Generalitati. ‘Comprimatele sunt preparate farmaceutice solide, obtinute prin presarea substantelor medicamentoase, cu sau fara adaos de substante ajutatoare. In uncle manuale de specialitate ,comprimatele sunt denumit tablete.In farmacopeca intemationala(PD)elvetiana au denumirea de compresi, in farmacopeea americana, engleza sunt denumite tablets. De cele mai multe ori, denumirile de comprimate si tablete sunt intrebuintate ca sinonime, in unele tratate sunt considerate ca forme medicamentoase aparte, care difera prin modul de preparare. Denumirea de comprimate are ca otigine verbul latin comprimo-comprimare (a presa, a comprima) si se refera la modul de preparare, pe cand denumirea de tableta deriva de la cuvantul latin tabula, tabuletta (tabla tablita) si se refera la forma exterioara a preparatului. Inventia comprimarii prafurilor este atribuita lui W. Brockedon, care obtine brevet in 1843 pentru presarea pulberilor in matrita. Aceasta metoda insa nu a fost destul de apreciata si in parte a fost uitata, astfel ca in anul1873, profesorul Rosenthal intr ‘© comunicare mentioneaza ca inventie proprie prepararea pilulelor comprimate-Fabricarea comprimatelor a fost inceputa de farmacistul T. Dunton din Philadelphia, cu masina sa, brevetatain 1876, Comprimatele, la inceput, nu au avut popularitate. Dupa brevetarea inventiei lui Brockedon au ‘trecut 42 de ani pana cand au aparut comprimatele pentru prima data ca preparate oficiale, si anume in farmacopeea britanica in anul 1885. Avantaje: Comprimatele, fata de pulbei, capsule si pilule, in locul carora se utilizeaza, prezinta urmatoarele avantaje: -prepararea lor se poate usor rezolva pe scara industriala, unde procesul de productie este apoape total mecanizat, ceea ce duce la un randament ridicat si prét si cost ‘scazut; -prin sufrafata lor mica, in raport cu pulberile din care sunt preparate, sunt mai putin expuse la actiunea agentilor atmosferici(aer, umezeala, lumina, praf , etc); -poseda un volum mic in raport cu componentele, deci ocupa un spatiu redus; sunt usor transporabile si pot fi usor distribuite publicului; -pe comprimate se pot inprima denumirile lor sau diverse semne, care micsoreaza posibilitatiile de eroare la expediere; -pentru a se putea micsora doza medicamentului, se imprima la comprimate crestaturi, care ajuta bolnavul sa le imparta singur, in jumatati sau sferturi,-in general se administreaza usor si comod; miroul si gustul neplacut al medicamentelor este perceput mai putin ca la pulberi, datoritafaptului ca suprafata de contact a comprimatului cu mucoasa cavitaii bucale este mica; -comprimatele se pot acoperi cu substante placute la gust si la miros; cu diferite invelisuri, se poate dirija locul de absorbtie si viteza de absorbtie amedicamentului; -in comparatie cu pilulele, dezagregarea lor este mai rapida. Pe langa aceste proprietati pozitive, putem mentiona si cateva dezavantaje: in comparatie cu prafurile, absorbtia medicamentelor este mai lenta si este in functie de viteza de dizolvare sau dezagregare a comprimatelor, -unele comprimate, continand substante usor solubile in apa, la locul de dezagregare, in tractiul gastrointestinal, creeaza o solutie concentrata de substante medicamentoasa, care poate iriga mucoasa; in asemenea cazuri se recomanda ca la intebuintare, comprimatele sa fie dizolvate in prealabil intr-o cantitate suficienta de apa si s- ase administreze solutia; -inghitirea comprimatelor mai maritelor indeosebi la copii este anevoioasa; -prepararea comprimatelor necesita o aparatura speciala si, in majoritatea cazurilor, substantele medicamentoase trebuie prelucrate inainte de comprimare; Conditile pe care trebuie sa le indeptineasca comprimatele sunt umatoarele: -sa contina cantitatea prescrisa de substante medicamentoase, diferentele in cantitatea substantei active sa nu depaseasca limitele admise de farmacopee; -sa si mentina efectul terapeutic si aspectul exterior placut timp cat mai indelungat; -dupa administrare sa se dizolve sau sa se dezagrege in timp util; -sa aiba o rezintenta mecanica destul de mare, pentru ca la ambalare si in timpul transportului sa nu se sfarame. Clasifiearea comprimatelor Clasificarea se poate face dupa mai multe criterii, cel care primeazi find scopul terapeutic: + comprimatele perorale se absorb sau actioneazit in tractul gastro-intestinal (cele mai numeroase); + comprimatele orale (bucale) se dizolva in gura, actioneazi local si de cele mai multe ori congin substange antiseptice (ex. Faringosept).+ comprimatele perlinguale sau sublinguale se tin sub limba (ex. nitroglicerina); + comprimatele vaginale (ginecologice) se administreaza in vagin (ex. Metronidazol); + comprimatele parenterale se administreazit in fesuturi sau, dupa dizolvare, prin injectare. Sub aceasta forma se pot administra preparatele hormonale (asigurand o actiune de durata). Acestea mai sunt cunoscute si sub denumirea de microtablete; + comprimatele efervescente se dizolva in apa inaintea administraii (ex. acidul acetilsalicilic efervescens, diferitele comprimate pe baz de vitamine gi microelemente). Condifii pe care trebuie sa le indeplineascd comprimatele: * sii fie stabile fizic, chimic, microbiologic; + sti se dizolve sau s& dezagrege dupa administrare in timp util; + sd confina cantitatea prescris’ de substante active, diferentele in cantitatea substantei active si nu depaseascii limitele admise de farmacopee; + si aibd o anumitd rezistenfé mecanica pentru a face fata la actiunile din timpul productiei, ambalarii, eliberarii, influentei temperaturii ete, Componentele comprimatelor Comprimatele sunt constituite din substante medicamentoase si substanfe auxiliare care contribuie la reusita procesului tehnologic la stabilitatea gi la punerea in libertate cu usurinta a medicamentelor. Substanfele medicamentoase Substanfele medicamentoase solide se pot transforma in comprimate fie direct, fie dupa aplicarea unor tratamente prealabile. Unele substante active cum sunt: sirurile higroscopice sau delievescente, substantele eflorescente, substantele grase, produsele volatile sau cele care sublimeaza, substanfele alterabile in prezenta factorilor atmosferici, prezinta dificultati la preparare. De asemenea, probleme destul de complexe ridica si granulele care au in componenfi mai multe substanfe medicamentoase, Asocierea lor poate duce la aparitia unor reactii nedorite intre componente (care pot fi evitate prin adoptarea unor tehnici de lucru corespunzatoare), putandu-se comprima doar un numar restrans de substante ca atare. De cele mai multe ori se utilizeazi substante medicamentoase care au fost supuse unor operafii preliminare (granulare, uscare ete.)Dintre factorii determinangi ai comprimarii substantelor amintim: + puterea de aderare a particulelor substanfei la piesele maginii de comprimat. Cu cat aceasta putere este mai mic’, cu atat comprimarea are loc mai usor; + coeziunea particulelor, dac& nu este corespunzitoare, la comprimare, particulele nu se vor agrega ducdnd la sftramarea comprimatului; + sistemul cristalin al substanteil , marimea particulelor si conginutul in apa a materialului comprimat2 . Substanfele auxiliare Pentru a se putea transforma in comprimate, majoritatea substantelor active necesita prezenta unor substante ajutzitoare. Cunoasterea caracteristicilor fizico- chimice ale substanfelor