FENILKETONURIA

Dr. Kásáné Dr. Soltysiak Janina

SZEGEDI TUDOMÁNYEGYETEM
Gyermekgyógyászati Klinika és
Gyermekegészségügyi Központ
PKU Centrum
Szeged 2007-10-15
 A BETEGSÉGRİL
1920: Az elsı PKUs beteg (Buck Pearl leánya Karolina), akirıl utólagosan, a
tünetek alapján állapították meg a betegséget.
1934: Dr. Fölling A. elsınek diagnosztizált PKUs beteget ferrikloridos próbával
1954: Dr. Bickel H. elıállította az elsı diétát PKUs egyének kezelésére.
1961: Dr. Szabó L. és mtsai: A phenylketonuriáról. Orv. Hetilap
1961: Zalay L. és Lénárt Gy.: ..gyors eljárás a PKU kimutatására. Orv. Hetilap
1963: Dr. Guthrie R. fejlesztette ki a róla elnevezett szőrési tesztet a betegség
diagnosztizálására, melyet a mai napig is alkalmaznak.
1967: Dr. Szabó L. javaslatára Dr. Kása P-né Varsóban elsajátítja a Gathrie-
teszt kivitelezését
1968: PKU szőrés kezdete Szegeden
1975: A PKU kötelezı szőrése Magyarországon
1978: PKU szőrés Franciaországban
2007: USA-ban ma sincs kötelezı szőrés
A SZEGEDI KÖZPONTBAN KEZELT PKUs BETEGEK
MEGYÉNKÉNTI MEGOSZLÁSA 2002-ben

20
5 24
8

3 15

1 33

1 20
9 20
15

8
A FENILKETONURIA SZŐRÉSE
Prenatalisan: Chorion boholyból
Születés után: Guthrie-teszt
Tandem (kettıs) tömegspektrográf, MS/MS
(100 ezer/év minta felett)
HPLC
Mágneses Rezonancia Spektroszkópia (MRS)
 KLINIKAI TÜNETEK
Rendes terhesség esetén: Szüléskor normál paraméterek várhatók
PKUs anya esetében (helytelen diéta alkalmával):
Javaslat: ultraszonográfiás ellenırzés a terhesség elsı 3 hónapja alatt.
A magzatnál születéskor (várható):
Mikrokefália
Testhossz csökkenés
Szív rendellenesség.
A késıbbiekben:
Neurológiai:
Periventrikuláris fehérállomány elváltozás (MRI)
Ataxia, hiperreflexia, tremor, diszkoordinált mozgás,
hipermotilitás
Koncentráló képesség csökkenés, memória zavar,
Kognitív funkció csökkenés, IQ csökkenés),
Vizuális és szomatoszenzoros potenciál csökkenés
Magatartási zavarok, düh-roham
Osteológiai: Csont sőrőség csökkenés (Osteopenia),
Gyakoribb csonttörés
Bır elváltozás: ekcéma
 PKUs gyermekek kezelése és gondozása
Születés után azonnal:
Differenciál diagnózis:
a) típusos: FAH
b) atípusos: DHPR
FA szint csökkentése: anyatej megvonás, diéta
Alkalmazott tápszerek: (SHS, MILUPA)
Újszülött kor: AnalogLCP, Milupa PKU1 MIX Milupan
2-8 év között: PAM1, PAM2, Maxamaid XP, PKU1, PKU2
10-14 év között: PAM2
14 év felett: PKU3, PAM3, MaxamumXP
Fehérje helyett: 3.3 g/kg/nap
Általános teendı:
A gyermekek rendszeres klinikai ellenırzése és a
FA szint folyamatos monitorizálása
Laboratóriumi eredmények rendszeres rögzítése
Nagy neutrális aminosavak bevitele
Nyomelemek (cink, réz, vas) és vitaminok bevitelének
ellenırzése
A DIÉTA ÉS A SZELLEMI TELJESÍTMÉNY
KÖZÖTTI ÖSSZEFÜGGÉS
ÉRETTSÉGI MEGSZERZÉSE %
80
70
60
50
40
30
20
10
0
<6.5 6.5-12.5 12.5-20 Soha
A DIÉTA ABBAHAGYÁSÁNAK ÉVE

PKU News, 2003

 A diéta jelentısége anyai PKU-ban

Helytelen illetve magas FA szint esetén várható:

szívhiba, mikrokefália, szomatikus és
szellemi visszamaradottság
Követelmény: A vér FA szint 120-360 µmol/L tartása
A diéta terhesség elıtti és alatti szigorú betartása
Általános feladat:
Folyamatosan ellenırizni és megelızni a
hiperfenilalaninémia kialakulását
Ha szükséges: PAM maternal és Milupa PKU3
FA szint csökkentése
L-tirozin szupplementáció: 1.3 g
(A magzat normál protein és katekolamin
szintézishez szükséges.)
JELENLEG ALKALMAZOTT
TÁPSZEREK

