CHƯƠNG 11.

THUỐC NANG

Mục tiêu học tập:

1. Nêu được định nghĩa, phân loại thuốc nang.
2. Nói được mục đích đóng thuốc vào nang.
3. Kể được ưu, nhược điểm của thuốc nang.
4. Viết được quy trình điều chế nang mềm theo 3 phương pháp: nhúng khuôn,
nhỏ giọt và ép khuôn.
5. Trình bày được cách chế vỏ nang cứng và kỹ thuật đóng thuốc vào nang.
6. Nêu được chỉ tiêu chất lượng và phương pháp đánh giá thuốc nang.
7. Trình bày được các yếu tố ảnh hưởng đến sinh khả dụng viên nang và biện
pháp nâng cao sinh khả dụng.

I. ĐẠI CƯƠNG
1. Khái niệm
2. Phân loại
3. Mục đích đóng thuốc vào nang
4. Ưu nhược điểm của nang thuốc
C©u 1.So sánh ưu nhược điểm của các loại thuốc nang.
II- KỸ THUẬT BÀO CHẾ THUỐC NANG
1. Nang tinh bột
2. Nang mềm gelatin
2.1. Chế dung dịch vỏ nang
C©u 2.Nêu thành phần chính của dung dịch vỏ nang.
C©u 3.Lý do vì sao gelatin được sử dụng làm nguyên liệu chính để tạo vỏ nang? Những
chỉ tiêu quan trọng nhất của gelatin dùng làm vỏ nang?
Dung dịch vỏ nang mềm
 Gelatin: 35 – 45%
- Không độc.
- Tan trong các dịch sinh học ở nhiệt độ cơ thể.
- Khả năng tạo màng tốt.
- Khả năng tạo gel tốt.
- Độ bền gel: 150 – 250 g Bloom (ruột có PEG: cần độ bền gel cao hơn).
- Độ nhớt: 25 – 45 mP.
- Sắt:  15 ppm.
 Chất làm dẻo: 15 – 20%
 - Glycerin: đ/v ruột nang thân dầu.
- Sorbitol đặc biệt: đ/v ruột nang chứa nhiều PEG (sorbitol không tan trong PEG).
Sorbitol 40 - 55%
Sorbitol anhydrid 15 - 30%
Manitol 1 - 10%
Tỷ lệ chất rắn 76%
Độ nhớt (25oC) 300 cps
 Không bị kết tinh lại trong vỏ nang.
 Nước
 Các chất khác
Ngoài gelatin: Tinh bột khoai tây Vegagels (Swiss Caps)

Tỷ lệ glycerin/gelatin trong vỏ nang

Glycerin/gelatin Ứng dụng

0,35 Viên nang chứa dung dịch dầu có vỏ cứng.
0,46 Viên nang chứa dung dịch dầu có vỏ mềm dẻo hơn.
Viên nang chứa dung dịch dầu có thêm chất diện hoạt hoặc
0,55 – 0,65
chất lỏng thân nước.
0,76 Viên nang có vỏ có thể nhai được.

C©u 4.Mục đích của việc thêm các chất sau vào vỏ nang? Nồng độ của chúng trong dung
dịch vỏ nang? (Xem Handbook of Pharmacetical Excipients).
Các chất được thêm vào khối gelatin Nồng độ (%) Mục đích
Methylparaben/Propylparaben (4/1) ... ...
Chất màu ... ...
Titan dioxyd ... ...
Ethyl vanilin ... ...
Tinh dầu ... ...
Đường kính ... ...
Acid fumaric ... ...

