BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA

A. OBAT-OBAT ANTIRETROVIRAL
2.1 Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitor (NRTI)
a. Mekanisme Kerja
Reverse transcriptase (RT) mengubah RNA virus menjadi DNA
proviral sebelum bergabung dengan kromosom hospes. Karena
antivirus golongan ini bekerja pada tahap awal replikasi HIV, obat-obat
golongan ini menghambat terjadinya infeksi akut sel yang rentan, tapi
hanya sedikit berefek pada sel yang telah terinfeksi HIV. Untuk dapat
bekerja, semua obat golongan NRTI harus mengalami fosforilasi oleh
enzim sel hospes di sitoplasma. Karena NRTI tidak memiliki gugus 3’-
hidroksil, inkorporasi NRTI ke DNA akan menghentikan perpanjangan
rantai. Walaupun golongan obat ini dapat digunakan sebagai
monoterapi atau kombinasi 2 macam obat, namun lebih berguna jika
NRTI merupakan komponen dari regimen 3 atau 4 macam obat. Yang
termasuk komplikasi yang disebabkan oleh obat-obat golongan ini
adalah asidosis laktat dan hepatomegali berat dengan steatosis.
b. Nama-Nama Obat NRTI
1. Zidovudin
(ZDV, AZT, Retrovir®)
Sediaan dalam bentuk tablet 300 mg dan kapsul 100 mg, sirup 10 mg/ml,
suntikan IV 10 mg/ml.
Dosis 300 mg lewat oral tiap 12 jam dengan atau tanpa makan. Sediaan
kombinasi Duviral mengandung ZDV 300 mg/3TC 150 mg/tab. Dosis
Duviral 1 tablet peroral tiap 12 jam
Efek samping: mual/muntah, sakit kepala, kembung, anemia, neutropenia,
mialgia, miopati, artralgia, peningkatan transaminase.
Pemberian bersama makanan mengurangi mual.
Perhatian : monitor hematokrit, leukosit, tes fungsi hati.

2
2. Didanosin (ddI, Videx®)
Bentuk sediaan tablet salut enterik yang dapat diberikan sebagai dosis
tunggal dosis: >60kg, 400 mg per oral sekali sehari
Dosis: <60kg, 250 mg per oral sekali sehari
Efek samping : diare, neuropati perifer, pankreatitis, enzim transaminase dan
neuropati perifer.
Perhatian :
 Obat diberikan tidak bersama makanan.
 Monitor fungsi hati, amilase/lipase,
 Hati-hati pemberian bersama dengan obat yang menyebabkan
pankreatitis.
3. Stavudin
(d4T, Zerit®)

Bentuk sediaan kapsul: 15, 20, 30, 40mg, larutan 1mg/ml

Dosis: >60kg, 40 mg per oral tiap 12 jam dengan / tanpa makanan.
Dosis: <60kg, 30 mg per oral tiap 12 jam
Efek samping : neuropati perifer, peningkatan enzim transaminase, laktat
asidosis, gejala saluran cerna, dan lipoatrophy.
Perhatian : Tidak aman digunakan dengan didanosin.
4. Lamivudin
(3TC, Hiviral®)
Bentuk sediaan tablet: 150mg /300mg(HIV), 100mg (hepatitis B)
Dosis: 150 mg peroral tiap 12 jam atau 300 mg peroral sekali sehari <50kg:
2mg/kg peroral tiap 12 jam dengan/ tanpa makanan.
Obat ini merupakan obat yang sangat dapat ditoleransi, tapi mudah terjadi
resistensi. Obat ini dapat digunakan untuk hepatitis B.
5. Abacavir
(ABC, Ziagen®)
Sediaan tablet: 300 mg
Dosis: 300 mg tiap 12 jam dengan / tanpa makanan, atau 600 mg sekali
sehari.

3
Efek samping: mual, muntah, diare, nyeri perut, dan reaksi hipersensitivitas
(5%) Perhatikan tanda-tanda alergi: demam, mual atau lelah, dengan atau
tanpa ruam.
Jangan pernah diulangi jika terjadi alergi karena bisa timbul shok
anafilaksis. Informasikan secara rinci mengenai kemungkinan dan tanda
alergi dan lakukan monitoring ketat terhadap reaksi hipersensitivitas.

