NEFROTOKSISITAS 2018

KATA PENGANTAR

Puji syukur saya panjatkan kehadirat Allah yang maha esa karena atas perkenan dari
beliau lah kami bisa menyelesaikan makalah ini dengan cukup baik dan tepat pada waktunya.
Dengan judul makalah “Nefrotoksisitas”. Walaupun dengan buku penunjang yang terbatas.

Adapun makalah ini sengaja kami susun atas dasar kelengkapan tugas Toksikologi semester
6, Fakultas Farmasi Universitas Muslim Indonesia.
Dalam penyusunan makalah ini kami menyadari bahwa masih banyak terdapat
kekurangan di dalamnya, maka untuk itu kami mengharapkan kritik dan saran yang bersifat
konstruktif dari para pembaca dalam kesempurnaan makalah ini.
Semoga makalah ini dapat bermanfaat bagi para mahasiswa dalam membantu proses
belajar dalam Toksikologi. Sekali lagi saya ucapkan TERIMA KASIH.

Makassar, 20 April 2017

Penyusun,

KELOMPOK 2 1
 NEFROTOKSISITAS 2018
DAFTAR ISI

KATA PENGANTAR.................................................................................................. 1
DAFTAR ISI ................................................................................................................ 2
BAB 1 PENDAHULUAN.............................................................................................. 3
1.1 Latar Belakang ........................................................................................................ 3
1.2 Rumusan Masalah ............................................................................................................ 3
1.3 Tujuan ..................................................................................................................... 3
BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA .................................................................................... 4
2.1 Pengertian Nefrotoksisitas...................................................................................... 4
2.2 Nefrotoksisitas Gentamisin..................................................................................... 4
2.3 Efek Toksik pada tubulus............................................................... ................................. 5
2.4 Efek Toksik pada Glomerulus.......................................................................................... 7
2.5 Efek Toksik pada Vaskular.............................................................................................. 8
BAB 3 PENUTUP ................................................................................................................ 18
3.1 Kesimpulan ..................................................................................................................... 18
3.2. Saran ..................................................................................................................... 18
DAFTAR PUSTAKA...................................................................................................... 19

KELOMPOK 2 2
 NEFROTOKSISITAS 2018
BAB 1
PENDAHULUAN
1.1 Latar Belakang
Antibiotika aminoglikosida banyak digunakan dalam pengobatan berbagai
infeksi misalnya mata, paru, dan infeksi usus yang diakibatkan oleh bakteri gram
negatif dan bakteri penyebab endokarditis. Toksisitas dari aminoglikosida
diperkirakan berkaitan dengan struktur kationiknya, yang bergantung pada gugus
amino dan distribusi molekulnya dalam tubuh. Aminoglikosida sebagian besar
mempengaruhi ginjal (nephrotoksisitas) dan pendengaran (ototoksisitas).
Terlepas dari efek toksik yang tidak diinginkan, antibiotik aminoglikosida
masih digunakan dalam terapi. Hal ini dikarenakan stabilitas kimianya, efek
bakterisida yang cepat, sinergisme dengan antibiotik betalaktam, kemungkinan
resistensi obat kecil serta harganya murah.
Meskipun menjadi salah satu yang paling nefrotoksik gentamisin masih sering
digunakan sebagai obat lini pertama dan kedua dalam berbagai pengobatan. Selain itu,
aminoglikosida ini telah banyak digunakan sebagai model untuk mempelajari
nefrotoksisitas dari golongan obat, baik dalam percobaan hewan dan manusia.
Meskipun ada beberapa review tentang mekanisme yang menjelaskan efek toksik
dari gentamisin dalam epitel tubulus, pembuluh darah di ginjal dan glomerulus.
Namun belum ada yang menjelaskan mekanisme integrasinya. Dengan
demikian, tujuan artikel ini adalah untuk meninjau efek dari gentamisin dalam
beberapa kompartemen ginjal dengan pendekatan integratif yang menjelaskan lebih
lanjut nefrotoksisitasnya.
1.2 Rumusan masalah
1. Apa yang dimaksud nefrotoksisitas?
2. Bagaimana efek yang ditimbulkan?
3. Bagaimana cara mencegah terjadinya nefrotoksisitas?
1.3 Tujuan
1. Untuk mengetahui apa itu nefrotoksisitas
2. Untuk mengetahui bagaimana efek yang dapat ditimbulkan
3. untuk mengetahui bagaimana cara mencegah terjadinya nefrotoksisitas

KELOMPOK 2 3
 NEFROTOKSISITAS 2018
BAB 2
TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Pengertian Nefrotoksisitas

