Inmunocompetente

El inmunocompetente
El manuel de inmunología para inmunodeprimidos
Team Sd. consuntivo:

Sebastián Castro (Sobotta)
Pedro Rabié (Peter Sen)
Chevy Vásquez (Chevumberto)
Manuel Godoy (Tío Manuel)
Felipe Contreras (El arrugón)
Pablo Romero (Una weaita genuina)
Agradecimientos a:
Felipe Gárate (El Tata)
Maria José Gothe (Cote)
Fran Valenzuela (Quee caaante)
Diego Astudillo (Aguante el Ron)
Valentina Pereira (La Wali)
Edición Parcial:
Chevy Vásquez (ElSekkeShebbe)
Índice
 Introducción a la Inmunología 3
 Células y tejidos del Sistema Inmune 13
 Inmunidad Innata 26
 Antígenos, inmunogenicidad y estructura de anticuerpos 38
 Desarrollo linfocitario y generación de diversidad 46
 Clase de Grupo: MHC, procesamiento y presentación antigénica 57
 Complemento I 58
 Complemento II 65
 Clase de Grupo: Activación de la respuesta inmune efectora celular 78
 Transducción de señales de receptores y ligandos con función inmune 86
 Clase de Grupo: Activación de la respuesta inmune efectora humoral 94
 Tolerancia Inmunológica 95
 Moléculas de Adhesión, quimioquinas y recirculación linfocitaria 102
 Respuesta Inmune frente a parásitos y hongos 109
 Respuesta Inmune frente a bacterias y virus 120
 To Be Continued... 666
Se viene una foto cabros.
2 | El Inmunocompetente, primera edición.

Introducción a la Inmunología
Clase por: Diego Catalán – Transcrita por: Pedro Rabié y Pablo Romero
Auditorio Julio Cabello – Universidad de Chile – Medicina – 30 de Agosto, 2016
La idea de esta clase es darles un barniz muy leve de lo que vamos a ver en el semestre y contestar
algunas dudas que puedan tener con las evaluaciones o el programa. Acá los contenidos no los vamos
a ver en profundidad porque es más que nada introducir la inmunología, ver por qué se hace
importante el desarrollo de la inmunología y tratar algunos conceptos que serán utilizados a lo largo del
curso.
Origen de la Inmunología
La inmunología parte como disciplina, empíricamente, es decir, a partir de la observación de un
fenómeno, que no se comprendía en ese momento por qué se producía, pero que fue significativo para
resolver problemas de salud muy agudos
Edward Jenner vivía en el siglo XVIII, y tenía algunos conocimientos ancestrales de
oriente, para tratar de combatir una epidemia que causaba bastantes problemas de
salud que era la viruela. En oriente se desarrollaba la “variolación” (?), donde se le
ponía pus de lesiones de personas con viruela, se secaba, y se les ponía a otras
personas, y un porcentaje importante de estos últimos sobrevivía a una nueva
infección de viruela. Esto no era 100% efectivo, claramente, muchas de las
personas que eran inoculadas con estas lesiones igual desarrollaban viruela y se
morían, por lo que era inaceptable incluso para esa época, como un elemento de
seguridad.
Luego el observó que una proporción de las personas que se dedicaban a ordeñar
vacas, desarrollaban lesiones parecidas a las de la viruela. Eso se llamaba la viruela vacuna, o
vaccínea, y él tuvo la impresión de que esa enfermedad leve, que sólo se desarrollaba en las manos,
podía proteger contra la viruela humana. De hecho, esas personas que desarrollaban viruela vacuna
no se enfermaban en los brotes de viruela humana. Lo que hizo fue tomar vacunas con pústulas de
ordeñadores/as, que habían contraído la viruela vacuna, y con eso vacunó a James Phipps, un niño, y
observó que no desarrollaba la viruela. Además, lo desafió y le inyectó pústulas de humanos afectados
con viruela humana, y vio que aun así no desarrollaba la enfermedad. Él (¿Jenner?) fue el primero que
experimentó, no solo inyectó el contenido de pústulas de viruela vacuna, sino que comprobó el éxito
haciendo la segunda inyección.
Lo probó como con 20 personas más. Finalmente se
comprobó que este proceso de vacunación (viene
de la viruela bovina, de vacuno, da) era efectivo
para proteger sobre la viruela humana. Este proceso
se expandió a lo largo del mundo, se iniciaron
planes de vacunación internacionales, y ya hacia el
año 1979 la OMS declaró la viruela como
erradicada. Fue la primera enfermedad microbiana
en ser erradicada. El último caso detectado fue en
1979.
Hoy en día no se vacuna contra la viruela, se
conservan ciertas cepas por razones desconocidas. Si esas cepas por algún motivo se mal-manejan y
nos empezamos a enfermar de viruela nosotros, que no fuimos vacunados, vamos a vernos afectados
de viruela.
3 | Introducción a la Inmunología
Con las campañas de vacunación se han logrado controlar e incluso casi-erradicar varias
enfermedades. Aunque en los últimos años ha habido rebrotes de difteria, poliomielitis, sarampión, por
estas campañas anti-vacunación y esas cosas. Los datos son elocuentes, no puede haber nada más
peligroso que todas éstas muertes producidas por éstas enfermedades.
Respuesta Inmune Primaria y Secundaria
El éxito de la vacuna se debe a que el sistema inmune tiene dos características fundamentales:
1. Genera memoria: el sistema inmune se acuerda cuando tuvimos una infección. Y luego, frente a una
segunda infección, la respuesta es más rápida y mejor en cantidad de anticuerpos. Al ser tan buena
esta segunda respuesta al patógeno, ni siquiera nos alcanzamos a enfermar. En general las
vacunaciones son con patógenos debilitados, restos de patógenos o patógenos no tan dañinos, como
sería el caso de la viruela bovina, que
permiten generar memoria para
cuando se presente el verdadero
patógeno peligroso, y así poder
desarrollar una rápida respuesta
inmune.
2. Es específica: si inyectamos otro
patógeno distinto, generaremos una
respuesta no tan buena como la
respuesta contra el patógeno del que
ya generamos memoria. La respuesta
inmune es sumamente específica.
Ustedes pueden ver el caso del virus
de la influenza: ¿Porque nos vacunamos todos los años, siendo que con haberte vacunado una sola
vez deberías haber generado memoria?... Porque el virus de la influenza muta levemente cada año o
cada 2 años. Tenemos una inmunidad específica para cierta cepa o tipo del virus, y no para los otros.
Por esta especificidad del sistema inmune hay que vacunarse contra cada variación. Y esto explica por
qué no hemos podido controlar enfermedades bacterianas o microbianas que son muy variables
(mutan muy rápido), como el VIH. o que no son fácilmente tratadas con anticuerpos, como la malaria y
la tuberculosis.
El Sistema Inmune
El sistema inmune no son sólo los anticuerpos, sino que
comprende células y órganos que a diferencia de muchos
sistemas no están radicados en un solo órgano. Las células
circulan por la sangre, los vasos linfáticos y se sitúan en los
linfonodos, que se distribuyen a lo largo de todo el cuerpo.
Hay órganos con función predominantemente inmune: timo,
bazo y médula ósea de los huesos largos y planos.
En la médula ósea se dan origen a todos los tipos celulares de
la sangre, las células troncales se dividen en 2, una línea
mieloide, de la cual se desarrollan los eritrocitos, los
megacariocitos (que dan origen a plaquetas), leucocitos
(basófilos, eosinófilos, células dendríticas, neutrófilos,
mastocitos); y una líea linfoide, que da origen a los linfocitos
T, los linfocitos B y las llamadas células NK (natural killer).
Una vez que todos estos
leucocitos salen de la
médula ósea van a salir a
poblar los órganos linfoides
de nuestro cuerpo y luego a
circular por la sangre. Hay
sólo una célula que no sale
completamente madura y
que tiene que madurar
luego en el timo, que son
los linfocitos T.
Posteriormente de madurar
en el timo los linfocitos T
pasan a la sangre, a los
linfonodos, al bazo, y
algunos se van a las zonas
en donde tenemos contacto
con microorganismos,
como por ejemplo piel y
mucosas.
El Sistema Inmune: Órganos Linfoides
Podemos dividir los órganos del sistema inmune en
dos: órganos linfoides primarios (o centrales), que son
aquellos en donde se van a formar y madurar los
leucocitos, como la médula ósea y el timo; y
secundarios (o periféricos), que es donde van a llegar a
poblar los leucocitos, que son el bazo y los linfonodos.
También existen órganos especializados que se
encuentran cercanos a las mucosas y se asemejan
histológicamente a los linfonodos. Proveen de una
respuesta inmunológica rápida ante infecciones en
mucosas y en la piel, entre estos podemos encontrar:
MALT, GALT (placas de Peyer), NALT, etc. Acá se
encuentran células del sistema inmune dispuestas a
migrar rápidamente hacia la mucosa cuando se
presenta algún agente patógeno. Otros ejemplos de
esto son el apéndice y las amígdalas.
El Sistema Inmune: Recirculación Linfocitaria
Los linfocitos y los leucocitos no están estáticos, sino
que están recirculando constantemente por nuestro
organismo. La gracia de esto es elevar su chance de
encontrarse con un agente patógeno. Vamos a
aprender en este curso que aquellas estructuras de los agentes patógenos que son reconocidos por
los linfocitos se llaman antígenos.
La recirculación de los linfocitos permite incrementar la chance de encontrarse con un determinado
antígeno. Habíamos dicho que el sistema inmune es muy específico, lo que se refleja en la
especificidad de cada linfocito. Por ejemplo: de todos los linfocitos que están circulando solo 1 será
sensible al virus de la polio, entonces este
linfocito tiene que intentar encontrarse con
este virus para desencadenar la respuesta
inmune. Circula por los linfonodos, por el
bazo, va a la sangre, a la periferia, etc. En el
momento en que se encuentre con el virus
da origen a la respuesta inmune. Va a
proliferar e irá a la periferia donde está el
patógeno y lo atacará.
El Sistema Inmune: Anticuerpos
También hay que preguntarse cómo estos
linfocitos van a eliminar y combatir los
patógenos, lo que se hace con anticuerpos.
El descubrimiento de los anticuerpos data de
fines del siglo XIX e inicios del XX. Von
Behring y Kitasato encontraron que si teníamos el toxoide de la difteria (toxoide: toxina
con toxicidad disminuida jeje xDxdDxd) (es como toxotes ), y esto se le inyectaba a un
conejo sano, éste se hacía resistente a la infección por difteria, no se enfermaba.
Entonces ellos querían ver en qué elemento del conejo radicaba esa protección. Hicieron
un experimento muy simple que fue: sacarle
sangre al conejo; separarla en elementos
figurados y suero; traspasarle el suero a un
conejo sano; y observaron que este conejo
igual era resistente a la difteria. Por esto
concluyeron que la protección contra la difteria
radicaba en un elemento que se encontraba en
el suero, que era transferible de individuo a
individuo. Otro conejo infectado con difteria que
no se la había transferido el suero iba a morir.
Este factor que se encontraba en el suero
primero le llamaron antitoxina, pero
posteriormente se amplió ese concepto y pasó a llamarse anticuerpo, como algo que neutralizaba el
efecto de distintos cuerpos peligrosos. Esto tuvo un impacto muy grande en la sociedad y en la salud,
porque en esa época azotaban las epidemias de difteria.
Lo que hicieron estos científicos, como por ejemplo Von Behring, era infectar caballos con difteria y
luego sacarles el suero que era administrado a la población de la difteria. Este método era muy
efectivo y permitió prevenir millones de muerte a causa de la enfermedad.
Ésta es una inmunización pasiva, que no genera memoria, ya que estamos transmitiendo sólo los
anticuerpos. Y no puede ser llevada a cabo en estos días ya que sabemos que nuestro sistema
inmune en algún momento reacciona ante elementos que son extraños a nuestro cuerpo, como
podrían ser los anticuerpos del caballo. Aunque aún se usan algunos métodos de inmunización pasiva,
por ejemplo, los anticuerpos anti tetánicos de emergencia son un derivado de este descubrimiento.
¿De dónde provenían estos anticuerpos? Ehrlich publicó una teoría que decía: los anticuerpos sirven
como receptores de membrana de las células inmunes. Una vez que este receptor se encontraba con
un patógeno, con un antígeno, éstos iban a ser liberados e iban a neutralizar el antígeno. Esta
hipótesis es bastante correcta, ya que sabemos que los anticuerpos corresponden a receptores de
membrana de los linfocitos y que frente a un encuentro estos anticuerpos son liberados.
Otro científico profundizó en esta teoría y postuló la selección clonal: todos los linfocitos tenían un
receptor específico para un antígeno, que estos receptores ya existían desde antes de la exposición al
patógeno, es decir, que los receptores estaban desde el comienzo de nuestra vida, y que en nuestro
cuerpo circulaban células que tenían receptores para cualquier potencial antígeno. En esto radica un
problema, porque algunos de estos receptores pueden reconocer antígenos que son propios, y si esto
sucede así, generarían una respuesta inmune contra lo propio, lo que debe ser prevenido. Él dijo
entonces, que aquellos linfocitos que tenían receptores para lo propio rápidamente eran eliminados, y
sólo quedaban aquellos linfocitos que no reconocían lo propio. Y si en algún momento se encontraban
los linfocitos con un cuerpo extraño, proliferaban los linfocitos, generando muchos clones y masacran
al patógeno.
(Carla Cisterna: Tengo demasiado frío pa dormir, esa es la weá)

(#FuerzaCarlaEstamosContigo)
Ésta teoría resultó ser absolutamente correcta. Poco a poco con el avance de la ciencia se fue
encontrando que estos conceptos eran apropiados. Al momento de nacer contamos con un repertorio
de linfocitos con receptores específicos para agentes patógenos y también para elementos propios.
Aquellos linfocitos que son específicos para elementos propios son eliminados por un proceso que se
llama tolerancia, que veremos más adelante. Y los que son específicos para cualquier otra cosa
circulan en nuestro cuerpo hasta el encuentro con un antígeno particular, y en ese caso uno de éstos
clones prolifera y se hace cargo de eliminar a ese antígeno o a ese patógeno.
Estos receptores propuestos por Ehrlich y Burnet luego fueron conocidos, y están presentes en los
linfocitos, que son células especializadas en el reconocimiento de antígenos. Los linfocitos B tienen un
receptor particular, que es un anticuerpo de membrana (BCR), y los linfocitos T tienen un receptor
similar (TCR).
Los anticuerpos están compuestos por cuatro cadenas: dos cadenas
pesadas (en verde) y dos livianas (en amarillo). La gracia de esto es
que el anticuerpo tiene dos grandes segmentos: uno que reconoce los
distintos antígenos, y les da la especificidad a los distintos anticuerpos,
cada anticuerpo que se especialice en un antígeno distinto se diferencia
en ésta zona; por otro lado, hay una zona conservada/constante, que
permite a los anticuerpos ejercer su función.
Ahora, ¿cómo funkan los anticuerpos? ¿cómo lo hacen para eliminar
agentes patógenos completos? No nos basta que el anticuerpo se una a
X bacteria, tiene que haber algo asociado que permite eliminar la bacteria. Hasta el momento todos
estos científicos que hemos visto estudiaron cómo se reconocía el patógeno, pero no cómo los
eliminaba.
El Sistema Inmune: Respuesta Inmune Adaptativa e Innata
Ahora sabemos que la respuesta inmune se divide en dos grandes ramas: la adaptativa, dada
principalmente por linfocitos B, linfocitos T y anticuerpos, presentando memoria y especificidad; y la
innata, que es la primera línea de defensa de los agentes patógenos, que no necesita de memoria
para desencadenarse.
Estas dos ramas funcionan en forma coordinada: la inmunidad
innata es la que primero toma contacto con un patógeno e
intenta eliminarlo, si no puede, "llama" a la respuesta inmune
adaptativa y va a pedir ayuda, gracias a sus características de
especificidad y memoria, activándose ésta, produciéndose
linfocitos, anticuerpos, etc. Pero nuevamente los linfocitos y
anticuerpos requieren de la ayuda de la inmunidad innata para
eliminar al anticuerpo.
Un avance importante en el descubrimiento de la inmunidad
innata fue gracias al investigador ruso Metchnikoff, que observó
al microscopio y describió cómo funcionaban los fagocitos. El
veía que, si ponía en un cultivo bacterias y células de la sangre,
algunas de éstas iban a capturar y “fagocitar” (concepto que acuñó él) a estas bacterias. El describió
entonces a los fagocitos y a un tipo específico de fagocitos que ahora llamamos macrófagos. Éstos
son los dibujos que el hacía al microscopio. Ahora vamos a ver un video de lo que veía Metchnikoff al
microscopio (VÍDEO EN YUTU: https://www.youtube.com/watch?v=JnlULOjUhSQ).
En el video se ve cómo un neutrófilo va censando elementos que deja la bacteria para "perseguirla",
hasta finalmente englobarla y fagocitarla. Vamos a aprender qué son esas cosas que liberan las
bacterias, que hacen que estas células del sistema innato vayan en busca de ellas, que se posicionen
en las mucosas. Los macrófagos están siempre dispuestos en las mucosas y en la piel, y cuando
ingresa un patógeno rápidamente lo siguen, lo fagocitan, y luego liberan elementos como citoquinas
que llaman a otras células del sistema innato.
Decíamos que hay una cooperación entre elementos de la inmunidad adaptativa como los anticuerpos,
y elementos de la inmunidad innata como los fagocitos. Una de las formas que tienen los anticuerpos
de eliminar microorganismos completos es ésta: los anticuerpos se unen a los microorganismos y
luego los macrófagos, que tienen receptores para la porción constante del anticuerpo, reconocen que
el anticuerpo está unido a un antígeno, se unen y “se comen” a los patógenos. Igual lo pueden hacer
sin presencia de anticuerpos en el patógeno, pero es más efectivo cuando están.
Hay otra forma de colaboración entre el sistema inmune adaptativo y el sistema inmune innato: un
elemento que se llama el complemento (yipiyeiyipiyou). El complemento forma parte del sistema
inmune innato porque son una serie de proteínas que están circulando en el suero y que normalmente
no están activadas, pero frente a un encuentro con un microorganismo y en particular en presencia de
un anticuerpo son muy importantes para eliminar a esos microorganismos.
El Sistema Inmune: Sistema de Complemento
El descubrimiento del complemento se le debe en gran parte a este señor (), que
hizo un experimento, tratando de ver cómo funcionaba este efecto de anticuerpos
que estaban presente en el suero sobre las bacterias. Puso la bacteria del cólera
en un medio con un antisuero (antisuero es el suero de un animal previamente
inmunizado), y observó primero que la bacteria se aglutinaba (se concentra la
bacteria en un punto específico), lo que se logra porque el anticuerpo tiene la
capacidad de unir a varias bacterias y eso las hace concentrarse, pero también
hay una lisis (destrucción de la bacteria). También observó que cuando utilizaba el
mismo antisuero, pero luego de éste haber estado expuesto a temperatura, y habiendo pasado
algunos días (un antisuero viejo), tenía aglutinación, pero no lisis.
Entonces: “hay algo en el suero que permite la lisis, pero que es sensible al calor”. A esto le llamó
factor termolábil. Luego, observó que al tomar el suero "viejo" y complementarlo con suero fresco de
un animal NO INMUNIZADO, volvía a observar la lisis, es decir: "hay algo en el suero de todos
nosotros, que no necesitaba haber estado previamente expuesto al patógeno, que complementa la
función de los anticuerpos".
El sistema del complemento lo que hace es reconocer cuando un anticuerpo está unido a una bacteria
y forma poros en la membrana de la bacteria permitiendo la lisis celular. El complemento funciona
mucho mejor cuando
reconoce la presencia de
anticuerpos sobre la
superficie de la bacteria,
así se puede armar y
formar estos poros que
destruyen la bacteria.
Personas con deficiencias
en el sistema del
complemento son mucho
más susceptibles a las
infecciones por bacterias.
El Sistema Inmune: Receptores en Linfocitos T
Ahora, ¿cómo funcionan los linfocitos T? No pueden
reconocer al antígeno por sí solo, sino que tienen que
presentárselos. Hay células encargadas de tomar los
antígenos y presentarlos a los linfocitos T, y las células
dendríticas son las más importantes en cuanto a
presentación de antígenos. Sólo en presencia de éstas
células presentadoras los linfocitos se activan.
Éstas están permanentemente circulando por la periferia
en búsqueda de agresores, y cuando “atrapan” un
antígeno, se van por los vasos linfáticos y llegan a los linfonodos, donde se lo presentan a cualquier
Linfocito T que ande dando vueltas. La célula dendrítica está constantemente presentando antígenos,
hasta que justo llega a encontrar al linfocito específico en el linfonodo, y la respuesta inmune se
desencadena finalmente. Cuando las células dendríticas encuentran antígenos en la sangre van
directamente al bazo, pero si los encuentran en la periferia van al linfonodo.
Hay 2 tipos de linfocitos T:

 LT CD4+: Linfocito T helper.
 LT CD8+: Linfocito T citotóxico.
(LT = Linfocito T; APC = célula presentadora de antígenos)
Las células presentadoras de antígenos les presentan antígenos
(da) a estos dos tipos de linfocitos a través de 2 moléculas muy
BUSCANDO-A-NEMOtecnia
importantes: las moléculas del Complejo Principal de
Siempre la multiplicación
Histocompatibilidad, o MHC.
tiene que dar 8:
Hay 2 tipos de MHC: 8x1=8 (CD8+ con Clase I)
4x2=8 (CD4+ con Clase II)
 Clase I: Para presentar antígenos a linfocitos T CD8+.
 Clase II: Para presentar antígenos a linfocitos T CD4+.
Entonces tenemos por ejemplo un macrófago que ha fagocitado una bacteria le va a presentar
antígenos de esa bacteria a un linfocito T helper, a través de un MHC Clase II. Lo que va hacer este
linfocito T helper es que va ayudar a lisar (de lisis) las bacterias que éste macrófago tiene en su
interior.
La diferencia de función con los linfocitos T citotóxicos es que cuando estos reconocen un antígeno
presentado por una célula, van a destruir la célula que les presenta el antígeno. Como por ejemplo
pasa con células infectadas por virus que les presenta el antígeno a través del MHC Clase 1, y el
linfocito T citotóxico CD8+ va a destruir esta célula infectada.
El Sistema Inmune: Complejo Molecular de Histocompatibilidad
En la estructura del MHC tienen un "bolsillo" donde están
presentando el antígeno derivado del virus o de la bacteria. El
antígeno que presenta es generalmente un péptido muy pequeño
de éste microorganismo, entre 10 a 25 aminoácidos de tamaño.
Las moléculas MHC dan identidad inmunológica a cada individuo:
todos tenemos una variedad de moléculas MHC distintas, ninguno
de nosotros comparte el mismo MHC, son las moléculas más
variables del genoma humano. Una gran importancia de que exista esto es que no podemos
trasplantarnos órganos entre individuos distintos, ya que, al trasplantar un órgano, como tiene un
material genético distinto, será reconocido como algo extraño y lo va a atacar. Sin embargo, esto se
puede realizar hoy porque existen fármacos inmunosupresores.
Vamos a ver que es la restricción MHC, vale decir, ¿qué están reconociendo los linfocitos en las
moléculas MHC? Se hizo el siguiente experimento: se tomó un ratón; lo inocularon con un virus; y
sacaron un linfocito de éste ratón, el cual es de una cepa especial, que llamaremos cepa K. Los
linfocitos los tomaron y los pusieron en un cultivo con células de la cepa K (otsea, con el mismo MHC)
que no estaban infectadas. Obviamente, los linfocitos no atacaron a las células porque éstas no
estaban infectadas, no estaban presentándole antígenos a los linfocitos. Cuando estas mismas células
estaban infectadas con el virus los linfocitos las atacaban y las destruían, porque tenían el mismo MHC
(venían de la misma cepa K) y tenían el virus.
Pero si ponían células de otro ratón,
de otra cepa (cepa B, por ejemplo), y
las infectaban con el virus, los
linfocitos de la cepa K no los iban a
reconocer y no los iban a destruir.
Vale decir, los linfocitos de nuestro
cuerpo están diseñados/preparados
para identificar un complejo que está
formado por un antígeno específico
del virus o de la bacteria para la cual
están preparados los linfocitos, pero
además presentados por un MHC
propio, que pertenezca al mismo
organismo. Entonces lo que
reconocen estos linfocitos son este
complejo dado por un MHC propio,
que está dado en el mismo
organismo, pero presentando un
péptido ajeno. "Reconocen lo ajeno, pero en un contexto de lo propio"
Inmunopatología
Lo último que veremos en el curso son enfermedades del sistema inmune, las que van a estar dadas
por una activación inadecuada del sistema inmune: como por ejemplo que se activen ante antígenos
propios, como las enfermedades autoinmunes (ej.: artritis reumatoide, lupus); o bien que se activen
inapropiadamente ante elementos inocuos del ambiente, elementos que normalmente no debieran ser
peligrosos (ej.: alergias, shock anafiláctico).
También vamos a ver la importancia del sistema inmune en cuanto al rechazo en los trasplantes.
Cómo el sistema inmune reconoce un órgano que pertenece a otra persona como algo extraño y
tiende a rechazarlo, pero también el cómo nosotros podemos hacer ciertas cosas para minimizar este
rechazo y hacer que la vida de éste injerto dure algunos años más. Nunca se logra que un injerto
permanezca vivo por siempre. Tenemos drogas inmunosupresoras, pero podemos, con conocimientos
de inmunología, hacer que el órgano viva un poco más de tiempo en el receptor.
Así también vamos a ver algunas enfermedades que se producen por ausencia del sistema inmune o
por una mala, como es el caso de los niños burbuja, que nacen con severa inmunodeficiencia. Esto
también se puede ver en el SIDA, patología con gran impacto en la actualidad.
VIDEOS DE INMUNO RECOMENDADOS PARA VER Y PERDER EL TIEMPO EN YUTU (pueden

ponerle subtítulos en español si aprietan en el engranaje que sale en el reproductor de yutu):
 El sistema inmune: Infección bacteriana: https://www.youtube.com/watch?v=zQGOcOUBi6s
 Sarampión: ¿Vacunarse o ke?: https://www.youtube.com/watch?v=y0opgc1WoS4
 Ébola: https://www.youtube.com/watch?v=sRv19gkZ4E0
“Si tú lo deseas puedes volar, solo tienes que confiar”

Maureen Chellew, 2001
Células y Tejidos del Sistema Inmune
Clase por: Carolina Ribeiro – Transcrita por: Sebastián Castro y Manuel Godoy
Aula Magna – Universidad de Chile – Medicina – 2 de Septiembre de 2016
Introducción
El sistema inmune se ha desarrollado durante millares de años para defenderse contra distintos
factores. No son sólo los mamíferos los que tienen uno. Por ejemplo los peces tienen inmunidad, al
igual que muchas otras especies.
El sistema inmune está compuesto por células y tejidos que trabajan en coordinación para producir
una respuesta inmune, de manera que si hay una infección, si yo me expongo a un patógeno, vamos a
poder eliminarlo. Eso en individuos sanos. En el transcurso del inmunocompetente verán que hay
individuos con distintas alteraciones, disminución de la capacidad de proteger, o respuesta
autoinmune, entre otras.
El sistema inmune elimina agentes agresores y también células propias dañadas. ¿Cuáles son las
clases de microorganismos que pueden causar daño? Virus, bacterias, hongos y parásitos.
Entonces nosotros somos capaces de eliminar dichos agentes porque tenemos células especializadas
en hacerlo, como los macrófagos por ejemplo. Pero no sólo eso. Los organismos están en constante
exposición a agentes externos que pueden desencadenar problemas genéticos, transformación célular
y desarrollo de tumores. Pero nuestro sistema inmune, en algunos casos, es capaz de eliminar esas
células propias dañadas.
Sin embargo la respuesta inmune no siempre es conveniente. Por ejemplo el trasplante. Se tiene que
inmunosuprimir a un paciente para que reciba un trasplante de un órgano ajeno. Todos somos
distintos, y si bien hay muchas similitudes entre cada persona, hay moléculas en la superficie de las
células que son distintas (como el complejo mayor de histocompatibilidad). Entonces a veces el
sistema inmune puede jugar en contra del propio organismo. También tenemos el ejemplo de la
autoinmunidad donde se genera una respuesta contra células propias, lo que desencadena patologías
como el lupus.
Tipos de respuesta del sistema inmune
El sistema inmune se compone de dos tipos de respuesta:
 Respuesta Inmune Innata (RII).
 Respuesta Inmune Adaptativa (RIA).
La RII, es inmediata, el sistema está listo para atacar. Es la primera línea de defensa contra los
agentes agresores. Sin embargo, esa respuesta es seguida por una RIA, que es mucho más
específica. La RII tiene un cierto grado de especificidad, pero no es como la RIA. La RIA va a generar
células que van a reconocer segmentos muy particulares en sus patógenos. Esos segmentos en
13 | Células y Tejidos del Sistema Inmune

general tienen una naturaleza proteica. Son péptidos que van a desencadenar una RIA, mucho más
específica.
Respuesta inmune innata
Entonces, en la RII, los principales componentes son primeramente las
barreras que tratan de impedir el ingreso de los patógenos.
 Barreras mecánicas: piel, mucosa, cilios.
 Barreras químicas: mucus (como el que recubre al tubo
digestivo), pH, enzimas.
Los otros componentes son:
 Moléculas bactericidas: defensinas (que se insertan en las
bacterias y permiten su lisis), sistema del complemento (formado por
varias -como 35- proteínas que van a desencadenar la lisis directa del
agente agresor), interferones (respuesta inmune contra el virus).
 Factores biológicos: flora normal de la piel y tracto
gastrointestinal y reproductor. Nosotros somos más bacterias que
células propias. Tenemos millones de microorganismos, bacterias, que
son buenas. Nos ayudan a la absorción de nutrientes. Ayudan a
distinguir qué microorganismos patógenos se desarrollan en el
intestino. Entonces ahí también hay un balance entre el bueno y el
malo. Cuando se rompe ese equilibrio pueden ocurrir enfermedades.
 Células efectoras: Células fagocíticas, que fagocitan
directamente al agente agresor. Ellas son los neutrófilos y los
macrófagos. Los linfocitos intraepiteliales, que son especializados en
reconocer. Células dendríticas, que son las principales células que van a gatillar la RIA. Y las natural
killer (NK) asesinas profesionales que lisan directamente a células propias dañadas con virus,
bacterias o células tumorales por ejemplo.
Respuesta inmune adaptativa
Siempre que se activa la RII se activa la
RIA, porque nuestro organismo está
diseñado para hacerlo. Esa respuesta es
mucho más específica. Las células que
participan de ella son las células efectoras,
que una vez activada van a desencadenar
una respuesta. Las células efectoras son
los linfocitos T y B.
Las moléculas de la RIA son las
citoquinas (proteínas específicas que
gatillan respuesta y también participan de
la RII) y los anticuerpos, que son
específicas y sólo se generan en la RIA y
son producidos por los linfocitos B.

Cronología y mecanismo de la respuesta inmune
RII es inmediata. Se demora minutos u horas. Cómo se gatilla: Acá tenemos piel sana que impide el
ingreso del agresor. Si se hace un corte en ella se abre espacio, dando la oportunidad al agente
agresor para ingresar. Entra, por ejemplo, una bacteria.
Las células que la combaten son: Los neutrófilos, que siempre están ahí, de forma subepitelial. Las
células dendríticas (con forma similar a las dendritas de las neuronas). Fagocitos (neutrófilos,
macrófagos). Todo eso es RII. Pero entre todas estas células, la dendrítica es la fundamental en unir la
RII con la RIA. Para eso va a fagocitar al agente agresor, al igual que las fagocíticas. Sin embargo la
célula dendrítica va a migrar hacia los linfonodos más cercanos, o también puede ser al bazo en el
caso de que el factor ingrese por la sangre.
Pero acá se puede ver una célula dendrítica que fagocitó ese agente agresor y luego va a migrar por
los vasos linfáticos hacia el linfonodo más cercano.
Además, durante ese proceso, se genera una inflamación y también participan otras moléculas, como
las citoquinas, que son proteínas que van a potenciar, van a favorecer esa respuesta eliminatoria. Y
aquí esa célula dendrítica, durante ese proceso de migración hacia el tejido linfoide, va a sufrir
maduración. ¿Qué quiere decir eso? que va a adquirir la capacidad de presentar moléculas de ese
patógeno a los linfocitos que están en ese linfonodo, y ahí se va a iniciar la respuesta inmune
adaptativa.
Hay una gracia de los linfocitos que se generan acá y empiezan a proliferar. Son capaces de
reconocer péptidos específicos de ese patógeno (o glicolípidos, pero en general son péptidos)
denominados antígenos. Todo antígeno es una molécula capaz de gatillar una respuesta inmune
adaptativa. Entonces esos linfocitos que reconocen al antígeno van a proliferar y van a ser siempre
específicos para ese antígeno. Pero luego no se quedan en el linfonodo.
Ejemplo: Herpes labial. Muchos tienen ese virus durmiendo ahí en la boca. Bajo ciertas circunstancias
este virus se "despierta", se gatilla y sale como una pelotita en el cuello, esa pelotita es un linfonodo
que está activado. Antígenos de ese virus fueron fagocitados por las células dendríticas de la piel,
migraron y se produce la proliferación de los linfocitos en ese linfonodo. Pero con el transcurso de un
par de días ese linfonodo disminuye su volumen, porque los linfocitos que estaban allí, van a migrar al
sitio del daño y es allá donde pueden ejercer sus funciones efectoras (producir anticuerpos, eliminar
directamente la célula infectada por el virus, liberar citoquinas, potenciar la función de células inmunes
innatas como los macrófagos a través de las citoquinas). Entonces se produce una respuesta
adaptativa y la eliminación del agente agresor.

Tejidos
Los tejidos que conforman el sistema inmune son llamados órganos linfoides primarios (médula ósea
y timo) que es donde se generan las células inmunes. Y los órganos linfoides secundarios, que es
donde se gatilla la respuesta inmune adaptativa (como linfonodos, bazo, placas de peyer).
 Órgano linfoide primario: Son aquellos que generan o promueven la maduración de las
células inmunes.
 Órgano linfoide secundario: Están por todo el cuerpo. Linfonodos, que están por todo el
cuerpo unidos por vasos linfáticos. Bazo. SALT (tejido linfoide asociado a piel), GALT (tejido
linfoide asociado al intestino), MALT (tejido linfoide asociado a mucosa). Placas de peyer en el
intestino delgado. Amígdalas y adenoides. Acá es donde se va a gatillar la respuesta inmune
adaptativa.
Órganos linfoides primarios: Médula ósea
Es donde se generan todas las células sanguíneas y
los precursores de todas las células inmunes,
incluyendo los linfocitos T. Está conformado por
células estromales y diversos tipos celulares
sanguíneos en distintas etapas de diferenciación.
Ustedes saben que antes de que el niño nazca, sus
células sanguíneas se generan en el hígado y
después eso cambia a la médula. Van creciendo y
llega la pubertad, donde se genera principalmente en
los huesos (Durante la pubertad, la hematopoyesis
ocurre principalmente en el esternón, vértebras,
huesos ilíacos y costillas). La hematopoyesis es el
proceso de generación de las células sanguíneas.
Las células se generan a partir de una célula
precursora pluripotencial (una stem cell) que
dependiendo de las señales que reciba va a
diferenciarse en:
 Progenitor mieloide común: da origen a todos los leucocitos que se tienen en la sangre a
excepción de los linfocitos. Por ejemplo eritrocitos y otros que no nos interesan. Los que sí nos
interesan son los basófilos, eosinófilos, neutrófilos, monocitos (que se diferencian en
macrófagos o células dendríticas).
 Progenitor linfoide común: Da origen a linfocitos T, linfocitos B y células Natural killer (NK)
Los precursores de los linfocitos T se generan en la médula. Sin embargo esos precursores
inmaduros luego van a migrar al timo donde van a madurar. Van a ser seleccionadas, se van a
diferenciar, etc. Pero el punto es que todas se generan en la médula ósea.
Tenemos nuestra stem cell que se va a diferenciar en linfocito T, B y NK. ¿Cómo ocurre eso?
En el caso de los progenitores mieloides también sufren un proceso de diferenciación celular muy
importante. Las moléculas que participan de ese proceso son factores de crecimiento y las citoquinas.
Citoquinas = interleuquinas. No confundan con quimioquinas que es otra cosa.

