2015-2016 Curs 8 BOLILE GENETICE. ‘Termenul de boli genetice este rezervat cu prec&dere afectiunilor determinate de genice si anomalii cromozomiale, dar genetica medical include in sfera sade actiune gi bolile multifactoriale, conditionate genetic sau cu predispozitie genetic’ (majoritatea malformatiilor izolate, bolile comune ale adultului si numeroase forme de cancer). Indiferent de terminologie si incadrare, se poate afirma justificat c& mutajiile reprezint& o cauz majora de boal sau predispozitie la boala. ; Factorii genetici $i de mediu pot contribui in proportii diferite in orice punct al triunghiului de mai jos. Clasificarea bolilor genetice se face in functie de tipul modificarii genetice, de localizare si de actiunea asupra fenotipului. Astfel sunt recunoscute 5 categorii de boli genetic 1. boli cromozomiale 2. boli monogenice 3. boli mitocondriale 4. bolile multifactoriale 5. boli ale genomului celulelor somatice 1, Bolile cromozomiale Apar in urma modificirilor de numar si/sau de structura ale cromozomilor vizibile la microscop, inclusiv prin tehnicile de hibridizare fluorescent. Freeventa anomaliilor cromozomiale este estimata la aproximativ 6%o pentru nou-nascutii vii, dar aceasta valoare se pare cA este subestimata deoarece exclude diagnosticul microdeletiilor si a microduplicafiilor, evideniate prin tehnici moleculare. Astfel frecvenfa real a anomaliilor cromozomiale la nou-nascuii vii este de 9-1 0%. ‘Anomaliile cromozomiale neechilibrate vor determina sindroame plurimalformative, iar cele echilibrate, desi nu modifica fenotipul, vor produce tulburari ale funcfiei reproductive. Majoritatea embrionilor care au anomali cromozomiale se elimina spontan precoce in viata intrauterind, Anomaliile cromozomiale reprezinta principala cauza pentru anomaliile congenitale multiple, retardu! mental si pentru tulburari ale functiei de reproducere — infertilitate, avorturi spontane repetate si nou nascuti morfi. Ex.: Trisomia 21 2. Bolile monogenice Sunt boli produse de mutatia unei singure gene (0 pereche de gene alele din genomu! nuclear si cu efect major asupra fenotipului). O astfel de gen& codifica o proteina de structura sau o enzima. Aceste mutatii si implicit bolile monogenice se transmit conform legilor lui Mendel: dominant sau recesiv, autozomal sau gonozomal. Se cunosc peste 14.000 de caractere mendeliene normale sau patologice, dintre care 9.000 sunt boli monogenice care realizeaza o incident la nou nascuti de 10%. Dupa alti autori incidenja reald a acestor boli ar fi de 20%, iar aceasta valoare creste treptat odat cu descoperirea unor noi mutatii. ___ Cand gena mutanta a fost localizata pe cromozom si a fost identificat si defectul Primar (proteina anormala sintetizat) se foloseste termenul de boli moleculare. Ex.: erorile innascute de metabolism, hemofilia, boala polichistica renala, etc 3. Bolile mitocondrialeReprezinté un tip particular de boli monogenice care sunt produse de mutatii in genomul mitocondrial si care afecteaza in final producerea de energie in muschi si nervi, Mutatiile din ADN mitocondrial au rol si in imbatranirea celulara. Acestea se transmit pe cale materna pentru c& mitocondriile zigotului provin exclusiv din ovul. Se cunose aproximativ 60 de boli mitocondriale, in principal miopatii si neuropatii. 