2011 0001 524 Farmakologia PDF

A farmakológia alapjai
Gyires, Klára
Fürst, Zsuzsanna
Created by XMLmind XSL-FO Converter.

írta Gyires, Klára és Fürst, Zsuzsanna
Publication date 2011-09-01

Szerzői jog © 2011-09-01 Klára, Gyires; Zsuzsanna, Fürst; Szerzők
Kivonat
A könyv a gyógyszerek hatásmódjára és az ezeken alapuló, illetve ezektől független fő- és mellékhatásokra
koncentrál – bár természetesen kitér a gyógyszerek klinikai felhasználásának lehetőségeire is.

Tartalom
Előszó .............................................................................................................................................. xix
Előszó a második kiadáshoz ............................................................................................................ xxi
1. A könyv szerzői ................................................................................................................ xxii
1. I. Általános gyógyszertan ............................................................................................................... 1
1. 1. A gyógyszertan tárgya és fejlődésének rövid áttekintése .................................................. 1
1.1. A gyógyszertan és tudományágai ............................................................................. 1
1.2. A gyógyszeres terápia kialakulása ............................................................................ 1
1.3. Kísérletes farmakológia ............................................................................................ 2
1.4. Új terápiás lehetőségek ............................................................................................. 3
1.5. A farmakológia Magyarországon ............................................................................. 3
2. 2. A farmakodinámia alapjai ................................................................................................. 3
2.1. A hatóanyag-effektusok mennyiségi szempontjai: egy ligand, illetve
ligandkölcsönhatások ....................................................................................................... 4
2.1.1. Dózis–hatás összefüggések, hatékonyság, hatáserősség .............................. 5
2.1.2. A receptoriális kötődés ................................................................................. 6
2.1.3. A receptoriális kötés és a biológiai hatás összefüggései .............................. 9
2.1.4. Hatóanyagok farmakodinámiai kölcsönhatásai .......................................... 14
2.2. Hatóanyagok célpontjául szolgáló makromolekulák .............................................. 18
2.2.1. Receptorok ................................................................................................. 19
2.2.2. Ioncsatornák és vízpórusok (aquaporinok) ................................................. 31
2.2.3. A jeltovábbítás szupramolekuláris szerveződési formái ............................ 40
2.2.4. Adaptív mechanizmusok: ismételt hatóanyag-bevitel kapcsán észlelhető
jelenségek ............................................................................................................. 41
3. 3. A gyógyszerek sorsa a szervezetben. Farmakokinetika .................................................. 44
3.1. A gyógyszerek felszívódása ................................................................................... 44
3.1.1. A biológiai membránok felépítése, tulajdonságai ...................................... 44
3.1.2. A gyógyszermolekulák fizikokémiai tulajdonságai és a pH hatása a felszívódásra
45
3.1.3. A gyógyszermolekulák transzportjának törvényszerűségei ....................... 46
3.1.4. A gyógyszerek felszívódása különböző helyekről ..................................... 48
3.1.5. A gyógyszerek eloszlása ............................................................................ 53
3.1.6. Gyógyszer-metabolizmus ........................................................................... 58
3.1.7. A gyógyszer-metabolizmus I. fázisába tartozó reakciók részletezése ........ 60
3.1.8. A gyógyszer-metabolizmus II. fázisú metabolikus reakciói, konjugációk . 61
3.1.9. A gyógyszer-metabolizáló izoenzimek ...................................................... 63
3.1.10. Enzimindukció ......................................................................................... 64
3.1.11. A gyógyszerek kiürülése a szervezetből .................................................. 65
3.1.12. Farmakokinetika ....................................................................................... 68
4. 4. A szervezet és a gyógyszerek kölcsönhatásait módosító tényezők ................................. 71
4.1. Belső tényezők ........................................................................................................ 72
4.1.1. Életkor ........................................................................................................ 72
4.1.2. Nemi különbségek ...................................................................................... 74
4.1.3. Terhesség ................................................................................................... 74
4.1.4. Rassz, genetikai polimorfizmus ................................................................. 74
4.1.5. Betegségek ................................................................................................. 75
4.1.6. Idioszinkrázia és gyógyszerallergia ........................................................... 75
4.1.7. Tolerancia ................................................................................................... 76
4.1.8. Placebohatás ............................................................................................... 76
4.2. Külső tényezők ....................................................................................................... 76
4.2.1. Környezeti faktorok ................................................................................... 76
5. 5. Bevezetés a farmakogenomikába .................................................................................... 79
5.1. A genomika korszaka ............................................................................................. 80
5.2. Farmakogenomika – az orvosi genomika egyik sikertörténete ............................... 80
5.3. A farmakogenomika fő területei ............................................................................. 81
5.4. A farmakogenomika általános és speciális eszközrendszere .................................. 83
5.5. Gyakorlati példák a farmakogenetika és -genomika területéről ............................. 83
iii
5.5.1. DNS szintű genetikai eltérések .................................................................. 83

5.5.2. Génexpressziós megközelítés ..................................................................... 85
5.6. Populációgenetikai vonatkozások ........................................................................... 85
5.7. Költség–hatékonyság és a farmakogenomika ......................................................... 85
5.8. Összefoglalás .......................................................................................................... 86
2. II. A vegetatív idegrendszer gyógyszertana .................................................................................. 88
1. 6. Bevezetés a vegetatív idegrendszer működésébe ............................................................ 88
1.1. A szimpatikus és a paraszimpatikus idegrendszer .................................................. 88
1.2. A kémiai ingerületátvitel általános jellemzői ......................................................... 91
2. 7. Kolinerg transzmisszió és a transzmissziót fokozó szerek: direkt és indirekt
kolinomimetikumok ................................................................................................................ 97
2.1. Acetilkolin (ACh) ................................................................................................... 97
2.1.1. Az acetilkolin szintézise és felszabadulása ................................................ 97
2.1.2. Az acetilkolin metabolizmusa .................................................................. 100
2.1.3. Az acetilkolin hatásmódja ........................................................................ 101
2.1.4. Az acetilkolin hatásai különféle szerveken .............................................. 103
2.1.5. Az acetilkolin-receptorok. A muszkarin- és nikotinreceptorok és heterogenitásuk
104
2.2. Kolinomimetikumok ............................................................................................. 106
2.2.1. Direkt kolinomimetikumok ...................................................................... 106
2.2.2. Indirekt ható kolinomimetikumok: kolin-észteráz-bénítók ...................... 109
2.2.3. Ganglionizgatók ....................................................................................... 112
3. 8. Kolinerg transzmissziót gátló szerek ............................................................................. 113
3.1. Muszkarinreceptor-antagonisták ........................................................................... 113
3.1.1. Természetes tropeinek .............................................................................. 113
3.1.2. Egyéb paraszimpatikus-bénítók ............................................................... 117
3.1.3. Ganglionblokkolók ................................................................................... 118
4. 9. Adrenerg neurotranszmisszió és a transzmissziót fokozó szerek: szimpatomimetikumok 122
4.1. A katekolaminok bioszintézise, raktározása és metabolizmusa ............................ 122
4.1.1. A katekolaminok bioszintézise ................................................................. 122
4.1.2. A katekolaminok raktározása ................................................................... 125
4.1.3. A noradrenalin metabolizmusa ................................................................. 127
4.2. Adrenerg receptorok (adrenoceptorok) ................................................................. 129
4.2.1. α-adrenerg receptorok .............................................................................. 132
4.2.2. β-aderenerg receptorok ............................................................................. 133
4.2.3. Dopaminreceptor ...................................................................................... 133
4.3. A szimpatikus tónus gyógyszeres befolyásolásának lehetőségei .......................... 133
4.4. Szimpatomimetikumok (α- és β-receptor-agonisták) ........................................... 134
4.4.1. Katekolaminok ......................................................................................... 136
4.4.2. Szimpatomimetikus fenilalkilamin-származékok .................................... 143
4.4.3. Szelektív α1-, α2- és imidazolin-receptor-agonisták ................................ 147
4.4.4. Szelektív β2-receptor-izgatók (β2-agonisták) ............................................ 148
5. 10. Adrenerg transzmissziót gátló szerek: szimpatolitikumok .......................................... 149
5.1. α-szimpatolitikumok (α-receptor-antagonisták) ................................................... 150
5.1.1. Az α-antagonisták osztályozása receptorszelektivitás szerint .................. 150
5.1.2. Az α-szimpatolitikumok osztályozása szerkezetük alapján ..................... 150
5.2. β-szimpatolitikumok (β-receptor-antagonisták) ................................................... 153
5.2.1. Nem altípus-szelektív β-receptor-gátlók .................................................. 154
5.2.2. Szelektív β1-receptor-bénító vegyületek .................................................. 155
5.2.3. Szelektív β2-receptor-bénító vegyületek .................................................. 156
5.2.4. Kombinált α- és β-receptor-gátló vegyületek ........................................... 156
5.2.5. A β-receptor-bénítók klinikai alkalmazása ............................................... 156
5.2.6. A legfontosabb, a klinikumban használatos β-gátló gyógyszerek ............ 159
5.2.7. A β-receptor-bénítók mellékhatásai ......................................................... 160
5.2.8. Kontraindikációk ...................................................................................... 160
5.3. Az idegingerület következtében felszabaduló noradrenalin mennyiségének csökkentésével
ható szimpatikusbénítók .............................................................................................. 161
5.3.1. A noradrenalinszintézis gátlása ................................................................ 161
5.3.2. Adrenerg neuron bénítók .......................................................................... 163
iv
5.3.3. A noradrenalin felszabadulásának gátlása, illetve fokozása preszinaptikus

receptorok izgatása, illetve gátlása útján ............................................................ 164
5.3.4. A noradrenalinraktárak depletálói ............................................................ 165
6. 11. Non-adrenerg, non-kolinerg transzmisszió. Az adenozin és a nitrogén-monoxid szerepe a
transzmisszióban ................................................................................................................... 165
6.1. Nukleotidok és nukleozidok ................................................................................. 166
6.1.1. Adenozin-trifoszfát (ATP) ....................................................................... 166
6.1.2. Adenozin .................................................................................................. 168
6.1.3. Gáz halmazállapotú mediátorok: nitrogén-monoxid (NO), szén-monoxid (CO) és
kénhidrogén (H2S) .............................................................................................. 170
3. III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana ...................................................................... 177
1. 12. Antihipertenzív szerek ................................................................................................ 177
1.1. Az antihipertenzív szerek felosztása ..................................................................... 178
1.1.1. Az antihipertenzív szerek hatástani csoportosítása .................................. 178
1.1.2. Nátriumürítést fokozó húgyhajtók ........................................................... 179
1.1.3. Egyéb húgyhajtók .................................................................................... 180
1.2. A szimpatikus rendszert gátló szerek .................................................................... 180
1.2.1. A központi idegrendszeri vérnyomás-szabályozást befolyásoló szerek ... 180
1.2.2. A perifériás szimpatikus tónust csökkentő szerek .................................... 182
1.3. A renin–angiotenzin rendszer aktivitásának gátlói ............................................... 185
1.3.1. A renin–angiotenzin–aldoszteron rendszer .............................................. 185
1.3.2. A renin–angiotenzin rendszert gátló vegyületek ...................................... 188
1.3.3. Konvertáló- és neutrális endopeptidáz-enzim- (NEP-) gátló aktivitással
rendelkező anyagok ............................................................................................ 194
1.3.4. Értágítók ................................................................................................... 194
1.4. Kalciumcsatorna-gátlók ........................................................................................ 196
1.5. A hypertonia kezelése ........................................................................................... 200
1.5.1. A hypertoniás krízis kezelése ................................................................... 200
1.5.2. A hypertonia gyógyszeres kezelésének szempontjai ................................ 200
2. 13. Ischaemiás szívbetegségben ható szerek ..................................................................... 202
2.1. Az ischaemiás szívbetegségben alkalmazott gyógyszerek ................................... 203
2.1.1. Az ischaemiás szívbetegségben alkalmazott gyógyszerek hatástani csoportosítása
............................................................................................................................ 204
2.1.2. Nitritek és nitrátok ................................................................................... 205
2.1.3. Nitrátokhoz hasonló szerkezetű újabb antiangiás szerek ......................... 209
2.1.4. Kalciumcsatorna-gátlók ........................................................................... 210
2.2. β-adrenerg receptor blokkolók .............................................................................. 217
2.3. ACE-gátlók ........................................................................................................... 217
2.4. Anyagcsere-modulátorok ...................................................................................... 217
2.5. Új irányok az ischaemiás szívbetegség gyógyszeres kezelésében ........................ 218
3. 14. Perifériás és cerebralis keringésfokozók. A vascularis és egyéb primer fejfájástípusok
gyógyszerei ........................................................................................................................... 220
3.1. Perifériás és cerebralis keringésfokozók .............................................................. 220
3.1.1. A perifériás és cerebralis keringésfokozók felosztása .............................. 220
3.1.2. Terápiás indikációk .................................................................................. 221
3.1.3. A vascularis és egyéb primer fejfájástípusok gyógyszerei ...................... 224
4. 15. Szívelégtelenségben ható szerek ................................................................................. 232
4.1. A szívelégtelenség és gyógyszeres kezelésének célpontjai .................................. 232
4.2. Gyógyszercsoportok a szívelégtelenség kezelésére .............................................. 232
4.3. Kardiotonikus, pozitív inotrop hatású szerek ........................................................ 233
4.3.1. Szívglikozidok ......................................................................................... 233
4.4. Nem pozitív inotrop sajátságú, különböző hatástani csoportba tartozó szerek ..... 250
4.5. Újabb irányzatok a szív-elégtelenség gyógyszereinek kifejlesztésére .................. 250
5. 16. Antihiperlipidémiás szerek .......................................................................................... 251
5.1. Az atherosclerosis megelőzésének lehetőségei ..................................................... 253
5.1.1. A lipoproteinek ........................................................................................ 253
5.2. Dyslipidaemiák ..................................................................................................... 256
5.3. Lipidszintcsökkentő szerek ................................................................................... 257
5.3.1. Statinok, HMG-CoA-reduktáz gátlók ...................................................... 257
5.3.2. Epesavkötő gyanták ................................................................................. 260
v
5.3.3. A koleszterin felszívódását csökkentő szerek. Az ezetimib ..................... 261

5.3.4. Fibrátok .................................................................................................... 261
5.4. Egyéb lehetőségek az antihiper-lipidémiás terápiában ......................................... 263
6. 17. Antiaritmiás szerek ...................................................................................................... 264
6.1. A szívizom elektrofiziológiája és a szívritmuszavarok kialakulásának mechanizmusai
264
6.1.1. A gyógyszerhatások szempontjából fontosabb transzmembrán ioncsatornák 268
6.1.2. Az arrhythmiák keletkezésének mechanizmusai ...................................... 270
6.1.3. Az antiaritmiás gyógyszerek hatásmechanizmus szerinti osztályozása ... 276
6.2. Az antiaritmiás szerek arrhythmogen (proaritmiás) hatása ................................... 279
6.2.1. Antiaritmiás gyógyszerek ......................................................................... 279
6.2.2. II. osztály – antiadrenerg hatású szerek .................................................... 284
6.2.3. IV. osztály – Ca++-csatorna-gátlók ............................................................ 287
6.2.4. Az antiaritmiás kezelés általános szempontjai ......................................... 289
7. 18. A veseműködésre ható szerek ..................................................................................... 290
7.1. Diuretikumok ........................................................................................................ 290
7.1.1. A diuretikumok csoportosítása ................................................................. 293
7.2. Antidiuretikumok .................................................................................................. 311
4. IV. A légzőrendszert befolyásoló gyógyszerek .......................................................................... 317
1. 19. Az asthma bronchiale gyógyszertana .......................................................................... 317
1.1. Az asthma bronchiale patogenezise ...................................................................... 317
1.2. Az asthma gyógyszerei ......................................................................................... 320
1.2.1. Bronchodilatátorok ................................................................................... 320
1.2.2. Gyulladáscsökkentők ............................................................................... 326
1.2.3. További lehetőségek az asthma bronchiale gyógyszeres kezelésében ..... 330
1.2.4. Súlyos akut asthmás roham (status asthmaticus) kezelése ....................... 331
1.2.5. A krónikus obstruktív tüdőbetegség (COPD) kezelése ............................ 331
2. 20. Köhögéscsillapítók, köptetők ...................................................................................... 331
2.1. Köhögéscsillapítók ............................................................................................... 331
2.1.1. Centrális támadásponton ható köhögéscsillapítók .................................... 332
2.2. Perifériás támadásponton ható köhögéscsillapítók ............................................... 333
2.3. Köptetők (expectoransok) ..................................................................................... 333
2.3.1. Szekretolitikumok .................................................................................... 333
2.4. Surfactantanyagok ................................................................................................ 336
5. V. A sima- és harántcsíkolt izmok működésére ható szerek ....................................................... 338
1. 21. A simaizmok működésére ható szerek ........................................................................ 338
1.1. Simaizom-összehúzódást, illetve -elernyedést kiváltó szerek .............................. 338
1.1.1. Simaizom-összehúzódást okozó vegyületek ............................................ 338
1.1.2. „Általános‖ simaizom-görcsoldók (spasmolytica) ................................... 341
1.1.3. A méhre ható szerek ................................................................................. 343
1.1.4. A méhkontrakciók gátlására használt szerek (tocolytica) ........................ 345
2. 22. A harántcsíkolt izmok működésére ható szerek: centrális támadáspontú izomrelaxánsok 347
2.1. A centrális támadáspontú izomrelaxánsok fogalma, indikációs területei és alapvető
hatásmechanizmusai .................................................................................................... 347
2.2. Csak spasticitasban hatékony szerek .................................................................... 349
2.2.1. Baclofen ................................................................................................... 349
2.2.2. Elsősorban akut izomspasmusokban hatékony szerek ............................. 350
2.2.3. Spasticitasban és akut izom-spasmusokban egyaránt hatékony szerek .... 350
2.2.4. Spasticitasban használatos perifériás támadáspontú izomrelaxánsok ...... 352
3. 23. A harántcsíkolt izmok működésére ható szerek: perifériás támadáspontú izomrelaxánsok 353
3.1. A neuromuscularis szinapszis ............................................................................... 353
3.2. A neuromuscularis transzmisszió bénítói ............................................................. 358
3.2.1. Postjunctionalis blokkot okozó szerek ..................................................... 359
3.2.2. Nem depolarizáló izomrelaxánsok ........................................................... 362
3.2.3. A nem depolarizáló izomrelaxánsok interakciói más gyógyszerekkel ..... 364
3.3. Depolarizáló izomrelaxánsok ............................................................................... 364
3.3.1. A depolarizáló izomrelaxánsok interakciói más gyógyszerekkel ............. 365
3.4. A neuromuscularis bénítók klinikai alkalmazása ................................................. 365
3.5. A szarkoplazmatikus kalcium-felszabadulás gátlása ............................................ 367
6. VI. A központi idegrendszer gyógyszertana ............................................................................... 370
vi
1. 24. Bevezetés a pszichotrop szerek farmakológiájába ...................................................... 370

1.1. A központi idegrendszer transzmitterei ................................................................ 371
1.1.1. Gátló transzmitterek. Neutrális (monokarboxil-) aminosavak: GABA és glicin
371
1.1.2. Excitátoros savas (dikarboxil) aminosavak: glutamát és aszpartát ........... 375
1.1.3. Acetilkolin (ACh) .................................................................................... 380
1.1.4. Egyéb neuromodulátor/transzmitter anyagok .......................................... 387
2. 25. Nyugtatók, altatók és szorongáscsökkentő szerek. Alkohol ........................................ 390
2.1. Szorongásoldók, nyugtatók, altatók (anxiolitikumok, szedatohipnotikumok) ...... 390
2.1.1. A szedatohipnotikumok, anxiolitikumok hatásmechanizmusa ................ 391
2.1.2. A szedatohipnotikumok, anxiolitikumok terápiás indikációi ................... 393
2.1.3. A szedatohipnotikumok és anxiolitikumok felosztása ............................. 394
2.1.4. Benzodiazepinek és benzodiazepin-receptoron ható nem-benzodiazepinek 394
2.1.5. „Szerotonin 5-HT1A-receptor parciális agonisták‖ .................................... 398
2.1.6. Barbiturátok ............................................................................................. 398
2.1.7. Egyéb szedatohipnotikumok .................................................................... 400
2.1.8. Egyéb gyógyszerek szedatív mellékhatása ............................................... 400
2.2. Alkohol ................................................................................................................. 401
2.2.1. Hatásmechanizmus ................................................................................... 402
3. 26. Antiepileptikumok ....................................................................................................... 409
3.1. Az epilepszia jellemzői és fajtái ........................................................................... 409
3.1.1. Az epilepszia fajtái ................................................................................... 410
3.1.2. Az antiepileptikumok hatásmechanizmusa .............................................. 411
3.2. Az antiepileptikumok csoportosítása .................................................................... 413
3.2.1. Elsősorban parciális rohamokban és tónusos-klónusos generalizált rohamban
hatékony szerek .................................................................................................. 413
3.2.2. Csak absence típusú generalizált rohamban hatékony szerek .................. 420
3.2.3. Széles spektrumú antiepileptikumok ........................................................ 420
3.2.4. A status epilepticus és a nem epilepsziás görcsök kezelésére használt szerek 424
3.2.5. Általános megfontolások az antiepileptikumok klinikai alkalmazásával
kapcsolatban ....................................................................................................... 424
4. 27. Általános érzéstelenítők .............................................................................................. 425
4.1. Az általános érzéstelenítők csoportosítása ............................................................ 426
4.2. A narkózis stádiumai ............................................................................................ 426
4.2.1. Perianesztetikus medikáció – az általános érzéstelenítéssel kapcsolatos
gyógyszerelés ..................................................................................................... 428
4.3. Narkotikumok ....................................................................................................... 430
4.3.1. Inhalációs narkotikumok .......................................................................... 430
4.3.2. Narkotikus hatású illékony folyadékok .................................................... 438
4.3.3. Gáznarkotikumok ..................................................................................... 444
4.3.4. Intravénás narkotikumok .......................................................................... 446
4.3.5. Anesztéziaprotokollok .............................................................................. 454
5. 28. Helyi érzéstelenítők ..................................................................................................... 456
5.1. Kémia. Hatás–szerkezet összefüggések ................................................................ 457
5.2. Farmakodinámia ................................................................................................... 460
5.2.1. A helyi érzéstelenítők hatásmódja ............................................................ 460
5.2.2. Eltérések a különböző idegrostok vezetésének gátolhatóságában ............ 464
5.2.3. A helyi érzéstelenítők hatása egyéb ingerlékeny szövetekre .................... 464
5.3. Farmakokinetika ................................................................................................... 465
5.3.1. Felszívódás ............................................................................................... 465
5.3.2. Eloszlás .................................................................................................... 466
5.3.3. Átalakulás ................................................................................................ 466
5.4. A helyi érzéstelenítők klinikai alkalmazása .......................................................... 466
5.4.1. A helyi érzéstelenítés formái .................................................................... 466
5.4.2. A helyi érzéstelenítésre használatos gyógyszerek .................................... 468
5.4.3. Toxicitás, mellékhatások .......................................................................... 472
6. 29. A neurodegeneratív betegségek gyógyszertana ........................................................... 473
6.1. Az idegrendszeri károsodás mechanizmusai ........................................................ 473
6.1.1. Excitotoxicitás .......................................................................................... 474
6.2. Neurodegeneratív kórképek .................................................................................. 476
vii
6.2.1. Ischaemiás agykárosodás (stroke) ............................................................ 476

6.2.2. Alzheimer típusú dementia ...................................................................... 477
6.2.3. Parkinson-kór ........................................................................................... 479
6.2.4. Egyéb neurodegeneratív betegségek és mozgászavarok .......................... 487
7. 30. Antipszichotikus hatású vegyületek (neuroleptikumok) ............................................. 489
7.1. A schizophrenia patomechanizmusa ..................................................................... 489
7.1.1. Dopaminhipotézis .................................................................................... 490
7.1.2. „Regulációs zavar‖ modell ....................................................................... 490
7.2. Az antipszichotikumok hatásmechanizmusa ........................................................ 490
7.2.1. Dopaminrendszer ..................................................................................... 490
7.2.2. Az antipszichotikumok csoportosítása ..................................................... 492
7.2.3. Csoportosítás a kémiai szerkezet alapján ................................................. 493
7.2.4. Az antipszichotikumok farmakokinetikája ............................................... 496
7.2.5. Az antipszichotikumok mellékhatásai ...................................................... 497
7.2.6. Az antipszichotikumok terápiás alkalmazása ........................................... 500
8. 31. Antidepresszív és antimániás vegyületek .................................................................... 503
8.1. A depresszió patogenezise .................................................................................... 503
8.2. Az antidepresszív vegyületek csoportjai ............................................................... 504
8.2.1. Visszavétel- (reuptake-) gátlók ................................................................ 504
8.2.2. Monoaminoxidáz-gátlók .......................................................................... 509
8.2.3. Az antidepresszív gyógyszerek klinikai alkalmazásának irányelvei ........ 512
8.2.4. Hangulatstabilizáló (antimániás) szerek ................................................... 514
9. 32. Opioidagonisták és opioidantagonisták ....................................................................... 516
9.1. A fájdalom ............................................................................................................ 517
9.1.1. A fájdalomszignál képződése, a fájdalom transzmissziója és percepciója 517
9.1.2. Fájdalomtípusok ....................................................................................... 519
9.1.3. A fájdalomcsillapító hatás vizsgálata ....................................................... 520
9.1.4. A fájdalom kezelésének alapelvei ............................................................ 520
9.2. A fájdalomcsillapító gyógyszerek felosztása ........................................................ 520
9.2.1. Az opioidok felosztása ............................................................................. 522
9.2.2. Hatásmechanizmus ................................................................................... 522
9.2.3. Endogén opioid peptidek .......................................................................... 524
9.2.4. Az ópium (mákony) és alkaloidjai ........................................................... 527
9.2.5. Opioidreceptorok és az általuk közvetített farmakológiai hatások ........... 538
9.2.6. Az opioidérzékenységet befolyásoló tényezők ........................................ 539
9.2.7. A morphin klinikai alkalmazása ............................................................... 550
9.3. Az opioidreceptorokon ható legfontosabb természetes, félszintetikus és szintetikus
vegyületek .................................................................................................................... 551
9.3.1. Természetes vegyületek ........................................................................... 551
9.3.2. Félszintetikus (fenantrénvázas) származékok .......................................... 552
9.3.3. Kevert agonista/antagonisták. Parciális agonisták ................................... 555
9.4. Tiszta opioidantagonisták ..................................................................................... 558
9.4.1. Az opioidok terápiás indikációi ................................................................ 561
9.5. Perspektívák a fájdalomcsillapításban .................................................................. 564
10. 33. Kábítószer-abúzus. Élvezeti szerek ........................................................................... 565
10.1. A kábítószer-abúzus általános kérdései .............................................................. 568
10.1.1. Terminológia .......................................................................................... 568
10.1.2. Az addikció kialakulását befolyásoló tényezők ..................................... 569
10.1.3. Epidemiológia ........................................................................................ 570
10.1.4. Az abúzus neurobiológiája. A „reward‖-elmélet. „Reinforcing‖ ........... 570
10.1.5. Az abúzusszerek farmakológiai csoportosítása ...................................... 574
10.1.6. Nemzeti és nemzetközi drogkontroll ...................................................... 575
10.2. Opioidok ............................................................................................................. 578
10.2.1. Adagolás ................................................................................................ 578
10.3. Központi idegrendszeri depresszánsok ............................................................... 584
10.3.1. Barbiturátok és benzodiazepinek ........................................................... 584
10.3.2. Egyéb szedatohipnotikumok, anxiolitikumok ........................................ 585
10.3.3. A központi idegrendszeri depresszánsok abúzusának jellemzői ............ 585
10.3.4. Alkohol .................................................................................................. 587
10.4. Szimpatomimetikus pszichomotoros stimulánsok .............................................. 591
viii
10.4.1. Amphetaminok ....................................................................................... 591

10.4.2. Cocain. „Crack‖ ..................................................................................... 595
10.4.3. Koffein ................................................................................................... 599
10.5. A nikotin és a dohányzás .................................................................................... 599
10.5.1. Cannabinoidok (marihuána, hasis, „fű‖) ................................................ 601
10.6. Pszichedelikumok (hallucinogének, pszichotomimetikumok) ............................ 606
10.6.1. A hallucinogének osztályozása .............................................................. 606
10.6.2. Lizergsavas dietilamid (LSD) ................................................................ 607
10.6.3. Phencyclidin (PCP, angyalpor, „a por‖).Ketamin .................................. 608
10.6.4. Inhalánsok .............................................................................................. 609
10.6.5. Gázok – N2O, nitrogénoxydul ................................................................ 609
10.6.6. Alifás nitritek ......................................................................................... 609
10.6.7. Illékony folyadékok, ipari oldószerek .................................................... 610
10.7. Egyéb drogok, „prescribing‖ szerek ................................................................... 610
10.7.1. Hashajtók ............................................................................................... 611
11. 34. A táplálékfelvétel szabályozása ................................................................................ 611
11.1. Az energiaháztartás szabályozása ....................................................................... 612
11.1.1. Centrális szabályozás ............................................................................. 612
11.2. A táplálékfelvétel gyógyszeres befolyásolása. Étvágycsökkentők (fogyasztószerek,
anorexigének) .............................................................................................................. 615
11.2.1. Centrális hatású fogyasztószerek ........................................................... 615
11.2.2. Perifériás hatású fogyasztószerek ........................................................... 616
11.2.3. Cannabinoidreceptor-antagonisták ........................................................ 616
7. VII. a vérképzés és a véralvadás gyógyszertana ......................................................................... 618
1. 35. A vérképzésre ható szerek ........................................................................................... 618
1.1. Anaemiákban használt gyógyszerek ..................................................................... 618
1.1.1. Vas (Fe) .................................................................................................... 618
1.1.2. Neutropeniákban használt gyógyszerek ................................................... 625
1.1.3. Thrombocytopeniában használt gyógyszerek .......................................... 625
2. 36. A véralvadást befolyásoló szerek ................................................................................ 626
2.1. A haemostasis alapmechanizmusai ....................................................................... 626
2.1.1. A thrombocyták ........................................................................................ 627
2.2. Thrombocytagátlók (thrombocytaaggregáció-gátlók) .......................................... 630
2.2.1. A tromboxán A2 szintézisét gátló vegyületek ........................................... 630
2.2.2. A thrombocytamembrán P2Y12-receptorának antagonistái ....................... 632
2.2.3. Glikoprotein IIb/IIIa (GPIIb/IIIa) receptor antagonisták .......................... 633
2.2.4. Egyéb thrombocytagátlók ........................................................................ 634
2.3. Antikoagulánsok ................................................................................................... 634
2.3.1. A faktorokat inaktiváló antikoagulánsok ................................................. 635
2.3.2. Szintézisgátló antikoagulánsok (kumarinok, oralis antikoagulánsok) ...... 641
2.3.3. Fibrinolitikumok (trombolitikumok) ........................................................ 644
2.4. Vérzéscsillapítók .................................................................................................. 647
2.4.1. Szisztémásan alkalmazott vérzéscsillapítók ............................................. 647
8. VIII. Vitaminok .......................................................................................................................... 651
1. 37. Vitaminokról általában. Zsíroldékony vitaminok ........................................................ 651
1.1. A-vitamin és egyéb retinoidok .............................................................................. 652
1.1.1. A-vitamin (retinol•) .................................................................................. 652
1.2. E-vitamin (α-tocopherol) ...................................................................................... 656
2. 38. Vízoldékony vitaminok ............................................................................................... 657
2.1. B-vitamin-komplex ............................................................................................... 657
2.1.1. B1-vitamin (thiamin) ................................................................................. 658
2.2. C-vitamin (acidum ascorbicum•) .......................................................................... 661
2.3. Rutosid• ................................................................................................................ 662
2.4. Tioktánsav (thioctic acid•) .................................................................................... 662
9. IX. Az emésztőrendszer gyógyszertana ...................................................................................... 664
1. 39. A gyomor- és nyombélfekély gyógyszerei .................................................................. 664
1.1. A gyomorsav-szekréció mechanizmusa és a gyomorvédelemben szerepet játszó tényezők
665
1.1.1. A gyomorsav-szekréció gátlása ................................................................ 668
1.1.2. Az elválasztott gyomorsav közömbösítése (antacidok) ............................ 675
ix
1.1.3. A gyomornyálkahártya-rezisztencia növelése .......................................... 677

1.1.4. A Helicobacter pylori eradikálása ............................................................ 679
2. 40. Az emésztés farmakológiája, a máj- és epeműködésre ható szerek ............................ 680
2.1. A gyomorsav-elválasztás fokozása, illetve hiányának pótlása ............................. 680
2.2. Az emésztőenzimek pótlása .................................................................................. 681
2.3. A máj- és epeműködésre ható szerek .................................................................... 681
2.3.1. Epesavak .................................................................................................. 681
2.3.2. Epeadszorbensek ...................................................................................... 683
2.3.3. Májműködésre ható szerek ....................................................................... 683
3. 41. Hashajtók és hasmenést gátló szerek ........................................................................... 684
3.1. Hashajtók .............................................................................................................. 684
3.1.1. A székletmennyiség növelésével ható hashajtók ...................................... 687
3.1.2. Ozmotikus hashajtók – sós hashajtók ....................................................... 687
3.1.3. A széklet puhításával ható hashajtók ....................................................... 688
3.1.4. A bélfal izgatásával ható hashajtók .......................................................... 689
3.1.5. Hasmenést gátló szerek (obstipánsok) ..................................................... 691
4. 42. Hánytatók, hányáscsillapítók és prokinetikus szerek .................................................. 694
4.1. Hánytatók és hányáscsillapítók ............................................................................. 694
4.1.1. Hánytatók (emetikumok) ......................................................................... 696
4.1.2. Hányáscsillapítók ..................................................................................... 696
4.1.3. A gyomor–bél motilitást fokozó (prokinetikus) szerek ............................ 700
4.1.4. Az irritabilis bél szindróma (IBS) gyógyszerei ........................................ 702
5. 43. A gyulladásos bélbetegségekben alkalmazott gyógyszerek ........................................ 704
5.1. 5-aminoszalicilsav ................................................................................................ 704
5.1.1. Mesalaminkészítmények .......................................................................... 704
5.1.2. Citotoxikus szerek .................................................................................... 705
5.1.3. Monoklonális antitestek ........................................................................... 705
5.1.4. Antibiotikumok ........................................................................................ 707
10. X. A gyulladás farmakológiája és a helyi hormonok ................................................................ 709
1. 44. Nem szteroid gyulladásgátlók, nem opioid fájdalomcsillapítók, antireumatikumok és
köszvényellenes szerek ......................................................................................................... 709
1.1. A gyulladás mediátorai ......................................................................................... 709
1.1.1. Nem szteroid gyulladásgátlók és nem opioid fájdalomcsillapítók ........... 711
1.2. Nem szelektív ciklooxigenáz-gátlók ..................................................................... 725
1.2.1. Szalicilsav-származékok .......................................................................... 725
1.2.2. Arilpropionsav-származékok ................................................................... 730
1.2.3. Indol- és indénecetsav származékok ........................................................ 732
1.2.4. Heteroarilecetsav-származékok ................................................................ 733
1.2.5. Enolsavak ................................................................................................. 733
1.2.6. Pyrazolonszármazékok ............................................................................. 734
1.2.7. Antranilsav-származékok (fenamátok) ..................................................... 736
1.2.8. Alkanonszármazékok ............................................................................... 736
1.2.9. Para-aminophenol- (anilin-) származékok ............................................... 737
1.2.10. Egyéb szerkezek ..................................................................................... 738
1.2.11. Szelektív COX-2-gátlók ......................................................................... 738
1.3. Rheumatoid arthritisben alkalmazott vegyületek .................................................. 740
1.3.1. Nem szteroid gyulladásgátlók .................................................................. 740
1.3.2. Glukokortikoidok ..................................................................................... 741
1.3.3. Lassan ható antireumatikumok (a betegség lefolyását módosító vegyületek) 741
1.3.4. Köszvényellenes szerek ........................................................................... 746
1.3.5. A gyulladásos reakciót gátló vegyületek .................................................. 748
1.3.6. A húgysavszintézist gátló vegyületek ...................................................... 748
2. 45. Helyi hormonok (autakoidok) ..................................................................................... 751
2.1. Hisztamin .............................................................................................................. 752
2.1.1. Antihisztaminok (hisztaminreceptor-antagonisták) .................................. 754
2.1.2. Hízósejtmembrán-stabilizáló szerek ......................................................... 759
2.1.3. Szerotonin ................................................................................................ 759
2.1.4. A szerotoninreceptor-agonisták és -antagonisták terápiás felhasználása . 762
2.1.5. A szerotonerg neuronokra ható szerek ..................................................... 764
2.2. Lipid eredetű lokális hormonok ............................................................................ 764
x
2.2.1. Eikozanoidok ........................................................................................... 764

2.2.2. Vérlemezke-aktiváló faktor (PAF) ........................................................... 772
2.2.3. Az eikozanoidok és/vagy a PAF szintézisét vagy hatásait gátló anyagok 774
2.2.4. Peptidmediátorok ..................................................................................... 775
2.2.5. Kininek: bradykinin és kallidin ................................................................ 775
2.2.6. Neuropeptidek: tachykininek, kalcitoningén-rokon peptid (CGRP), szomatosztatin
............................................................................................................................ 776
2.2.7. Citokinek .................................................................................................. 778
11. XI. Az endokrin rendszer gyógyszertana .................................................................................. 781
1. 46. Az adenohypophysis hormonjai és a termelésüket reguláló hypothalamicus hormonok 781
1.1. Növekedési hormon (growth hormone, GH) ........................................................ 783
1.1.1. Növekedési hormon felszabadító hormon (sermorelin, „growth hormone releasing
hormone‖, GHRH) ............................................................................................. 785
1.1.2. Növekedési hormon felszabadulását gátló hormon – szomatosztatin.
Szomatosztatin-analógok ................................................................................... 785
1.1.3. Prolactin ................................................................................................... 786
1.1.4. Pajzsmirigyhormon-stimuláló hormon (thyreotrop hormon, TSH) .......... 788
1.1.5. Thyreotropin-felszabadító hormon (thyreotropin-releasing hormon, TRH) 789
1.1.6. Adrenocorticotrop hormon (corticotropin, ACTH) .................................. 789
1.1.7. Corticotropin-felszabadító hormon (corticotropin-releasing hormon, CRH) 790
1.1.8. Gonadotrop hormonok: luteotrop hormon (LH) és folliculusstimuláló hormon
(FSH) ................................................................................................................. 791
1.1.9. Gonadotropin releasing hormon (GnRH) ................................................. 793
1.1.10. A neurohypophysis hormonjai: vazopresszin és oxytocin ..................... 794
2. 47. Pajzsmirigyhormonok és antitireoid anyagok ............................................................. 794
2.1. Tiroxin, trijódtironin ............................................................................................. 795
2.1.1. A hypothyreosis gyógyszerei ................................................................... 797
2.2. A hyperthyreosis gyógyszeres kezelése ................................................................ 798
2.2.1. A pajzsmirigyhormonok bioszintézisének gátlása ................................... 799
2.2.2. A pajzsmirigy sugárdestrukciója .............................................................. 801
2.2.3. Kiegészítő kezelések ................................................................................ 801
3. 48. Mellékvesekéreg-hormonok és antagonistáik ............................................................. 802
3.1. Mellékvesekéreg-hormonok ................................................................................. 802
3.1.1. A kortikoszteroidok bioszintézise és felszabadulása ................................ 803
3.1.2. A mellékvesekéreg-hormonok antagonistái és szintézisének gátlói ......... 816
4. 49. Az ivarszervek gyógyszertana és a szexuális aktivitást befolyásoló szerek ................ 818
4.1. Az ivarszervek gyógyszertana .............................................................................. 818
4.1.1. A nemi hormonok bioszintézise ............................................................... 819
4.1.2. Női nemi hormonok ................................................................................. 821
4.1.3. Férfi nemi hormonok ................................................................................ 853
4.1.4. A szexuális aktivitást befolyásoló szerek ................................................. 860
5. 50. A szénhidrát-anyagcsere gyógyszertana ..................................................................... 866
5.1. Vércukorszintet csökkentő vegyületek ................................................................. 866
5.1.1. Inzulin ...................................................................................................... 866
5.1.2. Oralis antidiabetikumok ........................................................................... 876
5.1.3. Potenciális új lehetőségek a diabetes mellitus kezelésében ...................... 884
5.1.4. Vércukorszintet növelő vegyületek .......................................................... 885
6. 51. A kalcium- és csontanyagcserére ható gyógyszerek ................................................... 886
6.1. Kalcium ................................................................................................................ 887
6.2. A csontanyagcsere legfontosabb hormonális szabályozói .................................... 888
6.2.1. Parathormon (PTH) .................................................................................. 888
6.2.2. D-vitamin ................................................................................................. 890
6.2.3. Kalcitonin• ............................................................................................... 891
6.2.4. Ösztrogének ............................................................................................. 892
6.3. A csontanyagcserére ható hormonszerű szintetikus vegyületek ........................... 893
6.3.1. Tibolon ..................................................................................................... 893
6.3.2. Szelektív ösztrogénreceptor-modulátorok (SERM) ................................. 893
6.4. A csontanyagcserére ható nem hormonális vegyületek ........................................ 894
6.4.1. Biszfoszfonátok ........................................................................................ 894
6.4.2. Denosumab ............................................................................................... 897
xi
6.4.3. Stroncium ranelat ..................................................................................... 897

12. XII. Antimikrobás kemoterápia ................................................................................................ 900
1. 52. Az antimikrobás terápia alapelvei ............................................................................... 900
2. 53. Baktériumellenes szerek .............................................................................................. 909
2.1. Béta-laktám antibiotikumok ................................................................................. 909
2.1.1. Penicillinek ............................................................................................... 911
2.1.2. Cefalosporinok ......................................................................................... 918
2.1.3. Carbapenemek .......................................................................................... 924
2.1.4. Monobactamok ......................................................................................... 927
2.1.5. Aminoglikozidok ..................................................................................... 928
2.1.6. Glycopeptidek .......................................................................................... 935
2.1.7. Makrolid antibiotikumok ......................................................................... 937
2.1.8. Tetracyclinek ............................................................................................ 942
2.1.9. Tigecyclin ................................................................................................ 944
2.1.10. Chloramphenicol .................................................................................... 945
2.1.11. Lincosamidok ......................................................................................... 946
2.1.12. Polymixinek (colistin) ............................................................................ 948
2.1.13. Imidazolok ............................................................................................. 949
2.1.14. Kinolonok, fluorokinolonok ................................................................... 950
2.1.15. Oxazolidinonok ...................................................................................... 957
2.1.16. Szulfonamidok és cotrimoxazol (sulfamethoxazol + trimethoprim) ...... 958
2.1.17. Egyéb szerkezetű antibiotikumok .......................................................... 960
2.1.18. Antituberkulotikumok ............................................................................ 963
3. 54. Vírusellenes szerek ...................................................................................................... 967
3.1. Herpes simplex vírus (HSV) és varicella-zoster vírus (VZV) elleni szerek ......... 968
3.1.1. Aciclovir, valaciclovir .............................................................................. 968
3.1.2. Citomegalovírus (CMV) elleni szerek ..................................................... 969
3.2. Hepatitis B, hepatitis C (HBV, HCV) ellenes gyógyszerek .................................. 970
3.2.1. Hepatitis B vírus elleni szerek .................................................................. 971
3.2.2. Hepatitis C vírus elleni szerek .................................................................. 971
3.2.3. Influenzaellenes gyógyszerek .................................................................. 973
3.2.4. Antiretrovirális gyógyszerek .................................................................... 974
3.2.5. Egyéb antivirális gyógyszerek ................................................................. 985
4. 55. Gombaellenes szerek ................................................................................................... 986
4.1. A gombás fertőzések kezelése .............................................................................. 986
4.1.1. A kezelés szempontjai .............................................................................. 986
4.2. Gombaellenes szerek ............................................................................................ 990
4.2.1. Szisztémás antimikotikumok szisztémás gombás megbetegedésekre ...... 990
4.2.2. Sejtfalra ható antimikotikumok: a közeljövő lehetőségei ......................... 998
4.2.3. Szisztémás antimikotikumok, mucocutan infekciók kezelésére ............... 999
4.2.4. Egyéb, elsősorban lokálisan ható antimikotikumok ............................... 1001
5. 56. Fertőtlenítők .............................................................................................................. 1003
5.1. A leggyakrabban használt fertőtlenítőszer-csoportok ......................................... 1005
5.1.1. Alkoholok .............................................................................................. 1005
13. XIII. Paraziták okozta fertőzések terápiája ............................................................................. 1010
1. 57. Protozoonellenes szerek ............................................................................................ 1010
1.1. Amoebiasis ......................................................................................................... 1010
1.1.1. Antiamoebás készítmények .................................................................... 1012
1.2. Giardiasis ............................................................................................................ 1012
1.2.1. Giardiasisellenes készítmények .............................................................. 1013
1.3. Trichomoniasis ................................................................................................... 1014
1.4. Leishmaniasis ..................................................................................................... 1014
1.4.1. A leishmaniasis kezelésében alkalmazott szerek ................................... 1014
1.5. Malária ................................................................................................................ 1015
1.5.1. A malária kezelése, általános megfontolások ......................................... 1016
1.5.2. A malária kezelésében és megelőzésében leggyakrabban használt gyógyszerek
1018
1.6. Trypanosomiasis ................................................................................................. 1020
1.6.1. Afrikai trypanosomiasis ......................................................................... 1020
1.6.2. Az afrikai trypanosomiasis kezelésében alkalmazott szerek .................. 1021
xii
1.6.3. Az amerikai trypanosomiasis kezelésében alkalmazott szerek .............. 1022

2. 58. Féreg- és rovarellenes szerek .................................................................................... 1022
2.1. Féregűző és féregölő szerek (antihelmintikumok) .............................................. 1022
2.1.1. Benzimidazolok ..................................................................................... 1023
2.1.2. Rovarölő szerek (inszekticidek) ............................................................. 1029
14. XIV. Az immunrendszert befolyásoló szerek ......................................................................... 1031
1. Az immunrendszert befolyásoló szerek .......................................................................... 1031
2. 59. Immunszuppresszió ................................................................................................... 1031
2.1. Immunszuppresszív gyógyszerek ....................................................................... 1033
2.1.1. Citotoxikus gyógyszerek ........................................................................ 1033
2.1.2. Kortikoszteroidok ................................................................................... 1037
2.1.3. A lymphocyták sejtfelszíni molekuláihoz kötődő szerek ....................... 1037
2.1.4. Citokingének expresszióját gátló szerek ................................................ 1040
2.1.5. Egyéb immunszuppresszív szerek .......................................................... 1043
2.1.6. Anti-Rh0(D) immunglobulin .................................................................. 1044
2.1.7. Az immunszuppresszív gyógyszerek klinikai alkalmazása .................... 1044
3. 60. Immunmodulátorok ................................................................................................... 1048
3.1. Természetes eredetű immunmodulátorok ........................................................... 1050
3.1.1. Citokinek és anticitokinek ...................................................................... 1050
3.1.2. Mikrobiális eredetű immunmodulátorok ................................................ 1053
3.1.3. Egyéb természetes eredetű immunmodulálók ........................................ 1053
3.1.4. Szintetikus immunmodulátorok ............................................................. 1053
15. XV. A DAGANATOS MEGBETEGEDÉSEK GYÓGYSZEREI ......................................... 1055
1. 61. A daganatterápia irányelvei és a kemoprevenció ...................................................... 1055
1.1. Kemoprevenció ................................................................................................... 1057
1.1.1. Kemopreventív gyógyszerek: ................................................................. 1057
2. 62. Citotoxikus gyógyszerek ........................................................................................... 1058
2.1. Antimetabolitok .................................................................................................. 1059
2.1.1. Methotrexat (MTX) ................................................................................ 1060
2.1.2. DNS-támadáspontú gyógyszerek ........................................................... 1067
2.1.3. Topoizomerázgátlók ............................................................................... 1074
3. 63. A sejtproliferáció szabályozását módosító gyógyszerek ........................................... 1083
3.1. Hormonok ........................................................................................................... 1084
3.1.1. Progeszteronszármazékok ...................................................................... 1085
3.1.2. Antiösztrogének ..................................................................................... 1085
3.1.3. Citokinek (biológiai válaszreakció-módosító vegyületek) ..................... 1088
3.2. Citosztatikumok .................................................................................................. 1089
3.2.1. Jelátvitelgátlók ....................................................................................... 1089
4. 64. Antimetasztatikus hatóanyagok és a neovascularisatiót gátló vegyületek ................. 1096
4.1. Antimetasztatikus hatóanyagok .......................................................................... 1096
4.1.1. Biszfoszfonátok ...................................................................................... 1096
4.1.2. A neovascularisatiót gátló vegyületek .................................................... 1097
5. 65. A daganatos betegek életminőségét javító gyógyszerek ........................................... 1098
16. XVI. Méregtan ........................................................................................................................ 1100
1. 66. Általános méregtan .................................................................................................... 1100
1.1. Fogalmak és elvek .............................................................................................. 1100
1.1.1. A méregtan tárgya, a méreg fogalma ..................................................... 1100
1.1.2. A testidegen vegyületek biológiai alkalmazásának alapjai .................... 1100
1.1.3. A toxicitás és a veszélyesség, illetve biztonságosság kapcsolata ........... 1101
1.1.4. A mérgező hatás jellege ......................................................................... 1102
1.2. A mérgező hatáshoz vezető mechanizmusok ..................................................... 1103
1.2.1. Az invázió mechanizmusai ..................................................................... 1103
1.2.2. Az endogén célmolekulával való reakció mechanizmusai ..................... 1108
1.2.3. A celluláris funkciózavar és az elsődleges károsodások mechanizmusai 1108
1.2.4. Az elsődleges sejtkárosodás progressziójának mechanizmusai ............. 1109
1.3. A mérgező hatás megnyilvánulását befolyásoló tényezők ................................. 1110
1.3.1. A mérgező anyag jellemzői .................................................................... 1111
1.3.2. A mérgező vegyületek szervezetben való sorsát befolyásoló tényezők . 1111
1.3.3. A mérgező vegyületek hatását befolyásoló tényezők ............................. 1112
1.4. A toxikológia gyakorlata .................................................................................... 1112
xiii
1.4.1. A toxikológia ágai .................................................................................. 1112

1.4.2. Gyógyszerek toxikológiai (biztonsági) vizsgálata .................................. 1113
1.4.3. A mérgezett beteg kezelése .................................................................... 1114
2. 67. Részletes méregtan: Fémek okozta mérgezések ........................................................ 1120
2.1. A fémek mérgező hatásának és méregtelenítésének mechanizmusai ................. 1120
2.1.1. A fémionok toxicitásának mechanizmusai ............................................. 1120
2.1.2. A fémionok detoxikálásának mechanizmusai ........................................ 1122
2.1.3. Fémkelátorok ......................................................................................... 1123
2.1.4. Fémmérgezések ...................................................................................... 1126
3. 68. Részletes méregtan: Nemfémes elemek és egyéb toxikus szerek okozta mérgezések 1139
3.1. Egyes nemfémes elemek okozta mérgezések ..................................................... 1139
3.1.1. Szilícium ................................................................................................ 1139
3.1.2. Azbeszt ................................................................................................... 1139
3.1.3. Foszfor ................................................................................................... 1139
3.2. Marószermérgezések .......................................................................................... 1139
3.2.1. Savmérgezés ........................................................................................... 1140
3.2.2. Lúgmérgezés .......................................................................................... 1141
3.3. Mérgezések radioaktív izotópokkal és a kémiai sugárvédők .............................. 1142
3.3.1. A radioaktív sugárzás jellemzői ............................................................. 1143
3.3.2. Az ionizáló sugárzás biológiai hatásai és hatásmechanizmusa .............. 1144
3.3.3. A radioaktív anyagok toxicitását befolyásoló toxikokinetikai tényezők 1146
3.3.4. A sugárkárosodás tünetei ....................................................................... 1147
3.3.5. A sugárkárosodás terápiája .................................................................... 1148
3.4. Szerves ipari mérgek .......................................................................................... 1153
3.4.1. Alifás vegyületek ................................................................................... 1153
3.4.2. Ciklikus vegyületek ................................................................................ 1162
3.4.3. Vérmérgek .............................................................................................. 1166
3.4.4. Mérgező gázok ....................................................................................... 1171
3.4.5. Mérgező harci anyagok .......................................................................... 1178
3.5. Peszticidek, növényvédő szerek ......................................................................... 1183
3.5.1. Rovarirtó szerek (inszekticidek, kontakt mérgek) .................................. 1184
3.5.2. Gombaölő szerek .................................................................................... 1190
3.5.3. Gyomirtók .............................................................................................. 1190
3.5.4. Rágcsálóirtók (rodenticidek) .................................................................. 1192
3.5.5. Mérgező növények ................................................................................. 1193
3.5.6. Ételmérgezések ...................................................................................... 1200
3.5.7. Állati mérgek .......................................................................................... 1201
17. XVII.Gyógyszerrendelés ........................................................................................................ 1207
1. 69. Gyógyszerek rendelése .............................................................................................. 1207
1.1. A recept .............................................................................................................. 1207
1.2. Magisztrális gyógyszerrendelés .......................................................................... 1209
1.2.1. Szilárd gyógyszerformák ....................................................................... 1210
1.2.2. Lágy gyógyszerformák ........................................................................... 1212
1.2.3. Folyékony gyógyszerformák .................................................................. 1213
1.2.4. Gyári készítmények rendelése ................................................................ 1214
2. 70. A gyógyszerek rendelését és kiadását szabályozó legfontosabb jogi előírások ........ 1215
2.1. Magisztrális gyógyszerkészítéshez felhasználható fontosabb hatóanyagok és vivőanyagok
.................................................................................................................................... 1219
A. Függelék .................................................................................................................................. 1234
1. A különböző farmakonok csoportosítása támadáspontjuk szerint .................................. 1234
2. Képletek .......................................................................................................................... 1257
3. A forgalomban levő gyógyszerkészítmények nemzetközi szabadnév (INN) szerinti tárgymutatója
............................................................................................................................................. 1271
4. Rövidítések jegyzéke* .................................................................................................... 1416
xiv
A táblázatok listája
1.1. 2.1. táblázat A Schild-plot paramétereinek számítása a 2.11a ábra adataiból ............................ 18
1.2. 2.2. táblázat Receptor-nagycsaládok (super family) .................................................................. 20
1.3. 2.3. táblázat G-protein-mediált jeltovábbítási utak .................................................................... 26
1.4. 2.4. táblázat A feszültségfüggő nátriumcsatornák ligandkötő helyei ......................................... 32
1.5. 2.5. táblázat A kalciumcsatornák felosztása, lokalizációja és funkciói ..................................... 34
1.6. 2.6. táblázat A káliumcsatornák felosztása ................................................................................ 36
1.7. 2.7. táblázat A káliumcsatornák moduláló β-alegységei ............................................................ 38
1.8. 3.1. táblázat A gyógyszerbejuttatás lehetőségei ......................................................................... 48
1.9. 3.2. táblázat A gyomor ürülését befolyásoló tényezők .............................................................. 51
1.10. 3.3. táblázat A szövetek vérellátá a felnőttben ......................................................................... 55
1.11. 3.4. táblázat Az I. fázisú metabolikus reakciók típusai ............................................................ 58
1.12. 3.5. táblázat A konjugáció típusai ............................................................................................ 59
1.13. 4.1. táblázat Gyógyszer okozta nem kívánt tünetek, ................................................................ 72
1.14. 5.1. táblázat Gyógyszerek genetikailag megváltozott reakcióképessége ................................. 83
2.1. 6.1. táblázat Néhány példa a paraszimpatikus és a szimpatikus beidegzés egymással ellentétes
hatásaira ............................................................................................................................................ 89
2.2. 7.1. táblázat Muszkarinszerű receptorok beosztása és ligandjaik ........................................... 102
2.3. 7.2. táblázat Nikotinszerű receptorok beosztása, alegység-összetételük és ligandjaik ............ 102
2.4. 7.3. táblázat Az autonóm idegrendszer legfontosabb acetilkolin-érzékeny receptorainak
szignáltranszdukciós és másodlagos hírvivő mechanizmusai ......................................................... 105
2.5. 7.4. táblázat Klinikailag használt kolinészterek és természetes alkaloidok acetilkolin-receptorokon
kifejtett hatásai ................................................................................................................................ 107
2.6. 8.1. táblázat Ganglionbénító vegyületek klinikai hatásai ......................................................... 120
2.7. 9.1. táblázat Szimpatikus ingeranyagok hatásai az α1-, α2-, β1-, β2- és β3-receptorokon ........... 129
2.8. 9.2. táblázat Néhány α- és β-receptoron direkt hatású agonista és néhány indirekt (noradrenalint
felszabadító) szimpatomimetikum receptorszelektivitása .............................................................. 130
2.9. 9.3. táblázat Néhány noradrenalinérzékeny receptor legfontosabb jellemzője ........................ 133
2.10. 9.4. táblázat Néhány katekolaminszármazék ......................................................................... 135
2.11. 9.5. táblázat Néhány egyszerű fenil-etil-amin-származék ..................................................... 136
2.12. 9.6. táblázat Néhány monoxi-fenil-alkil-amin-származék ..................................................... 145
2.13. 9.7. táblázat Néhány szimpatomimetikum farmakokinetikája és klinikai alkalmazása ......... 145
2.14. 9.8. táblázat Szelektív α1- és α2-receptor-agonisták ............................................................... 148
2.15. 10.1. táblázat Néhány β-receptor-gátló vegyület jellemző farmakológiai tulajdonságai ....... 156
2.16. 10.2. táblázat β-receptor-gátlók klinikai alkalmazásai ........................................................... 157
2.17. 10.3. táblázat Néhány α- és β-receptor-antagonista receptorszelektivitása ........................... 158
2.18. 10.4. táblázat A noradrenalin felszabadulását befolyásoló szerek ......................................... 164
3.1. 12.1. táblázat β-adrenerg-receptor-antagonisták farmakológiai és kinetikai tulajdonságai ..... 184
3.2. 12.3. táblázat A leggyakoribb ACE-gátlók jellemző tulajdonságai ......................................... 191
3.3. 12.4. táblázat Angiotenzin II-receptor-antagonisták legfontosabb farmakokinetikai jellemzői és
adagolása ........................................................................................................................................ 193
3.4. 12.5. táblázat A Ca-csatorna-gátlók legfontosabb tulajdonságai ............................................. 198
3.5. 14.1. táblázat A migrén kezelésére alkalmas gyógyszerek (Silberstein, 2004, alapján) .......... 227
3.6. 14.2. táblázat A migrén profilaxisa (SILBERSTEIN, 2004, alapján) ...................................... 228
3.7. 14.3. táblázat A migrén profilaxisa (SILBERSTEIN, 2004, alapján) ...................................... 230
3.8. 15.1. táblázat A szívelégtelenség kezelésére használt gyógyszercsoportok ............................ 233
3.9. 15.2. táblázat Kalciumérzékenyítő és egyéb nem glikozid szerkezetű pozitív inotrop szerek
összehasonlítása .............................................................................................................................. 249
3.10. 16.1. táblázat Primer hyperlipoproteinaemiák és gyógyszeres kezelésük .............................. 256
3.11. 17.1. táblázat Az antiaritmiás gyógyszerek hatásmechanizmus szerinti osztályozása VAUGHAN
WILLIAMS után ............................................................................................................................ 276
3.12. 18.1. táblázat A vizelet mennyiségének és ionösszetételének változása különböző típusú
diuretikumok hatására (weiner és mudge után, módosítva) ............................................................ 292
3.13. 18.2. táblázat Tiazidvázas és tiazidszerû diuretikumok szerkezete és farmakokinetikai tulajdonságai
299
3.14. 18.3. táblázat Természetes és szintetikus vazopresszinanalógok ........................................... 311
xv
4.1. 19.1. táblázat Közepes hatástartamú β2-receptor-agonisták (hatástartam: > 3–6 óra; maximális hatás:
30 perc) ........................................................................................................................................... 320
4.2. 19.2. táblázat Tartós hatású β2-receptor-agonisták (hatástartam: > 12 óra) ............................. 321
4.3. 19.3. táblázat Az inhalációs glukokortikoidok szerkezete és napi dózisai ............................... 326
5.1. 21.1. táblázat Simaizmok elernyesztésére használt gyógyszerek ............................................ 341
5.2. 23.1. táblázat A neuromuscularis bénító gyógyszerek gyakorlati szempontból fontos tulajdonságainak
5.3. ................................................................................................................................................. 368
6.1. 24.1. táblázat GABA- és glicinreceptorok ............................................................................... 373
6.2. 24.2. táblázat Glutamátreceptorok ........................................................................................... 376
6.3. 24.3. táblázat DA-receptorok ................................................................................................... 383
6.4. 24.4. táblázat 5-HT-receptorok ................................................................................................ 385
6.5. 24.5. táblázat A központi idegrendszerre ható szerotonerg szerek és klinikai alkalmazásuk .. 386
6.6. 27.1. táblázat Néhány inhalációs anesztetikum fizikokémiai tulajdonságai ............................ 433
6.7. 27.2. táblázat A MAC-értékeket befolyásoló tényezôk ........................................................... 433
6.8. 28.1. táblázat A legfontosabb helyi érzéstelenítôk szerkezete és néhány tulajdonsága ........... 457
6.9. 28.2. táblázat Különböző idegrostok helyi érzéstelenítők iránti érzékenysége ........................ 464
6.10. 28.3. táblázat A legfontosabb helyi érzéstelenítési formák jellemzői .................................... 468
6.11. 28.4. táblázat A helyi érzéstelenítők gyakorlati alkalmazásának szempontjai ....................... 469
6.12. 29.1. táblázat Az Alzheimer-kór farmakoterápiás lehetőségei (elméleti és gyakorlati) ......... 478
6.13. 29.2. táblázat Dopaminagonisták ........................................................................................... 484
6.14. 30.1. táblázat Néhány antipszichotikum összehasonlítása a legjellegzetesebb mellékhatások
vonatkozásában ............................................................................................................................... 499
6.15. 31.1. táblázat A monoaminoxidáz enzim specifikus szubsztrátjai és szelektív gátlószerei ... 510
6.16. 31.2. táblázat Az antidepresszív hatású szerek mellékhatásainak összefoglalása és az akut
túladagolás tünetei .......................................................................................................................... 513
6.17. 32.1. táblázat Egyes opioidok szelektivitása a különböző opioidreceptorokhoz ................... 523
6.18. 32.2. táblázat A legfontosabb természetes és félszintetikus (fenantrénvázas) morphinszármazékok
527
6.19. 32.3. táblázat A fő opioidreceptor-típusok által közvetített farmakológiai hatások ............... 534
6.20. 32.4. táblázat Az opioidok egyes hatásaihoz kialakuló tolerancia mértékének összehasonlítása 535
6.21. 32.5. táblázat Opioid fájdalomcsillapítók és antagonistáik összefoglaló táblázata ................ 560
6.22. 33.1. táblázat Drogszedéssel közvetlenül kapcsolatba hozható halálesetek Magyarországon 1997–
2007 között ..................................................................................................................................... 567
6.23. 33.2. táblázat A kábítószerek* felosztása hatásmechanizmusuk szerint ................................. 572
6.24. 33.3. táblázat A jelenleg legelterjedtebb abúzusszerek farmakológiai osztályozása ............. 574
6.25. 33.4. táblázat A WHO kontrollja alá eső pszichotrop szerek csoportosítása (Schedule of Controlled
Substances) ..................................................................................................................................... 576
6.26. 33.5. táblázat A kábítószerek Magyarországon az 1979. évi 5. törvényerejű rendelet 23. § alapján
meghatározott „csekély‖, illetve „jelentős‖ mennyiségei ............................................................... 577
6.27. 33.6. táblázat Opiátok és centrális depresszánsok okozta elvonási tünetegyüttes összehasonlítása
586
9.1. 39.1. táblázat Hisztamin H2-receptor-blokkolók összehasonlítása ........................................... 671
9.2. 39.2. táblázat Protonpumpagátlók összehasonlítása ................................................................ 674
9.3. 39.3. táblázat Az egyes antacidok főbb jellemzői .................................................................... 676
9.4. 41.1. táblázat Néhány obstipatiót okozó gyógyszer ................................................................. 685
9.5. 41.2. táblázat Különböző hatásmechanizmusú hashajtók hatásának latenciaideje .................. 686
9.6. 41.3. táblázat Hasmenést okozó gyógyszerek .......................................................................... 691
9.7. 42.1. táblázat Hányáscsillapító gyógyszerek felosztása ........................................................... 696
9.8. 42.2. táblázat A prokinetikus vegyületek osztályozása ............................................................ 701
10.1. 44.1. táblázat NSAID-k felosztása COX-1-, COX-2-gátló hatásuk alapján .......................... 712
10.2. 44.2. táblázat Nem szteroid gyulladásgátlók prosztaglandinszintézis-gátlás következtében létrejövő
mellékhatásai .................................................................................................................................. 718
10.3. 44.3. táblázat Nem szelektív COX-gátló és a szelektív COX-2-gátló mellékhatásainak
10.4. 44.4. táblázat Nem szteroid gyulladásgátlók, lázcsökkentők és nem opioid fájdalomcsillapítók
kémiai szerkezet szerinti felosztása ................................................................................................ 722
10.5. 44.5. táblázat Néhány gyakrabban használt NSAID és nem opioid analgetikum összehasonlítása
723
10.6. 45.1. táblázat A hisztaminreceptorok négy típusának jellegzetességei .................................. 752
xvi
11.1. 46.1. táblázat Az adenohypophysis-hormonok főbb jellemzői és szabályozása .................... 781

11.2. 48.1. táblázat Természetes és szintetikus kortikoszteroidok relatív hatékonysága ................ 806
11.3. 49.1. táblázat A SERM típusú vegyületek hatásai ................................................................. 833
11.4. 49.2. táblázat A félszintetikus és szintetikus gesztagének hatásai ......................................... 839
11.5. 51.1. táblázat A csontanyagcserét befolyásoló gyógyszerek összefoglaló táblázata ............. 888
12.1. 52.1. táblázat Az antimikrobás szerek legfontosabb hatásmódjai .......................................... 901
12.2. 52.2. táblázat Antibiotikum-csoportok .................................................................................. 901
12.3. 52.3. táblázat A fő antibiotikum-csoportok antimikrobás spektruma .................................... 903
12.4. 52.4. táblázat Antibiotikumok csoportosítása hatásspektrumuk szélessége szerint ............... 904
12.5. 53.1. táblázat A penicillinszármazékok felosztása ................................................................. 912
12.6. 53.2. táblázat A penicillinszármazékok antibakteriális spektruma ........................................ 912
12.7. 53.3. táblázat Penicillinszármazékok néhány kinetikai jellemzője és dozírozása .................. 914
12.8. 53.4. táblázat A cefalosporinszármazékok felosztása ............................................................ 918
12.9. 53.5. táblázat A cefalosporinok antimikrobás spektruma ...................................................... 919
12.10. 53.6. táblázat A cefalosporinszármazékok néhány kinetikai jellemzôje és dozírozása ....... 921
12.11. 53.7. táblázat Klinikai használatban lévő aminoglikozidok ................................................. 928
12.12. 53.8. táblázat Az aminoglikozidok antimikrobás spektruma ............................................... 929
12.13. 53.9. táblázat Javaslat a gentamicin, a tobramycin és a netilmicin adagolására .................. 931
12.14. 53.10. táblázat Aminoglikozid maximum és minimum szérumkoncentráció-határok (CC) napi
egyszeri, illetve osztott dozírozás esetén ........................................................................................ 933
12.15. 53.11. táblázat A makrolidok felosztása .............................................................................. 938
12.16. 53.12. táblázat Makrolidszármazékok néhány kinetikai jellemzője és dozírozása .............. 939
12.17. 53.13. táblázat A kilonolok és fluorokinolonok antimikrobás spektruma ........................... 951
12.18. 53.14. táblázat Fluorokinolonszármazékok néhány kinetikai jellemzője és dozírozása ...... 953
12.19. 53.15. táblázat A kinolonok és fluorokinolonok tulajdonságai és klinikai alkalmazásuk .... 955
12.20. 54.1. táblázat Antiretrovirális gyógyszerek ......................................................................... 976
12.21. 54.2. táblázat A nukleozid analóg reverz transzkriptáz gátlók fő melléhatásai ................... 977
12.22. 55.1. táblázat A legfontosabb szisztémásan alkalmazható antimikotikus hatóanyagcsoportok 987
12.23. 55.2. táblázat A gomba sejtmembránjára és sejtfalára ható szisztémás antimikotikumok ... 989
12.24. 55.3. táblázat Az amphotericin B és lipidekkel kombinált készítményei ............................ 990
12.25. 55.4. táblázat Kombinált kezelési sémák – katasztrófakeverékek ....................................... 992
12.26. 55.5. táblázat Onychomykosisban alkalmazható per os kezelés .......................................... 996
12.27. 55.6. táblázat A körmön át penetráló kezelés hatásos formái – a körömlakk és az okkluzív kenőcs
(transungual drug delivery systems, TUDDS) .............................................................................. 1002
12.28. 56.1. táblázat Néhány fontosabb fertôtlenítô antimikrobás aktivitása ............................... 1007
13.1. 57.1. táblázat Az amoebiasis kezelési stratégiája ................................................................ 1010
13.2. 57.2. táblázat A giardiasis kezelési stratégiája ..................................................................... 1013
13.3. 57.3. táblázat Anti maláriás gyógyszerek Gyógyszer .......................................................... 1016
13.4. 57.4. táblázat Az antimaláriás készítmények mellékhatásai és adásuk kontraindikációja ... 1017
13.5. 57.5. táblázat Az afrikai trypanosomiasis kezelési stratégiája ............................................. 1020
13.6. 58.1. táblázat Kezelési stratégia helminthiasisban ............................................................... 1026
15.1. 62.1. táblázat Az antimetabolitok főbb csoportjai ............................................................... 1059
15.2. 62.2. táblázat Az alkilező daganatgátló gyógyszerek legfontosabb farmakológiai tulajdonságai 1069
15.3. 62.3. táblázat Daganatgátló platinavegyületek farmakológiai tulajdonságai ....................... 1073
15.4. 62.4. táblázat A tumorellenes antibiotikumok farmakológiai tulajdonságai ........................ 1074
15.5. 62.5. táblázat Topoizomeráz I gátlók farmakológiai tulajdonságai ..................................... 1075
15.6. ............................................................................................................................................. 1077
15.7. 62.7. táblázat A Vinca-alkaloidok farmakológiai jellemzői ................................................ 1080
15.8. 63.1. táblázat Hormonszármazékok farmakológiai tulajdonságai ....................................... 1084
15.9. 63.2. táblázat Aromatázgátlók farmakológiai tulajdonságai ................................................ 1085
15.10. 63.3. táblázat LH-RH-származékok farmakológiai tulajdonságai ..................................... 1086
15.11. 63.4. táblázat Antiandrogének farmakológiai tulajdonságai .............................................. 1087
15.12. 63.5. táblázat Egyéb hormonszármazékok farmakológiai tulajdonságai ........................... 1088
15.13. 63.6. táblázat Konjugált monoklonális ellenanyagok farmakológiai tulajdonságai ........... 1095
15.14. 64.1. táblázat A biszfoszfonátok farmakológiai tulajdonságai .......................................... 1097
15.15. 65.1. táblázat Citoprotektív gyógyszerek farmakológiai tulajdonságai ............................. 1098
16.1. 66.1. táblázat Elektrofil metabolitok és az általuk okozott toxikus károsodás ..................... 1104
16.2. 66.2. táblázat Antidotumok .................................................................................................. 1116
16.3. 68.1. táblázat A methemoglobinképző vegyületek csoportosítása az oxidáció mechanizmusa szerint
1167
xvii
16.4. 68.2. táblázat ω-fluorkarbonsavak (F[CH2]n–COOH) toxicitása ........................................ 1180

16.5. 68.3. táblázat Néhány inszekticid hatású klórozott szénhidrogén toxicitása ....................... 1184
16.6. 68.4. táblázat A kolin-észteráz-bénító alkilfoszfátok néhány fontosabb képviselője .......... 1187
16.7. 68.5. táblázat A gyomirtó hatású fenoxiacetát-származékok toxicitása ............................... 1190
17.1. ............................................................................................................................................. 1219
A.1. Összefoglaló táblázat ............................................................................................................ 1234
xviii
Előszó
A medicina egyik leggyorsabban fejlődő, változó tudományága a farmakológia, amellyel könyvíráskor lépést
tartani igen nehéz és felelősségteljes feladat.
Ebben a felelősségteljes munkában a jeles elődök tankönyvírói tevékenysége ma is meghatározó és példaértékű

számunkra. Generációk nőttek fel Issekutz Béla, Knoll József gyógyszertani alapismereteket és a gyakorlati
klinikai gyógyszeralkalmazásokat brilliánsan szintetizáló gyógyszertankönyvein. Jelen munkánk szervesen
kapcsolódik a Fürst Zsuzsanna szerkesztette Farmakológia tankönyvhöz, amely az utóbbi években meghatározó
forrásmunka volt a magyarországi farmakológia oktatásában és a korszerű farmakológiai szemlélet alakításában.
Mivel az előző kiadás óta több év telt el, a farmakológia számos területén szükséges volt újraértelmezni és újra
magyarázni a gyógyszerek hatásmechanizmusát a molekuláris biológia/farmakológia és farmakogenomika új
eredményeinek fényében.
A farmakológia szintetizáló tudomány, magában foglalja az elméleti orvostudomány számos – csaknem

valamennyi – ágát. A könyv szerkesztésénél ez a szemléletmód volt számunkra irányadó és meghatározó.
A szerkesztőknek mindenekelőtt azt kell eldönteniük, hogy egy újabb tankönyvvel vagy kézikönyvvel kívánják-
e szolgálni tudományterületüket. A határt ugyanis a tankönyv és kézikönyv között sokszor igen nehéz
meghúzni. Kétségtelen, hogy a hallgatók és a szakma iránt érdeklődők speciális kérdéseire, problémáira kiváló
idegen nyelvű (elsősorban angol) forrásmunkák állnak rendelkezésre. Mégis a hallgatók, a gyakorló orvosok
vagy a kutatók számára is könnyebben hozzáférhető egy olyan, anyanyelvükön írott könyv, amely a
hagyományokra támaszkodva, a szakma legkiválóbb képviselőiből álló szerzői gárda tudásán, több évtizedes
oktatói tapasztalatán keresztül átszűrve tartalmazza a gyógyszertan legújabb eredményeit és segít eligazodni
abban a hatalmas ismeretanyagban, amely a klasszikus farmakológia mellett magában foglalja mind a
molekuláris farmakológia legújabb eredményeit, mind pedig a gyógyszerek hatásaival, mellékhatásaival
kapcsolatos, betegágy mellett szerzett fontos gyakorlati ismereteket.
A sokféle elvárásnak megfelelően törekedtünk mind a tankönyv, mind a kézikönyv funkció kielégítésére. A
kétféle ismeretanyag elkülönítése nyomdatechnikailag jól érzékelhető, a nem tankönyv célú szövegrészekre apró
betűs szedés hívja fel a figyelmet.
Reményeink szerint a Farmakológia tankönyvet/kézikönyvet, amely az elméleti alapok mellett számos, a

klinikum számára is fontos ismeretanyagot tartalmaz, gyakorló orvos kollégáink is haszonnal fogják forgatni.
A gyakorlati orvoslás, valamint az oktatás részéről már korábban felmerült és mára egyre sürgetőbbé vált egy
klinikai farmakológiai, ill. bizonyíték alapú gyógyszeres terápiás ismereteket tartalmazó, a farmakológia
tankönyvvel egységet képező II. kötet megjelentetése. Kerpel-Fronius Sándor szerkesztésében a Farmakológia
tankönyvvel együtt, azonos külsővel és azonos szerkesztési elvek alapján jelenik meg a Farmakoterápia című
kötet, amely válogatott betegségek kezelésének – az I. kötetben összefoglalt elméleti alapokra épülő – legújabb
irányelveit tartalmazza. A két kötet egységét a közös cím – „Farmakológia és Farmakoterápia‖ is fémjelzi.
Ebben a formában a könyv új koncepciót képvisel, amely sem hazai, sem külföldi előzményekkel nem
rendelkezik.
A Farmakoterápia kötetben előforduló esetleges redundanciák természetes velejárói annak a módszernek,

amelynek kapcsán a legfontosabb, leggyakrabban előforduló betegségek terápiáját eltérő aspektusból ismételten
megtárgyaljuk. Bízunk abban, hogy ez az ismeretanyag a tudás elmélyítését, az intelligens orvoslás elsajátítását,
összességében a betegek érdekeit fogja szolgálni.
Természetesen a II. kötetet is melegen ajánljuk a graduális orvos-, fogorvos-, és gyógyszerészhallgatók

figyelmébe mint oktatásunk régóta hiányzó láncszemét, amelynek hiánya miatt klinikus koll;gáinktól sok
kritikát kaptunk.
A Farmakológia tankönyv megírásában az adott tudományterület legismertebb hazai képviselői – 44 szerző –

vettek részt. Az egyes fejezetek természetesen magukon viselik írójuk gondolkodásmódját, szemléletét, egyéni
látásmódját, továbbá az egyes témák specialitását, ami bizonyos fokig nehezítette a könyv egységes voltának
kialakítását. Egységes azonban a fejezetek felépítése, tagolása, egységes az ún. ablakok beépítése a szövegbe,
amelyek bekeretezve foglalják össze az adott fejezet legfontosabb mondanivalóit, összefüggéseit. Az ábrákat és
a táblázatokat úgy igyekeztünk szerkeszteni, hogy azok a közölt ismereteket szemléletessé, érthetővé tegyék. A
szövegben elsősorban olyan kémiai szerkezetek szerepelnek, amelyek a hatás–szerkezeti összefüggések
xix
Előszó
megértéséhez szükségesek. Azoknak a vegyületeknek a szerkezeti képleteit, melyek megjelenítését a szerzők

nem tartották feltétlenül fontosnak a szövegkörnyezetben, külön függelékben tüntetjük föl.
A könyvben, nemzetközi (generikus) nevükön (a magyar nyelv szabályainak jobban megfelelően, szóvégi e
nélkül) említve a világon használatos gyógyszerek legfontosabb „képviselőit‖ tárgyaljuk. A Magyarországon
forgalomban lévő gyógyszerek gyári neveit a nemzetközi szabadnevek alapján (INN) az Országos
Gyógyszerészeti Intézet (OGYI) hivatalos kiadványa, a Gyógyszer Kompendium (2007) tartalmazza, amely
ezen fejezetének anyagát a könyvhöz csatoljuk. A szövegben az első értelemszerű előfordulásnál a
Magyarországon aktuálisan forgalomban levő gyógyszerek neveit felső indexbe tett • jellel láttuk el.
Külön kis füzetben mellékeljük a könyv mindkét kötetéhez a Gyógyszer Kompendium alapján a
Magyarországon forgalmazott gyógyszerek ún. ATC (anatómiai, terápiás, kémiai) kódok szerinti beosztását
(amely nem minden esetben azonos a gyógyszerek farmakológiai besorolásával).
A CMPMedica Információs Kft., a PHARMINDEX kiadójának és a Medicina Könyvkiadónak köszönhetően

mellékeljük továbbá a PHARMINDEX CD-ROM-ot, amely a hivatalos Gyógyszer Kompendiumnak is
melléklete, és tartalmazza a Gyógyszer Kompendium teljes anyagát, azaz a Magyarországon forgalomban lévő
gyógyszerek részletes hivatalos alkalmazási előírását jól kereshető formában.
A könyv mindenkori újranyomásakor a legújabb ATC kód szerinti lista, illetve PHARMINDEX CD-ROM kerül
mellékletként a könyvbe.
Köszönetet szeretnénk mondani a könyv valamenynyi szerzőjének, és azoknak a kollégáknak, akik a szerzők
munkáját értékes megjegyzéseikkel segítették. E tekintetben kiemelkedő munkát végzett Dr. Friedmann Tamás,
akinek ezúton is szeretnénk kifejezni köszönetünket.
Köszönjük a Medicina Könyvkiadónak a könyv esztétikus kivitelezését, az újszerűen színezett ábrákat, a

világosan szerkesztett táblázatokat.
Végezetül arra szeretnénk kérni és biztatni a tisztelt Olvasót, hogy észrevételeit, megjegyzéseit szíveskedjék
elküldeni címünkre (Gyires Klára, Fürst Zsuzsanna, Semmelweis Egyetem, Farmakológiai és Farmakoterápiás
Intézet, 1089 Budapest, Nagyvárad tér 4.), hogy azt a könyv következő kiadásánál felhasználhassuk.
Budapest, 2007 szeptemberGyires Klára–Fürst Zsuzsanna
xx
Előszó a második kiadáshoz
Tisztelt Olvasó!
2007-ben jelent meg a Farmakológia című tankönyv/kézikönyv.
Három év a farmakológia fejlődését, változását tekintve sok is, kevés is. Számos új vegyület jelent meg,
miközben több gyógyszer alkalmazása visszaszorult. A molekuláris gyógyszercélpontok elterjedése, a
transzportfehérjék jelentőségének újraértelmezése, a biológiai hatóanyagok megjelenése, a sejtterápia
térhódítása új szemléletmód kialakítását, helyenként új szakmai nyelv használatát tette szükségessé.
Szükségessé vált továbbá számos ismert gyógyszer hatásmódjának újraértelmezése is a tudomány haladásának
tükrében. Teret adtunk a leghaladóbb irányzatok – a farmakogenetika, a személyre szabott orvoslás új
irányvonalainak – kifejtéséhez. Ugyanakkor az is tény, hogy számos jól bevált, hatékony vegyület továbbra is
forgalomban van, kiállta az idő próbáját, hatásmechanizmusa jól definiált, ma is érvényes. A könyv is ezt a
kettőséget tükrözi, míg néhány fejezet igen alapos átdolgozásra szorult, addig a fejezetek egy része csak kisebb
javításokat igényelt.
Keveset változott a könyv struktúrája, hiszen az a tradicionálisan kialakított didaktikus szemléletre épül.
Terjedelme – bár szándékunk szerint rövidíteni szerettük volna – az előző kiadáséhoz hasonló.
Mint az előzőkben, ez esetben is szakszerű, érthető, olvasmányos fogalmazásra törekedtünk.
Az előző kiadáshoz hasonlóan az információk részletességét, mélységét valahol a tankönyv és a kézikönyv

között határoztuk meg, mivel magyar nyelven nincs hasonló témájú kézikönyv. Ezért kis betűs szedéssel
igyekeztünk a többlet tudásanyagot megjeleníteni, hogy azok számára is vonzóvá tegyük a könyvet, akik nem
csupán egyetemi tanulmányaik folyamán kívánják forgatni.
Teljesen megújult a könyv megjelenési formája. Első ízben a magyar farmakológiai/gyógyszertani tankönyvek
történetében, puha fedéllel és ennek megfelelő nagyfinomságú lapok felhasználásával készült.
A könyv címe a korábbi Farmakológia helyett A farmakológia alapjai. Ezzel is kívánjuk hangsúlyozni, hogy a
könyv elsősorban a gyógyszerek hatásmódjára és az ezeken alapuló, illetve ezektől független fő- és
mellékhatásokra koncentrál – bár természetesen kitér a gyógyszerek klinikai felhasználásának lehetőségeire is.
A Kerpel-Fronius Sándor szerkesztésében (és a jelen könyv szerkesztőinek társszerkesztésében) korábban
megjelent II. kötet, a Farmakoterápia című tankönyv elsődleges célja épp a hatóanyagok klinikai szempontok
szerinti tárgyalása. E kötet második kiadásának előkészítése Farmakoterápia és klinikai farmakológia címmel
szintén folyamatban van.
A tankönyvben következetesen a generikus (nemzetközi) neveket használjuk, a gyakorló orvosok (és a jövő
orvosai) számára nyújtott segítségként viszont az aktuális Gyógyszerkompendium kivonatát (az ATC kódok
alapján összeállított, hazánkban forgalmazott gyógyszerek listáját), valamint a VIII. Magyar
Gyógyszerkönyvben megjelent magisztrálisan felírható, gyakrabban alkalmazott hatóanyagok és
hordozóanyagok (vehiculumok) listáját is csatoljuk, amelyek egyben az Európai Unióban is a hivatalos nevek.
A rövidítések listája – mellyel a jelen kiadás bővült – a tankönyv végén található. Ennek a listának az
összeállításakor a tanulás könnyítése vezérelte a szerkesztőket, hisz a számos jól ismert rövidítés mellett újabb,
kevéssé ismert és alkalmazott rövidítések jelentek meg az utóbbi évek során. A rövidítések magyarázatánál
feltüntettük az eredeti (többnyire angol) kifejezést és az esetek többségében a magyar megfelelőjét is, sajnos
néhány esetben a magyar fordítás értelemzavaró lett volna, ezeknél ettől eltekintettünk.
Köszönetet mondunk valamennyi szerzőtársunknak az alapos, gondos munkát tükröző, korszerű fejezetekért, a
Medicina Könyvkiadó munkatársainak odaadó, együttműködő hozzáállásáért, a Farmakológiai és
Farmakoterápiás Intézet valamennyi munkatársának, akik a rajzok elkészítésében, a fejezetek bírálatában, a
hibák kiküszöbölésében önzetlenül részt vettek. Köszönet illeti Mahmoud Al-Khrasani munkatársunkat, aki a
VIII. Magyar Gyógyszerkönyv alapján a már említett hatóanyaglistát összeállította. Külön köszönetünket
fejezzük ki a UBM Medica Magyarország Kft.-nek, hogy a forgalomban levő gyógyszerkészítmények
nemzetközi szabadnév szerinti tárgymutatójának, INN és ATC szerinti besorolásának szövegét (mely a
könyvhöz mellékelve külön füzetben jelenik meg) rendelkezésünkre bocsátotta.
xxi
Reményeink szerint egy sok tekintetben megújult, a legújabb ismereteket tartalmazó, modern szemléletű könyv
került a könyvesboltok polcaira, mely kielégíti mind a hallgatók, mind pedig a gyakorló orvosok, kutatók
igényeit, elvárásait.
Budapest, 2011. januárGyires Klára–Fürst Zsuzsanna
1. A könyv szerzői
BARTHÓ LORÁND
tanszékvezető egyetemi tanár
Pécsi Tudományegyetem Általános Orvostudományi Kar
Farmakológiai és Farmakoterápiai Intézet
BÁNHEGYI DÉNES
egyetemi tanár
Fővárosi Önkormányzat Egyesített Szent István és Szent László Kórház–Rendelőintézet
ERDÉLYI DÁNIEL
Semmelweis Egyetem Általános Orvostudományi Kar
Genetikai Sejt- és Immunbiológiai Intézet
FALUS ANDRÁS
Genetikai Sejt- és Immunbiológiai Intézet
FERDINANDY PÉTER
egyetemi tanár
Szegedi Tudományegyetem Általános Orvostudományi Kar
Biokémiai Intézet
FRIEDMANN TAMÁS
egyetemi adjunktus
Farmakológiai és Farmakoterápiás Intézet
FÜRST ZSUZSANNA
egyetemi tanár
GREGUS ZOLTÁN
egyetemi tanár
xxii
GYARMATI ZSUZSANNA
egyetemi adjunktus
GYIRES KLÁRA
JENEY ANDRÁS
ny. egyetemi tanár
I. Patológiai és Kísérleti Rákkutató Intézet
KÁRPÁTI SAROLTA
egyetemi tanár
Bőr-, Nemikórtani és Bőronkológiai Klinika
KECSKEMÉTI VALÉRIA
ny. egyetemi tanár
KELEMEN KÁROLY
ny. egyetemi tanár
KERPEL-FRONIUS SÁNDOR
egyetemi tanár
KIRÁLY KORNÉL
egyetemi tanársegéd
xxiii
KISS JÁNOS
tudományos főmunkatárs
MTA Kísérleti Orvostudományi Kutató Intézet
KOPA ZSOLT
főorvos
Állami Egészségügyi Központ, Urológiai Osztály
KOVÁCS PÉTER
egyetemi tanár
Debreceni Egyetem Orvos- és Egészségtudományi Centrum Általános Orvostudományi Kar
KÖLES LÁSZLÓ
egyetemi adjunktus
KRALOVÁNSZKY JUDIT
tudományos osztályvezető
Országos Onkológiai Intézet
LAKATOS PÉTER
egyetemi tanár
I. Belgyógyászati Klinika
LEPRÁN ISTVÁN
egyetemi tanár
LUDWIG ENDRE
egyetemi tanár
Fővárosi Önkormányzat Egyesített Szent István és Szent László Kórház–Rendelőintézet
MAGYAR KÁLMÁN
Professor Emeritus
xxiv
Semmelweis Egyetem Gyógyszerésztudományi Kar
Gyógyszerhatástani Intézet
MAKARA GÁBOR
egyetemi tanár
PAPP GYÖRGY
főorvos
Állami Egészségügyi Központ
Urológiai Osztály
PAPP GYULA
Professor Emeritus
PETHŐ GÁBOR
egyetemi docens
PINTÉR ERIKA
egyetemi docens
RÁCZ KÁROLY
egyetemi tanár
II. Belgyógyászati Klinika
RIBA PÁL
egyetemi adjunktus
RÓNAI ANDRÁS
egyetemi docens
xxv
SPERLÁGH BEÁTA
tudományos igazgatóhelyettes
SZABÓ CSABA
egyetemi tanár
University of Medicine and Dentistry of New Jersey
Department of Surgery, Newark, USA
SZALKA ANDRÁS
egyetemi tanár
Fővárosi Önkormányzat
Szent Imre Kórház
SZEBENI ANDREA
egyetemi tanársegéd
SZILVÁSSY ZOLTÁN
Debreceni Egyetem Orvos- és Egészségtudományi Centrum Általános Orvostudományi Kar
SZOLCSÁNYI JÁNOS
egyetemi tanár
SZÖKŐ ÉVA
egyetemi docens
TEKES KORNÉLIA
egyetemi tanár
xxvi
TIMÁR JÚLIA
egyetemi docens
TÓTHFALUSI LÁSZLÓ
egyetemi docens
VARRÓ ANDRÁS
Szegedi Tudományegyetem Általános Orvosi Kar
VIZI E. SZILVESZTER
Professor Emeritus
zádori zoltán
egyetemi adjunktus
ZELLES TIBOR
tudományos főmunkatárs
xxvii
1. fejezet - I. Általános gyógyszertan
1. A gyógyszertan tárgya és fejlődésének rövid áttekintése
2. A farmakodinámia alapjai
3. A gyógyszerek sorsa a szervezetben. Farmakokinetika
4. A szervezet és a gyógyszerek kölcsönhatásait módosító tényezők
5. Bevezetés a farmakogenomikába
1. 1. A gyógyszertan tárgya és fejlődésének rövid

áttekintése
Kelemen Károly
1.1. A gyógyszertan és tudományágai

A gyógyszertan (farmakológia) az élő rendszerek és a működésüket befolyásoló anyagok (farmakonok)
kölcsönhatásaival foglalkozó tudomány. E rendkívül szerteágazó tudománynak egyik legfontosabb részterülete
az orvosi gyógyszertan, amelynek tárgya az élő rendszerek közül az ember (noha információinak jelentős részét
állatkísérletekből nyeri), és amely a betegségek megelőzésére, diagnosztizálására, gyógyítására, valamint az
emberi szervezet működésének javítására szolgáló anyagokkal (gyógyszerekkel) foglalkozik.
A görög pharmacon (az angol drug szóhoz hasonlóan) egyaránt jelent gyógyszert, mérget és kábítószert, tehát
nem azonos jelentésű a magyar gyógyszer szóval. A „drog‖ a magyar terminológiában eredetileg gyógyszerként
használt növényi vagy állati szervet, illetve szövetet jelent. Ma a kábítószereket is gyakran „drog‖-nak nevezik.
Az élő szervezet és a gyógyszerek kölcsönhatásának két fő aspektusa van. Az egyik, a farmakodinámia, azokkal
az eseményekkel foglalkozik, amelyeket a gyógyszer indít meg a szervezetben, azaz a gyógyszerek hatásait és
hatásmechanizmusát elemzi.
A kölcsönhatás másik aspektusa, a farmakokinetika, azt vizsgálja, hogy hogyan hat a szervezet a bejutó
gyógyszerekre, azaz a gyógyszerek szervezeten belüli sorsát elemzi.
Farmakokinetikai és farmakodinámiai ismereteink nagy részét laboratóriumi állatokon végzett kísérletek alapján
az experimentális farmakológia szolgáltatja. A gyógyszeres terápia ezeknek az ismereteknek az emberre való
alkalmazására épül. Ez utóbbi a klinikai farmakológia feladata, amely a humán farmakodinámián és
farmakokinetikán túl objektív módszerekkel vizsgálja a gyógyszerek terápiás hatékonyságát és biztonságát
(ártalmatlanságát) is. Az orvosi gyógyszertannak az experimentális és a klinikai farmakológia egyaránt részét
képezi.
A méregtan(toxikológia) a gyógyszertannak az az ága, amely az anyagoknak a szervezetre gyakorolt káros,

nemkívánatos hatásaival foglalkozik. Az orvosi toxikológiának egyik legfontosabb feladata a gyógyszerek káros
mellékhatásainak elemzése.
A gyógyszerészet(farmácia) a gyógyszertantól (farmakológia) eltérően nem a gyógyszerek és az élő szervezet

kölcsönhatásaival, hanem a gyógyszerek anyagi (fizikai, kémiai) tulajdonságaival foglalkozó tudomány.
1.2. A gyógyszeres terápia kialakulása

A gyógyszeres terápia kezdetei az ember történelmének legősibb időszakára nyúlnak vissza. A tapasztalat már
az ősembert hozzásegítette, hogy bódító, kábító, részegítő, izgató, fájdalomcsillapító, hánytató, hashajtó stb.
hatással rendelkező növényekre, illetve állati vagy ásványi eredetű anyagokra tegyen szert. Természetesen a
gyógyítás csak kis részben támaszkodott az egészséges empíriára, és a természetfölöttinek hitt betegségtől
elsősorban misztikus szertartásokkal próbáltak megszabadulni.
1
I. Általános gyógyszertan
Az európai fejlődés az ókori Görögországban kezdődött, a főleg indiai és egyiptomi empíriából származó
ismeretek ésszerű rendezésével (Hippokratész).
Gyógyszertanról mint tudományról a XIX. század közepéig alig beszélhetünk. A XVI. századig Galenus
tanításai az egyház által védelmezett tekintélyelv alapján sérthetetlen dogmának számítottak, és új lökést csak
Paracelsus fellépése jelentett, aki a skolasztikusokkal szembeszállva a tapasztalati út fontosságát hirdette.
Hipotézise az volt, hogy a betegségek oka a szervezet kémiai folyamatainak zavara, és kémiai úton kívánt új
gyógyszereket előállítani (iatrokémia).
Már Paracelsusnál megjelent egyes anyagok (például arzén, higany) drasztikus dózisokban végzett adagolása. A
XVIII. században az ún. allopátia irányzatában a legdrasztikusabb kezeléstől sem riadtak viszsza, virágzott az
undorító anyagok használata a betegségek kezelésére („koproterápia”).
Az allopátia tanának ellenhatásaként a XIX. században megjelent Hahnemann tanítása, az ún. homeopátia,
amely az utóbbi időben újra divatba jött. Hahnemann azt hirdette, hogy a farmakológiának olyan experimentális
tudománnyá kell válnia, amely a gyógyszer hatásaira vonatkozó megfigyeléseit egészséges embereken teszi. Ez
a nézet bizonyos értelemben a modern tudománnyá fejlődött farmakológia kialakulásában is pozitív szerepet
játszott. Hahnemann azonban két téveszmét hirdetett, és gyakorlati tevékenységét ezek bizonyítására szentelte.
Az egyik az volt, hogy ugyanaz a vegyület, amelyik nagy adagban valamilyen ártalmat hoz létre, ezt az ártalmat
kis adagban gyógyítja. Ezt a téveszmét valószínűleg arra alapozta, hogy egy alkalommal nagy dózis kínakérget
vett be, és maláriás lázrohamot kapott. (Ennek természetesen az lehetett az oka, hogy krónikus maláriában
szenvedett, és a kinin a lépből mobilizálta az ott meghúzódó plasmodiumokat). Hahnemann másik téveszméje
az volt, hogy a gyógyszer gyógyító ereje immateriális, és hígítással fokozódik. Ennek az elméletnek
eredményeként 10–30 hígítású oldatokat is készítettek, amelyekben így a hatóanyagnak egyetlen molekulája sincs
jelen. A brutális terápiával szemben a homeopátia haszna az volt, hogy a szervezet természetes védekező
reakciói akadálytalanul érvényesülhettek, és nyilvánvalóan ebben rejlik sokszor észlelt sikere.
Tudnunk kell azonban, hogy az ősnépek sámánjai és a törzsi varázslók, a csodatévő kegyhelyek papjai és az
állati ürülékkel vagy a homeopatikus „semmivel‖ operáló régi orvosok is gyógyítottak, a bizalommal hozzájuk
forduló betegek panaszait gyakran enyhítették. Az orvos személyének és beavatkozásának szuggesztív hatása
(placebo effektus) még a korszerű, hatékony kezelési eljárások mellett sem elhanyagolható, és ezzel
magyarázható a manapság oly divatos „alternatív medicina‖ sikereinek nagy része is.
1.3. Kísérletes farmakológia

A kísérletes farmakológia kezdete. A farmakoterápia tudományos alapját a gyógyszerek hatásmódjának
kutatása, a farmakodinámia tudományának megalapítása és gyors fejlődése biztosította. Az első egzakt
farmakológiai analízist a curare hatásmódjának kísérletes vizsgálatával 1850-ben Claude Bernardvégezte el.
Claude Bernardóta a farmakológiai kutatás az adott gyógyszer hatásának regisztrálását, kvantitatív mérését és
hatásmódjának pontos elemzését jelenti állatkísérletekben, majd emberen. A gyógyszertan tudományának ezt a
kibontakozását a kísérletes élettan, a kórélettan és a szerves kémia XIX. és XX. századi gyors fejlődése tette
lehetővé.
Az experimentális farmakológiai irányzat eredményei csak a XX. században kezdtek megmutatkozni. Száz
évvel ezelőtt mai gyógyszerkincsünk még túlnyomó részben ismeretlen volt. A kemoterápia alapjainak lerakása
(Ehrlich), az antibakteriális terápia kibontakozása (Domagk, Fleming, Waksman),az endokrinológia nagy
felfedezései (Banting és Best,Minot és Murphy)jelentették a döntő áttörést, és egy emberöltő alatt példátlan
fejlődés ment végbe. Rendkívüli jelentősége volt a gyógyszerreceptorok felismerésének, amelynek nyomán
egyre többet tudunk a gyógyszerhatás molekuláris mechanizmusairól.
Míg korábban a természetes anyagok és a szintetikus kémia termékei voltak a gyógyszerek kizárólagos forrásai,
az utóbbi években mind nagyobb jelentőségre tesznek szert a biotechnológiai vagy géntechnológiai eljárások,
azaz aktív humán peptidek és fehérjék génjeinek bejuttatása baktériumokba, élesztőgombákba vagy tenyésztett
emlőssejtekbe mint biológiai gyárakba. Ma már számos ilyen módon termelt gyógyszert használunk a klinikai
gyakorlatban (humán insulin, humán növekedési hormon, humán interferon stb.).
Az első önálló farmakológiai tanszéket, amelyet 1849-ben alapítottak a dorpati egyetemen (ma Tartu,
Észtország), Buchheim vezette, és tanítványát, a lett származású Schmiedeberget, a farmakológia első főállású
professzorát tekintik a modern farmakológia megalapítójának.
2
Bizonyítékokon alapuló orvostudomány. Korszerű gyógyszeres kezelést csak a „bizonyítékokon alapuló

orvostudomány” (Evidence Based Medicine) szellemében lehet folytatni. A bizonyítékokon alapuló
orvostudomány elsősorban randomizált, kontrollált klinikai vizsgálatok eredményeire épül, és az utóbbi
évtizedekben felváltotta a régi, tekintélyelvre és szórványos, bizonytalan megfigyelésekre épülő
orvostudományt. Ezzel értelmetlenné válik a „professzionális‖ és „alternatív‖ orvostudomány
megkülönböztetése, mivel származásától függetlenül csak annak a kezelési módnak lehet létjogosultsága, amely
megfelel a bizonyítékokon alapuló orvostudomány igényeinek.
Egyéb (életmód, táplálkozás, higiénia stb.) tényezők mellett elsősorban a hatékony gyógyszerek racionális
alkalmazásának köszönhető, hogy a születéskor várható átlagos élettartam a technikailag civilizált országokban
a XX. század eleje óta megkétszereződött.
A gyógyszerek, a korszerű technika sok más vívmányához hasonlóan, kétélű fegyverek. Többségük a kívánatos,
terápiás hatás mellett enyhébb vagy súlyosabb nemkívánatos mellékhatásokat is kifejt. A
gyógyszermellékhatások előfordulása és súlyossága nagymértékben függ az alkalmazás körülményeitől, ezért a
beteg számára várható terápiás haszon és a vállalható kockázat arányának megítéléséhez az orvosnak alapos és
beható farmakológiai ismeretekkel kell rendelkeznie, és ezeket az ismereteket a tárgy rendkívül gyors fejlődése
miatt egész élete során folyamatosan újra meg újra fel kell frissítenie.
1.4. Új terápiás lehetőségek

Az emberi genom és néhány más species genomjainak feltérképezése elvileg új utakat nyitott meg a kutatás
számára. Noha az emberi génterápia még csak most van kibontakozóban, ez elvileg új lehetőségeket kínál
nemcsak a hiányzó vagy hibás gének okozta zavarok kezelésében, hanem olyan „nem-genetikus‖ betegségek
esetében is, ahol valamilyen szövetspecifikus fehérje szintézise járhat terápiás előnnyel.
1.5. A farmakológia Magyarországon

Hazánkban a farmakológia első egyetemi tanárai a XVIII. században, illetve a XIX. század elején Prandt Ádám
Ignác, Stipsics Ferdinánd Gáspárés Gebhardt Ferencvoltak. A tudományos kutatás a XIX. század második
felében Balogh Kálmánnalvette kezdetét. Legkiemelkedőbb művelői közé Hőgyes Endreés Bókay
Árpádtartozott. Az experimentális farmakológia fejlesztésében Vámossy Zoltánnakés Mansfeld Gézánakvolt
jelentős szerepe.
A modern gyógyszerkutatásnak, a kémiai szerkezet és a gyógyszerhatás közötti összefüggés korszerű

analízisének tudományos megalapozása hazánkban Issekutz Bélanevéhez fűződik. Issekutz Béla és a Chinoin
Gyógyszergyár szintetikus kémikusainak együttműködése nyomán a két világháború között több olyan eredeti
magyar gyógyszer született, amelyeket a világ számos államában bevezettek és alkalmaztak. Ilyen volt a
Novatropin (homatropin methylbromid), a Novurit (merkurofillin) és a Perparin (ethaverin). A homatropin
methylbromid és az ethaverin kombinációk alkatrészeként ma is forgalomban van az Egyesült Államokban.
Issekutz tanítványai közül az experimentális farmakológia művelőinek egész generációja került ki. Közéjük
tartozott Jancsó Miklós, az elméleti munkásságával különösképpen kiemelkedő nagy magyar orvostudós. Ezekre
a hagyományokra támaszkodik napjaink fejlett gyógyszerkutatása is, amelynek egyik mutatója, hogy a Knoll
Józsefés munkatársai által kifejlesztett deprenyl (selegilin, Jumex) világszerte használatos gyógyszerré vált.
2. 2. A farmakodinámia alapjai
Rónai András
A farmakológia az a tudományág/szakterület, amely viszonylag kis molekulatömegű hatóanyagok (természetes,

félszintetikus, szintetikus kémiai szerkezetek) és a célszervezet élettani/kórtani, valamint
biokémiai/patobiokémiai folyamatainak kölcsönhatásait vizsgálja, erősen szem előtt tartva a terápiás
szempontokat. Érdeklődési területében és vizsgálati módszereiben rokonságban áll az élettannal – amelynek
valójában egyik történeti „leágazása‖ –, valamint a biokémiával, amely hasonló módon vált ki az élettan
tudományterületéből; talán az egyetlen alapvető különbség közöttük a terápiás orientáció kiemelt érvényesülése.
A farmakológia több szempontból is felosztható. Tematikailag a legkézenfekvőbb a farmakodinámiára és

farmakokinetikára való felosztás. Leegyszerűsítve, a farmakodinámia foglalkozik mindazon hatásokkal,
amelyeket a hatóanyagok a célszervezetre kifejtenek, míg a farmakokinetika azokkal a hatásokkal, amelyeket a
célszervezet a hatóanyagokra fejt ki. A farmakológiát „gyakorlók‖ tevékenységformái szerint elkülöníthetők –
3
bár kevésbé élesen – az alapkutatási, a gyógyszerfejlesztési és a gyógyszer-alkalmazási fázisok. A humán vagy

állatgyógyászati alkalmazásra engedélyezett hatóanyagok a gyógyszerek.
A farmakodinámia elemzi a hatóanyagok „kívánatos‖ (azaz elsődleges terápiás célul kitűzött) hatásainak,
valamint a nemkívánatos effektusok (mellékhatások, extrém esetben toxicitás) szerveződési mechanizmusait,
ezek mennyiségi mutatóit. A kettő arányának kiemelt jelentősége indokolja azt, hogy a gyógyszerbiztonsággal –
beleértve a fertilitás, a terhesség, a perinatalis időszak biztonsági tényezőit, valamint a generációs és a
környezeti toxicitást is – önállósult szakágak foglalkoznak. A kívánatos/nemkívánatos hatások megfelelő aránya
a szelektivitási tényező biztosításával teremthető meg, amely a gyógyszer kutatási/fejlesztési (K&F) stratégiák
egyik legfontosabbika.
Az emberi esendőség okán a gyógyászati törekvések, beleértve a farmakoterápiát is, egyidősek az emberiséggel.
Kezdetben, érthetően, empirikus alapon választott természetes (növényi, állati eredetű vagy szervetlen)
hatóanyagokat alkalmaztak, véletlenszerűen, majd egyre tudatosabbá váló módon fermentációs, kivonási és
elválasztástechnikai eljárások használatával. Az alkalmazások és a primitív kutatási törekvések privilegizált
személyek/csoportok tevékenységéhez kötődtek; a tapasztalatokat szájhagyomány útján, később írásos formában
adták tovább. A máknövény alkaloidjait, az atropint és a scopolamint, a physostigmint és számos más
természetes anyagot ma is alkalmazunk a gyógyászatban. A trópusi nyílméreg kuráre példája nyomán a trópusi
növények, állatok (pókfélék, kígyók, békák, hidrák, tengeri csigák) mérgei nagy hatékonyságú és specifikus
hatóanyag-tartalmuk révén ma is kiemelt jelentőségű gyógyszerkutatások célpontjai.
Általánosnak tekinthető szabályszerűség az, hogy a matematika fejlődésének meg kell előznie a fizika
felívelését, a fizikának a kémiáét, a kémiának pedig a biológiáét (bár kivételek, természetesen, lehetségesek). A
szintetikus kémia, kémiai elválasztástechnika és analitika a XIX. század végén–XX. század elején jutott olyan
fejlődési szintre, amely lehetővé tette a farmakológia gyorsabb előrehaladását. Ebben az időben a farmakológia
– a kémia mellett – az élettudományok közül az immunológiával és a mikrobiológiával mutatott hasonló
fejlődési ütemet. Ekkor fogalmazták meg először, hogy a hatóanyagok a szervezetben specifikus célpontokkal
lépnek interakcióba.
•A farmakológia sajátos kémiai szerkezetek, a hatóanyagok és a célszervezet kölcsönhatását vizsgálja,

mindenkor szem előtt tartva a terápiás szempontokat.
•A farmakodinámia elemzi a hatóanyagok kívánt (célhatás) és nem kívánt (mellékhatás) hatásainak szerveződési
módját és ezek mennyiségi mutatóit.
Ehrlich az antigén–antitest kölcsönhatás specificitását a zár és kulcs illeszkedés módjára képzelte el, amely a
„protoplazma megfelelő felépítésű, specifikus oldalláncai‖ és az ezekkel komplementer ellenanyagok között jön
létre. Hasonló koncepció vezette a kemoterápiás szerek terén kifejtett úttörő munkája során is. Langley a
kuráréval végzett Claude Bernard-i kísérletek tanulságaira építve felvetette, hogy a harántcsíkolt izmon léteznie
kell egy specializált szerkezetnek, amelyet ő „receptív szubsztanciá‖-nak nevezett el; ez a mai értelemben vett
„receptor‖ első megfogalmazási módja. A farmakológia a XX. század középső-utolsó harmadában lépett
intenzív fejlődési szakaszába; ennek előfeltétele volt a biokémia ezt megelőző intenzív fejlődése. Ebben a
időszakban a hatóanyagok szervezetbeni makromolekuláris célpontjait nevesítették, jellemezték. Először a
receptorok létét bizonyították közvetett, farmakológiai úton, majd a hetvenes években közvetlenül, az ún.
receptorkötési eljárás alkalmazásával. Felismerték és jellemezték az ioncsatornákat, az enzimeket és a
transzportproteineket, amelyek hatóanyagok célpontjául szolgálhatnak. Igen jelentős volt az előrehaladás a
makromolekulák (elsősorban proteinek) elsődleges kémiai szerkezetének meghatározásában. Újabb
mérföldkőnek tekinthető a „humán genom program‖ sikeres teljesülése (a hivatalos „draft‖ dátuma 2000. június
26.). Míg egy 1996-os felmérés szerint az akkor alkalmazott hatóanyagok mintegy 483 ismert makromolekulán
fejtették ki hatásukat, a genom alapján előre jelezhető potenciális célpontok száma ugrásszerűen, közelítőleg
6500-ra nőtt. E mennyiségi mutató mellett a humán genom ismerete alapvetően megváltoztatta a
gyógyszerkutatási/gyógyszerfejlesztési stratégiákat is. Az elkövetkező időszakban a farmakológia várhatóan
fokozott mértékben épít a genomika és a bioinformatika tudományterület eredményeire, módszereire. A
következő előre látható mérföldkő a „humán proteom projekt‖ teljesülése lesz, amelynek révén a
gyógyszerkutatás még racionálisabb, hatékonyabb tevékenységgé válhat, mivel ekkor válik rendszerezetten
ismertté az emberi szervezet fehérjekészlete, a genommal összevethető teljességben.
2.1. A hatóanyag-effektusok mennyiségi szempontjai: egy ligand,

illetve ligandkölcsönhatások
4
2.1.1. Dózis–hatás összefüggések, hatékonyság, hatáserősség

Mind a kísérletező farmakológus, mind a farmakoterápiát alkalmazó orvos alapvetően hatóanyagok dózis–hatás
összefüggéseit elemzi, illetve gyakorolja. Trivialitásnak tűnik, de a hatásnak mérhetőnek vagy legalábbis
számértékben kifejezhető eseménynek kell lennie.
Az elemzésnél a dózis–hatás összefüggéseket virtuális vagy valós xy koordinátarendszerben vesszük fel. A

dózis (D) vagy koncentráció (C) a független változó, amelyet konvenció szerint az abszcisszán (x), míg a hatás
(E, effektus) a függő változó, amelyet az ordinátán (y) ábrázolunk. A hatás a beadás után nem azonnali, tehát
mértéke nemcsak dózis-, hanem időfüggő is (E = f (t, D). Hogy a dózis–hatás összefüggéseket az időtől
függetlenítsük, az elemzés céljaira gyakran egyensúlyi vagy csúcshatásokat használunk.
•A hatóanyagok által előidézett biológiai válasz (effektus, E) függ a dózistól/koncentrációtól, valamint a beadás
után eltelt időtől, képletszerűen E = f(t,D). A dózis–hatás összefüggések mennyiségi elemzéséhez
„időfüggetlen‖ közelítést alkalmazunk (egyensúlyi hatás, csúcshatás)
•A biológiai válasz lehet a dózissal fokozatosan növekedő (egy lehetséges maximumig), és mérőszámmal,
valamint mértékegységgel jellemezhető („paraméteres”). Lehet a válasz minden vagy semmi jellegű(kvantális,
nem-paraméteres). Ez esetben a dózishoz rendelhető hatás mennyiségi mutatója a kritérium teljesülésének
mértéke a vizsgált populációban.
•A hatóanyagok hatásának jellemző mennyiségi mutatói a hatékonyság (effektivitás, efficacy) és a hatáserősség

(potencia, potency). A hatékonyság jó kifejezője az aktuális hatásmaximum, míg a hatáserősség jellemzője az
anyag dózis–hatás összefüggését leíró görbe jobb–bal pozíciója egy valós vagy virtuális koordinátarendszerben
(azaz a hatást kiváltó dózis/koncentráció).
A hatások egy része mérőszámmal és mértékegységgel kifejezhető, és a mérőszám, egy maximális lehetséges
értékig, a dózis növelésével fokozatosan nő (lásd később). Más esetekben a hatás kvantális, azaz egy természetes
(például halálozás) vagy kritériumszerűen választott (például egy sztereotip viselkedésmintázat teljesülése)
esemény bekövetkezése jellemzi. Ilyenkor a dózis változtatásával az esemény bekövetkezésének gyakorisága
változik egy adott populációban (2.1. ábra).
5
2.1. ábra. A kvantális dózis-hatás összefüggés ábrázolása
Egy hatóanyag hatását, függetlenül a szerveződés módjától, alapvetően két mennyiségi mutató jellemzi. A
hatáserősség (potencia), amely megadja, hogy az anyag az adott biológiai hatást milyen
dózisban/koncentrációban képes létrehozni, tehát a dózis–hatás összefüggést leíró görbe jobb–bal pozíciója a
koordinátarendszerben (azaz az x tengely mentén jellemezhető mutató). A másik, a hatékonyság(effektivitás,
efficacy) azt adja meg, hogy az anyag milyen mértékben képes létrehozni egy adott biológiai hatást (azaz mi az
aktuális hatásmaximuma), tehát valójában az y tengely mentén jellemzett mutató (2.2. ábra).
2.2. ábra. A hatékonyság és a hatáserősség grafikus értelmezése
A hatás szerveződési módját is figyelembe véve (például receptoriális szerveződés) a hatékonyság fogalmi
kiterjesztése némiképp módosul; receptoriális vonatkozásban csak a makromolekulán aktív változást létrehozó
hatóanyagra értelmezhető (intrinsic hatékonyság).
Az ED50 (ED: effektív dózis) érték megadja azt a dózist (koncentrációt), amely a maximális hatás 50%-át hozza
létre, illetve a kvantális dózis–hatás görbék esetében az a medián effektívdózis érték, amely a kezelt egyedek
50%-ában kiváltja a vizsgált hatást. Használatos a TD50, a medián toxikus dózis fogalma is, amely a kísérleti
állatok 50%-ában vált ki egy adott toxikus tünetet. Ha a vizsgált toxikus hatás az állatok pusztulását jelenti,
akkor a medián letálisdózisról, az LD50értékről beszélünk. A terápiás index (TI) a TD50, (LD50) és ED50 aránya.
2.1.2. A receptoriális kötődés

Az egyszerű fizikokémiai hatásoktól eltekintve a hatóanyagok hatásának első lépése a specifikus kötődés a
célpont makromolekulán.A kötődés valójában a kötődő kismolekula (ligand) és a makromolekula komplementer
szerkezeti elemei (ligandfelismerő helyei) között megfelelő sorrendben lezajló kölcsönhatás. A makromolekula
azon régiója, amely az endogén ligandot (kémiai jelhordozó, szubsztrát) köti, az a primer vagy ortoszterikus
kötőhely, a többi specifikus kötőhely alloszterikus (allotóp).
A kötődés alapvető jellemzői a szelektivitás és az affinitás. A szelektivitás megkülönböztető tulajdonságú és

mennyiségi jellemzőjű specifikus kötődés; a megkülönböztetés tárgya lehet például két különböző családba
tartozó receptor, azonos családbeli receptortípus/altípus.
Gyakorlati szempontból két nagyságrendnyi szelektivitást jónak, három nagyságrendnyit (és e felett) kiválónak
tekintünk. A meg-külön-böztetés szerkezeti háttere a kölcsönható kis- és makromolekula interaktív, töltéssel
rendelkező, valamint lipofil elemeinek (ezen belül kiemelt jelentőséggel az aromás, planáris elemek) megfelelő
geometriája. A makromolekulán sajátos elrendezésű kötőzsebek hordozzák a kötőhelyeket; a zsebek általános
karaktere környezetüktől függ, de többségükben ún. hidrofób teret alkotnak. A ligand vizes közegben közelíti
meg a célmolekulát, így hidrátburok veszi körül, úgyszintén hidrátburok fedi a kötőfelszín jelentős részét is a
makromolekulán. Távolhatás okán a töltéssel rendelkező elemek „célozzák meg‖ a kötőhelyet, majd a
hidrátburkok kiszorítása lehetővé teszi további kölcsönhatások (ezek az ún. hidrofób kölcsönhatások)
kialakulását is, amelyeknél az egyedi kötéserő kicsiny, de ezek összege jelentős kötéserősséget eredményez. A
hidrofób kölcsönhatások lehetnek magas szelektivitási, de nem-szelektivitási tényezők is. Számos endogén
receptorligand (például katekolaminok, szerotonin) tartalmaz aromás gyűrűt, és ettől két szénatomnyi
távolságban, egy flexibilis oldalláncon egy protonálható nitrogént. Jelentős számú félszintetikus és szintetikus
hatóanyag tartalmaz kondenzált, aromás elemet is tartalmazó „hidrofób‖ gyűrűrendszert, és ezen belül vagy egy
hajlékony oldalláncban 2-3 szénatomos távolságban egy protonálható nitrogént (triciklusos antidepresszánsok és
6
neuroleptikumok, ergotszármazékok, opioidok stb.). Érthetően ezek a hatóanyagok, változó szelektivitással,

több receptorféleség ligandjai lehetnek.
A kis molekulatömegű ligand és a célpont makromolekula kötődési kinetikáját a Langmuir–Hill-egyenlettel

írjuk le. Az eredeti egyenletek az oxigén–hemoglobin kötődés és gázatomok fémfelszínre kötődésének
jellemzésére szolgáltak. Biológiában az egyenlet egy biológiai rendszerben korlátozott számban jelen lévő
makromolekula (esetünkben a receptor) és egy ehhez képest feleslegben lévő kismolekulájú anyag (ligand,
hatóanyag) reverzibilis kölcsönhatását írja le, ahol a reakció a tömeghatás törvénye szerint zajlik.
Az általános reakcióséma a következő:
(2.1)
amelyben [A] a hatóanyag-molekulák száma (vagy moláris koncentrációja), [R] a receptormolekulák száma
(vagy moláris koncentrációja), [AR] a hatóanyag-receptor komplex száma/koncentrációja, k+ az asszociáció, k– a
disszociáció sebességi állandója. A tömeghatás törvénye szerint a reakció sebessége a reakcióba lépő szabad
komponensek szorzatával arányos.
A reakció bármely időpontjában az egyenlet bal oldalán szereplő szabad receptorszámot/koncentrációt a

biológiai rendszerben jelen lévő összes receptorszám (RT) [AR]-rel csökkentett értéke, azaz [RT – AR] adja.
Mivel [A] [RT]-hez képest (így [AR]-hez képest is) nagy feleslegben van, hasonló korrekció [A] értékénél
általában nem szükséges.
Egyensúlyi helyzetben (equilibriumb
K+[A]([RT] – [AR]) = K–[AR](2.2)
ahonnan
[AR] = [A] [RT] / [A] + K(2.3)
ahol
K = k– / k+
a disszociációs konstans egyensúlyi helyzetben, amelyet receptorkötési viszonylatban K D-vel jelölünk.