Acá juegan un rol las citoquinas (ej. IL5, 6, 7 etc.) y los factores de crecimiento. Todos estos
factores de crecimiento y citoquinas son producidos por las células estromales que están ahí en la
médula ósea. Entonces las citoquinas van a permitir la diferenciación en distintos tipos celulares,
también regulan la inflamación durante la respuesta innata y la respuesta inmune en general. Actúa en
diversas células. Acá tienen el ejemplo de citoquinas que participan en hematopoyesis.
Células de origen mieloide: Neutrófilos

Células con núcleo multilobular y gránulos en su citoplasma. Estos gránulos
contienen enzimas que van a promover la eliminación de patógenos. Son
células fagocíticas. Entonces una vez que entra microorganismo acá se une al
lisosoma donde hay enzimas que lo van a degradar.
Por lo tanto los neutrófilos participan del proceso de fagocitosis y del proceso
de activación de mecanismos bactericidas.

Células de origen mieloide: Mastocitos o células cebadas
Participan del proceso de liberación de mediadores inflamatorios, como las

histaminas. Estas células (marcada con una flecha roja) que están cerca de los
vasos sanguíneos, son los mastocitos.
Tienen muchos gránulos en su citoplasma, que contienen estos mediadores y
por eso se tiñen tanto.
Células de origen mieloide: Eosinófilos

Son todos polimorfonucleares. Tienen función muy importante en proceso de
alergia y eliminación de parásitos, sobretodo helmintos esos bichos grandes y
feos. También tienen gránulos que liberan enzimas.
La gracia es que estas células tienen receptores para una inmunoglobulina
específica: IgE. Cuando reconocen la IgE unida al parásito por ejemplo, ahí van
a liberar su contenido, esas enzimas que van a actuar sobre el agente agresor.
Células de origen mieloide: Basófilos
Hasta hace poco no se sabía mucho de sus funciones. También participan de
procesos de alergias y eliminación de parásitos.
Células fagocíticas
Otro tipo de células del origen mieloide corresponde a las
células fagocitadas que corresponden a los neutrófilos, que
tratamos anteriormente y además encontramos los
macrófagos. Estos son derivados de monocitos que
corresponden a sus precursores sanguíneos y que son
generados en la medula ósea. Los monocitos se encuentran
circulando por el torrente sanguíneo y durante procesos de
infección o durante el mismo proceso de homeostasis
migran hacia los tejidos y es en ellos donde se diferencian
en macrófagos.
Los macrófagos se encuentran en todos los tejidos de nuestro
organismo, ya que es en los tejidos donde se produce su
diferenciación y además su activación. Encontramos diferencias
en la especificidad que adquieren según el tejido en donde se
encuentran, por lo que la denominación de los macrófagos según
el tejido del cual forman parte cambia, por ejemplo los macrófagos
del sistema nervioso son microglías, en el hígado son células de
Kupffer, en los pulmones son macrófagos alveolares, en el bazo
son macrófagos esplénicos, en el hueso son osteoclastos, etc. En
los tejidos, los macrófagos están preparados para reconocer
elementos patógenos y también son parte de las células
presentadoras de antígeno (APC).

Células fagocíticas en la respuesta inflamatoria
En la sangre entonces encontraremos los monocitos
y neutrófilos, en caso de que exista una infección se
va a gatillar la respuesta inmune innata que genera la
liberación de múltiples mediadores inflamatorios
como citoquinas y quimioquinas que van a atraer los
monocitos y a los neutrófilos al tejido, permitiendo
que entren en contacto directo con el agente
patógeno al cual van a fagocitar para su eliminación.
La eliminación se produce gracias a gránulos
citoplasmáticos de lisozimas, colagenasa y
elastasas, además de la presencia de lisosomas con
enzimas y otros agentes microbicidas (defensinas y
catelicidinas)
Por lo tanto, en resumen, una vez que se produce la
activación de los macrófagos por el contacto con
agentes patógenos se produce la fagocitosis de este, la activación potente de mecanismos
bactericidas, se presentan sus antígenos y se secretan citoquinas que estimulan la inflamación.
Células dendríticas (DCs)
A la fecha se han identificado un gran número

de poblaciones de células dendríticas y cada día
se genera nuevo conocimiento acerca de este
tipo de células a una rapidez impresionante.
Sus precursores son los monocitos y al igual
que los macrófagos, las DCs adquieren su
nombre según el tejido en donde se encuentran,
por ejemplo en la piel se denominan células de
Langerhans. Estas células presentan
prolongaciones o protuberancias de la
membrana plasmática que asemejan a las
dendritas neuronales, estas tienen como función
aumentar la superficie de contacto con los
agentes agresores o patógenos y por lo tanto
favorece su fagocitosis.
Una vez que el agente patógeno fue fagocitado por la DCs estas van a degradarlo y van a presentar
sus péptidos, que corresponden a los antígenos que serán
presentados a los linfocitos T.
Por lo tanto, en resumen, las funciones de las DCs son, la
fagocitosis de antígenos en la periferia (tejidos), la presentación
de antígenos en los órganos linfoides secundarios y por
consecuencia corresponden al principal tipo celular encargado
de la activación de la respuesta inmune adaptativa.

Linfocitos T
Este tipo de células se generan en la medula ósea y realizan su maduración en el timo, en este órgano
es donde se produce la selección de linfocitos que pueden diferenciarse en dos tipos (Se verá en
mayor detalle en la clase: “Desarrollo linfocitario y generación de diversidad):
 Linfocito T CD4+ (Helper o ayudador): Se
identifican mediante un marcador de membrana que
corresponde a CD4 (Cluster of Differentiation). Su
principal función corresponde a la liberación de
citoquinas en el sitio de daño que corresponden a
mediadores de inflamación y que activarán a otras
células del sistema inmune como los macrófagos.
Además van a producir la proliferación y diferenciación
de linfocitos B que producirán anticuerpos.
 Linfocito T CD8+ (Citotóxico o CTL): Expresan
en su membrana la molécula CD8. Su función es
producir la eliminación directa de células infectadas o
células tumorales mediante el reconocimiento de
antígenos que fueron presentados previamente por las
DCs, produciendo finalmente apoptosis en las células
infectadas.
Linfocitos B
Estas células son capaces de reconocer
antígenos a través de su receptor de
células B (BCR) o presentados por los
linfocitos T Helper. Son las responsables
de la producción de anticuerpo cuando
son activadas en los órganos linfoides
secundarios, que es donde al ser
activadas se van a diferenciar en células
plasmáticas que son los que
efectivamente producirán los
anticuerpos.
Su función efectora será por lo tanto la
producción de anticuerpos que
neutralizan agentes agresores,
promueven fagocitosis y activaran el
complemento (Clase Complemento I y II).
Como vemos en la imagen de la
izquierda la célula plasmática posee su
cromatina más descondensada que
refleja su alta tasa transcripcional para la
producción de anticuerpos.

Células Natural Killer (NK)
Estas células forman parte de la respuesta inmune innata.
Las NK no necesitan de la presentación de antígenos, sino
que son capaces de reconocer directamente la célula blanco
ya que posee receptores que son específicos para ligandos
(proteínas) que se expresan en células propias que pueden
estar infectadas por virus o células tumorales.
Una vez reconocidas las células blanco, la NK son capaces de inducir apoptosis en ellas mediante la
liberación de gránulos con perforina que rompen la membrana plasmática y granzima, que promueven
su apoptosis, además las NK secretan una serie de citoquinas como el Interferón-γ (IFN-γ) que
producirá la activación de otras células del sistema inmune como los macrófagos.
Recuento de células sanguíneas en individuos sanos
Células presentadoras de antígeno profesionales (APCs)

Una característica importante es que todas las
células nucleadas de nuestro organismo son
capaces de presentar antígenos, realizándolo a
través del complejo principal de
histocompatibilidad de tipo I (MHC-I), ya que
todas poseen esta molécula.
En cambio otro tipo de células presentan
antígenos mediante MHC-II y estas corresponden
a las células presentadoras de antígeno
profesionales, dentro de ellas tenemos a las
células dendríticas, macrófagos y linfocitos B
que además de presentar el MHC-I y MHC-II en
su membrana, solo ellas poseen moléculas coadyuvantes para presentar antígeno.
Órganos linfoides primarios: Se encargan de la generación y maduración linfocitaria
 Medula ósea
 Timo

Timo
Órgano ubicado en el mediastino
anterior que tiene un rol en la
selección, maduración y
diferenciación de los linfocitos que se
generan en la medula ósea a
linfocitos T.
El timo tiene una organización
multinodular, encontramos una región
cortical y una región medular.
En la región cortical encontraremos
una gran cantidad de linfocitos T en
diversas etapas de maduración que
se encuentran en proliferación. Por lo
tanto los precursores de linfocito T que se generan en la medula ósea migran a través del torrente
sanguíneo y en el timo reciben señales que los marcan y que permiten su selección.
Es importante destacar que en el timo se produce la presentación de antígenos propios para
seleccionar los linfocitos, por lo que aquellos linfocitos que se unen fuertemente a estos antígenos
serán eliminados. Por lo tanto, no todos los linfocitos que llegan al timo van a salir.
Los linfocitos, cuando están el timo se llaman timocitos y estos van a ir migrando desde la región
cortical hacia la región medular a medida que aumenta su grado de maduración. En el timo
encontraremos por lo tanto APCs que producen la selección de los linfocitos, que una vez maduros
saldrán al torrente sanguíneo en busca del antígeno para el cual son específicos
Órganos linfoides secundarios: Lugar donde se gatilla la respuesta inmune
 Linfonodos
 Bazo
 SALT (Tejido linfoide asociado a piel)
 GALT (Tejido linfoide asociado a intestino)
 MALT (Tejido linfoide asociado a mucosa)
 Placas de Peyer
 Tonsilas palatinas y adenoides
Linfonodos
Se encuentran dispersos por todo el organismo y
comunicados entre sí mediante los vasos linfáticos,
corresponden a órganos encapsulados que poseen
una region cortical, una region paracortical y una
region medular, cada una de estas regiones posee
una composición celular especifica que debemos
recordar.
Los linfocitos T y linfocitos B que salieron del timo y
de la medula ósea, respectivamente, circulan por el
torrente sanguíneo, sin embargo, estos van a realizar
el reconocimiento de antígenos en los órganos
linfoides secundarios como los linfonodos, para esto

los linfocitos ingresan a los linfonodos a través de un tipo de vénulas postcapilares especializadas en
el reclutamiento de linfocitos naive1 (vírgenes) desde la circulación, que son las llamadas vénulas de
endotelio alto (high endothelial venule HEV) en donde se produce la extravasación linfocitaria a este
órgano.
En la región paracortical encontraremos mayor cantidad de linfocitos T. En la región cortical
encontraremos mayor cantidad de linfocitos B, ya que estos migran hacia los folículos que se
encuentran en esta región del linfonodo. Los folículos pueden ser primarios o secundarios, esto últimos
son aquellos que poseen un centro germinal que es donde proliferan los linfocitos B.
En la región medular22 es
donde se produce la entrada de
las células que presentaran los
antígenos, a través de los senos
subcapsulares. Por lo tanto las
APCs, como las células
dendríticas, que están
presentando un antígeno se
encontrará con linfocitos que
reconoce a aquel antígeno
específico y se producirá su
activación de la respuesta
inmune adaptativa.
Una vez que los linfocitos B o linfocitos T reconocen su antígeno especifico presentado por una APCs,
se produce su activación y comienza su proliferación, cuando son activados estos van a migrar y
saldrán por los vasos linfáticos eferentes hacia los vasos linfáticos y finalmente llegaran al torrente
sanguíneo luego de su drenaje en la circulación venosa lo que permitirá que estos linfocitos alcancen
al sitio de daño y puedan ejercer su función, ya sea producción de anticuerpos, citotoxicidad o
generación de memoria inmunológica.
1
La palabra Naive me recuerda la canción de The Kooks, la cual deben escuchar.
2
La imagen muestra que el ingreso de DCs se produce en la región cortical, sin embargo en la clase se dijo que es en la
región medular, lo dejo a criterio del lector.

Bazo
Es un órgano linfoide secundario encapsulado que
presenta la pulpa roja y la pulpa blanca. Este, a
grandes rasgos, se encuentra irrigado por una arteria
principal que se ramifica hasta formar las arteriolas
centrales, alrededor de esta arteriola central
encontraremos una zona de linfocitos T (en azul en la
imagen) y más en la periferia encontramos una zona de
linfocitos B (en amarillo).
Al igual que en los linfonodos, encontraremos centros
germinales donde se produce la proliferación de
linfocitos B y además una zona marginal que contiene
igualmente linfocitos B, pero con especificidad diferente
en cada una de estas zonas, es decir, en la zona
marginal tendremos una sub-población de linfocito B
distinta a la sub-población que podríamos encontrar en
la corona de linfocitos B.
Los antígenos ingresaran mediante los

vasos sanguíneos, ya que en el bazo no
hay participación de vasos linfáticos en la
generación de la respuesta inmune, por lo
que se activarán los linfocitos que
identifiquen su antígeno especifico
presentado por una célula dendrítica y
saldrán libres al torrente sanguíneo hacia el
sitio de daño donde ejercerán su función.
Tejidos linfoides no encapsulados
Existen sectores del cuerpo donde encontraremos
acúmulos de linfocitos T y linfocitos B que no se
encuentran encapsulados, pero que se encuentran
aglomerados y ordenados de una manera similar a
los linfonodos. Podeos encontrarlo asociado a piel
(SALT), a intestino (GALT) o a mucosa (MALT),
este último lo encontraremos en todas las mucosas
del organismo. En general, permiten por ejemplo la
respuesta inmune innata, pero también adaptativa
de una manera rápida (cerca del elemento
patógeno)
Una estructura importante de destacar son las
Placas de Peyer, que se encuentran bajo el
epitelio intestinal. Presentan una zona de linfocitos
T (color verde en la imagen) y en los folículos
(azul) se encuentran los linfocitos B.

El organismo patógeno se pone en contacto
con una célula dendrítica a través de una
célula M que es una célula epitelial
especializada que permite que el organismo
patógeno ingrese directamente el epitelio y
la lámina propia, siendo en este lugar donde
se encuentra la célula dendrítica que
producirá la presentación de sus antígenos.
Además en el epitelio encontraremos vasos
linfáticos en las vellosidades intestinales
que permitirán que las células dendríticas
que están presentando un antígeno que
“capturaron” de la periferia (lumen
intestinal) lleguen a los linfonodos y de esta
manera pueden ser activados los linfocitos
naive para que realicen su acción.
Recirculación Linfocitaria
Este proceso, si bien lo hemos visto en
el desarrollo de los contenidos, es
bastante importante de destacar y sirve
a modo de resumen.
En primer lugar el agente patógeno
ingresa en el tejido, este es fagocitado
por las células dendríticas (o alguna otra
célula fagocítica, pero la DCs son las
más importantes) y se presentaran sus
antígenos en la superficie de la célula
dendrítica, esta viajara a través de
vasos linfáticos hacia los linfonodos,
ingresando a través de los vasos
linfáticos aferentes o hacia el bazo a
través de los vasos sanguíneos y
activarán a linfocitos T o linfocitos B
naive que al activarse proliferaran y
saldrán por la vía linfática eferente para
llegar a la circulación sanguínea y
ejercer su función en la periferia.
“El IPA se calcula como peso partido por talla al cuadrado”


Inmunidad Innata
Clase por: Marcela Hermoso – Transcrita por: Chevy Vásquez y Felipe Contreras
Aula José Magna – Universidad de Chile – Medicina – 2 de Septiembre, 2016
Agradecimientos al Tata que subió el audio, donde se escucha a Nachito decir: ¿Estai grabando? Sí.
HIJJO DE PUUTA. Luego se escucha muy bien la risa de Bárbara Sánchez. Cabe destacar que la voz
de Marcela es MUY LENTA, como un caracolero, gambetero, en-de-mo-nia-do.
Introducción
La respuesta inmune es muy importante como mecanismo, para eliminar un antigeno
o un agente invasor. Las mucosas son regiones de nuestro organismo que ponen
en marcha esta respuesta, que nos permite reconocer (a los mamíferos y también
algunos invertebrados) lo que es propio de lo que no es propio.
Si nos ponemos a profundizar, no sólo los organismos más desarrollados y evolucionados contienen
mecanismos defensivos. Se ha visto que organismos unicelulares, como esta ameba, tienen
mecanismos para defenderse de agresores. Imagínense nosotros, entonces, que somos organismos
mucho más complejos. Fíjense que estos organismos unicelulares, las amebas, pueden activar
mecanismos que les permiten defenderse del exterior, a través de péptidos antimicrobianos, como
también a través de iRNA3, el reconocimiento de ácidos nucléicos modificados, muerte celular
(apoptosis) y mecanismos de estrés celular.
Los péptidos antimicrobianos se conocen
como defensinas, que son una familia
muy importante presente en las mucosas,
como el intestino y piel. Existe una alta
conservación de estos péptidos en la
naturaleza, incluso filogenética, tanto en
plantas, insectos y mamíferos, indicando
que son componentes muy importantes para la defensa de los organismos.
En los organismos pluricelulares, además de los
Senescencia: La palabra senescencia se mecanismos unicelulares expuestos anteriormente,
refiere a la vejez y proviene del latín existen otras vías que permiten no sólo reconocer lo
senex (viejo), de ahí también las palabras propio de lo no propio, sino también, ha entrado en
señor, senil, senado y, posiblemente, la vigencia en los últimos 10 años, mecanismos que
palabra sien. En biología, senescencia se reconocen lo propio que está alterado. Por ejemplo, el
refiere a las células que, después de sistema inmune puede reconocer y eliminar células que
haber pasado por un número de han proliferado mucho, como en un tumor. También en
divisiones dejan de proliferar. Para los casos de células senescentes, o proteínas que están
que les interese, revisen ‘Límite de dañadas producto de patologías, e incluso proteínas
Hayflick’. extracelulares que podrían estar mal plegadas.
Respuesta Inmune Innata: Premio Nobel 2011
Les mostré el ejemplo de la defensina, muy conservada en la naturaleza. Es tan importante que, hace
pocos años (el 2011), profesores de distintas nacionalidades (Francia, Estados Unidos y Canadá)
recibieron el premio nobel de medicina, pues hicieron contribuciones muy valiosas al esclarecer los
mecanismos de la respuesta inmune innata. Ellos vieron que nuestro organismo, a través de
3
iRNA: RNA de interferencia.
26 | Inmunidad Innata
mecanismos innatos (duh, innato, nato neonato, innatura, dejen de usar esa palabraa ksm), lo que
quiere decir que son rápidos y no tienen memoria (están preformados en nuestro organismo),
pueden responder a una invasión de un componente patogénico del exterior, o como vimos, también
pueden responder a un elemento alterado del organismo, activándose rápidamente una respuesta
inmune innata, que si funciona de manera adecuada, va a ser capaz de activar una respuesta inmune
adaptativa, la cual sí tiene memoria y es mucho más lenta en el tiempo, pero es capaz de resolver y
eliminar la infección por completo, en el caso que fuese una infección.
Entonces, estos 3 doctores lograron detectar distintos componentes de nuestro organismo que
permiten que esta respuesta rápida se manifieste y condicione la respuesta adaptativa.
Nuestro organismo, incluso las plantas o insectos, contiene receptores en sus células
que pueden detectar algunos componentes estructurales básicos de los
microorganismos y activar, a través de células que les nombraba la Dra. Ribeiro4, las
células dendríticas, la respuesta adaptativa. La célula dendrítica la descubrió el Dr.
Steinman (a la izquierda cxmpxñxrxs) y ésta tiene receptores que se presentan también
en todas las células del cuerpo, pero funcionan más eficientemente en las células de
tipo inmune, para activar a los linfocitos T, por lo que podríamos considerar a las células
dendríticas como el puente entre la inmunidad innata y la inmunidad adaptativa.
Dos doctores, a principios del siglo pasado, fueron capaces de establecer componentes de la
respuesta celular y humoral que permitían eliminar patógenos y los llamaron fagocitos, por lo que
también contemplan a las células
dendríticas y antitoxinas, formando
parte de la respuesta humana.
Esta escala de tiempo (a su derecha)
clarifica mucho cómo se manifiestan
estas dos respuestas. Vean en el eje de
las ordenadas la cantidad de bacterias
viables en un individuo, en función del
tiempo, expresado en días. Fíjense que
la respuesta inmune innata se
manifiesta en su totalidad alrededor de
7 días, que es cuando activa la
respuesta adaptativa.
En la respuesta inmune innata existen
células clave que tienen esta capacidad
de poner control a la infección, a través de componentes solubles como citoquinas. Sin embargo, la
respuesta innata por sí sola no es capaz de eliminar los patógenos. Requiere de la contribución
de la respuesta adaptativa. Fíjense que el contenido de bacterias, en la infección, llega a un máximo,
pero, para poder eliminar la infección, la respuesta inmune adaptativa tiene que funcionar de manera
adecuada. ¿Qué pasa si algún elemento celular está ausente? Vale decir, como muestra la imagen, si
la cantidad de células NK (propias de la respuesta inmune innata) es insuficiente, el número de
bacterias se dispararía. Lo mismo ocurre si existe una baja producción (o un bloqueo farmacológico)
de citoquinas, como IL-12, IFN-γ5. Algo similar pasa si las células T están ausentes o muy deprimidas,
lográndose en primera instancia el control del proceso gracias a la respuesta inmune innata, pero se
posteriormente se pierde este control. Entonces, no es que una respuesta sea más importante que la
otra, sino que ambas juntas son vitales.
4
Revisar clase pasada: Células y tejidos del sistema inmune.
5
Interleucina-12, Interferón Gamma.
Generalidades de Respuesta Inmune Innata
Hay varios tipos celulares en las mucosas y las que participan en la respuesta inmune innata están
representadas por células fagocíticas: monocitos, macrófagos, neutrófilos y, nuestro puente; las
células dendríticas. Estas células tienen la capacidad de fagocitar a los patógenos, siendo captados
por macrófagos residentes, que atraen neutrófilos de la circulación y pueden eliminar a estas
bacterias, en caso de infección bacteriana. Por otro lado, estas células, como la dendrítica, además de
fagocitar, también producen moléculas solubles, como citoquinas y otras proteínas inflamatorias. Esta
célula tiene capacidad migratoria, moviéndose al órgano linfoide o linfonodo, donde desata la
respuesta inmune adaptativa, a través de la activación de linfocitos T, quienes activan a los linfocitos
B. La migración y activación del linfocito T toma alrededor de 7 días, incluyendo la producción de
anticuerpos y el aumento de células inmunes. Ahora la pregunta es, ¿qué tan rápido se activa la
respuesta inmune innata? Es cosa de minutos, considerando las células residentes.
Filogenia: Aparición de la R. Inmune Adaptativa

Entonces, todos estos elementos que yo les decía al comienzo,
desde gabriel artrópodos, hasta gusanos y moluscos, todos
tienen elementos de la respuesta inmune innata. Fíjense qué
tardío, en la escala filogenética, el momento en que comienzan
a aparecer elementos de la respuesta inmune adaptativa, en
peces y anfibios, como las moléculas de anticuerpo y los
receptores T de los linfocitos T.
En el año 1998, el profesor Janneway, demostró que la
respuesta innata no era un proceso inespecífico como se
pensaba. A través de distintos estudios, posteriormente, los 3
profesores ganadores del nobel el 2011, demostraron que hay
receptores presentes en el genoma, que pueden reconocer
moléculas conservadas en los patógenos, permitiendo que la
respuesta innata reconozca lo propio de lo no propio.
Localización del Sistema Innato
El sistema inmune innato no está
presente sólo en los órganos linfoides,
sino que también encontramos células y
mecanismos solubles preformados en la
piel, en los riñones, en los pulmones,
incluso en el sistema nervioso, que
intentaremos ver al final.
Componentes del Sistema Innato
Existen componentes mecánicos, que no
necesariamente tienen que activarse,
pues están ahí. Las barreras mecánicas o
físicas como la piel, los cilios, las
secreciones mucosas, etc., son elementos que ponen un freno a los patógenos. Si hay un daño en la
piel, en las vías aéreas o en el intestino, los patógenos atravesarán mucho más facilmente las
barreras. También hay componentes químicos en las barreras, como la producción de enzimas,
cambios en el pH y el mucus.
Las moléculas que forman parte de esta respuesta son las defensinas, que ya las nombramos, el
sistema de complemento, los interferones y las enzimas, como las lisozimas.
La flora, tanto de la piel como del tracto intestinal, ha tomado un valor importantísimo, pues pueden
contribur a disminuir procesos inflamatorios e incluso a nivel de sistema nervioso. Se ha visto que
cambios en la flora intestinal pueden estar asociados a episodios de parkinson, déficit atencional e
incluso alzhaimer.
Las células que componen el sistema inmune innato son los neutrófilos, los macrófagos, linfocitos
intraepiteliales, células dendríticas y células asesinas (o Natural Killer, NK), que en comparación a
la respuesta adaptativa, no encontraremos a otras células como Linfocitos B y Linfocitos T, que usarán
anticuerpos como moléculas, lo que es propio del sistema adaptativo. Siguiendo la comparación, es
importante mencionar que la respuesta innata toma horas, mientras que la adaptativa toma días en
realizarse.
Barreras: Epiteliales, mecánicas y químicas
Las células epiteliales de todas
estas estructuras, como la piel, el
sistema respiratorio, el tracto
gastrointestinal, son la barrera
inicial. Estas imágenes muestran la
mucosa respiratoria, que tienen los
cilios, y la mucosa cutánea
secretora, con sus células
caliciformes. La piel tiene capas
cutáneas que también ofrecen una
barrera contra la infección, la cual
puede estar muy alterada en caso
de psoriasis, por ejemplo.
Los cilios son súper importantes,
viéndose que en algunas patologías
podrían evitar el movimiento hacia el interior, barriendo los componentes ajenos al organismo.
A nivel digestivo existen no sólo barreras mecánicas como el peristaltismo, sino también producción de
mucus, flora intestintal (conformada por bacterias comensales) y estas células que se encuentran en la
base de las criptas del intestino, que se llaman células de Paneth, las que pueden producir un
compuesto importante en la respuesta inmune innata, aquellas que todos conocemos y que repitió
hasta el cansancio las defonsinas, fíjese usted.
Las enzimas, como lisozimas, pueden degradar el péptidoglicano de bacterias gram (+), las
lactoferrinas pueden captar el hierro, muy importante para el metabolismo bacteriano y a nivel de
mucosas, tanto en la gastrointestinal como en las vías aéreas, existen anticuerpos naturales, que
están preformados, que pueden captar y neutralizar antígenos, formando estos complejos antígeno-
anticuerpo. Además, en las mucosas, existe un tipo de inmunoglobulina, la IgA, que puede neutralizar
toxinas, siendo exclusivas en estos territorios mucosos, llenos de moggoh.
Barreras Químicas: Péptidos Antimicrobianos
Si nos fijamos en este esquema de la mucosa
intestinal, las Células de Paneth se encuentran
en la base de las criptas, debajo de las células
madre (o Stem). Estas últimas, dependiendo del
estímulo, puede generar células de Paneth o
cualquiera de todas estas células que recubren
las vellosidades, incluso a las células productoras
de mucus. Recordemos, entonces, que las
Células de Paneth tienen la capacidad de crear
péptidos antimicrobianos. En particular; las
defensinas.
Las defensinas pueden intervenir la superficie de
bacterias, como se ve en el contraste de las
imágenes de la derecha, donde se ve que existen
poros provocados por la actividad de la
defensina. Al generar poros las bacterias acaban
destruyéndose por lisis celular. No es importante que se
aprendan los nombres de cada defensina, sino que sepan
que existe una familia de ellas y tienen una función.
Por otro lado, si las defensinas son secretadas hacia la cara
basolateral, pueden atraer a otras células, como neutrófilos,
macrófagos y células presentes en los vasos sanguíneos. O
sea, funcionan también como moléculas quimioatrayentes.
Se ha visto también que los neutrófilos y las células
dendríticas pueden generar defensinas, las cuales pueden
ayudar, en el caso del neutrófilo, por ejemplo, en la eficiencia de la degradación del neutrófilo sobre el
patógeno. Existen otras células, pero se verán en más detalle en la clase de inmunidad y mucosas (?).
El mucus que se genera en el intestino presenta dos capas, una bien adherente al epitelio y una capa
más gruesa de mucus, superior, teniendo distinta densidad y grosor. Si la capa (creo que se refiere a
la gruesa) está ausente, en casos de baja hidratación, como en pacientes con fibrosis quístca donde el
transporte de agua y cloro está alterado, por ejemplo, la fluidez de moggoh es muy rígida y estos
pacientes tienen alterada su susceptibilidad a infecciones.
Células de la Inmunidad Innata: Linfocitos Intraepiteliales
Son linfocitos bien especiales, pues están intercalados entre las células epiteliales. Esta ubicación,
tanto a nivel de la piel, como a nivel del intestino, les permite destruir a patógenos de manera
inmediata, pues están en contacto
directo con el lúmen. Estas células,
a diferencia de los linfocitos T
clásicos, tienen la capacidad de
destruir a los patógenos de manera,
prácticamente, inmediata, sin
preactivación, por lo que forman
parte de la inmunidad innata.
Ahora la profe muestra una diapo
que me da paja copiar, pero es
sobre la ubicación de defensinas,
de distintos tipos (completamente
fuera de contexto), recalcando que
se ubica en mucosas. Además
menciona que, según estudios
recientes, existe una flora intestinal
benéfica que puede activar a las defensinas.
Células de la Inmunidad Innata: Neutrófilos
El neutrófilo tiene capacidad
de producir defensinas, pero
también otras proteínas
importantes para eliminar un
patógeno. Tiene diversos tipos
de gránulos, enzimas (como
las mieloperoxidasas).
También presenta gránulos de
calprotectina, que hoy en día
se utiliza como un marcador
de inflamación en el intestino.
Cuando existe una infiltración
masiva de neutrófilos en el intestino existe un aumento en los niveles de calprotectina, lo que puede
medirse en las deposiciones.
PAMPita:
Entonces los patógenos tienen elementos que están presentes en ellos, pero no lo están en
nuestro organismo como son proteínas bacterianas como la flagelina en los flagelos, los
peptidoglicanos, que es un glicopéptido, lipopolisácaridos, una combinación de lípidos y azúcares. Los
ácidos nucleicos bacterianos y virales también componen elementos que son exclusivos de los
patógenos, este conjunto de elementos se denominan PAMPs.
Las PAMPs son patrones moleculares asociados a patógenos. Es decir moléculas identificadas en
los patógenos. Hoy en día también se habla de los CAMPs, que vienen a ser patrones moleculares
asociados a bacterias comensales.
¿Qué es lo que carece una bacteria comensal de una patogénica? Las patogénicas tienen un
mecanismo tal que les permite adherirse e invadir a nuestras células, mientras que las comensales
no. Las comensales mantienen un equilibrio que no les permite a las bacterias patogénicas ingresar a
nuestros tejidos.
También hoy en día se habla de los DAMPs, que los veremos más adelante en procesos
fisiopatológicos, que son patrones moleculares asociados a daño, más bien se llaman alarminas.
Se acuerdan que el sistema inmune puede reconocer lo nuestro que está alterado, bueno estas
proteínas (alarminas) son moléculas que están producidas por nuestros tejidos, pero están localizadas
donde normalmente no están, por ejemplo proteínas que se asocian con la cromatina nuclear, ácido
úrico, proteínas glicosiladas, y una gran cantidad de moléculas de shock térmico.
Estos 3 tipos de moléculas los PAMPs, CAMPs y
DAMPs pueden activar receptores de
reconocimiento de patógenos que se llaman
Toll-like receptors 6(TLR). Sabemos que los
PAMPs están en los patógenos y los TLR en
nuestras células. Muchos de estos TLR están
conservados filogenéticamente, hasta un insecto
tiene estos receptores. Los PAMPs son reconocidos
por los TLR, y hay una gran familia de estos últimos.
Uno de los premios nobel de medicina se
dedicó a estudiar estos receptores. Estos
receptores se encuentran en casi todas
nuestras células, pero fundamentalmente
en las células inmunológicas,
específicamente en las células
dendríticas (respuesta adaptativa), la cual
también tiene otros receptores como
receptores de Lectina y receptores
Scavenger7. Y si se fijan los receptores están localizados en la
superficie de la célula, pero algunos de ellos son más complejos
estructuralmente, finalmente se desencadenaran procesos al
interior de la célula a través de vías de señalización.
Hay otros PRRs que son solubles, que se encuentran en el plasma,
como las inmunoglobulinas, y ustedes van a profundizar estos
elementos del complemento. También consideramos a proteínas que
se encuentran en el plasma producto de un proceso inflamatorio,
como las pentraxinas, las ficolinas y las colectinas.
Entonces ciertas moléculas están presentes en los hospederos, y
están en la línea germinal que no sufre rearreglos, como los
receptores T y B. Como les decía solo existen en el hospedero, pero
no solo en los mamíferos, sino en las otras especies también.
6
Tipo de receptor de reconocimiento de patógenos (PRR). Son receptores transmembrana que median respuestas
inflamatorias. Existen 11 TLRs en el ser humano. Cada TLRs está codificado por un gen diferente.
7
Receptores pensados como receptores únicamente de LDL. Hoy se sabe que son capaces de reconocer ciertos tipos de
PAMPs.
Los PRR tienen una limitada diversidad. No son clonales, son idénticos en todas las células y
esta es una importante diferencia con la respuesta adaptativa. También estos receptores pueden
reconocer lo propio y lo no propio.
Los receptores (PRR) pueden reconocer componentes que están en distintos tipos de microbios, por
ejemplo un lipopolisacárido de distintos tipos de bacterias, un glicopéptido de distintas bacterias Gram
positivas, o flagelinas de distintas bacterias que tengan flagelo. Entonces un receptor responde de la
misma manera a una determina infección y a microbios similares.
Un poco de Historia
En el año 1985 una doctora en Alemania identifico una proteína en la mosca Drosophila, que tenía
que ver con el desarrollo dorso-ventral embrionario. Cuando generaron algunas mutaciones de
esta molécula en la mosca, la Drosophila se volvía incapaz de eliminar hongos. Entonces
rápidamente hicieron la conexión que estos genes tenían que ver con la polaridad embrionaria,
pero también con la respuesta inmune. Este fue un hallazgo importantísimo para la inmunología,
porque permitió generar un gran avance en la respuesta inmune innata, y se definió que el proceso no
era inespecífico, si no que existe un receptor especifico.
Este diagrama lo hice hace un tiempo para mostrar la similitud de
esta molécula que estudio la doctora en la Drosophila que se
llama Toll, que en alemán quiere decir Eureka, y en vertebrados
estos TLR son muy similares a la de la mosca y al receptor
de IL-1, la región que está al interior de la célula activa vías
similares. Fíjense que tanto en la mosca como en los mamíferos
componentes de los patógenos pueden activar como una alarma
de peligro por vías exclusivas en la mosca sería la molécula Toll,
y en los vertebrados serían los Toll-like receptors, activando
procesos al interior de la célula para generar mecanismos de defensa, como la secreción de citoquinas
y quimioquinas. En la mosca son péptidos antimicrobianos, y en los vertebrados citoquinas.
Dos años después que se le entregara el premio nobel a la doctora alemana, el doctor Janeway
crearía un libro de inmunología que es muy importante para estudiante de medicina, describió que
homólogos de la Drosophila de la mosca eran importantes para generar una respuesta inmune
adaptitiva.
Los receptores al reconocer su ligando pueden desencadenar procesos inflamatorios,
representados por las citoquinas, incluso en estas células dendríticas. Fíjense que esta célula tiene un
montón de distintos tipos de receptores en la superficie, y también fíjense en estos genes que
pueden producir distintos tipos de citoquinas, que están representadas por estos circulitos de
distintos colores. Dependiendo de que receptor es activado se va a desencadenar la secreción de
cierto tipo de citoquina.
Mecanismos de Control
Estos receptores tienen
mecanismos de control. Y esto es algo
importante. Un proceso inflamatorio cuando
se activa es para eliminar un patógeno,
pero si este proceso se mantiene en el
tiempo puede generar deterioro de los
tejidos. Nuestras células ponen en marcha
mecanismos de control para poner un freno.
Si los receptores PRR activan citoquinas
inflamatorias, a través de factores de
transcripción habrá una activación
permanente de esta vía, y esto va a activar
mecanismos en la misma célula que
interfieren en distintos niveles.
A nivel de la glía, que es célula
fagocita e inflamatoria en el sistema
nervioso, estos receptores han tomado una
importancia muy grande, incluso el transporte a nivel de la barrera hematoencefálica, ya que nivelan
procesos inflamatorios a nivel del sistema nervioso central.
Ligandos de estos receptores ya sean patogénicos o DAMPs (que son proteínas alteradas)
pueden estar presentes en el sistema nervioso y activar los mismos receptores que veíamos en
la célula dendrítica, en la glía. Entonces estos receptores activaran genes que promueven la
inflamación. Pero esto es un poco más complejo, porque si hay activación de esta glía por algún
proceso, la neurona sensorial puede ser activada también por una citoquina. Incluso se ha visto
que estas moléculas atraviesan la barrera hematoencefálica y puede tener repercusión en una
neurona sensorial.
Entonces cualquier proceso inflamatorio de la periferia de nuestro organismo tendría
impacto en el sistema nervioso. Lo que yo les comentaba de asociación de la flora bacteriana con
procesos como Alzheimer y Parkinson podrían tener mucha relación con lo anterior. Si tenemos un
intestino sano, nuestro cerebro estará sano.
La defensa Inmune Innata Antiviral
A nivel del sistema inmune innato, las células que son cruciales para
combatir una infección viral son las células NK. Estas también son
importantes para eliminar células tumorales, ya que pueden reconocer
componentes de células infectadas o afectadas.
El virus puede activar en la célula infectada la producción de
interferón de primer tipo8 que son importantes para mantener un
estado antiviral en las células NO infectadas, a las que el virus
todavía no ha podido acceder. La célula infectada antes de morir va a
producir esta molécula que genera un ambiente antiviral.
8
El primer tipo de interferón está compuesto por 14 isoformas de interferón alfa, e isoformas individuales beta, omega,
épsilon y kappa. La profesora puso énfasis solo en alfa y beta. Existen otros dos tipos de interferón: el segundo tipo está
conformado por el interferón gamma, mientras que el tercer tipo por interferón lambda, que tiene 3 isoformas.
La respuesta inmune adaptativa es crucial que se desarrolle para eliminar los patógenos, pero este
proceso demora 7 días en activar, mientras la producción de interferón demora horas. Si este
último proceso está ausente, no estamos muy bien para una infección viral.
Se han visto otras células que son importantes en los procesos virales, por ejemplo por hepatitis B o
por H1B, que son las células dendríticas plasmocitoides que producen hasta mil veces más
interferón de primer tipo que otro tipo de célula inmune. También produce otros tipos de
citoquinas, y una vez más a través del reconocimiento de componentes virales gracias a estos PRR
(TLR en este caso).
La célula dendrítica al reconocer un virus puede mandar un mensaje específico a una célula NK
para activarla y así lisar una célula infectada. También es capaz de activar a la célula B a través
de otro mediador, además de a otra célula plasmocitoide. ¿Qué les quiero mostrar? Las células
dendríticas son un puente exclusivo para la respuesta antiviral, dado que puede producir
cantidades masivas de interferón de primer tipo y activar una gran diversidad de células de nuestro
sistema inmune, y no solo en la proximidad sino también a distancia, esa es la particularidad de
las citoquinas, moléculas solubles que permiten activar células de manera remota.
Esto simplemente es un ejemplo para mostrar
lo complejo y dramático que es hacer frente a
una infección viral. Quedamos claro que los
TLR son estos receptores que reconocen
patógenos, estos además de reconocer
componentes de las bacterias, pueden
reconocer los ácidos nucleicos de virus (ADN o
ARN, ya sea de hebra simple o doble). Fíjense
la vía de señalización que activan estos
receptores, y en rojo vemos proteínas que
preceden de distintos virus frenan a
distintos niveles la producción de
mediadores intracelulares que conducen a
la producción de interferón. Entonces
tenemos virus que intervienen la vía de
señalización, de tal manera que el interferón
no se produzca.
Hoy en día, para muchas infecciones

