Efek akut asap rokok pada peradangan dan stres oksidatif

Tinjauan

Dibandingkan dengan efek paparan asap kronis fungsi paru-paru dan

peradangan saluran napas, ada beberapa data tentang efek akut merokok. Sebuah
tinjauan literatur mengidentifikasi 123 penelitian yang menyelidiki efek akut dari
merokok pada peradangan dan stres oksidatif pada manusia, hewan, dan model in
vitro. Model merokok akut adalah metode yang relatif mudah dan sensitif untuk
menyelidiki efek spesifik dari asap rokok pada stres oksidatif dan peradangan.
Paparan asap akut dapat menyebabkan kerusakan jaringan, seperti yang
disarankan oleh peningkatan produk peroksidasi lipid dan produk degradasi
protein matriks ekstraseluler. Asap rokok akut memiliki efek menekan pada
jumlah eosinofil dan beberapa sitokin inflamasi, mungkin karena efek anti-
inflamasi dari karbon monoksida. Model merokok akut dapat melengkapi cara
lain untuk mempelajari efek merokok dan merupakan metode yang belum
diinvestigasi untuk studi intervensi pada penyakit terkait merokok.

penyakit paru obstruktif kronik adalah penyebab utama di seluruh dunia

morbiditas dan mortalitas dan prevalensinya masih meningkat. Karena itu penting
untuk memahami perkembangan penyakit ini di untuk mengembangkan strategi
pencegahan, pengobatan, dan penyembuhan. Dalam penelitian dekade terakhir
telah difokuskan pada mekanisme patofisiologi yang mendasari perkembangan
COPD, namun beberapa pertanyaan tetap tidak terjawab.

Sebagian besar penelitian yang menyelidiki peran merokok dalam

patofisiologi PPOK telah dilakukan pada perokok kronis. Kelemahan mempelajari
efek dari paparan asap yang sebenarnya pada perokok persisten adalah
kemungkinan efek perubahan struktural yang sudah dikembangkan di saluran
udara pada respon terhadap asap. Oleh karena itu penting untuk mempelajari
respon terhadap paparan asap pertama dari paru-paru 'na' ve '' untuk menilai
perubahan yang relevan yang mungkin memiliki peran dalam langkah pertama
pengembangan PPOK. Selain itu, model merokok akut bisa menarik untuk studi
intervensi di masa depan. Kami berhipotesis bahwa model merokok akut dapat
memberikan informasi yang jelas dan lebih spesifik tentang mekanisme
patofisiologi penyakit paru-paru yang diinduksi merokok.

Dalam makalah ini kami meninjau literatur tentang efek akut merokok.
Kami fokus pada manusia, hewan, dan model in vitro dan sistematis
menggambarkan efek paparan asap akut respons seluler, khususnya pada stres
oksidatif dan mediator inflamasi. Kami juga meninjau persamaan dan
ketidaksesuaian dalam respons merokok antara ketiga sistem model dan
mendiskusikan bagaimana hasil ini berhubungan dengan wawasan saat ini pada
pengembangan COPD

METODE

The Medline, OldMedline, Winspirs dan Cochrane Library database dicari

sejak awal mereka hingga Oktober 2003. Bahasa yang digunakan terbatas pada
bahasa Inggris. Pertama, database termasuk semua artikel tentang efek merokok
pada status paru disusun (kata kunci ‘‘ Asap rokok, asap tembakau ’’ dan semua
sub-judul dan ‘paru-paru, paru’ ’dan semua sub-judul). Kedua, pilihan dibuat dari
artikel yang menjelaskan efek akut merokok (kata kunci '‘akut’). Ketiga, semua
artikel yang menjelaskan efek akut merokok pada stres oksidatif, mediator
inflamasi, dan sel inflamasi pada manusia, hewan, dan model in vitro dipilih.
Keempat, pencarian khusus dilakukan pada stres oksidatif (kata kunci ‘‘ stres
oksidatif ’dan semua subpos). Merokok akut didefinisikan sebagai efek yang
diukur selama 24 jam setelah paparan asap. Ini secara eksplisit disebutkan ketika
artikel tentang merokok kronis atau PPOK telah digunakan. Hanya penelitian
yang menjelaskan asap rokok utama dimasukkan, jumlah rokok yang dihisap
tidak menjadi kriteria pemilihan

Dua puluh lima studi yang meneliti efek akut rokok (ACS) pada manusia
diidentifikasi (lihat tabel S1 tersedia online di www.
Thoraxjnl.com/supplemental), 16 pada inflamasi dan sembilan pada stres
oksidatif. Semua penelitian dilakukan pada perokok kronis dengan fungsi paru-
paru normal. Dalam 13 studi perokok diinstruksikan untuk menahan diri dari
merokok sebelum paparan asap akut, bervariasi antara 7 dan 24 jam. Sepuluh
penelitian tidak memberikan informasi mengenai hal ini dan dalam dua penelitian,
subjek tidak diinstruksikan untuk tidak merokok.

