Leading Edge

revisión

El cerebro en las drogas:

FromReward a Addiction
Nora D. Volkow 1 , * y Marisela Morales 1
1 Instituto Nacional sobre Abuso de Drogas, Institutos Nacionales de Salud, Bethesda, MD 20892, EE.UU.

* Correspondencia: nvolkow@nida.nih.gov
http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2015.07.046

Los avances en la neurociencia identi adicción fi ed como una enfermedad cerebral crónica con fuerte genético, desarrollo neurológico, y los
componentes socioculturales. Nosotros aquí discuten los mecanismos de circuitos y de nivel de células de esta enfermedad y su cooptación de las
vías que regulan la recompensa, el autocontrol, y el afecto. Las drogas de abuso ejercen sus efectos de refuerzo iniciales mediante la activación de
los aumentos repentinos suprafisiológicas de dopamina en el núcleo accumbens que activan la vía estriatal directa a través de los receptores D1 y
inhiben la vía estriado-cortical indirecta a través de los receptores D2. la administración del fármaco repetida desencadena cambios neuroplásticos
en entradas glutamatérgicas a las neuronas striatumandmidbrain dopamina, la mejora de la reactividad del cerebro a las señales de drogas, la
reducción de la sensibilidad a las recompensas no farmacológicos, lo que debilita la autorregulación, y el aumento de la sensibilidad a los estímulos
estresantes y disforia. deterioros inducidos por fármacos son de larga duración; por lo tanto, las intervenciones diseñadas para mitigar o incluso
revertir ellos sería beneficioso para el tratamiento de la adicción.

La naturaleza de la adicción frecuencia se debate, ya sea como un '' estilo de vida elección
'personal' o un '' vulnerabilidad biológica. '' La evidencia actual muestra que la mayoría de las
drogas de abuso ejercen sus efectos de refuerzo iniciales mediante la activación de los
circuitos de recompensa en el cerebro y que, aunque experimentación inicial del fármaco es
en gran parte un comportamiento voluntario, el uso continuado de drogas daña la función del
cerebro al interferir con la capacidad de ejercer autocontrol sobre de conducta
drogodependiente y de la representación del cerebro más sensibles al estrés y estados de
ánimo negativos. De hecho, las personas con vulnerabilidades genéticas, expuestos a estrés
crónico, o que sufren de condiciones comórbidas psiquiátricas, así como aquellos que
consumían drogas durante la adolescencia temprana, están en mayor riesgo de la transición
a las conductas automáticas y compulsivas que caracterizan a la adicción.
Drugs modular la expresión de genes implicados en la neuroplasticidad a través de
modificaciones epigenéticas y posiblemente ARN, en última instancia, perturbando de
señalización intracelulares cascadas y los circuitos neuronales cuya disfunción se han
implicado en los cambios de larga duración asociados con la adicción. A continuación,
destacamos algunos de los fi cante más significativo y hallazgos recientes en la
recompensa y la adicción a las drogas, que describe el circuito, de conducta y
mecanismos sinápticos que subyacen a este proceso. Las limitaciones de espacio no
permiten que revisemos la cascadas y modi fi caciones epigenéticos asociados con la
adicción de señalización intracelular; por lo tanto, nos referimos a los lectores las
últimas revisiones en estos temas ( Heller et al, 2014.; Nestler, 2012; Pascoli et al.,
2014A ).
Recompensa de drogas de señalización en el cerebro
Dopamina neuronas (DA) situados en el área tegmental ventral (VTA) y se proyectan
hacia el núcleo accumbens (NAC) juegan un papel clave en el procesamiento de
estímulos relacionadas con la recompensa, incluyendo los asociados con las drogas de
abuso ( Wise, 2008 ). drogas
de abuso, a través de sus diferentes efectos farmacológicos, aumentar la liberación de
DA en la subregión cáscara de la NAc ( Di Chiara, 2002 ), Imitando el anillo fásica DA
neuronal fi que conduce aumentos de DA a muy rápidos ( Owesson-White et al., 2009 )
Y por lo tanto el mecanismo mediante el cual la recompensa señales del cerebro ( Recuadro
1 ). Los grandes aumentos de DA desencadenados por fásica anillo célula fi DA son
necesarias para estimular los receptores D1 (D1R) en el NAc.
las neuronas DA en el VTA fuego, ya sea en un tónico (1-8 Hz) o un transitorio (<500
ms) Modo de fásica de alta frecuencia (> 15 Hz), con el modo fásico que resulta en grandes
DA aumentos que el modo tónico. Aunque en un principio se creía que DA de señalización
en el cerebro codificada por la recompensa, los hallazgos más recientes fi han revelado que
codifica para una señal de predicción de recompensa. Específicamente, estos estudios han
demostrado que fásica anillo de fi DA está bloqueado a tiempo recompensa inesperada o
una novela, pero también es desencadenada por señales que predicen la recompensa.
Además, la frecuencia anillo fi de neuronas DA desencadenada por señales está asociado
con el valor de la recompensa esperada y su probabilidad de entrega, pero si la
recompensa esperada no se materializa, se inhibe anillo célula fi DA ( Schultz, 2002 ). Los
cambios en los patrones de respuesta de anillo célula fi DA son modulados por las
proyecciones más distintos para tónico que para el anillo de fi fásica ( Recuadro 1 ). Los
cambios en los patrones de timbre fi fásicas DA modifican la fuerza de las sinapsis
glutamatérgicas cortico-estriatal, alterando así la señalización en D1R- y GABAérgicas
neuronas espinosas medio D2R que expresan (MSN) ( Paladini y Roeper, 2014 ). Esto es
distinto de DA de señalización en el NAc impulsada por la liberación de anillo fi tónico DA
neurona, que se traduce en menores aumentos de DA que de anillo fi fásica pero que son
su fi ciente para estimular la señalización de D2R y se han asociado principalmente con
unidad de motivación ( Dreyer et al., 2010; Tri fi Lieff et al., 2013 ). Aunque la mayoría de los
estudios vinculan la neuroplasticidad inducida por drogas con los cambios DA transitorios
rápidos y grandes provocadas por las drogas, la contribución de

