2015-2016 CURS 6 TRANSMITEREA INFORMATIE! EREDITARE, Informatia ereditara, necesara pentru sinteza proteinelor si realizarea caracterelor fenotipice, se transmite in succesiunea generatiilor, in dou’ etape: * sinteza unor molecule de ADN identice cu molecula initiala, prin replicare Semiconservativa; * distributia totala, egala a materialului genetic dublat, prin diviziune celulard. 1. REPLICAREA ADN Modelul structurii secundare ADN, descris de Watson si Crick aleatuit din dous catene polinucleotidice, antiparalele, legate intre ele, prin punti de hidrogen, in mod complementar , explicd mecanismul de copiere a informatie’ genetice. Schematic, dubla spirala a ADN se separd in dowd catene, formand o structurd in forma de Y numita “fured de replicare”. Fiecare catena serveste ca mairija pentru aranjarea in direcfia 5'—3', complementari si secventiala a deoxiribonucleotidelor activate, care vor fi polimerizate sub acfiunea ADN polimerazei, Dintr-o moleculé bicatenari de ADN se formeazd dou molecule noi, identice, fiecare format dintr-o catena "veche” si 0 catena "nou sintetizatd”; de aceea procesul de sintezi al ADN a fost numit replicare semiconservativa. Astfel informatia geneticd este transmisé fidel in succesiunea generatiilor. 1.1 APARATUL DE REPLICARE Este reprezentat de o serie de enzime si proteine care formeazi un complex multiproteic numit sintesom. Componentele aparatului de replicare sunt: ADN polimerazele. La om au fost identificate cinci tipuri de ADN polimeraze, denumite a, B, y, 6 si e. In replicarea ADN nuclear intervin ADN polimeraza 6, enzima replicativa majord, si ADN polimeraza a, ADN polimeraza y realizeaza replicarea ADN mitocondrial iar ADN polimerazele B si c participa la repararea ADN. ADN polimerazele folosesc catena matrita si orientarea legiturilor de hidrogen ale bazelor purinice si pirimidinice pentru a “stabili® care deoxiribonucleotid va fi adaugat in catena noua. ADN polimerazele catalizeazi formarea legaturilor fosfodiesterice intre deoxiribonucleotidele adiacente care vor forma catena de ADN. in Jegatura cu activitatea ADN polimerazelor sunt important de subliniat doua caracteristici generale: * toate ADN polimerazele sintetizeaz’ ADN mumai in directia 5’-»3’. + ADN polimeraza “nu stie” sa inceapd sinteza unei catene ci numai si o alungeasca De aceea sinteza unei catene noi de ADN incepe de fapt cu sinteza unei amorse de ARN. ADN helicazele desfac dublu helixul de ADN prin ruperea legaturilor de hidrogen intre bazele azotate complementare. Ele actioneaza in puncte specifice, numite orient ale replicarii, $i apoi asigur’ inaintarea furcii de replicare, debobinarea si deschiderea moleculei de ADN, care devine accesibil& proteinelor care initiaza replicarea, ADN topoizomerazele | si II despiralizeazéi helixul ADN si elibereaza tensiunea din molecula de ADN, acumulaté prin debobinarea sa de catre helicave Topoizomerazele sectioneazi una sau ambele catene ale ADN, la nivelul axului fosfodiesteric, le deruleaza si apoi resudeaza bresa din fiecare catent "in engleza primerele de replicare A (RPA), numite si proteine SSB, mensin separate cele dou catene desficute de helicaze, prin fixare la monocatene gi “mascarea” perechilor de baze, care au tendinja natural de a se reuni, prin refacerea punfilor de hidrogen; RPA impiedica reimperecherea bazelor. Complexul ADN primazi — ADNpolimerazi a este implicat in sinteza amorselor si replicarea catenei “intarziate” a ADN. Sub acjiunea ADN primazei se sintetizeaz amorse scurte (3-10 nucleotide) de ARN la care ADN polimeraza a adauga la capatul 3° terminal, circa 30 de deoxiribonucleotide. Apoi complexul ADN primazi- ADN polimeraza a este indepartat si ADN polimeraza 8 “preia stafeta” continudnd sinteza lantului de deoxiribonucleotide inceput. Amorsele ARN vor fi distruse prin hidroliza enzimatica si inlocuite cu ADN. _____ Proteinele de replicare C (RPC) recunose specific catena matrita si se leag la Jonctiunea dintre primer si