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UNIVERSIDAD DE COLIMA
Facultad de Medicina
RESPUESTA INMUNE A LA COLECISTECTOMÍA LAPAROSCOPICA EMPLEANDO
ANESTESIA GENERAL O ANESTESIA ESPINAL-EPIDURAL CON SEDACION
CONCIENTE.
Asesor Básico
José Clemente Vásquez Jiménez
Doctor en Fisiología
Asesor Clínico
Alejandro Bravo Cuellar
Doctor en Ciencias Médicas
Dedicatorias y agradecimientos.
A mis colaboradores:
Con Ustedes he podido explorar senderos distintos. Con gratitud y amistad, comparto ahora
nuestros hallazgos.
Dedicatorias y agradecimientos.
A mi esposa, Verónica:
Intentando expresarle mi amor y gratitud por su apoyo incondicional, su comprensión
generosa y su tolerancia infinita a mis pretensiones intelectuales.
A Cynthia Scarlet:
Su presencia espiritual me impulsa cada día a tratar de ser mejor.
A mis Padres:
Que me han dado la oportunidad de existir, continúan rezando por mí y siguen guiando a sus
hijos por caminos de inquietud intelectual.
A mis Hermanos:
Por sus principios inflexibles, su determinación y su incesante aliento en momentos de
dificultad.
4
Índice general
CONTENIDO Págs.
Resumen
Summary 2
MARCO TEÓRICO
Introducción 3
Planteamiento del problema 5
Antecedentes 6
Justificación 26
Hipótesis 28
Objetivo general 29
Objetivos específicos 29
MATERIAL Y METODOS
Diseño 30
Universo de Trabajo 30
Tamaño de la muestra 30
Criterios de inclusión, exclusión y eliminación 31
Operacionalización de las variables 31
Análisis estadístico 32
Procedimiento 33
Consideraciones éticas 38
RESULTADOS 39
DISCUSIÓN 42
CONCLUSIONES 45
ANEXOS
(I) Hoja de consentimiento informado 46
(II) Autorización Comité de Ética 47
BIBLIOGRAFÍA 48
5
RESUMEN
SUMMARY
MATERIAL AND METHODS: A clinical trial was carried out with two groups of 15 patients
each one subjected to laparoscopic cholecystectomy. The group 1 was intervened using
general balanced inhaled anesthesia general and the group 2 it was managed with anesthesia
spinal-epidural + conscience sedation.
RESULTS. - There was not significant difference in the age, weight and surgical time. In the
levels interleukins did not have significant difference among the groups. In the immediate
postoperative (60 min.), the level of IL6 in the group one was of 36.38±24.1 pg/ml and in the
group two of 6.61±3.9pg/ml (p=0.02). The liberation of TNFα in the group one was of
26.78±17.0 pg/ml and in the group two of 6.24±5.5pg/ml (p=0.02). To the 24 hours there was
not significant difference among the groups regarding the liberation of IL6 and TNFα. In
relation to the levels of IL 1ß, we did not find significant difference among the groups.
INTRODUCCION
Sin embargo, estos avances han quedado como patrimonio casi exclusivo de los
investigadores básicos en Inmunología y Biología Molecular. Así pues a pesar de su utilidad y
aunque algunos médicos clínicos lo consideran como algo de gran interés, gran parte de este
conjunto de conocimientos continúa sin aprovecharse.
El efecto de las diversas técnicas anestésicas sobre la respuesta inmune ha sido poco
evaluada, es importante entonces investigar dicha respuesta al utilizar anestesia regional o
anestesia general ante un daño tisular similar.
ANTECEDENTES
Por otra parte, la infección postoperatoria se relaciona con muchos factores. Un grupo
son los dependientes de la herida quirúrgica y por tanto del trauma tisular, de la contaminación
de la herida, la duración y tipo del procedimiento quirúrgico, etc. Otro grupo hace referencia al
estado perioperatorio del paciente: patología quirúrgica, estado nutricional, patología asociada,
estado de defensa inmune, situación hemodinámica, oxigenación/ventilación, temperatura, etc.
