Mandala of Health.

Volume 4, Nomor 2, Mei 2010 Sulistyoningrum, Tinjauan Resistensi Insulin

TINJAUAN MOLEKULAR DAN ASPEK KLINIS RESISTENSI INSULIN

Evy Sulistyoningrum1

1
Fakultas Kedokteran dan Ilmu-ilmu Kesehatan, Universitas Jenderal Soedirman Purwokerto
E-mail: evysulistyoningrum@yahoo.com.sg

ABSTRACT

Insulin resistance is defined by an unresponsive condition in the target organ that normally
responded to insulin hormone. Insulin resistance play a major role in many serious health problem such as
metabolic syndrome, type II diabetes, polycistic ovarii syndrome, cancer and cardiovascular diseases. The
mechanism of insulin resistance is still unclearly understood. Researchers postulated two mechanism of
insulin resistance, based on inflammatory theory and obesity theory. These two causes of insulin resistance
have different mechanism of action. Clinical diagnosis of insulin resistance can be performed by clamp
method and minimal model of frequency sampled intravenous glucose tolerance test (FSIVGTT) but these
gold standard diagnosis are very invasive. Non-invasive methods for diagnosing insulin resistance can be
performed by using various formulas derived from base examination in glucose and insulin plasma level.
One of the formulas which have high sensitivity and specificity is HOMA-IR index (Homeostasis Model
Assessment-Insulin Resistance). Different characteristic of population required different cut-off for
determining insulin resistant condition.

Key words: insulin resistance, pathomechanism, diagnosis, HOMA-IR index

PENDAHULUAN suatu kumpulan gejala yang disebut sebagai

Insulin merupakan hormon yang sindroma metabolic. Resistensi insulin
berperan pada metabolisme karbohidrat, diyakini menjadi faktor inisiasi terjadinya
lemak dan protein. Insulin meningkatkan sindroma metabolik dan mendasari
transpor glukosa dari darah ke dalam sel patofisiologi gejala-gejala yang ada pada
target di jaringan perifer (otot,otak, jaringan sindroma metabolik4. Resistensi insulin
lemak, hati, dan lain-lain) melalui menyebabkan hiperinsulinemia yang
transporter glukosa (GLUT-4). Insulin juga berlanjut menjadi intoleransi glukosa,
berperan dalam penghambatan lipolisis pada dislipidemia aterogenik, hipertrigliseridemia
jaringan lemak dan mengurangi kadar asam dan peningkatan tekanan darah5. Korelasi
lemak bebas dalam plasma1. kuat resistensi insulin dengan sindroma
Resistensi insulin merupakan suatu metabolik menyebabkan sindroma metabolik
kondisi yang berhubungan dengan kegagalan juga disebut sebagai sindroma resistensi
organ target yang secara normal merespon insulin5, 6.
aktivitas hormon insulin. Resistensi insulin Kaitan erat resistensi insulin dengan
berkaitan dengan kelainan pada berbagai berbagai kondisi klinis serius menimbulkan
organ, diantaranya adalah sindroma suatu tantangan untuk mengetahui lebih
polikistik ovarium, kanker, infeksi, obesitas dalam mengenai patomekanisme resistensi
2,3
dan diabetes mellitus tipe II . Resistensi insulin agar dapat dilakukan intervensi yang
insulin juga berkaitan dengan kondisi maksimal. Artikel ini akan memberikan
hipertensi, hiperglikemia, dan dislipidemia, gambaran mengenai patomekanisme

