Pn Hematologie-Ofcolog 18.2. ANEMIILE HEMOLITICE DOBANDITE Hortensia Ionita, Ioana Ionita I, Principii generale A. Anemia hemolitici Hemoliza: se referi la supraviefuirea scurta a eritrocitelor, in circulatia séngely inainte de a atinge durata de viata normala a lor. Maduva osoasi (MO) poate sa creag ci productia de eritrocite in incercarea de a compensa pierderile, de 6-8 ori peste ng mal, proces care implicd cresterea productiei de eritropoietina Anemia: defineste cantitatea de eritrocite, masurati ca hemoglobind (Hb) say hematocrit (Ht), aflati sub limita inferioard a valorii normale pentru populatia in cu de examinare, Hemoliza poate apirea in absenta anemici cind MO compenseazi pentru hemolizi) oboseali, dispnee, paloare. p Simptome si semne care pot fi legate de hemolizd, icter, aparitia calculilor biliary splenomegalie. Hemolizd extravasculara, asociata cu icter, splenomegalic, Hemoliza intravasculard, asociat’ cu febra, frisoane, tahicardie, insuficienya rena 14, dureri lombare! 2, C. Explorari paraclinice (tabelul 18.4)!+ 2 Hemograma completd pentru determinarea Hb si a indicilor eritrocitari. Hemoglobina si Ht stabilesc intensitatea hemolizei, in comparatie cu capacitate de compensare a MO. Volumul eritrocitar mediu (MCV) al eritrocitelor poate fi cre cut datorit& prezenfei unui numar crescut de reticulocite. Tabelul 18.4, Teste diagnostice pentru evaluarea hemolizei [Hemograma completi (hemoglobina/hematocritul) (Numar de reticulocite Lactat dehidrogenazi serick (LDH) Bilirubina sericd - totala si indirecté Testul antiglobulinic direct (testul Coombs) ‘Testul antiglobulinic indirect (testul Coombs) Haptoglobina sericd Hemoglobina sericé liberi Analiza de urind (hemoglobina, urobilinogen) Hemosiderina urinari ‘Aglutinine la rece /Aticorpi. Donath-Landsteiner |Anticorpi anti-nucleari Frotiul de singe periferic Flow citometria Punctie medulard aspiratorie si biopsie ‘Adaptat dupi Scott D. Gitlin, ,Acquired Hemolytic Anemias”, In: Concise Guide to Hematology, Fit edition, edited by Alvin H. Schmaier, Hillard M. Lazarus, 2012. j“Compendiu de specialitiyi medico-chirurgicale 359 Numdrul reticulocitelor, hematii tinere, mai pufin mature decat majoritatea hema- “iilor normale circulante. Reprezinta nivelul eritropoiezei MO si rata de intrare a eri- trocitelor in singele periferic. Lactat dehidrogenazé sericé crescuti, eliberati din hematiile distruse. Hemoglobina libera in ser oreste in unele cazuri de hemoliza intravascular, apare devreme in cursul hemolizei, se leagi de haptoglobin& pentru a fi inléturatd din fluxul sanguin. Este identificati cand nivelul de haptoglobin a fost epuizat. Asociati cu hemo- globinurie, daci mecanismele de conservare (haptoglobina) au fost consumate. Testul antiglobulinic direct (T. Coombs)3, Detecteazi prezenta IgG sau a com- plementului C3 pe membrana eritrocitelor, semn distinctiv al anemiilor hemolitice media~ ‘te autoimun. Test antiglobulinic indirect (T. Coombs)3. Detecteazi prezenta anticorpilor irectionai impotriva eritrocitelor din serul pacienfilor cu hemoliza mediati imun. Bilirubina sericd neconjugata (indirecté). Creste ca urmare a eliberirii sale din fematiile distruse. Este eliminata prin conjugare cu acidul glucuronic, Analiza frotiului de sange periferic: prezenta eritrocitelor policromatofile (nuan- albastra), a reticulocitelor si a hematiilor nucleate demonstrezi compensarea de citre "MO, prin eliberarea de celule eritroide progenitoare. Caracteristicile morfologice ale eri- “ trocitelor contribuie la identificarea etiologiei hemolizei. Haptoglobina plasmaticd. Eliminata din circulatie, dupa ce leagi Hb libera din Hemosiderina urinard, Rezulté din Fe eliberat din hematiile distruse, care se depoziteazi in celulele epiteliale renale (tubul proximal) inainte de a fi excretata in urind. Se giseste la cel pufin 2-3 zile dup’ un episod de hemoliza. _ Hemoglobina liberé in ser. Rezulté din Hb eliberata din eritrocite in vase, este crescuti in hemoliza intravasculard. Se giseste la scurt timp dupa ce incepe hemoliza sau cand nivelul de Hb liber este mai mare decit haptoglobina disponibila pentru a -lega Hb. Prezenta in analiza de urind (hemoglobina, urobilinogen). Teste speciale! 