32 Modern Pharmaceutics PDF

Modern
Pharmaceutics
Fourth Edition, Revised and Expanded
edited by
Gilbert S. Banker
University of Iowa
Iowa City, Iowa
Christopher T. Rhodes
University of Rhode Island
Kingston, Rhode Island
Marcel Dekker, Inc. New York • Basel

TM
Copyright © 2002 by Marcel Dekker, Inc. All Rights Reserved.
Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.

!!"
# !"$"$% &# !"'()()

*
+, ) - '! .+)! / 01

# )!"!"!')'% &# )!"!"!''$"
!
# 2
3

4
5 2
2
0 0
-

, 4
"#$ # # %&! ''( &) *!! +$ +,)

6 26
2

6 2 6
6 2

2

, 6
, 2 72
,

, 6
6
2
,
62 2

, 2
.

, 8 ,9#
! $ ' " ( ) : !
-+. . /. .*. 01 *%+"*

DRUGS AND THE PHARMACEUTICAL SCIENCES
Executive Editor
James Swarbrick
PharmaceuTech, Inc.
Pinehurst, North Carolina
Advisory Board
Larry L. Augsburger David E. Nichols

University of Maryland Purdue University
Baltimore, Maryland West Lafayette, Indiana
Douwe D. Breimer Stephen G. Schulman

Gorlaeus Laboratories University of Florida
Leiden, The Netherlands Gainesville, Florida
Trevor M. Jones Jerome P. Skelly

The Association of the Alexandria, Virginia
British Pharmaceutical Industry
London, United Kingdom
Hans E. Junginger Felix Theeuwes

Leiden/Amsterdam Center Alza Corporation
for Drug Research Palo Alto, California
Leiden, The Netherlands
Vincent H. L. Lee Geoffrey T. Tucker

University of Southern California University of Sheffield
Los Angeles, California Royal Hallamshire Hospital
Sheffield, United Kingdom
Peter G. Welling
Institut de Recherche Jouveinal
Fresnes, France

Preface
7

!$'

!$'$

!$$(
,
2
6

&
, 2
6
2
2
02 ,
7
2
; 6
<

,
, 2

<

,

=
, ,
76

6

= , 22

,, 6
2, 2 = 2
6

2
, 22

2
,
6
2

6 6

2 2
2 ,

. ! , 6
, ,
,

,

,
22 1
, 2 6 46 . , " ,

2

, ,

,
, .
2

2

, 2

, 1 6 2

2

7 , ,

. ' , !" ,
, 2 , 2

6
6 ,
. ! , ' , 46 ,
,
21

,

&2

, 2 1

,

,

,

7

, 2 2

& 2
, ,
1 26>

,

6 2 2

6 ; ,

1

2 ?6 ,
7

, =

,
2
,

,
, 2

,
1 6
,

2
,

, 2

2 26 5 & ,

,

2

6 ,
1
, ,
, 2

,
6
2
@
A


4
5
6 ,
1
, 2
2

61 6
2

,
2

=
&
2

6 &
6
2 7

&
6

B

, 6 62
* /
B

>
,

, 2

!$
7

2

, 2
2

, 46
2
= 22
,

2
2
6


Contents

! , - # B
2
C6

0
5 , 6 062

-
,

: - 2

!
) 5
D

, ,

, 6
" # $ %
( @3 B 2

,
& $ %
" .2 E

, 06
' ( )
- 2
'
' .

2 6 < -
062 6
$ *
$ 062
)
"+
, - , '.


! , 5 2
' ( +/
!! +
0 0 .
$ $ !..
! -
-
'
$ 0
!: ,

@
;2 - 2 -
' $ ., + , , ' , 1 ' ,
! /
!) 6 , 6 -2

6 B
! ' #
!( 0

.
B , 6 062
/ ' 2 '
!" ,;
, 6 062
31 (

! -,
, - 2 , 5 2

' !

!' ;21

4
- 2 5 2

-
,
' / 2, + -4, . $
!$ 5
, F 3 , - ,

+
@
B,
, - - B

2
- 2
/
! -
* - 2
( (
/
,6/ - 2
, ( +
, 0
: - 2

G
6 - 2 , 5 2
' $
) 6 02

(
( /4

6


" ,
2
# 2 #

, .
- 2 6
,2

'

' G 5


Contributors
. 3) *( -)) 2

5 -, 2
0
,-, B

E
H 6
4# 4) *$$( -)) 0

, -
- 26
- 2 2

- 2 0
0 - 26 A
6 6
/2 6

) ( -)) - ?

,2

BI 0 ,6 *&02E
., -
6

5! ) '( -))

@2
H
F F
, - , 6 @2
., - 26 A
6 .6
4 ! '( )6)%) /

2 .
= F6

4! 7) ( -)) - / 2 0

0 - 26 A
6 .

0
5
.

, ) *) ( -)) - - 26 ., - 26 A

6 ;2 ;2
.6 ;2
3 ") #!( -)) - 2 .

*

3 .) "( -)) - @2 0 - 26 A

6 =

=
% *) "8( -)) .

2 -
B F 5 = &
-! +) ! %( -)) - ?

,2

BI 0 ,6 *&02E
., -
6

%&! ( -)) .

, 2
- 26 0 H + 0 -

B

9

9 "
!! +) &( -)) -

.

2
- 26 A
6
.6
5 4) 1!#( -)) - - 2 0

2
- 2 0
.,
- 26 A
6 ,

,
3! %) 5( -))

- 2
.

2
- 26 A
6
.6
3) : 5!!#) -)) - @2

- 2 ., - 26 A
6
.6
*# 3) &'#( -)) - 0 - 26 A

6 .
. +
.

# ( -)) - 2

/ 2 0
0 - 26 A
6
.
0
5
.

., - 26 5 A

J /
/
* 2
6
+; 3( -)) 0

2
- 2
B F 5 = &
58 %) 3<( -)) 0 - 26 A

6 =

=
. !# :!( -)) - ., - 26 5 0 A

6 /, B
,
%# :# :'( -)) 2

B, 6 3 . - 2
F&
,

6;# :( -))

-
- 2 ., - 26 A
6
.6
3 ") 4$( -)) @2 ,

,
, .
2 - B
2

B F 5 = &
+) %8( -)) 0

@. B,

F 8AE9 F +2 +2
A
E
, 2
%&! %#( -)) - - 2 0

., - 26 A
6 1

1

3) -&' %&!!( ))-) 0

.2
2
/, C6
5
,
2 + . .6
-! 3) %!( -)) -

0
2
, 6
B F 5 = &
, 4) !( -)) - 2

-6 - 26 - A
6
= F6

+ ) 0="( -)) - 2 0

, * 2
;
- 2 / , H 6

" 9
, >( -)) - 2

/ 2 0
0 - 26 A
6
.
0
5
.

0!' -'!( -))

- - 2
,6 56 - 26
0

A
6
6

5 ) -&'( -)) -

- 26 F 6 2

-6 - 26 0 - 26 - A
6 = F6

+!! -( -)) - - 2 0

., - 26 A
6
.6
" .) +( -)) - 2

- 2 0
A
6 B

E
,
B

3 +) +( -)) - - 26 0 - 26 A

6 =

=
-) +,( -))( )*)).)

2
&,6
B F 5
= &
+ ) +( -))K G -

2
, B, 6 3
B F 5
= &
) :# +( -)) G -

.
A ,6 - ? 2 F

,2
- ?
,2

BI 0 ,6 *&02E
., -
6

8 %) +&( -))

- 2 . * , 6

+$ 4) &( -)) - ., - 26 - -
6

3 ) &8<( -)) - ., - 26 - -
6

<! ) ( %)) - 8.

9

,
2
0 .,
- 26 A
6 .6
3$ ( -))

- ., - 26 5 A
J /
/
* 2
6
KB

Chapter 1
Drug Products:
Their Role in the Treatment of Disease, Their Quality, and
Their Status and Future as Drug-Delivery Systems
Gilbert S. Banker
7 )/ , )/ , )/
) +04 01 +/5 * +/5 8, , 6 2269 2

-+0/". . .+*.%.

,6 2
* -+6.0 01 * 2 6 2

,
2
,

2 , ,

67
6

,

6
2 6# 89 , 6

, ,

, 2 6

% 89 6 6% 89 6 6% ; ,

4
8 9

89 2 2 6 ;

, 6

2 2 6 8 2

22
62

,
,9 2 4
6
4 ?

,
,
- 2 6 6 2

, 6
6

2
2 3
2
2 2
1
, ,
, 2
, , 6 2
,

2

,
,

&
2 2

5, ! 02
2 2 86 6
2

2 69 26 7

, 2

2 6

6

2 !

2 2 6 ,
2
A

2
, 2 0 2

2
2 6 -

2

6
2 6 &2

,6 2
,

6
2

, 2

A
0 , , 2

,

, 2
,6

5, ! ,
, 6 - 2 6

3

, ,6

, 6
2
2 2 , 6 6 6
3
=
6

,

2

6 2 6
2 , 2

@&2
, 6

1$) ? 2

,

.! ? .
A
0
-

2 2

;

7
!$ !$ !$) !$" !$( !$'( !$$ !$$$

1

2
: ' :! : ( ::!: :!!
8 29 !!( )" ( ' (

!:: () ! ( ) !
E
6 '$ '$ ' ! !! '( ': $(
/
)" !: : : !" ! !
): " ! :
6
6 :" ' !
06 !" !) (
! $ ( :
=
, , ! !

! !: ! !
0 ! ( (
' ) !
02& "
8 ;7 0 A0 .

/

2

.!
+G0
G B,

=

,6
6
B,
2

2

2

2 6 / 00
(

, 8 LL/ >>9 2
6 0 "

, 6 F ,6 , 2 F
2 !)
6

, 22
, ,
2 '$
2

,
, 6 @
@
.
("

6 ,
=
@ (
2

,
.
::
=

@ !

Q
!

2

'6

:))

6

, 2 ,

!$$'
@

%
8 B !

, ( 2

!$!'M
!$!$

D
1 2 2

, 2
2
2

,
A
0
6
2
&

: 6 , ,
2 6
!$'
6

6

2
+G

N /6 !$$'
,,
3
& 2 2
N
,

6 ,
2
!

+G 0

2
2
2

(N

2

6
, F &
6
: 6
2

2 2

2
, +G

4 22
7
6 6
2 809
> 6 O!P

6
2 6 +G 2

6 :( 2
2 +G0
22
7
6 ,
2 ,
,

2
2 0

B 0
6
6 ,
2
OP 6 2

6

6 & =
2

, ,,
,
2

162

,
6 6
2

> ,
2

,
, 2 6
2 6 , ) 8 9

67
6

,
7

2 2 1
Q

2

6> 22
62
,

2 2
6

6 2 ,

6

6
6

,

+G0
,
, 2

2
6
,
6

,
6
0
& 2
,
+G
5 6 ,

2
2

+G 2 2 2 B .
,

1

!$($ 2 0

&2 1

, 2
6
0
2
2

6

0

7

2
2

7,

7
22
3

6 6> ,
6

,

N , !(
!$$$ 2
+G

6 !N >

)N


A
0

6
6

2

, 2
7 2
/6

A
0 6
! !
B

,
6

, 7 6 0

2

46 , 2
4
=
A
0 > @
,
; 6 !

0
!$$$ / 6
24 &

6
6
2

!$$$ 7 6 )' 7

6 M
1
.6 /6 : 7
6
0

H 6

= 6
, 6 2 2 &

6

6

,
2 2 22
62
67
6

, &
? 1
&
6
& 6
2 6

.

@2 ,
,
2
!$
!$)
H6 !"M!$

* , O:P 7

, 2 6
, 2 A
6 @
,

6
,
2
6
6
, 6 !$ ,6
6 2

,

,
, 2
6 36
1
2 ; ': )$N 2

>
6
1
;
,

3
2 &6
!("

LL2 2
, 6 2 8 !9

,
,
,>> !!) 1
,,
, :N 2

, ,
6 1

2 2 6
LL
> >> 2

, 6 2 6
6
,
2 2

6 2 2

6, 2,

6

,
2, 6

,
6 2 6

2

2
) +04 01 -*+%*"0.+*A 2 2

2 6
A

%0+.*4.A +*.( 41 0 " 6

5, O(P
, ,

2
2
B-".*"A( * C/*4.A 01 41

=
@

2 2 6
,

6
A
0
6 ,
1
3
&
6

, &
6
,
,

2 6
1
6

02

6

85, :

)9 O(P

!$ &
F

@
,
;
0 />
6 ()! 6 6
& "
LL 6 6

, 6 8 : 6 2

6 ' 6
F

2>> 2
9 &
6 2
&
2 !((' !"" ,

8
'9
6
O)P
,
6 ,
, ,2

6 , ,

?6 2

, 6 &

,

D
6

5, ( + ,

)'
!::) ,
, !"!
&
6
26

,

, 7, ,

A
0 !

6 ,
6
6
,
7 2

0 > 6
F
5, : 2
6 & F

2 , 2 &
6
& 6 :M
2 !(') !($' 2
!"! ) &
6 2
$
8 2 ,
9
2

, '( +

1$)

8
! 6 9 2 6
A
0 !$)M

2
,6 2
A
6

,
,
6 2
0 6
0 2 5, ) +

2 6

, &
6<
6
2?
&

,
6 ,
"(
&
6 02 6

, A0
2 !$" 6 2 6
2 46

,
, O"P

6 2 <
6

:( 2

2? 6
,

A
0 , "(
2
, 6
, 2 2

6 :

, 2 2 ,

6 6 , 2 6

2
=2

6 ,

"N "(

6 2 6
2
, 46
2

, 2
6 6
+

2

,
6
2
6

A
0

26
) 6 2 :(N !!N
6
,

6
8'N
6
2

2

")N 9 2
6 2 , ,

, 2
, 2 = 6 3 6
0 0 6
, ,
2
6
4

6 &

, ,

1
2 2
2
26
1

6 ; 2 6 4
, 2
&

2
2 1
2

,6

6 2

6 ;
6 ,

,
2
2
,
6

1$) @ @&

6
A
0
4

,

, 6 7 2 6
6 6 6 2
6
6 2

6
2 6

,
2 6%

2 ; 2
;
2
2

2 4
6
6
, 6 2

2
6
, 2

6 ,

2
6

,
85, "9 2

2
,

6
2
36 2 2
6 ,

*
2
2 6
3
, ,
, 6

= = 8!$:$M!$)(9

, 6
2 !

, 4 2
2
6
6 ,
2
6
2 ,
,
, 6
2
1
, ,
2
,

2

,

5,

,

2 ,

, 6

,

7
, 6
*

,6
!( 2
6

,

,

2

2 2 22

6 , 2

: 2
2

2
6 =
6 2

,
,
2 6


1$)
-
, A0

"( 6 !$"M 85 2 B (9

, 0
2
,
7
3

2 ,
,
2
, 26 4
,
% 8 9

,
, 62
6 %
$M$(6 - 2 6 & 89 2,
LL2&22
2?
2

>> 8.9 ,
%
89 3
2
6
,
6 2 2

,

,
7

, 3

,

) +/5 * +/5 -+0/".
2

C/*4.A * . 6*4/*.0
8LL 6 >>9

6
6
4
*) + 2 $ -& C!#

,

6

C

46

46 ,
2

, 6

6 2 2
2 6 2
2

&

2

5 2
2

, 6
2

6
6 6

,

6
2
2

, 46 6 7 , 2

,
# 89 2
6 6
1
, 3
2
6
2 6

2 % 89 6

, 6
2

, 2 8 ,
,9

% 89

,
,

; 3
,

1$) D
6 &
6 , !$"(M!$M!$$
66 2
2 >
,
4
, 2 % 89

6
46 ,

2

6

2
4

46 2 &

89 46 2

2
6
6 , 6 ,
2
, ,, , &

2 2&

6
6

, !N 2 6

2 !(M 6 =
6 , ? 2
6 2
&
2
,

6
2 = + ; ,

7

1
8=+;9
A
0
6 :
&
6
!$!

2

,
2
1
OP
7

, A

8;.9 , ,
2
22
> 62 2
(N
6> , 2
&
6 46
8*-9 8

&

,

62

9
6 !)N *- 6
62

&

A
0
R! 7

62

6 2

5
6
2
6

0

0
, 0
;2

D

,
H
2

,# 89 2
2 2 0
/ 2

1$) , ?
A
0 2 6 &
6 8
9 !$)M!$$"
8. 6
.
+ 09
=+;
2
6

2

,

,

& 6

, A0

6 , 2? 6 &

62 &27 6 A
< 2

,
0
:
!:N , = 26 8

2
A

9
6 2
E
, 2
!'

6 ('N
, &
8$M!N
=

,
6 2

, 9 26 2

,

6
6

6
2

6 2 6

26
=+; 6

, ;

6 2

2
61

6 A0

,
,
2 2 2
21 2 2
2

0
7

,
6 &
6 6
, 2

<

A
0 2
1 2
6 /

6

=+;
6 22

, 7
6
6 ,
,

2 6 ,
2

2

A
0 , LL& 26
6
26

>> 2
6 ,
6 2

' F6

1$) ,
, 6 2 26

6 2 8.G9
.! @ -
.

2
0 ?
A
0
&2

2
&2
2 2

A

8R
9 2
0
12 > ) ! )

,
,
): ()" ' 5

2 !) " !

+ F
,
/

.
' ! :() 2
.
06
.
, )$ ! 2
+
.
6 !:$ $(" :' 2
+

!" (: !

+
!( $' "

,
E
6
+6
( :! ! 2
+
; ! !:' !$

; 5

01
!( : !

+
0 ) ):: !$ 2
+
0 # +G0 6
. !

-B

+6

2

# -B
2 2

, A0
, 2
!$$$

, 2

&
6 !$N
, R

,
,
,
!$$: 6 !:: 2

$N
6 O'P

;
2 ,
5 2 2 4

2
!:N 8 9 , 4 2
,
,
"'N

!$NO'P
6 ,
6
,
2

6
26 2

2
6

6

,
, 2
, 1

2 , ,

,

, ,

, ,
, A0 3

2 2
6 2
6

8
2 &
9
2 2

6

6

,6

, 6 , 2

D
,
,
, ;.

,

,
26 ,
,

2 3 2
6
, O$P# 4
, 46 , ,
( , ,
2 )N

3

, 1
, (!N

8;.9 , 2 2

"(N 6 /6 6 2
2 ,6
( :N 2
( 2
,

, ,
6 ,
, , 46
2 , 1

, &
+;
.

) . -&= +!# +! ") # ,! 2 $ $
$ -& !& -&
2 6
6 @ 6 2
26

46

,
2
6
6 ,

. @ 2
,
6 O!M!)P 6

- 2
8
0
9# . O!P
F 0
F 6 0

LL 2

,

2 6
,
2

, O!!!P

,

,
46
2
4 6 0 A0 , 2

,
6
>> - 2 4
6 , 2 2

,
? ,2

, 46
, 2
A0 26 6 O!(M!P 0

, 2
26

,

, 26 O!'!$P
2
2 6 22 6 A0 - + 0

22

LLS>> 2

2 26 OP

6 6

, 2

6 2
6

,
>
,
26

6 2 =
6 ,
,

3 2>
& 2

2

)
,
,

6
2 ,
,
26

2
( 6
26
2
/ 6

6
6 7
, 6 62

, ,
2

2 6
5
6 2 2
,
4

2
5
,
&
,
,
) 6 ,
, 6 @ 6
3
, , 46 - 2 @,6
6
LL ,>>
'
47
2
,
2 2

!) 3
2 2

2 ,
2

,
2 2 3
2

,
, 2
, 2

,
2

2 &
2 6

2 6 3
/
,

,

,
6 2 , 6
2 6

.!
-
@

+ 6 2
,
, -
/. 5 ,

2

2 =
, 26
2
B,
! 2

!' 5 2
2 8A09
!'( 5 A0 , 2

!$ -
2 6 2

6

!$" =6 <
,
!$:' 0
2? 5 ,
!$)(M!$"( *
, 6 2

8
9
!$" E + 2
2

,

, 2

2 6
, 6 62
!$
, , 6 ,
<
G
,
!$' - 2
5 22

6

, 6
!$'M 2 21
,
6

6
/
,6 ,

, 5 2

+2

+2
, 2

,
*

- 2 2
6 2,2 ,

04

, 2
, 2
*
6
,
A 2

2

+, ,

,
,
.2
2 6
,6

2

, ,

, &

2

6
+
2 6 6 85, '9
6 2
,
.
@
2 2,

, 8
7

9 O!P

, 6 5, '
- 2

2 2 6 2 &

6

,
2 , ,
2 !(M
! 6
2 6 D *
2 -
2 ,

6

,
6%

2 6
LL 2
6 2
* * *

>> 2 6 2
2

,

,

,

2 2

, 7 LL >> ,

2
,
2
2

22


1$) @&2

8 9 2
, 6
2 6 @
2

5 ,
.2 !$" 85 2 B !9

& &2 822

9

P , 7
, 46
!(N

6 2 46

,

A0 5
, 2

859 ,

,

2

6

2
,

,
2 2

2 LL 6>>

?6

,
,
6 F6 -
2
, , 6 7
46 =

, 5 ,
.
, 4 6
2 !$"

2
6 D 46
2

2 6
6 4
,

,
,

4 &

,

LL46>>
2
6 6 2
,
,
, 2
7

!$:'
4
, 4 #
2

.

4
6
,

2 !$"
2

2
4 2
6 2 6
3

7

80 . !$ 2

.

2 4
6
,
2

, 9

,

&
;

, 6 &2

, ,
,
/ 2 &

46
61
,
,

6 6

,
6 6

,

6 8 )9
A
2

,

6
2,

,
, 6
2 46
2
2

2 6 7

46
2
, 6 ,

,

6
6
6
,

,
2

7

6
, ,
6
6 2

8

, 2

!)( 6
, ,
, 2 ,

6

,
6 , 69 7

46

, 2 ,
1 , 26
,
,

6

2
,

8 )9 ,
,
2
6
, 2

, (M" 6 26 ,

6
6

2

7
)6 6

,
7
, 2

, 2
8 . '9
0
6
6

67
6

,6
7 2
6
, 26
6
6

,#
2

2 6 6
,
! -6
,
, 2 82

,
6
,
&

,
,
,, ,
) " 2 $ $ -& C!# 9

-6
,
, 8

.2

,
2
,

2 6 62
4 ,
9

;. 2

: .2
,

, &

6
6
6 5 2 !$ 8

8 7

,

)9

6 8

, 2
9
6 9
6
8
,

2
9

6 O6 2
,

, 2 26
2 4

, 2

,
89
4 6


6 =

!
, 2 ,
8,
4 46

, 6 6

+

6 ,
,

2
& ,

3 6
,

2
, , ,

, ,
, 2

9

4
6 3
,
6 2 89 2

2

8,
2 :

7
46

2 6 2

46 ,

2

2 6
,9

2 ,
6
3

) B

6 6 2
2

6
2
6 22 ,
,

, 46

46 ,89
&
8

, 02

,
9 2 2 ,46 ,

(
2 46 G 62
2

2

46

, 3 , 2 ,

2
#
D

,
,46
.! D 5
,

-
+,C6 , -

;

2
,
2

, @

2
06
-62 ,
- 2
1
, B6

, 2 ,
06
5 2
62 -6
.2
;?

, ,
/6
2

,
=
2

, - 2
.
2

, 4

@

6
; ,

42

E
, 4
.

62 @
B 2

, 4
6
-
,
.
2

5

.2

-6

/,
2 ,

2 4

,2

B
2

C6

-
0

.
2

, 2 ,

7

, 46 , 6

,

, ,
2

,
2 , 2

2
21 ,
?
,

, 2
?
2
, 6

21 ,

, 6 2
, , S
6
, 6 62

&

3

, 6 2

, 3
,

2

7 3
!$ 6
6) . +/5 -+0/". * * 46+A
2

, ,

A.% 2

# 62
*) $ -&( $!,# #( ? 62 21 ,
6 6 ,

.& #

,

, 62

,

7 6 & 6 62

6
2 7 6
# 89 LL
4 2? 6 ,
& , 22 >> 62 <

,
, 6
, ,

, LL, 2
>> 22

22
6

2
, 2
6

26 2
26 2

6 = &

6
86

1 9
, ,
,2 22 6

6 2

,
, % 89 LL &
6

,
1 S6
, 22
>> 62 <

& O F( 8

, 2

,

(N ?9 @( 83
(N

, ,
8
2,
,
9
?9P ,
6 7
6
2 &
6

2

,

6 2 , 2
2
7 2
6%
89 LL , 22 >>
2
6 ,

62 <

,

, 2

, 6 3 6 2

,

2
8
,
5 3
,

,

9 2 ,

# 6

2
/

!$)
!$(
,
6

2

6 2 ,

,
7

, 6

,

2

, ( 6 8

2 2
,

,
9
G 62 ,

&

-62 , ) . "& 2 0< $ -&
.

2

,
21 , 26 ,

89
6 62
2 ,
.
, 2 ,

, , 6 62

,89 2&22 2

!$)
6 !$(

6 3

6
2?
2
5, $ G 62

,

D
46 6 3
2 6
2 , 2
6

6

" 02 6

,
,

, 2
3
4 4
6
,
2 !$" 46 5, $ 5 &2

2 LL
, 6>> 2

, 2 6 , 2

&2

, " 2

6
2 6, 6
3 46 ,
6

2
6
62
D
46
,
, 6

46 5, $

6 2
2 2 7 ,
,
2 2
2
46
1$) 5 21 ,
62 6 2 6

46 46
2
89
4 26
6
&

, 2

,
2 26 ,

<

6 2
8
, 2
9

6

6 3
2
, 82
, 9 2

&
, 6 ,

6 , 6 8
,

,
9
.! 5

, , - 06 @

B6
06 @3
B6
6 4

.

.2 6

& F(@(
*

-6 6
F
,
, 6

/
;
A
6 2

, 6
2
- 2, A

89
/6 -

0 6 .

B 6 - 2 ,

5 4
6 /6
+,
,
A

A
26
6

06

6&

,

2 ,

- 6

6
0 6

5 4
6

06

.2 6
-6 6
, 6
/6 6

6 ? 26
26 ,

6
,
&
,
2
3
6

6 ,

6 2
22

, 2
2

D 5, ! 6

,

, ,

7 3

,

6
,

3

2 7,

6
&2 ? 2

26 &
2&21
,

2

LL2
, ?>> 2&21
, ,
2 2 26
, D

6
,

8
6
9

5, $ 7

21 ,
5 6
, ,
, 6 62

, !
8 9
,
2& ::
8 /9

6
22 3
2 6 ?
, 2

, 2
6

8

6
6 ? 2

2

49
2
6

21

6
, ,

2&22

, 2 7%
821 9 6 2 6 ? 26

LL 2 62>>

, 3

6 2
, ,
2

6 ?

6>

21 6
3
46 6 ,

> 6
, 2 6 ? 2&21
, , 2

,>
6
6 ? . !' 2

21

2

2 7
6
,
& 2
26 ,

, 4
6 5 21

6

2 8 .
5, !9 ,
8

, 2

, 6 62

,

9
D

,

46 8

21 2 ,

9 ;21
2

2

6

26
,

2
2

,

,
2

,
,
6 2

46 26 2
, 8 6 , 6

6

2

, 9
,

&
6 2 ,

,

2 6
6

, 3

2 3
, 2
6
62 2
2? 6 ,
2
2 7
6
6
3 82
.
5, !9
6
,
2 ,

21 62

( 6 , 4 &

6 O!P
2 21
2

3

2
2
, 2

2
, 2

7
,

, 22 62
, , 6
, 5 ,
,

:'
,
& 8
2
F( @(9
2
2 3
2
'
6

2&21
, 6

, 2

,

,
,

,
,
2

6 26
6 ,
2 6 ,

22 5 , 6 2 ,
2 '(N
:

1$) ? / 2 7 2

,# 89
,

, !
, 2 6

, ,% 8/9 ::
2 2 6
, %
8.9
, !

2
21
, 2 6 3 8'
9
& 8!"
9

,
66
2,

,
,
2
2,, 2 ,

3 86

2

,9 /6 2

,
7
2

8F ) 9 O!P 22 , 2

02 2
6 2 , 2 6 4
6
6 ,

6 3 2 ,
6

F(

2
, ,

2,, 2

;

2
6
F) OP
6 2

,
,
,

,
, 2 , 2

, 5
1 , 2

,
2 2

21 2 6 2 2 S &2

6
6 , ,
1
?
2

2 6
, 6 62
,

2
&
2

6

,

2

8"M! 9
, ,

4

, 0

,
,
,

& , , 6 62
6 2, 6 2 , 8 9

,


.! , 6 062
! .
6 22 2
, 8&
, 22
,9
.

6 8 , 22
,9
: ,6
6, #
* 26
26
, + 2

,
-

162
0
,
6

-6

6 ?

6

) -
62
8
2 9
( . , ,
8 2 2
9
" , 6 2

, 2
2 2 , 2
'
,
6 ,

, 26
,

, : @2 ,
, 0
'$# (!'M(!$ ' H6
,
6 ) B 5 F

0 > F

2
2

, 0 ('# (!!M( !$
2

, 2 ( 0 A0 .22
=
,
. !$$$
2
, 62 , 3 5
" B

,
, ;
, 6 62

,
2
# E6
= /
,

2 8 6 9 =
,
. , !
2
6
6
= + B = + ; ,
1
2 , 3
2 ,
6
*
01

,
6
S
6 6 ' 5 3 .
,

B&
3
6 21
, , 0 + !$$$
6 6
,
, 2 ,
$ E 6 , - + ! .
6

1

6

, = B 6 ; -
2

,

/ !$$$
62

,
2 ! =
F

, , 2F /
!$"$

, 2
, ,
!! +
, * -

@

6 6 ,
,

,
* / !$
6 62
, 2 ! * .
;

+ / 2

,6,
+ !$!
, 0 62
2 !: = 0
5 E 6

,

2
+ 6
E
. / !$'
, 6
,
, 2 !) - / + /
2

5 / + 6
26
6
2
6 - 26
- 2
6

, 6
2 - - !$':
2 21
,

!( B . .
6 .
, < A?
0 6

2
, 6 /
?2
. @2 !$'
!" = - 2
/
?2
.
@2 !$'
+1+" ! F *2 G
G

.
6
. !$$
! +G
> 0
''# !)$M!' : !' . 5 =2 .
6 0
/6
!'$'
H
B.- !$$'
.22
6 - 26
T

0 .

0
&
G !$$'

H6 )
!$ H 6 -
0 .
,
0 6 F - E
.6 ; !$$

5
-,
- 0 6 A
H /6

* /
,

0 - + 0 / /
2
2
,
!$'$ # @
2

, 6 62 ,

! + * 2

* /
, H - 2 0 "# !!M!!') !$:

2
2
,
# @
2

, 6 -62
D
H - 2 0 ($# !!:!M!!: !$

Chapter 2
Principles of Drug Absorption
Michael Mayersohn
7 !2 , , !2
) .+0/".0

2 6

D
,

,

, 2

6 6
S6 , 6

, , #
2

2? 6
62 6,

, , 2 ,

,

, 2 5 2
2 6 2

2

6 ,
,
1 26

2
6
& ,
S

, 6 =
,

, ,
6 2&

, 6 8 6
6

9

2

,

2

,

2 2 6
2
,
#
7 ,

, 62

6, , 2
D

,
! 2
, 2

,
3

,

6
2

. )
(
2,

8 2? 6 ,

9 ,

2
6 2 ,
2

, 2,

2
6 6

2 2

,

2

<

6 2 6 ,
, 2

2 ,6

,

,6
, 6

2,

2 ,
2
:
,

7
2

2

2
2
2

4 62 4
2,
3
2 2 ,
2
6
2 3 2
, , 6
) 2 6 ,

2 2& 6 6 62

, ,

, ,

?

&2

2

,
2

8,

2
6
2 9 /

6
,

&
, 2 2
,

22
26
6

2
7

,6 , 26 2

,

2

2 ,
6 , 6

, &

, 2
2
D
, 6
2 2 ,

&

O!P ;

6

*
7
2

?,
, 6>
6
6 2
2 6

, 7
&2U
6

,2 ,

,
26 6

, O:P

, , 6 0

6

6

) **.0%"*4 * -A0405"*4 4
, , 6 26 2 ,

2
6>
"0+*.0 01 .

,
D

,
5*.+0..*4 .+*".

2 , 26 & 26 2

,

8*9 ,6 1 5, ! ,

,

,
6 2 6

* ,

,

2 ,

0

6 6 &

,
, ,

&6,
2 7
, 6 *

! 2

6 *

2 2
,
2 ??
2
2

2 *

,
"N
, *
,
7

2

2 6 ,

2 6
2
2 26 6 ,

6
D
1$) ? , 22 ,

8

2
,

9
,
,
8 7 2 B )9

.! ? &2 F
, G B,
,

22 2
+2
*

22

2
*
B,
F
, 829

6 /,

, 2

2 : 8

,9 2
H?
2 ) 2 2 2

2 :" 6 2 , 2 %
F ,

$M!( 2

2
2
6
6 2

8 !M F9 *
,
2
, 2
6
' F D 6 ;
6
,

,
!M 2F 6

, 2
1 6
S

, 6 2
&

, ,

F
*) & , D 6 ,
2

2 6
,

,
2

, 6
2 2
2 2 6

, 2&
,
2
2

, 2

6
6
6 ! :
,

26
,

6 .
, 6

2

2

2 !M!( 22 2 2
8
29

2
2 6 26
6 2&
2
2

,

,

26 2 6

& ,
2 2

#
6

2 8 6

,
6
9
5, ,

2 2
2

2
, ,
&2

2

2 2

6
22 2 6
,
2&
,

, 2
,

22
,

8
29 2? 2&
, 2

2
2
2 2 , 26
,

2

6 6

6 ,
2 6

,

2 2
7

2

62 D
,

2 2

, 2 2?

, 6 *

2
G

2 * ,

2

2 ,
2
,

) !!
2

2?
, * 2

2
,
2 ??
2

2
4 2
, 6
2 6 ,

1$) , 22 2

2 2 2
2

,
8 7 2 B (9
2
6 , 6


1$) @ 89 -2 , 2

, ?

2
82,
7
(9 ,

8/9 -2 ,
, 2

, , 6 2

, 8 9 82,
7
)9 8.9 -
2 ,
, 2 2

, 82,
7
::9 85 2 B "9
3 2

&26 " 2
, 2
2 2 6

, B
?

2
2 6

2

2 E
, F
3 6 : :

,
7
, ? " 6
,

&

,
2
4 ,

,

, 2 ( !( 22

U 6

2 !M) 4 2 ,

5, : , 2
22 2 - ?
, 2 2

5, )
7
2 8 , 2 2

, ! 229
7
,

6 2 2

2

6

2 2
1$)
, 22 2

, ?

2
89

2

, 8 ,9 8 7 2 B 9

1$) D , 22

8 7 2 B '9
:M!

2 2 2

2 2

6
, 6 6
2 2

2
26

, 2 2 2 26
D
2

6

@&

1
,
6

,
62

6& , 8

7 2

,

9

,
,
2
2 6

,

") 4$

, 2

,

8
69 2

2 6

#

2
22

2 6
,
2

22
; 2 ,

,
22
8 9 2 2
2

8 " 29

22
2 2
?

2
6 2
22

2

5, ( 2 6

2

D
2 ,

2 2

2

5 2
LL >>
,

,

26

&2

2
, 7
72
2 2 6

2

6 26
,

,, ,
26

,
2 22

6 2 2

2

,
,
2

,
2

,
2

,

, 3 2

8 5, !9
2 ,

2
,

6
2
2 6 ( 2F D 2 8629 6

1$) 89 0

,
2 , 2
,

8

% 2,
7
"9
85 2 B $9 8/9 02 , 2
,
,

,

8.9 @
,2

/ 8
/ 2 7 2 B !9
2 2 6 , ,

) -8# 2 $ *

,
7
6
;
, 2

2 2 S

=

2
( 2F
26
, ,

62
&26 ' 2F 2
2 ,
, 8

69
2

22

2

0 6 ,

2
8, +

, 2

2

, 2

, 22
9 2
2 2 2 2

,

,

2

2
, 2 2 2

,
6 5, "

, 22
2
2 ,
, 22
, 2 2 3 2 ,
,


D 22
2 62

7

,

5, ) ,

,

LL22
>> 62
2

, 2
6

2 6

, * D
, 2

62

6 ,6
6 6

2 2
2 / D *
2

,
, 2 7
&26 (M! 2 ,
62 D
%

, 62 62

,
62
8 6
9 ,
2

2

7

5
2 2

6 2

2 ,
2
2
2? &
* D

6
, 8

2

2 ,

&

9 & 26
2 26
& ,
S
8,
2 , ,
* D 2 !( ,
(9 /6

, 62
1

0
2 D
6
, D ,

LL22
>> 2
,

62 62 26 2 2
22

2 2
6
62

22

2 2 2 ,

2 1 2 , 2 2
6 22

2
2 3

2

, 2

6 , 2
2
2 6
2

2

, * 2
4

,
D
22
62 22
2
&
2
22
,
2
2
,6 27
&
6 22
62
2 62
,
6
7
6
6 8 ( 2

2 9
22

&

LL22
>>
,

,

) -A"0"%"*4 1*".0+
22

D ,

6 22 506+5 +/5 *0+-.0

, 2 LL

*) 0! - "E& "&!
22
>>

&
5 , 2 2 *

,

8
6 &
& 2

9 2 36
,

2 6 62

? 2 6 ,
D

,

,

,

,
, 22

# 62 7
E &

1

, D
2
2

* 2
6 E
+ D
D

, 22

2 ,
,

22
2 ,
,
6 7

D

,

,

&
6
22
, 22

,

2 , 8

,

,
*9

2
2
%
26

2
,

2
, 2
;

,
, 26 3 ,
4

2

6 22

6
2 22

2

, &


2 6
2
, 2 & ,
22

2
4
22

6 ;
&2

2 , 2

3

, ,

2
+

, 2 2

6

, ,

2 D

2 26 +

,

2 6
6
2

6
6

;

7
, 1$) , 22

D 2
2

2 2 22

22
6

S

8
, 9

8

,,
,
22
A
, LL >>9
22

6

2

22
8
, 9

;
>

6 &
22

8
9
,

6 2
6

2
2
22

8 9 8 7 2 B !)9
&
E &

2 2 8,
E 2

O!(!"P
2
22 9 ,,
&2 E

22
,

;
6 &

6 2 7

6 O!M!$P &2

6
LL >>% 22

2 ,

,

6 26

, 22

2
6 26
2,
2 6

,

,
,
,
22
2
2
6
2 , 4 LL >>
5
O!!P 2 3
M'(
:M:' V
2
??
2
2
.!
D
;= -
.7
8E9
6 26

2 B

1 < 2
,

,
2 -
,
;
, , 22
.2
E

6 6
; ;=

2

,
G 2 : '(

6 2 F2 (' "
, 22
2
22

2 '

6

. 2=
6
O!!:P +& ! ))
2

2
0 ( )
5, LLD 2>> 2 -
' :
22
2

.6 !:$ )

&
7 / !! )

, 6 !( :
-
)'
22

)$ !
22 1 2
,
/ !
,


2 26 .! @
D
.
F
,
2
- 2

2 2
3

6
0 +2, 0
8 2
,
9 22
2
.2
BD
S

2 2
2 2
&
2 2 D D A $

%
6 ()
2
3
2
2 @6 $
2 , 2
- 6 $:
2 D D
,
,
/6

@& 2
6
& 2

$
22
3

, 0

:

2
22
2 *
!
6 22 '
6 2 2
2
,
62 (!

3
6 &
, 6
2
2 22

2

,
2
,
,
3

D
7
7

&

3
2

26 2
2 22

2

D
S
89 D
S

2 26 2

22 22 2, B

, 2 2 2 2 2

2
D
S

26 7

% 2 2 2
22 2
22

,

S
1
2 2

A
, 2 = ,
2
O!M!$P & 26 ,6
2

2 2

&

,

6 26
22
? 2 ,6

,
22
26

8 6
7,
E
, 7

, 2

6

6 9

&

2

,6
2

2 22

22
2 6
&

,

E
2 2 ,
2 3

22
2 6
2

46 D
2 4
&
E

, 8
E 9

6

= &
2 2

2
2? 6 2

, ,
22

6

4
, 22

LL >>
22
22
26 2 2

2 6

E 62

2

22
6
,
,

6 ,
, 22

2
2 2

8 1 ,
9
&
4

&

6 2

2
LL >> 6 4 22

2 2 6 6 2 1

22

2

2
7
22 2,

,

2
6 2 6
22

22
26
22 2 6 E 6

&2

,
26 : 3 26 2, 2


D

& 26
6 , ,

,
26
2 ,
1 ,

22

D
,

6

2
4
22
LL 2

,>> 6 , &2

8,

1 2
&
= 9 22
2
, ,

6 ,6
2
6
2

, 6 ,
) :

2

6 2
,6 4
6 , 2
,
2 6
4
) 2
1
&
2
6
2 1 2

, 7

, 2
2
> E
+ , D

= ,
D

2

1

,
22
2
,

> 6 2

1 2 , , E
6 ,

1 2

E 2 2
=
2, 2
7

22

1

2 22 6 2 &
D

22

- 26 +
D
22

1

& 22 8
,

7

,

9

,
6 ;
+

,
D

,

26

6

,
D

&6 ;

22

4
, 2 2

6

D
+

6
2
6 ,
?

222
,
2 ,6
O:P

LL ,>>

6
1
,

E
22

1
,

26

,
O)P &2

D
+

2

, LL >> 4
2 2

6
, ,

6

,
&2

/
6 2
2

1
2 , F

( 2,,
6

+ '(

2 LL (>> 89
) 2
% 2 +
26 2

, !
&

6

6

2
2

2
6

,

2
6
,

,2

6
22
2 2

8 2 9 2 6

6 2

2 6

! 2
( 6 ,

1 2 8 , D +9 2
2
! 6 ,

1 2 8 +9
2

22

: 2 , ,
(
, &6
) F, E ,
(

!$) H O(P 2 +

(
6 6 2

+ 4
+
E 22

, 22

1 2
@&

2 2 & 2

6 ,
,

4
6

6 !$( O!""M:P 4
2
6
,
8, B !9 0
2

,
D


+
E
,
2 * : , 2 6 2

LL+

8+ "9 ,

6>>

6
1
2 ,

1 2

, 22

+ ,

2 6

1 2 8

3 2
8+ :9 ,

9 , 2 6 3

2
+ E

,6

6 ,

2
2

, +
6 /
O:P

+ E
(

7

,

:

O:!P
+
6

,
2

,

, ,

,

2 2
8, 6 9

2

& 26

6 26
1
3

2 &2
, ,

6 &
2
, + E
,

&
,,
6 2 6 2

LL 22
+>> 8(:9 3
2
2

6

1 ,
+ 3
+

1 2 2

2

,
,

1

,

, 26

6

3 + 22
22

,

22
3
2 +
3
5 2 6

, 2
2
, &

2 ,

2

, 2
6 ,

26 ,

2 26 ; 6

,

47
+

2 , 2 ,

6
2
6 &

2

,

,
3
*
, 2 , D

,

,

2
, 2
2
2 6 2 2

6 2

D
, ,

2

1 2

2 6

1 2 +

, * ") %& 2 $ *

2

2 ,
1
,
2
2

1 8 , +9

. ) = 2

2 2

,
8/ /!
.9

8, 2

, ,
, &2
2
9 6 1

"
2
2 = &

2

2
2
2
2

2 6 F

&2

, #

8, 2

2

! /6 2
, ,
+ :

9 6 ,
2

+ "

6 3
2
2 - 3
+

,

2
2

% , 2 4 , 22
26
6 2
6 62
6
, 2 6 2 22
22

6

2 + 8 + "9
2 3

,
, 2 6 2

22

,

2 2 6
82 6 6 ,
9
,

2
22
2
2

.!

D
.2 0

2
- 26 0 0
6
0
,
D

22
26 .2
@&2
;&6,

,

,

6 &6 89
6 ,

, 26 -
.+:.+.+;+
, 8;+9
2 ;+ , !-
.+:.+;+.+;+ ')

*6 .+;+.+;+.+;+ $(

89
2 +
2
:/
.+:.+;++.+;+.+: )
?
;+ ,
, !:/
.+:.+;+.+.+;+
26 2 2 2 !)/
.+;+.+.+.+;+ '"

?
;+ ,

+
2

@ , +

;+ ,
-
.+:.+.+;+
8;9
, 26 @6
,626 .+:M;M.+.+;+ !(

!-
.+:.+;+.+;+ ')
.
6 , +

;+ ,
E
8M.;9
, 26% 6
2

6 8M+.;9
, 26 2

!
2
6

2
, -
!

2

(+&

(+&
($
@ , +

;+ ,

, 26 !-
!

!(-

:!
!

2 , . ,
26
-

6 ,

'
@6
,626 !(
-
2
""

A 2
26 /
!

2 2
2

2 2

, 6 &6 / 62 )
!)/
'"
- 6 '$
2
2
(
,
2

6

2 2 , -
2 ""

!2

'$
!:-
$

!"
0

,
0 2
89 0 2
, ( !,6 "$

&6,

2 22
2 6
*6 $(

, &6,
2
% ,6 !
+
2

6
,6 $

2 &6,

,

89 0& 8B0;9 2
!

,
8B.;9

, +
2

26 & $

D
7
7

&

26
# B !M!$

.! D
D
+
,
2 .!
D
+
,
2
02

B 02

B
-
,
7

82
!9
, E + ) + ( + + '
02

, + : + " + "
( 6 : )
06 : ") :( : !
66 :( )! < < 06 !( (: '(
/
1 ) " :" :( ( / $ " :
/ 0 ) :

)" ) )' (' "! /
2
6
( ! :( )' ( - 1
" :

(: : ) "( ") + ' )! '
C

') $ !! )! () 2
6
)"

,
,

,

*

: 2

, , 2
2

7

4
! 2
2

,
2

22

26 22

,

E
6 6 5> 7 3

=
+
3

27 6 B,, O::P
6 /
O:P
6
, 2
@4 8!9 + ,

, 2

9 .

!

: !

1
:
,
.
;
+ ,
6

,

4

1

,
6

,
22
2 3

82
29
, 3 2 ,
1

1 2 .
D 8.9 89 &
6 5
6
26 3

, 4
6 899

,
1

1 2 2

2 62
, 2
5 ,
,
22

7

, 8

9#
3
S

@4 8!9 2
2

, , 22
8 29% !

26

,

, 22
89 26 S
#
, 3
8 9%
:
S

,
22

4 , D 9
.
8
9% .

,
.

22

, 3

,

8 69
,

!

:
;

D 8. 9

,

2W2
, D

8 9

2 0
2
,
82
29%
;

26 2 , 2
22
8
,9 4

6 &
, D 2

6 , *

6 2 , 6
,
6

2
.
22
3

LL

>>

, 6

,
& 2
2 ,

2
2 2

2 2
@4 89 26 27 #
5 2 , 22
4 D
9

S
8
: 9 2 . :

,
.


@4
8:9
2 3
4

, 7

,
,
6 7

6

,

* D
5, '

2

@4 8:9
6
26 &

,
2

2
0 &2

,

6

,

6 ,

,
2
6 3
7

,
02 6
, 2
6
,

, 8
"9

7

1$)
D

2

2 S 2
289

,,

7
,

2

,

,

61 ,

2
8 2
2
B !(

9 6 2
, 7

,
2
,
E6# 8 9

5 2 2
2 4 6 % 8*9 % 8&9 2
2
.!
D
.

G 0 2
0 B

.

-
, .

-
,
.2
829 .2
829
A " $ 06 ! !

$ !$ !
! ! ! !:
!'
) !'

! ))
! ):
@ 6 " ()!
$ "( /
1 ! !
! " !
!' ()) ! !:
) (((
C

!

2 "" !"$ !
!: !"' ! ('
!$' !"(

") !') ! ()
! ($
()

/

B !(

/

B !"

/

B $

6

2

. :

2 2
2 ,

2

2

2

,
,
2

,

7

7

02
2

2 ,
1$) 02

, 22

2
2
6 ,
2 2
, 82 9

7
* 22

2

2 4
89
22
,
4

8/9 -
22

2
,
, 2 8.9 01 2

2
O:)P
89 . 2 X&
,
S
8E9 ,
22
8.6 , # 0,
22

, 22

-
2
9
2

3
+
22

E 2 6 ,

, 3
26

, 8 !
!( 9

5, $
22

4 3
6 2
, , 2 2

, 22
2 2 8 9
, 22

,
62

2 2 8E !9
2
,
22

26
&
22
, 22

?
,
2
2
, 3 ?

,
,

,
4 6 ;
2

, 85, $/9 2

, ,
, 1 3 ( O:"P
22

, ,
2&6 0
2
6

8, 2

62
& 2
4 2

2

2
9
2
4 2
6
S

2 ,,
2 *

6

2
+
4 2
2 6 2 2
2
,
2

1
7
,
4 O:(P

2
2

22

2
1 6 2

4 2
7
8
9 2 8 , 2
2 2 0

, 2

9 6
. )

2

2
6
2
2
5, $.

, 82
9
6 1 2
2 8 2

7

9

&

2 8,
,

2 6 8(D
2 2
29
( 2 9 O::'P 26

3
6

, LL>>

2

6 2

,
2
6
1
2
2
3
8
7
9
&2
2

2

6
6 2 , , D

2

26
&
4 2

E 2
2
2


6 2
2 2

2
2

,

8 2

9
S
6
,, O)P

, ,

2
2
,

, 8 S
6 2
2

,

9
,
,

,
1 8

9 0
, ,, F 8F 6

4 22

&6
6

9
26 2
2

26 ,
, 2

,
O)!P

2
, S
2
2 2 ,

, 8 2 , 2

2 6 1 2
2

9 2
26 26
F

,
,
6 2 2
2

,

8

29

, 1
62
, ;

2
2
6

F
6
D

, F

5, !
. ,,
,

6

6

2

2
2
2
O:$)P

O)):P F 6 2

2

1
2
2

162
2
26 2
2
O))P

2 8E2
G2&9 2
,
F

2
5, !/

D
6

<
,

2

,

,

, 5

6 1
2
8, 2 &9

, O)(P

,, 2

2
2 &
2

8, 2&
9 O)"P
2

8,
7&29 O)P
2

2

; 2
4
26
7 2

, 62 8, ,

9 O)'P
26

2

,

,
, ,

,6 8, 9 2
,
2
S
6
*
.2

2&

7&2 O)")P 26 2
2

8 2
9

1

,

LLX&
>>% 22
,

2

&

1$) ? A
6 &
D
8 /9

2 2
8. 9
2

*

.

,
O)$P

2
2
,, 1 &

2 ,
62

* /

,

, *
,
6

O(P
2

S ,6
8-,6
%

6
8*
.
-,9 2 ,

8B9

B :$
, /

B )9
X& 2
2

, , 26 ,66 22

,
,

-

, 8/.9 ,

,&
O((P
2

5, $

,
7

,&
,6
, 2
2

8
A.9

, 2

. -::

2 LLX&
>>
3

26

* ,
7
2
-,
26 2 ,&

,

6 8, B (!(9
0

,

2
O(!P#
6) -A0405"*4 1*".0+

,
8,
6
&

506+5 +/5 *0+-.0

9% , 8, ,&

6
*) " - 2
4

29% 22

8,
5! 1!
6

29% 6 26
4

-,
26

4 * D
X&
26 , & &
2

D
2 2
6
, ,

, 2

,

2

,

76
6 6,
D
,
S
46 2 -,

2

D

2
2

,

, 2

,

D
,

4 *

21
,
162 D
7
6
D
&
6
& 2

,

2 6 2 -)( 26 8. -)(9 ;
2
6 * D +
=
26 2 ,
7
162
6
,
,
. -:)
8 , D ,6 6
,
, 2
LL 2>>
1629

+ ! :(
6
(N , ,

,
, 6 D
, 2
,

-,
. -:)

2 D
,
, 6 2 6

6 2
,
* D + ,
6

4
2 2

,

6

&
& D
, 2 + !
X&

162 ( O("P

?

&2 6

* D +

,
,

, ?

8,
19 26

, 6
,

-, X&

. -:) 2 6 , 6 A * D +

O((:P 2

,

62 3 -, 6

,
+

,

3

2
, 2 2 2

-

8M' 2F 69 ,

,
7
-,
3
,

1 ,

6 -, , D

,
2
,

2
+ D

,

-, ,

1
, D

2

,

,
2
2,

2
&
2

162

2

8
A.

6
2

2 9

+ +

D ,
, & 8&9 2

6

2
,

2 O()P

,
, 2 &26 (
6

&2 ??
2 D
,
6 & 2
,
72

,
6
+
2
2

, 2

' &

&2
*

D + 26
D
, 2
2
8
9 O('($P

6 6 0
2 ,
O"P 2

4 6 D
, 26 &
3

2

D
6 +
,

6
2 , 2 6
,
,

+

+

*

6
D

2

. " , 2 6

D

6

2
, 162
2
/ ,6

D 2 , 26

&

D / , 2 6

6 , 6

,

,

* D 3

, D 2

D 0

& 2

4

,
8, 6

6 6
9

6
, + & 2?
D

, ,
6 2 O"!"P 26

5 2
D
,

2? ,
2

2 6 , 8,

6 2
1
129 2 7
,
,

, D

1
, , 2
2

6
2 ,

D

0

,
2 , 2

,

,
2
2

D
6 + 6

% 2
7

,

2

8,

, ,

2

/ 26 ,
,
9 6 +
0
8,
26

26
9 ,
8, B (9
7 2

, &2

7 &
2&

, 2

, 0

D

,

162
,

2

&

162
, & 2 2 6

2 , -

162 6 61

D 0

&
2
2 -

6

,
6

6 06 ,
2
,

2
2

D ,

;

,
,
6
3

, 2,
S

, 8, 6 26
9

, 6 6 6
162
,

D

, 6 ,

D

, 2 ,

, ,
6 2
,

2

6 +
D

26

1 ,

2
,

+
6 ,

,

76 8, 4
6
2 2

22
2 2
9
6

, E
+
2

6
26 6

* 6

2
,

2

26

6 2
, 3

,

22 2 LL >>

,

,
6
, ,

,
& 6 8
!9
6
) 5& #$
, 2
,

26 2
-6, 2
6 6

2

2 2

D
, 26
,
,
2
,

6 2
2

, ;
,
2

, 26
,
, 2 6 2 (M!( 2
8

2 , 2 2
, ,

, 9

6 6 22
, 2
, 8
,

2 2

D
9

,
8
6 &
9

,
2
6
,
2
2&2 2
6
,
2 26 &
2

2,

?

2 4

, 2 LL
,
6 , 26
, 26
2
,

26 2>> = 4 22

,
;
6

?
,
, 6 1
, 2
,

,

2
,
, 2

26 2
6
& 6 , ?
2 2,
,
* 26
, 2
6 2 2&

4
, 4 2 2 26 2 2

2
* 26
, 4
6
6
,

4
6
,
2 2

, 26
, 2 26
,

6
2 8(N9
26
, @26
, 2 4 , 2 ,
6
2
2 26
26
, 2,
, 2
2

@26
, 2 2 2&
2 26

G
4
1

@26
, 2 , 26
, , 2 B 4
26
, 2
6

, 6 2 ,

8 , 2 2<

26
, 29 ,

,

* 26
,
3
=
, , , 2

2
8,
9 6

,

, 2 ,
6
2

2

2 ,
O":P * 26
,
6 2

D
8

6 3

,

9 1 8 2
29

6

26
, 26
,
,
2

, 4

,

, 2 6 ,22
, 6 8 ,22
2,
, 2 8 26 9 2& 8.9 2
, 2
,
&
6 2

O")P 2&
,

,22 2 9 ,
6

,

, &2 2
2

,
,

, 2 7 ,
22
, 26 2
2
2 6 ! 0, - , (M 22 26 2
:M)( 2
1 6 , 6
, 1

, 6

,
, 26 2 2

,

&
6
, 3
, 2
,

(M!( 2

3 6 1 6

26
, 2

, , 2


,
6 2

,

,
2

2 2

6 , 26
, :M" 2
, 2 S

2 , 26
,

*

,
6

,

&
2 @& 2
, 2 ;
2 2

,
D
,

, ,
8 , 29

26
, 8,

2

, 2

2 69 2
,
1
@
,

, 2,
, 2

D
26
,
2& * 26
,

6 ,

,
4
6 2& 6 2 3
26
, 5 &2

,

2

2
2 B

, , 26
,

, 2
2
??
2 2 2

, , 26
,
2 ,
&
2

2

%
2

, ,
1 # 6

2% 2

2 8 6
,
9 6 8

6 6
2
%
69
2

??
2%
F 6
8
,

,

,
9

6 , 62 8 &

2
8

6 2

26 2

9
9 26
2
, <
+ 2

, 26
,
6
,
, O"(P 2

6

,
2
,

2

6 ? 6
,
, 2
,
& 22 2 A
,,
, 2 , 26
,

, 2
2 6

&

,
7

? 6
,
, 26

2 2& ,

62 2

2
D 2

2 8

9

,

6 2 * 26
,
& 3
26
, 26
,

,
6
, & 6 ,

2 4
, 6 - , 6
2
,

,

6
, ,, ,
6
2 2

6 26
, 6
&

8 7

2
6

9 , 2
&2
2 & 22
2

,
2 2

2 &

2 ,

,

6
2

22
6

26
,

, ,

6

2
@26
, 6 6
2 &2

2 6

6

& 2 26
,
26
, , 6

, 8(N9 +
O""P ,,

,

* 26
,

4 2 2

,

D
2 6 6 2 2
2 2 26 6

2

6

2
6
2

4 2

26
, 5

6 2
2

?
61
, , 26
,
,

, 26
,
,
O"P

6
D
2 2 * 26
,
D
6 ,
,
6
2

6

,

26
, 8
5 , < ,9
2
, 3

4 2

3

A
6 2
2
26 LL 2>>

26
, D

,

,
, , 26
, 6
2
,
2?
D

,
2 26 &6 O:)P

26
, , 2 & &

2

D

,

6 2

2 &2
, 8, 4 6
,

,

S

6
,
2
6 6
, 26
, D 9 ,
2 6

, 2 2 , 2

2
,
0
,
,
2

6
2 2 26
, 2
5, !! 22 1

2

2
3

, 2
6 2 4
,

2 26
,

62 6
2

6 6 5 2 , 6

2
,

;
,
6
6 7
2 2
,

&

,

,
3
,
,

2 ,
2
6 3
,
/6 O"'P 2

D

,

, /0;)
,6

5, !! &
6
&2
26
, 2 2
6 &2

,

?
6 2 (

,
26 2 6

2
5, !!

,
2 2 2

2 2
2
,
,
2 ;

6 2
, 26
,

?

2

/ 2 .7
062 8/.09

,
2 ,
62 2 6 ,
2
2
2 (N
$N 26
, 4 6
22
26
, 2

!
:M:(
2 7
2 6
6 O"$P , ,

0

3
, 2

5
,

,

2
OMP

, , 6

3
,

,

,

2
, 2&
2 2

=
6 , /.0
6
2

,

,

2&6 2 6 2 &
5, ! ,
6

* 26 6 , 4 6
22

7

3
, S

26 26 6

, 2
, 2 2 3

G 3

&
,

2
7

2

,
, /.0
,6
= 2 ,
26 O!P
6 ,,
3
,
,
, 2 . 2
, 6

4
,

,
A0 26
,
6 3
2
5
, 2

859 ,
1 ,
, ,
7 8,
2&6
4 , 2 2

6 2
2

22 6 , 8,

D22 6 ,

2
9
, 3 6
29
,

&
2
LL*
>>

D


1$) ??
D

3 4

, * ,
62 6

2

8.6 , # 0,
-
2
9
,

26
,

6 6

4

2
6 2

2
, 26
, 2

6 2 2

2 2

,
. 4 6 8

1
,
, 22
269

6 3
, &
6 2

&
2 8,
&29

2
5 6 6 6 , 26
,

5, !! D + 2

2
6

86

6 2 ,

9 2, & 6

,
. , 4 6

6 3
.2
22
26 8, 2

21
6

2 9 5

,&
,

5 2

6 &
D

& &
6 ,
7
3

,
6 3 2

,
6 1 2
2
8, D

9
2

8,
, D
9 5 2

22

,
, , 2

6

,

2

O("P BD

6 1 ,

2

, 2
6
, 6 6
O:$P

2 2

,

2 2 S

1$) ?
/ 2 .7
8

9
D
062 8/.09 7 ,

2

4 6 22
26
5, !:
, 2 S6
8.6 , # 0,
-

6 2

,
2
9

,
6 6
,

2

22
26

2 6 2 6 O"!"P
2 2 8, , 2
, 26
,
6

1
9
6 2

2 6 6
,

6 7

2 &2
,

2

4
6 , 26 , O'P

26 3 2
,
, 2&2
5

2
, D 26
,
7
6 3

,

, * 22

0 2

. G , 4 6

22
26

,
2

; 2

26

5 &2
26

, 6

1
,

2
2

3 3 ,

, 6
,
8 ' 19
6

,

D
,

=

,

26
2 8,
9

7 ,
1$) ?@ 89
D

,

D
8/29
D

2

, 8,

?

61

9 2
8/
2 B :$
9

,
, 26

2 , 2 2 7 &
2
LL
6>> 6 , D

,

&
6
2
, 6 2
26
, 26
&

6
, 2 2
02 6 , 6 2

* 2 , 2

2
,
6
,

2

F 26 &

6

O$P
;

,
2

,
, 26 , ??
26 & 2 6 , , 2

2

,
2
2
,

,

1
D

2 2

S6

6 4

,
7

2

2 02

, 6

O''!P ,
6
22

5 2
6 ,

, 6

2

, 26 2 2,
, 26
,
2&2 2

.
,

, 2 ,
:M( 2
@,

6
,
2 4
2&2 6
, 2
2

D
?
O')'(P

5, !)
/

D
6

2 O'"P

8
9
, 26
,
6
,

,

2

85, !).
9
6 , 2
2
,
D
?

62

,
,

, =
, 26
,
6
8
6
") ! .
&
9
, 2
2

2 6
, , 2 ;
, 2 2 2 2

26
2
5 &
2

&
1$) ?
8 /9 &22 2

2

82&9
2

82&9

, 26
, 2 85 2 B '9 8.9 -

2

2 2 2 8 9

2

2

8*9

2

? 89 2
2 ?
8.9 ! 2,
2
8.
2 B ':9

2
6 3
2
2 22
2

6 0
2

2 6 ,

, 2
,

2
,
,
26
,

6

2
2
, , ,
+ 2

D

2
2

2

2 6 6

2 3 26

,
D

2
#
2&
, - 22

3

,
6 6

62 2
,
, 2

2 2
2
2
,

2
2
, , 6
6
2

2
2 3

, ,
6

, 2
, 2
2
8, D
9 6

;6 1 ,
2

,

26
6

2
2 2
2 6

26 2 2

, 2
, 2 , 6 8, , 2 3
, 26
,

9 4 2
, 6
6
8,
9 ;

, 6 2
, 6
, 2 &

26
2&2
6

,

-

2

, , 26
,

!M 2 - 6
02

, 26

2 ,
D&
6 D

,

,

2

8,

9

26

, , 26
,

&
, 22
2

=

,

, ,
,

26
,
6

,2

,

2 2

2

,

6
&

6
2&
,

6
, , , 2
2 2
22

, ,
, 6

2
2
, 2

6 , 3 4 3

6 6 2 22

2 2 , 2 ;
2 2 2

2
,

2 8
9 2
,

2

,
LL2 : = 26
, 2

,>>
62 D 2
! "

2

62 62 6

2
,
2 ? O'P G
2&
, 2

2 , 2

6
22

, 2

8
6

6

&
9
6 6 2 84
1 9 2
, 8/.0 .
G9 0

2 5 2

,

6 2&
,

D

22

, 26
,
6
D

2

6
22

6 2 , 2 26
2&
,

,
,

2

2 2
, 8

,9
!!
8

6 , 6
,
,9

!
,2
O$:P
, 2 8
62 9

D
6

2 2
, 2
2
1 8 9 2
2
8 9 ,
,6

2 26 2
,
& 8 , 2 ( 22

,
, , 2 86

,
' !: 9 O$)$(P

, 9 6 5 2
,

2

6

2

, 2 3
22
, 2 2
26
D

2 2 2

22

,
2
O$"P
6 3

2
,
2

,
,

2

,
3

D
,

,

2
2 O''P ,

,

?

2 2

,
O'$P
2 +
,
,

26 2
,
# ,
+ !%

+
6
2 6 )%
+ (% ,2
+ )% 2
,
;

+ 2

, !

2
, D
? 82
, () 6 9
6 2
6 &

,

6 O$M$P ,
2 8+ "
,

*
8 5, !9
9 O$P
&2
2 6

6 2

+ ""
2

, 2 2 + )

+

, & &2

?

162 6 2

,

,
,

, 2&
,
22

6 ,

6
,, F , , 2
7

2 6 8, B ":$'9 .
,2

,

2
, ,

,
2

,

2
,

2 +

, ,
, 2

162 6

,
2

,

22

6 2

S

, ,
# 2
.

6 D

2
8

6 6 LL2 2
,
,
9
,

2
>>
6 2 6
, 2

2

7

, 22

D& ,

62 , 22
2 2
,
*
6 2 2
,

7 , 6
,

, 2
, 2 ,

D

2 2 86
,

, 2

6 29

,

.

2
6
,
8 9 ,

*
2 6 ( 6 6 2

2
6 2

, (M"

,
26 3 , 26
,

1 6 22

,

8, , 9 ,

6 )$ 6 ? , 2
,
& !M!(

2 :(
,

2 3
,
# !!
&2


,
, , 6

9

&

8

,
2
2
,9 2

2,6 &
6 2
!N%

2
2

, 2 O$$P
, , 2

6

2 2 =
4
6 26
!(N
, , ??
2 &
6

2

O!P /
1 6
2

2

,

:N
2 ,
6
6

O!!P 5, !( 2
2

2 ,

M2 7 , *

6

,
,
,
G-

# 2
,
6 !
D

2&
, 22

!N 2

, 8
??
9

5

2

6 B 2

2 26

2 2

36 2

O!P 02

0
&

2 2
&
:N 2

2 , 2

8
??
9 O!:P
2 26

6
2 , 22

,
* 5 2
2

O!)P
2
,

,
) ! 1!8

,
2

26
D
2 8, 3
&

* ,6 1

62 22 3

2 6 2

1$) ?D 89 B

2

2
, 2

2
??
2 2 @ 2
, ? 8

9 8/

B !9 8/9 /
1 2

2
,

6
2
)

)

@ 2
M!: ? 8/

B !!9

*
2

'N
D

,
,
6

O!(P
62

, 7 , 2
,

2 6 , 2 2
6

22
2
6% , 26 21 &
8 , 26 S
9 26

6 62

LL7 >> 3 +

D
62 2

2
2
6 2 @&
2

6
, 6

* 6 O!"!P

2 2 S
6 6 2

2 6

D 6 2

LL
>> 2 A

2

D

&

, 2 6
2 2

D D

,

D , D

, 2 , /6
, D

,
A6
D

2
D

,
*
6
O!'P

, 2 86

5, !"
9 2
>

6

,
&2
D

2
,

D
,
6
2
D B
O!$P
,

* 26
D
,

?
2
,
2
6 1 2

2

,

2 4 22

?

,6

&
2

2

,6 6

D
2

&6,
6 26

?

,
1$) ? 89

,

2
D 8/
2 B
!'9 8/9
2

D 8/
2 B !9

: 6

2&66 6 5

2

1

O!!P 2 ,

,

&

3

, 22
, 26

,
6
,

6 2 & 2
6 D

,

, * 6
,

, &2
D

,

,
26
,
,
6

,
1 6
2

1 2
2

26 , 1
6 86
9 6

,

8
9
,

D

,
, 22
D

, D &
6
2

, 26 &
6

6
D 5 &2
,, ,&
21 & 6

2

,
162 62 =

2 2

O!!!P
D
6
, , 26
, 8, ,9

,
21 O!!:P 0
O!!P 6
2
2

2
62

22 O!!)P
/ D *
6 2 2

26 ,

,

7 2
,
2

D 5

F
26

6 2

2
2 2

, 2
26
,

O):P
6

& 2 ,
0
6 6 2

6

& D 6

, 2,
2

26
2
2 O!!(M!!P

1

6

O!!'P
6) "0%-4"*.5 1*".0+ +/5 5, !

*0+-.0
6
2

2& ;6
*) $1 $$ &
3

, 2
2

6 26 3 6

&

6
&2
6
2 6 6 2 6, 62

26
2 -6 2

D
2&

,
, 2

6
6

2 6
, 6 2&

* -6,

2
2,

8 2&
8 , 26
,

9 6

9 , 6

D

,
6

, 22
/2

;
2

26

162 6
* ,
,
6 2&

,

6
2 6 & 2

D

,
, 2
2 2

26
6 ,
26 ,

2 2

* 2& 2&

5 26 &

6 6

2
, 26
,

2&

6 2
2

,
, 2 2&

D
, 2 ,
, , 6


1$) ? 89 26
2

2
& ?
,
2
6

6 2 E6# ! 2 8
6 9% % : !! , , % ) ) 2F
2% ( ) 2F 2 8/
2 B !!9 8/9 6
2

2

& ?
,
6

84
) 2, 2

9
E6# !
% ,
% : 8/
2 B !!'9
2& ,
D

D

*
6

2 22
2

2&
2 6
D

2 &

&

3
, 2&
22

,

02

, 2
2 , 2 2 6 ,

, 7
2
6
, ,

6
,
&2 , 2&

22

2

3
2 &626 2 6

2

D

,

2 2 , 2
O!!$P -

, 6

66
,6 ) O!P

,

, 2 2

, 1

,
2
6 ,

7&1
0 ,
6 2

,
6

,
2 2

26 6 '

, 6

2 8

&
1
1
9 6 2
/ , 26
2

2
2
% ,
2
22

, 3

8
9 O!:P
,

22

D
2
6 6 2

,

26
,
2
D
,

,

,

2 2&

2 1

62 ,
3

,

, 2 4 ,

, D
2
2
2

,

6 26

=
4
6

2

6

6 6 ' 8
'9

3 &

2? &

2

2
6

2

, 2

O!!!P 0
2

*
1 6 2

&
,


,

6 0

2

,

2
2
6
3
2 6

, 2
, ,
2
2

2 6 2

,

, ? 8

U9
6

,
,
D

2

, 2
289

, 2

,

6

2
622

, , 2

2 6 8
O!!'P =

,
, &29

26 ,
,

2

, ,
,

4
6
2

2? ,21
,
, &2

162
6 6 2 -)( :) 8. -:)9

2

,

,
162

, LL

D

6 0 6 2>> 8
2
9

O!)P ,
22
21 6
, ,
,

6 2 0
162

&

F
26

22 2
6 ,

2
6
&2 ,

2 6
, ,

,

O!(P
6 2
162
2
6 162

,
2 8
69 *

,

&
,
,

6 2

,
, 6 , 22 02 2

89 ,
2

26 , 6 ?
. -:)
162
,
26 2
21 6
2

,

62 ,

22

, 2
2 2
, ,

,

,
6 6 , =
6 ,
=
6

, 2
2 D

, ?
,

2
2 2

, 2

2

2

2 6
162
O!$P @
162

2

O)")P 6 &

162 6 8

2
,

69%

6
,
,
2 2
,
162 6 ,
7

S
6
8

*

9 , ,

26 2

,
,

,

6 ,

,

8 ,

9

, 2
,

?

, 6 2
6 2
. -:)
,

,
-,6
8-,9 X&
62 87 9 22 8 9

22

6

&
& *
6

2
6

- >

2 2
LL
7 & 2

,, ,

6 2
>>
, ?

,
6 O!"P & 2
2
, D&
O!P / . -:) 2

&2

D

2

-, X&

2
,

, 6
2& 8
69 , ? 2 2
2
,

2

2

2 ,
2
8 ,9 2

,

<
&2 62


.! , E

* H
' ,
3

,

,

# 2 ,
?

O!:P ,
1

2#

2
2

6 ,
. # 1

8,
19

, . -:)

2

2
-,
.0#
21
12 2 12

12 2

26
,
; #
,

,

2
# 21

3

@ ,
#
6 6 2

,
*#
2

2 2
22

# 6
2

# B !:
) %!

O!:P
, 2 26 26 26

6
6
, *

,
2

2

66 , D
,
6 2 ,
2
2
6
, ? 6 6 2

6
, ,
,

5, !' 0 &2
162
1$) ? , 22

,
, * , 26 26
1626 2
1 8.6 , # 0,
-
2
9

,
, D

6 * D

4

6
162
2
,

, 2 ,

2 ,

2
8, 6 26

9

,
3

,
+ , D 6 ,

2 , 2
2
.2 2 7
, 6 &2
2
26 2

D
2
, 6

, &
2 , 2 7 6 61
2 2 1
A
6 6
, D 2
0 26 12

&2 6 6
1$) ?
62 2

4
2,6
2 8A.9

2
2 + , D
62 @
, 7 ?
, 26
, 2

D
8/
2 B !::9
& 3
7 1 *

0 26 12 ,

F
+

2 6 21 6 &6
162

6 + O!:!P , 2 6 ,

,
2 , 2
, 26
,

, ,
,
7

2&2

, 2
, 22 2 6
O!:P
,

6 6
4 062
2

1

,
, 2
2
, &2 6

,
2

,
,
2 , 22

3
,

D

2

62

6 ??
2
2 , 2
, 5, !$

162 6 , 2 ,
*

62 2

22
2 2

M2 8A.9

6

2
, 2
, 2 62 O!::P 26
22
6
&

2 2

, , ,

6 6
2 2
, ,, 2 2 62 2

, 62

2

2 6
,
62 , 21
,

2

3

, ,

?, , 22

2

7 @&

26 6 2 2
S
6 ,
,2
&&
5, !$ ,

, ,
6
6 ,

LL

, 22
,
,>> &2

,
'
2
,

162 62 8 !M!( , 6
2

62 2

1 2 9

6 2
2

1

F 2

, ,

,
2

2

2

2

,

162 62

=

2

D

, 62 D
2

,

,
2 2 2 6 ,

,
2

D

2 ,
2

6 , 2
6 ,

2
, 26
, 2 , ,
2
2

2 6
162 62 2 *
26

, 2

6

,

, ,
2 6 2
,
2 ,

, , 2 * 6 2

2
2
6 ,
2 ,
2
2

2 6 2 62

26
,
, 2

, , 0
26

2

2 62 2 6
, 2 6 2 6 G
, 2 62 8

9 , ,

6
2

2

?
2 8
?,9 2 , 6 ,

162
6
, O!:)P ;
2 , 26

2

2 2

1

G ,
?, 26 2 6

6

?, 6
162 8,
, 26
, ,
, ,6

?,

9 , 2

2 2 86 , 26

22
9

, 26 , 2 &

O!:(P 2
& 2
6

, &2 , 22
,
&62
2 62
&2 O!:$P

3

52 0616
81
9
,

,

,
2 2 ,
2
, &2 , 2

2,
,
,

6 2 3
@
2 21 (2
6
6

1 6 6 ,

,

2

2

162

?,

, 2
2 4

2
162
2
& ,

,

,

D 6

,

, 21 2 2
4

2

2
2
,

@2
D

,

,, 2 $!N

6

2 ,
2 26

2 "!N
2 O!:"P

D

3

@
,, 6 ,
6 , 5 &2
2

6 6

6
, 2
8
( 6 ,9
,
2 ,
2 26
6 2
O!:P ;
&

, 2
, 21
2
7 22

2 62 2

26
3 O!:'P 6
6

,
,
,

2 D

2
,

2
,

, 22
*
, 62

2

2 ? ,
7

2
2
&2 2

2

2 4

2 2 ,
2 .

2
7

,
2

8

6
39
6

,
2

, 2 D 2 6 *62 )

6 2

LL
>>9
62
8*629 0
&2
,

, ? ,

2 , 2 8 9 2 6 ,

,

,
2

6 8 %
6 2 8629

, 229 2 6

, 2

7 3 0 H
> 2 6
8 9 0
2 2

&2 !
(

-,

. -:)
(
*62 ( 8 (N 2
O!)P 2
2 &
,
7

62
9

6

8,

9

2

2

6 2 3

2

'
8, 3

'

*62 , , ,

0
( H
> 9
, D ,
, D

, 22
, ")
D ,
, D 6

*

&2
(

D
,
,

3

2

& ,6

22
&

,

2 A

7
2
&
8@B9

6 2
6

26
6 ,

D
,

6 ,
6

*62 ! @B, ! @B,
2? 6

! @B, ! @B " 6 2

2 2

2

M2

,
@B
6 8A.9 2 4
6

3
626
, 6
, A. 2
6 2
, 5 2
, 3
?
&2

2 ?
, 2
, ?
. -:) 22 2
6

2
, 2 3 6

2

2
, 6
A.
2
6> 6
162

, 2
,

& 6
@B,
8 A.
9 3

4

*62 2 2 6

?
? 2 2 2

22 , 2 4
86

9

6 6 2

A.
, 26

,

6
2

,

3

&

?

8 R!
6
A
0 ,

9 6 22 6 8
2

6

4 9
22

,
6
D
,

, 5 2 2
6

,

O!)!P
LL
>>

6 @ , +

?
3 8 6 6 2
6
6


6
2

+
3 6 6
O!)!P

, 6
,
2 , 2 2
2 2 O!)!):P

6 , 2
1 &

2

6

6 8
9 D

%

6

,
7
6 , 2 26
, + , ,

3 7

, ,
6

,

6 , 6

,
, + 2 6 2 6
2
2 6
2

D

&2

.
,
, 26
, &
D
, 6

6 &

2 &
6

6 @26
, 26 ,

, ,
6 2

26 , 2

2 6 2
, , 6 6

, 6

5 2

BD

2 6

66 2

2 , 6

,

6 6 2

, 26

2

,

O!))P ;
&
6 O!(!P 26

26 ,

, 2 , 6 8!M

2 "
! 2
9 ,
2

,

O!)(P ,&
,
7

, 6
2

2 2

?

,
6

& 6

>

2
O!)"P 2

,
&

6
,

,&

2

1
O!)P , 2
6 ,

,
8,
9 26 7 2

, 2 ,
6 2 6 21
2 *
G 2
6
2

2, 2

D

, ,
2 6

,6
, 6
2 26 & 2 2 2 6

D

S6 ,
+1 2

,

O!)'P

,&

6 2&2

2
6
2
2
2 ,

S
6 , 2 ,&
,
6 , 2 =

6
2 6

S
6 2 6 ,
2

D
2

2

2

2
, 2
6 6
8,
2 9

, -
&626

O!)$P

) *$
2

&

2

, O!(P 2? 6
2

6
2

,

D

,

2
6
, 6

, 6 7 6 86 29

6

.
>
2

,

?
4
6 ,

, 2 8

,
2

2 , ,

9 5 6

7

, 6
&


, 3
2
6
, %

6 ,

6 2
2

2 26 2 S
6
6

,
2

,
2

8

6
, 2

9
6 S ,

2 21
6
,

& 2

,

2
2
2
,

6 ;
6

6

6

D

6 & , 2

, ,
2
8, M) 9 6

6 , 2
,

,6 ,
2
2
,

2
,
,
6
2
2

M2
2 2

4

6 2 2
, ,2

2
, 2

2
8, 6
, 2 ,
2
2
, ,2
0
,

6 2
2

, 6 3 2 2
6
&

2 , 2 2
9

6 2&
,
2

6 .

, 6 ,
2 ,
& 2
,

6
6 02

2
7

,

* D

,
6 ,

2
? O!(:!()P
, 2

2 2

2 2 + 2
3 *

6

6 , , 2
S

6
,
D +
, 2 , D 2 26
,

D

6
,,

2

, , 26
,
2

, " 2
&6

,

, &2
,,
2

2
6 &2
D

( 6

6
, &2

!2

O!(P 2&22
6 ,

6 &

6 ,
2

6 5,

&

&2
&6

, ,, 2
O!((P

6 &6 6
,

, 2 5

8
/
.9
6 ,, 26
,

,,

8 , + 2

D
6 1 ,

8
9
2

9

,

&
6 2

26 2 7 6 6
,

6

,
&6 F

6 6

D 8

9 ,,
* 2

26
D

, 2 2 6
S
6
= , ? 8,
, :M'( 6 9

2
2

2

&6 6
,

2
2 0
22

O!("P

+1+"
! H G 3 +@ / * / H / +@
H
,
, 5=+ / 2

, , 22

@ H , - 2
!(#':M$:
!$$
- =
H E - 2
@ -6
F 0
2
H/ B ,
6

2

# - 2
-
0 A0 $#!::M!:'
: H/ B 0 *
,
C F
E , @
E -F *
- =
- E
.
?,
,

,2 6
#
6

D22
"#!(:M!(
) H= + +2

26
-6,6

1$) -
, &6

4 # =2 . /
.2
6 !$'! )!)

, ( ,

89 ( , ( + F
. & +2

26
8/9
( , 8.9 F

6 G ) # 2 -
8

9 ( , 8 &
!$$: !:
,9 062

2 3
" 5? E
H
, 0@ .
85 2 B !((9
# ,0
!$'! !
!: !$
H= +
# 0@ .

# ,0
!$'! ):$

,
6 6 ' H0 ,6 2 2
,

6 26
D

# .5 . +
-6,6
,
O!(:P

, ,

G

=
,
.#
6 , 26
, , 2
-6, 06!$"' !!::
D
2

;
$ 5? E
H
,
# .5 .

&2
, + 26
+
-6,6 =
,
.# 2
2
2

,

-6, 06 !$"' !:(
6 O!(P 6 2 6 ! *H -
,
-

26

2

-6,6 " # +
B
!$$

2
@ , +
!! H0 5
5. B H 5 @
0 H
6 8

2

6
E
6 - 26 2

6
,9
2
2

H .

))#!$:(M!$)) !$"(
6 2
,
,2 6 ! H5
+

6
6 ? 2
; 26
72 H . .2 -6
26
D

, (#)$(M(' !$:(

*

!: +
H5
- 26

,

,
, 26 3 2

# .2 , A

, , 6 - !$(
2 2 ,
2
!) F. H
4 H .
B; E6 / +

4
6 ,6 " @ .#

F
,
!$'$ :

6
,
&

O!(:P
!( B + H + @& 2

2

47
,

2

H .
7 ,
.2 -6 !#)!M) !$:
? 5 &2
, !" F0 0

, 2

, 7 22 8, H - 2 @& !"#':M$ !$($

9 26 2
6
4
! @ = , H 2
-

6

, 26 - B6 0 / !#:M( !$"$

!' @ = , H 2
-

6 :" F + 0 6 * = F *3 =
26 - B6 0 / !#M! !$"$ H 6
B @2
B
0 3
!$ H 2
@ = , ,

1 2

,

6 2
, 22 6 D 6 6 6

- B6 0 / !#:M:!" !$"$ 86
,69
H - 2 0 '#
. F
5 F2 /= 2
6 -5 5
6 ""M":: !$$'
@& 2

2
: F0 0
HH H3 6
,
2 6
26
, 6
6 2

2
2

, , B :#:M( !$#M' !$"!
!$$ :' 5 @ +* B

2

! 2 E6 0 ,

,
2 2

H - 2
/2 - 2 !!#:!M:" !$"
!#)M( !$': :$ * F6 =H H 5 3
,

02
2 S
6
D

2
H - 2 0 ((#'(M'$ !$""
H 2 #!"M!$ !$!' ) 6

2

: H 5

, 6
2
2
@ H - 2
,
H 2 !#!"")M!""( !$#!)M!) !$
!$:: )! * *
*. .1 /
) H
D
6 ,

3
, 2

2 H

2 2 "#((M(' !$:
2 H - 2 @& "$#!M:: !$) ) = - HF

( + H 02 26 F

)#)":M)"( !$:
6 . 0
, + 062 C
/ ): +
= -
6

6
2
'#:M:$$ !$) 2
-

> .
" - 0 // / . +,

, - 2 !#:"'M:( !$!

,# +
6 H - )) + F

0 4

2 @& !!$#:"!M:"$ !$( F E

FE -1 3 F

F0 0
- 0 // / . +,

6 ,

, 2 2 H ??

2
/ H .
- 2 :(#:):M
- 2 @& !#('M(:$ !$( ( !$$:
' . +,
F 0
H // / )( H Q22 2
&

2

, 2 2

/2 - 2 ):#:M:': !$$
2
H - 2 @& !#()M()( !$( )" H5 = H+

. .

$ F0 0
H // / . +,

2&

, 2 2

H
6
2
H - 2 @&
- 2 @& !:#'!M' !$(' ((#:!M:! !$$
: . +,
H // / F0 0
) .
/

H5 =
;
2
2

, H H+
B 5
. .
7

- 2 @& !(#(M' !$($ 7&2 6 6

2
#

:! H 5 / F= @ 0, HG 2
62
2
0
6 ,

, ,
.2 :"#)"M)" !$$

4 6
,
H - 2 )' /+ 0 B E, -B 2
/
0 ('#!!$"M! !$"$
2
2

: FQ /
/ 2

,

6
,
,
,
# @H
,
6

,
,
G ) # 2 - !$:
,
2 - 2 B
"M' !#"M'! !$$:
:: 0 B,, 2 -6 )$ *2
-
/2 6 2 ,
, - 2 /2 # =2 I =
!$":
2 6 2 ,

!'!M!'( B /2 "#:'(M) !$$:

:) *F 56
0E 6 H B2

(
, B ,6

,

2

2 #
H
,
#!:M!)
- 2 0 ":#)$M (! !$) (! HG
;G
,
H+ /?

2
:( 6
,
H .
- 2 , ,6

#":)M":' !$' 2 - 2 B :#)$M):( !$$'

( G = H 0 2
Q
, FQ /
B "' B+ /6 * * B

,6

6 2 -)(:
2
, 2

22 H 2 H - 2 !:!#"M!" !$($
- 2 0 '#!:M!:: !$$' "$
. /,
* @
F 0 *
(: H = F 0 FQ /

26
,

66

6 , 22 , 2

2 ,
@ H

, B #$$M!! !$$" .
- 2 #(M"! !$'
() 0 2 H

A 6 + - =
, @3
,

0
H= 02 E5 ? - / =H ?
B !"#:':M)!( !$$"
H+ /?

;

,
F2 ! 5 . F Q F+ - E 2 ,
6 &

2
2

D

, ,
& 8&9 6 ,6

2

.
- 2

- 0 A0 $)#:!M:( !$$
:"#::M() !$$$
(( E = =

*2
0 = . 2
.H+ - 0
H/ 2

* 5
Q B ; / , +E -62
6, 2
2
E 2 = 0,2
; 6 ,&
3
,
#

6
#

2

+ H - 2 0 '"#"$M' !$$

,6
.
- 2 "'#"M : F +
=
, * 1 + F
! G,
5
L 2
,> 2

(" H/ 2
*F 2
. B G- 0 6 6
6

, ,
, &6 . '#('M"( !$'(

# 22 , 2 - 2 ) *

, 2
.
B !(#!!M !$$' 01 @
3 : 3

( B / H
, . = + B
, + 6
6

2 2 &
H .
- 2 :(#("(M(!
22

H - 2 !$$
0 ":#"):M")( !$) ( B / H 04 G 2 @3
(' * F6 / 0 .2

,

.
- 2

2
2 66
!"#":M"' !$)
66
2
H - 2 0 (!#('M" !$" " + B
, B /
D

($ * F6 H -

A

6 .
- 2
72 2
H - 2 0 (!#$) !$" #M: !$"
" .@ /1 HF F HE * 6 02
0
, 6
H/ B

2 H + - 2

2
#
D

#(::M(:$ !$ F 0 '#((M(!! !$'!
"! B* .
+2
2,6 ,
' .= , 6,

3

,

H 2 !"#!')M!')( !$('
H
2 :#($M(:: !$"! $ H 5 2, 0 ;> 6 @3 , 26
" E 2 H / *

06 ::#")M"( !$

,
@3 1 ' 0 ; H H

66 6
2
, 2
,

2 .
H /2 0
H *
)#"$M: !$"$
-6 )#!))$M!)(! !$" '! E E -6 ; H + 02 H H
": H *
, 2 . B 0 2 2

6
, . 06 !#!):M!$( !$$:

2 2
2

") +
2 B= .2 6,6

H .
- 2 (#$M!) !$!
6,6 , 26
,
2
* ' B. +
, H 22 F5 - -

'"#!($M!"! !$')

2

"( * B
.+
G5 .
B
/0 , 26
, / H - 2 )#)!(M)!
E
* = .5 * ,
D
!$:

2
6 2
': F5 - =0 22 B. +
, ,

/ H .
- 2 :)#::M::" !$$

# * * 202
"" +

, 26
,#
,

/2 # 2
!$ )(
H -6 !'#!))M!)$ !$"" ') E0 .
H G ? @3

" H @3 H B 6 H+ 6
6 , 2

, / H
26
, *
,6 ':#!:"M!:! !$' '(#! !$'

'( + +6 5 H ,

E 0

+ + ! F >,6
5? -
- +,

=2 , ;,
& 22
6 , ; -
H. B2

/ H '(#!!M!$ !$' 6
4
! 2
' ,
'" E0 .
.H. B @3 6

2 3
,

,

2

.
- ,

2
@ H .
- 2
2 :#M" !$'( ))#):M)" !$$:
' 00 H* + 6 H= 5
2 !: -@ =
EFB / @E +6 *@
, 2 , 2

* = +1 E+
HB - 02

#''"M'$ !$'"

2 3
,
2
'' HF
@3 ,
,
6 2 ,

- 2 B !#!:'M!):

&
,

2 , 0 !$$(
:#!()'M!((: !$$ !) * / 5
F*H F
'$ H. - 00 B =
, 3 7 / 2 B , 2

#

,

2
,

2

.
- 2

2

H - 2 "#!:M!)! !$$! #'(M:!! !$'
$ 5 - .
,
26 2

!( =

D
D

, * '#)'"M)$ !$"
F

6

2 ??
2
$! . *6
/ +2
-6,6# 2 - 2 #!!:M!:' !$:
5

2 - # !" =
5 2

=/ 0
!$! )'
,

D H
$ @ - 6 B 0 .

2
/ #!M!' !$
2

,

6 H ; *6
! =
H B26

D

#$M$! !$

H - 2
$: 05 - B Q
2 BF - 2 #")M")! !$
. 6 B= / /* =3 027 2
!' =* . 2 F 2
F= H
,2

*
,6 $#)M) ,
G
D
2

!$' D

,

, H - 2 0
$) -H = F / E- 0 .* =
B. ")#"")M"! !$(
0 . .
!$ B
0 B,2
- + 0 03

1 2 , 2 , 2

2

,

3
2

4
H - 2 0

H - 2 '#!(M! !$$ "!#:$M:'( !$
$(
00 B 0 B =
, . !! @ E , 2 - 2

3
1
6

# @H
-6
? H .
B :#!)M!(" !$$: .2 ,
@2 #
$" H. - 00 B 0 B =
, - ,2
- !$"' ":M!!:
3 2 2

,
!!! *. ; B 12
B 5

D

# 2
, 6

,
,&

#
- 2 B !#M" !$$: ; 0
0622
, ;# *6
$ .H , B =
, - 0 F HH
5 , !$: ::"M:)
. .
2 +
2
, 0 !! F /
1 @3
2
:'#()M()( !$$:
# 6,

# FQ
$' B 5
.
7 , 6 , /
H* *
, - 2
B #!)$M!$$ !$$!
/ , 2
# B
$$ E+

G 0
- / H + B 5& -
- !$') '$M!:
F E6 .

2
!!: 0H /
2 F = 5

2
.
0 ':#"M":! !$$
, 6

2

1
! 5 =2 *5 = +1 + +
H 6 2
? .
0 #!::M!)! !$")
+ 2
F2
FH +
D
, !!) * F6 1 - 2
6

, 6

2 2

2
H - 2 @&

- 2 B $#!!$M !("#'(M$: !$"
!!$) !$$ !!( E@ - Q Q H H.

+* F

!! EE+ .
/ B *1 G H
=+ /
3
2

0 3
,

1

.2 #"M"'' !$(
6

- 2 !!" E@ - Q Q H H.

+* F

B !!#):M): !$$)
0

6

&6 6

!: *E * /6 0* . *
.2 #"'$M! !$( ?

6 .
-
!! H 0
= 2 @& 2
6 2 "'#'M:)

,

3 !:! .= 11 B =
H B 0
26
0 , *6
; !!)#$M!) E
.
,

!$"
2
2
2

!!' -H

+
6 3 , + H - 2
/ 2 (#:M

6

2
@ :$ !$
H .
- 2 #:(M:" !$) !: F B .22 . ?
H- ,
F
!!$ H* =,
/ 2#
H F,
HB /

22
- 2 0 (#:($M:' !$"! F 6 2
2 @ H .

! - 0
, HE * 6 0 FQ /
G !#:!:M: !$!
/ @3

,

, !:: F 5

*B
6 B + 1

@3 66
,6 )
H 11 0 2 62 #

H - 2 0 6
? 3 .
- 2
((#":M"' !$"" !$#)(!M)(' !$"
!! 0 B,2
=H .
!:) * F6 1 - 2
6

H 2 - 2 2
2
H - 2 !("#'(M$: !$"
0 @ )#!:M! !$(' !:( 0H /
2 F = 5
! 0 B,2
=H .

, 6

2

1

6 2
? .
0 #!::M!)! !$")
2 H 2 - 2 0 @ )#!M!:: !:" 5 11 . - * -11
@
!$(' /
.0 F +,
!: E E2 0

2
# , 6
&
, TTG @3

,

7 22 @
, H
,

2 :#$(M$$ !$$
.2 - 2 / !:#$"M$'( !$"( !: +E 01 * @, A 02
B =
!) F 0 6 @3

,
B @6 - , += * H-
7
21

6 = , +2
, 6 ,

,
H - 2 0 6# 3 , &
2 * :)#!)::M
()#"M"': !$"( !): !$$:
!( H* =,
,

6 2 !:' E 2

7 2

2
.
H - 2 0 !#((M"' 2 .
- 2
(#:M:: !$$:
!$"" !:$ BF 02 , D

!" * /6 H 0
.
1 H;

2
2
#

?

0622

2 &6 = ,

F
::#"'M"$ !$$! # 2
!$! 'M))
! 0 + E@ 22 -/ =
E0 F
!) / 0, * EA E B

FQ /
5 -
BB 6 E ,
+. 0
-H E 5
, 0 H
>
* /6 BH 5

0 = ,

,6
WB!

6 2
2 7 &
,
. -:)( .
- 2 "'#($'M
#!"!M!"" !$$$ ")
!' * /6 H;
H 0

!)! = B

D

# , ? ,

# 6
# -* =
, 5F0 0G ,
B+ F6 E@ 22 =@ , - +

- 2 /4
#
@2 ,

# !$$! "M!!(
# F
=2 I =
!) - E 2 H .
H /

0
""!M"" 6

6

!$ - 02
B
H @ @ 5122
E 6 .
- 2 :#)"M) !$'
+ E0 F
- = B2
E@ 22 !): +B ; H *
+H
,

H 5 -5 +
, -/ =

2 6

/ ,

6 . -:) 6 26 H - 2
/ 2 "#$(M::
,

#
6 . -:) !$'

2
2

6 !)) * F6 + * 6 H -
BD

2
, (#!'M!::

6 -
!$$ (#'$"M$ !$

!)( F5 - *

, !( =H H E
* F6 F 0
0H 3
.
2 ('#$M$!" !$) BD

&

!)" =H H B .

- E 16 H * - )(#$)(M$)$ !$
B 01 ,&

2
& # !(: 6
0 2

3

2
H 2

6
# =@ @
HH 0
, =H
:#!(()M!((( !$) H - 2
# -

!) *+ 0 H *
/F F6 * , ,

, : G

H0 + 21 = 02 B 0 @3 =# !$$ $!M$):
2

6
,

!() 6
- 2

6 @

2
H .
- 2 !'#:''M:$" !$'
+ - ! 8 !!9#!!$M!) !$$)
!)' = +1 = 02 0@ * 7
,
!(( 6
LL&6 >> ,
,&

2
6
2

6# 2

@
, H '(#(M($ !$!
H *
:#:M:(
!)$ @ B. -

&626 !$'

!(" 0F H

6
E .
*
!#":M"( !$"'

,# &6
!( H
0 0
+ E21 E. +

6 ? .
- 2

2

&

:'#::!M::( !$'(

, .
- 2 !( F B BB / HF /
F ;>0

!:#'$M''" !$ H* =,
H/ 2
+
,

!(! H- E22
+ E
/ F21 H@ +

6 2
6 - 2
2

6 2

B !!#!:"M!): !$$)

6
6

.
- 2
$#!"'M!" !$')

Chapter 3
Pharmacokinetics
David W. A. Bourne
7 -
, -
, -

) .+0/".0 ,
6
,
2,
2 2
2
6
, 6 6
2 =
,
,

,

2

6
6 D

7
2

2
,
,

26

2
&
8@9 ,
2

2

6

,

LL@ >> 2

6

2 ,
6 2 2

6

? 2

2,
,
2 ,

2
2 , 6

2 2 89 2

2

3

,
2 , 2

2
+ 6

6 6
,

2
, 6
2
,

6

89 , ,2
,
?

,
2

2

2

6 3

;

&6
6
7 ,

2 6 ?
6

62

,
22

6

6

2 2
6
, 2 2

, 2,
2 2

,

2
6 7

0
6 26 6 2&
;
2
6

62 2 2
7 2,

, 2,
2 2

2
6 2 ,
2 2
2
4

6 226 ,
2 ,

6 2 6

2
26

2
6 ,

6 7

5
6 6 2 2

2 26 4
6

6 62

2

6 4
, 2
, 2 2
6 2
2 , 2
2 6

2

#2 ,
2

B

6

2 & 2 2& 26
#
2
2
O!M(P

B 6 6+ @ "
#2 ,

K 7

+
4
8 7
) -+"-4 01 1+.0++

K

6 &

#
:."
K O;+ P9
*) F "&& 2 10 5
6 2 @
-& 7 <
6
2 6
, & ,

22

5 &2 2

, 2 6 26
#

;
2 22
2 3
6

7 2 3 @
162%

, 6 7
6 7 6 22
% 7

2

6
2

4
5 6 7
4 +%
5
&2 6
6
6 8
2

,%
2
2
9 6
1

2

6
2

, & ,
26
226 #
6
, &

,

B 6 6 6

2

,

6
! 7 26 2
27
2
,

7
B 6

6

) G! + 9

6

6

7

6 6

2

6
2

,
.2
6 ,

2
2 6

2

6
2

,

, 2 5 &2

6

6 6

3

2

,

2

6 &
#

5, !
@ ;+
:
62 6 2, &

,

2
6 6 26 & #

/

5, ! 2

B 6 6 @ ;+ )

6
,
,

&
2 7
2
/6
, 3

& 6
B 6 6 @ ;+ (

2

7
26 2
,

6

89

7
26 2 2

8 9
,

/
3 62 O;+ P

,
+ 6 6

7

@4 8!9
1
2

,
!!
@4
8!!9
, &

7

, 4

, 2
2
4
,
#

,

5, ,

8 9

8
9
0 22
6 2

1$) ? -

2

, 2
%

7 8, 69 2 ,

2
7 7

,

5, 26
B '
,
, 4
#

!

, ,

!
!

, 2 ,
@4
8'9 3
&
+

6
+ !
7

3 8( .9 !

6 2

,

: 2,2F

2
6

2,2F .

, 6

+

S 2 6

2
2 2 6
,

, &

") $ + 9

'$
@4
8'9

,

,
#

$

Z Z

!

, 2 8 9 1$) -
8.

2

,9 2

7

7

6 6 6 .! ? .2

, +
+ ! 8( .9 F

:
2

LL.2
>>

! 2

, 8N9 8N9
!$$ "$:
!
! ! ( (
)" ! ( (
: !( '(
)" ! ) "( $:(
( :!: $"'

2

" !(" $'))

2

2 8
' $$
6 ! ! 2
! ! 9

, 4

6
,
, @4 8!!9 #
7 7

, %

!: 2
7 6

2

6

@4
8!:9

5 2 7
,
2
6 6 26 2 2 $(N 2 2
5 &2
4 ! 7 2
2
2
2

, 2

8 9 6 26
2 7
+
5 6 6 6 8 $N 2
9

8 )" ! 9 : 2,2F
2 2
&2

!( 2,2FY 6
? 2
S
2
, 2

LL>> 2

7 6 2

0

:

2

)"
!(
6
26
#

)"

"$: )"

!! =

!
!( 2,2F
( 2,2FY
!
"$: !

"$:
!)
!( !

)"
(
"$:
! !(
, )"
!! ) 9! 2 "!&!

2 4

@4
8!:9 8!)9
8!(9

,
, &2 6 2

, 7

6 2

,

,

&2#
Y

<

*

!( 2,( 2F

2
: 6
! 2,( 2F
2

+

,
) 6!
(
2F ! 6 =

6Y "$:
! $) 6
"$: "$: ) 6!
"$ 6!
! ! 6 5 6 2
, 2

2 # 89 7

2

,

89 2

(
2F

"$ 6! 6 )': 2
6

, 2 6 :

(
,
6

6

)': )': !"
2

2

26 6
:'
2F 2 & 2 2
,
2

, 2
= 6

*

2, 2 ,
,

2 4
6 7

7

2

, @4 8!)9
+

! +

6
+ $(
6 +
,
6 3 8( .9 6
2
$N

6Y

2, 2
"$:
:: 6! ,

5, : .
! 6 7

6 6 6
+ $( 8( .9

/6 7
, ,
8LL7>>
9 ,

5, : 8

6 6
,
!N

, ,9
&
,

::
$N
: 6 .! 6 @6
2 89 .

82,2F9 0
!': !(
6
) !! $
*

" ('
7 2
' :: "

! !' )
+

6 ! !
!" :! "
!( 2,( 2F ! 2

,
!

6
! 2,( 2F =

&

2

, ,
2
5 &2 2

, &2
2
6 2 ,
5, :

8
.
9
2

6

2 ,
6

8 9
3 ,

2
&2

, @4 8!9 2

6 7

2 ,

, 2

@4 8!9
) 1+.0++ -*+%*"0:."

1$) @ 02, 2

2 +/5 4%*.0 10440 5
6 6 6 8

+*- .+*60/ 3".0
;

6 9
2

6 , 2

2 6 2
6
7 , 2

:!: 2,2F
6

8G9
?
2&
,
2

4
6 D 2

2 6
!( 2,2F

6

2
2

,
6
)
,
6
26 2

"$: "$: 2 2
,
6

'$ !
! ) 2

2 2

5, ! 2, 2

2
6 2

, @4 8!9
5, : !

!
2 LL7>>
:!: 2,2F
! 2,2F
!$$ #

!

!

:!:
!
'$ !
!$$
02, 2 , 6
2 2
6 , 2

, 2
&

& 8 5, :9 ;

, 2

, 2

6 2 5 &2
,

!': 2,2F
2,
4

, , 2 !':

,
.
6 ,
& 26

6 1$)
02, 2 2

, , 2

2 , 2
6

?


2

2 , ,
6 2

2 2
3
26
2

,
#

6 2

2

, 26 2& G2
6 D
6 2

6 2, 2

2 6 3 2

5, ) 7,

2 82
2

&
2

2 2
2 9
,

6
2

@4 8!)9

8!(9 3 !"

0

, 2 2 2 +
. 3

7
&2%

2
6 6 6 2
( 2,

, 4
O@4 8!!9
8!:9P
2 3

, 2
( ,2F
+
( 2, 6

2

6 G
?

3 ! F
2

8 9 ( ,2F
) 2

!'$ ,2F # 0
! ,2F ! 2,F
,
= , 8 ! 9 6

2, 2 6 2

2 , 2

Y 2 , 3

2
, 6
6

6 6, 2

2

(
, ,

)
6 5 &2 ! F
!'$
2
,
, &2 2
'
"$$ ! ,
2 2 8 : F9
)
2 8 " F9

8 ,9
"$:
! $$! 2
%
,
& D
"$$ ! 2 8!$ F9
6 8) F9
2

, , 2
/
3
2
# 89 , 2
6
6

7
89 , 6 2

LL
2

>>

6
2
6 , ,
& D
6 2
2 6

, 2,
2 2
2

6

, ,

6 2 &2
+,6

, G
?

2
2 ,

2 2
2 ,
6

2 ,

6 2

& 26
6 6 6

2
2 =

2
2
2
26
6 2

6 4
6
2

& 6 2
6 6

2
2
2 2
2 2
2
2 6 2

6 2 2

2
6 2

4 2

3

2

2

2 6
2
,

,
2 8 9
2
,
6 5 ,

2 2
,

6
,
, 3
6) -*+%*"0:." **4A

01 /+ *.*
;
6

2 6
,
2 26

,

,

21
6 ,
2
2 26

02 !
1$) D - 2 2

,

7 8

9
2
,
6 8
9
& ? 2
, 02 !
2 2

,
,

87 9 2 2 2, 7
2
, 2

,
6

7 7
8 9 2
5, (
2
,

,
,

,
6 8 Z Z
7 9 4 7
8 9

6 2 2 ,

7 7
6 8 9 ,

87 9 4
8 9

4

,

7

/
7
7
2

7 7

7

7 7
1$) 02, 2 2
, 2

,
& 8B@9

7 7 2

Table 3 Drug Excreted into the Urine Versus Time of elimination, and it can be directly related to the
physiological function of these organs. For example,
Time Amount Cumulative amount D1
U DU the renal clearance rate (RCR) of a drug can be cal-
interval (h) excreted (mg) excreted, DUa (mg) (mg)
culated using the following equation:
0.0–0.5 37.5 37.5 37.8 amount excreted in urine per unit time
0.5–1.0 18.5 56.0 19.3 RCR ¼
plasma concentration
1.0–1.5 10.0 66.0 9.3
1.5–2.0 5.2 71.2 4.1 ð18Þ
2.0–2.5 1.8 73.0 2.3
Example. In the example plotted in Fig. 6, the
2.5–3.0 1.3 74.3 1.0
amount of drug excreted over the 0- to 0.5-hour
3.0–6.0 1.0 75.3 0.0
6.0–12.0 0.0 75.3 0.0 interval was 37.5 mg. If the plasma concentration at
0.25 hour (the middle of the interval) was 10 mg=mL,
a
D1
U ¼ 75:3 mg. what was the renal clearance rate? From Eq. (18),
lnðD1 1
U DU Þ þ lnðDU DU Þ ¼ kel t
0
RCR ¼
37:5 mg=0:5 h
10 m g=mL
Since D0U ¼ 0 (there is no drug in urine when t ¼ 0),
¼ 7:5 L=h
lnðD1 1
U DU Þ ln DU ¼ kel t
¼ 125 mL=min
The glomerular filtration rate (GFR) in normal males
lnðD1 1
U DU Þ ¼ kel t þ ln DU ð17Þ
is estimated to be 125 mL=min, and the results of the
Equation (17) is in the form of the equation for a example calculation suggest that the drug is cleared by
straight line ( y ¼ mx þ b), where t is one variable (x), GFR. If the RCR had been less than 125 mL=min, tub-
kel is determined from the slope (m), ln D1 U is the ular reabsorption of the drug would have been suspected.
constant (b), and ln (D1 U DU ) the other variable (y). If it had been greater than 125 mL=min, tubular secre-
Thus a plot of ln (D1 U DU ) versus time is a straight tion would have been involved in the drug elimination.
line with a slope providing a value of kel and an in- Drugs can be cleared from the body by metabolism
tercept of ln D1 1
U . Since DU is the total amount ex- as well as renal excretion, and when this occurs it is not
creted and DU is the amount excreted up to time t, possible to measure directly the amount cleared by
D1U DU is the amount remaining to be excreted metabolism. However, the total clearance rate (TCR),
(ARE). A typical ARE plot is shown in Fig. 6. or total body clearance, of the drug can be calculated
Example. The plot in Fig. 6 was constructed using from its pharmacokinetic parameters using the fol-
the data shown in Table 3. Note that the concentration lowing equation:
of the drug in each urine specimen is not the in-
TCR ¼ kel Vd ð19Þ
formation analyzed. The total amount excreted over
each time interval and throughout the entire study Example. The biological half-life of procaine in a
must be determined. As a result, the experimental de- patient was 35 minutes, and its volume of distribution
tails of a urinary excretion study must be very carefully was estimated to be 58 L. Calculate the TCR of
chosen, and strict adherence to the protocol is re- procaine.
quired. Loss of a single urine specimen, or even an
0:693
unknown part of a urine specimen, makes construction kel ¼ ¼ 0:0198 min 1
of an ARE plot impossible. 35 min
TCR ¼ kel Vd
V. CLEARANCE RATE AS AN ¼ 0:0198 min1 58 L
EXPRESSION OF DRUG-ELIMINATION
¼ 1:15 L=min
RATE
A clearance rate is defined as the volume of blood or When a drug is eliminated by both metabolism and
plasma completely cleared of drug per unit time. It is a urinary excretion, it is possible to calculate the meta-
useful way to describe drug elimination because it is bolic clearance rate (MCR) by the difference between
related to blood or plasma perfusion of various organs TCR and RCR:

.B .B B.B
B.B
2
2

2

, @4 8!'9
.B
2
2
2
2
, @4 8!$9
6
B.B
6 26
, .B 6

&

,

#
B.B .B !
2

&

,

, ,

2
1 .B
#

6 &

, ,

.B ! .B
22 7
+
0 1

2
&

22

2

, !"
2

, ,
6

F 0&6
LL
>>

, & ,

, ,

.
6
2
6
,
.B B.B
.B 1

2
2 802 9

2 , 2
"$: 6 2
6

):: !

3
2 #
!"

.B 3

):: ! F
:
'"" F
2

8 9
!)) 2F2
2
6 &

8 9

22

8
9#
B.B .B

)
" !)) 2F2
'") 2F2
5 , 21
&

, 2, 2 2

.B ! .B

2
A
4 2

! " !)) 2F2

4 4

(" 2F2

&
21 2
5 2 02 3
4

6 ,

,

, ,

,
,

21 26
, 2
2 6 26
#

2

, @4 8!9
89 /6 2

, , 2

,
, 4

21 ,

6 6 2

O @4 8!9P#
,

6) -*+%*"0:." 01 +/5
,
, 6
4%*. A %/4.*0/
%.*04% * B"+.0 & (
, 2 , &

,

@4 8(9
2
2 6 2
6 22 A6

, 4
2 2

& 89 2
26
&
, , 2 6

&
&

1
, 7

7 7
7 '
5 &2
& ! @4
8'9
@4 8!9

=
! & ! (
2
, &

,
( =
&

8 7 7 9 2
2

,
& 8 9 2 ! & 8B@9
@4 8'9
B@
2 2
6 2

, ,

2

2

,
6 ,

,
4 & 8 9

, 6 2
6 22
@&

&

8 5, "
9 A
, @4 89

,
4
6
2

, , &

8 7 9

3
4

, 5 &2 2 02 3 2 @4 8)9

02

4

,

6

6 &

, ,

26
#

, ,
7 +
5
2, 2 ,
( 2
G
2 6

2

, ,

, @4 8(9
@4 8(9 ,# 2
) ,
7 8 )9 .

,
& 8
7 7 9
, 2

5, !
2 2
7 &

5,

,
6 # "$:
(' !
!
7 &

5 2 @4 89#
7
& !%

4 8 9

7 ! & "

2

2
2
, &

,

8
7 9

, @4 8"9 #

7 !

7

@4
89

,

, ,

8 9 4

O
4

, @4 89

2 2 6P
0
, @4 89
@4 8"9

,
,
,# 1$) 02, 2 2

, ,
2

, &

7 7 2

7 7 7 &
, 02

Table 4 Drug Recovered in Urine person was 1.2 hours. If the same drug were adminis-
tered to a person with no kidney function but with a
Time Amount excreted Cumulative normal liver, it would be impossible for this individual
interval unchanged amount excreted D1U DU to excrete unchanged drug. They would, however, be
(h) (mg) unchanged, DUa (mg) (mg)
able to metabolize the drug at the same rate as a
0.0–0.5 75 75 215 normal individual. The net result would be that the
0.5–1.0 55 130 160 overall kel would be reduced to the value of km , and
1.0–1.5 40 170 120 the biological half-life would increase to
1.5–2.0 30 200 90
0:693 0:693
2.0–3.0 40 240 50 ¼ ¼ 2:85 h
3.0–6.0 40 280 10 km 0:243 h1
6.0–12.0 10 290 0 Thus, the biological half-life of a drug can increase
12.0–24.0 0 290 0
dramatically when the organs of elimination are dis-
a
D1
U ¼ 290 mg.
eased or nonfunctional; it may increase to varying
degrees if these organs are partially impaired.
At the present time no simple relationship exists
D1 ke between clinical measurements of liver function and the
U
0
¼
DB kel value of km . Fortunately, kidney function can be mea-
sured quantitatively using standard clinical tests, and it
290 mg ke
¼ is directly related to ke for a number of drugs. Great
500 mg 0:578 h1 success has been achieved in using kidney clearance
measurements to predict the biological half-lives of a
ke ¼ 0:335 h1 number of drugs. This is best illustrated with a drug
From Eq. (24), that is eliminated exclusively by urinary excretion.
Example. Kanamycin is a member of the amino-
kel ¼ ke þ km glycoside class of antibiotics, all of which are elimi-
nated exclusively by glomerular filtration. Creatinine is
km ¼ 0:578 0:335 ¼ 0:243 h1 a natural body substance that is cleared almost ex-
It is important to reemphasize the following assump- clusively by glomerular filtration, and creatinine
tions inherent in this type of calculation: clearance rate is frequently used as a diagnostic tool to
determine glomerular filtration rate. The relationship
1. It must be assumed that urine collections were
accurately timed and that complete urine spe-
cimens were obtained at each collection time. It
is also assumed that the assay procedure is ac-
curate and reproducible.
2. It is assumed that all processes of elimination
obey first-order kinetics.
3. It is assumed that any drug not appearing un-
changed in urine has been metabolized. Fur-
thermore, if the drug is not administered by IV
injection, it must also be assumed that the dose
is completely absorbed. (The IV route was
chosen for the preceding example specifically to
avoid the need to introduce this assumption.)
A. Significance of ke and km in Patients

with Kidney or Liver Disease
In the foregoing example, the drug was administered to
a healthy subject who had normal kidney and liver Fig. 8 Plot of kanamycin clearance rate versus creatinine
function. The estimated biological half-life in this clearance rate.

26

26
89

5, ' .

6
, , 89

2

6 26
, 2

8

,
26

2,! 2F9 6 :

2
6

5,
' 0

3 O @4 8!$9P
6) :." 01 +/5 *0+-.0

26

26
2

6
, 6 3 5 22
6 2

&

26
2 N

, 2
6 D

> 6 , 3 ,
2 22

, 2

2 &

S 6 &

7

2
6

,
2
) 4

2 22
&

4 2

2 0
=

6
, ,

6
2
2 ,
6

6
6
6
1 6 7

2

, 1 6
,

6 ,
<

, 2

2
2

2 2

=
2

2

*) . % 2 qq+!== xqq1$==

26

5, $ 4
",z

5, $ =

7
2 26
E
26
89

02 :#
: 2

2,! 2F
& @
,
8,9
,
6
+ 2
,
7

2

3
4

,

, 2

02 : #

$

:

+
:!

1$) -
26
2

2

6
, , 2
2 2

89
2
6
, @4 8:9

, &

&
5

,
@4 8$9 ,
& :

2
,

, ,
,
29
0
, @4 8:9
@4 8:9 ,

& ::

,
@4 8::9 26 2
F
2K

& & :)
1$) ? 02, 2 2

2
,
6
, 2

8 9
LL >> 8 9 2

&

6 2
, 6 7

2 6 3

&

2<

,
2

&

,

&

, @4 8:)9 6 3 6
! &
4
2

2#
!

2
.

, , 2
& & :(

3

! :
@4
8:(9

5, !
2, 2
6 " 2, 2
2
, 6 7

5, ! 2 ,

,

,
2 2
2
,

, " 2

, 26 6
&

2
2 LL>> 2, 2
@4 8:(9 A "

2
, &
&
2

& 2

7 2 ,

D
2

"
2
2

6 2

D
2 5, !
,
, ,#
5, !

" ,
6

! ! & ! &
2

3

2 ,
8 , ,
"
&
2 7 2 , 9
8 9
" ,
6
&

2
@4 8:(9 1 2 ! &
2 6
7 &

2

, @4 8:(9 3
8LL >>9

& 8 9
" ,
6

& :" B !
3
! &
.

, ,#
K 5
,
26

6

* 2 H - 2 @ :)# "' !$ @4 89

! :'

.! D -2 .

LLB >> G ! 2, $$ !
2 ! !!' ,2F
3 $$ !() !
2 ; @& B 3 ! F
89 8,2F9 8,2F9 8,2F9
2

!!' !!' LL2 >> LL
, >>
( !!) $ 2
22
, 2

( :' !$ !
2 #
( ( !" ("
! (' !! ): ! 2 7 2 ,
!( "' $) "
%

! ' !" 2
6
( ! '! ! 2

2

: "$ ( "

6 7 %

) " ")
" )' )' <

2

' :( :( <

,
! !$ !$ < : 2
2%

!' ' ' < 2 3
6 ,
) : : <
) . $! %{
2? 2
, 2

5, ! 2, 2

,

2
2 ,
2

2
,

8!9 2

, 2
& 8 9
O@4 8:9P

6 2

O@4 8:'9P 2
4 6 7
, 2

@4 8:(9#

6
,
, 2

! :$ 2

, , 2
3 , 2 2

,

!

8
9 1 2& 1
7
2

2
83 9
2&
2
, 8 9
=,

2

!
2
6 & 4 2 2

,

3
4 2
89
2 4 2
6
, 2,
2 2

!N 2
89 , 2

6 7

+
5, !

, 4

( & !!' ,2F
&
! 82

9 2 5
6 & , 2

2

! )( #
2
4

2
8!9 4 2

6 8 9
"$:
!() ! 2
2
8+9
! 2

! +
! 8
9 2

! #
, 2 6
"$: ! +
$$ !
!

2
, !2, , 26
3
2 @4 8:$9# K 0 H* =,
@
H - 2 0 (:#!:$ !$")

/ 2
3 2 2

3
, 2 ,
6

2

2 #
R
!2&! !
3 R )

!2&

; 2 2
,
+

,

3 6 6
, @4 8)9
8)!9 2

2 0

2
2
,

! ! 3

2

3 3 2

2
2

6
&2
! 3 3 +

, ! 2, ,
2
6

2

,
, 2

8 9 2

"
Z Z Z
5, !! 2,
! 3 3 2 2

,
2 2 ,
LL>>

) 2

Z

! 3 3
"$:
!) !
)
B
,
,
"

6
,
Z
! R =,

2
) 8 9

2
3
4
6 2 2

, 1
R 8 0 G9
! 3 2
, 2
8 9
2 6 2

, 2 6 8 2 2 LL>>9
R2

8 2 9

2

2 8 2 9

2 2 8 0 .!
, =,

.
G9
4
2 @4 8)9

6
,
2 0
2 R R
! !2&
3!
4
2 89 8,29
3 3
Z ( " ! " $)

!2&
)! ( ! : ! !: '
3 ( !' ! !$ '!

! : ! ( (
!2& 2
, 2 !( :) " ) :' "
,
R 2 6 2
): )( ( (

2 8 2 : " $ !( ( (
9

2 8 0 " (" ! )! $ :
G9 ! : (' " $$ !
@4
8)!9 2
, !' $ ") $! ! <
) ) "): $" ! <
, 2 2 ,
2
2 , ?
!2&3 !

5, ! ,

,

6 1
%

8( 2,9

, 6

26

&2

=,

6
, 2

2 , 2 , 2

=
6 6
7

6
, 2
2
6 2 2&
2
2
, 1
?
2

2
6

, 2 ,

1$) ?? 02, 2 2 1

8 9 2
6 2

2
, 6 1 8

"9
") . % 2 qq&==

,
2 =,

;

6
&
4
O @4 8)9P 7 2
8! 3 9

5 &2

2

, 2 ,

2

, @4 8)9 !2& 3
26 26
2&22
7 2
8 !9
S
2 6 2

& 2

!2& 3
2

4
! 3
7 2
6 4

6 7

&

2,
& 2

7

,

2
2 ,

,
2
+ , .

, 2

LL
44

2

2

2
5 &
2 2 ,

26
, 2
!
6

6 2 8

26

2 2 & 2

2

& 2
9
2
,6
2

2
(

2

$(N 2 2%
2
&26 7

8 !9

6
, 2
6 (

1$) ? - 8 9
!2& 3
6
,

! 3 2 8 2
"9 "$:

+

5, ! , 2 6 ! 2 9
(

2 (

2

2 8A.9
!) ! 2
,
3 2

2
6

2 ,

6) 0*6*4*4.A xB..

01 *0+-.0z
, 2 O@4 8)9P

,
, 2
6
&
2 &
626
6 6 , 2 8 , 2 !9 ,
6#
2
, , 2
6 A.&
2, 3 ,
& , 2 A.G
6

6 2

2
):

D
, 2 A. 2

2

2
2

, 1 5
.

,2

>

.

5, !:
,2

/ 2 ,
,6

=
, 2
6
& ,2
,

, 1 % &2 ,2
!
26
8
26

29 =

$ !
! ! $ ))
, 6
%
G

?
6 7

!N A.

6 22
,
6
& , 2
,2
O@4
8))9

7

G
?
G
, 22
2 2
6 26 7

2 2 6

, 2 5 &2
P
6 26 7

,

0 G 2 2

,
8
2
29

2 2

, &

6 &2

2

2 ,

3

A6
6 2

6

6
, 2
2
*) * / -! "&

6 . ",

2
4
=,

2

, 4
O @4 8)9P#

R
!2&! !
R

!2&
1$) ?@ - 2

8 9 2
4
2
,
,2
8

2 , 8 9

6
1 A.
6 !

2 A. &6 + A.G

, 2 6
"

,2

2 ! (N
'"

2
+
A. 5, !

6 6 1
2 ,

2

2

2
, A. ! 2, G ,
A. 2,
2 ,
'" ,2F 2 ,
2

,
6 & ,

,
, 4
#
2
A. )(

;
2, 2

2
,
2 7 2

.! .
A
-2 .

2

, A.

,

G 2 . 8A.9 A
, 1 @4 8)(9
B +

2 A. 2
)
7
6 ,
6
.2
2 ,2
: ,2F
A.) ,2F
89 8,2F9 8,2F9 2 8,2F9 !( !

2, ,
( (
2 2
,
(
, G 2

A.
( !( ,
6
( :'
!! !(
( (
A.G )(

!:( :)(
! (' +
5 G 2

,
,
:!( ""( 2 A. #
!( "'
:)( !! !: ,2F
! A.G '" ,2F
:(( !:"( !( !
( !
:( !!(
: "$ ) "!, /# 9&
"(( :
2
4

,

) "
, 6 21

!! :)
6 &

,

,
" )'
': ):
4
O @4 89P#
' :(
!' (:'
7

! !$
'! "!$ 7 2
, 2
!' '
2
,

:: "(
2

) :
, ,

@4
89 26
"

,

, 2 #
<

7! ! !

A. " ,2

&

%

7

&

0 :

, 7 4
6
,#

26
2
2
LL,
4
>> 6

7!
2
, 6
S6

7
> ,
7 5
2
, !
2
2
,

7!
6 )"

7

6 2

6

02 6
6
6
6
2

2

7&
,
7
6 3
2

6 ) >
6 2
, 2

7G

2

2 2
2
, 2
,

, 6

,
6

2
2

, ,

61
, 2 4

+
=
2

* 6
5

2
G ,
'N

( 2,

,

=

6 = O"P
2 , 2
6 2

' 2,

,

B) %/4.-4 05 +5%
= 6 2
x+-..6 05z

*
, 2

Y 5 2
@4 8)9 ,
4
6

,

3 6

'
6 !
, 2

)

,
N 3 6

5

6 2
D22
6 ,
2
3
W 2
6
, ,2
2

6

6 2
2

,
6 2

,
,
, &

0 ,2

,
7
2
LL7 >> 22
6 ,
2
2
,
, 2

,

,
7
2
2

2 =
, 2

2
,
89
?
=
,2
8 7 9 2

6 & , 2 26
, 26 2

2

2

6 D

, 2
,
6 8
S6 ,

6 2

9
2
26

6 2

2

2
, 2
G

5, !)
") . % 2 qq&==
5, !) 2

/6 4
6

2
,
, 2 2&22 82&9
2
22 82
9


@4
8)'9
8)$9
27
! !
2

7

,

! !
2

,

,

,

2 #
! !
: ! ! !
: ! ! !
1$) ?
- 2

2

, 2

, 2

2

,

,

?

,
,
6
,
#

? /,

, ! ! ! ! !
,

,
, ,2
2
(!

? 8@.9

2&

@
! ! ! : !
8.9 (
*) +, , $ 0

6 2
! 2
2
5 &2 (
2

5, !)
! ! , 2
@4
# 2 @4 8(9 2

8(!9
8(9 2
,,

7
,
,
6#

,
! ! & )' ,
7
6 &
6 2

,
22 6
,
2 2 ,

+
2&
2
8 5, !)9 7

2

,

,

! ! ! & ! )$ 6
,

8 9 =
@4 8(!9

7
2
8(9 2

2

!
2

6
,
% ,
6 2& (:
!

, 4
#
!
& ( 2
2& ()
!

0 G
! ( 2&22
2
22 2

5, !)

,

G
, ,2

% 2

,
89

,

2

8 9

2
,

,
,

8 9


+
, , ) 2 6 ,

,
,
5
,
G
?
! 2,

, ,2
2

! ,2F . 2&
2
!2, G 6 ,2

,
6 "
2
2

+
E
26

2
,6

& & 3

,
"$:
!: ! 2

2

) :( ,2F 8.9 6
, 2

,
& 26 2
22 3

&!: " 8@.9

26

2 2
&)(! ! ,2F 2 ,
2 ,

26
&2 ,
:()

& 6
! ,W2F
, ,2

6 8
2& !(( ,W2F

! :() 2
,6 9 =

2
!(( ,W2F :() ()$ ,W2F 26
2
G
( 2,,
6 ( ,2F

+

! ( : = ,
,

5, !) ,2

26
Y
0
( ,2F @.
.
, ( 2,, 2, ,
2&
! (
6
8: 9 2

!( ,2F 0
?
( @.

2

! ( ( ,2F 2

:( 2,,
2
= :( 2,, 2

2
6 2& 6 : 2& ( ,2F

2
2& 4 2
!( ,2F 2
2 ,

&2 6 2
+

26
2

, ,2
% 2

2 ,, 6 # 2& :( ,2F

2

6

2
! ,2F 5 2 @4 8(:9
8()9

,2
2
2&

26 #
2& 5, !)

&26 7 4
! 2& ! :( ,2F!
2

,
6
, 2
6 6 26
2
! ! ,2F!
4 2

!

,
>

6
26

! ,2F!

2

,
:( ,2F!

, 22 6 2

,
2
!
'"

2

:(
5 G 2

6 2
"$: !

,
2
2& 5 & ! & :!
:
2 2& ,2F

! 2, , ! ,2F
, "' &:!
2, , ,2F
2&
, 6 !( :!
2

! 2, 6
2

2

()!
,


, ! :( ,2F , 2
7& 2

O 2
89 2

,
@4 8!"9P#
,
6

! * ! &
&
! 3 ! &

! &
( 2,, 2,, & ("
! &
( ,2F :( ,2F
2 =

F
, !( 2,, , 8
2

2
, 2

,
6 9 2 &
&

7
,

2
,,6 2
@4 8("9 27
2 6 2

2
# *

( 2,, 2,, 3

( ,2F ! ,2F & &

! & ! &
2
2

, : 2,, (
2

2
@4
8(9
2&

,
3

2

2

6

,
2
2

,

,

# LL>>
LL6>>

!( : 2,, ( 2,, 2& 8 2 9 @4 8(9 , 2& #
,2

, !( 2,W *
, 6 2

( 2,, 6 2&
3
()! ,2

6 2
& 2& & 2&
2&
2
('

2
, ! & ! &

6 7

6
2&
2

8 2
,
9

@4 8(9 , 2
#

, ,2
*
2

3

! !
) +, 9,&! $ ($
! & ! &
, 4
2
6 2
+

,
26
2&
G 2&
2

26 85 !9

, 2
6
&
3 F : !
2
4 4
26
! 8 :) ! 9 ' 2,

# 4

, 2
26
2
6 " 2&

2
,
&

2

2

2

6
Y
@4
8:(9 26
#
! ' 2, :) !
* 2&
& & (( F :) : !
3
&: ! &:) !
2

*

! &: " ! &:) "
2
*
@4
8:(9P :( ,2F

5 2 @4 8($9 +

,
2
@4 8("9

,
! ' 2, :) !
6 2
,
, ,2
2

F :) : ! 8 5, !(9
" #
! !
#

D&

%
! &: "! ! &:) "
2
6 2

2
'" ,2F
2 2
@4 8("9
,
22
6
#
# &8 9
6

7

! 2
,8 9

,
, &2
2

2 2
2
2 2
U 8

, ,2
2&22
2
22 2

2

/ @4 8("9 6 ( ,
2%

0 G.9
2

6 2 ,

2

, ,2
,
2
6 2 &
2&

6

6
&
, 22
: 2
&

2
@4 8("9

6 ,

2

2 3

, ? ,

,

, ,2

, 2
6 2
& &2 ) 0

,

6

,

1$) ?D 0
,
2

2 &
,
@4 8("9

2

, ,
89
2

2 2 7
, 2

( 2

,
89

8
9 2 2
, 8 9 ( 8
6 ,
2 9

2

" ;

2 2

89 O@4
8("9 2 @4 8((9P

,
+
. 4 6

, 7 )
26

, ,2
6#
7 &2

89
2

6 #
2 7
, ,2

+ 2

:
6
,

, 7
,

+

!

5
6 , 4

2

2
6
,

89 2

2 0? , ) ,
7
,

5
!
6

, ( F
, ' 2,
2

2&

2
6

,

' 2,
2&22
2
22

,
"
O# =
( 2 ,
2
@4 8("9 2 @4 8(9 2
(

, @4 8(9 8('9
8($9
2 2

)
2 ,

2
P

5, !"
2&
2

2

&2
+1+"
! = /
2
, - 2

F
-#
2 -
,
.2
6 !$$(
B@ / 2
.
- 2

) !$'
: B
1 .
- 2

- -# F I 5, !$'$
) F 0 , /. / 2

- 2
) @ 02 .#
I
F
, !$$$
( @ =
/ .
- 2
:
G
=# !$$)
" =H = ,

6 2

# H 0 .
.

- 2 0
# , 5 2 ,

/6 - -# F I 5,
!$:
1$) ? -
26
2

8 9
2
, 2
?

,
@4 8("9

Chapter 4
Factors Influencing Drug Absorption and

Drug Availability
Betty-ann Hoener and Leslie Z. Benet

7 , * ,
) .+0/".0 , 2 , 2

D
6 2
6

&2
, 2 ,
62 ,

6 62 &2

,

, 2
2 , 2
,
2

6
A6

, 2
2 6,

, 2 4

,

7
6

. +

2

6 ,

26

22 2
,
,

8*9 D
36

, 2
46

, 2

47
D

2

,

2 ,
6
6 3
6
7

, 2

) 5..5 . +/5 .0 . .
, 2
,

01 *0+-.0
# 7 6 ,

%
,
, ,
=

, 2 6

% 22
, , ,

85, !9
, 22
,

, , , 2

8*9%
7
6 22
, 6 2 ,
2
6,

,

@

.

+ 2 2

3
,
7
% 6 , 2 , 2 7
, 26
, 6 ,

& !

2 3

2 D

. ,

2

, 22

,
2
6 , 2
26
3
,
* 8
, 2
&
6 . 9

, ,
,
3
2 26
, 2 2

2

226
, O:P
2
, 2 2
,

, ,

D

6 &
, 6

, , 6
2 26 6 , 6

26
, +
3
&
6

6 5, 2
2

2

, 2

(2,
2 &
2 6
O(P

26 2

,

5 ,

7
6 6 2
& 2
6
, 2 +

,
7

,

,
&
6
1$) ? , 2 ,

,

+ 85 2 B !9 2 & 2

5, :
&
6 6 26

(2, 6 26

*) 5& #$

, 2 ( 2F
0

6
22
( 2F 22 6 , ,

22

, 6 2 O"P
2

2 6 6
2 6 ,

3 6 8
, , 2

,
7
6 3 2 &26 2
,9

+
, 26
,

, 2 26
,

26 2

,

2

,

6 26
2
,

. , , 6 62 &
6
6 6 2 2 26
, 2 6

& 6 26
, O:P
2, 2&

,

6
,
2

2 6 ,

2 ,

O:P

2
2
2

, 8 3 2
226
, O:P

9

2 ,

26 , 6

&

26
, O)P ; , 26 3 2 6 ,

26
, 6
D

, * 26 5, ) + 2 2

21

6

2 6 2

&

,

6
,

6
2 +6 2

, 2

2

, ! 2, ,

"
& 2

2

6
2 8 9

,
3 6
+ 2 2 6 ! 2, ,

6
2
6 2

26 &
84 9 8 ,
7
2

2 6 26
,
2 6
2

2 O:P 5 6 9 , 2
) 2F

1$)
2

2 &
6
(2, #

, 2%
* 85 2 B (9

26 2 8
629 2 4
2
22
22 6
8 629
2 O'P , 2

6

2
6 6

2

2,
, 2
, 2
6
2& 8.9 . 6 :
+

&
6
2 O$P +

, 2 , 2
6

2 .

2 2
, & )
2 2 O'P
6
,

6

, * , 6 ,
, 2 , 2
2 2
* D 2

,

6 2

,

2 2
2
2 3
1
6 , 2

22 6 6 2 26
,
, 2 26 26
3 &

26 6 6
, 2 , 2 &

6 , 26

) 5! %!#

3 6 2 2

2

2 ;
26 3 * 26

2
,
, 2
6 &
6 ,
22 2 6 62
.
F , ?

,
, , , 6 6 ,

2
6 2 4 3
6 2

26


6 &

6
S

2 ,&
2 ,
2
D 2
2

2 26
, *

* 26
6
&
6 , 5, "
2 2

2

!2,

& 6 2
=

,
! (2, 2 2
,

6
8 29 &
6

,
7
6 3
2

2

6

2
26
,
2

,

,

26
,
7
6 3 2
,
,

.

, 6 26
26 * 5, (. ,
,
,&
2

6 2

, :( 2, ,&
6
2

, 6 !(2,

, * 26
>
1$) @
2 6 26

6
2 ,&

,
7
6 0

,
( 2, 6 26
2F ,&
2
, 2 6 ,
8m9 ( 2 89 ( 2F 2

2

2 6 , 6 2 ( 2F 2 2
22 6 , 2 8*9
( 2F
, ,&
6

22 6 ,
2 85 2 B
, &
6
"9 B

, 5, "

2

!(2,

!(
6
* 26 ; ,

6 6

, &

26 3 * 26

6 3 6 O!!P
&
2,

&
6 , 2 2
,
, 2

6 26
* 2
2
,

6 6

,
, / 2

,
0
,
* 2

(,
26 26

3
2&1 2

5,
&
6 , 2
, 8@ ? , : 2F ,6
2 , 9 =
!(2,

, 2 ,&

6 2
: 2
2&1

, :( 2, ,&
6
,

, 2

5, ( =

&
6
,
6 !2, 2 , 2 , 2 8
2 ,
* 26

5, 9 +
,
2 ,&
8 5, (/9 6 , , , *

,
&
,&

6 , ,


1$)

2
6 &

2

!2, 2 6

,

, 8*9 ?
!2, 2 6

, 8&9

, 89 ?
G

2
85 2 B 9
1$) D G

2 ,&

6 2

, 2
,&

2
2

85 2 B !9

3 &
6 ,

, 3 ,

* 26 6

3
6

,

6
2

,

,
6
2

,
26 26 3 &
6

, 2

2
,

,
2
2
, * 2

0
, 26
,
,
7
6 3
6 , 2,

,
,
2 &
2 &

6 5,

6 2&1

6
,
, 26 0

2 2 2 ,

2
1$)
2

& 2

6 02 ,

!2,
( 2, 2 2
6 ,

2
2 8*9 : 2,

89 85 2 6 26 3 6 O)P
B !!9
2 ,
6

, * 26 26
2

,

,
6
,

6 ,

*

6 26
26 2
6
1$) /

21 2&1
, 2

! , (,

3

85 2 B !9

, 6

2

,

,

,6 6 2

) 5..5 . +/5 .0
") $ 5! .& 04/.0 1*".0+ *11".5

6

. +*. 01 04/.0

, * , 26 , 2 ;
, 2

1
.2 ,
2

,

6 +

5, '
,

1
, D * , 6

,

2

6
, 2

, 2 5, $
6 26 6
16
2 2
6 6
2 ,
O:P ,
2 2 26

2

4

2

,

, 2
* *
2 D
6

2 6
2 ,
2 21 , 2 6 2 , 2

6 ,
, 2
,

O!)P

, 2

D
2 D * , 2

26
,

LL
>>

6 26
2 7
&
, 6

6 3 6
, O)P 7
6
,
,
2 22
,

+ 4

2

,
,
* 2 6
, 6 ;

&
6
2

6 6 6

4

26

6 5 &2
, S6

26
2

26
2 6

2
+.

2 2 &
+

6

, , 2

26
2

26
+. 2 6 6
5, $ 26 &

61
* 2 2 4
6

/

, 2 6
O!"P 6
6 3
62

O!:P 6 2 #

26
2 2
9
, , 2 . !

2

2 , 26

,

*
2
9 2
,

.
4
6 , 22 ,

2
* &
6 2
3
S
,
1
,
, 2 , ,
D *
26
2 6
3 ,
2
6
,

6 6

, 2
,
6 62
,
,

2
2

6 ,

6
6 2 2

6
6 ;
6

2
6
.

,
D

6
26

*

6

, 26
6

, 4
2

6 22 ,
26 2

1$) 5 3
,
, 2 ,

85 2 B !(9
2

3

2 1

2
2
! 0 +.

2 8

5, !9

1 5, ! 26
6 6 ,

2
@4 8!9

, 1

21

,

2
26
@4 8!9 +

2 ,

' ! 0 +. 2 2
&
2
6 & 2

,

2 2 1 8

2 ,

@4 8!9
5, !9

, 1 6 ,
*) G&, 2& * 2 $( 6 ? 8

6

2

, D 9
2

2 , , 2

,
2
, 8, ! ,9 6 D

2 2 =

@4 8!9

,

1 5, !!

7 2 & 2 2 2 2 6

2 ,

2
2 46
, ,

3
5, !! ,

,
% 7 1
,

6

, 2
, 7
6 ,

2 1
,
&2 3

+
&2 6
,

2
6 5, !: 2

2 2

, ,

,

8 . $
9 6 2 1
2
6
,

,
2
2 6
,

1$) -

,
, ,

*
26 +6

2 6 6 2? 6 , 2

, 2
,

, 2

, 2

6 6 6

4

, S6 85 2 B !(9
, ?

2 2 *
? 6

) 6
2
2

&26 6
2

, ?

, 6

6 ,

=
6 ,
2

2
,

6 ,

6
,
2
,

6
, 2

,
+

, 6 6 ,

1$) ? 02 , 2
2 2 6

85 2 B !9 2

&
6

1 0
,
6 6 , 2 26 ,
*
2 =

'
, 2
&

6

2

, 6

5, !

6
3 1

6

5, )
2 6
2 8! 29 2 6

26 2 , 2
2 6
2 8)M! 29 2
, 2
26
6
3 1

&
6
2

1$) ?? @3 1

,

, 2 ,

,
,

,, 2

1 !!M!( 22% 1 !(M! 22%

m 1 !M: 22% 1 :M( 22% 1

6
* 1 (M! 22 85 2 B !9
22 6 3 ,
2

3
26
6 66

2

, 1 6
, 6

2
3 , 7
, 2 6
,

2
6
,

2 2 , 2
-

2 2
3
1

. ...

5, !) +6
!(,

4

26
,
, 2

2
1
, ,, ,
2
,
1$) ? @3 1

* 1 !!M!( 22% 1 !(M! 22% m
1 !M: 22% 1 :M( 22% & 1 (M! 22% <
2 2 ! 0 +.%

2 2 ! 0 +.

, N
' 85 2 B !9

2 , 2 26
6
,
6

,
02 ,

> * 2
=

2 2 2
,
, 6 6 26 26

,

02 6 2

, 2

- 2 2
2 6 2
2 , 2 6

,
2 6

. :

5, $ , 2

,
, , 2
,, , 6 7
+
,, ,
1$) ?@ B

2
26 2
,

,

, ? 80

. 2
2 2
) 6
2% + !'(9 -

- % m -

2

*
% * -

85 2 B !9
6
( 2,
3

2

,
5, !(
,, ,
2
6 2

,
2

2 , 2 , / .

&

6 2
2

. ! , 2
,
B

,

, ,

,
, , 2 6 + ! 22 1

3
+

6
2 3

, ! 2, 2
6
-
1$) ?D
2 ,
2

1$) ?

2

& ?
,
, (, 8 (2, 9

, 2

!(, 8
4 2
#
/ . G

, 2,

2

2

9 85 2 B !'9 85 2 B !$9

.! ?
G
. .22 -
6
0 2 .
2 (N

82
9%
, 7 809
0
62
+ -
-
/
!( 2F ! 0 +.

!( 2F ! 0 ;+ )) 8("9 !: 8:9
!( 2F ! 0 +. : 2

! :)$ 8("9 ' 8"9
!( 2F ! 0 ;+
!( 2F ! 0 +. : 2

:" 8!)9 ( 8'"9
!( 2F ! 0 ;+

7 F6+6 2 (( 2 ! .

2
;+%
(N
+.

8 B

2
2 6 ;
,

, 6 6

+
2 2 , 2

4

6
2
2 2

, 6 6
+

-
/

7
=

+
,
, ,

6

,

,

+ 7
0
, 2

5, ! ,
:(2,

6 6 6 2

6 , 2 46
2
6
6 , 2
, 2 46
2
6
0

, ,, , 2 2
6

& + 2

6 6
,
2
+? .

G 2

,
3
6
, 3 ,
@
2

2
. $ 3

, 6 ,

, ,
,
2
8 0 9
F
, ,

, 2 2
7
, 2

,
2
6 =
6
, ,

2 6 :(2, 6

! 0 +. 2 6

,

5, !" 6

2,

2

3 1$) ? @3

6

6 6
6 6

2 :N 2,
2

, 6 2 6 % *

% :N 2 6
2
,

85 2 B !9

9 2 , 2 O:P 5
6
, 2
8 5, !$9
,

6
3
5 6

, 2
8 5, !$9

,
,
6

3
,

6

3
, 2
3
2

,

,

5 2 6 2
6

2

,
2

, 2 7
, 2 =
,

2

,
7
2
2 6 ,

62 ,

, 2 - 2
3 LL
>>
,

2

, 2 6 6 ,
26
6
1$) ? @3

,

, 6

6

2 (N%
* !N% N
,
85 2 B 9
) !!# 2 $(

& 2
@4 8!9
2

3

6 ,

2
, ,
2&

D
6

2
, 2
22 1
5, !'

,
2

26 + 2

6

2 ,6

8- 5, !'
, *
6 6

69 ;

2 , 2
2 7
, 26

6
6
6 2
8 5, !'9

,

& 2 2

,
2

6 *
.
2

5, !' 0
2 , 2

5 2 2
6 2 26 4 2 2
2
3 2

, ,

, 2

1 2 , +
6

% ,
6

,
6
5, !$ 26 2

2
3 , 8

7

2

,

1 2
,

6
,
6

6 , 2
6 8-09
2 2 2
6

1 -0 ! ," 2F
% E-0 ! ,! 2F% .-0 ! , 2F%

-0 ! , 2F +6

1$) ? @3 2

, 2 ( 2F
0 &
&

85 2 B !9

, ) , -0

, ) ,

1$) ?
D

,
6

, 2
2 , D ,
,#
:(( 2, %

,# ) 2, 89 , .+-;)% 89 , .+-;) (N 2,
2
85 2 B :9

8

, "M' , -09 O)P

2

8 ),
-09 2

5,
, 6

,
7
6 3

6 2 2 6

1 -0 ,
7

&
5 2 &
6
2
6 N 2

, , 26
26
, 2 2 ,
* 0
22
, 2 8
0
9

&
6 -0 26

&6 3

6
# +?

1 2 , 2

1 2
4 D
*

7 3

,
,

1 ,
2
6
6
O(P

1$)
2

, ,
2 O"P 2

2 ! ?
, 2

3

2 6 A
6 &
,
2
6 8-09
2

2 , 6 ,
4
) ,

1 85 2 B )9

.! .

B /, 2
2
6

+2

, 2
&
82, 2 !9 82,9 2

, ! 0+. + 3 F

,

,
, 2 2
,
, D

D ! : 82,! 2F9 !
2 ! 8

9 :! 8
9 ( ! (
0 2 2 !"$ 8
9 '"' 8
9 ! "( !! $!
6
" 8
9 ! 8
9 !( ::
6
+. )! 8
9 ' 8
9 : ! )

,

&

&

2 6

6
6

2 &
2 &62
2
8 B (
"
2 , 2

2

,
6 2

6
9 (
2
! . :
6

,6 , ,
+
2 , 2
+

1 2 8 1
6
9

02 6 #
2
2 2 ,
( /+

4
6 &
/ + ;
/+ (
5 ,
/+
2 6
+ * D /+ /
2
,
1

1
+

,
+ / ! /
(

/

@4
8!9 4
26

9
.
+
!
(
9
, 7

6 ,

6
6
6 +%
,

,

4

6 9 +

1
6 ,# ! . )
(
( +
+ ;
+ ( +

+ B
,

+ 2

+
6 @4 8:9
6
(
+ ! + 6
6 @4 8)9
+

+

2
2
,

,

(
! +

@4 8!9 8)9
+ + &


2

2

1

-
,

3 6 /

72

O!(P

2 2 2
3 6

1

, ,, ,

,
,
2 2
2

26 &

1 %

6 3 +
3
6

1 ,
,
2 2

, 2

2 6
2

1 %

1 ,
, /

2 2

1 % 2

1 2 , 4
6

1 , 2
, ,

1

4 2
-

+

6

6
,
6
3
6 %
,6
2 ,

1

3 3
6 8
2 2 &

9 &
2
,

8
98
9
8
98
9

+ 3
6
8
98
9 2 22

3

, @4 8!9 8:9
8)9
2 &
6 1 3
6
6 ,
3
6

6

,
,

, 3

6

3

, + 4

2 3
6 3
+

2
22 6

, %

3
6

,
6 6 2 +

,
3 3
6

3

2
6 ,
7

+
3
6

2

6 ,

.
2
2 @4 8!9 8:9

,
2 7

8)9 /

. 2
@4 8!9
2 2

,
2
, 8:9
8)9

5 4
6 2

, 2 2

6

, 6
6
, &

8
98
9

, 3 , 8
98
9

1 ,

,
, 61
2
D & 2
6

3
3
6
,

O:!P

6 +
2 ,

8
98
9 2
3 6

2
5 &2
6 6 7

1
2
1
+ "': 3
, ! 2,! 2
2 $' 2,! 22 2

D 2 + !(
.

,

,
# 89
' 2

% 89 2 D 2
( !' 2 6
'!
2% 89 7
2
(( 2 1 2

6 F OP 2
, , & 8
98
9
2

G
, 2

6 &
O::P

, &
6
, &

2

+
<

7 6
2
2 66 O'P 2
O$P
, 6 26

2
12
O:P < 2

,
2

, ,

8
9 8
9

4

2

8
98
9

1 2 2 2

1 ,

72
2

+
3

6 2
3 26
+

,
, 2

D *
3 +
3
,
B

, ! +

6 +
,

3
22 2
6
,
0
3 61

OP 5

2 3

+
8

9
O::P F
2 5

2 &

3 6
6 2

3

+ 02
2
, O:)P +6 3
3
22 , 2

8 :9
&

%

( @4 6 3

8:9 +
6 6 36 7
,
2 2

22 6 3 +

5

2 , 2
, 2

89
6

+ * D
% 89

, ! 2,

2
, , 2 %
6
2 & 2
89 62 ,

5

, ! 2,
2
2 5 2

2 6
2 6

6 ,

, , 2

, + + 3 3
6

, + 6 2
62 - 2 6
6
, 2
6
6

,

+ 3
2 , 2
, 6

6 2
, 2 , 2

,6 6 3
, 3
2

2

,

2

, 6

*
D
6 A6 ,

80
2

5, $9 2 2 46

2

+ D , &
+

26
D +
6 3
6
, 26
2
2

,
, 2

2
26
6 26 + 2

0
&2

2
,

3
6 , 0 2 2
2

7
6
,
, + D

6

6 3
, &
2 2
2
,
, 2 2 & 2, 3 8
,
, 9 2

!
2 +
.! @ @ +

+F 6 2

,

1

2 .22 , 5 2 : . 2 2

82
9

,
2, 2
.22 , 2 + !! +

4

!( 8!9 ") 8:)9 *

.2 $ 8!$9 !" 8:(9
*
! 8))9 !" 8)9

D

6 , 2 ,

2
2 ,
2 6
0

6 6
2

7 2

809
, ,6 3
6 26

5

, 2 6
! 2 ,

5

, 2 6
! 2 , 3

, 2 6
8)M! 29 , 3

+ 3
8 B :
26

6 ,
7
O:(P

2

2

,
,

6 , 26 3

6

6

6 , & 62
2 O:"P% 6

2 0 &2
3 2&
3
6
. 2
2

&
, 6
2
3
2 , 26 2&

/ / 2 2 5, ! &

, 2 2
2
2 2
&
26
, 2

2
2

1
, D

, 2& 26
2
2
2 2
,

, 4
!( , &
6 21
2

2
O:P
/ 2 ,

2
2
, 2 N
6 , 2

!N

F 0
6 , 2
4
O:'P

& 6
+6

26 2 )( 2F
2

) 1
&
6

,
, 8! F9 6 21

/ 2

,
2 ,

2

,
6
,

&

2
2 62 2 =
2
21

6
26 , 2 26

2 2 62
&
6 +
,
, 26 ,
7
6 3 6

21
,
, &
, 62 2 - 2 2 2& ,
21

2
6
2&

, 4 2
,
6 2,

2&
2

, 2&
2

,
2

2& 2

2&

,

, 2 , 26 2&

2

* 2

162
6,

2 D 26

,
,

D

6
,

62
,

,
2

. 2

,

,
6
2

26
7 2
;
,

26
6
, 2 , 2
1$) ? .2

2
2
" )
2
2

,
6
,
/ 62
,
, -
,
,

4
!( , 2
-
, 6

,
5
62 /

# N% (N% ; (N% - 2
6
(N%F !N 85 2 B :9 62

2


2

O:$P

, @4 8!9
2

1
+ & 26 2

6
, 26
1

6
6 E
4
O)P#

2
& (

2

6 2

6 , 82 9

,

1
, D
, ,
2 ,
,

6 2 ,
2
5,
,

, ,

,
M

2 6 * ,
O)!P 0

2 &
2
7 66
, 1$)
,

,
1 ,
6 2
1

2 2
6

, 2 * ,
6
% m

,
2
1 % & 2& % 6
@4 8!9

, 2& 2
%
% 6
4 2 6 0
6 2&
2

2& ,

4 2 6 ,

,

85 2 B )!9
2&
2 ,

6 ,
86 2&
2 2

26

2
2 &29 5
6
,

,

2& 6 6 ,

/ ,
6
@4 8(9 & 26 2 <
, ") "& 2 !, $ !'
2 < 1 ,

!( "
0

2&

@4 8!9
6 ,

, 26 6
, 3
6
2

1 , 2 O)P + 2

3

,

2 6
2
.

,

6 2
D *
,
2

;
26

,
.

,

6 2 . 2 2

2
1 2
2

,

6
6 , , * 22
6
2&
5, - 2 6 ,

* D 26

6
, ,
2 1

6
2 62

D 26

1
,
2 5 2 2 62
D 3
6 , 26 2 6 2& 3
2

6 6

1

2
D 6 + 3
62 6
2 O):P
+ 1

2
2
4 2
26 6 8
2 5

2

5, $9 ;
2
2

, 26 2
D 2 +

6
6
6

6 6 3

,

+ 6 2&
2

+ 6

2
@4 8!9
,
26

26 3
S
, 5

+ 2 , 2

D 2 ,
2
6
6 , 2
,

D 26 , 2 . "
5, :

26

=
( 2F
6
26
&

2 /12
>

,

6 2
2F

6 2

+
6

/
"

6 26

* 6 , 2
? 2

6 * D
6

2

,

2
, 6

2

, 6 2

A6

. 3
, 26
, 6 6
,

6

6 ,

,
22

2 26
, 2 * D

3

2 2
,
,
-
2, , 2
,
2
2 4 + & 26 4
2
,
6 2 26
,
22 6

2

,6

, 6 26

D
, 6
) G "E& , # .&'
2 # G 4#(
6) 5*.+0..*4 %%+*
,

.+*-0+.
, 6

, 1
6
2 2
6
6 ;
,

2

/
2 2 , * 22

4
@4 8!9

, 4
,

. 5>
2

6 3

#
6

1

9 .