Nefrotoksisitas adalah salah satu efek samping yang paling penting dalam
keterbatasan terapi antibiotik aminoglikosida, terutama gentamisin. Meskipun pasien
dipantau dengan ketat, nefrotoksisitas muncul dalam 10-25% dari program terapi.
Dari dahulu, nefrotoksisitas aminoglikosida telah dianggap akibat dari kerusakan
tubulus. Hal ini menyebabkan ketoksikan yang bersifat letal dan sub-letal pada
perubahan reabsorbsi dalam sel tubulus dan dapat menyebabkan obstruksi
tubular yang signifikan. Gejala-gejala penyakit pada kejadian nefrotoksik akibat
penggunaan antibiotik aminoglikosida sering dikaitkan dengan berkurangnya filtrasi
glomerulus. Pengurangan filtrasi glomerulus dapat disebabkan oleh adanya obstruksi
tubular dan kerusakan tubulus, yang berumpan balik menyebabkan aktivasi
tubuloglomerular, vasokonstriksi ginjal dan kontraksi mesangial. Tinjauan ini
menyajikan titik integratif interaksi dari tubular, glomerulus, dan pembuluh darah dari
efek gentamisin dalam konteks yang paling baru (Lopez dkk, 2011).
2.2 Nefrotoksisitas Gentamisin
Insidensi dan faktor risiko
Efek nefrotoksisitas yang disebabkan oleh antibiotik golongan aminoglikosida
telah semakin meningkat sejak diperkenalkan, sampai mencapai 10-25% dari
penggunaan,meskipun dilakukan pemantauan dan tindak lanjut pada pasien. Studi
klinis mengarah pada kesimpulan bahwa kejadian kerusakan ginjal bervariasi
tergantung pada target populasi, yang menunjukkan bahwa beberapa individu tampaknya
lebih sensitif daripada yang lain (Lopez dkk, 2011).
Manifestasi klinik
Manifestasi klinik dari toksisitas aminoglikosida adalah poliuria, proteinuria,
enzimuria, asam aminouria, glikosuria, terjadi hiperkalsiuria, hipermagnesuria,
hipokalsemia dan hipomagnesia (Lopez dkk, 2011).

KELOMPOK 2 4
 NEFROTOKSISITAS 2018
Tabel. Faktor Resiko yang terkait dengan pengobatan antibiotik aminoglikosida dan
karakteristik pasien serta pemberian bersama obat lain

2.3 Efek Toksik pada Tubular

Toksisitas tubular oleh gentamisin, dapat mengakibatkan dua kemungkinan yaitu :
1. Mematikan sel epitel tubular, terutama pada bagian proksimal, dengan adanya
mekanisme inflamasi Tidak mematikan, namun menimbulkan perubahan
fungsional komponen sel membran yang terdiri dari air dan transport zat terlarut.
Mekanisme Kematian Sel Tubulus
Akibat utama dari nefrotoksisitas aminoglikosida adalah sitotoksisitas pada tubular.
Pengobatan pada hewan percobaan dengan gentamisin menyebabkan apoptosis serta
nekrosis dari sel epitel tubulus. Dalam kultur sel, gentamisin juga menyebabkan
apoptosis dan nekrosis dalam sel. Hal ini mungkin bergantung pada konsentrasi obat dari
antibiotika gentamisin seperti senyawa sitotoksik lainnya yaitu cisplatin dan H2O2. Selain
faktor konsentrasi obat, ketoksikannya bergantung pada faktor pemicu atau faktor
predisposisi, seperti terjadinya iskemia pada parenkim ginjal. Apoptosis adalah suatu
proses kematian sel secara terprogram yang bergantung pada ATP. Hipoksia
menghambat respirasi dari sel, produksi ATP dan menginduksi kematian sel.

