AGRAVAMENTO PARADOXAL DE INFECÇÕES PRÉ-EXISTENTES OCASIONADO

POR SINDROME INFLAMATÓRIA DA RECONSTITUIÇÃO IMUNOLÓGICA EM

PACIENTES COM AIDS

PARADOXICAL WORSENING OF INFECTIONS CAUSED BY PRE-EXISTING IMMUNE

RECONSTITUTION INFLAMMATORY SYNDROME IN PATIENTS WITH AIDS

Camila Nunes de Morais RIBEIRO1

Erico Diovan STOLF2

RESUMO
O ano de 2011 marca os 30 anos da descoberta da AIDS, com a morte de 25 milhões pessoas, e com mais
de 60 milhões de pessoas infectadas com o vírus HIV. A AIDS ocasiona a diminuição dos linfócitos TCD4+
e assim, há intensa imunossupressão. Quando a taxa destas células está suficientemente reduzida,
infecções oportunistas surgem gerando os mais diversos sintomas e complicações. À partir de 1996, com a
criação da terapia antiretroviral (TARV e HAART), houve diminuição da mortalidade (em 80%) e morbidade
destes pacientes, mudando a ótica da doença para crônica a longo prazo. Parte dos pacientes portadores
do vírus HIV com co-infecções pré-existentes apresenta piora paradoxal dos sintomas após o inicio do
tratamento com medicamentos anti-retrovirais, caracterizando a sindrome inflamatória da reconstituição
imunológica (SIRI), que ocasiona desde sintomas leves até óbito, dependendo do patógeno e da área
afetada. A síndrome não tem fisiopatologia bem definida, mas sabe-se que ocorrem intensas manifestações
atípicas por agentes oportunistas, e conseqüentemente acentuada inflamação tecidual promovendo uma
piora paradoxal dos sintomas destas infecções. O diagnóstico precoce da síndrome auxilia na abordagem
terapêutica do paciente, que varia entre a suspensão da terapia antiretroviral, uso de antiinflamatórios e de
corticóides. Trabalhos de investigação devem incidir sobre o aumento do conhecimento da
imunopatogênese dessa síndrome, de forma que testes de diagnóstico, prevenção e estratégias de
tratamento sejam bem definidos para a abordagem da SIRI, aumentando a logevidade e a qualidade de vida
dos pacientes.

Palavras-chave: SIRI, HIV, Terapia anti-retroviral.

ABSTRACT
The year 2011 marks the 30 years of the discovery of the HIV/AIDS, and the death of 25 million people, and
with more than 60 million people infected with the HIV virus. AIDS causes a decrease in lymphocytes CD4+
and so, there is intense immunosuppression. When the rate of these cells is reduced sufficiently,
opportunistic infections are generating the most diverse symptoms and complications. In the beginning of
1996, with the creation of antiretroviral therapy (ART and HAART), there has been a decrease in mortality
(80 %) and morbidity of these patients, changing the perspective of the disease for long-term chronic. Part of
the HIV patients with co-infections pre-existing presents paradoxical worsening of symptoms after the
beginning of the treatment with anti-retroviral drugs, characterizing the inflammatory syndrome of immune
reconstitution (IRIS), which causes from mild symptoms until death, depending on the pathogen and the
affected area. The syndrome don´t have pathophysiology as well defined, but it is known that occur intense
atypical manifestations by opportunistic agents, and consequently marked tissue inflammation by promoting
a paradoxical worsening of the symptoms of these infections. The early diagnosis of the syndrome helps the

1
Professora Doutora e coordenadora do Curso de Biomedicina da Universidade Tuiuti do Paraná. Endereço para correspondência:
Rua Sydnei Antonio Rangel Santos, 238 – Bairro Santo Inácio – CEP 82010-330- Curitiba-PR. Telefones: 41 33317862- celular 41
99542521. Email: camila.ribeiro@utp.br.
2
Biomédico formado na Universidade Tuiuti do Paraná.
therapeutic approach of the patient, which varies between the suspension of antiretroviral therapy, anti-
inflammatory drugs and steroids. Research should focus on increasing knowledge of the
immunopathogenesis of this syndrome, so that tests for the diagnosis, prevention and treatment strategies
should be well defined for the approach of SIRI, increasing the logevidade and the quality of life of patients.

