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Artritis reumatoide
INTRODUCCIÓN
La artritis reumatoide (RA) es una enfermedad inflamatoria crónica de origen desconocido que se caracteriza por poliartritis simétrica y
periférica. Constituye la modalidad más frecuente entre las artritis inflamatorias crónicas y suele ocasionar daño articular y
discapacidad física.
 Trastorno sistémico =puede acompañarse de diversas manifestaciones extraarticulares, como fatiga, nódulos subcutáneos, afectación
pulmonar, pericarditis, neuropatía periférica, vasculitis y anomalías hematológicas.

Se utilizan sistemáticamente junto con el factor reumatoide, los anticuerpos séricos contra péptidos citrulinados cíclicos (anti-CCP) como
biomarcadores de importancia diagnóstica y pronóstica.
Los conocimientos incompletos de las vías desencadenantes de la enfermedad siguen siendo una barrera importante en la curación y
prevención. Las modificaciones en los tratamientos obligan a nuevas actitudes de los médicos de atención primaria, es decir, la que exige el envío
temprano de sujetos con artritis inflamatoria a un especialista reumatólogo, para el diagnóstico inmediato y el comienzo del tratamiento. Sólo si
se sigue tal plan, los pacientes obtendrán los mejores resultados.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS
La incidencia de RA aumenta entre los 25 y los 55 años de vida, periodo después del cual llega a un nivel de equilibrio hasta los 75 años,
para luego disminuir. Las manifestaciones iniciales típicamente son consecuencia de la inflamación de articulaciones, tendones y bolsas
sinoviales.
 El paciente suele señalar rigidez matinal temprana en las articulaciones, que dura más de 1 h y que desaparece con la
actividad física.
 Característica: primeras articulaciones afectadas son las pequeñas de manos y pies.
 Los datos iniciales de la afectación articular pueden ser: monoarticular, oligoarticular (4 articulaciones o menos) o poliarticular (más
de cinco articulaciones), por lo común en una distribución simétrica.
o En el comienzo, en algunos sujetos con artritis inflamatoria habrá afectación de muy pocas articulaciones para clasificar el
cuadro como artritis reumatoide y así surge la artritis inflamatoria indiferenciada. Las personas con esta variante de la
enfermedad que muy probablemente serán diagnosticadas con ella en fecha ulterior, tienen un # importante de
articulaciones dolorosas al tacto e hinchadas; en ellas, se identifica el factor reumatoide (RF,) en suero o anticuerpos
anti-CCP y la discapacidad física alcanza grandes niveles.

Una vez establecida la entidad patológica de la RA, las articulaciones más afectadas suelen ser las del carpo, las metacarpofalángicas (MCP)
y las interfalángicas proximales (PIP) (fig. 380-1). En la enfermedad, también puede haber afectación de articulaciones interfalángicas
distales (DIP), pero suele ser manifestación de osteoartritis concomitante.

 El signo definitorio frecuente de RA es la tenosinovitis de tendones flexores, lo cual hace que disminuya el arco de movimiento, aminore
la potencia de prensión y haga que los dedos asuman posturas de contractura.

 La destrucción progresiva de las articulaciones y las partes blandas puede ocasionar deformidades crónicas e irreversibles.
o La desviación cubital es consecuencia de la subluxación de las articulaciones MCP, con subluxación de la falange proximal
hacia la cara palmar de la mano.
o La hiperextensión de las articulaciones PIP con flexión de la articulación DIP (deformidad en “cuello de cisne”), flexión de la
articulación PIP con hiperextensión de la articulación DIP (deformidad en “botonero”) y la subluxación de la primera
articulación MCP con hiperextensión de la primera articulación interfalángica (IP) (deformidad en línea Z) también pueden ser
consecuencia de daño de los tendones, cápsula articular y otras partes blandas de las articulaciones pequeñas. La
inflamación de la apófisis estiloides del cúbito y la tenosinovitis del cubital anterior pueden ocasionar subluxación de la zona
distal del cúbito, con lo cual surge un signo llamado “movimiento de teclado de piano” de la apófisis estiloides de ese
hueso.
FIGURA 380-1. Hinchazón de articulaciones metacarpofalángicas e interfalángicas proximales en la artritis reumatoide.

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 La afectación de articulaciones metatarsofalángicas (MTP) en los pies es un signo temprano de la enfermedad, pero por lo regular
surgen más tarde la inflamación crónica del tobillo y las regiones mesotarsianas, lo cual puede ocasionar el llamado pie planovalgo
(“plano”).
 Las articulaciones grandes, que incluyen las de rodillas y los hombros, suelen alterarse ya en la fase establecida de la enfermedad,
aunque quizá permanezcan asintomáticas durante muchos años desde el comienzo.
 La anomalía atlantoaxoidea de la columna cervical es un elemento importante, por su capacidad de originar mielopatía
compresiva y disfunción neurológica. Las manifestaciones neurológicas raras veces constituyen signos o síntomas iniciales de la
afectación de ambas vértebras, pero pueden evolucionar con el tiempo y mostrar inestabilidad progresiva de la primera vértebra
cervical sobre la segunda. La subluxación atlantoaxoidea aparece en <10% de los pacientes.
 A diferencia de las espondiloartritis, la artritis reumatoide rara vez altera las columnas torácica y lumbar.
 Las anomalías radiográficas de la articulación temporomandibular son frecuentes, pero rara vez ocasionan síntomas importantes
o deficiencias funcionales.

Durante la evolución clínica de la artritis reumatoide, incluso antes de que comience la fase de inflamación articular (fig. 380-2)
aparecen manifestaciones extraarticulares.
 Los pacientes con mayor propensión a mostrarlas tienen el antecedente de tabaquismo, comienzo temprano de
discapacidad física notable y factor reumatoide positivo en suero.
 Entre las manifestaciones extraarticulares más observadas están nódulos subcutáneos, síndrome de
Sjögren secundario, nódulos pulmonares y anemia.

FIGURA 380-2.

Manifestaciones extraarticulares de la artritis reumatoide.

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SIGNOS Y SÍNTOMAS CONSTITUCIONALES

- pérdida de peso, - malestar general, caquexia;

- fiebre, - depresión y
- fatiga, - en los casos más graves,
éstos casi siempre reflejan un grado intenso de inflamación e incluso anteceden a la aparición de síntomas articulares. Por lo regular, la presencia
de fiebre >38.3°C en cualquier momento de la evolución clínica debe despertar la sospecha de vasculitis sistémica o infección.

NÓDULOS
En 30 a 40% de los pacientes, aparecen nódulos subcutáneos y más a menudo en quienes tienen actividad patológica muy intensa, el epítopo
compartido vinculado con la enfermedad, factor reumatoide en suero positivo y signos radiográficos de erosiones articulares.
 Son de consistencia firme y no dolorosos;
 adheridos al periostio, a tendones o bolsas sinoviales
 aparecen en zonas del esqueleto sometidas a traumatismo o irritación repetitiva, como antebrazo, prominencias sacras y tendón de Aquiles;
también pueden manifestarse en pulmones, pleuras, pericardio y peritoneo.
 De forma característica, los nódulos son benignos aunque pueden ser parte de un cuadro de infecciones, úlceras y gangrena.

SÍNDROME DE SJÖGREN
El síndrome secundario de Sjögren se define por la presencia de queratoconjuntivitis seca o xerostomía, que acompañan a otras
conjuntivopatías, como la artritis reumatoide. En promedio, 10% de los individuos con RA tiene el síndrome secundario de Sjögren.

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MANIFESTACIONES PULMONARES
 La pleuritis, es la más común, puede producir dolor pleurítico y disnea y también frote pleural y derrame. El derrame pleural tiende a ser
exudativo con cantidades mayores de monocitos y neutrófilos.
 La variante neumopatía intersticial (ILD) también puede aparecer en sujetos con RA y es anticipada por signos, como tos seca y disnea
progresiva. La ILD puede vincularse con el tabaquismo, y por lo regular se identifica en individuos con una mayor actividad patológica,
aunque se da en 3.5% de pacientes antes de los síntomas articulares. El diagnóstico se plantea fácilmente por medio de los datos de TACAR.
En las pruebas de función pulmonar, se advierte un perfil restrictivo (p. ej., disminución de la capacidad pulmonar total) con reducción en la
capacidad de difusión del monóxido de carbono (DLCO). La ILD es un mal pronóstico, no tan insatisfactorio como el de la fibrosis pulmonar
idiopática (p. ej., la neumonitis intersticial usual) porque la ILD, que es consecuencia de RA, reacciona de manera más favorable que la ILD
idiopática, a los inmunodepresores.
 Los nódulos pulmonares pueden ser solitarios o múltiples.
 El síndrome de Caplan es una variedad infrecuente de nodulosis pulmonar que se caracteriza por la aparición de nódulos y
neumoconiosis después de la exposición a silicio.
 Otros signos pulmonares menos habituales incluyen bronquiolitis y bronquiectasias.

