Hubungan antara gen polimorfisme interleukin I dan resiko sepsis :

Meta analisis

Abstrak
Latar belakang: Studi epidemiologi sebelumnya telah menghadirkan bukti yang
bertentangan mengenai hubungan antara interleukin-1 (IL-1) polimorfisme dan
kerentanan sepsis. Kami telah melakukan meta-analisis untuk mengevaluasi
kemungkinan hubungan antara IL-1 polimorfisme dan risiko sepsis.

Metode: Literatur yang layak diambil dari PubMed, Embase dan Web of Knowledge
database hingga 15 Juni, 2013. Odds ratio gabungan (OR) dan interval kepercayaan
95% (CI) dihitung menggunakan model efek acak di analisis keseluruhan dan
subkelompok berdasarkan etnis, keparahan sepsis dan skor kualitas.

Hasil: Delapan belas studi yang membahas lima polimorfisme IL-1 dimasukkan
dalam eta-analisis ini. Untuk IL-1A-889 (rs1800587) polimorfisme, hubungan yang
signifikan diamati pada perbandingan keseluruhan untuk efek alelik (OR = 1,47, 95%
CI = 1,01-2,13, P = 0,04). Tidak ada hubungan yang signifikan antara IL-1B-511
(rs16944) atau IL-1B-31 (rs1143627) dan kerentanan sepsis dalam analisis
keseluruhan atau subkelompok. Untuk polimorfisme IL-1B + 3594 (rs143634),
genotipe TT menurunkan risiko sepsis dalam analisis keseluruhan (OR = 0,59, 95%
CI = 0,36-0,97, P = 0,04), serta di Kaukasia (OR = 0,57, 95% CI = 0,34-0,95, P =
0,03) dan sepsis (OR = 0,55, 95% CI = 0,31-0,97, P = 0,04) analisis subkelompok.
Untuk Polimorfisme IL-1RN VNTR, hubungan yang signifikan diamati pada
perbandingan keseluruhan untuk efek alelik (OR = 1,40,95% CI = 1,01-1,95, P =
0,04). Selanjutnya, efek ukuran IL-1RN VNTR pada risiko sepsis meningkat dengan
penyakit keparahan (syok septik ATAU> sepsis berat ATAU> sepsis OR).
Kesimpulan: Meta-analisis kami menunjukkan bahwa IL-1A-889, IL-1B + 3954 dan
IL-1RN VNTR mungkin terkait dengan kerentanan sepsis. Namun, penelitian lebih
lanjut dengan ukuran sampel yang lebih besar dan dari populasi yang homogen akan
diperlukan untuk memvalidasi temuan ini.

Kata kunci: Sepsis, IL-1, Polymorphism, Meta-analysis

Latar belakang
Sepsis adalah sindrom klinis kompleks yang dihasilkan dari respons inflamasi
terhadap bakteri [1]. Meskipun telah dilakukan pengembangan antibiotik, sepsis
tetap menjadi masalah serius dengan tingkat kematian tinggi di seluruh dunia [2].
Untuk mengidentifikasi pasien berisiko tinggi sangat dianjurkan untuk melakukan
deteksi dini dan perawatan pencegahan sepsis. Sitokin memiliki peran penting dalam
pengaturan respon imun, dan perubahan sitokin terbukti dalam perkembangan sepsis
[3]. Penelitian sebelumnya menunjukkan bahwa variasi dalam gen juga melibatkan
sitokin dalam respon inflamasi serta berfungsi terhadap kerentanan sepsis dan tingkat
keparahannya[4].
Interleukin-1 (IL-1) adalah mediator penting dari respon imun dengan dua
agonis (IL-1α danIL-1β) dan satu antagonis (antagonis reseptor IL-1: IL-1ra) [5-7].
Produksi IL-1 yang berlebihan berhubungan langsung dalam pengembangan syok,
kegagalan sistem multi organ, dan kematian pada pasien dan hewan dengan sepsis,
sindrom respon inflamasi, dan syok septik [7]. Uji klinis dengan IL-1ra rekombinan
dalam pengobatan sepsis menunjukkan tingkat kematian tertinggi pada pasien yang
diobati dengan dosis IL-1ra terbesar, bahwa over produksi mediator pro-inflamasi
(IL-1α dan IL-1β) atau sitokin anti-peradangan (IL-1ra) dapat menyebabkan disfungsi
organ dan bahkan kematian [8].
IL-1A, IL-1B dan IL-1RN gen (pengkodean IL-1α, IL-1β, dan IL-1ra,
masing-masing) terletak berdampingan dalam klaster manusia utama kompleks di
area q13-21 dari 2 kromosom manusia [9]. Lima SNPs dalam gen IL-1 paling sering
dipelajari kaitannya dengan risiko sepsis: satu SNP pada posisi promotor −889 dalam
gen IL-1A, dua SNP pada posisi promotor −511 dan −31 dan satu SNP dalam ekson 5
pada posisi +3954 dari gen IL-1B dan sejumlah variabel pengulangan tandem
(VNTR) dari urutan 86-bp di intron 2 gen IL-1RN, 5 alel yang telah dilaporkan (1
hingga 5) bersesuaian untuk 4, 2, 5, 3 dan 6 salinan urutan 86-bp.
Dengan demikian, alel IL-1RN selanjutnya dibagi menjadi dua kategori:
genotipe panjang (L: termasuk alel 1, 3, 4, dan 5) dan genotipe pendek (2: hanya alel
2). Genotipnya diklasifikasikan sebagai L / L, L / 2, dan 2/2 [10]. Baru-baru ini,
sejumlah studi tentang asosiasi antara IL-1 polimorfisme dan risiko sepsis [11-27].
Namun, hasilnya dilaporkan tidak konsisten dan tidak meyakinkan. Kemudian
dilakukan meta-analisis untuk menyelidiki lebih lanjut hubungan antara polimorfisme
IL-1 dan risiko sepsis, yang dapat membantu kami untuk lebih memperjelas efek
polimorfisme terhadap kerentanan sepsis.