4. Bolile multifactoriale Acestea pot prezenta agregare familial, dar nu se transmit mendelian. Aceast& caracteristic& demonstreaz& implicarea a doua categorii de factori cauzali: factori genetici care constituie heritabilitatea si care determina o predispozitie genetic& si factorii de mediu sau de risc care pot actiona asupra predispozitiei, transformand-o in boala. Nu tofi indivizii predispusi se imbolnavese, pentru c& este necesard interventia factorilor de risc pentru a declanga clinic boala. Aceste boli sunt relativ complexe si frecvente si sunt reprezentate de: - malformafiile congenitale izolate: malformatii congenitale de cord, hidrocefalia, despicatura labio-palatina, piciorul stramb congenital, spina bifida; - bolile comune ale adultului cu predispozitie genetica: diabetul zaharat, hipertensiunea arteriala esenfiald, ulcerul gastric si/sau duodenal, boala coronariand, unele forme de cancer, boala Alzheimer, Parkinson, schizofrenia, astmul bronsic. Factorii de risc care actioneaz& asupra predispozitiei sunt: consumul exagerat de sare, fumatul, alcoolul, stresul, emotii puternice, traume psihice care pot declansa boala. Incidenta bolilor multifactorial depiiseste 50 %o. 5. Bolile genomului celulelor somatice Rezulté in urma cumulirii mai multor mutafii suecesive in gene diferite in celulele somatice. in aceastd categorie sunt incluse majoritatea formelor de cancer, bolile autoimune si procesul de imbatranire. Aceste boli se produc dupa momentul conceptiei, sunt limitate la celulele somatice si nu se transmit la descendenti. Foarte rar o mutafie initial se poate mostenii de la unul dintre parinti producdnd 0 predispozitie genetica la boala. Frecventa acestor boli este de 25% raportat la populatia adulta. Caracterele generale ale bolilor genetice: sunt determinate prenatal si sunt prezente in momentul nasterii, dar se pot manifesta clinic in perioada neonatala sau mai tarziu in alte perioade ale vietii, avand debut inclusiv la varsta adult. Caracterul congenital este important pentru natura genetica a unei boli (congenitus = nascut cu malformatie), dar nu este egal cu termenul de genetic, deoarece exist anomalii congenitale negenetice, precum sifilisul neonatal. De asemenea mutafiile somatice nu au caracter congenital. - sunt deseori familiale, fiind prezente la mai multi membrii ai aceiasi familii. ‘Aceasta nu este o regula generala pentru cA, exista boli genetice sporadice, in care pacientul care a suferit o mutafie noua este singurul membru afectat din familie, sau existd boli negenetice care au agregare familiald, afectind mai multi membrii din familie, care au acelasi mod de viata sau aceleasi condigii de viaté. De exemplu: tuberculoza arte din bolile genetice sunt ereditare, in sensul c& se transmit de-a lungul jor, dupa tipul mendelian. Nu toate bolile genetice sunt ereditare, deoarece existé boli cromozomiale si monogenice in care modificarile fenotipice consecutive mutajiilor fie sunt letale inainte de varsta adultd, fie determina incapacitate de Procreere. geners- bolile determinate sau conditionate genetic se caracterizeazA prin concordanta Jor mai mare la gemenii monozigoti comparativ cu gemenii dizigoi. Bolile genetice pot prezenta o distributie specific’ in anumite grupuri etnice sau populajionale. EREDITATEA MONOGENICA 7 Mendel a observat cd transmiterea caracterelor ereditare este un proces statistic ce poate fi descris in termeni de probabilitate, si a formulat legile care guverneazi acest proces: legea segregatrii si legea asort&rii independente: ele stau Ia baza geneticii ca sting PRIMA LEGE A LUI MENDEL: LEGEA SEGREGARII Prima lege a lui Mendel sau legea segregarii a fost stabilita si poate fi demonstrat prin urmarirea rezultatelor incrucigarilor intre indivizi care difera printr- un singur caracter (monohibridare). Se va analiza transmiterea caracterului gustator la feniltiocarbamida (PTC). PTC-ul este o substanta alba