2.2. Công thức đóng nang mềm

C©u 5.Yêu cầu của công thức đóng nang mềm? Các nguyên liệu nào không thể đóng vào
nang mềm?
Công thức đóng nang mềm
 Chất lỏng nguyên chất: thân dầu (dầu cá).
 Dung dịch: DC hoà tan trong chất mang:
- Dầu: dầu đậu tương, Miglyol 812 (trung tính, triglycerid của acid béo có mạch
trung bình).
- PEG: 400 – 600.
- Dung môi khác: không làm phân huỷ hoặc hoà tan vỏ gelatin (dimethyl isosorbid,
chất diện hoạt, diethylen glycol monoethyl ether).
Các chất khác:
- Nước, ethanol: 5 – 10% để tăng độ tan.
- Glycerin: 1 – 4% để giảm sự mất glycerin ở vỏ vào ruột.
- PVP: < 10% (kết hợp với PEG) để tăng độ tan hoặc giảm sự tái kết tinh DC.
 Hỗn dịch: DC phân tán trong chất mang:
- Hỗn dịch có thể chứa đến 30% chất rắn.
- Hỗn dịch có thể được đung nóng đến 35oC để giảm độ nhớt.
- Các tiểu phân chất rắn phải được nghiền nhỏ hơn 80 mesh để tránh tắc kim
(colloid mill).
Chất mang:
- Hỗn hợp dầu:
 Dầu đậu tương + sáp ong (4 – 10%) + lecithin (2 – 4%).
 Gelified oil (Geloil SC).
- PEG: 800 – 1000: cho hỗn hợp mềm.
1000 – 10000: cho hỗn hợp rắn.
Cần đun nóng đến 35oC.
- Glycerid có mạch dài + chất diện hoạt (Gelucire 33/01)
 Các chất khác:
- Chất diện hoạt: polysorbat, lecithin
- DC thân dầu/TD thân dầu: chất diện hoạt có HLB = 10 làm tăng SKD
 Tương kỵ:
- Các aldehyd: làm biến chất gelatin (cross-linking)  Kéo dài thời gian rã.
- DC nhạy cảm với nước có thể bị phân huỷ (Ranitidin) hoặc bị hiện tượng đa hình
(Terazosin)
- DC (đặc biệt là loại dễ tan trong nước) dễ chuyển từ ruột vào vỏ hoặc bị giữ trong
cốt thân dầu làm giảm SKD.
- Không nên có những chất tan trong nước có phân tử lượng thấp và các chất dễ
bay hơi.
- Nước trong công thức đóng nang ≤ 5%.
- pH 2,5 – 7,5
 - Hỗn hợp đóng nang phải chảy lỏng ở nhiệt độ dưới 35oC (Vỏ nang được hàn ở
37oC).
2.3. Các phương pháp bào chế nang mềm
2.2.1. Phương pháp nhúng khuôn
2.2.2. Phương pháp nhỏ giọt
2.2.3. Phương pháp ép khuôn
C©u 6.Những yếu tố cần kiểm soát trong từng bước bào chế nang mềm? Phương pháp
kiểm soát những yếu tố này? Những yếu tố này ảnh hưởng như thế nào đến chất
lượng thành phẩm cuối cùng?

Một số ví dụ:
NANG MỀM VITAGREEN (Chungbo Health Co.LTD)
Natri chondroitin sulfat 100 mg
Riboflavin butyrat 6 mg
Pyridoxin hydroclorid 12 mg
- Oryzanol 5 mg
Fursultiamin 50 mg
Nicotinamid 50 mg
Calcium pantothenat 15 mg
Ergocalciferol 200 I.U
Cao tỏi (100:1) 10 mg
Dầu rum 21 mg
Dầu anh thảo 6 mg
Dầu đậu tương 400 mg
Lecithin 16 mg
Sáp ong vàng 29 mg
Dầu dừa hydrogen hoá 86 mg
Quinoline Yellow WS vđ
Vỏ nang:
Gelatin 234 mg
Glycerin 78 mg
Dung dịch D-Sorbitol 70% 28 mg
Nước cất vđ
Ethyl Vanillin vđ
Sáp carnauba vđ
Dầu cọ vđ
Brilliant Blue FCF vđ
Allura Red AC vđ

VIÊN NANG MỀM PHARMATON (Boehringer Ingelheim France)

 Deanol bitartrat 26 mg
Cao nhân sâm 40 mg
Retinol palmitat 2000 IU
Thiamin mononitrat 2 mg
Riboflavin 2 mg
Pyridoxin hydroclorid 1 mg
Cyanocobalamin 1 g
Acid ascorbic 60 mg
Nicotinamid 15 mg
Ergocalciferol 400 IU
DL -tocoferol acetat 10 mg
Đồng sulfat monohydrat 2,8 mg
Mangan sulfat monohydrat 3,1 mg
Kẽm oxyd 1,250 mg
Calci fluorid 0,420 mg
Kali sulfat 9 mg
Magnesi sulfat 50,7 mg
Sắt sulfat 50 mg
Dicalci phosphat 352 mg
Lecithin đậu tương vđ
Dầu thực vật hydrogen hoá một phần vđ
Dầu đậu tương hydrogen hoá vđ
Sáp ong vàng vđ
Dầu lạc vđ
Ethyl vanilin vđ
Para methoxy acetophenon vđ
Vỏ nang:
Gelatin vđ
Glycerin vđ
Kali sorbat (0,3% khối lượng vỏ) vđ
Sắt oxyd đỏ vđ
Sắt oxyd đen vđ
Nước vđ
VIÊN NANG MỀM IBUPROFEN
Ibuprofen 200 mg
PEG 400 1000 mg
Vỏ nang:
Gelatin 40%
Sorbitol Polyol 10%
Glycerin 10%
 Nước cất 40%