Metode
Identifikasi dan kelayakan studi yang relevan
Artikel yang relevan diidentifikasi melalui literature dengan mencari
menggunakan kata kunci "IL-1 atau interleukin-1 atau IL1" dan "sepsis atau sepsis
berat atau syok septik" dan "polimorfisme atau varian genetik atau mutasi ”di
Pubmed, Embase, dan Web of Knowledge database sampai 15 Juni 2013. Semua
artikel yang dicari diambil dan referensinya
Kriteria inklusi adalah:
(a) studi yang mengevaluasi asosiasi antara polimorfisme IL-1 dan risiko sepsis
(b) studi case-control atau desain kohort,
(c) data yang memadai (Distribusi genotipe kasus dan kontrol), dan
(d) penelitian ditulis dalam bahasa Inggris.
Kami tidak menyertakan ulasan, komentar, dan artikel dari mana data yang
diperlukan tidak bisa diperoleh setelah menghubungi penulis. Dalam beberapa kasus
dari studi yang tumpang tindih, Untuk meminimalkan bias dan meningkatkan
keefektifitas, dua peneliti meninjau artikel ini dengan penyertaan dan menyusun
kriteria eksklusi secara mandiri yang dapat mencapai konsensus.
Ekstraksi data
Ekstraksi data dilakukan secara independen oleh dua orang peneliti dan
ketidaksesuaian diselesaikan dengan mencapai konsensus. Informasi seperti nama
penulis pertama, tahun publikasi, negara dan etnisitas peserta, keparahan sepsis,
metode genotipe, nomor genotipe atau frekuensi alel untuk kasus dan kontrol
dikumpulkan dari setiap studi menggunakan koleksi data standar protokol. Untuk
studi didapatkan dari subjek populasi yang berbeda kemudian data diekstraksi secara
terpisah.

Penilaian kualitatif
Penilaian kualitas dilakukan dengan Newcastle
Skala penilaian kualitas Ottawa (NOS) [28]. A 'star system 'telah digunakan
untuk menilai kualitas data berdasarkan tiga perspektif luas: pemilihan,
komparabilitas, dan datang menarik. Bintang ditambahkan untuk membandingkan
mempelajari kualitas secara kuantitatif. Skornya bervariasi dari 0 hingga 9 bintang.
Studi dengan skor 7 bintang atau lebih besar dianggap berkualitas tinggi. Berdasarkan
kriteria ini, validitas konten dievaluasi oleh J-WG dan C-LY, dan perselisihan pun
diselesaikan melalui diskusi antara dan atau dengan penulis lain.