Minimális átrendezéssel ([AR] : [RT] (2.3) lényegében azonos a Hill-egyenlettel. [AR] : [RT] az elfoglalt
receptorfrakciót jellemzi (okkupancia).
Könnyen belátható, hogy [AR] = [RT] : 2 esetén [A] számszerűen egyenlő KD-vel, azaz KD számszerűen az a
hatóanyag-koncentráció, amely a rendszerben lévő receptorok 50%-os hatóanyag-telítettségéhez (50%-os
okkupancia) szükséges; a KD-érték a hatóanyag/ligand affinitásának jellemzője. A (2.3) egyenletből [AR]-t [A]
ellenében ábrázolva egy hiperbola görbéjét kapjuk, x ≥ 0 tartományban (2.3. ábra, a) (ez ligandkoncentrációkra
természetszerűleg teljesül). Ha tehát a receptorkötési kísérletben a specifikusan kötött ligandkoncentrációt (2.3.
ábra, c) ábrázoljuk az alkalmazott radioligand koncentrációjának függvényében, akkor hiperbolát kapunk (ún.
telítési görbe,2.3. ábra, b).
7
2.3. ábra. a), b), c) A receptoriális hatóanyagkötés különböző grafikus megjelenítési formái
Ha az x tengelyt logaritmikus léptékben vesszük fel, akkor a hiperbola szigmoid görbévé alakul. A jelenlegi
komputerprogramok lehetővé teszik, hogy nem-lineáris illesztéssel akár a hiperbolából, akár a szigmoid
görbéből egzakt módon megkaphatók legyenek a kötődés jellemző paraméterei, az [R T] (biokémikus preferencia
szerint Bmax) és a KD, valamint görbefelbontási programmal a kötőhelyek egyneműsége is eldönthető. Korábban a
lineáris transzformációt alkalmazták ugyanerre a célra. Ha a (2.2) – (2.3) egyenletet
(2.4)
szerint rendezzük, továbbrendezve a
(2.5)
egyenletet kapjuk.
Ha koordinátarendszerünkben
– az x tengelyen [AR]-t,
– az y tengelyen [AR] / [A]-t
ábrázoljuk, akkor az
(2.6)
explicit egyenletű egyenes grafikonját kapjuk (2.4. ábra). Ez a Scatchard típusú ábrázolásmód (Scatchard-plot).
2.4. ábra. A receptoriális hatóanyagkötés Scatchard szerinti ábrázolása
8
Az egyenes meredeksége (slope) –1 / KD, amelyből KD egyszerűen számítható. Az x tengelymetszék a

rendszerben lévő teljes receptorkoncentráció, azaz a rendszer receptorainak maximális hatóanyagkötő-
kapacitása (Bmax). Az y tengely dimenziója, biokémikusok preferenciája szerint, úgy is fogalmazható, mint a
kötött és szabad hatóanyag-koncentráció hányadosa (bound/free, B/F). Ha a hatóanyagot a rendszerben egyetlen,
homogén affinitási viszonyokat biztosító receptorpopuláció köti, akkor a Scatchard-plot egyszerű linearitást
mutat. Fordítva ez nem feltétlenül igaz, ugyanis látszólag egyszerű lineáris plot mellett is lehet a
receptorpopuláció heterogén. A receptorpopuláció heterogenitását azonban általában kimutatja a megtört, két
egyenes komponensre bontható görbe, amelyből természetesen két-két KD- és Bmax-érték származtatható.
Leszorítási kísérletnél egy választott jelzett ligandkoncentráció mellett a receptor más, nem jelzett ligandjai
emelkedő koncentrációinak jelenlétében meghatározzuk a specifikus kötésben maradt jelzett
ligandkoncentrációt. A „hideg‖ ligandok leszorítási görbéiből meghatározzuk az 50%-os leszorításhoz
szükséges koncentrációt (IC50), amelyből a Cheng–Prusoff-egyenlet alapján
számítható a hideg ligand leszorítási (vagy gátlási) konstansa (K i),
(2.7.)
amelyben [Lx] a jelzett ligandkoncentráció és KDx a jelzett ligand disszociációs konstansa.
•A receptorok ligandjai kötődhetnek ahhoz a kötőhelyhez, amelyen a „névadó‖ ligand a jelátviteli folyamatot
elindítja; ez a primer vagy ortoszterikus kötőhely. A specifikus kötődés történhet ettől eltérő
kötőhelyen/kötőhelyeken is, amelyről a primer jelátviteli folyamat valamely elemének modulálása szerveződhet.
Ez(ek) az alloszterikus kötőhely(ek), ligandja(i) az alloszterikus ligand(ok).
•A primer kötőhely ligandjai lehetnek teljes („full‖) agonisták, ennek prototípusa a receptor endogén, jelhordozó
ligandja. Lehetnek a ligandok parciális agonisták, neutrális (régebbi terminológia szerint tiszta kompetitív)
antagonisták és inverz agonisták.
•Valamennyi ligand kötődésének erősségére, aviditására jellemző mutató az affinitás; ez az interakció egyetlen
mennyiségi mutatója neutrális antagonista esetén. A konvenció szerint ennek jellemző paramétere az a
ligandkoncentráció, amely esetén equilibrium állapotában a jelen lévő receptorkészlet 50%-a van ligandkötött
formában. Ez a paraméter az equilibrium disszociációs konstans, amelyet a származtatás módjától függően KD,
Ki vagy Ke szimbólummal írunk le.
•Az agonista ligand további tulajdonsága, hogy a kötődést követően a kötő makromolekulán olyan változást
indukál, amely elindítja a jeltovábbítási folyamatot. Ezen változás indukálásának készségét mennyiségileg az
agonista intrinsic hatékonysági tényezője jellemzi, amelyet ε vagy η szimbólummal írunk le. A jeltovábbító
makromolekula szintjén a teljes agonista valósítja meg ezt az indukciót maximális mértékben.
2.1.3. A receptoriális kötés és a biológiai hatás összefüggései

Ha egy ligand a receptor primer, ortoszterikus kötőhelyén kötődik, három alapesemény történhet. Az első
esetben a ligand olyan konformációváltozást idéz elő a makromolekula kötőegységén, amely a receptorra
jellemző jeltovábbítási láncot/lehetséges láncok egyikét aktiválja. Ez a ligand a receptor agonistája. Attól
függően, hogy a ligand a jeltovábbítás szempontjából „ideális‖ konformációt indukálja-e (ha ilyen egyáltalán
definiálható) vagy egy átmeneti konformert, teljes („full”) vagy parciális agonistáról beszélünk. A másik
végletet képviseli az a ligand, amely specifikusan kötődik a primer kötőhelyen, de jeltovábbításhoz vezető
konformációváltozást nem indukál, és a receptor nyugalmi, referenciakonformációs spektrumát sem változtatja
meg (G-protein-kapcsolt receptorra értelmezve). Ez a receptor neutrális antagonistája (régebbi terminológiával
tiszta, kompetitív antagonistája). A neutrális antagonista észlelhető, aktív biológiai választ nem eredményez,
illetve kizárólag a receptor endogén ligandjának leszorítása révén. Jelenlétét jelzi, hogy sajátos dinamikával
antagonizálja a receptor agonista ligandjainak hatását (lásd később). A harmadik lehetőség konstitutív
aktivitással rendelkező receptorokra értelmezhető. Ez azt jelenti, hogy a receptor referenciakonformációjának
spontán fluktuációja aktív konformációs tartományba is bekerülhet, agonista ligand jelenléte nélkül. Az a ligand,
amely a referenciakonformációt inaktív tartományba kényszeríti (ezzel megakadályozva a spontán aktivációt),
az a receptor inverz agonistája. Az inverz agonista hatása ellenkezője az agonisták hatásának; több, korábban
tiszta, kompetitív antagonistaként kategorizált ligandról bebizonyosodott, hogy valójában inverz agonista.
Ha agonista típusú hatóanyag dózis–hatás összefüggéseit ([E] / [A], ahol [E] a biológiai hatás, effektus, [A] a
hatóanyag moláris koncentrációja/dózisa) vizsgáljuk, a Hill-egyenlet szerint
9
(2.8)
ahol
Emax a maximális biológiai hatás,
nH a Hill-koefficiens,
[A]50 az Emax 50%-át kifejtő hatóanyag-koncentráció (egyenértékű megnevezés az EC50, és mindkettőnek

megadható tízes alapú negatív logaritmusa, a pEC50 vagy p[A]50).
A (2.8) egyenlet erősen emlékeztet a (2.3) egyenlet kissé átrendezett alakjára; [E] [A] ellenében ábrázolva
hiperbolát, logaritmikus x tengely esetén szigmoid görbét ad (2.5. ábra).
2.5. ábra. „Fokozatos‖ (graded) dózis–hatás összefüggés ábrázolása lineáris és fél-logaritmusos

koordinátarendszerben
A hatást levezető korai receptorkinetikai elméletek egytényezős összefüggést feltételeztek a hatóanyagkötés és a

biológiai hatás között; ennek a szemléletnek Ariëns volt az utolsó jelentős képviselője. A jelenlegi szemlélet
Stephenson, Gaddum, Furchgott, Leff és Kenakin munkája nyomán alakult ki. A levezetés az IUPHAR
Committee on Receptor Nomenclature and Drug Classification ajánlásai, valamint Kenakin és Leff szerint kerül
bemutatásra.
Az érvényes, ún. okkupanciaelmélet szerint a biológiai hatás arányos a hatóanyag által elfoglalt
receptorfrakcióval (Y), amely a (2.3) egyenlet alapján
(2.9)
ahol
KA a KD-nek megfelelő agonista disszociációs konstans.
Az aktivált receptorfrakció által a rendszerrel közölt „stimulus‖ (S)
S = εY(2.10)
ahol
ε a Furchgott és Kenakin szerint definiált intrinsic hatékonyság, amely közelítőleg az agonista által kiváltott
receptoraktiváció mértéke. A receptor által a rendszerrel közölt stimulus egy rendszer/szövet/sejt függő
jelerősítő funkció „f‖ függvényében jelenik meg a biológiai hatásban (E).
(2.11)
10
A KA (amely közvetlenül nem határozható meg a biológiai mérésekből), valamint ε receptor- és hatóanyagfüggő
tényező, RT, a jelerősítő funkció, „f‖ szövet/sejt függők, mint ahogy a biológiai hatás (például izomkontrakció,
transzmitterfelszabadulás) lehetséges maximuma is. Így lehetséges, hogy a receptorfrakció egy kis hányadának
teljes aktiválásakor a kimenő biológiai hatás már maximális lesz. A maradék receptorfrakció a „spare”
receptorkészlet, amely szintén szövet/sejt/funkció függő. Mindezek figyelembevételével a teljes („full‖) és a
parciális agonizmus többféleképpen is értelmezhető, valamennyi értelmezésnek lehet jogosultsága és
farmakológiai jelentése. A teljes és a parciális agonizmus, valamint a neutrális antagonizmus alapértelmezését a
2.6. ábra mutatja be.
2.6. ábra. a) Teljes és parciális agonista receptorokkupanciájának és hatásának szemléltetése b) Az okkupancia

és a hatás összefüggése antagonista, parciális agonista és teljes agonista esetén
A jelerősítő tényező függvényében azonban a különböző rendszerekben a teljes és a parciális agonizmus

eltérően jelenik meg (2.7. ábra). Az A, B és C hatóanyag közül alacsony jelerősítésű rendszerben (I) A teljes
agonista, B parciális agonista és C neutrális antagonista. A közepes erősítési tényezőjű (II) rendszerben A és B
teljes agonista, C parciális, míg a nagy hatékonyságú erősítéssel jellemzett (III) rendszerben mindhárom teljes
agonista, ha úgy definiáljuk, hogy az adott rendszerben a lehetséges maximális hatást létrehozni képes
valamennyi hatóanyag teljes agonistának minősül. Abszolút értelemben a teljes agonizmust úgy definiálhatjuk,
hogy mely hatóanyag képes a maximális biológiai választ létrehozni „0” spare receptorkészlet esetén. Eszerint
3 + 2 kategóriára szűkül a minősítés, azaz teljes agonistára, parciális agonistára, neutrális antagonistára és
inverz agonistára (amely szintén lehet teljes és parciális). Bármely receptoron a teljes agonista prototípusa a
receptor endogén agonista ligandja.
11
Figyeljük meg, hogy a teljes agonista már alacsony receptorfrakció elfoglalásakor is maximális hatást vált ki,
míg a parciális agonista még a teljes receptorkészlet elfoglalása esetén is csak a maximumnak egy töredékét
képes produkálni
A parciális agonizmus jellemzése több közelítésben lehetséges. Ha találunk olyan rendszert, ahol a parciális
agonista agonista hatása nem vagy csak kismértékben érvényesül, akkor meghatározhatjuk a kölcsönhatást egy
nagyobb hatékonyságú agonistával (például teljes agonistával). Ilyen helyzetben a parciális agonista
antagonizája a teljes agonista hatását; az antagonizmus paramétereiből (lásd később) az antagonista affinitását
(Ke-értékét) Kosterlitz és Watt módszerével határozhatjuk meg. Az affinitás és az agonista hatás paramétere
(EC50) ismeretében a parcialitás jellemezhető (lásd később). A teljes agonizmus abszolút közelítésű definiálása
értelmében (lásd előbb) a parciális agonizmus pontosabban jellemezhető, ha az egy rendszerben jelen lévő
receptorok számát csökkentjük, például specifikus, irreverzibilis frakcionális inaktivációval. A módszert és a
levezetés egyik lehetséges módját Furchgott és Bursztyn dolgozta ki; a levezetési módot később „null‖-
módszernek nevezték el. A meghatározáshoz olyan irreverzibilisen ható anyagot kell alkalmazni, amely a
biológiai rendszerben lévő receptorok bizonyos hányadát inaktiválja, anélkül hogy a receptoriális jeltovábbítás
többi elemét megváltoztatná. Ha a receptorok egy hányada inaktivált, egy „q‖ frakció (q < 1) működő állapotban
maradt, akkor A agonistánk [A] koncentrációját meg kell növelnünk [A’] ahhoz, hogy ugyanazt a biológiai
hatást elérhessük. A korábban leírt (3) egyenlet szerint
(2.12)
Átrendezés után:
(2.13)
Ha teljes receptorkészletű és frakcionálisan inaktivált receptorkészletű biológiai rendszerben A agonista dózis–

hatás görbéiből (2.8. ábra a) az azonos hatásokat adó A1–A’1, A2–A’2 ... Ai–A’i párokat kétszeresen reciprokális
rendszerben ábrázoljuk (2.8. ábra b),
12
2.7. ábra. Különböző intrinsic hatékonyságú agonisták farmakológiai hatása különböző jelerősítési tényezőjű
biológiai rendszerekben
akkor a (13) egyenlet szerint egyenest kapunk, amelynek meredeksége 1/q, y tengelymetszéke
(2.14)
Az ún. operatív meghatározási módszert Leff és munkatársai vezették be. Az eljárás két lépést tartalmaz,
valójában összehasonlító alapú. Az agonista affinitását jellemző értéket (KA) és hatékonyságát (η) az
13
(2.15)
egyenletből származtatjuk, amelyet a kísérletesen meghatározott E/[A] értékek pontjaihoz illesztünk. η az

intrinsic hatékonysággal rokon jelentésű, bár algebrai definíciója ε-tól különböző. A (2.15) egyenlethez Emax ésnH
értékét egy teljes agonista kísérletesen meghatározott E/[A] pontjaihoz a Hill-egyenlet (2.8, átrendezve)
(2.16)
szerinti illesztésből nyerjük. Ez esetben nH a rendszer jelerősítő tulajdonságával arányos, Emax a kimenő biológiai
válasz lehetséges maximuma. A (2.15) egyenlet „manifeszt‖ parciális agonistára közvetlenül, teljes agonistára
vagy látszólag teljes agonistára frakcionális receptorinaktivációt követően alkalmazható. η értéke vagy a
KA/[A50] hányados jellemzi a teljes vagy parciális agonistát.
2.1.4. Hatóanyagok farmakodinámiai kölcsönhatásai

Két hatóanyag egymással különböző szinteken léphet kölcsönhatásba. Az interakció megvalósulhat azonos
makromolekuláriscélponton, ekkor receptorok esetén receptoriális kölcsönhatásról beszélünk. Az egymást
módosító hatás létrejöhet azonos célsejten, de különböző jeltovábbítási láncolaton keresztül. Ennek egy speciális
változata, amikor két különböző jeltovábbítási rendszerben működő receptor közül az egyik (ezáltal ennek
hatóanyagai) funkcionális vagy molekuláris kapcsolatképzés révén módosítja a másik működését (lásd például
receptormozaik). E speciális jelenséget Hollenberg heterológ modulációnak nevezte. Az előbbire (tehát a nem-
speciális szituációra) példaként adható hörgősimaizom kontrakciója H 1 hisztaminreceptor agonistával,
elernyesztése β2 adrenoceptor agonistával. Végül a kölcsönhatás megvalósulhat különböző célsejteken. Részben
ilyen az inzulin és a glukagon szénhidrát-háztartáson belüli interakciója, az artériás simaizom konstrikciója α1
adrencoceptor agonistával, dilatációja az endothelből mobilizált nitrogén-monoxiddal (endothelialis m3ACh, 5-
HT2 vagy H1 receptorok aktivációja útján). A receptoriális kölcsönhatás és a receptormozaik kivételével e
kölcsönhatásformákat funkcionális vagy élettani interakciónak nevezzük.
Receptoriális kölcsönhatás esetén lehetséges A agonista és B antagonista „vetélkedése‖ a primer vagy

ortoszterikus kötőhelyért, amikor is a vetélkedő anyagok reakciója a makromolekulával reverzibilis, és a
tömeghatás törvényének megfelelően zajlik; ez a kompetitív antagonizmus hagyományos definíciója (2.9. ábra
a).
14
2.8. ábra. a), b) Agonista affinitásának meghatározása farmakológiai méréssel a receptorok részleges,
irreverzibilis inaktiválása segítségével, Furchgott és Bursztyn szerint (magyarázatát lásd a szövegben)
Jelenleg érvényes, óvatosabb megfogalmazás az „egymás kötődését kölcsönösen kizáró, reverzibilis és a

tömeghatás törvényének megfelelően zajló interakció”. Az E/[A] görbék jellemző képe a B koncentrációkkal
([B]) arányos párhuzamos jobbra tolódás, azonos E max-értékek mellett. Az ortoszterikus kötőhelyen történő
kölcsönhatás létrejöhet úgy is, ha B antagonista kötődése irreverzibilis vagy igen lassú disszociációjú,
„pszeudoirreverzibilis‖ (2.9. ábra b). Az utóbbi esetben az antagonizmus non-kompetitív.
Alloszterikus kölcsönhatás ugyanazon makromolekula két különböző helyén kötődő ligandok interakciója; B
ligand A ligand kötődését/hatását mind gátló (2.9. ábra c), mind fokozó (potencírozó) irányban modulálhatja
(2.9. ábra d).
Két anyag kölcsönhatásának tradicionális, bár igen kevéssé informatív vizsgálati/ábrázolási módja az ún.
izobolikus forma(2.10. ábra).
15
2.9. ábra. Kompetitív antagonizmus, pszeudoirreverzibilitáson alapuló „non-kompetitív antagonizmus‖ és

alloszterikus interakció szemléltetése
Választjuk A és B hatóanyag azonos mértékű hatás kiváltásához szükséges dózisát/koncentrációját ([A],[B]),

majd különböző hányadok szerinti kombinációik (például 0[A] + 1.0[B]; 0.1[A] + 0.9[B];…. 0.1[B] + 0.9[A];
0[B] + 1.0[A];) hatását vizsgáljuk, ábrázoljuk. Az ábrán a 2-es görbe egyszerű összeadódást (addíciót), az 1-es
görbe potencírozó szinergizmust, a 3-as pedig antagonizmust jelez. A vizsgálati mód nem ad információt a
kölcsönhatás szerveződési módjára és egzakt mennyiségi paramétereire.
A kompetitív antagonizmus Arunlakshana és Schild szerinti elemzése jelenleg is jó színvonalúnak elfogadott

módszer. Ha A agonista és B tiszta kompetitív (neutrális) antagonista esetében A E/[A] összefüggéseit B
növekvő koncentrációja mellett vizsgáljuk, a 2.11. ábra a) részén bemutatott szigmoid görbesort kapjuk.
16
2.10. ábra. Farmakonok kölcsönhatásának izobolikus ábrázolása (magyarázatát lásd a szövegben) 1.

potencírozás, 2. összegződés, 3. antagonizmus
Feltételezve, hogy az agonista az antagonista jelen- és távollétében azonos receptorfrakciók elfoglalása mellett
hozza létre ugyanazt a mértékű biológiai hatást (azaz B antagonista a kompetíción kívül a jeltovábbítási lánc
más elemét nem befolyásolja), akkor egyenletileg kiküszöbölhetjük az A agonista biológiai hatásában
megjelenő, de matematikailag közvetlenül nem nyerhető elemeket (ε, KA, f). Ekkor
(2.17)
17
ahol [A’] / [A] azonos biológiai hatást kifejtő agonistakoncentrációk hányadosa (az úgynevezett dose ratio, DR)
[B] koncentrációjú, KB disszociációs konstansú antagonista jelenlétében, illetve antagonista távollétében.
Átrendezés és tízes alapú logaritmusra térés után
log (DR–1) = log [B] – log KB(2.18)
log (DR – 1) log [B] ellenében való ábrázolása (a számítási lépéseket lásd a 2.l. táblázaton) a Schild
szerintieljárás (plot). Kompetitív antagonista esetén 1.0 meredekségű egyenest kapunk, melynek x
tengelymetszéke egyenlő log KB-vel. Ha log [B] helyett a negatív logaritmusokra (pAx) térünk, a meredekség –
1.0, az x tengelymetszék pA2=-log KB (2.11. ábra b).
1.1. táblázat - 2.1. táblázat A Schild-plot paramétereinek számítása a 2.11a ábra

adataiból
Antagonista (B) Agonista (A) EC 50 Dose Ratio (DR) Log (DR–1) –Log (B)(pA x )
koncentráció (A 50 )
0 (kontroll) 10–8 M – – –
10–9 M 5 × 10–8 M 5 0,602 9,0
10–8 M 5 × 10–7 M 50 1,690 8,0
10–7 M 5 × 10–6 M 500 2,698 7,0
Schild-regresszió: y = –1,048 × + 10,047 pA2 (x(y = 0) = 9,587
Ha egyszerűsített számítási eljárást követünk Kosterlitz és Watt szerint, az átrendezett (2.17) egyenlet alapján
(2.19)
ahol Ke azonos KB-vel,az alsó index különbsége csak annak képzési módjára utal.
•Mivel a biológiai rendszerekben a receptoriális szinten képződő jel felerősödhet, és mivel a rendszerek kimenő
válaszadási készsége maximált, így számos különböző intrinsic hatékonyságú agonista képes lehet létrehozni a
kimenő biológiai válasz maximumát, azaz látszólag (és gyakorlati szempontból valósan), full agonistaként
működni. Közvetett módszerekkel azonban e rendszerekben is intrinsic hatékonysági sorrendbe rendezhetők az
agonisták. Belátható, hogy számottevő jelerősítésű biológiai rendszerekben a jelen lévő receptorok akár kis
hányadának maximális aktiválásakor is létrejöhet a kimenő válasz maximuma. Az efeletti receptorkészletet
nevezzük spare receptorkészletnek.
•A kis molekulatömegű ligandok és a kötő makromolekulák kölcsönhatását egyenletszerűen a farmakológia és a

vele rokon tudományterületek (enzimbiokémia, receptorbiokémia) kissé eltérő közelítésben, de lényegében
hasonló módon kezelik. A farmakológiában a hatóanyagok (leggyakrabban az agonista hatóanyagok)
koncentrációja (A) és hatása (E) közötti összefüggés leírására konvencionálisan a Hill-egyenletet használjuk
(lásd 2.8 képlet).
•Neutrális antagonista és agonista kölcsönhatásának ajánlott elemzési módja az ún. Schild-analízis.
•A és B hatóanyag több szinten léphet farmakodinámiai kölcsönhatásba. A kölcsönhatás létrejöhet azonos

makromolekulán, ezen belül ennek ortoszterikus kötőhelyén, illetve egyik ligand az ortoszterikus, a másik (egy)
alloszterikus kötőhelyen hatva (makromolekuláris kölcsönhatástípusok). A kölcsönhatás létrejöhet különböző
makromolekulákon, azonos sejten és azonos vagy konvergáló jeltovábbítási láncon. Végül a kölcsönhatás
létrejöhet különböző kiinduló sejteken indítva, amelyek egyedi válaszai valamely harmadik válaszelemen
konvergálnak (élettani kölcsönhatástípusok).
2.2. Hatóanyagok célpontjául szolgáló makromolekulák
18
Igen kevés kivételtől (például savközömbösítők, kelátorok) eltekintve a hatóanyagok a célszervezetben

specifikus makromolekulákkal lépnek kölcsönhatásba, és ezek révén fejtik ki hatásukat. A célpontok
„tulajdonosa‖ többnyire maga a terápia célpontjául szolgáló szervezet, de lehet például egy exogén kórokozó is,
amikor is a gyógyítandó szervezet „gazda‖ funkciójú.
A makromolekulák, kémiailag többnyire proteinek,
• lokalizáció szerint lehetnek vagy extracellulárisak, vagy plazmamembránban/sejtfalban lokalizáltak, vagy a

szubcelluláris térben kompartmenteket határoló membránban, sejtmagban vagy szolubilis állományban
lokalizálódók (illetve ezek kombinációja);
• funkciójuk alapján lehetnek receptorok, ioncsatornák/vízpórusok, enzimek, valamint transzportproteinek; ezt a

funkcionális felosztást követem a leírás során.
2.2.1. Receptorok
A receptorok definíciója, felosztása és funkcióik leírása kapcsán alkalmazott nómenklatúra az IUPHAR illetékes
bizottsága ajánlásait (http://pharmrev.aspetjournals.org) követi. Bővebb információ található a kb.
háromévenként megjelenő „The Sigma-RBI Handbook of Receptor Classification and Signal Transduction‖
című kézikönyvben (www.sigma-aldrich.com), valamint a Trends in Pharmacological Sciences szakfolyóirat
(többnyire márciusi számában) évente közreadott „Receptor and Ion Channel Nomenclature‖
szupplementumában.
Az élő szervezetek alapvető készségei közé tartozik a kommunikáció. A belső kommunikációs tevékenységek
megvalósulhatnak elektromos és kémiai úton. A receptorok a kémiai típusú kommunikáció kiemelt jelentőségű
makromolekuláris átkapcsolóhelyei. A receptorok rendelkeznek azzal a tulajdonsággal, hogy bizonyos kis
molekulatömegű szerkezetcsoportokat megkülönböztető módon felismerjenek; a felismerés a kötés
eseményében valósul meg. Valamennyi olyan kis molekulatömegű anyag, amelyet a receptor specifikusan,
megkülönböztető módon köt, a receptor ligandja. Egy receptor-makromolekulának több specifikus
kötő/felismerő helye lehet. Az a kötőhely, amelyhez a receptor endogén jelhordozó ligandja (neurotranszmitter,
hormon, citokin, lokális mediátor, intracelluláris messenger stb.) kötődik, az a receptor primer vagy
ortoszterikus kötőhelye, az összes többi specifikus kötőhelyre az alloszterikus kötőhely megnevezést
alkalmazzuk. A receptor nemcsak specifikus kötőhely, hanem rendelkeznie kell a megkötött szerkezet által
hordozott információ felismerésének, dekódolásának, valamint a jeltovábbításnak a készségével, amelynek
révén változást kezdeményez az érintett sejt működésében. Egy receptor azáltal lehet egy belső jeltovábbítási
láncolat tagja, hogy van endogén, jelhordozó ligandja; szűkebb értelemben tehát ez is beleértendő a receptor
definíciójába. Tágabb értelemben receptornak tekinthetünk olyan makromolekulát is, amely rendelkezik a
specifikus kötés és jeltovábbítás készségével, de jelenleg nem ismerjük megfelelő paraméterű endogén ligandját
(például benzodiazepin-„receptor‖, ryanodin-„receptor‖, dihydropyridin-„receptor‖).
A receptorokat nagycsaládokra (superfamily), családokra, a családokon belül típusokra és altípusokra osztjuk.
•A hatóanyagok döntő többsége a célszervezetben (emlős, mikroba) makromolekuláris célpontokon fejti ki

hatását/hatásait.
•A hatóanyag célszervezetre kifejtett hatása lehet a makromolekulával történt kölcsönhatás közvetlen

következménye, amikor is a hatás rövidebb időintervallumon belül realizálódik. Lehet a hatás a hatóanyag
ismételt bevitele kapcsán a makromolekuláris célpontról indított, de lassabban realizálódó, komplex adaptív
változások következménye.
•A makromolekuláris célpont kémiailag többnyire protein, funkcionálisan pedig lehet receptor, enzim,
ioncsatorna vagy transzportprotein.
•A receptorok a kémiai jeltovábbítás átkapcsoló elemei a szervezetben. Rendelkezniük kell egy kémiai szerkezet
felismerésének a készségével, amely a szelektív ligandkötésben realizálódik. Emellett a receptormolekulának
jelképző tényezőként is kell működnie.
•A receptorokat hagyományosan a jellemző endogén ligand alapján nevezik el, amelynek léte a szorosabb
értelemben vett receptordefiníció egyik kritériuma; ritkábban az elnevezés alapja szintetikus ligand is lehet.
•A receptorok nagycsaládokba (superfamily) sorolása a lokalizáció, a szerkezeti felépítés és a jeltovábbítási mód

alapján történik.
19
•A plazmamembránban található receptorok az ioncsatorna-alkotó (ionotrop), a G-protein-kapcsolt és az

enzimkapcsolt nagycsalád tagjai.
A nagycsaládba sorolás alapja: a közös jelátviteli mód és/vagy azonos lokalizáció (2.2. táblázat; 2.12. ábra).
1.2. táblázat - 2.2. táblázat Receptor-nagycsaládok (super family)
Jellemz ő 1. Ionotrop 2. G-protein- 3. Enzim kapcsolt 4. Sejtmagreceptor

kapcsolt
tulajdons á gok (ioncsatorna-alkot ó
)
Lokalizáció sejtmembrán sejtmembrán sejtmembrán sejtmag
Effektor ioncsatorna enzim vagy enzim géntranszkripció

ioncsatorna
Kapcsolat típusa közvetlen G-protein, egyéb közvetlen DNS-mediált
Példák nAChR mAChR inzulin receptor szteroid hormon-
GABAA adrenerg receptorok ANF-receptor receptorok
thyroidhormon-
receptor
2.12. ábra. A receptor-nagycsaládok és jeltovábbítási módjaik sémája
A következő nagycsaládok ismertek:
•Ioncsatorna-alkotó (ionotrop) nagycsalád.
•G-protein-kapcsolt nagycsalád.
•Intrinsic enzimaktivitással rendelkező nagycsalád.
Ezek a plazmamembránban helyezkednek el. Emellett elkülönítünk további nagycsaládokat is:
•Egy jelenleg kevés tagot számláló valódi intracelluláris receptor nagycsaládot (ryanodin és inozitol-trisfoszfát-,
IP3-receptor).
•Egy jelentős tagszámú, sejtmagban lokalizált nagycsaládot. Az utóbbi esetben lehetséges egy átmeneti,
citoplazmatikus receptorformáció is.
20
•A G-protein-kapcsolt receptorok 7 transzmembrán hélixszel jellemzett ligandkötő egységből és egy

funkcionálisan kapcsolódni képes heterotrimerikus (α, β, γ) egységből, a névadó G-proteinből állnak.
•A 7 transzmembrán helixszel jellemzett receptorok jelátvitele végbemehet G-protein-kapcsolt úton, de ettől

függetlenül is lehetséges jeltovábbítás (például arresztin mediálta internalizációs úton).
•A G-proteinek a heterogén szerkezetű α-alegység alapján αs, αq, α12,13, αi/o és αsens csoportba sorolhatók.
•A receptoraktivációt követő, G-protein-kapcsolt jeltovábbítás történhet részint α-alegység, részint βγ-dimer

útján. Az előbbi esetben ún. másodlagos kémiai jelhordozók (cAMP, prosztanoidok, IP3, DAG) képzése vagy a
képzés gátlása a jelzés módja, az aktivált/gátolt enzim effektorok az adenilil-cikláz, a foszfolipáz A2 és C
lehetnek. A βγ-alegység csatornamoduláció (K+, Ca++) útján továbbítja a jelet.
•A 7 transzmembrán helixszel jellemzett receptor-nagycsalád a jelenleg ismert legnépesebb. Idetartozik a

„muszkarinos‖ acetilkolin-receptor, a biogén amin receptorok (az 5-HT3 kivételével), a prosztanoid receptorok,
a purinerg mediátorok, glutamát, aszpartát, GABA és glicin metabotrop receptorai és a legtöbb
neuropeptid/peptidhormon receptora.
•E receptor-nagycsalád tagjaira jellemző a homo- és heterodimerekbe, oligomerekbe rendeződés, valamint ún.

receptormozaik kialakítása, esetlegesen más membránreceptor nagycsalád tagjainak bevonásával.
•Az ionotrop receptorok négy transzmembrán hélixszel jellemzett alegységből épülnek fel. A csatornanyitási
mechanizmus gyors jeltovábbítást biztosít. Jellemző képviselői a „nikotinos‖ acetilkolin-receptor, a glutamát, az
aszpartát, valamint a GABA és a glicin ionotrop receptorai, az 5-HT3 szerotonerg és a P2x purinerg receptor.
•Az enzimkapcsolt receptorok „beépített‖ enzimaktivitással, legismertebb módon tirozin-kináz-aktivitással,

ritkábban guanilil-cikláz-aktivitással rendelkeznek, és szerkezetükre az 1 transzmembrán hélix jellemző. Az
előbbi csoport tagjai az inzulin, számos növekedési faktor, citokinek, valamint a leptin receptora, az utóbbié az
atrialis natriuretikus peptid receptora.
•Az intracelluláris, citoplazmatikus receptorok nagycsaládja kevéssé feltárt, valószínűleg igen heterogén.
Valójában a „sejtmagreceptor‖-ként kategorizált receptorok is először a citoplazmában találkoznak
ligandjaikkal. A jelentősebb ismert citoplazmatikus receptorok valamely sejtorganellum membránjának
ligandvezérelt vagy ligandszenzitív ioncsatornái (például IP 3-receptor, ryanodinreceptor).
•A sejtmagreceptorok nagycsaládjába a szteroid- és a pajzsmirigyhormonok, valamint a D-vitamin és a

retinoidok receptorai tartoznak. E receptorok a DNS-átíródást befolyásolják, így kulcsszerepük van a különböző
funkciójú proteinek expressziójának szabályozásában.
A családok elkülönítési alapja: az endogén ligandok alapján (acetilkolin, dopamin, adrenerg, szerotonin,
tachykinin, opioid, prosztanoid stb.).
A típusokba/altípusokba sorolás alapja: a jelátviteli mód különbségei, szerkezeti/alegység különbség(ek) és

elkülönítő ligandkötési vagy lokalizációs sajátságok Előfordulhat olyan helyzet is, amikor ugyanazon
receptorcsalád két típusa két különböző nagycsaládba tartozik (például az acetilkolin nikotinos és muszkarinos
receptorai). Általános megjelölési elv, hogy ha egy endogén jelhordozónak ioncsatorna-alkotó és G-protein-
kapcsolt receptora(i) is van(nak), akkor az előbbit ionotrop, utóbbit metabotrop receptoroknak nevezzük.
Történetileg rögzült elnevezések (lásd nikotinos és muszkarinos acetilkolin-receptor) atavisztikusan színezik a
nómenklatúrát.
2.2.1.1. Ioncsatorna-alkotó (ionotrop) plazmamembrán-receptorok
A nagycsalád tagjai tételesen szerepelnek majd az ioncsatorna-szekcióban is, a ligandfüggő ioncsatorna

csoportban. Az ionotrop receptorok a gyors jeltovábbítás eszközei, így elsődleges lokalizációjuk neuronalis,
illetve a gyorsan kontraháló harántcsíkolt izom. Az idetartozó receptorok közül a nikotinos acetilkolin-receptor,
az 5-HT3-receptor, a GABAA- és a glicinreceptor evolúciós rokonságban áll, így felépítésük is hasonló.
Szerkezetileg ezek a receptorok alegységekből épülnek fel, leggyakrabban pentamerikus elrendeződésben. Az
egyes alegységek négy transzmembrán helikális szegmentumot (TM1–4) tartalmaznak, amelyek közül a TM2
járul hozzá a pórus lumenének felépítéséhez (lásd 2.12. ábra a, 2.13. ábraa).
21
22
2.13. ábra. Az egyes receptor-nagycsaládok általános molekuláris szerkezete
Az előbbiektől és egymástól is eltérő szerkezetűek a glutamát ionotrop receptorai és a P2X receptor. A

funkcionális ciklusok alapján a receptor–csatorna komplexek lehetnek nyugalmi, aktív (csatorna nyitott) és
inaktív állapotban. A receptor primer kötőhelyén agonista típusú ligand (lásd később) kötődése olyan
konformációváltozást indukál, amely a csatorna aktív, nyitott állapotát eredményezi. Egy ligandkötődési
ciklushoz több nyitási ciklus is tartozhat. A receptorok alloszterikus kötőhelyein kötődő ligandok vagy a nyitási
frekvencia, vagy a nyitvatartási idő, vagy egyéb paraméter változtatása útján modulálják a receptoraktiválás fő
irányát. A receptor által alkotott ioncsatorna valódi blokkolói az ioncsatorna lumenében lévő kötőhely(ek)en
kötődnek. Az ioncsatornák vagy nem szelektív, főleg monovalens kationra áteresztő pórusok, vagy Ca++-ot (is)
áteresztők, illetve egy csatorna anionra (Cl–) átjárható (GABAA,C- és glicinreceptor).
2.2.1.1.1. Nikotinos acetilkolin-receptor (nACh-R)
A legrégebbi ismert ionotrop receptor.
Pentamerikus felépítése α- (10 izoforma), β- (4 izoforma), γ-, δ- és ε-alegységek homomerikus (α7) vagy
heteromerikus elrendeződéséből adódik. Az acetilkolin-kötőhelyek dominánsan az α-alegység elemeiből
szerveződnek, hozzájárulhatnak azonban a szomszédos alegység elemei is. A homomerek öt, a heteromerek
tipikusan két kötőhelyet tartalmazhatnak.
Lehetnek központi idegrendszeri és perifériás lokalizációjúak. Az előbbieket α-bungarotoxinra érzékeny, illetve

inszenzitív altípusokra osztjuk, az utóbbiak lehetnek neuronalis (vegetatív ganglion) vagy harántcsíkolt izom
véglemez altípusúak.
2.2.1.1.2. 5-HT3-receptor
A biogén aminok receptorai közül az egyetlen ionotrop receptortípus. Szerkezetileg ez a receptor mutatja a
legnagyobb fokú homológiát a nikotinos acetilkolin-receptorral; hasonlóképpen az alkotott csatorna
elsődlegesen monovalens kationokra, kisebb mértékben kalciumra átjárható. A receptor neuronalis lokalizációjú
mind a központi idegrendszerben, mind a periférián. Farmakológiailag legnevezetesebb szerepe a daganatos
betegségek kemoterápiájában alkalmazott szerek okozta hányinger-hányás mediációja.
2.2.1.1.3. Ionotrop GABA- és glicinreceptorok
GABA-receptorok. Az ionotrop GABA- (elsődlegesen a GABAA-), valamint a glicinreceptorok a gyors

jelképzésű neuronalis gátlás legfontosabb szervezői a központi idegrendszerben. Ezek a receptorok kloridion-
csatornát alkotnak; a csatorna nyitásával előidézett hiperpolarizáció a gátlás mechanizmusa. A GABA A-receptor
elsősorban az előagyban és a felső agytörzsben, a glicin-R az alsó agytörzsben és a gerincvelőben fordul elő.
A GABAA-receptor jellegzetes pentamerikus elrendezése α-alegységek (6 izoforma), háromféle β-, γ- és ρρ-,

valamint egy-egy izoformában ismert δ-, π-, és θ- alegység kombinációjából adódik. Az előagyi–felső agytörzsi
GABAA-receptor jellemző alegység-összetétele 2α1, 2β2, γ2. A GABAC-receptor az ismert leglassabb aktivációs–
inaktivációs kinetikájú ionotrop receptor; jellegzetes előfordulási helye a retina, de megtalálható az agyban is. A
receptoralkotó alegységek között gyakoriak a ρ-izoformák, homo- vagy heterooligomerikus elrendezésben.
A GABAA-receptor a primer kötőhely (agonistái a γ-aminovajsav és a GABA-analóg muscimol, antagonistája a

bicucullin) mellett számos alloszterikus modulátor kötőhelyet tartalmaz. Ezek az egymástól is különböző
lokalizációjú kötőhelyek a támadáspontjai számos ismert hatóanyagcsoportnak (benzodiazepineknek,
barbiturátoknak, neuroszteroidoknak, számos általános anesztetikumnak, az etanolnak). Úgy tűnik, hogy több
alloszterikus helyen mind agonista, mind antagonista, mind inverz agonista típusú ligandok (lásd 25. fejezet)
kötődhetnek; ez a benzodiazepin kötőhely/receptor tekintetében a legalaposabban feltárt jelenség. Az agonisták
pozitív modulátorok, azaz a GABA-erg transzmissziót serkentik, például a benzodiazepinek a csatornanyitási
frekvencia, a barbiturátok a nyitvatartási idő fokozása útján. A pozitív modulátorok terápiásan szorongásoldó,
szedatív, elalvást elősegítő, általános aneszteziát előidéző, antiepileptikus, centrális támadáspontú izomrelaxáns
és – kevésbé kívánatos módon – anterográd amnéziát okozó hatást eredményezhetnek (lásd 22., 25., 26., 27.
fejezet). A neuroszteroidok lehetséges kivételével egyik alloszterikus kötőhely esetén sem ismert olyan
paraméterekkel bíró endogén ligand, amely felvetné egy élettani jeltovábbító láncolat meglétét. Nem
egyértelműek az állásfoglalások a tekintetben, hogy a picrotoxin a Cl –-csatorna blokkolója vagy a
receptorkomplex negatív modulátora-e.
Glicinreceptorok
23
A pentamerikus glicinreceptor négy izoformában ismert α-alegység és egyetlen izoforma β-alegység

kombinációjából állhat össze. Lehetséges a csak α-alegységekből épülő homooligomer és a 3α2, 2β
heterooligomerikus elrendezés is.
A glicinreceptor primer kötőhelyének agonistái a glicin, a taurin és a β-alanin. A receptor ismert antagonistája a
görcskeltő sztrichnin; bár a glicin- és sztrichninkötőhelyek kölcsönösen interaktívak vagy átfedőek (azaz
egymást a kötésből leszorítják), nem tisztázott, hogy a ligandok kölcsönhatása valódi, kompetitív antagonizmus-
e. A receptor alloszterikus, pozitív modulátorai a neuroszteroidok, az illékony általános anesztetikumok, a
propofol és az etanol (lásd 27. fejezet).
2.2.1.1.4. Ionotrop glutamát/ receptorok (iGlu-R)
Az agy és a gerincvelő izgató aminosavtranszmittereinek, a glutamátnak és az aszpartátnak ionotrop receptorai.

Mivel a glutamát a domináns transzmitter, megjelöléskor csak ezt szokás feltüntetni.
Az iGlu-receptorok szerkezetileg és alegységfelépítésükben közelebb állnak a 2TM alegységekből építkező,

oligomerikus elrendezésű K+-csatorna-alcsoporthoz (lásd később), mint a 4TM alegységekből épülő,
pentamerikus többi ionotrop receptorhoz.
Az iGlu-receptorokat N-metil-D-aszpartát (NMDA), α-amino-3-hidroxi-5-metilizoxazol-4-propionsav (AMPA)

és kainát altípusba soroljuk; „orfan‖ státusú iGlu-receptor a δ1- és δ2-receptor. Az egyes altípusok a típusos
aktiváló hatóanyag mellett különböznek alegységszerkezetükben, a kationpermeabilitási jellemzőkben és az
aktiváció–inaktiváció kinetikai paramétereiben is. Valamennyi iGlu monovalens kationokat és Ca++-okat enged
át; az NMDA-receptor permeabilitása Ca++ iránt nagy, az AMPA-receptoré kicsi. Az AMPA-receptor gyors, az
NMDA relatíve lassú aktivációs–inaktivációs kinetikát mutat.
NMDA-receptorok
Az NMDA-receptor NR1-, 2A-D- és NR3A-alegységekből épülhet fel, oligomerikus elrendezésben.
Az NMDA-receptor két aminosav-kötőhelyet tartalmaz, egyet a glutamát/aszpartát (primer kötőhely), a másikat

a glicin számára; mindkét hely ligandkötése (agonista típusú liganddal) szükséges a receptoraktivációhoz.
Nyugalmi membránpotenciálhoz közelálló feszültségeken a csatornát a lumenbe kötődő Mg ++ blokkolja. Mivel a
blokk depolarizációkor megszűnik, így az NMDA receptor–ioncsatorna együttes korlátozottan
feszültségfüggőnek is tekinthető. A csatorna lumenébe kötődő, ismert blokkoló hatóanyagok a phencyclidin
(PCP), a ketamin és a dizocilpin (MK-801). A receptor-makromolekulán számos moduláló kötőhely található,
amelyen Zn++, H+, poliaminok, oxidáló és redukáló ágensek fejthetik ki hatásukat. Az NMDA-receptor gyakran
extraszinaptikus elhelyezkedésű, aktivációjához excesszív vagy sajátos mintázatú szinaptikus aktivitás
szükséges. A receptor plaszticitási, adaptív, indukción alapuló, valamint excitotoxikus jelenségek
szerveződésének egyik központi eleme (29. fejezet).
AMPA-receptorok
Az oligomerikus elrendezésű AMPA-receptor lehetséges alegység-összetevői a GluR1–4 alegységek.
A primer, glutamátkötőhely mellett a makromolekula, jelenlegi ismereteink szerint, egy alloszterikus kötőhelyet
tartalmaz non-kompetitív inhibitorok (például GYKI 52466) számára és egy ettől különböző alloszterikus
kötőhelyet a deszenzitizáció modulálására. Az AMPA-receptor gyakrabban fordul elő szinaptikus, mint
extraszinaptikus relációban; ez az agyi és gerincvelői idegsejtek gyors excitatorikus kommunikációját bonyolító
legjellemzőbb receptortípus.
Kainátreceptorok. A kainátreceptorok élettani/kórtani szerepe kevésbé tisztázott, mint az NMDA- és az

AMPA-receptoroké. Szerkezetileg GluR5–7- és KA1,2-alegységekből épülhetnek fel.
2.2.1.1.5. Purin P2X-receptor
A hétféle (P2X1–7) altípus alegységeire jellemző az
–intracelluláris N- és C-terminus, „konszenzus‖-kötőhelyekkel különböző protein-kinázok számára,
–két TM-régió, TM1 a csatornavezérlő, TM2 a pórusalkotó,
24
–nagyméretű extracelluláris hurok, 10 konzervatív ciszteinnel, amelyek révén számos diszulfidhíd képződik,
–a csatornavesztibulum közelében egy hidrofób H5-régió, amelyen Mg++, Ca++,Zn++, Cu++ és H+ fejthet ki
moduláló hatást,
–egy ATP-kötőhely, amelyet valószínűleg az extracelluláris hurok TM1 és TM2 közeli részei alkotnak. Három
alegység alkot egy feszített trimert; homomerikus elrendezés jellemző a P2X 1–5,7 altípusokra de előfordulhatnak
heteromerikus variánsok is (P2X2/3, P2X2/6, P2X4/6, P2X1/5).
A receptornak az extracelluláris, transzmitter funkciójú ATP az endogén ligandja. A hétféle P2X-receptor-

altípus kationcsatonát alkot. Kiemelkedő a Ca++-permeabilitás a P2X1,3,4 esetén, jelentős a P2X2 altípusnál.
Az egyes altípusok egymástól jelentősen eltérő deszenzitizációs tulajdonságokkal rendelkeznek.
A P2X-receptorok jellemzően neuronális lokalizációjúak, de előfordulnak hámsejteken és osteoclastokon is.

Jelentős mértékben részt vesznek a szenzoros jeltovábbításban. A P2X 7 permanensen nyitott pórussá alakulhat,
és sejtpusztulást okozhat.
2.2.1.2. G-protein-kapcsolt (7TM) receptorok
Ez a jelenleg ismert legnépesebb receptor-nagycsalád. Idetartoznak az acetilkolin muszkarinos receptorai

(mACh), az 5-HT3-receptor kivételével valamennyi biogén amin receptor, az izgató és gátló aminosav-
transzmitterek metabotrop receptorai (mGlu, GABAB), a peptid mediátorok (neuropeptidek, peptidhormonok,
lokális mediátorok) receptorainak legalább 90%-a, valamint az eikozanoidok és más lipid mediátorok receptorai
és számos purinerg receptor (adenozin és P2Y).
E receptorok funkcionális egységei a ligandkötő makromolekula, a jelátvitelt legjellemzőbben közvetítő

heterotrimerikus (αβγ), guanil nukleotid kötő „G-protein‖ és az effektor egység, amely lehet másodlagos kémiai
jelhordozót (second messenger) képző enzim vagy ioncsatorna. A ligandkötő makromolekula hét helikális
transzmembrán régióval (7TM) jellemezhető, ez a második névadó (lásd 2.12. ábra b, 2.13. ábra b).
A ligandkötő „zsebeket‖ a transzmembrán régiók alakítják ki, de hozzájárulhatnak az extracelluláris hurkok is.
Nemcsak a zsebek, hanem a zsebek hozzáférhetősége is meghatározó az egyes receptor típusok-altípusok
ligandkötési szelektivitásában. A G-protein-kötőhelyeket az intracelluláris C-terminális alalakítja ki, a harmadik
citoplazmatikus hurok hozzájárulásával; az intracelluláris régiókban számos foszforilációs hely is található.
A G-proteinek α-alegységei változatos szerkezetűek és funkciójúak, a βγ dimerek szerkezete konzervatív. Az α-

alegységeket cholera (CTX) és pertussis (PTX) szenzitivitás, lokalizáció és funkció alapján öt családba soroljuk.
Ezek a következők:
•Az adenilil-cikláz-stimuláló αs-család (CTX-szenzitívek, tagjai az ubiquiter αs és a szaglóhámban található Golf).
•A CTX-PTX inszenzitív αq-család, tagjai az ubiquiter αq, α11, 14, és a vérképző sejtekben található α15, 16.
•A CTX- és PTX-inszenzitív, ubiquiter α12, 13-család.
•Az αi-család (az αz kivételével valamennyi PTX-szenzitív), amelynek tagjai a főként neuronalis–glia–endokrin
sejt lokalizációjú αo, αi1–i13 és a thrombocytákban található αz.
•A CTX- és PTX-szenzitív, szenzoros α-alegység család (αrod és αgust ).
A korábban egyedülállóként ismert jeltovábbítási séma szerint a ligandkötő egységre agonista kötésekor a
korábban különálló, „nem elkötelezett‖ αβγ trimer (α-alegységen GDP) a receptorhoz kötődik, ahol is egy Mg++-
függő GDP → GTP csere történik, amelyet követően az α(GTP) önállósul, és különböző effektorokhoz kötődve
azokat aktiválja, míg a βγ dimer stacioner, passzív. Az α-alegység intrinsic GTP-áz aktivitása visszaállítja az
α(GDP) alaphelyzetet, amelyet követően ismét összeáll az „el nem kötelezett‖ állapotú αβγ trimer. Az α-
alegység útján megvalósuló legismertebb jeltovábbítási módok a serkentő és gátló kapcsolat az adenilil-cikláz
enzimmel, illetve a stimulatív kapcsolat a foszfolipáz Cβ (PLC) és a foszfolipáz A2 (PLA) enzimmel; ezen
esetekben a jeltovábbítás másodlagos kémiai jelhordozók (cAMP, inozitoltrisfoszfát – IP3, diacilglicerol – DAG,
arachidonsav-származékok) képzésével, illetve a képződés gátlásával történik. A jeltovábbítás közvetítője
azonban a βγ-alegység is lehet; a két jeltovábbítási mód néhány példáját a 2.3. táblázat mutatja be. Kérdéses,
25
hogy a K+-csatorna-aktiváció és a Ca++-csatorna-gátlás α-alegység vagy βγ dimer közvetítésével valósul-e meg,

esetleg régió/funkció specifikus módon mindkét út lehetséges.
1.3. táblázat - 2.3. táblázat G-protein-mediált jeltovábbítási utak
G-protein-alegység Effektor Receptor (példa)
αs adenilil-cikláz-stimuláció D1 dopamin, β1,2 adrenerg,

melanokortin, EP2,4-prosztanoid
αi/o adenilil-cikláz-gátlás D2 dopamin, α2 adrenerg, m2ACh,

GABAB,
MOP, DOP, KOP, NOP,

szomatosztatin
K+ATP– ATP- és más K+-csatornák (?) α2 adrenerg, m2ACh, MOP, DOP,

aktiválása KOP,
NOP, GABAB, A1 adenozin
L és N típusú Ca2+-csatornák gátlása (?) α2 adrenerg, m2ACh, GABAB,

MOP, DOP,
KOP, NOP, A1 adenozin
αq/11 PLC-stimuláció α1 adrenerg, m1,3ACh, EP1, FP,
TP prosztanoid, AT1 angiotenzin,
B1,2 bradykinin, NT1,2 neurotenzin,

endothelin
βγ K+ir-csatornák aktivációja α2 adrenerg, m2ACh, GABAB, MOP,

DOP,
N, P/Q és R típusú Ca++-csatornák α2 adrenerg, m2ACh, GABAB, MOP,

gátlása DOP,
PLC-stimuláció
foszfatidil-inozitol-3-kináz- (PI-3-)
stimuláció
Ismeretlen mitogénaktivált protein-kináz AT1-angiotenzin, MOP, DOP, KOP,

NOP
(MAP-kináz) stimuláció
[Rövidítések – ACh: acetilkolin; DOP, KOP, NOP, MOP: δ-, κ-opioidreceptor, nociceptin- (ORL-1) receptor, μ-
opioidreceptor]
Látható, hogy egy receptor több G-protein-típushoz is kapcsolódhat (és viszont), illetve egy enzim effektor több
másodlagos jelhordozót is képezhet. Ha tekintetbe vesszük azt is, hogy ugyanaz a másodlagos jelhordozó
26
intracellulárisan több közvetítő molekulával (különböző protein-kinázok etc.) is kölcsönhatásba léphet, könnyen
belátható a lehetséges jeltovábbító láncolatok szerteágazósága. Bizonyos utak specificitását azonban egy
dinamikus váz („wiring‖) kiépülése biztosíthatja (lásd később); ez lehet egyszersmind számos plaszticitási,
adaptív és egyszerű „tanulási‖ mechanizmus egyik alapja is.
További komplexitást ad a 7TM-receptorok működésének, hogy a jeltovábbítás nemcsak G-proteinek útján,

hanem egyéb módokon is szerveződhet. Szemléletileg talán helyesebb, ha a ligandkötő 7TM egységet úgy
tekintjük, mint egy olyan makromolekulát, amelynek különböző (jellemzően agonista ligand indukált)
konformációs állapotához más-más jelátviteli mód tartozik (2.14. ábra).
2.14. ábra. A hét transzmembrán helixszel jellemzett (7TM-) receptorok proteinjének konformációs állapotai és
ezek funkcionális jellemzői
Az ábra a nyugalmi, el nem kötelezett „referencia‖-konformáció mellett a G-protein-kötést biztosító,

foszforilációt lehetővé tévő, internalizációt előidéző és dimerizáló/oligomerizáló konformációs állapotok
valószínűségi görbéit mutatja be. Az a terület, amelyet a referencia konformációs valószínűségi görbe más
görbékkel átfed, a receptor konstitutív, spontán (azaz ligand nélküli) aktivitási állapota.
2.2.1.3. Intrinsic enzimaktivitású plazmamembrán-receptorok
27
E nagycsaládba az inzulin, a leptin, növekedési faktorok, citokinek, számos onkogén-mitogén, valamint az

atrialis natriureticus faktor receptora tartozik. Az intrinsic enzim kináz, legjellemzőbb módon tirozin-kináz
aktivitású, ritkábban szerin- vagy treonin-kináz, míg az atrialis natriureticus faktor receptor integráns enzime a
guanilil-cikláz. Ez utóbbi jeltovábbítása másodlagos kémiai jehordozó (cGMP) útján történik, a többi receptor a
nagycsaládra jellemzően sajátos jelzési láncolattal rendelkezik (lásd 2.2. táblázat harmadik oszlop, 2.12. ábra c,
2.13. ábra c). A receptorok közös szerkezeti jellemzője, hogy a nagyméretű extra- (N-terminális) és
intracelluláris (C-terminális) régiót egyetlen transzmembrán helix köti össze. Az inzulinreceptorban az
extracelluláris polipeptidláncot diszulfidhíd köti a többi régióhoz, míg a növekedési faktor receptorokban a
receptorprotein egyetlen összefüggő láncból áll. Az extracelluláris, hatóanyagkötő helyet tartalmazó régió
összetétele nagy változatosságot mutat az egyes receptorok között.
A receptoraktiváció első lépése a dimerizáció–oligomerizáció, amelyet jellemzően agonista ligand kötődése

indukál, de kémiai keresztkötés is aktiváló hatású. A tirozin-kináz az inzulin- és növekedési faktor receptoroknál
az aktiváció előtt is a molekula integráns része, a citokinreceptoroknál viszont az aktivációt követően
kapcsolódik a proteinlánc intracelluláris részéhez (2.15. ábra a).
2.15. ábra. A kinázkapcsolt receptorok működési sémája (Rövidítések – Grb2: growth factor receptor-bound
protein 2; Jak: Janus-kináz; MAP-kináz: mitogénaktivált protein-kináz; Mek: mitogen-activated extracellular
signal-regulated kinase; Ras: rat sarcoma; Raf: receptor activated factor; SH2: Src homology 2; Stat: signal
transduction and activation of transcription)
28
Jelenleg két fő jeltovábbítási láncot ismerünk, a Ras/Raf/MAP kináz útvonalat és a Jak/Stat utat; az előbbi a
növekedési faktorok és számos mitogén, az utóbbi a citokinek jellemző jeltovábbítási módja. Az előbbi út első
lépéseként a dimerizációt követően az integráns tirozin-kináz autofoszforilálja az intracelluláris lánc tirozinjait,
amelyek kötőhelyet alakítanak ki a számos SH2-domén [rövidítés az src-(onkogén)-homológia alapján] protein
egyike, a Grb2 számára. Az SH2-domén proteinek közös jellemzője, hogy komplementer kötőzsebeket
tartalmaznak a receptoron kialakított foszfotirozin formációk felismerésére.
A kötött Grb2-t a receptor tirozin-kináza szintén foszforilálja, és a ledisszociált Grb2-foszfát aktiválja a Ras-
(név a „rat sarcoma‖ alapján) egységet GDP/GTP cserével, mely utóbbi ezt követően G-protein-szerűen vesz
részt a jelzésben. Az aktivált Ras aktiválja a Raf egységet, ez egy szerin/treonin kináz lánc első tagja, amelyek
mindegyike foszforilációval aktiválja a következő jeltovábbító elemet. A lánc utolsó tagja a MAP-kináz
(mitogénaktivált protein-kináz), amely foszforilációval egy vagy több transzkripciós faktort aktivál, ez utóbbiak
génexpresszió kezdeményezésével számos sejtválaszt (például sejtosztódás) indukálhatnak.
A Jak/Stat útvonal első lépéseként a citoszolikus Janus-kinázok egyike kötődik a dimerizált receptorhoz,
amelyet autofoszforiláció és a receptoron tirozinfoszforiláció követ (2.15. ábra b). A kialakított foszfotirozin
kötőhelyhez a Stat (szignál transzducer és transzkripció aktivátor) protein kötődik, amely szintén az SH2-domén
proteinek csoportjának egy tagja. A Stat foszforilálódik, ledisszociál, majd dimer képződése után a dimerizált
egység transzkripciós folyamatot aktivál.
Az intrinsic kináz aktivitású receptorok és a jeltovábbítási lánc elemei ígéretes célpontok gyulladásos
folyamatok, immunológiai hátterű kórképek és malignus proliferatív folyamatok terápiáját szolgáló hatóanyagok
kifejlesztésére.
2.2.1.4. Intracelluláris, citoplazmatikus receptorok
Kevéssé feltárt, valószínűleg igen heterogén nagycsalád. Valójában a kortikoszteroid-receptorok, amelyeket

hagyományosan a sejtmagreceptorok nagycsaládjába sorolunk, heat-shock proteinhez (hsp), főként hsp90-hez
kötődve a citoplazmában „találkoznak‖ először a plazmamembránon átjutó liganddal, majd a ligandkötődés után
a hsp90-ről leváló együttes kerül a sejtmagba.
A valós citoplazmatikus receptorok valamely sejtorganellum membránjában található ligandvezérelt vagy

ligandszenzitív ioncsatornák. Ilyenek a ryanodinreceptorok (RyR) és az inozitol-trisfoszfát- (IP3-) receptorok,
amelyek a kalcium intracelluláris raktárakból való felszabadulását szervezik. Szerepük lehet epileptiform
jelenségek, malignus hyperthermia és hirtelen szívhalál bekövetkezésében.
Emlősökön a RyR három, genetikusan is különböző izoformáját ismerjük. A RyR1 a domináns izoforma
harántcsíkolt izmon, a RyR2 szívizmon, a RyR3 pedig ubiquiter. A mitokondriális ATP-szenzitív K+-csatornák
(mito KATP) szíven az ischaemiás prekondicionálásként ismert jelenség szervezésében játszhatnak szerepet.
2.2.1.5. Sejtmagreceptorok
A szteroid hormonok, a pajzsmirigyhormon (T 3), a D-vitamin és a retinoidok receptorai tartoznak a

nagycsaládba. Az előző szekcióban említett módon a szteroid hormonok lipofil jellegük folytán szabadon
belépnek a plazmamembránon, kötődnek receporaik ligandkötő doménjéhez, majd bejutnak a sejtmagba. A
ligandkötő domén mellett jellemzően megtalálható a receptormolekulán a DNS „hormon-reszponzív elemét‖
kötő domén („cink-zsebek‖) és a transzkripciót moduláló domén (lásd 2.12 ábra d, 2.13 ábra d, 2.16 ábra).
29
2.16. ábra. A szteroidhormon-receptor működési sémája (Rövidítés – hsp: heat shock protein)
Az aktivált receptorok többnyire dimerizációt követően kötik a DNS-t, majd speciális gének transzkripciójának
szabályozása (serkentése vagy gátlása) útján fejtik ki hatásukat. Példaként a glukokortikoidok gyulladásos
30
folyamatokra kifejtett több támadáspontú hatásai közül az egyik a ciklooxigenáz-2 expressziójának a gátlása,
másrészt a lipokortin-expresszálás révén a foszfolipáz A2 gátlása.
A mineralokortikoid aldoszteron rendelkezik olyan hatással is, amely nem sejtmagszinten szerveződik. A vese-
gyűjtőcsatornában serkenti a preformált Na+-csatornák luminalis membránba helyeződését és sejtmagbeli
támadásponttal fokozza a csatornaprotein expresszióját.
2.2.2. Ioncsatornák és vízpórusok (aquaporinok)

A szekció anyaga a 2003-ban a Pharmacological Reviewsban megjelent „IUPHAR Compendium of Voltage-
Gated Ion Channels‖ összefoglaló-sorozatra és a Sigma-RBI (sigma-aldrich.com/cellsignaling) „Ion Channels‖
ismertetőjére (2004) épül. Az egyes csatornákra vonatkozó összefoglaló irodalmat alszekciók tartalmazzák. Az
ioncsatornák farmakológiájának áttekintését a tankönyv jelen fejezetében, a nátriumcsatornák részletes
farmakológiáját a Helyi érzéstelenítők, Antiaritmiásszerek és az Antiepileptikumok fejezetben, a
kalciumcsatornákét a Vegetatív idegrendszer,A simaizom farmakológiája, az Antiaritmiás szerek és az
Antihipertenzív szerek, a káliumcsatornákét pedig az Antiaritmiás szerek, Érsimaizomra ható szerek és az
Oralisantidiabetikumok fejezetben/szekcióban találja meg az olvasó. Jelen áttekintés az általános szerkezeti és
működési elveket mutatja be, az egyes csatorna-makromolekulák szerkezetének specifikus helyeihez rendelve a
különböző hatóanyagcsoportok hatását. Bővebben kerülnek tárgyalásra azok a szempontok, amelyek jelentősek
lehetnek ugyan, de szűkebb értelemben nem tartoznak az egyes fejezetek anyagához, vagy ismertetésük ott nem
lehetséges súlyuknak megfelelő módon.
Az ioncsatornák alapvetően két nagycsaládba sorolhatók:
•Ligandfüggő nagycsalád.
•Feszültségfüggő nagycsalád.
Kisebb önálló csoportokat alkotnak a következők:
•A két transzmembrán (2TM) és négy transzmembrán (4TM) káliumcsatorna (lásd később).
•A heterogén szerkezetű, lokalizációjú és működésű kloridion-csatornák.
•Aquaporinok.
Ligandfüggő ioncsatornák. A ligandfüggő ioncsatornák „Ioncsatorna-alkotó (ionotrop) receptorok‖ címszó alatt

a megelőző szekcióban kerültek tárgyalásra.
Feszültségfüggő ioncsatornák. A nagycsalád magját a nátrium- és a kalciumcsatornák alkotják, mind szerkezeti

elv, mind valódi feszültségfüggés tekintetében, de jól besorolhatók a feszültségfüggő káliumcsatornák is. A
közös szerkezeti jellemző a hat transzmembrán helikális (6TM) szegmensből álló domén, amelyből négy vagy
összekapcsoltan, vagy tetramerikusan rendeződve adja a makromolekuláris együttes centrális alegységét
(jellemzően az α-alegységet).
Mind a feszültségszenzor helye és felépítése, mind a pórusalkotó TM szegmensek erősen konzervatívak (lásd
később). A nagycsaládba sorolt „ciklikus nukleotid modulált‖ (CNG vagy HCN, lásd később) és „tranziens
receptor potenciál‖-lal jellemzett ioncsatornák (TRP, legismertebb képviselői az. ún. vanilloid receptorok, lásd
később) feszültségfüggése kismértékű, de szerkezetükben némiképp hasonlóak a 6TM családhoz.
2.2.2.1. Nátriumcsatornák
A nátriumcsatornák a leghagyományosabb, relatíve legegyszerűbb feszültségfüggő ioncsatorna-család. A

működésért alapvetően az α-alegység felelős, a β-alegységek a működési kinetikát modulálják. Az α-alegység
négy (I–IV) homológ, 6TM helixet tatalmazó doménből áll (2.17. ábra).
31
2.17. ábra. A feszültségfüggő nátriumcsatornák szerkezeti sémája, funkcionális és ligandkötő helyei

(Rövidítések – LA: „helyi érzéstelenítő‖ kötőhely; P: pórus; a-ScTX: a-skorpiótoxinok kötőhelye; b-ScTX: b-
skorpiótoxinok kötőhelye; TTX: tetrodotoxin-kötőhely; TX: neurotoxin-kötőhelyek; VS: feszültségérzékelő)
Doménenként a 4. TM helix a feszültségszenzor, az 5 és 6 TM helixek a pórusalkotók, és közöttük található egy

járulékos extracelluláris hurok, amely a csatornabemenetet szűkíti. A csatornaalegységen kötődő nevezetes
toxinokat, farmakonokat, ezek kötődési helyeit a 2.17. ábra, illetve a 2.4. táblázat mutatja be.
1.4. táblázat - 2.4. táblázat A feszültségfüggő nátriumcsatornák ligandkötő helyei
Kötőhely Ligand Domén
neurotoxin (TX) 1 tetrodotoxin (TTX), saxitoxin (I)S5-6, (II)S5-6, (III)S5-6, (IV)S5-6

(blokkolók)
neurotoxin (TX) 2 veratridin, akonitin (tartós (I)S6, (IV)S6

aktiválók)
neurotoxin (TX) 3 α-skorpiótoxinok, tengeri anemona (I)S5-6, (IV)S3-4, (IV)S5-6

toxin (inaktivációlassítók)
neurotoxin (TX) 4 β-skorpiótoxinok (II)S1-2, (II)S3-4

(aktivációfokozók)
neurotoxin (TX) 5 brevetoxinok, ciguatoxinok (I)S6, (IV)S5

(serkentő modulátorok)
neurotoxin (TX) 6 δ-konotoxinok (inaktivációlassítók) ismeretlen
„helyi érzéstelenítő‖ helyi érzéstelenítők, I. osztályú (I)S6, (III)S6, (IV)S6
32
antiaritmiás szerek, számos

antiepileptikum (blokkolók)
A feszültségfüggő ioncsatornák általános felosztási rendje az α-alegység szerint osztályoz. Az első jelzés az
ionpermeabilitást (Na), a második a fő élettani szabályzó (voltage, Na V), a harmadik a génalcsaládot (mivel
nátriumcsatornáknál jelenleg csak egyet ismerünk, így NaV1), a negyedik pedig az izoformákat adja meg.
Ez utóbbiból Na+-csatornák esetében kilencet ismerünk, amelyek legalább 50%-os szekvenciaazonosságot

mutatnak. A NaV1.1–3 és 1.7 egymással közeli filogenetikai rokonságban állnak, neuronokban fordulnak elő, és
erősen tetrodotoxinszenzitívek. Hasonlóképpen magas a rokonsági fok a Na V1.5 és 1.8, 1.9 között, amelyek
szívben és hátsó gyöki ganglionban találhatók, és tetrodotoxinérzékenységük változó mértékű. A NaV1.4
izoforma a vázizomban, az 1.6 elsősorban a központi idegrendszerben fordul elő.
A hagyományos nátriumcsatornákat depolarizáció aktiválja, működési ciklusuk nyugalmi („m‖-kapu zárt),

aktív, áteresztő („m‖-kapu nyitott) és inaktivált (inaktivációs, „h‖-kapu zárt) (lásd Helyi érzéstelenítők fejezet).
Akciós potenciál képzésében, vezetésében, inváziójában, valamint repetitív firing-ben játszanak szerepet.
Az előbbiektől eltérő sajátságú a hiperpolarizációra aktiválódó nátriumcsatorna (I h), amely valójában a ciklikus
nukleotid modulált csatornák csoportjába (HCN) tartozik.
A cAMP-szint növekedése serkentő irányba tolja el a csatornaáramot, amely közvetlen cAMP–csatorna

kölcsönhatás, és nem csatornafoszforiláció következménye. Neuronalis pacemakereken található, nevezetes
lokalizációja a sinoatrialis csomó, ahol a diastolés depolarizációt szervezi. β 1-adrenoceptor-agonisták cAMP-
növekmény révén a pacemakeráramot serkentik (pozitív kronotropia), az m2ACh-receptorok agonistái (negatív
kapcsolódás adenilil-ciklázzal) ellentétes hatásúak (negatív kronotropia).
A feszültségfüggő nátriumcsatornák később ismertetendő, terápiásan kiemelkedően jelentős farmakológiai

profiljai mellett egyre több kórállapotot ismerünk, ahol az eltérő genotípusú/fenotípusú csatornák adják a
patomechanizmus egyik jelentős hátterét.
Ilyenek a veleszületett vagy gyógyszerindukált hosszú QT-szindrómát kísérő arrhythtmiák (ahol káliumcsatorna
genotípus/fenotípus-variáns is valószínű), valamint a neuropathiás fájdalmak (traumás neuropathia, diabeteses
neuropathia, neuralgiák, migrénfajták, toxikus neuropathiák), ahol indukált fenotípuseltolódás adja az egyik
fontos hátteret.
Nem feszültségfüggő nátriumcsatornák a savérzékelő nátriumcsatornák (ASIC), amelyek bizonyos neuronokban

találhatók, és a periférián a szöveti acidosis okozta fájdalom percepcióját szervezik, valamint az epithelialis
nátriumcsatornák (ENaC), amelyek a vese-gyűjtőcsatornában, a légutakban és a distalis colonban
lokalizálódnak. Szerepük a nátriumforgalom helyi szabályozása, de érintve lehetnek a cysticus fibrosis
patomechanizmusában is. Az ASIC és ENaC populáció közös farmakológiai sajátsága, hogy a legtöbb
idetartozó csatornát az aldoszteron szabályozta nátriumcsatorna (vese-gyűjtőcsatorna, lásd diuretikumok)
blokkolója, az amilorid szintén blokkolja.
2.2.2.2. Kalciumcsatornák
A kalciumcsatornák legnagyobb csoportját a feszültségfüggő csatornák képezik, de emellett ismerünk

intracelluláris, ligandfüggő csatornákat (IP 3- és ryanodinreceptorok, lásd az Intracelluláris receptorok részben)
és raktárfüggő, Ca++-felszabadulás útján aktivált csatornákat (ICRAC) is.
Felosztásuk alapja:
•Elektrofiziológiai sajátságaik.
•Inhibitorprofiljuk.
Így elkülönítettek magas (HVA) (L, P/Q, N, R) és alacsony (LVA) (T) feszültséggel aktiválható csatornákat,
amelyek közül az L-csatornák tartós (long-lasting), a T-csatornák átmeneti (tranziens) áramvezetéssel
jellemezhetők. Az L-csatornák az ún. organikus csatornablokkolókkal (dihydropyridinek, fenilalkilaminok,
benzothiazepinek) gátolhatók, míg a P/Q, N- és R-csatornák ezekre inszenzitívek, de ismertek specifikusan gátló
toxinok. A dihidropiridinek, fenilalkilaminok és benzothiazepinek további szelektivitási tényezőit szöveti,
membránpotenciál és dinamikus működési sajátságok határozzák meg (lásd a Vérnyomáscsökkentők és az
Antianginás szerek fejezet). Az organikus csatornablokkolókkal foglalkozó későbbi fejezetek és a 2.5. táblázat
33
adatainak összevetésekor felvetődhet, hogy ezek a hatóanyagok miért nem fejtenek ki jelentősebb hatást a
vázizom működésére, noha receptoraik itt is megtalálhatók. A vázizom organikus kalciumcsatorna-blokkoló
receptorainak szerkezete jelentősen eltér mind a szívizom, mind a simaizom hasonló receptoraitól, mint ahogy a
plazmamembrán kalciumcsatornáinak a funkciója is jellemzően eltérő a három izomtípuson. A szívizom
excitáció–kontrakció folyamata erősen, a simaizomé jelentősen extracelluláris kalcium függő, a vázizmon
azonban mérsékelten. Az utóbbi esetén jellemző a plazmamembrán folytatásaként működő T-csatornák és a
szarkoplazmatikus retikulum szoros térbeli kapcsolata. E kapcsolatba épül bele az organikus csatornablokkoló
receptor, leginkább feszültségszenzorként értelmezhető szerepben.
Az L- és T-csatornák további felosztására előfordulási helyüket és funkciójukat használták (2.5. táblázat).

Jelenleg ajánlott felosztásuk alapja – a feszültségfüggő nátriumcsatornákéval analóg módon – az α1-alegység.
1.5. táblázat - 2.5. táblázat A kalciumcsatornák felosztása, lokalizációja és funkciói
Ca V Típus Aktivációs Inhibítor Lokalizáció Funkció

feszültség
1.1 L HVA organikus vázizom excitáció–

blokkolók kontrakció
1.2 L HVA organikus szív- és excitáció–

blokkolók simaizom, kontrakció
idegsejt, integráció,
szekretoros sejt hormonfelszabadí
tás
1.3 L HVA organikus idegsejt, integráció,

blokkolók szekretoros sejt hormonfelszabadí
tás
1.4 L HVA ? organikus retina transzmitterfelsza

blokkolók badítás
2.1 P/Q HVA ω-agatoxin IVA idegvégződés, transzmitterfelsza

dendrit badítás
2.2 N HVA ω-conotoxin idegvégződés, transzmitterfelsza

GVIA dendrit (periféria) badítás
2.3 R HVA SNX-482* idegsejttest repetitív firing
3.1 T LVA nem ismert idegsejttest, repetitív firing,

dendrit, szív pacemaker


* tarantellatoxin-analóg
Jelenleg ugyanis három α1-gén-alcsaládot ismerünk, az elsődleges osztás CaV1–3, az alcsaládon belüli sorrend
megközelítőleg a felfedezés időrendjét követi (lásd 2.5. táblázat); a csatorna felépítési sémáját a 2.18. ábra
mutatja be.
34
2.18. ábra. A feszültségfüggő Ca++-csatornák alegységszerkezete
Szembetűnő az α1-alegység és a nátriumcsatorna hasonló egysége közötti analógia.
Az ún. organikus kalciumcsatorna-blokkolók közül csak a fenilalkilaminok a valódi blokkolók, amelyek a

nátriumcsatornák helyi érzéstelenítő kötőhelyének megfelelő kalciumcsatorna-szegmensen kötődnek. A
dihidropiridinek alloszterikus modulátorok (mind a terápiásan jelentősebb gátlás, mind serkentő hatás
lehetséges); a kötőhely részlegesen átfed a fenilalkilaminokéval, de nem a lumen felől. A benzothiazepinek is
modulátorok, és egy harmadik, szintén részlegesen átfedő kötőhelyhez kapcsolódnak.
Számos second messenger jelzési láncolat módosíthatja a kalciumcsatornák működését, mind serkentőleg, mind
gátlólag. Ennek leggyakoribb módja a foszforiláció, amelynek példái az L típusú csatornák serkentése cAMP-
függő protein-kináz útján (például szív), illetve a PKC általi szabályozás. Emellett azonban főként neuronalis,
GV2. alcsaládbeli N és P/Q típusú csatornákat G-protein-kapcsolt (Gi/o) receptorok, így α2 adrenoceptorok, μ-, δ-,
és κ-opioidreceptorok és nociceptin (ORL1, NOP), valamint GABAB és A1 adenozinreceptorok βγ-alegység
direkt kapcsolódása útján gátolják (lásd 2. 3. táblázat). Ez a mechanizmus jelentős több transzmitter
felszabadulásának szabályozásában. A gátlás a csatornaáram aktivációs kinetikájának megváltoztatásán alapul,
és nagy depolarizációk esetén a gátló hatás megszűnik.
Több sejtféleségen, így T-lymphocytákon, fibroblastokon és bizonyos daganatsejteken a proliferációt

eredményező kezdeti eseménysor jelentős tényezője a raktárfüggő, Ca ++-felszabadulás útján aktivált
kalciumcsatornák (ICRAC) működése, amelyet K+-csatornák is szabályoznak (lásd később).
2.2.2.3. Káliumcsatornák
Szerkezetileg a legheterogénebb és működésileg is a legszerteágazóbb kationcsatorna-csoport. A terápiás célú

hatóanyag-fejlesztések látókörébe eddig elsősorban az akciós potenciál repolarizációs szakaszában szereplő
feszültségfüggő csatornák és az ún. ATP-szenzitív K+-csatornák kerültek (lásd Antiarithmiás szerek,
Vérnyomáscsökkentők fejezet), de a lehetőségek ennél lényegesen kiterjedtebbek (lásd később).
Számos felosztási elvet alkalmaztak, a működési jellemzők, a pórusalkotó α-alegység szerkezete és ennek
genomikai meghatározottsága (Human Genome Organization, HUGO) alapján. Alapvetően a következőket
különítik el:
•Feszültségfüggő (KV) csatorna.
•Ca++-aktivált (KCa) csatorna.
•Befelé egyenirányító (inward rectifier, Kir) csatorna.
(Ezek valamennyien egypórusú, P1-csatornák).
•Kétpórusú (2P, K2P) csatornák.
35
A feszültségfüggő nátrium- és kalciumcsatornákkal rokon szerkezetűek a KV-csatornák és az alacsony és

közepes konduktanciájú KCa-csatornák α-alegységei (6 TM régió, pórusformáló a TM5 és a TM6). A 6TM
alegységek nem eleve összekapcsoltak, hanem tetramerikus elrendeződésben alakítják ki az egy közös pórust.
Két transzmembrán helix (2TM) jellemzi az egyszerű befelé egyenirányítókat, a K ATP Kir-csatornákat és a G-
protein-kapcsolt Kir-csatornákat. C- és N-terminálisok citoplazmatikusak, tetramerek adják az egy közös pórust.
7TM csatorna a magas konduktanciájú KCa-csatorna (Slo), pórusalkotó a TM6 és TM7. A C-terminális
intracelluláris, N-terminális extracelluláris, tetramerikus elrendeződés adja a közös pórust. A negyedik formánál
6TM/1P szegmens kapcsolódik 2TM/1P szegmenshez, és a 8TM/2P egységek dimerikus elrendeződése adja a
működő csatornát. Végül a K2P-csoportban két 2TM/1P kapcsolódik, és a 4TM/2P dimerizációja képezi a
csatornaformációt.
A káliumcsatornák jelenleg ajánlott felosztását, feltüntetve a hagyományos neveket is, az 2.6.táblázat

tartalmazza.
1.6. táblázat - 2.6. táblázat A káliumcsatornák felosztása
α-alegység-szerkezet, alosztály, K xxx kód Hagyományos név

működés
6TM, 1P
Feszültségfüggő, K V
– feszültségfüggő KV 1.1–1.7 Shaker
– feszültségfüggő KV 2.1–2.2 Shab
– feszültségfüggő KV 3.1–3.4 Shaw
– feszültségfüggő KV 4.1–4.3 Shal
– feszültségfüggő KV 5.1 Silent
KV 6.1–6.3
KV 8.1
KV 9.1–9.3
– feszültségfüggő KV 10.1 EAG
KV 10.2 EAG2
KV 11.1–11.3 RG1–3
KV 12.1–12.3 ELK1–3
– feszültségfüggő (KVLQT-related) KV 7.1–7.5 KCNQ1-5
Kalciumaktivált, K Ca
– kalciumaktivált, alacsony KCa 2.1–2.3 SK1–3

konduktancia
– kalciumaktivált, közepes KCa 3.1 IKCA
36
konduktancia
7TM, 1P
– kalciumaktivált, magas KCa 1.1 Slo-1

konduktancia
4.1 Slo-2 (Slack)
5.1 Slo-3
2TM, 1P
Befelé egyenirányító, K ir
– befelé egyenirányító Kir 1.1 ROMK1
– befelé egyenirányító Kir 2.1–2.4
– befelé egyenirányító Kir 3.1–3.4 G-protein-szabályozott
– befelé egyenirányító Kir 4.1–4.2, 5.1, 7.1
– befelé egyenirányító Kir 6.1–6.2 ATP-szenzitív
4TM, 2P (K 2P )
K2P 1.1 TWIK-1
K2P 6.1 TWIK-2
K2P 2.1 TREK-1
K2P 10.1 TREK-2
K2P 3.1 TASK
K2P 5.1 TASK-2
K2P 9.1 TASK-3
K2P 15.1 TASK-5
K2P 7.1 KCNK7
K2P 4.1 TRAAK
K2P 13.1 THIK-1
K2P 12.1 THIK-2
K2P 16.1 TALK-1
K2P 17.1 TALK-2
37
A moduláló β-alegységek szintén sokféle szerkezetűek, lokalizációjúak és működésűek lehetnek.
Lehetnek egyszeres transzmembránproteinek [minK és minK-related (mirp) proteinek], intracelluláris proteinek,

és egy nevezetes csoport tagjai, az ún. sulfonylurea-receptorok (SUR) a „nagy ATP-kötő kazettás‖
transzportproteinekkel mutatnak felépítési rokonságot. Az ismert β-alegységeket és az azonosított
partnercsatornákat a2.7.táblázat mutatja be.
1.7. táblázat - 2.7. táblázat A káliumcsatornák moduláló β-alegységei
β-alegység Partnercsatorna
minK KCNQ1, ERG1
mirpl ERG1, KCNQ2, KCNQ3, Kv4.2
mirp2 KCNQ1, KCNQ4, Kv3.4
BK β1 – β4 Slo-1
Kv β1 – β3 Kv1.x
KCHIP1-3 Kv4.x
KCHAP KV2.1, KV4.3
SUR1, SUR2 Kir6.1, 6.2
A feszültségfüggő káliumcsatornák az elektromos jeltovábbítás készségével is jellemzett szöveteken (izom,

ideg) leginkább az akciós potenciál repolarizációjában játszott szerepükről nevezetesek. A kalciumaktivált
káliumcsatornák feszültségfüggése változó mértékű, és szerepük eltérő elektromosan excitabilis, illetve más
sejtféleségeken. Ideg- és izomsejteken szerepük az intracelluláris Ca++-szint kontrollja (excesszív értékek
megakadályozása).
T-nyiroksejteken, bizonyos daganatsejteken és fibroblastokon a tartós Ca ++-áram a raktárfüggő, Ca++-

felszabadulás aktiválta Ca++-csatornákon (ICRAC, lásd előző rész) proliferációt eredményez; az aktivációs kaszkád
korai lépése az IP3→Ca++ felszabadulás. T-nyiroksejten (valószínűleg a többi proliferáló sejtfélén is) két
káliumcsatorna-populáció is található, bármelyik aktiválása az elektromos hajtóerő révén kedvez a Ca++-
belépésnek. Az egyik K+-populáció-szerkezet és inhibitorprofil alapján KV1.3-nak megfelelő, ez a nyugvó
nyiroksejtek fázisos aktivációjában lehet jelentős. A Ca++-aktivált csatornák száma mitogén stimulus hatására
drámaian megnövekszik, és ez a populáció lehet a proliferáció szempontjából jelentősebb.
A befelé egyenirányító káliumcsatornák (Kir) elsősorban hiperpolarizációs feszültségtartományban működnek,

depolarizált membrán mellett Mg++ és poliaminok zárva tartják. Nevüknek megfelelően aktivációjuk esetén több
K+ áramlik intracelluláris irányba, mint kifelé; jelentős szerepük van a nyugalmi potenciál fenntartásában.
Speciális jelentőségű a Kir-csoporton belül az ATP-szenzitív és a G-protein-aktivált káliumcsatorna-populáció.
Az előbbieknél az intracelluláris ATP-szint növekedése gátolja az aktivációt, ezzel funkcionális kapcsolat
létesül a sejtmetabolizmus és a membránpotenciál között. Szerepüket az inzulinszekrécióban és különböző
simaizmok elernyedésében további fejezetek ismertetik.
Hypoxiás szívizmon szerepük érthető módon fokozott, és arhythmiák képződését segíthetik elő. Nem
plazmamembránban, hanem mitokondriálisan lokalizált KATP-csatornák (mito-KATP) játszanak szerepet az
ischaemiás prekondicionálás jelenségében, ahol rövidebb ischaemiás időszakok cardioprotectiv hatásúak
lehetnek a hosszabb időtartamú ischaemiás insultusokkal szemben.
Káliumcsatornák G-protein-aktivációja a kalciumcsatornák negatív modulációjával analóg szerveződésű és

jelentőségű. Gi/o-kapcsolt receptorok (lásd korábban) βγ-alegység útján transzmitterek felszabadulását
modulálják (gátlás); szíven az m2ACh-receptorok atrialis hatásai jelentős mértékben ezen az úton érvényesülnek.
38
Velőshüvellyel rendelkező idegrostokon a fedett szakaszokon a káliumcsatornák funkcionálisan inaktívak,

azonban demyelinisatiókor aktiválódásuk szerepet játszhat a neurológiai tünetek kialakulásában.
2.2.2.4. Ciklikus nukleotid aktivált csatornák
Bár a csatornák feszültségfüggése mérsékelt, szerkezeti rokonság (6TM) alapján a feszültségfüggő csatornák
közé tartoznak. Elsősorban monovalens kationokra permeabilisak; bár a csatornák kalciumra is átjárhatók, a
Ca++ feszültségfüggő módon blokkoló is lehet. Két csoportra oszthatók, a ciklikus nukleotid függő (CNG)
csatornákra és a hiperpolarizációra aktivált, cilikus nukleotid függő (HCN) csoportra. A CNG-csatornákat
cGMP vagy cAMP csatornaproteinhez kötődése aktiválja; a szaglóhám neuronjaiban és a fotoreceptor-
neuronokban fordulnak elő. A HCN-csatornák legismertebb képviselője a sinoatrialis csomó pacemakeráramát
adó Ih-nátriumcsatorna (lásd ott).
2.2.2.5. Tranziens receptorpotenciállal jellemzett (TRP) csatornák
Tágabb értelemben ez a receptorcsalád is a 6TM nagycsaládhoz tartozik, bár a transzmembrán régiók keverten
hordozzák a bakteriális káliumcsatornákra (KcsA) és a hagyományos 6TM nagycsaládra jellemző szerkezeti
elemeket. Három nagy (TRPC1–7, TRPV1–6 és TRPM1–8) és két kisebb (TRPP és TRPML) alcsaládra
oszthatók.
A TRP-csatornák általában nem-szelektív kationcsatornák.
Kivétel a TRPM5, amely monovalens kation szelektív, a TRPV5, 6 ahol a Ca++-permeabilitás mintegy
százszorosa a nátriuménak, és a TPRV1, amely bár kisebb mértékben, de szintén Ca ++-preferenciát mutat.
A legismertebb TRP receptor a VR-1 vanilloidreceptor (TRPV1). Ennek ismert aktivátora a vanilloid szerkezetű
kapszaicin, lehetséges endogén ligandja a kannabinoid receptoragonista anandamid. A csatorna 43 ºC-nál
magasabb hőre aktiválódik; az aktivációs áramot savas pH növeli, és az aktivációs hőmérsékletet intracelluláris
foszfoinozitol-difoszfát is módosítja (gátlás). Ez a csatorna szerepet játszhat a fájdalom intenzitású
hőérzékelésben és a gyulladás és egyéb szöveti károsodás okozta fájdalom szerveződésében.
2.2.2.6. Kloridion-csatornák
Változatos szerkezetű, funkciójú és lokalizációjú csatornacsalád. A plazmamembránban található csatornák a

szervezet ionháztartása egyensúlyának fenntartásában, a sejttérfogat szabályozásában, transepithelialis
transzportfolyamatokban, valamint az izmok és az idegek excitációs folyamatainak szabályozásában játszanak
szerepet. Az intracelluláris csatornáknak a sejtszervekbe irányuló anionos szubsztrátok transzportjában, a
térfogat-szabályozásban és a kompartmentek savas pH-jának beállításában jelentős a szerepük.
A csatornák öt alcsaládba sorolhatók:
–Feszültségérzékeny csatornák (9 csoport).
–Volumenregulált csatornák.
–cAMP-regulált, cysticus fibrosis transzmembrán konduktancia szabályozó csatornák.
–Kalciumaktivált csatornák.
–Maxi vagy magas konduktanciájú csatornák.
2.2.2.7. Vízpórusok (aquaporinok)
Az aquaporinok a „major intrinsic protein‖ családként ismert csatornaalkotó proteinek közé tartoznak.
Szerkezetükre jellemző a 6 TM helix, C- és N-terminális intracellulárisan. A TM2 és 3, illetve TM5 és 6 közötti
hurkok, a bennük található igen konzervatív NPA-szekvenciával, alkotják a két „félpórust‖, amelyek óraüveg-
formációba összeállva alakítják ki a csatornát.
Emlősökön 10 + 1 csatornát (AQP0–10) különítünk el. Az AQP0 a szemlencsében található, adhéziós szerepű, a
cataracta patofiziológiájában érintett. A többi vagy vízcsatorna, vagy vízmolekulák mellett glicerint és egyéb kis
molekulákat is átengedő pórus (3, 7, 9). Nevezetes a vesében található, ADH-szabályozott AQP2 és a
szekretoros epitheliumban (könnymirigy, nyálmirigy, verejtékmirigy, légút, cornea) lokalizálódó AQP5
(asthma, Sjögren-szindróma).
39
2.2.2.7.1. Transzportproteinek
Farmakológiai szempontból nevezetes transzportproteinek a vesében a proximalis tubulus szerves sav

transzportere, a Na+,K+,2Cl–-kotranszporter (kacsdiuretikumok támadáspontja), a distalis tubulusban a Na+,Cl–-
transzporter (ún. thiazid diuretikumok támadáspontja), az ubiquiter Na +-pumpa [Na+,K+ (Mg++)-aktivált ATP-áz]
(szívglikozidok), valamint a gyomorban a protonpumpa (H +,K+-aktivált ATP-áz) (omeprazol). Neuronalis
vonatkozású transzporterek a vezikuláris biogén amin transzporter (gátló reserpin), a biogén amin transzporterek
(„újrafelvétel‖, uptake I) a plazmamembránban (gátló cocain, triciklusos antidepresszánsok, szelektív
szerotonin-reuptake-inhibitorok), a nagy affinitású kolintranszporterek (gátló hemikolinium) és a glialis GABA-
és glicintranszport. Metabolikus szempontból jelentősek a glukóztranszporterek és az aminosavtranszporterek.
2.2.2.7.2. Enzimek
Az enzimműködéseket befolyásoló hatóanyagok rendszerezett listáját a függelék (XVIII.) adja meg, itt csak
néhány példát említek meg. Az antimikrobiális szerek jelentős része enziminhibitor vagy valamely mikrobiális
enzim hamis szubsztrátja. Hatóanyagok célpontjául szolgáló neuralis vonatkozású enzimek a biogén amin
szintetikus láncok enzimei, az aminosav-transzmitterek készleteit meghatározó enzimek, a kolin-észterázok,
valamint a monoamino-oxidáz A és B. Farmakológiai „sikertörténetként‖ említhetők a ciklooxigenáz-
inhibitorok, valamint az angiotenzin-konvertáló enzim inhibitorok. A karboanhidráz enzim mind a vesében
(bikarbonátreszorpció a proximalis tubulusban), mind a csarnokvíz és a liquor cerebrospinalis termelésében
jelentős szerepet tölt be, és így inhibitorai számos kórállapot kezelésére alkalmazhatók.
2.2.3. A jeltovábbítás szupramolekuláris szerveződési formái

A G-protein-kapcsolt receptorok, a másodlagos jelhordozók és intracelluláris kommunikációs partnereik
kutatásának korai szakaszában is feltűnt az az ellentmondás, ami a jeltovábbítás lehetőségeinek szerteágazósága,
az intracelluláris partnerek felkeresésének esetlegessége és a neuronalis jelzési láncolatok ismert hatékonysága
és specificitása között fennállt. A lehetséges racionális magyarázatokhoz először a receptorkötési technikának és
az értékelő eljárások precizitásának, majd a G-protein útján – helyesebben a 7TM receptorok által –
megvalósított jeltovábbítást elemezni, mennyiségileg jellemezni képes eljárások kellő fejlesztésére volt szükség.
A szupramolekuláris szerveződés jelenleg ismert formái a receptor dimerizáció/oligomerizáció,

„receptormozaikok‖ kialakulása a plazmamembránban és kiépült, dinamikus jeltovábbítási váz intracellulárisan,
beleértve a sejtmag irányába mutató kommunikációs utakat.
2.2.3.1. Receptor dimerizáció/oligomerizáció
Limbird és munkatársai 1975/76 során a β-adrenoceptorok kötési kinetikáját elemezve ún. negatív
kooperativitási jelenséget észleltek, amelynek egyik legkézenfekvőbb lehetséges magyarázata a dimer forma
léte. Jelenleg olyan jelentős számú dimert/oligomert ismerünk (homo és hetero elrendezésben, lásd később),
nemcsak 7TM receptorok ligandkötő egységei, hanem 7TM receptor–ionotrop receptor, valamint 7TM
receptor–intrinsic enzimaktivitású receptor között is, hogy joggal felvetődik, hogy nem ez-e az általános,
funkcionális receptorszerveződési forma. A tirozin-kináz aktivitású receptoroknál már korábban ismert volt,
hogy az aktiválás dimerizáció útján valósul meg.
Emlékeztetőül, évtizedekig az uralkodó Dale–Eccles-szabály értelmében az „egy neuron–egy transzmitter‖

elvben hittünk, jelenlegi ismereteink szerint viszont a kotranszmissziós forma tűnik általánosnak.
Mivel a jelenlegi géntechnológiai eljárások lehetővé tették, hogy „végtelenített‖ sejtvonalak stabil módon
expresszáljanak jóformán tetszőlegesen választott receptorspeciest, felvetődött a műtermék lehetősége is, azaz
hogy az afiziológiás feleslegben előállított receptorok jellemzője volna a dimerképződés. A jelenség azonban
natív receptorpopuláción in situ is kimutatható, mind biokémiai/morfológiai, mind funkcionális módon.
Mivel a jelenséget legkiterjedtebben 7TM receptorok vonatkozásában tanulmányozták, a leírás is elsősorban

ezekre vonatkozik.
A kapcsolódási felszíneket a ligandkötő egység 5 és 6 TM helikális szegmense alakítja ki, ezeket köti össze a
leghosszabb intracelluláris hurok, amely fokozott mobilitást biztosít; a kapcsolódás dinamikájában ritkábban
részt vehet a C-terminális szegmens is.
A dimerizáció/oligomerizáció lehet homológ, amikor is azonos receptortípus/altípus ligandkötő egységei

kapcsolódnak, de képződhetnek heterodimerek/oligomerek is. A dimerizációt/oligomerizációt jellemzően
40
agonista ligand kapcsolódása indukálja a „társuló‖ receptorokon, de megtörténhet ligand kapcsolódása nélkül is.
Nevezetesebb heterodimerek a GABAB1/GABAB2 komplex, a δ/μ és a δ/κ opioidreceptor dimer és a striatalis A2A
adenozin/D2 dopamin- és mGlu5/D2 dopaminreceptor komplex. A komplexálás megváltoztathatja az egyes
résztvevők ligandkötési affinitását és szelektivitási sorrendjét, valamint a jeltovábbítási sajátságokat, beleértve
az internalizációt és új típusú G-protein felhasználását is (például Gz δ/μ opioidreceptor komplex esetén).
GABAB-receptorok esetén a heteromerizáció kiemelt jelentőségét bizonyítja, hogy míg a GABA B1 és GABAB2
monomerek nem kapcsolódnak funkcionálisan (G-protein-közvetítéssel) a K+ir-csatornákhoz (aktiváció), Ca++-
csatornákhoz és adenilil-ciklázhoz (gátlás), addig a heterodimerek funkcionálisan kapcsolttá válnak. Ebből
következik, hogy valószínűleg a dimer az uralkodó, natív GABA B-receptorforma.
Továbbá az antiepileptikus hatású gabapentin hatásmechanizmusára korábban csak bizonytalan magyarázatok

adódtak; bebizonyosodott azonban, hogy a szer a heteromerikus GABA B-receptorkomplexek szelektív
agonistája. E mechanizmus jó morfológiai háttere a GABAB1- és GABAB2-receptorok ismert ko-lokalizációja
agykérgi neuronok dendrittüskéin. Az antagonisztikus működésű A2A/D2 és mGlu5/D2 dimer (az A2A és az mGlu5
receptor a D2-receptor modulációja tekintetében szinergisztikus) eltérő módon szabályozza a dorsalis
striopallidalis GABA-erg neuronok és a striatumból a ventralis pallidalis régióba vetülő GABA-erg neuronok
működését. Ez az ismeret új utakat nyithat az atípusos neuroleptikumok új generációjának tervezésében.
2.2.3.1.1. Receptormozaik
A mozaik az oligomerikus receptorkomplexek magasabb rendű szerveződési formája a plazmamembránban. A

receptoregyüttes kialakulását, majd a formáció rögzülését ún. adapter proteinek segíthetik elő a szinaptikus
membrán környezetében. A mozaik egy integráló egység, amelyben nemcsak 7TM receptor mono-, di- és
oligomerek, hanem ionotrop receptorok és intrinsic enzimaktivitású receptorok is találhatók, egymás működését
programozottan befolyásoló együttesben. A mozaikoknak az intracelluláris tér felé történő kommunikációját egy
kiépült váz („scaffold‖) teszi rendezetté (lásd később). A mozaikok kezdeti, átmeneti stabilizálása lehet a rövid
távú memória szerveződési alapja, amely egy adott mintázatú bemeneti információhoz kiemelt szinaptikus
mintázatot rendel.
2.2.3.1.2. Intracelluláris jeltovábbítási váz
A mozaikok kommunikációját az intracelluláris tér felé egy dinamikus váz rendezi (vázképző, „scaffolding‖ és
horgonyzó, „anchoring‖ proteinek révén), amelynek mentén a másodlagos jelhordozók irányítottan felkereshetik
partnermolekuláikat, enzimek szubsztrátjaikat. Ez biztosítja a korai célsejtválasz gyors, hatékony és specifikus
lezajlását, amely szabad diffúziós rendszerben nem jöhetne létre hasonló módon. Ugyanez a vázrendszer
irányítja hosszabb távú működések kiépülését is, amilyenek az adaptív jelenségek és a hosszú távú memória.
Ezekhez az szükséges, hogy az intracelluláris jelzések továbbvezetődjenek a sejtmag felé, és ott transzkripciós
folyamatokat aktiváljanak.
A c-fos gén által kódolt indukálható transzkripciós faktor, a c-Fos expresszióját konstitutív transzkripciós
faktorok, úgy mint CREB (cAMP response element binding protein) és TCF/Elk-1 protein (ternary complex
factor/Elk-1) szabályozzák. Foszforilációt követően a CREB és a TCF/Elk-1 a c-fos promoter szabályozó
elemeihez kötődve aktiválja az átírást. Régebbi álláspont szerint a CREB-et elsősorban a PKA (protein-kináz
A), a TCF/Elk-1-et a MAPK (mitogén aktivált protein-kináz, aktivációs út PKC vagy CaMK) foszforilálja. Úgy
tűnik azonban, hogy a CREB és a MAPK aktivációját konvergens módon mind a cAMP/PKA, mind a
PLC/PKC-CaMK (Ca++/calmodulindependens protein-kinázok) jeltovábbítási vonal elemei elvégezhetik.
További interaktív út lehet a nem receptoriális tirozin-kináz Src 7TM receptorok általi aktivációja, G-protein-
független módon.
2.2.4. Adaptív mechanizmusok: ismételt hatóanyag-bevitel kapcsán észlelhető

jelenségek
Ismételt, illetve folyamatos hatóanyag-bevitelkor megváltozhat a biológiai rendszer válaszkészsége az adagolt
farmakon iránt. Ha a válaszkészség csökkenő tendenciájú, akkor a jelenséget a legáltalánosabban toleranciának
nevezzük; ha ez rövid idő alatt létrejön, akkor a tachyphylaxia vagy akut tolerancia kifejezés használható. Kissé
pontatlanul bár, de szinonimaként alkalmazzák még a refrakterré válás, a rezisztencia és a deszenzitizáció
kifejezést is.
A rezisztencia kifejezés használatát elsősorban antimikrobiális és daganatellenes terápia kapcsán javasoljuk;

ennek szerveződési módjai speciálisak, és így ezzel a megfelelő fejezetek foglalkoznak. A „refrakterré válás‖
kifejezést csak általános szóhasználat szintjén tartjuk elfogadhatónak. A „deszenzitizáció‖, különösen, ha
41
hozzátesszük a „receptoriális‖ jelzőt, már a mechanizmusra is utal, míg a többi megjelölés nem tartalmaz
információt a mechanizmust illetően. A válaszkészség változása (csökkenése, ritkábban növekedése) hátterében
lehet farmakokinetikai vagy farmakodinámiai tényező. Mindkét mechanizmuscsoport valójában adaptív jellegű,
azaz a szervezetnek a farmakológiai beavatkozással kapcsolatos alkalmazkodása.
Nem farmakodinámiai hátterű hatáscsökkenéshez vezet a farmakonok ismételt vagy tartós bevitelekor
jelentkező fokozott metabolikus degradáció; részmechanizmusként ez is szerepel a barbiturát-, illetve
etanoltoleranciában.
Farmakodinámiai okokra vezethetők vissza a receptoriális szintű adaptív változások (affinitásváltozás, jelátviteli
hatékonyság változása, receptorszám-változás), az esetleges mediátorkészletek kimerülése és az élettani adaptív
mechanizmusok. A receptordeszenzitizációnak az a módja, mikor az agonista affinitása a receptoron csökken,
viszonylag ritka, de ismert. Gyakoribb a receptordeszenzitizáció korai szakaszában az agonistakötődés és az
effektorrendszer működésének „szétkapcsolása‖ mind ioncsatorna-alkotó, mind G-protein-kapcsolt receptoron.
A receptoriális deszenzitizáció következő fázisa a receptorszám csökkenése. Ennek korai szakaszában a receptor
még a sejtmembránban van, de ligand számára nem elérhető; a későbbiekben a receptorok bizonyos hányada
bekerül a sejt belsejébe, azaz internalizálódik. A receptoriális működés csökkenésével járó adaptív jelenséget
szokás a receptor down-regulációjaként is jelölni; van olyan állásfoglalás is, hogy ezt helyesebb azon esetekre
alkalmazni, ahol az elérhető receptorkészlet csökken.
A receptoriális tolerancia minden részjelenségében kulcsszerepet játszik a receptorprotein foszforilációja; erre

receptoronként megvannak a jellemző foszforilációs helyek és a sejtekben a különböző specificitású foszforiláló
enzimek.
Ha egy receptoragonistával kiváltott tolerancia hatóanyag/receptor specifikus, homológ regulációról (homológ

tolerancia) beszélünk, ha kiterjed más receptorra is, heterológ vagy keresztregulációról beszélünk.
Nemcsak a receptorszám csökkenése, hanem növekedése is előidézhető farmakológiailag. Óvatos

általánosítással állítható, hogy tartós expozíció receptorantagonistával a receptorszám növekedéséhez (up-
reguláció) vezet. Valószínűsíthető, hogy receptorokról indított homológ és keresztregulációs folyamatok több
farmakon hatásában játszhatnak döntő szerepet, mint azt jelenleg sejtjük. Ismert példaként említhetjük a biogén
amin reuptake-gátló típusú antidepresszánsokat. Antidepresszív hatásuk nem vezethető le közvetlenül akut
hatásukból, és nem is azonnal, hanem bizonyos kezelési idő után válnak hatékonnyá. A hatékonyság
megjelenésével azonos időállandójú a központi idegrendszeri α2- és β-adrenoceptorok downregulációja.
Típusos, magas potenciájú neuroleptikumkezelés kapcsán fellépő ún. késői extrapyramidalis tünet a tardív
dyskinesia, amelynek hátterében a D2 típusú dopaminreceptorok régióspecifikus up-regulációja áll.
A mediátorkészletek kimerülése lehet az oka például a rövid intervallumonként ismételt, biogén amin
felszabadító indirekt szimpatomimetikumok hatáscsökkenésének.
Élettani adaptív mechanizmusok. Minden hatóanyag-bevitel a primer válasz mellett helyreállító, homeosztatikus
folyamatokat is elindít a szervezetben. Valójában a receptoriális szintű regulációs események is homeosztatikus
jellegűek, az „élettani‖ jelzőt azokra a folyamatokra alkalmazzuk, ahol ezek a homeosztatikus működések
összetettebbek, és a reguláció szintje „távolabb‖ esik a kiváltó beavatkozástól.
Tolerancia és fizikai dependencia. Gyakran együtt járó, de nem azonos lényegű jelenségek. Általános
közelítésben egy farmakonhoz fizikai dependencia akkor alakul ki, ha a szervezet egy tartós gyógyszerjelenlét
alatt olyan adaptív mechanizmusokat épít ki, amelyek a gyógyszer jelenlétét „feltételezve‖ (mintegy beépítve)
biztosítják az érintett rendszerek normális élettani paraméterű működését. Gyógyszerelvonáskor vagy
gyógyszer-antagonista alkalmazásakor ezért az adaptív mechanizmus jellegétől függően vagy túlműködési, vagy
hiánytünetek lépnek fel az érintett rendszerekben (lásd Kábítószerabúzus című fejezet).
Végül egy, az említett kategóriákba rosszul illeszthető, de farmakológiailag fontos jelenséget említenék.
Enziminhibitorok tartós alkalmazásakor a gátolt enzim endogén szubsztrátjának átalakulása eltolódhat más
enzimatikus irányokba, és így olyan produktum(ok) jelenhet(nek) meg nagyobb mennyiségben, amely(ek)
terápiásan kedvező vagy kedvezőtlen hatást fejt(enek) ki. Tartós angiotenzinkonvertáló enzim inhibitor terápia
kapcsán (lásd A szív és az érrendszer gyógyszertana című fejezetet) bizonyos érterületeken (például
koszorúserek) az angiotenzin (1–7) fokozott mennyiségben keletkezhet, és ez értágító hatása révén kedvező
irányba szélesíti az antihipertenzív spektrumot.
2.2.4.1. A hatóanyagok lehetséges szelektivitási tényezői
42
A racionális hatóanyag-tervezés és a biztonságos farmakoterápia alapvető tényezője a hatóanyagok

szelektivitásának mértéke, azaz a kívánt terápiás hatás eléréséhez, illetve a nemkívánatos hatások
megjelenéséhez rendelhető hatóanyag-koncentrációk/dózisok aránya.
A szelektivitást biztosíthatják egyrészt farmakodinámiai, másrészt farmakokinetikai mechanizmusok.
A farmakodinámiai hátterű legnagyobb szelektivitást az antimikrobiális kemoterapeutikumok néhány

csoportjában tapasztalhatjuk. Ez azon alapulhat, hogy a makromolekuláris célpontul szolgáló mikrobiális
alkotóelem (például a sejtfalszintézis elemei) nem található meg a „gazdaszervezetben‖, vagy egy mikrobiális
makromolekula hatóanyag-kötési paraméterei 3-4 nagyságrendű eltérést mutatnak a hasonló funkciójú,
emlősállatbeli makromolekulához képest (például dihidrofólsav-reduktáz enzim).
Ha a makromolekuláris célpont az emlősszervezetben van (ez a gyakoribb alaphelyzet), akkor a kívánt

szelektivitást a következő farmakodinámiai tényezők biztosíthatják:
•Választhatunk hatóanyag-fejlesztés célpontjául olyan makromolekulát, amelynek expressziója élettani

körülmények között igen alacsony szintű, de az expresszió kórfolyamat-specifikus módon fokozódhat
(indukció). Példái a ciklooxigenáz-2 (COX-2), az „indukálható‖ NO-szintáz és a bradykinin B1 típusú receptora.
Lehetséges olyan kórfolyamat is, amelynek kapcsán egy funkcionális makromolekula vonatkozásában
fenotípuseltolódás történik (Na+-csatorna-protein, K+-csatorna-protein), és ezek lehetnek hatóanyagok célpontjai
(neuropathiás fájdalom, arhythmiák bizonyos típusai).
•Ha a makromolekula receptor, és fenti szelektivitási mechanizmus nem adódik, a hatóanyag

receptorspecificitása, receptorosztály-, típus- és altípusszelektivitása lehet differenciáló tényező. További
lehetséges szelektivitási faktor egy agonista ligand parciális vagy teljes agonista hatásjellege. A korábbi
szekcióban levezetett összefüggések alapján egy parciális agonista hatása annak is a függvénye, hogy egy adott
funkció tekintetében milyen a „spare receptor‖ készlet. Nagy spare receptor hányad esetén egy parciális agonista
is lehet teljes hatékonyságú agonista, míg csekély vagy nem létező spare receptor készlettel jellemzett
funkcióban antagonistaként viselkedik (lásd 2.7. ábra).
•Ha a makromolekula enzim vagy transzportprotein, a hatóanyag szelektivitása függvénye részint annak, hogy a
különböző izoformákhoz milyen mértékben kötődik, illetve a célpont-makromolekula szubsztrátszelektivitása
milyen mértékű (például angiotenzinkonvertáló enzim széles szubsztrátskálája, többszubsztrátú biogén amin
transzporterek).
•A hatóanyag-fejlesztés során a szelektivitási tényező felmérését egy humán makromolekuláris célpont

csomagon (50–200 célpont) elvégzett szűrővizsgálat szolgálja. Még e kiterjesztett szűrővizsgálat mellett is
lehetséges, hogy bizonyos kis előfordulási valószínűségű nemkívánatos hatásokat csak a gyakorlati alkalmazás
során, nagyobb betegpopuláción gyűjtött adatok alapján ismerhetünk fel. Az előzetes felismerési arányt
javíthatja a teljesített humán genom program után indított humán proteom program előrehaladása. Az
azonosított és rendszerezett funkcionális proteinszerkezetek ismeretében a fejlesztésre szánt hatóanyagokra
modellezhető lesz a lehetséges „kis affinitású, de specifikus kötőhelyek‖ csaknem teljes listája.
•A farmakokinetikai és/vagy metabolizációs mechanizmusú szelektivitás szerkezeti feltételei viszonylag

egyszerűen biztosíthatók, de az alkalmazási terület korlátozott. Egyszerű szerkezeti módosítással elérhető az,
hogy egy hatóanyag ne penetráljon a vér-agy gáton, így hatásai a perifériára korlátozódjanak. Példái a nem
penetráló kolin-észteráz-inhibitorok, muszkarinos és nikotinos acetilkolin-receptor-antagonisták, valamint az l-
DOPA kombinációja perifériás DOPA-dekarboxiláz inhibitorral.
Irodalom
Agnati, L. F., Ferré, S., Luis, C., Franco, R., Fuxe, K.: Molecular mechanisms and therapeutical implications of
intramembrane receptor/receptor interactions among heptahelical receptors with examples from the striopallidal
GABA neurons. Pharmacol. Rev. 55:509–550, 2003.
Arunlakshana, O., Schild, H., O.: Some quantitative uses of drug antagonists. Br. J. Pharmacol. 14:48–58, 1959.
Cheng, Y. C., Prusoff, W., H.: Relationship between the inhibition constant (K i) and the concentration of
inhibitor which causes 50 percent inhibition (I 50) of an enzymatic reaction. Biochem. Pharmacol. 22:3099–3108,
1973.
43
Furchgott, R. F., Bursztyn, P.: Comparison of dissociation constants and of relative efficacies of selected
agonists acting on parasympathetic receptors. Annals N. Y. Acad. Sci. 144:882–899, 1967.
Ion channels (2004–2005) www.sigma-aldrich.com/cellsignaling
Kenakin, T., Onaran, O.: The ligand paradox between affinity and efficacy: can you be there and not make a
difference? Trends in Pharmacol. Sci. 23:275–280, 2002.
Leff, P., Prentice, D. J., Giles, H. et al: Estimation of agonist affinity and efficacy by direct, operational model-
fitting. J. Pharmacol. Methods 23: 225–237, 1990.
Pharmacological Reviews (2003) 55:575–596 (http://www.iuphar-db.org/iuphar-ic/)
Ross, E. M., Kenakin, T. P.: Pharmacodynamics. Mechanisms of drug action and the relationship between drug
concentration and effect. In: Hardman, J. G., Limbird, L. E. (eds.): Goodman & Gilman’s „The pharmacological
basis of therapeutics‖ Consulting. 10th Ed. Chapter 2, pp. 31–43. Goodman Gilman A., McGraw-Hill, New
York, 2001.
Stephenson, R. P.: A modification of receptor theory. Br. J. Pharmacol. 11:379–393, 1956.
Tallarida, R. J., Jacob, L.: The dose-response relation in pharmacology. Springer, New York, 1979.
Terstappen, G., C., Reggiani, A.: In silico research in drug discovery. Trends in Pharmacol. Sci. 22: 23–26,
2001.
The Sigma-RBI handbook of receptor classification and signal transduction. 4 th Ed. Watling K. J., Sigma-RBI,
Natick, USA, 2001. www.sigma-aldrich.com
3. 3. A gyógyszerek sorsa a szervezetben.

Farmakokinetika
Magyar Kálmán, Tóthfalusi László
A gyógyszerhatás létrejöttéhez a gyógyszernek el kell jutnia a célszervhez, hogy ott megfelelő koncentrációt
érjen el. A farmakológiai hatás időbeni lefutása általában párhuzamos a célszerv gyógyszer-koncentrációjának
változásával. Csak kivételesen fordul elő néhány irreverzibilis hatású vegyületnél, hogy a hatás akkor is
fennmarad, amikor a gyógyszer koncentrációja akár nullára csökken a célszervben. Ilyenkor a molekula
találkozása a receptorával olyan irreverzibilis változást hoz létre, amely a molekula eltávozása után is megmarad
(„hit and run‖ effektus). Ez a fejezet a gyógyszerek felszívódásának, eloszlásának, metabolizmusának,
kötődésének és kiürülésének törvényszerűségeivel foglalkozik.
3.1. A gyógyszerek felszívódása

A gyógyszerek általában nem az alkalmazás helyén fejtik ki hatásukat. Ahhoz, hogy eljussanak a célszervhez,
először be kell jutniuk a véráramba. A gyógyszermolekulák azonban nem is az érrendszeren belül hatnak. El
kell hagyniuk az érpályát ahhoz, hogy a sejtközötti (extracelluláris) vagy a sejten belüli (intracelluláris) térbe,
vagyis a hatás helyére jussanak. Az alkalmazás helyéről a vérbe jutás folyamatát felszívódásnak, a vérből a
hatás helyére (szövetekbe) való transzportot eloszlásnak nevezzük. A felszívódás és az eloszlás során a
gyógyszermolekuláknak biológiai barriereken, membránokon kell átjutni.
3.1.1. A biológiai membránok felépítése, tulajdonságai

A biológiai membrán mozaik felépítésű, bimolekuláris lipoid rétegből áll, amely nem tekinthető merev
struktúrának, inkább folyadék konzisztenciájú (3.1. ábra). A lipoidrétegben a membránt átérő fehérjék (gliko- és
lipoprotein-elemek) is megtalálhatók, amelyek a membrán mindkét oldalán poláros csoportokat is tartalmaznak.
A membrán gyors strukturális átrendeződésre képes. A fehérjeelemek mintegy úsznak a membránban, és
geometriai struktúrájukat úgy változtathatják, hogy akár pórusok vagy csatornák alakulnak ki köztük vagy
bennük. A pórusokon keresztül a vízoldékony kis molekulák, a csatornákon át a nagyobb molekulatömegű
vízoldékony anyagok és ionok is bejuthatnak a sejt belsejébe. A membránok, túlnyomóan lipoid összetételüknél
44
fogva, a lipoidoldékony molekulák számára nem jelentenek akadályt. A sejtmembrán a barrier funkción túl
mintegy vázat képez ahhoz, hogy rajta vagy benne receptormolekulák és enzimek helyezkedjenek el.
3.1. ábra. A sejtmembrán mozaikmodellje (Sci. Am. 253:104, 1985)
3.1.2. A gyógyszermolekulák fizikokémiai tulajdonságai és a pH hatása a

felszívódásra
A gyógyszerek átjutását a membránokon – a membránok túlnyomóan lipoid felépítéséből adódóan – a lipoid-víz
közötti megoszlásuk határozza meg. Ennek jellemzője a megoszlási hányados, ami azt mutatja, hogy egy
vegyület milyen arányban oszlik meg a két fázis között, ahol az organikus fázis a membránt, a vizes puffer (pH
7,4) pedig a plazmát reprezentálja. Ha növeljük a molekula polaritását – akár úgy, hogy növeljük ionizációjának
a mértékét, akár úgy, hogy karboxil-, hidroxil- vagy aminocsoportokat viszünk rá – csökkenteni tudjuk a lipoid-
víz megoszlási hányadost. Visszaszorítva az ionizációt vagy apoláros csoportokat víve a molekulára (butil-,
fenil-) ugyanakkor növelhetjük a vegyület megoszlási hányadosát.
A gyógyszerek általában szerves elektrolitok (zömmel gyenge bázisok), amelyek vizes közegben, a szervezet
pH-ján csak részben disszociálnak. Az ionizáció mértéke befolyásolja a gyógyszerek lipoid-víz megoszlási
hányadosát és ezzel átjutásukat is a membránokon, hiszen csak a gyógyszerek lipoidoldékony, nem ionizált
frakciója számára szabadon átjárható a membrán. Hogy egy adott gyógyszermennyiség milyen hányada ionizált,
illetve nem ionizált, azt a vegyület disszociációs konstansa (Kd) és annak a közegnek a pH-ja határozza meg,
amelyben a gyógyszer oldva van. A pH és a Kd összefüggését savanyú és bázikus vegyületek esetén a
Henderson–Hasselbalch-féle egyenletek mutatják.
(3.1)
(3.2)
ahol:
pKd = a disszociációs konstans negatív logaritmusa (–lgKd),
[C]= koncentráció.
45
Ha egy vegyület esetében a pKd = 7,4, akkor az egyenlet alapján a szervezet 7,4-es pH-ján a molekulák fele
disszociált, fele pedig disszociálatlan állapotban van. Ilyenkor ugyanis az egyenlet bal oldalának értéke 0, a tört
értéke pedig 1 és [lg(1) = 0].
3.1.3. A gyógyszermolekulák transzportjának törvényszerűségei

Az intravénás beadás kivételével minden más beadási módban a gyógyszerhatás kiváltásának előfeltétele, hogy
a gyógyszer az alkalmazás helyéről a szisztémás keringésbe jusson. A gyógyszernek biológiailag csak az a része
hasznosul, amelyik bejut a keringésbe. Ehhez a molekuláknak biológiai membránokon, barriereken kell átjutni.
A gyógyszermolekulák transzportjában a következő folyamatok vesznek részt:
•Passzív diffúzió.
•Filtráció.
•Tömeges szállítás („bulk flow‖).
•Aktív transzport.
•Endocitózis.
3.1.3.1. Passzív diffúzió
A gyógyszerek membránokon való átjutásának leggyakoribb és egyben legfontosabb útja a passzív diffúzió.
Azok a gyógyszermolekulák, amelyekben az elektronok eloszlása egyenletes, vagyis a pozitív és a negatív
töltésű részecskék nincsenek szeparálva (apoláros anyagok), jól oldódnak a membránlipoidokban, ezért a
koncentrációgradiens irányába szinte akadálytalanul vándorolnak át a membránokon. A passzív diffúzió
intenzitását elsősorban a molekulák lipoid-víz megoszlási hányadosa jellemzi, sokkal inkább, mint a
lipoidoldékonyságuk egyedül. Erre példa a jó lipoidoldékonyságú barbitál, ami a szervezet pH-ján szinte
teljesen ionizálatlan, mégsem jut be gyorsan a központi idegrendszerbe, mivel a lipoid-víz megoszlási
hányadosa kicsi.
A passzív diffúzió során a gyógyszer lipoidoldékony része addig kumulálódik a membránlipoidokban, amíg az
extracelluláris tér és a membrán közötti megoszlás eléri a megoszlási hányados értékét. Eközben a membrán és
az intracelluláris tér között is elkezdődik az egyensúlyi helyzet kialakulása. A folyamat addig tart, amíg a
membrán két oldalán az ionizálatlan molekulák száma nem lesz egyenlő. A folyamat mozgatóereje a
koncentrációgradiens, és nem igényel energiabefektetést. A passzív diffúzió szabályait a Fick-törvény írja le,
amelynek alapján a sebesség arányos (~):
v ~ D × A × K/L(3.3)
ahol:
v= a transzport sebessége (mol/idő),
D= a diffúziós koefficiens,
L= a membrán vastagsága,
A= a membrán területe,
K= a megoszlási hányados
A folyamat meghatározó tényezője elsősorban a megoszlási hányados. Sokkal fontosabb, mint a diffúziós
koefficiens, ami a molekulák lipoidállományon belüli mobilitását jellemzi. Az utóbbi a molekulatömeg
négyzetgyökével arányos, így a 200–1000 molekulatömegű gyógyszerek között csak kisfokú eltérést
eredményez.
3.1.3.2. Filtráció
A molekulák filtrációját részben a membrán két oldalán lévő nyomáskülönbség, részben a filtrálandó molekulák
mérete, valamint a membrán pórusnagysága határozza meg, amelyen a molekuláknak át kell férniük. A
46
nyomáskülönbség, vagyis a filtrációs nyomás a vérnyomásból ered. A membránpórusok átmérője kisebb mint
0,4 nm, ezen legfeljebb a százas molekulatömegnél kisebb, vízoldékony molekulák (karbamid) képesek átjutni.
A membránpórusok pozitív vagy negatív töltéssel rendelkeznek. A filtrálandó molekula azonos töltés esetén
rosszabbul vagy egyáltalán nem, ellentétes töltésnél könnyebben átjut a pórusokon. Az ionok hidrációja
megnöveli funkcionális átmérőjüket, és így csökkenti filtrációjuk sebességét. Az ozmolaritás fenntartása
érdekében a molekulák vízzel együtt transzportálódnak.
3.1.3.3. A gyógyszerek vérárammal való tömeges szállítása
A gyógyszerek vérárammal való szállítását a molekulák fizikai, kémiai sajátságai (így méretük,
lipoidoldékonyságuk) szinte egyáltalán nem befolyásolják. A vérkeringés másodpercek alatt a test legtávolabbi
pontjára is eljuttatja a benne oldott anyagokat. Azok átjutása a kapilláris falán összehasonlíthatatlanul gyorsabb,
mint a penetráció bármilyen formája más membránok esetében. Az átjutás ilyenkor a kapillárisendothelben lévő
intercelluláris csatornákon keresztül történik, hajtóereje a vérnyomás. A csatornák átmérője a gyógyszerek
molekulatömegének nagyságrendjében (200 és 1000 között) nem jelent ellenállást. Egyetlen kivétel a központi
idegrendszer, ahol a kapilláris endothelsejtjei hézagmentesen illeszkednek egymáshoz. Mindezek alapján a
tömeges szállítás („bulk flow‖) teljesítőképessége egyedül a keringés, illetve a perctérfogat függvénye.
3.1.3.4. Aktív transzport
A vegyületek koncentrációgradiens ellenében („uphill‖) való energiaigényes szállítását nevezzük aktív

transzportnak. Az aktív transzport egyfelől az endogén anyagok szállítására épült ki (cukrok, aminosavak,
nukleinsav-prekurzorok), és korábbi ismereteink szerint szerepe elhanyagolható volt a gyógyszerek – a
szervezet számára idegen anyagok – szállításában. A transzport nélkülözhetetlen eleme egy hordozó (karrier
vagy pumpa), amely a membrán alkotórésze. A karrier fehérje szelektíven megköti a szállítandó molekulákat. A
szelektív kötődésen, valamint az energiaigényes működésen túl a transzport jellemzője még, hogy telíthető
folyamat és működési intenzitása hőmérsékletfüggő.
Az aktív transzport általánosan elterjedt mechanizmus az élő szervezetben, de csak az utóbbi évek kutatásai
hívták fel a figyelmet arra, hogy a gyógyszerek szervezetbeni sorsában is alapvető szerepet játszik. Mai
elképzelés szerint a gyógyszertranszporterek – hasonlóan a gyógyszer-metabolizáló enzimekhez – a szervezet
azon védekezőrendszerének részei, amelyek megakadályozzák, hogy a környezetből bekerülő lipofil jellegű
idegen anyagok (xenobiotikumok) felhalmozódjanak. A gyógyszertranszporter molekulák sokfélék, elnevezésük
nehezen áttekinthető. Leegyszerűsítve négy transzportercsaládot különböztetünk meg:
•Organikus kation transzporterek (OCT).
•Organikus anion transzporterek (OAT, OATP).
•„Multidrug resistance protein‖ (MDR).
•„Multi resistance associated protein‖ (MRP).
A két utóbbi transzportercsaládot a rákkemoterápia során fedezték fel, amikor azt találták, hogy a rákos sejtek
gyorsan rezisztenssé válnak a kemoterápiás kezelésre. Ennek egyik oka, hogy az MDR1-nek nevezett
transzporter (régi nevén P-glukoprotein) a rákos sejtekben fokozott mértékben szintetizálódik a kezelés során, és
kipumpálja a sejtekből a citosztatikumot. A transzport hajtóereje az ATP direkt hidrolízise.
Mind az MDR, mind az MRP transzporterek az úgynevezett ABC (ATP Binding Casette) pumpák
nagycsaládjához tartoznak. Az energiát mindkét esetben ATP szolgáltatja. Ezzel ellentétben az organikus anion
és kation transzporterek energiaforrása a sejtmembrán két oldala között fennálló elektrokémiai
potenciálkülönbség.
Funkció szempontjából bemenő (influx) és kimenő (efflux) pumpákat különböztetünk meg. Az OATP inkább
influx, az MDR és az MRP inkább efflux jellegű transzporterek. Egy adott sejtben általában mind az influx,
mind az efflux transzporter egyszerre előfordulhat, gyakran a sejt más-más oldalán. A transzporterek közötti
munkamegosztást jól példázza a májsejt, amelybe a vérből irányuló aktív transzport meggyorsítja a
gyógyszermolekulák bejutását és ezzel metabolizmusukat. Az így keletkező metabolitok közül a konjugátumok
túlságosan polárosak ahhoz, hogy passzív diffúzióval elhagyják a májsejtet. A májsejtben azonban MRP
családba tartozó transzporterek is találhatók, amelyeknek kiváló szubsztrátjai a glukuronid- és
glutationszármazékok, amelyeket az epébe szekretálnak.
47
Egyes szervek sejtjeiben a transzport egyirányú. Az MDR1 többek között a vékonybél hámsejtjeiben, a vér–agy
gát kapillárisainak endothelsejtjeiben, valamint a placentában expresszálódik. Funkciója, hogy kipumpálja a
belépő lipofil vegyületeket azonmód, amint azok a felszívódás során a sejtbe lépnek. Így biztosítja e szövetek
biológiai barrier funkcióját.
3.1.3.5. Endocitózis
Endocitózis alatt azt a folyamatot értjük, amikor a sejt plazmamembránja körülfogja, bekebelezi a különböző
részecskéket. Két fajtája van. A sejt felszínére adszorbeált részecskéket (baktériumok, vírusok,
gyógyszerkristály) a sejt fagocitózissal, az oldatban lévő molekulákat pinocitózissal veszi fel. A sejtbe jutott,
membrándarabból képzett hólyagból a lizoszómák emésztőenzimei hatására a bekebelezett partikulum, így a
gyógyszer is kiszabadul. A sejtek endocitózisképességét ma felhasználják arra, hogy liposzómákba zárt vagy
monoklonális antitestekhez kapcsolt, elsősorban daganatgátló vegyületeket juttassanak be így a sejtekbe.
Ilyenkor a gyógyszer mintegy konténerbe zárva szelektíven felhalmozódhat a daganatban, ahonnan felszabadul,
ennek révén terápiás hatása kevesebb mellékhatással érvényesülhet.
Gyógyszerek transzportja
•A gyógyszerek sejtmembránokon keresztül passzív diffúzióval vagy aktív transzport segítségével jutnak át.
•A passzív diffúzió sebessége a gyógyszermolekula fizikai-kémiai paramétereitől függ.
•Az aktív transzportot számos, de még nem eléggé ismert gyógyszertranszporter molekula végzi. A
gyógyszertranszporterek – hasonlóan a gyógyszermetabolizáló enzimekhez – a szervezet azon
védekezőrendszerének részei, melyek megakadályozzák, hogy a környezetből bekerülő lipofil jellegű idegen
anyagok (xenobiotikumok) felhalmozódjanak.
•Az aktív transzportnak jelentős szerepe van a rák-kemoterápia során kialakuló rezisztenciában, a központi
idegrendszer védelmében (vér-agy gát) és általában a gyógyszer-eliminációban.
•A legismertebb transzporter az MDR1, amelyet régebben P-gp-nek is neveztek.
•A transzporterek nem csak az eliminációt, az abszorpciót is befolyásolják. Így a bélhámsejtekben található

MDR1 transzporter visszapumpálhatja a vegyületet a bél lumenébe, ami lipofil vegyületek esetén oka lehet a
rossz felszívódásnak.
3.1.4. A gyógyszerek felszívódása különböző helyekről

3.1.4.1. A gyógyszerek felszívódása a szájüregből
A gyógyszerek adagolására leggyakrabban szájon át, per os kerül sor (3.1. táblázat). A szájüreget bő vérellátása
és vékony epitheliuma viszonylag kis felülete ellenére is alkalmassá teszi gyógyszerek felszívódására. A
szájüreg pH-ja közel neutrális (pH 6), ahol az enyhén bázikus elektrolitok jelentős hányada disszociálatlan, így
ezek lipoid-víz megoszlási hányadosuk alapján jól felszívódhatnak a szájüregből. Egy adott vegyület
felszívódását elsősorban disszociációs konstansa határozza meg. Így a nikotin, ami gyenge bázis (pKd = 8,5),
négyszer gyorsabban szívódik fel a szájüregből, mint a gyomor-bél traktusból, ahol a pH 1,0–5,0 között van,
amikor a nikotin zöme ionizált. A szájüreg pH-ján ugyanis a Henderson–Hasselbalch-egyenlet szerint a nikotin
fele ionizálatlan, vagyis jól penetrál a membránon keresztül. A pöfékelő dohányos nikotinadagja ennélfogva a
szájüregből is jól biztosított.
1.8. táblázat - 3.1. táblázat A gyógyszerbejuttatás lehetőségei
Alkalmazás helye Alkalmazás módja Legalkalmasabb gyógyszerformák
az emésztőrendszer nyálkahártyái per os tabletta, oldat, keverék, kapszula
perlingualis tabletta
sublingualis tabletta
48
rectalis kúp, csőre
egyéb nyálkahártyák orr spray, cseppek, szippantópor
hörgők, tüdő spray, aerosol, gáz, illékony

folyadék
kötőhártya oldat, cseppek
hüvely kúp, golyó
húgycső pálca, oldat
bőr felület kenőcs, paszta, rázókeverék
injekció (parenteralis) intracutan alkalmas összetételű steril oldat
subcutan
intramuscularis
intraarterialis
intravénás
intrathecalis
intraperitonealis
intrapleuralis
intraarticularis
csontvelő
intracardialis
implantáció subcutan implantációs tabletta
mikrokristályok
A szilárd gyógyszerformák általában rövid ideig tartózkodnak a szájüregben ahhoz hogy felszívódjanak, de ha a
tablettát a nyelv alatt (sublingualisan) nyelés nélkül szopogatják, a felszívódás teljessé tehető. Ez történik a
nitroglycerin esetében (coronariatágító).
A szájüregből felszívódó gyógyszer azonnal a szisztémás keringésbe jut, nem úgy, mintha a bélből szívódna fel,
amikor a portalis vénán keresztül először a májba kerül, ahol jelentős hányada metabolizálódhat, mielőtt még
eljuthatna a szisztémás keringésbe, illetve a hatás helyére. Az utóbbi folyamatot nevezzük „first pass”
metabolizmusnak. A nitroglicerintablettát azért előnyös sublingualisan alkalmazni, mert – a gyors hatás
biztosításán túl – elkerüljük a hatóanyag májban történő intenzív lebomlását.
A gyógyszerek fizikai-kémia tulajdonságai és felszívódásuk, eloszlásuk közötti kapcsolat megismerésének

jelentősége az utóbbi években felértékelődött. A kombinatorikus kémia, valamint a nagy áteresztőképességű
szűrővizsgálatok a hatékony molekulák sokaságát eredményezik. A hatás azonban még nem minden. Ma is igaz,
hogy tízezer molekulából legfeljebb egy-kettő jut el a klinikai kipróbálásig. Mivel a vizsgálatok pénzbe
kerülnek, nem mindegy, hogy a vegyületet mikor – a kutatás melyik fázisában – nyilvánítják alkalmatlanná.
49
Terjedőben vannak az úgynevezett in silico eljárások, amelyek segítségével a vegyület szerkezeti tulajdonságai
alapján farmakokinetikai tulajdonsága megjósolható. Ilyen Lipinski tapasztalati szabálya, miszerint egy
vegyülettől kedvezőtlen felszívódási tulajdonságok várhatók, ha a következők közül két feltétel egyidejűleg
teljesül:
1.A molekula tömege nagyobb mint 500.
2.Több mint 5 hidrogéndonor szubsztituenst (OH, NH) tartalmaz.
3.Több mint 10 hidrogénakceptort (O, N, S) tartalmaz.
4.Az n-oktanol–víz megoszlási hányadosa nagyobb mint 5.
3.1.4.2. A gyógyszerek felszívódása a gyomorból
A gyomor nagy felszíne, bő vérellátása jó feltételeket teremt a gyógyszerek felszívódására. A gyomornedv

alacsony pH-ja (pH 1–2) miatt azonban a bázikus gyógyszerek (a gyógyszerek zöme bázikus karakterű)
ionizálódnak a gyomorban, így csökken a lipoid-víz megoszlási hányadosuk. Emiatt a bázikus vegyületek nem
szívódnak fel a gyomorból, ahhoz a béltraktusba kell eljutniuk. A gyomor ürülési sebessége határozza meg,
hogy meddig marad a gyógyszer a gyomorban, ami nem közömbös a bázikus karakterű gyógyszerek
hatáskezdete szempontjából.
A gyomor motilitását több tényező befolyásolja (a fogyasztott táplálék mennyisége, viszkozitása, testhelyzet,
pszichés állapot). A gyomor legintenzívebb kontrakciói éppen éhség idején vannak. Csökkenti a motilitást
például a jóllakottság, a fekvő helyzet, antikolinerg gyógyszerek jelenléte. Nem utolsósorban azonban fontos a
gyomor egyedi anatómiai variációja (például gyomorsüllyedés), ami úgyszintén befolyásolhatja a gyomor
folyamatos kiürülését. Nem mindegy tehát, hogy az orvos milyen utasítást ad a gyógyszer bevételére (étkezés
előtt vagy után bevenni).
Figyelembe veendő, hogy éhesen a gyomorsav töményebb, mint amikor a gyomor telt, ezért a savra érzékeny
vagy a gyomor falát izgató gyógyszereket étkezés után ajánlatos bevenni. A savas karakterű gyógyszerek az
ismertetett mechanizmusok révén jól felszívódhatnak a gyomorból.
A gyomor az egyetlen szerv, ahol a gyomor lumene (pH 1–2) és a gyomor falát ellátó vérpálya (pH 7,4) közötti
biológiai membrán ekkora pH-különbséget határol el egymástól. Ennek az a következménye, hogy a vérből a
lipoidoldékony, nem ionizált bázikus molekulák bejutnak a gyomor lumenébe, ahol ionizálódnak, és emiatt
számukra visszafelé már átjárhatatlan a membrán. Ez a folyamat addig tart, amíg az ionizálatlan molekulák
koncentrációja a membrán mindkét oldalán egyenlő nem lesz. Véghelyzetben a gyomor lumenében a vérét akár
40-szeresen meghaladó gyógyszer-koncentráció jöhet létre a folyamat következtében. Ezt a felhalmozási
folyamatot „ion trapping” mechanizmusnak nevezi az angol nyelvű irodalom. Ez a mechanizmus különösen
szemléletes a gyógyszerek intravénás beadása után. Ilyenkor – az intravénás beadás ellenére – a gyomorba jutott
gyógyszer a belekből úgy szívódik fel, mintha szájon át adtuk volna be.
Az előbbi mechanizmus ellentéteként a savanyú karakterű vegyületek disszociációja visszaszorul a gyomor pH-
ján, és ezek az ionizálatlan molekulák lipoid-víz megoszlási hányadosuk arányában átjutnak a gyomor falán, és
a gyomrot ellátó erekbe kerülnek. Az erekben a pH 7,4, ahol a molekulák ismételten ionizálódnak. Minthogy a
vérkeringés miatt az ionizálatlan molekulák egyensúlya a membrán két oldalán sohasem jöhet létre, a folyamat
intenzív, és a felszívódás teljes befejezéséig tart.
3.1.4.3. Felszívódás a belekből
A vékonybelek (duodenum, jejunum, ileum) abszorptív felszínét egyrétegű hengerhám fedi, amelyet erősen
megnövelnek a bélbolyhok. A belek vér- és nyirokkeringése kiváló, továbbá a bélrendszer pH-ja (pH 5–6) is
alkalmasabb, mint a gyomoré, főleg a bázikus karakterű gyógyszerek felszívódására. A jejunum felső szakaszán
(emberben 1–2 m) – bár az alsóbb részek is alkalmasak lennének a felszívódásra – a gyógyszerfelszívódás
általában befejeződik. A belekből történő gyógyszerfelszívódásban szinte valamennyi mechanizmus szerepelhet
(passzív diffúzió, aktív transzport, endocitózis), domináns szerepet azonban a passzív diffúzió játszik benne. Így
a vegyületek pKd-értéke és a környezeti pH (pH 5) meghatározó a felszívódásban. Példa erre a phenobarbital,
ami gyenge sav (pKd = 7,4), ezért felszívódása részben már a gyomorban elkezdődik, de számottevő
intenzitással csak a béltraktusban fejeződik be. A beleken történő áthaladás sebessége is (főleg a végletek:
székrekedés, hasmenés) befolyásolja a felszívódást. A rövid tranzitidő csökkenti, a hosszabb növeli a
felszívódás intenzitását.
50
A vastagbél felszíne relatíve kisebb, mint a vékonybélé, de még így is alkalmas lenne a gyógyszerek
felszívódására, csakhogy azok felszívódása már korábban befejeződik. Heves bélperisztaltika esetén (hasmenés)
a vastagbelek is részt vehetnek a felszívódásban.
A vastagbélnél fontosabb szerepe van a felszívódásban a végbélnek. Különösen fontos a rectalis adagolás, ha a
beteg nem kooperál az orvossal (gyerek, eszméletlen beteg), vagy ha a gyógyszer súlyos gyomornyálkahártya-
irritációt okoz (hányinger, hányás). Bár a végbél abszorptív felszíne kicsiny, az innen felszívódó gyógyszerek
jelentős része elkerüli a májat, így a „first pass‖ metabolizmust is, helyette azonnal a szisztémás keringésbe jut.
Kerülni kell a végbél nyálkahártyáját izgató gyógyszerek rectalis adagolását. Említésre érdemes, hogy a
gyógyszerek már a gyomor-bél traktusban inaktiválódhatnak. Így pl. az oxytocint a proteolitikus enzimek, más
gyógyszereket a béltraktus baktériumflórája inaktiválhat.
3.1.4.4. A gyomor-bél traktusból való felszívódást befolyásoló egyéb tényezők
A gyógyszerek felszívódását lipoid-víz megoszlási hányadosukon, a vérkeringés intenzitásán, a felszívódási

felület nagyságán túl számos más tényező befolyásolja a gyomor-bél traktusban. Közülük – mint írtuk – a
gyomor ürülési sebessége az egyik legfontosabb tényező. Az ürülés sebességét fokozó gyógyszerek általában
gyorsítják a bázikus karakterű gyógyszerek felszívódását. Fiziológiai, patológiai és farmakológiai hatások
mindkét irányban befolyásolhatják a gyomor ürülését (3.2. táblázat).
1.9. táblázat - 3.2. táblázat A gyomor ürülését befolyásoló tényezők
Faktor Ürülést gyorsító Ürülést lassító
fiziológiai folyadék szilárd táplálék, zsír, sav
patológiai duodenumfekély, hasi trauma, fájdalom, szülés,
gastroenterostomia, pancreatitis bélelzáródás, diabetes mellitus
farmakológiai reserpin, kolin-észteráz-bénítók, opioid fájdalomcsillapítók (μ-opioid

agonisták)
kolinerg vegyületek, guanetidin
antikolinerg vegyületek,
ganglionbénítók
A belek megfelelő szintű motilitása (főleg a keverő mozgások) előnyösen befolyásolja a felszívódást.
Ugyanakkor a hasmenés csökkenti a felszívódás lehetséges időtartamát.
A táplálék jelenléte lassítja a felszívódást. A komplexképző vegyületek felszívódását a fémek, a Ca ++ jelenléte

lassítja (tetraciklinek).
Az oldott anyagok gyorsabban szívódnak fel, mint a szilárd gyógyszerformák (tabletták). A gyomorsav hatására
kicsapódó vegyületek is sokkal lassabban szívódnak fel, mint az oldatok. Több hatóanyagot intestinosolvens
bevonattal védenek a gyomorsósav hatásától. Fontos a gyógyszerek szemcsemérete: a nagyobb szemcsék
felszívódása rosszabb.
Újabban azt is megértettük, hogy miért van az, hogy számos lipofil vegyület felszívódása rosszabb, mint a
struktúra alapján következne (lásd Lipinski-szabályok). Ennek oka, hogy a bélhámsejtekben található MDR1
transzporter visszapumpálja a vegyületet a bél lumenébe. Példa erre a cyclosporin. A transzplantált betegek
cyclosporinkoncentrációja attól függ, hogy az MDR1 milyen mértékben expresszált a bélhámsejtekben. A
vékonybél aktív transzporterei fontos interakciók forrásai is lehetnek. A grapefruit például olyan természetes
aktív vegyületeket tartalmaz, amelyek gátolják az MDR1 működését. Ennek következtében a felszívódott
gyógyszermennyiség jelentősen megnőhet. Ezért tilos cyclosporinnal kezelt betegnek egyidejűleg grapefruitot is
fogyasztania. A bélhámsejtek metabolizálni is képesek a gyógyszereket. Bennük a metabolizáló enzimek
mennyisége a májsejtekkel összehasonlítva ugyan csekély, mégis a gyógyszertranszporter rendszerrel együtt
jelentősen befolyásolhatják a farmakológiai hatást.
3.1.4.5. Felszívódás a tüdőből
51
A tüdő nagy alveolaris felülete (50–100 m2), vékony membránja (0,2 mm), jó vérellátása (az egyetlen szerv,
amelyen a perctérfogat 100%-a átmegy) révén kiváló felszívódási felületül szolgál. Számos vegyület fő
alkalmazási helye a tüdő. Gázok, illékony folyadék anesztetikumok, aeroszolok (levegőben szuszpendált
folyadékcseppek vagy szilárd anyagok) alkalmazhatók ezen az úton. A tüdőből való felszívódást a vér és a
levegő közötti megoszlási hányados jelentősen befolyásolja. A levegőáramlástól függően a tüdő különböző
lebenyei különbözőképpen vesznek részt a felszívódásban. A tüdőben a felszívódás a passzív diffúzió szabályai
szerint megy végbe, de a szilárd részecskék fagocitózisa is jelentős.
A vegyületek nagy lipid-víz megoszlási hányadosa, valamint kis molekulaátmérője következtében a folyamat
nagyon gyors, fő hajtóereje a lipid-víz megoszlási hányados, de alapvető a vér és a levegő közötti partiticiós
koefficiens is, ami a vegyület vérben való oldékonyságára utal. Az equilibrium akkor jön létre, ha a vegyület
parciális nyomása a vérben és az alveolaris levegőben egyenlő. Ha például az anesztetikum jól oldódik a vérben
(nagy a vér-levegő közötti megoszlási hányadosa), hosszabb idő és több anesztetikum kell az egyensúly
beálltához. Az eredmény lassú elalvás és lassú ébredés.
Az aeroszolok a részecskék méretétől függően a tracheobronchialis fal mentén kiválnak, vagy a kisebb
szemcséjűek (>1 mm) lejutnak az alveolusokba is, ahol a nagyobb felület következtében intenzívebb a
felszívódás. A lipoidoldékony szilárd szemcsék endocitózissal vagy a nyirokerek útján, esetleg direkt
abszorpcióval jutnak be a tüdőből a keringésbe.
A vízoldékony, töltéssel rendelkező vegyületek a tüdőből csak a membránpórusokon keresztül juthatnak a

keringésbe. A transzport sebessége a tömegükkel fordítottan arányos. A lipoidoldékony, nem ionizált, szilárd
szemcsék, mint a dinátrium-kromoglikát, direkt vagy karriermediált diffúzióval szívódnak fel a tüdőből.
3.1.4.6. Felszívódás a bőr felületéről
A bőrt nagy felülete, jó vér- és nyirokérellátása alkalmassá teszi a gyógyszerek felszívódására, bár az
elszarusodó laphám elhatároló barriert jelent az idegen anyagokkal szemben. Az elszarusodott sejtek lipoid- és
víztartalma kisebb, mint a nyálkahártyáé, ami rontja a bőrön át történő felszívódást. Krémek, kenőcsök általában
helyi hatást idéznek elő a bőr felszínén.
A nagy lipoid-víz megoszlási hányadossal rendelkező molekulák felszívódása mégis jelentős lehet a bőrön át.
Ezt fokozni lehet, ha a párolgást megakadályozó anyagokkal fedjük a bőrt (okkluzív tapasz). Ennek hatására
akár 40–50%-kal nő a hámréteg víztartalma, a duzzadás pedig a sejtek fellazulásához és a felszívódás esélyének
növeléséhez vezet. Ilyenkor például a zsíroldékony kortikoszteroidok felszívódása a kontrollnak akár 100-
szorosára nőhet. A verejték- és a faggyúmirigyek, valamint a szőrtüszők környékén a vízoldékony molekulák
felszívódhatnak, ezeket a nyirokrendszer szállítja el. A bőrfelület mégis főleg a lipidoldékony molekulák
számára átjárható. A bőrfelszívódást az utóbbi időben egyre többször veszik igénybe és teszik terápiás értékűvé
a gyakorlatban, a bőrre felhelyezhető tapaszok formájában (például fentanyl, nitroglycerin). Előnye, hogy
kényelmes, a felszívódás jól szabályozható, túladagolásnál a tapaszt el lehet távolítani, és nem kollaboráló
betegen is alkalmazható.
A technológiai lehetőségek igen sokrétűek. A gyógyszert abszorbenshez, gyantához lehet kötni, és akár egy
hétre elégséges, konstans gyógyszerszint is elérhető a programozott kioldódású készítményekkel. Tapasz
alkalmazásával elkerülhető a frakcionált gyógyszeradagolás esetében tapasztalt fluktuáló vérkoncentráció. A
témakörnek kiterjedt irodalma van.
A bőrön keresztül juttathatunk be liposzómához kötött gyógyszereket. A tapasszal szemben a liposzómához

kötött gyógyszer gyorsan bejut a bőrbe, és ott képződik belőle raktár. A további felszívódás mértéke, vagyis a
biológiai hozzáférhetőség főleg a liposzóma méretétől, de más tulajdonságaitól is függ (például koleszterin
jelenléte). Túladagolás esetén ilyenkor nem lehet megszüntetni a gyógyszer további invázióját.
3.1.4.7. A gyógyszerek parenteralis felszívódása
Mindkét adagolási mód gyors felszívódást biztosít, de a kettő közül az im. gyorsabb. A felszívódást jelentősen
befolyásolja a vérellátás, a kötőszövet denzitása. Érszűkítő vagy -tágító gyógyszerek együttes adása jelentősen
befolyásolja a folyamat sebességét. Főleg a helyi érzéstelenítőket adják együtt érszűkítőkkel, felszívódásuk
lassítására. A hialuronidázkezelés csökkenti a szöveti rezisztenciát és növeli az im. felszívódást. Az adagolt
gyógyszer fizikokémiai tulajdonságai jelentősen befolyásolják a felszívódást. Fontos a lipoid-víz megoszlási
hányados, a viszkozitás, a pH, a koncentráció, a volumen, az oldószer stb. Ismeretesek olyan subcutan és
intramuscularis készítmények, amelyek depót képeznek a beadás helyén, és napokig vagy hetekig terápiás
52
vérszintet biztosítanak. Ilyenek: vizes gyógyszerszuszpenziók (szteroidok), olajos oldatok, bőr alá implantálható
komprimátumok. Ennek az adagolási formának a gyors és biztonságos felszívódás az előnye, de hátrányai is
vannak. Az injekció fájdalmas lehet, befertőződhet, lokális szöveti izgalmat válthat ki (főleg a koncentrált
oldatok). Az erősen bázikus injekciók akár szövetelhalást is okozhatnak. Nem ritka olajgranuloma kifejlődése.
A parenteralis adagolás gyakori formája az intravénás (iv.) beadási mód, amikor nem beszélhetünk
felszívódásról, hiszen felszívódás alatt a gyógyszernek az alkalmazás helyéről a vérbe jutását értjük. Ekkor
pedig a gyógyszert egyenesen a vérbe juttatjuk. Az intravénás beadás azonnali gyógyszerhatást eredményez.
Olyankor alkalmazzuk, ha gyors hatást kívánunk elérni, vagy a gyógyszer bizonytalanul szívódik fel, esetleg
erősen szövetizgató, vagy akár gyorsan metabolizálódik per os adagolás után. Az intravénás adagolás fő
veszélye a túladagolás, hiszen ilyenkor nincsen mód a gyógyszer egyszerű eltávolítására a szervezetből.
Általános szabály, hogy az intravénás injekciót lassan kell adni. Rosszullét esetén azonnal meg kell szakítani a
további beadást. Fel nem oldott gyógyszerszemcsék emboliát is okozhatnak. A fertőzés veszélye is fennáll. A
sterilitás szabályainak be nem tartása vezethet az öninjekciózó kábítószeresek HIV-fertőzéséhez.
A gyógyszerek felszívódása
•Rossz lipoidoldékonyságú gyógyszerek (erős savak, bázisok) alig vagy egyáltalán nem szívódnak fel a
gyomor–bél traktusból.
•Néhány gyógyszer (levodopa) karriertranszport segítségével szívódik fel.
•A felszívódást befolyásoló tényezők:
– a gyomor–bél traktus motilitása
– a gyomor–bél traktus pH-ja
– a gyógyszer kristálymérete
– fizikai-kémiai interakció a gyomortartalommal (Ca++ és tetracyclin interakció)
•Biológiai hozzáférhetőség
– a beadott gyógyszernek az a frakciója, mely változatlanul bekerül a szisztémás keringésbe; rossz felszívódás,
intenzív first pass metabolizmus csökkenti a biológiai hasznosulást
•Bioekvivalencia
– a főbb farmakokinetikai paraméterek (AUC, Cmax, tmax) összehasonlítása alapján két azonos hatású
gyógyszerforma között nem tapasztalható szignifikáns eltérés
3.1.5. A gyógyszerek eloszlása