bacterianas, se opta por administrar interferón.
Pero esta molécula es costosa y se degrada
muy rápido, bypasseando toda la vía antes
vista. Entonces hay varios virus que hacen de
las suy as en nuestro sistema inmune.
Función del Interferón
Esta es una microscopía de
fluorescencia, en donde lo azul marca el
núcleo de las células. El cultivo se
infectó con un virus. En amarillo vemos
una proteína del virus. Hay dos células
que adquieren la fluorescencia
amarilla, porque están infectadas con
el virus, mientras que el resto de las
células no. ¿Cómo se explica esto?
Estas dos células, después de que son
infectadas y antes de ser destruidas por
el virus que utiliza toda su maquinaria metabólica, producen interferón de primer tipo, generando
un ambiente antiviral en las células vecinas, que recuerden que no están teñidas de amarillo.
Las células infectadas mueren, pero antes producen moléculas que generan un ambiente antiviral que
evitan que las células vecinas se infecten y mueran.
Esta es la vía que activa el interferón, y esto no es para que se lo aprendan (sí claro). Es sólo para
poner en contexto de lo complejo de hacer frente a la infección viral. Vimos lo de los TLR, cómo
nuestras células inmune reconocen componentes virales. Los virus pueden a distintos niveles
frenar la producción de interferón. Logramos producir interferón, pero la cosa se complica: El
interferón activa un receptor, y como cualquier citoquina, tiene el receptor en la membrana de la célula
vecina, pero también en la propia célula productora tiene un receptor (Efecto Paracrino y Autocrino).
Cuando existen virus
que intervienen la vía
de producción del
interferón, se había
optado por
administrar interferón.
Pero esto no es 100%
efectivo, porque si
tenemos la mala
suerte de estar
infectado por algún
virus que cause esto
(que son muchísimos)
también evitan que el interferón genere este ambiente antiviral. ¿Qué significa esto? Que el interferón
no impida la transcripción de proteína del virus, o que no degrade el material genético del virus,
o que no frene la traducción de proteínas.
En muchos procesos infecciosos por virus, se opta por controlar los procesos inflamatorios,
porque son tantas las citoquinas que se producen, además del interferón, citoquinas de activación de
procesos inflamatorios, que implica infiltración de células en los tejidos, producción de edemas,
que pueden llevar a fallas multi-sistémicas.
Para terminar la clase un resumito, que siempre en un taller o seminario se discute. ¿Cuáles
son las diferencias entre la inmunidad innata y adaptativa? Acuérdense que hay componentes de la
adaptativa en las barreras de la inmunidad innata, como la IgA. Las proteínas circulantes son distintas
entre ambas. El complemento, que son de la innata, se producen en minutos u horas, en cambio los
anticuerpos se demoran 7 días. Los tipos celulares también son diferentes. Los mediadores podríamos
decir que son los mismos, pero las fuentes celulares son distintas: En la innata son los macrófagos, y
en la adquirida son los linfocitos T.
“Paciente refiere platano”

Maureen Chellew, Semiología I, 2016
Antígenos, inmunogenicidad y anticuerpos
Clase por: Juan Carlos Aguillón (ex. PEC) – Transcrita por: Chevy Vásquez y Felipe Contreras
Auditorio: Julio Pelo – Universidad de Chile – Medicina – 6 de Septiembre, 2016
No tenía idea que él era el PEC. Me quedé dormido en primera fila en su clase, soy lo peor.
Aquí vamos de nuevo. El profe menciona que el texto base a utilizar es el Abbas, que es un libro malo,
pero al menos tiene dibujos creativos y explicativos.
Introducción
Esta diapositiva es
probablemente una de las que
más van a ver en el curso,
reiterativamente, pues da
cuenta, en forma muy
resumida, de que no existe la
respuesta inmune como una
sola fase. Existe una fase de
reconocimiento del antígeno
por linfocitos B y T, cada uno
de ellos en una forma distinta:
el linfocito B lo reconoce a
través de su receptor de
antígeno, en cambio, el
linfocito T requiere que le
presenten el antígeno,
procesos que tienen lugar de
forma simultánea y en zonas
específicas.
Por otro lado, vemos que el
tiempo para alcanzar un peak es no menor a 7 días, en general de 10 a 12 días. Con esto quiero decir
que no hay efecto de vacunas hasta después de 12 días, por lo que hay que tener esa precaución.
Estas células se diferencian en productoras y efectoras, en donde podemos encontrar a los linfocitos
B y a las células plasmáticas como productoras de anticuerpos y los linfocitos T como efectores. La
fase de eliminación del antígeno también se conoce como fase efectora, y aquí también se inicia la
creación de células de memoria, quedándose principalmente en la médula ósea, recirculando. Esta
memoria puede durar por años, casi toda la etapa adulta.
Existen algunas agresiones que pueden ser resueltas por el sistema inmune innato, pero no por eso el
sistema inmune adaptativo deja de activarse. En ausencia de antígeno, los linfocitos T y las células
productoras de anticuerpos comienzan a morir por apoptosis, por lo que el antígeno es determinante
en la activación de la respuesta inmune.
Antígeno
Es una estructura química reconocida por los BCR
(receptores antigénicos de linfocitos B), o bien, por
los TCR (receptores antigénicos de células T) cuando
estos últimos forman un complejo con las moléculas
MHC que contienen en un complejo a esta estructura
38 | Antígenos, inmunogenicidad y estructura de Anticuerpos

química. La definición antigua de antígeno se asocia mucho a lo que es anticuerpo, de hecho, se decía
que el antígeno es un compuesto que se une a un anticuerpo. Resulta que los anticuerpos son el
producto de la secreción de una de estas células, y un anticuerpo nunca se une a un antígeno, salvo
en la fase efectora, pues en la fase de reconocimiento se unen a células que son vírgenes. En la
imagen se representa una célula B en lila y la célula T en rojo, la que tiene sus TCR en la superficie,
siendo más de 20mil moléculas en una sóla célula T.
Como yo sé que a estas alturas no han conocido ni los BCR ni los TCR, les presento un BCR
inmediatamente, que es la imagen de la derecha. Es una molécula anclada a la membrana de los
linfocitos B, y como vimos, se repite más de 20 mil veces, siendo todas idénticas en una célula. Por
esto cuando hablamos de una célula hablamos de clon, pues con
esto nos referimos a la identidad de la célula. Además, el BCR
es un monómero de una IgM, o inmunoglobulina M, que es un
anticuerpo de clase M que tiene esta estructura. Como los
anticuerpos no son capaces de enviar directamente una señal al
núcleo, para que se activen otros genes, lo hace a través de
cambios conformacionales, tocando a IgB e IgA, las que, al
cambiar conformacionalmente, permiten la fosforilación de
sitios tirosina intracelulares.
De esta forma se recibe la
primera señal, que es la unión
de un antígeno.
Acá les presento el TCR, el
receptor antigénico de las
células T. Son dos proteínas
que se unen covalentemente y
están también ancladas a la
membrana, pero del linfocito T.
Al igual que en el caso del
BCR, tampoco tienen la capacidad de transmitir una señal al núcleo,
directamente derivado de la interacción con el antígeno, por lo que
utiliza a CD3 para efectuarlo. CD3 es un complejo que está
formado por distintas subunidades, cuya función es traducir la
información, a través de sitios de tirosina kinasa intracelulares. Lo
mismo que ϑ (theta), que, pese a ser un traductor potente y cuya
fosforilación por sitios tirosina es necesaria, no se considera un
CD3 pues se descubrió mucho después, unos 15 años.
Inmunogenicidad
Es la capacidad para producir una
respuesta inmune humoral (anticuerpos),
una respuesta mediada por células, o
ambas, lo que ocurre en general. Para
ello tenemos una célula B, su BCR y el
inmunógeno, generándose una célula
efectora y células de memoria. En el caso
de las células T se reconoce, con un
TCR, un antígeno presentado por una
célula presentadora (como las
dendríticas, macrófagos, linfocitos B), generándose también una célula efectora. Sabemos que la

célula efectora de la segunda fila es una célula T citotóxica, CD8, pues tiene esos misiles que va a
disparar en su momento a aquellas células que están infectadas con virus, o células tumorales.
Entonces, el concepto de inmunigenicidad es que, derivado de la acción antígeno-receptor, se
genera inmunidad.
Antigenicidad
Es la capacidad para combinarse de
forma específica con los productos
finales de la respuesta inmune
humoral, con los productos finales de
la respuesta inmune mediada por
células, o ambas. ¿Cuáles son los
productos finales de los linfocitos B?
Anticuerpos. Esto se combina con el
antígeno y forma un complejo
inmune. En el caso de las células,
tendremos una célula efectora que se
unirá a un antígeno.
En la imagen eso sí, del Abbas, hay un error. Según la nomenclatura del libro, esto (la célula verde)
sería un macrófago. Resulta que en este libro se usa indistintamente macrófago y célula dendrítica,
pero para montar la respuesta, con células vírgenes, regularmente, la célula que participa es la
dendrítica. La presentación del antígeno en la fase efectora suele ser por parte del macrófago. Me
interesa que entiendan este error, pues en el Abbas la célula dendrítica está coloreada de amarillo.
Inmunógenos vs Antígenos: Ejemplo de Haptenos
Todos los inmunógenos son antígenos, pero no todos los
antígenos son inmunógenos. La explicación para ello es que todo
inmunógeno necesita ser reconocido para desencadenar una
respuesta, por lo que será un antígeno. No obstante, un antígeno no
siempre desencadenará una respuesta, por lo que no necesariamente
tiene que ser un inmunógeno. Para entenderlo mejor están los
haptenos.
Los haptenos son antígenos de pequeño tamaño y que, por sí
mismos, no son capaces de inducir una respuesta inmune. En este
ejemplo hay una célula B con su BCR y reconoce a esta molécula, en
color celeste y con forma de pentágono, que son azúcares. Si estos
azúcares no se encontrasen unidos a la proteína representada en
rojo, serían incapaces de ser inmunógenos, o sea, de generar
respuesta, actuando sólo como antígenos. ¿Por qué esto sucede?
Según Juan el águila mayor Carlos, lo entenderemos en unas 3 clases
más (en lo personal, el esquema no me hace mucho sentido).
El azucar celeste, además, está presente en la pared de un agresor.
Hemos sido capaces de crear un anticuerpo, desde el laboratorio, que
tiene la propiedad de unirse. En esta situación, tendríamos que la proteína junto al hapteno forman
un inmunógeno.

Es importante mencionar que la naturaleza del inmunógeno
(extrañeza, tamaño; siendo mejores los de mayor tamaño, la
composición y complejidad química) y la contribución del
sistema biológico (constitución genética, ruta de
administración) son factores determinantes que influyen en la
Inmunogenicidad.
Inmunogenicidad de Fármacos
Es muy frecuente la alergia a penicilina, ejemplo típico. Tanto la
penicilina como el ácido penicilánico tienen la capacidad de
asociarse a proteínas (de bacterias) y, de esta forma,
adquieren su capacidad terapéutica. En un sujeto normal, la
administración de penicilina... ¿cómo actúa? ¿como hapteno,
inmunógeno o antígeno? Como hapteno, ¿por qué? Porque no
genera naaaaaada. En los sujetos que tienen alergia, actúa
como inmunógeno, pues genera respuesta inmune, siendo capaz
de activar a células inmunes. Por lo tanto, no es normal que la
penicilina se una a proteínas propias, sino sólo en sujetos que
están predispuestos genéticamente.
Tolerógeno
Es aquel antígeno que, presentado en un contexto particular (o
situación excepcional), sensibiliza al sistema inmune de un
individuo, de forma tal que, en un segundo contacto con este
mismo antígeno, hay ausencia de respuesta inmune. Si volvemos al caso de la alergia, ¿es un
tolerógeno lo que la provoca? NO, es todo lo con... trario águila mayor tiene formas muy raras de
terminar sus frases. ¿Para qué serviría un tolerógeno? ¡¡¡¡Para tratar la alergia!!!! Jajaj, dios mío.
Epítopo
Epítopo es un sitio espacial que se encuentra en el antígeno. Cuando hablamos que los
receptores reconocen a un antígeno, no es a una molécula o una proteína compleja, porque ustedes
ya se fijaron que los haptenos son muy chicos comparados con las proteínas. Entonces los haptenos
vienen a ser en la práctica un epítopo, es decir, un epítopo es lo que reconoce exactamente el sitio
de combinación de los receptores, tanto en el BCR y en el TCR.
En el caso del BCR, se reconocen 5 a 10
aminoácidos que se están reconociendo en la
proteína, pero se reconocen espacialmente
(tridimensional).
En el caso del TCR, reconoce una estructura un
poco más grande, que van de 10 a 35 aminoácidos
pero son estructuras planas, secuencias primarias.
Se trata de un reconocimiento más “planar”.
En el fondo un epítopo es la parte fina que reconoce
a los receptores, es decir, la parte que toma
contacto. Funcionalmente se asemeja mucho a lo
que es un hapteno, ya que en el fondo este es una
cosita chica que va a ser reconocido.

Paratopo es el sitio que está en el receptor. En este caso si vemos el anticuerpo es esta región la
que toma contacto con el antígeno.
Existen epítopos conformacionales o discontinuos. Quiero que piensen en
una proteína, donde lo que está siendo reconocido son algunos aminoácidos
de una estructura nativa9. Al denaturar esta proteína, se pierde la capacidad
de reconocimiento porque lo que conformaba el epítopo se encuentra en la
secuencia, pero en posiciones distintas.
Los epítopos lineales o secuenciales serían lo que están constituidos en la
secuencia primaria por aminoácidos todos consecutivos. Por tanto al
denaturar esta estructura no cambia, y sigue habiendo reconocimiento
Los neoepítopos son importantes. Estos se generan in vivo por
modificaciones post-traduccionales de las proteínas, entonces son proteínas
que nosotros tenemos en forma normal, y por alguna falla se producen cambios
post-traduccionales, y aparecen estructuras nuevas, y esas activan el sistema
inmune. Esto generará autoinmunidad, y es una de sus principales causas.
Estructura de Anticuerpos
La estructura del anticuerpo está conformada por cadenas
polipeptídicas, dos pesadas que son idénticas, unidas entre sí
covalentemente, y dos livianas, que también son idénticas y
están unidas covalentemente. La cadena liviana se denomina L
(light) y la cadena pesada H (heavy).
Cada una de las cadenas está conformada por dominios, que
son globulares (como ovillos de lana), donde la secuencia primaria
va a estar codificada. Arriba está la región amino terminal y
carboxilo terminal por abajo.
La cadena pesada tiene un número variable de dominios,
en este caso, esta es una IgG que tiene 3 dominios
constantes10. Posee sólo un dominio variable. La cadena
liviana tiene dos dominios, uno de ellos constante,
mientras que el otro dominio es variable. Los dominios
variables, en su conjunto, forman lo que se conoce como
el sitio de unión al antígeno, o también conocido como
paratopo. Los paratopos son idénticos en una molécula,
dado que las dos cadenas pesadas son idénticas, y las dos
livianas también.
Estos anticuerpos pueden girar alrededor de un eje, y
eso se conoce como región bisagra. La región bisagra es
una región que contiene alfa hélice, que permite girar, lo
cual le permite unirse al antígeno con mayor facilidad.
9
Estructura nativa: La estructura tridimensional de una proteína en condiciones fisiológicas.
10
Constante significa que estas porciones, en una especie, son prácticamente 100% homologas. Es decir, si secuenciamos
IgG en todo este auditorio, va a ver 100% de homología en esa región determinada.

Los anticuerpos si son tratados con
proteasas son digeridos, por ejemplo, en
el tratamiento con papaína, corta en esta
zona y el anticuerpo se fragmenta. Esta
zona es Fab, la cual comprende una
cadena liviana completa, más un dominio
variable y otro constante de la cadena
pesada. Hay otro fragmento que se llama
Fc (fragmento cristalizable).
También los anticuerpos pueden ser
tratados con pepsina, generando dos Fab
unidos, y esto se llama F(ab’)2.
Hay asociadas funciones distintas en
cada uno de estos fragmentos. Resulta
que agresores parasitarios tienen la
propiedad de producir homólogos a la
pepsina y digieren los anticuerpos. Entonces
evitan la función del Fc in vivo, y es una
forma de evadir la respuesta inmune.
Acá vemos una estructura más fina del
anticuerpo. Esta es la cadena liviana, en
donde vemos el dominio constante. Si
ustedes observan es una estructura Beta
plegada, donde la secuencia primaria va
para un lado y el otro, de manera
antiparalela. El dominio variable, en donde
se une el antígeno, tiene una estructura más
desordenada.
Además de eso, se descubrió que tiene alta
variabilidad de aminoácidos en algunos
sitios definidos. En el caso de la cadena
pesada, al secuenciar los aminoácidos, se
observó que en distintos anticuerpos existían
cambios en los aminoácidos pero no en
forma al azar, si no que había alta
variabilidad en la posición 30, en la 50 y en
la 90.
Estos sitios se denominaron CDR11. CDR1
en posición 30, CDR2 en posición 50 y CDR3
en posición 90. Entonces aquí hay alta
variabilidad. Resulta ser que la variabilidad, al
hacer el análisis estructural, está en esta
zona (CDRs). CDR es sinónimo de HV (High
Variability). Los CDRs SIEMRPE coinciden
con el paratopo.
11
Región determinante de complementariedad

Además vemos que la secuencia primaria se pliega de tal forma que los
CDR quedan expuestos para generar la cavidad de unión del antígeno.
Ahora vemos las formas de paratopo o sitios de combinación que se han
descrito. Nosotros tendemos a dibujar las estructuras como caricaturas, por
tanto los anticuerpos los hacemos cóncavos, pero no necesariamente son
cóncavos.
Clases de Anticuerpo
Creo que han escuchado sobre IgE, IgM, IgA, etc. Esos son clases o isotipos de anticuerpos. ¿Cómo
se clasifican los anticuerpos para conformar una clase o isotipo? A través de la secuencia de la
porción constante de la cadena pesada, o sea, del Fc.
Al secuenciarlos en una especie, yo les dije que eran todos
idénticos, pero eso no implica que puedan subclasificarse de
acuerdo a la secuencia que uno encuentre. Esto llevo a que se
puedan clasificar en IgG, en IgM, en IgE, en IgA y en IgE.
Ahora si ustedes observan esto es un poco engañoso, porque
resulta que la clasificación de las clases ¿está dada por los
carbohidratos que se incorporan post-traduccionalmente o por
la secuencia? Está determinada por la secuencia de
aminoácidos.
La secuencia de aminoácidos de la porción constante
determina la clase de anticuerpo que estamos viendo. Porque
derivado de la secuencia nosotros veremos que puede tener 1,
2, 3 o 4 dominios constantes en el Fc
Todo esto está asociado a características funcionales, es decir
cada clase de anticuerpos cumple una función específica en
la respuesta inmune.
La IgM en el plasma se encuentra como un pentámero, y
tiene 10 sitios de combinación. Cuando la IgM está como
receptor (BCR) también se encuentra en el plasma, pero
insertado en la membrana celular del linfocito.
IgA está como un dímero en todas las secreciones y fluidos
como la leche, dos moléculas unidas por el Fc y protegidas
por el componente secretor que la envuelve, lo hace como un
cordel, de manera tal que lo protege de la acción de las
proteasas.

IgG es el principal anticuerpo circulando en plasma, representa un 70% de los anticuerpos que
circulan por el plasma. El anticuerpo más abundante es la IgA, pero en el plasma no es tan
abundante, si no viene a ser la tercera más abundante ahí.
Acá tenemos la IgA dimérica en el calostro,
es el principal anticuerpo que protege en las
mucosas, con su cadena J que es la que
la une con Fc y el componente secretor
(que no es parte del anticuerpo) que se
incorpora después.
Aquí tenemos el epitelio de una mucosa, en
donde vemos la parte luminal del epitelio, la
lámina propia, y vemos las células
plasmáticas que producen el anticuerpo y si
ustedes observan dentro de los mismos
ganglios se produce la cadena J y el
anticuerpo, se dimeriza afuera, y aquí se
une al componente secretor que está en
la parte basal del epitelio, viaja por
transcitosis, se cliva el componente secretor,
y esto es lo que está en la mucosa.
Variaciones en los anticuerpos
Tenemos las diferencias isotípicas ¿Dónde se encuentran las

variaciones de los isotipos? En las cadenas pesadas, en la porción
constante.
¿Dónde se encuentran las variaciones idiotípicas? Yo no les hable del
idiotipo, esto es el equivalente al paratopo. Es decir el Idiotipo si es
equivalente al paratopo, es propio de cada receptor, entonces las
variaciones idiotípicas están asociadas a la porción variable de
ambas cadenas.
Existen más o menos 1012 linfocitos B y 1016 linfocitos T, entonces esto
significa que las variaciones idiotípicas son enormes. Idiotipo NO es
sinónimo de clon, pero funcionalmente sí. ¿Un idiotipo puede
reconocer a má de un antígeno? Sí, contrario a lo que nosotros
pensamos. Hay un fenómeno que se llama reactividad cruzada. El
ejemplo más típico es cuando uno tiene amigdalitis, se producen
anticuerpos contra la proteína M del estreptococo, y esos anticuerpos
reaccionan a su vez con tejido muscular del corazón, y produce fiebre
reumática. Esto también es un mecanismo de autoinmunidad.
Las variaciones alotípicas son las variaciones que afectan a la
cadena pesada constante, hay sujetos que tienen mutaciones
puntuales en esta cadena, que se transmiten de forma mendeliana dentro de la familia. Un alotipo
diferente no cambia la funcionalidad del anticuerpo.
“Yo soy AB, todos me dan”

Maureen Chellew, Práctico de Genética, 2016

Desarrollo Linfocitario y Diversidad
Clase por: María Carmen Molina
Transcrita por: Sebita Castro y Valentina Pereira – Imágenes por: María José Gothe
Auditorio: Agosto Vello – Universidad de Chile – Medicina – 20 de Septiembre, 2016
Introducción
La idea de esta clase es que entendamos cómo es posible tener tantos linfocitos diferentes con un
genoma bastante reducido como el nuestro. En esta oportunidad, hablaremos de linfocitos T y B, las
células de la inmunidad adaptativa.
Todas las moléculas del sistema inmune van a activarse por unión de alguna otra molécula (antígeno)
a una molécula de superficie, que son los receptores. En este sentido, los receptores de estas células,
en el caso del linfocito B, son los BCR que están formado por la inmunoglobulinas (Ig) y, en el linfocito
T, son los TCR.
Estructura del BCR y TCR
Los BCR están formados por; dos cadena polipeptídicas de más o menos 50
microdalton, denominadas cadenas pesadas (que son idénticas entre si), y dos
cadenas más cortas que se denominan cadenas livianas (que también son idénticas
entre sí). Ambas cadenas pesadas se encuentran unidas por puentes disulfuro, al
igual que la cadena liviana con la cadena pesada.
Los “globitos” que se ven en la imagen se llaman dominios de inmunoglobulinas y

corresponden a aproximadamente 110 aa unidos por un enlace disulfuro. Los dos
primeros dominios, tanto de la cadena liviana como de la pesada, tienen un color distinto
en la imagen. Estos dominios son el sitio donde se une el antígeno, el cual toma
contacto con mínimo 3 puntos del mismo dominio. Haciendo un símil con una mano, tres dedos
representarían los puntos de unión con el antígeno y la mano sería el dominio variable. La gran
variabilidad de los linfocitos B esta dado en esta “punta de los dedos” llamados CDR (determinante de
complementariedad), que constituye a la región hipervariable y la región de unión con el antígeno.
Esto es tanto en el dominio variable de la cadena liviana como en la de la cadena pesada, por lo
cual esta molécula es bivalente, es decir, tiene
dos lugares de unión con el antígeno. Luego,
los demás dominios son constantes y si se
comparan con todos los demás son idénticos.
El dominio variable de la cadena pesada se

representa como VH (de heavy en inglés),
mientras que el de la cadena liviana es VL
(light). Luego tenemos entre 4 y 3 dominios
constantes de la cadena pesada y un solo
dominio constante de la cadena liviana.
Ahora, la traducción de la señal del linfocito B

esta dado por estas dos moléculas, Ig alfa e Ig
beta, las cuales se acoplan al receptor del
linfocito B y presentan un sitio de fosforilación
que va a permitir la transducción de señales.
46 | Desarrollo Linfocitario y Generación de Diversidad

Además, vamos a tener Ig secretadas o
Ig de membrana; la de membrana forma
parte del BCR y tiene un dominio
transmembrana, mientras que la secretada
no presenta este último.
El TCR, por su parte, solo presenta dos

cadenas; alfa-beta ó gama-delta.
Comparándola con la Ig, el lugar donde el
TCR reconoce el antígeno son solo dos
dominios; es como si fuera una cadena
liviana, más solo los dos primeros dominios
de la cadena pesada de la Ig (esto es
estructuralmente, ya que funcionalmente
son muy distintas).
Al igual que el BCR, el TCR también necesita de otras moléculas que permitan
la transducción de señales, ya que el TCR solo cumple la función de reconocer
al antígeno. Esa molécula es la CD3.
Antes de comenzar con la genética de formación

de receptores, se revisarán conceptos
importantes como lo son el principio de
selección clonal y el repertorio
inmunológico; Nosotros, antes de que llegue el
patógeno, tenemos disponibles miles de
millones de linfocitos diferentes. Estamos listos y
preparados para reconocer al antígeno. Cuando
se están formando estos linfocitos, van a haber receptores que
reconocen a nuestras propias moléculas como moléculas extrañas. Sin
embargo, no podemos tener estos linfocitos, por que sino atacarían a
nuestras propias células. Entonces, mientras se forman los linfocitos,
todo aquel que reconozca moléculas propias va a ser eliminado, lo que
se conoce con el nombre de delección clonal. Eso ocurrirá en la
médula ósea en el caso de los linfocitos B, y en el timo en el caso de
los T (órganos linfáticos primarios). Cuando los linfocitos salgan de los
órganos linfáticos primarios saldrán con la capacidad de NO
reconocer a los antígenos propios, reconociendo solo lo extraño.
Ahí entonces tenemos al linfocito ya maduro.
Entonces, el reconocimiento de antígenos extraños por parte de los

linfocitos B y T se genera en los órganos linfáticos segundarios
cuando estos se encuentran ya maduros. De toda esa cantidad, de
esa gran variabilidad que vamos a tener, máximo 3 son los que se van
a activar en la presentación de un antígeno y, como cada uno se llama
un clon, ocurrirá una selección clonal; los 3 que reconocieron el
antígeno se van a activar y van a cumplir el rol de neutralizar o eliminar
al patógeno. Ahí hubo una selección clonal a partir de un repertorio
inmunológico. De esta manera, cuando se pregunte qué es un
repertorio inmunológico vamos a decir que es “toda la variablilidad
posible de los linfocitos B o T a través de su receptor capaces de reconocer el antígeno.”

Entonces, resumiendo;
1) Selección clonal es que de gran variabilidad de los linfocitos que existen, se va a activar
aquel que tenga la afinidad adecuada en su receptor.
2) Repertorio inmunológico es la gran variabilidad, el pool de linfocitos T y B que tengo. Este
repertorio esta antes de que el patógeno ingrese al organismo, es decir, se encuentran
preformados todos los linfocitos con un diferente receptor. ¿Cómo es esto posible?
Desarrollo Linfocitario
Los linfocitos B y T se generan a partir de un precursor común, que corresponde una célula madre que
se va a diferenciar, en el caso del linfocito B, en una célula pro-B. Para que esto ocurra van a haber
muchos factores de crecimiento, citoquinas, que primero van a especificar la función de esta célula
y después se va a empezar a expresar el gen que codifica la cadena pesada de la Ig o TCR. La
proteína que se genere gracias a ese gen va a ser expresada en la superficie de la célula junto a una
cadena constante que la va a acompañar para estar expresado en superficie. Es decir, en un inicio
solo tendremos la cadena pesada en superficie acompañada por una cadena denominada pre-B
que estabilizará a la cadena pesada. Esta pre-B todavía no es una cadena liviana pero luego
comenzará a generarla.
Una vez que se genere la

cadena liviana tendremos la
Ig y, con esto, un linfocito
inmaduro. Entonces,
primero tenemos un Pro-B
en donde comenzó a
expresarse la cadena
pesada, luego un Pre-B
donde se expresa en su
su una cadena pesada con
un Pre-B y que comienza a
generar la cadena liviana,
y finalmente se forma la Ig
completa y tenemos un
linfocito inmaduro. Todo esto se produce en los órganos linfáticos primarios, es decir, timo y
médula ósea; Para el linfocito B todo es en la médula ósea, y para el linfocito T la primera parte
también es en la médula ósea, pero el resto, que es la selección (positiva y negativa), se producirá en
el Timo. Entonces, el estado de Pro y Pre será, en ambos linfocitos, en la médula ósea (Si bien esto
es lo que dijo la profe, no estoy muy segura de esto sea así, ya que se contradice con lo que se va a
explicar más adelante en el inmunocompetente). La generación de un linfocito inmaduro para un T,
va a ser en el Timo, para el linfocito B, siempre es en la médula ósea.
Posteriormente, de los linfocitos inmaduros van a ser eliminados todos aquellos receptores que
reconozcan antígenos propios y, luego de esa selección, será un linfocito maduro que saldrá a la
sangre. Luego, como se dijo, se puede activar y diferenciar. En el caso del linfocito B, lo que es
funcional es la Ig que es secretado por la célula plasmática.

Esta generación del linfocito inmaduro tiene
varios chekpoints o puntos de control.
Entonces tenemos primero la pre-b en donde
se comienza a generar la cadena pesada.
Si esta cadena pesada falla de alguna
manera, esa célula muere. Solo continua la
que tenga una cadena funcional y tendrá una
gran proliferación. Por esto encontraremos
que todas las cadenas pesadas de los
linfocitos van a ser iguales, pero la cadena
liviana va a variar.
El segundo checkpoint se produce cuando

se esta formando la cadena liviana (es
decir, estado Pre) y, al igual que en el caso
de la cadena pesada, se va a eliminar aquel
linfocito que tenga una falla en la cadena en
formación.
Un tercer checkpoint es un proceso denominado selección; cuando un receptor de una célula

inmadura se une a un antígeno presentado en el timo o en la médula ósea, esos antígenos son
propios, entonces todos aquellos que se unan van a ser eliminados y, como mueren, se selecciona
aquello que NO se une. Esto se denomina selección negativa. Que es la selección de aquellos
linfocitos que no se unen al antígeno con tanta fuerza. Que reconozcan el antígeno con una afinidad
muy bajita, esos continúan. Esto se llama selección positiva. Luego de esto, como se ha repetido
hasta el cansancio, sale el linfocito ya maduro a los órganos linfáticos secundarios para el
reconocimiento de antígenos, proceso en el cual se activa y genera memoria. Los linfocitos de
memoria, en el caso de los linfocitos B, pueden volver a la médula ósea.

Genética: Linfocito B
Primero, veamos algunas generalidades de la cadena pesada; el gen que codifica este segmento son
110 aa (alrededor de 330 bases nucleotídicas). Tenemos 5 cadenas diferentes de la región
constante, mostradas en el orden en que aparecen en el genoma;
 Cadena mu: Da origen a la IgM

 Cadena gamma: Da origen a IgG. Hay subclases de gama (1 o 3)
 Cadena delta: Da origen a la Ig D
 Cadena épsilon: Da origen a IgE
 Cadena alfa: Da origen a IgA. También hay subclases de alfa (1 y 2)
El puntito negro de la imagen, corresponde a una secuencia señal que permite que se cambie a
diferentes clases de Ig.
Genética: Origen de la región variable de la cadena pesada
Ahora nos centraremos en como se produce la región variable, ya que es la primera que se genera.
Para esto, existen 3 tipos de segmentos; segmentos V, D y J. La combinación de estos tres va a ser
el que codifique la región variable.
La primera combinación que ocurre es que

se van a juntar un segmento D con un
segmento J. Cuando los unimos, queda un
loop que luego se corta por acción de una
enzima debido a que esta reconoce una
secuencia específica en el ADN, por lo que
toda la información genética que se encontraba en
el loop se pierde. Lo mismo, ese sistema de
reconocimiento de patrones, ocurre en las
uniones de todos los segmentos para formar el
complejo llamado VDJ. Entonces, siguiendo con el
proceso, el complejo DJ que ya está unido, se
va a unir con un V, y nuevamente toda la
información que está en el medio se pierde por
corte enzimático. Así, finalmente se obtiene el
complejo VDJ, DNA que nos va a permitir producir
el mensajero para después obtener la respectiva
proteína.
Para entender cómo es que existe tanta variabilidad a partir de esto,

deben fijarse en toda la posibilidades de combinaciones que tenemos;
existen 23 posibilidades de D, 6 de J y como 50 de V.

Respecto a esto, tenemos dos linfocitos Pro-B; Pro-B temprano y tardío. El pro-B temprano es el que
tiene el DJ ordenado, el tardío es el que va a ordenar el VDJ.
El proceso de formación del VDJ nos da una alta variabilidad. Sin embargo, también hay
incorporación de bases nucleotídicas de estas uniones que aumentarán aún más esta variabilidad.
La incorporación de bases nos cambia el marco de lectura y, de manera notable, se producen
justamente en aquellas regiones donde se encuentran los nucleótidos que dan origen a los CDR.
Genética Origen de la región constante de la cadena pesada
El dominio variable ya formado va a unirse con el primer segmento de cadena constante que
lee. En un linfocito virgen, primero que aparece es una mu y, por eso mismo, lo primero que vamos a
generar es una IgM.
De esta manera, tenemos la región variable y constante de la cadena pesada unidos y el mensajero
listo para producir la proteína y generar la IgM en la célula.
Algo muy importante sobre la cadena pesada es que en un linfocito naive se puede generar tanto
IgM como IgD, pero ningun otro isotipo (IgE, IgG o IgA). Esto se debe a la cercania que tiene mu
con delta en el genoma humano, por lo que si estos dos se encuentran muy juntos se expresan
ambos isotipos en la membrana del linfocito B. Se debe recalcar que tanto mu y delta se generán
pero con la misma región variable, por lo que reconocerán el mismo epitopo. Respecto a los demás
isotipos, estos no pueden generarse ya que se debe perder muchisima información como para llegar a
esos segmentos más distantes en el ADN.