matrita, fiind responsabile de medierea interacfiunii ADN polimerazei cu matrifa ADN. PCNA® (Antigen Nuclear de Proliferare Celular) se leaga in imediata vecinatate a proteinelor RPC si, impreun’, reprezinta principalele proteine asociate ADN polimerazei, PCNA se organizeaza sub forma unor dimeri care au configuratia spatial a unui inel ce alunecd de-a lungul matrifei ADN si permit incorporarea neintrerupti a mii de nucleotide in catena ADN nou sintetizaté. Blocarea PCNA (de exemplu, prin proteina p21) opreste replicarea ADN Ribonucleaza H1 (RNaza H1) indeparteaza amorsele ARN* folosite pentru initierea replicarii; lacuna rezultata este completats de ADN polimeraza 6, iar refacerea continuitaii catenei este realizat& prin sudarea capetelor, de c&tre o ADN ligaz. 1.2 MECANISMUL MOLECULAR AL REPLICARII ADN Procesul de replicare incepe in “puncte” definite ale genomului numite origin de replicare (“ori”) si de aici progreseazd in ambele directii, pana ce ADN este complet duplicat. Dubla elice este despiralizata sub actiunea topoizomerazelor iar catenele sunt separate temporar de cAtre ADN helicaze, intr-o regiune localizata, formand o structura in forma de Y — furca de replicare. Pentru a menfine catenele desfaicute, pe fiecare catend matrité se. fixeazi proteinele de replicare A sau SSB care impiedica reimperecherea bazelor azotate si refacerea spontand a dublului helix. Pe cele doud catene matrit{, sub actiunea enzimei ADNpolimeraza delta are loc aranjarea secventiala si complementara a dezoxiribonucleotidelor activate. Polimerizarea nucleotidelor se face diferit pe cele dows catene matrigs, datorits. a dou’ elemente caracteristice: cele doua catene ale ADN sunt antiparalele si ADN ‘polimeraza nu poate initia sinteza unei catene noi de ADN ci doar si o alungeasci. De ‘aceea, declansarea replicarii ADN necesita utilizarea unor amorse ARN sintetizate de 'ADN primaza. Sinteza se face numai in directia 5'-3°. Aceste dou’ caracteristici determina © asimetrie a replicarii. Pe catena matrita 5’ 3° sau catena sens sinteza catenei noi de ADN este continua si rapida; aceasta se numeste catena avansata’, Pe cealaltd caten& matriti, catena nonsens, sinteza catenei noi 2 single-strand binding proteins > Proliferating Cell Nuclear Antigen 4+ RNaza H1 degradea2A specific hibridul format de amorsa ARN si ADN numele H provine dela Hybrid) 5 leading strandse face mult mai lent si discontinuu, sub forma unor segmente scurte de ADN care au 100-1000 de nucleotide. numite piese Okazaki. Aceasta se numeste catena intarziati® Fiecare piesi Okazaki necesit® cite 0 amorsi de ARN, in timp ce pe catena avansata este necesara doar o singuré amorsa ARN, la inceputul sintezei La sfarsitul replicarii, amorsele sunt indepartate prin hidroliza si inlocuite cu seevente de ADN sub actiunea ADNpolimerazei , iar fragmentele sunt reunite in final cu ajutorul unei ADNligaze. 1.3 CARACTERISTICILE REPLICARII LA EUCARIOTE Mecanismele de replicare a ADN la eucariote sunt in general asemandtoare celor de la procariote. Apar totusi anumite particularitati determinate de: marimea enorma a Senomului, asocierea ADN cu proteinele in nucleosomi si fibre de cromatina si momentul replicarii in ciclul celular (faza S). 1. Datoritd lungimii mari a genomului, asocierii cu proteine in nucleosomi si organizarii in fibre de cromatind, viteza de replicare a ADN la eucariote este redusé, circa 50 nucleotide pe secunda comparativ cu 500 nucleotide pe secunda la procariote. 2. ADN trebuie sa fie replicat integral in circa 8 ore si de accea, replicarea ADN la cucariote debutezd in mai multe puncte de origine, ce corespund unor mici unitati de replicare numite repliconi. Replicarea progreseaz bidirectional pentru fiecare replicon si repliconii fuzioneaz& treptat pana ce intreagul cromozom este duplicat. Fiecare cromozom uman are puncte de origine multiple, reprezentate de secvente specifice de ADN de circa 3000 nucleotide, iar intregul genom are circa 30.000 de puncte de origine, 3. ADN-ul eucariotelor este asociat cu proteine histonice formand nucleozomii. Cand furca de replicare ajunge in dreptul nucleozomului, ADN se deruleaza si miezul histonic se desface in doud jumatati care ramén atasate la una din cele dou& molecule de ADN formate prin replicare; ele vor reface ulterior nucleosomul original. Pe cealalté molecula de ADN se vor constitui ins noi nucleosomi. 