Sel telah terbukti menjadi racun bagi sel-sel neuroblastoma.

Meskipun banyak mekanisme bisa berkontribusi pada efek penghambatan FFA pada autophagy, analisis
sistematis langkah-langkah yang berbeda dari proses autophagic telah mengungkapkan cacat utama
dalam fusi antara autophagosomes dan lisosom dalam sel terkena konsentrasi tinggi FFA atau pada hewan
dikenakan berkepanjangan diet tinggi lemak. Menariknya, kegagalan ini untuk memberikan kargo
autophagosome langsung ke lisosom awalnya dikompensasi dengan meningkatkan fusi kompartemen
autophagic dengan endosomes akhir (Untuk menghasilkan apa yang dikenal sebagai amphisome). Namun,
sebagai tingkat tinggi lipid intraseluler bertahan, rusak omset intraseluler menjadi jelas, baik karena
kompromi lebih lanjut dari jalur atau mungkin karena suatu Kegagalan tambahan di endocytic yang
systemas kargo autophagic menumpuk di kompartemen ini. Analisis autophagic vakuola dari hewan
terkena diet tinggi lemak mengungkapkan bahwa perubahan dalam komposisi lipid dari membran vesikel
berada di belakang fusogenicity dikompromikan mereka.

Ini-ganda efek lipid pada autophagy dan lipophagy harus dipertimbangkan ketika merenungkan
manipulasi dari sistem autophagic sebagai terapi Strategi untuk gangguan metabolisme.

4.2. Hati Lipophagy dan hepatik Penyakit. Perkembangan cepat steatosis dan hati berlemak diamati pada
tikus yang rusak untuk autophagy pada organ ini sangat mendukung kontribusi autophagy diubah untuk
patogenesis penyakit yang umum ini. Bahkan, kompromi di hati autophagy telah diusulkan untuk
menggarisbawahi juga dasar untuk akumulasi LD setelah terpapar konsentrasi toksik etanol. Selanjutnya,
studi terbaru telah menunjukkan bahwa upregulation farmakologis autophagy mengurangi
hepatotoksisitas dan steatosis dalam alcoholinduced model hati berlemak. Namun, studi masa depan
diperlukan sebelum aktivasi autophagy dapat digunakan sebagai pengobatan umum terhadap penyakit
ini, karena, untuk Misalnya, peningkatan regulasi proses autophagic di hati Sel-sel stellata telah terbukti
mendukung aktivasi dan akibatnya memulai liver fibrosis. hati merespon beberapa stres melalui aktivasi
global autophagy, termasuk degradasi lipid, protein, dan organel. Namun, dalam kasus upregulation lain
autophagy sebagai mekanisme protektif terhadap kerusakan hati dapat spesifik untuk lipophagy.
Misalnya, autophagy yang diregulasi sebagai baris pertama pertahanan terhadap toksisitas yang diinduksi
alkohol dalam hati, selektif menargetkan mitokondria, dan tetesan lipid, sedangkan termasuk protein
sitosolik larut dan organel lainnya. upaya masa depan harus fokus dalam memahami bagaimana
bentuk selektif autophagy dapat secara individual termodulasi untuk tujuan terapeutik.

Kemampuan baru ditemukan dari autophagic yang sistem untuk memobilisasi lipid hati juga dimanfaatkan
oleh virus untuk mendukung replikasi mereka. Penelitian sebelumnya telah menunjukkan bahwa
meskipun autophagy biasanya mekanisme yang efisien dipertahanan terhadap infeksi yang paling virus,
peningkatan regulasi autophagy juga bisa mendukung replikasi dari beberapa virus seperti sebagai virus
dengue. Studi terbaru menunjukkan bahwa dengue induksi virus tergantung dari menengahi autophagy
LD kerusakan dan pelepasan FFA diperlukan untuk menjaga tingkat tinggi ATP intraseluler diperlukan
untuk dengue virus replikasi. Penelitian selanjutnya diperlukan untuk menentukan subset dari virus
hepatotropic memanfaatkan lipophagy untuk replikasi mereka sendiri dan apakah penyumbatan Sistem
autophagic dapat dilakukan dalam organ ini dalam cara selektif untuk secara istimewa mempengaruhi
virogenesis tapi tidak metabolisme hati yang normal.

