Pendahuluan

Tanpa profilaksis yang efektif, mual dan / atau muntah dalam 24 jam
setelah operasi bedah di bawah anestesi volatile dapat terjadi pada 60 hingga 80%
pasien dengan setidaknya tiga faktor risiko yang diakui untuk pasca operasi mual
dan muntah: perempuan, riwayat pasca operasi sebelumnya dengan mual dan
muntah atau mabuk, bukan perokok, dan diharapkan penggunaan analgesia opioid
pasca operasi.
Agen memblokir berbagai jalur neurotransmiter, termasuk serotonin 5-
HT3, dopamin D2, dan histamin H1, telah terbukti mencegah mual dan muntah
pasca operasi dalam proporsi pasien, seperti halnya kortikosteroid, mekanisme
tindakan yang tidak jelas. Karena tidak bisa diprediksi jalur mana yang akan aktif
pada pasien, pedoman konsensus merekomendasikan bahwa pasien berisiko tinggi
Menderita mual dan muntah pasca operasi harus diberikan profilaksis dengan
kombinasi antiemetik dengan berbeda mekanisme aksi. Bukti dari percobaan
besar faktorial desain menunjukkan bahwa antiemetik dari kelas yang berbeda
memberikan manfaat aditif, masing-masing mengurangi risiko relatif pasca
operasi mual dan muntah sekitar 25% .

Kortikosteroid dan antagonis 5-HT3 banyak digunakan sebagai pengobatan

profilaksis untuk mual dan muntah pasca operasi, tetapi obat-obatan dari
golongan lain lain yang kurang populer, umumnya dikhawatiran keamanan,
keefektivitas, atau keduanya. Khususnya, dahulu antagonis D2 merupakan terapi
utama, tetapi saat ini tidak digunakan karena dikawatirkan terjadi perpanjangan
QT dan ekstrapiramidal toksisitas. Memang, droperidol akan menjadi konsensus
panel "pilihan pertama yang untuk mual dan munta pasca operasi dan profilaksis
”tetapi untuk Administrasi Makanan dan Obat-obatan kotak peringatan risiko
torsadogenic yang dibawanya.

Dopamin kuat D2 dan reseptor D3 antagonis amisulpride telah digunakan secara

oral selama 30 tahun terakhir di Eropa dan di tempat lain, tetapi bukan Amerika
Serikat, pada dosis antara 50 dan 1.200 mg / hari untuk pengelolaan psikosis, dan
literatur yang luas menunjukkan bahwa itu memiliki profil keamanan yang jinak
bahkan dengan penggunaan kronis. Secara khusus, efeknya pada Interval QT dan
konsekuensi risiko torsiogenik tampak minimal selain dari overdosis luar biasa,
dan pada dosis hingga 300 mg / hari, efek samping ekstrapiramidal tidak terjadi
lagi sering dibandingkan dengan placebo. Baru-baru ini, IV 5 mg tunggal dosis
amisulpride terbukti efektif dalam mencegah mual dan muntah pasca operasi,
tanpa toksisitas lebih lanjut dari plasebo dan tanpa perpanjangan yang relevan
secara klinis dari interval QT. Kami melakukan penelitian ini untuk menguji
hipotesis bahwa amisulpride lebih unggul daripada plasebo ketika digunakan
dalam kombinasi dengan antiemetik lain dalam pencegahan mual dan muntah
pasca operasi pada pasien berisiko tinggi.
Bahan dan Metode