4
2.2 Nucleotide Reverse Transcriptase Inhibitor (NtRTI)
Tenovofir disoproksil fumarat merupakan nucleotide reverse transcriptase inhibitor
(NtRTI) pertama yang ada untuk terapi infeksi HIV-1. Obat ini digunakan dalam kombinasi
dengan obat antiretrovirus lainnya. Tidak seperti NRTI yang harus melalui 3 tahap fosforilase
intraselular untuk menjadi bentuk aktif, NtRTI hanya membutuhkan 2 tahap fosforilasi saja.
Diharapkan, dengan berkurangnya satu tahap fosforilasi, obat dapat bekerja lebih cepat dan
konversinya menjadi bentuk aktif lebih sempurna.
Tenovofir Disoproksil

Mekanisme Kerja. Bekerja pada HIV RT (dan HBV RT) dengan cara menghentikan
pembentukan rantai DNA virus.

Resistensi. Resistensi terhadap tenovofir disebabkan oleh mutasi pada RT kodon 65.

Spektrum Aktivitas. HIV (tipe 1 dan 2) serta berbagai retrovirus lainnya dan HBV.

Indikasi. Infeksi HIV dalam kombinasi dengan efavirenz, tidak boleh dikombinasi dengan
lamivudin dan abakavir.

Sediaan dan Dosis. Per oral sekali sehari 300mg tablet.

Efek Samping. Efek samping yang dapat ditimbulkan antara lain mual, muntah, flatulens, dan
diare.

2.3 Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitor (NNRTI)

a. Mekanisme Kerja
Obat-obat ini adalah inhibitor nonkompetitif yang berikatan dengan tempat periferal
pada transkriptase balik HIV-1. Tempat pengikatan merupakan daerah hidrofobik dalam
subunit p66 transkriptase balik, yang jauh dari tempat aktif dan tidak penting untuk fungsi.
Pengisian tempat tersebut dengan NNRTI menginduksi perubahan konformasional yang
secara bermakna mengurangi aktivitas enzim. Karena tempat pengikatan NNRTI spesifik
pada galur, senyawa yang disetujui aktifmelawan HIV-1, tetapi tidak HIV-2 atau retrovirus
lainnya. Senyawa-senyawa tersebut tidak memiliki aktivitas terhadap DNA polimerase sel

5
inang. NNRTI tidak memerlukan fosforilasi intraselular untuk aktivitas. Resistensi dapat
berkembang dengan cepat, kadang dalam beberapa hari hingga beberapa minggu. Mutasi
kodon tunggal dapat mengurangi kerentanan obat-obatan ini hingga lebih dari 100 kali dan
resistensi- silang terhadap NNRTI lain terlihat dengan sebagian besar mutasi ini (paling
sering pada kodon 103 atau 181 pada bagian pengikatan hidrofobik). Oleh sebab itu, semua
pasien yanggagal dalam pengobatan dengan satu NNRTI karena mutasi resistensi spesifik
harus dipertimbangkan bahwa telah gagal terhadap seluruh golongan tersebut
b. Nama-nama Obat NNRTI
Jenis obat yang termasuk NNRTI yaitu:
1. Nevirapin (NVP)
Nevirapine (NVP, Viramune®)
Bentuk sediaan tablets : 200 mg
Dosis : 200 mg peroral sekali sehari 14 hari, lalu 200 mg dengan/tanpa makanan
Efek samping : ruam yang berat, demam, gangguan saluran cerna, peningkatan
transaminase
Perhatian : Pemberian 200 mg dosis tunggal untuk 2 minggu pertama mengurangi
kemungkinan alergi; periksa fungsi hati tiap 2 minggu untuk 2 bulan pertama, selanjutnya
tiap bulan untuk 3 bulan berikutnya.
Nevirapin (NVP) tersedia secara luas (termasuk dalam sediaankombinasi dosis
tetap) dan lebih murah dari EFV. Lebih lanjut,pengalaman dari negara dengan sumber daya
terbatas menunjukkan keberhasilan yang signifikan. Namun, angka kejadian ruam yang
berhubungan dengan NVP lebih tinggi dibanding dengan EFV. Ruam akibat NVP lebih
berbahaya dan dapat terjadi Sindroma Stevens-Johnson. NVP juga dapat menimbulkan
hepatotoksisitas. Hal ini membuat NVP kurang sesuai untuk mengobati pasien yang
mendapat obat yang memiliki potensi hepatotoksisitas lainnya juga.
Memulai terapi NVP bersamaan dengan obat baru lainnya juga dapat
menyebabkan ruam (misalnya kotrimoksasol) sehingga harus dihindari sedapat mungkin.
Pada kasus reaksi kulit dan hati yang berat, NVP harus dihentikan secara permanen dan
tidak diulang pemberiannya. NVP menjadi pilihan bagi perempuan jika terdapat potensi
kehamilan atau selama trimester I kehamilan, saat EFV tidak dapat digunakan kerena efek
teratogeniknya.