cristalina, solubil& in apa si care in soluyie, pentru unele persoane are gust amar, acestia sunt gustatorii la PTC (~75%). iar pentru alte persoane este insipida sau ugor salcie, acestia sunt negustatorii la PTC (~25%). Ambele caractere (gustitor i negustator) sunt normale si 100% ereditare. Din cdsitoria unui parinte gustitor cu un negustator, in generatia parental, rezulta in generatia F1 numai descendenti gustatori 100%. Prin incrucisarea descendentilor din F1 intre ei, in @ doua generajie. F2 rezulté Caracterul parental gustator care se manifesta in F1 si F2 este dominant, iar cel negustAtor, care apare.numai in F2 este recesiv. in F2, proportia celor 2 fenotipuri este : 1, gustator: negustator. Descendenfii din Fl au gene alele diferite, deci sunt heterozigoti. iar fenotipie sunt identici sau uniformi. Aceasta este o regula generala, denu uuniformitayii gametilor sau hibrizilor din F1”: cand se incruciseaza indivizi homozigoti sau puri dpdv genetic, in generatia parentala si care diferd intre ei printr- un singur caracter, atunci, in generatia Fl, toti descendengii sunt uniformi sau identici. Prin incrucigarea descendentilor din F1 intre ei, in F2 se obtin fenotipic doua tipuri de descendengi: unii dintre ei se aseamana cu fenotipul dominant din generatia parentalé si din Fl, iar alfii se aseaman cu fenotipul recesiv parental. Proportia este de 3:1. Se observa astfel c& in generatia F2, alaturi de caracterul dominant, gustator, reapare caracterul recesiv, negustator, parental care nu s-a exprimat in F1, desi gena corespunzatoare acestuia (g) era prezenta. Rezulta astfel c& factorii ereditari sau genele care determina caracterul recesiv isi mentin neschimbata identitatea, chiar daca nu se manifesta fenotipic in Fl. Gena recesiva devine manifest in momentul in care in F2 se realizeaza starea homozigota gg. Paringi — Gustator Negustator Genotip GG x eal Gameti G x e FI Gg (gustatori) 100% FIxFI Ge x Ge Genotip GG, Gg. geConcluziile legii 1 a lui Mendel: 1. Orice individ primeste in mod egal material genetic sau gene de la ambii parintis os Genele parentale segrega in cursul gametogenezei; 3. Gamefii parentali vor fi puri dpdv genetic, adic au o singura gen& din perechea de alele; 4 Prin combinarea intémplatoare a gametilor in generafia F2 se produce © disjunctie a caracterelor parentale in proportia de 3 dominanti la 1 recesiv. LEGEA A I-A: LEGEA ASORTARII INDEPENDENTE A CARACTERELOR ‘A doua lege a lui Mendel sau legea asortirii independente poate fi demonstrat prin incrucisari intre organisme, care se deosebesc prin dou sau mai multe caractere (dihibridare). Aceste caractere se transmit independent unul de celailalt si ereditatea primului caracter nu influenteaz& ereditatea celui de-al doilea caracter. Explicafia acestui fenomen constai in faptul cd genele care determina aceste caractere distincte sunt neinlanuite, nu se transmit impreund si sunt situate pe cromozomi omologi diferisi. Aceste doua caractere se pot combina liber intre ele, rezultnd genotipuri si fenotipuri noi, diferite de cele parentale. Pentru exemplificare, se incrucigeaz4 un pairinte care are caracter gustator la PTC si grup sanguin A, cu genotipurile GG si AA cu un parinte care este negustator la PTC, gg si cu grup sanguin 0, cu genotip oo. Gamefii parentali pentru parintele dominant vor fi: G si A, pentru parintele recesiv: g si 0. Din combinarea lor in Fl vor rezulta descendenti gustitori Gg si cu grup sanguin A, Ao. Mai departe, se incruciseaz descendentii din F1 intre ei, rezultand in generatia F2, patru tipuri de descendenti: = gustitor cu grup sanguin A ~ gustitor cu grup 0 = negustitor cu A = negustator cu 0 Proportie ~ 9:3:3:1 Paringi gustitor + grup Ax negustator + grup 0 Gt GG,AA x 28, 00 Gameti GA x BO FI Gg gustitori; Ao grup A FIxF1_ (Gg; Ao) x Gg; Ao Gameti G:A Gio gA go GA GG;AA__——GG;AoGg:AAGg;Ao. G:0 _ GG;AoGG:00 Gg:Ao Ge:00 BA Gg:AAGg:Ao gg:AA ge:Ao £:0 Gg:Ao Gg:00 gg:Ao gg:00in F2, aldturi de fenotipurile parentale (gustator cu grup A si negustator cu grup 0) apar doua fenotipuri noi, care rezult& prin recombinarea caracterelor din generatia parental: gustator cu grup 0 si negustator cu grup A. Coneluzii 1 genele care determina un caracter segrega independent de genele care determina alt caracter; ; 2. genele care alcituiesc diferite perechi de alele se asorteaza independent una de alta atunci cénd se formeaz gamefi 3. in cazul a doua perechi de caractere ereditare, raportul de segregare fenotipicd in generatia F2 este de 9: TRANSMITEREA ANOMALIILOR MONOGENICE Anomaliile monogenice sunt determinate de mutatia unei singure gene. Acestea Pot fi dominante sau recesive, situate pe autozomi sau gonozomi. Deci sunt patru tipuri de anomalii monogenic = dominante autozomale ; - dominante gonozomale ; + recesive autozomale; ~ recesive gonozomale. Bolile autozomale dominante Bolile autozomale dominante sunt determinate de mutafia unei singure gene dominante. De obicei, fiecare bolnay are un singur parinte afectat. Afectiunile dominante autozomale tind sd apard in fiecare generatie a unei fami Exemple de aceste tipuri de afectiuni sunt: neurofibromatoza tip 1, sindromul Marfan, boala Huntington, acondroplazia, ete. Afectiunile autozomal-dominante (AD) se manifesta in stare heterozigots. Efectul alelei mutante este atit de profuunda incat alela normala nu poate compensa, si rezulta boala. Figura. 111.A ilustreaza un arbore genealogic tipic pentru TAD. Retineti ca transmiterea bolii apare vertical, cu fiecare generatie. Deoarece numai una dintre cele out alele este anormala si alelele segrega in timpul meiozei, un individ are sansa de transmitere a mutatiei de 50% la fiecare descendent. Aceasta mostenire este independenta de sexul parintelui care transmite mutatia si de sexul descendentilor, care au o sanse egale de a fi afectate. P&rintii de multe ori cred c& dacd au un copil care este afectat, copilul urmator este mult mai probabil sa fie sdndtos: acestia trebuie si fie atent educati s4 infeleaga ca fiecare copil are, in mod independent o sans de 50% de a mostenii mutatia. Daca existé cel putin un exemplu de transmitere tat’-fiu, este cel mai probabil si fie TAD. Pentru unele boli AD, cum ar fi achondroplasia, exista o rata mare de ‘utatii spontane, care poate duce la un caz izolatintr-o familie (vezi Fig. 3111B). Desi fraji. evident, nu vor transmite boala, individul afectat cu achondroplasia are un risc de 50% de transmitere a mutatiei copilului siu, Mutatii noi sunt mai frecvente in celulele germinale masculine, deoarece acestea sunt supuse unui numar mai mare de diviziuni celulare decat celulele germinale de sex feminin, $i tulburari, cum ar fi achondroplasia sunt adesea observate cu varsta avansatd paterna,jn cazul in care homozigotii prezinté un fenotip mai sever, aga cum se intémpl& in achondroplasie, atunci afectiunea este de fapt semidominanta, Tulburari semidominante sunt adesea percepute ca dominante datorité raritatii starii de homozigot. Doua persoane cu achondroplasie au un tisc de 25% de a avea un fiu sau 0 fiic homozigota pentru mutatia in gena receptorului factorului de crestere @ fibroblastelor (FGFR3). De obicei mutatiile apar mai frecvent in diviziunile celulare germinale