Arg. Ciénc. Satie Unipar, 3(3): set/dez,, 1999. CARACTERISTICAS DO PORTADOR DE DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE (DMD) - REVISAO. Fatima Aparecida Caromano* CAROMANO, F: A. Caracteristicas do portador de distrofia muscular de Duchenne (DMD) ~ Revisio. Avg. Ciéne. Saiide Unipar, 3(3): 211-218, 1999. RESUMO: A Distrofia Muscular de Duchenne (DMD) é um distirbio genético que se caracteriza por uma degeneracio progressiva ¢ irreversivel da musculatura esquelética. A atuagio da Fisioterapia altera as perspectivas de qualidade e expectative de vida. Assim, conhecer a doeniga favorece a elaboracao de objetivos « inlervencZo de formna mais objetiva e eficiente, Nosso objetivo com este artigo foi fornecer conhecimentos bésicos sobre a doenga. PALAVRAS-CHAVE: distrofia muscular de Duchenne; fisioterapia, CHARACTERISTICS OF THE DUCHENNE’S MUSCULAR DYSTROPHY (DMD) PATIENT - A REVIEW CAROMANO, F. A. Characteristics of the Duchenme's muscular dystrophy (DMD) patient — A review. Arg. Cine. Satide Unipar. 3(3): 211-218, 1999. ABSTRACT: The Duchenne’s Muscular Distrophy (DMD) is @ genetic disease that is characterized by progressive and irreversible degeneration of the skeletal musculature. The physical therapy changes the perspectives of quality and expectancy of life. The knowledge of the DMD fayours a more efficient design of purposes and interventions. The aim of this paper was to give some basic concepts about DMD: KEY WORDS: duchenne’s muscular dystrophy; physical therapy. Introdugio Definigao, hist6rico e casuistica As distrofias musculares. progressivas (DMP) compreendem um grupo heterogéneo de doengas de cardter hereditério e caracterizam-se por comprometimento grave, progressive ¢ irreversivel da musculatura esquelética, devido a um defeito bioquimico intrinseco da célula muscular ¢ onde niio se encontra evidéncias clinicas ou laboratoriais de envolvimento do cordao espinal ou sistema nervoso periférico ou ainda miotonia (LEVI & NITRINI, 1991). grau de progressiio das DMP, a idade de manifestagdo dos primeiros sintomas os incipais mésculos atingidos va mais vinte tipos de distrofias musculares conhecidas, A classificagio mais confidvel é baseada nos conhecimentos genéticos, que reconhecem as principais formas de DMP (GARDNER & MEDWIN, 1980; WALTON, 1988), Alguns exemplos mais conhecidos seriam: + das distrofias musculares ligadas ao cromossomo X, a distrofia muscular de Duchenne (DMD) que é a forma mais comum © a mais grave da doenga é a distrofia muscular de Becker (DMB), que se diferencia da DMD por sua evolugao mais lenta e inicio tardio. + das distrofias musculares autoss6micas recessivas, a disttofia muscular do tipo cinturas (DMC) que envolve ambos os sexos e caracteriza-se por disfungio muscular predominante em cinturas escapular e pélvica musculatura do tronco, + das distrofias musculares autossGmicas dominantes, por exemplo, a do tipo fi escépulo-umeral, onde a disfungio muscular progride de forma descendente acometendo cintura escapular, tronco e finalmente cintura pélviea e a distrofia muscular do tipo distal, que acomete musculatura distal e € benigna e muito rara, *Profesors Dontora do Curso de Fisicterpia da Faculdade de Mesicina da Universidade de Sto Paalo- SP. ‘Endereg: Ptima Caromano. Av. Jaguaté 248, pl, [35-E, Sho Palo = Jute SP. O5346-000, ena: eeromano@oseom.beEntre os diversos tipos de DMP, a mais freqtiente, a mais severa e de evolucio mais répida €a do tipo Duchenne (DMD). A primeira descrigio clinica de distrofia propriamente dita, na lingua inglesa, pode ser atribuida a Charles Bell em 1830. Outros relatos de-casos seguiram-se como os de Conte e Giojaem 1836, de Partridge em 1847 ¢ Little, também em 1847, A primeira descrigio completa da doenga € creditada ao Dr. Edward Meryon em 1852, Meryon interessou-se particularmente pela natureza familiar da doenga, isto 6, relativa a ascendeates e descendentes, ¢ a predilecao pelo sexo masculino, Concluiu ser uma doenga familial, que afeta primeiramente 0 tecido muscular, nfo senclo um distirbio do sistema nervoso. Embora a contribuigdo de Meryon tenha sido altamente significante, seu trabalho foi ofuscado pelo do