Un tercer grupo se relaciona con fármacos u otros procedimientos perioperatorios, entre los
que se incluyen agentes anestésicos, analgésicos, antibióticos, medicamentos activos sobre el
sistema cardiovascular, expansores de volumen plasmático, transfusión sanguínea, etc.5.
Las barreras físicas y químicas utilizan gran número de propiedades protectoras, como la
integridad morfológica y funcional de la piel o las mucosas, también procesos químicos como
la acidez gástrica, las enzimas pancreáticas, los ácidos grasos cutáneos o la lisozima,. Una
interferencia en cualquiera de estos mecanismos, como por ejemplo, herida quirúrgica,
catéteres intravenosos, fármacos, prótesis, sondaje, drenajes, etc., aumentará la susceptibilidad
del huésped a la infección7.
1ª. Fase, Respuesta local: Como consecuencia del daño tisular, en la herida quirúrgica se
produce una activación de los macrófagos tisulares que liberan citocinas proinflamatorias,
(factor de necrosis tumoral (TNF)α, Interleucina 1-beta (IL-1β), e Interleucina 6 (IL-6)), y
otros mediadores de la inflamación, los cuales actúan sobre fibroblastos y células endoteliales
induciendo la migración de polimorfosnucleares (PMN) y monocitos al foco inflamatorio, que
liberan a su vez, más citocinas proinflamatorias (anteriores e Interleucina 8 (IL-8).Para
asegurar que los efectos de los mediadores inflamatorios no se hagan destructivos, localmente
también se liberan citocinas antiinflamatorias, IL4, IL10, IL13, receptores solubles de IL1 y de
TNFα, factor de crecimiento transformante (TGF). Si el paciente está sano y la lesión es
pequeña la homeostasis se restablece rápidamente.
2ª Fase, Respuesta inflamatoria sistémica inicial: Si la lesión es más extensa o los mecanismos
locales son insuficientes para controlarla, las citocinas proinflamatorias se liberan a la
circulación sistémica (TNFα.,IL1β e IL6) y se produce una respuesta neuroendocrina (con
activación del eje hipotálamo-hipofisiario-adrenal), una respuesta metabólica y una respuesta
inmune (para reclutar más leucocitos en el área inflamada), conectadas entre sí y que se
traduce en una serie de modificaciones biológicas, fundamentalmente hematológicas y
15
En algunas fases del proceso inflamatorio, esencialmente en pacientes graves con SRIS
“excesiva”, se constata una disminución de los receptores celulares tipo 1 y 2 del TNFα en las
células inmunocompetentes, que por consiguiente provoca un aumento de la supervivencia de
dichas células y perpetuando la respuesta inflamatoria, precipitando así el fallo multiorgánico,
observado en pacientes críticos.
CITOQUINAS
Se denominan citoquinas al conjunto de proteínas que secretan diferentes células,
fundamentalmente del sistema inmune, monocitos, macrófagos, linfocitos y otros tipos de
células (Figura 3), como respuesta a una estimulación inmunológica o como mediadores
intercelulares de la respuesta inflamatoria, son mediadores de las cambios tanto locales como
sistémicos ante la presencia de un trauma severo o una infección, su acción en el organismo
puede ser benéfica o deletérea.
Como consecuencia del daño tisular, en la herida quirúrgica se produce una activación de
los macrófagos tisulares que liberan citocinas proinflamatorias: FNTα, IL-1 e IL-6 además de
otros mediadores de la inflamación (Figura 4).
.
18
Figura 5. Posterior a ser liberadas por macrófagos, las citocinas actúan sobre células efectoras, provocando
además reacciones que generan nuevas citocinas.
Las citoquinas también suelen actuar fundamentalmente de forma local, tanto sobre la
misma célula que las produce (actividad autocrina) como sobre las células vecinas (actividad
paracrina). Los mayores mediadores de la fase aguda de las respuesta inflamatoria son IL 6,
IL-1 β y el TNFα ejerciendo acciones sobre células y tejidos locales así como funciones
distantes de su producción, fiebre, elevación de prostaglandinas, taquicardia y catabolismo
acelerado (actividad endocrina), mediante difusión a través de la sangre17,18.