4.3. Gangguan metabolisme. Temuan bahwa autophagy diperlukan untuk adipogenesis telah
menimbulkan minat yang cukup besar dalam interaksi antara autophagy dan gangguan metabolisme
seperti obesitas.
Studi dilakukan pada subyek manusia dengan jenis yang berbeda dan derajat obesitas telah
mengungkapkan korelasi langsung antara aktivitas autophagic dan ukuran berbagai lemak depot.
Menariknya, autophagy ditemukan menjadi tidak tepat aktif dalam jaringan lemak omentum diekstrak
dari obesitas individu, dan, pada kenyataannya, aktivitas autophagic itu sangat dibesarkan di resisten
insulin subyek obesitas. Hal ini menunjukkan bahwa meskipun autophagy fungsional mungkin menjadi
persyaratan untuk diferensiasi adiposa selama pengembangan, autophagy mungkin juga terlibat dalam
pemeliharaan jaringan adiposa Ukuran dan penyimpanan lipid pada orang dewasa. Fakta bahwa
autophagic upregulation terjadi sebelum morbiditas obesitas terkait menjadi diwujudkan, masih
membuka kemungkinan bahwa ini Sistem dapat diaktifkan sebagai mekanisme pertahanan terhadap
peningkatan lipid intraseluler. Namun, hasil akhir dan efek autophagy mungkin sangat berbeda
tergantung pada status metabolik. Misalnya, di adiposit dari pasien diabetes tipe 2 ditandai dengan
unresponsiveness untuk insulin, dipelihara pelemahan mTOR telah baru-baru ini dijelaskan dan diusulkan
sebagai mekanisme utama yang bertanggung jawab untuk upregulation autophagy di sel-sel ini.
bersamaan dengan peningkatan pembentukan LD kondisi ini bersama dengan autophagy mereka
ditingkatkan nikmat toksisitas seluler karena pelepasan berlebihan FFA dari LD. Hal ini diantisipasi bahwa
penyumbatan autophagy, atau setidaknya downregulation ke tingkat normal, mungkin lebih baik di
bawah kondisi ini.

Lipophagy baru-baru ini diusulkan sebagai kemungkinan Mekanisme defensif terhadap aterosklerosis,
atau penebalan arteri dinding akibat akumulasi abnormal deposito lipid dalam sel busa makrofag. baru-
baru ini menemukan autophagy yang memberikan kontribusi untuk mobilisasi lipolitik LD di makrofag
juga, memberikan sekarang kemungkinan baru mekanisme patogenesis aterosklerosis. Ini Penelitian telah
mengungkapkan bahwa makrofag lipophagy diregulasi baik in vitro dan in vivo dalam menanggapi
memuat lipid dan bahwa kegagalan untuk upregulate sistem autophagic, pada tikus cacat untuk jalur ini,
menyebabkan izin tidak efisien kolesterol dalam makrofag. Mengingat penghambatan yang efek yang
konsentrasi tinggi lipid intraseluler dapat memiliki pada autophagy, adalah wajar untuk mengusulkan
kronis yang paparan tingkat tinggi lipid beredar mungkin berkompromi sistem autophagic dari makrofag
dinding arteri dan menyebabkan transformasi mereka menjadi "sel busa" sebagai lipid terakumulasi
dalam sitoplasma mereka. Akumulasi besar ini lipid adalah penyemaian untuk pembentukan berikutnya
plak aterosklerotik. strategi terapi saat ini pada penyakit ini ditujukan untuk mempromosikan
penghabisan kolesterol dari makrofag ini untuk mengurangi ukuran lipidenriched yang plak yang mereka
membentuk bawah sel endotel. Akibatnya, manipulasi bertujuan untuk meningkatkan makrofag
autophagy dan sehingga mendukung penghabisan kolesterol dari sel-sel ini, mungkin memiliki potensi
terapi di aterosklerotik yang dinding arteri. Menariknya, kontribusi perubahan autophagy untuk
pengembangan plak aterosklerosis mungkin melampaui makrofag dan melibatkan juga halus sel-sel otot
dinding arteri. Studi terbaru menunjukkan dikompromikan autophagy di sel-sel ini sebagai konsekuensi
dari respon inflamasi yang berhubungan dengan plak.