KELOMPOK 2 5
 NEFROTOKSISITAS 2018
Gambar 1. Mekanisme dan jalur signaling pathway yang mendasari efek sitotoksik
gentamisin. ATP, Adenosin Trifosfat; CaSR, Extracellular Calsium-Sensing Receptor; Cyto
c, sitokrom c; ER, Retikulum Endoplasma; PPARα, Peroksisom Proliferator-Activated
Reseptor α; ROS, Reactive Oxigen Species;UPR, mekanisme yang berkontirbusi
menimbulkan kematian tetapi tidak sepenuhnya diketahui.
Sitotoksisitas gentamisin terjadi pada sel-sel dimana obat tersebut terakumulasi. Pada
ginjal, akumulasi obat terjadi di sel-sel epithelial korteks, terutama bagian tubulus
proksimalnya (percobaan dengan hewan uji) serta terjadi pula akumulasi di tubulus distal dan
duktus pengumpul (percobaan klinik pada manusia). Adanya akumulasi obat yang tinggi pada
sel-sel tersebut menginduksi ekspresi transpoter dan terbentuknya suatu kompleks endositik
oleh megalin dan kubulin, yang terbatas pada tubulus proksimal. Kompleks tersebut
digunakan untuk memfasilitasi gentamisin masuk ke dalam sel, dikenal dengan proses
endositosis.
Setelah masuk kedalam kompartemen endosomal, gentamisin terakumulasi pada
lisosom, aparatus golgi dan retikulum endoplasma. Gentamisin menimbulkan terjadinya
fosfolipidosis 3 diakibatkan pada saat berikatan dengan membran fosfolipid, terjadi suatu
perubahan mekanisme dan metabolisme dari fosfolipid. Disamping itu lisosomal
fosfolipidosis terjadi akibat adanya perubahan atau gangguan fungsi pada enzim fosfolipase
dimana terjadi hambatan pada enzim fosfolipase A1, A2 dan C1. Fosfolipidosis ini berkaitan
erat dengan tingkat toksisitas dari antibiotika aminoglikosida. Fosfolipidosis pada lisosom
mengaktivasi Cathepsin, Bid dan Bax, suatu enzim protease pada lisosom yang memediasi
terjadinya kematian sel melalui proses apoptosis. Pada retikulum endoplasma gentamisin
menghambat sintesis protein, merusak proses translasi dan mengaktifkan apoptosis melalui
calpains dan caspase 12.
Akumulasi gentamisin pada sitosol juga dapat menginduksi proses apotosis melalui
aktivasi jalur intrinsik secara langsung maupun tidak langsung pada mitokondria, dengan
mengganggu produksi ATP, mengganggu rantai pernafasan dan menghasilkan oksidatif stress
akibat terjadinya peningkatan anion superoksida dan hidroksil radikal, yang selanjutnya
berkontribusi terhadap kematian sel Gentamisin juga dapat mengaktivasi CaSR sehingga
menyebabkan ion kalsium masuk kedalam sel dan terjadi peningkatan konsentrasi ion
kalsium. Dengan meningkatnya konsentrasi ion kalsium maka terjadi peningkatan volume
cairan dalam sel dan medorong terjadinya kematian sel (Ricarrdi, 2011).

KELOMPOK 2 6
 NEFROTOKSISITAS 2018

Gentamisin dapat menimbulkan kerusakan pada sel serta menghambat berbagai

transporter membran seperti Na-Pi kotransporter, Na-H exchange atau Na-KATPase.
Penghambatan transporter ini mempengaruhi tubular reabsorpsi. Defisiensi reuptake
kalsium dan magnesium dapat menyebabkan hiperkalsiuria, hipermagnesuria, dan
hipomagnesemia.
2.4 Efek Toksik Pada Glomerulus
Glomerulus merupakan bagian pertama dari ginjal yang kontak dengan agen kimia.
Gentamisin memiliki efek pada glomerulus dengan mengubah filtrasi dari
glomerulus.Gentamisin memberikan efek toksik pada glomerulus dengan beberapa
mekanisme.
1. Gentamisin menginduksi kontraksi mesangial sehingga terjadi pengurangan GFR
2. Merangsang proliferasi mesangial dan peningkatan apoptosis sel-sel glomerulus
3. Perubahan morfologi dari glomerulus (terjadi pembengkakan atau peningkatan
ukuran)
4. Hilangnya barier selektif pada filtrasi glomerulus sehingga menimbulkan
proteinuria.

KELOMPOK 2 7
 NEFROTOKSISITAS 2018

Gambar 3. Efek Toksisitas Gentamisin pada Glomerulus. AP-1, Protein aktivator 1;

CaSR, Extracellular Calsium-Sensing Receptor; ET-1, Endothelin-1; GBM,
Glomerular Basement Membrane, GFB, Glomerular Filtration Barrier; GFR,
Glomerular Filtration Rate; HMW, high molecular weight; Kf, 5 Koefisien
ultrafitrasi; MMW, medium molecular weight; NO, Nitrit Oksida; PAF,
platelet activating factor; PGE2, prostaglandin E2; PLA2, phospholipase A2;
RAS, Sistem Renin-Angiotensin; ROS, reactive oxygen species; TXA2,
thromboxane A2; ?, Patofisiologi yang belum diketahui.
Dari gambar 3 diketahui bahwa Gentamisin dapat menimbulkan efek toksik pada
glomerulus dengan melibatkan beberapa mediator inflamasi seperti prostaglandin E2,
tromboxan A2 dan PAF. Pelepasan mediator inflamasi menyebabkan kontraksi pada sel
mesangial, sehingga terjadi penurunan koefisien ultrafitrasi dan pada akhirnnya
menimbulkan penurunan dari kecepatan fitrasi glomerulus. Terlepasnya mediator
inflamasi dipicu oleh adanya akumulasi gentamisin pada glomerulus sehingga
mengaktifkan sistem renin angiotensin, serta teraktivasinya CaSR. Proses ini akan
menimbulkan konsentrasi ion kalsium didalam sel menjadi meningkat dan mengaktifkan
enzim fosfolipase A2. Fosfolipase A2 merupakan enzim yang mengkatalisis pengubahan
fosfolipid menjadi asam arakidonat dan pada akhirnya mengaktivasi sikloksigenase untuk
melepaskan mediator inflamasi. Peningkatan konsentrasi ion kalsium dalam sel
glomerulus dapat mengktivasi protein aktivator-1 (AP-1) yang menyebabkan terjadinya
proliferasi sel mesangial. Akumulasi gentamisin pada glomerulus juga dapat
meningkatkan senyawa-senyawa radikal/reaktif oksidasi sehingga dapat memicu
apoptosis. Selain itu, dengan adanya senyawa-senyawa radikal (ROS, Nitric Oxide) dapat
pula memicu peningkatan konsentrasi ion kalsium dalam sel dan menyebabkan proses
seperti yang telah dijelaskan diatas terkait dengan ion kalsium.