131
Mandala of Health. Volume 4, Nomor 2, Mei 2010 Sulistyoningrum, Tinjauan Resistensi Insulin

resistensi insulin secara molekular serta IKKβ dan selanjutnya akan mengatifkan
diagnosis dan komplikasi resistensi insulin. faktor trankripsi Nuclear Factor κβ (NF-κβ).
Translokasi NF-κβ ke dalam nucleus akan
PATOMEKANISME RESISTENSI meninduksi transkripsi berbagai macam
INSULIN mediator inflamatorik yang dapat mengarah
Peran insulin dalam berbagai pada keadaan resistensi insulin3.
metabolism di jaringan target didahului oleh Jalur JNK dan IKKβ/NF-κβ juga dapat
pengikatan insulin pada reseptor spesifik dan diaktivasi oleh ikatan dari pattern
aktivasi tirosin kinase. Reseptor insulin recognition receptor (PRR) pada permukaan
kinase yang telah teraktifkan ini selanjutnya membran dengan substansi dari luar sel. PRR
akan melakukan fosforilasi gugus tirosin pada membrane sel ini antara lain adalah
pada IRS (Insulin Receptor Substrate) dan TLRs (Toll-Like Receptor) dan Receptor for
selanjutnya akan menurunkan aktivasi dari advanced glycation end products (RAGE).
phosphoinositol-3 kinase dan menyebabkan Ligan untuk TLRs adalah produk dari
translokasi glukosa dari ekstrasel ke intrasel mikroba seperti Lipopolisakarida. RAGE
oleh transporter glukosa (GLUT4)7. akan berikatan dengan endogenous advanced
Mekanisme terjadinya resistensi glycation end products (AGEs)8. AGEs ini
insulin dapat diterangkan oleh beberapa merupakan subtansi nonenzymatic yang
jalur. Yang pertama adalah induksi resistensi merupakan produk dari metabolism glukosa
insulin karena faktor inflamasi. Hubungan dan protein dengan laju turnover yang
antara inflamasi dan resistensi insulin lambat.
pertama kali dicetuskan oleh Hotamisligil et Resistensi insulin juga dapat diinduksi
al pada tahun 1993 yang menyatakan bahwa oleh faktor yang berasal dari dalam sel. Stres
sitokin proinflamatorik TNF-α (Tumor intraseluler seperti Reactive Oxygen Species
Necrosis Factor-α) dapat menginduksi (ROS) atau Reactive Nitrogen Species
resistensi insulin. Akumulasi jaringan lemak (RNS), stres pada retikulum endoplasmikum,
pada obesitas akan meningkatan produksi ceramide, and beragam isoform dari PKC
berbagai macam sitokin seperti TNF-α, IL-6 (Protein Kinase C). Beragam faktor intrasel
(Interleukin-6), resistin, leptin, adiponectin, ini akan mengaktifkan jalur JNK dan
MCP-1 (Monocyte Chemoattractant Protein- IKKβ/NF-κβ dan lebih lanjut dapat
1), PAI-1 (Plasminogen Activator Inhibitor- menginduksi resistensi insulin pada sel
1), dan angiotensinogen yang target8. Mekanisme molekular resistensi
bertanggungjawab pada kondisi inflamatorik insulin yang dinduksi proses inflamatorik
subakut pada obesitas. Pengikatan molekul dapat dilihat pada Gambar 1:
sitokin ini pada reseptor spesifik akan
mengaktifkan jalur JNK (Janus Kinase) dan

132
Mandala of Health. Volume 4, Nomor 2, Mei 2010 Sulistyoningrum, Tinjauan Resistensi Insulin

Gambar 1. Mekanisme molekular resistensi insulin8

Keterangan: TNFR:Tumor Necrosis Factor Receptor, RAGE: Receptor for Advance Glycation End-
products, TLR:Toll-Like Receptor, IL-1R: Interleukin-1 Receptor, PKC:Protein Kinase C, ROS: Reactive
Oxygen Species, JNK: Janus Kinase, ER:endoplasmic reticulum, IRS: Insulin Reseptor Substrate, NF-κβ:

Mekanisme resistensi insulin yang Hipotesis Randle menyatakan

kedua adalah yang disebabkan oleh obesitas.
Obesitas dapat menimbulkan resistensi
insulin melalui peningkatan produksi asam
lemak bebas. Asam lemak bebas yang
terakumulasi di jaringan akan menginduksi
resistensi insulin terutama pada hati dan otot.
mekanisme induksi resistensi insulin oleh
asam lemak ini terjadi akibat kompetisi asam
lemak dan glukosa untuk berikatan dengan
reseptor insulin. Oksidasi asam lemak akan
menyebabkan peningkatan asetil koA pada
mitokondria dan inaktivasi enzim piruvat

