Psihijat.dan.

/2000/32/1/17-26/
Timotijević I., Todorović M. NaSSA antidepresiv Mirtazapin (Remeron): nove... 17
Stručni rad
UDK 615.214.32.036

NaSSA ANTIDEPRESIV MIRTAZAPIN (REMERON):

NOVE MOGUĆNOSTI U LEČENJU DEPRESIJA

Ivana Timotijević, Mirjana Todorović

Apstrakt: Studija je potvrdila visoku efikasnost mirtazepina u svim naj-

češćim dijagnostičkim kategorijama depresije, bez obzira na godine starosti ili
prateća oboljenja/terapiju. Terapijski efekat mirtazapina se zapaža već posle
prvih 7 dana lečenja, što je znatno brže nego kod do sada poznatih an-
tidepresiva. Podnošljivost leka je vrlo dobra, mali broj pacijenata je imao ne-
željene efekte blažeg intenziteta, koja nisu ugrozila njegovu terapijsku efi-
kasnost. Nisu zapažene interakcije sa drugim psihofarmacima niti sa ostalim
medikamentima. Iskustva sa mirtazapinom prikazana kroz ovu studiju ukazala su
da će njegova dalja primena u našoj psihijatrijskoj praksi omogućiti efikasnije
delovanje na udruženu simptomatologiju depresivnog sindroma iz različitih
dijagnostičkih kategorija, umerenog i teškog oblika, uz naglašeno brzo
terapijsko delovanje, dobru podnošljivost i sigurnost leka.

Uvod

Depresija je daleko najčešća psihijatrijska bolest, a u širem smislu,

depresivnost, anksioznost i prateći telesni simptomi spadaju u najčešće
probleme primarne zdravstvene zaštite i društva u celini. Neke procene
učestalosti depresije ukazuju da će tokom života 25% opšte populacije
iskusiti bar jednu depresivnu epizodu i da će većina imati ponovljene
depresivne epizode. Incidenca depresije je deset puta veća nego
shizofrenije i smatra se uzrokom 25% svih psihijatrijskih hospitalizacija.
S obzirom na redovno prisustvo i izraženost telesnih, društvenih i
 Psihijat.dan./2000/32/1/17-26/
18 Timotijević I., Todorović M. NaSSA antidepresiv Mirtazapin (Remeron): nove..

profesionalnih smetnji, udruženih sa depresijom, ona značajno smanjuje

kvalitet života, ometa socijalne komunikacije, smanjuje produktivnost
na radu, izaziva absentizam ili trajno oštećenje radne sposobnosti.
Neprepoznata ili nelečena depresija je veliki teret za društvo u celini, te
se naglašava značaj efikasnije dijagnostike i terapije depresije već na
nivou primarne zdravstvene zaštite.
Biološka istraživanja afektivnih poremećaja, započeta pedesetih
godina ovog veka, pokazala su da neurotransmiteri i njihove interakcije
uslovljavaju psihopatološke fenomene i čine osnovu biohemijskih teorija
etiopatogeneze ovih poremećaja. Poremećaji funkcije receptora,
metabolizma monoamina i ostalih neurotransmitera zauzimaju značajno
mesto u integralnim modelima sagledavanja depresije, uz genetske,
razvojno psihološke i socijalne faktore. Reverzibilnost metaboličkih
poremećaja u afektivnim stanjima u većini slučajeva dozvoljava potpuni
oporavak i time ističe mesto medikamenata u psihijatrijskom tretmanu
depresija.
Osnovni terapijski stav u lečenju depresije psihofarmacima jeste
da se moraju davati u adekvatnim dozama dovoljno dugo, te se kao
presudno u izboru antidepresiva nameće pitanje njihove efikasnosti,
sigurnosti i podnošljivosti.