KELOMPOK 2 8
 NEFROTOKSISITAS 2018
2.5 Efek Toksik Pada Vaskular
Gentamisin dapat menginduksi penurunan aliran darah ginjal (Renal Blood
Flow/RBF). Penurunan RBF menyebabkan penurunan koefisien ultrafitrasi dan GFR.
Penurunan RBF disebabkan karena: 1. Aktivasi dari TGF(tubuloglomerulus feedback)
untuk mencegah pengluaran cairan tubuh dan elektrolit dalam jumlah yang relatif
banyak, 2. Aktivasi TGF menyebabkan vasokonstriksi karena mampu memicu agen-agen
vasokonstriktor. Agen-agen vasokonstriktor adalah endothelin-1, angiotensin II,
tromboxan A2. Selain terjadi peningkatan agen vasokonstriktor juga terjadi penurunan
vasodilator seperti prostaglandin. Mekanisme efek toksik pada pembuluh darah di ginjal
dapat dilihat gambar 4.

Gambar 4. Efek toksik gentamisin pada vaskular. Ade, adenosin; ANG-II, angiotensin-
II; ET-1, endothelin-1; GFR, glomerular filtration rate; Kf, koefisien ultrafiltrasi;
PAF, platelet-activating factor; PGs, prostaglandins; ROS, reactive oxygen species;
TXA2, thromboxane A2

Patofisiologis Nefrotoksisitas Gentamisin secara Integratif

Secara sederhana, nefrotoksikitas gentamisin dianggap sebagai tubulopathi di mana
kerusakan tubulus dan disfungsi tubulus adalah penyebab utama insufisiensi ginjal. Hal ini
mungkin menjelaskan beberapa pengamatan klinis, seperti proteinuria, enzymuria, dan
perubahan elektrolitik. Namun, seperti yang dijelaskan dalam bab ‘efek tubulus tidak
sematamata dapat menjelaskan pengurangan laju filtrasi glomerulus’, dengan tidak adanya

KELOMPOK 2 9
 NEFROTOKSISITAS 2018
obstruksi tubulus, kerusakan tubulus itu sendiri tidak dapat menjelaskan berkurangnya
GFR tanpa adanya faktor extratubular. Pengurangan GFR perlu ditetapkan dalam rangka
untuk menjelaskan secara lengkap perubahan fungsi ekskretoris ginjal, yang mengarah ke
akumulasi produk metabolisme dalam darah, azotemia, uremia, dan semua sindrom ginjal
yang dipicu oleh gentamisin.
Perbedaan mekanisme glomerulus dan tubulus terhadap penurunan GFR
Disfungsi tubulus menyebabkan hilangnya cairan dan elektrolit sehingga
mempercepat respon TGF, yang menurunkan RBF dan GFR ke level yang sesuai. Karena,
pada keadaan fisiologis ~99% air dan elektrolit dalam ultrafiltrasi diserap di sepanjang
tubulus, penurunan GFR secara drastis harus dicapai untuk mengompensasi penurunan
reabsorpsi tubulus yang kecil sehingga mencegah kehilangan air dan elektrolit. Itulah
sebabnya cedera ringan pada epitel tubulus dapat menyebabkan penurunan GFR dan gagal
ginjal. Namun, kemampuan adaptasi TGF beberapa saat dan kontrolnya terhadap GFR
dapat hilang bahkan ketika jumlah tubulus yang rusak meningkat. Akan tetapi pada
pengamatan klinis dan eksperimental menunjukkan bahwa, meskipun adaptasi TGF, GFR
tumbuh lebih rendah sebagai proses kerusakan yang diinduksi oleh gentamisin, seperti
dijelaskan dalam bagian sebelumnya.
Gambar 5, menunjukkan mekanisme yang menyebabkan berkurangnya GFR. Hal
ini dapat diamati bahwa kerusakan tubulus yang mengarah ke cacat reabsorpsi adalah satu-
satunya mekanisme yang menyebabkan tidak ada pengurangan GFR secara langsung,
meskipun mekanisme tersebut menurunkan GFR secara tidak langsung dengan
mengaktifkan mekanisme TGF, setidaknya untuk sementara. Obstruksi tubulus secara
progresif meningkat seiring dengan kerusakan tubulus, sebagaimana ia berkontribusi
terhadap penurunan GFR. Namun mekanisme itu hanya sebagian dari keseluruhan
mekanisme yang menjelaskan penurunan GFR, terutama pada fase awal cedera ginjal akut,
yang paling relevan dalam situasi klinis. Dalam keadaan ini (Gambar 5), sejumlah faktor
dapat memegang peran terhadap penurunan GFR ketika tidak adanya kontrol yang
diperantarai oleh TGF. Faktor-faktor yang mempengaruhi diproduksi oleh sel-sel
mesangial, pembuluh darah, dan sel tubulus, termasuk ROS, PAF, angiotensin-II, dan
endotelin-1 bertindak dalam autokrin dan parakrin dengan cara menginduksi kontraksi
glomerulus dan sel mesangial, yang mengurangi RBF dan Kf, masing-masing, dan
menurunkan GFR. Pertanyaannya adalah jika bagian dari penurunan GFR yang
disebabkan oleh gentamisin masih akan terjadi, seharusnya perubahan tubulus harus