Sel inflamasi

Pada perokok kronis, jumlah neutrofil meningkat dalam darah dan cairan
lavage bronchoalveolar (BALF) .2–4 Dengan ACS keduanya meningkat5 dan
jumlah neutrofil yang tidak berubah telah dilaporkan dalam BALF.6 Pajanan asap
akut tidak berpengaruh pada jumlah monosit. atau jumlah total leukosit dalam
BALF.6 Granul neutrofil darah perifer meningkat (gambar 1), 7–9 sedangkan
eosinofil darah perifer menurun setelah ACS.8 ACS memiliki efek yang berbeda
pada subset limfosit darah: jumlah CD19 sel B positif7 dan jumlah limfosit total
ditekan oleh ACS, 8 sedangkan jumlah sel CD3 positif dan rasio CD4 / CD8 tidak
berubah.7 Dalam darah kapiler (jari) jumlah basofil menurun 10 menit setelah
merokok dua rokok dan jumlah basofil degranulasi meningkat.11
 Kinetika neutrofil di paru-paru dapat diperiksa dengan mengukur
penghapusan neutrofil radiolabelled selama bagian pertama melalui sirkulasi paru.
MacNee et al menunjukkan peningkatan retensi neutrofil di paru-paru setelah
ACS menggunakan metode ini. 12 Peningkatan retensi neutrofil ini bukan karena
perbedaan hemodinamik pulmonal, 13 tetapi mungkin hasil dari penurunan
deformabilitas leukosit14 atau peningkatan ekspresi molekul adhesi L-selectin
pada neutrofil darah setelah Stres oksidatif Efek akut dari merokok pada penanda
stres oksidatif telah dianalisis dalam udara yang dihembuskan, BALF, dan darah.
Sebagian besar penelitian menunjukkan peningkatan segera stres oksidatif setelah
ACS,

Permeabilitas epitel yang diukur dengan pembersihan paru 99mTc-

DTPA16 dapat digunakan untuk menilai gangguan dari penghalang epitelial ruang
udara. ACS meningkatkan permeabilitas epitel pada perokok kronis setelah 1 jam
ke tingkat lebih tinggi daripada pada non-perokok. Namun, Gil et al17
menunjukkan tidak ada perbedaan dalam permeabilitas epitel 15 menit setelah
ACS pada perokok kronis. Permeabilitas endotelial, yang diukur dengan urea
radiola, menurun setelah ACS18 tetapi tidak ada perbedaan yang dapat dideteksi
ketika diukur dengan PET scanning menggunakan transferrin berlabel radio.

Stres oksidatif

Efek akut dari merokok pada penanda stres oksidatif telah dianalisis dalam
udara yang dihembuskan, BALF, dan darah. Sebagian besar penelitian
menunjukkan peningkatan segera stres oksidatif setelah ACS, tetapi dalam
beberapa penelitian merokok tidak berpengaruh (tabel S1).

Lima penelitian telah menggambarkan efek ACS pada penanda oksidatif

di napas kondensat dan udara yang dihembuskan. Dalam napas kondensat 8-
isoprostana, produk peroksidasi lipid, meningkat 15 menit setelah ACS (gambar
2) 20 dan hidrogen peroksida meningkat 30 menit setelah paparan asap. 23 Nitrat
oksida yang dihembuskan (eNO) meningkat pada 1 dan 10 menit22 tetapi
menurun 5 menit setelah ACS dalam penelitian lain.23 Inkonsistensi ini mungkin
mencerminkan perbedaan dalam pengukuran eNO dan karakteristik subjek. Tidak
ada perbedaan dalam eNO yang diamati pada 15,23 30 dan 90 menit24 setelah
merokok. Napas tingkat kondensat nitrat meningkat 30 menit setelah ACS, tetapi
tingkat nitrit dan nitrotyrosine tidak berubah.

Satu studi telah menyelidiki efek merokok pada penanda stres oksidatif di
BALF, menunjukkan peningkatan pelepasan superoksida dari leukosit BALF dan
peningkatan kapasitas antioksidan setara Trolox (TEAC). Hasil mengejutkan yang
terakhir ini dapat dijelaskan oleh fakta bahwa subjek yang diteliti adalah semua
perokok kronis, yang terkait dengan tingkat TEF BALF yang sudah tinggi. Tidak
ada perbedaan terlihat pada glutathione intraseluler yang berkurang (GSH) atau
glutathione teroksidasi (GSSG) pada leukosit atau zat reaktif asam thiobarbituric
(TBARS) di BALF dan cairan lapisan epitel (ELF).

Dalam darah perifer, kadar nitrat, nitrit dan sistein ditekan untuk waktu
yang singkat setelah merokok hanya satu batang rokok.25 Tidak ada perbedaan
yang diamati dalam produksi intermediet oksigen reaktif dari neutrofil.7 Berbeda
dengan BALF, TBARS dalam plasma meningkat26 dan TEAC dalam plasma
menurun 1 jam setelah merokok.5 26 Tingkat F2-isoprostane, produk peroksidasi
lipid lainnya, tidak berubah dalam plasma, 27 mungkin karena semua subjek
dalam penelitian ini adalah perokok kronis dan sudah memiliki kadar F2-
isoprostane yang tinggi.