133
 Mandala of Health. Volume 4, Nomor 2, Mei 2010 Sulistyoningrum, Tinjauan Resistensi Insulin

dehidrogenase. Mekanisme ini akan Resistensi insulin menyebabkan

menginduksi peningkatan kadar sitrat penggunaan glukosa yang dimediasi oleh
intraselular yang akan menghambat insulin di jaringan perifer menjadi
11
akumulasi fosfo-fruktokinase dan glukosa-6 berkurang . Kekurangan insulin atau
phosphat yang menyebabkan akumulasi resistensi insulin maka akan menyebabkan
glukosa interselular dan mengurangi uptake kegagalan fosforilasi kompleks IRS,
9
glukosa dari ekstrasel . penurunan translokasi GLUT-4 dan
Teori baru mengenai resistensi insulin penurunan oksidasi glukosa sehingga
yang diinduksi oleh asam lemak glukosa tidak dapat masuk ke dalam sel dan
menyebutkan bahwa akumulasi asam lemak akan terjadi kondisi hiperglikemia12.
dan metabolitnya di dalam sel akan Sel β-pankreas pada awalnya akan
menyebabkan aktivasi jalur serin/threonin melakukan kompensasi untuk merespon
kinase. Aktivasi jalur ini menyebabkan keadaan hiperglikemi dengan memproduksi
fosforilasi pada gugus serin dari kompleks insulin dalam jumlah banyak dan kondisi ini
IRS, sehingga fosforilasi dari gugus tironin menyebabkan keadaan hiperinsulinemia11,12.
seperti pada mekanisme kerja insulin yang Kegagalan sel β dalam merespon kadar
normal akan terhambat. Hambatan pada glukosa darah yang tinggi, akan
fosforilasi gugus tironin kompleks IRS ini menyebabkan abnormalitas jalur transduksi
menyebabkan tidak teraktivasijalur PI3 sinyal insulin pada sel β dan terjadi resistensi
kinase dan menyebabkan glukosa tetap insulin. Resistensi insulin pada sel β
2,10
berada di ekstrasel . Mekanisme resistensi pankreas menyebabkan aktivasi jalur caspase
insulin yang diinduksi oleh asam lemak dan peningkatan kadar ceramide yang
dapat diamati pada Gambar 2. menginduksi apoptosis sel β fase ini akan
diikuti oleh berkurangnya massa sel β di
pankreas. Pengurangan massa sel β-pankreas
ini akan menyebabkan sintesis insulin
berkurang dan menyebabkan DM tipe 213.
Resistensi insulin menyebabkan
berkurangnya inhibisi lipase pada sel-sel
lemak sehingga terjadi peningkatan lipolisis
dan produksi asam lemak bebas. Produksi
Gambar 2. Mekanisme resistensi insulin yang asam lemak bebas ini akan ditransportasikan
diinduksi oleh asam lemak2
ke hati dan akan menginduksi peningkatan
Keterangan: IRS: Insulin Reseptor Substrate, produksi VLDL, apolipoprotein B (apoB)
LCCoA: Long-Chain acyl CoA, DAG:
KOMPLIKASI
Diacylglycerol, PI3: RESISTENSI INSULIN
Phosphoinositol-3 dan sekresi trigliserida14.