Eloszlás alatt azt a folyamatot értjük, amikor a gyógyszer a szisztémás vérkeringésből a szövetekbe jut. A
folyamatot több tényező befolyásolhatja:
•A kapillárisok permeabilitása.
•A szövetek vérellátása, a perfúzió sebessége.
•A gyógyszerek plazma- és szövetfehérjéhez kötődése.
•A lokális pH eltérései.
•A transzportmechanizmusok fajtái.
•A különböző szöveti membránok permeabilitási tulajdonságai.
A gyógyszermolekuláknak a kapillárisokból a sejt közötti térbe jutása gyorsabb folyamat, mint a molekulák
diffúziója a biológiai membránokon keresztül. A kapillárisok belső fala, endothelje (kivéve a központi
idegrendszer endotheljét) laza felépítésű. Hézagain a fehérjéhez nem kötött, oldott molekulák méretük szerint és
nem lipoidoldékonyságuk folytán a vérnyomás erejével az interstitialis térbe filtrálódnak. Különösen a máj- és a
53
vesekapillárisok áteresztőképessége, fenesztrációja nagy. A vérkeringés sebessége révén a szívhez közeli és

távoli szervek szinte egyszerre kapják meg – a vérellátástól függően – a vérből a gyógyszerkínálatot. Hogy a
szervek menynyit vesznek fel ebből a kínálatból, a szövetek permeabilitási, kötési és egyéb konstitucionális
tulajdonságaitól függ.
Leegyszerűsítve, a gyógyszerek a szervezet vízterében oszlanak el (kompartment), amely a testsúly mintegy

60%-a, vagyis 70 kg-os emberre számítva kb. 42 liter (3.2. ábra). Jelentős a nemi eltérés; nőkben a folyadéktér
kisebb, mint férfiakban. A 42 literen belül 5 litert képvisel a vér, 10 litert az interstitialis és 20 litert az
intracelluláris tér. A maradék a zsírszövetre jut (5 l), amelynek a térfogata nagyon változó. Beszélünk még
transzcelluláris térről is, ami a cerebrospinalis, a peritonealis, a pleuralis és a synovialis folyadékot, valamint a
szem csarnokvizét és az emésztőnedveket foglalja magába, és annak fogható fel a foetus is.
3.2. ábra. A szervezet kompartmentjei literben (l), 70 kg-os emberre számítva
3.1.5.1. A gyógyszerek szelektív akkumulációja a szervezetben
A gyógyszerek nem egyenletesen oszlanak el a szervezetben, hanem az egyes szervekben szelektív

felhalmozódásuk tapasztalható. Ezt demonstrálják az állatokból készült egésztest-autoradiogramok radioaktív
gyógyszerekkel végzett előkezelés után (3.3. ábra). A szelektív felhalmozódás részben a szervek szövettani,
kémiai felépítésétől, részben a vérellátásától függ (3.3. táblázat).
54
3.3. ábra. 14C-jelzett No-Spa eloszlása egérben egy perccel a vegyület iv. beadása után (egésztest-
autoradiogram)
1.10. táblázat - 3.3. táblázat A szövetek vérellátá a felnőttben
Sz ö vet A sz í v perc-t é V é r á raml á s A sz ö vet s ú lya a Perf ú zi ó s ar á ny

rfogat á nak %-a (l/perc) tests ú ly %- á ban (ml/perc/100 g sz ö
vet)
vese 20 1,23 0,5 350
agy 12 0,75 2,0 55
tüdő 100 5,40 1,5 400
máj 24 1,55 2,8 85
szív 4 0,25 0,5 84
izom 25 0,80 40,0 5
bőr 6 0,40 10,0 5
zsírszövet 10 0,25 19,0 5
A vese a keringésből a perctérfogat 20–25%-át kapja. A nagy gyógyszerkínálat folytán sokszor észlelünk
felhalmozódást a vesében, ami a gyógyszerek kiválasztásában is fő szerepet játszik.
A szív jobb kamrájából az összes vér átáramlik a tüdőn, ezért a tüdő gyógyszerkínálata a legbőségesebb. A
felülete is alkalmas a gyógyszerek megkötésére. Főleg a bázikus karakterű vegyületek akkumulációja
tapasztalható a tüdőben. Az amphetamin például a vér koncentrációjának akár a 200-szorosát is elérheti ebben a
szervben.
A lipoidoldékony bázikus molekulák felhalmozódása olyan mértékű lehet a tüdőben, hogy felvételükben karrier
mediált transzport valószínűsíthető.
A zsírszövetben a nagy lipoid-víz megoszlási hányadossal rendelkező molekulák halmozódnak fel. Az

intravénás altató thiopentalnak akár 70%-a a zsírszövetben akkumulálódik 2–3 órával a beadás után. Ha egy
55
adott gyógyszer esetében a hatáshoz a célszervben magas gyógyszerszintre van szükség, a zsírszövetben történő
gyors raktározódás hamar a hatás megszűnéséhez vezet (redisztribúció). Nagyon hatékony gyógyszereknél a
zsírszövet raktárként viselkedik, ahonnan hosszú ideig hatékony gyógyszermennyiség áramolhat a célszervhez.
Éhezés csökkenti a zsírszövet mennyiségét, és mobilizálhatja az ott tartósan raktározott anyagokat (DDT).
Néhány gyógyszer nagy affinitással kötődik a retina pigmentjéhez, a melaninhoz. Különösen a

fenotiazinszármazékok és az antimaláriás chloroquin affinitása nagy. Ezeknek a túladagolása veszélyes látási
zavarokat okozhat.
A csontszövet viszonylag kisebb jelentőségű a gyógyszerek kötődése szempontjából, de pl. a Ca ++-nal komplexet
képző tetraciklinek lerakódhatnak a növekvő csontokban, és gyermekekben csontképződési zavarokat
idézhetnek elő. A nehézfémek, mint az ólom, a stroncium, a kadmium sói szintén lerakódhatnak a csontokban.
3.1.5.2. Biológiai barrierek a szervezetben
A vízoldékony vegyületek bejutása sokkal rosszabb a központi idegrendszerbe, mint más szövetekbe. Ennek az
a szövettani alapja, hogy a központi idegrendszert ellátó kapillárisok endothelje tömöttebb, mint más
kapillárisoké. Az endothelnek ezt a visszatartó funkcióját vér–agy gátnak (blood-brain barrier) nevezzük. A zárt
endothel miatt a gyógyszerek nem filtrálódhatnak a sejtek közötti pórusokon, hanem lipoid-víz megoszlási
hányadosuk alapján az endothelsejt membránján kell átdiffundálniuk ahhoz, hogy bejussanak a központi
idegrendszer sejtjeibe. Gyulladás vagy bakteriális fertőzés következtében gyengülhet a kapillárisendothel
barrierfunkciója, és olyan gyógyszerek is bejuthatnak az agyba, amelyeket egyébként a vér–agy gát visszatart.
Néha ilyenkor derül ki egy-egy gyógyszer neurotoxicitása (penicillin, ampicillin). Gyakorlati jelentőségű annak
ismerete is, hogy a magzatban vagy az újszülöttben a vér–agy gát még nem teljesen funkcionál, ezért olyan
gyógyszerek is bejuthatnak az agyba, amelyek felnőttkorban már nem penetrálódnak.
Megfigyelték, hogy nemcsak hidrofil, hanem számos lipofil vegyület sem képes bejutni a központi
idegrendszerbe. Ennek oka, hogy a már ismertetett MDR1 transzporter meggátolja a gyógyszer átjutását az
endothelsejteken. Az MDR1 pumpa ezen funkciójának gátlása terápiás lehetőség lehet egyes HIV-ellenes vagy
rákkemoterápiás gyógyszerek esetén, ahol a kezelés kudarcát okozhatja, hogy a gyógyszer nem jut be az agyba,
illetve más célszervbe.
A központi idegrendszeren kívül a placenta is rendelkezik barrierfunkcióval. A placenta fejlődéstanilag részben

anyai, részben magzati eredetű, és vérellátásában is mindkét szervezet keringése részt vesz. Az anyai és a
magzati ereket komplex biológiai membrán választja el egymástól, amelynek szelektív funkcióját
placentabarriernek nevezzük. A placentabarrier funkciója nem abszolút. A lipoidoldékony molekulák jól
penetrálnak a barrieren keresztül lipoid-víz megoszlási hányadosuk arányában, ugyanakkor a gát a lipofób
molekulákat megakadályozza abban, hogy a magzatba jussanak. Az állatkísérleti eredmények arra utalnak, hogy
az MDR1 pumpa a placentában is védő szerepet játszik a lipofil vegyületekkel szemben. Egyes gyógyszereket,
mint a digoxin vagy a paclitaxel, nem enged bejutni a magzatba. A gyógyszerek molekulatömege is befolyásolja
a placentapenetrációt, különösen a kis lipoidoldékonyságú vegyületek esetében. A 600 alatti molekulatömegű
vegyületek jól, a 600–1000 közöttiek gyengén, az 1000-es molekulatömegnél nagyobbak nem jutnak be a
magzati keringésbe. A penetráció a koncentrációgradiens irányában megy végbe. Minél nagyobb az anyai
gyógyszerdózis, annál nagyobb a magzati koncentráció.
A placenta az anyai perctérfogat 10%-át kapja, ami 500 ml vér/perc, így jelentős a magzat gyógyszerkínálata. A
magzatban tehát nagy gyógyszer-koncentráció alakulhat ki, ugyanakkor a magzati máj még nem rendelkezik
jelentős metabolizáló, inaktiváló képességgel. Az anyára veszélytelen gyógyszermennyiségek ennélfogva
könnyen lehetnek toxikusak a magzatra.
Miközben a kiürülés következtében csökken az anya szervezetében a gyógyszer-koncentráció, a magzatba került

vegyület visszajut az anyába. Főleg a lipofób gyógyszerek ürülnek gyorsan, a zsíroldékonyak tartósan a
magzatban maradnak, annál is inkább, mivel a metabolizmus nem vagy csak lassan alakítja át azokat polárosabb
karakterű vegyületekké. Emiatt okoznak egyes lipoidoldékony vegyületek magzati károsodást (thalidomid).
Az alkohol jól penetrál az anya szervezetéből a magzatba. A dohányzó anya vérének nagy karboxihemoglobin-
koncentrációja a magzatban is rontja a szövetek oxigenizációját. Ezek hátráltatják a magzat fejlődését,
koraszülést okozhatnak.
Férfiakban a herének is van bizonyos védelmi lehetősége a gyógyszerekkel szemben. Ezt a védelmi gátat here–
vér gátnak nevezik, védi a gyógyszerektől a reproduktív hímivarsejteket. A védelem szelektivitása és kapacitása
56
hasonló a placentabarrieréhez. Itt is szerepet játszhat az MDR1 pumpa, amely a már bejutott xenobiotikumokat
kiüríti.
3.1.5.3. A gyógyszerek fehérjekötődése
A gyógyszerek az érpályában reverzibilisen kötődnek a vér makromolekuláihoz. Ezek közül legtömegesebb,

ennélfogva a kötődés szempontjából legjelentősebb az albumin, de a globulinok, a transzferrin, a cöruloplazmin,
a glikoproteinek, az alfa- és béta-lipoproteinek is szerepet játszanak a kötődésben. A kötődés befolyásolja a
gyógyszer eloszlását, kiürülését, metabolizmusát, hiszen a makromolekulákhoz kapcsolódó vegyület nem tudja
elhagyni a vérpályát, nem jut el a hatás és a metabolizmus helyére.
A kötött molekulák nem vesznek részt a farmakológiai hatásban. A kötött és a szabad molekulák között
dinamikus egyensúly áll fenn a tömeghatás törvénye szerint:
szabad gyógyszer + fehérje = fehérje–gyógyszer komplex
A kötődési kapacitás telíthető, ennélfogva egy erősen kötődő gyógyszer kis koncentrációban nem hatékony,
hiszen szinte teljes mennyisége fehérjéhez kapcsolódik. Ha növeljük a dózist, a telítési szint elérése után
ugrásszerűen megnövekszik a hatás. Annak ellenére, hogy a kötött molekulák hatástalanok, a kötődés nem
akadályozza meg a gyógyszerhatást, mert a szabad molekulák kijutnak a keringésből, az egyensúlyra törekvés
pedig a kötött frakcióból újra pótolja a szabad frakciót. Ennélfogva a szérumkötődés mintegy raktárt képez, és
elnyújtja a gyógyszerhatást. A gyógyszerek és a makromolekulák kötődése lehet ionos jellegű, de fontos szerepe
van a hidrogénhidak, a van der Waals-erők és hidrofób kapcsolatok létrejöttének is. Egy albuminmolekula két
savanyú karakterű gyógyszermolekula megkötésére képes, de ennél több bázikus jellegű molekulát tud
megkötni, igaz kisebb kötési erősséggel. A kötési helyek nem teljesen specifikusak, ennélfogva két vagy több
gyógyszer együttes adása esetén számolni lehet a kompetícióval, aminek gyakorlati jelentősége van. Ha például
phenylbutazont adunk előzetes szulfonamidkezelés után, az tapasztalható, hogy az előbbi leszorítja a
szulfonamidot a kötődés helyéről, és megnöveli a szabad szulfonamid-molekulák koncentrációját. A leszorítás
következménye lehet adott esetben a hatás, a toxicitás, esetleg a kiürülés vagy a metabolizmus fokozódása. A
szérumkötődés tehát a gyógyszer-interakció létrejöttének is egyik alapját képezi, ezért a szérumfehérjék
koncentrációjában kialakuló eltérések (hypo- vagy hyperalbuminaemia) jelentősen befolyásolják a
gyógyszerhatást.
A leszorításon alapuló interakció látszólag logikus teória, azonban egyes nézetek szerint szerepe in vivo csak
ritkán érvényesül. Ennek részben az az oka, hogy – még az extrém módon kötődő gyógyszerek esetében is – a
beadott mennyiség legfeljebb harmada (30%) kötődik a plazmafehérjékhez. Még nagymértékű kompetíció
esetén is a leszorított mennyiség nem több a kötött rész 10%-ánál (a beadott mennyiség 3, maximum 5%-a). Így
a szabad gyógyszer-koncentráció növekedése legfeljebb 3–5%-os lehet, ami felhígul a teljes eloszlási
térfogatban, vagyis a gyógyszerhatás szempontjából lényegtelen a szabad koncentráció változása a hatás helyén.
Közrejátszik az is, hogy a szabad gyógyszer-koncentráció növekedésével, változatlan clearance mellett is,
növekszik a kiürülő gyógyszer mennyisége. A tapasztalatok mégis azt mutatják, hogy a nagyon hatékony és
erősen kötődő gyógyszereknél (warfarin) számolni kell a gyakorlatban is a szérumkötődésen alapuló
interakcióval.
A fehérjekötődésen túl a molekulák (különösen a lipoidoldékonyak) mintegy beleoldódhatnak a vér

lipoproteinjeibe. Ez a kapcsolat is megakadályozza a gyógyszerek
Gyógyszerek eloszlása
•Fő eloszlási térfogatok (a testsúly százalékában):
– plazma (5%)
– interstitialis tér (16%)
– intracelluláris tér (35%)
– transzcelluláris tér (2%)
– zsírszövet (20%)
•Látszólagos eloszlási térfogat (Vd):
57
– az a térfogat, amelyben ha a beadott gyógyszermennyiség eloszlana, koncentrációja megegyezne a mérési

időpontban tapasztalt plazmakoncentrációval (dózis/plazmakoncentráció)
– rossz lipoidoldékonyságú gyógyszerek a plazmában és az interstitialis folyadéktérben oszlanak el; nem jutnak
be az agyba
– lipoidoldékony gyógyszerek eljutnak minden kompartmentbe, miközben felgyülemlenek a zsírszövetben
– azon gyógyszerek esetében, melyek felgyülemlenek a véren kívüli kompartmentekben, a V d nagyobb lehet a
teljes eloszlási térfogatnál
3.1.6. Gyógyszer-metabolizmus
A gyógyszerek a szervezet számára idegen anyagok, amelyeket a szervezet nem épít be szerkezeti elemeibe és
nem használ fel energiaforrásként. Testidegen jellegük miatt a gyógyszerektől a szervezetnek meg is kell
szabadulnia. A gyógyszerek fizikokémiai tulajdonságuk következtében felszívódnak, bejutnak a szervezetbe.
Kérdés, hogy miért hagyják el a szervezetet, miért változtatják meg az először megválasztott helyüket?
Erre az a válasz, hogy a kiürülés esélyét a gyógyszer-metabolizmus növeli, mivel a metabolitok

vízoldékonysága nagyobb, mint az eredeti vegyületeké. Kiszámították, hogy ha nem változna meg a
pentobarbital fizikokémiai tulajdonsága (lipoidoldékonysága) a szervezetben, akkor olyan lassan ürülne ki a
vesén keresztül, hogy egy dózis kb. 100 évig tartó farmakológiai hatást váltana ki. A változatlan lipoidoldékony
pentobarbitalnak még az a része is, amely glomerulusfiltrációval kiürülne, reabszorbeálódhatna a
vesetubulusokban, és újra visszajutna a keringésbe, minimálisra csökkentve ezzel a kiürülést.
A vegyületek kémiai szerkezetét és fizikai-kémiai tulajdonságát megváltoztató folyamat a metabolizmus. A

metabolizmus, más szóval biotranszformáció általában csökkenti vagy megszünteti a gyógyszerhatást, de:
•Van olyan eset is, amikor a metabolit hatékony, illetve még hatékonyabb, mint az eredeti vegyület. Ilyenkor a
terméket aktív metabolitnak nevezzük (például oxazepam, normorphin).
•Van olyan eset is amikor maga a gyógyszermolekula teljesen hatástalan, és hatását csakis a belőle képződött
aktív metabolit(ok) útján fejti ki. A Parkinson-kórban adott l-DOPA például hatástalan, a terápiás hatásért csakis
az l-DOPA-ból képződő dopamin a felelős. Általánosságban „prodrug”-nak nevezzük azokat
gyógyszermolekulákat, amelyek önmagukban hatástalanok, hatásukat metabolitjaik útján fejtik ki.
•Megjegyezendő, hogy a metabolizmus az előbbi lehetőségeken túl növelheti az eredeti vegyület toxicitását is
(paracetamol-N-acetylbenzoquinon).
A metabolizmus, ha nem is mindig inaktivál, általában fokozza a vegyületek polaritását, és ezáltal növeli a
gyógyszerek kiürülési esélyét. A gyógyszerhatás megszűnéséért mindezek alapján a metabolizmus és a kiürülés
a felelős. A hatás megszűnéséhez vezethet még a redisztribúció is, amikor a gyógyszer még eredeti formájában
megváltoztatja az először megválasztott helyét (intravénás barbiturátok).
A gyógyszerek metabolikus átalakítását nem azok az enzimek végzik, amelyek a szénhidrátok, a fehérjék és a
zsírok intermedier anyagcseréjében játszanak szerepet. A gyógyszerek biotranszformációját végző enzimeket
gyógyszer-metabolizáló enzimeknek nevezzük, bár a név szűkebb fogalmat takar, mint az enzimek valós
funkciója. Hiszen a gyógyszereken kívül endogén anyagok (szteroidok, bilirubin, tiroxin), illetve peszticidek,
táplálékadalékok biotranszformációját is végzik.
A májsejtek különösen gazdagok gyógyszer-metabolizáló enzimekben. Emiatt és a szerv nagy tömegénél fogva
a máj a gyógyszerek metabolikus átalakításának a kulcsszerve. Más szervek – a tüdő, a vese, a bélnyálkahártya,
a bőr, a placenta – is részt vesznek a gyógyszer-metabolizmusban, de szerepük a májhoz viszonyítva általában
másodlagos jelentőségű.
A gyógyszerek metabolikus átalakítása a szervezetben két fázisban megy végbe. Az I. fázisba tartozó
gyógyszer-átalakítási utakat (oxidáció, redukció, hidrolízis) a 3.4. táblázat foglalja össze; II. fázis alatt a
konjugációs típusú reakciókat értjük, ezeket a 3.5. táblázat mutatja.
1.11. táblázat - 3.4. táblázat Az I. fázisú metabolikus reakciók típusai
58
1. Mikroszomális (P450-függő) oxidációk
–aromás oxidációalifás oxidáció
–epoxidképzésN-, O-, S-dealkilezés
–oxidatív dezaminálásS-, N-oxidáció
–dehalogénezésalkoholoxidáció
2.Nem mikroszomális oxidációk
–alkohol-dehidrogenázaldehid-oxidáz
–aromatázamin-oxidáz
3.Redukció
–azoreduktáznitroreduktáz
–epoxidok redukciójaheterociklusos
vegyületek redukciója
4.Hidrolízis
–észter-hidrolízisamid-hidrolízis
–azid-hidrolízis
5.Hidratáció
6.Izomerizáció
7.Vegyes reakciók
–gyűrűzárásgyűrűnyitás
–N-karboxilezésdimerizáció
–transzamidálásdekarboxilezés
1.12. táblázat - 3.5. táblázat A konjugáció típusai
Reakció Enzim Funkcionális csoport
glukuronidképződés UDP-glukuronil-transzferáz –OH; –COOH; –NH2; –SH
szulfonálás szulfotranszferáz –OH; –NH2; –SO2NH2
metilezés metil-transzferáz –OH; –NH2
acetilezés acetil-transzferáz –OH; –NH2
aminosav-konjugáció –SO2NH2; –COOH
glutationkonjugáció glutation-S-transzferáz epoxidok
59
zsírsav-konjugáció –OH
kondenzáció különböző csoportok
3.1.7. A gyógyszer-metabolizmus I. fázisába tartozó reakciók részletezése

3.1.7.1. Oxidációs átalakulások
Mikroszomális oxidáció. A gyógyszerek biotranszformációjának leggyakoribb formája az oxidáció. Sokkal

ritkább és kisebb jelentőségű a reduktív átalakulás. A mikroszomális oxidáció az endoplazmatikus retikulumban
történik, amelynek enzimjei a legváltozatosabb kémiai szerkezetű vegyületek átalakítására képesek (nincsen
jelentős specifikus kémiai szerkezeti igényük a szubsztrátok iránt), de elsősorban a magas lipoid-víz megoszlási
hányadossal rendelkező exogén vegyületek átalakítására képesek. Ez abból következik, hogy csak ilyen
vegyületek oldódnak bele az endoplazmatikus retikulum lipoid állományába. A mikroszomális oxidáció
enzimeit csekély specificitásuk következtében kevert funkciójú oxidázoknak (MFO = mixed function oxidase) is
nevezik, alternatív elnevezések még: citokróm P450 vagy monooxigenáz-rendszer. Ez a terminológia nem
egészen pontos, mivel ismeretesek nem citokróm P450-nel működő egyéb mikroszomális monooxigenázok,
mint például a flavin-monooxigenázok (FMO), de ezek szerepe lényegesen kisebb a metabolizmusban, mint a
citokrómrendszeré.
Az oxidáció első lépésében egy oxigénatom épül be a molekulába, amit azután gyakran a molekula spontán,
nem katalizált átrendeződése követ. Az oxigénmolekula (O 2) a levegőből származik. Az oxidáció során
végeredményben az egyik oxigén a gyógyszermolekulához kapcsolódik, a másik vízzé redukálódik. Az ehhez
szükséges reduktív kapacitást a redukált NADPH szolgáltatja. A beépült oxigén gyakran, egy további spontán
kémiai lépésben leszakad, és a metabolitban már hiányzik. Példa erre az N-demetiláció folyamata.
A monooxigenáz-enzimrendszer obligát működési feltétele a redukált NADPH és az O 2 jelenléte. Mindkettő

együtt csak az endoplazmatikus retikulum foszfolipidjeiben található. A mikroszomális monooxigenáz- vagy
hidroxilázrendszer egy elektrontranszportláncból áll, amelynek három tagját már izolálták:
•Flavoprotein vagy NADPH citokróm c (P450) reduktáz.
•Hemoprotein vagy citokróm P450 (P450).
•Lipoid komponens, foszfatidilkolin (PC) (3.4. ábra).
3.4. ábra. A máj mikroszomális citokróm P-450 függő elektrontranszportlánc sémája és a citokróm b5 szerepe (a
monooxigenáz-rendszer) (Rövidítések – RH: gyógyszermolekula; PC: foszfatidilkolin)
60
Az ábrán látható, hogy az elektrontranszportlánc utolsó komponense a P450–gyógyszer–O2 komplex, amely ma

még nem pontosan ismert módon oxidált szubsztrátra, vízre és oxidált P450-re esik szét.
A citokróm P450 onnan nyerte a nevét, hogy redukált formájában CO-dal képzett komplexe 450 nm-nél
elnyelési csúcsot ad. Ez a tulajdonsága teszi lehetővé az enzim mennyiségének meghatározását a szövetekben
differenciál-spektrofotometriás úton. A folyamathoz foszfatidilkolin kell, de hogy pontosan mi a PC szerepe
ebben a mechanizmusban, még nem tudjuk. Az ábrán látható, hogy az oxidációhoz szükséges reduktív
kapacitást bizonyos esetekben a nikotinamid-adenin-dinukleotid redukált formája, a NADH szolgáltatja, és
ilyenkor a hemoprotein a citokróm-b5 (b5).
Nem mikroszomális oxidációk. A következőkben példákat adunk a nem mikroszomális oxidáció típusaira:
A monooxigenáz-rendszeren túl a szervezet más enzimei is részt vesznek a gyógyszerek és más idegen anyagok
oxidációjában. Ezek az enzimek a mitokondriumban vagy a sejtplazmában találhatók, működésükhöz NAD-
kofaktorra (nem NADPH-ra) van szükség.
3.1.7.2. Redukciós átalakulások
A gyógyszerek reduktív átalakulása nem olyan gyakori, mint az oxidatív típusú reakciók. A reduktív átalakulás
részben a mikroszómában, részben a sejtplazmában történik, és jelentős a bélbaktériumok redukciós
enzimkészlete is. A folyamat általános jellemzője, hogy O2 jelenlétében gátlódik.
3.1.7.3. Hidrolízis
Az emlősszövetek jelentős hidrolitikus aktivitással rendelkeznek. A hidrolízist az enzimek egy komplex családja
végzi, de pontos kategorizálásukat még nem végezték el. Az egyszerű klasszifikáció szerint valódi és pszeudo-
kolin-észteráz csoportra osztják őket. Az endoplazmatikus retikulum is rendelkezik hidrolitikus elemekkel, de
annál nagyobb a sejtplazma (citoszol) hidrolitikus aktivitása. Különösen a máj, a vese és a vérplazma bontja
intenzíven az észtereket és az amidokat. Az amidok metabolizmusa egy nagyságrenddel lassabb, mint az
észtereké.
3.1.8. A gyógyszer-metabolizmus II. fázisú metabolikus reakciói, konjugációk

A gyógyszerek reaktív csoportjai konjugálódhatnak a szervezet endogén anyagaival (glukuronid, aminosav,
szulfát stb.). A kapcsolódás enzimatikus jellegű, energiaigényes folyamat, az utóbbi miatt a II. fázis reakcióit
szintetikus átalakulásoknak is nevezzük. Sokféle enzim vesz részt a konjugációban. A reakcióutak, az enzimek
és a gyógyszerek reaktív csoportjai összefoglalóan a 3.5. táblázaton láthatók.
Régebben azt gondolták, hogy a II. fázis reakciói az I. fázissal szemben szinte mindig csökkentik, illetve
megszüntetik a gyógyszerhatást. Ma már azonban néhány kivétel is ismeretes. Egyik példa erre a morfin-6-
glukuronid, amely hatékony, sőt hatékonyabb az eredeti vegyületnél. A morfin-3-glukuronid már hatástalan
metabolit. A konjugációk fokozzák a gyógyszerek vízoldékonyságát, aminek következtében jelentősen
meggyorsítják a vegyületek kiürülését. Az aktív csoportok, amelyeken a konjugátumok kialakulnak, sokszor az
I. fázisú metabolikus utak átalakulásai során képződnek a gyógyszereken. Az I. és a II. fázis tehát mintegy
követi egymást. Mivel a konjugáció nagymértékben lerövidíti a gyógyszerek szervezetbeni tartózkodását,
megakadályozza a további metabolizmust. Így legtöbbször idő hiányában nem képződhetnek újabb metabolitok
és konjugátumok a vegyületből. Csak a teljesség kedvéért említendő, hogy a gyors ürülés ellenére egyes
konjugátumok részleges további metabolizmusa is végbemehet, és ezt újabban a metabolizmus III. fázisának
nevezik. Ilyen a glutationkonjugátum részleges hidrolízise, amikor ciszteinkonjugátum és merkaptursav
keletkezik, vagyis a glutation három aminosavából kettő leszakad.
Az egyes konjugációs reakciók típusait röviden tárgyaljuk.
3.1.8.1. Glukuronidkonjugációk
A glukuronidkonjugációk a leggyakoribbak és egyben a legfontosabbak is a II. fázis reakciói közül. A

glukuronidképződés esélyei jók a szervezetben, mivel egyfelől a gyógyszermolekula sok reaktív csoportja (lásd
3.5. táblázat) képes kapcsolódni glukuronsavval, másfelől bőséges a szervezet glukózzal való ellátottsága,
amelyből a glukuronsav keletkezik. A glukuronidkonjugátumok képződésének fő helye (nem kizárólagos) a máj
endoplazmatikus retikuluma.
61
Ha egy gyógyszermolekulán több reaktív csoport szerepel, többszörös glukuronidok is képződhetnek belőle a
májban. Ez úgy megnövelheti a gyógyszer molekulatömegét, hogy a konjugátum nem vagy csak nehezen tud
filtrálódni a veseglomerulusok pórusain keresztül. Ezek a nagyméretű glukuronidkonjugátumok az epén át a
bélcsatornába jutnak, és a széklettel ürülnek. A bélfal és a bélbaktériumok bőségesen rendelkeznek a
konjugátumot bontó béta-glukuronidáz-aktivitással.
A hidrolízis következtében a konjugátum az eredeti gyógyszerré alakulhat vissza, így újra lipoidoldékonnyá
válik, és ismételten felszívódhat a béltraktusból. A gyógyszereknek a máj és a béltraktus között így kialakuló
körforgását enterohepaticus körforgásnak nevezzük.
A glukoronidkonjugáció nemcsak az idegen anyagok, hanem az endogén vegyületek, így a bilirubin

metabolizmusában is fontos szerepet játszik. Az újszülött glukuronidképzési képessége csak lassan alakul ki a
szülés után, emiatt a bilirubin metabolizmusa és ürülése is gátolt (lipoidoldékony marad). Extrém esetekben az
epefesték lerakódhat az agysejtekben, és súlyos idegrendszeri károsodást idézhet elő (kernicterus). Ismert az is,
hogy az újszülöttekben a chloramphenicol glukuronidkonjugációja lassú, emiatt nem tud kiürülni, és a
csecsemőben életveszélyes, toxikus szintet érhet el az antibiotikum (szürke szindróma, grey baby syndrome).
Genetikus eltérések is vannak a fajok glukuronidképzési képessége között. 1938-ban Gunn leírt egy
patkánytörzset, amely nem rendelkezik UDP-glukuronil-transzferáz enzimmel. Az állatok rövid ideig élnek a
kialakuló idegrendszeri károsodás, a kernicterus miatt.
Felnőtt emberben is leírtak UDP-glukuronil-transzferáz-hiányos állapotot.
3.1.8.2. Szulfátkonjugáció
A szulfátkonjugáció a második leggyakoribb átalakulás a II. fázis biotranszformációs reakciói között. A

prosztetikus csoportokat a 3.5. táblázat mutatja. A konjugációs enzim a szulfotranszferáz, mely a májsejtek
citoszoljában található. A reakció szulfátdonor kofaktora a 3’-foszfoadenozin-5’-foszfoszulfát (makroerg). A
szulfátkonjugátumok gyorsan ürülő, erősen vízoldékony vegyületek. A szulfotranszferáz-aktivitás telíthető, ami
abban nyilvánul meg, hogy ha nagy dózisú aspirint adunk, elérve a telítést, egy szint fölött nem emelkedik a
szulfátkonjugátumok mennyisége. A telíthetőséget nem tapasztaljuk a glukuronidkonjugációnál. A macska és
más ragadozók a glukuronidok helyett csak szulfátkonjugátumokat ürítenek.
3.1.8.3. Metilezés
Enzimjei a metiltranszferázok, a máj, a tüdő és a vese szövetében találhatók meg bőségesen, elsősorban az
endoplazmatikus retikulumban, de a citoszolban is. Az enzimek S-adenozilmetionint használnak makroerg
metildonorként. A metiltranszferáz a normorphint morphinná vagy a morphint codeinné metilezheti.
3.1.8.4. Acetilezés
A primer aminok N-acetilezése gyakori, enzime az N-acetiltranszferáz, ami az acetilkoenzim-A (acetil-Co-A)

mint kofaktor felhasználásával képez acetátokat. Az acetiltranszferáz aktivitása a májban, a tüdőben, a vesében
és a belekben bőséges.
Gyógyszer-metabolizmus
•Fázis I. reakciók: oxidáció, redukció, hidrolízis
– az eredmény hatékonyabb, toxikusabb vagy carcinogen termékek képződéséhez vezet
– a reakciókban a citokróm P-450 oxigenáz rendszer szerepe elsődleges
•Fázis II. reakciók:
– a konjugációk általánosságban vízoldékony és inaktív metabolitokat eredményeznek
– bizonyos konjugátumok az epével ürülnek, és reaktiválódhatnak a bélcsatornában, ahonnan ismételten

felszívódhatnak (enterohepaticus körforgás)
– a citokróm P-450 indukciója növeli a máj gyógyszer-metabolikus kapacitását
62
– a gyógyszerek preszisztémás metabolizmusa gyakori a májban és a gyomor–bél traktusban, csökkentve a per

os adott gyógyszerek biológiai hozzáférhetőségét
3.1.8.5. Aminosav-konjugáció
Leggyakoribb a glicinkonjugáció, de képződnek taurin-, glutamin- és ornitinkonjugátumok is. Emberben az

aspirin mintegy 50%-a glicinkonjugátum formájában ürül a vizelettel. A folyamathoz ATP szükséges.
3.1.8.6. Glutationkonjugáció
A glutation három aminosavból (Gly–Cys–Glu) álló tripeptid. Kevés gyógyszerrel alakul ki

glutationkonjugátum. A szulfobromftaleinből (BSP) glutationkonjugátum képződik a májban, és a termék a
vizelettel ürül. A konjugátum képződésének intenzitása jellemző a máj metabolizálóképességére, funkcionális
épségére, ezért a BSP-t májfunkciós próbára használják.
3.1.9. A gyógyszer-metabolizáló izoenzimek

A citokróm-P450 rendszer szubsztrátjainak a száma több százezerre tehető. Ennek a kémiai „sokszínűségnek‖
legalább két oka van: az egyik, hogy az enzimnek nagyon kismértékű a szubsztrátspecifitása, a másik, hogy
maga a citokróm-P450 nem egy enzim, hanem egy enzimcsalád, amely számos eltérő szubsztrátspecifitású
izoenzimet tartalmaz. A citokróm-P450 enzimnek több formája létezik. Heterogenitását már a nyolcvanas
években felismerték, hagyományos biokémiai technikákat (elektroforézis, immunhisztokémia, monoklonális
antitestek, spektrofotometria stb.) alkalmazva. A kilencvenes években az izoenzimek és az őket kódoló gének
szekvenciái közötti eltérés is ismertté vált. Az így felismert izoenzimek száma (jelenleg sok száz) szükségessé
tette osztályozásukat, amire a megfelelő aminosav-összetétel, illetve a génszekvenciák hasonlósága vagy
eltérése kitűnő módszernek bizonyult. A génszekvenciák hasonlósága egyben tükrözi az enzimrendszer
evolúcióját is.
Az izoenzimeket családokba és alcsaládokba osztjuk. Ha két izoenzim génszekvenciája több mint 40%-ban
megegyezik, akkor azok egy családba, ha szekvenciáik hasonlósága nagyobb mint 55%, akkor azok egy
alcsaládba kerülnek az osztályozás során.
Az izoenzimek elnevezése tükrözi besorolásukat. Minden egyes izoenzim terminológiája „CYP‖ szótaggal
kezdődik (a cytochrome-P450 rövidítése), amelyet egy arab szám, a család sorszáma követ. A szám után betű
jelzi az alcsaládot, és végül újból egy arab szám az alcsaládon belüli enzimspecifikációt. Példa: CYP1A1
izoenzim az 1-es géncsaládba, azon belül az A alcsaládba tartozó 1-es izoenzimet jelöli.
A gyógyszerek szervezetbeni sorsa, metabolizmusa szempontjából elsősorban a CYP 1, 2 és 3 géncsaládba

tartozó izoenzimeknek van jelentőségük, míg a többi családba tartozó izoenzimek az endogén anyagok
metabolizmusában vesznek részt. Körülbelül 10 CYP izoenzim vesz részt a gyógyszer-metabolizmusban, egy
gyógyszermolekula metabolizmusában azonban több izoenzim is részt vehet. A két legfontosabb izoenzim a
CYP3A4 és a CYP2D6.
Alcsaládszinten nézve a legfontosabb izoenzim-alcsalád a CYP3A alcsalád, mivel az idetartozó izoenzimek a

gyógyszerek több mint 60%-ának a metabolizmusában részt vesznek, A másik két igen fontos alcsalád még a
CYP2D (20%) és a CYP2C (10%). Zárójelben a gyógyszerkincs metabolizált mennyiségét tüntettük fel
százalékban. Az izoenzimek előfordulása, vagyis a heterogenitása nemcsak a CYP rendszer enzimjeire jellemző.
Gyakorlatilag a gyógyszer-metabolizmus I. és II. fázisában részt vevő összes enzimnek leírták eltérő aminosav-
szekvenciájú formáit. Így az UDP-glukuronil-transzferáz enzimeket a CYP enzimekhez hasonlóan két családba
(UGT1 és UGT2 ) és két alcsaládba (UGT2A és UGT2B) osztjuk, a legfontosabb UGT izoenzim valószínűleg
az UGT2B7. Az izoenzimeket hosszasan lehetne sorolni. A strukturális diverzitás oka, hogy a metabolizáló
enzimrepertoár környezetspecifikus, különböző környezetben az egyes izoenzimek más-más evolúciós előnnyel
rendelkeznek, mert az izoenzimek szubsztrátspecifitása eltér.
Az izoenzimek felismerése több területen máris jelentősen előrevitte ismereteinket a gyógyszerhatás és -

mellékhatás megértésében. Az enzimindukció is számos gyógyszer-interakció forrása lehet, de még súlyosabb
interakciók jöhetnek létre, ha egy gyógyszer egy másik metabolizmusát gátolja. Ilyenkor általában egy
specifikus izoenzim gátlásáról van szó. A kereskedelemben elérhető, tisztított CYP izoenzimek ma már lehetővé
teszik a klinikai bevezetés időszaka előtt e fontos interakciók in vitro felismerését. Számos klinikailag fontos
interakció tartozik ide. A ketoconazol és az erythromycin gátolja a terfenadin metabolizmusát. Ilyenkor a
CYP3A izoenzim metabolikus interakciója életveszélyes ventricularis arrhythmia kialakulásához vezethet.
63
Nemcsak a gyógyszereknek lehet ilyen enzimgátló hatásuk. A grapefruitban lévő bioflavonoidok szintén
hatékony gátlói a CYP3A izoenzimeknek. Ennek megfelelően grapefruitból készült gyümölcslé fogyasztása a
dihydropyridin jellegű kalcium-csatorna-blokkolók hatásának megnyúlásához vezethet. Az izoenzimek nagy
száma nemcsak a metabolizáló enzimekre, hanem a gyószertranszporter molekulákra is jellemző. Így az MDR1
mellett ismertek az MDR2, MDR3…MDR6 stb. transzporterek is.
3.1.10. Enzimindukció
Az 1960-as években ismerték fel, hogy a gyógyszer-metabolizmusért felelős kulcsenzim, a citokróm P450
(P450) mennyisége és katalitikus aktivitása egyes xenobiotikumok hatására növekszik. A jelenséget
enzimindukciónak nevezték el, és mára már világossá vált, hogy a megfigyelt jelenség része annak a védekező
mechanizmusnak, amellyel a szervezet meggátolja, hogy potenciálisan toxikus, lipofil vegyületek a
szervezetben felhalmozódjanak. Az enzimindukció jelensége egyaránt érinti az I. és II. fázisú gyógyszer-
metabolizáló enzimeket, valamint a xenobiotikumokat a sejtekből kipumpáló aktív transzportereket. Az
enzimindukció mechanizmusa mindaddig rejtélyes volt, amíg meg nem ismerték az úgynevezett xenobiotikus
szenzorok működését. Közülük a három legfontosabb, a xenobiotikumot felismerő, az enzimindukciót beindító
fehérjemolekula:
•A PXR (pregnán „X‖) receptor.
•A konstitutív androsztán receptor (CAR).
•Az aromás hidrogén (Ah) receptor.
A receptorok struktúrájukat illetően eltérnek egymástól. Az Ah egy citoszolikus transzkripciós faktor, a CAR és
a PXR viszont kémiai struktúrájuk alapján a szteroidreceptorok családjába tartoznak. Működési elvük
lényegében azonos. Jellegzetességük, hogy – szemben más receptorokkal – a vegyületek széles köre képes
aktiválni őket, aktivált formájukban a DNS egy-egy felismerő szakaszához kötődnek, és a kötődés
következtében az adott vegyület metabolizmusát és transzportját végző fehérjék szintézise elindul, illetve
felgyorsul.
Az Ah receptor jelentősége elsősorban toxikológiai jellegű, mivel ligandjai a policiklikus aromás

szénhidrogének, amelyekből az I. fázis metabolikus reakciók során karcinogén vegyületek keletkeznek. Az Ah
receptor aktiválódása a CYP1 családba tartozó enzimek indukciójával jár. Gyógyszerek inkább másik két
receptoron keresztül indukálnak, a phenobarbital például a CAR receptoron keresztül, a rifampicin a PXR
receptorhoz kötődve gyorsítja meg a saját és más vegyületek metabolizmusát, illetve eliminációját. A PXR
aktivációjakor elsősorban a CYP3A4 izoenzim és az MDR1 (P-gp) transzporter szintézise nő meg. Érdekes
ezzel kapcsoltban megjegyezni, hogy a CYP3A4 és az MDR1 szubsztrátspecifitása nagymértékben átfedi
egymást, ami újabb érv amellett hogy a két rendszer kiegészítő, úgynevezett tandem funkcióban működik
egymással.
Az enzimindukció ismerete több szempontból fontos. Az egyik a terápiás dózis megválasztása. Erre jó példa a
carbamazepin, egy szűk terápiás szélességű antiepileptikum, amelynek felezési ideje a kezelés kezdetén 36 óra,
ami az enzimindukció következtében néhány hét múlva akár 12 órára is csökkenhet. Ezt a tényt figyelembe is
veszik, miszerint a kezelés folyamán fokozatosan növelik a dózist.
Az enzimindukció toxikológiai jelentőségét szemlélteti a következő két példa.
A krónikus alkoholfogyasztás indukálja a CYP2E1 enzimet, amely egyben felelős a paracetamol toxikus
metabolitjának a keletkezéséért is. Ennek megfelelően krónikus alkoholisták nagyobb veszélynek vannak kitéve
az egyébként recept nélkül is kapható paracetamoltartalmú készítmények használata esetén. A másik példa a
dohányzás, amely – feltehetőleg a füst benzpiréntartalma miatt – jó indukáló hatású. Patkányokat naponta 24
órán át dohányfüstben gazdag levegőben tartva már néhány nap múlva 12-szeresére fokozódik a tüdő
monooxigenáz-enzimeinek aktivitása. Feltételezik, hogy a dohányzással bejutó kátrányanyagok kedvezőbb
lehetőséget teremtenek arra, hogy a környezeti potenciális karcinogének a gyorsabb metabolizmus révén valós
karcinogénné alakuljanak a dohányosok szervezetében. Ez megmagyarázza, hogy a dohányzás okozta
bronchuscarcinoma gyakorisága nagyobb a jobban indukált egyedekben. Az enzimindukció számos gyógyszer-
interakció forrása is lehet. A rifampicin nemcsak a saját, hanem a vele esetleg együtt szedett oralis
fogamzásgátló tabletta szteroid komponenseinek a metabolizmusát is meggyorsítja, ami a fogamzásgátló hatás
megszűnéséhez vezethet. Terápiásan is próbálják hasznosítani az indukciót újszülöttkori sárgaságban (icterus
64
neonatorum) az epefesték konjugációjának fokozására vagy hasonló célból Gilbert-kórban (konjugálatlan

hyperbilirubinaemia).
3.1.11. A gyógyszerek kiürülése a szervezetből

A gyógyszerek farmakológiai hatása a szervezetből történő kiürülésükkel az esetek többségében megszűnik.
Még a kiürülés előtt inaktiváló szerepet játszhat a metabolizmus (különösen a konjugáció) vagy a gyógyszerek
raktározása néhány szervben, szövetben (zsírszövet, csont, reticuloendothelialis rendszer, lép, máj, tüdő). A
raktározás ilyenkor más helyeken történik, mint ahol a farmakológiai hatás létrejön. A gyógyszerhatás helyéről
történő elvándorlás, redisztribúció is hatástalaníthat, ha az újraelosztás során a gyógyszermolekula a hatás
szempontjából semleges kötési helyre kerül.
A gyógyszermolekulák hatástalanításának négy formája van:
•Kiürülés.
•Raktározás.
•Redisztribúció.
•Metabolizmus.
A kiürülés a végleges megszabadulást jelenti az idegen anyagoktól. A kiürülési folyamatban a gyógyszereknek

ugyanúgy biológiai membránokon kell áthaladniuk, mint a felszívódásnál, ezért a kiürülést is ugyanazok a
fizikokémiai tulajdonságok befolyásolják, mint a felszívódást. Az aktív transzport kiemelkedően fontos a
metabolizmus során polárossá váló, töltéssel rendelkező savanyú vagy bázikus vegyületek transzportjában,
illetve kiürülésében.
A gyógyszerek kiürülésében a vese játssza a legfontosabb szerepet, de fontos az epe, a bélcsatorna és a tüdő is.
Kisebb a nyál, az izzadságmirigyek és a tejmirigyek szerepe.
3.1.11.1. A gyógyszerek kiürülése a vesén keresztül
A folyamatot három tényező határozza meg:
•Glomerulusfiltráció.
•Aktív tubularis szekréció.
•Passzív tubularis rediffúzió.
Ritkán egy negyedik folyamat, az aktív reabszorpció is szerepet játszik benne. A három fő folyamat egy konkrét
gyógyszer esetében különböző arányban vehet részt annak kiürítésében.
Glomerulusfiltráció (GFR). A glomerularis filtráció azon alapul, hogy a veseglomerulusok kapillárisai

mintegy 50 Å1 átmérőjű pórusokkal rendelkeznek, amelyek a vizet és az abban oldott kis molekulákat a
vérnyomás erejével a vesetubulusokba filtrálják. Ennek következtében az ultrafiltrátumban a gyógyszerek
koncentrációja megegyezik a plazmáéval. Percenként 130 ml plazmafolyadék filtrálódik a vesén át (naponta kb.
190 l), és ez az óriási mennyiségű ultrafiltrátum kiváló lehetőséget teremt a szérumfehérjékhez nem kötött,
szabad gyógyszermolekulák kiválasztására.
A glomerulus pórusméretét megközelítő, tehát a nagyobb molekulatömegű, szabad vegyületek töltése is némileg
befolyásolja filtrációjukat. Főleg az anionok filtrálódnak nehezebben a glomerulus endotheljének fix negatív
töltései miatt. A töltés tehát mintegy elektrosztatikus barrierként viselkedik.
Aktív tubularis szekréció. Az aktív tubularis szekréció anion- és kationtranszportja egymástól jól elkülöníthető
folyamatok, kulcsszereplők, egyebek mellett, a már ismertetett OAT, OATP és OCT transzportercsaládok. Az
aktív szekréció kapacitása nagy, akár ötször annyi gyógyszert, illetve metabolitot juttathat a vizeletbe, mint a
glomerulusfiltráció. Mind a vérből a proximalis tubulus sejtjeibe való felvételben, mind az ellentétes oldalon
való leadásban transzportermolekulák vesznek részt. A transzportermolekuláknak erős affinitásuk van a II. fázis
1
Å, angström: 10–10 m (1 mm = 10 Å)
65
metabolizmus során képződő konjugátumok iránt. A transzport szubsztrátjai erősen kötődnek – éppen ionos
jellegüknél fogva – a plazmafehérjékhez. Az aktív szekréció leszakítja a molekulákat a fehérje felületéről is, így
kiválasztásuk a szérumkötődés ellenére intenzíven végbemegy. Ennek az a magyarázata, hogy az aktív szekréció
nagy intenzitásánál fogva nullára csökkenti a vér szabad gyógyszer-koncentrációját, ami a tömeghatás törvénye
alapján a kötött gyógyszerfrakcióból pótlódik. A konjugátumok is szubsztrátjai ennek a transzportnak, de mivel
már a konjugátumképződés inaktiválja a gyógyszereket, a konjugátumok aktív veseszekréciója időben nem esik
egybe a hatás csökkenésével. Az aktív transzport tulajdonsága az is, hogy a szubsztrátok vetélkednek egymással
a kiürülés során, és gátolják egymás aktív szekrécióját. Együtt adott gyógyszerek esetében ennek a
kompetíciónak az ismerete gyakorlati jelentőségű a dózis megválasztásában.
Passzív tubularis rediffúzió. A gyógyszerek ürülésében fontos a glomerulusfiltrátum mennyisége, az ürülő

vizelet végleges összetételét mégis a tubulusokban lejátszódó folyamatok határozzák meg. A
glomerulusfiltrátum erősen bekoncentrálódik, mivel a tubulusban progresszív vízvisszaszívás megy végbe. Erre
utal, hogy naponta ugyan 190 l glomerulusfiltrátum képződik, de a napi ürített vizelet mennyisége mindössze
1,5 l. A tubulusban a vízvisszaszívódás miatt erősen nő a filtrált gyógyszer koncentrációja is, és így a tubulus
lumene, valamint a vér között jelentős gyógyszerkoncentráció-gradiens alakul ki a vér irányába. A tubulusban
oldott lipoidoldékony, nem ionizált molekulák a passzív diffúzió szabályai szerint a vérbe
visszadiffundálhatnak. A vizelet pH-ja a tubulusokban (pH 4,58 körül) erősen befolyásolja a gyógyszerek
reabszorpcióját. Savanyú pH például gátolja, lúgos fokozza a bázikus vegyületek visszaszívódását,
megváltoztatva ezzel ürítésüket a vizelettel. A gyakorlatban ki is használják ezt a mechanizmust, amikor a
túladagolt bázikus vegyület ürítését NH4Cl adagolásával gyorsítják (forszírozott diurézis). A savanyú karakterű
vegyületek esetében az ürítés fokozására NaHCO3-ot adnak.
Számos gyógyszer, különösen az erős organikus bázisok (tolazolin, hexamethonium) és savak (penicillin,
salicylat), amelyek ionizálódnak a vér 7,4-es pH-ján, és emiatt nem diffuzibilisek, aktív szekrécióval
választódnak ki a proximalis tubulusok lumenébe. Ez történik a vízoldékony konjugátumokkal is (glukuronidok,
szulfátok stb.).
Aktív tubularis reabszorpció. A proximalis tubulussejtek tubuluslumen felőli membránja aktív tubularis
reabszorpcióra képes. Az aktív reabszorpció is rendelkezik az aktív transzport minden jellemzőjével (3.5. ábra).
Az a szerepe, hogy az endogén anyagokat (cukrok, aminosavak, húgysav, ionok) visszavegye a tubulusból a
koncentrációgradiens ellenében is a vérbe (uphill transzport). Néhány gyógyszer aktív visszavétele is előfordul,
ennek azonban nincsen nagy gyakorlati jelentősége a gyógyszerek szervezetbeni sorsában. Mégis fontos az
ismerete azért, mert gyógyszerekkel gátolható ez a mechanizmus, és így befolyásolni (fokozni) lehet egyes
endogén anyagok ürülését.
3.5. ábra. Gyógyszerek ürítése a vizelettel
A lipoidoldékony, nem ionizált gyógyszerek passzív módon reabszorbeálódnak a tubulusból. A distalis tubularis
szegmentumban H+-szekréció történik, aminek következtében a gyenge savak visszaszívódnak. A gyenge
bázisok szekréciója a proximalis tubulusban megy végbe.
66
Az endogén anyagok közül a húgysav részben glomerulusfiltrációval, részben aktív szekrécióval a tubulusok
lumenébe jut, de ennek egy jelentős része aktív reabszorpcióval visszakerül a vérbe. Ha túl sok húgysav
képződik a szervezetben, vagy túl sok reabszorbeálódik, köszvénybetegség alakulhat ki. Ilyenkor allopurinollal
gátolni lehet a húgysav szintézisét vagy probeniciddel az aktív visszavételét. Következményesen csökken a
húgysavszint a szervezetben, és megszűnnek a köszvénybetegség tünetei (nem a betegség). Mivel a tubularis
szekréció is aktív folyamat, amit ugyanannak a tubulussejtnek a basalis membránja végez, amelyiknek a lumen
felőli membránja a reabszorpciót, a legtöbb transzportgátló gyógyszer nagy dózisban mindkét folyamatot
gátolja. Van azonban annyi szelektivitásuk ezeknek a vegyületeknek, hogy kis dózisuktól a szekréció, a
nagyobbtól a reabszorpció is gátlódik. Az egyetlen tubulussejt membránján észlelt ilyen különbségek (aktív
abszorpció és szekréció, továbbá a szelektív gátolhatóság) a biológiai szabályozás bámulatos
összerendezettségére utalnak.
Gyógyszerek kiürülése a vesén keresztül
•A legtöbb gyógyszer – ha fehérjéhez nem kötött – akadálytalanul filtrálódik a glomerulusokban. Gyenge savak
és bázisok aktívan is kiválasztódhatnak a vesetubulusba.
•Lipoidoldékony gyógyszerek passzívan reabszorbeálódhatnak a tubulusokban; a vizelet pH-ja befolyásolja a

gyógyszer ürülését (savanyú vegyületek lúgos, bázikus vegyületek savas pH mellett ürülnek gyorsabban,
forszírozott diurézis).
•A vesén keresztül ürülő gyógyszerek kiürülését az életkor és vesebetegségek hatékonyan befolyásolják

(csökkentik).
3.1.11.2. Gyógyszerek kiürülése az epével
Naponta kb. 1 liter epe ürül a patkóbélbe. Az epe a májsejtek szekrétuma, végleges összetétele az
epecanaliculusok és -vezetékek aktív szekretorikus és reabszorpciós transzportja révén alakul ki. Az epesavak
aktív kiválasztása az epecsatornákba – a kialakuló nagy töménység miatt – lokálisan ozmotikus szívóhatást
eredményez és ez más vegyületek kiáramlását is gyorsítja. Ezzel ellentétes folyamatként a Na+, a K+ és a Cl–
aktív reabszorpciója is végbemegy az epevezetékekben.
A máj vérellátása bőséges. A tápcsatornában felszívódott anyagok a vena portae rendszerén át bejutnak a májba.
A máj saját vérellátást is kap a szisztémás keringésből. A májkapillárisok endothelsejtjei – különösen a vena
portae kapillárisaié – fokozottan áteresztők, így a vérben oldott anyagok részben a már ismertetett aktív
transzport révén, részben a lipoidoldékony molekulák passzív diffúziója útján bejutnak a májsejtekbe, ahol
metabolikus átalakulásuk megtörténik.
Az epébe való szelektív szekréció és reszorpció következtében (az utóbbi a gyógyszerek esetében nem jelentős,
az epe inkább az endogén anyagokat veszi vissza) a vér koncentrációját akár ezerszeresen meghaladó
gyógyszer-koncentrációk is kialakulhatnak az epében. Mint a vesében, a májban sem akadályozza a
gyógyszerek szérumkötődése az aktív transzporttal való kiürülésüket, és e téren a gyógyszerek molekulatömege
sem limitál. A nagy molekulatömegű vegyületek (fehérjék) természetesen itt sem ürülnek.
Az epe a duodenumba ömlik, és végighalad a béltraktuson, miközben az epesavak és a szervezet számára fontos
más anyagok (D3-, B12-vitamin, folsav, szteroidok) visszaszívódhatnak a bélből az enterohepaticus recirkuláció
révén. Az epében sok konjugátum ürül (szulfát, glukuronid), amelyeket a béltraktus baktériumai
dekonjugálhatnak, és az újra lipoidoldékonnyá váló gyógyszerek a bélből újra képesek felszívódni. Az
enterohepaticus körforgásnak klasszikus esete az utóbbi mechanizmus. Olyan gyógyszerek, amelyek fokozzák
az epeürülést (spironolacton, fenobarbitál), fokozzák a gyógyszerek kiürülését is. Ioncserélő gyantát,
abszorbenseket juttatva a tápcsatornába gátolni lehet az enterohepaticus körforgást, mert ezek megkötik a
felszívódásra affinis anyagokat, és ezzel fokozódik az ilyen gyógyszerek ürülése. A konjugátumok epeürítése
azért is nagyon intenzív, mert töltésük és vízoldékonyságuk miatt, ha kiválasztódnak az epébe, nem tudnak
visszadiffundálni a májsejtekbe. A máj és a vese a mechanizmust tekintve lényegében azonos anion- és
kationtranszporttal rendelkezik, de az újabb vizsgálatok bizonyos eltérésekre is felhívták a figyelmet
(szubtranszportok is léteznek). A máj elsősorban a lipofób molekulák kiválasztására specializálódott. A
bélbaktériumokat antibiotikumokkal kiirtva meggátolhatjuk a belekben a gyógyszerkonjugátumok
dekonjugációját, és ezzel is fokozni tudjuk kiürülésüket. Az aktív transzport sajátságából adódóan az együtt
adott vegyületek az epe esetében is gátolhatják egymás ürülését.
3.1.11.3. A gyógyszerek kiürülése a tüdőn keresztül
67
A gázok és más illékony anyagok, valamint az alkohol kiválasztódhat a tüdőn keresztül. A tüdőben semmilyen
speciális transzport nem épült ki ezen anyagok kiválasztására, mindössze a tüdő alveolaris levegőjében lévő
parciális nyomás határozza meg, hogy egy anyag a levegőből a vérbe vagy a vérből a levegőbe kerül (downhill
transzport megy végbe). A mechanizmus a passzív diffúzió szabályai szerint folyik.
A tüdőn keresztüli elimináció legfőbb sajátosságai:
•A gázok változatlan formában ürülnek.
•Az elimináció arányos a légzés frekvenciájával.
•Az elimináció arányos a tüdőkeringés intenzitásával.
A tüdőkapillárisokban oldott gázok ugyanis azonnal „equilibrálódnak‖ az alveolaris levegőben lévő gázok
parciális nyomásával. Ha egy gáz rosszul oldódik a vérben, mint például a nitrogénoxidul, akkor a tüdőn átfolyó
vér teljesen megtisztul tőle. Ilyenkor a keringési térfogat növelése fokozni tudja a kiürülést. A vérben jól oldódó
gázoknál a légzési frekvencia növelésével tudjuk fokozni kiürülésüket. Az alkohol jól oldódik a vérben, ezért
lassú és elhúzódó a tüdőn keresztül történő ürülése.
3.1.11.4. A gyógyszerek kiürülése testnedvekkel
A gyógyszerek vagy metabolitjaik kiválasztódnak az izzadság- és a nyálmirigyek exkrétumai útján. A

kiválasztódás passzív diffúzióval történik. A mirigyváladék és a vér pH-ja közötti különbség fontos a kiválasztás
szempontjából, hiszen ez determinálja a szerves elektrolitok lipoid-víz megoszlási hányadosát és ezzel
diffúziójukat. A mirigyek exkrétuma általában enyhén savanyú vegyhatású, emiatt a bázikus karakterű
vegyületek koncentrációja nagyobb a váladékban. Nem bizonyított, hogy aktív transzport részt vesz-e a
nyálmirigyek kiválasztási folyamatában. A nyálmirigyek által kiválasztott gyógyszer nem feltétlenül ürül ki,
mivel a nyálat a beteg újra lenyeli. A mirigyek által kiválasztott anyagok sokszor a gyógyszerekre jellemző ízt
produkálják a szájban.
A verejtékmirigyek által kiválasztott gyógyszerek mennyisége elhanyagolható a beadott dózishoz viszonyítva,

de lokálisan nagy koncentrációjuk jöhet létre a mirigyek környezetében, és ha toxikusak, patológiás bőrreakciót
okozhatnak. A szoptató anya tejében megjelenik az anya vérében jelen lévő gyógyszer, és ezen az úton bejuthat
a csecsemőbe is. A tej pH-ja 6,5, ezért a bázikus anyagok felgyülemlenek a tejben. A lipoidoldékony, vérben
nem ionizált molekulák passzív diffúziója nagyon intenzív. A gyógyszerek kötődése a szérumfehérjékhez
meggátolja a tejbe jutásukat. A kiválasztott gyógyszerek részben a fehérjékhez kötődhetnek, a lipoidoldékony
vegyületek a tej zsírjaiban koncentrálódhatnak, a vízoldékony vegyületek pedig a tej vízterében oszlanak el. A
tényekből következik, hogy a mezőgazdaságban használt kémiai anyagok a tehéntejjel bejuthatnak az ember
szervezetébe.
3.1.12. Farmakokinetika
A farmakokinetika elsődleges célja, hogy számszerűen leírja a gyógyszer-koncentráció alakulását az időben, és
így elősegítse a helyes adagolás megválasztását, annak biztosítását, hogy a gyógyszer vérszintje a terápiás
sávban maradjon.
A farmakokinetika termimológia korábbi, tágabb értelmezés szerint a gyógyszerek szervezeten belüli sorsát – az
abszorpciót, a disztribúciót, a metabolizmust és exkréciót (ADME) – jelentette, ami végső soron meghatározza a
gyógyszerek vérszintjét.
A cél elérése érdekében a gyógyszermolekula felszívódásának, eloszlásának és kiürülésének sebességét jellemző

kinetikai paramétereket a gyógyszerfejlesztés során meghatározzák, mert ezek segítségével a
plazmakoncentráció időbeli alakulása széleskörűen leírható.
3.1.12.1. Teljes test clearance (Cl)
A Cl a gyógyszermolekula eliminációs sebességét jellemző konstans. Használatának alapja az, hogy gyakran
érvényesül az a törvényszerűség, hogy adott pillanatban az elimináció sebessége lineárisan arányos a
plazmakoncentrációval, azaz:
eliminációsebesség = Cl*Cp(t)
68
ahol Cp(t) a plazmakoncentráció egy adott t időpontban. A Cl specifikus a gyógyszermolekulára, dimenziója

L/h.
3.1.12.2. Látszólagos eloszlási térfogat (Vd)
A Vd a gyógyszermolekula eloszlását jellemző konstans, amely kapcsolatot teremt a szervezetben adott

időpontban található összes gyógyszermennyiség és a mérhető plazmakoncentráció között az alábbi módon:
mennyiség a szervezetben (t) = Vd*Cp(t)
Szemléletesen a Vd egy olyan virtuális víztérnek felel meg, ami matematikai szempontból ekvivalens a
szervezet valós eloszlási tereinek összegével.
A Vd értéke akár 50 000 L is lehet, és felvetődik a kérdés, hogy hogyan lehetséges ez. A megoldás az, hogy a
Vd értéke a plazmafehérjék és szöveti fehérjék a gyógyszer iránti affinitásának arányától függ. Ha a szöveti
fehérjék affinitása nagyon nagy a plazmafehérjékéhez képest, akkor szinte kiszívják a gyógyszert a vérből, a
plazmakoncentráció kicsi lesz, azaz a képletet átrendezve a Vd értékére nagy számot kapunk.
A Cl és a Vd segítségével már jellemezni lehet a plazmakoncentráció alakulását intravénás adagolás esetén (3.6.
ábra a). Ez az ábra azt az esetet jellemzi, amikor a gyógyszert intravénásan adagolják, és eloszlása a
szervezetben pillanatszerű. Ebben az esetben a koncentráció időbeli alakulása exponenciális függvénnyel írható
le, amit úgy is megmutathatunk, hogy a koncentráció helyett a koncentráció logaritmusát ábrázoljuk az y
tengelyen (3.6. ábra b).
3.6. ábra. Tipikus plazmakoncentráció-görbék
3.1.12.3. Felezési idő (T1/2)
A gyógyszerkiürülés sebességére legszemléletesebb paraméter a felezési idő, amely azt mondja meg, mennyi
idő alatt feleződik a plazmakoncentráció. Ha például a felezési idő 6 óra, és a kiindulási koncentráció 1 mg/L
volt, akkor 6 óra múlva a koncentráció 0,5 mg/L, 12 óra múlva 0,25 mg/L lesz. Belátható, hogy a felezési idő
egyenesen arányos az eloszlási térfogattal és fordítottan arányos a clearance-szel. Ez érthető is, nagyobb
eloszlási térfogatnál a kiürülés sebessége lassabb, mert kisebb a plazmakoncentráció, ugyanakkor ha a clearance
nő, akkor a felezési idő is csökken, mivel fokozottabb az elimináció.
3.1.12.4. Egy- és kétkompartmentes modell
69
Számos esetben nem teljesül az a feltevés, hogy az eloszlási folyamat pillanatszerű, és ebben az esetben az
intravénás adagolás utáni koncentrációgörbét a 3.6. ábra c része mutatja. Az ábrán két jól elkülöníthető szakasz
figyelhető meg, egy meredeken eső koncentrációszakasz, amelyet alfa-szakasznak is neveznek, valamint egy
lényegesen lassabban csökkenő béta-szakasz. Az alfa-szakaszt az eloszlási folyamat miatt gyorsan csökkenő
plazmakoncentráció határozza meg, míg a béta-szakaszra az eliminációs folyamat a jellemző. Matematikai
analógiák miatt azt mondjuk, hogy amennyiben az eloszlás pillanatszerű, akkor a koncentrációgörbét
egykompartmentes modell írja le, a 3.6. c ábra koncentrációgörbéjét pedig egy kétkompartmentes modell
jellemzi. Kétkompartmentes modell esetén két felezési idő is megadható, a fontosabb béta-szakasz felezési ideje
a terminális felezési idő.
Oralis adagolás vérszintgörbéje és a biológiai értékesíthetőség. Oralis adagolás után megfigyelhető tipikus
vérszintgörbét mutat a 3.6. ábra d része. A görbe legalább két jellemző szakaszból áll, egy növekvő szakaszból,
amelyre az jellemző, hogy a felszívódás folyamata gyorsabb, mint az eliminációé, és egy csökkenő szakaszból,
amikor annak a fordítottja igaz. A felszívódás sebességét jellemzi az időpont (T max), amikor a maximális
csúcskoncentráció megfigyelhető (Cmax). Tipikus Tmax-érték 1-2 óra körüli, gyógyszer-technológiai
változtatásával ez lényegesen módosítható. Az oralis görbe másik fontos jellemzője a vérkoncentráció görbe
alatti területe (AUCpo, AUC = area under curve). Megmutatható, hogy amennyiben az AUCpo értékét elosztjuk az
intravénás adagolás után kapott görbe alatti területtel (AUC iv), megkapjuk, hogy a készítménynek hányadrésze
szívódott fel. A kapott arányszámot a készítmény biológiai értékesíthetőségének nevezzük és F-fel jelöljük.
Képletszerűen F = AUCpo/AUCiv.
3.1.12.5. A fenntartó adagolás jellemzése
Az eredményes gyógyítás általában megkívánja a gyógyszerek ismételt, krónikus adagolását. Ismételt

adagolásnál (3.7. ábra) a vérgörbe egy felső és egy alsó csúcs között fluktuál, de az adagolás kezdetekor az alsó
és a felső fluktuációs határ is növekszik. Egy idő után azonban a két egymást követő adagolás vérszintgörbéje
megegyezik, angol terminológiával élve steady-state áll be. Fenntartó adagolás esetén két kérdés vetődik fel:
d) Oralis adagolás
1.Mikor áll be a steady-state?
2.Hogyan viszonylik a kezdeti és fenntartó adagolás koncentrációja egymáshoz?
Az első kérdésre a válasz az, hogy a steady-state körülbelül 5 felezési idő után áll be, és ez független attól, hogy
a vegyületet milyen gyakran adták. Például a digoxin felezési ideje 1,5 nap, azaz a steady-state vérszint 7,5 nap
után áll be. A második kérdésre a választ az úgynevezett kumulációs index segítségével adjuk meg, Ha például a
kumulációs index kettő, akkor megmutatható, hogy a maximális koncentráció fenntartó adagolás esetén
70
körülbelül kétszerese az egyszeri adagolás után mért csúcskoncentrációnak. A kumulációs index annál nagyobb,
minél rövidebb az adagolási időköz és minél hosszabb a gyógyszer felezési ideje. Tipikus eset, hogy a
gyógyszer felezési ideje 24 óra, és naponta kétszer adjá
Farmakokinetika
•A gyógyszer-elimináció sebességét a gyógyszer teljestest-clearance-e jellemzi. Lineáris kinetika esetén az

elimináció sebessége egyenlő a plazmakoncentráció és a teljestest-clearance szorzatával.
•Az eloszlási térfogat a szervezetben található gyógyszermennyiség és plazmakoncentráció között teremt

összefüggést. Értéke függ a valós eloszlási víztérfogattól, valamint a plazmafehérjék és a szöveti fehérjék
gyógyszer iránti affinitásának arányától.
•A felezési idő egyenesen arányos az eloszlási térfogattal és fordítottan a clearance-szel.
•Néhány gyógyszer esetén a dózissal nem egyenes arányban nő a plazmakoncentráció. A jelenség oka
valamilyen telíthető kapacitású biológiai folyamat, például gyógyszer-metabolizáció. Az ilyen, úgynevezett
nemlineáris kinetikájú gyógyszerek adagolása fokozott figyelmet igényel.
3.1.12.6. Lineáris és nem lineáris farmakokinetika
Az ismertetett kinetikai elvek, egyenletek alapján az következik, hogy ha a dózist megduplázzák, akkor az
átlagkoncentráció, AUC, Cmax a duplájára nő, de a Tmax nem változik, a koncentráció lineárisan arányos a
dózissal. Ez gyakran így van, és kívánatos is, mert elősegíti a könnyű dozírozást. Némely gyógyszer esetén
azonban a Cl és a Vd nem a gyógyszerre jellemző állandók, hanem a gyógyszer dózisától függő paraméterek
lesznek, és a koncentráció nem arányosan változik a dózissal. Előfordulhat, hogy a koncentráció kevésbé nő,
mint a dózis, mert például a felvételt kapacitáslimitált folyamat végzi. De talán fontosabb az ellenkező eset,
amikor is a dózis duplázása nem megduplázza, hanem mondjuk megnégyszerezi a koncentrációt. Ennek sok oka
lehet, például a vegyület first-pass metabolizmusánál a metabolizáló enzim kapacitása telítődik. A legismertebb
és igen nehezen adagolható, nem lineáris kinetikájú vegyület, az antiepileptikumok közé tartozó phenytoin
vérszintjét gyakran terápiás monitorozás segítségével állítják be. A nem lineáris kinetika speciális változata a
nulladrendű kinetika. A nulladrendű eliminációs kinetika esetén a kiürülés sebessége független a vérszinttől,
azaz konstans, amire jó példa az etilalkohol. Az etilalkohol metabolizáló enzimje az alkohol-dehidrogenáz,
amely aránylag kis kapacitású, és nagyobb mennyiségű alkoholfogyasztás esetén könnyen telítődik. Ha ez
bekövetkezik, akkor az elimináció nulladrendű lesz, az elimináció sebessége egyenlő lesz az
alkoholdehirogenizáció maximális kapacitásával.
Irodalom
Brunton, L., Lazo, J., Parker, K.: Goodman et Gilman’s: The Pharmacological Basis of Therapeutics. 1–3.
fejezet. McGraw Hill Professional, New York, 2005.
4. 4. A szervezet és a gyógyszerek kölcsönhatásait

módosító tényezők
Pintér Erika, Barthó Loránd
A gyógyszerhatás individuális eltéréseit sokkal több tényező határozza meg, mint amit ismerünk, és amit a
gyógyszeres terápia optimalizálása tekintetében figyelembe tudunk venni. A gyógyszerek alkalmazása során
gyakran jelentős különbségeket tapasztalunk a kiváltott terápiás, mellék-, illetve toxikus hatásokban. Számos
endogén és exogén módosító tényező járul hozzá a gyógyszerhatások egyedi eltéréseihez, úgymint az életkor, a
rassz, a nem, a fennálló betegségek: vese-, májműködési zavarok, gyógyszer-interakciók. Egyre több bizonyíték
utal a genetikai különbségek fontos szerepére. A farmakogenetika tudománya foglalkozik a gyógyszerhatások
örökölhető variabilitásával. A farmakogenomika a teljes génállomány, illetve a gének által kódolt termékek és a
gyógyszerek közötti kölcsönhatások szisztematikus vizsgálata. A genomikai elemzések nyomon követik a gének
és az általuk kódolt fehérjék expressziójának változásait. A genomikai ismeretek elengedhetetlenek a racionális
gyógyszertervezés folyamatában is.
A jelentős biológiai variabilitás miatt egyre nagyobb fontosságot tulajdonítanak az egyénre szabott
gyógyszeradagolásnak. Újabban általános igénnyé válik a gyógyszerek plazmakoncentrációjának mérése,
71
nyomon követése, vagyis monitorozása. A klinikai gyakorlatban ez még a szükségesnél ritkábban valósul meg,
de rendkívül fontos lenne például antibiotikumok, hormonok, központi idegrendszerre ható szerek esetében.
Az alábbiakban összefoglaljuk azokat a legfontosabb tényezőket, amelyek befolyásolják a gyógyszerhatásokat:
Belső tényezők
1. Életkor (újszülött, csecsemő, gyermek, felnőtt, idős).
2. Nem (férfi, nő).
3. Terhesség.
4. Rassz, genetikai polimorfizmus.
5. Betegségek.
6. Idioszinkrázia, gyógyszerallergia.
7. Tolerancia.
8. Placebohatás.
Külső tényezők
1.Környezeti tényezők (például foglalkozás, táplálkozás, dohányzás, alkoholfogyasztás).
2.Gyógyszeres interakciók.
3.Compliance.
Ezek a tényezők befolyásolhatják a gyógyszerek hatását (farmakodinámiai különbségek) és sorsát a

szervezetben (farmakokinetikai különbségek).
A 4.1. táblázat gyógyszer okozta rendellenességekre hoz fel példákat.
1.13. táblázat - 4.1. táblázat Gyógyszer okozta nem kívánt tünetek,
Gyógyszercsoport Tünetek
glükokortikoidok fejlődési zavar, a növekedés retardációja
indometacin veseelégtelenség, gastrointestinalis vérzés
tetraciklinek a fogak elszíneződése
chloramphenicol „szürke szindróma‖, grey baby syndrome
valproinsav (valproát) súlyos hepatotoxicitás
fluorokinolonok csontfejlődési zavar
aspirin Reye-szindróma
4.1. Belső tényezők

4.1.1. Életkor
72
A legtöbb gyógyszer klinikai-farmakológiai vizsgálatait fiatal vagy középkorú felnőtteken végezték. Az

újszülött, csecsemő, gyermek vagy idős ember adott gyógyszerre kialakuló biológiai válaszai eltérhetnek a
felnőttéitől; a kinetikai különbségek megváltoztatják a gyógyszer plazmakoncentrációját. A felnőttkor alsó
határa 14–16 év, a felső határ 60–65 év.
4.1.1.1. Újszülött-, csecsemő- és gyermekkor
Farmakokinetikai eltérések. A farmakokinetikai paraméterekben kifejezett különbségek vannak. A

gastrointestinalis traktusból a felszívódás újszülöttekben csökkent mértékű, gyermekkorban már a felnőttéhez
hasonló. A bőr, a nyálkahártyák, a vér–agy gát permeabilitása viszont gyermekeknél nagyobb, mint felnőtteknél.
Lokális készítményekből, például kenőcsökből, orrcseppekből a hatóanyagok felszívódhatnak, és toxikus
tüneteket válthatnak ki. Az eloszlás tekintetében fontos befolyásoló faktor, hogy újszülöttben a plazma
albuminkoncentrációja kisebb, mint a felnőtt szervezetben. Ennek következtében csökken a plazmafehérjéhez
kötött inaktív gyógyszerraktár, a szabad gyógyszer-koncentráció viszont megnő. Ez a hatások fokozódásához,
akár toxikus tünetekhez is vezethet. A labilis elektrolit- és vízháztartás az eloszlási paraméterek
változékonyságát eredményezi. Az extracelluláris tér és az összvíztér nagyobb, az intracelluláris víztér kisebb a
felnőttéhez viszonyítva, ami szintén befolyásolja a gyógyszerek eloszlását attól függően, hogy melyik
kompartmentben oszlanak meg. A víztérből adódó különbségek az első életév után gyakorlatilag
elhanyagolhatók. A szöveti zsír aránya újszülöttekben mindössze 1%, míg felnőtteknél 20% körül van. A
megoszláshoz tartozik az is, hogy általánosságban a vér–agy gát átjárhatósága csecsemő- és kisgyermekkorban
nagyobb, mint felnőttkorban. Az elimináció szempontjából legfontosabb, hogy a hepaticus és a renalis clearance
elsősorban újszülöttekben és különösen koraszülöttekben jelentősen csökkent mértékű a felnőttkori értékekhez
képest. A metabolikus enzimrendszerek aktivitása kicsi, a vesefunkció éretlen. A glomerularis filtráció és a
tubularis transzport alacsonyabb, akár testtömegre, akár testfelszínre vonatkoztatjuk. A glomerularis filtrációs
ráta újszülöttekben kb. 50%-a a felnőttének, de az első év végére megközelíti a 100%-os szintet, hasonlóan a
renalis vérátáramláshoz. A szerves anionok, például penicillin, furosemid, indometacin kiválasztása nagyon
lassú újszülöttekben.
A gyógyszer-metabolizmusért felelős legfőbb szerv gyermekekben is a máj. A metabolizmus első fázisában a

citokróm P-450 által katalizált oxidációs folyamatok (például hidroxiláció és demetiláció) szignifikánsan kisebb
aktivitást mutatnak a születés után, azonban a reduktív enzimrendszerek és a metilációs átalakulások
fokozottabban működnek. Ezek az eltérések okozzák, hogy újszülöttekben gyakran a felnőttekétől eltérő
metabolitok szaporodnak fel. Például az újszülött a theophyllinnek kb. 30%-át coffeinné metilálja, a felnőttek
viszont csak oxidált (demetilált és hidroxilált) theophyllin-származékokat képeznek. Az első fázis enzimei
általában kb. a 6. hónap után elérik a felnőtt szervezetre jellemző szintet, az alkohol-dehidrogenáz-aktivitás
viszont csak az 5. életév körül mutat a felnőttekéhez hasonló értékeket. A második, konjugációs fázis enzimei
felelősek bizonyos endogén anyagok (például a bilirubin) és sok exogén vegyület (gyógyszerek) eliminációjáért.
A glükuronsavval való konjugációs reakciók éretlensége miatt újszülöttkorban a glükuronidképződéssel
eliminálódó gyógyszerek lebontása lassú. Legismertebb a chloramphenicol okozta „grey baby‖ szindróma. A
tünetek hamuszürke szín, anaemia és cardiovascularis collapsus formájában jelentkeznek, a nem konjugált
chloramphenicol nagy plazmakoncentrációja miatt. Az eliminációs t1/2 ilyenkor akár 26 órára is megnőhet a
szokásos kb. 4 óra helyett. A szulfatálási reakciók viszont fokozottabban működnek újszülött- és
gyermekkorban, mint a felnőtt szervezetben. Például a paracetamol gyermekkorban főleg szulfát konjugátumok
formájában ürül a felnőttekre jellemző glükuronidok helyett. A fokozott szulfatálás, a csökkent citokróm P-450
aktivitás és az emelkedett glutation-turnover miatt 6 év alatti gyermekeknél ritkábban fordul elő
paracetamoltúladagolás okozta májkárosodás, mint felnőttben.
Farmakodinámiai eltérések. A legtöbb gyógyszer terápiás indikációja általában megegyezik újszülött-,

gyermek- és felnőttkorban. Néhány szernek azonban speciális indikációja lehet a fiatalabb korosztályoknál.
Például a coffein vagy a coffeinné metilálódó theophyillin alkalmas koraszülöttek apnoéjának kezelésére. Az
indometacin a ductus arteriosus Botalli zárására, míg a prosztaglandin E 1 annak nyitva tartására használható. A
felnőtteknél pszichostimuláns hatással bíró methylphenidatot pedig figyelemzavarban szenvedő hiperaktív
gyermekek gyógyszeres kezelésére használják. A mellékhatások tekintetében is megfigyelhetünk a felnőttekétől
eltérő érzékenységet (például csecsemők érzékenyebbek az opioidokra, mint a felnőttek) vagy éppen váratlan
reakciókat.
4.1.1.2. Időskor
A 65 év feletti emberek a magyar népesség 15%-át alkotják. A várható élettartam növekedésével, valamint a
születések visszaesésével az időskorúak aránya egyre nő. Ez a korosztály fogyasztja a legtöbb gyógyszert, a
73
felírt receptek 30–35%-át ők váltják ki, gyakran egy-egy páciens több mint tízféle gyógyszerkészítményt
használ naponta.
Farmakokinetikai eltérések . A felszívódás lassúbb és inkomplett az elhúzódó gyomorürülés és a csökkent

splanchnicus véráramlás miatt. A gyomorsavtermelés is csökken, a hipaciditás pedig rontja a savi karakterű
vegyületek és a felszívódáshoz savat igénylő gyógyszerek (például ketoconazol) felszívódását a gyomorból.
A gyógyszerek eloszlását befolyásolhatja a kevesebb plazmaalbumin, a viszonylag kisebb izomtömeg, a

csökkent összvíztér és a nagyobb testzsírtartalom. A plazma albuminkoncentrációjának kb. 20%-os redukciója
figyelhető meg öregkorban a májműködés csökkenése miatt, ami a szabad gyógyszer-koncentrációk
emelkedéséhez vezet. Ez főleg olyan szereknél nagy jelentőségű, amelyek igen erősen kötődnek
plazmafehérjékhez, mint például phenytoin, acenocoumarol vagy pethidin. Nemcsak a hepaticus enzimek
aktivitása, de a máj mérete és vérátáramlása is csökken. Az első fázis oxidatív folyamatai lassulnak. A II. fázis
konjugációs reakciói általában nem változnak. A vesén keresztüli exkréció a vese csökkent vérátáramlása,
glomerularis filtrációja, tubularis szekretoros aktivitása és a működő nephronok számának redukciója miatt
drámai mértékben csökken. Ha a 20. életévben mért vesefunkciót tekintjük 100%-nak, a renalis paraméterek 10
évenként körülbelül 10%-kal csökkennek. Ezeket a számításokat alapul véve egy 70 éves ember veseműködése
átlagosan 50%-kal rosszabb a fiatal felnőtténél. A renalis exkréció beszűkülése azoknál a vegyületeknél nagy
jelentőségű, amelyek főleg a vesén keresztül eliminálódnak, például penicillin, digoxin. A vese- és májfunkciók
lassulása szignifikánsan megnövelheti néhány gyógyszer eliminációs felezési idejét. Például a digoxin t 1/2-e 20
éves emberben kb. 50 óra, 70 évesnél viszont több mint 70 óra.
Farmakodinámiás eltérések szintén megfigyelhetők időskorban, ami főleg nem várt mellékhatások formájában
jelentkezik. Pédául az idős szervezet fokozott érzékenységet mutat a központi idegrendszeri depresszánsokra
(továbbá néha paradox izgatottság jelentkezik ilyen szerekre), gyakran figyelhető meg hipotenzió pszichotróp
gyógyszerek hatására, és nagyobb a veszélye az antikoagulánsok okozta vérzékenységnek is.
Mivel idős emberek gyakrabban betegszenek meg és gyakran szorulnak folyamatos gyógyszerelésre is,
egyszerre több, akár tucatnyi készítményt is szedhetnek, ezért ilyenkor fokozottabban kell számolnunk a
gyógyszer-interakciók veszélyével. Igen lényeges, hogy csak akkor rendeljünk gyógyszert, ha a nem-
farmakológiai eszközök – például életmód-, környezetváltozás, diéta stb. – hatástalannak bizonyulnak. A kezdő
dózis a lehető legkisebb legyen. Az alkalmazási előirat egyszerű legyen, lehetőleg retard készítményeket
használjunk a megfelelő compliance érdekében. A „non-compliance‖-ből adódó problémák, vagyis ha a beteg
nem követi kellő pontossággal az orvos utasításait, nagymértékben veszélyeztetik a terápiás sikert.
4.1.2. Nemi különbségek

A gyógyszerhatásokban megnyilvánuló nemi különbségek 12–16 éves korban jelennek meg. Nőkben a
gastrointestinalis felszívódás és az elimináció többnyire kisebb mértékű, mint férfiakban. Kevesebb gyomorsav
termelődik és a gyomor lassabban ürül. Az ösztrogének csökkentik a hepaticus mikroszomális enzimek
mennyiségét, főleg a CYP3A család enzimeit, ami az első fázisú metabolikus folyamatok lassulásában
manifesztálódik. Az alkohol-dehidrogenáz (főleg a gyomorban, de a májban is) kisebb mennyiségű nőkben, ami
az alkohol metabolizmusának lassulását okozza. Az etilalkohol akut vagy krónikus toxikus hatásai nőkben már
kb. 50%-kal kisebb adagoknál jelentkeznek. Szintén lassabb a β-blokkolók, a salicylatok, a benzodiazepinek, az
ösztrogének lebontása. A gyógyszerek kifejlesztése során a korai klinikai vizsgálatokba (I-es fázis) elsősorban
férfiakat vontak be, mivel női résztvevőknél az esetleges korai terhesség nehezen zárható ki. A férfiakon végzett
vizsgálatok viszont nem tájékoztatnak kielégítően a női szervezetre vonatkozó farmakodinámiai,
farmakokinetikai és toxikológiai viszonyokról az adott szer esetében. Napjainkban a vizsgálati protokollok
szigorú szabályok betartásával megengedik a nők részvételét a korai klinikai vizsgálatokban, így
kiegészülhetnek a vizsgálati adatok a női paraméterekkel.
4.1.3. Terhesség
A terhesség során jellegzetes eltéréseket nem tapasztalhatunk farmakokinetikai paraméterekben. A terhesség
utolsó szakaszában a nagy pregnandiol- és progeszteronkoncentrációk gátolják a konjugázok működését, így a
konjugációs reakciók, elsősorban a glükuronidáció és a szulfatálás bizonyos fokig gátlódik. Az antikoncipiensek
is lassítják más egyidejűleg adott gyógyszerek metabolizmusát a CYP izoenzimek gátlása révén.
4.1.4. Rassz, genetikai polimorfizmus
74
A törvényszerűségek feltárásával a farmakogenetika tudománya foglalkozik. Számos variáció mutatható ki a

különböző embertípusok között a gyógyszer-metabolizmus folyamataiban. Az N-acetil-transzferáz mennyisége,
illetve aktivitása pontmutációk eredményeként jellegzetes különbségeket mutat. Így egyes szerek (aminok,
hidrazidok) acetilálása és eliminációja lassabb az ilyen emberekben (lassú acetilálók), mint a mutációt nem
hordozó egyénekben (gyors acetilálók). Az eszkimók gyakorlatilag 100%-ban, a japánok 85–90%-ban gyors
acetilálók; az európaiak, amerikaiak fele a lassú acetiláló, a másik fele a gyors acetiláló csoportba tartozik. A
skandinávok és a közel-keleti népek körében viszont főleg lassú acetilálókat találunk. Az acetiláció
kinetikájának ismerete például isoniazidkezelés esetén fontos, ugyanis lassú acetilálókban az anyavegyület
toxikus hatása következtében perifériás neuropathia fejlődhet ki. Az isoniazidon kívül a szulfonamidok és a
hydralazin is acetilálódhat lassan vagy gyorsan. A citokróm P-450 izoenzimek is rasszra jellemző expressziós
eltéréseket mutatnak. Például a CYP2D6 által katalizált oxidációs lépések vizsgálatakor 5–10%-ban található
deficiencia az europid rasszban, míg a mongoloid típusú emberek mindössze 1%-a tartozik a „poor metabolizer‖
csoportba. A magyar népesség vizsgálata során is kb. 8–10%-nyi lassú metabolizáló egyént találtak. Ilyen
emberekben a CYP2D6 által katalizált oxidációval eliminálódó gyógyszerek túlzott hatást váltanak ki, például a
vérnyomáscsökkentő debrisoquin ájulást, egyes triciklikus antidepresszánsok pedig erős szedációt. A CYP2C19
izoenzim pedig 3–5%-ban deficiens az europid és 20%-ban a mongoloid rasszhoz tartozókban. A genetikai
polimorfizmus érintheti a receptorokat is, ami farmakodinámiai eltéréseket okoz. Például a β2-adrenoceptorok
polimorfizmusa módosítja a β2-agonista bronchodilatátorok hatását. A β2-adrenoceptoroknak legalább négy
variánsa ismert, amelyek különböznek a down-reguláció mértékében, az agonisták iránti affinitásban, illetve a
G-protein–adenil-cikláz interakció erősségében. A sulfonylureák célmolekuláinak polimorfizmusa csökkentheti
az ilyen típusú oralis antidiabetikumok hipoglikemizáló hatását.
4.1.5. Betegségek
A máj akut vagy krónikus betegségei, amelyek hatnak a szerv funkciójára, sőt szerkezetére is, sok gyógyszer
metabolizmusát befolyásolhatják. Ilyen állapot például az alkoholos hepatitis, a cirrhosis, a haemochromatosis, a
krónikus aktív hepatitis, a biliaris cirrhosis, az akut virális vagy gyógyszer indukálta hepatitis. A hepaticus
gyógyszer-metabolizáló enzimek, főleg a mikroszomális oxidázok funkciója károsodik; csökken a gyógyszerek
eliminációs sebessége, féléletidejük megnő. Az első passzázs effektus jelentősen kisebbedhet, ami egyes szerek
oralis biológiai hasznosulását megnövelheti. Következésképp a szokásos dozírozás mellett túladagolási tünetek
alakulhatnak ki. Cardiovascularis betegségekben romlik a máj vérátáramlása, csökken egyes vegyületek
hepaticus clearance-e (lidocain, verapamil, propranolol), mivel ezt a máj vérátáramlása limitálja.
Gastrointestinalis betegségek is befolyásolhatják a gyógyszerek kinetikáját. Az achlorhydria gátolja a savi

karakterű, illetve a savban oldódó gyógyszerek gyomorból való felszívódását. Gastrectomia után az intrinsic
faktor hiányában a B12-vitamin nem tud felszívódni, megaloblastos anaemia alakulhat ki. Bélbetegségek, például
coeliakia esetén csökkenhet az intestinalis első passzázs effektus, károsodik a bélhámsejtek
metabolizálóképessége. Bélresectio után károsodik a felszívódás, sok életfontosságú anyag (például vitaminok)
nem képes abszorbeálódni.
Vese: Amennyiben a vese eliminációs képessége csökken, a vizelettel kiválasztódó gyógyszerek (például
aminoglikozidok, vancomycin), metabolitok toxikus szintet érhetnek el a plazmában. Vesebetegség esetén a
prosztanoidoknak (PGI2, PGE2) különösen nagy szerepük lehet a reziduális vesefunkció, a filtrációs nyomás
fenntartásában, mivel tágítják az afferens arteriolákat. Mivel a nem-szteroid gyulladáscsökkentők gátolják a
prosztanoidok keletkezését, csökkentik a glomerularis filtrációt és így a vesén keresztüli gyógyszer-eliminációt
is.
Az endokrin szervek közül a pajzsmirigy van a legnagyobb hatással a gyógyszerek metabolizmusára. A

hypothyreosis csökkenti, a hyperthyreosis fokozza a metabolikus folyamatokat.
Fertőző betegségek is befolyással lehetnek az aktuális farmakokinetikai tényezőkre. Egyes vírusfertőzések

gátolják a citokróm P-450 enzimrendszert, feltehetőleg az interferontermelődés indukciója miatt. A gyógyszerek
plazmaszintjének monitorozása jelenti a legjobb megoldást arra, hogy megelőzzük a toxikus gyógyszer-
koncentráció miatt létrejövő súlyos mellékhatásokat. Egyes gyógyszerek nem adhatók bizonyos krónikus
betegségben szenvedőknek, mert súlyos, esetleg nem várt hatásokat okoznak. Például asthmás egyénekben a
nem-szelektív β-receptor-blokkolók súlyos rohamot provokálhatnak, mert gátolják az endogén adrenalin
hörgőtágító hatását. Atropin adása kontraindikált lehet glaucomában vagy prostatahypertrophiában.
4.1.6. Idioszinkrázia és gyógyszerallergia
75
Idioszinkráziának hívjuk azt a jelenséget, mikor a gyógyszer a szokásostól minőségileg eltérő hatást vált ki. A
molekuláris biológia, genetika és immunológia fejlődésével lehetővé vált, hogy az eddig ismeretlen eredetű
jelenségek celluláris-molekuláris hátterét felderítsük, így az idioszinkrázia szó lassan kikopik fogalomtárunkból.
Például idioszinkrázia oka lehet a gyógyszer-metabolizáló enzim defektusa vagy allergiás reakció. A
gyógyszerallergiák mechanizmusaival részletesen a könyv egy másik fejezete foglalkozik. Az allergiás reakciót
nem könnyű megkülönböztetni a toxikus mellékhatásoktól, de kifejezett különbség, hogy míg a toxikus
elváltozások általában dózisfüggők, addig az allergiás reakciókat minimális gyógyszermennyiség is kiválthatja.
Az allergiás tünetekért nemcsak hatóanyagok, de segédanyagok, konzerválószerek, oldószerek is felelősek
lehetnek.
4.1.7. Tolerancia
Számos gyógyszer és kábítószer krónikus adagolásánál megfigyelhető, hogy a szer hatása ismételt alkalmazás
esetén csökken, ezért egyre nagyobb adagok szükségesek az eredeti terápiás hatás eléréséhez. A tolerancia
kialakulásának mechanizmusait más fejezetekben tárgyaljuk részletesen. Megjegyzendő, hogy tolerancia
fejlődhet ki gyógyszerek mellékhatásaival szemben is, ami kedvező jelenség.
4.1.8. Placebohatás
A gyógyszer terápiás sikere nemcsak a farmakológiai hatásoktól függ, hanem a terápiás effektushoz
hozzájárulhat egy lelki tényező, az ún. placebohatás. A placebo latin ige, jelentése, „tetszeni fogok‖. A
farmakológiai nómenklatúra szerint azt a gyógyszerformát nevezzük placebónak, amely nem tartalmaz
hatóanyagot, de külső tulajdonságaiban utánozza az aktív szert. A placebo alkalmas körülmények között, az erre
hajlamos egyéneken akár erős hatásokat is produkálhat, például jelentősen csökkentheti a fájdalmat. A
placebokészítményekkel a beteg hangulatát, közérzetét, szubjektív panaszait lehet befolyásolni. A placebo a
vegetatív működéseket is megváltoztathatja, sőt a beteg által ismert vagy feltételezett mellékhatások is
létrejöhetnek („nocebohatás‖), annak ellenére, hogy aktív szer nincs a szervezetben. Mivel a placebohatás
erősen befolyásolja a gyógyszer hatásairól kialakuló objektív véleményt, a gyógyszerfejlesztés során a klinikai
vizsgálatokat, ha lehetséges, placebokontroll segítségével végzik.
4.2. Külső tényezők

4.2.1. Környezeti faktorok
4.2.1.1. Foglalkozás
Azoknál az embereknél, akik foglalkozásuk révén krónikusan kémiai anyagokkal való érintkezésnek vannak
kitéve, sokszor észlelünk eltéréseket a gyógyszerhatásban. A káros hatások gyakran foglalkozási betegségek
kialakulásához vezetnek, amelyek során gyógyszerhatásokat érintő változások is létrejöhetnek. A
mezőgazdaságban a növényvédő szerek használata nagy szakmai hozzáértést és óvatosságot igényel. A
kemikáliák száma folyamatosan nő, hatásmechanizmusuk sokféle. A halogénezett szénhidrogén növényvédő
szerekkel (diklór-difenil-triklór-etán, ciklodrin) történő krónikus expozíció befolyásolhatja a gyógyszerek
farmakokinetikáját, elsősorban metabolizmusát, a lebontó enzimek indukciója révén. A ditiokarbamát típusú
gyomirtók pedig a citokróm P-450-et, valamint az aldehid-dehidrogenázt gátló metabolitokat képeznek a
szervezetben, így expozíciójuk gyógyszer-interakciókat és disulfiramszerű hatást eredményezhet. A
mezőgazdaságban alkalmazott kemikáliák egy része a talajból a növényekbe, majd az állatokba és az emberekbe
jut. Előfordul, hogy a degradációnak ellenálló lipofil vegyületek feldúsulnak a táplálkozási lánc végén lévő
élőlényekben, és ott jelentős toxikus hatásokat okoznak. Az ipari oldószerek (benzol, xilol, aceton, alkoholok) és
a nehézfémek krónikus expozíciója általában gátolja a metabolikus reakciókat.
4.2.1.2. Táplálék
Zsíros ételek fogyasztása kettős hatással lehet a gyógyszerek felszívódására. Egyrészt elősegíti a zsírban oldódó
gyógyszerek (például phenytoin, cyclosporin) oldódását a béltartalomban, és így felszívódásukat is növeli.
Ugyanakkor például a zsírban oldódó vitaminok nagyobb hányada távozik a zsírokban gazdag széklettel, így
felszívódásuk csökken. Szélsőséges esetben a lipidoldékony molekulák a bélnyálkahártyából a lipidekben
gazdag béltartalomba is vándorolhatnak, így például paraffinolaj p. o. adagolásával elősegíthető a zsírszövetben
tárolódó xenobiotikumok eltávolítása a szervezetből.
76
Hosszabb ideig tartó éhezés, speciális diéták esetén a hypoalbuminaemia vagy egyes ionok (Mg ++, Ca++, Fe++) és
vitaminok hiányos bevitele módosíthatja a gyógyszerhatásokat. Alkoholistákban a kalóriaszükséglet jelentős
hányadát fedezi az etilalkohol, így a táplálék általában nem tartalmaz elegendő fehérjét, vitaminokat stb.
Faszénen sütött ételek, cigarettafüst a policiklusos aromás szénhidrogének keletkezése miatt indukálja a CYP1A
izoenzimet. Ezzel szemben a grapefruitlében található psoralenszármazékok és flavonoidok gátolják a
vékonybél és a máj CYP3A4 izoenzimét, és így a „first pass‖ metabolizmust. Azoknál a gyógyszereknél,
amelyeket a CYP 3A4 metabolizál (például HIV-proteáz-inhibitorok, makrolid antibiotikumok, kalcium-
csatorna-blokkolók: elsősorban a felodipin) grapefruitlé fogyasztása megnövelheti a plazmaszintet. Az
interakció erősebben érinti a bélnyálkahártya CYP3A4-ét, mint a májét. (A citrusfélék emellett gátolhatják, de
indukálhatják is a gyógyszereket az enterocytákból a béllumenbe továbbító P-glikoprotein-mediált
transzportfolyamatokat, továbbá a szerves anionokat a lumenből az enterocytába továbbító transzportot is.)
Bizonyos zöldségek, például karfiol, káposzta, kelbimbó, spenót, indolglükozinolát-tartalmuknál fogva
indukálják a vékonybél metabolikus enzimeit. A fejes saláta K-vitaminban gazdag, antagonizálja az
acenocoumarol hatását. A nagy kalciumtartalmú ételek (tej) oldhatatlan kelátot képeznek a tetracyclinekkel és a
fluorokinolonokkal a gyomorban, és gátolják felszívódásukat.
A „sajtreakció‖ tiraminban gazdag ételek (sajt, vörösbor, hal) fogyasztása után jön létre, ha egyidejűleg MAO-
gátló hatású készítményt is szed a beteg. A monoamino-oxidáz A (MAO-A) nagy mennyiségben található a
bélhámsejtekben, és az ételekben található tiramint már a felszívódás folyamán metabolizálja, így az nem jut be
a portalis keringésbe. Ha az enzim működését MAO-bénítóval gátoljuk, a tiramin felszívódik, bejut a szisztémás
keringésbe, és indirekt szimpatomimetikumként nagy mennyiségű noradrenalint szabadít fel a szimpatikus
idegvégződésekből, akut vérnyomás-emelkedést váltva ki.
Ha csökkenteni akarjuk a táplálék és az adagolt gyógyszerek közötti interakciókat, leghelyesebb a gyógyszert

két órával az étkezések után bevenni, és a gyógyszerbevétel után legalább fél óráig nem táplálkozni.
4.2.1.3. Gyógyszerek közötti interakciók
Farmakokinetikai interakciók. Kinetikai gyógyszerkölcsönhatások létrejöhetnek a farmakokinetikai

folyamatok bármely pontján, mint felszívódás, eloszlás, metabolizmus, kiválasztás. Csökkenthetik vagy
növelhetik a gyógyszerek koncentrációját a hatás helyén. Számos együtt adott gyógyszer már a felszívódás előtt,
például az injekciós fecskendőben fizikokémiai kölcsönhatásba léphet egymással (penicillin + aminoglikozid),
ezért összeszívásuk kerülendő.
Felszívódás. Érintettük a tetracyclinek kelátképző képességét kétértékű kationokkal, mint a Ca ++ és a Fe++. Az

oldhatatlan kelát nem szívódik fel, így esetleg sem a tetracyclin, sem a vele együtt adott vaskészítmény nem éri
el a terápiás plazmakoncentrációt. A cholestyramin adszorbeálja a tiroxint, a szívglikozidokat, a dicoumarolt, a
kortikoszteroidokat stb., így gátolja felszívódásukat. A bélben lejátszódó interakciók indirekt és komplex módon
hatnak a felszívódásra. Azok az antibiotikumok, amelyek kiirtják a bélflóra baktériumait, a K-vitamin
bakteriális szintézisét is csökkentik, így fokozzák a K-vitamin-antagonista antikoaguláns szerek hatásait. Ha egy
gyógyszert a bélbaktériumok is metabolizálnak, az antibiotikus terápia során fokozódhat felszívódása (például
digoxin).
Megoszlás. Sok gyógyszer nagymértékben kötődik plazmaalbuminhoz (savi karakterű vegyületek) vagy α 1 savi
glikoproteinhez (bázikus karakterű vegyületek). Általában csak a szabad gyógyszermolekula tudja kifejteni
hatását és tud eljutni a szövetekhez. Az együtt adott gyógyszerek versengenek a fehérjekötésért, egymást
leszoríthatják, és a leszorított vegyület szabad plazmaszintje megnő. A szabad gyógyszermolekulák gyorsan
eloszlanak a szervezetben. Mivel metabolizmusuk és kiürülésük is meggyorsul az elsőrendű kinetika szabályai
szerint, a leszorítási interakcióknak viszonylag ritkán van klinikai jelentőségük.
Vannak olyan gyógyszerek, amelyek aktívan transzportálódnak a hatás helyére. Az adrenerg neuronblokkolók,
mint például a guanethidin, a noradrenalin visszavételi mechanizmusát veszik igénybe. Ezen neuralis
transzportmechanizmus gátlása triciklusos antidepresszánsokkal vagy „túlterhelése‖ szimpatikus aminokkal
akadályozza a guanethidin bejutását a szimpatikus idegvégződésbe, így csökken a szer antihipertenzív hatása.
Metabolizmus. A metabolizmus szintjén megvalósuló interakciók gátolhatják vagy fokozhatják a

gyógyszerhatásokat. A metabolizmus gátlása növeli, míg indukciója csökkenti a biotranszformálódó
gyógyszerek koncentrációját a hatás helyén. Az indukciós vagy gátló hatás általában a máj mikroszomális
gyógyszer-metabolizáló enzimrendszerének, a CYP szupercsalád egy-egy izoenzimének az aktivációját vagy
gátlását jelenti, de más enzimatikus folyamatoknál is létrejöhet. Abban az esetben, ha két szert ugyanaz az
77
izoenzim metabolizál, kompetíció jön létre a két vegyület között. A cimetidin pédául kb. 60%-kal gátolja a
chlordiazepoxid metabolizmusát, de szintén csökkenést produkál a diazepam, a probenecid vagy a tolbutamid
lebontásában, így azok hatását fokozza. Az allopurinol növeli a merkaptopurin szintjét, ezért fokozza toxikus
hatását, mivel szubsztrátja lebontó enzimének, a xantin-oxidáznak. Allopurinolt szedő betegeknél a
merkaptopurin dózisát csökkenteni kell a csontvelő-károsodás elkerülése végett. Ismert enziminduktor
vegyületek a phenobarbital, a rifampicin, a phenytoin, a phenylbutazon. Ezek nemcsak a velük együtt adott
gyógyszerek, de saját maguk metabolizmusát is serkenthetik. Az enziminduktor vegyületek hatása főleg az
orális készítményeknél jelentkezik, mivel a felszívódott gyógyszer a portalis keringéssel a májba jut. Jelentősen
megnőhet a „first pass‖ metabolizmus, ami szignifikánsan csökkenti a gyógyszer biológiai hasznosulását.
Enziminduktorokra különösen érzékeny vegyületek például az orális antikoagulánsok, a quinidin, a
kortikoszteroidok, a kis dózisú ösztrogént tartalmazó fogamzásgátlók, a methadon, a theophyllin stb.
A gyógyszereket metabolizáló enzimrendszerek megismerése révén előre megjósolhatók a lehetséges

interakciók. A farmakogenomikai kutatások lehetővé tették ezen enzimrendszerek genetikai variációinak
azonosítását. Számos genetikai polimorfizmust írtak le a CYP szupercsalád enzimeinél, ami jelentősen
befolyásolja a gyógyszerhatásokat, és igen fontos az egyénre szabott gyógyszerelés megtervezésénél. A témával
részletesen a tankönyv más fejezetei foglalkoznak.
Exkréció. A kiválasztás során is számos interakció alakulhat ki. Például a renalis kiválasztás szintjén a tubularis
szekréció karriermolekulákhoz van kötve. A penicillin kiválasztódását például gátolni lehet probeneciddel, ami
ugyanazt a karrierrendszert használja – a tubulussejtek basolateralis membránján –, így kompetál a penicillinnel
(ennek főleg addig volt jelentősége, amíg csak drága és rövid hatástartamú G-penicillin-készítmény állt
rendelkezésre). Ugyanakkor a probenecid gátolja a húgysavnak a tubularis lumenből a tubulussejtbe irányuló
transzportját is – az apicalis membránon –, így a húgysavürítés növekszik. A bázikus gyógyszerek
kiválasztásánál is interakciók figyelhetők meg. A tubularis reabszorpció nagymértékben függ a tubularis
folyadék pH-jától. Savi karakterű vegyületek alacsony, bázikusak magas pH-jú tubularis folyadékból
reabszorbeálódnak. Mérgezés, túladagolás esetén, például a phenobarbital bázikus, míg az amphetamin savas
vizeletben üríthető ki gyorsabban.
Farmakodinámiai interakciók. A farmakodinámiai interakciók egy részének mechanizmusa jól ismert. Például
a fenotiazinok hatásos α-adrenerg-antagonisták, az antihisztaminok és a triciklusos antidepresszánsok egy része
gátolja a muszkarinreceptorokat, így a megfelelő agonisták hatását. A K +-vesztést okozó diuretikumok
hypokalaemia révén megnövelhetik a digitalistoxicitást. Az aminoglikozidok gátolják az acetil-kolin
felszabadulását a neuromuscularis junctióban, ezért fokozzák a perifériás izomrelaxánsok hatását. Adrenerg β-
receptor-antagonisták szedése veszélyes lehet insulinnal kezelt diabeteses betegben, mivel gátolják az adrenalin
hatását májsejteken, így megakadályozzák a hypoglykaemia indukálta kompenzatorikus glikogenolízist. Egyéb,
feltehetőleg farmakodinámiai alapon kialakuló kölcsönhatások mechanizmusait kevésbé értjük. A halogénezett
szénhidrogének szenzibilizálják a myocardiumot a katekolaminokkal szemben, így növelik az arrhythmiák
kialakulásának veszélyét. A pethidin és a MAO-gátlók együttes adása súlyos görcsöket, hyperpyrexiát okoz.
4.2.1.4. A beteg együttműködése („compliance”)
A betegnek azt a magatartását, hogy együttműködik az orvossal és a gyógyszerésszel, betartja a gyógyításával,

gyógyszerelésével kapcsolatos előírásokat, angolul compliance-nek nevezzük. Egy telemetriás módszerekkel
végzett hosszabb távú követéses vizsgálat kimutatta, hogy a betegeknek csak mintegy 10%-a nem követ el
komolyabb hibát a gyógyszerszedés kapcsán. Különösen rossz lehet a beteg együttműködési készsége
időskorban, gyermekkorban, zavart tudat (például pszichiátriai beteg) esetén, vagy ha egyidejűleg több
gyógyszert kell alkalmazni, ha hosszú ideig, sűrűn vagy nagy mennyiségben kell gyógyszert bevenni, ha sok a
mellékhatás stb. Általában rossz az együttműködés akkor, ha a beteg nem érzi szükségét a gyógyszer szedésének
(erről az orvos nem győzte meg), vagy ha a szignatúrát nem pontosan, egyszerűen és a beteg számára érthető
módon adták meg. A betegség, illetve a tünetek visszatérése (relapsus) egyes esetekben a beteg számára is
nyilvánvaló (például fájdalom); más esetben alig vagy nem, illetve csak ellenőrző mérésekkel vehető észre
(például magas vérnyomás). A gyógyszerszedésnek (így a szignatúrának is) igazodnia kell a beteg
életmódjához, -ritmusához (például a legtöbb ember nappal dolgozik, de van, aki éjjel). Szükség esetén
(gyermek, pszichiátriai beteg stb.) a hozzátartozókat, gondozót instruáljuk. Általában naponta kétszer (12
óránként) vagy egyszer adható, hosszú hatású készítményeknél kevesebb hibát ejtenek a betegek, mint a
sűrűbben szedetteknél. Folyamatos kezelés esetén tehát törekedjünk ilyen készítmények alkalmazására, ha nincs
okunk az ellenkezőjére (például mert a rövidebb hatású készítmény sokkal olcsóbb). A modern farmakológia
általában nem támogatja a kombinált készítményeket, mivel ezeknél az individuális összetevők dozírozása
önállóan nem változtatható. De ha a beteg sok szert szed és hajlamos összecserélni őket, meg kell fontolni az
egységek (többnyire tabletták) számának csökkentését kombinált készítmények révén. (A szakma szabályai
78
szerint egyébként a kombinált készítményekben hasonló farmakokinetikai jellemzőkkel bíró szerek találhatók.)
A vényre (a szignatúrába) sokszor célszerű ráírni az indikációt (például „magas vérnyomásra‖, „húgyúti
fertőzésre‖). Vezessük rá a vényre a kezelés tartamát, és általában ne írjunk fel a szükségesnél nagyobb
mennyiséget, mert a maradékot az emberek hajlamosak tárolni és önkényesen felhasználni. Célszerű, ha a
„házipatikákat‖ a családorvos/gyermekorvos időnként átnézi, és a lejárt, illetve nem oda való szereket
kiselejtezi.
Miként azt ma már a tájékoztató cédulácskák is gyakran megteszik, tájékoztassuk a beteget arról, mit kell tennie,
ha egy adagot elfelejtett bevenni. Mennyivel később érdemes még pótolni a bevételt? A legtöbb esetben az a
követendő eljárás, hogy a szedést az addigi tempóban kell folytatni. Sokan azt hiszik: kihagyás esetén a
következő adagot célszerű megduplázniuk. Ez veszélyes és kerülendő. Vegyük figyelembe a gyógyszer külső
megjelenését is: két hasonló alakú, színű tablettát könnyű összecserélni. Hasznosak a szedést napszakokra
beosztó dobozkák, amelyekbe szükség szerint a gondozók készítik be a tablettákat. Egyes betegeknek az
osztható tabletták kettétörése is problémát okozhat.
Egyéni változatosságot mutatnak a következők:
•Adott gyógyszeradag mekkora vérszintet eredményez.
•Az adott vérszint mekkora és esetleg milyen hatásokat produkál.
A gyógyszerek farmakokinetikáját és hatásait külső és belső tényezők módosítják.
„Belső‖ tényezők: az életkor, a genetikai polimorfizmus és a betegségek.
•Az életkor elsősorban a gyógyszerek megoszlását és eliminációját befolyásolja, de előfordulnak hatástani

eltérések is.
•A genetikai különbségek és a betegségek legfontosabb hatásai szintén a gyógyszerek eliminációját érintik.
•A gyógyszerek plazmaszintjének mérése felvilágosítást ad a kinetika módosulásairól, és egyre több

gyógyszernél sürgető szükséglet.
„Külső‖ tényezők: például a táplálék, az interakciók, a beteg együttműködési hajlama.
•A táplálék enzimgátlás, enzimindukció, anyagok (például vitaminok) hiánya vagy éppen túlkínálata révén
okozhat farmakokinetikai és hatástani eltéréseket.
•A gyógyszer–gyógyszer interakciókat szintén farmakokinetikai és farmakodinámiai együtthatásokra osztjuk fel.
•A farmakokinetikai interakciók felölelik a farmakokinetika egész spektrumát (ADME).
•A beteg nem kielégítő együttműködése (non-compliance) a gyógyszeradagolás igen jelentős módosító

tényezője.
Érdekes jelenség a placebohatás, azaz hogy hatóanyagot nem tartalmazó gyógyszerforma jelentős kedvező vagy
kellemetlen hatásokat képes lehet kiváltani. A placebohatás mechanizmusait még nem értjük teljesen, de
figyelembe vesszük a gyógyszerfejlesztésnél (placebokontrollált vizsgálatok).
Irodalom
Ensom, M. H. H., Chang, T. K. H., Patel, P.: Pharmacogenetics. The Therapeutic Drug Monitoring of the
future? Curr. Clin. Pharmacokinet. 40:783–802, 2001.
Wilkinson, G. R.: Drug metabolism and variability among patients in drug response. N. Engl. J. Med.
352:2211–2221, 2005. The Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics. 11th ed.,
Brunton, L. L. et al. Eds. McGraw-Hill, New York, Chicago, San F
5. 5. Bevezetés a farmakogenomikába
Falus András, Erdélyi Dániel
79
5.1. A genomika korszaka

A genetika és a molekuláris sejtbiológia, illetve egyre inkább a minden élő tudományágat átható genomika
napjainkban feltárta sok organizmus, többek között az ember genomjának nukleotidsorrendjét. Beléptünk a
„systems biology‖ (rendszerbiológia, globális biológia) korszakába, ahol lehetséges (és az életjelenségek
bonyolultsága miatt elvárható) minden részt vevő gén és kölcsönhatás szinkron vizsgálata. Ez a korszakos
változás eddig soha nem tapasztalt új helyzetet teremtett. A genomika(teljes genom léptékű biológia) több,
tudománytörténeti értelemben egyenként is jelentős terület időbeli és motivációs egybeesése következtében vált
reális lehetőséggé.
•Az 1. alap a genomprogramok előrehaladt állapota. Mint tudott, 2001 első hónapjaiban már baktériumok,
élesztő, a szőlőmuslica, egy fonálféreg és növények mellett az emberi genom, legújabban pedig egér és patkány
teljes genomiális géntérképe rendelkezésre áll, a világháló adatbázisaiból lehívható és elemezhető. Bár a gének
teljes annotációja (funkcionális azonosítása) még időt vesz igénybe, ez a lexikális tudásanyag új genetikai
információs minőséget jelent. Mára az emberi genom „olvasatának új, javított kiadása‖ is rendelkezésre áll,
ebben kevesebb hibával még nagyobb pontosságú génszekvencia-adatok találhatók. A kódoló gének listázásával
és a még nem ismert gének funkcióinak azonosításával egyidejűen óriási jelentőségű nagyszámú egyedi
pontmutáció („single nucleotide polymorphism”, SNP) együttes mintázatának vizsgálata. Az SNP-k nagy
számban (kb. 3,5 millió/haploid genom) előforduló egyedi mutációk, genetikai allélek, kombinációjuk révén
rendkívül egyedi mintázat adható meg. Erre utal, hogy tíz SNP együttes mintázata elméletileg kb. hatvanezer, 20
SNP pedig három és fél milliárd ember közül képes egy egyedet kiválasztani. Évek óta havonta mintegy 150–
200 új SNP-t írnak le, összesen több millió SNP áll ma már rendelkezésünkre kereskedelmileg hozzáférhető
tesztek, kitek formájában. A genomban nem egyenletesen eloszló SNP-k mint genetikai allélek elsősorban
asszociációs markerként szolgálnak, hiszen nem több mint 1%-uk vezet rendellenesen működő gén
kialakulásához. Mindazonáltal az SNP könyvtárak (például hap-maptérképek) vizsgálata nagyon ígéretes
lehetőségeket jelent individuális, egyedi eltérések kimutatására többek között az igazságügyi orvostanban
(apaság, kriminalisztika) és például gyógyszermellékhatások prediktív feltárásában, ami még személyre
szabottabbá teheti a gyógykezelést.
•A 2. alap a nagyteljesítményű „microarray” – („chip‖) eljárás, amely speciális jellegzetességei révén (nagy
teljesítőképesség, nanobiológiai lépték, teljes automatizálhatóság) nagyságrendekkel emeli az egyidejűleg
vizsgálható gének számát, szerkezeti (nukleotidsorrend) és funkcionális (génkifejeződés–mRNS) információk
tömegét képes nyújtani. A kis lapocskák felszínén oligonukleotidok vagy cDNS-szálak találhatók – a
számítógép által tárolt – nagy sűrűségű elrendezésben (microarray). Az egyes pontokon lévő oligonukleotidok
egyedi mutációs variánsoknak (például SNP), a cDNS-ek pedig az egyes gének mRNS-ének felelnek meg. A
vizsgált, valamely színnel jelzett mintával való inkubálás után annak genetikai jellegzetességeinek, illetve az
expresszálódó génprofiljának megfelelő látható reakciómintázat alakul ki, ami egy letapogató észlelővel
detektálható és elmenthető.
•Mindezen nagytömegű információhalmazt a genomika 3. tartóoszlopa, a bioinformatikaképes csakkezelni, ami

rendszerezést, csoportosítást és „adatbányászatot‖ jelent. Ez az új biostatisztikai/biomatematikai megközelítés
korrelációs és halmazelméleti eljárásokkal elemzi a génchip-technika által szolgáltatott adathalmazt, és a már
meglévő genomiális/expressziós adatbankokhoz hasonlítva DNS szintű (genetikai) és génexpressziós
következtetések levonására alkalmas elemzést nyújt. Az egyes chipekről bekerülő adathalmaz bioinformatikai
elemzése nyomán a számítógép clusterekbe rendezi a kapott információkat. A hierarchia cluster korrelációs
analízis esetében például az elemzés egy olyan mátrixábrázolást eredményez, ahol az egyes oszlopok az egyedi
mintákat, az egyes sorok az egyes géneket jelentik. A számítógépes összerendezés lényege az, hogy a többé,
majd egyre kevésbé hasonló géneket kifejező minták csoportokba rendezve kerülnek feltüntetésre. A
chipanalízis teljes logisztikája tehát úgy fest, hogy az egyes mintákból származó egyedi microarray-adatok
bioinformatikai összegzése után számítógépes adatbankok meglévő mintázatkönyvtárai segítségével
diagnosztikai (prognosztikai, prevenciós, predikciós) és terápiás következtetéseket vonunk le.
A klinikai genomika legkorábbi cikkei 1998 végétől láttak napvilágot. Ennek ellenére az alkalmazási kör már
most is igen tág, számos (itt nem részletezett) onkológiai, infektológiai, allergológiai, neurobiológiai és
sportegészségügyi alkalmazás ismert, létrejött az onkogenomika, az immungenomika stb. új fogalomköre.
5.2. Farmakogenomika – az orvosi genomika egyik sikertörténete

A hatvanas évek elején, amikor Werner Kalow először közölt megfigyeléseket a gyógyszerekre való reakció és
az öröklés kapcsolatáról (Kalow, W.: Pharmacogenetics: Heredity and the Response to Drugs. W. B. Saunders,
80
Philadelphia, 1962), megszületett a farmakogenetika fogalma. További mintegy 20 év alatt nagyon sok olyan
mutációt azonosítottak, amelyek a gyógyszerekre való egyedi reakciókat kísérik. Ez a korszak nagyjából
egybeesik a gyógyszer-metabolizáló enzimek sokaságának részletes leírásával. Ez a munka klinikai
megfigyeléseken és az alapkutatás találkozásán keresztül a mai napra elvezetett igen sok pontmutáció leírásához
és annak megértéséhez, hogy ezek az SNP-k mely géneknek mely módosulásán át vezetnek a
gyógyszeranyagcsere jelentős megváltozásához.
Az emberi genom szekvenciájának teljes feltárása, az új, nagy teljesítőképességű („high throughput‖) genomikai
technológiák bevezetése és széles körű elterjedése, valamint a világhálón rendelkezésre álló, naponta bővülő
adatbázisok együttesen mára gyökeresen új helyzetet teremtettek a gyógyszer-biológiában is. Ma már lehetséges
egyidejűleg sok (akár a genomban található összes) gén és ezek genetikai változatainak egyidejű, párhuzamos
vizsgálata. Ez teszi indokolttá, hogy ma már ne farmakogenetikáról, hanem farmakogenomikáról beszéljünk. Ez
indokolt is, mert a gyógyszer és a sejt között létrejövő kölcsönhatások bonyolultak és sok-komponensűek,
azokat kizárólag kisebb nagyobb gén- és fehérjehálózatok működésével lehetséges akár közelítőleg is leírni.
Ennek megfelelően a gyógyszer-biológia genomikai vizsgálatát mostantól fogva a teljes genom szintjén
bioinformatikai elemzés segítségével végzik. Hihetetlen gyorsasággal terjed a főleg génexpressziós kutatásra
használt chiptechnológia, az SNP-mérésekre alkalmas tömeges mérések kifejlesztése. Egyre több és
alkalmasabb informatikai eszköz, szoftver áll rendelkezésre a kapott adatok számítógép előtti („in silico‖)
elemzésére is. A farmakogenomika, hasonlóan a többi, a genomika által megtermékenyített biológiai, orvosi
diszciplínához, hihetetlen prediktív lehetőségeket hordoz magában, amivel egyedi, személyre szabott kezelések
válnak lehetővé már napjainkban és a közeljövőben mindenképpen.
A hatvanas évek farmakogenetikai kutatásai esetleírásokra szorítkoztak, ahol például lokális anesztetikumok
végzetes kimenetelű következményeit elemezték. Ma a humán genom program révén adatok tömkelege áll
rendelkezésre, ahol a nem kívánt mellékhatás molekuláris szinten, a gének, illetve az általuk kódolt receptorok,
transzportmechanizmusok és metabolizáló enzimrendszerek számítógépeken tárolt azonosítása révén
elemezhető.
A toxikológia molekuláris megközelítése (toxikogenomika) a toxinok molekuláris kölcsönhatásaival

foglalkozik, annak kinetikájávak és dinamikájával, amely a dózis mellett a hatás idejétől is függ. Ehhez képest a
toxikogenomika figyelembe veszi a genetikát (szűk értelemben a DNS szintű változásokat), a genomszintű
mRNS-expressziós (transzkriptomikai) és szövetspecifikus fehérjekifejeződési (proteomikai), valamint
metabolomikai mintázatokat, és azokat bioinformatikai, illetve hagyományos toxikológiai módszerekkel
értékeli. Az expressziós mintázatok (mRNS, fehérje és metabolom) egyfajta pillanatfelvételként értékelhetők.
Ezek globális értékelése a rendszer- („systems‖) toxikológia. A globális toxikológia az élő szervezet összes
toxikológiai kölcsönhatásának leírását célozza meg. A globális vagy rendszerbiológiához hasonlóan a globális
toxikológia nem kevesebbet kíván tenni, mint feltárni, számítógéppel modellezni és értékelni a közreműködő
összes komponens jellegzetességét és kölcsönhatását. Ez nem érhető el másképp, mint nagy adatbázisok
összehasonlító értékelésével. A még csak most elkezdett toxikogenomikai kutatások már eddig is számos
gyógyszer és toxin hatásának teljes molekuláris mintázatát tárták fel egészséges és beteg szervezetekben, illetve
az azokból származó sejtekben. Ma már lehetséges korábban mellékhatásaik miatt kivont gyógyszerek
újrafelhasználása egy olyan (esetleg kisebb) célcsoportban, ahol a genetikai tényezők miatt a nem kívánt
mellékhatás nem érvényesül.
5.3. A farmakogenomika fő területei

A farmakogenomika a mai genomika egyik kiemelkedő sikerágazata legalább két okból:
Gyógyszerhatás–gyógyszermellékhatás predikció. A gyógyszerek (mint környezeti tényezők) receptorokkal

lépnek kapcsolatba, jellegzetes gyógyszer-kompartmentáció alakul ki a test szervei és folyadékterei között, amit
szelektív vagy általános transzporterek szabályoznak, a gyógyszerek felvételre kerülnek a sejtekbe, ott eljutnak a
targetmolekuláig, majd metabolizálódnak. Minden pontja e láncolatnak elvileg (és egyre több adat van arról,
hogy gyakorlatilag is) genetikailag eltéréseket mutat az emberi populációban és az élővilágban. A genetikai
sokféleség sok esetben funkcionális variabilitást is jelent, tehát kapcsolat kereshető és található a genetikai
variáns (például egy SNP vagy több SNP mintázata) és a gyógyszerhatás és a mellékhatás között. Ez – ma még
messze nem teljesen feltárt és értett (cisz) génasszociációk miatt – akkor is így van, ha az adott genetikai
variabilitás nem okoz közvetlenül fehérjeszinten való eltérést. Tehát genetikai jellegzetességek (DNS szintű
változatok, expressziós mintázatok az mRNS és a proteinek szintjén) alapján a gyógyszerek hatékonysága,
illetve esetleges nem kívánt mellékhatásai az adott személy esetében prediktálhatóak. Talán nem is kell külön
hangsúlyozni az óriási egészségügyi, sőt gazdasági hasznot.
81
A nem kívánt mellékhatások elkerülésére például SNP-analízissel retrospektív-következtetések és prospektív

terápiás lehetőség is adódik (5.1. ábra).
5.1. ábra. Mellékhatások elkerülése farmakogenomikai módszerekkel
Gyógyszerfejlesztés genomikai alapokon. A genetikai/genomikai adatok ismeretében új gyógyszercélpontok

találhatók. Ismerve a betegség hatásmechanizmusát, az esetenként hiányzó vagy éppen túlműködő funkció és a
patomechanizmus kapcsolatát, gyógyszeres úton be lehet a folyamatba lépni. E terület egyik klasszikus példája a
tirozin-kináz-gátló imatinib (STI571, Gleevec). A krónikus myeloid leukaemiás (CML) esetek zömében
megfigyelhető a 9-es és 22-es kromoszóma transzlokációja. A két kromoszómáról származó bcr és abl gén
fúziójával egy kóros tirozin-kináz keletkezik, mely a normális sejtciklus-szabályozástól függetlenítve
folyamatos osztódásra sarkallja a sejtet. Kifejlesztették ennek a kóros enzimnek az inhibitorát, az imatinibet,
mely a CML kezelésének jelenlegi leghatékonyabb eleme.
Jelenleg a gyógyszerfejlesztés terén is genomi léptékű vizsgálatok tömege zajlik. Az expressziós genomika által
nyújtott adattenger bioinformatikai elemzése új kapcsolatokat, láncolatokat tár fel, újabb hatóanyagok
felismerése gazdagítja a gyógyszerek körét. A genomikus gyógyszertervezésben ma már jelentős mértékben
számítógépes, in silico molekulatervezést alkalmaznak, például receptorok 3D szerkezetének és a
82
kölcsönhatások molekuláris geometriájának megértésével, szimulációs szoftverek felhasználásával a számítógép

képernyője előtt tervezhetők a potenciális hatóanyagcsaládok („target-based drug design‖). Ezek monitorozása
és levizsgálása ezután természetesen in vitro, majd in vivo kísérletekben, majd II. és III. fázis vizsgálatokban
szűkíti le a majdani gyógyszerek körét. A gyógyszertervezés genomikai útja, kombinálva a szilárd fázisú kémia
hatalmas eredményeivel (például hatalmas peptidkönyvtárak monitorozhatók szilárd fázisú hordozókon)
nagyságrendekkel fokozza az eredményességet, csökkenti a ráfordítandó időt és a költségeket is. A potenciális
gyógyszermolekula hatékonyságának megítélése genomikai predikcióval igen számottevő mértékben
gyorsítható. A kutatás állomásai például antimikrobiális szerek esetén a patogén genom feltérképezése, közös
gének azonosítása; genetikai eltérések keresése a nem patogén törzsektől, az antibiotikumok
hatásmechanizmusának feltárása, a hatások optimalizálása, a gyógyszertargetek kiválasztása, in vitro
vizsgálatok.
5.4. A farmakogenomika általános és speciális eszközrendszere

Ehelyütt metodikai részleteket nem adunk meg, de hivatkozunk egy most megjelent, magyar nyelven is
hozzáférhető kézikönyvre (Campbell, Heyer, 2004), amelynek CD tartozékán a szerzők folyamatosan megújuló
honlapja is elérhető.
A farmakogenomika, hasonlóan más orvosbiológiai területek funkcionális genomikai próbálkozásaihoz, teljesen

újszerű – genomikai, proteomikai, metabolomikai – eszközrendszert („toolbox‖) használ. Az SNP-vizsgálatokat
(lévén DNS szintű analízis) minden sejt (például szájnyálkahártyasejtek, perifériás leukocyták) szintjén el lehet
végezni. A génexpressziós (transzkriptomikai, azaz mRNS és proteomikai, azaz fehérje) vizsgálatokhoz viszont
a célszerv mintája szükséges (például biopszia). Lényeges lehet a gyógyszerhatások megértésében a
poszttranszkripciós változások (például glikoziláció, foszforiláció) követése is.
Napról napra fejlődő technológiák kombinációja segíti ezeket a törekvéseket.
A bioinformatika talán a legkritikusabb pontja a farmakogenomika eszközrendszerének. A genomikai

módszerek óriási számú adatot produkálnak. Egy ezer pozíciós chip (ez a kisebbek közül való) esetében két
minta összehasonlítása esetén, és csak igen–nem válaszokat feltételezve (pedig lineáris skálák adódnak) is 2 1000
kombináció lehetséges. A nagy leolvasórendszerek már ma is naponta több száz chip értékelésére képesek. A
bioinformatikai algoritmusok korrelációs (például hierarchia-klaszter) függvényeket képeznek, jól kiválasztott
szempontok alapján képesek csoportosítani az adatokat. Például lehetséges így azonosan kifejeződő géneket
csoportosítani, vagy azonos génmintázatokat mutató egyedeket (például betegeket) egymás mellé rendezni,
esetlek új klinikai alcsoportokat alkotni. A farmakogenomikai vizsgálat esetén expressziós és SNP-csoportok
alapján predikciós lehetőség adódik az adott gyógyszerre való reaktivitás megbecsülésére, még a kezelés
empíriája előtt is. Ma már nagyon terjedőben van az ún. neurális bioinformatikai elemzés, ahol az egyes gének
mellett már ismert folyamatláncok (például jelátvitel) ismert génjei variációinak és kifejeződésének
„szomszédossági‖ analízisével egész folyamatsorok is leírhatók. A hatalmas adatbázisok (például allergiás
betegségek esetén több millió már ma is az ún. „allergom‖ adatbázis mérete) lehetővé teszik az adatbányászatot.
Ez a lehetőség pedig a gyógyszerhatás empirikus predikciója mellett mechanizmus szintű megfigyeléseket is
eredményezhet. A gyógyszerhatás-mechanizmusok feltárása pedig már átvezet új gyógyszercélpontok
felismeréséhez, a genom alapú gyógyszertervezés eljárásához.
5.5. Gyakorlati példák a farmakogenetika és -genomika

területéről
A farmakogenomika látóterében ma elsősorban receptorok, transzporterek, gyógyszer-metabolizáló enzimek
állnak. A gyógyszer-metabolizáció kémiai eseményei – így oxidáció, redukció, hidrolízis, illetve konjugáció
(metiláció, glukoziláció, szulfatáció, acetiláció) – mind olyan komponenseket tartalmaznak, amelyek funkciót
befolyásoló genetikai heterogenitással jellemezhetőek.
5.5.1. DNS szintű genetikai eltérések