Keywords: IRIS, HIV, antiretroviral therapy.

INTRODUÇÃO

Segundo dados recentes, cerca de 620 mil pessoas podem estar infectadas com o vírus
HIV no Brasil e 33 milhões no mundo (WHO, 2007). Em 1996, o tratamento dos pacientes com
Aids sofreu uma revolução (Katlama et al., 2004; Lomar et al., 2008), com programas garantindo
livre acesso à terapia antiretroviral (Greco & Simão, 2007). De 2002 a 2008, mais de 4 milhões de
pessoas iniciaram a TARV (terapia antiretroviral) nos países em desenvolvimento, número dez
vezes maior do que em 2003 (World Health Organization, 2009), havendo controle da morbidade e
mortalidade, com redução de até 80% do número de óbitos (Mocrof, 1998; Palella et al., 1998;
Katlama et al., 2004).
Cerca de 20 drogas pertencentes a 4 classes são utilizadas e definidas de acordo com seu
modo de ação farmacológico, reduzindo em até 90% a letalidade em pacientes crônicos
(Fonquerine & Girard, 2004; Holstad et al., 2006). Estas drogas agem como inibidores de protease
ou inibidores não-nucleosídicos da transcriptase reversa, promovendo a queda dramática da
carga viral e o aumento significativo da contagem dos linfócitos T CD4+, com respectiva melhora
clínica (Autran et al., 1997; Battegay et al. 2006; Lomar, 2008; Phatak, 2009). Desta forma, há
bloqueio na ação de enzimas que são importantes para a replicação e funcionamento do HIV.
Embora não seja possível a negativação do vírus, há redução na letalidade, na morbidez da
infecção pelo HIV, e modificação do curso clínico das doenças oportunistas associadas
(Walensky, et al 2007; Boyd & Cooper, 2007).
Preconiza-se o início do tratamento usualmente com a associação de três drogas anti-
retrovirais no momento em que o quadro do paciente apresenta contagem de linfócitos TCD4+
igual ou menor do que 350 células/mm³ (Aldeguer, 2007). A difícil adesão ao tratamento é
iminente, ocasionada pelos efeitos adversos dos medicamentos na fase inicial e a longo prazo,
mas apesar das dificuldades, há a reconstituição do Sistema imunológico. Paradoxalmente, esta
melhora súbita pode levar a um quadro patológico denominado de Síndrome inflamatória da
reconstituição imunológica (SIRI) ) (Foulon, 2004; Surjushe et al., 2006; Aldeguer, 2007)
conhecida também como doença da reconstituição humana (Shelburne et al., 2002; French et al.,
2004; Lawn et al., 2005a; Singh & Perfect, 2007). Os mecanismos imunopatogênicos desta
síndrome ainda não são bem definidos, mas refletem a restauração da resposta imune específica
a antígenos microbianos, causando intensa reação contra infecções co-existentes em 10 a 25%
dos pacientes que iniciam a TARV (Foudraine et al., 1999), podendo atingir até mais de 50%
(Bower et al., 2005; Shelburne et al., 2005a; DeSimone et al., 2000; Narita et al., 1998; Lawn et
al., 2005b; Ortega-Larrocea et al., 2005). Desta forma, há o aparecimento de manifestações
atípicas por agentes oportunistas e conseqüentemente acentuada inflamação tecidual (Nadal et
al., 2009). O conjunto dos parâmetros laboratoriais e clínicos provenientes desta resposta
inflamatória exacerbada pode estar associado a várias co-infecções diferentes, geralmente com
intensidade de sintomas que variam de acordo com o patógeno envolvido, desde uma simples
manifestação dermatológica, até a morte em casos de comprometimento do sistema nervoso
central (Shelburne et al., 2005b).

