Reporte Residencias Téllez Cortés Elvia Revisado

INGENIERÍA EN NANOTECNOLOGÍA
TITULACIÓN INTEGRAL:
INFORME TÉCNICO DE RESIDENCIA PROFESIONAL
NOMBRE DEL PROYECTO:

PREPARACIÓN DE UNA MATRIZ NANOESTRUCTURADA
DE DIÓXIDO DE SILICIO, PARA LIBERACIÓN
CONTROLADA DE TRAMADOL HCl
PRESENTA:
TÉLLEZ CORTES ELVIA
Nº CONTROL:
126P0633
PARA OBTENER EL TITULO DE :

ING. EN NANOTECNOLOGIA
ASESOR:
M.C. FERNANDO ERASMO NARANJO GARCÍA
POZA RICA DE HGO., VER. SEPTIEMBRE 2017

Contenido
Índice de Figuras ......................................................................................................................i
Índice de Cuadros .................................................................................................................. ii
Índice de Gráficos ................................................................................................................. iii
Introducción ................................................................................................................................. 1
CAPÍTULO I ............................................................................................................................... 3
PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA .................................................................................... 3
1.1 Planteamiento del problema.............................................................................................. 3
1.2 Antecedentes ..................................................................................................................... 5
1.3 Justificación ...................................................................................................................... 7
1.4 Objetivo General ............................................................................................................... 9
1.5 Objetivos Específicos ....................................................................................................... 9
CAPÍTULO II ............................................................................................................................ 10
MARCO TEÓRICO .................................................................................................................. 10
2.1 Nanotecnología ............................................................................................................... 10
2.2 La Nanomedicina ............................................................................................................ 11
2.3 Dolor ............................................................................................................................... 13
2.3.1 ¿Qué es el dolor? ..................................................................................................... 13
2.3.2 Tipos de dolor.......................................................................................................... 14
2.3.3 El dolor más frecuente............................................................................................ 15
2.3.4 El dolor crónico o severo ........................................................................................ 16
2.4 Farmacología .................................................................................................................. 17
2.4.1 ¿Qué es un Fármaco? .............................................................................................. 17
2.5 Fármacos utilizados para tratar el dolor .......................................................................... 17
2.5.1. Clasificación de los Analgésicos ............................................................................ 18
2.5.2 La administración de los analgésicos ...................................................................... 19
2.5.3 Analgésicos de acción dual: Tramadol HCl. ........................................................... 19
2.5.3.1 Farmacocinética ................................................................................................... 20
2.5.3.2 Toxicidad.............................................................................................................. 21
2.5.3.3 Contraindicaciones ............................................................................................... 21
2.6 Liberación Controlada de Fármacos ............................................................................... 22
2.6.1 Sistemas de administración de fármacos ................................................................. 22
2.6.2 Tecnologías que se investigan ................................................................................ 23
2.6.3 Áreas importantes para la investigación.................................................................. 24
2.7 Método sol-gel para la síntesis de nanomateriales.......................................................... 26
2.8 Técnicas de Caracterización ........................................................................................... 27
2.8.1 Espectrofotometría ultravioleta-visible ................................................................... 28
2.8.2 Espectroscopia Infrarroja con Transformada de Fourier......................................... 28
2.8.3 Adsorción-Desorción de Nitrógeno ........................................................................ 29
2.8.4 Análisis Termogravimétrico .................................................................................... 30
2.8.5 Microscopía Electrónica de Barrido (MEB) ........................................................... 31
CAPITULO III .......................................................................................................................... 33
METODOLOGÍA...................................................................................................................... 33
3.1 Síntesis de la matriz nanoestructurada por el método sol-gel ......................................... 33
3.1.1 Síntesis de la matriz nanoestructurada de 5g de SiO2 –Tramadol 10%.................. 33
3.1.2 Síntesis de la matriz nanoestructurada de 5g de SiO2 –Tramadol 20%.................. 34
3.2 Metodología: Caracterización ......................................................................................... 36
3.2.1 Espectroscopia Infrarroja con Transformada de Fourier (FTIR) ............................ 36
3.2.2 Perfil de Liberación: Espectroscopia UV-Vis ......................................................... 36
3.2.3 Análisis Termogravimétrico TGA .......................................................................... 37
3.2.4 Adsorción-desorción de nitrógeno (BET) ............................................................... 38
3.2.5 Microscopía Electrónica de Barrido (MEB) ........................................................... 39
CAPITULO IV .......................................................................................................................... 40
RESULTADOS ......................................................................................................................... 40
4.1 Síntesis de la matriz nanoestructurada de SiO2-Tra (HCl), por el método sol-gel ......... 40
4.2 Espectroscopia Infrarroja con Transformada de Fourier ................................................ 41
4.3 Perfil de Liberación (UV-Vis) ........................................................................................ 43
4.4 Análisis Termogravimétrico (TGA ................................................................................. 44
4.5 Adsorción –Desorción de Nitrógeno (BET) ........................................................................ 45
4.6 Microscopía Electrónica de Barrido ............................................................................... 46
Conclusión ............................................................................................................................ 48
Bibliografía ................................................................................................................................ 51
Índice de Figuras
Figura Titulo Pagina

Figura 1 Diferentes estructuras utilizadas en la nanomedicina, así como 11
sus tamaños en comparación entre ellas
Figura 2 El dolor físico, un mal que ataca a la población todos los días 14
Figura 3 Las Cefaleas: el dolor más común en los seres humanos sin 17
embargo, no es el más preocupante
Figura 4 Presentación comercial del Clorhidrato de Tramadol, utilizado 22
para dolores muy intensos
Figura 5 Parche con Microagujas desarrollado en el NIBIB 25
Figura 6 Cruzar la barrera BBB, uno de los mayores retos a considerar 27
para la administración localizada de fármacos
Figura 7 Proceso Sol-Gel, para la síntesis de nanopartículas y 29
nanomateriales
Figura 8 Representación esquemática de los seis tipos de isotermas de 32
adsorción
Figura 9 Principio de funcionamiento del TGA mostrado con 33
diagramas
Figura 10 a) Sistema para la reacción de síntesis de la matriz 36
nanoestructurada de SiO2, b) Gel en proceso de
envejecimiento para su posterior molienda
Figura 11 a) Matraz de 3 bocas, reactor para la Síntesis de la matriz 38
nanoestructurada de SiO2 al 20%, b) Molienda del solido
obtenido en un mortero de ágata.
Figura 12 Colocación de los 100 mg de polvo de la muestra en el dado, 39
para el análisis FTIR
Figura 13 a) Disolutor Electrolab Dissolution Tester (USP) TDT-08L, b) 40
Equipo de espectrofotometría UV-Vis
Figura 14 Equipo Simultaneous Thermal Analyzer STA i-1000, para el 41
análisis térmico de muestras
Figura 15 Equipo Micromeritics Belsorp II, Bell Japan Inc., para análisis 42
termogravimétricos
Figura 16 Producto final de la síntesis por sol-gel, para la matriz 43
nanoestructurada de SiO2
Figura 17 Micrografía del SiO2-Tra 10% a los ..................................................
50 5kV mostrando al fá
Figura 18 Micrografías del SEM de la muestra SiO2-Tra 10%, donde se 50
puede observar unos poros
Figura 19 Micrografía SEM a 20kV de la muestra SiO2-Tra 10% 50
i
Índice de Cuadros
Cuadro 1. Incorporación de fármacos en matrices nanoestructuradas ........................................ 6

Cuadro 2. Porcentaje que ocupan los tipos de dolor que atacan a la población ........................ 15
Cuadro 3. Región que comprende el espectro del infrarrojo ..................................................... 29
Cuadro 4. Valores de referencia para los picos del IR obtenidos .............................................. 42
ii
Índice de Gráficos
Gráfico 1. Espectro infrarrojo obtenido del tramadol (HCl) ..................................................... 41

Gráfico 2. a) Absorbancia registrada por la muestra de SiO2 -Tra10%, b) muestra SiO2 –Tra
20%, en ambos se puede observar el aumento de la misma de forma prolongada ............ 43
Gráfico 3. Porcentaje de peso perdido de las muestras SiO2-Tra 10% y SiO2-Tra 20% .......... 44
Gráfico 4 Isoterma de tipo IV, correspondiente a la muestra de 10% ....................................... 45
Gráfico 5 Isoterma de tipo I, que corresponde a la muestra de 20% ........................................ 46
iii
Introducción
A través de la historia, los diferentes tratamientos para aliviar el dolor han ido evolucionando
de acuerdo al tipo y a los requerimientos, desde la técnica más antigua como la herbolaria
usada por nuestros antepasados, hasta novedosos tratamientos modernos que utilizan la
tecnología robótica y la nanotecnológica del siglo XXI, todos estos con el mismo fin, aliviar
uno de los síntomas más frecuentes y comunes de la humanidad: el dolor, en algunos casos
este va caracterizado por una duración prolongada y que puede ser moderado o severo, el cual
solo puede ser minimizado mediante el uso de narcóticos muy fuertes.
Por ejemplo: en el caso del dolor de espalda, del cual sufren la mayoría de las personas, el
dolor agudo comienza repentinamente y dura menos de 6 semanas. Es el tipo más común de
los dolores de espalda. El dolor agudo puede surgir a consecuencia de caídas, o de levantar
objetos pesados. El dolor crónico dura más de 3 meses y es mucho menos común que el dolor
agudo (1).
Es así como actualmente, están surgiendo nuevas ramas tecnológicas con gran aporte al campo
de la medicina, un área demasiado amplia y de gran interés para la población en general.
Dichas ramas tienen como objetivo la fusión de una o más ciencias con aporte de
conocimientos entre ellas, una de ellas es la nanomedicina, la cual combina a la
nanotecnología con la medicina, esto es aplica las técnicas modernas de la nanotecnología, sus
procesos de síntesis y elaboración de nuevos materiales a los tratamientos médicos actuales,
mejorándolos notablemente.
Además, estos tratamientos resultan ser menos invasivos y agresivos con el paciente que lo
requiere, mejorando notablemente su aceptación, en los cuales además de tratar el dolor,
también se enfocan a otros síntomas y enfermedades tales como la diabetes, epilepsia y el
cáncer, las cuales tienen una alta cifra de mortalidad actualmente, y consideradas problemas
de salud pública con una alta cifra de mortalidad.
Una de las herramientas más conocidas y de mayor importancia en la nanotecnología es el
proceso de síntesis de nanopartículas por sol-gel, a través del cual se pueden obtener
materiales con estructura interna porosa, y resulta ideal para introducir en su interior casi
cualquier material, dando como resultado nuevos métodos de administración como el
denominado “Liberación Controlada de Fármacos”, que es una técnica moderna que consiste
1
en la utilización de distintos fármacos para tratar el dolor moderado o severo, optimizando su
función a través de la encapsulación de los mismos en matrices nanoestructuradas, las cuales
son funcionalizadas para que actúen en el lugar requerido, y con un alto grado de
especificidad, además de que realiza su función sin tener un gasto en la cantidad del principio
activo administrada, superando así una de las desventajas más comunes en la administración
de medicamentos: la biodisponibilidad.
Este tipo de sistema terapéutico se caracteriza por tratarse de formas de presentación y
aplicación del medicamento, capaces de ceder la sustancia activa en un punto concreto del
organismo, a un ritmo y durante un período de tiempo predeterminados, con una finalidad de
acción sistémica o local (2).
Por consiguiente, este tratamiento resulta muy prometedor para aquellas personas que sufren
de cualquier tipo de dolor, mayormente recomendado para el moderado y crónico o en su caso
personas que han sido sometidas a cualquier tipo de intervención quirúrgica, y que padecen de
episodios extendido de dolor, siendo necesario el uso de narcóticos para controlarlo.
2
CAPÍTULO I
PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA
1.1 Planteamiento del problema
La mayoría de las veces, los medicamentos hacen que nuestras vidas sean mejores, reducen los
dolores, ayudan a combatir infecciones y controlan condiciones, tales como la presión arterial
alta o la diabetes. Pero los medicamentos también pueden causar reacciones no deseadas.
Los efectos secundarios son efectos no deseados causados por las medicinas. La mayoría son
leves, tales como dolores de estómago o mareos y desaparecen después de dejar de tomar el
medicamento mientras que otros pueden ser más graves.
Otro tipo de efecto secundario de los medicamentos son las alergias. Pueden ser leves o
graves. Las reacciones en la piel, como urticaria y erupciones cutáneas, son el tipo más común
(3).
Otro punto importante a tratar de lo es la biodisponibilidad con la que actúa cada fármaco, la
cual se relaciona con la presentación en la que sea administrado el fármaco estos esto puede
ser por vía oral, parenteral, sublingual, muscular, etc., Se denomina biodisponibilidad al grado
y la velocidad con que una forma activa (el fármaco o uno de sus metabolitos) accede a la
circulación, y alcanza de esta manera su lugar de acción.
La biodisponibilidad de un fármaco depende en gran medida de las propiedades de la forma

