Biomarcadores conductuales de la esquizofrenia en ratas con alto consumo

de alcohol: Un posible endofenotipo de trastornos neuropsiquiátricos

compulsivos
Introducción
La esquizofrenia es un trastorno neuropsiquiátrico altamente debilitante que afecta
al 1% de la población mundial. Los síntomas psicóticos afectan casi todos los
aspectos de la actividad mental, incluida la percepción, la atención, la memoria y
la emoción. Uno de los síntomas principales que se observa en la esquizofrenia es
involucrarse en pensamientos y conductas repetitivas, lo que fomenta una
comorbilidad con otros trastornos neuropsiquiátricos que se caracterizan por
comportamientos compulsivos, como el trastorno obsesivo compulsivo (TOC) o el
autismo. Además, los pacientes esquizofrénicos también se caracterizan por
signos de comportamiento, como la atenuación o la ausencia de inhibición latente
(LI), que es un mecanismo neuronal que permite que los estímulos irrelevantes
sean ignorados, y la inflexibilidad del comportamiento, que se define como la falta
de capacidad para ajustarse y responder a los cambios en el entorno.
Actualmente, la medicación antipsicótica ha demostrado una eficacia reducida
para el tratamiento de los síntomas de disfunción neurocognitiva y social. Un
mecanismo neurobiológico subyacente propuesto incluye anormalidades de
mielina en el cuerpo calloso, que se hipotetiza que es un biomarcador central del
trastorno. Además, los pacientes con TOC también han mostrado anormalidades
de mielina, en términos de volumen de sustancia blanca y microestructura,
localizados principalmente dentro del circuito fronto-estriado-tálamo-cortical. Por lo
tanto, la relación entre la compulsividad y las anomalías de la sustancia blanca
parece ser un importante marcador conductual y biológico de la vulnerabilidad a
los trastornos del espectro compulsivo.

El modelo animal de polidipsia inducida programada (SIP), que se define como el

comportamiento excesivo de consumo en animales privados de alimentos que no
es el resultado de necesidades fisiológicas sino más bien una respuesta al
programa de refuerzo intermitente, ha demostrado ser una herramienta útil para
explorar la neurobiología de la compulsividad en diferentes trastornos
neuropsiquiátricos. Estos incluyen esquizofrenia, TOC y abuso de alcohol. De
hecho, la polidipsia psicógena (PP), que se define como el exceso de consumo no
fisiológico, está presente en el 6%20% de los pacientes psiquiátricos con
esquizofrenia y otros trastornos del espectro compulsivo.
SIP es un modelo que es sensible a las diferencias individuales, donde las ratas se
pueden seleccionar de acuerdo con su patrón de consumo compulsivo. Estudios
previos que se realizaron en nuestro laboratorio han mostrado Los estudios previos
que se realizaron en nuestro laboratorio han mostrado diferencias relevantes entre las
ratas de alto consumo (HD) y bajo consumo (LD) que se seleccionaron de acuerdo
con la adquisición de SIP. Por ejemplo, la respuesta conductual a un
desafío con drogas dopaminérgicas, como la D-anfetamina y la cocaína, difiere en
la disponibilidad de receptores de dopamina D1 y D2 en áreas mesolímbicas del
cerebro; falta de control inhibitorio en la tarea del tiempo de reacción en serie de 5
opciones (5-CSRTT); causó un aumento de la actividad de serotonina y
noradrenalina en la amígdala en análisis cerebrales post mortem; y una reducción
del consumo compulsivo por el agonista de la serotonina 5-HT2A / C DOI en ratas
HD. Las ratas HD seleccionadas por SIP han mostrado alteraciones conductuales
y neuroquímicas que son características de los déficits de control inhibitorio; sin
embargo, el conocimiento de la posible coincidencia con otros biomarcadores
conductuales de la esquizofrenia sigue siendo desconocido
En el presente estudio, investigamos si las ratas compulsivas, HD seleccionadas
por SIP, mostraron posibles diferencias, en comparación con las ratas LD, en los
marcadores conductuales y biológicos de la esquizofrenia. Las ratas HD
mostraron: un efecto reducido en un paradigma LI, considerado como un modelo
conductual de la esquizofrenia; una inflexibilidad conductual aumentada en una
tarea de aprendizaje de inversión espacial, en comparación con las ratas LD.