VIÊN NANG MỀM GLYCERYL GUACOLAT, PSEUDOEPHEDRIN

HYDROCLORID, DEXTROMETHORPHAN HYDROBROMID
Glyceryl guacolat 200 mg
Pseudoephedrin hydroclorid 30 mg
Dextromethorphan hydrobromid 10 mg
PEG 400 559 mg
Propylen glycol 76 mg
PVP K-90 25 mg
Vỏ nang:
Gelatin 302,44 mg
Glycerin 73,85 mg
Sorbitol Polyol 73,85 mg
Nước tinh khiết 44,52 mg
Carmoisin 0,33 mg

VIÊN NANG MỀM VITAMIN E

Vitamin E (D- tocopherol 1000 đơn vị E/g) 400,00 mg
Dầu đậu tương 25,00 mg
Vỏ nang: gelatin, glycerin, nước, tá dược màu.

VIÊN NANG MỀM AMPRENAVIR

Amprenavir 150,00 mg
D- tocopheryl polyethylen glycol 1000 succinat (TPGS) 400,00 mg
Polyethylen glycol 400 240,00 mg
Vỏ nang: gelatin, glycerin, sorbitol, nước, tá dược màu.

VIÊN NANG MỀM CLOTRIMAZOL

Clotrimazol 100 mg
Dầu đậu tương 800 mg
Sáp ong 40 mg
Lecithin 24 mg
Vỏ nang: Gelatin, glycerin, nipagin, nipagin, nước tinh khiết.

VIÊN NANG MỀM METHYLCOBALAMIN

Methylcobalamin 0,5 mg
Dầu đậu tương, sáp ong trắng, lecithin
Vỏ nang: Gelatin, Sorbitol Polyol, glycerin, titan dioxyd, sắt oxyd đỏ, kali sorbat, nước
tinh khiết.
3. Nang cứng Gelatin
3.1. Chế tạo vỏ nang
Vỏ nang cứng
Vỏ nang thường làm từ hỗn hợp gelatin A (điểm đẳng điện: pH 9, skin gelatin) và
B (điểm đẳng điện: pH 4,7, bone gelatin).
Đặc tính gelatin:
- Độ bền gel (gel strength, Bloom strength): 150 – 280 g.
- Độ nhớt: quyết định độ dày của vỏ nang, dùng nhớt kế mao quản, dung dịch
6,67% có độ nhớt 25 – 45 millipoise.
- Độ ẩm của vỏ nang từ 12 – 15%.
- Chất màu (titan dioxyd).
- Chất gây đông (thạch).
- Chất tăng độ dai (methyl cellulose).
- Nước
3.2. Công thức đóng nang cứng
C©u 7.Bột/cốm muốn đóng được vào nang cứng phải có những điều kiện gì  Các tá
dược cần có.
Công thức đóng nang cứng
- DC: nếu ít tan trong nước  vấn đề SKD.
Khắc phục:
Dùng bột siêu mịn  Khó trộn đều, khó trơn chảy:
o Hấp phụ lên bề mặt tiểu phân TD độn (thứ tự trộn
hợp lý).
o Tạo hạt.
Thêm chất diện hoạt để kéo nước vào lòng khối bột.
Chọn dạng thù hình/dẫn xuất thích hợp.
- TD độn:  tá dược độn cho viên nén.
Chú ý:
DC ít tan: nên dùng TD độn tan trong nước.
DC dễ tan: đôi khi dùng một lượng lớn TD độn tan trong nước lại làm chậm tốc độ
hoà tan.
Khả năng tương kỵ: ví dụ tetracyclin + dicalci phosphat.
- TD dính: khi qua đóng nang tạo hạt.
- TD trơn: thường sơ nước  làm chậm tốc độ hoà tan.
Khắc phục:
Dùng lượng tối thiểu.
 Dùng TD trơn thân nước.
Thêm chất diện hoạt.
- TD rã: tăng tốc độ hoà tan do tăng khả năng thấm nước và trương nở.
Dùng TD siêu rã: sodium starch glycolate, croscarmellose, crospovidon (4 – 8%).
- Chất diện hoạt: tăng khả năng thấm nước vào lòng viên: natri lauryl sulfat (1-2%);
natri docusat (0,1 – 0,5%).
3.3. Đóng thuốc vào nang
Powder filling
Auger fill principle: dùng phễu: bột phải trơn chảy tốt, tính toán công thức.
Vibratory fill principle: có đĩa nhựa đục lỗ rung.
Piston-tamp principle: dosing disk, dosator
Nonpowder filling
C©u 8.Những yếu tố cần kiểm soát trong từng bước bào chế nang cứng? Phương pháp
kiểm soát những yếu tố này? Những yếu tố này ảnh hưởng như thế nào đến chất
lượng thành phẩm cuối cùng?
Một số ví dụ:
VIÊN NANG CỨNG PIROXICAM
Piroxicam (KTTP 60 m) 20 mg
Explotab 16 mg
Lactose 150 mg
Cellulose vi tinh thể 150 mg
Natri lauryl sulfat 4 mg
Natri lauryl fumarat 2 mg
Magnesi stearat 2 mg
Đóng nang số 1.