farmacéutica (que a su vez dependen en parte de su diseño y fabricación), más que de sus
propiedades fisicoquímicas, de las que depende la capacidad de absorción. Las diferencias de
biodisponibilidad entre diferentes formulaciones de un mismo fármaco pueden tener
importancia clínica; por ello, es esencial saber si distintas formulaciones de un fármaco son o
no equivalentes (4)
Los fármacos administrados por vía oral deben atravesar la pared intestinal y llegar después al
hígado a través de la circulación portal; en estos dos sitios, se produce el metabolismo del
3
primer paso (metabolismo de un fármaco antes de que alcance la circulación sistémica). Por
ello, muchos fármacos pueden ser metabolizados antes de que se alcance una concentración
plasmática adecuada. La baja biodisponibilidad es más frecuente con las formas de
dosificación oral de los fármacos poco hidrosolubles y que se absorben con lentitud (4)
Otra causa importante de baja biodisponibilidad es no contar con el tiempo suficiente en el
tracto digestivo como para que se produzca la absorción. Si el fármaco no se disuelve con
facilidad o es incapaz de atravesar la membrana epitelial (p. ej., si está altamente ionizado y es
polar), el tiempo de permanencia en los lugares de absorción puede ser insuficiente. En estos
casos, además de baja, la biodisponibilidad suele ser muy variable.
Las reacciones químicas que reducen la absorción también pueden disminuir la
biodisponibilidad. Entre ellas se encuentran la formación de complejos, la hidrólisis por el
ácido gástrico o las enzimas digestivas, la conjugación en la pared intestinal, la adsorción a
otros fármacos y el metabolismo por parte de la micro flora de la luz intestinal (5).
Con base a esto, hoy en día se están desarrollando nuevos métodos para la administración de
estos fármacos, los cuales logren vencer estas desventajas y optimizar la correcta función de
los mismos.
Uno de los más adecuados para realizar esta importante tarea es la “Liberación Controlada de
Fármacos”, que se define como un método innovador mediante el cual se mejorara
notablemente la acción de los fármacos es un tratamiento que consiste en la elaboración de
materiales nanoestructurados y biocompatibles con el sistema nervioso central (SNC). Las
nanopartículas tienen la función de reservorio, mantienen en su interior de forma estable el
fármaco deseado, el cual es liberado en un tiempo establecido. Este material nanoestructurado
puede ser del tamaño de un arroz o hasta millones de veces más pequeño (20 nm), y se coloca
en la parte afectada para dar inicio a la liberación del fármaco (6)
La tecnología de la liberación controlada surgió durante la década de los ochenta como una
alternativa de los sistemas de liberación tradicionales (7), y desde entonces se ha venido
investigando para mejorar la técnica y obtener cada vez, más y mejores alcances.
La liberación controlada, es un término que se refiere a la presentación o entrega de
compuestos en respuesta a estímulos o tiempo. Este término es más ampliamente utilizado en
la industria de productos farmacéuticos, pero también se utiliza en otras áreas como la
agricultura, la cosmética y el cuidado personal, y la ciencia de los alimentos.
4
1.2 Antecedentes
La incorporación de fármacos en materiales nanoestructurados es un tema de gran interés

debido a los beneficios que se obtiene con una liberación controlada, prometiendo ser una
nueva forma de combatir diferentes enfermedades y disminuir los efectos adversos que
presentan los medicamentos.
Varios científicos se han enfocado en esta línea de investigación y han mostrado un interés
especial por los materiales inorgánicos tales como el óxido de titanio (TiO2) y silicio (SiO2) ya
que son materiales biocompatibles, no tóxicos, degradables en tejido y de producción a bajo
costo (8; 9)
López T. y su grupo de investigación han logrado incorporar diferentes fármacos en matrices
nanoestructuradas, las cuales han sido sintetizadas por el proceso sol gel, en el cuadro 1 se
muestran algunos ejemplos (10; 8; 9; 11; 12; 13).
Se demuestra que las cinéticas de liberación de fármacos se pueden controlar diseñando la
estructura interna de la partícula para poder controlar los perfiles de difusión, esto se puede
lograr sintetizando los materiales mediante el proceso sol-gel, puesto que generalmente la
liberación de fármacos en materiales porosos depende del diámetro del poro y la interacción
de este con la matriz. Al incorporar ácido valpórico en la matriz de TiO2, la liberación es
controlada por un proceso difusivo ya que el fármaco se encuentra en la superficie de la
matriz, además de que esta es porosa, lo cual facilita la transferencia de masa. De igual forma
se ha logrado liberar dopamina directamente en el cerebro de ratas wistar logrando obteniendo
una liberación del 100% sin causar efectos adversos (14).
Por otro lado en Italia han estudiado materiales nanoestructurados de TiO 2 sintetizados por el
proceso sol gel en donde se incorporó ibuprofeno comprobando la relación entre las
dimensiones de los poros de la matriz y su comportamiento en el proceso de liberación (15).
Andrade M. (2013) modifica la superficie mesoporosa de SiO2 con grupos funcionales de tipo
amino y sulfónico logrando que la cefalexina (fármaco utilizado en infecciones bacterianas)
tenga una liberación sostenida en aproximadamente 30 horas. Se realizó otra modificación
colocando 3-aminopropil-trimetoxisilano en la superficie interna de nanotubos de SiO2
sintetizados por el proceso sol gel con el objetivo de generar cargas positivas y mejorar la
concentración de ADN plasmídico para poder liberarlo en células de riñón (16).
5
Cuadro 1. Incorporación de fármacos en matrices nanoestructuradas
Matriz
Fármaco Enfermedad
nanoestructurada
L-DOPA (precursor de Parkinson SiO2
dopamina)
IFC-305 (derivado de la Cirrosis SiO2
adenosina)
Ácido valpórico Trastornos convulsivos TiO2
Ketorolaco Dolor e inflamación SiO2
Paracetamol Dolor e inflamación SiO2
Interferón y Copaxone Esclerosis múltiple SBA-15 de sílice
6
1.3 Justificación
El abuso de analgésicos es tan alto en algunos países que "ha superado los niveles de abuso de
drogas ilícitas" e incluso, se han registrado casos de muertes por el abuso en el consumo de los
mismos (17). Sin embargo, la importancia en el consumo de estos fármacos es mucha debido
a que la mayoría de los consumidores son pacientes con episodios prolongados de sufrimiento
y dolor, cuya única solución es mantenerse bajo los efectos de estos medicamentos para poder
minimizar sus síntomas.
El Tramadol (HCl) es un medicamento que pertenece a la categoría de morfina -analgésicos
(opioides). Es un analgésico fuerte con un efecto analgésico. Se prescribe principalmente para
el dolor severo como el dolor del nervio y dolor en las articulaciones (artritis). Tramadol se
usa cuando los analgésicos de menor intensidad tales como el paracetamol o el ibuprofeno no
son efectivos. Si Tramadol no funciona para reducir el dolor el paso siguiente es, a menudo, el
uso de la morfina como en pacientes con cáncer terminal.
A manera de optimizar la función de este fármaco actualmente se está trabajando en el diseño
de nuevas tecnologías para la liberación controlada tanto de analgésicos, así como de otros
medicamentos, la cual es cada vez más importante y necesaria en el área farmacéutica, ya que
presentan ventajas de dosificación con respecto a otras formas farmacéuticas, entre ellas se
encuentran la disminución de los efectos secundarios, el tiempo de actividad prolongado, y el
brindar protección a fármacos sensibles a ataques enzimáticos o degradación ácida debido al
pH local, etc. Por ejemplo: la microencapsulación es una tecnología versátil para controlar la
liberación de los fármacos.
En la actualidad el proceso de síntesis por sol-el para la elaboración de nanopartículas y
nanomateriales ha emergido como una plataforma prometedora para la inmovilización,
estabilización y el encapsulamiento de moléculas biológicas tales como enzimas, anticuerpos,
microorganismos y una gran variedad de fármacos.
Las matrices obtenidas por este método son químicamente inertes, hidrofílicas y de fácil
síntesis, además de que poseen alta resistencia mecánica, estabilidad térmica en amplios
rangos de temperatura y absorben de modo insignificante solventes orgánicos en comparación
con otros polímetros orgánicos.
Una ventaja adicional es que proporciona viabilidad a las moléculas encapsuladas ya que estas
matrices actúan como reservorios de agua ayudando así a mantener la actividad biológica de
7
las enzimas, anticuerpos y células, y en el caso de fármacos el nivel de hidratación necesario
para la molécula. Por otro lado, estas matrices son resistentes al ataque microbiano y exhiben
alta biocompatibilidad con el organismo, por lo que se prestan para su implante in situ en el
tratamiento de distintas enfermedades.
Los materiales que alojan en su interior a los fármacos, han sido manipulados con la finalidad
de lograr que los mismos sean liberados en el sitio específico de acción mediante un proceso
químico denominado Funcionalización, el cual se entiende como la modificación superficial
de los materiales o incluso su modificación química, según sea el caso.
Es por todo esto, que en caso de que se logre obtener la eficacia esperada de liberación, se
pretende emplear el método para el tratamiento de las enfermedades que atacan notablemente
a la población y que ocasionan miles de muertes al año, como el devastador cáncer, y así
brindarle una mayor esperanza de vida a los afectados.
8
1.4 Objetivo General
 Sintetizar y caracterizar una matriz nanoestructurada de sílice para liberación

controlada de Tramadol HCl.
1.5 Objetivos Específicos
Sintetizar una matriz nanoestructurada de sílice mediante el proceso sol-gel.