6 3
6 6

!

4 "
.
;
1
5 2
LL
, >>

* - &6 , . 2
26
& 46 , 2 , 22

,
/
. 2

,

4
2 D 2
21
@4 8!9


&
6) %065 . +/5 * *A 1+0% .

4
. D * . 01 *0+-.0
4 .
6
,
%
4 26
D
,
,

2
, , 6 2

4 D
, * 22

*

2 6 2

D O(P
* 22
B
6 F

,

@4 8"9

2 6 B ( 8 )9 D

,

O))P ,
, 46 .

,
,
2 6 * D
6
6 2 2, 2 6
6 , 6 , 3 , O(!(P D 6

* 22

2?

62
,
2
,

&
6
6 &6,

.

=

;
O(P
=
O(:P
2
2
4
*
*

02

, D

, 26 6

6 &
, 6 5
,

.
6

27 4

X&

2 7
@4 8"9 O(P#
2 -,6
8-,9
9 .
6

6
.
!
!
! /5
, O)(P

6

,21
,
162 6 6 2
-)(:) 8. -:)9 21 ,
7

4 ;

2 2 , O)"P 2

D
, ,
2 , -,

* 22

. - :) O)(P , 2
/5 * D
2 2
* 26 2

21 6 2 7

.
2 6 ,
2
@4 89

,
, -,

,

* 2

. -:)
,

=

B26 O()P
, 6 ,

87

O)(M)'P - 2

2
2
9# 89

,
, 2
,

,

, 2 2

6 82
6

2&21 , 3
22
9
89

, 6
5, :

D
D

,
.!
B (# , +

2 ??
2
0 F6 / - 6

,6 2 2 O 2 7
! 2
( +

2

2
@4 89P 6
8& 2 ;+
+9 3

2
! +
DM2 .
6

8& 2
;9 , 1 6 22
26
: , ( O , 7 2

2

) , - (
@4 89P 26

D 5 2
( .2
,

5, : 26

6
&

2 6

8 B )) D ,
*

1$)
2
6
, !
D ;
#

, 2

2
# 2
D
2 2
@

,
, 85 2 B ("9
D

1$) @

D

@4 89 3 D
6 =

B26

(
22F

,

, ??

/

2

(N
7

85 2 B ()9 2 D

2

2

26
3
, -

22
, S6
6
,
6 &
3 6
,

D

, & 2 @4 89 D

2

,
D
@4 89
D2 D 2 2
,

2

D
, 26
, =

O(!M()P

O(P ;
D

6
6 6

2 , 2 . 2 O((P D * OM)P 2

2 3 D

6

6
2
D
,

,

+
O("P

, ,
, 2

,
6) -A"0"%"*4 6+/

6 6
, D
0"%"*4 1*".0+
2
,&

,&

14/"5 +/5 *0+-.0

,

,

* +/5 *6*4*4.A

5, ) ,&
2
,6 2
. &
,

3

D 6 * 26
,&

,

6 * &
6

D +
2 , ,

22
*

6

6 , *# #

* * * *# ' 6 2 6
2

/
4

5
, 2
2? 2

2

22
8
6 2 2

,
2 6 . -:

162

, 2 6

2

,
6

,

,

,
0
9 5

,
6 , 62 76 *
22

,

,
6 &
,

2
,

2
3 *
4

,

6
6 D
,

2 2 , =

22

2 2

22 6
, ,
6

,

,

22

,
6 6
2
? ,
,

162 X&

2
2
6 2

22

7
, 2 26 6 6

E
,

,

162 O)$P

, 2 2
62

, ,
8
,

26

S , 2

6
3
9 2 6 3 *
A

2 26
2
@4 8'9 + 62
22

2

, , 26
,
,
S

26
3

5
, * 22 * & +1+"

22 ! @ .
. ) "

,

*
2 2
: @ B
- !$':
= + / -6,6
, 6,6

6
2 . .
062 !! !M' 8!$($9

162
, 7
, : + =
* ,

26
,#

*#

. . :
@ / - ., !$!
!":M!!
6) /%%*+A ) F Q /

/ +
-, 2

62
.
, 6
,
, 26
= ) . !
, # 89 ,
, . 8F - 9
,
89 ,
, ,
@
, !$': !((M!"(

89 2
, , , ( * E1 H G H . E
H /
22
*
8 9 2
, , 6 H

3

2

,

2 & 2
6

,
D6 B2 :( "!M") 8!$$9

.
( 0 " - * =
, + +
, - 5 +
F F F6

2

D

,
/6 6 26
#
D

, 2 , 2 2?
D 2 H - 2 0 " ")M"" 8!$'9
B / H 04
G 2 @3

.
- 2
2 2

/

!" ":M"' 8!$)9
4
, 4
O@4 8!9P
' H = 5 -6, 2
# * 26
,
2 7 2

, 2
. =
26
6 6 ) . ! ,
2
, 2
. 8F - 9 @
,

2 6

!$': !))M!(

$ . - 6 . F
1
H @ G
1 ) 0 + =
- H -

F 1
3
G 6 2,
, 2 2&
2
/6 2
6

, 0 : :M' 8!$$9
2

2 H - 2
! G

H
?
E 0 ": 'M!! 8!$)9
?
,&

,
( @

D

2 2 F
! :$'M) 6

H 2 - 2 0 @
8!$:9 )' $"M!: 8!$($9
!! . * B, - F
,
/ -
" @
@ F E
= @ +2

H *
3
2 2

=,

D

6 2

/ 2

,
2 , $M' 8!$'!9

2 2
H - 2 0 (! ($M(!) 8!$"9
! H

H F 0
, @ 0

,
* . . F B ; 5 2
B .

E .
/ @3 , 26

, .
*

2
,
,

2

G

.2 '

2

H .
- 2 ( !M!( 8!$!9 :()M:" 8!$('9
!: = + /
0 B,2

, ' * F6
/ 0
.2
,

22 .2
2

2
2 66

2 6 6,

66
2
H - 2 0 (! ('M"

H - 2 0 ($ !()M!": 8!$"9
8!$9 $ B ;>B6 @

* F6 -62
!) B B 0
2 ,
2
6
6, 3
,

,

2 ,
2 - 2 B (

2
H - 2 0 (( ):(M): 8!$""9
)(!M(: 8!$:9 : = +,
= @ +2
B , 2
!( F Q /
/ 2 ,

, # /
12
2 H
,
. . G ) 8@ H
- 2 0 ( ((M($ 8!$":9
9 2 - !$: !M:( :! @
.2

!" =

@ /
Q -6 .2 ) (M!

2 H 2 - 2 0 @
8!$)9 ) $M$$ 8!$('9
! - 5

D
2

: B / H
, . =
+ B

. 8F H F

H .
, +

9 26 - 2 0

2 22

2
- 2
=
,
H - 2 0 ": "):M")( 8!$)9
. !$) !"M!)" :: * F6 H B F

H -

!' F 5 - B 5 0
= B 5 2

1

4
6
2 ,
2
- 2 !! )$"M() 8!$9

2
H - 2 0 () !!$M! 8!$""9
!$ H *1 = E
= . ,

@ F :) E H
@ .

+2

2

, 3
, ,

3
2

2 H - 2 0 "! !:M!:: 8!$9
2
? .
- 2 $ )M)': :( H = - * ;
H 0 H 5 6
0
8!$"'9 / B2
-62
D

,
E
*
* F6

6
6 2

2
66

2
. B ! $M:: 8!$"'9
.
H - 2 0 ( '$M$ 8!$9 :" H +

= .
- 2
! * F6
B + *2 @3

62 2 H - 2 0 (' $!!M$$
2

8!$"$9

,

H - 2 0 : H , H E = E

H . 026

(!!:$M!!)! 8!$":9 @3 62 2

* F6 H
H -

. 2
2 H - 2 0 (" ')M'(: 8!$"9
= @3
2

:' F 0 6 @3

,

,
*
7
21

6
1

2
H ,
H - 2 0 ()
- 2 0 ( !)M!(! 8!$":9 "M"': 8!$"(9
: H . 026

= H
,

2 :$ E . E

H
2

& 2
2
H - 2 , 6
6
4 H - 2
0 ($ !"$M!( 8!$9 0 (' !!$M!!$: 8!$"$9

) @ +
= +,
5 + + )' 0 . - + /
. B

4
"
H 5

0 H
>
)

@ 8F F2
+ F
:(( ()M()' 89
F 2

H F E
, 9 F I 5, )$ G H = H 0 2
Q
,
F Q
- !$" !($ /
B -,6

6 2 -)( :
)! + * , *
H F E
,

2
,

2

,

,

2 H - 2 0 !! !:M!:: 8!$$'9

,

2& ( F Q /
*
= *
@& 2

,

,

H - 2 0 (( )'M)$ 8!$""9
+? . "
) * ,

,

8F Q /
9 26 - 2

. 8 H F

H .
=
,
. !$"

9 26 - 2 0
::M(
2
- 2
=
,
(! F
=
,

B
. !$) !)M!" - 2 !! (M 8!$!9
): F Q /

# ( =

+ ;
2 E

62
. 8 H F

B

/ J,
, 2
H .

9 26 - 2
, H / !) $:M:!( 8!$"9
0
2
- 2
= (: =

D

&

,
. !$) $M(
,

H / (:
)) . F
5 F2 / = 2
6
- H !)(M!" 8!$"9
5
6 @& 2

2
() =

H B26

D
2 6
26
,

H - 2
6
2

, , B - 2 ")M")! 8!$9
: :M( 8!$$9 (( = * . 2 F 2
F =

)( G H = F 0
F Q /
H ,
G
D

6 , 22 , 2
D

,

, B $$M! 8!$$"9 , H - 2 0 ") ""!M"! 8!$(9
)" = @ @

G B
, - 2,
2# (" + + F2

-

,

,
2

2 ,6
D @
0
'" )'M)$! 8!$$$9 H - 2 !$ :""M: 8!$9
) H
H / 2 0 / ( H 5 0 @ / 6 + ; = @

F
,

B - 2

B - ,
B + 6 3 ,&

,&

& 2 0 H
>

.
8#

9 .
- 2 ""
: ()M(: 8!$"(9
::'M:)( 8!$$$9

Chapter 5
The Effect of Route of Administration and Distribution

on Drug Action
Svein éie and Leslie Z. Benet

7 , * ,
) . 011"*"A "% 22

, ,
22
04

=

2
8 LL
>>9
7 , 6 62
21

,
6 2 ,
;
, , 22

6
,

2 ?

2

, 2 S

,

,

2

, , 62

&

, 6,
. : ,
8

26 , - 2

2
9

,
,

, 2

, 6
2 2
A6
2 89

, 2

,
,
6 , 2

S
6 ,
4

, 2

6
4
6 ,

5, ! 6 , 6

4

6
,

6
D
6
5, ! 2&21 3
2
21 3

,
2

6

,

26 2 7 6
, + 6 6

4 7 2

2

2

2 6

2

46 2 6

6 6
, 2

5, ! ,
2

6
62
&26
A

6
, 6 7

2 , 22
, ,

6 ,
,

6 D 62

, 6
6 2
6 62 ,
6 ,

,
, ,

,
2

,
, 26

& 3
, 22
-

2 2

, 6 62 26 21

6 , 2 , 6
2

D

,

1$) ? 2

S6
,
62 6

, S6 2
6
,

2

3 ,
&

5, !
, 6 62 4
,

,
4
,

8 ) -A0405"*4 "0+*.0
5, ! 9 10+ . 6*+0/ +0/. *

, 6 62 -*. *A 01 +/5 -/.

LL
>> ,
,

*) $ "! 2 *&

S

, , 6
6
8, 6 ,
9
5,
2 , 6

2
6 2
&
62 6

,

+
,
6
O!P G ,
S
6 7
5, !
, 2
,

, , 6
/6 # 6

%

2

,
%
2

3
2
%

2

,

, 2

@ , 2

,

4 7 2
, 2
2
22%

6
S

, 2
3
2,
,
,
2 2 6

22
89

,
6 ;
?

5 &2 2

,

2
26 ,

, 2

7

3 2

2
/6
, , D22

?
6 3

2
,
2

,

2
6 2
6 2
6 5 2

6 2
2
6
4 3

2
, 6 6
2

2

6 &
2 , 2


1$) G
6 6 , 26 LL
>>
6

,
21
,

&

, , 2 6
&

,
7 3
,
, , 2 2

2 2 7 ,

? 22 6 &

, 2 85 2 B 9
6
2
,

26

D22 6 ,

6

6,

,2
6

6 , 2 2 ,

2

, , 6

2
2

,
6

6, 2 6 , 6
2

6

. ; 2

!: 02 6 ,
2 2
6
, 2 6 62

6 6

@2

;
2 S 2
,
, , 6 62 26 2

, 2

6
6 4 2

26 3
2 6

6

,

26
, 2
5 ,
2

&2

2 2

6
,
,
6
% , 26 - 2

6 82
2 2

9 6 ,
2

& 0 2
D % ,2 ,

,
,
22
2

2

2
,

2

,
%
2
26
,
6
6 ,
, , 2 2

6 % 6 ,

, 6
6 &2
6 62

2
6 2 , LL2
>>
, 6


2 2 2 2
6 ,

2
7 6 ,
6
2
,

,

5, ,
2

D
, , ,
& 2
62
,
, 26

2

, 2
2 & 2 ,

2
7 , ,

0
6
,

8 9

, 2

6

,
2

,
, 2

D
, 6 2 ,
2 6

3

!
8 )

62

2

.

2 ;

5,

D ,

8G9 2

6

2
2
6
2 , +

, 6
?
2, 26

2 2

6 2 2
, ,

A 2

/6 2

, , ,
6
, 8, 2

,
,

9 2

6 D

6 2
,
6 7

7

62

6
&
2 8, 2,

7 ,
9 , 62
6
,

4
6 2
& ,7 6
,

62

, 2 6 6 , ,
89

,

, 6 2 /

,

O!P

, 6 D
,

62
S 2
,
,
6 6
,
26

2 ,

2

2 ,

5 2

G 2

&2 &

6
6 ,

6

2
,
6 6 2
, ,

?
6
,

4
6 6
2

,
7

2
,
G 2

6 2 5 4
6 ,
7
2

, 2

8 2
,
2

6

X

, 2

D 9
2&
, , 2

, 6 62
2

, 5 , 6 62
6 2 6 2

,
,
S6
6 2 2
, ,
,

,
, 6
, 2 S6
5,
21

,

&
,

,

) $ #& "&!
,
, 2 2
2
2
, 2? 6 &
, , 6

2
,
6 ,
% 6 & 2 2
6

,

, 6
2

, 2
2
2 ,
6
6 7
, 2

, 6
, ,
6 62 &

,
2 22
6 2 2
2 6 O:P
26 2

2

, O)P
& 6

2
,
,

, 2

, 2 6 ,
2 6
,

,
,

, 6 2

6

, O(P 2, LL
, 7 3>>
,

, 7
, ,
,
26 1 6

2 26 ,
6 G
, 5, :
7,

6

?
2
2

3

7
,
6 2

2
2

, F 2 2
2 6
,
, 2

, 2

6

6
62
8

6 3

, 2

,
,
7, 9 ,

,

?

2
, ,

, ,
6 G 26

,
6
6

6 26

5, )# 6
,
6
, 2

2

,

, 6
, 2

,
2
2
6 D
2 , & 2
2
6 D
9

2

,
$

2

, 8 9

&

&
$
$

+ !
$
9 $
9

2
5, : 2

,

M2 ,
,

4
2 ,

2 ,

O"P

,
3
2

26

,
. 7

2
,

7

,

8 &
,

9

1$) @ 6 6,

1$)
5 2
2

, ,
,

2 .2 2
2 2
22
6 6 ,
D .F

22 6

21 ,
2 2&
,
, ,
6
,
2
2 ! ,

2

, 2
8.F
.9 6 &
, D

, 2

,
6 2 F 26

, 2 2

&
6
,

?

,
,
,

1 6 2
,
& 2

,

2
?
2 2
2

6 ,

, 5, : 2

, ,

6 ,

6 2 5, ) ,

6 6

2

# 6
, ,
6

, 2
6 22
2

, 2

!
8
?

5,
2

, 2

2

2 89

80.9
?

, ,
6
2
26

2 5, : , 2

26

6 6

2
0.

, ,
26

,
, &

,

2

, 6

5 &2
+

,
2 ,

2
6

,
?

O!P 2

, 2
6
6 M'N
2
2

&
2 G
6
26
2 6 &

,
6
2
26
2 26
162

2

6
?

2 6

?
5 &2
26 5 &2
2
,

? 6
2 2
2
6

2
&

5, :
2 2
2

2
G
, 2
=
6
F
O!!P 2

2 6
D

1 8
, 6

2
9 ,
2 , 6
6
@

OP 2
, 2
,
6
,
2
,
2 D , , 2&2

2 2
D ,
7
6 ,
, 2
- !

D
,
2 /
2 22
6
?
* " +?

, 2 2, & *
=
, 2
3

,
2
6 , 2

,
?
F

,
6
, +
3

162

, 3

2 , D
26

?
O'$P
?
, ,
, &
6 ,

,
?

, 4
, 2
2
, ,
,
?
0 1 6 , 22

O$P 2
2
22

6
.

?
@
OP

LL 2

?
#
8 $

D
2

5,
: , 2
2 ,

2 ,
6 >> F
, 2

, 6 , 21

2 6 6
?

&
2 ,
D 2 , 2 ,

6

,
,

89

&
,
,

6

,

,

,

5 2
6 ,
2

7 ,

2

&
,

+#
6 ,

, &

2

2
,

! 7

2

6
2, 2 , ,

,
,

2

8* 9

,

2

,
6

6 &
, 2 1$) D

6
7
,

. ) , &

G

,

8*9

8&9 G

6
21
, 22

2
85 2 B !:9
8+ 9

21 &

, , , 8+# 9 +

+# &
,

6 2 , 26 7 3 6 /6
2 ,

O!:P
5, (

,
, , , , 22

6
?
, 8
4

?
, ,9 6
&

A

2

,

21
8*# 9

,

2
4

,
! +# , 2

7

8 6 2

,
6 3

B
O!P
*# 6 ,

,

, D

22
9
7 26 D 89# 9
8A.9 2 2

G , &
6
8$# 9
,

6 "N

,

8
$# *# "9 LL >> 6
*# ! +# !
9# ,
, 2

2

6

< 6
, 6

<

.! ? , 0 + +, + @&
D
@4 89

B , 7 3

2

2
*# ()' O!)P
66

, ,6
.
2
&
D &

5
2 2

6 ,
,
6
F
F

6 7 3
,6
- 12 -

6

6
2

2

2
2
, ,
, 2 ,

2 6
, 21 8 +# 9 0
;
6 22
, 7 , ,
2

, ,

,

2 2

2

2
, 2 26
2 2

, 2
,
7
6

, G 2
,

6 2 ,

8

69

F

26 2
6

6 , ;

2
6 ,
6

6 2
, ,
6
,
6 5 ,
6 @4 89 46

2

2

,
, 2

, ,
S
6

2
26 6 ,
7
3

6
2 +

, ,
6 ? ,
7
7
2

3 5 &2 2 6 0

6
O!(P
G 2

,

162

7 2

,
2 , 21
,

,
G , 82
"9 , 8 +# !9
2
6
6 "N 2 2 , 2
22
,

22

6 82
(9 6 (N

,

& 2 @4 89 6
8 + 6 2 !9
G

062 ,
7 &
26

=

#
8 0
:2, 62 2

7 3 2

2

2
7
A

!N

,
&

, 2 G O!"P @

, !,
6
2
, 2 2 ,

62

2 ,

,

?, +
2
&

&

, ,
?
6 O @4 89P , 2
85, "9
2

2

,
21 62
2

162 6 A
6 8 2

!,

&
6 9 6 ,
6

,

,

162
,

2

,
0

162

162 2 6
,

6
&
6
.! - -2 F
A
-2 .

2 . 5
, ;

2

-
' 2,
, 6 -
! 2, G
.
G
0? - 8
,29 8
,2 9 8
,2 9 A.; ! ! 822
9
A.G '
;5 ! !) $ " (
0 ! )' : ("
* $) (! : '::
H. )( $ !': $$
H5 :" !( !" $(
# B !(

2
5

:
2

! ,

, 2
2

=

, 2

2

,
& 6 2 26
&
6 2
,
2 26
,
, , 2
2 2 2 6

, 2 2

2

6
,

2
2 ,

,
2

@
,
-/

,

,

2
,

7
6

1$) .2
2

6 2

, 2

62
,
!, 89
, 8*9

-/
, 2

2 ?
2

2
G

(,
:, 85 2 B !"9
: 6 , 2

162
S
2

, , 6 8
2

2

62
6
,
&
22 9
, 22
,

2

162 + 3 ,
7

&
O @4 8!9P
&
6

6 ,

,

6 22 &

,

2

2
?
22
A

A. 2 2

2

, 2
&
, 6
,
, &2

6 8
. :
629

,
7
7 6

3 2 26
,
, 3
6
.
) 0

,

62

2

6

/
O!P
2

1
2, &

8-/9 D
,
&2 6 &
,
2

,
2 7 6
,

,
2

6
2 26
,
,
&
, 6 ,
6
,
7 2
2 :

, - . * " +? ,
-/ 26 2 ,
21
,

6
&
,
? 6 &

, 62

7 3
,
,

O!P ,
,
7
6

,
D O @4 89P &
,, ,
,

,, 8 *# !9 6
2
-/

8 2
, 6

, ,
6 29 4 , 6 @&2

5,

2
2

,
2

,
, 26
6 2

, 7 22 ,

.! @ @&
A
6 @&
2

1 8-/9
6 5

B
2

,
5
-/

6-/

-/
,
, -/
B "!, 2
8,9
) &
)
;
0
, ! !: (!
!: )
) ! :"
' ! :
5
" , 2 ! $( "
$ , 2 ! !) ':
! , 2 ! $$ $
-
, 2

! ,
6 : 2
:"( $( $

2
:"( $ $(

! ! (!
# B !
26
,

D 26 21 2

2

26 ,
7
6 6
26

2

6

, ,

&

2

,
,
2

,
2

2 ,

!
; 2

2
,
2

,

5, 7 3

,

B 2

6 6 2

& 7
2

2
2

, /

6
,
62 2

+
2

,
& 6 0,
2
,

8

7

2
9
2

6

O!'P

&

, 2 6 2

4
2
2
2
-

6

0 1 O!$P ,,
,

,

6

6 (N
2 6
2 2

2

7 &
,

2 6

,

, 5,

, 2
3
, 2

,
6 7 3 ,
6
2
, 62

2
, 2

0 !

2
2 2 2 , 2

- !

2
&2
.

2 ,
,

6
&
6 02
2
6 62 2

6 2

2

4 6 , 6 +
3
6

6

2

,
2

&2

6
2

,

2

2
2
6 , O!P
6

, 2

6 2

6 OP 2
, OP 2

6
6 ,
& , 6 ,

6
6 26 26 6

,
,

, 2
6

, ,

6
2 ,

) ,
,
7
6 21

2 6

,
, 6 2
,

6 62

, 6
6 22 2 6 2

6
,

D
6 22

6 62
62
2

2

, 2

,
, 6
,
7
2
, ,
6 2

, 2 2

, ,

2

2 ,

6

O:P 0
6
, 6 2
, &
,

2
6 &
,

4

, & .2
2 6
22

, , ?

2
22

2

2

2

6

, , ?

, 1

6

, 2
2

,

6
, & 2

3

1
,
162

= 2
- , 2

2

4 6

2

2
7 2
6 2

,

6 ? ,
26 & - 1

2 2,

:M! 2 6
2 3
0 O)P ,, 2 , ,
6 G
?

2

!
2 6 ,
,
, 62

6

,
2 22

?

2 + 6 2
6
6
, 2
2 7
2

2
, ,

2

6 ,

,
,
2

5

2

21
, 7 &

S
, 2 6 7 6

62
2

2

,
7
+,6 ,

6

, ,

5 2

2

6
, 2 0 ,
6 2
, 6
6
6 ,
6 2 2

8,

, & 22

,6
2

,
9 &

6 2

,

, 2
6

) +/5 .+/.0

8 6

2

9

2

2
5, !

2 8
9
, & , ,

4 , D ,

D


, ,
2

2

,

, , , ,2
,
, 2

2

LL
>> , , ,

2
2
8
. :9 2 , )

2
,
6
2
2
D
8
6 2 2
9 2 3
,
2
6

2

2 2
2
/3 O(P
,

2? # 89 1 2
2
O"P
,

, % 89 ,
6

S
,
,

, D
2

, % 89 D
, 8
,

& 9
,
%
8 9 &

,
6 ,

,
2

6 ,

2

D 26 &
*) 0$ <( ! 1!8( - 2 4 2 +
2 ,

"E&

1 829
6
,

6 26 ,

8

S

,

(- 9 5
.!
G2
/ 0
/ 6 B,
0

G2
B
G2 / D / D
4 2
8 9 822
9 82! 29 829

! ( "
E
6 / : !) )! "(
6 . ' ) )$
* 6 2 ( " ' :!
+ @ : ) ' !)'
; 2 ,

,
5 !" ' ( (
F 62 * :$ !(' )! $$
= 2 + ( !" ! !
B 2 !) ! $ )
H : :"!( !( !'(:$(
0
!( !':$
E : :"!(
0
F !"!$: ()):!

)' !( ):
56 2 " :
5 ; ! !:
/
& - ")
C !)
G
B )
F
,
62 0 "

, ( !)
2 $$$$(!'(
")' ()

0
2
, 6 , !':2 :M:$ 6

0

@&
,

,

&2 D
2 6 7 2

6 4 2
,
8 )9
,
6

,
,
4 2

2
,
6

<
,
&26 ! & ,
2

,

6 2
4 2
4 2
!
A

6 ,

6

6 +
,

,

2 (-
2
,
7
6 2 2

2
,
2 ,
0

6 6

) 2
2, & 2,

2

4 2 2

6
)
2F
D 6
4 2
)$ 2F 2

,
2
: F

, () F 2 2,
26 2
46 8
2

!) F
9
,
8
2

,
4 2 , 26

,

,9
) F
8
8 69
, 2

6
4 2 , ;9 0
3

2 2 , 6 3

D 8
0 /

,

,
?
9
O"P

6
,

/3 O(P ,,
, D
:( 2F8! 2F 2
9 H
E

, , D $'
$' 2FW
2
2

6
D
2
)

")' FW2

=

, ,

2 ,

,

, 5 &2
,
G
?

6
,
,

4
2

, 6

/3 O(P 2

,

8 , +
)9

2 2
6 ,
02 6
,
H E
2

2 2

6 ,

; ,

2 2
/ D 2

2 2 2

6
22
, 2
) /6
,

2

, 2 2 1$)

2

2 2
/3

, (2,, G 0 62

OP

,%
2
2
F

5,

,
F
,

2

, 2 2

,
6 2&22 6 2

85 2 B "9

S
,
6

,

,
!
,

, 4
, 8
4 2

4

, ,

,

9 2

6

(- 6 ,

S

6 ,

(-
2 ,

6

D
6

, 6

,
7
6 ,
2 ,
,

: 2

22

W

6

S

6
4
6

2
, 26

, 3
,

3

4 2 2

&2

2 2 6

6 22
,
6 ,

+?

D ,

&

,
6 &

2

) - $ ,
3 /

;
2? 2

,

2
,
3
&

,
6 ,
6 &

, 6#
2
2
6 2

! ,6

8 2 9 22
3 3 (- 3 :

,

7

,

A
2 2 ,
3 6 2

, &2

,

,

2
2 2

2 !

,

,6
2 2
, 2

S
(-
! ,
2
&26
6 D
,

,
!(" , O'P 2 "N 2

2

,

6
2 & 6 6 2

! ,6
&26 : ,

,

&26 )(N & 6
,

O$P ! ,6

6
& 22

2 2 02 6

,
O:P 2

S
6
& 2
! ,6

2
,
7
6
2
6 8
D22

;
2

9
, 2

, 7

2 2

6 , 2 2

0

, ,
7

,
7
&6
/

, 2

2
D 2 2
=
2

, 2 2
,

S
+ 2

&

! ,6

6 &26 ,
2

6 2 7

2
!N LL 6 >>
6 , D ,

;
2, &

, , 3 ,
+?

,
7
6
4
6 2 2

, , 2

,
,

2
, 2

& 26 ,
2

6 2 6 & 2

*
7

,

4 D , ,
7 F ,

2 6 &
84

7
26 ,9 5 2 @4 8!9

, 7
2

2 2 , 2

-2

6

,
$
9 $

,
,
$ 9+ 9 )
9 $
9 $

2

2

@4
8!9 2
,

, 7

5 2

$
7

2 2

2&22 6 ,
2 6

,
6

,

162

2 O:P = &

& 6 2 /6

,

2

,

,
@4 8)9

,

9 $

$ ,
( +? !
9 $

,

0
,

, ,
7

O

3
7 6Y .2

, @4 89

D

8(9
#
8 ,

,
$ $

D 9 /

2

6 *!+! !
9 9 $

6,

9
+ 6
2
, 2

2
9 $

, 2 2 26

7 6

2

,
D

,

P
,
=
$
9 8
=

,
6 , 6 , &
9 7
2 D $
9 6 4
&
!
$ ,

9

, @4 8(9 , & 9
* '
6

&
$

,
6 ,

6
A
2
7 6

,
D

6

6

, O:!P F ,
,

, & ,
2

6 6

7
3
,

2

&
D

7

, A

6 ,
26 ,
7
3
&
D 2 2

, , 8 $
99 ;

+ 2
6 , D ,
7
6 9 $

@4 89 26 6 7
,

,

89 6 &26 ! 8
$
9

@4 8(9
, 2

7 9

,
$ ,
$
"

, D

&
6 3
*

, ,

,

( +? . !

,

2

2

5 &2 .
,

,

2
6

,2

6 7 &26 2

,

! 2F 2 2
+, 2 , 26
2

,

2
8 2 2
9

, 26 5 &2


2
26
,
2

(-

,

2

, .
4
6 6

26

;

,
8, (-

, 2
4

D22
9 ! ,6

6
, 2 6

26
,

,

6 &

.
2
2

2
2 , , , ,6
2

, 26 + , 6

,

6 26

,
,

2
, (- 2
,6

7
2
,
6 6
2

3

,
2 4 , ,6
26
, ,

6 ,Y
,
6

2

2 3

2

6 3 ,
, 2
, ,6 6 ;

2

,> 3

,

6
,

, 4
2 1

3 ,
6

,
, 6

6

,

,
2 F
O::P ;
6

M

,

22
2 6

3
, 2

,
6
2

, F 2
&
, 8

, &

,
9 $
$
9

, ,

, 5 &

&

,
7 6 2
,

&

7
* 8
,9
&
,

& $
,
7

7 6 $

&
O @4 8'9P
G 2
5 ,&

8 7

, ,
7
9

* 8
,9
2

87 3

!

,9 =
2 2

9

2 5 &2 A
2

6
2 2

2? 7 2

, ,&
2

, 8 &

6

, , 9

2

,
&

,
, 2
;

&
2

3

2? 7 2

6

,
,

2 2 ,
7 6 3

,

,
, 6
,

,
? &
2 @4 8'9

,6 A
2

= , 6
6 , 7 ,
2? 21
, ,

,
, &2Y 2 27

5

, 4

, (- &
2

, , 7 6

& 2 &

, 3

+ , 6
3
,

,
, ,

6

6
(-

, ,
7
6 , 5 ,&
2


, O@4 8(9P 8 9

,

7 6 O @4 89P
,
,

@4 8!!9

2
,

,

3 6
6) /%%*+A

,
2

, 7 ,
3
2 2? 2

, ,
&

2 ,

&

,
26 3

2 6 3 6 , 2

, 26 3 8

,

6 26 3

, S6
2
3
&
9
7
, &6 6
6 3
3 ,
2
6

,
7 6

+

7 ,
2? ,

,
2
2

, ,

,

.
,

, 3
6

,

,

2
/

,
,
& 3 2 ,
2
7 6 & , 2

O0 @4 8:9P
(- , 6 6
(- & 2 4
, &
6
,
,
, , 6 ,
2

, 22 ,

,

7 , 2,

3 2 6

6 2 7 3

D

6 /
2

, 6
2 2 # 8 6 ,
2
,

6 , ,
"$:3
! !! ,
9 7 2

6 2
$ 6 &

& ,

3 3 2
, 2

2

, S

, 2
&26

2

, 6 7 22
,

2
6

2
, 2
26 , 7

2

,
2 2

, 6

, O:)P 2

2 6
6<

,
2
,
4
2

, 2 , <
& ,

3
2

6
,
O @4 8:9P
(-
S
,

,

,
-

,

3
6 6
,

,

2 6 3

,
0 /

,
+ ,

,

3

,
,

6 3 2

,
2
, 7 6
6 ;

,
,
2
4
, ,

, 3

, , S6
, ,

,
7
6 3 + , ,

6

2

2

6 2

8 9

, 3 2

8 9

,
6
6
, , , 8 9 2

, ,

2, 6 , , ,2


+1+" !( * 0
@
H ;
-2

! F Q /
/ 2 ,

.
- 2 !! !!M!
,
. . G ) 8@
8!$9
@ 9 2 - !$: !M:( !" = + / 5

2
6
F Q /

2

, 2 , 6 , ,
6# , ,2

,
/ : M)( 8!$"$9
6 62
: #
! 0 + /
2
F =
G : 85 *
5 3
, 6

2

@ 9 5 !$) $M:
1 6 2
? .
0 !::M
: @ * 2 22 &
6 !)! 8!$")9
222

,
+
. !' * / / 2 + H -

- *.
8 @ * 2 @ 9 H *
0 B 6
0-
0
7 / !$'

2
# -
LL7 >> 2
!($M$ 2 .
- 2 " !M$ 8!$$9
) H B G

,
22 !$ = 0 1
!

" 8H /

.
" 0 H
+ / @ 9 H / F

8 B F
- * .
3 - !$"" :!!M::!
@ 9 -
2 - !$) !$(M @ -

* -11

( = F . -

2 2

2
2
# @3
2&
, ? / H $ !:$M!:$! 8!$'(9
,

2
6 7 2

! = .

E /
,
8

H - 2
/ 2 (M(:" 8!$$9 29 6 ,# ;
" B
F Q /

* * * 2 . 2
H - 2 0 ' :(:M:() 8!$'$9

2
H - 2
- 2
H - 2 -

/ 2 ! !:M!:" 8!$:9 6

,

@ 5 @
H - H 5
H G

4 H .
- 2 !" M! 8!$$!9

H = 2
/ D
2 ,
: ;>+,

F 2

,
.
- 2 ! ))M)

2 6

8!$(9
2
6 2

' F 0 .
H @ B
= +
H
. B , . 06 :(M$
H
;
0 5 0
3 8!$$9
-2

2 2
) H H 0

2 H . $ (M(: 8!$9 8H / 0 H @ 9 H / F
-
$ F 0 1 / 6 / * .
!$ 'M:'
B
, = 0 H 0 1
- E2 ( B F
E / /3 - 2

62 3

2
7
6 .2 @
, - ,

#
D
3

?
H .
062 0 ") :M)) 8!$"'9
- 2 !) M': 8!$)9 " = =

,

! H H . F-

F = &
,
,
,
H
- 2
2
6 2 -6 !' !$M) 8!$":9
2

2 &

,
E / /3
B F
2
2
?
H - 2 0 " !(M!$ 8!$!9
H - 2 0 ( !:)M!:( 8!$"'9
!! H =
6
H F

4 2 ' H * =,
*

"

2 2

6 ,
,
- +2
F
6

,6 : :!'M:) 8!$:9 !$( )M"
! B

D
2

$ 5 / * +
H / H F G = 4

, 6 H - 2 0 "! M) 8!$9
H- 2
- 2

6
!: B /6 H + 2
/ B ; 2
!( 2
! ,6

6
.
- 2
!! ::"M:) 8!$'"9

, H - 2 @& !) : . * *2 ,
F .

F6
!M' 8!$9 ,
2
! ,6
8
!) B
@3 2 6,
2 9 H @& !)' (M(! 8!$'9
6 , 2
. *
:! = *

0 @3 2
. 8H 0 @ 9 F I

,
4

H - 2
5, - !$: !'!M @& !( !"(M!! 8!$'9

: 5 / -

,

,
:) / 5

, ,# 2
.
- 2
:M)) 8!$9

2

4

:: 0
H +
, /

, , . . ) : 85 /
2 Y

<@56 /, H - 2

B G @ 9
8 / 2
- 0 @ 9 @ 2 2 - *
!$$! !)$M!('
2 !$': (!M"

Chapter 6
Chemical Kinetics and Drug Stability
J. Keith Guillory and Rolland I. Poust

7 )/ , )/ , )/
) .+0/".0

12 O)P
&2

,
6

,

, 2
O(P

,
, 6 2

2

*
1
626

2?

2

, 6
2

6

0 2
6
?

6 ,

, 5 26 2

6
,
,
,
,

2
& ,

, 4
6 ,

6

, 2
6 , 8, (D

,
S6 , 2
21
,&

6
9

2

6 6

6
6
2
,
&

, 2

2

, , 26

,
6 &

,
2

3
2

? ,

0 /
2
, 2 6
5 26

,

2 2
,
6
, 2 @&2
0
, 2 ,

6
,
2
,
, 26
&
& 26
2
, 2

,

2
2
O!P
OP
, S6 , 2
&2

26
3 6
,

,
,
7
6 2 &

2 6
7

,
,
,

?
6

6 6

2

5 ,
26

&

2
6
2

6 &

2

, 2 ,
6 &
1 26
,

, ,
26
,

,

, 2 2
,
, 6 ,
O:P
2
, 2 6 6
4

&

26 &,6 6

2 ,

66 /

2

-&6

4
6

, 2

1&

, 6
2
6

6 &

1

4 02 2 2
)N

?
!N
2
, O"P ,

, 2 2

(N
2

162

2,6
2
2
, 6
, - , 26
2
6

2
6 , 8, ,
6
&6,
,
,

B

6 2

6
,
2
B

2
6
9 6 2,6
2
6

89 6 4 2

6

2
6
&

,
2 6

8,
6 2
B

9 2 6 2

2

6

S6 ,

2
,
2 6
6 2

6 2
2

, ,

,

2

6 - 2

4
26 # 7

6 6 &

,
, 2
6 21

&6

,%

22 6 2 2 ,
4
6 , ,
%

2 6

3 ,

2
, 2

,
,
1

4%
7
6
,
S ,
6
, 26
2 6 22
6 , ,

6

, 2 6
2
6
,

2 89 ,

B 2
6 , 2 6
,

,
O'P

7 , 8, B $

, 2

29

2
6
,

,

, 2 ,
) +0/. A " , &
2

2

-*+%*"/."*4 5+*
2 , 2

0
2 , ,
2 2
6
,

6 3

2 ,
6

2 5
2

2
,
2

2

, 6

,
2 6 & ;

8O!P
2

3
2
6
& 6 E .
O!!P9

22
6

,
6

,
2 6

*) "&! $, +
,
6 6 6

2%

6
6 2 B
6
,
,
,
8,
6 2 2
2 6 2

,

9 26
6 ,

A6
22
8
!N9
&,,

26
2

D&
,
,
2 22
6 66
,6

B
3
6

,
2 8 69

,

, 2 2 22

2

2 6
6

2

6

5 &2 &

, LL>>
6 2

2
2 6

2 8 !9

.! ? 02 5

* 0? +6 6
,

,
2 2

2 6

? 6 6 2 ,

6 ,
162 ;

,
26 6 3
5 & 2 6 6
,
2 6 6 2
, 8 6

6 , 6
, ,

1 2
9 2 ,

6 2
2

, 8 2
2 O!)P A
LL
2>> 2
,
, 29 2
2

162 6 6 6 &
2

:( .
+ !( ! & 2

+
2

,

* .8;9
,

6 6
2

) 2
O!P

6 6

,
, , 8
6
2 2
2
!' 2 +0;) E ,
)(9 2

( . (' O!:P
,, 6 6
6 2 85

6 2
? B !(9 6


,
86 69
B 2 ,

2
2

, 62

8
,
,
9 2

2 2
2 , &

162 6
&

O:P
2 4
6

6 6
2
2 &

6

,
6
2&

, 2 6

2
6 6
6 2
,

,
2

6
0

2 3

&

61 6

5 &2 6 O:P ;
&

6
! 2 2
26 2
2 2

&26 " 2 2 6 &
61

6
, O!"P 0 6 ,

6 &
2
O)P
,
2 6 0
, 26 &

8

9
6 2
. &
6
,

, 3
6 3 !( O(P +6 &

66

6 2
2
,6 6
2

3

6 +
&

0& O"P -
O!P

& 6 +22 O!'P &
6

2
6
, ,

1
6
4
6
2 6 6 2 ,
OP

3 26 6
,
, , 66
,6 : O'$P /6 6 &6
&
, 8, +
1 2

,
;+ .;;+ .;; 9
,
,, 686
,69
6 '

6
2

,
2
O!$P 5 46 2 &6,
,
&2 6 6

, 6 &2
26 2 6
6

!" 2 ,
2

&
68
& 2

61 , 6
,69 O:P
6 6 &6
1
, 2
&
2 6

2 ,
6 6 , 6 6&66

OP 0

,

2 O:!P
&26 ( 2 ,
- &
6 ,

2
2 +
:
2 6 &
2
1 O:P ;& 2
6

1 &6 2

O!P 6&66

2

, 2
6
,6
26
& 1 2 6 =
-
66
,6
&2
;&

2
6 ,

D21
2

2 , 2 &
, ,

6 2 ,
2 6 6 D21 O::P
2 &6,

2

&
2
6

22
6 &
;&6,

&6,
6

2 &
&6 8;+9 6 ,
& 8+;9

2 2 & 8; !
9

, &6,
8 ;9 6

2

;
,
6
1
,
6

2
2
261
&6,
2
2 2

,

, &6,
& O:)P

4
OP 0
6 2

, ?
&
,

6
,
, &

6

2 , &6,

&
6
6 2

A6 )N &6,
2 ?, %

,


.! 02 5

* 0? &

, 2 ,, 2 &2 6

& ,
,
2

4

0 2
58.9(; +;
2
6

2
,

2
6

2
, 2 , 26
2 ,
6 % &
,
, 2
,6 2 ,
2 2 ,
6 ) O:(P

2 6 2 -6

&
6

,6 S

, 6

,
2 0 4
6

6 , &

2

1
2

0&
, 2

6 / 6

6 , ,
, &

2

, .
4
6 2
2 6 ,
2

6
, 6 ,
2 2 6

2 6
,

,2

6
-

, ,
, '
2 22

O:"P%
&2 2

, 2

16
:

,

,
,
2&2 ,

:
1 -

)
2
,

6 &
,
2 , 5
6 2 2
O:P

46 2 ,
6 -&6 6 , 2
,
,
, , 4
6 2 6

, &6
0! 6 6 6 &6 ,
6
2 2 2

2
.
7,

,

6
809 2

, & &6,
-& ,

2
4

2 12 2
2

O)"P

O:'P =

7,
6 6

,

6
21
2 1

,

, 2
2

!$$ O:$P 04
6 ?
6

2

2, ,
7
;

6 A0 5
, 2

859
- 2 B

2
6
2

2
2 .+ ,
,
7

26
, O)P
A
0 - 2

,

?
6
)

- 2 5 2 O)P
.2

2 , 2

2 , 2

,

2 ?

,
,

@
4
6
&2 , ,
26

6
2

2

2
,6

2
, 6

26

,
26
6

6
2

G 2& 2

2&

,
,

,
6 6

6

6

,
6
6

O)'P
,
26

2
6 O)!P 2
,

, 2 2

, 6

6 , ,
26

, 0

6
,
" /

2
2
26 3

2
8.9 ,
,
26
8*09

6 O)):P 6

.*0 '#! ,
26

, 61
26
6 3
)

, 2

2

, 2 6

2
,

7 .26

,
21
2,6 ,

,
2 &

2
,
7
6 2 0 ?
,
3

22
& &
26

, 2

3
, 2,

,
&
O)$P
O))P

21

,
6 2
2

,2

, 2

,

6

2
2 22 6

2
2

, ,

:

1
6 6

2 2
2

,
,
, 5 &2

6 2

21

O)(P

LL,6 >> 6 &6 ,
,

1 6 1

, 6

2
,

21

03>
;

, , 6 6

, 2
1 6

21

61 6 2

2 6
6

6
&
LL
2
2
,2

>> 21

,
%
6
,

, 2
? 2
6 O((!P

.! @ 02 -
,
2

6

& 2
2

,
7

2
6

? 2 ) . 2

2 5 &2 6 6 2

2
6

2

,
, ,6

, &

,
4
2

, 2 6 ,
2

2 6

O()P
. O(P &

4
2

) -#&! $, +

O(:P -62 3
6 2 2
2
O((P 6 6 6 6
-
.
1
, 2 3

; 2
6

+ &
,
&6
6 6
2 2 6
22
, ,
5 &2 6
2

26 !N
& 6
, ,

2
,
2
26

2
6 2
62
2


0
2

6
62 O":P 2 2

6 2 62 O("P
2 2 - &6 H

,
* 6 O(P 2 -
B B,

4
6
62 2

6
2

2 2
2
2 6 2 O")P

2
& 6
2 2 2 , 2
,

3 2

62
02 ,
2 ?

62 2
2
S
6 , 2 2

, 6 ,

2 6
1

2?
2 6 ,

2
, 6
, 5

2
6
,

6

6

8 2
2
6

, 9 26 2
0
62 3 2

2

2
2 4
6
6
, 2
,

&2 2 LL , >> 6
2 8

,9

,6

6 2 =
62

" 22 .
:! 22 $: . O"(P 0,
8

2

7
,

2

,

6 9

,

!$ 5

6 26

2
,
,

, 6

26
4 2& D

O('P

,
,
,6

-62 26 & ,
7
3

O""P
2
62 2
B

6
6

2
,
O($P
,
,6

,

2
62

,
2 2
2 , 2 26

62

,
6 ,
2 2 66
,6 6

&2
2

66

2 6

2 6 2 8 2 9

LL1 >>
,6

,

2 8 2 G9
O""'P 6 &

,6

, 2

4

O"P

6
, 2
H
2

,
,

,6

6

2

62 2
6 5 O"'P =

8

2

61

1 9
,6

,
2 2

6 .

,

, 6

2

6
, ,

,6
2
,

6

,

,6
5 &2 2 2

2
21
6
,

2,

2

,
3

26
,
6

-6&2 !')

2
O"!P
AA!..44

6 6
3

6
2 6 2

,

2 , 6
6 2

,
, 6
6
2
2 6,
2 , 2 ,
6 2
6

LL,
,>> ,
,
6

2
,

2 ,
6
, 2 6
22

O"P
&2
&

62

,
,
6
,
,

, 2 O"$P 0

,

, O)P 6 ,

,

26 2

,
12 O(P

O"P
OP

,
,

O'P

LL,>> , 2 26 -G.
6 ,
7

,
,
6
S
,
,

S
6

&2
2

6 , 6 -G. 8

/6
B
E
,2 OP :9
6 4

2
, 2 2
6
2 2
2
2 2

) , . F ) # .

2 , 2 2
,
6

2
2

2

2

4

& ,

2
, 2
2

6
6

6 .

2
2

,
O$'P

2
,
, 6 6 H

6
2

.

O'!P /

2
6

6

6
6

,6

2
,

O'P
6 2
,
2

2 6 ,
) .
!( 2

, O':P
LL,
,>> , 2

O!P

,

) C/*..*.0 01 +*.

2 26 5 &2 .2 01 5+**.0
OP
24

/

,
22
'N 2 6 M' 2

2

2 6

6
2

3

M

4

6
,

,

4

2

,

,
2

6 1

8
D9
6 2

,

6
2

,

6

, 2 2 ,
2

6
4

6 6 02
!

6
,
2
6 O')P 6
,

,6
,
- = O'(P

,
1 2?
2

6 ,
6

,

5
!$' O'"P

2

2

2 2 6
6
)
H
!$$' O'P
8-G.9 5 &2 (N ,

,6

-G.

,
*) :&
6 2 2 O:P

2 .

,
,
2
/

!

6

,

82

9 02 6 2
/

)N 4

,

2 S

, 2

,

,
-G.

2

,

6
&

6 3

/ 0

,

6

6
, ,

,

,

2 8

2
,
5

9

3
2 &2

,

,
86 69
2

6 4

2

2
&

8
9

2

+

/

#

6 4

+

2 6
# + (

! ! / ! !

(

2 6 6
,

,

+ ( 0

&
22
!!' ((
4

6 2
2 ,

,
7
6

89 2
2

,
2 /6
, 6

/
&

+

+ "

/

6 7
/ :

1 %
@4
8:9

,

7

2 4 /

7

, 2
6

2

6 &

/ 2

6
2

/
2,

6 ,

6
5 26

&

, 6 2

26 6
/ 6
2 ,

,
6
, 3
/

02 6

/ )
,

2

6

6

22
6
, ,

, &

7
4 2 ,

2 &
,

6

2
6

6 6

6

4
6 &

2,

7
2
- ,
2

@&
,
2

2

2 2 &

2
2

2
&
2

, 2
!
?
4

,

7
7
,

22
6
/

2 1 7

22

,
1
) O


Table 4 Rate Expressions for Zero-, First-, and Second-Order Reactions
Second-order
Zero-order First-order a ¼ b ¼ c0 a 6¼ b
dc dc dc dc
Differential ¼k ¼ kc ¼ kc2 ¼ kca cb
dt dt dt dt
rate expression
c0 c 1 c0 1 1 1 bða xÞ
Integrated k¼ k ¼ ln ¼ kt k¼ ln
t t c c c0 tða bÞ aðb xÞ
rate expression
c0 0:693 1
t1=2 (i) When x ¼ 0:5a
2k k c0 k
1 0:5ab
ln
kða bÞ aðb 0:5aÞ
(ii) When x ¼ 0:5b
1 bða 0:5bÞ
ln
kða bÞ 0:5ab
c0 0:105 0:11
t90% (i) When x ¼ 0:1a
10k k c0 k
1 0:9ab
ln
kða bÞ aðb 0:1aÞ
(ii) When x ¼ 0:1b
1 bða 0:1bÞ
ln
kða bÞ 0:9ab
theory is also extensively exploited in pharmacoki- In a reaction of either zero-order or second-order,

netics; for further information on this subject, see the time to reach a certain fraction of the initial con-
Chapter 3.] The concentration symbols in Table 4 are centration, for example, t1=2 or t90% [the time required
defined as follows: c is the concentration of the drug at for the drug concentration to decrease to 90% of its
any time t and c0 is the initial concentration. In the last original value (i.e., 10% degradation)] is dependent on
column describing a second-order reaction in which the c0 . This is illustrated in Fig. 1, in which a zero-order
reactants A and B do not have the same initial con- reaction (Fig. 1a) and a second-order reaction (Fig. 1b)
centrations, these are designated as a and b, respec- are plotted with two initial concentrations. It is readily
tively; x is the concentration reacted at time t. seen that for a zero-order reaction, the t1=2 increases
Fig. 1 Effect of initial concentration on the half-life of (a) a zero-order and (b) a second-order reaction. In (a), k ¼ 2 mg=year-
mL; curve A, initial concentration c0 ¼ 10 mg=mL, t1=2 ¼ 2:5 years; curve B, c0 ¼ 5 mg=mL, t1=2 ¼ 1:25 years. In (b),
k ¼ 0:5 mL=mg-year; curve C, c0 ¼ 1 mg=mL, t1=2 ¼ 2 years; curve D, c0 ¼ 0:5 mg=mL, t1=2 ¼ 4 years.

,

.
6 2

!

!

, , @4 8!)9

!

5
6
, 7

, @4 8!(9#

! $N

/ ! !)

! / !(
* "-
2
6

, 26 , , 2

* -
2

6#

2
2&
2 1 7
.

O''P 6

, 2 4

1
7

,

6
4

2
2

,
7

2

,

2
2

& 6
O'$P -
> &
! :
6 2
2
2 , 2

/0.

,, , 2
7

OP

2 2

2

6 S 2
6
2

,
,
5 & ) $& 2 +&
2

/
6
,

6

2

/ 2
2
/ 2 .

7
6 / 2

,
,

T#

#
(
! T
.
/ !"
/ ! '

+ ( 2 6
2 4 2

!
&

O@4
/ $
8!9P 6 S
T
/ O@4
8!'9P#
/

! ! T
/ ( !
/
! +:
. * "- "
6

6 T T
( !'
@4 8!!9# / /
!

/ !!

/

2

# T !$

!
! !
6

.2

, @4
! ! 8!'9
8!$9 6
!
/ ! ! !: ( / /
! T

6 S
2
6
,6
6 2 2
7

(
6 " 2
6

4
6
8
2
,
/
! 4
,6 6 9 2

4 2

/ /12
>

-
>

2

2

, 2 5
2

/
1 ,6 5
( 2
2
, 5 &

2
6 6

6

6

(
/
6
D
,

( :

2 221
3

,

, , O$P

(
!
)
6) . *++/ C/*.0 *
0
*""4+*. .*4.A ..5

( #
( 6
, 3
2 2 6 ,

#
6
@4 8"9
2

46 ,

6 2

, @4 8)9
8(9#
,

?6

#
" ,

6

2 4

, 2

4
,
6 @4 89
4
4
89 26
+
,6
#
,

@4 8:!9
8:9

+
+ :!

! + ! !
;
2
, @4 8"9
89
:
!

# + '
+

!

2 6
2 2

3
2

,6

6
6

! !

2 ,
,
#

, @4 8:!9 +

2

(
$ & 2
2

/
2

2 6 &

# + 22
6 6
,

: 2

2
2
/
2

6

+
2,
2 6
2 2 6 , 5 &2

#
22

, + ( 2

2 ( )( .
,
2
2 , 2
!)

6
2
,6
2

?
2 2 6
, 2
2

2
+

2 ! 2 2,
+

@4 8'9
2

2


+6 6
66
+ !M:
2 &

6

2
,
O$!P
2 2 22
6
) (
" .

?

2
2 6
;
6 , 2 2
, 2 &2
6
6
2
,

,
2 2
&2

, : 6 " .
6 ,
&
.

2
6 2

, 2
2
,

6
, 2

4

2
2

,

2 8 +

2 9 0
6
,
2
26 26

, 2 866 :( . 2 .9

S

6

2 & 2

,

6 & 2
2
2
O$P
2& , 26

2

,% F O$:P
2

4
6 D
, 7 D

> &2

1$) @3 2

2 62 O$)P 26 2

2 3

2
2
1
, 2
6
,
6 2 2
85 2 B $9 B 2

O$(P
2
.6 , 2
.2 06 # !$(

,

,

2
2
2
2

2

1

1
, 0
0
, O$"P

6 -
O$$P

!N 2 2

(N &

,
,

, ,
) &

26 , 6

26 !)N . 2 "N .

4
!N ( .
6
1
2
, & 2

2 4
6

1
2

6
,
5 &2
26
,
+
1
,
2

2
2 2
5

2 O$P M

6
O$P
2 6 &
M2

6

1
3

, +
1
, M

85, 9 2

6 6 2 3 + ' + :(
,
26 6
6 )6
2 6 ,
+ $
&6
1
1

+ ((
1
, &

6 0 O$'P
,
2

O!P
2
7

4 2

,

1

2 2

1

6 2 2
2
2

6

6 &

6


6

26 2 ?
+

+
,

=
, 2

, 6 1
+ 7 22
-
6

+ 6

6 +
,
+
,

, 6
, ,
7 2

6

,
+ -

2 6 2? 6 +

7

1
,

O!!P

?
2
22 + 6 2 2 , 6 ,

6 &

, 3 + 26
2

61

+

, 61
6

,
1
6
26 ,, ,
,

,

6

4
6

, 2

! =
,

1

,
,
2
2
6 6 6 O@4 8::9P#

, 2 O!P " .
, 6 7 6
,, ,

! 8!F!9
4
6 7
2
@4 8::9

7 :N 6 6 8
29
7
, 2

, (( . ,, ,
6 8 29#
2
7
2

8
9 O!:P ! + : ;+ ::
.

,

6
,

,

@4
8::9

, ,
2
2 6 5
,
89 5 6 ! + : ;+ :)

,
O'"'P ,,
&

) 2
26 ,
, !
:

6 6
2

7

+

) . (N 2 6 7

6

,
26 ,

6

2

,
2

2

, #

, , 2 O!)P =
! + : ;+
! +
, , ! + :(
6) 6+0%.*4 1*".0+ .*.
*11". +*".0 +*. =
! + : ;+

6

, , :"

6 ,
, ,
=
: ;+ ! +
2 , 2 , 6

3 6

: ;+

3 2
, , : + :
%

+

@4
8:(9 , 8:9

6 , 26 6 3 @4

5, :

26
3

7&

2,

5
&2
: ;+ ! + ,
+ 7

5, : 26
*)
;

! +
: ;+
+ ,
26 6 2 2 ,
, + 7
3
6

,

26 2

5, : =
2
2
, 2
!
! + : ;+ , + 7

1$) @ , + 7

1 ,
2 2, 5, :%

,
@4 8:'9

61 6

,
! + : ;+

+
2

+ 0
2,

+

2,
(
+
2
=
, 2
2

# 89

4
2 @4 8:)9
+ ( 89
+ (
89

+
2 + ( 8 (9 , + 7

2 , +

2

5, )
,
2 2 8
6 ( "

,
+

,
! ! : () ! ( " ! .2
+
, 9#

5, : 7
5, )

,
! + + + : ;+ + !

2
) + ( " ;+ 89 4
2 8 9
2 89
4
2 89

6
+

8 (
5, )9 2
+ +
6 4

+ :$
, 2
&

+ + (
@4
8:'9

2

6 2 ,
+ 7
6 , 2
6
(
) 2,

2 +
+ + (
,
@ , + 7

.! D E
@&
@ 2
@4 8:'9
,

F, 2
2 =
+ ( =
+ ( =
( +
! ( !
, ! + + , ! + , , +
(

, + , , , +
(
: ( : (
, : ;+ + , : ( + , ,
( (
) (
, ) + , ) ( , , ) +

(
, ( , ( ( + , , (

" (
, " ;+ , " ( ( + , , " ( +
(
2
2
,
46 66 O!"P 6 6 &

6 2

2
2 8 5, (9

+

1 6

5, (
6
, 4
+ ( " ;+ 8
, + 7 &
O!(P

29 6 6 66
1$)
, + 7
2
@4 8:'9# ! ! : ) ! ( " !% ( !"
@
2
&


1$) D 89 + , 6 6

7 &
" . 8
9

2 89 + , 6 6

7 66 8
9

2 2 B !(
!"
8 5, (9

6 6
, 1 ,
,
6

2 ! + + ) +
( 2 ,
6

" ;+ ,6
,6
62
02 2
& +
66
,6 0
3
4 2

2&22

S

,
6 O!P
6 S

2

,2 2

,
62 26
2,
D

26

,
2

,
6

5 2 2 (

8+ 9 2
6
6 3
,

8+ 9 2 + 2

6 26
O+ P
2&22 ,
26
,
2&
+ 8(! ( 8 2

,

,
162

9 =

2&
, 6 6 61

D
2 3
2

, 2
1

6 6

* 61 6 :"8
2&
8(M$N
9 62 6
262
269 O!'P 6 & 6
61
2 5 62

+

6 (( $ O!!!P

,
7 6

,

+
O!$P
.
O!!P

,
&
2
, 6 66 O!!P ;

, 26
,
) !,
1
2
6 6

2
6 2 , 2 26 "

(N

6
2

"

(N ,6 O!!:P

1$) D 89

6

&
2

3 2

1
2
6 2
2
2 2

6 2 O!!)P

2 2
") !!#

,

2 2

2
6

6

4
6 6
2 2 4

6

7 6 2
, 2

6 B 1
,

4 , 2
O!!(P
2
6

2 2

2 2

3
.
> &
2
O!!P

6 ,

,
3

2
,

, 2 6 6 6
&2 2 6

1$) 06 3
, 6# , 2 ! 2,2F
8 ! ! 6 9% / ,
2

6 ! 2,2F 8 ! : 6 9

( .
, @4 8)!9

5, "
6 , 2

6 &26
! 2,2F
8 9

4 2 2/
6

, 2 2
, 6

, 2
2/
,
6 ! 2,2F 8 /9

2

,

, 7
,
22

,
! 2

2

6
,

, , , 1

2
,

2
2 /

2 &

2
,

7
2

6
4
2 O!!P
/3
&
6 3
) *, , 6 5 2 (

5, (

1 ,

?
(

,

6

2
6 ,

6 3 2 6 6

2

2

6 3 2,
(
22 + 3
3 ,
,
,

85
,

2 6 5 2 6 3

, 2
6 &2 2
3 3
2 B !!"9
6 S

6 F6 3
2 , ,

,

, ,
,
6

,
, &

2
,

! 2 2/ )!
3
2 ,
3

2
2/ 2

S
6 ,

,

/ 6
6 6 3 2

! 4
6 /

#

(
,

6 O!:P & 2

2 2
, 4 2

/ / (/ ) ,

6

6 &

/ 6

,
1

1
2

6 6 E
E/ O!)M!"P ;

6
< 2&
26

1

6 6 3

26

/

, 6 6
,

2 O!! !!'P , 6
! . !.

,
26
&

, ,

, ,
/ 2 6 , ,
&

6 2
26 2
162

&
6 2

2 7 2 27 2 7
2
O!!$P

2 7 2 2 6

O!P 01
16 ,6
,6
, ,

6 2
, ,
6 6 & 1
6

4
6
&2

, &

2
, &6,

3 6 6
, , &
6

6

,
8+ "M'9 &6,

, &

6
2 6
2 &6,
6 6
2622
2 2
6
2 62 &6,

,

2

2 O:P - 2 6
&

61
8+ $9
6
,
+
61 6 2 2
6
6 2

2
2 6 6
,

2 2 22
6

2 ,
6 2 6
&
6 6 &6

6 ?

1 &6 ,
8/+9 6 6 &6
8/+9

2

82
@9
6 , .
,

2 ,
6 2
, 2& 6 2
2 1
2

4
&

2

2

, ,
2
6
4
O!!P
2

. !.
) 4$ #
+,
F2
O!P

2
, , 6 6 2&
6 22

,

6
2
1
4
, ,
2

&

, +
2 3 -
3

1

, 3
6
6

6
6 6
, 2

&26 7

(N 3 2 ,

3

6
6

2
2&
3

2

2 - E .

&

2
& 2 & ,
2
2 2 2

,

& : 6
&
2
2& 2

<
, 2 , O!P B, 6 6

2 6
2 2
, 4 2

6


2

4 ;
6 2

6
,
,
7 , 26 ,

, .

,
O!'P ,

+2 6 2? 2

,

2

6
, 2 @
2

2

6
,
2 6 6 6 6 , 2

.

B O'!P
, ,6
6 6 O!$P

2 6
*) +&
LL,
,>> O)$!P +2 6
6

3 , 6 6 .62
61

, 2
2
2
6
6

, $ !( 69 1 , 2

,

62 , 2

, 2 02 2

2

2

2

22
2
+
& , 2 6 , 2%
, 2
62
6

, S
6
, 6
2
6 2 & , 6 2 2

,

6 O":P B
, 3
4
2

,
2
6
2 6 *-

?
, O!:!:!P

+ + , 2 ,

2 2 2
,

6 6
6
2 6
1

&

2
6 @&

2
,

O!: !::P
2
2

6

, , 2 26 2

6) .*4.A ..5 .

, , 2
-*+%*"/."*4 /.+A - > ,
26
06
, ,

, 2 6

,
, 66
2 ,
2
2
3

6 , 2 1 , 2

2 2
22 2
6 >

, ,
2 26 2
6 7

6 &

2

, 2 . 2
6
2

2 7
7

, 2

,
6
822 9 2

,
4

2

, , 6

7 &

6
,
! .5B .

6

!!!: !!!" !!! !!!$ :!)( :!)

,
&

:!)'! O!:)M!)P

5 ,
-. 2 5

2
, 6 6
, 82 6
,9
, O'"P
6 5 , 2

2

LL06
, , 0

2
62 2 1 0
, - >> O'P , 2
62

, 6
, 2 + 2 ,

= . 5 B,
22 6 , 2

6 6
, 6
, , 22 2 , 2
5
@& =
, *

2

6

.

+ 2
1
8.+9 2
6

B4 2
B,
, 6 2
-
76

- 2 +2

A ,

,

, O'"'

2

,
6 2
!)!!)P ,
7

6
6

* 2 O!):M!)"P
6

,
,
,

.
0 2
2 ,

6 2

, 3
2

6 2 2

2

2
2 6

6
,
4

, ,

5 2 ,

!N ,

5 O'P
.+ O!)P ,

!( . ( . ( . : .2
2 6 ( . . .
6 26
."NB+ (N : . ."N B+ (N ,
,

) . .(NB+ (N 5 4
6 2
6> 2 ,6 6

2 2

? 6 2 6 6 ,
FF
& 2 . ( .
,

)NB+ (N : . .)NB+ (N ) . 6 , 2 2 6
.!(NB+ (N
,

6 2
2 6
,

6
, 2 6
, 2

2
2 6

2 6
, . @42

,
2
, +

2

,
;
2

22
2 6
,
,
5 ,
26 2 2
. 6 7

, 2 6
,
( .

,
"NB+ ( .)NB+ 0

,

6

) .(NB+ ) .!(NB+ " 2
, 6
2
LL,
7

,>>

2
, 2

2

2
,

& 2
,
: .(NB+ : .)NB+ LL0,
7
2 02 2
2

2

,>> 7

,

,

. ,

0 , 2
2
, 2
2

6 2

,

2 ,2

4 6

2 2

2

2 2 ?

2 2 6

2
2
4
,
6 ,

,

2

6
6 2

26
F, 2

4

,
,

,
6
2 6
,

0

6
2
62 2
6

,6M 22
6
2
62
4 6

8
69 2
6

7
6 2
26 2 S

2 ,
, 2

2
2 1

, 6 2

7,

+:
) -$

. 4
2

6 3
2
2 6 6 , 2

6

, 2 6 2 , 2

2 6 , 2
4 2, 6
8 9

;
6 , 2, 6
, 6 2
2
2 6 D 2 6 ,
, 2

, 6

2

,

2 22
26 1
,

2
26
2 &
, 6 , 2

2 2

. , 6
, 5
2

22

2
2
6> 6 , 2

4 2

6

6 6 ,

5 6 ,
O'P
.+ ,
O!)P
6 , 6 4 2
O!:P
,
, 2
, 2 ,
2

7 2 ,
6

2 *
6 2

, 2
2

,

<
2 2
2 , 2 F, , 2
2 <
6
: " $ !

2

6 0

!'
) 2

6

,
2
,

, ,
6
2 4
6

, 6 , 2

. ! :
" 2

2

2

& 2

2

2

&

,

26
2
2 2

7

2

,
2
1
, 62

2 2

, 2
,

6 2

, 2 *
6 2

2
, 6
,

7
2

7

,
2 @&2 2
,
,
7,
89

2 6 62 LL0F>> O!)P

0
2 ,
6
LL06 062>> O!)'P 62
2
2

,

,
,
2

,

2

22

2
26 2
2 6
62

6 B4 2

,
6

,

7

6 4 2

,
0 62
4
89

, 6 6 O!)$P

6

") +$!# "&
, 2 , 6

7,
6 2
,

2
,
D&6

,
.
*

, - O!:(P

26 6

4 2
2

, 6 , 2

,
2 &
,

4 2 2 , 2
2

, /
,
,

&
6

2 ,
, ,
O!:)P &

1
2

, 6

2
*!

2 ,
1 &
,
, , ,

6 , 2

,

, 2

2
2

/
!$' O'"P

!$$'

,
2 &
,
6
O'P , ,
6 21
26
66 6
,

,
,
6

2
7 22

2
6 6 2 ,

2

2
6 2
,

6
6 2
6 ,


.

6
2
, 7

6 6 22 6 2
,

2
0 2
,

, 6
6 , 6

6
, 0 0
2
0 2

2
0
2 6
2 2
?89
,
6

2

, 6
2

, 2,

?89

,

2
?89 2
6
7

,
7 2

2

,
,

3
,
2
6

2 , 2

,
689

7
2
,2

7

62 , ?

5
6
22 6 2
6
,
2
2

, 2
! /

2
;
,
5 2
,

, 2

2

6
7

7 22

2 22

6
6 ,
O'P 7 , 2 2 , 6

6 2

6

2
& 2 6 2

5 /6
,

2

,

,
,

7

2 1
2

2

,
,

,
,
7,
,

2
,2

7
6

2
, 2 ,6

6
, 2 &
,

, 2

+1+"

,
2 2
6
! F -
@ F.6 - 2 H,

2
&
) !$$ 8!$$9

6 7
0
6 @ +

.

2
2
6 8H H =

= F /
@ 9 A

,

6 @&

A
6 =

2

6 = !$ $
2
6 & 2
: E H E

+ +

H

2
LL6>> - 2 !! 8!$$!9
22
6

) - H * .

* H /? ,

+
*

,

E = * 2
H - 2 ! !:
8!$'9
2

( E = + 0
,
F =
-
222

F
$'" 8!$'9

2
, LL
>> & 6 " G H 0 H

H -

.

8B F H
@ 9 ;& A

&

& 6 6 - !$'
2

, 2

7 6 , 6 B !$ !:! 8!$$"9

26 5 ' E .
* F 2

G H 0 "

,

8 ! #
-

22

=6 !$'"
2 $ + * /
@ ! > . "
5
6 222
2
+ G 2 -

0
,
7

! 5 -
/64
.

B

6 2

2 8
9 6
.2 !! !! 8!$$9

!! E .

-. : H = E

/ = H - 2 0
!
=6

"! :! 8!$9
!$ :' 5 G , +
1 H 04 H B? * 5
! 0 1 - *

5 + /
G41 & 0 !' (: 8!$$$9
H - 2 0 (! (: 8!$"9 :$ 5 B, "8$(9 !!(M! 8!$$9
!: G E E
E + H 2 .2 0 " ) - 2 5 2 " :') 89
$" 8!$:'9 )! @ 0 +F 5
, ; H - 2 0 " $!
!) F .6 B *
-, H .2 0 8!$:9
-

: 8!$$:9 ) @ 0
+, H - 2 0 ( '!
!( B 0 /
H /

+ 0 8!$":9
.2 B ( )'! 8!$$9 ): E B 0 6

!" + / H
* B
1

8+ * /
! G ) 8- H @
,
E3 @ 9
@ 9 !$$$ !:
=6

!$ )) 5 H2 B
5 - H - 2 0 '
! . +
F
B = .2 B $! "$( 8!$'$9
!"( 8!$$!9 )(

@ / 2
+

H - 2
!' F - +22 -.

0 ": !" 8!$)9
* + !$ )" * 0
. 6 ) !!! 8!$$9
!$ / .

0 -
0.. ) B /
- . @

2
-
2 !$" !) 8!$$9
E

0 E *2
H .2 E
)' F H B3
* * H

!:
! )!$ 8!$'(9 '' 8!$9
! B
,

/

- 2 B !! )$ 0 ?
/ B *
') 8!$$)9 * 5 0 B
E B
0
B @ F
2 0 -
- E =
G H - 2 0 '' "$" 8!$$$9
H -
, :) ( 8!$'9 ( B G 6
/
H - 2 /2
: H

F . * &

:'( 8!$$$9
&

+
" (! = 0 = / B H

0 B
. H 0
H . /6
@ 0 E +

0
!$'' )!(M))$ * ,, H - 2 0 ' :! 8!$$'9
) .

F .1 H - 2 0 " : ( @ - + .
/ B /
,2 +

8!$'9
B = H - 2 /2
! !:(( 8!$$)9
( - 5
+ E

F E616

(: B
@ 8 :
+, H - 2 0 (( !):( 8!$""9
$ H
=6 I 0

" H 01
E+ / - 2
: !$$"
' 8!$'"9 () 0
/, H 0
1

B +2 , @ 11

- 2 0
.21
22 ! ((
+ ( ! 8!$(9 8!$$9
' H = *
6 H + F F G H - 2 0 (( H +

= .
H - 2 0 (' $!!
") :(" 8!$(9 8!$"$9
$ H = *
6 B - + 4
H (" E
/
J

+ , .22 (( 8!$"9 !
- ,2
- ;&
: @ H *
, 0
- B = !$! :M)
/ + B

F . F
B /22 ( 0 0
,
H E * 6 H - 2 0 "! "
H - 2 0 '$ " 89 8!$9
:! / , E ,

H F *

(' H +
B E
H / H - 2 0
E , .
2 :$ !) 8!$$'9 " !)'( 8!$!9
:
E 5? .2 - 2 / :$ ($ + * /
@

)' 8!$$!9
!$$$
:: B 5

H /
H - 2 !!) !! " H A0 -
"!( $ !$()
8!$$(9 "! 0 F - 2 ) ! 8!$$9
:) -,
. 0J
H - 2 0 '$ )): " 0 B /6
B B -3
H * 0 "
89
.
00.
= F6
:( H 5
H / H

0 + B
H - 2 !$$$ ("
0 "( )) 8!$"9 ": B E
H E * 6 H -
0
:" E 2
B E - 2
() ((! 8!$$9 ) $ 8!$$'9

") H -
B B, - 2 B !) !:$ $ = - H

+2
.
8!$$9 * + !$"$ (!:
"( 0 / @ ) !! I $! F F2
- F
H E

. B6 H !$'$

6
,

"" 5 B, : !($($ 8!$9 )
: 8F F2

" +F 5
, 0 E
. B H - 2 + F 2

H F E
, @ 9 F I 5
0 ": !'! 8!$)9 , - !$'" ""
"' 0 5 H - 2 0 " ! 8!$:9 $ +F 5
,
0 - E
,

"
"$ Q .
- 2 " 8$9 ) 8!$'9 456 . -
, 0
,7
. H /6
H H B
E
,2 - 2 ;B !$':
+ (! !'" 8!$"9 $: E H F H .2 @ )$ :): 8!$9
! 0 + H / , F F

. B $) H - F F
H @ F
, H - 2
H - 2 0 "( !)" 8!$"9 0 "" !:! 8!$9
- / .2 B 026 H / - / $( H =
+ @ . =
,
,
0 B 0 H
-
+ B6.
.22
! !'( 8!$)9
H - 2 0 "( ($ 8!$"9 $" B 0
B 5 0
, 2 H +
: / F 3 @ 5 3
+F 5
, 2 H - 2 ' () 8!$!9
+ - 2 :" !: 8!$$9 $ 5

0 B

2 H , 5
) 0 ; * B =

.2 ! $" 8!$:9
B
2 H +06 - 2 (: "(( 8!$$"9 $' B 0? G / 0

.

H
( = - @
. 0 2 H - 2 ' : 8!$$9
+ - 2 :" (( 8!$$9 $$ B @ -
.2 B $ 8!$"$9
" H + H + =
B / 2 2 H ! - @

5 5
. 6,6 '
+ - 2 :' $$( 8!$'!9 :") 8!$$!9
- .2
0 B @ H .
- !! .
,
- 2 !' !:!! 8!$$9
2 !$ !'! 8!$'!9 ! = =
,
H - 2 !'( !$ 8!$$$9
' @ E 0 B + /

!: F . * @ @ J
+0 .
, - 2 B
@ - 2 H + - :' !:' 8!$'!9 ' )'( 8!$$!9
$ .

F G
.2
,
!) +F 5
,
0 - E
,

"
- 2 ! !!( 8!$')9 456 . -
, 0
,7
' .
,
- 2 ! !:: ;B !$':
8!$')9 !( F H B
. 02
5 Q
H H
'! H .

. B . , * H - 2 0 (: !" 8!$")9
:
!" @ B * H 2 .2 0 $ :)! 8!$(9
! H =

@ +
' 5 / +* 02
* = 2 F = 0& @
,
!$''
2 :: !!! 8!$$$9 !' 0 1 H - 2 0 (: !):: 8!$")9
': 0 B /6
B B -3
H * 0 " !$ ; * H
+
B F H +

.
00.
= F6 /?

/
= H A
,
H
!$$$ - 2 !(( !: 8!$$9
') F .B. . B
.2 ' (( 8!$$9 !! E .

( 8 "
'( - = +1 5 @
E E 22

H G.+ -

;, ,
- 2 : ) 8!$$9 !$$ :M$
'" *
02
, 2

0 !!! F *
B * 0 6
H - 2 " $$
6 +2
,
/, 5 6 !$' 8!$$9
.
,
/, 5
, !! @ B * H ; , .2 " :"" 8!$"!9
2

B !!: E 2
0 - 2
) !'
' *

6# 06
, , 0 8!$'(9

, - # *
H
!!) 5 0 2 +?
!$$' .
, @

B

2 - !$""
.
/, @

B A 0 !!( . B +? -.
2
+
+2
0 5

G.+ G ,, 2+
, 2

B =
2 !$''
'' H .

H - 2 0 ": ! 8!$)9 !!" H .

H - 2 0 ($ !!) 8!$9
'$ = H
( .
,
" !! / * .& H E ,
- @ 0

@ 0
2 2 !$$ .2 0
) 8!$''9

!!' H E , .2 0 B )( 8!$:9 7
2 0 H !!!$)
!!$ . /

* 0
! F 6 B
-.
G 8G *
/ !:' . 5 B,
! 5

@ 9 2 - ;
5F !$'" !:M:$ , - :!)
5
! 0 ; H / 5 @
,
H . E 2
,
, 0 /
H 2 .2 0 ! $(! 8!$$'9 :!)( .

2

!! H / &
H .2 :( !:( 8!$'9 !:$ . 5 B,
! 5

! +,
F F2
H 2 - 2 , - :!)
5
0 @ )) (! 8!$((9 2
,
, 0 /
!: E .
. 8

:!) 02

,

H
=6
0

!$' !) . 5 B,
! 5

!) H G 0
B B? - 2 B !) ((" , - :!)
5
8!$$9 2
,
, 0 /
!( ; H 2
. B , . :!)'! ; 2
,
06 !) ! 8!$$9 !)! .+ @& =
, * C! 06
,
!" F
, 06 ! 8!$$(9 , 0

-

! +6 , 0 ;, 0
.

+ 2

B4
H - 2 0 ': (: 8!$$)9 2
B,
- 2
!' +

H

F

+2
A !$$)
-

H - 2 /2
$ )): 8!$$!9 !) .+ @& =
, * C! 8B9 06
!$ *

A = E
, H - 2 0 ""
, , 0

- 8 9
"" 8!$9

.

+ 2

!: H .

,
- 2 !) !$
B4 2
B,
- 2
8!$''9 +2
A
!:! .

* Q, 7
H - 2 " ' !): *
02
, 02

6
8!$$9 G
5 6 !$' .

!: .
,
- 2 !' !:!! 8!$$9 ,
/, 5
, 2

!:: H +,2
,
- 2 !) )
B
8!$''9 !)) .+ @& =
, * C/ G

!:) . 5 B,
! 5

6 - # ,6

, - !! .
, 2

, .

+ 2

B4
7
2 0 * !!!: 2
B,
- 2
@&

, +2
A !$$"
!:( . 5 B,
! 5
!)( @ H - / @ *

H .
, - !! .
, 2

, 0
- 2 "8$9 !M!: 8!$'9
7
2 0 !!!"" !)" A
0 - 2 ) !( G
06
, .2
!)$M!(
!:" . 5 B,
! 5
!) 06 F
2

,

, - !! .
, 2

, -; /& ):( *
. ':"
7
2 0 !!! B !)' 06 062 0
0
-; /&
02 ::
. $'!
!: . 5 B,
! 5
!)$ B 5 13 - 2 !"8(9 8!$$9
, - !! .
, 2

,

Chapter 7
Preformulation
Jens T. Carstensen
7 , ,
) .+0/".0 2 2 6

2 6

+ 6 2

!$(

2

62
6 !$"
2

2

2 2
A
2
,

6 2 S
!$( ,
2
2

4 2

O!P#
,
, 2
,

, 8 6
9
,

- 2
5

6

2, ,
4 2

6 6
6 2 ,
2

2
=

,
, 6

6
, 6
4 2

2
6
2
4

2
6 2 ,6
,

, , 2
, 2

2
2

2 2

6 2 2 ,6
,

, 2
7 , 2 2,

, 2 6

2 LL 2
>> 06

, 2
2 ,
0

6

,

,
2 6
2

6 =
6 6
2 2
,
2
46
7
2

26
!2

,
2

2, 2
6
,
2
-6
,

,
,
, 2
62
6
2 &2
= ,

2
2 ,
6 7 2
2

& 8
, ,
22
&
9
2
2

6

2

6
,
, 2
2
6 2
) .%5 * 50*4 01

!$(
!$" - 2,

-+10+%/4*.0
2
2
,

2 2
, , 2 8!9
+
6

8 2

6 62 2

, 29
2 2
,
6 ,
89 2

7

8:9 6
8)9
, 2 2

26 22
&
6 (
6

8 29

*) !!#
, 2 2

,

;
2
, 2
3
,

2
, 82
2 2
,
,
,
,

2 5 4
6 ,
S
6
2

9#

&2
?

0
! , 6
1

2
6 &
,
& 4
2,

4

6
, 4 2
,
S
6

, 6

, "M

6
4 2

: 0S
4
6 6
1 89 2
2
,

&6 89

6 6 A

2

89
2

2 0
) ;

&6 8

2
6 2 8,
2,69 ,

6 1
,

,
2
8, + +9
26
6 2
9 2 869 1
OP
,
( -

,
,

, # 8!9

, 8 6 9

1

89 8 69

1
2,
2 7
1

" 2

2

)2
8
9 5
&6 8+9

, 2
(
6
2

5
) -A"0"%"*4 -*+*%.+ &6 6

-62 6 8AG9 ,

,

6

2
2 6 O:P% +

,

8!9 ( 8 ,
3

,

9 89 6 8:9 2
, 2

62 2 8)9 8
6 ,

,

8

1
9 8(9 8 2
,

9

29
8"9 6,

2
6 A
62

2 6

7 2
#
2 +

!

2

2
, +
2

2
2
, ,
3 3
+ +
E

,
7
7,
6
, +

,

2 LL ,>> ,O898+9P 6 +

+#

62 7 2
,

2 6

6 + ( ,+
7 2%
7

,
7 2 2

2 3

&
2 2
2 26
D

1

,
(

2

/
6
2
5
(

02
5 6 8 69

1

O

,
7

+
, ! ! 8, 129P 6
6 2 6

2 6 6 3 6

O"P 4

6
OP

6
O'P

,

2

2
6
,

5
6 62 26 26 2

6

,
,

O$P

5,
1$) ? 6
LL >>

6 6

2

LL >>

6 4 6
LL >>

3

1
3

LL >>

,

LL >>
?
,

+
E

D

1
!
)

2

, 8
9 S

O:P
2

3 5 4
6 6

6 2&22 8
6
5,

O!P

85, !9 6 ,

21 6 6

1

+ A6 62 ,

%

O)P

5, !
22

LL 3
>> E
+

2

1
8
D

9 +

O!!P
6

26 6
2

, 6 + 8 +9

8, 9 , + 8, + !9

,
+ 2

6 & 2
#
+ :

6 2

2
2
, +
@4 89
5 , 2

4
6 6

(
2 6 2
,

, 2 ,

8,
9 /6

, 3
,

8, ( ! !( N9 &

N

2 1$) 04 # 06 !:6 (
6
4 ( +! )
1 1

)&
4 6

06 7
, +
,6 8 2 B $9 . # 06

6 *
O(P
1 1
8A
9

-
2 2
2
6

6
5 4
6
62
2 4
, +
@&2 M 6
,6M
16

, 2 6 21

M 6
,6M

6 7 6
6
, 2

6

6 , 2 O!P 6 , 2 6
5, :
)
7 6 6 26
2
2
% 6
2 6
,

2
6
2
2
1$) @
6 , 2 6 2

6 2&
6
8
9 .

,
2

/ 2

/

22

2

, 6

1$)

6 , 2

62

! !! ! ! ( 2

0
2
+
,

29

4 4 ::! 2

&2

,

, 4
8
7,
@4 (

2 9#

4
+
6 &
2
2

8 1 , (":$ ::( ($!):)
, 29 7
:')):9) (!(:"9 !'))9
2
O

2
:)("$9) :!':(9 !("!9
2
@4 8(9P

5, )
, !$''!
!("'$0 !)!
6

, 7, ):' ($::(! ):(3
+
,

6

&2 6 !:!"'! !'' -! "! -!
'
! !! ! ! ! "
; 2
6 6

)
2

2
2 O!P
! !

+
21

6 7 8 2 9 2

2
& 2
1 8
,
(9 ,

2 6

, 6=
6 O!'P%
3 +
2&
62

6
, O!:P
3 !

,
,

2

2 6 3 4 2
6
,
& 2
2
62 6
2
6

6 2

6 O!)M!"P
829
!$ 4
6 2

1 !
,

2&
27
2

, 0 +

6 2
,
@4 89
4

,

2

2 6

,
& 2

2

8 ,
, = >

6 / O!P 2 O!$P9 2 2
2
, 2
2 6

,
&
&
,
6

8 2
V )

2 2
&

22

6% ,
& 2

@4 89
9 4 2 4 ,
&6 26
, ,
,
2% 9 4 2 4

! !3 '
,
&6,
2% 3 2 2
V 4 2 %

%
= 2 , -! 6 2
! 2 2 ,
! & !3! $
6 ,
2 ! 2
2 ,
6 ,
2 !

6
, @4 8$9
LL.>>
5, (

85, "9 =

2

,
#
! & & !

8

5, "9 , 2

,

&
,
, 2

2

3 2
%
,

6 6 2

1$) D
7
2 6 -62 2
2
6
2

62 2 2 , ,
;

2 6 :! 2,2F / 2 62 8
7 2 2 6 )" 2,2F 2

9 2
6 8 9

2
6

6 7

2
6

62

5, (%
6
2 / . 6
7 2 2
2 6 :! 2,2F / 7
2 2 6 )" 2,2F
6 8 9 6

7

2
6

6
2 /
C
2

4

,2 2

+

, & 4 4
6
85, "9
6

6 2 2
2
62
;
2

, 6

2 62
26

2

&6 , 6

,2> 2 26

&
, O@4 89P +

2

& 2

6

2
4 2

2 O!P
OP
2
2
2
2 ,

0 & 2 2

6

2
OP
2

A6 2

2 6 7

, 2 2 6
2
O:P
2

6

, 62

,

6
7
6
6 62 6
OP ,
2

6 &
,
2

6 2

2

62 2
- 3
& 6
6
0.
2 2

,

62 0
, 6 & 6
6 O)P
,
2

2
1$) ,2 2
5, ( ,
6
6 7


3

3
2 ;

2

2

6
,

4 1

62

, 2
0

O(P 2
2
2 5 2

6, 2
, 26 & 2

2 6 3
2 8,
2 9
2

6

,6

2

, 6 2
2
& 62 2
+ B
! !!
2 2 8669

2% &
, 2 ! 2
!

2 6
2

6
2

2 2 2
2 8
*
,6%
2

2
,
2
,
2 8 9

2

3

& 2
&
62
9 2
2 2

;
2

3
62 62

6 6 61
, 2 2 3

,
2
,

2
S
2
LL
>> 62

8

6 29 8
9
2

61 2 62 6 26

2

E
, 62 2 2

2 62

2

62 2
,
6

2 2 2 8 2 2 2 26

6 29 .
6 2 4 6 62 2
2 2
2 7
2 2 ,
2

,

62

O@4 8$9P 6 62 2 2
62

,
1

2
,
6 2
1

2

6
,
2

5, + 2 2 +
2 2

2 . 2
&
,

6 2
,

2

,
2

2
6

,

, ; 2

5, '
8 9 2
,
8 9
,
2
2
, 6 61

2 2
2 O

8
9
5, 'P
2 2

2
,

,

2
26

2
0
& 6 3
6 ,
,

6
3

2
5
6 6

6
85, $9
1$)

6

2

89 2
89

2

2 2
89

5, ( 62 2
26

6 2

S

& 3! 2: 4

3 2:

2

2

4
! 3! 3
S

,
6
( 3! ! !(
2 2
2

S
2

26 S
2

6 ,

8

1$) 0.
, 62

5, 2 6 6

9#
( ! !"
) 6 -

,

2

2
6
2

26 S
6 ,
89 2 S
&

6 2

26 2
89 &

2

, 2

OP
,

6

2

, S
6

6
1$) 06

, , 2

2

,
, 6 2

2
62 & ,2 62

& 2
,
2

O'P 6
") - "E&
, 2
6
,

2

2

, ,
-
S

A
,

8,
9 2

2

,
, 2 O"P
S
2

& 2
2

,
6 2

6

2
+
( ! !
2 2 6 2 2

&
2

26 2
2, 4

4
2 ,
O$:P
( ! !: ) 2& "&&

,

26 , 6
D

, , ! , !)
, 8D
9 . 6 26 61

3
8
9
26

1 2

2 ,6%

,
61
(

2
6 2 6 2

2 8
2
3
O:!P 2 2 6

, &29
,
, 2

2

, 6 , 2 2 2
2 ,
,
2
2 2
2
2

2 8 9
2 0
2
& 2

62 2
2 O:::)P

2 & 2 2

, 2
4

2

2 ,
26
,
2 2 7 Z2&
8! 2,9 ,
0 ! v ( : ! !
2
2
*

6
1

0 ,

3 2
6

2 &

#

2

, 6
2
, !! ! ! ! :

, 2

2 2
2 6
2
S
!! ! !
!
2

,
&2

5, !
2

8 , ! 2 2
9
6
Z2&
* !! 0 v : 0 v : :
2
7

O:::P
2 6 ,
2
22
6
2
2
: 22
6
v 2 2
2 v #
v v :v !
02 6 26 7

2
2 #
!'

2 4
6
,
6#
3: 0!: v v : ! !$
2 6 2

2

6
2 O::M:P#
1$) ?

& 2
( 6 6 6
2

O:'P S

6
2

,

@4 89

,
,
1 6
, 6 ,

Z2&
( 2

7 6
! :0 ( v
:( 0 v ! ) 6
2

2
2
2

1
6 6 2
6
! 7 22
6
6

@4 8$9 , 8:9 5 2

2

O:'P
S

S

&

, 2 2 6 22

:
/6

, 0

Z2&
2

6
! :0 ( v :(0 v ( ,
2 6
2

2
2 2

22
6
O:)P E

, ( 2

6

O:'P 8, & 6 9
7 6

,
6# 6
2

2 22

LL 2

,
7
>>

! "

2
,

S
2 ,
6# O::$P

2
Z2&
4 7 , 6
2
! 0 ( v :
(: 0 v
2 6 @4 8$9 22

2

!
:
2 @4 8:9
, 8:9 4

2

26 7
6
6

21 # 2

4 7 , 2

Z2& 1

(
+ 2 2 26
! ! '

,
26
2
2

2

6
6 2,
,
4K ,

@4 89 26 , 6 !!

5, !!
!
2#
&2 8
6 &2

69

5, !! 2,
! : $
2 ,

2

S

5, !!
2 4

S
! 6

2
S
2

:
@4 8$9 0

, , 1 . , 1
,
6
, 4
# 6 4

&2 ,
( : : K

&2
&
62 A
2,
,
.
2, ! 0 )'" "" .2 8 0 9
( ! : :! +22 .)+ / = . .2 8.. .2 .

9 0
6 !$ -G!$): .
A-( 80
69 .
-

F ) !

(: : : 2,

7


2
LL2

, >> 8
, 9 , 2

2
2

, 1 2

2

2

, @4 8!'9 26

8
2

26 3
2

5, !!9
2 2

1 , 2

1 2

2

2

5
2 1 2 2 6 O)!P 26
,
2,
,
4 6
2 1 , 2

2
1$) ??
, 7

,
2 6 O)P

2 4 6
, ,
, 6
=
1
, 2

6 2
,

4 , 3
6 2
2 2
2 v

,

2 4 2
6 22 6 8, 5 00 01 9

,

2 2 7
O)!P ,
6
4

,
6#
v "3! :)

0
. : ::
3 2 2
!

:

,2 !

2

O)P 2

6
6#

2

26
,
, P
! " ! / :(
6

6 8,2: 9 2
2 2
/ ,

6
,

!! :"
,6
2
,

2

=
2 6

2

, 2 1

,
, O):P =
4
O))P
6

,
6
1$) ? 5 ,
5, !!
4 7 4

O0P "((':(
O.P
:! :

& 2
6 6

6 2

:

, 2
6, 6
2

,
2

2

,

2
6
0
2 6

, 2 6, 2
!)

, 8 2
2 &

2 6

,6
9
2 6 2 2

2 6

2 3
8 6 9
6) .*4.A

2 06 ,

2

O

, 6 @4 8!9P 1 , 2

,

2

, 4 6

, 6 2

2

,6
? 2
2

2

2?
#. 2

7 6 O(!P

6 6 6
+6, 6
2
& 2

,6 6 +, 2
4 2, 6 8+-F.9
2
6, 6 2 2 26 ,
6 O)()"P ,

LL >> 2
6 2, 6

6
2

8F.9
2 6

LL6, 6>> O)M)$P 6, O(P
6 & 2
2 6 6 &
, ,
21

,

2

, , 2
6 2 2

2 6 8,
, ,

;
7

9 @
,
2

2
2 6 8B+9
26 ,
7

2 2 2
2
2
2

2
2 8, ,
9 22
&
, 2 /

,
2

2

8, 3
2&
, , 4 , 2

&
9 O(P

S
6
,
,

*) "!# . 2 ! $ 1
8, +;, 9
2
2
,
2 6 6

&

02 2

2
$ ! B+ B+ :'

2 , 2,
2

,2
O(:P
B+

2

,

2 6 2 2 2& ,

2 6
6 2
% 6
&
O()((P

& 2
;

2

,
6
& 8
26 9
&

2 2
! ; :$ . 22
&

6

! 2
> 2
4


.! ? ., .2

062

2 ,
6

=
4 6 5 2

!M 2
! 6 O!P ;
2

, 2

( . (( . ( . (( . ,
6
2
26
7
2

22
, 82 9

6 !( ) ! :' :! F. 2, 2 2

6

(N +; $ ' : )$ :'
6 6
+

, &

,
2
,
2 2
6 !" : ! :) :
(N +; !( ) ! ): :( 2 6 8
.2 & ,&
2&9

6 !: ) : : :

6
(N +; ! ( : :' :(
,
2

8
0 (( .9 2
&

6 !( ( ) :! 6 , 2 6 2
6 2
,
(N +; !! " :' 8 2

7

, 2 26 , 2 9
6 !) ( ! :' :
4
2
(N +; ! ' )( :)
2
8,
3

2

9
26

6
6 ! ' )) :!
(N +; ! $ ! )$ :( 2
;

F
8, 2

, 9 6
6 ! ( : :' : 5
6

, 2
(N +; $ ) "( (" 8 6 2

2
.+-;)
6
9 6
( . , 2
6 ! " )" :" 86 O(P .9

6
(N +; $ ' : "" (:

6
, 61 6
.

6 6
6 ! ( : :$ :)
2

(N +; ! ( ( ) :

,2 7

,

6 ! : :$ :!
(N +; ' ( ) )( ) :& -F!

6 !) " )! '
2

6
(N +; !! " : ( )( ,

0, )&
2
2 2
6 ! " )! :) ,
89 3 3 6
(N +; $ ) ": "! 89 3 3

89 3
# B ()
+

, 8 9 3 2

89
3
2 6 ,

S

2 2 2

,

&

O((("P 6

2

2 2 O('P
3

2 (N 2 2 26 2 6
, (( . 8& 2 2 6 &
5 4
6

2 )( . 9
6 2

2
26 2 2 2
2
% 4
6
66 8!9
, 89 4
8:9 LL 2
>> O($P

8)9 , 2

, & LL ,
>> LL
6 6 F. +-F. ,
>> LL4 ,
>> LL ,

,
>>
LL, ,
>> 7

6

5
6 2
2 6 2

2
, 2

3 6 &
+ 7 6 2
2
,

, +
2

,
2 6 2
,
2

2 6 6

&2
+ 7 O"P 6

2
, 2

?

+

, 3 , 6
= 2

6 ,
, 2
6 6
1$) ?
/3

,

2 '( .

, ( 8* 2
B "!
"9
+ ; )
0

6
, 6 3 6 6 ,

6 6 &6

82 9
2 ( 2
7 &
( + ;+ ):

( )!

3

( 7

,

2
& 2

2 6 7 +
, 3

,
85, !)9

( ) 89 + + 8 6
&6

, 9 @4 8):9
+
2,
,

2 2
85, !:9 , ,
2
( / 2
61 ( + ))

5, !) ,
( + )(

2
3 3 8
2

3
9
, ! , 2
@4 8)(9
,
, ( + , )"
2 ,2
, +
, ( + !) , )

1$) ?@ - 7 2

'( .

, ( 8* 2
&
6 & 2 + 7 85,!(9
B "!
"9
2

6 O"!":P

1$) ?D E
+ 7 8 9
, 84 9 1$) ?

,

+
+ '( . 8* 2
B ) 8* 2
B "!
"9
"!
"9

,
2 9 A6 D

2
1

61

2
6

@4 8):9 + 7

&2 & +

4
6 &
,

829
3

&
6 2 2

) 6

4

? 2
2

2 26 2
21

@& , 4
6
21 6
+
3

6
?

O"P F
, 2 + 7

2
2

5

,
3

6

, 2 2
26
2

&2 LL>> + 7
,6

6

, 2 + ! + !! O"!M")P 3 6 6 6 ,

,6 + 2

") 4 "!

85, !"9
2

6 4
+ 7 2 2
4

,

6 2
2 + 2

62
6 ,

6

4 8 6 9

6 %#

0 G
4

6 ,
O!P LL ,,
% &+ )'

,

, 2 , 2

#

+ , &6,

,
2

% +! )$

, ,

1 >>

,, LL
,

2 8, ( ( ( .9>> 0 : $:
=
2 , 2
, , 2
!:

2

,
6
, LL
2
>> &

62
,

8
8, 6
6 62 9
6 9 6 2 8
,

2 , 2
,

9

&
8
&6,
6
4


8,
9 ,

?

= >
O!$P , 4

6 6
2

,

6 2
,

&
, D & 8
!9
4 86
! +.!9
6 A

O""P

829

6 @4 8'9

K 8 !(N 9 2
!3 (:
1$) ? 0 2

D&
2

,, O"P

2
2
22

+
, !M' : .

A0- 6 6 @4 8(:9 ( 2

8G9 ,
! 2,

22
8,
9 2
! 2 ,

,

2 , 2 M2
2 ;

2
O"(P
! 2
7

D& '
6

2

!3 !M! 2, 2
! 2
, 6 5
2
6 4
6 &
!' !'
2
!'22
(
7

,
2 8
29
5 2 2

'22
2

8
2

2

5, ! 2
9 6
,
7 D&
8
2 O"'P
2
,
22

9 ,
, '

2 2

22

2 6 8 6 2,
61 9

,
, '
2
2 6 4
O:$P#
' !!
! (! ! !: ()

2

2

?

6 6
'
2
!!
(

2
LL >> 2
'22

3
26 2
6
6
2
, 3

2

, 6 6 6
,

, 2 6 4
6 ,

7 0

2 6 4 2

6
3
, 6 6 0 O"$P
, 2

6) 04/.0 01 +/5 /.*" K0 6

,

2

* 0*5 10+% 2 6

& 2

=
!

2 , 2 8 !(N =

, 8,
,
9 2
6 2

9

2 26 2

*) &&! *&
;
2
, , 2
2

, 2

2 2
6
26 , 2
2

6 ,

,

, 26 , 2
2

F( 6

2 &6 2
,

2

, 2
2

) 6, .$ 1$) ? /

, 6

89
6
89

,
, 2
89
,
,

,
2

5 4
6 ,

7
!N O:P
6
4

,
6 26 2 7
OP + ,2
2

2
2

3
6,

6 &
D

,
, 8 4 9 7

8 6 2

9

,

2
,
, 3
8
,
3
: .
5, !'9 5
6 , 2
6 8,

&6,

,

9 ,
,
5, !'
,

6

6 !

,

8
4 9 !!

2 .
2 2
6 !!
S
6
2

,2
O!P
, 6
, 2

; 2
, 2
,, 6 OP &

,

2
3 +
1

2

,
, 2

1
, 2
,
4

2
2 6

2 2

") 6, .$
26

5 2
2
2
,
4

6 2
, 2
6
,
2 6 , 6

, ,
7
7 ,2
8, , 2

,
, 29
? 2 2

,

2 S
6 6 6

85, !'9 2
, 27 2 # 2

& 2
,

,
809

,

,
2
27
6
O)(P @

*

2

2
,
2 D6 2 , 2 2
2 6
6

, 85, !'9 2 0 0 & ((

6
$ H .

E 0 0 -
+

2 6
4
2 / -
, ( !$: 8!$!9
6 ! -
0
H - 2 0 () !::)
8!$")9
!&! & (" !! * . 5 -&
H .

H - 2
0 "' )) 8!$$9
! 0 6 B /
H = H - 2 0 (
!
2

!!)$ 8!$":9

!: 0
, B 5
,

B - - 2
5, !'

) (! 8!$$$9
!) 0 + 6 * F 56

* F 2

& )$) & '!: ( H - 2 0 "! $': 8!$9
!( * F 2
0 + 6
0 F
,
H - 2 0 ": !'(' 8!$)9
))'&) &'( (' !" 0 + 6 * F 2
* Q, 7
* F
56
H - 2 0 ") )' 8!$(9

! 2 ! / Q *
6 . E =
, H 2 .2
6
3

0 !!! :': 8!$'$9
!' 6
= =
6 H 2 .2 0 : "'$
8!'$9
'! '( ($ !$ H + = * .
0 F 2
H - 2
0 ( $" 8!$":9
+ ,2 ,
01 .2 - 2
2

/ !) :$ 8!$""9

,

! 0 + E E 2 E
9

H - 2 0 !):" 8!$':9
H .

!

9 !! ! " ! !! !!'
: H .

!

5, !' $) , !
2:
!"
) - H .&
H F =
H - 2 !$) !)
2
S
6 $)!" ("N 6 89
( * 0

H - 2 0 '$ $(' 89

2

2
" 0 + 6 0 . G

H B2

2 2
H - 2 0 '"" 8!$':9
-
F F H - 2 0 "( !"$
8!$"9
+1+" ' H .

B E H - 2 0
!$( 8!$'!9
! B . 01 06 , 5 2 5 $ - 0 0 -
H

6

, =
,
. ; .

H - 2 0 '( :'! 8!$$(9
!$':% 06 *
.
,
B : ; 1 ;,
E 22
6 !$') ,
- 2 " "): 89
B ,1+
- A
6 :! H .

=

!$') . *
=6

!$
: = H = A
,
+ F
,2
H - 2 0 " )!
((: 8!$':9 : H

-2
) -
=
.2 ( ") 8!$()9 -
, . !$)' !)
( * *
/
. /

:: H .

H - 2 0 "!

H - 2 !$ )! 8!$$$9 : 8!$9
" 0 E /
0 1 H - 2 0 !) :) H .

!

8!$':9 ! $M'
0 + 6
0 . G
H - 2 0 :( G
H .

- 2 B !: !((
$! 8!$':9 8!$$"9
' = @
H + B6
, H - 2 0 $: :" . @ 2

E F H - 2 - 2
8!$':9 ! !$: 8!$)(9

: H .

- H - 2 0 ") ! ( 5 6
,
2 6
8!$(9
).
8H . / H
:' . /

F 5

! + H @2 B 62
5 2

) =6
0

@ 9 =

. @&

!$"! @
,
:'$M():
:$ +&

H .
@
, .2 : $: (' Q Q
0

H - 2 !'!
8!$:!9 89
) H .

5

,
($ H @ /
H B .
= + H
@ -

- 2 !' '( 8!$$9
@ . 0
H - 2 0 (:( 8!$':9
)! / E6
* ! # . " H .

5

E @ H - 2

8@ 9 H
=6
0
0 '! :: 8!$$9
. !$'$ " "! H .

.
) H .

!$$! "
. *
H
=6 !$ (" " F H B
@ 0 B -

@ *
" ' 2
H - 2 0 " !(' 8!$'9
): H .

T - + H - 2 0 ) )"" ": . =
@
G F =

B @
8!$'(9 E

H - 2 !$ ! 8!$$$9
)) @ + =
-6 B ! : 8!$!9 ")

/ Q . 6 . H 0

)( H .

. .
,
0 * 6
H - 2
. *
=6

!$ $ 89
!!M!( "( = .
- B E 6 . +
,
- -
)" F G
.2
* Q, 7
H .

0 ,
- 2 $"' 8!$':9
H - 2 ( ! 8!$'9 "" H .

. 8F F
) F G
.2
* F 2

* Q, 7
H .

9 26 - 2
H - 2 0 !:'! 8!$':9 0
2
- 2
)' F G
.2
* F 2

* Q, 7
=
,
. !$) (
H - 2 0 !:'' 8!$':9 " 0 B,2

,
,
)$ F G
.2
* F 2

* Q, 7 2

C6 .
26 - 2
H - 2 0 !:$) 8!$':9 0
5 .22 2
( H .

5 A H - 2 0 ) !$: - 2
!$$ :!
8!$')9 "' E @
H .

(! - H H

H B 2 0 = / ,
- 2 ! 8!$$!9
* * . 2
. H E2 0 B "$ . H 0 0 0 0 B 0 0 0 H 0

E
H - 2 0 '$ ''( 89 E
- / 0
H - 2 !$ !$ 8!$$$9
( F F?
,,
G
+ +

H + =

* =2
H -6 !: !!" 8!$()9
- 2 ! 89 ! B E .

+ =
H -6 !
(: + F H @ -

G / 0

H !)( 8!$('9
- 2 ) 89 H 5 / F = @ H 0,
() H .

H / H

= G

H G 0
6 H - 2 0 (' !!$" 8!$"$9
H G
H - 2 0 (: !( 8!$")9 : H .

(( E H + *
0 = / B . *
=6

!$
H

= F * -
@ . B $$ !!
.
, - E 0
,
B @ =
- 2 ) H .

H F = , E = /

( :: 89 H 0
H - 2 0 " )' 8!$'9
(" - B -
A = E
, H - 2 0 ( H .

H F = , E = /

! 8!$':9 H 0
H - 2 0 " $' 8!$'9

Chapter 8
Cutaneous and Transdermal DeliveryÐProcesses

and Systems of Delivery
Gordon L. Flynn
7 . , ! !, .
) .+0/".0 2

,
2
2&

6 2
2 2 O!P

2 6>
2 ,

6 2

6 ,6

2

6 2 22

2
2

2
6 ,2

2

, 3 2 6
2

2,6 2

6 6

6

6
, 0

. 62

,

6

6
6 &
6
, & ,

6

, 8
,

,

26 2
/ 6
2 7
, 9 6 6
,
,
2

,

6

, 86
, 4 9

2
LL>> 4
6

&
6

6 8

2
,
6 &

?
22
9 &

,6
6 2

2

, 2 8 29
2,

2 ,

,

? 6
2 LL 2,>>

,

6

26
, 0

LL&

6>>

2

,
&

,

6 2,

&

2
,
>
2
22

2
6 6
&

2

6 ,
2
2

2

2 6
6 2

,
&
6
,

, 2 ,
2 2

626 & .
4
6 2
6 ,

6

,

&

2
6
2 2 D&
D&

2 2

6 2

6

A
6
,
&

6
,
> 6,6

, 2

6 ,

2

, 2
6 2, B
6
,

, 6

,
,

2
6 *) ' 1&

2 2

*

!

, , 2
6

2

6 ,
2 6
,
,
2

2

,
7
&

6 - 2

,
6 2 ,
02
, &,

7

& 6

5

2 2 6

2

2

, 6
6
2

&

, 2
6
/
6

D

2 2

,
2

6
3
5>

2
3

6 62

1

, ?

5
6
F

, 6 , 62
>

2 2
.
4
6

, 2>

.

,
, 6 62

5, !
6
2

,
6

, 6
2

, 6
2

# ! 2
6 3

2 ,

22

1 2 6 2
6
6 6

2% ! 2
2%
6

! 2
8! 22
9 2

2

7

2

6
,

6
2

, 4
, 2

2
6
Y ,
, 2 Y
2

2

Y
26 ,
Y .! ? 5

0
6 6 , 2 6

2

6 LL
>>
6 7 .

2
6

4

2 2 -
2 2 &
2

@,
22 7 8

9

6
, ,
2, .2
B

, 2

,

2

, @
B
&
2
) . .+/"./+ * 1/".0 8 9
01 : -
2

4
,
, B,
6 2

2 26 2,
06

22

2 2
, 2

2
6, 8 ,
9

2 2

8

9

62

/ ,
02

,
3 6
2, 2 8 B
:

1$) ? 0

,
6
,

2
1 6 !(M( 2 6 OP

,
6 ,

2

,
89
2
6

,
,
8 ,
9 89 2

2 2
2 &

,
89
,

8 9 ,
3

,

7
,
@
,

2 2

4

6
6 82
9 + 2

, & 6 2
6 ! 2

2

6 2

6
7

,6 2&

6 O)P

2 2
!) ,2:
6
&

6
2 22
2 2
,
62
2
2

6

/ 2
D 8429 , 2
D ,
,

22
62 , 2
2
2

2
6 2 62 62 2
6 6
, ,6 6

2
2

O(P
2
,
2
2 ,
&6

) "
6 8 2
, 2

2 6

,
& 6 9 2 .

2 5, !89
6 ,

&
6

2
2 8
6 6 9
, 7 2
2

6 2 6

6
2 6 D
6 ,

6 6
&,
M
, 2 2 ,,
5, !
,
,

,
, 2 2 D
6

2

6 1
,

4 6
6 2
6 3

6 6 6
1
, O"P
6

2 2
2

6 7

, 2

6 2
6
,
& 2,

&
8
9
2
2

22

, 6 22

&

2

7

2

, 6 2 ,
,

6 6

6 5,
8> 2
,.,
, 9 N 2
2> 6 ,

6 6 ,
,

,6 (N ,
,
6 2 , 8 9 O(P

B

2
6 2 6
2

,
2
2 2
2 2 &

2 7,

!(MN 6 , OP

,
2

6
4

,6 7 7

0
2 ,,

6

, 6
2

6
,
8

6 3
9
2 > 6

6 6
,

6 2

26 2 6

2&
2 3
2
2 2

,
2
2 2
2

6 3

6 6
, , 2
6

2

6 2
6
3
, 2 22
,
2 2 6 2 ,

26 2

2

2
>

6
,

2

, 2

,
6 2
6
26 2
,
2 2 .
4
6 2 3 ,
F 6
1
,
6> 2 , 6 6 2

2 2 26 & , 6
6

,
6 ,

6 2
, 2

22

, ,

,

.
6 2
2 2

,

, A 6

6

2
LL
, ,
>> , 7
,
, 22
2 22

&66

LL2 >> 2

6 G 6 2
2
6
2
2

2 2
, 2 2 6

.! .2
0 2 .
2
2

* 2
-
, 6 ,
. 22
F
(

6 2

6

5
8"(MN9

89
8(M!N9 (
;
= 8!N9
8"(N9 8(N9 M'
; !M
A !
= 8
2 6
9 !(M
= 86 6 9 A :
8 2 B
)

6 72
2 , 6
6

22
7 8

9
2
6 4

2

,6
.
8$N .9
! 2 7 2
, 2

6

6 2 2
,6

O'P 2
2
6 ,

, 2 2
2 2 2
&

2

2 D +
2
. 2
2
2

82
9 6
6 ,
, 2 6
2 6 6 2 7 &
, 6 2
, 2

, , ,

6
6

6 2
3 8, 7
,
9 2
6

,
8
2 6 ,
9
,
2 ,

2

,

, 2 6 &

( 2F , 2 6 6
6 ,
85, !9
6 4 2
6 =

76
?
,
8 ( 2,29 O$P
2 ,
,

6 6

, , 2
( 2

,6 ( 2 .
4
6 !M( 2 O!P

( 2F 8' 19 6 6 E
6
2

2
2 ;
7
F
,

2
0

,
6
2
,
2 2
!

,

, 8-.9

2F2
, 6 2,
> 22
,

,
@
&
2
6 ,6

6 6 S
6
2 ? 2 2 ?

, 6 6

8 :9
,

D
2
6
6 2 6 2 2
, 2
80+9 6
1

,2
,

,
2

4

6
") 6!

6

2 2 2
2

,

2
2 6 ,
2 ,
626

2
2
85, !9 =
626

2

, 2
, ,6 .! @ . 0
2 .

4
6
2 ,
, 3
7 . 6 -

8
9

2
. 2
,

2 E
6 5 2
1
6 26
7 2 F
,

,

# 89 6 8 , 2

29
,
6 -,2
6

6 2

2 , ,
22

89 2
626

6 8
29
& . 2

89 ,
6 5 5 6

8 ,
29
6
6 ,

2

2 , 6 2

6 /
@
5 2

, 8 29 6 D

, 0

, 3

2
LL >>

6 8 2 B
!!

6

0

2 2 2
, 6

21

, 2
&
( 2
2 6
) &

2

6

,
2
5, !

,

2

6
,
2
,

2 6 & 6

6 2&

, 6

, 6 2 7 ,

2 2
2
2

7

7 26 ,

,
1
, 2

,

OP &2

6

) 2
2 & O!!P 2
22

, 2 ! 22 8! 29 ( 22

6 .

O!!P
7 ,
,
6
6 6 6
2 7
6
2

6 &
2

2 6 2 2 ,

=

7 2 & 2
6,
6
6
2

6

, 6
2

;
2

6

2 5

2

6
6

2
2

2 2
6

, 6 2

6

, 8 2

9

&
62
5
&
,
6
1 7

OP

7
2
2 2 2,

8 :9 , 6
1

!M 2 4
2

,

6

2 2 ( 2F D
2

2
,
2
, 2
2
,6

6

2 O)!P 0S

) '= "&!# #

!( 2
> S
6

,
2 2
2
6
6 ,

OP /

3 2 & ?
2
3 6
8, , 9
O!!P /
2

6

6 8,

9
6 ,
6

,

/

8

,9 2
5

2 & ,

2

,
O!:!)P

6 D

6 ,

,
D

.!
.2
2

.2

&2 N 2
62 62
&

6 6 2
D
.,
( 2 62
O!!P
@
)
F62

B
)
*

6 2 0 2 2 ,

626 6
, ,
> 62
8 2 B
!!


1) ' *$ 2
,6

+
,

@
,
86 ,
9

8 ,
9
,

6 & ,

6
,

7
,

&

, 2

, +
6
6
, 2 +

& 2

,6 ! 2
2 85, !9 O!!P /6

8 2
9

2

!(
"

&
,
2 2
,
2 6

,
6
2 + 3 2 6
2
O!"P 6 6

2

2 6

,

2 6

%
6
& ) ,
2 +
2
6

% 2

,
2
2
2
2

6

6

,
& 6 8
29 OP 8 9 2 ,

@ ,

&26 2
2

5, ! @
2 7
2

,
, @

,

,

6

2

&26

,
, @

> O!P @
86

,
6

9 ,6 8+(

2 2 2
9 4

2
.

2

6 2 ,
, 2 6
, , 2
2

2 2 & @

2

2
6>

2 2 2
, 7, D,
6 0
,

6

2
62

, 2
2

6 6
2
6 8 226
9

3

2

,

6
&
89
8 29

,
,

2
+ 2

,
6 &

2 2
1
,
6 =

.6 6

6
2
6
,

> O!!(P

2 2 6 & 6
2
7
6

2
6 2
6 F

@

,
6
2 D ,
85, !9
,6 ! 2 , 6 &

,

6

O!!P
?
>
@ ,
%

,
6 , 22

3

/ 6

/
2

, 6 2

,

2

2
2
,

2&

> & 2 2 2

7

,2 =
26 6
2
6
2 02
2

2
6
2 &
2
,
, 2 2 8 229

,

6
O!!P *
,

,
) : 1/".0

,

2 2
> 2
6,

6

! ; 2

= !
,

,

,

?

4
, 2, 3

=

,

2

1

, ,

,6 !(N
,
2
@
7

2 2

4 6 6

2 6
> 2
2

6
2
6 , 6 6 &
,

2
2
,
7

, 6

2
2

*) "
2

&

2

76
, 7

6

7

6
,

2 2
6 &6

22

,

,

26

2 2
2 ,
>
2

,
2
7 2 OP ;
6

2> 2
2

,

6 6

, 2
6 1 2
6
6
2
46 72
2 &
3 2

,
2

, 6
,

&
6

62

,
2
,
7

,

) %&!
,

@
7

,

&

, 2 2
2

6
,

2

2

6 6 2
,
2 7
3
6

,
@
6 2

, 2 2
,

2 6
6

2
,
6

2 2
2

6
,

F 6
,
2 2 8

&
& 8AG9
8
42
9
2
6
,9

,

6 2 ,
2 ,

2

2

0 ,

2

7
,
S
2
2
;6 6
2
,

2

,

,

2 6> 7

2 ,
2
,

,

2
2>

,

,

, OP -

2
6
,
2

2 2, .
4
6

S
6 ?
, 6 26
1

6

7
/6
6

&6 6 2

8

9 2 , /

,

&

, +
4
, 2 2
2
2 6 2 ,

2 2 2
8+(9 O!"P 2 6 0

6
2
2
2

2

,

7
,
6

,

, 2

&

O!P

6 2
> 6 3

2 ,
6 6 2

,

6,

2

>

, 2

7
, 2
6 6 6
,

6 2
,

,6 6 :
2 2
6
*
7
6
2 2 ?

,2
2
2
,

6

> 6
,

,
6 @&
2
6 2
, ,2
,
2,

6
6 , 1

,

6

3
, 6 ?
2
66
- ,
2 2
, ?
,

6

2

3 2
*
AG 6 2 ,
7

2 2 2

6

6 2

,
,6 1
6

4

, 2 6

8
2 2
9 0

,

7 &
,

6 1 2,
, & 2
+
,

2

, 2

6

8
9 0

, 6
6
,
6
, 3
=
3

8 2
, 69

6
,
6
,
2

,

- 2

6
2
,

2
!(M 2

, 2
2 6
8!# 2 :# 29
7

,
, 2 &

,

6
7 26 6 5 O!'P 2 &

2

,

@&
,,
,

2
6 6 !( 2

6
)(2

") "&! ,
6
4

?

2
2

6 6
2 ,

3

,2

,

2,
,

;

>

2 6
22
6 @&
6

,

2

6 2

,

2 6 3
, ,

, 6 2

3

) !&&!

62

6
3 , 2
D

>

O:P 0
,
6 6
,2 /
,
3
2
2
, 6 2
2

, &

>

2

,

&
6 6
>
2
, 2
2
) +
2 2
6

A
, $M:!
2 2 AG/
, 2
, 2 .

4
6
, ,

2,
, 6

6 2 2

>
>
6 7
> & 22 62 *

2

2,
, 6

, ,
, 6
62

2
2
2
21

4 2
2 2
A
2 2


1) .! # . .! D / ,2

6 -
+$!
- 6 / 3
6 6
2 62 7

: . 8$'" 59
2?
6
0

@

,2
2
2 2

=
6 &

, 2 2
@2
1 2
2
6> 2

,

.
6

2

6 2 6,

2
6
, -
6 ,
,
,2

> 2
2

2
6 2& 6 62 O:P
/ 2

6 2
> 6 2
6 6

2 &

2
36

,

,

, 6

F
2

6 2

6
2 5 6 22 - 22 6

2 6
2
2
6 ,
2 4
, 2
@
6 2

@
,
,

,

6

,
,

=
6

, 2
2
,6 6
2
2
6 -

, ,
>

6 2&21
,

, 62 2

,
,

,> 62

2

6

,
2,6

4

& @&
62 2

,
2 S

,6 ,
2 = 6 7 ,> 62 3 3

, 8 1
9
, 22
,
,

> 5

,
D

,

6

, F 2 6 6 62 3

2 2

2 6
2 6

,

> 2 2 2

6

- 2
, ,6

,
2 2
26 2

. , 6 2 2 2

,
6

=
2

,

2

,
, 2 26
6 2 2 6 3
&
2

,
6

&
&
,
2 6
2 6 2
4
6

6 2
7 2

,

8*9
2 6 6

6) +*.0*4 10+ .0-"*4
2 ,6 2

;
> , , 2

,

6

,

6 ,
1
3
3 2
, , 5

2
6 & 62 622
,2

8 (9 0

1

*) .& F& 2 '

2

D22

22
4

+
,
1

,

,

2
3

Y ;

6
2

,

, ,

2, 2

D22
Y @

,

2 ,
2Y -
2
2 2 2 2

Y 0 ,

Y - &

&2

2
2
Y B, ,
22

2

6
2
4

2
,
2

22 , 2

2

6 2
3 , , ;

,
22

2 6 62

2 -6

6 . 6 ,
46

4

24
,

7 1

2

0
6 , , &

6

+

# 8!9
8&

&

,9 89 2
2 8:9
6

6
2
2
2 8)9

6
2

2 8(9
6
,

6 -

2 8"9

26

6

,

2
2
,
89

4

,
8'9
,
8$9

, 62
8!9
6

2

, 2
) 2& G&

,6 2 6 2 2 ; 2
6 2, , 2

6
4
6 46 6 2
0 2
,

,
7 ,
2 0 2

,6 6 2 2
6
,6 2
2

2,

6,6
,

6
, 6
22
, 6 5 &2 1
&
.
2,

26
6 2,

2
,
,

6
, 6, 2 6

,
2
2 2
2
,

6 2 26

2

26 2

,

72

,

4
2 ,M
, 2

26

5

&

F 2
6

6 8 2 29 72

2 2 2
2 8 9

, 6

6
, 2
6 2 2

2
6 6
, 6

,

6
, 2
6 2
2

+2

3 2
6
2
4
2
>

&

6
2
2
6

2 22
X

"
8 ,
9

6

2 + 26
7
6 6
,
6, 2

,

&
&
72 6

2
,
2
2

,

.! .22
D
# / ;
.22
2,
; .22
0
- 2
0
2 @&2
*

2

-6 2,
! /

2
.

0
2
.

2
: 0
,
,

) + /
8! : 9
( A
0

"
4
, 2
/ .2 2, 8,, 9
! .
2 -
6

.
,6 .2 2
: 0
&
LL

>>

2 2
0 2
2
! , ,
,

, 6
+6 6
.
,

: +6

,
2 ,
1
-
/ G 2
! . 2,

22
@12 ,
2
5
/
:
2 , 8

9 E
)

, ,
6 F

( +6

2
1
-
" ,

6 @2

2 2
2 2

6
2
! +6

, 2
+6

G,
:
2 ,
) ,

6
2
/ 2 2

! F
, 2 2 6 2
; , 6 6 =
. 2
! G
A

2 ,
6 0
:
2 62 1
0 2 62
G
2 ,
8
,9
+
! +6 6 + 2
+66

/ 0 ,

! +6 6 0
;

2
. @
,

! +6 6 +6
;

22
8 6 9
G

/ .
89
/ 5
, >
, 2
. G .
& 2& 8 9
- 1 2
8 B !"
!$

.! -6, 2# / 7

0 -6, 2
2 7

22 6 ,
1
6 2
2

6
/ F ,
.2 .

,
6

.2 8! 2
9 -, 2
%
2
22

2 2 2 2 6 , 62

,

2

@12

22 6

6 ,
2

+ 2
2 6

6 1 6 6
,

6 6 6 2

2

2

,

E *

, ,

E
6
6 ,
F

22 6

,

2
F 62
22

2 6
% ,

22
,
1
6 2
,
6 &
,
02

- 02

-

1 6 2
6
6
&
6
8
9
- 02

0 2

,

,2

, 2

6
0 ,
2 6 &
,
A .

1 6
2
,6

,

G 02

, % 2
G,
1 6 2
,
8,2
9

/6 2
2

2 1
,

, 2
6
, 2
2

, 2

>

2
D

2 1
,

, 2 D
2 2
2
6 ,

7
6

2 ,
2
6 ,
2

&

1

6 2 02 6 M

6 2

,
2 2

2 0 2

,

4

,

72

5

,

6 &

2

,
6 2
,

,6
6
26

2
6 &
;
2

26
2

626&

,
,
> 2
2
6
& 26

2
6
,

8
,
9 26

,
, 2
, 2

,

8 (9
2
3 22

, 2

,

) $ *& '= 5!
2 ,
6

7

,
2

>

& 8 29

,

8
,
,

,

9
,
6 2
26 2
2 6

7
,
O!P 2
D
,
2
") " G&

2 &

,

2
2 2 6

,

,6 ,
7

26 2
6

,
6
6

,
2 , 2 1
, ,
7 2

6 2 ,

2

76

6
6

,

2
2

,
2
2

3 .22
,
6

6 6
&
6 6

6 4
0

,

,
,

6 2 6
,

,

,
,
,

,
, 3 6

, , 2
6

2

6 2 26 OP 6 + ,

2

2

&

4
6,

2
6
2 O!$P 026
,

22
,
2
, 2

,

6
,

2 1
82
69 +
4 ,

2 6
2
&6

2
8, 29

, ,

2
2 6 2

0 , 2

6

7 2
1 , 2

6 6

, ,

, 3 1
, 6
, 0 2
, 2

2
6 2

,
,

,
,
6, ,6
6

,

89 26 2

7
& 89 2 2

2
6
6

26

6
, 7

6
6 ,

6 46

,
6

2 6,
, 26
,

, 2

, 2

, ,

, 4

5 &2

, 8 9 2

2
6
D22
0

%

2

D22 6 ,
02 27

2 622

.

, 2

, 2 =

,
D22
6 2

2
2 &
6
2 6

/
62

>
2
62 O:P -
,

2

,

6

;
8;.9
1

2 ,
2

,
,
2 6 +6 4

,
&

, ,

, 3
2
6 ,2

6 & 1
, 2

2

D

2

,
6 2
B

(D

2 8(5A9

3

, 2,

2
OP
2
D

,
6 6 &2 6 6

2

+ , 2
, ,

&6 6

6
2
2

2

062
2 ,

, 6

6
+

2 6

,

, 6
2 2 2 2

6

26 6

, 6
2 2 8 9
,
46 +

2
829
2
2
H
2
2
2

6 2 2

+ 26

6
2

2

2 &
2 &
,6
, ,
6,6
, 2

6
, 6
2
,

2 + 2 ,

2
2 2 6 6 , 2,

1 +
2
&

6

6
62

,

2

6 2 2 26 ,6
4
6

, ,6
2 ,
6
2 6

, , 2

, 5

2 6 2,

2 6

, ,
62 &

6
2
,
) G& .
6 ,

2

,6
3

$ , . ,

,
,
8
9 2 3
=
, 6
2 &
, 6
,
,6

2 , 6 2 S

,

6

,
62
7

,6
7
6 2
!$

6 S
6 6 =
,6

2

, 6 2 ,
, ,

,
2

2

, 3 2

, 2

,

, 626

0
2 ,
7
, 6
6 2

,6

&
2

2 6

,
B,
6
3

,6

2
8
9
2
?

, 6
,

2
&
4 , 6
2

2
,

&
6
, 2 626

3 2 ,
,
,

,6
>

6
2

2 2 ,

62
6
,
2
, 2

, OP @
2 ,
8
,
9 .
4
6
,6

26 3

2
2 7 22 6 62

6

2 6 62
/
2
, 6
3 6

* !? . * .

,

3

6 2 2 2

4

6
, 6 6

26

0
!$'
26 2 !

2 6 2
82

9
6
, , , 6

,6
8
,
6229

8 , , 2
6
+2
3
,

9 82
,

,
6229

6 8

9

82
,
D

9

86,
29
2 6
2

2
O)M"P

, 2,
2

7&
6
, ,

,

6
,
, 2

6
6
6 8
,6
9 8

9 1 6 2 2 O'P

,
6 2 + 2

6

,

6 2

6 62
,6
2

2 7

2

4 7
,

2

2

6

6 2 6 2
6
2
,

6 6

22
6 6 2 O$P

, 22

*
3
2

, 22

2
2 3 , 6
26

, 22
, 6
+ 3

2
,

2

6

6 , =
6 6 .

/
26 6

,
4
2 6

,
7 2
2 6
O:P
4

2 62 2

2
2 O::!P
6 ,
+2 6
2 3 26
2

,

6

2 6 ,

26 ;

,

2

2 2 6

3 6
6 6
,

,

,

,

6

6
2
6
26 2

2 2
6
, 2 6 & 2
6 Y

, 6 6

&
02 2 2 3

2

2
0 4

2
D

26

,

6
2
6
6, 6 5

2
6

6

, 3
2

6
D
,
,
2
2

2
2 26
2
,

'
!( 2 O):P 2 2,
26
6 2 ,
6

26 2

O:(P 5 2

! .
,
2 26 2
,
,

O::P
6
,

2
2
2

2 2

? ; 2

> , 6 2
6 2

6

>
2

6> 26

2 , 6 5
: . 2 0

6 , 62

D D

D 2

, 2 6 ,
2, & 2 26 22 6
,

,

&
, 2

2
D ' . 2

4 S
6 2
2

O:"P +
2
2

, 2 ( . , 6

6
6,

2
2 6

26 .
4

6 /

2
2 2

&,, /

, ,

, 26

6

6
, 2 2

, ,
26
2

6

22 6
,
2 2

> 26 2
,6
4

2 ,

,2
6

0

, 2 6
2
6
,

26

21
G
6
6

2
S
2

,

, 2
2

2
, 7 ,
&
6

,,

D2
2 2

& 2 &
6 2 62 2

,

6 6 6
2?

, N

6

2 6 .

2
2 46
O:)P / 2

0

6

6 2 2
2>
, &
, 1 26 2

6 &
,
6 6

, 6

2
2

6 ; 2 2
6
, 6

6 2
6

,
5
6
,
26 8 2 6
6

6
2 9
26
3
1626 ,

,
*

,

2
6
,

,

,

02

3 2
,
62

2
,
46 6

2 2 , 26
,
,
F ,

?
6

, 6
4 ,
, ,
2

2
,6 2
6 2 62
,
6 6 3

62
2

6 ,
6

6
2 &

2

&

,

,

2, .

,
,
,

72
26

? @

5, 2

2 3 &

3

2
2>
, 6
,

12
, ,6

7, # 89
2
26
2
3
6
26 6 2 2
2
89

7

3
,
1
2

,
,

S ,
2
6 .2

, 4

6

,
,

3

,

! C
,
4

2
2
=
, 62

2

6 , 3 6 . 2
2

,
2 6

2

2 2
3

2 27 O)P
,

3 22

2 0,
2

2
2
6

6
6

,

62
6

= 2
2

> 2
, , 3

2 2

6 6 6 D
6
> 2 6 &

, 6 2 2

&

6
2?
2
! 2
,6

5 &2 & 26
1
&26 6 2 2 2
2: 4 2 ( , 8!"( 9
, 6
, 22 6

( 2: 6
, 62
2
2

& ! .
4
6 6 , 6
62 , 6

/
,
4
6 , 2

2 2 &

&

2 ,

+ 2 6 2
,

2 6 8"N 6 9 .

2

6
62

6

2

5

,
7
6

62 &
02 6

6 2 2 2

6
,

,

2
6 O:P 6

2

2
2

2
6 6


1$) @
,

,

3

S
89
6

6 6 1

4
6 &

S

6 7 6

, 5, :
8(9

6

2

6
22
6 3
8 9
2 2

2

4
O:$P

,

26
22

D&
2

6#
2 2

,

,
8
6
2
,
9
,

O:'P @ 6 22
3
(

6

89
6
3

26

D
!

1$) @ 0

2 2

2

6

D
,

,
1
,

6 3
2

8

69 &6 ,
,2

3

8D&9 ,
6 2 &

8 3
, , ,
2
,
! ! !: 2
9 0

! ! $ 2 2

&

24
2
, 6 8

69
&
6

,

2

6
2 2
,
6
,

6
,

6

6 O)P 6 ,

26
6

2
2
6
5

2 ! ! : 2 8! 29 2 &
,

6 ! 2

, 2 6 2
2>

S
(

, ,

S

,

2
2

,6 2 , ,
6 , ,

6
2 2
2
2 , ,

, 3

/ ,
, 6
,
2
2

6 7
6
! 2
626

8! ! 29 - 2
2

6 2
2

, 2 6
2 6

3
= 2 3
S
,

2

@2 3
S

2 2,

2 2

2 ! 2 2

, , O)P

61 2 6 2
S
8 26 S
9

6

O)P 6

2
@4 8)9 #

, +

,
2

!

, (
2 2 7
,

6 , @ 5
,

02 6 26 S

2
2 56 2 2

#
2 2
6
,

3
S

@ 5 "
44 2
, 2
5

2 ,

6
2 2 & 2
6
2
2 O)!P 0
2 26 S

,6

S
, , 2 6 ,
2 &
,
,

36
2
2
S

4

2

,
,6
6 .
,
2
6 2

6 6

,

2 2
,
2

26
2 6
2 6
2 2
6 2

, ,

6 /
,

6

,
7

,
6 2

6 ,
6 2 2 6
2
46 6 ,
6
, 2

2
2
0
,

6 6

6,
S

3
S

26 6
, ,
1
,
S

6

4
2 2
6
, &

7

26 S
#
6 O:$P

2 2

2 (
@

6
2

( @
2
=
2

(
2,
,
6 5
( 5

2

6
5
6 ,
&

, 6
2 # D& 22

#

@ 2 2
2
! '

26
4
D&
8 2
22

@ @
6 2
9

02 6

#
8!9

3

& 22

& 2

5 5 :
D& & 2
6 2 2
0

!
7&

,
&
2

, 2 # 2
26 S

2

&
!
) 2

, @4 8'9 26 S

!
@
!
5
, 7

2
2

.! B
- 2 -

D&
46
8
4

,
4 ,
9 2 3
S

829 O)'P
6 S

2
829

, , 6 0 2
2 !$M!!:
2

, 22
= !$
2&6 22
2,

86 !$

22

9
2

22

!
8 6 9 !!
26 S
02

6 !$M !!

?&
=
- ,
!!!

# .
!!
+6
!!:
( 5 829 !M !$
! @ G !"
( @

(
5 $ 829 O'!!P
( 5
0 2 22
!

2
6 8
2 9 !
2
>

3
+6 8 6 M:

6
9
&2 6

-

, &26

6 6 62
2 ,

2
,
2
6

2
2
D
,

@4
8$9 7
6
D&
2 G 2 !(M 89
66 2

, 2
5

26 22

* O)'P
82 9

2 !

!:
2
,
7

!)

2
, 2

,
1

6

2
(
2 @4 8$9
0 2
2 5 2 ! !

,,
4

02 5 2 # ! !
02 2 2 ,

'
G

3
S

4 !

'

4 5 2 # ! !

2
&2

% 2
2
, B, 2
6
& 2

8 2
29 6 2
2

2

2 2
6

2 8 9 6

,,

,

6

2

,6 &2

, +,6 &2

,
D

,
3
S

7
6 2

' !$ 2 2

2

,
2

62
,

! 2 2
!" 2 62

2 2 .

2

6
26 S
2 6 2
829
2 8

29

6
=

@4 89
, D& ,
2 ?

: 2 ,
, 26

6
=
6
,
, 4K ,,

, ,
" &

,
, 2 36 6
S
3

,
6 /
2
. 6 2

, 2

8

,

,
26

,
9 2
2
2,
6
2 A

2 ,6
:

6
6 2 O)P

,
6

2,

S
26
, ,, 2
2>
02

,
6 2

2
2 2
84
,

9 6$ 26
, ,
2 6

, 2
2 3 , D&

2
2
2

6
,
26

,
6
,6 ,6
,

,
2
2> ,
&
,

2
6

,

, 2
2
2

, 4

,
02
S

2 6 6
1 3
2 2 ,
6 ,, ,

,

6 2 6

6 26 6

2 2 6
26

2 6 O)!)P
2 6 2
;

> 2
3
2 6 D26 ,

,2

1
2

2

2 2
? , , 2
, 6

2
2 (
, ,
2

6

O)'!P
6
,

, 2
2

2 7 , &2

, 2,
2 3 6
.
4
6 ,
2

, 2 , .
4
6

6

6 (

2

,2

, & 6 ;

, 2

+2, 2 6 &

,
,
( (
6
2

, 6 2

, 2

8W9
S

2 - 6

(
6 2, , &

6 ;

,
6

2
6
22

, 8
26 2

2
O)P
9 26 S
6

3

, ,8
S
9 2
22 3
S

,
6

,

6

6 2

,

4
!!: 2 2
2
!$ 2

26
8.+9 ,

,
,( 6
,

,,

, 62
4

,
, 2

, 2,

2

6 ( , 2
2

,
4

2

6

S

6 ! 6
2

2
2

6 @4 8$9

2
, 2 2
K@ 6
, 4 2
( 4
6 2 2
( 2, 2 & 2
$

6

7 2,

6
1

4
2
,
7 22
>

2
2 A
2
2
> 3
S
4
26 S
&

, 2
2 27 @ 3 &

3

@
2 2 ! =
6 2 ,
, 2

2
2

2
2
+ 2
2 3
S

2
& 2

6
,,

'
, , 2
26 ? (
2 ?
,

2
2 2 2
2

6 2

2>
, 2 6 2 1

2
2
4

;

, 2

,

, 2
26
, 2
2,

2
, 6 2
&6 2
2

,

2
6 2
2
6
6
2
&
! 7 2

26
2 6 2 6 ,

,

6 2

,, 6

,
!
2

, ,
4

2
6 6
2
62

,
, 2
2 + , 2 , 6 ,
2 2

2
2 6
- 2 2

,
1

3
6
6 2

,

,
,

6

2

6

6 2
0
6 6

2
A
2

2 , 2

/

2

, 6
6 2
2

22
@4
8'9
8$9

2 ,
2
, ,

22
6 2

,
2
,
26

22 2
2 ,6

6 2

3
1 8 9

6

,
6

, - 2
1 6 , 2
,
1

6
5, )K

6 26
2

, 62
2 2

2
2

62 &
O):P =

6 & 6 ,

6 2 , 2
2 2
&
2

26 ,

6
, 2 4

62

6 6
6
6 =
6 ,
6

2 , 2 F
6

,

&
2
3
, ,

, 2
2 7 22
#

,

2

/

,

F ! 2 &

, /
"
, 6 6

62
6 , +&

,

2
&
K , 2
6 &
, 6
,

D22 6

2 2
,

6
6
2 2 & 2 6

,

,


1$)
*
1 2
7 5 2 ,

2
, 2
(

: . 6

, 2 D& 89

, 2
&6
62 & 2 2 2
,

&2

,

6 6 6
,6

,

,
,6
4 2 2

2

6
2

2

,
, 6 2 ,

2
, ,

2

6 6
, 2 2

2 62 6

6 2 2 1

4

2 6
2
6 U 6 3 ,

) 2,2 2
2

4 6 (M

.
! 2,2 6 O)P .
4
6 2

6 6
!
2,
= 2

2 , O)P

2 ,

26
>
6 6 4 2
( .

, 26 S
2 2

2
2 6
2
6 36 2

62 2 0,
6

3

,

,
2 6 2

,

-
, ,
6
2 @

6 ! 2,2 6

2 &
02
2 LL
6>>

3 ,
6
2 6 2

6 2
3
2
,

7 66 6
( 2,2 ,

6 6
6 B
, 2
6 &
2 D& & 2 6 &

2
6 2

2
,

2,
+ 6
4 2 ,

1

6 2

,>

6 6 3
6
6 2
,>

2

,

2
2 2 2 6 2
, ,

6 6

,
6
6

, 2

2

2?

2 2 2
6 26

&
6 /6 6 @ 6
,
, 4 2
,

2

,6

2

6
, 2

, 2
6 4 2

,
2
2 6 ,

6 7

2
2
6

,
2

6
,6
2
6 2
2 6 62

,
6 S
#
2, & =6
26
,Y 6
6 2

; !
2

,
6
6
6 2
6
; 2

6 ,

&

0 2
, 6
6

,6

7
2
,

/6 2 6
2

7

6 6
2
2
B>
6 4 8 4 ,> 6 S

2

9 ,
6# 6 S
26
2

6 &
# 6

46 .2

,

!! 4

#
6 #
;
!:

2
,
82
9
& 2
2 8
2
6 ( .9 ,
@4 8!:9

,

8!$'
2 , 6 ,
7

9 A
66 2
, 2
, ,> 2
, 2
2 6

! .

( 2 6 + ,> 6
8 H29

,6
6

6 S

2

7 4

6
2
,

6 ,2 6 @4 8!:9 >

,
6 ) 2, 2 2

, 8
,9 6 S

,6
2 .
,

.
4
6
4 6
6 )N
6 2

2
&
4 ) ,2 6
,

8 !

2
,6 ! 2, 0
2 ; B6

, 4 6
6 ! 2, ,

6 , 2 8 ,6 6 S
,

6

B1 9

2

2

6 &
6
,
, 6
6

6
, ! ": !( "! =
2

3
, !(

2

& 3

3

@4
8(9
6
2
+
2
6 2 6
2 26 S

2 +
6 ,

6 2 2 6

, 6
6

2 LL

6 2
,
>> 2
6 , 2 2

, 2

,
6

,

8 2 6
29

&
D
.
& 6) /C/ -A"0"%"*4
2

,
A.% / .0-"*44A

,

2

,

6
2 6 ,
6 7

2 6 2
6

6 2 0

,

22
6
6 2
,
22
3
, 2 2
6
6
62

21

6
2
2
6

2
,

2
2

2
. 6
6 6
, @2

, 2

26 2 2
2

6 1
6 O)))(P =
& -

2
26 S
8 2
,

, , 2
$ 2
9 ? 2

6

,
6 -
*6
,
, 2
2 D

2
2 4
O)(P# .
4 ,

2

2 2
2

, ! , !

6
62
, !( = !)
, 2 2 41

62

6
2 N
& 2
2
6 2

26 S
&
6
2
6
3

2 1

,
6

S

4
!) 6 ; 2
2
6 2
, 1 2 2

,
46 02
8 2 1
D

2 62 7
6
,
, 29 2

6 ,
6

, 3
6 (

, 3
3

D

S
2
62
6
6

S
,
2
3 02 6
6 2

6
, 2
6
2

2
, , 2
> 2 62
4

2
S
( 2

6
, ( (

, 2

6 3
46
&

S

2 1 2

6 2
2
&
7 26
62

46
S
O))P# 2
6

626
&
2
84 29 ,
6
2 2 A

,

, & 6
2
62 -66

*) 5! , 2 ! , 2

,
2

O)P
2 2

4 ,

66
6
F 62

4 6
, 2 & 66
,

6

62 2 D
2

6 6 2 7
,
2 2 2 2

, 2 2

2 6
,

2
.

7

2 B
4
6 3
, , 2
2
2 2

, 2 ,

2 66 1 6 6
,
2 62 O)'P - 8049
2 2 6 ,
22 6 66
,
2

2
&2

2 72
,
6

2
6

,
2 62 2
- 2
2

2

S
2
, ,

62 6

, 42

,

2
6

2 62 26

2

2
62
2

2

7 2

2

,

2 7

2

6 26&

2 D

,
,

,
6 &
2

6
, 3

2
02
2 6 62
6
2

6 6

3
, 22

,
2 ;
6 &

;
2
7
2

62

, 6 6

2

2
, 6

,
2
, 62 6
) 0

,
6

A
& 6
2
6 2 , 2
,6
, 2

2

, , 6 62

, 6 2 D 6
6
,
3 2 6
.!" .: ,

2

62

7
6
2 & 6 , 2
6
6 6
2
, 6
, 2
2

,

6 2 ,
,

2 2
,

, 6 O)"P

2

27
&

7
2
4
6 2
2
3

2
6 2
4 2 2

, ,
6

2
46

0 2

,
6 2

2
6 7
&
6 6 6 2 D 6 2 ,
2 2
2

6
,

2

, 6
2

2 LL
>>
;
6
6 2

6

&2 62

, 6
6
0
2
2
, 6

, 2¥J 7

2
;

62 2
2

2 6

, , 2
, !6

, 22

26 4 ) "

. 2 2 2
62
,
26
62

,
26
D
,

8

2 27
2

27 9 26

2
2

F ,

2
& 2
,

, 6
2

2
2

-66
,6
6

, 27 8
2

D
6&66

2
9
2 62
62 866
,69
6

626 6 3
6
,2
,
,
6&66

2 26
F,6 7
62 8. & A

. 9

62
6
2 6
,

2

62

2

2 LL 2>>
6 F4 66
,6
&6 2 62

6 2
2
6 ,

2 27

2 6

2 &
2 ,
2

, 2
6 869
2 2 6

6 !(N 4

& 6

G

, 2

,

, 0

7
6 4 2
,
66
,6 ,6
2 % , 2 2
2 2 2 6 3

2 2 2

2

,
/ 4

&6 2

46
") -

27 0S
27
- 6
2

, 2

2

,

&
4 2 47
< 2 2
(N 6 ,
2

2

&
6 2

, 2 N
2 3
62 ,

1
,

6
, 2
-
&6
4 6

&6 1

,
2 62

1
& 2

2
6
2
- 2 6 ,

, ,
4 6

O)$P 2

2 &
2
,

72 6

2

6

6
1

& 7 2 2

2

2 6
&

27 2

6 6 2
&

4 . 2
6> 2 6
2 3

,
2
822
Y9 2 6

1

2
,

F
2
2

&6 2

O)$P =
26
6 2 2 72

2

,
2
2
2
%

2
72 ! )N 6 ,
4

3
03 2

2
6

,

4

- 6 , 6

26
, , 2

2

D 6 &
,

27 4 ,

,
, ,
6
> 6

2 2

,
2 ,
2 3 2

,6 4

6 2 6

2

6

2 2 6 22

2

, 2

62
1
2

2
2 2 6

, 2 22

,
7 4 6

,

&6 86 .!"% 6 .!'9
,
62 6 2
6 ,

826 .!)% 2 .!"%
0 62 6
.!'9
,
82 9 ,
6
3

,
6

2
&

, A

2

2
2
,

2 26 2 2 'N - 6 ,
2 ,
,
62

6 62
,

6 0

6

, 6
6
2 6

,
,
3
6 , 2
2 2

6

6
2

,
6
1
,

6

6

) 5! x3!!z

6

2

2 2 * 2 62
4

, 2

, 2

2 62 2 &
6
,2 ,
,
,
2
, 6 2

,

2
, 72
62

6 (MN 2
, 2 , 6
, 22
6 ,
62 02
,

4

, 6
, 62

2
, ? 6 6
, ;

, 6 2 62

,, ,

;
2
, . 6
, 2 ,6 16
2 72 2 6 ,

6 2
2
6
,6 2
6 2 2 , , 2 6

=

,

&
2 ,
72
6
, 2 ,

2
2

,

6
2 2 2 62
&
2

;
6

,

?
,
,

, 2

1
4 2 72

2

,
62

2

E

62 2
47 6 2 &6
2

, /

,
62

2 2

72 2 6 6

, 2

6 66
6 2 27 2
62
2
7

4 2 2 2 6

, 6 61

2 2 2 89 72

2

6
, 62

, , 7&
,

2

6
, 6

2 1
2
O(P F &

,

6 6
, . 2 2 , 2
2
, 2
6

,

2

2

6,
2 &
, 6 2 ,

62 2 2
,
6 2

,

2 6 2 2 3
2 22

,2
62
6

2
2 ,6 62
2

2 ,

,2 2

2

,

,
,
,
2

$ 3 ,2

6

26
2 2

2
26 6 &66 & ,
2 2
626
&6626
8 &6

6 6

62

2 . / 5 2
,
* 9 2
2
,

* ? 26 , &
;
6 6 2
, 26

2 ,

6 ,

,
2

,
6 ,2

,

,
2
0
,
?
2

0
D &
2 2

,
6 , 3 &
, 2
,

, % 6

,
;

7
,
2 72 &
,

,
2

6
2

, O(!P
2

,
*

,

D22 6 2
2
5

D22
8
, 2

6 2

2

, 7 2

9

, 6

46
2
, 2 6
0
2

? ,
,
1) +$ 1 2 2 2

,
F

52 62
2 ,

, 6
27
4
3

,
6 62
6 7
62 , 2 2

> , 6
D 2
, 2
2
7
6
3
&2 2
2 8
29
F
6 2

6

2 6 2

2 ?2

2

, 2
, 6 7 , @ ,
&
, .
4
6 4
4 ?2

,

, 62

S

2
6
2

) 5! % 2 - 2 .&!
2
,
, 2 = #
2 22
&2 6 62 +

,
6

D 2

2 3
, 2

2 2
2

2

6
,
2
4
,
2 &2
02 2 , 2 6

, 4
2
6

2

2 2

,

1

,
,

6 2
26
, ,

6 ,
?

&

5) " " 2 !$&!

2
2
,
2
,
2&
6 2
-
2
2
2 5
6
0 2
6 2 2
,

6 7

62 6 6


.! - 6 5 2
;
2
8
2
A0-9
= 2 $(N 89
= & (N
&
2%

,
4 2 2
.
,
, +
, ,

, 82 9

6 ,
,

2
86 2 A0-9
= 2 '"N 89
0 6 :N
= & 'N
. :N
6 &
82 9 2

,
4 2 2 .
,

,
=
2
86
2
A0-9
= 2 (N 89
0 6 (N
- 6
,6 !N
0 2 6 !N
6
(N
- 6
!(N
- :N
6
2 82 9
2 ( . +
( .
2 6 6
,6 26

6
4

,
G =
2
866
,6
2
A0- !)9
-66
,6 ) 8. & )9 (N
-66
,6 ) (N
-* )
4 -* ) .
,

,
G . 2 8
2
5 !)9
;,

0 2 !(N
= & !N
2
((('N
4
0 2 (N
0
, 5 (N
- A0- !"(N
2
B 5 N
2
&
2 2

, . 2

,
= 2 ( . * 6 4
,
. )( .
,

2 8 9
0 8 6 2 2

, 2 2

2 2 2
2
6 1

, 2

G . 2 8,
69
;,

0 6 !(N
/& 'N
0
2
!(N
4
0
N A0- (N
-6 ' :(N

.! 8 9
6
(N
- 6
!(N
- 4 !N
+
. 6 4

, 2 2
. (( .
2,
1 .
,

,
G . 2 8

, 29
;,

0 !:N
0 6 !N
.6 !N
4
*6
!N
6
!N
- 6
(N
-2 6 & $N
- 4 !N
+
"( . 6 4

, 2 2
. ( .
2,
1 .
,

,
0 8

2
26
,
G - 81
& A0-9
Q
& (N
0 (N
.2
(N
= 2 4 !N
2
1
&

26

2 6 ,

2
,

,
, ,

2
2
,
, ,

T * 8
, ?69
$ +. ) 'N
. $:) )N
- 6
,6 !"N
6
!!(N
0 2 6 & 4 +
- 4 !N

)2 8' M$ .9 .
,
,

. $:)
2 ? +

6
,
!N 2 6 &
8 ! 2
4 ! 29

, 2 ) 2 =
26

6
,6 & . $:)
6

,6

,

7 2 22
6 2

26
2

, 6
2 2 .

6

2
6
2
.
6 6
-

2
6
, 2
8049

62

2
2
2

,

, 7 6 2 &

,

,

2
2
, 6

2
, 2

"
' .

,
2

,

2&
2 2

, 2

D 1 .
,
3
, 2 2& 2
,6 4
&
,
2
, 6 2

?
22 2 8,

,
,

2
9
,
26
62 , 2
, ,
, 2

8 2 2,
1
2& 9 6

,
2 6
2,
1

2
72

22 & 2
2

2
6 62 062

,

,
2&
,

6 2
,
6
7

7

, 2
,
, 26

, 2

2
2
,

7
2 , 0
,

2
2 0

2
21 &
,
6

2

, 2

6
, 62 B

2
2
2 627

6 26

,

$
2

2 2

2 62
2 2
2
1

2
, 2

2 2&

4
2 6
, 2&

6 2
" 2 62

' . ,
, G 2

( . 2
,
,2
, 2
6

&6
,

( .
,

,2
2
, 26

2 7

, 27

=
,
62
,

4

,
2
, 26

6 2
6
, 6 !
,
46

62 7
4 2 ,
,

2 27 4
2 2 2

2
2 6
& 2 6
,2

6 2

6
,6
2&
,2
, , 2& 2 7
6
,
, ,2
2
5
, 2

/6 6
.
,

,

, ,

, 62 , 6
1
,

,

2
6 2 2 6

6 2
6
)
( . 1

&6 ,

2
2
62

1

6
,
6
,
6 62

; ,

&
, . 62

, 27 + 2

, 2

1

6
2 0 6 , 2
,

26
6 2
$ ,
2
4
6 , 2
6 2

2

, 2 ,

6

6 7 62 2 2

, 62
6 2 2

, 2
6

2 6 ,
, 2 6 ,
6 4 2 7

2
6 ,

2 ,


6) -+10+%*" 01 .0-"*4
,
6

.+*-/." A.% 2
26

, 2 2 4
2 2

,

7
, ,

2
6 2 ,

2
2

6 6 86 629 6 26

2

22
2 8
,
9 6 2 2
2

6
2

,
F 2 7
2 2

6

=
2

6 2 2
6 8

9 ,

2 ,>
S

*) ,!!#
,> 3
S

.
,
2 6 1 &

, ,

3
S
+
6

, 2 3

,
2

2
+
6 3 6

,

, 2
6

,

26 22
6

4
6

2

,

,
, 2

, 6

,
3

, 2
2,

2

2
2
O(P 5 &2
2
2,

! 6
2 6

, S
, ,
6

S

, 1
. 6 2
2

, !' 2 6
O(:P *

0

,

, &
6 S
6

, 62

2

26 , 2 2,

&
,6

, > 2
2
2

6 2 3

S
2 2

,
6 S
6 .
6 2 6
, 6
!