MANIFESTACIONES CARDIACAS
En <10% de los sujetos con RA aparecen manifestaciones clínicas de la pericarditis, a pesar del hecho de que puede detectarse la afectación
pericárdica prácticamente en 50% de estos pacientes, por medio de ecocardiograma o en estudio de necropsia. La cardiomiotomía, que
constituye otra manifestación clínicamente importante de RA, puede ser consecuencia de la miocarditis necrosante o la granulomatosa, de
arteriopatía coronaria o de disfunción diastólica. Puede ser subclínica y se identifica sólo por ecocardiografía o MRI del corazón. En contadas
ocasiones el miocardio puede tener nódulos reumatoides o estar infiltrado por amiloide. El reflujo mitral constituye la valvulopatía más
común en RA y tiene una frecuencia mayor que la observada en la población general.

VASCULITIS
En forma típica la vasculitis reumatoide aparece en personas con enfermedad muy duradera, positividad de RF en suero, e
hipocomplementemia. La incidencia global disminuyó a <1% de los pacientes. Los signos cutáneos varían e incluyen petequias, púrpura, infartos
de dedos, gangrena, livedo reticular y, en casos graves, úlceras grandes y dolorosas de extremidades inferiores. Las úlceras vasculíticas, difíciles
de diferenciar de las causadas por insuficiencia venosa, se pueden tratar con buenos resultados con inmunodepresores (que obligan al uso de
citotóxicos en casos graves) y también por injertos de piel. Tal vez surjan polineuropatías sensitivomotoras, como la mononeuritis
múltiple, junto con la vasculitis reumatoide sistémica.

MANIFESTACIONES HEMATOLÓGICAS
Anemia normocítica normocrómica es la más frecuente. El grado de anemia corresponde al de la inflamación y también se relaciona con las
concentraciones séricas de proteína C reactiva (CRP) y ESR. En la RA, puede haber recuentos mayores de plaquetas, porque se trata de un
reactivo de fase aguda. En la enfermedad, es rara la trombocitopenia mediada por mecanismos inmunitarios.

El síndrome de Felty se define por la tríada clínica de neutropenia, esplenomegalia y RA nodular y se observa en <1% de los pacientes, aunque la
incidencia al parecer ha disminuido gracias a la estrategia terapéutica más intensiva de las artropatías. De manera típica, afecta en las etapas
tardías de la RA grave, y es más frecuente en caucásicos que en otros grupos raciales. La leucemia de linfocitos granulares grandes T (T-LGL) puede
tener un cuadro clínico inicial similar y a menudo aparece junto con RA. La T-LGL se caracteriza por proliferación clonal crónica inconstante de
células LGL, que ocasiona neutropenia y esplenomegalia. A diferencia de lo observado en el síndrome de Felty, la T-LGL puede aparecer de manera
temprana en la evolución de RA; y no presenta los nódulos. La leucopenia independiente de tales trastornos es poco común y por lo
regular proviene de la farmacoterapia.

LINFOMA
Grandes estudios de cohortes han indicado un incremento de 2 a 4 veces en el riesgo de linfoma en sujetos con RA . El tipo histopatológico más común
de linfoma es el difuso de linfocitos B grandes. El peligro de que surja linfoma aumenta si la persona muestra una notable actividad
patológica (de la enfermedad) o el síndrome de Felty.

ENTIDADES PATOLÓGICAS CONCOMITANTES

Algunos padecimientos que se acompañan de RA contribuyen a la morbilidad y la mortalidad del trastorno. Modifican el tratamiento de la
enfermedad crónica.

Enfermedades cardiovasculares
Son la causa más frecuente de muerte en individuos con RA. La incidencia de arteriopatía coronaria y de aterosclerosis carotídea es mayor, incluso
después de controlar los factores comunes de riesgo cardiaco, como hipertensión, obesidad, hipercolesterolemia, diabetes y tabaquismo. Además,
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la ICC (que incluye disfunción sistólica y diastólica) aparece con frecuencia casi dos veces mayor en personas con RA que en la población general.
La presencia de >res marcadores inflamatorios séricos al parecer confiere > riesgo de enfermedad cardiovascular en dicha población.

Osteoporosis
La osteoporosis es más frecuente en personas con RA que en la población de edad y género iguales y las tasas de prevalencia son de 20 a 30%. El
“entorno” inflamatorio de la articulación probablemente se propaga al resto del organismo e induce pérdida ósea generalizada, al activar los
osteoclastos. También contribuyen a la osteoporosis factores como el empleo de glucocorticoides por largo tiempo y la inmovilidad por la
discapacidad. Hay mayor posibilidad de que surjan fracturas de la articulación coxofemoral en los individuos con RA y representan
elementos anticipatorios importantes de agravamiento de la discapacidad y de la tasa de mortalidad.

Hipoandrogenismo
Los varones y las posmenopáusicas con artritis reumatoide tienen <res [testosterona] séricas medias, LH y dehidroepiandrosterona (DHEA). Por tal
razón, se planteó la hipótesis de que el hipoandrogenismo interviene en la patogenia de la RA o sea consecuencia de la respuesta
inflamatoria crónica.
* Las personas que reciben por largo tiempo glucocorticoides pueden presentar hipoandrogenismo, por inhibición de la secreción de LH y
FSH por la hipófisis. Los niveles bajos de testosterona pueden culminar en osteoporosis, y por tal razón, los varones con
hipoandrogenismo pueden ser considerados como elegibles para recibir andrógeno como medio de reposición.

EPIDEMIOLOGÍA
A escala mundial afecta 0.5 a 1% de adultos. Ha disminuido la incidencia global de RA y la prevalencia continúa igual, porque los sujetos con la
enfermedad viven más tiempo.

FIGURA 380-3. Tasas de prevalencia global de RA con relación genética. Se incluyen en esta selección los principales alelos genéticos
relacionados con
RA. Las mutaciones del HLA-DRB1 aparecen de forma global, pero algunos alelos se han vinculado con RA sólo en algunos grupos étnicos.

La RA afecta con mayor frecuencia a mujeres que a varones, con una proporción de 2 a 3:1. Muchas de las teorías se orientan a la participación de
los estrógenos para intensificar la respuesta inmunitaria. Por ejemplo, algunas investigaciones experimentales han indicado que el estrógeno
estimula la producción del factor de necrosis tumoral α (TNF-α), importante en la patogenia de la RA.

CONSIDERACIONES GENÉTICAS
Los factores genéticos contribuyen a la aparición e intensidad de RA. La posibilidad de que un pariente de primer grado de un enfermo
comparta el diagnóstico de RA es 2 a 10 veces > que en la población general. Subsiste incertidumbre en cuanto al grado en que la genética
interviene en los mecanismos causales de RA  estudios en gemelos han señalado que los factores genéticos tal vez expliquen incluso 60% de la
frecuencia de RA, pero la estimación más frecuente la sitúan en límites de 10 a 25%. El cálculo puede variar de un estudio a otro, a causa de
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las interacciones del gen con el entorno. Los alelos que confieren de modo indudable el máximo riesgo de RA están dentro del MHC (Se ha
calculado 33% del riesgo genético). Gran parte del riesgo (probablemente no todo) depende de la variación alélica en el gen HLADRB1 que
codifica la molécula en la cadena β de MHCII. Los alelos de HLA- DRB1, que se vinculan con la enfermedad, comparten una secuencia de
aminoácidos en regiones hipervariables de la cadena de HLA-DRβ, llamados epítopo compartido (SE). La persona que porta los alelos SE genera
anticuerpos contra CCP y muestra un peor pronóstico. Algunos de estos alelos HLA-DRB1 conllevan un elevado riesgo de enfermedad (*0401), en
tanto que en otros el riesgo es más moderado (*0101, *0404, *1001 y *0901). El riesgo de RA que confieren dichos alelos SE es menor en
afroamericanos e hispanoamericanos que en personas con antepasados europeos. Algunos genes sin relación con MHC que contribuyen
a la sensibilidad de padecer RA (identificados por GWAS).
1. Algunos de los loci que no pertenecen a MHC identificados como alelos de riesgo de RA ejercen sólo un efecto pequeño; también
contribuyen al riesgo de que surjan otras enfermedades autoinmunitarias, como DM1, LES y EM.
2. Aunque muchos de los vínculos diferentes de HLA se han descrito en personas con anticuerpos positivos contra CCP, se conocen algunos
loci de riesgo que son peculiares de la enfermedad sin anticuerpos contra CCP.
3. Los alelos de riesgo varían de un grupo étnico a otro
4. Los loci de riesgo se sitúan más bien en genes que codifican proteínas que intervienen en la regulación de la respuesta inmunitaria. Sin
embargo, los alelos de riesgo identificados por GWAS sólo explican en la actualidad casi 5% del riesgo genético.

 Entre los mejores ejemplos de genes fuera de MHC que contribuyen al riesgo de RA, está el que codifica la proteína tirosina fosfatasa fuera del
receptor 22 (PTPN22), que codifica tirosina fosfatasa linfoide, proteína que regula la función de linfocitos T y B. La herencia del alelo de
riesgo relativo a PTPN22 produce, según hipótesis, selección anormal de linfocitos autorreactivos T y B por parte del timo, y al parecer se
vincula exclusivamente con una enfermedad con positividad de anticuerpos contra CCP.

 La epigenética es el estudio de rasgos hereditarios que modifican la expresión génica, pero no alteran la secuencia de DNA. Los mecanismos más
estudiados incluyen las modificaciones de histona después de traducción, y la metilación de DNA.