4.4. Penuaan. Kegiatan autophagic menurun dengan usia di sebagian besar jaringan dan organisme [65].
Fakta bahwa penurunan aktivitas autophagic, dan khususnya di lipophagy, akan berkontribusi akumulasi
intraseluler LD dan bahwa, sebagai dijelaskan dalam bagian sebelumnya, ini normal diperluas toko lipid
lanjut akan mengurangi aktivitas autophagic, membuat ini merupakan umpan balik yang menarik untuk
melanggengkan dari sindrom metabolik penuaan (ditandai dengan hiperkolesterolemia, akumulasi
deposito lipid pada organ, dan resistensi insulin) (Gambar 4). Menariknya, dan dalam beberapa cara
kontra intuitif, pengobatan dengan agen antilipolytic memiliki telah ditunjukkan untuk meningkatkan
hiperkolesterolemia terkait usia fenotipe dan keseluruhan kesehatan-span pada model tikus tua. Namun,
studi terbaru mendukung bahwa sebagian besar efek yang menguntungkan diamati dengan agen ini
tergantung pada kemampuan mereka untuk menginduksi autophagy, kemungkinan sebagai respon
terhadap meningkatkan di toko-toko lipid intraseluler.

koneksi genetik antara autophagy, aterosklerosis lipid, dan umur panjang juga telah baru-baru ini disorot
dalam Studi di C. elegans. autophagy fungsional diperlukan dalam model ini untuk mempertahankan
aktivasi dari lipase seluler (LIPL-4) dan sebaliknya, lipase ini diperlukan untuk induksi
autophagy. Menariknya, kedua aktivitas lipase ini dan autophagy yang diperlukan untuk mencapai
ekstensi dalam rentang hidup diamati pada penghapusan germline pada cacing. Walaupun target lipid
spesifik lipase ini dan cara di mana itu berpartisipasi dalam autophagy tetap tidak diketahui, sangat
menggoda untuk mengusulkan bahwa bagian dari efek dalam rentang hidup bisa disebabkan baik
intraseluler penanganan lipid oleh lipophagy.

Kesimpulan

Penemuan baru-baru ini lipophagy telah memberikan kontribusi untuk menghubungkan dua utama
intraseluler katabolik jalur autophagy dan lipolisis. Ini fungsi baru autophagy dalam metabolisme lipid
memperluas relevansi fisiologis proses autophagic dengan membuat kontribusinya terhadap
keseimbangan energik lebih relevan (ketika mempertimbangkan nilai energik yang lebih tinggi dari lipid
dibandingkan protein), tetapi juga termasuk sekarang di bawah daftar fungsi autophagic kontrol ofmany
dari peraturan kegiatan yang lipid mengerahkan sel di dalam.

Namun ada sejumlah besar pertanyaan berdiri yang layak perhatian segera. Apakah peraturan lipophagy
terjadi melalui jalur sinyal yang sama dengan yang dijelaskan untuk jenis lain autophagy? Bagaimana LDS
selektif ditargetkan dengan mesin autophagic? Apakah ada degradasi preferensial dari subset dari LD oleh
lipophagy? Apakah ada perbedaan antara jenis produk samping lipid yang dihasilkan oleh lipophagy
bila dibandingkan dengan lipolisis sitosol? Apa yang menentukan ambang batas untuk beralih dari
stimulasi ke penghambatan Pengaruh FFA pada lipophagy? Dan juga, secara lebih umum konteks, adalah
peningkatan regulasi autophagy protektif terhadap semua jenis lipotoxicity in vivo? Apa efek yang
mungkin dari lipophagy pada kombinasi dari cacat metabolik yang sering hidup berdampingan dalam
populasi kami seperti obesitas, diabetes, dan hiperlipidemia? Apakah lipophagy hipotalamus rusak
dengan usia berkontribusi asupan makanan berkurang diamati di canggih penuaan ?

Meskipun ini masih dini hari untuk lipophagy, ada sekarang bukti bahwa organ-spesifik penargetan ini
Proses mungkin memiliki implikasi untuk pengembangan novel intervensi terapeutik terhadap
metabolisme manusia yang umum gangguan seperti obesitas dan resistensi insulin.