En unas horas estimulan en forma sinérgica la producción hepática de Reactantes de Fase
Aguda (RFA), que contribuyen junto con otras substancias, a la regulación fisiológica y son
además marcadores sensibles para cuantificar y detectar la respuesta inflamatoria (Figura 6).
19
La principal fuente celular de esta sustancia son los fagocitos mononucleares activados,
también puede ser producido por linfocitos T, células NK, entre otros. El TNFα es el
producto de un único gen localizado dentro del complejo mayor de histocompatibilidad
(MHC) en el cromosoma 6 en los seres humanos.
Las principales acciones biológicas del TNFα a concentraciones bajas (10-80 pg/ml) son:
1.- Induce la expresión de nuevos receptores de superficie (moléculas de adhesión) en las
células endoteliales, lo cual propicia que los leucocitos se adhieran a la superficie de éstas
células.
2.- Estimula a los fagocitos mononucleares y otros tipos celulares a la secreción de
quimioquinas que contribuyen al reclutamiento de leucocitos.
3.- Activa a los macrófagos para que destruyan microorganismos.
20
INTERLEUCINA 6 (IL-6)
La IL-6 es una citosina que actúa en la inmunidad innata y adaptativa. Es sintetizada por
los fagocitos mononucleares, las células endoteliales, los fibroblastos y otras células. Es una
proteína de 186 aminoácidos glicosilada en la posición 73 y 172, es sintetizada como una
proteína precursora de 212 aminoácidos. La IL-6 tiene varias acciones diferentes: estimula a
los hepatocitos para que sinteticen varias proteínas plasmáticas, como el fibrinógeno, que
contribuye a la respuesta de la fase aguda.
Actúa como factor de crecimiento de células B activadas en las fases finales de la
secuencia de diferenciación, interviene como coestimulador de los timocitos. También actúa
como factor de crecimiento para células plasmáticas neoplásicas (mielomas), y muchas células
de mieloma que crecen de forma autónoma secretan IL-6 como factor de crecimiento
autócrino. Se eleva después del trauma hasta 100 veces de su cifra basal en pocas horas para
mantenerse elevada por varias semanas, por lo que puede ser usada como indicador
pronóstico, su nivel baja hacia el tercer día.
3.- Estudiar las características, número y proporción de las propias células extraídas del
sistema circulatorio.
INTERVENCION QUIRURGICA
Respuesta inflamatoria
Inmunodepresión
Control reparador homeostasis Figura 7.
24
Figura 8. Neumoperitoneo
La tecnología actual solo permite una visión bidimensional a través del laparoscopio. Si
la anatomía no es muy clara, existe marcada inflamación o se observa sangrado se decide
25
mejor por una CCTA. Se sugiere que la elevación de la pared abdominal en la CCTA es más
tolerada que el pneumoperitoneo26.
Ha transcurrido casi un siglo desde que Rubín (1904) y Taylor (1916) hacen una llamada
de atención sobre la acción directa de los anestésicos sobre las células inmunocompetentes y
su posible acción negativa sobre las infecciones y el cáncer en modelos animales28.
Todos los anestésicos, al menos in vitro, parecen tener un efecto supresor sobre los
mecanismos efectores de la respuesta inmune. Exponiendo diferentes poblaciones celulares
inmunitarias a dosis crecientes de diversos agentes anestésicos (inhalatorios, locales o
intravenosos) se ha encontrado una inhibición en la proliferación y en la actividad celular,
dosis y tiempo-dependiente. Existen trabajos experimentales y clínicos que sugieren que los
agentes anestésicos intervienen directamente sobre el sistema inmune independientemente de
la respuesta específica del acto quirúrgico, como consecuencia de los efectos sobre la
actividad de los linfocitos y células fagocíticas (PMN, Monocitos y macrófagos) y factores
solubles29.
La anestesia general, produce un efecto directo sobre algunos sistemas como la función
ciliar, e indirectos a través de sus efectos farmacológicos sobre la respuesta al estrés.