Analisis statistik
Hubungan antara IL-1 polimorfisme dan sepsis, risiko diperkirakan dengan
menghitung OR yang dikumpulkan dan 95% CI di bawah dominan (BB + AB vs
AA), resesif (BB vs AB + AA), dan model genetik alelik (B vs A) masing-masing (B
mewakili minor alel, A mewakili alel utama). Sebuah model efek-acak, menggunakan
metode Mantel-Haenszel untuk menghitung OR yang dikumpulkan. Arti dari pooled
ORs ditentukan dengan Ζ tes (P <0,05 ) adalah dianggap signifikan secara statistik.
Hardy Weinberg equilibrium (HWE) dalam uji kontrol melalui tes Chi-square pada
tingkat signifikansi P <0,05. Heterogenitas antar penelitian dinilai dengan
menggunakan Uji Q Cochrane dan statistik I2 [29]. Multivariasi meta-regresi
dilakukan untuk mengeksplorasi sumber potensial heterogenitas di antara kovariat
berikut: etnis (dibagi menjadi Asia, Kaukasia dan lain-lain), keparahan sepsis (dibagi
menjadi sepsis, sepsis berat dan syok septik), sumber kontrol (dibagi ke dalam
komunitas atau rumah sakit) dan ukuran sampel menggunakan metode REML dari
efek acak ketika jumlah penelitian lebih dari atau sama dengan 10 [30]. Analisis
subkelompok dilakukan berdasarkan etnis, keparahan sepsis, dan skor kualitas. Untuk
menilai stabilitas dari hasil yang dikumpulkan, analisis sensitivitas dilakukan secara
berurutan.

Bias publikasi diperiksa oleh plot corong [31] dan Tes Egger [32]. Untuk
menyesuaikan nilai-nilai untuk multiple comparisons dalam analisis subkelompok,
kami menggunakan metode koreksi peningkatan Hochberg (BH), yang mengontrol
tingkat penemuan salah (FDR) [33]. Semua uji statistik dilakukan menggunakan
Review Manager 5.2 (The Cochrane Collaboration, Oxford, UK) and STATA11.0
software StataCorp LP, College Station, Texas, USA).

Hasil
Karakteristik studi yang memenuhi syarat
Sebanyak 429 artikel diidentifikasi pembaruan hingga 15 Juni 2013 (107 dari
PubMed, 144 dari Embase, dan 178 dari Web of Knowledge). Setelah memindai
abstrak dan memeriksa artikel teks lengkap, tujuh belas artikel memiliki kriteria
inklusi. Selanjutnya, dua populasi subjek Kaukasia termasuk dalam satu artikel oleh
Johnson et al [13] yang dianggap sebagai dua studi independen (disebut sebagai
Johnson-1 dan Johnson-2) dalam analisis data berikut.
Dengan demikian, 18 penelitian menyikapi lima polimorfisme dalam IL-1 gen
dimasukkan dalam meta-analisis ( Gambar 1). Karakteristik studi tercantum dalam
tabel 1. Dari 18 studi ini, delapan dilakukan di Kaukasia, enam di Asia, dua di
Hispanik, satu di Afrika-Amerika, dan satu di populasi Yahudi / Arab. Kecuali untuk
satu penelitian untuk IL-1B +3594 dan satu lagi untuk IL-1RN VNTR, distribusi
frekuensi genotip orang lain sesuai dengan HWE (Tabel 1). Skor kualitas untuk studi
individu berkisar 6-9, dengan 78% (14 dari18) dari studi yang diklasifikasikan
sebagai kualitas tinggi (skor ≥7). Rantai polimerase reaksi (PCR) dan PCR-restriction
fragment length poly-Morfisme (PCR-RFLP) adalah yang paling umum digunakan
dalam studi ini.

Sintesis data kuantitatif

IL-1A-889 polimorfisme
Hanya dua penelitian [15,17] dengan kualitas tinggi yang mengandung 193
kasus dan 193 kontrol mengevaluasi asosiasi IL-Polimorfisme 1A-889 (rs1800587)
dengan risiko sepsis. Di perbandingan keseluruhan, hubungan yang signifikan
diamati untuk efek alelik (OR = 1,47, 95% CI = 1,01-2,13, P = 0,04). Tidak ada
hubungan yang signifikan secara statistik antara polimorfisme ini dan risiko sepsis.
IL-1B-511 (rs16944) dan −31 (rs1143627) polimorfisme
Tujuh penelitian [12-15,17,34] dengan total 745 kasus dan 750 kontrol
diidentifikasi untuk menyelidiki hubungan antara IL-1B-511 polimorfisme (rs16944)
dan risiko sepsis. Secara keseluruhan, hasil menunjukkan tidak ada asosiasi di bawah
model genetik apa pun. Penghapusan studi skor rendah[34] dengan skor = 6), tidak
mengubah hasil ini. Sebagai tambahan, tidak ada asosiasi dalam analisis
subkelompok mana pun berdasarkan etnisitas atau keparahan sepsis di setiap genetik.
Untuk polimorfisme IL-1B-31 (rs1143627), empat penelitian [14-16,22]
dengan kualitas tinggi dengan total 405 kasus dan 824 kontrol diidentifikasi. Mirip
dengan IL-1B-511 polimorfisme, tidak ada hubungan yang signifikan yang terdeteksi.

