Formulasi Lorazepam Sebagai Obat Oral Yang Terlarut Dalam Air Untuk

Pasien Anak-Anak

Formulating a poorly water soluble drug into an oral solution suitable for
paediatric patients; lorazepam as a model drug

A.C. van der Vossen a,* I. van der Velde a, O.S.N.M. Smeets b, D.J. Postma b, M. Eckhardt
c
, A. Vermes a,c, B.C.P. Koch a,c, A.G. Vulto a, L.M. Hanff a
a Department of Hospital Pharmacy, Erasmus Medical Center, PO Box 2040, 3000 CA Rotterdam, The
Netherlands
b Royal Dutch Pharmacists Association (KNMP), PO Box 30460, 2500 GL Den Haag, The Netherlands
c A15 Pharmacy, Buys Ballotstraat 2, 4207 HT Gorinchem, The Netherlands

Abstract
Introduction: Many drugs are unavailable in suitable oral paediatric dosage forms, and pharmacists
often have to compound drugs to provide paediatric patients with an acceptable formulation in the
right dose. Liquid formulations offer the advantage of dosing flexibility and ease of administration
to young patients, but drug substances often show poor aqueous solubility. The objective of this
work was to study different solvents and matrices to design a liquid formulation for poorly water
soluble drugs, using lorazepam as model drug.
Methods: Three different formulation strategies were explored to improve the solubility. Firstly,
water-soluble organic solvents were used to improve the aqueous solubility directly. Secondly, ionic
surfactants were used to solubilise the model drug, and thirdly, complexation of lorazepam with
cyclodextrin was studied. Specific attention was paid to excipients, adequate taste correction and
palatability. For the final formulation, physical and chemical stability and microbiological quality
were assessed for 12 months.
Results: An organic solvent based formulation, containing a mixture of polyethylene glycol and
glycerol 85%,with a minimum amount of propylene glycol, proved to be physically and chemically
stable. Development of the nonionic surfactants formulation was discontinued due to taste problems.
The cyclodextrin formulationswere physically stable, but lorazepam content declined to 90% within
five months. The final formulation contained in volume concentration (%v/v) 87% glycerol, 10%
polyethylene glycol 400 and 3% propylene glycol. Orange essence was the preferred taste corrector.
The formulation remained stable for 12months at 4 °C, with lorazepam content remaining N 95%.
Related substances increased during the study period but remained below 2%. In-use stability was
proven up to 4 weeks.
Conclusion: An organic solvent based oral formulation was shown to be superior to a non-ionic
surfactant based formulation or a cyclodextrin formulation. These results may help to formulate
paediatric formulations of other poorly water soluble drugs, to aid pharmacy compounding
Keywords: Lorazepam, Paediatrics, Cyclodextrins, Propylene glycol, Oral solution, HP-β-CD

Abstrak
Pendahuluan: Banyak obat tidak tersedia dalam sediaan pediatrik oral yang sesuai dan seringkali
apoteker harus memberikan obat racikan untuk pasien anak-anak dengan formulasi yang dapat
diterima dengan dosis yang tepat. Formulasi cairan menawarkan keuntungan dari fleksibilitas dosis
dan kemudahan pemberian kepada pasien anak-anak, namun seringkali zat tidak terlarut dengan
baik. Tujuan dari penelitian ini adalah untuk mempelajari berbagai pelarut dan matriks untuk
merancang formulasi obat dalam bentuk cairan yang terlarut dalam air, menggunakan lorazepam
sebagai obat model.
Metode: Tiga strategi rancangan formula yang berbeda dipelajari untuk memperbaiki kelarutan.
Pertama, pelarut organik yang larut dalam air digunakan untuk memperbaiki kelarutan secara
langsung. Kedua, surfaktan ionik digunakan untuk melarutkan model obat dan ketiga, dibuat
kompleksasi lorazepam dengan siklodekstrin. Perhatian khusus diberikan pada zat tambahan,
koreksi rasa dan palatabilitas yang memadai. Untuk formulasi akhir, stabilitas fisik dan kimia serta
kualitas mikrobiologis dinilai selama 12 bulan.

Makalah Teknologi Sediaan Likuida dan Semisolid | 1

Hasil: Formulasi berbasis pelarut organik, yang mengandung campuran polietilen glikol dan gliserol
85%, dengan jumlah minimum propilen glikol, terbukti stabil secara fisik dan kimia. Pengembangan
formulasi surfaktan nonionik dihentikan karena masalah rasa. Formulasi siklodekstrin stabil secara
fisik, namun kandungan lorazepam menurun sampai 90% dalam waktu lima bulan. Formulasi akhir
yang terkandung dalam konsentrasi volume (% v / v) 87% gliserol, 10% polietilena glikol 400 dan
propilen glikol 3%. Esensi jeruk adalah korektor rasa yang disukai. Formulasi ini tetap stabil selama
12 bulan pada suhu 4°C, dengan kandungan lorazepam tersisa 95%. Zat yang terkait meningkat
selama masa penelitian namun tetap di bawah 2%. Dalam penggunaan stabilitas terbukti hingga 4
minggu.
Kesimpulan: Formulasi oral berbasis pelarut organik ditunjukkan lebih unggul dari formulasi
berbasis surfaktan non-ionik atau formulasi siklodekstrin. Hasil ini dapat membantu merumuskan
formulasi pediatrik obat-obatan terlarut lainnya yang buruk, untuk membantu peracikan farmasi.

Makalah Teknologi Sediaan Likuida dan Semisolid | 2

 BAB I
PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang

Obat adalah suatu bahan baik zat kimia, hewani, maupun nabati

dalam dosis yang layak dapat menyembuhkan, meringankan atau mencegah

penyakit dan gejalanya, baik jasmani maupun rohani pada manusia atau

hewan. Ada berbagai bentuk sediaan obat di bidang farmasi, yang dapat

diklasifikasikan menurut wujud zat dan rute pemberian sediaan.

Berdasarkan wujud zat, bentuk sediaan obat dapat dibedakan menjadi tiga,

yaitu sediaan bentuk cair (larutan sejati, suspensi, dan emulsi), bentuk

sediaan semipadat (krim,lotion, salep, gel, supositoria), dan bentuk sediaan

solida/padat (tablet,kapsul, pil, granul, dan serbuk). Dengan adanya bentuk

sediaan tersebut diharapkan dapat memberikan kenyamanan dan keamanan

bagi konsumen. Salah satu contoh sediaan farmasi yang beredar di pasaran,

Apotek, Instalasi kesehatan, maupun took obat adalah sediaan cair (liquid).

Anak mengalami kesulitan menelan sediaan obat padat sehingga

dalam mempermudah anak-anak dalam menelan obat, bentuk sediaan obat

padat tersebut diracik menjadi bentuk serbuk terbagi atau mencampurkan

serbuk kedalam sirup. Ini bertujuan untuk kepraktisan saat diminum. Anak

kecil umumya susah untuk minum obat, apalagi kalau obatnya bermacam-

macam. Sediaan liquid merupakan sediaan dengan wujud cair, mengandung

satu atau lebih zat aktif yang terlarut atau terdispersi stabil dalam medium

yang homogeny pada saat diaplikasikan. Sediaan cair atau sediaan liquid

Makalah Teknologi Sediaan Likuida dan Semisolid | 3

lebih banyak diminati oleh kalangan anak-anak dan usia lansia, sehingga

satu keunggulan sediaan liquid dibandingkan dengan sediaan-sediaan lain

adalah dari segi rasa dan bentuk sediaan. Sediaan cair mempunyai

keunggulan terhadap bentuk sediaan solid dalam hal kemudahan pemberian

obat terkait sifat kemudahan mengalir dari sediaan liquid ini. Sediaan liquid

lebih banyak digunakan pada bayi, anak-anak dan lanjut usia yang sukar

minum obat, seperti tablet dan pil yang memiliki rasa pahit atau tidak enak.

Selain itu, sediaan liquid juga lebih mudah di absorpsi oleh tubuh.