Néhány kiragadott példát mutatunk be.
Az 5.1. táblázatban néhány olyan gyógyszert/hatóanyagot tüntettünk fel, amellyel szembeni megváltozott
reakcióképesség genetikai meghatározottsága ismert.
1.14. táblázat - 5.1. táblázat Gyógyszerek genetikailag megváltozott reakcióképessége
83
Betegség Gyógyszer/ Patogenezis Tünet Gyakoriság Genetika

hatóanyag
coumarin- coumarin emelkedett véralvadás kisebb mint 1 : 80 AD

rezisztencia (warfarin) 000
K-vitamin- gátlás hatástaan
affinitás
hemoglobin H szulfonamid instabil hemolízis ritka AD

hemoglobin
fokozott isoniazid csökkent polyneuritis kb. 50% AR

isoniazid- izoniazid-acetiláz
érzékenység aktivitás
a májban
isoniazid- isoniazid fokozott

hatástalanság isoniazid-
kiválasztás
csökkent anti- ?? AD
tbc-hatás
malignus halothan ryanodine- csillapíthatatlan 1:40 000 AD

hyperthermia receptor-mutáció láz
(Rövidítések – AD: autoszomális domináns, AR: autoszomális recesszív)
Az említettek mellett klasszikus példa a citokróm P-450 2D6 (CYP2D6) polimorfizmusa, amely esetén deficiens
allélok és gén-multiplikáció által kialakított fenotípusok leírásával derült fény például a debrisokin/spartein, a
tamoxifen és a codein anyagcseréjének hatalmas egyedi különbségeire.
Egyes oralis antikoagulánsok (például warfarin), amelyeket thromboemboliás betegségek megelőzésére és

kezelésére alkalmaznak, nem kis százalékban hatástalanok vagy épp ellenkezőleg, jelentős vérzéseket
okozhatnak az egyéni hatáskülönbségek miatt. A megfelelő dózis beállítását (0,5–60 mg/nap személytől
függően) jelenleg a véralvadási paraméterek alapján sok lépésben, hosszadalmasan végzik. Ígéretes kutatások
során több gén (CYP2C9, VKORC1) genotípusa alapján igyekeznek egyszerűsíteni a beállítás folyamatát, és a
szövődményeket így csökkenteni.
A purinantagonista azathioprin, 6-merkaptopurin és 6-tioguanin metabolizmusában kulcsszerepet játszik a

tiopurin-S-metil-transzferáz (TPMT) enzim. Ezeket a gyógyszereket kiterjedten használják autoimmun
betegségekben, gyulladásos bélbetegségekben, akut lymphoid leukemiában és szervtranszplantációt követően.
Az enzim különböző deficiens alléljainak együttes frekvenciája közel 10% az egészséges fehér bőrű népesség
körében. A homozigóta deficiens egyének súlyos, gyakran fatális mellékhatásokat (főleg leukocytopenia,
következményes fertőzések) szenvednek. Ezeknél a betegeknél a dózis 10–20-szoros csökkentésével a hatás és a
mellékhatások a populáció egyéb részével azonos szintre, gyakoriságra állnak be. A fejlett országokban egyre
terjed e gén, illetve az enzimaktivitás rutin klinikai vizsgálata a purinantagonista szerek alkalmazása előtt.
A citozin-arabinozidok hatásmechanizmusában szereplő gének is jelentős eltéréseket mutatnak az emberi

populációban. Az arabinozil-citozin (Ara-C, cytosin arabinosid, cytarabin) hatékonysága függ annak
metabolizációjától Ara-C-59 trifoszfáttá, amely beépülve a DNS-be abban konformációs változást hoz létre. A
genetikai eltérések a topoizomeráz–DNS kölcsönhatásban rejlenek, ennek egyedi és funkcionális
következményei vannak. Jelentős genetikai varianciákat találtak egyes nukleáris receptorokban (például
ösztrogén- és retinsavreceptorok) és gyógyszertranszporterekben (ABC transzporterek és multidrog-rezisztencia
fehérjék) is. Lényeges terület az ioncsatornák genetikai sokféleségének vizsgálata is, hiszen a szívizomsejtek K+-
és Na+-csatornáinak genetikai variánsai lényeges asszociációban vannak a veszélyes szívritmuszavarokhoz
vezető QT-prolongációval.
84
Keveset tudunk annak az egyedi varianciának a hátteréről, amely a tumorok kemoterápiás kezelésénél
jelentkezik. Az 5-fluorouracillal és docetaxellal végzett kezeléseknél, amelyek caspase-3 támadásponttal
apoptózist indukálnak, az eredményes dózis jelentős eltéréseket mutat, ennek is nyilvánvalóan genetikai okai
vannak. Egy teljes genomot vizsgáló eljárással (quantitative trait locus, QTL) emberi lymphoblastoid
sejtvonalakon sikerült az 5-fluorouracil hatását az emberi 9q13-q22 lokuszhoz kapcsolni, ugyanakkor a
docetaxel celluláris hatásának mértékét két kromoszómalokuszon (5q11–21 és 9q13-q22) vélték felfedezni
(Watters et al, 2004). Ezek a hatáspont-térképezések és az érintett gén, géncsoport annotálása nyilvánvalóan új
gyógyszertargetek felismeréséhez vezethet.
A legújabb adatok egyértelműen arra utalnak, hogy a gyógyszeres kezelések hatékonyságában jelentős genetikai
(egyedi) eltérések mutatkoznak gyulladásosbélbetegségekben (IBD). A tiopurin-metil-transzferáz (TPMT) gén
genetikai eltérései az azathioprin metabolizációjában okoznak nagyságrend (!) szintű eltéréseket. Szteroidok
hatását nagyban befolyásolják a szteroid receptorgének polimorfizmusa mellett a multidrog-rezisztencia
(MDR1) gének genetikai változatai is. A TNF-et gátló infliximab hatékonysága is markáns egyedi variációt
mutat, és a háttérben minden bizonnyal a targetmolekula után „downstream‖ következő jelerősítésben részt vevő
molekulák funkcióeltéréseket is okozó genetikai változatai állnak. Nyilvánvalóan ma még rengeteg feltáratlan
(nem annotált) genetikai variancia módosítja a gyulladásos betegségek kimenetelét.
5.5.2. Génexpressziós megközelítés

A gyógyszerek hatásmechanizmusának tradicionális biokémiai, sejtbiológiai vizsgálata egyre inkább kiegészül a
gyógyszer indukálta génexpresszió (mRNS- vagy fehérjeszintű) vizsgálatával. Az expressziós chipek adatainak
elemzése emberi neuronkultúrákban például antidepresszáns, antipszichotikus és opioid
gyógyszerhatóanyagokra terjedt ki (Gunther et al, 2004). A kutatók képesek voltak a klinikai reakciók
csoportjaihoz jellemző génexpressziós mintázatokat rendelni, és e mintázatok meglepően jó prediktív modellnek
bizonyultak a klinikai hatékonyság tekintetében.
A gyakorlatban rutinszerűen használt ilyen vizsgálat például az emlődaganatok HER2 (humán epidermalis
növekedési faktor receptor 2) immun-hisztokémiai vizsgálata. Az emlőtumorok kb. 1/4–1/3-a esetében
figyelhető meg e fehérje fokozott expressziója. Csak ezekben az esetekben várható a receptor ellen kifejlesztett
(és egyelőre igen költséges) monoklonális ellenanyag, a trastuzumab hatása. Hazánkban is végeznek ilyen
vizsgálatot, és csak a HER2-pozitív betegek kapnak immunterápiát.
A genomi léptékű chipeket egyelőre csak a kutatás területén használják. Számos daganatféleségnél azonosítottak
például metasztázisképzéssel vagy gyorsabb tumorprogresszióval asszociált mRNS-expressziós mintázatokat.
Célul tűzték ki, hogy a különböző kórházakban és laboratóriumokban azonosított mintázatokat egyeztetve,
validálva kiválasszanak olyan géneket (tízes vagy százas nagyságrendben), melyek mintázata alapján reális
költségek mellett azonosíthatók a szokványos terápiára várhatóan nem reagáló, fokozott kockázatú betegek.
5.6. Populációgenetikai vonatkozások

A farmakogenomika lényeges (szakmai és gazdasági vonatkozású) kérdése, hogy egy adott genetikai változat,
amely befolyásolja egy gyógyszer hatását (esetleg mellékhatását), mekkora populációra terjed ki. Vannak
valóban individuális hatású génváltozatok, mások családokra, akár etnikumokra jelentenek általánosítható
következtetést. Az etnicitás kérdése ma már nemcsak geográfiai, de rasszeltéréseket is jelenthet, és ennek valós
következményei (alkalmazási és piaci korlátok és új hatások feltárása) vannak a gyógyszercsaládok
alkalmazásának területére. Ez esetben alapvető kérdés az adott genetikai variancia frekvenciája, illetve
penetranciája az adott populációban. A vizsgálatok családokra (nagy, több generációs), rokonsági körökre (akár
1–5 ezer taggal nagyon kiterjedt rokonságra), illetve akár egy egész népre (például a svéd vagy izlandi)
kiterjedhetnek.
A jelenlegi gyógyszerelési stratégiát (a farmakológiai meggondolások mellett) családi, rasszbeli, illetve etnikai
meggondolások határozzák meg, a változtatás (gyógyszerminőség, illetve dózis) empirikus megfigyeléseken
alapul. A jövő farmakológiai gyakorlata genetikai markerek és ezek kombinációi alapján személyre szabott lesz
és sokkal prediktívebb, mint a mai gyakorlat.
5.7. Költség–hatékonyság és a farmakogenomika

A farmakogenomikai megközelítés értékét a tudományos fejlődés mellett nyilvánvalóan annak költség–
hatékonyság paraméterei is jellemzik. Egy metaanalízis szerint farmakogenomikai vizsgálatokat legtöbbször
85
mélyvénás thrombosisban, tumorokban és vírusfertőzésekben végeznek. A leggyakoribb vizsgált mutáció a

véralvadás V. faktorában igazolt Leiden-mutáció. S bár legtöbbször örökölt mutációkat vizsgálnak, egyre több a
„szerzett‖ mutációs analízis, elsősorban tumorban és vírusfertőzésekben. Tizenegy tanulmány közül hétben
mind a diagnózis, mind a kezelés vonatkozásában a költség–hatékonyság előnyös alakulását írták le
farmakogenomikai eljárások alkalmazása kapcsán, két esetben alkalmazásuk nem befolyásolta e mutatókat, és
csak két esetben volt negatív a mérleg. Figyelemre méltó, hogy a nagy nyugati egészségbiztosítási rendszerek
jelentős érdeklődést mutatnak a farmakogenomikai eljárások széles körű bevezetése iránt.
5.8. Összefoglalás
Ma csak az Amerikai Egyesült Államokban mintegy évi 100 000 olyan halálesetet jegyeznek, amely
gyógyszermellékhatásokkal hozható összefüggésbe. A tudományos farmakogenomikai kutatás egyik célja ezek
számának jelentős csökkentése. Hatalmas fejlődés, áttörés várható e téren az elkövetkezendő években, még
inkább előtérbe kerül a személyre szabott, genomikai alapokon nyugvó prediktív farmakoterápia. A másik cél a
genomikai adatokon alapuló gyógyszerfejlesztés, új gyógyszertargetek felkutatása, illetve a kutatásra és
ellenőrzésre fordított idő és anyagi ráfordítás csökkentése.
Akárcsak más biomedicinális területek diszciplínái, a gyógyszerbiológia is belépett a systems biology

korszakába, ahol a gyógyszerhatások által előidézett kölcsönhatásokat genomikai eszközökkel feltárva és azokat
bioinformatikai eljárásokkal elemezve prediktív, személyre szabott korszak kezdődik.
A farmakogenomika a gyógyszerkutatás (hatás–mellékhatás–gyógyszerfejlesztés) alapelveit a gazdaszervezet

genetikai egyedisége alapján közelíti meg, méghozzá egyidejűleg sok, akár több ezer gén és géntermék (mRNS
és fehérje) szimultán vizsgálatával. A farmakogenomika a prediktív és a személyre szabott új orvosbiológia
egyik legfontosabb fundamentuma.
A farmakogenomika tudománya a genomika mint biológiai rendszertudomány és a gyógyszer-biológia

kölcsönösen megtermékenyítő találkozásának terméke. A genomikai adatbázisokat, nagy teljesítőképességű
genomikai technológiákat és bioinformatikai eszközrendszert használó tudomány két fő területe:
1.Gyógyszerhatékonyság és -mellékhatások genomikai valószínűsítése, személyre szabott gyógyszeres terápia

kifejlesztése.
2.Új gyógyszertargetek felkutatása genomikai alapon.
Irodalom
Campbell, A. M., Heyer, L. J.: Genomika, proteomika és bioinformatika. Medicina Könyvkiadó, Budapest,
2004.
Cheung, V. G., Conlin, L. K., Weber, T. M., Arcaro, M., Jen, K. Y., Morley, M., Spielman, R. S.: Nat. Genet.
33:422–425, 2003.
Evans, W. E., Ther. Drug Monit. 26:186–191, 2004.
Evans, W. E., McLeod, H. L.: N. Engl. J. Med. 348:538–549, 2003.
Goldstein, D. B., Tate, S. K., Sisodiya, S. M.: Nat. Rev. Genet. 4:937–947, 2003.
Gunther, E. C., Stone, D. J., Gerwien, R. W., Bento, P., Heyes, M. P.: Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 100:9608–
9613, 2003.
Jen, K. Y., Cheung, V. G.: Genome Res. 13:2092–2100, 2003.
Johnston, P. G., Lenz, H. J., Leichman, C. G., Danenberg, K. D., Allegra, C. J., Danenberg, P. V., Leichman, L.:
Cancer Res. 55:1407–1412, 1995.
Kwok, P. Y., Gu, Z.: Mol. Med. Today 5:538–543, 1999.
Lander, E. S.: Science 274:536–539, 1996.
McLeod, H. L., Relling, M. V., Liu, Q., Pui, C. H., Evans, W. E.: Blood 85:1897–1902, 1995.
86
Province, M. A., Rice, T. K., Borecki, I. B., Gu, C., Kraja, A., Rao, D. C.: Genet. Epidemiol. 24:128–138, 2003.
Risch, N., Merikangas, K.: Science 273:1516–1517, 1996.
Schork, N. J., Gardner, J. P., Zhang, L., Fallin, D., Thiel, B., Jakubowski, H., Aviv, A.: Hypertension 40:619–
628, 2002.
Watters, J. W., Kraja, A., Meucci, M. A., Province, M. A., McLeod, H. L.: Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A.
101:11809–11814, 2004.
Watters, J. W., McLeod, H. L.: Biochim. Biophys. Acta 1603:99–111, 2003.
Woelderik, E., Ibarreta, D., Hopkins, M. M., Rodriquez-Cerezo, E.: Pharmacogenomics 6:3–7, 2004.
87
2. fejezet - II. A vegetatív
idegrendszer gyógyszertana
6. Bevezetés a vegetatív idegrendszer működésébe
7. Kolinerg transzmisszió és a transzmissziót fokozó szerek: direkt és indirekt kolinomimetikumok
8. Kolinerg transzmissziót gátló szerek
9. Adrenerg neurotranszmisszió és a transzmissziót fokozó szerek: szimpatomimetikumok
10. Adrenerg transzmissziót gátló szerek: szimpatolitikumok
11. Non-adrenerg, non-kolinerg transzmisszió. Az adenozin és a nitrogén-monoxid szerepe a transzmisszióban
1. 6. Bevezetés a vegetatív idegrendszer működésébe

Vizi E. Szilveszter, Szabó Csaba, Sperlágh Beáta
1.1. A szimpatikus és a paraszimpatikus idegrendszer

A vegetatív vagy autonóm idegrendszert anatómiai felépítése alapján a XIX. század végén egy angol tudós,
Langley paraszimpatikus és szimpatikus részre osztotta. A paraszimpatikus és a szimpatikus idegek együttesen
idegzik be a belső szerveket. E kettős beidegzés a működés szempontjából általában egymással ellentétes irányú
hatást fejt ki. Újabban a bélben lévő idegrendszert külön említik mint enteralis idegrendszert.
A vegetatív idegrendszer olyan életfontosságú funkciókat befolyásol, mint a légzés vagy a vérkeringés, az
emésztés vagy a kiválasztás, de hat a neuroendokrin és az immunrendszerre is. Működésében mind morfológiai,
mind farmakológiai szempontból aránylag jól meghatározható mechanizmusok vesznek részt. A vegetatív
rendszer idegeiből felszabaduló ingerületátvivő kémiai anyagok (például acetilkolin, noradrenalin stb.), az ún.
transzmitterek, a beidegzett szervek receptorain fejtik ki hatásukat. Ezenkívül a saját és funkcionális
szempontból elérhető távolságban lévő más idegvégződésből gátolni vagy fokozni tudják más transzmitterek
felszabadulását.
A Claude Bernard és Walter Cannon által hangsúlyozott homeosztázist, a belső, akaratunktól független
egyensúlyt a vegetatív vagy autonóm idegrendszer biztosítja. A központi idegrendszerben, a hypothalamus hátsó
lateralis magjaiban elhelyezkedő ergotrop rendszer a szimpatikus idegrendszer aktiválójaként, míg a
hypothalamus középső és elülső magjaiban elhelyezkedő trofotrop rendszer a paraszimpatikus idegrendszer
aktiválójaként működik.
A vegetatív szabályozás labilitása épp úgy, mint a perifériás szervek fokozott érzékenysége a vegetatív
impulzusok iránt számos kóros folyamat alapját vagy módosító tényezőjét képezheti. Az ún. vegetatív
betegségek gyógyszeres terápiája, éppen a szabályozások rendkívül komplex volta következtében,
messzemenően egyéni elbírálást igényel. Az integráció bonyolultsága miatt a vegetatív idegrendszer működése
gyógyszeresen sokkal szelektívebb módon befolyásolható az efferens neuronok működésének változtatásával,
tehát a beidegzett szervek szintjén, mint centrálisan.
Szimpatikus idegrendszer. A szimpatikus idegrendszer (6.1. ábra) praeganglionalis rostjai kizárólag a

gerincagyból, mégpedig a thoracalis és a lumbalis szakasz oldalsó szarvából erednek, és a paravertebralis
ganglionokban (határköteg) kapcsolódnak át az első neuronról a másodikra. Kivételt képeznek a zsigeri
(emésztő-, kiválasztó- és nemi) szervek szimpatikus idegei, amelyeknek praeganglionalis rostjai a
praevertebralisan elhelyezkedő ganglionokban (a gl. coeliacumban, a gl. mesentericum superiusban, illetve a gl.
mesentericum inferiusban) kapcsolódnak át. A szervek (például szív, bél) falában is találhatók szimpatikus
ganglionok. A mellékvesevelőt (amely módosult ganglionnak tekinthető) a szimpatikus ideg praeganglionalis
rostja idegzi be.
88
II. A vegetatív idegrendszer
gyógyszertana
6.1. ábra. A szimpatikus és a paraszimpatikus idegrendszer alapfelépítése
A szimpatikus idegrendszer nappal, amikor sok külső inger éri a szervezetet, aktívabb. Fokozott szimpatikus
aktiváció hatására a szívfrekvencia és a vérnyomás emelkedik, a pupilla kitágul (mydriasis), a vázizomzat
vérellátása fokozódik, hyperglykaemia és bronchusdilatáció következik be, a mellékvese velőállományából
adrenalin szabadul fel. A szimpatikus idegrendszer feladata tehát, hogy a szervezetet alkalmassá tegye a
fokozottabb erőkifejtésre. Hatása általában ellentétes a paraszimpatikus idegrendszerével (6.1. táblázat). A
szimpatikus idegrendszeri aktiváció extrém formája Cannon-féle vészreakció néven ismert.
2.1. táblázat - 6.1. táblázat Néhány példa a paraszimpatikus és a szimpatikus beidegzés

egymással ellentétes hatásaira
Szerv Paraszimpatikus válasz Szimpatikus válasz
pupilla szűkület (miosis) tágulat (mydriasis)
hörgő szűkület tágulat
hörgő mirigyek szekréciófokozódás gátlás
gyomor motilitás- és tónusfokozódás**, gátlás
89
gyógyszertana
sósavtermelés ↑
bél motilitás-, szekréció- és gátlás

tónusfokozódás**
méh különböző, a funkcionális állapottól
és az állatfajtól fűggően
húgyhólyag detrusor tónusfokozódás tónuscsökkenés
sphincter relaxáció tónusfokozódás
véredények tágulat*** szűkület*
szív sinuscsomó negatív chronotrop (bradycardia) pozitív chronotrop (tachycardia)
pitvar negatív inotrop, refrakter idő pozitív inotrop

csökken
AV-csomó negatív dromotrop pozitív dromotrop
kamra nem befolyásolja az pozitív inotrop, arrhythmiát okoz hat

összehúzódások erejét
nyálmirigyek bő, hígnyál kevés, sűrű nyál
izzadság mirigyek általános szekréció lokális szekréció (például tenyér)
pancreasacinus szekréció gátlás
férfi nemi szervek erekció ejakuláció
** A záróizmok tónusát csökkentheti
*** A hatások részben endothelközvetítéssel valósulnak meg
Paraszimpatikus idegrendszer. A paraszimpatikus idegek a központi idegrendszer három régiójából erednek: a

középagyból, a medulla oblongatából és a gerincvelő sacralis részéből (lásd 6.1. ábra). A középagy Edinger–
Westphal-magvából ered a III. agyideg, a n. oculomotorius, amely a gl. ciliaréban átkapcsolódik, és a szemet
idegzi be. Izgalma a pupilla szűkületét (miosist) okozza. A medulla oblongatából ered a VII. (n. facialis), a IX.
(n. glossopharyngeus) és a X. agyideg (n. vagus). A sacralis 2., 3. és 4. szegmentumból erednek a sacralis
idegek, a nn. sacrales.
A paraszimpatikus praeganglionalis rostok nagyon hosszúak: a szervek falában lévő ganglionokban

kapcsolódnak át. Ennek megfelelően a postganglionalis rostok rövidek.
A paraszimpatikus idegrendszer fő feladatai:
•Az egyensúly helyreállítása.
•Az energiával való takarékoskodás.
•A szervek működésének minimális terhelésre való beállítása.
•Emésztés, pihenés, regeneráció.
90
gyógyszertana
Ennek megfelelően például a szívfrekvenciát és a vérnyomást csökkenti, a retinát megvédi a fénytől (miosis),
valamint fokozza a bélmozgást (lásd 6.1. táblázat).
1.2. A kémiai ingerületátvitel általános jellemzői

A kémiai transzmisszió mechanizmusának felismeréséhez a vegetatív idegrendszer működésének elemzése
vezetett. Lewandowskynémet neurológus (1898) és Langleyangol élettanász (1901) is megfigyelte a
mellékvesevelő-kivonat és az adrenerg stimuláció hasonló fiziológiai hatásait. Ezt követően Langley 1901-ben
vonta ki a mellékvese velőállományából az adrenalint, és kimutatta, hogy ennek az anyagnak a hatása nagyon
hasonlít ahhoz, amit a szimpatikus idegek ingerlése vált ki.
Egy cambridge-i orvostanhallgató, Elliot 1905-ben írta le azt a gondolatot, hogy az adrenalin olyan kémiai
anyag, amely a szimpatikus ideg ingerlése során felszabadul, és kémiai láncszeme az ingerületi folyamatnak.
Cannon és Uridil 1921-ben bizonyította, hogy a n. splanchnicus ingerlése során fiziológiásan a szimpatikus
izgalmi tünetekért felelős transzmitter anyag szabadul fel, amelyről aztán kiderült (Bacq, 1934), hogy főleg
noradrenalin. Von Eulersvéd fiziológus nevéhez fűződik a noradrenalin mint transzmitter felismerése.
A muszkarin és a vagusingerlés hatásának hasonlósága alapján felvetették, hogy vagusingerléskor egy

muszkarinszerű anyag szabadul fel. A paraszimpatikus postganglionalis rost ingerlése során acetilkolin szabadul
fel. Ezt Otto Loewi fedezte fel 1921-ben. Békaszíven végzett kísérleteiben vagusingerlés hatására azt észlelte,
hogy a szív megállt, és az e szívből levezetett perfúziós oldat képes volt egy másik szívet is leállítani. Loewi,
Cannon és Uridil kísérletei ezzel megvetették a neurokémiai transzmisszió tanának alapját, bebizonyítva, hogy
idegingerlés hatására kémiai anyag szabadul fel, amely az idegingerlés hatását közvetíti.
A jelen fejezetben főként a vegetatív idegrendszer perifériás részén ismertetjük a kémiai transzmisszió
folyamatát és szelektív farmakológiai befolyásolhatóságának lehetőségeit. A 6.2. ábra mutatja a kémiai
ingerületátvitel alapvető jellemzőit.
91
gyógyszertana
*
A noradrenalinnal ellentétben az adrenalin kis koncentrációban bizonyos feltételek mellett tágítja az artériákat
Az akciós potenciál. Ha az idegsejt axonját küszöb feletti inger éri, kiváltódik az akciós potenciál: a membrán
egy körülírt területén a negatív nyugalmi potenciál pozitívba csap át. A depolarizációt az váltja ki, hogy a
membrán permeabilitása pillanatszerűen megnő a Na-ionokkal szemben, amelyek koncentrációgradiensüknek
megfelelően a sejtbe áramlanak. A depolarizációt gyors repolarizáció követi, és helyreáll az eredeti extra- és
intracelluláris ionmegoszlás. A lokális akciós potenciál az axonon tovaterjed, depolarizálja a végkészüléket, és
Ca++-belépésre a transzmitter exocitózissal felszabadul. A transzmitter átdiffundál a szinaptikus résen, és
kapcsolódik a szinapszisban lévő receptorokhoz, és/vagy diffúzióval az extraszinaptikusan található
receptorokhoz jut el, és hatását ezáltal fejti ki. A kapcsolódás következtében lokálisan depolarizálódik a
membrán (excitatory postsynaptic potential, EPSP). Ha az EPSP eléri az ingerküszöböt, akciós potenciált vált
92
gyógyszertana
ki. Léteznek gátló jellegű transzmittermechanizmusok is. Ilyenkor a receptor–ligand interakció hatására a
membrán permeabilitása megnő kisebb ionokkal (K+ vagy Cl–) szemben, és lokális hiperpolarizáció jön létre
(inhibitory postsynaptic potential, IPSP).
A transzmitter anyagok a neuron végkészülékeiben speciális „csomagolásban‖, úgynevezett szinaptikus

vezikulákban tárolódnak, és így kvantumokban szabadulnak fel. Egyetlen idegvégződés akár 300 000-nél is több
vezikulát tartalmazhat. Egyetlen, 1000 molekulát tartalmazó vezikula anyagának kiáramlása is elegendő lehet
posztszinaptikus válasz kiváltásához. Amikor akciós potenciál érkezik a végkészülékhez, száznál is több
vezikula anyaga szabadul fel robbanásszerűen. Számos szinapszisban nyugalomban is megfigyelhető kis
mennyiségű mediátorfelszabadulás.
Minden postganglionalis neuron számos praeganglionalis rosttal áll kapcsolatban, és ennek révén a vegetatív
szinapszis bizonyos mértékig integratív funkciót is betölt. Ez az integráció azonban nem jelentős. A valódi
integráció a hypothalamusban, valamint a legmagasabb szinten, a kéregben történik, és megvalósulásában a
hormonális tényezőknek, mindenekelőtt a hypophysisnek fontos szerepe van.
A transzmitterek inaktiválódása. Igen fontos, hogy a transzmitter, miután hatását kifejtette, eltűnjék a
szinaptikus résből, inaktiválódjék. Kolinerg rendszerekben ezt az acetilkolin gyors enzimatikus elbontása
biztosítja (acetilkolin-észteráz). A szinaptikus résbe jutott noradrenalint is hatástalanítja egy enzim (katekol-oxi-
metiltranszferáz), ennek a folyamatnak azonban csak másodlagos szerepe van az idegingerléskor felszabadult
noradrenalin eltüntetésében. A noradrenerg végkészülékben a felszabadult transzmitter eliminálásában a
főszerepet a noradrenalint a szinaptikus végkészülékbe visszavevő specifikus „uptake 1‖-mechanizmus, illetőleg
a nem idegszövethez kapcsolódó felvétel, az „uptake2‖ biztosítja (lásd 6.2. ábra).
A neurotranszmitter természet bizonyítékai. Egy kémiai anyag neurotranszmitter természetének igazolására

általában a következő kritériumokat fogadják el:
•Idegingerlésre a szerv perfuzátumában az anyag mennyisége a nyugalmi értékhez viszonyítva jelentősen

megnő.
•Jelenléte igazolható mind farmakológiai, mind fiziológiai és kémiai módszerekkel.
•Bizonyítható, hogy az anyag adagolása az idegingerléssel azonos hatást vált ki.
•Az idegingerlés és a kívülről hozzáadott anyag hatását ugyanazok a vegyületek gátolják.
•A neuron az anyagot képes szintetizálni.
•A szinapszisban az idegingerekre felszabaduló anyag elbomlik, illetve gyorsan inaktiválódik.
Csak az olyan anyagot nevezzük neurotranszmitternek, amely posztszinaptikus receptoron hat. Az idegingerlés
hatására felszabaduló olyan anyagokat, amelyek preszinaptikusan, egy neuron axon terminalisán hatnak, gátolva
vagy serkentve saját vagy egy másik transzmitter felszabadulását, modulátornak nevezzük. Az „öngátlás‖
(negatív feedback) mechanizmusa mutatja, hogy egy anyag ugyanazon az átkapcsolóhelyen egyszerre lehet
ingerületátvivő anyag és modulátor is (lásd 6.2. ábra).
A ganglionban, valamint a paraszimpatikus és a szimpatikus postganglionalis végkészüléknél olyan specifikus

struktúrákkal találkozunk, amelyeken az ingerületáttevődés során felszabaduló transzmitter hatása szelektív
módon bénítható a megfelelő receptorokhoz szelektíven illeszkedő kémiai anyagokkal. Az ingerületátvivő
transzmitter anyag a ganglionban és a paraszimpatikus végkészüléken az acetilkolin (ACh). Az acetilkolin a
ganglionokban főleg nikotinos receptoron fejti ki hatását, míg a postganglionalis idegből felszabadulva a
célsejteken többnyire muszkarinos receptorokon hat. Minden vegetatív praeganglionalis és paraszimpatikus
postganglionalis neuron tehát kolinerg, a szimpatikus végkészülékeken pedig a fiziológiás ingerlés során főleg
noradrenalin (NA), kisebb részben adrenalinnal való keveréke szabadul fel és közvetíti az ingerületet (6.3.
ábra). A postganglionalis szimpatikus neuron tehát adrenerg. A felszabaduló noradrenalin a célsejteken a
különböző adrenerg receptorokon hat. (Ezen utóbbi szabály alól kivétel az izzadságmirigyek beidegzése, ahol a
szimpatikus postganglionalis transzmitter az acetilkolin.)
93
gyógyszertana
1. A neurotranszmitter (T) prekurzorainak felvétele a sejtbe, 2. A neurotranszmitter szintézise, 3. A transzmitter

raktározása szinaptikus vezikulumokban, 4. A fölös transzmitter lebontása, 5. A tovaterjedő akciós potenciál az
idegvégződés membránjának depolarizációját okozza, 6. A depolarizáció hatására kalcium áramlik be a sejtbe,
7. A transzmitter exocitózissal felszabadul, 8. A transzmitter a posztszinaptikus membránon elhelyezkedő
receptorához (R1) diffundál, 9. A posztszinaptikus membránon a transzmitter a receptorra specifikus sejtválaszt
okoz, 10. A transzmitter inaktivációja, 11. A transzmitter újrafelvétele az idegvégződésbe (uptake1, U1), 12. A
transzmitter távolabbi sejtekhez is eljuthat, és azok receptorain (R2) is hathat (nem-szinaptikus transzmisszió),
illetőleg felvevődhet más sejtekbe (uptake2, U2), 13. A transzmitter a preszinaptikus membrán receptorain (R3)
is hathat, ezáltal visszacsatolásos hatást fejtve ki a transzmitter felszabadulására
Eleinte úgy gondolták, hogy minden idegsejt csak egyféle transzmittert szabadít fel („Dale-elv‖, 1935). Ma már
jól ismert, hogy az idegsejtek számos transzmittert raktároznak, és szabadítanak fel (lásd később, valamint a
kotranszmisszió fejezetében).
Deszenzibilizáció. A deszenzibilizáció egy olyan visszacsatolási folyamat, amelynek eredményeképpen a sejtek

válaszadó képessége lecsökken az agonista változatlan jelenléte ellenére. A deszenzibilizáció fogalma csak a
jelenséget írja le, nem az ezek mögött álló mechanizmusokat. Lehetséges mechanizmusai:
•A receptor szétkapcsolódása a G-fehérjétől.
•Receptorok internalizációja, lebontása, az expreszszió csökkenése („down-regulation‖).
•A receptor lokalizációjának megváltozása a membránban.
•Az agonista kötés affinitásának csökkenése, illetve ionotrop receptoroknál az ioncsatorna záródását okozó
konformációváltozás.
94
gyógyszertana
•Agonista hatására a receptor foszforilálódik, amely a receptor ligandkötő affinitásának csökkenését okozza.
Például a béta-adrenerg receptorok esetében a béta-adrenerg receptor kináz (BARK) áll a jelenség hátterében.
A vegetatív idegrendszer és transzmitterei:
•A fő paraszimpatikus transzmitter az acetilkolin, a fő szimpatikus transzmitter a noradrenalin.
•A praeganglionalis neuronok mind kolinergek, és a ganglionalis transzmisszió főként nikotinos acetilkolin-

receptoron keresztül zajlik.
•A postganglionalis paraszimpatikus neuronok kolinergek, és a célsejteken muszkarinos receptorokon hatnak.
•A postganglionalis szimpatikus neuronok adrenergek, és a célsejteken α- vagy β-adrenerg receptorokon hatnak.
•A klasszikus transzmitterek mellett ugyanabból a neuronból egyéb transzmitterek is felszabadulnak

(kotranszmisszó).
Denervációs túlérzékenység. Az effektor sejtek ingerületátvivő anyag iránti érzékenysége az egész

neurokémiai átvivőrendszer fiziológiás épségéhez kötött. Amennyiben a beidegzést végző postganglionalis rost
degenerálódik, felborul a rendszer épsége, és megnő a beidegzett effektor sejt érzékenysége a fiziológiás
ingerületátvivő anyag iránt.
Ha például a pupilla szimpatikus beidegzését biztosító rostokat átvágjuk, a denervált, beidegzés nélkül maradt
szemizmok adrenalinérzékenysége megnő. Ugyanígy denervációt követően nagymértékben fokozódik az erek
simaizomzatának reakciója az ingerületátvivő anyagra. Hasonlóképpen jelentősen fokozódik a második
vegetatív neuron acetilkolin-érzékenysége a praeganglionalis rostok átvágása után.
A denerváció hatására bekövetkező jelentős érzékenységváltozásnak valószínűleg több oka van:
•A receptordenzitás növekedése (receptor-upreguláció). Denervált vázizomnál különösen kifejezett.
•A bontóenzimek (kolin-észteráz, amino-oxidáz) aktivitásának csökkenése. (A jelenséget teljes egészében nem

magyarázza, mert legtöbbször a denervációs érzékenységváltozás nagyobb, mint amekkorát nem denervált
struktúrán észlelünk a bontó enzim specifikus kémiai gátlása során.)
•Az effektor sejt fizikokémiai jellemzői megváltoznak, részlegesen depolarizálódik a posztszinaptikus membrán.
Esetenként a receptor–effektor kapcsoltság hatékonysága fokozódik.
•A deszenzibilizáció megszűnése. Nagyon valószínű, hogy az állandó beidegzés bizonyos fokú

deszenzibilizációt okoz, és denerválás után ennek a megszűnését is észleljük.
Posztszinaptikus gátlás. Az IPSP okozta hiperpolarizáció megemeli az ingerküszöböt, és így az akciós

potenciál kiváltását gátolja (posztszinaptikus gátlás). A posztszinaptikus gátlás fontos szabályozó szerepet
játszik a központi idegrendszer információfeldolgozásában. Lényege, hogy egy gátló transzmitter specifikusan
csökkenti az effektor sejten a fiziológiás ingerületátvivő anyag depolarizáló hatását.
Preszinaptikus gátlás. A neurokémiai ingerületáttevődés modulációjának egy másik fontos mechanizmusa az

ún. preszinaptikus gátlás. Lényege, hogy egy kémiai anyag (modulátor vagy transzmitter) szelektív módon
csökkenti egy másik transzmitter felszabadulását a neuron végkészülékéből; hatását a beidegzett sejten,
ugyanakkor a posztszinaptikus membránon változatlanul hagyja. A preszinaptikus gátlás érvényesülhet az axon
kezdeti szegmentumán (axondomb), amely terület alapvető fontosságú az akciós potenciál generálása
szempontjából. A transzmitter felszabadulása gátlódhat – és ez a gyakoribb – közvetlenül a végkészüléken is. A
preszinaptikus gátlás fontos szabályozó szerepet játszik mind a vegetatív idegrendszer, mind a központi
idegrendszer analóg működésében, az információ feldolgozásában. Eddig ismert formái:
1. Transzmitterfelszabadulás gátlása autoreceptorokon keresztül (autoinhibíció). Ennek lényege, hogy a

transzmitter saját felszabadulását gátolja (negatív feedback) autoreceptorokhoz kötődve. A legfontosabb
transzmitter anyagokra (acetilkolin, noradrenalin, dopamin, szerotonin) vonatkozóan számos átkapcsolási
helyen bizonyították az öngátlást, a negatív feedback-mechanizmus működését.
2. Transzmitterfelszabadulás gátlása heteroreceptorokon keresztül. Ebben az esetben az egyik végkészülékből

felszabaduló transzmitter gátolja egy másik végkészülékből a transzmitter felszabadulását heteroreceptorok
95
gyógyszertana
izgatása révén. Ez a hatás létrejöhet szinaptikus, de nem-szinaptikus kapcsolat révén is. Például az endogén
noradrenalin, a szimpatikus idegrendszer transzmittere, a kolinerg végkészülék preszinaptikus alfa 2-
receptorainak izgatásával képes az acetilkolin felszabadulását csökkenteni, illetve gátolni, így fiziológiás gátló
hatást fejt ki a paraszimpatikus neurokémiai transzmisszióra (6.4. ábra).
6.3. ábra. A szimpatikus és a paraszimpatikus idegrendszer transzmitterei. A szimpatikus és a paraszimpatikus

ganglionokban a transzmitter acetilkolin, és a fő postganglionalis receptor a nikotinos acetilkolin-receptor. A
paraszimpatikus postganglionalis idegekből felszabaduló transzmitter az acetilkolin, amely a célsejtek felszínén
elhelyezkedő muszkarinos acetilkolin-receptoron fejti ki a hatását. A szimpatikus postganglionalis idegekből
felszabaduló transzmitter a noradrenalin, amely a célsejtek felszínén elhelyezkedő a- és b-adrenerg receptoron
fejti ki a hatását. A mellékvesevelő szimpatikus beidegzése révén a szimpatikus aktiváció adrenalint szabadít fel
és juttat a keringésbe. Az ábra alsó részén összehasonlítás látható a vázizom beidegzésével (ahol ganglionalis
áttevődés nincs, a transzmitter acetilkolin, és a postszinaptikus membrán receptora nikotinos acetilkolin-
receptor) (Rövidítések – A: adrenalin; NA: noradrenalin; KIR: központi idegrendszer; ACh: acetilkolin; AChE:
acetilkolin-észteráz)
E koncepció alapján a paralyticus ileus, legalábbis részben, úgy magyarázható, hogy a fokozott szimpatikus
kisülés fokozott noradrenalinfelszabadulást okoz, és a noradrenalin az Auerbach-plexus kolinerg végkészülékein
elhelyezkedő α2-receptorok izgatásával az acetilkolin felszabadulását gátolja, ezáltal a bélmotilitás csökkenését
okozza
A noradrenalin a szimpatikus ideg végkészülékén és az Auerbach-plexus axon terminalisain elhelyezkedő α2-

receptorokat izgatva gátolja NA és ACh felszabadulását. A noradrenerg végkészülék nem-szinaptikus
kapcsolatban van a kolinerg interneuronokkal. A kolinerg interneuronokból felszabaduló ACh nem gátolja a NA
felszabadulását, mert normális körülmények között a kolin-észteráz elbontja. Ha meggátoljuk a kolin-észteráz
(AChE) enzim működését, akkor az ACh elbomlás nélkül már el tudja érni a noradrenerg végkészüléken
elhelyezkedő M2 receptorokat, és ezek izgatásával csökkenti a NA felszabadulását, ami fokozottabb ACh-
felszabaduláshoz vezet.
Preszinaptikus gátlás figyelhető meg például a központi idegrendszerben, a striatumban, ahol a nigrostriatalis
dopaminerg pálya végkészülékeiből felszabaduló dopamin a kolinerg interneuronok végkészülékein
expresszálódott D2-receptorok izgatásával tónusosan gátolja az ACh felszabadulását. (Ez a gátlás tónusos.
Parkinson-kórban a gátlás mértéke csökken, és kolinerg dominancia keletkezik.)
3. Transzszinaptikus moduláció. Számos noradrenerg átkapcsolóhelyen egy másik preszinaptikus gátló

mechanizmus is észlelhető, amely transzszinaptikus modulációként működik. A noradrenalin – mint excitátoros
transzmitter – a posztszinaptikus membránból egy modulátort szabadít fel, amely a végkészüléken gátolja a
noradrenalin felszabadulását. Ilyen modulátorként működik például a prosztaglandin E2.
4. Transzmitterfelszabadulás gátlása keringő hormonok vagy lokálisan felszabaduló mediátorok preszinaptikus

receptorokon kifejtett hatás révén. A keringő hormonok közül például az adrenalin, a pitvari natriureticus faktor,
96
gyógyszertana
a vazopresszin és az angiotenzin II válthat ki preszinaptikus gátló hatást. A lokálisan termelődő hormonok közül
a nitrogén-monoxid, az adenozin, a hisztamin, valamint számos prosztaglandin és leukotrién válthat ki
preszinaptikus gátlást.
A vegetatív idegrendszerre ható gyógyszerek felosztása a kémiai ingerületátvitel helye alapján:
•Kolinerg transzmisszió: paraszimpatikusizgatók és -bénítók, valamint ganglionizgatók, illetve -bénítók.
•Szimpatikus transzmisszió: szimpatikusizgatók, illetve -bénítók.
•Non-adrenerg, non-kolinerg (NANC) transzmiszsziót befolyásoló szerek.
Irodalom
Bartfai, T., Iverfeldt, K., Fisone, G., Serfozo, P.: Regulation of the release of coexisting neurotransmitters.
Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 28:285–310, 1988.
Hoffman, B. B., Palmer Taylor, P.: Neurotransmission: The Autonomic and Somatic Motor Nervous Systems.
In: Hardman, J. G., Limbird, L. E., Gilman, A. G. (eds), Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of
Therapeutics. 10th ed., p. 115. McGraw-Hill, New York, 2001.
Jahn, R., Sudhof, T. C.: Synaptic vesicles and exocytosis. Annu. Rev. Neurosci. 17:219–246, 1994.
Neal, M. J.: Rövid Farmakológia. 7. fejezet, 22. old. Springer Hungarica Kiadó, Budapest, 1995.
Rang, H. P. et al.: Pharmacology. 5th Ed. Chemical mediators and the autonomic nervous system pp. 122–133.
Elsevier, London, 2003.
Vizi, E. S. (szerk.): Humán Farmakológia – A racionális gyógyszerterápia alapjai. Medicina, Budapest, 1997.
2. 7. Kolinerg transzmisszió és a transzmissziót

fokozó szerek: direkt és indirekt kolinomimetikumok
Vizi E. Szilveszter, Szabó Csaba
2.1. Acetilkolin (ACh)

2.1.1. Az acetilkolin szintézise és felszabadulása
Az ACh a kolin ecetsavas észtere, az összes kolinerg neuron természetes ingerületátvivő anyaga (7.1. ábra).
97
gyógyszertana
6.4. ábra. Preszinaptikus gátlás a bél Auerbach-plexusában (Rövidítések – ACh: acetilkolin; AChE: acetilkolin-
észteráz; M2: muszkarinos receptor; a2: alfa2-receptor)
Az acetilkolin négy – morfológiai és funkcionális tulajdonságaiban különböző – helyen szerepel bizonyított

módon ingerületátvivő anyagként:
•a vegetatív ganglionokban;
•a neuromuscularis junctio motoros véglemezén;
•a paraszimpatikus postganglionalis végkészüléken;
•a központi idegrendszer kolinerg szinapszisaiban.
Ahol az acetilkolin ingerületátvivő anyagként szerepel, igen élénk az acetilkolin szintézise, valamint a
raktározása is kimutatható. A kolin-acetiláz a sejttestben termelődik, és axonalis transzporttal (16 mm/nap) jut el
az axon terminalisba. A neuron kolin-acetiláz-tartalmának nagy része az axonban és az axon terminalisban
található.
A kolin-acetiláz a citoszolban oldott formában mutatható ki, és nem kötődik a vezikula membránjához. A
kolinacetiláz vizsgálatát nehezíti, hogy nem ismerünk specifikus enzimgátlót. Egyes sztirilpiridin-
98
gyógyszertana
származékokkal gátolni lehet az enzimet, de ezek acetilkolin-észteráz-gátló aktivitással is rendelkeznek. Az

ACh előanyaga, a kolin, a májban termelődik: foszfatidiletanolamin metilálódását követően foszfatidilkolin
képződik. Az agyban kolinszintézis nincs. A májból a kolin szabad és foszfolipid formában a vérrel a kolinerg
neuronokhoz jut. A kolinerg idegvégződések a kolint egy nagy és egy kis affinitású felvevőrendszer segítségével
veszik fel. Fiziológiás körülmények között csak a nagy affinitású felvevőrendszer működik. Nagy
koncentrációban (10 mM) az ACh is gátolja a kolinfelvételt. A felvett kolint a kolin-acetil-transzferáz enzim egy
acetil-KoA molekulából származó acetilcsoporttal kapcsolja össze, és így acetilkolint készít belőle, vagy
foszforilkolin formájában tárolja. Az acetil-KoA molekulákat a mitokondriumok állítják elő.
Az ACh nagy része vezikulákban tárolódik.
A vezikula membránja az ACh-transzporteren kívül ATP-transzportert és protonpumpát is tartalmaz, amelyek

működésének eredményeképpen a vezikula belsejében a pH-érték 5,5 körüli, az ACh koncentrációja kb. 100
mM, az ATP-é kb. 10 mM. Az ACh felvételéhez a protongradiens a hajtóerő: a transzport kifelé irányuló
protontranszporttal jár együtt. Egy vezikulában kb. 10 000 acetilkolin-molekula tárolódik.
A vezikulumokból exocitózis útján kerül az ACh a szinaptikus résbe. Az exocitózis folyamata ATP-függő, és
specializált kontraktilis fehérjéket (úgynevezett SNARE-fehérjéket) igényel. A botulinumtoxin a SNARE
fehérjék hasadását okozza, és ezáltal gátolja az acetilkolin exocitózisát (mind a paraszimpatikus
idegvégződésen, mind a neuromuscularis junctióban).
A felszabadult acetilkolin a posztszinaptikus membránban elhelyezkedő receptoraihoz diffundál. Ez az út a 20

nm széles szinaptikus résben 1 ms-nál is kevesebb időt vesz igénybe. Az ACh átlagosan 2 ms ideig marad a
receptorhoz kötve.
Ezt követően az acetilkolin-észteráz enzim elbontja. Az acetilkolin-észteráz az egyik legnagyobb aktivitású

enzim, és mind a pre-, mind a posztszinaptikus membránon megtalálható. Az enzim az acetilkolin-molekulák
kb. 30%-át még a receptor elérése előtt elbontja.
A felszabaduló ACh hidrolízise során a képződő kolin 35–50%-a a nagy affinitású felvevőrendszer segítségével
visszakerül a preszinaptikus végkészülékbe, és új acetilkolin-molekulák szintézisére használódik fel. A
visszamaradó kolin részben metabolizálódik betainné, részben foszfolipidbe épül be. A végkészülék
depolarizációja fokozza a nagy affinitású kolinfelvételt. A kis affinitású (20–100 μM) felvevőrendszer a kolin
foszforilkolinba való beépülésében játszik szerepet. A vérplazmában 10 μM, a cerebrospinalis folyadékban 15
μM a kolin koncentrációja, ami arra utal, hogy a szinaptikus résbe jutott acetilkolint a pre- és posztszinaptikus
membránhoz kötött kolin-észteráz elbontja, és kolin, illetőleg acetát keletkezik.
A kolint a végkészülék felveszi, és vagy acetilkolint készít belőle, vagy foszforilkolin formájában tárolja. A
paraszimpatikus idegrendszerben a felszabaduló ACh aktiválja a posztszinaptikus kolinerg receptorokat, és
egyidejűleg izgatja a preszinaptikus membrán M2 típusú acetilkolin-receptorait is (amelyek a további acetilkolin-
felszabadulást gátolják) (7.2. ábra).
99
gyógyszertana
7.1. ábra. Az acetilkolin, a muszkarin és a nikotin kémiai struktúrája
A kolinerg idegvégződésekben gyakran szerepel kotranszmitterként a nitrogén-monoxid (NO) és a vazoaktív

intestinalis peptid (VIP).
2.1.2. Az acetilkolin metabolizmusa

Az ACh lebontását a kolin-észterázok végzik. A folyamatban 1 molekula acetilkolinból 1 molekula ecetsav, 1
molekula kolin és 1 molekula víz keletkezik. A reakcióban kétféle kolin-észteráz vehet részt: az acetilkolin-
észteráz (AChE; valódi kolin-észteráz) és a butirilkolin-észteráz(pszeudo-kolin-észteráz). A kolin-észteráz e két
formája közöttszámos különbség mutatható ki.
•Az acetilkolin-észteráz az ACh-t gyorsabban bontja, mint a butirilkolint, míg a butirilkolin-észterázra az

ellenkezője igaz. Az acetilkolin-észteráz hasítja az acetil-β-metilkolint, míg a butirilkolin-észteráz nem.
•Nagy szubsztrátkoncentráció (ACh, butirilkolin) alkalmazásával az acetilkolin-észteráz gátolható, míg a

butirilkolin-észteráz nem.
100
gyógyszertana
•A neuronalis szövet acetilkolin-észterázt tartalmaz, míg a butirilkolin-észteráz nem idegszövetben fordul elő.
Ez alól azonban kivételt is ismerünk, például a vegetatív ganglion, a máj, a tüdő mindkét kolin-észterázt
tartalmazza. A vérben a vörösvérsejtek acetilkolin-észterázt, a plazma butirilkolin-észterázt tartalmaz.
A mediátorként ható acetilkolin-molekulát a valódi kolin-észteráz hasítja el, ez az enzim tehát döntő szerepet
játszik mindenütt, ahol az acetilkolin viszi át az ingerületet. A pszeudo-kolin-észteráz szerepe kevésbé tisztázott,
de farmakológiailag jelentős, mivel bizonyos gyógyszereket ez az enzim metabolizál. A szérumban lévő enzim
talán excesszív acetilkolin-mennyiségek bontásában játszik szerepet.
2.1.3. Az acetilkolin hatásmódja

A neuromuscularis junctióban az ACh az idegsejt és a harántcsíkolt izomrost közötti pontos és gyors
ingerületátvitelt teszi lehetővé. Az autonóm idegrendszer kolinerg effektor végződéseiben, ahol ekkora
pontosság és gyorsaság nem szükséges, a szinapszisok kevesebb vezikulát tartalmaznak, és a posztszinaptikus
membrán nem nikotinos, hanem muszkarin típusú receptorokkal van felszerelve. Ez veszteséget jelent a
sebesség tekintetében, viszont sokkal gazdaságosabb. Az acetilkolin kötődése nem közvetlenül hat a
csatornákra; a muszkarinreceptor konformációváltozása G-fehérjékre hat (7.3. ábra), amelyek másodlagos
hírvivő molekulákon keresztül módosítják a sejten belüli folyamatokat, például a simaizom működését.
(Rövidítések – ACh: acetilkolin; AChE: acetilkolin-észteráz; Gq: stimuláló G-fehérje; Gi: gátló G-fehérje; IP3:
inozitol-1,4,5-trifoszfát; cAMP: ciklikus AMP)
Az enzimatikus mechanizmus a hatás sokszorozódását is jelenti, egy megkötött acetilkolin-molekula tehát itt
sok ioncsatorna nyitását okozhatja, és természetesen mód van a sejt folyamatainak (például szekréció)
módosítására az ioncsatornák modulálásától függetlenül is.
Az acetilkolin hatása az effektorsejtekre általában izgató jellegű (kivéve az M 2/4 közvetítette hatásokat, például a
szívben). Hasonló izgató hatást a vegetatív ganglionban és a mozgató véglemezen a nikotin vált ki, a
paraszimpatikus végkészüléken pedig a muszkarin. Az első két hatást ezért „nikotinszerű”-nek, míg a
végkészüléken kialakuló hatásokat „muszkarinszerű”-nek nevezzük. A központi idegrendszerben mind a két
fajta receptor megtalálható. Fontos megemlíteni, hogy habár a vegetatív ganglionban a fő postganglionalis
receptor nikotinos, emellett muszkarinos receptorok is előfordulnak (lásd később).
Az acetilkolin az effektorsejt aktivációját oly módon okozza, hogy az effektorsejtmembrán felületének (a

ganglion esetében a postganglionalis neuron idegsejtmembránjának, a motoros végkészüléken az izomsejt
szarkolemmájának, a paraszimpatikus végkészüléknél a simaizom- vagy mirigyhámsejt membránjának)
depolarizációját okozza. Az ACh depolarizáló hatása az érintett effektorsejt ingerületbe jutását jelenti. Így a
vegetatív ganglionban az ingerület átvezetését eredményezi a praeganglionalis rostról a postganglionalis rostra,
a motoros végkészülék az izomsejt kontrakcióját váltja ki, a paraszimpatikus végkészülék pedig a megfelelő
effektorsejten a paraszimpatikus izgalomnak megfelelő sejtműködési állapotot indukálja, tehát a
101
gyógyszertana
simaizomelemen általában összehúzódást, mirigysejten szekréciófokozódást idéz elő. Azon ritka esetekben,
amikor az acetilkolin gátló hatású (például az M2/4 receptorok aktiválása), hiperpolarizációt okoz. Ilyen hatás
előfordul például a szívben és a központi idegrendszerben.
2.2. táblázat - 7.1. táblázat Muszkarinszerű receptorok beosztása és ligandjaik
Receptor Receptorok Agonisták Antagonisták Antagonisták

elnevezése lokalizációja klinikai
felhasználása
M1 „neuronalis‖ vegetatív ganglion, acetilkolin, atropin, pirenzepin gyomorfekély

gyomor, központi oxotremorin, McN-A
idegrendszer 343
M2 „cardialis‖ szív, pre- és poszt- mint az M1 atropin, tripitramin, paraszimpatikus

szinaptikus gallamin túlsúllyal járó
idegelemek, kórképek gyógyítása
simaizom
M3 „glandularis‖ exokrin mirigyek, mint az M1 at ro pin, da ri fe na nincs

simaizom, cin, AF-DX 116
endothelsejt
M4 központi mint az M1 atropin, dicycloverin, nincs asthma?

idegrendszer ipratropium?
(cortex, striatum),
simaizom (méh)
M5 központi mint az M1 atropin, dicycloverin, nincs asthma?

idegrendszer ipratropium?
(substantia nigra),
nyálmirigyek, iris
2.3. táblázat - 7.2. táblázat Nikotinszerű receptorok beosztása, alegység-összetételük és

ligandjaik
Nikotinrecepto Receptor Alegységek Agonisták Antagonisták Antagonisták

rok elnevezése klinikai
lokalizációja felhasználása
harántcsíkolt Nizom (α1)2β1δε feniltrimetilamm (+)-tubocurarin izomrelaxáció

izom ónium nikotin (+)-tubocurarin
elapid α-
bungarotoxin
központi N α2–α9 és β2–β4 dimetilfenilpiper mecamylamin nincs (?)

idegrendszer különféle azin nikotin
kombinációi epibatidin
ganglion Nideg α2–α9 és β2–β4 nikotin trimetaphan ganglionbénítás

(szimpatikus és kombinációi: epibatidin
paraszimpatikus
) (2 α- és 3 β-
alegység)
102
gyógyszertana
Amint a 7.1. és a 7.2. táblázat mutatja, az ACh hatását a négy különböző típusú effektorstruktúrán különböző
szerkezetű vegyületekkel lehet gátolni:
•A vegetatív ganglionban a ganglionbénítók gátló hatásúak.
•A neuromuscularis junctión a kuráre és a hozzá hasonló hatásmódú vegyületek gátlók.
•A paraszimpatikus végkészüléken az atropin és az egyéb paraszimpatikus-bénítók hatnak.
•A központi idegrendszer szinapszisaiban a muszkarinszerű receptorokon az atropin, a nikotinszerű

receptorokon pedig a mecamylamin fejt ki gátló hatást.
Kolinerg transzmisszió
•Az acetilkolin szintézise egyrészt kolint igényel, amely a neuronba karriermediált transzporttal jut be, másrészt
a kolin acetilációját igényli, amely acetil-koenzim A felhasználásával megy végbe, és a kolin-acetiláz enzim
végzi. A kolin-acetiláz citoszolikus enzim, amely kizárólag a kolinerg neuronokban található.
•Az acetilkolin raktározása: a szinaptikus vezikulumokban nagy koncentrációban raktározódik. A vezikulumba

karriermediált transzporttal jut be.
•Az acetilkolin felszabadulása kalciumfüggő exocitózissal révén megy végbe.
•Az acetilkolint felszabadulása után acetilkolin-észteráz enzim bontja el.
•A kolinerg transzmisszió farmakológiai gátlása: a kolinfelvétel gátlása, az acetilkolin-felszabadulás gátlása, a

posztszinaptikus acetilkolin-receptorok gátlása, valamint hosszan tartó posztszinaptikus depolarizáció.
2.1.4. Az acetilkolin hatásai különféle szerveken

Szem. A paraszimpatikus idegek a ganglion ciliaréból induló postganglionalis rostok, a m. sphincter pupillaet
idegzik be, és a felszabaduló ACh muszkarinreceptorok izgatásán keresztül az izmot összehúzza, így miosist
okoz. Paraszimpatikus izgalom esetén kezdetben az alkalmazkodás megkönnyebbedése miatt a tárgyakat
távolabb levőnek látjuk, és ezért nagyobbaknak becsüljük (macropsia). Az erős és tartós miosis alkalmazkodási
görcsöt okoz, a szem a közelpontra van beállítva. A pupillaszűküléssel megnyílnak a fontana-űrök és a
Schlemm-csatorna, meggyorsul a csarnokvíz elfolyása, és ha a szem belnyomása fokozott volt (glaucoma),
akkor az a paraszimpatikus izgalom hatására csökken, míg a normális belnyomású szemé alig változik.
Simaizom. Parasympathicotonia esetén fokozódik a hörgők, a gyomor–bél huzam, az epehólyag és az

epevezeték, a húgyhólyag és az ureter simaizomelemeinek tónusa. A hörgők erős összehúzódása asthmás
rohamot válthat ki. A gyomor–bél tónus annyira megnövekedhet, hogy a keverőmozgások megszűnnek. Az
epehólyag összehúzódik és kiürül. Hasonlóképpen kiürül a húgyhólyag is. A záróizmok a gyomor–bél
huzamban, valamint az epe- és a húgyutakban megnyílnak.
Cardiovascularis hatások. Az erek tágulnak, a vérnyomás süllyed. Az erek endothelsejtjeiből a

muszkarinreceptorok izgatására egy endogén relaxáló faktor, a nitrogén-monoxid szabadul fel, amely
vasodilatatiót eredményez. A tüdőben a vér torlódik, dyspnoe támad. Pulzusgyérülés, a szív ingervezetésének
meglassúbbodása jön létre, esetleg a szív diastoléban megáll. Az acetilkolin hatására csökken a szívizom
kontraktilitása, a systole gyengül, a diastolés elernyedés fokozódik, ezáltal a szív hatásfoka
parasympathicotoniában javul. Mindezen – kontrakciót befolyásoló – hatások élettanilag főleg a pitvari és nem a
kamrai működés szintjén mutathatók ki, mivel a paraszimpatikus ideg (n. vagus) a pitvarokat és az
atrioventricularis csomót idegzi be, a kamrákat nem. Hatására a pitvarok szintjén csökken a refrakter idő (lásd
6.1. táblázat).
Szekréció. A szekréció fokozódik, nő a nyál-, a gyomornedv- és a hasnyálmirigynedv-termelés. A nagy

mennyiségű híg váladék szárazanyagban szegény. Fokozódik az epetermelés, a verejték- és a nyálmirigyek
tevékenysége is.
Ivarszervek. Az erekció paraszimpatikus folyamat, amelyet azonban nem közvetlenül acetilkolin, hanem a
nitrogén-monoxid szabad gyök (egy non-adrenerg, non-kolinerg transzmitter) hoz létre.
103
gyógyszertana
2.1.5. Az acetilkolin-receptorok. A muszkarin- és nikotinreceptorok és

heterogenitásuk
Az ACh a kolinerg muszkarin- és nikotinreceptorokon keresztül fejti ki a hatását (lásd 7.1, 7.2 táblázat). A
muszkarinreceptorok az ún. metabotropikus neurotranszmitter receptorok csoportjába tartoznak. Ezeken a
receptorokon a transzmitter kötődése G-fehérjén keresztül, enzimek és intracelluláris messenger molekulák
(például IP3) segítségével fejti ki hatását. A nikotinreceptorok az ún. ionotropikus receptorok közé tartoznak,
amelyekre jellemző, hogy a transzmitterkötődés közvetlen hatása egy ioncsatorna működésének és ezáltal egy
vagy több ion permeabilitásának megváltoztatása (lásd 7.3. ábra). Az ionotropikus receptorok a metabotropikus
receptoroknál jóval gyorsabb ingerületátvitelt tesznek lehetővé.
A kolinerg receptorok közötti különbségre utal, hogy az egyes ingerületáttevődési helyeken az ACh hatását
eltérő vegyületekkel lehet szimulálni, illetve felfüggeszteni (lásd 7.1., 7.2. táblázat). Ez az eltérő tulajdonság az
alapja az aránylag szelektív gyógyszeres befolyásolhatóságnak, a receptorok heterogenitásának. A 7.4. ábra
mutatja az ACh két teljesen ellentétes hatását: a nikotinreceptor izgatása depolarizációt okoz, és ezáltal Na + és
Ca++ lép be a sejtbe, az M2 vagy M4 típusú muszkarinreceptoré pedig hiperpolarizációt okoz. Az előbbi fokozza a
Na+ belépését, az utóbbi G-fehérjén keresztül K+-csatornát nyit, és fokozza a sejtből a K+ kilépését.
7.4. ábra. Az acetilkolin nikotinos, illetve M2 vagy M4 típusú muszkarinos receptorokon érvényesülő hatása a
membrán nyugalmi potenciáljára és ionpermeabilitására
2.1.5.1. Muszkarinreceptorok
Öt muszkarinreceptort kódoló gént találtak (m1, m2, m3, m4 és m5). A szövetekben jelen lévő receptorokat
nagybetűvel – M1, M2, M3, M4, és M5 – jelölik.
A receptormolekula hét transzmembrán régiót, köztük három extra- és három intracelluláris hurkot tartalmaz.
Az agonista a transzmembrán domének extracelluláris régiói és az extracelluláris hurkok szomszédos régiói által
közösen alkotott mélyedésben köt, míg a G-fehérje kötésért a harmadik intracelluláris hurok felelős. Ugyancsak
a harmadik intracelluláris hurkon találhatók azok a szerin- és treoninoldalláncok, amelyek foszforilációja a
receptor szabályozására nyújt módot, és valószínűleg a G-fehérje lekapcsolása útján okozza a receptor
deszenzitizációját.
Az ACh-érzékeny receptorok közül az M1, M3 és M5 receptorok a pertussistoxin-inszenzitív G-fehérjén keresztül

a foszfolipáz C-t ingerlik, amely inozitol-trifoszfát-mediált Ca++-kiáramlást vált ki az endoplazmatikus
retikulumból, illetve a protein-kináz C enzimet aktiválja. Az így keletkező intracelluláris Ca++-szignál
eredménye simaizom-kontrakció, exokrin mirigy szekréció, illetve neuronalis szöveteken az excitabilitás
fokozódása lehet.
104
gyógyszertana
Az M2 és M4 receptorok általában az adenilát-cikláz enzimet gátolják, a pertussistoxin-szenzitív G-fehérjén

keresztül, amely elsődlegesen gátló jellegű hatásokat közvetít, leggyakrabban K+-csatorna nyitása által okozott
membrán-hiperpolarizáció révén: a sejtszintű hatás ez esetben neuronalis kisülés és a neurotranszmitter-
felszabadulás gátlása, a szívfrekvencia csökkenése lehet (lásd 7.1. táblázat).
2.1.5.2. Nikotinreceptorok
A nikotinreceptorok pentamer szerkezetűek és eltérő alegység-összetételűek lehetnek (lásd 7.2. táblázat). A

vegetatív ganglionok, a neuromuscularis junctio és a központi idegrendszer is nikotinreceptorokkal rendelkezik.
Az ACh hatása ezeken a helyeken nikotinnal utánozható (7.3. táblázat).
2.4. táblázat - 7.3. táblázat Az autonóm idegrendszer legfontosabb acetilkolin-érzékeny

receptorainak szignáltranszdukciós és másodlagos hírvivő mechanizmusai
Receptor Mechanizmus Főbb funkciók
M, Gq-hez kapcsolt ↑IP3, DAG-kaszkád
M2 Gi-hez kapcsolt ↓cAMP, K-csatorna nyitása,

hiperpolarizáció, IPSP
M3 Gq-hez kapcsolt ↑IP3, DAG-kaszkád
M4 Gi-hez kapcsolt ↓cAMP, K-csatorna aktiválása
M5 Gq-hez kapcsolt ↑IP3, DAG-kaszkád
Nideg ioncsatorna depolarizáció, EPSP, akciós

potenciál
Nizom ioncsatorna depolarizáció, EPSP, akciós

potenciál
(Rövidítések – Gq: stimuláló G-fehérje; Gi: gátló G-fehérje; cAMP: ciklikus AMP; IP3: inozitol-trifoszfát;
DAG: diacilglicerin; EPSP: excitatory post-synaptic potential, serkentő posztszinaptikus potenciál)
A nikotinra érzékeny receptorok izgatása ioncsatornákat nyit meg, amelyeken keresztül Na + és Ca++ lép be, és
depolarizálódik a membrán. A nikotinos receptorok által közvetített válasz rendkívül gyors, ms nagyságrendű.
A harántcsíkolt izom nikotinreceptorok (N izom ). A harántcsíkolt izom receptorainak tisztítása során

kiderült, hogy öt alegységből állnak, amelyek közül kettő azonos. Az alegységeket a görög ábécé betűivel
nevezték el. Az izom receptorait (α1)2 βγδ pentamerként írták le. Az öt alegység virágsziromszerűen helyezkedik
el, közösen alkotva középen az ioncsatornát. Az acetilkolin megkötéséért az α felelős. Az ioncsatorna
nyitásához mindkét α-alegységnek meg kell kötnie egy acetilkolin-molekulát.
A nikotinreceptor alegysége négy transzmembrán doménnel rendelkezik (TM1, TM2, TM3 és TM4), mind a C-,
mind az N-terminális extracellulárisan helyezkedik el. Az N-terminálishoz közeli nagy extracelluláris doménen
található az acetilkolin kötőhelye, az ebben részt vevő aminosavakat is pontosan feltérképezték. A receptoron
több alloszterikus kötőhely is található.
A 7.1, 7.2. táblázat összefoglalja az eddig ismert receptorokat, amelyek közös vonása, hogy az endogén
agonistára, az acetilkolinra érzékenyek, de különböző vegyületekkel gátolhatók.
Neuralis nikotinreceptorok (N ideg ). A neuralis receptorok működőképessége ugyancsak alfa-alegység

jelenlétéhez kötött, hiszen csak ez az alegységtípus rendelkezik ACh-kötőhellyel. A többi alegységtípus közül
egyedül a β található meg az idegsejteken.
Acetilkolin-receptorok
105
gyógyszertana
•Megkülönböztetünk nikotinos és muszkarinos acetilkolin-receptorokat.
•A nikotinos receptorok direkt kationcsatornához kapcsoltak, és gyors excitációs szinaptikus transzmissziót

közvetítenek a neuromuscularis junctióban, a vegetatív ganglionokban és a központi idegrendszer számos
területén.
•Amuszkarinos acetilkolin-receptorok G-fehérjéhez kapcsolt receptorok, amelyek a következő hatásokat

közvetíthetik:
–Foszfolipáz C-aktiváció (inozitol-trifoszfát és diacilglicerin keletkezik mint másodlagos hírvivő).
–Az adenilát-cikláz gátlása.
–Káliumcsatornák aktivációja vagy kalciumcsatornák gátlása.
•A muszkarinos acetilkolin-receptorok mediálják az acetilkolin hatását a paraszimpatikus postganglionalis

szinapszisban (szív, simaizom, mirigyek). A központi idegrendszer sok területén is megtalálhatók. A vegetatív
ganglionban kisebb számban muszkarinos receptorok is előfordulnak.
•A muszkarinos acetilkolin-receptorok három fő típusa:
–M1 receptor („neuralis típusú‖): a ganglion késői excitatorikus válaszáért felelős, pirenzepinnel gátolható.
–M2 receptor („cardialis típusú‖): elsősorban a paraszimpatikus szívhatásokért (bradycardia, a szívpitvar

kontraktilitáscsökkenése) felelős, preszinaptikusan is előfordul, ahol gátló hatású.
–M3 receptor („glandularis típusú‖): a szekréciót fokozza, a visceralis simaizom kontrakcióját stimulálja, és az
érsimaizom-tónust csökkenti.
•Mind a nikotinos, mind a muszkarinos acetilkolin-receptorok megtalálhatók prae- és postjunctionalisan is. A

praejunctionalis receptorok modulálják a transzmitterek felszabadulását.
•Az összes muszkarinos receptor gátolható atropinnal.
2.2. Kolinomimetikumok
A paraszimpatikus-izgatók (paraszimpatomimetikumok) azok a vegyületek, amelyek a paraszimpatikus
végkészüléken az ingerületáttevődést szelektív módon serkentik.
Paraszimpatikus-izgató hatást háromféle mechanizmussal lehet kiváltani:
•A paraszimpatomimetikum a természetes mediátorhoz, az acetilkolinhoz hasonlóan izgatja az effektorsejten a

muszkarinreceptorokat, tehát maga is úgy hat, mint a paraszimpatikus postganglionalis neuron ingerlése (direkt
izgatók). E csoportba tartozik az acetilkolin, a hozzá hasonló hatású kolinészterek, továbbá néhány
természetesen előforduló, muszkarinreceptort izgató, agonista hatású alkaloid, mint a muszkarin, a pilocarpin és
az arekolin.
•A paraszimpatomimetikum fokozza a természetes ingerületátvivő anyag, az acetilkolin hatását a

muszkarinreceptorokon. Idetartoznak azok a vegyületek, amelyek a paraszimpatikus végkészüléken az
acetilkolin lebomlását katalizáló enzimet, a kolin-észterázt bénítják, ezzel a mediátor hatékony koncentrációját
növelik és időben tartósítják (indirekt izgatók). Ilyen vegyületek többek között a physostigmin, a neostigmin és
számos alkilfoszfát.
•Paraszimpatomimetikus hatást el lehet érni a paraszimpatikus ganglionban a postganglionalis neuron sejttestén,

dendritjein lévő nikotinreceptorok izgatásával. A ganglionizgatók (például a nikotin) okoznak ilyen hatást.
Mivel az acetilkolin a fő neurotranszmitter mind a szimpatikus, mind a paraszimpatikus ganglionokban,
ganglionizgatók hatására paraszimpatikus és szimpatikus tünetek egyszerre jelentkeznek.
2.2.1. Direkt kolinomimetikumok

2.2.1.1. Kolinészterek
106
gyógyszertana
A kolin észterei között az acetilkolin mellett igen nagy számmal vannak olyanok, amelyek az acetilkolinhoz
hasonlóan képesek kötődni az effektorsejt muszkarinreceptoraihoz, és azokat hatékonyan izgatják. A
paraszimpatomimetikus kolinészterek közül fiziológiai szempontból természetesen az acetilkolin a
legfontosabb, gyógyszerként azonban, igen gyors inaktiválódása miatt, alig használható.
Azok a kolinészterek, amelyek az acetilkolinnal hatásmódjukban megegyeznek, de kevésbé vagy egyáltalán

nem bomlanak, terápiásan is használható paraszimpatikus-izgatók. Az acetilkolin gyors inaktiválódása miatt
kifejlesztettek olyan észtereket is, amelyek a paraszimpatikus végkészüléken az acetilkolin hatásával megegyező
módon hatnak, de nem bomlanak. Néhány paraszimpatomimetikus kolinészter szerkezetét mutatja a 7.4.
táblázat.
2.5. táblázat - 7.4. táblázat Klinikailag használt kolinészterek és természetes alkaloidok

acetilkolin-receptorokon kifejtett hatásai
Szerkezeti Vegyület Kolin- Receptora

képlet észteráz
bontó hatása muszkarin nikotin
szív bél szem
kolin igen
acetilkolin igen ++ ++ + ++
metacholin kismértékben +++ ++ + +

(acetil-
β-metilkolin)
carbachol nem + +++ ++ +++
(karbaminsava
s
kolin)
bethanechol nem + +++ ++ –

(karbamin-
savas
β-metilkolin)
muszkarin nem ++ +++ ++ –
107
gyógyszertana
pilocarpin nem + +++ ++ –
Metacholin (acetil-béta-metilkolin). Az acetilkolinhoz hasonlóan hat a paraszimpatikus végkészüléken, de

kevésbé hat a nikotinreceptorokon. Hatása sokkal tartósabb, mint az acetilkoliné, mivel a kolin-észteráz lassan
bontja. Oralisan is hatékony.
Az acetil-béta-metilkolinhoz hasonló hatású származék a furthretonium (furfuriltrimetil-ammónium). A

húgyhólyagra hat, valamint bronchialis hiperreaktivitás (asthma bronchiale) diagnózisában használatos.
Carbachol (karbaminsavas kolin). 50–100-szor erősebb paraszimpatikus-izgató, mint az acetilkolin. A kolin-

észteráz egyáltalán nem bontja. Különösen erős hatást fejt ki a gyomor–bél és a hólyagizomzatra. Hatásai
megegyeznek az erős kolin-észteráz-bénítókéval. Nikotinszerű hatása jelentős. Ma már csak szemcseppként
használják.
Karbaminsavas béta-metilkolin (bethanechol). A karbaminsavas kolinnal egyenértékű paraszimpatikus-

izgató. A kolin-észteráz nem bontja, hatása nagyon tartós. A nikotinreceptorokon nem hat. Posztoperatív
abdominalis dystensio, gastroparesis és perioperatív vizeletretenció kezelésére használják.
A asthmás betegeken a kolinerg-agonisták súlyos mellékhatásokat (bronchoconstrictio, bronchospasmus)

okozhatnak, ezért kontraindikáltak.
A kolinerg-agonisták túladagolása által kiváltott, muszkarinreceptoron kifejtett tünetek kolinerg antagonistákkal

(atropin) hatásosan kezelhetők.
2.2.1.2. Alkaloidok
Néhány alkaloid az acetilkolinhoz hasonló módon izgatja a paraszimpatikus végkészüléket.
Muszkarin. Az Amanita muscaria (légyölő galóca) alkaloidja, amely szelektív módon izgatja a paraszimpatikus
végkészüléket. Mivel nagyon erős méreg, terápiás jelentősége nincs, viszont toxikológiai szempontból fontos
(lásd a Méregtan című fejezetet).
Farmakológiai hatását már 1869-ben megismerték, és kitűnt a hatás rendkívüli hasonlósága a vagusingerléskor
észlelhető hatáshoz. Dixon már 1907-ben a muszkarin hatása alapján arra következtetett, hogy a vagus ingerlése
egy „muszkarinszerű‖ anyag felszabadulása útján fejti ki hatását. Az acetilkolin farmakológiájának kialakulása
során a paraszimpatikus végkészülékeken kifejtett hatást „muszkarinszerű‖ hatásnak nevezték el. A muszkarin
nagy szerepet játszott a paraszimpatikus izgalom farmakológiájának kidolgozásában.
Pilocarpin. A Pilocarpus juborandi és a P. microphyllus nevű, Dél- és Közép-Amerikában honos cserje

alkaloidja, amelyet 1871-ben izoláltak. Farmakológiáját 1876-ban dolgozták ki. Az acetilkolinhoz hasonló
módon hat, de csak muszkarinszerű hatásokkal rendelkezik, tehát elektív paraszimpatikus-izgató. Nikotinszerű
hatásai csekélyek.
Emberben 0,01–0,02 g a szekréciók rendkívül erős fokozódását váltja ki. Pilocarpininjekció után percek múlva
erős nyálfolyás indul meg, amely több órán át tart. Rendkívül erősen megnő a gyomornedv termelése is; csak a
hisztamin hatása éri el a pilocarpin hatását ebben a vonatkozásban. A légutak (orr, hörgők) mirigyei, valamint a
könny- és verejtékmirigyek nedvtermelése maximálissá fokozódik. 0,02 g pilocarpin után 12 óra alatt 2-3 liter
verejték termelődhet.
1-2%-os oldatban a pupillát erősen és tartósan szűkíti (miotikum). Ma már csak a szemészetben használatos
gyógyszerként glaucomában, illetve xerostomiában. A pilocarpin miotikus hatásának tartósítására alkalmazzák
azt az új technológiát, hogy a szembe helyeznek egy permeabilis membránfallal ellátott, pilocarpint tartalmazó
mikrotartályt (ocuser), amelyből egy héten át óránként 20–40 μg hatóanyag áramlik ki, és egyenletesen szűkíti a
pupillát.
108
gyógyszertana
Arekolin. Az Areca catechu (arékapálma) alkaloidja, amely a muszkarinhoz, illetve a pilocarpinhoz hasonlóan
hat a paraszimpatikus végkészülékeken, de az acetilkolin nikotinszerű hatásával is rendelkezik. Emésztőnedv-
elválasztást, nyálfolyást okoz. Enyhe euforizáló hatása miatt az indiaiak az arékapálma termését, a bételdiót
ősidők óta élvezeti szerként rágcsálják.
2.2.2. Indirekt ható kolinomimetikumok: kolin-észteráz-bénítók

Azok a vegyületek, amelyek a valódi kolin-észterázt hatékonyan bénítják, jelentékeny paraszimpatikus izgalmat
okoznak, mivel a paraszimpatikus végkészülékeken is meggátolják az acetilkolin enzimatikus hidrolízisét. Ezzel
erősítik és tartósítják az endogén acetilkolin hatását az effektor sejteken. A kolin-észteráz-bénítók az acetilkolin
nikotinszerű hatásait is potencírozzák.
Az acetilkolin-észteráz két aktív centrummal rendelkezik. Az anionos hely az ACh pozitív töltésű N+-jével
képez kapcsolatot, a mintegy 0,5 nm-nyi (5 Å-nyi) távolságban lévő észterkötési hely az ACh
karbonilcsoportjához kapcsolódik. (Az anionos hely egy –COOH csoportot tartalmaz glutamátból, míg az
észterkötési pont egy szerinnel szomszédos hisztidinreziduumot foglal magába).
A kolin-észteráz-bénítók gátolják az acetilkolin kötődését az enzim aktív centrumaihoz, és ezzel

megakadályozzák annak hidrolízisét. A kolin-észteráz felületén az acetilkolin a 7.5. ábrán látható séma szerint
kötődik és hidrolizál. A kvaterner nitrogénatom elektrosztatikusan kötődik az enzim egy negatív töltésű,
kitüntetett helyéhez („anionos hely‖), és a karbonilcsoport elektrofil szénatomja egy hisztidin-szerin által
képzett aktív helyhez („észterkötési hely‖) kapcsolódik oly módon, hogy a szerin hidroxilgyökével jön létre a
kapcsolódás.
7.5. ábra. A reverzibilis kolinészterázgátló (bal oldal) illetve az irreverzibilis kolin-észteráz-bénító (jobb oldal)
szerek hatásmechanizmusa. A reverzibilis kolinészterázgátlók (például neostigmin) esetében a karbonilált enzim
aktivitása visszatér a hidrolízis során. Ez a folyamat több percet vesz igénybe. A kolin-észteráz-bénítók
(alkilfoszfátok, például DFP) esetén a kolin-észteráz irreverzibilisen foszforilálódik. Pralidoxim (Pr) hatására a
foszfátcsoport leválik az enzimről, és ezáltal helyreáll az enzim aktivitása
109
gyógyszertana
A kolin-észteráz-molekula működése szempontjából az észter megfelelő illeszkedése az észterkötési helyhez

elegendő ahhoz, hogy végbemenjen az enzimatikus hidrolízis. A valódi kolin-észteráz például ugyanolyan
gyorsan bontja a dimetil-butilacetátot is, mint az acetilkolint. Ebben a vegyületben nincs kationfej, így csak az
észteres helyhez tud illeszkedni.
2.2.2.1. Reverzibilis gátlás
A kolin-észteráz gátlásának legegyszerűbb formája, amikor a gátló vegyület az enzim anionos helyéhez és
észterkötési helyéhez egyaránt reverzibilisenkötődik, az enzim és a gátló vegyület komplexe rövid életű, és a
kötés eredményeként egyik sem szenved kémiai átalakulást. A nagyon rövid ideig tartó gátlásnak típusos példája
az edrophonium kötődése a kolin-észterázhoz.
A neostigmin az acetilkolinhoz hasonlóan kötődik és hidrolizál a kolin-észteráz felületén (lásd 7.5. ábra). Mivel
a karbaminsavas enzimkomplex lassan hidrolizál, így az enzim regenerációja lassú. A neostigmin mindazonáltal
„reverzibilis‖ kolin-észteráz-bénító, mivel ha lassan is, de az enzim végül regenerálódik. A neostigminhez
hasonló mechanizmussal gátolja az enzimet a physostigmin.
2.2.2.2. Irreverzibilis gátlás
A „reverzibilis‖ gátlókétól eltérő az ún. alkilfoszfátok (például DFP vagy Dyflos, illetve magyar forgalomban
dimetoát, Bi58) hatása a kolin-észterázra. Ezek az „irreverzibilis‖ gátlók az észterkötési hely szerinjének OH-
csoportjával reagálva foszforilálják az enzimet (lásd7.5.ábra jobb oldala). A foszforilált enzim inaktív, és
spontán módon nem regenerálódik, mivel a foszfortartalmú gyök alig hidrolizál.
A foszforilált enzimet oly módon lehet regenerálni, hogy az elektrofil foszforatommal jól reagáló nukleofil
oximcsoportot viszünk az enzim felületére. Az oximcsoportot olyan kvaterner ammóniumhoz kell kötni, amely
az enzim anionos részével elektrosztatikusan kötődni tud. Ilyen vegyület például a pralidoxim, amely képes egy
alkilfoszfát által foszforilált enzimet ismét regenerálni.
A kolin-észteráz-bénítók hatására az endogén acetilkolin a képződés minden helyén felszaporodik. Hatásuk

ezáltal kiterjed a következő helyekre:
•Paraszimpatikus végkészülékek.
•A vegetatív ganglionokban történő ingerületáttevődés.
•A mozgató véglemezek, és amennyiben bejut, a központi idegrendszer is.
2.2.2.3. A kolin-észteráz-bénítók farmakológiai hatásai
• Paraszimpatikus-izgató hatásuk miatt miosist, bronchusconstrictiót, fokozott gyomor–bél működést

(hasmenést), szekréciófokozódást, vérnyomáscsökkenést okoznak.
•A motoros véglemez izgatása révén az egész harántcsíkolt izomrendszerre kiterjedő fibrillatiót váltanak ki,
amelyet izomgyengeség követ, mivel depolarizációs blokk alakul ki.
•A központi idegrendszerre izgató hatást gyakorolnak: nyugtalanságot, tremort, sőt pszichés zavartságot,
hallucinációkat válthatnak ki. Súlyosabb mérgezésben, görcsök közepette, comatosus állapotban
légzésbénulásos halál áll be. A központi idegrendszerre főleg az alkilfoszfátok veszélyesek, mivel ezek
lipidoldékonyak, és könnyen bejutnak az agyba (lásd a Részletes méregtan című fejezetet).
Igen nagy dózis (2–4 mg) atropin, intravenásan adva, hatékonyan antagonizálja a perifériás muszkarinszerű
hatásokat, és izgatja a deprimált légzőközpontot is. A nikotinszerű hatásokat (vegetatív ganglion,
neuromuscularis junctio) az atropin természetesen nem befolyásolja.
2.2.2.4. Reverzibilis kolin-észteráz-bénítók
Physostigmin. A physostigmin (eserin) a Nyugat-Afrikában honos Physostigma venenosa barnásfekete, bab

alakú magvának alkaloidja, amelyet a bennszülöttek ősidők óta istenítéletre használtak. 1864-ben vonták ki
tiszta formában, és 1935-ben állították elő szintézissel. Tercier nitrogént tartalmazó vegyület, amely a kolin-
észteráz erős, reverzibilis bénítója. Állaton és emberen egyaránt nagyon toxikus. Manapság leggyakrabban a
szemészetben (0,25–0,5%-os oldatban), glaucoma kezelésére alkalmazzák. Kis dózisban (0,1 mg/nap)
110
gyógyszertana
Alzheimer-kór során a betegség legjellemzőbb neurokémiai elváltozását, a kolinerg deficitet ellensúlyozza.

Kognitív funkciózavarok, memóriakiesések tüneti kezelésében észleltek jó hatást.
Neostigmin. A neostigmin szintetikus vegyület, amely a physostigminhez hasonlóan kötődik a kolin-észteráz-

molekulához, és reverzibilisen gátolja annak működését. Kvaterner nitrogént tartalmazó vegyület, így nem jut be
a központi idegrendszerbe, és erősebb hatású, mint a tercier nitrogént tartalmazó physostigmin. Kolin-észteráz-
bénító hatásának erősségét azonban nemcsak az dönti el, hogy a nitrogén tercier vagy kvaterner-e, hanem az is,
hogy milyen természetű csoportok kapcsolódnak a nitrogénhez. Ha két neostigminmolekulát trimetilénlánccal
összekapcsolnak, tízezerszer hatékonyabb kolin-észteráz-bénítót lehet előállítani, mint a neostigmin.
A neostigmin hatásspektruma szélesebb, mint a physostigminé. Erős paraszimpatikus izgalmi tüneteket vált ki,
bár e tekintetben nem minden vonatkozásban éri el hatása a physostigminét. Szekréciófokozó, negatív
chronotrop, vérnyomáscsökkentő és mioticus hatása ennél gyengébb, ugyanakkor erősebb a harántcsíkolt
izmokra, valamint a bél- és hólyagfal simaizomtónusára kifejtett hatása. Kiemelendő, hogy a motoros
véglemezen az effektor sejteket közvetlenül is izgatja, és nemcsak kolin-észteráz-bénító tulajdonságával hat. Ez
magyarázza különösen hasznos voltát a harántcsíkolt izmok tónusának fokozásában. Valószínű, hogy a
feniltrimetil-ammónium-ion az, amely a neostigminnek az acetilkolinhoz hasonló, közvetlen izgató hatásáért
felelős.
Terápiásan metilszulfátját vagy bromidját (Neostigminium methylsulfuricum, illetve bromatum) használják,

főleg myasthenia gravisban, továbbá bél- és hólyaghűdésben. Már 0,5–2 mg-ban jól hat injekcióban adva.
A demecarium,azambenonium és a distigminterápiásan is alkalmazott biszimmetrikus neostigminszármazék. A

neostigminhez hasonló hatású vegyület a pyridostigmin, amely abban különbözik a neostigmintől, hogy a N
gyűrűbe van zárva, és egy metilgyök kapcsolódik hozzá. Ennek biszimmetrikus származéka, a bispyridostigmin
is terápiás értékű kolin-észteráz-bénító. Használatos egy olyan pyridostigminszármazék is, amelyben a N-hez
benzilgyök kapcsolódik (benzpyrinium).
Az edrophoniumrövid hatástartamú (5–15 perc), főleg curareantagonistának használják.
2.2.2.5. Irreverzibilis kolin-észteráz-bénítók
Alkilfoszfátok. A foszforsav különböző alkoholokkal alkotott észterei között számos erős hatású kolin-észteráz-
bénító van (isoflurophat [DFP], tetraethylpyrophosphat [TEPP], parathion, malathion). Ezeknek a
vegyületeknek egy része extrém mértékben toxikus, és mint kontakt mérgek, növényvédő szerként, illetve harci
gázként toxikológiai jelentőségűek; főleg az idegrendszert károsítják (idegmérgek, lásd a Részletes méregtan
című fejezetet).
A kolin-észteráz-bénító alkilfoszfátok erős hatású, lipidoldékony vegyületek, könnyen bejutnak a központi

idegrendszerbe. Nemcsak a kolin-észterázt, hanem számos más enzimet is bénítanak. Az alkilfoszfátok az
acetilkolin muszkarin és nikotin típusú hatásait egyaránt fokozzák. Erős és tartós hatású paraszimpatikus-
izgatók. Mérgezési tünetek: extrém mértékű paraszimpatikus izgalom, fibrillaris rángások, továbbá főleg
központi idegrendszeri tünetek (nyugtalanság, tremor, ataxia, majd görcsök) és légzésbénulásos halál (lásd a
Részletes méregtan című fejezetet). Főleg a glaucoma terápiája céljából igyekeznek előállítani olyan erős és
tartós hatású irreverzibilis kolin-észteráz-bénítókat, amelyek rossz lipidoldékonyságuk okán nem hatolnak be a
központi idegrendszerbe, tehát szelektívebb perifériás bénítóknak tekinthetők. Ezek közé tartozik az ecothiopat.
A kolin-észteráz enzim reaktiválása. Az alkilfoszfátok által inaktivált kolin-észteráz reaktiválására az előzőkben

leírt módon hatékony a pralidoxim iodid (PAM), és még hatékonyabb a két pralidoximmolekulát egy
oxigénhíddal összekötő obidoxim chlorid. Az enzimreaktiválás annál sikeresebb, minél rövidebb idő telt el a
mérgezéstől számítva. A többségében két alkoxicsoportot tartalmazó alkilfoszfáttal mérgezett enzim egy idő
után (percek vagy legfeljebb egy óra alatt) átalakul. Az enzimet foszforiláló gyökről egy alkil- vagy
alkoxicsoport hasad le, és az így képződő foszforilált enzim már olyan stabil, hogy nem reaktiválható.
Vannak olyan alkilfoszfátok is, mint pédául az OMPA, amelyek az enzimet oximokkal reaktiválhatatlan módon
foszforilálják.
Kolin-észteráz-bénító szerek
•Kétféle kolin-észterázt különböztetünk meg: acetilkolin-észterázt (valódi kolin-észteráz) és butirilkolin-

észterázt (pszeudo-kolin-észteráz).
111
gyógyszertana
•Az acetilkolin-észteráz főleg membránhoz kötött, relatíve specifikus az acetilkolinra, és a kolinerg

idegvégződésekben az acetilkolin gyors lebontását végzi.
•A butirilkolin-észteráz nem szelektív, a plazmában és sok szövetben is megtalálható.
•A kolin-észteráz-bénító szerek lehetnek:
– rövid hatásúak (edrophonium),
– közepes hatásúak (neostigmin, physostigmin),
– irreverzibilisek (organofoszfátok, DFP).
A három csoport tagjai más- és másféleképpen reagálnak a kolin-észteráz aktív centrumával.
•A kolin-észteráz-bénítók fokozzák a kolinerg transzmissziót a paraszimpatikus kolinerg végződéseken,

valamint a neuromuscularis junctióban. Azok a kolin-észteráz-bénítók, amelyek átjutnak a vér–agy gáton
(például physostigmin, organofoszfátok), központi idegrendszeri hatásokkal is rendelkeznek.
•A kolin-észteráz-bénítók vegetatív idegrendszeri hatásai közé tartozik:
– Bradycardia.
– Hypotensio.
– Bronchoconstrictio.
– Gastrointestinalis hypermotilitas.
– Az intraocularis nyomás csökkenése.
•Neuromuscularis hatások: izomrángás, izomgörcs, és depolarizációs blokád.
2.2.2.6. A kolin-észteráz-bénítók terápiás felhasználása, adagolása
•Paralyticus ileus, húgyhólyag-atonia, reflux-oesophagitis (neostigmin sc. (0,5–1,0 mg).
•A glaucoma (például 0,5% physostigmin, 2–4% pilocarpin tartalmú szemcsepp).
•Myasthenia gravis (neostigmint, pyridostigmint vagy ambenoniumot, diagnosztikus célból a rövidebb hatású
edrophoniumot alkalmazhatják).
•Atropin vagy atropinszerű anyagokkal történt mérgezés (0,5–2,0 mg physostigmin).
•Alzheimer-kór: physostigmin; a tetrahydro-amino-acridin (tacrin), valamint az újabb, szelektívebb kolin-

észteráz-bénítók (rivastigmin, donepezil) terápiás hatása csekély (lásd még a Neurodegeneratív betegségek című
fejezetet).
•Sebészi anesztéziában: a nem-depolarizáló izomrelaxánsok (curare) hatásának visszafordítására (iv. vagy im.
neostigmin vagy edrophonium).
•Supraventricularis tachycardia (edrophonium).
2.2.3. Ganglionizgatók
Mint korábban említettük, mind a szimpatikus, mind a paraszimpatikus ganglionban acetilkolin a
neurotranszmitter, és a postganglionalis membránon a fő receptor a nikotinos acetilkolin receptor.
A ganglion gyógyszeres ingerlésének nincs terápiás jelentősége. A nikotinbifázisos választ vált ki a ganglionon:
egy korai aktivációt, amelyet későbbi gátlás követ. A lobelin,a trimetilammoniumés a dimetilfenilpiperazinium
(DMPP) szelektív nikotinreceptor-agonisták, amelyek csak kísérletesen használatosak. Mind a szimpatikus,
mind a paraszimpatikus ganglionokat stimulálják, tachycardia, vérnyomás-emelkedés, változatos hatások a
bélmotilitásra és a bélszekrécióra. Növelik a nyál-, a verejték- és a bronchusszekréciót.
112
gyógyszertana
Mivel nikotinos acetilkolin-receptorok a szervezetben sok helyen előfordulnak (chromaffinsejtek, a vázizom

membránja a neuromuscularis junctióban), a nikotinos acetilkolin-receptor agonistái változatos biológiai
hatásokat hoznak létre, például a mellékvesevelőből katekolaminokat mobilizálnak, valamint a vázizom
kontrakcióját okozzák.
Irodalom
Caulfield, M. P., Birdsall, N. J.: International Union of Pharmacology. XVII. Classification of muscarinic
acetylcholine receptors. Pharmacol. Rev. 1998 50:279–290.
Elfvin, L. G.: Autonomic ganglia. Wiley, 1983.
Foord, S. M., Bonner, T. I., Neubig, R. R., Rosser, E. M., Pin, J. P., Davenport, A. P., Spedding, M., Harmar, A.
J.: International Union of Pharmacology. XLVI. G protein-coupled receptor list. Pharmacol. Rev. 57:279–288,
2005.
Rang, H. P. et al.: Pharmacology. 5th Ed., Cholinergic transmission. pp. 136–143. Elsevier, London, 2003.
Taylor, P.: Anticholinesterase Agents. In: Hardman, J. G., Limbird, L. E., Gilman, A. G. (eds), Goodman and
Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics. 10th ed., p. 175. McGraw-Hill, New York, 2001.
3. 8. Kolinerg transzmissziót gátló szerek

3.1. Muszkarinreceptor-antagonisták
A jelenleg ismert paraszimpatolitikumok kompetitív módongátolják a paraszimpatikus végkészülékben
felszabaduló acetilkolin muszkarinos receptoron kifejtett hatását. Léteznek természetesen előforduló tropeinek
(atropin, scopolamin stb.), valamint különböző szintetikus vegyületek.
3.1.1. Természetes tropeinek

A tropánváz egy piperidin- és egy pirrolidingyűrű kondenzációjából kialakult szerkezet. Tropeineknek nevezzük
azokat a vegyületeket, amelyek ezt az alapstruktúrát tartalmazzák. Két, a természetben előforduló tropánvázas
vegyület az atropin és a scopolamin farmakológiájának kidolgozása vetette meg a paraszimpatikus-bénítókkal
kapcsolatos mai ismereteink alapját. Mindkét vegyület ma is használt gyógyszer, de gyakorlati szempontból az
atropin a jelentősebb.
3.1.1.1. Atropin (d,l-hyoscyamin)
Az atropin (tropasavas tropinészter) egy alkoholnak, a tropinnak tropinsavval (feniloxipropionsav) alkotott

észtere. A tropasavban lévő aszimmetriás szénatom felelős a vegyület optikai forgatóképességéért. A jobbra
forgató alak (d-hyoscyamin) kb. 50-szer gyengébben bénítja a paraszimpatikus végkészülékeket, mint a balra
forgató (l-hyoscyamin), viszont egyformán erősen hatnak a központi idegrendszerre. Atropinnak a racém
elegyet (d,l-hyoscyamin) nevezzük. Az atropin vízben jól oldódó kénsavas sóját (Atropinium sulfuricum)
használják gyógyszerként.
Az atropin a Solanaceae családba tartozó növények, főleg az Atropa belladonna (maszlagos nadragulya), a
Hyoscyamus niger (beléndek) és a Datura stramonium (maszlagos redőszirom, csattanó maszlag) leveleiben és
gyökerében fordul elő jelentékenyebb mennyiségben.
Az atropintartalmú drogokat ősidők óta használták gyógyszerként. Az alkaloidot 1831-ben Mein izolálta.
Specifikus vagusbénító hatását Bezold ismerte fel 1867-ben. A muszkarin–atropin antagonizmust 1869-
benSchmiederberg, az atropin jellegzetes szekréciócsökkentő hatását pedig 1872-ben Heidenhain fedezte fel. Az
acetilkolin muszkarin típusú hatásának szelektív gátlójaként Daleírta le 1914-ben.
3.1.1.1.1. Az atropin farmakológiai hatásai
113
gyógyszertana
Az atropin szelektív, nagyon hatékony paraszimpatolitikum, terápiás adagokban csak a paraszimpatikus

végkészüléken gátolja meg az acetilkolin hatásait. Valamennyi muszkarinreceptort egyformán gátolja. Emberen
már 1/3–1/4 mg per os erősen és tartósan csökkenti a paraszimpatikus tónust.
Simaizom. A simaizmok tónusa csökken. A hörgők simaizmai elernyednek. Csökkenti a gyomor–bél huzam
simaizmainak vagotonia miatt fellépő fokozott aktivitását, az erős perisztaltikát. Emberben ez a hatás nagyon
kifejezett, ezért a fokozott paraszimpatikus tónus okozta gyomor–bél panaszok enyhítésére lehet alkalmazni. Az
epehólyagot elernyeszti, és az epevezeték görcsét oldja. Hasonló módon csökkenti a húgyhólyag spontán
motoros aktivitását, oldja a húgyutak simaizomzatának görcsös állapotait, csökkenti a detrusor izom tónusát.
Enyhíti a hólyagtenesmust.
Gastrointestinalis rendszer. Csökkenti a hányingert és a hányást. Gátolja az olyan vegyületek emésztőtraktusra

kifejtett izgató hatását, melyek a vagust izgatják. A gyomor–bél huzamra kifejtett hatása speciesfüggő: emberen
hosszas atropinadagolás a gyomor kitágulását és teljes atoniáját idézheti elő.
Szekréció. Erősen hat a szekrécióra. Csökkenti a nyál-, a gyomor-, a hasnyálmirigy- és a bélnedv-, továbbá a
könny- és a verejtékszekréciót, sőt a tejelválasztást is. Az epe szekrécióját nem gátolja. Teljesen megszünteti
tehát a paraszimpatikus izgatószerekkel létrehozott fokozott nedvtermelést.
Cardiovascularis rendszer. Az atropin kis dózisban, illetve az adagolás kezdetén paradox bradycardiát válthat
ki, mivel centrálisan vagust izgat, illetve az M2 receptorokon hatva az acetilkolin felszabadulását fokozhatja.
Terápiás dózisban a vagushatás megszüntetése révén az atropin relatív szimpatikus túlsúlyt hoz létre. A
szívműködésre kifejtett hatása attól függ, hogy milyen mértékig befolyásolta a vagustónus a szív tevékenységét;
ha erős vagushatás alatt állt, akkor az atropin jelentékeny tachycardiát okoz; ha amúgy is erős szimpatikus
túlsúly szabta meg a szívtevékenységet, akkor az atropin hatástalan. A paraszimpatikus izgatószerekkel
gyógyszeresen lelassított szíven az atropin erős tachycardiát vált ki. Az ereken általában csekély a basalis
paraszimpatikus innerváció és tónus, ezért az atropin csak abban az esetben hat vasoconstrictorként, ha a
szervezetben előzőleg farmakológiai úton paraszimpatikus-izgalmat idéztünk elő. Ha a vérnyomás például
paraszimpatikus-izgatók hatása miatt csökken, akkor az atropin emeli a vérnyomást, viszont nagyobb
atropinadag után a vérnyomás csökken, mert az atropin közvetlen toxikus hatást gyakorol a szívre és az erekre,
emellett nagyobb adagokban már a vegetatív ganglionokban is gátolhatja az ingerületáttevődést. A bőrereket
nagy adagban tágítja, ezért mérgezéskor, különösen a mellkason és a nyakon, erős kipirulást eredményez.
Szem. Erős és nagyon tartós pupillatágulatot okoz, mivel gátolja a paraszimpatikus végkészüléken az ACh
hatását, és így csökkenti a m. sphincter pupillae muszkarinreceptor mediálta összehúzó hatását (8.1. ábra).
Következésképpen szimpatikus túlsúly keletkezik. A m. ciliaris ellazulása az akkomodációt megnehezíti, amiért
is a tárgyakat közelebb lévőnek látjuk, és ezért kisebbnek képzeljük (micropsia). A szem távolpontra áll be. A
közel lévő tárgyakat homályosan, gyakran kettősen látjuk (diplopia), és a tág pupillán beömlő fény bántja a
szemet (photophobia). Az alkalmazkodás bénulása 3–5 nap alatt szűnik meg teljesen. A mydriasis a csarnokvíz
lefolyását megnehezíti, és ezzel az arra hajlamos szemben a belnyomás fokozódását, glaucomás rohamot válthat
ki.
114
gyógyszertana
8.1. ábra. A pupilla tágasságát befolyásoló két izom (m. sphinchter pupillae és m. dilatator pupillae) beidegzése
Tüdő . A bronchusokat elernyeszti és bronchusszekréciót gátló hatása van.
Központi idegrendszer . Terápiás adagok alkalmazásakor központi idegrendszeri hatások ritkák, de nagyobb
dózisok esetén már kifejezettek. Különösen szembetűnő a nyúltagyi centrumokra, így a légzőközpontra kifejtett
izgató hatása. A pszichés aktivitást is befolyásolja nagy dózisokban. Nyugtalanságot, fokozott motoros izgalmat
okoz. Mérgezéskor extrém mértékű zavartság, hallucináció, deliriumig fokozódó dühöngés alakul ki. Az
extrapyramidalis rendszerre, a központi idegrendszer motoros koordinációs mechanizmusára gátló hatást
gyakorol. Ennek eredményeként a Parkinson-tüneteket mérsékli, illetve megszünteti. Paraszimpatikus-bénító
hatásával a Parkinson-kórban tapasztalható erős nyálfolyást is megszünteti. Az atropin centrális hatásaiban az
ingerlő és a gátló befolyások bonyolult módon keverednek. Centrális hatásával magyarázható, hogy
tengeribetegségben is előnyösen hat, hányáscsillapító. Erősen antagonizálja a lipidoldékony és ezért intenzív
centrális kolinerg izgalmat okozó kolin-észteráz-bénítók toxikus hatásait, például meggátolja azok erőteljes
EEG ébredési reakciót kiváltó hatását.
3.1.1.1.2. Farmakokinetika
Az atropin jól szívódik fel a gyomor–bél huzamból, ezért oralisan is hatékony. Könnyen átjut a barriereken,
bejut az anyatejbe és a placentán át a magzatba. Részben bomlatlanul ürül a vizelettel.
3.1.1.1.3. Mellékhatások
A terápiás adagok mellékhatásként torokszárazságot, szomjúságot, mydriasist, látási zavarokat, vizelési

nehézséget okoznak. Nagyobb adagok (2–3 mg) szapora szívműködést váltanak ki. A testhőmérséklet
emelkedik. Az arc, a nyak, a mell, majd az egész test bőre kipirul.
3.1.1.1.4. Az atropin terápiás alkalmazása
Szemészeti alkalmazás . Mydriaticum. Hosszú hatástartama miatt a diagnosztikus vizsgálatoknál a rövidebb

hatású tropeineket szokás adni helyette (homatropin, scopolamin, tropicamid). Jó hatású különböző gyulladásos
megbetegedések (akut iritis, keratitis stb.) kezelésében. A glaucomaveszély miatt időskorban kerülni kell
használatát. Bár az 1%-os atropinoldat szembe cseppentése után a pupilla normális tágassága csak 8–10 nap
115
gyógyszertana
múlva tér vissza, ez nem jelenti azt, hogy a látási zavar eddig tart. Az akkomodációs bénulás (cycloplegia)
valamivel gyorsabban elmúlik.
Simaizomgörcs-oldó hatás. A bélspasmust, a lokális fájdalmat megszünteti. Az epe- és a vesekő okozta

simaizomgörcs oldódását is elősegíti. Asthma kezelésére egy kvaterner származékot, az ipratropiumot (N-
isopropilatropin) használják (lásd A légzés gyógyszertana című fejezetet).
Régebben alkalmazták gyomorfekélyben, mert csökkenti a gyomorizomzat tónusát, elernyeszti a pylorust és

csökkenti a szekréciót. Az atropin helyét a szelektív M1-receptor-antagonista pirenzepin váltotta fel, de ma már a
pirenzepin használata is visszaszorult más mechanizmusú gyomorfekély-ellenes szerekhez képest (lásd A
gyomor működését befolyásoló szerek című fejezet).
Centrális hatását régebben Parkinson-kórban, tengeribetegség kezelésében értékesítették.
Egyéb alkalmazások. Mivel specifikusan gátolja a paraszimpatikus-izgatók hatását, ezért ezek mérgező
adagjaival szemben antidotum, de felhasználható kis adagokban arra is, hogy a paraszimpatikus-izgató
mellékhatású vegyületek e tulajdonságát antagonizálja. Ezért kombinálják például morphinnal és adnak atropint
bizonyos inhalációs narkotikumok premedikációjában (lásd Általános érzéstelenítők című fejezetet). Az
aneszteziológiai premedikáció során a bronchusszekréciót csökkentő hatása is előnyt jelent.
3.1.1.1.5. Adagolás
Az atropin egyszeri adagja 0,3–1 mg (maximális napi adagja 3 mg, kivéve a kolin-észteráz-bénítókkal történt
mérgezéseket, ahol nagyobb dózisokat is lehet adni). Az atropin maximális napi adagjának tartósabb adagolása
során jelentős tolerancia alakulhat ki. Egyes betegeken, akik nagy dózisokat kaptak, hirtelen atropinelvonás után
akut kolinerg izgalmi tünetek (nyáladzás, verejtékezés, hányás) fejlődnek ki. Ma már önmagában az atropint
nem alkalmazzák oralisan, de mivel számos vegyület hatását fokozza, közvetlen simaizomgörcs-oldókkal,
fájdalomcsillapítókkal, hipnotikumokkal kombinálják.
3.1.1.1.6. Atropinmérgezés
3–5 mg atropin aphoniát, nyelési nehézséget, izgatottságot, támolygó járást, 10 mg atropin öntudatzavart,
hallucinációt, dühöngést vált ki, de halálos mérgezés csak 100–150 mg után következik be.
A mérgezetten az izgatottság első fázisában nevető-síró rohamok jelentkeznek, majd hallucinációk támadnak.
Az öntudat elhomályosodik, őrjöngés, görcsrohamok alakulnak ki. Jellegzetesek a kézmozgások (a beteg mintha
tollat fosztana, virágot tépne le). A dühöngés egy napig is eltart, majd a mérgezett fokozatosan megnyugszik, és
mély comatosus állapotba kerül, amelyből lassan ébred fel. A halált légzésbénulás, ritkábban a szív bénulása
okozza.
Az atropinmérgezés könnyen diagnosztizálható a jellegzetes tünetekből (amelyek azonban sokszor a kezdeti

fázisban fertőző betegségre, például vörhenyre emlékeztetnek). A mérgezés tüneteit kolin-észteráz-gátlókkal
lehet antagonizálni. Főleg physostigmint alkalmaznak e célra.
3.1.1.2. Scopolamin (d,l-hyoscin)
A scopolamin (tropasavas szkopinészter) az atropinhoz hasonlóan Solanaceae-alkaloid, amely a Datura és a

Scopolia fajokhoz tartozó növényekben (főleg Hyoscyamus niger és Scopolia carniolica) fordul elő. A
Scopolaminium bromatum régebben gyakran volt használatos gyógyszerként: ma már egyre inkább a szintetikus
tropeinek kerülnek előtérbe.
A scopolintartalmú mandragórát vagy alraungyökeret (Atropa mandragora, Mandragora officinarum) –

emberre emlékeztető furcsa alakja és igen erős centrális hatásai miatt – már az ősidőkben bájitalok,
boszorkánykenőcsök alkotórészeként használták fel. Az alexandriai orvosok évezredekkel ezelőtt ópiummal
együtt alkalmazták bódításra, vagyis morphin–scopolamin narkózist hoztak létre.
3.1.1.2.1. A scopolamin farmakológiai hatásai
Az atropin és a scopolamin perifériás hatásai között nincsenek nagy különbségek.
A scopolamin szemhatásai azonban rövidebb ideig tartanak az atropinéinál.
116
gyógyszertana
Központi idegrendszeri hatás tekintetében ugyanakkor ez a két kémiailag rokon vegyület alapvetően különbözik
egymástól. Míg az atropin izgatja a központi idegrendszert, nagy adagban deliriumot és rángógörcsöket vált ki,
a scopolamin elsősorban bódító hatású. Különösen jól érvényesül ez a bódító hatás, ha a scopolamint
morphinnal adjuk együtt, ugyanis a scopolamin főleg a kéreg alatti területeket (ébren tartó központot, motoros
dúcokat) bénítja, miközben a kérget izgatja; a morphin ezt a kérgi hatást antagonizálja, így e két vegyület együtt
narkózist okoz.
A scopolamin és a morphin együttes adása azonban veszélyes is lehet, mivel a két vegyület szinergizál a
centrális depresszív hatásokat illetően, ami légzésbénulást okozhat. Esetleg már terápiás dózisok hatására is
mérgezési tünetek fejlődhetnek ki e két szer kombinálása esetén.
Az extrapyramidalis rendszerre kifejtett hatás miatt már 0,2–0,4 mg-os adagban gátolja a motoros izgatottságot.
A dühöngő elmebeteg teljesen elernyed, magatehetetlen lesz, nem tud ellenszegülni, de hallucinációi
megmaradnak.
Terápiás felhasználása. Az oralisan adott 0,1 mg, amely még nem vált ki egyéb hatásokat, a tengeri-, illetve a
légibetegség hatékony profilaktuma. Hatása nagyon tartós. Ez utóbbi indikációkkal kapcsolatosan
scopolamintartalmú transdermalis tapaszt is kifejlesztettek.
3.1.1.2.2. Scopolaminmérgezés
Maximális napi dózisa 1,5 mg. Egyszerre bevett 1–5 mg-os adag zavartságot, hallucinációkat, kábultságot,
részegséget, izomgyengeséget okoz, és természetesen nagyon erős paraszimpatikus bénulási tüneteket (tág
pupilla, szájszárazság, nyelési és beszédképtelenség stb.). Az akut mérgezési tüneteket mély álom követi,
amelyből a mérgezett erős kábultsággal ébred. Halálos mérgezést csak igen nagy dózisban (0,5 g felett) idéz elő.
A halált az atropinhoz hasonlóan légzésbénulás okozza.
Szintetikus tropeinek
3.1.1.3. Homatropin
A homatropin (mandulasavas tropinészter) (Homatropinium bromatum) az atropinnál 4–6-szor gyengébb

paraszimpatikus-bénító, centrális hatásai azonban ugyanolyan erősek, mint az atropinéi, ezért terápiásan annál
előnytelenebb. Az atropinnál rövidebb hatású pupillatágító.
3.1.1.4. Kvaterner tropeinek
A szintetikus tropeinszármazékok egyik csoportját képezik azok a vegyületek, amelyekben a nitrogén

kvaternerré van alakítva. Az így előállítottmetil-atropin, metil-scopolamin,illetve metil-homatropinerősebb
paraszimpatikus-bénítók, mint megfelelő anyavegyületeik, de mivel a kvaterner vegyületek a tercier nitrogént
tartalmazó vegyületektől eltérően lipofób és hidrofil tulajdonságúak, nem jutnak be a központi idegrendszerbe.
Ez bizonyos előnyöket jelent, különösen, ha a vegyület erőteljes paraszimpatikus bénító marad. A metil-
homatropint egyéb szerekkel (például papaverin) kombinálva simaizomgörcs-oldóként alkalmazzák.
A kvaterner tropeinek közül a homatropin-metilbromid az atropinnál gyengébb paraszimpatikus-bénító, de jóval

kevésbé mérgező; központi idegrendszeri hatásokkal nem rendelkezik. Ganglionbénító hatása erősebb, mint az
atropiné. A tropasav helyett xanténkarboxilsavat tartalmazó kvaterner tropein a trantelinium. Az ipratropium és
atiotropiumbronchodilatátorként használatos kvaterner vegyület (lásd A légzés farmakológiája című fejezetet).
3.1.2. Egyéb paraszimpatikus-bénítók

Ma már igen nagy számmal ismerünk szintetikusan előállított paraszimpatikus-bénítókat, melyek szerkezete
azonban jelentősen eltér a tropeinekétől. Ezek a paraszimpatikus-bénítók bár gyengébb hatásúak, mint az
atropin, néhány előnyös tulajdonságuk miatt közülük egyesek gyógyszerként kerültek be az orvosi gyakorlatba.
Az atropinból, illetve scopolaminból ismert tropasav, illetve homatropinban felhasznált mandulasav mellett
benzilsavat (például dibutolin), xantén-karboxilsavat (például methanthelinium,propanthelin stb.) alkalmaznak.
A szintetikus paraszimpatikus-bénítókat főleg görcsoldóknak, szekréciócsökkentőknek használják. Egyesek

(például cyclopentolatés tropicamid) mydriaticumnak alkalmasak, hatástartamuk rövid.
117
gyógyszertana
Bár az atropin már nem használatos mint anti-parkinson szer, az újabb antikolinerg tercier aminok, mint a
biperiden, a metixen és a procyclidin klinikailag használatosak. E szerek előnye, hogy főképp a központi
idegrendszeri M1 receptorokat gátolják, és perifériás antikolinerg hatásuk viszonylag kisebb mértékű.
A pirenzepin az M1 receptorok viszonylag szelektív antagonistája, amely gyomorfekély kezelésében volt

használatos, és krónikus bronchitisben is előnyös hatású volt. Ma már ritkán alkalmazzák.
Muszkarinreceptorokon ható gyógyszerek
Muszkarinagonisták
•Acetilkolin, carbachol, metacholin, pilocarpin. Ezek a molekulák eltérnek egymástól a relatív

muszkarinos/nikotinos szelektivitásukban, és kolin-észteráz-érzékenységükben.
•Főbb hatásaik:
– Bradycardia.
– Endothelfüggő vazodilatátor hatás, amely vérnyomásesést okoz.
– Visceralis simaizmokon kontrakciót okoznak (belek, húgyhólyag, bronchusok).
– Az exokrin szekréciókat stimulálják.
– A pupilla konstrikcióját és a m. ciliaris kontrakcióját okozzák.
– Az intraocularis nyomást csökkentik.
•Fő felhasználási területük a glaucoma kezelése (leginkább a pilocarpin).
Muszkarinantagonisták
Atropin, ipratropium, pirenzepin.
•Főbb hatásaik:
– Szekréció gátlása.
– Tachycardia.
– Pupilladilatáció.
– Simaizom-relaxáció (belek, húgyhólyag, bronchusok).
– A gyomor sósavszekrécióját gátolják.
– Központi idegrendszeri hatások: excitáció (atropin), hányáscsökkentés, anti-parkinson hatások.
3.1.3. Ganglionblokkolók
Mind a szimpatikus, mind a paraszimpatikus ganglionban acetilkolin a neurotranszmitter, és a postganglionalis
membránon a fő receptor a nikotinos acetilkolin-receptor.
•Az acetilkolin hatására a leggyorsabban a posztszinaptikus nikotinos receptorok aktiválódnak, amelyek (mint
ionotrop receptorok), nátrium- és kalcium-ionok beáramlásával depolarizációt okoznak, és gyors EPSP választ
hoznak létre.
•Az acetilkolin dopaminerg interneuronokat is aktivál, és a felszabaduló dopamin hatására (amely a

posztszinaptikus membrán dopaminerg vagy adrenerg receptorain hat), egy IPSP választ hoz létre, amely a
gyors EPSP-t követi.
118
gyógyszertana
•A válasz harmadik fázisában (lassú EPSP) a posztszinaptikus membrán muszkarinos acetilkolin receptorjainak
aktivációja vesz részt. A postganglionalis membránon elhelyezkedő egyéb receptorok (prosztaglandin,
angiotenzin) révén a ganglionalis áttevődést a vérkeringésből származó faktorok is modulálják.
A ganglionbénítók azok a vegyületek, amelyek a vegetatív ganglionokban a posztszinaptikus

nikotinreceptorokon keresztül gátolják az ingerület áttevődését a praeganglionalis neuronokról a
postganglionalis neuronra. Főleg a kutatásban nyernek felhasználást, bár szűk indikációval – anthipertenzív
szerként – egyes ganglionbénítókat ma is használnak gyógyszerként.
Az ingerületáttevődés gátlása a ganglionban elméletileg háromféle mechanizmussal jöhet létre:
• Az acetilkolin-felszabadulás gátlása. Így hat a procain, a botulinumtoxin és kísérletesen ilyen hatást lehet
elérni kalciumelvonással, valamint magnézium adásával és az α2-adrenoceptor izgatásával.
•A praeganglionalis neuronból felszabaduló acetilkolin hatásának posztszinaptikus gátlása. A kompetitív gátlók

olyan anyagok, amelyek nagy affinitással kötődne a postganglionalis nikotinos acetilkolin-receptorhoz, de nincs
ingerlő hatásuk. E vegyületeket szokták a postganglionalis membrán stabilizátorainak tekinteni (pentolinium,
hexamethonium, mecamylamin).
• A ganglionsejt tartós depolarizációja. Túl nagy acetilkolinkoncentrációk vagy a nikotin, tartós depolarizációt
okozva, gátolja a ganglionalis ingerületáttevődést.
Ganglionblokkoló szerek (posztszinaptikus kompetitiv gátlók)
•Példák: hexamethonium, trimetaphan.
•Mind a szimpatikus, mind a paraszimpatikus ganglionokat blokkolják.
•Fő hatásaik: hipotenzió, a cardiovascularis reflexek kiiktatódása, szekréciócsökkenés, gastrointestinalis

paralysis, vizelési zavarok.
•Klinikailag már nem használatosak, kivétel a trimetaphan ritka használata anesztézia során, kontrollált
hipotenzió kiváltására.
3.1.3.1. Nikotin
A nikotin a Nicotiana tabacum leveleinek alkaloidja, amelyet 1828-ban izoláltak. A nikotin volt az az anyag,
amelynek segítségével a ganglionalis átkapcsolás alapvető mechanizmusát Langley 1889-ben felfedezte. Ő
használta fel először a nikotint annak eldöntésére, hogy egy vegetatív rost átkapcsolódik-e valamely ganglionon,
vagy átkapcsolódás nélkül halad tovább. A ganglionalis átkapcsolás ugyanis nikotinnal végzett ecsetelés után
megbénul, így ha a praeganglionalis rost izgatása hatásos marad, a rost átkapcsolódás nélkül halad át, ha viszont
az ingerlés hatástalanná válik, a rost átkapcsolódott a ganglionban.
A nikotin hosszú ideig rendkívül jelentős szerepet játszott a fiziológiai kutatásban és az experimentális
farmakológiai vizsgálatokban. Nagyon toxikus, ezért terápiásan sokáig nem alkalmazták. Újabban
nikotintartalmú transdermalis tapasz, illetve rágógumi került forgalomba, a dohányzásról való leszokást
elősegítő szerként. Az orvosi gyakorlat szempontjából mint élvezeti méreg az alkohol mellett a legfontosabb,
ezért a nikotin toxikológiája (különösen az idült mérgezés) nagy gyakorlati jelentőségű.
3.1.3.1.1. A nikotin farmakológiai hatásai
Hatásai sokrétűek. Leglényegesebb a vegetatív ganglionokra, a neuromuscularis junctióra és a központi

idegrendszerre kifejtett hatása.
Vegetatív ganglionok. A vegetatív ganglionokat izgatja, majd bénítja, először a paraszimpatikus, majd a
szimpatikus ganglionokra hat. A nikotin kötődik a ganglion posztszinaptikus membránján lévő acetilkolin-
receptorhoz, és depolarizálja a membránt. Ez – az acetilkolin hatásához hasonlóan – átmenetileg ingerli a
ganglionsejteket. A nikotin nagyobb adagja után az izgalmi állapotot a transzmisszió tartós gátlása követi. Ekkor
mind a praeganglionalis idegvégződésekből származó, mind a kívülről beadott acetilkolin hatástalan.
Szív. A szívena vagus izgatása először diastolés megállást vált ki, majd ennek bénulása, a szimpatikus túlsúly,
tachycardiát eredményez.
119
gyógyszertana
Emellett a szívizomra közvetlenül is hat: előbb izgatja, majd bénítja azt. A dohányzás 6–10-zel emeli emberben
a pulzusszámot, elősegíti a heterotop ingerképzést, sőt pitvarlebegést, vezetési zavarokat okozhat.
2.6. táblázat - 8.1. táblázat Ganglionbénító vegyületek klinikai hatásai
Szerv Fiziológiásan az alaptónus főleg Hatások
szem kolinerg mérsékelt pupillatágulat és

szemtekebénulás
bronchusok adrenerg/kolinerg csekély hatás
gastrointestinalis traktus kolinerg feltűnően csökkentik a motilitást,

súlyos obstipatio lehetséges
urogenitalis traktus adrenerg/kolinerg húgyhólyag kontraktilitását

csökkentik, gátolják az erekciót
és az ejakulációt
szív adrenerg a szív kontrakciós erejének és

perctérfogatának csökkentése,
kismértékű reflex-tachycardia
erek adrenerg kismértékben az arteriolák, nagyobb

mértékben a vénák tónusát
redukálják, a vérnyomás jelentősen
csökken, súlyos ortosztatikus
hypotonia lehetséges
mirigyek kolinerg* csökkentik a nyál-, a könny-, a

verejték- és a gyomornedvszekréciót
harántcsíkolt izom egyik sem nincs szignifikáns hatás
* A verejtékmirigyek esetében a kolinerg tónust (ACh felszabadulását) a szimpatikus idegrendszer közvetíti
Vérnyomás. Hatására a vérnyomás a vagusizgalom miatt először süllyed, majd a paraszimpatikus ganglionok
bénulása után – a szimpatikus izgalom, a mellékvese velőállományából kiáramló adrenalin miatt – emelkedik.
Nagy adagok után a szimpatikus ganglionbénulás miatt ismét süllyed.
Mirigyszekréció. Először nő, tehát nyálfolyás, gyomornedvtermelés-fokozódás, izzadás következik be, majd
megszűnik. Ilyenkor reflektorikusan már nem lehet nyálelválasztást kiváltani, de a pilocarpin még hatékony,
tehát itt is a ganglionok bénultak, és nem a kolinerg végkészülékek.
Szem. Hatására a pupilla előbb szűkül, majd tágul.
Gyomor–bél traktus. Perisztaltikát, émelygést, hányást, erős hasmenést vált ki.
Terhes méh. Görcsös összehúzódásokat idéz elő.
Motoros végkészülék. A motoros végkészülékben az acetilkolinhoz hasonlóan depolarizál, tehát ingerlőleg hat.
Ezért ha nikotint fecskendezünk be narkotizált állatnak, rendkívül jellegzetes az összes izomcsoportra kiterjedő
erős fibrillatió. A neuromuscularis junctio izgatása azonban csak átmeneti, majd a curaréhoz hasonló
mechanizmussal bénulást okoz, és rekeszbénulás miatt gyorsan megszűnik a légzés.
3.1.3.2. Központi idegrendszer
120
gyógyszertana
A központi idegrendszer különböző területein a nikotin erősen izgat, majd ezeket a struktúrákat is bénítja.
Izgatja a nyúltagyi vagusmagot; a légzőközpontot, a hányásközpontot és a vasomotorcentrumot, majd a kezdeti
izgatást bénulás követi. Az extrapyramidalis rendszerben a nigrostriatalis dopaminerg neuronokból dopamint
szabadít fel, és fokozza az ACh felszabadulását is a striatumban. A hippocampus noradrenerg neuronjaiból
noradrenalint szabadít fel.
A nikotin – centrális támadásponttal – jellegzetes tremort, majd görcsöket vált ki. A nikotintremor speciálisan
gátolható anti-parkinson szerekkel.
A nikotin rendkívül sokféle, valamint minden struktúrán kettős jellegű (előbb izgató, majd bénító) hatása miatt
az általa kiváltott tünetek elemzése rendkívül nehéz. Hatásának lefolyása mind emberen, mind állaton nagyon
individuális.
3.1.3.2.1. Nikotinmérgezés
Akut mérgezés. Nagyon erősméreg. A bőrön keresztül és inhaláció útján is felszívódik. Előfordul vele
gyilkosság, medicinális mérgezés (abortívumnak használják csőrében), ipari mérgezés (dohánypor belégzése a
dohánygyárakban), mezőgazdasági munkaártalom (növényvédő szerként használatos levéltetvek ellen) stb. A
halálos adag 20–60 mg. Néhány csepp nikotin a bőrből felszívódva már halálos mérgezést okozhat. Gyorsan ölő
méreg. A jellegzetes tünetek azonnal megjelennek, majd eszméletvesztéses állapotban rángógörcsök
keletkezhetnek, és shock állapotában légzésbénulás idézi elő a halált. Antidotuma nincs, csak tüneti kezelést
(mesterséges légzést stb.) végezhetünk.
Gyakorlati szempontból a dohányzás jelenti a legfontosabb problémát. A dohányzáshoz még nem szokott
szervezetben enyhe formájú heveny mérgezéssel, az erős dohányosoknál pedig idült nikotinmérgezéssel
találkozunk.
Egy cigarettából 2–8 mg, egy szivarból 10–40 mg nikotin juthat be a szervezetbe, így az erős dohányosnál
naponta a halálos adag sokszorosa szívódik fel. Ez a mennyiség mégsem okoz akut mérgezést, mert a
dohányosokban a nikotin eliminációja fokozódik. Részben kiválasztódik a vizelettel, részben, egy enzim
hatására főleg a májban, a tüdőben és a vesében gyorsan bomlik. A legfontosabb metabolitok: nikotin-1’N-oxid
és 3-hidroxi-kotinin. A nikotin az anyatejbe is bejut.
A cigaretta, a szivar, illetve a pipa dohányának nikotintartalma igen jelentős, a termesztés körülményeitől
függően 0,5–8% között van. A dohány magas hőn való szárítása során a nikotin egy része eltávolítható. Az ilyen
módon gyártott, ún. Nikotex készítmények mintegy 0,5% nikotint tartalmaznak. Ugyanakkor bizonyos kémiai
eljárásokkal a cigarettából a nikotin felszívódását fokozni is lehet, és az ilyen készítmények különösen addiktív
hatásúak. A dohány kellemes aromáját a dohánylevelekben lévő gyanták és cukor természetű anyagok adják, és
ez részben a termesztés során alkalmazott nemesítési eljárásoktól, részben a dohánygyártásban alkalmazott
módszerektől (illatosítás, fermentálás, pácolás stb.) függ. Dohányzáskor, a dohány elégetésekor a nikotin, amely
organikus savakkal képzett só formájában van jelen a dohányban, szárazon desztillálódik. A magas hőfokon
felszabadul az illékony nikotinbázis, amely bekerül a füsttel a tüdőbe. Az elégetett dohány össznikotinjának kb.
30–60%-a kerül be a füstbe, és az így belélegzett nikotinból, a dohányzás módjától (lassú vagy gyors szívás,
felületes vagy tüdőbe szívás stb.) függően 20–90% szívódik fel.
Az enyhe mérgezés tünetei: fejfájás, hányás, didergés, térdremegés, erős izomgyengeség, hasmenés,
verejtékezés stb. A pulzus kezdetben gyér, a vérnyomás magas, a pupilla szűk. Csak az első dohányzásokat
kísérik ezek a tünetek, majd kialakul a megszokásos állapot, kifejlődnek a komplex feltételes reflexes
kapcsolatok, a dohányzás kellemes hatásúvá válik, erős habituáció alakul ki. Teljes megvonás az erős
dohányoson – a beépült szilárd feltételes reflexek kiesése miatt – szomatikus és pszichés tüneteket vált ki,
amelyek nikotintartalmú tapasz vagy tabletta alkalmazásával csökkenthetőek. (Lásd a Kábítószer-abúzus című
fejezetet).
A nikotinnal szemben tolerancia észlelhető. (Lásd ugyancsak a Kábítószer-abúzus című fejezetben).
Krónikus mérgezés. A tartós dohányzás idült nikotinmérgezést idéz elő. A krónikus nikotinbevitel okozta
ártalmak közül főleg a légutakat károsító hatás bizonyított egyértelműen és jelent komoly veszélyt. A
hörgőrákban szenvedők 90%-a erős dohányos, ami arra vall, hogy a dohányzás, vagyis a hörgők
nyálkahártyájának krónikus károsítása, meglévő rákhajlam esetén, jelentékeny adjuváns tényezőt jelent a rák
manifesztálódása szempontjából. A légutak idült hurutja nagyon gyakori kísérő jelensége az erős dohányzásnak.
121
gyógyszertana
A dohányzás során nemcsak nikotin, hanem igen sok toxikus anyag is bejut a szervezetbe. Ezek közül több
százat azonosítottak, köztük számos rákkeltő anyagot, amelyeknek szerepe lehet a dohányzás okozta tüdőrák
kialakulásában. Nagyon káros hatású a dohányfüstben lévő jelentős mennyiségű szén-monoxid állandó
belégzése is. Számítások szerint erős dohányosok hemoglobinjának akár 5–10%-a is karboxi-hemoglobinná
alakulhat.
Széles körű epidemológiai felmérések azt igazolják, hogy a dohányosokban ritkábban fordul elő a Parkinson-
kór. Ez valószínűleg összefüggésben van azzal, hogy a nikotin dopamint szabadít fel az extrapyramidalis
rendszer hypostriatalis neuronjaiból és noradrenalint a hippocampus noradrenerg végkészülékeiből.
Irodalom
Caulfield, M. P., Birdsall, N. J.: International Union of Pharmacology. XVII. Classification of muscarinic
acetylcholine receptors. Pharmacol. Rev. 1998 50:279–290.
Elfvin, L. G.: Autonomic ganglia. Wiley, 1983.
2005.
Heller Brown, Joan, Taylor, P.: Muscarinic Receptor Agonists and Antagonists. In: Hardman, J. G., Limbird, L.
E., Gilman, A. G. (eds), Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics. 10 th ed., p. 155.
McGraw-Hill, New York, 2001.
Rang, H. P. et al.: Pharmacology. 5th Ed. Cholinergic transmission. pp. 136–143. Elsevier, London, 2003.
4. 9. Adrenerg neurotranszmisszió és a transzmissziót

fokozó szerek: szimpatomimetikumok
A szimpatikus postganglionalis neuron végkészülékein a neurokémiai ingerületátvivő anyag a noradrenalin. A

szimpatikus postganglionalis rost ingerlése során felszabaduló szimpatin katekolaminok keveréke, amely 9:1
arányban tartalmaz noradrenalint, illetve adrenalint. (Katekolaminoknak nevezzük azokat a fenil-alkilamin-
származékokat, amelyekben a benzolgyűrű 3. és 4. helyén OH-csoport van). A kis mennyiségű adrenalin a
szimpatinban a noradrenalin metilálódása útján keletkezik. A végkészülékben mind kötött, mind szabad
állapotban gyakorlatilag csak noradrenalin van.
4.1. A katekolaminok bioszintézise, raktározása és

metabolizmusa
4.1.1. A katekolaminok bioszintézise
Amint a 9.1. ábra mutatja, a noradrenalin tirozinból épül fel, az adrenalin pedig noradrenalinból képződik.
Noradrenalin képződik és halmozódik fel a szimpatikus idegekben és a központi idegrendszer igen sok
sejtjében. A mellékvese velőállományában, a köztiagy egyes sejtjeiben és a szívizomban, ahol a
feniletanolamin-N-metil-transzferáz-aktivitás nagy, adrenalin képződik a noradrenalinból, és ez az amin
halmozódik fel. Az idegrendszer egyes neuronjaiból hiányzik a dopamin-β-hidroxiláz enzim, ezért ezekben a
szintézis csak a dopaminig jut el (dopaminerg neuronok).
122
gyógyszertana
9.1. ábra. A noradrenalin, illetve az adrenalin szintézise
A noradrenalin-bioszintézis prekurzora az l-tirozin, amely egy Na+-felvétellel egybekötött transzporter

segítségével vevődik fel az idegvégkészülékbe. A tirozin-hidroxiláz enzim a bioszintézis szempontjából döntő
(rate limiting) lépés a folyamatban. Ezért lehet a noradrenalin szintézisét a leghatékonyabban ennek az
enzimnek a bénításával gátolni. Erre a célra metil-paratirozint használnak. A 9.2. ábra mutatja a dopamin, a
noradrenalin és az adrenalin, valamint a szintézisükben szerepet játszó enzimek elhelyezkedését a citoszolban és
a vezikulában.
123
gyógyszertana
9.2. ábra. Dopamin, noradrenalin és adrenalin, valamint a szintézisükben szerepet játszó enzimek
elhelyezkedése a citoszolban és a vezikulában
A transzportot a vezikulalumen és a citoplazma közt fennálló protongradiens és a belülről pozitív

membránpotenciál (50 mV) tartja fenn, amelyet egy protonpumpa biztosít; a pumpa a citoplazmából 2 protont
(2H+) a vezikulába transzportál egy molekula ATP defoszforilálódásának terhére. Ezen elektrogén
transzportmechanizmus mintegy tízezerszeres egyensúlyi katekolamin-gradienst képes fenntartani a vezikula
lumene és a citoplazma között, és ugyanezen karrier segítségével vevődhet fel a vezikulába a noradrenalin és
más monoaminok is. A gradiens fennmaradásának ezen túlmenően az is a feltétele, hogy a felvevődött
katekolaminok ne kerüljenek vissza a citoplazmába. Ez utóbbi feltételt a tirozinhidroxiláció biztosítja, amely a
molekulák hidrofilitását megnöveli és lecsökkenti a nem specifikus permeabilitást. A tiramin ugyanakkor –
amely a dopamintól a hidroxilcsoport hiányában különbözik – nem rendelkezik ezzel a tulajdonsággal, és a
többi katekolaminhoz hasonlóan ugyan felvevődik a szimpatikus idegekbe, ahonnan kiüríti a katekolaminokat.
Ezáltal masszív hypertoniás krízist okozhat. A reserpin megakadályozza a noradrenalin, a dopamin és a
szerotonin felvételét a vezikulába. Ilyenkor lecsökken az exocitotikus úton kiüríthető monoaminok mennyisége,
ami megmagyarázza a reserpin vérnyomáscsökkentő hatását, valamint a centrális mellékhatásként jelentkező
depressziót.
A dopamin-β-hidroxiláz vezikuláris enzim, amely alegységenként két rézatomot is tartalmazó, 88 kDa tömegű,
négy alegységből álló fehérje, a dopamint noradrenalinná alakítja. Az enzim a vezikulában részben membránhoz
kötött formában található, részben szabadon, ez utóbbi együtt szabadul fel a noradrenalinnal.
A mellékvesevelő módosult ganglionként fogható fel. A mellékvesevelő chromaffin sejtjeiben, valamint egyes
központi idegrendszeri neuronokban a katekolamin-bioszintézis még egy további enzimatikus lépésben
folytatódik, amelynek során a feniletanolamin-N-metiltranszferáz enzim a noradrenalint adrenalinná alakítja. A
fenti sejtekben ez az enzim nagy koncentrációban található. Így a szintézis végterméke nem a noradrenalin,
hanem az adrenalin, amely az összkatekolamin-tartalom mintegy 80%-át reprezentálja. A feniletanolamin-N-
metiltranszferáz enzim a citoplazmában található, így ebben az esetben, a noradrenalin a már említett
katekolamin-transzporter segítségével előbb a citoplazmába transzportálódik, majd adrenalinná alakulását
követően újra felvevődik a vezikulába.
A mellékvesevelőből elsősorban adrenalin, kis mennyiségben noradrenalin szabadul fel szimpatikus

stimulációra. Fiziológiásan ezt a hatást szimpatikus praeganglionalis rostokból felszabaduló acetilkolin hozza
124
gyógyszertana
létre, amely a chromaffin sejteken elhelyezkedő nikotinos receptorhoz kötődik, depolarizációt és Ca ++

beáramlását okozza, és ezáltal a chromaffin sejtekben speciális kontraktilis fehérjéket aktivál, a chromaffin
granulumok exocitózisát okozva. A mellékvesevelő katekolamin-termelését bizonyos szteroidok is indukálják.
A noradrenalin szintézisének sebességét alapjában véve a felhasználás, azaz a noradrenalin felszabadulásának

sebessége határozza meg. Az átlagos turnover-idő (az össz-noradrenalintartalom reszintéziséhez szükséges idő)
perifériás szövetekben kb. 5–15 h, fokozott szimpatikus aktivitás esetén hosszabb.
4.1.2. A katekolaminok raktározása

4.1.2.1. Vezikulák
A noradrenerg végkészülékben a vezikuláknak morfológiailag két fajtája különböztethető meg, a nagy (>75 nm)
és a kis (50 nm) elektrondenz vezikulák, amelyek tartalmukat tekintve is eltérnek egymástól.
A nagy vezikulák noradrenalinon kívül egyéb anyagokat is tartalmaznak:
•Dopamin-β-hidroxiláz enzimet.
•Reverzibilisen kötött formában ATP-t, (4:1 NA:ATP arányban).
•Szekretogranin-II-t.
•Kromogranin A és B-t .
•Neuropeptid Y-t (NPY).
•Enkefalinokat.
Míg a kromograninok az ATP-vel és a noradrenalinnal komplexet képezve a noradrenalin raktározását segítik

elő, a szekretograninnak az exocitózisban van szerepe.
A kis elektrondenz vezikulákban ezzel szemben kromograninok és neuropeptidek nem találhatók. A kétfajta
vezikula eltérő arányban szabadulhat fel különböző stimulusok során, így például alacsony frekvenciájú ingerlés
esetén főleg a kis vezikulák exocitózisa történik, így ezekből szabadul fel a noradrenalin.
A vezikula mellett a plazmában is vannak noradrenalint tartalmazó raktárak, amelyekben az amin könnyen
felszabadítható formában van jelen. Ennek a raktárnak sokkal gyorsabb az anyagcseréje, mint a hólyagcsán
belüli raktárnak. Míg az utóbbiban lévő noradrenalinmolekula féléletideje kb. 24 óra, addig a plazmaraktárban
lévőé csak mintegy 2 óra. A plazmaraktárból az idegingerület nem szabadít fel noradrenalint. A raktározott
noradrenalinból valamennyi mindig kiáramlik a koncentrációgradiensnek megfelelően. Mind a hólyagcsák
falában, mind a véglemezkék membránjaiban azonban egy nagyon aktív felvevő apparátus működik, amely a
kiáramló noradrenalint visszaveszi. A vezikulába fel nem vett molekulákat a mitokondriumokban jelen lévő
monoamino-oxidáz (MAO) elbontja. Ennek ellenére nyugalomban is állandóan noradrenalin szabadul fel a
szinaptikus résbe, és aktivizálja a receptorokat, amit a noradrenerg kapcsolási helyről levezethető spontán, ún.
miniatűr potenciálok bizonyítanak.
Az idegingerület során a vezikulából kalcium-ionok belépésének hatására nagy mennyiségű noradrenalin

szabadul fel és áramlik a receptorokra, amelyek elhelyezkedése lehet szinaptikus és nem-szinaptikus, illetőleg
pre- és posztszinaptikus (9.3. ábra).
125
gyógyszertana
(Rövidítés – DOPA: 3,4-dihidroxifenilalanin)
A noradrenerg ingerületátvitel jellegzetessége, hogy az acetilkolintól eltérően a transzmitter enzimatikus

inaktivációja nem főleg a szinaptikus résben zajlik: a noradrenalin elsősorban újrafelvétel és részben neuronalis,
részben non-neuronalis sejtekben végbemenő intracelluláris enzimatikus degradáció útján bomlik el. Ez egyrészt
azt eredményezi, hogy a noradrenalin viszonylag lassúbb, metabotrop hatásokat közvetít, másrészt azt, hogy
hatásait sok esetben nemcsak közvetlen környezetében fejti ki, hanem felszabadulási helyétől eldiffundálva
távolabbi helyeken, nem-szinaptikus úton is.
4.1.2.2. Uptake-mechanizmusok. Uptake1 és uptake2
A monoaminok újrafelvétele specifikus transzportfehérjék segítségével megy végbe, Na +-kotranszport útján. A

noradrenalin újrafelvétele lehet neuronalis, a felszabadulási hely környezetében és extraneuronalis, a keringés
útján is (endothelsejtekbe, simaizomsejtekbe vagy szívizomsejtekbe jutva). E kétfajta transzportmechanizmus
kinetikáját és szubsztrátspecificitását illetően jelentősen különbözik egymástól, ezért uptake1 és uptake2 néven
különítjük el őket.
Az uptake1 jellemzői:
•nagy affinitású.
•maximális sebessége kicsi.
•relatíve szelektív a noradrenalinra.
Az uptake2ezzel szemben:
•Kis affinitású.
•Nagy maximális sebességű.
•A noradrenalin mellett felvesz például adrenalint és isoprenalint is.
Gátlószereik tekintetében is eltérnek egymástól:
126
gyógyszertana
Az uptake1 gátlói:
•Cocain.
•Amphetamin.
•A triciklikus antidepresszánsok.
Ez utóbbiak eltérő mértékben befolyásolják az egyes monoaminok transzportját: a noradrenalin uptake-ját igen
hatékonyan gátolja a desipramin, míg az imipramin a szerotonin transzportjára hat erősebben.
Az uptake2 gátlói:
•Szteroid hormonok (például corticosteron).
Mindkettőt gátolja a phenoxybenzamin.
Noradrenerg transzmisszió
•A transzmitterszintézis lépései:
–l-tirozin DOPA-vá alakul, amit a tirozin-hidroxiláz katalizál. Ez a fő sebességmeghatározó lépés a

folyamatban. A tirozin-hidroxiláz kizárólag az adrenerg neuronokban található meg.
–A DOPA dopamminá alakul, amit a DOPA-dekarboxiláz katalizál.
–A dopamin noradrenalinná alakul a dopamin-β-hidroxiláz segítségével, amely enzim a szinaptikus

vezikulumokban található.
–A mellékvesevelőben a noradrenalin adrenalinná alakul, a feniletanolamin-N-metiltranszferáz enzim

segítségével.
• Transzmitterraktározódás. A noradrenalin a szinaptikus vezikulumokban nagy koncentrációban raktározódik.