active determina alegerea substan{elor auxiliare potrivite sia procedeelor de obtinere cele mai potrivite. S-au incereat mai multe clasificari ale substantelor auxiliare, cea mai potrivita fiind cea descrisa de Stiinescu (1983). Aceste substanfe, in functie de rolul pe care il indeplinese, se clasificd in: - diluanti; - liangi; - dezagreganti; - aglutinanti; ~ umectanti; ~ lubrifiangi; - absorbanti, ~ coloranti. Diluangi Acestia sunt substante solide care se adauga pentru a se putea da comprimatelor 0 anumita greutate. Proportia in care sunt utilizati diluantii este in functie de doza substantelor active si de greutatea dorita. Substantele diluante trebuie s& fie inerte din punct de vedere chimic si farmacodinamie, avand culoarea alba. Substantele preferate sunt cele care prin prezenta lor ajuta la operatiile de preparare si satisfac exigentele de calitate a comprimatelor.Diluantii mai pot indeplini gi rol de: aglutinanti, dezagreganti, absorbanti ete, Cele mai utilizate substante diluante sunt: Lactoza (C12H22011) este o pulbere cristalina cu gust usor dulce, solubil in apa, insolubil in alcool. Nu este higroscopica si are inerfie mare (cu exceptia aminelor). Are proprietafi aglutinante (de aceea reclama adaosul dezagregan{ilor) care se prezint& sub forma de pulbere granulara sau cristale, Punctul de topire este 202°C, nu este higroscopic si se usucd usor dupa granularea umeda. Cristalele de lactozi au dimensiuni de 120-240qm fiind plastice (deformabile 1a presare) si relativ dure (de aceea se foloseste cu succes mai ales la simburii de drajeuri). Lactoza sub forma de pulbere groscioara poate fi comprimati fird adaos de lianti i fara granulare. Forma anhidra are o curgere usoari si este coeziva, La toate tipurile de lactoza este necesard adéugarea lubrifiantilor deoarece 0 proportie prea mare de lactoza poate duce la comprimate dure care nu se vor dezagrega in timp util, motiv pentru care sunt preferate asocierile cu amidon care are si un rol ca agent de dezagregare, De asemenea, asocierea cu amidonul mareste porozitatea comprimatelor cu formarea de pori si capilare, ceea ce va favoriza penetrarea lichidului interstitial. Alte asocieri se pot face cu: manitolul, levuloza, carbamida, clorura de sodiu. Devavantaje: * asocierea cu alte substante higroscopice trebuie facuta cu atentie deoarece datorita functiei aldehidice pot s& apara reactii chimice; + substantele din grupele aminice sau amidice pot colora in brun in prezenta lactozei (mai ales dac este prezent si stearatul de aluminiu), Amidonul (C21H28CINO). Pe langi faptul c& este diluant, poate fi folosit in acelasi timp aglutinant, dezagregant, sau chiar lubrifiant, Ca diluant se foloseste in proportie de pana la 30% din greutatea comprimatelor, Adaosul in proportie mai mare duce la comprimate moi. Amidonul cel mai folosit este cel din grau, porumb $i mai ales cartofi (amidonul oficinal confine pan’ la 15% umiditate). {n general nu se indic& folosirea amidonului a c&rui umiditate depaseste limita aceasta (15%), indepartarea excesului prin uscare ficdndu-se la 50°C timp de trei ore.Din cauza structurii mai putin rigide amidonul se asociaza cel mai adesea cu lactoza (granulatum simplex). De asemenea, amidonul se foloseste asociat cu celuloza microcristalina si cu fosfatul de calciu, Zahirul (C12H2201 1) Se poate utiliza ca diluant in cantitéi moderate fiind higroscopic. Datorita adezivitajii mari poate adera la matrita si poansoane, rezultnd astfel comprimate prea dure care dezagrega greu, * Celuloza microcristaliné (C6H6OS)n Cea mai utilizata este celuloza purificatd si depolimerizata de tip Avicel (celuloza avand structura fibroasa cu particule care au diametrul mediu de 20m care se preteaza atit la comprimarea directa cat si dupa granulare uscati sau umeda). Comprimatele prezinta rezistenti mecanic’ ridicata acestea dezagregand usor, Celuloza microcristalina are proprietiti bune de dezagregant, lubrifiant si aglutinant, putand fi asociat& cu lactozi, amidon, fosfat de calciu, sulfat de caleiu etc. Concentrafia uzual’ la care se foloseste este de 5-20%, Fosfatul de calciu (Ca3(PO4)2 Este nehigroscopic, insolubil in apa, di componente dure care au tendinja de sftirimare, de aceea se asociaz’ cu dezagreganti si lubrifianti. Tendinta de intarire a comprimatelor este redusa de cdtre fosfatul tribazic de calciu. ‘Tot el este si un bun absorbant pentru uleiuri si cerate, Continutul in caleiu sau alcalinitatea substantei poate da reactii cu anumite componente. Clorura de amoniu (NH4Cl) Se utilizeaza la prepararea comprimatelor cu siruri de mercur si mai ales cu substante organomercuriale deoarece provoaca reactia alcalina a singelui gi umorilor, excita fesutul renal marind astfel efectul diuretic, Acestia sunt substanfe care usureazii procesul de comprimare si asiguri umplerea regulatd si uniforma a matritei. De asemenea, aceste substante eviti aderarea si lipirea materialului pe poansoane si matrif’, favorizdnd evacuarea comprimatului. Lubrifiangii formeaza la suprafaja granulatelor un film uniform care va diminua frecarea. a) Dupa actiunea lubrifiantului, structura chimica, lubrifianii se clasificd in: * fluizi (hidrodinamic), care actioneaza pe baza vascozitat i (hidrocarburile, acidul stearic);+ bipolari, care au molecula amfifila a cdror actiune se datoreste catenei de atomi de carbon; + laminari, la care actiunea rezulta datorita orientirii cristaline in timpul presiunii (talcul). b) Dup& fiznctia pe care o indeplinese excipienti lubrifianti se pot grupa in: * lubrifiangi propriu-zisi, care diminueaz frecarea comprimatului pe matrit favoriznd expulzarea ; + antiaderenti (antiadezivi), care micsoreaza aderarea materialului de mati si poansoane; + glisanfi, care imbunatatesc scurgerea granulatelor din palnia de alimentare in matrife, realizénd umplerea uniforma a acestora. Adesea pentru a se realiza 0 lubrifiere buna se recurge la asocierea unui lubrifiant propriu-zis cu un adeziv si cu un glisant. Concentratiile uzuale sunt 1-5%, cantitatile mai mari putind si influenjeze negativ dezagregarea. Lubrifiantii sunt utilizati sub forma de pulberi foarte fine (care sa treaca prin sita cu 80- 100 de ochiuri/em). O astfel de pulbere se va asocia intim cu materialul imediat inainte de comprimare, avand in vedere sii nu se sparga granulatele, Taleul Este un silicat de magneziu hidratat natural care se prezinta sub forma de pulbere alba onctuoasa la atingere, insolubil in apa si inatacabil de acizi, cu reactivitate foarte scdzuta, dar greu de obtinut in stare pura. Este cea mai folosita substan avand bun efect antiaderent la scurgerea granulatelor prin palnie. Proporfia uzuala este 3%5 . Talcul are dezavantajul proprietatilor sale adsorbante (refine unele substanfe medicamentoase). De asemenea, nu este complet indiferent din punct de vedere fiziologic provocand destul de freevent iritafii ale mucoaselor. Excipienti aglutinanti (lianti sau adezivi). Acest grup de substanfe transforma substanfele active pulverulente in mici agregate denumite granulate, care se pot utiliza cu succes la comprimare deoarece asigur’ curgerea materialului si astfel umplerea matritei Liantii au structura macromoleculara si sunt utilizati mai ales sub forma de solutii apoase, de anumite concentratii.