XP Analog LCP (SHS)

XP Maxamaid (SHS)
XP Maxamum (SHS)
P-AM-1 (SHS)
P-AM-2 (SHS)
P-AM-3 (SHS)
PKU1 Mix (Milupa)
PKU1 (Milupa)
PKU2 (Milupa)
PKU3 (Milupa)
 A JÖVİ THERÁPIÁJA
1997: Fenilalanin ammónia liáz “PAL”. “PKU”s modell állatokban.
1998: Gén terápia (FA-hidroxiláz elétrehozása a májon kívül)
1998: Alpha-Lac Amerikában transzgenikus módszerrel olyan tehenet
hoztak létre, melynek tejében 2.5 g/L fenilalanin-mentes alpha lactalbumin
található.

1999: PreKUnil -Tyrozin, L-Triptofán és más aminosavakkal rendelkezı

tabletta (0.5 g).
Napi dózisa: 0.2 g/kg testsúly. (Maximum 30 tabletta/nap).
2000: Gamma-Zein: Új FA mentes magas fehérjetartalommal rendelkezı
protein elıállítása.

2003: Magyar próbálkozás, Gödöllı, Biotechnológiai Int.: FA mentes

tejtermék elıállítása nyúlban és tehénben (2000-2003, 27 M Ft)

2007: Kuvan (sapropterin dihydrochloride a BH4 szintetikus formája)

(BioMarin, Merck Serono) FA szint csökkentése 4-12 éveseknek + diéta
“PAL” injekciós adása (Kísérleti stádiumban van.)

Patkányban 50%-al csökkentette a FA-szintet.

Humán alkalmazásának gátló tényezıje a PAL
nagymennyiségben való elıállításának magas költsége.

A lehetséges terápiára még éveket kell várni, mert az

ütemezési terv szerint:
1998. PAL stabilitási vizsgálatok
1999. Hatás és dózis vizsgálat állatokban
2000. PAL termelés fokozása
2001. Felkészülés a toxikológiai vizsgálatokra
2002. Toxikológiai vizsgálatok
2003. Fázis 1 vizsgálatok
2004. Fázis 2 vizsgálatok
2006. Fázis 3 vizsgálatok
2009. FDA ellenırzés és jóváhagyás
2011. Kész a betegek rendelkezésére
 A TÁPSZEREK NYOMELEM TARTALMA
Vas Cink Réz Kalcium Foszfor Szelén
(mg) (mg) (mg) (mg) (mg) µg)
(µ
1-2 éves kor között
XP Analog LCP (SHS) 7 5 0.45 325 230 15

PKU1 (Milupa) 34 26 6.7 2400 1860 ?

PKU1 Mix (Milupa)

P-AM-1 (SHS) 41 29 3.6 2572 1387 ?

XP Maxamaid (SHS) 12 13 2.0 810 810 40

2-12 éves kor között

P-AM-2 (SHS) 25 21 3.0 1308 934 ?

PKU2 (Milupa) 15 7.8 2.0 1310 1010 ?

XP Maxamum (SHS) 23.5 13,6 1.4 670 670 50

12-18 éves korban

P-AM-3 (SHS) 30 26 3.0 1170 830 ?

PKU3 (Milupa) 21 24 3.6 1310 1010 ?

18 év felett és terhesek
P-AM-4 (maternal) 30 22 3.0 1193 840 ?
A CINKHIÁNYOS ÁLLAPOT KÖVETKEZMÉNYE

Sz. V. Sz. V.
2006-07-16 2006-07-16

N. Gy. N. Gy.
kezelés elıtt kezelés után

A bırtünetek gyógyítása 8 napon keresztül adott 300 mg/nap cinkszulfát, 50

mg/nap vasszulfát és egyéb kiegészítı tápszerekkel és vitaminokkal sikerült
 R. Koch*, R. Moats , F. Guttler§, P. Guldberg
PEDIATRICS 106, 1093-1096 (2000)
Blood-Brain Phenylalanine Relationships in Persons With
Phenylketonuria
MRS
Blood-brain measurements in 5 normal persons ranged from .051 to .081 mmol/L,
with a mean of .058 mmol/L.
Their simultaneously measured brain levels of Phe ranged from .002 to .15
mmol/L, with a mean of .09 mmol/L.
Similar measurements were obtained in 4 carriers of the gene causing PKU. Their
blood levels varied between .068 and .109 mmol/L, with a mean of .091 mmol/L
and simultaneously obtained brain levels of Phe varied between .06 and .21
mmol/L, with a mean of .11 mmol/L. Twenty subjects with a mean IQ of 104
exhibited a mean blood level of 1.428 mmol/L and a simultaneous mean brain
level of .23 mmol/L, whereas 9 persons with a mean IQ of 98.7 exhibited a mean
blood Phe level of 1.424 and a mean brain Phe level of .64 mmol/L. The
correlation between blood and brain levels was not significant.