FACTORES AMBIENTALES
Además de la predisposición genética se ha dicho que en la patogenia de RA intervienen muy diversos factores ambientales y de ellos, el más
“duplicable” es el tabaquismo. Confiere un riesgo relativo entre 1,5 y 3,5. En particular, las mujeres que fuman cigarrillos tienen un riesgo de
casi 2.5 veces mayor, de presentar RA, riesgo que persiste incluso 15 años después de interrumpir el consumo de tabaco. El gemelo monocigótico
que fuma está expuesto a un riesgo significativamente mayor de RA. Este riesgo se centra casi exclusivamente en RF y en positividad de
anticuerpos contra CCP. No se ha demostrado que la interrupción del tabaquismo mejore la actividad patológica.

Se han buscado causas infecciosas de RA después de que en 1931 se descubrió que el suero de pacientes aglutinaba cepas de estreptococos.
Algunos virus, como el de EBV, por su amplísima distribución, capacidad de persistir muchos años en el hospedador y vinculación frecuente con
manifestaciones artríticas. Por ejemplo, la IgG contra antígenos de EBV en sangre periférica y saliva es notablemente más abundantes en
individuos con RA que en la población general. Se ha detectado DNA de EBV en el líquido sinovial y en células sinoviales. Las pruebas de dichos
vínculos en gran medida son circunstanciales y por ello NO ha sido posible implicar directamente a la infección como causa de la
artritis reumatoide.

HISTOPATOLOGÍA
La RA afecta el tejido sinovial, el cartílago y el hueso subyacentes.

 La membrana sinovial que cubre gran parte de las superficies articulares, vainas tendinosas y bolsas, de modo normal consiste en una capa
fina de tejido conjuntivo.

» En las articulaciones, ésta queda enfrente del hueso y el cartílago, “une” las superficies óseas contrarias y se inserta en las regiones
periósticas cercanas al cartílago articular;

» se compone de dos tipos celulares que son los sinoviocitos tipo A (derivado de macrófagos) y los sinoviocitos tipo B (derivado de
fibroblastos).

» Los fibroblastos sinoviales constituyen los componentes más abundantes y producen los compuestos estructurales de las
articulaciones, que abarcan colágena, fibronectina y laminina, así como otros constituyentes de MEC sinovial.

» La capa que está debajo del revestimiento consiste en vasos sanguíneos y unas cuantas células mononucleares dentro de una trama laxa
de tejido conjuntivo.

» El líquido sinovial, que es un ultrafiltrado de la sangre, se difunde por el tejido subsinovial, a través de la membrana sinovial y de ahí al
interior de la cavidad articular; sus compuestos constitutivos principales son hialuronano y lubricina. El primero es un
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glucosaminoglucano que contribuye a la naturaleza viscosa del líquido sinovial y, junto con la lubricina, lubrica la superficie del
cartílago articular.

Los signos patológicos definitorios de la RA son

1. la inflamación y la proliferación sinoviales,

2. las erosiones focales de hueso y

3. el adelgazamiento del cartílago articular.

La inflamación crónica causa hiperplasia de la membrana sinovial y la formación de pannus, una membrana celular engrosada que contiene
sinoviocitos del tipo de los fibroblastos y tejido fibrovascular reactivo a la granulación que invade el cartílago y el hueso subyacente.
El infiltrado inflamatorio está compuesto de: linfocitos T y B, plasmocitos, células dendríticas, mastocitos y en menor proporción, granulocitos. Los
linfocitos T abarcan 30 a 50% de la infiltración y otras células el resto. Muy a menudo, los linfocitos están organizados de manera difusa, en algunos casos,
los linfocitos B y T y las células dendríticas forman niveles mayores de organización, como folículos linfoides y estructuras similares a centros germinales. Los factores
de crecimiento secretados por fibroblastos y macrófagos sinoviales inducen la formación de vasos sanguíneos nuevos en la capa sinovial inferior y
se encargan de aportar sangre para satisfacer las mayores necesidades de oxígeno y nutrición exigidas por los linfocitos infiltrantes y el
tejido sinovial en expansión.

 El daño estructural al cartílago mineralizado y al hueso subcondral es mediado por el osteoclasto, célula gigante multinucleada que se identifica por
su expresión de CD68, por fosfatasa ácida resistente a tartrato, por la catepsina K y el receptor de calcitonina.

» Surge en la zona limítrofe de pannus y hueso y al final forma lagunas de resorción.

» Tales lesiones se localizan de manera típica en el sitio en que la membrana sinovial se inserta en la superficie perióstica en los bordes de los
huesos cercanos al reborde de cartílago articular y en los sitios de fijación de ligamentos y vainas tendinosas. Dicho fenómeno
posiblemente explica por qué las erosiones en huesos suelen aparecer en sitios radiales de las articulaciones MCP
yuxtapuestos a los sitios de inserción de tendones, ligamentos colaterales y membrana sinovial.

 Otra forma de pérdida ósea es la osteopenia periarticular que surge en articulaciones con inflamación activa. Estas lesiones se
identifican en las MRI, en las cuales se manifiestan en la forma de alteraciones de señales en la médula ósea junto a las articulaciones
inflamadas. Su señal, de manera característica, indica que tienen abundante agua y poca grasa y son compatibles con tejido inflamatorio
fuertemente vascularizado. Las lesiones de médula ósea suelen ser el fenómeno anticipatorio de las erosiones de hueso.
La capa cortical que separa la médula ósea del pannus invasor es relativamente delgada y sensible de penetración por parte de la
membrana sinovial inflamada. Las lesiones de médula ósea que se identifican en las MRI, se acompañan de una respuesta endóstica que se
caracteriza por la acumulación de osteoblastos y depósito de osteoide. Por tanto, el concepto de patología articular en RA se ha
ampliado de modo que incluya la cavidad de la médula ósea.

 La osteoporosis generalizada que es consecuencia del adelgazamiento del hueso trabecular en todo el cuerpo (3era modalidad de
osteopenia RA).

 El cartílago articular es tejido avascular compuesto de matriz especializada de colágenas, proteoglucanos y otras proteínas; está organizado
en cuatro regiones precisas que son las zonas del cartílago superficial, medio, profundo y calcificado y los condrocitos constituyen
la única célula que compone dichas capas. El cartílago es tejido altamente reactivo y que reacciona a los mediadores de inflamación y
factores mecánicos los que, a su vez, alteran el equilibrio entre la anabolia y la catabolia del cartílago. En la RA, las áreas iniciales de
degradación del cartílago están yuxtapuestas al pannus sinovial. La matriz cartilaginosa se caracteriza por la pérdida generalizada de
proteoglucano, más en las zonas superficiales junto al líquido sinovial. La degradación del cartílago también se manifiesta en la zona
pericondrocítica y en regiones vecinas al hueso subcondral.

PATOGENIA
Es posible que los mecanismos patógenos de la inflamación sinovial sean consecuencia de una interrelación compleja de factores genéticos,
ambientales e inmunitarios que origina disregulación del sistema inmunitario y una transgresión de la autotolerancia (fig. 380-4). No se han
dilucidado con precisión los elementos que desencadenan los activadores y los factores genéticos y ambientales que alteran el sistema
inmunitario.
FIGURA 380-4.
Mecanismos fisiopatológicos de la inflamación y la destrucción articular. La predisposición genética junto con factores del entorno pueden inducir
la aparición de RA con activación ulterior de L T de la membrana sinovial. Los T CD4+ se activan por intervención de células presentadoras de
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antígeno (APC), gracias a interacciones entre el receptor de linfocitos T y el antígeno del MHC clase II (señal 1) con estimulación conjunta a través
de la vía de CD28-CD80/86 así como otras vías (señal 2). En teoría, los ligandos que se unen a los receptores tipo Toll (TLR) pueden
estimular todavía más la activación de APC dentro de la articulación. Los linfocitos T CD4+ sinoviales se diferencian en linfocitos TH1 y
TH17. A su vez, los linfocitos TH CD4+ activan los linfocitos B  plasmocitos productores de autoanticuerpos, complejos inmunitarios,
posiblemente compuestos de factores reumatoides (RF) y anticuerpos, contra péptidos citrulinados cíclicos (CCP) que pueden formarse dentro
de la articulación y activar la vía del complemento y amplificar la inflamación. Los linfocitos efectores T estimulan a los macrófagos
sinoviales (M) y los fibroblastos (SF) para secretar mediadores proinflamatorios, entre los cuales está el TNF-α, el cual incrementa el número de
moléculas de adherencia en las células endoteliales y así induce la penetración de leucocitos en la articulación. También estimula la producción de
otros mediadores inflamatorios, como la IL-1, IL-6 y el GM-CSF. El TNF-α también tiene una función decisiva para regular el equilibrio entre la
osteólisis y la osteogénesis; incrementa la expresión dickkopf-1 (DKK-1) para después internalizar los receptores de Wnt en precursores de
osteoblastos. Wnt es un mediador soluble que induce la osteoblastogénesis y la formación de hueso. En la artritis reumatoide, queda inhibida la
formación de hueso a través de la vía de Wnt tal vez por la acción de las mayores concentraciones de DKK-1. El TNF-α, además de impedir la
formación de hueso, estimula la osteoclastogénesis. Sin embargo, por sí mismo no basta para inducir la diferenciación de precursores de
osteoclastos (Pre-OC) hasta llegar a osteoclastos activados capaces de erosionar el hueso. La diferenciación en osteoclastos obliga a contar con
el M-CSF y el activador de receptor del factor nuclear κB (RANKL) que se une a RANK en la superficie de Pre-OC. El activador de receptor de ligando
del factor nuclear κB (RANKL) dentro de la articulación proviene más bien de células de estroma, fibroblastos sinoviales y linfocitos T. La
osteoprotegerina (OPG) actúa como un receptor “simulado” de RANKL y con ello inhibe la osteoclastogénesis y la osteólisis. FGF, factor
fibroblástico de crecimiento; IFN, interferón; TGF, factor transformador de crecimiento; Ab, anticuerpos.