Caracterizar la matriz mediante las siguientes técnicas:
 Espectrofotometría Infrarroja con Transformada de Fourier

 Espectrofotometría ultravioleta-visible
 Análisis Termogravimétrico
 Adsorción-Desorción de nitrógeno
 Microscopía Electrónica de Barrido (MEB)
Determinar el perfil de liberación del Tramadol HCl a partir de la matriz en

condiciones fisiológicas mediante Espectroscopia UV-Vis.
9
CAPÍTULO II
MARCO TEÓRICO
2.1 Nanotecnología
La nanotecnología tiene muchas definiciones, pero en general es el uso y aplicación de

materiales con tamaños en el rango nanométrico. Del mismo modo que un milímetro es la
milésima parte de un metro, un nanómetro es una millonésima parte de un milímetro. En
términos más comprensibles, un cabello humano tiene aproximadamente 80.000 nanómetros
de diámetro y la creciente ciencia y la industria de la nanotecnología utiliza materiales por
debajo de 1.000 nanómetros, así mismo diseña Nanoestructuras con diferentes formas y
tamaños como se muestra en la Fig.1, destinada para diversos usos. Las ventajas de trabajar
en esta pequeña escala se han visto desde hace muchos años en áreas tan diversas como la
electrónica y el almacenamiento de energía a los protectores solares y envasado de alimentos
(18).
Figura 1. Diferentes estructuras utilizadas en la nanomedicina, así como sus tamaños en comparación
entre ellas
10
2.2 La Nanomedicina
La nanomedicina es simplemente la aplicación de las nanotecnologías en centros de salud y la

mayoría de los beneficios que ya se han visto implican el uso de nanopartículas para mejorar
el comportamiento de las sustancias farmacológicas, e implica el uso de materiales a
nanoescala, como nanopartículas biocompatibles y nanorobots, para propósitos de diagnóstico,
entrega, detección o actuación en un organismo vivo (19)
Aunque la definición de un término como la nanomedicina puede sonar simple, comparando
varias agencias financiadoras principales de todo el mundo, rápidamente se da cuenta de que
actualmente no existe una definición internacional uniforme de la nanomedicina. Esto es típico
de un nuevo campo, pero puede ser problemático para aquellos que tratan de entender el
campo, hacer contribuciones significativas a él, y especialmente en la forma en que el público
ve la nanomedicina (20)
El alcance potencial de la nanomedicina es amplio, y esperamos que eventualmente involucre
todos los aspectos de la medicina. Las subcategorías incluyen síntesis, biodisponibilidad y
biodistribución de nanomedicinas, la administración, la farmacodinámica y la farmacocinética
de los nanomedicamentos: imagenología, diagnóstico, terapias mejoradas, biomateriales
innovadores, interacciones de nanomateriales con células, tejidos y organismos vivos,
medicina regenerativa, salud pública, toxicología, vigilancia del punto de atención, nutrición,
dispositivos nanomédicos, prótesis, biomiméticos y la bioinformática (21)
Hoy en día, nanomedicamentos se utilizan a nivel mundial para mejorar los tratamientos y las
vidas de los pacientes que sufren de una variedad de trastornos (Fig. 2).
La Nanomedicina por lo tanto, puede desempeñar un papel importante para garantizar la
cantidad suficiente del medicamento que entra en el cuerpo y permanecer durante largos
períodos, además de que se dirige específicamente a las áreas que necesitan tratamiento.
Se ha sabido durante muchos años que la identificación de la enfermedad o enfermedad muy
temprana puede ayudar a prevenir el daño a largo plazo o incluso la muerte en los
pacientes. Sin embargo es posible que muchas enfermedades no presenten síntomas visibles
durante muchos años, pero eso no quiere decir que el cuerpo humano no produzca evidencia
de problemas a nivel molecular, esa así como surgen los nanodiagnosticos.
11
Durante los próximos años, los beneficios de la nanomedicina y nuevas herramientas de
diagnóstico serán sentidos por un número creciente de pacientes que sufren un impacto
considerable en la salud mundial (18).
12
2.3 Dolor
2.3.1 ¿Qué es el dolor?
El dolor es una sensación desencadenada por el sistema nervioso. El dolor puede ser agudo o
sordo. Puede ser intermitente o ser constante. Se puede sentir dolor en algún lugar del cuerpo,
como la espalda, el abdomen o el pecho o sentir dolor generalizado, como los dolores
musculares durante una gripe (Fig. 2).
El dolor puede ayudar a diagnosticar un problema. Sin dolor, un ser humano se podría lastimar
gravemente sin saberlo o no darse cuenta de que tiene un problema médico que requiere
tratamiento. Una vez que el problema se trata, el dolor suele desaparecer. Sin embargo, a
veces el dolor continúa durante semanas, meses o años. Esto se conoce como dolor crónico.
Algunas veces el dolor crónico se debe a una causa constante, como cáncer o artritis. Otras
veces la causa es desconocida. Una persona puede tener más de un tipo de dolor crónico al
mismo tiempo.
Afortunadamente, existen muchas formas para tratar el dolor y este varía dependiendo de la
causa del dolor. Los analgésicos, la acupuntura y, algunas veces, la cirugía, pueden serle de
ayuda (3).
Figura 2. El dolor físico, un mal que ataca a la población todos los días
13
2.3.2 Tipos de dolor
El dolor puede ser dividido en dos categorías; nociceptivo y neuropático, estas dos debido a su
patogenia:
Nociceptivo
El dolor nociceptivo es causado por la estimulación de un sistema nervioso intacto que
funciona normalmente. Por la diferencia en el patrón de inervación, el dolor nociceptivo puede
ser clasificado como:
Somático: áreas superficiales muy inervadas con una localización precisa del dolor.
Visceral: órganos inervados difusamente con pobre localización del dolor.
El dolor nociceptivo es beneficioso para el organismo ya que invoca acciones de protección y
defensa para evitar mayor daño y para ayudar en la reparación tisular y regeneración.
En general este ocurre si el funcionamiento del sistema nervioso es correcto. Es una respuesta
fisiológica a una agresión (22).
Neuropático
En contraste, el dolor neuropático es causado por un sistema nervioso con función alterada. La
lesión del sistema nervioso y la patología causal pueden encontrarse a cualquier nivel del
neuroaxis. Puede haber una lesión en la periferia causada por un daño directo a los nervios
periféricos ocasionando una sección, compresión, estiramiento o atrapamiento e inflamación.
Es una descripción clínica (y no un diagnóstico), que requiere una lesión demostrable o una
enfermedad que cumpla los criterios diagnósticos neurológicos establecidos. El término lesión
se utiliza comúnmente cuando las pruebas diagnósticas (por ejemplo, imágenes,
neurofisiología, biopsias, pruebas de laboratorio) revelan una anormalidad o cuando hay un
trauma obvio (22).
Es más, cualquier alteración patológica de la estructura y función de los nervios periféricos
puede ser un estímulo primario que inicia el desarrollo de un dolor neuropático. La actividad
inflamatoria de las citoquinas podría ser un factor causal de ciertos síndromes neuropáticos.
Alteran el axón normal y la actividad de las células Schwann normales, específicamente
modificando la electrofisiología celular y la expresión del gen (23).
14
2.3.3 El dolor más frecuente
Los dolores de cabeza (cefaleas) son extremadamente frecuentes. Casi todas las personas
tienen dolor de cabeza de forma ocasional (Cuadro 2). Cuando ocurren repetidamente, son un
síntoma de cefalea crónica. El tipo más común de cefalea crónica es la cefalea tensional, que
en los países desarrollados afecta a más de un tercio de los hombres y a más de la mitad de las
mujeres. Menos conocida es la proporción de cefaleas crónicas caracterizadas por dolores de
cabeza muy frecuentes: hasta uno de cada 20 adultos sufre dolor de cabeza todos o casi todos
los días.
Casi nadie se salva de los dolores de cabeza, y es que son sumamente frecuentes: hasta 9 de
cada 10 adultos en algún momento de su vida consultan al médico por este motivo. Las
estadísticas demuestran que el dolor de cabeza o cefalea ocupa uno de los primeros lugares de
consulta, tanto con el médico general como con el especialista en Neurología (24).
Cuadro 2. Porcentaje que ocupan los tipos de dolor que atacan a la población
Tipo de dolor N %
Cabeza y/o cuello 9 28.4
Brazo y/o mano 3 9.4
Tórax 4 12.5
Espalda 3 9.4
Abdomen 7 21.9
Pelvis/periné 2 6.3
Pierna o miembros inferiores 4 12.5
La migraña también es muy frecuente, ya que afecta al menos a uno de cada siete adultos en
todo el mundo. Es hasta tres veces más común en mujeres que en hombres, tendencia que se
observa en todos los lugares. Esta diferencia se debe a factores hormonales (Fig. 4).
En la mayoría de los casos el tratamiento eficaz de las cefaleas no requiere especialistas ni
equipamiento y pruebas caras. Generalmente pueden tratarse adecuadamente en atención
primaria. Los componentes esenciales del tratamiento eficaz son la concienciación sobre el
problema, el diagnóstico correcto, la evitación de tratamientos inadecuados, las
modificaciones pertinentes del estilo de vida y el uso fundamentado de tratamientos
farmacológicos eficaces y rentables (25).
15
Desde el 2004 la Organización Mundial de la Salud (OMS) apoya el 17 de octubre como el día
mundial contra el dolor, una celebración que busca destacar la necesidad de encontrar alivio
para el sufrimiento de enfermedades como el cáncer o el Sida (26).
Figura 3. Las Cefaleas: el dolor más común en los seres humanos sin embargo, no es el más
preocupante
2.3.4 El dolor crónico o severo
El dolor es una sensación provocada por su sistema nervioso. Un dolor agudo le indica que
usted puede estar lesionado o tener un problema que necesita atención inmediata. El dolor
crónico es diferente. Las señales de dolor duran semanas, meses o hasta años. La causa puede
haber sido una lesión o una infección. Puede haber una causa continua de dolor, como la
artritis o cáncer. Pero en algunos casos no hay una razón específica.
Los problemas que causan dolor crónico incluyen:
 Dolores de cabeza
 Tensión en la zona baja de la espalda
 Cáncer
 Artritis
 Dolor por un nervio dañado
El dolor crónico, generalmente, no tiene cura. Pero hay tratamientos que pueden ayudar. Estos
incluyen medicamentos, acupuntura, estimulación eléctrica y cirugía (27).
16
Así mismo el uso de narcóticos extremadamente fuertes para el dolor agudo relacionado con la
cirugía y otras intervenciones médicas, así como para aliviar el dolor persistente (crónico) y el
dolor súbito de moderado a intenso. El dolor persistente se trata habitualmente con opiáceos
de acción prolongada que se liberan en el organismo lentamente y controlan el dolor durante
largos períodos. Se administran de modo permanente siguiendo un cronograma establecido, ya
sea que sientas o no dolor en ese momento (28).
2.4 Farmacología
2.4.1 ¿Qué es un Fármaco?
Un fármaco es aquella sustancia química purificada que se utiliza para el tratamiento, la cura,
la prevención o el diagnóstico de alguna enfermedad o también para inhibir la aparición de un
proceso fisiológico no deseado. El rasgo saliente y característico del fármaco será entonces el
de ser una sustancia bastante idéntica a las que el produce el propio organismo, que se aplica
de forma exógena al cuerpo y que provocará un cambio inmediato en la actividad celular, tal
es el fin, excluyentemente médico, de su utilización (29).
2.5 Fármacos utilizados para tratar el dolor
El tratamiento farmacológico es uno de los pilares de la estrategia terapéutica ante el dolor e