Mediator inflamasi

Enam penelitian telah menyelidiki efek ACS pada mediator inflamasi dan
umumnya telah menemukan peningkatan aktivitas dan perekrutan neutrofil dan
makrofag. Dalam BALF, aktivitas elastase meningkat 6 dan leukotrien B4 (LTB4)
yang terlepas dari makrofag alveolar (AM) menurun 1 jam setelah merokok.

Dalam plasma, neutrofil elastase (NE) meningkat segera14 dan 1 jam

setelah ACS (gambar 1) .9 Leukotrien B4, D4 (LTD4), dan E4 (LTE4) meningkat
dalam darah perifer segera dan 20 menit setelah ACS, dan mereka tingkat
berkorelasi positif dengan konsentrasi C3a dan C5a. 29 LTE4 dalam urin
meningkat dua kali lipat setelah merokok enam batang rokok. Sebenarnya efek
asap rokok pada hewan model

AKUT EFEK

Kami telah mengidentifikasi 37 studi yang meneliti efek akut asap rokok
pada model hewan (lihat tabel S2 tersedia online di
www.thoraxjnl.com/supplemental): 31 pada inflamasi dan enam pada stres
oksidatif.

Sebagian besar penelitian telah dilakukan pada babi guinea (n = 11), tikus
(n = 10), dan tikus (n = 10). Lima metode paparan asap yang berbeda digunakan:
hidung hanya inhalasi, hidung dan mulut inhalasi, inhalasi intratrakeal, inhalasi
dengan masker anestesi, dan inhalasi melalui ruang merokok. Merek rokok
berbeda antara studi seperti halnya jumlah asap yang dihirup, mulai dari 3 puff
hingga 30 batang rokok (tabel S2).
Sel inflamasi

ACS terutama meningkatkan AM dan neutrofil pada jaringan paru-paru

hewan dan BALF (tabel S2). Dalam jaringan paru fraksi volume AM di parenkim
paru-paru31 dan jumlah neutrofil di dinding saluran napas (mukosa dan adventiti
luar) meningkat 6 jam setelah ACS.31–33 Jumlah sel mast dalam saluran udara
juga lebih tinggi 6 jam setelah ACS.32. Kelangsungan hidup AM di BALF juga
menurun setelah merokok.46 Jumlah dan persentase neutrofil di BALF meningkat
setelah 1 jam, 40 47 6 jam, 40 48 15 jam, 49 dan 24 jam.34 35 40 43 50
Sebaliknya, empat penelitian tidak menemukan efek asap pada sel
polimorfonuklear (PMN) baik segera 36 37 39 atau pada 1 jam37 49 dan 24
jam.49 Perbedaan ini dapat dijelaskan oleh perbedaan spesies hewan, metode
inhalasi, atau rokok dosis. Dhami et al34 menemukan bahwa jumlah neutrofil
pada tikus telah kembali normal setelah 48 jam. Baik kemotaksis neutrofil dan
monosit dilaporkan lebih tinggi 1 jam setelah paparan asap dibandingkan dengan
hewan kontrol yang terpapar.

Semua penelitian tetapi dua51 52 menunjukkan peningkatan permeabilitas

epitel setelah ACS dalam 30 menit32 39 53-56 dan 6 jam.40 Dalam dua studi32
40 normalisasi permeabilitas epitel diamati setelah 24 jam. Dua penjelasan yang
berbeda telah dikemukakan untuk permeabilitas yang ditingkatkan — kerusakan
pada membran sel epitel32 53 54 57 atau pembesaran ruang di antara sel epitel.54
Permeabilitas epitel meningkat lebih lanjut setelah pemberian ibuprofen, 53 yang
menunjukkan peran asam arakidonat. metabolisme.

Stres oksidatif

Efek akut menghirup asap pada penanda stres oksidatif pada hewan telah
dilaporkan pada jaringan paru-paru, BALF, dan darah (tabel S2). Sebagian besar
penelitian menunjukkan peningkatan langsung pada stres oksidatif setelahnya
ACS

Dalam jaringan paru-paru tikus, jumlah GSH menurun segera35 58 dan 1

jam setelah terpapar asap.40 59 Setelah 2–6 jam kadar GSH telah kembali ke
normal58 atau lebih tinggi dari baseline.35 Tingkat GSSG meningkat pada 1 jam,
menurun pada 6 jam, dan dinormalisasi pada 24 jam setelah ACS.40 ACS tidak
mempengaruhi jumlah sistein, asam amino esensial untuk sintesis GSH, 59 tetapi
meningkatkan beberapa penanda lain stres oksidatif pada jaringan paru termasuk
8- OhdG, 4-HNE, 35 60 sintesis nitrit oksida induksi (iNOS) mRNA, dan sintase
nitrit oksida endotel (eNOS) mRNA.61
 Dalam BALF ekstraseluler GSH ditunjukkan untuk segera dikurangi, 59 1
jam, dan 6 jam setelah menghirup asap. Setelah 24 jam, konsentrasi GSH kembali
ke baseline levels.40 ACS juga menghabiskan konsentrasi GSH intraseluler.59 Ini
meningkatkan GSSG36 dan 8-OHdG levels60 dan menurunkan BALF tingkat
TEAC.36

Dalam darah tidak ada efek dari inhalasi asap telah diamati pada GSH.59
Namun, ACS menurunkan antioksi dan methylumbelliferone glucuronide dan
ferroxidase3562 dan peningkatan lipid peroxide dan 8-epi-PGF2a, penanda
peroksidasi lipid dalam darah.