,
6

,

& 6 2 2
,
! . .
4
6

6

4 6
&
1
4 6 6
&2

6

, / &
6
6
O()P =

S

6 6 4 2
! 2,
26 S
6

2
4
"
! 2, 2 2
3 6 6

6 2

6

2

6 ,
2

626 2
2 6 O((P + 6!

,

2

&2 2 6 &
8.: .) . . ..9 ,
,
A
2
22

6 ,

,6

2
6 6

, .
4
6 2
,

,

2,
2
6 2 ) .
2 6
2 ,6 6 !!! .

,

7
,
2 O()P
6 "$ .
2
6 ,> 6
&

, 7
& /
2& 2 ,
,
D

, 6
6 6

,

6 6

,

0

2
2
6 7 3 2 6 4 ,

5 &2 2
2 6 6

, 6 6

2
6 2
2
6 2 ,
6

1$) D 6 6

D22

3

6
,

,
&

6
2 6 3 &6

2,
2
2 2

,
6

6

6 2

O()((P

5, "
2
,
&2

E
1

2, 27
6
, 6
2
2 !

5, ( 6 6
!!
!

D22

6

S

6 2
6 2
O(P G

,

6

, O("P
22

& > 2

6
6
3

6

, & 8&
9 2 ,
&2


, &
O('($P = 2
,

,6 2
6

6

6 2
2 6

,

,
O($P ,
S

3 6 6
6

&

6 3 &

6

, 6 2
2

2

6

2
2 6
22

6

2
O!:"P ;

,
2
2 2
2
2,
2
2

4

, 86 69 2 &

6 D& 2,
46 2
O"P
3 2,
2

6 2
6
26
2

,

, 2
2 8
9
, 2

&

2

26 2
. 6 62 ,

6 =
2 21

2
B 6
,
1$) G

2
26
62

2 6

,
62
6

7

6
26 @&

!
, / 2& ,, 2 ! 2
2

S
2

6 26

!
! O(:P

,6
6 , 2 ,
6> 2

,
7
6 22
2
6
S
6
3
,
6 ,

,
6
4
6 &
D 3

3 !

2 6

2&2

,
6 6 2&2 D&

2
,6
22 22
2
, ,
6 6
6
>

6
,

,
, 2

85, "9 &

,

; 3

#

, , ,

,

2
2 26
26 2
, ,
7
4

,

6
,
2, &

6
6 ,> 6
?


2

,

,

, 3 26
,>

2 ,
,
& 2 6

2

,

3
, 2
6 1
, 72 2

,
2 6

, O"!"P

6 , 2

,> 2, 6 6

2 (

,
, 2 ,
!
,2

6 ,
2 2 2

7
O"(P
4

, 2
,6

6 2
7 ,

,

,
2

&

,

,

,
2&2 6 2
, 2&2 6 =

,
, 22
& 2

6 ?
,
6

=

,
2 ,

2

2 2 + 2
6 6

,
3

,

2 22 26 6
,
6
2

O""P ,, 2
6
,6 2
2
2
2
06
, 6
,6

2

2

, 2
2
2 6

, 6

2

4
6 7
6
,6 8(M!(N9
26

2
2
6 2
1
, 2

6 2
2 ,

6
6

2

,> 6 = 2

> ?
,
6

,

6

2
2

2

, ,
2

2

> .

2
2

,

2
6

6 2
2
6

O"P
2 @&2
2&
, 22 2 ,

&2

,
6 2
2
2

, 4 6
2
O"P 6
22

2 6
2

,

, 6 8
6

9
6 6 3 6

6 ,
62 O":")P

O"'"$P A
2 6 7

6

D

6
, 6

, 2

2 2
2
2 26& 80;9 262
2
2 7

89
62 8@@9 6 &

26
, 3 2 0;
,

, 6

@& 2

6
6
26 6

,
6
, 2
2 2
2 &
, 2
O"'"$P 0;
26 2 6
,
& 2

6
2 2
,
, 8
@

,6
0; 2

,9 , , 6 2
2

, 6
6
2
2

OP

, 6
, 2
, 0 616

81
19

,

, 3
26 6 & @ 2

,
&

6
81
.!% 6 2

, D 0; 8
9
6 & .!9 ,6

8 9

0;

, 2

2
2

,

2
6
,

2
2
2 ;
6 ;
2
1

2
1
0; 2 2 2
2

&

,6
,

3

4 2 0;

2

6
%

6
8M: 29
2 2

& 2 36 2
,6 6

26 2 2
2
, 2

O)P

,
O::P
6 &2 1

2 6
2 2

6 3
2

2

2
2

3

O(P
6 ,

2
6

6 6

2

,

3 2 6
2 6

4

6 62 .

&6

,

6

8, 2 6 9

6 , 2 2 2

6
6 2

,
6

2
2
, 2 2

.

3

,

2
2 26 26

,

,

+
2
, 2
2

8, 26 ,6 6 2

2 &
6
6
,6 2
9 2 2 &

,

,

2

2 2
62
, 6

1

,

; 2
2
,6 2
829
3

6 6 ,
,
2 2

6

2
2
, 2
72 2 2

2
26 6

,

2
2>

2 2 ,

2 2
&,

0;

2
6

, 6 &
2, 1
26
2
2>

, 3
6 2
, &
,

,
6

&,

O!M:P

4 = 6 &6 26
6
6
6
6 , &

,
6
2
2
2, 2

2,

6
, 3 6 6

,

8.! .!9
6

&

,

2

2 ,
, 4 2

C!

2

4

2

0
2 2

2 =

, 2
2

6 2 6 6 &2 6 62


D

2

,
6 2
= 6
2 62 76 ,

,
62
2,
, 2
6 2 2
? 6 3

,

2
2

2

O"P
2 6
, 3

,

2
, 626

, 2

2 2 62
,

, 3

62 , 2
6 6 2 6 6

6

6

,

,
6

,
2

2

, 6 2 3

.
4
6 ,

, 2 ,

7
6
8

9 2 6

1

.
4
6 , 2
,

6
, ;
6

6
6 6
2

1

, 2 6
26 62 2

, 2

,

6 7& 62 2 22
6
2

2 6
2

62 ,
,
2

6 &

!
,
&
6 2

2

2 6 2 2
2
.2

, 2

26 2

2 62 2 2 1 6
,
5 2 ,

6
2 ,

, 6

2

62 ,

2 2
6

,
, 2
, ,
4 6 5 2
2 6
,
,6

2
2 6 ,
,6

2 62 , & ,

,> 6 2

6 ;
6 2
,
.! ? 2 ;

2 -
(N >

6

, 2
;

, 6
.2
6

&

8,

69 S

062 1 8 9 2
2&22 66
0

6 2 ,

4 ,6
6

2 & (N

*
6
, 6
6 6

2

6 6 6 2 2
2

6 1 62

, 2

0 2 6
26 01
,
/4
6
2

8,
9

8 9

8, 6
,6 2
9 26
A

26
,

4

6 62 &6 2

6 ,
6

= 62 2

2

, 2
6
6 8
6
,

9

2

62
,
6

2

, 2
C!
&
6 1

2

,

2
2 6 62 7
2

6

26 6
6

!N

, 6 6 2
2
!(N ,
2
7& 0

,
626 86
2 3
, , 4 2

26 9 6

3
1 ,
6
,

2

&
6 2

6
7 2

2 2 62 &
22
8
6
76 , 6

2

,
,6

&

,
2

U9 A
, 2
6 &

/6
2

/
6 2 2
,
,6 ,
6 6
2

2
2

6
2
, 2 2

6 6
2 6
6 6
2 ,

> 26 ,
,

&

2 62
2
, 6 62
, 6
6

2
2
, 2

,

, 22

2 4
2 22
, 2
62
, 26
6
,6 2

&

,

2

2 62 6

!!

, 2 2
, 62 6 =

2
, 2 2
0
62
,

, 2 2,
,
4
2
2

2

4 6 62 ,
2

2 ,> 6
2

62 ,
6 &

6 2 .! ?? 2 ;
2, 5 2
2

,

4 6
2
6

2 2 ,
;

2 62 5

1 @&

2

6 &

,

2 6 4
0
>
2
,
2
2
; , 6
6
2,2
2
, +,6

6

?2

4
2

2
, ,6
1
7 22
6

,
2 2

F 6
62
8 9 A
2,
.2
, 2

2 6 6 6 4
6

2 , 2 /4
6 062
6

3
62
7 , 2

6
6
,
6 2
2 6
062 2

<

6
> ,
,

,
6
6 8
6 2
6
6 6 26 , 9
2
,

2 2
2 6 ,

!N

2
, B,6 ! 2, 2
2 2

;
, 2
62

, , , 36 ,

&
6 62
, .
4
6
6
,
2
6

6 0
2
6

,
7

6
6
,
2 6

6

22

@

,

, 0

, 6

2
1
, 2 2 4
7
&
,

, 2

2 2
,

, 7
, ,2

? 2
72 6
,
2 , 2 B
6 3
6 6

, ,2
6 2
2
26
0
&

6
&

,

, ,
6 2&

6
.2

,
,

2

2

2 6
62

6
,6
1 0
4 2

2 'M'(N &

02
, 6 2 6 2 6 F

,

2

?

,
6
72
6 2
2

4
6
= 2
2
, 6 62 2

62> 6
6

, 72

2 2

2
8
9
6
8
,
?
,

9
62
6
2

,

6
,
2 B 2
6 6

. 6 2
6
6
,

&
2

2 4 2

5 2
6 2
72

6 OP

6
6

6
2

6

,

2 26

2

2 O'P , 2
,
26 2

6

, 72

2
6 S

6
6

2 2
2 2,
2 6 @

, 2

6 B 2
6

2

, 2 2

2

2

6 2 6
2

, ;

2

6 2

2
6 - 6 2

6
,6 O("P =

6

, 3

6 6

2 6 62 ;

7
6 2

,

0
21

72 2

,
,
62
2

,
,

62
,
,
3

> .

A

6

6

2
2 6 2

2 6
6
, 2

, , 2

, ,
2 6
, &

6 6 2

.! ? 5 @
02
0

26 2

6
2 06
,
89
06 ?

2
, , 6

G

2
.
5 2

6 2 , ; 8 2

,

62 6

,
9

, 0

G6 & 6
, 2

2 72
, F
2

2
2 6 -
82,
6

,
,6
,9

62
- 1

6 6
(M!(N
6
,6

2
6 +
&

2

?

8
,

22 6 6 , 2
,

9
,
3
-
2

,

,

2

6

6
8

2
2 2

9
, 2

4 B
6

62 ,

,
6
6

,
2

,

6 2 2
, ,

2 ,
2 6 ?
2

6 ,
A
2 > 2

2
6
& 2

02 62

6>
,6

6
2
, 5 2

26 2&
?
,
6 26
62 ,
?
2 2

2 ,

,

6>
,2
6 2

21

,

6
S

,
6
,

61

, 2
6

2
,
,

,

72 2 6 &2

,2
6
, 6 62
5
6

,
, 89 , , 2 2

89 ,
, 2 A
2

89 O$P 2 6 26

, 6 2 / 26
6

) *& 2 -#&! "&! !#

6 2
6
, ?
.

6
2
, 6 02 4

62
3

, 2
6 2 2,
2 + 2
4
, 2
2
8
,

2

6 2 6

69
2

3 ;
2 2
6
,
2 ,

! 2 &

,

6 8
7
9

22
6

2 2
2
,

8 > 9 @&
&

6 2 8


7
9 2
6 2
, 2,

, ;
26

&
2

62

,
- 2
,

6 6
, 2 2
2 2

2
, 2
&

4

, 2 .
,

8

,9

+
2 2
2
6 ,

,
6 6 6

2

2 2

4 2

2 , 2

6
, 2
&
,
26 ,
6
2
,

6

+ 2 6

2 2

6

- 2 2
,

,
, ,6
2 &
, 2 2

1 1

6 2

6
2

6

2 , 4
6 ,
,
6

2
42
,
6
6
2

2
2 62 2
6 6

6 +
26 7
&46

2

, 6
6
6 4
6 6

2 2
&
,
,

6 66

&
2 2 2 22
6

,

& 2 ,
7 2

2 1 6
2 2

,

2 ,

/ 7 2

,
, D 2
,
, 02
2
2 3

6 , 2
,

;
7

2
2
6
2

6
2
, 4 2 6 2 4 6

8 9
6 6
6 2
6
2
2
,

,
2 + 26

6
2
2
,
2
?
2

2 2

,

,

2 2

62 2 0 2

26 6 2&
, 3

2 36

2 0
,
,
,
6

,
,
6 6 , A

D

.
,

2
26

6 2

2

2
2 6

-
26

2
, ,

2 2
, 6

2

1 2 - 2
6
2 6 &

2

, < 2

2
>

2 *
, 6 6
2 2

,

,2

,
6
6
@
6
,
6 6 &2
6

,
4

41

,

?
2 & = 2 , 2

%

,

.


4
, 2
2

6 6 3 D
, 8
6 2

,9

, 2

2

2
2
2

,
6

, 2
6
,
,
,

. 22
, 4 6

1 02 2
2

, 6
,

,

26

1 &

.
4
6 ? &
,6 ,
>

&
, ,
6

?

,
, 6 7
, 2

D 26

6 2 26
2
,
6
1 ,
, 6

, ,
2 ,

6
2 & =,
5
A

6

6
0 - 2
5 2 6 8A0-59

,
8 , 2
2

6 2 ,
2
47
,
9 ;

2 8'( .9

7 6

6 2

, - 2

, ,

6 2
2 6
,

, : 2 2,
7
4 2

, 2 2

2
2 ( 2 ,
2

2
2

6 2

& (
!
2 ,

8
,

2
'

,9 5
7
, -

, ,

6 2

2

,

,

2

2 22
") 1 2 " 2 2 2

&2
6 2
2

-

2
2

7
6

,
,
- &2

2
2
(N

2

2 2 - 2 6
6
>
2, 4
2

2 +
A0- TT 2
2
2
2

,
6

8

6 2

>
9 -
6
A
0

, 6 6

2

1 2

6 , 6

,

2

2
2 2

7
6
2
, 2 6 4 2

, 2
,

2

,

,
2 !$"
( 2

, 2

6
& 26
6
6 6

0

6 2

! 2
2

,
,

, . 6

2

,

2 2 2 2
2
2 6 ,
2

6
2,

,
2

1
0 6

,
46
O'P -,

2
2

2 ;
6 ,
2


2

,
2

2

6
2
6 , 6

6

,

,
4 6 72 &

2

2 2

2
1

6

, 2

6 2
6

2

, 2 2

62

62
0

2

A
0 2
2
,6 D 62 26
6

2

@ 2

,
,

6

0
2 2 62

26
,
,

2

,
6
2,

7
,

, 2 A

2

6

2

6 , 46
,
6
, -

,

4
2
5 2
6

3
6%

622 02

,

, 2, 3

,

2

6

, 6 2

, 2

2 F
2

, 2

2
2

6 ?
, 2
,
,

2 2

2

,
& 2 6 6

6
,
-
2

&6 2

8&
29
2
062

, 2
2
D 2

82
7& 9
@
,
2

*

,

,
5 2
,
2
6
,
2

&

2
2 -
6 62 62 2 D 0
2 4

4 3

2 ,2
, &6 2

2

2
6
2 2

, 2

4

,
2
6

+ 62

,
6 6 2 2 72

6 72
62
2
6 2&
& 26
2
,
6

6 3
, 2
6 2
7 3 2
21
,
,

2 = 2

&6
,

3

62
6

2
6 A0- 6

6 72 0

,
2

, 2 62
6
6 6

;

6
,6
) -&&! !$&
26 2
, 1

2 , 62 ,
2 62 6 6

26 7 2
2
2
,2

,

, ,

, 2
82
9
,

2
,6

72 6

. 2

2
6

6
, 6 .
2
2
,

2


2 ,

&
= 6 ,

2

2

2
2 6 ,6

,

2 2, 2

,

6
6

,
2
6

2

6

1
7
1
&

;
2

2
2

4
,

+ 2

,
2
2

2 6
2

,

0

6 6
8,2

6
6

9
&

,
,
&
,
6
+1+"
@
2 ,

2
76 ! - F2 ,
# 0"
4
6 & 2

62 . 2
- 2

,6
3
, =
,
. !$: !"!
?
2 2 * F = /

B + =
.B.
&
-
2 . B /
, , )(: 8!$:9
6
: E 5 B2 E H E /
H 0
*
5 ;
0
!() :): 8!$""9
) B H 0

+ /
-6 B (! "
) ' ,#~* &F& .9&!$&! 8$!9
"& ( =
,
* :
2 - !$)
;
2 2

" - @ 0 * 6
F2 F =2
2
6
,

/ @ /

8B

2

6 * -, 9 0
, G , !$':
O'!P
2
6 (:M"

,

, 2 H =
, @ =
+, H 2

6 G
6
6 +
- 2 ) !' 8!$('9
82

69 ' B H 0
H
2 ) ::) 8!$"(9
,

$ + /
E,2
2 $" ))!
26
F
,
8!$"9

22
,
! B H 0
H
2 )' $ 8$"9

6

,
!! B =
+ #
!
;&
A
6 - !$"( "
8

9 F
,

2
! 0 B2
.

6 6 62

, 62 A
6 ., - ., !$() "

6 2
1
6 !: @ E
1 2 '" "!! 8!$"9

, ,
2,

62 !) B / 0,
0
H (( !!:) 8!$"9
6 8
,

9 ;

1 !( * 01 / 0
: ! 8!$"9
4

3

, 2 8
9 !" E1
/ H -

# +"

D22

6

., 0/ G ' 8/ / /

26

2
H * 9 0
, G , !$
6
2
!:
,
6
1
! 0 -
= B B 2 06
2 6
(" "! 8!$)9
!' B F,,
-
. H6 ! (" 8!$)9
22

, 6

!$ /
H 0 .2 .2 ) !$ 8!$:9
6

,
E F
2 - 2 .2 ' 8!$"9
2 6 ! H B

# 0"
22

. 2
- 2

,6 3

,

=
,
. !$: $

7 2
, 6 B / 0,
.
- 2 !" '"$

& 8!$)9

: H H G @ 0
@ B )) * F 56

" " + "
+ .
- 2 !" $!$ 8!$:9 !
8 B * 6
. H
) = B * ,
5 :( +
6 9 @ !$$ $:M!'
8!$'"9 )( B ; -
B + *6 - 2 B $ "": 8!$$9
( * = . 6
! )" Q @ . 1
; / H .
G ! 8B 0 F
,
F = 9
0 ' :" 8!$"'9
.B. - / B
5F !$': :M(! ) -
. 5& H 0 .2 .2 !" :($
" = .
0 .
8!$"(9
!$' !)$M! )' 0 5 @ = +,
F = /
H - 6 B + *6
+ " H 2 - 2 80 @ 9 ) !: 8!$(!9
!
8B F /
,
+ )$ / = / 6 H - 2 - 2 ! (:: 8!$"$9
9 !$'$ ( 0 2 52 = @ 0 . B
(!!M($
B H / $ "$
' . B / + /

* F 56

8!$)9
! 8B F /
,
+ (! 4 ' @
9 !$'(
2 ; H !$) !)"
!':M! ( * F 56

H B2
H - 2 0 " !'
$ F / 5
!
8B F 8!$!9
/
,
+ 9 (: * F 56
H - 2 0 " :)( 8!$!9

!$'$ !:M () +,

#
: =
,
. +6, H B *6
H + # "!"=<"+ A
6

,
H
,
!$$
8G
- F1 9 2 - (( = 02 ! ):
"
!$' !M:( ! # "!
:! =
,
. +6,
H B *6 H + A
6 ,
!$'

2 " (": 8!$)9 (" . 0, / 0
! ::$ 8!$9
: + + 2 * F 56
= +,
. B ( = E
1
B

2
/ H - 2 0 "$ '! 8!$'9 '$ )! 8!$")9
:: * F 56
@ @ F
E / , 2 (' * 0

/ 02
.2
0 E *
0 @ +

" )' !:( 8!$('9
. G .B. - / B
5F ($ 0 + 6 * F 56

* 0
H
!$' - 2 0 "! '( 8!$9
:) . *

.
85 " * F 56

0 + 6 H - 2 0 "!
1
+ 9 +2 - ':' 8!$9

, !$': !"M!': "! @ = 2 - 2 .2 ' ! 8!$"(9
:( 0 B

H 0
@ " +, H 0 .2 .2 !! '( 8!$"9
H - 2 - 2 : )'" 8!$'9 ": E + / / H -

G - H
:" + - / F * 2
F /
H
!! )" 8!$9
2 " !( 8!$!9 ") + 0
@ B 2 C
: H E H ! !! 8!$!9 ! E , /
:' * F 56

! 8
C !$$" !:M:
. C .
8B /
, "( = E
1
B / 0,
2

+ 9 '" "' 8!$"9
!$'$ M(! "" . 5 + G / 0
! ! 8!$9
:$ * F 56
0 + 6
H B2
H " B / 0,
2 $! "( 8!$"(9
- 2 0 ": )$ 8!$)9 "' B H 0

F B H 0 .2 .2
) B H 0

B F /
,

! '(: 8!$9
. G 8F * 2 "$ 0 * @2
E F
H 0 .2 .2
9 ;& A
6 - !$': !$ !": 8!$"'9
!((M!$( B H
@&
3
, 6
)! +,
0 0 H - 2 0 ($ !:"

- 2
8!$9
,6 0
0622 !!

,
) 0 0 +,
H + B6
, - 2 2
- 2
.,
0 ) : 8!$)9 G ) )
): B H 0
+ /
* H /

! * 2

/ = / 6
"
H 5
H
2 ( ": 8!$"$9 !
8B F /
,


+ 9 !$'$ " * F 56

=

"
("M($:
C 0/ ). 8B
= 2

,
*
6 9 -G 0, !$$: ::M"(
! 8B . 0 B + *6
H * 2
/ H -

+, H - 2
+ , 9 /.
0 F

!$$ 0 (' !$' 8!$"$9
!!M! ' / H -
@
, G .4
E1 H
: /

= +,
- B6 - 2 - 2 0 ( $' 8!$"'9
B ( ("" 8!$''9 $ G - 0 F
0 G , H - 06
B
) = +, = = 0

H F 5& * F 56
F =2
. , :"
= 5 + + B G 6

. /
, 8G - 0
+
! .
8H
9 -
2 - !$$: )!)M))

0 = E2 9 -
2 - ' F ; E
, ; B
,
F 0
!$') !M - 2 0 : !$ 8!$""9
( 0 @ +
* F 56
- 2 B :809 '! 5 @ -

/ E

(( 8!$'"9 2 !) '" 8!$!9

Chapter 9
Disperse Systems
Wandee Im-Emsap and Juergen Siepmann

* 7 F , ,

Ornlaksana Paeratakul
/ 7 , 0 ,
) .+0/".0 *) "!F&
62 7
,
62
7
6
62

8 .7

6

9

!

8&
9 G

2 2

2 62

7

4 , - 26 2 2

&

, , 4

2

62 2

80

2

7
,
,
2
0 G
G% 2

,

. !)9

4

2

, ,
4

,
2

2
62 @2 4 4

62 2 26 22

26

2

4 8, ,

4

9 8, 7
, 9
2 1
1
,

62
2 LL >>
62
,

, , 4 2
7
2
1

,, , 26 7

?
. ' ! 2 2 8 9

!)
6
2 2 2
26 6
6
1 2 ,

62 2
6

, 2 O!P
1
,
2

Table 1 Classification Scheme of Disperse Systems on the Basis of the Physical State of the Dispersed Phase and the Dispersion
Medium
Dispersion medium
Dispersed
phase Solid Liquid Gas
Solid Solid suspension Suspension Solid aerosol

(zinc oxide paste, (tetracycline oral (epinephrine
toothpaste) suspension USP, bitartrate inhalation
bentonite magma NF) aerosol USP, smoke)
Liquid Solid emulsion Emulsion Liquid aerosol
(hydrophilic (mineral oil emulsion (nasal sprays, fog)
petrolatum USP, USP, Milk)
butter)
Gas Solid foam Foam None
Foamed plastics Effervescent salts in water
Pumice Carbonated beverages
Pharmaceutical and other examples are given in parentheses.
and molecular dimensions. Generally, three classes Sec. VI.) Dispersions containing larger dispersed
are distinguished: molecular, colloidal, and coarse phases, usually 10–50 mm in size, are referred to as
dispersions. Molecular dispersions are homogeneous ‘‘coarse dispersions,’’ which include most pharma-
in character and form true solutions. Colloidal dis- ceutical suspensions and emulsions.
persions are intermediate in size between true solu- The defined size ranges and limits are somewhat ar-
tions and coarse dispersions. The term ‘‘colloidal’’ is bitrary since there are no specific boundaries between
usually applied to systems in which the particle size the categories. The transition of size ranges, either from
of the dispersed phase is in the range of 1–1000 nm molecular dispersions to colloids or from colloids to
and where the dispersion medium is a liquid. Na- coarse dispersions, is very gradual. For example, an
noparticles distributed within a liquid and aqueous emulsion may exhibit colloidal properties, and yet the
polymer dispersions for pharmaceutical coating ap- average droplet size may be larger than 1 mm. This is due
plications are examples of colloidal systems. (Col- to the fact that most disperse systems are heterogeneous
loidal dispersions are described in more detail in with respect to their particle size [1–2].
Table 2 Classification Scheme of Disperse Systems on the Basis of the Particle Size of the Dispersed Phase
Range of
Category particle size Characteristics of system Examples
Molecular dispersion < 1.0 nm Particles invisible by electron Oxygen molecules,

microscopy; pass through potassium and
semipermeable membranes; chloride ions
generally rapid diffusion dissolved in water
Colloidal dispersion 1.0 nm–1.0 mm Particles not resolved by Colloidal silver sols,
ordinary microscope but visible surfactant micelles
by electron microscopy; pass in an aqueous phase,
through filter paper but not aqueous latices and
semipermeable membranes; pseudolatices
generally slow diffusion
Coarse dispersion > 1.0 mm Particles visible by ordinary Pharmaceutical
microscopy; do not pass emulsions and
through normal filter paper or suspensions
semipermeable membranes

62 22
6 O:MP
2? 2

7
, 6 6
6 ,

, 2

2 2
6
,

4 ,

S
6

4

2 1
8, 6 62
6 , ,

6

1
9 2 2 6 1
, ,
2 2

&
6 6

4 6
2

,
O'M!!P

6 62

, 2

8, 4

2 6

9
2 2 2 2 ,
6
B
, 2 , . 62
&
6
7
6

26

,
6
2 2 6 62
2

6 .
26

, 2 6
26
2
,

;

6 62 ,
6
8, !$' $$2
9% ?

2

6

6

, 22
3 ,
8,

2

&

9%

62
,

6 22
,
8, 9 O!P .
2 2
, 2 3

, 1 6
7 2& 2
O!:P .
62 @&2
6

3
2 2

, 2

2

2&
D
62

6 , 6
62

2
62 2
6 2
, 2 ,

1
62
2

2 &
2

62
7

. , 6 62
,, ,
2 2 2
6 6
6 6

8
9 62
2

,

, 2 2
26 ,
,

2 2 ,

62 , O!)M!'P 6
,
2

2 62
2 &
,

2
,

2 &2
2 2 ,, ,
2 6 &66 8+@09
6

4
2 &
4 62 &

&

6 62
,

M 62

,
) -&&! *!&
2
,

62
6
, O!$MP

26 OP F4
-

6 2 2

2

,
6 2

, 6
D&6 2 , 2 ;
,
,
?

, 2 6 2

&
2 2

6
8 2

6 2
,
2
O:M'P

2
9

2 1 2
M &
,

62
, 2
, ,

7 , ,

,

,

6 6 2 4
6

2 , 2

, , , 8;=9 2
2 = 6

2
2

62
4 62

6

, ,

, 2 , 2
2
2, ;= 2

, 2 2
2
6 2
,

8=;9 2
6 2
7

6

2

2

, 6 ,
3 02

2 1

2

2

4
6 @2

2
) 1/*%.*4 -+0-+.
6
2
6

4 2

2

*) -&! -
2
6 O$M:"P
2 ,
7

0
62
1
/

,6
2
6
2 2
,
&

2
2

2 6 7

2
2
2

1

6 62 4
6

3

, 2

,
6 , O:P 0
4
, 6
6
6

.
6 2
1
3
, 26
2

, 2 , 2 2

, 2& ,

6
6 6
6

,

2

2 ,

2
, 2 , 6
,

6

6
6

4

,

2 2

,6 2 85
4
7

2

4
42

, 4 , 62 O:':$P 2

6
2

1

, 2 ,

0 G9
6
,
6 - 2 , 2

6

X

6

, , 2
, 2 &

27

2
2

4 0

, , 8,
, 2
2

9
6 52 1

7
5 &2

, 2

2
22

,
6

,
;
6
26

2

6
,
5 2

62 ,

,6 ,

2 - 2 6 26 &

,
,
2

,
2 2 , ,2 ,, ,

,
2
6

, 6
26 1
8,
2
,6
7

2
, 29
, 2 3

, 2 2

6 O)P 22

1

2&
, 0
2 6

62 62
,
6

,
2
, 2 2
6 @27

6 2

; ,

2
21


5 &2 ,

&
62 & 6 2&22
&

66 6 2
62 1

62 1
1 2
2
2 2

2 O!)!P
2

-62 & 2 6
,6 - D
2 62 6

2

2 3

27
6
,

,
G
2 &
&
2 2
2 , 2
6 2

,2
2 02 1
1

6
,
6 2

, ,
&,

, ,

, 4 ,

,
6

6 26 62 1
,
7
6

, O")(P .
. 1
,
6 6 , 2 4 7 1
,
6
2 6
&2

, ,

6

2

2 !M( 2

,
! 2
2
3 6 1 6 &
2 2
2 2 = 622
1
6 +6
4
2 1
S

2 2
S

,

D
O)P
, 2 8 2 9

2

6 2 2 82 2 9 2
2

,
2
8 ?

, , 2 9 O)"P 1 26 &
,

8
9 26
2 0> 2
4

, 2
8,
,
6

,
, 2

2

, 9
> 2 ;6 6 2

6
6 -
,
6 7
D 2
42
26

,2 2
2

, 1 0

6

4 2 * 1

0
O):P 6 6 8

2
1 2
2
6

26
3
,
6

2
19
6

6

,
2
1 1
1

,
6

6 3
, 8, 1

6 ,

72

29

, 2 =

2 ,

6 0622 6
,

1
,
2

,
1
, 2
1 ,

,
, 8, 29 4
6

622
2

O!:P
6 2
,
2

6
1
,

O))P 1
6 ,2
6
3 6 2 4
6 5 2
0 2
1

2
6 6 6 &
6 6 26 2

2

,
,
6 2 G

2 *

6 D ,

,
2
2

6
2
4
$ ! $$ ! !
7 2

+
$
$$

2 2 62

2

4 2 2

4
6
4
,
2
4 4

6
4
22
6 5 &2 ,
G 6 2 ,6
,

2

6

1
,
,
, 2

O))P

,6 62
4 2
0

2

26 2
1

2 ,
6

6

2 - , 26

2
2

2

)

2

G

2
6

,
4

2 2
2 6
,

2 2

6
6 2

, 2 2&

,6
.

2 2
2 0

,

, 4 22 ,
1

+. 4

2
,

) 2& - 2&! - 2 2 6

2
62
;
2 6

62 4
2
&

,
,
2 2 26 2

2 2 O)'M(P

6 /

=

,

2

2

# 7

,,2

,

,6 1

6 62 2
7
%

2,
6

,

2

G 6

2

,# 89 E2

89

2

,

6

89

6 62
, ,

M
F

8 9
,

,

)

,

7

6
3
4
4 4
6
,
,

2 6

,
1 5
2
6 ; 6

3

6
4 , 829 ,
!6

2?

2 , 2
89M89 ,
,

=
, 2

2,

,
,6

6
, 6
62 2 6
26

6
,
6 "

,6
2

@
, 6 6
! #
= 6 ,

,
7

, 7

8

2

2

4

, 6 2 2

2 6 6
2 9

, LL
>> LL>> ,
62
0 .
?,
F
G 6
;
6 ,
,
,

,6

+ )

O(!M(:P

2 4 6
FG; 6
,

4 6 62
2 2 , 26 6

2 2
2 5 &2

,

,

1

,

62 2
&6 2
,

,, , ,, ,

,

4
6 2

&

1

+ 3 6 62
,

2 2 5 2 ,
FG; 6 2

, 2 O()M("P

6 62 8, 62 ;= 2

=; 62 2
2 & 9
, 5 &2 & 2
5, ! O!:P
6 &6 , 2
2 6 & , 6

,6

2 6 , ,

26

2
,6 ,

#
,6 3!
2
6 62
1
,6 3

, 8-Q.9
+
,6 3
,6

, 1 ,

, 26 6

7

0 ,

6

5 &2 ,

;= 2

& ,

,

2

, 6 ,

7

6

26 ,

6 2
6 &
, ,
2
,
:
6 6 0)

,
7 , 02 6
2
, & ,# ,

6 6 6 :

=
,

2 2

,

,

5

,
2

O!:P B,6
1$) ?
FG; 6#

4
6 ,

,# 7 6
, ,6

8
,6 3!%
,6 3%

6 2 3 1

,6 39

3
7
2 2 2

,# 6
, 2 ! ! V

,

,
3 3! 3
6

2
5 2
6 8
, 6
9

2

2 6

,6 2 2 2

2
22 3 ,

,
6 4

,6 3 2 6

, D

,

=

,

5 &2 :

,6

4 D

6 2
22 3
2

2
6

2

01+ 6 O!:P

2&22
4
6 6 4

32& 6 62 D
6 !

6 , 2&22

2

6 , 6

,6 32&

,6
6 , , 5 2
2 2
S
6 6

,
S
6 6

&
6 6 6
2 6
,6 2
22 ,
+2 6
,
,

2
6

, 6

62 2
2
,6
, S
6

,
6 5 &

,6 2 2

/12

. B +) F

2 32&
6 / 0 . ,

!M

.
1
&26 ( 2G O)!P

6 2
22
, 8 (
, 2 6

6
, 9 2, 2

4 62

D D 0

8

9 2
D

6 2
22
2 7

2

,6
,
2
6
2
22 2 2
,6 6
2 2 2

,, ,
6 6 ,

A

/

2

, 6 4

, FG; 6 62 2 2 ;6

6
2

,6 6 4 2 6 2
6

S
2

,6

@& 2
6
32&
6 62 ,
,
6

, ,
,6
,

,
7
6

,

,6

,

32&
2 4

,

89
1 2
4 2

,

#
, 6

, 4 , 4

6 89 2 6
89 ,

,

8,
9 2 &

4
2 6 2

, 26 6

6
4 -
,

,

,6 3
,

,6

$

,

,
6 ,
$ 7

,

6

2 2

4


6
, !' !

6 4

6 2 2

+6
6 6

4 ,

3
2

,
2

, ;

, 2

6 26 ,
7
6
6

4

4 62 ;

6

, 26 ,

6 6

26

4 6 6

4 , 4 4
6 4 62
2 ,
4 ,

2 LL>>
2 4 6 2&

, 6 ,
,

LL
,>>

6 7

,

,

+6 2
& 26 S

2
# 89

,

6
6

2
4
,

7

2

26 ? D

6
,6
89 2

4 ,
6 5

7
6 3

,
,6
6 26 2

2

;

4

6

, 2
,

2
2 2 2 2
4 4 4
4

, 6 ,
0

, 2 2

72

, 8

4

2
9
8

9

,
, 2
2

6

6

, 2 6
2 6

6

2 2
6 2

4 2 2

3
& 2
2

2 26
2 S
6
, ,

2 26
,
2
5 &2
6 ,

2&
2

, ,

2
6
62

2 ,

6

4
2
,

2
,
6
3

, ,

6 , , ,1

36
,

,1
, *

,6

6

, ,
6 , 2

,, ,
2

1

, ,1

, ,

62
,
7
6

4 62 3
2

3 2
, 6

2 S
6
,
,
,
8,

9

?

6
4

,
6
,
6
2 62#

2
,
D
2
7 2

6

4

2

- 62 2

2

2

62
-62

2 26 6
2

,
62
S 2 ,,2
6
4 2
,
&

, D
2 62 4

,, , ; 2
2

,, ,
,,2 6

62

2

,6

2

, 85 2

62

2

6 62 0 G
G 69
2 1
,
6 , 62 2 6
26

1
2
O)!P

62
2
LL>>
@
1

,
, 2 2 6
26
62 6 ?

,
,6 26

,
2

6

,

,2

22
2

62

,
&2 6 62 2

,
6
,
, S
6

,2
6

, ,
=

,6 2 2
2 ,
6
2

62
4 ,

, 2
6 2

2# 89
2

2 62 ,2

,

2
,
% 89

62

2

, 2

2

D&
D&

2 +
") ! !< "& 1
62
6 FG; 6 8 9
.

26

, 2 6

2 4

, , 2 ,
2

, ,, ,

, 1
,

,
D

,

,

,
2

8

9 2
,

,

,6 32&

8
2
9

2? 2
&

,6
,
2
, 2 62

2 S
6
2
8
= 9
)
2 6 2

6
26 3

,6
2

6 62 6 S

,6 A

6 2

,
2

6
,6

, $' E 4 ! !! , ! !( H

2

2 5
,
6 .

,6 2 6 6

1

:

2 ,
2 6
" 2G
, &
6 6

,

A

1

"

, D
! 2G +
1
D

& ! 2

6 ,

02 ! ,2: 3 1
2

2 ,, ,
,,2 ,
7

#
,, , 2
,6
6

,

D 62 2

2

2

,
2
6
,2

22

,
6 26
62

,

46 ,
2

,
6
,
,

2,

,2
6

,

,6 2 2
2
1
, 3

2

62

6 2
2
,
6
,

2
2 62

1 ,2

2

62

2 ,

62

8, ,6
6
,69

2
4

D&
D&

2 2

6
2,
0 1
6
6

,6

, 27
;
2?

6 2
, 2 1

62 2
,

6 6
& 6 3 2
,
6
,
7
6

2 2
2
=

,6 6 6 62 ) +!$&! -

6

6
4 2 2 S
6 B,6 6 D
2

62
& 2

D
&

5 &2 6 6 4
62 ,

,
2 B, 2

6
6 2

2

= 62 2
, 2
,

1

2
5
,
,
2 62

6 2

, 2
6 0 6
>

2
& 2& ,
62 8, ,2
2

9
8, 6 '9 S
2

,

O('M")P

,

?
62

0/ 4 $ / 0/ */
2

-
,
1 , 2
2
2 2
7
.
4
8,
9 &

2 ?
,
4 8, 9 O(P 02 2
5, 4 2

2 6 !
?
,
4
6
, D 2 6
, 7& =

,
1
, S
6 6
2

2 2

6 6 2 6
S
6
, 6

2
6
6 2 2
2
2 72 2 6 6 ,
8v 3

6 v

2

2
2 1

4 6
9

, #
1

2 #

@
1

,
62 6 ?
v
:

,
2


1$) 4 2 ?
, 4 2

6 2 6
, 7&

* ! 4 D
6
,

, 8* 9# 4 6 ! 2

4 ! 2

* 6
! 2 2

* )
!
84
! 9

6
2 D 6 7

, *

6#
& #
!
"
* v *
(
!

A0 - 2

S
6 6 &

2 6 O

89
* 6 , 2 D

89P 7
6
5 6
,, 6
6 4 7
2

2
6
2 #
6 , 6
4 ,
, 4 E
2 6

,
6

6 8 6 79 5 2

D 8, 9

6
,

, ,

,
89

85, : */
9 O"(P
6

6 D
6

,

,

2 +
LL

2 62 6 & 2

,>> 2

2

D
6

D

,6 4
D

,

2
, 2
, 62

LL >> 85, :
/9
7
26
2

2 2
26

2
2

,,2 2
6 2
2

7 62

,
62
A

7

,

&
1$) @

# 89 D 7% 89 6 7 85 2
B "(9

, =
62
2

,
& 2 2 2

D LL
>> 85, :

D
,

9 @&2

,
- D

2

1
62

,

2

,

,6 ,2
62
4

,
, 62

*/ & 6
2

4
6
- D

4 62 7
2
& LL6 >> 85, :
.9

6

6
*
6

2

&
,,
2
& 2
2

2
2 & 6

/6

2 2
, ,

, 2
&2 , 2 & 2
4 6

,

5, ) O!:P +
8 /
,2 4 9

, *

6

6 2

6 6

2

8 /
,2 4 9 # 8 6 29

6

8 29
4 8.
4 9 - D

,
, %
D

4
6

,
,

6
*/ ,
6
2
6

2 6

, 62
2
62 2 2

,2

1$)
5 62 &
, & 6

2
6 ,

M 62 26 6
2
2

, D ,

26 2 ,
6

,

&,

2 4 6

6
%
26

7

,6 4

62 F4

2 % 6

2

6

2

,62
2 2
6 2

6 2
2
2
,
,
0

7
,
6
2

6

6
6
LL >>

6

2

.5 8.2
,

+
9 6
, &

,

#

, ,
26
, ,
2
) 10+%/4*.0 *.6 6 1
, ,

, ,

2
7

*) 2&

6

,
=

0 7
,
7
2
LL
2

6 2
2
,
6
S
7
2 6
>> 5 &2

6 6 6 7

6
6 6 8

2
,
>
9
.;; , 6 8 , 6, 3
9 /
, 2

,

6 2 6

2
6 7

O""P 3

6 ,
6
2

7
62

,

,

&
2

6 , ,
86 49

#

2

8 81
9

9
6
, ,

, ,
0

2
, 6

2
62 6 4

6
,

0

2
2

,

6

6

6 6 2 6
26
.

6
, 6 ,
62 / 1
, S
6 , 2

D

,

2 6

2 6 @&2
2
6
4
6 22
2 2

6

6 2622
2 2 .

=

6 , 6

2 2

4
&2
6

6
2

, ,
&2 & 2

+

0 600 26,6

,

62 8

,
2

..9

A

6 6

2

+
,

.. 2 ,, , 2 6 06 6&66

2 /6

,

,
2 .+:8.+98;.+.+9
;+

,
2
6

!
!'

"
"

2
, 2 , &2


- 6 6 7

6 26
, ,
O:)P *

6

2 2

8+F/9 62 O""'P 6 * S
O"$P 1
,

( 6 ,

2 26 62

+F/ 6

&

,2
21

* S
> ,

7
+F/ 2
6
,
,2
6

, 86 ,9 6 6 ( 4 2, ,
6 2 2
, # 2 6

,

4

N 6
+F/ ' 6

2

+
( 2,

6
* S
2 6 6
& 8@;9 +
,
6

6 LLN @;>> LLN 6 6 3 6 , , ,2
>> 0
2 +F/ 62
2 2

2 6 6 1 2
6
,
6
, ,
8 G/ /
6
2
+F/ 62 6

6

7
4 27

2,
2

9

, ,
26
, ,

5
6 62
, ,
06

2 , 6

2 &626 6
26
, ,
2 6 &6 6 6 &6 6 26

2 72

26
, 6

,
-

7
8, 2

6 6 2 ;= 2
,9 62
6

2 6 6 2 =; 2

2
2 4
6
26 8¨!N9
6 6 ,
6

82
2 9

8©!N9 0
,

,2 82,
2 2
2 9

,
7
6
2

, 2
2

6 4 6
A
2
6
62
4
6

?

2 6

&

2

2 =
2

22

6 6
&

2
2 ( (N

=
62

6

6

, ,
22

6
2

2

, ,
,

,

1 62 2

2 6
, 3 = ,
2 6
2 6 2
26

2
2& 72

,
1
,

, &2

&

0
62 . O!P 6

2
2
, 2
6

&
) -&, "!! 6&#$
6
&
6

6 ,
*$
2
2

-

6

2 : 7 2
") "!!$ *$
,2

6 62

, ,
OP -
6 2 62 &
,
,

,

6 6
,

.! @ .7
- . 8,2

62 9
, ; ,
.7
; ,
-
-

& E 6 ,2
,
,2
*2
0 & * ,2
F
,2
-62
C

0 & . ,

,

,
& F ,2
5 & -

*

0
@& 6 T

,2
&

2
.
0

*
E

0
-
=

. #

26
2 &6
26
0 & *
06
- 2 6 62
-6 62
6
6

& 62

,
.6 02 6

,
6
2
& +6
52
8 B
+ 7 + 4 62

2 6
6 ,
6 4
2

+
,

, 2
? 62
4 3 6 2
, 5

2 6 1 6 6

1 ,
2 2 2
6

+

D
6 2 +

6 3
, 6 62 6 ,
2 & 2

2

,6

+ 62
,
6

5 &2 6 6
,
3 &

,2
2 6

6 62 ;2

2 +

8, 2 9
1 8, 62 +
,
2 9 26 6 ,

)M! 26 D
& 2 +

6 & 2

&2

1
?2
+ 6
4 ,
6

,
+

,

6 2 ,

2 6 ,
2

26 2
6 1 6

, 7

) -,,

2

,

-
,
2 ,
2

4

62

6 26

2 6 2 ,
2

,
7

2 2
2 6
2
, 6 4 0

62 O(P 4 4
2 ,
2
,
2
2

2

2 3 6 ;=
&
2
8, 2
5 2 2
62
6 6 9
&
6 &6
1 8
9 2
2 2 , 2 ,
2 / 6 0
2 ,
2

,
1 2
2

22

, 8

, 3

9

& , 26
&

.

62 6
2?

D
26 2

S
6 ,
2
D
1

2 ,
2 6 8 9 &6

4
1
, 3 26
,

6 2 ,
2

, 2

; 7

,

26

8,
.
&
2
9 +

+ A0-
2 2 2 6

,

22

8
2
9

7 2
2

,
8

9
,
, 2

2
2 2
O'P 5
6 2
2 ,

2

+
6 2
*

, - 8*-9
,

.
@2

S
6

6
2

6 6
2

2

,
6 .
2 26

2 ,
2 5 4
) *9
2
6

2

6 2
, &

26

,

6
,
?
& 1

0

2 &6,
G2

62

2

& 1 6

1
62

2

6 ,
7

O"P

2 62 2
,
,
4
6 22
2 2

2

,
8,
1
2 9

26

6
2
6 6 26
6 , 22
6

2

2
2

6 26 ? &

4
2
, .6

&

, 46

6 ,
6 6
6 2

2 2 &

,
6 2
,
89
89 &6,

? &

0 &

2
,
! 2
1
,
2 ( 2 2
,

2 &6,
2 , 2

!
6 2

( 2 =

2
,

,

,

26

&
7
2
,
2,6 62
7 , 2
,
&
2

6
&
6
, 0

, ,

,

@&2 2 6 2
4

6 , 6 6

,
4
6

&6
8/+9
6 6 &6
,

2 B
6
8/+9 6 22
6

6
&
,
6 ,

,
, 2 ! !N
&

2
4

, 2
,
, ,

&

, 2 6 2
, 4 6

6
2 0

2
,
6 & 1 6 26 ,
,
,
@&2

2
2
2

2 2

2
, 2 27
2 2
6
, ,

6
2

76
, 2
&
6
,

,
6

4
,

, ,

, 4 , 2

&
3 2

;

2

&
6
, 6 2

,

61 &
6
,

26
, 6

2

6 2 6

&
6
0

6 &6 S
6 2

2
2

26
,

, 4
6 2
6

2

6

4

&
,
2 6
6 6 2 , 2
4
2 27
, 2
,6
6
6

+ 2

;
&

6 ,
,

2
,
6 2
6 6
, 6 , 2
&6
G2
@

&

?
2
6 *) '= 48

2

4

6) /-0 S

2 , 0 2

62
,6
2

7
62
26 26 ,
6

S
6 2

2 2
4 5 &2 1 2 2
,

8

9

2 2

26 ,

,
, 2 2 2
LL/

2 2 8

, 9
& 2
>>
2 2

2
22 , 6

,
6#

2,
,

, 7
, 1
$
.

:0

,

0
2

2 2 0 , >
2
, 1
1
6

7 6

2

, +

,
5
6 ,
62

7
& 2 , 7

6 7

LL
2

2 >> 809

6 2 2
,
/

2
S
2

26 6
2 2

0 6

, 6

6

6
6 /

6
2
62 5 2 0>

6

,
3
2
2

/

2
2 2

6
+ 2
2

2 2 2

,

6 !:
, 6
,

, , 6

4

, 2
6
S6

2

6

, ,

0> 6 02 &

2

v
#

3
6
6
6

6 ;
. ! . ! 2 6

6
6
v !
$ !' *
6 6 6 2

6 ? 6

2

6 ,
!

7
2 7

2 2

2 2 6 .
?2
2
6

1
6 , 6
6 2 2
26 1

, 6

6
6 2 ,
2 2

,

,,2
D 2
6

0
, 6
) 1!&&! &&! -

6
6
, 2
6

22

1
2

22
0

,
6
,
,

2 2
2

, 2
26 & =
6 ,
2
, 8;= 69
6 &
,6
2
, 8=; 69 2

,
6

3

& LL D >> 6

2

6 2
0> , 6
6
,
6 2 ,6 6

2
6
,

2
2

6

2

2 62

2
S

26
S
6
2
6

,

2 2 O$P ;6 4

6 .
D

2
6 22
2

,,2 , 6
2

2
2 2 6

,

26 7 + 6

6

4

,
,
1
2
6 2

,
M 2

,

2

,
, , 6
?2

2

2

S
6 2

2
A

6 < 6 6
66 <
26 6
2
, 6
,,2 2 LLD>> LLD>> LLD 6
A

,

>> 8LLD >> 629 =
2

6%
D D 6
2
6

6 2
, 2

2 D

,
6
2 D 6

%
6

26
6 2 2
,
.

D 62 6

2
6 ") "#! 58 -!#
2,
2

,
,
,
2
,6 ,
6 6

4

,
1
26
2
6 6

6
5
, ,

2 6
O')M'$P 6 ,

, 1

62 26
2
, @&2
2

, 2
2# ;

, 2

8!M!N9 2

8, 2
2 9

,
62
2

;

, , ,
8, 2 2
&
2
3

9 O'M':P

?
6

6 6
, 1
2
+ 3
D
, ,

,6 2 ,
.
D

, 2

6
62
6 2
,

+

,
, ,

, , 2 6
O'!P
D
2

2

,

,

6 2
D
, ,
2

, 5> 3

2

2 3 2

2

,6 ,

2

2
,
, 1

A

1
, 61

1

2
,
, 2 2 2
&2

2&22
D

1 , 2 ,
,
02 D

2

2 S
6
, D
3 02 , &

D

2

61

2&22 2

2 2

&
, , 2

D
2 26

2
2

?

62 2
1 2 ,
2 2

& 6
,
#
D
4
62 2
6
,6 , &6
26

, !!
::

26

6

1

6 2 %

6 . 2
6 , 4 2

6
26

2

D
, ,

62

2 2 2
2

2 6
2 2 8 !! !" 9
=
2
, D 62
2

6
2 26
2 !:N !N 2

D
, ,

62 1 ,

,, 2
,

. 6 , 2 D
6 ? 7

2

, , 2
6
1

? 2 6
, +, 6 , 26
. 2 3

2,

2
, 2 ,6 2
2
, 2

3 , & ,
7
6 ,
6
2
,> 6
4

, 6
2 O')P
61
6

1
6
,
,

,
&
6

3
&
6 , 6

6 ,
3

2 2
6 ,

, 3

,6

6 , ,

, 22

, &

,
6 ,

,
,

1

2
1

2
,

;
+

4 26 26 O$'$P# 89

3
2

1
,% 89
6 , ,
6

2 6
2 ,% 89

6 &

,
,6 2
,
,

6 1
% 8 9

,
2
22
6 2 ,2
,
8,
9

, 6

8, 2
, 72

6 ,

9% 89
6

6 ,
, ,

4
6

2

D , %
89
2 & 2

8

9 2

, ,

2
3
2
) -&&!

26 2 ,
-62 2 3

6

66 2
26
2
,

2 2
2

26
,
, 2
2 6
2

2 2 2 62 2

7 89
6 2,
, , 2

, 62

,

6
2

, ,

D
, ,
D

6

, , 5
, ,

89 2

&2
,
6
6 ,

, 8&
9

, +
26 6 6 2 6
,

3 2 ,

2 26 & 3
2
,

,D
, ,

4

& 6 3

2

, 6
6

,
2

6

, 2
6
6 2

2

, 6 62 89
; 6 2

,
G ,

&
3
6
,
8,

2 2 8,

9 4 ,
9 2? 22 2

2 2

26
2
2

6
6 5 &2

2
26

!(M( 2, , ( 2F
-62
,

,

26
2

=
2 2
,

6 !M 2F

? 6 1
4

6 ,
4
6

6
2

2 2

4
2

,
&2 6
,
6 2 3 26
,2


7

2 2
&2
/

2
,

6
&6
2 2

6
,

, 6 2
6

,

4
4
6 ,

2

6 2&

2
2

, *
6 6
6 4 ,

2& 26 6

,

,

6
7 4
6 8, 9

6
(
(N
2

2
&

2

O$P
66 ,

26 & :N
A0- 6 2 LL5 ; 0

>>
,

6

2
2

26 ,
LL; 0

>> 6 2&

?
06
,6
2

,
D

8, 2
9 1 ? , 2 6

, ,
8, 2 9

,

S
6

,
8, , ,2 &

,2 269 ?
.22

,

8,
2
19

6
2

, ;2

6 2

6 2
S6
2

, 6

2

4 62 6

4
2

5 2

4 , . !

2 ,
& 2 & 2

&
,

O$M$:P 2

&
,
) % 2 ,!$

2&
,
2
2 -

62 /6 0

,
6

4
, 2&
1
81
&
,

,
2&
9
,

2 ,

, 62

2
4

66
,6 ) 6
,
2

,

0 G
2

, 62 6 O$)$(P

, 2
76

4

8
2 2
, , 2 2

2

,

2&9 6
7 , 6 2 2

, 2

+

,
2 ,

4 2

2 2

,

, 2
&

4
6 3 62 8 , 6
, 8!M! 2F9

9 , 2 62 7
4 2 2

6 ,
2&
2
3 2

3

2
8, +
6

3

* 9
* !
3

&
,

6 2
6

*
,

, &
,
,
, 2

6
2

6
&2 6
2

5 &2 ! 2F
& O
&1 -

@&
B
2

,
0

8-
9P 6

7
, 2

& 2F

*
26

6 0

2

, , * 2

=
* !
2

, 9

6 , 8

9

, 2
4
4 8&

9 ,
6
2

, 6 6

1 6
26
, ,
O'!$P @2

2

, D
6
2
6
#

D

6 2
,
O$'M!P , O!!!P
2 2
2

,
, O$"P
, O!:M!$P 2 O!!M!!)P

D

2 O!!(M!!$P G 6 4
6 2

$N

, 2 2
8* $9

6 6

6 ,
W
2
, D
7

- 2 2

6
2

2 D

*

6 2

,
2

2

,
,
@2

D * & #
2 2
2 2

2 2
2
2
* 6#
2
, 2 809 62
!:
*
, D

&
*) .# 2 !

2
2
, 2 D

5 &2 (
2
2 2

D /

62 7 2
D
2 2 6 2 2

6 , D
,

4

62
* 2 &

, ,

2
0
;= 2
6

2 2
,
6 2 4

LL 3>>
2
)(N ,

3
, 2 2

6 27 .
6

2 D

0 2

4
62

6

2
=; 2

,

>
,
6 2
4

)(N ,

2

2
27 *
6 ;= 2
2

,
6
=; 2

2

26 7 6
6 ,

2

, 4
2

2

2
2 G 6
2 ;= =; 6
5 &2

,

;= 2

! 2F , 6
,
2 ,

2

, :" 2 ,
2 =; 2

26 2 6 2
6
, 6
2
2
2

2

6
26
, 2
6 2

, 2 2 7 ,

7
6 3
2

2

2 2 2

, 2

,

6 22 1
) O!P
+

6) %/40
2
2 2& 62

2
62

, 2 2

22 4 8 4

62

.!
2
6 2
8=; ;=9
;
-
- 2

,

2

2

2

2

6
4

6 6 6

6
2

2

, 2

6

.
6 22

&

2
&

,
2

2
6

2 2

5, (
26
,

4

=;= 2
O!!:P
!
,

O!:M

4
6

, !:P +

6

A
2&
, =; 2

, &
62

2

=; 2

2
,6 2

4

2
2
1 6

, 6
A
2&
, 2 2

2

=;= 2
2 2 2 62
2

=

8=;=9

2 2
26 3

62 8;=;9 6 1# 2 2

2 2
B
6 2 2

2 1
, 866 !M!
29

,
,

2
8 2 2

,
,6 2
9

2 2
,

2
,

6
, O!)P

S
6 $

6 2
=;= ;=;
=;;
=;;; 2

F2 62 2
O!(P .26

,

,
,
(
2
2 6 2
2 2
2 1
, 22
6

, 4
2

,
7 ;=
=; 2 2
6

2
2
, 2 2

, 6

3

2 2
6 G2

!$($ H + 02

2 LL2 O!::P
, 3
6
2
>>

2 85, 9 O!:)P 6 2
2

62 O!"P /6 2 2 6 , 6
, ,
,

6 2

O!:(M!:P 5
6

, 2
, , 6 62 .
&
2 2

!(
!"
5, " O)P 4

2
2 2

) *
.

6 0?J2 O!P

2 2
2 2
6
0 62 7
6 / 2

2 6
26 O!' O!:'M!)P 6

!$P 2

? 62

1$) D 02 =;= 2
85 2 B '9
2

;; ;= 2
) 1! - .& 2
/
, 4 0 62
6
? !

2 6
6
4
6
2 2
2
6

4 2

6, D 0 62
6

,
2 ,
, 62

,

2 2

,
42
8
2

27

0 T9 @ 2 4
,6

&
6 4

,

62 6
2
2
1 2 ;; ;= 2
,
1
,

A

4 6, D 6 2
4 4
62

, 62 2

4
7

, 2
,, 2 7 2
6
2 2

2 ,

, 2 ,

2 2
,

5 2 ,

3
2 6
7

,

, 2 2
2
2

2?
,

,6
6 2
2

2

4 26
, ,
89

2 8 9

89
7

,

2 ,6

2 26 2

2
,


1$) , 2
, &
2 2
85 2 B )9
3
827 9

6 62
,
7
6

2 2
6 27

2 2 , 6
D

6
6

2

, 2
8
6

2

2

, ,9 26

, 4

6 ,
6

&

7 2 2

,

&

(N
@26
, ,

7

,
6 2
, 2

2
, #
+ 2

26
, ,

,
,6 2
! 0

2

6 !N
2 2
2 72

6 2 .
6

, ,
,
2 2 2 2
82
N9 6 &
22 72

8 2
;= 2
6 4
6

2 29
& 6 26
, ,

3

, 6
+
. !.

2 2 + 6
3
@2
2 6
26
62 2
,
, ? 6
+
, 26
, ,
6

+

1$) 3
6 2 85 2 B !:)9
: G 6 7
6 2 6 &

4 4
2
, 72 . 2

26

, .

3
27 5 &2 ,

6 36 1 ,
26
, ,
,
6

> 1 2
,
2

6 2 2 2

0

7
1
2 &

,
, 6
8+F/9 62

8 9 O!)P 6 * S
8 0 9 +F/

6 O!)!P 62
6 6
8+F/
, 2

,

26
, ,

, 6 69 27

2 &
27

,
( +F/

6 2 26

27 2
4 4
0
+F/ 8"9

2
72

=; 2
% ,

6
2 2

+F/ 8'9
1 ;= 2

B
,

2 27
" ,

6
6

2 ,

5 4
6 2

,
+F/
2

2 26
, ,
+F/ 4 27

OP 89 46

22
6
&
2
89 S
6 ,
72
89
,

O!):P


.! D +F/ G 0
.22
6 A
- 2 -
0
+F/

0
2
80
9 '"
0
2
2 80
)9 "
0
2
80
"9 )
0
2
80
'9 ):
0
2 80
'(9 !'
-6&66
89
2
8
9 !"
-6&66
89
2
2 8
)9 !("
-6&66
89
2
8
"9 !)$
-6&66
89
2
8
'9 !(
-6&66 6&6 6
62 8-
-&2 9 $
2
F
8 2 ,, 6 6
9 M!
+6 ,

M!

0 2 6 )
/ M(
+F/

6 3 ")
. !.

2&
, 4

6
2

2

, +F/ 2&

6 6 6

8
/9#
&
, 6 2
,

6

+F/
+F/ ! +F//

@&2 6
!) 62
, ,
,

&626 6
6 6

5 6 &6 6
2
&2 2& :N 0
' 8+F/ ):9

N
' 8+F/ !(9
+F/ +
> :
+F/ : ): !( !!'

4 27
2

6 / OP
27 2

.! B
/
A 0

2
-
- 2 , 5 2

, 2&
,
6
=
+F/ G

6 3 1
+F/ 6
0

6
6 7
2

B,6 27
2

!M)
, #
:M" - =; 2
"M' 6
=
, ,
!

&

,
?
, 62
'M! 0 26
=
, ,
%
;= 2 -

4# &

!M!:

;= 2

5 &2

;= 2
4
!: .
;= 2 %
5 =;
1
, ,

2
2


.! B4 +F/ G @27
;
=& .22
6 A
- 2
.2
+F/ .2
+F/
0 !
!(M!" @6
1 !:
F
!" 6 26 !
; ! 6 2 !
B
!" E
!
.6 !" F

6 !
0 6 !(M!"
2 !
6 !)

!
/& $
$
.
!" -
& !
.
& !( - 2 M'
. !) -
!"
. " B
.
' 0
.
" 06
"
0 !

" 0 6
8 2 B !):

2

* 7

2
62
2

2
2 , ,, ,
;= 2

4
6

, 8
2
2 G/9 5
,
6 ,
2
2 2

&2 .
3 2
2 6

4

4 72

2

6 6 D

2
6

2
5 6 6 8,
,

,
26 9
2

2

2 ;= ,6 2
6
6
2

O!)(P
.

: &
, 2
, D 2 2
2 4
6

2

D
,
*

2

2 6 2 2

)

,
6 ,
,

, 0>
26
, ,

2

2

6
2

27
4 5 2 , 2 2 6
6

2 B
, 1

2

,

2
21
2
, 2 2 6

6
2

") ! !#
S

2

, 6 , 85, $9 O!))P
) 7

6 . 82
9
5 2?
2
.

6 2

6
6 2
# D
2
72

, 2 2

,

, 85, '9 O!))P

1$) 02
3
6
6 2

2 6 ?
6
, 6
2
6
2

2 ,

2 6 2

2
,

6
,
2
2 2
6 6

6
2

2

2

6
,

,

2

6

2 2

0

2
2

6 6
,

, 2 0

26 26
, 6
2

2
,

4

! .

2
2 2
+
,
6
6 >

6 2
2
,
5 2 ,
2
1$) 02

D

2
2 3

2
85 2 B !))9
, 2
6

2
62 2 6
4
.

@2
62
2 2&%
,6
2

2

6 2,

2
89 2
2

, 6
6

1

, D

27 89 ,

,
6

4
6
6
, 0
2
, 2 89 2

2

6

,
,
2

,

2
6
,
8 9 2

6 2

2
26 2 6 6 2

2 O!))P

+

2 1
) . 2 6 ) ,
1
82

,
2 2 2 O!:)P ,9 27

2

2 26

6 62

27
2

,
7
6

6 O!)P

D

8 0 .9 B
6
2
*
2
2
,
2

,
26

O!) !)'P
6
46 ,
4

2
3
, ,

2

2
3
2 2

6
2
2

2

2
2
,
2
, 7 ;= 2

, O!)!P / O!P

2 &
,
:( 2
! 2
,
, 2 6
O!)$ !(P
( 4
3 , 6

6
2
6
, 2 2
2
2
> 6 6 2

,
, 2
1

2 2

,
, 2 O!)P
,
1 2

8 0

,
2
G9 ; 2 6 , 2

4 26
2
,
4 6 2
,
6 2 ,
! 2 6 ,

, 3

2
2
+ +
2
,
2

1 O!(! !(P
2 2 22
6 2
3

2

, 6 2 6) "0440 * "0440*4

6 2 2

-+0
1
6
7
62

,

&2 2

1
, !
2 ! 2

26
6
,

O!(:P ;

2
, D

2

22 2
2 2
2
, 4

2 S 62
7
, 6

,
6
,
6
6 62
6
6 2
26 2

4
6 2

1
,

6 2

2
2 2
,
,, ,
1
, 8
6

2

2

, 29
6 62 6

4 2
6
6 6

B
O!)"P
,

2
,

;= 2

62

,
4
2 6 7 , 6
,

2 6 2
, 6

2

O!()

6 6 !((P
,
2
: 027
# 62 2

2 , 2
2 7 26 6

' O!P

6 8, 2
9 8, &69 ,
62
26 , 4 62

6

8
9
, 2
, 27

!

*) 4& -!& F
6

, 2 , 2

4 62
6 7

2?
,

62 2
2

,
4

2 2

,

62 6
, 2 M:
2
,
2
4 62 ) &!

, # 8 9
6
2

6
1
, ! !
2 2

62 1
27 2
2

2

4

, 2 6 62 1 2 8 629

2 &
2
, 3
27

4 62
,6
8 9 2
2 2
8 ,
7

,

27 4 62

1 2
2 2
1
9
4
, 62 2

62

7

&

6

,
2
2
62 1

2 62 , 62 1
2
2

6
6 2
2
21
, 62 1

2

2
6 2
62

62
5

, ,
2 22
6 O)!P# , 2

, 6W26 2
! 27
#
62
, 6

5 2

22 ,
,

8 2&
9 62 2
2 2
6 6
27

, , ,
, ,

S
4 ,

, 6

2 6 2

6

27
#
6
0 ")

2
22 ,

8 2&
9 62

2 2

,
6 62
62

,

8, 9
,

27

4
2&
, 42

2& 6 ;= 2

2,
1
,
4 , =; 2

2,
1
42


.! @&2 . A
-
- 2 , 5 2
. 2 A
@2 2 2

, ,

,
2 62
, ,

,

/

01 ,
, ,

, ,
62
, ,

.2

. 2 @2 ,
, ,

, ,

. &626 @2 ,
, ,

, ,

,

. @

, ,

. /

,

&
01 62
, ,

1 ,

, ,

@6 G62
, ,
2 2

*
2

, ,

, ,

* ,2 G62
, ,
1

+6 &6 6 G62
, ,
2 2 ,

, ,

6 @2 62
, ,
,
, ,

, ,

,
,
, ,

-&2 !'' @2 1
, ,
,
, ,
2

, ,

-66
,6 *
, ,
2
, ,

1
-62 6 52
, 2 ,

,

0
& F

62
, ,
6
, ,

0 /

,

,
@2 62
, ,

, ,

8 2 B !
8, 2 D 1

9 2
4

62 27

3
2
1

,

2

?
2
1
, O!("M!($P , 2 O!"!P E2 O!"P 2&
27
M

2 2
62 26

, A
7

, & -F*

, S
2

,
&
4
2 2
,%

, 27
1
6 22 ,

7

2
6 1

27 62 M ,M

,

4

2,
1
42

3

6 2,
1 O!P 6

4
O!(M!($P
6 2 D 1
O!($P =
, 62
2 D 1 1
-F
-F 62 6 8
9

,
,

,
2
6
LL
62
6 O!($P 1

2
2>> O!":M!""P

2
3 6 6

22 ,

6 ,
62 62
2&
62

,
22
2
4 O!($ !"P

&


4
4

2 ,

6
, 2 , 2

6
6

2&

26
,
4 6

, ,
, 6 27

4

, 2 7

2 LL
, >> O!"M =; 27
2
!P

6
,

, 2
&

4
6

2 2 6
,
6
62
,
,

6 2 ,
2 ,

,

, ,

;= 2
2 0
, 4 ,

6
26

6 27

4 6 1

,
2

;= 2
2 2 *

2

2?
,
, 2 ,
2

2 6 8, 2
22
6

22
2 9
O!$M!'P

2
2 2
2

1 ,

,
22 2
6
0 #

2

6 62 8, &

2

,
6 9
,

6
6 =; 27

4

21 2
2

2 ,

O!':P LL2
2
2 O!:M!"P + ,>>

6 ,
, 2,
1
42
!
62 66
2

2
2

4

,7

2

2 1
, /6
4 62
2 ,
2
2

27

&
2

26 ,
2
,

2
,

6
, ,
6 2,
1
A
2
, S

7

,
62 6

,

62

6

,
1
,
62 , 2

, 6
6) -*+.+*4 -+ A.%

, ,
,

2

,

, : 6
,
7

S
, 2

2

2
&
*

2

2
6 26
,

,

2 4 6

8:N9
6 ,

, 6 6 2
6 , O!') !'(P 0 2
26
, ,
,
2

,

O!P =; 2

62

3 6

, 4 ,

,
?
B

.

6 6 2

2

6
,

, 0

,
,

6
2
2

, O!'"M!'$P
6 26
, 4

&

*) -! !
O!'P

, ,

4

27
F

2

6

2 ,
4

6 ,

&

and stable. Unique to parenteral emulsions are the Table 9 Most Commonly Used Emulsifiers in Parenteral
requirements for droplet size and surface charge [190], Emulsions
since the parameters have a direct effect on both
Emulsifiers Range
toxicity and stability.
Egg lecithin 1–3% w=w
Particle Size Soyabean lecithin 1–3% w=w
Phosphatidylcholine Approximately 50%
The British Pharmacopoeia (1980) states that the dia- Glycerol=propylene glycol 30–70% w=w individually
meter of emulsion globules for intravenous adminis- Glyceryl fatty acid esters 3% w=w
tration may not exceed 5 mm. Emulsion globules larger Pluronic F68, 88, 108 1.5–10%
than 4–6 mm are known to increase the incidence of Poloxamer 401 (Pluronic L121) 5%
emboli and may cause changes in blood pressure [32, Polysorbate 80 4%
190]. However, lipid particles larger than 7.5 mm have
Source: Adapted from Ref. 190.
been reported to deform and pass through the pul-
monary vasculature without difficulty [191]. In general,
emulsions that contain globules 200–500 nm in size
tend to be most physically stable. Smaller emulsions are Additives. Additives are used to adjust the toni-
utilized by the body more rapidly than larger ones [190]. city and pH of emulsions and to increase emulsion
stability. Glycerol is a commonly used isotonic agent
Surface Charge for parenteral emulsions. The pH of the emulsion
should be also adjusted close to a physiological pH of
A reduction in the electrical charge is known to in- 7–8 by adding aqueous solutions of NaOH or HCl.
crease the flocculation and coalescence rates. Sufficient Tocopherols and oleic acid may be added as anti-
high zeta potential (> 7 30 mV) ensures a stable oxidants and stabilizer, respectively. Some commer-
emulsion by causing repulsion of adjacent droplets. cially available fat emulsions and their compositions
The selection of suitable surfactants can help to opti- are listed in Table l0 [144].
mize droplet surface charges and thus enhance emul-
sion stability. Lipid particles with either positive or
negative surface charges are more stable and are Sterilization
cleared from the bloodstream more rapidly than those Autoclaving can be used for the sterilization of par-
with neutral charge [192, 193]. enteral emulsions, provided the required sterilization
conditions do not lead to significant product de-
Ingredients gradation. Alternatively, parenteral emulsions can be
Oils. Among many investigated oils, soy oil, middle-

chain triglycerides (MCT), safflower oil, and cotton- Table 10 Compositions of Some Commercially Available
seed oils are favoured for use as the oil phase due to Fat Emulsions
their low incidence of toxic reactions. Purity is re- Trade name Other
garded as an important criterion for parenteral use. (company) Oil phase Emulsifier components
Undesirable contaminants such as hydrogenated oil,
saturated fatty materials, pigments, or oxidative de- Intralipid Soybean oil Lecithin Glycerol
composition products should be minimized. (Kabi-Vitrum) 10–20% 1.2% 2.5%
Lipofundins Soyabean oil Soyabean Xylitol
Emulsifiers. Natural lecithin is one of the most lecithin
widely used emulsifiers because it is metabolized in the (Braun) 10–20% 0.75–1.2% 5%
body. However, type I allergic reaction to soybean Lipofundins Cottonseed oil Soyabean Sorbitol
lecithin emulsified in lipid solutions has been observed lecithin
[195]. Among the synthetic emulsifying agents, block (Braun) 10% 0.75% 5%
copolymers of polyoxyethylene-polyoxypropylene Liposyn Safflower oil Lecithin Glycerol
(poloxamer) have attracted increasing interest for (Abbot) 10–20% 1.2% 2.5%
Travemulsion Soybean protein Lecithin Glycerol
parenteral emulsions. Other examples of emulsifiers
(Travenol) 10–20% 1.2% 2.5%
commonly found in parenteral formulations are given
in Table 9 [190]. Source: Ref. 144.

1 6 7
2
,
,
1

, 7 5 2
26
2
46

7
2 2 2 62 1
2
,22
26 +

2

,

,22 1
3

2

2
6
6

2
,
G
4
42

2,
2 2 2
1
2
6
,

2
2 6
6
,
2

7
2

2

6

.

,
7 ,
,
) -!

, ,

, 26
4

-

,
62 2 1 2 2

6

,
/ 6 42
6 3

4 4 2

2

4
2

,

6 3

1
2
2 ,

,

2 26 26
2
2
D O!$"M!$'P @&

2 2

6 ,

&
26
5
,

, ,
2

,
2

6
, 2
2
,
2&6
=
?
2 6

2 2 6 2

2
22
7
2 42
2
2

4

2

2 6
6 @&
2

6 2
2

4

,
6 2 1

16
1 ,6 6
, 2 ! 2 = 2
66
,6 ,6

2 ,
2

O!$$P 1
2 2

2

61
2
, 2 6 7

6 6
, 61
6
& , 2 2 , 6
6
,22

2

26 2
1
2 2
, 7
, ?

,
6 2 2 2
@

2 2

, 42

+ 7

2
6 2
,
6 , 2,
1
OP 6

1
2
4
!M
2

,
(
2
,

2

2 2

#
O!P *

2

> 2 8 7

,

2
,

. ! 2,9 5 > 2 8

2 2
7

,

6) "*+*".+7*.0 01 -+ 2 7&
9
? 2
A.% 8 7
2
, 2

*) -&! < *!#

9 =
6
- 1 2?
4 S
6 ,
2
62 - 1 2 2
4

6

,, ,
6

2 6
,

2
, 4
, 1
,
2 2
X 2 0

, 2 26
;

, 2

1

2

3
2
,, ,
, ,

,, ,

, 2

2
6 8 9 2

,
,
%

2
2
0> 8 0 G9

, -
4
2 2

2 2
8:M(9
2

.

, 2

2

2 2
2
,
,
@
2 ,
42
2
, 2

02
1 2
, 1
2 2
,
2

2
2
2
6

2 ,
,6
6
,
,
, .
2

,
,
,
! V =
6 2

2

2

,

2 ;

,
6 ?
2
2 2

, &26 ( V 0

,

6 / 2

2 6 80@9 7

7 1 ,
6 ,
( 2

2
,6 6
2
2
( 2

2 6 8@9 OP
, 2
26

6 2
, 3

3
2

!
2

,
2

0
6
6
2 , 7

6

,

/ 0
2

2

,
6

,

2 7
)) 2 8 :( 9 0
6
,
2
,
4

2 $

+ .
( 2 .
. .
2

6
,

2

2

5
2
1 6
26 6

,

, 8
6 2
2
2 4

2
9
, 2 2 v 6 42

7
2 6
1

2

2
2 2
,

61

, 1

2
,
7

2
2
6

, 2 7
,
, 2
2

,

2

D
,

2
&2
2

,

,

2 & 2

27 ,
4
6 2 4
6 26

2

,
6 &26 )

0
,
2
2
,

1

,
,

6

6 2
,
O:P 0
,

@

6
,

,

) 2 !&&! -
2

@&2 . .

22
,
@ 1
.
. @
2

?
4

6
,
2 2 1
,
2

2
#
. )
61
,

2 2

2
,
1
, :M: 2
2

2 ,
3
S

@
22
,
, 4

D

$. .

3
2

4 ,

,
4 8C@F09 6 1

6 8-.09
7 =

,
,

26 2
2
2
2, 6 ,
1
86 69 F,
,
,
?

5 66
3
6
6

2

2 , 1

2 2

0
, 26 /

2
6 2

2 6
2 2

6 46

6
,

, 2

-
,
=
62 2 2

2

6 ,

1
6

,
2
,
2
6

1 F,
,
6 2,
v 7
6
6
62

, 1

6 6 6 2

2
B6 O) (P C@F0 4 6

, 2
3
S

22
2 6 2
,

1 0> 2
,

2
2 2 2
&26 !M!( 2
, 2 2

2 , , 5 2 2 6

, 86 $ 9 C@F0

26 8 7
v+ +
&2

,, ,
22
,
9

2 2
, @ 2
6

1
,
, 2 (
2 &26

: 2
1
, & /

22 6 2
, 6
2

2 , 4
2 , ,

, 4 2 2 D
22

6 , -.0
D 4 , ,

1 62
, 6 2

@ 2
2
2 6 2
2

, 1

, 2

7 D

0 2
,
3 2 2
C@F0

6
, 4
1 1
D , , 0 2

2
,

#

.
, 2

2

1

2 6

62
2

,
, 2

, ,

2,
,

&2
3
6 62 8 0 /9 O("
! 2 - 3
1
"M'P

2

3

2

6

1


,, ,
6 2 8
,
, 2 2
1
9
,

, 2 2
, 62
2
O$ !P
6
6

2 22 6 2
,

,

2

6 6
, 2
4 ,

, 2

2

61 8Q -

61 2
2 G2 7
2
2
. 9 2
,

,

8+6
F
.9 2

&

2 8
2
2 4 2 2

2

9

2
2
6 26
6
,
1
6 2
, 2
,
6 2 2
6
,

2 2

7 8Q B E2
0

% Q 6

D

F Q -
E2 .9 7 , 6 .

5
A

2

, , 1 ; 2 2

62
, , 2

2

2 2

,
2 2

62 2
2
,

6 6

,

2

,

2 2

") +!$&! %
,

2
B,

2 2& &
2
,

,

6 2

6

6
2
46
62 5 G2 6
6

2
6
&2 46 6

46 2 02

,2 62
, ,
2 0 2 2 . 2

7 2 6 ,
/ 7 2 / 7 2

6
,2 62 2

6
, 2 , 2 , 42
2
,
,
6 3 > 6

2

,
1
1
2

6
,

D
6

6

2
2

, 2 2

D
, ,

D

D

2
,
G6
2

,

26
, 2 2

6 6 6

,

, 2
6 6
4 2

62

,
S
6 6

2 ,
2 2

2

,
4 2
2 &
1
, D 62

&
2

5, &6
6 6 62 6 62
2
,

2 ,

2 6

6

,

,

6

6
2
26

2 +,6 0 62
. 62
, ,
2 , 62

. 6 2

,

6


6

0 2
,

5 2
2 2
+ B 2
1

6 .

6 2

2 ,

24
6 2 2 ;
2

2 ( 2F 26

&
2
, 7

6

, , !M( 2
1 2

,

& 26 1
1 ,
2 6 !M: 0
2 1 6 2
2 2 S

,
2 6
2 6
,
2 1 2

,

, 2

5 7
D
,6
2
,
, 2 ,
,

, 22 ?2
, 2
2
, 6 ,
1
, 4 3 /6

,
,6 2
) . 5,! . 2

7
2
7
2
1
62
? 6 2 , 6

, ,

1
,

6
2

, 8, ( . ) .
) 9 &
,

,
,2

2 2 8) .9

1
2
1 ,
, 6 6
26

2
26 4
- & 26 2 2

26

& 2 6 6 6
,
4 O!!P

,
,> 6 2
D
, 6
0,
7
2
, 26 ,

2
2 6
;

4

,
42
1

62

2 2
,
2

6 ,

, ,
1
6 ,
,
, 26 2
8

,, ,
9
,
,
2 2 2&

, ,

1 6 2
, 2
& & 2 2 2 2 2 , ,

, 6 6 2

,
, , 2
2 ;

2

6
2 2 5 &2 7

,

,

8

9

,
2
6 2
0

2

? 6
61

2

6

,

6 6
,
2 2
2 , 6
2

0 G. 6

6 6

, 4
,
,

1
, ; 2
B) %*/1*"./+5 * C/-%.

, 7

,

6 62
2

+ ?2
0 2
2
#
,

3
,

1
,
,

2 6 2
, .2

2 2
7
6 1
,
2

26

2

4
6
2
6 8, 2
9 6 , =

6
2
6

0

6
,
2 2
2

7
6

2 2 2

80 G/ , 2
22
6 ) -H 0 0 + H= ,

4
26
2

# H 0 H. /6
2
9 0
6

+
.
2 1

2 G ) # !$$ !"$M!$
(

B 5
,
/6

0

26 6
,
, 2
# + F 2
B, *0

, 2 2
6
/

. *
8

,

G !
#

,
6 1 !$$" :!(M:"

" H= , 0 + E 2

7
2
6
2
2 7
6 ,

H - 2 0
2
+2,
1

26 4
89#!$M!$: !$':

;
E +
+ 2 0

6

,
26 6
,
,
?
G#

2 2

2 4

2 2
H - 2 0 8(9#(M(( !$'
' B - 2

# + F

4

2
B, *0 /

0 G/
. *
8
G ! #
5
2

, !$'' (!M!$'

6
$ E - F E

B0 F

- 2
,
=
&
2

# F F2
+ F 2
HF E
,
2 , 2
, )

6
2

;

: - # F I 5, !$'" )$M(!
2

,
! H 0 .

# B *

,
, 2
. 8
!$

,
,
2 @
-
6
# -
, . !$$(
,
1

, 02
'M$!
!! H 51 6

# + F
2

2

,
2
B, *0 /

2&
, 2
6 ;

. *
8
G ! #
2 2,
1 $$' !:M)'
2 6 &6 ! H / , .
, 6 62

;
2 2
26
# H 0 H. /6
+
22

26

. G : #
4
6 2
6 8 0 G/9 !$$ :M")
;
6 BI 6 2
!:

) - # F

2
2
I 5, !$$: :$:M)

,
2
!) H

,
,6
2 26

2
# 0 .
+ /

3 #
2&
,

2
!$$" :M)

O! !:P
!( B / 2 -

-62
,

# + F 2
B, *0 /

+1+"
. *
8

G :
# !$$'
! 0@ . B 62
# *0 'M!'
/
. B
: !" 5 H, @ B *
6

# @
# !$$" $$M::! 1 + . "
H*
62
# H 0 H. /6 G # H
=6 I 0
!$$$

+
. ")!M"")
G ) # !$$ !M ! H0 F /= J B+ J -62

: B/ - HB - . B,, G- 0 GE - 2
<

D

0
-* =
, /6 6

H - 2 ":#!':M!'' !$$
1 2

H - 2 !' B+ J /+F /J2

# B+
0 :#:($M:"( !$') J 0 /
/+F /J2 +


0 *
: H/ /6 .=
? 2

. 0, # 2 0
7 - !$$'

# + F 2
+ B, *0
!)$M) /

. *
8
!$ =6 .B 0
, F& 2

G # !$'$

, 6
# H= *
6 !:" :$M)!"

.
. :: -H /
=
+ E2 .0
*
06 @2

2
6
# H 0?J2

# !$$ !M() +
+
#
B + * 0 4 62 !$$" :M'"

, 2 7 , 2
# H= :) H -
2 06
6

6
*
6 !:
. " 2

2

# B+

.

# J 0 /
/+F /J2 +
0 "
!$$ '!M! *

! E;B F2
.2 6

. 0, # 2 0
7 - !$$'
62 6
, 62
# H= *
6 !:!M!)
!:
.
:( B3 01 2 2

#
.

# !$$ + F 2
B, *0 /
"
!!M!"
. *
8
G :

H =
, * 0 4 62 # !$$' !M)

72 2
# + F 2
B, :" E =
= -62 1
*0 /
- 2 , 5 2#
2

2
H
062 G :
# - 2 0 '!8'9#M'" !$$
!$$' !$M!"! : . F
H 2
2
, , 6
: /
- 2 2

# + F 2
6
,
@ H - 2
B, *0 /

. / 2 (8!9#)M"
*
8
G ! # :' HH 0
# B *

. 8
!$'' !$$M))
!$ @

) * @
@2

# H 0 H. /6
-
6
# -
, . !$$( !""M
+
. G ( !"$
# !$$ !:M!'' :$ H . H 6
0
-62
( / 6
2

# EH F
,

, 2

2
+
+
., ) # 2 6 H - 2 0 '$8$9#!!"!M
!$) $!M:( !!"$
" B, @2

# F F2
+ F )
- 1 2 2

# H. =2
2
HF E
, )" / . F

# .2

: - # F I 5,
+ !$(
!$'" (M(: )! H= G
3 0 @ 6
#
F+ / - 2 2

2 2 + F 2
B, *0 /
"

# + F 2
B, *0 /

. *
8
G !

. *
8
G # !$$" $!M!(
# !$$" )M!! ) + +6 0622
1
6

' * 2
2

.2 @
, 0 (#!)M) !$)
2
. 0 # -62 @
, ): * 1
0
5 2
# @3
!:M!)#::M)" !$$ 1
.2 @
, 0 :#)M)! !$(
$ 0+ E
, -
0 /
@2
, )) +6 - 3

,
M 2

,

, .2

# B+ J 0 /
/+F /J2
!(#)M)( !$$
+
0 *
)( / . 6 J2 -62 ,
. 0, # 2 0
7 G

1

- !$$' :!M' 7

,

: / F
, -
, 2

H - 2 )#:M:! !$''
1 6

2& )"

) - # F
H - 2 0 ':8!9#M( !$$) I 5, !$$: ):M)(
:! - /2 B0 022 H F ++ 2 ) - 2 F G HB .

F 2

2
6
- 2
2
2& 62
# *F
2&
H - 2 "'#M' !$$! 2
- F @

# ") . G,
-
, 6
,6
2 7 62
# F . "
)' -. +2
1
"
#
,
# !$'" !$$: :!M)!
)$ +

E 612 ,
"( + ®

,6
# F

2

# H 0 H. /6
.

+
. G ' # !$$: $M::
# !$$: !:!M!) "" B, 0

# + F 2

( * Q, 7

2

# B *
B, *0 /

. *
8

. 8

G !
#
!$ @
-
6
# -
, . !$$" !!M'"
!$$( )!M(! " B* F,
+F/ 2 2 6
2
(! @H= G 6 H* ; H 0 .2 .2 :#:!M:' !$'!
$ 2 2# @ !$)' "' + 0 06 2
6
( / ?,
F F
-6 .2 A00B

H - 2 0
!)#"": !$)! :#$M$ !$')
(: / ?,
F F
H @& -6 A00B "$ =. * S
.7
,
6
!!#' !$)! LL+F/>> H 0 .2 .2 !#:!!M:" !$)$
() / . B A ?,
=. * S
@2

# B@ E 5 ;2
F
G 6
; 6
+
. G (
2

6 H - 2 0 #

!$( "$M!'
($#(!M(( !$ ! / * 5 2

(( H/ E6 - 2

#
@2
0
=2
,
#

1
2

2
- . !$(:

6 H - 2 - 2 $#!$$M) !$ . B,
# F
(" , G * - 5 *
1®1. .

6

6 # !$$: ((M!(

# 5 : HF Q1 HH / 6 2
G62
,

2 ,

62
# + F 2

,6 H - 2 0 B, *0 /

. *
8
$#$M!' !$$
G #
( 5 -62
# 1
!$'$ !!M)
2

# @ 2
* ) H B
/ 0
-62 2
HG *
&

# + F 2
B, *0 /

.
#
. *
8

!$$$ :M!! G :
# !$$'
(' BH 6 F .
B,6

6
):M'$
6 62

( ./
, B - F + -

, 6 H 0 .2 .2 !#!M!! !$($ 62
# + F 2
B, *0
($ - 0 2
D 2
H - 2 /

. *
8
- 2 !"#!M( !$")
G !
#
" H .

G !$$" :M):(
# .
# 2 - " @ +, 5 F

@ 6 &6
1
!$: !M'$
# HH E
. "
"! @ 2 B,6 62
# + # !$') ":M
F 2
B, *0 /

" =/ +, -
2
. *
8
G !
2
# HH E

# !$'' :"M(!) . # !$')
" B2
B @3 ,2 6 !$M!!:

2
D 2 ' H . 6 5 2 3
, 6

H - 2 0 $#$$M$:: !$$
# HH E
.
": -@
@2
,6# 2

# # !$')
F .
:($M:''
# !$$: $ E0 &
H 11 2 G A

:!:M:

, 2


2 26 H - 2 0 $ 5 / G

@2
6
# - /
$#)!M)" !$$ + +
. G !
' B. H
/ . B -6 # !$': !$M'(
6 ,

H - 2 0 $' H G
1 . 1
2

($#(!'M( !$

2
6
, 6
'!

) - # F 0@
.F0 . 0 # -62
I 5, !$$: )M(!! @
, !)8!M9#:M:"
' HF Q1 F 0
1 - 0 5
$$ /B E2 B B 6 G 6 E
2
2 1

6
62 6 62 2

,
2
H - 2 0 "'8!9#!)$!M!)$) !$$

, 2 @ -62 H :"89#!(:M!(!
': *. H3 6 B+ ; B ,, ,
-
D
2
6 6 2 ! . 02
2
.
2
. -62 0 ""#!:M!$ !$'' 0 # -62 @
, $#(M !$$)
') +, 02 6 2
!! Q H
Q H -
2
2 7

2
H 2 - 2 0 @ )#"(M
2 6

,

"" !$('

,
.
- /
'( EH 5 - 2

2 2
8:9#):M(

H - 2 0 (#(:!M(:( !$"! ! 0 0 , * B 2 2
'" / .

=;= 2

1
2

.
H - 2 0 "#$M 6
62
H .

:) !$! B ::8!9#!M! !$$(
' H@ .

6 ,
4 !: B 5 6
2
6 <

H - 2 - 2 5 B
::8!9#:M!)
!#":M":$ !$"' !) E +
12
E 5
A
, 1
,
6
,
'' 0
, * /
- ,
4
4 2
2

#
D

,6
7 2 &
6 . 0
6
H - 2 "#:(M)! !$$ /# /
!8:M"9#:M$ !$$$
'$ / 0 // 0 @3 62

!( - -4

, ,
2 ,

H - 2 0 "(8!!9#!"!'M!": 2,
1 # 3 , 2

!$"
6
6 H $8:M"9#:$M::( !$$$
$ . ;
BF 0
H/ 0 1 B
!" 0 H6
* , 5 2

,

# + F 2
B, 22
27
#

,
*0 /

. *
8 " 2 H 5 @
, :$8!9#($M") !$$$

G # !$'$ ! + *3 . . 2 B
:!M::)
6 H 8"M9#:":M:: !$$
$! B / 2 ; - 0

!' H .2

, 2 2
# * 0

6

,

- . 5 0 "8$9#$:M$$ !$$(
# !$$) !):M!( !$ -
0

/ .
B,
$ E2 2 + - . 1

, 26

1

H 5 @
, :(8)9#)$M)! !$$'

2
,
!! F 2

6
H - 2 (#(M:" !$$! ):8!9#!M!: !$$$
$: B 0?J4 . * 3
@2
= 0
H- !!! 0
, B
2

2 ,
=

6 - 2 0 6 !8'9#:'M::( !$$'
6 2& 2 7

!! . *, 5 E
1

- 2 B !89#!M!" !$$:

22
62 6#
$) B,

8 -
.
9 A0 - !!8)9#::$M:)) !$$(

)!' 8!$'9 !!: + ;
-

$( B,

F 2 ; +
= / 6
=;= 6 2

,
26

0
, 6 62 #
, B )(8!9#(M"
&
,
62
6
2

!!) 5 * H- F, . 5

1
, H - 2 0 #:$M:') !$'! + @2
2
# 6

$" H@
, -6 6
, 2 D
2 & 2
,
,
H - 2 0 (:8'9#$((M$" !$")
- 2 89#!($M!"" !$$"

!!( * @ . 0 / ;
!: / . * G / ®
1 F C H-
6
27 62 6 B+ *6 6 6

2
H - 2 !''89#::M)! ,
2
2 2
62
!$$$ @ H - 2 / 2 ):8!9#:M) !$$
!!" . *, H 5
B,6 2 !:: 0 G2 . B -

1

2 . ;
.
0
2 6 62#
)8)9#''M$: !$$$ - 2 + 89#$(M!!! !$$(
!! @ =
.
, !:) / - . @ 5
2

+ +32
;= 2
2

,
#

1 6 6 ,6
, 2 6 - , B
@6 B !$89#!:!M!)
. 0 # -62 @
,
!(8!M9#!((M!" !$$$ !:( . 11 B . @ @ B *2
!!' B . .2 2

# += + / , /
* 5 . F
#
# - ,2
2 - 6 H .

- !$": !(M) B "'89#:M)$
!!$ /= / 6
. *
# !:" . =1 = + 0 B B
!$': $"M:( = B 5 ,
,
,
,
! - /
, 2

# +
"
,6 , 2
H - 2 !$"89#(!M

# (
B
- . !$( :'!M)$ !: . 0 EJJ A/ 06 0® 06
!! - . H /
- 5 -& / B4 2 62

,

@ 5 2

,6 ,

, , 2 /2 /6
2

,
, /22
!)":8!9#!)M!(
, B '#'(M$" !$$ !:' B / 2 62
-

! *
2
1 6
=; $'((! 8!$$'9
2 2

!:$ = 2@2 * / 1 H= 02

"(#:M"$ !$$" B / 2 0
, 6 !
!: * 2
2

2
? ,
2
, 2
2
. 0 # -62 @
, 809 62 -0 - 20 02

!:M!)#::M)" !$$ 8)9 -0

,
!) H + 2
B / 2 / , 2

!) = 2@2 B / 2
, 2

, 2 6
2
, 2 80962
4

4

2 , -0 - 20 02
8)9 -0
@ H - 2 / 2 )(8!9#(M' !$$'

,
!( -/ ;>
H= *
6 -
2 !)! 0@ 5 , F0 C
F +
6
6

4 2

# + F 2
B, *0
, B '8!9#(M) !$$ /

. *
8
!" 5/ B F4 6# 22

G ! #

2
H 0 .2 !$$" (:M$
.2 !$#('! !$"' !) @B * 06
2
H - 2
! H 0?J2 B F
, 0@ 5 , 2
0 ()8!!9#!((M!( !$"(
4 1
!): E 0
+ E
- 2
#

2
.
0 -
+F/
# - / +
"(#!(M' !$$" +
. G ! #
!' + / , F F A
, 2 !$': ::M:"'
2
, 6 - 2 !!#)"M() !$' !)) *
- 2 2

!$ + =
J2 ; 0J 2
A ;
/ F
2
2

2 2

# 0 /

2
2 2
. 0 " ) ! "
# -62 @
, !:M!)#!:M"% !$$ # !$$" )!!M(:)
!: = B 2
2 !)( /
E/
- E 6 5

2 ,

2
1 2

5
@& .
- 2 !:#(M !$$! . 0 # -62 @
,
!:! + 0 E 2

1
!(#!"!M!"' !$$$
2 2

@ H - 2 !)" B
@2
2
,
2
.
/ 2 ):89# !$M!': !$$ ;
.
0 (#"(M

!) / 6 H * = @

, 2
!" + +
E
E

6
6 2 2

H 2 -
,

- 2 "#M! !$$!

,
!)' / 6 H * = @
022
,6 62 6

2

6 2 2
27

3
2
,
2
2
, 6 ;= 2
H .
B (#'$M$' !$$:

- 2 !)89#!':M!$) !$$( !": + 5 5 -& H- , -
!)$ E ;H 112 B ;2 @26
,
62 & >

/0
3
, 2

2

@

,
6
4 5 +6
) $"! 8!$'9
!)#)'(M)$ !") 22 6 + 5 H- , &
!( 5 / 5 +
1 0 B ,

-
B* / @3
D

2 6 2

2
6
. 0 # -62 @
, 866
69
68 9

!#::M)" H - 2 - 2 )#(('M("! !$$
!(! = / 2
, 1
!"( 22 6 + 5 H- ,
6 6 2 ,
4 0 /
H?

2
2 6 6 ; !$#:M': !$' , 6
2

!( F / C C6 - /

F
2
68 9
68

4 1 2 2
# 66
69

- 2
1
, 2

- , B '#!!M!( !$$!
@
,6 .2
0 8:9#"M:" !$$" !"" 22 6 + 5 H- , 5 -&
!(: @

* 0
6 * 0 /

# 0 - !$' 2
2 6 8 9

!() BE .
, . + HB B

4 H - 2 0 $8$9#":M" !$$

,
4
2
6
!" . /
B *
6 @ -
2 6
- 2

,
62
!!8:9#("M"' !$'

4
,
!(( EF -62 ; 61
1
0 -
!)$''
. 1
0 1
# H= ,
6 8!$''9
!:
.
" !"' + 2 . /
@ - /
. *
# !$'$ B *
6 !$$! .

2

::M:( 2 ,, 6 +
H - 2
!(" B *
6 - +
,
*0 /
#!!M!$ !$$!
2
,

? !"$ + 2 . /
@ - /

, ,
B *
6 4

6
- 2 #!M( !$'!
,
H - 2 '#:$M)" !$$
!( +H E 0 1 - B -6 ! @ 2
B *
6 @ -

, 6 62 4 62

6
,
H - 2 # !)(M!((
,
D
2
!$'( 1

H - 2 '#)M(: !$$
!(' 5 E B+ J 00 . !! @ 2
H. F & B *
6 @

2 6 86 &66 9 &
, 6 8
2 6

9

6
,
H .
B $#!)$ !$'$ - 2 B !8!9#!:M!: !$$:
!($ B / 2 + .

2
62

! @ 2
@ B *
6 , 6

6 2 D 1
H .
8 9

6
B !#:M:: !$$
, # 7

?
!" - 0 * .2 F 2 00 , 2 @ H - 2 / 2 :$#!:M!' !$$
G .

2 !: / @2
0?J2

2
6 8 ,6 9 2 2
2 #

7 , 6 H .
B (#!)(M!(: /2 !(#(!!( !$"
!$$: !) 5H 2
2 #
2
!"! 0 /1 @ E
0
, 6 2 1

# EH = B *
"

/2 /6 )):#"$M +2
.8 - . +2

":) !$: . . ;
# 2 - !$'( :M!'

!( =@ F
, @- * , +6 2
2
2 6 7 1 2

# EH = B *
& - 2 B !89#!(M!'
+2
.8 - . +2
. . !$ * 56

2

;
# 2 - !$'( !'M"
2
- 2 0 6
!" @ 2

HH / ,

8)9#!:)M!): !$$$
,
2
2
# EH = !$! G0 E -5 E B F
, + 2 -
B *
+2
.8 - . 1

2

+2
. . ;
# 2 - 2
Y
H - 2 !:)#:(M:' !$$"
!$'( M): !$ * .
B F6
G - 0F +2 @3
! + 0
+ 01 ,
6 2

07 6 226
.

, 2 1
H - 2 0 ''8)9#)(:M)('

,#

2 ,
!$$$

H - 2 '#!:!M!)! !$'! !$: G F . 0
, = +2 6 B 0
!' @@ +
B. - H * ;21 BH F6 ,
2
2,
2

,

# 3 2 7
H - 2

,
&
1 - 2 B $#:$M:$ 0 '8!9# !$M!:) !$$'
!$$ !$) H2 /= J 3 2

!$ HH 6 B. ;
2 - 0

2,
1

62

, 6 62 - 2 +
6
2
(:#!M !$'

H - 2 !":8!M9#'!M'$ !$$'
!' @02,6 - B 2

!$( E
2

6

, 6
8F/9
,
7 62
62
2

- 2 6>

,
H
+ (#! !$' 22
2 !'8)9#)!M)$ !$$"
!'! @02,6 - B B
,
!$" *. +H 0
/;
B?,
-6

, 6 62 6 6 1

6

H - 2 - 2 :(#(:M(:$ !$':

2 1
- 2 B !"8)9#("$M
!' B. ;
2 0 , 6 62# () !$$$

H - 2 '#!M:) !$'! !$ E =
/ 02

,
,
!': B?

6 . G * . 1 2
1
5 -& - . 2

,

H - 2 !(!8!9#:(M)( !$$
2 2 ,
H - 2 0 '8$9#$!M$ !$' H 5

#
!$$:

2 2

H
- ))M
!') =B -
2 T F H + *B )(#!M !$$"
.H 5 HE F 0 H ,6
H 06 !$$ H 0, 6 A

4
. + 0 H
3 @ 6

H - 2 0

8 9#
, 6 (8!9#$M$ !$":
2

H - 2 8!9#M:$ B+ J E -

!'( 5 /
/B /
-62 2
6 , -
6 1
6 6

2

4
H - 2 !"89#$M: !$$'

2& H -
@
! E - 0 F1 0@ E /
+ +

)8!9#!(M B@ J 0 @ -
12

!'" +0 H@ ; E+ F * - / ,

, &
-F*
S6
2
6 2 2
?,
- 2 B !"89# !!!)M

H
2 .2 )(8!9#M':
!!!' !$$$ -. 02 0
6
2 6

!' B+ J E J 0 * 0

2
,6
# H 0 H. /6

80F9
, 6 +
.
@ H - 2 / 2 (8!9# G !$ # :!!M:("
!"!M! : H=
0
, 2
#
!'' 0 +
B+ J

2 H 0 H. /6
+ "

2

. G !) #

@ H - 2 / 2 )$8!9#)!M)" !$$" ":M'"
!'$ -- .

EH F2 E
) H B6 - B
G.
, *
/ 0
0 F? = / =
1 E ,, ,
22
2

= 0. C6 5 2
2

, H - 2 0 "# :!)M:!' !$'

( H B6 - B
5 * @&2
! +
E2 0 F
@

2

, 2&1 2
,
, ,
22
2 H - 2 0
H - 2 0 #:M:(
'#!)M!' !$'$ !$'!
" H/ E6 - 2

# 2 !! H E
0 6 6
,
6
,
,
H - 2 - 2 $#!":M 2
# H 0 H. /6

!"' !$ +
. G !)
G * F Q ;
H* ®

# !$$" M
2

! F+ / 0 62#
2

6 H - 2 0 '$#!!:)M

# + F 2
B,
!!) *0 /

. *
8 "
' E B+ J E 2

G :
#

2
,

6 1 !$$' :":M:$)

1

6 < ,6
!: B G
62
# +
6
6 H - 2 0 '$#!:!M F 2
B, *0 /

"
!:) . *
8
G :

$ H . 22

D
2

# !$$' ):M(!

,
6 6 2
H - 2 0 :#!(($M!(": !$')

Chapter 10
Tablet Dosage Forms
Mary Kathryn Kottke

, ), $. ,
Edward M. Rudnic
!
, .,
) .+0/".0
2 2 2
6 2

2&

, 2

2

, , 6
6
2
2
2
6
2 22
6

6 2
&

,

4

2 2

,

8*9
, 2
6 /
22
6 6 ,

,
, 2
2
6
6
A
0 2

6 6 2 7 2

2

, 2 2

6 6
,

2

2 6

4
6 7

D 6 'N ,

6 6

A
0 2
2 3

2

,
62 3 2 , 2

,
2
21

.2 , 2
,

2
> , 2
02 ,
2 8
6 2
,

9 6

2
%
6
2

2 6

82 2 2

,
6

, 9
26

6
2
8, 1
,9 6
) 5 * 10+%/4*.0 , ,

01 "0%-+ .*4.
, 8
,9

,2
8 9
6 ,

*) 5! " 2 /
,

2 22
, 2

, &
2
2 6 26 7
2 6 7 3 8,
,6


9 B
6 1
,
LL
41 , 8 6 2
>> , 2

6 9

8; 19 2

,

8419
6
& 2

,
2 1
,

2

2

2 2 2 - 2 ,
7

,

2
6 6 2
2 ,

, 6
2 , 6

,> 6 02
,

2 2,
2

,6
0

6
,6 2 LL , 6 6 ,
, 22
2

2>> 0

, 6
2 4 2
2
? . !( , 2 6 2

6
62
+

,

, 2 2
2 2

2 2
,

2 2
5 &2

, 2
6 2
21
, S
, 2
, 4
2
2 2 , , &
2
,
, ,
& 26 6
2
2 S
2

6 ,
& &
,
,
,

6 2 2 2
,
, 6
2

6
, ,
2 ,

2 62 6

4 D

,

, , 7

02 2

D 2

,
- E ,
1 8E6 - 29 2
2
2

6
2 6
6
, 2 6 3 2

6
2 2
2&
6
62

,
6

6
,
, 2

, ,

6
8..9 2 &

D
6 2
6

,
2
21 *
22
6
6 ,
2 % D

6
2 ,

%

6
2 ,
2

&2 ,

, ,
2
, 2 ,6

D
,

6
, 2?

, ,
,
, 2 26
6 6 2
2
7

6
2
, 2
,
2

7
2 2 ,

4

2 2
?

,

2

6 2 2
2
2& ,

, 4
, 2 2
,
6
,
2
,

2 , = ,

2

,

, 2

2
&
,
- 2 2 6

,
2& ,

2
, 2
6
2
2

, 2
2

2
,

=

2
22 6
2& 8
,
9

2

, 42
2

2

, 2
3 1
2

6 ,

2
2 ,
&

,

, 2
D6 6 2

O:P
) ! - 2 +8 %!

,
2
2
2 2 2 2 2

2 2
6 &
,> 1

6 ,
2 2 6 2
, 2

2
6

, ,
D 2
, 2
,, , 2
, 2
8, 6
2

26
2& 9 O"P

6

6 2

, ,

2
,
2
21

,
, ,

2 2

&

2
2& D
,

2
, 2 2 1

2
66
,
26

,
&
/6
2
LL >> LL
2>>
2
2&
, 1

,

2& , 7

OP
,
6 2

, 2 1

6
6

,
5

6
,
;
2 ,
7
2

,
, 2
1
2
6 2

,
22

2

, 2

LL7
>> 8 ( 29

2
2 2 ,

,

D

6 3

6 2 3

- 1

5 &2

,
,
2
6

,, 2 26 6

5

2
21
,
2

2
6 , 6

, 2

2 6

2

3 2

,
26
26

, 2

5 &2 5, !
1 O!P

,,
,
7

2
,
+ S6

, 6 7

6
, 2

6 2

,
22
2
22
1 5

, 1

,

6
2

OM(P 6 2

21

6
D

6 26

, 2
2
;

2 2 ,&
6
6
2 1

4

3
4 2
O!P ,, 2 ,

,
26 3

1$) ? 3 2

26
,
6 85 2 B '9

3 2

2 .! ? 02 , A
, -62

6
6 O'P 2

=

6 6
2 2

, 2
6 6 2
62 62

,
2
2 2
,

6
, 2

,
26 /
!
,
,
6
2
.
!

, 2
. 2 :

3 2

.
+. :

61

6 6

6 2 !
O$P

6
+. : !

1 ) (
2
6 ,
&
+. ) :
2 6

6, 2 8, -

:
66
,6 "9

-

!
2

6 2 0
12 !

,
7
6
6
# B !"

2
6 2 ,6
&

, 22 2
2
+ 2

2

76
, & 62 2 3

7
3 2
..

,
6 .

?

,
2

2 ,
, 62

6 2
&
2
2

2
O!"P

O!P
3

02

!

&

2

5,

2

22
.. 6

62

4 2 2

6
D
26
2
2 : &

2 6

, 2 6
, 2 2
2 2 O!"M!P 2
2

#
"
2 6
&
6
+ O!!!P
6 ,,2 3

,
7
3
&

*
6 ,,2 8 5, :9 O!P ;

,

2

0
2 2 2

6
2 2
,

6
2
2
5
, 2 OP 62
&2 2 2

, 26
3

O!:P ,
7

2

2
,

6
6
6

2 ,
2 2
O!)P 5 2 3

2 2 ? 2
>
62 2

6 26

6 62

D

6 2
2

, 3

6 &
0
,
, 2

,
# . )
2 -62 2

,

&2

2

, 7 2

6
2 6
O!(P +
7 2

6 , 7

6
4
6
6 2

,
, 6
, 2 O:M'P

,
2

&
& 8/59
2
2

2

2
,
&
5 2 2
,
2
, 5
&2 6 26
2

6
2

;

/
2, & 6 ,

, + 6 ,

&
, 2

,
..

6 ,

&

,
& &
6 ,

2
3
;
,

=2
*
6

,2 6
2
6 6 62
O$P
2
2
2
1$) -
, 3
LL 2 >>
2
,

85 2 B !"9
3

+
3 2 6

,

& 809 2
O::!P
,,
2
,

6
,

, 46
, 2 O!P

2
2

,
& 8/9 ?
:
2 2 > 6 2

3
2,
2
6 6 2
O:P -
@
7 2
,
7
3

&
3

3
2,
2
O::P *
3
2,
2

, ,

, 2 6 21

6 2
,
2

26 7

B 2 6
,
2 ,

2

,
, 6 ,
1 6 , 6
4 2

2
2

6 ? ,

,
2 , 5

2
2
6 66
6

8 5, )9
O:)P
1$) @

2 6

,,2

2 ,
&
8
9

&

6
2

, 2 ,
,,2 3

85 2 B !9 D6 2 2


.! +
.2

02 ,
.! @ , -
0
@&
,
2 0
/

, / 0
01 0 -

&
&
& 0 829 82,9 8V9

!( !" !!! A
0 !(M: !:) (
.
!: :) !$ * /
!M( ! "'
. 2 2 5 :$ * 2
6 )!M"$ ) "!
2 !: !( !!: 6 ((M$! )" :"
@ 6 26
6 !$ $' !:
+6 &6 6 !" ) ! # B :

!$ ( $'

/ !' ( !(!
,
,

. )( !!

2
6
F A0-

6 ' !)
+6 55 ) !$ !

+6 " ! !" ;
7

+6 6 " )( !
, &

2

0 6
,&

2
" !' !)
/ ( ! !'!
&
26
,

2
O:M:$P
' !$ !' 2

2
/ ( !( " 2

,
6 &

2
!" $' ')
. 2 ,
6 )( " : 6

6

D
,

O:P
5
6 ,,

,
-+ ! 8 9 ): ) 2 6 2

?

-+ !! 8
9 :: ) : LL2
2
>> 2
-
A0- ! ) :

,
,&

0 5 $ !" !
0 5
.
) " )'
- ,
1 !' !)
- ,
1 2 ! '
8 !(9 !( :
0 5
! :( !)(
/ ' ) !$
. ( (: !((
# B :M'
2

, O:(:"P 2
;

2
3

2

2
2
46
, 2
2

, ,
O:(P
, ,
2

, ,

,
7
6
, 6
, 1$)
@3 66
6 2 6

,
2

85 2 B :)9

") .! "
.

, 2

#
,

,
, , 2 , 6

,
6
, 6 ,
2 6
,
, ,

,
, 3
,

,
,
6 2 ,
&

6
2 *

,

=

, , 2
2 2
,
,

,
, , 2 LL

M

>> 2 2
2

LL
,
>>
&

,
, 2

4
6
46
2
6 ,

2

4
,

,
2

,
2
&2
,

, 2 , 2

1$) D
, 2

2

, 2&21 G 6

2

,
2
6 ,

,
8 5, (9 6
LL >> &

2

& &

6 LL

,
&
2 2
>> 2 &
22
6

2 6
7 6

?

) E
2

2

! ).
6
,

.
& , 2

&

, ,

3
,

2
,

6

6 & 6
2 .

26
, 6 2
6
6
6 2

, ,6

,
; &

2 2

6 2 8,
7 2 6

9 + 3 ,>
2

6
,
2

2
2
,

2

,
6 ,
,
3

,
2 2

,>

2

, +
2
6 2
2 LLE 2>>
/
2
2 .!

,
A
5 2
62 2 2 2 2

,
8 ,9
2
,
2 6
5

7 2 26 2

/
8 6
9 5
, ,

62 6 3
&
,
.
, ,

,
=
, ,

5 &2 ( F

&

2 LL2>> &

,
*
-

, 4


.! D 02 A @&
5 2
@&

2 A
@6
!M:N = 6

!M:N .

,
*6 6 2
M(N F

!M(N .
&

+6 &6 626 8+-.9
6
M(N = 6

M!N 52 2
(M(N .
&

,
2 2
2
M!N /

M!N
,

6
8..9
M'N 2
2
M(N *

(MN

(MN
,

(M$(N /

-66
,6
M!N F

M!(N 2

(M)N .
&

-682 69
M!N 52 2
(MN .
&

!M(N 5
(M!N .
, &

-68
6 6
9 8-
-G-9
(M!(N =

(M!N .
, &

(M:N
,

!M:(N .
&

0
:M!(N
,

,

(M(N =

(MN
,

022
,
3 2 : 229
6 ,

,6
,

26 2 0
2 2

3
2&
,

,

,
,
, 4 26

2
1
, 26
2

2

6
,
, 6
3
6
,

2 2

D
, ,

.22
6 7

2

"

*
6 ,

,
2

,
2 , ,6

7

,
2

6 ,
2 6 6 ,

1 8 2
22 2 6

> 2

,

.! .2 - 02 6 .2 5
5 .26 56 06

,
+6, 6 F 6 06
& : ) ! :
0 6 : ( ) : ! )
55 ) ) ) ) ! )

6 : ) ) ( )
@2 & 8 & 9 ( ) ( : ! :
0 ) : ( ) ) ! )
0 ! ) : : :
0 !( : ) : )
2 : ) ! ! (
8..9 ( ! ) (

*
2 ( 8, ,9
! 8 9% 2

2 2 &6 A

6 7
6 D
6
;
2 22
6 6
,
2 6
2
2 = 6 /
;
2 ,

,
F O)P
0
, O"P 2
2

> 6 ,
, 26 6 3

4
2
6
2 62

2 02 ,

,

2

1 , , 2
2

2 6

6
6

2

,,2 2

, 2 7 &

6 6 !N 2 2
2

0 6 6 , D

6
2
6
2
4 2 ,
6

.. +

,
, ,

6
2 ,,2 LL
>>
6 O)!P
55 85 6 9 2 0
7 2 2
6

2
6
6
,
, ,

6 2 2 2 + 2 7 0B& !(

2
6 ,,2
!((! 8 6 6 61 ,
1
O)!P
6

9 2 2

6
2
2
3
,
2

2

6
,
,
, 6

6
.

,
7 02
,
,

,

6 22
&2
,

6 2
, 2 2
, 2
.! .2 - 02

,
5
5 6

06
6
F 6
.2
) : / !
2 ) /
.2 : ( /
,
2
) / ! !
0 2 ( ( ( ! :

*
2 ( 8, ,9
! 8 9% 2


2
2
&

8 5, "9 + 6

2
, 6 ,

7

&2 2
, ,

5

2

6
4 2

&
26

& 2

2
22
,

A 26

2, 3
2

. *

,

62

2 22
6

66 ,

6 2 2
1$)
,&

, 3

6 2&

7 8
2 , D : .9 85 2 B )(9 ,,2 2

, 2
7

, 21

&
2
2 6 2 6
5,

, D

2

6 2
O)!P 8 6 ,

, D 9
3
2

2 ,6 ,
7
6 3 ,
1 O)"P 2

2

, 2

,

+ : 5?

6

6 ,
2 8.-9 5?

,

.- ,6 2

2
2 6

6
O)!P 0 2

2 2 2

,

2 @22 1

(MN 2

,
2
2

,
2

O"))P
6 0

2 O):P
@22

2
6

,

,

2 ,

2

2 26 6 3

7
, O))P

D
2

,

3

7
5

0
O)(P 2
, 2 1$) @3

2
2 &
26 2

,
1 85 2 B )"9

,

, D

3
6 &6 6 8+-.9

> 2

,

,
2

6 O(M(P 2
O)P 02 22
6

'

,
0, O)'P

2 .. -G-
O(P
,
26

6
, +-.

6 ,

,

2 6 7
O(P
2

,

6
6
,
6 6
,

2 ,

,
,

3
6

2

6 61
, O(!P

F O((:P
,
2

6
2 ,

2 0
,
D
-G-

,
6 , 6
,

, 2
,

..

,
, 8 $9 ;

.. ,
86 29 3

6 3
6
2
,6

,

, 2 2 , O((:P
,

8 9 O)'P
3
6

.

6

,
, 2

,

+
3 ,

2
2?

, 26 4 2 ,

,
D

2 +
.

26 2 ,

6 , 2 O)$P 5 2
6 2
6 O(P
, 3
,

2 6 2
,

2
6 &6 6
22

26 8+-.9 ,

68 &

,

66
9 8-
-G-9
0 6
, 6 3
2
2

2 + 26
, # 89

+-.

, , 6

,
7 2 1

4 4 89

26 89 ,
.! 02 .22

6 A = /

*

, 5
2 0
, 8N9 .22

2, !M( - ,

. (M! +-. 2 22
@
6 6 2
*

!M *
2%
,
%
1
,%
2 2 2
* 6 (M( 0
, % 26

,
2 6
-
(M!(
= , , 6
,
0 2, (M! ;
,

%

2
0 6 "(M'( 0
,6 % 26

,
2 6
,
2, !M - ,

= 6 6 2

6 6 2
7

4

+6 &6 626

.! .

, 02 -
.

, 89
66 )
2
6
)
2

6 :(
2
6 !
.2 !!(
. 2
($
. 2
2 8 29 !
. 2
2 8 29 !'
12 ':
,&
)$

2
$
F :
,
2 !!
-
61
!$
-

):
-

":
0 $'
02 ( 1$) @3

6
)'
,
2 85 2 B ()9
2
# B (
(:

,

,

7
1

8 9 6
6

162

2

, ,

,
,

, ,

&

,

,
8
,
9 8&

(N
, &
5 &2 (N
,
9 ,

,
,

!(N & ,

,

8 5, '
$9 O()P & ,

2

2 O((P
7
,,
6 6

,
2
6
2

62
2 2

6

6 6 2 6
3
,

, 2
2

2

4 D B

6
,
2 &
.

,

2 &

,

(

N 22

=
2 2
2

,
E

B
1$) @3

85 2 B ()9
,
O("P 6


6

? , 2 2
8
,9
S

2 ,6 ,

,
=
6 ?
+ &626
2 ,6

2 O(P
6 /1 O"$P
2 2

, 6 2

&626
,2 O('P 6 2 6 6 2 ,6
6
,

2
3

,

,

.
&

,
0 7
,

,

,
,
2

?6 6 O($M""P &26

2 2

2
6 ,

2 %

6
, 3 2
, ,

6 O(M":P ;
6
O"P
6
6 &6
, 2 2 6 /. - 2 6

6 2 ,
2
2

,

2
,,

, 2
,
2

D
2

&

,
4
,

6
O"!P + 6

,

, 2

2
,

6
2 ,6 6 6
2
,
O"":"(P G

, , ,

, 6

6
2 2 2

,

& , 1 26 22 2
6
,
6
1

2

2 6
8, 9 2

2

,
S
6
02 2 ..

,6 ,2 2

, LL
,>>

6
,
2
6
2
, 2 ,
,
, 2

6
7

,
6 &

O('P 7
6
2 ,
7
6 2
, OM)P 5, !

, 2 2
;

,
6

, ..
4
7

,

2
26 6 3 , 2
6
2
6 &

62

,
,

&
,
67 6 6 6
&

?
, .2

,

6

2

02
,
, 6 3

,
0 2 ,6

&
,
&2
&
6 6 E

B O(""'P
2
6 2 &6
26

2

6 2

, 2

6
, 2

,
2

, 2 3
,
1$) ? /
,


/ 2

2

, *
,
,

6 B

6
,
6

8 2

9 2
4 OP 6

,
S
6 O)P

6

,

, 2

2 2 2
2

,
, , 6
2
,

2

6

,
, 2
2
2

, , 2
,
,
,

,
2 6

?

4
2
,
2 6
2 1 2,
6 , 2 5

,

2
2
22 6 2

, 6

,
2

2 6

, 2

6

,

, 2
.2

,
2
3

2

6
&

, 2 22

, 2&

,

2

2
6

,
2
22
6
,
,

4
2 &
, 2 & 6 6 6
,
, ,

,
&

.
& &6,
62

,

6

2 & ,

22
, 2
,
&
,, ,

,

+2
=

6 6
;
,
2 ,

2
6
,

, 2
6
,

,

,

6 ,
2

'
2 4

2
, 6 2

162 26 S

21

,

,

5 &2 2 ,2

,

2, 2 &

, 6 ,

6

,

LL

2

,>>

D

,

2&22

6
36
&26 (N , /
- *

6
6 &

6 2 @5;B; &

,
2

4 &
2

,
+ ,

2 S 2
6 6 + 2

, 2
22

,
2
2

) (N
4
,
,

,
2 ,
4 2

2 , O")P +

2 , 2 2

2
,

S
& = 2 6 5

6
2 7 2 2 6 2 O(P
2
,6

, 6 ,
2

,
G

,
,
&
6 2
,
26
&626
2
;6 2

2

2

6 6

2 3

, 2
2


-B.F@ B@-AF0; +@;B
6

,
2 &

,
2 LL

>> *6
+ 2

B
,

6

2 26

, O""P
6 6

,
, 2

3
6
2
2
,

4
,

,

6

, 2 6 2
2

,

+@ ;5 =@* 2 7

,
,

2
2
O"P + 1$) ?? @3 26

,

2 85 2 B "9
,
& ,
& 2

1
, 2

2
,

6 &

&

0 1
Q
O"(P
7
2
6 6
,

6 &2

2 2

26
26
6

,
, ,
F
112 OP

62 26

2

,

,

,
7

, ,
+
26

2 6

6

,

,

,
2 8 5, !!9 / 6
0 1
Q
2

-B.F@ 0Q@ -6 2
, 6

,
1 2
3
26
26

,
2
2
,
8,

,

2

,
9 0

2

2 1
,

S
6 02
O'P . 0
,
7
3 1 ,
2? , 2

6
, 6 2
,
O"P
6

,
6 ,
,

1 2 S

,

62 ;
, < 2
7
, 1 ,6 <
?6 6
2

, &
6
,

,
2 6 B
O)$P
7 2 6 2

6

2

,
2
0 2 ,6 2
6
2 ,6

,
&626
,
1 6 6

&

6 2
S
6 22 2

2

,
S
6 6
, ,
;F@.AFB 0BA.AB@
2

&

, ;21

6 2
289

2 ,6 2
,

,

6
2

,

2

,

, 2
6 2&
,
,

6
6

O'P 22
2
,

2

,
,

,
B ,

2&
,

6 F

E
,
B

,
2

,

,

,
> 6

,
O!P 0
,

S
6
,

2

,

2 B

,

2 , O"P 2
6 &
2 &
2
2
4
6
,

, 7
S
6
,
,
26 2
,

2 &
6 2
2 2

2

,
2
S
6 0

?

,
&

,

,

, 2,
2 , F

,

2 , 26 2

, 2
2
,
2&
, 2

,

2

2
2 , 2

26 6 3 6
, 2&
,

4 1
2

,
! !.

,
2

46

) $ F
6

02 2 22

,

,

2 6

!
6 6

2
26
4
6 3 2 2

2

2

2&
, 2

0
6
2
22 F

2 6 4
,2
26 ,
7
6 2

,

8 5, !9 O$'!P 0

7
2&
, ,

2,
2
2 6
.! ? 02 .22

6 A

,

0

.2 2,
2
1

F
*6 6 2

*6 6 *6 6 2
,
2 6 +6 ,
,
-@* ) "
' +6 ,

-6&66
2
F, 2

0 2
1 -

0 2 6 -6 6

0 2
0 2 6 2
*
0
.2
.
& =&
,
2

,
2

0 0


S

, 62

O'P B
,

,

& , 3

4

67 6 6 5 &2
2 6

2 2,
2

, 2 6
& ,
7
6 ,

-6 2&

2 2
2 6

,

,
B
6
2,
2 6

,
4
,

(N 2

, S
6 N 2,
2
1$) ?

, 2
02 6
& 62

2,
2

8
(9 85 2 B $9 67 6 , 2 , 66

,6 8-@*9

-@* )
"

,

S
6

S
6
2,
2
2
6

,

2
2 7
22

2

2

- 2

62 6&66
2

!
)N

6&6
6
,
2

2
6 6
(N
2
,
, 2

,
7
6 3
,

2
4
62
F4 S
6 6
*
2

2 D 2

2 7 ,

22

2 + 6
,

,2

, 6 ,
3
,

2
O"'(P 6 26 6

,

2
2& 2

2

S 4
,

4

6

6

2

,
@- 4 2
2
62

26

?
2
,
,

,

2
6

2
4
6
, ,
O'M'(P

7

6

,

,
6
6 D

2&

, 7

0 2
,

, 2 5
6 2
, ,
1
3
2

6

,
6 &

,

2
.

!N
4

, 2

22
&
$ /
26
&6 3

2 8
8 D 26
9 6

4 69
2

,
6 2

, 0
2
21
,
6

6 2

6 22 7 .! ?? 02 .22
6 A .
B

/ 6

@&

3

+6

2 6 2

6
6 & (N
2 2
6
26 1 6
, 2&
. &626 8..9
0 2
@6 8@.9
6
D 2
, 4
+6 &6 6 8+-.9
6 ,

+6 &6 626 8+-.9
(N
6 2 2

6 8.9

(N 2 -68 6 9 8-9

6
,
, 2 -682
6 ,6 9 8-*9
2,
D -68
9 8-.F9
-68 9 8-F9
-68 ,6 9 8-F*9
-6

-68
6 9 8-G9

6

, &
-68
6 9 8-G9

2

2 -68
6 6
9 8-
-G-9
6,
O'(P , 6 -66
,6 8-@*9
2 2
2 2 +6

6 ,
2 .
&

*6 6 2

*6 6 2
! 02 2
,6 +6 ,
,
2

,
-

3
2
6 = &

,

, +

, 3
,
. 8.-9
+6 &6 626 8+-.-9

2

, & 2
-682 69
26

,
-68
6 9 8-G-9
2

0
26
6 2
Q
2 0 6 ? 0

2

&

-

,
2
21

26
=
6
>

, ,

? . !( 2 2,
2 &
2,
2

2
62

8 (9 2 6

5 >

2

6

4
!! 2 2 22
6
,
6

&
26 7
, , 2
7

26
6

!
2

6,
,
6
02 2

2
2 2
2
24

6
,
,6
6 2

&

& ;
2

,

2

2 2

,6
6

,
3
6 =

D
,
&

7&
, ,
-@* ) )

26 6 6

'(N
6

, 6 6
,
4 2

6

, D 2,

6
, 26 ,2 ,
,
6 D
* . !.

, 2

,

26

6 ,
.

6

6 2 6
8,
9 26
6
6

2

6

0

, ,

2

, 2

& 2

6

7

D
, ,
8 !9 =

,

22
2
D
, ,

2 6

, 6 2
, 2

2 26 &

6

, ,

,

,
- 2 &

2 6

6 2
&2

,6

, 2

2 2

,

,

1 A

.
6 8

6 3 > 6
,
,
9
,2
2

6 2

8 !:9
5
, ,
22
6

,

6 6
2

6

,2
2 LL>> ,2

,
26

2
6 2
2

&
8, 9 6 2
6 & ,2

6

2 6 2
,

1

2 6 26
2
2&
&

, 6
26

2
21
6

,
2
, ;
6 2 7

&
0B& !( ,

2
,

.! ? 02 .22
6 A 0

, ,

2
5
,

,
/
, ,2

6 . 2

.2 , 2

, 2 0

.

> ,
7

4
6 6

&

,

2
*6
F

D

F4 ,

,
26

26

,

,

0 6
&

0 , 6
, ,
26
T6 6
,

2
5

&2
2
6
2
2 2 ,
6 26

2
, 8,
2
9

0

26 6 3 6
0
2
0 2 62 2

,

, ,

.! ?@
/
F
6
. F 6
06

2
0
6
,6

,6

, /6
/6
- 6

!M)N - 2 6 # $M$:N
B !M:N !M:N
- 1 ( 2 !M 2
06
F, / *
+ / *
.
,
,
6

6
6

0 G 6

.

# =
H

-2
F -,2
02 !$$
6 +
7 6
2 2 ..

4 5 7

&
2

O$ P
, 02 2 22
6

!) ,
2
) .*4. %*/1*"./+

2

. !. 2

=
, ,

, 2
4 2

6 6 ,

2
6 ,6 ,

O'"M'$P 0

2 26
*

,
2 6
, 2 - 8*-9
2 42

22
- &6 2

,
6
6

6
2 6 , 2 6 2
21

,

,
2& O$M$P
2

2,

,

,
< ,

6 ' 8
'9 2
< 7 , 6

, , 2
2 2&
, ,

,

" + *) -8 %9$

22 6
2&
, , 7

&
8 !(9 &

,
2 S

6 LL
>> 2 &

4
22
6

?

O$M 2,
6 6

$ P
,
, &

1 2&22 ,

2 2

2

,2

, 2 4 ,
2

2

2&
2

2

6

,
22

2 7 .. 8 ..
2
2
6 62 6

& 9 & 2
,
,
7
, ,
D

2

2 6 ,
2& 3

D
2 1

6 2


.! ?
02 .22
6 A - 2 .
806
9
06 8,! 2F ( .9 06
5I. .22

2 = *6
- 6
,6 (N @
F, ;&
+ : + ( + + '
B @ 6
$ ' - 5

. .
B ) . : !( $( * 5 . . . .
( 1
!' ! G * 5 . . . .
" 0
!$ ! 5 . . . .
/ ! /
5 - 0 G0 G0 G0
/
,
!" ! ! ! G - .
*
: 5 ,
!) 5 - 0 G0 G0 0

# 5I. B :
6 5 H
6 $ !$$

,

0,

G 6 ,

.26
# =
H

-2 . 7 . 02 !$$

.! ?D 0 .- @&

@&
.2

50 5 ,
1 G
.@!( .. , ,2 5.
. .. 2
6 ,, *2+
F F 2
6
/05

F . .. ,

5.
.. 2
6 ,, *2+
- 2 .F
6 G
- 0 0.. ..
& -

.. 6

,
,6 2&
,
6 &2

3 ,
,
2&

&
, 2
, 226
5, !: &
, 6 2

O$:P + 26
22 2&
, 2
2 2 ,
2

, 2&
, 26
LL >>
,

2&
,

2&
,
1

4 ,
= 2&
6
2&
,
6 2

, 2,
6
- 2& 6 6
6 C
2 ,
,
46 2&
2

LL
& 2&
,>> LLS
6 2&
,>>
2 5
2 2&
,
,6
O$)P
2 ,
, 2

3
22

; 2& 2 6 S

,6 2&

2
5
6 2
,
,

2
2 4
2&

2
6
,
2& ,
,

,

5 2
6 6
1$) ?@ +, 2& # 89

% 89


6 ,
6

7 3
6

2
2
2
B
6
,
, 2
2
8.9
2

, &
6
, 2
6 &
,

,
7 &

6
,6 ,

26

, 6
,
2
,

,

, 6 .

6 D 1 6
,

2
# 89 2?

, 2

6

,

89

,

4

, 42

,
2
2

8 !N

, O$(P 5 2 2
2
,9
2

6 ,

, 2

2
,

6 6 2
2
4 ,

6
3
>
6

6 2&
, 26

2

,
26 22 6
6 2

, 2 2
,
6 , &
22
6

1 6

, ,
1 2

2
&

,
1
6

LL2
>>
22 6
=
2 2 ,
,
6 ?
2

2
2 ,
,

, 2
,
6

,
, 4

,
,

, 2
, 2

2
6
, ,

2
,

D

,
2 6
8 6 6 61
2 2
, ,

2 9
2 ,

,
,
O$"P

1

;
2
7

, 2

. &
6
,

2 6 . 6
E
, O$P

, 6 ,

2
2,
,
,

&
.
2 ,

/

, 2

26
2 7

,
1

,
8

, 2 ,

2

.

9 2 & 2

6 2 2
5

2,

, 6

2
6 . 7 6
2

3 2
6

,
) -8 "&
1 26 , 2&
, 2 , ,

22
7
2 5 26 6 2

2
,

&6
1

2

6
6
D
,

2
,
7
&
,
S 022 3 =

7

2

. 7
, 2
, A
,

. 6
,

2

, 7

,

,2

6 2 2 S
2

, 6 ,
4

,
7

2

3 , 2

,

;

. 2

6 2 ,
, 3
,
2 6 2

2
*
2?
, > 2

7

2
8

,

46 2 2 ?
,
9 S

O($'P
,

,

,
2 6

,

2 2 2

2
,

,
, 2

*
*

6

&#
2

@
6
* *

,

, 2
?
2 *+
O($'P +, O$'P

* & 2

3 26 2

6

,
&

2

*+ 2
22

26 *+ 2
2
1
,
6
, 2

2, 2

,
2
1

7

4 O$$P
2

, 2
2

,
6
S
6
3 6

2?

2
LLS

>> B 8 *$ : *!
2
5, !) 8
,
9 0

&

2 9

# *!

2

2
2

& 2 O!!!P F22
O!P 2
6
*$

,

6

* 2 2

22 6 2

4

, , ,2 6 26

# 2 , 2
, 2

2 2

*! *$ *
2

,

2

/
,
2
2
6

2
:

! 22 ,

& 7 F , 2

4
,
2
21
3

2 ,
7
2

,6
4

,

3
2
21
& 7
, > 26 3
,
2 & O!:P 3

,2 6

2

6 2

Q O!)P
,
1

, 2

2

1$) ?
5
2
2
, 2
= 2
% *! & 6
% &
2

,
* % * % 2 4 2
22
,
2

2

, 2
42
5 &2
2

,
,

, D 6
2&

22 1
,
2 % 6

, , 6

D

22
, 7
2

,
O!(P 2
2 2 ,

, 2
D 1

6 *
6 =

2
, 6 2?
0 O!P 6

2
3 2

2 6

2
4
6
6 B D
1

B O!"P

,

2 ,

2?

,
6) .*4.5 C/-%.

6 2 2 2
0
,
2&
*) 5!

, ,

6
,

1

; ,
6 ,

,
22 6 2
2

, 2

, ,
7 26

6

,

7 6
,
,
=

,

,
7

,
1
,

2
,

6
, 2 =

6
6
2&
,
2
, 2 6
,

,

4 6
, 2 6
2 2
, 6 2
,
2 22
2
2
6 ,
42
O$(P

2
,

6
, 2 ,

,
, 1

,
, 6
2 7 22

, 2
6 2 3
,
,

6
, .
2 # 89 2 6 2
21

,

, 2
7

,
% 89

, , # 89
2 2
21
,
2

2

% 89 , 2&
,% 89 D ,

% & ,

%
89

8 9
,
, &

&6,

+, 2& 2 ,
O$(P
2&
,
,6 *

6 2
6 2
,
6

6 2&
,
2
6 6 2

,

2

,
LL,,
,>>
2
2

, 2& , 2 2
6 6

6
,

2

6

2

, 2 41
, 2 ,
5 1
&
2 ,2

2 ,
,
6
2 ,

4 2

*

D 1 6 2 LL,,
,>> ,

,
D 1
LL >> 2
8 5, !(9

6
, 4
2
11
2
, 2

,
1
- 66 ,

6
,
2

,

2 6 ,

,6 ,
6
&
D -
=

, D 1
,

6
,
6 2

, 89
2

6
, 2 6
, 2

8

9

, 6
, 6 2 89 &
, 2 , ,
2
21
26
6 3
2 7

, LL
>>

2

1
, ,


1$) ?D
6
89 2&
,

, 26 2
,

, 2
< 6 2 ,

2
,

-1
6 &
2&
,

1
2 2 1
2

,
22
2 2

, LL

,>> 2

6
O!'P

, #
3
2 !
,
,< LL
,

>> 8 LL
,
>>9 LL
>>
) .! -

, <LL2
= &
,

>> 8 LL 6>>9
6 2

,
42

,6

,
5, !(
!" 22 6 2

2
6

2 2
6 6

,

2
6
2
2

2

, 6 2
6 3
2

89
2
2 2 ,

89 2
89
,
6 6
,

26 *-
8 9 6 22
, 6 2
8
2

2

,
2

+

,, 2

69 6 2
26

,

2
6 2
8
2
2
2
&
,
9 2 7
2 6

22

BI
, ,

6
,
2

2

6 2
2 2

.
6 ,
7

2

2

6,
+ 6
22 6
,

,
6 2

6 2
, 6 8 5, !"9
E 2 LL

,>>
7
, 2

?
2

7

2 6
22
1
,
6

, 2
2

1$) ? 0
,
6

, %
,
,
2

2
, 2
, 22
2

2 6

' 2
8-9
&
,

2 & 2&22
) 8 !"9

22

,

6 2
6
2

2 2
6 2

, ? , 2
, LL 2>>
2
2
2

, 2
,

2

6 2

2 2
6
&
, 6 2
2
2
6


.! ? &2 07
02 02 0
,0
F 6 -

# 5 E
E
6
2 # @& ! 0-: @E;0 5:
&22 82
9 ( ' " '(
&22 2 8229 !( !'
&22 8229 !" !" !
&22 89 !( ( : )
8+-9 ( !! (
=, 8,9 ( : )"
&2 2 829 !:: !( ! !!'
2

,

,

2

6 2

, 6
2

7
, 2

?
3

*
6 , 2

2
,

22
LL 6>> 6

1
5, !( 76

6
,
2

,

, ,
8,
G . 9

2
6
3

6
8 ,

,

0&

22
6

2
2 2
4
2

(
! -
6 , 2
9 ,

2 !( 22 -

2

2,
,

!!
, 8 !9 6
6 7 6

2 7 6

6 2 26 7
2

2

6 LL 6>> 2

26 7
& ? 2

4

.2

22

2

") .! %&

,

6

3 2
@?

4 2

2 6 2
2

4 2
S
2

26

,
, 7 2 2
, 2

3 2 26 S 2

, 26 & 6 6 D
26

, 2
22
, ,

2
6 2

6 2 2

. 6 2

3 2
6

2

2 6 6

, 42
, , 2
,

, # 2

, 2
89

2 626 2

!

, 3
2
8
2
6
6
,
2 9

,
2

2
2

:

,
2
2
46
O!$M!!!P
)

, 2
8

6 2
2 2
9

6 2
,
,
@
2
?

2

,

,

2
2


.! ? .2 07
02 +,; -

# 5 E E
6
# -:$ *2
-+ ' B
&22 82
9 !"( ! !':" !::"
2
$ " '( (
&22 8 29 !" ' !' '$
&22 2 8229 :) ( :) (
&22 8229 !' !" "
&22 2
89 ! ' ' !
- 2
89 ! ' ' !
, 8,9 )( :$ ) :
2

3 2 ?

2

2 2
3

S
6

, 3

2

2
! -
)
, 2 2 6
2 >

2 2
2

2
,

46 2

2
,

6

2

2,
6
2
6
, 2

1
4 LL6
6 7

2

,
>> 2

,

, 2
46
*!
6 +

O!$M!!!P

, 2
+
&
6
,

2 6 2

)
( 2 6 2
2 O'!!P +
(

,

2
# 89
6
6
, 5

2 2 6

4
&
,

2

LL2
>>
89

6 2
2

2

, 2

2

2 LL

, 8
, 69

>> 2 1
2 7 #

,

2
LL
,>>

2

= (!

&2

6 ,

,

, %
2
2

6

2

62 2

8! 9
2

2 ,
7

(
6

2

2

2 6 3 /6
,
,

, 4

7
2

,

#

,
, 22 6

?

,
!

2 LL
,
>>

( !
!
7

6 2


2
2 2

,
2

!
!
8*" 9 O$$P 0
2

! 2
,6
6 2 2

2
,2

, 2
#

2 O!!:P

Z

2 6+ O!!!!)P *

5, ! 2

2

@

2 2

, *
1
2

5, !

2 2

2

2
2 2
=

2

S
2
, 8

2
2

9

2
W 2
2
5, ! 2

5, !'

2 6 2 6 + ,

, 2
, 2
1
6 6

2
2 2
6

6

( &26 > 6
2

6 +, 8 6 9

,

, 6 2
, 2 0
2 6

,
2
4
O!!(!!"P

, 2

6 2

D
,

, 6

3 2

2

+>

, % *
2 O!!"!!"P

2
,

6
0

2
,

*"

,

6 2
6

.& O!!P
02 &
2

,
2

,
O!!"P

, 4
#
1$) ? 6 2

*
1$) ? 6+ # 89 2
,
,
2
,
%
2
% 89 2
,
, 6% 0

2 2


2 2 6 2
/
6 2 #

0 /

2
6
, ,
2
3
2 0 /.
@

2
4 , 2

,6 2

2 ,
,

, 0 /.
.

6
,

, 2 F
;.
;@

8 9
3

26
,
B=5

2
2

;

/.
,6

2

2

2 2

26

2

3

2
.
@

2 2
* 2 2
D

& *!
,

?

2 6 *
,
2

2

2
2

,
,

O!!'M!P
2

2

,

LL2
7>>

5, !$

, 2 6 2

26 2 6

2
2
2
2

, ,
&

2 2 6 ;
22 6
2&22
7 ,

;
&

, 6
4

6 D
& LL
2

6 2

;
D>> O!!!P .

, O!P

,

D
2

,
4

2

, 4
#
2
2 2

6
/
! *! ! *
2
2

2

. 2 2
* 2

,
2
,
5 2
. 2 2
6
,
6
, D
1$) ? .2
7

,

, 6 O!)!(P
2&

4
#
2

,

2

! *! ! *
2

2

,

,8*9 2

6

O!!!P

6

2
O!"P
6 ?
2

D ,
66
1

8 2 D9
2
,
,,
4 2 7

2

+ 7

2

6 85@9
4

2 7
O!"P *

!$ B O!:P 2

4

2
27 2 6

, 2 6 O!"P

6 22
,
2
2 6

6 , 6
2
, 2 6
2 2
O!"P
2

6 2
6

,
7
,

2

D

, 2
3
,
2

,

6 62 , , 2
2

2 5

,
2

,

2
2

,
2

?
2

6 D

2 62

%
2
6 2
2
2

6
2
,

,
62

4 8 5, 9

2
D
&

2
,
7
6

2
;

6) "0*. .*4.
6 4 6 , 2

, 2 26
,

6

,

,

2

6 2 2

2 6
4

2 6
,
72
,
2

, .
,
2
, 6 2 2
2 6

2

,
6 2

,
2

2
2 ,6

2

,

6 -

& 2 ,
2 ,
3 &
2
2
6 2
2
,

2
,

4 &

2

6
,
,

4 2

, 2
2
6 2

2

A
!$$
6
2 2

6 2
2

A

0#
02E
/2

*) $ "$
6
2 2

A0 B,
., - 26 0 22 LL2 ,
,

, 6
>>

, -.0! 2 .
, 2
6
.2
, - 2
.2 2

,
6 6 6
,

, .
-! *0. *
G
2
,

6
, 3
5

6 2
,
0 2
2

,
,2 6
2

, 2
, S
6
2
,
2

> ,
5, !

1$) 2 , 6 8. 6 5 2 9
+

26

,
&
2
2

,

,

2

, O!P .
2

,
6 2
4
,
3
2
,

,

F ,
22 4 , 2

6

2 1 . 2 & 2
21

,

,
2
2

2
2

2

,
/
4 2
26
6 2
,
1 &2 1$) ?
, ,2 6

6
, 8
,

,

9 6 6
,

,

+ 6
2
6

,
2 -G-1 6

,
62 2

6 ,
8.-9
68
6 9 2&6
2
2
,

8-G-9
2
1 6 3
2
7

2 &
2

, 42

2
21
,

,

, 2 2 , 2

4 2
) 1! "$

& ,
, ,
2

,
52
,

6
2

, 3
6
72 2

26 2 2
,
7

2
,
, ,

6 M"N

6 8

,
,
9 6 2
(N ,
,

26

6
2
2

2 6 6
6
6 ,

4

8

, 2 2

7
2
,

9
6 72

6

2
6 6
62 2

6 72
, 2
6 2
6 6 2
, 4 2
, 72 2

, &6
6 7 72
S

,

,
,
6 6
& 6 , 6 72

,2

LL2
,>> 72 2 ,

LL,
,>>
, 2
2

,

02 2 22
6 2 2
,
2

2
!' , 2

6 @

2
2? , 26

, # 89 2

1
26 2 2
89 2
6 2

3
22
6
2 =
, ,

26
6 6 2& 2 , 72
2
2 22
, 6 26
2

, 26

1
2 2

7
7

, , 2 6 ,
72 2 2
,
4

6
,
6 6
,

, O!'P 02

6

, 7
!$ / 6
6

6 2
,6 2 H,,
, 8

6 6
, 62 62 2

,
2
2

, 2
,9 1

6 72 62 F 2
6

,
6 ,

,
6 & 2

,
6
,

62 26 2 6
&
8,
&

D
46 72 O!$P
21
2 9
,6
, 2&
6

,
6 76

6
26 LL >>
6

2 72 6


.! ? 02 .22
6 A 52.
,
5
2
0
.22

6 . . * ,

A 62 4 2%
6 ,
@6 @. @
,

.

6

* % 26 2
,

+6 &66 +@. =
* - 2 . ,

66 &66 +@. * 02 +-.

,
62
+6 &6 6 +-. . * ,
6

,

6 6
,
+6 &6 626 +-. . * 2
26
@&
2 2
6
6
, *% 6 ,
, +* 89
0 2 &626 .. =
,

2

2
-
-G- = *
- .

,
6
,%
2&

% 6

-66
-@* = * 2 ,

F 2 , , 2
6
2 2 6 1
@

0 4 + 6 6
,% ,
6
. .-
6 - + "

2% 4

1

% 2 6,
-6
6 -G- + (
,
,
2
+6 &6 626 +-.- + )(
&2

2
-682 69 @ , F + " 01

2 % 2& LLF>>
@ , 0 +
LL0>>

,

+, 2 , , 6,
, ,
,

B2 - 2

.! ? 02 .22
6 A 52 -1 ,
6 2 7
,#

2

- - 6
,6
+

2
2
. -66
,6
6
,
2

*6
+ 6 2
21

, 2 6
,

, 6 , ? .

7
2
2 2

,
. !(

2& 2
2 22
2

,

, 4 2

, 2 6
+ 6 8
, +
,

,
2 + )(9 2
6 A
6
6
6

, ,

!'

6

2
,

2
2 4
6 6

3 6
,
,
162 6
+

, , 6
, 2 2 2

0

,

2

,

4 72
,
6

,

6
2 62
26

2 6

,
6 26 2 , ,
, 6
4 62
6

62 26 & ) "$
82
9 & 8

9

4
.

,
,
2 2 ,

&,
8 5, 9
,

, 6 2 +

, , 2

,
72 2
,
62

&
26

,,2

&26 )( 1

6
,,2
4

(
)
2

,

1

8 29

, 2

62
2

72

;
2 7

2

- O!:P 2

6

,
,6
1
6 ,
6
2

2 6 76
2 ,
2
6

O!:!P 1

D ,

5, : 7,

4 4 72
,

6

LL
D
2 &>>

2 6

.

7

8
69
+. 8G . 9 85, )9

2
D ,
,
2
22

72

, 2 6
6
LL>>
8 29 D 2

,

,
8
, 6
,

, 69

,2
2
*. 8*
49 2
2 6

,

D
72 2
, 62

72 2 .2 2
, 62

2
,
,

7

6

, ,
6

,

4 62

62 6
, 2
6

? 76
,
6 # 6
6
") %F +! "$

6 6
2

, 26 2 6 ,
11 8 6
,9

,
2 21
6 6


2
, 2 6

,

21
6

2

6 2 6
, ,

,
6 D 1
=
,
6
2
, 2

2

6
, 6 6

,

6 2
6

, 1

5, (

6
?2

,

6
2

, &
,
2

.
2
O!:P 2
,

,
LL >>
, 6 ,

2
6 2
2
, 6

, 6

, 2
, 2
1
1$) .

,

,
, ,

2 2 7
5 2
?

6
2

4 2
2 6
6

, 2
2
,

, 2
2
,
, D ? 7 7
D
, ,
,

, 4

; 2
2
-

22

2
11
6 8
69

2
6
, 1 ;
- 8E
9 2
2

, 2

6

,

, 2
6 -
22
2
,
,

, 8 0(9

,

7 2

!( 6 , -

2

72
,

4 2

,

,

, 26

,
&
2

,

,

2 6
26 2
2 , 26 2 6

6 D , 2 6

,
,

3

, 2
6

2

7
2
,
2 , 8,
6

&

2

9 6
. *2
.2

,

5 1
,

6
,
2

4
6 =

3
6 2

, / 8
69

, 22

6
,

6

1$) @ 6

$
2 2
,
2&

,
2

6 2

6

7

2
&

2
,

2

6 2

8
9 6
,

2 , 6
2

6 2

4 2

2
0 ,
4 2 7

,
,
6
0
, 2
22 6
6) 6*4/*.0 01 .*4.

A

,

6
2? , #
4 2

S 2
2

,
S 6
22

1
2 2 ,

0 LL

>>
6
2 ,
2

2

, ,

2

,

,
, 42

?
,6 2
2 LL
2>>
*) 0E&!

1$)
.
,

7,
2
6
A
0 - 2 8A0-9

1$) D , 2 =
, 2

5 2 6 859 ,

6

2
, 2

,
89 26 6 ,
7
6 2

,
26
, 2

2

.
4
6
,
26 ,

6
6 2 6
6 2

6 2

, ,
( 2, 2
,
,

2 (N 2 ,
2
2 ,
7
. 7

7
2 ,

26
2
6 6 2 2
,

3
,
# ,

8 2
6

7
2 &

9
;
6
,

26 A0- 2 7
2 26

,

2 7
6

,
26 2 2
6
2


.

26 A0- ,
) /E&! .
2,
6

6
6 2 2
.

8B09 2

,
2

A0- 2

26 6 2 ,

6

'(M!!(N 2
B0
,
7

2

,
"N -

2

6 2

2

,
2

, 6 O!:'P
O!:$P
2

O!)P
,
, O!)!P
D&

,
, O!)P
. .
@

2 ,2 6

2

2
,
6 ,

22
2 D
4 7 2, 02 ,
6
2

2 2
2
6 6 5 2
6 2

6
6
26
, 6 7

2
2 2
2 ,
=
6 2 2

,
,
1 2

2 6

, 2

, 6 <

# 2

4 2

6
,

6
A0-
,
6 2

. .

2
, 2
/ D6

6
,
,

& 6
O!::!:'M!)!P

6 2

6 (
2
, 2
>

,
2 6
,
, /

(:M( 2 $M: 2

,
, LL

D 2

:¯ . .

, 2

2 6

6
, 2 ? >> O!)!P
2

2
6
6 ,

7&

2

2 6 2
2
,
,
6
6 22 6

,

, 0 8

9 0
,. -71
2

,
2 8
,2

@
0
, 8 +
9 /

,9

> ,

,
2&22 2
,
7 2 2
6
6 .2

2
3
6
2

2 2
,

2
2 4

,
6 2

2
2
, S 7 2
O!:!)!!):M!)(P
,

2 0 2

,
7
S 2
,,

O!:P 8 5, "9

,

,
$
,

O!::P & 8 > 2 9 8 5, 9

,
2 26 2 6 3 4
6 2

,
2
,

,W
>

,
2
2 D&
,
, O!)!)P

,, 6

,

O!:)M!:"P
-
, 4
2

,
3 6
,
2

,

,
,
7
6 2 =

,
>
7 O!:P 2 2
#

1$)
,
,
,# 89

, D&
,% 89 2 2

85 2 B !)(9

6

,

2 2
2

,

,

D
26
2
2

1

, 2

2

0
-71 6 ,

,
, ,

,
26 2

3 O!)!!)(P
,

1$) @3
,
2
,

6
0
,.