‘Acestia sunt solutii de tip coloidal (lichide de granulare). Se adauga substantelor active pentru a transforma amestecul intr-o masa din care se preparti usor particule de dimensiuni mici care se supun usc&rii, Dup& scare, la suprafafa granulatelor va rméne un strat lipicios care are mare putere de adezivitate. Exist doua procedee de granulare: umeda gi uscata. Un bun liant trebuie sa fic - inert, ~ compatibil cu substantele active, - asigure calititi adezive bune, dar nu excesive pentru a nu compromite dezagregarea comprimatelor. Lianfi pentru granularea umedi Solutia de glucozi Se foloseste sub forma siropului oficinal 64% (sau 50% sau 25%). Aceasta solutie este un bun aglutinant, dar uscarea granulatelor reclama timp destul de indelungat. Cel mai adesea se foloseste la granularea substanjelor usor oxidabile. Amidonul Este un polimer de origine vegetala a glucozei. Se prezintd sub forma unei pulberi albe foarte fine, inodora si insipida, hidrofila (continand 10-15% apa. Insolubil in api rece, la temperaturi de peste 80°C dau geluri. Mai modern, se poate folosi amidonul carboximetalic. Desi nu este un aglutinant puternie, are calitatea de a nu diminua dezagregarea. Amidonul se utilizeazi ca mucilag sau gel3 in concentrafii de 5-15%, putndu-se adauga in proportie de 2% din greutatea comprimatului, Amidonul se poate asocia cu: zahiirul, lactoza sau glucoza, dind comprimate care dezagrega usor. Guma arabica Gumele sunt exsudate de plante, solidificate prin desicare (in cazul de faji Acacia verech) find constituita din galactopiranoz. Guma arabica se foloseste sub forma mucilagului 10%, 20%. Se utilizeaza forma dezenzimata pentru a evita incompatibilitatile datorate peroxidazelor. Proprietiifile adezive sunt bune, dar utilizarea este relativ restransa deoarece pot rezulta granule tari. 10Tragacanta (Adragante) Provine din tijele lui Astragalus gummifer, este fragila si depolimerizeazA in afara zonei de pH, cuprinsa intre 4-7,5. Se folosegte sub forma de gel (tragacantina) 1- 3% (apa se adauga dintr-o data si apoi se inciilzeste o ord la 80-85°C). Este folosit ca aglutinant pentru formele cu slaba capacitate adeziva (pulberi vegetale, cdrbune ete.). Dezavantajul major este cd: gelul este dens si foarte greu de dispersat, prelungind timpul de dezagregare al comprimatelor. Se mai poate utiliza guma de sterculina (Karaya) care di geluri foarte vascoase. Gelatina Gelatinele sunt proteine obsinute prin hidroliza colagenului. Este aglutinant bun in solutii de 5-10-20% (utilizata la 40°C). Substantele solide se pot inciilzi usor $i ele inainte de granulare. Solutiile de gelatina pot contine si alcool precum si o cantitate mica de acid clorhidric (gelatina 10%, apa 27%, alcool 60%, acid clorhidric 3%, pH 2 sau hidroxid de sodiu, pH 11). Alginatul de sodiu Se prezinti sub forma unei pulberi fine, amorfe, albe, insipid si inodora, Foarte solubild in apa i alcool, stabilé cu un pH intre 4,5 si 7. Se folosesc concentrafii de 1-3% dar produce aglutinari puternice care ingreuneaza dezagregarea. Polivinilpirolidona (Polividona) Se utilizeaza ca solutie apoasi 1-5% in alcool etilic sau izopropilic. Este un liant puternice gi este folosit la preparatele care contin coloranti solubili, la preparari de forme retard. Derivatii de celulozi Sunt pulberi fine, granuloase, hidrofile. Derivatii sunt mai stabili si se objin prin esterificare. Derivafii de celuloza sunt poliglucide de origine vegetala. Cei mai utilizati derivati sunt: a+ metilceluloza, + carboximetilceluloza sodica, + hidroxipropilceluloza, + hidroxipropilmetilceluloza si etilceluloza in concentratii de 1-5%. ‘Toate sunt relativ solubile in ap’, mai putin etilceluloza solubila in alcool. Inconvenientele majore ale derivafilor sunt: flocularea peste 60°C, depolimerizari in prezenta acizilor, oxidantilor, carbonatilor, fenolilor si sulfatilor (metilceluloza); atacul microorganismelor (carboxiceluloza). Acetofosfatul de celuloza este avantajos datorita particularitaii sale de a fi insolubil in apa, in mediu acid, dar solubil in mediu alcalin. Acest avantaj este folosit la includerea acestui derivat la fabricarea comprimatelor gastro-rezistente. Alcoolul si apa Se pot considera lian{i la unele amestecuri de pulberi, care prin umectare devin maleabile si cu putere de coeziune corespunzitoare. Alcoolul este utilizat ca agent umectant (ex.: tanalbina, sulfonalul ete.) sau ca solvent pentru unii excipienti lubrifianti grasi. Conservantii cei mai folosifi pentru aceste substante utilizate ca solufii de granulare sunt: benzoatul de sodiu 0,1%, nipaginul si nipasolul. Prepararea comprimatelor Prepararea comprimatelor din substantele cristaline care se pot comprima direct este destul de simpla.Substantele active trebuie amestecate cel mult cu un excipient dezagregant si dupa uscare, eventual cernere, se pot comprima, Majoritatea substantelor medicamentoase insa trebuie mai intai granulate, Inainte de granulare se stabilesc excipientii necesari, fiecare substanta se Pulverizeaza, apoi se amesteca pulberile. Deci, pana la comprimarea propriu — zisa substantele active sunt supuse la mai multe operatii, Fazele prepararii comprimatelor in general sunt urmatoarele: -uscarea substantelor active si a substantelor ajutatoare; 12- uscarea substantelor, - pulverizarea, ~cernerea, - amestecarea (prime operatii care se realizeaza similar ca sila prepararea pulberilor), - granularea, - comprimarea -controlul -ambalarea. Uscarea substantelor Aceastd operatiune preliminara este necesard pentru a elimina excesul de umiditate din componentele comprimatelor (acestea putnd favoriza unele reactii intre componente, poate ingreuna curgerea din palnia de incarcare in matrita si, de asemenea, poate influenta negativ buna functionare a masinii de comprimat prin intepenirea poansoanelor). Procesul de uscare se executa pentru fiecare substanta in parte in functie de natura fizico-chimica si de temperatura pe care o pot suporta (vitaminele si hormonii se vor usca prin presiune redusa). Uscarea (ca durata) se va face cu precautie deoarece o perioadd prea lunga de uscare poate duce la pierderea capacitatii de aglutinare prin presare sila sfaramarea comprimatului. Pulverizarea si cernerea Dupa operatiunea de uscare, materialul se va supune pulverizarii in scopul de a obtine pulberi fine divizate uniform (pentru prelucrarea usoara a materialului). Amestecarea 13Aparatura pentru amestecare se va alege in functie de gradul de maruntire al substantelor, de cantitatea si de scopul in care se vor intrebuinta. Pentru aceasta se utilizeaz’: malaxoare, tobe de amestecare sau chiar mori cu bile. Amestecarea ca operafie este intdlnitd si in cadrul operatiei de granulare. Granularea Este o operatie foarte insemnata din punetul de vedere al calitatii comprimatelor. Denumirea degranulare deriva de la cuvantul latin “granula” (graunte mic). Granulatia este operatia prin care pulberile fine se transforma in particule mai mari, in scopul de a mari mobilitatea, alunecarea particulelor si in acelasi timp pentru a mari puterea de coeziune a substantelor de comprimat. Granulatele se pot considera ca sisteme disperse mecanice, in care faza dispersa este formata dinagregate sub forma de graunte, cu dimensiunea de cativa milimetrii. In procesul de granulare se pot distinge doua faze importante si anume: -faza de agregare; -faza de dispersare. Din amestecul de pulberi destinate comprimatii