neurologista francés, Duchenne, em 1868 Guillaune Benjamin Amand Duchenne, Duchenne de Boulogne, como ele proprio se denominava, descreveu casos da doenca em 1861 ¢, posteriormente em 1868, ntima revistio mais detalhada aerescentou mais 12 casos, onde ineluia 2meninas,ereferia 15 casos da literatura germfnica (HARRISON, 1988; EMERY 1993). Nesta época, Duchenne definiu a doenga como sendo a perda progressiva dos movimentos, afetando inicialmente os membros inferiores ¢ posteriormente os superiores, com hipertrofia Progressiva dos miisculos afetados, aumento intersticial do tecido conjuntive nos mesmos e aumento significative de tecido adiposo nos masculos em estégio mais avangado; mais prevalecente em meninos que meninas, podendo afetar varias criangas da mesma familia, Pela primeira vez, gragas i Duchenne, obteve-se bidpsias de pacientes vivos, podendo assim, estudar materiais do mesmo paciente em diferentes estigios da doenga, Suas investigagdes levaram-no a concluir que a leso anatémica fundamental era a hiperplasia do tecido conectivo intersticial, levando- © utilizar 0 termo paralisia mioesclerdtiea como ‘uma alternativa ao termo paralisia muscular pseusio- hipertr6fica, O uso da técnica desenvolvida por Duchenne para conseguir material de bidpsia em vida também permitiu que 0 diagnéstico pudesse set feito em vida (EMERY, 1993). FE interessante observar que neste mesmo. perfodo ja se sabia que nem todos os casos tinham semelhantes © que a doenga tinha um Arg. Ciéne. Satide Unipar, 33): set fez, 1999 cardter hereditario. Muitos outros pesquisadores seguiram-se na hist6ria. Dentre os que mais se evidenciaram, podemos citar William R, Gowers, que descreveu a manobra de passagem da posic: deitada para bipedestaciio, que leva seu nome: “manobra ou sinal de Gower”, além de, em 1879, deserever a doenca em uma discussio detalhada do quadro clinico, patologia, progndstico, & possibilidades de tratamento. Gower estava claramente convencido da natureza hereditéria da doenga e observouque mulheres poderiam ter filhos afetados de diferentes maridos, Ele concluiu que a limitago a0 sexo masculino era herdado somente através da mae, assim como na hemofilia, Wilhelm Heinrich Erb foi o primeiro a admitir a idéia de tratar-se de mais de uma doenca. Discipulo de Duchenne, seus estuclos patolégicos convenceram- no que a doenga era devide a degeneragio do tecido ‘muscular, assumindo entZo, para a doenga o termo “Dystrophia Muscularis Progressiva”, termo que vem sendo utilizado desde entiio, Foi também, 0 primeiro a classificar a doenga em grupos (ANDERSON, 1982; EMERY, 1993), Desta época em diante, uma seqiiéncia de eventos importantes deixaram clara a origem, a alteragio € as repercussics fisiopatoldgicas da DMD. De 1978 a 1983, a DMD é mapeada em Xp21. Em 1983/84 foi demonstrado que os genes da DMD e DMB eram alélicos. A delecto do gene foi detectada, em 1985. Nos dois anos seguintes, 0 eDNA foi clonado ¢ seqiienciado e sua protefna produto, # distrofina, idemtificada, Em 1989/90 iniciam-se as experiéneias com transferéncia de mioblastos em ratos através ¢ em humanos. No seguinte, é obtida a transferéncia direta do gene (ZATZ, 1987; EMERY, 1993), Sabe-se, hoje, que a Distrofia Muscular de Duchenne (DMD) constitui um distirbio genético, de-caréter recessivo, ligado ao cromossomo X, com alta taxa de mutagio em um gene localizado no brago curto do cromossome X, na regiio Xp2l sendo por este fato denominada como distrofia Xp21. Ocorre, principalmente, em pessoas do sexo masculino, sendo que as mulheres so portadora © nestas, a doenga pode desenvolver-se excepeionalmente em duas circunstincias, em casos de Sindrome de Turmer (45X) e nos casos onde os dois genes herdados forem afetados. Caracteriza- se por um distarbio progressivo ¢ irreversivel, principalmente da musculatura esquelética, podendo acometer a musculatura cardiaca e 0‘Arg. Ciéne. Saiide Unipar, 3(3): set.dez,, 1999 sistema nervoso (ZATZ, 1987; HARRINSON, 1988). Sua incidencia é de cerca de um para cada trés mil e quinhentos nascidos vivos do sexo masculino, No Brasil, ocorrem por ano. cerca dle 700 novos casos de DMD (ZATZ & PESSOA, 1986), A histéria