IL-1B +3594 (rs143634) polimorfisme

Enam penelitian [13,20,23,24,27] mengandung 680 kasus dan 998 kontrol
diidentifikasi yang mengevaluasi hubungan antara IL-1B + 3594 polymorphism dan
risiko sepsis. Dalam perbandingan keseluruhan, IL-1B + 3594 polimorfisme secara
bermakna dikaitkan dengan risiko sepsis pada efek resesif (OR = 0,59, 95% CI =0,36-
0,97, P = 0,04, P FDR = 0,12). Dalam analisis subkelompok berdasarkan etnis dan
subtipe sepsis, hasil yang signifikan tetap bertahan dalam populasi Kaukasia (OR =
0,57, 95% CI = 0,34-0,95, P = 0,03, P FDR = 0,09) dan pada pasien sepsis
subkelompok (OR = 0,55, 95% CI = 0,31-0,97, P = 0,04, P FDR = 0,12).
Hasil negatif untuk orang Asia, sepsis berat, dan kelompok syok septik
mungkin tidak dapat diandalkan. Sebab hanya satu penelitian yang dilakukan di
masing-masing subkelompok. Setelah pengecualian penelitian oleh Fang et al [27],
yang distribusi genotipik dalam kontrol menyimpang dari HWE (P HWE = 0,03),
hasilnya tidak bervariasi (OR = 0,55, 95% CI = 0,31-0,97, P = 0,04, P FDR = 0,12
untuk keseluruhan studi; ATAU = 0,51, 95% CI = 0,28-0,93, P = 0,03,P FDR = 0,09
untuk populasi Kaukasia). Selanjutnya, hasil analisis stratifikasi berdasarkan skor
kualitas tidak signifikan secara statistik.