6
2. Efavirenz
Efavirenz (EFV, Sustiva®, Stocrin®)
Bentuk sediaan kapsul: 50, 100, 200, 600 mg
Dosis : 600 mg peroral sekali sehari dengan/tanpa makanan
Efek samping : susunan saraf pusat (SSP): mimpi buruk, susah konsentrasi, pusing,
insomnia, ruam. Gejala SSP biasanya terjadi,tapi akan membaik dalam 7-14 hari; T1/2 40-
55 jam; CYP 3A inducer.
Perhatian :Jangan diberikan pada wanita hamil karena menimbulkan teratogenik.
Efavirens (EFV) dapat digunakan sehari sekali dan biasanya ditoleransi dengan
baik. Namun harga sedikit lebih mahal dan ketersediaannya masih terbatas dibandingkan
dengan NVP. Toksisitas EFV berupa gangguan SSP, teratogenik dan ruam kulit. Ruam
akibat EFV biasanya ringan, sembuh spontan dan tidak sampai menghentikan minum obat.
Gejala SSP berkurang setelah 2-4 minggu pada mayoritas pasien. EFV harus dihindari pada
pasien dengan riwayat gejala psikiatri berat, potensi adanya kehamilan (kecuali jika
kontrasepsi yang efektif telah dilakukan) dan saat trimester pertama kehamilan. Pada
keadaan diatas NVP adalah pilihan terbaik. EFV adalah golongan NNRTI pilihan pada
kasus koinfeksi TB/HIV yang mendapat OAT yang mengandung rifampisin.

c. Dosis masing-masing obat NNRTI

d. Efek samping NNRTI

Efek samping obat adalah salah satu penyebab morbiditas, dirawatnya pasien dan
mortalitas. Hal tersebut juga berpengaruh pada kepatuhan pasien terhadap rencana terapi.
Karena itu pendeteksian dini efek samping adalah hal kritis dan dalam hal ini apoteker
dapat ikut berperan.

7
 Efek merugikan yang paling sering terjadi pada obat-obatan ini adalah ruam, yang
biasanya muncul pada l5-25% pasien. Efek yang paling membahayakan nyawa adalah
sindrom Stevens-Johnson. Peningkatan transaminase hepatik juga umum pada obat-obat
golongan ini, meskipun kecenderungan untuk menyebabkan hepatitis parah bervariasi
pada senyawa-senyawa yang berbeda.

2.4 Protease Inhibitor (PI)

a. Mekanisme Kerja Protease Inhibitor
Semua PI bekerja dengan cara berikatan secara reversibel dengan situs aktif HIV-
protease. HIV protease sangat penting untuk infektivitas virus dan penglepasan poliprotein
virus. Hal ini menyebabkan terhambatnya penglepasan polipeptida prekursor virus oleh
enzim protease sehingga menghambat maturasi virus, maka sel akan menghasilkan partikel
virus yang imatur dan tidak virulen.
b. Nama-nama Obat Protease Inhibitor
1. Sakuinavir
Nama lain : Invirase
Dosis : peroral 3600 mg per hari (6 kapsul 200 mg soft capsule 3 kali sehari)
atau 1800 mg perhari (3 hard gel capsules 3 kali sehari), diberikan bersama dengan
makanan atau sampai dengan dua jam setelah makan lengkap.
Aturan Pakai : Harus diminum tidak lebih dari 2 jam setelah makan. Saquinavir diserap
lebih baik bila diminum setelah makan makanan dengan tingkat kalori, lemak, dan protein
yang tinggi. Saquinavir dapat disimpan pada suhu ruang dalam botol yang ditutup rapat.
EfekSamping : Kebanyakan orang memakainyatanpamsalah. Namunbeberapa orang
mengalamimual, diare, dansakitperut. Penggunaansaquinavirdikuatkandengan ritonavir
membawaresiko yang rendahmenyebabkandenyutjantung yang abnormal.

2. Ritonavir
Nama Lain : Norvir
Dosis : peroral 1200 mg per hari ( 6 kapsul 100 mg, dua kali sehari bersama
dengan makanan). Anak diatas satu bulan, 350-400mg/m2 luas permukaan badan.