incluye no solo el uso de analgésicos sino también de fármacos para tratar los componentes
afectivos que padece el paciente.
Los fármacos para el tratamiento del dolor pueden dividirse en: analgésicos opioides,
analgésicos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), analgésicos simples y fármacos
coadyuvantes que incluyen anestésicos locales, antidepresivos, ansiolíticos,
anticonvulsivantes, neurolépticos, corticoides, simpaticolíticos y un grupo heterogéneo de
sustancias sin efecto directo sobre el dolor pero que utilizadas con los analgésicos pueden
mejorar la sintomatología del paciente.
17
Otras sustancias que no se consideran analgésicos, pero calman el dolor debido a que eliminan
su causa son el naproxeno (antiinflamatorio), benzocaína y lidocaína (anestésicos) y cafeína
(estimulante que incrementa los efectos de un analgésico) (30).
2.5.1. Clasificación de los Analgésicos
Analgésicos opioides
Los opioides son medicamentos que alivian el dolor, reducen la intensidad de las señales de
dolor que llegan al cerebro y afectan las áreas del cerebro que controlan las emociones, lo que
disminuye los efectos de un estímulo doloroso (31).
La capacidad del opio para aliviar el dolor e inducir al sueño se conoce desde hace siglos y ha
sido utilizada por todas las culturas con estos fines. El principal componente activo del opio es
la morfina y desde los años setenta se sabe que esta y otros alcaloides extraídos del opio
ejercen su acción mediante el estímulo de receptores específicos a los que se denominó
receptores opioides. Llamamos opiáceos a los analgésicos obtenidos directamente del opio y
opioides a los sintéticos con el mismo mecanismo de acción.
Son fármacos útiles para el tratamiento de cualquier tipo de dolor y está bien establecido su
uso en el dolor agudo y en el de los pacientes con cáncer (32).
Antiinflamatorios no esteroideos
Los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) reducen la fiebre y la inflamación

y alivian el dolor. Los ejemplos de AINE incluyen la aspirina, el ibuprofeno y el naproxeno
(33).
El mecanismo de acción de los antiinflamatorios es la inhibición de la síntesis de
prostaglandinas, sustancias endógenas mediadoras del dolor y la inflamación.
Los antiinflamatorios no esteroideos tienen una eficacia analgésica moderada y son capaces de
aliviar molestias de carácter muy diverso: cefaleas, artralgias, mialgias, tendinitis,
18
dismenorreas, dolores postoperatorios y postraumáticos, ciertos cólicos, dolores oncológicos
en fases iniciales, etc. La respuesta está en función de la dosis, pero presentan techo analgésico
a partir del cual la elevación de la dosis ya no proporciona efectos beneficiosos y sí más riesgo
de efectos adversos (32).
Analgésicos simples
Dentro de este grupo se encuentran sustancias con propiedades analgésicas similares a las
observadas con los antiinflamatorios no esteroideos pero que carecen de efecto
antiinflamatorio, como el paracetamol, el metamizol o el ácido acetilsalicílico a dosis bajas
(32).
Usando analgésicos que inhiban desde diferentes puntos la vía del dolor, se reduce la dosis de
cada uno, disminuyendo reacciones adversas (34).
2.5.2 La administración de los analgésicos
Es más fácil suprimir un dolor en sus comienzos que cuando ya está establecido, por lo que el
tratamiento debe comenzar en el momento más inmediato posible al estímulo doloroso. Sin
embargo, algunos opinan que los analgésicos se deben emplear solo cuando el paciente sufre
dolor (a demanda), ya que de esta manera solo se usa analgésico cuando el paciente siente
dolor y se evita el consumo de fármacos durante los períodos en los que se encuentra libre de
él. Esta práctica en realidad dificulta la obtención de una buena analgesia (32).
2.5.3 Analgésicos de acción dual: Tramadol HCl.
El tramadol es un analgésico opiáceo con un mecanismo dual de acción. Es una mezcla

racémica de los isómeros trans y cis observándose importantes diferencias desde el punto de
vista bioquímico, farmacológico y metabólico entre ambos enantiómeros.
Este medicamento se usa para ayudar a aliviar el dolor moderado a moderadamente severo. El
tramadol es similar a los analgésicos opioides ( narcóticos ). Funciona en el cerebro para
cambiar la forma en que su cuerpo se siente y responde al dolor (35).
19
El tramadol es un análogo sintético de la codeína, con una menor afinidad que esta hacia los
receptores opioides (Fig. 4).
La forma de liberación prolongada de tramadol es para el tratamiento del dolor 24 horas al
día. Esta forma de tramadol no es para el uso en una medida que sea necesaria para el dolor
(36).
El tramadol es eficaz como adyuvante para aliviar el dolor en osteoartritis en combinación con
los fármacos anti-inflamatorios no esteroideos (AINES). La Organización Mundial de la Salud
clasifica el tramadol en el peldaño II de la escalera de dolor. La ausencia de efectos
gastrointestinales y de efectos cardiovasculares significativos permite que el tramadol pueda
ser una buena alternativa para las personas con artritis que no toleran los AINES (37).
El tramadol es eficaz en el dolor post-operatorio pero no puede ser utilizado como adyuvante
de la anestesia debido a sus propiedades sedantes y a la alta incidencia de depresión
respiratoria post operatoria observada en algunos casos (38).
Figura 4. Presentación comercial del Clorhidrato de Tramadol, utilizado para dolores muy intensos
2.5.3.1 Farmacocinética
El tramadol se administra por vía oral, rectal, intramuscular e intravenosa.

La biodisponibilidad aumenta con la edad y disminuye en los pacientes con insuficiencia renal
o hepática. Después de la administración intramuscular o rectal, la biodisponibilidad es del
100% y 78%, respectivamente. La presencia de alimento en el estómago no afecta la absorción
20
del tramadol. El efecto analgésico máximo coincide con las máximas concentraciones en
plasma del metabolito M1, y se mantiene durante unas 6 horas (38).
2.5.3.2 Toxicidad
Toxicidad por tramadol: La reacción tóxica del cuerpo a la sustancia, posiblemente a través de
una reacción alérgica o sobredosis (39).
El tramadol no fue mutagénico en los siguientes ensayos: prueba de Ames con Salmonella y
activación microsomal, ensayo CHO / HPRT de células de mamíferos, ensayo de linfoma de
ratón (en ausencia de activación metabólica), ensayos de mutación letal dominante en ratones,
prueba de aberración cromosómica en hámsters chinos y pruebas de micronúcleos ósea en
ratones y hámsters chinos. Unos resultados débilmente mutagénicos ocurrieron en presencia
de activación metabólica en el ensayo de linfoma de ratón y ensayo de micronúcleos en ratas.
En general, el peso de la evidencia de estas pruebas indica que el tramadol no representa un
riesgo genotóxico para el ser humano (38).
2.5.3.3 Contraindicaciones
 Intoxicación aguda con alcohol, hipnóticos, analgésicos que actúan a nivel central,
opiáceos o drogas psicotrópicas (riesgo de depresión respiratoria).
La relación riesgo-beneficio debe ser considerada cuando existan los siguientes problemas
médicos:
 Insuficiencia hepática (el metabolismo del tramadol y del metabolito M1 están
reducidos)
 Aumento de la presión intracraneal o trauma en la cabeza (tramadol causa cambios
pupilares [miosis] que puede ocultar la existencia, extensión o curso de la patología
intracraneal)
 Insuficiencia renal (disminuye la velocidad y la extensión de la excreción del tramadol
y de su metabolito activo M1)
21
 Riesgo de depresión respiratoria
 Convulsiones (tramadol puede aumentar el riesgo de convulsiones en pacientes que
toman neurolépticos u otras drogas que reducen el umbral convulsivo) (40).
2.6 Liberación Controlada de Fármacos
El objetivo principal de la liberación controlada es simple: conseguir la cantidad correcta del

agente activo, en el momento adecuado y en el lugar preciso. Este método de liberación se usa
habitualmente para prolongar el tiempo que la dosis terapéutica está presente de forma
efectiva utilizando una única dosis, y para eliminar o minimizar las concentraciones que
exceden los requerimientos terapéuticos (41).
Se trata de alcanzar una cinética de liberación de orden cero y no suelen existir cambios en la
concentración del fármaco en el organismo (comparándolo con los cambios intermitentes de
concentración en las dosificaciones convencionales) (42).
2.6.1 Sistemas de administración de fármacos
Los sistemas de administración de fármacos están diseñados tecnológicamente para la

administración dirigida y / o liberación controlada de agentes terapéuticos.
La práctica de la administración de fármacos ha cambiado drásticamente en las últimas
décadas y aún mayores cambios se prevén en un futuro próximo. Los ingenieros biomédicos
han contribuido en gran medida a nuestra comprensión de las barreras fisiológicas a la
administración de fármacos eficaces, tales como el transporte en el sistema circulatorio y el
movimiento de drogas a través de células y tejidos; también han contribuido al desarrollo de
varios nuevos modos de administración de fármacos que han entrado en la práctica clínica
(43).
22
2.6.2 Tecnologías que se investigan
La investigación actual sobre los sistemas de administración de fármacos se puede describir en

cuatro grandes categorías: las rutas de entrega, vehículos de reparto, carga y estrategias de
focalización.
Vías de Entrega
Los medicamentos se pueden tomar de varias maneras por la boca, por inhalación, por
absorción cutánea, o por inyección intravenosa. Cada método tiene ventajas y desventajas, y
no todos los métodos se pueden usar para cada medicamento. La mejora de los métodos de
administración actuales o el diseño de nuevos métodos pueden incrementar el uso de los
medicamentos existentes (44).
Matrices de microagujas son un ejemplo de un nuevo método para administrar medicamentos
a través de la piel. En estas matrices, docenas de agujas microscópicas, cada uno mucho más
delgadas que un mechón de pelo, se pueden fabricar para contener un medicamento. Las
agujas son tan pequeñas que, a pesar de que penetran en la piel, que no llegan a los nervios en
la piel, proporcionando de este modo medicamentos sin dolor.
Científicos financiados por el National Institute of Biomedical Imaging and Bioengineering
NIBIB (44), están desarrollando un parche de este tipo con una matriz de microagujas solubles
para la administración de la vacuna, como se observa en la Fig. 5.
Figura 5. Parche con Microagujas desarrollado en el NIBIB
23
Los vehículos de reparto
La nanotecnología está abriendo nuevas vías para vehículos de administración de fármacos.