OBJETIVO

O presente trabalho teve por objetivo salientar a importância da realização de diagnóstico

precoce de infecções pré-existentes em pacientes que iniciaram o tratamento com os
medicamentos anti-retrovirais, a fim de prevenir complicações paradoxais aos infectados,
possibilitando o controle do vírus HIV, tratamento de co-infecções e melhoria da qualidade de vida
dos pacientes.

MATERIAL E MÉTODO

A pesquisa foi feita utilizando as bases de dados Scielo, Pubmed, Sciencedirect, Portal de
periódicos CAPES de setembro de 2010 a maio de 2011, utilizando os seguintes termos
“Sindrome da reconstituição imunológica”, “immune reconstitution syndrome”, “immune
reconstitutiondisease”, “immune restitution syndrome”,”immune restitution disease”, “immune
reconstitution”, “inflammatory syndrome”. Artigos, resumos, cartas aos editores foram incluídas
RESULTADOS E DISCUSSÃO

O ano de 2011 marca os 30 anos da descoberta da AIDS. Nestes anos, esta síndrome
ceifou mais de 25 milhões de vidas, e mais de 60 milhões de pessoas foram infectadas com o
vírus HIV. A cada dia, mais de 7000 pessoas são infectadas por este vírus (UNAIDS, 2011). A
AIDS causa intensa depressão das funções imunológicas do organismo, pela diminuição das
células TCD4+. Quando a taxa destas células está suficientemente reduzida, outras infecções
oportunistas surgem gerando os mais diversos sintomas e complicações (Osakwe et al., 2010).
Com a criação da terapia antiretroviral em 1996, houve grande melhora na qualidade de
vida dos pacientes portadores de HIV/AIDS (Trujillo et al., 2005), pois alcançou a restauração da
função imune previamente comprometida, resultando em diminuição da morbidade e mortalidade
por infecções oportunistas (Fonquerine & Girard et al., 2004; ; Aldeguer, 2007; Beatty, 2010).
Geralmente é utilizada a combinação de três medicamentos anti-retrovirais, chamada desta forma
de Terapia anti-retroviral altamente ativa (HAART) (Corti, 2007; Seidl, 2007). Essa abordagem
terapêutica aumentou a expectativa de vida dos pacientes em média treze anos e reduziu em 80%
o número de mortes no mundo (Katlama et al., 2004), mudando a ótica da doença de letal para
doença crônica em longo prazo (Paterson et al., 2000; Walensky et al., 2007).
Existem vários requisitos para o uso da terapia ARV que incluem esforços consideráveis
para manter a aderência ao tratamento, monitoramento da resposta à terapia, toxicidade e
interações medicamentosas ao longo de toda a vida (Carr & Cooper, 2000; Boyd et al., 2007).
Muitos pacientes infectados pelo HIV não conseguem tolerar os mecanismos tóxicos das drogas
que causam efeitos colaterais como diarréia, náuseas, dormência nas mãos e pés, anemia, entre
outros. O grande número de comprimidos e os rígidos regimes de tratamento agravam as
estatísticas de não adesão ao tratamento (Guaragna et al., 2007). Quando este é interrompido
pode ocorrer a diminuição da supressão viral efetiva e o surgimento de estirpes virais resistentes
às drogas, aumentando o risco de internamento dos pacientes em hospitais, onde o risco de
contração de doenças oportunistas é maior (Paterson et al., 2000; Wolf, 2006). Efeitos tardios
causados pelo uso prolongado das drogas também são observados, tais como lipodistrofia,
alterações metabólicas, maior propensão à incidência de outras doenças como câncer e doenças
cardiovasculares (Holstad et al., 2006; Guaragna et al., 2007).
Contrastando essa melhora súbita na imunidade dos pacientes, surgiu uma problemática
denominada pelos cientistas de Síndrome inflamatória da reconstituição imunológica (SIRI),
caracterizada pela intensa reação contra infecções co-existentes, causando manifestações
