qwertyuiopasdfghjklzxcvbnmqwertyui

opasdfghjklzxcvbnmqwertyuiopasdfgh
jklzxcvbnmqwertyuiopasdfghjklzxcvb
nmqwertyuiopasdfghjklzxcvbnmqwer
FARMAKOLOGIJA
tyuiopasdfghjklzxcvbnmqwertyuiopas
(ključevi)

dfghjklzxcvbnmqwertyuiopasdfghjklzx
H. P. Rang

cvbnmqwertyuiopasdfghjklzxcvbnmq
wertyuiopasdfghjklzxcvbnmqwertyuio
pasdfghjklzxcvbnmqwertyuiopasdfghj
klzxcvbnmqwertyuiopasdfghjklzxcvbn
mqwertyuiopasdfghjklzxcvbnmqwerty
uiopasdfghjklzxcvbnmqwertyuiopasdf
ghjklzxcvbnmqwertyuiopasdfghjklzxc
vbnmqwertyuiopasdfghjklzxcvbnmrty
uiopasdfghjklzxcvbnmqwertyuiopasdf
ghjklzxcvbnmqwertyuiopasdfghjklzxci
 KAKO LEKOVI DELUJU: OPSTI PRINCIPI

CILJNA MESTA ZA DELOVANJE LEKOVA

o Lek je hemijska supstanca koja utice na fiziolosku funkciju na specifican nacin.

o Sa nekoliko izuzetaka, lekovi deluju na ciljne proteine, tj. na: enzime, nosace(transportne
molekule), jonske kanale i receptore.
o Specificnost je reciprocna: pojedine grupe lekova vezuju se samo za odredjena ciljna
mesta, a pojedina ciljna mesta prepoznaju samo odredjene grupe lekova.
o Nema leka sa potpuno specificnim dejstvom. U mnogim slucajevima, povecanjem doze
leka ce prouzrokovati da lek deluje na primarna, ali i na neka druga ciljna mesta, sto
moze da prouzrokuje pojavu nezeljenih efekata.

VEZIVANJE LEKOVA ZA RECEPTORE

o Vezivanje lekova za receptore odigrava se u skladu sa zakonom o dejstvu masa.

o U stanju ravnoteze, veza okupiranosti receptora i koncentracije leka izrazava se Hill-
Langmuirovom jednacinom( B/X A = B max /K A - B/K A )
o Sto je afinitet leka za receptor veci, to je manja koncentracija pri kojoj se postize dati
nivo zauzetosti.
o Isti principi primenjuju se i kada dva ili vise leka konkurisu za iste receptore; svaki od njih
tezi da redukuje afinitet onog drugog.

KOMPETITIVNI ANTAGONIZAM

o Reverzibilni kompetitivni antagonizam je najcesci i najvazniji tip antagonizma koji

poseduje dve glavne karakteristike:
 u prisustvu antagoniste, kriva odnosa logaritma koncentracije i efekta agoniste
pomera se udesno, bez promene nagiba ili maksimalnog odgovora, a velicina
pomaka udesno predstavlja pokazatelj odnosa doza;
 odnos doza raste srazmerno koncentraciji antagoniste; nagib krive je mera
afiniteta antagoniste za receptor.
o Afinitet antagoniste, meren na ovaj nacin, koristi se kao osnova za klasifikaciju receptora.
Farmakologija (kljucevi)

1
AGONISTI, ANTAGONISTI I EFIKASNOST

o Lekovi koji deluju na receptore mogu biti agonisti ili antagonisti.

o Agonisti iniciraju promene celijske funkcije, prouzrokujuci efekte razlicitog tipa;
antagonisi se vezuju za receptore bez iniciranja bilo kakvih promena.
o Jacina agoniste zavisi od dva parametra: afiniteta (sposobnost da se veze za receptore) i
efikasnosti (sposobnost leka koji se veze za receptor, da ga aktivira).
o Efikasnost antagonista jednaka je nuli.
o Pun agonist (prouzrokuje maksimalan odgovor) poseduje visoku efikasnost; parcijalni
agonist (prouzrokuje submaksimalni odgovor) poseduje umerenu efikasnost.
o U skladu sa modelom dva stanja, efikasnost odrazava relativni afinitet jedinjenja za
stanje mirovanja i stanje aktivacije receptora. Agonisti pokazuju selektivnost za
aktivirano stanje; antagonisti nisu selektivni. Inverzni agonisti pokazuju selektivnost za
stanje mirovanja receptora, sto je znacajno samo kada receptor ima konsititutivnu
aktivnost.