Investigadores financiados por el NIBIB han reportado resultados prometedores en el
desarrollo de un tratamiento para el Glioblastoma, un cáncer cerebral devastador.
Otros investigadores financiados por el NIBIB están desarrollando un sistema de

administración de fármacos utilizando un tipo de bacteria que tiene un sensor de navegación
de dos partes del sistema magnético y oxígeno (44).
2.6.3 Áreas importantes para la investigación
A medida que los científicos estudian cómo las enfermedades se desarrollan y progresan,
también están aprendiendo más sobre las diferentes maneras en que nuestros cuerpos
responden a la enfermedad y la influencia de las señales ambientales o genéticos
específicos. Junto con los avances en la tecnología, esta mayor comprensión sugiere nuevos
enfoques para la investigación de administración de fármacos. Las áreas clave para la
investigación futura incluyen:
Cruzar la barrera sangre-cerebro (BBB) en las enfermedades cerebrales y trastornos
La barrera hematoencefálica (BBB) es un conjunto de células que están alrededor de los vasos
sanguíneos en todo el cerebro. Protege el preciado tejido cerebral de las toxinas que existen en
el torrente sanguíneo, pero es un obstáculo importante para el tratamiento de trastornos
cerebrales, ya que también impide el paso de las drogas (45).
Cuando funciona correctamente, las diferentes células que componen la barrera BBB regulan
constantemente la transferencia de sustancias esenciales entre el torrente sanguíneo y el
sistema nervioso central, así como reconocer y bloquear la entrada de sustancias que pueden
dañar el cerebro (Fig.6).
La administración de fármacos en el cerebro es fundamental para el éxito del tratamiento de
ciertas enfermedades tales como tumores cerebrales, pero se necesitan mejores métodos para
cruzar o pasar por alto la barrera BBB. Uno de los métodos actualmente en estudio utiliza una
24
avanzada técnica de ultrasonido que interrumpe brevemente la función de la barrea y
seguridad por lo que los medicamentos pueden dirigirse a los tumores cerebrales directamente,
sin la intervención quirúrgica necesaria (44).
Figura 6. Cruzar la barrera BBB, uno de los mayores retos a considerar para la administración
localizada de fármacos
Mejorar la administración dirigida intracelular
Así como el sistema inmunológico defiende al cuerpo contra la enfermedad, cada célula tiene
también procesos internos para reconocer y deshacerse de sustancias potencialmente nocivas y
objetos extraños. Estos agentes extranjeros pueden incluir medicamentos encerrados en
vehículos de administración dirigida. De manera que los investigadores trabajan para
desarrollar métodos fiables de entrega de tratamientos para las células diana, además la
ingeniería sigue siendo necesaria para asegurar que los tratamientos lleguen a las estructuras
correctas dentro de las células (44).
La combinación de Diagnóstico y Tratamiento
El pleno potencial de los sistemas de administración de fármacos se extiende más allá del
tratamiento. Mediante el uso de tecnologías avanzadas de imagen con la ejecución selectiva,
los médicos podrían algún día ser capaz de diagnosticar y tratar enfermedades en un solo paso,
una nueva estrategia llamada teranósticos (44).
25
2.7 Método sol-gel para la síntesis de nanomateriales
El proceso sol-gel representa una nueva alternativa para la preparación de vidrios y cerámicas.
Este proceso se utiliza en la obtención de materiales cerámicos y consiste en la preparación de
un sol, la gelación del mismo y la remoción del solvente para formar el sólido.
Un sol es una dispersión de partículas coloidales en fase líquida que son suficientemente
pequeñas para permanecer suspendidas por movimiento Browniano. Un gel es un sólido
consistente de al menos dos fases: una fase sólida que forma una red que atrapa e inmoviliza a
una fase líquida (46).
En el proceso sol-gel (Fig. 7) la solución o precursor puede incluir alcóxidos metálicos,
soluciones salinas metálicas, y otras soluciones conteniendo complejos metálicos. Los
precursores más comúnmente utilizados en el proceso sol-gel son los alcóxidos metálicos.
Estos reaccionan con agua a través de las reacciones de hidrólisis y condensación (que es
prácticamente una polimerización) hasta conducir a un óxido metálico amorfo, el alcohol
producido durante la reacción de hidrólisis se remueve fácilmente durante el proceso.
El término “sol-gel” se aplica entonces ampliamente para describir la síntesis de óxidos
inorgánicos por los métodos de la química tradicional. Este proceso ofrece muchas ventajas
cuando se compara con la ruta convencional para producir vidrios y cerámicos a partir de
polvos. El producto de las transiciones sol-gel se conoce como alcogel. Después de la
transición sol-gel, la fase solvente se remueve de los poros de la red interconectada. Si se
remueve mediante un tratamiento térmico convencional, el resultado es un xerogel. Si se
remueve a través de evacuación supercrítica, el resultado es un aerogel (47).
La remoción del solvente, de los poros del alcogel, tiene efectos dramáticos en las propiedades
del producto final. Los aerogeles tienen baja densidad y son muy buenos aislantes térmicos y
acústicos cuando son colocados entre placas de vidrio. Los xerogeles son más densos que los
aerogeles, tienen un área superficial grande y son a menudo microporosos; estos pueden usarse
como soporte de catalizadores, conductor iónico (cuando es dopado apropiadamente), y como
precursor para una gran variedad de vidrios, cerámicas, recubrimientos y fibras, dependiendo
del método de preparación (48).
Las xerogeles de sílica se han utilizado experimentalmente como estructuras de soporte para
sistemas químicos a escala molecular. Este tipo de materiales se ha usado en construcciones
26
tridimensionales donde los huéspedes (ej. cúmulos atómicos y moléculas orgánicas) se
dispersan en la matriz de SiO2. La nula reactividad química de la matriz del SiO2 es una
consideración especial. Ya que hay sólo una mínima interacción entre la matriz y las
inclusiones o cúmulos huéspedes, estos pueden interactuar libremente entre ellos (49).
Figura 7. Proceso Sol-Gel, para la síntesis de nanopartículas y nanomateriales
2.8 Técnicas de Caracterización
Las pruebas de caracterización aplicadas a un material, sirven para identificarlo y evaluar sus
propiedades físico-químicas presentes. Las técnicas que nos proporcionan estructura química,
propiedades físico-químicas son aplicables a todos los materiales, además de estas pruebas
específicas para cada material, los nano-materiales tendrán que ser caracterizados con técnicas
a nanoescala propias al material estudiado, todos los materiales deben quedar plenamente
identificados con el número de pruebas (3, 5, 10…etc.) las necesarias que demuestren su
identidad (50).
27
2.8.1 Espectrofotometría ultravioleta-visible
Utiliza la radiación de espectro electromagnético, en cuya longitud de onda está comprendida

entre 100 a 800 nm causando un efecto en la materia capaz de producir transiciones
electrónicas entre orbitales atómicos y/o moleculares de la sustancia.
La base de la espectrofotometría UV-vis y su uso en el análisis cuantitativo se rigen por la ley
de Beer-Lambert (Ecuación 1):
𝑨 = 𝜺𝒍𝒄 Ecuación 1
La absorbancia (A) es directamente proporcional con la longitud de la trayectoria (l, cm) y la

concentración (c, mol/L). El coeficiente de extensión molar “𝜀” (L mol-1cm-1) es la medida de
la cantidad de luz absorbida por unidad de concentración. Esta ley es válida solo para muestras
con bajas concentraciones (51).
2.8.2 Espectroscopia Infrarroja con Transformada de Fourier
La espectroscopia infrarroja se debe a las vibraciones y rotaciones que sufre una molécula
debido al cambio neto en el momento dipolar, con lo cual es posible determinar la evidencia
de los grupos funcionales presentes en la muestra analizada.
La región infrarroja (IR) de espectro comprende radiación con un numero de onda de 12800 a
10 cm-1. En el cuadro 3, se muestran las regiones que comprende el espectro infrarrojo. En la
espectroscopía infrarroja, las muestras analizadas se pueden encontrar en fase líquida, sólida o
gaseosa donde se es atravesada por un haz de luz infrarroja.
Existen diferentes formas de preparar las muestras para la absorción de infrarrojo, como por
ejemplo: la formacion de pastillas de bromuro de potasio (KBr), ya que el KBr finamente
pulverizado cuando es sometido a una presión suficiente proporciona propiedades como las
del vidrio: transparente y translucido.
Los espectros resultantes casi siempre presentan bandas en 3420 y 1940 cm-1 las cuales se
debe a la humedad absorbida. El KBr por ser iónico transmite la mayor parte de la región del
infrarrojo, además intercambia iones con los hidruros de aminas o sales inórgnicas, támbien
puede presentar polimorfismo debido a las fuerzas que intervienen en la preparación de la
pastilla (52).
28
Cuadro 3. Región que comprende el espectro del infrarrojo
Región Longitud de onda (λ), ̃ ),

Número de onda (𝒗 Frecuencias (v), Hz
-1
µm cm
Cercana 0.78 a 2.5 12800 a 4000 3.8x1014 a 1.2x1014
Media 2.5 a 50 4000 a 200 1.2x1014 a 6x1012
Lejana 50 a 1000 200 a 10 6x1014 a 3x1011
La más utilizada 2.5 a 15 4000 a 670 1.2x1014 a 2x1013
2.8.3 Adsorción-Desorción de Nitrógeno
Las medidas de adsorción de gases se utilizan ampliamente para la caracterización de una

amplia variedad de sólidos porosos, como óxidos, carbones, zeolitas o polímeros orgánicos. A
medida que disminuye el tamaño del poro aumenta el potencial de adsorción.
En el caso de que el poro sea suficientemente ancho las moléculas se irán adsorbiendo
formando una monocapa, y a medida que aumenta la cantidad adsorbida, el adsorbato se
ordena en capas sucesivas (llenado en multicapas). La cantidad de gas adsorbido a una
temperatura dada para distintas presiones relativas de gas se conoce como isoterma de
adsorción y de acuerdo a la curva presentada se va a clasificar en 6 tipos diferentes (Fig. 8):
Isoterma tipo I: se caracteriza porque la adsorción se produce a presiones bajas. Característica
de los sólidos microporosos.
Isoterma tipo II: característico de sólidos macroporosos o no porosos, tales como negros de
carbón.
Isoterma tipo III: ocurre cuando la interacción adsorbato-adsorbente es baja. Ejemplo:
adsorción de agua en negros de carbón grafitizados.
Isoterma tipo IV: característico de sólidos mesoporosos. Presenta un incremento de la cantidad
adsorbida importante a presiones intermedias, y ocurre mediante un mecanismo de llenado en
multicapas.
Isoterma tipo V: al igual que la isoterma tipo III, es característico de interacciones adsorbato-
adsorbente débiles, pero se diferencia de la anterior en que el tramo final no es asintótico.
29
Isoterma tipo VI: poco frecuente. Este tipo de adsorción en escalones ocurre sólo para sólidos
con una superficie no porosa muy uniforme. Ejemplo: adsorción de gases nobles en carbón
grafitizado (53).
Figura 8. Representación esquemática de los seis tipos de isotermas de adsorción
2.8.4 Análisis Termogravimétrico
La técnica de Análisis Termogravimétrico (TGA) mide la cantidad y la tasa de cambio en el

peso del material en función de la temperatura o tiempo bajo una atmosfera controlada. Esta
técnica nos da información de humedad y volatilidad contenida en el material, estabilidad
térmica, descomposición cinética, estabilidad de oxidación, composición de los
multicomponentes del sistema.
En la fig. 9 se muestra el principio de TGA, la balanza funciona con un principio de equilibrio
nulo (cantidades iguales de luz brillan sobre los dos fotodiodos). La cantidad de corriente
aplicada es proporcional a la pérdida o ganancia de peso de la muestra. La curva de TGA
obtenida del material se ve afectaba por: el portamuestras (aluminio, platino), masa de la
muestra, velocidad de transferencia de calor, atmosfera del horno (54).
30
Balanza
Peso
Luz Luz
Muestra
Fotodiodo
Fotodiodo Fotodiodo Fotodiodo