, 2 3
85 2 B , 6
!:9
2
,
2

2

*
6
,
2

#

@
0
,

,
2
,

,

* 4

LL2
>>
2

6
# ,

2
5 2 > D&

,
, 6 2

8 9 2
, 4
#
,
2
2?
:*

2
,

)#
.2

7 2

6 26
, 2

,
2 2
* 4

6
2

2

, 2

2 2 2

,
,
# ,

,
,
,

D&
2
, 2 6 2

, ,

,
26
,

2 , 2
,

,

,

26 O!)P
2

4
,
6

26
#
2

, , 2

1


;
2,

,
, 8*9 2
2

89 26 , 2
,

, 2
O!:)P 5 &2
,
2

26 #
, 0
6
* , ! ? G 2 ' !N 4
6
4 6

!

+
2 2 O!)P
, 2
2

, 2 7
!( -

O'!!:(P
LL/
>>
2 2

6

,
,
2 O!)'P
2

6 2 5

&2#
, 2 > 6
* +! ! 6 5 2

7

+ 6
(
N ,

, 2
2
,
, 2 6 ,
1
2

,

,
2 8 9
* !
6 , 2

2 6
D
6
S
6
!

,

A

=
,
, , 2

6
2 2

2

6 <
2 6
2

6 6

,

,
,

2
;

, ,

2? 3
,
,

2 ,

6 8
LL
>> 26 2
69
0 6 ,
,
7
2 2

6
4
6
7

O!:'!)"!)P 2 ,
2

6

?
,
,
2 7

, 2
7 2 ,
2 2
2 2 26

, 6
, 2

2 2

2 ; 2
2
76
, 2 6

2
? 7
,

7&
3
6 0

,2 6

7 2 6 1
2
2
6

, 2

2

6 6 &
,

,# 2

89

! ! 2 2
89 6

4 , ,
6 4
#
2,
, 6

)
2
2
B 5
2 22

2

O!)P

4

2
22 " , 8
9

,
4

,
!
, ; ,
6 2 2 6
6
2
!

,

4
6 + 2

2

, 6 O!(!(:P
&
2
2
4 2 6
,
6

4

, O!()P
+, 2 6

2 H2
1.
2

,
, 6 2

&2

2

2
2

6
4 2

,
&
2
6 *

0 O!)$P
2&2

,
62

,

O!((P

1

,

0 ")

4

2

,

6
!$$ ,

2 &
6 ..

8B9 6
2

2

6 O!("M!('P B
6 6
6 ..

3 6 6

,%
, 2
B
6
1 O:'P B
6 2
B
2
6

2

2 2
2 2 O!(P 2

7
2

26 2,
6 2&
, ,
$:

1 O!("P B
6

3

2

4

,
,
2 7
,

6
, ,

O!(!('P
4

2 2 2 2

2

,
W

6 ,

2

0
,

2
,

6
2

2

6) +". 640-%.
.*4.5
+
*) +!# $$ .!
=

,6
6 62 2
,
2

62 /

@ O!($M!"P
2
, 2

, 2 2 , 22

A
0

6 2
A0 6

2

6
,
2
6

,
,# Q6 1 80 09 F61

2

,
85 269 =;=1 8 2
9
,
5 851
,9 ; 01 8.9
1
3 , 6

01 8.9

2
2

2 6 46

6

,
,

2 7
,
2 , 2
2
,
,
6
O!(!P 2

, 6 2 ,

,

,
22

6 2

2

2
, 6
,

4 2 2

,

6
2

6 2
2
2
2

6 22

,


, ,
LL >> O!":M , 2 2 2
2
!"(P
1 8,

6 2
22
2
9
S
6 2
6 2 2
2

,
2
6

2 1 2 6
, 26 2
1 6
,
, = 6

6
6

,
,6

,
2

,6
6 2
-
,
,

2

, , 2&
,
2
2

2
6
, 2
, 2 2

,

,

, 2
S
6 .
,
,

F6
Q6 2
, 2

6 3 2
1 6
,
, S
6 2 2

2

) .! -$ .!

2 2
,

6 2
6
5 6 2

, 2

2
+
2
6

6 7 2
6 2
6

,

26

S6
,
,

2

, 8:-9
, 2

2
2

, 2

6
, 6
6 2

?
6

2
, 2

6

, O!""!"P 0 2
67
6

,
6
22

:- 2
2

, 89 22
&

46
2

,

, 2

2
, 2

+

89 6
BI

2

,
2
S
6
,

, 2

89

6 2

&
,

,

8 9
22
&
+1+"
,

, 2

O!""P ! 5
@ * 0
H / 0
H
- 2 - 2 " )$ 8!$)9
- 22
/

, ,6 H =
") # 5
+ 0
,
- 2 !
!$: 8!$'"9
62 B F
: E

E 2,
H
6 8 LL>>9
.2 - 2 / :" (:! 8!$''9
,
2& ,

) / +
H - 2 - 2 " ('- 8!$)9

2 O!"'P 62 6 ( 0 G B / H . *6
D&
2
22

*6+ 2
,
- 2

, + 2 !' (:$ 8!$$9
6 62

" B 5 0
, H = =
5 /
2 !$'

6 ,
7
- 2 !! !:" 8!$'9
H = *
6 . E B / 2
B
+ ,
- 2 !! '$! 8!$'(9
6) 1/./+ +".0 ' H 0
H . - ,
- 2
! " 8!$$!9
, 2 =2 $ +
E6

+ ;1 ,
/

>
2

!'): +
- 2 !' )(: 8!$$9

6 2 2 ! - = 0 +
,
H 0
H - 2

2

, 62 - 2 ) :" 8!$''9

!! H . .
* = . 6 @
* E
)! H = = H .11
B 5 0
,

B ,
- 2 - 2 $( 8!$':9
' :(( 8!$'9 )! E / , - 2 )8(9 :) 89
! =
- H = 8 9 +
)! @ Q
,
H / 0 1 ,

- 2 @&

- 2 - 2 "89 "! 89
- =
,
. !$$) ) H .

. @ ,

!: .

H - 2 ) 0)) 8!$""9 - 2 !" !!! 8!$$9
!) H = -
. E / H - 2 0 ( !$)( ): + 0
0 2 ,

8!$"'9 - 2 ! )$( 8!$)M!$(9
!( ; =5,

5 2 0 !! " )) E E

. B .2 ,,
8!$("9 !($ !(' 8!$:9
!" + E .

@ ,
- 2 )( 0 B -6 + @

. H
!! :!( 8!$'(9 H - 2 0 ": ::$ 8!$)9
! 0 E . /6 @ * 5 E
@ )" * >
1
B @ ;>.
,
H - 2 - 2 )! $ 8!$'$9
- 2 !" !$:! 8!$$9
!' ; 2
E

H ) ; 0 2 +2 0
- 2 - 2 )! "" 8!$'$9 2 E 62
, ,

!$ 2 E

0 +,
- 2 !' !$$ 8!$$9
; H - 2 - 2 ): ) 8!$$!9 )' + 0, - H B / H B6
HE =
. B F
+ G 2
- 2 0 )
H - 2 - 89 )! 8!$'!9
" 8!$'9 )' @ + E
?
+ 0

! - ,
- 2 !' " 8!$$9 )$ Q .
- 2 !89 " 8!$''9
= +, - /

0 . H ( B 6 F F , ,
-
- 2 0 (" 8!$"9 ,
- 2 !$8$9 $'! 8!$$:9
: @ +
H /

@ 0 1
H - 2 ( 0 E H
? = = + 2 * = 0
- @
0 " (' 8!$!9 /
2
H+ * ,
- 2
) @ +

. / - H - 2 0 ": "( (8!9 !!$ 8!$$$9
8!$)9 ( . 1F
1 H F *2121 -
( @ +
H @ = . / -
H 5
1- . 0
.

H
; H - 2 0 "" (! 8!$9 - 2 !$8!M9 ! 89
" @ +

02 -
:' (! -
H - 2 !) ! 8!$':9
!)( 8!$')9 ( . 5 F F, H - /
-
@ +
H - 2 0 ) "' 8!$'(9 / 2 H - 2 0 "" !)' 8!$9
' @ +
- 2 ! ( 8!$'"9 (: . 5 F F, H 5
- H
$ B ; =2
H = *
6 , - 2 0 " $:( 8!$'9

- 2 !) !': 8!$''9 () @ 0

* 0 F
H - 2 - 2
: H B2 * F
. B - 2 ) $' 8!$9
+ "" :) 8!$$!9 (( + B

/ 6 H - 2
:! C . , . H . /6
F / - 2 " !)- 8!$)9
+ H - 2 - 2 ): ))) 8!$$!9 (" E E

. B H - 2 0 ") !""
: + * /
,
- 2 !( ': 8!$(9
8!$'$9 ( ?
B * +
- 2 "
:: 0 -
H F @ ,
)' 8!$'9
- 2 ! $! 8!$$!9 (' + ,2 , @ 5
0

:) + /
, H - 2 - 2 " (:( 8!$)9 .2 - 2 / ! !)( 8!$"$9
:( E @ 2
- B ;
- 2 ($ B 5 0
,
.2 ( 8!$'"9
+ "" $' 8!$$!9 " + /

. -
, H - 2 - 2
:" + F
- 2 !" )' 8!$$9 ": 8!$(9
: .

,
"! F . .
H 2 - 2
0 @ )) !"
- 2 !( !!( 8!$'$9 8!$((9
:' + 64 ,
- 2 ! $(: 8!$'"9 " B -
B @ +

H - 2 0 ((
:$ Q .

F+ . H - 2 0 ( (:) !"( 8!$""9
8!$'"9 ": E 0

H - 2 0 (' "!"
) * E /
. 5 F - 2 = 8!$"$9
!' )"$ 8!$:9 ") + + - 2 !! () 8!$'9

"( H / 0 1
H Q
,
$ F 5 B

H @4 ,
- 2 ) )": 8!$'9
- 2 "8:9 $ 89
"" *6+ 2

H B
, , $ F 5 B

H @4 ,

- 2 !(( 8!$'!9
- 2 "8)9 )"( 89
" = F

H + = H - 2 0 " $ B +
1 + = + 02
F @

' 8!$:9 E E ,
- 2 "8(9 (!: 89
"' E E

. B H - 2 - 2 $ * /

@
2 @ H - 2 0
: "! 8!$!9 !8!9 89
"$ H 5 /1 B /
5 B
$: H .

, .22 ! ::! 8!$)M!$(9 G 2 - !$:
= F
H - 2 0 "! !"$( 8!$9 $) H + 6 H - 2 - 2 ": !"'( 8!$"9
! H F E
,
@ B
- 2 ' ( $( + 0 - 2 :M) 89
8!$')9 $" - H H 1
@ F - H - 2 0 (:
*
,
022 ,
- 2 8!$':9
" (!! 8!$'9 $ . 6
B @ E
, H - 2 0 "!
: - G * -
H .

H !!! 8!$9
- 2 0 '8!$9 '$$ 8!$$!9 $' +, @

F = / H 2
) @ B
. B 0 =
- / - 2
0 @ ): :)) 8!$()9

,
- 2 ' ' 8!$'9 $$ H - 2

. H /6 5 2 '
( . 5
2

-G (' 8!$")9 !!! 8!$!9
" + 2 , Q $ ": 8!$($9 ! . H /6
H - 2
- 2 =
- + F
G 112 ,
!( )! 8!$9
* 2
6 !"! 8!$$9 !! . H /6 / =

H
' H 02
* E /
. 5 F - 2
- 2 = !" '$: 8!$!9
- 2 = 0 @ : ! 8!$'!9 ! B 5 F22
H - 2

. H /6
$ @ B
H F B .2

H - 2 - ! " 8!$$9
. B ,
- 2 " $! 8!$'9 !: H .6 6

* . = H
' @ B
H F E
,
. B H - 2 0 ": (: 8!$)9
- 2 0 ) ") 8!$'(9 !) / 2
+ Q - 2 :'
'! @ 0

. F H - 2 - 2 !" 8!$'"9
!!! 8!$")9 !( +, F @
F = / H 2
' + . .
= H = H - 2 0 - 2
0 @ ): "'' 8!$()9
"! $') 8!$9 !" B H B
B . B H - 2 - 2
':
2
0 +6 H :' (" 8!$'"9
- 2 0 "( !!(( 8!$"9 ! ; =
0 - 2 .2 0
') H E
E2 ,
- 2 @ " ! 8!$'9
!! ')( 8!$'(9 !' + H
-
-
'( 0
. B ,
., - 26 !$:
- 2 !" )$ 8!$$9 !$ H H =2
0 - 2 ' "
'( . G
F1*
- 2 8!$')9

(8!9 (: 89 !! H / 0 1 - 2 ( ! 8!$'!9
'" - = 0 +
, F 0 . =

0 +
, , !!! E - 2 ": 8!$':9

- 2 !" $(! 8!$$9 !! B = +
0 @ ! "!!!
' F 0 . =

- = 0 +
, - 2 + 8!$"!9
" !"$ 8!$'9 !!: H + 6
H @ B : $" 8!$!9
'' F 0 . =

- = 0 +
, - 2 + !!) F 5 6 / 2
- *, !) !
"! !( 8!$'"9 8!$:9
'$ + 0 F . E

0 5 2
H - 2 !!( B H B
H @ B H - 2 - 2 :
0 ! !:' 8!$'9 ") 8!$'9
$ F =
@ F - ,
!!" .
E ,
- 2
- 2 !' !( 8!$$9 !( ($ 8!$'$9
$! F =
@ F - ,
!!" 5

*
- 2 B !8'9
- 2 !' "( 8!$$9 $)$ 89
$ F =
@ F - H - 2 0 '! )(: !!" E 22 F 0
E 5 22
, @ H
8!$$9 - 2 / 2 )$8:9 ( 89

!!
.& ,
- 2 !): + H 5
5 H - 2 0 ( $""
) !( 8!$'9 8!$"!9
!!' 0 F, H @ .
/ = / H - 2 !)) H 5 /1 B / H E
5
0 (" ''' 8!$"9 B
H - 2 0 " !( 8!$:9
!!$ @ 0

/ ; H - 2 - 2 !)( 5 = * H B
1
5 .
( :- 8!$:9
, H - 2 0 " $ 8!$:9
! H .

H- 6 5 -&
+ !)" + /

. -
, H - 2 - 2
5 H - 2 0 8!$'!9 ": 8!$(9
!! @ * B
=

H - 2 0 !) @ * @ 0 @ * =
. @ @
, H
)" 8!$'!9 2 - 2
0 @ )( !!) 8!$("9
! 0
F F , , H - 2 0 "" !)' E B ,6 @

- + B H
!(( 8!$9 - 2 - 2 0 8!$9
!: H @ B H + 6
@ . H - 2 !)$ *

/ 0 H - 2 -
- 2 ")0 8!$9 2 :)( 8!$9
!) E 6
* - ,
- 2 ' !( + E
6
E ;2 .2 - 2
: 8!$'9 / :' ( 8!$$9
!( E 6 * -
H + 6
H !(! 2
,
- 2 ! !!: 8!$'9 .2 - 2 / $ '! 8!$'!9
!" - B ,6= )
!( * -
5

H =6 I 0
!$'' - H .
B ( !$ 8!$'9
!" . 0
0 = +, - 2 B !(: G 0 .
G 0
H E F ,
!)8$9 !!"! 8!$$9
- 2 ! '$ 8!$$!9
!" + T * H +
2
H
H !()
5
- ,
- 2 !'"89 $$ 8!$$$9
- 2 !) ': 8!$''9
!" . H / 0 1 B H =,

E !(( B H2
1.
+ Q
.

H - 2 !$'8!9 !!: 89 B
H - 2 '$ : 8!$$:9
! + 0, - H B / H B6 H E = !(" E
. B - 2

*2

H - 2 - " ! !$$ " 8!$$9
8!$'(9 !( H B

;

H-
2
H
!' 0 /,
B * , 0
- 2 (89 $ 89
! 8!$($9 !(' H+ * * = 0
= = + 2 H -
!$ * 0 /
H - 2 0 (( '! 8!$""9

F * =6 ,
- 2
!: 0 . - , .2
!: )" 869% !:! (8!9 !" 8!$$$9
)) 8H
9 8!$'!9 !($ @
* @ H B2
!:! F E
0 H 5 - 2 ) 8!$')9
D22 '8!9 $) 8!$'9
!: B . = - 2 H ! '( 8!$()9 !" =
A,

!:: F F E

H E H - 2 0 (! ' 2 .2 - 2 / 869 )8!9
8!$"9 !)(! 8!$$$9
!:) +, B F = /
H G !"! /
1
+ 0
H - 2 0
0
6 H 2 - 2
0 @ ) !$) ''8!9 !) 8!$$$9
8!$(:9 !" T / + 0

1
E
?
!:( +, F @
F = / H 2 ,
- 2 (8(9 (! 8!$$$9
- 2
0 @ ): "'( 8!$()9 !": 0 . 6

H - B2
,

!:" E . E
5 ; 0
H - 2 (8$9 !( 8!$$$9
2 - 2
)" :" 8!$(9 !") 0 . 6

H - B2

H - 2 !"" "(
!:
@ F - ,
- 2 !" 8!$$9
!'! 8!$$9 !"( 0 . 6

H - B2

H - 2 !: !)$
!:' 02 - 2 H !": !$) 8!$)$9 8!$$'9
!:$ .2 H /
B H 2 !"" . = B = @ E B -11 /
- 2
0 @ )) ': 8!$((9 * , -
,
H .2 H .

!) . H @
= F

+ * H B ""8!9 !! 89
- 2 0 ( :): 8!$"!9 !" = @ E B -11 . = B /
!)! / /
E H - 2 0 ( )'! * , -
,
H .2 H .

8!$"'9 B ""8!9 ! 89
!) 0
F F , , H - 2 0 ": !"' 0 1
,, B 1

@ 0 F
$:: 8!$)9
6 A
0 -
)!$'$ 8' !$'9

Chapter 11
Hard and Soft Shell Capsules
Larry L. Augsburger

, 7 ,
,
) .0+"*4 640-%.
/

!':) OP ,
* +04 * * 0*5 10+% 6
1
7 6 LL ,
>>
. , 2

,

2

,
,
6 2 2 , 2
6 46 ,
6 2 6

26 , LL

>> 2
2

, 2 ,
, 6 62 2
2
,2

, 2

6
, OP 2
2 6
26 4 0
, 6
6
, 2
2
,
2

2
6 2& 7

2

2
,
O:P 6 ,
26
D

,
4
2 1 ,
6 2

6
6 2 2 22
6 6 6
6
,
2
6 2 7

,

, , 2

,

= &
,

6 26 7

,

. 26 7 4
1 ,
6

,

0 ,
26 , 2#

822 LL,>>9 2
6
, / 4
2 2 D& 1 ,
72

2 ,46 2
,
6
,
2

% 2 , 2

,
2

,

,

, 6 1

2? 6 6

,
2
6 ,

6 6% 1 26
, 2 ! )'
6 ;
6 O!P 2 1
2
2 8!" 2
2 ! 2F9 O:P
,
, 2 ,
7 7
& ,
!
26 ,
26
7 2 ,

!': OP +

5
6 2

26

2 2
., 8 -71
9
7

2
,
6 2 6
?

,
OP 7 2
, ,6 2 2

,

6 H . F6
, !:M!)N

O)P 2
2 5

,

!')" OP

, !)M!$ . 6
2 2
,

2 D 6

,
6
,
2
2
F6>
2 A
,

6 ,
?

2 ,
8!')9
6

2& ,
,
8!'(9 OP 7
2 , 2 7
,

2 2 ,

.,

H2 ,
/
,6 2

7
,

!')'

= - 2 0 8F

2
,
/ -9
B*1

,
6

,,
,6 7 6

6
,
F6 OP B*

6
A
,
,
2
,
2

7
0 2
2 6 &6
26
; ,
6 6 626 8+-.9 80
2 6

, , 2
2
, C . F = .% .,

2
,
2& 6
,
-71 *
0.% G,
,
72
, 2 2

?

, 2
+2 -
=B

2 , OP 6 6 2
0
,7 A9 +-.
2
,

2 2
6 2
26
,
,6 2 ,

2 5 2
,
+-. ,
6 4 2

, 1
,
,
2

,

26
2 6 2 !: : 2F 66 6 6 6
& & 26

, % 2 2
2
2 2

,

,

,
,
66 7

,
7 ,

26 7
, 2

,
) *+ 54*. "*-/4
3
2
2 ,
*) *,$
2
6 2
7
, 42

2 7
2
+

2
2 7
, 4 2 6
6
2
6 22 &2 2
2 ,
6
5 ,
, 6
3

, 2
, 2

, ,

6
6 1
2
2

6 6

, 2

7
, +

,

2

? 6 2 2
?

2 6 2
, 2 2 ,
2

O(M'P

6

+ , D&6
6

,
0
2

#
6
2
26 6 , 2
4 2

,

2 + 2

2
2 2 6

, + 2

,
2,
6 D 6 2, O!P O!P 2 4

7
, 2 , 2 2 ,

2

, 2

,

6 2

2
2
,6

6 6 + 2
, 6

26 7
6 8
2
8 2

,9
9 2

,
,

D 7

,

26

6 +6 O!!P

7
, 42
3 D&6 6 2 ,
2

, 2 7
, 62 , ,6
!! 6

,
2
?>
8

, 6
,
9

2 3 2
6
, 2
8( ! 2F9
,
2 ,
2
2 6
,
2? 6 8"N9

,
,

2
2 S6

,

2 7
, 6
2
# 2
6

6

, ,

,
,

6 2 7
6 26 7
,
,
2
6
2 2 4
6 ,
2 2
, 6
6

2

,

2
+ ,

46

D

,

6
2
6 7

, +6

, /4

,
2
26

6 LL
>> 6

,

,
22

4

,

2

, $
2
7 @
26 ,
,
6
6

, 2
, ! 2F
6

,
6 ,
2
) ,$ M7 ,
.

G ?
O!P
" (
&
,%
5 2 2 2

,

6 :

2
,
,
,

2 7
, ,
,
2

7 6 2

, @

B O!:P
,
*
6 2 2

,

2 6
,

6 ,

% 3
5 O!)P

2 ? ,
, 3

6
2

6
, 2
6 2
2
,

,

,

6 3

2 O$P 5 2 26 ,

,

6

,

,
") . %2& 2
+,6 8, 2
9 ,
6

,
5! "!
26 , ,

2
, ,

2 0
, C 8= .9

1 2

., -71
8*
0.9
B-
,

26 2 0 + 8=
;
9

,
,
, 1 2
6
,
,

, 8 &66

2

2
2

9 26 ,

2 6 ,

2
,
.

6 6

6
,
42
( 6 , 6 26 6
2
,

.
O!(P 2
, 26

5 &2 /
.S O!$P

,
7
6
*
2 2

2
, <

,
2

26 ,%

,
3%
,

6 2

- :. !.
*
6 6 6 ,

2 & 26

2
2

4 ;4 26 26

, 6
6
6 6
,
,

!' 2
2
,6

*

6
2
6

,
,
=
26

2
&
6
,
6 6
6
6 2
2
6 2
6
/ ,
6
6 6 2
+ 2
1

2
6 2
2
6

,

6 :M)N
3
6
8)'M( ,

,

6 /
M$ 6 9
6 6 G2 26
2

,
72 2
,
2
-

@ 6 ,
26 2

2
2&
6

,

,
4
,
21 O!(!"P /
,

6
,

7 2

,

2
? 6
6
6

62 ,
2

2
2
,

6 /2
,
2 ,

, 2 ,

7 2
, 2
/2 * .
2

5, ! 6
2 2
,
, 2 4 2 22

,

, 7&

#
" :N ,

!
, 85, 9 <-

,
2 7 &

,

2 , 2 2
6 2

, /2
,

, !(M' ,
6 2

,

2
2
6 ,

8 .9
,

72 G6 2

2 ( .
2

" :N
" .
?
,

,
6
,
6
, :M" 2 72

2 !
, 4
,

,
, 2 O!"P

B
<
,

.22
6 6
6 8LL
2
,

6
6>>9

,2
.22
6
6
! 2
,2

&
6
,

1$) ? G ,
2

, 2
8. 6 @
C 2 6
@ F6
.

9
,

, ,
2 2

26
2
4
,

6 , " H

, 85, )9<
6

72 ,

6

: 6
, < ,

6 ,

6
,
6
,

6 )( 2

2
6 2 7
6
, ,
4 6
,

2 6
;
6 2

, 2
.

72 2
, 6
, 2

LL

,>> ; 2

6 ?
6
, 2 72 2 2

, !(M

, !'N
?2
2

2 2 22
, 7
7

,

A
6
, 72
,
,
,
,
6 4

, 2
,
6 &2
6 6
) 0
, <
1 ? 8

6

9
6
2
6 2 ,
6 7
2

,

2
( 22
, 85, :9 <
6
, 2

6 , 7
, 2
2
7 26

;

1$)
,

2
,
8. 6 @
C 2 6
@
F6
.

9
26 2

, , , 1
26

, ,

6 01
1 ,

,
2
2
6 2
, 6 8, @
@9

26 82
, 7 6

72 2
, 9 2 , 1

6 # ! !!
!
, &2
. : !(
( , 6
,

,

7
, @26

622 ,
6 6
2

7

2
26
6

6 2,
F6> -B ,

,

,

,

6

6

O!(P *
6

,

3 6
02 E
/2> 0
B &

, , , :)

6

2
O!(P 42

&6
,
, . "$.
6
2

-

,
,

, 0
2
, 2 6 2

5 2
26 ,
2

, 7
,
,
, 4

, 1
,
, 2 8 ,9 2
2 6
7
,
( 8 29 2
&2

2 ,
2

, 1
+ ,
2
, 6
! 2
,

,


1$) @ 22
,
6

, 8. 6 @
C 2 6
@
F6
.

9

6

6 6
/

,
6
, 2 22
6
,,

,
4 /

6

2
3 2 &6,
OP

, 0
,
22
6

26 @&2
6
7 ,

-B 80
, C9 .
0
B
2 2 2 ? ,
8., -71
9
F&B 8B- 0

+ 9 2 6
.
7 6 O:P
0
,
., 2 2
6
, 2 7
, 2 2 26
, ,

2

,,
, O:P
22

, .
0

6

5, ( 6 2 &

,
., .
0
0 B

,
6 8 6
85, "9 02 .
0

, 6 9 5
6

, 2
2
6 , 2 2

3

4

6
, 2 6
6 , , O!P

22 6

+ ,
26 2 26
7
, 2
0
6
4

,
72 ,

,

6

2
,
8;.9
2
6 - > EB 22
4
2
6 &2
C0B 80
, , ,
2 O:P
C9
6

,
4

1$)
H

,
8. 6 @
C 2 6
@ F6
.

9
2

, 6 6 2
, 6
2 2
6

2

8!N9 2
2 6
, % , 2

8!'N9 6

, 7, 2
2 O)(P & 2
2
2

2 6 )M
., .., "N

,

,
5
,

26

2
6
4 2 2

!:M!"N 2 6

6

,
6
, 6 O"P 2 2 2
.! ? . G2 S

,
,

4
2
5 , 8,9 2 O'P 0 2 2,6

6 LL
>> 2

01 G2 82F9 ' ,2:
2

6 2 2 ,
!: !$" 6 , 2 O$P .

$( "

2
"' ())

26
,

,
! ( )
6 2 26
: $" 7 4

2
: : ) 2 6

, O::!P
) ! !"' ;

( !: !)

6 6
# B
6 & , 2 6

1$) .
0
0 8. 6 .,
=
F2 . *
0.9

,

2 , ,
,

& 6

% ,

6
& ,

2
2 6
!$"'
LL 6
,
,

>> O:"P
2

1$) D .
0
2
6
,
, ,
2

8. 6 .,
=
O:P

,
162

F2 . *
0.9
2

, 3
O:)::'P%
2

26
6, ,
7

2 6 O:P
!$$ A0 5
, 2

0 4
6 LL
>> 859 2 *
. =
, *

,

, &
,
6 2 O:$P .2

26 2 A0- ,
7 22 2
6

1
,

,
2
A
0
2 LL,

,>>
- 2 .

8A0-9

&2
6 2
6 2 =
, *
2 6
,, &

2

2 2
2

,

D
,

, 7 6 6
2
/ ,

5I. B :

,
6 &

O:::)P 2
2 6 /4
2
,

6
&

2

O:(P
2 6 2
2 6
S
,
, O:P
7

162

4

; 2
9 4

7

2

,

162

2 2 2

1
, 7
4
/
=
, 2
7
, 2
6 !M
* 22

8 9 !"

'

A0- ,
6 6
,

2 2
2 2

162

2 2 7 2
6

02

2 7
, 2

162

162 2 7
, 2
26 7

2 2 >
2

2
2

2

2
2
&

7
,
4

&
,
2
) . 1!!$ 2 5! "!
&

.

2
2
&
6 7
, 2

6 2

2
6
22

2

,
#

& 2 , 2

! B7
# 26

2
2
O)P ,

2
6 7
, 2
26 6 6

,

,

,
,
2
3

2 2

2 ,
?
2

2
6
,
,
2

6 ,
,

/ *.

2 8
1
.7
, 42

?
6

6
9 O!' )M)(P 5 2

, 2
6 ,
6

26
7 7
,#
,

7
0
2 # .! 0 2 .5
,

3

2

6
+ 7 B

, 6
6
7

8 9

, 7
,

, 2 2 /
,

*E5 )0 )

, 2 , *E5 0 !(
2
*E5 : !'

,

,

& 7
, Q
" "
Q
) )
:
, 7 2 # G 2
" . "
26
! . !
) B2

?
7 *
#
6
,
5 . )'
?
-
7 *" . "

*! . !

, .2
/
2

26 ?
/F 062 .

2
5 7 .
2
26 22
* 2
5 7 H
6 2 022 2

2

6 ' 2
8, .,> . ' . .


!. * S
,
8 (N 2

, 9 2
4

2
6 7 6 2

2
6 2

?
22 42

2
2
,
D

6
, ,

4
&27 6 6 ' 2
8 5, 9

2 D 2 *

26
7
,
,
26 O)"P ,
3

, ., 6 ' 7
,
7 2 6 2 /
2
6

22
, 2

2
22 ,
8
6

&26 (N % &26

.
4
6 2?
7
N
9 A
, 2 @

,
7
,
,

2
B O)P

5 , 7 ,
:N ,
2 N
2

2 6

, 7
O)"P 2
& 2
D

,
61 6 2
,
,
,

,

6

2
7
, , 7 , 8:M
,

2
1
"N , 2
9
2
1$) 6 ' 22 7

, 2
89LL0
>>
6
,

7
26 G2 2

, 2 89 / 6
,

7
, 89 7
,
6
, ?

,

,

,
&

26
,
,,
8 9
,
, ?

2
7 2

2
=,

2 ,

7 2 D6

3 *

,

1
F
2,
2
; 2
85, '9 1 6
4 , 2
2 O)')$P
2
6
7
,
,

2
1$) ; 2 B!'; 2 7

, 2
8. 6 0 60
-
.
= 2
-9

7
,

,
6 2

&27 6 / *E5 2 8 2 6

D 1 6
+D, E ,9
+ +D, E5 2

D
8 5, $9
, 7
,

,

O)$P 7 O(!(P

5, !
,
6
6
,
, 2
,

6
2 7
, 2
2 ,
7 2
2 7
LL>>
, 2

?2
3 & 2
, 3

2 2
,

, 2

2

6
, = 6

, 5

26
8/ *E5 2
9 2
6
, LL 7>> +
2 ,
, 2

&
7

2
6 , 2 7 2 6
, 2 7 2
6 & 3
=
&
,
&
,

6 3 6
, , 26 6 ? 6
2 3 2 , 2

6

,

, 8 6 9
3
6 2 6 7 , =,
2
, D

2
D 2 ,
E
O)'P

7 ,
;.5!
,
2 6 2
22 7 2

,
6 2
22
, 6
,

&
,
7 2
,6 D
,
/X

, 2

2 +
,
2
4 2
*E5 2 :: 0 O(P

2

% 6
2 ,
2

26

7 2
,

,
, 3
E
O)'P
"

7 , 6
,
7

2 2
2
% 2
22

6 2 7

, S

2
,
,6 2

7
, ,
6 ,

, 822 LL,>>9
,
S

? ,
26 26

2

, (M
2

&
, 2

,
(M!
6
6 D 2

2
+
, 4
6
2 +
,

6 6 2

2 2
,

2 7 2
,
2

6
2 7 #
2

, 2

6
2
6

, 2 2

42

, 3
D
*E5 ) 2
2
,6 2 4
6
+ O(P
. .2 6

, 2
!'N & 8.9 !'¨.N¨: 2

2

,
, 6 ,
- 6 D
,
6 7
, 2
O(P 8.N©:9 2


1$) +D, E , 2 *E5 !( 2 7
, 2
8. 6 B / . -,
,

6
0 -
7 H9
?

. .2 6
&
, 2
,
6 4
2

6 2
46 S
,
O(:P# ?

72
,

6
, 2

F 26 2

02 , 2
.N ! !
6 2

,

S

?
+

F
26

2

6 B6 ,
26
& 2
O):P

+ +D, 2
2 /

D 6 *E5 2
& 26
6
2 2
D6
6 2
,
+

.N

, 2
,

1$) ?

,M 7
,
# 89
,

, % 8/9 8 ? 9

, , , 2
2

,,

2 2
,
, ?
8 &9 85 2 B :9
4

&
;
3
5, !!
! 5, !:

7
, 2

6

6
,
2

2 O()((P
6

,
7 2

2

&27 6 Q

*
, 7
2 8,


1$) ?? Q
$ 2 7
, 2
8. 6 2
5 7 .9
2 LL 6>>9 O()P9

, 2
, 2
,

,
,

,

,
2

2

6 2 26 6
,
,

? ,
,
6 ,

, -
2
2

,6 2 6
,

,

822 2 LL 2
>> ? , O("P 2 6

1$) ? * 5 2 7
, 2
8. 6 * 2
5 7 H9

1$) ?@ 7
,
85 2 B )'9

7 , 8 ,

,9

2
D

,

,
6
,

Q
2

, , 5 &2
O(P 2

,
7
Q
FQ")
2
2
2 3

, Q

2
3

2
06 O((P ,, 2

D ? ,

, D 2

,
*
6
D
7
,#
2
2 7 , .

. O('P 2

! 5 6 2
2
S

8

,

9 ,

2 S

,
6

2

, (N

!(N , !N (N 2,
2

, 26 2

4 7
Q
2

2 2
,

- D
2

,

2
8

9
: F 6
2 6
S

?
,
6
6

) 5 2
2

6 ,,
6
#
2

26

,
2

, 26 3 3
,
3

3
2 3 2

,
,

7
,

,2 5
2
4 6 2

2

;

3 2

7 ,
3
7
,
2 2

26 6 6 O($P
, 26 2 3
7
,
Q
Q(
,
6
7
, 6 6

2
2 2

, ?
0
,2
&2 2

6#
, 3
3

8 22
2 7
, : 9 2

,

6

2
2
# $$ # / 26 6

,
$
,8
9 6 , 6 6

4

D
,
2

,
2 7 2 6

7
,
6 7 2
,

, ,
6 H3 O""!P
2 7
, 2
2

4 6 26
,
7
, 2
2

, 4 4
6 ,

,

22
, 7 2 2
, 2

2

2 2 2

2
22 ;6
, 6 2
, 2

7

6 7 6 , 6 8, / *E59%

, 5
2
8, Q
9 2
&2 2 6 D
, 4 , 2 7

2
22 2
2
22

6 2
2
,

2
,

2
6 1 2
, 2
2
,
2

,

26
2
,
2

1

H3

& 2
2 ,

3

, 2 6 D
, , 1
26 , ,
2

2 1
, ,
26
6 O"!P .2
, 3
7

2

, 6 D
,

, 2 2
, 2 2
66 ,
6 3
1
6
,
26
4
2

, 4
, 6
-2 4 7

, O"!P 6

4

,
+ O(P
22 .
&
8.N9 2
22 ,
Q
FQ ) 2 "!1!!$
") 2

(
:( - , %& . +!
.N 8©:9
, , 1! ,!
,
5 2 6 D
,

, .N ¨ , 2
2? 2

2
,6
8!(M 9 26 4 2

2

4

6 2

, 2
?

2
,

,

0/ *.
6 2
2

2 7
, 2
3
2

2

2 D&6
2
7

,
2

, O"":P

2 2 7
,
,,
, 6

, 2
2

,
2 6

,
2

?
2
2

*
2 6
,

,2

26 6 .
6 O""P
7 2
2
2
2
2

6 , 2
2

, & 2

4 7
, 2

6 , 62
6 2
2 7

, 6 2

5, !)
!(
2

2
2

2

, 2 6

2
O")P .
6 O""P 02
, , O()P
.
6 O"(""P 7
, , , 2
# 89

2

2 2

7
, 2
6

,,

89 2

Q
FQ") / 6 2
,
2

2
4 2 7
6

6

6 , 62

2
2

,
,
Q
7
,
F .

2
7 2
6 02
, ,

2

?

?

, , 2
6 89

6 6 ,
2
,
, 2 6 ,

6 02
,

,
89 ,
6

,
2

, , ?

2

89
?
,

6

6

2 , 2 6
02
, , O()P

6 O()P

,

2

2 2 Q

2
,
1$) ?
0
,,
Q

85 2 B :'9

1$) ?D
2
Q
FQ")
, 2 6
,
2# 89

,
,,

% 8/9 2 6 85 2 B :'9

,

,

?
26

4
2
6

, 8 1$) ? 6 M2 2

2

9
,

02 Q
FQ") 2 7
, 2
-.
2

, 2
,

2 02
, ,
5, !"
% . 2

, 2
A
,
2

02
, ,
2
,% B

% @? ?
% ,
O"P 6 2

,
,

85 2 B :'9

4 2
Q
FQ")
7 82 6
,

1

6 9 -
2,
?
,
, 2

3 6 2

,
6

2
2
?

3
?

,

6 2
+ ,
& ,

4 2

2
?

,
1 2 6

,
.2
,

2,
2 , 5, ! 6 ,,
2
22 ?
!N 6 2

, 2

,

6 (N 2 6
2

4 2

!N ,
1 ,
, , O"'P

2 6 2 6 2, 2

,
2

2
7
8FG9
6
2
Q
FQ")
S
2,
2 7 2
O()P 2 2


1$) ? @3 ,
,
2

, ?

2
Q
FQ
") 2 7
, 2
8 ,
1 (N 2,
2 9 7

2
-
, 8229# &( !(% $( !)% !:% * ! - , 8229% 6
:% ,

( 85 2 B (!9
22

, 2

?
62

6 ,

?
2 2

2
7
3
2

?

,
2

, 2 ?
O"$P
2 2

5
, 02
, , ?

2

O()P *
, OP
,,
2
2

,
, Q
2
82 Q"9
2

2

2
2
26 , , 4 2

,
6

2

2 2

, 62
4
, B6 O:P
46 !
,
, 2

, 2 1
/1 O!P ?

Q
FQ") 2
2

2
6 2 6 ?
3 2 2
! ,

, 26
,
6 OP +
-1

,
,
2
2 7
, 2

6 4 2
, 2
OP
2
Q
BGW($ 6 7
, 2 2

6
1

2
, LL
>>

26

2

, 2
6
2
6 0 O)P
7 6 0 O(P
*E5 6 2 2
, 3

:: 8+D,
E ,9 7
, 2

,

7 ,

2

,
,,
2

6 - 1 OP

2

, 2
,
2

/ *E5 )0
, 2

2
,

?
85, ! !'9

, 6
2 2
, 7
2
6 6 2&6 1

2

2
,

7
62
,
26
7 , A
,

2

2
2
,
7
2
4

4

2

0 O)P
2

7 ,
,

2

2
°

, 2
5 2

2
,

6 4 62

46 , 2

° 3

2

2

2 ,
, , 2

, , *
, OP
2
6
7
, 2 2

,,
, 7 ,
6 , LL
>>
26

2 6 & 2

2
,
, ,

7 , 2

2
, ,

,
,

2 2 6 , ,
7 3 2
,
2 +
,
6
! F
2
,
,

, 2
, 2&22

,

, 42
O(P . O"P
,

D& O)'$P

2

2

,

1$) ? 0
,,
2

+D, E , 2 :: 2 7
, 2
85 2 B :9

, 2

2
,
2 ,

6

, 2
22 2
, ,

,

2 7
6

, =

2
6 D
, 1
5

2&22 4 , ,
6 , 2

! , 2

D
,
62 6 H3

1) "!1!!$ %& ! 6
11
&
,

O'(P

2
, 22 2
2 62 6

D
,
7
2

2 7 ,
,
O'"P &
0
6
, 22 2

3
6
,
& O'M'$P

6

6

4 3 2

,
7 ,
,

6 2 4
2

6 O$P
,
6 O$!P

2
/

/
O$P 7 2

2
2 3 2 2 !: 7
, 2

,
2

2 6
;

2 6

2
O'P . 6
,
,
, 22 2
2 7
, 82
,
,

, 2
2

,
,

9

2 6

2
2

2

, ?

7
6
? , D

,
FG 2
22

2
, 7
,
6

02

,, 2

2 6 *
6 2

,
, 2
2
2 2
,

2 2
2
2 , 0
,
, ,
2

6 ,
,1
6 2
2

, 2 4
2
4
62

, 226 2
3
2
-. 2

,
5 O$:P . 2&22

&2 0 O'!P
, ( 22
" 22 6 O$:P
Q
7 2 G 62
6
(N

O'P
*
,
,
!:
2

,

7 +
,
6
,
2
6 62 Q
Q 2
26
H3 O':P 2

2 2
2 O$:P A
, 62
* 7
, 2 2 26 /
O$)P 7
7
, 2 *:" 2

2 2
,
2
2
2

6 + 2
2
, 2

, , 22 2

;
26

2 O$P 2 7
2
6

,
,,

, 2 2 ! 2
,

6 2

7 22 ,
2 ,

22
3

, , 2

22

, 2 , 2
,

A
, H3

O')P 2 ! 22
2
6 6
3
,
2

7 ,6 & 2
,
2
,

2

2
*E5 ::
, 2
6
?
1

2
4

,

, 2

,
, 2


2

, 22
6
2

2
2
26 &
D
,
2 6

5) $ 2 5! "! 2
2 2 ,
1! 2 -8 1!! =
22

D : .
,

7
F
6 , 2

6 ,

."

&

O$($"P
D

,
, 2

2 ,

3
2
, ,
,, , 2
& ,

. 6
,

S
, 2 2 2 , 26
6 ,

2

6 2 6

8, 22 2 7
D

9 + , 2 2
,

,, ,

,
2
2
2 6 ,

6 2
6

,
7
6 3 6
6 /

2 & ,
2

2 7
, 0
6
2 6
6 2 , 2

7

&
,

,

2
&

, , 2

2 2
S

3
,
3
4 1

6

26 ,

2

&
! ).
2 -
6
2
,
,
6 2

,
2

,
2

, 2 , 2

6
,

D

2

, 1

2
&

1 6

2
F , , 2

6 ,
26 2 6
6 2
+ 2 7

1 S &

,
,

D
;
,

" 2

,
:
= 2
,

26
, , 6 ,
6 &

2
,
5 & 2
2 5 , 6
2
&
6
26 ,
6

2
S
2

6
6 6

S
6 26 3 , 6
, 2
22 2
,

D

6
,
, 2 4
6 4
, ,
3 6
21
2

6 ,

6 2 ,
, @
6 ,

,
22 26
6,

2
,

S
6 2
,
2

2 4

7
, , 2 ? ,

4 2
2
6 2
4 2 6
2
6 7
, 6 ,
2
O$P 7
,
,
2 6
26
D 6 LL, 6>> , 2

6
2
6 5 2 ( 2F 8 9 , 6,

+
, !M' : . ,
LL 6
2 26 2
1
6>> , 2
( 2F 2
4 7 2
4 ,
6 +
M7 ,
2

, : .
2 2 . 6 6 ,

/.0

( 2F 2 2
22
, 2 , 2
,

2

2 2
, 2

22

,

, 2

A0 5
, 2

859
, 2
6 4
6 /.0
, 6 ,

O$'P LL22 B 0 ; , 5 2% 0
/6

6

, , A
- .
,# .2 6

,> 26 ?
,
.
% ) 3

,%
?
26 M) !) 2 2 ) 3 /4
2

>> O!)P

2
? 6

0A-.B ,
7

, O$P 5 2
6 ,

,
22

26

4 2

2
46
$N 2
O$P
2

,
2

/ 2 .7
062 8/.09
,
2

, 8 1 42

,
7

9 2
8 &
2 : 7
/.0

2
9 2

,
-
,

/.0 2
2

,
2 S
4

2
,
, 2

2
, 2

6 6 0
/.0 , 2
2 ,
4

,

6 2 6

2

2
0A-.

6

26 B
, 6 7

,
,

, F
,
6
2
,

, 6
6 2
46

2 / , 6
2 2
F
,
6 . , & & ,
7
2
46
2

6 2 + . , 8 F :
, 6 ,
6
, 269
&
7
2
46
2

M2
;

, 2 ! : ,
,
7
,

. , 8, 6
2 4 2

?6
,
5
69 6 & 2
M2

,
7
, 4 2

. G , 8 6

2 7
,
269

,
4 2

.! @ / 2 .7

062
+, 26 F 26

8
8

" $N9 $N9
+, 6
8% ( 2F 4 - &2
,
-
+. &
+
, !M' : 9
F 6 G
8 ( 2F 4 B

5 2
,
.2
+6 1
+
, !M' : .9
# B $M!:

, 26 ?6 F !
2 , ,
2
7

, ,
2
, 26
,
6

,
2
O!P
+ ,
5 2 2

,
2 2

6 2 26
2 1

6 ,> /.0 8. G & 9 , D 02
,

+, 6, 26 , 4 2 6 D
,
, 0
,
,

D

, 4 , 6 26 2 2

2 1
,
2 ,

, , 7
4 6, 26 , F ;
6 3 ,
: 2

, 4 2
, ,
7

D
4
?6
,
2 ,

=
2
1
2

,
O!:P /.0 5 ,

2 2

6 ,
2 26
,
2

, , 2
, 6

2 2
1
6
,
6 6
, 22 O!P 8
22

,6
,6 2 ,

9
,

6 5

& , ,

,
*
+
,
2
,> 6
2 !M( 5 ,
5 8
9

LL .>> 7

'(N 2
2 22

,

2
: 2

,

,

$ 2F 8 9 # 02 2

2
, 2,

* 5 A0- 8
1629 + )( 3 2
2

2

+ "' 3 02

5 A0- 7
7

D6
8
1629 @ A0-

26 6
,

! 2 A0- ( 2 26
, 2
2 7
,
, 6 6 2
1 2
@&2
,
1

- 1
80 !(B% .

= -
-9 6

, , 855B F% 5 2
6

, 2 =

/ =9

2

5

5
2 6 8B% B
-

O!(P 3
1
/ .2 . 0
.% @22 B%
1 2

,
-
. -
9

2 1 , , 5 2

/2
* O!"P 2
26 22
7 2 ,

, 1 2
6
26 2 6
8B%
2
2

, 5. . 5
- 2 -
! 2, ,
!( 2, - - @2B% -
. -

2
9 6
, , ,

1 , 2 26
2

,, ,
,
2
6

,

6
, 36 2 ?

6

B6 O!P , 26

4
, LL 3>> , ?

1
6 ,
2 6
,
,
2 , 26 2

2

2 1 6
, 2
A
, Q
Q(
2 1

, 2
-
- O!'P
3

, , 2 6


2 2
1 ,

.!

B 0 5
LL, LL &
; ' 82, 2
! 2 : .9

6 -+ !! -+!:

6

@2 2
- < !$
7
,
F 2
6
5 2 ,

2 - < !)
26

6 7
2 6
, 5

O!$P 2
! +. < "

6
2 2 ! +. < $
2 , 6

6 2

2

(N + ! +. < (:
, 2
=6 ! +. < "$

O!!P

'N .2 6

2
6 , ! +. < !!(
! +. < (

2
3

(N
# B !!:
,,
2
6
2

2

6 2 &
,

6

6

3 7
6
2
6 ;
+
, 6 O!!!P

6

6 2 7

2
&
,
26

6
&6
, 2

0 7

6

& 6
2

,
, 7 2 2
6

,

6 6
6
7

3 26
6 , 6

/2
* O!"P

6
26
2
*
7
6 6

2
,, 2

2 4
2 D
2

2 , *
S
6 7

1

(N

*
,
2
3

D 6 2
8
2
O!!P 9 6
2 2
2
;

(N O!!)!!(P# 89
, ,
6 7
,

2

2 , 89
, 6 66

% 3

, 89 2 6
,

2

, 8 9
, 2
,
O!!P ( 82 4 (N ,
89
,
,

9 (#(

A6
22

2 ' $ 2
2 D 5

2 ! $(N 2
N 22

( ( 2
,
, ,

26

?

2
(#( 2

O!!)!!"P @&
,

2&
2 %

6

, 2

8!:(N9 2 2

D 6

, D
( ,
8)$ *

( 2
9
2,
2 O!!(P

7
, 3
62#
2
)
6 7
2,
2 7

$ 2

, !N 2,
2
A
*E5 !(

,
. 2
6 4
?
2
& ,
7
6
2
F
?

Q
2

, 72
,

5 6 ,,
,
, 2
2

,

, ,

,

2,
2 A
, 6
2

2& ,
2
,

2

7
, 2
:N 2,
2
2 3
6
(
!! , 8
9
2,
2 2
1

,
2 2

6
6
O!!!!'P F

,6 &
0

, 6 6 ,
,
O'!P 3 2,
2
66
,6
2 6

2
2 3

O!!'P
, D
2

2

,

6
2

6 7 0 7 &

2,
2 ,
6

, 2

,
, 6 2
,

+

7
2
2 6 O!$!!$M!!P F2

2
7

82,
2 2 9

6 ,6 3 6

LL2&
,
>> A
, 2&
,
2,
2 5 2
2
6
?
6

,
2 72

2

O!M!)P
S

2&21

, 2

2

, ,

,
,
O!!P
O'P ,, 2

, ,
*
6

26 6 2

2
22 2
2

7
6 M( 2

3
,
6
&
,
2

2,

, LL
LL 6 2
,
2

,

D& A
, 6

, 2
2 7
, 2

1 ,

2&
,

, 2

, 2 2 "N
5 &2 O!(P 2&
,
,

8 "9
,
,
2,
2

*
7 (M(N 2,
2
2

,
2

2 2 , 2

6 2&
,

= 2 6
"
.2

7 8
2 (( ! 2
-
,

, 2
9
,

2
,
,
2 6

, 2
:
2 ') , = "

2

2,
2 !N

2 ! !' 2

=
2,
2
,
, ,6 ,
(N
4

,
7
6 8 (9 2 !' !: , 5
6 :2
7
,
B2

2 6
,,
2,
2 2 6

6 6

0 ;= 82,
2

6 2
3 6
2 6 9
2 6 2
,
6

6
A O!"P
2

2 ,, ,

2

,

2 2 3 2,
2
& 2
6 2

6
6
2 Q
FQ")

2
2 ,
O!P

. H9 5

/1 O!:P 2

,
,
!N
,
,

,
2

N
,

2
2

6 6 6
M 7

2

6
&
Q
FQ")
2 2

2

6

6 1
2&
6

7
26

85, !$9
,
S
O!!'!$P . 7 6 2 3

6

,
2

8, , 2 9
6
,

M
2

)N 2 3
,
4 )M"N

,
,
3
,

2
, 6

+

6 7
,
2,
2 =
2,
2
6 2

2 8 2 N (N9
, 2

,

2 , 82

9

,
2
,
6 1 2

& 2 3

85,

,

2
2

!9 O!:P

,

LL

6 O!::P 3
,

,
LL O!:!:!P
2
6 1
2
2 6 80B% 5. . 5

8
6 9
LL
LL 8 2
- 2 - - -9 2
9 7 2 3

,6 8- 2?B% *
2 .

2
, 8
2
Q
FQ")
H% @&B% -
. -
9

2
9 0
6 2

8-6
B TF% 0- . =6

6 2

1$) ? @3
,

6 1
2 ,
87 2 %

!N 2,
2 9 85 2 B !:9

1$) @3

6 1
2 ,
87 2 %

,
2 2 6 9 85 2 B !:9
,
7
+ 6 ,
, ,
LL 7
,>> 3 6

2,

26 3 6
2

5,

2
: ,
,
3

7 3

,

2
, ,
2 7 3 ,, ,

,
O!!$
2 2 7

, !!$!$P /1 O!P 2

4

,

,
.22

,
6
, 2

26
2

0 7

, 2 6
2 F M

7 3

, 2
, (N 6 S
85, )9
2 2
2 M ;
, O!:)P
6

2

,

6 26 6 2
, 2 3 3 2,
2 2&

,

,
,

,

2

3

6

!#( 89

%

2 0 6

2
2 2 66 2 &

6 3 2 !'' 66
2
2 6

,6 6 2

2,
2 2&
, 3

1

0
26

2
3
6

, 2

6


1$) ? @3 2 2 86 9
,
2 ,
87 2 %

!N 2,
2 9 85 2 B !:9
3

2
,
2

2

6 3 2,
2 26

,

,
6

,

, 3
.2
,

&
, 2

, 2 /1 O!P
=
,

, 6
.
O!:(P

,
4
6
,
, 3

2

2 2 ,

2&
,

3 2
1

2 3

1$) , 3
,

2

6 1
2
1$) @ , 3
,

2 85 2 B !::9
2

6 1
2

6 85 2 B !::9
3
O!:"P

, 2

2

6 ;
, 6 62
,
,
O!:)P
=
,
.
O!:(P /
2&

2&

2&
,

,
2

7
,
6
6 2&
, ,, 2 2 6 6
&

2,
2 26

6 6

,6
,
2,
F O!:'P
6
6 6

2
,&

1
26
2

, 2
, !
2 2
, 2
,
#2 2
6 7
,

6

8

2
, 6 2
9
6

,
6 , ,
+

7

6 62 F O!:P 26 4 7

,
6

7 3 6 1

,

& 2 ,

6 2 ,
2

, 6

,

+2
6 &

, 6 O!:$P
26 6 &66

7 6 1

&
6 1

,
6

1$)
3
, 2 6
2

6 1 2

, 2 7 (N 2,
2
7
2
:
2
, 87 2 $ 2F ! +. ( 29 8 2 B !9

,
1 6

4
6
,
& 626

6
6 6

7

2&
,
6
,
2 6 72
-

26 ,

) #& 1! ,!

D ,,2
7

*!# 2 "&! 6!

2
2

26 , = ,

2 2

,

4 8
62 ,
2

9
6 , 26 21
, 2

,

2
2
, / 2
, 2 =
2 ,,2 , .7
062
2 6 ,

,
21

2
, ,
LL >>
,
6

, , 2
6 2 ,

,

4

, *

2
,

2
,
2 2&
,
3 26 6 2

6
2
&
6 2
6

2 ,6
2 , 26 2
O!!)P
7
,
O!)!M!))P
,

6 ,

6
,,
, 2
2 6
!
2

2 2
? ,

, 6

6
;
&2

,

6 1
;
6 6 2

4
, 2
2, &2 O!P - &2 /.0
2& 26 2 6
, , . , 8 6
, 269

6 6
2
&2

,6

2 8
9
&
6 6 2 6
2
2
?
G
2 6 6 2,
2
2 8
9 & 2
,
2
6

2

7 2
8

9 ,
2 ,6 26
6 2
6 6
3
,
2

2 1
3

/ 1

5 &2
2 ( ,

,

5, ( 6

7
2 6

( 3 &2 1 ! 2
2

&2
2
6 2
, &2 2 6 2 6
2 LL
2 >> 2 3
!2

, 2
&2 2 2 LL2 >>
26 2 6
,
7
, Q
FQ") 2 7
, , 7
2

2
2
, 2
&2 2

7

, 2
*

, -

2

7 8N &2 2

, 2

29

, 2

2

A0- TT 2
, &2
>
2
6 6
/

6
O!P
, 2

&2 1

6 &2
3 2
2 6 2 2

&

3
,
&2
&2 2

! 2
+ 2

3
- O!P
, 6

,

)( 2

, O!)(P

2 #
,
2 6 6
! !
6 &2 1
, * ! ! * ! * )
! !

7
)( 2
26
2

,6 2,
2
4
*

, 2
, ,
2

7
2
, ,
7
3
, 2
,

7 2

! 7

*
.! D - &2 0 6 @& 2
,

2 2
2
2 2
#
7
F
26 7

G F 2 +,
,
,

2

,

0 2 6 N (N !N
7

,
,
2 (N !N !(N
2 2

,
2 2
! 2
!' 2

, 2
2 2

,

5 # N
N (N !N 2
;
2

6 2& ! 2

2 ,
2 6

,
N 8)$! ,9 N (N !N
&
2
&2

6 # !
2
,
2&
2

2

8!$ ,9 &2 2
2

# . 8,
9
2 ,6 8

,

"
,
9 7& !N
(N 6

/.0 . ,
# B !
,
M2


Fig. 25 Response surfaces for the effect of formulation variables on percent of piroxicam dissolving from capsules in 10
minutes. (From Ref. 100.)
examination of Table 6 generally indicates a " 1 such formulation. The fast capsule was formulated using
that piroxicam is generally dissolution rate limited, the milled piroxicam, 1% sodium lauryl sulfate, and
which is consistent with piroxicam’s BCS Class II lactose, which promoted dissolution such that
classification. For the slow formulation, a ¼ 6:50, in- kd ffi k1p . Indeed, because of formulation design, the
dicating that dissolution was severalfold, dominating fast product is slightly more permeability rate limited
over permeability in controlling overall piroxicam than dissolution rate limited, overcoming piroxicam’s
absorption. These data also point up the role of biopharmaceutic properties.
Table 6 Apparent Permeability and Dissolution Rates for Piroxicam Capsules
Apparent First-order
permeability rate dissolution rate
k1
Formulation constant, k1p SE; h1 constant, kd SE; h1 a ¼ kpd SE
Fast (Q45a ¼ 95) 7.26 1.12 8.10 0.60 0.896 0.138

Moderate (Q45 ¼ 87) 7.17 1.10 4.66 0.10 1.54 0.24
Innovator (Q45 ¼ 80) 10.7 2.6 3.13 0.20 3.42 0.84
Slow (Q45 ¼ 65) 11.3 3.8 1.75 0.05 6.50 2.17
Mean 9.00 1.14
SE, Standard error.

a
% of labeled content dissolving in 45 minutes.
Source: Refs. 100 and 102.

,

26 :N

8A0-9 2
&2 2
O:P ,
2

6

2

4

, 2 4

O!P 7

2

6

3

3
26 2

, , ,
+2
O!(!!(:P 2
&2 O!)"P

, 2 ,

,
+
*
66
,6 )

6

2

& 62 8@09 2 , 2
2 0

2 &
2

7 3
6

,
&

7

, 2

,
O!)$!(P
2
8 9
62
,
5 &2
,
2
2

&

, 212 7

2

2
,

66
,6

2
6

,
,

2 ,
,
7

2
,

O!()P

8, 6 1 D
&2 ,&

,
/.0 7
9

6 7 4
66
,6 )
6
,6

2
8, &
2 2

7
,

1 9
& 62
, 2
2
2

, 7

,, 2
= ,
&
2

4
62

2
2
2

22 O!((P

2

!) 2

2
,

,

, ,
2

2

,
&

& 26 6
0 ,
26
, 2

, 26

4
2

,

+
@0

6

, 2
46 4

2

,
6 , ? 2
,

6

,
6 F O!)P
&
26 2 6

/2
O!):P & 62
, 2 +2 O!("P

2

,

3 &6,

0 ,

6
) 01. 54*. "*-/4 1
06 ,
2
@(?
?D 82
2
9 2 8
29 O:P
*) *,$
0
, ,
2

4
) ,$
, 4 1 ;

, ,

4 0
4 7 2
2
2

2

2 7 2
,
6 7
, 42

2 2 , , 6
& 2

,

,
6
2
2

,
2 2
7

, , 2,
6 ,
,

46

4 62

2 26 4

0 ,

&
, 2

7

2 6
2 2
, "M!N

O:P 2
2
;
6 2 7
2

4

&
6 LL
>> = 2
67 ,

6
2 ?6 G2
6

5

6 O!('P ? 2 2

2
6 & 6 6 2

6 3
,
% 3
6
, 2

, 6
6
66
,6 O:P
) 1! 2 2 5!
,
2, 2
6

6
"! @(?

S

2
,

O!(P 0 6
, )6 &6
1 4

,6

2
, O!(P
,
6 2 2
2

, 6
,

2&22 6
4
2
% 2
3

2
S
6 O:P
6
,
6 2
'$N ,
2
0 ,

, 4 2

2 4
,

2 26 2 4

,
4 4
,
6 2

3

, O!(P
,
+ 4

2,
,
2
(
( F4 2 +

,
,

, 6 6 6 ,
/
,
3 , 4 + (
6

2
O:P 5 6 6

, ,
4 2

6
7
6

2
3 /

? ,
, ,

2,
O!($P

4 2

, ,
26
,

,
2

, =
2 6 4 66

2,

,, 7
, ,6 )
,6 4
2
,
2
6 ; 4

, 8(N

9
2 ,
O!(P ,
6 6

,
2 , ,

2
, #

! = 22 2 6

4 , 2
") " 2 !! @

6
82
9 2
F ,
2

2
,6
6 ,6
,
,
%

1 6
,6
= 2

4
6
,6 ; 2

26
6 2 , 66
,6 8-@*)
7
D 6
-@*"9 2

1 6 ,
2
LL
>> 6 2& 6

6 2 :M 6

M' 6 A (N , 26 ,

, LL>> 46
,
2
2 1 4 7
, 2 D 6 , 6
72 6

,

2 :( .
, 2

)M" 1 ,
72 :M) .

2
, 1

7

6 2
5, "

2

22
2
1 8 29
5,
2
,

6

, ,
6

!.

& 8(N9 S
&
8(N9

2 8M"N9 0

,

2

,

6
-@* )
" ,
7 ,

8M(N9

8!N9 ,6 6 F F
!$)$
,

8!N9 F

6
6

, 89 2
,
2 7
,
,
89
89
, 2
,
6

,

,
7 2

) %2& 2 2 5! 2
,
2 1
"! @(?

2 2
,

2
,

22 22

6 2 2
7
,
,
,

@42

,
2

,
,
-

89
, 1

,

,

,
2
89
2

89 7
, 4
8 9
, ,
6 2
,

7
89

, 2 6 LL 2 >> O!)'P

LL
>>

2
6 , 2
,
2
2

4

2

4 ,

4 2 2

2
,

2
7

6

!$:: 6 B - 0 ,

,

, 7

2
,

6 2 ,

2

,
,,

M:N
,
2? 2
6) 01.4C/144 *+
2

54*. "*-/4
8 9

2 % - 2 2

,

,
2 , 2
4 7

6
, 2 ,
2 1 ,

,
4

8
2
9

6

,

, ,

2
6 4 7 , 2
,
,

6 2
2 6 7 2 4 2 7

?
2
,
, 2 6 O!"P

,

,
6 22 &2

,
6
,
6 G

B +. 8@ F6
.9

,
2
, *
, 80
,9

1$)
6 8. 6 B - 0 2 . 5F9
0 , 2
6 3
, 2 , 6

,

2
,
7
, 2
2
: & 2& 62# 2
2 7
, 4
2
, 26 1

,6
,

, 2 2
,
62

6
,
2
,
4
22
6 O!"P ,
& 6

6 2 7
2

6 3
, 6 ,
, 6
2
*
6 7 2 2 4

2 6 !
,
2
,

, 2 2
6

,
, 6 7
,

,
O!"!!"P# 26 ,

, 2
2
,
! & 2
# 62 &

, 6 ,

,
,
,
&

2
,
6
66
,6 82
2 6 , 6 , M9 5 & 62

, , 4 &

2
, 2
#
&

&2 O!"P 4 7

4 7
, 2 2
, 62 6
, :N

1$) B 6 2
89 B

, 2% 8/9
% 8.9 7
, % 89
?
2
2% 8@9 6 % 859
% 8*9
6 8. 6 B - 0 2 . 5F9
8
,9 66
,6
+1+"

&2 O!"P 2
@ 7 &
62 6
, &26 "N ! B
6 0 6
,
2
- 2
8
,9 &
2
@& 8:9#:) !$'
& - , 26 /@ H

6 22

& 2
, 62
,
- 2 H !:#"!)M"! !$)
,
2

: H- 0
6 . 0 ,

#
6
, &
6
, F F2
+ F 2
HF E
,
6
-
- 26
-
6
8+F/9 6
,
# F I 5, !$" ))M)
26 O!"P ) F @ B5 0 5 = 2
?

2 , 6 62
.2 ('8!9#!
!$'
5+*4 +1+" ( F 5 2 0 E .

6 &

,
G + HC / . +
#
2 2
,
F F2
+ F 2
H F E
, 6
- 2 !!#!!M!: !$'(

-
- 26
- " E
* * F6

# F
5, !$" :'$M))

2
66

E B ,6 @ + . 2

.
H - 2 0 (8)9#'$M$ !$

,6 F

# - 2 - !$' H , F = 0 5 H@ Q2 @
H- 0
6 . 0 ,

# F F2

6
2
+ F 2
H F E
, 6
-

,
6 2

- 26
- # F
2
H - 2 0 (#!'))M!'(
5, !$" ))M) !$"'

' H *1 = E
=. ,

@F +2
= 0
H =

3
3
, ,
H - 2 0
2

2 2
(!#!M!( !$"
? .
- 2 $#)M)) !$"' '
2

G

$ 6 6

4

2 2 @
- . 4
H 2 - 2 0 @ $#!:" !$)
@ F6 I .

!$! @) $ H+ / 0

H@ 6 2

!
, 3
,
2 2,6
, - 26
:#$)M$" !$' H - 2 - 2 ( 89#$"-M!:- !$:
!! + +6 5 H ,

+ + =2 , ; : H E

6 . *

,
& 22
6

2 6 2 2

/ H '(8!!9#!!M!!$ !$' H - 2 ()#$M'( !$'$
! E0 .
H G ? @3

:! * Q, 7 *- *
7 H E

6 =

2

, / -
2

2&
H '(8!!9#! !$' #

H - 2 )#M''
!: @
* B = ,Y !$''
F
8;9#!:M!:$ !$" : HB 0 ** . EH + F B6
#
!) H 5 @,

2 < 6

H + - 2 )#$)"M$)' !$': 1
, ,
- 2
!8(9#
!( *= 6
H -
6 ,
'M$ !$$:
2 2
, , 7
,
:: E0 6 @
/ 51

0622

.

, 6 - # 3 &
06

, @
,
- - ,, ,

- 2
!:8:9#
H
6 :! !$' M'" !$'$
!" F. F 2
,
:) E0 6 B* B H / 51

B
2
0
6 - #
2
,

,

.6 H ; ' !$() - 2
!:8"9#(:M(' !$'$
! *= 6
H 2

:( + 2 B B
& 0 H @
2
,
, .22 # :$ 24 2 2

!$)M(
, 6 6

!' /@ H
+ ,

2 @
0- - 2 8!9#(:!M(:( !$'"
2 - 2
$8$9#!"M!' !! !! !$'( :" @

2

!$ F= / E@ .S

,
, & ,

6 5
#!)::M!):"

6

1
!$"'

2 H .
-6 2 #)(M)' !$' : F 0 2 3

*
7
.,
2
,
&
,
B !!$$$ /
/0: ,2 6

- 2 B '#)!M)!) !$$!
@ ., -71
*
0. !$$$ :' + 2 H B B
& - ,
H-
! .
0
B < ,
E
@ 24

, 2 /
/0!!@ A0 2 2

, 6
., -71
*
0. !$' 6
G @ 22

0-
B 0 FF , , ;&6,
2

- 2 :8(9#)M)!! !$'"

,
8 9 - 2 :$ 2
F , , / 6 .
B "#0M(( !$'$ 2

, ,
: 5 = 2

2
,
,

,
162

,
- 2
8"9#)M$ !$'(

, 2 - 2 5 2 )8(9#)(M(
) 0 B 0 FF , , 2 !$$'

2

,

) * . . 7
, .2 @
, 8F

9 :'#):M
,

H - 2 ')#)$M(' !$$ ): !$'
( E0 6 * 0 .

)! FF , , - , 2
# F=

6 , 2 0 > 2
- 26 -
H - 2 0 '#!!:M!" !$$: # - H/ F
!$) :!M:):
" E 0 E, 6 0
,
) + .2
+* 4 2

,
=

,
0 : .,
.2 - 2 / !#!!:)M!!: !$"$ * .+) / 01


): E B ,6 H/ . .7
, 2
6 " * H3 H
HE =

- 2 H !#'!M'( !$:
7
, 2 ,

))
.2 - #!'$M!$( !$'
)'89#" !$ "! * H3 H
- 2

)( G + HC / . +
#

7
, 6
F F2
+ F 2
HF E
,
11 62 H - 2 - 2 :)#$:M$' !$'
6
-
- 26
- " H/ 0 1
2
#

# F I 5, !$" :'$M))

- 2 (8$9#!M!: !$'!
)" E 0 E, 6 0
,
": E
2

7
7
,
3
, 2
- 2 8:9#"'M' !$':
,
6
, 7
, 2
2 .2 - 2 ") FF , ,
2
7
, 2
#
/ !#!!:'M!!)( !$"$ 2

- 2 "8$9#!!!M
) * B B .
0 B 5 =,
@
!! !!) !!M!!$ !$'
3
,

"( *. . * 6
2

,
022 2
2
8 9 H - 2 - 2

H - 2 0 (#""M""" !$"' )89#!- !$
)' E E @3 D6
"" *. . * 6
2

1

7
, ,
.2 - 2 / FQ") 7
, 2
H - 2 - 2
"#!(M!(" !$' #:(:M:(' !$(
)$ ; B!' / ; 2
" F@ 02 FF , ,
, . ; ($! H

4 2

2 7
, 2

( - + 2 6 2
,
- 2 )#:)(M: !$'
4 2

,
"' FF , , 02
2
02
, 2

2

2

2

& 62 2
,
- 7
, 2

H - 2 )#:)M:(! !$'

A
6 6
/2 !$$' "$ FF , , C

(! *E5 5
,
0
,
+ *
2

2 7
. +D, E , / +E*E5)'
, 2
-
- 0
-
@ B / . -,
,
6 26 - 2 0
!'

0 -
7 H -
, 0 F !$'!
( E/ 0 FF , , F@ 02 *- -
B *
, @3 Q" 7
, 2

2

, 2 7
,
,
,

2
- 2 8)9#)M() !$': -
, ''

, 2

(: H = - 2 - 2
# -6 .2 @
, 0
!! - - H
'M!
2 - , 0
. !$' 85 $9
@
,
# @ + F !$'' $M! ! H@ /1 0
2
2

() F@ 02 FF , ,
2

,

, 2 -
2 7
, 2
H - 2 0 ""#()M
A
6 6
/2 !$'(
($ !$ .
6 . 02 * .

2
(( F@ 06 H @
1
2

2
2, ,
2
-
,
- 26 0
!$ ., * / 01

- !!:

, T !$"" : H B6 B +
6 = - 22

(" !:
!: /
2

2 7
,
/,
6 2
2
,

( *
*H
FH B
@

:

.

-
,6
2
@3 D6 - !$':

6

) E/ 0 FF , , E

,

,

,
7

2
D

, , 2

7

2 7
, 2
H - 2 0 ,

, 6 2 7
,
($#()M(( !$ 2
H - 2 0 (#$!M$" !$'"
(' Q .
- . - D - ( E/ 0 FF , , E

7
, 2
, 3
,
2 7
,

H - 2 )#:! !$'

, 6 2 7
, 2

($ 6 02 H 5 E ? H - 2 0 "#":$M")( !$'
E + -
, 2 " H= . FF , , E 02

,
1, :)#: !$) 2

, 2
,

2


859

+D, E , 7
, 2

H $: HB /
/
2
, .

- 2 !#!M!:" !$$!

2
2
7
, 2

5 - 1 2

2
2 - 2 B !#!$"M !$$(
27
, 2
#
2

$) HB /
/
2
, 0
/ *E5 )0 2

@ H - 2 0 !#"M , 2

, 2 7
)
, 2
H - 2 - 2 )'#)$M() !$$"
' FF , , 2
6 6 $( F , G
;,2
,

3 ,

,
2 ,
- #
,
2
2
,
7

2 7
, ,

,
2

H - 2 #:M::) !$'! 2 - 2
)#)(M)" !$'
$ -E + 5T FF , , . 7
, $" F , G
;,2
,

2
2
# F 2
6 ,
- (#
D
2

, 2
- 2

,
,
)89#$M!$ !$$$
- 2
):#!''M!$ !$'!
' . E A 2
2 $ *F 2
+ F

G- 0 HB .

62
,
- 2 !(#('M 2 , 7
' !$'$
#

,
'! * 0 H= *
H

6 - 2 B
2 , 8 D
9 2 ,
!#)!:M) !$$(
2
H - 2 - 2 :!#!M" !$$ $' 0 +
.6
, 6 ,# /.0 ,

' - G ,

42

# *F 2
HB B

BF =2
2
, 2

,
0
7 5

B,
, , -
7
, 2
- 2 5
!#!$M( !$$!

,
G#-0 - !$$ !$M)
': * H3 H
. ,

$$ *0 B @
,
H 5 - 0 1 FH

2
2* 7
, 2
2 F FF , , @

H - 2 - 2 :)#:M:( !$'

') * H3 H

,
2 22 2

1
2

,
- 2 8!9#!!M) !$$
7
,

2
2* 2 H ! - 0 /, . - 0 *
-
- 2 - 2 :)#)!(M)!$ !$' 0 1 F F F , ,
,
'( * H3 H
3
11 2 2

,

&
7
, 2* 2 H

4
&2
- 2 - 2 :(#M!! !$': - 2 :8)9#)):M)( !$$'
'" 0/
H
- D6

!! @
,
FF , , HF F

7
, 2

H - 2 "!#!)(M H 5 FH F G- 0 *0 B
7
!(( !$$
2

2

,
' 0/
H

D

D

&

, 6
6

H - 2 ")#M - 2 :8)9#(:(M() !$$'
:) !$$ ! H@ -
6
M

# *F
'' 0/
H
. 7
, 2
2
HB B

BF =2 0
7

11 3
& 5

B,
, , -
,

H - 2 ""#M!! !$$
G# -0 - !$$ ::(M:(!
'$ 0/
H

22 2
!: =
6
4

4 2

,

22 , 2

11
, 7
,
H - 2
2 7
62
":#(M' !$$ .
, @

B 5

$ 0/
H

D
2

, , 2

' ':!

7 ,
, 6
H # , ,

& 2
- 2 ""#:M' !$$ !) 22 , 2% 0
$! 0/
H
;
&

,# 2 6 2

,
,

6
11

%

,%

62
H - 2 ""#':M'' !$$ 4
2

2 !$$(
$ HB /
/
2

.
, @

B 5

7
, 2
2
H - 2 , 2

# , ,
!#B(MB' !$$!

&2

!( H+ 5
H* 2 + / @3
2&
,

,
1
,

7&1

2 H - 2 0
, H - 2 0 ()#)M' !$": ""#!:M!:'! !$
!" 0 /2 H * 02
D

, !) B / .5 F 52 2
,

6
2 2

H

, 2&
,
- 2 #!(!M!") !$' - 2
:#!:M !$
! H
* B6 ;
, 2 !( 0 / B 0 G = 2
-6
,
H - 2 - 2 #!": 0M

2,
2
!"' 0 !$
,

3

!' B - 5 - 1
,
3 6

H - 2 $!#!M" !$$:

2 6

!" A *H =6 0 ,
6
2
7
,
H - 2 !'#!:M! !$$"
2

,
!$ H
* B6 H5G
2 3 ,
- 2 !'#'$(M$! !$$

, 2 ,
! + , @3 1 2

H - 2 - 2 :#)(M)(: !$!
2,
2
2
!! BH =6 .

6 2 ,
, Q

H - 2 0 ('#!!M!!" !#!!!!M!!! !$'
!$"$ !' - 0 =@
2
!!! H+ 6 H @ H 0
= + / 2 &2
6

H )#!M: !$ H - 2 0 ($#!:)M!:" !$
!! - 0 3 2 !$ 5= * B+ .6 5.
,

, 2 ,

,

2
,
- 2 "#"(M" !$'
H - 2 0 "#:)M:! !$:
!!: E FF , , B5 0
,
!: B5 0
, ? 0

7

,
- 2 )8!9#)$M( !$'

D

, 2 !:! B5 0
, H= = 5 / ,6
2
- 2 B #'M'" !$$

6 &
2
!!) FF , , B5 0
, @3 ,

# - - 2 (8!9#)) )" )' ( (

, H - 2 0 ((#)!'M): !$"" () (" (' " !$'!
!!( -

, 4 !: H@ /1 F@ 02 FF , , @3
2

, 3 ,

D6
,

,
2 7
2 H - 2 0
6 2 7
, 2

")#!!"M!! !$(
H - 2 !#:)!M:)$ !$'
!!" + 0 HF ;
+F 02 0 ;
6 62 !:: H@ /1 FF , ,

,

- 2 "89#):M" ,

,
H - 2 - 2
!$' :#M') !$')
!! B5 0
, 2 H 6
!:) H+ ;
, Q .
*H 02 ,&

2

2

, 2 2&
, G B

- 2
!#:M

H - 2 $"#:!M) !$$:
)) !$$: !:( F+ =
, Q .
,&

!!' / H
,
# &

, 2 2&
, G B 2
@
- 2 @ 6
H - 2 "#"!M' !$$
8!9#(M:) !$$( !:" ; . ,
+6 0

2
!!$ H
* B6 H5G
2 5
62
# H 0 H. /6

3
,
@
6 - 2
,6
2 ,
H - 2 - 2 G !) # !$$" $(M::!
:#!("0M!"0 !$! !: .5 F F, H 5 - @3 6
! H. 026
= H
,

2 1
6 ,

& 2
H - 2 0 ($#!"$M!( !$ 2 H - 2 0 "#$:(M$:$ !$'
!! E0 6 H. 026
@3 2&
,

!:' .5 F F, F F+
- / 2 E
, 2

, Q 2

6

H - 2 0 ""#!!(M!!$ !$ 6 1
6
2 H - 2 0
! - - 2
"'#":)M": !$$

H - 2 )!#!M!$ !$'' !:$ F, +H. = * =
, - .5
!: . 0 B 1

2 F
2
,

#
D

& 2
2 - 2 + ((#!!)M!!$ !$'

!) H +,
- 0 5 - 1 H

!( + 0, 0 ,
#
2
6
,

,
, 2 - 2 $8$9#') '" '' $ $
7
,
, 2 $) $" $' ! ! !) !$'(
,

, 2
6 !(: 50 +2 HH ; , 2 ,

- 2 B !:#$))M$)$ !$$"
D

, H
!)! 0 +
T B H

- 2 0 ($#'M': !$

2
, 2 !() FH 5 * /
G 2 F 5 *
2
- 2 B '#!)'M!( !$$! ,

+2
2

!) 0 F 5 - 1 H
B 2

6 212 2

,
& 62 2

@ H .
- 2 !#:':M:'" !$
2
- 2 @ '8;9#"M"( !$$" !(( /5 H

. /6 * H
* 06 26
!): 0 /2
H G
B * 0
,&
.
- 2
F,
2
2
!$#)"M( !$"

, 62 - 2 8:9#!) !' !(" 50 +2 0 G =B @ 0 ,

!' !' !') !$$" ;&6,
26 6 H
!)) B. B BH B 7
,

- 2 0 ")#'(!M'( !$(
2 2
#
2
, !( 2
, E. H2 =EF -, , 2

2 ,
,
, -0 !8(9#M( !$$' ,

,

3
!)( H@ - HB .

*F 2

6 H - 2 - 2 :"#:"!M

6

M

H :"( !$')
- 2 0 '(#(:M" !$$" !(' 0 G2 2
,

!)" + / - FF , , B 0
, F 7 2

, 2
,
F G 0
, 3 2,
- 2 !#)$M)) !$')

2

!($ E+ / /

4 2

.2& 4
8 9 7
, ,
- 2
2

- 2 0
!#"$$M! !$')
'

, ;
5F 2 !$$: !" 5
/@ H

,
!) =B @ 0 ,
#
4

.2 (8:9#:
, 2 - 2 !8!9#))M( !$ :' )! !$$
!)' *
2
2
, ,
!"! 0@ = H *
6 E / @

.2 :#":M"" !$"! 7
, 2

& 2

!)$ B / 6 2
, 6 ,
,
H - 2 - 2 :#:'$M:$:
,.
!::8:9#:::!!(M!'!$': !$'
!( B / 6 ;
,
!" + . = 0 .
@
-
2 - 2 @
, (8(9#!(M!$ !$'( . @ F6
.

!(! 50 +2 HH @

,

,

, 2
,
F& 0 '8!9#!'M" !$!

Chapter 12
Parenteral Products
James C. Boylan

, , )
Steven L. Nail
7 , $ , )
?) .+0/".0

,
7 S
?
82
9

, 4

8/-9 !'"

2
?
6,
!'$'

/- LL
>> 1
1
2

6 7 S

,

?
26

0 *
2

,
859
!$"
,

6 8 6

69

, 2 5
6
7
8A0-9

6
, 2 6

1
6 !$!"
2
, G 2
?6

2
A0-
!$)
, 2
6
6

A0-

2
, (
? 22 89

2

O!P

4 89

,
2 ,
-
2

, 6

2

6 6
89
8G9
2 89
80.9
2
2

2

2 ,
1

, G 6 8 9

,
6 2

2

6

,

,#
2

2
89 &
3

6 2 6

6
2

,

8*9

6 2
,
6

2
,

, 2 2
,

*

2
,6 ,

, 2

6

,
2

2

,,

2
6
,
6
2
6

3 2&21
,

6

6 , 2

3 2
21
, ,

2

5 2
2 2

6
, 6

2 2

, 6 ,

,

,
6 G 2&

2

0
, 2

,
,

?
6 2

, 6 /6 6 &
6 2 2F
, ! !
:,, 8

6 2 2 2 9
. 2

,

2

,<

6 ,6

6
6

,
6
,
, 8
9
2 2

,
2& 2
,
?

6

,
,
2

6
,
6

, 2 ,

?

2
?

26 2,
?
,

2

,
, ,
6
G 2& 8 66

,

6 G

2 , ,2
D 9 4
26
2
2
,
2
D
022 & 6

2
2

,

,

6
2
2 (

7 76 6 ! 2F
4 6 26
, 2

S

6

6

2

,
,
6 2
2 G
4 2

162

2

6

6

,

2

6
6
,

, ,

2 ,,

6

4 2 D22

,

6 / 6
2
6
G 6 0. 2

2

,
, 6 ,
7
2
, 2
=
6

,
, 4
2

4
?

2

6
,

2 6 6 6
2

,

, , 2
6 62

2?
,
2

OP
) . &! +
2

6
) +0/. 01 -*+.+*4 G
6
62

*%.+*.0 ?
2
2 7
2?
2

,

6

2

?
, 89 8
; 2 1

29
8 ,9 2

2
?
, 2 ( 2F

2
2
66 2 ) 2F 22
, ,
8

62 , 3 2? 9
, , 8 !9
6 7

2 ,
2

?
,
1
,

2

,
2

6

,
1 2 66 2

2

,
?

,
2

6 2
2 ! !!

!$ ,, 2
2
22 1
! 22

, !!W

,,
2?
2
, 2
?

2

2,
? 6
26
*) . & +

, 2 6
4
2
F6
, 22 6

6

?
,

7
2 6
2

2 !(

.! ? -
B , 2

A 2 22

6 6 2
B 82F9 5 2

2

- 2 6

022

0
(M ('
: ,,

2 (M !!
,, .

2
6 ,

6

!M! G

0
2

6 ,
!!
M ,, 2
F ,2
!!
, G
6 0

2 2
6 , 8
8

9 !!
!'M!$ ,,
6

&9
;

# 6
M M ,, 0

2 2
B 4 2

6 822

,

9

8

%
!M) )M' ,,
F

,%

9
6 ,

8
"M: (
!"M!' ,,
F

2
9 ,

# 6

,

2

2
,

# 6
M !(M
!'M ,,

?
6 0

22 6

# 6
M! (
,, .
, 2

8

2

9

# 6
M: M(
!"M ,, F

6
, 2 ,

8
9
,

,

2 ( !M('
(M" ,, 0
,
,


: 2

2 , 2

, , 6 6
2 2

# G

& ,

89
89 2

,

84 6 9
8 , 9

,

6

2
,
6
22
&

,
6
2 , , 8 2
9 , 5 2 ,

22
, ,

, , 3 2

7

2 6 2
66

,

2 LL >>
2 2 2
2
, 6 ,

2

,
6

!M 5 3
,

G 8G

9

?
, 2

2
8

9
26
, 2 !

8 2
2 ! 2F
,
!$ ,, !
9 ,6

?
! 2F !

1 ,

2 ( 2F
! 2F

2
? 2 ( 2F ;
6 ,
4

6
6 2
6
2 2

2 2
,
6 G

? 62 22 F , &2

2
, 6
2 2 2 22
6 G 2

? 62
/

, 2
6 2 6
,
,

6

2 .; ,
7
,
G 26 2

2 4

,
, , 6

2
6 1 8,
,
2 9
7

2
,
, 26 2
2

2 6
6

& 2

,

? 62

?

6
2

LL
>> 2

, G

?

,

2

2 22
1
, 2 G

, 2 D 8!M
2

F2
62
! 2F9 2

,6
,
7 , 2

4 1

?
,2
8FG-9 6
2 ,

? 2
6

2

2
,

6
G

&

?
,

6 FG-

?

6
, 2

2

,
, 6 2

") . , +

, , 2

2

? 6

, 2

& 26

2
6 2
0

,
FG- 2 6 22

2

2&22 2

, 2
6

, , 2

G

+ 2?
, 2& - 2
, G
2

6
2
2 6
,
3 2

6 S 6
2
2

2
2

. 2

2 7 FG-


2 , 2 2
,
&

6 ,
4 S
6 , 2

&
2 2 4 3

.22
6 2
FG-

D
2
F B
,
?
A0- 0 2 .

,
?

?
A0- 8$N9
D

22

,

6
&
?
A0- 8(N9
&
8
D

8 9
9 ,
2

&

22

6

2

-
2
6

2

2

2
2
2 6, + 2

2 7 6

6
2

2

2

, D

2
21 6
2,
6

,
2 89 2

?

,
4
FG-

6 ,6 2

2

. 2
?
2 6
6

62

2
, 6 ,
2

?
2

4

, G2
26
G

2
, ,
( 2F

66
2 ,

2 2
6 2

,6 2

! ('
( ",,

G

2
, 2
,
6

6

2 2

8-..9 ,

& 26 2
, ,6

,

2,
.
G
22
6 2

?
,6 2 0

,

6 6
2
&

6 ,

6
,

2 ,
2

2
2

, 2,
,

2

, D

2

21
) -"*47 4*+5604/%
-*+.+*4 * .+4
04/.0
) 0 -! +
F ,2
,
D
; 2 1

8 9 8 &
9 6 8
D6
!

9 2

2

?
, , 6

6

0 1 FG-

4
2
26 4 ,

2

6 2

,
6
2

2,
8
6
,
,
9

6
, ,

6 2
2
,
, 6

? , 3

*) #! !
1

!

2
4
2 -
6 2

2

,
,

6 , 2

8, 6

,
, 2

2
9 2

, ,

6

26 2

) 6 2 @
, 6

D
6 2
2

G

2

,
D ,
2
2

66 2

2 2 & D 2 2

,
,

6
,

6
6

2
S
2

2 D

6 2

2 6
2

4

6 !$( ) $$ !
6 3

,
,

, D

D 6 6 , D

, 6

,

+6 2

2

G

2
26

22
6
2& & 2

,
,

,

86 6
X
,
,

6 0

2& 9

, 6
,
,

2

2
2
2 2

2 2 ,
2

,

,

6 2 6 ,

2

2

,
,

2

2
,
* 8

,
9

,

6) 10+%/4*.0 01 -*+.+*4
,
6

-+0/".

, 6 2 ( 6
,

,

2

, 4
4

) "!$ !

,

. ,
,2

1 6

, 6
2

2?

? 6 26 2
, 2 2
,

2

6 2 3

,

, 4 6 ,

2

, 7
2
2
21
, 6
2 26 2 D . ,

,
?

66 6
6 2

2

2

2

4
, 2

6 2& 6 2

?

2
6
G 2& , 2
2
62 , 2

26 2
2
21

6, &

2 6 . ,
6 6
?

,6

6

2
2
&

2
2
21

=

,

? 6
, 2 2 6 2
,

,
?
O:P

") -! !# ! ,
, 2

, 6
D

6 62 ,

6

6
2
6
,
*) . *&, $

2

6

6 2 & ,
,

2 6
& ,

,

2
6
, 2 6
2
26
2 2 , 2 26 ,
7
6 3 2

&6

S
6
, 2
.
-
6

,

6
, O)P 2

2
2 & D &
6

2 2

2 3

, 6
3
,
4

6 , O(P
2
21
2

.
,

2
6 , 8
, 6
$(N
6
2 9 1

,
,
6
2
+ 6
2
, 61
6
, 6

2 6 =

6 6

6 2 2 1

6 61
2 6

5, !

5, !

4 .
61

46 2

2 6 2
& & 2 2 6

O"P 7,

6
1
6
2

,
,
1

2

6
2 6

5 &2
61

,

, 2

, 6
1 2
6 2 7

6
2 7

> .

,
7
6

2 2 2 2
, 26

6 2 2 7

61
2

,
,

2
+

7

26 26
6 2
2&
, @ 6
,
6 ,
1
,

6 6

2
1$) ? =

2 6 6 2 2 1


S
6

?
# (
2 7 ,

- 7 + 6
+ 6

7
,

2

6
6 62
6
2 6
2 , 2 6
2&21 2
21 6
2

,

, 26 ,
2
, 22
2
6 6 ,

D
@&2
,

1

22 6 6
2

2
1

,

2
2
-

,#
, 22

?
26

8 2 26

,

2
9
6
8
,

2 6
2
9 2 7

,
2
- 1

2 2
+6, 6

2 .2

G

1

26 4 , 6
, F, 6

2 ; 6
2

8 !9 0 2
2 + 6 7

6
+ 6 7
6

4
, -62 2

,6 2

0 2
6
6

6 ,
) * & x9&z

6

-! 1!
2 26

&2

* S

,
6 8 2,2F9
2 2
2 4
6

6

* 2 1
2 2

2

6

,

,
6

2

,
3 +

&

2 ,

, 2
22 6 3
, 2
, ,

,
1
, ,

2

6

2
2 ?7 6

2 &2 62

6 2 2
2% &
6 2 ,

6 ,
2 & 3
6 OP 6 ,
,
2

62
26 2 2

,
7

,
6 , / &
2,
&

46 , , 4

6

0 62

6
2 2

2
3 62 2
6
2 6
2

76

6 02 2 22
6

2 2

- 2

G
2 6 6 O'P 0 2& , 2 2 6

2 62 2 26

,
2

62 2

26
-6
,

2
3
, 2&

26 &

26 ,
,
6 2 O$P
5 &2 , 2

,

.! .
@&2 -

@&2 A

8N9

2 /
1
2 !
/
16 !M
.
(M(
!M:
/6 6 &6
1 !(
6 6 &6
1 !M
- 6 6 &6
1
-
(M(
2 !

&
!M(
.6
!M(

,6 !M!
0 2 !M!
0 2 2 !M!
(M(
/ !M
. !M(
- 'M
/
, ,
F !M'

!M!
0 !M!
*6
!M
.
, ,
0 6
2
!M(
-
0 M(
* M(
F M(
M(
M(
+2
2 2
!M!
01
, ,
@6 !M(
*6
!M(
-66
,6 !M(
- 6
,6 !M(
F
(M
0
-6&66
!M(
0
2
(M(

6 ?
, ,
& )M(
0 2 (M$

1
2 , 6
2
6 , 22
6
2

,

,
&

&
26

7

2

7
+
2
O!P =
,
, &

!
7 26

0 &

, 7 27 07

, 2 8,

7 2 22

&

9
4

&
2

07 2
6 6
6 6
,
6 & 1
, 6

, 2

, ,
& 0
,

, 26 A 2
2
7 7
2 2
,
, 2

6 6

2 2

2 2 O!!P ,

,
,
, &
6 2 ,
2 2
07
, 6
6

,

2 2

S6

2 ,
&

2

,
2
3

?
2
2
21

7 2
5 2

4 &6,

2 2
6

6 2

,

,
2 2

, 2
,
, 2

,
,
,
-
1

7

, 26 ,
7
6 6
6

26
2

&
4

+

4

, 2

6 O$P
!
!. ?
62 4
2
6 , 4
+
, 2

, 6 6 ,
2 ,
2
6

, 6 26
,6

+

- 26

2
2

,

2
2

, 6

6 1 6
2 % 7 ,

+ 85, 9

,
6 2 ,
2

6

, 7
,
+

,

2 , ,

2
, 6

S

, ,

,

,

2
2
- 6

2
2

26 4 2
2

, 2 6

,
,6

2
, 7
,

2

2

2

2
2 2 S6
5 &2

2
, S6 -

,

2
8

2
9
3

- S6
,

2

3 1$) 06

+

85 2 B (9

3 2&22 6 =

, 1
, ,

2
22 6 2 2
3
6

-
2 6 ,
S
3 6 2

,

+ 5
D
+

,
,

3 3

0

,

, ,
3 ,
6 ,

0

+ 3 4 &
6

,
6 2
2 6 2 6
6
,6 6
, D %

2

1
,
3
,
2 6
2

/3 62

!1
!.

/3 62 22
6
2

?

?

,

6

6 /
8 9 2

,

2
,

&
,

,6 3 6 6

22

?

6 ,

4

,
! 2F
26
. !.

8
, 6

.
, ,
2&
6 6

69 & 2

2

1
2 22
6
,
6 61 & ,
, 2
6

2
0 2
2

2 2 %

%
42
26

2

, O!P 2 6 2
,
6 6

, ,
2
2
6 2

,
.
26

,
6

, ,

42
2 6 ,
,
2 -
2 6

) 2

2 2

2

,
, 6 5 &2 6

6

&6,

2 2
6
,

, 6

,
,

4
, 2 1
,
6
, 6
26 2 2 3 6 7 ,
,
.2
6

,

, &6,
6 2 6

,
,
,
-66
,6 6 ,

7
,
26 3 ,
2 2, 6 1
,

,

2 2, 6 1
* 2 2 2 6
, .2

,
2
6 3 6

O!:P @3

6
6
2 2

&6,

, 6 ,
66 &6 2
2

6
2

2 6 2

2 6
2 6
,

2. !.

6 2

, 6

6
6

1
, ,

6
<,
6

6

4
2&
62
6

< 6


2 42

2

,

1
62

2

2 6 ,
2
2 , =5 2 (

,

,
"M$ . )

6 7 86
6
9 A0- 0 =
?

,

5 / =
?

=5
,
, 2
6 2 +,
2 2 &2

6
, ,

2

, ,2

42
6

, 2 1

4
, /
2
2
G

6 < =
?
A0- 2

,

7 < 62
,
: 2F

+2
2 2
8+09 26 2

, 4
,

,

8
9 2 & ,

+0
,
2
2
; 4

26

6
,

?

?

,
, 5 &2

2

, ,
&

? 6 2 8(N9 2 8$N9
6

!M!N +0
6

O$P
0 : 3
") 6&!

4
2& 4

4
!: 3

62 26
6 1
=
?
8=59 2 6 , 6 6

A0- 4 61 6 2 6 8,
2
=5
7

6 ,&
9
4
2 6

2

6 &

6 2 2 2

2,

&

3 2
6
,

,
2

,

=
?
2
2

2

6
2 2 2?

4
7&
6 ,
2 22
2

, =5 A0- O!P ,
1 7&
6

1
6

4 2

2
2 6 @
2 22
6

- 2 8@-9

A0-

2 / 7&

H
- 2 2 2 4
,

?
26
6
A0-
6

2

7

6 A0 2

@

2
-
,
6
- 2 6 02 2 S

, = 0
2 ,
?

2

@
A

H
8&
,9
6 2 S
,
2 ,

,
4 2
5& 2
2

,
2 22

6

2

,
2
A0- 6
6

22
6 2 6
2 ,
2

1
2

6 6
2

7 2
3 0

2

26 2

2 ,
2 5

, D
1
,

2 6 O!)P @&

,

2 ,

6 ,
2

?

2


2

4

,
+ 2

5
,
6
,

1
, &2 2 + $M!
/
16
1 26

6
,6

6

= 2
6

?

D 2 2

, 6

2
2
21 2
&

1 2 22

,6 2 -

,
6

6 6
,6
66
7 , 2 22
7
,6 : @&2
? 2 6
2 2 - 7

4
12
?
A0- , 7

6 2

-
6
0 2 A0- &
62 4 D
,,
, 7

& 2
6
,
, , 2

,
7& 26

,
7
8 7 9 26

&6 6

, 6
2

,

2
2

, ,
,

2 2

?

,
7
,

/
2
2
2 22

4

, 1 2
21

22
26

6 7 2 2
21
2

,
6 6
6
D

4

2

6 &62 7 6 62 22
O!(!"P
O!P 5 2
6 , 22

) -! $ 1 2

22

D 2 2 7

?
0

66 ,

,
2

2

& 7
1 , 6 4 6 2

6
26 2& ,6

6

4

6
?
A0-
,
2
6
, ,

6 & 7
6
6

?
, + 7
,
&

, 2 22
7

2 6 S
2

, 7

2

2
6

6 2
, 26

?

?
&2 4
0 7
4
7
, ;
2 S
, 2
22

6 2
6 , 2

4
,

2
2
6 1 7
,
6

? ,
!'
6 !,,
,
F ,2
8FG-9
22
6
6

80G-9

,

2 ,
2

1
1

2
6 1 22

, 2

2 ,

0G-

,
6

2
6 1

2

4 2
2

,
&

,

?

A0-
2 - @3

6 22
O!P
2 6 1 O! !'!$P

2

?

2,

,
?
%

,

4 4
?

,

2 D
4
2 2 ,,
,

,
,

, 6
,6

?6
,

3

6 6

2

# 89
2

6 89
2

+

6 2
@&2
26
, -

* -
2

22 4

? 0

A0-
0

6
62 2

? 0

A0- ,
26
, ,

7 &2

4

, 2

8 -
2

2

6

, 89
2

&66

2
9 7 , ,
& 8,

69
89

2 22
7 1

8,

1 2&
,7
,

2 69 5 2

6

6
, 6 2
1
6 1 6
, 61

27 2 6
,

6 6
, 6
1

?

2&
,
2

6

6, 3 8,
2
6 7 6 ,

269 2

&2
2

2

,6

2
+
7
2

6

@
A
0 (
7

6 5

2 2
6
, 62 .62 (

61
,

! 2

,
,6

2& 6

6

2
6

!N

3 2 , 6 26
, N 8 :9

2

2
6 ,6

, 2
7

2 6

,

2

D , ,

2

2

2 6
A
0
, 2 !
22 4
6 ( 2
+ ((M' 8 2
2
, !

,

, + )9 *6 22
6 2

2

,
6 :M" 2

2

2 &2

6 , 6 2

2

&

, D 2
, ,
6

D

6 2& 22
&

,

1
.
?

6 2 6
,6

,

,

/

2

,
6
, 06
,6

2
6 ,
< 66

6
, ,,
,
2
, 26<

4 2 2

6 2 2
2

2

2 1
, 2 6

.! @

5 @2
.2

N 89
.2

8,! 2F9
F6

F

F6

!N N !N N !N N !N !N !(N

06
! ( !
0 ( !
.
!( ! ! !(
@,, ! ! ! !
06
! !
06

!(
*6 ( ( ( (
* )
0 ( ( (
-
5"' :
F ( (
=
?
4 ! 2 ! 2 ! 2 ! 2 ! 2

EG 2 * 02 0

F ., F

+ 0 6 0

/

, = * 2
6

@, F> @4 /,4 0 F 5

6

, 1 6
, 2 2
2

6

2
2

4
%
6 26
4

8, 2
6
! 02 , 6 , 62

26
6
2 62

2

9
2, 6 1
, 1 6
,
6

? , 2,

2

26 6 2 # 7
, 21 6
, ,

4
1 6
, 2
2

61
6 7
,
;
6 ,

6 6
, 6 7
,

6 8 6

2 O'P9 1 6
,
2

2 2

1 6
,

*2". 2 22
2

2" 2 : 5 1 6
, 6 &
6
,

, 1 6
, 89
,

2 2
, 2
6 , ,

2,
2 % 89 1 6
, 2

6 ,
7 2
1 6
,
7

6
8 LL

>>9 % 6

89 2

1 85, :9
6 7

, 2 , 7
1 6
1
6

2
4
6 D
2

,
7
2
7
, , :( )( . ,

, 26 =
7 S
7
2
2

6
1 6 2

2

2

& 1 , 2


1$) @ G 66 61

,

6

, 2
, @&2 46
D A

2 6 6 ,
2 , 6
2

, 2

2

6

2 4 , 2
5, )
3

1 6
,

6
, 2
, 6
,
6
, 2 4
5 1 6
,

4

&
4 2 1 6
,

,
6

1
6

.
, 2 6
2
,

6
2
2 6 6
,

6
,
6 2
6

1
, 1
,

2
"
.

2 6 3

2 6
6 1 6 6 1
,
2 6 6
,

6 6
, 6
2
2 2

2
5, (
2 2
?

,
1 46
2
6
, 1$)
- , 2

1$) D -
,
1 6 6
2

2 2&
6 2

, 2
<

6

2&21 S
6 61

1
@

2
21 6
, 2 2
,

6 2
6
6 3
, 46
, 3

, 2 6 80.9 O:P
2

&2 62
,6

,6 2

2&
6

# 2
,
2
0. 2, 2

85, "9

2
,
2

&2 2&22
2 8 .9 G 822+,9
2
, 2 6 6
,
) $" 2
, 2 :( .

: '" 2 2

" , 2 2
,
! !$(

, @&2 2
)($ 22
2
,
2 O:P#
1 6
,
, 2 2

1 0 @ 2 8 .9
2

2
- 2

4 .2 (!
1
, 6 . !
2 1
,

!
6
, 2&22 2 -2 !
0 2
!'
2 6 6
, O!P
0 2 !(
2

2
0 2 (

1 6
, 2& <

1$) 0. 2, 2
,
2

1

2, 2 2

2 , 2
, 62
+ 2
6
61
, 4 ,
7
,

2
1
,
2 ,6 2& 1

6

1
@&2
, <

1 6
,
2 <62
2
6 6
, 2
,

2& 2
1

D
2
1

2 2
6 1
,

,

2 2 6 2 .

6 ,

6 2 2 ,
,

2 6 8 6 2
1

26
6 9
6
2
,
2
6 ,
&2

5,

2 2 ,

2
2
,

2 8 . 9

,
1
,

2
2 62 /

0. 2, 2

,

2 1

, 6
& , , ,

2
0. 2, 2

5, "
1

,

:) .

1$) . 2 2

, 1 6
, ,
*

8. 9 2 0 2 2 ,6 62
22
1 6
, O)P# 1
,
22
61 6

.
1 6
7 1
) .
0 *

8. 9
2 ,

2

&
$
, 6
, 02
*
!

61
,

,
* ): O(P

,

F : 2

26
: 2 6 6
, O"P
-6
66
)

,
61

0 )'

2 1 6
, 46
7

5
61
6
02 26 2 2 2

1
2 &

6
1
,

61
2 6 2

, 2 6 6
,
2
22

, 2 6
,

1 2

&2
6 6
, 2 S
6

,

,
, 2
,
6 6
, 2
1
, 2 2 2 62
6 2 2 6 6 3

61 2 , 62
6 D 0
2
,

2 1 6 ,
2

0. 2, 2 1
2
, 2
2 S

5, " & 2 6
, @ 2 2 ,
2

61
. 61
2

, ! ! .

,
,
6
, 2 22
6 : .
,
2
2
O)P 2
6 6

2

6
2 ,
6

2
2
2 2

2 2
2
#

O'P
2

,

6 2
6 1 , 2 2

3
2 2

= 6
6 , ,
6 2
6 D
1 6
,
2
&
D 2
6 3
8

2
2
8
9
&
8

9 2
2

9 / 6
1
,
2,
1 6
,

6
,
6 1
, 1 6
, +

,

+
6
3 1
2

2
2
, 1 6 2 &
2

2

,

, 4
, 2
6 2 ; 2

, 3 2

2
6

2
1 6
, 2
2 2
+
6

2
1 ,
< 2
& 2

1
6 2 6 8 9

& 3
6 2
,2

6 , 2

62 5 &2 2
61

2
6
6 2 4

6
1 6
,

26
61

2

5 2
2
1
, 2

6
,

2
,

2 3 6 2

2

0

2
2 O:!P

2

,

,
,2 6 62 3

, + 26 ,
7
3

3

6 @&2
6 2 6 1
,
1 6
,

,
, 2 2
,
,
,
7

,
, 2 6

6 ,

2 2 2 2 2 2
7
1
2 2
2 ,
7

. . 4
6

2 &

,
,
7

6 2 6
.22

, ,
2

42

,6

2& 2
/3

1 6
,

22
6 2 2 2 2

,
6 &626

6 6 6
2
2
8+9
5 2
2
,

2 ,
6 4 6 , 2

2
2 2, 6 1
, 6 6
, 2

1 6
, 6 -

,
2 3
O'P 2

2
2
O$:P / D6 2
,

6
2

,

, , 6 2 & B

3 2

6

2

1 6
, 2
2 6

2

1 6
, O$:P /
6 ;
3
,
4 2
8" ,9
6 2

2 2
1
,% 1
,
,

2
,

6

LL
1
>> ,

7 ,
,6
,
6 6
, 2
22
7

<
6
D 6 6 7

,<

2

, 61

,6 ,
2
, 6

2
6
6 6
,

6
6 2 6
2 2
2
, 1 6 6
, 6
, 26
6 2

2

, ,
, , 6

6

1

, 6 - 7
, 42

7
,
2 2 2

3
,
6 6
,
/ 6
6
7
2 O:P .2

6 1

, 6
6
2
D

6 6
,

2

4
6 4
6 46

6
2
6 1

7
,
,
,
6 1 6 2 2

,
6

= 1 6

, 7

2
, ,

2 2

7 ,
26
,

2 ,
6 2 2

7
,
, 2

6
6 4

,
2

,
6 ;
2
".
, 7

,
2

,
,

2
6
, 2

,

2 %
,
21
2

2
2
4 85, '9 2

2

2 ,< 6
2

46
, ,
! 2 / *"
2
2
. 61
2 6 2

7

,
4

+

7
, 42
0 6 6
,
6 2 , 46 7
26 2
2
1 6
,

6 2

,

4

6 61
, 6 7
6 , 2

,
,

6
2

, 6 6
6
1

61
, 1
2 6
1$) 02

, 6 6

6 7
,

2

6
,

,
,
,
2 +

, 4 6
, - 6
,

,
2

4
2

6

2
6 6
,
6 ,

,
*

2
6 6 &
7 &
,
7
,6 ,
2

21

6 5
A
0 2
5 2
, 1

8+2
@ F69
!$'
2 22
6

,
6

8, 2 2
9 2

!$$$ 6
R!

2
21
7

, &

,

6 6 ,

& /
,6 ,

, 26 2
2 ,
6

,6
2 7
2

?,
6 4

2

66
,6

,

S
6
4
0 2 2

,
2

2 6

1

,
1

2 6 2
1
8 2
4
9
2

4

6 8

1
, 8
+

,
9

,
1
,9
6 8
,
,2

6 6
, 5 2

2

,2
9

2 ,
66 &6 2

4
6 8

6

6

22 9
B 2 26 6
,

O::P
,6

2

6
6 26
0 *

2
6

22 6

F

2

,

, 2

. !(
6 & 6 2
? &
6 6 .
O:)P

26

.

, 6

2 4

,

, 62 2
2

&

2

6
,
,
8, 2 . 62
2
, ,
9
&
6 2 2

2
,

26

62

2

,
2 6
,

, 6 , 7 , ,

02
,6
, 26 2
2
A

2

, 2 , 2 3

6

5 &2 , ,
6

2
, ,

, ,

, 4

&
3

2

,, ,

6 62
2

D

F
6
7 ,

26

,
7
2

, 2

2

;
6

6) -*":*55 2 +

26 2
5 &2
.

2

2

, 26 2

, 6
6

26 3 6
6 &

2 2

6
6 -
, 2 6
62 ,
26 ?

6 4 2

6
6
6
,
, 2

26

, 2

,
,

6
2 , 2
7 ,

.22

2

6
2
6

6 ,

2

8
9 26
1 2

,

2 , 6

6 6

6 6

,

2 ,
5 2
+

,

2 2

, 6
2

,

6
+ 26 3 6 2
-
,
,
2

6

,

2

62
,
6
,
6
, 2

0 26 4

*

6

6 4 4
6

6
2 6 6 2
6

6

2 3

2

4
, 2

,

, 2 6 E 5

6
,
2
6
6

6
, 6 2

6
67

2
0 3 26
2
21
G D -, 62 2
2

G
,

2
2

,
2& ,

,
, , B

2<
0

2
2 4

1

< 2
6
62 ,

5 1
, 2
7
6 2
21
,

22
26 2
6
2

, 2& -

2 6
,
, 2
. !
1

2 2

2

6 ,< 6

2 <
2

D

6
6) .*4.A
6
- &2

2 6 , 2
6 2 6 & 6 3
26

6 , 2

6
,
6 ,
, &

D
46
6

, 6
2 5 2 , 2 ? &
2 , 6

,
& &6,
2

, 6
-

,

,
61 6 &6,

6 1
6 6
,
2

,
6 2

, 6 2
,
, 6 6
,

2
,

2

,
&

,
2 6
,

, 6
2 2 4 2
0

,
,
$M$(N
6 7 , 6 6
D


6 @&2 6 6
,

62

89
, 2 6

6% 89
,
1 2 6

2
6

6 , , 6 ,
S

6
,6%
89 6 ,

,

2
2

,
62
6

O:(P
6 , A0- 22
,
5
2
2

2
1
2 6
,
1
2 & 7
/,

,
6 6

1 ,
1 4 2 ,
2 6
, 1
! 2 6
7
2
1 2
" 2
, =

8 6 29 42
1
7 ,
2

2 1

6) .+47*.0 %.0
0 1
2 6
5 1

A0-# 4 1

2 6 7
,

1
,
G
1
6 ,

22
6
&
, 6 0 6
26
,

1
,
6 A0- 6

, 2

A0- 6
1
2

2

, 2
,

2 ,
2

, ,

7
89

2

,
4

,

89

62 ,

2

2

6 2 6

2

2 02 2
2

, 1
/ 6
,

, 2
2

2

,

82
,
2 26
3 6
2 9
6 1
2
6 / 2
6

2

2

1
42

2
2

,
4
6

S

O:(P
,

1

2
1
2 ,

*) !< #
2
,
=
,

5 1
2 ,
2

,

2
, 1
,
, # 89 6 1
2 2
6 2 89 1 46

&
6 + ? ,2

2
6 8, 2 &
& 2

9 89
2

2 2 ;
6 8,
.9 ; ,
2
,6

&2

.

26 1 6 2
,
6 2 2 1

=

6 26 2

6
, 2 85, $9 /
, ,
2

2
2
,
,
2
6

6

! !:
2 !" 2 , 2
,

8

2
9
-
, 1
6 6 2

,

1$) * 6 2
2 1
S
6
2

,
, 1
,
2
, 2 1

2
2 2
S

2 2

2 1

S

2 1

6 1
F
O:"P 2 ,

2 6 1
6
2 1

6
= D& ,
, 1
6 0 1

FG- 2 1

2 6

.

1
.2
FG- ,
26 6
6#
D& FG- , 6 2

, 6

86
6 6
2
26
67
9 3
,
, 076 , 2
89 ,
,
6 2 ,
2 2 6
2 4 % 89
LLD
>>
, &
2
2

, 1

1

6

4
,
2
2 2 6 3

2

2
,

%
89
3
2

6

4
3 2
3

2 1
6 FG-
2

D

,
D&

&
, 2 ,
2 .
4
6 6

,

,

& 2
2

,

6
,

,

6
) !< # # 1
6
!" . O:P
6 6 1 ,

") !< # #! 09
42

2

,

,

@6
& 8@;9 , 6
2 + 2

6 2

1 6 2
2
2

2

& 22 D
2 @;
6

2 D22
&
6
6
,6 6 6
2
2 6 @; 2 ,
2 6
2

!$') A0 ;

6
,
06
+ ,
6 8;0+9 2&
, ;
2
,
2 22 2 ' & 2
@; . 8..9 A0- ( ! 2
8
2, ,9 O:'P
,
2

, 3

@; 1
6 0 2

) !< # 1!

2

, @; 3 1
,
,# ,

2 2 6

6
( 6 7

2 ,
2 2 S
6 2

@6
&

1
?
@

( 2FF 2&22 3
;
, 7
1
6

2
,

2
6 1
6 @; ! .
5 6#
22

2 B 2 6 6
2
7 6
2

6 @; ,6 6

2

,
2 6 2 2 2
LL6>> @; 1
6

2
,
7
7
5, ! ,

,

6 6
2

,
2
2

2

1

,

, 1
2?
, 7

7,

1 2

, 6
, 4

2
1
A

6 2

, 2
6
2

,
2 6 ,

@; 7
, 7

1

+6 , , ,

2 ,
2
2
7
6

6 7 2

,
,

A
2
6 ,

2 4
7
, 2 ,
, 6
, 2
7 6

,
,
1$) ? @6
& 1
6

2
, ,
,
22 6
,
?

22
7
2 1 26 6
, 6

7

, 2 2 4

?

1

02 7 22
7 2 ,
7
6 2
,

2
26
2 6 2 , 7 2 2 6 2
2

,
6 2 22
?
,
6
+ 6
,

, 22
7

,

16
6

2 2,

S
6

D 3
,

2 S 2
2?
, 6 ,,
, -

D22

7 2

6

*

,

,

, ,

6 7
, 4
4 2

D22

7

26
, G

26
6 22
6 7 8!M ,
,
+
6
( 229 2 , 2? 6
2
2

4
4
6 22
7 2
,

8
9
2

,
2 ,
2

&

2
1 8 29 2

2
6 1
5 , 7
, , 2 O)P S 7
2

2
6
, ,
6 , 2

,
+6 7 2
21 6
, 2

7
, ,

O:$P 2

4 21

,
6) "4"*4 "0+*.0

4 1

,
,
-*+.+*4 -+0/". 5
2

2

0 6 2 2 6 ,

6 2

&
2 ,
,

, , 2 07
46
?
&2 , 2

,
46

2

, 6
,

5 &2 G
0. , S 2 2

6
6, + 8)9 6 + ,
2

,

2
21

&2
,

?
; 26
6

4 , 2 2

26 2

6 LL,,6
2 2 26
2
>> G

F 6 6
, 3 6

26 2
6, D
26
+ &
6 2
+
?

B ,
, 2 + + !!
26 6,6

+

?

6

,

6

?

6
6, +

2 6 26

,
2
21

2,

, D
2
=

,
G

2
2 2 3
3
6

,

?

6 , ,

2

, 26 2
, A0- 2 2

-

?
26
8 )9 6 2

.!
&22 2
0

3

- 2
A0-
? -

, 2
6
26 ,

3
0
&22
6
LL2

,>> 6

6 2
! 8.9 , 2 2

, 6

.

! 6

. , 2 85, !!9
.
( +
2

. (
, ,
,
,

-
( LL
>>

0 & 5 2

2 4
2

, 6
2 7
2 4

,
, =
?

2,6
6

,
, 6
2

6
A0- ,
26
,
?

2

, 2
( 2F O!P =

,
,
26
3 2
2
6

, 1 2
. 2 &
S

2

, 022
, ,
2 6 2

,

, 2 ,
2

2

6 =

, 2
2 2
,

6 6 ,
2

, ,
5

2 1
2

2

, 6

, 2

=

, 2
6
&
6 6 2
O)!P 22
7 5 2

,
,
, 6
4 S
2
2
2

2 2 2 2

2 , 6 4 2

2 , 2 / , 2
*- 4 2

6 2

, 6

,

6 5

2 2

. ,6

6 6

6 06 2

*) .9&# 2
66

,

&6 &6 6

6 2

6

2
, 0
. 2 2

, 6
&6 2 6

,
,
, 0.
?

?
,
2
, 2 6

G

,

,

, 6 LL >> 2
6 ,

, 2

, 6

2 3

, 22
2

2 5
,
G 7 2

2

,

5, !! 27

! 2

6
2

@

2

B) C/*4.A */+*"
) "!&! ,!
2 :
:
.

, 2 2 22

,6
2
&

2

3
C6
,
6

, 2 ,
, 2


1$) ?? .
2
7

2
4

2
2
2
C6
2
46

2
2

,

2

,

, 0
2 6

,

, 2
,
, 2

,
6 ,

2

,
46
6 46
, 2 2

46

6
6
2

6
,

7

,

,
46

46

2
2 ,
*) +$!# "! +
2 6 6

,

4
, 2< 6 2

6 ,

2 2 &
, 6
6
2 C6
,
6 A0- 5 , ,

# 2

. A0- 7

7
+
2

, ,
, 2

2

2
, A0- 2

, ,
, 46 8 )9 2 1 2

6 46

: 2F
4

, 2
,

2
2
2

2

,
*

, - 8*-9

6
,
,
5 4
7

6 2 2
2 .2

2
*- 4
2

2 *


*- ,
2
2
,

# 1
7
,

,

,

,

,
; ,
1

/
,

&
6 ,
, 2

.
, 2

,
,
2

7

2

6 2

2
-

6

6
@42

-,
,

,

6

2
+
,

8, LL :(M)( .>> LL

F 6

1 !(M 2
!!M!) .9
B

2
,
-
2

1

7
42

6 4

,
1

,

*- 2
,

,
. 2 ,

2

, 42
6

26 .

,
8
2

,9

1
7
7
,

2
2

,
2
82

,
2

9
, 2

,

2

,
, 0 1
2

,
7
,
4
2
-

2

2 6

2

46 3
,
, 2

42

2

2
2

D
46

,
2 6

6 6 2
,
6
4
2

6
2
2
21 6
) %$ -$ 2
* 6

2

, 6
.

2

,
4 - 2 6

6 2

, 2

,
, 2

5
,
42

2

2

2 6 6 1
&2

,
5

7

,

,

2

D 42
2 +
.

,
1
2

6,

O)):P .

2
2

,

,

,

,
46 46
22

6

6 2

46 2

22

2
26

2

2

4 2
.
2

46

2
21 6 2

,
6
,
2

+ 2
2
21 6
42

6
!

6 2 2 ,
2

-

,
6 7 7

#

,
, 2 7
62 2 2?

2

.# .
8 B 9

, ,S
6 , 2
8+@-9 7 2 $$$N

: 2 ,
2
.
6 2
,
89

, 2

7
?
# 3

2
D
2

2
2
2
2

2

7
3

?

F2
D
1 +@- 7
2 .

2
2 ,
2 22

,

?

2

22
26
1

D 6 6

26

7

2
3

2 F2
D 2 2 2

7
,

,
42

") -& .$ ,!

2

C6

,

B, 2

2 6
2
, 2 2

2

2

,
7

,
2
,
26 2 2
D
2

,
,

22

,
2
,
, 2

,

-

6
,
2

; 22

2

?
8A0-9
2
7
6
2
21 2 2

,

,
2
, 6
,6
,

,
6

5

6

.22
6

2
2

,

6 6

6
4

,#
-
4

6 6 ,
6

!
.# -

, 2

6
, 2
, , 2

,
7
, 2 LL
,
>>

7 4
.

6

, 2 6 2

6 ,

2
6 7 A0-
! !
.# 2
, 6
,
2
4

D 1 4 O!P A0- S
2

2 8

9 2
22
6

7
2

2

.22

6

2
,
2

, , 6 A0- 6 6
2 2

, 8B 9
6
2 2 2

!" >
# @
4 , ! 26

M2

,
2

2 2 1 02 1
1 2
2

,
, 2

2 ,
, !

7
7

6

2 2 ,
6
,
( 2
2 .2
6 2
+.B6 22

2
6

M

2

,9 2

! :
2
,

6 2

2 26
,
6 6 2
&
2
2
S
6

2

.
7

6

$ . . 3>

?
1
3
B 2
6
2
6 2 2

2

2
,
2 2 6 22
, 2

42

, 2

6
!N 26

, 1
, 42
2 6
, (
8") 29 2

2 2
22 !( 2
2

6 2
6 2&22

6 2
& 2
2
,
2 2

, 2 2

2

, ,

6
, 4
6 62 6

.2
6 H

2 02
, 62

. .
,

6 ,
,

-6 ,

2 6 6 2

, 6
2

O))P
22 2 /

? 2
,
2% 6 26
D&6
-6 ,
6 , 2
, ,
+
2 26
6 2

2
6 ,
2 6
,
6

2 6
LL

2

,

22 >>

,
F ,

=

6 ,
-6 ,
6
2
, 2
6

, 2 ,
, 6 ,
, 2
6 7 0
6
,

4 2 2 2
?

2
2

,
, 2 6 7
,
6 ,

, 2 , 2 2

&
,
6

4

,
2

2 , 62# 89

, 2
,
6 ,
26
, 89 22

, 89
6 6
, ?
,
, ; 2

, 8 9 6
222

6 ,
2
4 ,
6
, 22

,
3
7
22
6
, 2

2 8&
9 ,
,

6
, 6 22
2

, ,
2 0
,
;
6 ,
4 ,

( )M( . 22

6 ,

?

2
. !

:
6
2 2 ,
. 6 7
46
,
2
6 ,

6 . 6 2
2 26 6 8FF9 2 ? 6

,
&

26 6 2 . 6 7

,

$

6 ,
A0-

?
?

, 2


2
2 , 6

, 4
-2 8.2

2
;

1 2
/ F9
6

6 2 2
6 A0-

2

?
1 2

8, :

,
2 O!P
9

D

6 2
6

,

,
, $ .
&
6
2 2
,

,

,

2

6 , 89
, 2
,

7

A0- &
, 2 ,
6

2

,
6 ,

,

6

,

6

2
2

2 2

6 6

A0- ,2
?

2 , 2
22
?
-
, S 2
2

,
6 2

2
6

6 2
-

02

2

,6
,
, 7

D
6

7
6
2 2

,
+1+"

,

22
! 7
) @ A 0
,

, , ,
- 2 .

B
2

2 22
2
0 . *
) F I 5

42

, - !$$)
2
62 : 0 5 2
-62
D

, ,

, 2

,
2
2 / -

2

, ' (:M": 8!$)9

,
) 0
0 ,
"
,
7

2

@
"

. *
8 G !
2

,

8E @ + F 2

F F2
9

& 3 2 !$$ !!(M!
( E 0 F
H

. H 0 1 -

6 2
2
2
G# 6

5 1 2

,
,
, 2 / -
,

( )M( 8!$!9
0 2
2 " * @
,
B -3
@ F6 I

,
7
, 42

.

2

2

0 2 H E +
. 1

6

6
,
2 7

2

6 26 2

H - 2 0 ") !"$M!'' 8!$(9
2 3 2
, ' H - F F H @ F
,
E H *

22
7

6
,
C
6
6 2

, 2 2 6 + 2 2
6
2 6#

6 H - 2 0 " "M: 8!$'9
2
2
,

$ F / , ) 0
, G ,
0 2, ?
2

!$' )!

! F . 0 0 2

2
1
,

@

&
H - 2 0 ( '$!M$! 8!$"!9

!! F F2
- / 0
A
6 F

6 6
6

2
2

, 3

H - 2 0 (: !!M!' 8!$")9

! 0
. .

7

2

2 1
2
2 , 2
2 6
, . 6,6 !$M:! 8!$$9
/ -
, " !":M!! 8!$9 $ H - 0 0 0

H @ F
, -6
!: H 5 .
0 H - H
,6 2 6 1 6
,# 2 2
2

1 1
4
6 2

, 1
,
6
,
*

4 H - 2 0 ":(M"( 8!$':9
8H F .

B : H - F B6
0 0

F
, @ 9 .0 0622 0 (" 2

1 6
, 2#
.2 0 =
,
. !$$) !:)M!) H - 2 0 : !)M!: 8!$')9
!) H 5 6 H 0
H H B H 5 :! 0 F 3 2

1

D
1

#

1 6
,

H
2
?

7
-
, :) :('M:"' 8!$'9
4 2

, : H - 0 0 F B6
B -2

H - 2 0 "( !:!M!:!( 8!$"9
6 6
, , 1 6
,# 6
,
!( H 0,
6 A

2
2
4

H - 2
H - 2 " :M! 8!$$9
0 ( $!M$ 8!$":9 :: H

H

,
!" 0 F +2 B / , * 0 /

H - -,
-
/

. -
2 - !$$
, .22
! )!M) 8!$)M(9 :) = .
0 .
8 * "
! - -

2 7

,
,
!"
22
H -
0 )! !!M!!) !$'
!$' !$M$
! H F 5
B F B
5 :( H
B

2
,
I 2

3 8/ F
B 9

H -
0
)! ''M$" 8!$'9 !$') $M$
!' H . /6
/ -
, !$ $' 8!$"(9 :" @ H F
! ! ., +"
!$ H . /6

B F B
B, 6
. G ! 8H

*

H - 2 0 0
H /6
9
( !$"M!$ 8!$"'9 !$'' :$:M)!)
- E
1 62 : 5 *
H *
# "
1 6
, % / 0
:" (!M" 8!$9 2 . , + "
! 5 5
5 1 6
,# 2 2 2
. G ) 8H 0
H
6 . 6 F !! $:M!! 8!$$9 /6
9 !$$!
0 F
F *

. ))M)')
*
8
G 8E :' B B B
H / ,
+ -
+ F 2

F F2
9 2 , +
"
!$$: . G ( 8H 0
H /6
9
: F +
0 F 2
, !$$ :!(M::"

1

6 3

, :$ + 1
* * , +
2 6 - 2 B !! ()M($ 8!$$)9
. G " 8H 0
H
) =2 F * - -
H

, /6
9 !$$ (!M$!
3
,

) 0 H 6 +1 -
/

,
,
1
2
-
, ' !$M) 8!$)9

H -
0
) !:(M!)! 8!$'"9 )! B H 2
H

"
( F *

- - F E
. *
8 G 8E @

1

H -
, F F2

+ F 2
9
:) :$'M)' 8!$'9 !$') :(
" H 0 H 5 .

= B
) + @ +2 F , 2

- 2 6 6
, ,
6
, 2 / -
, : ''M$( 8!$"9
61
2 - 2 B : 89 ): B /2 0
6 H -

;, 5 1
, ,
6 62 0
:' !':M!'$ 8!$')9
B

&6
)) H
9 8 ,

2 2
6 .2 ., , . ) . .
- 2 / : :''M:$! 8!$'$9 G ! 8H B B

9
' H . F .
H .
1
, !$'( M$

6
2 Y 2

Chapter 13
Design and Evaluation of Ophthalmic Pharmaceutical Products
John C. Lang, Robert E. Roehrs,* Denise P. Rodeheaver, Paul J. Missel, Rajni Jani,
and Masood A. Chowhan
! $ , * ,
) .+0/".0 26 2 , 2

2

6 2
&
,

, 2
,
6
2

4
7

A
0 - 2 8A0-9

6
4 2

&

2 , 2 6

, 2 2 ,

6 6 ,
2
6 < , , 2
,

, 6

,

62

?

2
.22

, 2

2 , 2 4

6
2

2
6 7

, = 2

2

6
2 85, !9 2 85, 9

&6

2

2
,
,

2 ,

6

2

2 6
,

2
,
D

2 2

2,
6
A0-
2 4 2
, LL

,
2

2
O
P
6 2 ,

2

6,6
6 2

,

, 2,
,

6>> LL2

,
62
O

P
4

, ,

,
,

6>> O!P ;2

, 2
=

4 2

1
2

,
2
1 2

6 ,

6

,
7
2

2

2
2 2 ,
2 2
6 6 3 ,
4 2
LL,>>
LL2

,

>>
LL2
2
>>

;2 2 , 2
4 2

4

6
, ,

2, 6
6 2 22
6
KB

1$) ?
2 2
/
6 , 2

, 2

6

6

2

6 2

2
2
6 2 6

6
2 2 3 , 6 6

&2
D

S6 6 2 , 2

,

/
6 1 , 2

6

2

2 ,
2 &
6 6

2

2

,
,

,


1$) 0 2

3 ,

6
, 2
6 6
6

6 ,6

2

,6 3

6

2

2

,

,
7

-

,

,

,

2

1 2
2? 6

2
,
2

2 6
, ,

6

,
2

+G0 6 2

,

F 2
2 2
2 2
,
2
2 2
6

, 62 2
2
6
,
,
2 2
, ,

7
6 8 6 69 2
6
, 6 &
,
, 2
,

,

2
6 6
2 , , 2

,

2

6

62
2

, 2
, 2

,

2 6
,

2

& 6 6
, ,
) .0+"*4 *":5+0/

,

,
4
6 ,
, 2 LL 6
2 2?

2

2

,
O
2
P
1

6
3

,
>
6

62 62
,

,

1

2 4 , 2 OMP ,
> 6
>>

2 ,

/ 6

, LL
2
2 ,
> 6 ,
> 6
6 , 2
4 2 6 3
>> ,
, &
2
2

2 ' E
, +22 > .

, ! /.
,

2
2

2 ,
2

6

,
, 2 , 6
2
4 2
F O'P
, 62 6
S6

2 . +22
6

6 , 2
2
6

6 6 2
6 2
,

,
7

6
2
2
02

2

,

7 6 ,

,
, 6 A0 5
:! /. @,6
2
, 2

859 2

2
6 ,

6 2
2
7 3 .! ?
2 0 @6
,

,

O$P

02 .
?

?
A
-6 8 &26 ! /.9 <,
6
0
?
- 2

< 6

Q
Q
2

2
2
6 .
F

* &

@2 G 2
6
2
8
29 , /2
> 22

2,

0 2 8
9

>
2

26

2> 22
B

O!P 2
26
@
2 . 6 6 81
9
2
2
2
,

B2

* 0
2

2
,
2 - 2
022>
G 2
,, 6 F
"
0

* 8
B

2 9
2

, ,
2 2

;
6
>
2

/ 2 , 2 26
O!!P -
6 @ 8 :M$9
?
2 ,
,, LL>>
D2 6
62

2

2
&
,
0 G 5

22
6 LL6 >> O!P
, 2 1 2

, ,
,
2 6 8 !9 2
2 8

2
9
,

5, :

6
&26 7
6
6 ,

2
2 /.
6 D
1 , ,

,
, ,
, 2 6 2
2

2
, , <
2

2
, ,

6
6

; ,

,
,

8
4 2

2 ,
, 2
,
2 9
,

,
2,
2

,

2
6
&
6 6 7

2
2
&
2

) **.0%A 01 . A * *B*
2 6 6
,

26 6
2 2

&
46
6 6

, 2
2 O!:M!P

&
,
,2 6
7

,

26 +

6
?

2
D

, 2 3

2

2

6 6

,
2 6
3

, 22

, 6

?

3

2

,

,6 ,
, 2

6
4 2

6 , 2
?
6
2 6 2 2

2 7
6 7
2

> 6
?
2
6 !N 8( 29


1$) @
2
2
6

/ 2 26 ,
, 3
LL6>>

, , 6
?

26

1
,
2 ,
,
? 6 6
2

, ?

2
,

3

2 2
2
3 2

2 4 2

,

6
2

2
, 2 , 2 2
3
6 2 2

4
6
2

2 7&
2
2

,

26
2
2

D

&6

,
6 , 2,

,
2 O!'P 5
6 2 2 6 6
,

6 ,6 ,
&
% 6
6 2

,
&
6 26

7
0

2 , 6

& ,
2
2

7
6 /2
> 22

6 2

2 2 2 6 2 $N 2 6 2

6

2 2 "M'N

2 4

2 26 ,
7
, 7

,6 ,
1 6
7 , 6

2
,6
,

, ,

6 ?

6 6 6
?
2
2

,
7
6 ,
7 7 6
2 2
&
2

,

2 6
?

2&

7
2 6

6 ,
2

2
, 6 &,
6 2

62

, 2 2 6 2> 6 , 2 6
22
0

=

6 2

, ?

6 2

022
2 4 2 2 ?

2 2

6 4 2 2
2

2 6

D 2

4 2
,

,2
,

2 , ,
6

, 6

>
22
6 ,

, 6 2

66 2

, 2 22

2
2 2
2
,

2

6

&

,
6

,
2

? 6
2
2

5 2

2
6

6 6
4

,
6
2

6 D

3 6

6 6 6 7

1
Q
.2

6) -*+%*"0405A *
6 6
7

, .+*-/." 01 0-.*4%"
6

%"*.0

6
,

6

8;F9

&

2
2,6 2 , 5
2 2 6
,

6

2, 2 2
? O!$M!P +
6
7
D&

,

22
6
26
?
,
? 82 2

2
9
6 , 2
5 2 ,
6

&
, 2

,

, 2 26 8

, 2
6, 69 6,

, 2
D22

8

,

6 6 6 2?

9
,2 ,

6 2
1
, ?
,

, 6 ,
Q

22

2

2

6 6
, 2 7
2 6 , 2

4 2
, , 2

,
2
2

5 &2

6

D
,

/

2
26 , 76 6

2

,
2 22 3

2
,2
6

6 ,6 26 22 &

2 ,
, 2
2
2
6

2

&2 6222 ,
2,
2
, 26
6, 6
2&
,2
8

6

&2 62

9 6
,
,2
2 22 ,
,
6 26 6
8B-@9
2 D 6 , 26

2
,

2

2
,2 26 6 2
, ?

,

,
6

?

B-@ 3
2 2 2 %
2 62
,6

,
6
1 ,
6
,

,
, ,

2 6 6 2 2

6

,
, ,
2
,6 1 2
& 6 2
6

, 3 5
6
6 3% 6 2

6 8
&9

6


12

12 % ,

, 2
6

,
F
-*5

2

,

,

,
8;-9 , 6 6

7
6

D22 6 ,
2 5 7

6
% 6 26 6 2

?

6
2 2
,

2 3
2 6 6
(N ,6
)(N 2 &
2
- 6
; , 2
6 6 2

2
6

6
6 4
A
0

12
212 5

* 6 26

, 2 6
2 2 , 26

-
, 6&
3 26

, , 2
, 2 22
6
2
,6

2

26 , 6

D22 6 ,
4
6
6 1 6 ,

, , 2 6
2

3 26 5
,

6

,

D22
,
2,

7
7 , 2 26 ,
2>

2 6 222

5

, 2 S 7
3

6

D 2
5

&
2

&2
2&
26

,

D22
5 2&

5 2
2

D22
26 2

?
O

?
8629 2

B. 8
, ,

9P

,

7
,
2
6

, 2 5
D22
6

6 27

2 7

, 2
, 6

6 6
2

6
6
2 6
6 26
2 2

D22
2
%

,

" 2
2 6 4
,
& ;-
'N O:P
, 2

2
& 2

,
,
6

2 ,

,
,
6

,
6 2,
26

3 6
, ,
F 6
7 2
6 2
7
,

7

6

6 2 2 O)(P 5 ,

6 ,
6
6
6 2
,
6
,

,

2 6

5 &2
, , ?
2 6
,
6 ,

,

, 2 ,
,

6
162

6
2

2
6

2 26

26 ,
2
6 ,
2

2
26

6 2
, 2

, 6 ,
,
2
26
2

, 2 ,

26
626&
2

B

,

4

D&

D&

D&
&
6 ,
, 2 D

>
2
6

6

,

,

"

,

.
6

)M)' ,
6 2 2 6 ,
,


2,6
2 6 B
, 0 6
,

2

6 , 6

,
2 D
2

2
> 6 = 2? 6

,
, 2 ( N O"P D
2 2

,

O'P
2

2
6 1

?

,
2

,
, 2 ( (N O$P 2 6 6
0 6
6 S

6 6 6

6 ,6 21 6
,

6 2

,

, A0- ,
1 & 2
,

,

7 # 89 2 1
89 6

,
, 2 ! 1
89 , 1
8 9 1
6
)N O:P 2

1
,
89 1
6 7

89

6

6
, O:P 5 2

,
,

6 2
5 , 2 2

2 &
2&

6
2 2
6 5 &2

?

2

O:!P 26 1 6 6
& ,22
,
,
2?
%
26 1 6 6
2 , ;

,22
6
& %
4
, 2

,
2
26 1 6 7
2
6 6 6
2
2

, 2

2 1

2

2

, ,6 ;

6 2&6 6

,62
,6

2& 2

, 2

2
2
2 2

6 2

6 6
26 2

, 2

2
,

6

2
:

2

:

8!N9

A
6

,
26 2
>
6

6

6
S6 2

,

,
O:P
2

6 3

8+6 2

&
5 9

222 , 2 6

6 , 1
, 62

,
1
,
5 2
2 6 6

, 2

1 6 2
1
8 1
6

3
, 6 6 3

7

, 2

, 6
O:::)P 9 1
6 2
,

2,6 ,
6 6 !" ,

2 , .
6
,, 7
2

, 2 2 1
# 89 1
6

, 89 6 1
6 " . 89
6
& 8 9
1
,
8

6) 5+*4 *1.A "0+*.0 ,22
9
89 1
6
7

, 2

2
*) !#
6 26 7

@ 6 2 2 2

2 7
,

7

2 2
,
7

O:(:"P , 0,, ,

2

2

1
2
=

7

= 2
2
1
82 M 9

2
1
6 7

,
2 2&6

2 6

2
2 . 1

6,

2
7 6
7

, 6

1
. /

, 2

,
1
7

. / 2

,2
6

, 2 1 6

,

# 6 ! 2 1 6
?

,
2
% 6 2 2
O:$P 2 6 3

1 6
6 2
. 4 2

2
2
22
2 2
2

,

,

: 2 2 7
,
. / 2 7 ,
8+
,
9
4 6
, 2 1 ,
6 2 ( : 6 6

,

,
1
22
O(:($M"!P 3

2 6

/2
> 22
1

O)P
,

2

3

) 0&! .9&#

2
2

,

6
2
&6 2

&
,
2 2
26 2

2
2 2
6 O($"P +

8;.9
2 S6

,
@&

, 2
6

O:'M)$P B7
26

2

2

6 ,
? 6 , 2

,
2

1

2 26 2
,2

2 6
, G ,
2
,

6

6

,

6 O"!"P

6
,
2 2
80B9

6 2

2 2 & 2
& 3 2 2
2

2 26

6
6
6
,

, O)!M(P 2
>
6 2

, 2
2 76
,

&2

6 2 2
6
, 6

?
O(!M()P
O)((M(P ,
,
2
,
A0-

O)('!P

,

2 ,

,
, &6

,

&

6
6

,
, 2
?
, ,
.

1
7

2
3 2, , 2
6
6
2 2

,
,
, 62

2 ,
5 +1 0

2
,
85+09 2 7 1 O":M"(P

, 2

6 S 2

6 O""P 2

2

6 2
3 6 7
2

2 6
# 89 2 2
&6

2 2

6


?
O"P
89 2
,
2 2 6 O$P

4
6

,
, ,6 2

2 2 &2

D
,
7

6

, O:$")"(P =

,6

,

6
O"'MP ,2
6
,

.
,
&6
2
26
,
2 2

,
2
6

, 2
,

O:$P 2
26 &
$

,

2

6

&6 62 &6
2
26
6

62 & 8&
9
2
6 2
,
2

62 & 2
2

2 &

6
2

2
2

2

,
?

6

26
62 6 ,

,

2
A0

,

&

2
O!P
,

2 , 2

22 1 2 2

5, )M" 3

O:$:)P 2

, 6 5, )
2

6 8

2

0 T9

7 ,

: B
, >

26

5, ( 2 :
26

?
O(P B
, >

, ,

2

2
4
,

6

,

,

! 6 6

2
D

5, "

26 6
2 :

6
26

,

2

2,
D

6 4

6&6

&6
1

8 ,
69 ; ,
22
6
,

7
4

6
,6

O(MP S
2 4 2
,
22
6

2? 6
,
, 4 2

2
2
H

6 2 2 &

,2
6

= 62 & 6

O'P A0- ,
1

6 2
, 2
76
,

6

26

O'!'P , 1

&

, ,
2
,

6 2
2 4

2 26

6

6 ;
6 26 2

1

,6

2
2 O'P 5
,
= 26

, 2
6 ,
7
,

2
?
6 4

22
, & 26
26
6 5 2
6
& 2

6
6

6

7 2
6 2
,6

6
,6
26
,

2 & 6 2 3

,

, H ,2
+6 2
26 2

26

2 6
,

2 6

1$)
+2

2
, :
B
, >
# 89

,
2
, 8! 9% 89
2

2 , 8$! 9 8. 6 + @ 9

26 2 4 2

,
& 2
6 , ,

22

2 6
6
6,
, , 3
,

2
2
,

+
3 6 4
2 ,
0

2 D 84 2 9 2
, 3

6 2 3
, 62

2
26
+ 6,

2

, M)

, 6 O'P .
2

2,
3
, 6 4 2 6 &
,
2
2 2

;
2 6 2
6

1$) D +2

2
, :
,

B
, >
# 89

,

2 , 8!$( 9% 89
2

2 , 8')( 9 8. 6 + @ 9
2
,2
,

,

2
6

6 ,
,
2

022 2 2

D 2
2 4 2 7

6 2 2

6 , &

2

2
,

4 2

, 2

6 2
6
4 6
,2 2 .
2 6 6

26 ,
2 2

4 &
, ,2

, 2 2

2

2

2 ,
26

,
,

,

G 6 1 2
& 2

1$) +2

2
, :

# 89

,
2 , 8! 9% 89

2

2 , 8$! 9 8. 6 + @ 9
& 2
,
2

2

6
2
62 2 1

,
,
6 26 2 6 2
6

, 2 0

2

2

2

,
4
,

2

2
26
,

,
,

2

2 4
,6

, 6 &2

2 &2

2

, 6 2
6 6 2 ?

&

& 2
,
,
?

,

1 2

?

,
?
, 4

82 9 D
2
6

6
2

6

6
1

D

, O:$!:P ; 2

2

2

1

4 2
,2

,
2

, 2 ,
,

2 6
6

6
A0-

2
2 6
2
2
3

6

2
6 4 2
A0- 5

, O':M$P
2
O!(P 6 2
,

,6

2
, 46
,

2
-

2

,

6
2 2

3

O$:$)P 6&6 O$(M 4
. !. .
$$P
3

, O!M!P +
.
"
2
22
6 0
1

, ,2

3
,
2
!(M!" 2F 2

6 2 ,
2
,

2

+ 2 2

2
, &6

( . ' 6 &2

2

6
, 6 !) !
' >

&6
2
2 3 89

2
!N

6 6 !) 89

6
2 2

") -, -,,

, 7 !) 6
89

!$(: 5 2 4 2

2 ,
2 2

2
2
O!)P ,

, 2

-
2? 2

' 6 2
6 2 2

2 6
2 6 2 6
2

, 6

2
22

2
2 -,
, 2

2

, 2 ,
6

6
26 2

2

2

LL>>

6 2

6 6

2
.

2
3

2

26
2 ,

,
2

2

2
6

2

, 2 6

, 22

2

2
21 1

2

2

1 2,
7
6

2
6

6 6 2 2 6
,

M 2
6

, 6

2
, 26
6 M 26 2
6

2 2

6
2 6 6162
2

1
2
6

162

=

,

, 2 2 ,

,

,
2

6

6 8
9 0

.
, 6

,

6
,

, , 2 ,
2

2

8 , 2

,
69

2
6 2

2

& 8(M 2F9 6
2 D

4

6

2,

&
,

2

, 6

6 2 6
< 64
2!
62
6 ,

, 6
, ,
2 8@9
2,
, 22
6 ,

D
,
4
.

6

1
2 . &
<

26 6
6 ,
<
2

LL >> 6
A
E
, 2

2
,
(M!)

A
0
!$"

2 ,
2

, , 2
,
, 2
6

,
6

1

2

2 . 2 8
, 9 2 ,

6 4 2

,
2
) )'

2
6 6
26
;
2 , ,
,

2
6
2 , ,

2
6 2
6 ,
2 7

86 9

4 2

62

6 07 ,

6 3 62
&

5

,
1

,
7
6 = ,
1 &
2
3 2 6

2 26 &6

4

, 6

2

,

,
2

&

2 , ,
2 &

,
&
O!!P

0 T 0 ,

2

2 2 &2
6
22
5 &2

2
A0-

, 2

% 2
2

,
2

& 0
2

,
, 2

O!"P
, 2

6 2

6 2 4

&
O!P 26 3

2
: 6 B ,

2 S6
26 , 4
6
62 2
, / & 2 ,

2

2
2

6 7

2 ,

3
2

, 2

2
0
?
A0- 2

G
2 4

6 ,46

2
O!'!$P + 2 - ,

, S6 26
,

, 2 2

2
= 2 2 , 26
2

2

2 2
6 ,

, 2 2 6 2

1

6
3
2
2

2
1
2 7

,
A0- 2
, 4
6 22
2
2 ,6

2
6
16 2622
2

8
2

6
2 2&

9 2

,
,
, 2 .' .!"

6 2

2
> 6 2
6
3 6 2

, 2 3

1
2 2 26

, &
2
6

6
&
6 +
,


,

&6 ,

6
6 *
6

A0- 8 2 6 9
26
6
6

62 2 2

6

2
7 2
=

2 ,
,6 , 2
1
2 2 ,

,
3 O!M!)P
6
6
5 &2

2 3
,
6

6

4 S6
,

, 2 2
02
.

2 D
=
6 1
2

,

,
2

,

2

,

3
2 ,
2

6

2
1
2

2
7

,
!$('
6

4
2
6

6 .26 2
6
6
2
8 2 9

2

, 2 & 8 2

@

29 2 2
6

22 ,

22
6 O!(P

26 &2
2 @ 2
2
26

2 2 22

!N

6 6 7
; 4
6 22
2 , 2

6 6
S6 1
2

1
2 2

1
2

2
=

6 !N
, )M
,

, 2 2&
N O!!!P =
1
2 6
3

2 O!!:P

1
2
? 2

1
2

26 2

2&22

1
2 !N
2

, ,
O$:!!!!)P 0
2 ,
6
3
3

2 * 5 2
, 0

2T@
2
?

& , 26
4
6 //

,

6 2

,2
6 O!!(P
2

, 62 6
-.
2

O!!"P
B O!!P
O!!'P
2 =

1
2

., &,6 O!!$P 22 1 2
,
8,

1
2

6 D

1
2 N 29

,

,
2
62

2

62
2
6

O!!P

6
/

2

N 2
2

,
2

, &

,

, ,
2
2 2
,
1
2

2
2 &6

6

6 ,
D
,

4 ,

,

, 2
6 3
2

6

2

,
2

+ 4
2

6

,

2 2

62 2
M

)N
2 M!N , "
6
36
2
6 &6
1

2 6

2 6
, 2
,
2 6 ,
2 ,

2

6

%
6 3 2 6 4
6
6
,6
6
6
,
,

,

2

6 2

6 6

2

2 6

62 6

, 3
2 ,

, 6 6
2

6
6 2

26 :M!N
6

62 2

!MN -

6
2

2

O!)P

62 6 2

;
1
2

2
6 O!"M!:P , !
2
2

(N

6
O!::M!:(P

2 2 2

6 6
6 6 64
2
6,
2
, , 2
6
LL >>

0
,
2 3

,

,
,

6
4
6 22
2

22
2 6
2
S6 2

62
2
,

7
6
,

2

,
2 :
"< L-$M97!1N
2 6
2

62 4
6 22

2 , 2
, 4
6
2

3 22
2 2
6

2 6

; 6 6

!M!N

2 O!:'P
6 6
6 3
2
2 3
-;F CA &26 ! 2
O$$!:"!:$P

6 &

1
2 O'!:P G
6 2
2 2

2

,
, 4 6 2
O!:!)!!)P
6
2 2

& 26

6 + (

6
M: 2
+ ( 2

:N 6 6 2
6

&

1

6 8+.9
,

,
,

, +

2

6 6

,
6 6 .
2
2

O!):P
,
6

(N 2&
22 6
6 N 2

2 26 6 &

+
. &
,

2

2 2 &

1
2
2

2 2
.

2
6

!(N

2 O''$$(!))!)(P
7 2

6

& 2
O!:!)"M!)'P

. 2
2

2
2

,
2 6

2 2

2
2

-62
6
2 6

,
86&26 ,
9 6
5
2
2
2 2
&6

2
2 6

,
6

2
O!)! !)$ !(P
76
2&22
2

+

,6

6 6 2
,

,

6 2
26
2
) !$&! 1!

O!(P . 2
2 8!N9
2

?

,
2 -, .
2
2

3

2? O!(:P

6 ,

, 22

& 26

36
, 3
6) 0"/4*+ +/5 .+*-0+. 6 2

, 2
* 46+A ,
2
&
D

2
6 21
*) % 2 .

2
, 2
-
2 3
2 ,

6

6 2 2

6 1 2

,

,
2
22

,6 &
2
, ,
, 2

,

2
2
,

22
4 -

, ,
7
&

6 2
8

, -
2 2
1
9 6 2
,
6

,
2
6 2 ,
, ,

S
6

22

2 2 6
3

3 ,
22
2

, 2 6 ,
7

22
1 7

6
1 2 26
6

, ,
1

,

2 2

+ -
2

3

,

,
,

4 ,6
,

2 O!( !()M!((P

,6

22
7

4
, - 2
2 , 2

, ,

, &
O!( !(M!('P

2 22

2 22
2
2

, ,

6
, , 76 6 6 2

,

6

,

,
,
2
22 6, 2
3

,
O!($!"P 2

2
?

6

2 & 6 6 6 22
2
6 ,

6
, 6
D

2 6 ,

1
6

,
2

1 ,6

2

,
2 , ,
2 6
7
O!:!)P @

6
, 6
2
2
&

, 6
26 3
D
S6

21 O!(P
,

6 < S
,
7

, ,
1

6 <
2

2

2

22
4 2
22
2
2
,

6
, 2

&
,2 2
O!"P ;

,
1 0
6
2 D &

,
, 2

6 6 6
2
&
2
2 , 6
F , 2
2
2 6 6 6

,

-
& 26 ,
, 2

,

6
2
,

,2
02
7 ,

&26 4 6 2
?
2
7
,

2

O!"!!"P B 2 6

,
,

1 26 &
22

2

,
% 6
O!'!P
&2 7

D
, 2 2
2
,

,
2
.B0 2

5, '
,
2 02 6 6
2
6
2
6 26 1 O!":M!""P ;

4

2

2

2

2 6 2 6 7
6
/ 2

2 3_ 3

,

, 076#
2

3_
0+ 0) ! & !
#
3
/ 6 6
2
2
,

&

?
22
0+ 2

2
2
,
B
2
2
2 , 6 3 2

, ,
2 3_ D , 8
6
62
,

,
2 9 9
2 6

0) 2
,
2 1
D&
, , 2 2
D

&
22
6 2
2

2 2 2 M! F B
,
2 7

5,
6
,
0 0) 0+
& D 2

2
2

2
2

,

2 O!'M!')P .2

,

2

2
2 ,
7
6 7 0 3

22

2 3

2 2
6 & 7 2

O!M!P 2

6

2

2 6
26
6
7
S

2,


1$)
2
2 62
1$) .2

2 7 2 3

&# 8 < 9 ,

,
2 % 8 < < 9

2
% 8 < < 9 , 2

2
6
22
D& 89 2
6, 6
D

,

5, $ 2
2
- 2
2
, 2
2

4
2
,

7
, 4 2

O!'P @

, 2

85, !9
6
, *
>

O!:P , 6 7
,
4

2

S

2
, 2
,

,
2
62 2
6 2 , ,2
O!'(!'"P
6

1$) - 2
2

2

2 26 3
4
4 2 2 3

, 3

6 6 / 2 &

6
2

,
22

6 , 2

6
,
2 6 2

2

,6

2 ,
, 2
2
2
,
6 O!(P

26
2

6 2 ?

2 ,6

6

7
,

6

,

2

2,

2
, 6 - 2

6

72 7
, 2
26 ,

, 2 ,
6
4

2
6
, , 21 2
# 26 2 2 6 - 2

6
6
2

2
26 6 3
2
6
3

,
,

2 ?
<
6
6

?

2

2 &26 ) 2 2
4

,
2 O!$)P , 2 2
2 6 2

,, 6 26 6 2

6
O!$(!$"P
2 6 6, 3
,

,

D

, ,

,

7

4 2 5 6 2
2

2
,

,
,

2

,

1$) ? .2

& 2
4 2

, 2

5 &2
2

,

2 ,6 2 3
D 3 7
2

6 2

D D
3

2
6 O!$!$'P 5 2

2

2

2 ,

,
6 D
3

2 6
2

,

,62
,6

2
2
7
2
2 6 2 ,
8
D
6 6
9
7 ,
1
6 ,
2 3
2

6 3
2

,
1
6 3
D
6
,
7 66 (
2
2
6 7 2
3

2
% 2

, ,6
,

2 3 2 6 ,
,
7 2 2 ,6 6 2

2

2
,
1
3 1 ,2

6 2 O!$$M!P 22
2 ,
2

6 6
2 ,

6 @

D D
-
1 O!$P 6 2 3

2

, 22

2 2
, 2?