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Cuadro 1. La modulación de VTA DA neuronal cocción
pseudorrabia recientes métodos basados ​en virus para el rastreo de red monosináptico han
demostrado que las neuronas de muchas áreas del cerebro sinapsis con distintas
subpoblaciones de neuronas VTA DA ( Lammel et al., 2014 ) Y de que las neuronas del rafe
dorsal (DR) proporcionan la mayor parte de las entradas monosinápticos ( Ogawa et al., 2014 ).
Los estudios sobre la influencia de estas proyecciones de las neuronas DA se han limitado a
unas pocas estructuras cerebrales ( Paladini y Roeper, 2014 ). Por ejemplo, el control de tónico
anillo fi de las neuronas VTA DA implica los estría terminal y el pallidum ventral ( Georges y
Aston-Jones, 2001; Mahler et al., 2014 ), Mientras que el control de fásica anillo fi de las
neuronas VTA DA implica el tegmento pedúnculo pontino (PPT), el núcleo subtalámico (STN),
y el tegmento laterodorsal ( Floresco et al., 2003; Albergue y Grace, 2006 ). las neuronas VTA
DA reciben inervación de las neuronas GABAérgicas locales GABAegic, la NAC, globo pálido y
el núcleo tegmental rostromedial, entre otros. Estas proyecciones GABAérgicas están
implicados en el control de la temporización de la ráfaga ( Paladini y Roeper, 2014 ). Es
probable que los cambios fásicos y tónicos en el anillo fi neuronal DA desencadenados por la
administración repetida de la droga, re fl ejan cambios neuroplastic en estas regiones y en las
entradas que retransmiten a ellos. Por ejemplo, la habénula lateral (LHB) inhibe indirectamente
neuronas VTA DA a través de sus entradas a neuronas GABA en el núcleo tegmental
rostromedial ( Ji y Shepard, 2007 ), Provocando aversión ( Lammel et al., 2012 ), Y estas
entradas son modi fi ed por la administración repetida de cocaína ( Meye et al., 2015 ). Por lo
tanto, los estudios futuros serán capaces de evaluar su contribución a la disforia y la
reactividad al estrés mejorada en la adicción.
Recientemente, hemos mostrado proyecciones glutamatérgicas abundantes de la DR a las
neuronas VTA DA que inervan los NAc, cuya activación inducida DA liberación en NAc y evocado
recompensa ( Qi et al., 2014 ). El DR es el más conocido como una estructura serotoninérgico que
regula los comportamientos emocionales. Sin embargo, los hallazgos sobre el papel de las
neuronas serotoninérgicas en DR recompensa han sido inconsistentes ( Cohen et al, 2015.;
Fonseca et al, 2015.; Liu et al, 2014.; McDevitt et al, 2014.; Miyazaki et al., 2014 ), Que es probable
que reflejar, en parte, la diversidad funcional de estas neuronas. En este sentido, las grabaciones
celulares de las neuronas serotoninérgicas DR en ratones comportándose han revelado que
transmiten información de recompensa a través de tónico, así como anillo fi fásica y que señalan
recompensa y el castigo en múltiples escalas de tiempo ( Cohen et al., 2015 ). El DR también tiene
glutamatérgicas y GABAérgicas neuronas, algunos de los cuales serotonina co-liberación, y por lo
tanto son necesarias para desmenuzar los objetivos fi específicas de las diversas neuronas
serotoninérgicas y de su GABAérgica vecina y las neuronas glutamatérgicas estudios futuros ( Liu
et al, 2014.; McDevitt et al, 2014.; Qi et al., 2014 ). En este sentido, recientemente hemos
demostrado que, dentro de las neuronas VTA, DR expresan el transporte de glutamato vesicular
(VGLUT3) preferentemente establecer sinapsis neuronas Onda ( Qi et al., 2014 ). Estas neuronas
DR-VGLUT3 proporcionar una entrada de glutamatérgica importante para las neuronas VTA DA,
incluyendo aquellos que inervan el NAc. La activación selectiva de estos DR-VGLUT3 fibras como
resultado la liberación VTA glutamato, liberación NAc DA, y la recompensa ( Qi et al., 2014 ).
Notablemente, estas neuronas DR VGLUT3-glutamatérgicos (algunos de los cuales pueden
co-liberación de serotonina) son altamente interactiva con el sistema serotoninérgico ( Comunes de
2009 ). Por lo tanto, una mejor comprensión de la función y las conexiones de las diversas
neuronas DR nos ayudará a determinar si sirven como enlace entre la recompensa y la regulación
del humor y si contribuyen a la alta comorbilidad entre consumo de drogas y la depresión.
la estimulación de D2R (también D3R y D4R) de mayor duración ha sido mucho
menos estudiado.
neuronas VTA DA proyectan predominantemente a la NAc, donde DA interactúa
con D1R, D2R, y D3R, que se expresan principalmente en los MSN. MSN estriatales
estimulantes que expresan D1R (D1R-
MSNs señal) a través de la vía estriatal directo, mientras que las que expresan señal
D2R (D2R-MSN) a través de la vía indirecta estriatal y actuar de manera inhibidora.
D3Rmostly co-localizar withD1R-MSN, withwhich que heteromerize, potenciando su
función ( Marcellino et al., 2008 ). Las vías directos e indirectos del cuerpo estriado ventral
tienen papeles distintos en la modulación de recompensa y la motivación. La vía directa
está asociado con la recompensa, mientras que el indirecto se asocia con el castigo ( Hikida
et al., 2010; Kravitz et al., 2012 ). Por lo tanto, la estimulación del receptor DA de la vía
directa media directamente recompensa, mientras que la inhibición mediada por
DA-receptor de la vía indirecta se opone a las respuestas aversivas. Esto podría explicar
por qué se obtiene recompensa máxima fármaco cuando DA se une tanto a D1R y D2R.
Sin embargo, en contraste con la situación en el cuerpo estriado dorsal, donde los
caminos directos e indirectos son totalmente segregados, en el NAc, tanto D1R- y
D2R-expresión de proyecto MSNs en el globo pálido ventral ( Smith et al., 2013b ). Para
ser de refuerzo, los aumentos de DA druginduced necesitan ser rápido y su fi
cientemente grande para estimular bajo-af D1R infinito además de D2R, que conduce a
la activación de la vía directa y la inhibición de la vía indirecta. estimulación D1R en el
NAc por sí mismo es ciente fi suf para producir recompensa de las drogas ( Caine et al.,
2007 ), Mientras que la estimulación D2R no es ( Caine et al., 2002; Durieux et al., 2009;
Norman et al., 2011 ), Y la recompensa máxima se produce cuando tanto D1R y D2R se
activan ( Steinberg et al, 2014.; Welter et al., 2007 ). De hecho, los estudios de imágenes
del cerebro en humanos han documentado que los rápidos aumentos de DA
desencadenadas por fármacos se asocian con el '' alto '' asociado con abusos de drogas,
mientras estables aumentos de DA no son ( Volkow et al., 2008 ). Específicamente,
cuando se lograron grandes aumentos de DA provocados por drogas estimulantes
durante un período de tiempo corto (<10 min), que se asocia con la recompensa,
mientras que DA aumentos alcanzan más de 60 min no lo eran. La dependencia tarifa
para efectos de recompensa de un fármaco podría explicar por qué la evolución temporal
de la subjetiva '' alto '' es mucho más corto que los aumentos de DA más duraderos
provocados por drogas como la cocaína andmore notable metilfenidato ( Figura 1 ).
Presumiblemente, la estimulación de D1 y D2R sólo se produce cuando los
medicamentos alcanzan concentraciones pico rápidas, mientras que como la
concentración de DA comienza a disminuir, D2R se estimulan predominantemente ( Luo
et al., 2011 ). Esto también puede explicar por qué vías de administración que permitan
alcanzar niveles de fármaco más rápidos y más altos en el cerebro, tales como el fumar
y la inyección intravenosa, son más gratificante y adictiva que las vías de administración
que dan como resultado la captación de cerebro lenta, como la administración oral.
DA incrementos que están su fi cientemente grande para activar D1R, tales como
los inducidos por fármacos en el NAc, pueden inducir el aprendizaje asociativo,
también referido como acondicionado ( Zweifel et al., 2009 ). Los estímulos (incluyendo
contextual o ambientales) asociados con la droga condicionado y, con repetida
co-exposición, desencadenará fásica anillo fi neuronal DA en el VTA, resultando en
rápidas, grandes, y de corta duración DA aumentos en el NAc. Los aumentos de DA
provocados por estos estímulos condicionados (CS) se cree que reflejar la expectativa
de recibir una recompensa. proyecciones glutamatérgicas en MSNs D1R expresan
procedentes de la amígdala (implicado en la reactividad emocional), el hipocampo
(implicadas en la memoria), y ventral PFC (involucrados en la atribución de saliencia)
median estas respuestas condicionadas. El aumento de la señalización dopaminérgica
que sigue a la exposición a la CS asegura que
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Figura 1. Cerebro rápido absorción y DA Fast Aumenta disparadas por las drogas son necesarias
para Recompensa
(A) Farmacocinética de la cocaína y metilfenidato (MPH) en el cerebro humano y relación con el '' alta ''. Los
paneles superiores muestran imágenes del cerebro axiales de la distribución de la inducida por fármacos [ 11 C]
cocaína y [ 11 C] metilfenidato en diferentes puntos de tiempo (en minutos) después de su administración
intravenosa. Los paneles inferiores muestran curvas de actividad de tiempo para la concentración de [ 11 C]
cocaína y [ 11 C] metilfenidato en el cuerpo estriado junto con el curso temporal de la '' alto '' experimentado
después de la administración intravenosa de la droga. Estos hallazgos sugieren que la '' alto '' está asociada con
la rápida tasa inicial de absorción del fármaco en el cerebro y presumiblemente los asociados rápidos aumentos
de DA que desencadenan.
(B) pendientes de regresión entre el aumento de DA MPH inducida (evaluado como la reducción de la
especificidad c unión de [ 11 C] racloprida a D2R y D3R) y de los auto-informes de '' alta '' cuando MPH se
administra por vía intravenosa, lo que resulta en la administración de fármacos muy rápido en el cerebro
(medidas inician en 1 min MPH post) y cuando MPH se administró oralmente , lo que se traduce en la captación
de cerebro muy lento (medidas iniciadas a 60 min después de MPH). aumentos de DA MPH inducida resultaron
en un '' alto '' sólo cuando se administra por vía intravenosa, pero no cuando se administra por vía oral,
consistente con ser necesario para recompensa de las drogas rápidos aumentos de DA. Figura modi fi ed de Volkow
et al., 1995, 1999, 2001b .
el individuo tendrá la motivación para participar en los comportamientos sean necesarias
para procurar el reforzador, ya sea natural o farmacológico. Debido D1R tiene una
afinidad inferior para DA de D2R, la exposición cue o intoxicación por drogas darán lugar
a la ocupación D1R sólo cuando pico niveles de DA están presentes; al mismo tiempo,
DA unión a D2R será más duradero y persistir incluso después de que los niveles
máximos han disminuido ( Luo et al., 2011 ). Por lo tanto, mientras que la estimulación DA
de D1R-MSNs en la vía directa señala la expectativa de la recompensa, es más probable
que mantener la motivación necesaria para adquirir y consumir el reforzador estimulación
DA de D2R-MSNs en la vía indirecta.
Para reforzadores naturales tales como comida o el sexo, las señales DA
desencadenados por la CS en coche la motivación para obtener la recompensa ya que
con su entrega repetida las células DA detienen anillo fi en respuesta a su consumo ( Schultz
et al., 1997 ). Esto está en marcado contraste con la respuesta a drogas de abuso, que
debido a sus propiedades farmacológicas, continuar aumentando la liberación de DA
durante su consumo. Por lo tanto, DA en el NAc aumentará tras la exposición a las
señales de la droga, que desencadenan el deseo de tomar la droga (craving) también
durante su consumo, que sostendrá la motivación para seguir consumiendo ellos. Esto
puede explicar por qué las drogas son más propensos a resultar en patrones
compulsivos de la administración de reforzadores naturales. Sin embargo,
714 Celda 162, 13 de agosto de, el año 2015 ª 2015 Elsevier Inc.
Cuadro 2. opiáceos regulación de la vía mesolímbica DA
opioidsmodulate endógena DA neuronal fi inmidbrain anillo ( Margolis et al., 2014 ) Y MSN
estriatales ( Gianoulakis de 2009 ), Donde dinorfina co-localiza en D1R-MSNs y encefalina en
D2R-MSNs ( Gerfen et al., 1990 ). opioides endógenos están implicados en las respuestas
hedónicas a las recompensas naturales y drogas ( Le Merrer et al., 2009 ) Y también en las
adaptaciones que siguen exposiciones repetidas de drogas y la recaída de drogas ( Koob et
al., 2014 ).
estudios de microdiálisis de medición los efectos de diversas clases de fármacos (incluyendo
estimulantes, opiáceos, THC, y alcohol) han encontrado aumentos en los niveles extracelulares de
opioides endógenos en el NAc y VTA (revisado en Murphy, 2015 ). Las funciones de los opioides
endógenos en recompensa de las drogas están particularmente bien establecidos para el alcohol y los
opiáceos, cuya ingesta se reduce en receptor opioide mu ( MOR) ratones knockout y disminución
mediante la administración de antagonistas de los receptores opioides (revisado en Tseng et al., 2013 ).
Por otra parte, la naltrexona, un antagonista de opiáceos, es un medicamento aprobado por la FDA
para el tratamiento de alcoholismo y los trastornos de uso de opiáceos. En modelos animales, los
antagonistas de MOR interfieren con la cocaína y la recompensa de nicotina ( Berrendero et al., 2010;
Giuliano et al., 2013 ); sin embargo, los ensayos clínicos con naltrexona no han podido demostrar
beneficio terapéutico para los trastornos de la cocaína o de uso de la nicotina.
El sistema opioide endógeno también contribuye a los efectos del estrés sobre el consumo de
drogas. especıficamente, dinorfina, a través de su activación de los receptores kappa (KOR),
está implicado en la potenciación inducida por el estrés de recompensa de las drogas
(revisado en Ehrich et al., 2014 ). La activación de los KOR en los terminales DA inhibe la
liberación de DA en el NAc, que está implicado en la disforia que sigue a la retirada del
fármaco ( Tejeda et al., 2012 ). Estos hallazgos han generado interés en antagonistas KOR o
agonistas parciales como medicamentos para prevenir la recaída en la adicción ( Al-Hasani et
al, 2013.; Butelman et al, 2012.; Grosshans et al, 2015.; Schlosburg et al, 2013.; Smith et al.,
2013A ). Los efectos de los fármacos sobre el sistema opioide en el cerebro humano se han
investigado con la tomografía de emisión de positrones (PET) utilizando [ 11 C] carfentanilo para
evaluar MOR y su ocupación por encefalinas. Estos estudios han demostrado que el alcohol
aguda, pero no intravenosa anfetamina, aumenta encefalinas ( Guterstam et al, 2013.; Mitchell
et al., 2012 ). Los aumentos en las encefalinas después de fumar cigarrillos han sido
inconsistentes, que es probable que reflejar, en parte, a la influencia de
MOR variantes genéticas en estas respuestas. Más especıficamente, se observaron
aumentos sólo en los fumadores con la variante AA de la MOR
polimorfismo A118G ( Domino et al., 2015 ). estudios de imagen cerebral de MOR en alcohólicos
y adictos a la cocaína han reportaron un aumento en [ 11 C] carfentanilo de unión, que ha sido
interpretado para reflejar niveles reducidos de encefalinas endógenas (por lo tanto, la
disminución de la competencia por la unión al ligando), aunque también podrían reflejar MOR
upregulation ( Weerts et al., 2011; Zubieta et al., 1996 ). En los consumidores de cocaína, los
aumentos en [ 11 C] carfentanilo unión se han asociado con peores resultados clínicos (revisado
en Volkow, 2010 ). Por el contrario, los estudios en los fumadores han mostrado ningún cambio
en [ 11 C] unión carfentanil ( Kuwabara et al., 2014 ). estudios de imagen cerebral de los receptores
de opioides delta en alcohólicos (measuredwith PET y [ 11 C] methylnaltrindole) no mostraron
diferencias en comparación con los controles ( Weerts et al., 2011 ). Hasta donde sabemos, no
hay estudios de PET se han hecho en los toxicómanos que utilizan ligandos del receptor kappa.
los aumentos de DA desencadenados por la cocaína, y presumiblemente otros
fármacos, activan D2R auto-receptores que inhiben DA anillo célula fi y la liberación de
DA ( Bello et al., 2011 ), Que es quizá la razón por la intensidad de la cocaína '' alto '' se
reduce, con la consiguiente