ANTAGONIZAM LEKOVA

o Antagonizam lekova odigrava se razlicitim mehanizmima:

 hemijski antagonizam (interakcije u rastvoru)
 farmakokinetski antagonizam (jedan lek utice na apsorpciju, metabolizam ili
ekskreciju drugog leka)
 kompetitivni antagonizam (oba leka se vezuju za isti receptor); antagonizam
moze biti reverzibilan ili ireverzibilan,
 nekompetitivni antagonizam (antagonist prekida vezu receptora i efektora),
 fizioloski antagonizam (dva agensa prouzrokuju suprotne fizioloske efekte).

DESENZITIZACIJA I TAHIFILAKSIJA

o Ovi termini opisuju gubitak efekta leka, sto se cesto desava pri ponovljenoj ili
Farmakologija (kljucevi)

kontinuiranoj primeni leka.

o Vreme nastanka i oporavka varira od sekundi do nedelja i mnogo razlicitih mehanizama
je ukljuceno.
o Mehanizmi obuhvataju:
 promene u receptorima,

2
  iscrpljivanje medijatora,
 pojacanje metabolizma lekova,
 kompezatorne fizioloske mehanizme,
 izbacivanje leka iz celija (odgovorno za rezistenciju na hemioterapiju)

KAKO LEKOVI DELUJU: MOLEKULSKI ASPEKTI

LIGAND-ZAVISNI (RECEPTORSKI) JONSKI KANALI

o Nekada se nazivaju jonotropnim receptorima.

o Uglavnom su ukljuceni u brzu simpaticku transmisiju.
o Postoji nekoliko strukturnih familija, medju kojima su najvise zastupljeni skupovi od 4-5
subjedinica, sa transmembranskim spiralama koje su grupisane oko centralnog vodenog
kanala.
o Vezivanje liganda i otvaranje kanala odigravaju se u toliko nekoliko milisekundi.
o Primeri su: nikotinski holinergicki receptori, tip A receptora za gama-aminunobuternu
kiselinu (GABA A ) i tip 3 receptora za 5-hidroksitriptamin (5-HT 3 )

RECEPTORI VEZANI ZA G-PROTEIN

o Ovi receptori ponekad se nazivaju metabotropnim receptorima.

o Predstavljaju monomere koji se sastoje od sedam transmembranskih segmenata
(nedavno je pokazano da u nekim slucajevima poseduju dimernu strukturu).
o Jedna on intracelularnih petlji je veca nego ostale i stupa u interakciji sa G-proteinom.
o G-protein je membranski protein koji se sastoji iz 3 subjedinice (alfa, beta,gama), pri
cemu Alfa subjedinica poseduje aktivnost GTPaze.
o Kada se trimer veze za receptor zauzet antagonistom, alfa subjedinica disosuje, a on
postaje slobodan da aktivira efektor (membranski enzim ili jonski kanal). U nekim
slucajevima, beta-gama-subjedinica moze biti aktivator.
Farmakologija (kljucevi)

o Postoji nekoliko tipova G-proteina, koji stupaju u interakciju sa razlicitim receptorima i

kontrolisu razlicite efektore.
o Primeri ukljucuju muskarinske holinergicke receptore, adrenergicke receptore i
neuropeptidne receptore.

3
EFEKTORI KONTROLISANI G-PROTEINIMA

o Dva kljucna puta kontrolisana su receptorima preko G-proteina. Oba se aktiviraju ili
inhibiraju putem farmakoloskih liganda, zavisno od prirode receptora i G-proteina.
o Adenilat ciklaza (AC) - cAMP:
 AC katalizuje formiranje intracelularnog glasnika cAMP
 cAMP aktivira razlicite kinaze koje kontrolisu razlicite funkcije u celiji
fosforilacijom enzima, nosaca i proteina.
o Fosfolipaza C/inozitol trifosfat (IP3)/diacilglicerol (DAG)
 katalizuje formiranje dva intracelularna glasnika, IP3 i DAG, od membranskih
fosfolipida
 IP3 povecava oslobadjanje Ca2+ iz intracelularnih depoa.
 povecana koncentracija slobodnog Ca2+ u celiji pokrece mnoge dogadjaje,
ukljucujuci kontrakciju, sekreciju, aktivaciju enzima i membransku
hiperpolarizaciju.
o G-proteini vezani za receptor takodje kontrolisu:
 fosfolipazu A (formira arahidonsku kiselinu i eikosanoide)
 jonske kanale (npr.kalijumske i kalcijumske, uticu na ekscitabilnost membrane,
oslobadjanje transmitera, kontraktilnost i dr.)

