Acta Pharmaceutica Sinica B 2018; 8 (1): 4 - 13

Asosiasi Farmasi Cina

Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Medical Sciences

Acta Pharmaceutica Sinica B

www.elsevier.com/locate/apsb
www.sciencedirect.com

ULASAN

biomimetik nanoparticulate sistem pengiriman

obat leukosit yang diturunkan untuk terapi
kanker

Yukun Huang Sebuah . Xiaoling Gao b . Juni Chen Sebuah . n

Sebuah Laboratorium kunci Smart Pengiriman Obat, Departemen Pendidikan, Sekolah Farmasi, Universitas Fudan, Shanghai 201203, Cina
bDepartemen Farmakologi dan Biologi Kimia, Fakultas Kedokteran Dasar, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, Shanghai 200.025,
Cina

Menerima 31 Juli 2017; diterima dalam bentuk revisi 1 September 2017; diterima November 2017 3

KATA KUNCI Abstrak pemberian obat yang tepat untuk tumor dengan toksisitas sistem yang rendah adalah salah satu

leukosit; Tumor; tugas yang paling penting dan menantang bagi para peneliti farmasi. Meskipun kemajuan dalam fi
bidang dari nanotherapeutics, penggunaan arti fi nanocarriers cially disintesis masih menghadapi
operator biomimetik; sistem beberapa tantangan, termasuk izin yang cepat dari peredaran darah dan kemampuan terbatas mengatasi
pengiriman obat beberapa hambatan fisiologis, yang menghambat penerapan klinis terapi berbasis nanopartikel. Sejak
nanoparticulate; leukosit (termasuk monosit / makrofag, neutrofil, sel dendritik dan limfosit) tumor target dan dapat
nanotherapeutics; terapi bermigrasi di seluruh hambatan fisiologis, leukosit meningkat dimanfaatkan sebagai pembawa untuk
kanker mentransfer nanopartikel untuk tumor. Dalam ulasan ini kami Speci fi Cally fokus pada mekanisme
molekuler dan seluler leukosit yang dapat dimanfaatkan sebagai wahana untuk menyampaikan
nanopartikel untuk tumor dan meringkas penelitian terbaru tentang cara leukosit dapat dimanfaatkan
untuk meningkatkan terapi titik akhir. Kami juga membahas tantangan dan peluang dari sistem
nanopartikel pengiriman obat leukosit yang diturunkan ini.

& 2018 Asosiasi Cina Farmasi dan Institut Materia Medica, Chinese Academy of Medical Sciences. Produksi dan
hosting yang oleh Elsevier Ini adalah sebuah artikel akses terbuka di bawah CC BY-NC-ND

lisensi ( http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/ ).

• Penulis yang sesuai. Tel .: +86 alamat 21 51980066. E-mail: chenjun@fudan.edu.cn

(Juni Chen).

peer review di bawah tanggung jawab Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Medical Sciences dan Asosiasi Farmasi Cina.
https://doi.org/10.1016/j.apsb.2017.12.001

2211-3835 & 2018 Asosiasi Cina Farmasi dan Institut Materia Medica, Chinese Academy of Medical Sciences. Produksi dan hosting yang oleh Elsevier Ini adalah
sebuah artikel akses terbuka di bawah CC BY-NC-ND lisensi ( http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/ ).
biomimetik nanoparticulate sistem pengiriman obat leukosit yang diturunkan untuk terapi kanker 5

1. pengantar leukosit untuk menargetkan di fl jaringan amed untuk situs-spesifik fi

pemberian obat c.

Nanoteknologi telah membuat dampak yang besar pada obat-obatan, terutama Untuk tujuan ini, nanopartikel dapat baik yang berbentuk atau
pada terapi kanker, surfaceimmobilized
itu pada leukosit dalam “ strategi lalui ”( Gambar. 1 ). Pendekatan lain adalah
selama beberapa dekade terakhir 1 - 3 . Doksorubisin ®,
untuk melapisi
doxorubicin HCl liposom injeksi, digunakan untuk mengobati lebih
nanopartikel dengan komponen membran leukosit yang diturunkan, yang
dari 300.000 pasien setiap tahunnya untuk sarkoma Kaposi dan
umumnya
kanker ovarium setelah kegagalan atau intoleransi terhadap
dikenal sebagai “ ghostcell ” strategi ( Gambar. 1 ). Itu “ sel hantu ”
kemoterapi sistemik sebelum 4 . 5 . Pengenalan nanoteknologi
masih
memungkinkan spatiotemporally-speci-
mempertahankan komponen proteolipid membran utuh di permukaan
fi ed pelepasan obat pola dalam terapi kanker dan dengan demikian setelah proses
meningkatkan farmakokinetik obat, mengurangi merugikan-efek ekstraksi dan isolasi. Nanopartikel dilapisi dengan membran plasma 18

administrasi kemoterapi tradisional, dan memberikan kontribusi atau vesikel

untuk pemenuhan yang lebih baik pada pasien 6 . Nanoteknologi ekstraselular sel yang diturunkan 19 dapat melestarikan sifat fisikokimia
menawarkan kesempatan lain untuk entitas kimia dan biologi yang Nanomaterials

pernah dikeluarkan karena toksisitas mereka, clearance yang cepat, sintetis sementara memperoleh fungsi seluler yang kompleks berasal dari
leukosit.
dan off-sasaran deposisi 7 .

Di sini kita meninjau kemajuan baru pada nanoparticulate

sistem pengiriman obat leukosit yang diturunkan. Kita mulai
dengan gambaran dari fitur
leukosit - monosit / makrofag, neutrofil,
sistem pengiriman obat nanoparticulate terutama terbuat dari sel dendritik dan limfosit - bahwa pemberian obat mendukung
lipid sintetik atau nanopartikel, dan juga
makromolekul berbasis polimer yang baik secara fisik merangkum meringkas aplikasi terbaru yang menunjukkan bagaimana para peneliti
atau kimia merancang
konjugasi obat 8 . Meskipun kemajuan besar dalam fi bidang dari platform pengiriman berdasarkan fitur ini. Pada akhirnya, kami
nanotherapeutics, menunjukkan
penggunaan arti fi nanocarriers cially disintesis masih menghadapi tantangan dan peluang dari aplikasi yang menggunakan leukosit dalam
beberapa
tantangan, termasuk izin yang cepat dari peredaran darah, off- pembangunan sistem pengiriman obat nanoparticulate.
sasaran efek dan
mentransfer tidak efektif nanopartikel pada pasien dengan bentuk lanjut kanker 6 . 9 . Kebanyakan
formulasi nanopartikel yang diberikan secara sistemik, dan
menumpuk di tumor
terutama melalui 2. Mekanisme Seluler dan molekuler yang terlibat dalam menargetkan
tumor
ditingkatkan permeabilitas dan retensi (EPR) efek 1 . 10 . yang leukosit
umumnya dianggap
sebagai hasil dari intra-tumor pembuluh darah bocor dan drainase Dalam setiap langkah dari perkembangan tumor, leukosit direkrut ke dalam TME
limfatik miskin di
wilayah tumor. Namun, data yang berasal dari percobaan klinis
menunjukkan bahwa melalui leukosit di fi filtrasi / ekstravasasi 20 . dan berpartisipasi dalam regulasi
efek EPR pada pasien terbatas 11 - 13 . Selanjutnya, nanopartikel
akan menghadapi pengawasan kekebalan 21 . Di fi filtrasi diatur oleh berbagai kemokin dan sitokin
beberapa hambatan fisiologis yang di fl pengaruh efektivitas yang
mereka, seperti sirkulasi diproduksi oleh sel-sel tumor dan sel-sel lain yang menempati TME 8 . Setelah
darah, interaksi nanopartikel-protein, ekstravasasi ke dalam leukosit di fi
jaringan tumor atau
menyusup ke jaringan tumor mereka membentuk di fl mikro
lingkungan mikro tumor (TME), penyerapan fagositosis dan pembersihan ginjal 13 . 14 . Oleh
inflamasi 22 . di mana leukosit

karena itu, taktik baru yang diperlukan untuk meningkatkan kinerja terlibat dalam crosstalk yang dinamis dan luas dengan sel-sel tumor sekitarnya
terapi 23 . Sejak

