SRČANA INSUFICIJENCIJA

Prof. dr Nina Japundžić-Žigon

Srčana insuficijencija nastaje kao posledica neuspešno lečenih ili nelečenih

kardiovaskularnih oboljenja, najčešće infarkta miokarda i miokardiopatija. I druga
oboljenja kao na primer hipertireoza, anemija mogu prouzrokovati slabost srca.
Pored lečenja osnovnog oboljenja, terapija srčane insuficijencije podrazumeva
specifičnu terapiju kojoj je cilje zaustavljanje progresije srčane insuficijencije, o kojoj
će biti reči u daljem tekstu.

ETIOPATOGENEZA SRČANE INSUFICIJENCIJE KAO OSNOV TERAPIJSKE STRATEGIJE

Kada srce oslabi i neefikasno istiskuje krv u arterijski sistem, krv zaostaje u
komorama povećavajući end-dijastolni pritisak. Ukoliko se ne leči, vremenom dolazi
do reorganizovanja kolagena i remodelovanja srčanog mišića i leva komora poprima
tipično loptast oblik. Daljom progresijom srčane insuficijencije razviće se kongestija
ili zastoj krvi u venskom sistemu. Povećani hidrostatski pritisak dovešće i do
prelaska tečnosti u međućelijski prostor - edema donjih ektremiteta i nakupljanja
tečnosti u plućima (slika 1). U odmaklom stadijumu bolesti disanje je otežano i
razvija se kardijalna astma.

Smanjenje minutnog volumena srca pokrenuće refleksne mehanizame, pre svega

baro-receptorski refleks, koji će ubrzati progersiju bolesti i negativno uticati na
prognozu. Povećanje tonusa simpatikusa ubrzaće srčani ritam (tahiartmija) i
povećaće periferni otpor. Na nivou jukstaglomerularnog aparata i bubrega dolazi do
povećanja lučenja renina, sinteze angiotenzina II i aldosterona. Nadražaj
baroreceptora takođe podstiče lučenje vazopresina (antidiuretskog hormona) iz
neurohipofize u cirkulaciju. Angiotenzin II i vazopresin su snažni vazokonstriktori koji
povećavaju periferni otpor, a aldoseteron i vazopresin zadržavaju vodu stvarajući
hipervolemično stanje. Povećanje perifernog otpora i volemije snažno opterećuje
srce i ubrzava propadanje - circulus vitiosus. Loš prognostički znak srčane
insuficijencije predstavlja porast niskofrekventne zone spektra srčane frekvencije
(LFHR) koja svedoči o povećanoj simpatičkoj aktivaciji srca, kao i sniženje ejekcione
frakcije levog srca (LVEF).

B
A
Slika 1. KONGESTIVNA SRČANA INSUFICIJENCIJA. Edem nogu (A) i remodelovanje
leve komore (B).
Terapijski cilj srčane insuficijencije biće:

1. Usporavanje progresije bolesti i produžetak preživljavanja

2. Otklanjanje tegoba i povećanje kvaliteta života.

Postavljeni ciljevi postižu se primenom lekova koji:

• Smanjuju volumen cirkulišuće tečnosti (diuretici)

• Štite srce od simpatičke hiperaktivacije (beta blokatori)

• Smanjuju periferni otpor (vazodilatatori)

• Otklanjaju atrijalnu tahiaritmiju i povećavaju snagu srčane

kontrakcije (kardiotonični glikozidi)

Brojne multicentrične, kontrolisane randomizirane kliničke studije pokazale su da

prva, druga i treća grupa lekova, koji inhibiraju efekte regulacionih mehanizama,
značajno produžavaju preživljavanje. Četvrta grupa lekova, koji deluju direktno na
srce, ne produžavaju životni vek iako povećavaju kvalitet života. Štaviše, lekovi koji
deluju pozitivno inotropno iz grupe simpatikomimetika mogu da deluju štetno i
skrate život (inhibitori fosfodiesteraze).