RECEPTORI VEZANI ZA KINAZE

o Receptori za razlicite hormone (npr.insulin) i faktore rasta sadrze tirozin kinazu u

intracelularnom delu (domenu).
o Receptori za citokine imaju intracelularni deo koji vezuje i aktivira citosolne kinaze kada
je receptor zauzet.
o Svi receptori sadrze veliki ekstracelularni deo za vezivanje liganda koji je preko alfa-
heliksa povezan sa intracelularnim delom.
Farmakologija (kljucevi)

o Signalna transdukcija (prenos signala) obicno ukljucuje dimerizaciju receptora, pracenu

autofosforilizacijom tirozinskih ostataka. Fosforilisani tirozinski ostaci deluju kao
akceptori SH2-domena razlicitih intracelularnih proteina i tako obezbedjuju kontrolu
brojnih celijskih funkcija.
o Oni su uglavnom ukljuceni u dogadjaje koji kontrolisu rast celije i diferencijaciju. Deluju i
indirektno, regulacijom genske transkripcije.

4
 o Dva vazna puta su:
 Ras/Raf/MAP put, koji je bitan za deobu, rast i diferencijaciju.
 Jak/Stat put, koji aktiviraju brojni citokini i koji kontrolisu sintezu i oslobadjanje
mnogih inflamatornih medijatora.
o Nekoliko hormonskih receptora (npr. atrijalni natriuretski faktor) imaju slicnu strukturu,
ali su vezani za gvanilat ciklazu.

FOSFORILACIJA PROTEINA U PRENOSU SIGNALA

o Mnogi dogadjaji koji se odvijaju preko receptora ukljucuju fosforilaciju proteina, koja
kontrolise funkcionisanje i vezivanje intracelularnih proteina.
o Tirozin kinaze vezane za receptore, zatim one koje se aktiviraju ciklicnim nukleotidima i
serin/treonin kinaze, cine "kaskadu kinaza", sto predstavlja mehanizam koji dovodi do
amplifikacije dogadjaja koji se odvijaju preko receptora.
o Postoji mnogo kinaza sa razlicitom specificnoscu za suspstrat; to omogucuje specificnost
u putevima koje aktiviraju razliciti hormoni.
o Desenzitizacija receptora vezanih za G-Proteine, nastaje kao rezultat fosforilacije
specificnim receptorskim kinazama i dovodi do gubitka funkcije receptora i njihove
internalizacije.
o Postoji velika familija fosfataza koje prouzrokuju reverziju efekata kinaza.

RECEPTORI KOJI KONTROLISU TRANSKRIPCIJU GENA (NUKLEARNI RECEPTORI)

o Ligandi obuhvataju steroidne hormone, tireoidne hormone, vitamin D i retinoinsku

kiselinu, kao i izvesne lekove koji smanjuju nivo lipida u antidijabetike.
o Receptori su intracelularni proteini, tako da ligandi prvo moraju da prodju kroz celijsku
membranu (udju u celiju).
o Receptori se sastoje iz ocuvanog dela (domena) koji se vezuje za DNK, povezanog sa
razlicitim delovima koji vezuju ligand i koji kontrolisu transkripciju.
o Domen koji se vezuje za DNK prepoznaje tacno odredjene sekvence baza i na taj nacin
pokrece ili suprimira odredjene gene.
Farmakologija (kljucevi)

o Aktivacija gena zavisi od tipa celije i od prirode liganda,tako da se efekti mogu znacajno
razlikovati.
o Efekti nastaju kao rezultat izmjenjene sinteze proteina i zato nastaju sporo.
o Jedan tip nuklearnih receptora odgovoran je za povecanje ekspresije enzima koji
metabolisu lekove koja nastaje pod uticajem mnogih terapijskih supstanci.

