Antineoplásicos

Antineoplásicos convencionais: podem atuar sobre vários tipos de câncer, não são específicos.
Vai atuar sobre as células cancerosas que estão em divisão, mas, como efeito adverso,
também atua sobre células anormais.

Câncer:

Neoplasia maligna ou tumor maligno

Doença caracterizada pela multiplicação e propagação descontrolada no corpo de formas

anormais das próprias células.

Por algum motivo a célula teve algum tipo de mutação e o DNA começa a expressar proteínas
diferentes.

Células cancerosas:

 Proliferação descontrolada
o Resistência à apoptose: quando acontece uma mutação e a célula consegue se
multiplicar
o Expressão de telomerase: a telomerase estabiliza os cromossomos. Na célula
neoplásica isso afeta a síntese de DNA, que passa a ocorrer de maneira
descontrolada
o Angiogênese: tumor começa a sintetizar vaso sanguíneo ao redor dele para ter
suprimento sanguíneo (mais nutrientes)
 Desdiferenciação e perda da função
 Poder de invasão: capacidade de sintetizar algumas metaloproteinases
 Metástases: consegue crescer e desenvolver em outros órgãos

Gênese de uma célula cancerosa

A mutação ocorre quando ocorre uma inativação de anti-oncogênes (como a p53) e ativa
proto-oncogenes em oncogenes, fazendo com que uma célula neoplásica, através da mutação,
se transforme em uma célula cancerosa.

A mutação de célula normal em célula cancerosa acontece por fatores genéticos e ambientais
resultando em inativação de anti-oncogenese e de proto-oncogenes em oncogenes

A inativação de anti-oncogênes e a ativação de proto-oncogenes em oncogenes favorece o

desenvolvimento do tumor primário  produz metaloproteinases  invade tecidos
adjacentes  angiogênese e metástase  desenvolvimento de tumor secundário

Ciclo celular

A célula se prepara em G1

Entra em S quando o DNA “abre” para se multiplicar

G0: ocorre quando a célula adquire uma mutação e a célula não entra em divisão
Regulação do ciclo celular

Vai depender de um equilíbrio entre forças reguladoras positivas, (como fatores de

crescimento, ciclinas e ckds (quinases-ciclinas dependetes) e forças reguladoras negativas
(proteínas que modulam a ação das ciclinas/cdks).

As células cancerosas perdem o controle do ciclo celular:

 Anormalidades na função dos fatores de crescimento e/ou das ciclinas/cdks

 Síntese anormal de DNA em decorrência da atividade de oncogenes
 Diminuição anormal das forças reguladoras negativas, devido a ocorrência de
mutações de genes supressões tumorais

Tratamento

 Excisão cirúrgica
 Radioterapia
 Quimioterapia

A conveniência de cada um dependerá do tipo de tumor e do estágio de desenvolvimento.

Outras abordagens: imunoterapia, inibidores da angiogênese, terapia com genes e

modificadores da resposta biológica.

Princípios gerais da quimioterapia

Os quimioterápicos hoje atuam preferencialmente sobre o ciclo celular, reduzindo a taxa de

divisão celular.

Não exercem efeito inibitório sobre o poder de invasivo, perda da diferenciação ou metástase.

AÇÃO SOBRE A DIVISÃO CELULAR (tumor ou tecidos normais que se dividem rapidamente):

Isso pode gerar:

 Toxicidade da medula óssea (menor resistência a infecções)

 Cicatrização deficiente de feridas
 Queda dos cabelos
 Lesão do epitélio gastrintestinal (náusea e vômitos)
 Depressão do crescimento em crianças
 Esterilidade
 Teratogenicidade

Dependendo do tamanho do tumor, as suas células poderiam ser divididas nos seguintes
compartimentos:

Compartimento A: células em divisão (5% do tumor)  onde o quimioterápico vai agir

Compartimento B: células em repouso (não se dividem, mas são potencialmente capazes de

fazê-lo)

Compartimento C: células não mais capazes de sofrer divisão, mas contribuem para ao volume
do tumor.
Planejamento terapêutico

Sempre tentar associar fármacos no tratamento  sinergismo (reduz a toxicidade geral)

Fazer altas doses de fármacos e em ciclos.