se realizeaza mai intai un agregat, o masa mai mult sau mai putin compacta, care apoi se disperseaza in particule, Aceasta dispersare insa, nu ajunge niciodata pana la gradul initial de dispersare, deci particulele — dupa granulare — sunt intotdeauna mai mari ca particulele pulberilor supuse granulari. Fata de granulate, cerintele sunt urmatoarele: -sa fie destul de mobile, alunecoase; -sa aiba o marime egala; forma sferica a granulelor este mai avantajoasa decat forma cilindrica; ~sa nu contina o cantitate insemnata de pulbere rezultata din sfaramarea granulatelor. Daca granulatele contin multa substanta pulverizata (peste 10-20%), atunci mobilitatea granulatelor este mai mica, deci matrita nuse va umple uniform. Pulberile reduc puterea de coeziune a granulatelor si rezulta comprimate usor friabile,deci necorespunzatoare. In masa care contine pulbere multa este inclusa si o cantitate insemnata de aer, careinfluenteaza dezavantajos rezistenta mecanica a comprimatelor. Prezenta unei cantitati mici de pulbere este insa indispensabila; ~sa aiba rezistenta mecanica corespunzatoare; -sa nu fie umede, dar nici prea uscate. Granulatele umede adera de matrita si ponsoane, iar cele prea uscate au putere de coeziune scazuta; “4-sa asigure comprimatelor o dezagregare usoara. In tehnologia prepararii comprimatelor se folosesc doua feluri de granulari: 1.Granulare uscata. 2.Granulare umeda. Granularea pe cale umeda. Se realizeaza prin umectarea amestecului de substante medicamentoase cu solutiile excipientilor aglutinantisau cu apa, respectiv alcool, si dispersarea masei astfel obtinute prin site sau cu ajutorul masinilor de granulat.Ochiurile sitelor sau ale placilor perforate intrebuintate de granulare trebuie sa fie de dimensiune intre 0.5 si 15mm, dependent de marimea comprimatului. Accasta metoda de granulare este in prezent cel mai desintrebuintata. Cantitatea excipientilor aglutinanti se stabileste empiric, Aceasta cantitate are o mare importanta din punetulde vedere al calitati comprimatelor. Este foarte important ca lichidul cu ajutorul caruia se granuleaza sa fie adaugat treptat la masa de comprimat sia fie bine amestecat, astfel incat umectarea pulberilor sa fie cat mai uniforma. Dacase intrebuinteaza o cantitate prea mica de aglutinant, granulatele vor fi sfaramicioase, greu de comprimat si comprimatele rezultate vor avea rezistenta mecanica necorespunzatoare. In cazul folosirii unei cantitati prea mari de excipienti aglutinanti in solutie, masa va fi prea vartoasa, ochiurile sitei sau ale masinii de granulat se vor infunda repede, iar granulele formate vor fi prea tari, comprimatele nu se vor dezagrega in timpul prescris de farmacopee. In comparatie cu zaharurile granulate, masa de granulat trebuie sa fie mai putin compacta, deci este nevoiede o cantitate mai mica de excipient aglutinant. Amestecarea substantei de comprimat cu agentul aglutinant se realizeaza intr-o proportie mica in mojare, iar in induste, in malaxoare de diferite tipuri. Malaxoarele cu palete in forma de Z, dau rezultate bune si in acest caz. Masa formata se poate dispersa prin urmatoarele procedee: -presarea prin sita, placa perforata sau prin orificiile masinii de granulat (granulate prin presare); -trecerea prin sita, respectiv placa perforata, prin agitarea masei umede pe sita, deci in loc de presare masatrece prin orifcii datorita greutatii sale propri. Cu aceasta metoda se obtin granulate sferice sau elipsoidalemai uniforme (granulate prin agitare). ~masa trece printr-un disc perforat si este taiat de cutite in particule uniforme (granulate prin taiere). Afara de aceste metode, in ultimul timp in industrie se mai utilizeaza noi procedee, cum sunt: 15-granularea in turbina (procedeul Walters); -granularea prin “fluidizare” (procedeul Wurster). Operatia manuala de granulare este destul de inceata si grea. Granularea cu masini nu numai ca arerandament superior, dar si granulatele obtinute sunt mai uniforme. Dintre granulatoarele folosite in industria farmaceutica mentionam urmatoarele tipuri: Granulatorul oscilant (fig. 1) care consta dintr-un corp metalic semicilindric, cu suprafata perforata, ininteriorul caruia oscileaza o piesa metalica formata din 4—6 bare Paralele. Prin oscilare, aceste bare preseaza masade granulat prin suprafata perforata a granulatorului. Fig 1. barele oscilante 2. suprafata perforata prin care se preseaza materialul de granulat Granulatorul rotativ Este constituit dintr-un rotor cu palete, care se roteste cu viteza mica in interiorul unui cilindru perforat, presand masa prin orificiile acestui cilindru. Unalt tip de granulator (fig. 2) rotativ functioneaza cu doi sau trei cilindrii perforati. Cilindrii orizontali, paraleli si apropiati se rotesc in sens invers, iar materialul umed este adus intre acesti cilindrii. Datorita miscariirotative, masa este fortata sa traverseze peretii cilindrilor de la exterior la interior, 16Fig. 2 Granulator rotativ cu cilindti. Granularea in turbina (procedeul Walters) Se realizeaza intr-un recipient rotativ, in care se introduce amestecul de granulat sub forma de pulbere. Intimpul rotirii, pulberea este umectata de lichidul de granulare pulverizat cu un dispozitiv special. Dupa umectarea materialului, viteza de rotatie este scazuta si amestecul este transformat in granulate mici, de forma sferica, Incontinuare se introduce un curent de aer cald pana la uscarea granulatelor, care apoi se tree prin sita, Granutarea prin “fluidizare” (Guspendarein aer) este 0 metoda modema, care se bazeaza pe formarea granulatelor prin pulverizarea lichidului de granulare pe pulberea de granulat, mentinuta in suspensie de un curent de aer. Din cauza ca si stemul solid — gaz, format desuspensia de pulbere, se comporta ca un lichid (fluid) vascos, metoda este numita “fluidizare”. Acest procedeu degranulare se poate realiza intr-un aparat (fig. 3) constituit dint-o cuva de amestecare, care are la partea inferioara osita prin care poate trece curentul de aer destinat sa produca agitarea si sa mentina in suspensie particulele pulberiide granulat. Aceasta cuva este montata, pe roti, pentru a putea fi deplasata, incarcata si descarcata usor. In interiorulaparatului se gaseste conul, pe care este montata duza de pulverizare a lichidului de granulare. La partea superioarase gaseste montat un filtru de nylon, fixat pe un suport care poate fi ridicat sau coborat, Recipientul contine solutiade granulare iar supapele regleaza presiunea de pulverizare a acestei solutii, Prin supapa se regleaza sistemul deincalzire a aerului necesar sa mentina in suspensie pulberea. La partea superioara se gaseste un motor careactioneaza dispozitivul de aspirare a aerului. Curentul de aer circula de jos in sus, traversand cuva in care se gaseste pulberea. Aparatul a fost construit initial pentru uscarea pulberilor sau granulatelor, iat prin introducerea sistemuluide pulverizare a lichidului se poate folosi pentru granulare sau pentru acoperirea granulelor cu diferite pelicule. 