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En la RA al parecer la fase preclínica se caracteriza por transgresiones de la autotolerancia. Dicha idea se ha reforzado por el hallazgo de que
autoanticuerpos como los de RF y contra CCP se pueden identificar en el suero de pacientes, muchos años antes de que se manifieste y detecte la
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enfermedad clínica. Sin embargo, los puntos de acción antigénicos de tales anticuerpos contra CCP y RF no se restringen a las articulaciones, y
sigue siendo ¿? su participación en la patogenia de la enfermedad. Los anticuerpos contra CCP se dirigen contra péptidos desaminados por la
enzima PADI4. Reconocen reacciones que contienen citrulina y aparecen en mayores niveles en líquido sinovial que suero.

- Se identifican otros autoanticuerpos en una minoría de pacientes de RA, aunque también se detectan en el marco de otros tipos de artritis. Se
ligan a un conjunto diverso de autoantígenos que comprenden la colágena tipo II, gp-39 de cartílago de humanos, agrecan, calpastatina,
BiP (proteína ligadora de inmunoglobulina) y glucosa-6-fosfato isomerasa.

En teoría, los estimulantes ambientales podrían “sinergizar” a otros factores para hacer que se manifieste la inflamación en la RA. Las personas
que fuman tienen mayor citrulinación de proteínas en el líquido broncoalveolar que las que no fuman.
» Por esa razón, se ha planteado que la exposición a largo plazo al humo de tabaco podría inducir la citrulinación de proteínas celulares
en los pulmones y estimular la excreción de un neoepítopo capaz de inducir autorreactividad, situación que a su vez ocasionaría la
formación de complejos inmunitarios y la inflamación articular.
» La exposición a polvo de silicona y aceite mineral que poseen efectos “coadyuvantes” se ha vinculado también con mayor peligro de que
surja RA con anticuerpos contra CCP positivos.

El sistema inmunitario es alertado de la presencia de infecciones microbianas, por medio de los TLR. Se conocenunas10variantesdeTLRensereshumanosque
reconocen diversosproductosmicrobianosqueincluyenloslipopolisacáridos dela superficiedelasbacteriasylasproteínas dechoque térmico(TLR4),lipoproteínas(TLR2),virus bicatenariosdeRNA(TLR3)yDNA deCpG

no metilado, de bacterias (TLR9), TLR2, -3 y -4 expresados de modo abundante por fibroblastos sinoviales en las etapas incipientes de RA incrementan la

producción de citocinas proinflamatorias. Tales fenómenos podrían amplificar las vías inflamatorias de RA, pero no se ha dilucidado la
participación específica de los TLR en la patogenia de la enfermedad.

La patogenia de RA se basa en el que los linfocitos T autorreactivos inducen la respuesta inflamatoria crónica. En teoría, éstos podrían surgir en la
artritis reumatoide, de una selección central anormal (tímica) por defectos de la reparación de DNA, que originan un desequilibrio entre la
muerte y la vida de los linfocitos T o de anomalías que disminuyen el umbral de activación de linfocitos T. De modo similar, la
selección alterada del repertorio de linfocitos T en la periferia podría causar “transgresión” o pérdida de la tolerancia de los linfocitos T. No se ha
demostrado en los individuos con RA, sino en murinos. Es probable que por lo menos la moderada estimulación en el interior de la articulación,
causada por el hecho de que los linfocitos T en la membrana sinovial expresan un fenotipo de superficie, indique la exposición antigénica previa y
muestre datos de expansión clonal. Como aspecto de interés, los linfocitos T de sangre periférica obtenidos de individuos con RA muestran una
caracterstica, una huella de envejecimiento prematuro que afecta de modo predominante a los T que no habían tenido contacto con antígenos.

Hay pruebas importantes que refuerzan la participación de los linfocitos T CD4+ en la patogenia de RA.
1.CD4 se une a sitios invariantes en las moléculas de MHC de clase II y estabiliza el complejo de receptor de linfocitos T/péptido/MHC
durante la activación de linfocitos T.El epítopo compartido en las moléculas de MHC de clase II constituye un factor de riesgo de
RA, y se deduce que la activación de linfocitos T CD4+ pudiera intervenir en la patogenia de la enfermedad.
2. los linfocitos T CD4+ sin memoria abundan en el tejido sinovial de pacientes de RA, y podrían intervenir por un mecanismo de “complejo de
culpa”.
3. los linfocitos T CD4+ son importantes en el comienzo de la artritis en modelos animales.
4. algunos de los tratamientos orientados a linfocitos T (no todos) han mostrado eficacia clínica en la enfermedad.
En conjunto, estas pautas de prueba sugieren que los linfocitos T CD4+ asumen importancia neta en “concertar” la respuesta inflamatoria crónica en
RA. Sin embargo, otros tipos celulares como los linfocitos T CD8+, los NK y los linfocitos B aparecen en el tejido sinovial y pudieran influir en las
respuestas patogénicas.

En la articulación reumatoide, por medio de mecanismos de contacto intercelular y la liberación de mediadores solubles, los linfocitos T activados
estimulan a los macrófagos y a los sinoviocitos similares a fibroblastos, para generar mediadores proinflamatorios y proteasas que inducen la
respuesta inflamatoria sinovial y destruyen el cartílago y el hueso. La activación de linfocitos T CD4+ depende de dos señales:

1) la unión del receptor del L T al péptido-MHC en células presentadoras de antígeno, y

2) la unión de CD28 a CD80/86 en las células presentadoras de antígeno.

Los T CD4+ también ayudan a los linfocitos B que a su vez generan anticuerpos que pudieran inducir más inflamación en la articulación. El
modelo previo centrado en linfocitos T para la patogenia de RA se basó en el paradigma impulsado por TH1, que se obtuvo de
estudios que indicaron que los linfocitos T CD4+ colaboradores (TH) se diferenciaban en los grupos TH1 y TH2, cada uno con sus perfiles
característicos de citocinas. Se advirtió que las células TH1 generan, de forma predominante, interferón γ (IFN-γ); linfotoxina β y TNF-α, en tanto
que las células TH2 secretan en forma predominante IL -4, -5, -6, -10 y -13. El descubrimiento reciente de otro subgrupo de células TH, la línea TH17
ha revolucionado los conceptos respecto a la patogenia de RA. En los humanos se induce a los linfocitos T indiferenciados hacia linfocitos TH17, al
exponerlos al TGF-β, a IL-1, IL-6 e IL-23. TH17 secretan diversos mediadores proinflamatorios como IL-17, IL-21, IL-22, TNF-α, IL-26, IL-6 y elGM-
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CSF. IL-17 interviene de forma importante no sólo para inducir la inflamación articular sino también para destruir cartílago y
hueso subcondral.

Para “oponerse” a las posibles respuestas inflamatorias dañinas están, entre otros, reguladores negativos como los linfocitos T reguladores
(Treg), producidos en el timo e inducidos en la periferia para suprimir la inflamación mediada por mecanismos inmunitarios. Expresan CD25 y
transcriben factor de transcripción P3 (FOXP3) y secretan citocinas inhibidoras como TGF-β, IL-10 e IL-35. Al parecer los linfocitos Treg son
capaces de suprimir clases diferentes de las respuestas inmunitarias (TH1, TH2, TH17). ¿número deficiente en RA? Algunos datos de
experimentación sugieren que la actividad supresora de Treg se pierde a causa de la expresión disfuncional del antígeno 4 linfocítico T
citotóxico (CTLA-4), pero la naturaleza de los defectos de Treg en la RA, en caso de existir, no se ha dilucidado.

Las moléculas señalizadoras y sus “asociados” de unión en vías intracel. son el punto de acción de fármacos. Entre los ejemplos de moléculas
señalizadoras en las vías inflamatorias trascendentales están

* los transductores de cinasa Janus (JAK)/señales y activadores de transcripción (STAT);

* tirosincinasa esplénica (Syk);

* proteínas cinasas activadas por mitógeno (MAPK) y

* factor κB nuclear (NF-κB).

Las vías cruzadas muestran notables interacciones y aparecen en muchos tipos celulares. Algunos transductores de señales como JAK3 se
expresan predominantemente en células hematopoyéticas e intervienen en forma decisiva en la respuesta inflamatoria en RA.