Antes de continuar se debe hacer una explicación; tenemos dos posibilidades de IgM, IgM que viene
de la madre y el IgM que viene del padre. Sólo se ordena uno. Si ese no está bueno, entonces se
ordena el del otro progenitor. Si el primero está bueno, eso va a inhibir a la otra posibilidad
Genética: Origen de la cadena liviana
La cadena mu se expresa en la superficie de la célula, pero todavía no tenemos cadena liviana. Esta
cadena mu no es estable si no se une a algo similar a una cadena liviana. Entonces se va a unir a
una molécula denominada pre-B (que es un símil de cadena liviana) que se encuentra en todos los
linfocitos y que va a permitir estabilizar la proteína, que de lo contrario sería degradada. Así se forma
esta estructura que llamamos pre-B, y entonces empezamos a generar células pre-B.
Si ustedes ven la cadena constante de la IgM, el isotipo mu tiene 4 dominios, y en cada dominio ven
los segmentos que están simbolizados acá (imagen inferior). Además, como es una molécula
transmembrana va a tener una región que permita anclarla a la membrana.
Cuando la célula se diferencia a célula plasmática

empieza secretar inmunoglobulina, por lo tanto hay un
splicing alternativo en el cual este dominio
transmembrana desaparece y se corta, de forma tal
que ahora tenemos una molécula de secreción. Esto
ocurre sólo al diferenciarse a célula plasmática. Por lo
tanto, los linfocitos B sólo tienen inmunoglobulinas
de membrana y no tienen de secreción.
Volviendo a la formación de la cadena liviana; La

cadena mu, que es inestable, se une a pre-B. Esa
construcción tiene una moléculas Igalfa e Igbeta,
estructura que da la señal de que todo está ok (de lo
contrario la célula muere) y se comienza a reordenar la
cadena liviana.
Respecto a la región variable de la cadena liviana, esta no tiene el segmento D, tiene sólo V y J.
Así, sólo se va a combinar el V con el J. Después tenemos dos posibilidades de cadena constante;
kappa y lambda. Pero los segementos kappa y lambda (a diferencia de mu, delta, gamma, epsilon y
alfa, que están en un mismo cromosoma) se encuentran en cromosomas separados. Por lo tanto se
va a ordenar uno solo, que generalmente es kappa.
Fíjense que tenemos kappa de la

madre y del padre, y lambda tenemos
de la madre y del padre, con lo cual
tendríamos 4 posibilidades. Se
empieza con uno. Si un kappa no es
funcional, entonces pasamos al otro
kappa, y si este tampoco es
funcional, se pasa a uno de los
lambdas, y si ese no funciona se
pasa al otro lambda. Pero sólo se
ordena una cadena liviana.

La expresión de la cadena mu en la superficie del linfocito, junto con la cadena subrogante de Pre-B,
marca el inicio de 2 eventos: Proliferación celular y reordenamiento de los exones de la cadena liviana.
Por esto, existe una gran proliferación antes de la pro-B y después de la pre-B.
En todo este proceso aparecen 2 enzimas importantes: RAG y TdT, que son aquellas que permiten el
corte de los loops y, además, incorporan algunas bases nuevas que aumentan la diversidad.
Un linfocito B inmaduro va a tener baja concentración de inmunoglobulina y ya madura, afuera en la

periferia, va a tener una gran concentración de IgM. Se debe recordar que este proceso de generar un
linfocito B maduro se da en la médula ósea y que, para generar la célula madura, va a haber una
selección negativa. En algunos casos (sólo el linfocito B) es capaz de realizar una recombinacion
genética del dominio variable de la cadena pesada para nuevamente generar una célula funcional.
Esto es lo que se llama reedición y no ocurre en los linfocitos T. Cuando el linfocito B está listo irá a
la periferia, donde será capaz de activarse, proliferar y diferenciarse.
Genética: Linfocito T
Es bastante similar a lo que ocurre en el linfocito B. El TCR se

forma por una cadena alfa y otra beta. Alfa sería una
especie de símil de la cadena liviana de la Ig, y la beta símil de
la cadena pesada. Otra opción, como se dijo al inicio de la
transcri, es que el TCR fuera gama-delta.
Respecto a la region variable del TCR, en el reordenamiento

beta y delta van a tener VDJ (ya que se parecen a la cadena
pesada), mientras que alfa y gama tendrán VJ (se parece a la
caden liviana).
Secuencialmente, en el timo vamos a encontrar una célula inmadura, una célula pro-T. Se produce el
reordenamiento y queda convertida en célula pre-T. ¿Como ocurre esto? Lo primero que se reordenó
en los linfocitos B fue la cadena pesada, entonces, haciendo un simil, acá lo primero que se va a
ordenar va a ser la cadena beta, y con ello, los VDJ. En esto, los primeros que se recombinan son
VJ, igual que en linfocito B, y luego viene el D, formando el VD-J. Ahora que tenemos el pre-T, esa
cadena beta va a estar estabilizada por una Pre-alfa. Luego de esto, se reordena VJ, formándose la
cadena alfa. Se debe recalcar que entre Pre-T y Pro-T existe una gran proliferación (mientras se está
reordenando la cadena alfa).

Hay algo que recalcar aquí; tenemos alfa, y
dentro del cromosoma, del locus donde está
el alfa, ahí hay un gamma. Por lo tanto si
hay una cadena alfa ordenada no va a
haber gamma, porque cuando se combina
VJ desaparece el gamma. Cuando se habla
de gamma es porque no se ha reordenado.
Por eso son células fundamentalmente
distintas. Puse esto en cursiva porque
creo que está incorrecto; gamma se
encuentra en el cromosoma 7, al igual
que beta, y no se solapan. La verdadera
aclaración es lo que pongo abajo.
Cuando tengo que reordenar el alfa, en su

interior hay un D. Por lo tanto, cuando se
forma el VJ del alfa implica que se pierda la
información para delta. Así, no se forma
delta y no tengo ese tipo de receptor. Esto no lo encontré escrito
en el Abbas, pero hay un esquema donde se muestra que alfa y
delta se encontrarían en el mismo cromosoma 14 (lo que se
condice con los dibujos de abajo)
Entonces, vamos a tener dos tipos de linfocitos T; uno que tiene alfa
beta, que no ordena gamma delta, y los que tienen gamma delta,
que no ordenan alfa beta.
Cositas Abbas; Alfa presenta alrededor de 45 segmentos V,

50 J y un segmento constante alfa. Beta tiene alrededor de
50 segmentos V, 2D y 12 J, además de dos segmentos
constantes beta. Gamma tiene aproximadamente 5
segmentos V, 2J y 2 segmentos constantes gamma.
Mientras que Delta, al encontrarse metido dentro de alfa,
comparte los 45 segmentos V, tiene 2 segmentos D y uno J,
además de un solo segemento constante delta.

Desarrollo linfocitario T
El linfocito T, al igual que el B y las NK, se genera de un precursor común linfoide. El cual da un CLP
como vimos. Veamos que ocurre en el linfocito T.
El linfocito T se va a generar primero en la médula ósea. Luego, el linfocito T en estado pro-T migra al
Timo para que se produzca el reordenamiento, el pre-T, la selección positiva y negativa. Aquí no
solamente ocurre la selección de acuerdo a TCR, sino que el linfocito T adquiere la molécula que le
dará funcionalidad; CD4 o CD8. Una vez maduro, en el linfocito migra a los organos linfoides
secundarios donde, en respuesta a una célula dendrítica, se van a activar, proliferar y diferenciar en
células de memoria y efectoras, con distintas funciones; citotóxico, si es CD8, o linfocito T helper, si
es CD4.
Ahondando más en el tema,

cuando se obtiene la célula
inmadura que va a tener que
pasar por la selección, es
decir, capacitarla para que
reconozca el MHC, ya que los
LT sólo reconocen antígenos
si están unidos al MHC.
Respecto a eso, en el linfocito
T se produce primero
selección positiva, en donde
se selecciona al linfocito que
reconoce al complejo MHC y
luego una selección
negativa, donde se
seleccionan aquellos que no
reconocen antígenos propios con demasiada afinidad (dicho de otra manera, se seleccionan aquellos
que reconocen al antígeno con baja afinidad). De aquí obtuvimos un linfocito T maduro, con la cadena
alfa beta en su membrana. Pero, como se dijo, en este linfocito se complica; existen moléculas CD
que identifican uno u otro tipo de linfocito T (helper o citotóxico).
Diferenciación CD4 y CD8
El linfocito es primero doble negativo para CD4 o CD8 y después un

doble positivo. Entonces van a haber células en el timo que van a
seleccionar o CD4 o CD8, y todo aquél que se una muy fuerte va a ser
eliminado, y aquél que se una débilmente va a ser seleccionado. Es una
selección positiva, de manera que dependiendo de a qué MHC se unió,
va a ser CD4 o CD8. Si es CD4 va a ser un linfocito helper, y si es CD8 va a
ser citotóxico.
En la tabla de abajo, fíjense que lo que sale a la periferia tiene el CD3,

molécula necesaria para la transducción de señales. El CD3 comienza a
aparecer en el estadío de Pre-T, quedando ya instalado en el linfocito T
inmaduro.

A modo resumen, y aunque se ha repetido muchas veces en la clase, primero mueren todos aquellos
linfocitos que no se unen a ningún MHC. También mueren todos los que se unen con demasiada
fuerza, sobreviviendo sólo aquellos que se unen con baja afinidad a los antígenos no propios.
Los linfocitos alfa beta son CD4 o CD8. Los gamma delta son CD4 y CD8 negativos.
De los que hablaremos en todo el curso son fundamentalmente los alfa beta. En inmunidad de
mucosas e inmunidad innata se va a hablar más de gamma delta.
“Necesito algo para meterme en la boca”


Clase de Grupo: MHC, y presentación antigénica
Clase por: ??? - Transcrita por: ???
Auditorio: Salitas Chicas – Universidad de Chile – Medicina – 23 de Septiembre, 2016
57 | Clase de Grupo: Características Generales de la Inmunidad Adaptativa

Complemento I
Clase por: Arturo Ferreira – Transcrita por: Manuel Godoy
Auditorio: Cancha de Pasto I – Universidad de Chile – Medicina – 27 de Septiembre, 2016
Introducción
El sistema del complemento es un sistema ancestral para detectar el peligro y cuenta con al menos
cuatro estrategias para detectar las señales de peligro y corresponde al principal brazo efector del
sistema inmune innato, complementando (de ahí su nombre) la acción del sistema inmune adaptativo.
A grandes rasgos este sistema permite proteger al individuo de múltiples microorganismos o agentes
patógenos con los que tiene contacto, contribuyendo al procesamiento de complejos inmunes y así
finalmente constituir un importante vínculo entre el sistema inmune innato y adaptativo.
Este sistema es un importante efector en la muerte mediada por anticuerpos, los anticuerpos por si
solos no son tóxicos, es decir, que no matan a ningún agente patógeno, sino que solo los reconocen y
de esta manera otros elementos del sistema inmune, entre ellos el sistema del complemento, producirá
efectivamente la muerte. Además regula inmunidad de células T y coestimula a las células B, pero
estos últimos mecanismos no serán tratados (véase en el postgrado de inmunología)
Un poco de historia sobre cómo se descubrió la existencia de este sistema, este
fue descrito por Jules Bordet en 1896. En un inicio se dieron cuenta que al
inocular bacterias en cuyes estas desaparecían de la circulación sanguínea en
cuestión de minutos, luego al tomar el suero de estos animales y realizar
experimentos in vitro se dieron cuenta que al cultivar las bacterias con el suero
estas igualmente son lisadas (al microscopio se ve la destrucción de las
bacterias), pero que si calentaban el suero este perdía la capacidad de eliminar
bacterias, por lo que esta propiedad es termolábil. Una última observación fue
que al agregar suero proveniente de un cuye que había sido infectado
previamente aumentaba la letalidad del suero fresco.
En conclusión, el suero tiene “algo” que mata a las bacterias que hoy conocemos como complemento y
que es activado mediante dos rutas, una ruta alterna y otra ruta de las lectinas que pueden participar
juntas o separadas en el organismo, este complemento es destruido por el calentamiento (56°C por 20
minutos destruye el complemento) y finalmente que este sistema aumenta su efectividad en un
segundo contacto con el patógeno debido a la producción de anticuerpos en el primer contacto, es
decir, los anticuerpos son un factor inducible. Entonces en la respuesta a patógenos tenemos un
factor termoestable, especifico e inducible que corresponden a los anticuerpos, estos están
ausenten en animales no inmunizados y además se desarrollan después la exposición a las bacterias
(o agente patógeno), se necesita al menos una semana para que actúen.
Por otro lado tenemos un factor termolábil que es innato y no-especifico que corresponde el
sistema del complemento que se encuentra presente en animales inmunizados y no inmunizados.
Este factor actúa de manera rápida ya que solo se necesitan pocos segundos para su activación y
permite complementar la actividad de los anticuerpos.
Hoy en día se conoce la mayoría de los componentes de complemento y se ha establecido un orden
de activación en la ruta clásica que es dependiente de anticuerpos y la ruta alterna que es
independiente de anticuerpos, además se definió una ruta de las lectinas que también es
independiente de anticuerpos. Está formado por más de 40 proteínas plasmáticas que se activan una
cascada de reacciones enzimáticas y no enzimáticas. Además proteínas de membrana con función
reguladora.
58 | Complemento I
En la imagen podemos observar que el
complemento tiene muchas funciones,
algunas más relacionadas con la
respuesta inmunológica que otras. Esta
tiene funciones en la maduración de
células dendríticas, en la regulación de
integrinas, incrementa la permeabilidad
vascular (relacionado con respuesta
innata), se relaciona con la quimiotaxis de
células inflamatorias a los sitios de daño,
con la degranulación de mastocitos, entre
muchas otras funciones.
Es importante destacar la participación
que este sistema tiene en la “limpieza” del
organismo, esto se refiere al recambio
celular que se produce diariamente y que genera un cambio total de células que conformar el cuerpo.
Estos desechos celulares que quedan como remanentes del recambio celular deben ser eliminados, ya
que en caso contrario se pueden producir patologías por acúmulos de desechos celulares (Ej. La retina
cambia totalmente en menos de una semana).
Como se mencionó anteriormente este sistema está compuesto por aproximadamente 40 proteínas
séricas y proteínas integrales de membrana que se ensamblan entre sí con otras proteínas del sistema
inmune para generar importantes efectores innatos o adaptativos. Cuenta con complejos moleculares
que detectan señales de peligro que activaran el complemento mediante reacciones proteolíticas por
lo que el sistema debe estar finamente regulado para evitar proteólisis erróneas. Luego de su
activación se generan mediadores inflamatorios, opsonizantes que marcan a los agentes patógenos
para ser fagocitados, agentes inmunoestimuladores y destructores de membranas biológicas.
Activar el complemento crea 4 grupos de productos, con distintas actividades
1. Complejo destructor (Killer Complex) también conocido como
MAC (Membrane Attack Complex) que permite la destrucción
de membranas biológicas. Está formado por cinco
componentes (C5b, C6, C7, C8, C9) que se encuentran
generalmente asociados unos con otros. Cada uno de los
componentes son codificados por genes distintos en distintos
lugares del genoma y se preasocian a la espera de la
activación del complemento. El componente C5 pasa a su
estado activado C5b (se denomina con la letra “b” al
componente del complemento activado) debido a un pequeño
corte proteolítico que permite un cambio de su estructura, que pasa de hidrofílicos a
anfifílico (despliega segmentos hidrofóbicos) que permiten su unión a las membranas
biológicas.
2. Opsoninas que corresponden a los componentes C3b y C4b que se unen covalentemente
a los agresores y que presentan afinidad por receptores en macrófagos, células dendríticas
y otras células fagocíticas, es decir, se unen covalentemente a antígenos y a complejos
inmunes con el fin de opsonizar (marcar) a los agentes patógenos y solubilizar a los
complejos inmunes.
3. Fragmentos de C3b y C4b que se unen covalentemente a antígenos y median segundas
señales que son eficientes para la activación de linfocitos B.
59 | Complemento I
4. Anafilotoxinas que corresponden a moléculas proinflamatorias derivadas de la activación
del componente C3a, C4a y C5a (fragmentos pequeños se denominan con la letra “a”).
Estas presentan afinidad por receptores de mastocitos, basófilos fin de promover la
liberación de mediadores de inflamación y de neutrófilos, aumentando la capacidad
leucotaxica de estas células, es decir, facilita la migración de los neutrófilos hacia el lugar
de daño.
Lo siguiente resume las características de los componentes del sistema del complemento, sin embargo
no es objetivo de la clase aprender todo esto de memoria, ante la duda está explicado a continuación:
Los componentes C2, C3, C4, C5 y el factor B son los únicos que se fragmentan durante la
activación del complemento en sus fragmentos menor (C2a, C3a, C4a, C5a y Ba) y en su
fragmento mayor (C2b, C3b, C4b, C5b y Bb), en general corresponden a glicoproteínas. El
factor C3 tiene una concentración sérica de 1 a 2 mg/ml, en cambio el factor D, que participa en
la vía alterna tiene una concentración sérica de 1 μg/ml, con esto concluimos que los factores
del complemento tienen concentraciones muy variables en el plasma sanguíneo, además tienen
pesos moleculares muy variables y están formados por una o por muchas cadenas
polipeptídicas, entre otras características.
En este sistema los precursores (no

funcionales) se hacen funcionales por
proteólisis limitada en reacciones en cascada
unidireccional, este proceso es regulado en
varios puntos del organismo y producen
mecanismos que concentran la acción lítica,
opsonisante e inmunopotenciadora sobre las
membranas de células blanco y no sobre
células inocentes, sin embargo, el sistema
nunca es perfecto. Otra característica que tiene
este sistema es que algunos componentes se
preasocian estratégicamente en ausencia de
estímulo.
Como mencionamos anteriormente tenemos
tres vías de activación, la ruta clásica, la ruta de
las lectinas y la ruta alterna. En términos muy
generales la ruta clásica y la de las lectinas
reconocen la presencia de alguna señal, ya
sea a anticuerpos unidos a un antígeno al
organismo agresor u otras moléculas como
carbohidratos (como manosa) en la superficie
del agresor, respectivamente. Por otro lado, la
ruta alterna se activa cuando existe una “falta
de”, nuestras células están cubiertas de ácido siálico, el cual no se encuentra en los patógenos y la
falta de este acido es reconocido y activa la ruta alterna.
Luego de una serie de reacciones todas las rutas están orientadas a la activación del componente
C3, luego de su activación se generan una serie de enzimas como las convertasas que van a activar el
resto de la cascada y donde va a predominar una respuesta pro-inflamatoria.
60 | Complemento I
Ruta clásica
Los anticuerpos reconocen, en la superficie de los
agresores, moléculas de membrana a los que se unen y
se acercan a una distancia critica a otra molécula que se
une a la porción Fc del anticuerpo,
Esta molécula que se une a los anticuerpos corresponde a
C1 que es un hexámero que tiene una porción
colagenosa y una porción globular y es esta última
porción quien reconoce dominios específicos en las
inmunoglobulinas. C1 se une a la porción Fc de las IgM y
las IgG. Las IgM circulan como un pentámero (que es
equivalente, pero no igual a un pentámero de IgG) y este
pentámero circula en una conformación planar la cual no
produce la activación del complemento, sin embargo,
cuando este pentámero produce un reconocimiento
antigénico y se une a los epitopos de las moléculas del
agresor cambia su conformación a una estructura
tridimensional (straple form) que permite el
reconocimiento y activación de C1.
Una vez reconocidos estos dominios se produce una
especia de “transducción intramolecular” que activa a
serina-proteasas que se encuentran en el interior de la
molécula, conocidas como C1r y C1s, estas son dímeros
por lo que se denotan como C1r2s2. Una vez que se activa
el complejo, C1r se autoactiva por mecanismos
desconocidos a través de proteólisis que permite además
la activación de C1s el cual expone su sitio catalítico y
permite así que este active a otros componentes del
sistema del complemento que circulan en el plasma,
específicamente el primer componente que se activa por
C1s es el componente C4, si este último no se activa no
pasará nada.
La proteína C reactiva (CRP) también puede iniciar la ruta clásica del complemento
Aunque se mencionó que la ruta clásica normalmente se activa por

anticuerpos, también tiene la capacidad de activarse en su ausencia.
Muchos agresores exponen en su membrana fosfocolina y este es
reconocido rápidamente por la proteína C reactiva que se
encuentra circulando en el plasma.
Una vez que se une la CRP este activará a C1 lo que permite la
activación de la ruta clásica por un mecanismo independiente de
anticuerpos.
61 | Complemento I
Luego de conocer al primer componente de la ruta clásica
veremos la activación completa de la ruta.
Una vez unidos los anticuerpos, se une C1 y se produce la
activación de C1s que permitirá la activación por corte
proteolítico de C4 lo que forma su fragmento pequeño C4a
y su fragmento mayor C4b
(Cabe destacar que esto ocurre muchas veces en la
membrana por choques moleculares al azar. Cuando C1
no está activado, de igual manera choca con C4, pero no
lo activa porque no tiene sus segmentos catalíticos activos
y expuestos, por lo que estos esquemas están sobre-
simplificados para permitir el entendimiento de la vía. En
realidad se están produciendo muchos fragmentos C4a y
C4b en toda la membrana del agresor.)
Ahora el fragmento C4b que pasa a la fase fluida del plasma, lo cual es peligroso porque se puede
asentar sobre membranas propias y generar en ellas la activación del complemento por lo que debe
estar regulado. Lo que ocurre es que una parte del C4b generado se une a las membranas del agresor
cercano mediante enlaces covalentes mediante grupos hidroxilo de carbohidratos y mediante grupos
amino en las proteínas. La mayor parte del C4b que no está lo suficientemente cerca para unirse a la
superficie del patógeno de manera rápida es inactivado en la fase fluida de la sangre para que no
produzca un efecto adverso.
De manera simultánea a la activación de C4 se está
produciendo la activación de C2 mediante clivaje
proteolítico producido por C1s, lo que produce los
fragmentos menor C2a y mayor C2b. El fragmento C2b
logra insertarse, gracias a su sitio proteolíticamente activo
(2b* = proteolytically active site) sobre C4b, ya que C2b no
puede insertarse en la membrana si no está C4b
previamente. Al unirse forman un complejo enzimático
conocido como C3 convertasa (formado por C4b y 2b) que
van a activar al tercer componente C3.
El complejo enzimático C3 convertasa permite la activación
de C3 y produce el fragmento pequeño C3a que
corresponde a una anafilotoxina y el fragmento mayor C3b
que es opsonizante, este fragmento se une a la membrana
mediante enlaces covalentes y la fracción que no se une
es inactivada en el plasma sanguíneo. La porción de C3b
que se asocie al complejo C3 convertasa permite la
formación del complejo C5 convertasa (C4b, 2b, 3b)
C5 convertasa permite la activación del quinto componente
mediante un clivaje proteolítico en C5a y C5b, como vimos
anteriormente C5b permite la formación del MAC que
finalmente genera un poro en la membrana y la muerte
celular.
62 | Complemento I
La ruta de las lectinas
En esta ruta participan complejos proteicos similares a la porción C1q de C1
llamadas Mannan Binding Protein (MBL) que son muy difícil de diferencias a
nivel de microscopia, pero en realidad son producto de genes distintos y
además sus porciones globulares reconocen cosas distintas.
Las MBL reconocen principalmente manosa y otros patrones de
carbohidratos que son indicadores de patógenos, una vez unidos a estos
identificadores de patógenos se produce la activación de dos enzimas muy
similares a C1r y C1s que en esta molécula corresponden a MASP-1 y
MASP-2 que producen la activación de C4 y C2 de la misma manera que lo
hizo C1s en la ruta clásica.
Las ficolinas fueron descritas más recientemente lo que haces es reconocer
acidos lipoteicoicos y n-acetilglucosamina que se encuentran
principalmente en patógenos y son reconocidos por las porciones globulares
de la ficolina
Regulación de la acción de C3
Como mencionamos anteriormente,
cuando C3 es activado este genera un
fragmento menor C3a y un fragmento
mayor C3b que se generan en grandes
cantidades porque se activan múltiples
moléculas de C3.
La molécula C3 inactiva posee un grupo
tioester inaccesible, sin embargo,
cuando C3 se activa y se separa en C3a
y C3b, es este último quien posee el
grupo tioester expuesto y esto permite
que si se encuentra cerca de la
membrana de un agente agresor C3b se
una mediante un enlace covalente a los
grupos amino de las proteínas o a los
grupos hidroxilo de los carbohidratos.
Por otro lado, una gran parte de los
fragmentos C3b quedan circulando por el
plasma de manera libre debido a que no
se generaron lo suficientemente cerca de
la membrana de una patógeno, es por
esto que en el plasma este grupo tioester
es inactivado mediante hidrolisis por lo
que se impide un daño a células propias por C3b circulante en la fase fluida. Lo mismo ocurre para C4
que es estructuralmente homologo a C3 y posee también este grupo tioester.
63 | Complemento I
C4-BP en la regulación de la ruta clásica y la ruta de las lectinas
C4-BP (C4-Binding Protein) es un
housekeeper que se une a C4 y promueve
su destrucción mediante una enzima
plasmática conocida como Factor I, por lo
que C4-BP es muy importante para la
protección de las células propias.
En la imagen vemos en (A) a la molécula
C4, luego en (B) se ve C4-BP y en (C)
vemos que C4-BP se une con siete
moléculas de C4 a la cual se une con
mucha afinidad.
En este momento el profesor hace una
introducción para la próxima clase de
Complemento II sobre la ruta alterna y
comienza a hablar sobre Louis Pillemer, sin
embargo, Valentina Pereira (a quien agradecemos el audio de la clase) decide dictatorialmente que
esto no es importante y luego de decir a la grabadora: “esto es demasiado, lean el power point” corta la
grabación.
“Profesor, estoy todo enlactado”

Maureen Chellew, 2016 (en realidad fue Benjamín Añazco mientras hacía ejercicio)
64 | Complemento I
Complemento II
Clase por: Arturo Ferreira – Transcrita por: Pablo Romero y Fran Valenzuela
Auditorio: Cancha de Pasto II – Universidad de Chile – Medicina – 4 de Octubre, 2016
Nota de los autores: En varias partes de la clase el profe se dedicó a leer el power (ASÍ QUE
BÁJENSELO Y REVÍSENLO) o bien a explicar cosas que probablemente no tienen más objetivo que
mencionarlas, como bien denotará Tomás Silva en esta transcripción, más adelante. Léanla con calma
e intenten ordenar lo importante y filtrar lo extra/random. El profe explicó todo, pero cuesta entenderlo
a mi/nuestro/vuestro parecer. Eso salu2.
(Parte haciendo una recapitulación de la clase de complemento I, no se entiende muy bien que es lo
que dice)
Todo esto culmina en funciones (está hablando de las funciones del sistema del complemento) pro
inflamatorias, opsonizantes, funciones co-estimuladoras de la respuesta inmune y funciones
destructoras de membranas biológicas básicamente. (Hablando de las funciones del sistema del
complemento)
El sistema se activa en cascada, por ruptura de enlaces peptídicos, por lo que son mecanismos
irreversibles, a diferencia de las reacciones bioquímicas convencionales, en este caso las proteínas
se cortan. Los mecanismos de reparación son esenciales para controlar la creación excesiva del
sistema, lo que pudiera provocar daño colateral a tejido propio.
Yo les mencioné en la clase anterior que en la activación del sistema del complemento se generan dos
productos muy importantes, uno es C3b y el otro es C4b. Estas moléculas inmediatamente
después de generadas tienen un periodo de tiempo muy corto, para unirse covalentemente al
patógeno sobre el cual se detectó la señal de peligro. Les recuerdo que la señal de peligro son Ig
acercadas por un antígeno. La procedencia de moléculas que son reconocidas por MBL o por ficolinas,
tales como manan (estructuras derivadas de la manosa, entre otras), Ac. Lipopentoico, y ya con estas
dos estructuras tenemos cubierto el reconocimiento de un montón de bacterias tanto Gram positivas
como Gram negativas.
También se activan por otras señales de peligro
como son la presencia de la proteína CRP, que
independientemente de los anticuerpos
reconoce a los patógenos a trasvés de fosfocolina,
lo cual permite la unión de C1 directo a la proteína
CRP en ausencia de inmunoglobulinas. Entonces
el sistema está preparado para reconocer, dado
que hay una variedad de señales de peligro.
La generación de C3b y de C4b es muy
interesante, porque una vez generado en un
tiempo muy corto, se puede unir a aquella
membrana en la cual se detectó la señal de
peligro, y esa unión es de tipo covalente, o sea
queda marcado indeleblemente por C3b y C4b, y
ya que la célula fagocítica tiene receptores para
C3b y C4b, se hace fácilmente detectable. ¿Cómo
ocurre esta marca covalente? Ocurre porque tanto
en C3 y C4 existe un grupo tioester, tanto en el
3er como en el 4to componente.
65 | Complemento II
El 3er componente está formada por dos cadenas
polipeptidicas alfa y beta, las cuales están unidas
entre sí por puentes disulfuro que no están
representados acá (en la imagen). En algún punto de
la cadena alfa, tanto en C4 como en C3, se encuentra
aquí una cisteína, que aporta un grupo sulfhidrilo, y
acá se encuentra un ácido glutámico que aporta un
grupo carboxilo. Y cada vez que un grupo carboxilo y
un grupo sulfhidrilo se encuentran a una distancia
critica, reaccionan muy rápidamente, formando una
molécula de agua, y se genera este enlace que se
conoce como enlace tioester. Tan pronto como C3 o
C4 son activadas, en el caso de C3 por una C3
convertasa, en el caso de C4 por el primer paso que
es el C1s (que es la serinoproteasa que está en C1),
cualquiera de los dos mecanismos escinde la cadena
alfa, se libera la anafilotoxina (que puede ser C3a o
C4a), y el remanente C3b o C4b, contiene este enlace
tioéster que es muy inestable, que se hace nucleofílico
(por la acción de la anafilotoxina) y es susceptible al
ataque nucleofílico, y con ello lo que lo puede atacar es el agua, la cual lo ataca, se regenera luego el
enlace tioéster y esta molécula sale al infinito y es peligrosa y tendrá que ser controlada.
Si hay en el ambiente cercano una membrana que tenga algo que pueda atacar nucleofílicamente
al enlace (como por ejemplo algún hidroxilo que esté presente en la membrana como derivado de
algún carbohidrato o del algún aminoácido), lo va a atacar y va a formar un enlace covalente, como
está indicado en la imagen, en este caso un enlace hidroxi-éster, con desprendimiento de una
molécula de agua.
También lo pueden atacar nucleofílicamente grupos amino, y las membranas biológicas tienen gran
cantidad de grupos amino. Un gran porcentaje de los aminoácidos son di-amino (tienen dos grupos
amino xdxdXDxdDDxdD), siendo uno de estos el que se involucra en el enlace peptídico, y el otro
queda libre, por lo que es susceptible de que pueda atacar al enlace tiol-éster y formarse aquí un
enlace. Les recuerdo que las moléculas C3b y C4b se generan por cientos de miles, la mayor parte
pasa a la fase fluida (ahí se hacen cargo como moléculas reguladoras) y unas pocas se insertan
covalentemente sobre la membrana, y pueden ser: opsoninas o formar parte de las convertasas.
Entonces es interesante que el sistema esté preparado para que esto ocurra. Como la activación va a
ocurrir cerca de la membrana, ya que es en ésta donde está la señal de peligro que les he
mencionado, entonces es muy probable que algunas moléculas por lo menos terminen unidas aquí
covalentemente por estos dos tipos de enlace: hidroxi-éster o amido-éster, covalentemente, muy
difíciles de disociar. Normalmente los agentes agresores no han desarrollado mecanismos para
disociar C3b y C4b, por lo que son muy peligrosas en la superficie del agente patógeno, o en la
superficie de una célula propia (que en condiciones normales no tienen la señal de peligro).
Más del 90% de C3b o C4b se unen a moléculas de agua, se hacen inactivos y allí en la fase
fluida tendrán que ser controladores.
Yo les mencionaba a ustedes que ésta interacción, solamente la del receptor de un linfocito B con un
patógeno, con un epítopo (una proteína o lo que sea), no es suficiente. Esa sola interacción va a
provocar que esta célula B sea tolerante, que no reaccione. Se requiere algo más. Y ese algo
más lo puede suplir el complemento, cuando un C3b se ha pegado covalentemente, por el mecanismo
que explicamos anteriormente, o porque se ha unido una molécula de C4b. Entonces, en la superficie
66 | Complemento II
del linfocito B existen receptores para éstas moléculas, al igual que en la superficie de macrófagos y
células dendríticas, por lo que el reconocimiento de hace de 2 maneras: uno por el epítopo
antigénico, el otro por el C3b o C4b unido covalentemente. Esta doble señal si es productiva y está
muy bien identificada con sus respectivas rutas de activación intracelular, lo que provoca la activación
de células B, que luego va a producir anticuerpos de la misma especificidad que la del receptor, pero
los va a poder exportar, pasar a fase fluida, para que viajen y encuentren al antígeno, al agresor.
Los anticuerpos no matan, sólo reconocen. Son otros los mecanismos que vienen después a
ejecutar a aquel agresor que desplegó epítopos distintos a los propios.
Porque nuestro repertorio B está preparado para reconocer lo externo. Aquellos linfocitos B y linfocitos
T que reconocen lo interno son eliminados en las primeras etapas de la ontogenia del sistema inmune.
Si ustedes van al Hospital Clínico y van a preguntar cuántos de los enfermos que hay ahí tiene
problemas del sistema inmune, se van a sorprender. Es patente que el sistema falla, frecuentemente.
Ese es el precio de estar preparado contra los agresores.
Entonces, C3 es el punto de comienzo de la ruta alterna, que es de la cual vamos a hablar, porque
ya hablamos de la ruta clásica, que tiene C1 como el detector de señal de peligro, la ruta de las
lectinas, que tiene a MDL y ficolinas como detectores de señales de peligro, y la ruta alterna, que
funciona por "default", porque les "falta algo", ya que el sistema está preparado para reconocer algo
que nosotros tenemos, pero a los agresores les falta. Ese algo es la presencia de ácido siálico.
Nuestras células están cubiertas de ácido siálico, los agresores no. Por lo tanto, el sistema se
preparó para reconocer la FALTA de ácido siálico, el cual es el mensaje que quiero transmitirles.
Es parte importante de lo que trata la clase.
Los agresores están preparados también, el parásito Trypanosoma Cruzi, que causa la enfermedad de
Chagas, tiene una transialidasa, la cual corta el ácido siálico de la célula del hospedero y se lo pega a
sí mismo, para pasar desapercibido del sistema, es un ejemplo entre varios.
C3 es el componente central de las 3 rutas, tiene una concentración muy alta (1 a 2 mg/ml en la
sangre), y se ha visto que tiene una activación basal, en la cual se convierte en una especie de C3b,
que en ingles se conoce como "decover" (?), y se generan algunos fragmentos de C3a (esto ocurre en
una proporción muy baja, 1 de cada 10000 moléculas de C3 en nuestro cuerpo está activada). Luego
vamos a ver qué consecuencias tiene eso.
Esa activación expone un sitio altamente reactivo (la generación del enlace tioéster), que le permite
unirse covalentemente a cualquier superficie que tenga grupos amino o grupos hidroxilo, y si está
suficientemente cerca. Si no ocurre, el enlace tioéster es hidrolizado y el C3b es inactivado.
Mecanismos similares ocurren con C4.
Ahora entramos a la ruta alterna. Les mencioné a este brillante médico-cirujano
dedicado a este tema, que tiene una historia trágica como les conté en la clase
anterior. Que, insisto, su mayor problema era éste... (sigue hablando de Louis
Pillemer y de cosas que contó en la clase anterior de él)
Les presento a las proteínas en la ruta alterna:
 C3, que participa en la ruta alterna como elemento central, pero también en la formación de
sus propias convertasas.
 Participa también una molécula que se conoce como B, o factor B;
 una serinoproteasa que está siempre activada y libre en el plasma, que se conoce como factor
D;
 una proteína reguladora, similar a C4pp (?), que se conoce como factor H;
67 | Complemento II
 una serinoproteasa que se conoce como factor I, que requiere de la acción "cofactorial" del
factor H;
 y la properdina, que es un tetrámero de 56.000 unidades. La properdina que Pillemer estimó
que era central y que sin ella la ruta alterna no se activaba, pero hoy se sabe que se activa y es
un regulador positivo que prolonga la vía de las convertasas que se generan durante la ruta
alterna, pero no es esencial.
Quizás ahí Pillemer se equivocó un poco en el énfasis, pero en lo esencial él lo describió todo, éstas
moléculas fueron todas purificadas por sus estudiantes y se demostró que Pillemer tenía razón, que el
sistema se puede activar en ausencia total de anticuerpos. La característica molecular de cada una de
éstas está acá en el power (filo).
En condiciones normales una fracción pequeña, 1 de cada 10.000 moléculas de C3 están con su
enlace tiol-éster espontáneamente activado. Eso se conoce en inglés como C3 "water", porque tiene
los enlaces tiol-éster hidrolizados, activos. Y en esas condiciones, ese C3 que no ha vertido al C3a,
por lo que no es un C3b verdadero, sino que un C3 simple, llamándose C3 water. Éste C3 puede unir
al factor B, que se encuentra libre en el plasma y es muy similar a C2, y forma un complemente, que
sería C3-agua/B, y el factor B en estas condiciones, y sólo en estas condiciones, es susceptible a ser
activado por D, que es esa serinoproteasa que está presente en el plasma, que es similar a C1s.
Esto activa al factor B, (que es similar a C2), y obtenemos entonces lo que es C3aguaBb. Éste
C3aguaBb se conoce como C3 convertasa de la ruta alterna, que puede actuar a través de Bb
(enzima similar a C2b) puede actuar sobre el resto de C3 (esos 2 mg que circulan, que es una
cantidad enorme), escindir la cadena alfa y generar un C3b verdadero, con su enlace tiol-éster
activado. Aquí ese C3b se une a cualquier célula, esto ocurre en todo momento, en todos ustedes. Ese
C3b se une a toda membrana que tenga grupos hidroxilo o amino, sin importar si son propias o
extrañas. Esto ocurre normalmente, si no ocurriera tenemos patologías severas.
Profe ahí no entiendo qué paso con el otro C3 que se unió a.… porque ahí se forma iC3Bb y se le une
otro C3 (mostrando la imagen), ¿y qué pasa entonces con ese otro C3 que se une?
R: El iC3Bb funciona como convertasa para un C3 libre, generando C3b y C3a. Esto ocurre muchas
veces, pero de tal manera que es una pequeña fracción del C3 que se logra activar, y esa pequeña
fracción que se activa se une a cualquier membrana.
68 | Complemento II
Allí viene la decisión seria, de ver si esto continúa o no continúa. Si la superficie carece de ácido
siálico, ese C3 que está unido puede unir de nuevo al factor B, y éste va a ser de nuevo
activado por D, y se va a generar este complejo que es el C3b-Bb, que es una C3 convertasa de la
ruta alterna unida a una membrana, a diferencia de la otra que está en fase fluida. Ésta está unida
covalentemente a membrana, y la enzima que va a activar al C3 que sigue en fase fluida va a ser Bb, y
ahí se va a formar más C3b, éstas convertasas van a estar estabilizadas por la properdina, que es una
molécula que se une a la convertasa e impide que se disocie, porque si se disocia el factor B de esta
convertasa pierde su actividad. Entonces la properdina aumenta la estabilidad.
Esto puede actuar sobre el C3, generando C3b, muchos que pueden ser opsoninas, o bien
pueden volver en un feedback negativo, a formar más C3 convertasa e incluso a formar C5
convertasa. La C5 convertasa en esta ruta se forma porque a esta convertasa (la de C3) se le agrega
una molécula más de C3, y se forma un C3b(2Bb), lo que cambia la especificidad de esta enzima que
originalmente actuaba sobre C3, ahora actúa sobre el 5to componente, que circula pre-asociado con
C6-C7-C8-C9, en condiciones hidrofílicas, cambia a anfipático, despliega dominios hidrofóbicos que le
permiten insertarse violentamente sobre cualquier membrana, y en particular sobre la membrana en la
cual se está realizando la activación.
Esto es un poquito complejo, pero tenemos una C3 convertasa en la cual participa C3b, y una
molécula más que se agrega, podría generar una C5 convertasa. Aparte de que se agregan
fragmentos opsonizantes, se genera mucho C3a que tiene funciones pro inflamatorias, en el sitio en
donde está ocurriendo la lesión.
Yo les recomiendo aquí recurrir a un texto como el Janeway que es bien explícito en este tema.
¿Profe, acá el factor B sólo se une si no está el ácido siálico?

