, Nifedipine.

B. Angiotensin Reseptor Blocker

Angiotensin Receptor Blocker (ARB) merupakan kelompok obat yang memodulasi

sistem RAS dengan cara menginhibisi ikatan angiotensin II dengan reseptornya, yaitu
pada reseptor AT1 secara spesifik. Semua kelompok ARB memiliki afinitas yang kuat
ribuan bahkan puluhan ribu kali lebih kuat dibanding angiotensin II dalam berikatan
dengan reseptor AT1. Akibat penghambatan ini, maka angiotensin II tidak dapat bekerja
pada reseptor AT1, yang secara langsung memberikan efek vasodilatasi, penurunan
vasopressin, dan penurunan aldosteron, selain itu, penghambatan tersebut juga berefek
pada penurunan retensi air dan Na dan penurunan aktivitas seluler yang merugikan
(misalnya hipertrofi). Sedangkan Angiotensin II yang terakumulasi akan bekerja di
reseptor AT2 dengan efek berupa vasodilatasi, antiproliferasi. Sehingga pada akhirnya
rangsangan reseptor AT2 akan bekerja sinergistik dengan efek hambatan pada reseptor
AT1.

Gambar 1. Diagram intervensi ARB dalam sistem RAAS

4
 Angitensinogen II dihasilkan dengan melibatkan dua jalur enzim: RAAS (Renin
Angiotensin Aldosterone System) yang melibatkan ACE, dan jalan alternatif yang
menggunakan enzim lain seperti chymase. ACEI hanya menghambat efek
angiotensinogen yang dihasilkan melalui RAAS, dimana ARB menghambat
angiotensinogen II dari semua jalan. Oleh karena perbedaam ini, ACEI hanya
menghambat sebagian dari efek angiotensinogen II. ARB menghambat secara langsung
reseptor angiotensinogen II tipe 1 (AT1) yang memediasi efek angiotensinogen II yang
sudah diketahui pada manusia: vasokonstriksi, pelepasan aldosteron, aktivasi simpatetik,
pelepasan hormon antidiuretik dan konstriksi arteriol efferen dari glomerulus. ARB tidak
memblok reseptor angiotensinogen tipe 2 (AT2). Jadi efek yang menguntungkan dari
stimulasi AT2 (seperti vasodilatasi, perbaikan jaringan, dan penghambatan pertumbuhan
sel) tetap utuh dengan penggunaan ARB. Studi menunjukkan kalau ARB mengurangi
berlanjutnya kerusakan organ target jangka panjang pada pasien-pasien dengan hipertensi
dan indikasi khusus lainnya. Tujuh ARB telah di pasarkan untuk mengobati hipertensi;
semua obat ini efektif menurunkan tekanan darah. ARB mempunyai kurva dosis-respon
yang datar, berarti menaikkan dosis diatas dosis rendah atau sedang tidak akan
menurunkan tekanan darah yang drastis. Penambahan diuretik dosis rendah akan
meningkatkan efikasi antihipertensi dari ARB. Seperti ACEI, kebanyakan ARB
mempunyai waktu paruh cukup panjang untuk pemberian 1 x/hari. Tetapi kandesartan,
eprosartan, dan losartan mempunyai waktu paruh paling pendek dan diperlukan dosis
pemberian 2x/hari agar efektif menurunkan tekanan darah. ARB mempunyai efek
samping paling rendah dibandingkan dengan obat antihipertensi lainnya. Karena tidak
mempengaruhi bradikinin, ARB tidak menyebabkan batuk kering seperti ACEI. Sama
halnya dengan ACEI, ARB dapat menyebabkan insufisiensi ginjal, hiperkalemi, dan
hipotensi ortostatik. Hal-hal yang harus diperhatikan lainnya sama dengan pada
penggunaan ACEI. Kejadian batuk sangat jarang, demikian juga angiedema; tetapi cross-
reactivity telah dilaporkan. ARB tidak boleh digunakan pada perempuan hamil.