Finalmente, de acuerdo con las anormalidades de mielina cerebral encontradas en
pacientes con esquizofrenia y TOC, evaluamos la tinción de proteína básica de
mielina (MBP) en el cuerpo calloso, cuerpo estriado y amígdala baso lateral.
Nuestros resultados mostraron una reducción de la tinción de MBP en HD en
comparación con las ratas LD.
Métodos
Asignaturas: Sesenta y un ratas Wistar machos (Harlan Ibérica), que pesaban
aproximadamente 275-300 g al inicio de los experimentos, se alojaron 3 por jaula
(50 × 15 × 25 cm) a 22 °C y en un ciclo de luz y oscuridad de 12 horas (apagado a
las 08:00 AM), con comida y agua disponibles a voluntad. Después de 10 días de
habituación, las ratas se redujeron gradualmente al 85% de su peso corporal de
alimentación libre mediante alimentación controlada y se mantuvieron en este nivel
de privación durante todo el experimento. La comida estuvo disponible por la
alimentación diaria de laboratorio chow aproximadamente 30 minutos después de
cada sesión experimental. Todas las pruebas se realizaron entre las 09:00 AM y
las 02:00 PM. Todos los procedimientos se realizaron de acuerdo con el RD1201 /
2005 español sobre la protección de animales de experimentación y las Directivas
del Consejo de la Comunidad Europea (86/609 / EEC).
Procedimientos experimentales
Programar polidipsia inducida. Se analizaron dos cohortes de ratas (cohorte 1: N
= 32 ratas y cohorte 2: N = 29 ratas) en 13 cámaras SIP operantes (32 × 25 × 34 cm)
(MED Associates). Después de 20 sesiones diarias de SIP, los animales se separaron
en 2 poblaciones específicas, HD y LD, según si sus tasas de consumo eran
superiores o inferiores a la mediana del grupo, respectivamente. Se registraron las
siguientes medidas para cada rata: (a) total cantidad de agua (mililitros)
eliminada de la botella, (b) lame total en la botella y (c) total de entradas en la
revista de alimentos (métodos suplementarios). El orden de detección y prueba fue
el siguiente: para la primera cohorte, se probaron SIP y LI; para la segunda
cohorte, se probaron SIP y la tarea de Aprendizaje de Reversión.
Inhibición Latente: Después de la separación de las ratas HD (n = 16) y LD (n =
16) por el procedimiento SIP en la primera cohorte, la atención selectiva fue probada
por un paradigma LI. Los animales fueron entrenados anteriormente en la palanca de
prensa. Luego, un grupo fue preexpuesto a un tono, y finalmente, todos los animales
fueron probados en la supresión condicionada de la palanca de presión. La variable
medida fue la relación de supresión (métodos suplementarios).

Aprendizaje de Reversión: Después del procedimiento SIP, la segunda cohorte

de ratas HD (n = 14) y LD (n = 15) se sometió a pruebas de inflexibilidad
conductual mediante la tarea de aprendizaje de reversión espacial. Se requirió que
los animales aprendieran la ubicación espacial inicial de una palanca reforzada y
para presionar la palanca correcta cuando la posición se invirtió. El procedimiento
de la tarea se basó en Boulougouris et al y en estudios previos. Las variables
medidas fueron: el número de ensayos para alcanzar el criterio, el número de
respuestas incorrectas, los errores de perseverancia, los errores de aprendizaje, la
latencia para recoger el sedimento de alimentos, la latencia para responder a las
palancas y las omisiones (métodos complementarios).
MBP Inmunohistoquímica: Después de la terminación de los experimentos de
comportamiento, se usaron 8 ratas no preexpuestas de los grupos HD (n = 4) y LD
(n = 4) de la primera cohorte (LI) para estudiar la mielinización de acuerdo con el
método de Fuentes et al. Se seleccionaron diferentes regiones cerebrales según el
atlas de cerebro de rata de Paxinos y Watson (métodos suplementarios). Los
resultados de la medida de cada animal se expresan como la densidad promedio
de ambos hemisferios cerebrales.
Análisis Estadístico: Los datos se analizaron usando ANOVA o la prueba t de
Student cuando fue apropiado (métodos suplementarios). Los datos en todas las
figuras se muestran como la media ± error estándar de la media (SEM). La
significancia estadística se estableció en P <.05.