R: No, la idea es que esta convertasa va a permanecer como tal sólo si no hay ácido siálico. Si hay
ácido siálico esta convertasa se va a disociar porque hay mecanismos que lo permiten. Lo vamos a ver
luego.
69 | Complemento II
Siempre hay gente que hace contribuciones gigantescas, en este caso él es
Manfred Mayer, él era un biólogo, doctorado, que dedicó su vida al estudio
principalmente de la fase terminal, y que yo creo sin él no sabríamos poco de
cómo ocurre esta fase terminal. Él descubrió que en la fase terminal participan
el 5to, 6to, 7mo, 8vo y 9no componente, además de una proteína
reguladora que de alguna manera inhibe la generación de ésto, la controla,
que se conoce como proteína S.
C5 está formado por dos cadenas unidas por puentes disulfuro, C6 una cadena,
al igual que C7. C8 tiene 3 cadenas polipeptídicas, pero en realidad son 2 componentes: un C8 que es
sintetizado como una cadena continua alfa-gama que es después escindido en dos cadenas que
quedan unidas por puentes disulfuro, y un C8beta, ambas cadenas son producidas por 2 genes
distintos, por lo que hay patologías en que puede haber deficiencia de una sola de esas cadenas. Se le
sigue llamando C8, aun cuando esté formado por 2 genes distintos, para evitar confusiones. Es como
lo que pasa con C1, que está formado por 3 cadenas: A, B y C, cada una de ellas codificada por un
gen distinto.
Entonces si yo tomo mi sangre, y purifico C9. Me encuentro con que mi C9 espontáneamente en
solución fisiológica se va a conformar como un túbulo como el de la foto (encerrado en azul). C9
es una proteína globular, que, en solución fisiológica, liberado de la tutela de C8-C7-C6-C5, se
desenrolla y expone dominios hidrofóbicos en los aminoácidos terminales, formando un túbulo.
Si ahora tomo mis glóbulos rojos, los lavo muy bien y los pongo en un tubo de ensayo, tomo una gotita
de la solución que contiene mi C9, lo que va a pasar es que mis glóbulos rojos van a ser lisados
mientras los estoy mirando, y si los examino al microscopio electrónico veré que están ametrallados
por miles de orificios. Mis glóbulos rojos con mi C9. Esto no ocurre fisiológicamente porque C9 está
tutelado por las otras moléculas para que esto no ocurra, a menos que esté la necesidad de que si
pase, necesidad que estará determinada por la presencia de señales de peligro, que activan la ruta
hasta la generación de una C5 convertasa.
Si ustedes miran la estructura de C9 al microscopio pueden ver el túbulo como se los describí. Aquí
está (VER IMAGEN DE LA PAG SIGUIENTE). Como tiene dominios hidrofóbicos, interactúan uno con
otro (como se ve en círculo verde en imagen de la pág. siguiente)
¿Qué ocurre en la realidad?
Ocurre lo que aparece en la imagen de abajo. Imagínense una membrana en la cual hay C5
convertasa de la ruta clásica (es C4b2p3b) o una C5 convertasa de la ruta alterna (que es C3b(2Bb) ),
entonces hay una enzima ahí que puede ser C2b en el caso de la clásica o Bb en el caso de la alterna
que va a escindir al 5to componente, en su cadena alfa (tiene 2 cadenas al igual que C3), se libera
C5a, y se produce un cambio espectacular aquí, en que esto cuelga de la convertasa, y
alrededor de este pilar que está formado por C5b y C8, un pilar molecular, se genera una
estructura muy similar acá, y culmina con esto, y los dominios hidrofóbicos acá. (Indica distintas partes
de la imagen) (sinceramente no cacho exactamente que partes específicas está delimitando, pero está
haciendo una explicación basándose en las imágenes encerradas en rojo)
Esto cuelga de una C5 convertasa que está unida a la membrana del agresor. Una vez que esto se
estructura completamente esto gira en 180° y se inserta violentamente en la membrana, por miles. Si
yo miro esto al microscopio electrónico, en sentido vertical, veo el pilar, el lumen, y la estructura. Si yo
lo miro en este otro sentido (que no se cual es) veo el lumen, las unidades que se mueven y el pilar al
fondo. Y si lo miro así, veo la estructura, esta lengüeta que protruye hacia el lado, el pilar, y el orificio
de al medio. Este es el trabajo de rofelmaiyer (?¿?¿?¿?¿), todas estas fotografías son tomadas por
microscopio electrónico, son espectaculares.
70 | Complemento II
Profe no entendí muy bien lo de C5b8...
R: Bueno, lo que ocurre, es que existiendo una... recuerden que C5, 6, 7, 8 y 9 circulan en el plasma
en una nebulosa, "preasociados". Si ustedes intentan buscar C7 lo van a encontrar pegado a otras
moléculas. No covalentemente, pero unidos. Es como si estuvieran preparados, pre-asociados por si
algo ocurre, pa estar listos y no tener que encontrarse una vez que ocurre el problema. Entonces lo
que ocurre es que va a haber una convertasa de C5 pegada a la membrana del agresor, y ahí se va a
unir el 5to componente, pero lleva asociado a todo el resto, C6, C7, C8, C9. Se activa el 5to
componente y por un mecanismo no bien delineado esa activación hace que este complejo cambie de
hidrofílico a anfipático, gire y se inserte en la membrana donde se hizo el reconocimiento y la
activación del 5to componente.
Esto se conoce como MAC (membrane-attack complex).
Esto () se conoce como Poli C9, que es un truco de laboratorio

muy informativo, que si yo lo tomo y lo miro voy a ver una de estas
estructuras, que son las mismas de arriba, pero a mayor amplitud,
y ustedes pueden encontrar 17 unidades de C9. Esto es, como les
dije, un truco de laboratorio, fisiológico, donde el C9 está liberado
de la actividad controladora, reguladora, de C5, C6, C7 y C8. Si
este fuese el MAC, o sea si yo me paro aquí en el medio y miro
voy a ver sólo C9, pero si fuese éste el MAC, yo vería esto mismo,
pero con una estructura enorme que corresponde al pilar formado
por C5, C6, C7 y C8, que es el que lo une a la convertasa.
71 | Complemento II
Este esquema ( ) es la concepción artística
del MAC, se ven las convertasas, se ve como
ya dio vuelta y se insertó. Ustedes ven que
aquí participa el 5to componente, C8b,
C8alfa-gamma, C6, C7 y C9. Este es un
forado enorme de los cuales se insertan
miles en la membrana que ha sido atacada. Y
esa célula tiene un problema gravísimo.
Aparte de un tema estructural, ya que los
complejos desorganizan la membrana
biológica, esas células tienen que
comenzar a bombear para mantener sus
condiciones osmóticas, gasta sus
moléculas de alta energía rápidamente.
Pierde la batalla y el agua entra por
torrentes y revienta. Idealmente esa célula
tiene que ser un patógeno, aunque estos
también están preparados para defenderse
de esto.
Los mecanismos que concentran la acción del MAC sobre las membranas ajenas-extrañas-de
agentes patógenos y no sobre membranas propias-vecinas-inocentes, son:
 Los anticuerpos, al detectar y ser acercados son reconocidos por C1, C1 globulares que
activan a la convertasa.
 La proteína C reactiva, que puede prescindir de los anticuerpos, reconoce fosfocolina
expuesta sólo sobre algunos patógenos, y ese CRP (C-Reactive Protein) puede unir
directamente las porciones globulares de C1 y activar también a la serinoproteasa. La ausencia
de ácido siálico, activa la ruta alterna.
 Los virus, por ejemplo, hacen que se escondan las moléculas de histocompatibilidad y que
disminuya la presentación antigénica. El virus herpes y otros son maestros en hacer esto.
Queda en el interior de la célula y pasa desapercibido para el sistema, porque no hay
presentación antigénica. Pero para esa estrategia viral, el hospedero tiene que ponerse a la
altura de las circunstancias so pena de desaparecer. ¿Le conviene, hablando teleológicamente
al virus que el hospedero desaparezca? No, no le conviene, porque hospedero desaparecido
es agresor desaparecido.
Entonces esto se va a dar como una conversación didáctica,
en que el hospedero aprende, por ejemplo, con las células
NK, que son células que patrullan el sistema y a diferencia de
los linfocitos T citotóxico que buscan péptidos virales
presentados por MHC que si los descubren destruye a esas
células, las células NK buscan células que no expresen
moléculas de histocompatibilidad. Y cuando lo encuentran la
destruye por sospecha. Acá la célula NK no tiene ningún
indicio de que hay un patógeno, ninguno, que es lo que
hacen los MHC. Así es como la célula NK reconoce mediante
los receptores que han estudiado en el curso, se une y mata por sospecha.
Aquí el sistema descubre que el patógeno no tiene ácido siálico, y al no tenerlo genera una serie de
convertasas por la vía alterna y lo destruye a través de este mecanismo.
72 | Complemento II
¿Profe, la proteína C reactiva no es la misma que la C3 y esas cosas?
R: No, la proteína C reactiva es una proteína codificada por genes totalmente distintos, es una
peripraxina (?), que tiene la capacidad de unirse a fosfocolina en la superficie de algunos patógenos, y
al unirse cambia su estructura y se hace reconocible por C1. Y se activa la cascada independiente de
anticuerpo.
 Moléculas depuradoras que actúan en fase fluida y sobre células propias. (creo que está
leyendo el power)
 Ubicación de convertasas de C3 y C5 próximas al sitio donde se ubicó la señal de
peligro. Y esto lo determina fundamentalmente el enlace tioéster, que tiene una vida media
muy corta, por tanto, o se une a la membrana o pasa a fase fluida y se pierde la oportunidad.
 El MAC se estructura próximo a donde se genera la C5 convertasa. Como está la C5
convertasa próxima a donde se generó la señal de peligro y todo ocurre en ese entorno, pero
ocurre todo a la vez en cientos y miles de lugares en la superficie del patógeno.
Algunos conceptos genéricos, por ejemplo, el C2, el factor B y C4 mapean en el centro de los MHC.
No son cualquier molécula, sino que aquellas que forman C4, B y C2 participan de la formación de las
convertasas de la vía clásica, de las lectinas y de la vía alterna. B es fundamental en la vía alterna.
Entonces están estos genes, en un complejo genético, en el centro de los MHC. Nosotros
contribuimos, a mí me tocó trabajar en esto hace algunos años atrás, cuando estaba en el centro
médico de la Universidad de Nueva York, en la facultad de Medicina, haciendo mi doctorado y tuvimos
el privilegio de estar en el lugar preciso en el momento preciso y con la gente precisa para mapear el
4to componente del complemento en el centro del complejo del MHC 2 del ratón, y otro grupo luego se
nos adelantó e hizo lo mismo en humano.
C3 sin embargo se encuentra fuera del MHC, parece que fue tolerable que saliera fuera. Y en
humanos incluso se fue al cromosoma 19, les recuerdo que la ¿? está en el 6, lo cual es permisible
parece. En mi tesis yo especulo que al parecer los otros genes tiene que estar ligados, no hay
posibilidad que salgan cuando se forma el complejo sinaptolémico en la primera división meiótica. Ahí
pueden ocurrir muchas cosas, intercambio genético entre cromosomas homólogos paterno y materno,
pueden ocurrir muchas cosas. Los cromosomas que se separan después de la anafase son distintos
de los que se formaron junto con el complejo sinaptolémico. Entonces algo ocurrió, C3 tiende a salir,
incluso a otro cromosoma en humanos, y en ratón también sale del complejo genético del MHC, pero
queda cercano. Lo otro es que los límites del complejo genético del MHC los pusimos nosotros, pero
de repente uno empieza a dudar, a lo mejor se extiende mucho más allá, todo esto es relativo.
C4bc, H, receptor de ... (está leyendo el power...)
Son todos cofactores de Y, para que Y actúe
necesita de estos cofactores. En fase fluida,
como H, o unidos a membrana, por ejemplo, en
el caso de DAF. Todas estas proteínas
reguladoras están ligadas en el complejo RCA en
el cromosoma 1 humano. Y C8 tiene la
particularidad de ser un C8alfagamma, está en el
cromosoma 1 humano y C8beta en el
cromosoma 9. C8alfagamma está unido
covalentemente.
73 | Complemento II
Tomi Silva: Profe, ¿cuál es la importancia de esta diapositiva? (la pregunta que muchos se hacían)
R: La importancia de esta diapositiva es ilustrarles a ustedes sobre la genética de las distintas
moléculas, nada más.
El sistema tiene defectos los cuales están vastamente subdiagnosticados. Tenemos mucha
información sobre el sistema del complemento, pero el diagnóstico de los defectos es muy bajo. Hoy
día ustedes van a pedir probablemente, si sospechan una inmunodeficiencia, que le midan el 3er
componente del complemento al paciente, que le midan la ruta clásica, a veces van a pedir que le
midan la ruta alterna o algunas proteínas reguladoras. Todavía esto está recién empezando. En los
países desarrollados el monitoreo es prácticamente completo, pero acá estamos recién comenzando.
El análisis del complemento en la clínica está restringido a casos en que el estado de salud del
paciente llama la atención, dado que hay una persistencia de infecciones severas de las cuales el
paciente no se recupera. Un diagnóstico temprano de una deficiencia en el sistema del complemento
puede disminuir el riesgo de adquirir infecciones severas durante la infancia, mediante el uso de
tratamientos profilácticos. Hay deficiencias que pueden implicar a todos los componentes.
En la ruta clásica estas deficiencias se asocian a una incidencia aumentada de lupus eritematoso
sistémico, en que hay problemas con C1, C2 y otras enfermedades del complejo inmune.
Hay deficiencia severa de la ruta de las lectinas, que se asocia con enfermedades recurrentes en
niños.
Hay deficiencias de la ruta alterna y la ruta final, que están asociadas principalmente con infecciones
piogénicas complejas, frecuentemente por especies de Neisseria.
La deficiencia de C3 yo diría que es una de las más dramáticas. Conlleva una falla total del sistema de
C3, no puede vivir en condiciones normales, tiene que vivir en una burbuja. Hay casos dramáticos
reportados en países
desarrollados en donde el
individuo puede llegar a la vida
adulta, pero sin exponerse al
medio externo. Son
intelectualmente,
fisiológicamente, físicamente
normales, salvo que tienen una
deficiencia en el sistema del
complemento.
La deficiencia puede ser total,
como se las he descrito, pero
también puede haber variaciones
en las que hay niveles variables
pero muy disminuidos, y ustedes
se imaginan que esta persona va
a ser susceptible a una variedad
de enfermedades piogénicas,
infecciones principalmente. Va a
tener problemas con su complejo inmune, problemas con la opsonización, problemas con la
eliminación de bacterias, en fin, eso todo es predecible. C3 está en el centro (del mecanismo) y se
bloquea todo prácticamente.
74 | Complemento II
Cuando ocurre una deficiencia de C4, por ejemplo, puede funcionar la vía alterna, que no necesita de
C4 ni de C2, pero C3 está en el centro y su deficiencia va a ser ciertamente la más severa.
Las personas con deficiencias en el sistema del complemento pueden sufrir de problemas renales,
como glomerulonefritis, y una serie de otros problemas como síndrome hemolítico urémico, por
deficiencia del factor H y factor I. Hace poco salieron 2 papers en Science sobre la degradación
macular en personas con edad avanzada, lo que se asoció a una deficiencia del factor H, que es
importante en la función de I. Esto genera de alguna manera un tema que puede tener consecuencias
autoinmunes y dañar la vista.
Otra complicación puede ser Edema Angiohereditario, que es una enfermedad que afecta a las
mujeres, aunque también se da en otras especies de mamíferos, y se caracteriza por edema en las
manos, en el torso, en la cara. Es un edema frío, se acumula líquido. Y el problema se genera cuando
se comienza a acumular en las vías respiratorias. Cuando se acumula en las vías respiratorias se
puede provocar asfixia. Esto se produce porque en las mujeres hay una deficiencia en la producción
de testosterona. Todos producimos testosterona, los hombres más que las mujeres claramente, pero si
no se produce testosterona, el gen de una proteína que regula el sistema del complemento no se
activa, y no se produce la proteína, y se provoca ésto por falta de inactivación del sistema.
(el profe ahora explica que esta materia de patologías asociadas no le pidieron que la mostrara en la
clase, pero aprovechó de pasarla porque le quedaban algunos minutos)
El inhibidor de C1 de alguna manera es una molécula que se une al C1 del complemento y desplaza a
las enzimas C1r y C1s. Eso ocurre normalmente. Al desplazar a C1r y C1s, esto queda inactivo y no se
puede activar el sistema. Se sospecha que también puede inactivar a la vía de las lectinas, pero eso
aún está en estudio. El inhibidor de C1 actúa como una molécula suicida porque se une
covalentemente y saca a las otras moléculas. Lo que inactiva el sistema. Entonces cuando se produce
este problema, el edema angioneurótico hereditario, por una deficiencia en el inhibidor de C1. El
problema está en que cuando afecta el peritoneo, se produce inflamación, y lo que ocurre es que ese
abdomen agudo sumado al dolor, muchas veces se sospecha como peritonitis o apendicitis y se abre.
Y cuando se abre y se ha abierto muchas veces, se encuentra un apéndice normal y un abdomen
aséptico, por lo que se tiene que cerrar rápidamente, porque el problema es otro. Hay ataques
recurrentes en la piel, laringe, intestino, edema
en el tracto gastrointestinal, disuria, vómito y a
veces diarrea.
Los ataques duran unas horas y alivian
espontáneamente en 1 o 2 días. Es infrecuente
en edades muy tempranas, pero ocurre
exacerbación durante la adolescencia y puede
continuar durante toda la vida.
Hay un medicamento que puede reemplazar al inhibidor de C1, está recientemente aprobado. Pero
también se usan andrógenos anabólicos. La testosterona era el tratamiento de elección, con ella el
tema se aliviaba rápidamente. Pero la testosterona tiene efectos secundarios como el hirsutismo, y
como estos tratamientos son de por vida se idearon tratamientos substitutos de testosterona. Y uno de
ellos se creó en la Universidad de Nueva York. Tuve la suerte de conocer a quien sacó la patente del
producto que se conoce como Danazol, Michael Frank, producto que todavía se vende, es muy eficaz
y tiene efectos colaterales mínimos. Esa patente hizo millonaria a la Universidad de Nueva York. Los
beneficios de la patente son transversales y fueron principalmente a parar a la universidad.
Aún tengo unos minutos, con esto termino.
75 | Complemento II
Factor H. Alguien me
preguntó cómo es esto del
ácido siálico, bueno, si
una célula tiene ácido
siálico en su estructura
como se indica acá con el
nombre de polianión, y se
le une C3b esa célula
propia está en peligro,
pero como tiene ácido
siálico se forma una nueva
estructura de la unión de
C3b y ácido siálico que es
reconocida por el Factor
H, una proteína circulante
en el plasma. Si no hay
ácido siálico, el factor no
reconoce, pero si hay
ácido siálico, reconoce,
como ocurre en las células
propias. Si por otro lado ya
hubiese estructurada una C3 convertasa el ácido siálico reconoce igual, pero tiene mucha más afinidad
por C3b que la que tiene Bb o C3d, e inactiva la convertasa. Esto es lo que ocurre en las células
propias.
Cuando eso ocurre, esta estructura entre el C3b y el factor H es reconocida por el factor I, que es una
enzima que le corta varios enlaces peptídicos a C3b y lo inactiva, con lo que pasa el peligro. Eso es lo
que pasa en nuestras células, donde se está depositando normalmente C3b, no tiene ningún destino
porque es degradado porque ésta molécula lo permite. Si esta molécula no está presente se va a unir
C3b en cantidades muy importantes y se va a activar luego la convertasa y esto va a ser destruido. Es
el ácido siálico el que nos protege porque proporciona la estructura molecular adecuada para que se
una el factor H que es el cofactor de esta enzima que permite la destrucción del C3b.
Si yo tomo mis glóbulos rojos y los meto junto con mi suero, no pasa nada. Si ahora tomo mis glóbulos
rojos y los trato con una enzima que remueve el ácido siálico (neuraminidasa), mis glóbulos rojos
quedan pelados de ácido siálico, y por tanto si les agrego una gota de mi suero o el de cualquiera de
ustedes y a mi vista de destruyen. Los patógenos no tienen ácido siálico normalmente. Algunos han
aprendido la lección, como el tripanosoma, y tienen enzimas que permiten pescar el ácido siálico de
las células y pegárselos a ellos mismos.
(Ahora se dedica a leer una diapo de resumen, la cual voy a copipeistear acá abajo)
Síntesis sobre el Sistema del Complemento
 En los mamíferos, está compuesto de 40 proteínas plasmáticas unidas a
membranas. Es brazo efector esencial de la inmunidad innata y la vincula con la adaptativa.
 Cuenta con tres módulos macromoleculares de reconocimiento
estructuralmente relacionados, que interactúan directamente con una gran variedad
de ‘señales de peligro’ sobre las membranas de los agresores: MBL y Ficolinas, en la ruta de
las lectinas; C1 en la ruta clásica y, en la ruta alterna, es activado por “default”, sobre
cualquier patógena incapaz de control activación (i.e. ausencia de reguladoras proteínas o
superficie incapaz para unirse eficientemente a proteínas reguladoras solubles).
76 | Complemento II
 Se activa cuando detecta señales de peligro: En la clásica, las cabezas globulares de C1
reconocen dominios CH2 (IgG) o CH3 (IgM) en regiones Fc de Igs agregadas por el Ag. C1q
reconoce también directamente ciertos PAMPS o células apoptóticas. En la ruta de
las lectinas, Ficolinas o MBL reconocen estructuras de tipo manan o ácido lipoteicoico, o
moléculas relacionadas, sobre una gran variedad de agresores. Como consecuencia,
se autoactivarán las respectivas serino proteasas, las cuales activarán a C4, un paso esencial
previo a la generación de C3 y C5 convertasas
 C4b y C3b activados se depositan covalentemente sobre las membranas reconocidas y, como
tales, constituirán potentes opsoninas o participarán en convertasas unidas a la célula.
 La convertasa de C5 mediará la generación del MAC
 En breve: Durante la activación del sistema del Complemento se generan importantes
productos: Proinflamatorios (C3a, C4a and C5a), opsonizantes (C3b,
C4B), inmunoestimuladores de células B y T (C3d, C4d) and destructores de membranas
biológicas (C5b-9). Fallas en cualquiera de ellos, genera una variedad de patologías.
Con esto termino, les recuerdo que estamos protegidos por una variedad de sistemas celulares y
moleculares en que le complemento juega un papel muy importante. Un patógeno va a ser susceptible
al ataque, y ustedes como ejercicio van a decir esto, ya que van a ver que todo esto es predecible
(mostrando esquema) y yo creo que ahora lo van a comprender bastante bien si lo miran con cuidado.
Acá hay una barrera de proteínas reguladoras, factor H, factor I, C4 binding-protein y otras moléculas
que impiden que el ataque sea efectivo sobre la célula blanco. Pero si salen se va a generar el ataque
y va a culminar con todas las secuencias que están indicadas acá.
Eso es jóvenes, que les vaya muy bien. (GRAX SALU2)
“Muchachos, la contienda es desigual, pero ¡ánimo y valor! Hasta el presente

ningún buque chileno ha arriado jamás su bandera; espero pues, que no sea
esta la ocasión de hacerlo. Por mi parte yo os aseguro que mientras yo viva tal
cosa no sucederá, y después que yo falte, quedan mis oficiales, que sabrán
cumplir con su deber.
¡Viva Chile!”
-Maureen Chellew, Combate Naval de Iquique, 1879
77 | Complemento II
Clase de Grupo: Respuesta Inmune Celular
Clase por: Mercedes López – Transcrita por: Valentina Pereira
Auditorio: Sala muy chica – Universidad de Chile – Medicina – 7 de Octubre, 2016
En la inmunidad humoral, los linfocitos B reconocen

antígenos muy variados (proteína, lípido, carbohidrato),
pero que no requieren que sean presentados por MHC.
Por otra parte, los linfocitos T reconocen antígenos solo en el
contexto del MHC y los antígenos son siempre proteicos;
las proteínas son procesadas y los péptidos resultantes son
acoplados a MHC para la previa presentación de antígenos.
Entonces, existen dos tipos de linfocitos T; linfocitos T
CD4+ o linfocitos T CD8+.
Las células, para los inmunólogos, pueden ser
caracterizadas por el citómetro de flujo. Esta máquina es
un artefacto donde las células son pasadas una por una y
son definidas por las moléculas que se encuentran en su
superficie.
El CD3 es el marcador de linaje de linfocitos (esto
únicamente dice que lo que estoy viendo el citómetro es un
linfocito). Además del CD3, los linfocitos T CD4 expresan CD4, y los linfocitos T CD8, expresan
CD8.
Los dos tipos de linfocitos difieren en la forma de reconocer, en la función efectora y en la
estrategia general que montan para eliminar un patógeno:
 Linfocitos T CD8; citotóxicos. Tienen función de hacer citotoxicidad o eliminar a las células
infectadas a través de apoptosis. Reconocen MHC clase I.
 Linfocitos T CD4; helper. Amplifica la respuesta inmune y la direcciona. Reconocen MHC
clase II.
Las células presentadoras de antígenos profesionales presentan tanto MHCI como MHC II. Si se
tiene una bacteria que es fagocitada por la célula presentadora de antígeno profesional, esta es
descuartizada en sus diferentes péptidos y, a su vez, estos son presentados tanto en MHC I como
en MHC II. ¿Cómo reconoce el linfocito T? ¿Cómo se produce la unión entre el linfocito T y la
presentadora de antígenos? Eso es lo que veremos a continuación.
Sinapsis Inmunológica
La unión entre la célula presentadora de antígenos y el linfocito T se
conoce como sinapsis inmunológica, y es una unión que ocupa más o
menos el 40% de la superficie del linfocito, es decir, cuando un linfocito
se une a una célula presentadora de antígenos compromete al menos el
40% de su membrana, entonces, la unión es más compleja de lo que
podríamos pensar. En el centro de la sinapsis inmunológica se encuentra
el complejo que reconoce los antígenos, es decir, la unión entre el TCR
(receptor del linfocito T) y la MHC que está presentando el péptido. En
otros términos, esta unión entre el linfocito T y la presentadora de
antígenos no es posible si el linfocito no reconoce el complejo péptido-
MHC que le corresponde.
78 | Clase de Grupo: Activación de la Respuesta Inmune Efectora Celular

Recordando, el TCR presenta una cadena alfa y una cadena beta. Esta estructura no es capaz de
transducir la señal por si sola, sino que requiere de otra molécula para activar el linfocito T; el CD3.
En conjunto la cadena alfa-beta más el CD3 se conoce como complejo TCR. La molécula alfabeta
es capaz de reconocer el complejo péptido-MHC, lo que se conoce como “Lo ajeno (péptido) en el
contexto de lo propio (MHC)”.
En resumen: La célula T reconoce lo ajeno en el contexto de lo propio.
Además de este complejo, la célula T requiere de otras moléculas. Se requiere
fundamentalmente un grupo de moléculas que se llaman moléculas
coestimulatorias. Una vez que el linfocito T reconoce el complejo péptido-
MHC empiezan a ser necesarias para la “correcta educación del linfocito” otras
moléculas, las cuales se expresan en una célula presentadora de antígeno
solamente en relación a la inflamación. Esta segunda señal sirve para que el
linfocito T se active únicamente cuando el complejo péptido-MHC
provenga de un sitio de inflamación y no de un tejido propio, dicho de otra
manera, impide que el linfocito monte respuesta frente a lo propio no
dañado. Por último, se requiere un tercer grupo de moléculas para poder
consolidar la sinapsis inmunológica; moléculas de adhesión que permiten
dar estabilidad al complejo, lo que propicia que ambas células (Linfocito T y
presentadora de antígenos) interactúen el tiempo suficiente para que el
linfocito T se active.
Resumiendo, una sinapsis inmunológica se encuentra compuesta por 3

tipos de moléculas:
 Interacción entre el TCR y el complejo péptido-MHC que reconoce
 Interacción de moléculas coestimulatorias expresada en la
superficie de la célula presentadora de antígenos que reconocen
ligandos en el linfocito T
 Una serie de moléculas de adhesión que permite que esta sinapsis
se mantenga el tiempo suficiente para que el linfocito T se active
Ahora, si vamos a la primera interacción (cadena alfa, beta y CD3

+ complejo péptido-MHC), nos vamos a dar cuenta que además
son necesarias otras dos moléculas para poder iniciar la cascada
de señalización; CD4 y CD8, conocidos como correceptores o
marcadores de linaje. Para que un complejo tenga la
conformación característica, la molécula CD4 en el linfocito T
helper tiene que unirse al MHC correspondiente; CD4 se une y
reconoce ÚNICAMENTE al dominio beta2 de la cadena beta
del complejo MHC II. En contraparte, en el linfocito T citotóxico
la molécula CD8 se une y reconoce ÚNICAMENTE al dominio
alfa3 de la cadena alfa del complejo MHC I. Esto se conoce con
el nombre de restricción MHC y tiene como función estabilizar
aún más la sinapsis inmunológica. Lo interesante de esto es que
está relacionado con la tipo de antígeno que presenta cada uno
de los MHC; si el MHC I presentaba antígenos que provenían del
citosol, se deduce que los linfocitos T CD8 reconocen antígenos que provienen del citosol (como
virus), mientras que si el MHC II presentaba antígenos que provenían del extracelular, los linfocitos
TCD4 reconocen antígenos que provienen del extracelular (como bacterias).

Presentación de Antígenos
Las células presentadoras de antígenos (CPA) profesionales se encuentran, en general, en los tejidos
y mucosas censando el la presencia de patógenos. Cuando llega un patógeno y genera inlamación las
CPA van a migrar hacia el linfonodo vía linfática para ir activar a los linfocitos T. Todas las células de
nuestro organismo son CPA (excepto el glóbulo rojo) ya que todas expresan MHC I. Sin embargo, las
CPA profesionales no solo tienen MHC I, sino que expresan también MHC clase II. Dentro de este
grupo únicamente tenemos tres tipos celulares; las células dendríticas (CD), el macrófago y el linfocito
B, con características y ubicaciones distintas.
 Los linfocitos B se encuentran en el linfonodo, por lo que la presntación de antígenos de los
linfocitos B a los T solo se hacen en el linfonodo.
 Los macrófagos se encuentran en los tejidos fundamentalmente, por lo que presentan
antígenos al linfocito T en los tejidos.
 La célula dendrítica tiene dos estados; un estado que está en los tejidos y otro en el
linfonodo. Sin embargo, esta no es capaz de presentar antígenos en los tejidos ya que no está
preparada.
o Estado en el tejido: bajos niveles de moléculas coestimulatorias, CCR7 o MHC clase I
o II. Altos niveles de PRR y alta capacidad de fagocitosis (realiza macrocitosis,
captación de macromoléculas, etc.)
o A medida que la CD migra al linfonodo, adquiere su segundo estado:
 Aumenta la expresión de un receptor de quimioquinas denominado CCR7. Es
decir, cuando está en el tejido tiene bajos niveles de CCR7 y cuando empieza a
migrar al linfonodo aumentan los niveles de CCR7. Esto se debe a que en el
linfonodo se encuentra el ligando para este receptor.
 Aumenta la expresión de MHC clase I y II.
 Aumenta los niveles de moléculas coestimulatorias

Las únicas CPA capaces de activar un linfocito T virgen son
las CD, debido a que se encuentra en el lugar adecuado, en
el momento adecuado y expresa las moléculas necesarias.
Más aún, las CD son capaces de censar lo que esta pasando
en el tejido y traducir esta información a un lenguaje que el
linfocito T comprenda. Y el linfocito T comprende
fundamentalmente 3 tipos de señales:
 Señal principal; antígeno.
 Las moléculas coestimulatorias
 Citoquinas; proteínas de bajo peso molécula, son
solubles y que sirven para dar un mensaje de un
linfocito a otro (Según la profe, son como los wasap;
las citoquinas son mensajes que envía una célula a
otra para que esa “otra” haga cosas. Hay miles de citoquinas y cada una de esas tiene un
mensaje en particular).
Luego de esto, el linfocito se va a activar y programar
con un programa determinado por el antígeno en
particular, dicho de otra manera, el programa es
específico para el patógeno (para un virus hay un
programa, para un parásito hay otro programa muy
diferente, para una bacteria hay otro y así
sucesivamente).
En este curso, lo único que se nos enseñará acerca de
moléculas coestimulatorias van a ser dos;
 B7 o CD86: Es expresada cuando una CD toma
contacto con la inflamación en la superficie tisular, es decir, la inflamación tisular lleva a la CD a
aumentar la expresión de B7. En la superficie de los linfocitos T B7 es reconocido por un
ligando denominado CD28.
 Interleuquina 2 o IL-2 (de la cual se habla más adelante).
Activación de Linfocitos T
Cuando finalmente el linfocito T se activa
en presencia de las tres señales
necesarias, se va a expandir
clonalmente; se va a activar y proliferar
(B).
En cambio, cuando una célula dendrítica
va al linfonodo sin moléculas
coestimulatorias y sin citoquinas, solo
con la señal de reconocimiento, el linfocito
T se queda en un estado de no respuesta,
lo que se denomina anergia clonal. Si
reconociera posteriormente a su antígeno
con las moléculas necesarias, aún así no
se expandiría clonalmente (A).