134
Mandala of Health. Volume 4, Nomor 2, Mei 2010 Sulistyoningrum, Tinjauan Resistensi Insulin

Resistensi insulin juga berhubungan hyperglycemic clamp untuk menentukan

dengan kejadian hipertensi. Studi Bogalusa adekuasi dari kapasitas kompensasi sel β-
melaporkan terdapat korelasi positif antara pankreas untuk mensekresi insulin. Insulin
kadar insulin dan tekanan darah yang bersifat dimasukkan ke dalam sirkulasi secara
independen terhadap IMT. Kadar insulin intravena sampai mencapai kadar yang
secara signifikan mengalami peningkatan diinginkan (biasanya 40 mU/m2/menit) dan
pada subyek dewasa muda dengan hipertensi kadar glukosa plasma dipertahankan pada
esensial dan hipertensi ringan dibandingkan kadar basal dengan clamp infus 20 %
15
dengan subyek normotensif . Individu dextrosa dengan volume yang bervariasi11.
dengan resistensi insulin cenderung memiliki Cara lain yang dapat digunakan untuk
12
tekanan darah yang lebih tinggi . menilai resistensi insulin adalah dengan
Peningkatan tekanan darah pada resistensi minimal model frequently sampled intra
insulin terjadi karena insulin meningkatkan venous glucose tolerance test (FSIVGTT).
retensi natrium pada ginjal. Resistensi insulin Pasien dimasukkan bolus glukosa intra vena
juga berhubungan dengan peningkatan diikuti dengan bolus insulin atau tolbutamide
aktivitas saraf simpatis dan hipertrofi otot intra vena 20 menit kemudian. Kadar insulin
16
polos pada dinding pembuluh darah . dan glukosa diukur selama FSIVGTT dan
data ini diestimasikan sebagai indeks
11
DIAGNOSIS RESISTENSI INSULIN sensitivitas insulin (SI) .
Identifikasi resistensi insulin menjadi Kedua teknik ini akurat untuk menilai
strategi untuk mengenali populasi yang sensitivitas insulin, tetapi cara ini kurang
berisiko tinggi terhadap kejadian sindroma disukai karena bersifat invasif dan tidak
metabolik di masa mendatang. Deteksi dini ekonomis11,18, oleh karena itu dibutuhkan
adanya resistensi insulin penting karena suatu penilaian terhadap resistensi insulin
keadaan ini potensial dapat dicegah sebelum yang lebih sesuai untuk penelitian
menjadi lebih berat. Resistensi insulin pada epidemiologis. Penilaian ini dapat dilakukan
seorang individu merupakan indikasi mulai dengan menggunakan tes toleransi glukosa
dilakukannya pengobatan dengan penurunan oral (Oral Glucose Tolerance Test=OGTT),
berat badan, perubahan gaya hidup, medika kadar insulin puasa, indeks HOMA-IR
17
mentosa atau pembedahan . (Homeostasis Model Assessment-Insulin
Keadaan resistensi insulin atau kadar Resistance), rasio glukosa/insulin puasa
sensitivitas insulin dapat ditentukan dengan (Fasting Glucose/Insulin Ratio=FIGR), dan
berbagai teknik. Teknik standar untuk indeks QUICKI (Quantitative Insulin
11,18,19
menentukan resistensi insulin adalah dengan Sensitivity Check Index) . Berbagai
hyperinsulinemic-euglycemic clamp. Teknik formula yang dipakai untuk menghitung
ini sering digabungkan dengan teknik resistensi insulin dapat dilihat pada Tabel 1.

135
 Mandala of Health. Volume 4, Nomor 2, Mei 2010 Sulistyoningrum, Tinjauan Resistensi Insulin

Tabel 1. Metode dan formula untuk menghitung resistensi insulin13

Indeks dari OGTT Formula

Kadar insulin puasa Tingkat hiperinsulinemia > 15 µU/ml dan/atau kadar puncak > 150
atau kadar puncak insulin (pasca mU/ml
OGTT)
HOMA Glu darah puasa (mg/dl) x Ins puasa (µU/ml)
405
QUICKI ___________________1____________
(log Ins puasa(µU/ml)+log Glu puasa (mg/dl)
Belfiore ____________2________
(AUC Ins x AUC Glu) + 1
Matsuda ________________10000__________________
√ (Ins puasa x Glu puasa) x (rerata Glu x rerata Ins)
McAuley Exp[2,63-0,28 ln (Ins mU/l)-0,31 ln (trigliserida mmol/l)
Stumvoll 0,22 – 0,0032 x IMT – 0,0000645 x Ins 2 jam – 0,0037 x Glu 1,5 jam
Keterangan: OGTT: Oral Glucose Tolerance Test, Ins : Insulin; Glu : Glukosa, AUC : area under curve;
IMT: Indeks Massa Tubuh