Lorazepam adalah obat yang digunakan untuk mengatasi gejala-

gejala gangguan kecemasan yang parah dan insomnia. Obat ini hanya boleh

dikonsumsi untuk jangka pendek karena dapat memicu gejala putus

obat.Lorazepam tergolong dalam jenis benzodiazepine, yaitu obat yang

akan memengaruhi kinerja senyawa tertentu pada sel-sel otak. Fungsi ini

akan memberikan efek penenang. Karena itu, ansiolitik ini juga sering

digunakan sebagai sedatif sebelum pasien menjalani operasi ringan,

misalnya operasi gigi, serta mengatasi kejang-kejang akibat epilepsi.

Lorazepam kelarutannya tidak larut dalam air; agak sukar larut dalam

etanol; sukar larut dalam kloroform. Oleh karena itu, lorazepam dipasaran

dijual dalam bentuk sediaan tablet dan obat suntik.

Makalah Teknologi Sediaan Likuida dan Semisolid | 4

1.2 Identifikasi Masalah
1.2.1 Bentuk sediaan lorazepam apa yang dapat diterima oleh pasien

anak-anak ?

1.2.2 Bagaimana meningkatkan kelarutan lorazepam ?

1.2.3 Bagaimana cara memformulasikan larutan lorazepam yang

stabil?

1.3 Tujuan Penelitian

1.3.1 Untuk memudahkan pemakaian sediaan obat sehingga

meningkatan penerimaan obat khususnya untuk pasien anak-

anak.

1.3.2 Untuk meningkatkan kelarutan lorazepam yang tidak larut dalam

air sehingga dapat dibuat bentuk sediaan larutan.

1.3.3 Untuk meningkatkan kestabilan lorazepam di dalam sediaan.

Makalah Teknologi Sediaan Likuida dan Semisolid | 5

 BAB II
TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Bentuk Sediaan Larutan

2.1.1 Larutan
Larutan adalah sediaan cair yang mengandung bahan kimia terlarut.

Kecuali dinyatakan lain, sebagai pelarut digunakan air suling. (Ditjen POM,

1979 : 32). Larutan oral adalah sediaan cair yang dibuat untuk pemberian

oral, mengandung satu atau lebih zat dengan atau tanpa bahan pengaroma,

pemanis, atau pewarna yang larut dalam air atau campuran kosolven-air.

Larutan oral dapat diformulasikan untuk diberikan langsung secara oral

kepada pasien atau dalam bentuk lebih pekat yang harus di encerkan lebih

dulu sebelum diberikan (Ditjen POM, 1995 : hal 15)

Eliksir adalah sediaan berupa larutan yang mempunyai rasa dan bau

sedap, mengandung selain obat, juga zat tambahan seperti gula dan atau zat

pemanis lainnya, zat warna, zat pewangi dan zat pengawet ; digunakan

sebagai obat dalam. Sebagai pelarut utama digunakan etanol yang

dimaksudkan untuk mempertinggi kelarutan obat. dapat ditambahkan

gliserol, sorbitol dan propilenglikol ; sebagai pengganti gula dapat digunaka

sirup gula.(Ditjen POM, 1979 : Hal 8).

a. Keuntungan Larutan
- Merupakan campuran homogen

- Mudah dalam pemakaiannya, khususnya untuk pasien anak-anak

dan lansia

- Dosis dapat diubah-ubah dalam pembuatan

Makalah Teknologi Sediaan Likuida dan Semisolid | 6

 - Dapat diberikan dalam larutan encer, sedangkan kapsul dan

tablet sulit diencerkan

- Mudah di absorpsi
b. Kerugian Larutan
- Terdapat obat yang tidak stabil dalam larutan

- Ada obat yang sukar ditutupi rasa dan baunya dalam larutan

(Syamsuni, A, 2006)

2.1.2 Suspensi
Menurut Farmakope Indonesia edisi IV, Suspensi adalah sediaan

cair yang mengandung partikel padat tidak larut yang terdispersi dalam fase

cair. Menurut Farmakope Indonesia edisi III, Suspensi adalah sediaan yang

mengandung bahan obat padat dalam bentuk halus dan tidak larut,

terdispersi dalam cairan pembawa.

a. Keuntungan sediaan suspensi, antara lain :

- Bisa digunakan untuk partikel / bahan obat yang tidak larut

- Beberapa bahan obat tidak stabil jika tersedia dalam bentuk larutan

dapat dibuat dalam sediaan suspensi.

- Obat dalam sediaan suspensi rasanya lebih enak dibandingkan

dalam larutan, karena rasa obat yang tergantung kelarutannya.

- Stabil secara kimia karena suspensi tidak mengalami perubahan

secara kimia karena bahan aktifnya tidak larut sehingga tidak

berinteraksi dengan pelarutnya.

- Kerjanya lebih cepat dibandingkan sediaan padat.

Makalah Teknologi Sediaan Likuida dan Semisolid | 7

 b. Kerugian bentuk suspensi antara lain sebagai berikut :
- Tidak praktis dibawah bila dibandingkan dalam bentuk sediaan

lain, misalnya pulveres, tablet, dan kapsul.

- Keseragaman dan keakuratan dosis tidak dapat dibandingkan

dengan sediaan tablet

- Efektifitas formulasi sulit dicapai karena dalam pembuatannya

lebih sulit dibandngkan tablet.

- Terjadinya sedimentasi zat atau bahan obat yang tidak terlarut.

(Lachman, dkk . 2008)

2.2. Data Preformulasi Zat Aktif

Lorazepam

Pemerian : Serbuk putih atau praktis putih; praktis tidak berbau

Kelarutan : Tidak larut dalam air; agak sukar larut dalam etanol; sukar

larut dalam kloroform.

BM : 321,16

Stabilitas : Hilangnya molekul air dari lorazepam dan penataan ulang

menghasilkan 6-cloro-4- (2-clorophenyl) -2 quinoline

carboxaldehyde. ini dapat lebih jauh tidak proporsional dan

Makalah Teknologi Sediaan Likuida dan Semisolid | 8

 oksalat sama dengan asam quinazolinecarboxylic yang

sesuai atau mengurangi ke quinazoline alcohol. Lorazepam

rentan terhadap hidrolisis asam untuk membentuk 2-amiso

2 ', 5-diklorobenzofenon. dalam larutan alkali, pelepasan

lorazepam membentuk formasi 7-chloro-5- (2-

chlorophenyl) -4,5-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2,3

(1H). (Lund, W, 1994 : hal 943-944)

Inkompatibilitas : Dalam solusi injeksi, lorazepam telah dilaporkan tidak

sesuai dengan buprenorfin hidroklorida.

(Lund, W, 1994 : hal 943-944)

Mekanisme kerja :Lorazepam menurunkan degradasi adenosin dengan

menghambat transportasi nukleosida. Adenosin

penting dalam regulasi fungsi jantung (penurunan

kebutuhan oksigen jantung melalui penurunan detak

jantung dan meningkatkan oksigenase melalui

vasodilatasi arteri koroner) dan semua fungsi fisiologi

proteksi jantung.

Indikasi :Anxiolitik, amnesik, obat penenang/hipnotis, antikonvulsi

dan relaksasi otot. Lorazepam digunakan untuk pengobatan

jangka pendek kegelisahan, insomnia, kejang akut termasuk

epileptikus status dan sedasi pasien dirawat di rumah sakit,

serta obat penenang pasien agresif. Pengelolaan gangguan

kecemasan, Bantuan jangka pendek dari gejala kecemasan,

Makalah Teknologi Sediaan Likuida dan Semisolid | 9

 Untuk kecemasan yang terkait dengan gejala depresi,

Kecemasan atau ketegangan yang berhubungan dengan

stres kehidupan sehari-hari. Mengontrol mual dan muntah

untuk pasien yang menjalani kemoterapi kanker

2.3 Upaya Peningkatan Kelarutan

Sejumlah metodologi dapat digunakan untuk meningkatkan

kelarutan obat yang sukar larut dalam air dan lebih lanjutnya dapat

meningkatkan bioavailabilitas dari obat tersebut.

a. Memperkecil ukuran patikel

Ukuran dan bentuk partikel berpengaruh terhadap kelarutan partikel

tersebut. Semakin kecil ukuran partikel semakin besar kelarutan suatu

bahan obat.

b. Surfaktan.
Surfaktan digunakan dalam formulasi obat, maka kecepatan pelarutan

obat tergantung jumlah dan jenis surfaktan yang digunakan. Pada

umumnya dengan adanya penambahan surfaktan dalam suatu formula

akan menambah kecepatan pelarutan bahan obatnya.