Horno
Cantidad iguales de luz Cantidad desiguales de luz
Figura 9. Principio de funcionamiento del TGA mostrado con diagramas
2.8.5 Microscopía Electrónica de Barrido (MEB)
El Microscopio electrónico de barrido o SEM (Scanning Electron Microscopy), utiliza un haz

de electrones en lugar de un haz de luz para formar una imagen ampliada de la superficie de
un objeto. Es un instrumento que permite la observación y caracterización superficial de
sólidos inorgánicos y orgánicos. Tiene una gran profundidad de campo, la cual permite que se
enfoque a la vez una gran parte de la muestra.
El microscopio electrónico de barrido está equipado con diversos detectores, entre los que se
pueden mencionar: el detector de electrones secundarios para obtener imágenes de alta
resolución SEI (Secundary Electron Image), un detector de electrones retrodispersados que
permiten la obtención de imágenes de composición y topografía de la superficie BEI
(Backscattered Electron Image), y un detector de energía dispersiva EDS ( Energy Dispersive
Spectrometer) permite colectar los Rayos X generados por la muestra y realizar diversos
análisis semicuantitativo y de distribución de elementos en superficies.
Se pueden realizar estudios de los aspectos morfológicos de zonas microscópicas de los
distintos materiales con los que trabajan los investigadores científicos y las empresas privadas,
además del procesamiento y análisis de las imágenes obtenidas. Las principales utilidades del
31
SEM son la alta resolución (~1 nm), la gran profundidad de campo que le da apariencia
tridimensional a las imágenes y la sencilla preparación de las muestras.
La preparación de las muestras es relativamente sencilla las principales características son:
muestra sólida, conductora. Caso contrario, la muestra es recubierta con una capa de carbón o
una capa delgada de un metal como el oro para darle propiedades conductoras a la muestra. De
lo contrario, las muestras no conductoras se trabajan en bajo vacío (55).
32
CAPITULO III
METODOLOGÍA
3.1 Síntesis de la matriz nanoestructurada por el método sol-gel
3.1.1 Síntesis de la matriz nanoestructurada de 5g de SiO2 –Tramadol 10%
Materiales Reactivos
 Matraz de tres bocas 250 mL  0.5 mL de Tramadol (HCl)
 Parrilla eléctrica  12 mL Agua destilada
 Soporte universal  19 mL TEOS (Tetraetilortosilcato)
 Agitador magnético  39 mL etanol absoluto (100%)
 Embudo de adición  0.05 g GABA (ácido γ - aminobutírico)
 Vaso de precipitado 50 mL  Ácido sulfúrico (H2SO4) 0.5 M
 Probeta 100 mL
 Pipeta graduada 5mL
La síntesis de SiO2-Tramadol 10%, se realizó por el método para la síntesis de nanomateriales

por sol-gel con una relación molar alcóxido-agua 1:8. Como paso inicial, se colocó el sistema
para la reacción con el material de vidrio y el soporte universal, tal como se muestra en la
Fig.10a. Una vez montado el reactor se agregó el etanol absoluto al 100% (Sigma-Aldrich) y
el medicamento a encapsular (en este caso 0.5 mL de Tramadol (HCl, inyectable),
correspondiente a la muestra de 10%) y posteriormente el ácido γ-aminobutírico (GABA
Sigma-Aldrich) el cuál había sido disuelto previamente en agua destilada, una vez agregados
todos los reactivos antes mencionados fue mantenido en agitación constante.
Antes de continuar se midió el pH de la solución, registrando un valor superior a 7.50 por lo
que se ajustó agregando 1 mL de una solución de ácido sulfúrico (H2SO4, a 0.5 M) con lo cual
se consiguió ajustar el pH en un intervalo de 4-5, el cual resulto óptimo para favorecer la
gelación del producto.
33
Una vez ajustado el pH se comenzó agregar el alcóxido Tetraetilortosilcato (TEOS, Sigma-
Aldrich 98%) a través de un embudo de adición con un flujo aproximado de 1 gota cada 10
segundos, hasta que la cantidad se agotara (prolongándose por casi 3 horas).
Finalmente se mantuvo en agitación constante alrededor de 2 días hasta la formación del gel,
ya obtenido fue trasladado a un vaso de precipitado para ser secado a temperatura ambiente
para su posterior molienda en un mortero de Ágata (Fig. 10b).
Figura 10. a) Sistema para la reacción de síntesis de la matriz nanoestructurada de SiO2, b) Gel en
proceso de envejecimiento para su posterior molienda.
3.1.2 Síntesis de la matriz nanoestructurada de 5g de SiO2 –Tramadol 20%
Materiales Reactivos
 Matraz de tres bocas 250 mL  0.1 mL de Tramadol (HCl)
 Parrilla eléctrica  12 mL agua destilada
 Soporte universal  19 mL TEOS (Tetraetilortosilcato)
 Agitador magnético  39 mL etanol absoluto 100%
 Embudo de adición  0.05 g GABA (ácido γ - aminobutírico)
 Vaso de precipitado 50 mL  Ácido sulfúrico (H2SO4) 0.5 M
 Probeta 100 mL
 Pipeta graduada 5Ml
34
La síntesis de SiO2-Tramadol 20%, se realizó por el método para la síntesis de nanomateriales
por sol-gel con una relación molar alcóxido-agua 1:8. Como paso inicial, se colocó el sistema
para la reacción con el material de vidrio y el soporte universal, tal como se muestra en la
Fig.11a. Una vez montado el reactor se agregó el etanol absoluto al 100% (Sigma-Aldrich) y
el medicamento a encapsular (en este caso 1 mL de Tramadol (HCl, inyectable), volumen
correspondiente a la muestra de 20%) y posteriormente el ácido γ-aminobutírico (GABA
Sigma-Aldrich) el cuál había sido disuelto previamente en agua destilada, una vez agregados
todos los reactivos antes mencionados fue mantenido en agitación constante.
Antes de continuar se midió el pH de la solución, registrando un valor superior a 7.50 por lo
que se ajustó agregando 1 mL de una solución de ácido sulfúrico (H2SO4, a 0.5 M) con lo cual
se consiguió ajustar el pH en un intervalo de 4-5, el cual resulto óptimo para favorecer la
gelación del producto.
Una vez ajustado el pH se procedió a agregar el alcóxido Tetraetilortosilcato (TEOS, Sigma-
Aldrich 98%) a través de un embudo de adición con un flujo aproximado de 1 gota cada 10
segundos, hasta que la cantidad se agotara (prolongándose por casi 3 horas).
Finalmente se mantuvo en agitación constante alrededor de 2 días hasta la formación del gel,
ya obtenido fue trasladado a un vaso de precipitado para ser secado a temperatura ambiente
para su posterior molienda en un mortero de Ágata, como se muestra (Fig. 11b).
Figura 11. a) Matraz de 3 bocas, reactor para la Síntesis de la matriz nanoestructurada de SiO2 al 20%,
b) Molienda del solido obtenido en un mortero de ágata.
35
3.2 Metodología: Caracterización
3.2.1 Espectroscopia Infrarroja con Transformada de Fourier (FTIR)
Para la obtención de la oblea, en un horno se colocó el bromuro de potasio (KBr) a 70°C y las
muestras de las matrices nanoestructuradas de SiO2-Tramadol 10% y SiO2-Tramadol 20% a
35°C, ambas durante 15 minutos, para secarlas. Se pesaron 96 mg de KBr y 4 mg de cada
muestra, una vez pesadas fueron colocadas y mezcladas en un mortero de ágata para su
molienda. Posteriormente se colocaron los100 mg (KBr-muestra) en un dado como se muestra
en la Fig.12. El dado se colocó en una prensa hidráulica aplicando una fuerza de 6 libras.
Finalmente se obtuvo la oblea, la cual se colocó en un portamuestras y se corrió en el espectro
infrarrojo en el equipo Affinity-1 Shimadzu.
Figura 12. Colocación de los 100 mg de polvo de la muestra en el dado, para el análisis FTIR
3.2.2 Perfil de Liberación: Espectroscopia UV-Vis
Se fabricó una oblea de 500 mg de las muestras (SiO2-Tramadol 10% y SiO2-Tramadol 20%)
utilizando un dado el cual se colocó en una prensa hidráulica aplicando una fuerza de 6 libras.
Para las pruebas de liberación del fármaco encapsulado se utilizó un Disolutor Electrolab
Dissolution Tester (USP) TDT-08L (Fig. 13a), en el cual se asemejan las condiciones de
temperatura y movimiento a las del cuerpo humano (37°c y 50 rpm), por lo que las obleas de
36
500 mg fueron colocadas dentro de los vasos que contenían 1L de agua destilada y cada 15
minutos se tomó una alícuota de 3 mL de cada muestra y se midió su absorbancia en el
espectrofotómetro UV-Vis (fig. 13b), devolviendo este volumen al vaso para mantener un
volumen constante.
Figura 13. a) Disolutor Electrolab Dissolution Tester (USP) TDT-08L, b) Equipo de espectrofotometría
UV-Vis
3.2.3 Análisis Termogravimétrico TGA
Las muestras sintetizadas de las matrices nanoestructuradas de SiO2-Tramadol 10% y SiO2-

Tramadol 20% (polvo fino y completamente seco) se caracterizaron mediante
termogravimetría utilizando un equipo Simultaneous Thermal Analyzer STA i-1000 que se
muestra en la fig.14. Las condiciones de análisis para la realización de esta técnica fueron:
intervalo de calentamiento de 50 hasta 800ºC a una velocidad de 10ºC/min en una atmosfera
de nitrógeno.
El equipo se encendió 20 minutos antes de realizar el análisis comenzando con el recirculador,
el flujo de nitrógeno fue abierto a 10, y el horno y la computadora también fueron encendidos.
Para estabilizar el equipo se colocaron los dos portamuestras de platino vacíos en la
termobalanza y después se esperó hasta que la corriente (en Voltz) se estabilizara.
Posteriormente, solo en uno de los portamuestras se colocaron aproximadamente 10 mg de
muestra manteniendo el otro vacío para que funcionara como el blanco y se subió el horno del
37
equipo, antes de comenzar el análisis fue necesario dejar que se estabilizara el peso y una vez
que ocurrido eso, se dio inicio con el análisis que duró 2 horas aproximadamente.
Figura 14. Equipo Simultaneous Thermal Analyzer STA i-1000, para el análisis térmico de muestras
3.2.4 Adsorción-desorción de nitrógeno (BET)
Las muestras sintetizadas de las matrices nanoestructuradas SiO2-Tramadol HCl 10% y SiO2-
Tramadol HCl 20% (polvo fino y completamente seco) se caracterizaron mediante la técnica
adsorción-desorción de N2 utilizando el equipo Micrometics Belsorp II, Bell Japan Inc
(Fig.15).
El equipo cuenta con una capacidad para 3 celdas, en donde se colocaron las dos muestras
(SiO2-Tramadol HCl 10% y SiO2-Tramadol HCl 20%) y una de dejó vacía (cero). En cada
celda se colocó una varilla de vidrio, un filtro y una tapa. Posteriormente se pesó en una
balanza analítica para registrar el peso de la celda vacía y una vez realizado esto se les agregó
la muestra (0.5 gr. aproximadamente) y nuevamente se pesaron.
Las celdas fueron colocadas en el portamuestras del equipo sin el tapón a fin de desgasificar
las muestras colocadas en las celdas. Se abrieron las válvulas de vacío y se calentó a 37°C por
12 hrs. Una vez transcurrido el tiempo de desgasificación, las celdas con muestra fueron
pesadas y colocadas en el equipo, en el recipiente contenedor de las celdas fue colocado
nitrógeno líquido. Las celdas se analizaron por más de 24 hrs con una temperatura de
adsorción de 77K.
38
Figura 15. Equipo Micromeritics Belsorp II, Bell Japan Inc., para análisis termogravimétricos.
3.2.5 Microscopía Electrónica de Barrido (MEB)
La caracterización de las muestras por microscopia electrónica de barrido (MEB), fue llevada
a cabo con un microscopio JEOL JSM-6010LV, para el análisis de las muestras no fue llevado
a cabo ningún tratamiento previo.
39
CAPITULO IV
RESULTADOS
4.1 Síntesis de la matriz nanoestructurada de SiO2-Tra (HCl), por el método sol-gel
Como resultado de la síntesis por el método sol-gel, fue posible la obtención de una matriz
nanoestructurada de Dióxido de silicio SiO2 (método explicado previamente), obteniendo un
producto cuyas dimensiones comprenden un tamaño de poro característico a la sílica, el cual
se encuentra entre 2.5 y 30 nm. Además, se logró incorporar exitosamente el fármaco
Clorhidrato de Tramadol dentro de la matriz obtenida, a la que debido al tamaño de poro se le
clasifica como: mesoporosa, obteniendo así dos muestras de diferentes concentraciones, las
cuales fueron sintetizadas con una relación molar alcóxido-agua 1:8 (variando la cantidad de
Tramadol dependiendo de la concentración del mismo). Las muestras obtenidas SiO2-Tra 10%
y SiO2-Tra 20%, cuyas características físicas las describen como polvo blanco finamente
molido y perfectamente seco, para sus posteriores análisis requeridos (Fig. 16).
Fueron caracterizadas mediante varias técnicas con el fin de comprobar que el producto de la
síntesis fuera efectivamente el esperado, así mismo para obtener información relacionada a los
tipos de materiales y a la liberación del fármaco encapsulado en la matriz.
Figura 16. Producto final de la síntesis por sol-gel, para la matriz nanoestructurada de SiO2
40
4.2 Espectroscopia Infrarroja con Transformada de Fourier
El análisis de infrarrojo por transformada de Fourier FTIR, mostró un espectro del Tramadol
HCl muy similar al reportado anteriormente en la literatura (56) existente sobre el mismo
compuesto químico.
60
Tramadol HCl
% Transmitancia (u.a.)
50
40
30
20
10
4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500