administraciones, mientras que la motivación para continuar a tomar el medicamento
continúa sin cesar.
opioides endógenos y los cannabinoides han sido también implicados en las respuestas de
recompensa de drogas, en parte a través de la regulación de opioides de themesolimbic vía DA
( Recuadro 2 ) Ya través de estudios sobre el papel de los cannabinoides en las adaptaciones
que se producen con la exposición al fármaco repetidas (para revisiones, véase Covey et al,
2014.; Panagis et al., 2014 ).
La transición a la Adicción
La capacidad de los fármacos para aumentar la DA en el NAc y desencadenar
respuestas condicionadas en individuos tanto ingenuas y adictas indica que los
cambios en los niveles de DA por sí solos no pueden explicar el fenotipo de la
adicción. Es importante destacar que, la adicción parece emerger gradualmente,
aunque la tasa de esta transición varía como una función de varios factores,
incluyendo el tipo de fármaco (es decir, más rápido para metanfetamina y más lento
para los cannabinoides), el patrón de exposición (mayor para regular que el uso
ocasional ), y la etapa de desarrollo (más rápido en la adolescencia que en la edad
adulta) ( Robins y Przybeck, 1985; Schramm-Sapyta et al., 2009 ). La transición de la
controlada para toma de drogas compulsiva se ha asociado con un cambio en la
participación de subregiones estriatales (NAc),
implicado en la gratificante
respuesta a los fármacos, con el cuerpo estriado dorsal que está asociado con la
formación de hábitos ( Everitt y Robbins, 2013 ). La velocidad con la que emerge la
adicción es influenciado por la genética, con algunos individuos transición más rápido
que otros debido a las vulnerabilidades genéticas ( Kessler et al., 2007 ). Para emular
adecuadamente el fenotipo adicción, los modelos animales de la adicción humana
deben figurar consumo compulsivo de drogas que se produce a pesar de las
consecuencias adversas ( Piazza y Deroche-Gamonet, 2013 ). Esto se debe a una
característica de la adicción es el fracaso de la persona para controlar su / su
consumo de drogas a pesar de consecuencias adversas catastróficos (es decir,
encarcelamiento o
pérdida de trabajo o custodia de los hijos). Curiosamente, en tales modelos, sólo el
10% de los animales experimentales se desarrollará un fenotipo adicción, que es
similar al porcentaje estimado de individuos expuestos a las drogas que se vuelven
adictos ( Seedall y Anthony, 2013 ).
Figura 2. Medicamentos inducido por Synaptic neuroplasticidad en
Brain circuito de recompensa
áreas cerebrales mesocorticolímbico donde hay evidencia de la
neuroplasticidad inducida por el fármaco junto con los cationes fi
sináptica caciones asociadas y sus consecuencias en el
comportamiento. AMG, la amígdala; NAc, el núcleo accumbens; (M)
PFC, (medial) corteza prefrontal; VTA, área tegmental ventral; CRFR,
factor liberador de corticotropina. Figuremodi fi ed de van Huijstee y
Mansvelder (2014) y trabajar desde
Krishnan et al. (2010) y Lee et al. (2013) .
Los mecanismos de acción farmacológico de los
diversos tipos de drogas influir en la naturaleza de los
cambios moleculares y celulares asociados a su
consumo repetido. Por ejemplo, alfa 6 y beta 3
receptores nicotínicos se upregulated en las neuronas
DA con nico- repetida
exposición diente ( Visanji et al., 2006 ), Los transportadores de dopamina son
downregulated en el cuerpo estriado con la exposición metanfetamina repetida ( Groman
et al., 2012 ), y cannabinoides receptores 1 son regulados a la baja en el cuerpo estriado
con repetida delta9-tetrahidrocannabinol de la exposición (THC) ( Romero et al., 1997 ).
Estos cambios pueden contribuir a la aparición de tolerancia a los efectos de la droga y la
necesidad de utilizar dosis cada vez mayores en un intento de lograr el mismo efecto en
el comportamiento. A su vez, la exposición a dosis de fármaco más altas facilita los
cambios neuroplásticos que en última instancia cambian la reactividad de las vías
cerebrales DA a las drogas y las señales de drogas.
La neuroplasticidad inducida por drogas en DA Pathways
los aumentos de DA inducidos por fármacos desencadenan diversas formas de plasticidad sináptica
que puede resultar en el fortalecimiento o el debilitamiento de la conectividad sináptica en varias
regiones de recompensa del cerebro ( Figura 2 y
Recuadro 3 ) ( Grueter et al., 2012 ). Estos cambios neuroplásticos inducidas por fármacos
dependen en gran medida de la mejora epigenética o el silenciamiento de la expresión
génica y en epitranscriptomic traducción modulationof (edición del ARN),
twomechanismswhosedetails están comenzando a ser cubierto ( Kenny, 2014; Robison y
Nestler, 2011; Satterlee et al., 2014 ). Entre los factores de transcripción implicados en los
cambios de larga duración neuroplastic que siguen repiten la exposición al fármaco es re FosB
( Laberinto et al., 2010 ). neuroplasticidad Druginduced evoca los mismos tipos de
procesos moleculares implicados en la potenciación a largo plazo (LTP) y depresión a
largo plazo (LTD) que subyacen en el aprendizaje y la memoria. Los cambios en la
fuerza sináptica que se producen como resultado de la LTP se asocian con las sinapsis
más grandes y las espinas dendríticas, mientras que los que siguen LTD implican
sinapsis más pequeñas y las espinas dendríticas ( De Roo et al., 2008 ). Estos cationes
modificadores sinápticas generan una memoria molecular de larga duración para efectos
de recompensa y de acondicionado de la droga que va a modificar los comportamientos
posteriores ( Hyman, 2005 ).
La mayoría de los estudios sobre la neuroplasticidad han investigado los efectos
de la cocaína crónica en el NAC ( Sesack y Grace, 2010 ). cocaína crónica aumenta la
densidad de la espina dendrítica en MSNs ( Russo et al., 2010 ), Y re FosB está
implicado en su generación ( Laberinto et al., 2010 ). Los cambios estructurales
observados en
Celda 162, 13 de agosto de, el año 2015 ª 2015 Elsevier Inc. 715
 3. Caja de plasticidad sináptica en circuitos DA