Cuando un linfocito T se activa, lo PRIMERO que le pasa es
que activa la transcripción del receptor de IL-2, la cual
actúa como factor de proliferación. Inmediatamente después
de esto se estimula la secreción de la misma IL-2, la cual
ayuda autocrinamente y a otros linfocitos T a que estos
proliferen, aumenten su sobrevida y comiencen la
diferenciación.
Cuando se descubrió la función que tenía en la IL-2 en la
diferenciación de linfocitos T, se utilizó como terapia
inmunológica contra el cáncer (se administraba IL-2 en
dosis suprafisiológicas). Sin embargo, esto inducía la
diferenciación descontrolada de linfocitos, lo que resultaba
en una serie de efectos secundarios a la terapia. Por esta
misma razón, actualmente no se utiliza.
Inactivación de Linfocitos T
El hecho de que tengamos un linfocito T activado depende
casi exclusivamente de la presencia del patógeno en la
periferia. En el caso de una bacteria, cada vez que estas
entran al organismo una CD migra al linfonodo a activar la
respuesta mediada por linfocitos, lo cual demora alrededor de
7 días. Es posible que en este periodo de tiempo el antígeno
ya haya sido destruido a través de la respuesta inmune
innata. Es por esto que el linfocito T es capaz de estimular
factores que lo llevan a su propia inhibición, de manera que
este solo actúe en presencia del patógeno. La molécula
que determina esta inhibición se domina CTLA-4, la cual es
muy lenta expresión en el linfocito y es homóloga a CD28.
La diferencia entre ambas moléculas es que los dominios que
tiene CD28 son activadores y los de CTLA-4 son inhibidores.
¿Qué es lo que ocurre? Primero, la CD dendrítica, que expresa
B7 en su superficie migra hacia el linfonodo para llevar a cabo
la presentación de antígenos. En este lugar, B7 es censado por
CD28 y el linfocito se activa. Luego, este último migra hacia los
tejidos y, una vez que llega, son ahora los macrófagos
tisulares que realizan presentación de antígenos para
indicarle al linfocito que aún existe presencia del patógeno y
que este puede ejercer su función. En resumen, el macrófago
vuelve a activar al linfocito (ojo que ahora no es virgen, las
únicas que pueden activar a un linfocito virgen son las CD.
Además, esto se realiza para que el linfocito no secrete
inteleuquinas en el torrente sanguíneo, sino que únicamente en
donde debe ejercer su función). Por otra parte, durante todo
este tiempo, paulatinamente aumenta la expresión de CTLA-4
de manera muy lenta. Así, llegado un momento la cantidad de
CTLA-4 es tan grande que , independiente de que el antígeno
continúe en el tejido, CTLA-4 censa el B7 que expresan los
macrófagos y el linfocito T se inactiva.

Importancia: Uno de los mas grandes avances de los últimos 3 años en terapia oncológica es un
anticuerpo monoclonal que se llama Ipilimumab que va dirigido contra CTLA-4 y lo bloquea, con lo
que el linfocito queda activo. Esto ha aumentado la sobrevida de los sujetos con melanoma de 3
meses a 6 años.
Linfocitos TCD4
La función primordial de los linfocitos TCD4 es secretar citoquinas o enviar mensajes. Esto para
amplificar, potenciar (que la reacción sea mas fuerte) y direccionar (dirigir el lado a donde va la
respuesta). En esto radica el éxito del VIH; al atacar a los linfocitos TCD4 nos quedamos sin
amplificación, potenciación y direccionalidad en la respuesta inmune, por lo que los afectados mueren
de infecciones oportunistas.
Hay muchos T helper, los cuales se diferencian en el tipo de citoquina que secretan, es decir, el
mensaje que envían. Nosotros hablaremos principalmente de 4 (que hay que aprender de memoria):
 Th 1: secreta interferón gama
 Th 2: secreta IL-4, 5 y 13
 T regulatorios o Treg: secreta IL-10 y TGF-beta
 Th 17: secreta IL-17 (de la A a la F), IL-21 y 22.
El concepto es que cada una de estas interleuquinas es una
estrategia diferente. Ejemplo: si queremos matar un gusano, no
podemos usar interferón, se debe utilizar IL-4.
Generación del Perfil TH1
Cuando una bacteria

intracelular llega a un tejido
va a ser reconocido por la CD
a través de los PRR debido a
la presencia de PAMPs. La
célula dendrítica traduce esta
información en las tres señales
que hemos hablado durante la
clase; el complejo péptido-
MHC, las moléculas
coestimulatorias (B7) y una
citoquina, que en el caso de
una bacteria SIEMPRE es IL-
12, la cual direccionará al
TCD4 a ser Th1 y secretar a
IFN-gama. Este último es
capaz de activar a los
macrófagos, que eliminan
fácilmente a las bacterias, y a
los linfocitos B para que
secrete una inmunoglobulina
de la clase IgG (Figuras de la
derecha).

Para poder eliminar un
helminto o ácaro, la CD ya no
secreta IL-12 y, al no secretar,
el TCD4 se transforma en un
linfocito Th2 que secreta IL-4, 3
y 5. Estas pueden activar a los
macrófagos para hacer algo
distinto, va a activar a los
eosinófilos y, en vez de activar
a los Linfocitos B para que
secrete IgG, va a secretar IgE.
(Figuras de la derecha). *Si se
fijan, este perfil es el único que
se gatilla por AUSENCIA de
una citoquina.

Se produce IL-17 en los tejidos
gracias a bacterias
extracelulares. Se genera otro
perfil distinto por la secreción en
conjunto de TGF-beta e IL-6.
En este, hay quemoquinas,
TNF, péptido antimicrobiano y
aumento de los
polimorfonucleares. (Figuras de
la derecha)

Generación del perfil Treg
La generación de este perfil es gatillado principalmente por tumores o células propias a través de
TGF beta.
Entonces, dependiendo del microbio será la citoquina que la CD secreta.
En resumen:
Linfocitos TCD8
¿En respuesta a qué tipo de patógeno se activan los
TCD8? En presencia de patógenos intracelulares
como los virus.
Entonces, las CD van a fagocitar a las células infectadas
e irán a activar a los TCD8 al linfonodo, pero esta vez a
través de MHC I. Luego, los linfocitos T citotóxicos
migran a los tejidos donde se encuentran con su célula
blanco que es cualquier célula que exprese MHC I. En
este lugar generan citotoxicidad y apoptosis celular a
través del llamado “Beso de la muerte”. En este, el TCD8 secretan perforinas, para hacer un canal
en la célula blanco, y granzimas, que activa caspasa 3 y 4 para inducir la apoptosis.
Hay otra forma que tiene el TCD8 de generar apoptosis, la cual no involucra la acción de perforinas
ni ganzimas; la interacción Fas y Fas ligando, el cual también induce muerte celular a través de la
activación de capasa 3 y caspasa 4 de la célula blanco.
El resultado de cada activación de un linfocito es que se

tiene; proliferación del clon, una diferenciación y,
como resultado, quedará una población de linfocitos
T de memoria que están listos para actuar (en el caso
de los TCD8 tienen los granulos preparados, y en el
caso de los T helper están ya condicionados ya sea en
th1, th2, etc, pero no están activados).
Diferencia entre linfocito T de memoria y naive (o virgen)
es simplemente el periodo en que se activan; naive
aproximadamente 7 días en llegar a los tejidos, mientras
que se utilizan solo 3 en el caso de los memoria.

Transducción de Señales
Clase por: Leandro Carreño – Transcrita por: Manuel Godoy y Sebastián Castro
Auditorio: MedieLunne – Universidad de Chile – Medicina – 11 de Octubre, 2016
Introducción
Transducción de señales es algo simple: Tenemos un receptor, que va a reconocer a un ligando. Los
ligandos pueden ser solubles o no. Luego ese receptor sufre un cambio, activa a otra proteína, luego a
otra, se produce una cascada de varias proteínas hasta que llega una respuesta, lo que llamamos
segundos mensajeros.
Sin embargo en la realidad del cuerpo humano
es una verdadera red de interacciones.
En el fondo como ustedes "pueden ver" es
toda una red donde distintas citoquinas van
produciendo distintas respuestas todo el
tiempo.
La red de interacciones que ocurre en una
célula todo el tiempo puede ser todo esto al
mismo tiempo, o pueden ser ciertos lugares
que se van activando. Es algo coordinado.
Cuando nosotros somos bien simplistas y
hablamos, por ejemplo, del receptor de
linfocito T (TCR) reconoce el péptido y produce una respuesta. Pero en la realidad es mucho más
complejo y se parece más a lo de la imagen.
Fases
Entonces tenemos varias etapas. La etapa
que ocurre en el extracelular puede ser por
distintos ligandos y hay un receptor en la
membrana (ojo: algunas van a atravesar la
membrana) que va a prestar un segundo
mensajero al citoplasma. Y finalmente
tenemos una etapa nuclear que tiene que
ver con la expresión de genes, pero la
señalización puede tener las 2 etapas al
mismo tiempo: una etapa citoplasmática
donde se activa proteínas y se llega a una
respuesta, y al mismo tiempo una etapa
nuclear.
Esto sí lo tienen que aprender: Hay una etapa extracelular, donde hay un receptor en la membrana
que une a un ligando (ej. IL-2, MHC) Esto va a llevar a una activación, se une el ligando y se produce
un cambio conformacional, lo que lo hace más accesible a que una proteína lo active. La proteína
activa generalmente por fosforilación. En este caso tenemos un factor de transcripción en el citosol que
se encuentra inactivo. Pero cuando se fosforila la proteína, otra proteína puede unirse, activarse y
modificar al factor de transcripción para que vaya al núcleo y afecte la transcripción de genes.
86 | Tranducción de señales de receptores y ligandos con función inmune

Tipos de señalización
Hay señalización donde el receptor depende de que una proteína fosforile. Otra en el cual el receptor
tiene dominios quinasa, por lo tanto se autofosforila. Tenemos algunos ligandos como los
corticoesteroides que atraviesan la membrana, se une a un receptor, lo modifican para que pueda
exportarse al núcleo y luego hay una respuesta. Hay proteínas que están asociadas a proteína G, Y
estos son un tipo bastante peculiar de receptor. Donde al unirse a su receptor, sufre un cambio y se
autoproteolisa, por lo tanto este dominio que estaba anclado, sale y es capaz de ir al núcleo.
Pero el problema es este: Las células de nuestro sistema inmune forman una compleja red
de comunicación. Porque a nivel celular ya era complejo. Pero nuestro sistema inmune son muchos
órganos y toda una red conectada por vasos linfáticos, por lo que cada vez que hay una respuesta
inmune se liberan ligandos que pueden viajar y llegar a cualquier lado. ¿Cómo yo puedo controlar eso?
Las redes de activación de distintos tipos de respuesta celular, requieren que sean súper coordinados
y comunicados. Porque de lo contrario el sistema se enreda.
Ejemplo: La respuesta inmune produce inflamación. ¿Dónde ocurre esa inflamación? Cuando ustedes
se resfrían ¿se les hincha la mano?
Cuando ustedes se resfrían se liberan citoquinas, que son capaces de viajar por todo el cuerpo, y son
factores atrayentes de otras células que van a producir inflamación, como los neutrófilos por ejemplo.

¿Por qué no ocurre inflamación en todos lados? Ejemplo de la vida real: Ustedes están haciendo
Unidad de investigación. Ustedes están conectados por sus celulares todo el día, con todo el mundo.
Pero si se fijan los datos que envían van a
ciertos destinatarios en específico. Entonces
supongamos a dos nombres ficticios: Stefano S.
y Manuel G. Manuel y Stefano tienen Unidad de
Investigación el viernes, pero se van a ir a
carretear el jueves. Stefano le manda un
mensaje a Manuel para que le digan una
excusa a su profesor de UdeI. Pero cómo hace
Stefano S. para enviarle la señal a Manuel sin
que le llegue a su profesor Leandro. Porque
resulta que los 3 tienen un grupo en whatsapp.
Stefano le envía un mensaje, la señal digital, a
un número específico. Es como si Stefano
generara un ligando desde su celular, que va a
un receptor específico. Y resulta que su
profesor no tiene ese receptor.
Entonces así lo hacen las células, una

envía una señal, un ligando. En
algunas células no genera una
respuesta porque no expresan el
receptor. Si ahora consideramos
además la dimensión temporal, en
todo el cuerpo humano tengo todas
las células del sistema inmune en todo
el cuerpo, todo el tiempo. Pero cuando
tengo respuesta localizada, la
respuesta se produce en cierto
momento, en ciertas células.

Ejemplo: La IL-2. Cuando la célula T se activa, necesita 2 señales: el péptido-MHC, más la
configuración. Cuando está la configuración se activa y pasan 2 cosas: Secreta IL2 y expresa el
receptor de IL2. Por lo tanto da lo mismo cuanta IL2 secrete, porque sólo van a responder aquellas
células que ya habían sido activadas.
Si esa IL-2 viaja por el torrente sanguíneo y llega a otros linfocitos T, no va a pasar nada porque estos
linfocitos T no estaban activados y no expresan el receptor. (A menos que tenga una respuesta
sistémica).
Resumiendo: Tenemos bacterias, virus, etc. todo el tiempo atacando, que nos quieren matar. Tenemos
secreción de bastantes cosas, Interleuquinas por ejemplo.
Una célula tiene varias funciones. ej. Macrófago mata, pero también es capaz de activar células,
causar inflamación y comunicarse. Cada una de las células del sistema inmune tiene distintas
funciones. Son células en una red de interacciones gigantes.
Hoy vamos a hablar de una historia que le pasó al amigo de un amigo…
Juanito normalmente no
está infectado. Si no
está infectado, sus
células dendríticas
presentan peptidos a la
célula T, y qué le pasa
a la célula? Nada,
porque no tiene el
estímulo. Ahora
supongamos que
juanito se infectó al
comer una sopaipilla.
Primero entró la
bacteria, luego la célula
dendrítica la captura, se
activa a través de los
receptores TLR. Luego,
los antígenos son
presentados a través
del MHC a las células
TCD8 y TCD4.
Por lo tanto hay una
activación por TCR. Después estimulación, se activa una célula B a través de un BCR. Sin embargo
requiere de una célula CD4, y esto no lo han visto bien, pero esto requiere de otro receptor que es el
CD40. Luego secreta anticuerpos, Bloquea la bacteria. La célula CD8 va a matar a la célula infectada,
etc.

Señalización por TLR
La dendrítica tiene receptores en su membrana,
los TLR, que detectan patrones asociados a
patógenos. Cuando se activan sufren un
cambio, y ahora expresa moléculas
coestimuladoras y, por lo tanto, ahora es capaz
de activar a linfocitos T. Cambia la forma y su
comportamiento.
Veamos cómo la célula dendrítica se continúa
con la dendrítica madura. Esto ocurre de la
siguiente forma: En la membrana de la célula
dendrítica, existen estos receptores que son los
TLR, y acá hay 3 cosas que hay que saber.
Estos receptores actúan a través de un
adaptador. El receptor de un adaptador, que es
lo amarillo en la imagen, que se llama dominio
TIR (Toll interleukin-1 receptor). Interactúa con
otra molécula adaptadora, que puede ser MYD88(Myeloid differentiation primary response gene 88) o
puede ser TRIF (TIR-domain-containing adapter-inducing interferon-β, en azul), pero no funciona en
base a fosforilaciones como muchas otras vías de señalización, sino que cuando el ligando, en este
caso por ejemplo TLR 5 con su ligando flagelina (nota, no es necesario saberse los ligandos de cada
receptor). Cambia conformacionalmente y expone ese dominio. al hacer eso MYD88 cambia su
conformación y es capaz de formar complejos.
Entonces hay una etapa en la membrana, una etapa citosólica donde se activan muchas proteínas en
cascada, y luego esas proteínas llegan a la activación de factores de transcripción como NFkappa B,
AP1 (que va a salir hasta en la sopa).
Y por otro lado está TRIF, que
es similar a MYD88, pero si se
fijan la diferencia entre los
receptores que señalizan por
MYD88 y los que señalizan por
TRIF (preguntable) es que los
que señalizan por MYD88 tienen
sus receptores que reconocen
cosas en el extracelular,
mientras que los de TRIF al
principio tienen receptores
reconociendo en el extracelular,
pero luego fagocitan su receptor
y forman una vesícula.
Entonces, si lo piensan ¿Qué
cosas van a estar en un
endosoma, en una vesícula?
¿Qué estructura se fusiona con
la membrana y forma un
endosoma, exponiendo
proteínas? Los virus.

Las cascadas de señalización están ligadas a la fosforilación de tirosinas
Generalmente, las cascadas de señalización
ocurren gracias a la fosforilación de proteínas que
poseen un residuo de tirosina, a la cual se un grupo
fosfato proveniente de una molécula de ATP que es
hidrolizada por una proteína quinasa. En la mayoría
de los casos el estado fosforilado de la proteína corresponde al estado activado, sin embargo hay
algunas excepciones que veremos más adelante. También existen enzimas fosfatasas que permiten la
desfosforilación. En base a este mecanismo es que se regula la activación positiva o negativa.
Activación de TCR
Los receptores de celula T (TCR) no tienen la capacidad de
señalizar por si solos hacia el dominio citoplasmático debido a que
su dominio transmembrana es pequeño, es por esto que se
asocian a cadenas accesorias que permiten la co-estimulación.
Estas cadenas corresponden a CD3 que esta formada por cuatro
cadenas y las cadenas ζ. Son estas ultimas las que poseen
dominios ITAMs que son segmentos proteicos ricos en tirosinas y
que son proclives a fosforilarse.
Como sabemos, la señalización única por el TCR no permite la
activación de la celula T y es por esto que necesita de la co-
estimulacion a través de la interaccion del receptor CD28 para su
ligando CD80/86 presente en
la celula presentadora de
antígeno como la celula
dendrítica. Sin embargo, luego de que la celula T se activó, esta
debe ser co-inhibida con el fin de frenar su activación y para
esto se utilizan otros receptores en la celula T, sin embargo el
ligando que se encuentra en la celula presentadora de antígeno
es el mismo (CD80/86). Lo que cambia para producir la inhibición
en el receptor en la celula T, que ahora es un receptor inhibidor
llamado CTLA-4 el cual tiene una mayor afinidad por CD80/86
dando así la señal inhibitoria.
Lo que ocurre finalmente es una cascada de
señalización mediada por fosforilación de la
cual la única que veremos en detalle es la
cascada de señalización del TCR.
El TCR tiene una proteína adaptadora
llamada Lck la cual puede unirse luego de la
activación del TCR y de los co-receptores.
Cuando Lck está presente, permite la
fosforilación de los residuos de tirosina
(ITAMs) de las cadenas ζ produciendo que
una proteína que antes no podía interactuar
con los dominios desfosforilados se una, esta
es ZAP70 la cual fosforila a LAT que
corresponde a una proteina adaptadora que
permite la activación de la fosfolipasa C (PLCγ) y de la via de las RAS/MAP quinasas.

Como mencionamos la proteína adaptadora LAT
permite la activación de la vía de las RAS-MAP
quinasa, esto se produce ya que permite la activación
de una proteína llamada SOS que permite la activación
de las GTPasas y finalmente las MAPK que terminarán
en factores de transcripción.
Por otro lado, la activación de la PLC permite la
activación de muchas vías, por ejemplo la activación del
IP-3 que permite la entrada de calcio a la célula,
también produce que la proteina quinasa C (PKC) se
desacople de la membrana plasmática y finalmente se
transforme en una proteina activa que sigue señalizando
dentro de la celula. En realidad todas estas vías son
complejas y tienen multiples efectos dentro de la celula.
Lo importante es que finalmente se van a producir

tres factores de transcripción
1. NF-κB
2. NFAT
3. AP-1
Entonces, para que la célula T se active
completamente y de manera correcta requiere que
los tres factores de transcripción estén presentes al
mismo tiempo.
Todo lo anterior sigue siendo insuficiente para
activar a la célula T y por esto requiere de co-
estimulación
¿Por qué se requiere de co-estimulación?

Existe una proteína reguladora de la activación
de las células T que corresponde a la GSK3
(glycogen synthase kinase 3) que tiene expresión
constitutiva y lo que hace es que inhibe la via de
uno los factores de transcripción que se producen
por la activación del TCR, en concreto inhibe la
via de NFAT por lo que, como dijimos, si no están
los tres factores, no hay activación.
Cuando se co-estimula la célula T se produce
una via que inhibe la GSK3 y por lo tanto la
señalización originada por la activación del TCR
puede seguir su curso y activar a la celula T.

Además la co-estimulación activa muchas vías comunes con la
activación del TCR por lo que se produce un sinergismo entre
ambas.
Tal como vimos, luego la activación se produce una inhibición
mediada por CTLA-4 el cual tiene mayor afinidad por CD80/86
por lo que se une y activa una señalización inhibitoria mediada
por fosfatasas.
Esto ocurre gracias a dominios ITIM (parecidos a dominios
ITAM, pero inhibidores) que se fosforila, pero ahora reclutará a
una fosfatasa que va a inhibir la activación de la célula T.
Activación de BCR
Al igual que los TCR, lo receptores de célula B (BCR) que
corresponden a inmunoglobulinas (anticuerpos) anclados a la
membrana, pero no poseen la capacidad de señalizar al
compartimento citoplasmático de la célula B, es por esto que se
asocian a dos proteínas (Igα y Igβ) que poseen dominios ITAMs
que van a producir la activación de los mismos factores de
transcripción que se producían con la activación del TCR.
¿Es necesario un linfocito T helper para activar a un linfocito B?
R: No y sí
Existe un tipo de respuesta que es T independiente que no
requiere de linfocitos T para que se produzca, esto ocurre por el
linfocito B tiene muchos BCR en su membrana, pero cada uno
de ellos reconoce un antígeno, por lo que generalmente, cuando
se activa solo un receptor (o un número relativamente pequeño
de ellos) la intensidad de la señal
de activación es muy pequeña
por lo que no se produce. Para
que se active de manera
independiente lo que se necesita
es que todos los receptores se
agrupen en una región de la
membrana para que se adicione
la señal de activación de cada
uno de ellos. Esto ocurre en
algunas moléculas que tienen
estructuras repetidas como la
flagelina.
Otro caso de activación de
linfocitos B que es independiente
de linfocitos T se produce
mediante el sistema del
complemento, el cual con
moléculas como C3d permite la
activación de linfocitos B.

Activación dependiente de linfocitos T
Lo anterior son casos menos comunes, lo que
ocurre en la mayoría de los casos es que el
linfocito B se activa mediante un linfocito T y para
esto se necesitan dos señales, una señal ligada a
la activación del BCR y la otra mediante la
señalización de una molécula presente en la
membrana del linfocito B llamada CD40 que
interactúa con su ligando CD40L presente en la
membrana del linfocito T
Cuando se activa un solo BCR la señal que se produce es muy baja, por lo que necesita de otras
señales para la activación del linfocito B.
Una de las cosas importantes en la activación del linfocito B es que se produce una activación de NK-
κB el cual está formado por dos subunidades (ReIA y p50) las cuales en condiciones basales (sin
activación) se encuentran inhibidas porque se encuentra unido a ellas un inhibidor, llamado IκB.
Cuando ocurre la señalización, cualquiera sea la vía por la que se produzca, este inhibidor es
fosforilado lo que produce que se separe de las subunidades de NK-κB y además se le agrega una
señal de degradación mediante ubiquitinación para que sea eliminado en el proteosoma. Esto
finalmente permite que NK-κB exponga la señal de translocación nuclear que estaba escondida por su
inhibidor y así vaya al núcleo y active la transcripción génica.
“Hoydia me doy la pala”


Clase de Grupo: Respuesta Inmune Humoral
Clase por: ??? – Transcrita por: Felipe Gárate
Auditorio: Sala XS – Universidad de Chile – Medicina – 14 de Octubre, 2016
95 | Clase de Grupo: Activación de la respuesta inmune efectora humoral

Tolerancia Inmunológica
Clase por: Diego Catalán – Transcrita por: Diego Astudillo
Auditorio: Cafeta – Universidad de Chile – Medicina – 18 de Octubre, 2016
El sistema inmune desarrolla mecanismos para evitar responder frente a aquello a lo que no debe
responder, como antígenos propios o antígenos ambientales inocuos. Podemos definir entonces la
tolerancia inmunológica como la no respuesta ante un antígeno, que es inducida por la exposición
previa a este, ya que para que se produzca tolerancia el sistema inmune debe conocer antes al
antígeno en cuestión para reconocerlo como no peligroso y tolerarlo, lo que convierte este proceso en
un evento activo. A diferencia de un inmunógeno, que es aquel antígeno que cuando toma contacto
con linfocitos los lleva a proliferación y diferenciación, los tolerógenos los lleva a ausencia de
respuesta y esto puede ser tanto por muerte del linfocito que reconoce el antígeno, o bien por la
diferenciación a una célula que sigue viva pero no responde. Que un antígeno sea inmunógeno o
tolerógeno no depende tanto del antígeno en sí, sino de las condiciones en que los linfocitos lo
reconocen, ya que la tolerancia es una propiedad del sistema inmune adaptativo.
La autotolerancia es la tolerancia a los antígenos propios, y la consecuencia de una falla en ella lleva
comúnmente al desarrollo de enfermedades autoinmunes como esclerosis múltiple (que afecta el
SNC), artritis reumatoide, DM1, lupus eritematoso sistémico, entre otras. Es importante destacar que,
en la raíz de las enfermedades autoinmunes, siempre se presenta una falla en la tolerancia a
antígenos propios.
Existen dos grandes etapas en que ocurre la tolerancia. La primera es la tolerancia central que ocurre
en órganos linfoides primarios (timo y médula ósea), por lo que afecta a los linfocitos cuando se están
desarrollando. La segunda es la tolerancia periférica que ocurre en los órganos linfoides secundarios y
afecta a los linfocitos maduros.
Tolerancia Central
Comienza en el periodo fetal y sobretodo en los primeros años de vida, pues
en esos momentos se define el repertorio linfocitario, que es toda la gama
de especificidad que van a tener linfocitos T y B. El repertorio linfocitario en
humanos se define durante los primeros meses de vida para luego decaer, y
la tolerancia se genera cuando los linfocitos inmaduros encuentran el
antígeno para el cual son específicos. Recordemos que los receptores de
linfocitos se generan al azar por recombinaciones en el DNA, y como
consecuencia se pueden generar receptores que reconocen a lo propio, los
que deben ser eliminados por un mecanismo que se llama deleción clonal,
mediante el cual se eliminan los intrones que tienen esos receptores
específicos. Entonces, de un precursor linfocitario vamos a tener muchos
linfocitos que tienen distintos receptores. Los linfocitos que reconozcan
antígenos propios en órganos linfoides primarios van a ser eliminados para
impedir que salgan a la periferia, por lo que sólo van a salir linfocitos
vírgenes maduros sin receptores para antígenos propios, y una vez que
estos lleguen a la periferia y reconozcan un antígeno van a proliferar y se va
a generar toda la respuesta que ya conocemos.
96 | Tolerancia Inmunológica
Tolerancia Central en Linfocitos T
Los precursores de linfocitos T se llaman timocitos y llegan desde la médula ósea a la corteza tímica,
para comenzar un viaje hacia la médula tímica durante el cual van madurando y expresando su
receptor. A penas llegan a la corteza, hablamos de timocitos doble negativo (--) porque no expresan
ni CD4 ni CD8. Posteriormente pasan a ser doble positivo (++) pues expresan ambos receptores.
Finalmente, al llegar a la médula se van a haber diferenciado o en CD4+ o CD8+, y también van a
haber adquirido un TCR funcional,
quedando listos para ser liberados al
pool de células circulantes. Durante todo
el viaje los timocitos están en contacto
con células presentadoras de antígenos,
que los exponen a antígenos clase I y
clase II. Las más importantes son las
células epiteliales del timo que tienen la
capacidad de expresar ambos tipos de
MHC. En la corteza existen células
epiteliales corticales, y en la médula,
células epiteliales medulares.
También podemos encontrar células
dendríticas y macrófagos.
Los antígenos presentados son propios,
pues al timo no llegan antígenos
exógenos, por lo que los timocitos sólo tendrán la oportunidad de conocer antígenos propios. En la
corteza, aquellos timocitos doble positivos que reconocen con baja avidez (afinidad) moléculas MHC
unidas a un péptido, serán seleccionados para sobrevivir, proceso llamado selección positiva.
A su vez, si los timocitos
reconocen péptidos asociados a
MHC I, serán seleccionados
como CD8+, y si reconocen
péptidos asociados a MHC II,
serán seleccionados como CD4+.
En caso de que un timocito
generen un TCR incapaz de
reconocer MHC I o II, no servirá
como futuro linfocito, por lo que
morirá en un proceso llamado
apoptosis por negligencia. Este
proceso en rigor no tiene que ver
con la tolerancia, porque se está
vigilando que se generen TCR
capaces de reconocer MHCs
propios, pero esto ocurre
simultáneamente a la selección
negativa que ocurrirá si se
reconoce al complejo con una
alta avidez, generando que el
timocito haga apoptosis por
exceso de señal.
En palabras simples, no sirve un timocito que no reconozca MHCs propios, porque en la periferia será
incapaz de desencadenar una respuesta inmune, pero tampoco uno que los reconozca con alta
avidez, porque va a ser peligroso y puede generar autoinmunidad. La selección negativa sí tiene que
ver con la tolerancia. Este proceso ocurre tanto en la corteza con los doble positivos, o en la médula
cuando ya se han diferenciado a CD4+ o CD8+. Ahora bien, en el timo las células presentadoras
pueden exponer péptidos derivados de proteínas ubicuas (presentadas en todas las células) como
enzimas metabólicas, proteínas de la cromatina, de la arquitectura celular, entre otras. ¿Pero qué pasa
con aquellos antígenos que se expresan sólo en órganos periféricos? El timo puede expresar niveles
muy bajos de proteínas periféricas órgano-específicas, para que los timocitos las conozcan y los que
sean muy reactivos a ellas sean eliminados. Esta expresión está dada en las células epiteliales
medulares y está controlada por un factor de transcripción llamado AIRE. En modelos de animales
humanos y no humanos se han detectado mutaciones en el gen de ese factor de transcripción, y los
individuos afectados presentan autoinmunidad.
Tolerancia Central en Linfocitos B

Ocurre en linfocitos inmaduros
en la médula ósea. La gran
diferencia es que los linfocitos B
no requieren de selección
positiva porque no necesitan
conocer un antígeno por medio
de MHCs. Por otro lado, la
selección negativa es necesaria
para no correr el riesgo de que
linfocitos B reconozcan
antígenos propios y que generen
una respuesta inmune contra
ellos mediante autoanticuerpos.
Para eso, cuando el linfocito B
reconoce antígenos propios con
alta avidez (varios BCR al mismo
tiempo), muere por selección
negativa. Sin embargo, otra
diferencia con los linfocitos T es
que los linfocitos B pueden editar
su receptor para evitar el
reconocimiento de lo propio.
Para esto, si el linfocito reconoce a un antígeno propio con alta avidez, puede volver a recombinar su
DNA, especialmente en la sección de los genes variables, para cambiar la especificidad de sus BCR,
luego endocitar el receptor previo, y expresar uno nuevo que se prueba nuevamente con los antígenos
presentes en la médula ósea. El proceso, llamado edición del receptor, se repite varias veces, y si el
problema no se soluciona, el linfocito va a deleción. Si un linfocito B reconoce antígenos más bien
solubles (que no están en la superficie de la célula) con una avidez intermedia, en vez de ser eliminado
queda en estado de anergia, en el cual la célula está viva pero es incapaz de responder frente a un
nuevo antígeno.
Tolerancia Periférica
La tolerancia periférica es importante porque la central no es perfecta y desde los órganos linfoides
primarios van a escapar linfocitos que responden a lo propio, por lo que es necesario generar un nuevo
mecanismo para impedir la respuesta inmune contra ello.
Tolerancia Periférica en Linfocitos T
Recordemos que los linfocitos T
vírgenes deben reconocer dos
señales para activarse: el MHC
mediante su TCR y las moléculas co-
estimuladoras (B7, también
conocidas como CD80 y CD86
reconocidas por CD28). Debe haber
señal 1 y señal 2 para que el linfocito
se active y dé lugar a una respuesta
inmune.
La presencia de las moléculas co-
estimuladoras ocurre cuando la célula
dendrítica ha madurado, y esto se
produce cuando reconocen una señal
de peligro como un PAMP, lo que las
hace ser capaces de activar a un
linfocito T virgen. Cuando no se ha
reconocido una señal de peligro, la célula dendrítica sólo presenta la señal 1. Tal es el caso de la
presentación de antígenos propios. Las células dendríticas están permanentemente fagocitando
antígenos propios que están solubles, o en la superficie de células muertas, pero al no recibir una
señal de peligro, no expresan una cantidad suficiente de moléculas co-estimuladoras. Cuando el
linfocito T sólo recibe señal 1 pasa a un estado de anergia. Esto significa que de ahí para adelante el
linfocito no va a responder cuando se enfrente a un antígeno propio, ni siquiera si este presenta las 2
señales. También conocemos el receptor CTLA-4 que es inhibitorio y está presente en los linfocitos T
para reconocer moléculas B7. Cuando predomina la expresión de este receptor, el linfocito irá a
anergia.
El nombrado es el primer mecanismo de esta tolerancia periférica, sin embargo, encontramos un
mecanismo activo de esta tolerancia dado por los linfocitos T reguladores. Algunos timocitos que
reconocen antígenos propios en el timo no son eliminados, si no que se diferencian a este tipo especial
de linfocitos que luego salen a la periferia y juegan un rol indispensable en mantener la no respuesta a
estos antígenos, y también inmunosuprimir las respuestas excesivas y deletéreas para el individuo.
Estos linfocitos son poblaciones de TCD4+ encargadas de mantener la autotolerancia. Muchos de
ellos se originan en el timo cuando un timocito reconoce un antígeno propio, pero también pueden
generarse en la periferia cuando un T virgen con receptores contra lo propio se active en ausencia de
señales de co-estimulación y en un contexto apropiado (como muchas citoquinas antiinflamatorias).
En ese caso, este linfocito maduro en vez de irse a anergia se diferenciará en un T regulador.
Estos también se caracterizan por expresar altos niveles de la cadena alfa del receptor de IL-2 (CD25),
que es la cadena que permite que este receptor reconozca con alta afinidad a la IL-2, y además tiene
un factor de transcripción llamado Foxp3. En caso de haber una mutación en Foxp3, se desarrollan
enfermedades autoinmunes de manera sistémica. Cabe destacar que los linfocitos T reguladores son
muy escasos a nivel periférico (menos del 5% de todos los CD4+), pero aun así su ausencia
desencadena en enfermedades severas. Hay dos maneras en que estos impiden la activación de
respuestas inmunes. Pueden inhibir la presentación de antígenos a linfocitos T y por lo tanto impedir
su activación, o pueden inhibir las funciones efectoras de los linfocitos T. Para esto actúan a nivel de la
presentación de antígenos por células dendríticas, impidiendo la expresión de altos niveles de CD80 y
CD86. La principal forma en que llevan esto a cabo es produciendo citoquinas antiinflamatorias (IL-10
principalmente) que evitan que las moléculas co-estimuladoras se expresen. Además, los linfocitos T
reguladores expresan constitutivamente
(todo el tiempo) CTLA-4 para secuestrar a
CD80 y CD86, impidiendo que estos estén
disponibles para activar a linfocitos T. En
algunas terapias contra cáncer
(especialmente melanoma) ha sido
efectivo un anticuerpo anti CTLA-4 que
bloquea a CTLA-4, impide la función de
los T reguladores y trae como
consecuencia un aumento en la respuesta
del sistema inmune contra el tumor. El T
regulador también actúa consumiendo las
citoquinas antiinflamatorias que ayudan al
linfocito T a activarse. Ya se mencionó
que los linfocitos T reguladores expresan
en gran cantidad el receptor de alta
afinidad para IL-2, por lo tanto, acaparan
toda la IL-2 dejando sin nada a los
linfocitos T que en condiciones normales
aumentan su proliferación gracias a esta
citoquina.
En algunos casos, estos reguladores también producen perforinas y granzimas para
simplemente destruir a los linfocitos T. Es muy probable que haya distintos grupos de linfocitos T
reguladores que actúan de maneras diversas. Finalmente vemos la muerte inducida por activación,
que tiene como propósito evitar la continuación de una respuesta autoinmune. Para esto, cuando los
linfocitos T reconocen antígenos de manera repetida son eliminados por apoptosis expresando en su
superficie un ligando (FasL) y receptor (Fas) de muerte. Cuando estos ligandos se unen a un receptor
se activan las caspasas encargadas de la apoptosis. Esto tiene mucha lógica pues en enfermedades
autoinmunes los linfocitos están reconociendo estos antígenos de manera permanente, pero también
sirve para impedir respuestas crónicas frente a antígenos extraños.
Tolerancia Periférica en Linfocitos B