4, replicarea ADN-ului are loc in faza S, care dureaza circa 8 ore (pentru un ciclu celular de 24 de ore). Este un timp scurt pentru replicarea intregului genom uman diplod de peste 6 miliarde de pb. La aceasta constrangere temporala se adauga obligajia ca replicarea ADN si fie foarte precisi deoarece orice eroare de plasare a nucleotidelor in catena nou sintetizaté produce mutatii. Celula are mijloacele necesare pentru a se asigura cd intregul genom este integral si corect replicat in cursul fazei S. La aceasta se adaug’ mecanisme multiple de identificarea si corectie a erorilor. Unitaile de replicare (ce includ 20-80 repliconi) nu sunt activate concomitent si la intamplare ci asincron $i intr-o anumité ordine, in functie de structura cromatinei in care ele se gasesc. Heterocromatina (benzile G bogate in A-T) este replicata tardiv, la sfarsitul fazei S, in timp ce eucromatina (benzile R bogate in G-C) se replica precoce, la inceputul fazei S. In mod normal, in faza $ intregul genom este replicat o singuré dard. Deoarece replicarea ADN este asincrona existé riscul teoretic ca unele regiuni sa fie replicate repetat. Acest lucru nu se intémpli deoarece o serie de factori inhibitori se fixeaza pe cromatina replicaté si nu permit replicarea ei repetata, pana ce celula nu trece prin mitoza. Acesti factori sunt indepartafi prin diviziune si celulele rezultate pot incepe un nou ciclu, cu faza S, in care se produce 0 noua replicare. 1.4 REPLICAREA TELOMERELOR * lagging strandTelomerele sunt structuri speciafizate, situate la capetele cromozomilor eucariotelor, care asigura stabilitatea cromozomilor i impiedicd unirea lor prin extremitati, Telomerele cromozomilor umani, aledtuite din ADN si proteine, au o structura idemica a specii diferite si puternic conservatd in cursul evolutiei (acest fapt atest importanta lor functionala deosebita). Telomerele sunt formate din elemente repetitive hexanucleotidice (la om TTAGGG) dispuse in tandem, care se extind pe o lungime variabila de 5-20 kb, in functie de fesut si de varsta individului. Datorita Particularitajilor de replicare, ce implic& folosirea unor amorse degradabile pentru initierea replicarii ADN, la fiecare capat 5’ al catenelor nou sintetizare de ADN ramane © mica regiune (corespunzatoare ultimei amorse) care nu este replicat’. Extremitatea moleculelor de ADN raméne cu o prelungire monocatenar 3’, protuberanta si instabila. Aceasta se pliazai (spre inapoi) si formeaz o structurl "in ac de par", care stabilizeaza ADN’; efectul stabilizant este favorizat si prin asocierea, Ia acest nivel, a unor proteine speciale (TRF1 $i TRF2) Un fenomen caracteristic telomerelor este pierderea a unor secvenje de ADN la Fiecare replicare (diviziune celulara). Deoarece, la capaitul 5’ al catenelor de ADN nou sintetizate replicarea este incompleta si la fiecare ciclu celular se pierd 25-200 pb. Aceasta duce la scurtarea progresiva a telomerelor si, dup& un numar de replicari, la oprirea replicarii si diviziunii, Celulele umane au numar limitat de diviziuni atit in vivo§ cat si in vitro. Se poate spune c& lungimea telomerelor este un indicator al istorie’ replicative a celulelor gi poate fi considerata un fel de "ceas molecular" care aratd potentialul replicativ reszan al celulelor normale; cénd telomerele ating 0 lungime minima criticd celula inceteaza sa se divida si "ceasul” se opreste. Pierderea secvenjelor telomerice poate fi compensata prin aditia de novo a secvenjelor TTAGGG la capatul 3° al unei catene de ADN, de c&tre enzima telomeraza, care stabilizeaza