1. Macam-macam Angiotensin-Receptor Blocker

Berbagai obat yang termasuk ke dalam golongan ARB telah banyak dipublikasikan
dan dipasarkan. Beberapa obat ARB yang ada, antara lain:

5
a. Valsartan

Valsartan merupakan prototipe ARB dan keberadaannya cukup mewakili seluruh

ARB. Valsartan bekerja pada reseptor AT1 secara selektif, sehingga diindikasikan
untuk mengatasi hipertensi. Valsartan memiliki rumus kimia C24H29N5O3 dengan
berat molekul 435,519 g/mol. Bioavailabilitas valsartan adalah sebesar 25% dengan
95% terikat protein. Waktu paruh valsartan adalah 6 jam, dan kemudian diekskresikan
30% melalui ginjal dan 70% melalui bilier. Valsartan terdapat dalam kemasan tablet
40 mg, 80 mg, 160 mg, dan 320 mg, menyesuaikan rentang dosis harian yang
direkomendasikan, yaitu 40 – 320 mg per hari. Nama dagang valsartan, antara lain
diovan dan valtan. Obat ini dapat menurun efektivitasnya hingga 40% bila diberikan
bersama makanan.

b. Telmisartan

Telmisartan merupakan salah satu ARB yang digunakan sebagai antihipertensi.

Telmisartan dipasarkan dengan nama dagang Micardis (Boehringer Ingelheim), Pritor
or Kinzal (Bayer Schering Pharma), Telma (Glenmark Pharma) dan Teleact D by
(Ranbaxy). Telmisartan memiliki rumus kimia C33H30N4O2 dengan berat molekul
514,617 g/mol. Bioavailabilitas telmisartan adalah sebesar 42% hingga 100% dengan
lebih dari 99,5% berikatan dengan protein. Waktu paruh telmisartan adalah 24 jam,
dan kemudian diekskresikan hampir seluruhnya melalui feses. Secara farmakologis,
kinerja telmisartan tidak jauh berbeda dengan kelompok ARB lainnya, yaitu dengan
mengikat reseptor AT1. Afinitas telmisartan terhadap reseptor AT1 cukup tinggi dan
merupakan yang tertinggi di kelompoknya. Reduksi tekanan darah terjadi akibat
relaksasi otot polos pembuluh darah, sehingga terjadi vasodilatasi.

c. Losartan

Losartan merupakan salah satu ARB yang diindikasikan untuk hipertensi. Selain
itu, losartan juga dapat memperlambat progresivitas nefropati diabetik dan kelainan
ginjal lain pada pasien diabetes melitus tipe II, hipertensi, dan mikroalbuminuria (>30
mg/hari) atau proteinuria (> 900 mg.hari). Losartan merupakan ARB pertama yang
dipasarkan secara luas dengan nama dagang Cozaar (Merc & Co). Losartan memiliki

6
 rumus kimia C22H23ClN6O dengan berat molekul 422,91 g/mol. Bioavailabilitas
losartan adalah sebesar 25% hingga 35%. Metabolisme losartan terjadi di hepar
dengan bantuan enzim sitokrom p450 CYP2C9 dan CYP3A4. Waktu paruh
telmisartan adalah 1,5 hingga 2 jam, tetapi memiliki metabolit aktif asam 5-karboksilat
yang dapat bekerja dalam 6 hingga 8 jam. Metabolit aktif ini juga memiliki efektivitas
blocking reseptor AT1 10 hingga 40 kali lebih kuat dibanding bahan induknya,
losartan. Losartan kemudian diekskresikan 13% - 25% melalui ginjal dan 50% - 60%
melalui bilier. Meskipun losartan jarang digunakan sebagai terapi first-line untuk
hipertensi akibat harganya yang relatif lebih mahal dibanding diuretik atau beta bloker,
losartan ternyata dapat dijadikan sebagai terapi first-line untuk hipertensi dengan
risiko kardiovaskular event. Wiki osa2 Losartan juga terdapat dalam kombinasi
dengan diuretik tiazid dosis rendah dan dipasarkan dengan nama dagang Hyzaar
(Merck). Losartan akhir-akhir ini diteliti mengenai efektivitasnya dalam menekan
reseptor TGF-β tipe I dan II pada ginjal diabetik, yang diasumsikan bertanggung jawab
dalam efek proteksi ginjal pada pasien diabetes.

d. Irbesartan

Irbesartan digunakan terutama untuk menangani hipertensi. Irbesarta

dikembangkan pertama kali melalui riset Sanofi, dan kemudian dipasarkan oleh
sanovi-aventis dan Bristol-Myers Squibb dengan nama dagang Aprovel, Karvea, dan
Avapro. Irbesartan memiliki rumus kimia C25H28N6O dengan berat molekul 428,53
g/mol. Bioavailabilitas irbesartan adalah sebesar 60% hingga 80%. Waktu paruh
irbesartan adalah 11- 15 jam, dan kemudian diekskresikan 20% melalui ginjal dan
sisanya melalui feses.28 Selain sebagai antihipertensi, irbesartan juga mampu
menghambat progresivitas nefropati diabetik, mikroalbuminuria, atau proteinuria pada
penderita diabetes melitus. Irbesartan juga terdapat dalam formula kombinasi dengan
diuretik tiazid dosis rendah, yang ditujukan untuk meningkatkan efek
antihipertensinya. Kombinasi ini tersedia dalam berbagai nama dagang, seperti
CoAprovel, Karvezide, Avalide, dan Avapro HCT.