c. Pembentukan garam.
Gaya antar molekuler yang terlibat dalam pembentukan kompleks

adalah gaya van der waals dari dispersi, dipolar dan tipe dipolar

diinduksi. Ikatan hidrogen memberikan gaya yang bermakna dalam

beberapa kompleks molekuler dan kovalen koordinat penting dalam

beberapa kompleks logam. Salah satu faktor yang penting dalam

Makalah Teknologi Sediaan Likuida dan Semisolid | 10

 pembentukan kompleks molekular adalah persyaratan ruang. Jika

pendekatan dan asosiasi yang dekat dari molekul donor dan molekul

akseptor dihalangi oleh faktor ruang, kompleks akan atau mungkin

berbentuk ikatan hidrogen dan berpengaruh lain harus

dipertimbangkan.

d. Pengaturan pH
Zat aktif yang digunakan dalam sediaan farmasi pada umumnya bersifat

asam dan basa lemah. Kelarutan suatu zat asam atau basa lemah sangat

dipengaruhi pH. Untuk menjamin suatu larutan homogen yang jernih

dan keefektifan terapi maksimumnya, maka pembuatan sediaan farmasi

harus disesuaikan dengan pH optimumnya. Kelarutan asam-asam

lemah akan meningkat dengan meningkatnya pH larutan, karena

berbentuk garam yang mudah larut. Sedangkan kelarutan basa-basa

lemah akan brtambah dengan menurunnya pH larutan.

Makalah Teknologi Sediaan Likuida dan Semisolid | 11

 BAB III

ISI

3.1 Pendahuluan
Banyak obat tidak tersedia dalam bentuk sediaan oral anak yang

sesuai (van Riet-Nales et al., 2011), oleh karena itu, apoteker seringkali

memberikan obat racikan untuk pasien anak-anak dengan formulasi yang

dapat diterima dengan dosis yang tepat. Dalam makalah refleksi yang

dikeluarkan oleh pihak pekerja untuk pediatrik dari European Medicines

Agency (EMA) mengenai formulasi pilihan untuk populasi anak-anak,

sediaan yang dianggap memiliki penerapan tertinggi pada populasi pasien

muda adalah larutan/ tetes dan bentuk sediaan efervesen (Komite untuk

Administrasi Produk Obat Manusia (KPOM), 2006). Kapsul bisa

digabungkan secara bertahap dalam dosis yang dibutuhkan, tapi perlu

dilarutkan sebelum pemberian dan sulit untuk diberikan melalui tabung

makanan. Kelemahan lainnya kapsul racikan adalah kesulitan dalam

memperoleh keseragaman kadar yang memadai dengan dosis rendah.

Formulasi cairan memiliki keunggulan fleksibilitas dosis dan

berkurang risiko tersedak dan juga bisa diterapkan pada pasien lain, seperti

pasien geriatri dengan kesulitan menelan, atau secara pengaturan paliatif.

Kemungkinan kerugian dari formulasi cairan adalah masalah dengan

stabilitas dan palatabilitas, parameter yang perlu diperhatikan dalam desain.

Sebagai alternatif formulasi cairan, pengembangan tablet mini telah banyak

mendapat perhatian di tahun-tahun sebelumnya (Aleksovski et al., 2015).

Mereka memberikan fleksibilitas dosis dan kemudahan dan formulasi padat

Makalah Teknologi Sediaan Likuida dan Semisolid | 12

umumnya lebih stabil daripada formulasi cair. Namun, untuk kebanyakan

racikan dari apotek, tablet bukanlah teknik yang tersedia. Oleh karena itu

formulasi cairan masih sering diterapkan oleh apoteker yang diberikan

untuk pasien anak-anak, baik pada individu dan skala banyak.

Zat obat terkadang menunjukkan kelarutan dalam air yang buruk.

Penggunaan pelarut eksipien dapat memperbaiki hal ini, namun penggunaan

eksipien perlu dipertimbangkan secara hati-hati, terutama pada pasien anak-

anak, sehubungan dengan keamanan dan palatabilitas. Tujuan dari

penelitian ini adalah untuk pengembangan formulasi yang berbeda untuk zat

obat yang sedikit larut dalam air, lorazepam dipilih sebagai obat model.

Lorazepam (7-kloro-5-(2-klorofenil) -3-hidroksi-2,3-dihidro- 1H-

1,4-benzodiazepin-2-satu) adalah benzodiazepin yang ditujukkan untuk

pengobatan gangguan kecemasan umum dan pra-bedah (Lexicomp

Online®, 2016). Off-Label, diterapkan dalam berbagai indikasi dan kategori

pasien, karena aktivitas penenang dan anti kejangnya dan tidak adanya

metabolit aktif. Dalam pediatri, hal ini dilakukan untuk anak-anak dari usia

satu bulan untuk kegelisahan akut, sedasi, kemoterapi yang diinduksi atau

terkait mual, status epileptikus atau untuk tujuan pemberhentian (Lexicomp

Online®, 2016).

Saat ini, tidak ada bentuk sediaan cair lorazepam yang tersedia di

UE. Suspensi 1mg / ml tanpa persiapan, disiapkan dari tablet 2 mg air suling,

Ora-Plus® dan Ora-Sweet®, telah terbukti stabil secara kimia sampai tiga

bulan bila disimpan pada suhu 4 ° C (Lee et al., 2004). Namun, penelitian

Makalah Teknologi Sediaan Likuida dan Semisolid | 13

selanjutnya menggunakan suspensi ini terbukti pengukuran dosis oleh

perawat intensif anak mengarah pada signifikan penyimpangan dari dosis

yang diinginkan (Lee et al., 2005). Pengukuran dosis ini cenderung tidak

akurat dalam kasus larutan oral, tapi karakteristik fisik dan kimia lorazepam

ini menjadi tantangan.

Ada strategi yang berbeda untuk merumuskan zat obat yang tidak

larut dengan baik dalam air menjadi larutan oral. Penyesuaian pH dapat

digunakan untuk mengionisasi senyawa, yang umumnya akan menghasilkan

kelarutan dalam air yang meningkat. Dalam kasus lorazepam (kelarutan

berair 0,08 mg / ml) (O'Neil, 2006), dengan pKas 1.3 dan 11.5 (Analisis

Obat Racun Clarke [Internet], 2016), penyesuaian pH bukanlah suatu

metode yang layak untuk meningkatkan kelarutan. Hal ini juga sensitif

terhadap hidrolisis di lingkungan asam dan basa (Siddegowda et al., 2012)

dan menunjukkan suhu yang dapat mengalami degradasi (McMullan et al.,

2013). Pelarut organik dapat digunakan sebagai alternatif air, namun

perhatian khusus harus diberikan pada keamanan pasien anak di Indonesia.

Perbedaan bisa dibuat antara pelarut air dan pelarut organik yang tidak larut

dalam air. Pelarut campur yang larut dalam air, seperti etanol (kelarutan

lorazepam 14 mg / ml) dan propilen glikol (lorazepam kelarutan 16 mg / ml)

(O'Neil, 2006), buat campuran air / larutan organik Eksipien ini mudah

didapat dan mudah untuk diproses, tetapi dapat menimbulkan risiko

toksisitas pada anak-anak (Komite untuk produk Obat Manusia (CHMP),

2006). Kombinasi air-pelarut organik yang mudah larut, seperti rantai

Makalah Teknologi Sediaan Likuida dan Semisolid | 14

menengah dan rantai panjang trigliserida dan asam oleat, bisa digunakan

untuk menyebarkan obat lipofilik.

Sebagai alternatif, obat yang kurang larut dalam air dapat dilarutkan

dengan menggunakan surfaktan, seperti polisorbat 20 dan 80 (Tween) atau

polioksil terhidrogenasi minyak jarak (Cremophor), untuk membentuk

misel dalam larutan. Demikian pula, surfaktan dapat digunakan untuk

mendapatkan mikroemulsi, apabila dikombinasikan dengan pelarut polar,

minyak, dan kosurfaktan. Terakhir, kompleksasi obat terlarut yang tidak

larut dengan baik seperti siklodekstrin telah menjadi upaya untuk

meningkatkan kelarutan dalam air dan ketersediaan hayati senyawa,

sementara pada saat yang sama dapat menutupi rasa (Committee for Human

Produk Obat (CHMP), 2014a), merupakan aspek penting dalam design

formulasi pediatric.