telomerele si previne scurtarea lor. Telomeraza este exprimata in celulele germinale si cele mai multe fesuturi embrio-fetale in saptamanile 16-20 ale dezvoltarii; Activitatea telomerazei scade progresiv in viaja fetala si dispare postnatal, in aproape toate celulele somatice normale; excepfie fac celulele stem din maduva oaselor. Disparitia activitatii telomerazice in celulele somatice dupa nastere determina scurtarea progresiva a telomerelor), odatd cu varsta. Cand se atinge o lungime critic’ minima diviziunea celulard se opreste si incepe senescenta. Pierderea telomerelor genereaz de asemenea instabilitatea genomicd si cresterea frecventei_ rearanjamentelor cromozomice. Telomeraza poate fi ins reactivatd in procesele inflamatorii dar mai ales in celulele canceroase. Acest lucru opreste scurtarea telomerelor, creste stabilitatea lor (prin adaugarea secventelor repetitive hexanucleotidice la capetele eromozomilor) si astfel stimuleazd proliferarea celulard. In ultimii ani se acorda un interes doesebit studiului corelaiei dintre scurtarca telomerelor, senescenta celulard, expresia telomerazei si cancerelor umane. A apéirut ceea ce se cheama “ipoteza telomer - telomeraza a imbatranirii si cancerului” 7 Dup& Greider, 1999, se formeazi chiar o structurd triplu catenard, asemanatoare cu bucla D de la ADNmitocondrial * a om, celulele somatice pot produce prin diviziune maximum 80 de generayii celulare (ipoteza Hayflick); (exceptie fac insa celulele stem pluripotente)TRANSMITEREA INFORMATIEI GENETICE DE LA PARINTI LA DESCENDENTI Transmiterea informatiei genetice in succesiunea generajiilor de organisme este un proces complex care se desfaisoard in doud etape: ~ formarea gamejilor, celule sexuale mature cu un numér haploid de cromozot - fecundarea, prin care rezulta zigotul cu numar diploid de cromozomi, cu o structuri genetic’ noua, unic’ si constant (individualitatea genetic’) caracteristicd viitorului individ. Ambele etape se efectueazi de obicei cu mare precizie dar uneori se pot produce erori care genereaz anomalii genetice. GAMETOGENEZA Gametogeneza are loc in gonade, prin meiozi, care asiguri transmiterea informatiei genetice la generajia urmatoare si indeplineste doua functii majore: * Reduce la jumétate (n) numdrul de cromozomi si asigura astfel, dupa fecundare, menfinerea constant a numarului de cromozomi ai speciei; * Creeazi diversitatea geneticd ce apare la copii nascufi din aceiasi parinti?, prin fenomenele de recombinare genic (din profaza 1) si recombinare intercromozomialé (din anafaza 1); meioza este principala sursa de variabilitate genetica Gametogeneza masculind Spermatogeneza incepe la pubertate (sub actiunea FSH si LH) si continué toaté viata adult. Fiecare spermatocit primar va produce prin meioza I doud spermatocite secundare haploide, care dup ce parcurg meioza II dau nastere la patru spermatide; ele se vor diferentia in spermatozoizi, de doua feluri: jumatate au un cromozom X, iar jumitate au un cromozom Y. Cromozomii X si Y contin fiecare gene de sexualizare specifice fiecdrui sex. Asa cum am vazut, in profaza meiozei I ei se unesc ,,cap la cap"; aceasta configuratie impiedica schimbul de gene dintre X si Y si, deci, pistrarea unui singur tip de determinanti sexuali, fie masculini, pe Y, fie feminini pe X. Acest fenomen, important in evolufie, a permis realizarea gonocorismului (gonade distincte la indivizi diferiti) intregul proces de spermatogenezi dureazi aproximativ 64 de zile, indiferent de varst; deci meioza masculing este un proces rapid iar barbatul este totdeauna ,.tanar” prin gametii sai ‘Meioza masculina este un proces intens, 1 ml de sperma contine in mod normal cirea 70 de milioane de spermatozoizi. Tindnd cont de faptul c& numai un singur spermatozoid este fecundant, am putea aprecia ci gametogeneza masculind este sneeconomica” $i prin aceasta, lipsité de sens biologic (,.natura nu face risipa”). In realitate numarul enorm de spermatozoizi realizeazd o populafie