El óxido nitroso es conocido por inducir leucopenia e inhibir las divisiones celulares en
la médula ósea. También parece disminuir el quimitactismo de los neutrófilos tras anestesia de
corta duración32.
En las últimas décadas se aplican cada vez con más frecuencia las técnicas combinadas
(Anestesia Multimodal), este procedimiento incluye: un bloqueo del campo quirúrgico
mediante una anestesia locoregional con anestésicos locales y/o opiáceos y anestesia general
más superficial con fármacos de rápida eliminación. Esta técnica pretende evitar la respuesta
neuroendocrina al estímulo quirúrgico, permitiendo además conseguir un periodo
postoperatorio libre de dolor. Esto es lo que ha venido a llamarse cirugía libre de estrés, siendo
importante este concepto ya que uno de los principales enemigos de la respuesta inmune es el
estrés por la inmunodepresión que origina35.
Es razonable suponer que una adecuada técnica anestésica que cuide especialmente los
aspectos más estresantes del acto quirúrgico, previniéndolos, y minimice el dolor
perioperatorio ejercería por sí misma un beneficioso efecto antidepresor del estado
inmunitario.
Fentanilo, opiáceo sintético de duración corta entre 25 y 75 veces más potente que la morfina
y de duración más corta a dosis de 1mcg/Kg45.
por estimulación del centro respiratorio aumentando su volumen tidal y frecuencia en forma
exacta para mantener su CO2 en sangre coincidiendo con los trabajos de Ciófolo en Italia y
con el Dr. Suárez en Perú. Respecto a la hemodinámica, cuando se realiza el neumoperitoneo
existe un reacomodo de la sangre a nivel de las mesentéricas y con presión intraabdominal
máxima de 12 mmHg, pero ideal de 10 mmHg más bien aumenta el gasto cardiaco por
aumento del retorno venoso48.
El anestesiólogo por tanto, está inmerso en un nuevo reto: no solo debe mantener a sus
pacientes en la homeostasis, sin dolor, durante el periodo perioperatorio, sino que además, y
bajo su directa responsabilidad, debe cuidar los aspectos que modulan la respuesta inmune que
son muy numerosos, interrelacionados y en su mayoría no bien conocidos50.
31
JUSTIFICACION
Las estadísticas de egresos hospitalarios del Sector Público del Sistema Nacional del
2000 respecto a Colelitiasis y colecistitis, demuestran una Morbilidad Hospitalaria de 19,058
egresos hospitalarios hombres y 84,657 mujeres con una tasa de 39.8 y de 168.7 X 100 000
respectivamente, del total de la población censada predominando el grupo de edad de 15 a 64
años. La mortalidad indica el fallecimiento de 260 mujeres relacionadas con esta patología52.
Tomando en cuenta además que aproximadamente el 50% de los pacientes no desean ser
sometidos a una anestesia general, perder el control y la conciencia, es importante poder
evaluar la influencia que puede tener la técnica anestésica regional sobre la respuesta
inmunológica al igualar las condiciones en las cuales se lleve a cabo el acto quirúrgico y poder
establecer claramente las diferencias que pueden existir y la influencia determinante o no
sobre la protección a la agresión quirúrgica.
33
HIPÓTESIS
OBJETIVOS
General:
Específicos:
MATERIAL Y METODOS
η = 2(Zα + Zβ)²σ²
(X1-X2)²
Al no haber estudios previos, se realizó estudio piloto para encontrar los valores de X1 y X2, así como la
Desviación estándar.
Existen estudios para medir respuesta inmune según técnica quirúrgica con grupos de 7, 10 y 12 pacientes27.
36
OPERACIONALIZACION DE VARIABLES
ANALISIS ESTADISTICOS
PROCEDIMIENTO:
Se formaron dos grupos de estudio con 15 pacientes cada uno (Figura 11):
El primero de ellos, grupo (1), fue intervenido quirúrgicamente empleando anestesia
general inhalada-balanceada.
El segundo, grupo (2) se intervino utilizando técnica anestésica regional mediante
bloqueo espinal-epidural y sedación conciente.
