Hemolitic Uremic Syndrome (HUS)

Abstrak
Hemolytic Uremic syndrome adalah sindroma klinik yang ditandai dengan trias tmicroangiopati
trombotik, trombositopenia, dan gagal ginjal akut. HUS menggambarkan kumpulan penyakit
yang heterogen dengan beragam etiologi yang menyebabkan perbedaan tampilan klinis, cara
penanganan, dan hasil terapi. Dalam beberapa tahun terakhir, diketahui bahwa terdapat peran
mutasi genetic pada sistem komplemen yang dapat menyebabkan terjadinya HUS sehingga
muncul terminologi, klasifikasi dan terapi baru pada penyakit tersebut. review ini akan membahs
tentang sistema komplemen yang memediasi terjadinya HUS sebagai referensi lain STEC-HUS
dimana merupakan penyebab terbanyak HUS pada anak-anak (Turk Pediatri Ars 2015; 50; 73-
82).
Keywords: Acute kidney injury, hemolytic anemia, complement, STEC, thrombocytopenia,
thrombotic microangiopathy

Pendahuluan
Hemolytic uremic syndrome (HUS) adalah syndrome yang ditandai oleh trias anemia
hemolitik mikroangipati, trombositopeni dan keruasakan ginjal akut. HUS merupakan penyebab
terbanyak kerusakan ginjal akut pada anak. Klinis pada pasien HUS merupakan manifest dari
proses mikroangipati trombotik (TMA). Lesi patologi yang ditemukan adalah penebalan pada
arteriol dan dinding kapiler, pembengkakan dinding endotel, dan penempelan/lengket. Finrin dan
platelet-rich trombus menyebabkan obstruksi pada lumen pembuluh darah. Banyak jaringan dan
organ yang terkena dampaknya, dan ginjal merupakan organ yang paling terkena dampak
terbanyak.
Trombotik mikroangiopati merupakan kelompok penyakit dengan etiologi dan
patogenenis yang berbeda. Dua penyakit utamanya adalah HUS dan thrombotic
thrombocytopenic purpura (TTP). Keuda penyakit ini telah digunakan secara bergantian
bertahun-tahun dan coba dibedakan dengam keadaan keadaan klinisnya. Pengetahuan terbaru
mengindikasikan bahwa masing-masing dari dua penyakit tersebut memiliki etiologi dan
patogenesis yang berbeda-beda. TTP terjadi akibat defisiensi metalloproteinase (ADAMTS13)
dimana memecah faktor von Willebrand di plasma atau di permukaan antibody. Hal tersebut
berbedan dengan HUS dimana menurunkan aktifitas ADAMSTS 13 (<10%).Shiga-toxin (Stx)
yang diproduksi oleh Eschericia Coli (STEC) merupakan penyebab tersering dari HUS dan
disebut STEC-HUS. Pada anak-anak, hubungan sistema komplemen dengan HUS merupakan
penyebab terbesar kedua setelah STEC-HUS.
Dalam beberapa tahun terakhir, diketahui secara lebih baik bahwa HUS disebabkan oleh
mutasi genetik di jalur komplemen telah memberikan update mengenai terminologi, klasifikasi,
dan pengobatan penyakit ini. Pada artikel ini, terutama STEC-HUS dan sistema komplemen
terkait HUS akan disebutkan.