Muchas drogas de abuso, incluyendo cocaína, sino también la morfina, nicotina, y etanol,
pueden evocar la plasticidad sináptica en las neuronas VTA DA ( Bowers et al., 2010; Lu scher
andMalenka de 2011 ). Debido a que las neuronas VTADA son heterogéneas en su
conectividad sináptica, la composición molecular, y electrofisiológico y propiedades de
señalización ( Lammel et al., 2014 ), Es concebible que las drogas afectan de forma diferente a
sus subpoblaciones. Por ejemplo, las neuronas VTA DA que carecen de DAT o D2R ( Li et al.,
2013 ) Inervan los PFC medial, pero no el NAc ( Bannon y Roth, 1983; Lammel et al, 2012.;
Sesack y Grace, 2010 ). Por otra parte, algunas de las neuronas VTA DA que inervan el NAc
tienen axones con micro-dominios, ya sea para DA o la señalización de glutamato, haciendo
hincapié además en su diversidad ( Zhang et al., 2015 ).

DA regula la plasticidad sináptica excitatoria tanto aumentando y disminuyendo la fuerza

sináptica a través de LTP y LTD. la fuerza sináptica es controlada por la inserción o extracción de
AMPAR o NMDAR y por cambios en la composición de la subunidad de los receptores AMPA.
Específicamente, la inserción de alto contenido de calcio permeable AMPAR (GluR2 subunidad)
contribuye a los aumentos inducidos por fármacos en las proporciones de AMPAR-a NMDAR
asociados con LTP en los modelos de la adicción ( Boudreau y col., 2007; Conrad et al., 2008;
Figura 3. Las reducciones inducido por medicamentos en Estriatal D2R se asocian con la disminución de
Kourrich et al., 2007 ). Estos AMPAR tienen una mayor conductancia de un solo canal de
la actividad en la corteza prefrontal
receptores que contienen GluA2-( Guire et al., 2008; Liu y Cull-Candy, 2000 ), Y su regulación (A) Representación esquemática de las vías indirectas en las que las neuronas DA de la zona ventral tegmental
positiva aumenta la capacidad de respuesta de los MSN en el NAc a glutamato liberado por los (VTA) y la compacta de la sustancia negra (SN) proporcionan entradas DA a las neuronas GABA del cuerpo
terminales corticales y límbicas cuando se expone a las drogas o señales de drogas ( Wolf y estriado expresan D2R (D2R-MSNs). Estas neuronas del cuerpo estriado se dirigen a las células GABA en el
globo pálido externo (GPE), que proporcionan la inhibición de las neuronas glutamatérgicas en el núcleo
Ferrario, 2010 ). cambios neuroplásticos inducidos por fármacos se han descubierto en las
subtalámico (STN). Las neuronas glutamatérgicas STN proporcionan un input de excitación a neuronas GABA
entradas glutamatérgicas a la NAc fromPFC, la amígdala basolateral, y el hipocampo ventral ( Figura
presentes en el reticulata de la sustancia negra (SNR) y el globo pálido interno (GPI), que inhiben las neuronas
2 ) ( Di Forti et al, 2014.; Lee y Dong, 2011; MacAskill et al, 2014.; Pascoli et al., 2014b ).
de glutamato del tálamo que inervan la corteza frontal. reducciones inducidos por fármacos en D2R dentro del
Recientemente, el uso de la marcación celular genética ha permitido a los investigadores a cuerpo estriado perjudican la inhibición de esta vía indirecta por DA, lo que resulta en una reducción de la
identificar los grupos de neuronas en el córtex prefrontal que desencadenan señales excitadoras estimulación tálamo-cortical y por consiguiente reducción de la actividad en la corteza frontal.