A vezikulumba karriermediált transzporttal jut be, amely folyamat reserpinnel gátolható. A citoszolban a
noradrenalin koncentrációja általában kicsi, mert a monoamino-oxidáz lebontja.
•A noradrenalin felszabadulása fiziológiásan kalciumfüggő exocitózissal megy végbe. Nem-exocitotikus

jellegű noradrenalinfelszabadulást okoznak az indirekt ható szimpatomimetikumok (például az amphetamin).
•A noradrenalin felszabadulása után az uptake1 mechanizmussal vevődik vissza az idegvégződésbe. Ez a

folyamat antidepresszánsokkal és cocainnal gátolható.
•A noradrenalin felszabadulása visszacsatolásos mechanizmussal is szabályozódik, amelyet a preszinaptikus α 2-

receptorok közvetítenek.
•Az adrenerg idegvégződésekből felszabaduló ATP és neuropeptid Y (NPY) gyakran szerepel

kotranszmitterként.
4.1.3. A noradrenalin metabolizmusa

A biológiai szempontból fontos katekolaminok metabolizmusának fő útjait mutatja a 9.4.ábra. A noradrenalin
és az adrenalin metabolizmusában részt vevő enzimek (MAO, COMT, illetve konjugázok) azonosak, tehát az
adrenalin ugyanolyan bomlásterméket ad, mint a noradrenalin. Kivétel a gyűrűzárással történő indolképződés,
amely csak az adrenalinra jellemző, és amely adrenolutin, majd egy fenol-oxidáz hatására adrenokróm
képződéséhez vezet.
127
gyógyszertana
4 preszinaptikusan, egy másik axon terminalison lévő nem-szinaptikus a2-receptoron (R4).
4.1.3.1. Monoamino-oxidáz (MAO) enzim
A MAO a külső mitokondriális membránhoz kötött enzim, nagy mennyiségben található az adrenerg
terminálisokban, de egyéb sejtekben is, így például glia-, májsejtekben vagy a bél epithelsejtjeiben. A MAO a
katekolaminokat a megfelelő aldehidjeikké oxidálja, amelyeket a periférián az aldehid-dehidrogenáz gyorsan
továbboxidál karboxilsavjaikká. Ez a folyamat a noradrenalin esetében dihidroxi-mandulasavat eredményez
(DOMA)(lásd 9.4. ábra). A központi idegrendszerben jellemzőbb az aldehid-reduktáz-út, amelynek során az
aldehidből alkohol képződik (DOPEG). A MAO egyéb monoaminokat is oxidál, így szubsztrátja a dopamin és a
szerotonin is. Két izoformája létezik, a MAO-A és a MAO-B, amelyek eloszlása különböző. Mindkét enzim
legnagyobb koncentrációban a májban található, de míg a MAO-A az agyban relatíve specifikusan lokalizálódik
a katekolamin-tartalmú neuronokhoz, a MAO-B inkább a szerotonerg neuronokban, valamint a gliában
található.
4.1.3.2. Katekol-O-metiltranszferáz (COMT) enzim
A másik kulcsenzim a noradrenalin metabolizmusában a COMT, amely a katekolgyűrű hidroxilcsoportját

metilálja. A COMT ezt a reakciót képes a noradrenalinon végbevinni: ilyenkor normetanefrin képződik, amely
ezt követően metabolizálódik a MAO által vezérelt enzimatikus lépések során, de a MAO-reakciók után is, a
noradrenalin aldehidjén, illetve az aldehid-dehidrogenáz, illetve aldehid-reduktáz lépéseket követően.
Végeredményben a DOMA-ból a periférián vanilin-mandulasav (VMA) keletkezik, míg a központi

idegrendszerben a DOPEG-ből 3-metoxi-4-hidroxifenilglikol (MOPEG) képződik. E két fő metabolit a
vizelettel ürül, így meghatározásuk lehetővé teszi a centrális, illetve perifériás katekolamin-képződés
mértékének meghatározását.
128
gyógyszertana
4.2. Adrenerg receptorok (adrenoceptorok)

Noha az adrenoceptorok klasszifikációja során történetileg két főcsoport (α és β ) alakult ki, az újabb
eredmények alapján egyre nyilvánvalóbb, hogy helyesebb ezeket inkább három nagy receptortípusba, az α 1-, α2-
és β-receptorok családjába beosztani. Mindegyik főcsoport további alcsoportokra oszlik, de a három főcsoport
közti eltérések igen markáns elkülönítést tesznek lehetővé.
Egyrészt a szelektív anyagok affinitásában 3–4 nagyságrendnyi különbség mutatkozik a különböző főcsoportok
között, míg az alcsoportok között legfeljebb 1–2 nagyságrendnyi differencia észlelhető. Másrészt az egyes
főcsoportoknak különböző másodlagos hírvivő rendszere van, de a főcsoportokon belüli alcsoportok már
ugyanazzal a rendszerrel állnak összeköttetésben. Harmadrészt az egyes receptortípusok aminosavsorrendjéből
is arra következtethetünk, hogy három, egymástól sokban különböző receptorcsaládról van szó.
A jelenleg elfogadott felosztást mutatja a 9.5. ábra. Klinikailag csak α1-, α2- és β1-, valamint β2-receptor-
szelektív vegyületek vannak forgalomban. A perifériás érrendszerben az α- és a β-receptorok megoszlása nem
egyenletes. A szimpatikus inger hatására felszabaduló noradrenalin a működő vázizomban és a coronariákban
nagyobb számban jelen lévő β-receptorokat izgatva vasodilatatiót okoz, míg a vesében, a bőrben és a
splanchnicus területen a nagyobb számban jelen lévő α-receptorok következtében vasoconstrictio keletkezik (9.1
táblázat).
9.4. ábra. A noradrenalin metabolizmusa (Rövidítések – AD: aldehid-dehidrogenáz; AR: aldehid-reduktáz;

COMT: katekol-o-metiltranszferáz)
2.7. táblázat - 9.1. táblázat Szimpatikus ingeranyagok hatásai az α1-, α2-, β1-, β2- és β3-
receptorokon
129
gyógyszertana
Receptorhatás Receptor-típus β-receptor hatás Receptor-típus
α-receptor hatás
vérnyomás-növekedés α1 vérnyomáscsökkenés β2
(erek szűkítése)
(erek tágulása*)
mydriasis α1 sinustachycardia β1
(m. dilatator pupillae α1 (pozitív chronotropia) β1

összehúzódása)
szívizomerő fokozás
lépösszehúzódás
(pozitív inotropia)
méhösszehúzódás α1 hörgők tágítása β2
bélizom-elernyedés α2 méhelernyedés β2
(ACh-felszabadulás
gátlása)
inzulinszekréció gátlása α2 glikogenolízis β
bélizom-elernyedés β1
barna zsírszövet β1
(caryogenesis)
β1, β3
zsírszövet (lipolízis)
β2
inzulinfelszabadulás
β2
húgyhólyag-elernyedés
β2
hisztaminfelszabadulás
gátlása β2
perifériás eredetű tremor
* coronaria- és a vázizomerek
Az adrenalin és a noradrenalin lényegében egyforma jelleggel befolyásolja a szimpatikus közvetítés iránt

érzékeny effektorsejteket, de eléggé jelentős különbségek vannak köztük a két típusú receptorhoz való kötődés
tekintetében (9.2. táblázat). Ez magyarázza a farmakológiai hatásbeli különbséget a két kémiailag rokon anyag
között. A különböző, szintetikusan előállított, hasonló szerkezetű szimpatomimetikus hatású anyagok esetében
is nagyon különböző az affinitás az α-, illetve a β-receptorok iránt. Vannak olyanok, amelyeknek csak az egyik
típushoz van affinitásuk; az izopropil-noradrenalin (isoprenalin) például csak a β-receptorokhoz kötődik.
2.8. táblázat - 9.2. táblázat Néhány α- és β-receptoron direkt hatású agonista és néhány
indirekt (noradrenalint felszabadító) szimpatomimetikum receptorszelektivitása
Agonista α 1 α 2 β 1 β 2
tiramin +++ +++ ++ +
noradrenalin +++ +++ ++ +
130
gyógyszertana
adrenalin ++ ++ +++ +++
isoprenalin – – +++ +++
phenylephrin ++ – – –
α-metilnoradrenalin* + +++ – –
clonidin + +++ – –
salbutamol – – + +++
dobutamin – (+) – +++
terbutalin – – + +++
+ hatásos, – hatástalan
* az α-metildopa aktív metabolitja
A 9.2. táblázat néhány α-, illetve β-receptor-agonista receptor szelektivitását mutatja be. A tiramin – egy
indirekt ható szimpatomimetikum – hatása teljesen egyezik a noradrenalinéval, mert hatását noradrenalin
felszabadításán keresztül (9.6. ábra) fejti ki, tehát nincs vagy alig van broncholdilatátor (β2-receptor izgató)
hatása.
131
gyógyszertana
9.6. ábra. A noradrenerg transzmisszió fokozásának gyógyszeres lehetőségei
4.2.1. α-adrenerg receptorok

Az α1-receptorok legjellemzőbb előfordulási helye a különböző szervek simaizomzata.
Az összes α1 altípus Gq fehérjéhez kapcsolt receptor, tehát a foszfolipáz C-inozitoltrifoszfát (IP3)–DAG

mechanizmus segítségével módosítja a célsejt működését. A PLC által termelt IP 3 Ca++-t szabadít fel az
intracelluláris raktárakból, másrészt Ca++-csatornák is megnyílnak az α1-receptorok aktiválódása során, így
végeredményben az intracelluláris Ca++-szint jelentősen megemelkedik, ami a simaizomzat összehúzódását
váltja ki (lásd A farmakodinámia alapjai című fejezetet).
Az α2-receptorok elsősorban preszinaptikusan helyezkednek el, noha ma már ismert, hogy léteznek
posztszinaptikus α2-receptorok is. A preszinaptikus α2-receptoroknak elsősorban a gátlási folyamatokban van
jelentős szerepe.
132
gyógyszertana
Az α2-receptorok Gi-fehérjéhez kapcsoltak, tehát aktiválódásuk következtében elsősorban a cAMP-szint

csökken, emellett azonban csökken a Ca++- és nő a K+-csatornák vezetőképessége, ami végeredményben a célsejt
válaszkészségének (transzmitterfelszabadulás) csökkenésével jár.
4.2.2. β-aderenerg receptorok

A β-receptorokat jellemző szöveti eloszlásuk alapján osztották altípusokra. A β1-receptorok elsősorban a
szívben, a β2-receptorok jellemzően a simaizmok felszínén, a β3-receptorok főleg a zsírsejtek felszínén
találhatók. A β-receptorok Gs-fehérjéhez kapcsoltak, tehát ingerlésük során emelkedik a cAMP-szint a
sejtekben. A β1- és β2-receptorok befolyásolására szelektíven ható vegyületek sora áll rendelkezésre.
4.2.3. Dopaminreceptor
A 9.3. táblázat mutatja az α és β-receptorok legfontosabb jellemzőit.
2.9. táblázat - 9.3. táblázat Néhány noradrenalinérzékeny receptor legfontosabb

jellemzője
Receptor Elhelyezkedés G-protein Másodlagos hírvivő Főbb funkciók
α1 effektor Gq ↑ IP3, DAG ↑ Ca2+, simaizom-

szövetek:simaizom, összehúzódás,szekré
mirigyek ció
α2 idegvégződések,néhá Gi ↓ cAMP ↓
ny simaizom transzmitterfelszabad
ulás,izom-
összehúzódás
β1 szívizom, juxtaglo- Gs ↑ cAMP ↑ szívritmus és

merularis apparátus izomerő,reninfelszab
adulás
β2 simaizom Gs ↑ cAMP ↑ simaizom-

elernyedés,glikogeno
lízis
β3 zsírsejtek Gs ↑ cAMP ↑ lipolízis
D1 simaizom Gs ↑ cAMP érfalsimaizom

elernyedése
a vesében
4.3. A szimpatikus tónus gyógyszeres befolyásolásának

lehetőségei
A noradrenerg ingereket átvivő berendezés felépítése igen sok lehetőséget nyújt a szimpatikus tónus
gyógyszeres befolyásolására (lásd 9.6. ábra, 9.7. ábra).
133
gyógyszertana
9.7. ábra. A noradrenerg idegvégződésre ható egyes gyógyszerek támadáspontja
A szimpatikus tónus gyógyszeres fokozása
•A noradrenalinraktárak teltségének növelésével, a MAO bénításával (így hatnak a MAO-bénítók).
•Fokozható az idegimpulzus során felszabadult noradrenalin hatása a visszavevő mechanizmus bénításával (így
hatnak a triciklikus antidepresszív szerek, a cocain).
•A noradrenalin kiáramlásának növelésével az idegimpulzustól független szabad plazmaraktárból. Így hat a

legtöbb egyszerű és monooxi-fenil-etilamin-származék, például a tiramin, az ephedrin (ezek az ún. indirekt úton
ható szimpatomimetikus aminok). E hatásmóddal fejti ki erős szimpatikus izgató hatását az amphetamin is.
A szimpatikus tónus gátlása. Számos támadáspontra van lehetőség e rendszerben a szimpatikus tónus
csökkentésére is. Ilyen hatású:
•A noradrenalin szintézisének gátlása. Ez elsősorban a tirozin-hidroxiláz gátlása útján érhető el (így hat az α-
metil-paratirozin).
•A noradrenalin raktározási képességének gátlása a hólyagcsán belül (reserpin, benzokinolizinek), ez a raktárak

teljes kiürüléséhez (depléció) vezet.
•Az idegingerület noradrenalint felszabadító hatásának gátlása (így hatnak az adrenergbénítók).
•A felszabadult noradrenalin hatásának gátlása az effektorsejt receptorain (α-, illetve β-szimpatolitikumok).
4.4. Szimpatomimetikumok (α- és β-receptor-agonisták)

Kémia. Gyógyszertani szempontból szimpatikusizgatóként felhasználható az adrenalin, a noradrenalin és a
dopamin, a három természetesen előforduló anyag, továbbá igen nagy számú szimpatomimetikus hatású,
szintézissel előállított egyszerű mono-, illetve dioxi-fenilalkilamin (9.8. ábra, 9.4., 9.5. táblázat), amelyek a
természetes szimpatikusizgatókhoz hasonlóan a szimpatikus receptorokhoz kötődve fejtik ki hatásukat. Vannak
olyan szintetikus fenilalkilaminok, amelyek inkább preszinaptikusan vagy kevert módon hatnak.
134
gyógyszertana
(A hatás–szerkezeti összefüggéseket részletesebben lásd a Szimpatomimetikus fenilalkilamin-származékok

című fejezetben.)
(Rövidítések – NA: noradrenalin; MAO: monoamin-oxidáz; MeNA: metilnoradrenalin)
2.10. táblázat - 9.4. táblázat Néhány katekolaminszármazék
R 1 R 2 R 3
H H H 3,4-dioxi-fenil-etilamin
(dopamin)
OH H H 3,4-dioxi-fenil-
aminoetanol
(noradrenalin)
OH H CH3 3,4-dioxi-fenil-
metilaminoetanol
(adrenalin, epinephrin)
135
gyógyszertana
OH CH3 H 3,4-dioxi-fenil-
aminopropanol (corbadrin,
Corbasil)
OH H C3H7 3,4-dioxi-fenil-
propilaminoetanol
(isoprenalin)
H H CH3 3,4-dioxi-fenil-etil-
metilamin
H H 3,4-dioxi-fenil-p-
hidroxifenil-metil-
propilamin
(dobutamin)
2.11. táblázat - 9.5. táblázat Néhány egyszerű fenil-etil-amin-származék
R1 R2 R3
H H H H H H β-fenil-etil-amin
H CH3 H β-fenil-izopropilamin
(amphetamin)
H CH3 CH3 β-fenil-izopropil-metil-

amin (metilamfetamin)
OH H H β-fenil-etanol-amin
OH CH3 H β-fenil-propanol-amin
(norephedrin)
OH CH3 CH3 β-fenil-propanol-

metilamin (ephedrin)
4.4.1. Katekolaminok
A 9.4. táblázat néhány orto-dioxi-feniletilamin-származékot (katekolamin) mutat be.
4.4.1.1. Adrenalin (epinephrin)
Az adrenalin emberben a mellékvesevelő állományának fő hormonja, amely stresszreakcióknál felszabadul, és

fontos szerepet játszik az ergotrop reakciók megvalósításában. A mellékvese velőállományában az ingerléskor
felszabaduló katekolamin-keverékben emberben mintegy 90% az adrenalin és 10% a noradrenalin.
Fiziológiásan az adrenalin csak a véreloszlást változtatja meg, és nem eredményez vérnyomás-emelkedést,
ellentétben a noradrenalinnal, amely kifejezett presszor hatású. Erős izommunka idején az adrenalin értágító
hatása az izomzatra nagyon jelentékeny, de emellett növeli a keringő vér mennyiségét (kiüríti a raktárakat),
erősen szűkíti a splanchnicus érterületet, így fokozza a beáramlást a szívbe, nő a perctérfogat, fokozódik a
glikogénmobilizáció, a vér zsírsavtartalma. Mindez biztosítja szimpatikus aktiváció során a működő izmok kellő
ellátását oxigénnel teli vérrel, zsírsavval és glukózzal.
A mellékveséből kivont vagy szintetikusan előállított adrenalinbázis (adrenalinum basicum) szürkésfehér,

szagtalan, íztelen mikrokristálypor, vízben igen kevéssé oldódik. Sósavas sója (adrenalinium chloratum) vízben
jól oldódik. Ez használatos gyógyszerként. Az adrenalinoldat levegőn gyorsan oxidálódik, előbb megvörösödik,
136
gyógyszertana
majd megbarnul (ilyenkor már nem használható). A sterilezést nem tűri, elbomlik. Biológiailag a természetes
balra forgató alak az aktívabb, a szintetikusan előállított d-módosulat kevésbé hatékony.
4.4.1.1.1. Farmakológiai hatásai
Erek. Az adrenalint érszűkítő hatása miatt emberen collapsus elhárítására alkalmazták, de csak állandó
infúzióban (10–30 μg/kg/perc) fejt ki tartós hatást. A noradrenalin azonban alkalmasabb e célra, ezért ma főleg
ezt használják. A 9.9. ábra mutatja, hogy emberen infúzióban adva az adrenalin/noradrenalin és az isoprenalin
hogyan befolyásolja a szívfrekvenciát, a systolés és a diastolés vérnyomást, a perifériás ellenállást és a hörgők
tágasságát. Terápiás dózisban adva az adrenalin vérnyomás-emelkedést okoz, amely kisebb mértékben
vazokonstriktor hatásának, nagyobb mértékben a szívfrekvenciát és a szívkontraktilitást fokozó hatásának
következménye. Az adrenalin és noradrenalin között a hatásban észlelt jelentős különbséget az okozza, hogy a
noradrenalinnak aránylag csekély a β2-receptort izgató hatása.
9.9. ábra. A katekolaminok élettani hatásai. Emberen intravenás infúzióban adott noradrenalin, adrenalin és
isoprenalin jellegzetes hatása a szívfrekvenciára (b1-receptor-hatás), a systolés és diastolés vérnyomásra (a1-
receptor-hatás), a perifériás ellenállásra (b2-receptor-hatás) és a hörgők tágasságára (b2-receptor-hatás)
Kis dózisban adva (0,1 μg/kg), az adrenalin elsősorban a β 2-receptoron hat, és vérnyomácsökkentő hatású. A
noradrenalinnak viszont nincs vérnyomáscsökkentő hatása, még alacsony dózisban adva sem.
137
gyógyszertana
Az adrenalin az α1-receptorok izgatása révén legerősebben a bél-, a lép-, a vese- és a bőrereket szűkíti. A
mellékveséből nyugalmi állapotban felszabaduló adrenalin – főleg a működő izmokban – értágító hatást fejt ki,
de tágítja a szív, a máj és az agy ereit is, és így a perifériás ellenállást a β2-receptorok izgatásával csökkenti.
Az adrenalin érszűkítő hatását kevéssé vagy nem fejti ki gyulladásban lévő szöveten, viszont egyes
kórállapotokban (például vese eredetű hypertonia) a szervezet adrenalinérzékenysége erősen fokozott.
Az adrenalin, vazokonstriktor hatása miatt sc. roszszul szívódik fel, valamint a vele együtt sc. adott vegyületek
felszívódását is erősen gátolja. A lokális vazokonstriktor hatás miatt erős hatású helyi érzéstelenítőkkel együtt
0,002–0,005% koncentrációban adrenalint is adnak. Közvetlen érszűkítő hatásával kötőhártyahurutban,
náthában a hyperaemiát mérsékli. Erre azonban a gyakorlatban nem adrenalint, hanem mesterséges
vazokonstriktor szimpatomimetikumokat használnak. Adrenalinos tampon megállítja az orrvérzést.
Szív. A szíven az adrenalin a β1-receptorokon kifejtett hatása révén pozitív krono-, dromo- és inotrop hatású. A
sinuscsomóban az ingerképzés frekvenciája nő; gyorsul az ingervezetés és nő a szívizom ereje. Különösen a
gyenge szívműködést javítja igen jelentékenyen.
Állatkísérletekben mind hidegvérű, mind emlősszíven a különböző szívgyengítő anyagokkal (narkotikumokkal,

hipnotikumokkal, kalciumhiánnyal, káliumtúlsúllyal) létrehozott hypodinamiát jól antagonizálja, és még a
diastolében megállt szívet is megindítja.
Hatékony lehet az adrenalin Adams–Stokes-rohamban is iv., lassan adva. Hirtelen adott adrenalin stenocardiás
rohamot, extrasystolét, sőt szívbénulást is okozhat.
Az adrenalin erős szívhatása (β1-receptor-hatás) ellenére sem kardiákum, és csak katasztrófaállapotban, a

szívműködés egyszeri, hirtelen és szupramaximális ingereként szabad alkalmazni, végszükség esetén. A tartósan
insufficiens szíven az adrenalin káros hatású. Ennek oka, hogy bár erősen fokozza a szív munkáját, ez nagyon
rossz hatásfokú. Az adrenalinnal tartósan fokozott munkára korbácsolt szív energiatartaléka gyorsan kimerül.
Rendkívül erősen fokozódik ugyanis a szív oxigénfogyasztása, az energiatermelés jóval nagyobb mértékben nő,
mint a munkateljesítmény. Így hiába tágulnak a szív erei, még ez sem elegendő, hogy fedezze a megnőtt
oxigénigényt, relatív oxigénhiány alakul ki, és ez a szívizom állapotát rontja. A rendkívül szapora szívműködés
(β1-receptor-hatás) egyébként is nagyon káros, mert a kamrának nincs ideje kellően telítődni a diastole alatt, így
haszontalanná válik az a nagy erejű összehúzódás, amelyet a szívizom az adrenalin hatására végez.
Adrenalin α1-receptoron kifejtett hatására a lép összehúzódik, a vérraktárak kiürülnek, nő a keringő vér
mennyisége. Amikor a szív verőtérfogata és a keringő vér mennyisége kicsi, az adrenalin okozta érszűkület, a
vérraktárak kiürülése és a vénás visszafolyás megnövekedése a szív verő- és perctérfogatát növelheti és a
vérkeringést hathatósan javíthatja. Normális vérkeringés során így is csak kis adrenalinadagok (emberen 0,25–
0,5 mg sc.) hatnak, amelyek még nem idéznek elő általános érszűkületet, nem növelik a perifériás ellenállást, de
javítják a vénás visszafolyást. Ezért a szív perctérfogata 80%-kal is emelkedhet anélkül, hogy a vérnyomás
lényegesen változna; a perifériás ellenállás ilyenkor még lényegesen csökkenhet is. Már 0,05–0,2 mg iv. adása
esetén a túlságosan erős érszűkület olyan hirtelen és erősen növelheti a perifériás ellenállást, hogy ezzel gyakran
nem tart lépést a szív erejének növekedése. Ilyenkor a bal szívfél nem tud jól kiürülni, verőtérfogata jobban
csökken, mint a jobb szívfélé, ezért a vér a kisvérkörben összetorlódik, és ez tüdőoedemát okozhat. A jobb és a
bal szívfél közötti disszociáció és a kitáguló szívre ráfeszülő pericardium nyomása, valamint a heterotop
ingerképzés fokozódása kamralebegéshez és szívhalálhoz vezethet.
Simaizom. Az adrenalin a simaizomzat tónusát általában csökkenti, viszont a záróizmokat (pylorus, ileocaecalis
és belső analis, valamint húgyhólyag-záróizom) összehúzza. A β2-receptor izgatására létrejövő simaizomgörcs-
oldó hatás asthma bronchialéban terápiásan jól értékesíthető. 1–10%-os aeroszol oldat belélegeztetésével súlyos
asthmás rohamot is oldani lehet. E tekintetben csak az isoprenalin hatékonyabb nála (lásd A légzés
gyógyszertana című fejezetet).
Méh. A méhre kifejtett hatása függ a fajtól, a ciklustól és a dózistól is. Kis dózisban adott adrenalin emberen a
terhes uterust elernyeszti, nagyobb dózis fokozza a méh tevékenységét.
Emésztőrendszer. Az emésztőrendszer tevékenységét, a szekréciót csökkenti, a nyálelválasztást fokozza; az így

termelt nyál mucinban gazdag, enzimekben szegény.
Anyagcsere. Állatkísérletben a sc. adott (0,05–0,1 mg) adrenalin az anyagcserét 12 órára erősen fokozza. Főleg
a szénhidrát-oxidáció nő. A májban és az izomban nő a hőtermelés, aminek a hideg elleni védekezésben van
nagy szerepe. Az adrenalin a szénhidrát-anyagcsere fontos szabályozója. A májban a glikogén bomlását
138
gyógyszertana
gyorsítja, ezzel hyperglykaemiát, majd glucosuriát okoz. A hyperglykaemiás hatást emberben kombinált α- és β-
receptor-blokkolás védi ki. Az izomban is fokozza a glikogénbomlást. Az ebből keletkező tejsav a vérbe jut,
innen a májba, ez újból felépíti glikogénné vagy cukorrá, és így visszajuttatja a vérbe. Az adrenalin tehát az
izommunka alkalmával végbemenő folyamatot, a Cori-kört gyorsítja meg. A glikogenolízis α1-, illetve β2-
receptorokon keresztüli fokozásával a szervezet energiatartalékát aktivizálja (9.10. ábra). Az adrenalin
anyagcserére kifejtett hatásai (az oxigénfogyasztás növekedése, hyperglykaemia, hyperlactacidaemia,
hyperkalaemia) β2-receptorhoz és intracelluláris cAMP-mobilizációhoz kötöttek.
9.10. ábra. A noradrenalin és az adrenalin anyagcserehatásai: a glikogenolízis és a lipolízis fokozása a májban,

illetve az izomban (Rövidítések – NA: noradrenalin; A: adrenalin)
139
gyógyszertana
Központi idegrendszer . A központi idegrendszert izgatja, bár ez a hatás a szokásos terápiás adagokban
általában nem észlelhető. Nagyobb dózisok esetén szorongást, félelemérzést, izgatottságot, fokozott
reflextónust, sőt görcsöket válthat ki. Az EEG-kép erős aktiválódást mutat az agykéregben. A végtagokon
tremor lép fel, és rontja a parkinsonos tüneteket. Csak nagy adagban hat a hypophysisre, és ACTH-elválasztást
indít el, ennek megfelelően csökkenti a vérben az eosinophil sejtek számát és a mellékvese aszkorbinsav- és
koleszterintartalmát.
Az adrenalin gyorsan metabolizálódik, ezért hatása rövid ideig tart. A gyomorban elbomlik, per os adva
gyakorlatilag hatástalan. A sc. adott adrenalin is nagyon rosszul szívódik fel, a helyi vazokonstriktor hatása
miatt. Az adrenalint főleg a máj metabolizálja, a COMT és a MAO enzimek révén.
4.4.1.1.3. Klinikai alkalmazás
Anaphylaxiás, allergiás állapotokban a heveny kóros tüneteket javítja, csökkenti az urticariát, a szérumbetegség
tüneteit, angioneuroticus
oedemát (allergiás gégeoedemánál az adrenalinbelélegeztetés életmentő lehet), allergiás dermatitist stb. 0,3–0,5
mg (sc., im.) dózisban.
Vazokonstriktor hatása miatt helyi érzéstelenítőkkel együtt adva az adrenalin 0,002–0,005% csökkenti azok
felszívódását.
4.4.1.1.4. Mérgezés
Emberen sc. adva 4–8 mg súlyos mérgezést, 10 mg halált okoz. Basedow-kórban oly mértékben nő az
adrenalinérzékenység, hogy iv. adva már 0,2 mg halálos lehet. A halált általában kamralebegés, majd
szívmegállás idézi elő.
4.4.1.1.5. Gyógyszeres interakciók
Az adrenalin hatásait számos vegyület jelentősen fokozza. Így hatnak például a helyi érzéstelenítők (főleg a
cocain), a fenilalkilaminok, a ganglionbénítók, egyes antihisztaminok, valamint az adrenalint bontó enzimeket
gátló vegyületek (monoamino-oxidáz-, illetve oximetil-transzferáz-bénítók). β-receptor blokkoló szerrel adva
súlyos hypertensiót okozhat, és akár agyvérzéshez is vezethet.
4.4.1.2. Noradrenalin (norepinephrin)
Farmakológiai hatásának jellege megegyezik az adrenalinéval, de néhány vonatkozásban jelentős különbség van
a két endogén molekula között. A noradrenalin elsősorban az α1-, α2- és a β1-receptorokat izgatja. A β2-
receptorokra lényegesen gyengébb a hatása, mint az adrenalinnak, ennek megfelelően a hörgőket csak enyhén
tágítja. A coronariákat a noradrenalin tágítja. A systolés és a diastolés vérnyomást egyaránt emeli, mert α1-
receptorok izgatásával az érfal simaizmában intracelluláris Ca++-t szabadít fel, mivel G-fehérjén keresztül a
foszfolipáz C-t (PLC) aktiválja, amely emeli az intracelluláris IP 3- és DAG-szintet (9.11.ábra). A simaizom α2-
receptorainak izgatásával viszont a Ca++-belépést fokozza, amely hatás szintén intracelluláris Ca++-emelkedéshez
és kontrakcióhoz vezet.
140
gyógyszertana
9.11. ábra. A noradrenalin hatása az a1-receptorokon, és a hozzá kapcsolódó intracelluláris másodlagos hírvivő
rendszer működése. A noradrenalin az a1-receptoron keresztül a Gq-fehérje közvetítésével aktiválja a
foszfolipáz C-t, amely az inozitol-trifoszfát és a diacilglicerinszintet emeli. Az IP3 Ca++-t szabadít fel az
intracelluláris raktárakból (ER), a DAG pedig a PKC-t aktiválja, és ezzel gátolja a K+ kiáramlását, ami
depolarizációhoz vezet. Az NA hatása pertussistoxinnal felfüggeszthető (Rövidítések – NA: noradrenalin; PLC:
foszfolipáz C; IP3: inozitol-trifoszfát; DAG: diacilglicerin; ER: endoplazmás retikulum; PKC: proteinkináz C;
PTX: pertussistoxin; VSCC: voltage sensitive calcium channel, feszültségfüggő Ca++-csatorna)
4.4.1.2.1. Farmakológiai hatásai
Szív. A noradrenalin erősen növeli a perifériás ellenállást. In vivo a szívfrekvenciát csökkenti, mert az erős
vérnyomás-emelkedés a carotissinus és az aorta receptorai révén reflexesen vagushatást vált ki. A szív
munkateljesítménye, a perc- és a verőtérfogat alig változik. A gyenge szívműködést erősíti, de ez a hatása jóval
gyengébb, mint az adrenaliné.
Anyagcsere. Az anyagcserét fokozza, a szív oxigénfogyasztását is növeli, de éppen úgy, mint a vércukorszint-
emelő hatás tekintetében, gyengébben, mint az adrenalin.
Simaizom. Jóval enyhébben csökkenti a hörgőizomzat tónusát, mint az adrenalin. A simaizom α1-receptorainak
izgatásával a vascularis simaizom kontrakcióját okozza, és presszor (vérnyomásemelő) hatású. A méh
simaizmára kifejtett konstriktor hatása az adrenalinéhoz képest minimális.
Központi idegrendszer. Központi idegrendszeri hatása nincs. ACTH-t sem mobilizál.
Szív. Arrhythmiákat okozhat, és ha kicsiny vénán át adják az infúziót, utóhatásként gangraena, nekrotikus
fekélyek jelenhetnek meg.
Gyomor–bél rendszer. A gyomor–bél huzam szimpatikus végkészülékeiből felszabaduló noradrenalin α2-

receptorok izgatásával gátolja az acetilkolin felszabadulását a kolinerg végkészülékből. Azok a gyógyszerek,
amelyek csökkentik a noradrenalin felszabadulását (például reserpin) vagy hatását az α 2-receptoron (például
phentolamin vagy trifluperidol), fokozzák a kolinerg transzmissziót, a bélmotilitást. A noradrenalin
141
gyógyszertana
felszabadulása α2-receptoron keresztül öngátlással (negatív feedback) csökken, β-receptor aktiválásán keresztül
fokozódik (pozitív feedback). Ezzel a mechanizmussal magyarázható számos szimpatikus idegrendszert gátló
gyógyszernek (reserpin, guanethidin, α-szimpatolitikumok stb.) bélmotilitást fokozó, hasmenést kiváltó
mellékhatása, valamint az α2-, illetve β-szimpatolitikumok kedvező hatása paralyticus ileusban.
Az agykéregben lévő noradrenerg végkészülékekből felszabaduló noradrenalin is gátolja a kolinerg neuronokból

az acetilkolin felszabadulását az α2-receptorok izgatásával.
4.4.1.2.3. Klinikai alkalmazás
Perifériás keringési elégtelenség leküzdésében hatékony eszköz erős érszűkítő hatása miatt iv. infúzióban (2–10
μg/min) adva. Az infúzióhoz igen híg oldatot használnak (0,0004%, vagyis 4 mg/l). Így, mivel a noradrenalin
instabil vegyület, csak néhány óráig tekinthető az oldat teljesen hatékonynak. A noradrenalininfúzió sokkal
jobban növeli a perifériás ellenállást, mint a hasonló koncentrációjú adrenalin, és a vérnyomás is erősebben
emelkedik, ugyanakkor a kompenzáló vagushatás fokozódása miatt a szív frekvenciája az infúzió alatt
jelentősen csökken. Az infúziót mindig fokozatosan kell csökkenteni, mivel hirtelen abbahagyás esetén a
vérnyomás gyorsan lezuhanhat. Tartós infúzió során gyakran tolerancia alakul ki a noradrenalin iránt, ami
dózisemelést tehet szükségessé.
4.4.1.3. Dopamin és származékai
Dopamin.A dopamin (3,4-dihidroxifeniletilamin) a noradrenalin előanyaga. Azokban a neuronokban,

amelyekben nincs dopamin-β-hidroxiláz, a dopamin az ingerületátvivő anyag. A központi idegrendszer
dopaminerg neuronjai alapvető szerepet játszanak az extrapyramidalis rendszer működésében (lásd később) és
egyes hormonok szekréciójának szabályozásában.
Hatások. A dopamin hatásai dózisfüggőek.
•Kis dózisnál főleg a D1-mediált hatások érvényesülnek.
•Nagyobb dózisnál a β1.
•Végül az α1 hatások.
Kinetika. A dopamint a monoamino-oxidáz enzim dihidroxi-fenilacetilsavra (DOPAC) bontja, illetve katekol-o-

metiltranszferáz enzim nyomán homovanilinsav (HVA) képződik. A dopamin-anyagcsere in vivo mérésének
egyik leggyakrabban alkalmazott módszere a homovanilinsav liquor-, illetve plazmaszintjének vizsgálata.
Klinikai alkalmazás. Klinikailag a dopamint főleg vascularis, illetve pozitív inotrop hatásai miatt alkalmazzuk.
•A vascularis simaizmon (vese!) elsősorban a D1 receptorokon hat, a cAMP intracelluláris szintjét emelve okoz
vazodilatációt.
•5 μg/ttkg/min adaggal kezdve 20–50 μg/ttkg/min adagig emelkedve, cardiogen shockban szelektív β1-receptor-
izgató hatása jelentős terápiás értékű lehet.
•Még ezeknél is nagyobb dózisban a vascularis α1-receptorokra hatva vazokonstrikciót okozhat.
Bár a dopamin erősen hat a központi idegrendszerre, ezek a hatások nem érvényesülnek, ha gyógyszerként
adagolják, mivel nem jut át a vér–agy gáton.
Dopexamin.A dopamin egyik származéka, a dopexamin főleg dopaminreceptorokon és β 2-receptorokon hat, és

septicus shock kezelésében alkalmazzák.
Dobutamin.Szintetikus katekolamin, szelektívebben hat a β1-receptorokra, (bár az α1-receptorokat szintén

aktiválja), így elsősorban szívhatásai érvényesülnek. A dobutamint szívsebészeti beavatkozások után, valamint
akut és krónikus szívelégtelenségben, cardiogen shockban, myocardialis infarctusban a szívdekompenzáció
rövid távú kezelésére alkalmazzák, infúzióban.
4.4.1.4. Isoprenalin (isoproterenol)
Farmakológiai hatások. Az isoprenalin a β1- és β2-receptorok szelektív izgatója, a simaizmokat elernyeszti, az

érfal tónusát is csökkenti, ezért a vérnyomást csökkenti. Alig fokozza az anyagcserét. Erősen hat a szívre,
142
gyógyszertana
pozitív krono-, dromo- és inotrop hatású. Sokszor teljes atrioventricularis blokkban is hatékony lehet, erős
hörgtágító β2-receptor-izgató hatása miatt.
Kinetika. A szervezetben az isoprenalin részben átalakul a COMT enzim segítségével 3-metoxi-isoproterenollá.

Ez a metabolit a diklór-isoproterenolhoz hasonlóan parciális agonista/antagonista hatással rendelkezik.
Terápiás alkalmazás. Főleg asthma bronchialéban használatos, Az adrenalinnál mintegy 3–5-ször erősebb. 1%-
os oldat aeroszolban inhalálva vagy tabletta formában a nyelv alól gyorsan felszívódva a súlyos asthmás
rohamot is azonnal megszüntetheti. Sc. nem tanácsos adni, mert életveszélyes tachycardiát és
coronariaelégtelenséget okozhat. Oralisan bizonytalanul hat.
Az isoprenalin szerkezetének változtatásával olyan vegyületekhez lehet jutni, amelyek sokkal hatékonyabban
izgatják a β2-, mint a β1-receptorokat, így szívhatások nélkül lehet a hörgőizomzatot, illetve más simaizmokat
(például méh) elernyeszteni.
4.4.1.5. Corbadrin
A corbadrin ugyancsak katekolamin, csak lokális érszűkítőnek használható.
4.4.2. Szimpatomimetikus fenilalkilamin-származékok

A szimpatomimetikus hatású fenil-alkil-amin-struktúrák legjellemzőbb farmakológiai hatása a vérnyomásemelő
hatás, ezért presszor aminoknak is szokás nevezni őket. A presszor hatású aminok mind a feniletilamin
származékai, tehát a benzolgyűrűt és az NH2-csoportot két CH2-csoport választja el egymástól.
Ha nincs köztük CH2-csoport (anilin) vagy csak egy van (benzilamin), akkor a molekula vérnyomásemelő
hatással nem rendelkezik, ha pedig három vagy több CH2-csoport választja el egymástól a benzolgyűrűt és az
aminogyököt, akkor ismét csökken, illetve megszűnik a hatékonyság.
Jellemzőik (lásd 9.8. ábra, 9.4., 9.5. táblázat):
•Az aminocsoport alkil-szubsztituálása növeli a molekula β-receptor iránti aktivitását (például adrenalin,
isoprenalin, salbutamol, terbutalin, prenalterol).
•A hidroxilgyök bevitele a 3. vagy 4. helyre jelentősen fokozza a specifikus aktivitást (leghatékonyabbak a 3,4-
dioxiszármazékok, a katekolaminok), viszont csökkenti a per os hatékonyságot. A hidroxilgyök hiánya a
fokozott oralis hatékonyság mellett fokozza a molekula központi idegrendszerbe történő belépését (ephedrin,
amphetamin).
•Az α-szénatom szubsztituálása (lásd 9.5. táblázat) a MAO enzimmel szembeni ellenállást növeli és így
megnyújtja a hatástartamot. Továbbá néhány α-szubsztituált származékra jellemző az indirekt
szimpatomimetikus aktivitás.
•a β-szubsztituált (β-hidroxil) származékok (kivéve a dopamint) tipikus direkt szimpatomimetikumok.
4.4.2.1. A feniletilamin egyszerű származékai
A feniletilamin egyszerű származékaiközül mutat be néhányat a 9.5. táblázat. Ezek olyan származékok,
amelyekben a fenilgyökre OH-csoport nincs szubsztituálva. Mindegyik rendelkezik vérnyomásemelő hatással.
Az amphetamin és a metil-amphetamin erős hatású pszichostimuláns, az ephedrin és a norephedrin nagyon
kevéssé izgat. Mindegyik vegyület gátolja (bár nem túl erősen) a monoamino-oxidázt, ez a hatás azonban nem
áll oki összefüggésben a szimpatikusizgató és a központi idegrendszeri hatással.
A táblázatban látható vegyületek közül – mint szimpatomimetikum – az ephedrin a legfontosabb.
Norephedrin. Az ephedrinhez hasonló hatású, főleg az orrnyálkahártya duzzadásának csökkentésére és az

ephedrinnel együtt étvágycsökkentőnek használható. E vegyületek étvágycsökkentő hatása épp úgy része a
központi idegrendszeri hatásuknak, mint az amphetamin és származékai esetében, de hatékonyságuk jóval
kisebb.
4.4.2.1.1. Amphetamin (β-fenilizopropilamin)
143
gyógyszertana
Az amphetamin feniletilamin-származék. Indirekt ható szimpatomimetikum, hatását a periférián noradrenalin

felszabadítása útján (α- és β-receptorokon) fejti ki. Oralisan is hatékony.
Igen jelentős a központi idegrendszerre kifejtett izgató, pszichostimuláns hatása, amely valószínűleg
összefüggésben van a locus coeruleusből kiinduló noradrenerg pályák izgatásával és noradrenalinfelszabadító
hatásával. Izgatja a medullaris légzőközpontot. Amíg a cardiovascularis hatásokban, a vérnyomás emelésében az
l-izomer a hatékonyabb, a központi idegrendszeri hatásokban a d-forma 3–4-szer hatásosabb. Ezért centrálisan
hatás elérés céljából a dexamphetamint használják.
A limbicus rendszerben lévő dopaminerg végkészülékből dopamint szabadít fel, ez okozza a kellemes érzést.
Tartós használata depressziót vált ki, és pszichés függőség alakul ki.
Oralisan 10–30 mg éberséget, étvágytalanságot vált ki, a hangulatot javítja, az önbizalmat és a

koncentrálóképességet fokozza. E tulajdonságai miatt használták a II. világháborúban a Luftwaffe pilótái a
repülési időtartam fokozására.
A lateralis hypothalamus étvágycentrumán hatva csökkenti az étvágyat (lásd A táplálékfelvétel szabályozása

című fejezetet).
Metamphetamin.Az amphetamin metilált származéka, hasonló hatású. A kokainhoz hasonló dependenciát okoz
(lásd a Kábítószerabúzus című fejezetet).
Methylphenidat. Szintén amphetaminszármazék, központi idegrendszeri hatásai révén narcolepsiában és

attention deficit hyperactivity disorder-ben (ADHD, gyermekkori figyelemhiányos állapot) alkalmazott szer.
4.4.2.1.2. Ephedrin (β-fenil-propanol-metilamin)
Az ephedrin az Ephedra sinica, illetve E. equisetina természetes alkaloidja. Ezt a növényt Kínában évezredek
óta használják gyógyszerként („ma huang‖). Az alkaloidot 1887-ben állították elő tiszta formában, és terápiásan
1924 óta alkalmazzák. A természetes balra forgató alak kissé hatékonyabb, mint a racém forma. Gyógyszerként
használt sósavas sója, az Ephedrinium chloratum, szintetikusan előállított ephedrint tartalmaz, vízben könnyen
oldódó, sterilezhető por, amely fény hatására bomlik.
Az adrenalinhoz hasonló hatásokkal rendelkezik, de központi idegrendszeri izgató hatása erősebb, bár az
amphetaminhoz képest gyenge pszichostimuláns.
Vérnyomásemelő hatása később kezdődik és jóval tartósabb, mint az adrenaliné, viszont 250-szer gyengébb
annál. A gyomor–bél huzamból jól felszívódik, és a májban nem bomlik el jelentékeny mértékben. Főleg a vese
választja ki. Hörgtágító hatása is van, ami a β2-receptor-izgatás eredménye. Gyermek- és öregkori enuresisben és
incontinentiában használják.
Az ephedrin MAO-bénító hatásának nincs különösebb jelentősége a terápiás hatásban. Enzimgátló hatása
messze elmarad az antidepresszánsként használt vegyületekétől. Helyi érösszehúzó hatását 1%-os oldatban
orrnyálkahártya-gyulladásban, főleg allergiás rhinitisben, általános és tartós vazokonstriktor hatását pedig (25–
50 mg-os adagban) vasomotorgyengeségben használják fel. A hörgőket tágítja, de rohamot nem old, a tüneteket
enyhíti; 4–6%-os oldata pupillatágulást okoz.
Tartós szedése során néha tolerancia jön létre. Mellékhatásai közül főleg tachycardia, álmatlanság,
ingerlékenység jelentkezik gyakrabban.
4.4.2.1.3. Pseudoephedrin
Az ephedrin sztereoizomerje, orrcongestio kezelésére használatos, recept nélkül kapható szer. Hasonló lokális,
orrcongestio kezelésében alkalmazott szer még az oxymethazolin, a tetryzolin, a xylometazolin és a tramazolin
(melyek nem fenilalkilamin-származékok).
Számos, bioboltokban kapható, fogyókúra és sportteljesítmény-fokozás céljára is használatos táplálékkiegészítő

tartalmaz nagy dózisban ephedrint és pseudoephedrint. Ezen táplálékkiegészítőkkel kapcsolatosan egyre több
súlyos, esetenként halálos mellékhatásról számoltak be, ami arra vezetett, hogy sportolóknál doppingszernek
minősülnek, illetve több országban (például az Egyesült Államokban) megpróbálják kivonnni őket a bioboltok
forgalmából.
144
gyógyszertana
4.4.2.2. Monooxi-fenilalkilamin-származékok
Ezekben a vegyületekben a benzolgyűrű 4. helyén egy OH-csoport van szubsztituálva (9.6. táblázat).
2.12. táblázat - 9.6. táblázat Néhány monoxi-fenil-alkil-amin-származék
R1 R2 R3
H H H 4-oxi-β-fenil-etilamin
(tiramin)
OH H CH3 4-oxi-β-fenil-metilamino-
etanol (oxedrin,
sympaethamin)
H CH3 CH3 4-oxi-β-fenil-metilamino-

propán (pholedrin)
H CH3 H 4-oxi-β-fenil-
izopropilamin
(hydroxyamphetamin)
OH CH3 CH3 4-oxi-β-fenil-metilamino-

propanol
OH H C4H9 4-oxi-β-fenil-butilamino-
etanol (bamethansulfat)
Tiramin. Az alapvegyület a tiramin, jelentősen emeli a vérnyomást. A hatás mögött részben az áll, hogy a
noradrenalin szekrécióját fokozza.
Jóval erősebb hatásúak az etanol-, illetve a propanolszármazékok, a sympaethaminés a pholedrin. Mobilizálják a

noradrenalint a raktárakból, de hatásuk reserpin-előkezeléssel vagy denerválással nem függeszthető fel teljesen,
mert részben direkt receptoriális hatásuk is van.
Oxedrin.Ájulás, vasomotor-gyengeség kezelésére használják.
Abamethan sulfat régebben használt értágító, vérnyomáscsökkentő hatású, terápiásan agyi keringési zavarok és
perifériás érbántalmak kezelésére alkalmazták. Hasonló hatású monooxi-fenilalkilamin-származék a pubhenin,
valamint az isoxsuprin is.
A 9.7. táblázat összefoglalóan mutatja a legfontosabb szimpatomimetikumok klinikai felhasználási területét és

farmakokinetikai tulajdonságait.
2.13. táblázat - 9.7. táblázat Néhány szimpatomimetikum farmakokinetikája és klinikai

alkalmazása
Vegyület Per os hatás Hatás időtartama Klinikai alkalmazás
katekolaminok
adrenalin nincs percek anaphylaxia, glaucoma,

asthma,
vasoconstrictio okozása
(például helyi
145
gyógyszertana
érzéstelenítővel
kombinálva)
noradrenalin nincs percek vasoconstrictio okozása

hypotoniában
isoprenalin gyenge percek asthma, atrioventricularis

blokk
dopamin nincs percek shock, szívelégtelenség
dobutamin nincs percek shock, szívelégtelenség
egyéb szimpatomimetikumok
amphetamin, van órák narcolepsia, elhízás,

phenmetrazin, egyéb figyelemhiányos állapotok
ephedrin van órák asthma (elavult),

vizeletincontinentia,
vasoconstrictio okozása
hypotoniában
pseudoephedrin van órák orrcongestio
phenylephrin gyenge órák mydriasis okozása,

vasoconstrictio,
decongestio
albuterol, metaproterenol, van órák asthma, fenyegető vetélés

terbutalin
oxymetazolin, csak helyileg órák decongestio okozása (lassú

xylometazolin hatás)
cocain nincs percek-órák helyi érzéstelenítés
Adrenoceptor-agonisták és klinikai alkalmazásuk
Szelektivitás:
•A noradrenalin és az adrenalin viszonylag kevéssé receptorszelektív.
•Szelektív α1-receptor-agonista a phenylephrin és az methoxamin.
•Szelektív α2-receptor-agonista a clonidin és az α-metil-noradrenalin.
•Szelektív β1-receptor-agonista a dobutamin.
•Szelektív β2-receptor-agonista a salbutamol, a terbutalin és a salmeterol.
•Szelektív β3-receptor-agonisták az obesitas kezelése céljából fejlesztés alatt állnak.
Cardiovascularis rendszer:
146
gyógyszertana
•Szívmegállás: adrenalin, vagy: isoproterenol alkalmazható ideiglenesen, amíg elektromos cardioversióra nincs
alkalom.
•Cardiogen shock: dobutamin.
•Hypertensio: α2-agonisták (e szerek vérnyomáscsökkentő hatásúak, részben azért, mert a noradrenalin

felszabadulását gátolják, részben központi idegrendszeri hatásaik útján).
Anaphylaxiás shock:
•Adrenalin.
Légzőszervek:
•Asthma: salbutamol, terbutalin, salmeterol stb.
•Orrdecongestio céljából: oxymethazolin vagy ephedrin.
Egyéb:
•Lokális anesztetikumok hatásának meghoszszabbítása: adrenalin.
•Koraszülés gátlására: terbutalin, ritodrin.
•Intraocularis nyomás csökkentése, migrén megelőzése: α2-agonisták.
4.4.3. Szelektív α1-, α2- és imidazolin-receptor-agonisták

4.4.3.1. a1-receptor-agonisták
Phenylephrin. A phenylephrin mindössze annyiban különbözik az adrenalintól, hogy a 4-pozíción lévő OH-
csoport hiányzik. Elsődlegesen α1-receptor-izgató hatással rendelkezik; elsősorban az érrendszerre hat.
További α1-receptor-agonisták:
– α-metil-phenylephrin,
– methoxamin,
– mephentermin,
– midodrin.
Régebben az α1-receptor-agonistákat klinikailag alkalmazták vegetatív dysfunctióból származó orthostaticus

hypotonia kezelésére, valamint a spinalis anesztézia nyomán kialakuló vérnyomásesés kompenzálására. Jelenleg
e szereket főleg érszűkítőként használják, nátha kezelésére, az orrnyálkahártya ereit szűkítő hatásai miatt,
sokszor kombinációs szerek egyik hatóanyagaként (például Coldrex).
4.4.3.2. α2-receptor-agonisták
Clonidin. Bonyolult hatásmódú imidazolinszármazék, amely elsősorban α-receptor-agonista hatású.
Farmakológiai hatások. Preszinaptikus α2-receptorok izgatásával már nagyon kis adagokban csökkenti a
noradrenerg végkészülékekből a transzmitter felszabadulását. Ezt a hatást a központi idegrendszerben is kifejti.
Valószínűleg ez a mechanizmus játssza a főszerepet a clonidin erős vérnyomáscsökkentő hatásában, mivel
állatkísérletben intracerebroventricularis adagolás esetén is csökkenti a vérnyomást, és ez a hatás mindig együtt
jár a noradrenerg neurotranszmisszió gátlásával.
Mellékhatásai. Közülük kiemelendő a szájszárazság és a szedációs hatás.
Terápiás alkalmazás. Vérnyomáscsökkentőként ritkán alkalmazzák. Felhasználják a szemészetben lokálisan

glaucoma kezelésére. Alkalmazható továbbá az opioid-, alkohol-, dohányfűggőségben szenvedő egyéneknél a
szer elvonásakor jelentkező tünetek enyhítésére.
147
gyógyszertana
Brimonidin. Egy másik, szemészetben alkalmazott, a clonidinhez hasonló hatásmechanizmusú szer.
A xylazin (arilaminotiazin-származék), valamint a medetomidin (benzilimidazolin-származék) hatékony α2-

receptor-agonista. Az állatorvosi gyakorlatban anesztetikumok és szedatív szerek.
A guanfacin és a guanabenzguanidinszármazékok. A központi idegrendszeri α 2- és a perifériás preszinaptikus a2-

receptorok stimulálása útján csökkentik a noradrenalinfelszabadulást, ezáltal csökkentik a szimpatikus tónust,
ami vérnyomás- és szívfrekvencia-csökkenést eredményez. A guanfacint a hypertonia különböző formáinak
kezelésére, monoterápiában és kombinációban (diuretikumokkal, angiotenzinkonvertáló enzim gátlókkal,
kalciumantagonistákkal) még ma is alkalmazzák.
Centrális α2-receptor-agonista hatása van az α-metil-dopa metabolitjának, az α-metil-noradrenalinnak, amely

mediálja ezen, klinikailag viszonylag elterjedten alkalmazott szer vérnyomáscsökkentő hatásának nagy részét.
(Az α-metil-dopa metabolizmusát az Idegingerület következtében felszabaduló noradrenalin mennyiségének
csökkentésén alapuló szimpatikus bénítók című részben tárgyaljuk.)
E szereket a 9.8. táblázat foglalja össze.
2.14. táblázat - 9.8. táblázat Szelektív α1- és α2-receptor-agonisták
α 1 -receptor-agonista α 2 -receptor-agonista
methoxamin clonidin
phenylephrin xylazin
mephentermin guanfacin
metaraminol guanabenz
α-metildopa
4.4.3.3. Imidazolinreceptor-agonisták
Ma már megkülönböztetnek a központi idegrendszerben imidazolinreceptorokat is, amelyek az α2-receptoroktól

eltérő módon befolyásolhatók agonistákkal, illetve antagonistákkal. A clonidin kötődik ehhez a non-
adrenoceptor kötőhelyhez is, és ez is közrejátszhat antihipertenzív hatásában. Szelektív imidazolinreceptor-
agonisták (I1-receptor-agonisták), mint a moxonidin és a rilmenidin, ezeknek az új hatásmechanizmusú
szereknek az első képviselői, amelyeket antihipertenzívumként alkalmaznak a klinikumban.
4.4.4. Szelektív β2-receptor-izgatók (β2-agonisták)

Kémia. A szelektív β2-receptor-izgatók csak kis szerkezeti eltérést mutatnak az anyavegyülethez, az
isoprenalinhoz képest. Míg például az isoprenalinban a benzolgyűrűhöz kapcsolódó két OH-csoport para-,
illetve meta-helyzetben van, addig a szelektív β2-izgató metaproterenol esetében mindkettő meta-helyzetű. Egy
másik, gyógyszerként használt szelektív β2-izgató a terbutalin, amely csak annyiban különbözik a
metaproterenoltól, hogy izopropil helyett propilgyök az analógja is, mely para-állásban OH helyett CH2OH-
csoportot tartalmaz. Hasonló kis változtatásokkal egész sor új vegyületet állítottak elő, amelyekkel a β 2-
receptorok izgathatók szelektív módon (például fenoterol, ritodrin, isoetharin, carbuterol, rimiterol, salbutamol,
salmeterol, soterenol, tretoquinol, quinprenalin, formoterol stb.). Az isoprenalin izopropilgyökének
szubsztituálásával számos oralisan is hatékony bronchusgörcsoldó vegyület állítható elő. A procaterolaz egyik
tipikus példája ennek az útnak.
Terápiás alkalmazás. A β2-receptor-agonisták fő alkalmazási területe az asthma bronchiale terápiája, ahol

inhalációban (például metaproterenol, terbutalin), vagy oralisan (például procaterol, clenbuterol) használják
őket (lásd Az asthma bronchiale gyógyszertana című fejezetet).
A ritodrin méhrelaxációt előidéző hatása miatt koraszülés megelőzésére használatos.
148
gyógyszertana
A clenbuterol illegálisan sportolók doppingszereként is alkalmazott, a vázizomra és metabolizmusra kifejtett

hatásai miatt.
Irodalom
Cooper, K. L., McKiernan J. M., Kaplan S. A.: Alpha-adrenoceptor antagonists in the treatment of benign
prostatic hyperplasia. Drugs 57:9–17, 1999.
Docherty, J. R.: Subtypes of functional alpha1- and alpha2-adrenoceptors. Eur. J. Pharmacol. 361:1–15, 1998.
Hoffman, B. B.: Catecholamines, Sympathomimetic Drugs, and Adrenergic Receptor Antagonists. In: Hardman,
J. G., Limbird, L. E., Gilman, A. G. (eds), Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics.
10th ed., p. 215., McGraw-Hill, New York, 2001.
2005.
Jahn, R., Sudhof, T. C.: Synaptic vesicles and exocytosis. Annu. Rev. Neurosci. 17:219–246, 1994.
Lundberg, J. M.: Pharmacology of cotransmission in the autonomic nervous system: integrative aspects on
amines, neuropeptides, adenosine triphosphate, amino acids and nitric oxide. Pharmacol. Rev. 48:113–178,
1996.
Nelson, H. S.: Beta-adrenergic bronchodilators. N. Engl. J. Med. 333:499–506, 1995.
Rang, H. P. et al.: Pharmacology. 5th Ed. Noradrenergic transmission. pp. 161–176. Elsevier, London, 2003.
Sanders-Bush, Elaine, Mayer, S. E.: 5-Hydroxytryptamine (Serotonin): Receptor Agonists and Antagonists. In:
Hardman, J. G., Limbird, L. E., Gilman, A. G. (eds), Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of
Starke, K.: Presynaptic autoreceptors in the third decade: focus on alpha 2-adrenoceptors. J. Neurochem. 78:685–
693. 2001.
Vizi, E. S.: Role of high-affinity receptors and membrane transporters in nonsynaptic communication and drug
action in the central nervous system. Pharmacol. Rev. 52:63–89, 2000.
Vizi, E. S.: Non-synaptic Interactions Between Neurons. John Wiley and Sons, 1984.
5. 10. Adrenerg transzmissziót gátló szerek:

szimpatolitikumok
Szabó Csaba, Vizi E. Szilveszter
A szimpatikusbénítók meggátolják az ingerületáttevődést a szimpatikus postganglionalis neuronról az

effektorsejtre.
A szimpatikusbénítás kétféle mechanizmussal érhető el:
• Noradrenalin (adrenalin) gátlása a receptoron:
–α-szimpatolitikumok (α-antagonisták): olyan vegyületek, amelyek a noradrenalin, illetve az adrenalin α-

receptor-kötődését és ezáltal annak α-receptor-izgató hatását gátolják az effektorsejten.
–β-szimpatolitikumok (β-antagonisták): olyan vegyületek, amelyek a noradrenalin, az isoprenalin, illetve az

adrenalin β-receptor-kötődését és ezáltal annak β-receptor-izgató hatását gátolják az effektorsejten.
•Az ingerület során felszabaduló noradrenalin mennyiségének csökkentése:
149
gyógyszertana
–A noradrenalinszintézis gátlása (a tirozin-hidroxiláz gátlása útján vagy a szintézis hamis útra terelése révén).
–A noradrenalinfelszabadulás gátlása a végkészülékből (adrenerg neuron bénítók).
5.1. α-szimpatolitikumok (α-receptor-antagonisták)

Dale fedezte fel 1905-ben, hogy a tisztítatlan anyarozs (ergot) kivonata az adrenalinnal, illetve szimpatikus
idegingerléssel kiváltható tünetek közül sokat gátol. Ezzel a felismeréssel kezdődött a szimpatikusbénítók
farmakológiája. Ma már tudjuk, hogy az ergotalkaloidok csak az α-receptorokon fejtik ki gátló hatásukat, tehát
α-szimpatolitikumok. Régebben csak ilyen hatásmódú vegyületeket ismertek, és ezeket nevezték
adrenolitikumoknak vagy szimpatolitikumoknak.
Ellentétben a β-receptor-antagonistákkal, amelyek valamennyien az isoprenalin szerkezeti analógjai, az α-

receptor-antagonisták alig hasonlítanak a katekolaminokhoz.
5.1.1. Az α-antagonisták osztályozása receptorszelektivitás szerint

•α1-antagonisták;
•α2-antagonisták;
•nem altípus-szelektív α-antagonisták.
α 1 -antagonisták. Ezek a vegyületek az endogén katekolaminok által kiváltott vasoconstrictiót gátolják, és a

perifériás vascularis rezisztenciát csökkentik. Hatásuk mértéke a szimpatikus tónus mértékének függvénye. Az
α1-antagonisták által kifejtett vazodilatátor hatást endogén mechanizmusok próbálják kompenzálni (baroreflex-
mediált tachycardia és szívperctérfogat-növekedés; volumenretenció). Az α1-antagonistákkal az α1-agonista
phenylephrin hatásait teljesen fel lehet függeszteni, viszont az adrenalin és a noradrenalin hatásait nem szüntetik
meg, hanem átterelik a β-receptor-mediált hatások irányába.
A prostata stromájában a szimpatikus idegből felszabaduló noradrenalin az α 1A-receptoron hat és elősegíti a

prostatahyperplasia kialakulását, ezért α1A-receptor-specifikus α1-antagonistákat e betegség kezelésére is
használnak. A jótékony hatás hátterében emellett simaizom-ernyesztő hatás is állhat (tüneti kezelés).
α 2 -antagonisták. A preszinaptikus α2-receptoron hatva a szimpatikus mediátor, a noradrenalin felszabadulását

fokozzák, és vérnyomásemelő hatásúak. Bizonyos érterületeken posztszinaptikus (a vascularis simaizmon
elhelyezkedő) α2-receptorok is mediálnak kontrakciókat (például prostata-simaizom). Ilyen esetekben az α2-
antagonisták simaizom-relaxáns hatásúak. A pancreas α-receptoraira hatva az α-antagonisták az inzulinszekréció
fokozódását válthatják ki.
Még kísérleti stádiumban van a szelektív α2-bénítók kidolgozása. A kiindulási pont a yohimbin volt, mely már
meglehetősen szelektív bénítója az α2-receptoroknak. Lényeges haladást jelentett az idazoxan előállítása, amely
már sokkal szelektívebben gátolja az α2-receptorokat, mint a yohimbin. A preszinaptikus α2-receptorokat is
gátolja, ezért fokozza a noradrenalin felszabadítását. Az ez idő szerint ismert legszelektívebb α2-gátló CH38083
jelzésű vegyület. A szelektív α2-gátlók terápiás értéke klinikai kutatások tárgya. Terápiás felhasználásuk
valószínűleg a depresszió kezelésében, a szexuális aktivitás fokozásában lesz, illetőleg minden olyan kórképben,
ahol a noradrenerg transzmisszió fokozása indokolt.
5.1.2. Az α-szimpatolitikumok osztályozása szerkezetük alapján

•Phenoxybenzamin és egyéb haloalkilaminok.
•Imidazolinszármazékok (például phentolamin és tolazolin).
•Quinazolinok (például prazosin).
•Indolalkaloidok (ergotalkaloidok, yohimbin).
•Egyéb vegyületek.
5.1.2.1. Haloalkilaminok
150
gyógyszertana
Tipikus képviselőjük a phenoxybenzamin. Az α-receptor aktív kötőhelyéhez kötődnek kovalens kötéssel. Az α1-
receptoron erősebben hatnak, mint az α2-receptorokon. Emellett gátolják a muszkarinreceptorokat is.
A phenoxybenzamint használták először klinikai gyakorlatban, és kiderült, hogy hatásos benignus

prostatahypertrophiában. Ma már kiszorult a klinikai gyakorlatból, csupán phaeochromocytoma kezelésében
használatos (amíg a beteg műtétre nem kerül, illetve inoperabilis tumor esetén krónikusan is lehet adni).
5.1.2.2. Imidazolinszármazékok
Az imidazolinok sokkal kevésbé specifikusak, és lényegesen gyengébb α-szimpatolitikumok, mint a

haloalkilaminok. Gyógyszerként a tolazolin és a phentolamin használatos.
A tolazolin kompetitív úton, rövid időtartammal gátolja az α-receptorokon (főleg az α2-altípuson) a noradrenalin
hatását, emellett azonban közvetlenül is tágítja az ereket. Kémiailag rokon a hisztaminnal és rendelkezik
hisztaminszerű hatásokkal: fokozza a gyomorszekréciót és az izolált bélen görcsöt okoz. Van paraszimpatikus-,
sőt szimpatikusizgató hatása is. Számos enzimet (kolin-észteráz, monoamino-oxidáz, hisztamináz) gátol.
Rendkívül komplex hatása miatt elég jelentékeny individuális különbségek észlelhetők a tolazolin hatásában.
Egyértelműen tágítja azonban az ereket (ebben szimpatikusbénító, paraszimpatikus-izgató és hisztaminszerű
hatása egyaránt szerepet játszik), ezért alkalmas perifériás érszűkülettel járó megbetegedések kezelésére
(például Raynaud-kór, endangiitis obliterans, angiopathia diabetica).
A phentolamin specifikusabb és mintegy hatszor erősebb α-szimpatolitikum, mint a tolazolin. Hatása nem α-
receptor-altípus-szelektív. Gyomorszekréciót fokozó hatása nincs. Phaeochromocytoma diagnosztizálására
használják, ugyanis olyan specifikus α-szimpatolitikus hatású, hogy a hirtelen erős vérnyomás-emelkedéssel
járó rohamban 5–30 mg iv. adott phentolamin hatására 2 percen belül lezuhan a vérnyomás. Ez a bizonyítéka
annak, hogy a roham a mellékvese velőállományának tumora következtében hirtelen kilökött nagy adrenalin-,
noradrenalinmennyiség következménye.
Az imidazolinok mellékhatásai (vérnyomás-emelkedés, fejfájás, hányás, hasmenés, libabőr stb.) főleg a

szimpatikus-, illetve paraszimpatikus-izgató, valamint hisztaminszerű hatások következményei.
5.1.2.3. Quinazolinok
A prazosin, a doxazosin, a terazosin és a tamsulosin a legjellegzetesebb képviselői. Terápiás dózisban főleg az

α1-receptort gátolják. Főleg enyhe hypertonia kezelésére használják őket (leggyakrabban alkalmazott szer a
prazosin), illetve más antihipertenzív szerekkel kombinálják. Csak kisebb mértékű tachycardiát váltanak ki, mint
az α1- és α2-receptort egyaránt bénító vegyületek. Az LDL/HDL arányt is kedvező irányba befolyásolják. A
prazosin α1-antagonista hatása mellett a ciklikus nukleotid foszfodiészterázokat is gátolja, amely hatás
ugyancsak hozzájárulhat vazodilatátor hatásához.
Mivel a prostata stromájában a szimpatikus idegből felszabaduló noradrenalin az α1A-receptoron hatva

hypertrophiát okoz, az α1A-receptor-szelektív quinazolinokat (például tamsulosint) benignus prostatahyperplasia
kezelésében is használják. Hasonló hatásmechanizmusú szer az alfuzosin.
A quinoxazolinok egyik jellegzetes mellékhatása az első dózis hatására fellépő nagyfokú hypotensio, esetleg
ájulás. További, folyamatosan jelentkező, viszonylag gyakori mellékhatás az orthostaticus hypotensio.
5.1.2.4. Indolalkaloidok
A szimpatikusbénító hatású indolalkaloidok közé egyes anyarozs- (ergot-) alkaloidok és a yohimbin tartozik.
5.1.2.4.1. Anyarozs- (ergot-) alkaloidok
Az anyarozs (Claviceps purpurea) egy tömlősgomba, amelynek a rozson termelt, orsó alakú, többnyire feketés-
lilás színű, tompán háromszögletű telepcsomói (sclerotiumai) kb. 0,2% összmennyiségben több indolvázas
alkaloidot tartalmaznak. Ezeket nevezzük ergotalkaloidoknak.
Kémiai szerkezetüket tekintve indolvázas alkaloidok, a lizergsav származékai. Közülük a vízben jól oldódó
ergonovin (ergometrin) egyszerű aminszármazék, és főleg a méhműködésre hat serkentőleg, míg a többi peptid
alkaloid (ergotamin,ergokornin, ergokrisztin, ergokriptin, ergozin), aminosavszármazék, vízben gyakorlatilag
nem oldódik; ezek az α-szimpatolitikus hatású alkaloidok.
151
gyógyszertana
Hatásuk összetett, alfa-receptor-antagonista hatásuk mellett rendelkeznek alfa-receptor-agonista, parciális

agonista hatással is, továbbá a szerotoninreceptorokon (5-HT1A, 5-HT1D, 5-HT2, 5-HT3) agonista, parciális
agonista, ill. antagonista hatással. Néhány származék a központi idegrendszerben a dopaminreceptorokon is
agonista, ill. parciális agonista hatást fejt ki.
Az anyarozsból 1906-ban állítottak elő először kristályos, farmakológiailag aktív anyagot, amelyet régebben
egységes anyagnak gondoltak és ergotoxinnak neveztek el. Az „ergotoxin” az ergokornin, ergokrisztin,
ergokriptin és ergozin keveréke.
Ergot alkaloid a lizergsavas diethyalmin (LSD), mely hallucinogén hatásáról ismert (ld. Kábítószerabúzus c.
fejezet).
Farmakológiai hatások
•Az ergotalkaloidok erősen fokozzák a méhösszehúzódásokat, erőteljes, tartós méhkontrakciókat váltanak ki,
mely teljes mértékben különbözik a szülés alatti méhtevékenységtől . A terhes méh érzékenysége nagy
mértékben nő az ergot alkaloidok iránt, valószínűleg a terhesség során kialakuló α 1-receptor dominancia
következtében. Méhösszehúzásra és vérzéscsökkentésre szülés után, ill. a placentaris szakában alkalmazzák,
nálunk az ergotamin-tartarátot használják (ha az oxytocin nem kellő hatékonyságú, lásd még A simaizmokra
ható szerek c. fejezetet).
•Szűkítik az ereket, ennek megfelelően emelik a vérnyomást, és ez elfedi szimpatikusbénító tulajdonságkat.
•Egyéb simaizmok közül a bronchusokra és a hugyúti simaizmokra gyakorolt hatásuk elhanyagolható, azonban
erős hatást fejtenek ki a gasztrointesztinális rendszer simaizmaira, hasmenést okozhatnak, mely hatásban a
szerotoninreceptorokon parciális agonista hatásuk is szerepet játszhat. Hányingert, hányást is kiválthatnak a
nyúltvelői kemoszenzitív triggerzóna ingerlése következtében.
•Csökkentik az artériák pulzálását, ezért migrénes rohamban, amely az a. temporalis és egyéb intracranialis
artériák erős pulzációjának következménye, jó terápiás hatásúak.
•További hatások: a polipeptid származékok izgatják a vagusmagot és a kemoszenzitív trigger zónát.
A methysergid(1-metil-lizergsavas butanolamid), amelynek alig van érszűkítő hatása, viszont nagyon erős
szerotoninantagonista, hatékonynak bizonyult migrénprofilaxisban 0,5–2 mg-os adagban per os vagy im. adva
(lásd a Vascularis és egyéb primer fejfájások című fejezetet).
Az ergotamin-tartarát-készítményeket szokták koffeinnel, belladonna-alkaloiddal, aminophenazonnal is

kombinálni.
A szimpatikusbénító hatás elektívebbé tehető a molekula hidrálásával. A dihidro-ergotamin, dihidro-ergokornin,

dihidro-ergokrisztin és dihidro-ergokriptin már alig rendelkezik direkt érösszehúzó hatással, ugyanakkor
erősebb α-blokkolók, mint a természetes alkaloidok.
Ergotalkaloidok
•Anyarozzsal fertőzött liszt fogyasztása ergotalkaloid-mérgezést okozhat.
•A legfontosabb ergotalkaloidok az ergotamin, a dihidroergotamin (migrénben használatosak), az ergometrin (a

nőgyógyászatban post partum vérzések megelőzésére használatos), a methysergid (migrén megelőzése) és
bromocriptin (Parkinson-kór kezelése).
•A hatásmechanizmus szerotoninreceptorokon, dopaminreceptorokon és adrenerg receptorokon kifejtett

komplex (kevert agonista, antagonista és parciális agonista) hatásokkal kapcsolatos.
•Mellékhatásaik közül kiemelendő a hányinger, a hányás és a vasoconstrictio.
•Ergotalkaloidok alkalmazása kontraindikált perifériás vascularis betegségekben szenvedő betegekben.
A hidrált ergotalkaloidok vérnyomáscsökkentő hatásában a szimpatikusbénítás mellett az is szerepet játszik,

hogy közvetlenül csökkentik a vasomotorközpont tónusát. A vagusközpontot izgatják, ezzel pulzusgyérülést és
diastoléban tökéletesebb kamratelődést váltanak ki.
152
gyógyszertana
Egyes ergotalkaloid-származékok izgatják a dopaminreceptorokat. Különösen erős hatású a 2-bróm-alfa-

ergokriptin (bromocriptin), amelyet a prolaktinszekréció gátlására, valamint anti-parkinson szerként használnak
(lásd a Neurodegenerativ betegségek című fejezetet).
A természetes ergotalkaloidok krónikus alkalmazása toxikus következményekkel jár. A tartós, erős érszűkület,
főleg a testvégeken, hyalinthrombus-képződéshez, majd a vérkeringés teljes megakadályozásához vezet, és
száraz gangraena fejlődik ki.
A középkorban az anyarozzsal fertőzött gabona lisztje gyakran hozott létre ergotismus gangraenosust. A
krónikus mérgezés egyes esetekben görcsökkel jár (ergotismus convulsivus). Korunkban is előfordulhat ergottal
fertőzött liszt fogyasztása miatt ergotismus-epidémia (például legutóbb Írországban 1929-ben, Franciaországban
1953-ban). A gabonaüszöggel (Ustilago maydis) fertőzött liszt az ergothoz hasonló toxikus tüneteket okoz.
5.1.2.4.2. Yohimbin
A Pausinystalia yohimbe vagy más néven Corynanthe yohimbe alkaloidja, amelyet 1896-ban izoláltak. A jobbra
forgató alak hatékony.
A yohimbin indolvázat tartalmazó alkaloid, amely kémiai szerkezetét illetően rokonságot mutat a Rauwolfia-
alkaloidokkal. Elsősorban az α2-receptorokon hat, amelyeknek gátlása fokozza a noradrenalin felszabadulását.
Mivel ezt a hatást már olyan kis adagban kifejti, amely még nem gátolja az α1-receptorokat, megfelelő
dózistartományban szimpatikusizgatóként viselkedik. Az α2-receptorok gátlása mellett gátolja az α1- és
szerotoninreceptorokat is. Nagyobb adagokban aphrodisiás hatással rendelkezik, ami részben központi
idegrendszeri izgalommal, főleg azonban a penis ereinek fokozott tágulásával magyarázható.
5.1.2.5. Egyéb α-szimpatolitikus vegyületek
α-szimpatolitikus hatással rendelkeznek még az előbb felsoroltakon kívül más szerkezetű vegyületek is, például
a fenotiazinok, egyes dibenzazepinek, malonitril stb.
A dibenzazepinek közül terápiás felhasználást nyert az azapetin, amely α-szimpatolitikus hatása mellett még
közvetlenül is hat az érfalra, ezért főleg értágítóként használható.
Az arilalkilaminok csoportjának egy jellegzetes képviselője az 5-metilurapidil. Az urapidilα1-receptor-blokkoló

hatása mellett gyenge agonista α2- és 5HT-1-receptorokon, és enyhén gátolja a β1-receptorokat.
α-adrenoceptor-antagonisták klinikai alkalmazása
•Hypertonia: α1-szelektív szerek. A prazosin viszonylag rövid ideig hat (újabb szerek doxazosin, terazosin), napi
egy alkalommal adva, önmagában enyhe hypertonia kezelésére, illetve más hatásmechanizmusú
vérnyomáscsökkentő szerekkel kombinálva.
•Benignus prostata-hyperplasiakezelésére (főleg az α1A-szelektív tamsulosin).
•Phaeochromocytoma: phenoxybenzamin használatos, gyakran β1-antagonistákkal együtt, műtétek előtt.
5.2. β-szimpatolitikumok (β-receptor-antagonisták)

E hatásmódú vegyületek közös jellemzője, hogy kompetitív módon gátolják az isoprenalin hatását a β-
receptorokon.
Az első β-receptor-bénító vegyület, a diklór-isoproterenol (DCI) volt (1957). A DCI felfedezése után már
lényegesen szelektívebb hatású β-receptor-bénítókat állítottak elő. A DCI mindössze abban különbözik a
szelektív β-agonistától, az isoproterenoltól (isoprenalin), hogy a benzolgyűrűn a 2 OH-csoport Cl-ral van
helyettesítve. E vegyület megismerésének elméleti szempontból úttörő jelentősége volt, de mivel megmaradt β-
receptor-stimuláló tulajdonsága is, parciális agonistának bizonyult, nem volt terápiás jelentősége. Csakhamar
azonban ismertté váltak azok a hatás és szerkezet közötti összefüggések, amelyek terápiás értékű β-receptor-
bénítókhoz vezettek, közülük a máig is használt propranolol volt az első gyógyszerként bevezetett vegyület.
Az isoprenalinban egy N-alkil-etanol-amin-oldallánc kapcsolódik a benzolgyűrűhöz. A kutatások világossá

tették, hogy a β-receptor-kötéshez egy N-alkil-etanol-amin-lánc elengedhetetlenül fontos. Szükséges, hogy ez a
lánc egy aromás gyűrűhoz kapcsolódjék, de a gyűrűrendszer változtatható, és különböző szubsztituensek
153
gyógyszertana
kerülhetnek a gyűrűbe. Kitűnt az is, hogy az N-alkil-etanol-amin-lánc helyett egy N-alkil-oxi-propanol-amin-

lánc még előnyösebb, így a ma gyógyszerként használt molekulák zömében az aromás részhez ez az oldallánc
kapcsolódik.
Alapvetően kétféle β-receptor különíthető el. A β1-receptorok főleg a szívben, a β2-receptorok főleg a bronchus-,
ér- és uterus-simaizmok felszínén helyezkednek el.
A β-blokkolók hatásai:
•Elsődleges hatásmechanizmusuk az, hogy gátolják az endogén ligand (adrenalin, noradrenalin) kötődését a β 1-
és β2-receptorokhoz.
•Emellett sok β-blokkolónak (a helyi érzéstelenítőkéhez hasonló) membránstabilizáló hatása is van.
•Egyes molekulák parciális agonista (szimpatomimetikus) aktivitással is bírnak.
A kardioszelektív, tehát a csak β1-receptort gátló vegyületek gyakorlati jelentősége nagy. Az első β1-
szelektivitással rendelkező gátlót, a practololt egyre több újabb kardioszelektív gátló követte.
A β-receptort gátló vegyületeket szelektivitásuk alapján három csoportba oszthatjuk:
•Nem altípus szelektív β-receptor-bénítók (a β1- és β2-receptorokat egyaránt bénítják).
•Szelektív β1-receptor-bénító (kardioszelektív) vegyületek.
•Szelektív β2-receptor-bénító vegyületek.
5.2.1. Nem altípus-szelektív β-receptor-gátlók

A nem szelektív β-receptor-gátlók családjában az isoprenalinhoz hasonlóan N-alkil-etanol-amin-oldallánc
kapcsolódik az aromás gyűrűhöz a gyógyszerként nem használt DCI mellett a sotalol esetében.
A többi vegyületben N-alkil-oxi-propanol-amin-láncot találunk. Az aromás gyűrűk és a hozzájuk kapcsolódó

szubsztituensek változatosak.
Így lehetnek:
–Szubsztituált benzolgyűrűt tartalmazó származékok: oxprenolol, alprenolol, penbutolol.
–Naftalingyűrűs vegyületek: propranolol, bunolol, nadolol.
–Heterociklikus gyűrűt tartalmazó struktúrák: pindolol, timolol.
Az N-alkil-csoport vagy izopropil (DCI, sotalol, oxprenolol, alprenolol, propranolol), vagy izobutil (bunolol,
nadolol, penbutolol, timolol).
A 10.1. ábra bal oldalán feltüntettük néhány nem szelektív β-receptor-antagonista struktúráját.
154
gyógyszertana
10.1. ábra. Nem altípus-szelektív és b1-altípus-szelektív b-blokkoló szerek
A nem szelektív β-blokkolók közül a propranololnak van nagyon jelentős helyi érzéstelenítő hatása, de nem
mentes ettől az alprenolol, az oxprenolol, a penbutolol, sőt a pindolol sem.
Jelentős intrinsic szimpatomimetikus aktivitással (ISA) rendelkezik az oxprenolol és az alprenolol, és van ilyen
hatása a pindololnak és a bopindololnak is. (E hatást parciálisagonizmusnak is nevezzük.)
A sotalol, a bunolol, a nadolol és timolol mindkét fenti hatástól mentes.
5.2.2. Szelektív β1-receptor-bénító vegyületek
155
gyógyszertana
A 10.1. ábra jobb oldala mutatja a kardioszelektív, β1-receptorokat szelektíven gátló vegyületek szerkezetét.
Mindegyikben megtaláljuk az N-alkil-oxi-propanol-amin-csoportot. Az aromás rész a négy vegyület közül
háromban (practolol, metoprolol, atenolol) para állásban szubsztituált benzolgyűrű, míg a negyedik vegyületben,
a tolamololban egy orto helyzetű metilgyököt találunk, viszont ebben a vegyületben a nitrogénhez kapcsolódó
alkilcsoportban para állásban szubsztituált benzolgyűrű van. A közelmúltban kifejlesztett, hosszú hatástartamú,
az előzőeknél szelektívebb β1-receptor-blokkoló a betaxolol és a bisoprolol. További szelektív β1-antagonisták
az esmolol, a nebirdol, az acebutololés aceliprolol.
A β1-szelektív β-blokkolók közül a practololnak, az acebutololnak és a celiprololnak van jelentős intrinsic

szimpatomimetikus aktivitása, a metoprolol és a tolamolol valamelyes helyi érzéstelenítő hatással is
rendelkezik, az atenolol és az esmolol mentesek a fenti hatásoktól. A celiprolol β 2-receptoron parciális
agonistaként is hat.
A β1- és β2-receptor-bénító vegyületek további hatásait lásd a klinikai alkalmazás és a mellékhatások leírásánál.
5.2.3. Szelektív β2-receptor-bénító vegyületek

A butoxamin az eddig ismert egyetlen olyan vegyület, amely a β2-receptorokat lényegesen kisebb
koncentrációban gátolja, mint a β1-receptorokat. E vegyületcsoportnak még nincs klinikai indikációja. Adásuk
súlyos bronchoconstrictiót, asthmás rohamot okozhat.
5.2.4. Kombinált α- és β-receptor-gátló vegyületek

Labetalol.Az első, már gyógyszerként is használatba került β-bénító, amely emellett az α-receptorokat is bénítja
(főleg az α1-altípust). A labetalol két enantiomerjének más és más a receptorszelektivitása, és a komplex
biológiai hatást a racém labetalolkeverék hozza létre. A labetalol 1/10 phentolaminaktivitással bénítja az α-
receptorokat és 1/3 propranololaktivitással a β-receptorokat. Emellett a noradrenalin visszavételét is gátolja a
végkészülékekbe. Direkt szimpatomimetikus hatása nincs. Oralis és intravénás formában is alkalmazzák, főleg
hypertonia kezelésére. A hatás hátterében a β-bénító szívhatása és a periférián a vascularis simaizom α-
receptorainak blokkolása áll.
Carvedilol.Nem altípusszelektív β-bénító, amely egyszersmind szelektíven gátolja az α1-receptorokat.

Hypertonia es krónikus szívelégtelenség kezelésében használatos.
5.2.5. A β-receptor-bénítók klinikai alkalmazása

A β-receptor-bénítók egyre nagyobb jelentőségűek a klinikai gyakorlatban.
Antiaritmiás hatásuk mellett az angina pectoris és a középsúlyos hypertonia kezelésében játszanak jelentős
szerepet. A β-receptor-bénítók a katekolaminok β-receptoron kifejtett hatásai közül nem csak a pozitív inotrop
és kronotrop hatásokat gátolják, hanem a lipolyticus, hyperglykaemizáló hatásaikat is. A katekolaminok az
adenil-ciklázon keresztül fokozzák a glikogén lebontását és a trigliceridek szabad zsírsavakká történő
lebomlását. Mind a lipolyticus, mind a hyperglykaemiát okozó hatás β-receptor-bénítókkal gátolható.
Kompetitív módon gátolják továbbá a katekolaminok „kalorigén‖ hatását. A propranolol esetében, bár gátolja az
ACTH lipidmobilizáló hatását, ez a gátlás nem kompetitív jellegű. Farmakológiai tulajdonságaikat a 10.1.
táblázat, klinikai felhasználásukat a 10.2. táblázat mutatja be. A 10.3. táblázat néhány vegyület szelektivitását
mutatja be.
2.15. táblázat - 10.1. táblázat Néhány β-receptor-gátló vegyület jellemző farmakológiai

tulajdonságai
Gyógyszer Szelektivitás Részleges Helyi Lipoid- Elimináció, Megközelítő

agonista érzéstelenítő oldékonyság féléletidő biológiai
aktivitás hatás hasznosulás
(%)
acebutolol β1 + + kismértékű 3–4 h 50
atenolol β1 – – kismértékű 6–9 h 40
156
gyógyszertana
esmolol β1 – – kismértékű 10 min …
labetalol* – + + mérsékelt 5h 30
metoprolol β1 – + mérsékelt 3–4 h 50
nadolol – – – kismértékű 14–24 h 33
pindolol – + + mérsékelt 3–4 h 90
propranolol – – + jó 3,5–6 h 30**
timolol – – – mérsékelt 4–5 h 50
* a labetalol α 1 -szelektív gátlást is okoz, részleges agonista hatás a β-receptorokon
** dózisfüggő biológiai hasznosulás
2.16. táblázat - 10.2. táblázat β-receptor-gátlók klinikai alkalmazásai
Alkalmazás Gyógyszer Hatás
hypertonia nebivolol, carvedilol, metoprolol, csökkentett cardialis teljesítmény,

labetalol, propranolol
csökkentett reninszekréció, csökkent
NA-felszabadulás (a preszinaptikus
β2-receptor blokkolása
következtében)
angina pectoris metoprolol, bisoprolol csökkentett szívritmus és izomerő
myocardialis infarctust követő bisoprolol, metoprolol csökkentett automácia a szív összes

ritmuszavar megelőzése ingerképző területén
supraventricularis tachycardia bisoprolol, metoprolol, nebivolol lassított atrioventricularis

ingerületátvezetés
krónikus szívelégtelenség, carvedilol, metoprolol, bisoprolol a szívkontrakciók számának, a szív,

hypertrophiás cardiomyopathia oxigénigényének csökkentése
a katekolaminok toxicitásának
csökkentése,
a szív arrhythmiakészsége
csökkentése,
a szérum reninszintjének
csökkentése
migrén propranolol megelőzés, bizonytalan

hatásmechanizmus
familiaris tremor, tremor egyéb propranolol csökkentett β2-változás a

típusai, „lámpaláz‖ neuromuscularis
157
gyógyszertana
transzmisszióban,lehetséges
központi idegrendszeri hatás
thyreoid roham, thyreotoxicosis propranolol csökkentett szívritmus és

arrhythmiaképzés,
egyéb mechanizmus is lehetséges
glaucoma például timolol csarnokvíz-termelődés csökkentése
2.17. táblázat - 10.3. táblázat Néhány α- és β-receptor-antagonista receptorszelektivitása
Antagonista Receptoraffinitás
α-receptor-antagonisták α1 >>>> α2
α-receptor-antagonisták α1 > α2
– prazosin, terazosin, doxazosin α1 = α2
– phenoxybenzamin α2 >> α1
– phentolamin
– rauwolscin, yohimbin, tolazolin
kevert antagonisták β1 = β2 ≥ α1 > α2
– labetalol, carvedilol
β-receptor-antagonisták β1 >>>> β2
– metoprolol, acebutolol, alprenolol, β1 = β2
atenolol, betaxolol, celiprolol, esmolol β2 >> β1
– propranolol, pindolol, timolol
– butoxamin
Ritmuszavar. A β-receptor-bénítókat eredetileg különböző ritmuszavarokkezelésére vezették be. Kísérletesen

bebizonyosodott, hogy a β-receptor-bénítók gátolják az adrenerg mechanizmus útján létrehozott
ritmuszavarokat. Antiaritmiás hatásukban szerepet játszik a β-receptor-bénító hatás. Klinikailag hatékonynak
bizonyultak a különböző eredetű tachycardiákban, a hyperthyreoticus eredetű tachycardiát is jól befolyásolják.
Pitvarfibrillatióban és kamralebegésben csökkentik a frekvenciát. Paroxysmalis supraventricularis
tachycardiában iv. adva a rohamot megszüntetik. Antagonizálják narkózis közben a pCO 2 emelkedése és a
műtéti trauma által kiváltott adrenalinmobilizáció okozta extrasystolés arrhythmiát, valamint a
halothannarkózisban a szív fokozott katekolaminérzékenysége miatt létrejövő extrasystolékat, arrhythmiákat
(lásd még az Antiaritmiás szerek című fejezetet).
Angina. A β-szimpatolitikumok enyhítik a myocardialis ischaemia következtében keletkező anginás panaszokat,

mert bár a coronariákat inkább szűkítik, a szimpatikus izgalom miatti fokozott oxigénszükségletet nagyobb
mértékben csökkentik. A klinikai adatok arra utalnak, hogy az anginás panaszok csökkenése egyrészt a
terhelésben kialakuló szimpatikus izgalom gátlásával, másrészt a nyugalmi frekvencia csökkenésével
magyarázható (lásd még az Ischaemiás szívbetegségben ható szerek című fejezetet).
Hypertonia. Húgyhajtóval, esetleg perifériásan ható értágítóval kombinálva enyhe és középsúlyos hypertoniában
a β-receptor-bénítók hatékony vérnyomáscsökkentők. A hypertoniát a perctérfogat csökkentésével mérséklik.
Vérnyomáscsökkentő hatásuk lassú, tartós adagolás során alakul ki. A hatás mechanizmusa pontosan nem
158
gyógyszertana
ismert. Mivel a renin a β1-receptorok izgatása útján is felszabadul a juxtaglomerularis rendszerben, a nem
szelektív β-bénítók gátolják a renin felszabadulását, és már kis adagban hatékonyan csökkentik a vérnyomást
olyan betegeken, akiknél a plazma reninaktivitása fokozott. Hatnak azonban a β-bénítók alacsony
reninaktivitású hypertoniában is. Szerepet játszhat ebben az, hogy β-receptorok vannak a noradrenerg
végkészülékeken, amelyek izgatása növeli a noradrenalin kiáramlását, így a β-bénítók ezt a normális
szimpatikus tónus által fenntartott áramlás-fokozódást gátolják (pozitív feedback blokkerek). Mivel számos β-
gátló bejut az agyba, vizsgálják, hogy a vérnyomás-szabályozás centrális regulációjára kifejtett hatás szerepet
játszik-e a β-blokkolók vérnyomáscsökkentő hatásában (lásd még az Antihipertenzív szerek című fejezetet).
Krónikus szívelégtelenség. A béta-blokkolók szerepe a krónikus szívelégtelenség kezelésében az elmúlt

negyedszázad során egyedülálló módon megváltozott: a korábban kontraindikált gyógyszercsoport mára
bizonyított előnyökkel, a standard terápia részévé vált (leginkább angiotenzin-konvertáló enzim gátlókkal
kombinációban). Nagyszámú betegen végzett kontrollált klinikai vizsgálatok alapján a hosszú távú β-blokkoló
kezelés krónikus szívelégtelenségben szignifikánsan javítja a balkamra-funkciót, a klinikai tüneteket és a
betegek túlélését.
A β-blokkoló kezelés bevezetését követő időszakban (többnyire a 2–6. héten), általában a dózisemelés utáni
napokban a szívelégtelenség tünetei fokozódhatnak a béta-blokkolók kezdeti kedvezőtlen hemodinamikai
hatásai miatt (negatív inotrop, kronotrop hatás, perifériás vasoconstrictio). Ilyenkor a betegek közérzete
romolhat, tüneteket okozó hypotonia és bradycardia, valamint folyadékretenció alakulhat ki, a klinikai
tanulmányok adatai szerint a stabil betegek kb. 10%-ában. A kezelőorvos fontos feladata, hogy ezen az átmeneti
perióduson átsegítse a beteget, illetve éppen e kezdeti periódus minimalizálására a β-blokkoló bevezetését
fokozatosan, titrálva indítsa be.
A β-blokkolók klinikai hatékonysága többszörös mechanizmuson alapszik. Myocardialis szinten:
•Csökkentik a katekolaminok toxicitását.
•Csökkentik az ischaemiát, az oxigénigényt és a spontán szívfrekvenciát.
•Csökkentik az arrhythmiakészséget.
•Egyéb kedvező hatással is rendelkezhetnek (antioxidáns hatás, lassítják az arteriosclerosis progresszióját,

növelik a myocardium β1-receptor szintjét, anti-remodellációs hatással rendelkeznek, csökkentik a myocyták
sejthalálát stb.).
Hiperkinetikus szindróma. A hiperkinetikus szindróma (megnövekedett perctérfogat, csökkent arteriovenosus

oxigénkülönbség, tachycardia, csökkent munkavégző képesség) patogenezisében szerepet játszó szimpatikus
izgalom gátlásával a kórképet javítják.
Phaeochromocytoma. Az α-receptor-bénítók alkalmazása során fellépő tachycardiát gátolják.
Glaucoma. Gátolják a csarnokvíz termelődését. Például a timolol mind szisztémásan, mind lokálisan alkalmazva
kifejt ilyen hatást. Újabban a β1-szelektív betaxololt ajánják glaucoma kezelésére.
Hyperthyreosis. A β-blokkolóknak hyperthyreosis kezelésében is vannak előnyös hatásaik, amelyek egyrészt a

szívhatásokkal magyarázhatók, másrészt a tiroxin trijodotironinna alakulását (a T 3–T4 átalakulást) gátolják.
Propranolol különösen előnyös hatású hyperhtyroid krízis alkalmával.
Egyéb alkalmazások. Apropranololnak migrén kezelésében is leírták előnyös hatásait. Egyes tremorok
kezelésében, illetve lámpaláz csökkentésére is használatos. A propranololt alkoholelvonási tünetek
csökkentésére is sikeresen lehet alkalmazni. Cirrhosisos betegeken a portalis vénás nyomás csökkentésére is
használatos. A propranolol és a nadolol csökkenti az oesophagealis varixok kapcsán kialakuló vérzések
gyakoriságát.
5.2.6. A legfontosabb, a klinikumban használatos β-gátló gyógyszerek

Propranolol. Aβ-receptor-blokkoló vegyületek prototípusa, amellyel a legtöbb klinikai tapasztalat áll
rendelkezésre. Oralisan alkalmazzák hypertonia kezelésére, napi 2 × 40 mg-mal kezdve emelik az adagot napi
160–480 mg-ig. Hasonló dózisnagyságrendben hatékony angina pectorisban és a szív ritmuszavaraiban is. Mivel
az agyba könnyen bejut, centrális mellékhatásai (például rémálmok) is vannak.
159
gyógyszertana
Pindolol.Jelentős intrinsic szimpatomimetikus hatású vegyület. 5–10-szer hatékonyabb, mint a propranolol,

ennek megfelelően a propranolol 40 mg-os tablettájával szemben a pindololtabletta 5 mg-os.
Penbutolol, timolol. A pindolollal egyenlő hatékonyságúak.
Atenolol.Mintegy háromszor erősebb hatású, mint a bázisvegyületnek számító practolol. Az atenolol számos
előnyös tulajdonsággal rendelkezik. A mellékhatások szempontjából előnyösebb, mert nem jut be a központi
idegrendszerbe. Kinetikai tulajdonságai miatt elég naponta egyszer bevenni a szükséges napi dózist (25–100
mg). Nem fokozza az inzulin hatását, így adható diabetesben.
Metoprolol. Az atenololhoz hasonló hatékonyságú kardioszelektív β-gátló.
Labetalol. Új hatásspektrumú, α- és β-receptorokat egyaránt blokkoló, nagyon hatékony vérnyomáscsökkentő,

mind oralisan, krónikusan adva, mind intravénásan, hypertoniás krízisben is hatékony.
Esmolol. Nagyon rövid felezési idejű (9 perc) szer, amelyet intravénásan adva a sürgősségi betegellátásban
alkalmaznak, kamraarrhythmiák kezelésére.
Betaxolol, bunolol, timolol.Lokális alkalmazásra, szemészetben glaucoma kezelésében használatosak.
5.2.7. A β-receptor-bénítók mellékhatásai

Bronchusszűkület. Mivel a bronchusizomzat relaxációja a szimpatikus izgalom hatására β-receptoron keresztül
valósul meg, azok a β-receptor-gátlók, amelyek extracardialisan is β-receptor-bénító tulajdonsággal
rendelkeznek, 50 éven felül krónikus bronchitisben és asthma bronchialéban bronchusszűkületet, ashtmás
rohamot válthatnak ki. Ilyen betegekben alkalmazásuk kifejezetten veszélyes lehet. Ehhez járul még, hogy a
kisvérköri rezisztenciát is növelik. Mivel a szimpatikus bronchoconstrictor hatások főleg β 2-receptor-mediáltak,
szelektív β1-receptor-antagonisták ritkábban produkálják a bronchusszűkítő mellékhatást.
Cardialis hatások. A β-blokkolók által kiváltott bradycardia esetenként életveszélyes lehet, különösen
coronariabetegekben, illetve amennyiben a betegek antiaritmiás szereket is szednek. A β-receptor-bénítók a szív
pumpafunkcióját és így a szívperctérfogatot csökkentik. Ugyanakkor, paradox módon β-blokkolókat sikerrel
használnak krónikus szívelégtelenség kezelésére (például carvedilolt).
Hypoglykaemia. Néhány esetben propranolol adagolása során súlyos hypoglykaemiát is észleltek. Ez a hatás
valószínűleg az adrenalin glikogenolitikus hatásának gátlásán keresztül érvényesül. A beállított diabeteses
terápiát felboríthatják. Ha a beteg inzulint vagy oralis antidiabetikumot kap, fokozzák az inzulin
hypoglykaemiás hatását, mivel kikapcsolják a szimpatikus ellenregulációt, és így elfedik a hypoglykaemiát jelző
tachycardiát és verejtékezést. Mivel a hypoglykaemiás hatások főleg β2-receptor-mediáltak, szelektív β1-
receptor-antagonisták ritkábban idézik elő ezt a mellékhatást.
Hideg végtagok. A bőrerek β-receptor-függő vasodilatator tónusának csökkenése áll a jelenség hátterében. β 1-
receptor-antagonisták esetén ritkábban fordul elő, mint nem altípusszelektív β-blokkolók alkalmazásakor.
Fáradtság. A betegek gyakran panaszkodnak fáradtságról, gyengeségről, ami valószínűleg a csökkent

perctérfogat és a csökkent izomperfúzió következménye.
Lipidstatus. A betegek lipidstatusa romolhat.
5.2.8. Kontraindikációk
β-receptor-bénítót kontraindikált adni a következő állapotokban:
•Súlyos cardialis decompensatio.
•Nagyfokú bradycardia.
•Atrioventricularis blokk.
•Hypotonia.
•Asthma bronchiale.
160
gyógyszertana
•Labilis diabetes.
Hirtelen elhagyásuk (különösen a rövid hatású szereké) fokozott rizikót jelent ischaemiás szívbetegeken. Ennek
oka esetleg a β-receptorok „up-regulációja‖ lehet. Épp ezért a β-blokkoló gyógyszerek elhagyására fokozatosan
kerül sor.
Adrenoceptor-antagonisták és klinikai alkalmazásaik
A szerek α- vagy β-receptor-szelektívek, és vannak, amelyek altípusra is szelektívek.
α-receptor-antagonisták
•α1 és α2-receptor-blokkolók (phenoxybenzamin, phentolamin) régebben perifériás vascularis betegségben

vazodilatáció kiváltására voltak használatosak: ma már klinikailag nem alkalmazzák őket.
•A szelektív α1-antagonisták (prazosin, doxazosin, terazosin) hypertonia kezelésére használatosak.

Mellékhatásaik közé tartozik az orthostaticus hypotensio és az impotencia.
•A yohimbin szelektív α2-antagonista. Klinikailag ma már gyakorlatilag nem használatos.
•A tamsulosin α1A-szelektív, és főleg az urogenitalis rendszerre hat.
β-adrenoceptor-antagonisták
•szelektivitásuk
–nem szelektívek: propranolol, alprenolol, oxprenolol, pindolol (mind a β 1-, mind a β2-receptort blokkolják),
–szelektívek: atenolol, metoprolol, acebutolol, betaxolol (β1-szelektívek).
•β-gátlók klinikai alkalmazása:
–cardiovascularis rendszer: hypertonia, angina pectoris, szívinfarctus után (arrhythmia és re-infarctio

megelőzésére), klinikailag stabil szívelégtelenségben (a túlélést hoszszabbítja)
–glaucoma (például timolol szemcsepp),
–thyrotoxicosis (adjuváns vagy preoperatív kezelésként),
–szimpatikus túlaktiváció (palpitatio, tremor) kezelésére,
–migrén (profilaxis),
–benignus esszenciális tremor (örökletes betegség) kezelése.
5.3. Az idegingerület következtében felszabaduló noradrenalin

mennyiségének csökkentésével ható szimpatikusbénítók
5.3.1. A noradrenalinszintézis gátlása
Három mechanizmus révén idézhető elő a noradrenalin szintézisének olyan zavara, amely csökkenti az
idegingerület során felszabadítható noradrenalin mennyiségét:
•Kémiailag denerváljuk az adrenerg neuront.
•Gátoljuk a tirozin-hidroxiláz enzim aktivitását.
•Hamis útra tereljük a szintézist.
A noradrenerg neuron kémiai denerválása
Az adrenerg neuronok a dopaminhoz hasonlóan felveszik a 6-OH-dopamint (6-OHDA), és felhalmozzák a

raktárakban, ahonnan az kiáramoltatja a transzmittert. Ezért a beadás után először szimpatikus izgalom
161
gyógyszertana
észlelhető. A 6-OHDA elpusztítja az adrenerg neuront. Ez a hatás független a granulumokba való felvételétől,
mivel a reserpinnel előkezelt állaton is kémiailag denerválja az ideget. A neuronnak azonban aktívan fel kell
vennie a 6-OHDA-t, így a noradrenalinfelvétel gátlóival való előkezeléssel meg lehet védeni a szimpatikus
idegeket a kémiai denervációtól. A 6-OHDA az adrenerg neuronokra vonatkozó élettani és farmakológiai
kutatások fontos eszközévé vált. Nem jut be a központi idegrendszerbe, ezért az agyi adrenerg neuronok kémiai
denerválásához intracerebroventricularisan vagy topikusan kell alkalmazni. Klinikai célra természetesen nem
használható.
Noradrenerg idegvégződésekre ható szerek
A transzmisszió gátlása
•A noradrenalin szintézisét gátló szer az α-metiltirozin, amely a tirozin-hidroxilázt gátolja (klinikailag nem
használatos), és a carbidopa (amely a DOPA-dekarboxilázt gátolja, és a Parkinson-kór terápiájában használatos).
•A methyldopából hamis transzmitter képződik (metilnoradrenalin), amely potens α 2-agonista, és preszinaptikus

gátló hatást okoz. Ritkán használt antihipertenzív szer.
•A reserpin a noradrenalin visszavételét gátolja a szinaptikus vezikulumba, depletálja a noradrenalinraktárakat

és gátolja a szinaptikus transzmissziót. Hatásos vérnyomáscsökkentő, azonban mellékhatásai (depresszió) miatt
nem használjuk.
•A noradrenerg neuron blokkoló szerek (guanethidin, betanidin) szelektíven felvevődnek az idegvégződésekbe

(uptake1-mechanizmussal) és a szinaptikus vezikulumokba (vezikuláris transzporterek által). Hatásos
antihipertenzív szerek, de számos mellékhatást okozhatnak (orthostaticus hypotensio, diarrhoea, ejakulációs
zavar, orrdugulás), és ritkán használatosak.
•A 6-hidroxidopamin szelektíven neurotoxikus a noradrenerg neuronokra, mivel felvétele után toxikus

metabolittá alakul át. Csak kísérletekben használatos szer.
A transzmisszió fokozása
•Az indirekt ható szimpatomimetikus aminok (például tiramin) felvevődnek az idegvégződésekbe (uptake 1-
mechanizmussal), és depletálják a noradrenalint. Hatásuk monoamino-oxidáz- (MAO-) gátlás mellett jelentősen
fokozódik. Súlyos hypertensio lép fel abban az esetben, ha MAO-gátlóval kezelt betegek tiraminban gazdag
táplálékot fogyasztanak.
•Uptake1-gátló szerek (mint például a kokain és triciklikus antidepresszánsok) fokozhatják a szimpatikus

válaszokat.
A tirozin-hidroxiláz gátlása
A noradrenalin szintézisében a sebességmeghatározó szerepet a tirozin-hidroxiláz enzim tölti be, mivel

koncentrációja a szintézisben szereplő másik két enzimhez (DOPA-dekarboxiláz, illetve dopamin-β-hidroxiláz)
képest relatíve kicsi. Ezért az alfa-metil-paratirozin, amely gyorsan, erőteljesen és meglehetősen szelektív
módon meggátolja a tirozin-hidroxiláz aktivitását, azonnal megállítja a noradrenalin szintézisét, és rövid idő
alatt a raktárak kiürítését idézi elő. A hatás reverzibilis. Az alfa-metil-paratirozin fontos szerepet játszik a
kutatásban, de terápiás célra inoperabilis phaeochromocytoma kezelésén kívül nem alkalmazzák.
A noradrenalinszintézis hamis útra terelése („hamis transzmitterek”). Emberen észlelték, hogy az α-metil-
dopa, methyldopa erős vérnyomáscsökkentő hatással rendelkezik. Egyes esetekben akkor is hatékony, amikor
más erős hatású antihipertenzív szerek nem vezetnek eredményre. Az α-metil-dopa adagolása klasszikus példája
az ún. „hamis transzmitter‖-felhalmozódásnak.
Az α-metil-dopa belép a noradrenalinszintézisbe, és a dopa-dekarboxiláz szubsztrátjaként hamis útra tereli a

szintézist. Lényegében tehát alfa-methyldopa adagolása során a raktárban α-metil-noradrenalin, „hamis
transzmitter‖ halmozódik fel. Ez a mechanizmus azonban önmagában nem elégséges az α-metil-dopa
antihipertenzív hatásának magyarázatára. Ugyanis állatkísérletekben intracerebroventricularisan adva az α-
metil-dopát, már az intravénás vérnyomáscsökkentő adag 1%-a is hipotenzív hatású. Felteszik ezért, hogy egyik
metabolitja, az α-metil-noradrenalin bejut a központi idegrendszerbe, a clonidinhez hasonlóan az α2-receptorokat
izgatja, és ez okozza a vérnyomássüllyedést. Nyilvánvaló, hogy a metil-dopa terápiás hatásának mechanizmusa
komplex, és a neurotranszmisszió „hamis útra‖ terelése ebben csak az egyik faktor.
162
gyógyszertana
A „hamis transzmitter‖ út adja az eddigi legjobb magyarázatát a MAO-gátlók vérnyomáscsökkentő hatásának.