7Fig. 3 Schema functionarii unui aparat de granulare prin suspendarea in aer. ‘Wurster foloseste un aparat asemanator pentru granulare, insa in acest aparat pulberea de granulat esteintrodusa lateral in aparat, iar granulatul format, nemaifiind mentinut in suspensie datorita marimii mai mari a particulelor, sedimenteaza in partea inferioara a aparatului, de unde este evacuat automat. Deci, acest aparatfimctioneaza continuu. In aceste aparate se realizeaza concomitent cu granularea si uscarea granulatelor. Uscarea granulatelor Granulatele obtinute pe cale umeda se culeg pe tavi metalice sau de retea metalica, pe banda rulanta ete. instraturi subtir, pentru a asigura uscarea lor in conditii cat mai corespunzatoare. Uscarea granulatelor are 0 importanta deosebita, deoarece materialul umed curge greu, umple neuniformmatrita, da comprimate neuniforme, usor alterabile. Prezenta umiditatii contribuie atat la uzajul matritei cat si al ponsoanelor, Trebuie evitata o uscare prelungita, dar nu este indicata nici uscarea prea rapida, deoarece in acest modgranulatele pierd umiditatea de la exterior si se formeaza o crusta care impiedica apoi indepartarea umiditatii de lainterior. In acest caz, desi materialul pare uscat, apar inconveniente in timpul comprimarii, prin lipirea acestuia de ponsoane si matrite, sau rezulta comprimate moi, neuniforme. Alegerea temperaturii si procedeului de uscare trebuie sa se faca tinand seama de proprictatile fizico-chimice ale substantelor active. Materialul granulat trebuie uscat pana la o anumita limita. Indepartarea c ompleta a umiditatii duce lagranulate sfaramicioase si la comprimate carora le sar capacele, Uscarea granulatelor se realizeaza in dulapuri uscatoare sau in camere special amenajate, la temperaturi de40 —45 °C, sau prin metoda suspendarii in aer in aparatele descrise la granularea prin “fluidizare”. Granulatele, maiales cele cu o umiditate mai scazuta, pot fi uscate cu randamente bune si cu ajutorul razelor infiarosii, Selectionarea granulatelor. 18Granulatele obtinute fie pe cale umeda, fie pe cale uscata, de obicei nu pot fi supuse imediat comprimarii,deoarece ele sunt inegale si nu se poate asigura umplerea uniforma a matritei. De aceea, granulatele uscate sunttrecute prin sita, pentru desfacerea conglomeratelor formate (granulatelor aderate intre ele), apoi se separa princernere pulberea formata. O cantitate de 10 ~ 15% pulbere inca nu prezinta inconveniente la comprimare, insacantitatea mai mare de pulbere trebuie indepartata si granulata din nou, Determinarea proprietatilor caracteristice ale granulatelor -Granulatele uscate pot fi supuse unor probe, prin care se controleaza in ce masura corespund cerintelor carese pun fata de granulate. Aceste probe se refera la: -determinarea formei si marimii granulatelor; -determinarea capacitatii de curgere; -determinarea umiditatii; -determinarea porozitatii; -determinarea factorului de umplere Granulatele in forma sferica sau clipsoidala, obtinute prin metoda granulii prin agitare, prin taiere sau prin“fuidizare” sunt mai corespunzatoare decat granulatele de forma cilindrica neregulata obtinute prin presare. Granulatele preparate prin brichetare sunt izodiametrice si mult mai compacte decat cele obtinute prin altemetode. Capacitatea de curgere a granulatelor se determina prin cantarirea cantitati de granulat, scurs print-o pahiecu dimensiuni standardizate intr-un timp determinat. Proba se repeta de mai multe ori si se calculeaza mediacantitatii scurse. Prin aceasta metoda se poate determina si eficacit atea unor excipienti lubrifianti (agenti decurgere), cantarind cantitatea de granulat scursa in absenta luiPorozitatea, care este o proprietate insemnata a granulatelor, se poate exprima pe baza densitatireale (dr ) si a densitatii aparente (da) a granulatelor: 100 (dr - da) porozitate dr O alta valoare care caracterizeaza granulatul este factorul de umplere, car € reprezinta raportul dintregreutatea granulatelor in grame si volumul ‘ocupat in cm? ; greutatea granulatului in grame f volumul granulatului in om? Comprimarea Dupa granulare sau dupa o prealabila uscare si cernere in cazul substantelor care se pot comprima direct,materialul de comprimat se amesteca cu lubrifianti soli si eventua | cu excipientii dezagreganti, daca acestexcipient nu a fost adaugat inainte de granulare. In general, dezagregarea comprimatelor este mai buna dacaexcipientul dezagregant se adauga dupa granulare. Inca o cantitate mai insemnata 19de pulbere ingreuiaza procesul decomprimare, iar in cazul intrebuintarii masinilor de comprimare, care au o palnie de alimentare mobila, din cauzamiscarii continue se separa praful de granulate si de aceea comprimatele vor fi neuniforme. Astte,timpul optim aladaugarii excipientilor dezagregati se stabileste in fiunctie de cantitatea acestui excipient, precum si detipul masinii de comprimat. In general, 0 parte din excipientul dezagregant se amesteca: cu prafurile de comprimat inainte degranulare, io parte se adauga la granulatele uscate, De asemenca, dintre excipientii lubrifianti, substantele grase se adauga de cele mai multe ori dizolvate sausub forma de pulbere la amestecul de comprimat inainte de granulare, iar lubrifiantii solizi se amesteca cugranulatele uscate. Mai rar, substantele grase dizolvate in solventi volatili se pulverizeaza pe granulate, si dupavolatilizarea solventului se amesteca cu lubrifiantii solizi. Substantele astfel prelucrate se supun comprimarii. Suecesul comprimarii depinde in cea mai mare masurade aceste operatii preliminare, Masinile de comprimat Pentru operatia de comprimare se intrebuinteaza diferite tipuri de masini, insa principiul dupa care elelucreaza este practic identic. Masinile se compun din urmatoarele parti principale: Matrita este formata dintr-o placa de otel foarte rezistenta, in care se afla una sau mai multe orificii(camere), de regula cilindrice, corespunzatoare diametrulu comprimatelor, Doua ponsoane,unul superior, altul inferior, sunt adaptate perfect la orificiul matritei, in care se pot miscain sus si in jos, fara a avea insa nici un joc, Ponsoanele sunt confectionate dintr-un aliaj inoxidabil foarte rezistent.In ultimul timp s-au realizat ponsoane si clin material sintetic, care prezinta vantajul ca sunt. rezistente; economice sise prelucreaza usor la strung. Aceste ponsoane sunt folosite, mai ales in cazul prelucrarii materialelor umede, lacomprimarea umeda, de exemplu, comprimate de carbune sau de clorat de potasiu, unde ponsoanele obisnuite seuzewa foarte repede. Suprafata ponsoanelor care vine in contact cu substanta si preseaza asupra ei poate fi dreapta, concava, sau poate avea inscriptii sau desene in relief care se imprima pe comprimat. Suprafata ponsoanelor trebuie sa fie bine poleita, altfel substanta de comprimat adera de ponsoane si comprimatele vor avea suprafata neregulata. Palnia de umplere, alimentare sau distri buitorul, in care se toarna materialul de comprimat are rolul de aincarca matrita. Unele masini de comprimat au palnie mobila si matrita fixa, iar altele, palnia fixa si matrita mobila, Cele mai simple masini sunt masinile de comprimat manuale, care se mai intrebuinteaza in farmacii pentruconfectionarea unui numar redus de comprimate. In aceste modele se cantareste fiecare doza de substanta aparte sise introduce printr-o palnie de umplere in matrita. Ponsonul de sus este pus in miscare manual de un brat careformeaza 0 parghie. In acest caz, dozarea este exacta, insa rezistenta mecanica variaza in limite mai largi decatmasinile ‘automate, datorita variatiilor presiunii exercitate manual asupra substantei. 