Os fármacos são mais efetivos em combinação e podem ser sinérgicos através de suas
interações bioquímicas

 Aumenta a citotoxicidade, sem aumentar a toxicidade geral (quando faz o uso de 2 ou

mais medicamentos)
 Diminui o desenvolvimento de resistência a agentes individuais

Repetir o tratamento em múltiplos ciclos em doses o mais próximo de suas doses máximas e
ser administrados o mais frequentemente possível para desestimular um novo crescimento
tumoral

 Doses altas em vários cursos, com intervalo de 2-3 semanas

 Permite a regeneração da medula óssea durante os intervalos
 A mesma dose total é mais eficaz quando administrada em altas quantidades, do que
em múltiplas doses pequenas

Principais desvantagens da quimioterapia atual

 Os agentes atuais visam à destruição das células cancerosas, mais do que às alterações
básicas que tornam uma célula maligna
 A falta de seletividade contra o câncer em comparação com as células normais (vai
atuar em todas as células que estiverem em divisão)
 O desenvolvimento de resistência
 Para muitos tumores, não é possível obter-se eliminação total das células malignas
com o uso de drogas terapêuticas, sendo a resposta imune do hospedeiro
frequentemente inadequada para lidar com as células remanescentes.

Resistência aos agentes antineoplásicos

Pode ser:

 Primária: quando o fármaco é administrado pela primeira vez

 Adquirida: se desenvolve durante o tratamento com o fármaco  adaptação das
células tumorais ou ocorrência de mutação (aparecimento de células menos afetadas
pelo fármaco, apresentando uma vantagem seletiva)

Os mecanismos de resistência incluem:

 Redução da concentração intracelular do fármaco: promoção do efluxo, diminuição da

captação ou inativação do fármaco
 Alteração do alvo do fármaco
 Insensibilidade à apoptose ou reparo rápido das lesões induzidas por fármacos
 Desvio da necessidade metabólica do alvo ou diminuição da necessidade de substrato
 Concentração aumentada da enzima alvo
Alvos dos quimioterápicos no ciclo celular

Classificação:

 Agentes fase-específicos
 Agentes ciclo-específicos
 Agentes não-ciclo específicos

Os fármacos vão poder atuar no metabolismo da célula (inibidores da síntese e integridade do

DNA – antimetabolitos e inibidores, na síntese DNA ou nos microtúbulos (que vão preparar o
DNA para se multiplicar)

Classificação dos quimioterápicos:

Agentes alquilantes

Antimetabólitos

Produtos naturais

Hormônios e antagonistas

Agentes diversos

Agentes alquilantes

Vão alquilar o DNA, ou seja, se ligar a ele e impedir que o DNA se duplique (impede a
replicação)

Formam ligações covalentes com o DNA, fornecendo radicais alquila, impedindo a replicação
do DNA e a síntese proteica.

Agentes alquilantes: se transformam em fortes eletrólitos através da formação de

intermediários do íon carbono (altamente reativos)

DNA: possuem componentes nucleofílicos

Agentes alquilantes + DNA  ligações covalentes  alquilação do DNA (fase S – replicação 

bloqueio em G2  morte celular apoptótica)  impede a replicação do DNA

Os agentes alquilantes se ligam as bases nitrogenadas e não permitem que ocorra a duplicação
do DNA. Eles têm duas “perninhas” e consegue se ligar a duas bases nitrogenadas

Esses agentes se ligam principalmente:

 N7 e O6 da guanina
 N1 e N3 da guanina
 N3 da citosina
 Fosfatos do DNA

 Ações citotóxicas: afetam a síntese de DNA e a divisão celular

 Maior citotoxicidade para tecidos de rápida proliferação

 Podem atuar em qualquer fase do ciclo celular  não ciclo-específico
o Maior toxicidade nas fases S e G1
 Se alquilantes bifuncionais, predominantemente citotóxicos
  Se metilantes monofuncionais, mutagênicos e carcinogênicos

 Mecanismos de resistência:

Menor penetração dos fármacos transportados ativamente

Aumento nas concentrações intracelulares de substâncias nucleofílicas, principalmente tióis,

como a glutationa, que podem conjugar-se com intermediários eletrofílicos e destoxificá-los
(essas substâncias se ligam ao quimioterápico e não permitem que ele faça o efeito)

Aumento da atividade das vias de reparo do DNA, que podem diferir para os vários agentes
alquilantes

 Efeitos adversos e toxicidade:

Mielossupressão aguda (reversível)

 Imunossupressão celular e humoral

 Pode ser usado no tratamento de doenças auto-imunes

Distúrbios do TGI

 Ulceração da mucosa oral e desnudação intestinal

Neurotoxicidade

 Náusea e vômito

Uso prolongado:

 Depressão da gametogênese (esterilidade)

 Pode ser tornar leucemogênico

 Principais representantes:

Mostardas nitrogenadas: Mecloretamina, Ciclofosfamida, Ifosfamida, Clorambucil, melfalan

Etileniinas e metilmelaminas: trietilenomelamina, tiotepa, hexametilmelamina

Alquilsulfonatos: bussulfano

Nitrosureias: carmustina, lomustina, semustina, estreptozocina

Triazenos: dacarbazina, temozolomida

Compostos de platina: cisplatina, carboplatina, oxaliplatina

Antimetabólitos

Vão alterar o metabolismo da célula durante a síntese do DNA.

Bloqueiam ou subvertem uma ou mais vias metabólicas envolvidas na síntese do DNA e/ou
RNA.

Tem os precursores das purinas e das pirimidinas que vão sofrer várias reações para produzir
as bases nitrogenadas. É necessária uma via do folato para produzir a timina a partir da uracila,
para que a timina se ligue a adenina.

 Análogos do ácido fólico: interferem na síntese de timidilato

Uracila precisa ser convertida em timina. Para isso ocorrer é necessário a DHFR (di-hidro folato
redutase) e a timidilato redutase.

O metotrexato vai se ligar a DHFR e não permitir que ele forme a tetra...

 Mecanismos de resistência

Comprometimento do transporte do metotrexato no interior das células

Produção de formas alteradas de DHRF que exibem menor afinidade pelo inibidor

Maiores concentrações de DHFR intracelular por amplificação gênica ou alteração da regulação

gênica

Aumento da expressão de um transportador de efluxo de fármaco da classe da MRP (proteína

de resistência à múltiplos fármacos)

 Análogos das pirimidinas:

Múltiplos mecanismos de ação

São fármacos que se ligam as enzimas que formam as pirimidinas

 Análogos das purinas:

Interfere na síntese das purinas.

Produtos naturais

Refere-se a muitos fármacos usados na terapia clínica do câncer e que originalmente não são
compostos sintéticos.

Origem vegetal: alcaloides da vinca, taxanos, camptotecinas, epipofilotoxinas

Origem microbiana: dactinomicina, antraciclinas, bleomicinas

 Alcaloides da vinca: inibe a formação de microtúbulos

Ligam-se à beta-tubulina e inibem sua polimerização em microtúbulos, evitando a formação do

fuso nas células em divisão  interrupção da metáfase (fase M)

Derivados da Vinca rósea.

Usos clínicos: câncer testicular (vimblastina), leucemia: pediátricas e alguns tipos de linfomas
(vincristina)

Efeitos adversos: relativamente atóxicos

 Mielossupressao e neurotoxicidade brandas

 Dor abdominal, alterações sensoriais, fraqueza muscular, alopecia reversível

Principais representantes: vincristina, vimblastina, vindesina, vinorelgina, etoposida

 Taxanos: Ligam-se à beta-tubulina estabilizando os microtúbulos no estado polimerizado

(inibe a despolimerização)  interrupção da metáfase (fase M)

Derivados da Taxus spp. (encontrada na casca do teixo)

Usos clínicos: câncer de mama, ovário, pulmão, esôfago, cabeça e pescoço

Efeitos adversos:

 Graves: supressão da medula óssea e neurotoxicidade cumulativa

 Hipersensibilidade: fazer pré-tratamento com corticosteroides e anti-histaminicos