atípicas com acentuada inflamação tecidual (Beatty, 2010). Assim, o paciente apresenta uma
piora paradoxal, apesar da intensa melhora do sistema imunológico e diminuição significativa da
carga viral. Estima-se que até 25% das pessoas que fazem o inicio da terapia antiretroviral com
contagem de células TCD4+ abaixo de 50 cels./mm³ e carga viral muito alta desenvolvem SIRI,
evoluindo para os primeiros sintomas clínicos como febre e lesões dolorosas, meses ou até dias
após o inicio da HAART (Phatak et al., 2009; Müller et al., 2010 ).
O nome síndrome inflamatória da reconstituição imunológica foi dado por Joseph A.
DeSimone e colegas da Universidade Thomas Jefferson, na Filadélfia, no ano de 2000 (DeSimone
et al, 2000; Surjushe et al., 2006). Foi observado que à medida que o sistema imune realmente
melhorava, alguns pacientes desenvolviam condições como infecções por Mycobacterium avium e
meningite criptocócica.
A fisiopatologia da síndrome ainda não está exatamente definida e muitas vezes é
confundida com infecções oportunistas. Pode ser distinguida por sua forma atípica, já que ocorre
devido às consequências imunológicas da HAART, tais como aumento dos níveis de células CD4,
juntamente com uma elevada contagem de células CD8 e aumento da atividade de citocinas como
IL-2 e interferon-gama (Foulon et al., 2004; Savio et al., 2007). Pesquisadores acreditam que
potenciais mecanismos incluem a recuperação parcial do sistema imune ou a resposta
imunológica acentuada do hospedeiro contra antígenos persistentes (SIRI paradoxal) ou contra
patógenos viáveis (SIRI desmascarada), e também pode ser desenvolvida como progressão de
doenças proliferativas em pacientes com câncer (French, 2009; Nadal et al., 2009). Entretanto, há
os que acreditam que a síndrome esteja mais associada à recuperação imunológica inadequada
(Lomar, 2008). DeSimone e colaboradores observaram que a diminuição na carga viral pode
alterar os níveis de interleucina 12 (IL-12), um mediador da atividade anti-fúngica, resultando em
meningite por fungos (DeSimone et al., 2000).
Além disso, a síndrome pode se apresentar em duas formas distintas: uma precoce, que
ocorre nos três primeiros meses após o início da inserção dos antirretrovirais, conseqüente à
reação imunológica contra agentes oportunistas em doença subclínica, e outra tardia, que surge
após meses ou anos como evolução da reação imunológica contra patógenos oportunistas cujas
manifestações seriam inesperadas (Nadal et al., 2009; Beatty et al., 2010).
As características clínicas da SIRI diferem de acordo com a patologia inflamatória ou
infecciosa, que é responsável por causá-la (Katlama et al., 2004). Os sintomas gerados variam de
acordo com o patógeno e o local envolvido, e sugere-se que ocorra uma reação imunoinflamatória
a antígenos de agentes infecciosos, podendo resultar em morte no caso de envolvimento do
sistema nervoso central (Lomar et al., 2008; Weissert, 2011).
As diferentes apresentações incluem sindromes não infecciosas com envolvimento
cutâneo, sem envolvimento cutâneo e sindromes infecciosas (Sávio et al., 2007). Há associação
da SIRI com citomegalovírus (CMV) (Jabłonowska et al., 2010), Toxoplasma (Shah, 2011),
Cryptococcus neoformans (Haddow et al., 2010), hepatite crônica ativa devido aos vírus HBV e
HCV (Mikula et al., 2007), tuberculose (Lawn et al., 2007), doença de Reiter, Herpes zoster (HZ)
(Nguyen et al., 2000), psoríase, complexo Mycobacterium avium (MAC) (Race et al., 1998; Phillips
et al. 2005), linfadenite, Mycobacterium leprae (Deps & Lockwood, 2008), LMP
(leucoencefalopatia multifocal progressiva) (Weissert, 2011), o papiloma vírus humano (HPV),