tumorin fi infiltratif leukosit merupakan komponen yang sangat diperlukan

nanopartikel.
dalam
perkembangan tumor dan TME, dan masing-masing jenis sel memiliki
menetapkan
sendiri karakteristik yang unik 24 . pemahaman yang mendalam tentang peran
dari
Untuk mengatasi kendala tersebut dan mendorong batas-batas kinerja berbagai jenis leukosit yang terlibat dalam pengawasan kekebalan tubuh akan
nanopartikel, membantu kita untuk mengembangkan strategi pengiriman baru yang
telah terjadi pergeseran paradigma baru-baru ini terhadap strategi ditargetkan untuk
cellbased dalam membunuh sel-sel tumor dan mengatur TME tersebut. Kami meringkas sifat
desain pembawa 15 . Berbeda dengan komponen yang relatif sederhana dasar
dan struktur leukosit dalam Tabel 1 .
nanocarriers, sel memiliki kekayaan taktik untuk menghindari serangan
dari sistem
kekebalan tubuh 16 ;
Selanjutnya, nanocarriers dapat menyeberangi hambatan biologis
kedap air dan
sasaran tertentu fi daerah c 6 . Karena fitur yang menarik, taktik
penargetan berbasis sel
yang sangat menarik untuk fi bidang pemberian obat karena 2.1. Monosit / makrofag
spesifik yang tinggi fi kota
dan ketekunan jangka panjang.
Makrofag, yang berasal dari monosit, regulator penting dari sistem
kekebalan tubuh
Menggunakan autologous mamalia atau sel donor-cocok sebagai bawaan 8 . Fitur khas makrofag adalah bahwa mereka cenderung untuk
pembawa obat bermigrasi ke
telah diusulkan sebagai pendekatan potensi untuk ef fi sien arah daerah patologis, biasanya dalam fl situs peradangan dan tumor,
memberikan terapi untuk sepanjang
menargetkan jaringan, dan telah memperoleh perhatian dari para gradien chemoattractant 20 .
peneliti 9 . Sel darah
merah (RBC) dan leukosit adalah jenis sel yang paling diselidiki Tumor dan sel-sel stroma sekitarnya dapat chemoattractants rahasia,
secara menyeluruh. seperti koloni
Karena seumur hidup panjang hampir 3 - 4 bulan di dalam tubuh, merangsang faktor-1 (CSF-1) dan kemokin ligan 2 (CCL2) 25 . 26 . untuk
lapisan membran merekrut
RBC telah muncul sebagai metode yang menjanjikan untuk makrofag dan monosit untuk bermigrasi ke jaringan tumor. Makrofag juga
memperpanjang waktu cenderung
sirkulasi nanopartikel dalam tubuh. Namun, pendekatan ini tidak untuk melokalisasi di daerah hipoksia. Oleh karena itu, ini juga tumor-
memiliki kemampuan tropik dari
untuk Speci fi Target tumor Cally. Sejak itu, leukosit telah menarik makrofag dapat digunakan dalam pengiriman agen obat / diagnosis.
perhatian. Mereka Selain itu,
berfungsi sebagai “ pasukan militer ” dalam tubuh, menangkap dan bahan ekstraseluler seperti polisakarida, pelengkap, endotoksin dan Fc-
menghancurkan segmen
target asing yang telah diakui sebagai “ penjajah ”. Selanjutnya, imunoglobulin dan lipoprotein densitas rendah dapat diakui dan
mewarisi para homing diinternalisasi oleh
kemampuan leukosit dalam fl radang daerah / tumor membuat makrofag, memberikan kesempatan untuk memuat nanopartikel menjadi
mereka menjanjikan makrofag 27 . Akibatnya,
calon pembawa untuk menargetkan pengiriman kemoterapi dan makrofag yang menarik sebagai pembawa untuk pengiriman terapi.
regulator TME 17 .
Salah satu strategi yang berlaku pemberian obat leukosit yang diturunkan Karena degradasi intraseluler, memuat obat telanjang langsung ke
adalah untuk makrofag
6 Yukun Huang et al.

Gambar 1 Desain skema pemberian obat leukosit-tergantung dan leukosit di fi filtrasi menjadi tumor. Seperti yang digambarkan, nanopartikel
dapat menjadi lalu lintas fi cked oleh leukosit hidup, yang dikenal sebagai “ strategi lalui ” atau dilapisi dengan membran plasma leukosit,
yaitu “ strategi hantu ”.

Tabel 1 Sifat monosit / makrofag, neutrofil, sel dendritik dan limfosit.

jenis sel diameter ( μ m) Masa hidup Jumlah per mikroliter dalam darah manusia

Monosit / makrofag ~ 25 10 - 20 h 0 - 800

neutrofil 10 - 12 3 - 4 hari 180 - 7700

0
sel dendritik 6 - 12 hari minggu 300 - 17.000
0
Limfosit 6 - 12 sel B: 4 hari sampai 5 minggu 100 - 4800
0
Sel T: berlangsung bulan ke tahun

konten obat di situs yang diinginkan. Memasukkan obat ke permukaan endotel, yang memulai aktivasi neutrofil 29 . Setelah neutrofil
dalam nanopartikel akan membantu untuk mengurangi sepenuhnya diaktifkan, mereka melakukan perjalanan ke dalam fl situs

disintegrasi obat di dalam sel. Ketika makrofag dipekerjakan amed melalui

sebagai platform pengiriman, mereka bisa dimuat fi rst dengan persimpangan dan jalur transelular seluler 33 .

nanoparticulate sistem pengiriman obat ex vivo diikuti dengan
re-infus kembali ke dalam host untuk mendistribusikan isinya
ke jaringan di mana makrofag rumah.
Monosit dan makrofag dapat berubah menjadi makrofag
tumor terkait (TAM) yang dapat di fi menyusup ke daerah
hipoksia tumor 15 . nanopartikel konvensional hanya memiliki
penetrasi terbatas ke situs dalam tumor karena kepadatan
tinggi dari matriks ekstraselular, tekanan interstitial tinggi, dan
pembuluh darah terputus intratumoral, yang menghambat
ekstravasasi nanopartikel melalui peningkatan efek
perembesan-retensi 1 . 28 .
Setelah neutrofil memiliki di fi ltrated ke situs tumor mereka
disebut “ neutrofil tumor terkait ”( Tans) dan dapat
berdiferensiasi menjadi dua fenotipe yang berbeda, N1 dan N2
jenis, tergantung pada spesifik tertentu fi c faktor tumor yang
diturunkan dan dengan efek yang berlawanan pada
perkembangan tumor 20 . Koloni granulosit faktor (G-CSF),
mengubah factor pertumbuhan β ( TGF- β) dan interferon β ( IFN-
β) adalah faktor terbaik-dipelajari dalam proses ini. G-CSF dan
TGF- β mempromosikan pertumbuhan tumor dan metastasis
dengan mengatur faktor-faktor transkripsi inhibitor yang
memanipulasi fungsi imunosupresif neutrofil 34 . 35 . IFN- β negatif
dapat mengatur fenotipe pro-tumorigenic neutrofil 36 . konsentrasi
sitokin dan fisiologi tumor (seperti hipoksia) mungkin juga di fl

Dengan demikian, co-inkubasi nanocarriers obat-dikemas dengan pengaruh polarisasi neutrofil 37 .

TAM mungkin menjadi strategi praktis untuk Speci fi Cally membawa

agen anti-kanker ke daerah-daerah dalam tumor.