-1
Wavenumber(cm )
Gráfico 1. Espectro infrarrojo obtenido del tramadol (HCl)
El grafico 1, muestra el análisis del espectro infrarrojo del Clorhidrato de Tramadol (HCl,
utilizado en su forma comercial inyectable), en este, se pueden observar los picos
característicos del compuesto químico con sus respectivas vibraciones, las cuáles son descritas
más adelante, con este espectro IR; es posible afirmar que en efecto el producto comercial
utilizado corresponde al Tramadol HCl, nuestro fármaco de interés.
Y que el análisis efectuado ha sido realizado de la manera correcta, así mismo es importante
mencionar que de acuerdo a las referencias obtenidas para la elaboración del presente trabajo,
existe una pequeña pero importante variación en la colocación de los picos del espectro
obtenido, respecto a los encontrados en los diferentes medios de información, situación que
será explicada y justificada con los parámetros contenidos en el cuadro, que contiene los
estándares adecuados para dicho compuesto, los valores obtenidos y los grupos y fenómenos
causantes de los mismos.
41
Cuadro 4. Valores de referencia para los picos del IR obtenidos
Punto Valor estándar de los Valor de los picos

Grupos
picos (cm-1) observados(cm-1)
A C-H
3150-3050 3055 Estiramiento
(Aromático)
B C-H
3000-2850 2900 Estiramiento
(Alifático)
C N-H
3500-3100 3300
Estiramiento
D C-N
1350-1000 1250
Estiramiento
E C=C
1600-1475 1725
Estiramiento
F C-O
1300-1000 1290
Estiramiento
Como se puede observar en el cuadro, para los puntos que corresponden a las letras D, E y F,
el intervalo de referencia no coincide con el valor obtenido y se puede decir que se encuentra
fuera del mismo, sin embargo, según la literatura consultada una vibración puede contener un
margen de error de +-50 cm-1 y ser considerada correcta como se observa en el punto F, pero
ese no fue el caso para los puntos D y el E, a los cuales se les atribuyó tal variación a la
presentación utilizada del clorhidrato de tramadol, el cual se encontraba en su forma
inyectable cuyos componentes aparte del principio activo son acetato sódico (CH3COONa) y
agua para inyectables.
42
4.3 Perfil de Liberación (UV-Vis)
La liberación del Tramadol (HCl) de la matriz nanoestructurada de Dióxido de Silicio, es

mostrada en el gráfico 2, en las cuales el comportamiento ascendente permite observar que
efectivamente se obtuvo una liberación exitosa del fármaco encapsulado para ambas muestras
SiO2-Tra 10% y SiO2-Tra 20% respectivamente.
SiO2-Tra 10% SiO2-Tra 20%

0.25 0.4
Absorbancia (nm)
Absorbancia (nm)
0.2 0.3
0.15
0.2
0.1
0.05 0.1
0 0
0 60 120 180 240 300 0 60 120 180 240 300
Tiempo (min) Tiempo (min)
Gráfico 2. a) Absorbancia registrada por la muestra de SiO2 -Tra10%, b) muestra SiO2 –Tra 20%, en ambos
se puede observar el aumento de la misma de forma prolongada
Los gráficos describen, el comportamiento de la matriz nanoestructurada de SiO2-Tramadol 10

y 20%, desde el minuto 0 cuando fue colocada la oblea dentro del medio que actuaría como
simulador del cuerpo humano hasta el minuto 300, punto en el que fue terminado el análisis y
se dejaron de tomar las alícuotas. Dicha línea obtenida, muestra un aumento para el caso del
grafico 2a), en el que se registra un aumento que va del 0.06 al 0.15 nm de absorbancia
durante la primera hora, siendo este tiempo en el cual se registró mayor liberación del fármaco
y seguido por el lapso de 0.175 a 0.225 nm de absorbancia durante la tercer hora, transcurrido
ese tiempo, la liberación del fármaco se mostró con una pequeña disminución a las 4 horas
para posteriormente mantenerse constante, hasta el término de su análisis.
Por otra parte para el grafico 2b), muestra un comportamiento más estable para la liberación
del fármaco, sin embargo la liberación comienza transcurridos 40 minutos después de la toma
de la primera alícuota, al igual que en la muestra del 10% la liberación máxima se da durante
los primeros minutos representado aquí una absorbancia de 0.08 a 0.24 nm de absorbancia
dentro de la segunda hora, para después disminuir ligeramente durante la tercer hora de
43
liberación registrando un aumento de 0.24 a 0.3 y durante las dos últimas horas del registro se
mostró un ligero aumento para después mantenerse estable.
Esto mejora notablemente la acción del fármaco y el tiempo de respuesta del mismo una vez
introducido en el cuerpo humano, debido a que normalmente el tiempo de vida del tramadol
(HCl) en el cuerpo humano es de 2 a 3 horas.
4.4 Análisis Termogravimétrico (TGA)
100
98 O r i g i n P r o 8 E v a l u a t i o n
Tramadol HCl 20%
O r i g i n P r o 8 E v a l u a t i o n
96
Tramadol HCl 10%
O r i g i n P r o 8 E v a l u a t i o n O r i g i n P r o 8 E v a l u a t i o n
Weight Loss (%)
94
92
90
88
86
84
82
80
0 100 200 300 400 500 600 700 800
Temperature (°C)
Gráfico 3. Porcentaje de peso perdido de las muestras SiO2-Tra 10% y SiO2-Tra 20%
En el gráfico 3, se observan los termogramas de las muestras de SiO2-Tra 10% y SiO2-Tra

20%, en las cuales se puede observar una perdida en el porcentaje de peso de 10% y 11% a la
temperatura de los 100°C para SiO2-Tra 10% y SiO2-Tra 20%, respectivamente, esto se debe a
la pérdida de componentes como agua, disolventes orgánicos de bajo peso molecular o a la
desorción de gases. Mientras que en el rango de temperatura que comprende de los 100-300
°C se observa una disminución de peso de 2% para SiO2-Tra 10% y 4% para SiO2-Tra 20%,
debido a perdida de componentes de bajo peso molecular como aditivos, agua de
cristalización, plastificación o primeros productos de descomposición.
44
Sin embargo, ambas muestras mostraron una baja degradación en el ensayo
Termogravimétrico, razón por la cual solo está considerado el rango que comprende del 80 al
100% en la gráfica, para que la pérdida de peso pueda ser apreciada con claridad de lo
contrario, al usar una escala del 1 al 100%, solo era observada una línea recta horizontal, que
no describía ningún fenómeno ocurrido.
4.5 Adsorción –Desorción de Nitrógeno (BET)
En los gráficos 4 y 5, se muestran los isotermas de adsorción-desorción de N2, en el que se

muestra que el grafico correspondiente al SiO2-Tramadol 10% corresponde a un isoterma tipo
IV y el que describe el comportamiento de la muestra SiO2-Tramadol 20% el de tipo I (IUPAC
isotherms clasification).
Las isotermas de tipo IV son características de sólidos mesoporosos. Presenta un incremento
de una importante cantidad adsorbida a presiones intermedias y ocurre mediante un
mecanismo de llenado en multicapas, típica de materiales con poros en forma de tinta,
característicos de la mayoría de los óxidos inorgánicos. Las características más sorprendentes
de la isoterma de tipo IV son los bucles de histéresis y las mesetas a P / P0 alto, las isotermas
de este tipo son producidos por adsorbentes para los que la condensación capilar se produce en
el rango de mesoporosos, tales como muchos geles de sílice, la mayoría de óxidos inorgánicos
algunos otros metales (10).
Absorved Vol. (cm /g STP)
350
300
250
3
200
150 SiO2-Tr 10%