20La alte tipuri de masini manuale, umplerea matritei se face automat, dar si la acestea rezistenta mecanica acomprimatelor variaza mai mult decat la masinile automate. Masinile de comprimat automate se pot grupa in doua tipuri principale : -masini de comprimat cu excentric ; -masini de comprimat rotative. Masinile de comprimat cu excentric. Laaceste masini, palnia de distributie este mobila, iar matrita fixa si lucreaza la 5 timp (figra 4). Fig. 4 Fazele comprimarii pentru tipul de masini cu excentric. -umplerea spatiului gol al matritei prin alunecarea palniei cu materialul de comprimat peste acest spatiu; -retragerea palniei si pornirea ponsonului superior in jos; -comprimarea materialului de catre ponsonul de sus. La primii trei timpi, ponsonul de jos sta nemiscat in pozitia cea mai inferioara; -ridicarea ponsonului de sus si inpingerea comprimatului de catre ponsonul de jos pana la nivelul mesei pecare aluneca palnia; -inpingerea comprimatului de catre sabotul palniei distribuitoare si reintoarcerea brusca a ponsonului de josin pozitia inferioara initiala. Presiunea exercitata de pistonul care sustine ponsonul de sus este de 1500-2000kg/cm2. Pistonul esteactionat de o roata excentrica, de la care deriva si denumirea tipului de masina. Forta necesara este de 1,5CP, deci nu prea mare. Numarul de cicluri de comprimare pe minut sau cadenta masinii variaza in functie demarimea masini de la 25 1a 35 la masinile mici pana la 50 la cele mari. Randamentul acestui tip de masinieste de 1500- 3000 comprimate pe ora, cand masina are o singura pereche de ponsoane( ponsonul de jos side sus), 3000-6000 comprimate, cand are doua perechi de ponsoane si 7000 — 15000, cand are cinci perechide ponsoane. Avantajul acestor masini este ca se pot demonta, curati si regla usor, deci adaptarea, pregatirea pentru un alt material de comprimat nu necesita mult timp. Au insa dez avantajul ca lucreaza foartezgomotos, presarea este brusca si de scurta durata, Din aceasta cauza unele pulberi, de exemplu pulberilevegetale nu se pot comprima in mod corespunzator. Din cauza ca palnia de ditributie se misca bruse in palnie se pot sfarima granulatele si se pot separa particulele mai mici, care duc Ja neuniformitatea greutatii sirezistentei mecanice ale comprimatelor, Cu acest tip de masina se pot comprima cu rezultate bune numai materialele care contin o cantitatemica de pulber, astfel ca marimea granulelor, respectiv a cristalelor este aUniforma Masinile de tip excentric se intrebuinteaza mai ales la intreprinderile mici iin farmacii. Masinile de comprimat de tip mixt. Acestea se deasebese de masinile cu excenttic obisnuite numai prin sistemul de umplere a matritei.La aceste masini atat matrita cat si palnia sunt imobile. Granulele cad datorita unui sabot b atasat la palniade distributie, Acest sabot la moment pottvit fice 0 miscare de oscilatie deasupra matrtei si o umplere cumaterial (fig 5). Fig, 5. Masina de comprimat de tip mixt Fazele comprimarii sunt urmatoarele -sabotul palniei de alimentare se afla deasupra deschiderii matritei pe care o umple; -sabotul facand oscilatie se indeparteaza de orificiul matritei si ponsonul de sus comprima materialul. Ponsonul de sus se ridica, in acelasi timp se ridica si ponsonul de jos impingand comprimatul din orificiulmatritei la nivelul matritei. In acest timp, sabotul palniei de alimentatie ajunge pana la marginea orificiuluimatritei, impinge comprimatal in vasul de colectat, jar ponsonul de jos coboara bruse in povitia initiala. Avantajul acestei masini consta in randamentul sau mai mare si faptul ca palnia nu executa o miscareatat de violenta din care cauza granulele nu se sfarama si nu se separa dupa matime in palnia de alimentare, Masini de comprimat rotative, Functioneaza prin rotirea continua si intr- un sens a unei coroane circulare, care cuprinde matritele, ponsoanele de jos si cele de sus. Palnia de distributie este fixa. Au un nuamr de 20 ~ 25 de matrite, cu unul,doua sau patru orifici si un ‘numar corespunzator de ponsoane. In timp ce coroana executa rotatia, ponsoanele de sus se apropie de cele de jos, astfel incat se poateefectua comprimarea materialului. Dupa aceasta pozitie, ponsoanele de sus se ridica cu ajutorul unei ramecitculare si in acelasi timp se ridica ponsoanele de jos, expulzand comprimatele din matrita, Aceasta faza areloc la aproximativ 2un sfert din drumul parcurs la coroana, La jumatatea drumului, ponsoanele de jos au pozitia cea mai joasa, iar cele de sus, pozitia cea mai inalta, iar matrita respectiv a ajunge dedesuptulditribuitorului de material, care umple spatiul gol all matritei. Mai departe, ponsoanele de sus incep sacoboare si miscarile se repeta. Coroana fice 6— 10 turatii pe minut, Un tip superior de masina rotativa este cea cu doua palnii de alimentare, la care comprimarea se facein doua pozitiin cursul unei rotatii de 360. Un piston, dupa numarul de ponsoane pe care leare (1-5), vadain cursul unei turatii un numar dublu de comprimate fata de masinile rotative cu o singura palnie de alimentare. Masinile rotative au un randament mare. Pe langa acest randament mare, mai are avantajul ca functioneazafara zgomot, comprimarea are loc in mod continu silent, aerul dintre granulate poate fi evacuat treptat. Dincauza palniei fixe, in palnie nu se produce o Separare a granulatelor de diferite marimi. Astfel, comprimateleobtinute sunt mai regulate, ‘omogene si dozate exact. Dezavantajul acestor masini consta in faptul ca au o constructie ma com plicata, schimbarea ponsoanelor si a matritelor dureaza mult reglarea este difici la, astfel ca aceste masini sunt numai pentru productie in cantitati mari Controlul comprimatelor. ‘Comprimatele sunt supuse la numeroase incercari pentru a controla calitatea lo. Acestea se pot ‘grupa in: 1,Controlul organoleptic .2.Controlul fizic: -greutatea medie; -rezistenta mecanica; -dezagregarea. 3.Controlul chimic: -calitatea si cantitatea substantelor active; -controlarea continutului in talc. Exemplu de comprimate farmace Tab.Ciprofloxacina (500mg) Tablete si suspensia orala de clothidrat de Ciprofloxacina sunt agenti microbieni sintetice pentru administrarea orala cu un spectru lar rg de actiune. 23| Clothidratul de ciprofloxacina este o fluorchinolona ,o sare monohidrata de acid 1- | __ ciclopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxa-7-(piperanil)3chinolinearboxilic.Este 0 | __ substanta de culoare pal-galbuie spre un galben deschis cristalin cu masa | moleculara de 385.8.Formula sa empirica este C17H18EN303 x HCI x H20. Ciprofloxacina este un acid 1-ciclopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-7-(1- piperanil)-3- chinolincarboxilic, Formula este C17H18FN303,masa moleculara 331.4, Ciprofloxacina difera de alte chinolone prin faptul ca are un atom de fluor in pozitia 6,si un inel ciclopropinic la prima pozitie. Comprimatele filmate Cipro sunt disponibile in doze de 100mg,250mg, 500mg si | 750mg.Ingredientele inactive sint amidonul,celuloza microcristalina,dioxidul de - silicon,crospovidona,sterat de magneziu,merilceluloza,dioxid de titan,polietilen glicol si apa. Lista materialelor ~ UM(mg/tab | Nrord | Materialele Cantitatea/ 1000tablete(g) 500.00 1 Ciprofloxacin 7 582.19 Ciprofloxacin HCL x H20 _| 582.19 10.00 2 Crospovidona 10.00 6 60.00 3 Amidonglicolat de sodiu 60.00 9.50 4 Povidona (PVP K-30) 5.50 ‘a 54.37 5 Celucoza microcristalina 