familiar é negativa em um tergo ou mais dos casos, sugerindo que muitos ocorrem por mutagdes. A incidéncia de mutagGesé em torno de 80 2 100x 10 genes por geracdo. Os resultados das investigagdes indicam que a proporgito. das mutagées em células, germinativas masculinas femininas nao diferem significativamente € um tetgo dos casos isolados da doenga demonstram novas mutagdes (LEVI & NITRINI, 1991). Sabe-se que um tergo dos novos casos de DMD sio decorrentes de mutagdes novas e doi lergos herdados de mae portadora, que ¢ assintomatica (ZATZ et all, 2000), Desenvolvimento Fisiopatologia A DMD earacteriza-se pela deficiéncia ou auséncia da protefna distrofina na superficie da membrana da célula muscular, BONILLA ef al, (1988) utilizaram anticorpos policlonais anti- distrofina para localizar imunohistoquimicamente esta protefna no misculo humano, emonstrando que a localizagio da distrofina no sarcolema € outra evidéncia da anormalidade da superficie de membrana na DMD. MIRANDA et al. (1988) também demostraram evidéncias de que a distrofina € uma protefna associada ao sarcolemma e encontra- se ausente ou grandemente diminufda em culturas de miisculos esqueléticos em DMD. Embora muitas isoformas de distrofinas ¢ distrofinas associadas a outros componentes tém sido identificadas em vérios tecidos que nio so musculares, suas fungdes ainda nfo foram completamente esclarecidas. Com respeito as fibras musculares, a caracterizagio da nova distrofina- associada a proteinas, como 0 complexo distrobevin, sarcospan © 0 sintrofins, tém modificado 0 modelo da configuraciio espacial do complexo distrofina-glicoproteina (CULLIGAN et al,, 1998). través da microscopia eletronica, MOKRI & ENGEL (1975) encontraram lesiio focal em forma de cunha e ruptura na membrana do sareolema (gaps), sugerindo que estes gaps s20 desintegragdes locais do sareolema, sendo esta a Jes inicial em fibras distréficas. Segundo ANDERSON (1982) & WALTON (1988), em decorréncia das anormalidades estruturais e funcionais da membrana celular, ocorre um aumento de enzimas séticas em pacientes portadores de distrofias, tais como a CK (ereatino- quinase) CPK (creatinina fosfoquinase sérica), piruvato-quinase (PK), aspartato aminotransferase (AST), alanina aminotransferase (ALY), desidrogenase-latiea (LDH), enolase ¢ anidrase carbénica Il, entre outras. De inicio, especialmente a creatina quinase sérica, encontra-se até 2000 vezes mais elevadas que o normal antes do aparecimento de sintomas clinicos, mas seu nivel cai rapidamente apés 0 desenvolvimento do proceso, chegando'a niveis normais na fase avangada da doenga, Existe ‘ainda, a possibilidade de diagnosticar a DMD ap6s 6 nascimento, através de uma anélise de sangue colhida do cordio umbilical, onde-o nivel de CK. esti consideravelmente aumentado. A anélise histoquimica do miisculo revela um padrdo difuso da patologia caracterizado pela degeneragio, perda de fibras com a substituigao por tecido adiposo.e conjuntivo, variagRo no tamanho da fibra ccaracteristicas das células, sem evidéncias de lestes em células ¢ fibras nervosas ou vasos ramusculares (WALTON, 1988). No misculo, encontramos fibras do tipo I (vermethas), abundantes em enzimas oxidativas e fibras do tipo II (pailidas), ricas em fosforiase. Nos casos de DMD, observa-se anormalidades. no tamanho das fibras com hipertrofia e outras com atrofias (DUBOWTTZ, 1985) Segundo estudos de DUBOWITZ & PEARSE (1961), em casos avancados a anormalidade do aumento de fibras ocorre no tipo Tle as atrofias no tipo I, Existem milhares de nicleos em uma célula muscular, que controlam somente uma pequena tegitio da fibra,, sendo que 0 grande comprimento em proporgdo & largura, colabora para que algumas doengas musculares destruam somente um segmento da fibra, deixando © restante da mesma intacta, possibilitando ‘ocorréncia do processo de degenera Segundo MONCKTON & MARUSYK (1979), 0 misculo com distrofia & capaz de ajustar © néimero de sarctimeros em resposta 2 alteragio de comprimento, sugerindo que o mecanismo de regulag3o normal da sintese de protefna miofibrilar € operante na doenga. O misculo distréfico nao €somente um misculo em degeneracio, havendo 213