Mediator inflamasi

Efek akut menghirup asap pada mediator inflamasi pada hewan telah
dijelaskan dalam jaringan paru-paru, BALF, dan darah (tabel S2).

Dalam jaringan paru-paru, tumor necrosis factor a (TNF-a), protein

inflamasi makrofag (MIP), dan ekspresi gen macrophage chemo-attractant protein
1 (MCP-1) meningkat 2 jam setelah menghirup asap dan dinormalisasi 6 jam
sesudahnya.42 50 63 Paru TNF-a meningkat pada 2, 6 dan 24 jam, dan E-selectin
meningkat pada 6 dan 24 jam.63

Dalam faktor pelengkap BALF 3 meningkat 1 jam setelah ACS48 dan

TNF-rilis dari AMS ditambah setelah 8 jam.41 Sebaliknya, LTB4,
chemoattractant penting lainnya, Satu penelitian menunjukkan peningkatan
penghambatan elastase 49Churg et al34 42 43 50 menunjukkan peningkatan yang
konsisten dalam desmosin dan hidroksiprolin, kedua produk degradasi matriks
ekstraseluler, dalam BALF hewan yang terpapar asap setelah 6 dan 24 jam
(gambar 3). Temuan di atas menunjukkan bahwa paparan asap akut dapat
mengakibatkan efek merusak pada jaringan paru-paru.

Hanya dua penelitian yang telah dipublikasikan tentang efek paparan asap
pada mediator inflamasi darah, menunjukkan peningkatan myeloperoxidase
(MPO) 66 tetapi tidak ada perubahan pada level LTB4.53

Efek akut asap rokok dalam model invitro Enam puluh dua penelitian yang
meneliti efek akut asap rokok dalam model in vitro diidentifikasi (lihat tabel S3
tersedia online di www.thoraxjnl.com/supplemental): 50 pada peradangan dan 12
pada stres oksidatif.

Banyak sel dan jalur sel yang berbeda telah digunakan dalam percobaan
asap akut (tabel S3). Sel-sel berikut yang paling sering dijelaskan: AMs (n = 12),
tipe II alveolar epitel sel garis (A549, n = 10) dan PMNs (n = 10). Metode paparan
asap rokok yang digunakan berbeda antara studi. Lima puluh tiga penelitian
menggunakan ekstrak asap rokok (CSE) dan 14 menggunakan asap rokok utuh
(CS). Konsentrasi CSE dan waktu pemaparan sangat berbeda antara studi dengan
konsentrasi bervariasi-ing dari 8 6 1025 rokok / ml hingga 4 batang / ml dan
paparan kali bervariasi antara 1 detik dan 24 jam, masing-masing.

Sel inflamasi

Studi in vitro telah menunjukkan berbagai efek CS dan CSE pada

karakteristik sel yang berbeda yang dapat memberikan informasi yang berguna
untuk memungkinkan pemahaman yang lebih baik tentang efek merokok secara in
vivo. Aktivitas kemotaktik neutrofil dan monosit supernatan sel epitel dan
fibroblast yang diinkubasi dalam CSE selama 3-24 jam meningkat.67–69
Peningkatan ini berkurang setelah inhibitor lipoksigenase dan inhibitor metabolit
asam arakidonat telah ditambahkan.67–69 Sebaliknya, respon kemotaktik PMN
darah yang terpapar langsung ke CS atau CSE tampaknya menurun70 atau tidak
berubah.71 Ini menunjukkan bahwa CSE memiliki efek tidak langsung pada PMN
chemotaxis. Adhesi PMN manusia ke sel epitelial alveolar tipe II menurun secara
langsung setelah terpapar CS, tetapi adhesi PMN manusia ke garis sel epitel
bovine bronkial primer (BBEC) meningkat setelah inkubasi dalam CSE selama 24
jam.72

Kapasitas fagositik AM, makrofag peritoneum (PM), dan PMN

ditunjukkan menurun selama eksposur CS dan 30 menit, 2 dan 24 jam setelah
terpapar CS.77–80 Peningkatan kapasitas fagositik pada tikus-tikus tersebut
terlihat setelah terpajan hanya dengan dosis rendah CS.77 Sintesis protein dari
kelinci AMs ditekan langsung setelah paparan CSE dan dipulihkan setelah 24
jam.81 82

ACS dapat mempengaruhi fungsi fibroblas in vitro. CSE menghambat

proliferasi fibroblast paru janin manusia (HFL1), 83 penurunan pelepasan
fibronektin, viabilitas 84 dan sintesis protein fibroblast, 81 86 dan depresi gel
kolagen fibroblast yang dimediasi kontraksi, model untuk perbaikan luka