Los linfocitos B activados también intervienen de manera importante en la respuesta inflamatoria crónica. Dan origen a los plasmacitos, que
generan Ac, incluyendo RF y los anti-CCP.

» Los factores reumatoides pueden formar grandes complejos inmunitarios dentro de la articulación que contribuyen al proceso
patológico al fijar complemento e inducir la liberación de quimiocinas proinflamatorias y quimoatrayentes.

A menudo se considera que la RA es una enfermedad inducida por macrófagos porque dicho tipo de célula es la productora predominante de
citocinas proinflamatorias dentro de la articulación. Las citocinas proinflamatorias básicas liberadas por los macrófagos sinoviales
comprenden TNF-α y las IL- 1, 6, 12, 15, 18 y 23. Los fibroblastos sinoviales, que constituyen el otro gran tipo celular en dicho microentorno,
generan IL-1 e IL-6 y TNF-α;
 indispensable en los aspectos biopatológicos de la inflamación sinovial.
 Aumenta el número de moléculas de adherencia en las células endoteliales, lo cual estimula la penetración
de leucocitos en el microentorno sinovial.
 Activa los fibroblastos sinoviales, estimula la angiogénesis, induce las vías de sensibilización de receptores de
dolor e impulsa la osteoclastogénesis.
Los fibroblastos secretan MMP y también otras proteasas encargadas primordialmente de la degradación del cartílago articular. La
activación de osteoclastos en el sitio del pannus: esencial aparición de erosión focal de hueso. El receptor activador del ligando κB del factor
nuclear RANKL es expresado por las células de estroma, los fibroblastos sinoviales y los linfocitos T.
 El RANKL después de unirse a su receptor ( RANK) en los progenitores de osteoclastos estimula la diferenciación de estas células y la
resorción de hueso.
 La actividad del RANKL es regulada por la osteoprotegerina (OPG), un receptor “fingido” del RANKL que bloquea la formación de
osteoclastos.
Los monocitos en la membrana sinovial actúan como precursores de los osteoclastos y, si se exponen al factor estimulante de colonias
de macrófagos (M-CSF) y a RANKL, se fusionan para formar policariones llamados preosteoclastos. Dichas células precursoras experimentan
diferenciación hasta convertirse en osteoclastos con la membrana “festoneada” característica. Las citocinas, como TNF-α, IL-1, IL-6 e IL-7,
intensifican la expresión de RANKL en la articulación y con ello inducen la osteoclastogénesis. Los osteoclastos también secretan catepsina K, que
es una cisteína proteasa que degrada la matriz ósea por separación de colágena. La mayor osteólisis es sólo parte del cuadro evolutivo de RA
dado que la menor formación de hueso interviene de manera decisiva en el remodelamiento de hueso en sitios de inflamación. Datos recientes
indican que la inflamación suprime la osteogénesis. La citocina proinflamatoria TNF-α interviene de manera definitiva en la supresión activa de
la formación de hueso al intensificar la excreción de dickkopf-1 (DKK-1), que constituye un inhibidor importante de la vía Wnt que actúa para
estimular la diferenciación de osteoblastos y la formación de hueso. El sistema Wnt es una familia de glucoproteínas solubles que se unen a los
receptores de superficie celular conocidos como proteínas vinculadas con el receptor de LDL y “rizadas” (fz) y estimulan la proliferación de
células. Las Wnt también inducen la formación de OPG = anulan la resorción de hueso, situación que destaca su participación básica como
reguladores estrictos del equilibrio entre la resorción y la formación.

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DIAGNÓSTICO
El diagnóstico clínico de RA se basa en gran medida en los signos y síntomas de la artritis inflamatoria crónica y los resultados de análisis de
laboratorio y estudios radiográficos aportan información complementaria importante. En 2010, se revisaron los criterios de clasificación a fin de
esclarecer el diagnóstico temprano, con el objeto de identificar a pacientes que podrían beneficiarse de la introducción temprana del
tratamiento “modificador de la enfermedad” (cuadro 380-1). Incluyen una prueba positiva de anticuerpos contra péptidos citrulinados cíclicos como una
sola entidad que conlleva mayor especificidad para el diagnóstico de la enfermedad en comparación con la prueba positiva de factor reumatoide. Los criterios
más nuevos de clasificación no toman en consideración si el paciente muestra nódulos reumatoides o daño articular en las imágenes
radiográficas, porque dichos datos rara vez se producen en la etapa incipiente de RA. La presencia de erosiones articulares en las radiografías o
nódulos subcutáneos puede orientar el diagnóstico en etapas ulteriores del padecimiento.
* Criterios del ACR-EULAR de 2010 son “criterios de clasificación” a diferencia de los “criterios diagnósticos” y permiten
diferenciar a pacientes en la etapa inicial de la enfermedad, con una gran posibilidad de evolucionar y llegar a la modalidad
crónica de ella, con sinovitis y daño articular persistente.

CUADRO 380-1

Criterios de clasificación de la artritis reumatoide

Puntuación

Afectación de Una articulación grande (hombro, codo, cadera, rodilla o tobillo) 0

articulaciones
2-10 articulaciones grandes 1
1-3 articulaciones pequeñas (MCP, PIP, IP del pulgar, MTP, carpos) 2
4-10 articulaciones pequeñas 3
>10 articulaciones (como mínimo 1 articulación pequeña) 5

Análisis serológicos Negatividad de RF y de ACPA 0

Nivel positivo bajo de RF o de anticuerpos contra CCP (≤3 veces el ULN) 2
Positividad grande de RF o de anticuerpos contra CCP (>3 veces el ULN) 3

Reactivos de fase aguda CRP y ESR normales 0

CRP o ESR anormales 1

Duración de los síntomas <6 semanas 0

≥6 semanas 1

Nota: Los criterios presentes intentan clasificar a los pacientes recién diagnosticados que tienen como mínimo una articulación con sinovitis clínica
definida que no se puede explicar por otra enfermedad. La calificación ≥6 cumple con las exigencias o normas para declarar al cuadro
como RA definida.

Abreviaturas: ACPA, anticuerpos contra péptidos citrulinados; CCP, péptidos citrulinados cíclicos; CRP, proteína C reactiva; ULN, límite normal alto.

DATOS DE LABORATORIO
Los individuos con trastornos inflamatorios sistémicos como la RA, a menudo muestran inicialmente incremento de marcadores inflamatorios
inespecíficos como la velocidad de eritrosedimentación o de la proteína C reactiva. Es importante detectar RF y anticuerpos anti-CCP en suero
para diferenciar la RA de otros trastornos poliarticulares (x ej. la fiebre reumática).

En el suero de sujetos con RA, se identifican los isotipos IgM, IgG e IgA del factor reumatoide, aunque el isotipo IgM es el que miden más a menudo
los laboratorios comerciales. El factor reumatoide tipo IgM en suero se ha detectado en 75 a 80% de los sujetos con RA; o sea que,
aunque no se le detecte, ello no descarta la presencia de la enfermedad.

También se le identifica en otras conjuntivopatías como el síndrome primario de Sjögren, el LES y la crioglobulinemia esencial mixta tipo II y
también en infecciones crónicas, como la endocarditis bacteriana subaguda y las hepatitis B y C. Asimismo, el RF sérico puede detectarse
en 1 a 5% de la población sana.

 Anticuerpos contra CCP en suero

o = sensibilidad que RF, para el dx.

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o Especificidad ~ 95%
o Una prueba positiva de anticuerpos contra CCP al inicio de la artritis inflamatoria es útil para diferenciar RA, de otras
modalidades de artritis.
o Algunos:RF positivo, pero Ac anti-CCP negativos y viceversa.
La presencia de factor reumatoide o de anticuerpos anti-CCP conlleva importancia pronóstica y en ella los anticuerpos contra CCP muestran
la mayor eficacia para anticipar resultados peores.

ANÁLISIS DEL LÍQUIDO SINOVIAL

De manera típica, el líquido sinovial de individuos con RA refleja el estado inflamatorio.
- El recuento de leucocitos, en general, varía de 5 000 a 50 000 células/μL,
- <2 000 células/μL en un cuadro no inflamatorio como la osteoartritis.
- Celula predominante en el líquido sinovial = neutrófilo.
Desde el punto de vista clínico, el análisis de líquidos sinoviales es más útil para confirmar la presencia de la artritis inflamatoria (a diferencia de la
osteoartritis), en tanto que al mismo tiempo descarta la infección o la artritis inducida por cristales, como en la gota o la pseudogota.

ESTUDIOS DE IMAGEN DE ARTICULACIONES

Recurso útil para el dx y para seguir la evolución del daño articular.
 Radiografía simple (la + común): escasa visualización de estructuras óseas y deducciones en cuanto al estado del cartílago articular
según angostamiento del espacio interarticular.
 MRI y técnicas ecográficas: utilidad adicional de detectar cambios en partes blandas, como sinovitis, tenosinovitis y derrames; asimismo,
poseen mayor sensibilidad para identificar anomalías óseas.
 La angiografía musculoesquelética con Doppler de potencia se utiliza cada vez más en la práctica reumatológica para detectar sinovitis y erosión
ósea.
En la práctica, el clínico casi siempre depende de las radiografías simples para el diagnóstico y la vigilancia de las articulaciones afectadas. Sin embargo, en casos
elegidos, la MRI y la ecografía aportan más datos diagnósticos que orientarán en las decisiones clínicas.