Resultados
HD y LD seleccionados por SIP: La media de ingesta de agua, lamidas y entradas
de revistas de ratas HD y LD en SIP se muestran en la figura 1 y en la tabla
suplementaria S1. En las 2 cohortes, las ratas HD aumentaron la ingesta de agua
(interacción sesión SIP × efectos de grupo: grupo 1 F19, 570 = 18.16, P <.0001, grupo
2 F19.513 = 9.29, P <.0001) y lamidas (sesión SIP de interacción) × efecto de grupo:
cohorte 1 F19, 570 = 6.83, P <.0001; cohorte 2 F19.513 = 14.03, P <.0001) en
sesiones SIP en comparación con el grupo LD (figuras 1A y 1B). El análisis post hoc
indicó un aumento significativo en la ingesta de agua en SIP de HD en
comparación con las ratas LD comenzando en la sesión 3 en la cohorte 1 (P <.01)
y en la sesión 5 en la cohorte 2 (P <.0001). Además, en comparación con la
primera sesión, los animales HD aumentaron significativamente su consumo de
agua durante la sesión 3 para la cohorte 1 (P <.05) y durante la sesión 4 en la
cohorte 2 (P <.01), alcanzando niveles estables de ingesta de agua en la sesión 11
en la cohorte 1 y en la sesión 10 en la cohorte 2. Además, los animales LD no
mostraron un aumento significativo en el consumo de agua durante las sesiones
SIP. En el número de lamidas totales, las ratas HD mostraron un aumento
significativo en comparación con las ratas LD que comenzaron durante la sesión 2
en la cohorte 1 (P <.01) y durante la sesión 1 en la cohorte 2 (P <.01). No hubo
diferencias significativas entre las ratas HD y LD en las entradas de la revista
medidas en SIP (tabla suplementaria S1).
Inhibición latente:
Sesiones de entrenamiento. Las maneras de presionar la palanca para las ratas
HD y LD en los programas VI30 y VI60 se muestran en la figura suplementaria S1.
En el cronograma de la VI60, las ratas HD revelaron un aumento significativo en el
prensado de la palanca en comparación con las ratas LD (t (30) = -2.92 P <.05).
No se observaron diferencias en VI30 entre ratas HD y LD (t (30) = -1.15, P = .25).
Condicionamiento: La media de las relaciones de supresión de las ratas HD y LD en
el paradigma LI se muestran en la figura 2. En el grupo LD (figura 2A), la
preexposición afectó a la fase de acondicionamiento, como lo muestra una respuesta
de relación de supresión exposición × sesión: F3,42 = 2.88, P <.05; efecto de
preexposición: F1, 14 = 18.12, P <.001, efecto de sesión: F3,42 = 6.63, P <.001). El
análisis post hoc indicó que las ratas PRE tuvieron una respuesta incrementada en
comparación con las ratas no-PRE de la sesión 1 a 3 (p <0,001), mientras que
mostraron una tendencia hacia mantener aún diferencias significativas en la sesión 4
(p = 0,056). En el grupo HD (figura 2B), la preexposición afectó a la fase de
acondicionamiento, como lo muestra una respuesta de relación de supresión
incrementada (interacción antes de la exposición × sesión: F3,42 = 4.72, P <.001;
efecto de sesión: F3,42 = 19.56, P <.0001; sin efecto de preexposición: F1, 14 = 1.86,
P = .19). Sin embargo, el análisis post hoc reveló que había un efecto reducido de
preexposición en ratas HD que mostraron diferencias en la respuesta de la relación de
supresión de las ratas PRE en comparación con las ratas no-PRE solo en las
sesiones 1 y 2 (P <.05, P < .01), pero no en las sesiones 3 y 4 (P = .73, P =
.90), durante la fase de acondicionamiento. La figura 2C muestra el rendimiento
diferente por la media de la relación de supresión para la sesión 3 y 4 bajo la
preexposición (t (14) = 2.28, P <.05) frente a la condición sin preexposición (P> .
05) en las ratas HD y LD.