Kelangsungan hidup sel epitel alveolar dan AM dan PM menurun setelah

ACS dalam konsentrasi dan waktu yang bergantung.46 77 79 87 Fibroblas murine
primer kurang rentan terhadap kematian sel yang diinduksi oleh CSE daripada
murine AMs.46 Enam penelitian telah menunjukkan bahwa CSE menghasilkan
apoptosis dalam 3– 24 jam dalam berbagai tipe sel.86 88-92 Namun, Wickenden
et al93 menunjukkan bahwa paparan CSE hanya menyebabkan nekrosis. Ini
mungkin sebagian dijelaskan oleh fakta bahwa berbagai tipe sel dan konsentrasi
CSE digunakan. Menariknya, dua penelitian menunjukkan bahwa mengekspos
sel-sel pada konsentrasi rendah CSE menginduksi apoptosis sementara
konsentrasi tinggi menghasilkan nekrosis.91 92

Dua studi 94 pada permeabilitas epitelial in vitro menunjukkan

peningkatan pada 20 menit dan 1 jam setelah terpapar CS dan CSE. Glutathione
mengurangi efek ini, 95 menunjukkan bahwa oksidan berkontribusi pada
peningkatan permeabilitas epitel. Efek akut lain yang menarik dari CSE telah
ditemukan. Pertama, CSE menghambat sekresi surfaktan alveolar tipe II

Stres oksidatif

Dua belas studi telah menyelidiki efek ACS pada stres oksidatif, semua
menunjukkan peningkatan stres oksidatif setelah terpapar pada CS. GSSG
dilepaskan setelah 30 menit 100 dan GSH intraseluler menurun dalam waktu 3
jam dari paparan ACS.86 95 101 Ketika pengukuran dilakukan 24 jam setelah
terpapar, GSH dan c-GCS pada kenyataannya meningkat, menunjukkan
mekanisme pelindung sel terhadap stres oksidatif dari asap.102 Segera setelah
enam tiupan asap, molekul hidrogen peroksida dan superoksida dari CS terdeteksi
di sepanjang membran sel epitel , 103 yang dicegah oleh antioksidan. Setelah 24
jam inkubasi dengan CSE, nitrit oksida (NO) dilepaskan dari sel-sel endotel.88
Sebaliknya, ekspresi iNOS dan pelepasan nitrat dari sel epitel yang distimulasi
menurun setelah pemaparan CSE.104 Jalur pentosa fosfat, sumber NADPH untuk
enzim gluthatione reduktase, diaktifkan setelah inkubasi sel-sel endotel dengan
CSE.100

Mediator Inflamasi

Semua penelitian tetapi satu105 menunjukkan peningkatan pelepasan IL-8

dalam berbagai jenis sel setelah waktu paparan yang berbeda untuk CSE (20
menit di HBEC, 105 4 dan 8 jam pada sel endotel manusia, 106 6 jam mRNA IL-
8 di NCI-H292, 107 12 jam di HBEC, 108 dan 24 jam di HBEC dan A549 cell
line108 109). Hasil dari dua studi negatif dapat dijelaskan oleh konsentrasi CSE
rendah, penggunaan CS bukan CSE, atau oleh berbagai jenis sel yang digunakan.

Hasil yang tidak konsisten juga ditemukan untuk IL-1b, TNF-a, dan ICAM
larut (sICAM): IL-1b dan sICAM meningkat dalam HBEC 20 menit, 1 jam dan 24
jam setelah terpapar CS94 105 tetapi menurun ketika HBEC terpapar selama 3
dan 6 jam.105 IL-1b dan TNF-rilis meningkat ketika sel-sel mononuklear darah
perifer (PBMC) terpapar selama 5 menit110 tetapi menurun setelah 3 jam
paparan.111 TNF- pelepasan dari AMs menurun ketika terkena untuk 1 jam pada
konsentrasi rendah112 tetapi meningkat saat terkena 18 jam dengan konsentrasi
CSE.63 CSE yang lebih tinggi tidak berpengaruh pada rilis sICAM dari HUVEC
pada 24 jam.113 ekspresi mRNA IL-8, IL-1b, dan sICAM meningkat setelah 30
menit inkubasi HBEC dalam CSE.114

Asap rokok telah terbukti memiliki efek depresif pada beberapa mediator
inflamasi lainnya secara in vitro. Pelepasan LTB4 dari AMs28 dan interferon-c
(IFN-c) dan IL-2111 dari PBMC manusia kurang setelah inkubasi dalam CSE.
Aktivitas IL-6 dan TNF-yang disekresikan oleh AMs berkurang setelah terpapar
CS.115 CSE tidak memiliki efek langsung pada pelepasan NE dari PMN darah
manusia secara in vitro.116

DISKUSI

Merokok adalah faktor risiko utama untuk mempercepat penurunan fungsi

paru dan pengembangan COPD. Banyak yang diketahui tentang efek paparan asap
kronis pada fungsi paru-paru dan peradangan saluran napas, tetapi ada kekurangan
data pada efek akut merokok dalam hal ini. Tampaknya penting untuk mengetahui
efek ini karena efek asap akut berulang mungkin merupakan rantai kausal yang
mendasari yang mengarah ke efek kronis utama.