Felteszik, hogy a tiramin nem tud oxidatív úton dezaminálódni, ezért a dopamin-β-hidroxiláz oxidálja, és ez
oktopaminfelszabaduláshoz vezet a noradrenalinraktáron belül.
5.3.2. Adrenerg neuron bénítók

1957-ig a szimpatikus bénítás egyetlen ismert hatásmódja a noradrenalin kompetitív gátlása volt az effektor
sejten. Az ilyen típusú gátlásra jellemző, hogy a gátló vegyület beadása után a postganglionalis szimpatikus rost
ingerlése éppúgy nem váltja ki az effektor sejteken a jellegzetes szimpatikus izgalmat, mint a keringésbe
juttatott adrenerg izgató, az adrenalin vagy noradrenalin.
A kolin-2,6-xilil-éter, a xylocholin (TM 10) szimpatikus bénító hatásának részletesebb elemzése során vált
ismeretessé a szimpatikus bénításnak a kompetitív gátlástól eltérő, az adrenerg aminok felszabadulásának
gátlásával kialakuló mechanizmusa, amelynek lényege, hogy megszünteti a prae-, illetve a postganglionalis
szimpatikus rost izgatásának hatását, de nem gátolja az effektorsejten közvetlenül ható katekolaminok
szimpatikusizgató hatását.
A xylocholin, erős muszkarinszerű mellékhatása miatt, bár újszerű szimpatikus bénító hatással rendelkezett, nem
volt terápiásan értékesíthető.
Csakhamar felismerték, hogy egyes kvaterner ammóniumszármazékok jobb hatásspektrummal fejtik ki ezt az új
típusú adrenerg neuron bénító hatást. Ezek közül vált gyógyszerré a bretylium. Még hatékonyabbnak bizonyult
egy guaninszármazék, a guanethidin, amelyet azután újabb terápiás értékű származékok követtek.
Guanethidin.A noradrenalinfelszabadulást gátló szimpatikus bénítók közül a leghatékonyabb vegyület.
Hatásmechanizmus, farmakológiai hatások. A guanethidint a noradrenalinhoz hasonlóan mechanizmussal a

szimpatikus végkészülék felveszi (uptake 1), a végkészülékekből kiüríti a noradrenalint és ezt követően
meggátolja a noradrenalin felszabadulását végkészülékekből, mivel tartósan akkumulálódik a vezikulákban,
ezáltal bénítja azok működését.
Ennek megfelelően a kezelés kezdetén megindul a noradrenalin kiáramlása a végkészülékek raktáraiból. A

folyamat lassú, és a maximális hatás kialakulása órákat vesz igénybe.
Kompetitív gátlás útján ható szimpatikusbénítókkal (például phentolaminnal) a guanethidin kezdeti

szimpatikusizgató hatását meg lehet gátolni, mivel ez a noradrenalinnak a perifériás raktárból történő
felszabadulása miatt következik be. Az átmeneti szimpatikus izgalom után jelentkezik a vérnyomáscsökkenés és
a bradycardia. Minél magasabb volt az alapvérnyomás, annál kifejezettebb a vérnyomáscsökkenés. A
hypotensio együtt jár az általános szimpatikus tónus csökkenésének tüneteivel. Megszűnnek a
vérnyomásemelést kiváltó reflexmechanizmusok, viszont megmarad, sőt fokozódik az effektorsejtek
érzékenysége a presszoraminok iránt. A noradrenalininfúzió vérnyomásemelő hatása a guanethidin által okozott
szimpatikus bénulás állapotában még fokozott, tehát a hatásmód élesen elkülönül a kompetitív gátlók hatásától.
A guanethidin hatásának tartama rendkívül hosszú, állatkísérletben a jellegzetes szimpatikusbénulás állapota 6–

10 napig is eltart. A szív és az erek teljesen kiürült katekolaminraktárai csak 10–14 nap után kezdenek újra
feltöltődni.
Egy időben a guanethidin jelentős vegyület volt a hypertonia kezelésében.
Mellékhatásai. A guanethidinnek számos mellékhatása van, például orthostaticus hypotoniát, hasmenést,

férfiakon normális libidó és erekció mellett csökkent vagy retrograd ejakulációt okoz. Emiatt, valamint egyéb
mellékhatásai (myalgia, gyengeségérzés, folyadékretenció) okán a korszerűbb vérnyomáscsökkentő szerek
kiszorították a klinikai gyakorlatból.
Debrisoquin. A guanethidinhez hasonlóan gátolja a noradrenalin felszabadulását a végkészülékekből, de nem

szabadítja fel a biogén amint a raktárból, így az ezzel járó mellékhatások nem jelentkeznek. E vegyület
hatékonysága amellett szól, hogy a guanethidin esetében is a mechanizmusában még nem teljesen ismert
adrenerg neuron bénító hatás játssza a terápiás effektusban a főszerepet, míg a noradrenalinfelszabadulás és az
ezt követő raktárkiürülés másodlagos (sőt nemkívánatos) hatásnak tekinthető. A debrisoquinhoz hasonló
hatásmódú vegyület abethanidin (1-benzol-2,3-dimetil-guanidin).
163
gyógyszertana
Bretylium.A guanethidinhez hasonló mechanizmussal bénítja a noradrenerg neuront, de a noradrenalint nem

üríti ki a raktárakból. Klinikai célra mint vérnyomáscsökkentő nem vált be (lásd még az Antiaritmiás szerek
című fejezetet).
5.3.3. A noradrenalin felszabadulásának gátlása, illetve fokozása

preszinaptikus receptorok izgatása, illetve gátlása útján
A noradrenalin idegingerület hatására való felszabadulását preszinaptikus receptorok izgatása útján gátolni,
illetve fokozni lehet. Az ilyen hatású vegyületeket korábban már részben tágyaltuk.
α 2 -receptorok. A noradrenalin hatására α2-receptoron keresztül gátlódik a saját felszabadulása (negatív

feedback). Ezen a receptoron keresztül szelektív α2-receptor-agonisták, mint például a clonidin vagy a xylazin,
gátolni tudják a noradrenalin felszabadulását.
Adenozin-, opiát- és muszkarin- (M 2 -) receptorok. A noradrenalin felszabadulását gátolni lehet más

preszinaptikusan elhelyezkedő receptorok izgatásán keresztül is. Adenozin-, opiát- és muszkarin- (M2-)
receptorokon keresztül agonista hatással rendelkező endogén vagy exogén molekulák gátolni tudják a
noradrenalin felszabadulását mind a központi, mind a perifériás idegrendszerben. Eddigi ismereteink szerint
egyedül az eminentia mediana noradrenerg végkészülékein nincsenek α2-receptorok. A 10.4. táblázat mutatja a
noradrenalin felszabadulását preszinaptikusan befolyásoló gátló, illetve fokozó agonistákat, illetve
antagonistákat. Mivel a noradrenalin felszabadulását más idegek végkészülékéből felszabaduló endogén
molekulák (noradrenalin, enkefalinok, acetilkolin, szerotonin stb.) specifikus receptorokon keresztül
szabályozzák, így azok a gyógyszerek, amelyek ezeken a receptorokon gátló hatásúak (például yohimbin,
naloxon, atropin, methysergid) olyan mértékben fokozzák a noradrenerg transzmissziót, amilyen mértékben
azon a receptoron a gátlásfokozás az endogén agonista hatására megvalósult. Hasonló gátló mechanizmus
érvényesül a paraszimpatikus és az enteralis kolinerg neuronok végkészülékén is.
2.18. táblázat - 10.4. táblázat A noradrenalin felszabadulását befolyásoló szerek
Noradrenalinfelszabadulást gátlók Antagonisták
receptortípus endogén agonisták gyógyszerek
α2 noradrenalin clonidin yohimbin, phentolamin
guanfacin idazoxan
xylazin CH-38083
opioid enkefalin morphin naloxon
muszkarin (M2) acetilkolin atropin
adenozin (A1) adenozin theophyllin
szerotonin (5HT1) szerotonin methysergid
prosztaglandin PGE2
Noradrenalinfelszabadulást fokozók Antagonisták
receptortípus endogén agonisták gyógyszerek
β2 adrenalin, noradrenalin propranolol
angiotenzin angiotenzin II saralasin
164
gyógyszertana
5.3.4. A noradrenalinraktárak depletálói

Ezzel a mechanizmussal fejti ki vérnyomássüllyesztő hatását a reserpin. Ma már nem használatos a
klinikumban.
Irodalom
Hobbs, A. J., Higgs, A., Moncada, S.: Inhibition of nitric oxide synthase as a potential therapeutic target. Annu.
Rev. Pharmacol Toxicol. 39:191–220, 1999.
Hoffman, B. B.: Catecholamines, Sympathomimetic Drugs, and Adrenergic Receptor Antagonists. In: Hardman,
J. G., Limbird, L. E., Gilman, A. G. (eds), Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics.
10th ed., p. 215., McGraw-Hill, New York, 2001.
Rang, H. P. et al.: Pharmacology. 5th Ed., pp. 161–176. Elsevier, London, 2003.
Rockman, H. A., Koch, W. J., Lefkowitz, R. J.: Seven-transmembrane-spanning receptors and heart function.
Nature 415:206–212, 2002.
Sanders-Bush, Elaine, Mayer, S. E.: 5-Hydroxytryptamine (Serotonin): Receptor Agonists and Antagonists. In:
Hardman, J. G., Limbird, L. E., Gilman, A. G. (eds), Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of
Van Zwieten, P. A., Peters, S. L.: Central I1-imidazoline receptors as targets of centrally acting antihypertensive
drugs. Ann. N. Y. Acad. Sci. 881:420–429, 1999.
6. 11. Non-adrenerg, non-kolinerg transzmisszió. Az

adenozin és a nitrogén-monoxid szerepe a
transzmisszióban
Szabó Csaba, Vizi E. Szilveszter
Az elmúlt években egyre több információ halmozódott fel arra vonatkozóan, hogy a klasszikus adrenerg és
kolinerg transzmitterek mellett – különösen a perifériás idegrendszerben ingerlésre – a transzmitter-
kritériumoknak a legtöbb tekintetben megfelelő más anyagok is felszabadulnak.
Bár természetesen a kolinerg és adrenerg transzmisszió anatómiai és funkcionális különbözősége alapján

továbbra is markánsan szétválik, a praeganglionalis neuronokból idegingerlés hatására felszabaduló más kémiai
hírvivők – mint például purinok, eicosanoidok, peptidek – jelentősége egyre inkább megalapozottnak látszik.
Ezek kotranszmitterként, neuromodulátorként vagy primer transzmitterként viselkedhetnek. A paraszimpatikus

rendszerben az acetilkolin mellett a nitrogén-monoxid(NO) és a vazoaktív intestinalis peptid (VIP) játszik
gyakran kotranszmitter szerepet, míg a szimpatikus idegrendszerben az ATP és a neuropeptid Y (NPY)(11.1.
ábra).
165
gyógyszertana
11.1. ábra. A paraszimpatikus és a szimpatikus neurotranszmisszió egyes kotranszmitterei és az általuk

beindított szöveti válaszok relatív sebessége. A neuropeptid Y potencírozza a noradrenalin által kiváltott sejtes
választ (+)
A szimpatikus stimulációra kiváltott vasoconstrictio esetén az ATP okozza a leggyorsabb constrictorválaszt,

amelyet a noradrenalin által indukált constrictio követ, míg az NPY a késői elnyújtott constrictióban vesz részt.
Az NPY a constrictiókat potencírozza is (önmagában kis koncentrációban nem okoz constrictiót, de fokozza az
ATP vagy a noradrenalin hatását). A paraszimpatikus aktiváció hatására a paraszimpatikus idegekből
közvetlenül felszabaduló NO, valamint az acetilkolin, az endothelsejtekből további NO-t felszabadítva, gyors
vascularis relaxációt okoz, míg a VIP a késői, elnyújtott relaxációs válaszokért felelős.
Kotranszmissziót a vegetatív ganglionokban is megfigyelhetünk, ahol az acetilkolin hatásait a GnRH

(növekedési hormon releasing hormon) módosítja (például a szimpatikus ganglionokban) vagy a P-anyag
(Substance P), mint például a belek paraszimpatikus ganglionjaiban.
A non-adrenerg, non-kolinerg (NANK) transzmitterek közül a purinok (adenozin,ATP),a nitrogén-monoxid

(NO), illetve a szén-monoxid (CO) élettani és farmakológiai jelentőségét tárgyaljuk.
A szerotonin, a régóta ismert endogén anyag is ide sorolható, de mivel elsősorban a központi idegrendszerben,
továbbá lokális hormonként van szerepe, az adott fejezetekben tárgyaljuk (lásd Bevezetés a pszichotrop szerek
farmakológiájába, Lokális hormonok).
A peptid- és proteintranszmitterek – enkefalinok, P-anyag, endotelin, szomatosztatin, kolecisztokinin, VIP,

NPY stb. – részben a megfelelő fejezetekben (például opioid peptidek, hormonok), részben az eicosanoidok
tárgyalásánál (lásd a Lokális hormonok című fejezetet) kerülnek további részletezésre.
6.1. Nukleotidok és nukleozidok

A purin és pirimidin nukleozid és nukleotidok (ATP, ADP, AMP és adenozin, valamint UTP) központi szerepe
a sejten belüli anyagcsere-folyamatokban közismert; az extracelluláris purinok élettani hatásait először a század
elején Szent-Györgyi Albert ismerte fel. Ma már tudjuk, hogy a nukleotidok és a nukleozidok egyes fajtái
neurotranszmitterként, illetve neuromodulátorként funkcionálnak a központi és a perifériás idegrendszerben.
Egyre több ismeretanyag halmozódik fel a purinok idegrendszeren kívüli funkcióiról is, így például az endokrin
és az immunrendszerben, a reprodukcióban, valamint egyes patológiás folyamatokban, így hypoxiás-ischaemiás
történésekben, gyulladásos és neoplasticus folyamatokban játszott szerepükről. A purinreceptorok kutatása
során az is nyilvánvalóvá vált, hogy az ATP és a nukleotidok („nukleotiderg‖), valamint az adenozin által
közvetített („adenozinerg‖) jelátviteli funkciók – bár a felszabadulás és a metabolizmus szintjén összefüggnek
egymással – valójában két, funkcionálisan egymástól független rendszert alkotnak.
6.1.1. Adenozin-trifoszfát (ATP)
166
gyógyszertana
Az ATP megtalálható minden metabolikusan aktív sejtben, így minden neuronban is. Legnagyobb részben a
mitokondriális oxidatív foszforiláció során, illetve az intermedier anyagcsere egyes lépései során szintetizálódik,
és millimoláris mennyiségben raktározódik a citoplazmában és a mitokondriumokban.
Jelenlétét ezenkívül kimutatták a különböző típusú szinaptikus vezikulákban, ahová egy, az elektrokémiai
gradiens mentén működő uptake-rendszer veszi fel. Élettani körülmények között az ATP a neuronalis membrán
ingerületbe kerülése során juthat az extracelluláris térbe, exocitotikus módon. Ezenkívül az ATP, valamint
metabolitjai felszabadulhatnak a sejtekből bizonyos patológiás történések – így a sejt energiatartalékainak
beszűkülése (például ischaemiás kórállapotok), illetve bármilyen sejtlaesio – során. Ilyen körülmények között a
citoplazmatikus ATP-tartalom kiáramlása igen magas, akár millimoláris nagyságrendű purinszinteket
eredményezhet az extracelluláris térben, ez pedig a fiziológiás körülmények között nem aktiválódó receptorok
közvetítésével, az élettani hatásoktól eltérő, protektív vagy súlyosbító patofiziológiai változásokat okozhat.
A szövetközti térbe felszabaduló ATP-t az ektoATP-áz enzimrendszer hatástalanítja három lépésben történő
defoszforiláció során; először adenozin-difoszfát (ADP), majd adenozin-monofoszfát (AMP), végül az 5’-
nukleotidáz enzim segítségével adenozin keletkezik, amely már inaktív az ATP-receptorokon (11.2. ábra).
(Rövidítések – ACh: acetilkolin; NO: nitrogén-monoxid; VIP: vazoaktív intestinalis peptid; ATP: adenozin-
trifoszfát; NA: noradrenalin; NPY: neuropeptid Y)
Az ATP- vagy nukleotidreceptorok két fő csoportra: ionotrop (P2x) és metabotrop (P2y) receptorokra oszthatók. A
P2x-receptoroknak eddig 7 különböző altípusát azonosították, amelyeket P 2x1–7 számú elnevezésekkel jelölnek, és
a ligand aktiválta ioncsatornáknak egy egyedi, non-szelektív, Ca++-ra is permeabilis családját alkotják
Az egyes altípusok relatíve szelektív módon oszlanak el a szervezet egyes szöveteiben, így a P 2x1-receptor
elsősorban a simaizomsejteken, illetve más posztszinaptikus célsejteken található, a P 2x2-receptor a szimpatikus
idegrendszerben, a P2x3 az érzőideg-végződéseken szelektíven lokalizálódó altípus, a P2x4- és a P2x6-altípus a
központi idegrendszerben domináns altípus, míg a P 2x7 az immunrendszer különböző sejtes elemein (monocyta-
macrophag rendszer, lymphocyta, thymocyta, microglia) szelektíven expresszálódó altípus.
A P2x-receptorok elsősorban a receptoron keresztül beáramló Ca ++-szignál útján képesek a sejtműködés

befolyásolására. Általában gyors, excitátoros válaszokat közvetítenek (kontrakció, neurotranszmitter-
felszabadulás). Az ATP gyors neurotranszmitterként funkcionál a központi idegrendszerben, valamint a
szimpatikus idegrendszerben. A noradrenalin kotranszmittereként a keringésszabályozásban vesz részt. A
bélben non-adrenerg, non-kolinerg transzmitterként simaizom-összehúzódást idéz elő, és ezáltal részt vesz a
bélmotilitás szabályozásában. Az urogenitalis rendszerben is simaizom-összehúzódást idéz elő.
167
gyógyszertana
Az idegvégződéseken lokalizálódó P2x-receptorok az érzőideg-ingerület továbbításában, illetve a

neurotranszmitter-felszabadulás modulációjában vesznek részt.
Különösen figyelemre méltó az immunsejteken expreszszálódó P 2x7-altípus, amelynek aktivációja során egy
sejtlysist indukáló nagy átmérőjű membránpórus nyílik. Ez az altípus gyulladásos mediátorok (NO, IL-1β)
immunstimulusra történő termelődésének regulációjában is részt vesz.
A P2y típusú receptorok G-fehérjék által közvetített effektorrendszerekhez kapcsolódó, hét transzmembrán
szegmenssel rendelkező receptorok családjába tartoznak. E receptortípusnak 5 olyan szerkezeti variánsát
ismerjük, amelyek funkcionális receptorokat képeznek natív szövetekben (P 2y1, P2y2, P2y3, P2y4, P2y6). Ezek közé
tartoznak az ún. pirimidinreceptorok is, amelyeken nem az ATP, hanem az uridin nukleotidok (UDP, UTP) a
leghatékonyabb ligandok. A P2y4-receptor endogén agonistája az ADP, míg az ATP antagonistaként viselkedik.
Ez utóbbi receptorok a thrombocytákon találhatók, és az érfal-homeosztázisban játszanak szerepet.
A P2y-receptorok többi altípusa megtalálható az agyban és számos perifériás szövetben. Elsődleges celluláris
effektorrendszerük foszfolipáz C-enzim által aktivált inozitol lipid hidrolízis, valamint a protein-kináz C-enzim.
A P2y-receptorok ennek megfelelően lassúbb válaszokat közvetítenek, élettani jelentőségük feltehetően a
fejlődési és plaszticitási folyamatokban, illetve neuron-glia kölcsönhatások szabályozásában testesül meg.
Bár egyre több ismeretünk van a nukleotidreceptorok ligandkötő spektrumáról, a receptoraltípusok

farmakológiai elkülönítése még nem érte utól a molekuláris szerkezeti heterogenitás feltárását. Mind a P 2x-,
mind a P2y-receptorok fontos jellemvonása, hogy a receptorhoz való kötődés feltétele legalább két vagy három
foszfátcsoport jelenléte az agonistán. Ez a tulajdonság, valamint a metilxantin típusú vegyületek inaktivitása a
receptoron élesen elkülöníti őket az adenozinreceptoroktól.
Az ATP-nek számos strukturális analógját állították elő, amelyek aktívak az egyes receptortípusokon, ezenkívül
antagonisták is ismertté váltak, amelyek szelektíven gátolják a P 2-receptort, ilyen például a tripanocidumként is
használt suramin, valamint egyes festékek (Evans blue, Reactive blue 2).
6.1.2. Adenozin
Az adenozin intracellulárisan az intermedier anyagcsere két lépése során keletkezhet: az egyik az intermedier
anyagcsere során keletkező S-adenozil-homocisztein hasítása az S-adenozil-homocisztein-hidroláz enzim által, a
másik reakció az AMP 5’-nukleotidáz általi defoszforilálása.
Az intracelluláris szabad adenozin szint az ATP-től eltérően igen kicsi, és adenozin nem található a szinaptikus
vezikulákban sem.
Felszabadulása ennek megfelelően nem vezikuláris, hanem egy két irányban működő, specifikus
nukleozidkarrieren keresztül történik,és kiáramlását a koncentrációviszonyok messzemenően befolyásolják. Így
érthető, hogy az adenozinfelszabadulás egyik fő előidéző tényezője a sejt energiaforrásainak beszűkülése
(hypoxia, hypoglykaemia, ischaemia) és az azzal járó intracelluláris ATP-lebomlás. Nem elhanyagolható
emellett, hogy a szövetközti adenozin forrása az ektoATP-áz enzimrendszer közreműködésével a sejtekből
felszabaduló ATP is lehet. Az ilyen formában extracellulárisan keletkező adenozin hozzáadódik a
nukleozidkarrieren keresztül kiáramló adenozin mennyiségéhez.
Az adenozin egy része az adenozin-dezamináz enzim által dezaminálódik, és inozinná alakul, egy másik része
az említett kétirányú transzporter segítségével visszavevődik az idegvégkészülékbe, és hamar visszaépül a sejt
ATP-raktáraiba.
Az adenozinreceptorok valamennyi eddig megismert típusa a G-fehérjékhez rendelt szignál-kaszkádokhoz

kapcsolódó receptorok családjába tartozik, ezek az A1, A2a, A2b, és A3 típusú receptorok (lásd11.2. ábra).
Effektoraik igen változatosak: részben az adenilcikláz–cAMP, illetve guanilcikláz–cGMP rendszer, részben K+-
konduktancia fokozás, részben Ca++-csatornákra gyakorolt közvetlen hatással, valamint foszfolipáz A2 és a
foszfolipáz C aktiválása útján hatnak.
Valamennyi adenozinreceptor-altípusra jellemző, hogy hatásaikat metilxantinok, köztük a coffein, a theophyllin

és származékaik jól antagonizálják.
Az adenozinreceptorok egyes altípusaira szelektív agonisták és antagonisták is léteznek, így A 1-szelektív

agonista a ciklohexiladenozin (CHA) vagy a ciklopentiladenozin (CPA), A1-szelektív antagonista a DPCPX,
A2a-szelektív antagonista a CGS 21680, A3-szelektív agonista az IB-MECA.
168
gyógyszertana
Az adenozinreceptorok jelen vannak a szervezet számos szövetében, és eloszlásuk is igen változatos; az általuk
okozott hatások igen széles körűek, és kiterjednek mind a központi, mind a szimpatikus és paraszimpatikus
idegrendszerre, a motoros, valamint az immunrendszerre.
Az adenozin központi idegrendszeri működésekre kifejtett hatásait lásd a Bevezetés a pszichotrop szerek
farmakológiájába című fejezetben.
6.1.2.1. Farmakológiai hatások
Cardialis hatások. Az adenozin perifériás hatásai közül talán legfontosabbak a szívre gyakorolt igen komplex
hatásai: negatív chronotrop, negatív dromotrop, negatív inotrop, coronaria-vasodilator, valamint preszinaptikus
antiadrenerg hatás is felléphet. Ezekben a hatásokban – a coronariákra gyakorolt hatást leszámítva, amelyet A2-
receptorok közvetítenek – A1-receptorok vesznek részt. Hasonló hatásokat vált ki az ATP is.
Korábban az ATP-t Atriphos néven alkalmazták is a cardialis terápiában – az effektusokért azonban

valószínűleg ebben az esetben is az adenozin felelős, mivel az ATPin vivo féléletideje igen rövid.
A felsorolt hatások közül a gyakorlatban leginkább az antiaritmiás hatás használható ki, amely az AV-
átvezetésre gyakorolt gátló effektusnak köszönhető. Az adenozin hatására ilyenkor csökken az adenil-cikláz
aktivitása, amelynek következtében csökken a cAMP-szint a sejtben és mérséklődik az intracelluláris Ca++-
túltelítődés, ami a depolarizáló utópotenciálok létrejöttében és ezáltal az arrhythmia előidézésében játszik
szerepet. Az adenozinerg vegyületek újabban ismét egyre fontosabb helyet kapnak a ritmuszavarok terápiájában
(lásd az Antiaritmiás szerek című fejezetet).
Érhatás. Az adenozin az érpálya szinte valamennyi területén vasodilatatiót okoz (A2), kivéve a veseereket, ahol
vasoconstrictiót (A1) idéz elő. A generalizált vasodilatatiót általában szisztémás vérnyomásesés is kíséri, mivel
az adenozin a szívre is negatív effektust fejt ki. Ez utóbbi korlátozza klinikai alkalmazhatóságát. Ennek ellenére
lokális keringésfokozóként például claudicatio intermittensben beváltak az adenozin uptake gátlók, így a
dypiridamol, illetve a propentophyllin.
Bél. Az adenozin a bélben is gátló jellegű hatásokat fejt ki, közvetlenül azonban nem hat a simaizomra. Hatását
közvetett úton, a myentericus plexusból felszabaduló motoros transzmitter, az acetilkolin felszabadulásának
gátlása útján fejti ki, preszinaptikus A1-receptorokon keresztül.
Hörgő. A hörgő-simaizomzatot az adenozin erőteljesen összehúzza, mely hatást ugyancsak az A1-receptorok

közvetítenek. Az A1-receptor-antagonista theophyllin – melyet rutinszerűen használnak az asthmaterápiában – a
bronchoconstrictor hatást antagonizálja. A tüdő hízósejtjein nagy számban taláhatók A3-receptorok, amelyek
aktivációjára a sejtek hisztamint szabadítanak fel, amely bronchoconstrictor hatású. Hasonlóan a hisztaminhoz,
illetve a kolinerg agonista metacholinhoz, adenozinreceptor-agonistákat (például AMP-t) alkalmaznak
kísérletesen asthma diagnózisának megállapítására, asthmás bronchoconstrictio és gyulladásos mediátortermelés
kiprovokálására.
Vese. Az adenozin a vesében is többirányú hatásokat közvetít: összehúzza a veseereket és a mesangialis sejteket,
ezáltal csökkenti a glomerulusfiltrátum mennyiségét, gátolja a reninszekréciót. Az adenozinnak erős
antidiuretikus hatása is van, ez és a többi renalis hatás A1-receptorok közvetítésével történik. Újabban biztató
eredmények vannak A1-receptor-antagonisták akut veseelégtelenségben való alkalmazására.
Gyulladásos sejtekre kifejtett hatások. A legfrissebb kutatások szerint az immunsejteken, illetve gyulladásos
sejteken (például neutrophilek, monocyták, macrophagok, dendriticus sejtek) elhelyezkedő
adenozinreceptoroknak fontos szerepük van a gyulladás szabályozásában: a korai gyulladást stimuláló hatás
beindításában, valamint abban is, hogy a gyulladás, a késői szakaszban, nem amplifikálja magát túl. A
leghatározottabb gyulladásgátló hatással az A2a-receptor-agonisták rendelkeznek. Szelektív A2a-agonisták
jelenleg a kutatás és fejlesztés különféle stádiumaiban vannak.
Nemcsak az adenozinnak, hanem a katekolaminoknak, valamint az acetilkolinnak is vannak receptorai az

immunsejtek felszínén. Kiemelendő a macrophagok felszínén elhelyezkedő β-receptor, amely a ciklikus AMP
intracellularis szintjének emelésén keresztül hatva gátolja gyulladásos mediátorok (TNF-α, IL-12 stb.)
termelődését. A macrophagokon elhelyezkedő nikotinos receptor aktivációjának ugyancsak gyulladásgátló
hatása van. Újabb kimutatások ezzel a mechanizmussal hozzák összefüggésbe a vagusstimuláció és a
paraszimpatikus tónusfokozódás gyulladáscsökkentő hatásait. Az immunsejtek farmakológiai modulációja (a
neuroimmunofarmakológia egyik ága) robbanásszerűen fejlődő kutatási irány: az ezen a téren nyert friss kutatási
eredményeknek a jövőben számos új terápiás alkalmazása lehet.
169
gyógyszertana
Egyéb hatások. Megemlítjük még a thrombocyta-aggregáció gátló hatást (A2), nociceptív neuronok serkentését
(A2), antinociceptív hatásokat (A1), a transzmitterfelszabadulás gátlását (perifériás/centrális, A1), valamint a
neuroprotektív hatást (A1). Mindezen hatások terápiás kihasználása a jövő feladata lesz.
6.1.2.2. Terápiás felhasználás
Az antiaritmiás alkalmazáson kívül az adenozin uptake gátlók (például dipyridamol) is alkalmazást nyernek a
terápiás gyakorlatban, antitrombotikus szerként. A metilxantinok (például coffein) központi idegrendszeri hatása
részben az A1- és az A2-receptorok gátlásának a következménye.
Biztatóak a kísérleti eredmények myocardialis ischaemiában és infarctusban, amely állapotokban az agyi

ischaemiához hasonló komplex protektív hatás is hozzájárul a terápia eredményességéhez.
Purinok mint mediátorok
•Az ATP neurotranszmitterként (kotranszmitterként) funkcionál, a perifériás és a központi idegrendszerben

egyaránt.
•Az ATP a szinaptikus vezikulumokban tárolódik, és exocitózissal szabadul fel. A citoplazmatikus ATP akkor is
az extracelluláris térbe jut, ha a sejt károsodik (például sejtnekrózis).
•Az ATP intracelluláris mediátorként is szolgál: a membrám káliumcsatornáinak nyílását gátolja.
•Az ATP kétféle purinoceptorra (purinreceptorra) hat. A P 2x-receptor aktivációja ligandfüggő csatornát nyit, és
ezáltal a gyors szinaptikus hatásokért felelős. A P2y-receptor többféle másodlagos hírvivő rendszerrel is
kapcsolatban állhat. A suramin a P2x-receptor antagonistája.
•A sejten kívül az ATP gyorsan átalakul ADP-vé, majd adenozinná.
•Az ADP a vérlemezkék aggregációját okozza. Az érsimaizmokra és a központi idegrendszerre is hat.
•Az adenozin is számos sejten hat. Az adenozin nem transzmitter, de fontos helyi mediátor és homeosztatikus
modulátor.
•Az adenozin A1-, A2a-, A2b- és A3-receptorokon hat. Főbb hatásai közé tartozik az A2-mediált hypotensio, az A1-
mediált szívfrekvencia-csökkenés és szívkontraktilitás-csökkenés, az A2-mediált thrombocyta-aggregáció gátlás,
az A3-mediált bronchoconstrictio (hízósejtmediált), valamint neuroprotektív és antinociceptív hatások (A 1-
mediált).
6.1.3. Gáz halmazállapotú mediátorok: nitrogén-monoxid (NO), szén-monoxid

(CO) és kénhidrogén (H2S)
6.1.3.1. Nitrogén-monoxid (NO)
A felfedezés, hogy egy gáz halmazállapotú anyag élettani szereppel bíró mediátorként működik a szervezetben,
teljesen átformálta az ingerületátvivő anyagokról alkotott klasszikus elképzeléseket.
1979-ben Robert Furchgott amerikai kutató megfigyelte, hogy az erek acetilkolinra adott relaxációs válasza az
endothel jelenlétét igényli. 1988-ban Furchgott, valamint Louis Ignarrofelvetette, hogy ez a rejtelyes,
endothelből származó relaxáns faktor nem más, mint a nitrogén-monoxid szabad gyök. Ezt a rá következő évek
kutatásai be is bizonyítottak. Ferid Murad és Ignarro munkája azt is bizonyította, hogy az NO a célsejtekben a
guanilil-cikláz aktivitását fokozza, és az NO a ciklikus guanilil-monofoszfát (cGMP) sejten belüli szintjének
emelésével fejti ki hatásait. Murad korábban már kimutatta, hogy a klinikailag használatos nitrovazodilatátorok
(glicerin-trinitrát, nitroglycerin) ugyanezen a cGMP mechanizmuson keresztül fejtik ki cardiovascularis
hatásukat.
1991-ben Ignarro kimutatta, hogy az NO felszabadulása áll egy másik, a farmakológusok által azelőtt csak non-
adrenerg, non-kolinerg relaxációs válaszként ismert mechanizmus hátterében. Izolált penisdarabkák elektromos
ingerlésre sajátságos relaxációval válaszolnak, ám a jelenség molekuláris mechanizmusa nem volt tisztázott.
Ignarro kimutatta, hogy a rendszerben a stimuláció NO felszabadulását okozza az idegvégződésekből, amely
cGMP-t indukál, és a simaizom relaxációját okozza. Nem sokkal később azt is felismerték, hogy a penisben a
cGMP lebontását a foszfodiészteráz 5 enzim (PDE 5) végzi, és ennek az enzimnek a gátlószerei, a cGMP
170
gyógyszertana
életidejének meghosszabbításán keresztül hatva, erekciót váltanak ki. Furchott, Ignarro és Murad 1998-ban
Nobel-díjat kapott az NO cardiovascularis rendszerben betöltött szerepének megismeréséért. Az impotencia
kezelésében forradalmi változást hozó első oralis PDE 5 gátló, a Viagra pedig a világ egyik legnagyobb profitot
hozó gyógyszereként vonult be a klinikai gyakorlatba.
Szintézis. Az NO-t a nitrogén-monoxid-szintetáz (NOS) nevű enzim állítja elő. A folyamat során az l-argininből
NO és l-citrullin képződik. Noha az NO egy igen egyszerű molekula, az előállítását végző enzim meglehetősen
bonyolult. Bizonyos részeinek aminosavsorrendje és ennek megfelelően működése is nagyon hasonló a
citokróm P-450 reduktáz (CPR) enziméhez. Ezek a részek kötik az NOS által használt kofaktorok azon
csoportját (NADPH, FAD, FMN), amelyek a CPR működésében is szerepet játszanak. Az NO szintéziséhez
ezeken kívül még kalmodulinra és tetrahidrobiopterinre (THB) is szükség van.
Az NOS-nek három izoformája ismert:
•Az endotheliumban előforduló endothelialis (eNOS) forma.
•Az idegsejtekben található neuronalis (nNOS) forma.
•A macrophagokból kimutatott indukálható (iNOS) forma.
Az nNOS és az eNOS konstitutív enzim, tehát folyamatosan jelen van a sejtekben. Esetükben az NO-szintézis
akkor indul be, mikor az intracelluláris Ca++-szint megemelkedik. Ekkor a kalmodulin Ca++-t köt meg, és
reverzibilisen hozzákapcsolódik az NOS-hez. Ennek következtében az enzim két alegysége közelebb kerül
egymáshoz, és így beindulhat az NO termelése. A folyamat addig tart, amíg a kalmodulin le nem disszociál az
enzimről. Az nNOS esetén az NO-képződés legerőteljesebb stimulusa az NMDA-receptorok aktiválódása
(megnövekedett Ca++-permeabilitás), míg az eNOS esetén egyéb mediátorok (ACh, NA, 5-HT, bradikinin stb.)
felelősek az intracelluláris Ca++-szint megemelkedéséért.
Az iNOS normálisan nincs jelen a sejtekben, de különböző stimulusok (infekció, bakteriális toxinok, citokinek)
hatására expresszálódik. A macrophagokon kívül sok más sejtben is megjelenik, többek közt az érfal
simaizomsejtjeiben, a szívizomban, a bélben, különböző immunsejtekben és a hepatocytákban. Jellemzője, hogy
megjelenése után sokkal nagyobb mennyiségű NO előállítására képes, mint a másik két izoenzim, mivel
irreverzibilisen köti a kalmodulint, amely így képtelen ledisszociálni róla. Ez azt jelenti, hogy az iNOS NO-
termelésének nem előfeltétele az intracelluláris Ca++-szint emelkedése. Az indukálható NOS expresszióját
glukokortikoidok gátolják. Az iNOS által túltermelt NO-nak kórélettani szerepe van lokális gyulladásos
megbetegedésekben, valamint szisztémás gyulladásban (septicus shock).
A megtermelt NO nem raktározódik, hanem azonnal felszabadul. Mivel a sejtmembránokon akadálytalanul

áthatol, igen könnyen és gyorsan diffundál minden irányba, ezért rövid, csupán néhány másodperces felezési
ideje ellenére is – sejtszinten – jelentős távolságok (200–600 μm) megtételére képes.
Hatásmechanizmus. Az NO fiziológiás hatásmechanizmusában a fő támadáspont a szolubilis guanilát-cikláz

(sGC). Az NO szabadon diffundálva jut el a célsejtekig (mint például a vérlemezke vagy az erek
simaizomsejtjei), ahol a citoplazmában található sGC hemcsoportjához hozzákapcsolódva aktiválja az enzimet.
Megemelkedik a cGMP-szint, és így működésbe lép egy cGMP-dependens protein-kináz, amely foszforilálja a
miozin könnyű lánc kinázát, csökkentve annak aktivitását, ami thrombocytákban az aggregáció gátlásához,
simaizomban elernyedéshez vezet (11. 3. ábra). Az endogén termelődésű NO fiziológiás vazodilatátor szerepet
játszik, amit kísérletesen bizonyít az, hogy az NO-bioszintézis gátlása – N-szubsztituált argininszármazékokkal,
mint az NG-metil-l-arginin (l-NMMA) vagy az NG-nitro-l-arginin – vérnyomásemelő és vasoconstrictor hatású.
Az NO szintézis endogén gátlószere az aszimmetrikus dimetilarginin (ADMA) (11.4. ábra), amelynek
plazmaszintje számos cardiovascularis betegségben megemelkedik.
171
gyógyszertana
(Rövidítések – ATP: adenozin-trifoszfát; ADP: adenozin-difoszfát; AMP: adenozin-monofoszfát; NTPDáz:

nukleozid-trifoszfát-difoszfohidroláz; 5’-NTáz: 5’-nukleozidáz)
11.3. ábra. Az endothelfüggő relaxáció mechanizmusa. A vascularis endothelre ható hormonok (például
acetilkolin), illetve a nyíróerő hatására az endothelsejtek nitrogén-monoxidot termelnek, amely a simaizomhoz
diffundál, és annak relaxációját okozza
Kinetika. Az NO párosítatlan elektronja miatt igen reakcióképes gáz. Könnyen lép reakcióba más szabad
gyökökkel, és elég gyorsan eliminálódik, miközben nitrit és nitrát képződik. Megfigyelték, hogy a szuperoxid-
anionok inaktiválják az NO-t, de ez a reakció újabb reaktív speciesek (mint például a peroxinitrit)
keletkezésével is járhat. Az NO, illetve az NO-ból keletkező egyéb reaktív speciesek, mint például a
nitroxilgyök vagy a peroxinitrit, gyakran mediálnak különféle kórélettani funkciókat. Ezek többnyire nem
172
gyógyszertana
cGMP-függő utakon zajlanak. Az NO károsan befolyásolhatja számos, elsősorban fémionokat tartalmazó enzim
(citokróm P-450, lipoxigenáz, tromboxán-szintetáz, kataláz, peroxidáz) működését. Fontos szerepet játszik az
NO egyes kórélettani hatásainak közvetítésében az mono-ADP-riboziltranszferáz, illetve a poli-ADP-ribóz
polimeráz (PARP). A PARP enzim túlzott aktivációja különösen jelentős olyan cardiovascularis vagy
gyulladásos betegségekben, amelyekben reaktív oxidánsok és szabad gyökök szabadulnak fel (például stroke,
szívinfarctus, ízületi gyulladás), ahol is további gyulladásos sejtválaszt indít be, valamint sejtenergia-deficitet és
nekrózist okoz. Az NO káros hatásai közé tartozik az is, hogy befolyásolja az arachidonsav-metabolizmusban
részt vevő enzimek működését, fokozza a thioltartalmú fehérjék nitrozilálódását és gátolja a DNS-szintézist.
Az NO hatástalanításában a hemoglobin és a mioglobin is szerepet játszik, mivel mindkét anyag nagy

affinitással köti az NO gázt. A keringő hemoglobin az NO transzportjában is szerepet játszik.
Cardiovascularis rendszer
•Kis artériák és arteriolák basalis tónusának beállítása, az érfal simaizomzatának relaxációja (vérnyomás-
szabályozás).
•A vérlemezke-aggregáció gátlása.
•A szívizom relaxációjának szabályozása.
•Keringési shock kifejlődése vérkeringési shockállapotokban (iNOS) (terápiarezisztens, nagyfokú értágulat).
Immunrendszer
•Macrophagok (iNOS) által termelt NO citotoxikus hatása.
•Gyulladásos folyamatok kialakulása.
Idegrendszer
•Non-adrenerg, non-kolinerg idegek neurotranszmittere (záróizmok, penis).
•Szinaptikus plaszticitás, LTP, LTD kialakulása (memória és tanulási folyamatok).
•Agyi ischaemiás folyamatok, excitotoxikus sejthalál.
A vascularis endothel által termelt NO szintézise számos betegségben csökken, és ezt (endotheldysfunctio)
számos betegség (például hypertonia, atherosclerosis, diabeticus vascularis szövődmények) kórélettanában
fontos korai lépésnek tartják. Az endothel intergritását kísérletesen meg lehet védeni antioxidáns kezeléssel,
statin terápiával, valamint l-arginin (az NO prekurzora) alkalmazásával.
A nitrogén-monoxid terápiás jelentősége
•NO-donor vegyületek (például natrium nitroprussid, nitroglycerin) alkalmazása a cardiovascularis terápiában

(vascularis hatások, szívhatások).
•Sildenafil (Viagra) és más foszfodieszteráz-5-gátlók potencírozzák a corpus cavernosumban az NO által

stimulált cGMP hatását, és az erektilis dysfunctio terápiájában sikerrel alkalmazzák őket.
•A belélegzett NO hatásos a primer neonatalis pulmonalis hypertonia kezelésében.
•Az NO bioszintézisének gátlószerei (például l-NMMA) kísérleti szinten vannak (gyulladás, központi
idegrendszeri degeneratív betegségek).
Terápiás felhasználás
Diagnosztikus cél. Az NO-val kapcsolatos terápiás lehetőségek sokrétűek. Intracoronariásan adott acetilkolint
sikerrel alkalmaznak a coronariaendothel-dysfunctio diagnózisában. (Normális endothel mellett a válasz
vasodilatatio, míg károsodott endothel esetében ugyanaz a dózis közvetlenül a vascularis simaizomsejtekre hat,
és vasoconstrictiót okoz.)
173
gyógyszertana
Gyógyszerhatások mediálása. Megállapítást nyert továbbá, hogy olyan régóta ismert és alkalmazott
gyógyszerek, mint a nitrovazodilatátorok (például nitroglycerin) hatásmechanizmusában is szerepet játszik az
NO. (A nitrovazodilatátorok farmakológiájával kapcsolatosan lásd a Szív és az érrendszer gyógyszertana című
fejezetet.)
A nitrogén-monoxid gázt inhalációban kísérletesen alkalmazzák újszülöttkori terápiarezisztens pulmonalis

hypertensio kezelésére.
NO-t felszabadító csoportot kötnek össze más gyógyszermolekulákkal. Az így létrehozott molekulák (nitro-
szteroidok, nitro-aspirin, nitro-statinok) az alapgyógyszerhez képest kisebb mértékű mellékhatásokkal (például
gyomorirritáció) járnak. Sok esetben fokozottabb gyulladásgátló, illetve előnyösebb cardiovascularis hatással
rendelkeznek, és jelenleg a fejlesztés, illetve a klinikai kipróbálás különböző stádiumaiban vannak.
Erektilis dysfunctio kezelése foszfodiészteráz-5 enzimet gátló gyógyszerekkel. A vegetatív idegrendszeri

szabályozó mechanizmusok szempontjából legfontosabb az NO non-adrenerg-non-kolinerg mechanizmusokat
szabályozó szerepe, amely területen az utóbbi évek kutatásai forradalmasították a férfi erektilis dysfunctio, az
impotencia kezelését (lásd még Az ivarszervek gyógyszertana és a szexuális aktivitást befolyásoló szerek című
fejezetet).
Az erekció kiváltója a paraszimpatikus aktiváció. A paraszimpatikus aktiváció hatására egyrészt a

paraszimpatikus kolinerg idegvégződések végződéseiből acetilkolin szabadul fel, amely az erekhez diffundál,
kötődik az endothelsejtek muszkarinos acetilkolin-receptoraihoz, és a sejtekben NO termelődését és
felszabadulását okozza (az endothelialis NO-szintáz által), másrészt a már említett non-adrenerg-non-kolinerg
mechanizmus útján az idegekből direkt módon is NO szabadul fel (amely NO-t az idegekben lévő neuralis NO-
szintáz enzim termeli). Ezeket az idegeket, amelyek közvetlenül NO-t termelnek, újabban nitrerg idegeknek is
nevezik (az adrenerg és a kolinerg elnevezés mintájára). Az NO gáz halmazállapota folytán bediffundál a
környező simaizomsejtekbe (érsimaizom, illetve a corpus cavernosum simaizma), és kötődik a sejten belül
elhelyezkedő szolubilis guanilát-cikláz enzim hem prosztetikus csoportjához. Az NO kapcsolódása az enzimen
konformációváltozást idéz elő, amely az enzim aktiválódását eredményezi, és GTP-ből ciklikus GMP-t (cGMP)
hoz létre, amely aktiválja cGMP-függő protein-kinázt (cGK). A szolubilis guanilát-cikláz enzim különböző
mechanizmusok révén váltja ki a barlangos testek artériáinak, illetve a cavernák simaizmainak relaxációját,
azáltal, hogy aktiválja a cGMP-függő protein-kinázt.
–Megváltoztatja különböző membráncsatornák működését, amelynek eredményeként csökkenti az intracelluláris

Ca++-szintet a simaizomsejtben.
–Gátolja az foszfolipáz C/inozitol trifoszfát (PLC/IP3) utat.
–Foszforilálja a miozin könnyűlánc kinázt (MLCK), amellyel előidézi a simaizom relaxációját.
–K+-csatornák megnyitásával az intracelluláris K+ kiáramlását okozza, és ezáltal a simaizom hiperpolarizációját

idézi elő. Amikor a cGMP sejten belüli szintje csökken, a simaizom-relaxáció csökken és az erekció megszűnik
(11.5. ábra).
174
gyógyszertana
(Rövidítések – NO: nitrogén-monoxid; l-NMMA: NG-metil-arginin; ADMA: dimetilarginin; GTP: guanin-

trifoszfát; cGMP: ciklikus guanin-monofoszfát; sGC: szolubilis guanilát-cikláz)
A PDE (foszfodiészteráz) enzimcsalád tagjai felelősek a cGMP és cAMP lebontásáért. A családnak több mint
tizenegy tagját azonosították: előfordulásuk szövetek szerint különbözik. Négy PDE-izoforma a human corpus
cavernosum simaizomszövetében fordul elő (PDE-2, PDE-3, PDE-4, PDE-5). Ezek közül a cGMP lebontásáért
a PDE-2 és a PDE-5, a cAMP lebontásáért a PDE-3 és a PDE-4 felelős. A Viagra (az erektilis dysfunctio
terápiájában forradalmi változást hozó prototípusos szer) a PDE 5-ös izoformáját gátolja, és ezáltal csökkenti a
cGMP lebomását, vagyis emeli a cGMP sejten belüli szintjét.
A gyógyszercsalád legelőször forgalomba került tagja a Viagra nevű gyógyszer, amelynek hatóanyaga a
sildenafil-citrát. A gyógyszer megjelenése komoly áttörésnek bizonyult, hiszen ez volt az erektilis dysfunctio
oralis terápiájának első képviselője. A PDE-5 enzim sildenafillel való gátlásának hatására a cGMP-szint
megemelkedik a cavernalis simaizomsejtekben, ami a cGMP-függő protein-kináz aktivitását növeli. A sildenafil
hatásához elengedhetetlen az endothel jelenléte és az NO neurotranszmittert felszabadító idegi (nitrerg, illetve
NANK) beidegzés viszonylagos megtartottsága. Az NO termelődésének mérsékelt csökkenése mellett a cGMP
lebomlásának gátlásával még fenn lehet tartani megfelelő erekciós választ. Ugyanakkor amennyiben különböző
vascularis betegségek vagy intervenciók kapcsán (radikális prostatectomia, súlyos diabetes mellitus vagy
atherosclerosis) nagymértékben csökken az NO termelődése és/vagy elérhetősége, hiába juttatjuk a
simaizomsejtekbe a PDE-5 enzim gátló sildenafilt, a cGMP-szint és így az erektilis válasz mégis viszonylag
alacsony marad, mert NO hiányában elmarad a guanilát-cikláz aktiválódása. A szert, illetve a hasonló
mechanizmussal működő újabb szereket könyvünk Az ivarszervek gyógyszertana és a szexuálisaktivitásra ható
szerek című fejezetben tárgyalja részletesebben. Azonban itt is kiemeljük azt a fontos tényt, hogy a sildenafil
alkalmazása kontraindikált olyan szívbetegekben, akik nitroglycerint, illetve nitrátkészítményeket szednek,
ugyanis a PDE-5-gátló és nitrát együttes jelenléte életveszélyes hypotensiót hozhat létre. Más szóval a sildenafil
potencírozza a nitrátkészítmények vérnyomáscsökkentő hatását: mivel a PDE-5 ezim nemcsak a corpus
cavernosum penisben fordul elő nagy mennyiségben, hanem a pulmonalis és a coronariaartériák simaizmaiban,
a sildenafil megnöveli az NO-t felszabadító szerek által kiváltott cGMP szintjét a vascularis simaizomsejtekben,
és az erek tágulatát okozza. Ezért nem szabad semmilyen szerves nitrát, illetve NO-donor készítménnyel együtt
adni!
6.1.3.2. Szén-monoxid (CO)
Az NO szerepének felismerése után megindult a kutatás egyéb gáz halmazállapotú mediátorok után. A csoport
másodikként felfedezett tagjáról, a szén-monoxidról (CO) sokkal kevesebbet tudunk. Szintézisét a hem-
oxigenáz (HO) enzim végzi. Az enzimnek két izoformája ismert. A HO-1 a periférián fordul elő és indukálható,
175
gyógyszertana
míg a HO-2 főleg az agyban található konstitutív enzim. A CO sokban hasonlít az NO-hoz, hatását is hasonló
mechanizmusokkal fejti ki. Fokozza az sGC aktivitását, és ezzel emeli a cGMP-szintet. Az NO-val együtt részt
vesz a hippocampalis LTP kialakításában, így retrográd hírvivőként jelentős szerepe van a szinaptikus
plaszticitás folyamataiban. A CO termelődését kísérleti körülmények között egyes porfirinszármazékokkal lehet
gátolni. A CO-val kapcsolatos kutatások terápiásan hasznosítható eredményeket egyelőre még nem hoztak.
6.1.3.3. Kénhidrogén (H2S)
A kénhidrogén (H2S) további gáz halmazállapotú mediátor, amelyről nemrég bizonyult be, hogy a szervezet is
képes a termelésére. A kénhidrogén termelésében két enzim, a cisztation-γ-liáz, 3-merkaptopiruvat és a
cisztation-β-hidroxiláz játszik élettani szerepet. A kénhidrogén az agyban neuromodulátor (NMDA-mediált
ionáramokat serkent), a periférián vazodilatátor hatású. Hatásai, az NO és a CO hatásaitól eltérően, nem cGMP-
mechanizmusokon, hanem KATP-csatornákon hatva következnek be. A kénhidrogén élettani, kórélettani és
lehetséges gyógyszertani jelentősége jelenleg intenzív kutatások tárgya.
Irodalom
Fredholm, B. B., Ijzerman, A. P., Jacobson, K. A., Klotz, K. N., Linden, J.: International Union of
Pharmacology. XXV. Nomenclature and classification of adenosine receptors. Pharmacol. Rev. 53:527–552,
2001.
Hobbs, A. J., Higgs, A., Moncada, S.: Inhibition of nitric oxide synthase as a potential therapeutic target. Annu.
Rev. Pharmacol. Toxicol. 39:191–220, 1999.
Ignarro, L. J.: Nitric Oxide : Biology and Pathobiology. Academic Press, 2000.
Klotz, K. N.: Adenosine receptors and their ligands. Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 362:382–391,
2000.
Lewis, G. D., Semigran, M. J.: Type 5 phosphodiesterase inhibition in heart failure and pulmonary hypertension.
Curr. Heart Fail. Rep. 1:183–189, 2004
Rang, H. P. et al.: Pharmacology. 5th Ed. Nitric oxide. pp. 208–214. Elsevier, London, 2003.
Seftel, A. D.: Phosphodiesterase type 5 inhibitors: molecular pharmacology and interactions with other
phosphodiesterases. Curr. Pharm. Des. 11:4047–4058, 2005.
Szabó, C.: Gaseotransmitters: New frontiers for translational science. Science Translational Medicine, 2:59ps54,
2010.
Virág, L., Szabó, C.: The therapeutic potential of poly(ADP-ribose) polymerase inhibitors. Pharmacol. Rev.
54:375–429, 2002.
176
3. fejezet - III. A szív, az érrendszer és
a vese gyógyszertana
12. Antihipertenzív szerek
13. Ischaemiás szívbetegségben ható szerek
14. Perifériás és cerebralis keringésfokozók. A vascularis és egyéb primer fejfájástípusok gyógyszerei
15. Szívelégtelenségben ható szerek
16. Antihiperlipidémiás szerek
17. Antiaritmiás szerek
18. A veseműködésre ható szerek
1. 12. Antihipertenzív szerek

Kecskeméti Valéria
A hypertonia a szisztémás artériás vérnyomás megemelkedése. Különböző betegségek kísérő tünete lehet,
illetve az esszenciális hypertoniában a betegség lényege maga a megemelkedett vérnyomás. A vérnyomás
emelkedése kóros elváltozásokat okoz az érrendszerben és balkamra-hypertrophiát idéz elő. Nagyon gyakran
infarctushoz és hirtelen szívhalálhoz, szívelégtelenséghez, agyvérzéshez, veseelégtelenséghez és disszekáló
aortaaneurysmához vezet.
Hypertenzióról beszélünk, ha a szisztémás artériás vérnyomás meghaladja a 140 Hgmm systolés és 90 Hgmm
diastolés (18,7/12,0 kPa) értéket. A tartós vérnyomás-emelkedés elsősorban a prekapilláris artériák általános
szűkületének következménye. Ennek kiváltó oka többféle lehet: az erek falának megbetegedése, vesekárosodás,
idegrendszeri (pszichés) okok, az agyi központok betegségei, koponyaűri nyomásfokozódás, hormonális
(mellékvese, hypophysis, pajzsmirigy) és toxikus ártalom (ólom, nikotin, anyarozs-alkaloid, anilin, CO). Az
esszenciális hypertoniával összehasonlítva, amely az összes hypertoniák 80–95%-át teszi ki, a következményes
hypertoniák jelentősége gyakorlati szempontból elenyésző. Az esszenciális hypertonia okát az intenzív
kutatások ellenére sem ismerjük. Számos rendszer (renin-angiotenzin-aldoszteron, szimpatikus idegrendszer)
túlműködésének, endogén anyagok (endothelin, endothelfüggő relaxáló faktor, pitvari nátriumürítő peptid,
szívglikozidszerű endogén faktor) közötti egyensúlyzavarnak egyaránt fontos szerepe lehet a betegség
kialakulásában.
A vérnyomás rendkívül pontosan szabályozott paraméter, amelynek átlagértéke 20 év körüli férfiakban 123/76
Hgmm (16,4/10,1 kPa) és nőkben 116/72 Hgmm (15,5/9,6 kPa). A systolés vérnyomás a születéstől 20 éves
korig elég élesen emelkedik, majd a korral tovább nő, bár lassabban, és a növekedés csak 60 éves kor körül kezd
megállni, illetve csökkenni. A diastolés vérnyomás is a korral arányosan nő, bár kevésbé, mint a systolés
vérnyomás.
A hypertoniának általában több fokozatát különböztetjük meg:
•Enyhe hypertoniának tekintik, ha a vérnyomás értéke 140–159/90–99 Hgmm.
•A mérsékelt hypertonia jellemzője, hogy a vérnyomás értéke 160–179/90–109 Hgmm között mozog, már
megjelennek a szemfenéki tünetek, és az EKG-n esetleg elváltozások láthatók.
•Súlyos hypertoniában (> 180/110 Hgmm) jelentős elváltozások vannak a szemfenéken, kifejezett a balkamra-
hypertrophia és a veseműködés károsodott.
•A malignus hypertonia (a vérnyomás 210/120 Hgmm felett van) az a forma, melyre a nagyon gyorsan
emelkedő magas vérnyomás jellemző. Ez igen súlyos állapot, mely intézeti, akut ellátást igényel.
177
III. A szív, az érrendszer és a vese
gyógyszertana
Teljes gyógyulás csak azoknál a hypertoniaformáknál várható, amelyek sebészeti úton, végérvényesen
megszüntethetők, mint például az egyoldali vesebetegség, a Cushing-szindróma, a phaeochromocytoma, a
coarctatio aortae, a primer hyperaldosteronismus (Conn-szindróma) miatt fennálló magas vérnyomás. Minden
más formában az életmód és az étrend szabályozásával és elsősorban megfelelő gyógyszeres kezeléssel kell
enyhíteni a magas vérnyomás okozta panaszokat (tarkó- és homloktáji fejfájás, szédülés, ingerlékenység,
álmatlanság).
A kezelés módja (nem gyógyszeres és gyógyszeres) a hypertonia formájától és a tünetek súlyosságától függ,
illetve ez utóbbi határozza meg, hogy gyógyszeres terápia esetén milyen támadáspontú vegyületet
alkalmazzunk.
1.1. Az antihipertenzív szerek felosztása

Az antihipertenzív szerek száma igen nagy, és a vérnyomás-szabályozás számos pontján fejtik ki hatásukat. A
vérnyomás-szabályozás igen bonyolult folyamatát leegyszerűsítve, a vérnyomást a szív perctérfogata és a
perifériás ellenállás határozza meg. Az antihipertenzív szerek mérsékelhetik a perctérfogatot (β-adrenerg-
receptor-blokkolók), csökkenthetik a perifériás ellenállást (értágítók, ACE-gátlók, a szimpatikus idegrendszer
gátlói) vagy mindkettőre hathatnak (diuretikumok, β-receptor-gátlók). A perctérfogat csökkenthető a szívizom
kontraktilitásának csökkentésével és a bal kamrai nyomás mérséklésével. A 12.1.ábra mutatja az ez idő szerint
antihipertenzív szerekként alkalmazott vegyületcsaládok támadáspontját.
11.5. ábra. A PDE-5-gátlók erekciót fokozó hatásának molekuláris mechanizmusa. A paraszimpatikus

stimuláció hatására a non-adrenerg non-kolinerg (NANK) idegvégződésekből NO szabadul fel, illetve a
paraszimpatikus aktiváció acetilkolint szabadít fel. Az ACh az endothelből további NO-termelést stimulál. A
corpus cavernosum simaizmának relaxációja cGMP-függő protein-kinázokon keresztül történik, az
intracelluláris kalciumszint csökkentése, illetve a sejtmembrán hiperpolarizációja révén. A PDE-5 a cGMP
lebontását végzi. A PDE-5-gátlók hatására a cGMP szintje megemelkedik a simaizomban, és kifejezettebb
relaxáció jön létre, ami a peniserekciót fokozza (Rövidítések – NANK: non-adrenerg non-kolinerg; NO:
nitrogén-monoxid; ACh: acetilkolin; cGMP: ciklikus guanin-monofoszfát)
1.1.1. Az antihipertenzív szerek hatástani csoportosítása

Nátriumürítést fokozó húgyhajtók
tiazidok, kacsdiuretikumok, káliummegtakarító diuretikumok
A szimpatikus rendszert gátló szerek
178
gyógyszertana
A központi idegrendszeri vérnyomás-szabályozást befolyásoló szerek:
•A nyúltagyi központ α2-receptoraira hat a clonidin•, a guanabenz és a methyldopa•.
•Centrális α- és szerotoninreceptorokra hat az urapidil•.
•Az agytörzsi I1-imidazolin-receptorokra hat szelektíven a moxonidin•, rilmenidin•.
A perifériás szimpatikus tónust csökkentő szerek:
•Ganglionbénítók: ma már csak a trimethaphan használatos.
•Adrenerg neuron bénítók: guanethidin, debrisoquin és reserpin.
•Receptorblokkolók:
–α-receptor-blokkolók: phentolamin•, phenoxybenzamin, prazosin•.
–α- és β-receptor-blokkoló: labetalol•, carvedilol•.
–β-receptor-blokkolók: atenolol•, metoprolol•, pindolol•, propranolol•.
A renin–angiotenzin rendszer gátlói
•Reninfelszabadulást (β-receptor-blokkolók) és renint gátló szerek (aliskiren).
•Angiotenzin I-et angiotenzin II-vé konvertáló dipeptidáz- (ACE-)gátlók: captopril•, enalapril•stb.
•Angiotenzin II receptor antagonisták: losartan•, candesartan•stb.
Értágítók
•Az erek simaizomzatát direkt módon ernyesztő szerek: nitroprusszid-nátrium, hydralazin.
•Káliumcsatorna-serkentők: minoxidil•, diazoxid.
Kalciumcsatorna-gátlók
verapamil•, diltiazem•, nifedipin• és egyéb dihidropiridinek (lásd 12.5. táblázat).
1.1.2. Nátriumürítést fokozó húgyhajtók

A hypertonia kezelésében a legkorábbi beavatkozási lehetőség a NaCl megvonása, a sószegény diéta, illetve a
NaCl-ürítés fokozása. 1945 óta ismert a sószegény diéta vérnyomáscsökkentő hatása és az a tény, hogy az
esszenciális hypertoniások 20%-ának kifejezetten nagyobb a sófogyasztása.
A diuretikumok antihipertenzív hatásmechanizmusa még nem teljesen ismert. A kezelés első, 2–3 hétig tartó
fázisában a Na-ürítést fokozó húgyhajtók vérnyomáscsökkentő hatása a Na-ürítés miatt bekövetkező
extracelluláris folyadékvesztéssel függ össze, amely a vénás nyomás csökkenéséhez, így csökkent
perctérfogathoz vezet. A második fázisban, tartósabb adagolás során, a perctérfogat helyreáll, de csökken a
perifériás ellenállás. Ennek több oka lehet, így az érszövet folyadékvesztése növeli az érlumen átmérőjét, az
érfal Na+-vesztése másodlagosan Ca++-csökkenést vált ki, ami csökkenti az erek válaszát az összes kontrakciót
előidéző endogén és exogén anyag iránt.
A hypertonia kezelésében a húgyhajtók gyakran az első választott szerek. Kifejezetten jó hatásúak idős, kövér,
fekete bőrű hypertoniásokon. Kombinálhatók β-receptor-blokkolókkal, ACE-gátlókkal. A vérnyomáscsökkentő
hatást a diuretikus adag töredékében, igen kis adagban is kifejtik (például hydrochlorothiazid 6,25–12,5 mg,
chlorthalidon 12,5–25 mg, indapamid 1,25 mg) anélkül, hogy jelentős mellékhatások lépnének fel. Az adag
növelésével nem következik be nagyobb vérnyomáscsökkenés, de a mellékhatások gyakorisága fokozódik. Ezért
ha a hypertonia a kis adagokra nem reagál, akkor vagy kombinációt alkalmazunk, vagy egy másik
támadásponton ható antihipertenzív szert választunk.
Benzotiodiazidok (tiazidok)
179
gyógyszertana
Vérnyomáscsökkentőként a leggyakrabban alkalmazott húgyhajtók. Hatásukat 2–4 hetes kezelés után fejtik ki.
Gyakran kombinálják ezeket K+-megtakarító húgyhajtókkal (triamteren, amilorid), illetve a hyperkalaemiára
hajlamosító ACE-gátlókkal. A tiazidok (a metolazon kivételével) mint vérnyomáscsökkentők és húgyhajtók
hatástalanok a glomerulusfiltráció 30 ml/perc alá történő csökkenése esetén.
Mellékhatások. A kialakuló hypokalaemia harántcsíkolt izom görcsöt, ischaemiás szíven halált okozó kamrai
fibrillatiót okozhat. A tiazidok hypercalcaemiát, hyperurikaemiát és köszvényt okoznak, a plazma LDL-
koncentrációját emelik, az atherogen indexet növelik. Rontják az inzulinérzékenységet és szexuális impotenciát
okozhatnak.
Interakciók. Kiemelendő a digitalis hatásának potencírozása, a glukokortikoidok hypokalaemizáló hatásának a

fokozása; továbbá Li-ürítésének gátlása.
Kontraindikáció. A tiazidok átjutnak a placentán, és bár nincs hatásuk a magzatra, a folyadékelvonás a placenta
perfúzióját ronthatja. Alkalmazásuk kerülendő szoptatáskor is.
Adagolás. A hydrochlorothiazid•-ot alkalmazzák a leggyakrabban, átlagosan napi 6,25–25 mg-os adagban

tabletta formájában. Nagyobb adagot (>25 mg) speciális esetben adnak. A chlorthalidon• tartósabb hatású, mint
a hydrochlorothiazid. Napi adagja oralisan 12,5–25 mg, ilyen adagoknál hypokalaemia kevésbé lép fel. Első
választandó szer időskori systolés hypertoniában. Az indapamid• lipofilitása nagyobb, mint a többi tiazidé. Napi
adagja oralisan 1,25 mg. A hatás kialakulásához legalább 4 heti adagolás szükséges, így hatástalanság esetén
csak ez idő után lehet emelni az adagot.
1.1.3. Egyéb húgyhajtók

1.1.3.1. Kacsdiuretikumok
A kacsdiuretikumok (furosemid•, bumetanid) vérnyomáscsökkentő hatása jó veseműködés esetén gyengébb,

mint a tiazidoké. Ennek oka feltehetően a vegyületek rövid hatásában keresendő. Az újabb vegyületek közül a
torsemid vérnyomáscsökkentő hatását jelentősebbnek találták. Kis adagban (napi 2,5 mg) gyakorlatilag nem
okoz mellékhatásokat. A kacshúgyhajtók jó hatásúak azotaemiával, illetve jelentős oedemával járó
hypertoniákban. Ilyenkor furosemidből naponta 20–80 mg-ot adnak oralisan. A tiazidokétól eltérően a
kacsdiuretikumok a Ca++-ürítést fokozzák, a többi mellékhatásuk azonban a tiazidokéhoz hasonló.
1.1.3.2. K+-megtakarító húgyhajtók
A K+-megtakarító húgyhajtók vérnyomáscsökkentő hatása gyengébb, mint a tiazidoké. Miután nem okoznak K +-
és Mg++-vesztést, glukózintoleranciát és hyperurikaemiát, előnyösen alkalmazhatók egyes metabolikus
elváltozásokkal (köszvény, diabetes) járó hypertoniákban. A spironolacton felhasználható a primer
hyperaldosteronismus tüneti kezelésére is. Nagyon gyakran kombinálják tiazidokkal. Alkalmazásuk során a
plazma lipoproteinértékeit kevéssé vagy egyáltalán nem befolyásolják. A legfontosabb mellékhatásuk a
hyperkalaemia, így nem tanácsos őket együtt alkalmazni ACE-gátlókkal, β-receptor-gátlókkal és nem szteroid
gyulladásgátlókkal. Adásuk nem javallt veseelégtelenségben. Az amiloridot leggyakrabban
hydrochlorothiaziddal való fix kombinációban alkalmazzák, és ilyen kombinációban adják a triamterent is.
1.2. A szimpatikus rendszert gátló szerek

1.2.1. A központi idegrendszeri vérnyomás-szabályozást befolyásoló szerek
Nem specifikus antihipertenzív hatást anxiolitikus, szedatohipnotikus és trankvilláns hatású szerek is kifejtenek
a központi idegrendszer supramedullaris szabályozására hatva. Számos más mechanizmussal ható valódi
antihipertenzív vegyületnek (például clonidin, methyldopa, reserpin, propranolol) van ilyen hatáskomponense is.
1.2.1.1. Clonidin
Imidazolinszármazék, eredetileg orrnyálkahártya-duzzanatot csökkentő szerként vizsgálták, és ekkor fedezték

fel vérnyomáscsökkentő hatását.
Hatásmechanizmus. A clonidin nagyon bonyolult hatásmódú vegyület. Hatásában a nyúltagyi

keringésszabályozó központok α2-receptorainak izgatása alapvető fontosságú szerepet játszik, mert kísérletesen
α2-receptor-bénítók intracerebroventricularis adagolásával a clonidin vérnyomáscsökkentő hatását meg lehet
180
gyógyszertana
gátolni. A centrális hatás eredményeként csökken a szimpatikus tónus, csökken a keringő noradrenalin
mennyisége, csökken a vizeletben a katekolaminok és metabolitjaik ürítése. A clonidin kötődik a medullaris
imidazolinreceptrorokhoz is, aminek szintén szerepe lehet a vérnyomáscsökkentő hatásban. (A perifériás α 2-
adrenoceptorok stimulációja az irodalom adatai szerint nem játszik lényeges szerepet antihipertenzív hatásában).
Növeli a vagustónust, ami a keringés baroreceptor-reflexes szabályozását gyengíti, ez is hozzájárul
antihipertenzív hatásához. Fekvő betegen a szívfrekvencia és a systolés térfogat is csökken, míg álló egyénnél
főleg az érellenállás-csökkenés jelentkezik. A vénás beáramlás csökkenése miatt (vénatágulat) orthostaticus
hypotonia előfordulhat.
Farmakokinetika. A clonidin biológiai hozzáférhetősége 75%, felezési ideje 8–12 óra. A beadott mennyiség
mintegy fele eredeti formában ürül a vizelettel.
Mellékhatások. A clonidinnek jelentős szedatív, álmosító hatása van, ritkábban alvási zavart, rémálmokat,
nyugtalanságot okoz, a depressziót súlyosbíthatja, ezért depresszióban nem szabad adni. Gyakori mellékhatás a
szájszárazság, szem- és orrnyálkahártya-szárazság, a gyomorszekréció-csökkenés, a székrekedés. Sinuscsomó-
és AV-csomó-betegség esetén bradycardiát, esetleg szívmegállást, AV-blokkot válthat ki, és orthostaticus
hypotoniát okozhat. Nagyobb dózisok vénás beadása esetén először rövid ideig tartó vérnyomás-emelkedést
okoz, aminek oka az ereken a posztszinaptikus α2-receptorok izgatása.
A kezelés megszakítása megvonási tünetként életveszélyes hypertoniás krízist és szimpatikus aktivitás

fokozódást – fejfájást, tremort, hasi fájdalmat, izzadást, tachycardiát okozhat. A megvonási tünetek gyakrabban
jelentkeznek nagy adagú clonidinterápia megszakításakor, már 1-2 dózis kihagyását követően is. Erre a beteget
figyelmeztetni kell, és a clonidin kezelés befejezésekor a dózist fokozatosan kell csökkenteni.
Klinikai alkalmazás. Önállóan, monoterápia formájában ritkán adják. Gyakran kombinálják diuretikumokkal és
értágítókkal. Phaeochromocytoma diagnosztizálásra is alkalmazzák. A clonidint napi 200 μg–1 mg-ig terjedő
oralis adagban (illetve transdermalisan tapasz formájában heti egyszer, ily módon a megvonási tünetek
ritkábban jelentkeznek) adják. A hypertonián kívül szemészetben (0,125%-os és 0,25%-os szemcseppként
glaucomában), ill. az opioid szerek elvonásakor a tünetek csökkentésére is alkalmazzák.
Számos, a clonidinhez szerkezetileg és hatásspektrumban hasonló vegyület ismert, amelyeket azzal a céllal
állítottak elő, hogy a mellékhatásokat előnyösen módosítsák. Ezek közé tartozik a guanfacin és a guanabenz, a
xylazin és a tolonidin. Nálunk a clonidinhez hasonló hatású guanfacin van forgalomban.
1.2.1.1.1. Methyldopa
Hatásmechanizmus. Az α-methyldopa, mint a DOPA-dekarboxiláz hamis szubsztrátja, a „hamis transzmitter‖

teória egyik pillére volt és maradt. Vérnyomáscsökkentő hatása elsősorban centrális támadáspontú, mivel azok a
dekarboxilázgátlók, amelyek bejutnak a központi idegrendszerbe, meggátolják az α-methyldopa hypotensiv
hatását, miközben azok, amelyek nem jutnak be, ezt nem teszik. Így tehát az α-methyldopa előanyag (prodrog),
amelynek aktív metabolitja (α-methylnoradrenalin) fejti ki a vérnyomáscsökkentő hatást. Minden valószínűség
szerint az α-methyldopa oly módon csökkenti a vérnyomást, hogy belőle a centrális noradrenerg neuronokban a
dekarboxiláz, majd a β-hidroxiláz hatására α-methylnoradrenalin halmozódik fel, és ez az α2-receptorok
izgatásával a clonidinhez hasonlóan, a nyúltagyi adrenerg neuronokon gátolja a noradrenalin kiáramlását.
A methyldopa hatása alatt csökken a perifériás ellenállás és a vérnyomás, de a perctérfogat és a vesekeringés

nem változik, a keringési reflexek megtartottak. Kevésbé okoz orthostaticus hypotoniát, mint a perifériás
adrenerg idegvégződésen ható szerek. Ennek az az oka, hogy az α-methyldopa gyengíti, de nem gátolja meg
teljesen a baroreceptor-mediált érösszehúzódást. Így jól alkalmazható műtéti anesztéziában. Só- és vízretenciót
is okozhat.
Farmakokinetika. A jelentős „first pass‖ metabolizmus miatt a biológiai hozzáférhetőség mindössze 25%.
Felezési ideje 2 óra. A felszívódott mennyiség 2/3 része a vesében választódik ki.
Mellékhatások. Mellékhatásai közül a szedatív hatás a leggyakoribb, különösen a terápia kezdetén. Később a
szellemi tevékenység lassulása, a koncentrálóképesség csökkenése fordulhat elő. A nyáltermelés csökkenése
miatt szájszárazságot is okozhat. Libidócsökkenés, lactatio jelentkezhet mind férfiakban, mind nőkben, ami a
hypothalamicus dopaminerg rendszerre kifejtett hatásra utal. Lázzal járó hepatotoxicus tüneteket okozhat. A
kezelés során kialakulhat haemolyticus anaemia, pozitív Coombs-teszt, ritkábban leukopenia,
thrombocytopenia, lupus erythematosus-szerű tünetek, myocarditis, retroperitonealis fibroma, pancreatitis,
hasmenés, felszívódási zavar.
181
gyógyszertana
Készítmények és adagolás. Szájon át napi 2-szer 0,25–0,5 g adagban, parenteralisan 6 óránként 0,25–1,0 g
adagolják. Erős, tartós hatású antihipertenzív szer, amely előnyös lehet ischaemiás szívbetegség, diastolés
működészavar mellett jelentkező hypertoniában.
1.2.1.1.2. Urapidil
Az urapidil centrális támadásponton fejti ki antihipertenzív hatását. Centrális szerotoninreceptor (5HT 1A)
serkentő, centrális és perifériás α1-receptor-gátló és feltehetően α2-receptor-serkentő hatással rendelkezik.
1.2.1.1.3. Moxonidin
Hatásmechanizmus. A moxonidin a szimpatikus idegrendszer aktivitását azáltal csökkenti, hogy viszonylag

szelektíven hat az agytörzsi I1-imidazolinreceptorokra. Kisebb affinitással kötődik a centrális α2-receptorokhoz
is, így szedációt, szájszárazságot is okozhat.
Farmakokinetika. A vegyület jól felszívódik, first pass átalakulása nincs, így a biohasznosulása 90%-os.
Maximális plazmaszint 30–180 perc alatt alakul ki. Dihidroxi-metabolitja, illetve gyűrűnyitással
guanidinszármazéka a vizelettel választódik ki.
Mellékhatások. Mellékhatásai közül szájszárazság, fejfájás, hypotonia, gyengeség, alvászavarok, szedáció

emelendő ki. Kölcsönhatásai közül a prazosinnal és a Ca-csatorna-gátlókkal való együttadás során bekövetkező
hypotoniára kell figyelmet fordítani. Adagját napi 0,2 mg-tól maximálisan 0,6 mg-ig (két részletben) lehet
emelni.
Kontraindikációk. Elsősorban moxonidin-túlérzékenység, angioneuroticus oedema, bradycardia, sick sinus

szindróma, sinoatrialis és atrioventricularis blokkok, súlyos szívelégtelenség és arrhythmia. Bár a kezelés
megszüntetésekor rebound jelenséget nem tapasztaltak, mégsem ajánlatos a moxonidinkezelést hirtelen
leállítani.
1.2.2. A perifériás szimpatikus tónust csökkentő szerek

Ganglionbénítók. A ganglionbénítókat az ötvenes évektől kezdve jó néhány éven keresztül használták a
hypertonia gyógyszeres kezelésére. Mindez a múlté. A hypertonia tartós kezelésére ma már ganglionbénítókat
nem alkalmaznak. Csak disszekáló aortaaneurysmában és műtét alatti hypotonia fenntartására jön szóba gyorsan
és erőteljesen ható ganglionbénító rövid ideig tartó intravénás adagolása. Ilyenkor 0,3–3 mg/perc trimethaphant
alkalmaznak intravénásan. A vérnyomáscsökkenés 5 perc alatt kialakul, és az infúzió megszüntetése után 15
percig tart.
1.2.2.1. Adrenerg neuron blokkolók és a reserpin
Az adrenerg neuron blokkoló vegyületeket a perifériás adrenerg idegvégkészülékek felveszik, ott kiürítik a
noradrenalinraktárakat, a noradrenalint raktározó vezikulákban elfoglalják a noradrenalin helyét és így
meggátolják a noradrenalin felszabadulását. Hatásuk eredményeként „farmakológiai sympathectomia‖ jön létre,
melyre jellemző az ortosztatikus hypotonia, a hasmenés és az ejakulációs zavar.
Az adrenerg neuron bénítók fő képviselője a guanethidin. Mivel erősen poláros, nem jut be a központi
idegrendszerbe. Jelenleg előnyben részesítik azokat a szerkezeti analógokat, amelyek a guanethidinnél rövidebb
hatástartamúak, gyorsabban áll be a hatásuk, kevésbé okoznak a kezelés kezdeti fázisában szimpatomimetikus
tüneteket, és kevésbé ürítik ki a noradrenalinraktárakat. Ilyen vegyület a debrisoquin, a guanadrel és a
bethanidin. Alkalmazásukra ritkán kerül sor, főleg súlyos, illetve más szerekre rezisztens hypertoniában.
Mivel a noradrenalin hatása erősen fokozódik adrenerg neuron bénítóval kezelt betegen (denervációs
hiperszenzitivitás), phaeochromocytomában alkalmazni veszélyes. A tartós kezelés leggyakoribb mellékhatása a
gyengeség érzése, amely részben posturalis hypotensio következménye. Az adrenerg tónust csökkentő hatás
miatt gyengül a szívizom reakcióképessége is. Gyakoriak a gastrointestinalis mellékhatások, például hasmenés,
amely kis adag paraszimpatikusbénítóval antagonizálható. Férfiakon megtartott libidó mellett gyakran
csökkentik az ejaculatiós képességet.
Reserpin. Az Apocynaceae családba tartozó, Indiában honos Rauwolfia serpentina igen nagy számú
indolszerkezetű alkaloidot tartalmaz, amelyek vérnyomáscsökkentő és központi idegrendszeri nyugtató hatását
az indiai orvosok régóta ismerték. A tisztán előállított alkaloidok közül legfontosabb az erős neurolept
aktivitással és vérnyomáscsökkentő hatással rendelkező reserpin.
182
gyógyszertana
A reserpin meggátolja a biogén aminok visszavételét a vezikulákba mind a központi idegrendszerben, mind a
periférián. Ezáltal kiüríti az idegvégződésekből a noradrenalint, a dopamint és a szerotonint. A
vérnyomáscsökkentés szempontjából a reserpin hatásmódjának lényege a noradrenalindepletálás. Minthogy a
többi alkaloid, a methoserpidin és a syrosingopin, nehezen jut be a központi idegrendszerbe, és mégis erős
vérnyomáscsökkentő hatásuk van, valószínű, hogy a reserpin vérnyomáscsökkentő hatásában a perifériás
noradrenalinkiürítő effektus, tehát egyfajta adrenerg neuron bénító hatás játssza a főszerepet.
Ezt a feltételezést alátámasztja az is, hogy a tetrabenazin, amely csak a központi idegrendszerben depletál
noradrenalint, nem süllyeszti a vérnyomást.
A reserpint ma már egymagában nem alkalmazzák, de ritkán más antihipertenzív vegyülettel kombinációban
még szerepe lehet. Oralisan napi 0,1–0,25 mg a hatékony adag. A maximális hatás két hét alatt fejlődik ki, és az
adagolás megszüntetése után még 3–4 hétig fennmarad.
A reserpinkezelésnek számos mellékhatása van. Gastrointestinalis panaszok, hasmenés, colitis ulcerosa

fellobbanása gyakori. Erősen fokozza a gyomorszekréciót, gyomorfekély állapotát rontja. Legsúlyosabb
mellékhatása a depresszió. Ez a veszély nem csekély, mivel 6%-ra teszik a depresszió megjelenését reserpinnel
kezelteken. Tartós kezelés egyébként parkinsonismust is aktiválhat.
1.2.2.2. Receptorblokkolók
1.2.2.2.1. α-receptor-bénítók
Az α-receptor kompetitív antagonistái közül a hypertonia kezelésében elsősorban az α1-receptor szelektív

antagonistáit használják. Idesorolható aprazosin,aterazosin,a doxazosin.
Prazosin. Nem bénítja az α2-receptorokat, így nem okoz noradrenalinkiáramlást az adrenerg neuronokból, ezért
nem vált ki (vagy csak kismértékű) tachycardiát, ellentétben a nem szelektív α-bénítókkal. Az artériás és a vénás
tónust egyaránt csökkenti. Alig változtatja a verőtérfogatot, nem növeli a reninaktivitást. Tartós kezelés során a
perifériás érellenállás jelentősen csökken, miközben a szívmunka javul és a szívfrekvencia alig nő. Fennjáró
betegen hatása kifejezettebb, mint fekvőn. Hatására a plazma LDL-koleszterin-szintje csökken, a HDL-
koleszterin-szint nő. Mérsékelt folyadékretenciót okozhat. Hatásához tolerancia nem alakul ki. A kezelés
kezdetén (az első adagot követő 90 percben) collapsust okozhat, ezért kis dózissal és esti bevétellel célszerű
kezdeni a kezelést. Nagyobb dózisok posturalis hypotensiót váltanak ki. Jól szívódik fel, jelentős „first pass‖
metabolizmusa van, felezési ideje 3–4 óra. Metabolizált formában ürül. Oralisan napi 2–20 mg általában
elegendő a maximális hatás eléréséhez. Főleg enyhe és mérsékelt hypertoniában alkalmazzák önmagában vagy
diuretikummal, illetve β-blokkolóval kombinálva. Különösen előnyös a hatása cukorbetegséghez,
hyperlipidaemiához, prostatahypertrophiához társult hypertoniákban.
Doxazosin•. A prazosinhoz hasonló hatású a doxazosin, a féléletideje azonban 20–23 óra, így hosszabb
hatástartamú, mint a prazosin. Oralisan naponta 1–12 mg-os adagban adható.
Phentolamin, phenoxybenzamin.Az α1- és az α2-receptort egyaránt bénító phentolamin és phenoxybenzamin

elsősorban a phaeochromocytoma okozta noradrenalinszint-növekedés miatt kialakuló hypertonia kezelésére
alkalmazható.
1.2.2.2.2. α- és β-receptor-antagonisták
Ennek a csoportnak legfontosabb képviselője a labetalol. A labetalol 4 sztereoizomér keveréke. Az egyik izomér
szelektív α1-receptor-antagonista, a másik nem szelektív β-receptor-antagonista, parciális agonista (mint a
pindolol) tulajdonságokkal rendelkezik. A másik két izomer inaktív. A β-antagonista tulajdonsággal rendelkező
izomert önálló vegyületként is alkalmazzák dilevalol néven. A labetalol vérnyomáscsökkentő hatásában mind az
α-, mind a β-receptor-hatások szerepet játszanak. Nyugalmi állapotban a szív perctérfogata nem csökken. A
labetalol oralisan 2×100–400 mg napi adagban adható. Intravénásan (50–200 mg bolus) adva a vérnyomást
erőteljesen és gyorsan csökkenti, ilyen módon hypertoniás krízisben is gyakran adják. Krónikus alkalmazása
során mind az α-, mind a β-receptor-blokkolókra jellemző mellékhatások jelentkezhetnek.
A labetalolhoz hasonló komplex receptorgátló a carvedilol, amelynek antioxidáns hatása is van, csökkenti a
plazma-LDL-szintet, így hyperlipidaemiában is adható.
1.2.2.2.3. β-adrenerg-receptor antagonisták
183
gyógyszertana
Hatásmechanizmus. Az idetartozó vegyületek hatásmechanizmusában a következő tényezők játszanak szerepet:
•A szív perctérfogatának a csökkentése,.
•A reninfelszabadulás gátlása és így az angiotenzin–aldoszteron rendszer gátlása.
•A noradrenalinfelszabadulás gátlása adrenerg idegvégződés preszinaptikus membránján.
•A központi idegrendszer szimpatikus tónusának mérséklése.
A β-receptor-blokkolók legfontosabb farmakológiai és kinetikai tulajdonságait a 12.1. táblázat tartalmazza. A

hypertonia kezelése szempontjából az ideális az a β-receptor-blokkoló, amelyik hosszú hatástartamú,
cardioselectiv, hatásához nem alakul ki tolerancia, gyenge lipofil, nem metabolizálódik a májban, nincs aktív
metabolitja, nem kötődik a plazmafehérjékhez. Néhány esetben (idősek, fekete bőrű populáció) az értágító
gyenge szimpatomimetikus aktivitása (ISA, intrinsic szimpatomimetikus aktivitás) előnyös lehet. Szintén a
szimpatomimetikus hatással lehet magyarázni, hogy a celiprolol kevésbé növeli a plazma-LDL-szintet, mint a
többi β-receptor-gátló. Terápiás szempontból fontos vegyület a α1-receptor-antagonista hatással is
rendelkezőcarvedilol, mert antioxidáns hatása miatt a többi β-antagonistával ellentétben csökkenti a plazma
LDL-koleszterin-szintjét. A nebivolol a jelenleg ismert legszelektívebb β1-receptor-blokkoló, továbbá értágító
hatással rendelkezik, ami NO-felszabadító hatásának köszönhető. Intravénásan csak az esmolol adható.
3.1. táblázat - 12.1. táblázat β-adrenerg-receptor-antagonisták farmakológiai és

kinetikai tulajdonságai
Hatóanya ISA Plazma- Zsíroldé- First pass Kivá- Plaz-ma-- Szokásos Szokásos
g félidő konyság metabo- lasztás fe-hér--je- adag adag
(óra) lizmus -kö-tés anginában monoterápi
(%) (más a esetén
indikációb enyhe és
an) (napi) közepes
hypertoniá
ban (napi)
Nem kardioszelektív
Propranolo – 1–6 +++ ++ máj 90 2 × 80 mg 2 × 10–40

l (esetleg 2 mg
× 160 mg) növelhető
napi 320
mg-ig
Βopindolol + 6–12 0 0 vese 20 1–2 mg 1–2 mg
Nadolol – 20–24 0 0 vese 30 40–240 mg 40–320 mg
Cloranolol – 8–12 +++ ++ máj 50 5–20 mg 5–20 mg
Sotalol – 7–18 0 0 vese 5 (240–480 80–320 mg

mg két
részletben
ritmuszava
rban)
Timolol – 4–5 + + máj, vese 60 (2×10 mg 2×10–30

infarctus mg
után)
Kardioszelektív
184
gyógyszertana
Acebutolol + 8–13 0 ++ máj, vese 15 400–1200 400–1200

mg két mg
részletben
Atenolol – 6–7 0 0 vese 10 50–120 m 50–120 mg
Betaxolol – 14–22 ++ ++ máj, vese 50 10–20 mg 10–20 mg
Bisoprolol – 9–12 + 0 máj, vese 30 10 mg 2,5–40 mg
Metoprolol – 3–7 + ++ máj 12 50–200 mg 50–400 mg,

1 vagy 2
részletben
Nem kardioszelektív értágító
Pindolol β1 +++ 4 máj, vese 55 3 × 2,5–7,5 5–30 mg, 2

β2 mg(0,4–1 részletben
mg iv.
súlyosritm
uszavarban
)
Oxprenolol ++ 6 máj 80 24 × 20–80 2–4 × 20–

mg (2 mg 80 mg
iv. súlyos
ritmuszava
rokban)
Kardioszelektív értágító
Celiprolol
+β2
vese (máj) 400 mg, 400 mg,

egyszer egyszer
A β-receptor-gátlók mellékhatásai. ISA-aktivitással nem rendelkező β-blokkolók asthmás betegen rohamot

válthatnak ki, továbbá gyakran fáradtság, bradycardia jelentkezik, és nőhet a plazma LDL- és csökkenhet a
HDL-szintje. Hosszabb alkalmazásuk során a receptorszám megnő, így a terápia hirtelen megszakítása rebound
hypertoniához, a coronariamegbetegedés súlyosbodásához vezethet. Ezért a β-blokkolók elhagyása lassan,
fokozatos dóziscsökkentéssel lehetséges. A nem szteroid gyulladásgátlók (a prosztaglandinszintézis gátlása)
mérsékelhetik a vérnyomáscsökkentő hatást (lásd A gyulladás farmakológiája című fejezetet).
Hypoglykaemiában és phaeochromocytomában a nem szelektív β-blokkolók adása kerülendő. Alkalmazásuk
kontraindikált asthma, sinoatrialis vagy atrioventricularis csomó megbetegedés és nagyfokú szívelégtelenség
esetén. (Az egyéb mellékhatásokat és kontraindikációkat lásd A vegetatív idegrendszer gyógyszertana című
fejezetben és a Klinikai farmakológia kötetben).
Klinikai alkalmazás. A β-blokkolók különösen jó hatásúak szimpatikus túlsúly melletti fiatal hypertoniásoknál,
hiperkinetikus szindrómában, angina pectorisszal járó hypertoniákban, infarctus utáni állapotban.
Phaeochromocytomában α1-receptor-gátlókkal együtt kell adni. Jól kombinálhatók húgyhajtókkal, nifedipinnel,
minoxidillel. Alacsony reninszintű betegek esetében a vérnyomáscsökkenés gyakran elmarad a várttól, ilyenkor
diuretikumokkal, értágítókkal való kombinálás jó hatású.
1.3. A renin–angiotenzin rendszer aktivitásának gátlói

1.3.1. A renin–angiotenzin–aldoszteron rendszer
185
gyógyszertana
A renint a glomerulus afferens arteriolájának falában elhelyezkedő juxtaglomerularis sejtek termelik,

raktározzák és juttatják a keringésbe. A renin egy aszpartát-proteáz és az angiotenzinogén terminális láncának
10. és 11. aminosavja közötti kapcsolatot hasítja. A reninfelszabadulás serkentői a következők:
•A vese vérátáramlásának csökkenése, ischaemia, illetve hypotensio.
•NaCl-hiány, illetve -ürítés.
•A β-receptor-aktivitás fokozása.
A reninfelszabadulást különböző endogén anyagok és gyógyszerek eltérő mechanizmussal befolyásolják.

Adenozin a macula densa A1-receptorán keresztül gátolja a reninfelszabadulást, míg a prosztaglandinok (COX-2
enzim és a nitrogén-oxid-szintáz, nNOS) serkentik azt. Az értágító vérnyomáscsökkentők és diuretikumok
fokozzák a reninfelszabadulást, míg a centrálisan ható szimpatikusgátlók és a β-adrenoceptor-antagonisták
gátolják. A vérpályában keringő renint az artériás érfal felveszi, és vagy az érfalsejtekben, vagy azoknak a
felszínén megy végbe az angiotenzin I, illetve az angiotenzin II keletkezése. Az angiotenzin I főleg a májban
termelődő α2-globulinból, az angiotenzinogénből keletkezik renin hatására. Az angiotenzinogén szintézise
állandóan folyik, néhány hormon (glukokortikoidok, tiroxin) serkenti a termelődést. Az oralis fogamzásgátlók
növelik a keringő angiotenzinogén koncentrációját. Ez szerepet játszhat az e gyógyszerek okozta hypertonia
kialakulásában. A legújabb adatok az esszenciális hypertonia és az angiotenzinogén gén közötti genetikai
kapcsolat fontosságára hívják fel a figyelmet. Az angiotenzin I keletkezésének mértékét a vesében termelődő
renin mennyisége határozza meg. Az angiotenzin II oktapeptid (H-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-OH), az
angiotenzinkonvertáló enzim (ACE) hatására angiotenzin I-ből keletkezik. Angiotenzin II keletkezhet
angiotenzinkonvertáló enzimtől független enzimek (kimáz, katepszin G, a kimozinszenzitív angiotenzin II képző
enzim, a CAGE) hatására is, bár az ily módon keletkező angiotenzin II mennyisége és jelentősége még nem
ismert. Az ACE leginkább a tüdőerek endotheliumában fordul elő, és a bradykinint is bontja. Az angiotenzin II
sejtfelszínen elhelyezkedő receptorokon kötődik meg. A receptorok két altípusát lehet elkülöníteni: az AT 1-et és
az AT2-t. Mindkét receptor a G-proteinhez kapcsolt receptorcsaládba tartozik. Az AT1-receptorok főleg erekben,
a szívben, a vesében, az agyban és a mellékvesekéreg glomerulosa rétegében találhatók Az AT 2-receptorok fő
előfordulási helye a vese, az agy, a mellékvesevelő és a zsírszövet. Az angiotenzin II farmakológiai hatásai főleg
az AT1-en keresztül alakulnak ki (12.2. ábra), az AT2 funkcionális szerepe azonban még nem teljesen tisztázott.
186
gyógyszertana
12.2. ábra. Az angiotenzin II AT1-receptor-serkentésének hatásai
1.3.1.1. A renin–angiotenzin–aldoszteron rendszer élettani szerepe
A renin–angiotenzin–aldoszteron rendszer meghatározó szerepet tölt be mind a rövid, mind a hosszú távú
vérnyomás-szabályozásban. Az iv. alkalmazott angiotenzin II által kiváltott, gyorsan kialakuló és rövid ideig
(percekig) tartó vérnyomás-emelkedés oka a perifériás ellenállás megnövekedése. A perifériás ellenállás
megnövekedéséért több támadásponton bekövetkező komplex hatás felelős (12.2. táblázat). Az angiotenzin II
direkt érszűkítő hatást fejt ki főleg a prekapilláris arteriolás szakaszon, kevésbé a posztkapilláris vénákon. Az
érszűkítő hatás a legjelentősebb a vesében, a splanchnicus érpályán, gyengébb az agyban, elhanyagolható a
tüdőben és a harántcsíkolt izomzatban. Több mechanizmussal (noradrenalinfelszabadulás serkentése, a
noradrenalin felvételének preszinaptikus gátlása, a noradrenalin érválaszának a serkentése) fokozza a perifériás
noradrenerg-transzmissziót. Továbbá serkenti a centrális szimpatikus tónust, és fokozza a vazopresszin
felszabadulását. Az élettani szempontból nem jelentős, mellékvesevelőből történő katekolaminfelszabadítás csak
bizonyos esetekben (angiotenzin alkalmazása phaeochromocytomás betegen) válik fontossá. Az angiotenzin II-t
gyors vérnyomásemelő hatása miatt gyógyszerként is felhasználják. Erre a célra az angiotensinamidot (1-l-
aszparagin-5-valinangiotenzin) használják 3–10 μg/ml infúzióban vagy 5–20 μg iv.
12.2. táblázat Az angiotenzin II legfontosabb hatásai és hatásmechanizmusa
187
gyógyszertana
(Rövidítések – PLCb: foszfolipáz C b; PLD: foszfolipáz D; PLA2: foszfolipáz A2; IP3: inozitol-trifoszfát;
DAG: diacilglicerol; PCK: proteinkináz C; PGs: prosztaglandinok; TXA2: tromboxán A2; AP-1: transzkripciós
protoonkogén faktor; PDGF: vérlemezke-növekedési faktor; bFGF: basic fibroblast növekedési faktor; TGFb:
transzformációs növekedési faktor b)
A gyors vérnyomás-emelkedést előidéző hatásnál valószínűleg fontosabb az angiotenzin II szerepe a vérnyomás

hosszú távú megemelésében és stabilizálásában. Ez a hatás a vesén keresztül létrejövő több irányú mechanizmus
következménye (lásd 12.2. táblázat).
Az egyik legfontosabb hatás az aldoszteron szintézisének és felszabadulásának a serkentése. Az

aldoszteronhatás következtében fellépő Na-retenció a reninszekréció csökkenését eredményezi (az angiotenzin
II indirekt gátló hatása a reninre). Az indirekt hatáson kívül az angiotenzin II a vese hemodinamikájára hatva
(vérnyomás-emelkedés, a vesearteriolák szűkítése, a vese szimpatikus tónusának fokozása) direkt módon is
csökkenti a reninfelszabadulást.
Az angiotenzin II vérnyomásemelő hatásán kívül morfológiai változást, átépülést is okoz a cardiovascularis

rendszer szerkezetében. Ez a fontos hatás nagymértékben hozzájárul a betegség és a halálozási kockázat
növekedéséhez.
Az angiotenzin II a specifikus protoonkogének, a növekedési faktorok működésének serkentésével az

érsimaizom-, szívizomsejtek, fibroblastok migrációját, proliferációját, hypertrophiáját okozza. Mindezek
eredményeképpen az érfal/lumen arány növekedése (hypertonia), a szív koncentrikus hypertrophiája
(hypertonia), a szív excentrikus hypertrophiája és fibrosis (szívelégtelenség, infarctus), valamint az érfal
intimájának a megvastagodása (arteriosclerosis) következhet be.
Az angiotenzin II direkt sejthatásai mellett a reni–angiotenzin–aldoszteron rendszer fokozott működése (a

megnövekedett előterhelés, folyadékretenció, az arteriolás ellenállás megnövekedése) is hozzájárulhat a
szívhypertrophia és az ennek talaján kialakuló cardiovascularis kórképek megjelenéséhez.
1.3.2. A renin–angiotenzin rendszert gátló vegyületek

A renin–angiotenzin rendszer kóroktani szerepe egyértelműen bizonyított a különböző cardiovascularis
betegségek kialakulásában. Így a rendszer működésének szelektív gyógyszeres befolyásolása a legkülönbözőbb
cardiovascularis betegségek, többek között a hypertonia kezelésében az egyik legfontosabb terápiás lehetőséget
188
gyógyszertana
jelenti. Három ponton lehet eredményesen gátolni az angiotenzin II, a hatékony presszoranyag vérszintjét,
illetve hatását:
•Csökkenteni lehet a renin felszabadulását: így hatnak a β-blokkolók.
•Gátolni lehet a renin hatását az angiotenzin I képződésére (angiotenzinogén-analógok, kipróbálás alatt).
•Gátolni lehet az angiotenzin I → angiotenzin II átalakulást (ACE-gátlók).
•Az angiotenzin II-receptoron gátolni lehet kompetitív módon az angiotenzin II hatását (angiotenzin II-receptor
antagonisták).
1.3.2.1. Reningátlók
A renin hatásának kivédésére a gátlóanyagok több típusa különíthető el, így a reninantitestek, a renin
előanyagának, a proreninnek az analógjai és az angiotenzinogén-analógok. Ezek közül az angiotenzinogén-
analógokat találták érdemesnek a klinikai kipróbálásra. Ezek vetélkednek az angiotenzinogénnel a renin aktív
kötőhelyéért. Két vegyület jutott el a klinikai II-III-as fázisba. Az enalakiren (A64662) dipeptid jól gátolja a
renin hatását, de csak intravénásan adható. A szájon át adható nem peptid természetű analógok közül a
remikiren ígéretesnek látszik, míg az aliskiren már bekerült a terápiába.
1.3.2.2. Angiotenzinkonvertáló enzim gátlók (ACE-gátlók)
Az első, hatékony, stabil és oralisan adható ACE gátlónak a captopril bizonyult. Ezt követte a kis szerkezeti
módosításokkal előállított, a captoprilhez hasonló szerkezetű vegyületek egész sora (lásd később).
Hatásmechanizmus. Az ACE-gátlók igen szelektív vegyületek, hatásukat a karboxipeptidáz-A gátlásával az

angiotenzin I→angiotenzin II átalakulás bénításával, a bradykinin lebomlásának gátlásával fejtik ki. Kiemelendő
és egyben a széles terápiás indikációt magyarázza az a tény, hogy az ACE-gátló vegyületek nemcsak a vérben
keringő angiotenzin II szintjét mérséklik (a krónikus kezelés esetén kialakuló renintúlsúly miatt ez újra
emelkedhet), hanem jelentősen csökkentik a szövetekben, sejtekben termelődő angiotenzin II koncentrációját is.
Miután a konvertálóenzim-gátlók megemelik a bradykininszintet, a bradykinin pedig serkenti a
prosztaglandinok bioszintézisét, az ACE-gátlók farmakológiai hatásaihoz hozzájárulnak a bradykinin és a
prosztaglandinok hatásai is.
A konvertálóenzim-gátlók osztályozása. Az ACE-gátlók között farmakológiai hatásuk, terápiás indikációs

területük vonatkozásában nincs jelentős eltérés. Bár a legújabb megfigyelések arra mutatnak, hogy az ACE-
gátlók különböző szöveti eloszlása befolyásolhatja a lokális angiotenzin I→angiotenzin II átalakulásra való
hatást. Az ACE-gátlók elsősorban farmakokinetikai tulajdonságaikban különböznek egymástól, de
osztályozhatók kémiai szerkezetük alapján is.
Kémiai szerkezetük alapján a következőképpen különíthetők el (12.3. ábra):
189
gyógyszertana
12.3. ábra. Az ACE-gátló vegyületek kémiai szerkezete
•SH-csoportot tartalmazókra (captopril•, fentiapril, pivalopril, zofenopril stb.).
•Dikarboxi-csoportot tartalmazókra (enalapril, lisinopril•, quinapril•, benazepril•, perindopril•, ramipril•,

cilazapril• stb.).
•Foszfortartalmú ACE-gátlókra (fosinopril•).
Farmakokinetika. A különböző konvertálóenzim-gátlók farmakokinetikai tulajdonságait az 12.3. táblázat

mutatja. A captopril és a lisinopril kivételével mindegyik ACE-gátló prodrug, vagyis a felszívódás után a máj
eszteráz hatására alakul ki belőlük az aktív metabolit. A vegyületek közül kiemelkedik a lisinopril, amelyik nem
prodrug; egyedül ez vízoldékony, nem metabolizálódik a májban, és változatlan formában a vesén keresztül
ürül, a féléletideje 12–24 óra. Az ACE-gátlók oralis felszívódása eltérő lehet. A captopril, az enalapril, a
quinapril és a ramipril gyorsan és jól (60–70%) feszívódik, míg a benazepril, a fosinopril, a lisinopril
190
gyógyszertana
felszívódása gyenge (30–35%). A captopril felszívódását, biológiai hozzáférhetőségét a táplálékfogyasztás

nagymértékben csökkenti, ezért a szert 1 órával étkezés előtt kell bevenni. A többi ACE-gátló felszívódását a
táplálékfogyasztás kevéssé befolyásolja. A gyógyszerek féléletideje igen különböző (lásd 12.3. táblázat). Az
ACE-gátlók nagy része a vesén keresztül ürül, kivéve a fosinoprilt és a spiraprilt, amelyek egyenlő mértékben
ürülnek a májon és a vesén keresztül. Ennek alapján csökkent veseműködés esetén az ACE-gátlók dózisát
csökkenteni kell, vagy az utóbbi készítményeket ajánlatos alkalmazni.
3.2. táblázat - 12.3. táblázat A leggyakoribb ACE-gátlók jellemző tulajdonságai
Capto- Enalapr Cilaz - Perin- Benaz- Lisin- Fosin- Spir- Quin- Rami-
il april dopril epril opril opril april april pril
pril
Előanya – + + + + – + + + +
g
(prodrug
)
SH- + – – – – – – – – –
csoport
Biológia 70% 40% 47% 70% 17% 25% 27% 50% 30% 60%
i
hozzáfér
hetőség
Plazma- 2 11 7,5 9 11 12,5 4 8 2 15

félidő
(óra)
Eliminác vese vese vese vese vese, vese vese, máj, vese, vese
ió útja máj máj vese máj
Plazmaf 30% 50% 10% 15% 95% 10% 95% 90% 20% 55%
ehérje-
kötődés
Hatás 10–20 2–4 1 1–2 0,5 1–2 1 1 1 1–2

kezdete perc
(óra)
Hatás 4–8 24 24 24 24 24 24 24 24 24
tartama
(óra)
Napi
dózis
(mg)
hyperton 2 × 25– 5–20 2,5-1 4-8 5–40 10–20 10–40 6–50 10–40 1–10
ia 50
dekomp 3 × 10– 2 × 5–10 2-8 5–20 2,5–40 5–40 2,5–5

enzáció 50
Mellékhatások. Az ACE-gátlókat általában jól tolerálják a betegek, a kezelés során kevés és enyhe mellékhatás
jelentkezik. Gyakran jelentkezik száraz, kínzó köhögés, amely a bradykinin és a prosztaglandinok hatásának
191
gyógyszertana
következménye. Jelentősebb vérnyomáscsökkenés jelentkezhet sóvesztés, más antihipertenzív gyógyszerekkel

való kombináció, pangásos szívelégtelenség esetén. Ilyenkor kis dózisokat kell alkalmazni. A hyperkalaemiát
figyelembe kell venni. Nagyfokú óvatosság indokolt veseelégtelenség, K +-megtakarító diuretikumok, K+-túlsúly,
gyulladásgátlók és β-receptor-gátlók egyidejű alkalmazásakor. Kétoldalú veseartéria-stenosis esetén akut
veseelégtelenség alakulhat ki. Állandó alkalmazása a terhesség II. és III. trimeszterében fejlődési
rendellenességeket okozhat. Angioneuroticus oedema, proteinuria, captopril adása esetében neutropenia,
agranulocytosis, ízérzési zavarok alakulhatnak ki.
Klinikai alkalmazás
Hypertonia. Az ACE-gátlók a legkülönbözőbb hypertoniákban mérséklik a szisztémás érellenállást, csökkentik

mind a systolés, mind a diastolés vérnyomást. Különösen jól alkalmazhatók diabetes mellitus és vese eredetű
hypertoniában, microalbuminuriában. Hatásuk erőteljesebb magas plazma-renin- és angiotenzin II-szint esetén,
fiatal, fehér bőrű betegeken, mint például fekete bőrű és idős egyéneknél, akikben a fenti értékek alacsonyabbak.
Az ACE-gátlók csökkentik mindazokat a mechanizmusokat, melyek az angiotenzin II gyors és lassú
vérnyomásemelő hatásaiért felelősek (lásd 12.3. táblázat). Ezenkívül megnövelik a nagy artériák compliance-ét.
Jelentős értágulat következik be a vesében, melyet nátriumürítés kísér. Ez utóbbi részben az
aldoszteronszekréció csökkenésének a következménye. Az aldoszteronszekréció csökkenése a K +-szint
emelkedéséhez vezet. Az ACE-gátlók alkalmazása során fellépő hyperkalaemia csak veseműködési zavar,
illetve más K+-ürítés-csökkentő (K+-megtakarító diuretikumok, nem szteroid gyulladásgátlók) gyógyszerekkel
való együtt adásakor okozhat súlyos zavarokat. Valószínűleg az ACE-gátlók okozta hyperkalaemiával lehet
magyarázni azt, hogy az ACE-gátlók növelik az inzulinérzékenységet, mérséklik az inzulinrezisztenciát, és
ennek alapján jó hatást fejtenek ki a metabolikus X-szindróma (kövérség + hypertonia + hyperlipidaemia +
hyperinsulinismus) kezelésében. Ilyenkor a hyperkalaemia mérsékelheti az inzulin hypokalaemizáló hatását,
elősegítheti az izmok glukózfelvételét. A legújabb adatok alapján az ACE-gátlók és az angiotenzinreceptor-
blokkolók inzulinérzékenységet növelő hatásának másik magyarázata az lehet, hogy mindkét vegyületcsoport
növeli a PPAR-γ-receptor aktivitását (vesd össze: oralisan ható glitazon antidiabetikumok). Mivel az ACE-
gátlók a szöveti angiotenzin II-szintet csökkentve gátolják a sejtmigrációt, -proliferációt stb., így különösen
alkalmasak szívbetegségekhez, szívhypertrophiához társult hypertoniák kezelésére. Ez azért is fontos, mert a
többi antihipertenzív szer általában nem képes befolyásolni a hypertrophiáért/hyperplasiáért felelős
folyamatokat.
Az ACE-gátlók nem befolyásolják a plazma húgysav- és koleszterinszintjét, és nem okoznak csökkent

glukóztoleranciát. A hypertonia kezelésére monoterápia formájában is alkalmasak (kivéve sötét bőrű betegek),
de gyakran alkalmazzák diuretikumokkal (a rezisztens betegek is érzékennyé válnak), kalciumantagonistákkal
és β-blokkolókkal együtt.
Krónikus pangásos szívelégtelenség. A szív pumpafunkciójának romlása gyakran a renin–angiotenzin rendszer

működésének fokozódásához vezet, és gyorsíthatja a dekompenzációhoz vezető kórfolyamatot. Ennek alapján
az ACE-gátlók a kezdeti stádiumban monoterápia formájában is adhatók, de leggyakrabban diuretikumokkal
vagy digoxinnal együtt alkalmazzák.
Bal kamrai szívelégtelenség, akut myocardialis infarctus. Az infarctus kiújulásának kivédése. Az ACE-gátlók jó
hatásúnak bizonyultak e szívbetegségekben, csökkentették (18–25%-kal) a halálozást. Bár a hatásmechanizmus
nem mindig világos, a hemodinamikai hatáson kívül feltehetően az infarctus után bekövetkező káros
struktúraátalakulás csökkentése, a bradykinin hatásának elősegítése és a fibrinolízis serkentése játszhat szerepet
az ACE-gátlók terápiás hatásában.
A sokféle ACE-gátló terápiás indikációs területe csaknem azonos, bár a captopril SH-tartalma feltehetően
közrejátszik abban, hogy kivédi a nitráttoleranciát.
Adagolás, készítmények. A leggyakrabban alkalmazott ACE-gátlók a captopril,az enalapril, az intravénásan

alkalmazható enalaprilat, fosinopril, benazepril-HCl, quinapril, cilazapril, ramipril, perindopril-tert-butilamin,
trandalapril-HCl, lisinopril, spirapril. Az adagolást a 12.3. táblázat mutatja.
Gyógyszeregyütthatás. A hyperkalemiára hajlamosító gyógyszereken kívül (lásd előbb) a kapszaicin

alkalmazása kerülendő (fokozza a köhögést). Az ACE-gátlók növelhetik az allopurinol iránti túlérzékenységi
reakciót, a digoxin és a lítium plazmaszintjét. A savkötők csökkentik az ACE-gátlók felszívódását.
Kontraindikáció: kétoldali veseartéria-stenosis, alacsony vérnyomás, terhesség.
192
gyógyszertana
1.3.2.3. Angiotenzin II-receptor antagonisták
Az angiotenzin II első peptidszerkezetű antagonistái közül a saralasin (1-szarkozin, 8-izoleucin) in vivo

hatékonyan antagonizálta az angiotenzin II hatását, de mivel csak parenteralisan lehetett alkalmazni és parciális
agonista hatása is volt, klinikai felhasználásra nem került.
Jelenleg az angiotenzin II nem peptid szerkezetű antagonistái kerültek előtérbe. Mivel az AT 2-receptor
farmakológiai szerepe még nem tisztázott, terápiás szempontból az AT 1-receptor szelektív antagonistáinak van
jelentősége. Az AT1-receptor-blokkolók a szervezetben termelődő összes (ACE és ACE-től független enzimek
által szabályozott) angiotenzin II hatását meggátolják az AT 1-receptoron. A szelektív AT1-receptor-antagonisták
hatásának következményeként a változatlan angiotenzin II szint, a szabad AT2-receptor aktiválásával még nem
bizonyított más hatásokat eredményezhet. Ezek alapján a szelektív AT 1-antagonisták mind hatás, mind
mellékhatás szempontjából különböznek az ACE-gátlóktól. A szelektív AT1-antagonisták legfontosabb
képviselői: losartan•, valsartan•, candesartan•, eprosartan•, irbesartan•, telmisartan•. A vegyületek legfontosabb
jellemzőit a 12.4. táblázat tartalmazza. A vegyületek mind in vitro, mind in vivo, minden területen gátolják az
angiotenzin II hatását. Nem okoznak renin- és angiotenzin II-szint-emelkedést, nem növelik a bradykinin és a
prosztaglandinok szintjét, mely egyrészt előnyös lehet – ugyanis mellékhatásként nem lép fel a köhögés,
angioneurotikus oedema – ugyanakkor az említett anyagok endothelsejtekre kifejtett és veseértágító hatása mint
előnyös hatás nem jelentkezik.
3.3. táblázat - 12.4. táblázat Angiotenzin II-receptor-antagonisták legfontosabb

farmakokinetikai jellemzői és adagolása
Készítmény Biohasznosulás Felezési idő Kiválasztás Napi adag
(%) (óra) Máj (%) Vese (%) per os (mg)
Candesartan > 40 9–10 20–30 35 4–16
Eprosartan 15 5–7 90 –10 400–800
Irbesartan 60–80 11–15 75 20 150–300
Losartan 33 2–3 60–70 30–40 25–100
Telmisartan 50 > 20 98 1–2 20–80
Valsartan 25 5–9 85 15 80–160
Mellékhatás. Mellékhatásként jelentkezhet a hyperkalemia, így más K+-túlsúlyt okozó gyógyszerekkel szintén
nem tanácsos együtt adni.
Kontraindikációk. Azonosak az ACE-gátlókéval. Kiválasztódhatnak a tejbe is, ezért szoptatás alatt

kerülendők.
Losartan. Csökkenti a plazma-koleszterinszintet, és erőteljes húgysavürítő hatást fejt ki, melyet még terápiásan
nem használnak ki. A vegyület gyorsan felszívódik, a biológiai hozzáférhetősége 33%, rövid a felezési ideje (2
óra). 5-karboxisavas metabolitja aktív mint nem kompetitív AT1-receptor-antagonista, 10–40-szer hatékonyabb,
mint az anyavegyület, és hosszabb a felezési ideje (6–9 óra). Sem a losartan, sem a metabolitja nem jut át a vér–
agy gáton. A vesén keresztül ürül. A leggyakrabban hypertoniában és pangásos szívelégtelenségben
alkalmazzák, 25–50 mg-os napi adagban egyszer vagy kétszeri elosztásban. Kontraindikációi ugyanazok, mint
az ACE-gátlóké.
Valsartan. A vegyület gyorsan felszívódik. Hatása 2 óra múlva jelentkezik, és fennmarad csaknem 24 óráig.
Biohasznosulása jó és a tápláléktól független. Nem metabolizálódik. Naponta egyszer 80 mg-os adagban
alkalmazzák. Hatástalanság esetén az adag 160 mg-ra növelhető. Alkalmazása kontraindikált terhesség,
szoptatás időszakában, valamint gyermekkorban.
193
gyógyszertana
Candesartan. Per os bevétel után a csúcskoncentrációt a plazmában 3–5 óra múlva éri el. Hypertoniás
betegekben a vérnyomáscsökkenés ellenére javul az agyi vérátáramlás. Feltételezés szerint a vegyület idős
betegekben a kognitív funkciót is javítja. Szokásos napi adagja 4–16 mg.
Eprosartan. Biológiai hasznosulása kismértékű. A per os bevitt eprosartan 90%-a széklet útján ürül. Nem a
citokróm P450 rendszer útján metabolizálódik, így gyógyszerkölcsönhatások nem fordulnak elő. Bár a májon
keresztül választódik ki, májbetegség esetén az adag csökkentése nem szükséges. Szokásos napi adagja (400–
800 mg) két részletben is alkalmazható.
Irbesartan. Az eddig klinikai alkalmazásra kerülő AT 1-receptor-antagonisták közül ennek a készítménynek a

legjobb a biológiai hasznosulása. A felezési ideje hosszú. A maximális vérnyomáscsökkentő hatás 36 óra múlva
következik be. Napi adagja 150–300 mg.
Telmisartan. Nagy affinitással és tartósan kötődik az AT 1-receptorhoz. A legújabb vizsgálatok szerint (Ontarget)
cardiovascularis rizikófaktorral járó más betegségekben (2. típusú cukorbetegség, a therothrombosis) prevenciós
célból is alkalmazható. Igen hosszú felezési ideje van. Az első adag bevételekor a vérnyomáscsökkentő hatás
fokozatosan, 3 óra után jelenik meg, és krónikus kezelés során 4–8 hét után éri el a maximumát.
Kumarinszármazékokkal, illetve digoxinnal való együttes alkalmazás esetén a fenti vegyületek szérumszintjében
változás következhet be. Napi adagja 20–80 mg.
1.3.3. Konvertáló- és neutrális endopeptidáz-enzim- (NEP-) gátló aktivitással

rendelkező anyagok
A neutrális endopeptidáz (NEP) az az enzim, amelyik a pitvari (ANP) és agyi nátriumürítő (BNP) peptidet is
bontja. Az ANP főleg a pitvarban termelődik, leginkább volumenexpanzió hatására.
Ezek a peptid természetű hormonok erőteljesen növelik a Na+-ürítést, csökkentik a szimpatikus mediátorok, az
angiotenzin II hatását, értágító és vérnyomáscsökkentő hatással rendelkeznek (az érsimaizom cGMP-szintjét
növelik). A keringésbe kerülve gyorsan inaktiválódnak a NEP hatására. Az ANP/BNP lebomlását késleltető
NEP-inhibitor, a candoxatril(daglutril) vagy a kombinált ACE+NEP gátló omapatrilat különösen hatékony
terápiát jelent a nagy volumenexpanzióval és alacsony reninszinttel járó hypertoniákban.
1.3.4. Értágítók
A hypertonia kezelésében jelentős szerepük van azoknak a gyógyszereknek, melyek az érfal simaizomzatára
direkt relaxáló hatást gyakorolnak. Hatásmechanizmusuk hátterében állhat az ioncsatornák működésének gátlása
(Ca++-gátlók), illetve serkentése (K+-csatorna-serkentők), a cGMP-szint emelése (nitroprusszid-Na), de van
olyan vegyület, melynek nem ismerjük még a pontos hatásmechanizmusát (például hydralazin). A Ca ++-
csatorna-gátlók antihipertenzív hatásához az értágító hatáson kívül még egyéb hatások is hozzájárulnak, ezért
ezek a vegyületek önálló csoportként szerepelnek.
1.3.4.1. Nitroprusszid-nátrium
Kémia. Entacianonitrozil-vas(II)-nátrium, (Na2 [Fe(CN)5NO]×2H2O). Gyorsan bomló, vörösbarna,vízoldékony

só.
A nitroprusszid-nátrium mind az artériák, mind a vénák simaizomzatát elernyeszti, a vérnyomást gyorsan (30 s)
csökkenti. Az érfal simaizmában metabolizálódik, NO keletkezik, mely a guanil-ciklázt aktiválja, és az így
keletkező cGMP eredményezi az elernyedést. Tolerancia nem alakul ki, ami arra mutat, hogy a NO-keletkezést
194
gyógyszertana
katalizáló folyamat eltérhet a nitroglycerinétől. Ellentétben a többi értágítóval (minoxidil, hydralazin), nem okoz
tachycardiát és a szívizom oxigénigényét még inkább csökkenti. Alkalikus közegben és fényre gyorsan bomlik.
Hatástartama rövid (3 perc), mert belőle a véráramban nagyon gyorsan előbb cianogén (N=C–C=N), majd
cianid (CN) lesz, melyből a máj szulfocianidot (SCN) képez. Ez a metabolit felelős a mellékhatásokért, mert az
eliminációja lassú (3 nap).
Mellékhatások. A súlyos hypotonia és tejsavas acidosis formájában jelentkező mellékhatások elkerülésére a

nitroprusszid-Na-ot csak állandó monitorozás mellett lehet alkalmazni. A kezelés hirtelen megszakítása rebound
hypertoniát válthat ki. Hosszabb alkalmazás (2 nap) során fáradtság, hányás, dezorientációs zavar léphet fel.
Veseműködési zavarnál a megnövekedett tiocianátkoncentráció hypothyreosist okozhat.
Adagolás. A kezdeti iv infúzió 0,5–10 μg/min, melyet 10 percenként lehet növelni 75 μg/min adagra.
Kontraindikációk. Alkalmazása kontraindikált megelőző hypotonia, súlyos obstruktív szívbillentyű-betegség

(mitralis, aorta- és pulmonalis stenosis) esetén. Infarctusban csak akkor ellenjavallt, ha jelentős a hypotonia.
Klinikai alkalmazás. Hypertoniás krízis, különösen, ha disszekáló aneurysmával vagy hypertoniás

encephalopathiával jár együtt. Bal kamrai elégtelenséghez vezető infarctus, súlyos, krónikus dekompenzáció
regurgitáló billentyűzavarral, coronaria bypass-műtét utáni reaktív hypertonia.
1.3.4.2. Ftalazinszármazékok
1950 óta jól ismert értágítók a hydralazin és a dihydralazin•. Hatékony vérnyomáscsökkentők, melyek az
arteriolák simaizmait ernyesztik, így erősen csökkentik a perifériás ellenállást, és jobban csökkentik a diastolés,
mint a systolés nyomást. A vénákra alig hatnak. Az agyi, a coronaria- és a vesekeringést általában fokozzák. A
perifériás ellenállás gyors csökkenése intenzív kompenzációs mechanizmusokat vált ki, a szívfrekvencia és -
kontraktilitás fokozódik, a szívizom oxigénigénye nő, a plazma-reninaktivitás nő, folyadékretenció jön létre.
Ezek a mellékhatások β-blokkolókkal és diuretikumokkal jól ellensúlyozhatók.
Kinetika. Jól szívódnak fel oralisan is. Jelentős a „first pass‖ metabolizmus, és így alacsony a biológiai
hasznosulásuk (25%) Mivel részben acetilálódnak, a biológiai hasznosulás attól is függ, hogy a beteg a lassú
vagy a gyors acetilátor csoportba tartozik-e. A mellékhatások is gyakoribbak a lassú acetilátor csoportban, így
az ilyen betegek nem kaphatnak 200 mg-ot, dihydralazin esetében 50 mg-ot meghaladó napi dózist.
Mellékhatások. Terápiás dózisokban, amelyek nagyságrendje hydralazin esetében napi 40 mg-tól kezdve
fokozatosan növelhető (napi 400 mg-ig), számos mellékhatásuk van (fejfájás, könnyezés, nyálkahártya-
duzzadás, tachycardia, hányás, allergiás reakciók, ritkábban rheumatoid arthritis-szerű állapot és disszeminált
lupus erythematosus stb.). Tolerancia (főleg a mellékhatásokhoz) előfordul.
Klinikai alkalmazás. Közepes és súlyos hypertoniákban, különösen eclampsiában. A mellékhatások miatt ma

csaknem kizárólag β-blokkolókkal és tiaziddal kombinálva használják. Így kis dózisok tartósan adhatók. Adható
hypertoniával járó szívhypertrophiában. Előnyös mitralis regurgitáció és sinus-bradycardia esetében.
Hypertoniás krízisállapotban, különösen terhesség esetén javasolható.
Adagolás. A szokásos napi adag oralisan 50–200 mg két részletben, néha a hozzászokás miatt napi 0,4–1,0 g-ra
kell emelni az adagot. Hypertoniás krízisben intravénásan, intramuscularisan is alkalmazhatók. Nálunk a
dihydralazin használatos két részletben alkalmazott napi 30–50 mg-os oralis adagban. A myocardialis
ischaemiát előidéző hatása miatt a hydralazin és a dihydralazin parenteralisan nem adható coronariabetegségben,
disszekáló aortaaneurysmában, és nem javasolható agyvérzésben és 40 éven felüli betegnek.
1.3.4.3. Káliumcsatorna-serkentők
A K+-csatornák alapvető szerepet játszanak a sejtműködésben, biztosítják a sejtek integritását, meghatározzák az

egyenlőtlen ionmegoszlást, és különös jelentőségük van az ingerlékenységi folyamatban. Ezt a feladatot
195
gyógyszertana
többféle K+-csatorna (feszültségfüggő, ATP-függő) látja el. Szív- és izomroston a K+-csatornák aktiválása
többek között hiperpolarizációt eredményez, mely a Ca++-csatornák gátlásához és elernyedéshez vezet.
Diazoxid.A tiazidokhoz egészen közel álló szerkezetű diazoxidnak nincs diuretikus hatása, viszont gyorsan és
erőteljesen süllyeszti a vérnyomást. Közvetlenül az arteriolákat tágítja, a vénákra nincs hatása. Hatását az ATP-
függő K+-csatornák serkentésével fejti ki. A kezdetben javallt 300 mg diazoxid gyors vénás befecskendezése túl
erős vérnyomáscsökkenést eredményezett, ez elkerülhető kisebb kezdő dózisok alkalmazásával (50–150 mg),
amelyet 5–10 percenként megismételnek, amíg a kívánt vérnyomáscsökkenést elérik. Intravénás infúzióval jóval
lassabban kialakuló, de jól kontrollálható vérnyomáscsökkenés érhető el. A jelenség oka, hogy a diazoxid erősen
kötődik a plazmafehérjékhez, és így lassabban jut el a simaizmokhoz. Egyetlen injekció hatása 3–14 órán át tart.
Mellékhatások. Legjelentősebb a túl erős vérnyomáscsökkenés és a következményes reflexes tachycardia, ami

anginát, infarctust provokálhat, ezért ischaemiás szívbetegeken kerülendő.A tiazidoktól eltérően só- és
vízretenciót okoz. Növeli a vércukor- és a húgysavszintet. A hyperglykaemia főleg a nem inzulindependens
diabeteseseken okozhat zavarokat. Az uterust ellazítja, a szülés leállhat, ha a terhességi eclampsiát diazoxiddal
kezelik. Kerülendő továbbá hypertoniás encephalopathiában, disszekáló aneurysmában és agyvérzésben.
Gastroenteralis zavarokat, nyálfolyást, íz- és szagérzési zavarokat okoz. Ritka mellékhatása, hogy a szőrzet
növekedését fokozza, például nőknél az arcon nő szőr.
Jelenleg ritkábban alkalmazzák hypertoniás sürgősségi állapotokban, mint régebben.
Minoxidil.A minoxidil a májban alakul aktív, minoxidil-N-O-szulfát formává. Hatékonyan ernyeszti az

érsimaizmot, mely hatásért az ATP-függő K+-csatornák aktiválása a felelős. A vénákra nem hat. Másodlagos
reflexmechanizmussal növeli a szív kontraktilitását, frekvenciáját a perctérfogatot és az oxigénigényt. A
reninszekréciót fokozza. Bár a veseereket tágítja, a hypotonia a veseátáramlás csökkenéséhez, a vesefunkció
romlásához vezethet. Jóval tartósabb hatású vegyület, mint a hydralazin. Bár felezési ideje (4 óra) valamivel
hosszabb, mint a hydralaziné (3 óra), e különbség nem magyarázza a hatás tartósságát (1–3 nap), ezért
feltételezik, hogy a szövetekben kötődve fejti ki a hatását. A májban főleg glukuronsavval konjugálódva a
vizelettel választódik ki.
Mellékhatások. Reflexes tachycardiát, ischaemiát, pericarditist okoz, emellett növeli a folyadékretenciót, ezért
célszerű β-blokkolóval és húgyhajtóval együtt adni. Nem tanácsos alkalmazni coronariabetegség, bal kamrai
hypertrophia, diastolés zavar esetében. Súlyos, más szerekre nem reagáló, különösen vesebetegséghez
kapcsolódó magas vérnyomás kezelésére használják.
Hatékony dózistartományban (napi 1×2,5 mg – fokozatosan – 40 mg, maximálisan 100 mg) a szőrzet gyakran
erősen nő (hypertrichosis), például a nőkön arcszőrzet jelenik meg. Ez a mellékhatás, mely a diazoxiddal
kezelteken is előfordul, valószínűleg független az arteriolák simaizomzatára kifejtett hatástól.
1.4. Kalciumcsatorna-gátlók
A kalciumcsatorna-gátló (kalciumantagonista) gyógyszerek olyan szerves anyagok, melyek elsősorban
specifikusan a sejtmembrán Ca++-csatornájának működését gátolják meg és ennek következtében csökkentik a
Ca++ sejtbe való bejutását. A Ca-csatorna-gátlók hatása eltérő lehet attól függően, hogy milyen affinitással,
milyen szelektivitással kötődnek a különböző sejtek Ca-csatornáihoz, milyen a gátlás jellege és mértéke, milyen
196
gyógyszertana
a vegyületek szerkezete, illetve kinetikai tulajdonsága (lásd az Ischaemiás szívbetegségben ható szerek című
fejezetet.
A hypertonia kezelésében leggyakrabban alkalmazott Ca-csatorna-gátlók a következő gyógyszercsoportokba

tartoznak:
•Dihidropiridinek (DHP) (alapvegyület a nifedipin).
•Fenilalkilaminok (alapvegyület a verapamil).
•Benzotiazepinek (alapvegyület a diltiazem).
Hatásmechanizmus. A Ca-csatorna-gátlók a csatornafehérje α1-alegységében található receptorhoz kötődnek. A

különböző szövetekben található α1-alegységek szerkezete különböző, továbbá az egyes Ca-csatorna-gátlók
kötődése a receptorhoz igen eltérő lehet. Mindezek magyarázhatják a Ca-csatorna-gátlók szövetspecificitásában
és szelektivitásában észlelt különbséget. A vegyületek egyaránt gátolhatják az érfalsimaizom és a szívizom Ca ++-
csatornáinak működését, azonban szövetszelektivitás szempontjából az egyes csoportok között igen nagy eltérés
található (12.4. táblázat). A fenilalkilaminok egyforma erősséggel hatnak a szív- és az érsimaizom Ca-
csatornáira, míg a DHP szívizom Ca-csatornáira való hatása igen gyenge.
A Ca-csatorna-gátlók jelentős értágító hatást fejtenek ki az artériás érpályán, és kevéssé érintik a vénák
működését, így a bekövetkező vérnyomáscsökkenés elsősorban az arteriolás rezisztenciaerek tágulatának a
következménye. A vérnyomáscsökkenés egyes vegyületek esetében az értágító és a szívmunkát csökkentő hatás
következménye (verapamil, diltiazem), másoknál csak az értágításé (DHP). A nifedipin értágító hatása tízszer
erősebb, mint a verapamilé. A nifedipin esetében még diuretikus hatás is jelentkezik. A vérnyomáscsökkentő
hatáshoz hozzájárul az érfalvédelem, a szívhypertrophia kivédése, az agyvérzés gyakoriságának csökkenése, a
vese működésének megőrzése.
A vegyületek hemodinamikai hatásai eltérőek lehetnek; leginkább a nifedipin és a verapamil hemodinamikai

hatásai különböznek egymástól. A verapamilnak vérnyomáscsökkentő hatásán kívül negatív inotrop és
kronotrop hatása is van.
A nifedipin esetében különbség mutatkozik az in vitro és in vivo hatások között. In vitro, bár csak nagyobb
koncentrációban, de kifejthet negatív inotrop hatást, ugyanakkor in vivo alkalmazva kezdetben növeli a
szívfrekvenciát és a kontrakciót.
A nifedipin a szimpatikus idegrendszer reflexes serkentésének a következményeként pozitív inotrop és

kronotrop hatással rendelkezik. A nifedipin jelentős érsimaizom-szelektivitása következtében gyorsan kialakuló
vérnyomáscsökkenést okoz, mely baroreceptorokon keresztül reflexes szimpatikus izgalmat vált ki. Ez a
reflexes hatás különösen erősen jelentkezik intravénás adás esetén, és kevésbé észlelhető sublingualis és
krónikus oralis alkalmazásnál. A DHP-k egy részénél akut alkalmazáskor szintén felléphet tachycardia. A
lassúbb kinetikájú DHP retard készítmények (például Nifedipin retard) esetében szimpatikus reflexfokozódás
ritkábban jelentkezik, illetve az újabb hosszú hatású DHP (lacidipin) alkalmazásakor nem lép fel.
Az egyéb dihidropiridin szerkezetű vegyületek speciális érszelektivitásuk (például a nimodipin az agyi erek
iránti nagy érzékenység) alapján, illetve hatástartamukban különböznek a nifedipintől. E vegyületek
legfontosabb sajátságait a 12.4. táblázat foglalja össze.
Az elnyújtott hatástartamú készítmények jelentősége napjainkban egyre nő, mert az utóbbi évek klinikai
vizsgálatai ráirányították a figyelmet a rövid hatású kalciumcsatorna-gátlók, különösen a nifedipinkezelés
jelentős kockázati tényezőire.
Elnyújtott hatástartamú készítmény a felodipin, melynek nagy érszelektivitása is van, az isradipin, mely
arteriosclerosisban is jó hatású, a nisoldipin, melynek a legnagyobb az érszelektivitása. Az amlodipin kinetikai
tulajdonságai, illetve receptorhoz való tartósabb kapcsolódása magyarázza a lassabban kialakuló, de igen tartós
hatást. A lacidipin igen nagy lipofilitása, sejtmembránban történő akkumulációja tartós receptoriális kapcsolatot,
lassan kialakuló és igen tartós hatást, valamint indikációs területének kiterjedését eredményezi. A lassan
kialakuló, elnyújtottabb vérnyomáscsökkenés kedvezőbb a beteg számára, és nem váltja ki az eddigi DHP-k
alkalmazásánál jelentkező mellékhatásokat. A lacidipin sejtmembránból való felszabadulását, kidiffundálását a
sejtmembrán koleszterintartalma befolyásolja. Kísérletes arteriosclerosisban a többi Ca-csatorna-gátlóhoz képest
jelentősebben csökkenti a simaizomsejtek proliferációját és migrációját. Ennek alapján alkalmazzák
arteriosclerosishoz társuló hypertoniák kezelésében A lacidipin erősebben kötődik a receptorhoz, mint például
197
gyógyszertana
az amlodipin. Nagyon jelentős érszelektivitása van (a nitrendipinnél, nifedipinnél erősebb), cardiodepressiv

hatást (AV-blokkot, negatív inotrop hatást) csak nagy dózis, a vérnyomáscsökkentő dózis ötvennégyszerese
okoz.
Farmakokinetika. A legfontosabb Ca-csatorna-gátlók kinetikai tulajdonságát a 12.5.táblázat, illetve az

Ischaemiás szívbetegségben ható szerek című fejezet részletezi.
3.4. táblázat - 12.5. táblázat A Ca-csatorna-gátlók legfontosabb tulajdonságai
Név Vér-nyo-más- Fél-élet-idő Dózis Indikáció Speciális

csök-ken-tő tulajdonság
cardiode-pressiv t1/2 (h)
dózis
Verapamil 1 3–7 napi 3–4×80– angina, digoxin

120 mg iv. bolus plazmaszintje nő;
5–10 mg 0,005 arrhythmiák,
mg/ttkg/min kölcsönhatás
hypertonia, kinidinnel,
érszűkület disopyramiddal;
β-blokkolóval
való együttadás
esetén
óvatosság
Diltiazem 1 4–7 4×30–90 mg iv. angina, digoxinszint nő;

óvatosság
0,3 mg/ttkg arrhythmiák,
β-blokkolóval,
2-3 percig hypertonia hosszú hatású
nitráttal való
együttadásnál
Rövid hatástartamú dihidropiridinek (DHP)
Nifedipin 1/10 6 2–4×10–20 mg hypertonia, oldata

fényérzékeny;
sublingualisan angina sublingualisan és
spray formájában
10 mg/60 spray érszűkület
hypertoniás
krízisben; terápia
hirtelen
megszüntetésénél
rebound
Nicardipin 1/300 4 3×20–40 mg angina, nagy

coronariaszelekti
hypertonia vitás;
vízoldékony;
nem
fényérzékeny
198
gyógyszertana
Nimodipin 1/30 5 iv. 1 mg/h subarachno- nagy

cerebrovascularis
idealis vérzés
szelektivitás
Közepes hatástartamú DHP
Isradipin 1/15 8 2–3×5–7,5 mg angina, nincs

digoxinszint-
hypertonia, növekedés;
arteriosclerosis interakció
antikoagulánsokk
al,
görcsgátlókkal,
rifampicinnel
Felodipin 1/118 8 2–3×5–10 mg angina, digoxinszint nő;
hypertonia calmodulinantago
nista
Nisoldipin 1/1000 8–11 1–2×5–10 mg angina, igen nagy

érszelektivitás
hypertonia
Nitrendipin 1/80 7–8 1–2×10–20 mg angina, digoxinszint nő
hypertonia
Hosszú hatású DHP
Amlodipin 1/10 35–50 2,5–10 mg angina, hatása 24 óráig

tarthat,
hypertonia
digoxinszint nem
nő
Lacidipin 1/54 7–8 4–6 mg angina, nagy lipofilitás,

speciális
hypertonia,
membrándepot;
arteriosclerosis fokozatosan
kialakuló tartós
hatás;
kevesebb
mellékhatás
Mellékhatások. A vérnyomáscsökkentőként leggyakrabban alkalmazott DHP-k mellékhatásai – kipirulás,

szédülés, fejfájás, bokatáji oedema, fáradtság, gyengeség, zsibbadás – főleg az értágító hatás következményei.
Extravascularis simaizmokon kifejtett hatásuk eredményeképpen székrekedés és az alsó oesophagealis sphincter
tónusának csökkenése miatt gastrooesophagealis reflux léphet fel. Túladagolásnál hypotonia, bradycardia
alakulhat ki. A hosszabb hatású DHP-k alkalmazásakor e mellékhatások ritkábban jelentkeznek. A rövid hatású
nifedipin alkalmazása során a cardiovascularis halálozás fokozódhat.
199
gyógyszertana
Jelentkezhet gingivahyperplasia, ízérzészavar, hepatitis, cataracta. Ritkán agranulocytosis, cerebralis ischaemia,

retinaischaemia, látásromlás, depresszió, parotitis, féloldali gynaecomastia fordul elő.
Kontraindikációk. Terhes nőkön az első trimeszterben kerülendők, az uterust relaxálva tocolyticus hatásúak.
Perctérfogat-növelő hatásuk miatt nem javallt az alkalmazásuk hypertensiv cardiomyopathiában, bal kamra
hypertrophiában, és a rövid hatású kalciumantagonisták (pl. nifedipin) kerülendők ischaemiás szívbetegségben.
Alkoholfogyasztás az értágító hatást fokozza. Alkalmazásuk első szakaszában járművet vezetni, baleseti
veszéllyel járó munkát végezni csak nagy óvatossággal szabad. A verapamil és a diltiazem mellékhatásainak
ismertetése az antiarrhythmiával foglalkozó fejezetben található.
Klinikai alkalmazás. A Ca-csatorna-gátlók a hypertonia minden formájában alkalmazhatók. A hypertonia

kezelésében egyik alap gyógyszercsoportként szerepelnek, elsőként javasolhatók alacsony reninszintű, fekete
bőrű, idős és intenzív szellemi munkát végző betegeknél.
Nagyon jó hatásúak szövődményes obstruktív légúti megbetegedéssel szövődött, koszorúér-keringési

elégtelenséggel, perifériás érbetegséggel, vesebetegséggel, sclerodermával, diabetesszel együtt járó
hypertoniában. Ilyenkor a Ca-csatorna-gátlók kismértékű bronchus- és perifériás értágító hatása kedvező lehet a
hypertoniához társult betegségre.
Az arteriosclerosishoz társult hypertonia kezelésében főleg az atherogen indexet kedvezően befolyásoló

isradipint és az igen tartós hatású lacidipint alkalmazzák.
Terhességi hypertoniában a második és a harmadik trimeszterben általában α-methyldopával kombinálva adják,

de fontos szerepük van a terhességi hypertonia sürgősségi ellátásában is.
Bizonyos gyógyszerformáknál és alkalmazási módoknál (nifedipin sublingualis, spray alkalmazása) a

vérnyomáscsökkenés igen hamar (5 perc) bekövetkezik. Általában azonban 1–2 hét kell a hatás kialakulásához,
a maximum kb. 1 hónap után jelentkezik.
Készítmények és adagolás
Nifedipin. Adagja napi 3–4-szer 10–20 mg. Retard készítményei drazsé, kapszula vagy filmtabletta formában
vannak forgalomban. A kockázati tényezők elkerülése végett napi 60 mg-nál nagyobb adag kerülendő.
Tablettaként lassabban hat. Sublingualisan és spray formában hatása gyorsan alakul ki.
Nitrendipin•. Napi adagja 20–40 mg, tabletta formájában.
A második generációs dihidropiridinek közül a nimodipint főleg agyi keringési zavarokban alkalmazzák.
Elnyújtott hatástartamú készítmény a felodipin• (napi adagja 5–10 mg), melynek nagy érszelektivitása is van, az
isradipin• (napi 5 mg-os adag tabletta és kapszula), mely arteriosclerosisban is jó hatású, a nisoldipin• (napi
adagja 10–40 mg), melynek legnagyobb az érszelektivitása. Az amlodipin• (napi adagja 5–10 mg) és a lacidipin•
(napi adagja 2–4 mg) a legtartósabb hatású készítmények.
1.5. A hypertonia kezelése

1.5.1. A hypertoniás krízis kezelése
A súlyos hypertonia akut ellátást igénylő sürgős állapotában intravénásan adható vérnyomáscsökkentőket
(nitroglycerin, Na-nitroprusszid, enalaprilát, labetalol, diazoxid, urapidil, esmolol, dihydralazin) kell adni. Mivel
az egyes kórképekben a veszélyes vérnyomás-emelkedés kialakulását más-más patomechanizmussal lehet
magyarázni, az egyedi kezelési szempontokat maximálisan figyelembe kell venni. Amíg a beteg intézetbe nem
kerül, illetve a krízis megelőzésére gyors, átmeneti hatást elérő készítmények (nifedipin, captopril, lacidipin,
nitroglycerin) alkalmazása (sublingualisan, szétrágva) javasolható.
1.5.2. A hypertonia gyógyszeres kezelésének szempontjai

A legtöbb hypertoniában egyetlen szer alkalmazása, azaz a monoterápia is jó hatású lehet. Első választandó
szerként a diuretikumok (legtöbbször a tiazidok), a β-adrenerg-receptor gátlók, a Ca-csatorna-gátlók, az ACE-
gátlók és speciális esetekben (benignus prostatahypertrophia) az α-adrenerg-receptor gátlók jönnek számításba.
Ha nincs megfelelő eredmény, akkor e vegyületcsaládokat egymással kombinálják, illetve centrális
támadásponton ható vegyületekkel, egyéb értágítókkal való kombináció szükségessége vetődik fel. Malignus
200
gyógyszertana
hypertoniában, hypertensiv encephalopathiában, agyvérzéssel, akut bal kamra elégtelenséggel járó hypertensiv
reakciókban, eclampsiában, heveny noradrenalinkiáramlás (phaeochromocytoma) vagy MAO-bénító okozta
„sajteffektus‖-t kísérő hypertensiv krízisekben stb., tehát hirtelenül kialakuló súlyos vérnyomás-emelkedésben
szükséges drasztikus módon ható, akut vérnyomáscsökkentésre alkalmas vegyületet adni. Erre a célra
elsősorban a nitroprusszid-Na, enalaprilát, labetalol és a diazoxid jön szóba. Ganglionblokkolót ma már ritkán
használnak. Ha sor kerül rá, a trimethaphant alkalmazzák.
Mivel a hypertonia multifaktoriális eredetű betegség, a különböző támadásponton ható vegyületek együttes
adása lehetőséget teremt az optimális kezelésre. Ez utóbbit elősegíti az is, hogy ma már egy támadásponton
belül is sokféle szerkezetű, és különböző kinetikájú vegyületekkel rendelkezünk. Ezenkívül azonban az
eredményes terápiához feltétlenül szükséges a beteg állapotának figyelembevétele: azt az egyénnek megfelelően
kell beállítani. Egyes betegekben a kezelés első hónapjaiban bizonyos vegyületek iránt tolerancia alakulhat ki. A
kezelés nem megfelelő voltát részletesen a klinikai fejezet tárgyalja.
Az antihipertenzív szerek hatásmód szerinti felosztása
Nátriumürítést fokozó húgyhajtók (tiazidok, kacsdiuretikumok, káliummegtakarító diuretikumok)
A szimpatikus rendszert gátló szerek:
•a központi idegrendszeri vérnyomás-szabályozást befolyásoló szerek (clonidin, guanabenz, methyldopa,

moxonidin, rilmenidin
•a perifériás szimpatikus tónust csökkentő szerek(ganglionbénítók, adrenerg neuro bénítók, α-receptor-, α- és β-

receptor- és β-receptor-blokkolók)
A renin-angiotenzin rendszer gátlói:
•az angiotenzin I-et angiotenzin II-vé konvertáló dipeptidáz- (ACE-) gátlók(captopril, enalapril)
• az angiotenzin kompetitív antagonistái (losartan, candesartan)
Értágítók:
•direkt módon ernyesztő szerek(nitroprusszid-nátrium, hydralazin)
•káliumcsatorna-serkentők (minoxidil, diazoxid)
• kalciumcsatorna-gátlók (verapamil, nifedipin, diltiazem)
A hypertonia kezelésében alkalmazott szerek közül az első vonalban használatos gyógyszerek a csoporton belül
kiemelten szerepelnek.
Irodalom
Benowitz, N. L.: Antihypertensive agents. In: Katzung, B. G. (ed.): Basic and Clinical Pharmacology. 11 th Ed.
pp. 167–190. Lange Medical Books/McGraw-Hill, New York, 2009.
Beril, T., Dendorfer, A., Danser, A. H. J.: Bradykinin, angiotensin-(1–7), and ACE inhibitors: how do they
interact? J. Biochem. Cell Biol. 35:792–801, 2003.
Hoffman, B. B.: Therapy of hypertension. In: Brunton L. L., Lazo J. S., Parker K. L. (eds) Goodman, Gilman’s
The pharmacological basis of: therapeutics. 11th Ed. pp. 845–868. Mc Graw-Hill, New York, 2006.
Ignjatovic, T., Tan, F., Brovkovych, V., Skidgel, R. A., Erdos, E. G.: Novel mode of angiotensin I converting
enzyme inhibitors: direct activation of bradykinin B1 receptors. J. Biol. Chem. 277:168 47–16 852, 2002.
Jackson, E. K.: Renin and angiotensin. In: Brunton L. L., Lazo J. S., Parker K. L. (eds) Goodman, Gilman’s The
pharmacological basis of: therapeutics. 11th Ed. pp. 789–822. Mc Graw-Hill, New York, 2006.
Kecskeméti V.: Antihypertensiv szerek. In: Gyires K. és Fürst Zs. (szerk.): Farmakológia és Farmakoterápia I.
Medicina Könyvkiadó, Budapest, 177–197. old. 2007.
201
gyógyszertana
The Ontarget Investigators. Telmisartan, ramipril, or the both in patients at high risk for vascular events. N.
Engl. J. Med. 358:1547–1559, 2008.
Reid J.A.: Vasoactive peptides. In: Katzung, B.G. (ed.): Basic and Clinical Pharmacology. 11th Ed. pp.293-312.
Lange Medical Books/McGraw-Hill, New York, 2009.
Tschope, C., Spillmann, F., Altmann, C., Koch, M., Westermann, D., Dhayat, N., Dhayat, S., Bascands, J. L.,
Gera, L., Hoffmann, S., Schulteiss, H. P., Walther, T.: The bradykinin B1 receptor contributes to the
cardioprotective effects of AT1 blockade after experimental myocardial infarction. Cardiovasc. Res. 61:559–
569, 2004.
2. 13. Ischaemiás szívbetegségben ható szerek

Kecskeméti Valéria, Ferdinandy Péter
Az ischaemiás szívbetegség az ipari társadalmakban az egyik legsúlyosabb népbetegség, és a leggyakoribb

halálokok közé tartozik. A szöveti ischaemia oka a szívizom oxigénellátása és oxigénigénye közötti egyensúly
felborulása, aminek karakterisztikus tünete az angina pectoris (heves mellkasi fájdalommal és az EKG-n az ST-
szakasz eltérésével jár). Egyes esetekben a szöveti ischaemiának nincs tünete, ezt nevezzük „silent‖ anginának.
A klasszikus (stabil vagy fizikai terhelésre jelentkező ún effort angina) anginát a coronariák atheroscleroticus
szűkülete okozza, a vasospasticus angina (variant vagy Prinzmetal-angina) hátterében pedig a coronariaerek
görcsös összehúzódása áll. Az instabil anginát a coronariaerekben az atheroscleroticus plakkok instabilitása,
leválása okozza. Ez a súlyos állapot az infarctus kialakulásának kedvez, mely az ischaemiás szívbetegség
legsúlyosabb következménye. A szívizom-ischaemia a kontrakció és a relaxáció zavarához, az előterhelés
növekedéséhez, a diastolés volumen és a végdiastolés nyomás növekedéséhez vezet. A kamrafal feszülése nő, a
kamrai compliance rosszabbodik, és ez utóbbi tényezők az O 2-igény növekedését is eredményezik (13.1. ábra).
Az ischaemia során a legfontosabb metabolikus változásokat a 13.2. ábra összegzi. A anaerob metabolizmus
fokozódása és az ATP-szint lecsökkenése miatt az intracelluláris pH csökken, az aktív transzport folyamatok,
elsősorban a Ca-ATP-áz és Na-K-ATP-áz működése elégtelenné válik, a Na-H és a Na-Ca cseretranszport
fokozódik, ami együttesen az intracelluláris Ca++-koncentráció növekedéséhez vezet („Ca++-overload‖).
Növekszik a reaktív oxigén intermedierek (oxidatív stressz) és a gyulladásos mediátorok termelődése, ami a
különböző proteázok akitiválásán keresztül a pumpafunkciók zavarát, arrhythmiákat, és végső soron nekrózist
és apoptózist (infarctus) okoz a myocardiumban. Enyhe ischaemia azonban a sejprotektív mechanizmusok
túlsúlyához vezet, ami védi a myocardiumot egy rákövetkező ischaemiás károsodással szemben.
13.1. ábra. A szívizom-ischaemia kórélettana és a főbb antianginás szerek támadáspontja
202
gyógyszertana
13.2. ábra. A szívizom-ischaemia fontosabb celluláris hatásai a szívizomban (Rövidítések – PARP: poli-ADP-
ribóz-polimeráz, MMP: mátrix-metalloproteáz)
2.1. Az ischaemiás szívbetegségben alkalmazott gyógyszerek