5
 CELIJSKI MEHANIZMI: EKSCITACIJA, KONTRAKCIJA I SEKRECIJA

REGULACIJA KALCIJUMA

o Intracelularna regulacija Ca2+ od izuzetnog znacaja je u regulaciji funkcije celije.

o Unutarcelijski kalcijum odredjuje a) ulazak Ca2+, b) izlazak Ca2+ i c) razmena Ca2+
izmedju citosola, endoplazmatskoh retikuluma i mitohondrija.
o Do ulaska Ca2+ dolazi na razne nacine, medju kojima su Ca2+ kanali i Na/ Ca2+ razmena.
o Izlazak Ca2+ zavisi uglavnom od Ca2+ pumpe koju pokrece ATP.
o Oslobadjanje Ca2+ iz ER delom kontrolisu membranski potencijali, a drugim delom
sekundarni prenosilac IP3 koji se stvara pod uticajem mnogih agonista koji deluju na
receptore vezane za G-protein.
o Kalcijum utice na veliki broj funkcija celije vezivanjem za proteine (kao sto je kalmodulin),
koji se vezuje za druge proteine i uticu na njihovu funkciju.

ELEKTRICNA EKCITABILNOST

o Ekscitabilne celije generisu akcioni potencijal po principu "sve ili nista", kao reakciju na
depolarizaciju membrane. Ovo se desava kod najveceg broja neurona i misicnih celija, a
takodje i u nekim celijama zlezda. Jonska osnova i vremenski tok reakcije variraju medju
tkivima.
o Regenerativni odgovor nastaje iz depolarisuce struje udruzene sa otvaranjem voltaznih
katjonskih kanala (uglavnom natrijumskih i kalcijumskih). Ona se zavrsava spontanim
zatvaranjem ovih kanala uporedo sa otvaranjem kalijumskih kanala.
o Membrana celija u "mirovanju" relativno je propustljiva za K+, a nepropustljiva za Na+ i
Ca2+. Lekovi ili medijatori koji otvaraju kalijumske kanale smanjuju ekscitabilnost
membrane i obrnuto. Inhibitori funkcije natrijumskih ili kalcijumskih kanala imaju isti
efekat.
o Celije srcanog misica, neki neuroni i neke celije glatkih misica stvaraju spontane akcione
potencijale na ciju amplitudu, brzinu i ritam uticu lekovi koji deluju na funkciju jonskih
Farmakologija (kljucevi)

kanala.

6
OSLOBADJANJE MEDIJATORA

o Vecina hemijskih medijatora spakovana je u vezikule u kojima se deponuju, a oslobadjaju

se egzocitozom. Neki se sintetisu prema potrebama i oslobadjaju difuzijom ili
delovanjem membranskih nosaca.
o Egzocitoza nastaje kao reakcija na povecanu [Ca2+]i, kao rezultat interakcije izmedju
proteina sinaptickih vezikula i plazmatske membrane u kojoj ucestvuje Ca2+, sto dovodi
do spajanja membrana.
o Deponovani medijatori (npr.neurotransmiter) mogu se osloboditi direktno iz citosola,
nezavisno od Ca2+ i egzocitoze, u prisustvu lekova koji stupaju u interakciju sa
transportnim mehanizmima u membrani.
o Medijatori koji se ne deponuju, kao sto su prostanoidi i azotoksid, oslobadjaju se kad je
povecana [Ca2+]i, koja aktivira enzime odgovorne za njihovu sintezu.

JONSKI TRANSPORT U EPITELU

o Razne vrste epitela (npr. bubrezni tubuli, egzokrine zlezde, disajni putevi) specijalizovane
su za transport specificnih jona.
o Ova vrsta transporta zavisi od klase Na+ kanala koji su poznati kao ENaC, koji
omogucavaju ulazak Na+ na jednom kraju celije, a njegog aktivan izlazak na drugom kraju
celije, ili razmenu za drugi jon sa suprotne povrsine.
o Aldosteron pojacava ekscitaciju ENaC.
o Amilorid blokira ENaC.
o Aktivnost kanala, pumpi i izmjenivackih transportera regulisu razliciti sekundarni
prenosioci i receptori koji na specificne nacine kontrolisu transport jona.

METOD I MERENJE U FARMAKOLOGIJI

Farmakologija (kljucevi)

BIOLOSKO ISPITIVANJE (OGLED, TEST)

o Bioloski test predstavlja merenje potentnosti leka ili nepoznatog medijatora na osnovu
intenziteta bioloskih efekata koje on izaziva.