8
AturanPakai : Di apotek, kapsul ritonavir disimpan dalam kulkas pada suhu 25˚C dan
dipakai dalam 30 hari. Ada versi ritonavir 100 mg, tidak harus disimpan dalam suhu dingin
tapi dipakai waktu makan. Bila ritonavir dipakaioeh orang dewasa dan anak-anak dengan
dosis penuh, takaran pada awal lebih rendah dan ditingkatkan secara berangsur selama
beberapa hari untuk mengurangi efek samping.
Efek Samping : Mual, muntah, kembung, dan diare. Beberapa orang juga mengalami
kesemutan, atau mati rasa disekitar mulut, atau rasa makanan menjadi aneh. Walau jarang,
ritonavir dapa tmenyebabkan ruam kulit yang gawat, yang disebut Steven-Johnson
Syndrome. Efek samping ritonavir pada beberapa orang berlangsung selama 2-4 minggu.
Bila berlanjut lebih dari 4 minggu, efek samping umumnya tidak pernah hilang.
3. Indinavir
Dosis : peroral 2400 mg perhari ( 2 kapsul 400 mg setiap 8 jam, dimakan dalam keadaan
perut kosong, ditambah dengan hidrasi sedikitnya 1,5 L air perhari). Obat ini tersedia
dalam kapsul 100, 200, 333, dan 400 mg.
Efek samping : mual, hiperbilirubinemia, batu ginjal
4. Nelfinavir
Nama Lain : Viracept
Dosis : peroral 2250 mg per hari (3 tablet 250 mg 3 kali sehari) atau 2500 mg per
hari (5 tablet 250 mg 2 kali sehari), bersama dengan makanan
Aturan Pakai : Nelfinavir harus dipakai dengan makan/makanan ringan. Nelfinavir
disimpan pada suhu ruangan dan dilindungi dari kelembaban, dan suhu terlalu dingin atau
terlalu panas.
Efek Samping : Diare, kelelahan, sakit kepala, mual dan sakit perut.
5. Amprenavir
Resistensi. Resistensi terhadap amprenavir terutama disebabkan oeh mutasi pada protease
kodon 50.
Spektrum aktivitas. HIV (tipe 1 dan 2)
Dosis. Per oral 2400 mg perhari (8 kapsul 150 mg 2 kali sehari)
Efek samping : mual, diare, ruam, parestesia perioral/oral.

9
 6. Lopinavir
Nama Lain : Kaletra atau Aluvia. Hanya dipakai dalam kombinasi dengan ritonavir.
Biasa disebut Lopinavir/r atau LPV/r.
Dosis : peroral, 1000 mg perhari (3 kapsul 166,6 mg 2 kali sehari; setiap kapsul
mengandung 133,3 mg ritonavir), diberikan bersamaan dengan makanan
Aturan Pakai : Tablet Kaletra dapat dipakai dengan atau tanpamakan. Kaletra juga
tersedia dalam bentuk sirup. Takaran biasa dewasadalam 2 x 5 ml sehari. Sirup
Kaletra harus dipakai dengan makanan. Tablet Kaletra/Aluvia dapat disimpan
pada suhu ruang. Sirop Kaletradapatdisimpan dalam kulkas atau disimpan pada
suhu ruang sampai dengan 2 bulan.
Efek Samping : Diar, kelelahan, sakitkepala, dan mual. Lopinavir/r dapat meningkatkan
tingkat lemak dalam darah, sehingga dapat meningkatkan resiko masalah jantung dan
pancreas.

2.5 Viral Entry Inhibitor

a. Mekanisme Kerja Entry Inhibitor
Golongan obat-obatan ini memiliki mekanisme kerja yaitu menghambat masuknya
virus HIV ke dalam sel dengan cara menghambat fusi virus ke sel. Obat pertama yang
masuk ke golongan obat ini adalah enfuvirtid yang dimana obat ini akan berikatan dengan
dengan bagian HR1 (First heptad-repeat) pada sub unit gp41 envelope glokiprotein virus
serta menghambat terjadinya perubahan konformasi yang dibutuhkan untuk fusi virus ke
membrane sel. Adapun obat lain yang saat ini sedang masih dalam studi klinis yaitu
bisiklam bekerja dengan cara menghambat masukan HIV ke sel dengan berikatan dengan
reseptor CXCR4
b. Nama Obat Entry Inhibitor
Jenis obat yang termasuk EI yaitu:
1. Enfuvirtid
Enfuvirtid dikenal juga sebagai Fuzeon (nama merek) atau T-20.
Dosis : enfuvirtid 90 mg (1ml) dua kali sehari diinjeksikan subkutan di lengan atas,
bagian paha anterior atau di abdomen. Setiap injeksi harus diberikan pada tempat yang