Radiografías simples
Signo radiográfico inicial clásico = osteopenia periarticular. En la práctica es difícil de identificarlo en las radiografías simples y en particular con las
nuevas radiografías digitalizadas.
Otros datos en las radiografías simples incluyen
- edema de partes blandas,
- disminución simétrica del espacio articular y
- erosiones subcondrales, más a menudo en el carpo y las manos (MCP y PIP) y los pies (MTP). En estos últimos, en primer lugar, se buscan
signos en la cara lateral de la quinta MTP pero también puede haber afectación simultánea de otras articulaciones MTP.
En fase avanzada pueden detectar signos de destrucción intensa que incluyen subluxación y colapso articulares (fig. 380-5).

FIGURA 380-5. Radiografías en que se advierte la progresión de erosiones en la articulación interfalángica proximal.

MRI
> sensibilidad para hallar sinovitis y derrames articulares, así como los cambios incipientes en hueso y médula ósea. Dichas anomalías en
tejidos blandos también aparecen antes de encontrar modificaciones óseas en las radiografías. Se ha identificado como un signo incipiente de la
artropatía inflamatoria, la presencia de edema en médula ósea, la cual permite identificar la aparición ulterior de erosiones en las radiografías
simples y en la MRI.

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Ecografía
Incluye la variante Doppler de color, detecta más erosiones que las radiografías simples, en particular, en articulaciones fácilmente accesibles.
Detecta con bastante certeza la sinovitis, que incluye intensificación de los vasos intraarticulares que denota inflamación.

EVOLUCIÓN CLÍNICA
La evolución natural de la RA es compleja e influyen factores, como la edad de inicio, el género, el genotipo, el fenotipo (p. ej., manifestaciones
extraarticulares o variantes de RA) y trastornos concomitantes.
* Incluso 10% de los pacientes con artritis inflamatoria que cumplen con los criterios pasarán por una fase de remisión
espontánea en un lapso de 6 meses (en particular, los seronegativos). Sin embargo, la may
* La > parte de los sujetos mostrará actividad patológica persistente y progresiva que se activará y desactivará en cuanto a la intensidad
con el paso del tiempo.
* Una minoría muestra episodios explosivos intermitentes y repetitivos de artritis inflamatoria, intercalados con periodos de inactividad
patológica.
* A veces se observa una modalidad en particular intensa de RA en unos cuantos enfermos con evolución inexorable de artropatía erosiva
intensa, aunque la evolución muy destructiva es menos frecuente con uso de biológicos.

La discapacidad, medida por el Health Assessment Questionnaire (HAQ) incluye el empeoramiento gradual de la discapacidad con el paso del tiempo, en casos de
falta de control de la actividad patológica y evolución de la enfermedad. La discapacidad puede ser consecuencia del componente vinculado con la
acción de la enfermedad que puede ser reversible con el tratamiento y el componente relacionado con el daño articular, causado por los
efectos acumulativos y en gran medida irreversibles de degradación de cartílago y hueso. En la etapa incipiente, la magnitud de la inflamación
articular constituye el elemento determinante de la discapacidad, en tanto que en etapas ulteriores, el grado de daño articular es el factor
contribuyente predominante. Estudios previos han demostrado que >50% de los sujetos con RA no puede trabajar 10 años después de haber
comenzado la enfermedad; sin embargo, en fecha reciente se han señalado cifras mayores de empleo y menor ausentismo laboral con el uso
de tratamientos más nuevos e intervenciones terapéuticas más tempranas.

La tasa de mortalidad global en la RA es dos veces mayor que en la población general y la cardiopatía isquémica constituye el
origen más frecuente de fallecimiento, seguida de infecciones. La mediana de la esperanza de vida se acorta en un promedio de siete
años en varones y tres años enmujeres en comparación con las poblaciones testigo. Los sujetos con mayor peligro de que se acorte la sobrevida
son los que muestran afectación extraarticular sistémica, baja capacidad funcional, estado socioeconómico bajo, nivel educativo bajo y utilización
de prednisona por largo tiempo.

TRATAMIENTO: ARTRITIS REUMATOIDE

La inflamación articular es el elemento inductor del daño articular y la causa más importante de discapacidad funcional en las fases incipientes del
trastorno. Los criterios de mejoría del ACR 20, 50 y 70 (que corresponden a la mejoría del 20, 50 y 70% en el número de articulaciones afectadas, la
valoración de la intensidad de la enfermedad por parte del médico y el paciente, la escala de dolor, las concentraciones séricas de reactivo de fase
aguda [ESR o CRP] y la valoración funcional de la discapacidad por medio de un cuestionario autoaplicado por el paciente) constituyen un índice
compuesto suelen utilizarse en investigaciones clínicas
la DAS (Disease Activity Score); el SDAI (Simplified Disease Activity Index) y el CDAI (Clinical Disease Activity Index)  índices continuos de
actividad de la enfermedad. Estas se utilizan en la práctica clínica para observar el estado del trastorno y, en particular, para corroborar la respuesta
al tratamiento.

Los fármacos utilizados para tratar RA se dividen en categorías generales: AINEs; glucocorticoides; fármacos habituales como los DMARD y
DMARD biológicos (cuadro 380-2). En algunos pacientes con RA el tratamiento adecuado es con un solo DMARD como el metotrexato,
pero en muchos casos es necesario utilizar un régimen combinado con DMARD.

ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS

Se consideraron como elementos básicos del tratamiento antirreumático, pero hoy día se les considera como complementos para tratar los
síntomas que no controlan otras medidas. Los NSAID tienen propiedades analgésicas y antiinflamatorias. Los efectos antiinflamatorios de estos
fármacos provienen de su capacidad de inhibir de forma no selectiva la ciclooxigenasa (COX)-1 y la COX-2. Los resultados de investigaciones
clínicas sugieren que estos antiinflamatorios tienen una eficacia casi similar entre ellos, pero la experiencia sugiere que algunas personas
reaccionan de manera preferente a un fármaco en particular. El empleo a largo plazo debe llevarse al mínimo ante la posibilidad de efectos
adversos, como gastritis, úlcera péptica y deterioro de la función renal.

GLUCOCORTICOIDES

Pueden controlar la actividad patológica en la RA por diversos mecanismos. En primer lugar, su dosis de administración puede ser baja o
moderada para obtener un control rápido de la enfermedad antes de comenzar el tratamiento totalmente eficaz a base de DMARD, que suele durar
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semanas o meses para obtener efectos. En segundo lugar, a veces se emprende un ciclo de una a dos semanas con glucocorticoides para tratar
exacerbaciones agudas y la dosis y la duración dependen de la intensidad de la exacerbación. Tal vez esté justificada la administración de dosis
pequeñas por largo tiempo (5 a 10 mg/día) de prednisona o su equivalente para controlar la actividad patológica en pacientes con una respuesta
inadecuada a DMARD. Se ha demostrado en estudios prospectivos que la administración de dosis pequeñas de prednisona retrasa la evolución
radiográfica de las artropatías; sin embargo, es importante comparar con enorme cuidado los beneficios con los riesgos. Las mejores prácticas
llevan al mínimo el empleo de dosis pequeñas de prednisona a largo plazo, ante el peligro de osteoporosis y otras complicaciones; sin
embargo, en muchos casos es inevitable utilizar la prednisona periodos largos. Se necesitan a veces grandes dosis de glucocorticoides para
tratar las manifestaciones extraarticulares intensas de RA, como la enfermedad intersticial pulmonar. Por último, si el paciente tiene una o
pocas articulaciones con inflamación activa, se considera la inyección intraarticular de un glucocorticoide de acción intermedia, como el
acetónido de triamcinolona. Esto puede permitir el control rápido de la inflamación en el marco de un número escaso de articulaciones afectadas.
Hay que tener enorme cuidado para descartar de forma adecuada la infección articular, porque a menudo remeda la exacerbación de la
RA.

El ACR recomienda la prevención primaria de la osteoporosis inducida por glucocorticoides, con la administración de un bisfosfonato en todo
sujeto que reciba 5 mg de prednisona al día o más, por más de tres meses. Se sabe que el uso de la prednisona agrava el peligro de úlcera
péptica, en particular si se emplean también NSAID, pero no se han publicado guías basadas en evidencia sobre el uso de medios profilácticos
contra la úlcera del tubo digestivo en dicha situación.

ANTIRREUMÁTICOS MODIFICADORES DE LA ENFERMEDAD

Los DMARD reciben su nombre por la capacidad de lentificar o evitar la progresión estructural de la RA. Los DMARD corrientes incluyen
hidrocloroquina, sulfasalazina, metotrexato y leflunomida; su acción inicia casi después de seis a 12 semanas. El metotrexato es el
DMARD más indicado para tratar RA y es el fármaco de base en casi todas las combinaciones terapéuticas; en las dosis utilizadas para tratar RA,
estimula la liberación de adenosina de las células y produce un efecto antiinflamatorio. La eficacia clínica de la leflunomida, inhibidor de la
síntesis de pirimidina, al parecer es similar a la del metotrexato; se ha demostrado en investigaciones perfectamente diseñadas que es eficaz
para tratar RA como fármaco único o en combinación con el metotrexato y otros DMARD.