7
e. Olmesartan

Olmesartan (Benicar, Olmetec) merupakan salah satu ARB untuk hipertensi.

Olmesartan bekerja dengan memblokade ikatan angiotensin II dengan reseptor AT1
sehingga akan merelaksasi otot polos vaskular. Dengan blokade tersebut, olmesartan
akan menghambat feedback negatif terhadap sekresi renin. Olmisartan memiliki rumus
kimia C29H30N6O6 dengan berat molekul 558,585 g/mol. Bioavailabilitas Olmisartan
adalah sebesar 26% dengan metabolisme terjadi di hepar dan tidak hilang dengan
hemodialisis. Waktu paruh Olmisartan adalah 13 jam, dan kemudian diekskresikan
40% melalui ginjal dan 60% melalui bilier.30 Olmesartan tersedia dalam bentuk tablet
5 mg, 20 mg, dan 40 mg. Dosis normal yang dianjurkan untuk dewasa (termasuk lanjut
usia dan kerusakan hepar dan ginjal ringan) adalah 20 mg/hari dosis tunggal.
Selanjutnya dosis dapat ditingkatkan menjadi 40 mg per hari setelah 2 minggu, bila
tekanan darah tetap tidak mencapai target.

f. Candesartan

Candesartan merupakan salah satu ARB yang digunakan sebagai antihipertensi.

Prodrug candesartan dipasarkan dalam bentuk candesartan cileksil, dengan nama
Blopress, Atacand, Amias, dan Ratacand. Candesartan memiliki rumus kimia
C243H20N6O3 dengan berat molekul 440,45 g/mol. Bioavailabilitas candesartan
adalah sebesar 15% hingga 40% dengan metabolisme terjadi di dinding intestinal
untuk candesartan sileksil, dan dihepar untuk candesartan yang dikatalisasi enzim
sitokrom p450 CYP2C9. Waktu paruh candesartan adalah 5,1 sampai 10,5 jam, dan
kemudian diekskresikan 33% melalui renal dan 67% melalui feses. Selain sebagai obat
antihipertensi, candesartan juga diindikasikan untuk pasien dengan gagal jantung
kongestif. Indikasi ini merupakan hasil studi CHARM pada awal tahun 2000.
Disamping itu, candesartan dapat dikombinasikan dengan ACE inhibitor untuk
memperbaiki morbiditas dan mortalitas penderita gagal jantung. Kombinasi dengan
diuretik tiazid dapat menambah efek antihipertensi.

f. Eprosartan

8
 Eprosartan merupakan salah satu ARB yang digunakan sebagai antihipertensi.
Eprosartan dipasarkan dengan nama Teveten HCT dan Teveten plus. Kerja obat ini
pada sistem RAS akan menurunkan resistensi perifer. Obat ini juga menghambat
produksi norepinefrin simpatetik sehingga juga menurunkan tekanan darah. Eprosartan
memiliki rumus kimia C23H24N2O4S dengan berat molekul 520,625 g/mol.
Bioavailabilitas eprosartan adalah sebesar 15% tanpa dimetabolisme. Waktu paruh
eprosartan adalah 5 hingga 9 jam, dan kemudian diekskresikan 10% melalui ginjal dan
90% melalui bilier.

2. Penggunaan Angiotensin-Receptor Blocker

Golongan sartan atau ARB digunakan untuk menangani pasien dengan hipertensi,
terutama terhadap pasien yang intoleransi dengan terapi ACE inhibitor. Keunggulan ARB
dibanding ACE inhibitor adalah ARB tidak menghambat penguraian bradikinin dan kinin
lain, sehingga tidak menimbulkan batuk atau angioedem yang dipicu bradikinin. Akhir-
akhir ini, mulai dikembangkan penggunaan ARB pada gagal jantung bila terapi
menggunakan ACE inhibitor menemui kegagalan, terutama dengan Candesartan.
Irbesartan dan losartan juga menunjukkan keuntungan pada pasien hipertensi dengan
diabetes tipe II, dan terbukti menghambat secara bermakna progresivitas nefropati
diabetik. Candesartan juga telah diuji coba secara klinis dalam mencegah dan mengatasi
migrain. Spesifikasi penggunaan ARB berdasarkan efektivitasnya dalam menghambat
ikatan angiotensin II dan reseptornya dapat dijadikan sebagai ukuran untuk
mempertimbangkan golongan mana yang dapat dipilih. Terdapat 3 parameter penggunaan
ARB, yaitu menurut efek inhibisi dalam 24 jam, tingkat afinitasnya terhadap reseptor
AT1 dibanding AT2, dan waktu paruh obat.