Tujuan dari penelitian ini adalah untuk pengembangan formulasi

yang berbeda dalam upaya untuk mengolah zat obat yang kurang larut

menjadi larutan oral yang jelas, menggunakan lorazepam sebagai obat

model. Formulasi yang dibutuhkan cocok untuk pasien anak-anak dari usia

satu bulan, dan sudah memadai stabilitas untuk memungkinkan produksi

sediaan farmasi untuk individu dan dalam jangka banyak.

Makalah Teknologi Sediaan Likuida dan Semisolid | 15

3.2 Bahan dan Metode
3.2.1 Bahan
Zat obat Lorazepam dibeli dari Fagron BV (Capellea / d IJssel,

Belanda) dan Duchefa Farma BV (Haarlem, The Belanda). Lorazepam

terkait senyawa B dan hidroksipropil- β-siklodekstrin (HP-β-CD, substitusi

derajat 0,6) dibeli dari Sigma-Aldrich Chemie BV (Zwijndrecht, Belanda).

Senyawa Lorazepam terkait C dan D dibeli dari USP Swiss (Basel, Swiss).

Solusi Referensi Warna Y dibeli dari Merck Millipore (Amsterdam,

Belanda). Bahan obat Lorazepam dan semua eksipien lainnya adalah Eropa

Kelas Pharmacopoeia.

3.2.2 Perumusan pengembangan

Kekuatan dosis dipilih berdasarkan populasi sasaran anak-anak dari

usia satu bulan sampai 18 tahun, menerima dosis maximum 0,6 mg / kg /

hari (Lexicomp Online®, 2016). Untuk membatasi volume yang dibutuhkan

dan eksipien yang diberikan, dengan kekuatan 1 mg / ml. Tiga upaya

formulasi yang berbeda dikembangkan untuk membuktikan kelarutannya.

Pertama, pelarut organik yang larut dalam air digunakan untuk memperbaiki

kelarutan berair secara langsung, kedua, surfaktan non-ionik digunakan

untuk melarutkan model obat, dan ketiga, kompleksasi dari lorazepam

dengan siklodekstrin. Parameter yang diteliti adalah; stabilitas fisik (dengan

inspeksi visual), stabilitas kimia, menggunakan uji analitik yang dijelaskan

pada Bagian 2.5, dan palatabilitas (lihat Bagian 2.3). Ketidakstabilan fisik

didefinisikan sebagai adanya pengendapan yang terlihat. Pemeriksaan

visual sampel dilakukan menurut Ph Eur. 2.2.1, dengan menggunakan

Makalah Teknologi Sediaan Likuida dan Semisolid | 16

 referensi komersil. Stabilitas fisik dan kimia pada awalnya dipelajari selama

5 bulan.

a. Pelarut organik
Untuk formulasi berbasis pelarut organik, dilakukan eksperimen dengan

rasio yang berbeda dari propilen glikol (PG), poli etilen glikol 400 (PEG400)

dan gliserol 85%. Upaya diarahkan ke gliserol / Campuran berbasis PEG400

mengandung propilena glikol dalam jumlah minimal (Gambar 1).

b. Surfaktan non-ionik
Upaya kedua yang dikembangkan adalah penggunaan surfaktan non-

ionik untuk membuat micellar dalam larutan. Polisorbat 80 dan sorbitan

monooleat dicampur dalam perbandingan untuk mendapatkan keseimbangan

hidrofilik / lipofilik (HLB) 11,5. Kandungan surfaktan total dalam formasi

pengujian berkisar antara 1 sampai 5%. PEG400 digunakan untuk melarutkan

lorazepam, Setelah itu larutan micellar perlahan ditambahkan ke PEG400.

Volume per formulasi uji adalah 50 ml, komposisi eksipien ditampilkan pada

Gambar 2.

Makalah Teknologi Sediaan Likuida dan Semisolid | 17

c. Siklodekstrin
Untuk formulasi siklodekstrin, HP-β-CD dipilih sebagai zat

pengompleks, karena kelarutannya yang tinggi, biaya yang lebih rendah

dibandingkan dengan siklodekstrin lain, dengan toksisitas rendah (Komite

untuk Manusia Produk Obat-obatan (CHMP), 2014a), dan berdasarkan

penelitian sebelumnya, digunakan siklodekstrin yang berbeda untuk

kompleksitas lorazepam (Holvoet et al., 2005). Diagram kelarutan fase dibuat

untuk mengukur kelarutan lorazepam sebagai fungsi konsentrasi HP-β-CD.

Ini mengungkapkan bahwa HP-β-CD minimum 54 mg / ml diperlukan untuk

memenuhi larutan lorazepam 1 mg / ml setelah 4 jam ultrasonifikasi. Namun,

Larutan HP-β-CD 60 mg / ml (formulasi C1) terbukti tidak cukup

mempertahankan kestabilan produk setelah satu minggu, untuk itu

konsentrasi HP-β-CD ditingkatkan menjadi 100 mg / ml (formulasi C2).

Gliserin 85% ditambahkan sebagai pengawet dalam jumlah 35% m / v.

Makalah Teknologi Sediaan Likuida dan Semisolid | 18

3.2.3. Palatabilitas
Kelayakan dari formulasi sampel dinilai oleh tiga orang dewasa,

berpengalaman dalam penilaian rasa. Karakteristik yang dievaluasi adalah

bau, rasa, aftertaste, mouthfeel dan independent serta secara kualitatif yang

dijelaskan oleh panel rasa. Pada formulasi C2, O6 dan O7 rasa kemungkinan

diperbaiki dengan penambahan lemon, pisang, raspberry dan jeruk.

Raspberry dan pisang dipilih karena sering digunakan dalam formula anak-

anak. Rasa lemon dan jeruk adalah penutup rasa yang enak untuk zat obat

yang pahit.

3.2.4. Studi stabilitas jangka panjang

Setelah studi formulasi awal, dibuat sebuah keputusan lanjutan pada

pengembangan formulasi O7 (Tabel 3). Pada akhirnya, dibuat dua batch

masing-masing 3000 ml digabungkan, untuk diselidiki pengaruh suhu dan

bahan kemasan dalam stabilitas jangka panjang. Formulasi uji disiapkan

dengan bahan farmasi aktif (API) dari dua pemasok berbeda (Fabbrica

Italiana Sintetici S.p.A dan Cambrex Profarmaco Milano S.r.l.). Samples

disimpan di lemari iklim pada suhu 4°C (VTL650K, kisaran 2-8°C) dan

kelembaban relatif 25°C 60% (tipe Elbanon LC 500, kisaran 23-27°C, 55-

65% RH) dalam polietilen terberat berwarna kuning (PET) dan wadah kaca.

Di setiap kabinet suhu dicatat tiap jam karena degradasi lorazepam

bergantung pada suhu yang diketahui, dengan stabilitas lorazepam pada

suhu 40°C dihilangkan. Sampel diuji terhadap spesifikasi rilis atau masa

simpan, berdasarkan monograf Amerika Serikat Pharmacopeia (USP) untuk

Makalah Teknologi Sediaan Likuida dan Semisolid | 19

konsentrat oral lorazepam dan Ph Eur umum. monografi untuk kualitas

mikrobiologis preparat farmasi non-steril, ditunjukkan pada Tabel 1.

Sampel yang disimpan pada suhu 25°C dianalisis pada 0, 1, 2, dan 3 bulan.

Sampel yang disimpan pada suhu 4°C juga dianalisis pada 6, 9 dan 12 bulan.