Pored farmakoterapije neophodno je:

• Primeniti dijetetski režim sa restrikcijoom unosa soli. Restrikcija vode

potrebna je samo ukoliko se razvije diluciona hiponatrijemija.

• Prekinuti uzimanje negativno inotropnih lekova (citotoksični lekovi) kao i onih

koji vrše retenciju soli (nesteroidni antiInflamatorni lekovi - NSAIL).

• Uvesti antikoagulantnu terapiju po potrebi.

DIURETICI U TERAPIJI SRČANE INSUFICIJENCIJE

U srčanoj insuficijenciji primenjuju se diuretici sa vazodilatatornim delovanjem. Oni

otklanjaju edeme dvojakim delovanjem: vazodilatacijom raspodeljuju krv na
periferiju a diurezom eliminišu višak tečnosti. Oba dejstva smanjuju end-dijastolni
pritisak srca i olakšavaju rad. Kontrolisane kliničke studije pokazale su da diuretici
značajno produžavaju životni vek. Tiazid su diuretici srednje jačine i ograničene
efikasnosti u srčanoj insuficijenciji, i mogu se primeniti samo kod najblažih oblika
srčane insuficijencije. U srednje teškoj i teškoj srčanoj insuficijenciji ordiniraju se
diuretici Henle-ove petlje. Međutim, vremenom njihova efikasnost slabi. Uzrok
toleranciji je morfofunkcionalno remodelovanja epitelijalnih ćelija distalnog
konvolutnog tubula u kojima dolazi do hiperekspresije transportnih proteina za
natrijum i hlor i povećane resorpcije. Dodavanjem tijazida, otklanja se rezistencija
na diuretike Henle-ove petlje. Tada je neophodno dodati i diuretik koji štedi kalijum,
kako ne bi došlo do izražene hipoklijemije.

Vazodilatatorni diuretici se dobro podnose. Najčešće neželjeno dejstvo je

hipokalijemija ali i alkaloza, koje nastaju usled kompenzatorne aktivacije
regulacionog aldosteronskog mehanizma u sabirnim kanalićima bubrega
(reapsorpcija natrijuma i sekrecija kalijuma i jona vodonika). Štaviše, poremećaj
kalijemije potencira toksičnost kardiotoničnih glikozida i antiaritmika. Treba imati u
vidu da kod bolesnika sa renalnom insuficijencijom diuretici koji štede kalijum mogu
izazvati hiperkalijemiju, naročito u kombinaciji sa inhibitorima angiotenzin
konvertujućeg enzima (ACEI) ili blokatorima receptora angiotenzina II (ARB).

Akvaretici ili vaptani, su nova grupa lekova, neselektvnih (V1a, V2) i selektivnih (V2)
antagonista vazopresina. Njihovo glavno farmakodinamsko dejstvo je eliminacija
vode bez soli – akvareza, pa je glavna indikacija diluciona hiponatrijemija. Vaptani
su još uvek lekovi u razvoju. Dosadašnje iskustvo pokazuje da se vaptani dobro
podnose, i da osim žeđi ne izazivaju ozbiljnija neželjena dejstva (izraženu
hipotenziju ili bubrežnu insuficijenciju). Na žalost kontrolisane kliničke studije
pokazale su da vaptani ne povećavaju preživljavanje kod srčane insuficijencije.

INHIBITORI ANGIOTENZIN KONVERTUJUĆEG ENZIMA (ANGIOTENSIN CONVERTING

ENZYME INHIBITORS -ACEI) U TERAPIJI SRČANE INSUFICIJENCIJE

Vrlo brzo nakon primene vazodilatatora (hidralazina i nitrata) i saznanja da oni

produžavaju preživljavanje kod srčane insuficjiencije, u terapiju se uvode ACE
inhibitori za koje se ubrzo pokazalo da kod srčane insuficijencije još značajnije
povećavaju preživljavanje. ACE inhibitori blokiraju enzim koji konvertuje angiotenzin
I u angiotenzin II i celu kaskadu u sintezi do aldosterona. Na taj način ACE inhibitori
sprečavaju porast perifernog otpora i retenciju soli i vode, prekidajući začarani krug.
Mehanizam dejstva ACE inhibitora ilustrovan je na slici 2.