Racangan penelitian
Kami melakukan double-blind, acak, uji coba plasebo terkontrol di 29 situs di
Prancis, Jerman, dan Amerika Serikat pada bulan Februari dan September 2015.
Percobaan itu terdaftar pada ClinicalTrials.gov sebelum inisiasi (NCT02337062).
Tujuan utamanya adalah untuk menilai kemanjuran 5 mg amisulprida IV yang
kombinasikan dengan antiemetik standar dalam pencegahan mual dan muntah
pasca operasi pada pasien bedah dewasa yang berisiko tinggi mual dan muntah
pasca operasi. Pembelajaran dirancang oleh sponsor (Acacia Pharma Ltd., Inggris
Raya) dan penulisnya. Data dikumpulkan dan dianalisis oleh sponsor; semua
penulis memiliki akses ke data. Protokol dan bahan tertulis yang diberikan kepada
pasien disetujui untuk masing-masing pusat oleh komite peninjau etik yang
berwenang. Pembelajaran dilakukan sesuai dengan standar internasional praktek
klinis yang baik dan prinsip-prinsip Deklarasi dari Helsinki. Semua pasien dengan
bebas memberikan informed consent tertulis sebelum ada prosedur studi yang
dilakukan.

Populasi pasien
Pasien direkrut dengan pendekatan langsung oleh staf studi, biasanya pada
kunjungan klinik pra operasi. Pasien yang memenuhi syarat setidaknya 18 tahun
usia; karena menjalani operasi elektif, terbuka atau laparoskopi, di bawah anestesi
umum yang mudah menguap yang diperkirakan akan berlangsung setidaknya satu
jam; dan berisiko tinggi mengalami pasca operasi mual dan muntah, didefinisikan
sebagai memiliki tiga atau semua empat Apfel faktor risiko untuk mual dan
muntah pasca operasi: perempuan seks, riwayat mual dan muntah pasca operasi
sebelumnya atau mabuk perjalanan, menjadi bukan perokok, dan diharapkan
penggunaan pasca operasi opioid untuk analgesia.1 Pasien harus memiliki adekuat
fungsi jantung, hati dan ginjal dan serum potasium setidaknya 3,0 mmol·l − 1 dan
dikeluarkan jika mereka disebabkan menjalani operasi transplantasi; diperkirakan
akan tetap berventilasi untuk waktu yang signifikan atau memerlukan selang naso
/ orogastrik setelah operasi; memiliki tumor prolaktin-dependent yang diketahui,
phaeochromocytoma, gangguan penggunaan alkohol, epilepsi, atau penyakit
Parkinson; atau telah menerima terapi antikanker emetogenik sebelumnya 4
minggu atau amisulpride untuk indikasi apa pun di sebelumnya 2 minggu.
Perawatan bersamaan dengan antiemetik biasa terapi atau obat-obatan yang dapat
menginduksi torsade de pointes tidak diizinkan. Obat-obatan yang secara tidak
sengaja bisa mengeluarkan antiemetik efek harus dihindari selama penelitian.
Study treatment
Masuk ke rumah sakit, teknik bedah, premedikasi, dan teknik anestesi
dan agen sesuai dengan praktek biasa dari masing-masing penyidik, kecuali
penggunaan propofol untuk total anestesi intravena atau perawatan anestesi tidak
diizinkan, meskipun propofol dosis tunggal diizinkan untuk induksi. Tidak ada
rekomendasi khusus diberikan untuk pengobatan ganngguan hemodinamik atau
untuk penggunaan agen penghambat neuromuskular, nitrous oxide, atau analgesik
untuk menghilangkan rasa sakit pasca operasi.
Satu antiemetik standar, paling sering ondansetron atau deksametason,
diberikan secara intravena pada setiap pasien sebelum atau selama operasi, sesuai
dengan label yang disetujui dan / atau praktik kelembagaan yang biasa. Secara
umum, standar yang sama antiemetik diberikan kepada semua pasien di situs
tertentu

Obat amisulpride yang diteliti, yang tidak disetujui untuk digunakan di

Amerika Serikat, disediakan oleh sponsor dalam botol 2-ml yang mengandung 5
mg obat dalam larutan), bersama dengan botol yang identik dengan plasebo yang
cocok, tetapi secara identik dibentuk tanpa amisulpride. Botol diberi label sesuai
dengan nomor identifikasi subjeki. Staf situs diperoleh, melalui web-based sistem
pengacakan, nomor subjek berikutnya yang tersedia dari daftar pengacakan master
dan mencocokkannya dengan yang sesuai botol kecil.

