1.

2: Thiocrown ether:
So với số lượng lớn các bài nghiên cứu về tổng hợp và ứng dụng của oxo và azocrown ether,
thiocrown ether thu hút được ít sự chú ý hơn. Nguyên nhân chính của sự khác nhau này là do sự
thiếu con đường thích hợp để tổng hợp thiocrown ether với năng suất cao. Vấn đề chính trong
việc tổng hợp hợp chất crown ether là bước tạo vòng. Vòng kín thường bị tác động bởi các phản
ứng thế nội phân tử. Khi vòng lớn được tạo thành, sự nhị trùng hóa thường cạnh tranh với sự
mong muốn tạo vòng các nội phân tử. Trong việc tổng hợp oxo và azacrown ether vấn đề này có
thể được xử lý bằng cách áp dụng mẫu (xem ở chapter 2.3). Dù vậy, cách tiếp cận này lại cho ra
hiệu suất kém hơn rất nhiều trong việc tổng hợp thiocrown ether. Do tính mềm dẻo của sulfur,
nguyên tử này không có ái lực đáng kể cho ion kim loại kiềm có thể áp dụng như mẫu trong
tổng hợp oxo và azacrown ether. Những nỗ lực để áp dụng ion kim loại chuyển tiếp làm mẫu
cũng không được thành công, họ không đưa ra cách thích hợp để tổng hợp thiocrown ether với
năng suất cao. Chính mặt hạn chế chính này cùng với mùi khó chịu và độ độc của chất trung gian
(thường là B-haloethyl sulfides- là chất vescicant mạnh) được sử dụng trong suốt quá trình tổng
hợp, ngăn cản sự cố gắng tổng hợp thiocrown ether. Tuy nhiên, vấn đề tổng hợp thiocrown ether
đã được khắc phục vào năm 1980, Kellogg và Butter giới thiệu Cs2CO3/ DMF phương pháp tạo
vòng. Phương pháp này bao gồm sự tạo vòng của dithiol với dihalide, và sử dụng Cs2Co3 làm
bazơ trong dung môi dimethyl formamide DMF (xem ở Chapter 2.2 và 2.3). Phương pháp này
trở thành phương pháp chung thích hợp để tổng hợp thiocrown ether với hiệu suất cao.

Hình 1.7: Tổng hợp Thiocrown ether với Cs2CO3/ DMF

Sau khi giới thiệu phương pháp Cs2CO3/ DMF số lượng các bài công bố về thiocrown ether dần
dần tăng lên. Hiện nay, nhiều thiocrown ether khác nhau đã được tổng hợp. Thiocrown ether
được nghiên cứu chủ yếu về các phối tử cho các ion kim loại chuyển tiếp. Nó kết dính chặt chẽ
với các ion kim loại chuyển tiếp hàng 2, 3, khi đó nó thường bền vững ở trạng thái oxi hóa thấp
hơn. Mặc dù thiocrown ether có ái lực đáng kể đối với hầu hết các ion kim loại chuyển tiếp, việc
tạo phức với các ion này nhiều lúc vẫn khá khó khăn. Điều đó cho thấy thiocrown ether biểu hiện
hiệu ứng chu trình lớn ít rõ nét hơn đối oxo và azo của nó. Thông thường, thiocrown ether cho
thấy một hiệu ứng chu trình lớn từ 0-200, khiêm tốn hơn rất nhiều so với hiệu ứng chu trình lớn
của oxo và azacrown ether (vide supra) từ 10^3- 10^6. Nguyên nhân chính của việc này là do xu
hướng của phối tử thiocrown ether thông qua một thể cấu tạo có tất cả các sulfur nguyên tử chỉ ra
ngoài lỗ hổng của crown (xem ở chapter 2.10).
Mặc dù trạng thái tạo phức của nó có đôi khi miễn cưỡng, thiocrown ether có vẻ là phối tử đầy
hứa hẹn cho các ion kim loại chuyển tiếp. Nó có khả năng làm ổn định trạng thái oxi hóa làm các
hợp chất này có một lớp phối tử đáng chú ý. Ưu thế của thiocrown ether so với ví dụ như phối tử
phosphine là tính bền của nó với quá trình oxi hóa bởi không khí và thực tế là thioether không
tham gia trong trạng thái cân bằng protic. Khả năng điều chỉnh hóa học phối vị của thiocrown
ether bằng cách thay đổi kích thước của vòng và số lượng vị trí phối vị có vẻ là ưu điểm phụ của
những loại phối tử này. Ứng dụng của chiral thiocrown ether là phối tử cho xúc tác kim loại
chuyển tiếp bất đối xứng có vẻ là khu vực tiềm năng cho ứng dụng của các hợp chất này.
1.3 Xúc tác bất đối xứng với thiocrown ether:
Mặc dù chiral thiocrown ether là phối tử đầy hứa hẹn cho ứng dụng trong xúc tác bất đối xứng,
khó có thể biết được bất cứ điều gì về chiral thiocrown ether. Chiral thiocrown ether duy nhất
được biết đến trong tài liệu là hợp chất được mô tả trong hình 1.8