Principais representantes: paclitaxel e docetaxel

 Camptotecinas: liga-se à topoisomerase I (cujos níveis elevados estão presentes durante

todo o ciclo celular), inibindo-a  impede a religação das fitas do DNA

Derivados da Campotheca asuminata (tronco da arvore)

Usos clínicos: câncer de colon, ovários e pulmão

Efeitos adversos:

 Grave toxicidade gastrointestinal: diarreia

 Depressão reversível da medula óssea

Principais representantes: campotecinas e seus derivados, irinotecano e topotecano

 Epipofilotoxinas: inibem a função mitocondrial, o transporte de nucleosídeos e a

topoisomerase II  impede o reparo da ruptura

Derivados da Podophyllum peltatum (raiz da mandrágora)

Usos clínicos: câncer testicular, pulmão, leucemia e linfomas

Efeitos adversos: náuseas, vômitos, mielossupressao e alopecia

Principais representantes: etoposideo e teniposídeo

 Dactinomicina: liga-se ao DNA, intercalando entre os pares de guanina-citocina, resultando

em um complexo de dactinomicina-DNA  bloqueia a transcrição do DNA pela RNA-
polimerase

Derivados da Streptomyces

Usos clínicos: tumores sólidos em crianças e no coriocarcinoma

Efeitos adversos:

 Anorexia, náuseas e vômitos

 Supressão hematopoiética com pancitopenia
 Proctite, diarreia, glossite, quelite e ulcerações da mucosa oral
 Elopecia, eritrema, aumento da inflamação e pigmentação

 Antraciclinas: formam um complexo tripartido com a topoisomerase II e o DNA  inibe a

religação dos filamentos de DNA que sofreram ruptura  apoptose

Derivados do fungo Streptococcus peucetius var. coesius

Usos clínicos: câncer hematológico (leucemias e linfomas) e câncer de mama

Efeitos adversos:

 Miocardiopatia (em virtude de formação de radicais livres)

 Perda pilosa acentuada
  Mielossupressao

Principais representantes: daunorrubicina, doxorrubicina, epirrubicina, idarrubicina,

mitoxantrona

 Bleomicinas: causa lesão oxidativa da desoxirribose do timidilaro e de outros nucleotídeos,

resultando em rupturas do DNA  fase G2

Produtos de fermentação do Streptococcus verticillus

Usos clínicos: câncer de colo uterino, linfomas e tumores testiculares

Efeitos adversos:

 Reações cutâneas e fibrose pulmonar

 Efeitos mielo e imunossupressores mínimos

Hormônios e antagonistas

Vai impedir que alguns hormônios promovam a divisão celular.

Indicados em tumores derivados de tecidos sensíveis a hormônios (mama, próstata, útero)

Não são citotóxicos/quimioterápicos

Hormônios de ação oposta

Antagonistas de hormônios

Agentes que inibem a síntese dos hormônios endógenos

Raramente levam a cura, mas retardam o crescimento e aliviam os sintomas do câncer

Principais exemplos

Adrenocorticosteroides: glicocorticoides (prednisolona e dexametasona)

 Efeitos inibitórios sobre a proliferação de linfócitos  tratamento de leucemias e

linfomas

Estrógenos: dietilestilbestrol e etnilstradiol

 Bloqueiam o efeito dos androgênios em tumores prostáticos

 Facilitam o recrutamento de células de câncer de mama em repouso no grupamento
de células em proliferação, facilitando a morte das células por outros agentes
citotóxicos

Progestágenos: megestrol, norgesterona, medoxi-progesterona

 Úteis nas neoplasias endometriais e tumores renais

Análogos do hormônio de liberação das gonadotrofinas: gosserrelina, busserrelina,

leuprorrelina

 Câncer de mama e próstata

Antiandrogenos: ciproterona, flutamida e bicalutamida

 Impede o pico súbito de testosterona em pacientes portadores de câncer de próstata

Antiestrogenos: tamoxifeno, toremifeno, fulvestranto, anastrozol, letrozol e exemestano

 Tamoxifeno, toremifeno, fulvestranto  antagonistas dos receptores de estrógeno

 Anastrozol, letrozol e exemestano  inibidors da aromatase (suprime a síntese de
estrógeno derivado dos andrógenos)