Aprendizaje de Reversión
Ensayos a criterio: La media del número de ensayos para alcanzar el criterio de la
tarea de Aprendizaje de Reversión se muestra en las figuras 3A y 3B. Durante la
fase de retención, las ratas HD tuvieron un aumento en el número de ensayos para
completar el criterio en comparación con las ratas LD (grupo de interacción ×
retención: F3,81 = 5,31, P <.05; efecto de grupo: F1, 27 = 5,45, P < .05; efecto de fase
de retención: F3,81 = 9.63, P <.0001). El análisis post hoc reveló que no había
diferencias en la retención de discriminación espacial entre las ratas HD y LD, sin
embargo, las ratas HD tuvieron un aumento significativo en el número de ensayos
para alcanzar el criterio de retención de inversión 1 en comparación con el grupo LD
( P <.0001). Estas diferencias no permanecieron durante la retención de las
reversiones 2 y 3 (figura 3A). Durante la reversión, las ratas HD necesitaron un mayor
número de ensayos para alcanzar el criterio en comparación con las ratas LD (grupo
de interacción × reversión: F3,81 = 3.81, P <.01; efecto de grupo: F3,81
= 30.65, P <.0001 ) El análisis post hoc reveló que las ratas HD necesitaron
significativamente más ensayos para alcanzar el criterio durante la reversión 1 (P
<.01) y también durante la reversión 2, con una tendencia hacia una diferencia
significativa (P = .09) en comparación con LD ratas (figura 3B).
Respuestas Incorrectas a Criterio de Selección: La media de las respuestas
incorrectas al criterio sobre la tarea de Aprendizaje de Reversión se muestra en
las figuras 3C y 3D. En la fase de retención, las ratas HD tuvieron un aumento en
las respuestas incorrectas (grupo de interacción × retención: F3,81 = 2.96, P <.05,
efecto de retención: F3,81 = 4.55, P <.01). El análisis post hoc de la fase de
retención no reveló diferencias significativas en la retención de discriminación
espacial entre las ratas HD y LD, sin embargo, indicó que las ratas HD dieron
significativamente más respuestas incorrectas durante la retención de la reversión
1 que las ratas LD (P <.01) (figura 3C). Durante la fase de inversión, las ratas HD
necesitaron un mayor número de respuestas incorrectas para alcanzar el criterio
(grupo de interacción × inversión: F3,81 = 2.91, P <.05; efecto de sesión: F3,81 =
56.85, P <.0001; no efecto de grupo F1,27 = 2.91, P = .14). El análisis post hoc
reveló que las ratas HD dieron respuestas significativamente más incorrectas
durante la reversión 1 (P <.01) y también durante la reversión 2, con una tendencia
hacia una diferencia significativa (P = .06) en comparación con las ratas LD (figura
3D).
Errores Perseverativos y de Aprendizaje: La media de los errores perseverantes y
de aprendizaje en la tarea de aprendizaje de reversión se muestran en las figuras 4A y
4B. Durante las reversiones, las ratas HD mostraron un número significativamente
mayor de errores perseverativos en comparación con las ratas LD (grupo de
interacción × efecto de sesión: F3,78 = 2.55, P <.01, efecto de sesión: F3,78 = 55.26,
P <.001; sin efecto de grupo F1,26 = 1.82, P = .18). Los análisis post hoc revelaron
que las ratas HD tuvieron un número significativamente mayor de errores de
perseveración durante la reversión 1 (P <.01) en comparación con las ratas LD (figura
4A). Por el contrario, durante la reversión, no se observaron diferencias significativas
en la medida de errores de aprendizaje (figura 4B).
Omisiones y Latencias para Responder: No se encontraron diferencias
significativas entre las ratas HD y LD en cualquiera de las omisiones (tabla S2
suplementaria) o en la latencia a la respuesta (tabla S3 suplementaria) en
cualquier etapa del experimento.
Mielinización en Ratas HD y LD: Los análisis de MBP revelaron diferencias
significativas en las densidades ópticas de las fibras mielinizadas entre las ratas
HD y LD (Figura 5). Las ratas HD mostraron una mielinización reducida dentro del
cuerpo calloso (t (35) = -3.73, P <.001), cuerpo estriado (t (15) = -2.51, P <.05) y
amígdala basolateral (t (62) = -3.44, P <.001) en comparación con ratas LD.
Discusión
En el presente estudio, demostramos que un modelo animal de compulsividad,
ratas HD seleccionadas por SIP, mostró la existencia de otros comportamientos y
marcadores biológicos que estaban relacionados con la esquizofrenia y el TOC.
Las ratas HD, que se caracterizaron por un comportamiento de beber compulsivo
en SIP, mostraron menos efecto LI, como lo indica un efecto reducido de la
preexposición a estímulos en una tarea de respuesta emocional condicionada; y
una mayor inflexibilidad del comportamiento en una tarea de aprendizaje de
reversión espacial en comparación con las ratas LD. Además, las ratas HD
mostraron menos mielinización en el centro del cuerpo calloso, el cuerpo estriado
y la amígdala basolateral en comparación con las ratas LD.