Efek inhibisi selama 24 jam merupakan ukuran penting terkait dengan jumlah
atau besar angiotensin II yang dihambat selama 24 jam. Berdasarkan FDA USA,
beberapa ARB dan efek penghambatan terhadap angiotensin, yaitu:

 Valsartan 80 mg 30%
 Telmisartan 80 mg 40%

9
  Losartan 100 mg 25-40%
 Irbesartan 150 mg 40%
 Irbesartan 300 mg 60%
 Olmesartan 20 mg 61 %
 Olmesartan 40 mg 74%

Afinitas ARB terhadap reseptor AT1 dibanding AT2 merupakan pertimbangan

penting, karena kedua reseptor ini memiliki kerja yang saling berlawanan. Semakin kuat
afinitas ARB terhadap AT1 dibanding AT2, maka efek antihipertensi juga akan semakin
meningkat. Berdasarkan FDA US, beberapa ARB dan afinitasnya terhadap reseptor AT1
dibanding AT2, yaitu:

 Losartan 1000 kali

 Telmisartan 3000 kali
 Irbesartan 8500 kali
 Olmesartan 12500 kali
 Valsartan 20000 kali

Waktu paruh ARB juga penting dipertimbangkan sebagai dasar terapi. Waktu
paruh merupakan indikator seberapa lama obat memiliki efek yang signifikan di dalam
tubuh. Beberapa ARB dan waktu paruhnya, yaitu:

 Valsartan 6 jam
 Losartan 6-9 jam
 Irbesartan 11-15 jam
 Olmesartan 13 jam
 Telmisartan 24 jam

Sebagai obat antihipertensi terbaru, Angiotensin receptor blocker (ARB) atau

penyekat reseptor angiotensin perlu dianalisis. ARB merupakan antihipertensi yang
banyak digunakan di Asia, terutama Jepang. Losartan Intervention For Endpoint
reduction in hypertension (LIFE) membuktikan bahwa ARB terbukti lebih superior
dibandingkan atenolol dalam mengurangi morbiditas kardiovaskular atau stroke (tetapi

10
tidak untuk infark miokard). Manfaat ini didapat di luar efek penurunan tekanan darah.
Hasil studi LIFE menujukkan bahwa ARB menjadi pilihan lebih baik dibandingkan beta
bloker bagi pasien hipertensi sitolik yang terisolasi berusia > 70 tahun.25-27 Studi lain,
yakni VALUE, membuktikan tidak ada perbedaan signifikan pada morbiditas dan
mortalitas kardiovakular pada pasien risiko tinggi, baik pada penerima valsartan maupun
amlodipine, meskipun ada perbedaan penurunan tekanan darah. Amlodipine lebih besar
menurunkan tekanan darah dengan perbedaan 3,2/1,6 mmHg. Hanya penurunan fatal dan
non-fatal infark miokard yang berkaitan langsung dengan penurunan tekanan darah. Studi
SCOPE, yakni studi pada pasien hipertensi usia lanjut (> 70 tahun), menunjukkan bahwa
penurunan tekanan darah lebih baik dengan pemberian ARB candesartan dibandingkan
plasebo (perbedaan 3,2/1,6 mmHg). Namun perbedaan ini secara statistik dianggap tidak
bermakna.