100
50
0
0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0
Relative pressure (P/P0)
Gráfico 4 Isoterma de tipo IV, correspondiente a la muestra de 10%
45
Por otro lado se tiene que para la muestra que presenta isoterma de tipo I (SiO2-Tramadol
20%), el cual es característico de materiales microporosos, y además que la alta energía de
adsorción de los microporos produce que el gas se adsorba a bajas presiones.
200
Absorved Vol. (cm /g STP)
180
160
140
3
120
100
80
SiO2-Tr 20%
60
40
20
0
0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0
Relative Pressure (P/P0)
Gráfico 5 Isoterma de tipo I, que corresponde a la muestra de 20%
4.6 Microscopía Electrónica de Barrido
Las micrografías obtenidas del Microscopio Electrónico de Transmisión SEM, son mostradas
en las figuras 17, 18 y 19, de la muestra de SiO2-Tra 10%, en las cuales es posible observar
una morfología regular correspondiente al material analizado (dióxido de silicio), las
micrografías muestran la superficie de nuestra matriz nanoestructurada mesoporosa de SiO2,
con algunos poros y sus paredes sobre las cuales se encuentran adheridas las moléculas del
fármaco para su posterior liberación.
Debido a la concentración del fármaco de la muestra SiO2-Tra 20%, no fue posible la
observación clara de la misma al microscopio, por lo que no se presentaron los resultados del
SEM de dicha muestra.
46
Figura 17. Micrografía del SiO2-Tra 10% a los 5kV mostrando al fármaco
Figura 18. Micrografías del SEM de la muestra SiO2-Tra 10%, donde se puede observar unos
poros
Figura 19. Micrografía SEM a 20kV de la muestra SiO2-Tra 10%
47
Conclusión
Fue posible la síntesis de una matriz nanoestructurada de Dióxido de silicio SiO2, mediante el
proceso por Sol-Gel, el cual ya fue explicado con anterioridad en la parte teórica de este
trabajo, obteniendo un tamaño de poro correspondiente a la sílica el cual se encuentra entre 2.5
y 30 nm. Además se logró incorporar exitosamente el fármaco Clorhidrato de Tramadol en la
matriz mesoporosa nanoestructurada de dióxido de silicio, obteniendo dos muestras de
diferentes concentraciones, las cuales fueron sintetizadas con una relación molar alcóxido-
agua 1:8 (variando la cantidad de Tramadol dependiendo de la concentración del mismo). Las
muestras obtenidas SiO2-Tra 10% y SiO2-Tra 20%, fueron caracterizadas mediante varias
técnicas con el fin de comprobar que el producto de la síntesis fuera efectivamente el
esperado, así mismo para obtener información relacionada a los tipos de materiales y a la
liberación del fármaco encapsulado en la matriz.
El análisis de infrarrojo por transformada de Fourier FTIR, mostró un espectro del Tramadol
HCl muy similar al reportado anteriormente en la literatura, sin embargo fueron observadas
unas pequeñas variaciones en la localización de los picos característicos del fármaco. Para
justificar esto fue necesaria la búsqueda de una gran variedad de espectros de infrarrojo de
artículos en los cuáles se mostraba al Tramadol HCl en su forma pura y en combinación con
otros componentes por lo que fue posible deducir que esta variación presentada en los picos
era debido a la presencia de los excipientes contenidos en el medicamento, las cuales no
causarían gran afectación al mismo. Es importante mencionar que para logra un análisis de IR
exitoso fue necesario el uso del ATR en el equipo de infrarrojo, debido a que la muestra
analizada fue en estado líquido, como consecuencia de las dificultades y alteraciones que
mostraban los espectros en estado sólido.
Para la caracterización con la que se determina la liberación y el grado de la misma fue

utilizado el método de Espectrofotometría por luz UV-Vis, para la cual fue necesario simular
las condiciones corporales estándar en el disolutor (36°C y 50 RPM), esto tomando en cuenta
que el producto será empleado en humanos. Por lo que una vez adecuado esto, las alícuotas
tomadas cada cierto periodo de tiempo, mostraron una liberación de una manera rápida pero
48
prolongada lo que comprueba que el Tramadol HCl se encuentra adherido en la superficie de
la matriz nanoestructurada, mostrando un aumento bien definido en los niveles obtenidos de
absorbancia durante los primeros 50-80 minutos (a partir de la colocación de la oblea dentro
del agua destilada).
Para comprobar que la liberación obtenida de la pruebas correspondía a la del tramadol HCL,
el espectro de la absorbancia se comparó con el espectro UV-Vis del fármaco aportado por la
literatura, corroborando que efectivamente correspondían a la mismas molécula.
Así conforme transcurrían los minutos la liberación fue disminuyendo de manera lenta ya que
el Tramadol HCl se encuentra en el interior de la matriz. Es importante mencionar que la
liberación fue medida de los 0 a los 300 minutos, sin ningún reporte realizado posterior a este
tiempo. Los resultados obtenidos en la liberación, comprueba que el método de síntesis por
sol-gel es una alternativa confiable para incorporar casi cualquier fármaco en matrices
nanoestructuradas ya que, por medio de interacciones de Van der Waals, se logra unir el
fármaco en la matriz (SiO2).
Para el análisis termogravimétrico, en ambas muestras se observó una buena resistencia del
producto cuando es sometido a altas temperaturas, por lo que en este caso solo fue posible
observar una ligera degradación menor al 10% de la matriz con el fármaco encapsulado, con lo
cual se concluye que la cantidad de Tramadol HCl incorporado en la matriz afecta
ligeramente a las propiedades térmicas del dióxido de silicio. Sin embargo, esto no representa
una afectación preocupante debido a que al ser administrado dentro de los seres humanos, este
será expuesto a temperaturas menores a los 50°C.
Por otro lado para la caracterización por adsorción-desorción de nitrógeno, un método

empleado para determinar el tamaño de poro de los materiales arcillosos como en este caso lo
es el dióxido de silicio, se obtuvieron dos tipos de Isotermas que según la IUPAC clasifican
estas matrices nanoestructuradas como mesoporosa y microporosa, respectivamente, las cuales
resultan ser características de los sólidos inorgánicos, propiedad otorgada por el precursor
empleado (tetraetilorthosilicato o TEOS).
49
La ultima técnica de caracterización implementada fue la microscopía, realizando en este caso
un análisis en SEM (scaning electronic microscopy), el cual permitió observar la forma y tipo
de morfología obtenida mediante el método de síntesis por sol-gel con la que cuenta la matriz
nanoestructurada de dióxido de silicio, además también representó una prueba objetiva de que
en efecto fue posible la incorporación del Tramadol HCl. Así mismo aportó datos como el
tamaño de poro aproximado y la aproximación de las moléculas del fármaco incluido.
Las pruebas fisiológicas de la liberación del Tramadol HCL no fueron posibles, ello debido a
la falta de reactivos necesarios para fabricar el fluido corporal simulado, por lo que las pruebas
fueron realizadas utilizando como medio de liberación agua destilada, y cuyos resultados se
presentaron en al apartado de caracterización por UV-Vis.
Es por ello que con todo lo anterior se concluye que la incorporación de los diferentes tipos de
fármacos dentro de materiales porosos para su posterior liberación al cuerpo humano, es
actualmente un proceso muy bien estudiado y dominado por la mayoría de los investigadores
del campo de la nanomedicina, por lo que la administración de los mismos mediante esta
técnica es una idea no muy lejana para su posible aplicación, debido a las grandes ventajas que
otorga sobre la administración tradicional y a su alta efectividad.
No obstante, lo desarrollado en este trabajo representa solo la etapa inicial de un enorme

proyecto en él cual no se descarta la posibilidad de poder lograr mejoras en esta técnica de
administración de fármacos, llevándola a niveles que en la actualidad podrían parecer
inimaginables. Las aportaciones aquí presentadas significan el comienzo de una nueva era en
la Nanomedicina, que si bien no es algo fácil, si es posible indagar y obtener cada vez más y
mejores resultados, hasta lograr la perfección de la misma.
Es bien sabido que el campo de la nanomedicina en el siglo XXI, es una disciplina con poco
desarrollo en México, sin embargo hasta la fecha ya presenta grandes resultados en cuanto al
desarrollo de tratamientos para combatir enfermedades graves como la diabetes y la epilepsia,
y así mismo no descarta la posibilidad de a través de ella lograr grandes avances en cuanto a
otros trastornos neurodegenerativos y crónicos, los cuales son una amenaza constante para la
población.
50
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Reporte Residencias Téllez Cortés Elvia Revisado

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INGENIERÍA EN NANOTECNOLOGÍA

NOMBRE DEL PROYECTO:

PARA OBTENER EL TITULO DE :

POZA RICA DE HGO., VER. SEPTIEMBRE 2017

Figura Titulo Pagina

Cuadro 1. Incorporación de fármacos en matrices nanoestructuradas ........................................ 6

Gráfico 1. Espectro infrarrojo obtenido del tramadol (HCl) ..................................................... 41

PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA

1.1 Planteamiento del problema

La biodisponibilidad de un fármaco depende en gran medida de las propiedades de la forma

La incorporación de fármacos en materiales nanoestructurados es un tema de gran interés

Ketorolaco Dolor e inflamación SiO2

Paracetamol Dolor e inflamación SiO2

Interferón y Copaxone Esclerosis múltiple SBA-15 de sílice

 Sintetizar y caracterizar una matriz nanoestructurada de sílice para liberación

1.5 Objetivos Específicos

Sintetizar una matriz nanoestructurada de sílice mediante el proceso sol-gel.

 Espectrofotometría Infrarroja con Transformada de Fourier

Determinar el perfil de liberación del Tramadol HCl a partir de la matriz en

La nanotecnología tiene muchas definiciones, pero en general es el uso y aplicación de

La nanomedicina es simplemente la aplicación de las nanotecnologías en centros de salud y la

2.3.1 ¿Qué es el dolor?

2.3.4 El dolor crónico o severo

2.4.1 ¿Qué es un Fármaco?

2.5 Fármacos utilizados para tratar el dolor

El tratamiento farmacológico es uno de los pilares de la estrategia terapéutica ante el dolor e

2.5.1. Clasificación de los Analgésicos

Los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) reducen la fiebre y la inflamación

2.5.2 La administración de los analgésicos

2.5.3 Analgésicos de acción dual: Tramadol HCl.

El tramadol es un analgésico opiáceo con un mecanismo dual de acción. Es una mezcla

El tramadol se administra por vía oral, rectal, intramuscular e intravenosa.

2.6 Liberación Controlada de Fármacos

El objetivo principal de la liberación controlada es simple: conseguir la cantidad correcta del

2.6.1 Sistemas de administración de fármacos

Los sistemas de administración de fármacos están diseñados tecnológicamente para la

La investigación actual sobre los sistemas de administración de fármacos se puede describir en

Figura 5. Parche con Microagujas desarrollado en el NIBIB

La nanotecnología está abriendo nuevas vías para vehículos de administración de fármacos.

Otros investigadores financiados por el NIBIB están desarrollando un sistema de

2.6.3 Áreas importantes para la investigación

Cruzar la barrera sangre-cerebro (BBB) en las enfermedades cerebrales y trastornos

Mejorar la administración dirigida intracelular

La combinación de Diagnóstico y Tratamiento

Figura 7. Proceso Sol-Gel, para la síntesis de nanopartículas y nanomateriales

2.8 Técnicas de Caracterización

Utiliza la radiación de espectro electromagnético, en cuya longitud de onda está comprendida

La absorbancia (A) es directamente proporcional con la longitud de la trayectoria (l, cm) y la

2.8.2 Espectroscopia Infrarroja con Transformada de Fourier

Región Longitud de onda (λ), ̃ ),

2.8.3 Adsorción-Desorción de Nitrógeno

Las medidas de adsorción de gases se utilizan ampliamente para la caracterización de una

Figura 8. Representación esquemática de los seis tipos de isotermas de adsorción

2.8.4 Análisis Termogravimétrico

La técnica de Análisis Termogravimétrico (TGA) mide la cantidad y la tasa de cambio en el

Fotodiodo Fotodiodo Fotodiodo

Figura 9. Principio de funcionamiento del TGA mostrado con diagramas

2.8.5 Microscopía Electrónica de Barrido (MEB)

El Microscopio electrónico de barrido o SEM (Scanning Electron Microscopy), utiliza un haz

3.1 Síntesis de la matriz nanoestructurada por el método sol-gel

3.1.1 Síntesis de la matriz nanoestructurada de 5g de SiO2 –Tramadol 10%

La síntesis de SiO2-Tramadol 10%, se realizó por el método para la síntesis de nanomateriales

3.1.2 Síntesis de la matriz nanoestructurada de 5g de SiO2 –Tramadol 20%

3.2.1 Espectroscopia Infrarroja con Transformada de Fourier (FTIR)