54.37 | 20.00 6 Crospovidona 20.00 20.00 7 ‘Amidonglicolat de sodiu 20.00 - 6.00 8 Stearat de magneziu 6.00 | [B46 9 Dioxid de siliciu coloidal 3.46 = - 10 Acool(etanol) 268.00 ~ Instructiuni de fabricare. Nota:Este important sa se ia in consideratie urmatoarele: - Evitati supramestecarea lubrefiantilor deoarece acestea poate reduce consistenta amestecului. ~ Procesati produsele intro zona rezistenta la explozie.umeditatea relativasa nu | fie mai mare de 50% si temperatura camerei nu mai mare de 27°C.1. Granularea a)dizolvati materialul nr.4 in materialul nr.10 amestecind usor. Cae ow, — 2, Mixarea prafuului uscat. a) cerneti materialele 1,3 si 2 printr-o sita din otel inoxidabil(900-_—_um)in mojar.Incarcati intrun mixer,amestecati si maruntiti timp de 3min.la viteza mica 3.Amestecare . a) Amestecati praful cu solutia granulata timp de 2min,totodata amestecind la viteza mica.Apoi amestecati si maruntiti la viteza mare inca timp de 2minute. b)Daca este necesar adaugati mai mult alcool si amestecati si maruntiti la viteza mica pentru a duce la bus sfirsit granularea. Notati cantitatea aditionala de alcool.Puneti masa umeda intr-o tava din otel inoxidabil pentru uscare 4.Uscarea. a)Uscati masa umeda in cuptor. Porniti circulatia aerului fara a conecta incalzirea timp de 2ore,lasind usa deschisa. Apoi uscati la t” 55 °C timp de Sore. La necesitate continuati sa uscati la 55°C pentru inca o jumatate de ora pentru a obtine nivelul de uscare dorit. 5.Macinarea . Treceti granulele uscate printro sita de 1.25mm folosind un granulator la viteza medie. 6.Lubrifierea Cerneti materialele 5,6,7,9 printr-o sita de 500um si adaugatile la granulele uscate . Treceti materialul 8 printr-o sita de 250um folosind un amesticator. Adaugati de la 40-60g de granule din tot amestecul.Amestecati intro punga de polietilena timp de Iminut 7.Compresati_ granulele folosind masina de comprimat rotativa cu ponsoane concave alungite de 18x8mm,Compresati 770mg per tableta, 8.Stratificarea. 25Indicatii terapeutice ‘Tratamentul infectiilor cu germeni sensibili la ciprofloxacin’ + infectii ale aparatului respirator inferior (acutizari ale brongitei cronice, pneumonie cu germeni Gram-negativ gi streptococi); + infectii osteo-articulare; + infectii complicate si necomplicate ale aparatului urinar; + infectii gonococice, endocervicale si uretrale; = prostatita; + gastroenterita; + infectii cutanate si ale tesuturilor moi; + febra tifoida; + sancru moale, Contraindicafii Hipersensibilitate la ciprofloxacing, !a alt chimioterapic din grupa chinolonelor sau la oricare dintre componentii produsului; tendinopatie provocata de fluorochinolone in antecendente. Precautii Ciprofloxacina trebuie administrati cu precautie la pacienfii cu accident vascular si boala cerebrovasculara grava in antecedente, Utilizarea ciprofloxacinei poate determina cristalurie, daca urina are pH alcalin. In consecinja este necesar o hidratare adecvati si evitarea alcalinizrii urinii. in timpul tratamentului cu ciprofloxacina pot sa apara foarte rar tendinite, care pot evolua spre ruptura de tendon, indeosebi a celui achilian. Aparitia semnelor de tendinitd impune oprirea administrarii produsului si instituirea unui tratament adecvat. in timpul tratamentului, datoritd riscului de fotosensibilizare trebuie evitata expunerea la soare sau la radiafii ultraviolete. indeosebi in timpul tratamentului de lunga durati gi/sau in cazul infectiilor nozocomiale se pot selecta tulpini rezistente, in special dintre Staphylococcus gi Pseudomonas. 26Ciprofloxacina trebuie administrata cu prudenta la pacienfii cu miastenie gravis, Ja cei cu antecedente de convulsii sau in cazul prezentei factorilor care predispun la aparitia convulsiilor. Interactiuni si atentionari speciale Interactiuni in cazul asocierii cu ciprofloxacin’, concentrafiile plasmatice ale teofilinei cresc, existfind rise de supradozaj. Similar celorlalte fluorochinolone ciprofloxacina poate creste efectele anticoagulantelor orale, cu rise de hemoragie. Sunt necesare determinarea periodicd a concentratiei de protrombina si adaptarea dozei de anticoagulant oral in timpul administrarii concomitente si dupa oprirea tratamentului cu ciprofloxacin’. Produsele care contin fer sau zinc, antiacidele sau sucralfatul trebuie administrate cu 0 ord inainte sau cu 2 ore dupa ciprofloxacin, deoarece scad biodisponibilitatea fluorochinolonelor prin scéderea absorbtiei datorita chelitii. Ciprofloxacina creste concentratia plasmatica a cafeinei, prin sciiderea metabolizarii ei hepatice. Actiunea ciprofloxacinei asupra Mycobacterium tuberculosis poate determina negativarea examenelor bacteriologice. Atentionari speciale Copii Deoarece s-a observat cit fluorochinolonele produc modificdri degenerative (artropatii) la nivelul articulatiilor animalelor tinere, in general, nu trebuie administrate la copii. Ciprofloxacina se poate administra la copii doar in cazuri exceptionale de infec{ii grave cu germeni rezistenti la alte antibiotice. Sareina si aliiptarea Studiile preclinice efectuate la animale nu au pus in evidenfd efecte teratogene. Deoarece nu au fost efectuate studii adecvate si bine controlate la femeile insArcinate, in timpul sarcinii produsul trebuie administrat numai daca beneficiul justified riscul potential pentru fat. 7Deoarece ciprofloxacina se excreta in laptele matern, la femeile care akipteaza se administreazi numai daca este absolut necesar, in acest caz intrerupiindu-se alaiptarea. Capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje Conducatorii de vehicule sau cei care folosese utilaje trebuie avertizati asupra riscului potential de manifestari neuropsihice. Doze si mod de administrare Adulti in caz.de infectii osteo-articulare, pneumonie bacteriand cu germeni Gram-negativ, infectii cutanate sau ale tesuturilor moi, doza este de 2 - 3 comprimate filmate (500 - 750 mg ciprofloxacin’) la intervale de 12 ore, timp de 7-14 zile. Infectiile grave sau complicate pot necesita prelungirea tratamentului. in cazul infecfiilor osoase poate fi necesara administrarea produsului timp de 4-6 saptamani sau mai mult. in gastroenterita bacteriana se administreazi cate 2 comprimate filmate (500 mg ciprofloxacina) la intervale de 12 ore timp de 5-7 zile. in cazul infectiei gonococice, endocervicala sau uretrala doza este de un comprimat filmat (250 mg ciprofloxacina) in prizi unica. in febra tifoida se administreaza cate 2 comprimate filmate (500 mg ciprofloxacin’) la intervale de 12 ore, timp de 10 zile. In infectiile aparatului urinar doza este de 1-2 comprimate filmate (250-500 mg ciprofloxacina) la intervale de 12 ore, timp de 7-14 zile. in caz de infectii grave sau complicate poate fi necesari prelungirea terapici. Copii pana ta 18 ani Deoarece ciprofloxacina provoaca artropatii la animalele imature, in general nu se administreaza la copii si adolescenti pnd la 18 ani. Cu toate acestea, ciprofloxacina se poate administra la copii, in doze de 10-20 mg/kg, la intervale de 12 ore, in cazul in care este absolut necesar (infectii grave care nu raspund la alte medicamente sau in cazul in cate alte produse nu pot fi utilizate). Reac 28stiri patologice digestive: epigastralgii, dureri abdominale, anorexie, great’, varsaturi, diaree, meteorism; reacfii cutanate: eruptii eritematoase, maculopapulare, rar fotosensibilizare, purpura