Los linfocitos B que reconocen un antígeno propio en ausencia de ayuda de los linfocitos T Helper
puede quedar anérgico o morir por apoptosis. Esto ocurre cuando el T Helper fue sujeto a los
mecanismos de tolerancia periférica. Eso es prácticamente todo lo que se sabe en este ámbito.
Los individuos que desarrollan autoinmunidad han tenido fallas en todos los mecanismos nombrados.
Por ejemplo, un individuo con autoanticuerpos no sólo tiene que haber perdido la tolerancia de
linfocitos B, sino también la de los T, por lo que hay un linfocito T contra lo propio que está ayudando a
un linfocito B contra lo propio. Hasta ahora hemos visto ejemplos de tolerancia que tienen que ver con
la no respuesta a antígenos propios, pero también algunos antígenos extraños pueden comportarse
como tolerógenos y eso depende de la circunstancia en que se dé esta respuesta inmune. Por
ejemplo, si en un ratón expresamos experimentalmente un antígeno bacteriano en el timo, el ratón va a
ser incapaz de responder frente a él en la periferia, porque los linfocitos que son específicos para este

antígeno habrán sido eliminados. Esto es un caso artificial, pero también puede ocurrir naturalmente,
pues si un antígeno es presentado de forma transitoria lo más probable es que genere
inmunogenicidad, pero si se presenta por demasiado tiempo va a producir tolerancia debido a
apoptosis por activación.
Es más probable que un antígeno genera inmunogenicidad si entra por vía subcutánea o intradermal
que si entra por vía endovenosa o mucosa. Es por esto que las vacunas se administran de forma
subcutánea y no endovenosa. En cambio, si queremos generar tolerancia tendremos más éxito
administrando un antígeno por vía mucosa. Por ejemplo, los inmunólogos expertos en alergia buscan
desensibilizar a pacientes contra alérgenos a través de su administración en bajas dosis y por vía
mucosa (ejemplo: sublingual).
Finalmente tenemos la presencia de adyuvantes que son compuestos que ayudan a generar una
respuesta inmune y se usan como concepto en las inmunizaciones (vacunas), en las que se
administra no sólo el antígeno, sino también una serie de señales de peligro capaces de activar la
respuesta innata y por lo tanto de activar una respuesta adaptativa efectiva. Muchos de estos
adyuvantes son compuestos bacterianos como PAMPs o compuestos químicos que logran activar la
respuesta innata. Si administráramos antígenos sin adyuvantes generaríamos tolerancia en vez de
inmunogenicidad y los resultados serían todo lo contrario de lo que se quiere.
Hay casos de animales que tienen múltiples crías de distinto componente genético (no gemelos), por lo
que en caso de compartir placenta y circulación mezclarán sus antígenos durante la etapa fetal. Si
después nacen y hacen una transfusión sanguínea, no habrá problemas pues se habrá generado
tolerancia.
Nosotros estamos permanentemente en contacto con antígenos
ambientales, con los que no conviene que generemos una respuesta
inmune. Por ejemplo, nuestro intestino está permanentemente
expuesto a antígenos alimentarios o microbiota intestinal y otros
agentes contra los que no queremos desarrollar una respuesta, porque
si lo hiciéramos tendríamos alergia alimentaria o inflamaciones
crónicas. Es por esto que es muy útil que las mucosas sean buenas
generando tolerancia. En otros órganos también es esencial evitar
respuestas inmunes como ojos, SNC, gónadas o placenta. Estos son
órganos lábiles en los que la generación de inflamación probablemente
traería consigo un daño irreparable, por lo que los llamamos sitios de
privilegio inmune, y tienen una barrera que impide el acceso de
células de respuesta inmune, como por ejemplo la barrera
hematocefálica o la hematotesticular. Es muy poco probable encontrar
linfocitos en el SNC, por lo que hay macrófagos propios (microglias)
para cumplir esa función. Si encontramos células del sistema inmune
en el líquido obtenido de una punción lumbar es una señal de alarma
porque podemos estar en presencia de una meningitis bacteriana. En
el caso de la placenta debemos evitar reconocer al feto como algo peligroso, tomando en cuenta que
este tiene antígenos del padre que no son ajenos al sistema inmune de la madre. Para esto se
secretan factores antiinflamatorios (citoquinas y neuropéptidos) e inductores de apoptosis como FasL,
con el fin de evitar que se desarrolle la respuesta inmune.
“Diafragpsoas”
Morin Cheliu, práctico de anato, 2015.

Moléculas de adhesión y recirculación
Clase por: Fabiola Osorio – Transcrita por: Sebita Castro
Auditorio: Lorenzo el Saciado – Universidad de Chile – Medicina – 25 de Octubre, 2016
Una característica esencial del sistema inmune (y que lo diferencia de otros sistemas, como el
nervioso por ejemplo, donde las células no tienen la necesidad de ir a una zona del cuerpo a controlar
algo) es la migración constante y regulada de sus componentes celulares a través de la sangre
hacia los tejidos y viceversa. Si no ocurre la migración, entonces nada ocurre. Esta migración
constante de sus componentes celulares, es necesaria por tres razones principales:
 Para que sea posible el tráfico de leucocitos de origen mieloide (neutrófilos, monocitos,
macrófagos etc) desde la médula ósea (su sitio de origen) hacia los sitios de infección o daño,
en donde llevarán a cabo funciones protectoras tales como la eliminación de patógenos y
reparación.
 Tráfico de linfocitos desde sus sitios de maduración (Timo, medula ósea) a los órganos
linfoides secundarios en donde encontrarán al antígeno y se diferenciarán en linfocitos
efectores.
 Tráfico de linfocitos efectores desde los órganos linfoides secundarios hacia los sitios de
infección en donde realizarán funciones protectoras. Puesto que una vez que ha sido activado
debe ser capaz de ir a gatillar la respuesta. Estos linfocitos tienen que ser capaces de llegar a
dónde sea necesario y, por lo tanto, los patrones de migración que son necesarios para gatillar
la respuesta inmune son súper específicos e importantes, pues definen la respuesta inmune.
Migración linfocitaria, puede ser dirigida o no
 Dirigida a un sitio particular (Por ejemplo la migración de un linfocito a la piel para combatir una
infección por cándida o estreptococo). Esto en inglés se ha denominado Homing leucocitario.
(homing de home, casa) que significa reclutar directamente hacia un lugar específico,
 General, referida al proceso de migración leucocitaria desde la sangre hacia los tejidos >
Reclutamiento leucocitario
Principios de la migración leucocitaria
Generalmente cuando hay leucocitos que no han sido activados por estímulos externos como
infecciones por patógenos o daño (por ejemplo: linfocitos naive) se encuentran en constante
circulación y pasando por los órganos linfoides. Sólo en condiciones de activación (infección o daño
celular) estas células son reclutadas al sitio en donde son necesitadas. Por lo tanto, si nosotros
miramos la piel de un individuo que no tiene infección, probablemente vamos a encontrar muy pocos
leucocitos, pues no son necesarios. Sin embargo, si ingresa un patógeno en la piel y ustedes
rápidamente hacen una biopsia, observarían una infiltración enorme de células mieloides y linfocitos en
esa zona.
¿Cómo funciona? Es una acción concertada entre la célula que migra y los vasos que permiten la
llegada de esa célula a los tejidos. En ese contexto las células endoteliales son esenciales porque son
las células que van a generar la primera señal para poder inducir el reclutamiento leucocitario. Las
células endoteliales presentes en los sitios de infección también son activadas, en respuesta a
citoquinas secretadas localmente por macrófagos y otras células. Esta activación aumenta la
adhesividad de las células endoteliales por los leucocitos circulantes, favoreciendo la llegada y entrada
por extravasación a los sitios de infección.
El reclutamiento de leucocitos y proteínas plasmáticas desde la sangre a un sitio de infección o daño
es denominado Inflamación. La inflamación cuando nos infectamos o tenemos alguna herida, se debe
102 | Moléculas de adhesión, quimioquinas y recirculación linfocitaria

a la alta capacidad para reclutar leucocitos y linfocitos. Por lo tanto es debido a este proceso de
migración que se genera la respuesta inflamatoria.
Funciones de la migración leucocitaria
Primero permite la llegada y
entrada de las células
mieloides, ej. neutrófilo,
hacia el sitio de infección.
Como ustedes pueden ver
estas células están
circulando por la sangre y
cuando detectan la
presencia de un daño. Estas
vénulas postcapilares que
están recubiertas por
células endoteliales
secretan señales para que
nuestro neutrófilo se
detenga. Luego para
atravesar y llegar al tejido
tiene que extravasar, lo que
quiere decir que es capaz de separar las uniones adherentes que mantienen las células endoteliales y
abrirse paso entre ellas para poder llegar al sitio de la infección.
Esto ocurre porque en las primeras células que están en los tejidos están monitoreando siempre, y
cuando reconocen patógeno secretan señales inflamatorias, que son detectadas por las células
endoteliales de los capilares. Ahora estas células endoteliales se vuelven más agresivas, y al volverse
más agresivas permiten que los neutrófilos que están en circulación sean capaces de detenerse. Esto
es necesario porque los neutrófilos son esenciales en la RII contra bacterias y muchos tipos de daño, y
no sólo los neutrófilos, sino también los monocitos y diversos tipos celulares usan este mecanismo
para poder acceder a los tejidos.
¿Qué otra función tiene la migración leucocitaria?
Con respecto a los linfocitos ahora, que forman la
RIA. Tanto los linfocitos T como B son necesarios
para ésta. Ambos se encuentran en constante
circulación, van transitando por los órganos linfoides
secundarios hasta que se encuentran el antígeno.
Pero para poder acceder a estos órganos linfoides
secundarios, también es necesario que ingresen por
vénulas particulares, que se denominan HEV (high
endothelial venule) que son las vénulas que permiten,
son bastante permisivas al paso de linfocitos y
permiten que lleguen a la zona apropiada del órgano
linfoide. En este lugar los linfocitos van a estar a la
espera de la presentación antigénica. Pero no van a estar allí por siempre. Si pasa un tiempo y no
existe una presentación antigénica eficiente, los linfocitos T y B van a salir y van a ir a buscar a otro
órgano linfoide secundario para darle la posibilidad de encontrar antígenos. Esto es importante, porque
este proceso de migración entre un órgano linfoide y otro aumenta la probabilidad de que se
encuentren a su antígeno específico. Si se quedaran todos en un cierto lugar, probablemente nunca
encontrarían a su antígeno.

Y finalmente, cuando un linfocito B o T ha sido
activado, es capaz de salir y acceder a los
capilares. Y de una forma muy similar a los
neutrófilos, va a ser detenido en un lugar de alta
agresividad por las células endoteliales. Luego
de detenerse se abre paso y de esta forma
puede llegar directamente al sitio de infección.
El reclutamiento leucocitario desde la sangre a
los tejidos depende de la adhesión de los
leucocitos a la base endotelial de las vénulas
postcapilares y luego del movimiento a través
de este endotelio hacia el tejido extravascular.
Este proceso es regulado por diferentes tipos de moléculas:
 Moleculas de adhesión:
o Selectinas
o Integrinas
 Quimioquinas y receptores de quimioquinas
Selectinas
Las selectinas son moléculas de adhesión que reconocen carbohidratos, se localizan en la membrana
plasmática y regulan el paso inicial de adhesión de los leucocitos circulantes a las células endoteliales
que recubren las vénulas postcapilares. Por lo tanto, las selectinas reconocen ligandos, reconocen
carbohidratos. Están expresadas tanto en el endotelio como en el caso de la P-selectina, o la E-
selectina, pero también pueden ser expresadas directamente por las células inmunes, como el caso de
la L-selectina que se expresa en neutrófilos, monocitos y linfocitos T y B vírgenes.
Si la selectina está ubicada en el endotelio, por su puesto que su ligando va a estar en el leucocito que
tiene que migrar, porque es una interacción leucocito-célula endotelial. En el caso de la L-selectina el
ligando está expresado en las células endoteliales.
Entonces existe una combinación de selectinas que pueden ser expresadas por el endotelio y otras
que pueden ser expresadas por las células inmunes. Lo importante es que cada selectina va a tener su
ligando en su contraparte, vale decir que si la selectina está expresada en una célula inmune, el
ligando va a estar en el endotelio. Y si la selectina está en el endotelio, el ligando va a estar en la
célula inmune. De esta forma interactúan.

La interacción de las selectinas con sus ligandos es de baja afinidad, entonces lo que permiten las
selectinas es el primer paso de adhesión. La fuerza de interacción de las selectinas no es lo
suficientemente fuerte para vencer al flujo sanguíneo y detener por completo a la célula. Esas son

otras interacciones de mayor afinidad mediadas por las
integrinas.
Integrinas
Las integrinas son proteínas de superficie heterodiméricas
compuestas de dos cadenas polipeptídicas unidas por
interacciones no covalentes que regulan la adhesión de
células a otras células o a matriz extracelular.
Una característica importante de las integrinas es su
capacidad de aumentar la afinidad por sus ligandos en
respuesta a señales intracelulares, lo que favorece las
uniones fuertes entre leucocitos y endotelio. Vale decir que
en condiciones no activas, están en una conformación tal
que no interactúan potentemente con sus ligandos, pero
cuando existe una inflamación, las células que expresan
integrinas cambian la conformación de estas de forma tal
que aumenta la avidez por sus ligandos, generando
interacciones mucho más fuertes que son capaces de
detener a una célula a través del flujo sanguineo. Lo
importante es que este proceso depende de la activación,
es un sistema muy elegante que sólo actúa cuando hay
una verdadera razón para ello.
Las más importantes son estas cuatro, (ver tabla con
integrinas, sus ubicaciones y ligandos).
Las integrinas a diferencia de las selectinas tienen esta capacidad de pasar de un estado de baja
afinidad que no es capaz de interactuar con el ligando, a un estado de alta afinidad que tiene una
conformación diferente que le permite interactuar directamente con el ligando. Por lo tanto, cuando
viene un linfocito con integrina si tiene una conformación de baja afinidad no se va a formar una
interacción productiva con la célula endotelial. Ahora, si existe un ambiente inflamatorio en la célula
endotelial, entonces va a haber señalización de diferentes receptores, y esto va a ser detectado por la
célula linfocitaria. Este proceso de señalización hace que esta integrina pase a ser de alta afinidad y
sea capaz de reconocer su ligando en la célula endotelial y permitir el proceso de migración hacia el
sitio de infección

Quimioquinas y receptores de quimioquinas
Chemokine: “chemotactic cytokine”. Las quimioquinas son una gran (en serio, son muchísimas) familia
de citoquinas estructuralmente homólogas que regulan la migración leucocitaria desde la sangre a los
tejidos. Fueron originalmente descritas como citoquinas. Pertenecen a esta familia, pero en vez de
tener esta capacidad polarizante del sistema inmune, éstas tienen una capacidad quimioatáctica.
Entonces, si bien pertenecen a la familia de las citoquinas, su función está en el reclutamiento de las
células inmunes a sus tejidos particulares.
Son 50 quimioquinas humanas (8-12 kD), no es necesario que se sepan toda la tabla. Lo importante es
que sepan que existen bastantes. Dependiendo del patrón diferencial de las quimioquinas con sus
receptores van a permitir el ingreso a un tejido particular. Por ejemplo CCR4 es un receptor que
permite la entrada a la piel, CCR9 al intestino, CCR7 permite la migración de las células dendríticas
desde el tejido infectado hacia el linfonodo. Por lo tanto si uno conoce la función de estas quimioquinas
puede predecir hacia donde va a ir ese linfocito. Por ejemplo un linfocito que expresa mucha CCR9,
sabemos que tiene preferencia por ir al intestino. Si una expresa mucho CCR7, podemos predecir que
es una dendrítica migratoria que viene desde algún lugar.
 Son clasificadas en 4 familias dependiendo de la ubicación de los residuos de cisteína en el N-
terminal: CC, CXC. Se nombran en base a los residuos de cisteína, dependiendo de si están
juntos (CC) o separados por algo (CXC). Además dicen R si son receptor, o L si son ligando.
Entonces CCR7 tendría dos residuos de cisteína adyacentes y corresponde a un receptor.
 Las quimioquinas son producidas por diversos tipos celulares (linfocitos, células epiteliales,
células endoteliales, células mieloides, etc.) y son inducidas por reconocimiento de patógenos.
Son como los primeros mediadores, las primeras señales de alerta.
 Los receptores quimioquinas poseen dominios de señalización y pertenecen, generalmente, a
la familia de los receptores asociados a proteína G.
 Diferentes combinaciones de receptores de quimioquinas son expresados en los distintos tipos
de leucocitos, lo que permite la migración diferencial a diversos tejidos.
 CCR5 y CXCR4 son correceptores para el virus VIH, por lo tanto son blancos terapéuticos
importantes para prevenir infecciones.
 Son esenciales para el reclutamiento de leucocitos desde los vasos sanguíneos hacia sitios
extravasculares
 Las quimioquinas estimulan el movimiento de leucocitos y su migración hacia gradientes
químicos de las proteínas secretadas, en un proceso denominado quimioquinesis (que es la
capacidad de moverse a través de un gradiente de quimioquinas). La célula, a través de sus
receptores de quimioquinas, va a detectar concentraciones crecientes de quimioquinas y se va

a ir moviendo hacia el aumento de concentración. Entonces lejos de la infección hay muy baja
concentración de quimioquina, pero la célula es capaz de detectarlo y luego moverse hacia
donde hay más, hasta llegar a la infección.
 Las quimioquinas están involucradas en el desarrollo de los órganos linfoides
 Las quimioquinas son requeridas para la migración de las células dendríticas desde los sitios
de infección hacia los linfonodos drenantes.
Entonces: Selectinas, integrinas y quimioquinas actúan concertadamente para promover la migración
de leucocitos hacia los tejidos. Esta migración ocurre por la integración de estas 3 moléculas.
Eventos de la migracion leucocitaria

Lo que va a ocurrir en el caso de un neutrófilo, son 4 pasos:
1. Rolling: (Algo así como rodar, pero no hay una traducción buena): “Rolling” de leucocitos es
un proceso mediado por selectinas: en respuesta a infección, las células endoteliales aumentan
la expresión de selectinas. En este proceso las integrinas están en su conformación de baja
afinidad, por lo que no participan. Los ligandos de selectinas presentes en los leucocitos se
unen a las selectinas expresadas por las células endoteliales. Esta interacción es de baja
afinidad, lo que permite que las células puedan avanzar con la fuerza del flujo sanguíneo. Pero
puede ir censando gracias a esto. Permiten la primera interacción. Luego este neutrófilo va a ir
avanzando por el endotelio hasta que ocurre
2. Activacion de integrinas mediada por quimioquinas: Las integrinas, en ausencia de
infección, están en un estado de baja afinidad y son ineficientes para mediar adhesión de
leucocitos. Las quimioquinas producidas en respuesta a daño o infección son detectadas por
receptores de quimioquinas en los leucocitos desencadenando dos importantes procesos:
a. Aumento de afinidad de integrinas por sus ligandos (activación)
b. Aumento del la expresión de integrinas en la membrana plasmática.
Ahora hay más interacciones y más fuertes.

3. Interacciones estables: Citoquinas producidas en respuesta a infección o daño tales como
TNF e IL-1, aumentan la expresión de los ligandos de integrinas en el endotelio, lo que permite
que los leucocitos se adhieran firmemente a la superficie endotelial.
4. Transmigración: Proceso dependiente de integrinas que involucra la disrupción transitoria de
proteínas tipo adherent junctions, que son las responsables de mantener las uniones entre las
células endoteliales. Una vez que el neutrófilo pasó el endotelio se recupera y vuelve a tener
sus uniones.
Resumiendo (según lo que entendí): Primero hay rolling mediado por selectinas, donde las células no
se detienen completamente pero sí son capaces de detectar ligandos. Se encuentran con baja
afinidad. Una vez que detectan quimioquinas que aumentan el número de integrinas y también hacen
el paso a la conformación afín de las integrinas. Después los leucocitos de adhieren firmemente, con
interacciones estables gracias a las integrinas. Y finalmente ocurre la extravasación, donde el
neutrófilo es capaz de pasar hacia la zona de infección, gracias a que separa el endotelio (que estaba
unido por uniones adherentes).
Migración y recirculación linfocitaria
Los linfocitos están continuamente
moviéndose a través de la sangre, linfa,
órganos linfoides secundarios y tejido
periférico. Los linfocitos vírgenes
recirculan entre el bazo, la sangre y
órganos linfoides secundarios. La
recirculación linfocitaria permite que los
linfocitos aumenten la probabilidad de
encontrar un antígeno.
La migración de linfocitos naïve hacia los
linfonodos ocurre a través de vénulas
postcapilares especializadas llamadas
HEV (high endothelial venules), ubicadas
en las zonas T de los linfonodos. La
salida de los linfocitos naive desde la
sangre a través de las HEVs depende de
selectinas, integrinas y quimioquinas
Algunos subtipos de linfocitos efectores
tienen la preferencia de migrar a tipos
particulares de tejidos:
La migracion de linfocitos B siguen los
mismos mecanismos descritos para
linfocitos T.
“Basidófilo”
Maureen Chellew, práctico de histología, 2015.

Respuesta Inmune a Parásitos y Hongos
Clase por: Carolina Valck – Transcrita por: Felipe Contreras
Auditorio: MediaLuna – Universidad de Chile – Medicina – 28 de Octubre, 2016
Introducción
En general la respuesta inmune de todas las enfermedades que nos afectan a los seres humanos a
nivel global, las enfermedades infecciosas corresponden al 26%. Esto abarca tanto a las infecciones
extracelulares, intracelulares, parasitos, hongos y virus. Por lo tanto es importante comprender la
respuesta inmune frente a estos patógenos.
La inmunidad frente a agentes vivos está
dada frente a una inmunidad innata, que se
establece inicialmente frente a la infección
contra el patógeno, en la cual intervienen las
barreras mucosas y cutáneas, la secreción
de péptidos antimicrobianos, la estimulación
de la inflamación, la activación del
complemento, la fagocitosis y la participación
de las células Natural Killer. Una vez que la
respuesta inmune innata se establece,
inmediatamente empieza a activarse la
respuesta inmune adaptativa, con una
respuesta inmune humoral dada por la secreción de anticuerpos, y una respuesta inmune celular dada
principalmente por los linfocitos T helper y por linfocitos T citotóxicos.
La respuesta inmune innata y la respuesta inmune adaptativa no son independientes, necesitan
estar conversando constantemente para que tengamos una respuesta inmune global que sea
satisfactoria.
Acá hay un ejemplo de un experimento donde se utilizaron ratones que son KO (Knock-out) para
la respuesta inmune innata, y se les somete a una infección bacteriana. Vemos que la respuesta
inmune vista desde la duración de la infección versus nivel de microorganismos, estos animales que
carecen de respuesta inmune innata no son capaces de controlar la infección. El microorganismo
sigue aumentando sus niveles.
Si ahora esto lo comparamos con un experimento donde un ratón tiene la respuesta inmune
innata intacta, pero bloqueando la respuesta inmune adaptativa, entonces no tiene linfocitos T ni
B. Lo sometemos a una infección con el mismo patógeno e inicialmente hay un control de la infección,
sin embargo el animal no es capaz de eliminar a la bacteria.
Entonces es necesaria la respuesta inmune innata para que se monte una respuesta inmune
adaptativa eficaz.
La respuesta inmune innata discrimina eficazmente lo propio de lo no propio. Envía señales
específicas para que se active la respuesta inmune adaptativa. Por eso cuando no tenemos respuesta
inmune innata no habrá respuesta inmune adaptativa eficaz.
La respuesta inmune adaptativa mejora la capacidad destructiva de la respuesta inmune innata
y confina las células efectoras al sitio afectado. Además la respuesta inmune adaptativa genera
memoria inmunológica.
109 | Respuesta Inmune Frente a Parásitos y Hongos

Algunos patógenos se hacen resistentes a la respuesta inmune innata, entonces volvemos a necesitar
de la respuesta inmune adaptativa. La activación de la respuesta inmune es temporal. Primero
tenemos la respuesta inmune innata para lo cual el patógeno debe adherirse a los epitelios.
En el caso de los hongos es importante la presencia de flora normal, que impide que la infección
por este organismo progrese. En esta flora normal están presentes en los lactobacilos y
bifidobacterias.
Luego que el patógeno ingresa a los epitelios se empiezan a secretar péptidos antimicrobianos, se
activan fagocitos y el sistema del complemento. Posteriormente si la infección continúa las células
dendríticas captan al agresor y migran hacia los linfonodos regionales. Ahí comienza la respuesta
inmune adaptativa, se activan los linfocitos T y B, y después estos linfocitos migran activados hacia
las zonas donde se necesita su presencia para ejercer su función efectora. La función efectora de la
respuesta adaptativa son anticuerpos, linfocitos T citotóxicos y los macrófagos activados por linfocitos
T helper.
Los mecanismos efectores de la
respuesta inmune dependen del
tipo de patógeno, es decir, va a ser
distinta si vamos a estar frente a un
hongo o una bacteria o un parásito.
En esta clase nos centraremos en los
hongos y en los parásitos.
Hongos, por ejemplo, Candida
Albicans que produce la candidiasis, y la respuesta inmune humoral que se produce frente a él
consiste en la secreción de inmunoglobulinas principalmente, y la respuesta inmune celular que se
monta es mediante la activación de linfocitos T helper, y activación de macrófagos.
Frente a parásitos, es distinto tener parásitos intracelulares y extracelulares. Los parásitos
intracelulares como los Plasmoden y los Trypanozoma, la respuesta inmune que se monta es del tipo
humoral y de linfocitos T helper. En el caso de los parásitos extracelulares, por ejemplo los gusanos
Schistosomas, la respuesta que se monta es humoral de secreción de IgE, al igual que la activación de
linfocitos T helper.
No toda la respuesta inmune depende del patógeno, sino
que también depende de nosotros como hospederos.
Hay personas que son más resistentes a ciertas infecciones,
y en éstas el sistema inmune elimina completamente el
patógeno que lo está agrediendo. Así también, hay
personas que son tolerantes, es decir son capaces de
convivir con estos patógenos, y no tienen mayores
complicaciones médicas. Por último hay personas que son
altamente susceptibles, en los cuales su sistema inmune
no es capaz de eliminar al agente que lo ataca.
Las personas inmunosuprimidas caen en esta última
clasificación.

Para que quede más claro el concepto,
daremos un ejemplo. La infección por
Mycobaterium lepra produce dos
presentaciones clínicas de la
enfermedad polarizante: la lepra
tuberculoide y la lepra lepromatosa. En el
caso de la primera sucede que los pacientes responden con un fenotipo Th1, lo que es protector frente
a esta bacteria. En el otro caso las personas que desarrollan esta forma tienen un defecto en la
señalización vía Th1 y reaccionan mejor por vía Th2, es decir su organismo polariza más hacia Th2.
Ahí hay condiciones genéticas que hacen esta diferencia entre la reacción hacia una misma
bacteria y el tipo de polarización que se da.
En el caso de la Leishmania Major tenemos que ratones reaccionan montando respuesta tipo Th1, se
recuperan, y frente a la misma infección, pero montando respuesta Th2, se enferman y mueren.
Entonces no todo depende del patógeno, también depende de cada uno.
Respuesta Inmune frente a Hongos

Acá se ve una fotografía electrónica a la izquierda de
Aspergillus Niger, el que causa Aspergilosis, que es una
alteración pulmonar. Mientras que a la derecha se observa
Candida Albicans, que produce Candidiasis vaginal, oral,
intestinal o cutánea.
¿Cómo es la respuesta inmune frente a los hongos?
Tenemos que hay una respuesta inmune innata dada por
una estimulación de la respuesta inflamatoria, estimulación de la fagocitosis, activación del sistema del
complemento y la activación de péptidos antimicrobianos, en este caso serán importantes las
histatinas.
Respecto de la respuesta inmune adaptativa frente a hongos, estará dada principalmente por una
activación macrofágica, mediante una respuesta inmune celular del tipo DTH.
Es importante que las infecciones fúngicas graves afectan solo a los individuos que están
inmunosuprimidos. En general los inmunocompetentes son bastante eficaces en eliminar las
infecciones por hongos.
Los hongos tienen distintas formas
de presentarse de acuerdo al
ambiente en que estén. Por
ejemplo Candida Albicans puede
presentarse como hifas o como
levadura, y dependiendo de eso
es como se va a interaccionar
con el hospedero.
Nosotros tenemos en los
fagocitos los PRR que van a
reconocer los PAMPS que están
presentes en los hongos. Entonces
tenemos ciertos PRR que se

denominan TLR que van a reaccionar con distintas estructuras en la superficie de estos hongos. Hay
TLRs como el de Interleucina 1, que va a interaccionar con Candida Albicans en la forma hifa y
en la forma levadura.
Hay otros como el TLR4 que sólo identifica a este hongo en la forma de hifa.
Tenemos distintos TLRs que van a reaccionar y reconocer distintas estructuras de la superficie del
hongo, y eso va a activar rio abajo la transducción de señales que va a generar la producción de
citoquinas proinflamatorias, la síntesis de interleucina 12 por las células dendríticas, se
produce un estallido respiratorio y degranulación, y finalmente diferenciación de linfocitos T
helper a Th1.
La respuesta inflamatoria está dada porque se atraen los neutrófilos, monocitos hacia los sitios de
infección, y prepara el sistema inmune para activarse. Entonces la respuesta inflamatoria frente a
hongos secreta citoquinas proinflamatorias (TNF, IL-1, IL-6), quimioquinas que permiten la
atracción del sistema inmune hacia el sitio donde está el hongo, moléculas de adhesión para células
inmunes puedan ser retenidas en el sitio afectado, y estimula la
síntesis de moléculas coestimuladoras para que el sistema inmune
reaccione mejor.
Otra respuesta inmune frente a los hongos es la fagocitosis. Acá en
la imagen hay una bacteria, pero debiese ser un hongo, pero el
mecanismo es prácticamente el mismo. Vemos la célula presentadora
la que fagocita el hongo, y se activa una respuesta Th1, que va a
activar el macrófago para eliminar el hongo que está en el interior
del fagosoma. A su vez permite la secreción por parte de los linfocitos
B de anticuerpos opsonizantes y activación del sistema del
complemento.
Una vez que se fagocita el patógeno se genera un fagosoma, el que se
fusionará con el lisosoma donde se secretan las enzimas, generando
un fagolisosoma que en presencia de interferón gamma, secretado
por las células Th1, va a permitir que se secreten radicales libres de oxígeno y de nitrógeno que van
a actuar sobre el patógeno fagocitado.
Otro sistema de la respuesta inmune innata que se activa frente a hongos es el sistema del
complemento. El complemento es una cascada enzimática que se activa frente a señales de peligro
donde está la membrana agresora exclusivamente. Clásicamente tiene 3 vías: la vía clásica que se
activa frente a la activación
de C1 y reconocimiento de
IgM sobre patógenos o 2
IgG ubicada a una distancia
crítica, la vía de las lectinas
que consiste en la unión de
moléculas de manosa y
ficolina sobre azúcares en
la superficie del patogeno,
y la vía alterna que se
activa constantemente, y
sobre los hongos esta vía
no se inhibe.

El sistema del complemento lo que nos va a permitir es que
se active C3, el componente central, se deposite C3b
sobre la membrana del agresor, y aquí tiene una función
opsonizante, y permite la fagocitosis. También se secreta
C3a y C5a que son moléculas proinflamatorias. Si la
reacción prosigue de C5a a C9 se forma el complejo de
ataque de membrana que es un poro que se inserta en la
membrana del agresor que permite la lisis osmótica del
hongo.
Entonces el sistema del complemento permite la fagocitosis
del hongo, la reacción de inflamación y la formación del
complejo de ataque de membrana y lisis directa de este
patógeno.
Los péptidos antimicrobianos son otro brazo de la
respuesta inmune innata que ataca a los hongos. Estos
péptidos son cationes pequeños que se insertan en la
membrana (recordar que las membranas son negativas), y
producen una disrupción de ésta, generando un poro, por el
cual la célula será lisada.
En los hongos es importante la presencia de la histatina, esta molécula es producida
constitutivamente por las glándulas parótidas, submandibulares y sublinguales. Son activos frente a
Cryptococcus neoformans y Candida albicans.
La respuesta DTH es una respuesta
del sistema inmune adaptativo frente
a los hongos, la que está dada por
la activación de los linfocitos Th1.
Estos linfocitos se activan mediante
la secreción de interferón gamma.
Cuando el macrófago fagocita al
hongo presenta antígenos de este
hongo hacia el linfocito Th1. Se
produce una interacción de CD40L
y CD40 en el macrófago y se
activa el Linfocito T helper y se
secreta inteferón gamma. Esto
actúa sobre el macrófago
permitiendo que se secreten
radicales libres de oxígeno y nitrógeno para eliminar al hongo que ha sido fagocitado.
Entonces la respuesta DTH permite eliminar los patógenos que han sido fagocitados, aumentar la
secreción de citoquinas proinflamatorias y aumentar la expresión de moléculas coestimuladoras. Todo
esto para estimular y activar más la respuesta inmune adaptativa.
Los linfocitos Th17 son importantes en la eliminación de los hongos. En este caso tenemos una
célula dendrítica que presenta péptidos del hongo hacia un linfocito T naive. Esta célula dendrítica
secreta citoquinas (IL-6, IL-1) en presencia de TGN beta van a polarizar la diferenciación del
linfocito T naive a Th17. Las células Th17 secretan IL-17 y IL-22.

Estas citoquinas son importantes, porque la IL-17 permite la respuesta
inflamatoria mediante la acción de neutrófilos hacia el sitio de la
infección, favorece la secreción de péptidos antimicrobianos en conjunto
con IL-22, y IL-22 por su cuenta permite un aumento de la función de
barrera de las células epiteliales.
¿Cómo es la invasión de un hongo? En el caso de Candida albicans en
forma de levadura, el hongo está en equilibrio con las células epiteliales
siendo antagonizado por la flora normal de nosotros, sin embargo,
cuando este hongo cambia a la forma hifa empieza la invasión, y
estas hifas son detectadas por los PRR de los macrófagos que están
cercanos al lugar de infección, se estimula la secreción de citoquinas
proinflamatorias (IL-6, IL-23, IL-1) que van a favorecer el perfil Th17,
aumentan la secreción de IL-17, activan los neutrófilos para que
degranulen y actúen sobre el hongo, y además secreta IL-22 que favorece
la secreción de defensinas por parte de las células epiteliales.
Evasión Inmune en Hongos
La evasión inmune es un fenómeno en que el patógeno puede evadir la
respuesta inmune del hospedero y transmitir su material genético.
Entonces los patógenos lo que quieren es crecer sin activar la respuesta
inmune muy vigorosa, para tener tiempo para replicarse.
Los patógenos más exitosos son aquellos que no generan una respuesta inmune efectiva, o bien
evaden la respuesta inmune que se ha montado.
Los hongos evaden la respuesta inmune de acuerdo a distintas estrategias, una de estas es la
presencia de distintas formas del hongo: filamentosos y levadura, que va variando de acuerdo a lo
poderoso de la infección. En forma de levadura permanece más o menos estable, y cuando
genera hifa empieza la invasión de la mucosa.
Otra estrategia es el encubrimiento de los PAMPS.
Tenemos un macrófago que tiene receptores para
Dectina-1 que reconoce la estructura β-(1,3)-Glicano en la
superficie del hongo. El hongo es capaz de cambiar la
forma de esta estructura a una forma en estado Alfa (α), y
así no puede ser reconocido por el receptor de Dectina-1.
Entonces inhabilita al macrófago para fagocitar al hongo.
La presencia de paredes celulares impide que los
receptores PRR puedan interactuar con los distintas
PAMPS del hongo.
Otra estrategia que se ha descrito es la liberación de señuelo. Pnemocystis es un hongo capaz de
liberar una glicoproteína antigénica hacia el medio. Eso logra engañar al sistema inmune, haciendo
que los macrófagos se alejen de donde está el hongo, es decir actúa como un señuelo.
Además se ha descrito que Candida albicans y Aspergillus fumigatus son capaces de persistir en el
interior de células que no son fagociticas, así el sistema inmune no es capaz de integrar la señal.
También se ha descrito que Candida Albicans es capaz de unir proteínas que inhiben la activación
del sistema del complemento, por ejemplo la proteína C4BP que inhibe la acción de C4 y la unión
del factor H que inhibe la activación de la vía alterna del complemento.