2.2. neutrofil 2.3. sel dendritik

Neutrofil adalah leukosit yang paling melimpah dan dihasilkan dari sumsum tulang 29 . produksisel dendritik (DC) dikenal untuk menghubungkan respon
imun bawaan dan adaptif 6 . Mereka

harian dari neutrofil pada manusia adalah 2 × 10 11 dan mereka mewakili 50% - 70% adalah sel antigen-presenting paling ampuh (APC)
dari sistem kekebalan tubuh mamalia
dari sel-sel darah putih 20 . Yang penting, neutrofil adalah fi kedatangan pertama ke dan dapat menyajikan antigen asing terkait dengan
kompleks histokompatibilitas utama
situs di fl inflamasi melalui transmigrasi di dinding pembuluh darah, dan memainkan (MHCs) pada permukaan mereka untuk berinteraksi
dengan limfosit dan sel-sel
peran penting dalam host respon imun bawaan untuk infeksi atau kerusakan jaringan 20 pembunuh alami, dan dengan demikian
membentuk sistem kekebalan tubuh 38 . . 30 . Perekrutan dan aktivasi neutrofil terutama dimediasi oleh beberapa molekul
adhesi, seperti LFA-1 dan β 1-integrin 31 . 32 . yang sangat diekspresikan pada Sel dendritik yang berasal dari sel-sel progenitor sumsum
tulang hematopoietik dan
permukaan dari kedua neutrofil dan endothelium.
kulit, hidung,
Selama di fl inflamasi, beredar neutrofil fi pertama mengakui
selectins diekspresikan pada pembuluh darah epitel, dan
kemudian berguling dan merangkak di sepanjang pembuluh
darah. Gerakan ini neutrofil memfasilitasi kontak mereka
dengan kemokin pada
berada pada jaringan yang sering terkena lingkungan eksternal, seperti
paru-paru, lambung dan usus 39 . 40 .
DC dapat eksis di negara-negara baik dewasa atau
belum dewasa dan memiliki banyak subtipe yang
berbeda. sel dendritik belum matang dapat terus
sampel lingkungan sekitarnya untuk patogen seperti
virus dan bakteri. Setelah mengenali penyakit, vaksin,
atau patogen terkait
biomimetik nanoparticulate sistem pengiriman obat leukosit yang diturunkan untuk terapi kanker 7

Meja 2 Beberapa karakter dasar sistem pengiriman obat leukosit yang diturunkan.

sumber sel Ukuran Diasumsikan atau terbukti protein fungsional kunci atau Model patologis
peptida

makrofag 115,4 nm α 4 β 1 integrin 49 Paru-paru metastasis dari 4T1 sel kanker payudara murine

neutrofil ~ 100 nm ligan menanggapi IL-8 dan CXCL1 / KC 50 daerah di fl Radang setelah glioma reseksi
~ 110 nm L-selectin, LFA-1, β 1 integrin, CXCR4 33 Paru-paru metastasis dari 4T1 sel kanker payudara murine

T limfosit ~7μm TCR, perforin, granzim 51 Paru-paru dan tumor sumsum tulang

sinyal bahaya, mereka diaktifkan dan bermigrasi ke kelenjar getah sel T, sel T yang disebut sitotoksik (CTL), menghasilkan butiran
bening terdekat beracun yang
(LNS) di mana mereka hadapi dan merangsang sel T naif untuk mengandung perforin dan enzim litik yang menginduksi kematian
membedakan ke sel-sel patogen
sitotoksik sel T (CTL) 41 . Setelah itu, CTL dapat menghilangkan yang terinfeksi. Setelah diaktifkan, sel T meninggalkan warisan
patogen atau sel yang abadi dari antigen
terinfeksi. Negara yang matang dari DC ditandai dengan migrasi DC yang mereka temui, dalam bentuk sel-sel memori T (Tm).
ke LN untuk Sepanjang hidup, sel-sel
menyajikan antigen dari patogen atau tumor sel T. Ada beberapa DC memori ini akan mengingat setiap spesi fi c patogen yang
subtipe dihadapi, dan mampu
menyajikan dalam darah atau yang berada di jaringan. Dua DC me-mount respon yang kuat dan cepat jika patogen yang sama
utama adalah DC terdeteksi lagi; ini
myeloid (mDCs) dan DC plasmasitoid (pDCs) yang berasal dari myeloid (CD34 þ) prekursor dikenal sebagai kekebalan yang diperoleh.
dan CD14 þ prekursor monosit masing-masing. pDCs sebagian besar
penduduk di
aliran darah, limpa, LN, dan jaringan yang sakit 42 . sementara mDCs Ada tiga fungsi utama limfosit T: 1) langsung menghancurkan
disajikan dalam penyerbu asing ( misalnya
jaringan penduduk serta limpa dan LNS 43 . bakteri); 2) mengaktifkan sel-sel di dekatnya kekebalan tubuh melalui
sekresi sitokin; 3)
memperkuat respon sel B. Fungsi subpopulasi sel T bervariasi. Misalnya,
CTL dapat
mendeteksi keberadaan terinfeksi / sel bermutasi dan menyerang
mereka secara
terapi arus DC terutama berfokus pada administrasi pDCs karena langsung; Th dapat mempromosikan aktivasi dan vitalitas CTLs; dan Tm
aksesibilitas dapat
mereka dalam aliran darah dibandingkan dengan mDCs 44 . me-mount respon yang cepat kekebalan setelah mereka menemukan
meskipun mDCs telah organisme asing
menunjukkan antigen yang sangat baik kemampuan cross- yang telah menginvasi sebelumnya.
presentasi menghasilkan
respon CTL meningkat. DC Intra-tumoral dapat mengekspresikan
indoleamin-pirol
2,3-dioksigenase (IDO) dan kematian sel-ligan diprogram 1 (PD-L1),
memberikan

kontribusi untuk penekanan kekebalan dan kelangsungan hidup tumor 45 . 3. pemberian obat Leukocyte-dimediasi
46 .

Mengingat peran sentral DC bermain dalam memulai respon imun Leukosit intens terlibat dalam di fl gangguan inflamasi dan kanker
dan 8 . Mereka beredar

pengawasan, peneliti berspekulasi bahwa DC bisa berfungsi sebagai dalam aliran darah dan direkrut ke dalam fl situs peradangan atau
platform yang TME, sehingga
ideal untuk meningkatkan respon anti-tumor endogen, dan mereka bisa dipekerjakan sebagai operator untuk memberikan
menginduksi nanotherapeutics
pemberantasan yang efektif tumor. Meskipun DC ampuh antigen dalam fl inflamasi atau tumor situs. Disini, kami terutama berfokus
presenting sel, pada sistem
mereka tidak biasanya hadir dalam jumlah yang memadai untuk pengiriman obat nanoparticulate berasal dari monosit / makrofag,
memungkinkan neutrofil, sel
respon imun yang kuat. Dengan demikian, DC terapi klinis untuk dendritik dan limfosit karena mereka mapan dan dipelajari ( Meja 2
vaksinasi biasanya ).
berasal dari sel mononuklear darah perifer dan ex vivo berdenyut
dengan antigen,
diaktifkan, dan ditransfusikan kembali ke aliran darah pasien.
persiapan DC
diperlukan kali budaya yang lebih pendek dan kurang bervariasi 3.1. Monosit / makrofag
daripada sel T,
biasanya 5 hari untuk menghasilkan DC belum matang dari monosit
dan 24 - periode
48 jam selama DC dewasa diaktifkan dan antigen penyakit dimuat. Makrofag mampu menfagositosis zat melalui berbagai mekanisme;
Formulasi DC maka memuat
tunggal dapat digunakan hingga 5 dosis karena kebutuhan dosis sel
tepat modi fi ed mikro dan nanopartikel seperti partikel emas,
yang rendah.
kristal obat, bakteri,
liposom atau emulsi dapat mengakibatkan tingkat yang cukup dari
kandungan obat
dalam makrofag. Sejumlah besar literatur telah diterbitkan
sehubungan dengan
monosit / makrofag pemberian obat-dimediasi 27 . Keuntungan
potensi menggunakan
makrofag untuk pengiriman obat adalah beragam. Obat dikemas
 dalam makrofag
2.4. limfosit mungkin menunjukkan umur berkepanjangan sejak penghapusan
melalui baik
ekskresi ginjal atau metabolisme hati dibatasi, dan obat-obatan ini
dilindungi dari
Limfosit merupakan sekitar 30% dari sel-sel darah putih manusia 6 . pengakuan kekebalan langsung, yang dapat menyebabkan izin
Ada tiga subtipe yang cepat oleh
utama limfosit, sel T (yang berfungsi dalam, imunitas adaptif sistem mononuklear fagosit. Selain waktu sirkulasi diperpanjang
sitotoksik dalam tubuh,
sel-dimediasi), sel B (untuk humoral, imunitas adaptif antibodi- makrofag memungkinkan rilis tertunda obat. Salah satu kasus
rahasia) dan sel-sel perwakilan adalah
pembunuh alami (yang berfungsi dalam, sitotoksik imunitas bawaan terapi antiretroviral 52 . obat antiretroviral HIV disampaikan melalui
diperantarai sel makrofag dalam
). Potensi sel B dan sel NK telah tertentu fi Cally Ulasan di literatur model infeksi HIV. Sebuah pelepasan obat berkelanjutan pada
lain 7 . 47 ; di ulasan ini konsentrasi yang
kita fokus pada sel T. mampu menghambat replikasi HIV lebih dari 10 hari diamati tanpa
efek negatif yang
dilaporkan.
sel T dapat mengenali tertentu fi c “ non-diri ” antigen melalui
presentasi antigen 48 . Setelah