vasculara, foarte rar eritem poliform, sindrom Stevens-Johnson, sindrom Lyell; stiri patologice ale muschilor, articulafiilor, oaselor gi fesutului conjuctiv: mialgii si/sau artralgii, rar tendinit’ in special achiliana care poate si apari in primele 48 ore de la inceputul tratamentului si poate deveni bilateral, foarte rar ruptura de tendon; stiri patologice neurologice si psihice: convulsii, confuzie, halucinatii, cefalee, astenie, tulburari de vedere, insomnie, senzatie ebrioasa, parestezii, hipertensiune intracraniand, eventual agravarea miasteniei gravis; stiri patologice renale: la varstnici s-au raportat cazuri de insuficieng& renala acuta reversibila prin nefropatie tubulointerstitial reactii adverse alergice: urticarie, foarte rar edem Quincke si soc anafilactic; stiri patologice hepatice: rar cresterea valorilor serice ale transaminazelor, bilirubinei, fosfatazei alcaline; foarte rar hepatit Supradozaj in caz de ingestie voluntard a unor doze foarte mari s-au raportat cazuri de insuficienta renala acuta reversibila. Medicamentul neabsorbit trebuie eliminat prin spalaturi gastrice sau prin provocarea vairsiturilor. Sunt necesare supraveghere clinicd, tratament simptomatic si de susfinere a funcjiilor vitale, de asemenea, hidratare adecvati, pentru a scdidea riscul cristaluriei. in afard de aceste misuri se recomanda supravegherea functiei renale. Sub 10% din doza administrata se poate elimina prin hemodializa si dializA peritoneal. Tab.Claritromicin (250 mg ;500 mg) Claritromicina este un antibiotice macrolidice semisintetic.Chimic,este 6-0- metileritromicin.Formula moleculara este C38H69NO13 , 747.96 masa moleculara. Claritromicina este o pulbere cristalina de culoare alba.Este solubila in acetona,usor solubila in metanol,etanol si practic insolubila in apa, Bioxin este disponibila in comprimate si granule pentru suspensie orald. 29Fiecare comprimat filmat de Biaxin contine 250mg sau 500mg de claritromicina si urmatoarele ingrediente inactive:polimer celuloza,stearat de magneziu,povidona,propilen glicol,acid stearic. Tabletele de 250mg contine amidon pregelatinizat. Lista materialelor UM(mg) | Nr. | Materialele Cantitatea/1000tab.(g) | 250.00 [1 | Claritromicina 256.00 80.90 [2 | Celuloza microcristalina(Avicel PH 102) [80.90 | 8.00 [3 Croscarmeloza sodica(Ac-Di-Sol)_ 8.00 9.00__|4 | Povidona(PVP K-30) 9.00 1.10 |S _ | Polisorbante 80(Tween80) 1.10 51.50__|6 _ | Celuloza microcristalina(Avicel PH 102) | 51.50 10.00 [7 _ | Croscarmeloza sodica(Ac-Di-Sol) 10.00 22.00 [8 | Amidon 22.00 2.25 [9 | Stearat de magneziu 2.25 = 4.50 [10 | Tale a 4.50 3.00 | 11_| Acid de stearina 3.00 1.75 | 12 _| Dioxid de siliciu coloidal(Aerosil 200) __| 1.75 = 13 _| Alcool(etanol 95%) 38.00 Instructiuni de fabricare Precautii : Evitati supramestecarea lubrefiantilor deoarece acestea poate reduce consistenta amestecului. Procesati produsele intro zona rezistenta la explozie,umeditatea relativa sa nu fie mai mare de 50% si temperatura camerei nu mai mare de 27" C. 1.Cerneti la necesitate printro sita de aproximativ 710um,urmatoarele:claritromicina,croscarmeloza sodica sceluloza microcristalina.Amestecati toata masa intr-un utilaj potrivit 2.Dizolvati providona in aproximatiy 240ml etanol pina se obtine o solutie omogena. 3.In timp ce mixati prafurile amestecate la etapa | adaugati sol.de providona de la etapa 2, — 4.Continuati sa amestecati pentru a asigura o distributie uniforma a solutiei si apoi mai adaugati etanol pina se obtine o masa granulata. 305.La necesitate treceti masa umeda printr-o sita de 3-4mm.Uscati la aproximativ 50-55” C pina cind nivelul de uscare ajunge la 3%. 6.Cemeti granulele uscate printro sita de 1.4mm.Treceti granulele suprademinsionale printro sita de 1.7mm,folosind o moara potrivita. Pot fi folosite si ate sisteme de cernut pentru a obtine granule de dimensiuni potrivite, TIncareati 0 portie de granule de la etapa 6 intr-un amesticator potrivit,adaugind celuloza microcristalina,pudra si amestecati pina la uniformizare. 8.Amestecati acidul si stearatul de magneziu cu o portie mica de granule.La necesitate treceti printro sita de aproximativ 0.5mm. 9-Adaugati pasii de mai sus amestecati apoi adaugati granulele,Amestecati pina la uniformizare. 10.Compresati tabletele conform urmatoarelor parametrii:greutatea 8.5g/10 tablete +-3% Indicafii terapeutice Claritromicina este indicat in tratamentul infectiilor determinate de una sau mai multe microorganisme sensibile: infectii ale aparatului respirator superior, cum sunt sinuzite, faringite; infeciii ale aparatului respirator inferior, cum sunt bronsitd acuta, acutizarea bronsitei cronice, pneumopatie comunitara (la pacientii fara factori de rise, in absen{a semnelor de gravitate clinica si in absena manifestarilor clinice evocatoare ale etiologiei pneumococice); in caz de suspiciune de pneumopatie atipica, macrolidele sunt indicate in functie de teren si severitatea afectiunii; angina cu streptococ beta-hemolitic de grup A, ca alternativa la tratamentul cu beta- lactamine, indeosebi daca acesta nu poate fi utilizat; infectii usoare - moderate ale pielii gi fesuturilor mois infectii cu Mycobacterium avium la pacientii infectati cu HIV; infectii stomatologice; eradicarea infectiei cu Helicobacter pylori la pacientii cu ulcer gastro-duodenal, in asociere cu un alt antibiotic gi un antisecretor. Contraindicati 31Claritromicina este contraindi la paciengii cu antecedente de hipersensibilitate Ja claritromicina, la alte macrolide sau la oricare dintre excipientii medicamentului. Este contraindicata administrarea concomitenti a claritromicinei cu urmatoarele medicamente: derivati de secaré comuta (cum sunt dihidroergotamina, ergotamina), cisaprid’, pimozida si terfenadina. Preeautii Administrarea repetati sau prelungita a claritromicinei poate determina suprainfectii bacteriene sau fungice, caz in care tratamentul cu claritromicina trebuie intrerupt si se va institui tratamentul adecvat. in timpul tratamentului cu macrolide poate si apara colitd pseudomembranoasa. Aceasta poate varia in ceea ce priveste gravitatea pana la forme care pun in pericol viata. in cazul aparitiei acufenelor sau a scAderii acuitatii auditive, se recomanda efectuarea audiogramei si trebuie avut’t in vedere modificarea dozei. Trebuie avuta in vedere posibilitatea aparitiei rezistenfei incrucigate intre claritromicin’, alte macrolide si alte antibiotice, cum sunt lincomicina si clindamicina. Interacfiuni Ca si in cazul altor antibiotice macrolidice, utilizarea claritromicinei la pacientii tratati concomitent cu medicamente metabolizate prin intermediul citocromului P450 (de exemplu warfarin’, alcaloizi de ergot, triazolam, midazolam, disopiramida, lovastatina, rifabutin’, fenitoina, ciclosporind, tacrolimus) poate determina cresterea concentratiei plasmatice a acestor medicamente. Asocierea claritromicinei cu teofilina prezinta risc de fenomene toxice. Deoarece claritromicina potenteaza efectele warfarinei, este necesara monitorizarea timpului de protrombina in cazul administrarii concomitente A fost raportata rabdomioli: HMG-CoA~- reductaza. in cazul asocierii claritromicinei cu inhibitori de Efectele digoxinei pot fi potentate in cazul administrarii concomitente de claritromicini. Trebuie avuta in vedere monitorizarea concentratiilor plasmatice ale digoxinei.