IL-1RN polimorfisme VNTR

Untuk polimorfisme IL-1RN VNTR, sepuluh penelitian terdiri dari 701 kasus
dan 1.227 control diidentifikasi. Namun, satu studi oleh Bessler et al [21] yang
menyimpang dari HWE (P HWE = 0,002) tidak dimasukkan ke dalam meta-analisis
akhir. Hasil keseluruhan disarankan ada hubungan yang signifikan secara statistik
polimorfisme ini dengan risiko sepsis di bawah alelik model (OR = 1,40, 95% CI =
1,01-1,95, P = 0,04, P FDR = 0,12). Sebuah kecenderungan serupa diamati pada
pasien Asia (OR = 1,69, 95% CI = 1,01-2,84) meskipun hasilnya tidak statistic secara
signifikan (P = 0,05, P FDR = 0,15). Kemudian dikelompokkan analisis berdasarkan
keparahan sepsis menunjukkan bahwa efeknya ukuran IL-1RN VNTR pada risiko
sepsis meningkat dengan keparahan (pasien syok septik> pasien sepsis berat> sepsis
pasien). Temuan ini perlu ditafsirkan hati-hati karena hanya satu atau dua studi yang
dimasukkan di bawah tiga model genetik. Selanjutnya, analisis bertingkat
berdasarkan skor kualitas menunjukkan bahwa tidak ada asosiasi yang signifikan
dalam studi berkualitas tinggi (Kualitasskor ≥7) (Tabel 2).
Analisis heterogenitas
Seperti yang ditunjukkan pada Tabel 2, bukti yang jelas (P <0,1 dan I2>50%)
untuk heterogenitas antara penelitian ditemukan untuk IL-1B-511 atau IL-1RN
VNTR di bawah ketiga model genetik, dan untuk IL-1B-31 di bawah model dominan
dan alelik. Tidak ada bukti heterogenitas antara studi ditemukan untuk IL-1A-889
atau IL-1B + 3594 di bawah model genetik apa pun.
Untuk mengeksplorasi sumber potensial heterogenitas dalam penilaian kami
terhadap polimorfisme IL-1RN VNTR dan kerentanan sepsis, meta regresi dilakukan
untuk ketiga model genetik. Faktor perancu termasuk etnis, keparahan sepsis, sumber
control, dan ukuran sampel. Namun, hasilnya tidak menunjukkan bahwa salah satu
faktor potensial ini adalah sumber utama. Heterogenitasnya mungkin disebabkan oleh
faktor-faktor lain, yang tetap tidak ada didefinisikan karena data tidak cukup. Untuk
dua polimorphisme lainnya (IL-1B-511 dan −31), meta-regresi tidak dilakukan
karena sejumlah kecil studi yang disertakan.
Analisis sensitivitas
Kami menghapus satu studi per waktu dari keseluruhan analisis yang
dikumpulkan untuk mengevaluasi pengaruh data yang dihapus mengatur pada OR
yang dikumpulkan. OR yang dikumpulkan bersama di bawah model genetik apa pun
tidak diubah secara material IL-1A-889, IL-1B-511, dan −31. Namun, untuk IL-1B
+3594, dua studi (Johnson-1 et al. [13] dan Balding et al [24]) diubah nilai statistik
asosiasi P terkait di bawah model resesif. Untuk IL-1RN VNTR, satu studi (Garcia-
Segarra et al. [19]) adalah penyebab utama heterogenitas. Setelah pengecualian studi
ini, heterogenitas tidak ada lagi, apalagi asosiasi positif meningkat di bawah ketiga
model genetik.
Bias publikasi
Bias publikasi diperiksa oleh petak-petak corong dan Egger test di bawah
semua model genetik. Setelah menggabungkan semua studi sedikit asimetri diamati
untuk IL-1RN VNTR polimorphisme tetapi tes Egger tidak menunjukkan bukti bias
publikasi (dominan: P = 0,519, resesif: P = 0,724, alelik: P = 0,640). Untuk IL-1A-
889, IL- 1B-511, -31, dan +3594 polimorfisme, bias publikasi pengujian tidak
dilakukan karena jumlah kecil (n <9).