Kadar insulin puasa, FIGR, QUICKI sebesar 0,37 dengan hasil pengukuran
dan HOMA lebih praktis untuk penelitian resistensi insulin dengan metode clamp11.
lapangan karena hanya memerlukan satu kali FIGR didapatkan dengan membandingkan
pemeriksaan. Kadar insulin puasa kadar glukosa (mg/dl) dengan kadar insulin
mencerminkan resistensi insulin, semakin puasa (µU/ml). Di antara keempat metode
tinggi kadar insulin puasa, semakin tinggi tersebut indeks HOMA memiliki sensitivitas
tingkat resistensi insulin. Hal ini didasarkan dan spesifisitas terbaik untuk mendeteksi
pada pengertian resistensi insulin resistensi insulin pada anak dan remaja18.
menyebabkan kompensasi berupa keadaan Indeks HOMA merupakan pengukuran
hiperinsulinemia. Kadar insulin puasa yang valid dan reliabel untuk mengetahui
berkorelasi antara 0,58-0,92 dengan hasil resistensi insulin pada anak dan remaja
pengukuran resistensi insulin dengan metode dibandingkan FGIR dan QUICKI. Tingkat
11
clamp atau FSIVGTT . resistensi insulin berbanding lurus dengan
Indeks QUICKI memiliki korelasi besarnya indeks HOMA. Semakin tinggi
antara 0,69-0,89 dengan hasil pengukuran nilai indeks HOMA, semakin tinggi derajat
resistensi insulin dengan metode clamp, resistensi insulin. Kesepakatan internasional
sedangkan FIGR memiliki korelasi antara maupun regional mengenai nilai acuan untuk
0,82-0,91 dengan hasil pengukuran resistensi menentukan resistensi insulin baik pada
insulin dengan metode FSIGTT, dan korelasi dewasa maupun pada remaja berdasarkan

136
Mandala of Health. Volume 4, Nomor 2, Mei 2010 Sulistyoningrum, Tinjauan Resistensi Insulin

indeks HOMA belum terdapat sampai saat pemeriksaan kadar glukosa dan insulin
ini. Pada dewasa, nilai patokan yang plasma.
digunakan untuk menentukan status
18
resistensi insulin antara lain 2,5 dan 220. DAFTAR PUSTAKA
Keskin menggunakan nilai patokan 2,5 untuk 1. Murray RK, Granner D K, Mayes PA, dan
Rodwell VW, 2003, Harper’s Illustrated
dewasa dengan obesitas sedangkan nilai Biochemistry, Twenty-Sixth Edition, Lange
patokan 2 digunakan pada penelitian Tabata Medical Books/McGraw-Hill.
2. Savage DB, Petersen KF, Shulman, GI,
untuk menilai resistensi insulin dilakukan 2005, Mechanism of Insulin Resistance in
Humans and Possible Links with
pada populasi dewasa laki-laki di Jepang Inflammation, Hypertension, Vol 45:828-33.
dengan berat badan normal. Nilai acuan yang 3. Hotamisligil, GS, 2000, Molecular
Mechanism of Insulin Resistance and The
digunakan untuk menentukan resistensi Role of the Adipocyte, International Journal
of Obesity, 4, Suppl 4: S23-S27.
insulin pada remaja antara lain 3,29 dan 3,16. 4. Moran A, Jacobs Jr DR, Steinberger J, Hong
Nilai 3,29 adalah quartil atas untuk resistensi CP, Prineas R, Luepker R, dan Sinaiko AR,
1999, Insulin Resistance During
insulin pada keseluruhan populasi remaja21 Puberty:Results From Clamp Studies in 357
Children, Diabetes;48:2039-44
sedangkan nilai 3,16 yang merupakan nilai 5. Grundy SM, Brewer Jr B, Cleeman JI, Smith
patokan untuk menentukan resistensi insulin Jr SC, Lenfant C, and for the Conference
Participants, 2004, Definition of Metabolic
pada populasi remaja obes18. Masih Syndrome: Report of The National Heart,
Lung, and Blood Institute/American Heart
diperlukan penelitian lanjutan mengenai nilai Association Conference on Scientific Issues
patokan yang digunakan untuk menentukan Related to Definition, Circulation; 109:433-
8
diagnosis resistensi insulin yang sesuai 6. Misra A, Khurana L, Vikram NK, Goel A,
dan Wasir JS, 2007 Metabolic Syndrome in
dengan karakteristik populasi di Asia,
Children: Current Issues and South Asian
Perspective, Nutrition; 23: 895-910
7. Kasuga M, Insulin resistance and pancreatic
KESIMPULAN β cell failure, J Clin Invest; 117:1780–7
Resistensi insulin merupakan kondisi 8. Shoelson SE, Lee J, dan Goldfine AB, 2006
Inflammation and insulin resistance, J Clin
yang berhubungan dengan kegagalan organ Invest;116:1793–1801
9. Rothman DL, Magnusson I, Cline G, Gerard
target yang secara normal merespon aktivitas D, Kahn CR, Shulman RG, Shulman GI,
hormon insulin. Resistensi insulin berkaitan 1995, Decreased muscle glucose
transport/phosphorylation is an early defect
dengan kelainan serius pada berbagai organ. in the pathogenesis of non-insulin-dependent
diabetes mellitus. Proc Natl Acad Sci U S
Resistensi insulin dapat terjadi akibat induksi A.;92:983–987
inflamasi ataupun obseitas dengan 10. Shulman, GI, 2000, Cellular Mechanism of
Insulin Resistance, 106: (2):171-6.
mekanisme yang berbeda. Diagnosis 11. Lee JM, 2006, Insulin Resistance in children
and adolescent, Rev Endocr Metab Disord;7:
resistensi insulin secara klinis dapat 141-7
dilakukan secara invasif dengan 12. Williams CL, Hayman LL, Daniels SR,
Robinson TN, Steinberger J, dan Paridon S,
menggunakan metode clamp atau FSIVGTT 2002, Cardiovascular Health in Childhood A
Statement for Health Professionals From the
ataupun secara non-invasif dengan berbagai committee on atherosclerosis, hypertension
formula yang merupakan turunan dari and obesity in the young (AHOY) of the
council on cardiovascular disease in the