3.2.5. Uji analitis

Untuk analisis kuantitatif lorazepam dan lorazepam terkait senyawa

(USP) B, C dan D [2-amino-2,5 "-dichlorobenzophenone, 6- chloro-4- (o-

klorofenil) -2-quinazolinecarboxaldehyde dan 6-kloro-4- (o-klorofenil) -2-

quinazolinecarboxylic acid, masing-masing] kromatografi cair kinerja

tinggi dikombinasikan dengan deteksi UV (HPLC-UV) metode yang

digunakan Komponen dipisahkan menggunakan sistem Shimadzu LC20,

pada kolom analisis C18 (Inertsil ODS-3.5 μm 150 × 4,6 mm) dengan

campuran asetonitril, metanol dan ammonium larutan asetat (100mM, pH

6,0 ± 0,04 disesuaikan dengan asam 1M asetat) di rasio 1: 1: 1 (v / v / v)

sebagai fase gerak, pada laju alir 1,0 ml / menit. Kolom suhu dijaga pada 30

± 0,1 ° C dan deteksi UV untuk kuantifikasi dilakukan pada 230 nm

menggunakan dioda Shimadzu M20A detektor, sedangkan panjang

gelombang 200-400 nm terus menerus dipantau untuk puncak yang tidak

teridentifikasi. Volume injeksi adalah 20 μl. Metode itu untuk validasi

Makalah Teknologi Sediaan Likuida dan Semisolid | 20

kuantifikasi lorazepam dalam siklodekstrin dan matriks sampel PG / PEG

400 / gliserol dan di hadapan yang terkait senyawa B, C dan D, untuk

parameter yang ditunjukkan pada Tabel 2. Faktor respon senyawa terkait B,

C dan D ditentukan memungkinkan kuantifikasi yang akurat dari senyawa

ini pada kalibrasi lorazepam.

3.2.6. Kalibrasi dan analisis sampel

Sampel diencerkan 40 kali sampai 25 μg / ml dengan fase gerak dan

kurva kalibrasi dihitung pada (20-30 μg / ml) standar yang baru disiapkan

larutan lorazepam dalam fase gerak menggunakan HPLC metode yang

divalidasi. Semua analisis sampel duplikat didahului dengan uji kesesuaian

sistem yang terdiri dari injeksi (n = 5) suntikan campuran yang sama. dari

Makalah Teknologi Sediaan Likuida dan Semisolid | 21

lorazepam RS 25 μg / ml pada fase gerak dan berhubungan dengan

lorazepam senyawa D, 25 μg / ml RS dalam fase gerak. Spesifikasi untuk

yang relative standar deviasi di daerah puncak lorazepam dan resolusi antara

puncak senyawa lorazepam dan lorazepam D puncak adalah ≤0,5% dan 3,8-

4,6, masing-masing. Jika tidak tersedia, senyawa terkait lorazepam D dapat

dibuat di situ dengan mengencerkan larutan lorazepam RS 1000 μg / ml

dalam metanol 40 kali dengan natrium hidroksida 1 M dan

memperlihatkannya ke suhu 70°C selama dua jam, kemudian dinetralisir

dengan mencampur volume yang sama dengan 1 M asam klorida.

3.2.7. Stabilitas dalam penggunaan

Uji coba dalam uji coba dilakukan pada formulasi akhir (O7)

berdasarkan jadwal dosis sehari empat kali. Wadah disimpan pada suhu

4°C (kisaran 2-8°C) dan berdasarkan aplikasi di PICU kami, sehari empat

kali dikeluarkan dari tempat penyimpanan untuk terkena udara, cahaya dan

suhu sekitar 15 menit pada setiap simulasi dosis. Sampel dari 0,25 ml

ditarik. Setelah 28 hari sampel dianalisis sesuai dengan spesifikasi pada

Tabel 1. Kualitas mikrobiologi adalah diuji sesuai dengan metode filtrasi

bioburden dari Ph Eur.

Makalah Teknologi Sediaan Likuida dan Semisolid | 22

 3.2.8. Prosedur manufaktur
Prosedur pembuatannya dikembangkan dengan metode yang cocok

untuk peracikan individu dan dalam jumlah banyak. Zat obat lorazepam

telah dilarutkan dalam mortir dengan pelarut. Pelarut yang tersisa

ditambahkan dengan pengenceran geometrik. Esensi jeruk ditambahkan dan

larutan diaduk secara magnetis selama satu jam untuk mencapai solusi

lengkap dari lorazepam

3.3. Hasil
3.3.1 Perumusan pengembangan
Formulasi berbasis pelarut organik O1-O7 semuanya dihasilkan

secara fisik produk stabil minimal 5 bulan. Dalam formulasi O1-O4,

lorazepam konten menurun menjadi sekitar 80-90% setelah 5 bulan pada

suhu 4°C. Formulasi O5-O7 juga stabil secara kimia, dengan kandungan

lorazepam tersisa sekitar 100% setelah lima bulan pada suhu 4°C. Untuk

alasan ini, kita pilih formulasi O7, dengan kandungan propilen glikol

Makalah Teknologi Sediaan Likuida dan Semisolid | 23

terendah, untuk diambil ke dalam pengembangan lebih lanjut (Tabel 3).

Formulasi berbasis surfaktan memberikan hasil yang bervariasi. Formulasi

S1-S3 diendapkan dalam beberapa hari (S1) sampai dua bulan (S3).

Formulasi S4-S6 tetap stabil secara fisik selama masa studi. Isi S4 menurun

menjelang batas akhir masa simpan 90% dalam waktu 3 bulan pada suhu 4

° C. S5 dan S6 tetap stabil secara kimia, namun pembangunan dari formulasi

ini dihentikan karena sabun yang buruk rasa cairan. Formulasi siklodekstrin

C2 mengandung HP-β-CD 100 mg / ml tetap stabil secara fisik selama

periode studi 5 bulan. Kandungan lorazepam menurun menjadi sekitar 90%

setelah 5 bulan pada suhu 4°C pembentukan zat terkait C sampai 2,9%.

3.3.2 Palatabilitas
Hasil penilaian rasa di dalam panel konsisten. Kedua formulasi

siklodekstrin memiliki aroma netral, sedikit manis rasa, dan rasa pahit samar

yang disebabkan oleh lorazepam. Disana ada tidak jelas setelah rasa, tapi

sensasi berduri di lidah kadang teramati. Esensi lemon adalah korektor rasa

yang disukai untuk formulasi C2. Terkadang teramati. Inti lemon adalah

korektor rasa yang disukai untuk formulasi C2. Formulasi S4 dan S4

keduanya memiliki menyengat aroma dan rasa sabun, itulah alasannya

menghentikan pengembangan formulasi berbasis surfaktan. Semua

Makalah Teknologi Sediaan Likuida dan Semisolid | 24

formulasi berbasis pelarut organik memiliki aroma netral, rasa manis dan

pahit terasa. Formulasi dengan 20% PEG400 memiliki rasa pahit yang lebih

kuat daripada formulasi dengan PEG400 10%. Esensi jeruk adalah korektor

rasa yang disukai untuk formulasi O6 dan O7.

3.3.3 Stabilitas jangka panjang

Studi stabilitas kimia jangka panjang dari formulasi O7

menunjukkan bahwa konten lorazepam menurun seiring berjalannya waktu

seperti yang ditampilkan di Gambar 3.

Peningkatan bertahap senyawa terkait, terutama senyawa terkait C, terlihat

pada semua sampel, namun lebih tinggi pada suhu 25°C. Oleh karena itu,

studi stabilitas pada suhu 25 ° C dihentikan setelah 3 bulan. Pada 12 bulan,

senyawa B yang terkait pertama kali diukur pada suhu 4 ° C sampel dan juga

pengotor yang tidak diketahui ditemukan. Terkait senyawa C tetap di bawah

2,0%. Bahan kemasannya tidak mempengaruhi degradasi kimiawi

lorazepam. Tidak ada perubahan warna dan kejelasan diamati pada salah

satu sampel.

Makalah Teknologi Sediaan Likuida dan Semisolid | 25

 3.3.4 Stabilitas dalam penggunaan
Sampel formulasi O7 tetap stabil selama penggunaan in-use studi,

tidak ada perubahan visual yang diamati. Isi lorazepam tidak menurun

selama studi in-use. Zat terkait C mencapai maksimal 0,5% dan sisanya zat

terkait semuanya berada di bawah batas kuantifikasi. Total mikroba aerobic

jumlah dan jumlah ragi dan jamur total adalah pembentukan koloni b1 unit

per sampel (sisa cairan per botol) pada hari ke 28 dari studi yang digunakan

dalam semua sampel.