Pada induksi anestesi, isi vial diberikan kepada pasien melalui intravena selama 1
menit. Daftar pengacakan dihasilkan oleh ahli statistik independen dan
menugaskan pasien berdasarkan 1: 1 untuk amisulpride atau plasebo, dengan
stratifikasi menurut pusat studi dan nomor faktor risiko mual dan muntah pasca
operasi (tiga vs empat). Pasien dan semua orang yang terlibat dalam uji coba
dibutakan untuk tugas perawatan. Pengobatan antiemetic aman diberikan pada
pasien postoperatif dengan mual, beberapa dari mereka meminta bantuan atau
emesis, dengan pilihan agen (s) berada di kebijaksanaan penyidik.

Evaluasi
Selama 24 jam setelah penutupan luka, episode muntah (muntah /
muntah-muntah), mual, dan penggunaan obat penyelamatan dicatat oleh staf situs
atau oleh pasien dalam kartu buku harian setelah pulang. Mual juga dinilai dengan
pertanyaan langsung pada 1, 2, 6, dan 24 jam setelah penutupan luka. Keparahan
mual dievaluasi skala penilaian verbal 11-poin, dengan 0 mewakili tidak ada mual
dan 10 mual terburuk yang bisa dibayangkan; "Mual signifikan" adalah
didefinisikan sebagai skor 4 dan lebih. Obat apa saja yang diberikan dalam 24 jam
periode pasca operasi yang diharapkan, berdasarkan sifatnya farmakologi, dosis,
dan rute, untuk memberikan arti klinis efek antiemetik dinilai sebagai obat
penyelamatan, bahkan jika tidak diberikan untuk tujuan itu, misalnya,
diphenhydramine diberikan untuk gatal atau metoclopramide intravena sebagai
profilaksis ileus.
Semua efek samping dicatat, dari administrasi mempelajari obat melalui
panggilan telepon tindak lanjut pada hari ke 7. Keparahan dan hubungan untuk
mempelajari obat dinilai oleh penyidik untuk setiap peristiwa. Tanda-tanda vital,
evaluasi laboratorium klinis, dan electrocardiograms dilakukan saat screening
kunjungi dan pasca operasi, antara 12 dan 26 jam setelah operasi atau dalam satu
jam sebelum pulang, mana yang lebih awal.

Statistik
Populasi analisis intent-to-treat dimodifikasi, didefinisikan karena semua pasien
yang diacak dan menerima dosis baik amisulpride atau plasebo, adalah populasi
utama untuk analisis efikasi. Populasi analisis per protokol (dimodifikasi pasien
yang ingin diobati-dievaluasi tanpa protokol utama penyimpangan, seperti
penggunaan antiemetik yang tidak disengaja) dan an populasi analisis opioid
(pasien yang dapat dievaluasi berdasarkan protokol) yang menerima setidaknya
satu dosis analgesia opioid pasca operasi sebelum episode mual dan muntah pasca
operasi) juga ditentukan sebelumnya. Pengecualian dari populasi analisis
dikonfirmasi dan didokumentasikan sebelum kunci basis data.

Analisis utama adalah perbedaan antara amisulpride dan kelompok plasebo dalam
respons lengkap (setara tidak adanya mual dan muntah pasca operasi),
didefinisikan sebagai tidak ada episode emesis dan tidak ada penggunaan obat
penyelamat di Periode 24-jam setelah penutupan luka. Uji chi-square Pearson
adalah digunakan untuk menilai perbedaan antara kelompok perlakuan. Beberapa
ukuran sampel dari 550 pasien per kelompok diperkirakan menyediakan kekuatan
90,6% untuk mendeteksi perbedaan 10 poin persentase dalam tingkat respons
lengkap antara kelompok kontrol, diasumsikan menjadi 50%, dan kelompok
amisulpride, diasumsikan 60%