Inhibición latente: Durante el entrenamiento previo a la fase previa a la exposición,
encontramos que las ratas con HD de alta resolución seleccionadas por SIP
mostraron una presión de palanca significativamente mayor que las ratas LD bajo el
cronograma del VI60. Estudios previos han postulado la idea de que el entrenamiento
en intervalos puede inducir respuestas de formación de hábito. El presionar con
palanca es una respuesta que se usa en diferentes modelos animales de
compulsividad, como el procedimiento de omisión de recompensa y el modelo de
atenuación de señal posterior al entrenamiento (PTSA). Nuestros resultados en el
cronograma del VI60 son coherentes con los estudios antes citados, porque las ratas
HD continúan presionando sin ganar pellets adicionales. Los estudios futuros basados
en la formación del hábito estímulo-respuesta deberían explorar si las ratas HD
podrían ser una posible población sensible. Las ratas HD tuvieron un efecto LI
reducido en comparación con las ratas LD. En ratas HD, el grupo preexpuesto solo
mostró diferencias durante la sesión 1 y 2 en comparación con el grupo preexpuesto,
mientras que en el grupo LD, el efecto LI se mantuvo hasta la sesión
4. Se ha utilizado la interrupción del efecto LI a través de diferentes procedimientos.
Como un modelo de esquizofrenia. Los estudios de lesiones en ratas han demostrado
la implicación de diferentes estructuras cerebrales en este fenómeno: la corteza del
núcleo accumbens, la amígdala basolateral, la corteza entorrinal y el hipocampo
ventral. Además, la manipulación farmacológica de los receptores de NMDA, que es
como un modelo animal de esquizofrenia, también indujo la
interrupción de LI. Asimismo, experimentos recientes han demostrado que la
administración de un antagonista del receptor NMDA, MK-801, en ratas aumenta
el consumo de agua en SIP.21 La idea de que un rasgo compulsivo también
podría acompañarse con una LI anormal también se ha observado en estudios
humanos con resultados contradictorios. Dos estudios encontraron LI mejorada en
pacientes con TOC, mientras que otros estudios mostraron déficits en LI
dependiendo del subtipo de TOC.
Aprendizaje de reversión: Las ratas HD compulsivas que fueron seleccionadas por
SIP, mostraron inflexibilidad de comportamiento, como se refleja por su rendimiento
significativamente peor en todas las medidas de la tarea de aprendizaje de reversión
espacial, en comparación con las ratas LD. Por lo tanto, durante la reversión 1, las
ratas HD necesitaron más ensayos para alcanzar el criterio y tuvieron respuestas más
incorrectas y perseveradoras que las ratas LD. En términos de inflexibilidad
conductual, la falla en los ensayos a criterio, aunque perseverante en su naturaleza,
revela que las ratas HD pueden tener un déficit en la fase inicial de aprendizaje de
reversión, por lo tanto, en la detección de los cambios de contingencia. Este déficit
también fue acompañado por una falta de la respuesta inhibitoria revelada por el
aumento de las respuestas perseverativas incorrectas. Por el contrario, no hubo
diferencias en el número de errores de aprendizaje o la adquisición y retención de la
discriminación espacial entre las ratas HD y LD, lo que respalda la noción de que las
diferencias no se debieron a un déficit en la adquisición o retención de estímulos
previos. Contingencias Además, el hallazgo de que las diferencias significativas solo
se encuentran durante la reversión 1 está de acuerdo con la literatura previa; y podría
explicarse por la gran cantidad de ensayos al criterio realizado en esta inversión, que
podría beneficiar el rendimiento en las siguientes reversiones. La relación entre los
comportamientos compulsivos, por lo tanto, la inflexibilidad del comportamiento y el
comportamiento repetitivo de beber en SIP, podría establecerse mediante la
comparación de varios estudios. En primer lugar, los estudios de lesiones en animales
han demostrado previamente la implicación de la corteza orbitofrontal (OFC) en el
aprendizaje de reversión alterada. Además, en pacientes con TOC y sus parientes
clínicamente no afectados, hay una activación anormalmente reducida de la OFC
durante el aprendizaje de reversión. De acuerdo con estos resultados, los recientes
estudios de activación de proteína c-fos también han implicado la actividad anormal
de la OFC y áreas prefrontales en el consumo compulsivo de SIP23 (Merchan et al,
no publicado). En segundo lugar, también se ha demostrado que la administración
sistémica de los receptores D2 / D3 agonista quinpirol, que afecta el aprendizaje de la
reversión, aumenta la ingesta de agua no reguladora en ratas mediante contrafraseo,
un modelo propuesto de polidipsia psicótica. En tercer lugar, se ha demostrado que la
deficiencia de serotonina para aumentar la inflexibilidad del comportamiento. Además,
una dieta baja en triptófano ha demostrado que aumenta el consumo compulsivo en
ratas con HD en SIP (Merchan et al., Sin publicar). Finalmente, en un estudio reciente,
Barlow et al encontraron que las ratas altamente perseveradoras en un aprendizaje de
reversión
en serie de la discriminación espacial mostraron reducciones en la unión al receptor
de serotonina 5-HT2A en los niveles de OFC y triptófano hidroxilasa en el núcleo del
rafe dorsal, sugiriendo que el tono serotoninérgico puede ser un endofenotipo que
predispone a los animales a la inflexibilidad del comportamiento y a otras formas de
comportamiento compulsivo. De forma similar, las ratas HD compulsivas en SIP
también han mostrado una reducción del receptor de serotonina 5-HT2A y
alteraciones en el tono de 5-HT en comparación con las ratas LD.