pneumonia por Pneumocystis jirovecci (Wislez et al., 2001; Shelburne et al., 2002), sarcoidose
(Foulon et al., 2004), Guillian Barré (Piliero et al.,2003), apendicite, e parvovírus B-19 (Sharma et
al, 2008).
Aproximadamente 5 a 8% dos pacientes com AIDS não submetidos a TARV desenvolvem
meningite criptocócica e até 30% destes a desenvolvem após o início do tratamento (Shelburne et
al., 2005a; Lortholary et al., 2005; Lawn et al., 2005ab; Kambugu et al., 2008). É considerada uma
das manifestações mais comuns (Sávio et al., 2007), geralmente revelada em 30 a 45 dias, e em
60% dos casos no primeiro mês e os sintomas podem persistir até 10 a 12 meses depois do
tratamento, podendo se prolongar em até 3 anos (Lortholary et al, 2005; Shelburne et al., 2006;
French, 2009) e inclui febre, cefaléia, linfadenite e meningite (Surjushe et al., 2006).
A tuberculose (TB) atinge cerca de 20% dos pacientes em tratamento para TB e que
iniciam a TARV (Lawn et al., 2007; Breton et al., 2004; Burman et al.,2007), havendo grande
probabilidade de disseminação extrapulmonar da doença (Manabe et al., 2007; Leone et al.,
2010). Os sintomas se desenvolvem entre 4 a 6 semanas após o início da TARV, com 70% dos
casos apresentados nos primeiros 2 meses (Leone et al., 2010). As manifestações mais comuns
incluem febre, linfadenopatia cervical ou intratorácica (45% dos casos), piora dos infiltrados
pulmonares pré-existentes, novos infiltrados ou efusão pleural, com ou sem sintomas respiratórios
(Lawn et al., 2005b; French et al., 2004; Crothers et al., 2009). Outros sintomas, mais raros,
podem se estabelecer como abscessos no Sistema Nervoso Central, meningites (5 a 12%)
(Pepper et al., 2009), abscessos cutâneos, artrites, hepatites, efusão pericárdica, osteomielite,
falha renal, orquite, envolvimento ocular e rompimento esplênico (Tsao et al., 2009).
A pneumonia por Pneumocystis jirovecci pode se apresentar nas primeiras 2 a 3 semanas
após o início da TARV, sendo menos comum a apresentação mais tardia (3 a 4 meses) (Wislez et
al., 2001; Shelburne et al., 2002). Os sintomas incluem hipóxia grave, recrudescência de febre e
infiltrados pulmonares, podendo ser fatal (Wislez et al., 2001; Jagannathan et al., 2009).
Segundo Beatty e colaboradores em 2010, algumas das infecções virais mais significantes
associadas à SIRI incluem os vírus da família herpes vírus, como citomegalovírus (CMV), vírus
herpes simplex (HSV) e varicela zoster (VZV). Retinite por CMV pode ser vista tanto em pacientes
com história prévia de retinite por CMV ou em pacientes sem evidências prévias, que tipicamente
apresentarão início súbito de visão turva. O exame oftalmológico revela numerosas células
inflamatórias no humor vítreo e os sintomas geralmente desaparecem em um mês, sem
tratamento específico e sem nenhum efeito duradouro visual. Estes sintomas podem ocorrer
dentro de meses após o início do tratamento, mas geralmente é uma complicação tardia, que
ocorre cerca de três anos após os pacientes começarem a TARV (French, 2009; Jabłonowska et
al., 2010).
O diagnóstico da sindrome inflamatória da reconstituição imunológica deve ser criterioso,
pois não existem marcadores laboratoriais específicos para diferenciá-la de infecções oportunistas
que se desenvolvem devido à continuação da imunossupressão após a TARV insuficiente
(Surjushe et al., 2006). No entanto, o aparecimento de infecções oportunistas dentro de um
período vagamente definido em 8 a 12 semanas deve ser identificado como SIRI (Sávio et al.,
2007). Para facilitar o diagnóstico da SIRI existem alguns critérios propostos como: pacientes HIV
positivos tratados com HAART; diminuição da detecção do RNA do HIV-1 em nível da linha de