Kami telah mengidentifikasi 123 penelitian yang menyelidiki efek akut CS

pada sel inflamasi, stres oksidatif, dan mediator inflamasi pada manusia, hewan
dan model in vitro. Berbagai merek rokok dengan dan tanpa filter dan dosis yang
berbeda telah dipelajari, mulai dari 1 puff hingga 30 batang rokok. Titik waktu
yang berbeda dan beberapa tubuh

kompartemen pada manusia dan hewan telah diteliti. Oleh karena itu,
banyak koleksi informasi telah diperoleh, namun dari berbagai sifat. Salah satu
masalah dalam perbandingan berbagai studi adalah perbedaan dalam cara
manusia, hewan, dan model in vitro telah terpapar asap. Pertama, meskipun
hewan memiliki permukaan paru yang jauh lebih kecil daripada manusia, ulasan
ini menunjukkan bahwa hewan terpapar rokok dalam jumlah yang lebih tinggi
daripada manusia (median 5 rokok (kisaran 0,9-34) v median 2 batang rokok
(kisaran 1–24 )). Kedua, studi in vitro terutama menggunakan CSE sedangkan
semua manusia dan hampir semua hewan terpapar dengan CS. Komposisi CSE
dan CS memiliki perbedaan penting, terutama mengenai zat-zat yang tidak larut
dalam air dan radikal bebas.117–119 Jadi, hasil dari model yang berbeda tidak
dapat dibandingkan.

Dalam ulasan ini kami telah menyediakan data yang menarik dan penting
untuk efek merusak dari asap pada penyakit secara umum. Kami telah
menunjukkan bahwa ACS adalah chemotactic untuk neutrofil dan makrofag dan
mengaktifkan sel-sel ini. Selanjutnya, paparan asap akut menghasilkan kerusakan
jaringan, seperti yang disarankan oleh peningkatan produk peroksidasi lipid dan
produk degradasi matriks. Temuan yang sangat menarik adalah efek supresi ACS
pada jumlah eosinofil dan beberapa sitokin inflamasi. Mungkin saja efek
penindasan ini dihasilkan dari anti-inflamasi karbon monoksida (CO) yang ada
dalam asap rokok atau diproduksi oleh sel-sel radang di paru-paru.

Sel inflamasi

Ulasan ini menunjukkan bahwa neutrofil sudah tertarik dan diaktifkan

setelah embusan CS pertama dalam studi pada manusia dan hewan. Sejalan
dengan ini, peningkatan aktivitas chemotactic neutrofil dari supernatan sel epitel
yang terpapar pada CS diamati secara in vitro.

ACS menginduksi peningkatan jumlah AM pada jaringan paru-paru hewan

dan BALF, tetapi tidak dalam BALF manusia. Ini mungkin karena interval waktu
yang singkat atau rendahnya dosis asap yang digunakan. Selanjutnya, peningkatan
aktivitas kemotaktik monosit dari BALF dan supernatan sel epitel yang terpapar
pada CS diamati. Eosinofil tampaknya memainkan peran dalam subkelompok
pasien dengan COPD121 stabil dan pada mereka dengan eksaserbasi PPOK.122
ACS langsung meningkatkan jumlah eosinofil pada hewan BALF.37 Menarik
perhatian, dua penelitian lain8 32 telah menunjukkan efek supresi dari asap pada
jumlah eosinofil. dalam darah manusia dan di jaringan hewan. Ini mungkin
merupakan cerminan dari pergeseran lokal dalam keseimbangan sitokin tipe Th1-
Th2 atau efek anti-inflamasi zat dalam asap seperti CO.123 124

Pengaruh ACS pada apoptosis dan nekrosis telah banyak diteliti dalam
penelitian in vitro. Menariknya, dua penelitian menunjukkan bahwa paparan sel
untuk konsentrasi rendah CSE menginduksi apoptosis tetapi konsentrasi tinggi
CSE mengakibatkan nekrosis.91 92 Karena apoptosis sel (inflamasi) berhubungan
dengan kerusakan kurang dari matriks ekstraseluler, orang bahkan mungkin
berhipotesis bahwa perokok yang merokok sebentar-sebentar atau hanya beberapa
batang rokok per hari kecil kemungkinannya untuk mengembangkan kerusakan
paru-paru daripada mereka yang merokok banyak dalam rantai.

ACS meningkatkan permeabilitas epitel permukaan udara pada manusia,

hewan, dan studi in vitro. Peningkatan ini terbukti terjadi dalam satu jam setelah
terpapar CS dan kembali normal dalam 24 jam. Secara teoritis, gangguan
penghalang epitel dapat mempotensiasi efek merusak agen berbahaya di paru-
paru.