penyerang adalah identifikasi fi sel ed, T dapat menghasilkan spesi fi

tanggapan c yang
disesuaikan dengan maksimal menghilangkan spesi fi c patogen atau sel Sementara obat kemampuan makrofag membawa telah terbukti
patogen yang dalam berbagai
terinfeksi. Menanggapi infeksi patogen, beberapa sel T, yang bernama T penelitian, pengiriman obat ke situs target dan ef fi sien rilis kargo
helper sel (Th), tetap tantangan.
menghasilkan sitokin yang dapat mengubah respon kekebalan tubuh, pelepasan obat melalui kematian sel adalah taktik paling
sementara lainnya dieksploitasi. Selain itu,
obat
8 Yukun Huang et al.

nanopartikel anorganik juga diselidiki. Xuan et al. 58

sel makrofag maju membran-menyelimuti nanocapsules silika

mesopori (MSNCs) melalui perakitan top-down sebagai platform
pengiriman obat biomimetik. Sifat seperti besar

Gambar 2 Emtansine-liposom dilapisi dengan membran makrofag

memfasilitasi tepat sasaran ke situs metastasis dan
meningkatkan ef terapi fi keampuhan terhadap metastasis
kanker. Direproduksi dengan izin dari artikel ACS 47 . Copyright
2016, American Chemical Society.

bisa dilepaskan oleh difusi melintasi membran sel 53 . pada

stimulasi lingkungan mikro tumor 54 atau melalui mekanisme
exosome 55 . Namun, semua taktik mungkin akan gagal jika
makrofag tidak dapat melokalisasi suf fi sien untuk memberikan
dosis efektif di situs target. Karena sebagian besar reseptor
kemokin terletak pada membran plasma dari makrofag, yang
memimpin pergerakan makrofag menuju di fl situs peradangan 56 .

itu akan menjanjikan untuk mengisolasi membran sendiri dan

mempekerjakan mereka sebagai pembawa obat. Choi et al. 57

dibangun shell emas nanosized dan diizinkan itu yang

phagocytized oleh makrofag in vitro. makrofag nanopartikel-
dimasukkan ini diperagakan ditingkatkan di fi filtrasi menjadi
spheroid tumor dan diinduksi nekrosis tumor pada radiasi
inframerah dekat.

Dalam studi lain, Cao et al. 49 mengembangkan membran-dihiasi

makrofag emtansine liposom (MEL) yang dapat menargetkan situs
metastasis paru-paru kanker payudara ( Gambar. 2 ). MEL itu dibuat
dengan melapisi liposom emtansine dengan membran makrofag
untuk menganugerahkan bio-fungsi makrofag. Lapisan membran
makrofag secara efektif ditingkatkan serapan selular di metastasis
4T1 sel kanker payudara dan memiliki efek penghambatan pada
kelangsungan hidup sel. Secara khusus, spesifik fi c penargetan MEL
untuk fokus metastasis di paru-paru diperbaiki dengan melapisi
liposom emtansine dengan membran makrofag, dan metastasis
paru-paru kanker payudara adalah signi fi cantly ditekan.

luas permukaan, kimia yang tinggi dan stabilitas termal, dan
mudah fungsionalisasi nanopartikel silika mesopori (MSNs)
memungkinkan pemuatan berbagai obat pada tingkat yang
melebihi orang-orang dari sistem pengiriman obat umum
lainnya, dan dengan demikian telah digunakan secara luas
dalam rilis dan obat sistem pengiriman dikendalikan. Dengan
menggunakan sistem template, yang MSNCs siap sangat
meningkatkan kapasitas muat untuk doxorubicin setelah
template telah dihapus. The MSNCs tidak hanya memberi
disamarkan fl fungsi usia, tetapi juga memberkati
kemampuan penargetan aktif dimediasi oleh protein
permukaan pada MSNCs.
Melalui analisis proteomik, ditemukan bahwa sebagian besar
faktor yang terlibat dalam migrasi neutrofil terletak pada membran
plasma. Sejak itu, peneliti berusaha untuk melapisi nanopartikel
dengan membran neutrofil untuk membangun sebuah nanoplatform
biomimetic oleh endowing nanopartikel sintetis dengan baik potensi
dan bawaan cellmimicking kemampuan menargetkan pada waktu
yang sama. Kang
et al. 33 dirancang neutrofil-meniru nanopartikel dengan cloaking
permukaan poli ( D, L- asam laktat-coglycolic) nanopartikel (PLGA NP)
dengan di fl membran neutrofil inflamasi (NM,
Gambar. 4 ). Sebagai bukti-of-prinsip, mereka hipotesis
berlimpah dari membran neutrofil
bahwa koktail protein
akan memungkinkan NM-NP dengan properti neutrofil
untuk terus menargetkan sirkulasi sel tumor dalam
sirkulasi dan rumah untuk jauh yang relevan

3.2. neutrofil

Ada beberapa sifat yang membuat neutrofil potensial operator

untuk memberikan nanotherapeutics: 1) neutrofil dapat
bertransmigrasi ke dalam fl situs inflamasi sangat cepat; 2)
sedangkan umur neutrofil beredar pendek, jumlah neutrofil
merupakan hampir 60% dari leukosit yang beredar dan tersedia
3) jumlah neutrofil bisa

meningkat seratus kali lipat atau lebih dalam waktu singkat sebagai
respon dalam fl inflamasi, dan dengan demikian penargetan neutrofil
mungkin meningkatkan ef terapi fi keampuhan
20 . 29 .

Terinspirasi oleh kemampuan migrasi trans-endotel

neutrofil dalam fl daerah inflamasi, bukti-of-konsep
penyelidikan teori semacam itu telah lebih dilakukan. Xue et
al. 50 mengusulkan bahwa neutrofil yang operator yang ideal
untuk memberikan kemoterapi nanoparticulated ditujukan
untuk menekan kekambuhan glioblastoma setelah tumor itu
diangkat dengan operasi ( Gambar. 3 ). Mereka mengambil
keuntungan dari sifat yang melekat neutrofil untuk dapat
menanggapi kemokin dirilis di situs pengangkatan tumor
bedah, yang merupakan pendekatan baru untuk lokal
merekrut neutrofil. Untuk memaksimalkan potensi
membawa kargo terapi, mereka disintesis tipe baru berbasis
glutamat kationik liposom (CL) dan menunjukkan ef fi sien
neutrofil bongkar retensi stabil paclitaxel (PTX). Neutrofil
PTX-CL-loaded tampaknya terluka oleh PTX dimuat dan
dipelihara fungsi fisiologis mereka; mereka dipamerkan
respon kemotaksis dalam menanggapi di fl stimulasi
inflamasi, dan mereka secara aktif dihasilkan superoksida
dan meledak untuk melepaskan kargo PTX-CL mereka sekali
di dalam di fl wilayah inflamasi.

Potensi hidup terapi berbasis neutrofil untuk mengurangi

dan menghilangkan tumor secara luas dipelajari; Namun,
potensi klinis mereka tidak dapat sepenuhnya tercapai tanpa
teknologi untuk reproducibly memproduksi sel berkualitas
tinggi, di skala besar dan dengan biaya rendah. Tidak seperti
manufaktur farmasi tradisional, produk dalam pertanyaan
adalah organisme yang dapat berubah dengan setiap
manipulasi proses hidup. Secara khusus, biaya yang berkaitan
adalah bahan diskusi yang sedang berlangsung yang akan
terus berkembang sebagai produk menjadi lebih de fi ned 16 .
biomimetik nanoparticulate sistem pengiriman obat leukosit yang diturunkan untuk terapi kanker 9

Gambar 3 Persiapan dan di fl strategi terapi peradangan-driven neutrofil PTX-CL-loaded (PTX-CL / elemen jaringan). Direproduksi
dengan izin dari artikel Nature Publishing Group 48 . Copyright 2017, Nature Publishing Group.