en NAC con la exposición a las señales de cocaína ( Cruz et al., 2014 ). Aunque no es tan
ampliamente investigado como THENAC, el cuerpo estriado dorsal también sufre cambios
neuroplásticos con la exposición repetida de cocaína; éstos están implicados en el aprendizaje y
en el hábito de consumo de cocaína automática desencadenado por la exposición repetida de
cocaína ( Everitt et al., 2008; Hearing et al., 2011; Lavaur et al., 2009; Parikh et al., 2014 ).
(B) Relación entre D2R en el cuerpo estriado y la glucosa cerebral metabolismo en regiones frontales de los
consumidores de drogas probó tanto con [ 11 C] racloprida y FDG. Imágenes próximos al eje Y muestran
imágenes del cerebro axial metabólicos a nivel de la corteza orbitofrontal, e imágenes por debajo del eje x
mostrar imágenes axiales de D2R disponibilidad estriatal para un control y un abusador de cocaína. pendientes
de regresión corresponden a la asociación entre el metabolismo en la corteza orbitofrontal (OFC) y la
disponibilidad D2R en el cuerpo estriado en adictos a la cocaína y metanfetamina en sujetos adictos. Figura
modi fi ed de Volkow et al., 2011 .

espinas dendríticas implican reordenamientos del citoesqueleto de actina y miosina y
otras proteínas estructurales que regulan la morfología de la columna vertebral y
arborización dendrítica ( Toda et al., 2006 ). Además, la formación de nuevo espinas
está precedida por la generación de '' silenciosa '' sinapsis que contienen NMDARs,
pero no AMPARs ( Huang et al., 2009; Malenka y Nicoll, 1997 ), Que están sin
silenciador posteriormente a través de la inserción de AMPAR GluA2 carente ( Recuadro célula fi DA. inhibición DA D2R mediada reducida de la vía indirecta dará lugar a reducida
3 ) ( Conrad et al., 2008; Dobi et al., 2011 ).
Papel de la dopamina en la adicción
La exposición repetida a diferentes tipos de medicamentos se ha asociado con la regulación por
disminución de D2R en el cuerpo estriado ( Nader et al., 2006; Thanos et al., 2001; Volkow et
al., 2001a ). Específicamente, los estudios en roedores y primates no humanos han encontrado
niveles de D2R reducida en el cuerpo estriado, incluso en el NAc, tras la exposición a
medicamentos crónicos, así como en los animales con una propensión a las drogas
autoadministrarse ( Everitt et al., 2008 ). En roedores, los bajos niveles de D2R en el cuerpo
estriado se asocian con la impulsividad y predecir la escalada y administración compulsivo de la
cocaína ( Everitt et al., 2008 ). Los estudios de imágenes del cerebro de manera similar,
humanos de las personas adictas
han mostrado reducciones en la disponibilidad de D2R en el cuerpo estriado ventral y
dorsal para la mayoría de los fármacos, a excepción de la marihuana (revisado en Volkow
y Baler, 2014 ). Los bajos niveles de D2R en el cuerpo estriado manera se reduce la
inhibición DA de la vía indirecta. D2R tienen alta afinidad para la DA, por lo que son
estimulados por los relativamente bajos niveles de DA logrados a través de tónico anillo
tálamo-cortical estimulación y actividad en consecuencia reducida en las regiones
cerebrales de PFC ( figura 3 ) ( Negro et al., 2010 ). De hecho, las reducciones en D2R
estriatal (dorsal y ventral) en consumidores de drogas se han asociado con disminución
de la actividad en el PFC, incluyendo cingulada anterior (ACC) y regiones corticales
orbitofrontal (OFC). La ACC y OFC son necesarios para el autocontrol y para el
procesamiento de atribución prominencia, y su interrupción se asocia con una propensión
a comportamientos impulsivos y compulsivos ( Volkow y Fowler, 2000 ). Por lo tanto,
niveles bajos de D2R en el cuerpo estriado pueden mediar el riesgo para la toma de
drogas compulsiva en parte por menoscabar regiones de PFC que inhiben las respuestas
predominantes y permiten la flexibilidad de las opciones de comportamiento como una
función de los cambios del entorno ( Volkow et al., 2006a ).