Az ischaemiás szívbetegség kezelésére elsősorban azok a gyógyszerek alkalmasak, amelyek képesek az O 2-
igény és az O2-ellátás között megbomlott egyensúlyt helyreállítani. Az angina kezelésében kiemelt fontosságú
gyógyszercsoportok az értágító hatású nitrátszármazékok, a β-receptor-blokkolók, a Ca++-csatorna-blokkolók,
továbbá a vérlemezke-aggregációt gátló vegyületek és az antihiperlipidémiás statinok.
Értágítók. A szív elő- és utóterhelésének csökkentésével, illetve a vérellátás fokozásával hatnak az értágítók.
Különbséget kell azonban tenni az antianginás/antiischaemiás és az értágító hatás között, mert sok értágító
(dipyridamol) ronthatja az ischaemiás állapotot a véreloszlást rossz irányba befolyásoló hatásával, hiszen egyes
szerek az ischaemiás szövetben kevésbé tágítják a coronariákat, mint a nem ischaemiás szövetben (ún.
„coronaria-steal‖ jelenség).
Az értágítók a keringésben kifejtett hatásuk helye szerint az alábbi csoportokra oszthatók:
•Vénás értágítók (nitrátok, illetve egyéb hatásai mellett a furosemid).
•Arteriolás értágítók (Ca++-antagonisták, hydralazin, β2-receptor-serkentők).
•Kombinált vénás és arteriolás értágítók (ACE-gátlók, nitroprusszid, α-receptor-gátlók).
A vénás tágítók csökkentik a vénás beáramlást, a szív előterhelését, így ezeket leggyakrabban ischaemiás
szívbetegségben, angina pectorisban, tüdőoedemában alkalmazzák.
A perifériás arteriolás rezisztencia csökkentők a szív utóterhelését mérséklik, így ezeket leginkább
hypertoniában, szívelégtelenségben adják.
Végül a kombináltvénás és arteriolás értágítókat hypertoniában, szívelégtelenségben, infarctusban, gyakran

sürgősségi, krízisállapotokban alkalmazzák.
Az értágítók hatásmechanizmusát a 13.1. ábra szemlélteti. Az értágítók hathatnak sejtfelszíni receptorokon (α-
receptor-gátlók, angiotenzinreceptor-gátlók, β2-receptor-serkentők, adenozin), befolyásolhatják ioncsatornák
működését (Ca++-csatorna-antagonisták, ATP-függő K+-csatorna-serkentők) és endogén anyagokon (NO)
keresztül vagy direkt módon növelhetik a különböző messengerrendszerek aktivitását (cGMP- és cAMP-szint
203
gyógyszertana
növelése). Bármilyen mechanizmus is vezet azonban értágulathoz, a simaizom-elernyedést biztosító, végső

folyamat minden esetben az intracelluláris Ca++-koncentráció csökkenése. Érgörcsök oldására a közvetlenül az
érfalra ható, nem túlságosan tartós hatású vegyületek a legalkalmasabbak.
β 1 -receptor-blokkolók. Elsősorban az oxigénigény csökkentésével és a fokozott szimpatikus tónus

mérséklésével hatnak a β1-receptor-blokkolók.
Vérlemezkeaggregáció-gátlók és antihiperlipidémiás szerek. A vérlemezkeaggregáció-gátlók, illetve az

antihiperlipidémiás szerek jelentősége az ischaemiás szívbetegség kezelésében az atherosclerosis és a
thrombusképződés gátlása, mellyel az érszűkület kialakulása megelőzhető. Az antikoagulánsok és
fibrinolitikumok jelentősége akut infarctusban mutatkozik meg, hiszen időben alkalmazva az eret elzáró
thrombus feloldható.
Citoprotektív szerek. Az ischaemiás szívbetegség kezelésében, továbbá a sejtek túlélését elősegítő, a sejteket
az ischaemia során védő ún. „citoprotektív‖ szereknek van fontos szerepük, melyek a szívizomban az ischaemia
által előidézett kóros biokémiai mechanizmusok ellen hatnak, így csökkentik a sejtekben a „Ca ++-overload‖-ot és
az oxidatív stresszt, illetve egységnyi oxigénfogyasztás mellett a szív munkájának hatékonyságát fokozzák.
Vitaminok és táplálékkigészítők. Az ischaemiás szívbetegség megelőzésében és kezelésében egyre nagyobb

szerepet játszik az egyes rizikótényezőket csökkentő táplálékkigészítők adagolása (például omega-3 zsírsavak,
koenzim Q10), ezek citoprotektív, illetve lipidprofilt javító és thrombusképződést csökkentő hatással bírnak, és
klinikai hatékonyságukat multicentrikus vizsgálatok bizonyítják.
Nem gyógyszeres beavatkozások. A gyógyszeres kezelés mellett egyre nagyobb teret kap a percutan
coronariaintervenció, mellyel az atheroscleroticus szűkület szüntethető meg ballon-angioplasztikával vagy
coronaria stent beültetéssel, illetve a coronaria-bypass műtétek. A műtéti beavatkozás természetesen nem váltja
ki a gyógyszeres antiischaemiás kezelést.
2.1.1. Az ischaemiás szívbetegségben alkalmazott gyógyszerek hatástani

csoportosítása
A szív O 2 -ellátását növelő és O 2 -igényét csökkentő szerek
•Nitrátok
•Ca++-csatorna-gátlók.
•β-blokkolók, illetve β- és α1-antagonisták (carvedilol).
•ACE-gátlók.
Thrombusképződést és atherosclerosist gátló szerek
•Vérlemezkeaggregáció-gátlók (aspirin).
•Antikoagulánsok.
•Antihiperlipidémiás szerek (statinok).
Citoprotektív anyagok
•Nitrátok.
•Ca++-antagonisták.
•ATP-szenzitív K+-csatorna-aktivátorok.
•Na+-H+ cseretranszport gátlók.
•Anyagcsere-modulátorok (zsírsavoxidáció-gátlók).
•Antioxidánsok.
204
gyógyszertana
•Gyulladáscsökkentők.
Vitaminok és táplálékkiegészítők
Ebben a fejezetben részletesen a nitrátok, a Ca++-csatorna-gátlók és egyes citoprotektív szerek farmakológiáját

tárgyaljuk, a többi hatástani csoport részletes farmakológiáját egyéb fejezetek ismertetik.
2.1.2. Nitritek és nitrátok

2.1.2.1. Kémia
A nitritek és nitrátok (a legismertebb vegyületek) kémiai szerkezetét a 13.3. ábra mutatja.
205
gyógyszertana
13.3. ábra. A nitrátok és nitritek szerkezete
2.1.2.2. Farmakodinámia
206
gyógyszertana
Farmakológiai hatások. A nitritek és nitrátok rendkívül erős simaizom-ernyesztő, szelektív hatású értágítók,
továbbá közvetlen citoprotektív hatással is rendelkeznek. Hatásuk alapja a direkt coronariatágító és a venulákra,
illetve a 100 mikrométernél nagyobb átmérőjű arteriolákra kifejtett szisztémás keringési hatás (lásd 13.1. ábra).
•Coronariahatás: Ép coronariarendszerben egyaránt dilatálják a nagy epicardialis koszorúsereket és az

intramuralis kisereket is. Patológiás körülmények között, amikor egy adott coronariaszakaszon szűkület vagy
elzáródás jön létre, az erek tágításával a kollaterális keringést képesek fokozni. Így hatásukra a subendocardialis
régió vérellátása javul az epicardialis rész kárára.
•Vénás rendszerre gyakorolt hatás: A nitrátok tágítják a venulákat és nagyobb dózisban az arteriolákat. Terápiás
adagoknál a vénás rendszerre kifejtett értágító hatásuk a domináns. Ez utóbbi következménye, hogy csökken a
jobb pitvari nyomás, a pulmonalis vénás és a bal kamrai diastolés nyomás és volumen. A csökkent bal kamrai
diastolés nyomás hatására javul a subendocardialis perfúzió. A felsorolt folyamatok következménye, hogy a
kamrafal feszülése mérséklődik, ezen keresztül csökken a szívmunka és a myocardium oxigénigénye.
•Artériás rendszerre gyakorolt hatás: Nagyobb dózisok esetében az arteriolák is tágulnak, ilyenkor az utóterhelés
csökkenése tovább csökkenti a szívizom oxigénigényét. Nagyobb dózisban a vérnyomás csökken, reflex-
tachycardia, sápadtság, gyöngeség következik be. A többi simaizmot (bronchus, gyomor–bél rendszer, uterus) is
elernyesztik, és csökkentik a motilitást. Nagyon jól kombinálhatók β-adrenerg receptor gátlókkal és
kalciumcsatorna-blokkolókkal.
Hatásmechanizmus. A nitrátok hatását a molekulákról enzimatikusan lehasadó NO fejti ki mind a vascularis

simaizomsejteken, mind a myocardiumsejteken (13.4. ábra).
13.4. ábra. A nitrátok hatásmechanizmusa a vascularis simaizomsejtekben, illetve a myocardiumsejtekben (a

fekete vonalak a kevésbé jelentős biokémiai utakat mutatják)
Az NO lehasadása feltehetően enzimatikus folyamat, amelyben több enzim szerepét is feltételezik, mint például
a mikroszomális citokróm P-450-szerű enzimeket, a glutation-S-transzferázt, a mitokondriális aldehid-
dehidrogenázt, de egyes hipotézisek szerint több SH-csoportot tartalmazó, nem specifikus enzim vesz részt az
NO felszabadításában.
Az NO a sejtekben az SH-csoporttal kapcsolódva a szolubilis guanilát-cikláz aktiválásával az intracelluláris

cGMP felhalmozódását eredményezi, illetve fokozza a ATP-függő K-csatornák aktivitását. A cGMP a
simaizomsejtekben a Ca++ beáramlásának gátlásával váltja ki a relaxációt, a myocardiumsejtekben pedig a
szarkoplazmás retikulumból a Ca++ felszabadulását gátolja, így védi a szívizomsejteket az ischaemia alatti Ca++-
túlterheléstől. Az ATP-függő K-csatornák aktiválása szintén a Ca++-terhelést mérsékli (indirekt módon a Ca++-
beáramlás gátlásával), illetve a mitokondriumban a reaktív oxigén intermedierek termelődését csökkenti. A
207
gyógyszertana
nitrátok hatásmechanizmusa a myocardiumsejtekben leginkább az ATP-függő K-csatornák aktiválásán keresztül

történik, és a cGMP mediálta folyamat kevésbé jelentősnek tűnik.
2.1.2.3. Farmakokinetika
A nitrátszármazékok leginkább farmakokinetikai tulajdonságaikban térnek el egymástól. Az organikus

nitrátszármazékokból a glutation-, nitrát-reduktáz enzim nitritionokat hasít le. Ez a fő metabolikus folyamat a
májban, de néha a simaizomban is végbemegy. Kivételt képeznek az izoszorbid-mononitrát-készítmények,
melyek anélkül, hogy a májban metabolizálódnának, jól felszívódnak, és változatlanul vagy glukuroniddal
konjugált formában ürülnek. Igen nagy eltérés van a maximális plazmakoncentrációhoz szükséges idő
tekintetében a különböző nitrátok és egy adott nitrát különböző alkalmazási módja között is.
Az alkalmazási mód nagyban meghatározza egy adott nitrátkészítmény hatásának megjelenéséhez szükséges
időt és a hatástartamát. A leggyorsabb a hatás megjelenése inhalációs alkalmazásnál (amilnitrit belégzése).
Intravénás, sublingualis és oralis spray alkalmazáskor a gyógyszer elkerüli a májat (nincs first-pass
metabolizmus), a hatás gyorsan (1–2 perc) megjelenik, de hamar le is zajlik (3–30 perc). Oralis adásnál a
májban történő metabolizmus miatt lassabban jelentkezik a hatás, de elhúzódóbb. Transdermalis alkalmazásnál
lassan kialakuló, de hosszú hatás figyelhető meg. Nincs mindig szoros összefüggés az optimális plazmaszint, a
vascularis hatás és a kialakuló tolerancia között. Ezenkívül az összefüggés megítélését nehezíti még az aktív
metabolitok (például isosorbid mononitrát) plazmában történő megjelenése is.
2.1.2.3.1. A leggyakrabban alkalmazott nitrátszármazékok farmakokinetikai tulajdonságai
Nitroglycerin•.Bomlékony és robbanékony olaj. Aeroszol, spray és injekció formájában használt oldata már nem
robban. A nitroglycerin jól felszívódik a száj nyálkahártyájáról, a gyomorból és a bőrről. A májban
metabolizálódik, és az inaktív metabolitok a vesén keresztül ürülnek. Aeroszol, spray szájnyálkahártyára
alkalmazva, illetve sublingualis tabletta 2–3 percen belül kifejti erős, fél–1 órán át tartó értágító hatását.
Kapszula, tabletta esetében a hatás később kezdődik és kb. 3–5 óráig tart. Kenőcs formájában alkalmazva a
hatás lassan alakul ki és kb. 7 óráig tart. Tapaszok esetében a hatás szintén lassan fejlődik ki, 2–24 óráig tartó
egyenletes vérszint alakul ki, mely tartós hatást biztosít.
Isosorbid dinitrát•.A száj nyálkahártyájáról, a gyomorból lassabban szívódik fel, mint a nitroglycerin. A májban
aktív mononitráttá metabolizálódik, és a vesén keresztül ürül. A hatás lassan alakul ki (2–4 óra) és kb. 8 óráig
tart. Sublingualis tabletta és spray formájában a hatás 5–10 perc alatt fellép és kb. 1 óráig tart.
Isosorbid mononitrát.A vegyület biológiai hozzáférhetősége igen jó, mert nem metabolizálódva rögtön
mononitrát formájában a célsejtre jut. Hatása fél–2 óra alatt alakul ki és tartós (12–14 óra).Tabletta és kapszula
formájában alkalmazzák.
Amylium nitricum. Illékony, gyúlékony, kellemes szagú, édeskés ízű folyadék. Gyógyszerként pólyázott
ampullákban alkalmazzák; ezek feltörésekor az elpárolgó folyadékot lélegezik be. Az amil-nitrit gőzei
másodpercek alatt kifejtik rendkívül erős értágító hatásukat. A hatás a maximumát fél–1 percen belül eléri, és 5
perc alatt megszűnik. Nagyon ritkán, főleg diagnosztikus célból és elsősegélynyújtásra (agyi anaemia)
használják.
2.1.2.4. Mellékhatások
A leggyakoribb mellékhatás a fejfájás, a szédülés, a hányinger és az arckipirulás. Migrénes tüneteket is

előidézhet arra hajlamos egyéneknél. Súlyos vérnyomáscsökkenés, ájulás, tachycardia/bradycardia jelentkezhet.
Felléphet nyelvzsibbadás, methaemoglobinaemia. A mellékhatások a dózis mérséklésével legtöbbször
megelőzhetők. Kiemelendő, hogy az erekciós zavarokban alkalmazott szerek fokozhatják a súlyos
vérnyomáscsökkenés és a cardiovascularis kockázati tényezők megjelenését (lásd Interakciók).
2.1.2.5. Nitráttolerancia
A nitrátok alkalmazásának legnagyobb korlátja a tartós vagy nagy dózisú nitrátkezelés során a gyógyszerhatás
csökkenése, illetve megszűnése, az ún. „nitráttolerancia‖. A nitráttolerancia leggyakrabban az anginás rohamok
megelőzésére használt, tartós vérszintet biztosító oralis és transdermalis készítmények alkalmazásakor
figyelhető meg.
A tolerancia kialakulásának mechanizmusa nem ismert pontosan, feltehetően összetett folyamat következménye,
melyben szerepet játszik az NO-felszabadulás csökkenése, az SH-csoportok depléciója miatt a guanilát-cikláz
208
gyógyszertana
aktivitásának csökkenése, illetve a reaktív oxigén intermedierek, különösképpen a peroxinitrit fokozott

képződése a cardiovascularis rendszerben (lásd 13.4. ábra). Ez utóbbi fontosságát bizonyítja, hogy antioxidáns
kezeléssel humán vizsgálatokban sikerült a nitráttoleranciát megszüntetni. A nitráttolerancia következtében
létrejövő oxidatív stressz a myocardiumsejtekben nem jelentkezik, és a nitrátok direkt citoprotektív hatása
vascularis nitráttolerancia során is megfigyelhető. A nitráttolerancia kivédésére SH-csoport-tartalmú
készítmények (N-acetilcisztein), ACE-gátlók, diuretikumok (a víz- és Na+-retenció miatt), antioxidánsok (C-
vitamin, carvedilol) alkalmazását javasolják egyes szerzők, de több adat szükséges ezen kezelések
hatékonyságának igazolására.
A nitráttolerancia kivédése céljából elsősorban az adagolási séma megváltoztatását (például a gyakori

alkalmazás helyett napi kétszeri, reggeli és kora délutáni adagolás) javasolják, az adagolási szünetekben egyéb
antianginás szer alkalmazásával egyidejűleg, hiszen a nitrátmentes időszakokban az anginás rohamok száma
növekedhet.
2.1.2.6. Terápiás indikációk
A nitrátok a legfontosabb gyógyszerek a különböző anginák (effort, nem stabil, silent, vasospasticus)
kezelésében. Effort anginában gyakran kombinálják β-receptor-gátlókkal, kalciumcsatorna-gátlókkal, továbbá
használják az infarctushoz társuló halmozott anginás rohamok megszüntetésére. Újabban az infarctus akut
szakaszában is alkalmazzák a bal szívfél elégtelenség kezelése, illetve kivédése érdekében. Ilyenkor ACE-
gátlókkal is kombinálják. A nitrátok igen hatékony antiischaemiás szerek, azonban meg kell említeni, hogy
egyes klinikai vizsgálatok szerint (GISSI-3 és ISIS-4 vizsgálatok) a hosszú távú nitrátkezelés nem csökkentette
a cardiovascularis mortalitást, sőt egyes esetekben a mortalitás növekedését figyelték meg, amelynek hátterében
a nitráttolerancia kialakulása miatti oxidatív stressz állhat. A nitráttolerancia kivédése ezért elsőrendű feladat
nitrátkezelés során.
2.1.2.7. Kontraindikációk
Ellenjavallt hypertrophiás obstruktív cardiomyopathia, cardiogen shock, akut hypotoniás állapotok, pericarditis,
agyvérzés esetén. Fokozott óvatosság szükséges cor pulmonale, glaucoma, mitralis stenosis, migrén esetén.
2.1.2.8. Készítmények, adagolás
Nitroglycerin.Sublingualis tabletta 0,5–1 mg adagban, spray, aeroszol 0,4 mg-os adagban, intravénás injekció 5–
200 μg/perc, roham, illetve más akut beavatkozás esetén. Retard tabletták, kapszula 2-szer naponta, napi 2,5–13
mg. Kenőcs és tapasz formájában alkalmazzák.
Isosorbid dinitrát. Főleg anginás rohamok megelőzésére használják.
Isosorbid mononitrát.Főleg anginás rohamok megelőzésére adják tabletta és kapszula formájában 40–100 mg-os
napi adagban.
Pentaerythritol tetranitrátot• roham megelőzésére adnak, napi 20–120 mg-os adagban.
2.1.2.9. Interakciók
A gyógyszerkölcsönhatások (vérnyomáscsökkentők, neuroleptikumok, triciklikus antidepresszások) közül

kiemelendő, hogy a
nitrátok és az erectilis dysfunctio kezelésére alkalmazott szerek (sildenafil, taldalafil stb.) együttes alkalmazása
során fokozódhat a súlyos vérnyomáscsökkenés és a kardiovaszkuláris kockázati tényezők megjelenése. Ennek a
magyarázata az, hogy ilyenkor nagyobb mértékben nő a cGMP-szint, mert a sidenafil szelektív gátlója a corpus
cavernosumban található cGMP-specifikus foszfodieszteráz 5 (PDE-5) enzimnek, azonkívül más enzim-
izoformákat (PDE6 a szemben, PDE-3 a szívben) is gátolhat.
2.1.3. Nitrátokhoz hasonló szerkezetű újabb antiangiás szerek

Molsidomin•. A májban keletkező aktív metabolitja, a SIN-1 felelős az értágító hatásért. A molsidomin
úgynevezett spontán NO-donor vegyület, melyből vizes oldatban spontán szabadul fel az NO. Tolerancia
kialakulása ritkább, tabletta formájában naponta háromszor adható, napi 2–4 mg adagban.
209
gyógyszertana
Nicorandil. Nikotinamid-nitrát szerkezetű. Csökkenti a szív elő- és utóterhelését, és tágítja a nagy coronariákat.
Hatásmechanizmusát két támadásponton fejti ki: egyrészt a nitrátokhoz hasonlóan NO-donor mechanizmuson
keresztül, másrészt az ATP-függő káliumcsatorna közvetlen aktiválásával. Ez utóbbi hatás miatt kevésbé alakul
ki tolerancia, mint a nitrátoknál. Napi 20–40 mg-os adagban 12 óránként adják.
2.1.4. Kalciumcsatorna-gátlók
A simaizmok és a szívizom működésében kulcsfontosságú szerepük van a Ca-ionoknak. A 13.5. ábra
sematikusan mutatja az érsimaizom különböző receptorainak az egyes biokémiai folyamatokon keresztüli
befolyását a kalcium sejten belüli sorsára, a kontraktilis folyamatokra. Természetesen az egyes erek simaizom-
működésének szabályozásában szerepet játszó receptorok és biokémiai folyamatok kölcsönhatásában eltérések
lehetnek.
210
gyógyszertana
13.5. ábra. A simaizom működését befolyásoló mechanizmusok
2.1.4.1. Kémia
A gyógyszerként alkalmazott kalciumantagonisták kémiai szerkezetük alapján az alábbi csoportba oszthatók:
Fenilalkilaminok
– verapamil, gallopamil, tiapamil, anipamil
Difenilalkilaminok
– fendilin, bepridil (jelentőségük csökkent)
Dihidropiridinek (DHP)
– nifedipin, nitrendipin, isradipin, amlodipin, felodipin, nicardipin, nimodipin, nisoldipin, lacidipin, darapidin,
nilvapidin, manidipin, lercanidipin
Benzothiazepinek
– diltiazem
Difenilpiperazinok
– cinnarizin, flunarizin.
Egyéb szerkezetűek
– pinaverin (kvaterner nitrogén tartalmú), lifarizin.
Támadáspont. A kalciumtranszportot gátló gyógyszerek megkülönböztethetők ahatás helyealapján. (A felsorolt

szerek egy része a farmakológia egyéb területén használatos, és a kalciumtranszportra gyakorolt hatásuk nem
kerül terápiás felhasználásra.)
211
gyógyszertana
(Rövidítés – RGS: a G-protein rendszer szabályozói)
Sejtmembránon hatók:
•Ca++-beáramlás-gátlók.
–Szelektív Ca++-csatorna-gátlók (a gyógyszerként alkalmazott Ca++-antagonisták nagy része).
–Nem szelektív Ca++-csatorna gátlók, a Na+-csatornára, illetve más receptorra vagy enzimre is hatnak (például
bepridil, fendilin, lidoflazin, pinaverin, fluspirilen).
•Na+-Ca++ cseremechanizmus gátlói (amilorid).
Sejten belül hatók:
•Szarkoplazmatikus retikulumra ható szerek (gallopamil, anipamil, diltiazem, dantrolen, TMB8).
•Mitokondriumokra hatók (gallopamil, anipamil, ruténiumvörös).
212
gyógyszertana
•Calmodulinantagonisták (fendilin, felodipin, trifluperazin, dibucain, pimozid, haloperidol, calmidazolium).
Ezek közül terápiás szempontból a leglényegesebb csoport a sejtmembrán Ca++-csatornájának szelektív gátlói.
Hatásmechanizmus. A Ca++-csatorna-gátló gyógyszerek hatásukat az L típusú Ca++-csatornák működésének

gátlásával fejtik ki. Az L típusú csatornák vezetik simaizmon az ingerületi, depolarizációs Ca++-áramot, és ezek a
csatornák fontos szerepet töltenek be a szív pacemaker és ingerületvezető rostjainak a működésében és a
kontrakciós folyamatban is. Az egyes szövetek (például idegrendszer) más típusú Ca ++-csatornákkal (T, N, P, Q,
R) is rendelkezhetnek (elektrofiziológiai jellemzőiket lásd az antiaritmiás szerekkel foglalkozó fejezetben),
ezekre azonban a terápiában használatos kalciumantagonisták nem hatnak. Az elmúlt években jelentős
előrelépés történt az L típusú Ca-csatorna szerkezetének, működésének, aktiválásának és gátlásának
megismerésében.
A Ca ++ -csatornák szerkezete, molekuláris biológiája. Az L típusú Ca++-csatorna 5 alegységből (α1, α2, β, γ,

ζ) áll (13.6. ábra). Mindegyik Ca++-csatorna-gátló receptora a legnagyobb (150 és 170 kDa), az α1-alegységben
található, de néhány adat arra mutat, hogy a többi alegységhez is történhet kötődés, bár ezeknek a szerepe még
nem tisztázott. A legújabb génklónozásos kísérletek alapján ismert az α1-alegység felépítése; 4 ismétlődő
hidrofób részt tartalmaz, mindegyik 6, sejtmembránon átívelő transzhelikális szegmensből áll. A kapcsolat a
három legfontosabb és leginkább vizsgált Ca++-csatorna-gátló (nifedipin, verapamil és diltiazem) kötőhelye
között igen szoros, így az egyes vegyületek egymás kötődését és hatását is befolyásolni tudják. Farmakológiai
kísérletek alapján ismertek a legfontosabb csatornagátlók kötőhelyei: a nifedipin a könnyen elérhető,
extracelluláris felszínhez közeli csatornarészhez kötődik, míg a verapamil kötőhelye az α 1-alegység belső,
inkább a citoplazmához közeli részén található. A diltiazem a dihidropiridinekhez (DHP) hasonlóan az
extracelluláris csatornarészen kötődik.
13.6. ábra. A harántcsíkolt izom L típusú Ca++-csatornájának szerkezete
Farmakológiai és klinikai szempontból a legfontosabb kérdés az, hogy a gyógyszerkötőhelyek hogyan

befolyásolják a csatorna működését. A legtöbb információ a dihidropiridinek (DHP-k) kötőhelyére vonatkozik,
melyet nagyon sok szöveten sikerült kimutatni. A DHP-k között vannak csatornaműködést serkentő agonista
hatású (Bay K 8644) anyagok, modulátor vegyületek (először aktiválnak, majd gátolnak) és antagonisták. A
vegyületek jobbra, illetve balra forgató változata (enantiomerpárok) gyakran ellentétes hatást fejt ki. A
fenilalkilaminok és a benzothiazepinek azonban a Ca2+-csatornák működését mindig gátolják. A különbség a
DHP-k között hatékonyságban, szelektivitásban és hatástartamban jelentkezik. A fenilalkilaminok elsősorban
hatáserősségben különböznek egymástól. A Ca++-csatorna-gátlók hatását meghatározza a csatorna aktuális
állapota és a receptor–gyógyszer kapcsolat. A gátlók különböző módon jutnak és kötődnek a csatornán belüli
receptorukhoz, és ezzel lehet magyarázni a szív iránti szelektivitásban észlelt nagy különbségeket. A verapamil,
a többi fenilalkilamin és a diltiazem gátló hatása a csatornaaktivációt előidéző ingerlés frekvenciájával
arányosan nő, jelezvén, hogy ezek a vegyületek receptorukhoz a csatorna nyitott állapotában kötődnek. A
kutatások arra mutatnak, hogy a fenilalkilaminok átdiffundálnak a sejtmembránon, a citoplazma felől jutnak be
a csatornába az intracellularis nyíláshoz közeli receptorukhoz. A DHP-k nagy része hidrofil vegyület, a
csatornába az extracelluláris oldal felől jutnak be, és receptoruk is a külső szájadék közelében van. A legtöbb
DHP a receptorához gyorsan kötődik, de gyors a receptorról történő leválás is. A csatorna feszültségfüggő
állapota szintén befolyást gyakorol a gátló vegyületek kötődésére. DHP esetében a depolarizáció elősegíti a
kötődést, míg a polarizált állapot gátolja. DHP esetében a gátlás mértéke nem függ az ismétlődő ingerlésektől,
de nő az elhúzódó depolarizáció hatására. A DHP affinitása az inaktivált csatornákhoz igen nagy. A simaizom
213
gyógyszertana
kisebb nyugalmi potenciál szintje (–60 mV) összehasonlítva a szívizoméval (–85 mV) biztosítja a DHP jó
kötődését, és egyben magyarázatot ad a terápiás dózisú nifedipin nagy simaizom iránti szelektivitására.
Farmakológiai hatások. A Ca++-csatorna-gátlók egyik legfontosabb tulajdonsága a szövetszelektivitás, mert ez

csökkenti a nemkívánatos mellékhatások előfordulási gyakoriságát. A harántcsíkolt izom, továbbá a bronchus, a
trachealis, a bélsimaizom, az urogenitalis rendszer és az idegszövet relatíve érzéketlen a Ca ++-antagonistákra.
A szövetszelektivitás szempontjából nagy eltérés van a különböző szerkezetű vegyületek között.
A dihidropiridinek szelektívebben hatnak az érrendszerre, mint a szívre. A legtöbb DHP az artériás érpályán
belül minden eret tágít. Vannak olyan DHP-k, amelyek értágító hatása szelektív, például a nimodipin főleg az
agyi ereket tágítja; vagy a nisoldipin, mely 50-szer nagyobb coronariatágító hatással rendelkezik, mint a
nifedipin.
A pinaverium szelektíven gátolja a gastrointestinalis simaizmok Ca++-csatornáját, bár a relaxációs hatáshoz

paraszimpatolitikus hatása is hozzájárul.
A fenilalkilaminok és a benzothiazepinek egyformán hatékonyak a szívizmon, ingerületvezető rendszerén és az

ereken. Így e vegyületek vérnyomáscsökkentő vagy antiischaemiás hatása nemcsak az értágulat következménye,
de számos szövet működésváltozásának az eredménye. A Ca++-csatorna-gátlók hatásmechanizmusa
magyarázatot ad arra, hogy például a nifedipin miért hat jobban a simaizomra, mint a szív ingerületvezető
rendszerére, míg a verapamil iránt egyformán érzékeny mindkét szövet. Így a verapamil egyaránt alkalmazható
antiaritmiás és értágító szerként.
Nehezebb magyarázatot találni az egyes DHP-k bizonyos érszakaszok iránti szelektivitására. Az anyag kémiai
szerkezete és az illető sejtmembrán lipidösszetétele fontos lehet, miután a DHP-k vagy direkt a külső
membránfelszínen keresztül, a sejtmembrán lipidrétege révén, vagy a plazmalipidek által jutnak receptorukhoz.
A második generációs DHP-k egyik képviselőjének, a lacidipinnek új típusú, szelektív, fokozatosan kifejlődő,
tartós hatása elsősorban a vegyület szerkezetéből adódó nagy lipofilitásával magyarázható. Ez a vegyület nagy
zsíroldékonyságának megfelelően felhalmozódik a sejtmembrán lipidrétegében, és ebből a raktárból fokozatosan
jut a csatornában lévő receptorhoz, melyhez lassan (nagy affinitási konstans) kötődik, és a receptorról való
leválása is igen lassú (nagy disszociációs konstans). Az illető érszakasz lipidtulajdonsága és a DHP kémiai
szerkezete szabja meg, hogy mennyi antagonista tud a receptorához kapcsolódni. A különböző érszakaszok
polarizáltsági állapota szintén különböző lehet, ami befolyásolja a DHP kötődését.
Minden Ca++-csatorna-gátló gyógyszer jelentős értágító hatást fejt ki az artériás érpályán és kevésbé befolyásolja
a vénás erek működését, így a bekövetkező vérnyomáscsökkenés elsősorban az arteriolás rezisztenciaerek
tágulatának a következménye. Részben az eltérő szövetszelektivitás miatt a Ca++-csatorna-gátlók hemodinamikai
hatásai különbözőek lehetnek. A legnagyobb eltérés a nifedipin és a verapamil hemodinamikai hatásában
figyelhető meg. A verapamil és a diltiazem az értágítás mellett negatív kronotrop és inotrop hatással is
rendelkezik. Ez utóbbi hatások a diastolés tónus csökkentése révén hozzájárulnak e vegyületek antiischaemiás
hatásához. Ugyanakkor a nifedipin in vitro negatív inotrop hatása elhanyagolható, in vivo alkalmazásakor pedig
kezdetben szívfrekvencia- és kontrakciófokozódást okoz. A nifedipin pozitív inotrop és kronotrop hatása a
szimpatikus idegrendszer reflexes serkentésének a következménye, és kevésbé jelentkezik krónikus alkalmazás
során. A DHP egy részénél akut alkalmazáskor szintén felléphet tachycardia.
Az eltérő szerkezetű Ca++-csatorna-gátlók kinetikai tulajdonságai igen különbözőek, ezeket röviden és

egységesen nem lehet összefoglalni. Így ez a rész főleg a dihidropiridinek kinetikáját részletezi. A
fenilalkilaminok és a diltiazem kinetikai tulajdonságaival az Antiarrhythmia fejezet foglalkozik.
A DHP-k a gyomor–bél traktusból csaknem teljesen felszívódnak, de a biológiai hasznosíthatóságuk kicsi (45–
77%), mert a májon keresztüli (first pass) metabolizmusuk jelentős. A rövid hatású DHP-k oralis adagolása
esetén a csúcshatás 20 perc–2 óra (nifedipin 20–30 perc, sublingualis nifedipin esetében 5 perc). A hatástartam
megnövelésére kifejlesztettek lassan felszabaduló nifedipinformákat (Nifedipin retard), melyeknél a csúcshatás
6 órára nőhet. Erőteljesen (70–98%) kötődnek a plazmafehérjékhez. A rövid hatású DHP-k féléletideje 1,5–7
óra. A második generációs dihidropiridinek közül a közepes hatástartamúakhoz tartozik a felodipin, a nisoldipin,
a nitrendipin és az isradipin 8–11 órás féléletidővel, míg a hosszú hatású lacidipin és amlodipin csúcshatása 12
órára, féléletideje 36 órára nőhet. Az új típusú hosszú hatású DHP-k közül az amlodipin elnyújtott hatását a
hosszú plazma felezési idejének köszönheti, míg a lacidipin hatásának hátterében más mechanizmus – a hosszú
214
gyógyszertana
receptor/membrán felezési idő – áll. Ezt a sajátságos hatást a lacidipin igen nagy lipofilitása okozza. Ellentétben
a többi DHP-vel, melyek hidrofil tulajdonságuk révén gyorsan kötődnek és válnak le a receptorukról, a lacidipin
bediffundál a sejmembrán mélyebb lipidrészéhez, ott koncentrálódik, és ebből a rezervoárból szakaszosan,
lassan éri el a receptorát. Ez fokozatosan fellépő csatornagátlást és lassú, elnyújtott hatást eredményez.
Mindegyik csoport a májban metabolizálódik. A nifedipin, illetve a többi dihidropiridin metabolitjai inaktívak.
A dihidropiridinek és a fenilalkilaminok mellékhatásait és interakcióit más fejezetek (antihipertenzív,

antiaritmiás szerek) tartalmazzák. Itt kell megemlíteni, hogy a rövid hatású dihidropiridin Ca-antagonisták egyes
klinikai vizsgálatokban (ABCD, FACET vizsgálatok) a cardiovascularis történések rizikóját növelték, ezért ezek
alkalmazását ischaemiás szívbetegekben kerülni kell. Ennek a mellékhatásnak a hátterében a vazodilatáció
következtében létrejövő relfexes szimpatikus aktivitás növekedés állhat.
Ischaemiás szívbetegségek. A Ca++-csatorna-gátlók anginában kifejtett terápiás hatásának egyik fontos

tényezője az arteriolás rendszer ellenállásának csökkentése, mely a szív utóterhelését mérsékelve javítja a
szívmunkát és csökkenti az oxigénigényt. Az ischaemiás szívbetegség különböző fajtáiban az egyes vegyületek
nem egyforma erősséggel hatnak, ami eltérő szövetszelektivitásukkal és különböző hemodinamikai hatásukkal
magyarázható. Az ischaemiás betegségek hátterében bonyolult kórfolyamatok (a sejtintegritás változása, a
permeabilitás növekedése, az ATP-szint csökkenése, reaktív szabad gyökök szintjének növekedése,
ionelváltozások, a proteáz-, lipázaktivitás növekedése) állnak, a Ca++ intracelluláris szintje nagymértékben
megnő, amit a mitokondriális mechanizmusok sem tudnak kivédeni, és bekövetkezhet a nekrózis, a
sejtpusztulás. A Ca-antagonisták több támadásponton fejthetik ki antiischaemiás hatásukat. A koszorúér
tágítása, a kollaterálisok megnyitása a redisztribúciót, az ischaemiás terület vérellátását, az oxigénkínálatot
fokozza. A szívizom oxigénigényének csökkenését az utóterhelés csökkentése, a szisztémás értágítás, valamint a
szíven bekövetkező negatív krono- és inotrop hatás eredményezi.
A Ca++-csatorna-gátlók ezenkívül szövetprotektív hatással (a szabad gyök szint csökkentése, a

thrombocytaaggregáció gátlása, a tromboxán A2 szintézis gátlása, az ATP-áz aktivitás gátlása, enzimaktivitás
csökkentése stb.) is rendelkeznek.
A Prinzmetal-angina kezelésében gyakorlatilag minden Ca++-csatorna-gátló felhasználható. Az effort anginában

a fenilalkilamin és a benzothiazepin szerkezetű antagonisták a leghatásosabbak, mert a perifériás értágító
hatásukon kívül a szívfrekvenciát csökkentő hatásuk is elősegíti a szívmunka csökkenését, a diastole
megnyúlását, ami a coronaria perfúziós idejének meghosszabbodásához vezet. Negatív inotrop hatásuk
hozzájárul a myocardium oxigénfogyasztásának csökkenéséhez. A szívhatások hasonlósága miatt a β-receptor-
antagonistákkal való együttadásnál óvatosság szükséges A DHP-k közül a leggyakrabban a nifedipint, a
felodipint, az amlodipint és a lacidipint alkalmazzák. A nifedipin jó hatású vasospasticus (Prinzmetal), stabil
effort anginában, főleg más gyógyszerekkel való kombinációban, de a legújabb klinikai vizsgálatok alapján
instabil anginában való alkalmazása nem tanácsos.
A kalciumantagonisták széles körű cardiovascularis alkalmazását részben szűkítették az utóbbi években

megjelent klinikai multicentrikus tanulmányok, melyek bizonyos csatornagátlók (gyors felszívódású, rövid
hatású dihidropiridinek) súlyos mellékhatásaira (cardiovascularis mortalitás) hívták fel a figyelmet. Ezért
gyakorlatilag a hosszú hatású, illetve a retard készítményeket alkalmazzák.
Ritmuszavarok. A verapamil és a diltiazem a sinus- és az atrioventricularis csomó Ca++-áramát is csökkenti, és

így mérséklik vagy megszüntethetik a supraventricularis és reentry arrhythmiákat.
Hypertonia. A legtöbb Ca-csatorna-gátló csökkenti a vérnyomást, különösen hypertoniás és idős betegeken. A

vérnyomáscsökkentő és antiischaemiás hatáshoz hozzájárul az érfalvédelem, a szívhypertrophia kivédése, az
agyvérzés gyakoriságának csökkentése, a vese működésének megőrzése.
Perifériás érszűkületek. A Ca-csatorna-gátlók jó hatásúak olyan perifériás érszűkületekben, melyeknél a

kórfolyamat hátterében funkcionális spasmus és nem az érfal irreverzibilis atherogen, scleroticus elváltozása áll.
A terápiás hatás sajnos gyenge, és legtöbbször nem az értágítás, hanem a reológiai hatások eredménye. A vér
alakos elemei közül a vörösvérsejtek deformibilitását, rugalmasságát javítják, illetve a thrombocyták
aggregációját gátolják. Mindezen hatások a vérviszkozitás csökkenéséhez, a vérátáramlás növekedéséhez
215
gyógyszertana
vezetnek. Ilyen hatásokkal néhány, egyébként vérnyomáscsökkentőként ritkán alkalmazott Ca-antagonista

(cinnarizin) is rendelkezik.
Ischaemiás agyi keringési zavarok. Agyvérzés kezelésére főleg a nimodipint használják.
Arteriosclerosis. A lassan kialakuló kóros folyamatot az első generációs Ca-csatorna-gátlók elsősorban

hatástartamuk rövidsége miatt nem tudják érdemben befolyásolni. Az újabb készítmények közül az isradipin
növelte a HDL-t és csökkentette az LDL-t és a VLDL-t, így előnyösen változtatta az atherogen indexet. Ennek
alapján ez a gyógyszer arteriosclerosisban is alkalmazható. A másik ígéretes, arteriosclerosis ellen ható
vegyületnek a tartós hatású lacidipint tartják. A lacidipin felszabadulása a sejtmembrán lipidrétegében lévő
raktárából a membrán koleszterintartalmától függ. A koleszterin tehát módosíthatja a lacidipin receptorához
jutását, illetve a keringésbe kerülését, ennek következtében tovább nyújthatja a lacidipin hatástartamát.
Vese. A Ca-csatorna-gátlók a vese vérátáramlását a vérnyomáscsökkenés ellenére nem csökkentik, nem

okoznak nátrium- és vízretenciót, sőt egyes készítmények (nifedipin, felodipin) natriureticus hatással
rendelkeznek. A vegyületek védő hatást gyakorolnak a vesére transzplantáció során is, mert gátolják a
thrombocytaaggregációt, a lymphocyták aktivációját és csökkentik a reaktív szabad gyökök szintjét.
Emésztőrendszeri betegségek. A legtöbb Ca-csatorna-gátló az érfalsimaizmon kívüli egyéb simaizmokon

elhanyagolható hatással rendelkezik, kivéve a pinaverint, mely szelektív bélsimaizom-relaxációt, a meteorismus
csökkenését okozza anélkül, hogy a szívet és az érrendszert befolyásolná. A vegyület a többi Ca-antagonistától
eltérően a gyomor–bél rendszerből igen rosszul szívódik fel. Ez a kinetikai tulajdonság biztosítja a
bélszelektivitást. E tulajdonság alapján a vegyület az emésztőrendszer motilitászavarainak kezelésére
alkalmazható.
Egyéb alkalmazási terület. Scleroderma, migrén, szédülés, epilepsia, zajártalom.
2.1.4.6. Készítmények
Nifedipin•. Adagja napi 3–4-szer 10–20 mg kapszula vagy filmtabletta formában, de a napi 60 mg-nál nagyobb
adag kerülendő. Tablettaként lassabban hat. Retard készítményei filmtabletta formában vannak forgalomban.
Sublingualisan és spray formában hatása gyorsan alakul ki, ezért ilyen formákban hypertoniás krízisben adható.
Elsősorban hypertoniában, anginában és perifériás érbetegségekben alkalmazzák. Megvonásakor anginák
jelentkezése gyakori lehet. Májbetegségben, vesebetegségben óvatos adagolás szükséges.
Kontraindikáció. Túlérzékenység nifedipinre, cardiogen shock, myocardialis infarctus, sick-sinus szindróma,

terhesség, szoptatás, aortastenosis, obstruktív hypertrophiás cardiomyopathia (a reflexes szimpatikus túlsúly
miatt).
Mellékhatásai jellegzetes, a DHP-kre jellemző tünetek. A legfontosabb mellékhatások (fejfájás, kipirulás,

palpitatio) az értágulat következményei. A végtagi oedema a lokális mikrocirkulációra való hatás eredménye.
Kölcsönhatások. ACE-gátlók és H2-receptor-gátlók fokozzák vérnyomáscsökkentő hatását. Digoxin, phenytoin

szérumszintje nő, quinidiné csökken. Kinidinnel együtt adva kamrai arrhythmiák jelentkezhetnek. Terbutalin,
salbutamol bronchustágító hatása fokozódik.
Nitrendipin•. Hatásában a nifedipinhez hasonló, de kinetikai tulajdonságai különbözőek. Enyhe diuretikus

hatása elősegíti a vérnyomáscsökkentő hatást. Hatása lassabban alakul ki és tovább tart. Néha 24 óráig
megfigyelhető a vérnyomáscsökkentő hatás, ezért napi egyszeri adása is elegendő. Adagja napi 20–40 mg.
Krónikus májbetegség vagy vesebetegség esetén az adagot csökkenteni kell. Főleg hypertoniában alkalmazzák.
Terhességben, szoptatás alatt adása ellenjavallt.
Mellékhatások. Főleg a kezelés kezdetén jelentkeznek a DHP-kra jellemző tünetek
Nimodipin•. Az agyi erek iránti nagy érzékenység, illetve hatástartam alapján különbözik a nifedipintől. Agyi
keringési zavarokban, agyvérzés, poszttraumás cerebralis vérzések kezelésére infúzió és filmtabletta
formájában, a napi adagja 360 mg. Terhességben, szoptatásnál kellő számú adat hiányában óvatosság.
Nisoldipin•. A legnagyobb érszelektivitással rendelkezik. Napi adagja filmtabletta formájában 10–40 mg.
Terhességben, szoptatásnál kellő számú adat hiányában óvatosság.
216
gyógyszertana
Felodipin•. Igen nagy érszelektivitást mutat, tartósabb hatású és kevesebb mellékhatással rendelkezik, mint a
nifedipin. Emeli a digoxin szérumszintjét. Phenytoin és barbiturátok csökkentik, cimetidin növeli a szer
szérumszintjét. Napi adagja 5–10 mg. Terhességben, szoptatásnál kellő számú adat hiányában óvatosság.
Isradipin•. Növeli a propranolol biológiai hatékonyságát. Biológiai aktivitását antikoagulánsok, antikonvulzív

szerek, kinidin fokozzák, rifampicin, phenytoin, carbamazepin, barbiturátok csökkentik. Más antihipertenzív
szerrel együtt adva a vérnyomáscsökkentő hatás összeadódik. Napi 5 mg-os adagban adják, tabletta és retard
kapszula formájában.
Amlodipin•. Lassabban kialakuló, de igen tartós hatását kinetikai tulajdonságai (nagy féléletidő), illetve a
receptorhoz történő tartósabb kapcsolódása magyarázza. Igen kevés mellékhatása van. Napi adagja 5–10 mg.
Lacidipin•. Nagy receptoraffinitást mutat, melynek az az oka, hogy erősebben kötődik a receptorhoz, mint
például az amlodipin. Nagyon jelentős érszelektivitása van (nitrendipinnél, nifedipinnél erősebb),
cardiodepressiv hatást (AV-blokkot, negatív inotrop hatást) csak nagy dózis, a vérnyomáscsökkentő dózis 54-
szerese okoz. Hatása fokozatosan alakul ki, tartós, egyenletes a vérnyomás, diurnális ritmusa nem változik. Mint
vérnyomáscsökkentő, a hatása az ACE-gátlókéval egyenlő erősségű. A coronariákat relaxáló hatása az
ischaemiás szívben protektív hatású, elősegíti a hypertoniás szövődmények megelőzését. Kevés mellékhatást
okoz. Terhességben, szoptatásnál kellő számú adat hiányában óvatosság Napi adagja 2–4 mg.
2.2. β-adrenerg receptor blokkolók

A β-receptor-gátlók egyedül alkalmazva vagy kombinációban adva jelentős antianginás hatással rendelkeznek.
Antianginás hatásukat elsősorban a szívizom oxigénigényének csökkentésén keresztül fejtik ki. Gátolják a
különböző stressz-stimulusok hatását. Alacsonyabb szimpatikus tónust biztosítva, lassúbb szívfrekvenciával és a
kontrakciós erő csökkentésével a szív munkája csökken, ami kisebb myocardialis oxigénigényhez vezet. A
különböző anginák közül legkevésbé alkalmazhatók a spasticus eredetű anginákban (Prinzmetal-anginában még
károsak is lehetnek a β-receptorok blokkolása eredményeként megnövekedett α-receptor-túlsúly miatt). Klinikai
vizsgálatok igazolták, hogy kis dózisú β-blokkoló kezelés az infarctusos betegek mortalitását is csökkenti (ISIS-
1, GISSI-1 vizsgálat). A β-blokkolók nitrátokkal jól kombinálhatók, mert a két típusú gyógyszerhatás kiegészíti
egymást (a β-blokkolók kivédik a nitrátok tachycardizáló hatását). Javasolható a kombináció nifedipinnel, ahol
szintén kiegészíti egymást a két típusú hatás, míg verapamil és diltiazem esetében bizonyos hatások
összeadódnak (negatív inotrop, ingervezetés-gátlás), ezért a kombináció veszélyes. A β-receptor-gátló
gyógyszerek farmakológiai hatásáról, kinetikai tulajdonságairól, a közöttük fennálló különbségekről a vegetatív
idegrendszerrel foglalkozó fejezetben részletesen írtunk. A készítményeket, adagolásukat, mellékhatásaikat,
kölcsönhatásaikat az antiaritmiás és az antihipertenzív szerekről szóló fejezetben tárgyaltuk.
2.3. ACE-gátlók
Az ACE-gátlók antiischaemiás hatásának alapja egyrészt az artériák és vénák tágítása, ami az elő- és utóterhelés
együttes csökkenését eredményezi. Másrészt az ACE-gátlók a bradykinin B1-receptorokat közvetlenül
aktiválják, illetve a bradykinin lebontásának gátlásával annak szintjét emelik, így tovább növelve a
bradykininreceptorok aktivitását, ami citoprotektív szignalizációt indít el a myocardiumsejtekben.
Az ACE-gátlók farmakológiáját és az egyes készítményeket az antihipertenzív szerek fejezetében részleteztük.
2.4. Anyagcsere-modulátorok
Az anyagcsere-modulátorok a közelmúltban kifejlesztett antiischaemiás szerek, melyek jelenleg is intenzív
kutatás és fejlesztés alatt állnak. Az anyagcsere-modulátorokkal növelhető a szívizom munkájának
hatékonysága anélkül, hogy az oxigénigénye növekedne. A zsírsavoxidáció-gátlók (trimetazidin, ranolazin) az
energiatemelést a glukózoxidáció irányába terelik, így egységnyi oxigénfogyasztás mellett több ATP keletkezik.
A glukózoxidáció direkt aktiválásával (például dikloroacetáttal) ugyanez a hatás érhető el.
Trimetazidin•(1-[2,3,4-trimetoxibenzil]piperazin). Zsírsavoxidáció-gátló citoprotektív szer. A szer hatására az

intracelluláris acidosis mértéke csökken, és mérséklődik a reaktív szabad gyökök képződése. A vegyület
oralisan gyorsan felszívódik. A maximális vérszint 2 óra múlva alakul ki. Bomlatlanul a vesén keresztül ürül.
Féléletideje 45 óra. Jól kombinálható egyéb cardiovascularis hatású szerekkel. Ritkán gastrointestinalis
mellékhatásokat (émelygés, hányás) okoz. Elsősorban stabil angina pectoris esetén az anginás rohamok
megelőzésére javasolható, de a rohamok megszüntetésére nem alkalmas. Ellenjavallatok nem ismertek.
217
gyógyszertana
Terhesség és szoptatás időszakában alkalmazása kerülendő (elegendő klinikai tapasztalat hiányában). Napi 60
mg adható három részre elosztva.
A ranolazin szintén mint anyagcsere-modulátor ismeretes, újabb adatok szerint a szívizom kontraktilitását
csökkenti a késői nátriumáram gátlásával, amely felelős a kalcium belépésért a nátrium–kalcium csere facilitása
révén.
2.5. Új irányok az ischaemiás szívbetegség gyógyszeres

kezelésében
Ivabradin.A vegyület az első képviselője egy új hatástani gyógyszercsoportnak. A szer kizárólag a
szívfrekvenciát csökkenti a sinuscsomóra gyakorolt közvetlen hatása révén.
Nem befolyásolja a pitvar-kamrai átvezetést, a kamrai repolarizációt és a szív kontraktilitását.

Hatásmechanizmusának hátterében a pacemakeráram (If) csökkentése, az ezen áram vezetését biztosító csatorna
gátlása áll. Előnyös hatását elsősorban a lassúbb szívfrekvencia okozta kisebb myocardialis oxigénigénnyel
lehet magyarázni. Két nagy, randomizált, kettős vak vizsgálat eredményei igazolták, hogy az ivabradin 2,5–10
mg napi adagban 2–3 hónapig adva a β-blokkolóknak és a Ca-csatorna-blokkolóknak megfelelő antianginás és
antiischaemiás hatással rendelkezik.
Vitaminok, antioxidánsok, táplálékkiegészítők. Az ischaemiás szívbetegség megelőzésében rohamosan

növekvő szerepet játszik az egyes rizikótényezőket csökkentő vitaminok és egyéb táplálékkigészítők adagolása.
Az omega-3 zsírsavak (eikozapentaénsav, EPA és dokozahexaénsav, DHA) esszenciális zsírsavak, kedvezően

befolyásolják a lipidprofilt, csökkentik az atheroscleroticus plakkok kialakulását, kedvezően befolyásolják a
vérlemezke-aggregációt, illetve közvetlen citoprotektív hatással is rendelkeznek. Kis dózisú omega-3 zsírsav
készítmények mint táplálékkiegészítők széles körben elérhetők, továbbá terápiás dózisban kiszerelt omega-3
zsírsavakat tartalmazó gyógyszerkészítmények is forgalomba kerültek. Az omega-3 zsírsav készítmények mára
az ischaemiás szívbetegség kiegészítő kezelésének és a hypertriglyceridaemia kezelésének fontos gyógyszereivé
váltak. Az omega-3 zsírsavak napi adagja 1–2 gramm oralisan adagolva.
A koenzim Q10 (ubikinon, ubidekarenon) fontos antioxidáns, és a mitokondriális energiatermelés folyamatának

egyik kulcsmolekulája. A szívizomban a koenzim Q10 szint különösen hyperlipidaemiában csökkent, ami a szív
ischaemiás toleranciáját károsan befolyásolja. Szubterápiás adagokban kiszerelt koenzim Q10 készítmények
mint táplálékkiegészítők széles körben elterjedtek. Az ubidekarenon készítmények terápiás adagja 100–200 mg
naponta oralisan, az elfogadott terápiás indikációja jelenleg a krónikus szívelégtelenség kiegészítő kezelése
igazolt koenzim Q10 hiány esetén.
A thromboemboliás cardiovascularis megbetegedések, így az ischaemiás szívbetegség újabban felfedezett

független rizikófaktora az emelkedett szérum-homociszteinszint, ami serkenti a thrombusképződést, illetve
oxidatív károsodást okoz a sejtekben a reaktív oxigén intermedierek termelődésének fokozódása következtében.
Az emelkedett homociszteinszintet hatékonyan lehet csökkenteni a lebontását serkentő B6-, B12- és folsav
vitamin kombinációjával. Azonban a klinikai vizsgálatok, amelyek a homocisztencsökkentő terápia
thromboemoliás megbetegedések megelőzésére irányultak, ezidáig nem váltották be a hozzájuk fűzött
reményeket.
Az ischaemiás stressz adaptáció serkentői és egyéb sejtprotektív szerek. A szívizom-ischaemia igen erős
sejt- és szövetszintű adaptációs reakciót indít el, mely a szívizmot ellenállóbbá teszi az ischaemiás károsodással
szemben, elsősorban egy adott coronariaelzáródás következtében létrejött infarctus területét drasztikusan
csökkenti. Az eddigi bármely gyógyszerkombinációnál erőteljesebb citoprotektív hatást eredményező
ischaemiás adaptáció (ún. ischaemiás prekondíció és posztkondíció) hátterében álló biokémiai mechanizmusok
feltárása az ischaemiás stressz adaptációt elősegítő, az infarctus területét csökkentő szerek kifejlesztéséhez
vezethet, melyeket a veszélyeztetett betegeknek adagolva az ischaemiás szívbetegség és az infarctus kivédhető,
illetve súlyossága csökkenthető. Az ischaemia és az ischaemiás stressz adaptáció mechanizmusának kutatása
során indult el például a peroxinitrit lebontását elősegítő, illetve a peroxinitrit által patológiásan aktivált enzimek
(például a poli-ADP-ribóz-polimeráz, mátrix-metalloproteázok) specifikus gátlószereinek fejlesztése. A
specifikus protein-kináz-gátlók és az infarctus területét erőteljesen csökkentő nátrium-hidrogén transzporter
gátlók (például cariporid) fejlesztése is ennek köszönhető. E kutatások vezettek továbbá számos endogén anyag
citoprotektív hatásának felismeréséhez, mint például adenozin, bradykinin, B típusú natriureticus peptid,
endogén opioidok, nitrogén-monoxid, egyes neurotranszmitterek stb. A genomikai és proteomikai módszerek
218
gyógyszertana
rohamos fejlődésével újabb és újabb potenciális gyógyszeresen befolyásolható biokémiai mechanizmus

felfedezése várható, melyek az ischaemiás szívbetegség kezelésére kifejlesztett új hatástani csoportokat életre
hívó gyógyszereket eredményezhetnek.
Szerves nitrátok
•Leggyakoribb képviselője a nitroglycerin, az isosorbid mononitrát és a hypertoniás krizisben alkalmazható

nitroprusszid-nátrium.
•Coronariákra, a vénás és arteriolás rendszerre kifejtett erőteljes értágító hatással és közvetlen citoprotektív
hatással rendelkeznek.
•Hatásukat a molekuláról enzimatikusan lehasadó NO fejti ki mind az érsimaizom, mind a szívsejteken (exogén
NO-donátorok). A keletkezett NO a sejtekben SH-csoporttal kapcsolódva növeli a cGMP szintjét és az ATP-
függő K+-csatornák aktivitását. Mindezek eredményeképpen a kontraktilis proteinekre való hatással, valamint a
Ca++-beáramlás és -felszabadulás gátlásával védelmet biztosítanak az ischaemia alatti Ca++-túlterheléssel
szemben.
•Antiischaemiás hatásuk főleg a vénás beáramlás csökkenésének, a kollaterális coronariaágak tágulásának és a

szívkeringés ezt követő átrendeződésének (epicardiumból az endocardium felé) a következménye. Így az
anginák legkülönbözőbb fajtáiban alkalmazhatók.
•Hatásuk iránt tolerancia alakul ki, melynek klinikailag a hosszú hatású, illetve a fokozatosan felszívódó
készítmények (tapaszok) esetében van jelentősége.
•Mellékhatásként fejfájás, arckipirulás, szédülés, hányinger, vérnyomáscsökkenés, brady/tachycardia

jelentkezhet. Nagy adagok esetén methaemoglobinaemia alakulhat ki.
Gén- és sejtterápia
A genomika tudományának rohamos fejlődése elindította a génterápia alkalmazásának fejlesztését az ischaemiás

szívbetegség területén is. Az előző alfejezetben vázolt új eredményekből kiindulva a citoprotektív anyagok
termeléséért felelős gének myocardiumba való bevitelével (például adrenomedullin, nitrogén-monoxid-szintáz,
TNF-α-receptor, egyes növekedési faktorok) állatkísérletekben biztató eredményeket értek el infarctus
területének csökkentésében. Az elhalt, infarctusos szövet regenerációjának elősegítésére pedig az őssejtterápia
kutatása már klinikai fázisokba jutott. Az őssejteket a szívizomba beültetve azok szívizomsejtté
differenciálódnak, és így infarctusos terület regenerációja elérhető.
Antiproliferatív szerekkel kezelt coronariastentek
A gyógyszeres kezelés mellett egyre nagyobb teret kap a percutan coronariaintervenció, mellyel az
atheroscleroticus szűkület szüntethető meg ballon-angioplasztikával vagy coronariastent beültetéssel, azonban a
kitágított coronariaszakasz restenosisa komoly klinikai probléma. Ennek megelőzésére olyan stenteket
fejlesztettek ki, melyekből lokálisan a simaizomszövet proliferációját gátló szerek szabadulnak fel, mint például
rapamycin, sirolimus, paclitaxel. A restenosis megelőzésére oralisan adható simaizom-proliferáció gátlókkal is
komoly eredményeket értek el.
Irodalom
ACE Inhibitor Myocardial Infarction Collaborative Group. Indications for ACE Inhibitors in the Early
Treatment of Acute Myocardial Infarction Systematic Overview of Individual Data From 100 000 Patients in
Randomized Trials. Circulation 97:2202–2212, 1998.
Csont, T., Ferdinandy, P.: Direct myocardial protective effect of glyceryl trinitrate: beyond vascular nitrate
tolerance. Pharmacol. Therapeut. 105:57–68, 2005. [review]
De Bree, A., Verschuren, W. M., Kromhout, D., Kluijtmans, L. A., Blom, H. J.: Homocysteine determinants and
the evidence to what extent homocysteine determines the risk of coronary heart disease. Pharmacol. Rev.
54:599–561, 2002. [review]
Fattori, R, Piva, T.: Drug-eluting stents in vascular intervention. Lancet 361:247–249, 2003. [review]
219
gyógyszertana
Ferdinandy, P., Schulz, R.: Nitric oxide, superoxide, and peroxynitrite in myocardial ischemia-reperfusion
injury and preconditioning. Br. J. Pharmacol. 138:532–543, 2003. [review]
Ferdinandy, P., Schulz, R. Baxter G. F.: Interaction of cardiovascular risk factors with myocardial ischemia-
reperfusion injury preconditioning and postconditioning. Pharmacol. Rev. 59:418–458, 2007. [review]
Katzung, B. G., Chatterjee K.: Vasodilators and the treatment of angina pectoris. In: Katzung, B. G. (ed.): Basic
and Clinical Pharmacology. 11th Ed. pp. 191–208, Lange Medical Books/McGraw-Hill, New York, 2009.
Kecskeméti V., Ferdinándy P.: Ischaemiás szívbetegségben ható szerek. In: Gyires K., Fürst Zs. (eds):
Farmakológia (Farmakológia és Farmakoterápia), 198–213. old, 2007.
Kecskeméti Valéria: Érgörcsoldók, antianginás szerek. Lokális keringésfokozók. In: Fürst Zs. (szerk.):
Farmakológia. 542–558. old. Medicina Könyvkiadó, Budapest, 2001.
Kris-Etherton, P. M., Harris, W. S., Appel, L. J. (AHA Nutrition Committee): Fish consumption, fish oil,
omega-3 fatty acids, and cardiovascular disease. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 23:20–30, 2003. [review]
Lindsey, M. L.: MMP induction and inhibition in myocardial infarction. Heart Fail. Rev. 9:7–19, 2004. [review]
Markkanen, J. E., Rissanen, T. T., Kivela, A., Yla-Herttuala, S.: Growth factor-induced therapeutic angiogenesis
and arteriogenesis in the heart-gene therapy. Cardiovasc. Res. 65:656–664, 2005. [review]
Mischel T.: Treatment of myocardial ischemia. In: Brunton L. L., Lazo J.S., Parker K. L. (eds), Goodman,
Gilman’s The pharmacological basis of: therapeutics. 11 th Ed. pp. 823–844, Mc Graw-Hill, New York, 2006.
Virag, L., Szabo, C.: The therapeutic potential of poly(ADP-ribose) polymerase inhibitors. Pharmacol. Rev.
54:375–429, 2002. [review]
3. 14. Perifériás és cerebralis keringésfokozók. A

vascularis és egyéb primer fejfájástípusok
gyógyszerei
Kecskeméti Valéria, Rónai András
3.1. Perifériás és cerebralis keringésfokozók

A regionális ischaemia kórélettani háttere az egyes területeken eltérő, ezért különböző támadáspontú
gyógyszerek alkalmazása képezi a gyógyszeres terápia alapját. A gyógyszeres lokális keringésfokozás a bőr, a
vázizmok és az agy területén kerül előtérbe.
3.1.1. A perifériás és cerebralis keringésfokozók felosztása

Hatásmechanizmus szerinti felosztás:
•Értágítók.
•A vér reológiai tulajdonságaira (viszkozitás, súrlódás stb.) ható szerek (áttételesen így hatnak az alvadásgátlók,
az arteriosclerosisban alkalmazott szerek).
•A vér alakos elemeire ható szerek (thrombocytaaggregációt gátló, valamint a vörösvérsejtek alakváltozását
befolyásoló szerek).
Bár a különböző területek regionális ischaemiájában más-más szerek lehetnek hatásosak, egyes szerek, például a
Ca++-csatorna-gátlók (cinnarizin, flunarizin) többféle hatásmechanizmussal rendelkezve több területen is
hathatnak.
Szerkezet szerinti felosztás:
•Imidazolinszármazékok
220
gyógyszertana
– phentolamin
•Nikotinsav-származékok
– nikotinsav (Acidum nicotinicum)
– xantinolnicotinat
•Ergotalkaloidok
– nicergolin
•Xantinszármazékok
– pentoxifyllin
•Ca++-csatorna-gátlók
– cinnarizin
– flunarizin
•Vinca-alkaloidok
– vinpocetin
•Egyéb szerkezetű vegyületek
– bencyclan
– naftidrofuryl
– nátrium pentosapoliszulfát – SP-54
A jelenleg rendelkezésre álló értágító gyógyszerekkel a lokális keringést csak akkor tudjuk jelentősen növelni,
ha az ischaemia funkcionális eredetű; minél jobban dominál az ereken a morfológiai elváltozás, annál kevésbé
befolyásolható a folyamat, hiszen az ischaemiás terület erei már maximálisan tágultak, ezt tovább fokozni
gyógyszeresen egyáltalán nem, illetve alig lehet.
3.1.2. Terápiás indikációk

A bőrkeringés lokális fokozása. Erre van szükség különböző fekélyes, gangraenás folyamatokban, Raynaud-kór
esetén stb. A verőerek beidegzésében a szimpatikus vasoconstrictio igen jelentős, ezért a kezelésben
szimpatikusbénítók, α-szimpatolitikumok jöhetnek szóba. Ezek a szerek általában hatásosabbak Raynaud-
kórban, míg a már kialakult fekélyeket nem befolyásolják.
A vázizomkeringés fokozása. Erre elsősorban claudicatio intermittens esetén van szükség, azonban az erre
specifikus hatású, terápiás értékű vegyület még hiányzik.
Cerebralis keringés. A cerebralis keringést jelenleg ismert szereinkkel nem tudjuk fokozni, ezek értágító hatása
elmarad az agyi hypoxiában felszaporodó CO2 dilatáló hatása mögött. Ez magyarázza azt is, hogy az agyi
ischaemiák kezelésében a bevált (hemodilúció, heparin, thrombolysis) eljárásokon kívül az összes, különböző
támadáspontra irányuló gyógyszeres próbálkozás (szteroidok, indomethacin, prostacyclin, értágítók, Ca-
antagonisták) eredménytelen volt. Ugyanakkor subarachnoidalis vérzést követő agyi érszűkületben és az akut
agyi ischaemia károsító hatásainak kivédésére fontos gyógyszer a dihydropiridin-csoportba tartozó Ca-csatorna-
gátlók közül a nimodipin. A nimodipin jó terápiás hatása migrénben szenvedőknél is kihasználható.
3.1.2.1. A legfontosabb lokális keringésfokozók
Nicergolin•. Ergolinszármazék; α-receptor- és thrombocytaggregációt gátló hatásán kívül, az agyban fokozza a

dopamin-anyagcserét és a fehérjeszintézist. Az agyműködésre kifejtett hatását EEG-n megjelenő változások is
igazolják. Elsősorban agyi anyagcsere- és vérellátási zavarok, dementiával járó kórállapotok, továbbá
funkcionális és organikus perifériás keringési zavarok kezelésére alkalmazzák. Adható még a szem és a belső
221
gyógyszertana
fül metabolikus vascularis eredetű betegségeiben és ischaemiás stroke-ot követő rehabilitációban. Per os
adagolva gyorsan és jól felszívódik. A májban rövid időn belül metabolizálódik, és a vesén keresztül ürül. Napi
egyszeri 30 mg-os adagját hosszú időn keresztül célszerű alkalmazni. Nem tanácsos együtt adni más
ergotalkaloidok-kal, kerülendő továbbá infarctus, ritmuszavarok, vérzés, collapsusra való hajlam, terhesség és
szoptatás esetén.
Cinnarizin• és fluorozott származéka, a flunarizin•. E vegyületek a simaizomrostok és egyéb sejtek Ca ++-

csatornáit bénítják, míg a szívizomra és az ingerületvezető rendszerre nem hatnak. Értágító hatásukon kívül a
thrombocyták aggregációját is gátolják, és csökkentik a vörösvérsejtek rigiditását. Ezt a vörösvérsejtek
reverzibilis alakváltoztatását elősegítő hatást jelentős faktornak tekintik a perifériás érszűkületek, trophicus
zavarok és agyérbántalmak, Ménière-kór, kinetosisok kezelésében. Erős hisztaminantagonista hatással is
rendelkeznek, a vestibularis rendszer működését is gátolják. A cinnarizin napi adagja 3-szor 1–2 tabl., 75–150
mg.
Mellékhatásai között gyakoriak a központi idegrendszeri tünetek (aluszékonyság, reflexaktivitás-csökkenés,

depresszió, álmatlanság), valamint hányás, epigastrialis fájdalmak, súlynövekedés.
A flunarizin jelentősen kötődik a plazmafehérjéhez, a vérszintje 5–6 heti szedés után állandósul. Napi 1 tabl. (10
mg) adható. Indikációja a cinnarizinéhez hasonló. Ellenjavallt extrapyramidalis zavar, depresszió, szoptatás
esetén.
Vinpocetin•
A Vinca minor egyik alkaloidját, a kristályosan előállított vincamint, melynek kémiai szerkezete nagyon
hasonlít a reserpinéhez, 1954-ben vérnyomáscsökkentő hatásúnak találták, de nem volt olyan hatékony, hogy a
hypertonia gyógyszereként elterjedhessen. 1965-ben Votchal észlelte agyi értágító hatását. Ennek alapján a
vincaminból kiindulva szerkezeti módosítással agyi értágító hatású vegyületeket állítottak elő, melyek közül
agyi értágítóként alkalmazzák a vincamin egyik származékát, a vinpocetint.
Növeli az agyi perfúziót, az agyszövet mikrocirkulációjának javításával elősegíti az oxigénellátottságot.

Különböző eredetű agyi keringészavarok, emlékezetzavarok, mozgászavarok, klimaxhoz kapcsolódó zavarok,
szédülés, fejfájás csökkentésére alkalmazzák. Szemészetben a másodlagos zöldhályog, fülészetben a vascularis
és gyógyszer okozta halláscsökkenés és a fülzúgás mérséklésére adják. Általában napi 3-szor 5–10 mg az
adagja.
Kevés mellékhatása van: kismértékű vérnyomáscsökkenés, tachycardia, extrasystolék.
Pentoxifyllin•. Szerkezete hasonlít a methylxantin-származékokhoz, de hatása és alkalmazási területe eltér

ezekétől. Növeli a szövetek vérátáramlását, elsősorban nem értágítás révén, hanem a vér kóros folyadékáramlási
tulajdonságainak előnyös befolyásolásával. Javítja a vörösvérsejt alakjában beállott kóros változásokat, gátolja a
thrombocytaaggregációt és csökkenti a vér viszkozitását. Így a makro- és mikrocirkuláció javításával növeli az
ischaemiás szövetek oxigén- és tápanyagellátását. Oralisan jól felszívódik, felezési ideje 4–6 óra. A
vörösvérsejtekhez kötődve alakul ki első metabolitja, majd a májban tovább metabolizálódik, és a vesén
keresztül ürül.
Indikáció. Adják arterioscleroticus, diabeteses, gyulladásos eredetű perifériás keringési zavarokban. Szem- és
fül-, valamint agyi keringési zavarok (szédülés, fülzúgás, koncentrációs problémák), postapoplexiás tünetek
kezelésére alkalmazzák. Drazséban 800–1200 mg a napi dózisa 2–3 részre elosztva, akut esetekben iv. injekció
vagy infúzió formájában is lehet adni napi 2-szer 200–300 mg adagban.
Mellékhatásként gyomor–bél panaszok, kipirulás, forróságérzés, paroxysmalis tachycardia, angina pectoris,

allergiás reakciók jelentkeznek. Óvatosan adható vérnyomáscsökkentőkkel és oralis antidiabetikumokkal.
Nikotinsav és észterei. Elsősorban arterioscleroticus keringési zavarokban alkalmazhatók. A nikotinsav

(Acidum nicotinicum) és számos észtere triglyceridszintet csökkentő hatásán kívül értágító hatással is
rendelkezik. A nikotinsav 20–50 mg-os adagban főleg lokális érgörcsökben, tartós érszűkületekben önmagában
vagy papaverinnel kombinálva, oralisan és parenteralisan adva egyaránt terápiás értékű.
Hasonló hatású a xantinolnicotinat, melyet főleg thrombosis, embolia után, gangraena diabetica, agyi
áramlászavarok kezelésére alkalmaznak. Napi 3-szor 1–2 tabl az adagja. Ellenjavallatai: infarctus, vérzésre való
hajlam, májbetegség, ulcus.
222
gyógyszertana
Bencyclan•.Cikloalkanoléter-származék, mely hidrogén-fumarát só formájában van forgalomban.

Keringésfokozó hatását értágító, thrombocytaaggregációt gátló és a vörösvérsejtek flexibilitását fokozó hatása
adja. A perifériás és az agyi erekre és a coronariákon kifejtett hatásán kívül spazmolitikus hatást fejt ki a
visceralis simaizmokban (gyomor–bél rendszer, húgy-ivari szervek, légutak) is. Mindezen hatásokat a Ca++-
csatornák és kisebb mértékben a szimpatikus ganglionok blokkolása révén fejti ki. Gyenge szedatív és
kismértékű tachycardizáló hatással is rendelkezik.
Indikációk. Perifériás (Raynaud-kór és egyéb acrocyanoticus állapotok, occlusiv verőérbetegségek) és agyi

vascularis kórképek kezelésére, továbbá visceralis görcsoldás (különböző etiológiájú gastrointestinalis és
urológiai kórképek) céljából alkalmazzák. A béltraktusból jól felszívódik. Oralis biohasznosulása 20–25%. A
májban metabolizálódik, és elsősorban metabolitok formájában a vizelettel választódik ki. 100 mg-os
tablettájából napi 3-szor 1–2 tablettátt adnak, 50 mg-os injekciója im. vagy hígítva iv., infúzió formában is
adható.
Mellékhatásként gastrointestinalis (szájszárazság, gyomorfájdalom, hányás), központi idegrendszeri (fejfájás,

szédülés, nyugtalanság, álmosság, memóriazavar, járászavar, tremor, görcsök) és ritkán pitvari és kamrai
ritmuszavarok, valamint allergiás bőrjelenségek jelentkeznek.
Gyógyszerkölcsönhatásai közül hatásfokozódás figyelhető meg a vérnyomáscsökkentők (különösen a Ca ++-

csatorna-gátlók) és a görcsokozó mellékhatással rendelkező gyógyszerekkel való együttadáskor; ritmuszavarok
jelentkezhetnek digitaliskészítmények, szimpatomimetikumok és hypokalaemiát okozó gyógyszerek alkamazása
esetén.
Ellenjavallatai. Túlérzékenység, súlyos légzési, vese-, máj-, szívelégtelenség, AV-blokk, infarctus, epilepsia,
agyi trauma és apoplexia, továbbá óvatosság terhesség és szoptatás esetében.
Naftidrofuryl•. Vasoactiv anyag, mely perifériás keringésfokozó hatását feltehetően több támadásponton fejti ki.
Perifériás keringési zavarokban, jó vérátáramlási rezervvel rendelkező betegségekben (Raynaud-szindróma)
alkalmazzák. A májban hidrolizálódik, majd konjugálódva az epével választódik ki. Napi 3×100 mg-os adagban
adják.
Ellenjavallt dekompenzáció, ritmuszavar, hypotonia, vérzés esetében.
Mellékhatásként angina pectoris rohamot, ritmuszavarokat, vérnyomásesést válthat ki, fokozhatja az

oedemaképződést, nyugtalanságot, alvászavart és szédülést okozhat.
Nátrium pentosapoliszulfát•, SP-54. Keringésfokozó hatását a vér kóros folyadékáramlási (reológiai)

tulajdonságainak (viszkozitás, surlódás) előnyös befolyásolásával fejti ki. Ez részben thrombininaktiváló,
fibrinolysist elősegítő hatásának is tulajdonítható, de endothelregenerációt elősegítő, érsimaizom-proliferációt
gátló, antilipaemiás és gyulladásgátló hatásokkal is rendelkezik.
Széles körű indikációs területe van. Alkalmazható akut arteriás és vénás thrombosis, embolia, szubakut és
krónikus thrombophlebitis, varicophlebitis esetében. Thromboemboliás folyamatok megelőzése műtét előtt,
műtét után. Alkalmas diabetes és degeneratív betegségek verőér-keringési zavarainak kezelésére és
megelőzésére, transluminalis angioplastica, thrombolysis elő- és utókezelésére.
Ellenjavallt vérzés, vérző gyomor–bél fekély, agyi, gerinvelői, szemműtét, máj-, vese- és pancreasbetegség,
abortushajlam, placentaleválás veszélye esetén. Terhességben óvatosság ajánlatos. A szervezetben a heparinhoz
hasonlóan oszlik el és bomlik, de a heparintól eltérően szájon át is felszívódik. Ilyenkor a plazmakoncentráció
maximumát 4 óra múlva éri el. Kiválasztása a vesén keresztül történik, ennek féléletideje 25 óra. Adagolás: a
dózis függ a betegségtől. Súlyos, akut esetben napi 2–3-szor 100 mg im. inj. Per os napi 3-szor 75–100 mg.
Mellékhatásként émelygés, hasmenés, túlérzékenységi reakciók (parenteralis adásnál thrombocytopenia)

jelentkezhetnek. Tilos együtt adni diuretikumokkal és óvatosság ajánlatos heparin és más alvadásgátlók
esetében.
Ticlopidin•.A lokális keringésre thrombocytaaggregációt gátló hatása révén hat. Felhasználják az agy és a
végtagok artériás keringési zavaraiban, agyi és cardiovascularis ischaemiás komplikációk kivédésére. Krónikus
haemodialysis és extracorporalis keringés okozta thrombocyta-rendellenességek kivédésére is alkalmazzák.
Ellenjavallt agranulocytosis, thrombocytopenia, haemorrhagiás diathesis, ulcus, agyvérzés, terhesség és
szoptatás esetében. Napi adagja 500 mg, két részletben, filmtabletta formájában.
223
gyógyszertana
3.1.2.2. Vénás és kapilláris keringési zavarokban alkalmazott szerek
A vénás keringés javítására használják a dihydroergotoxint. A hidrálással az ergotalkaloidok közvetlen

érösszehúzó hatása sokkal erősebben csökken az arteriolákon, mint a vénákon. A vénák tónusának növelése
javítja a keringést, ezáltal csökken az alvadás veszélye.
A vénás pangást csökkentik és így a thrombusképződést is megelőzhetik a flavinszármazékok, a rutosid•-ot,

továbbá a dosmint tartalmazó készítmények. Nagyon sok, főleg növényi eredetű készítmény van még
forgalomban, melyekkel a perifériás kiserek, kapillárisok keringési zavarait próbálják javítani. Ilyen növényi
eredetű készítmények a Ginkgo biloba kivonatai (Gingium, Ginkgold), amelyek ginkgo-flavonglikozidokat és
ginkgolid bilobalidokat tartalmaznak. A kivonatokban előforduló vérlemezke-aktiváló faktor (PAF) antagonista
hatású vegyületcsalád (BN-52020-22) magyarázatul szolgál thrombocytaaggregációt gátló hatásáért. A vegyület
csökkenti a vörösvérsejtek aggregációs hajlamát, gyorsítja a vér áramlási sebességét, stabilizálja a kapillárisok
permeabilitását. Késlelteti az ischaemia által kiváltott citotoxikus oedema kialakulását, javítja az oxigén és a
glukóz szövetekbe való felvételét és a szabad gyökök semlegesítése révén gátolja a kóros lipidperoxidáció
kialakulását. Mindezek alapján a perifériás keringési zavarok mellett alkalmazzák még fülzúgás, fejfájás,
hangulati labilitás, memóriazavarok, csökkenő intellektuális teljesítőképesség és koncentrációképesség
tüneteinek javítására is. Hatóanyagai oralisan jól felszívódnak. felezési ideje kb. 4 óra. Adagolása: napi 3-szor
40–80 mg.
A calcium dobesilat• csökkenti az érfal permeabilitását, gátolja a vazoaktív anyagok hatását az endothelre és
megelőzi az endothelsejtek leválását. Microangiopathiák, kapilláriskárosodások, diabetes mellitus okozta
retinopathiák kezelésére alkalmas. Tabletta és kapszula formájában napi 0,5–2 g-os dózisban adják.
3.1.2.3. Értágító szöveti anyagok
A szervezeten belül számos erős hatású vérnyomáscsökkentő anyagot ismerünk. Ilyen az acetilkolin, amely
alapvető fontosságú mediátor; a hisztamin, amely ubikviter szöveti hormon, és az endogén polipeptiddel, a
bradykininnel együtt a gyulladásos folyamatokban játszik szerepet. Számos endogén anyag értágító hatásáért az
endothelből felszabaduló NO felelős. Értágító hatású az aktív ferritin, amelynek talán a shock kialakulásában jut
szerep. Ezeken kívül ismerünk néhány szöveti vérnyomáscsökkentő hatású anyagot, amely nem toxikus, és
értágító hatását terápiásan felhasználják. A legismertebbek az adenozinszármazékok, a kallikrein, illetve a
kallidin és a P-anyag. Egyes prosztaglandinok (PGE, prostacyclin) szintén értágító hatásúak. Gyógyszerként
alprostadil•-t alkalmaznak injekció, infúzió formájában krónikus, III., IV. stádiumú verőérszűkület, illetve
congenitalis szívbetegség kezelésére, illetve sildenafilra nem reagáló erekciózavarban intracavernosalis
injekcióban is adható. Újabban felismertek a szív pitvari sejtjeiben és az agyban termelődő peptideket (atrialis
natriureticus peptid), melyek erős diuretikus és értágító hatással rendelkeznek.
3.1.3. A vascularis és egyéb primer fejfájástípusok gyógyszerei

Az orvoshoz forduló betegek körében a fejfájás igen gyakran előforduló, elsődleges vagy kísérő panasz. Egy
1988-as világszintű statisztikai felmérés szerint 100 ezer ember közül 80 ezer tapasztalt legalább egyszer
fejfájást a vizsgálati évben. A nők 36%-a, a férfiak 19%-a szenved visszatérő fejfájásban. Az Amerikai Egyesült
Államokban évente mintegy 40 millió beteg keresi fel orvosát fejfájási probléma miatt. Számos betegség és
mérgezés tüneteként, valamint gyógyszerelés mellékhatásaként jelentkezhet fejfájás; ezek rövid áttekintését a
következő szekcióban adjuk meg.
A fejezet tárgya a nem tüneti, primer fejfájások gyógyszerelése; így a következő fejfájások kezelési elvei:
•A migrén-csoport.
•A cluster típusú fejfájás.
•Ismeretlen etiológiájú krónikus paroxysmalis hemicrania.
•Tenziós (izomkontrakciós) fejfájás (különböző patomechanizmus).
•A fejfájás terápiájában alkalmazott szerek „túlhasználatából‖ eredő fejfájás.
Az agyszövet maga érzéketlen a fájdalommal szemben. Számos fájdalomérző idegvégződés van azonban az
extracranialis lágyrészekben, a koponyaüregen belül az agyalapi kemény- és lágyburkokban, a vénás sinusokban
és a beléjük torkolló vénáknak közvetlenül a sinus melletti szakaszán, a dura mater artériáiban és az agyalap
224
gyógyszertana
cerebralis artériáiban; fájdalomérzet forrásai lehetnek maguk az érzőidegek is. Bármely általános vagy helyi
kórfolyamat kapcsán fájdalomérzet keletkezhet a fejen, a fejben és az arctájakon a felsorolt fájdalomérző
struktúrák nyomása, feszülése vagy az idegelemeken belül zajló folyamatok következtében.
A nem tüneti fejfájások, bár erősen megkínozzák a beteget, az életet alapvetően nem veszélyeztetik.
A tüneti fejfájások közül viszont számos esetben lehetséges, hogy a fájdalom életet veszélyeztető kórfolyamat
jelzője – gyakran az első tünete –, s így fejfájás esetén az első teendő a differenciáldiagnosztikai döntés. A
fejfájás hátterében állhatnak intracranialis történések/állapotok (vérzés, intracerebralis keringészavar,
liquornyomás-változások, térszűkítő folyamatok, például daganat, haematoma stb., infekciók), pszichiátriai
kórképek (például depresszió), általános keringési kórképek (hypertonia, hypertoniás krízis, hypotensio).
A fejfájások ma is használatos osztályozását és diagnosztikai kritériumait az International Headache Society

(IHS) 1988-ban állította fel, legutóbbi revízióját 2004-ben közölték (Headache Classification Committee, 2004).
3.1.3.1. Migrén
A migrén diagnosztikus kritériumai és típusai tekintetében az IHS 2004-es revíziója az irányadó, melynek
alapján 7 típust különítünk el. Kiemelendő az aurával járó, illetve az aurával nem járó két főtípus, melyek közül
az utóbbi a gyakoribb. A migrén olyan, nem tüneti jellegű, többnyire epizodikusan ismétlődő fejfájás, melyet az
erős, lüktető féloldali fájdalom (az esetek mintegy 65%-ában) és egy sajátos menetrendű kísérő tünetegyüttes
(pszichomotoros és neurológiai bevezető és utótünetek, hányinger, hányás, fény-, hangkerülés, sápadt arcbőr)
tesz felismerhetővé. A klasszikus, teljes tünetsorú migrén fázisai az előfázis (prodroma), az aura, a fájdalmi
fázis és az utófázis. Mivel a fájdalmas szakaszban a vascularis szerveződésű komponensek a legfeltűnőbbek,
korábban – egyszerűsítő módon – a migrénjelenséget egészében vascularis hátterűnek tekintettük (l. később).
Az Egyesült Államok-beli felmérés szerint (melyhez hasonlóak a nyugat-európai adatok is) a megkérdezett nők
mintegy 18%-a, a férfiak 6%-a szenvedett legalább egyszer a megelőző év során migrénben, azaz a migrén
közelítőleg háromszoros női prevalenciát mutatott. Bármely életkorban (így gyermekkorban is) jelentkezhet, a
legjellegzetesebb „induló‖ kortartomány 25–34 év.
A migréncsoporthoz tartozó fejfájások mindegyikének van valamilyen genetikus komponense. Az ún.

„familiáris hemiplegiás‖ migréntípus autoszomális, domináns öröklésmenetű kórkép. Az egyik érintett gén az
esetek mintegy kétharmadában a 19p3 kromoszómára lokalizálható, és a defektusért a CACNA1A gén legalább
tíz fajta misszenz mutációja lehet felelős. A gén kódolja a P/Q típusú Ca++-csatornák α1-alegységét; ezek a Ca++-
csatorna-típusok részt vesznek a szerotonin, valamint az izgató aminosav-transzmitter glutamát
felszabadulásának szabályozásában.
3.1.3.1.1. A migrén patomechanizmusa
A jelenlegi besorolás szerint a migrént az ún. neuropathiás fájdalomtípusok egyikének tartjuk. Alapvetően két
fájdalmi típust különíthetünk el, a nociceptiv és a neuropathiás típust, a krónikus, valós fájdalmi „bemenethez‖
kapcsolódó fájdalmi kvalitás mintegy átmenetet képez.
A nociceptiv fájdalom fiziológiás működésű nociceptorok, jelzéstovábbító és értékelő neuronalis rendszerek

mellett képződik, potenciális veszélyhelyzetet jelentő környezeti hatásra, és a fájdalomérzet erőssége a hatás
intenzitásával arányos.
A neuropathiás fájdalom (például diabeteses neuropathia, traumás neuropathia) forrásai elsődlegesen a kórosan
működő/károsult neuronok a periférián, illetve a fájdalomjelet továbbító/értékelő neuronalis lánc bármely
szegmensében (lásd még az Opioidagonisták és opioidantagonisták című fejezetet).
A neuropathiás fájdalom egyik nevezetes jelensége az allodynia, amely nem fájdalmi kvalitású inger (például
taktilis) fájdalomként történő percepcióját és a receptív mező bizonytalan mértékű kiterjedését jelenti.
Hátterében a spinalis ganglionok (illetve az analóg trigeminus-dúc) egyes sejtpopulációinak kóros, szimpatikus
idegelemek általi „meghajtása‖ és az Aβ-rostok terminálisainak a hátsó szarvi (illetve analóg trigeminalis
terület) marginális zónába történő „átnövése‖ áll; lehetséges kiváltói citokinek, növekedési faktorok. További
tényező az ingerületvezetésben kulcsszerepet játszó Na+-csatornák kóros fenotípus-eltolódása.
A hyperalgesialényege a perifériás nociszenzorok és a gerincvelő hátsó szarvi nociceptiv transzmisszió

hatékonyságának kóros fokozása.
225
gyógyszertana
Az elsőrendű nociceptiv neuron (sejttest spinalis ganglionban, illetve trigeminus-érződúcban) mediátoranyagai a

tachikininek (P-anyag, neurokinin A), calcitonin gene-related peptide (CGRP), azaz az ún. szenzoros
neuropeptidek, valamint az izgató aminosav-transzmitter glutamát. A hátsó szarvi (centrális) szenzitizációban az
NMDA-receptor stimulációja következtében indukált NO-szintáz és ciklooxigenáz („COX-2‖) és ezek
produktumai játsszák a vezető szerepet, de a prosztanoidoknak és a nitrogén-monoxidnak kiemelkedő a
jelentősége a perifériás érzékenyítésben is.
Hyperalgesia jelensége észlelhető krónikus csont-ízületi kórfolyamatokban, illetve ezek állatkísérletes

modelljeiben, a karrageninnel vagy Freund-adjuvánssal előidézett arthritisben is. A folyamatot „C-rost-mediált
wind-up‖-ként is szoktuk említeni. Nem nehéz az epilepsiában ismert „kindling‖ és a hátsó szarvi „wind-up‖
közötti lehetséges analógia felismerése (lásd például NMDA-receptor szerepe). Ez és egyéb analógiák (lásd
például Na+-csatornák szerepe) vezettek antiepileptikumok (sikeres) alkalmazására neuropathiás fájdalmakban,
így migrénben is (lásd alább). A migrén és az epilepsia lehetséges összefüggéseire utal az epilepsia nagymértékű
előfordulása (közelítőleg 6%, átlagpopulációban <1%) migréneseken, illetve az a tény, hogy családon belül az
epilepsiás családtagokon a migrén előfordulása 2,4-szer gyakoribb.
A vascularis és a neuralis teória. A migrén patomechanizmus-elméleteiben jelenleg is vitában áll e két teória.
Jobban elfogadható az az átmeneti közelítés, miszerint a migrénes fájdalom abban a neuronalis hálózatban
keletkezik, melynek receptív területe az agyburkokban és az extracerebralis cranialis artériák falában található
(trigeminusdominancia) és egy kóros centrális neuralis háttér mellett az aktuális epizód kezdeményezése
történhet a periféria felől is és egy központi generátor felől is. Centrális háttérre utal a féloldali lokalizáció és a
migrénesek jelentős részére jellemző személyiségjegyek. A „migrénes személyiség‖ tökéletességre törő,
ambiciózus, kompulzív és többnyire kiemelkedően intelligens. Emellett azonban feszült, érzékeny, frusztrációt
erősen megélő és obszesszív magatartásformák kialakítására hajlamos.
Az aura hátterében szintén centrális neuralis funkciózavar áll, amely szorosan összefügg a „kúszó kérgi
depresszió‖ néven ismert jelenséggel.
A jelenséget a kérgi egyensúlyi potenciál eltolódásai, átmeneti extracelluláris K +-szint-növekedés, szintén

átmeneti módon fokozott glutamát- és nitrogén-monoxid-felszabadulás és rövid ideig tartó hyperaemiát követő
tartósan csökkent corticalis vérátáramlás jellemzi. Az occipitalis kéregterületen induló eseménysor 2–3 mm/min
sebességgel terjed rostralis irányba; az előfázis vizuális tünetei valószínűleg összefüggenek e jelenséggel.
Számos más, későbbi fázis (lásd később) felé vezető történés is összefügghet a „kúszó kérgi depresszióval‖. A
dura materben az a. meningea media területén vasodilatatio, extravasatio és neurogen gyulladás jelentkezik. A
kapcsolatot teremtő mechanizmus az indukálható NO-szintáz működésének és a gyulladáskeltő citokinek
termelésének fokozódása az érintett területen. Mivel a nagyobb migrén-főcsoportban az aura nincs jelen, így
általános oki összefüggés nem mondható ki.
A mediátoranyagok szerepe:
•Vitathatatlan a szerotonin szerepe, mégpedig összetett módon. Erre utal a szerotonerg aktivitást fokozó szerek
(például fenfluramin) rohamot provokáló hatása, szerotoninreceptor-antagonisták terápiás hatása a profilaktikus
kezelésben, agonisták terápiás hatékonysága a rohamoldásban (lásd később).
•Jelentős tényező a nitrogén-monoxid is; NO-donor hatóanyagok (értágító nitritek-nitrátok) vagy az endogén
NO szintetikus út serkentői (például az endothelen is jelen lévő 5-HT2B-, H1- és m3ACh-receptorok agonistái)
szintén kiválthatnak migrénes rohamot. Jelentős a prosztanoidok (főként a PGE 2, kevésbé a PGI2, a
prostacyclin), kisebb mértékben a leukotriének szerepe.
•Szintén szerepe van a bradykininnek és a szenzoros neuropeptid CGRP-nek (ennek felszabadításával a

kapszaicin rohamot indíthat).
Egyéb, összetettebb mechanizmusú provokáló ágensek az etanol és az ösztrogének.
Az érintett erek és a perifériás nociceptiv szenzorok szintjén lezajló eseménysor egy lehetséges forgatókönyvét a
14.1. ábra mutatja be.
226
gyógyszertana
A nifedipin (N), a diltiazem (D) és a verapamil (V) feltételezett kötőhelye
3.1.3.1.2. A migrén fázisai
• Előfázis. A migrén előfázisában, a prodromában szerotonerg hiperaktivitás a jellemző. A szerotonin forrása

lehet vérlemezke (erre is van adat), de valószínűbb a perivascularis szerotonerg idegelemek fokozott aktivitása.
Ez utóbbiak származhatnak a ganglion cervicale superiusból, a n. raphe dorsalisból vagy medianusból. A
szerotonin endothelialis 5-HT2B receptorok izgatásával NO-felszabadulást indukál (az NO valószínűleg
idegelemekből is származhat). Az NO az érző idegvégződések izgatásával neuropeptideket, CGRP-t, P-anyagot
és neurokinin-A-t szabadít fel. Ezek az események átvezetnek a következő fázisba.
• Fájdalmi fázis. Neurogen gyulladás alakul ki, ahol a perivascularis gyulladásos elegyben az előbbi mediátorok
mellett prosztanoidok, bradykinin és hisztamin is jelen van. A kialakult jelenség jellemzői a vasodilatatio és
extravasatio (CGRP, bradykinin, PGE2, PGI2, hisztamin) és a fájdalom (direkt algogén a bradykinin,
valószínűleg maga az NO is, szenzitizál a PGE2). A perifériás nociszenzoros up-reguláció mellett centrális
szenzitizáció (wind-up) okozza a hyperalgesia jellegű fájdalmat, melyhez allodyniás komponens is társul. Egy
trigeminoparaszimpatikus reflexpálya pedig a migrén további kísérő tüneteiért felelős.
3.1.3.1.3. A migrén terápiája
A migrén kezelésében alkalmazott hatóanyagokat a 14.1., 14.2. táblázat mutatja be. Megkülönböztetünk
rohamoldó szereket, az akut fázis gyógyszerelésére (ezen belül specifikus és általános ágenseket), valamint
profilaktikumokat. Az akut fázis gyógyszerelésének stratégiája a minél előbbi beavatkozás adekvát (teljes)
induló dózissal, a legalkalmasabb beviteli módon. A profilaktikus terápiát többnyire fokozatosan építjük fel, az
optimális feltételek „kititrálásával‖.
3.5. táblázat - 14.1. táblázat A migrén kezelésére alkalmas gyógyszerek (Silberstein,

2004, alapján)
Akut migrén Kontraindikáció Társindikáció
Specifikus szerek
Dihydroergotamin (DHE) koszorúsér-betegség, erős nausea, hányás
227
gyógyszertana
perifériás artériás keringési zavar, (injekciós vagy intranasalis

alkalmazás)
nem beállított hypertonia
Ergotamin erős nausea, hányás ugyanaz, mint

DHE
Triptánok ugyanaz, mint DHE
Általános szerek
Paracetamol májbetegség terhesség*
Aspirin vesebetegség, GI fekély, gastritis, koszorúsér-betegség, TIA

(< 15 éves kor)
Egyéb NSAID lásd tankönyv adott fejezete arthritis
NSAID, koffein, lásd tankönyv adott fejezete
barbiturát kombinációk
? Opioidok lásd tankönyv adott fejezete „menekítő‖ kezelés
Neuroleptikumok lásd tankönyv adott fejezete nausea, hányás, „menekítő‖ kezelés
* Amennyiben a terhes migrénje feltétlen kezelést igényel
3.6. táblázat - 14.2. táblázat A migrén profilaxisa (SILBERSTEIN, 2004, alapján)
Migrénprofilaxis Kontraindikáció Társindikáció
β-adrenoceptor-antagonisták
– propranolol lásd tankönyv hypertonia, angina
Szerotoninantagonisták
– pizotifen elhízás
– methysergid angina, perifériás artériás keringési

zavar
Ca ++ -csatorna-gátlók
– verapamil obstipatio, hypotensio klasszikus migrén (aurával),

hypertonia, angina, asthma
– flunarizin Parkinson-kór hypertonia, FHM
Antidepresszánsok
228
gyógyszertana
– triciklikus szerek lásd tankönyv más típusú, együttesen jelen lévő

fájdalmak, depresszió, szorongás,
álmatlanság
– SSRI-k lásd tankönyv depresszió, kényszeres kórképek
– MAO-inhibitorok lásd tankönyv refrakter depresszió
Antiepileptikumok
– valproat lásd tankönyv mania, epilepsia, szorongás
– gabapentin lásd tankönyv mint fent
NSAID-ok lásd tankönyv arthritis, egyéb fájdalmak
Rohamoldó gyógyszerelés
A specifikus szerek, a triptánok és a két ergotszármazék, az 5-HT1B/D és részben az 5-HT1F szerotoninreceptor-

altípusok agonistái.
Farmakodinámia. A migrénben érintett struktúrák közül az 5-HT1B-receptorok az intracranialis erek simaizmain

(összehúzó hatás) és CNS neuronokon lokalizálódnak. Az 5-HT1D-receptorok CNS neuronokon és trigeminalis
idegvégződéseken, az 5-HT1F-receptorok pedig csak a trigeminalis idegvégződéseken találhatók. A releváns
hatások: az extracerebralis intracranialis erek összehúzása, a trigeminalis neuronok gátlása, a transzmisszió
gátlása a trigeminus-érzőmagban, a plazmaprotein-extravasatio gátlása elsősorban a szenzoros neuropeptidek
(legrelevánsabb a CGRP) felszabadulásának gátlása révén.
Alapvető farmakodinámiai szempontból valamennyi triptán egyenértékű, mind a kitűzött terápiás cél elérése,
mind a nemkívánatos hatások szempontjából. Empirikus módon választjuk meg a betegnek megfelelő szert; az
egyik triptán nem megfelelő hatása esetén más származék még hatékony lehet (nem ugyanazon epizódban adva,
és legalább két sikertelen, adekvát dozírozás melletti „kudarc‖ után váltva).
Farmakokinetikai szemponból viszont jelentősek a különbségek a triptánok között. A sumatriptan• után

előállított valamennyi szer kedvezőbb oralis biológiai hasznosulás és penetrációs tulajdonságok tekintetében,
mint az alapvegyület. Több triptán (így a sumatriptan) esetén a MAO-A jelentős mértékben részt vesz a
metabolizációban.
A mellékhatások közül legkiemelkedőbb a koszorúserek lehetséges szűkítése, mivel itt az értónus

szabályozásában 5-HT1B-receptorok is részt vesznek. A triptánok szelektivitása lényegesen kedvezőbb e
tekintetben, mint az ergotoké, de nevesített koszorúsérzavarok esetén a kontraindikáció a triptánokra is
érvényes.
Készítmények. Jelenleg 7 triptán van törzsönyvezve az Egyesült Államokban és Európában. Magyarországon

forgalomban lévő vegyületek a sumatriptan• zolmitriptan•, rizatriptan• és eletriptan• (lásd még a Helyi
hormonok című fejezetet).
Az általános szerek közül a leggyakrabban a NSAID csoport hatóanyagait alkalmazzuk, többnyire kombinációs
készítmény formájában. A 14.1. táblázatban nem nevesített, de gyakran használt NSAID szer az ibuprofen, a
naproxen és a tolfenamat. A lehetséges kombinációs összetevők közül a barbiturát hasznossága nem
egyértelműen bizonyított. Magyarországon hagyományos az ergotamin–NSAID–belladonna kombináció,
koffeinnel vagy anélkül. Megjegyzendő, hogy migrén esetén a simaizomgörcs-oldót (papaverin, drotaverin)
tartalmazó kombináció nem célravezető. Kortikoszteroidok alkalmazása „menekítő‖ gyógyszerelésként vetődhet
fel. Hányáscsillapítóként a táblázatban említett szerek mellett metoclopramidot is használhatunk.
Profilaktikus kezelés. A profilaktikus kezelés inditása önmagában is alapos szakértői mérlegelést igényel. A
lehetséges szerválasztást az együttesen jelen lévő más betegségek, a tolerálhatóság, valamint a beteg
életvezetéséből adódó preferenciák határozzák meg.A migrén profilaxisában alkalmazott szereket (β-
229
gyógyszertana
adrenoceptor-, szerotoninantagonisták, Ca++-csatorna-blokkolók, antidepresszív szerek, NSAID) a 14.2. táblázat

foglalja össze.
Természetes hatóanyagok. A riboflavin, koenzim Q10, valamint a Petasites hybridus standard kivonatának
kedvező hatása klinikailag bizonyított, a Tanacetum parthenium esetén bizonyítandó.
Új típusú gyógymódok, perspektívák . Az A típusú botulinustoxin kis dózisainak mikroinjektálása a

glabellaris, frontalis és temporalis izomzatba klinikailag bizonyítottan kedvező profilaktikus eljárás lehet.
Ígéretesnek látszik CGRP-receptor-antagonisták fejlesztése, akut fázisbeli alkalmazásra.
3.1.3.2. Cluster típusú fejfájás
A cluster a migrénnél kisebb gyakoriságú (0,4%) elsődleges fejfájás, melyet a migrénnel ellentétben hímnemű
prevalencia (5:1, az arány csökkenőben), féloldali fájdalom, azonos oldali cranialis paraszimpatikus túlműködés
és szimpatikus funkciózavar (könnyezés, orrnyálkahártya-congestio, rhinorrhoea, miosis, ptosis,
szemhéjoedema, conjunctivabelövelltség) és halmozottan előforduló (lásd az elnevezést) epizódok jellemeznek.
A migrénhez hasonlóan korábban a clustert is vascularis fejfájásként kategorizáltuk. Jelenlegi álláspont az, hogy
a trigeminovascularis rendszer kóros aktivációja ez esetben is központi idegrendszeri indíttatású. A szembetűnő
periodicitás lehetséges magyarázata egy azonos oldali, hypothalamicus generátor (VP régió).
A cluster gyógyszerelési lehetőségeit a 14.3. táblázat foglalja össze. Itt is alapvetően akut és profilaktikus
kezelésmeneteket különíthetünk el. Az akut fázisban a táblázatban említett hatóanyagok mellett intranasalis
lidocaint is alkalmazhatunk; ez ugyan hatékonyságban nem ér fel a felsoroltakkal, de súlyos esetben bármely
szer kiegészítőjeként szóba jöhet.
3.7. táblázat - 14.3. táblázat A migrén profilaxisa (SILBERSTEIN, 2004, alapján)
Kezelési típus/ Javasolt beviteli mód Dózis Megjegyzés

Hatóanyag
Akutcluster
100% oxigén nem visszalégzős maszk > 7 L/min 15 percig hatékony, de nem mindig
elérhető
Sumatriptan se. 6 mg igen hatékony
Dihydroergotamin iv. 1 mg otthon nem elérhető
Átmeneti profilaxis
Prednison orális 60 mg/nap, számos nemkívánatos

hatás
fokozatos csökken és
Ergotamin orális 2 mg/nap nem adható triptánokkal
Fenntartó profilaxis
Verapamil orális 240–720 mg/nap EKG-ellenőrzés
Lítium-karbonát orális 600–900 mg/nap szérumszint-monitorozás,

vese, pajzsmirigy
Methysergid orális 2–12 mg/nap ergotokkal nem adható;

fibrosis
230
gyógyszertana
Valproat orális 500–2000 mg/nap lásd tankönyv
Topiramat orális 50–125 mg/nap lehetséges kognitív

funkciózavar, vesekő
Melatonin orális 10 mg kevés ismert mellékhatás
3.1.3.3. Krónikus paroxysmalis hemicrania
Ritka kórkép, szinte kizárólag nőkön fordul elő. Tünettana a cluster-fejfájáshoz hasonló. A rohamok rövidek (12
perc) és gyakoribbak (napi >10). Felismerése és ellátása szakorvosi feladat.
3.1.3.4. Tensiós típusú fejfájás
A leggyakoribb primer fejfájástípus, patomechanizmusa kevéssé ismert. Sem prevalencia, sem a történések
menetrendje szempontjából nem tekinthető karakteresnek. A fájdalom intenzitása az enyhétől a közepes
erősségig változó. Lehetséges a tensiós fejfájás együttes előfordulása migrénnel, tisztán koincidencia alapján.
Az enyhe-középsúlyos fájdalmas epizódokat paracetamollal, aspirinnel és egyéb NSAID szerrel (ibuprofen,
naproxen, diclofenac) kezelhetjük; coffeintartalmú kombinációk előnyösek lehetnek. Profilaktikus
gyógyszerelésként leggyakrabban a triciklusos antidepresszáns amitriptylint használják.
3.1.3.5. Fejfájás-csillapító szerek „túlhasználatából” eredő fejfájás
Igen gyakori forrása a fejfájásoknak, a jelenség korábbi szinonimái a „rebound fejfájás‖ vagy „gyógyszer
indukálta fejfájás‖. Mind a fejfájás típusa, mind az állapothoz vezető kritikus gyógyszerszedési frekvencia- és
időtartam nagymértékben függ a kiváltó fejfájás-csillapító fajtájától. Többnyire kétoldali, nyomó-szorító jellegű
a fejfájás NSAID vagy ergotamin kiváltó esetén, féloldali és pulzáló triptánoknál, intenzitása az enyhétől a
súlyosig terjedhet. A kritikus havi gyógyszerhasználati frekvencia a legkisebb a triptánoknál (18 dózis/hónap),
legnagyobb a minor analgetikum/NSAID csoportban (114 dózis/hónap), a kritikus használati időtartam
átlagosan 1,7 év triptánoknál, 2,7 év ergotoknál és 4,8 év a minor analgetikum/NSAID csoportnál.
A megoldás a kiváltó ágens elhagyása fokozatosan vagy azonnal, és áthidaló helyettesítő gyógyszerelés
bevezetése. A „kimosási‖ időszakban a tünetek valószínűleg átmeneti romlást mutatnak; ez az időszak 3–6 hétig
tart. Az átmeneti helyettesítő gyógyszerelés lehet hosszú hatástartamú NSAID (legtöbbször naproxen) vagy
prednison, dihydroergotamin, illetve NSAID és tizanidin kombinációja. Ha a kiváltó gyógyszer-kombináció
rövid-közepes hatástartamú barbiturátot tartalmazott, a javasolt átmeneti helyettesítő a phenobarbital. Az akut
epizódok esetén „menekítő‖ gyógyszerelést végzünk, melynek különböznie kell a kiváltó ágenstől. Ezek
lehetnek neuroleptikumok és egyéb nauseacsökkentő szerek, opioidok, hospitalizált körülmények között
intravénás dihydroergotamin mellett adott metoclopramid. Ha a dihydroergotamin kontraindikált, vagy a beteg
nem tolerálja, a lehetséges alternatíva chlorpromazin, methylprednison, valproat vagy lidocain.
Irodalom
Perifériás és cerebralis keringésfokozók
Braquet, P. (ed.): Ginkgolides-Chemistry, Biology, Pharmacology and Clinical Perspectives Vol. 2. JR Prous
Science Publishers, Barcelona, 1989.
Kecskeméti V., Rónai A.: Perifériás és cerebralis keringésfokozók. A vascularis és egyéb primer fejfájástípusok
gyógyszerei. In: Gyires K., Fürst Zs.(szerk.): Farmakológia (Farmakológia és Farmakoterápia I.), 214–223. old.,
Medicina, Budapest, 2007.
Nagy Z.: Neuroprotektiv gyógyszeres kezelés. In: Vizi E. Sz. (szerk.): Humán farmakológia. 466–473. old.
A vascularis és egyéb primer fejfájástípusok gyógyszerei
Ashkenazi, A., Silberstein, S. D.: Headache management for the pain specialist. Regional Anesthesia and Pain
Medicine 29:462–475, 2004.
231
gyógyszertana
Fozard, J. R.: The 5-hydroxytryptamine-nitric oxide connection: The key link in the initiation of migraine?
Arch. int. Pharmacodyn. 329:111–119, 1995.
Headache Classification Committee. The International Classification of Headache Disorders. 2 nd Ed. Cephalgia
24:1–160, 2004.
Levin, M.: A fejfájás különféle okai. Orvostovábbképző Szemle 4:62–71, 2003.
Papagallo, M.: Newer antiepileptic drugs: possible uses in the treatment of neuropathic pain and migraine.
Clinical Therapeutics 25:2506–2538, 2003.
Silberstein, S. D.: Migraine. The Lancet 363, 381–391, 2004.
Szendi G. (szerk.): Migrén. Ami tudható kialakulásának okairól és amit tudni kell kezelésének lehetőségeiről.
Magatartástudományi Füzetek 5:1–151, 1997.
Tajti J., Vécsei L.: A migrén farmakoterápiája: 1999. MOTESZ Magazin 4–5:17–26, 1999.
Yaksh, T. L.: Spinal systems and pain processing: development of novel analgesic drugs with mechanistically
defined models. Trends in Pharmacol. Sci. 20:329–337, 1999.
4. 15. Szívelégtelenségben ható szerek

Papp Gyula, Kecskeméti Valéria
4.1. A szívelégtelenség és gyógyszeres kezelésének célpontjai

A szívelégtelenség (cardialis dekompenzáció) több okra visszavezethető, komplex klinikai szindróma, mely
külön-külön a jobb és a bal kamrát, illetve mindkét kamrát együtt is érintheti. Lényege a perctérfogat olyan
mértékű csökkenése, amely már nem elegendő a szervezet megfelelő oxigénellátásához, a normális szöveti
perfúzióhoz.
A szívelégtelenség prognózisa rossz; kezelés nélkül a diagnózistól számított mintegy 2 éven belül a betegek
közel 40–50%-a, 5 éven belül több mint 60%-a meghal. Progressziója ma már késleltethető, a betegek
életminősége drámaian javítható, és ebben igen nagy szerep jut a különböző, cardialis és újabban egyre inkább
az extracardialis támadáspontú gyógyszereknek.
A szívelégtelenség kezelésében – az alapbetegség ismeretében – a kórfolyamat több pontján nyílik lehetőség

gyógyszeres beavatkozásra.
A krónikus szívelégtelenség és az akut szívelégtelenség gyógyszeres kezelésének lehetőségei eltérnek

egymástól. (Ezek részleteit a Klinikai farmakológia kötet tartalmazza).
A szívelégtelenség kezelésének lehetőségei
•Alapvető fontosságúak azok a pozitív inotrop hatású szerek, melyek elsősorban a kontrakciós erőt fokozzák és
kevésbé okoznak frekvencianövekedést (régebben ezeket nevezték kardiotonikumoknak).
•Az előterhelés (preload), a diastolés telődés csökkentése könnyíti a szív munkáját, mérsékli oxigénigényét. A
pulmonalis pangás csökkentése a tüdőedema megszűnéséhez vezet. Így hatnak a vénás értágítók és a
diuretikumok.
•A kamrai kilökőerővel szemben fennálló ellenállás mérséklése, az utóterhelés (afterload) csökkentése az

arteriolás értágítók támadáspontja. Részben így hatnak az angiotenzinkonvertáz enzim gátlók (ACE-gátlók) és
az angiotenzin II-receptor-blokkolók is.
•A túlzott kompenzatorikus tachycardiát és egyéb, nem kívánt katekolaminhatásokat (például arrhythmiákat) a

ß1-adrenerg-receptor gátló szerek mérséklik.
4.2. Gyógyszercsoportok a szívelégtelenség kezelésére
232
gyógyszertana
A szívelégtelenség kezelésében alkalmazott gyógyszerek részben pozitív inotrop hatású ún. kardiotonikumok
[szívglikozidok, cAMP-szint-növelő szerek (ß1-adrenerg-agonisták, foszfodieszteráz-gátlók),
kalciumérzékenyítők], részben különböző hatástani csoportba tartozó, de erre a célra is mind szélesebb körben
használt nem-pozitív inotropsajátságú szerek (ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor blokkolók, diuretikumok,
vazodilatátorok, β-adrenerg receptor blokkolók) (15.1.táblázat).
3.8. táblázat - 15.1. táblázat A szívelégtelenség kezelésére használt gyógyszercsoportok
Pozitív inotrop szerek (kardiotonikumok) Nem pozitív inotrop szerek
Szívglikozidok ACE-gátlók és angiotenzinreceptorblokkolók
ß1-adrenerg-agonisták Diuretikumok
Foszfodiészteráz-gátlók Vazodilatátorok
Kalciumérzékenyítők β-adrenerg-receptorblokkolók
4.3. Kardiotonikus, pozitív inotrop hatású szerek

4.3.1. Szívglikozidok
Különböző növényekben (Scrophulariaceák, Apocynaceák, Ranunculaceák, Liliaceák) és egyes békafélék
bőrében előforduló, egymáshoz hasonló szerkezetű glikozidok, melyek szívhatása jelentős. Közülük a digitalis-
és strophantinfélék sokáig egyeduralkodóak voltak a szívelégtelenség kezelésében.
Szívglikozid-tartalmú növényi kivonatokat az orvosok már több mint 3000 évvel ezelőtt is alkalmaztak. Az
Urginea maritima (tengeri hagyma) kivonatát már gyógyszerként használták az ősi Egyiptomban, a Római
Birodalomban pedig vizelethajtóként, hánytatóként és patkányméregként alkalmazták. A régi kínai orvosok
évszázadokon keresztül alkalmazták a varangyos béka szárított bőrének porát, melynek használata a
digitalisfélék megjelenéséig néhány európai ország népi gyógyászatában is megfigyelhető volt. Az Afrikában
nyílméregként használatos Strophantus kombe mag kivonatának kardioaktív hatását először Fraser írta le 1890-
ben.
A digitaliskivonatokat szintén régen ismerték és használták Európában a népi gyógyászatban, azonban a

digitalis valódi terápiás jelentőségét William Withering angol orvos fedezte fel. 1785-ben megjelent alapvető
könyvében a toxikus mellékhatásokra is felhívta a figyelmet, és az adagolásra is pontos leírást adott. Withering
felismerte, hogy nem minden fajta oedema szüntethető meg digitalisszal, de nem értette még meg az
összefüggést a digitalis szívhatása és diuretikus hatása között. Ez utóbbi összefüggés felismerése Ferrier
nevéhez fűződik 1799-ben.
A Scrophulariaceae családba tartozó piros gyűszűvirág (Digitalis purpurea), illetve gyapjas gyűszűvirág
(Digitalis lanata) levelei tartalmazzák a legfontosabb és a terápiában leginkább használatos glikozidokat. A
strophantin és az ouabain a Strophantus kombe, Strophantus gratus magjában fordul elő, de ma már ezeknek
csak elméleti, történelmi jelentősége van. A varangyos béka bőre bufodienolid szerkezetű glikozidokat
(bufotoxin) tartalmaz, melyek szteroidrésze hasonló a digitalis geninrészéhez.
4.3.1.1. Hatás–szerkezet összefüggések
Mindegyik szívglikozid egy szteránvázas részből, az ún. geninből és egy ahhoz kapcsolódó cukorrészből áll. A
minden szívglikozidra jellemző általános szerkezetet a 15.1. ábra mutatja. A szteroidszerkezet
ciklopentanoperhidrofenantrén-váz, melyhez a 17-es helyen egy telítetlen laktongyűrű, a 14-es és a 3-as helyen
hidroxilcsoport kötődik. A B és a C gyűrű relatív térbeli helyzete a többi szteroidéhoz hasonlóan transz
konfigurációjú, míg a C és D gyűrű minden más, természetben előforduló szteroiddal ellentétben, a kardioaktív
geninekben cisz konfigurációban áll.
233
gyógyszertana
15.1. ábra. Hatás–szerkezet összefüggés
A piros gyűszűvirág levele (Digitalis purpureae folium) az ún. A-, B- és C-purpurea-glikozidokat, a gyapjas
gyűszűvirág levele (Digitalis lanatae folium) az A-, B- és C-lanatozid-glikozidokat tartalmazza. Az A-, B- és C-
purpurea-glikozidok a bennük lévő genin szerkezetében különböznek egymástól. A terápiás fontosságú A-
glikozid digitoxigenint tartalmaz.
A hatást hordozó geninrész 3-as helyéhez kapcsolódik a cukorrész, mely általában a hatást erősíti. A natív
purpurea-glikozidok molekuláiban a geninhez 3 molekula digitoxóz (metilpentóz) és 1 molekula glukóz
kapcsolódik. A natív purpurea-glikozid a levél száradása közben egy enzim, a digipurpidáz hatására elhasad,
elveszti a glukózt, így képződik a stabil szívglikozid, mely csak a genint és a hozzá kapcsolódó 3 molekula
digitoxózt tartalmazza. A terápiában használatos készítmények stabil szívglikozidot tartalmaznak. A purpurea-
glikozidból digitoxin• (digitoxigenin + 3 mol digitoxóz) lesz.
A lanatozid-glikozidok szerkezete hasonlít a purpurea-glikozidokéhoz. A különbség köztük elsősorban az, hogy

a natív glikozidokban a cukorrész mellett ecetsav is található. A lanatozidok tehát a purpurea-glikozidok
acetilszármazékai. A lanatozidból a digipurpidáz glükózt + ecetsavat hasít le. Az aglikonok az A- és a B-
lanatozidban azonosak az A- és B-purpurea-glikozidokéval. A C-lanatozidban digoxigenin van, amely abban
különbözik a digitoxigenintől, hogy a C12 helyen is tartalmaz egy OH-csoportot. A natív lanata-glikozidokból
enzim hatásra tehát egyetlen olyan glikozid képződik, amely nem keletkezik a purpurea-glikozidból, ez a
digoxin•. A digoxin a legfontosabb és leggyakrabban alkalmazott szívglikozid. A deslanosid mesterséges
glikozid, melyet az acetilcsoportnak a lanatozid-C-ről való lehasításával állítottak elő.
A Strophantus kombéből előállított K-strophantin geninrésze a strofantidin.
A geninre szubsztituált OH-csoportok megváltoztatják a molekula lipidoldékonyságát, polaritását. Minél több

OH-csoport kapcsolódik a geninrészhez, annál polárosabb lesz a molekula. Ez magyarázza a különböző
glikozidok különböző kinetikai tulajdonságait. A cukorkomponens egyrészt tartósítja a vegyületek hatását
azáltal, hogy gátolja az epimeráz enzim okozta változást a hármas helyzetű hidroxil szterikus konfigurációjában,
másrészt fokozza a geninek oldékonyságát.
A digitalis és minden szívglikozid alapvető farmakológiai hatása a szívizom-kontrakciók erejének fokozása,

valamint a szívfrekvencia csökkentése. (A digitalis nevet gyakran használjuk mint az összes szívglikozid
gyűjtőelnevezését.) Hatásuk egyedülálló, mivel a többi pozitív inotrop hatású szer általában tachycardizál. Ezért
váltak a szívglikozidok a krónikus szívelégtelenség alapgyógyszereivé. Lévén a szívelégtelenség lényege a
szívizom erejének gyengülése, a szívglikozidok a szív pumpafunkcióját fokozva csökkentik a szív nagyságát, a
vénás pangást, diuresist váltanak ki, megszüntetik az oedemákat.
A digitalis egyrészt közvetlenül hat a szívre és az erek simaizomzatára, másrészt az idegi és a hormonális
rendszeren keresztül befolyásolja a szívműködést, a perifériás ellenállást, a veseműködést és a keringést. Az
egész keringésre gyakorolt hatás a digitalis komplex, integrált hatásainak eredője, mely nagy különbséget mutat
egészséges és dekompenzált egyénen.
234
gyógyszertana
Pozitív inotrop hatás. A digitalis a dózistól függően növeli a szívizom kontraktilitását. Pozitív inotrop hatását
mind a pitvari, mind a kamrai roston kifejti. Egészséges szívizmon is kialakul a pozitív inotrop hatás. Izolált
szívkészítményen, izometriás körülmények között vizsgálva, a digitalis növeli a systolék erejét és tökéletesebbé
válik a diastole. Az izometriás feszülésre gyakorolt hatás mértéke függ a szívizom kezdeti állapotától. Ha az erő
kifejtéséhez szükséges feszülési képesség súlyosan károsodott, akkor erőteljesebb digitalishatás jelentkezik. A
pozitív inotrop hatásért a Na/K-transzport ATP-áz gátlása a felelős.
Hypodinámmá tett emlős szív–tüdő készítményen nagyon jól mérhető a digitalis hatása. A szív kisebb
áttételekkel, rövidebb izomrostokkal működik, a szív megkisebbedik, azonos munkához kevesebb oxigént
igényel, jobb hatásfokkal dolgozik.
Negatív kronotrop és dromotrop hatás. A szívglikozidok fokozzák a paraszimpatikus tónust. Ez egyrészt a

vagusközpont izgatásának, a baroreceptorok érzékenységfokozásának az eredménye, másrészt a szívizom
acetilkolin iránti érzékenysége növelésének, illetve a szimpatikus tónus csökkentésének, vagyis direkt hatásának
a következménye. A fokozott vagustónus eredménye a negatív kronotrop hatás (bradycardia), az
atrioventricularis ingervezetés gátlása, a pitvari refrakter szak rövidülése, mely utóbbi eredményezi a
pitvarlebegés pitvarfibrillatióvá való átalakulását. Atropin-előkezelés e hatásokat felfüggeszti. A szívglikozidok
az ingervezetést, közvetlenül az ingervezető rostokra is hatva gátolják (negatív dromotrop hatás), mert növelik
az atrioventricularis csomó refrakter szakát. Ez a hatás pitvarlebegésben és -fibrillatióban meggátolja a szapora
pitvari ingerek kamrára történő átjutását, vagyis védi a kamrát a túl szapora pitvari ingerektől. Az
atrioventricularis ingervezetés nagyfokú gátlása azonban teljes AV-blokkot is eredményezhet.
A szimpatikus tónus csökkentése főként a szívelégtelenségben csökkent baroreflex-érzékenység javulásának

következménye. Toxikus szívglikozid adagok viszont, direkt központi idegrendszeri hatás révén, növelhetik a
szimpatikus tónust.
A szívglikozidok összetett, direkt és indirekt hatást gyakorolnak a szív elektrofiziológiai paramétereire. Hatásuk
az alkalmazott koncentrációtól és az időtől függ. Kezdetben az akciós potenciál tartama megnyúlik, majd egy
tartósabb akcióspotenciál-tartam rövidülés következik be. Ez utóbbi az intracelluláris Ca ++-koncentráció
megnövekedésének és az ebből eredő kálium-vezetőképesség (konduktancia) növekedésének a következménye.
Az akciós potenciál tartamának rövidülése hozzájárul a pitvari és kamrai munkaizomrostok refrakter
periódusának megrövidüléséhez. Purkinje-roston ezen az elektrofiziológiai hatáson kívül még a spontán
diastolés depolarizáció sebességének a fokozódása is megfigyelhető, ami hozzájárul a szívglikozidok későbbi,
automáciát növelő hatásához. A többi, ingerületvezetésre specializált roston csökken az ingerületvezetés
sebessége, nő az effektív refrakter periódus. Nagyobb dózis az AV-vezetés zavarához, blokkjához vezethet.
Toxikus koncentráció hatására csökken a nyugalmi potenciál, mely az aktív Na+-K+ transzport gátlásának, az
intracelluláris K+-szint csökkenésének az eredménye, továbbá késői utódepolarizációk jelennek meg, melyek a
sejten belüli Ca-raktárak túlterhelésének és a szabad Ca++-koncentrációban bekövetkező hirtelen változásnak
(oszcilláció) a következményei. A késői utódepolarizációk a küszöbpotenciált elérve akciós potenciált
válthatnak ki, korai (premature) ectopiás választ, bigeminiát, majd kamrai tachycardiát, fibrillatiót okoznak.
Az indirekt elektrofiziológiai hatások a szívglikozidok terápiás dózisában paraszimpatikus hatás formájában

jelentkeznek, és így atropinnal felfüggeszthetők. Az EKG-n bradycardia, változás az ST-szegmensben, a T-
hullám csökkenése, illetve inverziója, a PR-távolság megnyúlása, a QT-tartam rövidülése figyelhető meg. Mivel
a kolinerg beidegzés gazdagabb a pitvarban, mint a kamrában, ezek a hatások sokkal erőteljesebben
jelentkeznek a pitvaron és az atrioventricularis vezetésben, mint a Purkinje-roston és a kamrán. Így a pitvaron az
effektív refrakter periódus és az akciós potenciál tartamának rövidülése következik be, az AV-csomóban a
refrakter periódus növelése miatt lassul az ingerületvezetés. A paraszimpatikus izgató hatások képezik a digitalis
bizonyos arrhythmiákban való alkalmazásának alapját.
Arrhythmogen hatás. A szívglikozidok fokozzák a heterotrop ingerképzést, az ectopiás fókuszok

ingerlékenységét növelik, ami arrhythmiákhoz vezet. Toxikus koncentrációkban a szimpatikus tónus fokozódása
is szerepet játszik a szívglikozidok kedvezőtlen szívhatásaiban. A toxikus hatások közé tartoznak az
atrioventricularis átvezetés zavarai, másod-harmad fokú AV-blokk, idő előtti kamrai válasz, bigeminia, kamrai
tachycardia és fibrillatio, tehát csaknem az összes formája az arrhythmiáknak.
Extracardialis hatások:
• Vese. A szívglikozidok csökkentik a vesében a reninfelszabadulást a vese Na-pumpa gátlása révén. Ugyancsak
a transzport Na/K-ATP-áz gátlásának következményeként növelik az ingerlékeny rostokon a spontán aktivitást
és a tónust.
235
gyógyszertana
• Simaizom. Az intracelluláris szabad Ca++-szint emelkedése a simaizomtónus növekedését, érszűkületet

eredményezhet. Az arteriolák összehúzódása miatt kialakuló utóterhelés-növekedés jelentős részét képezi
azoknak a homeosztatikus reflexmechanizmusoknak, amelyek egészséges egyénen megakadályozzák a digitalis
perctérfogat-növelő hatását. Így egészséges szervezetben a digitalis kisfokú vérnyomás-emelkedést,
bradycardiát, a rezisztenciaerek és bizonyos vénák szűkületét okozza a perctérfogat változása nélkül.
• Gastrointestinalis rendszer. A szívglikozidok a gyomor–bél rendszeren hatva émelygést, hányást, hasmenést

válthatnak ki. Ezek a hatások részben a kemoszenzitív triggerzóna érzékenyítésén keresztül alakulnak ki.
• Központi idegrendszeri hatásként a vagusközpont, a kemoreceptor-zóna ingerlése, dezorientáció,

hallucinációk, színlátási zavarok, izgatottság, görcsök jelentkezhetnek.
4.3.1.3. Hatásmechanizmus
A pozitív inotrop hatás a kontraktilis elemek, az aktin- és a miozinszálak kölcsönhatásának az erősségéből

következik. A kontrakcióhoz tehát az szükséges, hogy a kontraktilis filamentumok közvetlen közelében systole
alatt megnövekedjen a Ca++-koncentráció, mely főleg az elektromechanikus kapcsolódási folyamat függvénye.
Az elektromechanikus kapcsolódási folyamat függ a tubularis membránhoz kötött, szarkoplazmatikus
retikulumból (SR) felszabadítható Ca++ mennyiségétől, mely főleg a membrán foszfolipidjeihez kötődik
komplex formában, az akciós potenciál platófázisának nagyságától és időtartamától, az izomelernyedés alatt a
különböző sejtterekben, SR-ben jelen lévő Ca++ mennyiségétől.
A kölcsönhatásban elméletileg három ponton lehet beavatkozni:
•A kontraktilis proteinek Ca++-ellátásában.
•A kontraktilis proteinek Ca++ iránti érzékenységében.
•A kontraktilis proteinek: az aktin és a miozin interakciójában.
A gyógyszerhatások szempontjából főként az első mechanizmus a jelentős, újabban azonban a második is egyre
fontosabb.
Fiziológiás szívciklus alatt a következő folyamatok zajlanak le (15.2. ábra).
236
gyógyszertana
15.2. ábra. A kalciumionok szerepe a szívizom működésében
A szívizom sejtmembránján keletkező akciós potenciál platófázisa alatt működő, feszültségfüggő, Ca ++-
csatornákon keresztül az intracelluláris térbe kerülő Ca-ionok a beindítói (triggerei) a kontrakcióhoz vezető
folyamatoknak. Ezek a Ca-ionok felszabadítják a különböző sejten belüli Ca-raktárakból (SR, tubularis) a kötött
Ca-ot, amely a citoplazmába kerül, ionos formában, és ez jut a tropomiozin troponinmolekulájához. A
tropomiozin–Ca-troponin komplex a miozin-ATPázzal együtt biztosítja a miozin-aktin filamentumok
összecsúszását, azaz a kontrakciót. A relaxáció úgy jön létre, hogy a Ca ++ visszakerül a raktárakba, az SR-be,
egy ATP-függő pumpamechanizmus segítségével. A Ca++ sejten belüli homeosztázisát szabályozza még egy, a
sejtmembránban működő, a Ca kiáramlását biztosító ATP-függő Ca-pumpa és egy szintén a plazmamembránban
működő Na+–Ca++ cseremechanizmus, mely a sejten belüli Ca++-t a sejten kívül Na+-ra, illetve fordítva, a sejten
belüli Na+-t a sejten kívüli Ca++-ra tudja kicserélni. A Na+–Ca++ cseremechanizmus (3 mol Na-1 mol Ca) irányát,
tehát az ionok sejten belüli koncentrációja szabja meg, és így ez a mechanizmus a fiziológiai szabályozás [Ca-
túltelítés (overload) megakadályozása], illetve gyógyszerek szempontjából jelentős szerepet játszik.
A Ca++ sejten belüli sorsának, szintjének lassú szabályozásában és a kontrakcióhoz szükséges ATP termelésében
döntő jelentőségűek a mitokondriumok, melyek a gyógyszerhatások szempontjából még feltáratlan területet
jelentenek.
237
gyógyszertana
A sejtmembránba ágyazott Ca-csatorna biztosítja a nagy koncentrációkülönbségnek megfelelően a Ca++ passzív

beáramlását a sejtbe. A Ca-csatorna működését (lásd az Ischaemiás szívbetegségre ható szerek,
kalciumcsatorna-gátlók című részben) feszültségfüggő fehérjerészek szabályozzák. A foszforilációt egy protein-
kináz (PKA) végzi, melynek aktiválásához cAMP szükséges. A foszforilációs mechanizmussal befolyásolják a
Ca++-csatorna működését mindazok a vegyületek, melyek a cAMP-szintet emelik (béta-receptor-,
hisztaminreceptor-serkentők; foszfodiészteráz-gátlók és a defoszforilációt gátló fluorid). Direkt, a Ca-csatorna
kapuzó funkcióit ellátó részek működését befolyásolva serkentik a Ca-csatorna működését a dihydropiridin-
szerkezetű vegyületek, melyek optikai izomerjei az egyébként Ca-csatorna-gátló dihydropiridineknek (lásd
részletesebben a Ca-csatorna-gátlóknál).
A kontrakció, relaxáció folyamatában, a citoplazmatikus Ca++-szint szabályozásában jelentős szerepe van az

szarkoplazmatikus retikulumnak (SR). A Ca++ az SR-ban egy fehérjéhez, a calsequestrinhez kötődik. A Ca++
felszabadulása az SR Ca-csatornáján keresztül történik, mely csatorna működését elsősorban a citoplazmában
lévő Ca++ szabályozza, és itt hat a rianodin és a coffein. A Ca++ visszavételét az SR-nek egy ATP-függő
pumpamechanizmusa végzi. A pumpamechanizmus kapcsolatban van az SR membránjában lévő foszfolamban
nevű molekulával, melynek foszforilációját szintén a cAMP-függő protein-kináz biztosítja. Ezen foszforiláció
hatására az SR Ca++-pumpa felszabadul a foszfolamban gátló hatása alól. A foszfolamban foszforilációjában
azonban még a kalmodulinfüggő proteinkináz és a proteinkináz C is szerepet játszik.
Szívelégtelenségben ezen mechanizmusok komplex károsodása miatt a mioplazma Ca ++-koncentrációja

nyugalmi állapotban a fiziológiásnál nagyobb (Ca++-túlterhelés), a kontrakció során lassabban és kisebb
mértékben emelkedik, a relaxációs fázisban helyreállása elhúzódó. Mindez a kontrakciók erejének, valamint a
systole és a diastole sebességének csökkenéséhez vezet (15.3. ábra). A leginkább elfogadott teória szerint a
szívglikozidok hatásában a Mg++-függő, K+-nal és Na+-nal aktiválható membrán-ATP-áz gátlása játszik alapvető
szerepet. Ez a Na/K transzport (pumpa) ATP-áz enzim felelős a sejtmembrán két oldalán fennálló egyenlőtlen
K+- és Na+-koncentráció fenntartásáért. Ez az enzim lenne a szívglikozidok receptora. A szívglikozidok
kötődnek a Na/K-ATP-ázhoz és gátolják a működését, így az intracelluláris Na+-koncentráció emelkedése és a
K+-koncentráció csökkenése következik be. Nincs azonban egyenes összefüggés a szívglikozid-kötőhelyek
telítődésének mértéke és a pozitív inotrop hatás között, sőt a kötőhelyek szaturációjával, az enzimbénítás
mértékének növekedésével toxikus hatások jelentkeznek. Ilyenkor a pumparendszer teljes gátlása miatt az
intracelluláris ionmiliő helyreállása nem következik be, a nyugalmi potenciál nagymértékben csökken, az
arrhythmiakészség fokozódik és irreverzibilis sejthatások (Ca-túltelítettség, contractura) jelentkeznek.
238
gyógyszertana
foszfolamban-szabályozás: az SR Ca++-ATPáz működését a foszforilált foszfolamban gátolja
Kimutatták, hogy a szívglikozidok terápiás koncentrációban a Na/K-ATP-áz kötőhelyeinek csak 20–30%-át

foglalják el, és ennek megfelelő gátlást okoznak. Az enzim nem bénított részének működése szabja meg a
fiziológiai ionegyensúlyt biztosító ionpumpa aktivitásának mértékét, vagyis az ionpumpa rezervkapacitásának
egyik összetevője. A rezervkapacitás mértéke különböző az egyes szöveteken és rostokon, így kis
rezervkapacitással rendelkező sejtek (például Purkinje-rost) érzékenyebbek az arrhythmogen hatás iránt.
A szívglikozidok hatásmódjáról alkotott jelenlegi elképzelést sematikusan a 15.4. ábra mutatja. Eszerint a
digitalis primer receptora a szarkolemmális ATPáz, tehát a Na-pumpa. Ennek a pumpának a működését a
digitalis már terápiás adagban csökkenti. Ezáltal nő a Na+ és fokozatosan, kis mértékben csökken a K+
intracelluláris koncentrációja. A változások kicsik, de a Na+-koncentráció változásnak meghatározó jelentősége
van, mert a megnövekedett intracelluláris Na+-szint hatására a Na+ Ca++ cseremechanizmus a Ca++ sejtbe történő
beáramlásának irányába tolódik el. Ennek következménye, hogy több Ca ++ szabadul fel a szarkolemma és a
szarkoplazmatikus retikulum membránjából, és így az intracelluláris Ca ++-koncentráció megnő. Ha a
szívglikozidok hatására megnő az intracelluláris Ca++ mennyisége, akkor ebben a sejtben az akciós potenciál
hatására több Ca++ fog felszabadulni a szarkoplazmatikus retikulumból, ami viszont gyorsabb és erőteljesebb
kontrakciót eredményez. Ugyanakkor az emelkedett mioplazmatikus Ca++-szint hatására a szarkoplazmatikus
raktárak jobban feltöltődnek, ami ugyancsak előnyös a felszabadíthatóság szempontjából. Emellett a
szívglikozidok serkenthetik a szarkoplazmatikus retikulum Ca++-ATPáz, tehát a Ca-pumpa aktivitását is, amely a
Ca++-t a mioplazmából a szarkoplazmatikus retikulumba visszapumpálja, tehát ez is növeli a Ca-raktárt és
egyben biztosítja az elernyedés zavartalanságát.
239
gyógyszertana
15.3. ábra. Az intracelluláris Ca++-koncentráció változása a szívciklus során (Ca++-tranziens) egészséges és

súlyosan elégtelen működésű kamrai szívizomsejtben
A lényeg végül az, hogy a szívizomsejtekben a digitalis hatására a kontrakció szempontjából előnyösebbé válik
a Ca++-anyagcsere, márpedig az akciós potenciál a szívizomban is, akárcsak a harántcsíkolt izomban, Ca++-
felszabadítás révén aktiválja a kontrakciós mechanizmust. Bár a szívizomsejtben az ingerület és a kontrakciós
folyamat összekapcsolódásának molekuláris lefolyását illetően még számos lényeges probléma vár megoldásra,
bizonyos, hogy a Ca++ központi szerepet játszik a folyamatban, és a digitalis inotrop hatása elválaszthatatlan a
szívizomsejt Ca++-anyagcseréjére kifejtett specifikus hatásától. A 15.4. ábra azt is mutatja, hogy a toxikus
digitalishatás (dig II.) a Na-pumpa túlzott gátlásának következménye.
Mindazonáltal a szívglikozidok molekuláris támadáspontját illetően még számos hatás nem világos. Igy ouabain
és más szívglikozidok igen kis koncentrációban serkenthetik a Na +/K+ pumpa működését. Radioimmun-
vizsgálatokkal igazolták, hogy a szívglikozidok két különböző affinitású kötési helyen kapcsolódnak a Na/K-
ATP-áz enzimhez; továbbá kimutattak egy, a szervezetben keletkező, Na/K-ATP-áz gátló hatással rendelkező
anyagot (ouabain-like faktor), melyről feltételezik, hogy a pumpaenzim endogén liganduma lenne. Még
megválaszolatlan az a kérdés, hogy milyen kölcsönhatás van a szívglikozidok és ezen endogén anyag között.
Szívpreparátumok egyetlen sejtjében lezajló változások azt mutatják, hogy a digitalis terápiás (pozitív inotrop)
hatása az intracelluláris szabad Ca++-koncentráció növekedésével, míg a mechanikai és elektromos aktivitásra
kifejtett toxikus hatása (az arrhythmogen utódepolarizációk és utókontrakciók) a túltelődött Ca ++-raktárakból
időnként a mioplazmába jutó Ca++ szintjének ingadozásaival (oszcillációival) áll összefüggésben (15.5. ábra).
240
gyógyszertana
[Rövidítések – SR: szarkoplazmatikus retikulum; T: transzverzális tubularis szisztéma; ATP-áz: szarkolemmális