Gambar 4 Nanopartikel dilapisi dengan membran neutrofil untuk mengobati metastasis kanker. Skema ilustrasi dari persiapan mobil
fi lzomibloaded PLGA NP dilapisi dengan membran neutrofil (NM-NP-CFZ) (A) dan mekanisme molekuler dan molekul yang terlibat
dalam (pra) metastasis dan beredar tumor sel-penargetan NM-NP-CFZ (B). Direproduksi dengan izin dari artikel ACS 31 . Copyright
2017, American Chemical Society.
10
koloni. Karya ini menunjukkan mobil yang fi lzomib-loaded NM-
NP memiliki potensi terapi untuk kedua mencegah de novo
metastasis dan menghambat metastasis yang sedang berlangsung.
Neutrofil mampu melintasi dinding pembuluh darah dan
bertransmigrasi ke jaringan untuk cepat menanggapi cedera
dan infeksi. Oleh karena itu, neutrofil bisa menjadi pembawa
sangat baik untuk menengahi nanopartikel transportasi di
seluruh hambatan kapal. Chu et al. 59
menunjukkan strategi untuk mengaktifkan neutrofil di fi filtrasi oleh
priming langsung dari jaringan tumor
photosensitization. neutrofil yang diaktifkan dapat menangkap NP
antiCD11b mAb-linked intravena disuntikkan dalam sirkulasi darah,
yang kemudian menjadi lalu lintas fi cked ke jaringan tumor.
3.3. sel dendritik
Dendritik sel (DC) berbasis vaksinasi adalah pendekatan disetujui FDA untuk
memanfaatkan potensi sistem kekebalan tubuh pasien sendiri untuk
menghilangkan sel-sel tumor pada kanker hormon-refractory metastatik
Sebuah uji coba fase III dari campuran konsentrasi tinggi beredar DC dengan
monosit menghasilkan hasil yang positif, yang mengarah ke persetujuan fi
imunoterapi seluler pertama (Provenge ® ex vivo modi fi ed dengan tumor-spesifik fi c antigen dan re-infused
dari Dendreon) oleh FDA 16 . Provenge ® (
meningkatkan hidup rata-rata empat bulan dengan mendidik
APC untuk mengenali tertentu yang fi c penanda pada sel
kanker sehingga sel-sel T yang ditargetkan diproduksi.
Namun, dalam studi praklinis dan klinis baru-baru ini, ef fi
keampuhan dari imunoterapi berbasis DC telah dibatasi oleh
insufisiensi fi sien antigen bongkar pematangan DC
menampilkan beberapa reseptor seperti DEC-205, C-jenis lektin
keluarga reseptor, reseptor Fc, reseptor mannose, dan
melengkapi reseptor yang memungkinkan internalisasi dan
presentasi antigen. Selanjutnya, antigen dan adjuvant dapat
secara bersamaan diserahkan ke satu DC, yang memungkinkan
aktivasi penuh 38 . Berdasarkan fitur ini, peneliti dapat
merancang dan nanopartikel insinyur yang memodulasi fungsi
imunologi dari DC, yang meliputi ditingkatkan antigen serapan
oleh fagositosis, aktivasi sel, dan ef fi sien MHC kelas I- dan
kelas II-dibatasi presentasi antigen.
Sel membran berlapis nanopartikel membawa eksterior
antigenik erat dapat meniru imunogenisitas dari sel sumber.
Kim et al. 61 dirancang dan disintesis kompleks imun (kompleks
antigen-antibodi) meniru vaksin nanoparticulate sintetis untuk
immunomodulation dari DC dan ditingkatkan imunoterapi
kanker. kompleks imun antigen-antibodi dihiasi pada cangkang
NP polimer, yang mengandung adjuvant vaksin kekebalan
tubuh-stimulasi. Setelah in vitro stimulasi dengan NP untuk
menginduksi stimulasi pengolahan antigen dan lintas-
presentasi yang efektif, merangsang DC kemudian subkutan
disuntikkan untuk menginduksi respon imun berbasis sel T dan
imunitas antitumor ditingkatkan.
3.4. Limfosit
Yukun Huang et al.
maleimide-thiol kopling, dan kemudian residu reaktif dari
nanopartikel terlindung oleh PEGylation. Kombinasi dua
interleukin (IL-5 dan IL-21) dimasukkan ke nanopartikel. Setelah
pemberian intravena modi yang fi ed T-sel, interleukin diizinkan
akan dirilis terus, mengatur dalam mode autokrin sel operator
mereka, sehingga ekspansi sel T yang luas dan penghapusan
tumor.
Strategi serupa juga diselidiki oleh kelompok yang sama
menggunakan untuk memberikan obat kemoterapi menjadi tumor limfoma in
vivo 62 .
SN-38, ampuh topoisomerase I racun terhambat oleh
farmakokinetik miskin, itu dikemas ke dalam nanocapsules lipid
multilayer yang melekat pada permukaan limfosit T
memprogram. Kemampuan jaringan-homing limfosit speci-
fi Cally menargetkan SN-38 nanocapsules ke situs DIF fi kultus
untuk mengakses dari peredaran, dan dengan demikian
meningkatkan indeks terapi obat kemoterapi dengan
farmakokinetik tidak menguntungkan. Potensi limfosit T dalam
38 .
pengobatan kanker telah digambarkan dengan baik dalam
literatur lain 48 . Sel T kekebalan autologous adalah
pada pasien untuk pengobatan penyakit ganas. Salah satu
keterbatasan terapi ini adalah kebutuhan menggunakan adjuvant
Sipuleucel-T) dan obat-obatan secara bersamaan yang umumnya menargetkan
beberapa populasi sel yang mengarah ke membatasi dosis toksisitas.
Jones et al. 63 telah menunjukkan sebuah sistem yang mencapai
rilis antigentriggered kargo obat nanopartikel CTL-terpasang, yang
dapat berguna dalam terapi kanker. Dalam pekerjaan mereka,
komponen pembunuhan limfosit sitotoksik, butiran litik dan perforin,
60 . DC
dipekerjakan sebagai pemicu untuk melepaskan muatan terapi dari
nanopartikel CTL terpasang. Sebagai CTLs mengakui antigen disajikan
pada permukaan sel target, nanopartikel berbasis lipid yang secara
kimia menempel pada permukaan CTLs adalah lalu lintas fi cked ke
sinaps imunologi, di mana sel dan T menargetkan kontak sel satu
sama lain. Membran pori-membentuk perforin kemudian dirilis di
sinaps mengarah ke kedua gangguan membran sel target dan
membran lipid dari pembawa obat, yang mengarah ke rilis kargo
cepat. dalam sebuah in vivo Model infeksi HIV, mereka menunjukkan
bahwa HIV-spesifik fi c CTLs membawa nanopartikel sarat dengan
agen imunoterapi (IL-15), bisa Speci fi
Cally melepaskan sitokin ini dalam jaringan dimana sel-sel yang
terinfeksi terdeteksi, sehingga penghapusan memperkuat sel yang
terinfeksi dibandingkan dengan HIV-spesifik fi c CTLs dengan
nanopartikel kosong.
4. Kesimpulan dan prospek
pemberian obat leukosit yang diturunkan memiliki potensi besar
menjadi diterapkan di klinik untuk pengobatan kanker. Seperti
disebutkan di atas, tergantung pada efek terapi yang diinginkan,
ada banyak strategi atau pendekatan yang dapat dipilih. operator
yang leukocytederived bisa fi nd aplikasi terbaik mereka dalam
meningkatkan farmakokinetik pro fi les, dan kemampuan yang
melekat mereka homing dalam fl situs amed dan tumor-spesifik fi
Pengakuan c dapat mengubah distribusi obat dimuat dan membuat
terapi yang lebih tepat.
Dengan kemajuan teknologi gen-editing, sel T autologous adalah ex vivo direkayasa
dengan reseptor antigen chimeric (CAR) dan diinfusikan kembali kembali ke pasien Namun, meskipun sistem pengiriman obat leukosit
yang diturunkan memiliki
untuk terapi kanker, yaitu terapi CAR-T 48 . Keterbatasan utama dari terapi ini adalah prospek yang baik, mereka masih dalam tahap
awal dan ada banyak hambatan teknis
penurunan cepat dalam kelangsungan hidup sel dan fungsi sel yang dicangkokkan. untuk mengatasi jika sistem pengiriman tersebut
untuk berhasil pada skala komersial.
Untuk mengoptimalkan terapi sel tersebut, Stephan et al. 51 telah mengusulkan Pertama-tama, bets pengulangan menyajikan
tantangan besar. The perubahan
strategi baru untuk melampirkan dimuat nanopartikel obat ke permukaan sel T epigenetik leukosit selama in vitro budaya, puri fi
kation dan sterilisasi dapat
ditransplantasikan. Melalui proses dua langkah, nanopartikel sitokin-loaded yang fi pertama menyebabkan rendah pengulangan batch-ke-
batch 64 . Kedua, kelangsungan hidup dan
kovalen terkait dengan kelompok tiol bebas pada permukaan sel melalui fungsi leukosit dapat bervariasi tergantung pada sumber,
seperti etnis, usia, jenis
kelamin, kondisi kesehatan dan sebagainya, yang
biomimetik nanoparticulate sistem pengiriman obat leukosit yang diturunkan untuk terapi kanker 11
menyesuaikan sifat-sifat fisikokimia core sintetik. Sejak penemuan
awal, teknik
menghambat perkembangan transfusi alogenik leukosit 15 .
membran-coating telah cepat diterapkan untuk struktur nano yang
Selain itu, prosedur operasi rinci dan teknik pengukuran harus dibuat, dibuat dengan
divalidasi dan standar, dan tenaga kerja sudah terlibat dalam industri berbagai bahan termasuk PLGA, gelatin, emas dan silika. Untuk
farmasi harus dilatih untuk mengelola teknologi baru 16 . Selain itu, aplikasi masa
sementara limfosit dapat menargetkan sel-sel tumor lebih tepatnya, depan, bahan-bahan ini memberikan teknik yang sangat besar fl
mereka dibatasi oleh canggih in vitro stimulasi, pemeliharaan fleksibilitas sangat