3.4 Diskusi
Dalam penelitian ini, kami mengeksplorasi strategi perumusan yang

berbeda untuk menggabungkan obat yang larut dalam air ke dalam

formulasi cairan oral yang jelas, dengan menggunakan lorazepam sebagai

obat model. Dengan aplikasi yang dimaksudkan pada pasien anak-anak,

perhatian khusus diberikan pada eksipien ramah anak dan palatabilitas yang

memadai. Kami mengembangkan larutan lorazepam oral dengan

konsentrasi 1 mg / ml dengan stabilitas fisik dan kimia yang memadai, dan

umur simpan paling sedikit 12 bulan. Solusi yang jelas ini bisa diharapkan

dapat memberikan ketepatan dosis yang baik

Dalam formulasi berbasis pelarut organik akhir, propilen glikol

volume kecil (3% m / v) masih diperlukan untuk memastikan stabilitas yang

memadai. Baru-baru ini Badan Obat-obatan Eropa telah menerbitkan

sebuah laporan penilaian baru mengenai keamanan propilen glikol dalam

formulasi-formulasi pediatrik (Komite untuk Produk Obat-obatan Manusia

Makalah Teknologi Sediaan Likuida dan Semisolid | 26

(CHMP), 2014b). Dalam laporan ini, batas keamanan baru ditetapkan,

dinyatakan dalam bentuk dosis harian maksimum yang dianggap aman

berapa lama dan jalur administrasi. Untuk neonatus sampai 28 hari, batas ini

ditetapkan pada 1 mg / kg, untuk anak-anak 1 bulan sampai 4 tahun diatur

pada 50 mg / kg, dan untuk anak-anak berusia 5 tahun ke atas ditetapkan

pada 500 mg / kg . Bahkan dalam kesempatan langka bahwa dosis

maksimum 0,6 mg / kg / hari diperlukan, batas asupan untuk pasien di atas

28 hari tidak akan tercapai dengan formulasi kami. Jika pemberian pada

neonatus diperlukan, batas propilen glikol 1 mg / kg / hari dapat terlampaui,

dan oleh karena itu penggunaannya tidak dianjurkan untuk neonatus.

Dalam dekade terakhir, peningkatan jumlah penelitian telah

dilakukan menjadi siklodekstrin sebagai eksipien farmasi. Contoh

siklodekstrin yang paling dikenal dalam formulasi komersil adalah larutan

oral 10 mg / ml itraconazole (Trisporal®) 10 mg / ml, mengandung 40%

HPβ-CD dan propilen glikol 2,5%, yang digunakan untuk label off-label

pada anak-anak. HP-β-CD nampaknya merupakan pilihan yang

menjanjikan untuk solusi lorazepam. Namun, hasil kami menunjukkan

stabilitas terbatas maksimal 5 bulan, kemungkinan besar karena hidrolisis

lorazepam. Metode peracikan, yang memerlukan 4 jam ultrasonifikasi,

terbukti tidak praktis untuk persiapan individu. Tingginya jumlah HP-β-CD

yang dibutuhkan dalam komposisi ini juga membuatnya mahal. Solusi yang

mungkin saat ini sedang dipelajari adalah pengeringan semprot kompleks

lorazepam-siklodekstrin 1:1, untuk menyediakan produk setengah jadi yang

Makalah Teknologi Sediaan Likuida dan Semisolid | 27

kering dan stabil, yang dapat digabungkan oleh apoteker untuk setiap

pasien.

Selain tantangan teknis, ada juga ketidakpastian keamanan

siklodekstrin pada anak di bawah usia 2 tahun. Ketersediaan hayati HP-β-

CD oral sangat rendah, dan dosis tinggi dapat menyebabkan diare reversibel.

Untuk anak di bawah usia 2 tahun, saat ini disarankan agar paparan HP-β-

CD setiap hari ditetapkan pada 16 mg / kg / hari untuk konsumsi oral

(Committee for Human Medicinal Products (CHMP), 2014a). Ini diatur

pada sepersepuluh dari nilai dewasa, karena ada insufisiensi data yang

cukup dalam kelompok usia ini Ini sesuai dengan jumlah maksimum asupan

lorazepam yang di ijinkan yaitu 0,16 mg / kg / hari, yang bisa dilampaui

secara praktek klinis. Singkatnya, formulasi siklodekstrin adalah pilihan

yang layak, tapi akan membutuhkan penelitian tambahan yang cukup

banyak.

Upaya kami untuk menciptakan misel larutan dari lorazepam untuk

menghasilkan sebuah produk fisik dan kimia stabil, dan jumlah surfaktan

yang diminta untuk mendapatkan larutan yang stabil tidak akan melebihi

Acceptable Daily Intake (ADI) batas aditif makanan yang ditetapkan oleh

WHO (Komite Pakar Gabungan FAO / WHO pada Pertemuan Aditif

Makanan, Dunia Organisasi Kesehatan, Program Internasional untuk

Keselamatan Kimia,editor, 1982; Gabungan Komite Pakar FAO / WHO

untuk Aditif Makanan,editor, 1974). Namun, rasa formulasi membuatnya

Makalah Teknologi Sediaan Likuida dan Semisolid | 28

tidak bisa diterima untuk digunakan pada anak-anak. Oleh karena itu,

pengembangan formulasi ini dihentikan.

Berkaitan dengan palatibilitas (penilaian kelezatan) oleh

sukarelawan sehat, diketahui bahwa anak-anak mengalami sensasi rasa yang

berbeda dibanding orang dewasa (Mennella dan Beauchamp, 2008). Pada

tahap perkembangan ini, kami menganggap skrining pertama oleh panel

pengecapan dewasa dapat diterima. Penilaian palatabilitas termasuk dalam

uji klinis yang saat ini dilakukan dengan formulasi kami pada pasien ICU

pediatrik.

Kesimpulannya, kami telah mempelajari pilihan yang berbeda

untuk larutan oral obat yang larut dalam air, menggunakan lorazepam

sebagai obat model. Formulasi berbasis pelarut organik menunjukkan

stabilitas memadai, rasa dan dosis yang memadai, sehingga sesuai untuk

populasi anak di atas usia satu bulan. Formulasi berbasis pelarut organik

akhir kami saat ini digunakan dalam percobaan klinis pediatrik untuk

mempelajari farmakokinetik oral lorazepam pada pasien PICU dari usia 1

bulan sampai 12 tahun. Formulasi ini lebih disukai untuk memanipulasi

bentuk sediaan komersial dan formulasi yang tidak terstandarisasi, dan

dapat dijadikan contoh untuk pengembangan zat obat yang sebanding ke

dalam formulasi cairan oral.

Pada tahap perkembangan ini, kita dianggap sebagai skrining

pertama oleh panel pengecapan dewasa yang bisa diterima. Sebuah palat-

Penilaian kemampuan termasuk dalam uji klinis yang saat inidilakukan

Makalah Teknologi Sediaan Likuida dan Semisolid | 29

dengan formulasi kami pada pasien ICU pediatrik.sebagai kesimpulan, kami

telah mempelajari pilihan yang berbeda untuk solusi oraldari obat larut air

yang buruk, menggunakan lorazepam sebagai obat model. Atau-Formulasi

berbasis pelarut organik menunjukkan stabilitas, rasa dan fleksibilitas dosis,

membuatnya cocok untuk populasi anak-anak diatas umur satu bulan.

Formula pelarut berbasis organik akhir kami,Saat ini digunakan dalam

percobaan klinis pediatrik untuk mempelajari oral pharmaco kinetika

lorazepam pada pasien PICU dari umur 1 bulan sampai12 tahun. Formulasi

ini lebih baik untuk manipulasi bentuk sediaan komersial dan tidak

terstandarisasi secara sembarangan formulasi racikan, dan dapat dijadikan

contoh untuk pengembangan zat obat yang sebanding menjadi cairan oral

formulasi.