137
Mandala of Health. Volume 4, Nomor 2, Mei 2010
young, American Heart Association,
Circulation; 106:143-60
13. Ten S, dan MacLaren N, 2004, Insulin
Resistance Syndrome in Children, J Clin
Endocrinol Metab; 89: 2526-39
14. McNeal C, dan Wilson DP, 2008, Metabolic
syndrome and dyslipidemia in youth, Journal
of Clinical Lipidology; 2:147–55
15. Falkner B, Hulman S, dan Kushner H, 1993,
Insulin-stimulated Glucose Utilization and
borderline hypertension in young adult
blacks, Hypertension; 22:18-25
16. Steinberger J, dan Daniels SR, 2003,
Obesity, Insulin Resistance, Diabetes and
Cardiovascular Risk in Children An
American Heart Association Scientific
Statement From the Atherosclerosis,
Hypertension and Obesity in th Young
Committee (Council on cardiovascular
Disease in the Young) and the Diabetes
Committee (Council on Nutrition, Physical
Activity, and Metabolism),
Circulation;107:1448-53
17. Speiser PW, Rudolf MCJ, Anhalt H,
Camacho-Hubner C, Chiarelli F, Eliakim A,
Freemark M, Gruters A, Hershkovitz E,
Iughetti L, Krude H, Latzer Y, Lustig RH,
Pescovitz OH, Pinhas-Hamiel O, Rogol AD,
Shalitin S, Sultan C, Stein D, Vardi P,
Werther GA, Zadik Z, Zuckerman-Levin N,
dan Hochberg Z, 2005, Consensus
Statement: Childhood Obesity, J Clin
Endocrinol Metab; 90:1871–87
Sulistyoningrum, Tinjauan Resistensi Insulin
18. Keskin M, Kurtglu M, Kendirci M, Atabek
ME, dan Yazici C, 2005, Homeostasis Model
Assessment Is More Reliable Than the
Fasting Glucose/Insulin Ratio and
Quantitative Insulin Sensitivity Check Index
for Assessing Insulin Ressistance Among
Obese Children and Adolescent,
Pediatrics;115:500-3
19. Matthews DR, Hosker JP, Rudenski AS,
Naylor BA, Treacher DF, dan Turner RC,
1985, Homeostasis model assessment:
insulin resistance and beta-cell function from
fasting plasma glucose and insulin
concentrations in man, Diabetologia;28:412-
9
20. Tabata S, Yoshimitsu S, Hamachi T, Abe H,
Ohnaka K dan Kono S, 2009, Waist
Circumference and insulin resistance: a
cross-sectional study of Japanese men, BMC
Endocrine Disorders; 9:1, doi:101186/1472-
6823-9-1
21. Hirschler V, Roque, MI, Calcagno ML,
Gonzalez, C dan Aranda, C, 2007, Maternal
waist circumference and the prediction of
children metabolic syndrome, Arch Pediatr
Adolesc Med:161(12):1205-10
138