KELOMPOK 2 10
 NEFROTOKSISITAS 2018
diselesaikan dan dicegah, atau, apakah glomerulus dan efek vaskular merupakan bagian
terpenting dari kerusakan tubulus. Seperti dijelaskan di atas, induksi gentamisin dalam
aktivitas mesangial dan kontraksi telah didokumentasikan dalam kultur, sel mesangial
terisolasi, menunjukkan bahwa tidak ada stimulasi turunan tubulus yang diperlukan untuk
efek ini. Selain itu, penurunan GFR dan RBF dapat berkontribusi untuk memperparah
kerusakan induksi gentamisin-tubular, mungkin karena mereka kekurangan oksigen dan
nutrisi dalam sel tubulus dan difasilitasi oleh tekanan oksidatif, seperti yang telah
ditunjukkan dalam gagal ginjal iskemik.
Pusat tekanan oksidatif dan peradangan: penjelasan kerusakan dan hubungan
mekanisme antara tubulus dan glomerulus
Tekanan oksidatif memiliki peran penting dalam nefrotoksisitas gentamisin. Hal ini
terutama didasarkan pada berbagai penelitian yang dilakukan dalam model eksperimental,
menunjukkan pengobatan dengan berbagai perlindungan antioksidan dari induksi
gentamisin yang menyebabkan kerusakan ginjal, meskipun data klinis tidak begitu
meyakinkan. Gentamisin secara langsung meningkatkan produksi ROS mitokondria, yang
dapat (i) merusak banyak molekul seluler, termasuk protein, lipid, dan asam nukleat,
sehingga merusak fungsi sel dan menyebabkan kematian sel, (ii) berkontribusi pada
mesangial dan kontraksi pembuluh darah (seperti yang dijelaskan dalam bagian 'efek
Glomerulus 'dan' efek Vaskular '), dan (iii) berpartisipasi dalam peradangan.
Nefrotoksisitas gentamisin meliputi respon radang dalam hewan percobaan dan
manusia melalui infiltrasi sel, aktivasi sel-sel resident dan peningkatan produksi sitokin
dan permeabilitas kapiler yang tinggi.

KELOMPOK 2 11
 NEFROTOKSISITAS 2018

Gambar 5. Gambaran terjadinya mekanisme nefrotoksisitas gentamisin.

Nefrotoksisitas gentamisin telah menunjukkan pengaruh respon inflamasi pada

hewan uji dan manusia, dengan infiltrasi sel, aktivasi sel resident, meningkatkan
produksi sitokin dan hiperpermeabilitas kapiler. Respon inflamasi merupakan inisiasi
perlawanan dan perlindungan ketika terjadi kerusakan pada ginjal. Kenyataannya,
strategi perlindungan dari induksi gentamisin terhadap kerusakan ginjal biasanya
menghambat respon inflamasi. Pada kasus ini, ROS berpartisipasi dalam memicu dan
mengenali inflamasi, itu sebabnya kenapa antioksidan sangat efektif pada kerusakan
ginjal secara perlahan yang disebabkan oleh gentamisin (Gambar. 7) dan umumnya,
nekrosis tubular yang diinduksi oleh nefrotoksin. ROS seperti anion superoksida dan
hydrogen peroksida mengaktivasi nuclear factor κB, yang menjadi kunci pemicu proses

KELOMPOK 2 12
 NEFROTOKSISITAS 2018
inflamasi. Inhibitor nuclear factor kB melindungi kerusakan ginjal yang diinduksi oleh
gentamisin. Nuclear factor kB menginduksi terbentuknya sitokin proinflamasi dan
iNOS. Sebagaimana digambarkan dibawah, derivate iNOS NO dapat bereaksi dengan
anion superoksida dan memproduksi peroksinitrit, radikal yang reaktif yang
berkontribusi terhadap kerusakan sel dan pengurangan relaksasi vaskular