base com aumento de células CD4; sintomas clínicos compatíveis com processo inflamatório e
curso clínico não consistente com o esperado em infecções oportunistas previamente
diagnosticadas (Shelburne et al., 2006).
O método mais utilizado para auxiliar o diagnóstico da SIRI se baseia em critérios maiores
e menores de avaliação (Sávio et al., 2007). Os maiores caracterizam apresentação atípica de
infecções oportunistas ou tumores em pacientes que respondem à terapia anti-retroviral,
diminuição de níveis plasmáticos de RNA do HIV, pelo menos, 1 log 10 cópias / mL e os critérios
menores, caracterizados pelo aumento de linfócitos TCD4 no sangue após HAART, aumento da
resposta imune específica para o agente patogênico, a resolução espontânea da doença sem a
terapia antimicrobiana específica ou quimioterapia tumoral com a continuação da terapia anti-
retroviral (Sharma et al., 2008).
A abordagem terapêutica desta síndrome remete ao início ou continuação do uso de
antibióticos dirigidos para reduzir a carga de antígenos, suspensão temporária ou a continuação
do HAART e o uso de drogas antiinflamatórias (Boyd et al., 2007). A interrupção da TARV pode
colocar o paciente em risco para infecções oportunistas adicionais e quando se reintroduzir o
tratamento, a SIRI ode recorrer (Beatty et al., 2010).
Na maioria dos doentes, a HAART deve ser mantida, bem como o tratamento para a
condição associada, que inclui antimicrobianos e antiinflamatórios não-hormonais, havendo
evidência de que os corticosteróides poderão auxiliar os mais gravemente enfermos agindo como
antiinflamatórios por prevenirem a liberação de fosfolipídios, diminuindo a ação dos eosinófilos e
diversos outros mecanismos (Nadal et al., 2009).
Em geral, são utilizados anti-inflamatórios não esteróides para as manifestações mais
brandas da SIRI e tratamento com esteróides em casos de inflmações mais graves e extensas,
manifestações no SNC e no sistema respiratório (Elston & Thaker, 2009). Nos casos com
possibilidade de morte associada à SIRI, deve ser adotado o uso de prednisolona oral, 1 a 2
mg/kg, que poderá ser indicada até o alívio dos sintomas. Entretanto, a medicação poderá ser
usada de seis a 12 meses. Nos casos com sintomas encefálicos, a interrupção da HAART deverá
ser considerada, pois a ação imune contra os patógenos acaba lesionando massa cerebral sadia
(Nadal et al., 2009).

CONCLUSÃO

Muitos pacientes imunodeficientes infectados pelo HIV em tratamento com TARV

encontraram transtornos da reconstituição imune. Uma análise minuciosa de infecções
oportunistas deve ser feita antes do início da TARV para prevenir o desenvolvimento da SIRI.
Todos os casos com história pregressa de infecções oportunistas deveriam ser vigiados de perto
para o desenvolvimento da síndrome.
Os índices numéricos de pacientes acometidos pela síndrome podem variar de 10 a 25%
do total de pacientes infectados por HIV/AIDS no mundo, podendo chegar a 8 milhões. Estas
condições são de maior impacto em países com poucos recursos, onde os pacientes são
freqüentemente infectados por patógenos oportunistas e podem apresentar pré-infecções
anteriormente a terapia ser iniciada.
Os trabalhos de investigação deverão incidir sobre o aumento do conhecimento sobre a
imunopatogênese dessas condições, de forma que testes de diagnóstico, prevenção e estratégias
de tratamento sejam bem definidos para a abordagem da SIRI, já que esta influencia diretamente
no curso do tratamento do HIV, e pacientes que poderiam ter longevidade e qualidade de vida
acabam por ter uma piora paradoxal.
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