10
 berbeda dari tempat injeksi sebelumnya dimana belum ada bekas reaksi injeksi dosis
sebelumnya
Efek samping : efek samping tersering adalah reaksi lokal seperti nyeri, eritema, pruritus,
iritasi, dan nodul/kista. Pernah dilaporkan menyebabkan eosinophilia dan pneumonia
bacterial.
Enfuvirtid menghambat masuknya virus HIV khususnya HIV-1 ke dalam sel dengan
cara menghambat fusi virus ke membrane sel. Enfuvirtid akan berikatan dengan dengan
bagian HR1 (First heptad-repeat) pada sub unit gp41 envelope glokiprotein virus serta
menghambat terjadinya perubahan konformasi yang dibutuhkan untuk fusi virus ke
membrane sel. Perubahan genotip pada gp41 asam amino 36-45 menyebabkan resistensi
terhadap enfuvirtid. Tidak ada resistensi silang dengan anti HIV golongan lain. Isolat
Klinis yang resisten terhadap NRTI NNRTI atau PI tetap peka terhadap enfuvirtid.

B. ARV LINI PERTAMA

Pemerintah menetapkan paduan yang digunakan dalam pengobatan ARV berdasarkan
pada 5 aspek yaitu:
• Efektivitas
• Efek samping / toksisitas
• Interaksi obat
• Kepatuhan
• Harga obat
Prinsip dalam pemberian ARV adalah
1. Paduan obat ARV harus menggunakan 3 jenis obat yang terserap dan berada dalam
dosis terapeutik. Prinsip tersebut untuk menjamin efektivitas penggunaan obat.
2. Membantu pasien agar patuh minum obat antara lain dengan mendekatkan akses
pelayanan ARV.
3. Menjaga kesinambungan ketersediaan obat ARV dengan menerapkan manajemen
logistik yang baik.

11
 Paduan yang ditetapkan oleh pemerintah untuk lini pertama

2 NRTI + 1 NNRTI

Mulailah terapi antiretroviral dengan salah satu dari paduan di bawah ini:

AZT + 3TC + NVP (Zidovudine + Lamivudine + ATAU

Nevirapine)

AZT + 3TC + EFV (Zidovudine + Lamivudine + ATAU

Efavirenz)

TDF + 3TC (atau FTC) + (Tenofovir + Lamivudine (atau ATAU

NVP Emtricitabine) + Nevirapine)
(Tenofovir + Lamivudine (atau
TDF + 3TC (atau FTC) +
Emtricitabine) + Efavirenz)
EFV

Lini Pertama yang direkomendasikan pada orang dewasa yang belum pernah mendapat terapi ARV
(treatment-naïve):

Pilihan yang
Populasi Target Catatan
direkomendasikan
Dewasa dan anak AZT atau TDF + 3TC Merupakan pilihan paduan yang sesuai
(atau FTC) + EFV atau untuk sebagian besar pasien
NVP Gunakan FDC jika tersedia
Perempuan hamil AZT + 3TC + EFV Tidak boleh menggunakan EFV pada
atau NVP trimester pertama
TDF bisa merupakan pilihan
Ko-infeksi HIV/TB AZT atau TDF + Mulai terapi ARV segera setelah terapi
3TC (FTC) + EFV TB dapat ditoleransi (antara 2 minggu
hingga 8 minggu)
Gunakan NVP atau triple NRTI bila EFV

12
 tidak dapat digunakan

Ko-infeksi TDF + 3TC (FTC) + EFV Pertimbangkan pemeriksaan HBsAg

HIV/Hepatitis B atau NVP terutama bila TDF merupakan paduan lini
kronik aktif pertama. Diperlukan penggunaan 2 ARV
yang memiliki aktivitas anti-HBV

C. ARV LINI KEDUA

Rekomendasi Rapid Advice WHO 2009 untuk ART lini 2 adalah :

1. Golongan boosted protease inhibitor (PI/r) ditambah 2 golongan NRTI direkomendasikan

untuk ART lini 2.
2. ATV/r dan LPV/r adalah pilihan dari golongan boosted PI untuk ART lini 2.
3. Penyederhanaan dari pilihan NRTI kedua direkomendasikan :
• Jika d4T atau AZT telah digunakan sebagai ART lini 1, gunakan TDF + 3TC atau FTC
sebagai golongan NRTI utama dalam lini 2.
• Jika TDF telah digunakan sebagai ART lini 1, gunakan AZT + 3TC sebagai golongan
NRTI utama dalam lini 2.

13