tardiv, dar ele pot aparea si in diviziunile anterioare ce duc la o serie de gameti cu acceasi ‘mutatie intr-un fenomen cunoscut sub numele de mozaicism al liniei germinale. Osteogeneza imperfecta de tip I (Ol), o tulburare scheleticd letala cu intarzierea osificarii $i nanism sever, este un exemplu clasic de astfel de conditie. Posibilitatea de mozaicism al liniei germinale este motivul pentru care un rise de reaparitie empiric de 6% este citat la parintii cu un copil afectat anterior, desi studii mai recente au dus la identificarea unor forme Ol recesive. Penetranfa si expresivitatea Pentru afectiuni, cum ar fi achondroplasia, toate persoanele heterozigote au un fenotip la fel de sever. Multe alte afectiuni AD pot avea diferite grade de severitate sau variabilitate in fenotip, chiar 5i la persoanele care posed mutatii identice. De exemplu, diferiti membri ai unei familii cu retinita pigmentara AD pot avea diferite grade de disfunctie vizuald. Acesti expresivitate variabila poate fi cauzata de influenta factorilor de mediu si / sau functia unor gene de pe alfi loci, numite gene modificatoare. Penetranta reprezint& proportia persoanelor heterozigote care prezint& manifestirile fenotipice ale unei anumite mutafii. Reducerea sau penetranta incomplet inseamna c& o mutatie este evidenta in doar un anumit procent de persoane din toate. De exemplu, 80% penetranta inseamnd c& 0 anumita mutatie se va manifesta la aproximativ 80% de persoane. Celelalte 20% de persoanele care poarti mutatia nu se vor manifesta clinic. Astfel, penetranta este un fenomen “totul-sau- nimic”. Expresivitatea Persoanele cu acelasi genotip pot prezenta manifestari clinice diferite. Expresivitatea este gradul in care diferd exprimarea caracterelor intre indivizi. Spre deosebire de penetranta, expresivitatea descrie variabilitayii individuale, nu variabilitate statisticd intr - o populatie de genotipuri. De exemplu, semnele clinice din sindromul Marfan variaz’ foarte mult; unii au doar semne usoare, cum ar fi talia inalt& si subtire, cu degete lungi, subtir, in timp ce alti prezintd complicatii cardiovasculare 60 mEq/L), cel mai frecvent. Bolnavii prezint& concentratii crescute de sodiu si clor in sudoare. Mutatiile genei CFTR pot fi descoperite prenatal prin teste din lichid amniotic. Colegiul American de Obstetrica si Ginecologie recomanda testarea tuturor cuplurilor caucaziene cu istoric familial si personal si posibilitatea de testare pentru celelalte etnii Deorece testarea este scumpa si pentru declansarea boli este necesara céte 0 mutatie de la fiecare parinte, atunci mai intai este testat un parinte si apoi celalalt, daca primul este purtator. Apoi se calculeaza riscul copilului lor de a avea FC. Din pacate sunt peste 1500 de mutatii. Aproximativ 32 de mutatii, inclusiv cea mai freeventd, deletia F508 sunt disponibile pentru testare, fiind comercializate Daca intr-o familie existi o anumiti mutatie, screeningul poate fi efectuat pentru tofi membrii. Deoarece nu toate mutatiile pot fi detectate, screeningul negativ, nu garanteazi absenja afectiunii la viitorul copil. Tratament in prezent 50% dintre paciengi depasesc varsta de 26 de ani. Un rol important in prelungirea vie(ii il au tratamentul intensiv al bolii pulmonare si suplimentarea enzimelor pancreatice. Incerearile de terapie genic sunt inc& putin eficiente, in special datorita eficientei reduse de transfectie a celulelor pulmonare.In SUA, a fost aprobat in 2012 de catre Food and Drugs Administration un medicament numit Kalydeco util in cazul pacientilor cu fibroza chistica determinata de mutatia G551D in gena