viabilitas sel dan hasil yang terbatas. Sebaliknya, neutrofil dan berguna untuk menerapkan mekanisme tanggap untuk lebih ef fi efisien
dan spesifik fi c
makrofag yang lebih mudah diakses, tetapi kurang tepat dalam
obat penargetan.
tumor-spesifik fi c menargetkan 20 .

Secara paralel, membran yang berasal dari leukosit yang berbeda telah

dieksplorasi sebagai bahan pelapis, melepaskan potensi yang luar biasa

pengiriman obat dalam sel-sel hidup juga menimbulkan
untuk memanfaatkan menargetkan obat strategi baru. Penggunaan
keprihatinan dari imunogenisitas dan keamanan. Mengenai
sumber jenis sel eukariotik, dua pendekatan umum dapat membran sel untuk melapisi nanopartikel telah muncul sebagai

dibedakan termasuk penggunaan sel autologous dan allogeneic. pendekatan yang kuat dan serbaguna untuk mengintegrasikan biomaterial

Keuntungan dari terapi autologus adalah minimal tanggapan alami dan sintetis untuk membentuk struktur nano fungsional untuk

imunogenik yang diharapkan, karena sistem kekebalan tubuh menargetkan obat yang efektif.

dari host mengakui sel direkayasa sebagai “ diri ” 65 . Namun,

pemeliharaan sel autologous biasanya dif fi kultus dan masalah
regulasi menghambat pembangunan. Atau, ketika jenis sel
alogenik digunakan untuk insinyur sistem pengiriman obat
canggih, kekhawatiran tentang respon imun dari sistem imun
inang dibangkitkan. Dari sudut pandang operasi klinis,
pemberian berulang rumit, karena perkembangan antibodi atau
reaksi infus parah. Dalam macrophage- dan terapi berbasis
dendritik, efektivitas bergantung pada kemampuan untuk
mengarahkan sel ke arah jaringan patologis. Tantangan utama
masih tetap mengendalikan sifat-sifat homing untuk
memastikan ef fi keampuhan terapi ini.

Sel nanopartikel membran berlapis mengeksploitasi

pendekatan top-down untuk setia mentransfer seluruh eksterior
sel, termasuk kedua lipid dan protein membran-terkait, ke
nanopartikel sintetis. Ini kelas baru nanopartikel biomimetik
telah menunjukkan potensi terapi yang menjanjikan. Dari
perspektif target-terapi, mereka mampu memperpanjang
sirkulasi sistemik yang sangat penting untuk penargetan pasif
dan aktif, sedangkan yang memungkinkan untuk penggunaan
biomaterial sintetik seperti polimer biokompatibel untuk
membawa agen terapeutik. untuk ful fi ll biofunctions membran,
salah satu persyaratan utama adalah untuk menjaga protein
pada membran plasma struktural utuh selama proses isolasi.
Selain itu, untuk sel-spesifik fi penargetan c, pendekatan
penyisipan lipid menyediakan nanopartikel ini dengan ligan
menargetkan diinginkan dan kepadatan dikendalikan tanpa
melibatkan reaksi kimia apapun yang mungkin berpotensi
mengganggu makeup protein pada permukaan nanopartikel 66 .

Atau, ketika dilapisi dengan membran yang berasal dari sel yang
dipilih,

nanopartikel ini
mencapai sel-spesifik fi c kemampuan melalui adhesi homotypic
atau heterotypic
melekat penargetan. Sementara itu, sel nanopartikel membran
berlapis membawa
eksterior antigenik erat meniru bahwa dari sel sumber, membuat
mereka platform
antigen yang sangat baik. penargetan kekebalan yang efektif
dimungkinkan dengan

fungsionalisasi seperti nanopartikel merupakan suatu metode untuk
mengembangkan baru, nanotherapeutics alam-terinspirasi dengan
informasi dan sifat permukaan antigen kompleks. Melihat ke masa
8 Mitchell MJ, Raja MR. Leukosit sebagai pembawa untuk obat kanker yang
ditargetkan
pengiriman. Deliv ahli Opin Obat 2015; 12: 375 - 92 .
9 Batrakova EV, Gendelman HE, Kabanov AV. obat
diperantarai sel pengiriman. Deliv ahli Opin Obat

depan, nanopartikel sistem pengiriman obat diperantarai sel akan 2011; 8: 415 - 33 .
10 Suk JS, Xu Q, Kim N, Hanes J, Ensign LM. Pegilasi sebagai strategi untuk
terus menginspirasi para peneliti untuk mengembangkan
meningkatkan obat dan gen pengiriman berbasis nanopartikel. Adv Obat deliv Rev
nanotherapeutics baru bagi intervensi yang efektif. Mereka 2016; 99: 28 - 51.
diharapkan mengarah pada paradigma berpikir yang baru pada
desain dan aplikasi dalam nano.

Selain fungsi pengangkutan obat-obatan di dalam

tubuh, pemberian obat berbasis sel juga dapat didekati
dengan menciptakan
“ -Pabrik sel ”, platform yang memungkinkan produksi senyawa
terapeutik 67 . Beberapa pendekatan dalam membangun sirkuit
genetik dengan berbagai pemicu untuk menginduksi ekspresi gen
telah dikembangkan, tetapi mereka pada dasarnya bukti universal
konsep. Tergantung pada spesifik yang fi Penyakit c, segmen gen
yang dipilih ditempatkan hilir tertentu yang fi c elemen promotor.
Setelah penambahan pelatuk, ekspresi gen diinduksi dan protein
terapeutik dapat dilepaskan dalam aliran darah. Hal ini bisa
menyebabkan signi fi perbaikan tidak bisa dalam strategi saat ini,
di mana pasien bergantung pada suntikan protein terapeutik.
Selain itu, dengan mencocokkan gen hilir untuk pemicu yang
berbeda, terapi lebih fleksibel dan ramah-pasien dapat dihasilkan.

Masih ada beberapa keterbatasan dalam pendekatan pemberian

obat berbasis sel, yang harus diatasi sebelum mereka dapat
diperkenalkan sebagai praktik standar dalam pengobatan klinis.
Namun, para peneliti dari fi bidang biologi sintetik telah menunjukkan
proofof-konsep untuk memperluas jangkauan dari strategi
pengobatan. Hal ini tidak lagi mustahil untuk aman memodifikasi sel-
sel pasien sendiri dan mengubahnya menjadi sel obat-memproduksi
yang menghasilkan obat biologis di akan dan dalam mode yang sangat
terkendali.