,
6 2
2 2

3
, ,
,
7
2

6
?

3
D
2

,

6

2 ,
2 6 6 2
,
1

,
, 6,
2,

2
2 6
, 02 ,

6
6 6 &2

,
D

,

6
6 3

,2 ,
2

6

2

,2 6 ?

2 ,

&
O!"P
26 2
@S6
D
6 2
21
,
6 2 2

,2 6 2
6 7
,
2

, 3
, 6 , 2
6

, 7 6 , , 2
2 6
2 6
2
,
2 3

2 2
2
6 2

D 6 2
&26 F

,
2
2 6 2
6
22 2 : F
2 2

, 2 7 =
24
, 2
2 2 ( F N
= 2
6 2
2

&
7
2

, , 2 6 6 D

,
2

, 2 ! F
$N

2
,
,
6 2
2 &

,

7 2
O!"'!"$P
2 6 6
2

6
,
2
S6 , 6 2 6
, , 2
2

, , 2
") -, * &! !,#

2

)Q. . .
D

, 6,6

22
5 &
!

2 2 6 2

2
5 2 , ,

2 6

,

6

6 4 2

,
2
5
7 6 2 ,
,
6 6
2

2 89 26
2,6 22
6 6 6

89

&
62 ,

,
2

89 S
6
,
7

&

6 2 2
6

D
, 6
6 2 6

&6 2 6 ,
8 9 3
6
7 2

,

2 6 2 , 4 6
,6
62 ,
, 5 2

2

89 S
6 2
,

6
, 2
&

6

3 2
7
4 8 9
;
2
22

, , 6
4 ,6

6
, 6 6
2 D
2 7 6 ,

2

, ,
4 2
5 &2
2 S 2
2

2
, &6 2 6 6

,

, ,
,
2

6
6
;

4 2
3

2
, ,


6 ?

?

2
2
2 6 D 5
&2 &
6

?
2 22

, ,

, O!P /

, , &

62 2
6162

2

S6
&
2
,
2

3

6

/

4
2
,
,
22

2

2

&
5
6
2

,
, 2 6
3
, 2 2 7

,
2

,
, ,

6 ,
6
2
2 ,
6 2

,
7
6
2 &

2 6 ,
1$) ?? 02 , 2 6 2
2 , O!'M!'!$!M!$:P @

2
%

22

,
7
4 2

6

6 6
& '

! 2
. &2 6#

:
/
;
6 2
, 2 ' :

2 6

D&
6

26 S
2
/

,

2 86 2
2

2 4 LL >> 6
6
2 4
&

, 3
S

2 6,
9
2

S

4 85, !!9
2 6

2 2 O!'$P 26 S
( ? D&

,

6 , 6 /
26
226

S

2

3
, 6 22
7

, 2

2 2 2 OP 2
, 2

2
2
6 7 26

O:)P 5 2 2 1 5, ! ,

6 ,

26
!) !$ 2
!" 2

8
9 S

) !: 2
:" ! 2 O(P

, 6 3
S

2
2
,
4 ,
22


1$) ? - & 2

26

S

2 2 3

S

6

, 2
&2 2 &2

, 3 2 &
1

,

2
6 2

,6
,
3 62 2 <6
0
2 ,

3
S

2 2 <

S
62 6
D&

D
4
O"P 2 2

6 2 ,
3

2 , 89
5, !:
, 2

3
S

D&

6

#
S
3
0
2
4

24
26

) 2

2

2 2

A
, ,

6
( 3 6

, 5
3
2
)) 6

( ! 2
( !( 2 , D&
2 6

O!$P ,

3

6
2 2 8 9

S

26

5, !: ;

2

26 S

,
7
6

,

,
6 2
7
6

2 22

6
6

26 2

2
< 4
6 +
2

26
4
6

6

, 3 2

6

4

1
2 26 2 2
D& 6

. 6


1$) ?@ 7, LL2>>
3
2

, 3

2 2
6 2
6 > <
2 ,

,
7

! ,
2
@&

2 26 S

2

? 2 3
3
2

2
S
O

@4 8)9

6 ,

, 26 P
4

6
, 2
D ,
3

2

,

22

6 2
,
2

2 4 2
&2

,
,
2 2

2 2
2 2 3

2

2

,
2 2
7, 85, !:
!)9

& 2
2 2
,
7
6
/

22

7
O!'P
D& 6 2,

& & 2

& ,
7

2 2
21
,
O!''M!$!P

26 2

2
,
, 2 6

2 2 2 2, O!$P S

6 3
6

7 2

3

2

D&
6

6
6
O!$:P
6 2 6
, , 2

2 ,

,
7
3

& 2
6

6
& 22
5, !)

26 , 2 2
& 2
26 S

2 ,
2

, ,
S

, 4
6 F O'P
0

6 +
4
+
, O!$!P 1 2

,

8 2
6 2 O(P . 2 ,
6


1$) ?
-
# 6 2 26 S
2 ,
D

D&

, 6

,
D& 6 2,

.! - 26

, /

.2
( (2

.2
2 , S
K!@( 2 K!@( 2W
.!'+';) ::"): !(' ' '(

.!(+:; )$:) '$ $ '"

.!)+;: "":) : "'
/& .!'+$;: :)) ": :
/
.+;: :)()) !()' ' ""
/ .!"+:; "!:" ) :' )
F .!$+) ;: :')! ' !):
F
.!+(;: $!:$ (( $$ !)
.!(+(;: ":' !$! "$ )
.!+;) :$) !( ! !
;&
.!(+:;: "(:) )$ !' (
-
.!'+$; $!)) ::'') :" ":
-
.!"+!; ($:) )!"$ : ((
0 .!+;:0 :" " !"
2 .!:+));:0 :!") !$ ) !:

S
9 2 2 ) *&, .( -! %&
D& , 2 &F& &
- 2
2
4 2

, ,
2

,

2 2

6 2
, 2 3
6,

2
4 ,

6 6 6
2

2 ,
& 6 ,
6 ,

6

2

,
2 *
2 ,
,

6 2
1 2

2
3

2
, 6 2 6 O$!P

,
6 2

,
26

.

, 2 O!'P

?

6
,
2
,

2

4 2

2
2

6

, ,
, 2

,
6 2

& 2

7 2 2 62 &6
5 2

, 6 62 ,

7 2

6

, 6 2

,
2 , 7 4
8,
6
,
6 O!(P

9 2
2 2

, 2

6
&6

62
,

6

,
, ?

22

,
6

, 26 6

,

3

, D&
7 O!!M!"P

,
. 2

6 ,
,

?

, 6 ,
7
76

.
,

,2
2 8B-@9

2
,
6

/ 62 ,

3

,
, 2
,

2 &
, ,
,
, 2

4

2

,

, 2
,
2
,2 76

B
62 62
4 2

,6

2
2 -62 6 8 69
D&

2
6 6 ,

,
6 2

2 6 2 6,
2
2
6
6

, 6
, 6 2

222

6

2
2
6 62 2
5

,

6
1

6 +
,

&

2
6

,

26

6

,

6 ,

7

62 1
, 2

2

,
2
,
2
2
D
6

2

+

2 6 -62 &

,

2
,2 ,

2 2
, 26 4 2 ,

2

2 ,

26 &
2

2 2 2
4
,
5 &2 D&
&

6
6 2

#

'2& 2
,
3 6
' (
( (
!

?
26 7

2 & 2
,

, !$)
'2& 2&22 D& 2 O!'P 2 2

(

2

( 3 2
G 1 8 6 .

O!)P (

( 2
6 0629
6

% 2

(

2

O!$P
2 , ,

)( 2, , ,
6

6 2

62, 8.G9

2

6 2 2

4 22
7
6 6
2
) . 809 6 3

02 2 2

,

6 62

6 2
6 2
OMP
5 &2 2
F ,

0 2

& 6

2 ,

,

O:P 5

;

2 2 &2 2

?

6

G
2

F ,

,

85, !(9 ,

%

6

7

,

6
2 2 &

2

6
6 2, , ,
& O(P ,

;

6
6

, 22

D22
2
&2
0?J
,
> 6
2

,
,
2
,

2
2
6

D 2 2

?
26
,
2
2,
& 2

6

2

F

2 ,6

?

D& 2

?

,

6
2
&2

2 2

&

2,
3 2

, S6
,

) !,# 6 -

$

2 ,
7
2

6

6 1$) ?D

,
, 22 2

2

O!P A

6
6

6 85 2 B )9

,

S

3 22 2
2

2

2
2 6 6 2
6
2 O:!M:)P
6
,

;

2 2

2 2
2 ,2
2
6
2

6 3
, 6 2 6 ?
6 D D
2
6
2
8 , B "9 ,2 6 2
3

6 , 2 2

, &2
5
O:(M

2

?

2 :$P /,
2
6

2
2 7
2
2 2

,

6
6 26

D 26
2
, D 6
2
2
O)M
2

)(P

2 6

,

?
OP 0 &
,
,
6
2

2 6 ,
5, ! 7
2

6
2 ,
6
? 2, 2 & 2
B : 85&-@
7 D

, O:P
29 =

W 6 D ,
O'P 26 ,
2 &
=

?
2 , 2
D
,
2 2

22 6

=

2
21 =
D
6 62
6 6 , 6 22

?
6 62

2
62
4
6 ,

62 2 , O$P 6 ; 6,

,, 6

6 ,

2

6 6
2 4

3
2? 2 O)!P
D

6
2

, D
6 &
,
2

O))P
6
2
@2

2 6

, ,

6
1 6
?
, O)(P
D
2

&2

,
2 2
2

1

2
, , 2 2
6
O:P & O)")P

21
,
2? 2

6 2
,

,

6

1

4

6

1
2
6,

1

6

,

,

?
D
&
26

6 S6

,

22 6

O)')$P
&2

85, !"9 .2

D6 2

5, !' 6 ,
2
,
& 6 7 6
3

4
, 2
6

6 2
6

7&
&2
2

D 4 2

6
)( !" 2
3

S
" !" 2
,

, ,
6 O))P
D
6
6 6
2 4 2 &2 6
D
6 &
62
6
, 26
6

6

6

,
22
85, !"/9 ! 2 ,
,

G &2
2 ,, 6 5, !' 5

D
2

6
, ,

6

1$) ? .
D

6
1

6
, !( F
?
2

6%
?

, 2# !(
,
?
N 2
D
% !) 6
,
?
!N 5. &
2 , "" 85 2 B :9
2,

,
&26 6 6
2 6 ,

2

,

, 2
3

& , 6 2 62
, 2

26

5
6 2
6
26

, & & 2
2 ,
, 2 ,
0
3

, 7 2

,
, < 7,
,

6
6 < 2

3

, , ,
O!(P .
6 2

, 2 2
6 6
2

2
,2
3

2

,

,
6 2
D

2 7 7
,

2
6

6

26

7
6

2 2

1) "&!
6) %*/1*"./+5

2
"0+*.0

2
2 ,
2?
D

, ,
/ S 2
4 6

22

6 ,6 2
2 2

,6 7
6 2

2
6 2
2
2 ,

? ,
7

D
2
6 ,
2

2 2
6

, 6 6 2
6

2 ,,
, 6
@ 2

1$) ? 5
2
2
,

7

?

, 5&-@
!
: ,2 2 6 2 B )! 6

% ,

2 89 .
,

2 !(
?
2
,
O:P

S
8" !" 2 !9

26 8: !( 2 !9 D
- 26

6 22
2
,, 89 02

7 !) 6
?
5. &
8 3
S
" ! 2 !9 2
, 1
26
6 26 : !( 2 ! 5

2
2

2
6 1
7

, 6
, 2
,
, 3

, 67
2

6
3 1
6

6
, 2
2

2 % 7
1
,

26 2 6 66 26

2 6 4
4 2
,
6 2

, 2
,
,
2 2
, 62 26 2 6
2
1
2 2 6 6
2
;
6 /
2
2 , 2
2 4 2 2 6 2

2
, 2

7
6 1
2 8!! . M: 2
9 0

2

, 7
,
, 26 ,
,

,
4
2

,
,

2

2

1
2

1
,6

2


1$) ?
2 2

4

.
*

, - & 7
,

,
8.*-9 - ! < .
*

,

, 2
-

, -
, -,
, 2 4 2
! O(!P
+
, ,% *
- !!< .
* 7

5 0
$@ !

, - 5
- 2 !

2
! !
B
2
2
2 5> 6
, ,
2 ( 2 ,
2
2 / 0
($( !$'$ 7

2

2
;
,

2
D
O((:P
*) %2&$ ,
7

2 , 6 6 S6

3

6 +
3 5 0
$ 2,
6 2? ,

2 LL >> 2
7

2
6
6

6 S6
2 2
6 ,

2 &
,
2 .

2
. !
A0
*

, -

6
8*-9 O(P 6 ,
,

2 7
6

2
6
2

4
. !
,
22
?
2

1

2
6
6 1 +@- 8,S
6 9
2 2 4 2
! 7 2
D

,


1$) ? 5
2
2
, 6

7
2
6O)!P 2 6
2

6 89
% 89 6

8

9% ,

2 .

&1

&6
,
&1
7

2
2 6 8
9% 84 3
9
6 ,
8 2 B ))9

2

6

2

2

,

,

,
! 2
D 7
, 2

42

,
,

, +
, 2
6

6

,

2 6 2
21
&
2
42

82 2
69 2

,

26

2
2

21
2

2 2 2,

2
2

,
,

2 2 ,

,
2 2

,
,
-
2

2

, 2

2
,

, ,

,

, , 2

2

6 2

4

2

, -
,

2

6
S
/ 6

&2
2
,
,

, 72
?

2

O()P 2&21
2
2
21 ,
,
0

2

2
2

,

2

26 2

, 7

2

2

2
6 1
2

)
"N
,
7
O((P
,

2
2
=

,

2

7
8 2 3
H
6 !
2
2 !$$ @ 9

B ":

1$) ?
) %2&$ .&
,
( 2
2
2 7
1

,
4 2
2

6 2
7
6 2

2
7

,

&

1 7

2

1

6 2

6 2

6 6 1
, 7
,
2
, 6 6

22
7 2

6

,

2

6

2&
4

, 2

O("P 26
2

6 1

4 2 7

62
, ,

1

, 7
2
=

2
2
2

2 2

2

4

2
2

,

2

2 2
&
,
,
4

1 6 7
7
2

1
,

2

6

1 6
6 7 2
6 6 & 6
&
2 &
,
2

1
,
8,22
9 6

2?

7

2

2

2

61

6 1

6 6 7
,
89
&
6 =

,
2

2

2
26 ,
4
,
6 1 2 4
7
2 / 6

2


2

1
, 2 2 2 26
2
7
6 1

1
2 2

.22
6 26 2 1
6 1 2
2

,
, 2

& ,
2 8!(M!9 2 ,
2
6
& ,
". 8,229

2
2

=

?

2 1
2
2 ,
2
2

6 2 2

, & 2 6
6

2
6 2
1 2 6

2

,
,

7

26 2 6 ,
, 6 7

& 26 , 2 8

9 4
6
& ,
1
,
=
2 ,
2

6
&

A0- ) LL 7
2 ,
, 2

>> 2 S 4

,

6 4 &

2 2 6 ,
2

O")P 5

6 ,

2

A0- )
=

4
?
8=59
2
,89 6
?

?

2,

7
2 / 2 2
2 27 2 ,
2

2

2

2 ,
8 ,2
22
6 7
,
,
LL
,>>
9
7 & 6

2 ,
=5
, 2

2
2

, 6
, ,

6
,

2 2
&
, 2 4 2
02
7
2
2
2

7
6

2 , 2 =5 26
,

,

, , , 2
26

,6 O(M"P 2 F4 -,
, 2
6

, 6

8= F9 ,

2 2 ,
2 4 2

/50 2

2
=5
6
A0- O")P
,

A
0 + 8/-
62 6 5
*
"9 2 42

@

, - ,
,

22
O"(P / D6
,

6
6
") +8 %!
2
,

2
2

, 6 , 2 ' . 8
2 2 2
6 6 ) 9

, 46 .2 2 42
,

7
2

2

46
7 2
6 2
2
2 S
6

)

6 46
,
,

,6 2
6 ,
42

46 &
,
@&

2
2

2 ,

? 2

, 2

2 7
2 , 4 2 2
2
8A0- - 2 @ H
- 2
2

, 2
9 =
2
,

2

, 6 2
,

6 :) :!"

7

2
6 6
,
, 2

6
2 2 4 2 2

22
2

26
2 7
+

O""P .

,
6

,2

42
4 2

,

S6
2

26

1
5 42

4

7
, 7
,

, 2
2

,
6 42
2

,

2

,
2 ,

, 2
2 2 6

6
=

,

2

#

, 6

%

2
2
6 42
6

,
6 %

6

41
, D
,

,%
2
22
, 7
,

,

?

,%

2
21

42
22

,
2
2

6 6
,

6 2

S 6 26

2
D
22
>
,
D D

2

7
,
,

, > 7 26

> ,

,
42
2

, , >
,
2 8

29 2
>

6
2

42

2

,

,6

6

4 2

.- 6 2 26
&

8

9 .;- 8
9 2

4 2 6

,

,

-

6
6 ,
,
6
: 0
6
6 2 3 2 2

6 A0 - + 0 O"P D

02

2
,
2

,

6
2
6
D

7
2
26 4
6

,

, 2

,

2 ,6

,

6 D
2

W
7

W ,
,

62
2
2 ,

-

2 22 6

6) "4* 01 0-.*4%"

6 6
, 6

, 7
,
-+0/".

6

6
,
*) .&! # 2

@6
, 2

!
.
2
6 & 2 , , 6
, 2
6
& 2
2 2
,6 2 2
, 4

6 2
2?
6 2,
2 2

2

62
2 2

2
6
6 2

% ,

,2 6

,
6
,
6
, S%

,

,
,

, 2

6
, , 2

6

, 2

,

,
, 3
,
1

2 1 + 6
26

,
,
Y

2 2

2 F

, ! F 3 6 2
6 6, +

6 &26 ! F

%
2
!"N 2 6 2

2
2
.22 2 6

:M( F

2
26 2

"*
. < ;

,
,
6

D

6
2

2

6

6
, 2
6
2 2 , 6

2 2

2

4

2
! 2

6 ,

D 2
6
2

D

2 62 6 3 2
2 6 2 ,
6 2
!

3
2 : (2

2 4 ,

, 02 26 2
!
6 62

!
6 6
, 62 89 2

6
6
2
289 ,,
,

,
6 2
2
. *

2 2 6
,
2? 6 2 6
,
2 +

6

4

6
,

D
2? 2 ,

6162
D

2 26
62
2
2,

3
, , 6
,
2

26 ,
6
2
, 6 2
7 , 2

, 6 ,
,

2

6 ? 2 2

+

4 &6 62 26 2 ,
3 +
6
3 6 2 4
,6

2

6 2

6 6 6

6
,
,

,

8 * 2
, 2

2
9 2 22
2
6 5 2 2
6

8;-9
06 6 2

2
,2
,2 2 2
5 , 2

6 4

2 2

2
6 , 2
= , 2
,
3 2

;-
, S6 &
2 !

, &27 6 )
4
6
6
,

: &

S6 2

2 !#!
&6 , 2
,

.! @ @ 0 5 2

- -
0 2 2
+
, /3 6
@

6 2
,
, (M)( 2
@

,
, :M) +,
@

;
6
2
,
, ((M( F

7 , 2
, 21 T@
6
8$(N9 2
6 2

6 ,
,2

6
6

,

,

,
6
,

, 2
D 8A0 -
)'"!"9

1 , 6

,
, 62

O:M(P 2
6 , 6

82 29 6
,6 , 2 62 6 ,
&

,2 ,
, ,

2 ,
, 2

,

D 2 2
,6 ,

6162 &6
6 62

,
8A0 -
"!)()9 D

2&

,
,
S
6 6
,

2

26
6 6
6

26
2 6 6

2

S6 2? 2

6

8A0 -
()"!'!9

D22 6 ,

2 26
,

&2
D 2

2&
,

2

=

2

2

,

&2
% 2

7
6
6
6 &
2
2 26
6

2

,
2

,
2
2 7
2% 6 $(N 2 6 0
&2 &
2 ! 2
+.F
3 ;-
, ,

6 ,
7
6
, 2
6

2 , 2
= 2
,
6 0

2 2 2
&
2
6 6 26 1

,
,

,

,6
,

6

, 6 +
S6 2

, & 26 2

6
6
2

6 2
6 6 46

2 & 8/109
- 2
2
2

, 2 2 2 , 2 , 6

62
6 6

2 2

&
,

2
,

2

21

2

6

6 6 & ,

6
6

4 4
S6

6

2
, 2 6

2

2 ,
7
6

26
6

, + & , &
,

6

6 2
2
D
,
4
,
2
, ,

6 6 & 4 6
6 8A0 -
)$!!$9
& 2
, 2
,

6
6 , / ,
6
,2 S
2 6
4 2

2

6 2

D

,

2,6
,
6 2
,
62 6


8-
19 1 +. 8B "!1 . !.

@619
6
819 , 2

,
6 2
6 61

2 ?
6
2

,
2 ,
6 8 &
2 4
2
,

D ,
6 , 4

6
, ,

6 $N .9
2

,
6

1

2 2

6 6

, 6
,

? 1

2

6

, (M
2
6
, 2 N . 4
6
2

6
2

, M!(N
, 1 6
, 2

2

8A0 -
:"'!)$(9 2
2 ?2

6 1 6
, 2

6
2

6
,
, ,

,
,

, 2

6 ,

,

, 2,
26

6

4
4
2 2
2
6
6

:(N ,
2

2

!M:N

5
6 6
22
6

2 6

6

,

&

G & ?

, 7

21
6

2

0 O"'P 22

2

,

6
&
2
2

, .22

6
) ).
?
,
,

. E. 3
6

,

2 & ,6
6
,6
2

, 2
6
2
2
,

# ? # !1
? +
3
,

6 3
? +
2
6 4 2
1
,
,
2

6

6 2 6

2 22
6 2 , ,6

6
,

6 +

2

,
6 2 2

D
2
6

,

,

6

6
6

2
6

2 26
26 ,

2 >

/ 2
2 2 2
4 2

,
,

, 6
2 , 2 6 -

6 62 3
4
, ,
6
2
, 6
6

6 ,

2
5 ,

&

6
,

,

2, 5 1
, 2

2
, ,, 6

, 6

,

1 6

,
2

, 2
61

4
,
,

,
26

*, 4 26
, +

2 &

1 3 6 2 2
2
6 2
2 6 , +

, 3

,
2 6 @

6

6

, 6

2
,2
S + : 6 6 S
6

6 3 + ?2

2 6 2
6 6

D
2 6
6 2 +

.2
?

6 , 3 6

2 2 2
8 26

D22 6 ,

,
,

,9 @6

26 2 ,
7

,
,

,

6

D
8

2

2
29

2 6 ,
.3
&

,

,6

2 ,
7
6
2

2 ,
8-
19 6

D 2 6

2 2
,
2& 0 8A0
2
26 -
)(($:):9

O!(P
2 01
,

6 6 3 +
2 2

)

2 6, +

,

&

D ,2

1 2 2
2 6
2
22

,

& 1
6 G & 2
2 6

, 0 2 7 27

3
+

:N

6

,

, ,

@

1 ,

+
, ((M(
3 2

S
, 2

2 6

&
0

&
62
,
26 2 3

76 2

6

6

66

2

1 +

4
6
7
'6 &64

&

3
&
, 0 2

,

1
-

2 2
6
6 2 2

6 6, + 2
2

, 6

,6 3 O"$P + 3
""
2
, 2

) 6
,
7
3

&6

2 OP + 2

0

?

,
6

,
=

6 6 3

2
46 2

6

, 6
6

6 3 4 6 8-6

'9

, 62 &66 6
86&9

, + 6 6
6&6 )

,
, 0
3 6 2
6 2

3

3 3

6 3
S6

2

<

, 6 2 2 2

2 6
6 ,6 3 3

+

,

2

2 2 2
2

O!P 2

6&6 )
66
6

,
,6 1 (N 2

4
6
, !(M! -
2

1

,

,
4

-6&6
72 1 2
4

6 1

G
1 2
, 4
8
29 2
8A0 -
2 ,

2,

)$"$$9
,

4 2
2

6 !
3 ")
. !. -6
6
2
, !M( -

6
26 6 &6 6 26 6
!
! - 0
2

&66

, 2
2 6
2

,
62 6

,
, 6
,

. 2 OP 22
6

D
6 3
,
6 2

6
6

, 6

4
7
2
, 2
,
7
6 2 6
7

D 2 O)P
,

2 6
,
,

,6

6 2

6

, , 6
6

, D

7 62

, 3
& 3 2 ,
,6 ?
2
6

,
4

, ,

;

, 62
3

2

6 6 72
6

26 &
,
D

2
6%
6 2 6
2 ,

, 2
2? 22 6
2

,
&6 6 26 81 9
6
6
6 2

2
8F4721 9 2

2, 3
(N

, 2 ! : -

6
6
6 F4D2
,

3

)M" -
!)N 62
,
2

/,
, 6

.
O!P
, 26

,

2 2

2
( -
6 2 6 2
6 62

8
9

, 3 (( - F

H

6 2
OP 2 &

2

,

;.

, 6

26

2 6 6

, 6 4
2 ( (N

, "M
2
;.

5
: -
, ,
. 5 B,
8!.5B:)$9

)
2

@

.
B

O:P

!! # 0 .

, !M!( -

22 6
2
?
2
6 &
4

, 2

.!
@ G6
- .
2 ,
2
/ 26
6 2 6

7

,

26

8N9 ,
62 89 2

6

&
,
"
( $ 3 ;2 &
( !)

4 D
, 7 A0-
! !

=
?

4
( ((

- 7 2
, A0-
26

6

1
6 F-@
2
2 2 2
6
, ,
2
2
;

,

6 & 26
26 G
,

2 6
+.

66

6 6
4

2,

6
!N

- 2 ,

(=
, 4 2 = 2

2

6 6

2

4 2
6 ,
7
2
, 2

6
6

2
2
3
2 2

=

2 D ,
7

6

6 2 , 6 G, & 2 2

26

2

, >

&2
2

, 2
2
, 2
3 26
?
6
2
6 ,
6 02 22
2

2 2 8,

1
, 2
2
69
,
2 , 6
2
2

, ,
7

1

4

2
2

..

, 6
@6
, 2
6
F-@

,

,

,
26

1

!$( 4
6
,
2

,

,
6
, ,

2
6

2

, & 6
,
4 &

2 6 ,

6
,

6

@& 26 ,
,

2

,

26 4 2

,

,

2 .

,
26 2

2 & 6

41

%
22
,
6 2
,
6 B 6
26

,
6
2

,
2
D ,

,
,

5
2
6
=
6
&
2 3

2

,

6 2
26 & 3

,

2

, 2

%
7
26
, 2
2

6

&
2

2 6 , 2

2
2

26 2
2 &

, 2
,

,

6 66
8F-@9

6 D&6

/ 2

.

, 2
#
6 2 6

6 2

6 / #

,
# * 6

2
2

# /

2 A0- ,

2 .

6
# ;
,

2

,
,

2
6
,

,
2 2

2

2

2

5 ,
2 4
6 2

2 ,
,

2
,
,

2
3
2

F-@
4

2
21 1

,

, 2
2

, 8!.5B (9

6 1 6 ". 2

2 7
,22
6
&
, 2 7 2
,

,6
, 2
22
2
2

,
2 ! 2

2

6 2

2 &
2
6
66
6 6

2 7
6 26
6
1 6 ,22
6
&
6 , 2

, & 2 ,
2
,
7
6

,

, 6 6
2 2 6 ,

2
2
= 1 ,
,

7

,

) ! $ 1 0!&

1 6 2
0 5!
!! .
*

,
& 26
&6,

2 , 2

2 2

S
6 2,6

6
2
2

-

,
2
6 2&

,
2

2 2

6
, 1 6
, 2
,

2 6
, A0- 6 2&22

6

,
26 1

2
2

,

2 6 6
6

2 2
2 1
2 , 2
, ;2
,

,
,
2

,
4
26 6 4
6
,

6 6 , 1
2 6 6 &

6

6
6 6 6
,
O(P
,
2 26 2 ,

3
6
2

F-@
2 2
2

,
2
6 & 6
6 2
2

2 % 6 +
O"P 2

,
6

2

2 26

2

& (N
6

,

2

OP *

2
4
, , &

2

6
?

2

2 O'P
.. 7
, 2

2 26
2
, 6

,

2
6 2

&
6 ?

,2 6 6 2

2

, 6
,2

6

2
S 6
,


,

2
, 62
;
2
2 &6 ,2 6
6
6 62

2

,
2

D22 2 ,
7
6
, 3
, 3

, , 6

2

2
6 6 6
2
,

,
)N
26
2

+.M

, 2 , 2
2 ,

)

6 6

, 8;-9 2 6 4

, , 2
2
4
,

O'!P
,
1
3 ;. 2
8!.5B 2 ,2

:)$!)9
2 ;. 2
4 , 8-
1 +0 *9
,
6

!! #
6 2
;-
0 . ,
7

&

,

6 2 26 2 2 6

6
2 ,

6 ,
2

4

,

?
2
2
2

4
-6 2 62 ,
&6 )
66
,6 :
6 2

2
1 6 6 8 1 9 O'P 6 6

2

6
2 6 1 6 7
6
1 6 7
26

4 4

89 2

4 7 6

2,6

6

2 2 ,

4 2

,
2 2

,

6

2 &

2

2
4
6
,
622

2 2

6 2 6
2
2
7 O$P

4

,6
66

,6
,

2 & 0
; !$: 5 ,
4
2
*
11 !:$ A0 2
2
,

. 1 $) @6

4 2
6
2

2

2
2

2

2 4
0

A
E
, 2

,
6
6

, 2

2 6 ,

6 2

6
!$: 5

' 2
2
2

4 2 ,
2
!"
2

,
7
6
,
2

, '

,
2

2

, 6

6 2

6 26
,
6 6 O':P 2 ,
2
,
,

, 2 , 4 2
6
2
2

62 , 6

22 ,
, 6 2
2

;
6 6

6 26 26
62 4 , 2
2

2 6

$(N 2 ,
2 6 22
7

0
O'P 2

4

2
6
2

62 ,

6 2

,
2 3
,
7
6

6

2&
6 6
-6 6
2

, 6 2 ,
2 1
2 26

6

, 2
, 1 2

2
2
,
2 4 2
2

, 2 1
26 2 6
,
26

,

2
,
2
,

8A0- )9 0 1 O')P 22
6
= 1 6 2 2

2

2 &6

D
,

6
2
6
6

6

7 2

4 2 2 2
2
2
,
2 2 6
26

6 1
A0-
2 3
6

2 2
A0- )
, 2 ,6

2
2

2

2
4 8., 6 !9

2
: 2,
7

4 8., 6 9
( 2 ,

6 2

6 2
2
2
4 2
2
2

!
2
(

6 2 !)
' 6 2

2
'

..
") ! $ 1 0&!
;2
2
,
2

2 2 ,6
,

6
, :( ,
6 , 6 6

2
, ,

6 4 D

2
2
2
2
2
,

26
6
2

6
2 ,
,

6

2 2 A

,

7 2 ,

,

,6
2
2

, 2

6 ,
, -
2 2 D& F-@

0 - )

2 6

2
-
!$( 7
, 2

6

2
A
0 6 1 .

,
26 3
Q3
O'(P 1

2

62 ,

, ,
2
2 2
, , , 22
,
6
2
2
7 6 0 2

,2

, 6
6 26 6

2

&

6 2
,
62
6 ,

,
,
6
,

2 6 2

2
2 2 6 62 ,

F2
6 ; 1 -
-) ;
2 6

062
22

&
5 26 D&
,

6
, 2
1

6

" . ' ,

6 6 6

& 2
4
6
6 ,
, 2 6 1
2 2
2
2

62
2 66

, 2? 2

# 89 , 89

, 6 2
89 2
; 6 2

-
-) 62 , 6 O'"P
2

2
89 ,
8
;
6 1 3
9
2 ,
% 89
2
, 6

6

6 8@G9 62 ,2
; &
22
% 89

,6

6

, 2

%
8 9 6
2 6
62 22
2 2

3
&6

;
@G 62

;-
22

,

2 6

2

, 22
2 ,

2 ;- 2,
6 ;
& 2 6 2

2
;

5, !$ 2 2

2

& 2

6
+
&
6
A
2
;
& 26
2
2
8

6 22
6 69
2
26 2
& 2
6

6
,
7

2

,

, B2

2 A 2

2 6 22
6 2 3
6 &
; 6
2 %
,6
2
&

6 ,

2

6

2
7

,
@G 6 62

;
6
,
,
1$) ? @2

2

; 62

0

2 2 6 , 2 , 6 62
2

72

,

,

62

,
, , 6 6
2 6 6 6

7 6

2 6 6
2, 6 6 .
2

8

9
2 6 2 ,

,
, 0
6
2 2

, , 6
6 6

, 2

2

26
2

.,

,
,

6 6 6 2 6
+ - )

,

0
62

, 6

6

, , , 6
2

2 72
6 ,
6
62 , 62 72

2, O$P
6

.,
6 2

2
, 6

(N 6

, 3 ;
2 222
2?

62 2 D
6 ,

2
6
6

, ,

6 2

,
,
6 2 2
,

, 2

, 2 ,

2
6 .,

, 2 , 6 ,
2
2
, 2
4
,
6
,

2 6

,

,
6

6
6
26 2
6 'M
,

6
6 3 2
6
,
6
62 3 -

,

2

S6
,

1

,
, 2 !
, 6 2 &
,

2 2

, 2
6 6
,
6 26 41 6 22
,

, 6 6 &
6 6 6 2 ,
6 26 4 2
1

26
6 3 6

) &! $ 1
,
.
, 6

;2

O'M$!P
6 2 6
,

, 6 4
, 6 62 2

,
,6 2
, 2

62 ,
,
,
2
2

F 1 2

62, 8.G9
22

2
2 6 6 6
2

0
6 22

&

622 7

?

,

2 ( 2, 6 &6 6 2
6 6

2 ! 22 2 6 6
62 2

:( 22
,

6
6 4 , 6

?

7 2 ;2 , 6 6

2
2 6 6

,

,2
/00
,
8& 1 9

2,
2
, 6
&
,6
6
,
7

, 3
3 62
2

2

2

, +
6,

2
,
7

, O$"$P

2

,2
, 6 6
/00 2

2
, 6 2
6
6 6

,

4
6

/00
6

6
2

22 6

,
7
2 2

6 , 6%
46
,
6 2
? , 6
, 2
2
2

, 2
76 2
,

, 2 2
2

2

6,
2 ,
,

?
+
26

? 2
2,
2

& 1

,

&

2

, 2 , 6 2 2

2
2 3 6

) ). .
, 2 7
,
7
6

2

, 6
, 7
> 6, + ;

2 6,
2

6 2
)
,
&
,
"

,2
6 6

@&
6
2

2 -
, 62

,

6 2 6
2

,
> 6
6
2

7
2
/

4

6

2

D

2
,

&
+
,
2

B
, >
:M( .

,

6
6
, 2

, 2 6 6 2

,

2&
D
!$"

,2
76 ,
2

2 6

7

# 6, +
26

2 2 2 2,
2
2 2
,
, 6

2 +

2 3 6

,2 ,
6 ! ,

2 2 G

1
4 2 8 :( 2;29

46 , 2

,
,6
6, + O$:M$(P

+
,
,
/

8/001 9
2
, G
, 2
,
,
% 2
21
,
&
6 !
,
4 , 6
,

,

, 2 2
, 2 ,
,

6 , 2

,
, 2 6

&
,
,
4

6, 2

&6

,
,

6 6

2

8/001 -9

O$'$$P

6 2

,
6


S
6

,
,
,

, 6 2 6
6 2 6
61

6 ,
4
, 2

2 2 7

?
8=59 /00

?

,
,

2
?

6 /

,
,
6 + 2 7
2 6 , 2
,

,
, & 2 6 6

, 6
&
6 6 & 1

6
,

2

6 , 2
,

, 2

2

A
2 22

?

3
2 7

+

+,6 7
2 6

&6
, 2
2
, ?

2 ( ,
O:P

6
5 ,

?

,2
6
,
/00 ,
4

6
, 6 2
2

7
2
2&
,
;F 26

,
>
,
3
6 ,

2

2
, 6
,
, 6 6
2

2

61 6 & ,
2 2

,
2

, 2 2

, 6

2 ;F
6 ,

6,

2,

2

,2
, 6
6 2

2
2

) )1

2

G 6
? , 2
76 2 6 2

6 5
, 6
26 6
+ 2, 2 6

;-

, 2

0 2 6
, 2 ,

, 6 6 ,

6

6
2
2

6 6 62 2
2 ,

3 7
2
2 ,6
2 6
> 7 2 ,

2
+ , 6

,

D22 6
6
2
6
?

?
7
2 6 ,

6 6
? 6
6 O:!P 6 2
6
6 2
5

?

2 ,

,

, 6
, 2
6
,

?

1
6 , 6

2 81 9

, 7 8+
1 - G1
6
81 9
?

21 9
2
, 6
.

8G1 G1 9

2

2

2 6

. 2
/00 , ,

?
6, + 26


, ,

2
6
,
<

,

27
22
2
2
, 2 ,6 2

6 6

;F 2

2 4
6
?

6 ,

6 &6 6 ,
6 M)
26 ,
2
, 6
8;.1 9
22 7 B) "0.*". 4 "*+ -+0/".

6 .

;F 2

,
2 2 62 62 1
2
62

6
,
2
2

2 2
,6 7

5
2
, 6
, ,

6
6
.

;.
0

2 6 2

,

.

2
2 2 6

2
, *) ,! 2 "& 4

!(' F
G

) )1 )

!''

6 @ 5

4 6

Q % 5 2
0 .G
6 6
* 2
6%
@ E 6

62 2

, 5
; ,
*6 6

1

2 2 626 2 6 8-9

2

!$: E 6 7

6
,

!$)'%
2 -

2

, ,
2 O:P , 6
3
7 2

26
2
.G
8G 1 0
"

,

5, !(9 2
,
F
2 2 66 &66 2 6
2,
2
, 8+@9
6

6
6
6

6

!$ 0

,
7

62
,6
,

2

2
2

6 , (

,
O::P .
4
6
'2
=
2
6
2
,

2

,
,6 6 ,
2 2 2 62 1
2

2
2
-

2

&

6 ,

D
2

,

, 2

62

,

,
2,

,

) " 2 "& 4

,

,
2
.

6 7 - ,
.G

2
6

, 2 8B*-9
6 , 8+@9
?
5 2
2
6 26
, 62 1

,

.G
,

2

,
,

2
2 2

> 6 F
2 2

,
2 62 6 O:)P

8G
1 9 2
6 6 ,
+@ 22
6 2

6 2 , 2 +

,2
&
,
:,,

2

2
6 2
2 , 26 2 6

2
2 .2
2 *
, , , 2

,

6 5
!$'$ ,

2
&6,

,
7
6 3
2 +@
2 , , 2 8B*-9
2
5 &2
6
+@

O:!P

02
2 2
66

") "!& 2 "& 4
,

0
1
2 " -&
2 ,

.
6
,6 2 6 F
,
2
2
>

16 &

6,

2

7
2
62 1

2
2 6 2?
6
2 B
6
2
.2

,

2 2 +@

,
2
6,

2

2
2

7 6

6 ,
, 2 62 O:(P (

,
, 2
2 2
2

4 2

, 3
62 +
, 2 6 2

!$'( 5 7
6

, 2& 2

2

*
,

,

72
6

2
" 4 &6,

6 # 4
2
O:!!P @

6 2

2
22 6 72 2 7

O:"P F
6 ,

2
6
6

,
&6,

, 2
&

4 6 4
O:P 6

$'N
N
*
6 &6,
26

6 2
6 6

6 +6& 8 E . , .
+.; : 9

3

, 6 8
,9

?
2 6 2

1

72

'
62,2

6

2
6 &

,6

,
B
2
6
6 , 4
2 72
2 2
, &6,
26 .2

6

,

26

=

6 ,
,
&

2

&6,
8,9
26
2 & 26
6

,

2

2

.

2 2 - 2 2
6
6 2 2 , O:'P - 2&6

> 6,6

D&
, 2
, ,6 F6162 2? 2

,

6

,

, !$'
2 2

O:!P .2 O:!:P
O:!)P
6 8./9
2
4
2

,

, 2
D&
2 ,
,

2
2&

2

O:!(:!"P

0
, S6
2
, F
& 2 2
./

,
2

,
2

O:$P F
2 2 D

2
6 46 5 2 2

2

D

,
2 36 2

26 26
6
6

;

6

6 ,
2 .
D&6 6
,
26
6


.! D .22
6 A
2 .2
2
. F

.
F
-62
2

F

6 5&6

+6 6
+
6 <
B6 <
6

6 ,
2

=6
/6 2 6 / 0

5&6
+6 6 <
=6
*
26
. 6 ./ . 6
=6
*
26
-6 6
26 &
0 +6 6
=6
*
26
-6 6

6 &
-0 +6 6
=6
*
26
-6 6
@
66 2 6 @;@ 5&6
0

+6 6
=6
*
26
@6
,6 2 6 @* +6 6
=6
*6 6 2 6 * =6
*
26
+6 6

6
+6 &66 2 6 +@ 5&6
=6
*
26
0

6
6 +

6
=6
*
26
+6 6
6 2 6 +

6
=6
*
26
+6 6
6
6 &
-0 +6 6
*
26
6
6 &
G0 +6 6

.! D 8.

9
2

F

*
26
0G
6 6
G- +6 6
=6

6
. 6
0&
6 2 6 0 +

=6
*
26
.! 5 *

, 0 +6 F

*
2
* ! * * : * )

F 8 (N+ ;9 +, 8 (N+ ;9 F 8 (N+ ; +, 8 (N+ ;9

62

62
62
62

8:'N9 F
8N9 @
8):N9 /
8((N9
F
/ 8$N9

8):N9 0
8)N9 /
8)(N9 -
8!N9
*
8:$N9 G
8((N9
8):N9 @
8('N9
2
8:'N9 0
8!N9

8)N9 ;
. 8((N9
+
8):N9 T6
8"N9 -

8:'N9 -

8((N9
;
8))N9
/ 8('N9
+
/ 8):N9
8::N9
8((N9
-

8:N9 G
8((N9

8:"N9
-62
8:'N9

8::N9
) .# 2 4 " -&

0
89 62 89

89
2&
, ,
89

.

2
2 1
,

, #

2

2

6
6

2

2
6
, 6

6
,
6

6 2
?
8*-.9

4

&

622

2 2 89

2 2
O:!$P

2
2

&6

2
6
6
/
2 & 2 ,
2 2

O:!P
&6

,

, 2

0

2

2

, 2 ,
2

1
,

,

2 2

, 6
62 6 .2

S6
O:!'P
&
, ,

6
6

6
26

2
O:P 6

,

2

,
2
6 ,

6

, ,
22
6
6

, 2

2

$ 0
,

, ,

2
2

, ,
26


.! 5 *
, +6 +
B,
6

,
*- 2 F
5 6

, 2
,
6
,
,
7
,
F
2 *

2

,

, B
,
. 6 .
!( 66 2 ! ( , 2 ,
2

-
!(
,
2 $ ( , 2 ,
2
-
/ !(

,

,
2 : ( ,
/66

!( 2 ,
2 6
, 6 !"
6
0
@
!( 2
,
892F O:P
2
!(

2

!(

,

, O:!P
/66

6 -

- ! 6
,

5 6 5
!

66
5
6
"
-
:M$
B

0
6 -
!)
62

-
/ !" ,

62
-
. )(
2, 02

!)

4 2

/ " 26 2
3

!(M)( 62 2

62
2
)
2&
, ,

6 2

,

6 ,
2
.! ? -
52

,
2 , 4 2

,
2
8N9 5

@
162

162 2

2
2 ,
2 -

2
F6162 :M)
2
,
, ,
2
162 26
1

F
M: / 2
6
O:P 22
6

22 6 162
!
162
2
:M)

22 6 3
2
, 2

22
,
! 22
, O::P 6 2 6

22 6 7 61
,
2

.! .

, ,
.22
6 A
6 .

.
2 .2
2
6

!! !!2

0 0
&
.2&
, ,
. +6 &6:
&6
0
6 -

- 6
,6 !-

+&26
,6 "+&

0
8

9
! -6 !

' -6 '
6& )8:: 2669
62
2 6
&

-
-&2

-&2

0
8
9 .2 &6,6


.! ? @
162 .22
6 A
=6 .

6 2
@
162
4 4 2

6

,
1
2 ; ,
,
+

162
4 2
-

2
B*-

O:)P

8-
9

- -
2 02

,

F F ' 2

26 . 6 "M 2 O:(P
-
-
-
( .

2
2 ,

869 2
,

,

6 2
0
,
2 -
'M!

6 2
0
/ ,
2 -
'M!
,
2 ,
2

2 2
2
2

62

2
, 2

8
7
1629 8 7 S
6 6 2 ,
2

1629
26 86 7

5 4 2
2

1629 0
162 61
4
, 2
22 ' . ! 2

2 <

2
<
2

,

2
6 ,2

6 2
6 2 6 2

,
2 6 O:"P - 2

6 , 2
162

,

2

6 4
,
6

2

2

2 !(

22
6

2
2

,
!! 2

, S
2 22
6
%

, 2 2
4

1

2 .2 2 2

.! ??
2 ,
.22
6 A
F
. -
A

6
. *
, 0 B*- -
/
1 !
/ "
0 !!
/
16 !'
-
6 6 !
/,
. &
((
-62
6 ,
!
2 ))
-
62
":)
;& 1
, +6 ,
& :)
0 2 6

C
6 86 &669 ))
22
2
/
1
2 :":
/
1
2 ))'
-64
2! "

and safer molecules like Polyquad (a polymeric qua- products do not require a separate cleaner and in some
ternary ammonium compound) and Dymed. Specifi- instances can be used as a rewetting drop. However,
cally, Polyquad is resistant to absorption into the they require rubbing and rinsing lenses in order to
lenses; thus, there is little to diffuse out of the lens into achieve adequate cleaning. Recent advances in tech-
the eye, leading to corneal toxicity, an inherent problem nology along with careful selection of formulation
associated with nonpolymeric quaternary ammonium components have resulted in a product that does not
compounds. FDA and the USP have specific standards require a rubbing step [334]. This product has met all
for preservative effectiveness that these products must the microbiological and cleaning efficacy requirements,
meet. The FDA standards detailing the method were including those proposed in the ISO Guidelines.
published in 1985 [327]. Oxidizing agents and non-
oxidizing chemical disinfectants that are nontoxic at
product concentrations are used to disinfect lenses
chemically. Hydrogen peroxide is used primarily as an
oxidizing agent [328]. It is used in concentrations of
Table 12 Types of Tests and Requirements Proposed by
0.6–3.0%. Peroxides are very toxic to the cornea of the FDA for Product Development
eye. After the disinfection cycle, and before placing the
lens in the eye, hydrogen peroxide must be completely I. Chemistry=manufacturing
neutralized by reducing agents, catalase, or transition A. Solution=container descriptions
metals, such as platinum. B. Solution stability testing
An ideal chemical-disinfecting agent would have the C. Lens group selection for solution testing
following properties: (a) it should be nonirritating, II. Toxicology
nonsensitizing, and nontoxic in tests for cytotoxicity; A. Solution testing
(b) it should have an adequate antimicrobial spectrum 1. Acute oral toxicity assessment
and be able to kill ocular pathogens during a short 2. Acute systemic toxicity assessment
lens-soaking period; (c) it should not bind to the lens 3. Acute ocular irritation and cytotoxicity
surface; and (d) it should be compatible with the lens assessment
4. Sensitization=allergic response assessment
and not cause lens discoloration or alter the tint of
a. Preservative uptake and release test
colored contact lenses. Polyquad and Dymed have
b. Guinea pig maximization testing
most of these characteristics. They have been in- B. Container=accessory testing
troduced recently into the marketplace and are per- 1. In vitro testing
forming to expectations [329,330]. 2. Systemic toxicity testing
Contact lens wearers may experience increasing 3. Primary ocular irritation testing
awareness of their lenses during the day owing to ocular
III. Microbiology
dryness [331]. With some lens materials, this increase in
A. Sterilization of the solution by the manufacturer
awareness may arise from a decrease in the wettability 1. Validation of the sterilization cycle
of the lens surface. Dehydration of the lens or accu- 2. USP sterility tests
mulation of debris on the lens surface can cause similar 3. USP type preservative effectiveness test
symptoms [332]. The lens wearer may achieve relief 4. USP microbial limits test
from these symptoms with periodic administration of B. Shelf life testing requirements
lubricating rewetting drops [333]. These solutions con- 1. Shelf life sterility
tain polymers or surfactants that enhance the wett- 2. Shelf life preservative effectiveness
ability of the surface, facilitate the spreading of tears, 3. Extension of shelf life protocol
and improve the stability of the tear film. They may also C. Disinfection of the lens
1. Chemical disinfection systems
provide cushioning and lubrication actions, thereby
a. Contribution of elements test
reducing the frictional force between the eyelids and the b. D-value determinations
lens. Some products are specifically designed to rehy- c. Multi-item microbial challenge test
drate the lens. These products are unpreserved and
packaged in a unit-dose. However, a preservative is IV. Clinical
required for a multidose product. A. Patient characteristics
B. Number of eyes duration and number of
The emphasis that patients place on convenience
investigators
has led to the development of single-bottle care pro-
C. Initial patient visit parameters
ducts referred to as ‘‘multi-purpose solutions.’’ Such

) # !: F
. 4

!) -
, @
- !$ !()(M
*
6

!()'

5 2 2 !) 0 B,2

F 0 6 . "

,

,
, 2
-
, @
- !$!
2
? ''M'')

,2

D !( H . F
,
02 /,
2 3
2
, 6
- . "

2 .2

2
, ! ! 8 E B 6 9

2

,

2 -
, .2
6 !$$" (!M!:
!" * . . & !:$ 8!$$9
6 2 46

! 0 H
H .
@6 ) :'$ 8!$$9
6
!' H = .
, 0 0 2
. /
, H
2
, & .
; & !) ' 8!$$(9
2

6 !$ = + +
-
.
. G
6
, ,
6 0 F ; !$

2
! / 02 # -
. -

0
*
!$)
*":0 45%. ! - @
F 02 - "

. : . G 6 0 F ; !$"$

.6 +, H * 6
0 - =
, B F = ,
- /

, 2
H

H ! " 8!$"9
: H /
0 H
- "

. / +
2
!$$( (
+1+" ) H F /6 * +

H +
2 H
;2 )$ " 8!$"9
! 7
=R 8A0-9 0 " ( = *
, H !$ " 8!$"9
*
< A0 - 2 .

" 0 2

;2 !
B !$$$ !!:M!!) $) 8!$"9
. 1
. 5 6 A0 -
)'"!"
;2 " )") 8!$"9
8!$'$9 ' 0 H E2 2 H ;2 :) ))" 8!$(!9
: H . F
, H . E - H
H $ =
, * !..
0
3 A0 -
():')! 8!$$(9 8
6 * E

9 . G 6 0 F
) - H H . F
,
B H
A0 -
; !$"$
(!!" 8!$$:9 : E E ;2 !: )) 8!'')9
( B / * ., B + / E E :! .

, ,
2

0
H , -.
=; H !': !' 8!$":9
$$(!: : F2 . + 2

5 H +6

" B1 . 1 H *
/ -1

;2 (' 8!$9
H - 2 !(: !$! 8!$$9 :: F2
@ 0 0162
;2
* , B *
6 - / B1
/ $: !:) 8!$(9
-1

H - 2 $( $ 8!$$:9 :) F2 0
7 @& 2
26
' * ?
# . # C ;2,6
; 6
,,6 0
! + A
6 - .2 , !$(
!$( ):M)( :( 7 =R A0 - 2 .

B
$ * ?
# . # C !$$$ ! !'!'
! + A
6 - .2 :"
=TTT 2
+
!$( !!M!!) 0
6 ;S F

& :
! * ?
# . # C : 7 =R A0 - 2 .

B
! + A
6 - .2 , !$$$ !!! !))
!$( !() :' 5 1
@ 02
2 H ;2 )' "!
!! * ?
# . # C 8!$!9
! + A
6 - .2 , :$ B / +
;
@6

!$( !" :($

. ( 85 1
+ F
! * ?
# . # C 9 +2 -
, =
,

! + A
6 - .2 , . !$$" $$M:( ((M(""
!$( :)' :

) - E / H & .
; & ( "( H + 1 H - 2 @& ' : 8!$))9
8!$')9 "" 5 , .2 F B :: ':!!% )) ':!:%
)! H 0 5
= 5 +, H
+ + 2
)" ':!
;2 :! :$ 8!$))9 " F + /
B -
B / 5

) . .

+ 062 2 H ;2 $ & !$ :: 8!$$9
!:": 8!$)"9 "'
= 0
, H & !' ::
): F = +1
- 0 0 * 8!$$'9
! )$ 8!$:9 "$ B /
/
= .2 H -
)) F . *

* E B
@& @6 .6 - H F A

+ 5 @
B ! ( 8!$(9 H & . ; & ! !: 8!$$'9
)( H + E6
H . .
H 0 .2 .2 / - /2 F + /

+ 0
!: '! 8!$"9 2
&
G $ '! 8!$$(9
)" E F B
0 * + - 0 0 ! *

06 0 .

* : 8!$"9 +2
.
- 2 5
) *

E + + H 0 .2 02 !( $!) 5 B, "89 "$ 8$$9
$ 8!$")9 2
,
.
06 0 .

)' 0 - /
@ 0 0
6 H 0 .2 +2
.
- 2 5
.2 !" !!$ 8!$"(9

.

+ 2
1

)$ H + / 2 - 2 .2 ' (! 8!$"(9
.

+ 2
1
/ !$$
( . /
7
B 0 - 0 0 : B / + F
@6 & B !'! 8!$$9
* ): :) 8!$"(9 ) = +6 . :
(! @ G /
@ 2
& B

- !$$)
- 2 " ! 8!$")9 ( *

6# - 2 7
8(!899
( . + 2

;2 ! :" 8!$!9 *
2
.
F
. -
(: H +,

F @ Q22 2

-
.

B , + 5
.8 ! !
= / B $$
0
- !$" " /,
2 < - (#
() B B -
;2 ! "() 8!$:9 6&6#
2 0; !$$:(#!$$8@9
(( + G ! 8+
9

0
; ,
1
!$$
2 - !$"$ )'$M" /,
2 < - !#
(" H + -
.
@,
* F B

1
0; !$$:
!
# . + -
!#!$$

0
; ,
1
!$$
!
. . 2 0
,7 F !$" ' H = 0
B = /
;2
( +

+ G ! 8+
9 !": 8!$(9
2 - !$"$ !M!' $ = *
. + . .
(' / 0 5

3 - # .8 ! 2 0
,7 F !$) ($
! + I B !$ ' + 5 @ F G
+
B = 01

($ = B *
H / 0
B + F * B +6
2 H ;2 '! ): 8!$"9
0
=

!

'! 0 @ +
+2
2 H 0 "

) + )1 ! ! 8!$):9
0
,

' 7 =R A 0 - 2 .

B
!$' )(M)!( !$$$ ! !$"(
" / 0 5

3 - # .8 ! ': . 0 @ /

H = ,

! + I B !$ 0 ! . G 8
"! .22 B
0 -
!!:' * , 9 6
F !$')

B .
!:M!!)
+ . # ') @ /

; / . / & !

26 0
=
,
. !$ (( 8!$')9
)!M(" '( . 0
0 0 &,6 $ !$( 8!$')9
"
,
6 B, 6 F
*
, 0
'" B -
0

B . .

*
= *
@6 B ( :" 8!$'"9

! + ) . H
!$'! ' @ 0
+ 5 @
H = + 2

": H + 1 5 , .2 F H ! @
.
@
@

8!$((9 &6 0 .
F
-
") H + 1
@ E6 - 0 0 -
.
F

.
, F
* ! ! 8!$($9 G, !$'(

'' + 5 @ @

+ H -
H = !!) B * + @ E2

+ 2

B * + H & .
; 2 H ;2 ' $' 8!$(9
& 8!9 8!$':9 !!( + 0 ,
E 22 E
'$ 0 H E @ 0
H = + 2

+ 5
H 2 H - 2 - 2 ) :
@ .F; H !8!9 :( 8!$')9 8!$$(9
$ + @ 0 H & .
; & ( '$ !!" + 0 . E 22 E
H
8!$'"9 2 H - 2 - 2 )"#'! 8!$$)9
$! 0 . 0 @ /

H = !! B @ B H - 2 0 (( 0'" 0$"
, ! . G ! " 8!$"9
+ 6
F !!' =
= 0
H F1 0
!$': !M) ;2 ! )"$ 8!$:9
$ H 5 1
. ) 85 !!$ = H

H 2 . & ' ('$ 8!$'$9
1
+ F 9 +2 -
, ! = + +
-
. . G 6
=
,
. !$$! 0 F ; !$""
$: F /

;2 G 0 ( !)(: !! ;

B
F
8!$')9
, !$(
$)
0
, 26 ! . /
- H - E 5 *

&6 & F :! !( 8!$'"9 5 /4 0
H

/
$( F /

;2 G 0 :' ;2,6 !" ((" 8!$$$9
8!$'9 !: 0
H
5 / ,
5 /
,
$" B B -7
/

;2 G / * 5 2

. /

0 !( )" 8!$"9 ;2 G 0 ) "!$ 8!$$$9
$
?2 ;2 (: :(' 8!$(9 !) . 0
H
- H - - B
$' + ?2 = - H G H
+ H =

. /
H & .

.
, .
!! ! 8!$$9 ; & !$ $ 89
$$ - 0 2 + F1 B @ / H
H + !( H
# ! "
F H & .
; & ( :$ 8!$'"9 8H
1 9
! + / .

/ @ * 2 H ;2 !$$" ':M!!
-6 ; ($ !( 8!$'9 !" - 0 /
B2

*

!! H A H & .
; & ! !:: ;2 $$ ' 8!$'!9
8!$'9 !
* .
2 !' "'
! / H
B . F
@6 & 8!$''9
B " :$( 8!$'9 !' @ 0 .

F
H " : 8!$'9
!: + /
;

. + /6 H !$ H
B
/ 2
.

0 .2 .2 ( !'! 8!$:9 F
.
$ :: 8!$'9
!) 5 B, !' :(! 8!$(:9 !: @ F * H
2 :! $! 8!$('9
!( . = / , .2
!!'8"9 (! 8!$"9 !:! 5 @
+ B

5 2
!" .
,
/ = 2
E

06 )" )( 8!$)!9
,
( ! 8!$$)9 !: B @ B2
H ,6 ): )( 8!$"$9
! 0 *

B 0 !::
.
F
H !) 8!$'9
* > .
@& ;2 : :$) !:) B . 6
F / .
H - 2 0 " !":"
8!$$$9 8!$'9
!' 5 F - H -
. /
H 5 ; !:( = B /6 .
F
0 2 H " :: 8!$9
2 !'" 8!$$$9 !:" @ 0

G
B / 2

!$ 5 /4 * 0
@ H & .
; & ! !( 8!$$!9
- *
. /
. @6 B !: / H B .
- E 02
! )!$ 8!$$'9 F
@6 & B $ :"! 8!$$9
!! F =

F E + !:' = *
. + ) .
. 2 0
,7 F !$$: :"(
!:$ H ,6 ;2 G 0 ! (" 8!$$)9
!!! E *

H .2
H & .
!) + 0 . E 22 E
H
; & ( !:: 8!$'"9 2 H - 2 - 2 )" '! 8!$$)9
!! .
+ E 5 ;2 $ !( !)! @ B
+ 5 @ . F +
& -
8!$'9 B
B / + BG; !$$
!!: E *
H .2
F .
B .6
!) H + .
, + B
= - + .
,
.
& ) !" 8!$'9
H G H . @6 B !$ !! 8!$$$9

!): .
; +
B * +
. !"' B !4 . + ( .
F F6 8
F
9 A0 -
G 6 0 F ; !$ )$
(:") !"$ 0 0 . . 0 - @

H B
!)) F /

;2 (: :(' 8!$(9 B

H - 2 0 ": ::: 8!$)9
!)(
?2 ;2 G 0 !$ :' ! =
B 03 ;2 "'
8!$'9 8!$"9
!)" H 2

H H G
F,
& !! 5 5

0 6 .")
- 2 " (! 8!$'9 - +? . ) F I 5
!) B *
.
H ;2 ! $' , - !$'$ ))M)'
8!$(9 ! / . - - ,
2

!)' E *
G F
,
E /2

0 + 4 +? . 8 * 9
;2 !$ !: 8!$'9 @ !$'' $''M$$'
!)$ . * /,6 - H =,,
* 0 +
!: 5 -

-
.
8H
B @ 1
= + = ; G B B
9 26 - 2 0
0 "' !'$ 8!$$!9
2
- 2
=
!( E *
B @ H

H .2
@

,
. !$' :M()

F . F
@6 & B " : 8!$'$9 !) H . E / B . - H H . F
,
!(! B

5 +, H - 2 0 ' ( 8!$$!9
!( H /
- B 0 2
. !( B1 . 1 H *
/ -1

4
@6 ! ':$ 8!$$'9 H - 2 ( !": 8!$'$9
!(: 5 /4 * 0
@ !" H Q22 2
0 * 5

- *
. /
. @6 B 54 2 H ;2 !!) ! 8!$$9
! )!$ 8!$$'9 !

6 ,

!() @ )
" " .
4 !
8* H B
) G ! ! 2
9 ;& A
6 - F

!$")
-
2 / .2
6 !$'$ $"
!(( / 0, * + !' ; .

;2 G 0 :: ((
.B. - .
;+ !$$ 8!$$9
!(" B
!$ H +
, 0 .
,
E B E
6

!( + @ E2
/ /
/

;2 G 0 : "') 8!$'$9
0 B =2
. F
, !'
;&
2

!$'' &
6 ,
!(' E - .
2

?
- A
6
!$$: 0
.
!$$:
!($ / 0 5

3 - # . + I !'! F @ 0
- H
H . F
,

B !$$ .2 ") !( 8!$$9
!" H B B

-
. " !' B + - 6
. + .

+.4

26 - 2 0
2
# ( * + !$:
- 2
=
,
. !$' 0 )
!"! . = .
6
+
H ; - 2 !': H 02
+.. ( :
!( !$ 8!$$$9 * + !$'! . :
!" . = .
6
+
H ; - 2 !') . * + ! )
+..
) ("( 8!$$'9 ( . H
=6 I 0

!": = ;
+ 5 @ H F2
+ !$
*
; G 0 :" !'$: 8!$$(9 !'( - G
,-

= B * 0 - 2 0
!") = ;
0 , + *
+ 5 :$ 8!$''9
@ 2 H ; !( : 8!$$'9 !'" = B * - G
,-
@ H

H
!"( + *
+ 5 @
; - - H - 2 0 )' 8!$''9
G 0 )! $"! 89 !' @ +6 0 .
E
,, 2
!"" @ B
H 0

+ * 2 = =
,
G + F F - 2 B $ "$
-
1
+ 5 @
; G 8!$$9
0 ) :() 8!$$$9 !'' + 5 @ H B +3
- ; 5 22
!" H

* + ;2

; ) $ 8!$"(9

. 4
G !' !'$
0 2 -
"
8 B *
@ 9 -
, @
- 8 F 0 9 0
, G , /
!$')
!$$ !('!M!($( !$M!!"

!$ B 0

B F = H - 2 0 " !) E +6 + EH E2
G + F F
'" 8!$'9
; G 0 :$ !):" 8!$$'9
!$! B 0

+ 0 +
, H - 2 0 !( 0 E / 0 + / /,
G + F
!"" 8!$':9 F
; G 0 :$ :"( 8!$$'9
!$ B 0
.
- 2
!' (( !" + A + EH E2
G + F F

8!$$9 ; G 0 )! ' 89
!$: 0 .
H H +26 . * 0 !

- G $

,F . @6 B $ !(! 8!$$9 H
=6 I 0
!$"
!$)
G B6

" !' + F
+ * 0 ;2

+ 8. * 62 9 2 $ '!! 8!$):9
- !$ . ! !$ 4 -
. '
!$( @ B / 2

+ -
2 - @ 0
$
!$$! 5
5 F 5 H - B . =

!$" + @ - /1
22

0 * B26 -

!$ @
B -
1 .+@ H )) !) . . .

B /

8!$$'9 ;2 !!( !:'$ 8!$$9
!$' @
B -
1 ! - +
H 0 @ B * 6
!$$ / / 6 H F B3 E B

. -7 B
!' ( 8!$$'9
H =
. *
/
E2
. F

H 0 0
-
,
!$': $ 8!$$'9
F 0 6
= + 5 2

.2 : 22

6 !$'! ) H 02 - -
F /
H
! + F /2 / 0 F Q 6 - /
E *
H F +
@ 02 -
H
. = + *
F / /

-
;
5 2

.2
6 !$$( 2 !! (( 8!$$9
* F 56
0 + 6
H B2
H ( * @ 0

B

B @ 0 ,
- 2 0 ": )$ 8!$)9
, 0 T . / -

02
: @ B .
* E
, H .
B " ;2 !! !'' 8!$$9
: 8!$'9 " H T H +6 G + /
= B

) * + B @ B @ B . H = + - 2 B ! "") 89
2
5 5 G
1

0 0 +6 @& @6 B ( !: 8!$""9
@ 8* 0 /

. B 9 ' 2 H -6 ( 5!) 8!$'9
!$$ . !) $ 0 H

@& @6 B :$ $!
( @ B . -
2 . 8!$')9
/ + . :
@& @6 B (

B F !$'$ 8!$$!9
)$M" :! * -

B 5 /
;
" B = /
+ E F
" 2 G 0 ! ()) 8!$'!9
8
8 .
4 6
B : + F

/ E , F .
H
@ F6 9 -
2 - !$) F

;2 G 0 " "$' 8!$'(9
!(M! :: + ;2 0 !'( $( 8!$''9
= =
, + 0 0 .

G + F :) 0
E?2 * >
. @6 B ! ( 8!$$!9 .
@& ;2 : ' 8!$$9
' -
0 E -
G + F - 2 B :( E H ?
; -
062 .

' !!"" 8!$$!9 B / )( 8!$$:9
$ H F
H B B

;

:" ;
E ? / - 2 / ! ':

- .
8 E 8!$$)9
9 !$$: :"$M:'! : E ?
; / !: ($ 8!$$)9
! B?
H F
H B B

H :' E A
E , ;
E ? ,
- 2 "" !:: 8!$$9 062 8H
9 !! !:: 8!$$'9
!! E +6 + EH E2
G + F F :$ E ?
; @ H - 2 / 2 )
H - 2 @& '( : 8!$$'9 $$ 8!$$$9
! E +6 + E0 E2
G + F F ) - -
6
G 6

; G 0 :$ : 8!$$'9 ;2 G 0 0 : 0 8!$$"9
!: - 0 H H
,
G + F F
; G )! 0 5 F .
,
/ 0

0 :$ !! 8!$$'9 /2 @
, ( :: 8!$$9

) 0 5 F .
,
/ 0 . @6 "' @ . 2 H + - 2 ) ::
B !" "": 8!$$9 8!$"9
): 0 5 / 0
F .
, H ; "$ 5 * E

H @
H 2 - 2
- 2 !: ))( 8!$$9 80 @ 9 ) ::: 8!$(!9
)) 0 5 A
6
0 B,2

* G,
H 2 - 2
2
.2 @
,

,
.2 8- - 2 @ 9 !$ )) 8!$('9
6 !$$" ! 0 /,
.
2 H + - 2
)( - H
/2 @
, ' !: 89 "" 8!$"(9
)" Q
T = H .
B )$ F F

F H
2 H ;2 "(
8!$$9 " 8!$"'9
) T =
Q H .
B (! ( : 0 0 .
H B B

H - 2 0 ":
8!$$'9 !!' 8!$)9
)' E ?
; -
) .
@ -

062 .
B / !' $: 8!$$!9 @& @6 B !! :) 8!$!9
)$ E A
;
E ? *
8H ( B . ? ;2 ) !): 8!$"(9
@6 H
9 !! " 8!$$)9 " . +
5 5
.
B @
( . 5 B,
! ² !M!! + , 2 H ;2 " !$: 8!$:9
(! .
B2
= 0
B4 2
.
5 5
. +
.
B @
@

2
0 !M( 5 0
$ + , 2 H ;2 " )( 8!$:9
;S
0 A0 2
' B 6
. - ! "! 8!$9

.22 =
,
. !" !$": $ =
. + /
*
H
( - B

0 = 22 2
. -" - 2 0 " !(:' 8!$:9

/
- ' B F 0
B F = F 0

!$"( B @ B H - 2 0 " !' 8!$'9
(: - B

'! = 5 B 0

F
0
-
!$" / ;2 ! ! 8!$'9

() E B * 7
2 ' + F1 B E .
,

-
$(: A0 - + 0 = ;2,6 $! !!$$ 8!$')9

,
. !$" ': 5 = /2
@ = E
=
-
(( E B * / -
, : "$$ H - 2 0 "! (: 8!$9
8!$"$9 ') = 0 1 2 - 2 .2 '" :$ 8!$!9
(" A0 -
"!$) H
"
'( Q3
6< ) .
F

=
,
. !$!
( H
- H )$8(9 " 8!$$(9 '" H = 0
B = /
;2
(' H B 0 - 2 H :$ !" 8!$'9 !: 8!$(9
($ H B 0
.2 5 (( 8!$''9 ' 0 F 2

/ B

, .
H ;2 "
" 5 F /* ! .. . !) 8!$!9
!
. <@@T4 '' 5
;2 !) ' 8!$(9

2 - - G F !$'$ !$(M!' '$ 0 - F
+ + H - 2 0 "!
"! H B 0 H -
0
))8(9 8!$$9 $'( 8!$9
" / 6 0 - - . 0 0

$ H +
B = / 8 1 .
9 A0

H -
0
)(8)9 !' -
:'!!))) 8!$)9
": . +" $! 8 1 .
9 A0 -

7 G ) *

, - < :'"(!$ 8!$(9

- +2

G
6 A $ E F
,
0 /

&
0
- ;2 $) ")) 8!$"9
.22
$!:("@@. !: H
!$$! $: + 5 @ ;2 $: ")$ 8!$(9
") 7 =R A0 - .

B $) = + +
-
.
. G
!$$$ !(M!(: 6 0 F ; !$
"( 5 B, )! !" H
! !$" $( H = 0
B = /
;2
"" F * 2 @ 5
H . * S

F B !": 8!$(9
B
/ -
, $ ") 8!$(9 $" = *
. + . .
" @: - - 2

6
2 0
,7 F !$) ($
0
6 - -

.

, 062 0 $ / @ . 6 + 5 @
F G
@"( A0 - + 0 =

,
. +

;2 ! )! 8!$:9

$' F . 52
,
F H * 2 H :! B . / H
. /
;2 )$ '$( 8!$"9 .F; H !) : 8!$''9
$$ F H * . ) . :!' H F =

*
H .

-
. / 0 !$(' !" (!: 8!$''9
: + 5 @ F G
+
B = 01
:!$ .
/ B - C

B
B +6
2 H ;2 '! ): 8!$"9 B
.
, !( !$ 8!$$:9
:! 0 @ +
+2
2 H 0 " : B H
.
F
.
!( :! 8!$''9
! 8!$):9 :! +6 H 2 ;2 (( ( 8!$$:9
: 0 H3 / -
, ) !' 8!$9 : +2
-
@6 :(
:: H /6 .
F
0 2 89 " 8!$'9 8!$'"9
:) E H B
B - C

.
:: B F
.
F
.
! 8!$':9
F

+
" :) .
B - C

/ 0 +
, /
. G ' 8H 0
H .
B B
8
F
/6
9 !$$:
9 A0 -
($)':'
:"!M) :( . * /,6 0 - ,
. 0 2 H 2
:( H
F E6
0
6 .
F
;2 "! !$ 8!$$9
0 2 H6 ) 89 :"

B . .
6 F F
:" - B E H B?
; + 1 H E

5

.
F
.
!( (
B 62 1

7
8!$''9
$8 $!- : B +6 *?
* .1 H 2

G ! 8; + 1 H ;2 ($ !') 8!$''9
9 F /
I . /
!$'$ "!M") :' . /
, E 2 H 0 0 E

: E -
B /
;2 F 2 0 2 $ )" 8!$$9
') (( 8!$9 :$ .
/ B - C

8
:' - 0 /
;2,6 '" !$: 8!$'9 F
9 A0 -
(:))
:$ 5
B + 2 H ;2 2 :: .
E + .
B 0
-
;2 ) ( 8!$9

, .F; F G, !$$'
:! 5 .
:8!9 " 8!$'9 ::! 5
, 2

. "
:!! 5
, 2

))) L#N $
))) $ A0 5
, A0 5
, 2

0
2

0 0
, !$'$ 0
, !$'(
:! H G
+
,
0 ;2 "89 ') :: /

@
;2 G 0 "" ':)
8!$'!9 8!$'$9
:!: @ H . H F E

,
H

::: @
B * ,
/

.F;
/2 '$ 8!$'"9 H ! !!) 8!$$!9
:!) B
/ H ;2 ($ !)! 8!$(9 ::) .
+ .
B 0
B B

:!( @ +
.
F
.
!! :(' 8!$')9 E
H 0

F

:!" . * /,6
- H =,,
H 2 ;2
B
" ' 8!$$!9

Chapter 14
Delivery of Drugs by the Pulmonary Route
Anthony J. Hickey
7 0 , #, 0
) .+0/".0 ) -#&&&! 1& 5,$

*) &'$ &! -&, 4$

& ( 6 O!P
2 62

, 6

2

2
89 !$( OP 2 2

,

26 6
2
D
8.5.9

O"P

2

,6 1
6 26

.5.
6 ,
7
2

OP &2 &2

1

2 O:P
2

? 2

, 8AG9
2 2
2

4

2
6

2
2 2

,

!$' O)P
2

4
2 2

,

,
,6
6
1 2 2
6

!$'
6 !$$ 6 ,
22
6 S

,
2
, 2 2 , 2
, 1 2

S
6
,
6
2

O(P ,

, 1 26
2 &
6

2 4
2

2
6
6 2 2

, 6

6
2

, 2
&
,

,
,
26
, 3
2
2 2

62
, 6
, 2 O'P#

, 2
. .
3 !

6 !' !'
6
6,

2

8!9

,6
,

4
8!9

6 8! , 2 :9

4
2

6
26 4

4
2 2

1$) ?
26
,
, 2? 6

6
26 4
8 6
29 (
2
.
, 6
@4
8!9

2 2
6
2 6
. 6 2 6
6 6, 6 ,

2

7

6

,
1

2

6
, 2
2 6
2

7
2 2

2

,
7
6 2 6 2? 6

1
,
2 & ,
, &
O$P#

622 6

4
6

6 2
& ! "
/ : ! &)/

, 7
:
&
6 ,
!
6 4
6 2
6
2

2
, 6
2
4

2
/
2 2 2 ,

2

6

2
! 2
2 6 6
2

2 0
4
2
0> 4
2

2

,
7

,
2 2

, 1

, ,2 6

3
0> ,2

2

, 8$$(N B+ : .9
D @4 8!9

, &
# ,
O!!!P

1$) = 622

, 2
, 85 2 B !9
") -#!$&! *&! 1

, 2
, ,
,
5,$ 4$

, 2 6

26
,
,
6 O!)P
2 &2

,

2
!

,

,
2

2

D
1

/
,
5, ! . 6

2
, 4
6

2

2 6 6

,
O!(P

, 5 2
2
2
, 2 6 2
2

2

? &

2
, 622 O!P
622 O!:P 6 ,2 O!"P

3

, 5, = 622 2
,
,


.! ? @2 F
, . 0
62
D

F
G 6

, *2 6

, 6

6
2 B,
F
,
,
, 2
2# 2

2

3

F

2
26
F
, F
, .
6
,
829 829 829 2 6
26 1
1
6
!! !: !(

"( !! !' 0 2

0

!( :! "(
O@4 8!9P

2

: !( !: 0> ,2 D
2

,
' ( 6
6
2

D
, 6
,

2, 2
.! B 6 B

G2
2

6 2

+6
,
B
A
F
8F, " ,2 2
!%
+6 !"" ,2 2
!9 2

O!)!$P F
> &

6
6 2

, B 6
2#
&
8 2
9 2 8F9 2 8F9
! &'3 )
0
6 !)" ( !:
F, : !" :: 3
,

+6 )" :$! !!:'
2

5 2 @4 ! 3
2 1

.
,

F
> &
2
, ,2 6

2
.! @ B
, B 6 B

6

&2
G2
F 6
2 2

&

0 B 6
2
,
2

8 2
9 2 82F9 2 8F9 6
((N 2
!

( 2 &
, !' : ( $N
!N S
6 6
. ( !) :
6 A 0
B '( !( ! 2 @
,6 .22

2
.

!": !( :

*
2

+6,

*
, $ !' !"

,

B )" ! !

)

6
,
# 7 2 B ! ,

& 2

,

26

,

OP

- 3

6 ,
7

6 6
2 2

2 +
6 6
S6

, 2
2 6 3

&6 2
,
1
,

,
/

2 O!P
2

26 O!'P
2

2 3
6 2 2
:

D
2
, 2

,
, 2
6 2 2
,
6
2 . 6 2
6
, 4
#

2
2
,

2 D 2 2

2 &

0 :( (
2
6

, 6

26 626
, ,
2
.!
B 5
,
6 2

.

*
2

+6,
6

A0 2 @
,6 .22
6

2
2

6
2 B B

2
2 829
8N9
8N9 2
,
2
,
! !
5, :

,
' ( M

6
,

( : ( 2
6 ,

7,
) ( M
6

$! !
6 2 6
,
! $ M

2

62
2

.*+ 8!$$9

A0@. 8!$"!9 6

, 6
&26 ) 2
, 6
,

,

2 6 62 ,
8E
9 0 , >
2 86 6
, 6

2 6
2 ,9 2

2

2
2

3
6
2

2
2 0
S
6 , D
&

, 2 ,

& ,

26

2
,
, 2
2 6 6 2 2 , 2

+ 2? 2
,
O!P ,
82
!9 ,

,
7
2 2
, 2 ,

&
,
,
!!M!) 2
1 2
, !M!( 6 O!P

, , 2 6

2 3
8

,
2 , 2 ,
2
9
- &
,
2

) %& 2 $ "!& 6
, 6
2 6
? 6 2 ,
-&'& 2
,6

, 2
7 7
1 ,
2
6 ,

,
2
2
2 6 22
,

,
2 &26 ( 6 ,
6

,
2 6 ,
,
62 6 5 2 , ,

,
2
, 6 , 2
2
2 ,
2 8

,9 .
6 2
2
2
26 2

,
26 2 6

2

2

2 2 ,

2
D
2

OP

O:P
2
2
, 6

2

2
2 2

2
6 ,

,

,
, 5 ,
2 ,

,

,

6 ,
,

D22
&

2
4

, 2,
7 5 ,

2

,
,

6
626 ,2

2 &2
,6

2,

2
D
62
,

26
2
, 2

1$) @ 0

, 6
&

2
6 ,

6

,
, O)P 2

, , 2

, - 2

) "*.50+ 01 *+00446+A 6 ,

2 26
, 6

6"
, 7

/
, , 6
1
,
( 2
,

2

6 6 6
,
2
26 1
26

2
O"P
2

2
,
4
,
4
6

26
7

,
+
? ,
,6
6 2

? 2
,

4
6 26
2 -
2
2 2 2 2 2

1

4
,

6

6 7

,

6 2
1
, O(P
;
2

D 2 3

2 2

2
6
61
, 2

26 2 ,
D
6
& OP

2
6 (
62
*) -!!, % ! 22

+6

2

6 2

2

#
89 ,

,
, D226 2
-
26
2 3
6#
,
7
2

.5. 6 D
8+59

2&
2
2
2

2

O'P
62 26
6 D

66
26
,
,

,
2
, 62
,

2
2

2 2
2
8

9 26
26 #

62

,
& 2 , ,
!!)

6

2
2 ,
7

6

, 2 , ,
!!) ,
,6 2
1

2

2 6 4 2 2 B>

,
2
> 26 2
, 2 , ,
!!)

2
B> 8 9
2 4 8 9

62
2
8;9 2

,
2 6 2#

O$P#
2 622 2
,
,
!:) ; "
2

62 8
9#

4
2 26
;
2
#

2 2 ,

2

2 ;
7&
2

2 2 2
6

6

6

>
26
2
8 9
4 2
2
2 2

2
,
2
. . .
.! D -62 - . D

+6 D
-

-
G /
,
6
8 9 8,29 8 ( .9 8 . ! 29 8,2 :³( .9
!! 8..:59 !:) !:) :' !)'

! 8..59 !$ $)( $' !:!
!!) 8.. 5)9 !$ " :' !)"
!:)8.+5.5:9 ! $" "( !
8.+5.5(9 ! " !: !)

5, ) 2 2

2

2

2 2 2
, 2
2
21

2

, 6 2 2&
O:P

2
, 2

2
,

, &

5, )/
2

2

' ,
2

6
2
9
! ! 2 - 1

2
2

4 , 2

2
,

,
46 62
D
2
2 6
1 6

2

9 2

&

2 5
, 26
2

, 46 D ,
4 1 42

1 F2 7
, 2

, 1
6

,

!
2
2

2 2
, 7
2

- 7
,

6 62 2

4 2 2 2

,

O::P

, 2
2

6 & 2

O:!:P

2

) # -8 !

@ 2

D

2?
2? 6 2

=

, 2
2

1 6 O:)P
1$)
89 -

2
8/9
,

G
= 2
,6 @ 2

=

2 3

, 2 2
2 F

> 6 #

, 2
?

: ,

3 " $

)

16 -
>

,, ,
-

4
6 /

,
,
,

,

,
,
6 6

3

,
2 F

M
=
, 3

3

,

, 2 ,
2, 2 6
,
2

,

22 4 2

,
2
& +2

6

! 2
7
,
,
6 2 !

,

4

# ,

,
,

26 &
!! #
7
!
!2!

:
*! !)
2

+2

,
6# : ,

!

!!

,

2 2

!
2

.2 4

F

M
=

,
, *

2 2 +2

?

, #
!!!
!
# !
!
!! !!! ! ( ! * : ! (

!(

!"

@4
8!9 26
2 # ! !
2 : ,

4

6

26 2
3

, @4 8!9 2# .2
1
2

2
,
, 62
!
2 2 6 6
* 7
!:
2 !2

*

+2

3

3

,

6
2 * 26 6
, !
7
#

, 2 6 +2

7

6
,
*
!"

, 0

6 ,
7

=
. 6

6 2

2 6 8B+9 2
,

"(N B+ D

0 ,

,
?
4 ,
,

2


5 2 &
6 D 6 O:"P B
6
,

# , 1
2 2

*# !
5

26
, O:P
,
4 6 , 2 5

F4
, 62 0
O:'P

6 3
, 6 2
,
,

6
5, ( &2 6

2 F> 4

6
2
A
0 6
!! ! !'

D
6

4 ,
" 2? 2

2
!

6

2

2 6

22
2
62

2,

2

2
% 6

,
D
,, ,

2
6

") !<

26
2

6 6

1 2

2

3

1
2
, 6

,
, 6

,

2
2
6 O:(P ; + 6 S

2

, 2 ,

2

6
1
2

=
,
2

6
2
2

1

, -

6 , 2

&
4

26 2
2

6
2 6
1 26 2 2&

= 2

,
6

.2

,6 8,

6 ;

9
,6

8 6
26 ,2 6 , 1 9 2
2
, ,
6
26 2
, @4 89 8X 9

,
2
2
, 6
6

26
2
2 6
22
62# 2
, ?

62 6

62

,
2
2
2 ,
2
, 62

6 2

1 ,

6
, 26
6

6
6

7
, D

2

- 2

5, "
2
, 62
26 2
, =

2
2
2 8 9#

' !$
2
6

2

26
S
,

D

2
2

22

D
6 7
!
,
6

,


1$) D @&2 6
# 89 % 8/9
.! . 0 - 6 -

. - 6 - D 1

,2 * " . . 6 0
F ) ' / 0

F " / 0

M B 0 6 0 5
@6 F B 0

* F M(

# 7 2 B :(
.! . 0

6 -

-

. 6 D 1

0
! !" : A

2

-
*

6
2 - F ! . , *

F ! / *

2

# 7 2 B :(

1$) 89 2
8/9 6 2

1
# - 2

1
2
2 2

- 0
,
!
6

2
7 6
26 2 2 1

2
11

6 6
4 6
2

2
1
11 6
2

,

7 2
2
/
8G
9 2
6
,
3 2
1 26 6 2
,
,2
4 ,

,
6
6
, , 6#
4

11
&
11
&
,2

) "*+*".+7*.0 01

#
,

2&
,
, -*+%*"/."*4 *+004
&
2&
,
4

2&
*)

,

4 &
2&
, ,
2
4 3

11

, ,
6
, . 6 7 2

, 6 4
,
,
4
6
2
2 2

,,
2
S
6 ,

5, 2
2

2

,
7 , 2 B6
>
2 D ,
(

: 5, '

6
-

5,
2
,
, 2

2 7& D 2
2

D
" F2
1 2 S 2 2
,

,

&
2 22
2 ?

7 2 2
, D

S
6 26 2 6 S
6
2

6
, 2 ,
22
#
,

5, / !(
( $1 (
( !
7
) -&! < "&<
( (N
S
6 3
) 3 2
2 , 1
7 ? 2

2
2
6 6 ( 0>
2

, 1 6 2 2 (N S
6 6 7

62 2
7

6 6
6
6

6 8! , 2 :9 6
2
,
2 O:$P
7 2 O)P

6
2
2
26 0> 2
2 D , 2
6
2 2
, 6
789

,

,
&2

2

6 3

, 2

6
1$) A

# 89 D
% 8/9 , 2

1$) 89 *

2
, , ?

8/9 *
1
S
6

2

, 2
2

2 2 &
1 2

2

,
, 7
,

O)!P

, ,
1 2
, 7

O)P 02 , 2 6 2
2
,

2

5, $ @
, &
#
1$) 89 @& , 2

, ,
8/9 G
, 7 ,


"9:: 2

,
6#
9 2 D

4
6 1 2 :: (
=

6 2

2

2
, &
#
2
66
2

6
2
S
6
:: :

2

2
, 2
S

O):P
1 2

, 5, '/

2
,

2
S
6 & 26

, &
# 2

, 1

, 3

( ) , 2 & .

,
# 4 0>
2 6
1 0>

, 6
2 ?

5, !

,,
2 2 3 2 $
4
6 (' ) :: ! !!
) 2

4

7 8 29
': F2

6
5, !/ , 4 2
,
1$) ? 89

,,

2 8/9 5 , 4 2
,

3 2 !:: " :
2
, LL

! 2 " F2

,>> ,

, 26

2 ,
D
2

26 6

,

2
O:(P 6 46

D

, D 6 2 6 3 D
2

2

/ 6
&, 2 !( F2

2.

,,

2

2
1
, 2
': F2
8! .59 2
, 2

' 2

2 S
2

- 2 0

,
,

5 *
2

A0- ,
,
2

2
, O))P =

7
2

2

, 2
2

2 6 7 , 2

6 26
2

6 2 2
+ 2
6
2
2 22 6
2
2
,
2

>
6 D

, 6 ,
O))M)"P

, S
6
; 2 2 2,
,

2
2 2 D

2

26 , 22
6 1

D 2 " F2

D
2

2
: 8':9
$ F2

2
6 @ 2 2
) 3 2

D 26

2

7

2
, 8) 9

2 2

8) -9

2
&,
,, 3

1
, 6

6 &

, 2 O)P +
2

2

2

, 2
& 2

2
, 2 2

,
6 2 S .

,
,
2 , 2, 22
, 2
6

2
1 2
;
6 ,
2

,

6 D 6
7& D
, 4

.! *
01
,
01
, 01
,

4
829 F2
B
6 2,

6 F, 0@ !M: 02
, )$
M:

2
, 2 2 2
, M 2
( (!
M

2

B,
, ,
, -
2 (M) 02
,
& (
-
22 6 .2 2 ( F2 2
, (:
F
-
2 !M' ;
2
, ()
2, .2 2 )M! .

2
, ((
+, 6 -
2 :M! ;

2
, ("
2,
, -, 6 (M! ;

2
, (

7,
O('P

2
.
4
6

X
2 2, 6 2,
, 2

26 ,
,

,

5, !!

X 2
*22
, 6
8-
.
6 - -9
2
2 2

2

6 2
O($"P
,
, O)'P 02 2

,
2,
6 , 2
26 , 4
2
6 4
0
2 ,

, 2

2
2

, ,
7
2

6
4

2

4
626
*22
,

,
2

, ,

1$) ?? -
.
6
X

.! @&2 -6
B
2
F
,
-6 =, 2& 89
F
1
, 2
M
, 2
!" !
!2
' ,

!$ (
.

:)!' (
- 6 2
)!$ (

( (
*
6
6M2
, !'" !(

!$ "
+2
, 2
(
!
)( !
2
"'
22
,
* !( !"
# B ")
") E&&#

O"P

2

6

2

6
7 2 6
2

, 2

O":P 2 -
4 6
2? ,
62
, 6 2

, ,

, ,

$

D22 6 ,
8 26

,
,

29 O"!P
, ,

6 6

,
62

2
, 2 ( O")P
62
62

622
2 0

6
, 2 2
6) "0"4/0
6
D22
,

D22 . 26

, 6 6

2

D22 6 2 6 1
, 1
6

2 2
,

6 , , 2

,

F
,
, ,
2

2 6 26
2

26 2

2

, 2 2
6

7
, , 0
,
D

2
6 2
6

7 2

26

2
6

,

6 2

,
2

, 2 2 405+*-A

D22 6 3
F ?
- E * ) "

, 2

26

,

!$$

, ,
- B /6
. .B. / B

62 6 ,
5F !$$
2
+

* + #
"

2

.B. - /

2
6 6 B
5F !$$(

- *
H +6 "$. ) !! H +6 /

/ 6,
2

D
6
5 ! -
- 2 B !#!M !$$:

!$") ! @B = 2 6 +2
F
, /
#
*

H
. 0
, G , !$":
G.+@ + !$' !: E + 7 H =
, /

,

H +6
) ! . , B -6 ":#$M!
!$$ !$'"
H +6 ) ! !) = 5

AJ 1

F
!$$"

2

F
,
= . +
! .
H
=6
2
, * -6 :"#:" !$:(
0
!$$$ !( /

E1 E 5 H +6 A
E
- H /

. * -
!
,
66 7
2
) .

,
- 2 B
!$$! $#!":)M!":$ !$$
+ F !
2 +2 - !" 5 + - * -6
6

, .
!$'$

# -2
6

0 - 2
+? ) ! B

# 2
/ B.; 8 6 0B9 F
0
- !$") M):
!$': ! G= .3 0 , 6 6
2
# @.
0 -
H = *
) 6 + 2
+
F 6
.
2 -
/3 * F
2 0
.
# .B. -
!$)
!$$' ::M:
- B ! .
@ !$$: !' B5 -
H ; 2
6
6
,
4 2 B
B !'#0!M0) !$':
+1+"
!$ + F
;
2
6
2
6
, /
! HH 0 - 2
# F F2
/6 !#): !$(
+ F 2
HF E
, 6
- .B- -
"" +2
6 2

- 26 - # F
,

.B- )#!M: !$$)

5, !$ "(M":' ! B @3 *B
2
2
6
.* 5 2 0> 4
.5. #

26
2 B B

>
6 6 2
!(#0($M0"( !$':

,
-
& 1
# B 6 , -B /6
-
,
2
,

6 G !$$" !!(M!: 2
6
,

: H
50 B
0

H - 2 0 (#)::M):' !$'"
D 2
#
2 61 : *
, 2
6
B

1
)$#!'! !$) 6 #
,
@3
)
-
0
, F H - 2 0 #:)M:)" !$''
;1
F6 " !F !()! !$' ) * + 0 0 1 BH *
11B + 0
( H +6 .

2
2
-2
6 ,
,
* # +

,6 - 2
!#!!"M!( !$$
D
6 5 2
Y B 6 ,
" *
,
, 6

# H +6 6 G +
+ 0. !$$' )(M(
- 2

,6 ( H +6 F
,

2
#
!$$ "!M' # =

2

- 01 2
) F

# &,6

6,
Y 0

.2

+ !$$: !'#$M:) !$$:
' ;* B 6
2 1

" G ,
- G ,
- -

.2

2
H -
.
6

6

"#'("M'" !$" 2
6 2
1 2 2,6
H
$ =. +

,6
# - 2 :(#!:$M!)) !$'
H
=6
0

!$$$ 0 G
; 0 6 6
,

! * 5
* ; B +
, @2
D ,

4

1 ,
2
# -6
/, / 6
6 6, , H !$$"#::M:')
#!M': !$'$

' B 6 +6
2 - .2 6

,
.

# H 0 H. /6
@
6 6 " !$$$
- 2
,6 # )" *

6

!$$: !"!M!' 89
6 -
8-9 , -
$
H 0 .22 -6 - .2 6

,
.
2

26 : - # F I 5, !$':
!: !$$'
: B . 2
B 6 , ) /EH F
,

&,6

,6
6 - F, , A
6
#
0
!$'!

,6 AE !$$! )' .
G
; E
H +6
:! .
- =
H5
& 2
- 2 6 #

,
6 2
, 6
2

,

4 H !#:(!M:"' !$$ 2 6
2 3 - 2 B !"#'::M':$
: .
- =
H5
!$$$
,
6 2 21 )$ B @
2

, 1

0 6 #)!M):" !$$ 2 ,6
, 2 6 - 2

:: . 0
H- G H +6 7
, 4 !#!)"M!( !$$:
2

1 2 ( 0 - 1 2

2

# H +6 2
- 2
!"#'M'" !$$
- 2

,6 (! -H
6
2 1
, <
#
!$$ !'M! 2
, 2 - 2
!"#"M: !$$:
:) H +6 .
G
; B -1 ( - H, * 0
- 2 - 1
5
D

,
6 2 2

, ,
, ,
, - 2
- 2 !'#('M") ' !$$)
!#!M! !$$:
:( .
H +6 - +1

(: H B
5. .
-
22 6#
1
2 6
4 2

, 2 1
E; !"#M)) !$$'
6 - 2
!#"M) !$$:
:" B . +
,

() H B
6
2 2 1
6
,

6
3
- 2
!"#!$M!!) !$$

6
< 2

(( B=
6
2 1
,
,

, H "#$$M!! !$$: 2D, 2 2 - 2
: EF =
#

!#M' !$$:
2

, 6 - 2 B (" =* * 2
5 . 1
(#("M(' !$'' 2

, , 6 - 2

:'
. 26
<
, / # 5
!#:)M: !$$:
.
!$: ( H +6 B @
,

2
:$ G 02

2

# H +6
6
2
H 0

#

$#!(M!:) !$' !$$" )!M):$
) - G,

2 #
(' .
H +6 0 2 3
,

2 2
H 0 #"M 1

1 4
6

$ !$'$ 2

2

)! B / ,
/ + F *

2

6 @ H - 2 / 2 )'#!!M! !$$$

@

0
#!)M!( ($ F
,

!$:
0

) -B /6
H +6 0

, ,

!'#:M) !$$:
6
, 2
" G ,
H - G ,
- G
0

S

,

+

-2
6
$$2
H - 2 0 "#"M") !$' 2
6

): . G -B /6
-66
2 6
2 2

2

.5.

,6 H 2
0- - 2 0 )#$M
!:#!(M!!( : !$$)
)) A0-) ¨"!©

"! E
-H /
.* -
2
6 -
A
0 - 2 -,6
2

5 2 6 !'$(M!$! !$$!
)( *

6 < 0 6
" ? H *
-2
6 6

0
0

0 6 , ,# 3 1
6

6 2
- 2 ") -B /6
H0 -
, 6 6
B #("(M("$ !$$ H #)$M( !$$)
": H0 -
H / 0 , ?

, B :(#:(M) !$$$

Chapter 15
Sustained- and Controlled-Release Drug-Delivery Systems
Gwen M. Jantzen and Joseph R. Robinson

, 7 , ,
) .+0/".0
3
,
,
7 7 2
; : 6 &

2

?

2
,
,

2 2
, .
6

2
,

6 6 ,

,
, 6 ,
2 , 6 62

2

6

, 6 62

,

6

62

62
, 2 ,
6 ,
1 2
6
,

2

2 6
2 26 2

, 3
3 2
6 & 3

6 2
2
,
2 6 3
, 6

,

6 2
2

62 6

, ,
,

,

, 6

6 62 4
6
,

,6
D
6

2

3
, 6 1

, 4

,
2 , 6

2,
, 6 6
) .+%0405A
2 4 4 5

,
2

2
6 2
6

62

2

6

,
0

6 2
, 2 LL2
6
6 2
21
, >>
LL
, >> , &
2

2

, 3 26
6
7
6

,
7 1

5
7 6

2,
6 6 62
6

,
, 4 2
3

6 , 2 2

&
2 .
,
,
1

62 2 6 62 26
2

2 2 1
,

2
62

62 2
,

,

6
, 6 ,, 1
, "> 62
. "

62

62 2

62
6 6

,
,
,
,
& 2
,
2 2

2 6
,
&
6 &2 6 2 62 &2

2 6 2
,
2" 6
,

2 , 2 Q
6
,

&
2%

, 2 , 2

2
,

, 62
2
,
6 62 8 4
2
2 2 62

9 0
62 ,
2 22
&

6

6
6 6 2 #
6 &

22 1 6
, ,
6
,

0
2 ,
7
8

9 2

7

062 ,

,

,

2
,
7 2

,
6 B

&
&

2

2
226
,

, 2
B
2 3

6 62

26
, 3 2

,

, 2

2

,
2

,
, 2 2

2 6 ;
&
,
2 2 .22
6 6 S 6
,

2

6
, ,
@

8, 9 6

&2 6 , 2
1$) ? , 2 7

, 3

1
7

2


5, ! 2 7 &6

2 2

&

> , 6 6 62

, 2 6

2 2 6 ,

6
, 2 2
, , 2

, 2, 3
,
22

, 2
,
6 62

, - 2

, 2
6
,

, 6 62
,

7
6
*) !$&! 1& &$ 0!

,
6 6
,
+! $ 1 $
, 2 , 2
2
2 6

% . # "
62 2 ,
,

,
22

2

&

62
, 2

/
,

&26 2 2

, 6 62

2

4
6

, 6 26
6 8 ! 9 @ ,

2

2
,
2

2

, 22
6

&

2

6
. !)
,
, 6 62
2 , 2 2
2

&

) 0+*4 A.%

, 4
6 +
2
, 6 26
+ 6 2

4 &6 , 2

,

2

,
,
2

3
,
6 62 2
6

, 2 2 2
,6 ,
,

,

6

2

6
2 O!P

62 26

.2

,
2

6 6
6
2
' ,
6

2
2

, 2
3 6
2 D&6
,

,&

6
2
,

6

&2 O!P 5 2
2 2
2, 2

& 2
21
, 2
,

8*9 8
/

3

2 ?

9 'M 2
,
6 , 2 6
,
S
2

2

&2

6
2 2 ;
6
= 2 6 2
, ,
,

2
26

, 6

2 6

6

)
, 2 ,

6 8 &

,
!
2

,

2
9 5
2 62 26
,
, 6

6 2 3 6

,

0
2
,

6 62

,

2
6 2
,

,

2


2 2 ,

2
2 7
,
* 'M! 2&22 2

6 2

&26 :M) % 6
6

, ,

.

,
, 2
&6 26

2
22

22
,
2

!M: ! , 'M$(N 6

,

2 O:P

6
7
6 6
2

,
,

> , 2 , 76

2

2 .2
2

6

, 62
,
,
2
, ,
7
6 21
,
6
2

2

, 2

5

6 2
2
6 2

,

, , 2

6

2 7

162 62 ,
,

,
,
26
,

162
, 7
&2 2&2

, 2 2

,
??
2

2

2
2 5 &2
2

2
,
,
&
6 21

,
,

7 O(P

O!:P +,

;
2

, 2
2

&6

6 2

6

2 3 O!)P
2

2
2
2
, 2 ,
,

2

&6
2

162 2

4

2

, 3 O"P , 2

5 2

1626

,6 3
2
,

2 2
2
;
2 2
6 ) -#&&&! 1& &$ 0!
OP O'P D

+! $ 1 $
, ? 6
,
2
O$P

,

, 2
2

1 ,
5 6 2
62
2
2 *

, O!P ,
1 2

62
,

, (M! ,
2&
6

7 2

26
, 2 O!!P
2

, 2 O!(P

2

, 2 2

2

4 ,
, 1
22
62
,
S
6 ,
,

2 2
2
4
2 6 2
O!P /
62

2 ,
6
2
6
2 6
,

2

, 2
,

2 22 6

,

, 6
6
2
,
)2 , ( , !:

*

, , 0

2

, 2 ,
6 2

22
2

S
2

6

( 2

4
6 6 4 6 5

2
2
6 2 2

6

, ,

, 2
6
, 6
1

, , 2
A

6 22
-
1

2 2 2& 6 ,>
6 2
OP .2
4 6 ,
6 6

6
S

, 2 6 62 S6

, 22

,

3

6 5 2

, 3 6

6 ,
4 46 3
, 62 22

2 .

, , 2 2 3
2
, 22
2 ,6

2

,
, +

, ,
2
,
2

2

3 +
2
7
5 2
6 2
2&22
; 6 2
,
?

,
6 6

162 ,
,

&2
,

,

, 6
2

% 2

,

5

,
6 2 5 ,

2 ,
,
6 6

2 62
, 6
2

+

*
7%

5
3

,
62 6

2 2 ,
2

, 2 2

.2

2 2

, 6

2

26 2

, 26
, 2,

,
6
2

2

, , 2 2
.2
6 6 8! 2,W2F9
,
2

6

? ,
-

O!P

2 , 2
*

OP
&2
2 6
, @&2 ,
,
2

6

,&
O!"P ,
O!P
62 O!'P
2 6 , ") 0! "!!+!
2

62
-&
! 2,W2F O!$P 6
/

2
2 2
2
2 2

26

6 62 3

6

3

62 ,6 ,
62 6
2 6 2

, 3
,>
6 2

62

2
2 6
W 2
6 2 2

,
=
, 2
* 2
) !"!! #
6 , 22

3

6 2

6 ,
22

22
%
2

,

S
,
, 2 6
2 2

2

, 3

,

22

W
, 2 6
,
,
6 7

,

?
4

,

,6 2
6 ,
, , 6
, 2

.! ? @

-
-
,
89

;
0
-
6
2
02E
/2
6

2
2
1
0
. 21
6 02E
/2
.
! -
6
2
02E

6 .
2 -

2
2

2
6 2
662

04 &6
6 6 F
2& 04 12 F
2
B
-
2 -
6
B
. 2
B .
2
2 0
,
21
B .
2
2 0
,

6
6
- 2
B &
2
2 0
,

,
6
,
85, :9 0
3

B

,

,

62
!
, 2

6

62
2
2

,

,
3
6 /6

, 2 2
6 ,

,

,
0

5, 6
2 6 02E
/2
6 46
, ,

,
6
46 3
6
&
6

, ,

, 3
2

62 , 3

,

4 72
2

2 2
2

,
6
, ,
, 3
6 6=
6 4
#
.! &

-
- 89
,
89

2
@&
/ 2
2
2 B

2 @&
/ 2
2
2 B

6
6

6
2

6

@&
-
662
B

2

6 2
C
& @&
C

B

2
-6 ,2
2 .

6
6
.
& 2
2
2 0
,


! ! !

W

3
S

6

4
3
S
6

3
6 8W9 1$) @ 02

2 & 62
@4
8!9

,

,

,

2

,

6
, 2

#
, 2 &
89 89 3
S
89 3
6

8 9

3

2
6 2

6 5

,

,

,
,
%
2

2
2

, 2 6

@4 8!9

4
# ) G! #
!: 3
62 1 6
!:

,
,

3
,

22
A6

62
,
6
3
62 ,
1 #

2 &

6

B
2 2
1 6 ,
6
62 22

22

2
, 2 62
2
,

5, )
62
:
3
,
6 6
4
7 6 5 O:P
7 2
,

,

3

4

,

' :
;
1$) 6

6 D& ' ,

2
W 2
62# 89
, 6

, , 3
S
,
22

, 6 % 8/9

, ,

W2 D

3
,

, , 2> 6 3 ,


(
S
S

,

22

, 2 2 4 2
,
6 2
6
2 2 6 2

6
62

,

22

3
6 3
1$)
02

3

,

, 2
,
(

@4 8:9

22

,
27 ,

?
,
85 2 B $9
(
' "

2 1

3

, 22
7

S
26

6 , 6

,

O)P%
,

S

,2 6 62 2 62

, ,

, , 2
6
2 62 6

5, (
@4 8"9

O(P W;

,

;
22

!(

2 2
,

22

4 2 2 , 2
22

4 6 2
!
2
22

@4
2 2

,

5, )
,

,2

?
22

6
O"P

?
,
0
@4 89

6
, &
# 62
62

1

6
( )
, @4 89 2

3 3
3

,

3

3
S
( (
4

62

6 S 2

.! @ . B

062

,
6 62
22

, Q 6
B 62 6

, 062 2 66 2
2 2

, 2
, 2

*
6
,

-
&6 62 1$) D , 22

7,

3
62

2

,

3

6 , ;

62 26 3 6
, 2 2
0
,

62 22

,
3

,
3
S
, ,
5 &2 62 3

,
6 , 3
, 22

3
S
,

, 2 2 62

,
, ,

1$) -
, 6
62

&

,
S
& 8 3 9

6
2 8 , 2 9 85 2 B $9
2

2,
2
0

S

,

22

&6
6 ,
3
, 2
,
S
4

7
6 O'P 5 62

3 6 62 5 3

,
7
2%
3
62
S

, 2 &

6 S

2

,
!

, 62

2

, 2 7
,
2
,

, 3
62

,

6 6 2

, 2 ,

6 2
6
26

,

6

6

OP 5 6

2, , 2 6
2 6

& &

2
, 2

6 & , 2 2

2 , 3 2

,

, , 2 ,
22
;

62

, , &6 )
2
3

,

,

, 22
2
26
, 3
62
, 2,
3

3
,
8 22

9 5, " , &2
2

6 2 &
2 2
,
6
2,
6 , 62 2
8 39

&

5,
2 ,

6 2 82 ,9 6 &
,

B 3
62 7

3 2 &

,

, 2 6

3 1 ,

,

, 2
,

6
,
,
;6 62 3

62 2 ,
6

,

,

2 & 2 2 3
62 62 2 2
,
, 2 &
2 2 6 ,

22 2

2
, 2

62

, 2
O$:P# 89
2
62
2 6 2

, ,

6
, 89 2 ,


.!
B
-
-
,
89

-
6
H

)
H

/ ,6

.
-
6 B´
-
B

,6
B

66 0
, =

,
, 3
, 2 & 2
,

2
89
,

2 &
2 8 9 3
S
,
2 &

,

2

8

,
2 &
62 2 &9
5 2 3
6

& 4

,

2 & 62

$

6 +, O$P
, 4

5, :#
3
S

2 &
@4
, @4 8'9
8$9
,
,

,
' ,#

! !

,
2
, =
2
,
&

,

1
2 &

,
! !!

2
,

4 2
2 2

, 2 ,
2 &

6
h i!
!

6 2 &
6
6 ,
2 2
3
S

2 2
62 ,6 3
2
2 & 62
,
2 & , D 7

, 62 6
5 2
@4 8!!9 8!9

! !:
1$) & 3
62 , 82

2
,
9
, 82 9 4 2


.! D . &
062 +
,
, 62 2

2
2 6 22

+2,

, 2

2
2

62 2&

, 7

, @

M2 3

.
, 2 ,
2

/

, .

1 , 62 22

B2 2

, 2 &
6
4 2& .
2
62 6 62

6 62

5, ' 2
2
2 2 6

, 2 2 & 3

O:"P 2 &

6 +, 2
, 2

26
, 2 2
,
2 & 62 6 6
,
,

2 O:!M:(P# 89

,
! ! !)
2 & 89 6 89 6 8 9 62 62
2
, 2 &
89 6 ,
& 62 3
, 6 : 6

,
6 2

2 ! 6

, 2 , 2
0
, ,
6

2 & 62
, 2 , 2
2
, 2

6
7
2 2

,
6
, 2 & 2 62
2
3

2 6 2 & 2
,
6

, 62 2

, 2 , 3 , 2 2
& LL,>> 2 2 ,
6 2 & 62 2 &
,

1
,
2&6

4 2 62 2 62

3
3

, , 26
, 6
, 6
2
,
6

2
6

, 2 1 3
62 Q

6
62 22

1
(

,
, 2

,
,

" 62 6 2 &

, 2 &
,
1) ! " G 2 & 62

2
6 3
,
! #
,
62 2

0 6
, 62

2

6 3

6 62 , 6 62 6
.! &

-
- 89
,
89

&6
* 2 22
6
5 * 2 5
52 +&62 26
-/Q0B
2
*,6
-
0B -
2 6 -
. 6 0 ;& 6
-

.! . / & 062
2

2 & O:$P
62 6 2
21 3

2,

, 62
, 2 ,

2 &

,
, 2 &

62
5) 0&!!# "!! #
B2 2 2

6
62 2
,

,

, ,

, .

2 2 2 22
2
-
&6 , 62

,

, ,
2

6 22

5, $
=
&
6 6 D
D

, 2
2
O:P *
6 , 3
D 3
2 62 6 6 6
162

2
2

, 62 6 3 !
!(
6 , ,
,
2

,
62 2
6 6

6
1 2
22
26

3

, ! 22

2 & O:'P + ,

62

, 6
2
62
, 62

,
3

2 &
62 ,6

62
, , 6
1$) B

2 & 62 , 1$) , 22

6 2

2 & 2 2 6
62 6

2
6 , 3
2 &
, 6 /

,

D&
, 2

,

22

.! . ;26 .

2 3

6 3

,
6 2 2
22

,
6
62 ,
6
3
2
2
5, $ 7

,
, Q

, 6 B 2

4
6
2
, 6
,
, 2 3

6 B ,

2
62
2

,

2 2

, 062
2 2 &

22

6

, / 62
, 2 C6
2 &

, 22
,
2

7 &2 , 2

6 6 2
,

, ,
02 6

&2 ,

, 2 ,
2
6 ,
2 2

22

, 62 6 &

, 2 ,

4 2

62 , ,

5 ,

,
62 6 3

62 26
,
2
,,
@4 8!(9 2
2

2 &

3 ! 062 22 1
!" '

, D

) 9&$ #
,
6 26

22
,
, 7
&
, 62 ,
6
2
4
D
2
, 2

62 62
6

,

2
,

,

,

#

62
,

6 &
,
,
3 6 ,

&
,
!
,
;2 62

2,
B
, T

T ,
2

, 6

62 ,
6
6 1
2 89
B
,

,
2
, , C6

2
62 2 &
T

*

6

, 2 ,
3
,M

3
2& 6 &
6 2

,
2, 6 2
6
2 62 6

,

2
2 62 2 ,
, 3
,

, 2 6 3
3

,

, , 6 O)P
, 6

,
, S 2

, ,

2
2

2 62
,
62
, ,
6
, 2
2 7 ,6 ,
6
162
2
,
6

3 2
2 6 2

,> O)!)P 6
,

.!
@&
, -
-
,
89

/2
22
& 22
5

&

+6

2
5

2
-
2
-

62
& 2
6 2

2

2
2

80AG9 2

, M' 2

2

,
, 6

* 2
4
F ,
2 8FAG9

2 O!(P ,

2 6

3 6 6

,
2 2 !M

, 2 5 &
FAG , 22

&
, ,

$ 7
0AG

2 2

62
2 6 62 ,
&
,
6 2
, 6
, 2
+6 2

2 6 & O):P 62 6
4

6
62 ,
, 6
2

6
6
6
2

+

,
6) .*+5. 46+A A.%

O)(M)P
, 62

&

,
62 2

, 6 62 62 26

2 2
, 6 2 2
2
2
0
,
6 , 2 2
, 62 2

,
6

,6 , 2

2 6 , , 2

6 6
6 62 2

2 6

O)'P ,

2 6 6 &

?
, 6

,
2
, 6 3 26 2
6

2
O)$P

2
2
2 S6
6 2
6 O(P 6
,
,

2 O))P

,

2 D
7,

2
2 ,

62 ,

3
, 6
2 6
, 6

26

4 ,
,

2

,
6
,

2
6
2% 2
,
*) 4

,
7
F2

&2 6 O(!(P

, 6 62 2 02

2
, 2

5, ! 2
6 2
F2
26 2 2

,

,
2 2

6 2 22

6 O(:P
6
6 6 4 2
3 1
, 22

, 6 62 22
6
2
, , , O()P
22 8FG9 6
,
, O((P
2

, !M( 2 0

FG 2

1$) ? 02

2
6 O("P
26
, 2 2
22
6
, 2

6

46
6 : +

2
2

2
F2 2
2 2

2

, 3 2 6

6
2

2
2 2
3
2
2 85, !!9 O(P ;
2 ,

6
, ,
F22 6 6&
3 , 6 2

,

2
6

6 O('($P -
,
,
! *
/

2
O""!P
6
5
2 2 &

2
80 29 O"P
! / 5

2
6 ,
2

2 6 3
,
26 6 6 ,

2
,6

2
,
, 2
6

, S6
,
,

, 2
&
6 O"(P B 2

, , ,

2 , &

2

@&
2

, 2

6 2,

2

2,

,
6

2 2 6 ,

6

,

7
6 ,

O""P

2

2

2
&

26

2 O"P

,
,

, 2 62
2
, 2 62

A , , 2

2
1$) ?? 02

2

2

,
22
2

O"'P
) -$
F2

,
6

26 . 2

, 2 2

;
62 2
2 2 7
,6 2

2

, 2
6
162
2 2
2
6 6 , 2 6
2
,
2
,
2
# 89 6
, 2 6 62
6% 89 , 6
, 2 , 6 22
26
% 89 , ,

%
8 9

2

,
62
1
,
, S
6 , ,
D
2

1
,

2
, 6 2
, , 62
2

,6

, + 6

2 7 O"$P 6
2 62 1
2
, 2 7

2

2

2
162 6 6 7

O":P
,

,
3 *
OP

, 26 3 0 ,
2
2
2 ,% &2

- ,
26
, 2

D22 6 ,

2
,

, 6

,
162 8.@9

6
6
6 22 1 62 26

,

6 6
6 , , 6
2 22

, 6 6
2

,6
, G
?
, O!P , 2 6 &6

, &
62
,
&6 ,
2

6

,

6 ;

, , &6 O")P 26
2
&


+

2 2

6

,

2 ,

?

2 ,
2

, OP 0 , 2 , 6
7
6 6
6
6

,
, 6
2 6 O'!'P
7
162 O:P 0
-

6 6
, 6 ,,

,,
3
6 2 2

4
6
,
2

2
2
62 1
%

&
2

62 1

622 2
2
O)P

2

, 8 ,9

2 2
26 2
6 , 22
6 6 62 6
2
O(P 5 &2 , 6
6 6262 6 6
7

66
6 2
,

6 2

6
,
2 85, !9 6

,
1 2

- , 62

6
, O':M'(P

6

, , 62 ,
, 6
6

2

6
62
6
2 O'"'P
62
2 ,,
,
2 6 , ,
@
,
,

6 26
226
O"P &2 2
6 62 1

B
, 2

,
6
,
, 6 62 62 ,
62 1

,
62
> 62 2 & O''P
,

,
S
6
,
O'P 62 ,

6
2
, ,
2 6& ,

6 &
26
8
26
9 O'$P (D O$$!P

2
2

7
&
O$$:P
2 & O$)P
2 2 7
7 ,
6

6
, 2
,
&2 , 2
M
,

6
4 &

6 O$($"P
2
6
S6
, 2

,
") &! 2

2
2

, , 2

0
,
,

1 2 ! !
2 6
,

2
, 6
,

6
&
6 O$P

6 O$'P 2 1
1$) ?
,
,


,

, O!P

2
2 7 , 2?
, 6 6 ,
6
O$'P
/
,

) +! #&#
, 6 62

, 6 26
=

6
2

6
, 22

,
2

2
&

,

& 2

B
. !"
,
, 6 62
?2

6

, 22

4 6
) *#.$ #

(N ,
162

O$$P

2

, 6 62 2

4 6 2 2 2
6
, 2
2 , 6 6
6
2
,
2 2
4
6
, 62
,
22
6
2 2

6 76 ,

62 2

6
2

, 2

2
?
,
2 2 2

7
, 2
,
,
,

,
3

6

, ,

6

6
6 62 O!P#
6 O!:P

2 2

6 ,
! 6 ,

22
,

2 O!)!(P 85, !:9 .
2

6
2 7
,

,
6
6 S

2

2

,

,

, 6 O!"!P
6
8 22
2,

,
6

, 9
2
, 3
,
: @
, 2 22
,

6>

, 6
?,

&

162 ,

,
22 2

) 62 6

,W
6 O!'!$P 0

62 , 8
2
&
6l,2

4 2 2 7
9
O!!M!!P

,

26 ,
, 6 6
,6
6 ,

?,

2, 4

,2

,
26
O!!:P 6
6 2, 2 7 2 2
O!!)P
2 O!!(P 2 O!!"P

6 O!!P
,

O!!P =

, , 6
1$) ?@ , 22

6
6 , 62 ,
6
6

6

2 , 6


6
2
2
6 O!!'P 2

,

, &
6 3

0

2 2
6
2
, 2

, 3

,
2
,
3 2

O!:$!)P
22
2 < 2 , -62 2

,
7
6
,

?,

, O!)!P
2

6 ,2
<

, , 6

6
2 F
,
6
6 ,
6

2

0 ,2 7

,

,
6 2 7
2,

6
,
LL
, O!!$P

7
6 6

,
, 6 &6 6 62
O!)P + %

6 2 LL

,>>

3
6

6 2
6M 6 ; -

5, !)
2 2

, 6 2

,
, O!M!P
,
2 O!:M!(P 22

, ,

,

,
6 , 62

D& 2
, 2

2

,
1
6 2
,
3 6
6

& 2
6 , 6 ?
0
2

O!"!P 62

6 ,
72

6 ,
, 6
,

6 2

O!):P
, ,

.
,

, 1 62
2

6
6) .*4 A.%
2 6
,

.

, 6
6
, 6 2
2

,
2
2

2

2

6 2
, 2
,2 2
2

6
2 ,

, 62
S
&
O!'M!:P D&
O!:!M!::P

6

2 2

2
1 O!:)P
36

2 6 ,

,2
6

2
4
6
, 2

O!))P 0

6 D O!:(!:"P 6 62

3 6 6
72 2
,
O!$!:P 62 2
2

O!:P 2

0

, 2

,
6

2

,
,

6 6
6) 0"/4*+ A.%

6
4

,

7
2
2

,
46 2
,
2
6 6 2 3
2 2
6 O!:P A6
!N
6
6
,

6

2 O!:'P
,

3 1$) ?
02 , 2 ;

, 2
6 62


;
,
2
2

2
62

6

8
9 6 , ,

@

6 2

2 6
,

,
,6 2

,
,
1 , 2 &26 ! 2 0 2 62
,
3
,

4 2 7

6 , 4 2 O!))!)(P 5 6 62 6
6

,
6
2 2
6 , 6 ;
2 6
, 2
O!)"!)P
6 ,
6 , 4
, ,
1 , 6# 2 O!)'!)$P
3 S

2

O!(P
O!(!!(P ,

5 62
, , 2
2 4
O!(:!()P
O!((P 6 O!("P
62
6

O!(P
&
O!('!($P ,

, ,

,
3
,
, 6
6
F2 ,

,

6 6 62> 6 2

, O!"P
O!"!M!":P

2

,

O!")P / , 2 & , 6

3 62 ,

,2

O!"(!""P - .

2 62

, 6

7
6
62
O!"P 2 2 2

2
#
O!"'P 2

62

,
&

1
O!"$P ,
6 O!P (D ! 2
2

62
O!!P

?
&
8 26
9 , 2

6
O!P

6 + 62 22
#
20 8
6 2 2
2
% .*,69

?

6 62
2 ,
, 62
22
%
,

62 #
8
,6
%
6) .+*+%*4 A.%
=69

2 , 2

3 : & 3

62

, 2 6 5 , 2,
6
6
2 6 26

62 % 3
2 2 &

, 26 6 # 8
,6
% 69

,
, )

62

7 3 O!:P
62 6 2 ,

62 2 &# 8

,

, 2 , ,6
% 0 9

6 ,

/ 2
2
2 62 62 22
&

0

6%

2 6
D 6
20

5, !(
2

&
162 ,
2
6

,
O!:P 2
&2 3 22
6

,
,6

2
, 2
6 O!'P 62

,6

26

, ,

7 22 ; ,

,6 2 2 &

2 6 2

, 2

O!)P

6 O!(!"P
O!P
22

&

, 2 2

,
2


2 62

& 8;9 2
2
,

,

,

2 6 2 ,

;

2
22
8 ;
,
29

O!'P
6) 6*5*4 * /.+ A.%

0

,
6
,

2
6
2

,
2

6 <
,
1$) ?D 02 , 2
2 2
2 62 3

6 2

6< ,

5 22

2
6 2

O!':!')P

, 22
7 D ,6 ;

2 ,

,
2 2
6 O!'(P 2 &6 ,

,
6 3
,

&

.
4 2 4 O!'"P B
, 6
22
2
, , 2
2 2 < ,

22 3 2
,

, &

2

,
22

6
,

,

6 O!'P F ,

2
,6
.

6 2 , 2
2

, 2

,6 , 2 2,
O!''P ;

6 4

6 6

,

62 O!'$P
,

6 2
; 2

2 62 ,
,
6

, ,

,

7 22

2
O!$M!$P
,

,
6 2

, 2 6
=

,

6 )M'

, 2

,*

6
6 , 2
2 62 ,

,

2
,6
26 6
2
6

2
,
62 ) 6 : 6
,

2 2
,,
,

6
,6

2
6
2
2
62

O!$P
2

6 O!$:P

4

2 22

, 22
,
8A9 7 6

, , 2

2
6 ,

, 2

66

O!'P
2
,

2

O!$)M!$"P 2

2 , 6 , 6 2
,
/
6
?
6
2 A

2 , ? 7
, 8M! 7

2 2 9

2 2
2

6
O!'!P

2

6 6

6 2

,6
2 6
2

62
4 ,
2

1
?

62

&
2

4 2

62
62 2

,
2 2 2
62 2 2

2

2

2 22

62
6 ,

, 2 O'P
+6 ,
, 6
,

, 2

, O$P , 4

2 2 6 2
,

6 2 ,
1$) ? 02 , 2 - ,

3 46 .

, ,

,
3

, 6

6 ,

,
O!$P

,
0
2

6

, 2 3 2 1
,

, ,

6 F ,
6 62

6
2

2

,
&

2
6 2 0 , 6

@3 2 A 4

,
2 6 ,
,
6
2
6
<
2
2
, 6 7&
2
2 &27 6 .A 6 2
2

, 6
6

2
,
6
,

2

. 6 2

1

2

2

2

,
2 62 3 ) 2

, ( 6 O!P
2

, 2
26
4
6

2

2
6 ,

6
2

, 6 2

6 3
O!$'!$$P - , ,
O!!M!:P

O!(P

,
62

5, !" - ,
O!"P

,

0

?

6
6
W
6 62 2

,
6
22
,
2 6 3
2
O!!'P
?
,
2 2

2

! 6 2 S
6
, 6

62
2 , O!$MP

,

3 6 2

22
6 O:)P
OMP 02 2

&

6
3
62

6 2

B) 3".0 * %-4*.
62

;
2 6
6
,
2
2
,
6

O(P 2
,, 6
62

? 2
62
6 O"P
6 2,
2

, OP 0 (2
6

&

2 2 ,
7 O:P

2
6
, 2 2

6 2
, 6
6 62

62 8.09

6
,
2 3 6

2
6 2 ,

,

,
7
, 2

,

6
6 , 2 2 2 2 8
26

2
22 1
6 2 2 , 9
O:'P

6 22 6

O:$P 5

6 22 6 6 2

2
?
2 62
.0

6 2
6
2
6 2

O'P , O)P

, -62 6
6

1
62 2 , 2? 6 , 6 62 &
2 2
,

62 O$P

,
62 ,
,
2

6 6 , 6
,

,

62 2
6 O:P

, 6
, 26 &2
2 2 7

,, ,

&
2
2

?,

8+ 2

, 2
,
62 O:!P 2

, 2

2,
7 9 ,
7

62 6 26

6
B) 0.+ .*+5. .
,

2

0
, 2

22 1 62

,6 2
, 7
, 6

2 , 6
6

O)!P

6

22

22
&
4
B) "0"4/0
7 2
,
,

2
&

2

2 2

6
2
2 ,
22 , B

,

,
6

2
2
2 ,6
4 2
, 2 2?

6 2
6

6 , 6
, 2
2 7
2
,
6
0

,
, 7

, 6
, 6 62 2
, 2

6
2
6 O:P
2
&

2 2

2

,
, 2 2

21
,
,

2 , 3
6
6
3 2
.
> .

2

62 2
6
,
6 2
,
,

5 2 2
6
2
0 LL
>> 62
,

, 2
,6

, %

6 2
7

6

2

, 2 4
3

LL
>> , O::))P 0 6 , 6
,6
2

, ,
, 2
6 6 2,

O:(:"P G ,
?, 2

7

+1+" ' 5 @ - - 1 B 0, *
* *
1
*

2 H - + ':
! G + F
H B B

" () 8!$$:9
.
8H B B

$ +, H - 2 0 ( ') 8!$"!9
9 !$' ! : * F 56
0 + 6
H B2

@ H
-, )$ !'! 8!$!9 H - 2 0 ": )$ 8!$)9
: / / 2
E + 2
B
.
- :! 0 H - 0
, - 02

= +
2 !: ! 8!$9 , H - 2 0 (( !) 8!$""9
) /
. / -
H .2 : 0 H - 02

= +, H
@
, H ": !!( 8!$"9 - 2 0 () !)($ 8!$"(9
( @ H
@ ,6
/
@
, :: 0 H - 0
, - 02

= +
H ) !:" 8!$""9 , H - 2 0 (( !: 8!$""9
" - * =
,
B + / 6 H - 2 0 ! :) 0 H - 0
, - 02

= +
: 8!$'9 , H - 2 0 (( !:( 8!$""9
/ .
. 0
6
H6

:( + F
* F H - 2 0 (( ')
H - 2 - 2 )( ! 8!$$:9 8!$""9
' = F T T
Q F - 2 0
:" + / +
,

" ()! 8!$$!9 *
8 B -
5 = + 9
$ 0 =
E6

E 6 2
.2 06 =
,
. !$"
A0 -
: $"") 8!$"9 "
! 0 =

6 H - 2 : @ * ,

,
0 ' !" 8!$$!9

8B H E
9
!! 0 =
E E *

/ !$'

E6
H - 2 0 ' !!(: 8!$$!9 :' + / +
,
E . + -62 @
, 0 !'
! 0 0 F
,
H B B

H .
B !!'" 8!$'9
( : 8!$''9 :$ + ,2
, ,
6 '
!: B H

. * B,
0 0?,
!: 8!$$!9
- 2 0 ' ($ 8!$!9 ) B = / A0 -
:$()! 8$"9
!) . = * *,
. )! = /6
G - 5 H B, B /
F
! !:$! 8!$:9 F B ;
E . E
H .
- 2
!( 0 @

) : 8!$'9

8F F2
+ F 2

H F ) B H - 2 0 ") !$' 8!$(9
E
, 9 F I 5, - !$ ): 0 6
H * H - 2 0 " (
)' 8!$'9
!" G

E ;?
- B F
$ )) *
- = 2
@ H .
:(8!)9
8!$9 ! 8!$$$9
! H * =,
- * =
, E ; F
H @ )( * * ,
. . "
= H - 2 0 "$ """ 8!$!9 8* * , 9 2 - F

!' B / F2
= + H
H - 2 !$$
0 (' !)'' 8!$"$9 )" + E E2 ,
* * 62 .B. . B
!$ H + 5
H - 2 0 ( !'( 8!$"'9 & ( 8!$'9
- 012

/ / / H - 2 @& ) * * , . E 6 - F ,

!!' )" 8!$("9 H 0

. . . 8* * ,
! / / 2
E + 2
B
.
- H 0

9 -
2 -
2 !: ! 8!$9 !$' !((
= + / 2 H , : ): 8!$('9 )' .2

$
. G ! 8* *
: 5 -,,
3
$) ($ 8!''(9 , 9 .B. - / B

5F !$')
) B / 5 6 0 ! !:' 8!$("9 )$ H *
H *

F F

( * F 56
0 + 6
H B2
/2 /6 !( !"" 8!$"'9
H - 2 0 ": )$ 8!$)9 ( / F
.2
.2 -6 F
" H .

? ;& A
: :) 8!$"$9
6 - ;& !$(" (! B F ,

H =

$
"
B = /
+ E F

< " . G : 8* * , 9 .B. - /
. ! !. 8 .
4 6 B
5F !$')

B @ F6 9 -
2 - ( H =

B F
B F .66
0
!$) !( Q .
B ) !:'' 8!$'9

(: H B F H

* '! B . ;
2
.
8B F
/2 /6 ) $: 8!$9 H
9 ;& A
6 -
() 5 01
- ?
B / $' !'

6 /
, $ )" 8!$'9 ' H E - 2 + (' ! 8!$':9
(( B 2 0 . E
6 . / E
6
F F ': F 2
0 0 5@/0 F !" $ 8!$')9
G

/2 /6 !( "(( ') F /
6 H E - 0
- -
8!$"'9 F H - 2 0 : !):: 8!$')9
(" + F E

H + - , /2 6 !) '( 0 A
H E

!$ 8!$(9 H - 2 "! '( 8!$$!9
( B @ -,

H =

B /6 '" F *

- . G F
B

/
, ):( 8!$'9 12

- 0
H - 2
(' + * F1 H B - H
!( ::( 8!$':9
,2 6 = + 0

- ? / ' @ * B 6 H E - *
2 /6 '" 8!$'"9
- - 0 H - 2 0 ( (" 8!$'"9
($ +
. 0 /
H F2 B ! :: '' + 2 - 0
H E H
8!$'$9
: : 8!$'"9
" H G,
@ 6
H .
) (' 8!$$!9 '$ 5 / - . / E
F -
"! + = @
, H . 22
- B
.
- 0 @ H
-
H Q 2 H - 2 -
) ($ .
!" !))! 8!$'9
8!$$9 $ H E
+ B + 2
;
,6 ) :":
"
. +

. .
8!$':9
.
B ( ):! 8!$$9 $! E 0,6 2 2
": H B,
E @

. B
E H - 2 6
:( 8!$$9
, . 06 !(8(9 )! 8!$$'9 $ - . / E
F *
B

") + -

6
2

- . - 0 H - 2 0 ! $ 8!$'9

H
2 ,
!:8:9 !(( 89 $: 2 E 0,6
E .2
"( . 22
E +
, H = - . . /
1 - 2 / $ !):: 8!$'!9

/ E
G2 + 2 " '( 89 $) H E
. . . 8- /
*22
"" /
! Q H / ( 9 @ 2 2 !$'(
8:M)9 ' 89 $( H F *
, -6,
H G +

" 2
E H
H
!"8"9 :! - . H .
!( : 8!$$!9
8!$$$9 $" H . * H F *
, / -

"' B - .
6
5 . 01 H H .
6 * -
- . H .

B ("8M:9 )! 8!$$'9 B " 8!$$9
"$ * F 2
* F2

B F @ $ G ?
B E2 H - 2 - 2
H - 2 0 "$ !:": 8!$'9 0 :89 :) 89
* = . - B
, F B 0
* $' H . F& @ 2
5 H, @
- ,

! ) 8!$'9
B *
6 H .
B :$ ::$ 8!$$"9
! H /
,
. ., $$ @ - . H

F& H

! 8@ / B 9 - ,22

B / ;3 /2 - 2 : ::($
- !$' 8!$':9
+ /
,
. . 8+ /
, 9 ! *
. . 8*
@ 2 2 !$'( * , 9 2 - F

!$$
: * / @
H 56 F /2 - 5 2
'
-

+ H 03 - !! B .
#
.
8= H =2
0 A0 ) (!" 8!$9 @ / H @
B = B
9
) 0

. . 8/
, 9 * + !$ !"
@ 2 2 !$'( ! F
+ ;
H - 2 !:
( /
, , B : :$ 8!$'$9 8!$')9
" E?2 + 0

+ 01 !: . 0
,
0
.
B ) ))
H - 2
- 2 : : 8!$'9 8!$'9
E + E2
!) * * , , ) "! 8!$'9
+ 01 .2 - 2 / : $(! 8!$'9 !( F F 2
H / 5 E 6
H
' + H - 2 H
!!' 8!$''9 =

'' " 8!$'9
$ H E
= F H - 2 0 :" 8!$'!9 !" - E
- + /
* 5 -
' H E - 2 + (' !$" 8!$':9 ) ") 8!$'9

! * 5 B
B * 022
H B 5 .
!$ 0
, 5 2
0

B = /
H - /
H @2
. + H 0 H -
"! :$: 8!$$9
5 E @ + 2 + 2 H E2 !: E1 6 0
Q 6
+
. @ 2

T 0 =
H
B ! !( 8!$$9
. * -
, .42 : 8+ !:! E +, E 0 +6 E2
- 9 - ,22
- !$': 5?2 0 E2 0 @
+ ;
!' H =6
0 $ "! 8!$'9 H -

B ( ! 8!$$9
!$ - H
/ 0 H = !: + 2,2 2 02

A
0 G / " : 8!$':9 + ; H -
": 8!$$9
!! * 5 B

. . 8@ - * , !:: 0 E2 + 02 E2
9 =6

!$': 5?2
+ ; H -

!!! / - 22 H H
B - H * B " :: 8!$$!9
H @2

B = /
.
2 !:) H - 5

= -, . ;

2
22
! !( 8!$'9 ": 8!$$9
!! Q / 0 B E H 5
!:( E 0 B / -
H A
032
H .
B !$ )( 8!$$9

H
B !) 8!$$9
!!: = E / + + + !:" 0 2 * G *? B 0

/ + 1
0 - 0 A0 02 *
0 ? : : 8!$$9
$ "! 8!$'9 !: .
H B B

H - 2 0 "'
!!) / B H, H 0 2 = ):( 8!$'9
- B2
F 5

E A H .
!:' + /

;2 $! :!: 8!$)9
B !$ ( 8!$$9 !:$ H = 0,
H B B

H - 2 0 "' )
!!( 5 + 1 B E
= H 8!$$9
.

"$ ) 8!$'9 !) B 0

- 0 H - 2 0 "$
!!" F* /
-, B . *
F - :$! 8!$'9
H6 / H .
)$ )( 8!$')9 !)! H = 0 0 ;2 " 8!$'9
!! H @2
* 5 B
B 0 022
!) = F2 - F
,

= . ;
@ H . +

B = /
/ H 2,6 '( $) 8!$'9
.
) ): 8!$':9 !): H = 0
B = /
;2 "

!!' H / .

+ = +
. !: 8!$)9

8- 6
/ - B2 9 !)) H

= F
. =

!$$ ;2 G 0 !$ '! 8!$'9
!!$ 0 = ,
F +
, , B : !)(
5 0
1
@ E ;
:): 8!$'$9 2,6 '( "' 8!$'9
! A 6

B
!)" H 0
0 0
0 -
0

2
H B ;
/ -6 ;2 $' 8!$'9
!: !!: 8!$'9 !) 0 .

B 0
- 2 B
!! E , 0
,
. * / )" 8!$$9
2 /6 B .22
!)' :( 8!$'9 !)' 0 .
+ /
, /
G + F
! 2
! $
F H ; - 2 ) : 8!$''9
8E , 9 H
0
7 06 - 6 !)$ + /
, / 0 . .
,
G + F
!$'" F
H - 2 :: !( 8!$'"9
!: . =
,
F +
, - 0 !( @ 12
. . .
H

/2

A0 ') '(! 8!$'9
F 1 ;2 ! !$!" 8!$'9
!) - 6
F F
2
/2 /6 !(! + /
, @ 5 . F

H
: :!: 8!$':9
H - 2 0 ( ( 8!$'"9
!( E E 6 +
- ? !( * F + /
, @ 5 . F

.
B )) !'( 8!$')9
H

H - 2 :$ !!: 8!$'"9
!" - ? + 5
5 5 6 !(: F Q /
B / 6 @& @6 B )) !

B 0
,
. . . 8* * 8!$')9
, H 0

9 -
2 - !() ; .2 - @ 2

F ;

H - 2
!$' : 8!$'9
! = , + .
,
@ .
!(( F - / -
H B

B :' !!: 8!$'9 H ; - 2 !$ 8!$'"9
!' 5 .
F

/ +22
@
!(" - . , E . 4 H 2

2 " :: 8!$$9 F
;2 ! !) 8!$')9

!( -
F
,
B - * 6
!'! F / . B , .
E
;2 $) !('( 8!$"9 062 !"8)9 ::! 8!$$$9
!('
E - 2 B " '' !' H / + = H

8!$'$9
/
?2
.
0 !8)9 :$( 8!9
!($
E - 2 B ( :) !': - /
1,
H @
, B !)
8!$''9 !: 8!$':9
!" G + F F - A B / 02
H !') H / /
, @ ; 2

0
1
0 ;2 $ ::( 8!$'(9 0 F
!8':"$9 !! 8!$')9
!"! = 5

0 H
3 H ; . !'( @ 16
/ F
,

$."! .
-
F =
!
062 .

8* Q
H
B / !$': 0 H H 0
H H 0 9 + I
!" E 0
,
1
H - 2 !$ ": 8!$')9 B !$')
!": * -
B /
G = / , !'" = .

.
8B F H

2
@ /
= B

9 ;& A
6 - !$'
;2 G 0 8: 9 !! 8!$'"9 )
!") / 1 H /2
5 01
;2 !' * ,
H6 B /
B B

G 0 ( )'" 8!$')9 F B /
$."! .
!"( * * H . .
. H - 2
8* Q
H 0 H H 0
0 ( "!' 8!$')9
H H 0 9 + I B
!"" H = 0 0 ;2 $ !! 8!$')9 !$')
!" 0 - G6 0 B2
. - H
0 E H
!'' 0
G 0 * = F B 0
H
$ :) 8!$$9
,4
B 0 0

!"
!"' 01
H
!'89 !: 8B F2 9 .B.
8!9 - / B
5F !$')
!"$ = = F * * 6
H 52

- !'$ - F
2 + E
2 F
- ;
>2
;2 G 0 : $" F
2 E B
H

8!$$!9
! 8B
! B

0 ,
, B + 5 H F2 9 .B. - / B
5F !$')
02
- ;2 !!! : !$ H

*
B = E6

8!$$:9 . / H ; *6
$$ ' 8!$$9
!! F /
H 02 H /
- !$! 5 B = F @ B
B H

2
-

-
;2 G 0 H ; *6
$$ ' 8!$$9
: $" 8!$$!9 !$ G 6 H /

Q E
1 -
! H E2 ;, +
,

) '$ 8!$$9
B =
0 + +6

;2 G !$: = 012
H E 0 B 2

0 :: :):" 8!$$9 - + /
/
, "8:9 (: 89
!: 0 E .

= /6

H @ 0 !$) = ;
2 2 H ; *6
' ))"
H - 2 0 " !: 8!$'9 8!$($9
!) /-
A E

!$( 2 2 / '$ 8!$($9
@ , F
$): 8!$'"9 !$" 2 E, 2
02
!( H B H B2 B =6 - .6 !) :( 8!$9
+

= 0 22 / H
" "!) !$ B
= /
8!$''9 0
- !$: !!!
!" 5 ; +6
.
0
/ H
" !$' 1 .
- .
"' 8!$''9 !$$ G -
/ / - H B !: ""
! =
+ E + 5 -
8!$)9
-2 @ H .
- 2 :! )!$ 8!$'"9 B 1
B2 / / -
H
1
!' 0 E .

+ /

H A 4
2 5 0 ( :' 8!$)9

! / E
/ / -

8H B B

9 022,
.

' $$ 8!$:9
!$' (' A F

H 5 !$ ! 8!$)9
!$ B *

,
A E

H - 2 : 022,
; *6
): "$ 8!$)9
!$:8!9 ( 8!$$$9 ) Q3
@

( 80 !'(9 ):
!' ; - G B -
B -
,
8!$)9
5

, @& .
- 2 !8:9 $ ( G -
/ / - H B !: ""
8!$$$9 8!$)9

" B H H + B 1

@ ( = .

0 .
8 H
.

$ :$ 8!$)9 B2

0 Q
9
/ 0 *
022,
2 !$'
H ; *6
!$ (:" 8!$!9 " 2
2 2
2 - 2 0)
' B F
, .2 @
, .22
" !8!$'9 $ 8!$')9
$
0 2 ) 8!9 !) !:' 8!$'!9 0 +
B F
,

! . E
0 =6 .
-

8 H B2

0 Q

=2 + : " 8!$$9 9 !$':
!! + . 4 B F F
,
52 ' H F .
, 6
B
6 .
$ :$ 8!$'9 ;
/
!89 8!9
! = .

@ - E F H - 2 0 "( )'' $ / E2
H *
B !: '
8!$"9 8!$$$9
!: 0 F71 5 0 ! )" 8!$9 :

H + H .
B ")8M:9 (
!) . /

E 0
2 .
89

$ 8!$9 :! E E2
H / , H - 2 - 2
!( - =
/2 ! ( 8!$$!9 (:8!9 : 8!9
!" @ - B 0 1
= 012
: ; + E +

* F 2
- 2
/
B (!( :$ 8!$$9 / ! ($M'' 8!$$$9
! H 0 H 0 - E ?
-6 :: @ 5 62 E A2
E
B )! !(! 8!$$9 6
H - 2 ) 8!M9# M!( 89
!' 5 E

H B, .2 6 ! :) G . * . @
/ -
5
8!$$!9 0 7

H - 2 8!M9# !:M!! 89
!$ 0 F F,
/
, 5 F :( B E
, = E F G
*

/ .
B ) ! 8!$$:9 H , ,
, " 89# !$M!)$ 8!$$'9
+2 = 5
, :" @ 0 H .
B :$ :M::$ 8!$$"9
H - 2 - 2 )( $) 8!$$:9 : H H
, 0 F H
,
E
, H - 2
! B /
E G
F 0
H 0 '$ 8(9 ($)M((" 89

:$ 8!$$9 :' B B F
*, - 5
H =
0 H
* *
F ; 3

@ + ; 7 H , '$ 8)9# "!"M" 8!$$'9
B 6 , ; 6
, !!" $ :$ B B F
B H = - 5
F 0 *
8!$$9

@ + ; 7 H , '$ 8)9# "!M
: ;>+,
B,2
H - * + H3 6 "!( 8!$$'9
. - =2 0 0
0 H ) @ @2 ,
H + E - , /
B
.2 22
,6 : :$ 8!$$!9 !' ::M:: 89
) ;>+,
+ H3 6 H B H - )! 0 +
+ / . B
,
*
0 0 G
$ "' 8!$$!9 . 062 !" 8)9# :'(M): 8!$$$9

Chapter 16
Target-Oriented Drug-Delivery Systems
Vijay Kumar and Gilbert S. Banker

7 )/ , )/ , )/
) .+0/".0
,7 , 6
62
,

, ,
, 7
6

D
, ,
,
7
2
6 , 6 @

2
6 ,
O!P +
6

6 7 2 ,

,7 6 62

2

,

2
,6

7 , 2

6

2
,2
2
6

4

,
,
,

,

%

2

6 ,
,
2 , %

7
7

6
,

, 2
7 , ,

) +*.0*4 10+ .*+5.

2

,6

+/5 46+A
,
2 2,6
2
,6

6
, 2

,
2
6

7
22
, 2 6
6
, 6 66
,

,6
6 ,

, 8, 2
2, 5, !
, , 2
4
7
22
2

,
9 OP 5
,
2
, 26 6
6

, 8,

,
9 , 76
5, !

4 2
2
1

6
6
, 5 &2 ,
6 ,

4
6 82 , 2
6

S

9 2
, D

3 2
, +

, ,

8*9

6
6 , 76
,
162 ,
6 , 2,
22 6 2 D

6
626 , 2

3
2 3

2 *

6 ,

;


1$) ? 2

,

6

6 22
8 & 9 , ,
&
87 39 6 26
3 2

389 , 2
6 6 ,

; 4 2

2, 89 ,
, 6
89

, 2 6 62 26
8

4 2

, 6
&9

22
,

66
2
* 2 6

% 89 2

22 ,
, 6 2

&6 4
6 5 2
2%
89
6 62

, 26 2 3

6

, 2

2 2
,

4

2
6 6

2 .! ? B
007 6 ,

62 2

,

- 2
2

4 , ,
6 2

2
06

4
2

,
/ 2

& 2

2 F

22
+, 22

,
3 /,
6
B

2
, 6 - 2

2 6
2
,

! O:P 0
,
, 6 62 26 F , 2
6 , 6 89
89
F 6
2
2&22 6 .

8 ,

2
, F
&

9

, ,

2
.22

,
,

, 6
,

2

5 ,
& # B :

) 0405"*4 -+0" * F 2 , ,

6. 6046 +/5 , 6 2 3

.*+5.5 , , 6 62
2 2
2 2

, ,
,
7
6# 89 6 2
6
7 ,
, < 6 6
6 @
6
,
% 89
,
, < 7

2

1

,
, 7 689
2 22

2

,
,
8, 2
2 2
& 2 8 D 9

6 E3 9%
89

,
, < 2 6 ; 2 ,

,

7
2 2

, 8, 3
22

,
629 O)P /6 7

7 ,

, ,
, 7
@
6
6# ,6
,6 ,

6 85, :9 2

6 82, 2
@ 9

,2
D -,6

2,6
2 6 1 2

,6
,

, 62 8-09 ,6 2 6
2 6 2
162

7 2

O, 2
8 , 9 1 2
,
8,9 * 22
.:
7
,6
2 2 62

P

, 7
6
2 , &
,
2
3
82, ,

1
6 2

2 9 B, 1

S6 , , 6 62

2

,2
2
2

26 6 ,
5 &2 ,
2 , 89

2 6
1 6 ,*
6 ,6
, 6

2
6 5

, 2 622
1 6 .:

6
, 2
2 22

5, 2

.
,
,6

26

2
6, 6

1
2

, 26 , 89 O(P

4
6 2

7, ,
6 6 O"P - , 6

2,

,
1

6 6 - 6 &

& ,6

2

,M , OM!P 2

,
,
62 2 ,

M ,
1
, ,
89
8LL2
62 8B@09
,

,>> LL >> 9 7 , 6

,
,

6 G ,
6
7 ,

,
, ,
, 6 ,, 6 1

,
6
, O!!P
2 6 22

2

O!P

*) "!!! /' -&$
5
,
,
,6 8
5
, 2

, 4
6 ,29
2 62 2
, 22

,
,62 8
6 629 8
, 89 G
5, :9 ,
6
2
2 6 ,
62 6 8,
,6

5, O(P 6 3

6 , , 6 9 2
, , &

1$)
2
6, 6 7 6 85 2 B (9
3

+ 62

1
2 2

)(
((
22
2
.2 ,6
6 2 ,

2

, 26

7
6
,6 A
,6 2 6 +
7
2

6
4
6 2
6
&
2 -
6
6# / 22

1

6
D
6

6 8

2

5, :/9 5
6

7 22
.

62

,

,

, 2 2

;

1
6
, 2

2
, 2

6

,

2


1$) @ 89 -,6
8/9
6 ,
62 @
2

6 ,
6 6
6

-
2 8
-6
2 2

6

629 2

6

2 ,

+
(
(( 2

2

+

2 2 O!)M!"P
6
M , 2&
,
3

6
, @
2
,
1
6 6 2

1
1
6 2

1 2
22
2 2 2
2

2 6

2

62 8

9 2 2
6
,
6 6

2

7 6 6,
8,
9
2
,
2 2
22
,

,

62

,
8,

2 2 6 &
9 0
2
7

6

,
2 .2 ,6 D
6

O!:P
2 6
,
6 62 ,*

, 62 6

2
,
6

6
8FF9 2
& D

6 62

1 82 ,9 2

22
6 2% 2 ,

6
6 62

, 2 ,
, 2

2,
6

, 2 2
6 ,
D

7
6

6

1 82 ,

7,
9 22


.!
02 @
2 B 2
2
8G 09 2
6 6 2
6 7
,
2 8,
. B
, ,
2
29
+6 *
6

,6
82
9

62 , 6 ,
162
, * 8 9

2
2

,

2
6 FF
6
1 6 , 6
2 ,
M &

(N
- 2& 8-.9 , 2 2

F6 .2 6
,
22
.: ,

@ ,

'M!
/ 2 ,@
.
, 2
2
2 ,
,2 :M)(
F 2

, ,

6
5

2 ,
6 &62

FF 2
"
, 6

2

2 , , 2
-. 2

,

22 6
*

G

@
6
,* 2 , 6 ,

,

2
M/!
3
2

62

/

6
6 2

# B ( , , ?

8
9 +

,, 2 2 8
9

,

) . *& !
62

2 2

,

,

2

6 26

6

2 6
,
4

,

22

2
2

6
2
,
, 2
/

6
2 2 2
42 6
,6

6 26
2 , 3
2
6 -
6 ,
& 26 22

2, 2

& 1

, 6
2
?

8, ?

1
+ O!P
2

, ?

9

6 2 86 9

D !MN 2

2 ,
8

,
2 ,
62
69
2
2
, 6
22

,

82 92 2 ,
6

,
,6
!
2
2

, 2 22
62

S
2

2 2

,6
2 &

.2
6
2

, O!'P F , 2
O,

/ 6

,
6
62
, 8*.059

2

2
, 2
P 4
2 6 2

8,

9

2
,
,
0

,

D&

26 62
, 62 D
6
3
2
2 6

626
,,

2 &

, 2 B
62 D

6 6 &
O!$P
OP 6 2 62 2

,
7
6

O)P 0
-6 > 2

2 2
,
6 2,
,
6
,

6

2 22

, ,
6
6
26
6 ,
7

6
,
O(P
2

G
D

,
,
&6

, 2 *
6

2 2

O"P : 2
2 26 6 2

, 2

, D
6 1
6,
2
8 2 9
6 O!P

, ,
+
162
OP
2 2 ,2

, 2 D

2

,
6
, 2 , 6

6
2 1
2 2

2
2 E3 2
2
2 2 ,
8,
62

62 & B
6
2
6
666
6

06 ,

2
9%

2
:
2
1 ,,
26

6

8,

,

6 2 6
O:P

-6 > 6&66
$ 6
6

,,
&66
6 9% 6

&
2 22
8, 2 2
1

2

6

9%
6

,
8 3 9% 2& 2
O'$P 3
,

2 2
* 3

6

& % %

2

,
6
2

2 62 ,, # 2
2

O!)P 5
2 2 -

,,
.! @ 5
D

,
,
, , ,
D

,W 2 + @
162

, 2
F
829 829 8
,9 2

6 !(M! ") 8('M!9 -6

2 2

@, (( (" $M!(
02 !( !! !( 8!M:(9 -

+. (M)(

2 (( $ "$ 8"(M"9 / 6
62 6
!:
26 2

H?
2 :( " "$ 8":M:9 @
26 2 !M)

2 :( " " 8"$M$9 F

(M!

.2 !M: ( 8(M'9 )M!"
.
!(( ( $( 8$M'9 !M!!:
B2 !(M!$( !( 8(M'9 M'
8 B

2

!
5
222

!N 6 O:P 2

6
,,

2

2 2

8!M
29 6 ,62
,6
2 O:!P

, 6

222
2

6
7

, ,
,

1

, 2 O:P 6

,

2
O:)P &
2
6 2 2

,
7

3
, , ,
6

62
;
&

2
2 2
6
, 6 ( '
2 22

2 22
M

2
/ 2
6

2& 2 6

2, 2 22
O:P ,

2

, ,
6
3

, &
6

, 7
6
2

2
2

,
2 ,6

6

6
2
22

6#

") 9,

6

6 2 6

)
2

62
3

, & 3 2 , 5, ) O:(P .

22

2

6
6 6 & ,

& & &

?

,89
&
, 2
22
5

&

,
6

2 , M'
2 ,

26 6 2
,
22

,
26 2 22

6
0

,

2
896,

!(
2

,
,

62 6 -62 22

2

2 8,
9

22

&
2 1 8,

2 9 0

,
6
8+F/9
2
,
2

6
5 2 6
6 2& 6
6

,

3
,

6

, 6
?
, 6 6 6

,

?