Mirtazapin u lečenju depresija

Klasični antidepresivi, triciklični i ireverzibilni neselektivni inhibi-

tori monoaminooksidaze, pokazali su značajnu efikasnost, uz brojna
neželjena dejstva, rizik oštećenja nekih telesnih funkcija i interakcija sa
drugim medikamentima ili sastojcima ishrane. Predstavnici nove
generacije antidepresiva, inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina
(SSRI) i reverzibilni selektivni inhibitori MAO, svoje dejstvo usmeravaju
na jedan od neurotransmiterskih sistema u mozgu, čime se postiže bolja
selektivnost delovanja, uz povoljniji profil neželjenih dejstava i manje
interakcije sa drugim lekovima.1 Njihova manja efikasnost kod major
depresija uslovila je traganje za novim antidepresivima, sa većom
specifičnošću antidepresivnog delovanja, bržim početkom antidepresivne
akcije, uz što manje neželjenih nuzpojava. Poslednjih nekoliko godina
predstavljeni su novi antidepresivi, različitih farmakoloških karakteristika:
venlafakin, nefazodon, mirtazapine i reboxetine.
Psihijat.dan./2000/32/1/17-26/
Timotijević I., Todorović M. NaSSA antidepresiv Mirtazapin (Remeron): nove... 19
Mirtazapine je snažni antagonist centralnih 2alfa-adrenergičkih
auto i heteroreceptora i antagonist serotonergičkih 5-HT2 i 5HT3 recep-
tora. Kao rezultat ovih dejstava on povećava i noradrenergičku i spe-
cifičnu serotonergičku transmisiju, te se stoga naziva noradrenergički i
specifični serotonergički antidepresiv (NaSSA).2 Mirtazapine pokazuje
nizak afinitet za muskarinske, holinergičke i dopaminergičke receptore,
što ukazuje na minimum neželjenih dejstava. Afinitet za H1-histaminske
receptore uslovljava usporenost i sedaciju, što se delimično poništava
povišenom noradrenergičkom transmisijom uz više doze leka. To je
razlog što se preporučuju početne doze od 15 mg na više. Preporučena
efektivna doza je između 15 i 45 mg dnevno u jednoj, večernjoj dozi, s
tim što se krajnja adekvatna doza ne određuje. Izlučivanje leka je
linearno, usporeno kod pacijenata sa oboljenjima jetre i bubrega, kao i
kod starijih osoba, te se preporučuje redukcija doza u ovoj populaciji
pacijenata.3
Dostupnost mirtazapine na jugoslovenskom tržištu nametnula je
potrebu procene njegovog terapijskog delovanja na ovdašnju populaciju
depresivnih pacijenata. Stoga je u Centru za psihofarmakoterapiju
Instituta za mentalno zdravlje u Beogradu sprovedena studija praćenja
efikasnosti i tolerancije mirtazapine u lečenju depresije.

Metod

Studijom je obuhvaćeno 24 pacijenta oba pola, starosti od 18-67

godina, koji su u periodu novembar 1999 - mart 2000 lečeni na Kli-
ničkom odeljenju, Dnevnoj bolnici i Dispanzeru Instituta za mentalno
zdravlje u Beogradu. Kategorije pacijenata uključenih u studiju su bile:
F 33. Rekurentni depresivni poremećaj-umerene i teške depresivne
epizode
F 31. Bipolarni afektivni poremećaj-depresivne epizode
F 06. Organski afektivni poremećaj-depresivni tip
Osnovni kriterijum za uključivanje pacijenata u studiju je bio mi-
nimalni skor od 14 na HAMD-skali od 21 pitanja (Hamiltonova skala za
procenu depresivnosti) i ocena >2 na HAMD ajtem 1-depresivno
raspoloženje.
Ispitivanje je bilo otvoreno. Nisu postojala ograničenja u kombi-
naciji lekova i dodatnoj terapiji. Mirtazapine je ordiniran u dnevnoj dozi
od 30 mg, najčešće jednokratno uveče.
 Psihijat.dan./2000/32/1/17-26/
20 Timotijević I., Todorović M. NaSSA antidepresiv Mirtazapin (Remeron): nove..

Praćenje je obuhvatalo:
• inicijale pacijenta, dijagnozu depresije, komorbiditet, pol, godine sta-
rosti, težinu i visinu, dužinu trajanja bolesti u godinama, da li su hos-
pitalizovani ili dispanzerski lečeni, konkomitantnu terapiju (psi-
hofarmakološku i ostalu), neželjena dejstva i prevremeni prekid
terapije;
• procenu depresivnosti pomoću HAMD skale od 21 pitanja i procenu
težine bolesti pomoću CGI-S skale na početku lečenja i posle 7, 14,
28, 36 dana trajanja lečenja, odnosno na završetku lečenja;
• procenu opšteg poboljšanja pomoću CGI-I skale posle 7, 14, 28 i 36
dana lečenja, odnosno na završetku lečenja.

Rezultati

Podaci dobijeni ovom studijom su sledeći:

Grafikon 1. Distribucija po dijagnozama i polu

U studiji je učestvovao podjednak broj muškaraca i žena, a najveći broj pacije-
nata oba pola je pripadao dijagnostičkoj kategoriji F33.

10

8
Broj pacijenata

6 M uškarci
Žene

0
F33 F31 F06
Dijagnoza
Psihijat.dan./2000/32/1/17-26/
Timotijević I., Todorović M. NaSSA antidepresiv Mirtazapin (Remeron): nove... 21

Grafikon 2. Distribucija po polu i godinama starosti

Životna starost pacijenata je bila od 18-67 godina, a najveći broj njih je bio u ži-
votnoj dobi od 28-57 godina, dok je raspodela po polu u okviru navedene staros-
ne dobi bila ujednačena.