716 Celda 162, 13 de agosto de, el año 2015 ª 2015 Elsevier Inc.
De hecho, en roedores, la estimulación optogenético de la recaída PFCprevented
cocaína ( Chen et al., 2013 ). En contraste con los hallazgos de bajo D2R estriatal en
individuos adictos, que en animales de laboratorio se asocia con la vulnerabilidad para
la ingesta de cocaína compulsivo, la estimulación chemogenetic de D2R-MSNs
(quizás algo parecido a la falta de inhibición DA a través de D2R) se ha demostrado
que inhibe ingesta de cocaína en ratones ( Bock et al., 2013 ). Este hallazgo
aparentemente paradójico sugiere que los bajos niveles de D2R en individuos adictos
pueden reflejar reduce receptores postsinápticos y presinápticos y que el anillo de fi de
D2R-MSNs no sólo está modulada por D2R, sino también por NMDAR, AMPAR,
GABAR, A 2A R, y CB 1 R entre otros receptores. Por lo tanto, los niveles bajos D2R son
propensos a desequilibrar modulación de la vía indirecta de DA, mientras que la
inhibición chemogenetic de D2R-MSNs interrumpe la señalización en este circuito. A
este respecto, es interesante observar que los agonistas D2R tienden a disminuir la
ingesta de cocaína en lugar de aumentarlo, como se ve con la inhibición chemogenetic
de D2R-MSNs.
Aunque, en teoría, el aumento de la señalización a través D1R y su activación de la
vía directa sería coherente con la facilitación de recompensa de las drogas ( Gore y
Zweifel, 2013 ), Los hallazgos relacionados con las consecuencias de la exposición
repetida de la droga en D1R no han sido consistentes. Así, mientras que algunos
estudios han demostrado que la cocaína crónica potenció señalización D1R ( Pascoli et
al., 2012 ), Otros han informado de la disminución de la excitabilidad D1R ( Kim et al.,
2011 ), Y mientras en primates no humanos repiten exposición a la cocaína se asoció con
reducciones en D1R en el cuerpo estriado ( Moore et al., 1998 ), Los estudios en humanos
no observaron este efecto ( Martínez et al., 2009 ).
D1R-MSNs y D2R-MSNs no fuego independientemente uno de otro, y durante la
exposición al fármaco, la señalización de DA mejorada estimularán una población, pero
inhibir la otra. Por lo tanto, es probable que el equilibrio entre estriatal señalización a
través de la (mediada D1R-) directa y los (mediadas por D2R) vías indirectas subyace
respuestas de drogas y que un desequilibrio entre estas vías puede en última instancia
ser la base de los cambios de comportamiento observados en la adicción. De hecho,
recientemente hemos demostrado que, durante la intoxicación aguda por cocaína, la
señalización a través tanto D1R y D2R en el cuerpo estriado se redujo marcadamente
en ratones previamente expuestos a la cocaína crónica, aunque la atenuación fue
mayor para D2R que para D1R ( Park et al., 2013 ). Como resultado, DA señalización
aunque D1R frente D2R fue sesgada a favor de la señalización de DAmediated D1R
durante el estado de intoxicación ( Park et al., 2013 ). Desde la estimulación DA de D1R
se asocia con una mayor sensibilidad a la recompensa de las drogas, una mayor
relación de D1R-a-D2R señalización durante la intoxicación por drogas podría contribuir
a la toma de drogas compulsiva. Los D3Rs, que se expresa altamente en el sistema DA
mesolímbico, también han sido implicados en la transición a la adicción, y se han
propuesto antagonistas D3R como dianas prometedoras para el desarrollo de
tratamientos de adicción ( Heidbreder y Newman, 2010 ). D3R en el NAc son upregulated
por la cocaína crónica ( Conrad et al., 2010 ), Mientras que el bloqueo D3R interfiere con
la recompensa de la cocaína ( Heidbreder y Newman, 2010 ). En los seres humanos,
formación de imágenes y estudios postmortem han encontrado una regulación al alza
de D3R en el NAc de los consumidores de cocaína ( Pagador et al, 2014.; Staley y
Mash, 1996 ). Sin embargo, los hallazgos en ratones que expresan no D3R (D3R KO
ratones) han sido equívocos, con un estudio que muestra que ani- D3R KO
Figura 4. aumenta la dopamina inducidas por estimulantes ven recortados en los consumidores de cocaína
activos
(A) mapas cerebrales de los controles normales (izquierda) y los consumidores de cocaína activos (derecha) que
muestra DA aumentos en el estriado después de metilfenidato (MPH) administración revelan una respuesta robusta
en los controles, pero no en los consumidores de cocaína. (B) Correlación entre los aumentos de DA MPH inducida
(medido como cambios en los potenciales de unión no desplazables o BP DAKOTA DEL NORTE) en el cuerpo estriado
ventral (donde se encuentra NAc) y los cambios en las puntuaciones craving (cocaína cuestionario craving [CCS]).
Figura modi fi ed de Volkow et al., 2014A .
mals pantalla mayor motivación para el comportamiento de búsqueda de cocaína ( Song et
al., 2012 ) Y otra que no muestran efecto sobre la motivación ( Caine et al., 2012 ).
Un enfoque poderoso para investigar los cambios en DA señalización en la adicción
es comparar las respuestas DA provocados por las drogas en adictos frente a individuos
no adictos. estudios de PET han hecho posible medir DA aumentos inducidos por
fármacos en los seres humanos ( Volkow et al., 1994 ) -por ejemplo, en los estudios que
comparaban los efectos de intoxicación por drogas entre los abusadores y controles
cocaína, donde los fármacos estimulantes tales asmethylphenidate y la anfetamina se
utilizaron como retos farmacológicos. Estos estudios han mostrado de forma consistente
que los aumentos de DA desencadenados por estimulantes están marcadamente
atenuados en los consumidores de cocaína, tanto en regiones dorsal y ventral del
cuerpo estriado (revisado en Volkow et al., 2014A ). Estas respuestas se hicieron romos
son consistentes con los hallazgos preclínicos que muestran la señalización de DA
reducida durante la intoxicación de cocaína en ratones expuestos crónicamente a la
cocaína ( Park et al., 2013 ). A pesar de estas respuestas DA marcadamente romos, los
aumentos de DA en NAc se asociaron con ansia inducido por fármacos ( Volkow et al.,
2014A ) ( Figura 4 ). En los consumidores de cocaína ( Martínez et al., 2011 ) Y abusadores
inmethamphetamine sometidos a tratamiento de abuso de sustancias ( Wang et al., 2012 ),
Las respuestas embotadas DA a drogas estimulantes también se han asociado con
peores resultados clínicos. Los estudios en alcohólicos han documentado más romos DA
aumenta al reto con un medicamento estimulante, que son coherentes con una
reducción de la actividad de células DA ( Martínez et al., 2005; Volkow et al., 2007 ), Sino
que también han descubierto aumento de la reactividad cerebral a los aumentos de DA,
lo que sugiere deterioro de modulación aguas abajo ( Martínez et al., 2005; Volkow et al.,
2007, 2013 ). En contraste, en los abusadores de marihuana, mientras estimulantes
inducida por DA aumentos en el cuerpo estriado no difieren de los controles ( Urban et al,
2012.; Volkow et al., 2014b ), Se hizo romo la reactividad cerebral a la estimulación DA,
un efecto que fue asociado con la emocionalidad negativa ( Volkow et al., 2014b ). Del
mismo modo, un estudio de PET usando 3,4-dihidroxi-6- [ 18 F] - fl uoro- l- fenilalanina ([ 18 F]
DOPA) informó de que la capacidad de síntesis de DA estriatal reducida
Celda 162, 13 de agosto de, el año 2015 ª 2015 Elsevier Inc. 717