CF, Aceasta mutatie este intalnita la aproximativ 4% dintre cazurile de mucoviscidoza. Transmiterea legata de cromozomul X. Deoarece genele responsabile pentru afectiunile legate de X (XL) sunt situate pe cromozomul X, riscul de transmitere si severitatea clinic& a acestor boli difera pentru bbarbati si femei. Femeile au doi cromozomi X si, prin urmare, pot fi heterozigote sau homozigote pentru o alela sau mutatie XL. Deoarece barbatii nu sunt heterozigoti, cu exceptia acelor gene care au un omolog functional pe Y (regiunea pseudoautosomala), ci manifesta invariabil sindromul complet pentru c& sunt hemizigoti pentru gena mutant XL. Caracteristic pentru afectiunile XL este absenfa transmiterii din tata in fiu. O femeie heterozigoti are o sanse de 50% de transmitere a mutatiei la un fiu sau o fiicd, in timp ce un barbat hemizigot transmite mutafia la toate fiicele lui, dar nu la fiii sai. Afectiunile transmise legat de X pot fi dominante sau recesive, dar distinctia nu este intotdeauna clara. Bolile dominante legate de X Sunt cauzate de mutatii in genele dominante de pe cromozomul X. Transmiterea in succesiunea generajiilor este diferita pentru cele doua sexe. Femeile sunt mai frecvent afectate decat barbati Exemplu: sindromul X fragil Bolile recesive legate de X Sunt cauzate de mutajii in genele recesive de pe cromozomul X. Transmiterea in succesiunea generatiilor este diferita pentru cele doua sexe. Barbatii sunt mai frecvent afectati decat femeile. Exemplu: hemofilia, boala Fabry in arborele XL-dominant (vezi Fig. 120a), atat barbatii cat si femeile sunt afectati, dar fenotipul barbatilor este de obicei mai sever decat cel al femeilor heterozigote. nd mutatia determina pierderea functiei unei gene esentiale, poate apare moartea prenatal pentru sexul masculin, si nu vedem cazuri de sex masculin (vezi Fig 120b.); in aceasta situatie, femeile afectate pot suferi mai multe pierderi de sarcinidecdt nasteri de feti masculini. In arborele XL-recesiv, femeile heterozigote sunt de obicei numai usor afectate, iar barbatii hemizigoti au fenotipul complet. (vezi Fig. 120c). Figura nr. 120: arbore genealogic tipic pentru transmiterea legata de X. De remarcat absenta transmiterii din tata in fiu. A. arbore genealogic XL-dominant cu cazuri de sex masculin. B. arbore genealogic XL-dominant fara cazuri de sex masculin, C. arbore genealogic XL-recesiv Consilierea pentru afectiunile XL-recesive, cu un caz izolat intr-o familie este dificila, deoarece acestea pot s apara fie dintr-o nous mutatie in linia germinalé a bunicului pacientului sau in linia germinali a mamei sale. In aceasté din urma situatie,riscul de recurenté ar fi similar cu riscul populatiei, dacd nu a existat un mozaicism al germinale. Presupunand cA exist o rata egalé a mutafici spontane in gametii masculini si feminini si barbajii afectati nu se reproduc, aceasta ar avea loc in aproximativ o treime din cazuri, iar doud treimi din mame sunt purtatoare. Cu toate acestea, pentru anumite afectiuni, cum ar fi hemofilia A, rata de noi ‘mutajii in gametii masculini pare a fi mai mare si posibilitatea ca mama pacientului s& fie purtdtoare este mai mare de doud treimi Hemofilia A este o afectiune determinata de deficienta ereditara a factorului de coagulare VIII, care se manifesta clinic prin diverse hemoragii Deoarece este 0 afectiune transmis recesiv legat de X, apare la barbati si la femeile homozigote. Cu toate acestea, hemofilia usoara A (si B) se poate intdlnii si la femeile heterozigote, la care s-a inactivat preferential un cromozom X si de aceea se recomanda masurarea nivelului factorului VIII