La hidroxicloroquina es semejante a los DMARD en cuanto a que su acción comienza lentamente, pero no se ha demostrado que retrase la
progresión radiográfica de la enfermedad, por lo que no se le considera un verdadero DMARD. En la práctica clínica, por lo común se utiliza la
hidroxicloroquina para tratar la enfermedad benigna incipiente o como complemento en combinación con otros DMARD. La sulfasalazina se utiliza
de forma similar; disminuye la progresión radiográfica de la enfermedad. La minociclina, las sales de oro, la penicilamina, la azatioprina y la ciclosporina
tienen eficacia inconstante y características desfavorables en cuanto a los efectos tóxicos.

PRODUCTOS BIOLÓGICOS

La anakinra, un antagonista del receptor de IL-1; sin embargo, sus beneficios han sido relativamente pequeños en comparación con
otros productos de esta categoría.

Fármacos anti-TNF

El infliximab es un anticuerpo monoclonal quimérico (en parte murino y en parte humano) en tanto que el adalimumab y el golimumab son
anticuerpos monoclonales humanizados. El certolizumab pegol es un fragmento Fc libre pegilado de un anticuerpo monoclonal humanizado que
muestra especificidad en su unión por TNF-α. Por último, el etanercept es una proteína soluble de fusión que comprende el receptor 2 de TNF en
una unión covalente con la fracción Fc de IgG1. Todos los inhibidores del TNF, en estudios comparativos con asignación al azar, han demostrado
disminución de signos y síntomas de RA, alentamiento de la evolución radiográfica del daño articular y mejoría de la función física y la calidad
de vida. De forma típica, los fármacos contra TNF se utilizan en combinación con metotrexato como fármaco base; esta combinación
farmacológica con la cual se obtiene beneficio máximo en muchos casos, suele ser la etapa siguiente para tratar sujetos con respuesta inadecuada a
la administración de metotrexato. Para utilizar como fármacos únicos, se han aprobado etanercept, adalimumab, certolizumab pegol y
golimumab.

 Se evitan los anti-TNF en sujetos con infección activa o con antecedente de hipersensibilidad a ellos, y están
contraindicados en pacientes de hepatitis B crónica, o insuficiencia cardiaca congestiva clases III/IV. Un aspecto de
preocupación importante es el mayor peligro de infección, incluida la bacteriemia grave, en particular micosis por
microorganismos oportunistas y reactivación de tuberculosis latente.

Por esta razón, todos los pacientes deben someterse a detección de tuberculosis latente con base en lineamientos nacionales antes de iniciar
cualquier tratamiento contra TNF (cap. 202). Se practican pruebas de tuberculina. También se puede utilizar el método de liberación de IFN-γ,
QuantiFERON.

Anakinra

Es la forma artificial del antagonista de receptor IL-1 natural, ha tenido uso limitado en el tratamiento de RA, pero se ha reavivado el interés por éste últimamente,
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como recurso eficaz en algunos síndromes hereditarios raros que dependen de la producción de IL-1, que comprenden enfermedad inflamatoria de comienzo neonatal, síndrome de Muckle-Wells
y criourticaria familiar, así como artritis inflamatoria sistémica de inicio juvenil y enfermedaddeStilldela vidaadulta. Es importante no combinar la anakinra con
cualquier fármaco contra TNF, ante la gran tasa de infecciones graves.

Abatacept

Es una proteína de fusión soluble que consiste en el dominio extracelular del antígeno 4 de linfocitos T citotóxicos humanos (CTLA-4) unido a la
fracción modificada de IgG humana. Este fármaco inhibe la coestimulación de linfocitos T al bloquear las interacciones de CD28-CD80/86 y
también puede inhibir la función de células que presentan antígeno, por señales inversas a través de CD80 y CD86. En estudios en seres humanos,
el abatacept disminuye la actividad de la enfermedad, lentifica la evolución radiográfica de daño y mejora la discapacidad
funcional. Muchos enfermos reciben el fármaco en combinación con metotrexato u otros DMARD, como la leflunomida. La administración
de abatacept se ha vinculado con mayor riesgo de infección.

Rituximab

Éste es un anticuerpo monoclonal quimérico contra CD20, molécula de superficie celular expresada por muchos linfocitos B maduros. Actúa al
agotar el número de linfocitos B, que a su vez hace que disminuya la respuesta inflamatoria, por algún mecanismo desconocido. Los mecanismos
mencionados pueden incluir disminución de los autoanticuerpos, inhibición de la activación de linfocitos T y alteración de la producción de
citocinas. Aprobado para tratar RA resistente, en combinación con el metotrexato y se ha demostrado que es más eficaz en sujetos con enfermedad
seropositiva que en aquellos con la modalidad seronegativa. La administración de rituximab se ha vinculado con reacciones leves o moderadas a la
solución en venoclisis y también por un mayor riesgo de infección. Han surgido señalamientos aislados de un trastorno cerebral que puede ser
letal, que es la leucoencefalopatía multifocal progresiva (PML), con la administración del fármaco, aunque al parecer en enfermos con RA el riesgo
absoluto de tal complicación es muy bajo.

Tocilizumab

Es un anticuerpo monoclonal humanizado dirigido contra la membrana y las formas solubles del factor de IL-6. La citocina
proinflamatoria IL-6 interviene en la patogenia de RA, con efectos nocivos en la inflamación y el daño articulares. La IL-6 se une a su receptor y
activa las vías de señales intracelulares que alteran la respuesta de fase aguda, la producción de citocina y la activación de osteoclastos. Datos de
investigaciones en seres humanos han corroborado la eficacia clínica del tocilizumab contra RA, como fármaco único y en combinación con
metotrexato y otros DMARD. La administración de dicho anticuerpo monoclonal se ha acompañado de mayor riesgo de infección, neutropenia y
trombocitopenia; sin embargo, las anomalías hematológicas al parecer son reversibles cuando se interrumpe el consumo del mismo. Además, se
ha demostrado que incrementa la concentración de colesterol de LDL; sin embargo, no se sabe si tal efecto en los valores de lípidos agrava el
peligro de que surja y evolucione enfermedad aterosclerótica.

INHIBIDORES MICROMOLECULARES

Algunos pacientes no responden adecuadamente a los DMARDS corrientes o a los productos biológicos, y por esa razón, se han estudiado otras
moléculas terapéuticas para cubrir tal deficiencia. En fecha reciente, el desarrollo galénico en RA orientó la atención hacia las vías de señalización
intracelulares que transducen las señales positivas de las citocinas y otros mediadores inflamatorios que crean asas de retroalimentación positiva
en la respuesta inmunitaria. Se pretende que con tales DMARD sintéticos se obtenga la misma eficacia que los productos biológicos en una
presentación ingerible.

Tofacitinib

Es un inhibidor micromolecular que inhibe de manera predominante JAK1 y JAK3 que median las señales de los receptores que vienen de las
citocinas vinculadas con la cadena-γ común, IL-2, -4, -7, -9, -15 y -21 y también IFN-γ e IL-6. Todas las citocinas mencionadas intervienen en la
inducción de la activación de linfocitos T y B y también en la inflamación. Se demostró en estudios clínicos con asignación al azar donde los
testigos recibieron placebo, que el tofacitinib VO, mejoró los signos y los síntomas de RA en grado significativo, en comparación con el placebo. Las
principales acciones adversas incluyen incremento de los niveles séricos de transaminasas que denotan daños del hígado, neutropenia,
hipercolesterolemia e incremento de la creatinina sérica. Su uso se ha vinculado también con un mayor riesgo de infecciones. El tofacitinib se
utiliza como fármaco único o en combinación con el Metotrexato.

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ESTUDIO DEL PACIENTE

Hoy en día las estrategias que se centran en algunos objetivos:

1) tratamiento temprano e intensivo para evitar el daño y la discapacidad articulares;

2) modificación frecuente del tratamiento con uso de combinaciones cuando así convenga;

3) individualización del tratamiento en un intento de llevar al máximo la respuesta y al mínimo las reacciones adversas y

4) en la medida de lo posible, alcanzar la remisión de la actividad clínica de la enfermedad.

El metotrexato es el DMARD de primera línea para el tratamiento inicial de RA moderada o grave. Si con este no hay mejoría
adecuada, se puede combinar. Las combinaciones eficaces comprenden:

a) metotrexato, sulfasalazina e hidroxicloroquina (esquema triple VO);

b) metotrexato y leflunomida y

c) metotrexato y algún producto biológico.

 Por ejemplo, se ha demostrado que la combinación de metotrexato y un producto contra TNF, fue mejor que solo el
metotrexato, además de reducir los signos y síntomas de la enfermedad, y también para retrasar la evolución del
daño articular estructural. En el mejor de los casos no hay precisión para saber de manera anticipada qué paciente terminará
por mostrar daño articular en los estudios radiológicos, aunque la mayor posibilidad de que surja daño de ese tipo lo indican algunos
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factores como el incremento de los reactantes, la “gran carga” de inflamación articular y la presencia de enfermedad erosiva.