Hasil-hasil studi ELITE II (losartan vs captopril), OPTIMAAL (losartan vs

captopril), VALIANT (valsartan vs captopril), dan VaL-HeFT (valsartan vs ACE-
inhibitor atau placebo) menunjukkan bahwa ARB sama efektif dengan ACE-inhibitor.
Namun kombinasi keduanya lebih superior dibandingkan ACEinhibitor saja dalam
memperbaiki hasil akhir kejadian kardiovaskular. Meski dalam penurunan mortalitas dan
kejadian kardiovaskular ARB setara dengan ACE-inhibitor, namun ada kecenderungan
ARB lebih superior untuk gagal jantung dan proteksi terhadap ginjal. Efek ARB dalam
proteksi ginjal sudah banyak diketahui terutama pada pasien diabetes. Dalam hal
mencegah progresivitas mikroalbuminuria dan meningkatkan hasil akhir terhadap ginjal,
beberapa studi komparatif menunjukkan, ARB superior dibandingkan plasebo atau CCB,
dan juga ACE-inhibitor. Efek ini bersifat independen dari efek penurunan tekanan darah.
Untuk kasus gagal jantung, ARB adalah antihipertensi terbaru yang paling efektif. Hal ini
dibuktikan oleh candesartan dan valsartan melalui dua studi besar, yakni ValHeFT dan
CHARM. Hasil kedua studi mennjukkan, angka perawatan rumah sakit akibat gagal
jantung berkurang, adanya kenaikan kriteria NYHA dan perbaikan kualitas hidup.

Dalam guideline dinyatakan, ARB reasonable untuk digunakan sebagai alternatif

ACEinhibitor sebagai terapi lini pertama pasien dengan gagal jantung ringan sedang dan
mengurangi LVEF, khususnya pada pasien yang sudah menggunakan ARB untuk

11
indikasi. Terapi kombinasi valsartan dengan hidroklorotiazid (HCT) menunjukkan
penurunan tekanan darah baik sistolik maupun diastolik lebih baik dengan kombinasi
valsartan + HCT daripada valsartan saja. Studi Mailion menunjukkan, kombinasi
valsartan 160 mg + HCT 25 mg mampu menurunkan rata-rata tekanan sistolik sebanyak
21,7 mmHg dan diastolik 14,2 mmHg dibandingkan dengan valsartan 160 mg saja.

Kombinasi lain adalah ARB + CCB. Dasar pemikiran kombinasi CCB + ARB
adalah untuk mendapatkan efek sinergis dari mekanisme kerja yang berlawanan.
Kekurangan CCB seperti merangsang SRAA dan tidak bermanfaat pada kasus gagal
jantung dapat ditutupi dengan kelebihan ARB, yaitu menghambat SRAA dan bermanfaat
pada gagal jantung. ARB kurang bermanfaat pada penderita iskemia jantung, sebaliknya
CCB justru mengurangi risiko iskemia jantung. CCB menyebabkan arteriodilatasi tanpa
disertai venodilatasi sehingga memicu kebocoran plasma lalu edema perifer. Dengan
adanya ARB yang menyebabkan venodilatasi maka tekanan vena dan arteri akan sama
sehingga edema perifer tidak terjadi. Pada penderita hipertensi ringan-sedang yang
ditandai dengan tekanan diastolik 95-110 mmHg, kombinasi valsartan 160 mg +
amlodipine 10 mg menurunkan tekanan darah sistolik lebih besar daripada amlodipine 10
mg saja.

12
 DAFTAR PUSTAKA

American Diabetes Association. Treatment of Hypertension in Adults with Diabetes.

Diabetes Care 2003; 26(suppl 1):S80-S82

Bales A. Hypertensive Crisis: How To Tell If It’s An Emergency or Urgency. Postgrad

med 1999;105:119-126

Chobaniam AV et al. Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention,

Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. JAMA 2003;289:2560-
2572

Dosh SA. The diagnosis of essential and secondary hypertension in adults. J.Fam Pract
2001;50:707-712

Hajjar I, Kotchen TA. Trends In Prevalence, Awareness, Treatment, And Control Of

Hypertension In The United States, 1998 – 2000. JAMA 2003;290:199-206

Ismahun P. Peranan angiotensin II receptor antagonist pada penyakit jantung hipertensi.

Cermin Dunia Kedokteran 2001;132:21-3.

Narkiewicz K. Diagnosis and management of hypertension in obesity. Obes Rev. May

2006;7(2):155-62

Oparil S et al. Pathogenesis of Hypertension. Ann Intern Med 2003;139:761- 776 6.

Vasan RS et al, Impact of High Normal Blood Pressure on the Risk of Cardiovascular
Disease, NEJM 2001;345:1291-1297

Susalit E, Kapojos EJ, Lubis HR. Hipertensi Primer. Dalam Buku Ajar Ilmu Penyakit
Dalam Jilid II Edisi III. Editor Slamet S, Waspadji S, Lesmana L, dkk. Balai Penerbit FK
UI: Jakarta, 2001

World Health Organization (WHO) / International Society of Hypertension Statement on

Management of Hypertension. J Hypertens 2003;21:1983-1992.

13
14