Respuesta Inmune Contra Parásitos
En este caso tenemos dos tipos de respuestas, una contra los helmintos y otra contra los
protozoos. Los helmintos son los gusanos y los protozoos son capaces de ingresar a la célula.
Un parasito es un organismo que vive a expensas de otro, tienen determinado tamaño, hay especies
diferentes. El parasito tiene un ecosistema que pertenece a otra especie. El parasito de por si es una
especie bioquímicamente deficiente, es decir, necesita otra especie para suplir esa deficiencia y
pueden o no causar daño, dependiendo del estado inmunológico del hospedero.
El impacto de los parásitos es alto. La morbilidad y la mortalidad es mayor a cualquier otro tipo de
infección, y afectan alrededor de un 30% de la población mundial y matan a 2 millones de personas
al año. La malaria afecta solo afecta a 800 millones de personas y mata 1,2 millones al año. En EEUU
se estiman más o menos 2.000 millones de dólares en pérdidas por carne infectada con parásitos.
Para que se monte una inmunidad
antiparasitaria efectiva es fundamental que
se monte una respuesta inmune adaptativa
eficiente. Dada las distintas estructuras y
ciclos de vida de los parásitos, la
respuesta inmune antiparasitaria es
muy diversa, ya que depende si son
protozoos o helmintos, si son intracelulares
o extracelulares.
Para protozoos intracelulares, la respuesta
inmune celular es importante y estará dada
por linfocitos Th1, y también una respuesta
citotóxica por la participación de linfocitos T
CD8.
Para los helmintos que son extracelulares es importante una respuesta inmune humoral.
Entonces dependiendo del tipo de parásitos es la respuesta que vamos a obtener.
Para el caso de malaria, el parásito que lo genera es un Plasmodium, y aquí es importante la
generación de anticuerpos y linfocitos T CD8. Hay que pensar siempre cuál es el ambiente y el
periodo de replicación del parasito para ver qué respuesta es más efectiva. Si es intracelular
necesitamos linfocitos T citotóxicos.
En el caso del Trypanosoma brucei que
produce la enfermedad de Tripanosomiasis
africana (la enfermedad del sueño) es importante
la secreción de anticuerpos. En la
Schistosomiasis, que es producida por el
metazoo Schistosoma, es importante la
activación de macrófagos, eosinofilos y
citotoxicidad celular dependiente de
anticuerpos.
Básicamente se activa una respuesta inmune
adaptativa, la respuesta citotóxica, para los
parásitos intracelulares. Así la célula que está
infectada con un parasito va a exponer en su

membrana péptidos parasitarios en un contexto de MHC-I y va activar a linfocitos T CD8, los que
reconocerán a la célula y va a degranularse, secretando granzima, perforina y serglicina que van a
impedir la replicación de esta célula y gatillan su apoptosis. Esto en forma general es análogo a lo que
sucede con los virus.
También se produce la activación de linfocitos T CD8, mediante
la interacción Fas y FasL que producen el mismo resultado, la
degranulación del linfocito, y generar la apoptosis de la célula
reconocida.
Acá vemos la interacción de un linfocito citotóxico con una célula
tumoral, y ahí se observa la sinapsis inmunológica. Además el TCR
y HMC, hay muchas otras moléculas accesorias que interactúan para
que el linfocito T se active y posteriormente se degranule.
La citotoxicidad celular dependiente de
anticuerpos (ADCC) también es importante para
la respuesta antiparasitaria, en este caso cuando
se han generado anticuerpos antiparásitos frente a
antígenos parasitarios, estos anticuerpos van a
reconocer las células que están infectadas con el
parásito mediante el reconocimiento del antígeno en
su superficie, o bien pueden reconocer directamente
el parásito. Los anticuerpos son detectados por
los receptores de baja afinidad de las células NK,
por las porciones Fc de estos anticuerpos, y lo que
genera es la degranulación de esta célula NK para
lisar la célula contactada.
Este mecanismo es particularmente importante frente a los gusanos (helmintos). También tenemos la
acción de IgE, que se une al helminto, y así son reconocidos por los receptores de alta afinidad
en los eosinofilos, y esto gatilla la degranulación del eosinófilo y la eliminación del helminto.
Es importante contra los parásitos la
respuesta inmune humoral, sobretodo en
su ciclo de vida extracelular, ya que así
son capaces de infectar a otras células.
Los anticuerpos contra antígenos
parasitarios que sean secretados se unen
al parásito y así impiden que los parásitos
ingresen a otras células, permiten su
opsonización, y de esta forma los
macrófagos son capaces de fagocitarlos, y
además activan el sistema del
complemento sobre la superficie del
parasito y permite la lisis de éste.
La respuesta antiparasitaria frente a los
helmintos es distinta que la respuesta
frente a los protozoos. En este caso
particular necesitamos que se active

una respuesta inmune del tipo Th2, y si el individuo monta una respuesta Th2 con la secreción de
todas estas citoquinas (IL-4, la más conocida) se genera una respuesta al parásito, y promueve la
inflamación del tipo Th2 que va a favorecer la eliminación del helminto
Si el individuo monta una respuesta tipo Th1, voy a tener que esta persona va a ser susceptible
a la infección por el helminto, generando una inflamación patológica que puede llegar incluso a la
muerte
Si se activa la respuesta tipo Th17, también
hay una inflamación patológica. Si activo las
células regulatorias también voy a deprimir el
sistema inmune. ¡Entonces necesitamos la
respuesta Th2!
Los linfocitos Th2, activados frente a
antígenos del helminto, van a activar
linfocitos B que también han visto antígenos
del helminto, y esta interacción permitirá que se
secrete IL-4 y de IgE. La inmunoglobulina E es
importante porque nosotros podemos hacer
frente a la infección por helmintos, uniéndose a
antígenos de helmintos, permitiendo que
eosinófilos puedan unirse y detectar las
señales de peligro, mediante receptores de alta
afinidad, gatillándose la degranulacion del
eosinófilo y eliminación del gusano.
En forma de resumen de la
inmunidad frente a los helmintos,
es que los linfocitos Th2
manejan toda la inmunidad
protectora frente a éstos. Lo que
necesitamos es que se favorezca
la respuesta tipo Th2 ¿Por qué?
Porque secretan IL-5 que generan
un aumento de la proliferación de
eosinófilos. Además gatillan la
secreción de IL-9, IL-4 y IL-13 que
van a favorecer la degranulación
de mastocitos, liberación de
factores solubles por basófilos y
mastocitos, van a favorecer la
contractilidad muscular (para
eliminar el helminto del sistema
digestivo), van a favorecer la
permeabilidad de las células
epiteliales, estimulan la secreción
de mucus, gatillan el switch
isotópico hacia IgE por los linfocitos B.
En general lo que logra esto es que nuestro sistema digestivo esté capacitado para eliminar por
contracción al gusano.

Evasión Inmune en Parásitos
Los parásitos también pueden evadir la respuesta inmune. Esto lo hacen a través de distintas
estrategias como variación antigénica, ocultamiento del sistema inmune e inhibición del sistema
inmune. Dependiendo del parásito es distinto el mecanismo de evasión utilizado.
La variación antigénica está dada por la variación del antígeno de superficie, que va en forma
estado específico, ya que dependiendo del estado de vida del parasito son los antígenos que va a
expresar en su membrana. También hay variación antigénica continua que se da en el caso de
Trypanosoma africano, que se genera por reordenamientos genéticos.
También se ha descrito, en el caso del Schistiosoma y en el Trypanosoma, resistencia del sistema
de complemento y linfocitos T citotóxicos. Producen un mimetismo antigénico, es decir,
expresan proteínas que son muy similares a las de nosotros, por lo tanto se ocultan del sistema
inmune.
Se pueden localizar intracelularmente en quistes o en lúmenes, como el caso de los Nematodos,
que generan la triquinosis. En estos quistes o lúmenes están más ocultos, ya que el sistema inmune
no puede llegar hacia ellos.
Inducen anergia de linfocitos T y destrucción de los linfonodos en el caso de la Filaria, y eso es lo
que genera la Elefantiasis.
Algunos en el caso de la Leishmania inducen proliferación de las células supresoras (Linfocitos T
reguladoras CD25+).
Malaria y Tripanosomiasis producen inmusupresión generalizada
Entonces el sistema de variación antigénica consiste en la aparición de moléculas inmunogénicas
en una única cepa del parásito. Permite evadir la respuesta inmune humoral y celular. Favorece la
progresión de una infección en curso o la re-infección de un individuo por la misma cepa. Los
antígenos pueden variar durante el ciclo de vida del parásito o constantemente.
Este es el caso de Trypanosoma brucei, este
produce la Trypanosomiasis africana y este
parásito evade el sistema inmune por variación
antigénica. Tiene una proteína VSG que es muy
antigénica y reconocida por el sistema
inmune, pero tiene más de 1000 variantes de
esta proteína en su genoma. En cada sitio
replicativo va cambiando la expresión de esta
proteína. Así se van translocando los genes hacia
el sitio de expresión en cada replicación.
Entonces la importancia de esto es que vemos
número de parasitos vs. Tiempo, si el parasito
expresa una variante A de esta proteína VSG, el
hospedero va a secretar anticuerpos contra esta
proteína VSG-A, sin embargo en el siguiente ciclo replicativo de este parásito inserta otro gen en el
locus de expresión y va a expresar una proteína VSG tipo C, por lo cual los anticuerpos generados
anteriormente ya no serán efectivos. De esta forma lo va haciendo en cada sitio de replicación.

En el caso de Trypanosoma cruzi, parásito que
produce la enfermedad de Chagas, este inhibe
el sistema del complemento, y básicamente
inhibe la activación de la vía alterna. Tiene
moléculas que son muy similares en función a las
moléculas reguladoras del sistema del
complemento humano, por ejemplo T-DAF, que va a desactivar la convertasa C3 alterna que se ha
insertado en su membrana. El sistema del complemento se activa, pero esta proteína va a
desensamblar la convertasa de C3 que se ha insertado en su membrana.
Así también tiene la capacidad de sialidarse, es
decir de cubrirse de ácido siálico en su membrana.
Este parásito no tiene una sialidasa pero tiene una
transialidasa que roban el ácido siálico de nuestras
células y cubren su membrana. De esta forma
impiden que la vía alterna del complemento se
active sobre sus membranas.
Además cuando se forma la convertasa de C3 sobre
la membrana del parásito, secreta proteasas que
van a clivar el sitio de unión y libera la convertasa
al medio.
También se ha visto que inhibe la vía clásica del
complemento, esto mediante la secreción de una
proteína homóloga a la Calreticulina (proteína
humana). En el caso de Trypansoma cruzi se
denomina TcRCT, e inhibe la activación de la vía
clásica del complemento, uniéndose con las
cadenas de C1 e impide que el complejo se forme y
active.
Cada parásito tiene un mundo de proteínas que lo
hacen escapar de la acción del sistema inmune.
Finalmente los helmintos también son capaces de
evadir la respuesta inmune. Acá se observa el
resumen de eso: Secretan lectinas tipo C y
glicanos tipo O, que van a impedir la extravasación
de los eosinofilos. De esta forma impiden que los
eosinófilos lleguen al sitio donde está el gusano.
Además secretan proteasas que degradan las
quimioquinas que se secretan, por lo tanto las células
del sistema inmune quedan un poco pérdidas.
También secretan serpinas que inhiben las
proteasas que secretan los neutrófilos, y finalmente
secretan antioxidantes que van a bloquear la acción
de óxido nítrico y peróxido de hidrogeno que secretan los eosinofilos para eliminar al gusano.
“Mi abuelita se las arregla mucho mejor”

Maureen Chellew, 2016.

Respuesta Inmune a Bacterias y Virus
Clase por: Rodrigo Naves – Transcrita por: Chevy Vásquez
Auditorio: Emilio Croissant de Frambuesa – U. de Chile – Medicina – 28 de Octubre, 2016
Introducción
Siempre hemos estado y vamos a estar en constante exposición a distintos tipos de agentes
infecciosos. Hay infecciones que han reaparecido; como el ébola, otras que son nuevas, algunas que
son introducidas como elementos del bioterrorismo; como la influenza, etc. Anualmente mueren 60
millones de personas en el mundo, y de esas, un 25% de las muertes (o sea, 15 millones)
corresponden a enfermedades infecciosas, siendo 3 millones de personas las que mueren anualmente
a causa de malaria y diarrea, por ejemplo.
Los agentes infecciosos son tremendamente diversos, tienen distintas formas, ciclos de vida, vías de
patogenicidad, etc. Por lo tanto, la respuesta inmune debe ser diversa también, en términos que debe
conocer esta amplia cantidad de ciclos de vida y formas de etipatogenicidad, para poder enfrentarle y
eliminarle. Entonces, ¿cómo es que la respuesta inmune ha sido capaz de especializarse en distintos
tipos de patógenos, para generar respuestas inmunes efectivas? Eso es lo que veremos en esta clase.
Algunos patógenos tienen un ciclo de vida en el espacio extracelular, como muchas bacterias, hongos
y parásitos, sobre todo aquellos del tipo metazoo. Pero hay otros que infectan a las células y se
reproducen, se replican y viven intracelularmente. Hay otros que tienen mecanismos de patogenicidad,
en el sentido que pueden estar extracelularmente y pueden producir y secretar factores como toxinas,
que pueden entrar a la célula, dañarla y tener un efecto citotóxico o tóxico-sistémico.
Es por esto que el sistema inmune desarrolla distintos mecanismos, como la respuesta inmune innata;
con sus componentes como las barreras mecánicas, las barreras químicas, las moléculas bactericidas,
los factores biológicos (flora de piel y tracto gastrointestinal) y las células efectoras propias de la
innata, y la respuesta inmune adaptativa, con sus componentes celulares como los linfocitos T y B, y
sus componentes moleculares como las citoquinas y los anticuerpos.
Reconocimiento de PAMPs por PRRs

Las células tienen además tienen la capacidad de
expresar receptores, que pueden funcionar como
sensores de estructuras presentes en los distintos tipos
de patógenos, los que se llaman receptores de
reconocimiento de patrones y una de las familias más
conocidos son los receptores tipo TOL o TLR, los que
reconocen PAMPS, que son los patrones moleculares
asociados a patógenos. También hay otros tipos de
receptores que son los PRR, que pueden estar tanto en la
superficie de la célula y pueden reconocer antígenos
presentes en la superficie externa de los patógenos, como
también pueden estar intracelularmente, encontrándose
en la membrana de las vesículas endosomales y en el
citoplasma. De esta forma pueden unir y reconocer, por
ejemplo, moléculas del material genético, como DNA o RNA viral, cuando un virus intenta replicarse
intracelularmente. Ellos reconocen y gatillan una serie de mecanismos de transducción de señales,
que inducen la expresión de distintos tipos de moléculas, como citoquinas, quimioquinas, moléculas
120 | Respuesta Inmune frente a Bacterias y Virus

co-estimuladoras (en caso de células presentadoras de antígenos), que potencian la respuesta inmune
y la activación de linfocitos T. En su conjunto, la secreción de estos factores como las citoquinas pro-
inflamatorias o las quimioquinas, inducen un estado inflamatorio agudo, que ayuda al reclutamiento de
más células del sistema inmune al sitio de la infección.
Respuesta Celular T CD4+ especializada en la eliminación de patógenos

Por otro lado, dependiendo del
antígeno y las condiciones
ambientales inflamatorias, una
célula presentadora de antígenos
presentará su antígeno y activará
un linfocito T virgen, el cual
puede diferenciarse a distintos
linajes celulares: TH1, TH2, TH17,
los que se caracterizan por
presentar un perfil de citoquinas
característico. Ellos, a su vez,
inducen la activación de células
inmunes especializadas en la
eliminación y ataque de
patógenos específicos. Por ejemplo, los linfocitos T naives12, vírgenes, en presencia de interleuquina
12, que es una pro-inflamatoria, puede diferenciarse a linfocitos TH1 y producir interferón gamma
(IFNγ), cuya función es activar principalmente a macrófagos y linfocitos B, para que produzcan un
particular tipo de inmunoglobulinas, como la IgG. Estas se especializan en la eliminación de patógenos
intracelulares. Por otro lado, los linfocitos TH2 expresan este set particular de interleuquinas, que son
la IL-4, la IL-5 y la IL-13, que activan a otro tipo de células, como los mastocitos, los eosinófilos y los
linfocitos B, pero para que produzcan un tipo diferente de inmunoglobulinas, en este caso, la IgE.
Además, producen la activación de macrófagos, pero con una función distinta a la inducida por el
interferón gamma, que no es inflamatoria (M1), sino que protectora (M2). Estas células y estas
citoquinas están especializadas en la eliminación de otro tipo de patógenos, que son principalmente
parásitos helminísticos (gusanos). Finalmente, están los T H17, que expresan otro perfil de citoquinas,
como la IL-17A, la IL-17F, y la IL-22, que activan a otro set del sistema inmune innato, como los
neutrófilos, los que especializan en la eliminación de patógenos extracelulares, como las bacterias y
los hongos.
Neutralización por Anticuerpos

Respecto a la respuesta inmune humoral, mediada por los linfocitos B, se
generan anticuerpos especializados, cuya principal función es la
neutralización. Muchos patógenos, como por ejemplo, bacterias o virus,
cuando inicialmente entran al sistema, pueden ser detectados por
anticuerpos presentes en el organismo, producto de un contacto o una
infección previa. Estos anticuerpos pueden detectar a este patógeno e
impedir que ingresen a los tejidos, por ejemplo. Pero, en muchos otros
casos, como por ejemplo en los virus, una vez que se replican dentro de
una célula infectada, revientan la célula y, a pesar de ser patógenos
12
Linfocitos T naives: Se usa indistintamente con linfocitos T vírgenes.

estrictamente intracelulares, salen al espacio extracelular para infectar a las células vecinas. En ese
momento pueden ser detectados por estos anticuerpos y unirse a su antígeno de superficie,
neutralizando su función.
Por otro lado, muchos patógenos producen toxinas, que son liberadas, algunas sistémicamente, para
obtener efectos citotóxicos. Entonces el sistema inmune genera anticuerpos específicos contra esas
toxinas, las reconoce en la circulación e impide que estas toxinas puedan unirse a su receptor por el
cual generan la reacción tóxica.
La RII y la RIA se coordinan para eliminar el patógeno y prevenir la re-infección

Queremos insistir en que, a pesar
que en la docencia se separa la
respuesta innata de la adaptativa,
finalmente ambas respuestas
actúan de forma muy coordinada y
sincronizada, en forma
sobrepuesta. La única forma de
eliminar un patógeno es cuando el
sistema inmune opera
coordinadamente. Por ejemplo,
cuando hay una herida en la piel,
entra el patógeno y las primeras
células que lo detectan allí son las
células de la respuesta inmune
innata, como macrófagos, o células
dendríticas, que capturan parte del
patógeno, lo pueden digerir y
procesar. Las células dendríticas tienen la capacidad de activarse, madurar y migrar hacia el linfonodo
más cercano y allí presentan su antígeno a los linfocitos T y B que están recirculando sistémicamente,
quienes reconocen a través de un contexto específico de receptores, se activan y migran otra vez al
sitio de infección, donde promueven una respuesta inmune efectora efectiva.
Ahora se muestra un vídeo de una larva, en la que se ha hecho una pequeña herida en la superficie, lo
que facilita que este tejido sea infectado. Se va a ver que al momento de producirse la infección, con el
ingreso del patógeno a la lesión, las células que lo detectan van a producir factores inflamatorios,
principalmente quimioquinas, que son citoquinas que tienen la facultad de atraer células por la
exitencia de un gradiente de concentración, de modo que las células del sistema inmune innato que
están viajando por la circulación, detectan esta presencia de factores inflamatorios y, a través de un
proceso de transmigración usando el endotelio de los vasos, migran en dirección de la infección.
La activación de la respuesta inmune adaptativa genera memoria inmunológica

La otra característica importante de la respuesta inmune es que una vez que ella se ha generado
producto de una infección y luego de una eliminación del patógeno, hay un proceso de homeostasis,
por el cual la gran parte de los linfocitos que se expandieron clonalmente se eliminan, por apoptosis,
debido a la ausencia de un antígeno. No obstante, un pool de células que fueron activadas permanece
en los tejidos, como un grupo de linfocitos de memoria, lo que permite que ante una segunda infeccion
exista una respuesta inmune más rápida y efectiva. Todo esto, en el fondo, fue un pequeño repaso.

Infección por Bacterias
Una de las principales
características de las
bacterias, además de ser
infectivas, es que en sus
membranas y paredes
celulares tienen factores
que actúan como
endotoxinas. Pero
además, las bacterias por
sí mismas producen
sustancias que son
liberadas al medio,
actuando como
exotoxinas. En la
siguiente tabla se muestra
una comparación entre
exotoxinas y endotoxinas.
Después se muestra una
tabla donde se muestran
las distintas
enfermedades producidas
por las toxinas
bacterianas.
Ahora hablaremos
un poco de las bacterias
que tienen su ciclo de
vida en el extracelular.
Como ejemplo de bacterias importantes tenemos la Vibrio Cholerae, que produce la cólera. También la
Staphylococcus aureus, que genera una infección sistémica e intoxicación alimentaria. ¿Cuáles son los
principales mecanismos del sistema inmune ante este tipo de bacterias patógenas extracelulares? La
inmunidad innata presentará proteínas bactericidas como las defensinas, que se encuentran en la piel,
mientras que en términos celulares habrá fagocitosis, como también actividad del sistema de
complemento y respuesta inflamatoria. Respecto a la inmunidad adaptativa, como son
microorganismos que permanecen en el extracelular, pueden ser fácilmente detectados y eliminados a
través de la respuesta inmunohumoral, mediante la producción de anticuerpos y por Linfocitos del
linaje TH17.
Bacterias Extracelulares: Respuesta Innata

La piel es uno de los órganos que más produce estos agentes bactericidas, como las defensinas y las
catelicidinas, que tienen propiedades citotóxicas. Los macrófagos son uno de los principales
mecanismos celulares de la respuesta inmune innata, que sirven para eliminar bacterias
extracelulares, a través de reconocimiento de antígenos que están presentes en estos patógenos,
usando los TLR. Su reconocimiento induce señales de activación intracelular que llevan a que los
macrófagos aumenten la expresión de enzimas, que actúan produciendo, por ejemplo, factores de
óxido nítrico y radicales libres, que son componentes que permiten la eliminación de patógenos dentro

del fagolisosoma. También se producen citoquinas pro-
inflamatorias, que ayudan a promover la inflamación. No sólo
están los TLR, sino que también hay otros receptores que
reconocen otros componentes de los patógenos para mediar
la fagocitosis, como los receptores de manosa, o los
receptores scavenger. Al fagocitarse, se genera una vesícula
y luego el patógeno es conducido intracelularmente a un
sistema de vesículas lisosomales, fusionándose, generando
un fagolisosoma. Ahora el patógeno queda expuesto a todas
las enzimas, y producto de radicales libres que se
encuentran en ese lisosoma se genera la degradación.
Ahora se muestra un vídeo de un cultivo celular en el que se
ha puesto un neutrófilo y una bacteria. El neutrófilo, a través
de estos receptores, es capaz de detectar la presencia de
esta bacteria y perseguirla, hasta poder fagocitarla, yummi
yummi, para posteriormente eructar.
Otros mecanismos importantes de la respuesta inmune innata y que reconoce patógenos

extracelulares, incluyendo bacterias, es la activación del complemento. Ustedes saben que existen 3
vías por las que se puede activar el complemento. Existe una clásica, en la que se reconoce la unión
entre inmunoglobulina sobre antígenos en la superficie del patógeno; una vía alternativa, en la que
existe una unión directa entre elementos del complemento sobre antígenos en la superficie del
microbio; y una vía de las lectinas en la que los patógenos tienen en su superficie algunos antígenos
distintos, por ejemplo, de manosa, donde se unen lectinas y activan una cascada en esta vía.
Hay algunos componentes, como el C3b, que al unirse a la superficie del patógeno, actúa como una
opsonina, por lo que es capaz de ser reconocida por receptores presentes en los macrófagos, lo que
induce a su fagocitosis. Al activarse estos factores del complemento se generan otras subpartículas,
las que actúan como anafilotoxinas, es decir, son reconocidas a distancia por otras células del sistema
inmune, para que sean reclutadas al sitio de la noxa. Lo último es que las tres vías del complemento
convergen en la formación de poros sobre la superficie del patógeno, para generar el complejo de
ataque de membrana, MAC, que produce finalmente, a través de cambios osmóticos, la lisis celular.

Bacterias Extracelulares: Respuesta Adaptativa
La respuesta humoral es una de las más grandes respuestas efectoras contra bacterias extracelulares,
esto es porque los anticuerpos puede mediar distintas funciones. Por ejemplo, la neutralización, la
opsonización y fagocitosis mediada por FcR, fagocitosis mediada por C3b, inflamación y lisis celular.
Respecto a la opsonización y fagocitosis mediada por FcR (Receptores de Fc), si ustedes recuerdan la
clase de inmunoglobulinas, los anticuerpos tienen forma de Y, donde los brazos de la Y son el
fragmento FaB (fragmento de unión al antígeno), pero el tallo de esta Y se conoce como fragmento Fc
(fragmento cristalizable). Este fragmento Fc puede ser reconocido por receptores específicos. Un
anticuerpo, producto del reconocimiento de un antígeno, se deposita en la superficie de aquel
patógeno y luego un macrófago, a través de su receptor Fc, se une a la porción Fc del anticuerpo (que
queda libre, porque el anticuerpo se une al antígeno a través de la región FaB), lo que permite inducir
la fagocitosis en el macrófago recién mencionado.
Otra importante función es que los macrófagos tienen receptores para C3b, que es uno de los
componentes del complemento, por lo que pueden directamente unir a este C3b, lo que promueve su
función fagocítica.
Sobre la respuesta inmune adaptativa celular, la más importante es la de T H17. En este caso,
bacterias extracelulares pueden ser capturadas por células dendríticas, fagocitadas, procesadas, y sus
antígenos presentados a linfocitos T vírgenes, los que se diferencian, en este caso, hacia T H17, los
que expresan particulares tipos de citoquinas, como las IL-17. La IL-17 es una de las citoquinas que
promueven el reclutamiento de neutrófilos, por ejemplo. También promueve la función de barrera, por
lo que, junto a la IL-22, induce una mayor expresión de los péptidos antimicrobianos o bactericidas.
Infección por Bacterias Intracelulares: Vesiculares y Citoplasmáticas

Existen bacterias que tienen otra forma de patogenicidad, donde ellas infectan la célula, siendo
intracelulares. Entre ellas están la micobacterium que produce la tuberculosis y otras menos comunes,
pero igualmente peligrosas.
Cuando una bacteria infecta una célula, puede permanecer de distintas formas dentro de la célula. Por
ejemplo, puede desviarse de la ruta de endocitosis, entrando a través de una vesícula que se fusiona
con una vesícula del aparato de golgi, y permanecer en un estado intracelular dentro de la vesícula.

Otras pueden escapar de la vesícula fagocítica, como un mecanismo de defensa ante nuestra
respuesta inmune, viviendo en el citoplasma. Por esto, uno puede distinguir dos tipos de bacterias:
intravesiculares o citoplasmáticas, motivo por el cual el sistema inmune ha tenido que especializarse
en estos dos tipos de sobrevida de bacterias.
¿Qué tipo de respuesta inmune será la más efectiva y la menos efectiva contra bacterias
intracelulares? La respuesta más efectiva sería la celular, mientras que la menos efectiva sería al
humoral. Los anticuerpos, que son parte de la respuesta inmune humoral, tienen menos chances de
detectar a los patógenos, intracelularmente.
Bacterias Intracelulares Vesiculares

La respuesta especializada, en términos de respuesta inmune innata, para bacterias intracelulares
vesiculares es la fagocitosis de las células infectadas, además de respuesta inflamatoria. Mientras que
en la adaptativa, la respuesta especializada en este tipo de bacterias es la respuesta mediada por
linfocitos TH1, que son un tipo particular de linfocitos T CD4.
Acá vemos un macrófago, infectado por una
bacteria intracelular, la cual está dentro de
una vesícula. Este macrófago puede tener la
capacidad, aún, de detruirlo, pues existe
algún porcentaje en el que las vesículas
pueden fusionarse como fagolisosomas. No
obstante, su real activación proviene de una
señal producida por los linfocitos T CD4,
helper. Esta respuesta se llama respuesta
DTH, que es un mecanismo de
hipersensibilidad tardía. Lo que sucede es
que este macrófago tiene la capacidad de
destruir parcialmente al patógeno y
presentarlo en un contexto de moléculas MHC-2, a los linfocitos T CD4 de ayuda, y estos reconocen al
antígeno a través de su receptor, el TCR. Además, a través de otro par de interacciones, estos
linfocitos T CD4, potencian las actividades bactericidas de los macrófagos, mediante señales de
contacto entre CD40 (del macrófago) y CD40L (del linfocito), estimulando la secreción de IFNγ por
parte del linfocito, que es una citoquina pro-inflamatoria. Este IFNγ es reconocido por receptores
presentes en el macrófago, lo que es una potente señal de activación del macrófago, para que
aumente su propia expresión de enzimas, relacionadas con la producción de moléculas bactericidas.
En respuesta al IFNγ, el macrófago también comienza a expresar más cantidad de moléculas
presentadoras de antígeno, lo que genera un feedback positivo.
Bacterias Intracelulares Citoplasmáticas

En el caso de bacterias intracelulares citoplasmáticas, está la respuesta inmune innata, a través de
activación de células NK y respuesta inflamatoria, como también la respuesta inmune adaptativa, a
través de la activación de linfocitos T CD8, o CTL, que son linfocitos T citotóxicos. La forma en que
operan la vimos en la clase de activación de respuesta inmune celular, pero recordando, tanto NK
como CTL actúan a través de receptores, cuando reconocen al antígeno específico se activan, y
secretan enzimas que se vacían en frente de la membrana de la célula infectada, provocándoles
poros, que generan lisis celular por cambios osmóticos, básicamente. Además, inducen factores que
inducen a la apoptosis de la célula infectada.

Respuesta Inmune frente a Virus
Tiene varios tipos de componentes, dependiendo del tipo de respuesta inmune que se activa. Por
ejemplo, en el caso de la respuesta inmune innata, es la producción de un tipo particular de citoquinas,
que es el IFN-1, mientras que en términos celulares, vemos
la activación de células NK, que son una respuesta muy
efectiva para un patógeno que es obligatoriamente
intracelular. Por el lado de la respuesta inmune adaptativa,
en su eliminación participa la producción de anticuerpos,
principalmente neutralizantes, en los períodos en que el
virus intenta infectar células vecinas. Respecto a la
respuesta celular, los linfocitos T CD8 y su citotoxicidad son
la más importante para eliminar células infectadas.
En el gráfico se pueden ver las respuestas inmunes, en
términos de su capacidad para eliminar células infectadas,
en función del tiempo luego de la infección viral. Pueden
ver que las primeras respuestas provienen de un gran aumento de la expresión de IFN-1, cuyas
formas más estudiadas son el IFNα y el IFNβ, a diferencia del IFNγ, que pertenece a la familia tipo 2.
Una vez que esta curva llega a su peak, comienza a activarse la respuesta medida por células NK.
Pueden ver que, a pesar de activarse la respuesta inmune innata, el título viral sigue aumentando
hasta una meseta, por lo que la innata puede frenar, pero no de eliminar por sí sola la infección. Sólo
después que comienza a activarse la respuesta de los CTLs es que desciende el título viral. Esto es
potenciado con la aparición de anticuerpos específicos para el virus, lo que finalmente, en su conjunto,
permite que la infección pueda ser eliminada o disminuída a un mínimo. No obstante, es muy común
que un virus en un estado latente, dentro de una célula, sin generar una infección demasiado grande,
cuyo ejemplo más clásico es la infección por el VIH.
Respuesta Inmune Innata contra Virus

La función protectora de los IFNs tipo
1 (IFNα y IFNβ) es que cuando un
virus infecta una célula, esta puede
entrar directamente a través de unión
a receptores o por endocitosis. En el
citoplasma, los receptores de
patrones, los PRR, pueden detectar
ya sea proteínas del virus o su
material genético en el proceso de
replicación. Ellos inducen una
cascada de transducción de señales,
que activan distintos tipos de factores
de transcripción, entre ellos el IRF, que es un factor de respuesta de interferones, que migran al
citoplasma y se unen a la región específica del promotor de los genes de IFNα y IFNβ e inducen el
aumento en su expresión. Lo que pasa es que todas las células nucleadas del organismo poseen
receptores para los interferones, tanto tipo 1 como tipo 2, por lo que la célula infectada es capaz de
avisar a las células vecinas, a través de estos interferones, sobre la infección viral. Las células vecinas,
como respuesta, comienzan a expresar proteínas que van a degradar algunas de las proteínas del

virus o su material genético, generando un estado de resistencia incluso sin infección, lo que se
conoce como estado antiviral.
Respuesta Inmune Adaptativa contra Virus

La principal respuesta, por ser un patógeno intracelular, es la respuesta mediada por linfocitos T CD8,
citotóxicos, cuyo antígeno puede traerlo cualquier célula presentadora infectada, aunque las
dendríticas son las más potentes. Entonces ellas degradan antígenos virales y los presentan en el
contexto de moléculas MHC clase 1, donde el linfocito movilizará vesículas con componente citotóxico,
lo que generará lisis de la célula infectada.
Sin embargo, con tal de evadir la respuesta inmune, muchos virus generan factores que inhiben la
expresión de moléculas MHC1 en la célula infectada. El sistema inmune, en términos coevolutivos, ha
creado mecanismos que permiten superar esa evasión: Activación de linfocitos NK y la fagocitosis por
parte de una célula dendrítica, que se comería a la célula infectada y presentaría los antígenos, en un
proceso que conocemos como presentación cruzada. La activación de NK es bien especial, pues una
célula normal presenta ligandos de membrana para NK (que lo activan) y MHC 1 (que inhibe al NK),
por lo que la activación depende de un balance entre ambas señales. Los ligandos de NK se
mantienen ante una inhibición de la expresión de MHC 1 por parte de un virus, lo que activa al NK.
Patógeno Permanencia Respuesta Innata Respuesta Adaptativa
Bacterias Extracel. Extracelular Proteínas bactericidas Producción de anticuerpos (que dejan

(defensinas y su fragmento FC libre a unión con un
catelicidinas), macrófago) y Linfocitos del linaje T H17
fagocitosis a través de (que expresan IL-17, reclutadora de
macrófagos, sistema de neutrófilos y mayor expresión de
complemento péptidos antimicrobianos).
(opsonización y
creación de MAC)
Bacteria Intracel. Vesicular Fagocitosis (menos Respuesta DTH: Antígenos
efectiva) y respueta presentados por el macrófago
inflamatoria. infectado presentados a Linfocitos T H1
a través de MHC2, que potencian la
actividad bactericida a través de la
unión CD40-CD40L y la secreción de
IFNγ por parte del linfocito.
Bacteria Intracel. Citoplasmática Células NK y respuesta Activación de linfocitos T CD8
inflamatoria. citotóxicos. Actúan a través de
receptores que reconocen al antígeno,
secretando enzimas que provocan
poros y lisis.
Virus Intracelular INF-1: IFNα y IFNβ. Presentación a linfocitos T CD8 a
(Extracel. en Estado antiviral. través de MHC1 (y en casos de
replicación) Presentación cruzada. inhibición de MHC1, se activa NK)
Activación de NK.
“Somos el mejor país de Chile, hermano”

Maureen Chellew, luego de ser Bicampeones de América, 2016

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El manuel de inmunología para inmunodeprimidos

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