ACS juga menghambat fungsi fibroblast yang penting dalam proses

perbaikan di paru-paru. Cedera dan proses perbaikan epitel saluran napas telah
dipelajari secara ekstensif pada penyakit saluran napas kronis. Diasumsikan
bahwa proses cedera dan perbaikan berulang ini dapat berkontribusi pada
pengembangan patologi saluran napas pada penyakit saluran napas inflamasi
kronik.125 Pengulangan paparan asap akut dapat menyebabkan kerusakan
permanen yang tidak dapat dipulihkan, terutama jika fibroblast tidak berfungsi
secara normal. Lebih banyak studi tentang hal ini harus dilakukan untuk
memperkuat hipotesis ini.

Meringkas, ACS meningkatkan peradangan lokal yang tercermin dari

peningkatan jumlah neutrofil dan makrofag di paru-paru. Ini mengurangi
karakteristik kualitatif sel yang penting, mekanisme perbaikan, dan perlindungan
penghalang epitel. Selanjutnya, ACS menghasilkan penurunan jumlah eosinofil,
menunjukkan kemungkinan pergeseran lokal dalam keseimbangan sitokin tipe
Th1-Th2 atau efek anti-inflamasi dari CO.

Stres oksidatif

ACS meningkatkan penanda stres oksidatif pada ketiga model (manusia,

hewan, dan in vitro). NO dan GSH adalah dua parameter yang telah diselidiki di
semua model. NO dan zat terkaitnya meningkat dalam 24 jam setelah paparan
asap. Rasio GSH / GSSG, yang mencerminkan keseimbangan vital antara oksidan
dan melindungi antioksidan, menurun setelah paparan asap akut baik dalam studi
hewan dan in vitro tetapi tidak dalam studi tunggal yang dipublikasikan pada
manusia. Perbedaan ini dapat dijelaskan oleh perbedaan spesies, dosis asap, atau
kompartemen (BALF manusia versus homogenat paru-paru hewan).

Menariknya, ACS bahkan menghasilkan kerusakan asam lemak dalam

membran sel, yang diukur dengan peningkatan produk degradasi peroksidasi lipid
pada manusia (udara yang dihembuskan dan plasma) 20 26 dan hewan (BALF dan
jaringan paru-paru) .35 60 Tidak ada studi in vitro menyelidiki efek asap akut
pada produk peroksidasi lipid telah ditemukan.

arena titik waktu yang berbeda dalam 24 jam telah dipelajari, itu
memungkinkan kita untuk mengamati respon waktu stres oksidatif. Pada manusia
semua penanda oksidatif meningkat dalam satu jam pertama setelah ACS dan
sebagian besar penanda kembali normal dalam 90 menit. Udara yang
dihembuskan adalah kompartemen pertama di mana peningkatan penanda stres
oksidatif dapat diamati, diikuti oleh BALF dan darah. Pada hewan, sebagian besar
penanda perubahan stres oksidatif dalam 6 jam pertama setelah ACS dan kembali
ke normal dalam 24 jam. Dalam semua kompartemen (jaringan paru-paru, BALF,
dan darah) GSH atau turunannya mengalami depresi dalam periode waktu yang
sama, menunjukkan respons umum terhadap ACS. Seperti pada manusia, hanya
beberapa titik waktu telah dipelajari dalam model in vitro. Penipisan awal GSH
setelah ACS tampaknya diikuti oleh peningkatan GSH

24 jam kemudian, menyarankan mekanisme pelindung sel terhadap stres

oksidatif dari asap.102 Pentingnya keseimbangan GSH / GSSG ditunjukkan
dalam beberapa penelitian. Ketika GSH ditambahkan ke eksperimen, stres
oksidatif dan respon inflamasi yang disebabkan oleh asap rokok dapat dicegah.

Singkatnya, ACS segera meningkatkan penanda stres oksidatif di semua

model dan bahkan menghasilkan kerusakan pada membran sel. Keseimbangan
GSH / GSSG memainkan peran penting dalam perlindungan akut paru terhadap
oksidan di CS.

Mediator inflamasi

ACS menginduksi berbagai respon inflamasi (pro). Ketiga model

(manusia, hewan, dan in vitro) mempelajari efek ACS pada NE, leukotrien, dan
IL-6. Menariknya, NE dilepaskan hanya beberapa jam setelah dosis rendah CS,
baik pada hewan dan pada manusia. Sebaliknya, paparan langsung PMN manusia
in vitro selama 4 menit tidak mempengaruhi pelepasan NE. Hal ini menunjukkan
bahwa CS tidak mempengaruhi pelepasan NE oleh neutrofil secara langsung,
menunjukkan bahwa mikro-lingkungan lokal mungkin memiliki peran dalam
pemasangan respons ini. Penjelasan lain mungkin bahwa waktu paparan in vitro
terlalu pendek untuk mengaktifkan sel-sel ini.

Hasil yang tidak konsisten telah ditunjukkan untuk efek ACS pada
leukotrien, dengan peningkatan (manusia, in vitro), penurunan (hewan, in vitro),
atau tidak ada efek (hewan). Ini bisa disebabkan oleh perbedaan dalam dosis
rokok, tipe sel, atau spesies yang diteliti.53

IL-6, yang memainkan peran dalam kekebalan bawaan dan adaptif, juga
dipelajari di semua model. Alveolar macrophage IL-6 aktivitas menurun setelah
paparan asap in vitro dan degradasi IL-6 meningkat pada BALF tikus.