Analisis efikasi sekunder termasuk kejadian emesis, mual, mual signifikan, dan
penggunaan obat penyelamatan; ukuran "total respon" (tidak ada emesis,
penggunaan penyelamatan obat atau mual; dan tidak ada emesis, penggunaan obat
penyelamat atau mual yang signifikan); keparahan mual maksimal; waktu untuk
mual dan muntah pasca operasi; dan analisis dari variabel efikasi kunci sesuai
dengan kombinasi antiemetik digunakan. Perbedaan dalam variabel time-to-event
adalah dianalisis dari kurva Kaplan-Meier, dan signifikansi statistik dihitung
menggunakan tes log-rank. Keparahan mual dianalisis menggunakan tes Mann-
Whitney dengan signifikansi ditentukan dari Hodges – Lehmann memperkirakan
perbedaan median. Apabila diperlukan, pengujian hipotesis dilakukan satu arah
dengan signifikansi ditafsirkan sebagai P <0,025. Perangkat lunak SAS (SAS
Institute, USA), versi 9.4, digunakan untuk semua analisis.
Hasil

Disposisi dan Demografi

Secara total, 1.147 pasien diacak ke dalam penelitian, diberi obat studi dan dapat
dievaluasi dengan maksud untuk diobati dasar, 572 menerima amisulpride dan
575 plasebo (gbr. 1). Karakteristik dasar sangat seimbang antara kelompok (tabel
1). Lebih dari 95% pasien adalah wanita. Sekitar setengah pasien menerima
ondansetron sebagai standar antiemetik dan setengah dexamethasone.

Keberasilan
Respons lengkap terjadi pada 57,7% (95% CI, 53,6 hingga 61,7%) dari kelompok
antiemetik dan amisulpride standar 46,6% (95% CI, 42,5 hingga 50,7%) dari
plasebo plus standar kelompok antiemetik (perbedaan 11,1 poin persentase; 95%
CI, 5,3 hingga 16,8; P <0,001) (tabel 2). Plot Kaplan-Meier waktu untuk
munculnya mual dan muntah pasca operasi (gbr. 2) menunjukkan pemisahan
kurva yang hampir segera amisulpride dan plasebo, berkelanjutan selama 24 jam.
Untuk amisulpride versus plasebo, rasio bahaya untuk emesis atau penggunaan
obat penyelamatan adalah 0,70 (95% CI, 0,59-0,83), dengan a peningkatan yang
signifikan dalam waktu untuk acara pertama (P <0,001). Manfaat amisulpride
dibandingkan dengan plasebo terlihat pada keduanya. dan empat faktor risiko
pasien dan bila dikombinasikan dengan keduanya kortikosteroid atau ondansetron
(tabel 2). Dalam per-protokol populasi, kejadian respon lengkap adalah 59,5% di
kelompok amisulpride dan 48,2% pada kelompok plasebo (P < 0,001), sedangkan
pada populasi opioid, itu 54,4% di kelompok amisulpride dan 41,8% pada
kelompok plasebo (P <0,001). Parameter individual emesis, mual, mual yang
signifikan, dan penggunaan obat penyelamat mencerminkan pola yang terlihat
lengkap respons (tabel 3). Tingkat keparahan mual maksimal berkurang secara
signifikan dari rata-rata (SD) 3,6 (3,6) dalam plasebo kelompok menjadi 2,8 (3,4)
pada kelompok amisulpride (P <0,001).