@

,6 ,6
, M) 2
, !M!( 2
!M
2 2

( 2

!M!(
2
2 8
222

9 3 26 5 &

,
1
"
'
2
2

2 N

8!
29 4

2

:N

2

,

62 -222 ?

, "
2

6

2
6 , ?

22

,

2
6 ?

6
2


.!

. @
2
G
.
.

2
.
2 8

29 , ?

8
29

2

, ,
2
6 22
% &
2
6 6
,

2
5

E
6 ,2 * 2 &

8M'
29
?

% 22

,

2
)M"
2% 2
22

&

0

F

2
H

!(
2 2
22

6 ,

2

2

6,

6
, ?

.22

, ,
6
, ,

2

2

?

,
6 2

6
@

62 - &
3 6

2

,
3

6
8!2: G0 !$2:9
,

2
1

,
,

2
62

6

5 2 2
,

2

2

2 2
2

, 6

2

2 2
1 6 ,
1 2 ,
2
O:":P 2
,
2 2 2

2
2 6 :
2
2

2

7 D
6

2
6,

O)P
1$)

85 2 B :(9

5

, ,

6

, ,2
2 2
6 6
,

, "
2
8, &9

, ,
2

6
2 2

6 ,
& &
D 6
.
6 62 6
6,

66
8-G-9 &
66
,6 2 2
? 6 6

8-@*9
086 &6 692 62 22 62
2

8+-9 & 2 , 6 6
2 ? 6
6 ,

2
2 2 , 6 6 26 2 2

4
6 2 , &
2 2

, ,2 7

8( -G-% ( &
%
)(
,
26
+-9 O:'P
D22

/

3 2
6

6
2

,66& 6

2 2 O:"P 6
6
2 ,
7
6

3
,
&
2

2 2 E

0

O:$P

,
2,
,

26 2
6

, 8
,
,
1
'
62
2
2
!)
29

2

2
2 2 ,
6
6 2 :
6
2 &
2
B,
3

6
& 2
2 2

2
1 2
!( & 2
6 2
2
D& 2 2

&

2
2 O)P 5 &2 ,

, ,,
D2
,
6 ,

6 ,66& 6

, 26

4
6 , & S
,

4
6
&

B

2 2

2 2
,
22

,

2 , &6,

,6
&
,

&

22
,6

2

+
, 2

, 1

2 3 &

2 2

0 2 2 2

2 ,
,6 2 6
2 2
, 2 2 & 22
D
2

6 2
,
6 3

2
6
, 6
2
3

2
2 2 B 2
62

"
2

D

2
2
"

6
6
!:(
2 O)P
,
2

2
)
2
2

! 1 (M!
2 6 * O)P
, (
2 ,
2 , 2 2% 2
7
622 2 (
7

,
&2

2 2 2
8

,
,29

2 : !!
2 O)!P 0 2

6

26
2 6 2
6

&

2 2 &
6 D F
6
1
2
,
,

6 2 6

6

,

26 6

6 0

6 6

6

4
6 &

, ,
7 2 6

8,
22

9 /6 2

2
6 6

2
2 , 8!9

+

) 4#& /'
& &

5
, &
, 2

2
& 62

2 6 6
, 2
& D

6

2
62
O):P

62 62

62 62 , 62

62 8

D 9
85, (9 , , D 62
2
6

2
2 2 62 D
6
2

62
2
O)(P 5
,

6 62 62 8 5, !9

6 62
2

,
62
86 , 62 9 ,

5, " O))P
62
626 62

5, " 62 62 ,

&

7
6

7

,

,
6 2 , 8 3
5

D

,
9 &

6
2 62 2

, &

83
9 2
6

2

62

2 2? 62

1

8,

97
6 2
2 2 2

+

6

D

2
02 62 0
2 2 2

, 6
?

:
2

62 62
, 6
?

2 2 ,
(
2

2 !
2 ,
,

(

2 2
62

2

6

, ,
1$) D 02

&

62
, 85 2 B :'9

1$) 02

62
62 85 2 B ))9

62 , 2
6
62 2 2
6 2

0 2
,
62
,% , , 8
2 2
9
2 2 ,
2

, 8&6 2 2
9 2

2 6 &
2
2 3
&

2 22
6 2

6

26

8@-B9 3 , 2

,
2
2 26

& 3

& 6 6 2 , , 6 62 ,

6
162 ,
2&21
6
, ,

6 , 22

6 2, 89 0

, - &
2
6 , ,

2

2 6
O)")P
89
,

6 062 O:'P 6 ,
6 2 89
,
,
62
, 89 , 2

2,

62 , ,
8 9 2

62
82

9 , ,
, 2
, 89 3

, ,
6) -*+%*"0:." *
, 2

,
-*+%*"0A*%"
89
62 D
2 ,
2 2
2
2
"0+*.0
6 / 6 O)"P
2
6

2 26

5, ,

26 2 2

2 , , 6 62 26

, 6 62 6 6
2
2 2 6

6 6,
2
=

&
2 8, + 2

1$) 2 2
2
2
, , , 6 85 2 B )"9

1629 ,

7

9 6 3

,
2
2

162
89 , 2

2
, 2 , 4
6 2 2

6

, 2

2 6 % 89
162

,

7 2
2

,

6 2

, , 4
6 , 2

2

2, 3
2

, , , , ,

6
6 89 2 2
,%
89
,

, , 2
2

&

6
S
8,
9 2

2
, 26
, 62
, 6 6
2, 3 O)"P
3

2

, ,

, , 6 2

,

D
, F6 O)'P , 3

2 , 6
, 2
, 2

2

26

2 6 3

D

6 2 2

62
2 ,

2

,

, 2

2

2
,
6
, , , 7 ,
, 6 2 , , 6

6 6 D 62

6 2

2, 3 , 6
+

6 2 2 , , ,
,
22

2
6 2
,
6
2 2 ,

, 2

2

, , 6 62 ,
, 6 , ,
, 6 62 2

2 ,
4 6

5 ,
6
2 2

, 2

, 26 3 2
4 6 O)'P
3 F6 O)'P

6 2,
2
, ,
, 2
6
6
2 , ,

2

6 8
6

3 2 2

2&
, , 6
6

2 2
,

,

,

62

82

4 , 6 3 , ,

, 9
2
,

22
,

2

6

4
, 7 3
&6 - ,
, 6 62
6 * 2 2
2

+
, O)$P ,,

2

, ,
, S
6 8 9
( 2 22
6 6 ,
6 6 62 , 8 9
2 ,

O(:P
6
2

, 80 9
, 2

6

,
, &
# 6

162 - ,

,
2

,
6
!97 !
N P
6
, ,
! !97 0 26
, 4
6
8!97 9
2
,
6
,
3
899
2 9

6 , ,
, 8

6 2 6
9 3 8 9
,
(

, 2
3
B ()
((9
2
, 6 2 ,

2 , 3 - ,
2 2 7 6

6) .*+5. +/546+A F:) 6 &6
6

8F 9
A.%
O("P 6

0 ,
6 O(P ,26F
6 O('P
, ,
,
, &2

7 2,6 2 82,
O($P 2
6 6 7
9%
2,6

2

,

6 8
2 ,

O"!"P
,9%
,6
62 O":P &
O":P

6
2
O":P
6 , 7
6 2
82, ,
W2 , 9
6 ,

,
, M 6 62

,
,

;
6 ,6 ,

- , , 6

6 26

,
*) -$

6
5 &
, 2,6
2
2 F 2

, 2
,
2
2
6 6
,

2

6 2
6

,

2

162
& 3
2
6
,
6

O(P 0
+22
O(!(P
2
6
3 , 2
6
6 ,
7 3
2 6

6 5 ,
7 2

2 2

6 2 & 4 &6 8

2, 89
162 2

6 2

,

, , F 2

2? 6
6 , 5
2

9
2
162
4 6 6 2

4 , 2

;

2, 3 5
6 , , 62 6 /


.! D - , 7

B,

, - , B,

2
B;+ 8

9 6
@
162
-
@
162
06 6 2
6 @
162
6&66
@
162
. 2 @
162
B.;;+ 6
,6 6 @
162
6&66

6 @
162
&6
6&66 @
162
8;&!: &
696 @
162
2
2
@
162
B+ B+
B: @
2
0

&1
.2
2
@
162
+6 &626 .2
+6 &626 @
162
0 4
6 22
2 @
162
. 2 @
162
B.+;
. ; @
@
162
1

&1
.2
B.8;9+
2 +6 &626 .2
+6 &626
@
162

.2
# B (:
1$) 02

6 6
6
2 & 6 62 85 2 B ""9
02
85, '9 O")P

, 4
6
,

6 6
6 S6

,
2

6

6 & 1
2
4
6


6 , 62 6 ,

2 6
6 2
2 6 8, 3
,
* 6

,
7
4
6

?

, ,
2 6

,
7
9 3
6

62 &6 .2
162 2
4

6 6 4
6 8

9

,
6 ,

D ,
, 26 6 2 7

,

2
,M , 2 ,
1
,

2 @&2 ,

, 7 ,

,
,
6 7
62 26

&2 86
&2 26 9 O"(P
,
2 1

662
O""P 2
O"P : 1 :

,
7

&6
81 9 O"'P : 1 : &66 2
7 ,

2
8Q% 1
9 O"'MP
& 2
O:P
-6 ,
, 6 62
,
6
& 7 2
) $"!,# #

2

,
+ 2
, M 6 62 26 ,6

&
2,
7 O:P
2 2 , ,

6
6# 2 2 6 62

2 2

,

,

62 ,
2 6

2 &
6

."

2 2?
, ,
M 6 62

, ,
,
6

62
6 ,
2

, 2 ,
,

2

,
,
,
2
6
,
B@0 8

2 9

6

6 62
,

&2

2 -
,
,
1 2 : 2
2

, ,
, / 2 1
2 2

,M 6 62
2 2

6

6

6
7 62

?

" ,
6 2 2
&2 6
?
,
, , 62

?
6 2

6

6#
6 O:':P
,

0

- ,
,

2

,M , 62 5 &2 , 62 62
,
62
2 ( 2 2 6
02 ,, ,
2 2 6 2 , B@0 6 62
, ,
,

2
626

O)P
2
2 B@0

6 - , 6 62
2

, , 2 , 6
8

,

2 2& ,

?,
2 9 8
,
62
7

6 2 9 2
8

,
(M 2 6 6 ,
,

& , ,
, 6
2 9 6 8 ,
,9
6
,
, , 6 62

1
6 /6

, , ,
6 6

1
,
, ,
- ,
,
6 ,
,

?
26

.! .

- 2 2
.! 8

9

.
A / 0 2

- /

007 , 6 07
6
062
) F
-0
07
6

26
- 2 2
+6
-
2

! - 6 , 22
@

6 1 8,
,

, 9 . /
# 5
8
6
/ . 1
2

9
, 6
!
6

.
2
! +6 2 ,
#
: 01
2

) 01
+2
2
( . , ,, ,

82 9
"
6 .
2

0
,
2,
6 2
*
6
2# -6 ,

-62 0
F,
5 1
0 5
.

6

! ,
,
6 22
,
6
, . 6
: B

,

+6
6 ,

06
6

2
! .
22
2&

, 2
-
-0 &6

, 0 6
- 2
,# !
,

.2 6 22

2

. 6

,

6 -,6 62
0 6

6
6
2 22
6
. 8, ,, ,
1 +

,9 -,6

0 8

,
2

22
22
&6
9
,
06 2,6 8

2
9
,
6
*

.22

,
! *
6 2#
2
0 6
6 ,
6 2 8

,
? ,

9

&6

, 2
/ -

& 2
2

#
! -0

A
1 22

:
&
-0 / 8 9
/
2 ; ,

/

22
,
@&

+2 ,

&

,


.! 8

9 9 B@0

2

@&

07
6 6 2 , B@0
$N ,
G @6# ?

! 2

2
62
, 6 ,
, 3

6
# 2
82
9

2

,

8
9 / 2

2 & E3 B@0 6 2
A1

2
, 2 0

0 ,
6 2

2 2
,

! 2 2
! 2
,
, 22

2 1
F ,

2
/ ,
.
2,6
,6 , 2 6
2

#
2% 2

,

,

O(P
6

, #
62
6
%
% %
,
, 2
2
8
6
4

2 O"P

6 62 ,
, ,
6

,

2 9
B@0 8,
62 2
G @&

2
# 2
6
9
&

6

B &,6
.
&,6
6

, 2

0
2 2
OM'P 7 ,
8, 6

2

O'!P ,6
O'P
22
,

2
22

2 O':P ,, , 22
,
O')P9 6

> 8,
.
2

, 6
, O'(P

OP9
6
,
1 6 B@0
,
# B )
,
8 ,
,9 O:P .
,

2
,

5, $ O:P

2
2 ,

4
6
6 5

,
2
26 2 &2
, , 2 ,

6 7 6 2 62

,
, 6

, 8 !( 2
2,
6 8, &2 9
62

,
,
2 6
!: 2 & 2
O)P9

6 6 1

2
2
2 8
,
7
6 6 B@0

29 26 2
, 6

6
6 6

26 1 8 '9 OP

F ,

?
; B@0
6 +

7

2,
2
6

87 ,
,9 5 &6

5:;) O'"P%
&2 2

2
2

O'P%

6 2
2
8, 9

,
6 6 5 ,
,
,

, ,

,
2 26 ,
,
2 O''P
+
1

2 -
(
O'$P

, 2,

2
1 6 2 2 2
6
2

6 2 , 8 2 6 6 E3 6
2
O$P

.! 02 A - , 6 062 2

, 6 62 &

2,
7

,
6 01 O'P
2
GTQ
8- 19 6

2

6 6, 2

2

6 ,
7

2 2

2
,2

8(M! 29 6 6, 2

@6

26
M,
2 M 2
.6
F
, ,6 6, 2
,
2 S 2
H
26 6 , 6 5 26

3
*

.
> 2
22
1
, 62

2

,
,

/

.

, #

2

8(M! 29 0 .

0
F62
,
,
,
,
1
!
!
2 8! 29
8, 2
9

,

2
! 2 2
,
2

8 ,
,
2
,

, ,9 2
2 , -
,

6
2

8!M! 29
162 , % 2

22
%
$ O:P

1
,
6
; .
% %

,
2 ,

8!M! 29 ,
6 8

2

2 6 9%
,,
, ,
,
22
2 22
6 2
8

?
9% 2

2
2

62 1

.
,

%
2
62 1
2

,
8!M! 29 2#
2% 2& 2
2
,
89

4

% 6

4

,
826 6
&
. 6
.
% 262%
2

9
1 G, ,
8 ! 29 2# ,
,

26
, 2
2

@& , 2
! 2 6
,

2 8,
! 2 2 1 ,
8!M! 29

6

,

9 6
@&2 62

6 2
62 1

8!( 29 6826 2 69

&
/2
22
0
&
?

O$!P

-
62 F 666
6

O$P

B2 , 2

, 2
8 ( Y 29 2,

6

62 1
, 2 , 6
26

2

,6
2 6 2

@& 8 (M( 29 2 2?
,
. . ,
, 8,
6 2
,
69 2
2 62 1
3 2
2
62 1

6
2
2
# B )

,
89

2

.! A -66
8"
2 2 9
B ; ,
5
, G
?
062 F 0

/ 52
A

)) " 89

!( "( 8)9 : ' 89 ($ 8:9
. &2 ::' :( !! 89 :$ !( 89 :$ () 89 !) : 89
.
: :" !" )

/ 2
"( 2! , 6 ,

-
, !
# B
2 6

, ,

62 1
22
1 D
, 6
6
6

1 6

, !N

2 1

2

62 1
2
2 626 6

2

22 4 2 2? 2

72

, 2,
2

27

4

2 6
2

, 2
2

62 62
2

4

2

6 6

6

6 62 62
6
2
2

2
62 O'P B
6 , 6

3
62 1
2

2
72 , 62 1

2 2,
, ,
6
, ,
,

2
2 2 7
O$:P
62
2
4

62
,

, 2

6

66
,6
,

6 2 '(N
2 6 ,
,

2 & 6 6 3
,
,

1 6
, 2

2

6 ,
5
, 2

2 , ,
8 )(N ,9

,, 2
2
S
6 $(N

, , 6
,

1$)
,
, 85 2 B :9

.! - , 6 062
,,
& 2 2 829

,, 2
.62
!M( 5 G
F
6
!M( 6
&

,

+,
6
M! 6

* 2
, 6

?
-666
6 F62

2 8,

?

26
&
9
!: / , ,

2

?
5 2,

-6866
69 / , 0 O:+P
26
& ,

-68262 69 !M! G
6 G

-62 "M! ;
F

-6 62 : !' :"

F ,

2
(M:
2
F ,

162

6
F62

@
162

?

162

8, * > 9
-6 6 &
/ , 0
-
8, F ,
9
6
F6 (M( 0
6
%

!( 0 2
2 2
C
1

,
0

&
,
:'M$ ;
2
F2
.
:M' .222 0 (5 ..A

2 &
6 6
@6 ( 82
9 222 26
6
6
6

5 2,
6 : @& ,
26
2
)M!"
, 82 9 &

0 6
,
*
:!

?
2

!" !$
62 6 (5
862 9
2

2

6 6
' 6

/26
,

?
*
&
!( F
,

?
26
&

?,

?, ,

.! 8

9
,,
& 2 2 829

,, 2
&

!M:
2 6 &
% 226

1 6
&626
0 2
, 2 ' ;
2

62 2
6 2

,

;

2 6

2

+2,
(M" ;&6,

+2,
-66
:M( -

,
?

2 26
0 80 &9 )
2

(5
6 /.A

26

5 2,
!M( @& 2

, @
2

2
2 G 2 2

?
2
!M! G 22
6# O!).P
'6

B@0
8, 2 6 9
!"$

?
2

""

6 O:+P(5
8B@09
!M:

6 2 &
26

( 2 &
!

6
, 0 2 2,

, 2
8. 26
29
!( 2
262 8G9 F6

!M
2 ,
,

1 G 6#

2
,

%
%
26%
%

% 6,62%
%
2 ,
%
2

!M) 02

, 6 2 $

,

6

6
2
5 2,
2
!M 6 2 6 &
& ,

!M% M)% :M

6
,% &

6 6
! -
,

6

22
,

, 6

# B

0

7 85, !9 O$'P ,

6
2
, 6 ,
,
, 2
2 O$)P -66
,6M 2 2 O$$P
66
6

2 82
9 2
6
, 2 2

, & :N
, 6
6 , 8 ,9

6
, , 6

,

, 8

9

,

, 62

1
,
, ,
O$(P 2

, ,

,
0

2 , 62
,
,

,

4
6
O$"P 6

,, , 2 2
2
1 8M
29
&

, 2 6
8
6
,9 , 2 6
62
,

O$P

1
5, ! 3 2 1

G
D
, 1 2 ,
2
! , ,
, 26
2 8 2

6 3
6
2,69 2 2
2 3

,
6

86 2

01 O'P

162
9

,
226
,
?,
, 2 2
%
226

,
2

6 2
, 2
6 6 ,
?,
,
2,
2 ,
.! ? 5
, B , 2
6

, 2,
7
- . 4
6
O!P 2
2,
O!!P
2

,
-

62 O!!)P

2
, &

6 6 E2 O!(P
-62
.

$
F2 S

,

6 2 &
6

%
2 %
&
, 62 6
& 2
6
2
6
- 2
2

6
2
2 2

6 ,
2

01

6
, 2

, ,
. 2
,
,

2
2

@&

6

,%

$
. 6 * , O!"!P
62 1
-
?

O!'M!!!P O!!M
0
%

, !!"P
O!!M!)P

,
2
,6 ,

@

2
2 62

,
+6 ,

1

26
- 6

. $

, 2
2 ,
-

162 # 89 6 ,6

26
2 , % 89 6

&6

,
6 6 ,
6
,
2

2

22
% 89 6
F,

1 2

# B : ,

,
4 2


1$) ? B 26
2 8 2 2,69 2 2
2 2
2
, M
2

4 (N , 6

, ,

2 2# + 3 85 2 B $'9
,

% 8 9 6

+
6 ,

6 6

O!(P
,
8

9 ,
,

,
162 2
2

,
7
6 2 6
, 2

6 ,
% 89 ,

,
,6 8 69 , *
2 66 2

2
1
O!"P
2
S
6

,

2 !N
2 "N

6
&
2 8,
162 , 2

9%
89 2
, 3
2
S
6
22
+
, ,
,

, ,
5 &2 2

+
2

6 22 ,
,
,
2
,
2 +

,
, 2

2

,6 , 8

,9

,
2 , O!P B
6
6

66 6 , 6

1 89

,

2
,

, (M

4
6 6 6 2 , '(N 2 6
2
2

, 6 , 2

, ,

,

6 4 6

1

2
S
6 2
2 /6 3
,
, O!!'P -

2
, 2 ,
1 ,

6
2
S
6
2

,

2 !M(N (M'N 6

, 2

, 8 ,

6 2
9 ,

8, ,

162 ,
3
62 9

2 22

6
2
O!)!'!$P 7

,

3
, ,6

2

2 ,
6
, 2

6 2 2 2 6 6 26,6

2 O!:P @

B@0
2 6 8E3 9

2
,
2
2
2 26
,
S6 6 ' ! 2
2 2
2
6

,
, ,
& 2

2

2

O!::M!:(P /

1 2
,
=
, O!:"P
$

2
2 80AG9 2
,
S6
, 2

22 2
2
2
8FG9
,
2 8FAG9 , 2
,
$
.

6 , 2 2 6 2 F2

, 2

,
6 2
2
, ,
2 ,
, 2 6
, 22
,6 2
&
,
,6 , 2

2
2

2 0AG

2 , 6
,
! 2

2 2 6
,
2
2

8
9

, 5 O!:P
62
82

2 O!:P

,
,

9 2 26
6
,
62
2
2 26

, ,
! 2

2 ,6 3
2
26

FG

,
2

2
FAG

2 2 ,

2

4
6

2 2

2 &

2

,

2 O!:P -
,
2&22 2 ,
,

2 2 6
,
7
6

4

B@0 26
2
6

O!:'M!)P

B
O!!:P (M"N

, 2 6 2 26

1 2

?

2 2 ,

6 6 2

,
/!" 2
2
, ,

,,
2&22 6 :N 6&6 (
2 2
6 62 !

2 26

6 6 62 6&6

6 F
?
, 2 2 5 O!)!!)P
0
O!):P
4
2

?

2

,

,

2 2 6
,

, 3

02 2 ,

2

62
2 ,
,
4 ,6

6 2
2 6 , )M'

2 6 & O!:$P
0
B@0
, 2 2 , 4 ,

&
6
, , 2 6 2 ,
2

B@0 ,
8 2

22
2
, ,

,
,9 /1 O!:!P 2
, O!))P

,
2
F2 6

6

3
, * >

, 6
B2 O!)(P
1 ,
7
6 3 2
2

, &

8 26
9 ! 2 2 3 2 2

2

,
, ,
2 ("

,

, 2
2 F2

2
/

?

6

& 26 &

, , &
,

2 &6 2

2 ,
7

&

6 O!)"P B
, O!)P
/
2

6,6 2
O!)'P 2
, B
6 2

,
2 2

, 2
22
7
6

6 2 & 2 8+G9 O!!:P

,

,,
2
,6
8, !9

F2

, 7 ,
, 2 .)
626
2 7
M

, 1

7 ,
8, ,6

2
8 : &66
9( O!(:P
1
, 9
2
8Q9 O!()P

O!)P 2

7 ,
, 2

2,

6 6 6 2 2

&
6 2,

2 22
7
6 2

6

,
4
6 , 7 ,

6
,
, 2 3
, 7 O!((P

,
, 6 2

2 ,

2
+
2

6

, ,
, , 2 6 2
6 6

2

D22
OP
6 O!("P ; , ,
, 6
2
, 6 2
2
O!(P ;
2 , 4 2 , 6
?

6

2 6
2 + 62 1 2

26 2 2 6

,
62 2

,

2

2

2 2 ,

,
,

6
=

&
6 6 B,

O!('P
O!)$P
, 3
,

O:+P2 & 2

2
0
2 , 2

#: 89 26
6 2

6

6
2
F!! 2 6
4
,
2 2

2 6
2 O!($P

!)N

O:+P2 &

, 2 6
2

2 2 2 2
6
, 2 8.--9
,
,
&

v v
7

2 2

2

, 6

, .:+/ 2 O!(P
6

6 ,

8 22

29 6 2

O!"P .-- (
2 O!(!P 2
2
+
2
2&
(
! 2

,, 6

6

062
, ,,
2
6,6 6 O!"!P ,

4 2 3 6 6 6 O!"P
O!":P

1 2

06 6&66
6 O!":P 02
2
, 2 2
2

2 ,

+ 3 OP 2 22 6
F2 3

2

,
2 O!(P 6

2

6

6
2 ,
, ,

2
1
, 3 2
2

2 ,

,
26

, 2

,

O!")P 2 26

" 2

4

,
,

,
2

, ,

2 , ,,
, 22
& 2

2 6

2

, 2 62
2
O!")P

2 8
,

86,6 9 26

:N 9

,

2

5, !! ,

3

,
0

, 2 ,
2
2

,
5 , S6 O!"$P
,
6
162 =
2
,
2 2 2 & $

,

,

2 2

,

6

2

6 6
,6
6

2 &
, 2
2
6 2
2

2 &

2 22

2

22
2
6
87

6
&
2 & O!"(!""P D

9# 62

-6 '

2 6
6
8GFF9
6

2
2
2 &
8FF9
,
6
8+F9
S6 2 2 & 3
1 2 ,

6

2 O!""P ,, 3

2

8 !!9
2

3

,
, , 2 6 2

22
< 6

(D O!"P ,

2
6 &
0!' 2

6
162
82 9
2
,
2
2

22
6 B,
O!"'P , 2 ,

5, ! O!P .62

2
, 6
1
6 2

6

(N
6 61
6
162

1$) ?? 0 6,6

2 8K

,
2 ,6
9

.! ?? -62 -
.2
+2
F
F
.62
GFF FF +F

6 8,29 $( !" !!$M!": !":M!!
01 8
29 'M! :M$ M( 'M!
, !$ ! !" : !" :
.2
8N9
- :M" !(M !'M) "M:
. !M: )M' "M' :M(
. M) !"M )(M( !(M
,6 'M$( )(M"( )M' M
-
!M "M! !'M )(M((

? G /! . /! @
/)' . . . @
. .

@ @ . . . .
. . @

,

/
.
,
,

, 2

6
# B ! (
8F-F%

, 62

, GFF 2
9 62
2

2 6 2

2 2
6 7 2 21 FF 2?

62 6
,

2
FF
GFF 6 5
, 2 2
2
6 6

GFF
, 22
6
2 &
6 +F
1$) ? 02

22 85 2 B !9

6
1
6

, 2 2
,

2
FF
6

2

2 ,

,

2 2

62

GFF

, 2 2 & , 2
FF

6

162
2

6 , FF

+F
2

02 / O!)P
FF
+F 6
162
66
$2&6

8F.9

,
6
2

, 26 6 6

+F
2 2
6
6 & 2 , 6
FF7 2

6
, ,
F!!
-:'' 2

7 ,S
6 +F

,

2

F!! 6
6

,FF 2& &6 6

+F
2 FF 2
2 FF , 2&
, 6&6 ,

2 7
O!!P
7
2

F

,,
,
2
7 2
, , FF &
89 6
2 2
, FF

6
22
,
6 O!(P
6

% 89
2

FF

6 2
6 6

,

62% 89

6

6 ,S
6 % 8 9

2 ,6 E2
O!"P 6
1

2
6

, , *. 89

, ,6 , 2

,

1
, 2

% 89 ,

2 2 ,,
2

2

,
3

,

*

2
2 .
2 FF
+F 2 2

,%
89 ,

3 4
6

5, !:
76 ,
89

, *

, .
7 , 62
0 2

FF
+F
26 2 7
,

2 22
6
,

2 6

O!P# 89
6 , 6

4
,
% 89 O!!P F6 FF
+F

, 2 8, , ,

6

, , 2
,

,
8,
69
%
89
6,9
2 6
6

2 &6
,

FF
6

6

, 6 FF =

?

6

2 2
,
6 FF
+F
6 FF
FF

, 6 2
6
,
,
O!!P 2 8 !9 F6 FF 76
6
O!:P
2 E3 6 +F 2
6

6, ,

6
62 6 FF

62
2

6 7
, 2

62

2,
,

E3 6 +F
'N 62
2

M

,
62
2

( 2
6 FF 26

2 :!N 2
, 22
2

,

1$) ?@ 3 *.

89 8 ( !:
,9

2 6 !(
FF
8/9 !(+F 8 ,9

2&2

2
85 2 B !9
E3

62 6 FF

,

,
,

, 2

,
62

/
&
6
2 4 2
E3

2

, 4

+G

O!P 2
22 6

2 0

! L N
4 8' 2,2F9

22
6

2
2
2 &


.! ?
6 FF F6 FF
F6 +F ; F . 6
-
, :
6 FF F6 FF F6 +F
-
62 :''¯(' :!'¯)$ $'!¯"
E )¯! (!¯!$ !¯(
@
(:'¯( !!!¯: $¯
# B !

?

2
2

2

62
2 1
62 62
2
,
,

=
2

62
2
2
2
6

, ! 2

2

O!'P 226

6 62
6 2 2

$¯)'N
, ,,
, 2

!¯:N

B
, >
M226

62
6
M( 2 2
2 , 62
226

3
,

226

&6

M

6 2
, 2
2
,
2
, 2

2 +!:
,

2

2
8F(9 226
M
226

2

5, !) !:

=
2

6

M2

226

2
6

,
M226
,

226

6
84
( 2, 226
9
62 62 O!'P
1$) ?
26

, +!:

2

8 # 2,,

%
226

% 226
% (9 85 2 B !'9

.! ?@ 26
.

82,,9
2
; ,

2

26
M
.

26

0
0
8 # 2,,9
26

26
M
2
?
82
9 ( : " ! ) ( : " ! )
2 , 2
2 $( (( $ !: !:
2 2
2 " :( !) ' :

2 2 "! ' :" )"
0
! $ ! !) '
B
2 !( '$ " "" $"

F
, $

+

/ 2
6 8( 2,,9
# B !'
0
,
226

162M 2
2
69

?

, ,
6
1
2

2 6 6 62 62
3 22

/

6 ,
62

,
6
, 6
,
O!'P 2

,

2 6 O!$P
,
2
2, 6
2 2 2

M226

6 2 ,
2

2
,
226

,
7

6
) .
62
2
226
6

,
, 2 2

2
6 2
2
2

/ 2
6 0
6 6
6
6 2
(N
1 26 ,

,
?
226 2 5

M ,
7
3
O!'P
6 O!'!P
76

/ 2

G 2
,
162

6 +, , 6 2

,
2
,2

162 7
6
62

, ,

-

O!'!':P
7 2 ,

,

@B +B;. @0 @ 6 6

2
8

2 O!'P

9 2 6

2,

2,
&6,
6
,

62 6

6 6
2 22

2
, 2
6 &

2 3 &

, &6,
, 2 6

, 2

6 ( 2

2 " 2
,

' 2
2

@ 6 6 6

6 6
&26
6
7
:$M(( 2
F
2

)!M" 2
,,
,
, F
2

6 6

6

! 6

,
6 62 6 6
6 22

, 7
6
222
4

2
,
162
2
8
, 82? 2

#

,6 9

8,6

2

6

)!9 2

,

22
& 6 @ 6 6
,,

2 ,6

6 22

6

, ,

162 O!')M!'"P
6
2
6
6
,

6

,26
, ,
6 2 7 2
6 & ,
, 7 6
8,
D
6

,
,
2 O!'P ,

6

2
6 6
?

2 *6 & 2
O!''P

,

6 2
2

,
D22
@&

222
2 ,
2

6
6 @ 6 6

, 6
,,
,

, 8
,
&6 , 76
6

!)
9
6 6 2 ,,
2
162 ,

,

,*

, ,2

2 22

6 &2
/
2
62

.! ?
@&2 @ 6 6 , , 6 062
,
@
2
2 0,,
,
,

,
,
F2

6:
6 &6 0 2
2
,
+6 ,

2
2

6 - 6
5 T 2 +2 /
&2
@& 6
,
.
6 . +6 2 6 2
- 2,
. 6&
2

2
&66
( H0
, ,
.
F
B26
2 -:''

26
F2

26
2
&
F 2
26
F

, 2
& F 2

F2
/26
B@0
*
2
B@0

&
%

1
/
,
06
6

/
,
2 /
* * >
,2

2
, F2

-
2
F2

+
222

% 6%
6% 2
/%
%
,
% ,

6&

,

6 , ,
,
0

6 6

D
2

,
162 7
6 O!'(P @ 6 ,

, 6 6 6

6 2 2
6 B@0 6 21

, 2

6 6

3

,
2 6
0 2

6
3 2 2
&,

6 6 O!'(P
, 26

, 2
,

6
26

6

6

2
26
,
2

2
/ ; 6
26 2

6
22
6

,
6 6

,6 6

, , 2 +26 66 M) . !M!

=

829 & 22

,
26 22

&
2 2 0

&
2 : .

2 2

2

,
,
22

2
6 6 22

2 26 6 6
B
, 6 6 22

2
2 2?
,
6

,
: . 2 1
, 6

2

26 22

2 ,

S
6 2

6

2 , 8

6

,
!:9
2?
,
2 2
2 # 89 4 6 ,

4
LL2,
>>
2

, 2 8
, , 6 6 O!'$P
& 2 2 2

, ,
6 6 6
6
29% 89

, 66

,

6 6
162
2, 6 6

, 6% 89 2
,

: 2
: .

6
, 2

, &
2 2 26 ,
7 22
,
24

22
21

3
,

8
, 22
6 9

6 6 6
, 2 7 O!$P
4
6

6 6
6 7

, 6
0 2 7

,
, 2 86 6 2
/

2 2

269
2 2
: 2
: .

2

, ?
5 &2

: 2
: . 2

162
2,

, 6

,
6
6
, 6

, 26 6 22
; 2
6 6
6 6 6
2

6
6
, 6 6
"N . O!$!P

,

?
, 2 6
26
O!$P 2
2 ,

, 6

6

B
6 2
6 6
6 261
,

6

, , 2

, 6 6
6
O!$:P
6
, -F@F@0 -

,

4
6 ,
2 ,2

6 6 6 22
;
,
6 2, 66

, 6 2 # 89
2 2 , 2 !( 2

&
% 89 @
6 2
22
, 2
, 6 2 S

62

6 8

%
89 6 6 6 ,
9

62

2

,
62 &
"M'N
2 ,6,

62 6 6

2

, 2 !( ) !! F 2
,
,
!
!( 2
;
6

"M 6

6

! 6 , 2 6
, ,
162

A

, 2 , 6 6 6

2

22

D22

2

, 6
2
,
2 1

8,
6 6 6 8 ,
9 O!$)!$(P
6
! !!! 9

-
,6 2 2 2 6

,

,
2
, , 0,
O!P
2
2, O!$)P -

, !!!
&
2&

2 , 6
2
2

6
.
,
,

6

D22

6
2 2

8

2 *
6

9
2
6

, OP 6
7

D22

2
26

22
1 6 , 3
2
6 ,

6

,
O!$"P

6 6

: .
0&
O:P 2

5
, 2

N 6

,
,

>
2
,
2

,
) )
: . =
: 2
6

2

6
2 , , ! 2 2 2

4 2

,
,
D22

2
2
6 2 2
F626 1# 2 626

6
4 2 "M' 2
, 626
2

2 !' 2 6

6
, ,

62

6 6

6 6 F , 626

/ 626
6

2
,2
22
7
,

626 26
26
2 O!$P
22
6 2 6 2
6 6 F626

6 2
1

,,

,*
6 2 ,

, 2 2 6
2,

2

F 2 , &,

,6 62 8, 2,

6 B

626 6
2
6
2 6 2 2
6
2
2 2 6 ,6 626

,6
, 2 9 O!$'MP

- ."
F@AE;. @0 F6

2

,
2 ,
,
2 6 , 0 2 2

6

# 62
6 ,

, =
2
2

2
2

6
626
2 89

2
6 ;

626 22

6

2
6

,,
,
6
6
2

6 , ,

2 2 8 62

9

,
2
% 89 6 6
26

6
6

, 2
8

5, !(9

2

, 2 2 ,
?, 26
,6
4
&
2%

2
, 8,

89

2
6 7 ,
9

8

,
26
6 2 6 B@09

, 6
2
2 2

2
2

?, 2 ,

62 2
2 2

7,

6 2 2

6 ,

S

B6 O):P

,
2

,
2 ,
,

,

2 2 6

6# 89 62 , <
2

6

2 2 2 6 2 2 2 ,
?, 2 22
6
, 6
62

6
,

5, !" -
,

, 2

%
2

?,
,
89 2 2 ,
, < , 6

,
, 4

2 &6

, 2 2
2

2 2 7
% , 6 2
89 2 2 , 8 2 2 , 2 -6
2

?,9 <
, 2 , 6
6
2
,
2 2 2 , 89
6

6&

& 3%
8 9

6 ?, 66 6
, 0

2 2M , 2&

2 6:86 6 9
80-9 ,

6 2 2M ,
?, 2

,

,
,

7,

2 2
6 3 6
,
?,

5, !( O"P ,
,
1$) ?D 2

2 2 ,
?, 85 2 B "9

1$) ? .22
6
, 2
2 2 ,
?, 5

,
,
2 2

,
2 2 ,

?,

2

-

2

,, , 2 2

,
2 2

, 2 2 6
2 ,
?,

2
, , 0 &

,

7,

2 2
,

6, 2 , 62
O):":'):P
B@0
, ,

6
2 2

, / 2
6 2

?

6 2 2 2 ,

,
,

2 2
,
62

,

O"'P# 89
,
6
22
,

2 , 8
2 2
7
8 2
2

69 2

& 1 , 6 6
6

,

,
6 ,
,
21 9 06
62
,

,
89

, 4
6
2
4 ,
, 6%
, 6
2 6 ,
2

, 2 2

6 2
7&
,
89 2
2
, 2

2

, 8 9 ,

, 7
,
2 , ,
, ,
62 22 62
2 ,2 7
2
, 6
62 2
6 89 ,
?, 2

B

, ,

76 ,

2

,
2

,
6 ,
, 6 7
6

, 89 89 , O$P
2

6

?, 2
6 D 62
6 ,
& 2 2

62 8,9 5 62 , 6 !

, 2
2 2

2
,
, 6 6
2

4

2 3

5 2 2 2 ,
/ 626

, 2
6 6 76
,
2

82
,
6 7 62
162 2

,
9 2

G

6
2 2
7 2
6
2
2

, , 2
6 ,
,* , , ,@
, ;

!( 62 ,* 2

(N
2
8 2

,9 , 2 22
,

6 2

,
6 2 , 2
,

, 26

6 62
2

,

62
6
,

2

, ,
22
,
06
62 22
,
2

.! ?D 0,, 0 2 ,M 6 062

A
. , 6
-

%
6 ,2
8, ,

? % 2
,&

?,9
2
,
?,% ,6
+6 ,
8

6
9
F
F %

,

F
*
,

,

+ 2
8&
, 2

?,9 2
&
8,
162 , &

?,9 2
&6
862 9 .

06
62
-6F6

6,2 . ,
,

-6F +6 61 ,
,

-6 2
?, F
, ,
,% 2 ,
,
+- F62 6&
-6
62 F62 6&
# B )

6 8
,9
2
,

6
, ,
,
, (
, 8 9

,

2 , : 85, !9 2
S
6 ,
,

, 6

,

,

6 7
, @

2
2

, ,
,

7
,

6 7
,

,

2
4
2
2 6 6
,

,
2
4

76 2 76

,
, 2

, 8, 2 9

,

6

26

1626 5 ,
2 6 ,

2
8 5, !9

, ,
,
,
8 &6
9 6
2 5 6& ,

,

, 5 ,
,

6

2
6 76
, ,
8, 2 O!(P
2
O!"P

6 2
6 2
4

6
2
2 O!P%

,
2
,
6 2 8, 2 & O!'!$P9%
2

,
, 8,
26
O!P9%
&

2
8+9 2

, 8,
&

9

,

,

,
6 ,

,
, ,
?,
6 2 O!P
7 6

,
,
1 O!M 2&
6 , 6 OP
!)P 6
&
6 &
2
,
8 5, !"9

,

,
, , &

&

,
,
2

2

8, , 6 9

7

,
76

8,
6
9 ,

,6 7 2

6 , 7 , 6
, 0-- ,

2 2
6 22
1
, 2 2

,
6 2

2 6 6 1
,
3 6 2 2

,
262
4
6

,
?, 6
+ 2
6 2 2

2

6 26

6 22
1
, 2
6 2 8

9
?,
1$) ? 02

6

2

6 B
6 ,

6
2
O:P
2

,
1
, 3 02

2

2
2
,

2
2
6

?,
,
1

2

M2

6

2 &6

?, ,
6
?,
2

, 2

6
, 2 :#! !#!

,

6
?, 2 , O:P

, 6

M2

2

?, "#! $'N 2 ,
2
1

?, ,
6 )#! =
2 ,

6 N 6 , &6
,
02
O)P 2

S6
2

2 O:!P
2&
M
2
2?
,

,

86

, 29 2 6
2

S
6
76 ,

, 2& S6

,
? , 2&

6
2
/
6

6
2
2
7 2 ,
,0 6 2
& &6
6

8*!
)*!
)*!
2 9 2
6

6 3

, 2
2
2 2 2
& ,
,0 6 2 O(P
$/ . F 2

6
,
6162

6

6 62
,,
,
, ,
2 O!)P 6 6 O"P
2

6 O:P

,

6 , 2

2

6 6

7
6
&
6 2
&2

6 O::P 5
, ,2 7

! &6

6

89
,,

62 6 6
2

,
, S
6

6 62
162
,
2 6 2 4 2
, ,
6
,
6 &

2

6

162
&
6

3 7 6
,
2 6
2 2,

6

6 O:)P
89 2& ,
62 , 62 89 *6

,

6
6 , 6

, 6

62 6 %
89 2
2 ,
@ ,
2 & ,
6 6

2

6 B@0 , 2& 2
, & 4

6 2

6 O'P 6 ,
3
,6

2 2& &
, 2 2
6
8 26
B9

8B9 &
2 6 2

162

B , 6 2
2
=
,

6 3
# B 2 &
2
, ,6

B
2
2
6 ,
1
6

2 %

, S
6 B

,
, & +
!' 2 ,
B 6 ,
1

1 2
6 ,

O$P
B 2 06,2
M 2
,6

& 2
B B B E3

,
1

6
2 2 2
06,2
M 2

B 2& , ,6
E3
6

2 , , 6
6 6 2 ,
,6

6
,
62

2

,
,

67 , 6 62
162
,
O:(P , 2
8

2
9M2 &
B
6 6 ,6
?, 8

?, ,6 2
2

,6
9 2
6 2
& 62 & 2 ,
,
6 2
,6 68F6
9 ,
2
, 2

5 8 6 6 9
,6 &

, =
2

686 &626 62 9 O:(M:P

6
F!! 2
, 2
,6
6 2 &2

?,

,
1 6 6 1
2 &
D

, , 6
2 & O:':$P
,6

,6
?, 2 3 2 ,

!"

,
,
2 2
2
,6

, 8.(/F" /95 2
,
6
, 8, 2

, 2
F
,
2 O)P =6
9
,
1
,
O)!P &2
2
2

626

6
?,
, 2 &

,
,
, M

B 2 +:(
6

2 ,
!
2

,6
,,
,

2 2
& &6
, 6
?, ,
, 6

,
, &
2 &
6
, O2
2 2

?,
7

7&
8(D &6
9
6
62
5

86

9P 2 , 2 & 2 &
2

6 ,
, 6
8+0.9

2 , +6 2 7 2

2
, 6
2
, +
.! ? ,
, , F *6

*6
?,
, *6
,6
?, 0

,

2 6 F2
+0 = O$P O$:P
2 *6 6F6
O$)P
-@
6 6F6
O$(P
. *2
&626 &

062 26
6 /0 O$"P

,

6 6F6
O$P

,

26

B O$'P
,

, 22
FF F2

/
B O$$P

+F *6 B O$$P

&
6 ,

A
2
-66

B
O:P
&
*62
6 +0 B O:!P

0 & 2
6 2 B O$:P
# . 6 - E 5 ? A
6 .
- 26 A
6 *

,
*

,

;
&2 , ,
, ,6

,6

B :(

7 ,
36
6 +0.

7

, 2
2 7 2

" 6 ,

2 26 3 2 2 2 S
6
7 O)P

?,
,

,

E3 O):P 2

,
6 6 8, 6 ,
6
2
69 2
,

26

6
2

,
O:(:P 2
,
,6 ,
2
62 62
6
2
,

+G! ,
O))P
#
+ 2
2

1$) ? 0 &

,
2

,

2
,
2

,,

162

2

B@0
&
8,

O)P 2 2

,
&
9

,
8,
26
9
&

, 2

&

6
4
6 2
% ,
,

162

,
2 ,

6
2

6
8, 2

26

6
9 6
, ;

# 89
,
O, 226
2 & 26
2
6

26 2% 89

26

6

6

6 5
2 ,%
86
!
9P , 8,

89 6
,

2

2 9

2 3
6 2 O)(P
8, ,
&6
26
- &

9
162
8,

85, !'9 6
6

9 O)'P

,
O)$P

2 , 6 2 ,
2 ,
162
&

F 26 6 62 6 , 8, 2
6

, &
- 2
2 2

6 9
2 &
3
2 ,
2 2

6
6 6
2 6
,
2

&
&

2 2 8 5, !"9

,

, D

3 6 .
,
2
&
)
!! 2 7

,

,

22 &
, &
6 6 61

, ,
O)"P

, 2 S
,
22
,
6 &

, , &

?,

,

6 61
2 ,

, &
2

, 0
, 4 2
)( 2
,
6 8)M" 2
6 &

)'
, , 2
69 ,
7

2

2
6 6
6 &

, ,
)( 2

?, ,

, + 6
6 6
,
6
6 B@0 &
6 6 61
&6

6 8 ,

, 8 2?
, ,
,9
2 6 &
226
2
2 9 6 &

?, ,
/!" 2
2


2 ,

O(P 7
2 6 ,
2
2
6
&
,
?, 6

2 &
?, 68F6
9

, 2 6
6 6 2 2
.

2

2 2 6
2 3

,
2 !' , O(:P 686
9M2 &

2 2 2 46 2 ?, 6

3

2

2 2
, ,
6

162

2 6

2 ,

68F6

?, 2 ,

9M2 &
?, 2 3
,
,
!
(

6 ,
7
2
2
7
, 2 2
8
,

626 O()P
2

9
6 2 3
-682
9

6

2

2 6

6

,
2
!) 2 , O((P 2

?,
2 .6 &

2 7
2
,

26 , =
2 ,

2& 6& , O(!P 68F 9M

?,
; 6
,, 6 2 & +F

, ,
,

2 3 ,
-:'' 2 *

2
6
2
0 2

,

,6
?, 68F6
9 2 6

6

2 !#! 2&
6 2

&2
85, !$9 22
6 2
,
68F6
9
?, 2
,62
,6
8**9
,
6 68F 9
?, O((P
2

22
,

, + 1 O("P 6 1
6

&6
,

68,2 9
26

2 6

6 6 &6 ,
&
, ,
2 622

, 2
0

3 2 3
6

22
,
2 622

** 26
, -68F6
9
,,

O(P --2626

7
62

6

,
2

2
, 2 6 6
O(P

06
62

3 2 ,
,
& -;F 8+ B;T -B;- F@+.B F@9 .;-;

, 6 ; 2
6 F @B -686 &6 62 62 9
6
62

682
9 62 86+-9 85, 9

,
O68F6
9 68F 9
68,2

22
,
2 62
9P 686 &6 62 62 9 6 &

6
, 2 &

2 86+-9
2
6 62 6
6

M

, &
6 6
2 ,
8, &

9
2

2 6
, ,
8, 6

2
9

" 86
9
22
8(2

6 9 O('P 2

-;F 8; .09 /

O, 68F

,
2 , 2
9
68,2 9P

, 2
,
&

O, 6OF6
9P 682
9
, )(
,
2 ,
,
, -68F6
9
F , 62 2
262
,
,
F6
6 B@0

& 2 S
6

, 2
22

2


1$) ? 0 ,62
,6
# 89

)% 8/9
% 8.9 2
% 89 6

% 8@9

"% 859

-6+-

, 6 , ,
, 7
2
6
, 8, *6-F*69 OP 6
, M7 ,

,

D
62
162 6+- 6+- 1

, , ,6 ,66,66,2
8*6*6*+9
, 6 62
162

?
2 6 S

,
,
6 2 6
2

4

#

62 ;
6 (M!N 6 &6 6
2
,
2&2

, , 62
,
, O'P 0

,

,

6
2 *6-F*6 4

,
,
7

62 ,6 2&22 ,
, 2& ,
,

1$) 89 0 6+- 62
8/9 2

6+- 62
62 2

62
,
6

2 6
2
O($P

O'P

6
2
6
,

2
6+-

6 86+- 62
, 9 F@. + B@ .;-;F @B0 @&2
2 ,
82
, ,
6
M2

, ,2 7 9 6+- 6 809

6 M2
6

6 2

, , 6 8G@9 62 85, !9 / 0

4

, 8 5, /9 G@
,,

OP 02

M
6+-
1

8.09
6
,

2

2 2

2 ,
.0
,M

2

2
6

2 ,

2 , 8, 226

&
9 2
62

'M)

82 , !9
2

2

, 6& 2 5
, 2
B
6 6+- 62

, ,
2

,
,
2
M
" 86
9

6

6
!
6M
"
,
2 6 .0

, 62 , O"P =

6 89

7

2 6+-M
" 6

89 6 ! !' 2
6
+-M,2
M
"
?, 2
6 &

,

2

,
2
2
8-F.

-B5(% &
9
6+-M O"!P 6
1 6
M2

6 !
6M
"
?, 6
?, .0 6
, 2

6 <

6 2
, 8

,
, !
F6
, 6

6 & 1 9
.0
6 ,
6 / , 6 0 + '( !M! .2
2
6

,
?, .0 0.0
?,

6+-M
6 !
6M
"
,

8 ! !' 2

29

?,
6 & 1 6

4
6 2 2
.0
2
6
2 3
6 2 86 ,


1$) ? 0 89 0.0
8/9 G@
1$) 89 -2

0.0
.0
2

?
8/9
2

0.0 .0
226
8.9 0.0 & 2 ,
2
, 2

.
.0 , ,

! 2,,
, GT 2
86 6
69 85 2 B "(9
2 !'9 85, 9 0.0

?,

6 62,
3 ,
62 2 O"!P ,
9 2
H

!$$
G ,

2 2 ,
(
,

&

4
6
2

2

0.0
2 O"P 2 7 6 8
2

-
0.0
))9 2
,
$(N
2

6
2 2 F O":P ; !
$ )M$$N
8
6
6 ! :N

2 2
!M( 2


&

6 2
6) .*+5.5 .

,
!' 2
5*.+0..*4 .+*". *

2 : 2
.0 0.+ %/"0*4 /+1*"

6 )

2
2

0 2
6

.0 2
6 , 2

6
O")P ,
2 2 ,
,
,

" $
2
) )
, , 2
,

2
,
! :
* 89 & 3

, 2 7
* 8 B "
0.0
2 * 9 89 62
,
,

, 1
, 7 ,
2
6

,22
O"(P

, 3 6 * D +
G@.0
?,

6 & D

162
2 D
,
6& 6 8
2 9

, *
2 6
,
,

2 2 , 62
2
.0 O""P
&6 ,
2
6

,

! , F(

D
, ,
,

?,
.0 0 2

?,
.0

6 B OP
; O"$P

2

2 &

,

* ,
,
, 6 G@ , 6

.0
2 2 ,
/ 62
.0 / &6 G@
72
6

.0 ! 2 ,
2 6
,
2
6
OP 62
.0 8 ( 22
?
9 , ,
&

3

2 6
,
3
G@.0
.0 6
, 2

2
,

2 6 G@.0 2
@&2 62
0.0
22
6
6 &6 6 6

2
O""P 6 8. 9
2 &626
G@ 62

6 @
62 8,

2 & O"P 62
6 &6 6

6 2 & 2 62 6
6 2 6M2 6

6 6 6 G@2 & 62 6 2 62

?, 82 , 9 2 3 9 2

2
,
F!! 2
F
,
2 , +

2 4

G@ , 2

@

,
.0
2

G@
.0
, 2 ,
6 , D

G@ , 162
, 2 2
,

, B
6 E /
6 ,
2

5 O!P 2
,

,
6 62 ,

,

D22 6
2

, ,

2
, 2 ,
/ 2

,
,

, &6 G@
, 6 2

,

2 , 6 6
26
8D
,9 , 2
F 2 , 6
2 ,6 /
6 , 2 6
, 2 , 62 6

2 6
, , 2

62 2 6
, , 6 62

D
2

2 2 8 2 ,7 6 2 9
, O"'P 8,

9 2

,

, D 6 6
22

2 2

, ,
2 ,
85, :9

2 2

6
4
, 2
22
,
,
, 2

, ?
;>+,

2
2
6 6 , OP 22
,

6 62 8(( 2
6 ,
2 9 O'P 6866
698: 2

2

!
29 O$P
68 F ,6 O'M
6
2 62
'P

,
7
6
,
2 ,
6 ,
62 ,*
6

*
6
2
2
,

, 2

6
, , 162 O:M(P
= 6
6

62 2

2 2 72 8
6
,
9 ,

6 ,

2 6

2

162 O':P ,

, 2
6
,

2 D %
4
6 72
,
, ,
,

26
,
7
6 6

,
162

,

,

* 8 :9 ,
,

6 2 62 B 6

,

, 2

2
, 62

5 62 ,
,
, 2
6

,
,
4 , 2

2 8 !M!( 2 29
,
, , 2
,

*

,
2,
,
O"P 2

D
,
, 7
,
2,
,

2

2
2
2,
2

,

2,
2,
7

2 6
,

2
6

O"P
, 2 , 2

6 6

6

6 62 62 8

,

6 62

& D

2 2
9 6 6

-6 > ,

-6 >
2
, 1$) @ 0
2 , 8 2 6

69

6 22

=2

, 6 2

,
"
OP

,
2

& 8

2
2

,
% 2
2 9
6
6
& 8 6
9 85 2

2 , 8 2 6

69 B 9

1$)
89
8/9

5A0 ) 2
2 8. 6

9
2

, 6 3

?

, 2
,# 89 ,

22

% 89 6 , 2 6
,

2
% 89 ,

6
,

6) %"*"*4 -/%-
,
4 %
8 9
2
2 26 2
,

6 6
2
2

, , 6
8,

2

2 6
2

,

2

6 =
2

62 2


2

6 3

2
2

6 9 0 &

% 8,

, ,

0.0
H

6+- 62 M

2
2
, 6 6

?,
A
E
, 2
6

6
O')M$P
2
, 9
, 2 5A0 ) 2

, ,

-2 6

8 9 ,
2 2

5, ) , D&
8(D
,
6
&6
9 O$!P
1
8: 1 : 2

6 ,
&662
Q9 O$!P
,

,
2
2
3 2 ,

,
&
6

2

,
6) /%%*+A
, 2
4
7 ,

7 , , 6 ,
6

2
6
0 6 62
&6

6 ,
, ,

&
2

,

62 2 2M , 6 6 +1+"
2 - , 2,6
2
, 2
! - @ H
=6 I 0
F

!$" . :"
2 8
,9 6 2
@ 2

H - 2 - 2 )) 80 !9 !)
8!$$9

162

: @ 2

H - 2
-
)

, 2 )$ 8!$':9

, ) E H = @ 0
6
5 B
6
,
, 26
. - 2 .2 !" !: 8!$$9

6 &2 & 2 ( @ 2

8-96,6
2

7 , 6 , 6
"> .
-62 2 2M , 6 6 ., ,

2 6#
2 ! 8@ 2

0 0 9 H
2 - , 6 62

, =6 I 0
. !$'" !

2

6 " . H G
. 5 *2
- /

B@0 62 3 , 2
2 H B / 22
.22
: :$ 8!$)9
0 0 0 H , F 2 - @ H

, 8, 2 9 B@0 62 0
@
B + ,
,
62 8, , , M

. . .

2 2
6 /
8* * , H 0

* > 9
6
,
,
* - 9 -
2 - !$'" !:
G , 6 ' F 2 0 0
- @ H
-62 -
B@0
26
( 8!$'"9

, ,
$ F 2
0 0 F 0 ) !((: 8!$'9

B@0 ! E 0 H
+,
E
0 2 2 8

6
9 .2 - 2 / :" )!' 8!$''9
62 4
6 62 ,
!! 0 ,2 . H - 0 F 2

/ 6 & 6
0 0 /2 /6 B .22
! '"!
8!$$!9
&
6 &
,

! H +
B F H
/2 /6
26

6 )!! 8!$'9
2
,6
, 2
!: . B +
07 , 6 <

6
, ,7

,

,
"> .

6 , 6
, .,

2 ,

7 6 ! 8@ 2

0 0 9 H
62 0 62

=6 I 0
. !$'"

!) B

+ . . 5 B6 H

! 8@ 2

0 0 9 H
H / F6 /2 0

! !") 8!$')9 =6 I 0
. !$'" $:
!( B

+ . . - B?2

H E :" = H H6

5 E
, B )
/2 /6 $$ ! 8!$')9 :!$ 8!$$9
!" E 2 H = /2
: E -
- * , B :
* /2 /6 ":! ):$ 8!$'9 !$! 8!$'$9
! 0 + / 2
:' F = 062 . B , . 06 !$

2

!:( 8!$$9
80 0 F 2
@ 2

:$ 5 E

H 0

50@/ H : !:$
9 -
2 - !$'" !$! 8!$'$9
!' F 2 5 5 ? + . 6
0 0 ) * H

E *
.
.2 :

H - 2 )" "! 8!$''9 :$ 8!$9
!$ = H H + 2
H 0 * B26
)! @ 6
*
, @&
, 2
H . G
5 = + - 2 B 2 2

#
( 8!$$9 . " - ! 8@ B

5 5 5 ? ;>+,
H . . 9 = 6 - /2 !$') )"
* / B H

0 0
F 2
H ) F * 5&2
02

0
- 2 ) !) 8!$$!9 2
H . / ! !:) 8!$'"9
! -1 , B : !( 8!$'$9 ): H

5 B6 -62 0 (
E
03
+ * . B 8!$')9
= +
+ . H B
0 )) H 36
5 . . $
, $

:: ": 8!$':9 $

2 -
: . 2, 2
* /
+1 F

!$
G

H - ,
H - 2 :" )( H * + 62 62
, ,
,#
!! 8!$'9
. . . !
"
) / 2

, B ! ' 8!$'9 . 8* * ,
* -
( = B 5
@& .
- 2 9 -
2 - !$'( !(
!: ( 8!$$!9 )" / 6
F
, B : !((
" H / 2
- / = B B 5
8!$'$9
B

/ Q H - 2 0 ' '( 8!$$:9 ) / 6 F

E - - 2 B "
= B 5
@& .
- 2 :" 8!$'$9
!: :!: 8!$$!9 )' * F6 - 2 B ) : 8!$'9
' G + F F
22 , )$ - E *
. +
,
H - 2 (" !
B ) !! 8!$$9 8!$'$9
$ 0
. B , . 06 ! ( B @ - ,
# 6

8!$$9
-
2 . 8+ /
,
: 0 0 H - 2 - 2 )) 80 !9 !'" / +

+ E 9
,
8!$$9 .
,
!$' !!
:! + - B
H 0

= 0 , (! G H 0
E H +22
H .2 :
6 #

!( 8!$'9
. 80 0 F 2
@ 2
( G H 0
E H +22
. 4 ,

9 -
2 - !$'" !($
7 , 6
-
2 .
: = B * / B / @ . B
, ! 2

<X 8+ /
,
- = F 5
@& .
- 2 / +

+ E 9
,
! ")( 8!$''9 .
,
!$' !:)
:: H F B
- 0

= 2
(: . B *

H &
- ,
F 2
H - 2 !" $ 8!$'$9 , ,
,# 22

:) 0 0
E +

. . . 8- /
*22 9
2 @

62 @ 0
- 2 2 !$'( !)(

2 2
() G H 0 - ,#

7

. 80 0 . 0 .
8 +,
F 2
@ 2

9 -
2 -
G 0 9 2
.2 06
!$'" ! =
,
. !$( !
:( 0 0
F 2 . 6 62 < (( @ / B .
"

6

,
"> . " . . ! . 2
-
8 .,
2
=
,
. !$

(" * . .1 + G
=
F 03 $ E X
H @2
/ H .
"( ':'
@
, H " :) 8!$"9 8!$$9
( +

H @ H - 2 0 "( !(! ' F = 062 02
- 5
,

8!$"9 G 0 E A H . 6
B

0
(' 0 = + 1,
; H - 2 .
($ 8!$$!9
@& " 8!$'9 '! * * ,
@
?
/2 /
($ B 5

* = .
, H .2 ' (! 6 B .22
"( (: 8!$(9
8!$'(9 ' B H

02 "! :(
" G H 0 H

H -
- 8!$"9
,#
, 6 ': * * ,

/
2 2 7

.
8 2 H : 8!$'!9

! 8B F H ') * =2
/2,
B E
. .

9 ;& A
6 - !$' 0 +3
.
*
,
!! - 0 A0 '' 8!$(9
"! B /
4 .2

'( B E
/ . /
. *
H .2 : !!! 8!$'9 /2 /6 ' !! 8!$':9
" 4 B /

H '" E H =
@ 0
6 ,
2 #
.2 : !!"" 8!$'9 ,
, ,

": B E . 6 - F . H =
. 8* 9 - ,2
-
H E1

,
H .2 " ":' 8!$':9 !$'" :$
") /
H = 02
0
! "( 8!$':9 ' + 01 +
0
*
"( @ 0 +,
/ H .2 !$ 2

,

!!: 8!$"9 -
2 . 8+ /
,
"" / @
162 !! :'! 8!$'(9 / +

+ E 9
,
" /
+ + 5 , H .2 " (' .
,
!$' :!"
8!$':9 '' /
H =

= +

"' . E . G 0 / E H H @ B /2
0
!$ 8!$'9
H * 5 /

B 5 0
1 H '$ /
= E 1 / + 1

.2 :: !'' 8!$$9 0
16 0
! !(: 8!$'9
"$ @ -2
, 5 !( :"! 8!$$9 $ E @
,
,

@ / =

/ H - 2 6
. 80 / 9
0 ' '): 8!$$!9 .B. - / B
5F !$': !'$
! /
+ + 5 , H - 2 0 : :'( $! H E
@ F H - 2 0 :" 8!$'!9
8!$')9 $ - . . B , . 06 ( !
/
. .
,2F
8!$''9

, $: B F
, 0
": !" 8!$$)9
2
, ,

$) . 0 =

0 E
,

,
2
+
$
" H - 2 !$" !"( 89
. 8* * , 9 .B. - / B
$( - @ 5 2 /

5F !$') !( H - H *2 H >
,

: F 2
0 0 -
,
, - . H .
B " !! 8!$$$9

, 62
. . . $" 0 .
, F 5 F . H / Q
. Q
,
8- /
*22 9 @ 0
- H .
B ($ $$ 8!$$$9
2 2 !$'( "( $ 62
;

B
8H

) . . F = +
B H E . + H .
9 (" : 8!$$'9
. 0
H .
. @ -2

$' @ 2

H H / ,
2
B ! "!' 8!$'"9 ,

( . E E2 E F H + +

/ H F
. 8F 2
0 0 9 = ,
H - 2 !' ! 8!$$)9 / !$' (
" /
0 . " $$ 5 A0 -
) !) ) 8!$$9

B
- !$'! ! @ @ 2
H /
H 6
B F
,
2

.
B ( )'! H /2 B ! ::$ 8!$'9
8!$$9 !! . 6 0
,
@ @ 2
H .

' @ + 1 0 H B B ! !): 8!$')9
H B =

0 .
22
22
! + +
B F
, H /2 B !$
:( '" 8!$$9 ))( 8!$'(9

!: H E E @
B F
, H /2 !) G -
. B , . 06
B !$ $:( 8!$'(9 "( 8!$'(9
!) - E *
. E +
,
H - 2 ($ ( !( H + / /6 * = /2
8!$$9 /6 '! ! 8!$'(9
!( B E2 H - 2 - 2 0 : :) !" *1
,
*
/
1

89 Q 5
.
B ) ):) 8!$'9
!" * * , $
. G !M: ! F 6 / /6 H +
- B .
.B. - / B
5F !$') /2 /6 '!" $) 8!$'(9
! * * , $
.
!' G =, H F
* * , - 21
G !M: .B. - / B
5F !$$: )" (" 8!$$!9
!' - B . $
C ! ! !$ H 0

* * , /2 /6
BF - ;& !$$ ! (' 8!$'$9
!$ E , ! $
H
!: * - B E
E $

0
7 -
E , 6
/ !$'" . . . .
!! E + 02 $
. ) G : .B. - / B
5F
* , 2 G , 0, !$'" !$')
!!! * * ,
.
$
!:! - @ /1 - / 2
H . = . 6

.
H
=6 I 0
. * * , F
!!" 8!$9
!$' !: 6 / @ B62
/ B E

!! E 62 0 H E
G / G 1 / H '' 8!$"9

= * F 0
F +
, .0 062 !:: B B . F .
0 . 2

0 )"$ ( 8!$$9 = - (( 8!$'9
!!: 5 + B
2
H / !:) . B
, @ 0 H = F .2
G /
=

, * 0 2 H . 22

= F +
H * 0 1
= F
* F 0 6 2
+

- 0 A0 ( $($ 8!$'9
.
*
" !:( . G / * H =

B H =

: 8- H

H * F H
9 @ + B 0 +6, ! (( 8!$9
. !$' " !:" H / =
, 5 F
!!) 5 B
H B, 2
/ =
5 + B
B,
5 H

,
* 0 F2 , !(! $! 8!$'(9
2 ,
. . . / !: H 5 ,

2 6

8* * , H 0

2 , 2
2
* - 9 -
2 - !$'( !$:
) 8 .
!!( * * , H 0
/ =3
. E 6 5 ! 8* F

F
2
# .

, ,
,
9 B
- !$') )!
" . . . 8* * , !:' 0 0
0 ;,
@
* - H 0

9 -
2 H 22
!: !( 8!$')9
- !$') ): !:$ H 5 0 0
= @ 5, 02
!!" * F1/
B F H
E * *
F 6 B H *
H
B C

B F + F2 0 H / B
! ): 8!$'9

2 6
. . . / !) H 5 B1 = @ 5, F . +6

8; 0 0 0 F * - .
B )! )$( 8!$'!9
0
% G !!:9 8* * , H 0

!)! F 0 0 0
= @ 5, @ 0 E
2

* - 9 -
2 - !$'( !$: * F1/

H 5 .
B )(
!! 0 0, 2

B - 0 . B ;
"!'' 8!$'(9
+2 ! :! 8!$$9 !) F 0
H 5 H 22
!:( "') 8!$'(9
!!' ; - 2 H )" ! 8!$$!9 !): 0 0
-

A,
;,

!!$ * * ,
5
.
. : H .
:' )$( 8!$'"9
!)) 8!$$!9 !)) H 5
H 0 H 22
!:: (!(
! * * , H
2 .2 ' :$ 8!$')9
8!$$!9 !)( @ 6
B2 / . ) '! 8!$':9
!! H F2 @ H 0 , 0 ("! )$ 8!$$!9 !)" B B . F .

0 +

! 5 01 H /
/2 ! )$" 2 ,
.2 ' :! 8!$'!9
8!$$9 !) ; B
, G /
F G F
!: * F1/

2 ,
.2 0 - B16 @ 5

E - +

:! "( 8!$'9 G ;
$ (" 8!$':9

!)' 0 /
G E6 G 0 B
0 B,
H .22
, =2

0
G -

H - 2 )" :! 5
H - 2 - 2 ) :: 8!$''9% H
8!$''9 E B,
* H
5

!)$ H =

B F ,
B F .66
0 / E6 / H .
(' ): 8!$''9
0 Q .
B ) !:'' 8!$'9 !"$ H / * + .2 5

!( H B
B A

H A ! !!! H F H - 2 - 2 :' ( 8!$'"9
8!$'9 ! E /?
H . G / ,
!(! /
+

= -
H B ( :! 8!$$9
=

F 5 5

,
.
B )! !! 0 @
, H F B ( !! 8!$')9
!" 8!$'!9 ! - . 02
H . G / . B
!( . F - - 0
5 5 ,
, . 06 $$ 8!$$9
5 H - 0 A0 ' !"' !: 0 2 B + 0 0 = 0

8!$':9 B @ .
H - 2 0 '$' 8!$':9
!(: H 01
0 = * G /, F = !) 02 / * 5 @ /
6
* 0
0 *
- B H - . G / @ H .
.
;
( :: 8!$'$9

H =

0 B +2 B " !( 0 F 5
1 G .6
$! 8!$$9 .
B ( :"$ 8!$$9
!() . - 5 02

. H 0 !" + H E2
. + H + G /2 + +
) $($ 8!$$!9 0
? H F
, F
,

H . G
!(( /
G
F2 / H .2 !:" 8!$')9
.
@ 0 2
- /
! H 01
* 5 2
+,6 ! "
Q . (( ' 89 8!$'$9
!(" + -

6
2

- . !' . B , . 06

H
2 ,
!: !(( 89 )( 8!$'(9
!( G

0 E * E * B !$ E E E 62 =
2
/
+ . , H
!" ): 0 62 E E

+ , 0;
8!$$$9
:" !$$ 8!$$9
!(' H B,
E @

. B !' 5
+ - 5 /

F B /
H
, . 06 !( )! 8!$$'9 B /
/ ( "$
!($ H / 5
F +
8!$(9
B,
H - 2 - 2 : '": 8!$'(9 !'! H @ B 0
= 03 B F
!" H 0 ?
B * +
022

H 0 ?
0
!$ '$ 8!$"9
C B /6 !: !! 8!$'9 !' B /2 .2 @
, ) 8!$$)9
!"! . +
5
* + .2
!': B
1 B F 0

= F

H / H - 2 - 2 ) !"! 8!$''9 !$ 809 )" 8!$!9
!" + E + 2 5? 0 2
!') A 0
B @& !$ " 8!$$9
E E .2 - 2 / :: (: 8!$'(9 !'( *
+ .
, . B ,
!": F @ @,6
H . +

1 @ E . 06 ! !(( 8!$')9
* = *
F @,6
H .2 0 .2 !'" ,

F B >
1 -
1

.22
'": 8!$''9 F /,
Q
/
/2
!") H / 2# , ' ! 8!$$'9
62
. . . !
" !' A /
@ Q
- 2
. 8* * ,
* B ! 80 9 8!$'$9
- 9 ; 0 0 F 0
G !'' + H F =

06 G0 !
!(( -
2 - !$'' !): ! 8!$'!9
!"( 12
5
B +
?
G !'$ A Q22 2
Q, ! !! 8!$'9

H 5 / 0 * G
,
H 0 = !$ E
E + .
B ) !:(! 8!$'9
H - 2 - 2 : : 8!$'(9 !$! / H / 5

B .2

B +
!"" 12
5
B +
?
G /2 /6 ):: () 8!$"9
H 5 / 0 * G
,
H 0 = !$ - 0 F
5 + = B /

H
: $( 8!$'"9 B 02 A /2 /6 )! :
!" 2
E H
H
!" :! 8!$(9
8!$$$9 !$: E
1 0
, , . + 2

!"' B,
- A
6 0 6 /
H , , !!: 8!$$$9
*, !$'"% B,
H .22
,
!$) F *

H
/ 2
5
H
) :! 8!$'9%

. .

8H F *
9 @ W +
/2 !( + /
* @ H .
!(
- 2 2 !$" : !:( 8!$$9
!$( H = @
, H $: (:! 8!$(9 !" * H * B B B22
+
!$" 0
H H /6

= H +
,
@
, / .
22
22
!: !'( 8!$'9
H $' !!! 8!$'9 ! * 5 B
* H ;>
F
!$ 0
= H +
,
H H /6
F -
.2 6 ' !! 8!$9
H .
H )$ !'$ 8!$':9 !' G -22 B B
H @2
5 H
!$' 0
= H +
,
H H /6
0 .
H 2 .

B =
F .6 H .

F - / (' /
/ H .
"! (' 8!$$9
!:) 8!$'!9 !$ E * ; E ,
E ,
!$$ 0 -
6 0

@ . E
6 .
) !: 8!$'$9
)$ !$)) 8!$'9 F
, H 02 * F
?2
0 = B 0 E
* . @

/ F
,
.
22

E
* B

F 5 0
.
22
: !( 8!$$9
)" ("" 8!$'"9 ! 5 + 1 + B B -
B = /

! = 0, F B

H - /
?, .2 ! !$ 8!$$9
F
F
!(" 8!$"9 -, .
F 2

*
6
B , .

B ! :(: 8!$$9
$ ! 8!$')9 : * 5 B
B * 022
H B 5 .

: 0 0&
H /2 /6 B - / 5 : :( 8!$':9
.22
!'" '" 8!$$9 ) * - 02
02
G B 16

) * B + *
5 = 0
- 0 - 2,6
G 02
5@/0 F
0 A0 "": 8!$:9 !() ($ 8!$':9
( A Q22 2
H G

* - / ( F A
0 +2 H / .2 ((
2 /
, :: 8!$'9 !($ 8!$'9
" + 01
+ . B , " + * @ 0 * E / E

0
. 06 ! ! 8!$')9 / .
- 2 ) : 8!$'"9
H E
B

-68086 * 0 - 2,6 @ E
&6 692 62 9 2 2 , G B 16
; ;
6 G 0
62

. " * 5
G 02
5@/0 F !$' !((
8F 2
0 0 9 = , / 8!$'"9
!$' !( ' .2
B /
+6
' H / F6 0 62 , ,
Q
&6

.
*

2 ,
. .
: 8- H

H * F6 9 @ 8* * , 9 2 -
+
G.+ G ,, . F

!$$ '

=
2 !$' $( $ . 2
"
$ E E
2 B Q 2
E

8B H E
9 *
. ;
0 / $ (: 8!$$$9 I / !$' !(
! . /6 ;
:! $! 8!$$9 : . - H F2 A * *

!! E @ + 2 + 2
* @ * 2
. -
,
!! !) 8!$'$9

, 6
. " :! H H

5 G + F62
8 *
! 8H B B

2 6
1
"

G + F 9 !$'
# Y
": 8+

/ 9 +
! E 0

, ,
,
2 2 !$" (!$

. . . !
: @ H 5

B *
2 2 H G
. 8* * ,
5
Q
E 5 ?
* - 9 -
2 - !$' "$ - 2 B ' !: 8!$$!9
!: G B 16
. 7 02 :: G H

0 E H 5,

/6
= + F 01 / 0,2 E
6
!" (! 8!$$9
5
0 - 0 :) B H E 5 * ? B / = 5

A0 $" :$ 8!$$$9 Q E ? H - 2 @&
!)
5? + 1 ;
A '' '! 8!$$$9
E = 62 + 0 :( E 5 ?
- G 0? - 2 B "
H E

+ 0? .
B ($ !' 8!$$$9 !( 8!$'$9

:" * 2 B = H

B - 5 .
" H E / B
F E
H .

E 5 ? /2 - 2 ) ": 8!$$9 B !" !: 8!$$!9
: . B - & G -2
@ , "! +
2

B 6

,
6 B G !)! ): 2
2 ,
, 2 6

8!$$9 2

8 . *"
:' / . 5 .
H =6 - 2 !: 8E E2 9 @& 6 !$'$
' 8!$9 )
:$ H + +
E ; 0 E2
. E E2
H " 2 E E 22
+
- 2 !'' :$ 8!$$$9 H
H .
B ) '( 8!$''9
) / . 5 .
H =6 H. " 8!$$9 ": E

+ ,
, 2 6
)! H =6 Q 2
H *

2# 2

- 2 !$ (( 8!$'!9 0.0F
0
$
) F /? * 2 / = + /
2 8E ;

E * 9 0
, G ,
- ;
, * * E ?
E !$' :):
- +,6 $ !)'" 8!$$$9 ") E
,
,

2 6
): F 52 . /
5@/0 F !(: " 2 6

6

, 6
8!$':9 2
6

,

"
)) - H 0 F /? @ E . 02
8 . * 8E E2 9
-

E ? /2 - @& 6 !$' '
2 (' !)( 8!$$$9 "( + , B " !'! 8!$$!9
)( H G ,
+ 2
, "" + 22 ; +
0

. . 8@ - * , 9 H
=6 I ,
+ @ H .
" (:
0
!$': : 8!$$9
)" B

,
,
.
" - 166 @ 5 + B
,
0 Q
- 2 !' 8!$')9 2 .2 !$ !!$ 8!$'9
) F
&
,
. "' 0 / @ @
B ,
. 8* * , 9 )" !" 8!$:9
2 - !$$ ( "$ ; + E +

* F 2
- 2
)' @ 0 -6 2 2 , /
! ($ 8!$$$9

, . G F

B *
6 .
8F 2
0 0 9 = , / !$'
.B. - / B
5F !$$
!:! ! E E /
= 5 H .

)$ *
- - ,
5 -

/ B !( !( 8!$$!9
.

B 11 @T0 ' :( 8!$$$9 * . G

B .2
-
( 0 2 +
: :) 8!$$'9

+ 01 .2 - 2 / :: $)! 8!$'(9 : 03
* 0 E2 . 0 H . /
2
(! 0 , = 5 =2
0
:: !'!
F
. - 022 3
F 8!$'"9
/ , .2 F ! " 89 ) @ - E H 02
H H
( B 5

0 -
,
B B (: .
B () $( 8!$$'9
8!$'9 ( @ - E H 02
H
(: = . 0

+ H - B6 - 2 !" H .
B ( $! 8!$$'9
"!) 8!$$9 " B 0

,
H
() / . 5 .
0 / + /2 - 2 - 2 "! !$ 8!$$9
: ()( 8!$'!9 =2
H - E
0

(( 5 Q

* 0 5 *
B *2 B B 5
22
,6 () !'$ 8!$'(9
0
0

* -11
@ H .
' ;>+,
E -
0 0 -

.
;
)! 8!$')9
0?2 G
)! 8!$'$9
(" @ + 1 =
H - H / $ ;>+,
E H -

0 0 G

2 ( 8!$'9 !: 8!$'$9
( - .2 * *
H *
/ ' ;>+,

B2
H - * + H3 6
2 /6 : "" 8!$'9 . - =2 0 0

(' H E H .
B !! $ 8!$$9 0 H .2 22
,6 : :$ 8!$'$9
($ F = 062 E ;>+ B

H 0 2 '! 0 H .2 B2
+ H3 6 0 0

E A / H .
": '' 8!$$!9
;>+,
22
,6 " !") 8!$$9

' ;>+,
B2
+ H3 6 0 0
$ -1 F 52 / 5 1
+,6
0 H .2
H - 2 !' !:: 8!$$)9 !) !" 8!$$!9
': H 5 = 6 H , , :( 89 $: B = H

H E E ? H G /

') / =,
5 2
B
E ? +,6 !' !)" 8!$$:9
+ / 0; H :' )() 8!$$9 $) F 52 * 0
. /

'( + /
B 0; H :' /2 - 2 ) "): 8!$$)9
8!$$9 $( - & @ , . B /2
'" H F 02 - 5 F 22
/6 B .22
!" !)) 8!$$9

. !( ' 8!$$9 $" 0 E * 3 0 * * G

' H F 02 + 2 B ) 809 !)) . B H -
6
,
6

8!$$9 H - Q
2
) ): 8!$$)9
'' H F 02
. . !: $(( $ @ , F .
0 +

8!$$9 ,
6 . B B 6
+22
'$ - H /
B + 1 /2
2 ,
.2 :" ' 8!$$9
/6 $ $: 8!$'$9 $' E

0 , .2 - 2
$ - H / 2
2

/ :$ $$$ 8!$$!9
6# .

. " $$ H G / H E E ? - . 02

, *
: 8- H

H E/? , ,
( (
* F6 H
9 @ + . 8!$$!9
!$' !:$ : G E,
B,
* = .
.2
$! H * 0
1, @ = + 0 =
- 2 " $: 8!$$9
H =
H H

B
0 . / :! @ H 5

B = H

G ,

, H - 2 0 '! !! 8!$$9 E ? /2 - 2 )( !!( 8!$$:9

Chapter 17
Packaging of Pharmaceutical Dosage Forms
Thomas J. Ambrosio
.". ) , (/ , 0/ '

2 =

, 2?

6
46

2 56 ,
, 2 2
,
, 62Y
, 2
2 2 2 = ,
, 6 Y .

2
.
4
6
2
2 ,
2
22

2 1 46 6
2
2
6 ,
,
, 62Y
3 2
> 6
2 6
,

> 3
) 54*~. *04/. *+++

,
, &

,
6
,

2

*

2
2 2 6
, , 2

- 2 ,
, 2

, 2
6 2

6

7

2 4

3
2 2
O!P

2

, 5 2 6 6
, 2 2

2
6 2 , ? 2

2
2 2

,

.

, 6 ,
, 62 2 *) /- "!F&
6
,
A
0 - 2 8A0-9 7 ,

#

6
-
,
= 2 8 2
2 ,

9 2 , 6 8

2
9

,
, 2 Y 7

OP 6 ,
.

,

2
% 6 -
,
, 2 2 6 , 2 ,
3
1 6 2

,
Y 7

2
6
= 2 ,6
& 2
2

4
6 , -

, Y

2 ,

= ,
, 2

6 2 ,

,
,

, 3 2
Y
2


*

2 LLD
>> ) 0 1&
,

;

,

2

,
5

#

2 , ,
7
6 2 :
2

, 2 ,
,
2 &

26 2

2 ,
6 &

)
2

2
,

0
2 6 ,
1 6
, 6 ,

3

,
, 2

D

2

3
,
,
D
2

, 2 ,
,

? ,
2 2 , 2

A

6
2
, &

6 8

4
6 ,9 ,
6 , 1 6

3 6 2 , 2

, 2 & 2

O:P 2 2 4

2 2 3

02

D
,

3 +
, 6

2
#
, 5 2 A0- ,

,

.

1
6 ,
#

A0- 6

2 2 ,

2
,

,

1

=
?

3
2

,
4
, 2
1
2 2 2 ,

2
6 ,
6 , = 1

6 , 2

2

6 4
&

,

6
7
6 O(P

2
26 2

#
6 2
2

,

2
, 2

2 6 , .

,#
,
0 ,

2
&
+ =
,
2

2 &

,

6
,

+
6 , 0 1
7
26 6

. ,

O)P
,
A0- 6
2
- 2
#
+ 6 6 6

2 2
+

3

6 6 -62 ,

4
6

6 ,2

) 4*.0%+" "40/+

,
4 2
2 6
2
2 ,
, 2

A0- 6

26

, @
,
, 2 6 4
6 2

,
,
6

2 3

4 2

2 6
,

6 2
6 7
, 6
,

62 6 2
1
7

6 ,
2

!M) ,

6 1
7
,
,
4
6 2

2 6
7

Table 1 Typical Elastomeric Formulation Ingredients closures [6]. These include tensile strength, elongation
at break, and modulus of elongation. These last two
Elastomer Base material
properties are important in compound selection in the
Curing agent Form cross-links area of coring and during needle penetration. The more
Accelerator Type and rate of cross-link an elastomer stretches before the needle punctures
Activator Efficiency of accelerators it, the smaller the core and resultant penetration hole.
Antioxidant Antidegradant Compression set and durometer hardness are also
Plasticizer Processing aid important mechanical properties. Compression set is
Filler Physical properties defined as the amount by which an elastomer fails to
Pigment Color return to its original thickness after being subjected to
a standard compressive load or deflection for a speci-
fied time at a specified temperature. A low percent
Table 2 Typical Thermoset Rubber Formulations compression set typifies a more compression resistant
elastomeric formulation. Compression set of a closure
PHR %
on a sealed vial is a factor in maintaining the sterility
Chlorobutyl 100 52.7 and potency of the drug itself.
Calcined clay 75 39.6 Compression set of a plunger in a syringe or car-
Paraffinic oil 8 4.2 tridge system is critical. The plunger fits snugly against
Titanium dioxide 2 1.1 the side of the barrel, maintaining a seal. If the com-
Carbon black 0.25 0.13 pression set percentage is too high, there may be po-
Thiuram 0.35 0.18 tential problems of leakage, loss of sterility, or potency
Zinc oxide 3 1.6
loss. On the other hand, if the compression set per-
Hindered phenol AO 1 0.53
Total 189.60 100.0
centage is too low, the break-loose force or the travel
force may be too great. These can sometimes be ad-
justed with external lubricants prior to assembly. The
detachment force of the plunger rod from the syringe
Table 3 Typical Thermoplastic Rubber Formulation plunger tip may also be too low.
PHR % In addition to normal compression set test condi-
tions, usually 22 hours at 70 C in a hot air oven,
Kraton G 100 71.4 pharmaceutical elastomeric closures may be subjected
Paraffinic oil 10 7.1 to compression set conditions simulating steam
Calcined clay 30 21.5 sterilization cycles in an autoclave for 30 minutes at
Total 140 100.0
121 C. Also, sterilizing cycles employing ETO, ra-
diation, or dry heat are used. Comparison data be-
tween formulations are used to develop compression
Table 4 Rubber-Curing Agents and Accelerators set values that will identify potentially acceptable
Metal oxides compounds under these conditions.
Resins Durometer hardness is defined as the measure of
Peroxides resistance to indentation using either a macro- or mi-
Amines crohardness tester. To the pharmaceutical drug man-
Dithiocarbamates ufacturer, hardness is important because of its
Thiurams relationship to ultimate mechanical properties —
Sulfenamides particularly modulus. In general, softer compounds of
Thiazoles the same elastomer base have better coring and reseal
properties, whereas harder compounds tend to process
better on high-speed filling lines.
elastomers for specific applications in all cases because of
An additional consideration under mechanical
the multiplicity of product and end-use situations.
properties is the characterization of formulation per-
formance by measuring solvent resistance. This para-
A. Mechanical Properties of Elastomers
meter is defined as the ability of an elastomeric closure
For the most part, these are formulation-specific to retain original mechanical and physical properties
parameters and cannot be assessed on individual without undue dimensional change, decomposition or

,

22

7 0 2
7
2
2
7 2
2 6 61
0 )!M , 07 , 6
2

,
2
1 -

22

A 2 6 &
7

2
2

,
2 2 2

,
,
2
= +
+

6 2
- 1
&
2

6 2 2 2

6
26 2 , 2

? ,
2
6

OP 2

7

,
,2

2
6

2

,
, 6 2
&
7

2

,
7

) 1&! - 2 !
? , 2

6
.
, 7

, 2
, 2

2

,

6 2

, 2

2

,

2 ,2
7

2
, 6
5

, 6
, 2

2

, 6

2

2
8 9
2

, 4

,

,

6
, 8&
1

7
2? &
9 -
, 22
7 26
, >
6
, 62 , 2 /6 26
,
2

2
2
6

26
6
4

&

62
, 8 2 2
&

1
9 3
,

2
4
6
G2

2
6

,
2

6 1
2 2

2

O'P
2
,

62
2

4

2
2

2

, 2 S &
7

6
62 4

6 2 07
2
&
4
,

6 , 6
2 6 2

6 2
22 7
, &
,

& 2 2

@2

2
2 , 8&6,

,

,
9
6 2

2

,

, 6 61 4 ? 6 . ) .
2
6 &6,

,
1 6
2

62 3
, 6
") + "! .& + 6
2 ,
,
26
,
, 6
< .
2

.
, 2

, 8.*-9

, 2

2

7 2 62
7

,
, 2

2
, 2 26

, 6 2
2

, ,
, 6 2
7 2 2
# 6 22

,
, 2

, O$P 2

=

,# -,
, 6 26 2 2
62

, 2 6

, 2
7
6 2

, 2 ,D O!!P
2
, 2 M7

: B 6

3

1
2
,

# -

?
2
,
,22
M
2

! 0
,# @&

2
6
46

, 6 ,

,

,
, ,
2
0 22

,# @&
) -4*."

, 6 22

2

, ,
2 6

: 0 2

,# @&

6 - 6 2

2

2

6 D&

6
2
2
2
6

, ,

) 6
2 22

,# @&
, ,
0

, 6 22

62

,

, ,
2 5 2 62 ,6

2

, 6 26

2
2
2
6
2

62 2 , 2 2
, 6
6

, 26
, 2

, ,
2
6 8
, 9 6 2 ,
2 6
2
, &
26
2?

A0- . '
'' /,
3
B6
G

G
, ,

2
2
,
2 6

,

OP 3

2

,

, % 2

2 ,

R !

2, , 6
B

2

#
(
. 5 B,
! ,
!
,
.
*

, -

@2

,
# -
, -,
, +
, 4
./ <

,
LL

2

0
, ,
, ,

.
6
2 6

0
,

, &
,
7
6 3
6
,
-1 46 6 ,

4
B
2
,

2

>>
. Q
, 5
#
. - +, &
.
.2
B

2
,

,
0 2 7

. 6
6

.
, /
.

,

,

5 F
4
- 5 02 2 2
2

0
2 2
6 2

2


.! D -
2

&6
&
4

6 - @&2

A0- 8' ''

! F
2 6 0 :'!9
7
6 , 6 O!:P
-
& = 4
2 , 2
-@ &
&

D
6
01 B ,
@&6 2

62
+
2
; ,

,
,
,
& 2 2 & 6 2

: -1 @

&6 -
,

6 2

O!)P
)
&
-
& +

,

8/+9
") -
2 2

.

6 , 2

- ,

2

2
(

21 C
6 2 6
,
6 2
,
, 22
2 6 2 ,
, @&
2

,
&6,
,
2

" 0 ,

21

26
6 6

66

,

6 . 4
26

,2
7
4 2

, O!(P
, 2

6
,

,
, 2
, 2

,
2 ,

2
& ,
6

*) ,
, 2
2 2 2
0
7

, 2 , ,
62
2

4

, ,

2 ,

,
,
, 2

2 02 6 D

6
2
6 2
2
26 2

,
2
, 4 2

2

2

O!!P
,
6 2
6
, ) -$

6 , 2 , 2 ,

6

2

,
7
5
2 ,

,6

6
2

,

, 2 &
+
62

8AG9 ,

2 ,

2
2 62

6 62 2
:M
2
6
, , 2 6 )
2
, 5

,
2 62
,

6 8.;9
2
,

, 2 6 2 AG ,
6

&
,
B
, ,

6 6 &6
& 6

)
AG

, 2

3 AG

,

, 2
6
,
62

6

D
6 , 2 2


[14]. If a product is light sensitive, appropriate mea- Table 7 Gas Sterilization — Effects on Polymeric
sures to protect it must be taken. This can take the Materials
form of addition of opacifying agents to the plastic, use
Advantage: low temperature sterilization
of aluminum foil laminations, or employing light-re-
Considerations:
sistant secondary packaging.
ETO reactivity with polymer=product
ETO penetration=aeration varies with
E. Polymer Modification polymer
Interactions affecting the properties of the plastic ETO and degradation product toxicity
container, as a consequence of contact with the drug Impact on seal integrity
preparation, are also of importance. To a large extent,
the protective or functional aspects of a plastic con-
tainer are directly related to its mechanical properties. Table 8 Steam Sterilization — Effects on Polymeric
While this can be satisfactory initially, changes re- Materials
sulting from interactions can occur gradually and re-
quire evaluation as part of the stability testing Curling=aging effect
program. Viscoelastic effects and impact on functionality
Polyethylene and polystyrene are examples of plas- Solubility changes of polymer
Dimensional effects
tics subject to environmental stress cracking. Crack
Moisture content in polymer
resistance tests have shown that surfactants, alcohols,
organic acids, vegetable and mineral oils, and ethers
provide an active environment for stress cracking of
polyethylene. Table 6 lists typical sterile devices
and plastic materials used to fabricate them, while Table 9 Ionizing Radiation — Effects on Polymeric
Tables 7–9 list the potential effects of sterilization Materials
processes on polymeric materials. The effect of gamma Free radical and excited ion formation
irradiation on elastomeric closures has been studied by Bond scission=cross-linking
the Parenteral Drug Association [15]. Cosmetic effects
Drug=polymer reactions
Effects vary with geometry=additives
Table 6 Parenteral Drug Administration Devices

Recent advances in plastics development include:
Sterile device Plastic material
Fewer extractables
Containers for Polyvinyl chloride Greater biocompatibility
blood products Cleaner materials
Disposable syringes Polycarbonate Specialty laminates
Polyethylene Gamma irradiation resistance
Polypropylene
Irrigating solution containers Polyethylene
Polypropylene IV. METAL
Polyvinyl chloride
i.v. Infusion fluid containers Polyethylene Materials used for various pharmaceutical drug-deliv-
Polypropylene ery systems include tin-plated steel, mild steel, stainless
Polyvinyl chloride steel, tin-free steel, and aluminum and its various
Administration sets Nylon (spike) alloys.
Polyvinyl chloride (tubing)
Polymethylmethacrylate
(needle adapter) A. General Properties
Polypropylene (clamp) Metal is strong, opaque, and impermeable to moisture,
Catheter Teflon
gases, odors, light, bacteria, etc. It is resistant to high
Polypropylene
and low temperatures. Malleable and ductile, metal is
Thermoplastic elastomers
usually used in thin sections.

) ,$ -
,
4 26
6
, 6

6 &6

6

6
6
&
,

4
") " ) .! "& 2 .&! -

6 &
0
,

,

, 2

2 6 ,

, 6 6

,

2

) " 1& 2
, 2

26

6
6
6
, 2

, 2
2#
,
2
,

,

2
2 , 4 2

) .
6 6 2
2
02
2
2

+
,

2

6 02
"(M'
&6

,

2 6 26 2 2
2 2

8=9

8B9 02 26 6 2 &
) 0 %! *!&

8 ,
D& , 2
2

9 ;
2
#
.
&

,
1) *! 1! .
5 ( 2 8!
9
,
6 2
2 2

22 6

,,

/ ,
2

D& .
&

, 2
2
, ,
,
,

,

, -

,
2
2 6) -*-+ * 0*+
6

2 *) "
2 2 2

2

2 6 -
2

,

2
6 6 2
22 2

,
2
, 7 89 2
2
2 2
6

2

2

, ,
,

7

, 6
, , 2 2
4
6 ,
" 2 2 ,

,,
, 5 2 7

7

2

, 2
2
6 , + 8 9 ,

<
7 62 7

!'M( 2 & 0

46 7
6
6 6 2,
2 2
,

7
, G 7
, ,

1
,
, =
26

7

5) & -&, "$
2
6 &# 5
2
2
2 8
8
,
9
6
2

6
9
-

,
/
,

2
, 6 3 , 6 6

7
2
89

3

6 8.9
80 # = 6


(N 7 :N ,

!"N 6 F

62 ,
&
,

)N

9 ,
, 2

F
) - 2 - 0
, 8, ,22 9
. 6

,
,
-

&

D

2

F2

, , 6

,

,
, 2

87 &

9 6 6
6 6 ) +$ "!!!
7
,
6 4
B,
72 8B.59 6 2

8,
, 2
9
= 22

6 6
8
2

9 -

2

2 2

7
4
6 &

,
6
,

,

2 7 2
-

, 72

6
1 ,6
2

, 2 72
B.5
,

2 6 2
-
/

,
6
,

, 2 6
7

,
6
6

2

6

B.5 2

6
&

2

2 ,

2

,
") ", -& 2 - ,

2 .
4
6
%! 2 ,
6

2
-
,
2
,
72 & 8B6

9

6 2

6

2

O!"P
. , 2

,
6) -"*4 -*":*55

,
2
2 6 89 *) .+ -&'$$
, 6 26 &
,
;

2
,
8 D 69

O!P 4 2
2
2

,

#
, 6
0 2 26

2
,

,

,
, 7 8 9
6 2
,

&
, 7
6 &

2 ,
869
2 2
,

7 6 6

2

,
2

46 2
,

6 4

6 ,
6

6
, 2
, 26
) 0 -&'$ /$ -

22 8

9 62
%!
6 8

9 62
6
2

62

#

,
, 6 2

2 2

=
, 2
2

, 2

5 2 6
.
2 <

6 ,
4
,

,

#

@ , 4

2
.! ? . B
-,
, . .
2
2

6
2 06 .22
- 8.-0.9
7 2

,
, 2
4 .

3 2

, 2
, .-0. . ;
.-0. ; 4

, 4 2
,
1

2
,
2
2
2

7

2
,
2 .! ?? . -

6
-

8(N 2 (N 29

2 2

, )M(! 2

2
2

2

6
( 2

,

( 2
2

6 &26 !N
. '(N ( 2

"( 6 /6 2 !"N
'N
( 2

"( 4

6
? (
LL 6 >>
O!'P / ,
6

22
2

1

.! ? 0
-
2 ! 8N 2 :N 29

) "!+ -&'$$
, ( M 6

!$ -
-

-,
, 2 89 ( 2

! 2

LL,
, ,

. $N 2

6
S 6
,

2

S
6>> @
,

3

D&
1 ,
.! ?@ 0
, A @

6 2 2&

2

!
8( M 6 9
2 S

,

6
2 !2

O!P

,

,

-
-

-,
, !$ ,

& N

6 3

,
,
0A@ 8

9

3

6 - 2

2
$N ,
,
,
,
A 4

6
2
,

4
, 7
,

,

,

.! ?
- B4
, . B
-,
,
!
!! ;. 86

9
!
!: , 4

!) , , 2

4
,
,
, B&

1 , 2 -

2 2
7

2

,
@&2

& 2
(
-6
2
5
, 2

- .-0. &2

, LL >>

6
6 5 -,
,
,

2 ,6
, 2,

, 2

, 2,
2

LL2

? ,>>

6 2
B,

3

6
6 2
,
,
,
,
, , 2
1

22
2

2

2
&
7

LL >>
6
2
2 ,

2
2
2
,
,

2
") "!& -&'$$

6

, 2 2
,

2

2
6 &2 2

S6
2 2 ,
,
2

2

2

,
,

,
, 2 LL

>>
,
, 62
2 6
.2
,
, OP
2

2
D 8
2 ,
7

.-.9

2

1

,

2

6) **4A * "0.+04 01

=
3

2
2 2
-*":*55 %*.+*4
,
,

, -
6
2

6 2

.2
,
,
7
2 4
7

,

2
6

,
, 2
2
2

4 2
, 6

6 ,
6

,
,
,
, 6
,
,
, 2

, ,

2
2
6 6

,

6 6
2

2
6

2
.2
,
, 6
2

, 7

2 6 #

, , 2? 6

2 2 6
2
2 2

22 2
D

,6 6
6 2 O!P 2
,
2
2 1 2 2

,

,6

6 6

,

,

,
, 2
2

2
2

, ,
, 62 ,

7 2
4

, ,
, 2
.2
,
, 2 6

2 ,
,

6 3
2 ,
, / 62
,
,

, 2

46

2

2

2

4 26

6
,
,
#

;6 62 2 6

4 , 2
2
,
0 2 6

,

, 6 . 2, 2
.2
,
, 6
6
2
6
4
,
,

,
2
*
2

6

2
, -6 2
2
,2
6

4

*) &# 62

6
6 2

, 2 2
6

0 6 ,
, 2 2

4
7

,
, 2 2 7 &

6 !$" 2

D

6

2
6 8B9

7
6

2

6
6 2 2
6

D 2 6
,
,

6
2
2

, D
=
2

2
6 89 2
D

6
,
2

, D

2
2
2

, 4
2

2 D , 2

2
-

2
6 LL7
,
>> 2
2,
6 2 2

2
2, 2

,
6
,
,

0

2> 6
2

6

2
6

) 5 . *!#
2
B

6

,

7

, 3
, 2
32

2 ,

, 3 2 46
,
, 2
6
2 6
,
,

6

6 ,

2

, 2 0 2

2
, &6,

2

, 1 2
&
6
& 2

, & &

O!)P , 2
2 ,
B
4 27

,

,
,
2
6 2 2

,
,

,
2 ,

2

2 2
2
3

2 7

2
2 ,
2

) 4' &
B
2 1
,

4

3

,
7

2

&

D& ,
, 62 6
6 6
, ,

8-G.9 6
6
8-G .9 6
,
2 O!!P

8/ &9
.5@ 8 9 OP
2

,
2

6
7 ,
,
&

&

) "$& %
6 .
& 8.;9

. 2, 2 6 2
, 2 ,
4 2

6
,
0

6
&,6 2
1) -#&! . %

62

2 2

,
2 -6 2
7

,

& 2

, , 2

22

2 ,
, 2

,6 2

2
2

O:P
,

,6 ,

,

2
,
2
2
,

") .! *!# .&

,

1
62 62 2
G
2
,
6 6
,
,
2
2

2

02 2
4 6
,

, 6

6

.! ?D 6 - -,
,
2

,
,

2
6
,
*

& 0 !:'

2
2 2 2

85 < 2
&9
4
,
2
8 ,
. 6 2 :':(
9 4 &

6 $

,

, $((
, ,
2
=
(
2
2
, 2

;
2

2
!:
6

,
+1 !:
6

6 , 2 * (:

,

2

0
,
6 6
8 ":'9
.2 "$(
6 6 7
,

5& 8 $9

, 2 2
, O)P
1 2 ("

2 !'
5) B+# 1!&& *!# B
'(

!):
T 6 D

6

2 82 9

61 2 46
4
+,
:":
6
7
*
2 :$
2

2
/
, )
2 D
, 2

!))

2

T 6 , 0
, :

6 4
, ")
5
,

"):
2
+
2

2
2 T 6
, ):"
D

,

2
/6 D
2

61
, 6

D&

2

, 6

6

,
D& 2 D&
,
2
2
, 72
, 2

) 0 %
, 2 , 2
2
4

, ,

5& -,
,
8!$ G 2

2
6

= 0 ( =
,
.9

,

4 2
,

2
, D& ,
,
82

2

2 2 ,
69
, ,

2
6

2
, 72 2
, 72
2
06
,

2
6 -G. 2
809 2
6
2
,

1
,
, 2 2
3

6
7 0
2
, 72 2 ,
,

6 26

2

, 2

!(

- 2
, 72 -G.
6 6
8--9
6 8-@9

6) 4.+ * .+- -*":*55 2 2 2

,
2
2 2 5 2
, 72 6
*) . ! -&'$

+
,
/ , 2

4 , 4 2
,
,
, 2

#
, 2
72
26

B, -G.
6 2 6 2 B
, -G. -- 2

, 72 2 2
,

2

2 2
6
2 2
, ( 2 2 2

2 8! 29 -G.
,
, 2 2 0 , 4 2
2
=
,
, 2
2 72
4
2 2 ,
, 2
2
2 1
-G. 2
2 /

2
2 F
, 4
-- 2 , -G.
2 2 2

2

6
26 6
, 2
,
,
2 -@
, 4 2 26 5
-G . -G.
>

. 5 B,

26
6 (M! 8.5B9

, 3

, 4 2

,
,
,
-G.
,

, 6

6

, 2 0
,

,
6

6 2,

, 2

, 6
6

2 . 5 B,

,
F2
2 2 -G.
!#
D 6
8.5@9
26 2
- !)<
# *

,
, .2 ( 2 -G. 2 - !(<
#

2 -G.M!$ 2 .5@ 8' 2F -G.M' 2

,
2F .5@9 !( 2 - !"<
# -

6 2
6 , .5@ 2

2
26 5, ! - ! <
# -62
3

D
2 - !' <
# ?

2 2

1

3 -G.
-- 2 ,
,
, 2 6 2 26
2 2 -G . 2
, 72 8-G. -- -@9
-G.
2 +
, 2

, 3

,
2
, 72
-- 2
2 2 &
2
,
,

, 4 2 2
, --
2
2

2 4

, 2 ,

6
-- ,
, -,
,

2 2 -G.
-G. 2
, 2
2
6 ,
, 2 2 2 2 ,
-G.
-G. 2
2 , =
2

-@ 2 36 -G.
2
2
2 6
,
,
,
,
3
, 2 5
-@

1
, 3 + 2

.

2

2
6 -G . 6
, 3
,
,

2

, 2

F2

,
, 2

6
2
2 -G. 8;-2
2-G.9 2

3

6
2
6 2
22
2 2 2 = 2
( 2 2
2
3 +
;- )( 2 2
2 " 2 -G. 8! 2F ;-M!' 6
D

2

2F 2
2M) 2F -G.9 2 6
, 6 2 @&
26 2
26 O(P 2 6 2

6

1$) ? 5
2 2 2
66
6

,
,

6

6

,

6 26 6

2 &6,

,
66
6

26
6
, 6
2

2
2

6

,

,

) -&'$$

, F2

0 ,

2 2
, 6
,
,
2
0
,
2

, >
2
, 26 2
2 , 2

2

6 4 , 6
,
8, 9

6 ,
,

, 2 6 2 6
6
,

6 S

,
,
6
, 6
3

2 4

6
6

, 0 ,

6 , 2

,
, 2 6
, 2
0 ,
6 2 ,
,
+ ,
6 2

4
,
46
2 22

2

2

&

2


6 2
26
) 5! /- " -#&! .
2 6
2 72

, 6 21

2
6 ,
6 *

6
2

4 2
2

!"
2

, 6

2
2
4 84

69 6 2 2
") -&! 1 *&!
- 2 5 2>

O:!P

,

2 ,
,#
B) -*":*5+4*. "0.. . !!!'

, <2 2
. 011"*4 "0%-*
+2 6
. !!)! -,
, 0 ,

*) 5! & + +$$

- 2
-,( -&'$$( $
. !!)" -,
, - < B,
,
4!$ 0
, 0 ; , -
A

7

, OP# .

?) "
2
,
, ) &$!# 2 -&'$$ %!
F,

. ""! A0-

=

,6
,
6 66

,

6 , 2

+ 2

66

0
,

66
* A0-
0
,

,6
!
A

,
2
2
A

, 6

A0-

, 2
) 4!$

,6

2

,
,

6 6
6
A
,
2
1
2 4

F
, , 26
,
F
, 2

, 2

F
,

F
, 6
F
,
0
.! ? *
.
-6
2

@&

@) $ . .
5 1 !
?

. "!
. ""! .

B2 2 "! .

- 2
.
2 2 "$! .
= 2 "$' G2

@& (! -
;2 ;
2

-
2 1
, !' -
*

, -
/ - 2 @&

) $ &F& "

.! ? .

,6
-62 < -6

-@
-@*
6 6 , 2 F4

@&
+; 8"" 29 +;
@;+ +; (N @;+ 8-@9 (N
+&
( +&
( @;+ 8-@*9
)$ ! 6
02 1 ! 2 2F &
" 2 2F @
$N
/
+; +;

!( 2, ! 2, + ;
( 2, @;+
! 2, &
-@
:( 2, &
+-@
B
,

( 2,
+6 2 ! 2
! 2
02 02
/
, 6 ! 2F

02 A0- F-@ +-@ 02 A0- -@ -@*
2
6 02 A0-
2 02 A0-

&

& 2
" 8+-@9
2 < $88-@9

' 8F-@9 -@* ,

) 8-@9 " 8-@*9

F,
2
4 2

LL$. 02 -@

>>
= 2
+-@ < ! ! ! 2, , # ! ! ! 2, F#

( 2,

2,
F-@ < ! ! 2,

: 2,
6 2 ! 2 @;+

@6
,6 ! 2
0 8 2 .

Table 18 Examples of Packaging Concerns for Common Classes of Drug Products
Likelihood of packaging of component — dosage form interaction

Degree of concern associated with the
route of administration High Medium Low
Inhalation aerosols Sterile powders

Highest Injectables Injection
Ophthalmic solutions
High Transdermal patches
Nasal aerosols
Topical solutions Topical powders Oral tablets
Low Oral solutions Oral powders Capsules
The regulatory authorities in the United States have 4. Glass containers for small volume parenteral products:
issued interim guidelines for the interchangeability of Factors for selection and test methods for identification.
blister packaging materials. The initial suggested cri- Parenteral Drug Association Inc., Technical Methods
terion for consideration is: Bulletin No. 3, 1982.
5. S. J. Borchert and R. J. Maxwell. ESCA depth profiling
‘‘a change in container closure system of unit dose studies of borosilicate glass containers. J. Sci. Technol.,
packaging (blisters) for non-sterile solid dosage forms is 44, 154, 1990.
permitted as long as the new package provides the same 6. Elastomeric closures: Evaluation of significant per-
or better protective properties and any new primary formance and identity characteristics. Parenteral
packaging component materials have been used in and Drug Association Inc. Technical Methods Bulletin
been in contact with CDER approved products of the No. 2.
same type.’’ Examples of packaging concerns for 7. Extractables from elastomeric closures: Analytical
common classes of drug products are listed in Table 18. procedures for functional group characterization/iden-
tification. Parenteral Drug Association Inc. Technical
Methods Bulletin No. 1.
X. IN SUMMARY 8. C. J. Milano and L. Bailey. Evaluation of current
compendial physiochemical test procedures for phar-
Packaging of pharmaceutical dosage forms and medi-
maceutical elastomeric closures and development of an
cal devices have many requirements in common with
improved HPLC procedure. J. Parenter. Sci. Technol.,
other commercial products. Package design must 53, 202 (1999).
address the finished products’ needs, including: 9. D. K. Morton and N. G. Lordi, J. Parenter. Sci.
Physical and chemical properties of the product Technol., 42, 57 (1988).
10. L. IIIum and H. Bundgaard. Sorption of drugs
Deteriorating factors in the environment
by plastic infusion bags. Int. J. Pharm., 10, 339
Process requirements
(1982).
Package machine operation 11. D. K. Morton, N. G. Lordi and T. J. Ambrosio.
Storage and distribution requirements Quantitative and mechanistic measurements of con-
Distribution flow and timing tainer=closure integrity: leakage quantitation. J. Par-
Methods of distribution enter. Sci. Technol., 43, 88 (1989).
12. R. W. Jahnke, J. Kreutner and G. Ross. Con-
Successful packaging can be achieved when all factors
tent=container interactions: phenomenon of haze for-
in the system are addressed adequately. mation on reconstitution of solids for parenteral use.
Int. J. Pharm., 77, 47 (1991).
REFERENCES 13. H. Vromans and J. A. Van Laarhoven. Study on water
permeation through rubber closures of injection vials.
1. F. R. Bacon. Glass Indust., 49, 438 (1968). Int. J. Pharm., 79, 301 (1992).
2. The United States Pharmacopeia, 24th Revision. United 14. I. Jagnandan, H. Daun, T. J. Ambrosio and
States Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville, MD, S. G. Gilbert. Isolation and identification of 3,3,5,5-
2000. tetrabis(tert-butyl) stilbenequinone from polyethylene
3. S. J. Borchert, M. M. Ryan, R. L. Davison and closures containing titanium dioxide and butylated hy-
W. Speed. J. Parenter. Sci. Technol., 43, 67, 1989. droxy toluene. J. Pharm. Sci., 68, 916 (1979).

!( @3 ,22

2 + F .7
-G. 2

B !" -
0
( ! ,
,
,
,

4
8!$$9 -
B, A
6 /

!" * @
-
# 2
? & H !$$'
- 2 -,
, " : 8!$$'9 :
6 0
- 0 2

! 5 ! . 5 B,

,
, ,
1
<
8.5B9!!!: !$$
,
2 2
61 6 1 &
!' @ 0
0

6 - 2

, 2 , 2, 6 H
-,
, ' !" 89 -
0
() :': 89
!$ + 5
.
# 6 ) @2 # @
,
7

Y - 2 -,
, ) )! 8!$$"9 2

6 -
,
F 02 .2
,
,#

/

2 - 2 0 $ ) 8!$'$9 (
+, 2 ,
,
!
.2
, ,
1 - 2 -,
, ' : 89
&
- 2 -,
, ' ! " - 2 5 2 "#)'! ': 89
89

Chapter 18
Optimization Techniques in Pharmaceutical Formulation

and Processing
Joseph B. Schwartz
.
, ,
Robert E. O'Connor

. !
, - "0
, ./ , 0/ '
Roger L. Schnaare
.
, ,
) .+0/".0
46 2

21

2
,
7

4
2

46

2
, ,

2
;21

,
4
2 -6 2
,
LL21>> 7
# 2
2 ,

3

O!P

2

,
LL >>
22 6

, 2 7
2
2

2
,

2, # 89

6 4 2

2
6 7

% 89
6

2
%
89

Y 2 LL

6
21
>>

26

, 6 2 2

2

,

7

?7
4 2

,
6 6 2

,

2
?
,
6 & 2
6
2
2

, 6

,

,

,
,
2
6
2

62 & 2
S

2

,
,
S
2
6
2
, &

2

2

, 2 ;21

4
LL>>

26

,

6 &
6 22

, 2

,
& 2

Y
=

2
6 ,

&

2

, ,
2
2


,

4 21

7
4
2
62
) 0-.%7*.0 -*+*%.+

*) -! .#
,
6 21
2#

.

62 6 6 2

6 2 6 8,
2

9

21
2

5 ,
2
62
2, 2

2

# 2
2
,

!( 2

1$) ? B

,

=
2 6 6
2 2

;!
;

2 62

M!
21
2 2

&

6
2
2
62

2
,
2&
, 2 ,

2
6

2
5 &

2

2 ?
, 2

, , 6 62
2

?

6
,
2

,
2

7 2 2

,
62
2
6 3 2 2 2 ? 21

7

/ ,
2
2 6 ? 26
21 6 8

,

2&2 2
29 1

;

,

7

2 ,
6

5, ! 2

,
3 2 2
2
, 7

2

;!
; , 2

,

M
6
2

2

26

%

, 2
2

6 2 62 6 2 , 6 2 22

2
6
,

26 6
6 2 2

&

&

) "4*" 0-.%7*.0
) 6!
. 21

4 2
2
2 2

2 7

, 2&
6
22 2
22

4
26 6

2 2
6 2,
,

2
2
2&

6

2

2 2,
,
2


1$) *
22 82&22 2

229
1$) @ .
.

M

5, 2,

M

,

6 22 6
2
,
;
6 62

2 2

,

21
&
2&22 2
22 A
/ 2

2
,

2 6
4

6

6

2 2
4
M

; O@4 8!9P#
2 ,
6
M ; !

7 4 1
6) .*.."*4 5
;
2&22 2
22 5

4 2 6 21
26
2
6

; 2

,
, #

7 4 1
& 2

21
6

26 2&2 2
2

& 2

2&
2 21

4 2

7 6
6
6

, 2&22 2
22 6
2& 2

6 2

4
22
2 8@
2
26 2&22 8

0 G9
9 2&22 0
5
4
6

2
6 &

6

6

21

2

6 .
0
, OP

6

=

M ,

#

;!
;

2
M ;! ; 2

4
2

2 ,6 2
* 6
& 2

6 + 2

85, :9
&

2

;!
;

, 2

8
,

29

2
2

7 M ,

22
2 ,

, 6 26 2

2

&
& 2
,
O:P#

6 ; 22

2 8
6 2 6 2

9 2 , 6 2 2
6 62 ,


6

,
2 &
2
22

6 6
, 2

, 4

6
, 2
2 21
4
7

62 4
6 2
2
62

,

6
6 2 & 2

6) *--4 0-.%7*.0 %.0
62
,

2
6 2

2 & 2
2
21

6

6

4 2

6 2 ,

6 6 4
7 2
,
E
, O"P
,

2
,
2

D 85, )9
,

2
& 2
2

21

4 3
62
2 LL ,
& 2

,
, 2
82 9
2
,

6>> 0 ,
6 8
2 2

2
,

6

69

, 7
,

22 2
2
& O:M()P

2
21
7
2

, 1 21

2 2 2

4 2
,
22
, % 21

> & 2

89

2 62

89
6

8
*) ,!# 0

6
2 &
2

7 9 ;
2 6 2 & 2

;
2 6 & 2

21

7
2
,
2
8
,6
6
8@G;-9

4

,
1 9
4 6

/6 2 ,

4

6
1$)
5 21


8 2

9 2& 22
22

,
22 6

,

1
4

6

8 &9
2 7
2 ,
4

8 2 29 ,

2

6

2&
6
2 2

,%

/6 2 & 2
2 6 2 2
,6 2

,
2
2
6 2
, 6 2
2
6 2 8 & 2
2
6 29
0

(

2
6 & "

2 2

2 & 2
2
;

& 2

,
2
2
6 2
22 !

, 5 2 2
2&

2 2 2
2 6 0 O!P
& 2

22< 22 2

,
2 &
6
4 D
&

2
6
2

,2 7,

,

2 2 6

4
6 B

6 2

,
1

OP

62 22

62 O!!P

O'P /

*
6 O!P

2 2

2&
4 ($

S

2
6 2

6 & 2

2 2

8 29 H
1 O!:P

6 ? , 6

4 62 8 2
2 @G;- 2 26

9
21 6

2
6
,

6
&
@G;-

4 2
,

2
, 6
,

,

6

6 2
, 1
2& 2 6 2 6
6 6
2 O!)P ,

2
2 S
2
4

, 6 6

) . !9 %
2& 22
&
") . 4$$ %
2
2

2 6
2 62 ; ,
6 6 21
2

0
6 O$P
4
22
4
&

2

, 2
7
,
6 , &2
2 2

2

6
, 2 5
O!(P 6

2 8

D
61 9 6 2
,
2 2

E
, O"P

,

6
2& ,2 7,
2
2
+.

2 0
,
8
9

2&
6 8 9

, ;
2&
;!
;

2
2
26 2& 7&
6 2

1 1 2
6 2

6 &

2
?

, 2,

4 4 & 2

5, (
2 21
22

1$) D 2& 21
B
2
, ,

, 85 2 B "9
2
,
& 2
,
! ;! ; : ;! ) ; ( ;! ;
:

!

" ;! ; ;! ; ' ;! ; :
2
-6
2 2

,

2
2

,
,
6 ,

,

4
@4 8:9

6 , 2
6 2

6 ,

6
2 2 ,
S
2

,
.! ? 5 2

,
82,9
5 2

-
6
2
+. 2 +; 0 0
! ( :" ) 8!N9 8(N9

( )" ') 8!N9
: ( !"" !") 8)!N9
) ( )" ) ! 8(N9
( ( !"" ') !
" ( '" !") !
( !"" ) !' 8)(N9
' ( '" ') !'
$ ( " !") !'
8 B !(

;
4
3
6
5
6
6
,

2

21
,
4 26
2 2 62
,

6
6
2 4

5, " 5, " ? 5 &2 ,
, 2

6 : 2&22 N 5,

, 5, "
7

2

,
&
2

(N 4 2

7

2 2

(N

'M! ,
(N M:: 2
!MN 04
6

5, "

;!
;

6 2
, 5, "

5, ' 2
3
2

;!
; S
8 2
9
,
0,6 3

6

22
4
&2

F,
,
2

21
2 22 1 #
8;! 9
8; 9 2
21 2
! 2
?

8 9 ,
2

2 8 ) 9
& $) 2
,
: .
,
46

46

6 8 : 9
& N

6 F,
,
2 2
) 5 2 F,
,

*#
2 & 226 #
;
F,
, 2

21 * ;! ; )

;
:
46

( - 6 3
F,
,

: : ;! ; % (
0 4 1
" 0 2
4

) *) ;! ; % ) "
0
,
?

, 2
6
26
( % ;! % )( 6 2
4 ,
7

22
2

! % ; % )! '
/ O!"P &

@4
89
8'9

,

4
& 2

,

2
,2

,
,
46

2
6 ,

46

6
,

6

, : 7
89 2
6

, 89
4

2

& 2
89

6
8 9
F,
,

*

7
6

F,
, 2

,

,

, 8 S

3 2,
3

F,
,

9

, B

6

, & 2
4

;!
; 5, $
!
6
22
2 !$ 22 8 (N 9

21
, 2 26
) & %

6

6 ?

22 21
2

4
2
4

6

2
2
3
6

<
6

1$) .
F,
,
2 # 89
% 89
8 (N 9% 89

6 85 2 B !(9

1$) ;22
(N

6 85 2 B !(9
1$) B

2
2
6 85 2 B !"9
7
6 4
6
2 7
2

6
, 22

2
, F,
,
2

2 22 21
,
6 2

2 &

2 21

6
21
6
2 62
6 0 1
62 2
O!P 7

7

2
6

: 0

6
6

2

& 2
,
2 7

)
7

& 2
2

,

7 ,

2
,
O:P 7 !"
2

,
7

,
! ( !"

6 !
!

, ,

6
,
5 2

,

# 1

2 6
2

!()
& 2 8
&9

,

6

( ,
2

2
1$) ;21
,
?
6 6 2

6# 89
% ,

6
2
;

8/9
85 2 B !(9

, 2


Fig. 10 Secondary properties of various suspensions yielding zero dose variation. (From Ref. 16.)
‘‘global best.’’ The type of predictor equation used where Y is the level of a given response, aij the regres-
with this type of design is a second-order polynomial sion coefficients for second-order polynomial, and Xi
of the following form: the level of the independent variable. The full equation
has 21 terms, and one such equation is generated for
Y ¼ a0 þ a1 X1 þ þ a5 X5 þ a11 X21 þ þ a55 X25 each response variable. The usefulness of the equation
þ a12 X1 X2 þ a13 X1 X3 þ þ a45 X4 X5 ð9Þ is evaluated by the R2 value, or the index of determi-
nation, which is an indication of the fit. In most cases
the fit was satisfactory, and the equations were used.
One possible disadvantage of the procedure as it is set
Table 2 Formulation Variables (Independent) up is that not all pharmaceutical responses will fit a
X1 Diluent ratio second-order regression model. In fact, further analysis
X2 Compressional force was attempted, and the results indicated that one of the
X3 Disintegrant level responses was adequately described by a modified
X4 Binder level third-order model (inter-action terms were eliminated.)
X5 Lubricant leve1 However, a significant advantage of the digital system
utilized is that it can be modified to accept other
mathematical models — another order polynomial, any
other empirical relationship, or a mathematical model
based on first principles.
Table 3 Response Variables (Dependent)
For the optimization itself, two major steps were
Y1 Disintegration time used: the feasibility search and the grid search. The
Y2 Hardness feasibility program is used to locate a set of response
Y3 Dissolution constraints that are just at the limit of possibility. One
Y4 Friability selects the several values for the responses of interest
Y5 Weight uniformity (i.e., the responses one wishes to constrain), and a search
Y6 Thickness of the response surface is made to determine whether a
Y7 Porosity
solution is feasible. For example, the constraints in
Y8 Mean pore diameter
Table 6 were fed into the computer and were relaxed one

.!
@& 2
,
2

7

,
2 ( 2

5
& 2

! ,

!N ( 2
#
;! ; ;: ;) ;( , 2 ,
7
6%
2
! ! ! ! ! !
26
2
6 6
,
! ! ! ! !

: ! ! ! ! !
& ,
6
) ! ! ! ! !
2
& 2

,
( ! ! ! ! !

, 7 1
2 6
" ! ! ! ! !
! ! ! ! ! 2
& ,
' ! ! ! ! ! 5 2

$ ! ! ! ! ! , 2

8 2
9
! ! ! ! ! ! 6

!! ! ! ! ! ! 2
6 6
! ! ! ! ! ! , 2 26 2
2

!: ! ! ! ! ! ,

,

!) ! ! ! ! ! 2
, , 2 ,
!( ! ! ! ! !

,

!" ! ! ! ! !

& 2

3

! !()

!' !()
!$ !() ? 2 2
!() 2 ,
2
! !() 21

!() ? 4
2
: !()

4
26
) !()
2 26
( !()

2
22

" !()
2

6

,
8 2 B !
*
6
6

,
&
62

2 62
,

.! D @& 2
.

5 !() ! / ! !()
;! .2 W )(W((( :W( )W) (W: (((W)(

8! ! 2,9
; 2
( ( ! !( !(
8! (
9
;: .

,
( : ) ( ((
8! ! 2,9
;) *

, ,
( ! !( !'
8! ( 2,9
;( ,
2 ( ! !( !'
8! ( 2,9
8 B !

.! 07
56 0
,
7& 2 2
5

&
G .

@& 2

,
& 2

89
4 2

,
2 !8!9 !::M:' 2
2 &
82
9

2 6 22
:89 21

6 2
(8:9 6 26 22 1 #
+
!8!9 :'M!!" ! 0 62
8,9
0 #
!89

'8:9

!8!9 !::M'$!
: - 2 & 2

8N ( 2
9
) 02
,

$89
'8:9 6
( 0 7
6 , 2

4
2 " 0

,

6

& 2
@ ,

8!9 7
' B4
#
LL- >>
, 2
.

+ 22 2

,
,
2
<
, 2
6 2
2

2
4

8-.9
36

4
-. 1

2 &

2

6
2 62 6 / O!'P

, 2 22
6 ,

, 6
2 2

,

, 85, !!9

7 85, !9
6
& 2

6
&
2 !()
!() 8 (9 A & 2

,
, 8 5,
!!9
2 8 5,!9

7

2

7
2 2

2
,

6

,

,

,

.
85, !:9 ,

2
2
7

, 1$) ?? .2 ,

,

1$) ? .2 ,
2
1$) ?? 8

9

,
4 ) "&! *!#
26 4
6 2 ,

6
2
6 .

6

3
, ?
4
,
4
6
&
@4 8$9
4

,
2
21

4
4

4 2 #
& 2
,
62
&
M M !
!
:
: !
2
,
8 )9 1
,

, 2
6
6 .&
4 22

O!$P 5
.2 W;21 ,
4
6

,

2

6
8 9 2

2

8M
6
9 26
,

2 2
4

2
2 7

6
6 ,
4
7

6 2
5 &2

6
6 /&

,
& 2

2 =
O:P 2

, 2

2, 2 26 6 2
.

6

61
, , % 22

S
2
2
, 2

6 &
2
,,
02 &2

,
& 2

6

,
4

6) 0.+ *--4"*.0

6 21

4
2 2 6
2
6
02

,
2 2
LL
>>
2

, 2
4

2 7

2 , 2 7
2
6
&

21

4
2

!$'! OP

6 2

,
6

2 6
2
2 6
,
& 2

, 26 2
6 2 7
,

6 2
6 3
6 2
2

2

O!P

2
OP

,
O:P

;1 2

72
,
1

, 2
22

2 7
4
2
2 O)
(P
O(P

, 2 2

2 2 ,
6 , 2

4
2, 6 8+-F.9
6 O"P

1$) ? 8

9
21

4

6 2
2 2
7
,6 OP
2 2 6 ,

;
6

&
2 21

4 ,

, ,
2

5, !) 6
2
2

62 22
4

!
21
2 ,

,

2 6 !
!$$M!$$:

2 & ,

& 2 2

!'

2 ,6 O:':$P
!$'(
!$$ 2
?

6
2
,

2

2 21

4
2
,
4
2 ,
6

2
4

4 21
,

6 6
2 62 6 &

2
,

1
O'$P 5 2

2
O::!P

2

/
, 2
2 # 89 2
2
22
2&22 , 2

89 , 2 89

7 6

,

8 9 2

2
@&
, 2

,
5, !( ,

6 1 2 2
2

62
6


1$) ?@ .
89
,
2% 89
% 89

8N9% 8 9 6

,

2

2 & 2

, 8!()
!() % & 9

6 2

,
,
2

21

2
2

4 2
O)!P
&2
2
6) "0%-/.+ * A.%
2
2 6
26
2 2 6 2

6
0 2
& 2

6 22
6
6
4 2
2
& , 2
B


,
,
2
2 6

3

4

,
,

6 6

6
O:(P /
4

4
LL=

2 3
Y>>

2

,

,

7

6> , 6

2

/6
6
,

2
8 ,
9 4
8

9
2

1$) ?
2

, 2
& 2
6

6
& 2

,% 22 26 2

,
2

8
2,

9
:

6

4 21

O):M:)P + 22 6 2
2
, 2 26 ,

6 62 ,

& 2

&

6
2 &2
? ,
& 2

6

2,
2 ,6
2
3 6 2
.2 06
21

2
6
.
5 2 .
02
4 6
62
, 2 3

2
6 2?
,
07 2 , 5
1 O)P
4 2
, 0
6 062 8009 6
,

,
4

/
B0W 8B0!9 ,
& 2
2
&

2
2 2
2

2
,
S 2
2
6
,
&
0 2

, 2
, < .+- T0 H-
,

4

6
, 2
@& < 22
6
2 21

6
2 - O):P 2 6
, 2

,

B2
O))P , ,

2 6
, 2
21

,

, ,
& 2

6) "0"4/5 +%*+:
76
2 ,
-?

4 .
O)(P
D

21

2
21
, , 2 -

6 , 2

6 2
/ 2

, 2 ,6 6
6 & 2

6 5 2 ,

2 2 2
2 2
= O)"P
7

,

,

, 2

6
2

2 2

,

2 2 *
O)P 3

- 6 ,
& 2

4
2 2

,
2

6

6 22 2 1
,
2

# 6

2

6


1$) ?D .2 89

89 2 2 85 2 B :!9
,

O)'P 6
,
, ,
2

6 2
2
2

, 2&
6 2
,

,
,

,
0 2

. O)$P 2 26 2 6
2
,
2

LL
,>>

,

, 22
2

2
O:"P
2 ,

4 21

6 2

, 22
2 6 &
@&
62
? 2 26

2 62
,

,

1$) ?D 8

9
2 2 6

4

6

3
2
22
4

21
6 6 2 1 62
,
,

7 ,
6 &
2 2
<
2 6 2 2
2

6
?
,
;
& 2

,
6 ,

6 8

6
2 ,

2 7
9 2 2
6 2
,
6

2

, !" H B / * @ -
* 0 /
,
2
LL
,>>
,
.22
! '$ 8!$)M(9

2
! H / 0 1 H B 521
B + -

H - 2 0 " !!"( 8!$:9
!' B / 5 B

H / 0 1
,

H - 2 0 ") $"" 8!$(9
2
,

!$ = @ .&

,

2

5 - 2
,6 0
2
-
2

, 6
2
26 - 2

6
, 0
0
5
2
, !$!

4

%

- 2 = 0 @ : :: 8!$'!9

6
,
4
! H F ;>
B @ 2 , H 0 .
5 2
, 2 4
2 2 .2 : ' 80W; !$'!9
& 2

,
22 + H / 0 1
H *
6 ,
2 21

- 2 8
9
4 8, , 22 : 0

0 ;1 2 0 - 2 0 "" !
8!$9
2 9
) B 0 E H E
, E B
H /
7

2
7#
0 1
. *

2 2
62
2
- 2
26

7
2 6 - 2 0

2
, !$(

( * B /
B 0 E .
H 5
, - 2 " :!! 8!$'9
+1+" " F .

* B /
H . 2, ($
! 8!$':9
! 4 0/ . * I . 2 @ 0 , H / 0 1 ; G ? =
0
,7 !$) H
B +2
,

F .
0
, ) - 2 $ )( 8!$':9
-
2 = / 0
- !$ ' B @ ;>.
B /
H / 0 1
: ; F 8 9 . ! ) ;21
6 .

6

+
2
8+
- 9 B - !

!$" O
F
,2
+ @& @
,
!$'P -
, =
,
. M" !$'"
) = * .

* .& +
. $ B @ ;>.
, B
2

H
=6 I 0
!$( . ' ;21
6
. -
( * @ - /& = * +

0 +
062 -
- .,
+
8 ! ) ! - 26 I 0
!$'
. H
=6 I 0
!$' : E B =

H / 0 1
" 0 2
,
- * E
, BW 6

- 2
8!$)9
,6 0
2
- 2
+ B

.2 :
26 - 2 0
0
, 8!$)9

2
, !$'
' *
/ -
, $ !': :! H / 0 1 H 0 .2 .2 : ' 0W
8!$(9 ; 8!$'!9
$ = 0
6 * B +&
5 B +2 : B F
B -

2 ) ))! 8!$"9 B,
- 2
, 2
- 2
! @ 0 *

B H
H - 2 0 "$
26 - 2 0
!!:( 8!$'9
6 !$'!
!! 0

F 02 H - 2 0 '$ 8!$'!9 :: B 0 =

2
! . /

B *
6 - 2 + - 2
26 - 2
(8$9 (! 8!$'9 0
F G, 2
, !$'
!: H
1 0 - ., :) 0 @ /

B&- .

- 26
0
8!$$9 H
!$')
!) 0 F ,

0 2
,
.2 )" !! :( B / 5 B

H / 0 1
8!$)9 ,
- 2 ( !$( 8!$$9
!( @ 5
H H B /
* 0 /
:" H / 0 1 H B 521
B + -
H - 2 0 ($ !(' 8!$9 H - 2 0 " !(!' 8!$:9

: * @ - /&
E / =
0 B 0 0 0 ): 0 . - B - G
. B .

,2
/ 8 ,9 !: ! 8!$()9 - 2 !8!9 " 8!$$9
:' * @ - /&
B +
)) 5 E
. 1
H - B2

. H
=6 I 0
- (8!9 !'$ 8!$$$9
!$' )( G -?
0 .
- /2 :" :!
:$ B + 6 . 6
I 89
/
/
!$! )" = = -
H .

B Q
, - "89
) * E
2 F F E
E @ !! 89
! . ! - " ) H *
6 2
F
-
-=0E
/
!$'' "8:9# ( 89
)! + / 8 9
"! *
G.+ )' * 5 B 5
. 5

1
!$$
+ ,
- 2 "8:9 :)$
) B 5
1 . H @ /

B 89
F
#
. *
8 " )$ - E 0 2

H . ,
- 2

G !
!$$" "8:9 :( 89

Chapter 19
Food and Drug Laws that Affect Drug Product Design,

Manufacture, and Distribution
Garnet E. Peck

, 7 , $ , )
Rolland Poust

, .
, 7 )/ , )/ , )/
) %-*". 01 . 100 * +/5 @

,
7 @
,

4*

,
,

O!P
*) &! -&, G& 2 ? *& 6
A
0
$ -& #
2

6 + 6 =6 2 2

3
A0 / .2 6
!'': ,
6

6 !
E
, H
,
A0

, + >

,
+

6 2

7 5 5 ,
.2
!')
,

,
2
> 7
,

A
0
2 OP
,

!')' 2 , <

A
0 , 6

46 , < 46 2
6 4

4

6 2

2
, 2 2
& 2

,
6

!'( .

!$ .
, /, .

! 6 * B

,

!'$M!$(
, ( 6 2
!

2

,

.
,
!'$ . .2 - .

2
3 2
.2 6 A0 2
, 2
.22
,

,
,
,

5 ,
.22 7

%
, 6 , 5 5 ,
.2
22

2

!$" OP ,

6 -

, B
H
: !$" O:P

2 6 6 2 22
6 ,
,

,

6 7 A0-
!'::
7

2
,
5
!'' O"P
6 !$

2 2 &

,
&
7

6 A
0

6
2
, 2 ,
22
6 6
26

,

6

2
,

, 6

2
- 2

2

,
2

!$) 22 2

2

,
1

.

6 6
46 .22 22> &2

,
2
6

& 2
,

2 ,6

. -
!$ 4

,
OP .
.22

!
, 2 46

- 2

O!P D

6
, 7
,

2

, 2
2 2

,

6>

, ,

2
2

, 4
, 0
, 6
,

6
,,

2 0

2 2

,

).
2
/ !$:'
!$" ! 7
2
2
,,
2

!$: !$)

, 6 2

,
2 2
6
S 2
8A0-
59

&

6
,6
.
.22

,
6
,6 ! , 46
2 6
O)P
, 6
!$) A0 5
, 2

2?
5 5 859
2 A0 2

,
.2
, 6 !$:' , 5 0 6 ,
6

,

O(P# 5 .22
5
,

2 O!P
!$)( 5 ,
.2
@&
, 2

2
4 7
6
B4

6

S6

,
2
2
6 2 6

@2
0 6 2
2
4 2

& 2?

,2

,

2
!$(!
2 2

+2 6 2
2
4
,
-

2 # LLF,
, 26

2 6

1

6 46
7

,

>>
!$((

22
5 &

1 6

2

2
, 2
2 6
?

.1

2 2
2 1

!$" 2
2

6

,
5 6 ,

&
2

2
6 ,
2
4 2

2

,

46 2
6

,

6
6
,
7
8A0-9
0 , &6
,

!$"
*
859

6

E M+ , 2
2


4 2 , , 6

22 .

,

,

B , + 8 5, !9
,
2
2 2 2

, 6
=
@ .

2 &

,
2, ,
2
A
0

,
,

2 2

6

, 2
26 6
,

2
+
7
- 2

5, )

.

6
, 2
6
, 2 G
6

6 26

5 &2
6 !$"! 6 2

,
6

9 . 5
26
22

) 2
, 2
6 5, !M) 2 2 5
2

2
, , 8 ,9
2
46 OP 5 2

,
,

, 2

A
0

7
6 2 6
,
4
6 3
5 6 &

, 46
2
6 4 2

< , 6

2 6 , *! 0/ 5>
6 2? , 2

,
,

2
) 1& 0$< 2 1! 2 Q
& 2

2
6 ? 2
1 $ *
6
,
,

5 2
5 5
6 A0 5 ,
,
.2
2

, ,

2
.
6 ,
6

A0
, 2 4
2
+
+2
0 5, !

,

,

2?
5

2 ,

7, .22

, 2 ,
2

2 22

6 6 ) 4* 506+5 6*4/*.0

6 2
5 ,
5 01 +/5 -+0/".
S

*) "! ,$! 9

,
6 ;S B, 6 3
2 8 $
&2

2

,

6 =
5 5 ,
.2

,
,

.
!$:'
,
*

, - 8*-9 2
2
,
,

, 4 2

, 22 1

, > 2
5,
: ,

, 4
6

.
, @

B
/ 2
22 4 2
2

,

, @

B 6 46

6 " 6 6
5

, ,
5

6
,
2 2

O'P !$" E M+ 2
2

5

4 , 6

2

,

2

, 2 6 3
2

,

A
0%
,% O!P 5 7 2
6

, 7 2 ,
1

8;.9 , 8 , ,

2 5

9% 6

,
,
2
2

2
2

, 6

,
, 8

6

1$) ? ; ,
1
A0 5
, 2

,

, 2 3

&
, ,9

S6 6
, ,

.2
,
&2
, ,

3
85 2 5 !(!9

6
,

0
(( O$P LL
(

, 2
,>>

6 ,
1 6 &
2

7
2,6
,

22
,

3

6 ,

, ,
,

7

,

,
,
* . 2
2

,
6 O!P
3

,
LL

>> , 26
#
2
2

,
,
!

,
6

,
7
6
2 ,

2

&

6
2

, 2

!

2

, 2

2 6
2

6
4 ,

, 7

2

,

:

,

6

2

, 2

&2
2

2

,

2
, 2

,

2
2 2

)

,
,

,
7 5

, 2,
,
,

: 6
,


1$) ; ,
1
.
, @

B

6
6 6
,
, O!P
5
,

?

26
!

6 5 , 26
?

6
2

,
, 2

-
LL.
# , < F2 6 5 8 A
2
2,6 ,

09 F
,
A>>
2 2

-

2

,
, 2
2

6 , %
2

2
6 2
6 3

2

6
, - , 2

2 &6
,

2

,
,
,

6
,

&
6 -
&
2

!$" 2
2

, , 6 3
4 2
5
2

6

2 ,

/ 2

7
2
6
6
2
,
2
8 2

2 6
,
9

,

4
2
2
7 2

,

,
, 47

2
,

B


1$) @ ; ,
1
.
/, @

B
LL/
>>
2
2

, 2 2 , ,

2
22 2
, 4 2

6 6

/ 6> 26 ,

2
4
, 2
2 2

2
6 ? 8

9 2
1
6

?
7 6

6 / !$"
6

, ,
,
,
2
6
2
O!!P

6

22
?7

2
6 2
2
8
9 2
26
2
) 8 $ *!&

2
6 2
6
;

,

6
, 6 4 2

,
2

7

,
, - 8
2
, 86

9
2 ,
9 6
2

LL0/ . 02 2

! >> 80! *
6^_#9 2
,
7
2 5 &2

26

7 2

,
6 2

2 ,
,
2

2
22

&6 &

2,6 22

2 ,

,

6

,

1$)
; ,
1
.
G
6

2

7

22
O!P

,
, , 2
26
,6

2

6
2

,
, ;
, ,
7

6 5

6 2

6


.! ? .2

.2
,
@&2
, 89
! /
2 ,
2

.2 2

,
: C
2
,
)

6
,
2

(
2

,
"
2
2

,

6
26

.
6
,
6
' 0

,
&
46
,
$ .2
2

,

,

,
&

! ;

6

,
!!
5
, 2

!

,

,

!: @&

6 , 2
, 6
!) , 2

6 : 6
6 5
, 2

2
&
2 2
7

46 8

,
,
,
6
,
69

4

6 7 ,
, 4
2

3 2 , 2

,

2
6

2
6 , 6 5
,

6
, 2

2
2 ,

6 ,

2 6 ,
,
6
, 6

4
2
2 6
&

& 42

,
,

7
,
6 5
6 ,
, ,
&
2
2

2 7 ,
2
2
26 4 2 2
.! .2

,
8 , +2
A9
!

022 6
: @
6

) .

, ,
( 2
, 8
9 2

,
6

6 2

" 2

,
2
2
,
'
2

2

,

, ,
$ 02 ,
2

! 5

,

2
,

!! F
,
! 5

,

2
,

!: 2

2

,

,
6 2

2


2

0
M
B .
80MB.9

,

,

, ,
2

,
,

, !$:'M
6
S6
,
2 6 !$" O!:P &26 ,
, 2

2

, 6
)

2
2

, :
6 3
2
,

2

, 2 0
,
, 2
2
6 2

2 2
,
4 2
!$" 2
2

,> , 6 2
3
H2
6
2

2

* , 0MB.
2

2
22
2
6

,
; 2 2
-6 6 .22 7 2

2

22
2 4
2?
6 6 2 ,

2
7

2 7 2
2 , @ 6
2
6

2
6 6 , ,
1 62
,

,
2

6

6
6 ,
6 2 F

2
S6 4 2

02
2

6
S6
, 2 2 ,
,6
,6

62 ,

6 2
6

2
,6
7 7 2
,

2
, 6 S6 6 *
6 -6
2 , 6
2 6 .22
S 2 2
,

,

,

2
7

5 7

/6 ; !$""

7

2
2 , 2 2 6 ,
1

6 &

2 6

, ,

&
5

, 2

2 &

,
6 ,
@&

2
7
2 6 2
;

2

6 5

6

,
6

2 4

, ;
2? 2

, 6

2 6 2 ,
,
4

2

5 3

6 5 26 , # 89 3 89 6 3 89 6

, 2
6
,
6 3
8 9
3
2

,

3 6 , 2

2
;
2
,

'N ,
6
2
2

0MB0 6
3

.
6 2 2 6
, 1
6
2

2
, 6 5
* . 8 S
,
6 ! 6
, 2

,
2

,

,
9
2
6 2
,

6 2
3 6
6 02 89
") $ E&&# #
22 2
6 2

!$"" 5 .22
89 ,

0

26 4 6 3


, 2
, 26 7
%
89 ,

,

2

,% 7
6 ,
1
, 2

2

2

*- 7
6 ,
%

2 6
,%
<
7 < 4
,
1 ,

, ,> , 6 O!(P
2

? ,

, ,

2
0
6
, 2
2 2 2 6 2
2 2

,
, 6

,
6 &
6

6
6
S6 02 6 S

2

6
&
,
6
, 2
,

,
1
, 2

, , 6 5 &
2
%

2

2 2
2

,
6 2

2

S

D
1%
2
6 , 2

2 5
,
6 ,

6
7 4 & 26

,
,

2
,

2
2
, 2
,

6

2

2

) *, 8 $ *!&
2

6
6
2

2
& 2

2

,
89 2
, 2
,

* . H
!$( O!)P 2 ,

6

2
,

6
2
2

2

2
6 4
7 5

!$')
2
2
5 ,

5>

2
21 .2
, -

3

,
, .2

-
2 B

2

2
6 !$') O!$P

,
2 !$' ,

4
2

&

26
2
2 2

=&2
M+ 2
2

, 6 2
2
2
6 ,

3

,
89

2

2 2
6 6 0
2
6 2
22 2

3
2 ,
,
6 2
6
2 4
6
6 S6 26 26
6 2 OP 2
4

2

,
6 6
6

6
7

, 4
,

6 2
4

-
B

6 &
2 ,

7 2

,
,
, 2
2
26

2 2
,
,

2

, 2

, , 7
2 ,
,
6 4 2

6
2

4
6
,#
2 46 2

2
, 2 ,
2
2 % 2

6 2

, 2

, 2
%
2
,
2
,

,
%

,


) 4* 506+5 -+-*+*.0

, 2

,
* .+/.0 01 B.5 8.*-9
, ,
22

-+0/". 2

,
,
6 ,
, &

*) " 5 %2&$ -&&

;
H
!$": 5
,
,
7

2

,

, LL
, 2

, >>
,

8*-9
LL2

,
, ,
,
2 5 2

, 7
2>> O!"P ,
0
! 5
,

S

, * . - !!

*-
46

2
6 ,
1 =<<<8 .

2

5 2 2 7
2
2 2

,

42

,
2

6
4
6

, 6 2
,

4 2

*- *

2
, 2
. 8 ! !$'(9

O!P 7 - !# LL.
*

, -

, -
, =<<=^8
-,
, +
, ,# *
>>

,
7

7
2

,
,

7

LL2

>> 6 2 S

LL>> 2 LL>> 2

2

,

2

2
LL 26 2

,

,
>> 2

, 2 2

6
2
2

2 2 LL

6

6

,
>> 2
2 LL2
, 6 2

>> 2

2 LL
,>> 2
,
6 2 6

2

6 2

2 2

,

2

,

6

46
7
&2
,,
6 6

,2
2 %

6 ,

6

6

6 6

- !!
LL.
3 6
46 , &
*

, - 5
- 2 2
2
>>
O!'P#
, 26
6 ,

2 6
6
0 # *
-
6 2 26
0 /# ; ,
1

-

6 ,
,

0 .# /
,
5 6

0 # @42

6
4
0 @# .
.2

, 2
2
- .

.
0 5# -

- .

=<<R= ^58 .
0 *# -,
,
F
, .

0 +# +
,

, 2

0 # F 6 .

, ,
,
,
, ,
0 H# B
B

6
0 E# B

0, , - 2
2 2 7


2 2
, 0 2

6

,

1

2 62

,#
6

2

6 6 , 62
! 42

2

2
21 2&
: =

,
3
,
4

6 6
2
8

2
21
,
2

9
) 2

6
,

,
,
2

2

2

, 22

,
:
,
, ? 2

!$" - 2
) , 2

2

6
,
22
( 2

,

7 2

,

" ,
,

,

&26 ,
,
=<<_6 X=8 +:

,

, 7
6 LL@42
2

,
,
,
,
,
,

'

6 , 2

6

2

6 2

6 1

222

, 2

>> 4
7 6 ,
,

2
#

, 4

2

6 , ! /
2

2 2

,

2

2

2 6
2

4 /

6
4
2

#
42

,
!
21
2

2

26 2 2 : /

, 2
2
, ?2
26

,
2

6

6

@
2
21 2
2

26

2

, &
2 ,
2

2
, 2
, =

, 2

) / 6 1
6
6

, 2
, 2&
, ,
,

, ,

: - ,

2

2
7

2 =<<<TT <<^8

; ,

#
LL-

! F 2 2

,
,
6 6
2 , 6

46 2
6
, 46
6 6
7 >>

! @ ,
7

,6

,

,
,
2
, 2 2 7

,

,

6

,
,
2
,
,
?
2
%

,
,
2

6 7 2 +
7
6 2 6

6 7
2

2 7
22

6
2

¸ 7 7

6

,
7

, 2 ,

7 6
¸
7 2 2
2
,
6
,
S6 2

,

6

76

7

42
6
7
2 7

, 6
,

7 2&22 1

,
,
)( 2 2 7
7

: 2
21

6 2

4 2
7
2

2
2& 4

6
3
2

,
26 2
,6

46
2

, , 7

)

4 2

?
2 ,
2

2

7
, ==<5T @R8

(
2,
.

2

,
, 2

2

2
, 2
26
2

,

"

,
,
, , 2
,

,

2

,
42
6
6 2&
,

2

LL
6

6
2
6 2
>>

2&

2

,

26
2

, 2
6
S

2 2

2

, 2
6>
, 2 6 2
7

7

2

4 #
'
4

! 2

6
6
2

2,
&

6

2

6

,
,
4 2

,

,
02

$

, 02 2

26

, ,

2

6
6 2

6 &2

6
26 : 5 2
,

6 2 ,

,
2 2

6

6
2

6 2

2
!

2

, 7
, 7 .
7
?

2

7 6 6 ,
6
2
2
2

2
2
6 LL ,

) B 2

>>

6
2 2

6 6 2
?

6 2 2
7

2
)

6
7 2

,
4
6

2
4

6
2

6
2 2 2

, 1 2

,

! 6 &

6 7

7

! 6 ,> &

2 , 6

=<<<== <6X8 ,
2

(
4
2

4

6
,
46
2 2

, 2
,
,
2

6

0 ,

,
,
"
2
2
4
6

2
2

,
,

2

6

6

2
, 26

7 2 2

26

, B

,

M

,
2 ,
,

,

,

,
,

26
2
(

&
4 ,

*
,
6 ,

6 2

6

?
2
(

, 46
6 2

* ,
6
2
6 2

=<<<_T <X_8 $

,

6
62

6

/ .*-

7

,
?

, 46 02 2
, 6 ;
2 !$'

#
,

LL

F 6 0 >>
! 6 2

2
* . O!P ,

2
, 2
2

* F 6
7
02 -

6 6 22
6
7

,

2
, 62
,

2

6
2
,

2

,
2

2
,
2
6 6
4
7
, 2

6
: -
2
,
2

42

6

, ,
,
,

,


, 6
6
2
, 2,

,
LL ,
,
>> LL
6
,

41 7

, 6
) 0," $
>>
;

* . ! - ::

4

,

,

2
,
6 2

,

, ;. 2
, ,
6
6

,
1
3

2

2

,

6
2

2

2

, 6

2
,
") . 1* +&!! #
,

;
2

5

2

6 2

2

2 2

2

1 22 6
.*-
2 2

2

22 6

, 2

2 22 , 1
6
6

, ;. , ,
2
=
62 7

,

;.

7
2
2
&
2

1
6 2

2

2 2 6
2
2
2

!$:

2
3 6,

2 LL&
2 >> 2
2 2

! 8 0 9

2
,

2
O"P

2

62
,6 2
2
2

, 2

62%
2

26

,

2
2,

6

,
,

2

!$"

!$" 5 6
, 6 ;.

!$! 5 7

6 7 , 6
6 7
OP#

;. 7
2 6 5

! -
22
2

,
, 4
6

,

2 6 2
6 - 26

2
1
2
,
;

,
6

5
5
,
,

, 7

,
7 , - ::! <

!$: 2 7
6
LL
- ; .
+2

6
,

A>>
2
, 2

,

,

,
G 6 7
2
,

2 .
? ,
, 1

2
6
2 @&2 6

26

> 6 8
2

,

9 2 8

2
6
6
9

2 2

6

,
2

, ,

,

,
6 OP

.
&

2 2
,

>> / , 6 !$'
26 2 6 2

6 2

4

4
@&
2

2 6

2 A

6

6 6

?
, !$'( 2
, 5

2

6 3 2 2 ,
,
, 2
4

,
2 3
,

?
OP -,
2

.

7
# 72 % %
1 2 %

%
@&2

% % % %

,
D 2
, %
%

,

6
,

,

2 2
,
,

O:P
2 - 2

,

2 &
7 2

6
2

,

2
2 2
;.

2
6

?

2
2
2 7
,
8 B :9

2 ;
6 ,

2

,

,

2

4 ,

6
, A0- 2
6
2

2
O)P
&

,

6 2

2

;.
2
,

,

, 2
6 5 2

6) 1/+.+ "0+*.0
, 2
22 1
,

2
O"P

3 2

@ 6
, 2
6
2 ; A0 ,

2
2
22 6 2 2
62

, ;
06

+ 2

8;0+9
@

,

2
-
,
6 8@-9 5

,
,

&
) .+ -&'$$
22 . 8.9
6
;
2 ( !$' ,

, , 2
* .

, 2
2 2

,
, ;. ,

2 2

6

,
2
, 2

,

, 2

,
.,
+1+"
,

,
02 : !$'

6
2

,
! 7 * . $ / # -

, 2
, 6

859 :M!!' A0 + @

, O(P = 5
, 2

=
,

" . 7
LL
. !$

,

6 + = =6
+ = =6 #

2
,

6 & !. * $ / =
,
. !$$ !

: + = =6
+ = =6 #
!) 5 B, ) "!) 8!$(9
!. * $ / =
,
. !$$ (" !( F *2 5 - !$ H
!$!
) + 2
! $ / *, ., 8!$!9

= +

.

!" E + 2

2
$ / L$N
; !$": !: 5X"X5< ' .
, ; ! !$"
( + 2
! $ / *, ., ! * . ! * .

= +

.