Definisi dan Klasifikasi

Secara tradisional, HUS diklasifikasikan sebagai diare positif HUS (D + HUS) dan diare
negatif HUS (D-HUS) dan D + HUS dianggap setara dengan HUS biasa/typical dan D-HUS
dianggap setara dengan HUS atypical. Namun, klasifikasi D + HUS dan D-HUS sudah tidak
dignakan, karena diare merupakan faktor pemicu pada 25-30% kasus HUS atipikal.
HUS dalam literature memiliki klasifikasi etiologi yang berbeda. Beberapa di antaranya,
klasifikasi HUS tumpang tindih dengan klasifikasi TMA dalam hal penyakit yang mendasarinya.
Dalam praktek klinis, klasifikasi yang umum digunakan adalah klasifikasi HUS tipikal dan
atipikal. HUS tipikal digunakan untuk menyebut STEC-HUS. Di sisi lain, beberapa kontroversi
terkait dengan definisi HUS atipikal (aHUS) ada dalam literatur. Sampai saat ini, efikasi aHUS
telah digunakan untuk semua kasus HUS selain STEC-HUS. Namun saat ini, sebutan aHUS
digunakan oleh beberapa autor sebagai sistema komplemen terkait HUS. Dalam tinjauan yang
diterbitkan pada saat penulisan artikel ini dan yang memiliki karakteristik sebagai laporan
konsensus internasional untuk pengobatan aHUS, klasifikasi dari HUS telah diperbaharui dan
dinyatakan bahwa pembatasan definisi aHUS hanya untuk sistema komplemen terkait HUS
masih kontroversial. Dalam laporan ini, direkomendasikan bahwa definisi aHUS harus dibatasi
pada kasus-kasus HUS kecuali HUS "sekunder" pada penyakit malignancy/keganasan, penyakit
autoimun, obat-obatan, transplantasi organ dan infeksi HIV ("HUS dengan penyakit lain").
Klasifikasi TMA dan HUS yang termasuk dalam artikel ini diterbitkan pada bulan April 2015
ditunjukkan pada Tabel 1.
STEC-HUS
Epidemiologi
STEC-HUS bertanggung jawab atas 90% kasus HUS anak. Insiden tersebut dilaporkan 2-
3/100000 anak. Ini terutama mempengaruhi anak-anak selain epidemi. Penyakit ini paling sering
terjadi pada anak-anak usia 5-6 tahun. Hal paling sering terjadi pada bulan-bulan musim panas
dan di daerah pedesaan. Ini terjadi setelah pasien mengidap gastroenteritis akut yang
berkembang dari infeksi enterohemorrhagic E.coli (EHEC) yang menghasilkan toksin Shiga-
toxin atau disentri oleh Shigella. Agen yang paling banyak ditemukan adalah enterohemorrhagic
E.coli (70%). Serotipe yang paling umum bertanggung jawab atas penyakit ini adalah E.coli
O157: H7. Di sisi lain, wabah EHEC terhebat yang menyerang Jerman dan 15 negara Eropa
pada tahun 2011 terjadi karena serotipe E. coli O104: H4. Dalam wabah ini, sebanyak 3842
orang terkena dampaknya, ditemukan HUS pada 845 pasien dan 52 orang diantaranya
meninggal. Berbeda dengan wabah sebelumnya, lebih dari 80% subyek adalah orang dewasa
(usia rata-rata: 42) dan kebanyakan pasien memiliki tingkat sosioekonomi tinggi. Di Australia,
wabah yang menyebabkan kolitis hemoragik dan HUS merupakan E. coli dengan serotipe O111.
Kasus HUS juga telah dilaporkan dengan serotipe yang berbeda (O26, O145, O103) jarang
dijumpai. Shigella dysenteria Tipe 1 adalah bertanggung jawab atas sebagian kecil kasus STEC-
HUS; hal ini ditemukan di India, Bangladesh dan Afrika Selatan. Diketahui bahwa HUS oleh
shigela disenstri menyebabkan gambaran penyakit yang lebih parah dan risiko perkembangan
penyakit ke ginjal kronis lebih tinggi.

Patogenesis
Sapi dan domba merupakan sumber utama EHEC. Infeksi pada manusia umumnya terjadi
akibat konsumsi makanan yang terkontaminasi oleh kotoran hewan. Penyebab yang paling
umum termasuk konsumsi daging yang belum matang sempurna, susu dan produk susu yang
tidak dipasteurisasi, jus buah, air, buah dan sayuran. Penularan melalui kontak dengan hewan,
transmisi langsung dari manusia ke manusia dan penularan dari ibu ke bayi masih mungkin
terjadi. Hal ini paling sering terjadi pada periode musim panas dan musim semi.
Setelah mengkonsumsi makanan yang terkontaminasi, bakteri memasuki usus. Di dalam
usus, Stx (STx1 dan Stx 2) disekresikan oleh E. coli. Eksotoksin ini diserap dalam epitel sistem
gastrointestinal dan mencapai organ target. Mereka terikat pada globotriaosylceramide (Gb3)
yang merupakan reseptor permukaan glikopeptida pada epitelium organ target, menghambat
sintesis protein dan menyebabkan kerusakan endotel, kematian sel, meningkatkan respon
inflamasi. dan aktivasi trombosit (lihat Gambar 1). Diperkirakan toksin juga memicu aksi pada
P-selectin yang merupakan molekul adhesi dan molekul yang mengatur sistema komplemen.