7
 o Bioloski test sastoji se u poredjenju nepoznatog preparata sa standardom. Procene koje
se ne zasnivaju na poredjenju sa standardima uglavnom su nepouzdane i variraju od
laboratorije do laboratorije.
o Predjenje je najbolje vrsiti na osnovu krive doza-odgovor, sto pruza mogucnost procene
jednako aktivnih koncentracija nepoznate supstance i standarda i njihove primene za
poredjenje potentnosti. Ovaj princip se primenjuje i kod paralelnih testova.
o Bioloski odgovor moze biti kvantalan (procenat testova sa efektom sve-ili-nista) ili
stupnjevit. U svakom od ovih slucajeva primenjuju se odgovarajuci statisticki postupci.
o U zavisnosti od nivoa bioloske organizacije u kojoj se meri delovanje leka, primenjuju se
razliciti pristupi sistemu merenja. Oni obuhvataju niz molekularnih i hemijskih tehnika,
testove na zivotinjama in vitro i in vivo, klinicka ispitivanja na dobrovoljcima i pacijentima
kao i merenje efekata lekova na socioekonomskom nivou.

ZIVOTINJSKI MODELI

o Zivotinjski modeli bolesti znacajni su za otkrivanje novih terapijskih agenasa. Zivotinjski

modeli u principu reprodukuju samo neke aspekte humanih bolesti. Modeli psihijatrijskih
oboljenja su narocito problematicni.
o Transgene zivotinje se stvaraju izazivanjem mutacija u jajnim celijama (ili celijama
spermatozoida) zivotinje (uglavom miseva), sto omogucuje uvodjenje novih gena ("knock
in") ili inaktiviranje ili mutaciju vec postojecih gena kod kolonija priplodnih zivotinja.
o Insercija ili delecija odredjenih gena moze da izazove fenotipske promene slicne
humanim oboljenjima i sve cesce se primenjuje za razvijanje modela prilikom testiranja
lekova. Danas je na raspolaganju veliki broj ovakvih modela.
o Izazvana mutacija deluje tokom celog zivota i razvoja zivotinje, a moze biti i letalna. Nove
tehnike uslovne mutageneze predstavljaju napredak koji ceomoguciti da se abnormalni
gen aktivira i deaktivira u zeljenom momentu.

KLINICKA ISPITIVANJA

o Klinicko ispitivanje predstavlja specijalnu vrstu bioloskog testa, koji se vrsi s ciljem
Farmakologija (kljucevi)

uporedjivanja klinicke efikasnosti novog leka ili procedure sa efikasnoscu poznatog leka
ili procedure (ili placeba).
o Cilj je direktno poredjenje nepoznatog (A) sa standardom (B) na nivou jedne doze.
Rezultat moze biti "B bolje od A", "B losije od A" ili "bez vidljive razlike". Poredi se
efikasnost, a ne potentnost.

8
 o Da bi se izbegle greske, klinicka ispitivanja treba da budu:
 Kontrolisana (poredjenje A i B, bolje nego proucavanje samog A);
 Randomizirana (raspodela subjekata u grupe A ili B metodom slucajnog uzorka);
 Dvostruko-slepa (ni subjekt ni istrazivac ne znaju da li se koristi A ili B)
o Greske tipa I (zakljucak da je A bolji od B kada je razlika u stvari nastala slucajno) i greske
tipa II ( zakljucak da A nije bolji od B posto prava razlika greskom nije uocena), mogu da
se pojave; verovatnoca za pojavu ovakvih gresaka smanjuje se sa povecanjem ispitivanog
uzorka i broja konacnih ishoda.
o Sekvencijalna ispitivanja su primenljiva u odredjenim slucajevima i pruzaju mogucnost
limitiranja broja subjekata koji se proucavaju.
o Klinicka ispitivanja zahtevaju pazljivo planiranje i sprovodjenje i vrlo su skupa.
o Merila klinickog ishoda obuhvataju:
 fizioloska merila (krvni pritisak, testove funkcije jetre)
 dugorocni ishod (prezivljavanje)
 subjektivne procene (ublazavanje bola)
 ukupno merilo "kvalitet zivota"
 "duzina zivota uskladjena prema kvalitetu zivota" QALY koje predstavlja
kombinaciju prezivljavanja i kvaliteta zivota.
o Meta-analiza je statisticka tehnika koja se koristi za obradu podataka sakupljenih iz
nekoliko nezavisnih ispitivanja.