2. Testul aglutininelor la rece. Detecteaza anticorpi (aglutinine) | la rece (IgM), in serul pacientului. Aglutinarea apare cind este prezent un anticorp _ aglutinant. Anticorpii anti-nucleari releva boli autoimune care stau la baza hemolizei. | Punctia aspiratorie medulard si biopsia. Rar sunt necesare; releva hiperplazie eritroida, evalueazi raspunsul MO la hemoliza, evalueaza procesele de infiltrare a MO. Sideremia, CILF, feritina: deficitul de Fe apare cind hemoliza este prelungitd sau cronica. Teste pentru anticorpi Donath-Landsteiner. Anticorpii IgG care se leagi de eritrocite la tem- petaturi scizute, fixeazi complementul si apoi eritrocitele sunt distruse prin liza media- ti de complement, Prezenti, in hemoglobinuria paroxisticd la rece, observati in diferi- te boli infectioase. II, Anemia hemoliticd mediaté imun (autoimuna) A. Tipuri de boali * Anemia hemoliticé autoimund cu anticorpi la cald.2» 4 * Anemia hemoliticad autoimund cu anticorpi la rece: boala aglutininelor la rece. * Anemie cu anticorpi Donath-Landsteiner. Hemoglobinuria paroxistica la rece. B. Anemia hemolitic’ autoimuni cu anticorpi la cald + Anticorpii se leaga direct de antigenele de pe suprafata eritrocitului la 37° C, dar nu sunt capabili si aglutineaze hematiile. Anticorpii care se leagé de eritrocite sunta Hematologie-Oncolog eliminati din circulajie in primul rand de citre macrofagele splenice (sistemul reticuly endotelial). Portiunea Fe a anticorpilor se leaga de monocite/macrofage in circulatia spig nicd si complexul anticorp-eritrocit este eliminat din circulatie. Anticorpii sunt de iy IgG. Testul antiglobulinic direct: pozitiv pentru IgG. Frotiul de sénge periferic: micrg sferocite - celule mici, dense, fara paloarea central a eritrocitului Localizarea primari a hemolizei: splina (extravasculara) + Boli subiacente asociate’: + Idiopatica. ‘ + Boli limfoproliferative (leucemie limfocitard cronici, limfom non-Hodgkin), + Boli ale fesutului conjunctiv (lupus eritematos sistemic). * Deficienfe ale sistemului imunitar (HIV, imunodeficienfa comuni variabilij + Droguri (alfa-metil dopa, folosit in tratamentul hipertensiunii arteriale). Manifestari clinice. Se constati: icter, splenomegalie, simptomele/semnele a ciate cu boala subiacenta. Diagnostic. Se bazeazi pe semne/simptome si exploriri paraclinice ale unei an mii hemolitice, de obicei extravasculare cu testul Coombs pozitiv. q Tratament. Acid folic (utilizat pentru cele mai multe forme de hemoliza, pent a evita deficitul odaté cu formarea reticulocitelor). in anemiile hemolitice autoimun secundare este esential tratamentul bolii de bazd. In formele severe, acute sunt nece sare transfuziile de masa eritrocitara® Corticoterapia se administreazi pentru sc&derea productiei de anticorpi si pel tru inhibarea distrugerii eritrocitelor in macrofagele splenice. Se utilizeaz’ prednisom in doze de 1 mg/kgcorp/zi. in caz de rispuns, doza se scade treptat si se opreste admin is-trarea. ; Splenectomia, considerati ca fiind linia a doua de tratament, dupa egecul cot coterapiei sau in caz de contraindicafii ale corticoterapiei. indeparteaz principalul s al distrugerii eritrocitelor, scdzind de asemenea productia de anticorpi. Tratamentul imunosupresiv cu ciclofosfamidé (100-200 mg pe zi) si azatiopring (100-200 mg pe zi) pot fi eficiente in sciderea productiei de anticorpi®. Alcalozii de Vinca Roseea (vincristina, vinblastina) in perfuzii lente