- ! ! !$$'
; !$": !$ !' * . ! * .
" + 5 .
2 ( 8; !$9 - !! ! !$$'
* M 9 !
!$ , 2

2

) - 2

!$') @5"R<X $' 0 !('(!"( 0 )
=
,
. !$) !$')
' . E22

,
.
# * = +
,
5

>
>
!( A0 - 2 8 !$'"9

- 26 .

! 5 B, ): ($$'( 8!$'9
A
6 &
!$" 02
5 6 6 02
$ 5 5 ,
.2 2
8.22
5
, 2

9 0
, !$$! ! !$:
! * . ! * . : - 2 = 2
- 2

- :!: ! !$$' =
,
. !$$"
!! -

8 9 " ) 7 )
A
0 - 2

0/ . @ ,
.

=
,
. !$$'
- G
/. .
!$ !!'M! ( 5 B, ) ())! 8!$'9
! * . ! * . " ,
- :! "M$ ! !$$'
!: . +W 8 !

* .
26 0

B .
=
,
. !$"$

Chapter 20
European Aspects of the Regulation of Drug Products with

Particular Reference to Development Pharmaceutics
Brian R. Matthews
! $ L7(N $ , #
#
, 7 (.
) .+0/".0 LL *

>>

6
LL-

.
>>
LL.
- >>9

, 6 4 2

,
4 2

8
B,
9

2
2

, 6 , 4 2

2
,
6 2

6

, 1

89
22 ; &
@
@
2
2
6

2 4 2
+

@

, &

26
6

,
2

26 2

, &

,

,

2
2 7

,
2 ,

@
,
6 .22
6
,

- 6
- 8.--9
!$''

2
6 2
,

2

2
2

2
F
,

2

6
,

2
2

, 4
2
6
2

6 2

,,
,

2

2
2
@
, 6 4 2

02 3
2
, 4 2

2
2

3 @
6 2

+

6
B,
8 6

,

,
6

9
8

,

?7 2 2 /

22 6
2
?6
7
6

3 ,

, , 6

2 2

2
+

Y
2

9

,
8


@
,

,

2

2
6
6
2
9

2
6
5
6 2 2

2 2 . 6
> , 8
+ 7 2 @
A

> - 2

6
2
< .229

LL=>

6

2 2 >> LL >>
@
*
<

2

6 6
, *

4 2

# # ,: , &
&2 ,
6 S

2
2
2

6
6 , 6
# ,

+

2
2

G2 ! <- 2 ,
4 2
, 6 ,
Y
G2 < 0 ! 8

,
;
6

- /
.9
&

G2 : <*
8

, - :
, 6 ,
# =
, 6 4

:/
:.9

6Y +
4

G2 ) <*

, -

,
6Y +
G2 $ < - 2,
8

6 3
2
?Y

6
+ &
&
2,

,< 02 9
2

,
A

6
2
6
,
< @
-
2
.

, 4 2
2
B 8@-B9 @@

6 @
8 9

*
8
2 2 , .
1
6
*
9 # ,: ,
@
,
6

,

,
2
,
,
4 B,

8,
2
2

,
2
, 2
2
2

!$$$
6 2 2
,9 8

2

2
2 6 8 2
,

,9

46 LL
2

2

>>9 2
2
2

,
2
,
26 6
1
,
3

2
.--
4 2
2, 6

.22 G
6
- 8.G-9 2 ,

@

@
,
6
,6

8@@9 8

# 2 5 2 1
,9 ,

2

26 2
2
2 , ,
,

2

.

+ 2
1
8.+9

2
2
,

2 =
, - .-- < &

C6 8C=-9 06 80=-9 @S6 8@=-9
, 4 2

/,/
, 8/=-9 2
6 ,
2

, .G-

2 2
@-B
>
&

2

4
2
,
@
, 6 62 8 &
2
.-- , ( 6 9
, 2

2

7 8 ,
& ,

,
, &6
6 ,

@-B

) 45*4 * 01 %*+:.5 22 .--

*/.0+7*.0 .

/+0-* "00%" *+* x*z

2

2

6 22
*) *!& -& # & %'$ 3 , 6 ,
6 2
*< %# 0
2
6 2
2

4
26 ,
2
, 1

,
@@
B,

2

, 4

.
1

2 22 .--
7

2

6
2

,
6

6

7
2
2

6
&
6 .--

,6 2 +
,

LL;

>> @
.22
87

6
2

6 2 @

6 ,, B,

*
9
;

&
8 ,6

,9
,

, 3
22 .
1
LL22 >> 802-.9

22 @
@
3

?
2
2
1
F
&

2
?

) 4$! 2 *!&

B,

@
,

2 6

2 2 22

,

6
4 , 2
2 ,

26 ,
1 6 , 6 ,

4 2
2
@@

2
2
, 1

2 1
"("(@@. 8 2
9

22 > 4 2
2 2

6 2

&
4

, =

4
2

6 2

2
6 2
") 4$!, + 2

6 6 ,

, 22
,! -&&
8 ,
6

6 ,

2 B,

= 2
2

9

22 8 4 2

(:!'@@. 8
,

2
9

& 2

69 B,

5 - ) 8, .

* 8 2 , 6 S + 7 G2 !
"
@@
F

6 .-- $. 8 #

2
,9 0

79 = ,
4 2

22
& 2 # LL)!
&

22 6

,

,
B,

2

7

.
1 -

&

7

7
6 8
&

6
7

&
B,
9

2
2 ,
;
, 7
6 ;
, .2 ?7
>>

2

2
, 4 2
6

2

2

4 2

-
&

2
2
2
#

,
4 2

(:!'@@. 2
!
&

2
3 2

2

,

4 2

6

26 6
2
46
6
2
2

2
2

6 ,

6 2

,
?7
2

: 2
2

,

2

<
4 2

,
,

6
,
2 @& B &
.+ @@

,

.22
> 2

8 ,,

2 2 9#
) . +C/+%. 10+%*. * ! , 2

"0.. 01 *--4"*.0 2

6

*) & *!&

2
2

2
6

2
, 1

, 6 ,

6 2
6 .22
8@
*
9 =

0 !

2
,

,
89

, 2

2 ,,

2
4

62 3

,

,
62
26

2 26
7 2

# - 8

,
2
,
89

,

2

@& B 9% 2

- 8
2
2

,
,
7

9% - 8

: &

9%
- G 8
9

,

8,

,, 2 @& 2
&
. . .9

B
2 ,, 6
2
2
&
S6

@& B 4 2

,

,

@
2 , 6 62

,

@& B 2 6 ) B

,

22 6
,
89

,

&2

2
2
@& ,
6 4 22
2 @& B ,

4 2

2
B 2

,

4
2
22 #

@& B 2

2

2
B & 21


2

6 2
4 9

26 2
,
6
4

6 2 2& 2

,

2
?
.
,

6 2

2

26
2
, 2

62 3 86
2
,9

2

22 ,
, 2 3

2

6 2 2& 2& ! A.
.F

,
, 62
7 2

8 6
6 9 2
2&
A. 8 $N
7

22 6 2

,
9
,
, =
; 2

4
& 2

, 2

2
2

2 2

,

6
, 8
,

9
,
46 - 2

62

6

2
,

2

2
& 26 2 2

, 7
@& 2

26 4
, &

2

,

, 2

2 46
26 3
6 2

, 42
7 2

6

2

,

46
2 26

2
D
6 2

46

21

6
7 -
) . " .&&! &

B 26
1

, 2

.+ 2

,
,
&

?

1
.22

2
7
,
&

22
2 8

-,
,
2,
2 &

9 2
, 3 46 2
G
1

?
6

.+ 8H
@@
A

,
09 2
, 2
, =

,
,

22
=

2 LL
>>
2
2

2

,

2
2
4

,
2

,
7

,
2

2
, 1

,
, 2

/ 2

,
6
,
2

,

2 2
2
2 6

2
,

,

,

6 4

6 ,

7 2
6
?7 B
,

< ? 6 ,

?7
2

6 3 2
-62 2

, 8

, 3

,

, +


,
2

4
6 ,
,

1
,, ,
2
3 62 2
,

,
,
6) /+0-* 5/4
2

2

6
*) ,! -&&
5

2 ,
,

,

2
2 6
7 6
2
, 2 2 5 2

2
G2 :

2
.

3
6 2

2 .-- .G-

2 2
5
7 ,
# :C! 8 6

2
.--
!$'' <

, 6

62 2

2 ,
9 .--
A

,
8 ,
9 C=-!(($" 8 6 .--
H
6

2

26
!$$'9 .--C=-()$' 8 6
,

&
8

,
.--
5 6 !$$$9
@@.G-:!($'

,

2

7
8 6 .G-
, !$$$9

9

2

,

2

,

2 ,

7

6 62

6 2 7 ,

2, 3 2
,

,
6 1

2
2 ,

62
2

2
2

,6

2
, 1
,
6 2 7

,

04
2
2
2
8

, 6

/ 2
2

, 9 2
2

6
, ,
&
2
2

6
- 2 6

62M 6 , 2
2

,

6 7

2

6 2

2

6

62
, 86 1
9
2 2
,
6

26

, 2

, 4 2

6

7 22

,
6 2

?7

,

62

2 2

6 2
6 4

S6
.

@
- 2 2 ,

2

4 4 7

2

,

7
2

, 8, 2
,

2 ,6 8

, 2

9

2
2 9 2
2
2

6 4 4 24

2

, 2

,
89 &

6
6

62 7 2
7
8 ,9

26 S

6
F
2
4

2

26

6 ,
,
2

62 , 2

,

8*-9

, 6 2

4 2
2 &
7 &2

7
, 2 ,

?7

6 *- 2
2

2
2
*- 2

,
2
62 0
, 6

2 22
6 @
26 S ; 6 &
26 4
*

7

&
8

- 2

.

M- 2

.
02 8-.-.09 S
6

.+
9

26

2
! ). !
=

&

26
,
&

, 2

,

&
2

2

6

- 2
6
2

2

2
- 2
6 6 6

3
&

26
,
6 2 4
6

,
,

,
8
2

9

2

6 &

, 2
2

2

2 &

,
5
&
6

2
6 2
2 6

&

&

1
1

, 2
8 26 3 6

26 6
2
6

6

2 6 2

69 62 2 2

= 6 2 46 &

2 2,
46

6 8
6

7 2

9
46
7

2 -

,

26

,
7
2 8 9
6 2

3

,
7
26

2

, 6
,
7
@
- 2 8- @ 9 2
2
26

26 & 2 L>

6
2 2
,
2
< ,
7
2
, &
, L/> <
?7

26 & 2

46
+ - ! 0
8

9

2

).

8

,
6

&

,

2
4
6
2
@&2

2 2 2 9 ,
2

16 - @ 26

2

,

1

?

2
,
5 2 8

7
27

,
2 6 9

6 2

6
?7
4

22

- @ 7

&
&

6

2 ?7 .26
,

6

= , 1 2,

,

6

6
6
6
2 &

,
1

2

5 2

2 2
,

S6
,

2
, 2

, 2 6
2

, 2

,

2

,
5 2

2
6 4

2

, &

2

2

2
2 ,
2

2
26
,
76 &

4
2 < :C$ 8 5 6 = - @

2
!$$)9
@@.G-)$' 5
8 7
&

5 6 !$$$9 &

2

6 2 7
26
2
2 ,
B

7

@&

2

, 5

7

- @
2 8
2

2 2
@@ 22 9
5 2 2
7

6 2
&

26 4

7 ,

2 2

2

, ,

7

2 ;
6
@
2
6 2
2 2

26 .
, 2 ? 7

2

7 ,

@@ 5

2 2 7

&

2&

4
4

4 2
6
2
8
D
7

6

, 2 2
2
. 6

2

6 46 D
6 7

2

,

6 2
B

7

2

,

2

6

6 6 1
6 = + ; , 2 6

,

1
5
, ; ,
1
9 6 &

6
@
= 26
2 2

4 2

7

2 2
2
4 2

2
3
2, 6

,

2 46< , 2 7 = < , 2

2& 26 2

2

2

6

6
,
,
,
7
&

, 2

,
6
= &

2
B 62& &
2

&
8 9

, 2 8
2&
72
, 2
,

6 9

4
4
2

26
6
&

7
8
, 2
, 7

7

9
&

2
5 2
,

2
? 7 ,

,

, 2 2

8.--.G-C=-!!($( H6 !$$9

6 2 2 ,
,,

2

6
6
-

,
2 6 89 &

7 2 2 &

,

,


89

2 6
2

2

7

, 8 6 +9 ,

,
,
6

2

6

*

&

2
2

2

,
6 2

6

7
, 2 <

21
2
,
.

,

2

,

6 ,6

*-
8
,9
2

=
&

2

6 ,

2

,
7
7

2 ; , 26

7

6

2

, 8

6 &
7

& 2
7

7
6

7

D
2 06 4

,9 6 26

&

2
6

7

,
6 ,
S6 2

,

,
,
&2

6 2

2 6 2

6

6 - S6

, ?7

2

& !N
2

6

,

,

&

6

6
2
8

6

2
2, 2
2

, 2 ,
,
9
6

2

2
6 4
6 < ,
7
2

, 2

,

&
S6

2
2

8?

,
6

9
6

,
2, 2
2
2
7

, 2 < ,
,

2
8 6 26
2 2

2

9
6 2

$:
" . *

7

2
,
&
,
2
2
4
2

&

24 , 2 26
6
4 , 2

,

2 ,

,

2

&
3 +

, 7

2
? 7

6 A
3

2 S6

,
4
2 S6
2 6 6 2, 3

2

6, 2
+ 26

?7 =

2 =

S6 2
3 62 26

2

, - @
2
+
, ; ,

S6 5

,

,

1
1
,, ,

,

5
7

,
1
,

6 ?2
2
, 2

M

1

2

S
2
1
1
6

,
6
,6
6 2
, 5

,

2

2
5

26
22 2

6

2

26 ?7

,
, 2
& 2

7

7 2

2 7

S6
26 4

6 2

?7 8
2

69
,

6
,2
?

6
,

,
D

26 4

?
8
, - @ 9 A
,
7

,

,

2

, 2 8, 2
46 9 2

2

, 2 2

2

, 42

. *

,
7

,

, 2
26

,
7

6 26 ,
7
, 2 2,
6
2 4
2
46 2&
,
5 2 7
22 ,
8

7 2
2 6 & 2
9

, ,
8

,
3 6 6
6
?6
6

1 9 - @
26

4

,

2
6 , 2

,

, 26

2 2

,

22 2 7
7

26 &
6
2 +
, =
, 2
& ?6
,

2 26
7

2
4
26
2
2 , 2

6 , 2
<

6

2

,

, 26 =

2

, 2&

2

7
26 4

,

, 5

,

2,
6 2
6 6

- @

2 1

2
2
?7

?7
2 6

2
2

6

M

6
2 6 62

,

,
6

62
6
2 0
6

6 2

,

, - @
26
2 D
7
2 & 8

9

M

A
26

,
2 7

3

?7 22

/ )
7

7

2
5 3
, 2&
,

,

2
2 &

6

1
,6 , D
2
.--C=-")$" H6 !$$$

0
6
21

2

D

,
<,
2 2

M

7 2

6

,

,

2

2

.--C=-!('$" H
!$$'

8

, 2
2
4 2

2

2

2
2

26

3
6
7 <
2

, 2

,

,
62

2
, 2

, 2 3

2

,

S
6
,
6

6 3

,9 F
3
6 < 6

26
2
7

,

6 2 3 26
1

,

,
, 3
4

6
2 3

6

,

=

7

2
,

02-.

26

,
8,

,
,

6 2, 2 9

26 S

8 ?6
, 2

4
3

,9 =
7
8

& 4
6
,
2
6 6

29 26 2
2
,

22

2

6
,
- 1
1

&

,6
,

,

7 ,
2
2 6 &
&

2
, 8 2

6 3
2 9
2
2

)
4 6 3

6 2

62 6

1
,
2

6

,

4

6
2

, -
&

,

,

62 8
2

3 2

, 2
29 2 6

2
7
1
,
2
2 7 < ,
8
,

9
?
2

2

2

,
?7
6
2 8, 3
9 2 2
,
8

& 2 6 +
S
1

,

,

62 29 2 7

2, 2 8,
-
2

, &

@ 9

D
,

,
2

2&

6 62

2
2
,, ,
2

,

?7
6 62

2
4 2

,
, , 2

2
,

,

, 7
,

,
2

M

2
,

6

,
3

1 = 6 3 2
M

2

26 4
, 3
, 2

26
7
2
6
2
2

D

,
3
D

2
6

2
6

6 D 6 2
=

M

2 4 2 6

26
6

D

M

26

46

, - @ 2 -
, 2

,
2
N 2

7

2 6 6
M

,

,
8

6 9

4

2, 2 8

, 9 2

2

1 2
B

2
26
, 2 2
6

2

,
2

2

2, 2

2
=
-

- @ 2 8
2&
, 7
,

?7 9 2

6 8, D ,
9

?7 4 2

2

>"

2 2

26
7 ,

,
6

, 2 8:C! 2 !$$9
,
6 6 /3

2 7 < , 2
6,6

2 , 2 8.--C=-")$"
, <
+ !M"'
H6 !$$$9
2
+ '
6

, 2
3

2 6 26 &
2
2
, 2 8
69 2

2

2 6

7

, 2
2

, 2 2
22
#
,

2
,
8 6 2& ,

66 M:N 9

7 2 2

5
, ,

7 8
(N
, , 836
9

2? 6 6 2
, 4

8
2
'N 9 2
9
S
26

,

42

8, 2 +

9 6
* 2
B 3
4 2
6 6 6
2

8 ,
2
.

,
9 2
2 ,
6
6
,

, 6

6 , , = 2& ,

6
2

,

&

2 ,

6
2 26 3
7 ,2
,

&
, 2

2

,
47 2
=
2 4 6

,
0
,
,
, 2

, 62
,

,
2

2
, 2
, 2,
6 , 2&
3

,
, 2
, 2
,

=
6
&

?7 8, 8, 2& 47 ,
2

,
9

6 ,9 &
26 4

, 6
2
62

,
6 3
2
2 2,
1

, 2 2
- @ ,

..
2 ,
+
2, 2 6 ,
, ?
,

,

,
7

6
3
8 2 !N
,
,

,
9
+ "' 2

2 1
2

,2
8 2 9 / 6 7

7 2

, 6

2
5

-@

4 2

6

62
,

2
<
6

, 46 2
,
U
8.--C=-!!$ 22

6

H6 9

,

6

2
2&

0

2
,

&

,

2

0 &
2

2
- 2

2

8,

,
, 9

,
2

5 ,2

6

,

2&

22

,

26
4

,
6
2 2

2 &

,

2
,

, 2

6 F
,

6 6 2

@
0
1
.22 8.@9 2
&
2
2
,2
2
, 6 2
2
8, 2

- @
2
9 6
,
4 2
2 62 2

=
, 62
6
6
2
@&2

)"7 .
2
,

?

2
, ,

26 6 2
,

6 #
2 ,

, @@.G-!$( 7
8 !$$"9

2,
6 .--C=-($' 8

, 2
@
B 2 !$$'9
.--C=-$:)$$
4 2
8 22

2 !$$$9

2
1

26
2

@
8@9

0
2 6

; ,
1
80;9

6

2
2 ,
2

26

7 ,

2 6 ,
, 2

7 2
8:C! 5 6 !$$)9

6 3
,
, 6
,
4 2

,
6

46 6

2
6 2 8,
5

2
2

,

2 4 2

@A

,

,

2

9 6 2

&,6 4 2

2

,

,

2

4 &

,

2
- @
22 & 2

2 4 2
4 LL

2
>>
07
26

6
= 62
7

6

&,6

2

2
4

2

62

2

2 ,

6 2

2

6 ;
6
2
2 4 2 2

862
9 6

6
2
,

,

4

2
2

2

2

,

6

,

2 2

2

-6 8 6
, 6

6 1
6
2
19

2 &
2 86
,

&


2 ,

, 2 46
+9
2 , 8

,
, 2 46

2 S6
,
, - 2

,
2
, 9 21

2

6 2 46
- 2
4 2

6

,

62

2
, 2

.--C=-')'$"
8
,

1 6 3 , 22

02 !$$$

,9 ,
6 2

-

26 2
22 2

,

,
2

46
2
2

6 ,,
,
7

,
2
,

-
-
26
&
2 6

( ."N 2 6
2
86 ! ! !
!
!

,

22
9 2
2
86 !

,,
,

9
2

?7 ,

22 1

, 2,
,

6
2

26 & !
2&22 22

2
2

2

7

7

7

5 2 2

) -& 6!

, ,
B

2

2

2

2

,
# :C! 8 !$''9
,
.--C=-!(($" 8H
6 !$$'9 .--C=- 2

,
,
7
()$' 85 6 !$$$9 @@.G-:!($'
&2
2

8, !$$$9
@@.G-"($$ 5
, 6

85 6 9

6 7

2
6
, 2

,
62 2

2
)

2

2

2

2

,
D
2 7

6

6 7

46
6
2

, 26

*-

2

, 2 2

26
4 +

8

26 4

2

,
9

, 8 6

2

1
9
-

LL

2

2
>>

,

,

46 ,
2
2 7
2 1
7

46 6 S6
, 61
2

3 6 2 2

2&
,

,

2 2
= 2
26

&
?7

2

2
2

26 4
2


5
2 2 7 6

2

26 ,
&

2&6

D 2

,

2

,

8

29 4

,

2
-

7
.--C=-)'"$( 6 7

8 !$$"9

2 2
, 2

, 2

, 7
7
.
2

2

,
2&
, 26 4
2
2

2

46 2 2

,

,

7 2 *- 46 2

6 7

7
7
,

2
8,

26
2 2

,

2 9

G
1 1

- @

?7
,

6 2
1

2

, 2

, 7

#
?
2
,
8,
9 7 1

6 8, 2 6

2

&
6 + ?2
9 = - @

@&
,,
, 2
2
3

,

#

2

2
2
B
2
A

2 & 7 ,

6
& 1

,
<
26
2

1

(N
,

2
!N 6 2
&

,
,
6 2
2

?7 = 1

2

8 9 5

,
2

2 6 4 2

?2

6 ; ,

7
7
,

?7
2
2 2

5 2
!! .!( 2

,
2

, 829 !" .! 2
8 6 9

2
2
4
2 2

6
4

2

G
6 2

, 2

26 4 26 4

,

2 5

2
6

,
4

&

,

2 1

62

6 6

,
2
6
& 1

6 6 2

2
&

2

,

#
1

, 2
2
,

2

2

G

,
2 & , , &
26
6 2 2
2 6 &

2
, & 6

6
26 6
&

7

= 1
6 7
2

,
8, 2&
, ,

27
2
4 2&22

2 1
9
2 1
7


2
! ! 4 # 2 !! .!(
! 2F 8
6 7
2
%
2 *
9

2

' 2
6
7
6 7 8

!M"%
7
,

,
2

,%

! , 2F% 1 2

2

,
2

26
! ! 2F9 6 7

4 4 2
6

2
1 < 1 # 6 !" .! 2
%
2 ?7 6

2

,
,, 2 7
2 6

26

2 *-
! "%

6
, 26 4 @&
,
1
,
2
22
,,
,

( *6%

8
= & ,

, 0; !!!:9%
7

2

,

,%

2

7
1 2

2

2

, 7
,
8
,

.+ ,

.-- ,

6
& H7

8

,9

2

29 2 1
2

26

6
.

, 2 6 ,
, 2
26
,

&

*- , 26 2
7
, 2
4 0 1
,
,
7
W 26 ?
2

7

8

,

2 2

,
&

B
,

2

9

26 *- ,
2
26

.22

4
2 ,2

1

, 6

2

5

,
, 2
26

2 2 1

1
= 2
1
+

7

2 1

62 ,,
- @

,

2

2 1
6 2

1

, - @
2
=

8 2 !! . 2

,
7

!( 2
% 6 !" . ! 2
%

( *69 2

&

76 ?6
=

2 ,

?7

2
> 6

, ,

6
2

,
6

?

1

,

,
,

1
2 LL
>>
7 ,
#

1
2 # 6
& 1
8:C:
!$$)9

1
8:C)
46 2 8,
!$$9 2

,
, 2
,
@6
&
2

2

,
6

,
2

1

6
7

A

6 2 6
,9
6
& ,
&
,

- 2 62 ,

?7

6
,

46

4
6
&

2

, 2

,
6

5 2

2
7 *- 4
2
2 !
( 2

,, 6% 7
!
( ,, 2

,
2

6 8
6 3
,
?

, 2

,

2 2 9%

2

2 !
( ,2F

, 2

,

2 6
7

, +

26 2
2
4 , 2
*-

1
2

6

, 2 ,
, 2
2

, 222

2 7
2

, 46 62 5
4

2 4

2

6

2

21

4
1

8
6
, 2 9

2

6 ,
2
6

6 7

,
6 2
&
8 9

2

2
*-
! G 2 3
,
4

,
2
,
2

, 6

7

,

6

2
2 6

2 , 6 ,
6

2

2

.
6 2

2
2 4 2 6

2
8,
2
6

,

2
,# 6 7

6
.--C=-:!($$ 8 22

6 2? , 2

9
@B" 8 2 6
, 9
22
9 2
*

2

- 2

.

M- 1
6

2

.
02 8-. 2

7
-.09 2 2 2
- @ 2

6 2

,

2
1
8 S

6

2 6

9

1
2
6 2

1

2

, 4

2
2

86

6 2 2
22 2 9


4
*
,
) .!( 5! "!( 2 5!

2

6

"!( 5!

,
2 .2
26

26

2
& , 1

8

, 2 , 2
6
2

6 ,
2 62

9 6 2 2

,
7

,

, 2

2
6

4

6
8 2 @-B 6
, 6
6
69

2 ,

1
2
22 2
2

,
6 ( *6 F 2 @-B 3 3
6
4
8 2

6
, 62

69
4
.2
3
2
4 2
*- ,

6
2 =

1
& 3
, , 2

@
2

6

2 2

6
, 7
6 0
,

4 2

7

2
2 <
7
2
, 2 <

,
,

2
6

2
= &
, 2 7
4 2 +

,

- @
6

2

, 2 22 &
&

,
6 ; 2 7

2 7
26
2

2
, &
2
1 7

1

2

- 46 4 2

, 1

4 2

6) B-+" . +5/4*.0+A .26 &

,

*--4"*.0 8
9 5 2
21

&

, 26

*) &

&

2

@-B @@> - 6 2

6
2
, 2
" @-B = 3

2 2
6
,
2

&2

2

2
2

2 2 2
(

2
2

2

4
3

@-B
6 02 7
2
6

, LL 2
2 &2 6

>>

2

2 , 2
&
,
2 /4

2

2 2
3 6 8,
9
2
2 2
2
6

2
2 ,

6 ,
7
3

,
2
,

7

6
, 3

6 , 4
2 ,
2
-
2 21
26


.2 6 = 2 2

2 3
, 2 +
2 6 +
2

, 2
@-B -

,
,
2

2

?

1
= 3 &
< 6 -

,
<

, ,
6 61
2
2

4 2

,
2 2

1

, 2

@-B =

2

, 2
6
6
2
,

2

2

, 22
2 2

2

2
,

2

,

4 ,

,

,

8,

2 6
2

, 7 6
, 29 2

2

2 3
2

, ,

6 2

6
4 2

2
,2

, $N 2
0 2

, &

(N ,

6

1
2

@-B B
,

, 2 6

,

?7

2

2 6

7

, &

@-B 8
,
4
2 2

@

& LL
,>> 6
=

&
;

6 2

2
D

,

26

2

,

6 7

, 2

2
6

< ,
7

6 2 2
69
6

5 ,

6 6 , 2

2
2
6
,
2

,
6 2
6 6 62
,

4
2 S

22

,

6

,
2

,
, 62
2 .

2

2

@-B
2
@-B

4
,
2 6 4 ,

62

2
6 2 2
,
6
8 2
9
8, 9

, 2 2
2 @3

0

, ,

,

,

?

2

@-B .

2 = 2

,
?

2

7

1
2

@-B 2

") -! -& x;&( -8 2 3 7

,
;&( "& 2 ;&( ! - 1

, 2

@-B
!z

2 2

@-B
, 2 6 2
,

, 2
2

&


> 2
G2 0 C

2
4 2

C
.
G2 / 0 C
) 0 $ 1
C
G2 . 0 C
@-B 6 07

C . . .22

2
@
.22
F&2 , !$$'!$$'

2
21

!$$$ 8
2
2
9
2

2

@
*
>

?7

8 9

2
1

6

,
,

&
2
.
,
2

, 2
8, 2
") 5!

9 2

- 1

) B *

,

2

-

@-B 2

. +

,

&

7 G2 : C
2

2

C9 .

,

&

, 2? 2
6 :C!

"

D
, 2 8, :M!9

,

6 2 :C > .
2

, 8, !!M!'9

6 :C: $

4
2

8, !$M
2 7
, 2
9
:C) .
"

8, :M:9
6) 0"/%. / .0 -+-*+ :C$ +
. "*-.+
.

8, "M)9
*) 4$! :C!
..
8,
. + (M'9
7 G2 !
. C :C!: 3 C

. 8, !M!!'9
.22
@
.22
F& :C!) 3 C
2 , !$$' >
. 8, !!$M!"9
@
*
> :C!$ 9 . .

# ,: ,
8, !"M)9
"("(@@. 8, :M!9 G2 : C

(:!'@@. 8, !:M)9 C +W
:..$ ) .
) " 5& 1 8, :'!M:$9
" 2 *!& 2 %'$
*< G2 )
.
. + ! <= 7 .

7 G2 0 C
8, !!:M!!'9


3 .--C=-($' "

`
. "
. "

"
2
2
82 !$$'9

2

.--C=-$:)$$ 0 .
/B
6
2 " .

"
@ 6 AE
.
8 22
2 !$$$9
,
6

# , .--C=-($'$$ 0 .
8 # ,: , 2 2 K9 8 22
0
.--C=-!(($" 0 . " 2 !$$$
.G-

8H
6 !$$'9
@@.G-($'$$ 9
@@.G-:!($' 7

" .--C=-)'"$( 0 .
"

> .
8
8, !$$$9 !$$"9
.--C=-()$' ! ." .--C=-):!$' "

C
.

85 6
82 !$$'9
!$$$ 2
5 6 9 .--C=-:!($' 0 .
@@.G-"($$ 7

8 22

85 6 9
9 @B" K ! <X
@@.G-)$' 7
0 C +7 . 8
+
8 22

.
9
85 6 !$$$9 .--.+''$$ 0 . -. "
.--.G-C=-!!($( 0 .

. 8 22
H6

8H6 !$$9 9
@@.G-!$( 7
0 . C
)" .

L <@@_N

Chapter 21
Pediatric and Geriatric Aspects of Pharmaceutics
Michele Danish
' # , , )
Mary Kathryn Kottke

, ), $. ,
) .+0/".0 7

! 1
, .
2 &
*) "!F& 2 *$ 5

,

> !.
2
6 ,

,

6 2

,
7
6 3
2 2

F,6
3
6
7
&

,

&
=
7 ( 6 > +
$(N

2

!$
6

2 - .
7
LL
6

,
,
>> OP ,

, 2 7

4 2,
1

, 3 2 6

6 ,
,
S6 ,

A0 ? , 2

5
, 2

859 7
7 O:)P 2

2
,
,

, @ LL6
, >>

LL 6>>
,
2,

2

2

.! ? 5 .7

6 , -
,
2
5 7

-

!
, 7

, ,
2
, /

, 2

.

/ ! 2

2
1
, ,
,
,

! 2
6

. 6
6

, ,

;
6

O!P

.! @,6 6 , 5 6 5
- , 2 ) . -*.+" -0-/4*.0
, - , 2 *) . G& 2 %! "$
$
" ; 2
G
" +
,

2

6 ,
,

"( - , 2 TG

, ,

6 2
, 2
: 6
2

,
,

,
2 ,
3

7

2

,

2
,
6 , 5

2
6 2
6
"(6 LL
>

2

6 (>> 26 2
O$M!)P
,,
4

(6 &
,6
,

2

, 2
. !. /

6
S
LL>> ,
2

!
6 =
,
2
, 3 6 6,

2

6 7

, , ,
,

*
6 6

, 2

, , ,
!
: 6

4 : 2
* 6 :
7
62
2
,
, 2
O(P
, 62
6 2 6 ) 2
, O!(P @

6 A0 / .

2
,
D
,
O!"P ,
2

76 6 , 1

,
6

O"P

6 6
. * !. 2
6 6

2
,

,

O!P
2 ,
2 * 26
, 2

2
,

, 6

* 26
, 2

2

, 6 6, D
6 ,

,
6
6,

2
4
6
, O!P , 2
.

6
,

.

, 26
,
,
6

,

2
O:)'P
6 "M' 2

,

, 4 2&
,

, 2
6

, 2

" 6

, O!'P , 26
,

6 O:'P
7

,

7 3

&
6

2

2 6 6
6 , ? 7 3
.! @ .22
6 A1 , .7
062
,
, ,

,

,86 9 ., 6
26 62
6

&26 : 6
"(M)
,M , 6 2

?,

(M') M
-

162 6 6
2
'( ; M

F 6

7 $
# B ( 2
0


,

2

6
6

6 3 OP
.
1

2 6 ,
,

&

D
26
6

M) 6 , O!$P

6
6 )M"
6 ,&

6
, 2
,
2

OM:P

.
?,
6 ,

, 6
2
2

: ) 6 ,
6
&
0
6

OP
6

6 5 , ? 22
2
E
2 &

6 6 2

S

2

D 6
6

,
,6

2
,

6

O!P ;
O:!P 2

2

2

8, 2
9

,
3

6 ?
, 2

&

,
6 O:P

6 6

! 6 ,

OP
6 S
21 ,
2

6
26 6 4 ,

2

OP *
2 6 , ?2

26
2
21

,
O::P ;
2 6

O:P 0
2

2 6 ,
!M! 6 6
2 4
2 6
2
,
6
26 6 2
2 %
,
,

4
O:)P
6

0,
7

,

6

6
21 ,
2
! ,6

2 O:(P
2
2

,
O)P 2
,
,
+
7 2
O("P
,
6
6 O)P 6
&
,

,2

&
7

O!P

)N

,2 7

,

,
7 !) 6 O:"P ,2 7

,
7
6

6

2

! ,6
OP
'" 2F2
!: 2 6
: 2
, .
:M!: 6 ,

,
!:) 2F2
!: 2 O:P

, 2 6
6

" 2
O!!P 2 6
2 ,

, 2

2

6

,
7 6
,

6
D

6 +

6 -
&

, ,

O:'P

2

, 6
2 6

4
, 2

?
2
,

26
2 ,
,

D
,
6 OP
, 3 2

,

6
, ,

162 6 2
7 " 2
+

2

7 : 6 22 2 6 O)"P

2

,

3

2
O)P

6
, -
, 2 3

6
3

6 2
2
&
2
& ,

, , 6
,

6
,

, ,
&
& .0
2

,
2
2

) -&#& G& 0, 0622

&

1
-& -
6, &

,
6 2 2

7
2

,

,

8;.9 ,

+
2
6 22

6
,

,

B
, & 3

3

,

22

2
,6

6
2

&6
2

O:$P

O:$)'P 2

6
,,
&

,

,

2

,

,

,

62

& O)$P
6
8.09

2

2
,

? 6
6 2 6 &

2 6
2 3

,

, 2

6
8B9 2

, 2
2
O:$P .

!' :N

,

,

26

, O))!P .
6
3

,

,

7 6

, &

O(P
6

6

,&
O)P

,
,
7
6 3 2

2 O(!P ,
7

2

%

&
, 2

;. , % 2

6
2&22
6 3 ,

, 26
,

6 2
4
6 3
,

" 6 O):P 6

, ;.

1

26
, 6 6
,
2

6 7

,

O):P
") $!,# # "!&
! ) ).

, 3
6

; " &

6 5

/ 2 LL

,
>>
,
2 2 6

26 5
,
2
B 2
3
2

,

6 &
6

4
,
) ).
6
2

2
5 4
, &

6

& 2

,

6
, 2

2
,

,
6

6
,

O)))(P

,
&
3
4
26
2


, 26

22 6

, ,
6
&

, .0 3

7

&
,

,
, 2 6
0
, &

, 6
,6
O(P
2

2
2&

, &
,

6 2
6
,

2
1 6 1
85I. 6 (9
;.

0 ,

2
O('P

6 1

2 2

2

,

7

, 6

, 6 &

+6
6

0

,
1 6 6 5I. (

2

" 1

B

, 2 2 1

22
6

O((:P ) &

2 ,

O($P

,

,

2

6
4
6
6
6 6
6 NO"P%
&

, 2 /
16

2

, 1 6 ,,

1
2 6
,6

, ,

,
1 6
6 &

2 O"!P
1 6

O(M()P F ,2

,

1
!(N
16

6

6 6
2

2

, 2

2
16
, 2 $$ / 0
22
6

:) 2,, 6

O((("P 2

6
3 &
0 2
.

2 ,

26

M"N
4
.!
@&
B . B

.
B
2 2

B
B
1 6 ; A

!
8 1
9
, 2 !!
/
1
2 . ;

/

!
!:
/
16 G
&6 ((
("
F ; F

, !)
!(
-
; G +6
6 !"
-6 '
G F

6
!
,

- 6 , ; 2,
2 !'
- 6
,6 ; G 01 6 26 (

2 !$
2 +6
6 2 6 !!
&6 !!!
!!

26

'(N
* 26

, 2 2
6
6

!

2

4
;
6 O"P /
4 , 2 26

4 26 ,
0

,

7
2
,
: 2

, 2 6 8, 2 1
6

2

9 ; 4

6
8)(M' 2,9
2
0
6
,
,
6 !( 4

,
2

4 2
, ,

8!(M:: 2,( 2F9 O"P 0

2
2 &

, O()P
4 2

2
O":P 22
6

&

6 6 2

! ,
2

6 4 2
2 6

, (M(N

, 2

2
O"$P +

,
!(N

6 6
,
7
6 +%

,

2
2

6 2

+ O")P
2

22
2&22 2
6

4

6
/ ,

, ,
7

,

22

6 + O"(P

OP
G 2
,

2
6

6

2
2
6
, , 2

,
2
2

,
6
2
6

0 66 , O()P

6 !$ 4 , 2
,
6
, )N
3

O""P

7 2 :( N @

,
26

8!(M:" ,2F9 2 0

0

D
, ,

6

2 ,
4

,,
6 6 ,

,
6 26

2

4

22
,
O!P
O"P
6 ,
+ 22

2
6 6 6
,
2
0 6 2 &
6 21
6 &6

,
6 @

&

$ , O"'P

( 2, F
2
2
,
26 2
&26 "( FW,

6
,
=

,

,
2F !N

2 ,

8*9 3 ( 2, F
:

S
6 ,
2
26 - 8-9
2

& 6
& .22
, 22
2
6
2

6 1

2

%
2
( 2, F

,
0

,
2

6
6

2 22

!$$

,

B 2

,

6 2

6

,

OP#

!
2

! 2&22 !N

2
2 2

! 6

26 2
2&22 (N

&
2

O'!P - 2

"M! 6 ,

2

: F
(N

? &

6 &

" 6 ,

,
2 6
@&2

,
2
2
2 22
6

=

2

2
2
2
6
2

7

22
&2

2

4 , 2 O:P

2
!

2

,
2

,

2 89
?

O)P

, 2 2 2

4

2
!
. *
O!:'P
6

' 6 "

6 , 2

2

2
- !
; 2

,
7
6 3
2

2

2

,

O':P + 6 2 ,

2
,

2

2 6

6
, ( 6 , , S6

,
6

7
2
4
2

,
2
2
6 22
6
2

? 6
4 , 2

,

2

2 F4

?

> 22

&
% 2 2

7

2

2 &
,
?

2 6

> 2 2 2 6 4
, 2
.

2

?

,
7
, 2

6 6

2 2

8
2 , 6
, 2

: 6 O(MP
6 6

?
2 O')'(P

2
- 2

2

6
6
,

6
O')'('(P

2
O'P

2 /
. ,
!
2

0
- , 2

, 6 , 2 8 9 2 , 4
6 2
2

6

&
?

O$P
6

6

D&6 7& 2 2
8
2

2
29 )N

, 2

O'"P 0 2
6 2

6 , 7

4 267
2 2
O'P

?
6

S6
2

2 ,2

O$(P 2

?

6

2? 2

2

, /
6 , 2 2 22
6 26

2
4

2 2
!
2
O'''P
, 2

,

6 2 2

2

, 2

0
6
6
,
, " 6 2

. @
,

6 6 3 2 2

,
6 6
6

6 F
2 ,
6 2
8

2
,
,

&
9

02 &

21 , 6
2

2

6 , 2 2
, 2
6 &
;.

6
,
4 2
# (M
2
D 6

6 &

! 2F
6
,
% !M 2F
O'$P

- 1

6

D
&
6 26

, ,
7
6 3
2
, 6

O$P

, ,

" 3
D
,
, 6 2 1

2
OP . 6

, 6 6 O$P
2 22
6 D
, ,

6

6

2

D
,
2
. D
2

,

, 6
,2
6 D

2

O$'P
,

3

2
6 2
26 S 2

7
2
2

,
B,
2
6
O$P
D
,

6
6

2

6

2

O$'P
2? 6

6 7

) 1 &
2 6 2
@3
, 6

&
2
6

,

O$!$P F
, 2 2

2

2 6
2

7 1

, , 2

6

6 7
1
,
7

.

,

!$$$ 5 ,
2 3 4
6 O$:$)P .6 2

,
,
, 6
26
2
6
1 5
2

2

O$(P

O$$P 5
062 2
6

4
, 62 ,
6 2

, 4
6

,

)8
6
2

=

2 6
2
,

2

,
,
7
2

2 6
2
26 2 2

, 2

6


- 2

2 6
2
6 6
>>9 O!!:P

7,
6
6

!$$"
, "(
LL

6>>
2
"N , 2

, 6

A
0 , 6

3 , 6 62 02

6 !N
6

2
2

,
, ,,
2 , O!!:!!)P
62 6 ;.

3 ,
,
,

, ,
, 2
, 6
2
, 2
6

6
6
6 2
2 7 /
,

6 2

, ,
,

2 5
2
,
6 S 4
6
) . 4+4A -0-/4*.0
&

,

*) 2 -#&! 1& 0
2
,
G& $

, ,

6 2 2

2

=
2 22
6

6,
,
, 6

,
6 3
6 2 6
,

2
2

2 6
2 6

,
2
,
3 2
2

3 ,
,
2
8
2 2& , ,2

6

22
2

9
6 6 2

2
,
O!!(M!)P

6 26
6 2

2

2
(

6

2

, 6
2 6
2
2 6 2
,
, &
2

4

4 6
5, ! 6 , , 5
,

A
0 LL , +

2

>> 2

LL 6
O!!"M!P

22
6
22
,

6 2
, 6 6

1$) ? -

, 2

6 ,# A
0 !$$(M!$$" 85 2 B !!:9

.! D .
,
- 2
- ; ,
,
- .
, @3

B
* +

*@BY

. 3 ,
5
6 2 3 ,
0 2 2

3

,
2 + ! 6 & ,
F 1
- 22

6

@2

B
!
6 & ,
*5B
B0

,

# *@B , 26
, # 3 2
# # *5B ,2 7
# B0#

6
26 ,
6

O!:!"M!'P 26
3
2 2 D *
2

6

6

6

6 ,
,

*@B ,
7

D

&

2
+ 26

2
2 S
2
2 6

O!:P
2

2

26 2
2 26 2
& ,

*@B 4 6
,
,
+ &
2 26 2
26

2
6 2

2 2

6 ,

D

6
26
,
,

O!!"!!!:!"!P
2
,
2 6
2
2
,

6

6

6
&

,
,
2

6 2
O!!(M!!!!$!) P
" 2
6 8, D
9 2?
,

6

O!"!'P , ,

2
2 8,

9
6 ,
, 6
26 6

&

D& 2

6

6

4
6
O!!(M!!P /
, ,

6

,
,

6
6

, 26
, 8*@B9
* 3 6

26 3 6 ,
, O!!"!!

,
6
2
!)!"!$M!:)P
,, 8, 1
9
6

*@B 6 ,

26
,
*@B 2 6 6, 2

6 O!!(M!!P

, 2

!

,

*@B 26
4

6

,

.! - 2 6
2 .
, ; ,
,
,
,
2

6
, ,

,
,

&
6 6
,

6
!
,

=

,

2
2
6 2
6

, 8,
9 &

,
,

,

, B 2

3 ,
,

6

,

.
6 6

8
9 O!!(M!!P =
2 6 , 6
& 2
2
62 8,
2 % 9

S
6

2
2

6
6 2
O!!(P 6 21
,

,

, 7

6
2 6

6

76

6
,
7
6

6 O!)(!)"P '

2

,

, 2
2

,
, O!)(M!)'P

6
2
O!!(!!"P B
,

,

,

8, 2

2
, 6 2

9 1 ,
O!!"!:(M!:P / 2

2
, ,
,
2 6 2
,
6 ,

2 ,

, &

2
,

26
2 O!)(!)"P A

! -
6

,
2

0 7
=

, , 2 2

6

6
6
,
,

6
2

6 6
, 2

6 O!)(!)"P 2
,

,

,
,
2 6
6
,

6

,
,
O!)!!:'M!))P 6 2

6 6
2 26 2 S
$

6

$ !

,
6
O!:"P
6

.! .
,

; .6 ; 6 2
,

,
,
.! .

,
0
. ;

06
? 6 ,
,
6 6

6
2 6

6 F 6
0 6 ,

, 6 2

,

6

,2
2

162 6
2

2 2

2

2

6

Y

.! ! .
.

A
0 !$$M!$$
B

"(M) 6 "( 6
! ; 2 2

.
0
+6

+
, 2 2

: +
, 2 2
+6

) +6

+ +
( , ; 2 2
; 2 2

" +
, 2 2
.

.
+ . .

' .

G 2 2

$ 2

! + ,

# B !:"
2 85, 9 O!:(!:"P
-

2
, %

&
, 2
> 89 6

2
6 6
6
, 8F9 O!!)!:(!:!)$!(P

,
,
2

, 2
6

2
2
> 6 22
2
, 6
6 2
2
6 !:N 6 2
S6

, 2 ? 8, 9 O!)$P
& 6 26 2
6
,
2
6 2
)N
6

,# 89 6 &
S6
,
):N 6 3 2 2 2 2

6

2
O!:"P% 89 2
6 6 &
2
2

, 2
O!:P
1$) F2
6 6

# A
0 !$$ 85 2 B !!)9

1$) @

2 2
6 ,# A
0 !$$ 85 2 B !:"9
3
6 &

/ /. /.

6 , 85, :9 O!:(P 2
26

,
,
6 8 "9

> 6 2
2
F 26

6
>

! 2 3 6
5

&
2

6 02 2 6 2

2

3 6 2
, T 2 26 6
6
2
# 89 6

,

# 89 6

6 2 4 % 89 6 6

2 4 2
4

%
89 6 3
6 % 89 2
6 6
LL2

6 2
8 >> 2 6

, ,
6 9 %
89 6

2

O!:!(!M!(:P
,

, 3 8,

9 O!)!):!()M!("P -
&
.! ? 02 G
; ,
,

, & 2
S6
,
6

*
6 , 2
6 O!)!!(M!"!P
-

,
22
2
,
6
, 6
26 3
6 %
6 ,6
, , 2
6

6
6 2

, 2 O!!$P
6

6 6
2 2

O!!:'!:$!))P

2
,
O!))P
6
2 (N
6

A
0 6

8 9 O!!:$P

6

> 6

, D
6 2
2

6
O!P
) $ " #

*! -#!$# 8 *$$
2
2

2

, ,

,

, 2
6
80 :9 5

2 2

,
, &
22 8,
12 2

1
9
1$)
, 2 22
6 6 6

6 & 2 6 6
6 8, 2 85 2 B !"9
2
,6
,&
9 O!!)M!!)P

, ,6

8,

9 26
- . *

2
, 6

2 2

. 6

4

, LL >> , O!!)M! 2 6
&

!)P 0 2
, 6 S
6 O!(!:!:'!):P

,
6
26 6 ,

, ? , 22

6 6
8 6

,6 ,

6
9 !((M!":!")P

2 ,,

, ,2

2
6

4 2

,
O!"P
,

,

8,
, 2 2
,
6
2
9 0 2
,
") $!,# # "!&
S 2 6

7

, &

,
, 26 3
> , 2 26
6
6 2 , 6 62 &

6 6

, 6
2

26

& , 6 6 O!((P
62
2 6
, 2#
0
,
/ ,
, 2

,
6

,
8,
,6

2
2

9 6 2
6 6

6
2
3 ,
, 26
. *

6 , 2 O!:"M
0 , 2 6 !)P -

6 2

6 2

A
0 2
@ 6
3

6 6 6
2 2 6 2

26 7

,
6 6

,
26
2

4

2

2 26
2

5, ) 4
6
26 ,
?

6
6 2 6 2 2

, 2 O!"P
,

2 2


.
2

,
, 26
6
3 2

,

2
,

, 0 26 3
,
2 2

6 6 ,

2 O!(M!"P

6
& 2

,
4
,6 2
6
2
, 6 2

36 6
6 2

26 2

O!(!!)!

!(:M!((P
,

. *
)
6
26

-

& 26 2

,

, 6 2
6

,
2

6

8, 6

9 O!($P
2

2

F4
0

4 2
2

,

, 2

2

2
2

2
2
6 2
A

6

2 2
6
2 2

4 2
26 2

6 S
!!

26

,

,
1
-
3
, 2 2 2
2

6 2
2
2
,
>
2
>

6 6 2 6 6 2 2 2

2
G 2 2
2 S 2 2 6 , 2

2 2
6 6
2 +

2
2
6 2
,

2
& 6
, 2 26 LL

>> , 2

3

> 6

2 26
6

2 2
,
2
4 !

S

6 6 , 6
2 &
S

2

2

2

, 6 62
- 2 26

62
6 26 2
, LL0 =>>

, 2

& 2
,

6 62
76 ,

2

.
6

6 , 22
6 6 26 3 ,
2

,
,
26 2 ,

26

4
, 2
,
, ,

2

,
6 6
,

,

2 , 6 26 3 2

,
.! ?? - - 2 -

2
2
, 6
6
6
2

, &

6
2
.

2

6
6
,
26 -
2

2
B

26 6
O!):M!)"P 2

6

4
0 2 26
2 ,

26 F2

1
2 2
6
,
0 1

6
-
2 2

2
6

6 4
6
6
.2& 2

,

.2 2
, ,
,

2

2 2


2

2 6 2
, 6

, ,2

6 26
26
O!P , 2 2

!
6 2
6
6 2 ,

,
1 2 6

6 , 2 O!$P
,
2
,

2

2
2 2
, 6
2
2

6
2

,2
O!!(!()!((!"!")M!:P

O!!(M!(P
, 2 5

, 2

6 , 6 .

, 6
6
-
-
-
6
2 O!"!"$!)M!"P , *
*

6 2
6 2

2
, 6

7 2 O!":!")P 6 , 2

6 2
, 5

2

S6

, 26

2
6

!

2
6

F
, 6
6

6 2
2
6 2

4

2

3 2 6 3 6
,
, 26
,
6 ,
, 7
26

8A0-9 ,
2 - 2 26 ,
26

, -
- O!"P
2

,

A0- 2

,

2

2&
, 2 2
& 6 26 S6

,

26 S
, =

2

8

6 2

, 2 2

, 4

,

,

9
6
2

2
6

, +

3
,

, 6 6
, 2 , , D&6
1
2
O!!(!"!!!P
, 2

6 2

,
, ? 8 2 6
.
, 6
, 3
2

29 G 2 , 2

,

7
,

2

,
6
6 2
, 2
,

,

2 8,
9 O!((!(M

,

8

!"P

3 26 22
6

22
6

& 2
>
2
2
9 LL>> O!($M!"!P 6 3
O!!!P
,

6
A

6 , 2

S6
, 0
,
, 2 2 2 2 6

2

2
2

, & 2
, ,

62

6
- . *

, @3
@3

, 2
6
2
6
, 2
6
6 6 6 2

6

2
6 6
,
6 , 2 2 2 8 2

6

9 + 2 2 , 2 6
,
2
2 &

, 2
,6 ,
,
,
3
2
2 26
7

6 6

2

,6 2
& 1

6 2 O!'M!'P , 2

& 6
, 2 2
2

2 & 6
6 2 & O!'(P 6 02 E
I 5
F
2
2 46 ,
F
@

6
2 ,
6 ,
, ,
,

4 3

2 2 6
, D
6 2

2 2
& 6

6 2

2 2
6 , 2 & 6 6
7

6 2
3
6
3

2
26 2

6 2
;

6

,
, 6 62

,

2

0

2

@ .

; 0
-

O!':!':P
2
, 2 22

, 26 2
2

A
0 ;.

2
,
,# Q6 1 80 2
( 2F 8,

1 .

09% F 1 85 2669% =;=1 8 2 ; 0
B&
9

9% 51 851
,9% ; 2

, 2
,
01 8.9%
01 8.9

6
&

, S

2 6
, 0

2&
46
,

6 2

,
,

3
26 2

2 2
3
, 2

6 2

6
2 2

, 6 2 ,

,
,

,
6 2
6
,

- . *

,

6
.
,
6
>
2
2
2

6 3 S

,

6 2

2

, ,
LL >> O!')M

,
3

>

!')P
1 8,

5

, 26
22
2
9

4 2
6 26 7

6 2 2

2 ?

2 1 2 6
6
6 2

1 6
,
, = 6

2

2 , 2 6
,
2

2 ?

,

2

2

,
2

2

, 6
>

,

,

3

F61
Q6 1

&
6
1 6
,
,

6
,
O!!:)!:'!'"!'P
* -
02 H

,
2
,
2
2
, ?6

,

6
2 S6

, 3
A

6

O!')M!')P
, 2
, 6

6
S
;. 26
5

, 6 O!!:)!:'!'"!'P .
.22

5 2 6
2
,
0
3

,
, 2
6 ,
,

,

26
, O!:'!'P 5 &2 , ;.

6

2
2 &
6
6) -*+%*"/."*4 1*".0+

, 2
O!'P
0+*4 0*5 10+%/4*.0
. $ . 10+ 4". -0-/4*.0
;
2 2
, 6 /
6 2 6
,
6

, ,
&

, 2
=
2
,

6
,
6
2
2
2
,

O!"P 5

6
, &
6 6

2
, ,
S

6
2

6

*) -&! <
2

6 2 /
1 ,
2
,
, 2

2
6
2

2 ,
6
6 O()!$M!$"P
!:
,
,

;.

1 3 , 2

2

6 2
2 6 5

1

,
,
,

3

2
=

, ,
2

* 2
6 1
6
2
2 & 6
6 6=
6 4
#

2
, 6 F
! 2 ,,

26

,

, > O!(!(:!"(!""!''!'$P

2 , S
,
2

6 6 2
2 2 ,
& 6
,, ,
, 2
2

.
- 26
3
S
,

2
O'P 2 3 ,

2 6

6 6

S
2
,
6

,
, 8 ,
,9 O!"!(P
6

2
6 ,
, 8 .-
9
1

2
1

.! ? 0,,
F ,
A 6
@ 6 -

.! ?@ -

0 , 5 2

A 2 2
21 , 6 - 01
F,
,
2

, ,

,
A

,

,

56
A
&
2
.2 6

8*

,9
6 4
,

2

8 9 =

22 6
&

1 2

6 *@B

0
, +

6

2 6

,

2

2

*@B

, 2 ,
7
6 2
,
2

O!:!:!!")P ,
&6
,

- 1 2

* , 6 62
6
O!$(!$"P% ,

2
,
6 ,89
&
89
1 2

2
26 2 3

O!$(!$"P
6 2 7

,

2
2
2
* 2
2

7

6
1 2

4
6 26 6 2 2 =

O!$!$(!$"P . 6
, , 2 6
2

,
3

*

6 26
2
2 1 2

,
, 6 6
+ 1 2 2 26 &
26
2

,
, 2
&
,
&

,

D 26 2 2 62 8

, ,
26 O!$(!$"P 2

6 2

9 26
6

) !# 2
8,

3 2
, 62 2 9

*

6 ,

, 6 , 2

6

,

2

89 ( 9 ,89
6
,
26
5 2 +

+ 4

, 8, 2

#
9

+ ( , ") $

,
+

,

,
1 89

1 8 9 4 S

2

, 0
2 2
2 6

,
, ,

6 0

6

1 2
1 ,

2

, 6 46
,

4

2

, ,

26
+

/
2 7 6=
6 2

4

3 +
( 2

, ,

O!$P 5 22 2 6

4
7

, 2 2

2 ,6 26

+ 6

! .
(

) "!# 1!8

2
,

&
, 2

.

,
*

,

2& 89 ,
+ +

*
D % 89 2
22

6 , ,
(

,

89 6 2
+
,

&

6 2 6
6

0, ,

2
21 6

,
2 2 6

2& &26 2
2

2

1

6 O!$!M!$)P D
6
2 2& ;

4 6
6 2

2& 2 ,
1 8' 29

2
( 2@4

6 2
2 , 2 O!((!("!")P

/ 1 2 2
6

, 4
8!) 29 D ,
7 8,

;. 2 6

9 2 2
2
6
,

2 2,
2
2

,

, 2
,
7

D 26 2 6
2 ,, 6 3 2
,
2,
2 2 2

,
6
26 2 2
22

> 6 0 7
, 2

, 66
,6 8-@*9

, 1) "&!

2
O!'P -@* 26

2

&
2
,

6 2 6
, 2

,
6
26

2

2

, 6 62 6 6
=

,
6

2
2

, 6
6
6 2
2 22
6 2 2 26

2 , 6 ,

,# 89 2
89
1
89 2
;6 6

, 2

6 +1+"

2

, 2
2
,,
,
, ! * & - ,
, , : !!:
26
6
, ,

8!$'$9
2 1 O!$!M!$)P + ,

/ *
8 9 4 0/

, 2
6 !
$ . .
02
I 0
D
6 , !$'"
: B . 2
7

, ,
,
2 2 2 2

+
. !.. 80
&
2
8 2

9 * +6

5
9 A0 *
2

2
O!$'P -
, 2 -

, ;S =
,
. !$'

2
) - .
B B . 5

,#
?
2

,

2 4
"
2

, ,
7
2
+
. !.. 80 * +6

2

,
5
9 A0 *
2
-

,

6
;S =
,
. 8!$'9 :M:
2
6
( * F & + !..

,

, 2

0
, -
, !$'

2 2
" B / .
7

,
,

+
. !.. 80 *
2 2 2
6 2
+6

5
9 A0 *
2

2 7
2 -

, ;S =
,
. !$' M!:
B 2

,
,
) ! & " 6 6 H * , :: 8!$''9
' @ 02
*

#

,

. #
,
6

2
, 6 F I 5, - 8$':9 !M$

$ 0 3

- 2 , 2
( B +2 / 2 / H
11 - 2 B

, B ' +32

F
B

:: 8!$'9
,
,
D 2 2

2
! / - 2

,

, 7 H - !

,
2
- 2 !' !! 8!$$:9
!($M!$ 8!$'9 " F
-2

, ,
!! . 0
@ +2
@3 2

,

6

.
- 2
!'
,

.
- 2 " 8!$$9
()'M") 8!$'9 *
5 B + 1 @ E
! /

E
+ 01 26 02

. B - 2

2

,

6

2

2# @3 ,

.
- 2
::8(9 :!:
,6 "$ "': 8!$''9
8!$$9 H 0 F
* F E
- 2,

!: B F

* E
.
2,6
- .
2 ))8!9 ((

2

,

8!$$9
- B !$8!9 ): 8!$$'9 ' H
0 F E B

@
!)

0 B
2
,

+ 2 2 , &

,

H - '( (:)
.
B B, 3 $ '$ 8!$$9 8!$)9
!( H
2

$ H B

B,
. F1 0 0

2 2 H .
) 3
+ F 6
2

!)) 8!$!9
6
,

- ") )' 8!$$9
!" - +62
@ 5 2

2
@3 : ; . * -
@ B6 B .
H
&

,
2

, /
* ;
3
2
6

*
,6 ') :)! 6

6 .
- 2 ))
8!$':9 !)( 8!$''9
! *
/
*

:! B B B
F 5 2

- " " 8!$'9 2

!' F +
B
=
,
.
- 2 !$ ') 8!$"9

2

: H *1
0 -

0 3
6
.
- 2
2

,

$ $( 8!$')9 - "" (: 8!$'9
!$ F F
6 H

=
, ,&

:: H 2
/
5 F3 - 2

6 , D

6

2

- ()) 8!$'9
H - 2 0 !') 8!$'!9
= H * F6
0 3 @3 ,

:) 5 - 0 1
- 2

D

2
H - 2
&,

6
0 ($ )' 8!$9
. . ! !! 8!$$:9
! * +2
@&

6 :( +,

2 -6,

, @ H .
- 2 !'
2

-
): 8$'9 .
2 :" $$ 8!$'$9
F -
/? ,
E -
; :" H *,
; .

@

62

2

6
,
* *2 7

7
.
- 2
)(! 8!$9 H - ' "' 8!$(9
* .
6 E +6
E + .6
: * 0 1 F 5
F
, 2
2

2 ,2 7

2

.
- 2
:8"9 )'! 8!$$9
, 7 6 H - !) ')$ 8!$')9
6 F B
- 2
:' B .
B

6 -6

2

,

B ' ::! 8!$)'9
H .
0 !! )' 8!$$'9 :$ - ,
, 6 ,
: H *2

B

@ +
.
- 2 :'' 8!$'"9

. 21
2
# :$ 6
F *
.

- ' (!' 8!$''9 6 2,6 - .
2 )(8(9
) / 5 +

/ 6 2 2

!! 8!$$'9

, ,

,
6 ) -
. -
, . =
/ 2
2
- ' !"$ 8!$"!9
= - -

6


1 # 2

2 H -
! ''
,6 :! !! 8!$'!9 8!$')9
)! 0 ;
; 2 0
E (" * F
- /
16 # & ,

2

- :(" 8!$':9

,
2
- ( E

2
*
.

2 !(: 8!$')9 62 &6
,
6

) . +6 G /
= *
6 0 2 ,&
,6 H - $: (!( 8!$'9

- ( ("! (' ( 8 1
9 ,
, 5 ,
8$:9 / $ !' 8!$$9
): B E32

@3 ,
($ B - B /
B /
G ,

2

6
,6 1

2 H -6
H - !! $"$ 8!$$9 6 !)) : 8!$'9
): 6 . ; 2
. ; . B,
" B = +32
B

+

02
0 - 2

1

6 7 - 2 6

1 6

6 !$8:9 :) 8!$$$9
2 H ,6 .

22
")
)) / 6 - G B B6 -

: 8$$9
B6 .3
2 6
"! B /
F1 ;

, 2

2

, 1
H :( !!!! 8!$"9
H - $) $$" 8!$$9 " @ + . 51
. 5 0

)( / 6 - G B B6 -

22
4 2
2 H
B6 0
& 3 , + - )( !:( 8$''9

= - 2 0
B ' ": F 0
+ *
, 2
8!$$9

2
# ,
)" B 0
* E

2 6 2

-
!" !(:

- .
2 :"!:! 8!$'$9
8!$'$9 ") B 5, H

.

,

) G 0
H4

0
,

4 2
- "' )!"

.
2 !)89 :)! 8!$'!9
89 "( - F
H /

@ 0
+
,
)' 5
1+ * .
B B
4 6

,

.

H ;&6

2
0
H
B ': $ 8!$(9

,
2

26
# B "" F2 * 0 = ,
H

6
6 - 0

4
-
": ))( 8!$$9 2 "$ 8!$$:9
)$ , . F
1 @ /
F G " = 0,

B *

B $ !"! 8!$'$9

D22 6 ,
,

? 6 "' G 2
@&

6 26

?
2 H - # .-
- 2
! ") 8!$$:9 ) ': 8!$$9
( @

, 2

"$
.
+ * F
, 2
- 2 ': 8!$$:9 &6

2
2
(! . = B6
B .

* B6

& - 2 (

,

/ H !!: 8!$'9
$) '"$ 8!$'9 E2 = 6
/2
0
( F *,6 0 02
/
@ 0

D
,
6

/ B2 - 2 &
8- 9 - ' :( 8!$$!9
& : ' 8!$''9 ! B E6
* F6 @3

(: F *,6 0 02
/
@ 0

6
H - 2 0 ":

/ B2 - 2 &
8- 9 '$ 8!$)9
& : $ 8!$''9 2

;. ,
() 2
26 - .22

,
!'
, LL
>>
,

2 8!$$9
- $$ "' 8!$$9 : - B @&2
,

(( -

/ . 02 F
H B A0 - 2 $#+! 8!$')9
B +2

F +2
/
16 &6
)
22

!$$:

( 0 B2
/6 B E32

* $ H 0
F +
@3
,
, 7

E
.2 6 2
2

2
6

2

-
H !8!9 !!! 8!$$'9 B $8 9 $ 8!$$'9
" . .
,, 0 *
/
*
$! / 0,,
F
02

B2 5 G

* F2 .2

, 2

2
6

H .
- !$ :!: 8!$""9
21

@ :) !(' 8!$$:9 $ / 0,,
F

H .6 B E . H
0 / ;
, H H

2
6 7

B B22 .2

6 . ): )) 8!$"'9
2
6
$: * A

,

, 2 ,

H - ! ":) 8!$$9
- 2 " !('$ 8!$$9

' H /2 5
2

$) F H
F +
2
,6
6

2 -
H !'8!9 7 .-
- 2 ) !! 8!$$9

!!: 8!$$$9 $( / B F B26
H 0 6
$ / /

* B 6
2
,2
2
6

2

+ - 2 B !)8$ 9 : 89
- () : 8!$)9 $" H 5
6 - 5 2
B3
@ .
' * * 6
B / 5 2
2 2

,2

2

2 2 H . !:$ '$ 8!$'(9

/ H :) "" 8!$$9 $

. H
1 .
> ;. 2
'! B * 6
0 6
#
6 D 2
- 7

.

6# F
.2 ,
@ 80 3
H
9 = / 0
!$$!
- !$$ $' B3 0 H /
H G

' H -6 02
02 *
2

2 ,

#
2

2 H . !" ): 8!$:9
22
, -
': 5 0
F
2

1 H /
H ! : 8!$$!9
*

.

$$ 5 B, ": 8:!9 """!! 8!$$'9
2
2

2 ! + =

. &
;
2

@
, H :!: )! 1

,
2# @3
8!$'(9
6 .
,6 !) '! 8!$')9
') H / 6 F .2,
= 6 !! 5 .

* 0
2 6 5 I

* - 2

6
. 6 H ,6 ) "( 8!$"9
2
?

&

! B . @&
2
1

.
- 2 !! $"! 8!$$9 2

F
() 8!$'"9
'( @ 0 1
H * .2 6 !: . /6 - B3 6
0 +, /
1
2

6
2 &
2

F
!

- 2 : !: 8!$$"9 8!$'"9

'( B 06 .22
# 6
6 !) -, @ F

H 2 B

&
2
&
4

3

- 2 :! (! 8!$$9 2 H .

( )" 8!$9
'" -11
,
2 !( H F
E1
F 7

?
<

@
, H LL ,
>> @
, H $$ :!)
:) !'$ 8!$$!9 8!$'9
' B + - 2
, !" E2
0 6
@ F

+
2 + "" 8; !$$9 =6
6 6
6

'' * E
Q / 66
*

6 2
26
.
- 2 ! )"$

, 2

- ')' 8!$'9
8!$'"9 ! = / 5
E / F
2
'$ . H

@
, 6 - @ , 6 - ' (: 8!$'"9
@2 , . ' $) 8!$$9 !' 1
/ G1
@

2
$ +6 5
D

,

2,
2 6 .

2
3
1 & !( : 8!$$9
1
- 2 80 !$$9 !!'M !$ *
,

.
,
.
,6 2
! 6
,6 .
2 !$ 8!$'!9

!! + ,6#

E
, 9 -
2 -
, $'"
,

1
2 G
( (M()
($ 8!$9 !) E , A +2

A E1 @
162

!!! H B6
- =
* =
=

6# 3 2

6 &6
, 2 2

2 6
2

,
H - !) :!! 8!$')9 .
- 2 "8(9 (! 89
!! +
6 * . = 2

B 2 !) E *

5 /
,

F
, 2
& 2 6

,

, ,# 2

6,22,
2 / H 6 .
- 2
:'8:9 ! 89
! 8!$$9 !) E /2

B H / H 3

!!: 0 0
.

2 6

6

6 , ,
,
. 0 6 !$$(M$" 022 6
!(8:9 :( 8!$$$9
.
+ 0 G + 0 !:8!)9 !) * E H 0

* /6 -
8!$$$9 2
2 6
2
4

!!)
.
+ 0 # , 7

6 2 -)( :)

, =TTT / ! # .
- 2
:'8!9 )! 89
+6 !) / 0 / * + 6
E 02

!!( H B

- 2 6
2 3
2
2
6
,

6 .
*
, ,
, !"8:9 !"( 89
) ! 8!$''9 !) E *

5 /
,
!!" B @ G ,
6#
,

, ,# 2

2

, !" :(' 6 .
- 2
:'8:9 ! 89
8!$'9 !), H 0 .

,
@3
!! F B - + /
= / 2 * ,
*

2,6 . .
) !: ((89 () ($ ": 89
8!$'"9 !) * E * /6
0 * .
!!' H . 2 6
6 - 2 H * ?

6
:( (!! 8!$'(9 .
- 2 "'8!9 ' 89
!!$ 5 -
. F / B F 0 * F 0 22
!( . .
. G

E B62

- 0

F 0 , - 2, 3 ,
,
,
2 , ,
- 2 ( :!) 8!$'(9 ,
, " !:' 8!$9
!!$ B E?2 0, 1
5 !" - - *

. H = *

01 @3 ,
,

"

,&
&6
- 2 85 / -

9 2

:)8)9 )" 89 ., - 26 &
G !$'" !M
! H . E ;>6
+ 0

- 2 )

6 .
- 2
! ' ! = 06 ,

62

8!$"9 6

G
!! = 5 E

= = /

- 2
80 B *2 9 -
2 -
,
0
6 !$'"
0
, H ' :': 8!$'9 !' . *
/ H + ,
, ,
! 0 / H
2 B
G =

2 H 0 , !! ''! 8!$"$9
6 H * @
@&
02 . 5 * , !$ - B + *

,
6 2
+2
+ + +

H *
'! ): 8$'"9
B
@ * H B @
B
!: 0

G F
,/ *

H - E @ 0 0
/ = * =2 * 26
6 H 2 * 0 : :'"
*
+

6 H 8!$')9
B . -6 F
!' 8!$')9 !:! H * . 6 - @ .

5 F
!: 6
,

6 1 @3 ,
, 26
, 4

2
2
, 0 ' :) 8!$':9
85 / -
9 2

!: @
@ H ,, .
, * /
., - 26 &
G !$'"
+ . 6 * 26
,
6#
$(M$!! 2
, 6 H 2 * 0
!) 0 -6,
, ,
,M ) ! 8!$'!9

, 6 ,

. !:: @
* / @ H ,, .
, +
+8 . 8 B .
- . 6
- - * 26
,


62 6
6 - !)' . + 6
* 5 ;
,
,

,6 :! !'' 8!$'!9 2
2

H

!:) - ?

- + G @3 ,
2 : ': 8!$9

,
,
2

!)$ 0 E1

- ,
2

, # - 2

& F *
, ! 8!$9
- 2 B ( ":$ 8!$''9 !( F * /

0 E1 6
!:) - * 6 * + 2

@ F6
E =

2
, 22
6 6 2 H
/2
+ H

- + 2 - + ) "" 8!$')9

!(! . .
6
6
,

,

, , 26
,#

2
6 -6 ; * ( :! 8!$'9

,
2
@ !( = E
F =
E
E B

H 8"9 ") 89 B 0 G
,
6 ,
!:( - 5 2
G /

.
2 2 H *
): -": 8!$''9

+
0 6 !$$!
!(: H . ,

&
.
+ 0 G + 0 !
H *
) 8!$'(9
8!')9 8!$$:9 !() - - F26 ;
2
# ,
!:" H * .
-

H 2 * 0

# A
0 !$$M!$$
.
:89 0"$ 8!$'9
+ 0 G + 0 !8!$)9 8!$$9 !(( - - F26

,
!: H .

+
6 / / ; H ;

6
B / = 8 9 + " 85 / -
9 2

+
. + A0 ., - 26 &
G !$'(
*
2
-

, ;S =
,
. !$'" !:!M!:
!:' / 5 ,

6,
, !(" . . 5 *

,
,

,
, 2 5
; -6 " ! 8!$'9

85 /
!:$
.
+ 0 + A
-
9 2

.,
0 !$$$ +
,
, . - 26 &
G !$'( '!M''
+6 !$$$ !( E E * 0 0 B B
2
.
!) 0 E2

F / E2
,
,

B - 2

6 6

G 80 B

, 2 H * ,
*2 9 -
2 -
, !$'" ( 8!$$9
!)! * B

!('
,
8 @&
02
5 ,
H - 2 : $) 8!$')9
= 9 . F
,
!($ E 0 .

H - G ? 3
!$'( 2

,
H - 2 - 2
!) + +
2

+ /
0

,
: !" 8!$'(9

6

& H ; !"
B?
2 @3 , 2
6
, !( !) 8!$'"9
2

,
!): + /
6
/ 6 B 01 , , H - 2 0 !:) 8!$':9

*2
T 2
6# - !"! + +6
H H ,

;,
&

,
2

2
22
6
/ H :(
*
,6 ) 8!$'(9 !! 8!$'9
!)) / H /2
F /
,
,
2 !" 02 H / 1
+, .

# @
2
2
, # " 2
- 2

H
B " 8!$':9
=
,
.
!)( @ .
E,2
-
!": B / = , 1

6#

,

! . - 2
6

G " 8=
,
9 - 2,
- . 7 C 80 B
!$") !":M!(
B = 9 - 2,
-
!)" . H / + /

* F 56

D $'( 'M'(

,

, !") B * +

- - F26 ,

. G 8 5 2

, 6
E6

/ /
9 .B. - /

. +8 "
B
5F !$'' !$M!: . 8 B .
- E
,
!) E,2
-
2
9 -
2 -
, !$'"

,
,6 H
2 : :$ 8!$$9 ::(M:(:

!"( H @ 5
2
;
,
2 !': =
A,

6 2 6 6# H 2 -

* , ! : 8!$'"9 6
,
,

,
!"" H =2
B * 02
F @ / 6 , 2 ,
6 2
2 .2

,

+8 - 2 / 869 )8!9 !)(! 8!$$$9
! ! ;- -
, F

!': T / + 0

1

?
!$' @
6
,
,
!" = 02

.2
, 6
" 6 2
2 ,

+8 !
. - 2 (8(9 (! 8!$$$9
7
- /2 !$') M$ !': @
* - &2#
,
!"' - - F26
2 @ H B2
D22 '8!9 $) 8!$'9
- 2 ": ! 8!$'9 !') + +
2

= B -

!"$ H F B
-
2
A0 -
:''(" 8!$(9
, ,2
2
, 6 H .2
!') 0 . 6

H - B2
06 1
+ . ! :: 8$'"9 3
2 ,

! / =
/
, , 6 - 2 (8$9 !( 8!$$$9
6 H !! ) 8!$'"9 !') + 0, , 6
Q6
!! @ 02
.2
, 6

, , 2 H - 2 - 2 (8)9
# . # :( 8!$$'9
, F I 5, - !$': !') +
B @ 2 01
):M( 0,
0 ?2 ,
! B / +
F * , * 6
06 21

>

,
, 2
/ 7
,
,
,
H - 2 - " " 8!$')9
- 2 "8!9 !$! 89
!: B / +
F * , * !') +
=
6 B 2

>

,
, 2
- +
0, , 2
/ H - 2 - " ) 8!$')9 6
#

1

!) / 0 =
,
. 2
@
7
, .2 - 2 / 869 ):89

2
.
/ -
') 8!$$(9
3
, 2

,
!') =
+
0,
E

H 2 * 0 :( ! 8$'9 22 B 7
6
2

!( 0 E 2
@ =2 C
6
, , 2 6 .2 - 2 / 8
S
&

, 2 69 )8'9 !") 8!$$)9

H 2 * 0 :" !$' 8!$''9 !'( * 6 2

!" H B
-

,
, , - 2 H :$ :": 8!$'9
6 H + - 2 :! !' 8!$:9 !'" . 6 ,
,
2
6

! A
0 - 2 .

* 5
; -6 " !:( 8!$'9

7
C !' @ 01 6

1

0 *
A
0 - 2

1 6 2
H *
): -!
.

B !$'' )$M( 8!$''9
!' A0 / .
2,
!'' / . 2 22

,

2 ,
,
A
0 "

2
6 2 H ;
"=6, 0 <65 A0 :$ (: 8!$'(9
*
2
-

, ;S =
,
. !$') !'$ * Q
+ F 6

!$ * 0 /

B

F 2
#
, , ,
, !) :!
2
F F 2
+
E
, H F 8@ 9 8!$'(9
6
-
- 26 : @ !$ B H =

F I 5, - - !$'"
, * : !!: 8!$'9
!' H 2 -
!$! - 22
/

, ,6 H = 5
A0 -
:"$'$" 8!$9
+ 0
@3 2
!'! * .
5 ;
0 A0 6

,

-
:'!$') 8!$)9 - 2 ! !$: 8$'"9
!' F *
= A0 -
!$ E

E 2,
H
):):( 8!$'9 3 1
2

!':

2& 2
2
2 2&

Q - 2 8H9 :) 8!$'9
1 .2 - 2 / :" (:! 8!$''9

!$: / +
3 7 2

* 2
, H - 2 0 ""
2

, H - 2 !) 8!$9
- 2 " ('- 8!$)9 !$ / +

F Q /
5
D

, ,
!$) 0 G B / H . *6

, 6

"

*6+ 2

D

8* 0 /

. B 9
1 6
,, ,
2
!$$ !):M!'
6 ,
- 2 !' (:$ 8!$$9 !$' B = +

6 2
!$( H B F

* F6 / 2
2

, 0 @ ! !!

2
H - 2 8!$"!9
0 (' ! 8!$"$9
!$" * -
/ - 2 -6 2
2

3 3 66

Chapter 22
Biotechnology-Based Pharmaceuticals
Paul R. Dal Monte, S. Kathy Edmond Rouan, and Narendra B. Bam

(, .,
) .+0/".0 ) *":5+0/

0
!$' 2
$ 2

,

A
0 2

2

,

2

,
2

, 2 2

2
F
! , 2
7
6
2 +
,
2
,
2

2 6 22
,
2

2

,
2

6
2
2
, 2

2 2&

2
,
2
& ,
S6
&

,
,
,
7 6 6 - 2 4
2 2

2
B
2 8-B9 ,
7 2

:"$ 2

2 7

2

2

LL
,6 2
>> 2

6 , 6 /

,
/ O"P

2 &
2

6 2

5 2
,
22
,
,
7

7
, 22
/ 6
6 2
6 , 2

6 2
, 2
8*+9

, 2
2

&26 ( 6 ,

6
,

6 4
, , 2
M 7

7 ?
6 OP +

& , 6 2,
, ,

6M *+
,
2
, 2
2 2 2

2

2 2 . 1 H 6 ,
,

2
26
2
2

D
D

,6 2 O'P ,
4

2

2
2 O!M(P 2
2
,

2 4 22
7
6 6
2

,

809 <

,
7

,

, 2
6

,
2
22 2

2


.! ? /
,6 - 2

2 -
2

22

! *

.
,
2
2

*

26

2
2
6 22 2

?

:

0
*

&

! /,
B
, 2
/
5T +2
T *

2
2 /
/

! / & F B
, 2
, 2
/
+2
, 2
/
,6 *
+2
,
6

. 162 2, *
162 2
* >
.2& +2
?, G

,

#

2 6 8+9
/
@
@
22
& .
B2
@
, / + /
*&02E
+ /
@-;*@ @
2,
%

2

2 -B;.B 6
2 6 2 6
; /
*

02
- 2 I A?
0

,
2

6
* *+
, 0
- , 2

6
*
5 +2
2
, 0
52
6
2

+2,

@ F6
+2-
2 W
.

- 2 2

,
=
2& 2
+2 02
@ F6 +2
, 2

6

+2
B2

@ F6

,

! 2,
2

0
,-, + 6 2 ,
0
E> 2 .
/ 2,

2
2
622

?

2 6
E*@
2 /6
2
2
F
0 , 22 8*.059 22
& ,
2

, 2 2 6
,

21

F @ & F62

*&02E
22
1
,
F62
2, ;
*

-

2 6

26

@A-;*@ 5, 2 8*.059 2,
.2 6

2

,

02
* 2

46

0
.,
G /
,
2 /

02
*

* 2

46

;B+;.F;@
2.: ; / B
6

?

;E :

?
-
-
2
F 22
1

?,

2
-

8

9 .
B

2 2 2
2
-
+2
, 2
*

*+
6


.! ? .

2 -
2

-2162
2

*

.6
B2

2 /& % *

+2
B2& +/ + /
+ /

B
2 *

+2 ,
,
6&

2
B
F
+
B +

26
6
B,
& / 2
; F & 26

B2
12 .
.
>
B- &2 .
-

,

B B /
,
% .
2
26

B&
B&2 *

2
6 ,
. /

+ ,
622
B

+2
F B + 6 2 0 E>
2 26,
2 .
01
02
0
, 2

6
0 2 02
0
0 12W
+G
02 /12 - 6& ,
8
9 ?
06
, -12 22
- 6& 6
6 B0G

E
*

B
2 6
26

G .
?
* 0
.62,

0

=

! *& =2 2

.
Q
& 12 +2
F B -

6

?
# ,W WW 2
0,
7
6 2

6
4

2
4
, 2 2 2 /6
, 2
7
2 2

7

4
26

, 2
2
,6 7 2
6

4 3 6
6
) +& 2 $&# 2

, 2 2

.& -

2

7

*) -& 2 &&! 2 2 2

,6
2
2

6 6
+& * .&!$#
2

,6 2

,6 66
2 2

, 6 2

, 6 2 2
,6
2

2

6

,
& : 2
2

6 2
22

B2

,6
6

6

2

2
26 ,

,

,

6 8+9
2
,2

2

6
,

O$!P ,2

1 LL ,
>>
6

6
2

,

,
2 2 ,
4
85, !9 3 2
,

27
,
4

2
2
,

4

1$) ? 02
26
6
,
6 2 6
6 2B 2

2 6 262
, ,6

, 2

2

+

E

O!!P

6 ,
, 5 2

,

,

,
6
& ,
2

2
6 ! ,WF
LL2
>> &
, , 4
2,6 2
2

, S

2

2 B

;
7 &2 22
,
6 2

, 6
2

6
2

6
,
,

2

.: 2

6 8;E:9
, ,
2

22

,

1 2

/
, 2
,

6
2
2

,6 22
,
O!P

LL2 2
6 6
2

6

1 >> 2

6 2 76

, 2
6 8/0@9 /0@

,
7
6 22
,

O!:P
?

6 6 ,
2 22
,

6 6 ,

2
2 6

,
2

, ,

,
2

6
6
,
2 OP
2

. 6
6

,6
2
2
2
2 2 2,
2

6
, 2

,

, 2
6
,

,
O!)P 2
2
7 2 2

LL2
1 >>

26 ,
2

,
,
6

22
6 2

, ,
8.B9
2 2 2 S
2
2 ,
O!(!"P ; 2
,
&
2

LL 21 >>

2 ,
,
,
2
6
2, 2
6
,6

,

&
,
,
2

,
,2

7
2 6
6
O!P 2
2 ,
,
,
2 2
2

6 2
1 2

,
,6
0

,

2
, 6 O!'!$P 2 2

,

22 6 22

1
,

2

2
,
6 4
6
26
2

6

2

,
,

6 - OP
") 9 # 2 .& - ) -+0. .+/"./+

2 S

&
62

2

6 2 22 2

2
2

.
2 6 8.+;9

2 , ,

2 262 80;9 - 6

2

2 +
6

4 2
6
&

,
6 -

22
&
62

62 2
?
6

222
,
2 2

66
6 ,66

,

2
6

B2

6 2
O:)P
5, 2 6

&2 4 ,66
4
2

6
& 2 2 , 6 O!P 7
0
6 2
*66
2

6

2

, 2

6 ?

&

, 6
2 2 &2
6 6

1$)

0
2 6 82
4
9
6 8

&

&29 6 826
6 2
9
4

6 8
3

2

9 85 2 B ""9
2

7
,

2
6
-

, 2

6,

2
26

6 2

,

6 8

2
9 2
22 2

2 6

,6 4 ,

7 2 6 & 6

-

2

6
6 2

6

26 , 6 6
,
1

26 4
6

2
,
6 6
6

2
O(P
, = &

,2

2

6

2
6

,

2

2
,
,

4

, 6 2
,6
, 66
&
6 2 ,

2

,66

2
6
6 6 6

2
2 & , 3
2

,
2 +

,66

, 2

,6

,
6 & !(
2

O!P W2 O(P 2

,

,6 2

6 6 2
2 , 6
2
,
,
+

# 6

,

=

6 ,


2 1

O"M:P

,6
2

,

*) ",! - !<
6 ,

, 6

2 , 2
,

2

1

26 7

, 6 6 &

2

,

21
+

,
,2

, 2
7
2

2 6

2 7

,
&
,
6) %"*% * "*/

2
2 76 3
01 -+0. .*47*.0

,
1
2& 6

26 3

2
2 26
6 2 1
, 2 2
6 2
6

2

,
,

E
O:!P

,
&
26

2
2
2

26

,

,, 6162 ! .
2
22 6

,6

+ + )
"

,6 2

5, :
D6

,
,
+ '

2
2
2

1$) @
2

,

2

2

6,

6 2
7

2
6 ,
2
2 6
/ 2 ,
6 2 8
2 9 6 6 61 6
26 2

2&

6 2

, 26

2
,

, ,

2&22 2
2

6 2 ,
7
6 3 6
2

6 * O:P 3
?
,
2
2
2

! 8F!9
,

2

:$ .
&2 6 ,6
,

2 2
2
4

& 2 2

2
2 2 +
,

6
, ) .
- 2

2
26

,6
O::P 6 & 2 2

, 2

2 6 2
,
O:"P .

,

( . 2

6

6
.2 ,

.
0 O:P &

2
2 2

3 2
4

2 + 3

,

2
2

, &6,

2
,

. 6 6 ,

1
,
6

2

,6
D
6 6 &
2
6 T

+ + 6 ,
7

0
O:'P

, 2 26 &

+ 2

-

7 -
,
6 2
;&
2
6

89
2
2

6

+

,

6

6 &

,
1 1
&6,
6 ,
&
&6,
2

,

&

O"P ;&

,

2

,
& , 6
# 2
6 2

O':$P
, 6

& 1

2 6 6 6

,
6
8B0;+9 7

6 6
2

8B00+9 7
8B0;+9
7
6
2

, 2

8B0;:+9

,

, 6 6 ,6
26

D

D

6 -
6 6
2 + 3 2 2 6
6

,6

6
6
&6,

;&

2

2 +
2
6 +

, 2 6 6

2
. 2

2

& 2

,2

26

8" +. ) !! .9 &

D
&

4 =

6 6
& 1 , &

6 6
,

2 7
26 4
6
6
O':)P 2
6
2
,
,, ,
85, )9
6
2
,2

,
,
8
9

2
2 2

,2

/6
, 2 *,
B21

F2

. O:(P 2
2

2 ,
6

1$)
;&

7 ,
2 61 2

> + .

,6 ,

B

7

1

2 ,

,
4

2 2&

,2

6
B 21

2

6 3
, , 6

D
6 2 +

7 &
, 61 6

,
2

O)P
6
6 6 , 7 6

2
21

2

2 85, (9 O'P

, ,

Q
E
O)!P + "
'
2

&2 1
2

$ .

2

2 6 6 7 &
,

21
*,
. O:(P
6
, 0622
,,
2

8 2 9
1

2 2
6 2?
21

6
,
6 B21

6
G

E
O)P
2

,

21
2
2

7 ,

2 2
8

2 9

, ! .
2

6
162 O'P
1

85, "9 ,
6
1$) D B21

6
1


1$) .6
7 &
,

, ,

,
2

2 8.9

,
2
7

, -

2
2 6 3 6

O):P

6

3
1
,

, O"P 3

) &,! - !< +2 6 #
2? ,

0;
) +-;) ; 5 .

2

2
;
: .0 .F;) .+: )

,, ,
2 +
) E ,

. /

6
,
2

2

, 2
2
1
,
6 6

6

, 8LL
,>>9

2 6

6 ,

6

,

,

6
26 2
, 1
,

+ 3

&

,

,
6 , ,

,

=

2

6
,

2

,

,
,

2

26

O)))(P 0
,
2
, 2
7
2
26

,

(N 2
+
,W4

D

,

2&21 & 6

,

+ 26 3 0

26
W

, 2
2

,

, & 2 +
, 7 2 O)"P

!... 7 2
,

2
7
26 2
,, ,

2

,

2

2
,, , 26

2 , ,2 2

6

,, ,

2
26 3 , 6 -
2
2
2

2

6
6
,
26
6

,

,
2

O(!M()P
,
2

, ,

2 3 2
,, ,
26

,

2

,
-

2

, &
6 ,
6

6
,
6
2
6
!

,
2 6
26

2

& 6 ,

, 22

7 2

,, ,
, 4 2
62

,

, &2
2
2
,

4
6 ,

O))'P
26

+ 6 O((P 2

6 ,
7

2

,, ,
4

W4

,, ,

2

2

2 6

6 6

,, ,
2

2

+

& 6 ,

2
2

,

2 -

26
D
&

2

2

, 6 6
O)P

=1 O)$P

, 6
, 3 +
6

6
2

2

6
,
2

,
,, ,
6 2

2

,, ,

2

,

7
+ ,, ,
+ 7 / 22
7

6
6
2
2&2 2 1
,
2
+ ( 3 +

22

, 2
2

26 2
- O("P &2

7
6 26

,

, 62 2 22
6
2 ,, ,
6
1
6 22
7

,

26 ,

6
22
& 26 ,
, ,

2

6 6

2 &

6 6
6
D

2
22

4
6 6 6
626 &2
O)"P

2

, 7

2
7

O(P
6 . 6 6
&2 2

7
6

6
22
7

2

,

6
2
2

6 2
22

,
,

622

2
2


6) %.0 / .0 6*4/*. 6
D&6 42

-+0. -*+%*"/."*4 6 3
2

, 4
2
2 , ,
6
2
2 2

2 6 2

" #$
6
2

1

, , 2 22
2, 2
2&6
4 2

6 2
2

62 2 , 4 2, 6 8B-
22
,
, 2 +-F.9 2
2
B-+-F.
2 6

,
6

26 2 ,

2
2

6

6

, 2 ,
6 2
B-+-F. 66
2

2 3 7 + 2&
,

26 2
&

2
6

6 2
,
, D 2 ,

6 2
2

2

, 2
2

6 6 6

,
22 1
46

6

6 @

2

6 6

6 6
2 , 2

46
6 2
,
6 2 6

2
4
, ,

, 22

2 &

, 6
2

2
2

2
6

2
4

& 2
2

2 2
, ,
2

, 2 2

, 6 76
7
2
6
,

, 8

,

4

29
6
8.).'9 6
6 8

, 6 2
6%

,
6
6 ,
9
8 6 2 2 2 6

69

8 6
2
62 O($P B-+-F.

6
9 6
,
6

2
6 &

6 , 6 ,

O""!P
2
O(('P 66
6
2 2 + #$

,
D6
01 &
2, 6 80@.9 22

,
, 2
2, 6

& 26 2,
6
*) 4 "$#

6
2 2

0@.
2 , 2 , 2

2
, 2
4 2, 6 8+-F.9 2 1
D 2 ,

6
6 6

, 2
0@.

,
2
66
4 3 7
+

.22 6 +-F. 2

,6
, ,

2
6
, &

2,

,
02 2
,

2 +-F.
2
2 1

22
6
2 2
#

, 1 0@.
+-F. 1 &
+-F.

2 ,
&
, +-F.

2

6
2

,, ,

2
6 6 1

,2

2
1
, 6 -

, 6
2
6

,
+-F.
6 &

,

2 ,

=

E
6 O"P , ,
6 3
6
6
2
1&
2, 6 &

2
2

,
2
2
,, ,

,

O""P
, 2 2
F,
, 2
,

, 1
& 1

0@.

B ": ,, ,

2
F
, ,

, 8FFF09

6
)"+ .
. 2
, 2 ,

0@. O"'P
6

&
, 2, 6 8@.9

2
,
, 2
, ,

2

, 8F09 2
& 26

,

+ 2
2 2
, 1
2

,

6

, ,, ,

6
2

,

2 6 0@. O"$P

2

6

=1 O)$P ,
, 2 2

,

,
, 6 3 +

2
, ,

2

, . 2
,
&

@.
;
4 .

6

+ ,

6
2
2 ,
3

AG 2 2

,
@.

B ")
D

6 O!P
622 2

2
) 0&! &&#
2 & 2
66

,
6 1 ,

B-+-F. 0@. @.

6 3
6 2 6 1 ,

8AG9
'
2 ; 6

4

D
2 & 2

,
,

6

2D, 8F;59 2 6 2 2
1
2 6 3

&
2 6
,
,

") !&

36
46 1
,

2 C

@
4
3

2

2

2,

, ,
,
2
2

,
2> 1
,

2
>

7 7 6
2

6
, F22
!$ OP 2 6
, , ;
4
4

6 2

2
AG
6 8009 ,

6 6
, 8@59 00 ,

8;B9
2 8.9 D
4
2
2

8B9
B2
6 1

4 6

4
2
, ,

6 .

23 O"(P , ,

,2

O:)P
4
+ O""P

,
2

4
,

00 00

2
2 2& 7& 2 , 00 ,

:M:
2
,

2
6 2
6

, ,
8, 2
9
82& ) 29 6

82& '
29

6

6

82& (
29 / 3

, 7
00 ,

2

6 62 , 800

2 ,
6 2 3

-*@9 2 22

4

6 62 2 &
@5 6 2
46
7&

,
8, (M(N9 2 7

6 *
3 6 +

2

, 2

, 2

6 ./' 22
2
6

6 O(P
,
. O'P
6 =1,
,
2

O$P @5
.Q@

,

, 6 2
6 2

, 6

2

6 2
, 2
2

, 2 & 6

, 2
2
,
1

,
.2
,,

6 62

46

2

4

2

) # !$&! *&,# *#
,

,

,

4 /6
6

, 2 7 6 6

89 O"P , 2 & 8, 9 3 ,

2 + ,

2 6
2
2
,

7 2

,6 2
/6
+ ,

, 2 &
LL>> 26
, 6 , 2
+
1
, 89 2

6 4

,
, 89
/,
,

,
2
4
F

8/F9 B, 6 ,

6 ,
22

2
,
2
, ,66
02
6 2

6
4
@5

6 2

, 2
,6 O('P /6 2

,

,

6

,6
2 00 ,
, 4
6

6 6 ,

2

, 3
O'P

22
6
,
, 6 6 ,6
4

6
,
OP
7
46

,

2
2
2
22
6

6 S
6 62

2
.6
O'!P
4

6

6 6

8.@9 7
,

6 5

6 2

2 2 6
6 26

,
2
.@
4

2
,
6 /,

2 3
2
2 6

,
2 2
2

, 2
2

3
2
2
,
S

6 6
6 1
2
6 5

8.Q@9 6
, 6 22
8@59 6 ,

6% 2 2
26
00 800.*@9 6 8-9
?6

2

6 2, 6 6 2

S
8@..9 ;

, .@ , 2

6 6 7

6 00-*@
@5

,

6
,

22 6 ,
@&2

, 46 2
, 6

7
2 6 62

6 6 2
,
, ,
00-*@
@5 6 2
8*+9 2 6
; 2

, .@ , 621
2 , ,

6 6
6 2 6

*+ 6 1

6 2
OP 6
2
6


6 E

4
6
2

2

6 *+

7

2

6 O'P A
,
6

7

2

, , 66 ,

6 2 6 22 6
162

6
76

0 &2

6

6 2

4

6 ,, , 8 2 9 O'('"P
2 *+
?6 2

, ) 0 .&
,
6 6

6 *+

&2

,
, 2
6 *11
0

4 26

, &

, 1
, 2
2
22

6&6 6

3
2

, 46

. 2

, 2 6 80.9
6

6 O':P
6 3 6
, 2

,

, &

. /
22

6 6 &

6&6

6

6&6
1
2

/ 2
2 , O'''P 2,

8B9
2 6 2

6
2
6

6
2

2

2

62 2

6
2 26 ,
6

,
6

2

6
2 2

O'$P F
O$P
0

2 2

2
,

O')P 0

2 2
2

6
4

,
6

,
,
8

, ,, ,

22

9

162
22
6 -

&
,

8@F09
2

2

5

6 @F0 2 &
,
2
,6

, , 6 1
2

4
7 @F0

,
,, ,

62
,

. 2 2 6 1
6 @F0 66

,66

O$!P
2
46 2

, @
162 ,

26
2

7

61 6 2,

, 2 6 ,,

7
,2

2

,
, 2
2 1
- 2

22
6

,6
O$P 6 ,

7 2 2

7
2
, 2
2 6 +-F.

, ,

7

2 2 6 2

6
,
% 6 4
6 & 1 2

2
&
2

2
6 +

D
,
2 6 2

6 26
2 , 6) 10+%/4*.0 *--+0*"
6
,
6 2
26
.0 -+0. .*47*.0

2

6 76
,

6
2
2

,
7

2 , ,

22
6
46
2

2
@F0 26 26 2
2


-
6
2

, 0 G /3
2

,

2
, , 6 +
,

6 5
6 3
2

2
2 ,

2
2 F 3
,
6

0 G -
2
,
1 8*B09 2
2
,

6 2
, 3

&

3

,

6
0 G

6

, O$:$)P 3
,
6

26
6 & 1
,
3

6
,, ,

&2 2 2 7
22
0
O!!P
1

2,
O$($"P 2
1
,
,
,, ,

4

2 2

1
6 - 2

,6
O!P

2
2

2
, 2
2 3
2
,6 1

,

( 2 ,, ,

6 8&
9 ,

2 6 ,
,
2
, 2
( !
2

, ,, 2
2

5 2

, 2
,
5 ,

2

66 6
26 +
2 6 ,

,
2

S

6
+ 2
6
6

, 2
,

26
,
2

6

2

, M' .
+
, ;&

1 6
, 61

26 2

5 &2

,

.
2

6 +@B

&2 2

&
, 2

2
6 2
O!:P
&
2
, 2 2

2

, 2
&

6

, ,

O!)P

6 '

2
*) - !< ! 2

,, ,

2
2 26 ,

6
/$ *,

2 ,
2 4 W
-
,
6 2

&
,
2

22

2

,

,

5 &2 2

- 6

,, ,

+

0

2
O$P 6

1

26
, , 6

,, ,

6
2
O$'P
6

, 2

1

. ,
6 4 2 2

6 2

2

, 7

62 23

O$$!P G &

,
&
&2

2
3

3

6 O!(P
2
, 2 26 ,

2

6
, 2
2
1
6
3 +

,
&6,

6

&

6

D

2
=
+
,

6 &


.! .2
0 5 /
,6/ - 2
- , 2 0 , .2
22
8

!9 0
G 0. M' .% ! 2 @ ( 2F% , 5 !

?
2%
1 2, 2
:" 2, 2

( 2, 6
8 F6 G
?
0 ' 2 2 2, # :( , F , ! ,
2
,
9

% ,
+:-;) !! 2, 6 '
@
85 ,* F6 G
?
M' .
1%
( 2, % ) 2, 2
! 2,

6 9 /

" M' . ! 2, 22

@
, & / 8 / 0

M' . , +/
,

9
?

,
1
( 2, 8;+9
2 $ 2, . $' 2,
+-;) ! 2, +-;)
@,
8 6
9 0
G 0. M' . @ # M! A

?
( 2, +0 (' 2,
(' 2, .! " 2,
+
F6 G
?
M' . 6 &
)) 2, % $$ 2, F

%

+.F "" 2, F
) 2,
' 6 M' . !' 2, 6
+2 82
, F6 G
?
0 !) 6 M' . ( 2,
!!: 2,
2
9
:N +-;) ( 2, ,6
( 2,

!N ,6
2

F
8 , 22 F6 G

M' .%
1 @ # ( ( 2,
*.059 B

A
"

, 22 ) 2, 2
!
2, ! 2, 22

,
8, 29 0
G 0. M' .
1 % @ 2F# : , , 2 ($ 2,

?

,
2 2 ( 2, 2
)N

,
"
'

8 2

F6 0.
?
' . 6 !) ( 2, % )( 2, 2
! 2,
2
, 2
9 6 M' .

2 ! 2, ,6

B
8

9 0
6 G 0 ! 2
M' . @ 2F

# : " :" 2

?

A
$ 2, . ( 2,
+0
: 2,

-B;.B 8 6
9 0
G 0. M' .%
1 @ 8! 2F9# M A

?
( 2, +0 (' 2, ('
2, . " 2,
-
8F9 F6 G
?
% M' .%

!! 2, % ( 2, 2
!'

, )' M' . 2, !" 2, -;)
-2162 89 0

0 M' .% 2 , ! 2,W2F 8( 2F9% !( 2,W2F

1 .. ' 2,W2F .
B&
8
. F4 G
?
0 M' .% 2 , 2, ( 2, % $ 2,W2F
2

69 .! :( 2,W2F
2,W2F 6 '
# ( !$$'% ,W WW 2

6 6
6 2
2
2

2

2

: 6 2

,2
,, ,

2 2 6
26

2

2
+
2
2 &
26

2 2
,

7

2
2 2

2
O!!'P
2
6
%

&
7

2
6
26

6 2 2

7

,
+2
2
&
, 2 2 2
2 2

2 2

6
66
2 ,

,6
7

2

, 2

2
6 26 6 2 6
,
,6

,

2# 6

6

5

6

) - !< !

2 ,

26

>
&
+

,

2& ,
,
2

2 6
26

26
66 ! 6 2

,
6 2
, ,
6
, 2 6
,

*6
6
4 F61

6

2

, , 6 6
,
, 6
1 2
2 &

2

26
1
6 ,

2
3 /
, 26 6
1
, 1
, ,

2
6

&
,
26
2
81
,9

2

01
6

6

8 1 6
,
6
1
,9 6 6

2 2
@

2

,

2
,

26 ,6
D
6

, 6
2
6 :

,

7 &

66 3
2

5

2

O!$!!P F6
&
2
5 1

6 2 22

4
1
26

,

2

%

, .

,

6
2

6

2 6
,
,
4 6

,

6 , 6

/ 2
6

, 6
23 O!(P ,

2

2

") 4#!< - 1!

&

,
,!
2
2

*

62 01

,
,
1

=
,

+

O!"P 2
2
, 2 4

,
1
6 2 2

61
1 6
,

.! @ .7
.

-

2
2
. .
&

, @& 6
0, 8 , 2
9 0

* 1 ,

2 ,

02 2
8,6

,2 0

=

, 01 ,

9
0
, 80;) . ,0;)9 0

=

, 01 ,

*6 6 8 2
9 06

6 ,
01 ,

2
,

,
,
6
=6

, 8,. . 0

, , 01

,

*
0;)9 ,

+. 6
+.

0

01

,

89 , 2

G
86

0

6 ,
= 1
2
9
-@* 0 &
6 ,
*
% 1

2

, 2% 1
1
6 2

- B
2 ,
# B !(

F61

2 .

6

2 1

6 8,

2
,
, 6 2 9

,
,
, , 4 1 6
, 6
, O!!$M!!P ,

# 89 1
, ,
2
3

1
, 2

89 2 6 6
, 2

2

89
6 6
, ,6 1
O!P ;
2
2
2

2 8
9 =

1

, 1 6
,

, 61
1
2

2 ,
1
,
6
,
2, 6
2 & O!:P
,6

6
26 ,
7
6 ,

2

1

6
6

6
O!!!M!!:P , O!)P

26
3

1
,
6
, 6
2 ,
@&

, 5 &2 6 2
,
6 6 62

1 6 2& 2
, ,

6
6
,

, 1
O!(P ,

6 7 O!!)P

&

8.9
2
2
2
2

1
,
61 2 &
,

2
6
, ,
6 6 ,
4

, 3

O!!(P ,, ,
2

2,
O!!"P

, 2 6 80.9
&

,
,

6 2

2

, ,

O!"P -6
6 O!!P

, 3 1
, ,6
6
, ,
,
,

2 6 6
, 61

+

,
2 2 . 2
2 6

, 2 4
, O!!'P .

6 6
6
, 2
, 2

1
, 6
,

D 3

O!)P @&

6

6

, , 6 2

,

2
2

6 2

6
6

6

6 2 1
6 2

.
3 O!(P 8 :% 0 G9 . 6 ,
6
, , 2 6
,
1
6
2 2
&
2
2
, 2 6 &

. 2

6
26

2

,
- O!!'P 2 2
, 2 ,

2

,
2,
, O!$P 02 &

61

, 1
,
6
,

,
, 61

61
,
, 2 ,

,

,, 2
2
3
O!:M!::P

2

, 2

, 1
, 8 6
9

1

, 1 6
, 2

,
, 6
, 86
9 &
1
6

,

,

,
LL >> 2
61
B

,
6
,
6

6

6 6

,

6 ,

, 4 2
,

O!:)M!:"P
6

, 2
5
2 B 6
1

1
, 2
6 ,

,

1
, 6

6
22 1

, 4

# 89
6 2

, 6
, O!!P

, 2

, 2 2
21

61 2
2
, 61
89

2

4 2
2 ,

2
,6 2 & , .
61
,
, 2 89

6 2

6 2
7
2 6
,

,
1
8 6 !N9
8 9 2

2

2
2
21 2 ,

1
1
,
61
2

61

B !)!M!):

6 2 3
,
62 6

) ##$ 2 - -&&!
46 2
6 2 3
. 2
= 1
=

2
6 6
. 2 O!)!:!:'P
,

, 6

, 2 6 6
, , 6 2 7

1
6
2 .

,6 2
0
4
26

2
6 6
,

, 6 6
, 6 1
61
2
2 6
, 2
, 61
2 2

A6 D

62
2
7
2 0 6 6
, , D

6 66 2

1

61 2

,
& N O!:$P 2 2 2& 1

22 6 2 2
6 &
2

6

6 1
2
2
@&
1
1 61
0 G.

, 2 ,
6 6 2
&
6
66
8-G-9

,
, 6 6
,
,
66
,6
2
02
7
2

6
,

1
,
, 21

& ,

2 2 , 6 2 8
6 W

9 6

6

61
2

0 G/ 2
6

, 2
6
,
6

61
6 2

,

1
2 26 ,

, 6 6
,
.
2
2 6

6 2

6

6

6

&
3 0
6
/
, ,
22
6

6 '

61 2

2 2 6

2

2 /
, ,

6 1

- O!))!)(P

3

6
, ,

2
2
6
6 6

2 6
6 2

,

, 6 6
, 6

3 ,

2

6

6 6

6 2 1
6 ,
6 .

.
, O!)P

6 61

4 2
1
,

,

2
1

7

2
O!)"P
2 2
6 @

O!)P
6 6 ,

6
,
2
, 2
8*+9 2
2 7

2
,
8-9
4 2

!N 8W9 6 *+ 2
2

,, ,

, 6 6
, 6 M 2

2 5
'(N / O!)'P 3
2

,
2

5
26
6 ,
,
5 %
6 ,
& 2
+, 6
6
,

, 2
,
&

2

26
2 1 2

2 2
6 5
,

6
F O!)$P /F
6
6 6 ,
8F+9
, 6 22 2
, 2
6
,
,
2

22 1
2

, 6

8-9

!N 6 '
6
5

F+
2

, 2

4 W

2 2

,

. 5 B,
8.5B9
,
2
,
5 2

,
6) +5/4*.0+A *-". 01 LL

>> ,

6

0."0405A*

./@B
, ,
2

, LL
>>

-*+%*"/."*4

,
&
./@B ,
2? 6 2
6 2

!$$ = ,

2 2
2

6

2
,

,
, 7 5
2

2
,
,

, , LL >>

,

,

6 ,
2
6 2
, 6
6 ,
,
2 ,

A
0
-

6 ,
7
2
2 ./@B

LL,>> 4

# -
.

. 1

,
- + 0
2 . F
A - /, 8!$$9 -

26 ,

. .

-

,
5 B,
! - "M"' B, ,
/, - 6 B2

6

,6
,6 8!$'(9
-
.

, &

2

,

2
6 .
/, +2
A 8!$$9
@

B 8./@B9 A0 5

6 , 6

6

, 2

859 B, 6

2

,
2
2

2
1

,

8/F9 ./@B
, 6 4 2
3 ,

,
89

2
1

22
,
2 2 2 6
76 2
1

.
, @

B 2 2
3
8.@B9
5

/,
6 ./@B
.

+ 2
1
8.+9
7

,
1

6

2
1

6 6
2 2

2 , 6

6
-@* 2
, , ,2 7

2
, ,
# A
0 @
6 6

,
>

A

H
3 2
4 22

,

,

&

2
2

22

@&2 -@*6

,
,

,
89 .+ C"/ 0
, 6

162 -@*6
7
#

2
8-@*9

,W,
89 .+
7
2
2
C(# G 6

,6 2
7
6 6
2
7
2
2

2 ,
5 -@*6 2

,
*

6 2
2
,
6
62
, 8-@* *

0 G O (('P ,
.059 O!(P
&2
6

, , 6 2
26

6 2 ./@B # #WW

6
,W W,
2 , 2
, 6
22
6

O!('P
, ,6
,
,

,6 62 M 2
OP
6 6

7 5 62

6) 640-%. -+0.

? 68
,6 9 2 2

+/5 46+A
2

2
,
&

: 6
2 6
,
,
2

, 2
,
2

1

& 2
6 2 2

2 ,

6 62

2
6 2
2

, ,

2 6
6 2

, 6 D 6

O!($M!"!P
O!(M!()P 66 6
, 6

6 2

,
2

2

6 0
2
, 6

6

2
6
2

&

2

? 2 ,
+

2

2
6

2
, 2

02 2 2
,
2
D 6 ,

22 1

6 2
6 ,

&6 6 6
?

6 2 7
2
2

? 6
7
W
22
,
6
2 62 =
& -2 &

26

? ,

,

, 26 2 6
, 2

2

6
2,
6

,
2

7

2 ; 2

,6
22 6
,
, & 2 6 6 ,

66
,6 8-@*9 2 7
2 4 8
2 2
, O!((P -@* 2 7
8-@*6 6 69

9
2

-

6

22
,
6
26

,

2

2
,6
2
6 5
O!("P 2
2 6

#
-@*6
26
26

162

2

%
2

2
6

,

,
,
1

, 2 6 6 62

2
1

2 6 &

,
2 6 62
&

,
,

B

6 62

,

2 2

6
S 2 2
O!"P
6 +
6 O!"(P

2 2
7 6

, 26

162

2 +1+"
6 , 2

! H 0
,
&
,6 =

1
, 2
M
, 2
8F+MB+9
,
,Y H -
0
)) ": 8!$$9

, 8 2
&6

9 - 2
>
-
2 6

/
,6 $ $) 8!$$!9
6

, : = 0 -
,#

6Y

2 , ,
!
- 2 B : : 8!$'"9
26

&6 ) = H / , 2

, 2 2

O!(:P -2

,6 2 H + - 2 )" !':) 8!$'$9
O!":P

( F - *, / 2# ,

6

,
2 H - 2 @ ( :"' 8!$'"9

2 " 5 * /

,
. + / -
&
2
6
, 6 H F .
)") 8!$9
H /& B2

2 ,

6

+ - !( ( 8!$'9
< # $ 2
%

# (! 2
' - /
. . *? . H *

% , 2
# !$ 2
< -
2 . 1 H

,6 2 2 2 2
, 2
6 @
, H

, !M(N O!(!P :!:8!9 ' 8!$'(9
&
6
$ H =
H 1
E 1

, 2

2 0!8 ! =+ 5 2

.

.

,
2
6 !$':

6
2
6 ! B F B ,1
B .
0!

, 2 2

2 1 2
:8 ! )
=6 -
2
6

,

,
, B
, !$':
!! * E
.
.

2

2

,
6 7
76

,
(" )$( 8!$(9

6
, 0,
7
! F .
+2 22

,

2
6
;E:

- (8 !9 "' 8!$$:9

2
!: H B H , - * H

,
2
,
2

E
+ 6 B Q
F H3
H
2
/
-
2
1 ;E:#

,

, &6
22
2 6 3 ;E:

,22) .
B ($8$9 $" 8!$$$9

6 !) 0 F

G ; *
6
,

2
6 2
6 S
6

6 2 22
)) "( 8!$'$9
!( . C
= - 0
+ @ 0 - = -6

6 6
5 F
H 5

2
6 6
F B - H
,

= 2

,6
6
6 *
O!")P 2
1
6

6
, - 0 A0 '" !$ 8!$'$9

!" F B2
F . + = 2

7
; =
B
, 2

6
2? ,
1
:: :: 8!$''9

! H 2
H

E .
:) 0
, ., @
162
. + 5
B B B3 0 06
$! :) 8!$':9
+
- 21
2

:( *,
0 . 2
2 1
22
6 2
# 24W2

21
,
6
6
2
6 ,
2
.) /
,6
H / .2 " '( 8!$'9
! !)(( 8!$$9 :" 0 H =

@ . ,
@3
!' F E *
F = B 5
- =
2

2
# B

* + E
+ = 2
-
0 5
*
( ' 8!$'$9
@2

22
,
6
: B 6 .
G 0 @3 2

H 22
,6 !"8"9 :"": 8!$$$9 4
3

,

!$ 0 * 2

B . +2

2
2 2
,

2

6 02
22
2 H / .2 "" ()$ 8!$$!9
)( 8!$$9 :' T
B F 0
0
6

0 - +2
22
2

2
H - 2 0 ''8!9 ' 8!$$$9

H - 2 0 $8!9 ! 8!9 :$ H - E 2
F B6
B
! B *6,6#

, B,,
3 2

, .2 B $" "': 8!$$"9 6 1 2
, 2

0 -
/,

,6 - 2 B ' ) 8!$$!9
- H - 2 0
(8"9 :!" 8!$$'9 ) H F /
21

222

: F 0 6
= + 5 2
0
5

@
162 !" $' 8!$')9
!$'! )! 0 @ Q
E
=6

) 5 5
2 +2
- 6
, 2 Y /2
.
H !$'' 6 ( (): 8!$'"9
( B 02 01
162 / ) / G

E
2
2 @
, ! ) 8!$$9

, 6
H /
" / G

E

21
,
.2 " $)( 8!$'9

* 8 ! ! ): H /
, 0 +

- +, .2
8 @ . ,
9 BF - ;& !$'$ 6

# 5 2
, 2
!M) ,
2

, ,
.
5 2

, , 2
- 2 B $ 8!$$9

- 2 !' !:!! 8!$$9 )) 5
. . + @3 ,
' .

, E -
B / 0
/
/
, (!8)9 )(' 8!$$"9
6
2 - 2 B " $: )( H F 0
* = - 6

8!$'$9
B -6 .2 )) '$ 8!$$:9

$ H =
,
+

-
2
)" * 6 B *

# 06
1 3 22
7

H -
0
) 8 9 0 8!$''9 2
H -
0
)! !' 8!$'9
: H

.

, 8 9 ) / 2 06 3

,
2

!8

, 2
/2 6 ))()!
/ 2 -
2 - 8!$''9
!$$ )' @ Q
B H F E
Q B + -

:! H

E
2
2
G
2

2

162

! . 0
'' ,
2

2
07
/ H /
!' 8!$'(9 .2 !: $)! 8!$$9
: F . * @ @ + .
, . )$ *

B =1 +

E * . G H 36 = . +
F .
2

5 06

! 8F!9
4 ,22

/2 6 ' "((" 8!$'$9

#
6 2

( . , ; 0

* 6 2

2
2
- 2 B ' )'(
2

2
7

8!$$9
6 2
H *
G :" :!
:: B - 2

+ ,6
5 2
, 8!$9
2

# +2
, 2

(! B C

H

21
, ,
2
,

, ,

H - 2 0
8 *
, . . !) 8!$':9
8
F 9 . 0
, + ( H /
, 0 +
- @ +

F F
,?
F 6 . 0
, + !$'$ :M:! @ 0

- +
5 2


66

" 5 T 02 0 2 1
,

6 6 62
#

2

2

,
. A0 - 2 .

B C ! ! 8@
!$' $"M!( . ,
9 BF - ;& !$'$ (!M'(
(: H B /

0 - *
= ; / "' + 0
,
E 2

6

-2

,, ,
# 2 2

2
, 2
2
:) :(: 8!$'(9 , 6 2
, 2
4 2
() = F, +
, 6
, ,
,

H . .
H B 02
-6 6 H . 2, (:$ $! 8!$$!9

2
: )) 8!$':9 "$
,
,
(( H

G + 6 -

4 2 ,6 .
!(8(9
2 26#
, "$ 8!$$"9
, 6 -62 0 $ ! 8!$'"9 - =6 F,
,

(" -

7

, 6 1
2 2
.2 !
2 2 22
H -
0 8!$$:9

)! !! 8!$'9 ! 0 E6
-

(

.

+ 2
1
*
2

,

,

6 # 7

/2 /6 !::' !"! 8!$$9
2
,6 5 B, "8)9 !!" 8!$$(9 A E F22 .,

,
('

.

+ 2
1
G 26 , )

6 # 2 ,6 "' 8!$9

.

+ 2
1
: - 0
* H @2
, 2

B4 2
B,
- 2 , 6 6 00 ,
+2
A 2 H
$M C ! ! 8@
! 8!$$(9 . ,
9 BF - ;& !$'$ !M!
($ B B F 0
/ - 2
/ /6 2 ) - *
,
6

2
6
, 2
4 ,
C !
2, 6 2
2
6 ! 8@ . ,
9 BF - ;&
H - 2 /2
!) $: 8!$$(9 !$'$ (M(
" B - 2

+ ,6

6
( *
Q . 0 016

,
. 8G + F *2
A
2 6 ,
9 !$$ )M:!
# @3 , 2

"! - + .
B 2, 6 2

2 6

#$
! !"
2& @ ! ':) 89

8B= ; 9 BF - !$$' " - ; B,
,

$:M!)

221 + ,

" @ =

= . E
6 +, 2
1 C ! ! 8@ . ,
9
&
2, 6 2

BF - ;& !$'$ :M":

,, , H . 2, ):" = B B ,11
Q "
'$ 8!$''9 +

": * = =
,
0=
,= 01 &
!$$$
+-F.

#$
, ! ' * +
+
,
.
G

!
8B= ; 9 BF 6
, 2
- !$$' )(M" 2

2

6 ./' H . 2,
") +
6
&
, 2, 6
' :(( 8!$$'9

#$
, ! $ + =1, ,

E
0 ,
!
8B= ; 9 BF - 6 # 2

!$$' ":M$
2
,
"( . B .

0 23 ; 6
@ !$ "$( 8!$$'9

G ( : 8+ ' .
/, @

B 5
9 2 - !$' !)(M:" .

"" + + B 0 . B H +
H #
. , ).,
2

,

." B
6# /
, 2

!$$" 8

,W W,
W
.2 "! ") 8!$'$9 2&9

'! H .6
.62 6

$" . ;>5,

B ;>E
6 5

6 1

2
7

# 2 3
< /
$ :(! 8!$$!9

6 76
#
. A0 $ H
- +, F F
,?
- 2 .

B !$' E F 0
B 0

5 ;

)'M(' 0
,
,

' . E @ *

* + .
,
616
2
+ *11
0
6
# . 6

! /!: /:

2
, 2
- /
/: -
@
, 89 !( 8!$''9
2 5 2 (8:9 ':!: 8!$$$9 $' B
6 =
/ 0 .
, 0
': + *11
0
- B B62 .

2 1
8+

G

22

9
2
0 () ) 8!$''9

6&6 6
. 2

$$ + 5 5 E2
- -

6 H 2
!": 8!$$9 - 2
.2

') -
, G
@ 0

B 0

# 2 6
2
,
2

6 6 ,

1
/2 /
2 2
#
. A0 - 2 6 "( !)" 8!$''9
.

B !$' M ! H H B

B .8 9 , 8 9
.
'( H . +$)! "
2
,

6

. G !)$ +2
- H 2?
2

&
2 6
6
6 /2 H ("8!9 (
'" - 2

0 E, @
162 22
6 8!$''9

4#
H 22
!( ( !! . + 0
06

8!$$9

2

/
,6 '
' B B22
= *21 3

, :' 8!$$9
2 6#
, 6 ! B - 2

+ ,6
5 2
,
4 2 /- 2 !:8"9 :" 89 2

# +2
, 2

'' F B
B 5 - H 02 /
2
,

"
02
H /

0 - 2 8 *
, . .

, ,
6 3

8
F 9 . 0
, +

, 2 6 80.9 - 2 B ' 0 8!$$!9 F 6 . 0
, + !$'$
'$ E = 0& 6
2
:M:!

6 B 6# =
Y
!: T F2 H
,
H F .

*

<_< &

2

&

H
=6 I 0
. !$$! !:"M!)$ 2

2

6 +@B H - 2
$ + F F
. B
3 B E
0 '"8!!9 !( 8!$$9
= . * ,

2 !) / G

E

21
,
2

,

6

* 8 ! !
2
H -
0
)( !" 8 @ . ,
9 BF - ;& !$'$
8!$$!9 !M)
$! B

0 .
2 !( 0 23 01

6
2 6 H -
.2 !"8(9 :$! 8!$$9

"
$ B - 2

,6
- 2
- /# ) 3 / .
, H - 2 - 2 )) 8 !9 !' 8!$$9 . 2 8 H

$: H
.

, 06
.

, 9 -
2 - !$$
2 - .2
-6 "(M'(
-6 -
,
# -
2 !" H =
,
+

-
2
- !$$

# 06
1
$) H
.

, H -
0
) 8 9 0 8!$''9

- / ) 3 / . " ! B - 2

,6
- 2
. 2 -

2 , H - 2 - 2 )) 8 !9 !' 8!$$9
- !$$ !' +

0 E @ B

$( G 1 / 1

E
0 2

2

6

# 5
2

- /# ) 3 /

, 2
1
162 . . 2
6
,6 .B. . B /2 8 H 2
.

, 9 -
2 -
: :( 8!$''9 !$$ $M::

!$ . F
@ 0 2 ! H + . H 5 .
F .
H
6

H - 2 0 '' )'$
,6 1
,
6
2
8!$$$9 Y 2
2

!! + B .

B F
,
E
1
, 2 . 6,6
0 ,, ,

2 !$ 8!$$9
6

H - 2 0 ': !"" !: 5 5
F
, 2 1
,
8!$$)9 /
,6 ! (: 8!$$)9
!!! 5 5
B + +6
+ F 5 2
!) .
, 5 2
, 2 4

2 6
2
6# . 62 0
" !$) 8!$$(9
1
,

2

/6 .2 :! !( 0 -
- B
@3 ,
: 8!$''9

2
6 61
!! 26 ; B 02 62 2

, 2

H H 2 5 1
6 - 2 B !)8(9 ($! 8!$$9

162

!" H + . H 5 .

F .
. 6,6 ))" 8!$'(9 7

6
B -6
!!: - F - .

.B. " : 8!$$'9
. B /2 / ( '! 8!$$9 ! @ ; = -3
. . +
!!) . + + ,6

, / * E F61

2

#

/6
B - 2
0

,

< 6 6 D
, 2 6 6
,
2

2
, , H - 2 0 ''89 "'' 8!$$$9
61 6 2
,
, !' 0 F
F *
5 1 6
,# -

2 - 2 B ! "$ 8!$$(9

. *
8 "
!!( E 1 0
@3 2
G 8E@ + F

6
6
1

162 2

F2
9

, 1 6
, .2 - 2 / 869 ) !$$: !":M::
( 8!$$)9 !$ + B .

E * . 4 B .
!!" / E
+ 0 F

B
@ 2
. +
E *
@3

'

2 &

6
6
6

, 2 , . 2

1 2

, 2
H - 2 0 '
2,
H - 2 0 ' !" 8!$$'9 !)! 8!$$'9
!! B
, = H + 2 .

,
!: E 1 0
@3 2

@ / 6
. 22

D

6
6
1

162
&

6 &6 66 &

, 1 6
, .2 - 2 / 869 )
6
1 2 ,* ( 8!$$)9
2

6 8!9 - 2 B $ "" !:! E 1 0
0 E?2

8!$$9 1
, 3 2 &

1
!!' 0 H -
H 5 .
6
, 6 ,
8F+9 6
0
1
,
6
,

, 2 - 2 B ! ':' 8!$$(9

61

, 7 !: = B
-
&

,
1
0
,
61
# @3

6 H - 2
6 /2 /6 :: )"( 0 '"8!!9 !!$' 8!$$9
8!$$:9 !:: / F / + / 2
+ F
,
!!$ H 5 .
F .
H + . 0 @3 2

1

,
, ,, ,
1

" 8F"9
1 6
,# . 1

61

, - 2
:

/2 :: 8!$$'9
/6 $: !$ 8!$'9 !:) H + . F .
H 5 .
-
! H 5 .
/
F .
H +
, 6 2 # 2
6
. 01

, /- 2 "8!9 ' 8!$$:9
6
, ,
, W

2 !:( 0

,
H 5 .
.

2& . 6,6 ) )(( 8!$'9
, 3 6

6
!! H 5 .

H + .

2 6
,

6
,, ,
6

6
, 1
, 6
,
6
/6 H

/2 6 ' :$!" 8!$'$9 ! 8!$$"9

!:" 0
= B
.

, !( - F 02 = . *
* =

E

H 5 .
@3 B 6# . < 8(9
6
, 2

, B '

#2
2 6

(: 8!$$9
2,

/2 /6 !(! H 0 -

B -1 B , 6#
:(' !! 8!$$'9 89 2
6 6

!: F B6 H - @ . B

62
, B '

6 3 2

2
!$ 8!$$9
6 1 2

6
!( B F
,
- , 6 6

?,# =F5 ,

6 2 /2 @
, 0 / !" : 8!$$9
/ 0
) :: 8!$$!9 !(: 0 0 6 62 2
!:' / . +

* Q, 7
H - 2 - 2 )) 8 !9 !'" 8!$$9

,

2
!() G + F . 8

2 2 - 2 ! )
B !! )! 8!$$)9 !$$
!:$ F
@ +
, !(( E
?,

6
46 61
- 2 .2 6
,6
62
,
C6 ! 8!$$'9

!) H 5 .

/ 0 .
, F61

, B ! $! 8!$$:9

2
. " !(" F 0
F . .
. 0 =

., ., " 5 -
,
,
,
8E

G = 9
2 - 5

?, 66
,6#

/3 * F# !$$" !$$M") 2

?,
2
2
!)! = =
, F61

2

/
?, .2 ! $: 8!$$$9

2
H - 2 : ! !( ; / E
/ 2 0 F F
*
89 -, H / +2 ,
H .
!) F B6
H 6 *2".q$2 1

6 2
6 -@*6

. *.05 - 2 B !: $$" 8!$$"9

!$$$ !(' ; - 0 .

B F
, .

!): - 5 1 6
,
# -
2 66
2
68
2

6
*
9W

2 - 2 B $ :
8H .

B F
, 9 8!$$9
.0 0622 0 (" !$$: !M!:: !($ H F .

H H
0 2

!)) 0 1

0 H - 66 2

2
, 2

6
,

, 6 6
,# 2

, 2
@3 H - 2 0 ''8:9 :(! 8!$$$9 - B !:8!9 !)") 8!$$"9
!)( 0 1

0 H - 3
!" E * . 4 + B .

B .

&

6 . . +
E *
;

1
, 3 H - 2
2

2
, 2

0 ''8:9 :" 8!$$$9 72 6

, 62
!)" 2
. . +
B - 2
5 H - 2 0 ''89 !"" 8!$$'9
6 6
6 6
,
2# !"! / 2 E
@
5

2

2
, 2

6 D

,

2
2
,
- 2 B !!8!9 ! 8!$$)9 ,
62 H .

!) 5 - ,6

0 = + 0 6 B ! !$ 8!$$9
6
, 4

2

!" .
H / 2
;

2
, 2
H - 2 0 '89 !(

0- - 2 0 :!
8!$$'9 8!$$9
!)' H / 0 E B
+
. B !": F -2
0 0

.

3
2

- 2
: : 8!$$9
6 , H - 2 !") *

2
6 , 6
- 2 )"8"9 )(' 8!$$)9 H - 2 0 '$89 $) 89
!)$
* F 06
6 !"( . +
6 0 6 .2 @
,
6 ,

6 '8:'9 )$ 89
H - 2 0 ''89 !$$ 8!$$$9

Chapter 23
The Pharmacist and Veterinary Pharmaceutical

Dosage Forms
J. Patrick McDonnell
* . !
# , , )/
Lisa Blair Banker
!
, $ , )
) .+0/".0 G
6
> !$$ 6 OP

2

2

*) 6# -&~&& 0,,8 A
0 #
2 6

.# ($ 2

2
2
2
,# (: 2

6 2 2
/ # !" 2

2
+ # ) 2

,
#
5
, 8
29
2 6
! @
2
,
2 +

2 2

2 A0 2

> 8+9 2 0 0 6
,
, 0 0

2
A

!$$$
,
2 #
0 !$$$ R):

2
> O!P +,# ('! 2
B + 22 2

2 .
# $' 2

R)$ 2

6 # ' 2
2
&26 N

- 6#
, 2
:N
,
<6
,# ::! 2

< # '!
: Q

2 26 6# : 2

6
2
,
, 0
2# ! 2

80 . !9 2

2
, 2
2 6
6 22

,# 6 .

6

2
2 8 9 , 8

2

9 , 2
2
&26 ('N
A

2

0

2
6 2 2 82

29 ,

2

, .

2
26 2
2
, 2
, 22

,

2

, 2 2
2 2

, 6
, 2
6 2
2

2 &2

26

2

, , 2

,

,
6
!$$ 06

2

6 ,

,

2
&2

6 , 2 G
6 26 2

2 .

6
3 6 0
;2 0 A
6 0 - 26
) 6# %& -&

O'P ,6 22

- 26

2
, 26
2

6

6

,

.,
2

6 ,
!$"
!$
6 2
2
, 26 3

3 0 A
6 .,
, 26
6
G
6

?

. ,

6 2
O:M(P 02 A
6
A
6 .,
2 ,
!$$ O"P
!$' , - 26 3 &
26

6 2
, 2
6

6 , 2 6

A
6 ., - 26 ?
&
0 - 26 A

6 , 2 6
., G
6
2
OP 6 , 2 &
0
,
1
<
26

2
2 2
., G
6 - 2 <
2

, 2

2
,

2
6

2

,

&

2

,
4

,
2 , 42
, ?2
D
, ,

2

2 ,

,

,
2
&
2
6 ,
,

2

6

2 +
8+9 2
22 6 2

2 2

,
1

2

,
,
2

,

,

, S
& , 46 2

3 - 2
& 2

6 - 2

, , 52 6

2 +
2
6 2
, 2

2 ,

6 2 2 & 2

6 +
2 4

2

=
,
.
22 2
0 , 26
A
0

2 ,
,

) *%*4 0*5 10+%
, - A
6 ., - 26

- 2 0
= F6

% A
2
6 2
3

6 0 ., - 26

26
6,6 222

/
, 0 % A
6 * , 2

., - 26
* ,%

3
5
0 A
6 ., - 26 5 ,

O$P
2 26 6

*
"

2 ,

6 3 . *
O!P

*) .! ! / 2

,
, ,&
F 2
0 , 2 2

?

2 22
2
2

, 2
2 ?
,

2

2
2

2

2
2

26 2
2
,
1

,
1

8

, 6
,

2
,
! 822
2 2 2

6 9 ?

2

29
2

2

6 6
2 66
,

7
6
6
& , 2 ,

, , 2 26

,
6 2 !( '

2
2 6

,

6
D
+ 2

, &

6 2

D
, 2
,
6
2
2

2

5 2
2
O!P =,
1
D

6

,
7
6
6

,

2 D
D
, O!!P

2
2 2

6 2 , / 5

, 6
2

.
2 2

2

, D

&

,
2 D 2

26
> 2
2

, ,

, 6
, LL >>
,
222

2
2
,
, 222
0 /

) 1 *,
F
, , 2

2 , 2 2

2, , 8,9 6
2

,6
2
, ,

2
, , 2 2& 86
6 , 2
%

/ 2 9 5 2& 86
2 !( , , !( 6 ,<
2 9 2

( ( , ,
,
&

2 26 6
LL>> 22
6
2

2
, ,

, 2
2
6 6 2
,

6 ,

, 2 : !" ,
6 , 2

2 , 22
6 LL >> 6
, 26 ,
2 6 , 8
,

&6 /
6
9 2 +
S6

, 26
2? 6 , 2
2

6 2
2
2

6
, 2

2 2

2
2
/
2 , 2
6

2> 62

6
S 2

2
2&
2

,
/ 2
6

,

2

, ,

,
22
2 2& 1 ,
8,

,

2

, 2 2
2
,

2> 2
2 2
,9
,

,

2
,
,6

,

6
, 2 7
,
& ,
6
,

6 D&
6 2

2

26
2 D9

,
D

,

2&

,

, ,

2

2

& 2,
2 2
2

2&
2

&

2& 2
, 2

1 6
6
2
2
,
&

2
2& ,

1 ,
6 2 2 2
2 2& !$$$
,

6 2 2&
6

4 2
6

, 2

2 6

,
2

2&
2& 86 / 2 9
& (N
2

2
2

6 , 6 2

, 2 26

6
4
6

6 O!:P @&2
2 ,

, 2
2
2

D

22
, 2 ,
,
6

6

&
2
@

26 2

2& 6

2
,

,
4 6

2
4 6

2& 2&

,
") '$ %&
@&2
2 5

6 22
2 2
,
2
5

2
, D ,

, 2
2&
#
2 # 89 6

4

! ,

2&

, 6

,
,

7
# , 89

2& ,
6

,
?

!( 2

, , 2

4

,

,
:

,
# 2
, ,

,
, 2

6
2

?
, 2 2 6 26
,

, 2 2 2 6 6
6
, 26 4 , 26 0

2
2
) @ ,# 7
, 6
2

,

,
, 1

6

D , 2

, 26 2 2 2 6
62 ,
2
21 2 2
, 2

2&
,

, ,
2
2
, 2&
4
2
2
( + & 2#
4
6 2
2

2

6 2

, 62
1 2& 2
2 6
2 22
2
2
1

A
0
D

2&
8 4 ,

9 !

" 5# 2

2 2&
,
D
,

42

2
= 2 6
2 / ,
, 8
,
1

, 4


2
2

, 2 2
6
2
,

3
, , 4 ,

2 ,

3 ,

6 +
6

4 &

6
6 ,

&6 2
,
6

2 *6
,6

6 6 2

6
,2
62
,
&
6

6
26

,
2 6

,

, ,
&
22
2 4

2 O!)P
2

, 2 2 6

6 2

, 2 2

&
2 2

,
, ;,

,

( .
:M) .
2 ,
2
2 2

, 8,
1
6 29
&

,2

2

O!(P 2 2

, 6

, 4
,
, 2
O!"P *6
6
,6
66
,6
.

,

2
,
&6
6 62 8. &2
4

,

59 ,

.

6
61
,
, 2 ?6

,
2

2 2 6
2 2

2

, ,

6 2

,

,
, 2
2
, ,
2

2
2
6
) 0! - 5! 4
-
, 2D 2
022
2
2 6
2
2 D& 6
, , 6
, 2

2>

1
,
,
2 3 6

, , 2
& 2

2> 2 6 4 ) & .$ -&
2 2
,
2
6

6 2

, 2 + 2

2
6

6
,

, ,

6

2

, 6

6 , >
4 2

2
6

,

. 2
O!P# LL
,>>

2 6 2
! =

2

&26 ! D

2

82
9 2
2
D ,
, 8

, " ! :'
9
"
=
, ,

=
? 2
D

,

,

6
,
,

2

D

D
2
:

1 2 2

,
2 6
,

? 4 2

2>
) , 2 LL

,>>

6
,

, ,
6 4
( ;
6 2
22

, 2 6
,
, 22

& 2

, 2 ,

2

, ,

1 2

6
2
, ,
, 6
, 2 ,

2? 2
,

,
26 2
, ,

,
2

,
2
2 2 2
6

,
,

,
& 2
, 2
7
2

2 2

, , 2

,
,

,
6
2

42

, 5 ,
,
6

,6 5

1) .&! $ 1 6

, , 2
;

4 , 2

,
2? 6
, 2
2 5 6 2

,
# 89

89 , 89

8 9 D
2

&
5

2
2

,
&
6 2
2

, ,
,
"- "- !
, ,
2

4 3 62 6 2
,

,

,

2>
22

2 2

2 2
,
, 2

02

2
2 2 6 2 2

,

D
,
6 2

6 ,
,

D
2 ,

2

2
2& >
6

&
2 &
&
,

O!$P , 2
,
2
2
6
,
+
2

829
2
2
6 *
2

,

, 2 2 2

2

,

2
2

2 8 ,
26&
2 6

9

2 , 2

, 2
O!'P#

2
6
! B 2

2
D

, 2,
?
,
#

,
8
9 2
/

1
4
2

6 2
6 6

6 ,
6 8 41 4 2& ,

9 6
7
: 0

6 2 ?

2>
) 2
2 6

6
2
,

2
( 0 2
4
,

,

0 6
2
.
2, 2
6

2
.
,
,

LL2>> 2
,
,
, 2


D

2,

;. ,
,6
,

2 6 & 2
2 6

6

6 6

,

6

-
,

,

6
2
6
2
2
22
, 6
,
,

6
829
& 2
8/
619
,

,

,

!M 2,
6 , : 2

D OP 6 2 ,
2
,
.2
,
, , ,
.
2
2 2 ,
2
5) %&!! $ 1

2

02 ,

,
2 1

, -/2

2

6 2
22 2 1 8 2 9
2

26

2 , , F 2 2

26

6
- 2
2

, 2 8.09 &

,

2 2 6
,

2 6 022 6
26 26 3
2
2

2
2,

2

> 26
626
6 26
1

,

,
2
2

2
2 E
6 2 22 , !M)

1
2

,

,
6

-

2
2 2
=
5

6 ,

4

26
3 A

6 4 &
2
2
,

&

6
,

6
, - 2 ,
6

0
, 2

2
2
,
6 26
> ,
6 2
26 2
2

= 2 , 3

,

2
3 2

2

2
F
4 &

,
6
2

2 , 3
, 2

622 2

5 2 &
) 0," $

2 &

6
02 ; .
8;.9 ,
2
2

26
,

2
? ,
2> 6

6 22 . 2

26

2

3

, 62 , , 6
3 6

2

6 3

2

D22
!

6
,
5 & 22
, 4
,
2 , 26 2

2&22 2
2
:( 2, :M:(
6 , ,

6
2
,

2
6 )M" . 26 ,

4 ) /)) +5/4*.0+A +C/+%.
:( 2, < 6
2
10+ *%*4 +/5
1 6 6 2
0
-
/21

2 6 , 2
A
0 .
G
6
4
6
2

5
, 2

859

.! ? 0 , A
02
2
, 5
.

2

.

!M!( 2,, 4 'M!

!M( 2, 4 )' !M( 2, 4
E
! 2,, 6 ( 6 ! 2,, 6 ( 6
2
6
!( 2, 4 ' !(M( 2, 4 '

6 2
M) 2,, 8 !( 2,9 4 ' M) 2,, 4 '
. 2
2
M) 2, )M' 2,, <
.2
! 2,, (M!( 2,
-
M) 2,, 6
& 2
A ( 2, < 4
, !M 2F, 4 )M" !M 2F, 4 )M"
/2 6 !M 2F, 4 )'M !M 2F, < 4
F 2 'M!" 2,, !M 2,, <

8&9 M! 2F
M" 2F

# 02
2,,
2,
2
# 5 2 B ' 2 2 7
22

, 4
6

6

2 , ,2
89 , 2

, &,6 2,6
2

6 2
2 8 9

,

, 3
&
4 2

2
6 +2
5 06
26

,

2
2
2 2

,
6 ,

2 , , 2
5 2 2

5:("
2 ,
89 26

2

,

2

, , 2 .
,

2
6 2
5 2 5 !$
2 5 2

2

, 2

4 2

6 8@09 2 1
5I.
. 5 B,
O!P
1 1

26
0
/ 7

2 , ,

2

.
G
6
26 4
6 ,

,
2

, -
2
4

*

, - , 2

OP , 6
F
, 22

6
2 2

5 ,

2
22 O:P#
4 2
6 2

, ! 2

42

2
,
89
, 2
2 2
46 :

&

2 , & 2 )

2

6
,
( .
6 2

" = 2
2 ,
2 ,
6

, 2

2
,,

6 2

,
,6 22
2
2

6 2

, 2
26 2
5
,

, 2
.2

, &
, , 2

6 , , 5
6) "0"4/0
2

, 2

, 89
2 , , 2
2&

,2 2
89

,
2

2

6
4 2

/

. B

4 222

!$$( 'M''
6,6

2 ,

, ! H /,,
0 /
/

,

2 6,6 6 , 2
*
3 "
. *

8* , 6 @ +

,
1
2
6 ,

H 2
/,, @ 9

6 2

2
2

!$$' $M
6 26

!! / 5 5

2

2
,
., F !$"

6
2 2 ! H /
, 5 2
, , 5 2
8229 2, 82
29
2
5 2
G
6 , 5 2
8
29
2 8 , 8H /
, 9

29
2
!$': !:$M!)
2
6 6

!: = F F * &
,
,

26 5 0 /

B6 H !$" !
2 2

26 !) = F F 5 2
, *

5
=
5 2
G
6 , 5 2
6
6 , 2 2

,
8H /
, 9

6 ,

,
!$': !$
6 ,

,
!( , 06 *
.
G
6

2

5
, 2

5 B

22
6 6 !$$ M:
!" + F 2
@ B
2 +
, 5 2# 06 B4 2

2 +
*":0 45%. - ,

@
8 .

,
9 2
- 2

B 2
6
, 2

0 =
,
. !$' !::
5 F
, -

, ! H /
, 5 2
, , 5 2

2
5 2
G
6 , 5 2
8H /
, 9

+1+" !$': !('
!' * - 01

, @42

! 5 3
2 + - 0 B
!$$$ 5 2
G
6 , 5 2 8H /
,
8:9 H
( ( 9
!$': $$
A
0 - ;
2, 0 !$ * -
5 2
G
6 ,
/ G !$$ 5 2 8H /
, 9
: -0 G !' ! 80
, !$"$9 !$': !!M!
) H -
., - 26 0 6 * -

2 + 01 6 06
F B - , 2 - 2 ) ! 2

2 + - ,

@
8!$"$9
8 .
9 2
- 2
( A
6 /
., !$M
=
,
. !$' 'M$
" 0
;2 0 A
6 0 ! . 5 B,
! - (!)
2
- 26 /
M! ! ,
!
A
6 ., - 26 . 5 B,
! - !! .

G ) 80
, !$''9 *

, - 5
- 2
' 0 5 F
, G
6
.22
6 !
- 26 - - !
.22
6 - 2 : * H ,
.2

,
2 < 6
$8)9 : 8H6, 9
H - 2 .2

, !8)9
$ H -
G
6 2 , 8H6, !$$9
2

* 0

Chapter 24
Dietary Supplements
Teresa Bailey Klepser

* 7 , . , .
) .+0/".0
2
6

6

2

&
2

,
/ >

,

2 2

2

2

, 2

O!P
6 2

6
) # !
2
- 2
,2

7 3 2 6 02
+
@

2 6 6 2
!$$) 7
6 2
# 89

6 2 3

8
9

2

8;.9

2
,

6
,
2
,
6
,
# 2
2
2

,
,

% 89 6

2 6
4 2
2
6

, 6

, ,

% 89

2

? ,
, 4 & 2

6
,

6
, 6 2
2

, 3

,

2 ,

F6
,

, OP
2

2

,
") "$
6 2

2
6 ,
) 1.0

, 2
2
2

2
6
*) *!, %& -
26
2
6
LL
2
>>

@&2

4
6

2
, ,
,
,
2

,

,
0 H
>
2
2
LL22
6 2 2
2

,

>> LL

2
>> LL 2 ,2
2
,

>> 02 ,
2

2 7

) !,# 1 2

,6
26

6 2

6

4 ,
*6
6 2

& O(P
&
0&6,

02 26
2
6 , 2

2

2 26 3 ,
B
&26
22
,
M: ,

, O:P
&2 ,

& ,

2 6
0 -2 .2& 6 -6- 2
M: ,

,

@
,
2 6 ( ,
, 4

,

OP 22

6 2

8(M( 2F9

2 2
2 6
2

O)P

,
, ) -
2

@

02 2 2&
A
0
3

+

= & 26 2

1

(N ,2 6

26

2 2 2
.

,

.
.
. O"P 0

S6

6
,
,
6
6 2

,
&2

, O"P
22

,
6
02
1
2
D

1
,

2

,
0 H
>
1

26
3

:N 6
,
,

&2
2
1

)N D
,6
"N
O("P
6
,

+
1
,

6

, 22

2
2

89

, 2
2

7 6 6 26

6

,
2

,

S6

2
6

2

&2

O"P

4 &
O("P
3

+6 & 2

5 2 2

3% 2? 6

, 2 +6 &

, > 3

,

6
,

"M! ,

+6 &

, &26 M( 2,

, 1
D &

,
,

!' 2, , ! , ,
2
02
26

6 3 O"P +

26

3
,
,

4
;

( , ,
,

2
3 2

4
3 !M , 6

,

&2
,
, O"P

&
O("P
+
26 6 1
*6 ,6
&

6
, 6
, 5 1

, ,6

3 622

LL, >> , ,6

,
2

2
6
2

6
2
3


O"P ; 2
3

!$$(

,

, ,

2
,

, ,
, 2 2
,
0
,

,

6 O:P 0

) -+6*4" 2 2
!$$$ !

, ,
, 0 H
>
*) *!, %&
,

, ,
,

6
2

2 6
,
,
6

,
6

!$$:
O!!P
@
,
, 2

6
A
0 &
2

2
2
6) .0+A 01 +
O'P

6

2
6
2

A0 2 2

3 6 ,

2

2
,
6 2

2
2
,
,
,
6 2
02
2
, 2
,
22

2 ,&
2
2
,
2
+

.
2 +
5 2 ,
7
6 , 62 2 .

2
,

2 ,

2
R:( , (M)$ 6

, 2 , 2 6

3
6

A

6 6 6
6 , !$ +

7
, 6

6
, 6 A0 5

2
1 &2 2 , 2

859 ,

, 6

,
2
2,

,

7 6) /)) +5/4*.0
6 &2

*) 1! 1( $( "& *& 2 ? @

A
0 O$P :2, $ * 2
2

2
?

,
2 ::'N

!$$ )N
!$$ O$P
5 5 ,
.2 85.9
&
,

!$:'
E + , 2
2

2
2, 6 2,2
!$" 4 2 2

, 2
,6
,
2 2
6
S6
6 O$P 5 2 2 2
, ,
-

2
A
0
&26
2
,

R(!

!$$ O$P
6 2 2

,
,
6 ,

2
&6
2 6

2

2
6
6

2 &26 2

6 2

!( 2

2 6 2
,

,

6
. ! 5
, , 2
6
2
2
2 6 2

, 6

S6 2
, 2 2
+ 2,6
,
) # !

2
6

,

R:)

2

!$$ O!P 2 2

6

>

, 76
,
2 S6

R() 6
2 O!P !


) # ! *& 2 ?

6 2,
,
2

, 5 &2 2 26
2
6 02
+
@

2
26 2
80+@9 !$$) 7 6
2
2

2
6 2

, 6
2
6 2 S6
6 2
2
,,

2
3
6

6
2

, 0+@
2

2
6 2
@&2 ,
+
B6

<
3
A

2

+ ,,
B6
2 &2 0 H
>

,, B6
> O!:P

2
,

, ,
02 2 6
26
6 6
,6
2 0 H
>
W

2 02 ;.

,

,
2

, &

, 6
2 2

2

,2
2 S6 2

2
2
6 0 6
+
+2
0
: 6 ) 1*= # ! $# x?A
2
, 2
, 6 -!z
2
4

,
/6 6 ! 5
,
2

# LL 2

6 , 2 6 22
0+@

6 5

6
, 7

,

6
3

,
6 2

>> 0 6 +

2

+2
0 2 2
2
2
6

1 O!P
6) +5/4*.0 0.+

2 2
,
2
"0/.+

2
,
2
2

*) "

7
2
66
A
.

, 6 62

2
2

.

+ -
/

2

,
,
;S 6 02

6

+

2
2 6 S6

7
6 2

1

6
2
") 8 4!$ 2 # ! 2
2

4
6

H
6 " 5
,

2

6 6 ,
W

2 6 2

7
2 89 A
A0 5
7
7

O!:P

2
7 6
7

LL
6
2 2 , 6
, , 6
2

2 .

,
62

6 ,
62 6 7 O!)P ;
6
,

2
6
2 ,
2 1
,
622

, 6

.

2 2
>> O!:P 6& 2,
O(P

7

LL 2,
,

62 6
) 5#

6
,
% &
, 2

2 , ,

7

7

>>
2
2
O!:P 6 2
2 A
0
.

=
@

2

*) /2 # !

2

6
2? 6

!$' * 2
5 + ,
6

2 6
* 2
.22
@ , 6 6
? 3
3

2 6 6
S6
2 O!P 2? 6 , ,

7

2
S
* 2
.22
@
6 8(:N9 6 8"(N9
8('N9 O!P +
2
: 2
,

6 26

6

@
, 6 2
/

, 02

.

6 * 2
.22
@

,

22

6

& O!'P +

,

A
0
, 8 . W 9 2 8!
9
=

&
8 . 9 2 6 8

2 * 2
2 .2 6

9 8 9
8 "

,
* 2
6

9 O!'P &

,
6 A

6 2 6
2

6 1

A
0 O!(P

2

6 * 2
6 4

2 * 2
5 + ,
6

3 6 2
,
,
, 2
6

1
1
26

6% 2

") $ :$ A

0
,
,

, A
0

6
2

!$'$ +
, E
, ,
2
6 1
2
,
2

=
, - 6
2

,
6
0
22

2

.

8.9 O!"P 0

2

,

2

=
, - 6 2 22

,
, A
0 O!'P
,
.
+ 2

.
2

, 2
&
8$ 9 ,

,

, .
2
2
8

9
8

,

.

, 9 O!'P .

, ?

O!"P =
, - 6 , 2 6 2

7 :!
.
2

162

, 3
? 6
2
6
O!$M!P 0,

622 26
6 : 2

,

6) .*+A /--4%. "0"+ ,
O!P
F 82 . 9

/ 6 2
&2 2 ,

6 2 =

4
, 2
,
6

,
, 2 26
,
, 6 7 2
6 6

2 26
2
5 2

,6 2

6

6
6
2 6

,

, 2

3 2
21

2
* 2
.22
@ 22

, 2
2

,
)M"
2
O!P

6
,

,

6

6 2

6 62 ,

6

6 2
OP ,

2,


6
A
0
5
6 A0-

6

,
6 ,
1 6 &
6

6
6 2 26

+
, 8+ 9

6 A0- 5 2

2

2
2
A
0 A0-
O"P
.2 6 +
, 2
2

46
6

2
D 622 2

,

2

,
26

2 O:P +
,

&26 !N

2

LL

>>

2 6
O)P 2

,

+
S &
6
, O!"P
2 +
,
6
-
6 2
3 6
+
,

6% ,
,

,,

6

6 3
3

, 2

, 2
2
&

% 2% 6
,% ,%

,%
,

+
, 26 2

2 2
,

,

,
26 6
&
6

,6 /
, ,

2

, +
, ,

2 6
, 3

2
3

, 0

,

+
,

6
, 4

3

2
11

D
,
,
, ,

,

2
,
6

26 ,

,
OP .

O!')P / 2

, 2

, (M" 6

3 7
, , 6 2 ,

2
+
,
6
2
6
, ,
7
6
D

02
2

,

7
% 6
,
2

+
,
0 H
>
,

, 2 ,

,
LL

>> LL-

>> OP ' ,

O'P#

2
2

2
B! B) B! B B: B! B B: 2
6B!

D 2
, LL+ 2
6B B 2
6B B 2
6B B B

>>

3 , B B,! B, B,: B, B,: B! B B!
,

2

B B! B @ ,

3

D 2
+ LL

>> 2, 3

62
2

, 6 +
,
0 H
> 62
6 62 OP

5 2 3
,

,

LL , 3

6

>> 5 &2 B!