ODREDJIVANJE RIZIKA I KORISTI

o Terapijski indeks (letalna doza za 50% populacije podeljena sa efektivnom dozom za

50%) predstavlja vrlo grubo merilo za sigurnost leka koji se koristi u praksi. Njegova
glavna ogranicenja su:
 Bazira se na podacima o toksicnosti dobijenim na osnovu zivotinjskih modela, za
koje nije sigurno da reflektuju oblike toksicnosti koji su klinicki znacajni.
 Ne uzima u obzir idiosinkratske toksicne reakcije.
o U upotrebi su mnogo kompleksniji i osjetljiviji metodi za procenu rizika-koristi kod lekova
u klinickoj upotrebi, a koji ukljucuju princip NNT.
Farmakologija (kljucevi)

9
 RESORPCIJA I RASPODELA LEKOVA

KRETANJE LEKOVA KROZ CELIJSKE BARIJERE

o Da bi prosli celijske barijere (npr.renalne tubule, krvno-mozdanu barijeru, placentu)

lekovi moraju da prodju kroz lipidne membrane.
o Lekovi prolaze kroz lipidne membrane primarno: a) pasivnom difuzijom, b)transportom
posredovanim nosacima.
o Glavni faktor koji odredjuje brzinu difuzije kroz membrane je liposolubilnost leka.
Molekulska masa leka je manje vazan faktor.
o Mnogi lekovi su slabe kiseline ili slabe baze; njihov stepen jonizacije se menja sa pH
prema Henderson-Hasselbahovoj jednacini.
o Kod slabih kiselina i baza samo naelektrisani oblici mogu da difunduju kroz lipidne
membrane; ovo prouzrokuje pH-zavisnu raspodelu.
o pH-zavisna raspodela znaci da slabe kiseline imaju tendenciju da se akumuliraju u
prostoru sa relativno visokom pH, dok je kod slabih baza slucaj obrnut.
o Transport posredovan nosacima znacajan je za neke lekove koji su hemijski slicni
endogenim supstancama.

VEZIVAJE LEKOVA ZA PROTEINE PLAZME

o Albumin je najvazniji od svih proteina plazme; pojedini lekovi se takodje vezuju za beta-
globulin i kiseli glikoprotein.
o Za albumin plazme vezuju se uglavnom kiseli lekovi(otprilike dva molekula leka po
molekuku albumina). Za beta-globulin i kiseli glikoprotein mogu da se vezuju bazni
lekovi.
o Saturacija pri vezivanju moze dovesti do nelinearnog odnosa izmedju doze i
koncentracije slobodnog(aktivnog) oblika leka.
o Obimno vezivanje za proteine usporava eliminaciju leeka(metabolizam i/ili izlucivanje
Farmakologija (kljucevi)

glomerularnom filtracijom).
o Kompeticija medju lekovima za vezivanje za proteine moze da dovede, iako retko, do
klinicki znacajnih interakcija.

1
0
RESORPCIJA LEKA I BIOLOSKA RASPOLOZIVOST

o Lekovi vrlo male liposolubilnosti, ukljucujuci jake kiseline i baze, u principu se slabo
resorbuju iz creva.
o Resorpcija malog broja lekova odigrava se preko nosaca.
o Resorpcija iz creva zavisi od velikog broja faktora, ukljucujuci : gastrointestinalni
motilitet, gastrointestinalni pH, velicinu cestica, fizicko-hemijske interakcije sa sadrzajem
u crevima(interakcija izmedju kalcijuma i tetraciklina)
o Bioloska raspolozivost je frakcija unete doze leka koja dospeva u sistemsku cirkulaciju.
Ona moze biti mala zato sto je resorpcija nepotpuna, ili zbog toga sto se lek metabolise u
zidu creva ili jetri, pre nego sto udje u sistemsku cirkulaciju.
o Bioloska ekvivalentnost podrazumeva da zamena jedne formulacije drugom nece
proizvesti klinicki neocekivane posledice.