Keamanan
Profil efek samping umumnya sangat mirip antara kelompok amisulpride dan
plasebo (tabel 4). Efek samping yang serius, efek samping dari intensitas yang
berat atau yang mengancam nyawa, dan efek samping yang dianggap mungkin
atau mungkin terkait dengan obat studi sangat jarang dan terjadi serupa proporsi
dari dua kelompok perlakuan. Satu-satunya kematian di studi itu dinilai tidak
berhubungan dengan obat yang diteliti
Fig. 1. Consolidated Standards of Reporting Trials (CONSORT) diagram of subject
disposition. *Day 7 follow-up data not collected.
PONV = postoperative nausea and vomiting

Tanda-tanda vital dan hematologi dan kimia klinis parameter

menunjukkan tidak ada perbedaan material antara keduanya kelompok. Data
elektrokardiogram juga tidak menunjukkan secara klinis perubahan yang relevan.
Khususnya, perubahan dari baseline di Interval QTc adalah serupa, dengan rata-
rata (SD) pasca operasi perpanjangan 4,3 (32,3) ms untuk grup amisulpride dan 6.1
(36.2) ms untuk kelompok plasebo. Tidak ada sisi ekstrapiramidal efek atau sedasi
dilaporkan pada kedua kelompok penelitian.
Diskusi
Studi ini menunjukkan bahwa amisulpride diberikan saat induksi anestesi dalam
kombinasi dengan antiemetik standar secara signifikan mengurangi kejadian mual
pasca operasi dan muntah dalam populasi pasien yang berisiko tinggi pasca
operasi mual dan muntah menjalani berbagai operasi bedah di bawah anestesi
umum menggunakan volatile agen. Manfaat amisulpride konsisten di seluruh
parameter efikasi individu, mual, emesis, dan penggunaan obat penyelamatan dan
di semua titik waktu. Amisulpride di kombinasi dengan antiemetik standar
ditoleransi dengan baik dan mirip dengan plasebo sehubungan dengan profil
keamanan secara keseluruhan.

Antiemetik baru dengan mekanisme aksi yang berbeda dari yang saat ini
digunakan diperlukan karena risikonya mual dan muntah pasca operasi tetap
tinggi di populasi besar pasien bedah dengan tiga atau empat faktor risiko.
Penelitian ini menguatkan temuan sebelumnya bahwa setiap faktor risiko
menambah sekitar 20 poin persentase kejadian mual dan muntah pasca operasi
dasar, dan setiap antiemetik profilaksis digunakan mengurangi insidensi 20 hingga
25%. Pada kelompok kontrol, yang menerima satu antiemetik profilaksis,
insidensi mual pasca operasi dan muntah adalah 45,7% pada mereka dengan tiga
faktor risiko dan 63,3% pada mereka dengan empat. Dibandingkan dengan yang
diprediksi Mual dan muntah pasca operasi dengan tidak adanya profilaksis 60%
dan 80% dalam tiga dan empat risiko populasi faktor, masing-masing, 1 kedua
hasil mewakili seorang kerabat pengurangan risiko dalam kisaran 20 hingga 25%.
Tambahan dari amisulpride menyampaikan pengurangan risiko relatif lebih lanjut
dalam a kisaran serupa: 19% pada mereka dengan tiga faktor risiko dan 22% pada
mereka dengan empat.