si IX la toate persoanele cunoscute ca find purtatoare, inainte de intervenjii chirurgicale sau in caz de hemoragii severe. Hemofilia apare la aproximativ 1 din 5,000 de nou nascuti de sex masculin. Dintre acestia, 85% au hemofilia A si 15% au hemofilia B. 5-10% dintre pacienfii cu hemofilia A prezinté o varianta a proteinei factorului VIII nefunctionala (deficient calitativa) iar restul de 90-95% au o cantitate insuficient& de proteina (disfunctie cantitativa) Hemofilia severd se defineste prin scdderea activitatii factorului de coagulare sub 1 %, hemofilia moderata are o activitate restanta intre 1-5% a factorului de coagulare si cea usoard intre 5-40% din nivelul normal al activitatii factorului de coagulare. Deoarece ambele forme de hemofilie sunt cauzate de o varietate de mutat (deletii, inserjii, inversii $i mutatii punctiforme), diagnosticul initial si clasificarea bolii se face pe baza masur&rii activitatii proteinei si apoi prin testarea geneticd a membrilor familiei unui individ cu hemofilie. Aproximativ 30% dintre pacienti nu au istoric familial, deci sunt mutatii noi 45-50% dintre cei care au o deficient& severd au cea mai frecventé mutate, 0 inversie ce asociaz& io delejie a genei factorului VIII, ce are ca rezultat absenja sintezei proteice. ‘Simptomul caracteristic este hemoragia si aceasta este direct proportional cu severitatea bol jn hemofilie hemoragiile sunt prelungite dupa traumatisme minore sau pot fi spontane si apar oriunde in organism. Cele mai grave sunt cele de la nivelul articulatiilor si muschilor, la nivelul tractului digestiv si la nivel cerebral. Diagnostic Diagnosticul este suspectat atunci cdnd testele de coagulare arati o crestere a PTT in contextul unor valori normale ale PT i timpului de sangerare. Desi PTT este primul test indicat, pentru confirmarea diagnosticului este necesar si nivelul foarte sc&zut (<10 IU) al factorului VIII de coagulare. Istoricul familial este frecvent prezent, dar nu este esential Mutajii autosomale cu expresie diferita in functie de sex pot imita transmiterca XL pentru c4 se manifesta doar la femei sau barbaji. Prezenta transmiterii din tata in 10fiu ardta adevaratul model de mostenire. Genele implicate au adesea functii distincte Ja barbati si femei, cum ar fi genele autozomale care afecteaza dezvoltarea normalA si functia organelor de reproducere masculine sau feminine. De exemplu, deficitul de 21-hidroxilaza cauzat de mutatii ale genei (AR) CYP21 cauzeazd excesul de androgeni (hiperplazie suprarenala congenitala), care poate duce la ambiguitatea organelor genitale si virilizare la femei sau pubertatea precoce la barbati. Un alt exemplu de exprimare in functie de sex este cancerul ovarian gi de sn familial. Chiar dac& susceptibilitatea crescut’ este transmis ca o trasatura AD, fenotipul cancerului ovarian este limitat la femei, si barbafii sunt mai putin predispusi de a avea cancer (cancer de sn sau cancer al altor organe).. Transmiterea legati de cromozomul Y Afectiunile transmise legat de cromozomul Y sunt rare, deoarece exist doar un numar mic de gene pe Y in afara regiunii pseudoautosomale sau ffré un omolog functional pe X. Transmiterea este numai din tata in fiu si de aceea nu vor fi cazuri de femei afectate, Cel mai cunoscut exemplu al unei afectiuni transmisa legat de Y este infertilitatea masculina determinata de deletia genelor de pe cromozomul Y (in azoospermie). De obicei, aceasta conditie, rezult din mutatii noi, pent infertilitatea complet exclude orice transmitere, dar sunt si rare situat o fertilitate redus& cu posibilitatea de a transmite mutatia prezenta. +”