RASPODELA LEKOVA

o Najznacajniji prostori su:

 plazma (5% telesne mase)
 intersticijalna tecnost (16%)
 intracelularna tecnost (35%)
 transcelularna tecnost (2%)
 masno tkivo (20%)
o Volumen distribucije (Vd) definise se kao zapremina plazme koja bi sadrzala ukupnu
kolicinu leka u koncentraciji koja je jednaka koncentraciji leka u plazmi.
o Raspodela lekova koji nisu liposolubilni uglavnom je ogranicena na plazmu i
intersticijalne tecnosti; vecina njih ne ulazi u mozak pri akutnoj primeni.
o Liposolubilni lekovi stizu u sve prostore i mogu se nagomilavati u masnom tkivu.
o Vrednost Vd kod lekova koji se deponuju van plazmatskog prostora(npr.masnom tkivu, ili
se vezuju za komponente tkiva) moze biti i veca od ukupne zapremine tela.
Farmakologija (kljucevi)

1
1
 ELIMINACIJA LEKOVA I FARMAKOKINETIKA

METABOLIZAM LEKOVA

o Reakcije I faze ukljucuju oksidaciju, redukciju i hidrolizu:

 obicno nastaje hemijski reaktivniji proizvod, ponekad farmakoloski aktivan,
toksican ili kancerogen.
 cesto ukljucuju monooksigenazni sistem u kojem citohrom P450 igra kljucnu
ulogu.
o Reakcije II faze predstavljaju konjugaciju (npr.sa glukoronskom kiselinom) reaktivnih
grupa (cesto uvedenih u molekul reakcijama I faze) i obicno nastaju neaktivni proizvodi
koji se brzo izlucuju.
o Neki proizvodi konjugacije koji se izlucuju putem zuci, reaktiviraju se u crevu i ponovo
resorbuju.
o Indukcija enzima drugim lekovima i hemijskim supstancama moze znacajno ubrzati
metabolizam lekova u jetri.
o Pojedini lekovi pokazuju brz "metabolizam prvog prolaza" u jetri i zbog toga nisku
biolosku raspolozivost kada se primene per os.

ELIMINACIJA LEKOVA PUTEM BUBREGA

o Vecina lekova, osim onih koji su u visokom stepenu vezani za proteine plazme, slobodno
filtrira u glomerulima.
o Mnogi lekovi, posebno slabe kiseline i slabe baze, aktivno se sekretuju u renalne tubule, i
tako se mnogo brze izlucuju.
o Liposolubilni lekovi se pasivno reapsorbuju difuzijom kroz tubule tako da njihova
ekskrecija urinom nije efikasna.
o Zbog pH-zavisne raspodele, slabe kiseline se vise izlucuju u alkalnom urinu, i obrnuto.
o Nekoliko znacajnih lekova primarno se uklanjaju renalnom ekskrecijom i mogu da
izazovu toksicne efekte kod starijih i pacijenata sa renalnim oboljenjima.
Farmakologija (kljucevi)

1
2
FARMAKOKINETIKA

o Za mnoge lekove, koncentracija leka u plazmi u toku vremena opada eksponencijalno i

moze se okarakterisati poluvremenom eliminacije.
o Poluvreme eliminacije je direktno proporcionalno volumenu distribucije, a obrnuto
proporcionalno ukupnom klirensu.
o Pri ponovljenom pojedinacnom doziranju ili kontinuiranoj primeni leka, ravnoteza
koncentracija u plazmi (plato) postize se za 3-5 poluvremena eliminacije.
o Cesto je potrebno uporediti dvoprostorni model U ovom slucaju kinetika je
bieksponencijalna. Dve komponente grubo opisuju procese prelaska leka izmedju plazme
i tkiva (alfa-faza) i eliminaciju leka iz plazme (beta-faza).
o Neki lekovi pokazuju neeksponencijalnu "saturacionu" kinetiku, sa znacajnim klinickim
posledicama, a od posebnog znacaja je neproporcionalni porast ravnoteze koncentracije
u plazmi, sa porastom dnevne doze.