Mielinización en ratas obligatorias HD: Las ratas HD, seleccionadas por SIP,
mostraron menos mielinización en el cuerpo calloso, el cuerpo estriado y la amígdala
basolateral en comparación con los animales LD. En estudios experimentales, el
tratamiento crónico con el antagonista del receptor NMDA MK-801 en ratones ha
mostrado desmielinización del cuerpo calloso con comportamientos similares a la
esquizofrenia, que incluyen actividad hiperlocomotora y ansiedad. Este modelo
farmacológico de esquizofrenia también ha demostrado aumentar el consumo
compulsivo en ratas con SIP. Además, los modelos animales de esquizofrenia,
basados en la activación inmune materna, también han mostrado una reducción en
las fibras mielinizadas en la amígdala BLA, así como también déficits de inhibición
prepulso (PPI) de larga duración, hiperactividad locomotora y déficits en la memoria
de trabajo. Se ha observado reducción de la mielinización en el cuerpo calloso y
reducción de la densidad de oligodendrocitos en la amígdala basolateral en pacientes
esquizofrénicos. Una posible explicación, para la menor mielinización observada en
las ratas HD, podría estar relacionada con la neuroadaptación inducida por el estado
hiponatrémico observado en PP humano. Sin embargo, esto podría descartarse
porque: primero, los hallazgos de mielinización reducida en pacientes esquizofrénicos
citados anteriormente no informaron PP; y las segundas ratas en HD no mostraron
síntomas asociados con hiponatremia, como desorientación, ataxia o convulsiones
después de SIP; además, los niveles regulatorios de consumo en ratas HD no son
diferentes de las ratas LD en el hogar. En contraste, la ingestión compulsiva de agua
por SIP en ratas ha demostrado inducir la neuroadaptación por el aumento en la
densidad de la columna vertebral en las neuronas del cuerpo estriado dorsolateral,
apuntando hacia una modificación neuronal en la formación de hábito de las
estructuras cerebrales después de SIP. Se necesita más investigación para aclarar la
relación entre la polidipsia, la esquizofrenia y la reducción de la mielina cerebral,
donde la polidipsia podría estar actuando como un síntoma o tal vez como un factor
de vulnerabilidad en los episodios psicóticos. En conclusión, las ratas HD que se
seleccionaron mediante SIP mostraron un efecto LI reducido, inflexibilidad de
comportamiento y reducción de la mielinización cerebral, que son marcadores
conductuales y biológicos bien conocidos de la esquizofrenia. Nuestros datos
confirman hallazgos previos que proponen que el SIP es un modelo animal de
conductas compulsivas asociadas con la esquizofrenia y amplía el conocimiento del
posible fenotipo compulsivo de las ratas HD que se seleccionan mediante SIP. Los
estudios futuros sobre el fenotipo compulsivo de las ratas HD que se seleccionan
mediante SIP pueden contribuir a dilucidar las posibles explicaciones de la
comorbilidad de diferentes conductas compulsivas y déficits similares a la
esquizofrenia en el mismo individuo. Esto mejorará nuestra comprensión de los
mecanismos de vulnerabilidad en los trastornos del espectro compulsivo.