El cuadro 4. '' Dark Side of Addiction ''
La '' lado oscuro de la adicción '' implica cambios alostáticos que conducen al consumo de
drogas como un medio para contrarrestar la disforia y la angustia asociada con la retirada del
fármaco y la suspensión. Estudios implican la amígdala extendida (núcleo central de la
amígdala, cama núcleo de la stria terminalis, y una zona de transición en la cáscara NAc),
factor de liberación de corticotropina (CRF), y la norepinefrina en estas respuestas
alostáticos ( Koob, 2013 ). Regulación positiva del sistema receptor opioide dinorfina / kappa
también se ha asociado con la disforia y el aumento de la sensibilidad al estrés durante la
interrupción del tratamiento (ver también Recuadro 2 ). En paralelo, la regulación por
disminución de la señalización aunque neurotransmisores asociados con recompensas
positivas, incluyendo DA, encefalinas ( Zubieta et al., 1996 ), endocannabinoides ( Serrano y
Parsons, 2011 ), Y la inhibición DA reducida a través de D2R de la vía indirecta, que señala
respuestas de aversión ( Danjo et al., 2014 ), También podría contribuir a la disforia en la
adicción.
Recientemente, los estudios han identificado ed la habénula lateral (LHB) como una región del
cerebro interrumpido por fármacos que también podrían contribuir al lado oscuro de la adicción ( Velásquez
et al., 2014 ). El LHB, a través de su proyección al núcleo tegmental rostromedial, puede inhibir
anillo célula fi DA ( Ji y Shepard, 2007 ). El LHB se activa por exposición a la expectativa no
correspondido y estímulos aversivos, lo que podría, por tanto, también contribuyen a la mayor
sensibilidad a la tensión en la adicción.
Los seres humanos muestran la activación tanto en el VTA y la habénula en respuesta a
eventos aversivos ( Hennigan et al., 2015 ). Habíamos descubierto que diversos fenotipos celulares
VTA, que pueden estar involucrados en diferentes comportamientos, sinapsis en las neuronas
LHB ( Root et al., 2014b ). Esta complejidad sináptica se refleja en los estudios de comportamiento
que muestran que LHB foto-activación de algunas fibras de la VTA evoca recompensa ( Stamatakis
et al., 2013 ), Mientras que la activación de los demás evoca aversión ( Hennigan et al, 2015.; Root
et al., 2014A ). La complejidad sináptica LHB proporcionada por VTA no es sorprendente, ya que
múltiples flujos de información pueden ser codificados y decodificados por los diferentes tipos de
células VTA y su correspondiente eferente a los objetivos cerebrales aguas abajo.
observado en los abusadores de marihuana se asoció con la apatía y desmotivación ( Bloom et al, 2006b.; Wong et al., 2006 ). Curiosamente, aumentos similares no se observaron
campo et al., 2014 ).
Las respuestas regionales de activación cerebral a una droga estimulante también difieren
entre los controles y los consumidores de cocaína en regiones prefrontales ventrales. En los
sujetos de control, la administración estimulante intravenosa disminuye la actividad de las
regiones frontal medial ventral (OFC y ACC ventral), mientras que en los consumidores de
cocaína, se activa estas regiones, que están implicados en la atribución de prominencia y
acondicionamiento ( Dosenbach et al., 2006; O'Doherty et al., 2001; Shackman et al., 2011 ).
La activación de la OFC en los consumidores de cocaína se asoció con ansia ( Volkow et al.,
2005 ). En contraste, la actividad en la región frontal inferior derecha Ba 44, una región del
cerebro clave implicada en el control inhibitorio ( Aron et al., 2004 ), Se asoció con la
desactivación de la NAC y ventral PFC en el control exitoso de la ansiedad de cocaína ( Volkowet está implicada en la conciencia interoceptivo, contribuye a la percepción consciente del
al., 2010 ). Este patrón de respuestas descubre distintas contribuciones de las regiones de
PFC a la adicción sobre la base de sus proyecciones del cuerpo estriado: córtex prefrontal
dorsolateral y regiones frontales inferiores que se proyectan hacia el caudado dorsal facilitar
la auto-control, mientras que las regiones de PFC ventrales proyectar toNAc facilitar consumo
de drogas ( Goldstein y Volkow, 2011 ). Esto también es coherente con los hallazgos
preclínicos que identi fi ed distintas contribuciones de mPFC prelimbic (PL) y infralimbic
mPFC (IL) a la cocaína que buscan en ratas (revisión en Bossert et al., 2013 ). Los estudios
que utilizan el modelo de restablecimiento de la recaída encontraron que, después de
extinciones
718 Celda 162, 13 de agosto de, el año 2015 ª 2015 Elsevier Inc.
ción de la autoadministración de cocaína, la actividad PL promovió la búsqueda de cocaína,
mientras que la actividad de IL inhibida que ( Peters et al., 2008 ). Es importante destacar que,
en la incubación del modelo de cocaína-craving (respuesta a señales de cocaína aumenta
progresivamente con el tiempo después de la retirada), la inactivación reversible de IL, pero no
PL, disminución '' incubaron '' cocaína señal inducida por la búsqueda de retirada después de
prolongada, mientras farmacológica activación de IL, pero no PL, el aumento de la cocaína que
buscan durante la retirada temprana ( Koya et al., 2009 ). Sin embargo, en el mismo modelo
animal, la inhibición optogenético de neuronas PL (que se proyectan hacia NAc núcleo) que
anteriormente se sometieron a una forma c especificidad de la plasticidad sináptica inducida por
la cocaína (reclutamiento de sinapsis silenciosa) disminuyó de incubación de ansia, mientras
que el efecto opuesto se observó después de la inhibición de la proyección IL a shell NAc ( Di
Forti et al., 2014 ). En contraste claro, en un modelo de supresión de castigo inducida de '' la
búsqueda de cocaína 'compulsivo', en la que la mayoría de las ratas suprimidos administración
propia de cocaína por castigo de la descarga mientras que unos pocos no lo hicieron (castigo
resistente '' compulsivos '' ratas), la estimulación optogenético de PL inhibida cocaína buscando
en ratas de castigo resistente mientras que la inhibición optogenético lo aumentó ( Chen et al.,
2013 ). Sin embargo, en el mismo modelo, las lesiones excitotóxicas de la PL o IL no tuvo
ningún efecto detectable en la búsqueda de cocaína en ratas de castigo-resistentes ( Pelloux et
al., 2013 ). Tomados en conjunto, la PL y la IL parecen jugar papeles diferentes y complejos en
los comportamientos de cocaína de búsqueda en los modelos de adicción de rata, que son
dependientes de la conducta en particular que se está evaluando y el procedimiento
experimental usado para manipular la actividad neuronal local de alta. Los resultados ponen de
manifiesto la complejidad de la neuroplasticidad dentro de los circuitos córtex prefrontal medial,
una estructura cerebral multimodal involucrado en la orquestación de diversos
comportamientos.
Las respuestas del cerebro a las señales regionales asociados con las drogas
también han sido investigados con neuroimagen. Estos estudios han demostrado que,
en los consumidores de cocaína, la exposición a las señales de cocaína desencadena
la liberación de DA en el estriado dorsal y que este efecto se asoció con ansia ( Volkow
en los fumadores de tabaco después de la exposición a las señales de nicotina ( Chiuccariello
et al., 2013 ), Mientras que la exposición a las señales de alcohol en controles sanos
resultó en DA disminuye ( Yoder et al., 2009 ). Los estudios con fMRI han demostrado,
más o menos consistente, que la exposición a las señales en abusan de sustancias se
asocia con aumento de la activación de NAc y VTA ( Goudriaan et al., 2013 ), Que lo
más probable re refleja no sólo DA aumentos de señal inducida, sino también la
estimulación excitatoria derivada de terminales glutamatérgicos en NAc y el
mesencéfalo. Estos estudios también han identificado ed varias otras regiones que son
co-activan durante la exposición cue, incluyendo el PFC, el cerebelo, regiones límbicas
y insula ( Jasinska et al., 2014 ). La activación de la ínsula es notable ya que esta región
ansia por la droga, y es parte de la red en modo automático (DMN) que permite vagar la
mente interna, quizás facilitando la rumia sobre el consumo de drogas en los sujetos
adictos ( Naqvi y Bechara, 2010 ).
La circuitería neuronal en Adicción
El uso de herramientas de imágenes para estudiar los cambios en el cerebro de las personas
que sufren de adicciones ha ayudado a identificar las regiones del cerebro y los circuitos
asociados que se encuentran alteradas y