ACE inhibitori se uglavnom dobro podnose. Oni koji deluju kratko (kaptopril) mogu
izazvati snažnu hipotenziju nakon primene prve doze. Kako bi se ovo neželjeno
dejstvo izbeglo preporučuje se titriranje doze: treba početi sa malom dozom pre
spavanja. Ponekad, problem hipotenzije prve doze može se ublažiti privremenim
ukidanjem terapije sa diureticima (dva dana pre početka davanja ACE inhibitora) jer
oni refleksno povećavaju lučenje renina. ACE inhibitori mogu izazvati uporni kašalj
zbog nagomilivanja bradikinina u plućima (ACE je enzim koji razgradjuje i bradikinin
i veoma je rasprostranjen u plućima). ACE inhibitori se ne preporučuju trudnicama
jer su embrio-feto-toksični i remete razvoj bubrega. Od interakcija sa drugim
lekovima treba istaći da mogu izazvati renalnu insuficijenciju i hiperkalijemiju u
kombinaciji sa nesteroidnim antiinflamatornim lekovima.
 Angiotenzinogen inhibitori se vezuju se za
Elastaze angiotenzin konvertujući enzim na
Katepsin G
Beta blokatori Renin I nhibitori renina
tPA membrani endotelnih ćelija krvnih
sudova, kao i za njegovu solubilnu
Angiotenzin I
Bradikinin formu koja nastaje
ACEI ACE ACEI Himaze
Katepsin G
posttranslacionom proteolizom
membranske forme enzima. Time je
Degradacioni produkti
Angiotenzin II
sprečena sinteza angiotenzina II,
ARB
jednog od najjačih vazokonstriktora,
ali i stvaranje aldosterona koji vrši
AT 1 Receptor AT 2 Receptor
retenciju soli i vode. ACEI sprečavaju
i degradaciju bradikinina, a njegovo
•Vazokonstrikcij a •Vazodilatacija
nagomilavanje u plućima izaziva jak
•Simpaticka aktivacij a •Inhbicaija rasta celija nadražajni kašalj koji može zahtevati
•Rast celija •Apoptoza
•Fibroza
prekidanje terapije. Mesto dejstva
•Tromboza ARB je AT1R podtip receptora
angiotenzina II, čijom blokadom
prouzrokuje vazodilataciju i
Slika 2. MEHANIZAM DEJSTVA smanjenje perifernog otpora.
ACE INHIBITORA I ARB. ACE

BLOKATORI RECEPTORA ANGIOTENZINA II (ANGOTENSIN II RECEPTOR BLOCKERS –

ARB) U TERAPIJI SRČANE INSUFICIJENCIJE

ARB, poznatijipod imenom sartani, lekovi su specifičniji i selektivniji od ACE

inhibitora. Oni se vezuju za AT1 podtip receptora angiotenzina II u membrani glatkih
mišićnih ćelija arteriola izazivajući smanjenje perifernog otpora. Efikasnost, tj. efekt
sartana na preživljavanje kod srčane insuficijencije kao i podnošljivost slična je sa
ACE inhibitorima. Iako sartani ne izazivaju nadražajni kašalj kao ACE inhibitori, oni
su ostali lekovi drugog izbora iz farmakoekonomskih razloga (jeftiniji su).

BETA BLOKATORI U SRČANOJ INSUFCIJENCIJI

Beta blokatri štite srce od simpatičke hiperaktivacije kojoj je srce izolženo u

insuficijenciji. Iako beta blokatori deluju negativno inotropno, u kombinaciji sa ACE
inhibitorima i diureticima, doprinose produžetku života. Primena beta blokatora u
srčanoj insuficijenciji moguća je samo kod hemodinamski stabilnih pacijenata (sa
normalnom ejekcionom frakcijom levog srca i minutnim volumenom). Da ne bi došlo
do pogoršanja, počinje se sa veoma malim dozama beta blokatora, koje se zatim
povećavaju svake dve do tri nedelje, vodeći računa o podnošljivosti. Doza se
povećava do postizanja željenog terapijskog efekta.