Diskusi
Dalam meta-analisis ini, dua polimorfisme (IL-1B + 3594 dan IL-1RN
VNTR) secara signifikan terkait dengan kerentanan sepsis dalam perbandingan dan
subkelompok secara keseluruhan analisis berdasarkan keparahan sepsis, sedangkan
IL-1A-889 polimorphisme dipengaruhi resiko sepsis hanya secara keseluruhan.
Sebaliknya, tidak ada hubungan yang diamati antara IL-1B-511 atau −31 dan risiko
sepsis secara keseluruhan atau subkelompok.
IL-1B +3594 polimorfisme adalah pengkodean yang sinonim varian yang
terletak di ekson 5 dari IL-1B. Transisi dari C ke T tidak mengubah pengkodean asam
amino tetapi dapat menyebabkan ke inaktivasi. Hasil splicing alternatif dalam kodon
berhenti prematur atau ekson melompat-lompat dan menghasilkan protein yang
terpotong cenderung cepat terdegradasi atau secara fungsional tidak aktif [35].
Alel IL1B + 3954 T telah dilaporkan untuk meningkatkan produksi protein IL-1β
sebagai respons terhadap stimulasi LPS[36]. Hasil meta-analisis kami
mengungkapkan bahwa individual dengan genotipe varian (TT) kurang rentan sepsis
dibandingkan individu dengan genotipe CC atau CT secara keseluruhan.
Perbandingan dan populasi Kaukasia, yang inkonsisten dengan tingkat IL-1β yang
lebih tinggi terkait dengan peningkatan risiko sepsis. Mempertimbangkan bahwa
sepsis adalah sifat multifaktorial dan dampak dari sitokin inflamasi pada kemajuan
sepsis dapat dimodulasi oleh lingkungan dan lainnya.
Tabel faktor genetik lebih banyak studi harus dilakukan untuk memperjelas
peran IL-1B + 3594 polimorfisme di etiologi sepsis. Untuk polimorfisme IL-1RN
VNTR, fungsional analisis in vitro telah menunjukkan bahwa alel IL-1RN-2 dilapisi
dengan tingkat IL-1ra yang tinggi dan bahkan lebih tinggi. Tingkat IL-1β
menghasilkan rasio IL-1ra / IL-1β terendah dan dikaitkan dengan yang diperkuat dan
respon inflamasi yang berkepanjangan [37,38].
Selain itu, Arnalich dkk[26] menemukan bahwa IL-1RN-2 alel menyebabkan
penurunan produksi serum IL-1Ra pada pasien dengan sepsis berat dan kontrol sehat
yang cocok secara etnis dibandingkan dengan 1 alel. Temuan-temuan ini menyiratkan
bahwa 86 bp VNTR polimorfisme IL-1RN memiliki peran potensial dalam mengatur
respon imun dan berkontribusi pada pathogenesis penyakit radang. Demikian pula
dengan meta-analisis kami mendikte hubungan yang signifikan dengan risiko sepsis
secara berlebihan. Semua analisis perbandingan dan berdasarkan stratifikasi berbeda
keparahan sepsis, yang tidak diamati pada sub-etnis analisis kelompok. Ini
menunjukkan bahwa ketidaksesuaian analisis subkelompok secara keseluruhan dan
etnis mungkin dikaitkan dengan beragam latar belakang genetik dan lingkungan
faktor-faktor onmental mempengaruhi risiko sepsis pada etnis yang berbeda populasi.
Studi lebih lanjut dengan sampel yang lebih besar dan dari populasi homogen dijamin
untuk mengevaluasi lebih lanjut makan peran polimorfisme IL-1RN VNTR pada
risiko sepsis dalam populasi yang berbeda.
IL-1A-889 polimorfisme, mutasi titik C-to-T dalam 5 wilayah pengaturnya,
mempengaruhi ekspresi IL-1α yang berlebihan[35]. Dalam meta-analisis saat ini, ada
hubungan signifikan dengan kerentanan sepsis secara keseluruhan. Namun, hanya dua
studi yang dimasukkan ke dalam meta-analisis dengan sampel kecil. Dengan
demikian, temuan ini diperlukan konfirmasi dengan sampel yang lebih besar.
Polimorfisme −511 dan −31, yang terletak pada posisi 511 bp dan 31 bp, telah
terbukti mempengaruhi tranaktivitas skripsional dan ekspresi gen IL-1B. Kehadiran
alel varian IL-1B-511 nyata dalam produksi endotoksin dari IL-1β [36]. Apalagi
substitusi IL1B-31C / T terletak di TATA motif kotak t ditemukan sangat
mempengaruhi pengikatan dari beberapa faktor transkripsi dan dengan demikian
mempengaruhi aktivitas transkripsi [39]. Selain itu, dua bialelik SNP (−511, dan −31)
dalam promotor IL-1B manusia telah dilaporkan mempengaruhi IL-1β yang diinduksi
LPS transkripsi kadar plasma in vitro dan IL-1β dalam keadaan sehat[40]. Meskipun
IL-1β memainkan peran penting dalam sepsis dan IL-1β sering diekspresikan secara
berlebihan pada sepsis, meta-analisis kami menunjukkan tidak ada hubungan yang
signifikan.
Antara IL-1B-511 dan −31 polimorfisme dan risiko sepsis, menunjukkan
bahwa ekspresi IL-1β mempengaruhi perkembangan sepsis melalui mekanisme selain
regulasi oleh dua polimorfisme promotor. Beberapa faktor lainnya, seperti IL-1RN
dan NLRP3 juga dapat mengatur IL-1β [41,42]. Penelitian lebih lanjut diperlukan