3

62
B,! 2 6 3 O'P B!
) *&, $

,,
2

6 !$ A0 - 2
B,!
3 OP B! B B B
B
5 2 6 &
46
,

O'P
,
O(P - *

2
6

2
, A0 - 2 2

,

8A0-9
5 2 6 859

O'P B,! 2

22

6

2 B!

A0-

,

B 6
O'P
,

6 5
6 D22 6 3
2

6 A0-

5 ,

O'P +6

6
3
,

6

3
,

OP

*

, B,

6 3
: 2, F 8$(N . $ !9 8 !9 5
,, ,
2

B 6

6 2 ,

7
,
7
OP
8E1 9K

,
, 2
2
,

, 2
26
D
" $ 2, 6 84
!'M , 6
389

2 2 , 9 !M! 2
E 2
,

, &

2 2 6
A
0 2
6 ,

6 2

3

62 O'P 2
S6 6
22

A

6

") <

A
0

0
1
6
21
2
@
6 2
6
, 2
6 !"$ 2
2
,
6

2 2

,
21 2
$

89 O$P 5
4 6 8- 2&
1 9 !" 2, 6 8$N
N
2

1 .
2
7 6 9 7
( 2,
6

46 6 2

" 2
O:P 2
6

6
A

>
- 2&
3 2 2 2

,

622
,
6
,
2 7
0
- 2&

2
A
0 22

2

2 4
6 @ 6
2 - 2&
2
26 6

,
2

1 & 2

,
2

, '(M$(N
6 O!'P

.
2 F2

, 2
02 4
6
6
6
7

6
2
2
1
2 6
6 2, 6 2 2 ; 2

)) !) 8:N9 8,
, 2 ,

,9 2
82
.9

2
22 N

8,2

09 -

8
,
9
! 8N9

2 * 2

,

6
O:P .
2 F2 O::P
* 2

, 8*-9

2 7 46

) 4!$
2

- 26

6

,

*-

6 + 26 2
6
76 6 2

,
2
7

,
2 5 .

; 26 2
5
&2

6 < ,

, 26

,

2
82
9

O$P

8
9 ,
02
1
1
,

, O:)P 02 26

6 3
,
6

2

6

2 O:!P 5 2 2
6 ,,
, 6 22+,
2
8$(N . (M!9 F

( 22+, , , 8$(N . :)M$"9

6 2
6 2
K E1 < 2
# F - 2 *2+ /

6 ,
7

* 2
6
$
, 2 < 2
- 2&
1 < 2
# - 5 5


) %& 2 *&
1 1

.

22

,
,

,

6 2
2

2
, 4
,

,
2

2
5 &2 2
2
02

6

2

2
> 3 7 0 H
> 26

2
,,

6%

2 6 2
2
#

& ,
,

, 6

,

,

O:(P

(
162

6
O:"P 5) *, G&

2
2
26

6 2
26

,

(&6,

22
26 2
,
2

,
, +
26

,

3

,
, 22

6

2 6 O:"P 0

26 ,

2 26 2
2
2
6 2

, &
2
7
<

(

7

2
,

<
2

&
6 1

2 S6
2 6
&
6
* >
2
2

89
2

89

0 3 26 2

&

162
,

2 2 O:)P
&
89

162
+ 2 2
26

162
+*
162
3 +6

* >
6 2 3

2

2

+*
162

,
, 2 ,

2
6

,
, : , ,

, 6
2 2
2
8
9
O:'P 0 3

, 2 ,

, &6
2

3

G
&6

, &
6 6 2

2 &

1) "

O:$P
02 6 2

*
, ,
6
%
2
6

6 2

22
,

,

62
,
,

6

6, ,
, ) 2, 6
O)P +
6
2

2

:( 2, 6
2
2
D22

,

, : 6
,

6

O:P ::6 2

6 6 2

22
, ,
, " 2,
,

6 6 26 22
,, 6 6 O)!P 0
,
7
2
6 2
, 2

02 6
2

22
,, ,
2

,2
3

O)P 0 H
>
O)!P 6 2

,

6 22
,,

22

, ,
, ( 2, 2 6 "M 2

02
26 2
O)P 2

2

6 2 22
6
-

2 3 ,
,
,


11

, ;
) # ! 9
&
,
( ,
,
.

1

26

2
O:P
, 6 2
22
7
6 8+G9M
A

6

2

,
6 2 2 1

R!' 2

8
, RM!(9 O)"P A

6 2
3

6 2 A0

2

,
6
,
6

6 2
;

7

&
2
=
F

.2
6 0
.
3
) $# ! & LL-

->>

2
O:)P
* 2
6
, 2
6 2

26
6 6
6

,
7
,

O:)P

2 ,

2

04
, 2 1

26 2 &
3) *& ! -& *&

6
,

6 2
+ -

, 2
6
6 6 7
LL,
22 >>
2

2

LL

,, B
6 2
6 0 H
>

. @>> 02
M ,

22

,

.

, 622
6>

6
2
0 H
>
02 22

2
6 ,
,

2
2
&
F
,

&

,
0 H
> 26 & 3

,

6 6

1 1

6
,
0 H
> 26 2

2
O)P B

6
,&

22

2&22 ,
6
2
2
622 : 2,
6

2
2
6

,
1

6 ,

, O):))P B

6) +*+"

21 8B9 26
*) "&

,

,

, O)(P

6 6 2

A

6 2
6

,
6 26

,
S6 6 2
D 02

6
,
5
D

21

,
6&6,

26

1 2 2

,

1 2

6 7

3
; 2

&

6

6

2 , ,
2
6 2

,
, 2
@ 2

2 =

,

,
26

2
#
89

2 , 2 2 8, 4

26

2 &
& 4 &
86
2

9 9

6
,
4
76 &

4

O)'P

02 2 6 2
- 2 21

2
1
,
2
5 & ,

2 0 H
> 2 2
6

+ ,
) ! 2 !
2 6

2 2

!$$) 6 02

22

;S 6 02
8;09

2 2
6

+ 8+9

7

@
,
6

6 2
;0
,

.
B

5
2

1

62

7 6
2

S
;S
) /)) ! " + ;0
6
6

,
,

.
2
26

;0

7 2
2

,
-
2

21

.
2
0 6

S6 +
6 ;0

,

2

4

A0 6

, ,

6 02
!$$) 6

7
,

2
2

2

.
+ O(P

+
26
2

&
7

2 , 2
& B) -*+%*".= +04

A0 -
($"()'
*) &! "&
2

2 2
, 6
2

,
&
6 , &
,
6
2
2

,
, O)$P

6
2 .,
F H ,

2 - 26
A
0 3
,
2

,6

,

,

. = O(P
6 $ 26 , 2

2,
6
2
O(:P
6 ,

") /)) -&&! "
!$ 2
6

02 2 2
/6 , 2
6

2

=
F2
2
+2 - 2,
6 )N 3
,
2
6 2
/6 .

;
6 0 %
6

1 02
. 0
/
0
, 4 5 2 ,

+ =
F2
, '
C

2
8
, !M'9

6 :'N

C

0

C
-
,
.
2 +
,
, ,
, 2 2
46 4 2

0 H
> 2
6 2
2

> 4 ,
,

+2 - = 2? 2 2 2

- 2

2
, 2
,
, 6 2

2
6 2

&

- 2

,

,

, *-

,
, 2

*F- ,
; 6 2

, 2 .

,

62

809 2
,
, 2 3 ,

2
E
- 2

26 ,
1

.,

O(!P ;
6
2 - 26 /6 A
6 E
2 =
,

2

6 3
, > , 2


!

2
6 &

7
2,6

% 89 2
2

,
% 89

2
? 6%
8 9

2, 2 6
) +&
2
2 , 2

2

6 2

&

,

&
, 2 O"P

6
6 2 22
6 2

2
, - 2

2 2

2

22

6 2

, 2

6
2

O()P
2 26
2
,,

! = 2

Y
6
22
6

6 2
2
6Y 26

> 2
2 2

2

, 6

=
2
Y
22

6

6
O"P A

Y

( 2 8

22
: =
Y

2 9
&
2
26

2>
, 22
,

, 2
) +
Y

.2
1 7

,
6 6 2
2
6

,
, A

6
6
6Y

2

6
2

( 2 2
2

, 6 =

,

2
Y
2

2 ,

, !"
"
6
76
( 02 2 22

2
Y
,
, 0 6 2 2

2
Y

,
,

2
,

& - 2 2

,

2

1
,

3

2
Y
6 2

'
22

4
5. 7
, LL

26 Y
,
2,
2

$
,

>>
LL 8
9

2
#

2
2

3
6

3 ,
6>> 2 ,

Y

2

& 2 O"P 2 26 5.
22

6 2

2
< 2
") 4!#

,

F,

6 2
, + 2

,

02 6 5.

2 6 2
2 ,

26

2 22

2
, 6 2
3

,

, O((P

,
2
- 2 26

, 5.

6 2
,
6 ,

,,
,,

2
# 89 2


B,
, 0+@ 2 26
2 ? , 6

6
, 6 2
2
,

26 0+@ 6
,
2

2 66 2 2
- 2
,

6 2

7
6 2

4
O"P 0+@

? ,2
2

6 2 6
, 4

,
5 .22
85.9 , 2
6#
6 2

, 5.
! =
2
6
LL
>>

6
,Y
2
6 2
2

=

2
26
2
6
,Y
26 2
>
: = 6 2
2

O"P
2

6
,Y
=

6
) "!$
2

, 4
O("P#
6 2
26 &

! =6 6

Y

2
+ 6
= , 6 Y
2

,
4

6
: 6 ,

,Y

S6 A

6 2
6
2
) =

2
6 2

3

6
6
,Y

2
2
( = 6 Y

6
2
=

6 2

0
6 2
26 4
,
#
4

6

626 ,
46 6 S6 3

6 2

2 3
2

S

,

2 6

2
, 6
, 2 6

, A

6
,

,,

6
2

, LL
>
>>

,

86
2

2
, 6

9

2
2
+ 6
, LL
>

O$P

6

2 2 2
7
>>

B22

,

6
2 #
7
2
4
6

4 A

6

2
2

2

2 2

2
, 2
+
&
=

,6 6 2&

1
,
89
22

22
22

6 &

2

6 2
,
6 O(P
,
,

2

6
6 6
) 5 4

6 &
2

, 06 2 6

6 2
2
, 6 2

B,

,

6
S6 2
+ 21 2

,

, 6

2

6

2 +6
26

, & 2
6 / + - 2 F

# /
2
+
,
7

+
!$$"
2 2
26
,
/2
* , /
2
H +
6 2
O(P *
6 6
@&
* 2
.22
@

2

,

6

,
T# 2
/
.

2 2

> 6 2
89 5
.2
B

6 2
- 0 F# 5
.2

2

, 5 .= HB -
> +

2 6 6 .22
6

0
,

O$P -# 0
, .
!
-
6 5 0 !!
+ F
.;#

22

6 - !$$'

, 5

6 H
H
.2

6 2

0
.# B
3 B
6
5> 56 !
!'5!'' 5 FG H/ E
6 F +
@/ -
B
0
@

, 06 = - * +
2 80@09

;+# F&.2

LL

# *S
/
06 +
#
6 2

2
2 *
0 A
F
, +
>> .22 !$$

-
1
F

F -
H +
,
89 22
6
# * +. -
!$$"
2

2
-6
> B
-B +
22

H# @
2 .2
6 !$$$
B H@ 6 G@ + .#
A -62
#
B) "0"4/0 + -
!$$$

6

, 6 2

3 2
2
,2

=

2 2 2 A0- 22
- 2 - ,
6
&6

, ,
6
3 ? 1
> #
&6
2

6 2
,
6 , 2 ,
6 2
B 2
6

6

,

&2
6 2
, , #,'22 2
2
26
+1+"
*--B * +0/+"
! *
H0
2

26 6
3!

2 52 -6 ()89#(M! !$$"
+ * 2 2
/
.
#
, 2
: / - A0
2

' + * 2 :"#)$M( !$$"
) 6 G@ + .# A
/ 6 - / + .2
2 -62
# + -

F

# / +
!$$ !$$)

( * .@ /
6#

& @

.
2
2 - 26 2 "8!!9#'!M$ !$$" :89#:($M: !$$)
" /
5 G

3
# : 5
.2
B -
6 2
0 F# 5
.2
!$$
6
7 + * 2 )"#:"M( ) 5 0 + + F
.;#

!$$$ - !$$"
/ * + ,
-6 2 ( (

# +
-
0
7 /
2

2
+ * 2

# .B. - !$$) )#:M: !$$!

' @
, E B. 5 . 5@ " BB B, 6
,

,
.
B
F A

2

6 2
- 26 - , 2
A
0#

:)$$!+) A0 - 2 !$$$
@
, H :'#)"M( !$$: / 0 ,
=- @
,,

$ @
, B/ @
0F

,

, 0 !'8)9#$M)' !$$)

2

A
0 !$$M ' .
, 0E5 ; 1 G* *

,#
!$$# 6 H '#!("$M

2
Y -, H ")#')!M')" !$''
!(( !$$' $ F* +2 + H
@ E
21
! H

/ ;

> H .S H0 .
=5 E
=
2 # 2 2 R:)

+ - 2 6 89#'M'$!
* 2 )#)$ !$$ : +
0
, G0
/ E

!! /2
+ 2 7 6 E
, = 6 H -

6
2# !$$$
2
2 2
6 !!N
8
2
2 8!9 01/9
7 !$$$ ((N

!$$' + @2
22

* 2 )#")M"( !$$$ H - 2 - 2 ))#:$!M:$( !$$
! !: .
,
0
0
6 :! 0,6 . += 2
6 3
02
+
@
!$$) B ,
H +6

!#)":M)"'
!:M!) =
,
.# !$$)#!M)$ !$$)
!:
F /2
5 7
: . H. B6
H- E * .2

2 6 2

6 6 8- 2&
9 7

0+@ + * 2 )'#:M:' 2

,
6 #
21

!) /2

2

6 !$'
- )#:!M)
, , 6 + * 2 #!' :( !$$ !$$"
!( 6 G@ -
,
!
6 @
/ :: /2
.
2 F2 ,
,

)8:9#$M'' !$'" 2 + * 2 )'#""
!" .
E

, 6 2
:) =
F. E H + 2

, 06 !8)9#$M!( !$$
!('#!$M!$$ !$$'
! /
H 0 . =,6 @
@ :( . @ / 6 5
5 /

, -
3

, B 2&

2

,
6
2

;. 2
/ H .
6
,

- 2 )(#)$"M( !$$' H 0 /2 #(!M(: !$')
!' 6 G@ = 2
:" - *F / ,
B 0

8- 2&
9
2 H 2 - 2
0:"8!9#$M: !$$" 2,6
S6
!$ 2
0 E 0 * 0 .

,
6 , ,
, $8(9#:$M

,
#
7 2
:$( !$$"
6
,
,
, 6 : + . *

,#
+ +

6 H .
* !$8:9#)M) !$$) #:(M:' !$$
F 6 G - + :' 0, BE *

, 6
2# 2
, 2
8 2 2 69 2

#

H )!8!(9#!"!)M!"!( !$$

2
&6
:$ + . G

< + * 2

!!89#!$M!: !$$ !#!$M:) !$'$
! /
- H .
) B

H 0

62

6 , 2

,
,
, & @
, H
: *
.
/ !8!9#$($M$" ::"#!!' !$$
!$$: )! B
H F 0 0

= /B @ .B= F
22
,
,
,
6

6
2
2

,6 )"#!(M!" !$$"

) * *H *
, 8 9 ,6 (
E 5 #
, 2
)'8)9#!!: !$$ + * 2 ):#( !$$'
): 0 B *
H -
1

2 (! F6 0

# >
6 ,

2
# 2

D
H .
-6

, , !):8!)9#)) !$$$
2 (89#"( !$'( ( #
, 2
)) H
/ B

,

, (: F* 6 =H +

A

1
H .
-6 2 8:9#!M !$' 0 26 2 H - 2 @
)( H
16 E - -

"!#!"M!" !$$

,

, 2 H +06 () F
, . *
,
, 21 ,
- 2 ()#"$M"$: !$$
2

2 H +06 - 2
)" E =H /
- *
B 2 ("#!M!) !$$$

6 2
22
7
6
(( G, B @& 3
,
,

!(!#'!M'' !$$!
- 26 6 )#!) !$$'
) *S
0 , 6
6 (" HF .
E - 2

6 + * 2 )'#)M): 22
2
2 H
. :#!(:M
)' F
, 0
7

! !$$
# = 6
,

,Y + ( =2
H0 =6
. ,

#
* 2 )'#":M")

26> ,
)$
E 2

2
,
, !):#"$M' !$$$
+ * 2 )'#

Chapter 25
Bioequivalency
7 ) , (. , )
) .+0/".0 6 3 6
2
2
, 4 2, 6 8+-F.9
*) 2 &! +,8

!$ 2

=
, ,
6 2 4
6

, 2 2
2 , & 4
7 2

6 ,

2
&

6

,

26 2 : 0 6
&
6
6 2
2 6
26 & 4
6 - 2 6 3

6 2

M2 7
2

,
2

, 2

,

, 4

6 2 26 8 2
26 ,
, 6

,
, 2

6 6
/4
6
26 4
7 6 2 2

+ , 2
A. 8
2

M2 ,W22
D& 6
9 2& 82 2&22 2

9 2

, 9 A

6
2

2& 82&22 2

9 ,
0
4
2 ,
,
7

, 2
2

, 6

6

2
86

,6 2 4
6
, 7

2 6
, 2
6 ,

2 ?

9
,26 , 4
6 4 2
?
6

6
, 46

2

2

,

,6 4
6
, 7

2
, 3

2 , 26 &

+
2 46
26
,

7
2

2
4
6 2

8
4
6 2
2

9
26 4

2 ?
, 2
6
2
? LL,
,>> 2

2
6
,

6
6

26
26 4
6
,

2 :

,
6 2

4
7

, ,
4
6 = 26
6

,
4
6

) ,! 5& ,!&
2

2
4
6 8

O!P
? 4
6

,
2

,

2
9
4

2
4

2
4
6 2
6 , 6 62 6 7

,

2 2 2

2 2
,
, 2

6 A0 5
, 2

2
6 4
6
859 ,6

6

,
2
6 2 4
4 ,
4
6 ,

6

2
4
6
2

,

,

+ 6
,

6
6
6 2
2

2
,
S

2

7
3

2 3
2
4
6

2
6
26 2 ,6 2 5 S ,2

4
6

22

2 6
2

, 3
26 ;6
2
4
6

,
4
6 2
? &2
F
6 &2
, ,
5!
5:
5
5:

,2

2
, = ,
5! 5!
5

6
2

2 :
S6 5:

,

2
5
3

5!
5:
5
5:
2 :
5
6
4 ,
6 2 6 2
2 2
5:
5
,
89

26 &

,

2

2 6
2

4
5! 5 2
2 2

5: 4

26
2

8

6 9 2 5!
&2

, 26
2
5
2
, 5:

S
2

2

6 2
2
4
6 .
6 26

4
6

4 2
2
4

,

,

2 ,

2 5! 5 5: 5 2
5!
5

,
4
6
2

,
4
6 ,
4

, 6 3

3

2 , 2 , 26
M

2 2 2

26

6 6

&2

2

2

4
6 26 4 ,

2 5:
4
6 5 &2

6 5:
6

2 +

4
6 6 6
& 2

2
26 2 5
6 &

,
89

,
7

22 ,
2 2
6 ,
4

2
5: 26

7

, 6

2
,
2

6

2
2
2
5: 2

,6
,

,

7

2 5: *! * *: 8 *! *
*: ,

2 2

,
2
9

6
,26
6 2 6 4
6
,
?

S6 ,

6 2

,

,
4

,6
2 26 5: *!
* *: 2 * *: *! *:

6 ) "/++. %.0 01

2 C/*.1A5 0C/6*4"
2 4
7
,

") . & 2 ,!& 4
,
7
6

!( 6

/4

6

6 2

, 6
2
? 2 , 2
7
6 ,

2

&
1

2
1

,
2 2
1
2

0
A0 .
, !$') , 2

4

3
?

- .2

-
2 B

8 =&2
+ 9 2

*) "0,
2
6 ,
2
2

4

2 22
2
2
2 5 ;
,
2

, ,
4

,

6 ,
;S *

,
?6 2
6 , 5
2 LL>>
6 4 26 6 ,
4
6

,

2 ,

6

, 6
&
2

,

7

, 2

, 6

2 2
, ,
4
6 ,
,

LL >> ,

,
2 2

)

2
1 6
7
4 , ;
7 6
2 2
, &6 2
6
,
,

2
8
>9
,
2 2
;

, ,

89 / 2

26

,
2 ? 2
2
,

S

,2

,
4
6 2
,
5

, 2 2

,
2 2

4
6
, 2 6 2 6
6
2 ,

8

, +-F.9

- 2

, 6 ,

2
7 5 @& 6 .22

,

2

,
4
6 2 ?

5
, 2

7 , ;
,

?

,

26
& &

?

2 6 , 2

? ;
6 8
9
26

6
6 ,
2

2
?
,

? ? LL >> , 6

7 2
2 ,
,

, ,
?
") # ,!&#

?
6
21 , 6 7 2 2
4 2

2

2 , 2

6

7 ,
6 3 ,

5 &2

2

,
?> 2
?> 6 6
4
6 2
,
,

,

2

26
6 6

, 6
? 2

4
6 ?
2 , 6

2, 7
,
, 2
,
7
2

6 ! 2, ( 6

,
6 6 6
,
,
2
162 ,
D
2
22

62

22 = 26 2&22 2
822 6
,9

, 2 ,
2& 8 2 2
,9
6

M2 7 , 6
2
6

, 4
6

26

6 2

,
2

2&
:

6 +

6

,
6

4
2
6 2
2,
6 &
?

, 2

, ,
4

6 4
6
,

,
?>
) -!!!

6 ,
6
6

2

, 2

,

4
6 2

,2
4
5 &2 , 6
,
6 , LL
2 >>
4
2

? 46

26 2
;6 4
2 ,
6
2

, 4
6 0 6
, 2 &
?
6
6
,

2
2
,

2
2

2
?
,
4
6 6 6 :2

6 7
,
7

) ;& !& 2 ,!&#

2 ?

6 6
, 6

,

,
!'
) 6
!N 6 ,

,
26 4 ,
,
2

?
2 2

6
, , 8

,

;.9 ?
4
6
26 4
6
$

0

6

!!N 2 0

26 2
, LL2
>>
2 4 , 2 2

6 + 2 ,

8, 2&22

, 4
6
"N9 A0-

2
2 ,6

26
, 7

2 6

- ,

, 2
26 & 42
2
6
D
2 4
6 , A0-
7

2 ?
6

2
, 2 6
6

2
, A0- 2

2

,
6 6 ,
2 , 6
2 8
9 ?

,

2 6

,
8 9

2

6
4
7
,
6 D
) *!# 2 ! 4
4
6 6 A0-
S
A
0

'

6 6

2
2
2 8, ( !
!( : " $ ! )
:"
,9
2 6 , 8

6 2 ) . /)) 1! 1 $
9 5
6
6 2 6 *
+-F.
2 4
7
A0 5 5
, 2

2
6 ,
2

859 6
2

6
&
2 2
4
6
,

26

,

2&
6 7
4
6 5
,
6 A0
4
7 ,
2

,
, 2
6
-

2 6 2 2
2
4

2 ,
A
0

4
7
2 6
2
D

2

6
6
1 4
6
,
,

2 6
2
2 5 ;S *
,
5 &2

6
, 7
4
6
2 2

,

2 2
,

6
&
6
?6 2
2
2

2
+ 6 , 8,
2
, 2
?
2 ,
6

9
6

6 2
6 22

6
2 6
2 6
6
6
>
2
&
22 5 @& 6
22

,
2
6 5
, 2
) +04 01 6*+0/ ..

2
*/+5 0C/6*4" 01 2

2 26
+/5 -+0/".

4
6 ,

*) . / -& 2
6

A
0 - 2 8A0-9 8

! 0/ . !

,
29

,
2 ,

, =
,
2
2

02
6 ,
89 4

4
6 5 A0-
6 ,6 6

2
2 2
C ) *!

6
/ 2
, 2

4
6 2 ,

7
6 6 5

6
, S
, 2
5

, O:P

, ,
,

,

6 !$') =&2
+

2 4 46

, 6 2
6
7
&2 A0 .
,

2
,
- *! )

7

5
2 2

,

,

,
2

6 6 +

2

,
2

4
& 5 2 4
6

2 2
2
6
, 26

5

-B 8- 2 B
,

2 LL 5

,>>

9 =&2
+ 2 85 2 )':9
2
6 2
2 ,

,

2
6

,
6 5 ,
2
2
6 )':
&
6

, *- 8*
- 2
6
6 )':

9 - 8

&

6 2

- 2
9 , 6 2 =
2 2
7 6 5 ,
8
,

,
2 9 5

2
, 4 2
B, 6 F
?

2

,
6 2

,
2 6

?7

2 6 6 2

, 2

")

,2
4
,

&

2
2
, 0 , 2 6 2

,
,
6
2

2

S6 ,
,2
2
,
4

,

.@
4 &

2
, 6 02
8, H 6

9 2

,
7
; B

. .

0 2 6

- 2
6

6 ,
5
2 4 &

2

,
,
LL
, >>
, 2
6

6 6
,

*

, - 8*-9 ,

,

,
8,
* F 6 02 22

4
6
- *F-9 2
=

4
6 *- , LL
,>> 5
2

,

2

4
6 ;
5 6
,
6 2 2

,

>
,
2

,

,

6 2

2

6 6 2


2
2 6 5

, 5 ,

,

26 , 6 2
&

4
6
, +
= 2
6 LL,

>> 2

2 ,

3
6 2
6

6
7

6
6

4
6
6 5

, 5 &2

6 ;
26
4 2

,
6
,

&
&

4
6 2

5

6 ,

2

6
) -2!( .( -

3
, 2

, 6

,

0$<
22
6 2

,6 5
G

,
1
&2
; ,
1
=2

2 ,
7

8;=9 22 2

6

5
2 3 2
>

,
4
6 6
46
,

2

- 2
3 6
> ,

0
8-09 ,
1

2 6 ,
1
E
,

6 7

6 ,
=

2 2
,

2
6 2
,
, 8
6 ,

2 9
6 ,

&
, A0- ,
1
26 6 8
6
, 9

4
6

6
,
,

2
2

89
-
,

8-9

,
1
-B *- 6) 0% *-". 01
6

4
6 0C/6*4"A "/++.4A

4
6
6 /+ "/0

2
2 2 6
2

2 6
2

4
6 2

,
,
1
26

4

6

D
6 7

,
2

6
6
7

,

2

6
2, & 2

7

2

2
2 2

26
4
6 2 2&

2 6 2
4 ,
4
2 , 4
26
6

2, & ,
1
26 4 6
&

, ,
2
6
7

6 2 2
2 S ,
2
*) "!! +! -&
,
5 ,

, 4

, 6
,
1 2

, 2
,6
,
1
26 & ,
, 6

,

6 ,
2 =

2
,2

=
, 6 62

6 4
6
, 7
=

6 ,
2
8 2

,
1

6

9
2 6

2 , 2
2 2&

M
6

2 4
6

4
6 22
2
2
2

, , , 5 &2 /
O)P
6 62

2 #
, 8,
9
!
B
2
, 5 62
2& WA.

,
?
: - 2 8 2 (N

, 6 5
2& 9

&

) . 8 2 2

,

, 29
2

6
, 2
2

26 2

2 &
02 6
2, 2

,

, 26
4
6 6 (N 5 &2

M
2

, 26

, 4 2

O(P
6 ) 2 &

, 4
6 '
) "! $
,

6 &

2 622
2

,
6
,
22

, 4
6

2 2 , 2 2&

,

2
, 26

6
7

M
26
2 6
D

2 8 2 9 2,

&

&
2

2
6

8.@9 ,

6

4
6

&

3 +

6

6
, 6 5

6 & 6
2 2

,

, 2 7 2 ,
6

6 2
B

, 2 2&

, 6 62 ,
,
2 6 2 ,

2
5 6

6
B
0 2

6
6 2

2 2& B
0 2

M
,
4
6 N 0 2

, B 2
6
2, ,
6

4
2 # 2
2
4
7
4
6
@
2 7
4 6

, ,Y

6 4 2

5 2
4
8

2 3
2

A. 2&
2& 2 9 2
26

4
6 26
S

4
6
,

,
6

) 8 2 )
,
2 2 =

9 2
, 6 &
6
3

2

2

6 B 0 2 &
,
2 2
2, , 2
, 2
2 3


2
+ 6 , 6

,
6

7
3

8
4
7
, 6

'M!(N
7

,
6 2
6

2 9 , 6 6 2, 4
2

6
4
6
2
6

,
6 2

2 ,
,

5 ,
4
,
2

, 2 6
& 2
2
82 6 2 ) %F& 2 # $

2& 2 ,

2

2,

6 2

, 2 2& B

6

2
0
(W(9 2
4
6 2

2, ,26
4
6

26 2
6

,6 2 7 5 &2
6 2
4

6 6

B
0 2 +

2 2 A.

6 ,
7
3 $N A. 2
7
6
&

B0 6
O'P 0

6 2 3

O"P 2 2 6
, ,

2
!$$$

O'M!P
") .9& $
=

2 2
?
4 1) ,!&# 2 $ 8 *&,

6

2 ,
%!

B
/ 8B/9

6 ,

2
4
6 6 2 ,

2
2 2
6 2

, ,

& 2, 6 , 2

2

2 ? 2

6 6 6 3 2

, ,
2 ,
, 0
2 26
6 2 2 7

6 2
2 ,
7

8
,

2 LL 2>> , &9 &

4
6
LL
2 >> , 2, ,

6 2
6
2 ,
6 , 4
6
,

6 ,
7

2 4
6 8 2
6

6
,
, 9
, 46

& 2 ? , 6 ,

2 + 2
6
2 , 6 62
=

, ,
,
26 S

2 6 26 2

6 4
6

W2 7
& 2

02 2
,
,

2

+
46

, 5 ,
6 4
6 2, ,
2

2 2
2
26 2 4
6

2 ,

2
, 5 &2
6 6

, 2

,
2 6
26
6 S
4
6
,
) $ 8 4$ !24,
,

6 2 4
7

?7 4
6

,
6 D 6

2

,

, 2 , 8

, ;.9

,
7
2
2 6
, 2 2

2 3

2 4
?7 ,

, 8

'M ? 4
6
,

!(N
, ,
2 9

? 6

6 ,
7
3

W
2 2

2 7 2 =

6 4 2

,

26 & 4 6 ,
2
4
7
2
=

,
&
4
6 6 2 6 ?7

6 ,

2

26 ,
6 62 2

6
6 2
,
4 4
7

, 2
2

, 2 &

S
6
6 62 ,

26 +
2 02
6 2
26
4
6
, ,
,
A0- 7

46

2

7 2 7

, 6
O!M!P 2 &

&

26 2
6 2 , 6 62 26
5) ;& 6!#
2 2

+

4
6
,

,

6

>

2

6

,
? 1 ,

2 +

62 2, ,

4
6 2 ,
,
,
+
2

!$$
, 5 &2 ,

+ ,

) ?
4
6 6

6 3 2 2
2
2

,

,

*

>
B
2, 2 0
2, 7
, A.
,
, +
2 2,
* B !:N
7

''M!!'N

6

,6

6
2 2,
4
6
,

2
8 6
46 +
,

, D , 9 ,

A.
?
> +
, 6 !M$
? ( A. N
2, 2
2 +
? !( !:N
6
O"P
&2 2 2
2, ,

? 6 &

) ;& !&

2

&2

6 ?
4

,, 2 &
, 6 6
, 2
!'
) 6
2 OP ,
? 6 ,
!N 6 ,
2
6

2? 2 2
4
6 LL46
>> 4
6 2 6

? 6 O$M)P + 4

, ?

2 26 6

2
,

A
, 6 6
, ?

2
6
, 8 2
29 6

6 26 2

2

, 2
4

2

+ LL
2 >> ,


4
6 ,
,

2
2
6
, O$P
? 2, ,,
;

, 6
, ?

6
2,
, LL

&>>

2 ,
;6 LL

,>> 8B9
2 ,
6 , 4
6 2 ?

3

2
7 3
,

6

,

, 6 ?
,6 ,

2
7

2
, 2

O'P
B , 2 ,

? 2& 4
6 2

6

6
2
2

W
,
6 2?
2

,

26 ?7
) ,!&# 4 "&! " $
+ 2 2

2 4
6
2
6 ?

,

6 'M!(N ,
2
,

, 4
6

,
4
6 ,
7
3

, 6
, &

=
, &2 ,

,
,
6
2 2 ,

B
4 2

4
LL
1 7 >> 6 , 4
6 2 4

4

. 6
, , 4 6
22

3
, 3
2 6
2
D&

2
8

9 2
6

,
6 2

2 6
2

,2

, 2

, 4
2 B
6

2
6
,
1
&,
, B
5 &2

, 2 , 2, /
O:P
,
B ,
,2 &
8, M!:N9
22

&

, 2, 4 ,
,
,

8, $M!!N9 4
6 B ,
A

6 2

,
6
4
02 6

, 4
6

H

LL
6
7

,>> 2 22

3 6
6
,
6

, 4

? 4

4
6
5 &2
, O:!P G41

O:P
!$$'M 2
6 2
&

2 ,

A
0

2

/

E O::P
, 2,
&
5

, 6 6
>

, 2 ,

2

,
2
6
6

/

*6
O:)P
&

6

!

4

' #

& , 2
,

, 6
,
O:(P

7
3

2
B 8 ,
1 2 6
O:"P

=
9

O:P
,
, ,

2

4
2
/6
& 8 9 ,

6

7

.2
, -
,

5
&,,

2

?
6 6 2

, 2 O)P .

- 2 , ,

,
& 2 2
6
& ,
2 2
? *- ,

6 2
6 O:':$P 46
2
6 O):P .
6
5
6

2 2

, &

6

2
6 6 6

6 4
6 2 2
2
' !
!

2
6 2

6 2

2 2
6 2

,
2
4) 6# -&
, ,

G
6 2 , 2

5 ,

,
A
0
2
6
85 2
6 2

2

, 4

6 9
O)P ,

4
6
5 .
G
6

3) -&#& % ,!&# 6 2 6 .
,
.$ @

B

,
6 2

2 O))P
;6
2 4
=
2 2

6
, ,
22
2 26 &

2

2 4
7

4
2
,

2>

6
2

2 6
2
4
6 26
2 2
4
7
6 2
2 7

6
7
,
2

O)(P

6
, 2 2

;

6 4

,

6,
2
2

2

+ 2
6 ,
2
6 2

2
6 4
6 2 6
2

2
S
2 4
6
26 6 2 &

6

O)!P 0
4
2 ,
2 ?6
2

22
O)"PY 26

2
4
6
4
2 &
2
6
2

2

O))'P

5 &2
,
2

6 2

2

, %) ,!& 2 &!( !

2 26 2 4
7

!( &,! -&

2 2 2

?6
W

6 6
2 4 2

,

4
6
2

, , 6 ,

:) " -&&!
5 + 2
!$$ 5
, 2

4
6 26

1
859 76 ,
1 ,2

+ 2
,
2 2
2
6 2
2

2
6 ;

1 ,
,

2

5 @& 6 .22
5 &2

,
6

2

2

,
,
,
, 26 , ; ? 7 <
,

, 2 2 <

6 22 2 LL
6
6 2 @

>> C
4
?
6 6

4

,
2
W

2 6 6 2

,
2 6 2
2

?
?

,

, &

O)$(P
6
?7 2

&
6 ,
,
2

, 6 2
) 8,
4
7

W

5 2

6
4 2 &
2 2

, 2

6
- > 0 +

,
2
O(:()P

2 2
,

2

2 6 2
2

6 4
6 6 42
,

O((P
+-/ 8+ -
/
9
.

6

22

A0-
A
0 , 2 6
4

,
6

,6
,

&

& 2
,

,
6 2
6 , O("P 0 ,

6 6

26 3

, 2 2
,
2

,

,

7 O(P
6 , 22
D&

2

, 6 22

2
6 , 8 6 2? 69
&
, 6 ,
6 26 ,

,
26 2 6 ,
6 4
6

7 6 , 6 62
.

,
6
&

, 2 6

2
,

42
6
2
4
6
A0-
6

4

2

, 5

6
2

2 62 8+6

2 ? 4
6 0
,6
,
1 6 A0- 9
6

6

D&6
8

,
2

2

2 9 22

2 6
6 2 6
2
D , +
6 5 6

42

¥J & ,
6 3
4
6

2 7

& ,

8, , 9 5

,

6
6

7

6
2
W

2, 7
, , 2

2
5 2, 6
2 2 4
, 4
6
, 6

6 ,
?

6 +
0
2, 2

2 6

6

2

8

M 6 ,
, 2

9
,
2,

2
,
? 2, 26 #

! 6 , 2
2 6

,

,
6

, 4
6 , 2

6 46 ,
&
,
2

2
6

& +1+"
: 6
,

6 ,
! . B 2
4

.
B , B, 3 <R ! 8!$$9
)

. B 02

4

6 ,
7
2

4
6
,
,
- 2 =^ ((( 8!$$$9
2 ,

6

: +6
-
, 5 -

4

#
!$$'

) / F 0 0
G
( , 6 62
2 7 / F
F @&
,

4

21
@6 B 6=
:! 8!$$'9
( 0 . 6
B @
2, 2
6) "0"4/0

2
, 4
6

,
- 2 R :(

4
,

8!$$$9
" = 4
6 2 ,Y @ H
O('MP
&

, - 2
=6 !"" 8!$$'9
,
4

3

H B2
. B 0 2
6 2
=
2 2
H - 2
@ O!P ;

, 2? - 2 R^ (' 8!$$:9

, ' F @

6
F
A.
2 ,
7

= 36 4
,
,
,
2
1
H .
- 2 6^ ) 8!$$9
4

, 7
2 $ H B2 . /
@ H

0 @ B
2

2

22

. B A
2

D& 6
6 ,
, 6
4
6
, .
B , B,

O)P 3 5 !: 8!$$9
! H E H H

F ; A

,
26 22 2

2 &
,

2 6 2

2 2 6
4
- 2 B <_ !: 8!$$$9

,

!! 2
+ 6
2 2
,

2
2

4
#

,

6
,
7

,
,

H .

6
O(P 6X ( 8!$$$9
5
./B !$$' B
! . B /4

,
, O"P 5 2
.
B , B, 3 <<
!$$' 2
2 !' 2
!'! 8!$$"9
2 !$:
!$$ :
!$$"

!$$( !: . B 02

2 2
2
2
2

4
6
,
,

- 2 =^ ((( 8!$$$9
, : 6
!) 2 2
2
4
B
,
,
5
6

# 0 4

2 ,

6
2
2

2Y
H

, !' " .
- 2 6_ () 8!$$'9

' OP 5
2
,
!( + G ,
* B 1 @
, G

6 N
@
,
2
+

6 2 <

!(:

A
0 )N 4


2

H .
- 2 6^ ::) :: / 5 /

:
@ E 6
8!$$9 6
,
,

!" 1 ;
4

4
- 2 2

<5 ' 8!$$9
B 6= : 8!$$(9 :) F Q /

H @ *6
/4

! - 0 H G
1
F F @

, , - 2 6 R )::

2
4
2 8!$$(9
2 2
,
, :( .
, B - * - +2
0
+,

.T 3

- 2 6
, 2
2
B <_ $:$ 8!$$$9 2

4
- 2 B <6 ')"
!' F .

H H
2 8!$$"9

4
6 2
F
2 :" 6 1 5 +
F F

7 3 - 2 B 5 (
B =2 @
4

8!$$!9 ,6 , - 2 B <^ $' 8!$$'9
!$ F .

H H
2 : E E H B

H = +
-

4
6 2
,
6
6 ,6 ,
2

7 3 - 2 B ^
, H .
B _= :: 8!$$$9
8!$$(9 :' / H
, = = + H * *2 , F *
F @

6 * F 2

E E
H B = H F /

5 0 *

H - 06
4
#
/4
,

2 6 &

S
- 2 B <^ !:!

2
66

8!$$'9 H =XX !( 8!$$9
! F *
4
H / 2 :$ . B B, 6 2
0 X : 8!$$9

F6 &
.
B ,
0
,.
, .
H
- F 0 ,
B, 3 <^ !' 8!$$'9

6
- 2 0
) = / 6 5 . 0
B E
, * . =

!$$ H ; 2

E E

: - * =
, - 2 /4

, 4

2

!$$ ,6 , - 2 B <= !'"(
) + F H ;
@B 2 2

8!$$(9
4
H / 2 0 X ": 8!$$9 )! / . 0 112 B @
H ;

( H F
0 . .
2

4
,

2

4
H /

2

,
2 0 X )$ 8!$$9

,6 2 22

5= ):( 8!$$$9
" . B 2

2 +
, ) F A
.2
. B
6 62 ,
- 2 =^ !! B, 6

,

8!$$$9 2

, 6 2 ,
- 2
/ F . 6
B = 2 3 == "($ 8!$$"9

2

,
): H + -
5 2

2
6 - 2 6 <6 :($ ,2 ,
- 2 =_ :( 89
8!$$:9 )) H /
, 5 2
G
6 ,
' + Q22 2
B E ; 6 /
5 2
!$':
A
,
+ / - 2
)( 0 . 51 0 / 6

* / *
6 2
1
6
2 2
2
1
2
, R5 $)! 8!$$'9
2&22
6 , H
$ . 0

* 5
;
G - 2 <5 :( 8!$$(9
6
,
2
)" . B /4

6
2
, ,
1
2 H + 06 - 2 , .
B , 3 @ ! 8!$$9
^X )( 89 ) =
/6

4

: /

,2

& , 2

2
2 H G - 2
, H 2 26 X !: 8!$$$9 <^ !(! 8!$$9
:! H

- E

= + 02 )' - F

* E 1 G
6 ,
4
,
<@ :( 4
2

H G - 2
8!$$9 =T $ 8!$$9
: @ G41

2> )$ 0 H / H 0 B 5 . 5

,

2 H + @ =
- / *

2#

06 - 2 X "!( 8!$$$9 !$$> .
- _ : 8!$$(9

( * + A 02 A E

/ .2 ") + . +
+ F F ;

7
2

4

0 H
> & .
0> ?

7
,

F+6(
D&
1
2
, 2
4
H /
R@ '$ 8!$$$9 2 0 X !( 8!$$9
(! /6 6 2
- 2 H =_R "( 0 E 1 0 2
0 2 -
:) 89 2
4
2
#
&
/
( E E
. B F2
2 , <5 !: 8!$$9

6

"" 2
4

2
,
- 2 <X
, ,
H
!!( 8!$$"9 G
2 0 <_ $ 8!$$9
(: E6 /4
6
6 2 " + C
, + *
@ *
+

, *

0 +2 0

,

4
@ H , - 2

# 2

<@ ! 8!$$)9
4
@ H .
- 2 ^R )$
() 5 +
@ = 1 / 2 8!$$'9
1

W2 7 "' G = 0
?

+
4
, @ H - 2 / 2 R_ :!:
< @
H / 2 0
8!$$'9 X :! 8!$$9
(( G - 0 H 0 @

B F =2 @
"$ FB& . *2

A
62
, ,

, 4

2, , - 2 @ H , - 2
=6 ::$ 8!$$'9
R : 8!$$$9 F @

5 .1 F + /
(" 0 22 5 2
@ 5
F .

2
,

6 2

,
2
2
A.> 2
4
- 2

2 6 22

6 2 2 B <^ ::$ 8!$$'9
,
- 2 =_ ! 89 ! 1
.

( 5 F
,
G.#
2
,
6
4

7 ,

- 2 =^
- 2 B 65 )! 8!$$'9
!: 8!$$$9 - *
,# 4

(' + E2
H . = + 0 06

, 06 <^ :: 8!$$"9
0 @ 6 2 2 : @ / /
+ E 6
. = =
,

S6
2 ,
, 2

,
4
0
H .
- 2 & =@ )(! 8!$$!9 <_ ': 8!$$9
($ E6 ,
@ - 2 ) @ F
* F 2
0
, 4

21
@ H , - 2 4 2
, 2

<@ :!$ 8!$$)9 # 21
, , 6 62 H .

" H G
2
H

B _= )! 8!$$$9

, 4

,
2& 2 ( *
, 4
#
2
2 0 <^ ":( 8!$$"9 H
, . R !!': 8!$$'9
"! = = + - @ -

5 / , " .@B !$$' B
2
, -
4
, + , +2
, A0 2

4
H / 2 0 X ' 8!$$9 +
+2
0 5
, 2

" H Q
F @

6 G

.
, @

B

,
,
, 2
!$$$

,
6
5

7 2
,

4
H / 2 0 X !$! 8!$$9 - 2 H ") ) 89
": 0

= = +
6
4

,#

H .

- 2 6R :"$ 8!$$"9

Chapter 26
Drug Information
Hazel H. Seaba
7 )/ , )/ , )/
) .+0/".0
6
22

2

4
, 6

2
- 26
,
2
6

62

, 2
,
6
!$"
,
2

LL , >> = 6

,

, 7
6
F 6
&
LL ,
2
2>>

8F9
!$":
6 F
= &
26
,

A0 0
B
'' .
,
,
2
2
O)P , 7
LL
6

< 2 ,
2

2
!$$! / O!P
7
,
6
6
>> O(P
2 6
26 ,

2

,
2

62
,

6 7

2

/2
2

,
26 &
7

,
!$
,

2 26 LL
, 6
7

6

%
2>> OP LL 62 8 2 9

,
7

@ 0 3
4

2

0
A
6 # 6
,
7
1
,
,>> O!P 7 2
7
21

26 ,
2
2 21
, ,

1 6 6 2
2
,2
2
2
2

,
2

,

2
, O"P

22

6

2

,
2

,

, 2

2 O:P
2
2
6

6 7 ,
2

/ ,

2 2
26

,
2

,
2
2 2

, ,
2

*)
2
:8!$
6

2
2

26 8
7, 9 ,
2
8 ,
1

6 7

7, 9

2
,
,

8 2

,
2
9
, ) -&&! &! 4
!
# . OP LL
2
>>
F> !$"( 7

,
6

,

LL
6

LL
,>> 26
,

,
6>>

&

6 2

,

2
: 6 5
,
E
, %

F O(P ,
7

G

,
2

,
-
+2 6 !( 22 6
2

6
O!:P 0 22 6

,

; 6 2 6

,
2
26

2
,

6

2
2 ,
2

2

,

,
6

, 6
H 6
!$'

2
6 6
. # LL=

,

2

&,6
2

,>> O'P = ?

2

,

, ,
, 2
,

D
,

2
, 2

,
2 2

2

2 2

6

2& ;

6 6>
, &
LL
2
7

, 1 2
6

>> 8B-9
, ®
3

#
2
?

,

&
,

6 O$M!P =

6
2
2
,

,

,

2

5
, 8,
9
2

2

,

2
,

2

2
2

6 6

,

,

<

, 2

S
6 22 1

2 2

,

.
,
2

, ,
2

2

,
6
!$"(

G -
,

4
, H
+ + +2 6 , 26 , , Y =
2
, 2 LL.2

2 &

2 ,
2
6
6>>
2
2 ?

2
O!:P .
O!"P
!$": 2
2

2

2 2 2 ?
2 6

,
2, 16 !$'! .22
, O!P 2
2 2
2

, 8
2
9
?
<
2

,6
, , 2 6
F 6

8
,9
36 6 H
I
2
2
.2
6 621 222
LL
6 2

!$": O!"P

, . . . 2
, D O
P
2
, OP 2 ,
) 2

2
,
2
6
>> 6 6 !$' O!'P ; 6

O!)P
6 !$$

7 ?

,
# LL
2 2
6
< L 2

>
,
&
,

,

2> 2 <

,

2
6 2
8
2> L
>9
L > ) /
6 , 6
/. G
6 L 6> 2? ?

&
,

L

>

,
+!+
!$)

>> O!(P ' 2

2 ) 2 ?


O!$P +$)0+

A0 5
, 2

!! 2
?

2 ):
859 ,
22

,

?

!$""
:
,, , 6
2
,
OP ) +
& 2 &

O(P *

:(

?
O!P +" 6,
,

!+
+$)0+
, )
2

6 . ,

!
,
,

2

!( 2

2

2 !$"$

& 2 ( ?
OP B
2

2

,

, 2

" ,
6

.

!
& '

6 2
2

2 !" 2
O:P 2

7

2 2

,
2

!$" ;
2
7

-.
, . )

6

2

, 6 2

") * 2 , !2+8!
C

2

2 6

6 2 6
2

,

2
6 O!:P B 5

2
,

, 6

2 6
2

,
@
, 6
2 02
2 2
% 2
2 2
%

6 2

6

O!:P '"N
6
2
2

+
+$)0+ @
,
,,
,

2

6

6 (N

,
A
0 OP
2

.22
0
,
2

!$( 4
6 O"P#

&
=
;

6 2

, 2

,
6 26 /.

2 ,
7
6 ,
62 ,

,
,

2 , - 2 7 2 2 , 2

,

; ,
1
!$$ 2

1
,
1

.

+ 2
1

,

,

,6

, @
A

H

A
2
,

0 22 LL

2

2
, ,

2

2

2

, , 46

26

3 2

,

7 2
, 62

2 S

3 2

4

2

6
+
,
7 26

2

2
21

, 62 .22

2
, 2 2
, , 6

4
,
6
3
>> O)P .

# 2
7
2

2
2

,

, OP

,6 2

<

26

A
0

, -
,<
LL

2
6 @&
, ,
6 4

6

S6

,

6

,

,
,>> O'P

,
2
+

6

,6 3 6
2 6
B
6

2
,
2

4

,

,6 &
2

,
, 62 2 6

O:P

2
2

&
,
,
, 2

) !& 2 -&#

2 ,
6 6

,
1 ,
6
2

6>

2
6
2
, ,
, 0 ,
2
2 2
6 22

,
1 #
&
?
5
B

2
26
6 2

26 2
6
2

M@
,
,, 26 4 . )
, !

2

? O:!P

6

!$ =
O:P 2 ,
2
6 2 2 6 2
,
1
2 6 2
6

2
,
6

,

, , 2 2 6
76
8 6 9 B

2 2

8 6 9

2
6 2

2

2

,
2

F

,

, 2

*) -# 4
0
4

2 6

7

46 2 2

,

2 1
0
2

2 6 6 ,

2 3 2

,
6 6

2
2
2
,2

.2

$

,
2
) .+/"./+ * "*+*".+." 6
2 6

7 7 22

01 . +/5 4.+*./+

26 26

5 2

;

2
22

,
,
2

2

22

2 S
6

26
6 &

7

2

7

6

2 6
6
6 D 7 22

26

,

7
2

2
, 2 7 - 2

, 7

2

26

& ,

, ?
2
,

, 2
5, ! 1
6

2

2

1

2
O$P ?

2
,
6 2 &
26

2% 2 2
6 6 2 6 F

$ 2 ?
1$) ? 1

6 8 2 @
6 F 6

2
0
G "

!$$
F2
+- #WW? WWW W62 W!'W

. 6

+ - F2
H
+
0
9
2

,

2 2 ?

,

26

7 !" O:(P
,
7

?
2 6

,

3 2 6
- O:"P
!$" , ?

' $

&

2
2 22

?
"MN 6
,

?
: 6 ,
/

,
1 6 !M!( 6 B
2

5
O::P 0
2
2
,, &

,
,

2

2 6 2 6

2 &

7

?

6 ,

2
2
2
6 6
2
,
O:P
2 6 !''
)(
(

?

2 ?

, O:)P 2
6


6
2? LL0
2

,
?
@

2

2

,
,

6 !$$
6 2
& 2

7

!$$
6

>>
&
,

4

2
, &
2
?

6
6
2 &
2 6 ?
; ,
1
2
?

2

2S
2 6
, 2
2

, ,

,
2

6 @

8
9 2

&
2 ?

2
6

7 2 2
6

@

2

2 6
2 6

,
&
, 2 2

2
,

& 8& 9
?
.

6

,

2 2
2 6
&
,

,

2
6

2, &
6

F 6
> )

&
LL >> 7
!'$ O)!P *
1
22

,
6 6 2

?
H

2 &W +

2
, 22

2

, 2

6

2
B,
2

;
6
?

,

2

46
2

> ,
2
6 6 2
2

;

? ,

! . ! +!+ )) )!

+$)0+
) @

* 7 O:'P , ,
6
2 (M"N ?

2 2

,

6 6
2
2 !$" ,

,

6 !( ?

(N
,1 2 2 2

2 7

, ,,

F

, 2

2
062> F;* 062 2

6
?
6 .
> ;B/
/, B
2
2 ?

0 8/B09 .B;
,6
!$'

6 ? O:(P
&
BD
,
F 6
>

2

,
& 89 O:$P
2 ,

,
! ?

!$$$ /

+ 0
6
,
,
F
?
2 &
22
!)( ?
O)P
+
) &# 4
.2
&
, 2
2
). ! .

?
,

@21
, 2 6
& 5 2 >
,

, O'P &2#

2
2

, 26 , $ $ O))P

2

2

, /
, 6 62
2 ,
& 3 2

?

, 6
.
.

6
, 2 .
2
6
21
F2
,
> ?

2
21

21

6
&
& 46
,
6 2
2
6
6
6 + 2
2
6
7

,
6> &

2
2 2

6 .
, 2
,
6 !
2
6 ,
6 / +?

2
6
2

,

, 2
,
, 62
,

62
6 . ,

6 6
,
2

6
6
8
2
2

,

9

6
, 6
, 2
$ 22 6
.B;
6
,

6 ,
1

+" +" "

46 2
.2 , 2 O)(P
22 1

6
,

26 2

2
,

2 + , 6 ,6
,6 6 6

6 ,

,6 22
6 6

2
&
6 &
( 2 ?

6
2
! ' +"
! ' ! ' O)P 22 6 %

6
?

2
&

.

, 26 2
,6
,6 0 2
6 6
, 6 ! '
6 ! 2 ?

) +.
,

,

, &
0
,

6

&
6
2
,

6

2

2

,
4
6 ,,
,6 ,
,

2 2
, 6
2
2

22 1
LL = = = 8===9

&
>>
22

6
8)!$- +$)0+ ))9
& ! ' /
, /

, 2

2
> 2
2

,

+ + O):P 2
2

,

!
22
2 ! 2
2
===
'
+" 8
,
2 &

9
& . . 2 ,

,
,,
, 62 O)"P -
.B; 22 6 2 4
6

289
2

2 7 &2
=2 A
2 B
4
6 289
F 8ABF9 #WW
2W
2
2
0 #WW, , W, W

2
2 O)$P

=
2

26
W

&
6 2
,
, 2
,,
7
2
&

, 2
2
2 2 2

, 2

61 &
2
2 2

,
6 =
,

2

&

,
6

2

2

, === , 2
6

,
26
, 2 2
2
6

7
6 2 2
/

, 2

2

,, 2
, 2 .
% 2 =
,

&
, ===
2 6 8
2

, 4

,

2 2 9

= F

6 2 76 ,

,, 2

6 21

4 2

& ,

& 6 2

4
2
2

&
, 26

O(P +

2
26 ,

26 2 S 7

2
,
,

2?
,

6
2

26

2
6 2 = 0

LL >> LL >> =

6
, = 2
6 1
,
01
,

2

=== 2

&
, 6
7 ?

,

2

2
===
,
,
6
&
,

26 6

1 =
!$$$ 2 6 6 O(!P 01
F

* O)P ' 2
,
,

+
2
6
& 2

6

= ,
26

2

,

& 1
&
6 = , O)'P F

* 0 @
,
* #WW
,
O)P 2 2

, 2W 0 @
,
= #WW
& 2?
,

6
& !"N
,
2W
=
2
,

,

6
6
)N
") .# 4
= , , 2 , 2

,
O)'P LL 6>>
6 0 O(P
6

,

6 . )

2
, = 2

2 2 ,

,

,
6

6
2

2
7

===
,

2 6
& 2

& 6 2
,

?
/
,
2?
,
2 6
2 2 2 6 6
6 & 2
,, 8+F9
& 6

2 O)'P 2

7
2
2

2 5 = = -
/ ? 6
> - 2
5 2 8 9 ,
2

6

&
2
2

,
,
&
, LL
>> =
2
,
6

B

& = 6

, 6
LL 2 6>> ?

2
,

, 6 6
2
, 2 &

, 2 6
6

22 1 ,
1
22

6

, 2

,

, 2

, , /
)-++;
.B;@@T O((P
F 6@
B 0

, ( & 2
,

2

., - 26 2

7 &,6

!!
, 6
2
.B;@@T

+ O(:P .B;@@T
, ,
062 22 6
6

2
2

2
26

7

2

, 2 w 0UB O("P 2
2
:
2
2
2 2
,
2
& 2

26

,

, & 22 6

2
0 . 6
2

8*.9
6 ,
6
+ B
C6 8+BC9

2

) . -".+/% 01 +/5
89
2

+ -
10+%*.0
8+-9 O()P E6 2

*.

, 2
, 2 6
822 9 ,

2

2

2
6 2
,
,

2 =

2 ,

6

2

2
6
,

, 2

7

22

,,
, 2 6
3

2

-

& ,

5, !

,
2

6 D ,
, 2
, 2 2

!... $

2 ,
2
4

6 6 ,
2

2

,

,

,

,
2
<
, 5

, 2
&6
,, ,

-

2

6
2

6
2
,

2

, 2 ,, ,

6 6

,
2

22

LL
,>> =

, 6
6 ,

, 2

,
,>
6
8 9 6 -

6

, 2
,, , S 2
@

,
2

6 & 2

2 6

6
2

21

O(P

&
,

,
7
O('P =
&
% &

, 7

, 26

,
6%
&W

7

, & 6 =
, 6
,

7

,

2

,
6

,

O($P =
2
2 26

-

2
?

8 0 /9 6

,
2 2
2

, 6

,
7

, 2

2
2

O"P
, 2

2
, 3

!)7 - 6 A0

2

F 6
!)7 O"P
2

6 2
, ,

6

7 2 6 8 ,
9
,
0

6 8
&
,

, 9
2

!))!$ @
6 8&

2
9

,

,
6
2
2

2
2

6 2% &2 ?
26 6

62

2 .0 B, 6 2

2 2,

8
6

6
>
?

2
2
>
2

9 - 2 6
6
6 ,

2

,
, 6

2

, 2
2
!))!$
!)7 #WW

&
2
,W,2

2
, F

,

2

6 O":P

, ,
2 6

2

"'')'(
8:W9
*) +& ,! -&!&! $ ,

2
2 #
2
-.
2 ! ?

2
,
1

,
2 6
, !$

2
22 6

2

2

2

, 6
1

6
6

! . ! . O:P

7
, 2

2

,
2
2
2
> 2 6
6 2
(

26 ,
=

, 2
!" ,

2

,

) 4

26 2
6
, ! . 22 6 2
,

6
, 2
.2 06
2
6
6

2
26

2

{ +.. 0/ L{+0N,
"
-
, 2

2 O")P
, 2
2

, O"!P 2

,
,
, 4 2

6 2

.0 B, 6 2

22
&6 .2
, /6
2
/ 2 8 :
,

26
2
9

, 2 8 6 9
2
2
2

, 2 6 5 &2
7 2

, 2

'
6 2

2
,

:
2
6 6

2

O""P

,

2
6

,

2

2

((

,

2 2
.2

2 2

06
2
22 6 2 0 +@F+ *

*
* =0 O"(P 0
===
,
2
, 2
2 2

, +

O"P 2
2 6 /
* =0
,
,

,
2

2

,
(
,
===
&

,

, ?

, 6 6
2

8 2 " ?

9

2 (
4

&
,
+

&

* =0

: 2
22 ?

2 :( 0
,

6 2
2 .0
2 2 2
,

2
, 2 !$
2 ,

, ,
, ?

* =0
7 2

,

,
8!(N9 2

, 8!N9
6 8!!N9

22

!
! L!N O:P 8!N9

2
2

6 !"
,

, 8"N9
2

,

, 8"N9 +
2
?

22 6 2 @
,
2

!-$

,
2

: 2
2 !$M!$""
0 !
2
' ?
) ) O"'P

6 2 ,
,

,

2

2
! 2
, @
!
$

2
,

,
S

!"N
2 , 6
! &26 ( 2
2
?
2

2

!
6 , ,

22 6 2 2
.2 , 2

6
06
2 2

2
6 ,
7

2

2

) - 6 A0
2 22

,

2 2
F 6

) O"P
2
.2
62 #WW2
2
,W 0 8.09 B, 6 2 2 2
2 W
, 6
&6

2
6 7
22
2

7
2

2

2

F 6
8F9

2 2

)
,
.0 B, 6 2

2 F

, 6, 6

:)$ 2
6

6 2

2 ("
2

, 2
2
6
2 2
6
2

& 2
,
6

62 .0 , 6
2 2 2 ; ,
2 B

7


& 22 6
.B;

2
, ,

,
A0 -

2 ;S 8-;9
6
0)
0 )

6
,
. L0)N

LL , & 2
O"$P 2
2
,
, 3
,
,>>

6 6 2

A
0 LL2
,>>

#WW
,W2 6W
A
0 OP -; 7

2
6 8

2

6 0 0
B

69 ,
8

- , 2

2

9
8
&6

62 ,
1 6 2 6
9
6

62 ,
80B9 -
,

2 6 2
2 .0 , 6 , 5 &2 . (!) LLBA*

2

, /;55@.* /; B@*

,
2 .;-;0;0>>

!$'# LL2
, 22 2
>> 7
62
6

, 2 6 0 6
2

, 2 A
0

0
B
- , 2

2

,

2 -;
. +?

7 6 7
. +? 2 2

7

L+N OP A0 -

2 ;S
&,
2
2 2

22

6
6

;

&2

>
06
+ 8;0+9 ;

6 2 2

06
+ !$ 2
5 2 22
, 2 B@.0

!::
- 6 8
2 ;0+ 7 2
9
LL

&

2

2 6

&6

>> 2

2

, ,
6 + 2
6 2

*;G B ¹.
8*B.9 #WW 2
2 ? 26

,
, 6
6 6

, 7

2

,

7 7!0 ) ,
2

89 ,

. 0
7 O!P

6

2

2

2

2

2 ,
A0 2 ,
, 6

8A09

6 2 2

,

89 , 2
2
22 6

2
, 2

6
,

7 7!0

, 2

) . 0
')

,

6 ,
2 5 ,
1 2

26

2

6 ,
2 2,

A
0
22 6 2

2

2 2 A
0 2 2
> 2

- 2 .

,
6


) 0 /

2

) 0 / L)0N O)P

,

26 6 ,

2

2
, ,
S ,
2

2 2,
6 A0 -
I
,> ,

2 2
> 2 ;S 8A0-;9 =

,

6
- 6 ; ,
1
8=-;9 @
-

2

5> ;S 8

,

9

,
,
2
H
-

2
; ,
1

5 , 6 8,

69
,
6
2

22 /

2
#
2 " /
8/9 2 !$('
.
,
% . !$$
,

,

2
W2

%
B

/

0
,
,

,

2
, O:P , 5 A0

89
2

, )0

2

,
2

6

LLF

, /
>>
2

2

6
,

,

89

;

2

6

,
2

,

6

, , ,
6

2
6

) 0 /

2

0 8 )9 3
6

2

?

8

&69

- . 8 9 2 2 ?

/ ) *
* 7
7
-W * / )
-

2 ;S 8-;9 *
* L)*N O(P 2
OP 3 = = = #WW

6 )

,
,W2
W
2 ,
, 2
! 2

2

!$": )*
7 *"
7
62 26
2 L7"!N O(P 7"!

&
7

2
2

6 A0
&
7 -

2 ;S
!$" )*

7"!
22

26
2
7
=
H
6 ! !$"

&

, / ) /
8,

>
2
> ,
> ) L )N O"P 2

2 9

2

2
& ! 2

2

2 2
2

4

, 6
2
) 22 6

2 -; 2
, !$!
,

# F;* C ;

2 -

0 - 2 2 !$": ,
2 6 F - !$!

6 2
2 !$"(

,

-; 62 2 !$"" 2 6 2 !$
-

2 6 F .22

2

,

,

2 !$)
2
,

, 2 !$)

.2

-
2 B
8!$')
,

, 2 6 2
2
9 &6
,

, <

,
,
89

2 A0 H
-
.

0
((8989
6 8-.9 22
2? @
5 5 ,
.2

B
, 26
2

,6 2 2 3

26
2

,

2

, ,

22 0 2
&
, , 47 ;
,

,
@&6
0
(

, 47 -
. 7 OP @&6
0
((

, ( ,

2
A
0

2
,
&6
=&2
+ ) )/ .
@,
& 2

) O""P

2
6 2
6
2 ,

2
! 2
&
, 2 &6

2

& 8

2

2 A
6 ,

2 9
6 6

22 6
6
6 22 6

2
+ - . , ! .
/ +: +
, , "".
- . O:P #WW ,W WW
2
7 ,
0
2

,
6
3
6 5

2

,

5 5 ,
.2 ,
6

,

2
6
6 8 2
5 2
>
2
!$:' 5 ,

6

.2 9

26
2
6

2

6
, 26 7

?

2
22

2

3

2
,

6 S6

, 2

@ 6
# 8!9
, 26

2
,

4

% 89

,

,

8;.9 ,

2
,

, 26
2
, 6
6
2
,
?

&
, ;. 2
, % 8:9 ,

&
,
, -

0
((

,

2
6 .
/, @
2
, 26

2

B %
8)9 2 LL
,>>

2
B

2
, ,
6

2 2
,
2

6 S6 2 6

4

,

2
26 26
6
2
,

,

,

4

>
6
6

2
, -

,
, 2 2

@&6
2

2

& 6 22

7 , 46
, - ,
1
8 9

6

,6

A
A
89
6

62

+ 8+9
2
2
2

M+

,
,
LL
, >>
2 S6
6 5
2
7 6 6 ? LL >>

!))!$

LL2,>> LL >>
, 6 ,

,

2 <

&

2 62 6

2

02
, LL2 >>%
,2
26
2

, 7
2 !)7

,

, A

2
,

,

6 2 62
!))!$
!)7

2
A
S 0 .

2

A
&A
& 0 8.09 !))!$
!)7
.6 8AA.-9 O'P #WW
2
,W,2
,
F 2 62
! ). ). O$P
, )( ,

6 2
)-) )-) O'P

2
, 6

22

2
A0@@
2 &

,
2

22 6
2 6 22

2
)-) AE
B .
> +2
*
2
,
! { ).
2

! { - ?MB .

). O$P
, 7 2 /
,6
/, 0

,
2 2
B .
8//0B.9

,
.0 , 6
2
, , )-) 2
,
1
89 8 ,

9 , 6 22

86

,> 2
9 6 ,
,
82
2

9 2

,

2
6
6

O'!P 6 2

F2
/ >
, 22

2

2

7

S

, , 6

2 6 22
6

6 2 F0 LL
>> 6

, ; :(
2

2
,

6
22 6 2

,
2

!))!$ L!) N

,
!))!$ O'P
2

, ===
0 & 2

62 2 .
6
2

5>
2 2
,

, 89 ,
? ?
3 6 2

!))!$

2

.2 6 /
A
6

,

,
,
,
.2 6
-6 * F
0 +G

0 2
F 6 2,

#WW

2
8-.-9
2
2
W22 85 2

2
,

2,

2
- *
,>
62
2

($#!)"M!)' !$$:9 )

2

2
, 2 +
5 )
. . O'P #WW22

,W W

22 6

2

,

+ , O')P
2

F 6
8F9 ,

&
,

+

6
6

2

5
6

&26
2

6 ? ,

(

2 6 6 +

,

2 ,

2
6

2
. , !$$ ,

( ,
6
2
2

4 2
+
+2
- 2, 2 2
?

0 , +
>
,
6

2

22 6
.B;

, 6
, , 6 2 - 0

6 2

6
6
LL
,

,

>> * .
80
!!: LL
2
- , 2
.
* . L*+)N
0 F

, >> O'(P
2

,
,
5
, 2

1
6
?
7 6
!$$ - F !(M!!(9 .

,

,

*+)
#WW
,

!( 2
6
- ?
,
6
?

)
> 6 2 2

1
)

, 2
,

,
> 1 L)N O':P 2 ,
1
22 6
,
62

,
2

2 B

,

2
2 ?
,
6 ,,
, 2
6 + 2
+

+2
0
6
2

, 6 & 2 ?

,
6 ,

,

,

, 2

&
22

2 6 6

2

6 + 2
6

,
2
,
6 2

2 ,

6 .
! !
.

-

8..9 5 O'"P

2
!" 2

+ B
0 2

2 >
8+B09
,
6 + . -6

2
B 8+.-B9 .
7
! ,

@ 6

2
? 8
)

!

2 2
,
2

,

2
9

, 8 ,
2 ,

,
,9 6
2
? 7 A0

!'"! .

2 !$'
2

, 2

:(
6
2
2

.
2 > 2 !$''
8-
- G9 .

!( & 2

2
22 6 2 6 - 2

2 2 2 9
> 6 - ,
6
M
.

! ? 26 6

2 7

, 2
,
2

, 2 !$$ 2
> 2
2 6

2
6 7 3

{ * O""P 6 0 ?

2

,
2
-
2
2
2
,

, 2

S6
2 2 6 4
6 -

, ,
, 6
2
2
F
,
2

- 2

,
,
1

7 2

, 2&22

22 , 2

,
, 6 ,
6 6 6 2
2 ,
-
- O''P

6
6 { * /

, 6
S6
22 6
2
2

-

- O"!P
-
, 2
> S6

) $ 2 2 - ( ( 6

7
( . 8 $ *!&(

2
2
6 2
,
-& *,!4& -
6

6 1 2 <
5 ,
.2 !$:'

?

2
,6
,
,
622 <
6 2

2
-
O'P /
,

26 6 2

2

,
2

2 26

, 2
-

2
, - 26
7
2
> 6
S6

2

6 @ 6
2
2 2
6
S6 -
, 2

F - 2

?

2
O"!P
2
> S6 26

, , 2

,> 6

,

S6
82 4
6
6

!$:'

,
21 - 69
;
6

2 2
, 2
, 2

2

-
46
, 6
,
- O"!P
, 2

-
&

,

-

26

4
6
2
> 6
S6 0
2

!M) 6 , 6

), )), )))

6
S6 2

7 2

2
6
,
6 &

- , 2
- ,

,
- ? /
,
- 2
>
2 2 4
3 26

,
,
89 2 4
, 6

5

2

2

26 -
6
2
,
O'P - 6 ,> 6
S
1 2
>

7
6

,

,

,>
2

,

, 2

,
,
.
26

,
2

> . 0/ { . 0/ {
2
,
89 O$!P ,
2,1

2

5> %
2
,
2

- &26 M:N 2
0

2
- 2 2

2

,
5
6 N
,
&

2 O"!P

. 0/ {

2

, 22 6

, -
&

2

26 2
2 22
6 5 , 85 )((9
0 87 -B-9
2
6 , -
26 @ @T-B@00 82

,

6
@ 2
. 0/ { 9
, 2 2
,
, 85 )("9
2
- -
-
0 85 -B@9
2 2
>

26

2
,
+
+
O$P
,
2
6 2
2

- 0

7

22
+
?
O. 8
2 !$''9 .

22
, 6 5 * 8
!$$9 . 0/ {

8
!$$9P

2
2
2
!'
2
, 6
,

2

,
. . O'$P
2
6 ,

2 2
, 2

2

/,2 .
@
-
;S 5

.0 B, 6 2 2 2
* 2
6 * /
H
0
01

2
2 2 6

A
E
, 2 A
0
=
2
289

2
8

- 6 ; ,
1

2

2
6 ,
6
2

9

7 2

8
9

;

2 2, 0
,
82
!( ?
9
,
+

2

82
: 2
,
69

2
2

2
> 22

82
!
22 6
2

2
9 .

.B;
22 6 2
6

) . . ) .

2
. 6 L)6N

) . .

. *
O$P 2 2

7 2
,

, 2
,

,
2

22

,

2

, 6
2
)6
2

,
2,
2

2
2 7
,
22 &,6

6
22 6

2
2

2

2

2
2

2 0! 0! 4
2 2,

O$)P 2
, 2
?
2
. *
2
22 6 2

6
6

2
2 5.

B !' 6 22

7

2
,

&

,
2
= 2

5. B >

! . 5 B,
- :!)):

!

2

22 6 5

5
, 6
3
0/ . !

6

,
89 4 6 22 6 6
3

,
2

2
2 5

2

,
, 5
O"!P , &

2

H6 ! !$(
,
2
2
2
.5B 4 022 6 /

,

,
80/9 2

, 89 . !$ 0
:!)):

,

5
6

,
&

2 2

5
, 2

5 2

2

2
,

6

,
6
2 ,
1

6 2
2 2 2,6
6 2

2 6
2 ,6

22

5

5 26

,

6 22 2 &
,
,

5 26
6 7
6 5
( .
/, @

B ,

#
8./@B9
!' .
, @

B
26 0/
2
8.@B9 6 22 5 6 5

5 26
22 22

, 6 0/ 0
!$( 2

6 2

, 2

2

2

2

4

5 6 22> 2
, 7
0/
5
/ 5
,>

2 5>
7

,> 6
S6
2 !$' 5 ,

,
2
,

6
0/

2

22

0/

7

22

2 5

, 2

, ,

, 2
2

5 & 26 2
LL022 6 /

2
, 4
>> 5 ,

,> S6 6 022 6 / 4

6 - 2
2 &6 B
6

6
26

2
2 6
26

5
-,
6 5 ,

2

4 2

B
,
, 0/

22 6 6
3
6 5
!$$ *
0 O$(P

2
6 5

6 )$N !:
, 022 6 /

,
4
-,
?

,
6
, ,
6
2 6

,>
!!N
,
#

5 5 2 :(" 8

7

, /,

, +
& 0/
2
A9

F
F
,2

F
, ! $
-

2
. 7
@&6 02
0
6
2

2 6

5 *!
, 0
- -

2
% , 22 6

;S > B
26 2

0 B I @
2 22

2
.2 6

,
.

2
> 26
.@B F
,
2
.22

6

.
- 2,6/ 2
'
,> B
- 2
B . . O$"P
&
.
,
6 2
5 2
,
6 , 6
@

2
2

5

,
6 .22
0,
7
2
5 *
=

, F ,
.

I B
.
022 6 / 022

06
@3
B
8B9 022
- F
,
- 0/
,
(!89
2
6

8-9 ,

. . O$"P
2
.

&

&

& ,
,
6 =
,
022 6 / /

2

# * { . $ ,
. . $ , { .
*! *! #WW $ , + . {

,W 2 2
6 $

, 5

, 6 2

&# *! . {
,

5 2

, ! , *! . , *! +

2

2

5 * .
22

2 2 2

.
02
022 6 / ,
2

, 5
. $ . $ O""P

2
O$P 5 2

,
./@B
.@B 6 22 6 2 6 6 " 0
22 2

,
2
, 2? 2
,

@
6
2

2

, -
,
2
, 2

2

2
26
22 2

6
5 5 , 22 22 6
2
22
7
,
2
2 ,>

*""
!

! O$$P
)/ . )
, A0 ,
, )/ . )

2
5
L))N O$'P
& 5 022 6 8 ,
2

/ 2
9 1 2
6
6

0/
,

6

LL >> , &
2

2

22 6
2 2
2
, - G

8

& 2
9

1 O!P 2
, 2
,

6
2

,
, 5 ,

BI < ,

,

&26 "

6
2 2

,

2 6
!$ ,
7 6 5 26 4 - G 6
7 2

1 6
,> S6 5 S6 26
;
1

(
,

5
1
!$$

,
!$'

,
6
4 2

,

2

, 6 ; ! - G 5

,

2 4 2
6
2

2
, - G 6 222
?
7

,
1

2

6

6
7

7 O!P 0

,

1 !!
- G 6 4 2
2
2
6 7
2
6
2

5

6

, 2

, 2 6 -
02 6
6 - 7 .1
> + B * O!:P

!$$ ,
- G 6 222
!
2

1 > 7
62

H
6 !$$(
2
22 6
!$$$
2 2 !$$$
2 .

,
, 6
,
6
3

2

89

0/ -

,
6
0/ O!P
2
M
6 85, !9 2
22 2 2

2
6 , 6
6

BI , 6 2

,
2

7

= &
-
-
22 6
2
2,

A
0

6
6
") - 6 -' $ , 6 &

,
2
A

6
2

, ,

5
, 2
> 2

,

26 22 &
,

, 2 6
2 O!!P =
, 6
2
,

2
6
S ,
1

, 2

6

, 6 2

, , 7

,> 6
S6
2

6
,
6 ,
2 3 2
2

,

&
0 - G - G &
, A
2

76

, 7
2

,
&
26
,

6

- G
, ,
222
2 4
6 4
. ! , +!+, )), )!, +"
, &
&6 &
$)0+
)
,

7

6 , ,

,
,

, 2 S6
-W ,>

26

2 6
& 2 ?
2
@

2

,

&
,

, ,> 022 6 / 2
% 'N

+!+
8 -,9 6 2 5

+!+

, . ))

, 5 ' 2
2 !$)

6 22
, 2
5 ))(

6
A 6 +!+ 22 6
2 2

,
&

# 0 F;*

, ,> S6
6
6 F@T0W@T0 ; ;

0
3

2
,2

+!+ 2

4
2
2
+$)0+ !$""
,>

6 2
, +!+
+!+

!:

,
2 2
F

= ,

,

, 0
8@ 0
9 @F

,
8 2 - 9 FE 80
, G ,9 E ,
B

62 ;

H

,

4

6 ,

&
2
,

, , )/ . )
,
6
, ,

& )) O$'P

, , 2

2

> 2
2 6 @
,
,, ?
2 !

2
2
6
5 022 6 / 2

02
2
&

& A 2
6

> &

)( 2
!$"" ,
6
)-) )-) OP &26
&
"N
>
(( 2 6 2 2 6
)) 22 6
?
2
,

2 7 2
2

,
"( 2
0 F;*

)-)
2
62
2
, !: 2

!$$$
2
)
! )
. !

! O!)P 2

2

. ! 2
6

,
&
,
8B B
,9 2

2 )!

. ! . ! &26 2

2
7

2 2

, ,

)! 2
2

,
2
06 +062 - 2>
,6
6 1,6
2 ,6
6 .

+2 +

& 2

6 F
, 2 .
, ,
2

,6

2

26 ?

2
- 2
,

6 7

2
., .

2 6 6

,

, - 26 2
, )!

)-) 22 6
3 .@ )! 22 6
2 2
+!+ +!+ O!$P @& +$)0+ +$)0+ L $ ,

2
2, ! ,
-N OP

, !! 2

?

2
, ? 2 )

2
2

!$""
.
2 2 ): ) )
?

6
:
,,% ) L)N O!P

,, ?
!$"" ,
2

(N

:(
A
0%
6 '"N
6

?

,
@
,% "N @
,
2
!(
)
6 A 6 + 2 , 0
&26 ' 2

2
0 6 H
6 , ; 8
( ?
)

) 6 9 +$)0+

,
4 0

,
F 6

8F9 2 , #WW
,
3

2
,

,
? 6

,
F 3

& 2

62 +$)0+ 6 6

2 ,6 !$)( ) 22 6

4

2

F;* 0
0

F
0 6
2
&,6
6) 15 /1/4 10+%*.0

E
,
=
?

7

2
O!(P 8

02 H

2 H2 / $

2 9 ' !' !(
?

F

5 6
, 6 @

,

6

.
/
,6
2
&
,
6
8./9 A0
F 6
8F9
&

2

4 7

6 7

6>

6 ! , ?

,6 6
2
2
,2

-
6

<

LN
6 ,

F62

, ?
2 2
O!"P 2 !M &6 8
&6

, ?
&
,,69
4
2
,

2 6 6 < ( 2,6 6

26

, 6
2

6
,
6 -

B ?

2

:N

2 6 26

2

- 2 6 , LL
,
2
>>
,

?
26 7

, , 2
2 6
,
26 2

2
2 , 2

2
2
-

26 6
7
7

2

2

.,
2
@&

2
2 6

6

22
2

2

6

, 6 F
2 &
, 2
22

&
,

26 2 O!P -6
4
6

, 2 O!'P =

2

7 22
6 2 *) "&$ &
2 2

6

4
4
2
&

6 , 6 /
O!!:P

2
,
,
7
2
2 6
,

LLB
>>
,

,6 /
> 2

26 ,

6

2 7
#
2
B

6

6

! 7
2
2
6
2
;
&2
%

6
2
2 2
7
2

2
O!$P 0
: 0 2

O!!P

, 6 . 6 O!'P ,

6

) @
,
6 6
,

, 4
O!!!!!P#
6
,
8
9 8 69 ( 0621
6
A6
2
" 2

2
8 9

7
,

2

, 62 2
21

B

D

2

2&21

6

2 6

%
D

&

2
,

?
4

5 &2
2

0 " 6

2

6

>

B

,

%
7

2
>
-
>
2 6

2

2

, 2 6 2 6 46 2 LL6
7

2

, 2 , ,
1
6

2
4
>> ,
2

,

4
7
2

2
2 6
G 6 6
D

2

2

2

, 2 6

4
7 , ,

, 2
,

2
6

.2&
2

26 S
6

6

022

, 2

2
= &
?
,
2 S

&

2 ,
2 2
,

, 0
, 2 S

2
2

4
&6
2
2

6
4

- 2 +

2
0

2

6
@&
6 2

2 > 6 7

2
46

,

6
,
,

2
.22

4
7
,,
,

2 6

0


6

D
7 $

6

6 26

6

LL

>>
2

2

2
6
2
26
2

2

6

2 2,
2

2

,
,
2 E
, 6

2
2

,
2

,
&

,
2

,
6
6
,6

1

2
6 2

, A

6
&
=

< ,
2
2

2
2
===

2 < 6 ,

&

1
,

===
46

& 2
LL>>
,
6 2

2 6

,
,

,,

7

2 =

2

5, !

B

5 4
6
7

8

,

,
? 2 9

&
6

2
,

,

6 2 6

4
,
O$:P 6
6

7 6
2

? 22 6

7
2Y 46

6
7 ,
6
6

,

,

6
2

2
6

0 6 , 2

26
7
LL

>>

7

3 =
O:P
&
>
&6 26

,
6

2

4

&
2 6
A

6 LL, 2
>>

6

&
22

,

2

, 46
,
2
7

89

&
62 ,

26

6
LL
,>>

5
2

7

,
2 26
6

)
2

,

5
,
,
B
2

&
26

289 ,

02
3 22
LL7

>> 2

& 2 2
@

,

6
2 6
,
+ . / 0/

6 F
,
,

+
@
,
7

6

4

2 2

7 2

2

6
& 6
LL, 2
>>
2

6

B

6
2? ,
6
2

, 3

4
2

2 0

,
,
6
,
2 6

0 6 ,

2 ,

2
&

6

&
6
> 6 5

,
6 2 , 1

, 6 7 7

A
,
;
6
2

,,

< 6
< 4

26 6

, 6

6 6
2

.
@
/
O!!(P
6 6 2 ,

;& @
,
2
6 6
7
6 ,

,

, , F

21

62

2

21

% F
LL0621
,>>
2

/

2
7 2

? ,
,
,

% F .

%
F

&
7

2

2

,
1 6

,
26

,6 2 ,
,

2 2

,
2
6 6 ,

%

,

26 2

> , 6

2

6 2 @
/
=
, *

2

O!!"P LLA > ,

7
6
2 2 >>
'!! LL 6

,

,
2

>>

2

6 0!
21
,

,

, ,
2 ? ,

2

5
,
0!
21

,
. + /

,

, 62
21
7 6

3

,
21 62

6 &

,
2
2
6

6 22 6

,
6
,
2

2? , #

2
7
6 6,

8& 2

9

62

22 1
O!!)P ; ,

A
0 - 2 .

,
022 1
8A0-9
LLA0-

2 2

>> O!!P =
2 2 6 2
6

22 6

2

,
A0-

2

, 2
22 6
G F
,
, =
F

,

21

,
, > 2
, 6 2
6
2,
,

F
2 ,

2
6
2 , D F

&
F G

26 2
2

,

2

46
6
Y

+

6 ,

O!!'P 2
2

22 S 2
46
, 2

? , 46 46 6 6

, 7 3 2

,
6 7

4

= = = 2 S

0! 3 6 6 8
69 2

,
,

,

.
6
, =
&
21
2 2 6 2
,

22 6 &

,
&

=
21

862
6 6 2
6 4

2
69 , ;

, 7 7

4

D 2
6 , 2

21
0 " 6

6

,

, &

=
4
6 2

6) %**55 +/5 10+%*.0

2
/
LL- 26
, 62
2

,

>> O!$P
,
+
- 2

26

,

2 ,
2
, 62
2

,

@
/
=
, * O!!$!P
, 62 0
7
2

O!!!P *
1
, 7

0

,
1

2
7 6

, 6# LL!

, , :

>

6 2
,

4
>> O(P 2

2
,
. /
2

2
2
,
4
621
,
66
,
,

,
,

,

,
6
,
2

,
2

, 2
6 6

& & ;
, ,
6

,
1
, 6

2
/,

,
2

,
/ O!:P .
O!)P S
6 2
, 2

@
- . B

, 8

22 6 2 0 B 09 O!(P
F 6 O!"P /
O!P
0 >

O!'P

*) $$ 2 /$ 4
,

- 2

! 06
6
2

,
,

,
;
6

2

4

< 7

4

!

: 0 7 2 6

,

2
2
)

, 2 1
2

2
& ,

2

,

, 1
2

6
6
S
6

( 6 2

46
") %$$ 2 A +,

6 6

7 ! )

"
6 2 , 2

2

6 ,

,
2
2
2

/2
< 7
?

,
1

6
2
6

,
,
1 7
, 62 2
' A ,

,
4 2

2
,
- 6
2

LL ,
1 >> 7
, 62 6

6
7

4 7

) $$ 2 :$ / 8 2

/, 8 0 G9

4

&
?

2

,
2

2

,
> ?
6
,

O!:!:!P = ?

,
2,
& 2
Y .
,
,
?
6
,

6 # = ?
? 2
4

,
2

6 ,

6
Y +!+, ))
+$)0+
&
6 ?

6
& 2
, 2 6
= 6 ?
,
2 6

2

Y . ,

&
,

2
6

6 ?
2 6

2

, &
2 6
< 2 6
!
6 F2
2 ?

6 6

6 , ,
2

6

, A
LL 6>>
8
2

7
, 62

9 3
4

2
4
@ 6 6
6
6 6 2 @
2
,

6 7 2
62

6
2
S
6 4

, 0 ,

,
2
7

2 6

,
2 ,
2
$ "

> 4

O!:P

2
6 ?
?

, @6 O!::P 2
,
! '
0
LL
,
,
2

S7

2

7 2 , 3 2

,
2

2
6
2 2 2
2
,

,
1
,

2

2

6 2
,
2
, 2

,>> ;

2 5 >

6

2
4

2 6

6 6 & 2

>
2

,

F
,

,

$ F +, 0
, . <

,

6
2
# ,

, 2 62

,
2

,>
2

E
""#!M

,

,
2

!$$!
! =. B .;
B- 8

,
7

2
9 6
2 + + "$#'
2
!$$(
2

,
2

!! . 0 0
2
+

, - 2 + !#):M)) !$$

2

, 2 ! H
2

, Y

4

,
, 6 6 = )'#!$ !$$$

S

2
!: ,
6 2
6 + +
S

2
+2 6 G -
A
0

4 4
, 2

,
, 2 2 H + - 2 #)M" !$"(

,

, ,
2
!) 2
#
2

, H

2

6 . O!:P LL

= 0 H O$$P / !$$
!( -5 -. 06 #
2>> ,6
+ .
-
!$$: '
4
,

,
2
!" B5H .
@ 0 *
0
6
2 4 4
?

2
, 7 H .2

2

, 2 , )#!)M!(: !$")

,

! .22
,
F 6

6
,

,<

# E0 =
.
, /2 F
2
< 2
2 - 2 0

.

# - , - !$'! !"!M!'!
!' .F /
6 .,
.22

#
; 2
, B
, ; = .#
*
-
:$
+1+" !$ @/0@ O

P ABF# #WW
W

W
W W(WW:W:WW'W $:
! . / =5 *
H F

26 2 H + - 2 )'#(:"M() @F@ 5 0 O

P ABF# #WW
!$$!
2
,WWW2
2
0 6 .22

- 26 - 2 !)
5 # B 0 6 .22

! 0
.

&# 0 O

P ABF# #WW
- 26# .22
6 2

2WW W
W !)

., - 26
# +
2

- !$( /;00 O

P ABF# #WW ,W
: =* 2
.

? , 2¹ &2 $!

2

,
H '#$!M$" : .0 .2 0 2 , O

) B 6 L
,
6 .
P ABF# #WW ,W !(

, B
B,
> 6 )

.

+ 2

022
B ,
1

4 2
,
2
; ,
1
0
.22
*
2
O

P ABF# #WW
2
;
!$": 2 ,W!2 !(
(

2,
, 2 H (

.

+ 2

% *
+ - 2 #M$

@
5
6 5
" ? ?# 2
2 ,
.
% 6 ABF# #WW
? ABF# #WW2 ,W2 W2W

22 ) ,,W¹ W ,W$'"!2 !!
2
+ ,
6 @
, !(
F
,, @
G
/
# +,
" 0 6 .22

- 26 = 26Y
X
.2
6 !$$
# - 2 # 0 6
' H ,
#

.22

- 26# 22
6
2
, ; F # =
/
2

., - 26
!$' ) # + 2

- !$( !:

0 6 .22

- 26

)) .
F 6 O

P ABF# #WW
26

# - 2 # 22 W
W
W W
0 6 .22

- 26# 2 !!(
22
6 2

. )( @
/
O

P ABF# #WW
, - 26
# + 2

,W,W?
W22

- !$( !' !!)
' *= -
, 2
)" 0@ 5 2
0
,

# E
@

/H #!!:M!!" !$(" 6 F 6

2
0
G
$ E 0 2
62 0
7
# E
+ ") #
!$$$ !'M
F
=Q @
6 F 6
):

2
0
# ) 0 F
.F * 6
2

!$$ :"M()' )#!M!$

: E /
+- F2

, )'
.

,
,

6

,

& = = =
#
, 1 2 ;

)8!9#:(M)
-
,W

0622

.2

. )$
0,

;

#
@
@
@
,
)8)9#(M"
!$$( '''M'$ ( *

, 4
,

:! / 0
,
2
# * .
B
;

)8:9#:(M)
F
2 # 0 -
!$$$ (! E
, 01
,

: . =
-
/ 2
, , ,6 ;

)8:9#"M)
1
#

22 ( = 0 * ,
2
+2
F#

# .= / ;F = =5 0
1 +2
-
!$" M:
.
- 26 - - # F I (: / B .22 F 6@
5, !$ :)M)"
B 0
.- / B
:: .. / ,

, 2 ?
- 2 @
O

P ABF# #WW

!!:#:$'M) !$$ ,WB WB
W/¹B W
:) 0 H
2
2
&
# ¹¹
2 !!
2
&, @FB0 / ()
*
.
, O

P
F ($#$)M$' !$! ABF# #WW,
,W
&
:( B

2 ?
!!!(
F
:(#0!'M0 !$$' (( .B;@@T 062 O

P ABF# #WW
:" 0 - 2

2 2 &2W !
2
# E0 =
.
, (" 0UB O

P ABF# #WW
2W
/2 F - 2 0

!
.

# - , - !$'! ( -H @ H /
B *
B
:M!" -

F
::#'"M
: +5 H
0
2

' !$$!

H #$M$) !$$) (' E

.F
5
D

,
:' @ * 7 .

6
?

5

0
!'#)!M)$ !$
2

:$ ,
& 89 H
O
H "#:)M:' !$$

P ABF# #WW
2
,W W22 ($ /2
@* .2 0

.
!!)
E0 F =
,

) B + /

+
2
@
2

6
?
2 2 6 / F 6 H #!)M!' !$$
'#!)(M!"$ !$$$ " 5 0
, @ 0 * 6 F 6
)! 0 6 .2
?

,

F 6
5 - ::#!!M

)#:M$ !$$$
!!' !$) "! , 2
- # 0 2
) .- H
. O

P ABF# #WW ,
B

,W,W?
W?2 ! O

P ABF# #WW ,W W
W
!) 2 $
): / @
O

P ABF# #WW

" F 5 0 < F 6 0? ABF# #WW
,W,W
W¹
2 !
2
,WWW?2
!)

": /
O

P ABF# #WW '" - C ,
O

P ABF#

2W #WW22W
W¹4
") .+@. .F;-@ O

P ABF# #WW
,W26W ' B 2 .
7

,
"( .25
O

P ABF# #WW27

5

2W 2 + H !:$#0!::M0!:(
"" 0 +@F+ * 0 O

P ABF# #WW '' B . HH 0 2 0
7

2,2W
&2

12 >
# ,
,
" @ .2
& O

P ABF# #WW ,W 6 @ H .
- 2 )'#)!M)' !$$(
,W4W, ¹, '$ , B O

P ABF# #WW
"' 0 /
& B6 H#
-
, * !$$" 2W W?
W 2 :
"$ =* -H F
2 0 .2 6 = $ , 5 O

P ABF# #WW
/ O

P ABF# #WW
,W 2W?
W 2 :
2 6W
B, 6 & @3 .2 0
$! , I - O

P ABF# #WW
8B@.09 O

P ABF# #WW
,WW 2W W?
W
2

'!$(2 !!) :
! A0 - 2 O

P ABF# #WW $ @
2 O

P ABF# #WW 2W
,W 22 W
2W
22 :
A
0 -

2 ;S O

P
ABF# #WW,W !!! $:
,
, 8 9 O

P
: @
;
, / , - ABF# #WW
,2W W :W
@4
@
O

P 22 :
ABF# #WW ,W WW 2 $) -
O

P ABF# #WW
$ 2W
&2
)

- 6 O

P ABF# $( /- * ++ 0 A0 5 22 6
#WW
22W ! 80/9
&

1 -
(

-
526
=
- 26 = .
, >$'
@&
O

P ABF# #WW , 2W
+,
!$$'
2

WW W W
! $" ;*@@0 O

P ABF# #WW
:!)! 2W

2 $
"
= -

& O

P ABF# #WW $
,2
O

P ABF# #WW

2W ,W 2W W '!$
, A
-
O

P ABF# #WW $' ,
2
0 809 O

P
2W
&2 $ ABF# #WW W W $:
' /;0. O

P ABF# #WW
W
$$ 5. B
O

P ABF# #WW
$

F O

P ABF# #WW 2W
&2
2W
&2 ! -H/ -
F O

P ABF# #WW
' 0BF0 80 .
9 O

P ?W
ABF# #WW
2
,WWW !!
-
- 8--"!9
2 B 2
,2
-
,

'! .2 -6 -
O

P ABF#
, ) 222
ABF# #WW
#WW2
W22 ,W W2W"! :!!
! E 6
5 =
- G B O

P
' .
, O

P ABF# #WW
ABF# #WW ,WW
W0
,WW, 2Y !$)) !
': .2 B
2

0
7 - !: F 0 - F 0 = ,
? .B0- O

P ABF# #WW22

6> 2

7

, 2
,

,W W ! 8- G9 - .1
> +
') .0
O

P ABF# #WW 2W B * O

P ABF# #WW
W
W
2 : 1
,W ,W-A/F.;0W!(2
'( 5 B
- , 85@B-9 )!)
O

P ABF# #WW,
,W 2 !)

- 2 O

P
! ABF# #WW ,W $:

!(
.
/
,6
2
!!' - H
= B / @,, 1
- .
ABF# #WW2

, 46
2
6

,W :!! H '#!()M!" !$$$
!" - F62
+B G
H
0 6,
E 0 !!$ F
F5
*+ *6 0 B
A >

,
+ 2
2
Y O

P ABF# , 2 # TG +
#WW2 6 W2
W
6
6
!'
@
/
=
, *
! H ,
#

H $#()(M()$ !$$'
2
, ; F # =
/
! 5 0@ 0 *+ *6 B/ +6

!$' !$) A > , 2 # TT
,
!' 0- . 6 - .
6 @. B -6

>
,

2
, # 2
6
@
/
=
, *
2
7

,

, H ':#'$M':"
!#:!M)! !$$ !! F +2 , /2 .
2

!$ = *32
,6 2 ,
1 Y !#:)M:" !$$(

2

# E0 =
.
, ! - *1 * *6 F 0 6
,
/2 F - 2
62

0

.

# - , -
.- H . !$#!(!" !$$'
!$'! :!M)" !: / O

P ABF# #WW
!! . 0
5 0,
6 =

2W !:
2

Y 5 & !) ;
2
F .
O

P ABF# #WW

,
2
/H :!)#$) !$$
2W
&2 !:
!!! . 0
5 0,
6 H+ /
/2
, !( 0 B 0 O

P ABF# #WW

2
2
2 #
, ,
2W !:

, 6
, H 52 - :'#((M(!: !" F 6 O

P ABF# #WW
!$$) 2W !:
!! . 0
5 0,
6 F =
! /
O

P ABF# #WW

2

Y /H :!)#$: !$$ 2W !:
!!: 5 /
F 6
4

,
# !' 0 >
O

P ABF# #WW
0
, .2 F

2W !:
.2 6 0 =
,
# 2
.2 !$ 0 6 .22

- 26 022 6

06 !$(! !)"M!( 7

,
22

# - 2
!!) 0+ *

, F 5 # B 0 6 .22
# * +
!$$: :!
- 26# .22
6 2

!!( F @

* B22

., - 26
#
O

P ABF# #WW2? &W W + 2

- !$( !:$M!):
2 !: !: H . ; - 5
+
!!" *+ *6 B/ +6
BQ H H . F

,
*
. 6 . =
=0 B
. . )#!(M!"' !$$"
A > , 2 # TTG @ !:! 5 0,
6 EE / . 0
+

2
#
6
,

, 2 2 H
> ,
@
/ +06 - 2 (#!!!"M!!!' !$$(

=
, * H ')#!$M!$" !:
0
7
2
.
.

O

P ABF# #WW
2WW W
!! A0-

. F @
- !!!(
/
O

P ABF# !:: H= @6 H ; 3 EH 5 ,
F .2
#WW ,W 22Y#WW ,W . G

HF F
,

,
W WW ¹:2°
, 2
4
H 52
!:! - )(#:'M:'' !$$

Chapter 27
Managed Care and Pharmacotherapy Management
Julie M. Ganther and William R. Doucette

7 )/ , )/ , )/

2
, 2
, F
, 4 LL 6
2

2 6
A
2
>>
3
2

0 2 M(N A0
2

2 2
,

2 6
,
1
8.;9 O!P 7
2

6
+
6 E

,
1

2 6

,
1

, ,

, E - 2

6

6

26
,
7 2

,
1

2
,

,
8+;9
A
0 OP , E
2

7

- 2

2 6 .;

6 *

2
,

2

2

6 2

2

A

2
2 6 2
0 2 !$)
2 !$'
,2

7 + 2

,
1
,
6
2
, 2
6 .;
7
,
1
2

2
, 62
2
, 76 2 2 &2 2
, +
6 =

; ,
1

!$:
2
,
2 2 2

&

+;
6 2
,2
,
+;
2
2 6 26 3
+;

,

) 06+6 01 %**5 "*+
2

+; O:P +

,
7

,

6 !$' +;
2
,

,
,
+;
2

,
1
6
6 6 6

,
,

&

, 2
!$:: &

, 2

6

,

+;
2

6
R(
+;

6

6 !$'
!$$ 85, !9

1$) ? + 2

,
1

2

A
0 85 2 +
B
, . ,
0 +;--; , !$$$9
*) . %$ " %! 2 85, 9 2

8 26 9 6

2
,

22

2
6

,
2 2

2
6
62
2
2 2

2 2
2
6

2
6

2

6
D

,

2

6

6

!$'! $(N 26

6 ,

6 O)P

6

2

2
6 2
2
6 6 7

2 2 &

2 2

2

&
6

&
+

6

,
6
,
+

2

, 26

,
2

2 !$' 6
2
6
2 6
, 2

1$)
2
6


2
2
, ,
1

+

, 2

,

,

2 2

,
2

2
, ,
1

22

,

S

6
,
1
2
,2

2 6
62 2

2 46
2
2 2
S
, 6

.; 26

6 ;

,

, 2
,

,

1

O(P

2
6 62

, B
,

6

, &

, 2
, ;
22
2

2
,
,
,
.

6 2 6

6 6 22 2
62
7 2

D

M &
, 6 ,
1

2
, 2

6 2
62
,

& 2 ,

2 62

2

&
, 85, :9 .; 2

, 2
, ,
1

2

, 2
, 2
&
46
, ,
1
6 62
7 2

6
D

,

2

6 .
6 2
6

.; ,
6 2
, 2

2

6 ,#

,
62

2
6 ,W& ?

1
2
,2
2
6 1
?2

-
,
?2
O"P
2 6

-
> / 2 6 6

26

6 26

,2

6 ,
,
,2
2 22
2 6

2

6

6 2
, ,
1
+
,

:N
2
2
1$) @
, 2

2 2
2 6 6

!'N ) .# 2 %$ " 0$<

2
2 2 2

+; ,
1
8--;9

O(P 62

8-;09

,2
26

6 2
2
6 .; +
8, 2 6 6

,

2
,
9 26
& 6 5

, 02
&2 62
2 6
2
,
2
,

6
26

,

,2

1

2 2

, ,
1
26

, 1
2
,2

,
,2

, 66 2
,

,2

6
22
62

62
6 62

LL2
, >>
.;
A

,2
6
66
2
, 2 S
,
& 62
1

3
6 .; = 2
7 A

,
,2

6 .;

2
62

,
1

S 6 7

6 1
6
6 2 6
7

6 2
,
22
2 .; 3 3
6

6
,

2 6 6
OP
+; 6 2 2 6

,

1
.; E6 +; 6

26
26
,
6
,

6
, 26

6

6 2 6 26

6 4

, , +; 7 3
2
, 6 2 6 2

2 , 2
2

, ,
1

1

8-9 2
,
,
2
,2
;
6 1
2
,2

3 2 +; 6

4
,
2 6 2
,
26 +; 6 +;
LL, >> A
6
,2

22
8 5, )9
, 2 +;
2 , ,
+;

2 ,
86 2 6 6
9 5 &2

6 2
2 +;
2
6 2 6 6

, +; 2
, 2 22

2
, ,
1

6
, 2 +; 2
, 22

6 2
, ,
1

- 2 +;
6

'N +; 4

2 , 6

2 6 6
O(P

+;

; &2 1
2
,2

+ 2

,
1
2
1
1
2
6
6 2
, ,
1

, 6 &

2

+;
2
,2
,
1
6 ,

7

,

;
2

1
6
8-;09
-;0
22

7
, 6
7
,

+; F +;
6
,
&

>
6 2 6
6

6
-6

2 62

, -;0

, ,
7
6 2

3 2 +;

, , A1
2

, 2 6

+
,2
6
2

2
,2

6 2 2 6
2 6

2 6


1$)
-
+;
6 +; 6 85 2 +
B
, . , 0 +;--;
, !$$$9

2 2
,
, 2

2 2
O'P
A
0 -;0
6 6
,

, 2 N 26

2

46
2
!$$: N
!$$' O'$P - 2 6 2
,2

7

2
6

,

6
2
, ,
1
2
, ,
1

,
,
1
8--;9 --; 7
LL

,
1
0 ,
2

,2
6 6
6 2
,2

7
2
,
7
, ,
#

2

>>

,

O!P 6 3

-;0

--;

1
2
,2

--; 66
2 2
-;0
2 2 *) -, 8'

,
,2
-

--;

;
,6 .;

6 2
6
5 2 6
--;
21 1
66 2
.; 6
2
,2
22
S
3 26

,
-;0

--; --;
, 2 2

6
2 2
2
7 .;

2

2
, A0
--;
26
26
.;

2 N
!$$: :)N
!$$' O'$P 2

,
2
,
, 2
6# 89
LL
>> 26
6
.; 89

26
89
26
) -*+%*"0.+*-A %**5%.

7 2
, 8-/9
,
1

-
, &

, 1
2
,
, 26

8 5, (9

, 2 6 2
,2

.; ,,
,

+
, -/ 22 LL
, ,
, & >> 26
7
!$$' &26

+;
2 !)N
!$$" ''N +;
:N --; -/
!:"N
!$$' O!P 2 6
O!P .;
26

,
2 2
,2
22
,6

2

1$) D

, &

A
0 85 2 + . 5

, 2

9

,
26

, 2

26

2 4
26

6

4 & ,
2 26
2

.;
-/ 66 , 26 ) +' $ 0 -, &,

B2 2

,
B
,
66

6 , 8=-9
6
, ,
2
2
, 2

,
, 26

3
2

2
6

2 6 6
8-.-9
!$$' :N

2 6
+;

,

2
6 26

2

-.- O!:P 26

2

2
6 2 2

, 1

.; -/

62
26

26 6 4 26

6
, &

,
2
2

, 26

7
!$$' :"N +;
,
2
2
7 6

1 6

5 , ,

26
, O!P
4

26 2&22

6 6

8.9

, 2 2

, &

,
.
2 26
26
,
6 ,

,
2 2
7

") /!< %$

.; -/
26 66

26 , A1
2
,2

2
2
2 3

, 6 2
,2

2 7
!M:N O!!!P 2,
3
2
6#
, 2 6 2

,

, .; ,2
,
46 2 2

&
- 2

, , 1

S

, ,

02 2
6
2 2
, 2

,
+ .; 2

, ,
1
3

2
, 2
2

62

5

2

,
6
R!
N

6 7 R! ,

6 N ,
.
.; 26 2 2
&
;
6 2
, ,
1
6
, &
6 6
, 2&22
2
,
, 1

,
7 A
6
7

,

6
6 2
, ,
,
2

1
>
, &

7

7 5 &2 .; 26
26
2

2&22
7 R(
, 6
.;
,

>

, 6
*
.

6 ,

,

, 1
O!)M!P 5 2 6 2
,2

,
,
26 ,
2
, ,
1
> 26

6 , O!'P .
, 26 2 3
,
6

, 7 6 , 8,
2

,
2 6 ,9 2

2

2 6 2
,2

, 2

,

2
,
2

, 2 6 2 6
,
,
, O!$P 2
,
.22
6
, 62

2
, ,
1

62
7&
,
2 6 66
2

&2 R!( 6 2
,
5 2
62

6 D 22
1
2
,2
,6
.;
, , 26 3
62
$N +;
!"N --;
, ,
3
6 ,
22
2
!$$' O!P
2
,
62
6 6 2
,
, 2 6
,
,

2 ,

6 26
22 8-I 229
2
6

22

, 6 2
, ,
1
-I 22
2
A
62

6 2 6
2

62
,

,
& 2
, -I 22

2 ,

,
2 6
, 62

2
, ,
1
2 6 2

2 6

2 ,
!$$' , , 2 6 2
,2

62
R!" R'$:
R($:

2
,
, 2 6

2 6

2 , 2 6

2 ,
6 -I
,
,
, 6 O!P 22 ,
6 2
2 62

7 ,
2 6
3

&6 3

2
2

6
, , O!P

.

2
,
2 6 -I

, A

6

6 7&
, , -
,

2
,
2

, 6

&
2
,
6 2 , , 5 &2 ,

-I 22

N

6 R , 2

, ,

2 6
R!
6 6 R) ,
2
, , -I 22 2,
R 3
#

6 2
,2

7& 2
8, R!9

,

6 OP

2 6 2
,
6

6 2
,2
2 2

,
,

4

6 S6


4

4
4
2 6 2
,2
;
2
,

,
2 6 6
2
,
,
66 2 2 6

26 2

,
4
.;
, 2
,
, 1

,
4 2
, , 2 6 02 6 2

2
,
,
2 4
2 ,
2 6
, 26 2
,
,
, 6 S6 4

2

, 2 6

S

2
,

3 2

8, 2

9

2
6 2 #

7
7 4
7

2 6 ,
3

, 3
,
6

, 6 2 6
6 62 ,
, ,

: ,
, 2
,2
? 2

2
4

6 8 6
2
21
, 4

,

9

2 6
,

, 2 6 2 ,

6 2
2

6 -I 2
,
, =

, 2 2 6 66
,

, 6 2 ! ,
, 2 6 2 6
2 6
2
, OP

3

.

6 4
7 ,
,
5 &2

6 S6
4

, 26 6

26 6

2
, 62

2 6 ,
!$$'

4 )')N +; 2 6
?

6 5 2
, 1 6 ,
2

21
26 2 6
2 36

6 ,
6
6 @
6
4
2 6 O:P 2 6
2 4
6 2

2 6
6 ,
2 6
-I .22 1 , 2 26
2

4 2 2 6 , -I 22

2 6

2 6 6

2
, , 2 2 6

2

2 6 ,

4 6 2
2

,
26

2 6

2

, 2 6 ;
2

6

, 2 22

,
2
, 6 2 6

,
1
,
& 2 22
02

, 5 &2 6

2
, 2 6

, 2 2 , 2 O)P 2
2 2 6
2
3 2 6 62 26

7
2 3 6

46

.; 5

-
2
2 ,
2 +; 26 ,
,
2
,
, .; ,

,
,

,
2 6
3 2 +; 6 2

,
2
-I .22 2 2 2 2

2 2 3 -6
2 6

.;
2 6 6

, 7 , 6

6
6 2 7 .;
, 2

2

26
D

2
,
, 2 6 6 2 6

2
2 3

,
1

1
22
2
2

2 , 2
2

2


,
2 O"P -6

2

,

22

6

,6
3
6
2
6 &26 ')N ,
- ,
2
+;
2
, 2
,

!$$' O!P A,
2

= 6

2

46 2 6 6
.;> 2 4
76

7

2 2
2
,

, 22

5 &2

2
2 2, 2
6

,
, 2 =
,
6
2

2 6
66 /

,6 2
6
2

6 26
, , 26

4
, ,

,
, ,

6 6

2
-I 22

7 ,

2

2 6
OP
2
,

, LL 2
6 21 3

2>>
3
,
2
2 . 6 2

2

, , 3 2 7
,
2

2
, 2 2 2
6
2 2 3 +

2
2 2

2

2
2

2

6 3

2

, LL
>>
S
,
=
, 26 2 6

, 2
2 2
2 6
2&
&
, ,
2 6
2
,2
6 0
2
,
6

,
7 5 &2

6 .; 2
, 2 6 2, 4

, ,
- , 6
2

626 2
2

, 2 &

,
,
2
0 6
7
2
O(P ,

"'(N +;
!$$' O!P
66

,

,
6

- ,

6
2
,
6 ")N +;
!$$' O!P ,
,
1
7
2
,
,

, ,
3
2 2 6

&
6 % 2 , 2

3 2

7
1 2
2
, 6 2

.; 2

, 2
2

2

6 , ,
2 6
O'P
,

2
, 2
, ,
1

6

2 ,

-

,

.;>

2

2
2

6 46
.;

,
,

,
5 &2
9 )

2
& 6
8

6
2 9
2 6 , 46 2 2
8C9
,

D

,

6 2

2 46

,
6
26 .;
7 C6 2 2


, 2 6 # 62 2
6
6

5 &2
>
2 2 4
6 7 6
, 2

46 1 6

2
AB 2,

O$P 0 8, 6
>
,
&

42
9
8, 6

;

7
26
29
,
1 8,
5 &2 6
26

2
9 -

, 22 6

, 6

,
&

2
= 2

, 6
>
,
2

;2
, .; 2

2 2

8,
AB
2

,

46 9 2
, ,
2

1

2

, 2
;6
46 2 2
, 2

2

6
C , 2

=
7

46
8C9 C6

, 2 2
,
, 2
7
2
62
6

2

,
7 4 2 22

2
22

,

,

2

,
O:P

C ,
2
7

2 2

+ !

22

2
2 6
4 2
,
, 2 6

2
/6

.;

, ,

2 2
2
,
, .;
C

46 2 2

,6

,
5 &2
= C
C , 2

22

46 2
7 , AB 0
2

.;

46 2 6

,
,

, 2 2 6
, 1 2

8AB9 , 1

6
.;

1

, , 2
, 2 2

61

, 2

2
2

,
2

O:!P AB
,
,
, 2
.;

, 2

2

2
2 2
B
, 2

,
, 2
2

AB

2

2 8
6 4 2

;2
/ , B 4
AB
9 0 , 2

!$$ 8;/B >$9 4

2 8,
AB 62 2 6 26
6 9
, 2 0 2
,

2 AB .;>

,

2 , 6 .;> 2 62

7 2 ,

-
2

2
2

2

+
,

2

2 6
2

2
2
2
2 6
6

2 6 , 5 2 66
8
7 2 6
69

8
7 , "(

;
2

9

7

?

2
,
, 2 !))N
!$$:
, 6

6
2
(:"N
!$$' O:)P , 2
,

, 7 2
5 &2 , 2

6

2,
2
!"N
7
2
,
2 /

O:)P @
2

2
26 ,

2

6

, .; 5 , 2
& /

2

22
2,

S
2

7 26
2 66 ,
4 .;

&

7
2 6
6
F
62 6 ,

7
2
2
,

2

.;
2
8, , 26 6 2
.;>
, ,
9
,

2 2

8, .;> , 6 2
,2

,
26

9

,

2
22

, .;
6
4 3
6

,
,
7
4

6
2
2
6
6

2
2
+ +; 2 2

;

&
6
3

2 +; 26 6
6 0

2 6 6
, 2

,
,
7

2
, O:::P 2 2 2

,

, 66 1
8, 6 2 6
,
7

29 2 S
3
>

, 2 6
,

.; 02

,
3
2
, 7 26

+; ?
6 2 2 6 ,
,
7

,

,

6
,

,

7
7 + 2
> 2
5 &2 6

,
6 2 LL2

,
,
7
6 ,2
>>
7
4 2
,
2, 2 6 2
,2

4

0 2
, 6 .;
-/
6

,
.; 22 2

,

3
,

2
2 6
,
2

, 7
2 LL2
,
?
, 2

>> 2 2
, ,
1

,
,
6
,

6
,

6 .
2

6
) "/++. .+ * /
2
, ,
1

,
2
6 ,
1
%**5 "*+

26

;

2
, 2

6 ,

6

2
,
.;

;

,
,
6 22
2

,
.;
,
.;> , , 6 + ,
7 .;

& 6 26 6
2 ,
,
LL
2
.; 2
2
,>>

,
&2
3
,
, .;
,
,
.; 2

A0 0

&2 ,

,
2 2
2
7
4
,

6
2
,

2
22 6 6
,

2 2

2 .;
, 2 2 6
2

, , 2 , 2 2
46 ,
,
2 & 26 , 1
+ ,6
2

, , 7 , 26

2 26 2

&

.; 7 2
,
2

2
, 46 2
, 2

6 O:(P

2 .; ,6
,
2

2 46
;

2 6 , 4
, 2
&2 +@0 8+ -
@26

,

2
09
1 2

2

2
6
, 2
, ;

.22 C6
+@ 2

,
,2
LL
2
, >>
0 2 26
26
7

3

;
6 2
2 +@

2
,

0
2
2

6
2

,
6
2
, 2
6

46
6
A
0
26

2 2 2 7

2
, +

2 2

6 2
,

, , +
2
A
0
.; --;
-;0

6 2

6
2 2 6

,

26
.; --;
-;0
- 2
+
66 , 6 2
,2

,
22
,
2 2 .; 6 26 6 3 2

, 6 26 2

, 2 4
,

2

,
7 @

6 2
2 6 6 .;

6
6 2
,2
62
2
6 2 6 2
,2

,

2 6 2
2 6 , 6
2

&2

3

,
2
+1+"

,

6

2 6 -
,
A
! +;--; , E
.6
0 ,
6
! 6 85, ;# +
B !$$$
E - 2

= 2

(9
?
R!!
6
, H6
6 O:"P ;

,
: 4
6 2

2 &

H '8)9#($M" !$$'
, , 6
,
) -H 5
+ -6 #
@
2 -
2 R!$ ,
!$$(
+ B 2
.,# +
R$ ,

!$$$ O:P
2

- A-+ - !$$$ !$:M

&
, 6

%$ " -&# %$ ??
( * F
F B + 6 B /

, ,

,# 4
/
# 2
& 2
,
A

,2

2
, ! 0+- *

2 6 62 2
,2

6
. B B (8:9#:M:)! 2 H + - 2 )$#")'M"( !$$
!$$( G0 .
+
2
,
" . .

2

2 6
, 3 2 6 6
6
2 2
/
7 C :#M 2 + 5 2 '8;9#'($M'" !$$:
!$$: : @. +

0 5 2 6

+2
5

6

2

,
1
H 0 - 2
+; @H :!89#!):M!)' !$' !!8!9#()M(" !$$)
' 0 / +

=
,
) 0 +
- 0 6 6 .@ +
/ H2
.# +

2 !$$$ 5 *

4

$ F@ / @
,
2
, +;

2
,# 2

A
0 - + B (#!$:M)) 2
, 2 ? 2 H
, .
!$$ #(:M") !$$"
! * F6 B H * +H *1 - ( E F

#
,
1

6
4 6 )#!M 0 ,6 C6
G !

!:( !$' 26 - !$$
!! H *
+ E
, @3
,
" B .2
- 2
, 46 , 2
,
6 2 2

, 2 2 H C 8
9#!M!( !$$
,
H 2 - 2 :$8:9#:)"M:( !$$$ F H,, 3

6 2
! B
#
, , 2
,2
2 H +

, 1

+
062 - 2 (:85 !9#:!!M:!: !$$"
+2
0 !:M!) ' @ 6
, H ":#'M$ !$$
!: 26
7 !$$$ $

@&

C6 2

!) F1 =*

, H-

,# 7

C6

2

,

2
G !
#

, 0 0 !8!9#!":M!"$ !$'( + 2

- !$'
!(
.@ B =
3 : E F B+ / C6

2

62
, 2
1

2 / 0
#(':M" !$')

. 8'9#)M:" :! . / , 1

, 2
!$') H - + )"#!: !$
!" /F + 0 , F B 3 , : .0 0
2
,# >

2Y
62

1

2 H
, . - 2 8 9#''M$ !$$"

2

,
1
. :: E/ 5 E
, F 02 B. ; 6
'8!9#$M$! !$$ ,

,

, AB
! / 5&2
B/ G 1 E F * * , H-
? - 2 B !:8!9#!))(M!)( !$$"
B+ / 3
,
:) + . 5

, 2

2 6 # 2
+ . @&
, 0

21
H .

)8(9#)$M): !$' :( /0 5

H/ 0 *@ B 2
!' .@ B
3
2
2

62

,

4 6 2
,

,
, + 0
8)9#:$"M): !$'( !89#(M($ !$$
!$ H- =
F6 0
E. + 2 :" 0 02 5
0 +X E
&
2
,

, +
6

,#
!8!9#!)$M!() !$$! Y + 3 !8(9#!'M!) !$$'
H *
+ E
, 3 22

, :
,
, 26
7 <

,
2&22 ,

6 ,
B

Chapter 28
A View to the Future
Gilbert S. Banker
7 )/ , )/ , )/
7 ) , (. , )
) .+0/".0
6 2

7 2

*) /, -$ ! 2
6 2 ,

=

, 5 &2

.+
6 2
2 , 2 1
8
9 6 6
,

,
67
6 26

2 2
2 ,
3
22 6
+ &
.+ 8

.22

6
6

+ 2
1
9 8 2 , 2

@
H
9
, 6
,

2
2
2
26

,
2

&
@46 *-
!
, $N 8, 2 9 6 2 6

> 2
67

2 ,
1

2

2

&
,

6

2 2&
,
6 6 2
, ,
,
6 6 6

,
,
7
,2

3 0 2
0

7

2

6
. ! +
,
,6 2

6

2
46 2

2
6 ,
6 ,
, 4 ,

6 ,

,

67

2
6 A

6 ,6
6 2
,

3 2

6

2

4 2
2
6 8, 2 09
6 6 2

.! ? .2
65

* - 2 B .! * -

- 2 0 86

2
6 .
6 !$$ 9 6 B,
!$$
A
0 :"N * * B
H
!$N
,
* 2
6 !N B,
8N9 8N9
5
$N
A
E
, 2 N 2 (M" : "M)
01
(N @ !: : :
0
:N H
M: ! (M'(
6 :N (( 'M$ !(M!"
'N F
2 $ ' '$
@ : "
# .

B !$$$ !: ! '
# B !

6

, >

,

2
, , &
,
5 &2 H
!

2
6 &2
, 2 , , 8 9%
,
6 6 ,
& !
H
> 2 &

2
2
, R:)' 2 5, !

R) /

,
>
, , ,
!:N >

H
, >
,
6 (N !:( ( 2
1
2 6 8 ,9
,
R) 4

, 1

6 &

R(!
!'M!!
2
1

> 2 &
-
5, ! 2 &
2
, 2

,
2

2 >
1

!$$ .2
,
2 2 &

2 R:(

6

7,

&
2
2 2 &

6 R(
1$) ? - 2 &

1
- 2

K!$$" 85 2 ;@. + !$$'9

, 3 >
2
6
6

, 6 = + 26
,
,

, O:P 2

,
6
7
LL 6

D
6
,
2? 6

1

,
2
4 2

6 6 ,
, 6

, 2>> = + ; ,
2? 6 ,

,6 6
1
8=+;9 2
> 2
46

, 8

&
,
6 ,

2

,
2 !$'9
,6

, >

, $N 2
,

,

6 6 2
6

,
, 2

, 6

2 ,
2
6

,
6 !(
2
6 22

, =+;
?76 26
:
,
$N 3 ,
6
7

6
2

= /
7

2
6

6 ,

2

2

2 &

,
2
&

, , 26 6 ,

2
2
7

> 2 . 6
&

O)P , , ,
,

,

6
,
2
>
,
,

O(P -71 H

6 ,
6
,

LL

- 6

+ .
/2 B >>
22
2 &
O"P ") . ",$&( 5!!<(

,
, ,46
<( 0 "&

, 2 2

. !

6 2 ,
2,2

,
2

6
2

2
) "$ 1& " "! -!&!
8 0 9

, ,
1
2
6 ,
2 /,! *,!!#

2

2
6

@

26
, A
0
@
2

.+ ,
6
,
2
6 ,

,
7
,

,6 ,
2
, ,
2 2
6
4

,
2
, 2

6 2
,

, &

2 2 ,
2

46

2

26 ,
,

,6 ,
1
,
26

22

,
1
2
6

2

2 LL 2
,
2 2
1

>> 6
- 7

2 2

?76
, 1

&

3
2
,

A
0
A

.
6

E
, 2 , 22

2 ,
?6

6
2 22
6
2
6

&
? 6
2

6 ?6 0 2
- 2

-
2 6 2 06 * /
,

#
" *1

2
1

+
!$'" 2
1
3
2
6 2? 2

&

> 2
6

2
, 6 ( 6

6 2 ,

!$'$ ,

- 2

7 26

* 8-*9
6 > ,
2

A
0 - 2
6

6
8A0-9 @
- 2 8@-9
=+; 2

,6

,
H
- 2 8H-9 , ,
6 6 &

&

,
.+ 2

, 2
2

6
,

,

.+

,

, B
,

02 , 2

2

6
2

6 6
2

6 ,

2
1

,6 6 6 0
2
2
2
6 ,
, 2 2

2
2 2
=+;

26 , 6

.2

, 4 2
6

, A0-

7 2 2

,
1
/-
H- ,
2 1
) 8 9

2
,
1

,

2 2 2 1
!

2
1

2

-* ,
A

OP 6 6 2, 2
6
, ,

, 2 , ,
6

6 2 A
0 @
H

,
6 !$$
.+
, 2
4 ) ""( 0."0405A( *
2
, 2

. B. -*+%*"/."*4
,
7 2
, ,
"./+A
:( 2
,

*) 5&

, 2 2 A
0

@
A

8@A9

,

!$$
6

, B,

, 2
8B9 ,6
,
67
6
,
2
, 6
2
,6 & 2

,

,
,
,
& 2
6
,
1

2

, ,
2 2 ,
6
O'P 0 2
1

,

, ?
6 2,
2 2

2

6 2
2 6
2 2 ,6

6 6
2 ,
, 6

&
A0
/ 2 2
6 2?

,

,

6 2
1
6 O!P *
2 6
, 2
,
2

,

, ! ,

6 :
, 6 ,

2 2

@ A
0
H
,

,
S6
!$$"
6 2

) ,
2 2
1
O$P ;
2

, ,
6 =
,
2 , 2 2
,
2 4

&

22
2
1
, 6

,

2 , ,
1

6

, 6 , 2 8 ,
29 &

6
=
&
,
2
2 ,
= - 2 2, 2 6 ,
,
,

2 6 O!!P

) -& ) ,

2 2

- 2 7

&
$ ! ! !

7

,

& ( 6 O!P
,
2 B
2
6

1 &

) "! "# +
, 2

.$ &$
6
,

,

;
2?
,
6

?
,
2
2 &
,

61

2
2 2

,
;
&2
7
2&
,
,
2

2

+G
2

,
7 2
,

, ,

+ ,
M

O'P
2

,
4
6

2

6
, ,
2

, ,
,
,

,
2

2

, ,

2 6 & 6 ,
,
,
22

,

2 S / 22

&
,6 S 61
") -&$&
2

6 2
6
,
4 O!!P +

,
1 ,

2
7

2
2

, ,

,
,
2,
2 26
1 , 6

6
,
6
O!)P
2

,

, 6
, 2
8
2
4

9 O!P#

2 6 , 2 6
! 6

, 6
6
S
6

26 6
1
6 2&

2, 7 ,
2 2
,
6

, 6
6
,

, 2

7

2
2
6

, 2 6 2 2 O!)P

,

2
2 6

, 6
6 7
2 1 4
6
,

6
1
, 2
,
2
2
2
2

, 7 , 6 6
1
2,
2
2 2
, 6

,

2

& 6

,
2 8,
69 .2
2 6 2 , 6

, 2
6
,

2 ,
6
2 6 , 6 2 2
7

7 6
21 2 6
6

02 ,
,

) 6
6

7
2

2

6

,
, 2
2
6

6
O!:P / 6 04 (6
: 2
2 ,

,

2 ,6
1 2 1
, (N 3 2 ,
2
2

, 2 6 )N O!(P

2 &


2

2 3
,

2

2 6
? 6

2
,
,
,
, 6
,

,
&2

,
, &2

O!'P
- ,
, 2

,

) "!! +;, .#

,

;
2 2
,
,6 +

,
>

7 8 2 6

2 ,

9

22
2 ?

, , 2

6
6
4 2 6
2
2
,

6 3

6
6 ,

6 ;

2 2
,
, O!'P
2 6 2
6 4

;
*
2
6
7
! 2
2
3 2

2 2 12 >

2, 6 2

162 ,22

, 8('

22

2
9 22
8: 2
9

12
8!" 2
9 8! 2
9
8' 2 / 8/9 +
,
2
9 12 > 8) 2
9 -

> 2 W 2
2
8!( 2
9
,

,
,

?

O!"P , ,

,
6 2

0

0
2
2

/
/ ,
7 2

-

> +
, 6

26 7
6
7

,

7 2 6

6

, 2 ,22
,1

O!$P

,
2 &2

6 ,

2 ,
, 2

2 2
, ,
, 3 2
6
, ,

S
6 ; 2

O!P @

6 , 2 2&

2

7 2 2? , 2 3

7

67
6 ?
89

,
, 2
7
3 !N A0

,

2 6 2 2

2
,
6 2

,
1 ,
6

2

6

2 !:N
6

!
2
O!P 2 22
6

6

2 6
,
1) &&

,

6

& 26 2

22
OP &

2 ,

6

, 6 O:)P
7

6

, 2 6
2 6

6 7
2
, ,
6 O(P !(N
, 2
,

22
2 2 6
, 6 O"P 6

2 ,6 O!'P

,
1

OP - 2
6 ,

,

7 ,
6

6

2
B
6
2 2 , 21
,
2
7

2
6
2
2

-

>
H
OP

6
,
&
,

2
6

5) 0$$ .! *&
6
, 6 0 , 6

2 ,
2

6 2 ,
, 2

6 6 2 ,

5 2

,
76 ,
8,
,9 62 6

22
,6

0
, 6 62
2

, 0

.

6

7
6
, 6
,
6 ,

6

O'P 0

, 2
)

6

+
+
, 6 62
!$$)

0

6 6

, !

, 2

,
, 6

,

, .;)

62 22 6 6

3

2
6 G 0

2 2

,

A

0 @
0
, 6
) +& *! .$
O'P = 2?
, 2

6
3 0
= 6
,
7

2

6 6 3 2

2
, 4

2
46
2
5 &2
6 !$$ A0-
) !,#& .&

2,

2

, 4
S
6

4
6

2
6 2
26
6 2?
, 6

2
, 2 6
6
6
, 2 , ,
, 2

6 2

6 6
?
02
6 ,
, , 6
,
, 6

2
, &
2
2
, ,6
2 2

,
2 2

6 2
?7

82 2
2 622
6
+ 6 4

29
6

&
2
,
,
O$P .

,

26 2

6 2

,
,
6
4
2

?7
2
7 , 2
6 2 - 2

, 6 S6

2
O$P

&2 2
6
3) 2&
6

, ,
, 7 ,

/
2
& , 7

. !(
!"
6 6

,6

2
?
67
6 /
2 2

-

4 26
,
,6
6
,
2

=
2 0

2

,
8

2

: 2
2
&
69 62 3 2
6 2
6 2
2 /
2
,

,

62 6 7

2
6
6 + ,

26
6
, ,
6
2
,6
,
2 ?
,
,
6 ,

, 2 2

, ,
,

2

2

, ,

6 7

,
, , 6
6
2
7

> 6
,
,6

, 2
,2
, 2

2 S6

&
2

2

, /
2
3 6 ,


, 6
6 =

2
6

+
6
2 7 O:P ,
R:
2 2
2
6 2

6
,
BI

, 6

7
02
2
6 !M

26
2
62 !!N 2

6
,

2
, , 2
&

O:(:"P
2
62 82
29

, , 2
6

,

, ,
2
62 2

,

6

2
2
62

,

6 < 'N O:P /6 2
BI
,
2 , &

, 2

,
1
2
2

"N% 22

3

,

(!N% 2 )!N%

:N%

, 2
2
2

&
, LL ,
2
>>

O:!:P 8 :N O:P B 6

,
2

. "9 2
6
6

6
5
6

2
, A0
6
,
2

2
2

2

, D

,
2
2

2
2 6 2 2 36
?

0
2
,

, 2

8

, ) " 6

. 2
,
2 ,
6 6 , 7

26 O::P9 -
6
2

, 2
6
&6

6

2
2 2
7

) . -*+%*"/."*4 /.+A 2
6>
/
,
*) . /)) -&&! # <(

, ,

, , 2
&( 5! &
2 6
6
A0 2

,6
6
,

2

, A0 2
BI

6 )N , 2 , R

6 R
O:)P
6

2
,

A
0
22

, R!
7

,
,
67
6 2 ,
R!"
R!$
O:(P

2 , 2 , 2 22

6 6 2
A
0
,
6

,
6

2
, *&

6 2 =202E
/2 2 ,

6
2
> , , 2
6

2? 6 8 $N9 ,
2 6 8!$$$ 9 R
6
, &
6
2
:N 2 -7

2
2 6 ,
6
1 =
F2 2 ,
,

A
!$' 2
A0 R!$
6

, "N

2

, 2 2 , 2 O:':$P

, 2

2

, 8

,6 4
,
,6 2
9
2

,
2?
2 ,

2 3
6 N 4
,
,
, ,

2
8BI9 &
2
, 2 6

- 2 BI ,

2
,
2
6

26 , BI
! & 2 , 26
S

2
R)

6 7
,

R""
&

A
0 ; 2 ,

=

LL >> , 8
0

, 2

& R!
9 &

,
2
6 26 2
2?

+

,

7 , 2 ,
2

D
,
2 ,
2 2
2

2 2
2
6 , 6 2
, 6 26 , 6
,
2 S

2
, & 2

=
2 ,

, 0
,
6

2
6
, 6

,
A
0

2 1

2 2
6 2 ,

=
6

"M 6 = 2 , 2

6 6 26
D

6
6
> ,

6
,6

2
6

4
6
,
) . +&, *$ 2

2
6
;
2?
, 2

"!!$

2 2

0

2
=

, 2

,6

& 2
6

,

. !
6 2 6 2

,

,6

,
&

,
,

&

&

67
6
2
6
$N
,
2

2 2 ,
6

2
46

, G 6
,

,6

6

,
2
2
6 &2

.

,

2 O)P
2
2
2
,2
&
LL

2
6 7 6 , 6 2

6
6
6
, - 2
6

,

%
,

, ,
2

,>>

,
,

, 2

,

, ,

2 2

, 2 ,
,
2

6
6
6
6 6
,
,

,6 S
,
2&

2
2 &

,6 6
, 2 LL A
0 ,
6
2

,
7
6 &

2

6
6

2 2
2

+

2 6
A0
?6

2

2 46
,
2 2
46 2

7

,

6
2 2

, B

<

, ,
<

2 7

6>>

2 2

O)P
6
26 2

2 6

7
2

67
6 2 2
6

2 6 - 2
2
2

6 6 S

, O)P# 22
6

") . 5& $ # 6 ?6 4
8
. (
4

*
, ,
2 !'N
2
2

9

A
0
!$') )N
!$$' O)!P

, 6 )(N
6
, 6 2 LL >> ) !!&! -# -&
, 2 3

-&&! #
,
, 2 2 ,
2

,

,

6

2

6

2

,
,
6 6

6 2

0
2
,
, 2
6
2

6

2
, 2 2 3

A
0

!
*
- 2

,

$N 2
6 7

,

=
,
.
2
6
2 BI 5

,
3

22 2 6 2
2
,

62 ,
2
, 2 O)P

,
, 2&22 &6

,
7 2

6
6 + ,
,

6 6 2
2 4
,
2
6
2 2

2 , , 2
!)
, 6
,

6
6 85, 9
!$' ,
2 6
,

6

2

6
2

& 2 2

2
26 &
!M!( 6
,
2
2

.2
2

2
2 2 2

6

2
6 7 & 2 /
2
4
, 4
6
2 , 4

6

6 ( " 6 2

,

, 2

6 2

2 2

6 2
/6 2

2 -B 8 - 2 B

, 3
2 2
,

2 <#WW 2 ,

2 !'( 6

=
,
.9

O)P 2 .
,
,
2
&

!$')

, - .2

, 6

, ,

-
2 B
A

2

, 2

,2

2

5
,
& +
, 6 ,

, ,

6

6

, 2
,

, 6

, ,
,

2
6

,
&2 ,
,
2
2
, 6

,
!$$: ,

2
( 6

,
R:( , ,

2
!) 6

R!
,

,

,
? R" , ,

, 3
2
6
R!$ O)!P

R(

R
=
2
,

,

, ,

,
,

6
> 6

6

, 2

-

2
,

6 6 8 9
,
,
22
2
2
6 ,

A

4

0
2

,

4
7

2 26
2

3


1$) , 2
2 2
, 6
85 2 .
0 6 ,
2
!$$'9
6 @,6
0
!$$ .

, 2
2 2

,
, 2 2 2
( 6 2
, &6 , 2

!$$' , 2
&2 ,
7
,

,
, 2 6 &

-

.

,
2 1
, 2 6
,
2

, Q
2
6 2 2 2

2 &
,

A
0

!$$( +
.
22 2

2, 6
809
& ,
O)P

2

2 &

& O):P
=

,

2
,
, 2
2 2 1
!$$$ R($

, ,
, O))P 2
6
6
8092

2 , 2

2 1

2
2 2&
,
, 2 2 &2
,
, 6 ,

,
7

, 2 Q

, 2 7 2
2& O)(P

6 >
, , ?

6 2
6 2 2 , 6

&
,
,
2
6 O)"P
2
6
!$$$
6
2 ,

,

R!

,
6
,
7 , 01 2
2 O)"P
2
,, 6
,
6 6

2 ,

6 1

2

&

6 2? ,
,

2
6 , 2
, 2
6

2

2
2 , 2
, 2
6
6
, , 6 , 2 ,
,

&2
2 2 622 6

2
6 0

, ,

5
6 D&
2 6 @ F6

, ,
- 1
809

2 2


6 26
F6

, ,
89
0

2 R 2

!'6 ,

R 2

2
62
2
($ 6 4

,
6 , 5 8 !$$"M!$$' 7

4 2

9 F6 6 6 O)P .
6 2 6
6 0 6 2 O)"P
,M 2

, 2

7 2
% F6
,
2?

S
6 5
2
&6
- 1
0
6

,

2 2

!$$
!$$ 5
,

S 7
2 7 2 2

&

1
,
, 2

,
,M 2
2 A
, , 2

, & 6 , 2
5

1 ,
6 2

, ,

R: 2
,
6

7 ( 6 , 2 8!$$:M$'9 5
) # *&& "

O)'P

,
5> 6

4 5
6 3 ,
,

6
!$$( , 26

2

2 4

,

, 85, :9 8 2
2
, 2, ,

7, 2
2

6 , 6
2 ,
2

9
!$$"

!$$$ 2

,

,
2
,
1

- C6 B
6
!$$"
,

8-CB9
7
$ 6

2
&&2
6

G ,

26
2
6 3
, 2 6 ,
1
# LL0

2
5

6 2 2
6
5

, ?
3

, , 6
2
2
2
6 2 4
46
2

2
5, )
>> 2

- 2

4
, 0
8-09 , 6

,
1$) @
2
, 2 7
, !$'M!$$$ 85 2 A0 5
, 2

9

1$)
,
2
4
,
2 !$M' !$$)M$( 85 2 /
.

,
* !$$:
B ("9
-CB
-CB S
6 66 =
, ,

-0 S + -0

22
5, (

, -CB

,
6 ,
2

, ,
1

7

7 -CB 0
, .22

, 2
,
1
-CB

5, (
- 2 0
8-09

*
- 2
6
8*-9

, 22

- 2

22
7
8-9
- 2
6 # ,
,
8-9 .
2 + -
2
2
,2

8.+-9 -
,
1$) D ; ,
1
- C6 B
8-CB9

8-9 - 2 B

6
0 2

, 26
2 8-B9 A
0 6 2

- 2

A0 5
, 2
,

/6 6
, ,
, ,

-CB
, 2 2
, 6 2
2 S
2
6
,
2

46 6
,1

,

, ,

6 = & 2
2
82
2

,
2

6 ,2

6

,
2
9 /

2

2
26
22

26 2 5 ,
, 6 2
2
2
,
5 26 26
6
,

6
5 2
2

4 , . - - ".8 LL3 >>
0
2 !$$

5

6 6 2
.

, 6
6

2 3

6 2
, 4 22

2 6

6

22

,
2

6
2 2
6

6 4

2 6 2
2
46

, 6

,
, 2
3
, 6
2 ,

2
2

6 2 2
2

1) 0 . -&&! #

26
2
,

;

,
,

, 26

6
6 6

,# 2 , 2

2
2 26
0 . 7. 0 ")
2
LL >> 2

6 2 2
6

, 2
4 2

7

2
, 26 2
2

2

6 6

26

2 2 !

6
. 6
2
2 2

, 2
,6

, 2

2
6
2

6 2 2 6

2
A

3
&

, 6 5 ,
1

6 2
6
,

,
22

, 6
26
)"7 +
2 2 ,
, 2
= & 2 C.C

6 6 2 6 ,
,
8,

46 2

29 2 6 2

2 2
2 6
, 6
, ;
2
,6 2
6 2
46

2
2

,
2
2

2
,

, 46

4 46

2

46


! 7: # $ !
2
2
2

2

2
.2 06
6

,6
7

4

LL - 2

.
6>> 2
3
2
6 6 6
D

4
6

26

, 2#
6 .2

, F
6 .2
@
,

,
,

, 2
,6
,
6
6> .2 (,
6

, 6 2 26

8 # ,9

6

,6
# 6

,

2
, 6

6
, 2

,
1
,

, 2

,

,
6
,
2

,

, 2
&
7 LL 26 ,
6
6

>>

,
6
26
,

6
,

22
6 2 3
,
2
,2

6) "0%%/.A * ../.0*4
,
,

: = 2
-*+%*"A -+*"."

,
6 2

, 2
6

, &

,
, 2
26 2
,2

, 2
,
, 2
, ,
, 2
&

2
,
D , 26

6 ,2
26 ;
6

2
, 22
6 2 ,

8B .
,
) ;

, 2

2
6 6
2
,
D
,
,
26

6
9 6

, 4 3

,
7 6 2
6
2

, 2 6 2? 2
,
6 26
26
,
2
8. "9

2

2 .! @ 022 6 0
,2
0

?

;
0 5 . ,

,

,2
,
- 2 6
2
, , 8N9
,
, / 2

, "
2

46 ,
0 )
, ,

,

, (
2 26
D
0 "
2

2

, :
2
2

0

2 7
22
1
!
26
4 6 0 (:
2
2 - 2
,
2

, !!

2
, 2
0 $
0 !
? 6 2
&
0 (
&

6
,
,
,

& 6 # B )$

.!
022 6 ; -
. 0 -

6 6 ,
,

,
,

,
, F 6 2

,

2
, 6 , 2

2

,
0 8N9
,6

2
.2

, ': 26

"$ ,,
7

2 , "(

,

+ 2
")

+2 2
):
,

2

+

, ):

2

7
;26 :$
0
:$
3 6 ,
,
1

,
3

F
, 2 :' 2

2

+ : 2 2 6
.

, 2 26

6
G
6 26 "
2

6

-
2
,2
" ,

2
0

2
!$ 26

+2

$
2 ,
, 6
# B )$
,
26 7 2 ,

O)$P = 6

(N
, &

,
)
, 6 6
6

6

26 2
01

,
26
26

2

1

=
26 4
66
2 ,
0

,
7

, 2

, 1
,

2
, 2
2 02 6 26

22

,

, 6

,
6

) &

6 2
LL
>>
, 26 6 2?
,
;
,
1 6 6
7

2 26 5

2

2

2
,
2
,
1

,
&

8;.9 2
,

26
, 02 6 ,2
S
<

6
,
, 5 2
;. 0 - 26 2?
6 2
2 2 D&6

, , , 2 6
2 6
2 6 ;

6 !$$( 6
&
6 6
2
, 1 , O(P 2
,

,

,
, ,
2 6
2 6
, 2 ,
6 2 , , 2 8B-9
2 6
,
&

6
R""
@, B/

2 ,
, 6
,

,

2 ,
,
2
,,
2
, , ,

,6
2

, 2 6

,

2

2 , & !$'
9

, - 2

2 ,
,
2 2

2
B- 2
6

, 2 2

6
!$$(
2 2

,

B-
2 R!)

6 6 2
6
2

!$$( O(!P

,
2

6 # ,

2
26 , 2 A0
2

B- , , 6 2
2
, !": ""
:('

, 2 6
2 6
!$$ !$$'
!$$$ 6 2
,
6
B- , M' A0 26 ,
6

, 2
6 6 26
2 O()P =
- 2 2 4

2?
6 26 6 /-
:
2

6 2 , 2
,

A
0
6
1

2 2
, 8
6) "*5 -*+%*".
9 2 6
%05+*-" * /--4A 6 6

2

,
6+/ %*

,
, &
, 2

,
2

,

2
26

6 2

,
, /
!$$
!$$"
2 26

2

,

26 ,
A
0 , 6
22
6
2
, 6 2 2 ! '

2
6 2
4 ,
)
!$$'
&
2

>
O((:P

' ,

(
2
2

6 ,
,
, '(M'!: , ! O()P
, 2 6
2 6 , 26
4
26 2
6 + 2 2
2

8!9

2
2 Y = !! , 6 2 (! ("
,

2 S
,
4
6
2 ,
4
?
, ,,
2 2
36 26
, 2 !$'
! )(
!
6 2 2Y O()P 3
,
2 6

&2

, 26> 2, 4 2
,
,
,

2

2 2

26

26 ,
6 2
,
2
6

6 O()P 2
,
,

, ,

2

2
2

2
26 -6 2

2
2
!$$!

2

, 6 2
&26 :N 2 2
/6

2, :
(N 2

,,
2
-
& 2

6 & 2
2
6
2 O()P 2 6
:"N 26 6 2
, ,

22 2 26>
A
0
& 6
= 2
26
2

6

, ?
46
2
,
4

2
, 26> 2
2
,
,

2 2
,6

6 !$$ O((P

2
&

,
8,

2 ,
6 &
2
6 ,


6
!!M!$N

!( 0 B
, 2
6

!$$(

, H
5 ) 89

2
, !" 02
% !

6

6 6
&

7 0
'
!)! 89

! 0
, 02
,

=
26

0
!) 89

,

!' @ B E

F B 04
#
,

, ,
, ,

7 6

2

2

0
$ !!!: 89

2 &
,
67
6 !$ / 2 12
162

,
& 2

2 .2 @
, H6 ! (" 89

6 - 2

, 6 +
= H
?

, ,
, , 2 2
# H 2 - 2
6 2,
2 ,
6 , ) (( 89
6

6
! B . E E *
, 0 Q F
2
!2

0 B 6

& ,

2

A
0 B 2
6 2 2

.2 6 0 6 *
-6 6

(! ' 8!$$)9
0 2 / A
F
+1+"
2
&6# 2 =+;
6
6,
2 6
! 0 + 8!$$$9 2 , / H -6 6 !"$ 8 :9 :' 8!$$"9

6 $$2 : . H F 6
F1 *
A @
, 8
F @ /
# .2
2

,9 =+;
0 '' 6
6 2
?

@, B =+; @& .22 =+; B 5
!$$
- ? +
*
!$$' 0 - + = + ; ,
1

: B B + -6 ' :$ 8!$'9
= /
/
!$$"
) 06

B !$$' A.@5 . ) . H F 6

F1
?

,
!$$$ 2 6
6 6 !$$M# ,
( B B , , , 0
' !$$M
6 F
:)$ !)$' 8!$$9
!$'! 89 ( B ,
2 # 2

" A

, /
* - 2

> !
6 2

-71 H
* @
G ! 2 H - + '$ !:$ 8!$$$9
! -71
" 2
-6
,

Q .
- ,
2 2

0

)
2
1
&

2 2
-6
=
,
.
- 2
: ") 89 !$$) :M:)( !(M!'
' B, 6
, , 2
=2

;

2
#

6 - 7 - 2 B

2
0
"$ $$
2 =
,
. M) 8!$$(9
$ =
H 6 G
6

' H .
0
2 6

2
1
- 2
) ' 89
0
$! !"'" 8!9
! . +
6 2
6 .2 @
, $ 5
,
6

*

; : '( 89 @
, ! ! !' $ 8!9
!! B 5 0 0 ,
2 3 , : E H =
/
2 .2 @
, 5

0
' !$() 89 !$ $ 8!9
!
2
,
2
,
+ :! . 02 /
2 ,
2
2
/
B 0
!) " 89
!: @ F - 2,
2
2 : @22
2 0

, *
@
, ! 8!9 !) ! ! ! !$ 89
!) 0 F 0 ,

6
:: 2
,
2 0
$! !!:' 8!9
,
6

, 6 0
' !$") :) ,
6 - 7 -B
89 =
,
. ''M$"

:( 0 , BI
,
)' 0 /
5

6 2

, H
5 : 89 0
" ! 89
:" BI / 5

, 5 / .2 )$ .-- 2 , 6 A0

;
2,2

22
6 2 !$$$ - 2
: BI < 6

6 - 7 .
H

.22
6 -
-B =
,
. 2
&
G
:' , 2 , 0
: 89 ( H H

H F /2
, 2
:$ /, ,, ,,

( !$( 89 6
2 6#
2

) 2

2
(( !$)$ 8!$$(9
-71 H :89 ) 8!$$$9 (! 5 B @

H * 11 , 2 6
)! *
!
,
2

2 6#
,
2 H
6 2
A0 - 2 2 - 2 )! !$ 8!9
( / 5
, ,# B- ,
) *
6

, 6
6 - 7 -B =
,
.

, !)) 8!9 :' ) 89
): * 0 /

. B
(: "( 5 B, !)'''$ 89

- 2 : () 0 E *
H .
E E E
+
!$$" 2
6 2
Y /
)) B = ,
5 H
.
B B, 3 ! ! + -
- ? 06 H 2
8!$$:9 - 2 ) 8"9 ( 89
)( H B2
. B . 6 : ! 8!$$!9 (( G B
- 26
- ?#
)" 0 . 0

. , .2 @
, ; : 0

0 6 B G B
(( 89
!$$)
) , 2

,
(" . - , 2
# 2
,
H :) ! 89 5 , F H ( 8!$$9

32 Modern Pharmaceutics PDF

Uploaded by

Document Information

Original Title

Copyright

Available Formats

Share this document

Share or Embed Document

Sharing Options

Did you find this document useful?

Is this content inappropriate?

Copyright:

Available Formats

32 Modern Pharmaceutics PDF

Uploaded by

Copyright:

Available Formats

Modern

Marcel Dekker, Inc. New York • Basel

Copyright © 2002 by Marcel Dekker, Inc. All Rights Reserved.

Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.

  

"#$ #  # %&! ''( &) *!! +$ +,)

-+. . /. .*. 01 *%+"*

Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.

Larry L. Augsburger David E. Nichols

Douwe D. Breimer Stephen G. Schulman

Trevor M. Jones Jerome P. Skelly

Hans E. Junginger Felix Theeuwes

Vincent H. L. Lee Geoffrey T. Tucker

Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.

Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.

Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.

 &  $ % 

Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.

!)   6   , 6 -2

: - 2 

( / 4

Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.

Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.

. 3) *( -))   2

4# 4) *$$( -)) 0

 ) ( -)) - ?  

5! ) '( -))  

4 ! '( )6)%) / 

4! 7) ( -)) -    / 2   0

, ) *) ( -)) -    - 26 . ,  - 26 A

3 ") #!( -)) - 2   .

3 .) "( -)) -   @2  0  - 26 A

% *) "8( -))     .

-! +) ! %( -)) - ?  

%&! ( -)) .

Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.

!! +) &( -))  -    

5 4) 1!#( -)) -    - 2   0

3! %) 5( -))  

3) : 5!!#) -)) -   @2  

*# 3) &'#( -)) -    0  - 26 A

# ( -)) -      2

  . ,  - 26 5 A

+; 3( -)) 0

58 %) 3<( -)) 0  - 26 A

. !# :!( -))  -    . ,  - 26 5 0  A

%# :# :'( -))   2

6;# :( -))  

3 ") 4$( -))     @2 ,

 +) %8( -)) 0

%&! %#( -)) -    - 2   0

3) -&' %&!!( ))-) 0

-! 3) %!( -)) -

, 4) !( -))  -      2

+ ) 0="( -)) - 2   0 

Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.

, >( -)) -      2

0!' -'!( -))  

5 ) -&'( -)) -   

+!! -( -)) -    - 2   0  

" .) +( -)) -      2

3 +) +( -)) -    - 26 0  - 26 A

 -) +,( -))( )*)).)  

"#$ # # %&! ''( &) *!! +$ +,)

-+. . /. .. 01 %+"*

& $ %

!) 6 , 6 -2

: - 2

( /4

. 3) *( -)) 2

4# 4) *$$( -)) 0

) ( -)) - ?

5! ) '( -))

4 ! '( )6)%) /

4! 7) ( -)) - / 2 0

, ) *) ( -)) - - 26 ., - 26 A

3 ") #!( -)) - 2 .

3 .) "( -)) - @2 0 - 26 A

% *) "8( -)) .

-! +) ! %( -)) - ?

%&! ( -)) .

!! +) &( -)) -

5 4) 1!#( -)) - - 2 0

3! %) 5( -))

3) : 5!!#) -)) - @2

*# 3) &'#( -)) - 0 - 26 A

# ( -)) - 2

., - 26 5 A

+; 3( -)) 0

58 %) 3<( -)) 0 - 26 A

. !# :!( -)) - ., - 26 5 0 A

%# :# :'( -)) 2

6;# :( -))

3 ") 4$( -)) @2 ,

+) %8( -)) 0

%&! %#( -)) - - 2 0

3) -&' %&!!( ))-) 0

-! 3) %!( -)) -

, 4) !( -)) - 2

+ ) 0="( -)) - 2 0

, >( -)) - 2

0!' -'!( -))

5 ) -&'( -)) -

+!! -( -)) - - 2 0

" .) +( -)) - 2

3 +) +( -)) - - 26 0 - 26 A

-) +,( -))( )*)).)

+ ) +( -))K G -

) :# +( -)) G -

8 %) +&( -))

<! ) ( %)) - 8.

3$ ( -))

) +04 01 +/5 * +/5 8, , 6 2269 2

!$ !$ !$) !$" !$( !$'( !$$ !$$$

8 ;7 0 A0 .

2 0

2 !((' !"" ,

*) + 2 $ -& C!#

12 > ) ! )

2 !) " !

; ! !:' !$

2 2

, (!N

) " 2 $ $ -& C!# 9

9 2 2 ,46 ,

.& #

.! 5

6 4

, 6 62

1$) ? , 22 ,

(9 ,

2 !M) 4 2 ,

:M!

2 2 6 , ,

6 8 ( 2

LL >> 6 4 22

- 6 '$

@4 8!9 + ,

A " $ 06 ! !