Gambar 6. Perbandingan secara temporer evolusi dari proses terjadinya kerusakan ginjal
akut, nekrosis tubular, filtrasi glomerulus, feedback dari tubular glomerulus dan
kontraksi vascular dan mesangial pada perlakuan dengan gentamisin.
Bisa diperkirakan bahwa efek antioksidan mungkin berhubungan dengan
kombinasi aksi dari berbagai level, diantaranya: 1) sitotoksik langsung gentamisin (seperti
dijelaskan diatas),n2) penghambatan vasokontriksi dan konstraksi mesangial, 3) aksi
antiinflamasi. Tetapi hanya sedikit informasi tentang kemampuan antioksidan dalam
memodulasi efek sitotoksik secara langsung dari gentamisin pada kultur sel-sel tubula.
Sejauh yang diketahui, hanya Juan et al., yang melaporkan efek proteksi pada kasus ini.
Pada artikel mereka, menyebutkan tetrametilpiperazin mengurangi akumulasi ROS dan
apoptosis pada sel NRK-52E ginjal tikus.
Disisi lain efek tetrametilpiperazin pada sel viable tidak dilaporkan. Karena
banyaknya jalur opotosis dan nekrosis yang memicu kematian sel sebagai akibat dari aksi
gentamisin, dan proses terjadinya tidak diketahui maka efek sitoproteksi langsung oleh
inhibisi ROS tidak diketahui. Dalam kasus lain, pada gambar 7 aksi respon inflamasi
mekanisme menjadi masuk akal dalam mendukung mekanisme kerusakan. Bermula pada
kerusakan sel termasuk kematian jaringan yang memicu respon inflamasi. Serpihan
jaringan dan sel masuk kedalam area ekstraselular memacu inflamasi, dimana inflamasi
yang lebih besar terjadi dan memicu respon inflamasi kembali. Inflamasi juga
mengaktivasi sel glomerulus dan sel mesangial, sel podocyte dan epithelial, sel endothelial

KELOMPOK 2 13
 NEFROTOKSISITAS 2018
dan lokasi asal dan infiltrasi leukosit. Ini, pada gilirannya memproduksi sitokin dan
growth factor yang berkontribusi pada proses patofisiologi dalam efek yang berbeda-beda
(Gambar 7), termasuk pemicuan kerusakan tubulus. Sebagai contoh, inflamasi dan stres
oksidatif memberi hubungan antara nekrosis tubular dan aktivasi dan kontraksi glomerular
dan vaskular, yang pada akhirnya berkontribusi lanjut pada kerusakan tubulus, utamanya
melewati reduksi dalam RBF.

Gambar 7. Alur inflamasi pada tubulus, glomerulus dan vascular ginjal yang dipengaruhi
oleh gentamisin oleh PAF, faktor aktivasi platelet, RBF, aliran darah pada
ginjal, ROS, spesies oksigen yang rektif, TLRs, toll like reseptor

IMPLIKASI KLINIK UNTUK MENCEGAH TERJADINYA NEFROTOKSISITAS

Pencegahan terjadinya nefrotoksisitas adalah tujuan dari terapi yang belum
terpenuhi yang akan meningkatkan profil dari utilitas farmako-toksikologi dan klinis
banyak obat secara signifikan, termasuk golongan aminoglikosida (AG). Dalam banyak
kasus, nefrotoksisitas adalah pembatasan paling penting untuk dosis atau intensitas dari
cara pengobatan dan dapat menyebabkan komplikasi kesehatan yang serius dan bahkan
kematian pada kasus. Nefrotoksisitas merupakan masalah di semua pengaturan klinis,
tetapi sangat relevan pada pasien sakit kritis. Diperkirakan bahwa 25% dari 100 obat yang
paling umum digunakan dalam unit perawatan intensif yang berpotensi nefrotoksik dan