VIÊN NANG CỨNG PARACETAMOL

Paracetamol 500,00 mg
Sodium starch glycolate 30,00 mg
Aerosil 200 1,00 mg
Magnesi stearat 2,00 mg
Tinh bột (sấy khô) 15,00 mg
Đóng nang số 0.
VIÊN NANG CỨNG ACYCLOVIR
Acyclovir (bột siêu mịn) 212,00 mg
Natri lauryl sulfat 3,00 mg
Tinh bột ngô 20,00 mg
Lactose monohydrat 52,00 mg
Magnesi stearat 2,00 mg
Ethanol 0,06 ml
 Đóng nang số 1.

VIÊN NANG CỨNG FENOFIBRAT

Fenofibrat (bột siêu mịn, 5 m) 100,00 mg
Natri lauryl sulfat 2,00 mg
Polyvinyl pyrolidon K-25 (100–400 m) 100,00 mg
Nước tinh khiết 1750,00 mg
Lactose monohydrat (100–400 m) 114,28 mg
Đóng nang số 1.

VIÊN NANG CỨNG DOXYCYCLIN HYCLAT

Doxycyclin hyclat 122,00 mg
Avicel PH 102 26,00 mg
Tinh bột ngô 4,00 mg
Natri lauryl sulfat 0,60 mg
Aerosil 200 0,60 mg
Magnesi stearat 2,00 mg
Đóng nang số 3.

VIÊN NANG CỨNG GEMFIBROZIL

Gemfibrozil 100,00 mg
Lactose khan 248,80 mg
Tinh bột ngô 100,00 mg
Sodium starch glycolate 25,00 mg
Povidone 5,00 mg
Polysorbate 80 15,00 mg
Colloidal silicon dioxide 1,25 mg
Magnesi stearat 5,00 mg
Nước tinh khiết vừa đủ
Đóng nang số 0.

4. Sinh khả dụng nang thuốc

C©u 9.Nêu các yếu tố có thể ảnh hưởng đến sinh khả dụng của nang thuốc? Vận dụng
các yếu tố này để bào chế nang thuốc có sinh khả dụng cao.
III. Tiêu chuẩn chất lượng thuốc nang
C©u 10. Trong các chỉ tiêu chất lượng của thuốc nang, chỉ tiêu nào liên quan trực tiếp
đến sinh khả dụng, chỉ tiêu nào liên quan trực tiếp đến độ ổn định của chế
phẩm? Nêu phương pháp đánh giá các chỉ tiêu này?

TÀI LIỆU HỌC TẬP CHỦ YẾU

1. Bộ môn Bào chế – Trường Đại học Dược Hà Nội (2004), Kỹ thuật bào chế và
sinh dược học các dạng thuốc, Tập 2, Nhà xuất bản Y học, trang 131 - 226.
2. Bộ môn Bào chế – Trường Đại học Dược Hà Nội (2002), Bộ câu hỏi trắc nghiệm
môn bào chế.
3. Tài liệu phát tay.

TÀI LIỆU THAM KHẢO CHÍNH

1. Bộ môn Bào chế – Trường Đại học Dược Hà Nội (2004), Kỹ thuật bào chế và
sinh dược học các dạng thuốc, Tập 2, Nhà xuất bản Y học, trang 131 - 226.
2. Dược điển Việt Nam IV (2009).
3. Michael E. Aulton (2002), Pharmaceutics – The science of dosage form design,
Second edition, Churchill Livingstone, p. 364 – 488.
4. BP (2010).
5. Sarfaraz K. Niazi (2009), Handbook of pharmaceutical manufacturing
formulations, Second edition, Informa Healthcare.
6. Raymond C Rowe (2009), Handbook of pharmaceutical excipients, Sixth edition,
Pharmaceutical Press.
7. USP 33 (2010).