untuk menguji hipotesis ini. Sepsis adalah sifat multifaktorial dan dampak dari sitokin
pada perkembangan sepsis yang dapat dimodulasi oleh usia, jenis kelamin dan
beberapa faktor lingkungan lainnya[43]. Interpretasi hasil penggabungan telah
ditentukan oleh beberapa kondisi klinis yang berbeda seperti sepsis, sepsis berat, atau
syok septik yang dianalisis bersama sesuai dengan konsensus yang definisi untuk
sepsis [44]. Dalam analisis stratifikasi kami, kami juga memeriksa apakah efek
polimorfisme berbeda tergantung pada cara di mana sepsis tidak terjadi.
Kami menunjukkan hubungan positif diamati untuk IL-1B + 3594C / T pada
pasien kelompok sepsis, untuk IL-1RN polimorfisme VNTR pada sepsis, sepsis berat,
dan septik syok, masing-masing temuan ini menunjukkan bahwa cara sepsis
digambarkan memupuk hubungan antara polimorfisme IL-1 dan kerentanan terhadap
sepsis. Namun, perlu juga dilakukan bahwa ini adalah hubungan yang signifikan
berasal dari hanya satu hingga dua studi dan dengan demikian hasilnya harus
ditafsirkan dengan hati-hati karena ukuran sampel relatif kecil.
Heterogenitas merupakan masalah penting dari hasil meta-analisis kami.
Dalam penelitian ini, heterogenitas ditemukan untuk IL-1B-511, -31, dan
polimorfisme IL-1RN VNTR. Meta-regresi tidak tampak dalam mengungkapkan
potensi sumber heterogenitas pengenalan kovariat yang mengandung etnis, keparahan
sepsis, sumber kontrol, ukuran sampel, yang ditunjukkan bahwa heterogenitas
mungkin disebabkan oleh faktor yang lain. Selain itu, kami melakukan analisis
sensitivitas. Penghapusan setiap studi tampaknya tidak mengubah hubungan dengan
risiko sepsis dan heterogenitas untuk IL-1B-511 dan −31.
 Namun, menghapus satu studi oleh Garcia-Segarraet al untuk IL-1RN VNTR
jelas menurunkan heterogenity dan peningkatan asosiasi positif di bawah semua
genetik, yang mengindikasikan bahwa penelitian ini mungkin yang utama penyebab
heterogenitas. Masalah penting lainnya adalah bias publikasi. Karena pada meta-
analisis meninjau data kuantitatif dari berbagai studi, efek bias publikasi dari literatur
penelitian ini dapat bias. Untuk polimorfisme IL-1RN VNTR, meskipun Egger's tes
tidak menunjukkan bias publikasi yang signifikan untuk resiko sepsis, kami
menemukan bentuk plot corong yang sedikit asimetris. Dengan demikian, hasilnya
harus ditafsirkan dan lebih banyak studi masih diperlukan untuk mengkonfirmasi
temuan dari meta-analisis ini.
Beberapa keterbatasan dari meta-analisis ini harus ditunjukkan di luar.
Pertama, jumlah dan ukuran sampel dari studi yang disertakan terbatas, beberapa
laporan yang tidak dipublikasikan, Kedua, meskipun hasil dalam analisis bertingkat
lebih bermakna, ada sejumlah kecil studi setiap strata, sehingga membatasi penafsiran
analisis ini. Ketiga, karena tidak ada studi yang termasuk dalam hal ini, meta-analisis
mempertimbangkan efek gen yang terlibat dalam patogenesis sepsis, masalah ini bisa
tidak ditangani. Keempat, hasil keseluruhan didasarkan pada data yang tidak
disesuaikan, di mana sebagai analisis yang lebih tepat Fied oleh variabel seperti usia,
jenis kelamin, jenis infeksi dll bisa tidak dilakukan karena keterbatasan data yang
juga membatasi kemampuan kami untuk mendeteksi sumber-sumber yang mungkin
dari herogenisitas. Kelima, analisis bertingkat berdasarkan perbedaan sumber-sumber
kontrol tidak dilakukan karena jumlah studi yang kecil di setiap subkelompok;
masuknya studi dengan populasi kontrol bervariasi mungkin meningkat probabilitas
typeIerror dan hasil bias yang dikumpulkan.
Akhirnya, karena kami hanya fokus pada asosiasi antara IL-1 polimorfisme
dan kerentanan sepsis di masa sekarang maka signifikansi terbatas. Untuk lebih
menerangi peran polimorfisme IL-1 dalam hasil sepsis juga penting untuk melakukan
meta-analisis pada hubungan antara polimorfisme dan tingkat keparahan atau
kematian terkait dalam studi masa depan.
Kesimpulan
Sepengetahuan kami, studi pertama yang mensintesis asosiasi antara IL-1
polimorfisme dan sepsis hasilnya menunjukkan bahwa IL-1A-889C / T, IL-1B-3594C
/ T, dan IL-1RN. Polimorfisme VNTR memiliki hubungan yang signifikan dengan
risiko sepsis, meskipun beberapa hasilnya terbatas oleh sejumlah kecil studi. Namun,
tidak ada yang signifikan hubungan ada antara IL-1B-511, -31 dan risiko sepsis. Studi
lebih lanjut dengan sampel besar dan homogen populasi diperlukan untuk
mengevaluasi hubungan risiko sepsis lebih lanjut.