considerabili in care sunt sanse egale pentru un spermatozoii cu X si Y de a fecunda un ovul cu X. in felul acesta proportia sexelor la nastere este aproape 1:1. Meioza masculind este un proces autoreglabil, odata declansat el se autointrefine ritmic, nefiind conditionat de factori externi; dar este sensibild la actiunea factorilor de mediu (pozitia intra-abdominald in criptorhidie, temperatura ridicata, ischemia) care pot reduce eficienta spermatogenezei. Desfagurarea ritmic’ si regulati a meiozei masculine asiguré 0 deplind siguranya procesului de distribujie al cromozomilor. Cresterea varstei tatilui nu produce o “Im acest context, termenul de “reproducere” este impropriu pentru e8 individul ce reaulti dupé fecundare ru este o reproducere a nici unuia din paring.crestere a frecventei erorilor de distributie si deci a anomaliilor cromozomiale. in schimb, meioza masculin’ produce, fara oprire, copii celulare identice (20-25 cicluri replicative pe an). Dac& apare © mutafie genic’, aceasta este copiatd neintrerupt producénd un mozaic germinal. De aceea, odati cu cresterea varstei, birbatii sinatosi au un risc crescut si recurent de a avea copii cu afectiuni monogenice autosomal dominante. Gametogeneza feminina Spre deosebire de barbat, la femeie ovogeneza incepe prenatal si este discontinud. in a III-a lund de viata intrauterind, ovogoniile incep si se divida si se transforma in ovocite primare pang in luna Vill-a. Numarul de ovocite al ovarului este limitat, la nastere exist circa 2 milioane de ovocite in fiecare over, iar la pubertate mai puin de 200,000. Ovocitele primare sunt celule mari, cu nucleu excentric si incep imediat meioza | (luna II-a) dar nu depasesc stadiul de leptoten, fiind blocate intr-o ,faz& de asteptare”” numita dictioten'®, pana la ovulati Dupa pubertate, sub actiunea LH, cAteva ovocite isi incep lunar maturarea, dar numai unul singur (maximum doud) termina meioza 1, formand dou’ celule haploide inegale: ovocitul Il (care preia aproape toata citoplasma ovocitului I) si primul globul polar. Meioza Il incepe imediat dar este opritd in metafaza II si nu se reia decat daca s-a produs fecundarea. Atunci are loc expulzia celui de al doilea globul polar. Ovogeneza este un proces discontinuu si conditionat de factori externi (FSH si LH, ovulatia, fecundarea). La femeie, prin meioz, dintr-un ovocit | rezult& o singurd celuld sexualé maturd, apti de fecundaré (si trei globuli polari, care vor degenera). ‘Toate ovocitele vor avea un cromozom X. Gametogeneza feminina este pusin intensd: in cursul perioadei reproductive se matureazA numai 300-400 ovocite si se opreste definitiv la menopauza. Din acest motiv apar putine ,,erori de copiere”. ‘Totusi, odaté cu cresterea varstei reproductive, mai ales dup’ 35 de ani, se produc mai freevent accidente de distribufie a cromozomilor, rezultind gameti cu anomalii cromozomiale de numar care, dupa fecundare, vor produce zigoti anormali. Aceste erori sunt determinate de particularitatile meiozei la femeie si in special de faptul c& meioza este iu, necesiti intervenia unor factori extemni iar ovocitele..."aw varsta femeii”. Tabel - Diferenfe in_gametogenezi la_barbat si femeie Barbat Femeie Debut ‘La pubertate Tn viaga embrionara Desfigurare ‘Continua Discontinua Numar de mitoze in | 30-500 20-30 formarea gamefilor [ Reglare ‘Autoreglabil ‘Condifionat de factori externi Numar de gamer per|4 spermatide, de dou | 1 ovul +3 globuli polari meioza feluri (cu X si cu Y) (numai cu X) Durata procesului Rapid: 64 zile Lent: 10-50 de ani Tntensitate: numarde | Intens: circa 100-200 Lent: | ovul per cicla menstrual game{i in viata adult joane per ejaculare Erori De copiere De disiribufie a materialulut (rise de mutajii genice) _| genetic (rise de anomalit cromozomiale) W prin intervengia une proteine numitd OMI dela, oocyte meiosis inhibitors"FECUNDAREA ___ Prin fecundare se injelege unirea celor doi gameti, ovulul si spermatozoidul, si formarea zigotului (celula ou), din care se va dezvolta un nou organism. in felul acesta, parinfii transmit, prin gamefi, ,zestrea” lor ereditara viitorilor descendenti. Caracteristici: - la om fecundarea este monospermicdi. Patrunderea unui singur spermatozoid in ovul determina o serie de evenimente biochimice ce impiedicd intrarea altor spermatozoizi. Concomitent, aparatul mitotic al ovocitului este activat si se finalizeaza meioza Il, eliminandu-se al doilea globul polar. Setul de cromozomi ce raméne in ovocit formeazé pronucleul feminin. In citoplasma ovulului, nucleul spermatozoidului devine pronucleul masculin. Cei doi pronuclei se aproprie unul de altul, cromozomii lor se replica sinoron si se fixeaz pe fibrele primului fus de diviziune. Zigotul se divide si formeazi primele doug celule fiice diploide. - se reface numarul diploid de cromozomi, caracteristic speciei umane (2n=46). in momentul fecundarii, genele parentale din cromozomii gametilor formeaza o structurd noud, total diferits de a parintilor, unica gi constanta, care determina individualitatea geneticd a organismului. Contributia paringilor la ereditatea copiilor nu este perfect egalii deoarece ADN mitocondrial provine exclusiv de la mama, prin mitocondriile din citoplasma ovulului. ~ se stabileste sexul genetic XX sau XY al viitorului organism, prin asortarea cromozomilor sexuali din gameji. Numarul foarte mare de spermatozoizi lansat in cursul unui raport sexual fecundant asigura condifiile statistice care ofera celor dod tipuri de spermatozoizi sanse egale de fecundare; de aceea raportul sexelor la nastere este aproape 1:1. ‘Accidente genetice ale fecundat 1. dubla fecundare atunci cdnd ovarul elibereaz4 in momentul ovulatiei dou ovule. Prin fecundarea lor individuala se vor forma doi zigoti. Acestia pot evolua separat, independent unul de altul, formand gemenii dizigofi sau se pot uni intr-o singurd mas embrionardi ce va produce un singur individ cu doud componente genetice distincte ca origine, numit himerd!’, in ultimul caz, daca zigotii vor avea acelasi sex genetic se realizeazi 0 sexualizare normal si numai studiul unor caractere ereditare normale va evidentia existen{a unei duble populafii celulare!2, Daci zigotii care s-au unit aveau sexe genetice diferite, se realizeaz’ o constitutie genetica XX/XY care va produce o tulburare de sexualizare, numita hermafroditism adevarat. 2. dispermia, situasia foarte raré in care un ovul este fecundat de catre doi spermatozoizi. Rezulta un zigot triploid (3n). 3, Acelasi rezultat poate fi objinut atunci cénd unul din gameti este diploid (diginie sau diandrie). Evolujia unui zigot triploid va depinde de originea setului haploid suplimentar: daca este de provenienf& materna (diginie) atunci dezvoltarea embrionara este sever intérziata, placenta este micd si fibroasA iar embrionul este Gvortat precoce; dac& este de origine paterna (diandrie) se va forma o placenté anormalé, mare si polichistica, cu un embrion slab dezvoltat (mola hidatiforma partiald) 4, dacd un spermatozoid 23,X fecundeaz un ovul ffir nucleu si setul de ‘cromozomi al spermatozoidului se dubleaz, se va forma un zigot 46,XX in care tofi Cromozomii sunt de origine paterna si toate genele alele vor fi homozigote. Se produce 1 dupa monstrul din mitologia greact care avea cap de leu, corp de capré si coada de balaur 12 Himera se deoscbeste de mozaic deoarece populatiile (clonele) celulare diferite au origini diferite; in smozaicur, elonele celulare anormale au origine comun8 cu cele normale, provin din acelai zigot© dezvoltare anormala a trofoblastului si dezorganizarea/absenta embrionului numita mola hidatiforma completa, Exist’ si situatia inversi, in care celule 46,XX contin numai cromozomi materi; ele prolifereazé si produc un teratom ovarian (alcatuit din celule embrionare dar nu si din tesut placentar), Din cele doua situatii prezentate mai sus rezulté c& dezvoltarea fetal normala necesita ambele contribujii genetice, materna si paterna.