de 3-6 or pot “paraliza” temporar macrofagele scizind distrugerea hematiilor. Plasmafereza indepirteaz temporar o parte din anticorpi in hemolizele acute, Doze mari de imunoglobuline intravenoase (IVIg), I-5 g/kgcorp timp de 5 zile, Mabthera - anticorp monoclonal anti CD20, in cazuri refractare, raspuns fa rabil. C. Boala aglutininelor la rece Boli in care un autoanticorp IgM (aglutinare la rece), este indreptat impotrivd hematiilor, se leagi preferential de acestea la temperaturi scizute (4°-18°C), Dupa le rea de membrana eritrocitari, autoanticorpii IgM activeazi cascada complementului pt membrana eritrocitara, care determina legarea complementului C3b la membrana eritt® citar’ si eventual fagocitozd. Severitatea bolii se coreleazd cu titrul de anticorpi si abilitatea de a activa complementul> °, + Localizarea primar a hemolizei: macrofagele hepatice (extravascular).mpendin de specialitiqi: medico-chirurgicale 361 + Anticorpii sunt de tip IgM, directionati impotriva antigenului Ii. + Testul antiglobulinic direct: pozitiv pentru C3, negativ pentru IgG. + Existé dowd forme de boald a aglutininelor la rece: Boal cronicd apare la persoane varstnice (decada a 5-a — 8-a), adesea asocia- “1a cu leucemie limfocitar’ cronicd, limfom, macroglobulinemia Waldenstrém. : Boald acuti apare la persoane mai tinere decdt in cazul bolii cronice, are curs quto-limitat. Este asociaté cu boli infectioase: micoplasma pneumoniae (anti-I), mono- nucleoza infectioasa (anti-i)® F Manifestari clinice: Aglutininele la rece induc acrocianozi (coloratie violacee a degetelor, degetelor de a picioare, a nasului, lobul urechilor si ulcerafii cénd expune- "rea la frig este severa si prelungita). Se constata icter, splenomegalie friabila, se poate rupe la o examinare viguroasi, simptomele/semnele asociate bolii subiacente. Explorari paraclinice. Se constati aglutinine la rece (proba de singe trebuie inut’ la cald dupa colectare), bilirubind seric’ si LDH crescute, reticulocitoza, testul Coombs pozitiv pentru complement C3; frotiul de singe periferic releva aglutinarea eri- trocitelor, policromatofilie, sferocite7. : Diagnosticul. Este al unei anemii hemolitice cu aglutinine la rece (mai ales intra- ~ yasculare). : Tratament. Se administreazi acid folic, tratarea bolii de baz’. Se pot utiliza: agenti alchilangi (ciclofosfamida si clorambucilul), a-interferonul, rituximab, fludarabind Corticoizii nu dau rezultate ca in hemolizele cu anticorpi la cald. Splenectomia este ineficienti (hemoliza are loc mai ales intravascular). Plasmafereza este rezervata cazu- rilor grave. : D. Hemoglobinuria paroxisticd la rece?» 6 Tulburare rari, 1% din anemiile _ hemolitice autoimune. Apare mai frecvent la copii dupa o infectie virald recenté, sau __ la persoanele cu sifilis tertiar sau congenital. Este rezultatul unui anticorp circulant IgG, “care se leagi de eritrocite la sistemul antigenic P la temperaturi scizute, care fixeazi complementul C; si Cy si apoi, dupa incdlzirea la 37°C, activeazi cascada comple- mentului care produce hemoliza. Manifestari clinice. Simptomele apar dup’ expunerea la frig. Se constatd: febri, dureri lombare, dureti ale membrelor inferioare, crampe abdominale, rigiditate, hemo- globinurie, insuficienta renala® 7. Exploriri paraclinice. Testul Coombs negativ, pentru ca celulele acoperite cu anticorpi au fost lizate, anticorpi Donath-Landsteiner pozitivi. ‘Tratament: Evitarea temperaturilor scdzute, Tratament suportiv, iva ae _ Bibliografie selectiva co {| Scott D. Gitlin, Aquired Hemolytic Anemias, In: Concise guide to Hematology, First Edition, edited a by Alvin H.Schmaier Hillard M. Lazarus 2012; p:75-90. 2. Ulrich Jager, Klaus Lechner. Autoimmune Hemolytic Anemia.In:Hematology Basic Principles and Practice, by Ronald Hoffman et al. -sixth edition 2013; p: 614-627.