Perbedaan mutlak dalam terobosan pasca operasi mual dan muntah insiden antara
amisulpride dan plasebo agak lebih tinggi ketika dikombinasikan dengan
deksametason subkelompok daripada dengan ondansetron. Tidak ada dasar
mekanistik yang jelas untuk perbedaan, atau literatur untuk menyarankan
sinergisme antara antagonis dopamin dan steroid atau sebaliknya efek
berkurangnya antagonis dopamin dikombinasikan dengan antagonis 5-HT3. Di
sisi lain, data dari studi IMPACT di lebih dari 5.000 pasien diberi nol, satu, dua,
atau tiga antiemetik sangat disarankan hubungan aditif sederhana antara antagonis
5-HT3, antagonis dopamin, dan antiemetik kortikosteroid, temuan dikuatkan
dalam banyak kombinasi profilaksis studi.
 Perbedaan yang terlihat dalam penelitian ini mungkin karena itu menjadi
masalah variasi acak, terutama mengingat bahwa ada cukup tumpang tindih antara
95% CI di sekitar masing-masing perbedaan. Alternatifnya, atau sebagai
tambahan, temuan itu mungkin agak artefak, berkaitan dengan titik akhir primer
komposit. Endpoint ini, yang menggabungkan emesis (muntah / muntah-muntah)
dan penggunaan obat penyelamatan, tetapi tidak mual telah digunakan sebagai
standar dalam mual dan muntah pasca operasi uji coba selama lebih dari 20 tahun
dan lebih disukai oleh Makanan dan Administrasi Obat untuk evaluasi antiemetik.
Namun, Antagonis 5-HT3, seperti ondansetron, umumnya telah ditemukan jauh
lebih baik dalam mencegah emesis daripada mual, 3 sedangkan antagonis
dopamin, seperti droperidol, telah terbukti lebih baik atau lebih baik dibandingkan
dengan mual emesis

Dalam subkelompok ondansetron dari penelitian ini, insidensi emesis

rendah dan sangat mirip antara amisulprida dan plasebo, menunjukkan bahwa
ondansetron memang efektif mencegah sebagian besar emesis penurut. Namun,
dalam hal mual yang signifikan, ada manfaat yang signifikan 10 poin persentase
untuk amisulpride plus ondansetron over placebo plus ondansetron (P = 0,008),
yang tidak sepenuhnya tercermin dalam titik akhir primer komposit.

Salah satu batasan yang jelas adalah bahwa hampir semua pasien di
penelitiannya adalah perempuan, dan hasilnya mungkin tidak dapat
digeneralisasikan untuk pasien pria, meskipun ini terbatas signifikansi karena laki-
laki jauh lebih jarang risiko tinggi mual dan muntah pasca operasi. Yang lainnya
adalah bahwa penelitian ini hanya melihat kombinasi amisulpride dengan satu
antiemetik lain dan karena itu tidak menyediakan bukti langsung dari manfaat apa
pun bila ditambahkan ke dua atau lebih antiemetik atau memang ketika digunakan
dengan antiemetik kelas selain antagonis 5-HT3 dan steroid.

Kombinasi farmakoterapi seperti itu idealnya membutuhkan antiemetik dengan

profil keamanan yang menguntungkan, dan oleh karena itu tertarik bahwa
kejadian efek samping dan laboratorium dan kelainan elektrokardiogram terlihat
dengan IV amisulpride tidak berbeda secara signifikan dari plasebo dan tidak ada
toksisitas catatan diamati. Dari catatan, amisulpride adalah tidak lebih buruk dari
plasebo dalam hal perpanjangan QT, juga adalah efek samping ekstrapiramidal
yang diamati, menghilangkan dua dari kekhawatiran utama terkait dengan
antagonis dopamin yang lebih tua narkoba. Jumlah pasien yang mengalami
setidaknya satu efek samping lebih rendah pada kelompok yang diperlakukan
amisulprida dibandingkan pada mereka yang menerima plasebo, bahkan dengan
kejadian pasca operasi mual dan muntah dikecualikan. Ini menunjukkan bahwa
suatu pengurangan pada mual dan muntah pasca operasi mungkin berhubungan
dengan umumnya membaik kesejahteraan di antara pasien, sebuah temuan itu
mungkin membuktikan pentingnya kontrol pasca operasi yang baik mual dan
muntah di pusat-pusat bedah.

Kesimpulannya, penelitian besar, double-blind, dan acak ini menunjukkan bahwa

dosis tunggal 5 mg intravena amisulpride aman dan berkhasiat sebagai profilaksis
mual pasca operasi dan muntah ketika diberikan dalam kombinasi dengan
antiemetik dari kelas lain hingga dewasa, pasien bedah berisiko tinggi menderita
mual dan muntah pasca operasi.