Temuan klinis dan laboratorium

Diare ditemukan 3-8 hari setelah mengkonsumsi makanan yang terkontaminasi. Awalnya
ditemukan diare cair kemudian berkembang menjadi diare berdarah. Nyeri perut, mual dan
muntah biasanya ditemukan bersamaan dengan diare. Demam tinggi jarang ditemukan. HUS
berkembang pada 5-15% kasus diare oleh E. coli enterohemorrhagic. Faktor risiko yang dapat
berkembang menjadi HUS meliputi serotipe bakteri (O157: H7), jenis toksin (Stx 2), usia pasien
(<5 tahun), penggunaan obat antibiotik dan antimotilitas, demam, diare berat, jenis kelamin
perempuan , peningkatan jumlah leukosit dan faktor genetik. Namun, tidak ada bukti yang
memadai untuk mendukung faktor-faktor resiko tersebut.
Temuan hematologis dan ginjal adalah gambaran klinis utama pada penyakit ini. Pasien
datang dengan gejala klinis pada gangguan hematologi dan ginjal. Palor, malaise, kehilangan
nafsu makan, mual dan muntah dapat ditemukan pada pasien. Penurunan output urin dikeluhkan
oleh beberapa pasien atau pasien akan mengeluhkan edema atau bengkak pada bagian tubuh
sebagai keluhan utama. Pada pemeriksaan penunjang akan ditemukan penanda laboratorium
terkait dengan triad klasik penyakit ini (anemia hemolitik mikroangiopati, trombositopenia dan
kerusakan ginjal akut).
a. Microangiopathic hemolytic anemia
Anemia akan ditemukan sebagai akibat proses kerusakan mekanis pada eritrosit yang
melewati kapiler renal yang terobstruksi oleh mikrotrombin dan pecahan eritrosit. Anemia
ditandai dengan:
1) Hemoglobin <10 g/dL, paling sering <8 g/dL
2) Coombs test negatif
3) Peningkatan hitung reticulocyte (retikolositosis)
4) Peningkatan serum lactic dehydrogenase (LDH)
5) Penurunan nilai serum haptoglobulin
6) Ditemukan fragmented erythrocytes (pecahan eritrosit) pada apusan darah tepi
(helmet cells, schystocytes)
b. Thrombocytopenia
Jumlah platelet <150000/mm2 (paling sering <40000/mm2). Pendarahan jarang
terjadi.

c. Acute renal damage

Terdapat perbedaan tingkat keterlibatan ginjal. Hematuria, proteinuria dan peningkatan
kreatinin serum adalah indikator kerusakan ginjal yang paling penting. Meningkatnya
tekanan darah merupakan temuan penting lainnya. Hal tersebut terjadi sebagai akibat
peningkatan volume intravaskular atau iskemia akibat TMA. Oliguria atau oligoanuria
bisa saja terjadi. Dialisis biasanya diperlukan karena ditemukan kerusakan ginjal parah
pada lebih dari separuh kasus HUS. Patologi ginjal berhubungan dengan glomerular TMA.
Terdapat perubahan patologi pada arteriole preglomerular dan kapiler glomerulus.
glomerular TMA ditandai dengan penebalan dinding kapiler, pembengkakan pada sel
endotel dan penyumbatan pada lumen kapiler. Jarang ditemukan, nekrosis kortikal yang
terkait dengan kondisi iskemia.

d. Temuan yang berhubungan dengan organ / sistem lainnya

Pada sindrom uremik hemolitik (HUS), jaringan atau organ apapun mungkin
mendapatkan dampak dari proses TMA. Pada beberapa pasien, keterlibatan/komplikasi
pada beberapa organ didapati dan tingkat mortalitasnya tinggi. Pada 25-30% kasus,
terdapat keterlibatan sistem saraf pusat. Letargi, iritable, dan kejang merupakan temuan
yang paling sering dijumpai. Seringkali ditemukan pasien koma, stroke, hemiparesia,
edema otak dan kebutaan kortikal. Hipertensi berat dapat menyebabkan komplikasi pada
sistem saraf pusat. Keterlibatan gastrointestinal sering terjadi; kolitis hemoragik, perforasi
ileum / kolon, prolapsus rektum, kolestasis, pankreatitis, transient diabetes dan peritonitis.
Peningkatan kadar troponin I dapat diamati sehubungan dengan iskemia miokard.