Thiocrown ether 1.19 và 1.20 được áp dụng bởi Vriesima bằng phối tử trong xúc tác Ni(II) liên
kết đối phản ứng của thuốc thử Grignard với vinyl bromide (Hình 1.9). Tuy hiệu suất hóa học
trong phản ứng này tốt đến tuyệt vời, nhưng độ cảm ứng bất đối xứng chỉ thấp đến trung bình.
Trong 0.5 mol % thiocrown ether hiện có e.e 1.24 và 1.19 a-d và 1.20 lần lượt là 2.7, 16.9, 2.0,
3.8 và 46%.
Bên cạnh phản ứng liên kết đối bất đối xứng, có duy nhất một ví dụ khác được biết đến trong tài
liệu ứng dụng của chiral thiocrown ether ở xúc tác bất đối xứng là Zn(II)- hỗn hợp xúc tác liên
hợp của isopropylmagnesium bromide đến cyclohexenone. Trong phản ứng này, 1.19b và 1.21
được sử dụng làm phối tử kết quả trong hiện tượng cảm ứng bất đối xứng lần lượt là 16 và 17%
e.e. Tuy hiện tượng cảm ứng bất đối xứng trong cả 2 phản ứng thấp đến trung bình, nó vẫn đáng
giá để các cuộc nghiên cứu sâu hơn về phạm vi và giới hạn của thiocrown ether. Trong luận án
này sự cố gắng của chúng tôi trong việc tổng hợp chiral thiocrown ether và ứng dụng của các
hợp chất này như là phối tử trong hàng loạt các phản ứng bất đối xứng (xúc tác kim loại chuyển
tiếp) sẽ được mô tả.

1.4 Tổng hợp bất đối xứng:

1.4.1 Chirality:
Vào năm 1848, Louis Pastuer là người đầu tiên chứng minh sự tồn tại của chirality, khi ông tách
đồng phân đối hình của muối natri amoni trong racemic axit tactric bằng cách chọn lọc tinh thể.
Nghiên cứu tiên phong này của ông đã mở ra sự phát triển cho ngành hóa học lập thể trong nhiều
lĩnh vực quan trọng đang được nghiên cứu hiện nay.
Tầm quan trọng của chirality được công nhận. Đồng phân đối hình thường có cùng tính chất hóa
học và vật lý. Tuy vậy, khi đồng phân đối hình trong môi trường chiral, tính chất của nó không
còn giống nhau bởi sự tương tác của đồng phân dia. Hiện tượng này chủ yếu trong hệ sinh vật.
Hệ sinh vật gồm lượng lớn các hợp chất chiral đa dạng và có thể xét như một môi trường chiral.
Khi hóa chất bên ngoài được đưa vào tiếp xúc với hệ sinh vật, nó sẽ tương tác với chất nhận
riêng biệt. Chất nhận này là chiral và do đó có khả năng phân biệt giữa các đồng phân đối hình.
Như vậy, cả hai đồng phân đối hình của một hợp chất racemic có thể gây ra hoàn toàn các hiệu
ứng khác nhau trong hệ sinh vật. Ví dụ như chất làm ngọt nhân tạo aspartame (1.25), có vị rất
ngọt, trong khi đồng phân đối hình (1.26) của nó lại có vị đắng.

Hình 1.10: Aspartame (1.25) và đồng phân đối hình của nó lần lượt có vị ngọt và đắng
 Khả năng của hệ sinh vật trong việc phân biệt giữa các đồng phân đối hình đóng một vai trò rất
quan trọng trong việc phát triển tổng hợp các dược phẩm đối hình tinh khiết. Khi dược phẩm đối
hình tinh khiết được quản lý như racemates cả hai đồng phân đối hình sẽ có các hiệu ứng riêng
của chúng trong hệ sinh vật. Nhìn chung, một đồng phân đối hình muốn có tác dụng chữa bệnh,
trong khi đó có duy nhất một đồng phân khác lại làm giảm đi tác dụng đó, điều đó có thể gây ra
tác dụng phụ không mong muốn, hoặc có thể gây ra một tác dụng hoàn toàn khác (hoặc có tính
độc). Ví dụ như (S)- propranonol (1.27), được giới thiệu vào năm 1960 là một B- blocker cho
việc điều trị bệnh tim. Đồng phân đối hình của nó lại gây ra tác động tránh thai. Thêm nữa, ai
cũng biết ví dụ về thalidomide (1.28 bán như Softenon). Thuốc này đầu tiên bán như racemate vì
các đồng phân đối hình đều biểu hiện có tác dụng giảm đau. Tuy nhiên, đồng phân đối hình (S)
lại được phát hiện gây ra tác dụng phụ dị dạng thai.

Những ví dụ này cho thấy rõ rằng nó thường có khả năng cung cấp dược phẩm đối hình tinh
khiết. Kể cả chiral hóa chất nông nghiệp, thuốc trừ sâu và thuốc diệt cỏ cũng nên ưu tiên các đối
hình tinh khiết. Dù khi đồng phân đối hình không hoạt động không biểu thị tác dụng độc, sự tồn
tại của nó là không mong muốn theo quan điểm xung quanh, vì nó có thể coi như là chất thải hóa
học. Vì vậy nhiều nghiên cứu hóa học trong các thập niên gần đây tập trung vào cách thu được
các hợp chất đồng phân đối hình tinh khiết.