De acuerdo a los criterios quirúrgicos de Cirugía, al decidir la necesidad de
colecistectomía laparoscópica a lo(a)s pacientes se les invitó a participar en el estudio
informándoles ampliamente y bajo consentimiento por escrito, ofreciéndoles la posibilidad de
efectuar su cirugía por cualquiera de las dos técnicas anestésicas llevándose a cabo la
selección a cada grupo en forma aleatoria por medio de elección de los sobres de
aleatorización.
AlAl
decidir la necesidad
decidir de
la necesidad de
colecistectomía
colecistectomía laparoscópica
laparoscópicaa
lo(a)s pacientes
a lo(a)s se les
pacientes seinvitó a
les invitó Selección mediante
participar en el estudio
a participar en el estudio criterios definidos
informándoles
informándoles ampliamente
ampliamente y bajo
y
consentimiento
bajo por escrito,
consentimiento por
escrito,
No participantes (no
Participantes cumplen lo criterios de
potenciales selección.
Invitación No participantes
a
participar
Participantes
Consentimiento Asignación
informado aleatoria
Para obtener los sueros, las muestras de sangre se centrifugaron a 4000 revoluciones por
minuto por 4 minutos y a -4°C inmediatamente después de la toma. Los sueros se alicuotaron
y se almacenaron a -20°C hasta su utilización.
A todos los pacientes se les administró Atropina a dosis de 0.01 mg/Kg de peso, IV en
forma muy lenta (2 minutos).
También a todos los pacientes se les realizó monitoreo inmediato de frecuencia cardiaca
(FC), tensión arterial, frecuencia respiratoria (FR), electrocardiograma continuo, oximetría de
pulso y capnografía (directamente en circuito en Gpo 1 y con puntas nasales en el Gpo 2) para
medir CO2 al final de la espiración (SPO2/ETCO2) con monitor novametrixs CT06492, en
forma continua y constante, cada 3 ó 5 minutos de acuerdo al estímulo y los tiempos
quirúrgicos a ambos grupos.
La cirugía y la anestesia en ambos grupos fueron realizadas por el mismo cirujano y por
el mismo anestesiólogo.
Una vez concluida la cirugía, a los 60 min, en la sala de recuperación se tomaron nuevas
muestras de sangre para hacer la segunda determinación del TNFα, ILβ-1 e IL6 procesándose
de la misma manera como las anteriores.
CUANTIFICACIÓN DE CITOCINAS:
TNF-, IL-1, IL-6 POR ELISA
-CUBRIR LA PLACA
-INCUBAR A T.A. POR
ADICIONAR 50 l 2 HRS./ 3 HRS.
ADICIONAR 50 L DEL
DE ANTICUERPO -ASPIRAR/DECANTAR
ESTANDAR O DE LA
A CADA POZO Y LAVAR 3 VECES
MUESTRA POR DUPLICADO
-CUBRIR LA PLACA
-INCUBAR A T.A. POR
30 MIN.
ADICIONAR 100 L ADICIONAR 100 L
-ASPIRAR/DECANTAR
DE SUSTRATO A CADA DE STREPTAVIDIN-HRP
Y LAVAR 3 VECES
POZO A CADA POZO
CONSIDERACIONES ETICAS:
RESULTADOS
El tiempo quirúrgico fue similar en ambos grupos: 76.3 ± 19 minutos para el grupo de
anestesia general (1) y 83.6 ± 14 minutos para el grupo de anestesia regional (2) mas sedación
conciente con una p = 0.270.
en los pacientes del grupo sometido a colecistectomía laparoscópica bajo anestesia general
(Cuadro II).
Cuadro II. Niveles postoperatorios de interleucina 1β (IL1 β), interleucina 6 (IL6) y factor de
necrosis tumoral α (FNTα) en los pacientes sometidos a colecistectomía laparoscópica.