Makalah Teknologi Sediaan Likuida dan Semisolid | 30

 BAB IV

PEMBAHASAN

Pada penelitian ini dibuat sediaan larutan oral dengan Lorazepam sebagai

model obat yang digunakan dalam sediaan ini. Lorazepam yang digunakan dalam

penelitian ini diperoleh dari dari Fagron BV (Capellea / d IJssel, Belanda) dan

Duchefa Farma BV (Haarlem, The Belanda). Lorazepam memiliki kelarutan tidak

larut dalam air; sedikit larut dalam etanol, etil asetat dan propilenglikol; sukar larut

dalam kloroform. (Dirjen POM, 2014; Walter Lund, 1994) maka kelarutan yang

kecil didalam aqua sehingga lorazepam pada umumnya diberikan dalam bentuk

tablet maupun sediaan suspensi, namun pasien anak-anak pada umumnya kurang

menyukai bentuk sediaan suspensi dibandingkan dengan larutan. Obat lorazepam

diperlukan adanya efek terapi yang cepat. Efek ini dapat dipenuhi apabila obat

tersebut dapat diabsorbsi dengan cepat dan disertai dengan dosis yang cukup.

Banyak bahan obat yang mempunyai kelarutan dalam air yang rendah atau

dinyatakan praktis tidak larut, umumnya mudah larut dalam cairan organik.

Senyawa-senyawa yang tidak larut seringkali menunjukkan absorbsi yang tidak

sempurna atau tidak menentu (Ansel, 1989). Kenyataan tersebut mengakibatkan

perlu dilakukan beberapa usaha untuk meningkatkan kecepatan pelarutan bagi obat-

obat yang mempunyai sifat seperti diatas. Ada beberapa cara yang dapat digunakan

untuk meningkatkan kelarutan suatu bahan obat, antara lain : pembentukan

kompleks, penambahan kosolven, penambahan surfaktan, manipulasi keadaan

padat, dan pembentukan prodrug (Yalkowsky, 1981).

Makalah Teknologi Sediaan Likuida dan Semisolid | 31

 Kosolven adalah pelarut yang ditambahkan dalam suatu sistem untuk

membantu melarutkan atau meningkatkan stabilitas dari suatu zat, cara ini disebut

kosolvensi. Cara ini cukup potensial dan sederhana dibanding beberapa cara lain

yang digunakan untuk meningkatkan kelarutan dan stabilitas suatu bahan.

Penggunaan kosolven dapat mempengaruhi polaritas sistem, yang dapat

ditunjukkan dengan pengubahan tetapan dielektrikanya ( Swarbrick and Boylan,

1990 ). Surfaktan (Surface Active Agent) adalah zat seperti deterjen yang

ditambahkan pada cairan untuk meningkatkan sifat penyebaran atau pembasahan

dengan menurunkan tegangan permukaan cairan khususnya air. Surfaktan

mempunyai struktur molekul yang terdiri dari gugus lyophobic dan lyophilic.

Gugus lyophobic sedikit tertarik pada solven sedangkan gugus lyophilic tertarik

kuat pada solven. Beberapa keunggulan surfaktan yang menggunakan bahan alami

(Oleokimia) adalah lebih mudah terdegradasi, biaya produksi lebih rendah,

kebutuhan energi lebih rendah, dan bebas kontaminan. (Othmer, 1981). Salah satu

senyawa yang sering digunakan sebagai pembentuk kompleks inklusi adalah

siklodekstrin. Siklodekstrin berbentuk coneshaped (kerucut) dengan bagian luar

rongganya bersifat hidrofilik dan bagian dalam rongganya bersifat hidrofobik

(Setyawan dan Isadiartuti, 2009).

Berdasarkan pada hasil stabilitas secara fisika maupun kimia dalam kurun

waktu ± 5 bulan dalam suhu 40, formula yang dapat digunakan sebagai pembawa

pada sediaan elixir ini adalah formula yang menggunakan kosolven pada formula

O7 dimana secara fisika sediaan ini tidak terbentuk endapan dan juga tidak ada

perubahan secara organoleptis. Serta pada penentuan kadar lorazepam yang

Makalah Teknologi Sediaan Likuida dan Semisolid | 32

terkandung dalam elixir masih sesuai dengan jumlah obat yang terkandung pada

saat awal penelitian.

Berdasarkan hasil pengamatan formulasi didapatkan data stabilitas baik

secara kimia maupun fisika dalam jangka waktu ± 5 bulan dalam suhu 40. Formulasi

pembawa dengan campuran pelarut (kosolven) didapatkan hasil formula terbaik

adalah O7 dimana sediaan eliksir tetap tanpa ada perubahan baik secara kimia

maupun secara fisika dilihat secara organoleptis dan kadar lorazepam yang

terkandung di dalam sampel. Sedangkan untuk penggunaan surfaktan mendapatkan

hasil kurang maksimal, dimana saat awal diperhatikan hasil yang didapatkan dari

formula S4-S6 menunjukan hasil yang stabil baik secara kimia maupun fisika

namun saat didiamkan lagi selama 3 bulan dalam suhu 40C didapatkan formula S4

mengalami penurunan kadar hingga tersisa sebesar 90% namun masih baik secara

fisik, berbeda hal dengan S5 dan S6 yang telah mengalami kerusakan secara fisika

yang ditandai dengan rasa yang seperti sabun dan aroma yang menyengat. Sehingga

pada penggunaan tiap formula surfaktan, tidak ada formula yang menunjukan

kestabilan dari sediaan sebaik penggunaan kosolven. Formula siklodekstrin sebagai

pengompleks menunjukan kestabilan fisik selam 5 bulan namun kurang baik secara

kimia karena kandungan lorazepam yang terdapat dalam sediaan tersisa sebesar

90%.

Selanjutnya dilakukan pengujian palatabilitas, palatabilitas adalah sifat

performans bahan-bahan pangan sebagai akibat dari keadaan fisik dan kimiawi

yang dimiliki oleh bahan-bahan pangan yang dicerminkan oleh organoleptiknya

seperti kenampakan, bau, rasa (hambar, asin, manis, pahit), tekstur dan

Makalah Teknologi Sediaan Likuida dan Semisolid | 33

temperaturnya. Hal inilah yang menumbuhkan daya tarik untuk mengkonsumsinya.

Masyarakat lebih menyukai pangan rasa manis dan hambar daripada asin atau pahit.

Berkaitan dengan palatabilitas (penilaian kelezatan) oleh sukarelawan sehat,

diketahui bahwa anak-anak mengalami sensasi rasa yang berbeda dibanding orang

dewasa (Mennella dan Beauchamp, 2008).

Berdasarkan hasil palatabilitas pada penelitian ini, pada formulasi

siklodekstrin C2 yang mengandung konsentrasi HP-β-CD 100 mg / ml memiliki

aroma netral, sedikit rasa manis, dan rasa pahit samar yang disebabkan oleh

lorazepam. Tetapi kadang terdapat sensasi berduri di lidah. Esensi lemon adalah

korektor rasa yang disukai untuk formulasi C2. Karena pada formula C2

siklodekstrin memiliki rasa manis dan rasa pahit yang samar, sehingga masih dapat

di tolerir oleh lidah. Pada formula tersebut masih bisa ditambahkan korektor rasa

yaitu esensi lemon yang akan menutupi rasa pahit dari formula C2 siklodekstrin.

Inti lemon adalah korektor rasa yang disukai untuk formulasi C2.

Sedangkan pengembangan pada formulasi S4 berbasis surfaktan non-ionik

dihentikan karena formulasi S4 memiliki aroma menyengat dan rasa sabun,

sehingga sudah tidak bisa di tolerir oleh lidah, maka tidak perlu adanya penambahan

korektor rasa pada formulasi S4 karena aroma dan rasa sabun yang menyengat tidak

dapat tertutup dengan korektor rasa.

Pada formulasi berbasis pelarut organik, semua formulasi memiliki aroma

netral, rasa manis dan terasa pahit. Formulasi dengan 20% PEG400 (formula O2,

O3 dan O4) memiliki rasa pahit yang lebih kuat daripada formulasi dengan PEG400

10% (formula O1,O5,O6 dan O7). Rasa pahit masih bisa di terima atau di tolerir,

Makalah Teknologi Sediaan Likuida dan Semisolid | 34

sehingga pada formula berbasis pelarut organik, masih bisa ditambahkan korektor

rasa yang akan menutupi rasa pahit dari formula. Esensi jeruk adalah korektor rasa

yang disukai untuk formulasi O6 dan O7 karena pada formulasi O6 dan O7 rasa

pahit tidak terlalu kuat jika dibandingkan dengan formulasi O2,O3 dan O4 sehingga

rasa pahit masih bisa ditutupi dengan penambahan korektor rasa esensi jeruk.