U terapiji srčane insuficijencije koriste se:

 • Kardioselektivni beta blokatori : antagonisti β1 adrenergičkih receptora -
bisoprolol, metoprolol

• Vazodilatatorni beta blokatori: anatgonisti α i β adrenergičkih receptora -

kavedilol; parcijalni agonisti β2 adrenergičkih receptora u arteriolama -
celiprolol, i liberatori endotelnog NO -nebivolol.

Podnošljivost beta blokatora je veoma dobra. Od pomenutih lekova, karvedilol je

pokazao najveću efikasnost, ali i najlošiju podnošljivost jer kao najsnažniji
vazodilatator prouzrokuje ortostatsku hipotenziju. Liposolubilni beta blokatori mogu
imati centralna neželjena dejstva, nesanica i živopisni snovi. Kod bolesnika sa
opstruktivnim plućnim bolestima (astma) beta blokatori mogu izazvati pogoršanja.
Kod bolesnika sa perifernim vaskulopatijama (Raynaud-ova bolest), beta blokatori
mogu precipitirati vazospazam i akrocijanozu. Kod onih koji izrazito ne podnose beta
blokatore, razvija se bardikardija i srčani blok. Kod dijabetičara, beta blokatori mogu
maskirati znake hipoglikemije i usporiti njen oporavak, usled inhibitornog dejstva
kateholamina na glukoneogenezu preko β adrenergičkih receptora.

VAZODILTATORI U SRČANOJ ISNUFICIJENCIJI

U terapiji srčane insuficijencije najpre su se koristili vazodilatatori. Prvi vazodilatatri

za koje je pokazano da produžavaju život, bili su hidralazin i organski nitrati.
Hidralazin je arterijski vazodilatator koji smanjuje periferni otpor - afterload, dok su
nitrati istovremeno i venski vazodilatatrori koji smanjuju i priliv krvi u srce - preload.
Medjutim, snažni vazodilatatori stimulišu baroreceptore koji refleksno ubrzavaju rad
srca. Interesantno je da su hidralazin i nitrati u kontrolisanim kliničkim studijama bili
efikasniji od ACE inhibitora kod crnaca.

KARDIOTONIČNI GLIKOZIDI U SRČANOJ INSUFICIJENCIJI 

Primena kardiotonika u lečenju srčane insuficijencije opravdana je samo u

kombinaciji sa ACE inhibitorima i diureticima, onda kada se razvila atrijalna
tahiaritmija ili izražena disfunkcija srca.

Slika 4. DIGITALIS PURPUREA

(Foxglove) poznata je po svojoj
    lepoti i toksičnosti.
Glavno dejstvo kardiotoničnih glikozida je povećanje snage srčane
kontrakcije koje dovodi do normalizacije end dijastolnog volumena,
ejekcione frakcije leve komore i ponovnog uspostavljanja periferne
cirkulacije tj. oksigenacije tkiva. Mehanizam pozitivno inotropnog dejstva
zasniva se na inhibiciji Na+ i K+ pumpe uz utrošak energije (slika 5). Nagomilavanje
natrijuma uz samu sarkoplazmatsku membranu u ćeliji, inhibisaće razmenu
natrijuma i kalcijuma pa će se i kalcijum nakupljati u ćeliji. Intracelularni kalcijum
skladišti se u sarkoplazmatičnom retikulumu i otpušta sa svakom narednom
depolarizacijom srčane ćelije mobilišući više vlakana u kontrakciji (slika 5).