Figura 5. Neuronal trazado de circuito de la adicción
Propuesta de red neuronal de la que interactúan las regiones del cerebro y los circuitos asociados que se encuentran alteradas en
individuos adictos. Los cambios se producen en la recompensa (NAC y VTA), acondicionado / memoria (amígdala y medial de la
OFC para la atribución emocional y relevancia; hipocampo y el cuerpo estriado dorsal de recuerdos y hábitos), el control ejecutivo
(ACC, inferior PFC, córtex prefrontal dorsolateral, y OFC lateral), la motivación / unidad (medial OFC para la atribución de
prominencia, ACC ventral, VTA, el cuerpo estriado dorsal, NAc), interocepción (ínsula y ACC), y aversión / evitación (habénula).
Este modelo propone que, durante la adicción, el valor esperado mejorada del fármaco en los circuitos de recompensa, motivación
y de memoria anula los circuitos de control, lo que favorece un bucle de retroalimentación positiva iniciado por el consumo de la
droga y perpetuado por la activación mejorada de la motivación / duro y la memoria circuitos. Estos circuitos también interactúan
con los implicados en la regulación del humor, incluyendo la reactividad al estrés (que incluye la participación de la amígdala
extendida, el hipotálamo y habénula) y interocepción (que incluye la participación de la ínsula, el CAC, y la red en modo
automático [DMN] y contribuye a una mayor conciencia de deseo). NAc, el núcleo accumbens; VTA, área tegmental ventral; PFC,
la corteza prefrontal; OFC, la corteza orbitofrontal; ACC, corteza cingulada anterior; córtex prefrontal dorsolateral, dorsolateral
PFC. núcleo accumbens; VTA, área tegmental ventral; PFC, la corteza prefrontal; OFC, la corteza orbitofrontal; ACC, corteza
cingulada anterior; córtex prefrontal dorsolateral, dorsolateral PFC. núcleo accumbens; VTA, área tegmental ventral; PFC, la
corteza prefrontal; OFC, la corteza orbitofrontal; ACC, corteza cingulada anterior; córtex prefrontal dorsolateral, dorsolateral PFC.
entender cómo estos cambios en los comportamientos de influencia asociadas con el fenotipo
de la adicción. Estos estudios han revelado cambios en la recompensa y la motivación, lo que
resulta en mayor motivación hacia las drogas y señales de drogas y en la motivación
disminuida para recompensar la falta de drogas y señales, control ejecutivo, resultando en
disminución de la capacidad para controlar el impulso de tomar el fármaco, provocada por
señales , estados emocionales, o un deterioro de la capacidad para retrasar catión
complacencia, así como los circuitos del estado de ánimo y interoceptivas, lo que resulta en
una mayor sensibilidad a factores de estrés y disforia o la llamada '' lado oscuro de la adicción ''
( Recuadro 4 y Figura 5 ; Koob, 2013 ).
En thismodel de la adicción, themotivation a tomar la droga no sólo está impulsada
por las respuestas condicionadas a las señales, sino también por los estados
emocionales negativos. La exposición a los resultados de cues de drogas en la
activación de las proyecciones glutamatérgicas de la ventral PFC, el hipocampo ventral,
y la amígdala (y presumiblemente tálamo medial) a las proyecciones del cuerpo estriado
que aumentan la señalización de DA y liberan en el NAc y el cuerpo estriado dorsal. El
ansia mejorada y el deseo de consumo de drogas finalmente conducirá a consumo de
drogas, y aunque los aumentos de DA inducidos por fármacos están marcadamente
atenuados en el NAc, en particular de los consumidores de cocaína y alcohólicos, son
su fi ciente para mejorar el deseo y para sostener la unidad continuar tomando el
fármaco ( Figura 4 ), Tal vez por la estimulación de D3R upregulated que facilitar la
transmisión a través de la vía directa D1R ( Fiorentini
Recuadro 5. Oportunidades traslacional
re Mejorar la señalización dopaminérgica D2R tónico a través de la indirecta
vía para mejorar el control. Farmacológicamente, esta es un reto porque los agonistas
D2R actualmente disponibles (o agonistas parciales) también se unen a D3R, y la
estimulación de D3R se ha asociado con trastornos de deterioro del control de impulsos ( Seeman,
2015 ).
re la función de las regiones prefrontales involucrados en mejorar ejecutivo fun-
ción, incluyendo la auto-control a través de la estimulación transcraneal magnética o eléctrica, la
atención, u otras intervenciones del comportamiento, y a través de medicamentos que aumentan la
señalización de DA en las regiones prefrontales (es decir, tomoxetina, estimulantes orales, moda fi
nil).
re Disminuir la reactividad de los circuitos con el estrés asociado (extendido
amígdala, habénula) a través del uso de biofeedback o medicamentos (antagonistas de
CRF o kappa)
re Disminuir el valor de la motivación de las respuestas condicionadas a las drogas
señales (por la orientación PFC, la amígdala, el hipocampo) mediante el uso de intervenciones de
extinción de comportamiento, incluyendo intervenciones de acoplamiento con medicamentos (es
decir, la D-cicloserina).
re Reducir la disforia y mejorar las respuestas hedónicas a no farmacológico
recompensas durante el retiro y la interrupción del fármaco mediante el uso de
intervenciones conductuales cognitivas o medicamentos.
et al., 2010 ). El PFC ventromedial (incluyendo OFC y ACC ventral) en individuos
adictos a las drogas, que en ausencia de señales de fármaco o el fármaco es
hipofuncional, se vuelve hiperactivo cuando se expone a las drogas o señales, la
mejora de cálculo recompensa prominencia a través de su participación en el
procesamiento de los resultados valor de que la recompensa ( Volkow et al., 1996 ).
El circuito de control, que se basa en el PFC, incluyendo ACC, OFC lateral, córtex
prefrontal dorsolateral, y la corteza frontal inferior (BA 44), se interrumpe en
individuos adictos. La reducción en D2R de señalización en el cuerpo estriado
conduce a una actividad reducida en estas regiones de PFC ( figura 3 ), Que es
necesaria para un adecuado control, la planificación y la flexibilidad de los
comportamientos y para retrasar la gratificación ( Volkow y Baler, 2015 ).
Específicamente, la OFC es críticamente involucradas en la atribución de
relevancia; su principal contribución es ofrecer información predictiva sobre las
opciones alternativas y resultados, que es esencial para el cambio de
comportamientos cuando la recompensa ya no está reforzando. Mientras tanto, el
CAC permite el aprendizaje de inhibición por tener controlados los conflictos entre
los resultados previstos y los reales y mediante la transmisión de esa información a
los circuitos inhibitorios orquestada por el córtex prefrontal dorsolateral, las regiones
frontales inferiores (BA 44), y el caudado dorsal. Este brazo inhibidor del proceso de
toma de decisiones se facilita, a su vez, por tónico DA señalización actividad en
ACC, DLPFC sostener, e inferior PFC. Junto con la OFC, la corteza insular y la ACC
también permiten que el circuito para estimar el nivel de incertidumbre involucrada
en la elección entre opciones alternativas. Por último, la amígdala extendida, Koob y
Le Moal, 2005 ). En consecuencia,
las experiencias individuales adictas
mejorado la reactividad a las señales de drogas y a estímulos estresantes, la reactividad a la
recompensa natural se disminuyó, y no hay pérdida de flexibilidad para ajustar el valor de
prominencia de la recompensa en función de su contexto. A pesar de las adaptaciones
neuronales que siga repiten
Celda 162, 13 de agosto de, el año 2015 ª 2015 Elsevier Inc. 719

Recuadro 6. Perspectivas en el circuito de recompensa y adicción
Identificación de DA subtipos de neuronas en VTA y SN y la caracterización de sus
proyecciones, entradas, y la función.
La investigación de las interacciones entre los núcleos y circuitos que median la
recompensa y los implicados en la regulación del humor, incluyendo aquellos con el rafe
dorsal.
La investigación de las interacciones dinámicas entre vías coordinados (por ejemplo, el
MSNs directos e indirectos vías) en recompensa de las drogas y en el consumo de
drogas compulsiva.
La investigación de la neurocircuitos que impulsa '' antireward '' y el lado oscuro de la
adicción ( Koob et al., 2014 ), Incluyendo el papel de la habénula y la señalización kappa /
dinorfina.
Investigación de cómo los genes influir en la biología molecular y neurocircuitos que
subyace a la heterogeneidad individual en vulnerabilidad y resistencia a la adicción.
La identificación de biomarcadores que pueden usarse para personalizar prevención y las
intervenciones terapéuticas en los trastornos por uso de sustancias.
exposición al fármaco no se entienden completamente, la imagen que surge de las
alteraciones neuronales inducidas por las drogas ya nos está ayudando a pensar en
las intervenciones que podrían remediar mediante el desarrollo de medicamentos /
inmunoterapias, estrategias de estimulación magnética o eléctrica, y / o enfoques
conductuales ( Recuadro 5 ). El desarrollo de este tipo de intervenciones se
beneficiarse de una comprensión de la circuitería fi específico o procesos
funcionales ser blanco, en lugar de utilizar la abstinencia como el único resultado
benéfico en el tratamiento de la adicción. Por ejemplo,
intervenciones diseñadas para contrarrestar
disforia o reforzar el control ejecutivo, aunque sin resultado de la abstinencia
completa, puede mejorar el éxito a largo plazo y la recuperación de la adicción. En
paralelo, estos avances neurobiológicos han comenzado a revelar las bases
moleculares y neuronales que subyacen a la heterogeneidad de la presentación
clínica y los resultados de individuos adictos ( Recuadro 6 ). En un futuro próximo,
estos avances podrían permitir el desarrollo de intervenciones terapéuticas
adaptadas en función de los objetivos y / o circuitos especí fi cmolecular
interrumpidos en un individuo dado.
En conclusión, el descubrimiento de la drogadicción subyacente neurobiología ha llevado
al reconocimiento de la adicción como una enfermedad crónica del cerebro. Al mismo tiempo,
estos avances han puesto de manifiesto los objetivos potenciales para las intervenciones que
podrían marcar el comienzo de una nueva era de tratamientos más eficaces y personalizados
de adicción.
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