En 2012 la ACR y EULAR actualizaron las guías terapéuticas de RA, diferenciandoentre las personas con RA temprana (enfermedad que ha
durado <6 meses) y los pacientes de RA establecida.

 Las guías destacan la necesidad de cambiar al tratamiento DMARD o adicionarlo después de tres meses de actividad de la enfermedad
moderada/grave, empeoramiento o persistencia.

 Si el trastorno persiste después de tres meses de tratamiento intensivo con DMARD, está justificado agregar un biológico.

 También se recomendó DMARD como esquema inicial en algunos pacientes con gran actividad de la enfermedad y mal pronóstico. Sin
embargo, no se ha definido con certidumbre que esta estrategia inicial más intensiva sea mejor que el uso de metotrexato solo, en el
comienzo, y en caso de no haber una respuesta terapéutica adecuada, cambiar rápidamente a alguna combinación.

 Algunos pacientes tal vez no mejoren con un producto anti-TNF o no toleren sus reacciones adversas. Las personas que reaccionan
inicialmente a un fármaco anti-TNF y que más tarde empeoran, pueden beneficiarse del cambio a otro anti-TNF. Las guías de 2012
recomiendan que en el caso de desaparecer o no poseer eficacia el producto anti-TNF después de tres meses, es factible cambiar a otro anti-
TNF u otro biológico no TNF, esto último también en casos de gran actividad de la enfermedad y algún problema adverso grave por el anti-TNF.

 Investigaciones también han indicado que el esquema triple VO (hidroxicloroquina, metotrexato y sulfasalazina) es una primera etapa
razonable para tratar RA temprana que incluye su uso con una estrategia de incremento en casos en que se comenzó el tratamiento sólo con el
metotrexato y a los seis meses se combinó con hidroxicloroquina y sulfasalazina si no se logró control adecuado de la enfermedad.

El objetivo óptimo del tratamiento es alcanzar un estado clínico que se defina como de baja actividad de la enfermedad, aunque muchos enfermos
nunca la logran. Los índices compuestos, como la DAS-28 (Disease Activity Score 28) son útiles para clasificar situaciones en que la enfermedad
tiene poca acción y está en remisión; sin embargo, son instrumentos poco precisos y ello se debe a las limitaciones de la exploración clínica de las
articulaciones, en la cual la sinovitis de poca intensidad tal vez no sea detectada. La remisión completa se ha definido con bastante
precisión como la ausencia total de todo tipo de inflamación articular y extraarticular y de la actividad inmunitaria vinculada
con RA.

El ACR y la EULAR crearon dos definiciones operativas provisionales de remisión en la artritis reumatoide (cuadro 380-3). Una
persona está en fase de remisión si:

1) cumple con todos los criterios clínicos y de laboratorio incluidos en el cuadro 380-3 o

2) tiene un índice simplificado de actividad de enfermedad (SDAI) <3.3

a. Se calcula el SDAI al sumar el número de articulaciones dolorosas e hinchadas (28 articulaciones); la valoración global hecha por
el paciente (escala del 0 al 10); la valoración global efectuada por el médico (escala del 0 al 10) y la concentración de proteína C
reactiva (en mg/100 mL).

La definición anterior de remisión no considera la posibilidad de sinovitis subclínica o que el solo daño pudiera ocasionar dolor a la
palpación o hinchazón de la articulación. Los criterios anteriores son útiles para establecer el nivel de control de la enfermedad que
posiblemente culmine en progresión mínima o nula de daño estructural y discapacidad.

FISIOTERAPIA Y DISPOSITIVOS DE ASISTENCIA

En todos los pacientes se inicia fisioterapia que incluya ejercicio y actividad física. El entrenamiento por ejercicios dinámicos, la
fisioterapia integral de enfoque comunitario y la actividad física asistida (conceder importancia a 30 min de actividad moderadamente intensa casi
todos los días por semana) mejora la potencia muscular y el estado percibido de buena salud. Las ortesis para tratar el valgo doloroso disminuyen
el dolor de pies y la discapacidad y las limitaciones funcionales resultantes. El uso juicioso de ortesis del carpo también reducirá el dolor; sin
embargo, sus beneficios quizá sean superados por la disminución del uso de las manos (destreza) y un efecto variable en la potencia de
prensión manual.

INTERVENCIÓN QUIRÚRGICA

Los métodos quirúrgicos pueden mejorar el dolor y la discapacidad en la RA y en particular en las manos, las muñecas y los pies, de manera
característica, después de que las medidas médicas han sido ineficaces y con ellos se logran grados variables de buenos resultados a largo plazo.
En el caso de articulaciones grandes (rodillas, cadera, hombros, codos), una opción en la artropatía avanzada es la artroplastia articular total. Se
cuenta con pocas opciones quirúrgicas para tratar la afectación de las articulaciones de la mano, de menor tamaño. La prótesis más usada en caso de artroplastia de
MCP son los implantes de silicona que por lo común se colocan en sujetos con menor arco de movimiento, notables contracturas de flexión, dolor articularde MCP y
anomalías radiográficas ydesviacióncubital intensa. La artrodesis y la artroplasia total de la muñeca se utilizan sólo en individuos con enfermedad
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grave que muestran notable dolor y deficiencia funcional intensa. Los dos métodos alparecer tienen igual eficacia desde el punto de vista de la analgesia y
la satisfacción del enfermo. Se cuenta con innumerables opciones quirúrgicas para corregir el hallux valgus en el antepié que incluyen artrodesis y artroplastia, así
como artrodesis sobre todo en caso de dolor resistente en la parte posterior del pie.

OTRAS CONSIDERACIONES TERAPÉUTICAS

Embarazo

Incluso 75% de las mujeres con RA tiene mejoría global de los síntomas durante el embarazo, pero éstos se exacerban después del
parto. Las exacerbaciones durante la gestación suelen tratarse con dosis pequeñas de prednisona; es probable que los DMARD más inocuos
durante el embarazo sean la hidroxicloroquina y la sulfasalazina. El metotrexato y la leflunomida NO por sus capacidades teratógenas en
animales y humanos. Los biológicos no tienen recomendaciones específicas de empleo durante el embarazo. Casi todos los reumatólogos evitan
su uso en tal situación aunque, según las circunstancias, existen algunas excepciones.

Pacientes de edad avanzada

La RA está presente hasta en 1/3 de pacientes después de los 60 años; sin embargo, las personas de edad avanzada reciben tratamiento
menos intensivo por aspectos de preocupación, como el mayor riesgo de efectos farmacológicos tóxicos. Los estudios sugieren que los DMARD
corrientes y también los agentes biológicos tienen igual eficacia e inocuidad en sujetos de menor edad y de mayor edad. Ante los
cuadros patológicos coexistentes, muchos sujetos de edad avanzada tienen mayor peligro de infección. El envejecimiento también causa
disminución gradual de la función renal, al grado de que aumente el riesgo de que surjan efectos secundarios con el uso de NSAID y de algunos
DMARD, como el metotrexato. La función renal debe ser un aspecto por considerar antes de administrar el metotrexato, porque es eliminado en
gran medida por los riñones. Para disminuir los riesgos de efectos adversos, a veces se necesita disminuir las dosis de metotrexato y así cubrir la
disminución de la función renal que suele surgir entre el séptimo y el octavo decenios de la vida. El metotrexato no se utiliza si el paciente tiene una
creatinina sérica >2 mg/100 mL.

CUADRO 380-3

Definición provisional del American College of Rheumatology y de la European League Against Rheumatism (ACR/EULAR) de la remisión de la artritis
reumatoide

En cualquier punto cronológico, el paciente debe cumplir con los siguientes requisitos:
Tener ≤1 articulaciones dolorosas
Tener ≤1 articulaciones hinchadas
Proteína C reactiva ≤1 mg/100 mL
Valoración global por parte del paciente ≤1 (en una escala de 0-10)
O
En cualquier punto cronológico, el paciente debe tener una calificación del Índice Simplificado de Actividad de Enfermedad ≤3.3.

CONSIDERACIONES MUNDIALES
En países en desarrollo, el riesgo de infección sigue siendo un problema grave en el tratamiento de la RA por la inmunodepresión que conlleva el
uso de glucocorticoides y muchos de los DMARD. Por ejemplo, en algunos de estos países, se advierte un incremento sustancial en la incidencia
de TB en pacientes sometidos a tratamiento de RA. La mayor prevalencia de las hepatitis B y C, y del VIH también impone graves problemas. Se ha
observado reactivación de la hepatitis viral con el uso de algunos DMARD, como el rituximab. Asimismo, el menor acceso a los antirretrovirales
puede limitar el control de la infección por VIH y, con ello, la selección de tratamientos a base de DMARD.

Es posible obtener de modo razonable sulfasalazina y metotrexato en todo el mundo y se pueden utilizar como fármacos únicos o en combinación
con otros más.

NOTA
Es necesario que el médico familiar y el reumatólogo por igual vigilen con gran cuidado a los pacientes sometidos a dichos tratamientos, para llevar
al mínimo el peligro de efectos adversos e identificar de manera rápida cualquier complicación de la inmunodepresión crónica. Asimismo, la
prevención y el tratamiento adecuados vinculados con la RA, como la cardiopatía isquémica y la osteoporosis.

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