Stabilitas adalah kemampuan suatu produk untuk bertahan dalam batas yang

ditetapkan sepanjang periode penyimpanan dan penggunaan. Uji stabilitas

dimaksudkan untuk menjamin kualitas produk yang telah diluluskan dan beredar di

pasaran. Dengan uji stabilitas dapat diketahui pengaruh faktor lingkungan seperti

suhu dan kelembapan terhadap parameter–parameter stabilitas produk seperti kadar

zat aktif, pH, berat jenis dan netto volume sehingga dapat ditetapkan tanggal

kedaluwarsa yang sebenarnya. Uji stabilitas ini bertujuan untuk membuktikan

bagaimana mutu zat aktif atau produk obat berubah seiring waktu, dibawah

pengaruh faktor lingkungan seperti temperatur, kelembaban, dan cahaya. Uji jangka

panjang dilakukan selama 12 bulan pada suhu (30±2) °C dan RH (60±5)% atau

(25±2) °C dan RH (65±5)%,

Hasil studi stabilitas kimia jangka panjang pada formulasi O7 menunjukkan

bahwa kadar lorazepam menurun seiring berjalannya waktu, ini terlihat pada suhu

25°C selama 3 bulan kadar lorazepam semakin menurun dari 100% menjadi ±78%

dan pada suhu 4°C selama 12 bulan kadar lorazepam menurun dari 100% menjadi

±97% . Jika dibandingkan, pada suhu 25°C penurunan kadar lorazepam sangat

drastis jika dibandingkan pada suhu 4°C, hal ini dikarenakan lorazepam pada

penelitian ini dibuat larutan terkonsentrasi oral yang harus disimpan pada suhu 2-

Makalah Teknologi Sediaan Likuida dan Semisolid | 35

8°C, sehingga ketika di uji stabilitasnya pada suhu 25°C, lorazepam menjadi tidak

stabil dan mengalami penurunan kadar lebih cepat. Oleh karena itu, studi stabilitas

pada suhu 25°C dihentikan setelah 3 bulan. Sedangkan suhu 4°C masih dalam

rentang tersebut.

Selain itu, dilihat dari ada tidaknya pengotor pada formula lorazepam,

diperoleh data pada suhu 25°C selama 3 bulan adanya peningkatan jumlah (%)

pengotor atau kontaminan dan pada suhu 4°C selama 9 bulan terjadi peningkatan

jumlah pengotor sebanyak 2% dan pada bulan ke 12 terjadi penurunan jumlah

pengotor menjadi dibawah 2%. Hal ini terjadi karena, suhu 20-45°C merupakan

suhu optimum untuk pertumbuhan mikroba sehingga mikroba lebih mudah tumbuh

pada suhu tersebut yaitu 25°C.

Makalah Teknologi Sediaan Likuida dan Semisolid | 36

 BAB V

KESIMPULAN

Berdasarkan hasil penelitian Larutan Oral Lorazepam untuk Pasien Anak-

anak, dapat disimpulkan bahwa larutan dengan pembawa pelarut organik/ kosolven

memiliki hasil yang lebih baik dibandingkan larutan yang menggunakan surfaktan

maupun siklodekstrin. Hasil penelitian ini dapat membantu dalam formulasi larutan

pediatrik dengan komposisi senyawa yang kurang terlarut dalam air, yang

membantu dalam peracikan sediaan larutan dalam farmasi.

Makalah Teknologi Sediaan Likuida dan Semisolid | 37

 DAFTAR PUSTAKA

Aleksovski, A., Dreu, R., Gasperlin, M., Planinsek, O., 2015. Mini-tablets: a
contemporary system for oral drug delivery in targeted patient groups.
Expert Opin. Drug Deliv.12 (1), 65–84.
Clarke's Analysis of Drugs and Poisons [Internet]. Pharmaceutical Press ([cited
September8,2016].Availablefrom:).https://www.medicinescomplete.c
om/mc/clarke/2010/
Committee for Human Medicinal Products (CHMP), 2006. Reflection Paper:
Formulations of Choice for the Paediatric Population London:
European Medicines Agency.
Committee for Human Medicinal Products (CHMP), 2014a. Background Review
for Cyclo dextrins Used as Excipients. European Medicines Agency,
London.
Committee for Human Medicinal Products (CHMP), 2014b. Background review
for the excipient propylene glycol. London: European Medicines
Agency.
Ditjen POM, (1979). Farmakope Indonesia Edisi III, Jakarta : Departemen
Kesehatan Republik Indonesia.
Ditjen POM, (1995). Farmakope Indonesia Edisi IV. Jakarta : Departemen
Kesehatan Republik Indonesia.
Holvoet, C., Vander Heyden, Y., Plaizier-Vercammen, J., 2005. Inclusion
complexation of lorazepam with different cyclodextrins suitable for
parenteral use. Drug Dev. Ind. Pharm. 31 (6), 567–575.
Joint FAO/WHO Expert Committee on Food Additives, editor, 1974. Toxicological
Evaluation of Certain Food Additives with a Review of General
Principles and of Specifications. Food and Agriculture Organization of
the United Nations, Rome.
Joint FAO/WHO Expert Committee on Food Additives Meeting, World Health
Organization, International Program on Chemical Safety, editors,
1982W. Toxicological Evaluation of Certain Food Additives.
WHO/FAO, Geneva.

Makalah Teknologi Sediaan Likuida dan Semisolid | 38

Kumar, P., Singh, C. (2013). A Study on Solubility Enhancement Methods for
Poorly Water Soluble Drugs.American Journal of Pharmacological
Sciences, 1(4), 67-73.
Lachman, dkk . (2008). Teori Dan Praktek Farmasi Industri Edisi III Jakarta :
Universitas Indonesia
Lee, W.M., Lugo, R.A., Rusho, W.J., Mackay, M., Sweeley, J., 2004. Chemical
stability of extemporaneously prepared Lorazepam suspension at two
temperatures. J. Pediatr. Pharmacol. Ther. 9 (4), 254–258.
Lee,W.M., Lugo, R.A., Cash, J., Rusho,W.J., Mackay, M., Welkie, K., 2005. The
accuracy and precision of measuring Lorazepam from three liquid
preparations. J. Pediatr. Pharmacol. Ther. 10 (1), 36–42.
Lexicomp Online®, 2016. Pediatric & Neonatal Lexi-Drugs®. Lexi-Comp, Inc,
Hudson, Ohio.
Lund, W, (1994), The Pharmaceutical Codex Principles and Practice of
Pharmaceutics, 12th ed, London: The Pharmaceutical Press
McMullan, J.T., Pinnawin, A., Jones, E., Denninghoff, K., Siewart, N., Spaite,
D.W., et al.,2013. The 60-day temperature-dependent degradation of
midazolamand Lorazepam in the prehospital environment. Prehosp.
Emerg. Care 17 (1), 1–7.
Mennella, J.A., Beauchamp, G.K., 2008. Optimizing oral medications for children.
Clin. Ther. 30 (11), 2120–2132.
O'Neil,M.J., 2006. The Merck Index: an Encyclopedia of Chemicals, Drugs, and
Biologicals. Merck, Whitehouse Station, N.J.
Othmer, D.P. (1981). Encyclopedia of Chemical Technology. Fourth Edition,
Volume 15. New York
Siddegowda, M.S., Ramakrishn, R.A., Yathirajan, H.S., 2012. Facile thermal
rearrangement of Lorazepam and Oxazepam. Indian J. Chem. Sect. B
Org. Med. Chem. 51 (11), 1628–1632.
Swarbick, J. dan Boylan, J.C., (1990). Encyclopedia of Pharmaceutical
Technology. Marcel Dekker Inc: New York
Syamsuni, A. (2006). Farmasetika Dasar dan Hitungan Farmasi. Jakarta : EGC

Makalah Teknologi Sediaan Likuida dan Semisolid | 39

Van Riet-Nales, D.A., de Jager, K.E., Schobben, A.F., Egberts, T.C., Rademaker,
C.M., 2011. The availability and age-appropriateness of medicines
authorized for children in The Netherlands. Br. J. Clin. Pharmacol. 72
(3), 465–473.

Makalah Teknologi Sediaan Likuida dan Semisolid | 40