KELOMPOK 2 14
 NEFROTOKSISITAS 2018
terjadinya nefrotoksisitas tersebut bertanggung jawab selama 10-20% dari kasus gagal
ginjal akut.
Disamping pemantauan yang baik, pemeliharaan hidrasi pasien dan penerapan
dialisis bila diperlukan, tidak ada alat terapi yang tersedia untuk mencegah atau
mengurangi nefrotoksisitas obat. Ada strategi pencegahan sedikit atau tidak disesuaikan
untuk obat nefrotoksik individu berdasarkan mekanisme spesifik tindakan. Namun ini
merupakan tantangan lain untuk masa depan. Selain identifikasi senyawa yang kurang
beracun, beberapa strategi-strategi baru untuk mencegah nefrotoksisitas aminoglikosida
sedang dalam berbagai tahap perkembangan, khususnya di level praklinis.
Penghambatan akumulasi tubulus
Sebuah strategi yang diusulkan berfokus untuk menemukan obat yang dapat mencegah
akumulasi aminoglikosida dengan mengganggu mekanisme transportasi. Sebuah
target yang jelas berhubungan dengan mesin endocytic megalin AG bertanggung jawab
untuk transportasi dan akumulasi sel-sel tubulus dan pendengaran. Penghambatan
transportasi aminoglikosida dapat diperkirakan oleh jalur (i) adanya kompetitor pada
reseptor yang sama menggantikan posisi aminoglikosida untuk berikatan atau (ii) inhibitor
spesifik dari jalur endocytic. Protein tertentu, fragmen-fragmennya dan ligan peptida dasar
dari megalin mengurangi akumulasi gentamisin di tubulus ginjal dan sel-sel tubulus in
vivo dengan menghambat pengikatan obat pada brush border.
Golongan statin telah terbukti mengurangi akumulasi gentamisin dalam sel dan
kerusakan ginjal melalui mekanisme yang melibatkan isoprenoid geranyl. Endositosis
yang diperantarai megalin melibatkan protein lain dengan fungsi mengikat, adaptor dan
fungsi tidak dikenal seperti, cubilin, disabled-2, rantai logam myosin nonmuscle IIA dan
b-aktin, yang tampaknya untuk berpartisipasi dalam lalu lintas endocytic. Protein-protein
ini dan lainnya dihasilkan dari pengetahuan yang menyeluruh akan mekanisme endocytic,
sebagai target potensial untuk pencegahan farmakologi dari akumulasi aminoglikosida.
Memang, gangguan genetik myosin VI atau pengobatan dengan inhibitor blebbistatin
dapat mengurangi penyerapan protein yang diangkut oleh kompleks megalin. Knockout
myosin VI albuminuria pada tikus tidak menunjukkan perubahan dalam urin yang
dikeluarkan atau ekskresi elektrolit.
Hasil-hasil awal menunjukkan potensi untuk eksplorasi lebih lanjut. Namun,
konsekuensi klinis (misalnya, proteinuria) dapat mengganggu endositosis yang diperatarai

KELOMPOK 2 15
 NEFROTOKSISITAS 2018
megalin sebagai mekanisme nefroprotektif yang akan ditentukan dalam jangka pendek dan
panjang. Dalam penelitian ini,
myosin VI tikus knockout menunjukkan dilatasi tubulus dan fibrosis, konsisten dengan
adanya proteinuria.
Cotreatment dengan obat renoprotektif
Strategi lain adalah didasarkan pada obat nefroprotektif untuk co-pengobatan dengan
aminoglikosida. Tingkat praklinis, beberapa molekul telah menunjukkan untuk
memberi efek pelindung dan nefrotoksisitas obat, terutama nefrotoksisitas aminoglikosida.
Sejauh ini, kebanyakan studi telah menguji kemampuan antioksidan untuk mengurangi
nefrotoksisitas aminoglikosida. Dengan pengecualian pasien yang diteliti, semuanya
masing-masing dilakukan pada hewan. Studi praklinis memberikan informasi yang jelas
tentang efek menguntungkan dari antioksidan. Namun, hasil ini perlu dieksplorasi lebih
lanjut dalam pengaturan klinis, seperti yang dijanjikan, meskipun tidak kompatibel,
hasilnya diperoleh perlindungan oleh antioksidan dalam nefrotoksisitas dari obat-obat lain.
Dalam kebanyakan studi lain di mana peradangan dievaluasi, dapat disimpulkan bahwa
mereka bisa mengerahkan efek mereka melalui aksi antiinflamasi dan sitoprotektif.
Peningkatan RBF juga mungkin menipiskan nefrotoksisitas aminoglikosida,
bahkan secara independen dari kerusakan tubulus. Sebuah peningkatan RBF oleh
preglomerular atau vasodilatasi umum dapat meredam peningkatan GFR dan kerusakan
tubulus disebabkan atau diperkuat oleh berkurangnya aliran. Dalam pengertian ini, hasil
yang menjanjikan telah diperoleh pada hewan uji dengan inhibitor PAF, meskipun mereka
belum diujikan pada manusia. Ini bisa menjadi strategi yang menarik untuk
dikembangkan. Secara umum, vasodilator juga mengendurkan sel mesangial dan
meningkatkan Kf. Dengan demikian, peningkatan GFR tidak hanya akibat dari perbaikan
hemodinamik tetapi juga Kf modulasi. Inhibitor tromboksan A2 telah digunakan dalam
sebuah studi dengan hasil proteksi. Antagonis kalsium pelindung juga telah digunakan
dengan hasil yang bertentangan di tingkat praklinis. Kami telah menemukan hanya dua
studi yang dilakukan pada manusia. Mereka mencatat bahwa proteksi tersebut diberikan
oleh saluran kalsium verapamil dan nifedipin blocker pada nefroksisitas gentamisin.
Efek dari antagonis kalsium mungkin tergantung pada tingkat relatif kontraksi sel
mesangial dan pembuluh preglomerular dan postglomerular dan pada bobot dari
vasokonstriksi dan kontraksi