Secara in vitro, ACS meningkatkan pelepasan IL-8 dari sel epitel dan sel
endotel dan sel. Hal ini sejalan dengan peningkatan yang diamati pada neutrofil
setelah ACS pada manusia dan hewan, yang menunjukkan bahwa IL-8 adalah
kemoatstran untuk neutrofil setelah terpapar ACS.

Efek penekanan ACS terlihat pada beberapa mediator inflamasi (TNF-a,

IFN-c, LTB4, dan IL-2) secara in vitro.28 111 112 115 Efek penekan ini dapat
dihasilkan dari CO dari CS atau diproduksi oleh heme oxygenase-1 (HO-1) pada
sel-sel inflamasi di paru-paru
 Singkatnya, ACS dapat mengganggu keseimbangan antara protease seperti
NE dan inhibitornya, yang mungkin menyebabkan kerusakan jaringan awal.
Selain itu, meningkatkan IL-8 yang dapat berkontribusi untuk chemotaxis
neutrofil seperti yang ditemukan setelah ACS. Menariknya, ACS memiliki efek
supresif pada beberapa mediator inflamasi, mungkin karena efek anti-inflamasi
dari CO.

Perokok rentan

Pertanyaan penting ketika menyelidiki perkembangan COPD adalah

bagaimana menentukan perokok yang rentan. Perbedaan dalam paparan asap dan
faktor genetik tidak memberikan jawaban yang lengkap. Dalam ulasan ini kami
menjelaskan penurunan akut dalam rasio GSH / GSSG setelah paparan asap.
Penurunan ini menempatkan perokok pada risiko oksidan CS segera setelah
paparan pertama. Luas dan kecepatan yang keseimbangan GSH / GSSG
dipulihkan mungkin menentukan sampai taraf tertentu tingkat kerentanan.
Keseimbangan antara protease dan antiprotease mungkin juga memiliki peran,
tetapi penelitian yang dilakukan hingga saat ini telah menunjukkan hasil yang
kontradiktif. Satu penelitian menunjukkan bahwa NE dan EIC pada hewan BALF
meningkat secara bersamaan setelah paparan asap, menunjukkan mekanisme
perlindungan. Namun, paparan asap akut dalam tiga penelitian lain menunjukkan
peningkatan produk degradasi matriks desmosin dan hidroksiprolin pada hewan
BALF. Ini mendukung hipotesis bahwa kemampuan untuk menjaga
keseimbangan antara protease dan antiprotease sangat penting untuk melindungi
paru-paru terhadap proteolisis. Akhirnya, polimorfisme di daerah promotor HO-1
telah dijelaskan pada pasien dengan PPOK, menghasilkan produksi HO-1,126
yang lebih rendah. Ulasan ini menunjukkan bahwa ACS menurunkan jumlah
eosinofil dan beberapa mediator inflamasi yang mungkin disebabkan oleh anti CO
peradangan diproduksi secara lokal oleh HO-1 di paru-paru. Seseorang mungkin
berhipotesis bahwa, pada perokok, ekspresi HO-1 penting untuk kerentanan untuk
mengembangkan COPD. Lebih banyak studi tentang merokok akut dengan
kelompok yang lebih besar harus dilakukan untuk mengungkap lebih jauh
masalah yang rumit tetapi sangat penting ini.

KESIMPULAN

Ulasan ini menunjukkan bahwa model merokok akut adalah metode yang
relatif mudah dan sensitif untuk menyelidiki efek spesifik dari asap rokok pada
stres oksidatif dan inflamasi. Kami telah menunjukkan bahwa ACS adalah
chemotactic untuk neutrofil dan makrofag dan mengaktifkan sel-sel ini. Temuan
menarik adalah efek supresi ACS pada jumlah eosinofil dan beberapa sitokin
inflamasi, mungkin dijelaskan oleh pergeseran lokal dalam keseimbangan sitokin
tipe Th1-Th2 atau oleh efek anti-inflamasi dari CO. Pentingnya, bahkan paparan
asap akut mungkin mengakibatkan kerusakan jaringan, seperti yang disarankan
oleh peningkatan produk peroksidasi lipid dan produk degradasi protein matriks
ekstraseluler. Ulasan ini mendukung pandangan bahwa ketidakseimbangan antara
oksidan dan antioksidan dan antara protease dan antiprotease dapat memainkan
peran penting pada perokok rentan, dan telah menjadi jelas bahwa gangguan
dalam perbaikan jaringan yang efektif juga layak mendapat perhatian (gambar 4).
Namun demikian, sulit untuk menarik kesimpulan yang kuat karena ukuran
sampel yang kecil dipelajari, perbedaan penting antara manusia, hewan dan model
in vitro, dan perbedaan metodologis lainnya. Model merokok akut adalah
suplemen yang berguna untuk metode lain dalam mempelajari efek merokok, dan
merupakan metode yang belum diinvestigasi untuk studi intervensi pada penyakit
terkait merokok seperti COPD.