Slika 5. MEHANIZAM
INOTROPNOG DEJSTVA
KARDIOTONIČNIH GLIKOZIDA.
Kardiotonici se vezuju za
ekstracelularni deo Na+/K+ ATPaze u
membrani srčanih miocita i inhibišu je.
Nastaje povišenje koncentracije
natrijuma u ćeliji i usporavanje
razmene Ca2+ u zamenu za Na+, koji
funkcioniše uz pomoć gradijenta. Višak
Ca2+ u ćeliji se skaldišti u
sarkoplazmatični retikulum odakle se
otpušta sa svakom sledećom
depolarizacijom mobilišući više
mišićnih vlakana u kontrakciji.

Drugo važno dejstvo glikozida je na električnu aktivnot srca. Glikozidi deluju

direktno i indirektno na električnu aktivnost srca. Oni direktno menjaju akcioni
potencijal ćelija sprovodnog sistema i miocita, a indirektno deluju vagomimetički.
Direktnim smanjenjem intracelularnog kalijuma i porastom kalcijuma u mišićnim
srčanim ćelijama i ćeljama sprovodnog sistema povećavaju nagib faze 4 akcionog
potencijala (spora dijastolna depolarizacija) i automatizam srca. Nastanak
ektopičnih fokusa dodatno potencira i povećani tonus vagusa koji marginalizuje
sinusni ritam. Vagomimetiči efekt kardiotonika ogleda se i u usporavanju
sprovođenja u AV čvoru. Zahvaljujući tom dejstvu, kardiotonici mogu da spreče
ventrikularnu tahikardiju. Ipak, vagomimetičko dejstvo kardiotonika izraženo je
samo u terapijskim dozama i u mirovanju. Toksične doze kardiotonika deluju
simpatikomimetički.

Od interakcija sa drugim lekovima najznačajnije su one sa diureticima koji

ne štede kalijum. Smanjenje kalijemije potenciraće dejstvo glikozida i dovesti do
ispoljavanja toksičnosti u terapijskim dozama. Obrnuto se dešava kod promena
serumske koncentracije kalcijuma. Kardiotonici se ne smeju istovremeno davati sa
antiaritmicima. Lekovi koji stimulišu mikrozomne enzime jetre ubrzavaju njihovu
eliminaciju i skraćuju dejstvo.

Od glikozida, najviše se koristi digoksin. Poluvreme eliminacije (t1/2)

digoksina je 48 sati, pa se u hitnim slučajevima pribegava ubrzanoj
kumulaciji leka metodom digitalizacije. Udarna doza digoksina (doza
digitalizacije) daje se u podeljenim dozama u vremenu kraćem od t 1/2 uz obavezni
monitoring EKG promena i praćenje koncentracije digoksina u krvi (terapijska
koncentracija digoksina 1-2 ng/mL a toksičnost se može ispoljiti i u koncentraciji u
plazmi nižoj od 1,5 ng/mL). Ovaj metod kumulacije digoksina daje mogućnost
diskontinuacije terapije pri pojavi prvih znakova kardiotoksičnosti koje su obično
praćene i gastrointestinalnom (mučnina, povraćanje, dijareja) i CNS
simptomatologijom (poremećaj vida, skotomi, fotofobija, neprepoznavanje boja,
vrtoglavica, glavobolja, halucinacije). Akutna toksičnost najčešće se javlja zbog
izraženog holinergičkog dejstva glikozida i ispoljava se usporenjem srčanog rada i
blokom, a otklanja se antiholinergicima. Hronično trovanje glikozidima izaziva
tahiaritmije, ekstrasistole, bigeminije i trigeminije, i ventrikularnu fibrilaciju. Efekti
se najbolje antagonizuju FAB fragmentima antitela na glikozide i infuzijom rastvora
kalijuma. U rezistentnim slučajevima može se upotrebiti fenitoin za uspostavljane
normalnog srčanog ritma.

Za produbljivanje znanja:

Pharmacology and Therapeutics – Principles to Practice.

Uredici S.A. Waldman i A. Terzic
izdavač Saunders Elsevier Inc.
Može se naručiti preko www.amazon.co.uk