KELOMPOK 2 16
 NEFROTOKSISITAS 2018
mesangial dalam keseluruhan efek dari therapeutic regimen aminoglikosida baik
eksperimental ataupun klinis. Hal ini, pada gilirannya, mungkin juga tergantung pada
dosis dan durasi akumulasi pengobatan, obat dan sebagainya. Sebuah catatan peringatan
juga harus diatur di sini, karena konsekuensi klinis dari GFR meningkat tanpa perbaikan
paralel dalam kerusakan tubulus dapat menyebabkan proteinuria masif dan hilangnya air
dan elektrolit.
Strategi lain
Efek lain dari potensi nefroprotektif yang harus dicari adalah blokade dari respon
kekebalan. Faktanya penemuan genetik toll-like reseptor-4 telah ditunjukkan untuk
mengurangi lesi ginjal yang disebabkan oleh iskemia reperfusion cisplatin dan pada tikus,
di mana peradangan memiliki peran patologis pusat. Memang, ROS terlibat dalam toll-like
reseptordimediasi inflamasi. Mungkin, campuran yang mengandung beberapa obat yang
dimaksudkan untuk memberikan perlindungan terhadap kerusakan tubulus dan
peradangan, dan hemodinamik ginjal harus dievaluasi baik di tingkat praklinis dan klinis.

KELOMPOK 2 17
 NEFROTOKSISITAS 2018
BAB 3
PENUTUP
3.2 Kesimpulan
Integrasi efek tubulus, glomerulus dan vaskular dari aminoglikosida berdasarkan
buktibukti yang disajikan dalam paper ini konsisten dengan komponen penting dari
kerusakan tubulus. Derajat berat dari gagal ginjal akut disebabkan oleh gentamisin,
obstruksi tubulus mungkin menjelaskan, setidaknya sebagian, dalam menurunkan GFR.
Namun, dalam kasus-kasus ringan dan tahap awal kasus yang parah, yang mengatakan,
tanpa adanya obstruksi tubulus yang signifikan, penurunan GFR hanya dapat dijelaskan
oleh mekanisme extratubular, yaitu mesangial dan vaskular kontraksi. Hal ini kemudian
dihasilkan dari (i) mekanisme TGF, dengan penjelasan terbatas dan sementara pada efek
tubulus tidak semata-mata dapat menjelaskan pengurangan laju filtrasi glomerulus’ (ii)
kontraksi mesangial dan pembuluh darah langsung, dan mesangial tidak langsung (iii)
dan kontraksi pembuluh darah yang diproduksi oleh mediator inflamasi dan parakrin.
Peradangan diketahui hasil dari kerusakan jaringan, terutama yang dihasilkan dari
nekrosis sel. Namun, masih harus dijelaskan (i) jika semua respon inflamasi adalah
konsekuensi dari kerusakan tubulus atau juga sebagian diaktifkan atau diperkuat oleh
mekanisme nekrosis tubular independen, dan (ii) apa kontribusi langsung dari efek-efek
extratubular terhadap sindrom secara keseluruhan oleh gentamisin, yang benar-benar
independen dari kerusakan tubulus, dan mekanisme yang diturunkan dari kerusakan
tubulus yang mengubah fungsi glomerulus dan pembuluh darah.
Akhirnya, harus ditekankan bahwa strategi nefroprotektif yang sudah dikenal dan
yang baru juga harus diuji untuk efek-efek potensialnya pada efek bakterisida dari
aminoglikosida. Masalah ini belum dibahas dalam penelitian ginjal. Sebagai contoh, stres
oksidatif telah diusulkan untuk berkontribusi terhadap efek bakterisida dari
aminoglikosida. Kemudian, pengobatan dengan antioksidan yang bertujuan untuk
mengurangi nefrotoksisitas juga dapat mengganggu aktivitas antibiotiknya. Dengan
demikian, model gabungan nefrotoksisitas/nefroprotektif dan sepsis harus
dikembangkan.
3.2 Saran
Jika masih ada yang kurang dalam makalah ini, mohon diberi arahan agar kami
dapat memperbaikinya dan pada pembuatan makalah selanjutnya saya bisa lebih baik.

KELOMPOK 2 18
 NEFROTOKSISITAS 2018
DAFTAR PUSTAKA

Schnellman RG, Kelly Katrina J, Phatophysology of Nefrotoxic Acute Renal Failure,Kidney

Atlas Book I, Chapt 15.

Ricardi D, 2008, Molecular Physiology of Extracellular Calcium-Sensing, CaR, School of

Bioscience, Cardiff University

De Souza, V. B.; Oliveira, R. F.; Lucena, H. F, et al , 2009, Gentamicin induces renal

morphopathology in Wistar rats. Int. J. Morphol., 27(1):59-63.

Lopez-Novoa J.M, Quiros Yaremi,et al, 2010, New Insights Into The Mechanichem of
Aminoglycoside Nefrotoxicity: An Intergrative Point of View,Kidney International 79, 33-35

KELOMPOK 2 19