Ucapan Terima Kasih

Karya ini didukung oleh National Science Foundation Alam Cina

(Nos. 81.673.019, 81.690.263 dan 81.373.353), “ Shu Guang ”
proyek yang didukung oleh Komisi Pendidikan Kota
Shanghai dan Shanghai Yayasan Pendidikan
Pembangunan (15SG14).

Referensi

1 Shi J, Kantoff PW, Wooster R, Farokhzad OC. Kanker nano:

kemajuan, tantangan dan peluang. Nat Kanker Rev 2017; 17: 20 - 37 .
2 Hong Eun Ji, Choi Dae Gun, Shim Min Suk. Sasaran dan efektif
terapi photodynamic untuk kanker menggunakan Nanomaterials
difungsikan.
Acta Pharm Sin B 2016; 6: 297 - 307 .
3 Kang Lin, Gao Zhonggao, Huang Wei, Jin Mingji, Wang Qiming.

Nanocarrier-dimediasi co-pengiriman obat kemoterapi dan agen gen

untuk pengobatan kanker. Acta Pharm Sin B 2015; 5: 169 - 75 .
4 Barenholz Y. Doksorubisin ® - itu fi pertama yang disetujui FDA nano-obat: pelajaran
terpelajar. Rilis Kontrol J 2012; 160: 117 - 34 .
5 Chauhan VP, Jain RK. Strategi untuk memajukan nano kanker.
Nat Mater 2013; 12: 958 - 62 .
6 Fliervoet LA, Mastrobattista E. Obat pengiriman dengan sel-sel hidup. Adv
Obat deliv Rev 2016; 106: 63 - 72 .

7 Rezvani K, Rouce R, Liu E, Shpall E. Teknik sel

pembunuh alami untuk imunoterapi kanker. mol
Ther 2017; 25: 1769 - 81 .
1 Yukun Huang et al.
2
1 Prabhakar U, Maeda H, Jain RK, Sevick-Muraca EM, Zamboni W, 3 Kang T, Zhu Q, Wei D, Feng J, Yao J, Jiang T, et al. nanopartikel
1 3

Farokhzad OC, et al. Tantangan dan pertimbangan utama dari
permeabilitas dan retensi
efek ditingkatkan untuk pengiriman obat nano di onkologi. kanker Res
2013; 73: 2412 - 7 .
12 Danhier F. Untuk mengeksploitasi lingkungan mikro tumor: karena efek epr
gagal di klinik, apa masa depan nano ?. Rilis Kontrol J 2016; 244: 108 - 21 .
1 Wilhelm S, Tavares AJ, Dai Q, Ohta S, Audet J, Dvorak HF, et al.
3
Analisis pengiriman nanopartikel untuk tumor. Nat Rev Mater
2016; 1: 16.014 .
1 Nagarsheth N, Wicha MS, Zou W. Chemokine di kanker
4 dan pertumbuhan
mikro dan relevansinya dalam imunoterapi kanker. Nat Rev Immunol 2017;
17: 559 - 72 .
dilapisi dengan membran neutrofil secara efektif dapat mengobati metastasis
kanker. ACS Nano 2017;
11: 1397 - 411 .
3 Eyles JL, Hickey MJ, Norman MU, Croker BA, Roberts AW, Drake
4
SF, et al. Sebuah peran kunci untuk produksi neutrofil G-CSF-diinduksi dan
lalu lintas fi cking
selama di fl arthritis inflamasi. Darah 2008; 112: 5193 - 201 .
3 Fridlender ZG, Sun J, Kim S, Kapoor V, Cheng G, Ling L, et al.
5
Polarisasi tumor terkait neutrofil fenotipe oleh TGF- β: " N1"
melawan " N2" TAN. Sel kanker 2009; 16: 183 - 94 .
3 Jablonska J, Leschner S, Westphal K, Lienenklaus S, Weiss S.
6
Neutrofil responsif terhadap IFN- endogen β mengatur angiogenesis tumor
dalam model tumor tikus. J Clin Investig 2010; 120: 1151 - 64 .
37 Zhao Y, Huang X, Ding TW, Gong Z. Peningkatan angiogenesis, hipoksia

15 Wang Q, Cheng H, Peng H, Zhou H, Li PY, Langer R. Non-genetik netral tidak lebih. Nat Kanker Rev 2016; 16: 431 - 46 .

rekayasa sel untuk pengiriman obat dan terapi berbasis sel. Adv Obat 30 de Oliveira S, Rosowski EE, Huttenlocher A.
deliv Rev 2015; 91: 125 - 40 . neutrofil migrasi di infeksi dan luka perbaikan:

16 Dwarshuis NJ, Parratt K, Santiago-Miranda A, Roy K. Sel sebagai maju secara terbalik. Nat Rev Immunol 2016; 16:
378 - 91 .
terapi canggih: state-of-the-art, tantangan, dan peluang di biomanufacturing
skala besar sel 31 Zenaro E, Pietronigro E, Della Bianca V, Piacentino G, Marongiu L,
berkualitas tinggi untuk immunotherapies angkat. Adv Obat deliv Rev 2017; Budui S, et al. Neutrofil mempromosikan Alzheimer penyakit seperti
114: 222 - 39 . patologi dan penurunan kognitif melalui LFA-1 integrin. Nat Med
2015; 21: 880 - 6 .
17 Turley SJ, Cremasco V, Astarita JL. keunggulan
imunologi sel-sel stroma dalam lingkungan mikro
tumor. Nat Rev Immunol 2015; 15: 669 - 82 .
18 Parodi A, Quattrocchi N, van de Ven AL, Chiappini C, Evangelopoulos

M, Martinez JO, et al. nanopartikel sintetis difungsikan dengan membran

leukosit biomimetic memiliki fungsi sel-seperti. Nat Nanotechnol 2013;
8: 61 - 8 .

19 Jang SC, Kim OY, Yoon CM, Choi DS, Roh TY, Taman J, et al.

Bioinspired nanovesicles exosome-mimesis untuk pengiriman target

kemoterapi untuk tumor ganas. ACS Nano 2013; 7: 7698 - 710 .
20 Dong X, Chu D, Wang Z. Leukocyte-dimediasi pengiriman nanother-
apeutics di dalam fl inflamasi dan tumor situs. Theranostics 2017; 7: 751 - 63
.

21 Liu Y, Cao Karakteristik X. dan signi fi cance dari

pra-metastatik ceruk. Sel kanker 2016; 30: 668 -
81 .
22 Allavena P, Sica A, Solinas G, Porta C, Mantovani A. di fl amma-
tory mikro-lingkungan dalam perkembangan tumor: peran makrofag
tumorassociated. Crit
Rev Oncol Hematol 2008; 66: 1 - 9 .
23 Croci DO, Zacarias Fluck MF, Rico MJ, Matar P, Rabinovich GA,

Scharovsky OG. Dinamis cross-talk antara tumor dan sel-sel kekebalan

dalam merancang jaringan imunosupresif di lingkungan mikro tumor.
Kanker Immunol Immunother 2007; 56: 1687 - 700 .
24 Whiteside TL. Peran sel-sel kekebalan di microenviron- tumor
ment. Dalam: Dalgleish AG, Haefner B, editor. Hubungan antara di fl inflamasi
dan kanker.
pengobatan kanker dan penelitian, vol. 130. Boston, MA: Springer; 2006. p.
103 - 24 .

25 Wang H, Shao Q, Sun J, Ma C, Gao W, Wang Q, et al. interaksi

antara sel-sel kanker usus besar dan tumor-in fi makrofag ltrated

tergantung pada kanker koloni sel yang diturunkan faktor 1
merangsang. Oncoimmunology 2016; 5: e1122157 .