3 3 3
Broj pacijenata

22 2 2 2
Muškarci
Žene
1 1 1 1 1

20 30 35 40 45 50 55 65
Godine starosti

Grafikon 3. Distribucija po godinama trajanja bolesti i polu

Kod najvećeg broja pacijenata oba pola trajanje bolesti je kratko, od 0-4
godine, što daje povoljnu prognozu ishoda tretmana.

9
8
7
Broj pacijenata

6
5 Muškarci
4 Žene
3
2
1
0
0-4 5-9 10-14 20-24
Godine trajanja bolesti
 Psihijat.dan./2000/32/1/17-26/
22 Timotijević I., Todorović M. NaSSA antidepresiv Mirtazapin (Remeron): nove..

Grafikon 4. Prateća oboljenja

Nešto manje od trećine pacijenata su bolovali i od drugih, telesnih obo-
ljenja, pretežno kardiovaskularnih. Komorbiditet sa drugim psihijatrijskim pore-
mećajima je utvrđen za ukupno 4 pacijenta (16%) i to troje su imali kao dodatnu
dijagnozu Panični poremećaj, a jedan Zavisnost od opijata, sada u apstinenciji.

Infektivna
Sa pratećim oboljenjima 14%
29%

29% 57%
71%
Endokrinološka Kardiovaskularna
Bez pratećih bolesti

Grafikon 5. Psihofarmakološka i ostala prateća medikacija

Svi pacijenti su dobijali dodatnu psihofarmakološku terapiju, u kojoj dominiraju
anksiolitici, što govori o sklonosti terapeuta ka polipragmaziji. Internističku te-
rapiju je primalo 16% pacijenata.

Psihofarmakološka medikacija Ostala prateća medikacija

Antiulkusni
Psihostabilizatori Koronarni dilatatori
8% Antidijabetični
17% 4%
Hipnotici 4%
8%

8%
67%
Neuroleptici Anksiolitici 84% Bez medikacije
Psihijat.dan./2000/32/1/17-26/
Timotijević I., Todorović M. NaSSA antidepresiv Mirtazapin (Remeron): nove... 23

Grafikon 6. Redukcija depresivnosti tokom lečenja

Redukcija depresivnosti merena Hamiltonovom skalom pokazuje statistički zna-
čajnu razliku (p<0,01) između početne i završne procene tokom lečenja mir-
tazepamom. Značajno je istaći izrazit pad na HAMD već posle prvih 7 dana tret-
mana, što potvrđuje poboljšanje brzine ispoljavanja terapijskog dejstva leka, za
razliku od iskustava sa antidepresivima iz dosadašnjih generacija.

25 22
Vrednost HAMD

20
16
15 13
11
9 9
10
5
0
1 2 3 4 5 6
nedelje lečenja

Grafikon 7. Vrednost HAMD pri prvoj i završnoj proceni

Značajna redukcija depresivnosti od početka do kraja predviđenog tretmana se
održava u svim dijagnostičkim grupama pacijenata.

25
22
21 21
20

15 13
HAMD

Prvo merenje
9 Sesto merenje
10 8

0
F33 F31 F06
Grafikon 8. Procena težine bolesti
Dijagnoza pri prvoj i završnoj proceni
 Psihijat.dan./2000/32/1/17-26/
24 Timotijević I., Todorović M. NaSSA antidepresiv Mirtazapin (Remeron): nove..

Procena težine bolesti vršena CGI-S skalom ukazuje da je najveći broj

pacijenata na početku lečenja bio viđen kao značajno bolestan (ocena 5 na CGI-
S skali), dok je pri finalnoj proceni najveći broj bio blago bolestan (ocena 3 na
CGI-S skali).

16
15
14
12
Broj pacijenata

10 10
Prvo merenje
8
7 Drugo merenje
6 6
5
4 4
2
1
0
1 2 3 4 5 6 7
CGI-S vrednosti

Grafikon 9. Opšte poboljšanje po dijagnozama

Opšte poboljšanje mereno skalom globalnog kliničkog utiska (CGI-I) na početku
lečenja i pri finalnoj proceni pokazuje značajno poboljšanje stanja i visok
terapijski efekat leka za sve dijagnostičke kategorije, a najviše za rekurentni de-
presivni poremećaj, koji je bio i najviše zastupljen kod pacijenata uključenih u
studiju.