INDIVIDUALNE VARIJACIJE I INTERAKCIJE IZMEDJU LEKOVA

INDIVIDUALNE VARIJACIJE

o Varijabilnost je ozbiljan problem; ukoliko se ne misli na nju, posledice mogu biti:

 gubitak efikasnosti
 neocekivana nezeljena dejstva
o Varijacije se klasifikuju kao:
 farmakokinetske
 farmakodinamske
 idiosinkrazije
o Glavni uzrok varijacija su:
 uzrast
Farmakologija (kljucevi)

 genetski faktor
 imunoloski faktor
 patoloska stanja (npr. oboljenja bubrega i jetre)
 interakcija izmedju lekova

1
3
GENETSKI FAKTORI

o Genetske varijacije vazan su uzrok varijacija u farmakokinetici lekova.

o Postoji nekoliko jasnih primera u kojima je pokazano da genetske varijacije uticu na efekt
lekova, ukljucujuci:
 brze/spore acetilatore (hidralazin, prokainamid, izoniazid)
 varijeteti u holinesterazama plazme (suksametonijum)
 polimorfizam hidroksilaza (devrisokin)
o U buducnosti, profilisanje individualnog DNK radi odredjivanja polimorfizma jednog
nukleotida (SNP), moci ce da predvidi odgovor osobe na lek.

VARIJACIJE IZAZVANE BOLESTIMA

Farmakokinetske promene na nivou:

• Resorpcije:
 gastricna staza (migrena)
 malapsorpcija (steatoreja usled insuficijencije pankreasa)
 edem sluznice ileuma (zastojna srcana insuficijencija, nefrotski sindrom)
• Raspodele:
 promenjeno vezivanje lekova za proteine plazme (fenitoin u hronicnoj
insuficijenciji bubrega)
 promenjena hematoencefalna barijera (penicilin kod meningitisa)
• Metabolizma:
 hronicna oboljenja jetre
 hipotermija
• Izlucivanja:
 akutna i/ili hronicna insuficijencija bubrega.

Farmakodinamske promene na nivou:

• Receptora (npr. myasthenia gravis, nefrogeni insipidni dijabetes, porodicna

Farmakologija (kljucevi)

hiperholesterolemija)
• Prenosenja signala (npr. pseudohipoparatireodizam, porodicni prerani pubertet)
• Nepoznatog mehanizma (npr. povecana osetljivost prema petidinu kod
hipotireodizma).

1
4
INTERAKCIJE IZMEDJU LEKOVA

o Brojne su i razlicite; pravilo je: ukoliko sumnjas, proveri.

o Interakcije mogu biti farmakodinamske i farmakokinetske.
o Farmakodinamske interakcije cesto se mogu predvideti na osnovu dejstva lekova koji
stupaju u interakcije.
o Farmakokineticke interakcije mogu se odigrati u fazi:
 resorpcije
 distribucije (npr. kompeticija za proteine plazme)
 metabolizma u jetri (indukcija ili inhibicija)
 izlucivanja putem bubrega.

Sretno! :) - M.R.

Farmakologija (kljucevi)

1
5
DODATAK:

INDIVIDUALNE VARIJACIJE I INTERAKCIJE IZMEDJU LEKOVA

Reakcije idiosinkrazije

• Štetne, ponekad fatalne reakcije koje se dešavaju kod veoma malog broja osoba.
• Reakcije se mogu odigrati i posle malih doza.
• Mogu biti odgovorni genetski faktori (npr. primakinska osetljivost, maligna hipertermija),
iako je često uzrok nejasan (npr. depresija kostne srži posle primene hloram- fenikola).
• Imunološki faktori takođe mogu biti važni.

CELIJSKI MEHANIZMI: EKSCITACIJA, KONTRAKCIJA I SEKRECIJA

Mišićna kontrakcija

• Mišićna kontrakcija se dešava kao reakcija na povećanje [Ca2+]i.

• U skeletnom mišiću, depolarizacija izaziva brzo oslobađanje Ca2+ iz sarkoplazmatskog
retikuluma (SR). U srčanom mišiću, Ca2+ ulazi kroz voltažne kanale, a ovaj početni ulazak
stimuliše dalje oslabađaniej iz SR. U glatkom mišiću, Ca2+ signal je rezultat ulaska Ca2+ i
oslobađanja iz SR pod uticajem IP3.
• U glatkom mišiću, do kontrakcije, može doći i bez akcionog potencijala, npr. kad
agonisti receptora. vezanih za G-proteine utiču na formiranje IP3.
• U aktivaciji kontraktilne mašinerije u glatkom mišiću učestvuje fosforilacija miozina lakog
lanca, a ovaj mehanizam regulišu razni sistemi sekundarnih prenosilaca signala.