____________________________________________________________________________
Anestesia General Anestesia Regional Valor de p*
___________________Gpo 1 n=15____________ Gpo 2 n=15___________________
IL-1β (pg/mL) ¤ ¤ 0.00
Cuadro III. Niveles a las 24 horas de interleucina 1β (IL1 β), interleucina 6 (IL6) y factor de
necrosis tumoral α (FNT α) en los pacientes sometidos a colecistectomía laparoscópica.
____________________________________________________________________________
Anestesia General Anestesia Regional Valor de p*
_____________________Gpo.1_n=15__________Gpo 2 n=15____________________
Los datos se manifestaron con varianzas desiguales por lo que se tuvo que utilizar la
prueba de Mann Whitney.
46
Cuadro IV. Comparación intragrupal de los niveles de interleucina 6 (IL6) en los pacientes
sometidos a colecistectomía laparoscópica.
____________________________________________________________________________
__________________I L-6 (pg/mL) postoperatorio_ I L-6 (pg/mL) 24 Hr__Valor de p*
DISCUSIÓN
Los resultados del presente trabajo muestran que utilizando anestesia regional mas
sedación conciente para realizar la colecistectomía laparoscópica es posible obtener una
menor liberación de interleucina 6 y FNT α, que al emplear anestesia general inhalada
balanceada.
1ro.).- Suponemos que la anestesia espinal-epidural con sedación conciente permite una
mayor protección endocrina y metabólica en relación a la anestesia general 35,39,42.
2do).- La menor manipulación de la vía aérea también puede influir, tanto por la
intubación endotraqueal al mortificar faringe, laringe y traquea como por la presión positiva
intratorácica ejercida con la ventilación controlada o asistida de la anestesia general,
modificando la respuesta ciliar y reduciendo el flujo del conducto torácico linfático30.
Observamos por la anormalidad de los datos obtenidos que la liberación del FNT α y de
IL 6 es diversa en cada paciente a pesar de ser sometido a una misma agresión quirúrgica y a
una misma técnica anestésica presumiendo que es consecuencia del estado inmune previo de
cada paciente.
La menor respuesta inmune encontrada pudiera ser una razón más para la utilización de
anestesia regional en colecistectomía laparoscópica sobre todo en pacientes que no desean
anestesia general, logrando asimismo otros beneficios ya conocidos como la menor
contaminación de los quirófanos y el menor costo44..
Creemos que el presente estudio pudiera considerarse como punto de partida y ante los
resultados obtenidos se podrían justificar nuevas experiencias relacionadas con diferentes
técnicas anestésicas o en diferentes tipos de cirugía por ejemplo observar la respuesta inmune
utilizando anestesia multimodal.
Consideramos asimismo que este puede ser el inicio tan necesario de la investigación que
relacione la anestesia con las citocinas como se recomendó en el Congreso Mundial de
Anestesiología celebrado en el año 200049.
Sería muy útil también considerar estudios moleculares a los pacientes y su comparación
a la respuesta inmune con la búsqueda de marcadores específicos inmunomoduladores y de
receptores de citocinas que pudieran explicar la respuesta tan diversa en cada paciente.
50
CONCLUSIONES
1.- Los resultados del presente trabajo muestran que utilizando anestesia regional mas
sedación conciente para realizar la colecistectomía laparoscópica es posible obtener una
menor liberación de interleucina 6 y FNT α, que al emplear anestesia general inhalada
balanceada.
4.- A las 24 h de efectuada la cirugía los niveles de interleucina 6 y FNT α tendieron a ser
similares en ambos grupos de estudio.
5.- No encontramos relación directa de la liberación de interleucinas con la edad ni con el peso
de los pacientes, asimismo tampoco con el tiempo quirúrgico de la cirugía.
6.- Como se puede observar, las diferencias significativas encontradas a los 60 minutos de
terminada la cirugía no permanecieron a las 24 hrs. Al contrastarse los dos grupos.
Anexo I
Lugar y Fecha
Aceptante
________________________________________________________________________
Nombre y firma (o huella) No. de Afiliación Unidad Médica de Adscripción
Testigo Personal que tomó el consentimiento Testigo
________________________________________________________________________No
mbre y firma Nombre, firma y matrícula Nombre y firma
52
53
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