3 3 3
Vrednost CGI-I

2 2
F33
F31
1 F06

S edm i dan završn a procen a

V re m e m e re nja
Psihijat.dan./2000/32/1/17-26/
Timotijević I., Todorović M. NaSSA antidepresiv Mirtazapin (Remeron): nove... 25

Grafikon 10. Neželjena dejstva

Kod većine pacijenata nije bilo nikakvih neželjenih efekata. Kod 3 paci-
jenta kod kojih su bili zastupljeni neželjeni efekti, isprekidan san i suvoća usta su
bili blagog intenziteta i nestali su u drugoj nedelji lečenja, dok je glavobolja bila
jakog intenziteta i uslovila je prekid terapije mirtazapinom kod tog pacijenta u
trećoj nedelji lečenja. Iz studije je isključen još jedan pacijent, iz dijagnostičke
kategorije F 31 zbog nedovoljnog reagovanja na terapiju, u trećoj nedelji
lečenja.

Isprekidani san Glavobolja

13%
SA 33% 34%

33%
Bez 87% Suvoca usta

Zaključak

Klinička efikasnost mirtazapine je do sada ispitivana kroz više

kontrolisanih kliničkih studija.4 Pokazano je da je superioran nad place-
bom u tretmanu depresije, posebno u ublažavanju depresivnog raspo-
loženja, poboljšanju anksioznosti, somatizacije i poremećaja spavanja.
Takođe, značajno je da antidepresivno delovanje počinje brzo, već u
prvoj nedelji tretmana. Komparativne studije su ukazale da je slične
antidepresivne efikasnosti kao amitriptilin, klomipramin, doksepin, a da
je bolji od trazodona. Mnoge studije su ukazale da je njegova klinička
efikasnost dobra kod srednje do teško depresivnih hospitalizovanih i
dispanzerskih pacijenata.5
Kada se govori o neželjenim efektima mirtazapina, pominju se
najčešće pospanost, koja se prevazilazi višim dozama leka, povećanje
apetita i povećanje telesne težine. Retko se javljaju suvoća usta, konsti-
pacija i vrtoglavica. Mirtazapine ne izaziva seksualnu disfunkciju i nema
klinički signifikantne efekte na kardiovaskularni sistem i na učestalost
epileptičnih napada. Retko se pojavljuju poremećaji u laboratorijskim
vrednostima, svega u nekoliko slučajeva su zabeleženi porast nekih
enzima u serumu, totalnog holesterola ili neutropenije. Prekoračenje
doza, zabeleženo samo kod nekoliko pacijenata, izazvalo je usporenost,
dezorijentaciju, tahikardiju i kod većine je došlo do potpunog oporavka.
 Psihijat.dan./2000/32/1/17-26/
26 Timotijević I., Todorović M. NaSSA antidepresiv Mirtazapin (Remeron): nove..

Mirtazapine nije imao klinički signifikantne efekte na metabolizam

drugih lekova. Zbog dodatnog dejstva na kognitivne i motorne
sposobnosti, ne preporučuje se udružena upotreba mirtazapine sa alko-
holom i diazepamom.
Navedeni podaci o mirtzapinu iz do sada pristupačne literature
ukazuju da lekovi iz najnovije generacije antidepresiva mogu postati
lekovi izbora u tretmanu depresije, s obzirom na podjednaku efikasnost
sa antidepresivima iz ranijih klasa a značajno bolju podnošljivost i
sigurnost.

Literatura:

1. Chlaghorn JL. Mirtazapine a novel noradrenergic and specific sero-

tonergic antidepressant. Todays Therapeutic trends 1996, 14; 141-164
2. De Boer T. The pharmacologic profile of mirtazapine. J Clin
Psychiatry 1996, 57 (suppl 4); 19-25
3. Delbressine LPC, Voss RME. The clinical relevance of preclinical
data:mirtazapine, a model compound. J Clin Psychopharmacol 1997,
17 (supp 1): 295-348
4. Fawcett J, Barkin RL. Review of the results from clinical studies of
the efficacy, safety and tolerability of mirtazapine for the treatment of
patients with major depression. J Affect Disord 1998; 51: 267-85
(PubMed)
5. Montgomery SA, Reimitz PE, Zivkov M. Mirtazapine versus
amitriptyline in the long-term treatment of depression: a double-blind,
placebo controled study. Int Clin Psychopharmacol 1998; 18: 63-73
(PubMed)
6. Justine M Kent. SNaRIs, NaSSAs, and NaRIs: new agents for the
treatment of depression. Lancet 2000; 355: 911-918

Prof. dr Ivana TIMOTIJEVIĆ, profesor Medicinskog fakulteta Univer-

ziteta u Beogradu, šef Centra za psihofarmakoterapiju, Institut za
mentalno zdravlje, Beograd.