26 Qian BZ, Li J, Zhang H, Kitamura T, Zhang J, Campion LR, et al.

direkrut CCL2 di fl monosit inflamasi untuk memfasilitasi metastasis

payudara-tumor. Alam 2011; 475: 222 - 5 .
27 Pierigè F, Sera fi ni S, Rossi L, Magnani M. berbasis Sel pengiriman obat.
Adv Obat deliv Rev 2008; 60: 286 - 95 .
28 Wang S, Huang P, Chen X. hirarkis menargetkan strategi untuk

ditingkatkan akumulasi jaringan tumor / retensi dan internalisasi seluler. Adv

Mater 2016; 28: 7340 - 64 .
29 Coffelt SB, Wellenstein MD, de Visser KE. Neutrofil pada kanker:
 dan rekrutmen neutrofil selama tumorigenesis hati myc-diinduksi di zebra 47 Tsou P, Katayama H, Ostrin EJ, Hanash SM. Peran yang

fi SH. Sci Rep 2016; 6: 31952 . muncul dari B Sel-sel imunitas tumor. kanker Res 2016;
76: 5597 - 601 .
38 Paulis LE, Mandal S, Kreutz M, Figdor CG. Dendritik sel berbasis
48 Fesnak AD, Juni CH, Levine BL. Sel Direkayasa T: janji dan
nanovaccines untuk kanker imunoterapi. Curr Opin
tantangan imunoterapi kanker. Nat Kanker Rev 2016; 16: 566 - 81 .
Immunol 2013; 25: 389 - 95 .
49 Cao H, Dan Z, Ia X, Zhang Z, Yu H, Yin Q, et al. liposom dilapisi
39 Galy A, Travis M, Cen D, Chen B. Manusia T, B, pembunuh alami, dan
dengan membran makrofag yang terisolasi dapat menargetkan metastasis paru-
sel dendritik muncul dari sumsum tulang bagian sel progenitor umum.
paru kanker payudara. ACS Nano 2016; 10: 7738 - 48 .
Kekebalan 1995; 3: 459 - 73 .
50 Xue J, Zhao Z, Zhang L, Xue L, Shen S, Wen Y, et al. Neutrophil-
40 RM Steinman. sel dendritik in vivo: target utama bagi vaksin baru
ilmu. Kekebalan 2008; 29: 319 - 24 . dimediasi pengiriman obat antikanker untuk menekan pasca operasi
kekambuhan glioma ganas. Nat Nanotechnol 2017; 12: 692 - 700 .
41 Granot T, Senda T, Carpenter DJ, Matsuoka N, Weiner J, Gordon CL,
51 Stephan MT, Bulan JJ, Um SH, Bershteyn A, Irvine DJ. Terapeutik
et al. sel dendritik menampilkan bagian dan jaringan-spesifik fi c
rekayasa sel dengan nanopartikel sintetis permukaan-terkonjugasi. Nat Med
pematangan dinamika atas kehidupan manusia. Kekebalan 2017; 46: 504 -
2010; 16: 1035 - 41
15 .
.
42 Worbs T, Hammerschmidt SI, migrasi sel Forster R.
dendritik di 52 Nowacek AS, Balkundi S, McMillan J, Roy U, Martinez-Skinner A,

kesehatan dan penyakit. Nat Rev Immunol 2017; 17: 30 - 48 .
43 Engblom C, P fi rschke C, Pittet MJ. Peran sel myeloid
pada kanker terapi. Nat Kanker Rev 2016; 16: 447 -
62 .
44 Filley AC, Dey M. dendritik sel berdasarkan strategi vaksinasi: sebuah
paradigma berkembang. J Neurooncol 2017; 133: 223 - 35 .
45 Munn DH, Mellor AL. Ido dalam lingkungan mikro tumor: di fl inflamasi,
kontra-regulasi, dan toleransi. tren Immunol 2016; 37: 193 - 207 .
46 Schreiner B, Mitsdoerffer M, Kieseier SM, Chen L, Hartung HP,
Weller M, et al. interferon β meningkatkan monosit dan ekspresi sel
dendritik dari B7-H1 (PD-L1), inhibitor kuat aktivasi T-sel autologus:
relevansi untuk efek modulatory kekebalan pada multiple sclerosis. J
Neuroimmunol 2004; 155: 172 - 82 .
32 Subramanian P, Mitroulis saya, Hajishengallis G, Chavakis T. Peraturan
jaringan di fi filtrasi oleh neutrofil: Peran integrin α 3 β 1 dan faktor lainnya. Curr Opin Hematol 2016;56 Allen SJ, Crown SE, Handel TM. Struktur reseptor,:
kemokin
23: 36 - 43 .
Mosley RL, et al. Analisis nanoformulated biaya obat antiretroviral, ukuran,
bentuk dan isi
untuk penyerapan, pelepasan obat dan kegiatan antivirus di makrofag
monosit yang
diturunkan manusia. Rilis Kontrol J
2011; 150: 204 - 11 .
53 Fu J, Wang D, Mei D, Zhang H, Wang Z, Ia B, et al. makrofag
dimediasi sistem pengiriman biomimetic untuk pengobatan
metastasis paru-paru kanker payudara. Rilis Kontrol J 2015; 204: 11 -
9.
54 Ia X, Cao H, Wang H, Tan T, Yu H, Zhang P, et al. Di fl inflamasi
monosit memuat protease-sensitif nanopartikel memungkinkan
penargetan metastasis paru-paru dan pelepasan obat cerdas
untuk terapi anti-metastasis.
nano Lett 2017; 17: 5546 - 54 .
55 Lee S, Kivimae S, Dolor A, Szoka FC. terapi sel berbasis makrofag:
panjang dan berliku. Rilis Kontrol J 2016; 240: 527 - 40 .
interaksi, dan antagonisme. Annu Rev Immunol 2007; 25: 787 - 820 .
biomimetik nanoparticulate sistem pengiriman obat leukosit yang diturunkan untuk terapi kanker
57 Choi MR, Stanton-Maxey KJ, Stanley JK, Levin CS, Bardhan R, Akin
D, et al. Sebuah trojan horse seluler untuk pengiriman nanopartikel terapi
menjadi tumor. nano Lett 2007; 7: 3759 - 65 .
58 Xuan M, Shao J, Dai L, Dia Q, membran sel Li J. Makrofag
disamarkan fl berusia nanocapsules silika mesopori untuk in vivo terapi
kanker. Adv Healthc Mater 2015; 4: 1645 - 52 .
59 Chu D, Dong X, Zhao Q, Gu J, Wang Z. photosensitization priming dari
microenvironments tumor meningkatkan pengiriman nanotherapeutics melalui
neutrofil di fi filtrasi. Adv Mater 2017; 29: 1701021 .
60 Bol KF, Schreibelt G, Gerritsen WR, de Vries IJ, Figdor CG. Berjenis pohon
imunoterapi berbasis sel: keadaan seni dan seterusnya. Clin Kanker Res
2016; 22: 1897 - 906 .
61 Kim SY, Phuengkham H, Noh YW, Lee HG, Um SH, Lim YT.
kompleks imun meniru nanopartikel vaksin sintetis untuk
migrasi ditingkatkan dan lintas-presentasi sel dendritik. Adv
Funct Mater 2016; 26: 8072 - 82 .
13
62 Huang B, Abraham WD, Zheng Y, Bustamante López SC, Luo SS,
Irvine DJ. penargetan aktif kemoterapi untuk tumor disebarluaskan
menggunakan sel T
nanopartikel-bawa. Sci transl Med
2015; 7: 291ra94 .
63 Jones RB, Mueller S, Kumari S, Vrbanac V, Genel S, Tager AM, et al.
Antigen pengakuan-dipicu pengiriman obat dimediasi oleh
nanocapsulefunctionalized sitotoksik T-sel. biomaterial 2017; 117:
44 - 53 .
64 Bluestone JA. Terapi sel T regulator: apakah siap klinik ?. Nat
rev Immunol 2005; 5: 343 - 9 .
65 Liu X, Li W, Fu X, Xu Y. imunogenisitas dan toleransi
kekebalan dari pluripotent stem cell derivatif.
depan Immunol 2017; 8: 645 .
66 Kuhn A, Haase M, Leptihn S. Assisted dan tanpa bantuan penyisipan
protein
dalam liposom. Biophys J 2017; 113: 1187 - 93 .
67 Orelle C, Carlson ED, Szal T, Florin T, Jewett MC,
Mankin AS. sintesis protein oleh ribosom dengan
subunit ditambatkan. Alam 2015; 524: 119 - 24 .