ATP-áz (Na-pumpa); SR ATP-áz: szarkoplazmatikus retikulum ATP-áz (Ca-pumpa)]
A szívglikozidok hatását befolyásoló tényezők. A szívglikozidok hatását befolyásolja a beteg klinikai állapota és
nagyon sok egyéb tényező, így például:
•Az életkor – az időskorral járó extracelluláris tér változása, vese- és egyéb szervelváltozások és maga a
krónikus szívelégtelenség multifaktoriális volta nagymértékben befolyásolja a szívglikozidok kinetikai
tulajdonságait.
•Egyéb betegségek (lásd digitalistoxicitás).
•Elektrolitzavarok (lásd digitalistoxicitás).
•Egyéb gyógyszerek (lásd gyógyszer-interakciók).
Felszívódás, eloszlás. A szívglikozidok lipofil (szteroid mag) és hidrofil (laktongyűrű, hidroxilcsoport, cukor)
részének az aránya (egyensúlya) jelentős hatást gyakorol az egyes glikozidok felszívódására, metabolizmusára,
kiválasztására. A digitoxin felszívódása a gyomor-bél traktusból csaknem 100%-os, a digoxiné 65–75%-os, a
deslanatosidé kb. 45%-os, míg a strophantin nem szívódik fel. Így a digitoxin oralis és parenteralis adagja
ugyanaz, míg a strophantin csak parenteralisan adagolható. A digoxin esetében a különböző gyógyszer-
technológiai eljárások módosíthatják a felszívódást, így eltérés lehet a különböző gyári készítmények biológiai
hasznosulásában (bioavailability). A digoxin felszívódását, illetve a terápiás vérszint kialakulását néha
bélbaktériumok is gátolhatják azáltal, hogy inaktív, redukált digoxinná alakítják.
A véráramba jutó szívglikozidok általában gyorsan eloszlanak a szervezetben, a legnagyobb koncentrációban a

harántcsíkolt izomzatban találhatók. A digoxin „terápiás plazmaszintje‖ 1–2 ng/ml. A plazmafehérjékhez való
kötődés mértéke jelentősen befolyásolja a szívglikozidok eloszlását, metabolizmusát, kiürülését, kumulatív
tulajdonságait. A digitoxin nagyon erősen kötődik a szérumfehérjékhez (csendes kötődési hely), míg a digoxin
kevésbé, a strophantin pedig egyáltalán nem. Ez magyarázhatja, hogy emberben a digitoxin még iv. adás esetén
is csak néhány óra múlva hat, míg a digoxin hatása már 20–30 perc alatt, a strophantiné percek alatt kifejlődik.
A digoxin féléletideje 36 óra, a digitoxiné 5–7 nap.
Metabolizmus, kiürülés. A digoxin emberben kevésbé metabolizálódik, nagyrészt változatlan formában, a

vesén keresztül ürül. Kiürülését tehát a vese működése szabja meg, így veseelégtelenségben a digoxin
241
gyógyszertana
félélettartama jelentősen megnyúlhat: ezt az orvosnak az adagolásnál figyelembe kell venni. A digitoxin
metabolikus átalakulása a májban történik. A 3-epi-digitoxigenin és ennek glukuronid terméke metabolitként, az
epével választódik ki. A digitoxin, valamint kardioaktív metabolitjai a bélből újra felszívódnak, így az
enterohepaticus körforgalom hozzájárul a vegyület tartós hatásához és kumulatív tulajdonságához.
Veseműködési zavarok nem befolyásolják a digitoxin felezési idejét, így súlyos vagy hirtelen kialakuló
veseelégtelenség esetén digitalizálásra ezt a készítményt lehet választani.
4.3.1.5. Toxicitás
A szívglikozidok hatásszélessége kicsi. Így már a terápiás dózis kis túllépése vagy maga a terápiás dózis is a
korábban részletezett hajlamosító tényezők egyidejű fennállása vagy a digitalis iránti nagyfokú individuális
érzékenység miatt gyakran igen súlyos, életet veszélyeztető intoxikációt okozhat. A szívglikozidok ma is a
gyakran alkalmazott gyógyszerek közé tartoznak, tehát érthető, hogy a gyakorló orvosnak pontosan ismernie
kell a digitalismérgezés tüneteit, hogy egy adott esetben már a kezdeti stádiumban be tudjon avatkozni. A
digitalis plazmakoncentrációjának figyelése segít a toxicitás felismerésében, de ez sem abszolút jel, mert például
a digoxin esetében a toxikus plazmaszint (2,5 ng/ml) alatt is észleltek intoxikációt.
A digitalisintoxikáció az életet veszélyeztető szívhatásokkal és egyéb szívtünetekkel jelentkezik.
Toxikus szívhatások. Az első jelentős tünet a nagymértékű bradycardia. Az atrioventricularis átvezetés erős
gátlása folytán a szívfrekvencia nagyon lecsökkenhet (50/perc), sőt később atrioventricularis blokk jöhet létre.
Az EKG-n jellegzetes ST-szakasz-eltérések, QT-távolság-rövidülés, T-hullám-változás és figyelmeztető,
ritmuszavarokra utaló jelek észlelhetők. Kamrai eredetű extrasystolék jelentkeznek, melyekre jellemző, hogy
minden egyes systolét egy extrasystole követ (bigeminia). Jellemző még az AV-disszociáció, AV junctionalis
(nem paroxysmalis) tachycardia, változó fokú AV-blokkal. Az extrasystolék súlyos esetben kamrai
tachycardiába és kamrafibrillatióba mennek át.
Extracardialis toxikus hatások. Ezek közül a leggyakrabban, a tünetek kb. 50%-ában gastrointestinalis
zavarok, 10–15%-ában látási és neurotoxicus, illetve egyéb zavarok (gynaecomastia) lépnek fel.
Korán jelentkezik az étvágytalanság, hányinger, hányás, fejfájás, gyengeség, szédülés, álmatlanság,

szemkáprázás, sárga-zöld színlátászavarok és egyéb látászavarok. Ritkábbak a hasi fájdalmak, hasmenés,
neuralgiás fájdalmak, mentális zavartság, dezorientáció, görcsök, hallucinációk, delirium.
A digitalisintoxikáció leggyakoribb oka a túl nagy adag alkalmazása.
Terápiás dózis alkalmazásánál is kialakulhat intoxikáció a következő tényezők fellépésekor:
•Hypokalaemia (K+-ot ürítő diuretikumok, kortikoszteroidterápia, hányás, hasmenés, vesebetegség).
•Hypercalcaemia (tiazid diuretikumok, dialysis, D-vitamin-túladagolás, tumorok).
•Mg++-plazmaszint csökkenése (diuretikumok, dialysis).
•A szívizom hypoxiás, ischaemiás (ATP-szint csökkenése) és gyulladásos (intracelluláris pH-eltérés)

folyamatai.
•Vesemegbetegedés.
•Hypothyreosis (szívglikozidok eliminációja csökken és a szívizom glikozidérzékenysége nő).
A digitalisintoxikáció kezelése részletesen a Klinikai farmakológia kötetben található.
4.3.1.6. Klinikai alkalmazás
A dekompenzációhoz vezető alapbetegség fiziológiai és patofiziológiai tényezőinek alaposabb ismerete volt

szükséges ahhoz, hogy a szívglikozidok mai indikációs területe a régebbi, abszolutizált felfogással szemben –
miszerint minden dekompenzációban adni kell – kialakuljon. Terápiás értéküket azonban ma már tudományos
igényű, nagyszámú betegen végzett, széles körű klinikai vizsgálatok eredményei is megerősítik.
Bebizonyosodott az is, hogy a szívglikozidok (például digoxin) a mortalitást, egyéb pozitív inotrop szerekkel
(például foszfodiészteráz-gátlókkal) ellentétben, még hosszan tartó adagolás során sem növelik.
A digitaliskezelés fő indikációi:
242
gyógyszertana
•Szívelégtelenség kialakulása pitvari fibrillatióval.
•Pitvari lebegés, fibrillatio (kiegészítő terápiaként).
•Akut supraventricularis tachycardia (gyakran kombinálják más szerekkel).
•Súlyos krónikus dekompenzáció (NYHA III—IV. stádium, ACE-gátlókkal és diuretikumokkal) (lásd a

Farmakoterápia kötetben).
A szívglikozid adásának kontraindikációi (részletesen lásd a Farmakoterápia kötetben):
•Hypertrophiás cardiomyopathia (hypertrophiás subaorticus stenosis), mert a digitalis fokozza a kiáramlási

obstrukciót, gátolja a relaxációt.
•A Wolff–Parkinson–White-szindróma bizonyos formái, mert a digitalis serkenti az anterográd vezetést és

kamrai tachycardia keletkezhet.
•AV nodalis blokk.
•Digitalisintoxikáció gyanúja.
•Diastolés működési zavar.
A digitaliskezelés relatív kontraindikációi (részletesen a Farmakoterápia című kötetben):
•Akut myocardialis infarctus.
•Akut myocardialis ischaemia.
•Sinus-bradycardia, sinuscsomó-betegség.
•AV-vezetést gátló egyéb gyógyszerek (verapamil, diltiazem, β-receptor-gátlók, amiodaron).
•Digitalisérzékenységet fokozó állapotok (hypokalaemia, myxoedema, krónikus tüdőmegbetegedés).
•Veseelégtelenség.
•Cardioversio.
Adagolás. A kompenzációhoz szükséges, hogy a digitalist a szívizom felhalmozza. A szervezet telítődéséhez

szükséges idő az egyes készítmények állandó kis dózisának (általában fenntartó dózis) alkalmazása esetén a
készítmény kinetikai tulajdonságaitól függ (digitoxin esetén több mint 3 hét). Telítő adagnak nevezzük azt a
teljes dózist, amely ahhoz szükséges, hogy a szívizom felhalmozza a kompenzációhoz szükséges
digitalismennyiséget. Fenntartóadag pedig az a napi mennyiség, amellyel ezt a kumulálódott hatást fenn lehet
tartani, vagyis ez az eliminációval lépést tartó adag. Ennek alapján meg lehet különböztetni a gyors
digitalizálást, amikor sürgős esetben a gyors hatás eléréséhez nagyobb dózist, „telítő adagot‖ alkalmaznak 1–3
napig napi 3–4 adagra elosztva, majd fenntartó adaggal folytatják. Gyors digitalizálásnál gyakran kell
ellenőrizni a plazmaszintet. A másik, a lassúbb digitalizálás, amikor a terápiás hatáshoz szükséges adagot
hosszabb idő alatt adjuk be (4–5 nap), ehhez néha elég csak a fenntartó dózis alkalmazása vagy kombinált
adagolási mód (az első két nap nagyobb adag, majd fenntartó adag, például digoxin esetében 2-szer 0,5 mg két
napig, majd 0,25 mg fenntartó adag).
Minthogy a szívglikozidok terápiás hatásszélessége igen kicsi, azaz a telítő és a toxikus dózis közti hatás
bizonytalan, és a betegek glikozidérzékenysége nagyon változó, a szívglikozidok adagolását egyénre szabva kell
meghatározni.
A továbbiakban a készítményeket ismertetjük.
4.3.1.6.1. Digoxin
A digoxin legfontosabb szívglikozid. A felszívódása kb. 75%-os, a szérumfehérjéhez gyengén kötődik. Terápiás
plazmakoncentrációja 0,5–1,5 ng/ml. Hatását gyorsan kifejti. Felezési ideje 36–48 óra. Nem kumulálódik. A
243
gyógyszertana
vesén keresztül ürül. Telítő dózisa oralisan 1,5–2,0 mg, iv. 1,0–1,5 mg. Telítő dózisát 2–3 nap alatt adják be.
Fenntartó dózisa oralisan 0,125–0,5 mg, iv. 0,25 mg.
4.3.1.6.2. Digitoxin
A digitoxin kristályos, vízben alig, alkoholban jól oldódó szívglikozid. A bélből tökéletesen felszívódik. Erősen
kötődik a szérumfehérjéhez. A májon keresztül eliminálódik. Felezési ideje a plazmában 5–7 nap. Erősen
kumulálódik. Terápiás plazmakoncentrációja 10–35 ng/ml. Telítő adagja 0,4–0,6 mg. A telítő dózist 2–3 nap
alatt adják be, majd 0,05–0,07 mg a fenntartó adag, mivel a napi elimináció kb. 7%.
4.3.1.6.3. Deslanosid
A deslanosid a Digitalis lanata kristályosan előállított glikozidja, dezacetil-lanatozid-C-t tartalmaz. Hatása

gyorsan beáll. Felezési ideje 32 óra. Nem kumulálódik. A kompenzáció helyreállítására oralisan napi 1–1,5 mg,
parenteralisan (iv., im.) 0,4–0,8 mg. Fenntartó oralis adagja 0,25–0,75 mg, parenteralisan 0,2–0,4 mg.
4.3.1.7. Gyógyszeres interakciók
A legjelentősebb interakciók a szívglikozidok és bizonyos ionok (Ca++, K+, Mg++) között vannak. Potencírozó
szinergizmus van a szívglikozidok és a Ca++-hatás között mind izolált szívkészítményekben, mind intakt
szervezetben. A Ca++-szint emelése jelentősen megnöveli a digitalis terápiás, de toxikus hatását is. A
kölcsönhatás szempontjából a hypercalcaemiát okozó gyógyszerek (Ca-sók, D-vitamin, tiazid diuretikumok) és
állapotok (dialysis, tumor) figyelembevétele fontos.
K+ esetén pont ellenkező, antagonista kölcsönhatás jelentkezik, a digitalis és a K+ között vetélkedés van a
transzport-ATP-hez való kötődésért. Így a K+-túlsúly gátolja a szívglikozidok hatásait, a toxikus hatásokat is,
míg a hypokalaemia elősegíti a szívglikozidok hatásait, beleértve a toxikus hatásokat is.
Minden gyógyszer, mely katekolaminfelszabadulást okoz, érzékenyíti a szívizmot a digitalis arrhythmogen

hatása iránt. Bekövetkezhet kölcsönhatás a felszívódásnál cholestyramin, tumorellenes szerek, antacidok
esetében, melyek gátolják a digoxin felszívódását, míg erythromycin, tetraciklinek elősegíthetik (a
metabolizmusban szerepet játszó bélflóra elölésével) azt. Legismertebb a kölcsönhatás kinidin és digoxin
együttadásakor. A kinidin megváltoztatja a digoxin kiürülését, mindezek eredményeképpen a digoxin vérszintje
kétszeresére emelkedhet. Kevésbé hat a kinidin a digitoxin kinetikájára, bár hatására ennek a szívglikozidnak is
megnyúlhat a felezési ideje. Megemelkedhet a digoxin vérszintje amiodaron, propafenon és kismértékben
verapamil alkalmazásakor.
A metabolizmus serkentésével csökkenti a szérum digoxinszintjét a rifampicin és cimetidin. A vesekiválasztás

fokozásával csökkentheti a digoxin vérszintjét a pajzsmirigy-túlműködés és a sulfasalazin.
cAMP-szint növelő pozitív inotrop szerek
A digitalis jelentős toxicitása, kis terápiás szélessége, emiatt alkalmazásának veszélye más, nem-glikozid típusú
pozitív inotrop hatású gyógyszerek kifejlesztését is szükségessé tette. A szívglikozidokhoz hasonlóan ezen
szerek döntő többsége is végső soron az intracelluláris szabad Ca++-koncentráció növelése révén fokozza a
szívizom kontraktilitását. Hatásmechanizmusuk azonban eltér a digitalisétól: az intracelluláris ciklikus
adenozin-monofoszfát- (cAMP-) szint emelése útján, annak közvetítésével jön létre (β1-adrenerg receptor
izgatók, foszfodiészteráz enzim gátlók) (15.6. ábra). Szívelégtelenségben ugyanis csökken a szívizomsejtek
cAMP-szintje, ami többek között összefügg azzal, hogy kevesebb a működő β1-adrenerg receptorok száma,
továbbá azzal is, hogy a jelátviteli mechanizmusban szereplő G-proteinek (a stimuláló Gs és az inhibitoros Gi)
működését a gátló Gi-protein hatása dominálja. Kézenfekvőnek látszik az a törekvés, hogy a myocardium
csökkent cAMP-szintjét és ezáltal kontraktilitását a β1-adrenerg receptor–G protein–adenil-cikláz rendszer
serkentésével vagy a képződött cAMP lebomlásának késleltetésével, illetve akár a kettő kombinációjával
helyreállítsuk.
244
gyógyszertana
A toxikus fázisban a sejt Ca++-tartalma túlságosan megnő, a spontán intracelluláris felszabadulás utókontrakciót
és alacsony nyugalmi membránpotenciál mellett arrhythmogen, késői utódepolarizációt okoz
4.3.1.8. β1-adrenerg receptor izgatók
Az adrenerg receptor izgató szerek egy része viszonylag szelektíven képes aktiválni a szívizom β 1-receptorait, és
ezáltal úgy idéz elő myocardialis kontraktilitás növekedést, hogy nem vagy alig fejt ki olyan hatásokat (például
α1-receptor-izgalom okozta jelentős érellenállás-növekedést, illetve utóterhelés-fokozódást), amelyek a nem
szelektív szimpatomimetikus szerekre jellemzőek, és a szív pumpafunkciójának elégtelensége esetén különösen
károsak. A két leginkább használatos β1-adrenerg-agonista a dobutamin és dopamin, amelyek alkalmazása
azonban gyakorlatilag csak a rövid távú, sürgősségi, intravénás pozitív inotrop terápiára korlátozódik. Kedvező,
sokszor életmentő hatásuk mellett e szerek alkalmazása sem veszélytelen; megnövelik a szív oxigénigényét, és
akár tachyarrhythmiákat is okozhatnak. Hosszabb adagolásuk csökkenti a szív β 1-adrenerg receptorainak
sűrűségét, ami tachyphylaxiában is megnyilvánulhat.
4.3.1.8.1. Dobutamin•
A dobutamin• legáltalánosabban alkalmazott és legszelektívebb β1-adrenerg receptor izgató pozitív inotrop szer.
Erősebben hat a szívizom, mint a sinuscsomó β1 típusú receptoraira, és így jelentős kontraktilitásfokozódást
képes kiváltani tachycardia nélkül is. Az erek β2 és α-adrenerg receptoraira csak gyengén hat. Csekély értágító
hatással rendelkezik ugyan, de terápiás adagban a vérnyomást alig befolyásolja. Szívelégtelenségben növeli a
perctérfogatot, mérsékli a szisztémás érellenállást és csökkenti a kamrai töltőnyomást. Emellett terápiás adagban
kevésbé arrhythmogen, mint a többi β1-adrenerg-izgató szer, felezési ideje rövid, oralisan nem adható.
Alkalmazására intravénás infúzió formájában többek között akut keringési elégtelenség, cardiogen shock,
szívinfarctus, szívműtét utáni állapot, β-blokkolók túladagolása esetén, továbbá krónikus szívelégtelenség akut
dekompenzálódásakor és más szerekre nem kellően reagáló, illetve refrakter idült szívelégtelenségben kerül sor.
Adagja 2,5–10 μg/kg/perc lassú infúzióban; a dózis a terápiás és a nem kívánt mellékhatások (tachycardia,
kamrai arrhythmia) jelentkezésétől függően maximum 40 μg/kg/min-ig növelhető, szigorú kontroll mellett. 72
órát meghaladó infúzió esetén, feltehetően a β-adrenerg receptorok számának csökkenése („down‖-reguláció
folytán), tachyphylaxia fejlődik ki; a hatás jelentősen csökken. Tartós alkalmazását ezért többnyire krónikus
szívelégtelenségben intermittáló infúzió formájában kísérlik meg változó sikerrel.
245
gyógyszertana
A szívglikozidok a cAMP-től független mechanizmus révén hatnak: a Na+/K+ ATP-áz gátlása intracelluláris Na+-
szaporulathoz és a Ca++–Na+ csere következményes csökkenése miatt a Ca++ intracelluláris felhalmozódásához
vezet
4.3.1.8.2. Dopamin•
Az exogén dopamin• a szív β1-adrenerg receptorait ingerelve, dózisfüggő pozitív inotrop és kronotrop hatást fejt
ki. Ezért nemcsak mint fontos endogén anyag (neurotranszmitter, noradrenalinprekurzor), hanem mint
gyógyszer is jelentős. Kis adagja (0,5–2 μg/kg/min) a dopamin- (D1-) receptorok izgatásával főként a vese, a
mesenterialis régió, a szív és az agy ereit tágítja, amely hatásban szerepel mind a posztszinaptikus D 1-
receptorokra kifejtett direkt befolyás, mind a noradrenalinfelszabadulás gátlása a preszinaptikus D2-receptorok
izgatása miatt. A veseerek tágításával fokozza a diuresist, és szívelégtelenségben még alacsony vérnyomás és
csökkent vesekeringés esetén is mérsékli az oedemákat. A dopamin nagy adagja (5–10 μg/kg/min) az erek α1-
receptorait izgatja és érszűkületet okoz. Ehhez ilyenkor a nagy dopamindózis által kiváltott
noradrenalinfelszabadulás is hozzájárul. A β1-adrenerg receptorokat csak a dopamin közepes (2–5 μg/kg/min)
vagy annál nagyobb adagjai ingerlik. Akut szívelégtelenség (például infarctus okozta cardiogen shock,
szívműtétet követő szívelégtelenség) kezelésére a dopamin nagy adagjait alkalmazzák, főként akkor, ha a szív
támogatása (β1-adrenerg receptor izgató hatás) mellett az alacsony perifériás érrezisztencia miatt érszűkítésre (az
α1-adrenerg receptorok ingerlésére) is szükség van. A gyomor–bél traktusban inaktiválódik, ezért kizárólag
intravénás infúzióban adják. A kezdő adag 0,5–1 μg/kg/min, arrhythmiák általában 10 μg/kg/min-os dózis felett
jöhetnek létre. Tachycardizáló, arrhythmogen és a szívizom oxigénfogyasztását növelő (anginás tünetekhez
vezető) hatása kifejezettebb, mint a dobutaminé. A túlzott érszűkítő hatás ellensúlyozására a dopamint nitrát
típusú értágítókkal kombinálják. Idült szívelégtelenségben krónikus intermittáló dopamininfúziók hosszabb időn
keresztül pozitív inotrop hatást fejtenek ki, de növelhetik a mortalitást. A dopamin megszakítás nélküli, hosszan
tartó adagolásakor tachyphylaxia észlelhető: a szer hatása fokozatosan csökken, az elégtelen szív működése
fokozatosan romlik. MAO-gátló szer adásakor viszont erős hatásfokozódás és hatásidő-megnyúlás észlelhető;
ilyenkor a szokásos dopaminadag akár 1/10-e is megfelelő szív- és érrendszeri hatást fejthet ki.
4.3.1.9. Foszfodiészteráz-gátlók
A foszfodiészteráz enzim gyógyszeres gátlása csökkenti a cAMP lebomlását, és ez – cAMP-függő folyamatok

révén – az intracelluláris szabad Ca++-szint növekedéséhez, a szívizomban pozitív inotrop hatáshoz, az erekben
dilatációhoz vezet. Ez a kettős, ún. inodilatátor hatás szívelégtelenségben hemodinamikailag nagyon kedvező
lehet. Az erek simaizmának a foszfodiészteráz-gátlók hatására létrejövő elernyedése (a szívizomban észlelhető
összehúzódással szemben) a cAMP eltérő szerepével magyarázható: az erekben a cAMP többek között gyorsítja
a kontrakcióhoz (aktin-miozin interakcióhoz) szükséges miozin könnyű lánc kináz inaktiválódását. A β 1-
adrenerg-izgató szerekhez hasonlóan a foszfodiészteráz-gátlók is a szívelégtelenség akut kezelésében váltak be,
krónikus alkalmazásuk során terápiás hatásuk gyengének bizonyult, mellékhatásaik (a szív oxigénigényének
növekedése, veszélyes tachyarrhythmiák fellépése) használatukat jelentősen korlátozzák.
4.3.1.9.1. Metilxantinok
Komplex farmakológiai hatásukban a cAMP-specifikus foszfodiészteráz (III. típus) gátlása is szerepel. Ennek
következtében a jelentős pozitív inotrop hatású metilxantinokat, a theophyllint és az aminophyllint gyakran
használták akut szívelégtelenség, illetve tüdőoedema kezelésére. Az ilyenkor észlelhető kedvező hatásban
értágító sajátosságuk nagy szerepet játszik. Krónikus szívelégtelenségben hatásuk nem kielégítő. Farmakológiai
tulajdonságaik részletei „A légzőrendszert befolyásoló gyógyszerek‖ című fejezetben találhatók.
4.3.1.9.2. Bipiridinek
Az amrinon (inamrinon) és a milrinon jelentős foszfodiészteráz-gátló bipiridinszármazékok pozitív inotrop és

értágító hatással. Ezek a szívelégtelenség akut kezelésére intravénás infúzióban használatos szerek, növelik a
perctérfogatot, csökkentik a megnövekedett jobb pitvari töltőnyomást és a perifériás érellenállást.
246
gyógyszertana
Amrinon. Először ezt a bipiridint alkalmazták szívelégtelenségben. Kedvező akut hatása, főleg más szerekre
(például digitalisra) refrakter és dobutaminnal vagy dopaminnal szemben tachyphylaxia folytán érzéketlenné
vált esetekben, továbbá áthidaló kezelésre szívtranszplantációra váró betegeken egyértelműen bizonyított.
Intravénás adagja: 0,75 mg/kg bolus (2–3 perc alatt), amit 5–10 μg/kg/min-os infúzió követ. Mellékhatásai
jelentősek: thrombocytopenia, májfunkciózavarok, tachyarrhythmia, hypoxiás szívizom-károsodás. Tartós
kezelésre nem használják.
Milrinon•. Nemcsak kémiai szerkezete, hanem szívelégtelenségben kifejtett akut hatásai is hasonlóak az
amrinonéhoz. Kedvezőbb sajátsága, hogy nem okoz thrombocytopeniát. Főként egyéb szerek iránt rezisztens
szívelégtelenség rövid távú kezelésére használják, de hemodinamikai hatása kedvező szívműtétet követően is.
Mintegy hússzor hatékonyabb, mint az amrinon. Intravénás adagja: 50 μg/kg bolus, majd 0,375–0,75 μg/kg/min
infúzió. Krónikus kezelésre nem alkalmazzák, mivel terápiás hatása ilyenkor nem bizonyult tartósnak, emellett
súlyos arrhythmiákat okozott és növelte a szívelégtelenségben szenvedő betegek mortalitását.
4.3.1.10. Kalciumérzékenyítők
Újabban olyan ígéretes, új típusú pozitív inotrop szerek előállítására is sor került, amelyek a szívben, terápiás
koncentrációban elsődlegesen a myofibrillumok kalciumérzékenységét fokozzák, ily módon a myocardium
kontraktilitását az intracelluláris Ca++-szint növelése nélkül képesek fokozni (15.7., 15.8. ábra). Az
intracelluláris szabad Ca++-szint növelése útján ható pozitív inotrop szerek (digitalis, β 1-adrenerg-receptor
izgatók, foszfodiészteráz-gátlók) a szívizomsejtek kalciummal történő túlterhelésének következtében mind
arrhythmogenek („proarrhythmiás‖ hatásúak). Részben emiatt, részben azért, mert főként az ischaemiás eredetű
szívelégtelenségben csökken a kontraktilis szívizomfehérjék kalciumérzékenysége, kiterjedt és ma már
sikeresnek tekinthető kutatómunka indult meg olyan szerek kifejlesztése érdekében, amelyek az intracelluláris
Ca++-koncentráció emelése nélkül, a myofibrillumok kalciumérzékenységének fokozásával képesek a szívizom
kontrakciós erejét fokozni, illetve a szívelégtelenségben csökkent myofibrilláris kalciumérzékenységet
helyreállítani. A kalciumérzékenység fokozásától emellett nemcsak arrhythmia nélküli, hanem energiakímélő
pozitív inotrop hatást lehetett remélni, szemben a Ca++-szint növelésével kiváltott energiaigényes pozitív inotrop
hatással. Az utóbbi esetben ugyanis extraenergiára van szükség a systole alatt a mioplazmában felszaporodott
többlet Ca++ visszapumpálására az intracelluláris raktárakba, mindenekelőtt a szarkoplazmatikus retikulumba,
annak érdekében, hogy diastole alatt a fiziológiáshoz közel álló, alacsony Ca++-szint létrejöjjön. Az ún. „tiszta‖
kalciumérzékenyítők hátránya lehet, hogy csökkenthetik a szívizom-relaxáció sebességét, azaz tovább
nyújthatják a szívelégtelenségben többnyire amúgy is elhúzódó diastole időtartamát. Ezt azonban egyidejű
foszfodiészteráz-gátlás vagy egyéb mechanizmusok ellensúlyozhatják.
247
gyógyszertana
15.7. ábra. Kalciumérzékenyítés
A kalciumérzékenyítő szer a szívizomroston a Ca++-koncentráció–kontrakciós hatásgörbét balra tolja; ez azt

eredményezi, hogy valamely adott Ca++-koncentráció (x) kontrakciós erőt fokozó hatása megnő
A kalciumérzékenyítők farmakológiai jellegzetessége, hogy a Ca++-koncentráció pozitív inotrop hatásgörbéjét

balra tolják, azaz jelenlétükben a Ca++ kontrakciós erőt fokozó hatása megnő (lásd 15.7. ábra). Ilyen hatással
248
gyógyszertana
rendelkezik az eddig leginkább kivizsgált két kalciumérzékenyítő sajátságú szer, a pimobendan és a

levosimendan.
4.3.1.10.1. Pimobendan
A pimobendan piridazinon-benzimidazol származék, amely a troponin-C Ca++ iránti affinitásának növelése révén
fokozza a kontraktilis fehérjék kalciumérzékenységét. Ez a hatása nem szelektív; a szer már terápiás adagokban
gátolja a foszfodiészteráz enzimet is. Mindezek eredményeként növeli a szívizom kontrakciós erejét, és nem
befolyásolja a relaxáció sebességét, illetve a diastolés időt. Krónikus szívelégtelenségben, oralisan adagolva
növeli a terhelési kapacitást, de terápiás szélessége kicsiny, ami feltehetően foszfodiészteráz-gátló sajátságával
függ össze.
4.3.1.10.2. Levosimendan
A levosimendan• piridazinon-dinitril származék. A troponin-C-hez kötődik és annak azt a konformációját

stabilizálja, amely az aktin-miozin interakcióhoz (kontrakcióhoz) szükséges. A szívizom kontrakciós erejét
növeli, de a relaxációt nem befolyásolja. Az utóbbi hatás, a pimobendanéval ellentétben, nem foszfodiészteráz-
gátlás következménye, hanem arra vezethető vissza, hogy a levosimendan a troponin-C-hez Ca++-függő módon
kötődik; systoléban (magas Ca++-szint esetén) erősen, diastoléban (alacsony Ca++-szint mellett) nem vagy alig
kapcsolódik a troponin-C-hez. Végső soron az intracelluláris szabad Ca++-koncentráció megváltoztatása nélkül is
képes az elégtelen szívizomsejtek kontrakcióját fokozni (lásd 15.8. ábra). Egyéb, nem digitalis (nem glikozid)
pozitív inotrop szerekkel szemben előnye, hogy nem okoz proarrhyhtmiát és adagolása nem vezet toleranciához
(tachyphylaxiához) (15.2. táblázat). Foszfodiészteráz-gátló hatása gyenge, viszont aktiválja az erek ATP-függő
K+-csatornáit. Értágító (főként venodilatátor) hatása elsősorban ennek tulajdonítható. Intravénásan adagolva
(12–24 μg/kg bolus, majd 0,1–0,2 μg/kg/min infúzió) súlyos krónikus és infarctus okozta akut
szívelégtelenségben növeli a perctérfogatot, csökkenti a pulmonalis kapilláris érnyomást, a perifériás
érellenállást és a mortalitást. Oralisan adagolva kedvező hemodinamikai hatást fejt ki, de tartós alkalmazásának
hosszú távú eredményessége még kivizsgálás alatt áll.
A foszfodiészteráz-gátló milrinon a szívizom kontraktilitását az intracelluláris szabad Ca++-szint növelése révén

fokozza, míg a kalciumérzékenyítő levosimendan pozitív inotrop hatása nem jár együtt a Ca ++-tranziens
növekedésével
3.9. táblázat - 15.2. táblázat Kalciumérzékenyítő és egyéb nem glikozid szerkezetű

pozitív inotrop szerek összehasonlítása
Gyógyszerek Intracelluláris Ca ++ és Proarrhythmia Tolerancia

cAMP növekedése
β-adrenerg-receptor- + + +
agonisták
(dobutamin)
Foszfodiészteráz-gátlók + + –
(milrinon)
Kalciumérzékenyítők – – –
(levosimendan kis
249
gyógyszertana
adagban)
4.4. Nem pozitív inotrop sajátságú, különböző hatástani

csoportba tartozó szerek
Széles körű klinikai vizsgálatok is igazolták, hogy számos, pozitív inotrop sajátság nélküli, köztük főként
extracardialis támadáspontú szer, illetve szercsoport alkalmazása szívelégtelenségben jelentősen javítja az
életminőséget és növeli a túlélést. E gyógyszerek használatának indítéka az, hogy bővülő ismereteink szerint a
szívelégtelenség neurohumorális aktivációval és olyan egyéb kóros eltérésekkel jár együtt, amelyek tovább
csökkentik a szív teljesítőképességét. A sikeresen alkalmazott nem-pozitív inotrop sajátságú szerek között – a
szívelégtelenségben kifejtett hatás mechanizmusa szempontjából – különleges figyelmet érdemelnek az itt
következők.
ACE-gátlók (lásd Antihypertensiv szerek fejezet). A krónikus szívelégtelenségben létrejövő kedvező – a

morbiditást és a mortalitást is mérséklő, az egész szercsoportra érvényes – hatásukban szereplő tényezők: a
perifériás érellenállás és ezáltal az utóterhelés csökkentése, az aldoszteronszekréció gátlása folytán a só- és
vízvisszatartás csökkentése, ennek következtében az előterhelés mérséklése, a kötőszöveti proliferáció, illetve a
szív és az erek átstrukturálódásának („remodelling‖) gátlása, a noradrenalin-felszabadulást elősegítő szöveti
angiotenzin szintjének csökkentése révén a szimpatikus aktivitás fékezése.
Az angiotenzin II (AT1-) receptor blokkolók szívelégtelenségben előnyös hatásukat hasonló módon fejtik ki.
Diuretikumok. Különösen a spironolakton (lásd Veseműködésre ható szerek fejezet) szívelégtelenségben

előnyös hatása elsősorban azzal függ össze, hogy csökkenti a vénás nyomást és a kamrai előterhelést, ezáltal a
vizenyőt és a szív nagyságát, növelve a szív pumpafunkciójának hatékonyságát. A spironolakton
aldoszteronantagonista aktivitásának előnye, hogy az aldoszteron okozta szívizom- és érfibrosist is mérsékli;
feltehetően ez magyarázza azt, hogy meggyőzően növeli a túlélést krónikus szívelégtelenségben.
A vazodilatátorok (lásd Antihipertenzív szerek és Ischaemiás szívbetegségben ható szerek fejezet)

venodilatatio és/vagy az arteriolák tágítása révén nagyon hatékonyak akut szívelégtelenségben. A hydralazin
(arteriolatágító) és az isosorbid dinitrat (venodilatátor) tartós kombinált adagolása krónikus szívelégtelenségben
nem csak a perctérfogatot növeli és a töltőnyomást csökkenti, hanem mérsékli a szívizom átstrukturálódását
(„remodelling‖) is.
A β-adrenerg receptor gátlók közül a vazodilatátor sajátsággal is rendelkező carvedilol és bisoprolol, továbbá
a kardioszelektiv (β1-receptor-blokkoló) metoprolol tartós adagolása krónikus szívelégtelenségben csökkentette
a mortalitást. Az észlelt kedvező hatás mechanizmusa még nem teljesen ismert, de a megfelelő esetekben
valószínűleg összefüggésbe hozható a β-blokkolók antiischaemiás, antiaritmiás hatásával is. E szerek negatív
inotrop hatása – óvatos, emelkedő adagú, hónapokig tartó alkalmazás során – nem érvényesül, sőt az ejekciós
frakció mérsékelt növekedése észlelhető. Előnyös hatásukban nyilvánvalóan szerepet játszik a
szívelégtelenségben kórosan megnövekedett és tartós, túlzott kompenzatorikus szimpatikus aktiváció ártalmas
befolyásának ellensúlyozása. A β-blokkolók mérséklik az ilyenkor észlelhető katekolamin-tachycardiát, növelik
a szívelégtelenségben csökkent β-receptor-számot, ezáltal a szív β-receptor-érzékenységét, elősegítik a szív
funkcionális egyensúlyának helyreállását. Ezenfelül gátolják a katekolaminok mitogén aktivitását, és ezzel
mérséklik a szívizom átstrukturálódását (a „remodelling‖-et), illetve a szívizomsejtek „apoptózisát‖,
programozott pusztulását.
4.5. Újabb irányzatok a szív-elégtelenség gyógyszereinek

kifejlesztésére
A szívelégtelenség előrehaladt szakaszaiban nemcsak a renin-angiotenzin és a szimpatoadrenális rendszer
aktiválódik, hanem egyúttal nagy mennyiségben szabadulnak fel olyan különféle endogén anyagok (hormonok,
citokinek), amelyek a kóros állapotot súlyosbíthatják (például az érszűkítő endothelin és az arginin-
vazopresszin) vagy enyhíthetik [például az értágító és natriureticus atrialis (A típusú), valamint az agyban és a
szívben is termelődő (B típusú) kardiopeptidek (ANP/BNP)]. Ebből kiindulva intenzív kutatás folyik olyan
gyógyszerek kifejlesztése érdekében, amelyek a kedvezőtlen hormonok, illetve citokinek hatását
szívelégtelenségben gátolhatják [endothelin-1-receptor antagonisták (például bosentan) vagy endothelin-1-
konvertáz-enzim gátlók (például phosphoramidon)], illetve a kedvező hatású endogén anyagok hatását
növelhetik [például az ANP/BNP lebomlását késleltető neutrális endopeptidáz (NEP) inhibitorok (candoxatril,
250
gyógyszertana
daglutril), vagy a kombinált ACE+NEP gátlók (omapatrilat)]. Az oralisan aktív endothelin-1-receptor

antagonista bosentant pulmonalis hypertonia kezelésére ajánlották, de májkárosító és teratogen hatású. Újabban
szintetikus BNP-t tartalmazó intravénás készítmény (nesiritide) előállítására is sor került, amelynek hatására,
súlyos akut szívelégtelenségben, illetve pulmonalis hypertoniában szenvedő betegeken, a hemodinamika és a
klinikai tünetek nagymértékű javulását észlelték.
A szívelégtelenség farmakoterápiája szempontjából fontos törekvés az is, hogy a szívizom relaxációjának

sebességét új mechanizmus révén fokozó (pozitív luzitrop) szerek kerüljenek előállításra. Az elégtelenül
működő szívkamrák funkciózavarának ugyanis egyik fontos tényezője a diastole lassulása. Ezen a téren a
legígéretesebb kutatási irány az ún. foszfolambaninhibitorok előállítása. A foszfolamban a szarkoplazmatikus
retikulum membránjában található Ca++-ATP-áz enzim (Ca++-pumpa) aktivitását szabályozza, defoszforilált
állapotában gátolja. A kifejlesztés alatt álló foszfolambaninhibitorok ezt a gátló hatást függesztik fel, és ezáltal
lehetővé teszik, hogy a Ca++-pumpa, aktívabban működve, a mioplazmában a systole alatt felszaporodott Ca ++-t
hatékonyabban, gyorsabban juttassa vissza a szarkoplazmatikus retikulumba, ami együtt jár a szívizom-
relaxáció sebességének növekedésével.
Irodalom
Follath, F., Cleland, J. G. F., Just, H., Papp, J. Gy., Scholz, H., Peuhkurinen, K., Harjola, V. P., Mitrovic, V.,
Abdalla, M. , Sandell, E. P.: Efficacy and safety of intravenous levosimendan compared with dobutamine in
severe low-output heart failure (the LIDO study). Lancet 360:196–202, 2002.
Katzung, B. G., Parmley, W. W.: Drugs used in heart failure. In: Katzung, B. G. (ed.): Basic and Clinical
Pharmacology. 11th Ed. pp. 209–223. Lange Medical Books/McGraw-Hill, New York, 2009.
Papp Gy., Kecskeméti V.: Szívelégtelenségben ható szerek. In: Gyires K., Fürst Zs. (szerk.) Farmakológia
(Farmkológia és Farmakoterapia I), 224-240. old., Medicina, Budapest, 2007.
Papp, J. Gy.: Positive inotropy by calcium sensitization – an evolving approach for the treatment of end-stage
heart failure. Am. J. Cardiol.83:1(I) –3(I), 1999.
Rocco T. P., Fang J. C.: Pharmacotherapy of congestive heart failure. In: Brunton L. L., Lazo J. S., Parker K. L.
(eds): Goodman, Gilman’s The pharmacological basis of therapeutics. 11 th Ed. pp. 869–898. Mc Graw-Hill,
New York, 2006.
5. 16. Antihiperlipidémiás szerek

Ferdinandy Péter, Szilvássy Zoltán
A hyperlipidaemia következtében kialakuló atherosclerosis az iparilag fejlett társadalmakban egyike a vezető

halálokoknak és a munkaképességet jelentősen csökkentő megbetegedések (szívinfarctus, agyvérzés, stroke)
hátterében álló eseményeknek. Míg az elmúlt évek során az akut coronariamegbetegedések morbiditása és
mortalitása csökkentése terén figyelemre méltó sikereket értek el, addig a koszorúserek elváltozásainak a
hátterében álló betegség, az atherosclerosis kezelése és megelőzése korántsem mondható ilyen sikeresnek.
Jelenlegi becslések szerint 2020-ra a társadalmakat sújtó leggyakoribb megbetegedések közül a cardiovascularis
rendszer elváltozásai és ezen belül is az atherosclerosis lesz a legjelentősebb. Mindez a gyógyszerkutatás
számára óriási követelményeket támaszt.
Az atheroma görög eredetű szó, a nagy és középméretű artériák intimájának fokális elváltozására utal. A
betegség kialakulását illetően több évtized is elmúlhat minifeszt klinikai tünetek vagy az atherosclerosis talaján
kialakuló thrombosis nélkül. A betegségnek nincs igazán megfelelő állatkísérleti modellje, azonban napjainkban
a lipoprotein-metabolizmus kulcsenzimjei és receptorai tekintetében genetikailag módosított állatok megjelenése
komoly haladást jelent.
A XX. század első felében állatkísérletek és klinikai megfigyelések bizonyos lipidanyagcsere-változásokat,

például a hypercholesterinaemiát igyekeztek az atheroscleroticus események kockázatával összefüggésbe hozni.
Humán epidemiológiai vizsgálatok számos kockázati tényezőt állapítottak meg, melyek egy része módosítható,
más részük azonban nem. Nem módosítható például az ischaemiás szívbetegségre hajlamosító genetikai háttér,
azonban más kockázati tényezők, például a magasvérnyomás-betegség igen. Nem tisztázott, hogy az
epidemiológiai megfigyeléseken alapuló kockázati tényezők valóban ok-okozati összefüggésben állnak az
251
gyógyszertana
atherosclerosis megbetegedéssel. A farmakoterápián alapuló megfigyelések támogatják az ok-okozati

összefüggés fennállásának lehetőségét. Ennek példája, hogy azok a szerek, melyek csökkentették az LDL- (low
density lipoprotein) koleszterin koncentrációt, a klinikai kipróbálás során csökkentették a szívinfarctus és az
agyvérzés előfordulási gyakoriságát és az ezen betegségekből eredő halálozást is.
Számos kockázati tényező endothelialis diszfunkciót okoz. Ezt példázza az acetilkolinra adott csökkent
vasodilatatiós válasz, vagy az ún. „flow-mediated dilatation‖ (fokozott átáramlás miatti vasodilatatio), ami a
nitrogén-monoxid (NO) szintézis gátlóival megakadályozható. Az egészséges endothelium NO-t és egyéb, az
atheromával szemben védelmet biztosító mediátorokat termel, úgyhogy valószínűnek tűnik, hogy számos
kockázati tényezőnek az endotheliumra gyakorolt nemkívánatos hatása egy közös útvonalat reprezentál,
melynek révén ezek a tényezők elősegítik az atheromás károsodás kialakulását.
Manapság úgy vélik, hogy az atheromás plakk kialakulása jól nyomon követhető. Az első lépés lehet a csökkent
prostacyclin (PGI2) és NO-bioszintézis következtében kialakuló endothelialis diszfunkció.
[Hypercholesterinaemiában az NO-szintáz (NOS) endogén inhibitora, az aszimmetrikus dimetilarginin –
vetélkedve a fiziológiás arginin szubsztráttal – csökkentheti az NO-termelést, illetve a fokozottan termelődő
szuperoxid az NO-val reagálva a citotoxikus peroxinitrit képződéséhez vezet.]
A csökkent működésű endothelium károsodása elősegíti a monocyták és macrophagokkitapadását. A

károsodások predilekciós helyei lehetnek elsősorban azok a régiók, ahol turbulencia alakul ki a véráramlásban,
például az ereknek az aortából eredésénél. A monocyták és macrophagok által generált szabad gyökök oxidálják
az endothelsejtek által megkötött LDL-t és a lipidperoxidáció tönkreteszi az LDL – receptor közvetítette –
clearance-éhez szükséges receptorokat.
A lipidperoxidációval módosult LDL-t macrophagok veszik fel ún. „scavanger receptorok‖ révén. Majd az
oxidált LDL-t tartalmazó macrophagok (habsejtek) subendothelialisan migrálnak és T-lymphocytákkal együtt
képezik azt a zsíros réteget (fatty streak lesion), amely a majdani atheroma belső része, magja.  Ezt követően
thrombocyták, macrophagok és endothelialis sejtek citokinek és növekedésifaktorok felszabadulását indukálják.
Ezek együttesen simaizomsejt-proliferációt és kötőszövet-lerakódást okoznak. A gyulladásos fibroproliferatív
válasz következtében kötőszöveti tok zárja körül a lipidet és nekrotikus törmelékeket tartalmazó belső magot.
Az így kialakult struktúra nem más, mint az atheromás plakk.
A plakk megrepedhet, és ezzel thrombusképződéshez alkalmas talajul szolgál. Nagyszámú macrophag jelenléte
elősegíti a plakk megrepedését, míg érsimaizomsejtek és mátrixfehérjék stabilizálják azt.
A kockázati tényezők közötti szoros összefüggés felismerését reprezentálja a metabolikus szindróma vagy X-
szindróma tünetegyüttes:
•Hypertonia.
•Elhízás (elsősorban abdominalis).
•A prediabetikus állapotnak tekinthető inzulinrezisztencia.
•Atherosclerosis.
Megállapították, hogy e betegségek kialakulása között szoros összefüggés áll fenn: e betegségek bármelyikének
megelőzése vagy kezelése csökkent kockázati tényezőt jelent a társbetegségek kialakulására.
Jelen fejezetben az atherosclerosis és a lipidanyagcsere rendellenességeinek farmakoterápiájával foglalkozunk, a

magasvérnyomás-betegség, az elhízás és a diabetes farmakoterápiáját lásd a megfelelő fejezetekben.
Az atherosclerosis talaján kialakuló cardiovascularis betegségek kockázati tényezői
Az életstílus/diéta megváltoztatásával módosítható tényezők
– dohányzás
– elhízás
– fizikai inaktivitás
Az életstílus/diéta megváltoztatásával és/vagy farmakoterápiával befolyásolható tényezők
252
gyógyszertana
– magasvérnyomás-betegség,
– a lipidanyagcsere rendellenességei
– cukorbetegség és inzulinrezisztencia
– emelkedett homociszteinszint
5.1. Az atherosclerosis megelőzésének lehetőségei

Az atherogenesis folyamatának számos lépése farmakológiai és egyéb beavatkozások célpontja lehet.
Angiotenzinkonvertáz enzim (ACE-) gátlók. Javítják az endothelialis diszfunkciót a bradykininakkumuláció

és ennek következményeként a fokozott NO- és prostacyclinszintézis révén.
Statinok. A statinok a lipidcsökkentő szerek közé tartoznak (lásd alább), azonban ezen felül javítják az
endothelium diszfunkcióját. Mind a statinok, mind az ACE-gátlók képesek az atherosclerosis talaján kialakuló
szív- és érrendszeri betegségek előfordulását és az ebből eredő halálozást csökkenteni.
Rendszeres testedzés. Megállapították, hogy a rendszeres testedzés növeli a HDL- (high density lipoprotein)
koncentrációt és vélhetően javítja a túlélést.
Omega-3 zsírsavak (halolaj). Ezek fogyasztása szintén csökkenti a lipidszintet, elsősorban a trigliceridszintet,
amit kontrollált klinikai vizsgálatok bizonyítanak. Az omega-3 zsírsavak az eikozapentaénsav (EPA) és a
dokozahexaénsav (DHA) esszenciális zsírsav, melyek csökkentik a májban a trigliceridszintézist, mivel az EPA
és a DHA nagyon gyenge szubsztrát a triglicerid-szintézisért felelős enzimek számára, és így gátolják más
zsírsavak észterifikációját. A zsírsavak béta-oxidációjának a peroxysomákban való fokozódása a májban szintén
hozzájárul a trigliceridszint csökkenéséhez, mivel csökkenti a trigliceridszintézishez szükséges szabad zsírsavak
mennyiségét. Omega-3 zsírsav készítmények mint táplálékkiegészítők és mint gyógyszerként törzskönyvezett
termékek is megtalálhatók. Az omega-3 zsírsav gyógyszerkészítmények a hypertriglyceridaemiák kezelésében
monoterápiában, illetve stainnal kombinálva is alkalmazhatók.
Mérsékelt alkoholfogyasztás. Ugyancsak növeli a HDL koncentrációját, de a trigliceridszintet is emeli.

Epidemiológiai bizonyítékokat ismerünk idős embereken a mérsékelt alkoholfogyasztás kedvező hatásáról.
Folsav, B 6 - és B 12 -vitamin. Emelkedett homociszteinkoncentráció is az atherosclerosis kockázati

tényezőihez sorolható, és a plazma homociszteinkoncentrációja folsav, B6- és B12-vitamin-szupplementációval
csökkenthető, bár arra még nincsen egyértelmű klinikai bizonyíték, hogy ez mérsékli-e az atherothromboticus
eredetű betegségek kockázatát.
Antioxidánsok (E-vitamin, C-vitamin). Rizikócsökkentő hatásuk nem egyértelmű. Egyes adatok szerint az
antioxidánsok javítják az endothelium funkcióját olyan betegeken, akik fokozott oxidatív stressznek vannak
kitéve. Bizonyították továbbá, hogy antioxidánsokban gazdag diéta csökkenti a coronariák elégtelen működése
miatti megbetegedéseket. Mindezek ellenére a klinikai kipróbálások az antioxidánsok kedvező hatását a
cardiovascularis betegségek halálozásában nem erősítették meg.
Ösztrogén hormon. Ismeretes, hogy a menopauza, továbbá a posztmenopauzális osteoporosis megelőzésére

használatos ösztrogén hormon antioxidáns és egyéb jótékony érhatásokkal rendelkezik. Kimutatták, hogy az
ösztrogének stimulálják az endothelialis sejtek növekedését a vascularis endothelialis növekedési faktor
indukciója révén. A hormon érprotektív hatása az endothelsejt proliferációstimulálásának, valamint az
érsimaizomsejt növekedés- és migrációgátlásának tulajdonítható. Epidemiológiai vizsgálatokból arra lehetett
következtetni, hogy ösztrogén hormon pótló kezelésben részesült nők kockázata az atherosclerosist illetően
csökkent. Nagyobb számú beteg bevonásával végzett klinikai vizsgálatok ezt azonban nem igazolták.
A plazma-koleszterinszintet csökkentő vegyületek. Bizonyítottnak látszik, hogy e vegyületek a koszorúér-

megbetegedések megelőzésében is kedvező hatásúak. A lipid- és lipoprotein-anyagcserét kedvezően befolyásoló
vegyületek hatásmódjának megértéséhez a következő fejezetben röviden áttekintjük a lipidek sorsát a
szervezetben.
5.1.1. A lipoproteinek
5.1.1.1. Kémia
253
gyógyszertana
A lipidek a vérben lipidből és fehérjéből álló makromolekula komplexek formájában szállítódnak, amelyeket
lipoproteineknek nevezünk. A lipoproteinek hidrofób, apoláros lipideket (triglicerideket vagy koleszterinésztert)
tartalmazó központi magból és egy külső burokból állnak, mely sokkal hidrofilebb, poláros alkotórészekből,
például foszfolipidekből, szabad koleszterinből és az ezekhez kapcsolódó apolipoproteinekből épül fel. Az
apoproteinek egyrészt biztosítják a lipoproteinek stabilitását, másrészt a lipoprotein-receptorok ligandumai és a
metabolizmusukban szerepet játszó enzimek kofaktorai lehetnek. A központi magban található lipidek relatív
arányaitól, mely a sűrűségüket szabja meg, és az apoproteinek típusától függően a lipoproteineknek több tipusát
különböztetjük meg.
5.1.1.2. A lipoproteinek transzportja
Az exogén és endogén lipidek szállítására különböző útvonalak léteznek (lásd 16.1. ábra).
16.1. ábra. Lipoprotein-anyagcsere és az antihiperlipidémiás szerek főbb támadáspontjai
A lipoproteinek főbb típusai és élettani szerepük (16.1. ábra)
• Kilomikronok. Az igen kis sűrűségű kilomikronokat, melyek apoB-48, apoA, ApoE és ApoC apoproteineket és
a táplálékból származó triglicerideket és koleszterint tartalmaznak, a bél epithelsejtjei termelik és szekretálják a
nyirokkeringésbe. A kilomikronokból az endothelsejtek felszínén található lipoprotein-lipáz (melynek aktivátora
a heparin) szabad zsírsavakat szabadít fel a szövetek számára. A kilomikron-maradékok az apoE segítségével a
májba kerülnek, ahol a koleszterin tárolódhat, epesavakká oxidálódhat, vagy bekerül a nagyon kis sűrűségű
(very low density) lipoproteinekbe (VLDL).
• VLDL. A VLDL-t a máj termeli, apoB-100, apoE és ApoC apoproteineket, koleszterinésztereket és újonnan
szintetizált triglicerideket tartalmaz. A keringésben a lipoprotein-lipáz a VLDL-ből a triglicerideket hidrolizálva
szabad zsírsavakat szabadít fel a szövetek számára.
• IDL. közepes denzitású lipoprotein (intermedier density lipoprotein), a lipoprotein-lipáz hatására a VLDL-ből
keletkezik, melynek trigliceridtartalma tovább csökken a lipoprotein-lipáz aktivitásának következtében, és így
az ún. LDL keletkezik. Az IDL egy része az apoE segítségével visszakerül a májba.
254
gyógyszertana
• LDL. Az alacsony sűrűségű (low density lipoprotein) jelentős koleszterinészter-tartalommal rendelkezik, és

apoB-100 apoproteint tartalmaz. Az LDL-t a májsejtek és a perifériás szövetek veszik fel endocitózissal
specifikus LDL-receptorok révén, melyek az apoB-100-at ismerik fel. Az LDL fő funkciója a szövetek
koleszterinigényének kielégítése.
• Lp(a).A lipoprotein (a) az LDL-hez hasonló sűrűségű, koleszterinésztereket, apoB-100-at és a plazminogénhez

hasonló szerkezetű apo(a)-t tartalmaz. Funkciója nem tisztázott kellőképpen, feltehetően az atherosclerosis
kialakulásában lehet szerepe.
• HDL. A high density lipoprotein partikulumokat elsősorban a máj termeli, foszfolipideket és

koleszterinésztereket, apoA, apoC, apoE, és apoM apoproteineket tartalmaz. A HDL fő funkciója a szöveti
koleszterin megkötése és a koleszterin szállítása a VLDL és az LDL partikulumokhoz.
Exogén útvonal
•A koleszterinnek és a triglicerideknek a gastrointestinalis traktusból történő felszívódásával kezdődik.
•Ezt követően a koleszterin (észterifikálódva) és a trigliceridek a nyirokkeringés révén transzportálódnak a

vérbe.
•A vérplazmában mint 100–1000 nm átmérőjű kilomikronok jutnak el az izom- és a zsírszövet kapillárisaiba.
•Itt a magot alkotó triglicerideket a lipoprotein-lipáz hidrolizálja, és a szövetek a felszabadult szabad zsírsavakat
felveszik.
•A már csak 30–50 nm átmérőjű kilomikron-maradékok, melyek még az összes koleszterinésztert tartalmazzák,
eljutnak a májhoz, ahol a májsejteken lévő receptorokhoz kötődnek, és endocitózison mennek keresztül
(bekebeleződnek). A koleszterin a májsejtekben felszabadul és tárolódhat, vagy epesavakká oxidálódhat, vagy
az epébe, változatlan formában, kiválasztódhat. Alternatív lehetőség, hogy a koleszterin a VLDL-ben zajló
lipidtranszport endogén útvonalába lép be.
Endogén útvonal
•A koleszterin és a májban újonnan szintetizálódott szabad zsírsavak trigliceridek formájában a májból a

perifériás szövetekhez, illetve a periféria felől a májba transzportálódnak. A szállítás 30–80 nm átmérőjű VLDL
partikulumokban megy végbe.
•A partikulumok az izomban és a zsírszövetben lipoprotein-lipáz hatására hidrolizálódnak és a keletkező

zsírsavak a szövetekbe kerülnek. Ennek a folyamatnak a során a lipoprotein-partikulumok megkisebbednek (20–
30 nm átmérő), de még valamennyi koleszterinésztert tartalmazzák.
•Végül LDL-lé válnak, és a belőlük származó, felszabaduló koleszterin a sejtmembránba beépül vagy a szteroid-
és epesavszintézis számára koleszterinforrásul szolgál. A sejtek az LDL-t LDL-receptorok révén, endocitózissal
veszik fel.
A hypercholesterinaemia leghatékonyabb étrendi és farmakológiai kezelési módjai – nevezetesen a telítetlen

zsírsavak és a koleszterinfogyasztás csökkentése, illetve a „statinok‖- kal való kezelés egyaránt – a máj LDL-
receptorai expressziójának a növekedéséhez vezetnek.
Ha a sejtek koleszterintartalma csökken (például az endogén koleszterinszintézis gátlásával), az ún. Sterol

Regulatory Binding Element Proteins (SRBEP) transzkripciós faktorok révén az LDL-receptorok expressziója
nő, és a sejtek felveszik az LDL-koleszterint. A koleszterin a szövetekből a plazmába 7–20 nm átmérőjű HDL-
partikulumok formájában kerül vissza. A HDL-részecskékben a koleszterin hosszú szénláncú zsírsavakkal
észterifikálódik, és az így keletkező koleszterinészterek a VLDL- vagy az LDL-részecskékbe kerülnek át.
Az atheroscleroticus léziókban megtalálható az lipoprotein(a), amely egy különleges apoproteint, az apo(a)-t

tartalmaz. Az apo(a) szerkezetében hasonló a plazminogénhez, ezért vetékedik a plazminogénnel, és gátolja
annak kötődését az endothelialis sejteken található receptorához. A plazminogén normális körülmények között a
plazminogénaktivátor szubsztrátja. A plazminogénaktivátort az endothelialis sejtek szekretálják, majd megkötik
és aktiválják a plazmint. A lipoprotein(a) kötődésének az a következménye, hogy kevesebb plazmin termelődik,
a fibrinolízis gátolt, és a thrombusképződés nagyobb valószínűséggel következik be. Az LDL a thrombocytákat
is képes aktiválni, ami ugyancsak hozzájárulhat a fokozott thrombusképződéshez.
255
gyógyszertana
5.2. Dyslipidaemiák
A dyslipidaemiák diagnosztizálását szérumlipidek és -lipoproteinek legalább 10 óra éhezés utáni analízisével
végzik el.
A plazma összkoleszterinszintje a különböző populációkban nem azonos, ennek megfelelően a még

fiziológiásnak tekinthető intervallum is más és más. Az Egyesült Királyságban például a középkorú emberek
25–30%-ában a szérum-koleszterinkoncentráció 6,5 mmol/l-nél nagyobb, szemben a kínai lakosság körében
tapasztalt értékekkel.
Minél magasabb az LDL- és alacsonyabb a HDL-szint, annál nagyobb a cardiovascularis megbetegedések

kockázata.
A dyslipidaemia elsődleges vagy másodlagos lehet (16.1. táblázat).
3.10. táblázat - 16.1. táblázat Primer hyperlipoproteinaemiák és gyógyszeres kezelésük
Hyperlipoproteinaemia Emelkedett lipoproteinek Terápia
Primer chylomicronaemia kilomikron, VLDL zsírszegény diéta, és niacin vagy

(familiáris lipoprotein-lipáz, illetve fibrátok, esetleg ezek kombinációi
kofaktor hiány)
Familiáris hypertriglyceridaemia VLDL, kilomikron niacin, fibrátok, esetleg ezek

kombinációi
– súlyos VLDL, esetleg kilomikron
niacin, fibrátok
– mérsékelten súlyos
Familiáris kombinált VLDL niacin, fibrátok
hyperlipoproteinaemia LDL niacin, ezetimib, HMG-KoA-

reduktáz gátló, esetleg ezek
VLDL, LDL kombinációi
niacin, HMG-KoA-reduktáz gátló,

esetleg niacin kombinálva rezinnel,
HMG-KoA-reduktáz gátlóval, illetve
ezetimibbel.
Familiáris dysbetalipoproteinaemia VLDL, kilomikron remnant niacin, fibrátok, fibrátok + niacin

vagy niacin + HMG-KoA-reduktáz
gátló
Familiáris hypercholesterinaemia LDL niacin, ezetimib, HMG-KoA-

reduktáz gátló, gyanta, esetleg ezek
– heterozigóta LDL kombinációi
– homozigóta niacin, HMG-KoA-reduktáz gátló,

ezetimib, esetleg ezek kombinációi
Familiáris apo B ligand-hiány LDL niacin, ezetimib, HMG-KoA-

reduktáz gátló,
esetlen niacin kombinálva HMG-

KoAreduktáz gátlóval vagy
ezetimibbel
256
gyógyszertana
Lp(a) hyperlipoproteinaemia Lp(a) niacin
Primer dyslipidaemiák. Az elsődleges dyslipidaemia genetikailag determinált. Ezeket aszerint, hogy melyik
lipoprotein koncentrációja emelkedett elsősorban, különböző típusokba sorolhatjuk (lásd 16.1. táblázat). Ez a
felosztás prognosztikus értékű, és a farmakoterápiát illetően is ad útmutatást. Különösen nagy a kockázata az
ischaemiás szívbetegségeknek az elsődleges familiáris hypercholesterinaemiában, amelyet az LDL-receptor
genetikai defektusa okoz. A dyslipidaemiák kezelésében az elsődleges a megfelelő diéta (a zsírbevitel, a
koleszterin, a telített zsírsavak és transz zsírsavak bevitelének megszorítása), a gyógyszeres kezelést csak
súlyosabb esetekben, a diéta mellett kell fontolóra venni.
Másodlagos dyslipidaemiák. A dyslipidaemiák másodlagos formái egyéb betegségekben, például

cukorbetegségben, alkoholizmusban, nephrosis-szindrómában, krónikus veseelégtelenségben,
hypothyroidismusban, májbetegségekben, anorexia nervosában, magas kortikoszteroidszinttel járó
betegségekben és bizonyos gyógyszerek adása után (ilyen például az isotretinoin, az A-vitamin izomérje, ezt
szájon át vagy helyileg súlyos acne kezelésére használják, vagy a HIV-fertőzött betegek kezelésére használt
proteázinhibitorok) alakulhatnak ki.
HDL-deficiencia néhány ritka genetikai elváltozás, például a lecitin-koleszterin-acil-transzferáz enzim defektusa

következtében alakulhat ki. A familiáris hypoalphalipoproteinaemia szintén öröklődő betegség, amely korai
atherosclerosishoz vezet, és az egyetlen kimutatható rizikófaktor a csökkent HDL-szint. Ezekben az esetekben a
niacin a választandó gyógyszer, amely a HDL-szintet hatékonyan emeli a legtöbb HDL-deficiens betegben.
5.3. Lipidszintcsökkentő szerek

A plazma LDL-koleszterin-szintjének a csökkentésére számos gyógyszert használnak (lásd 16.1. ábra). A
plazmalipidszint csökkentésére irányuló gyógyszeres terápia csak az egyik lehetséges kezelési mód, és csupán
az étrendi korlátozások, valamint egyéb, módosítható cardiovascularis kockázati tényezők korrekciójának a
kiegészítésére használjuk.
A klinikumban használatos gyógyszerek főbb csoportjai:
•Statinok, a 3-hidroxi-3-metilglutaril-koenzim A- (HMG-CoA-) reduktáz inhibitorai.
•Nikotinsav.
•Epesavkötő gyanták.
•Koleszterinfelszívódást gátló szerek.
•Fibrátok.
5.3.1. Statinok, HMG-CoA-reduktáz gátlók

A koleszterinszintézis sebességmeghatározó lépése a HMG-CoA mevalonáttá történő átalakulása, melyet a
HMG-CoA-reduktáz enzim katalizál. Az ún. „statinok‖ kompetitív gátlói ennek az enzimnek. A
lovastatin•(először a Penicillinum citrinium gombából izolálták, és koleszerinszintézis-gátló hatását 1976-ban
bizonyították) és a simvastatin•inaktívlaktonvegyületek, melyek a bélcsatornában aktív β-hidroxi formává
alakulnak. A pravastatin• már nyitott laktongyűrűvel rendelkezik. Az atorvastatin•,afluvastatin•és arosuvastatin•
fluortartalmú aktív vegyületek (16.2. ábra).
257
gyógyszertana
16.2. ábra. A HMG CoA-reduktáz gátlók kémiai szerkezete
Hatásmechanizmus
Hatások a lipidanyagcserére. A statinokat a máj felveszi és metabolizálja, ezért elsődleges hatásukat a májban
fejtik ki. A HMG-CoA mevalonáttá történő átalakulásának gátlása a máj és egyéb szövetek koleszterin-
bioszintézisének a csökkenéséhez és következményesen az LDL-receptorok fokozott szintéziséhez, így az LDL
vérből történő fokozott felvételéhez vezet. A statinok legfontosabb biokémiai hatása így a plazma LDL-
koleszterin-koncentrációjának csökkentése. A statinok az LDL-koleszterin-koncentrációt dózistól függően akár
55%-kal is csökkenteni képesek. A plazma trigliceridszintjét is csökkentik, a HDL-koleszterin koncentrációját
enyhén növelik. Az atorvastatin a HMG-CoA-reduktáz enzimet tartósan gátolja. A HMG-CoA-reduktáz
inhibitorok morbiditást és mortalitást csökkentő hatását számos, placebokontrollált, randomizált klinikai
vizsgálat erősítette meg.
Ilyen klinikai vizsgálat volt például The Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Ebben a vizsgálatban
4444 olyan ischaemiás szívbetegségben szenvedő beteg vett részt, akiknek a plazma-koleszterinszintje 5,5–8,0
mmol/l volt. Simvastatinkezelés mind a szérum LDL-koleszterin-szintjét, mind az ischaemiás szívbetegségek
miatti halálozás kockázatát szignifikánsan csökkentette. Egy másik, a The HeartProtection Study vizsgálatban a
simvastatin napi 40 mg-os adagban ugyancsak kedvező hatásúnak és biztonságosnak bizonyult. A pravastatin
hatékonyságát a The Cholesterol and Recurrent Events (CARE) Trial, továbbá a The West of Scotland Coronary
Prevention Sudy (WOSCOPS) klinikai vizsgálatban bizonyították.
Egyéb hatások. Jelenleg rendkívül nagy az érdeklődés a statinok olyan hatásai iránt, melyek nem vagy csak
közvetve játszanak szerepet a fő hatásukban, az LDL-koncentráció csökkentésében.
258
gyógyszertana
A mevalonát anyagcsere-útvonal végtermékei számos fontos, membránhoz kötött fehérje prenilációjában

(például farnezilációjában), illetve a dolichol és az ubikonin szintéziséhez nélkülözhetetlenek. A
preniláció/farneziláció miatt az enzimre rákerülő csoportok tulajdonképpen lehorgonyozzák–hozzákötik az
enzimet intracelluláris organellumok, illetve a plazma membránjához.
Egyes ilyen hatások nemkívánatosak (például csökkentik a koenzim Q10 szintézisét), számos egyéb hatásuk
azonban előnyös lehet, ilyenek például:
•Az endothelium funkciójának javulása.
•Atheroscleroticus plakk stabilizálása.
•Csökkent vascularis gyulladás.
•Az LDL-oxidáció gátlása.
•A simaizom-proliferáció gátlása.
•Antithromboticus hatások.
•Fokozott fibrinolízis.
•Immunoszuppresszív hatás.
A HMG-CoA-reduktáz inhibitorok, a „statinok” használata a klinikumban
•Szívinfarctus és stroke másodlagos prevenciójára olyan betegeken, akik atherothromboticus

megbetegedésekben (például, angina, átmeneti ischaemiás rohamok, szívinfarctus vagy agyvérzés utáni állapot)
szenvednek.
•Artériás megbetegedések primer prevenciójára olyan betegekben, akik a nagy szérum-koleszterinkoncentráció

miatt fokozott kockázatnak vannak kitéve, különösen, ha az atherosclerosis egyéb kockázati tényezői is
fennállnak.
•Azatorvastatin képes csökkenteni a szérum-koleszterinszintet familiáris hypercholesterinaemiában szenvedő

homozigóta betegekben is.
•Súlyos gyógyszerrezisztens dyslipidaemiákban a statinokkal való kezelést niacin és epesavkötő gyanták

adásával egészítjük ki.
Jelenleg nem ismeretes, hogy a felsorolt hatások milyen mértékben járulhatnak hozzá a statinok jótékony
hatásához az atherosclerosis terápiájában.
Farmakokinetika. A HMG-CoA-gátlókat szájon át este, lefekvés előtt adjuk a betegeknek, mivel a

koleszterinszintézis főleg éjjel zajlik a májban. A statinok ily módon adva 40–75%-ban (a fluvastatin közel
100%-ban) felszívódnak, és a májban jelentős „first-pass‖ metabolizmuson mennek át. Főként az epével
ürülnek, kisebb részben a vizelettel. Plazma-féléletidejük 1–3 óra, az atorvastatiné 14 óra, a rosuvastatiné pedig
19 óra.
Mellékhatások. A klinikai vizsgálatok bizonyítják, hogy a betegek a statinokat elég jól tolerálják, a
biztonságosságuk igen jó. Enyhe nemkívánatos mellékhatások, mint például gastrointestinalis problémák, a
májenzimek emelkedett szintje a plazmában, álmatlanság, kiütések előfordulhatnak. Ennél súlyosabb
mellékhatásaik is lehetnek, de monoterápiában viszonylag ritkák, mint például myopathiák vagy
rhabdomyolysis (amelyek miatt például a cerivastatin visszavonásra került).
Adagolás. A statinokat kezdetben kis dózisban adjuk, melyet fokozatosan kell emelni a megfelelő LDL-
koleszterin-érték eléréséig. A lovastatin és pravastatin dózisa 20–80 mg naponta. A sinvanstatin kétszer ilyen
hatékony, ennek ajánlott dózisa 5–80 mg naponta. A fluvastatin fele olyan hatékony, mint a lovastatin, ajánlott
dózisa 10–80 mg naponta. A leghatékonyabb rosuvastatin dózisa 10–40 mg naponta.
Interakciók. A cerivastatin és a gemfibrozil együttadásakor például megfigyeltek rhabdomyolysist, amelynek a

pontos mechanizmusa tisztázatlan, feltehetően a vázizomban a mevalonát-anyagcsereút túlzott mértékű
csökkenése miatt jön létre. A statinokat elsősorban a CYP3A4, a fluvastatint a CYP2C9 enzim metabolizálja,
259
gyógyszertana
míg a pravastatint a CYP enzimek nem metabolizálják. A rhabdomyolysist az ezen enzimekkel metabolizálódó
egyéb gyógyszerek (fibrátok, makrolid antibiotikumok, HIV-proteáz-gátlók, amiodaron, verapamil stb.)
együttadása fokozhatja.
Kontraindikációk. Terhességben a statinok adása kontraindikált, mivel a mevalonát-anyagcsereút gátlásának

hatása a magzat fejlődésére nem tisztázott.
Niacin (nikotinsav)
A niacin• (B3-vitamin, nikotinsav) a legrégebbi szer a dyslipidaemiák kezelésére, és minden lipidparamétert

kedvezően befolyásol. A niacin hatékonyan csökkenti a VLDL, az LDL, az Lp(a) szintjét és emeli a HDL
szintjét. A nikotinsav a szervezetben nikotinamiddá alakul, és ellátva a vitaminfunkciót, beépül a NAD-ba. A
nikotinamid hatástalan a lipoproteinszintekre!
Hatásmechanizmus. A niacin aktiválja a lipoprotein-lipázt, a VLDL szekrécióját gátolja, és így a kilomikron-,

a VLDL- és a trigliceridszintet csökkenti. Csökkenti a HDL ApoA által közvetített lebontását, és így emeli a
HDL-koleszterin-szintet. Feltehetően a zsírszövetben csökkenti a hormonszenzitív lipáz aktivitását, és így
csökkenti a szabad zsírsavak áramlását a májhoz, ami a triglicerid- és a VLDL-szintézis csökkenéséhez vezet.
Farmakokinetika. A niacin szinte teljes mértékben felszívódik, féléletideje a szérumban kb. egy óra, ezért
naponta kétszeri-háromszori adagolásra is szükség lehet. A niacint a máj felveszi, de nagyobb dózisnál a
nikotinsav egy része a vizelettel változatlan formában ürül.
Mellékhatások. Kellemetlen, de veszélytelen mellékhatás a kipirulás a bőrerek tágulása miatt, amit a fokozatos
dózisemeléssel, illetve az első adagoknál aspirin használatával ki lehet védeni. A dyspepsiát az evés közbeni
adagolás minimalizálja. A niacin gyomorfekélyben kontraindikált, mert a betegség fellángolhat, illetve
kiújulhat. Súlyosabb, de ritkább mellékhatás a májtoxicitás, mely még ritkábban fordul elő, a retard
készítményeknél napi 2 g-os dózisig. Diabeteses betegekben a niacin kontraindikált, mert inzulinrezisztenciát
okoz. A húgysavszintet emeli, a köszvényt reaktiválhatja. Terhességben a nagy dózisú niacin kontraindikált,
mert állatkísérletekben születési rendellenességeket okozott.
Adagolás. A niacin napi 2–6 g adagban a trigliceridszintet akár 50%-kal is csökkentheti, de a maximális hatás
eléréséhez 4–7 nap kezelésre van szükség. Napi 4–6 g adagban 3–6 hét alatt az LDL-koleszterin-szintet 25%-kal
csökkenti. Epesavkötő gyantával kombinálva az LDL-koleszterin-koncentrációt 60%-kal is képes csökkenti. A
terápiás dózist fokozatosan kell elérni, napi 2-szer vagy 3-szor 100 mg induló dózissal.
5.3.2. Epesavkötő gyanták

A cholestyramin és a colestipol ioncserélő gyanták.
Hatásmechanizmus. Szájon át adva a vékonybélben az epesavakat megkötik, ily módon megakadályozva

reabszorpciójukat és enterohepaticus cirkulációjukat. Az eredmény az exogén koleszterin csökkent felszívódása
és az endogén koleszterin metabolizálódásának fokozódása a májban epesavvá. Mindez a májsejteken az LDL-
receptorok megnövekedett expressziójához vezet, emiatt fokozódik a LDL eltávolítása a vérből és csökken a
plazma LDL-koncentrációja. A HDL-koleszterin-koncentráció változatlan, a trigliceridszint pedig –
nemkívánatosan – nőhet.
A primer hypercholesterinaemiában szenvedő, középkorú férfiakon végzett The American LipidResearch

Clinics’Trial azt mutatta, hogy az epesavkötő gyanták és a diéta együttesen mintegy 13%-kal csökentette a
plazma-koleszterinszintet és közel 20%-kal csökkentette a koszorúér-megbetegedéseket a mintegy 7 éves
megfigyelési periódus során.
Mellékhatások. Mivel az epesavkötő gyanták nem szívódnak fel, szisztémás toxicitásuk csekély, azonban az
általuk előidézett gastrointestinalis panaszok (például hányinger, puffadás, székrekedés vagy hasmenés)
dózisfüggőek. Az epesavkötő gyanták tömege jelentős, és csökkentik az étvágyat. Ez minimalizálható, ha
gyümölcslében szuszpendálva fogyasztják őket. Ritkán a K-vitamin és a folsav felszívódása csökkenhet. Egyes
gyógyszerek felszívódását csökkentheti, ezért ezeket (kivéve ha niacinnal kombináljuk) a gyanta bevétele után
legalább 2 órával kell adagolni.
Adagolás. Elsősorban az LDL-szint izolált emelkedésekor hatásos monoterápiában. Napi akár 30 g gyantára is
szükség lehet a maximális hatás eléréséhez. A gyantát étkezések közben kell bevenni, hiszen az étkezések
260
gyógyszertana
közötti időszakban adagolva hatástalan lenne. Ártalmatlansága miatt ez az egyetlen antihiperlipidémiás szer,
melyet gyermekek is szedhetnek napi maximum 20 g-os adagban.
5.3.3. A koleszterin felszívódását csökkentő szerek. Az ezetimib

Hatásmechanizmus. Az ezetimib• (16.3. ábra) az első képviselője a koleszterin és egyéb növényi szterinek
intestinalis felszívódását szelektíven gátló szereknek.
16.3. ábra. Az ezetimib szerkezete
Farmakokinetika. Jól felszívódik, és glukuroniddal konjugálódva aktiválódik. Enterohepaticus körforgása van,

plazma-féléletideje 22 óra, 80%-a a széklettel ürül. Fibrátok növelik, epesavkötő gyanták csökkentik a
plazmakoncentrációját.
Mellékhatások. Az ezetimib nem metabolizálódik a CYP enzimekkel, ezért potenciális hepatotoxicitása

csekély. Statinokkal együtt adva a hepatotoxicitás enyhén növekedhet az előzetes megfigyelések szerint.
Adagolás. Napi 5–20 mg dózisban koleszterinfelszívódást gátló hatása egyforma, ezért napi egyszeri 10 mg az
ajánlott adagja. Monoterápiában kb. 18%-kal csökkenti a koleszterinszintet. Statinokkal kombinálva az LDL-
koleszerin-szintet további 25%-kal képes csökkenteni.
5.3.4. Fibrátok
A fibrátok első képviselője a clofibrat•, a többihasonló szerkezetű, mint például a fenofibrat•, a gemfibrozil•,a
ciprofibrat• és a bezafibrat•.A gemfibrozilon kívül mindegyik halogénezett származék (16.4. ábra).A fibrátok
jelentősen csökkentik a keringésben a VLDL- és a trigliceridszintet, mérsékelten, mintegy 10%-kal csökkentik
az LDL-szintet és mintegy 10%-kal emelik a HDL-szintet.
261
gyógyszertana
16.4. ábra. A fibrátok kémiai szerkezete
A placebokontrollált Helsinki Heart Study vizsgálatban azt tapasztalták, hogy primer hyperlipoproteinaemiában
szenvedő férfiakban a gemfibrozil mintegy egyharmadára csökkentette a szívkoszorúér-megbetegedéseket, de a
halálozást nem befolyásolta. Egy másik, az US Veterans Affairs Department által végzett vizsgálatban, melyben
2500 olyan koszorúér-megbetegedésben szenvedő férfibeteg vett részt, akik LDL- és HDL-szintje egyaránt
262
gyógyszertana
alacsony volt, azt tapasztalták, hogy az elkövetkező 5 éves vizsgálati periódus során a gemfibrozil csökkentette
a coronariamegbetegedések és az agyvérzés kockázatát. A hatást elsősorban a HDL-szint emelkedésének
tulajdonították.
Hatásmechanizmus. A fibrátok a peroxiszóma proliferátor aktivált receptor α (PPARα) agonistái. A PPARα

sejtmagban található receptor, hatására a zsírsavak β-oxidációja fokozódik. A fibrátok stimulálják a lipoprotein-
lipázt, ily módon növelve a trigliceridek hidrolízisét a kilomikronokban és a VLDL-részecskékben, és
zsírsavakat szabadítanak fel, amelyek azután tárolódhatnak a zsírszövetben vagy metabolizálódhatnak a
vázizomban. A zsírszövetben ellenben a hormonszenzitív lipázt gátolják. Egy további hatása a fibrátoknak, hogy
csökkenteni képesek a máj VLDL-termelését és növelik a máj LDL-felvételét. Mindezeken a lipoproteinekre
gyakorolt hatásokon kívül a fibrátok csökkentik a plazma fibrinogénszintjét, javítják a glukóztoleranciát és
gátolják az érsimaizom gyulladását az NF-κB expressziójának csökkentésén keresztül.
Farmakokinetika és adagolás. A fibrátok étkezés közben adagolva a bélből 90%-ot meghaladóan

felszívódnak, és 95%-ban albuminhoz kötődve szállítódnak a plazmában. Plazma-féléletidejük különböző, 1
órától (gemfibrozil) egészen 20 óráig (fenofibrat), 60–90% glukuroniddal konjugálódva a vizelettel ürülnek,
ezért súlyos veseelégtelenségben adásuk kontraindikált. A clofibrat már igen ritkán használatos, a gemfibrozilt
napi 2×600 mg-os oralis dózisban adagolják, manapság leginkább statin mellett mint kiegészítő terápiát.
A fibrátok klinikai alkalmazása
•Kevert dyslipidaemiák (emelkedett szérum-triglicerid- és koleszterinszint) kezelésre, amennyiben a

dyslipidaemiát nem krónikus alkoholfogyasztás idézte elő. A fenofibrat elősegíti a húgysav ürülését, ami
hasznos lehet, ha a dyslipidaemia és hyperurikaemia együttesen áll fenn.
•Fibrátok adhatók olyan (gyakran diabeteses) betegeknek, akik plazma-HDL-szintje alacsony és

atheroscleroticus megbetegedési kockázatuk nagy.
•Súlyos, terápiarezisztens dyslipidaemiában szenvedő betegeken kombinálhatók egyéb lipidszintcsökkentő

szerekkel. Ez azonban a rhabdomyolysis kockázatát jelentősen növeli. (A cerivastatint visszavonták a piacról,
mert gemfibrozillal együtt adva rhabdomyolysist okozott).
Mellékhatások. Myoglobinuriához és akut veseelégtelenséghez vezető myositis és rhabdomiolysis viszonylag

ritka, de súlyos mellékhatás. Különösen veseelégtelenségben szenvedő betegeken fordul elő a fibrátok csökkent
fehérjekötése és csökkent eliminációja miatt. Fibrátok adása kerülendő az ilyen betegeknek, alkoholistáknak
úgyszintén, mivel amúgy is nagy valószínűséggel hypertriglyceridaemia jellemző rájuk, és jelentős a
rhabdomyolysis-kockázatuk fibrátok nélkül is. Myositist – ritkán ugyan – de a statinok is okozhatnak, így a
statinok és fibrátok kombinációja, éppen emiatt, különösen nem tanácsos. A fibrátok enyhe gastrointestinalis
panaszokat is okozhatnak. A clofibrat epekőképződésre hajlamosít, ezért használata a cholecystectomián átesett
epebetegekre korlátozódik.
Terápiás indikációk. Lásd a keretben.
5.4. Egyéb lehetőségek az antihiper-lipidémiás terápiában

Mivel a hyperlipidaemia bizonyítottan fokozza a cardiovascularis mortalitást, az újabb lipidcsökkentő terápiás
lehetőségek kutatása igen intenzív.
Az acil-CoA:koleszterin-acil-transzferáz (ACAT) a koleszterinészterek szintézisét katalizálja. Biztató

kísérleteket végeznek az ACAT-1 és ACAT-2 izoenzimeinek a gátlásával, ami a plazma koleszterinszintjének
csökkenését eredményezi. ACAT-gátlókkal jelenleg klinikai vizsgálatok folynak.
A megfigyelés, miszerint az alacsony koleszterinészter-transzfer protein (CETP) aktivitás magas HDL-

koleszterin-szinttel jár együtt, CETP-gátlók fejlesztését indította el. Klinikai vizsgálatokban CETP-gátlókkal a
HDL-koleszterin szintjét 50–100%-kal sikerült emelni.
A mikroszomális trigliceridtranszfer protein (MTP) a triglicerideket szállítja az apoproteinekhez a lipoprotein-

szintézis során, ezért MTP-gátlókkal a kilomikron- és a VLDL-szintézist hatékonyan lehet csökkenteni. Az
MTP gátlókkal jelenleg klinikai vizsgálatok folynak.
263
gyógyszertana
Génterápiás módszerekkel különösen az elsődleges hyperlipoproteinaemiák kezelésével próbálkoznak, jelenleg

állatkísérleteket végeznek. LDL elleni immunizálással az atherosclerosis megelőzésére és kezelésére végeztek
biztató állatkísérleteket.
Irodalom
Ferdinandy, P., Schulz, R., Baxter, G. F.: Interaction of cardiovascular risk factors with myocardial
ischemia/reperfusion injury, preconditioning and postconditioning. Pharmacol. Rev. 59:418–458, 2007.
Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics. 10 th ed. 36. Chapter: Drug therapy for
hypercholesterolemia and dyslipidemia. McGraw-Hill, New York, 2006.
Harris, J. D., Evans, V.: ApoE gene therapy to treat hyperlipidemia and atherosclerosis. Curr. Opin. Mol. Ther.
8:275–287, 2006.
Hebert, P. R., Gaziano, J. M., Chan, K. S., Hennekens, C. H.: Cholesterol lowering with statin drugs, risk of
stroke, and total mortality. An overview of randomized trials. JAMA, 278:313–321, 1997.
Illingworth, D. R., Durrington, P. N.: Dyslipidemia and atherosclerosis: how much more evidence do we need?
Curr. Opin. Lipidol. 10:383–386, 1999.
Malloy, Kane: Agens used in hyperlipidemia. In: Katzung, B. G. (ed.): Basic & Clinical Pharmacology. 9 th ed.
Lange Medical Books, New York, 2005.
Steinberg, D.: Thematic review series: the pathogenesis of atherosclerosis. An interpretive history of the
cholesterol controversy: part II: the early evidence linking hypercholesterolemia to coronary disease in humans.
J. Lipid Res. 46:179–190, 2005.
von Schacky, C., Angerer, P., Kothny, W., Theisen, K., Mudra, H.: The effect of dietary omega-3 fatty acids on
coronary atherosclerosis. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann. Intern. Med. 130:554–562,
1999.
Wang, X., Qin, X., Demirtas, H., Li, J., Mao, G., Huo, Y., Sun, N., Liu, L., Xu, X.: Efficacy of folic acid
supplementation in stroke prevention: a meta-analysis. Lancet 369:1876–1882, 2007.
Watts, G. F., Dimmitt, S. B.: Fibrates, dyslipoproteinaemia and cardiovascular disease. Curr. Opin. Lipidol.
10:561–574, 1999.
Wierzbicki, A. S., Mikhailidis, D. P., Wray, R.: Drug treatment of combined hyperl
6. 17. Antiaritmiás szerek

Varró András
A cardiovascularis betegségek következtében fellépő hirtelen szívhalál ma a fejlett ipari országokban, így
hazánkban is élen jár a haláloki statisztikákban. Ezek közül kiemelkedő problémát okoznak a malignus
szívritmuszavarok. A legsúlyosabb kamrai szívritmuszavar, a kamrafibrillatio évente több mint 400 ezer ember
halálát okozza az USA-ban. A leggyakoribb humán szívritmuszavar, a pitvarfibrillatio, közvetett módon
(kamrafibrillatióba való átmenet, tartósan magas kamrai frekvencia, agyi embolia) az életet veszélyeztető
megbetegedés. A pitvarfibrillatio gyakorisága az életkorral együtt növekszik, 50–59 év között a népesség 0,5%-
át, 60–65 év között 2–5%-át érinti. A gyakoriság és a súlyos kimenetel már önmagában is indokolja a
gyógyszeres terápia fejlesztésének jelentőségét, az eddig elért eredmények azonban e téren elég szerénynek
tekinthetők. Ennek egyik oka valószínűleg az arrhythmiák és a kezelésükre használt gyógyszerek bonyolultsága,
amely mind a mai napig komoly gátat szab az antiaritmiás gyógyszeres terápia racionális és eredményes
megvalósításának.
6.1. A szívizom elektrofiziológiája és a szívritmuszavarok

kialakulásának mechanizmusai
Nyugalmi potenciál. Az ingerlékeny szövetekben, így a szívizomban is a transzmembrán potenciál értékét a
különféle ionok, elsősorban K+-, Na+-, Ca++- és Cl–-ok egyenlőtlen intra- és extracelluláris eloszlása és a
264
gyógyszertana
sejtmembrán ezekre az ionokra vonatkozó aktuális permeabilitása határozza meg, amelyet a Nernst-, illetve a
Goldman–Hodkin–Katz egyenlettel ki is számolhatunk. Az egyenlőtlen ioneloszlás egyrészt a nagy méretű
fehérje anionok számára nem átjárható, szemipermeabilis sejtmembrán, illetve a sarcolemma ATP-áz enziméhez
kapcsolódó Na/K-pumpa működésének következménye. Ez az energiaigényes pumpamechanizmus gondoskodik
arról, hogy az intracelluláris K+-szint sokkal nagyobb, illetve az intracelluláris Na+-szint sokkal kisebb legyen,
mint a megfelelő extracelluláris szint.
Mivel a Na/K-pumpa a töltésmozgást tekintve nem neutrális, azaz 3 Na + sejtből való eltávolításával egyidejűleg
2 K+ lép be az intracelluláris térbe, a pumpa működése maga is hozzájárul a membránpotenciál kialakulásához.
A szívizomsejtek intracelluláris tere negatívabb az extracelluláris térnél, ez sejttípustól függően –45 és –95 mV
közötti nyugalmi potenciál formájában nyilvánul meg.
Akciós potenciál. A szívizomsejtek, más ingerlékeny szövetekhez hasonlóan, a megfelelő ingerekre sajátos
potenciálváltozással válaszolnak, amelyet akciós potenciálnak nevezünk (17.1. ábra).
265
gyógyszertana
17.1. ábra. A szív akciós potenciálja és az azt meghatározó transzmembrán ionáramok vázlatos rajza
Az akciós potenciál alakja a szívizom különböző területén eltéréseket mutat, de az ideg, illetve vázizom akciós
potenciáloktól bármely szív akciós potenciál típus egy ponton lényegesen eltér. A szívizomsejtek akciós
potenciál időtartama ugyanis kb. 100-szor hoszszabb mint a vázizomé, illetve az idegeké. Ennek a szívműködés
szempontjából az a legfontosabb következménye, hogy a kontrakció nagyrészt már lejátszódott, mire az akciós
potenciál repolarizációja – azaz, az a potenciálváltozás, amely során a membránpotenciál visszatér az eredeti
266
gyógyszertana
negatív értékhez – befejeződött, és az effektív refrakter periódus (ERP) véget ért. Effektív refrakter periódusnak
nevezzük azt a legrövidebb időtartamot, amely után a szívizomsejt az előző akciós potenciált követően újra
ingerelhetővé válik. Így lehetséges a szív ritmusos működése, azaz a szívizom nem tetanizálható. Az ERP
időtartama az egyik legfontosabb elektrofiziológiai paraméter, amelyet a jelenleg használatos gyógyszerekkel
befolyásolni tudunk, így ennek a terápiában különös jelentősége van. Az ERP-t egyrészt a repolarizáció
időtartama határozza meg, azaz a membránpotenciálnak kellően negatív értékre kell visszatérni ahhoz, hogy a
szívizomsejt újra ingerelhető legyen. Másrészt a szív Na+-csatornáinak (illetve egyes szívizomrégiókban, mint
AV- és sinuscsomóban a Ca++-csatornáknak) inaktív állapotból nyugalmi állapotba kell visszatérni ahhoz, hogy a
szívizomsejt újra ingerelhető legyen.
Ehhez még kellően negatív membránpotenciálnál is bizonyos idő kell. Ezt a visszatérési sebességet egyes
gyógyszerekkel (Na+-, illetve Ca++-csatorna-gátlókkal) lassítani lehet. Ennek eredményeként az ERP időtartama
jelentősen meghaladhatja az akciós potenciál időtartamát (API), vagyis az ERP/API arány nő, és ún.
posztrepolarizációs refrakteritás jöhet létre. Ez utóbbi az AV- és sinuscsomóban fiziológiásnak tekinthető (17.2.
ábra).
If : pacemaker Na+-áram)
A17.1. ábrán látható, hogy a szívizom akciós potenciálja több fázisra különíthető el.
Az ún. 0 fázis, azaz a gyors depolarizáció egy rendkívül gyors potenciálváltozást eredményez, amely során a
negatív membránpotenciál átmenetileg pozitívvá válik. Ezután a szívizomsejttípusok többségében egy gyors
repolarizációs fázis következik (l. fázis), amelyet a szívizomra jellemző hosszú plató (2. fázis) követ. A
platófázist követi egy gyorsabb repolarizáció (3. fázis), amelynek során a membránpotenciál visszatér az eredeti
negatív értékhez. Pacemaker-, azaz spontán automáciát mutató szöveteken (sinus-, AV-sejtek, illetve Purkinje-
rostok) a repolarizáció befejeződése és az új depolarizáció között spontán lassú diastolés depolarizáció (4. fázis)
figyelhető meg, amely ha a küszöbpotenciál-értéket eléri, tovaterjedő akciós potenciált (azaz újabb 0. fázisú
depolarizációt) válthat ki.
Az akciós potenciált számos különféle ioncsatorna egyidejű megnyílása és záródása, illetve a szív iontranszport-
fehérjéinek a működése hozza létre. Megjegyzendő, hogy míg a transzportfehérjék adott esetben az
267
gyógyszertana
elektrokémiai hajtóerő ellenében jelentős energiafelhasználás árán képesek az iontranszport-funkcióra, addig az

ioncsatornákon az ionok mozgása passzív; azaz az elektrokémiai hajtóerő függvénye.
6.1.1. A gyógyszerhatások szempontjából fontosabb transzmembrán

ioncsatornák
6.1.1.1. Na+-csatorna
Farmakológiai szempontból a legfontosabb ioncsatorna az ingerületvezetést biztosító gyors Na+-csatorna, amely

nyitott állapotban lehetővé teszi, hogy keresztülfolyjon rajta a nátriumáram (I Na). Ezt a Na+-áramot gátolja az
antiaritmiás gyógyszerek túlnyomó többsége.
Az ERP lezajlása előtt a szívizmot érő ingerek nem válthatnak ki tovaterjedő akciós potenciálokat. Ha az ERP
időtartama meghaladja a repolarizáció időtartamát, ún. posztrepolarizációs refrakteritásról beszélünk. Ez
fiziológiás jelenség a sinus- és az AV-csomó sejtjeiben, de kialakulhat olyan Na+-csatorna-gátló gyógyszerek
hatásának eredményeképpen, amelyek lassítják a Na+-csatornák inaktív állapotból való visszatérését a nyugalmi
állapotba
A Na+-áramot gátló hatások eltérőek lehetnek. A 17.3. ábrán látható módon, mint a többi transzmembrán
ioncsatornák esetében is, a csatornákat a kettős lipidrétegbe ágyazott óriás fehérjemolekulákként képzeljük el,
amelyek a vizes fázis számára átjárható pólusokat képeznek. A megfelelő töltésű oldalláncok alkotják a
csatornafehérje aktivációs (m) és inaktivációs (h) kapumechanizmusait, amelyek az adott feszültségváltozásokra
nyitódással, illetve záródással válaszolnak. A nátriumcsatornák kellően negatív membránpotenciál-értékeknél
(diastole alatt) zárva vannak, ugyanis az aktivációs kapu csukott állapota annak ellenére, hogy az inaktivációs
kapu nyitva van, megakadályozza a Na+-ionok áramlását (nyugalmi állapot). Ha a membránpotenciál értéke
hirtelen a küszöbpotenciál szintjére (–55 mV) vagy annál kevésbé negatív értékre csökken, akkor az aktivációs
kapu nagy gyorsasággal kinyílik, míg az inaktivációs kapu a feszültségcsökkenést érzékelve valamivel
lassabban záródni kezd. Így átmenetileg rövid ideig (kb. 1–2 ms) mindkét kapu nyitva van (aktív állapot) és a
Na+-ok a nagyfokú elektrokémiai hajtóerőnek megfelelően bezúdulnak a sejtbe. Ez eredményezi a gyors
depolarizációt (0 fázis), és döntően meghatározza az akciós potenciál amplitúdóját is. Az inaktivációs kapu
azonban rövidesen záródik, és zárva is marad mindaddig, amíg a membránpotenciál kellően negatív értékre
vissza nem tér (inaktív állapot). Ebben az állapotban sem folyhat azonban áram a Na+-csatornán keresztül,
hiszen ekkor az inaktivációs kapu zárt állapotban van. Az akciós potenciál lezajlása után, amikor a
membránpotenciál már kellően negatív értékre állt vissza, az aktivációs kapu zárul és az inaktivációs kapu újra
kinyílik, így visszatér a diastoléra jellemző nyugalmi állapot. A gyógyszerhatások szempontjából meg kell
jegyeznünk, hogy a Na+-csatornák egy nagyon kis hányada viszonylag lassan kerül aktív (nyitott) állapotból
inaktív állapotba (néhány száz ms, illetve néhány sc), és így szerepet vállal a platófázis fenntartásában. A Na +-
áram ezen ún. lassan inaktiválódó összetevője viszonylag erős a Purkinje-rostokban és relatíve gyengébb a
pitvari és kamrai munkaizomrostokon. A lassan inaktiválódó Na +-áram gátlásával magyarázható, hogy a
nátriumcsatorna-blokkoló gyógyszerek döntő többsége jelentősen rövidíti a Purkinje-rostok akciós
potenciáljának időtartamát, míg a kamrai és pitvari munkaizomrostok repolarizációjára kifejtett hatásuk főként
az egyéb csatornákra gyakorolt befolyás következménye.
6.1.1.2. Ca++-csatorna
A másik fontos, a sejt belseje felé irányuló kationáram a Ca++-csatornákon keresztül folyó Ca++-áram.
Szívizomban két típusát (L és T) írták le, amelyek közül farmakológiai szempontból az L típusú Ca++-csatornák
jelentősek. A Na+-csatornákhoz nagyon hasonlóan működnek, azaz rendelkeznek aktivációs és inaktivációs
kapumechanizmusokkal. Ennek megfelelően e csatornák is a szívciklusnak megfelelően nyugalmi, aktív és
268
gyógyszertana
inaktív állapotban lehetnek. A Na+-csatornáktól a töltéshordozó kationbeli különbségen kívül főként abban
térnek el, hogy e csatornák aktivációja és inaktivációja kevésbé negatív membránpotenciál mellett következik
be, és mind az aktiváció, mind az inaktiváció folyamata sokkal lassabb, mint a Na+-csatornáké. A Ca++-csatornák
viszonylag lassú inaktivációjuk miatt jelentős szerepet játszanak a platófázis fenntartásában, és döntő
fontosságúak a kontrakció szempontjából.
Bizonyos szívizomsejttípusokban, ahol Na+-csatornák nincsenek vagy nem működnek (sinuscsomó, AV-csomó),
valamint súlyosan sérült és depolarizált szöveteken a Ca++-áram lehet felelős a depolarizációért és az
ingerületvezetésért.
Az L típusú Ca++-csatornák működését az intracelluláris cAMP-szint növekedése β-receptor-stimuláció)

nagymértékben fokozza, míg az intracelluláris cAMP csökkenése (paraszimpatikus izgalom) gátolja.
6.1.1.3. K+-csatornák
A repolarizációért, vagyis az eredeti negatív membránpotenciál visszaállásáért a sejtből az extracelluláris tér felé
irányuló káliummozgások felelősek, amelyek a különböző K+-csatornákon keresztül valósulnak meg. A
myocardialis K+-csatornák több típusát lehet elkülöníteni (lásd 17.1. ábra). Ezek gátlása farmakológiai
szempontból fontos, mert az akciós potenciál időtartam és következményesen az ERP megnyúlását
eredményezik.
Ilyen áram a feszültségfüggő, időfüggetlen, befelé egyenirányító K +-áram, amelynek tradicionális rövidítése Ikl
(inward rectifier K+-áram).
Befelé egyenirányító K + -áram (inward rectifier K+-áram). Ez a K+-csatorna –40 mV-nál negatívabb
feszültségtartományban nyitott állapotban van, így rajta keresztül jelentős kifelé irányuló repolarizáló
kationáram folyik. Működését a Na+- és Ca++-csatornákkal ellentétben csak egy kapumechanizmus, az aktivációs
kapu kinyílása, illetve bezáródása szabályozza. Így az ilyen típusú csatornák esetében a kapu megnyílása esetén
aktivációról, bezáródása esetében nem inaktivációról, hanem deaktivációról beszélünk. Az I kl-csatorna nyitott
állapotának és a többi csatorna többnyire zárt állapotának az az eredménye, hogy nyugalomban a K+
permeabilitása nagy, a többi ioné viszont kicsi. Ez a GHK-egyenlet értelmében azt jelenti, hogy a
szívizomsejtek nyugalmi potenciálja a K+ elektrokémiai potenciáljához közel esik, tehát az Ikl csatornáknak
döntő szerepe van a nyugalmi potenciál fenntartásában. Fontos sajátossága az Ikl K+-csatornáknak az is, hogy –
40 mV nál pozitívabb potenciáltartományban bezáródnak, így a Ca ++- és Na+-csatornák működését nem
ellensúlyozva hozzájárulnak a szíven több, mint 100 ms-os platófázis fenntartásához. Amikor azonban más
ionáramok működésének eredményeképpen megkezdődik a repolarizáció, és a membránpotenciál újra kellően
negatívvá válik, az Ikl-csatornák újra megnyílva maguk is fontos szerepet játszanak a repolarizáció
befejezésében. E csatornák gátlása tehát csökkenti a nyugalmi membránpotenciált és késlelteti a repolarizációt.
„Tranziens káliumcsatorna”. Egyes szívizomsejttípusokban (Purkinje-rost, pitvari, epicardialis és

subepicardialis kamrai munkaizomsejtek) a Na+- és Ca++-csatornákhoz hasonló kétkapus mechanizmusú K+-
csatornák találhatók, amelyek depolarizáció hatására aktiválódnak, majd viszonylag gyorsan inaktiválódnak. Az
ilyen típusú K+-csatornán („tranziens káliumcsatorna‖) azonban csak rövid ideig folyik áram (Ito), amely a Na+-
csatornák inaktivációjával közösen a gyors 1. fázisú repolarizációt eredményezi. A pitvarokban azonban ezek a
csatornák az akciós potenciálok időtartamának kialakításában is részt vesznek. Így ezen csatornák gátlása
(például kinidin) a pitvarsejtekben a repolarizációs idő megnyúlását eredményezi.
Gyors késői egyenirányító (delayed rectifier) K + -csatorna (HERG csatorna). A gyógyszerhatások

szempontjából legfontosabb K+-csatorna az ún. gyors késői egyenirányító (delayed rectifier) K+-csatorna(IKr
vagy ún. HERG csatorna). Ez a csatorna depolarizáció hatására –20 mV-nál pozitívabb feszültségtartományban
(platófázis) 50–100 ms alatt aktiválódik, és negatív feszültségen deaktiválódik (zárul). A rajta keresztül folyó
K+-áram (IKr) fontos szerepet játszik a repolarizáció (3. fázis) folyamatában. Újabban tisztázódott, hogy e
csatornák a pozitív feszültségtartományban az aktivációnál (csatornanyitás) gyorsabban inaktiválódnak
(zárulnak), és a repolarizáció során gyorsan visszatérnek az inaktivációból. Így az IKr-csatornák elsősorban a
platófázis végén és gyors 3. fázisú repolarizációban működnek (lásd 17.1. ábra).
Lassú késői egyenirányító K + -áram. A lassú késői egyenirányító K + -áram (I Ks ) a plató fázisa alatt
lassan (több száz ms) aktiválódik, és a repolarizáció alatt viszonylag gyorsan deaktiválódik, azaz csukódik
inaktivációs mechanizmus nélkül. E csatornatípus működését az intracelluláris cAMP-szint növekedése fokozza,
így a repolarizáció szimpatikus befolyás alatt is áll.
269
gyógyszertana
Muszkarinreceptorokhoz kapcsolódó K + -csatorna. A muszkarinreceptorokhozkapcsolódó K+-csatorna,

amely elsősorban a pitvarokban található meg, az acetilkolin hatására nyílik meg, az Ikl-áramhoz hasonlóan
működik, és a repolarizációt segíti elő (IKach).
ATP-függő K + -csatorna. Speciális ligandfüggő ioncsatornának tekinthető az ún. ATP-függő K+-csatorna. E

csatorna élettani körülmények között zárva van. Az intracelluláris ATP-szint csökkenése, illetve az ADP-szint
emelkedésének hatására (hypoxia, ischaemia) azonban e csatornák megnyílnak, és a rajtuk keresztül a sejtből
kiáramló K+ jelentős mértékű repolarizációrövidülést eredményez.
A spontán diastolés depolarizációért/automáciáért felelős fő kationáram az I f pacemaker Na+-áram. Ez az

ioncsatorna hiperpolarizáció hatására aktiválódik (nyitódik) és depolarizációra deaktiválódik (zárul). A
csatornán keresztül depolarizáló jellegű Na+-áram folyik, amelyet a cAMP-szint-növekedés nagymértékben
erősít és a cAMP-szint-csökkenés gyengít. Ez az egyik magyarázata a vegetatív idegrendszeri transzmitterek
direkt automáciát befolyásoló hatásának. (Lásd még A farmakodinámia alapjai című fejezetet.)
6.1.2. Az arrhythmiák keletkezésének mechanizmusai

Jelenlegi tudásunk szerint az arrhythmiák keletkezését egyrészt az ingerképzés, másrészt az
ingerületvezetészavaraival magyarázhatjuk. Az ingerképzés, illetve a szívfrekvencia-fokozódás létrejöhet a szív
nomotrop (sinuscsomó) vagy heterotrop (AV-csomó és Purkinje-rostok) ingerképző helyeinek túlzott aktivitása
eredményeképpen (normális automácia). Ez leggyakrabban cAMP-függő folyamatok következménye (β-
adrenerg izgalom, hyperthyreosis). A normális automáciát a spontán diastolés depolarizáció meredeksége, a
küszöbpotenciál értéke, illetve a maximális diastolés potenciál és az akciós potenciál időtartama határozza meg
(lásd 17.1. ábra).
A kóros ingerképzés sajátos formája a triggerelt aktivitás. A triggerelt szó arra utal, hogy ezeknek az
automáciáknak a beindításához előző akciós potenciálok szükségesek, amelyek kiváltják (triggerelik) az ezután
már magától is fennálló ritmuszavart. Ezen triggerelt aktivitásnak két különböző formáját lehet elkülöníteni
(17.4. ábra).
270
gyógyszertana
271
gyógyszertana
17.3. ábra. A szív Na+-csatornájának működése (Részletes magyarázat a szövegben)
6.1.2.1. Korai utódepolarizáció (EAD)
Az ún. korai utódepolarizáció (early afterdepolarization, EAD) (lásd 17.4. ábra a) akkor jön létre, ha
veleszületetten, genetikusan, mutációk eredményeképpen (hosszú QT-szindróma) vagy valamilyen kóros hatás
(nagyfokú bradycardia, hypokalaemia, sérült szövet vagy bizonyos gyógyszerek) hatására a szívizomsejtek,
különösen a fiziológiásan is hosszabb időtartamú Purkinje-rostok és/vagy a mélyebben elhelyezkedő
subepicardialis kamrai sejtek (ún. M-sejtek) repolarizációja túlzott mértékben megnyúlik.
Ekkor ugyanis a repolarizáció teljessé válása előtt újabb depolarizációs potenciálhullám váltódhat ki, amely
átterjedve a környező kevésbé megnyúlt repolarizációjú kamrai munkaizomrostokra extrasystolét vagy
nagyfrekvenciájú kaotikus kamrai tachycardiát (torsade de pointes) válthat ki. A korai utódepolarizáció
hátterében általában a Ca++-áram újraaktiválódását feltételezzük. Ha azonban a repolarizáció már kellően negatív
értékre jutott az utódepolarizációk kiváltódásakor, akkor a Na+-csatornák újraaktiválódása is szerepet játszhat e
ritmuszavar etiológiájában. Így érthető, hogy a korai utódepolarizáció talaján kialakult arrhythmiák kezelésében
azoktól a gyógyszerektől várhatunk kedvező eredményt, amelyek a Ca++-, illetve Na+-csatornákat gátolják,
illetve gyorsítják a repolarizációt.
6.1.2.2. Késői utódepolarizáció (DAD)
A másik triggerelt aktivitástípus az ún. késői utódepolarizáció (delayed afterdepolarization, DAD) talaján
létrejövő arrhythmia (lásd 17.4. ábra b). Ebben az esetben az arrhythmogen depolarizációs hullám az előző
akciós potenciál repolarizációjának a lezajlása után keletkezik. Ha e késői utódepolarizáció amplitúdója eléri a
küszöbpotenciált, akkor extrasystole váltódik ki, tachyarrhythmia alakulhat ki. A késői utódepolarizáció oka a
sejtek Ca++-nal való kóros túltelítődése, amely leggyakrabban ischaemiának vagy digitalisintoxikációnak a
következménye. A Ca++-nal túltelített sejtekben a szarkoplazmatikus retikulumból Ca ++ szabadul fel, és a
megemelkedett intracelluláris kalciumtartalom a Na+/Ca++ cseremechanizmuson keresztül depolarizálja a
szívizmot. A Na/Ca-pumpamechanizmus működése során ugyanis 1 Ca++ sejtből való kipumpálását 3 Na+ sejtbe
való belépése kíséri. Míg a korai utódepolarizáció veszélye bradycardia esetén nagyobb, addig a késői
utódepolarizáció kialakulásának a gyorsabb szívműködés kedvez. A késői utódepolarizáció okozta arrhythmiák
kezelésében a Ca++-túltelítődés csökkentésétől (Ca++- és Na+-csatorna-gátlók) és a repolarizáló K+-áramok
fokozását elősegítő szerektől várhatunk leginkább sikert.
6.1.2.3. A „reentry” mechanizmus
Az ingerületvezetés zavarán alapuló arrhythmiákat a reentry (körbefutó ingerület) mechanizmussal

magyarázhatjuk (17.5. ábra).
272
gyógyszertana
b) Késői utódepolarizáció
Anatómiailag a szívben számtalan reentry pálya létezik, hiszen a szívizom elektromos szempontból egybefüggő
syncytiumot képez. Normális körülmények között azonban, mivel a szívizomban a refrakter szak kellően
hosszú, az ingerület körbeforgása nem jön létre (lásd 17.5. ábra a). Sérült szívizomban előfordul, hogy az
ingerületvezetés az egyik ágon anterográd irányban gátlódik, és így a rost retrográd irányból kerül ingerületbe
(egyirányú blokk). Ha az ingerületvezetés a retrográd irányból kellően lassú, akkor előfordul, hogy a blokk előtti
szívizomrész refrakter szaka már véget ért, és a szívizom újraingerlődik (lásd17.5. ábra b). Így körbefutó
ingerület keletkezhet, amely tachycardia kiindulópontjául szolgálhat. Reentry típusú arrhythmia előfordulhat
gyors ingerületvezetésű szövetekben (Purkinje-rost, kamra, pitvar), ahol az ingerületvezetés a Na+-csatorna-
aktiválódás eredménye, illetve olyan szövetben, ahol az ingerületvezetés a Ca++-csatornák működésén alapul
(AV-csomó).
Az elmondottakból következik, hogy a reentry típusú arrhythmiákat egyrészt az ingerületvezetés további

gátlásával (lásd 17.5. ábra c), azaz az egyirányú blokk kétirányúra való változtatásával, illetve a refrakter szak
megnyújtásával (lásd 17.5. ábra d) lehet megszüntetni. Ha az ERP megnyújtása kellő mértékű, akkor a retrográd
módon visszaterjedő ingerület nem lesz képes újraingerelni a blokk előtti szívizomrészeket. Ezeket a hatásokat
egyrészt a Na+- és Ca++-csatornák és így következményesen az ingerületvezetés gátlásával, másrészt a K+-
csatornák blokkolásával, azaz a repolarizáció megnyújtásával lehet elérni.
6.1.2.4. A szívfrekvencia jelentősége az antiaritmiás szerek hatásmódjában
Az antiaritmiás szerek hatása függ a szívfrekvenciától. Az antiaritmiás gyógyszerek rutin kísérletes vizsgálata,
illetve e gyógyszerek hatásainak EKG-ellenőrzése a kezelt betegeken az esetek döntő többségében fiziológiás
szívfrekvenciáknál (60–70/perc) történik. Ismeretes azonban az, hogy az antiaritmiás gyógyszerek hatásai
nagymértékben függnek a szívfrekvenciától, amelynek különös jelentősége van, hiszen e szerekkel általában
akkor kezeljük a betegeket, amikor a normális szívritmus megváltozik, tachycardia vagy korai extrasystolék
lépnek fel.
Use-dependencia – modulált receptor teória. Amint arról az előzőkben már szó esett, a szív Na +-csatornái
(amelyek működése döntően meghatározza az ingerületvezetést) három lehetséges funkcionális állapotban
273
gyógyszertana
lehetnek: nyugalmi, aktív és inaktív. A csatornák minden szívciklus során ismétlődően keresztülmennek a
megfelelő állapotváltozásokon. A modulált receptor teória szerint a jelenleg ismert antiaritmiás gyógyszerek
affinitása a Na+-csatornákon feltételezett receptorokhoz a csatornák funkcionális állapotától függ. Aktív és
inaktív állapotban a gyógyszerek affinitása a receptorhoz nagy, és így a gyógyszerkötődés dominál, míg
nyugalmi állapotban az affinitás csekély, és így a disszociáció kerül előtérbe. Ennek az lesz a következménye,
hogy nagy szívfrekvenciánál, illetve korai extrasystolénál a Na+-csatorna-gátló szerek hatása erősödik („use”-
dependencia), lassú szívfrekvenciánál pedig gyengül, illetve megszűnhet (17.6. ábra).
a) A reentry típusú arrhythmia mechanizmusa, b) A reentry gyógyszeres megszüntetése, c) Proarrhythmiás

mechanizmus
Jelentős eltérések vannak azonban az egyes Na + -csatorna-gátló gyógyszerek között a frekvenciafüggés jellegét
és mértékét illetően. Ennek az a fő oka, hogy az egyes szerek Na+-csatornán feltételezett receptorról való leválási
(disszociációs) kinetikája egymástól nagyon eltérő. A leválási kinetika feltehetőleg a gyógyszermolekulák
lipidoldékonyságától és molekulatömegétől függ.
Vannak olyan gyógyszerek (például lidocain, mexiletin, amiodaron), amelyek leválási kinetikája a fiziológiás
elektromos diastole időtartamához (kb. 500 ms) képest viszonylag gyors (200–400 ms), így fiziológiás
szívfrekvenciáknál az a gyógyszermennyiség, amely az akciós potenciál időtartama alatt (aktív + inaktív
állapotban) a Na+-csatornákhoz kötődött, a diastole alatt (nyugalmi állapotban) mind le is fog válni a receptorról
(17.7. ábra). Ennek az a következménye, hogy az ilyen szerek csak akkor gátolják a Na +-csatornákat és az
274
gyógyszertana
ingerületvezetést, ha a diastole időtartama lényegesen megrövidül, azaz korai extrasystolékban vagy tachycardia
idején. Más típusú Na+-csatorna-gátló szerek (például quinidin, disopyramid, procainamid, flecainid,
propafenon) leválási kinetikája sokkal lassúbb (néhány másodperc, esetleg perc), így normális szívfrekvenciánál
alig fog csökkenni az akciós potenciálok alatt felhalmozódott gátló hatás (lásd 17.7. ábra). Ez azzal a többnyire
kedvezőtlen hatással jár, hogy az ilyen szerek normális élettani frekvenciánál is jelentős mértékben csökkentik
az ingerületvezetés sebességét és biztonságát. Az „use‖-dependencia jelensége nem korlátozódik a Na+-csatorna-
gátló gyógyszerekre, hiszen érvényesülését a Ca++-csatorna-gátlók esetében is bizonyították, így érthető, hogy ez
utóbbi szerek használatakor is számolni lehet a frekvenciafüggő gátló hatások fellépésével.
17.6. ábra. A Na+-csatorna-gátló gyógyszerek modulált receptor teóriájának vázlata (Részletes magyarázat a
szövegben)
Fordított (reverz) use-dependencia. Jelenleg ismeretes repolarizációt megnyújtó K+-csatorna-gátló (III.

osztályú) antiaritmiás gyógyszerek szinte kivétel nélkül jobban nyújtják a repolarizációt lassabb, mint gyorsabb
szívfrekvenciánál (reverz „use‖-dependencia) (17.8. ábra). Ennek két hátrányos következménye van. Egyrészt
az ilyen jellegű gyógyszerek repolarizációt és refrakter szakot megnyújtó hatása éppen akkor nem érvényesül
kellően, amikor szükség van erre, azaz kórosan nagy szívfrekvenciánál (tachycardiában). Másrészt
bradycardiánál vagy kamrai pauza után túlzott mértékű repolarizációmegnyúlás következhet be, ami korai
utódepolarizációhoz, torsade de pointes (kaotikus) kamrai tachycardiákhoz vezethet.
275
gyógyszertana
17.7. ábra. A Na+-csatorna-gátló gyógyszerek frekvenciafüggő hatásainak kialakulása („use dependencia‖)

(Részletes magyarázat a szövegben)
6.1.3. Az antiaritmiás gyógyszerek hatásmechanizmus szerinti osztályozása

Az antiaritmiás szereket feltételezett hatásmechanizmusuk alapján többféleképpen is osztályozni lehet. A
legfontosabb osztályozás Vaughan Williams oxfordi farmakológus nevéhez fűződik, aki 1970-ben az
antiaritmiás hatásokat szívelektrofiziológiailag a hatásokat (és nem szereket!) először három, majd utóbb négy
osztályba sorolta (17.1. táblázat). Ezt követően a farmakológiai és kardiológiai szakirodalom már nem az
antiaritmiás mechanizmusokat, hanem a legjellemzőbbnek vélt tulajdonságuk alapján az antiaritmiás
gyógyszereket sorolta be a Vaughan Williams által megállapított osztályokba. Így elterelődött a figyelem arról,
hogy a jelenleg használatos antiaritmiás gyógyszerek túlnyomó többségének igen sokrétű szívelektrofiziológiai
hatása van, amelynek alapján egy szer egyidejűleg több osztályba is besorolható lenne. A klasszifikáció ilyen
értelmezése a meglévő bonyolult helyzet egyszerűsítését szolgálta, de az egyes sajátságok önkényes
kiemelésével gyakran akadályozta számos komplex hatású antiaritmiás gyógyszer hatásmechanizmusának
megértését. Részben ez a magyarázata annak is, hogy az osztályozás körüli viták még a mai napig sem jutottak
nyugvópontra.
3.11. táblázat - 17.1. táblázat Az antiaritmiás gyógyszerek hatásmechanizmus szerinti

osztályozása VAUGHAN WILLIAMS után
Osztályok Celluláris hatás Ioncsatorna-hatás EKG-hatás Szerek
I. osztály a depolarizációs fázis Na+-csatorna-gátlás a QRS-komplexus quinidin

lassú leválási kiszélesítése a QT-
Na+-gátlók gátlására már kinetika K+- intervallum procainamid
fiziológiás csatorna-gátlás megnyújtása
I/A szívfrekvenciánál is disopyramid
a repolarizáció Na+-csatorna-gátlás fiziológiás
I/B megnyújtása a gyors leválási frekvenciánál a QRS prajmalin
depolarizációs fázis kinetika és a QT nem változik
I/C gátlása csak nagy lidocain
frekvenciánál és Na+-csatorna-gátlás a QRS kiszélesítése a
mexiletin
sérült depolarizált lassú leválási QT-távolság
szívizomban az kinetika mérsékelt
phenytoin
akciós potenciál megnyújtása, amely
időtartalmának a QRS-kiszélesedés flecainid
mérsékelt rövidítése következménye
276
gyógyszertana
a depolarizációs fázis propafenon

erős gátlása már
fiziológiás
szívfrekvenciánál a
repolarizáció
érdemleges
befolyásolása nélkül
II. osztály cAMP-függő RR-távolság propanolol

ioncsatornák növelése
Szimpatikus tónust mûködésének metoprolol
csökkentők csökkentése
pindolol
esmolol
III. osztály az akciós potenciál a K+-csatornák a QT-intervallum bretylium

időtartamának gátlása megnyújtása
Repolarizáció-gátlók jelentős megnyúlása sotalol
amiodaron
dofetilid
ibutilid
IV. osztály a lassú válasz típusú a Ca++-csatornák verapamil

usedependens gátlása
Ca++-csatorna-gátlók akciós potenciálok diltiazem
gátlása
adenozin
(indirekt)
6.1.3.1. I. osztály
A Vaughan Williams-féle csoportosítás első osztályába sorolt antiaritmiás szerek helyi érzéstelenítő, ún.
membránstabilizáló hatásúak. Ez a sarcolemmán keresztül folyó Na +-áram csökkenésének az eredménye. Az
ilyen módon ható szerek kötődnek a szívizom Na+-csatornáihoz, ez utóbbiak azután a megfelelő ingerek hatására
sem lesznek képesek megnyílni. Ez az ingerületvezetési sebesség csökkenését/gátlását eredményezi, és az EKG-
n a QRS-komplexus kiszélesedését okozza. Ebbe a csoportba tartozik a jelenleg forgalomban lévő antiaritmiás
gyógyszerek túlnyomó többsége. Egyre gyarapodó ismereteink és a forgalomba került nagyszámú új I. osztályú
szer azonban nyilvánvalóvá tette, azt hogy a szerek elektrofiziológiai hatásai között gyakran lényeges
különbségek tapasztalhatóak. Ez utóbbi felismerés vezetett az I. osztályú antiaritmiás szerek további
alcsoportokra (I/A, I/B, I/C) való felosztáshoz.
6.1.3.1.1. I/A alcsoport
Az idesorolható antiaritmiás gyógyszerek gátolják a szívizom Na +-csatornáit, és már terápiás szinteken is

gátolják a szívizomsejt valamelyik K+-csatornáját. Ennek eredményeként a szívizom tömegének döntő többségét
alkotó kamrai munkaizomrostok akciós potenciáljának depolarizációja (0. fázis) lassúbbá válik, és az akciós
potenciálok amplitúdója is csökken. Az egyidejű K+-csatorna-gátlás a repolarizáció (3. fázis) megnyújtását
eredményezi. Az EKG-görbén ezek a szerek élettani szívfrekvenciáknál kiszélesítik a QRS-komplexust és
megnyújtják a QT-intervallumot. A Na+-csatorna-gátló hatás a modulált receptor teória értelmében
frekvenciafüggő, azaz nagyobb szívfrekvenciák esetén erősebb a blokk (use-dependencia), de már fiziológiás
frekvenciáknál is számottevő. Ennek az a magyarázata, hogy az I/A típusú szerek a Na +-csatornán elhelyezkedő
receptorokról a csatorna nyugalmi állapotában, vagyis diastole alatt, a normális szívciklus időtartamához képest
viszonylag lassan (5–30 s) válnak le. Így, amint ez a 17.7. ábrán látható, már normális szívfekvenciáknál is a
nátriumcsatornák jelentős hányada gátlódik, amely hatás a frekvencia növekedésével tovább erősödik.
Ugyancsak jellemző az I/A hatású szerekre, hogy mérsékelten ugyan, de növelik az effektív refrakter szak és az
277
gyógyszertana
akciós potenciál időtartama arányát, amely szintén e szerek frekvenciafüggő Na +-csatorna-gátló hatásával van
összefüggésben. Az alcsoport legjellegzetesebbnek tekintett képviselői a quinidin, a procainamid és a
disopyramid.
6.1.3.1.2. I/B alcsoport
Az idesorolt antiaritmiás szereknek nincs K+-csatorna-gátló sajátságuk, így a kamrai munkaizomrostok

repolarizációját nem változtatják meg, illetve csekély mértékben rövidítik. Ez a repolarizációt gyorsító hatás
azonban jelentősnek mondható Purkinje-rostokon és az akciós potenciálok platófázisa (2. fázis) alatt nyitva
tartó, lassan inaktiválódó reziduális nátriumcsatornák gátlásával hozható összefüggésbe. Az idetartozó szerek a
modulált receptor teória szerint szintén frekvenciafüggő módon gátolják a Na +-csatornákat, a frekvenciafüggés
jellege azonban eltér az I/A csoportba sorolt antiaritmiás szerekétől (lásd 17.7.ábra). Az I/B típusú szerek
disszociációja a Na+-csatornán elhelyezkedő kötőhelyről nyugalmi állapotban ugyanis viszonylag gyors (100–
400 ms), így normális időtartamú diastole alatt az akciós potenciál alatt kötődött gyógyszermulekula szinte
teljesen leválik a receptortól. Ez azzal a következménnyel jár, hogy fiziológiás szívfrekvenciánál kellően
polarizált (egészségesnek tekinthető) szívizomban nem érvényesül a Na +-csatorna-gátló, ingerületvezetést lassító
hatás (lásd 17.7. ábra). Igen kifejezett Na+-csatorna-gátlás keletkezik tachycardia fennállásakor, ilyenkor ugyanis
a szívciklus rövidülése döntően a diastole megrövidüléséből származik. Kiemelendő az is, hogy egyrészt
részlegesen depolarizált (sérült) szívizomban e szerek disszociációja a diastole alatt is lassúbb, mint normális
hiperpolarizált állapotban, másrészt részlegesen depolarizált állapotban a Na +-csatornák jelentéktelen része
inaktív állapotban van, és ez kedvez az I/B típusú szerek receptorokhoz kötődésének. Így érthető, hogy az I/B
típusú szerek különösen hatásosak a sérült, részlegesen depolarizált szívizomterületeken. Az EKG-t fiziológiás
szívfrekvenciánál nem befolyásolják. A Na+-csatornáról való viszonylag gyors disszociációs kinetikával áll
összefüggésben e szereknek az a hatása, hogy az akciós potenciál időtartamához képest az effektív refrakter
periódus időtartama jelentősen megnő, és így posztrepolarizációs refrakteritás alakulhat ki. Az I/B csoportba
tartozó leggyakrabban használt antiaritmikumok a lidocain, a mexiletinés aphenytoin.
6.1.3.1.3. I/C alcsoport
Az idetartozó antiaritmiás gyógyszerek már fiziológiás szívfrekvenciánál is igen hatásos gátlói a szívizom Na +-
csatornáinak. Ez a sajátságuk az I/A típusú antiaritmikumokéhoz hasonlóan e szerek Na +-csatornáról való lassú
(5–180 s), diastole alatti disszociációjával magyarázható. Az I/A típusú szerekkel ellentétben az I/C jellegű
gyógyszerek terápiás töménységben nem gátolják számottevő mértékben a repolarizációban legfontosabb
szerepet játszó K+-csatornákat. Így az idetartozó szerek elsősorban az akciós potenciál depolarizációját gátolják,
míg a repolarizációra gyakorolt hatásuk kamrai munkaizomrostokon nem jelentős. Purkinje-rostokon azonban
az I/B szerekhez hasonlóan a Na+-csatorna-gátlás eredményeként jelentős akciós potenciál időtartam rövidülést
okoznak, ami a repolarizációs inhomogenitás csökkenése révén hozzájárulhat e szerek antiaritmiás hatásához.
Az I/C típusú antiaritmikumok kiszélesítik a QRS-komplexust és mérsékelten megnyújtják a QT-intervallumot.
Ez a QT-intervallum-megnyúlás azonban az I/A szerekétől eltérően csekély mértékű, és döntően a QRS-
komplexus kiszélesedéséből származik. Az I/C típusú antiaritmiás szerek leggyakrabban alkalmazott képviselői
a flecainidés apropafenon.
6.1.3.2. II. osztály
Az ide sorolható antiaritmiás gyógyszerek hatásukat a szimpatikus tónus csökkentése révén fejtik ki.
Bizonyítottnak tekinthető ugyanis, hogy a fokozott szimpatikus izgalom arrhythmiák keletkezését segíti elő.
Gyakorlati szempontból az idetartozó jelentősebb gyógyszerek szinte kivétel nélkül a β-adrenerg-receptorok
kompetitív gátlói. Ezek antiaritmiás indikációval leggyakrabban alkalmazott képviselői a propranolol,
ametoprolol, azesmololés apindolol.
6.1.3.3. III. osztály
Az idetartozó vegyületek legjellemzőbb hatása a szívizomsejtek repolarizációs fázisának jelentős lassítása és a

szívizomsejt valamelyik K+-csatornájának (leggyakrabban a gyors késői egyenirányító I Kr) gátlása. Ez az EKG
QT-intervallumának megnyúlását eredményezi, a QRS-komplexus kiszélesítése nélkül. Ez a repolarizációt
megnyújtó hatás a jelenleg ismert III. osztályú antiaritmiás szerek esetében a szív K +-csatornái gátlásának az
eredménye, de elméletileg ez a hatás a szív más ioncsatornáinak, illetve ionpumpa-mechanizmusainak
befolyásolásával is elérhető. Leggyakrabban alkalmazott képviselői a sotalol,azamiodaronés abretylium.
6.1.3.4. IV. osztály
278
gyógyszertana
A Vaughan Williams-féle klasszifikáció IV. osztályát a Ca++-csatorna-gátló gyógyszerek alkotják. Ezeknek a

gyógyszereknek különös szerepük van azokban a szívizomsejttípusokban (sinuscsomó, AV-csomó), amelyekben
a depolarizációt nem a Na+-csatornák, hanem a Ca++-csatornák megnyílása okozza. Ez magyarázza
alkalmazásukat supraventricularis arrhythmiákban. Antiaritmiás indikációval alkalmazott a verapamilés
adiltiazem.
6.2. Az antiaritmiás szerek arrhythmogen (proaritmiás) hatása

Első hallásra talán ellentmondásosnak tűnik, hogy az arrhythmiák leküzdésére használt gyógyszerek kevés
kivételével maguk is súlyos arrhythmiákat okozhatnak. Az 1989-ben napvilágot látott CAST (Cardiac
Arrhythmia Suppression Trial) tanulmány bizonyította, hogy az I/C típusú flecainid és encainid szignifikánsan
növelte a postinfarctusos betegek mortalitását. A mortalitás növekedését a gyakoribbá vált hirtelen szívhalál
okozta, amelynek hátterében a tünetmentes állapotban is megnyilvánuló ingerületvezetési gátlás gyanítható. A
17.5. ábrán látható reentry modell értelmében ugyanis, ha egy sérült területen az ingerület lényegesen lassabban,
de még át tud jutni, egyirányú blokk és így arrhythmia nem fog kialakulni (lásd 17.5. ábra e). Ha azonban
valamilyen hatásra (például Na+-csatorna-gátló gyógyszer) az ingerületvezetés biztonsága tovább romlik,
egyirányú blokk és reentry típusú arrhythmia keletkezhet (lásd 17.5. ábra f). Így érthető, hogy azok a szerek,
amelyek a fennálló arrhythmiákat képesek megszüntetni, ugyanazzal a mechanizmussal a beteg szívizom
tünetmentes állapotában maguk is súlyos arrhythmiák forrásává válhatnak.
A repolarizációt megnyújtó (III. osztály) antiaritmiás gyógyszerek, mint már azt az előzőkben említettük,
bizonyos körülmények között a repolarizációt túlzottan is megnyújtják (fordított „use‖-dependencia), így korai
utódepolarizáció (lásd 17.4. ábra a) és torsade de pointes típusú kamrai tachycardia jöhet létre. Valószínűleg
ezzel is összefüggésbe hozható, hogy legújabb ismereteink szerint a „tiszta‖ III. osztályú d-sotalol (ez az izomer
mentes a β-receptor-gátló hatástól) szintén növelte a postinfarctusos arrhythmiás betegek mortalitását (SWORD,
Survival With Oral Sotalol, 1995).
Főképpen az antiaritmiás gyógyszerek proaritmiás komplikációi miatt nem sikerült még jelenleg elérni a
mindenki által áhított célt; az arrhythmiában szenvedő betegek túlélési esélyének növekedését. Így a
gyógyszeres terápia eddigi mérsékelt eredményei egyre inkább előtérbe helyezik az arrhythmiák nem-
farmakológiai kezelését (implantabilis eszközökkel való elektromos cardioversio, katéteres ablatio, sebészeti
beavatkozás).
Az antiaritmiás gyógyszerek hatásmechanizmusai
•Az antiaritmiás gyógyszerek a gyors Na+-csatornákat gátolhatják (I. osztályú). Ez a gátló hatás kifejezettebb a
csatorna aktív és inaktív állapotában, mint nyugalmi állapotában (modulált receptor teória).
•A Na+-csatorna-gátló gyógyszerek erősebb hatást fejtenek ki gyors szívfrekvenciánál, mint lassúnál (use-
dependencia).
•Az antiaritmiás gyógyszerek a szív különféle, elsősorban I Kr káliumcsatornáit is gátolhatják. Ez utóbbi hatás a
repolarizáció megnyúlását eredményezi (III. osztályú), amely kifejezettebb, lassúbb, mint gyors
szívfrekvenciánál (fordított „reverz‖ frekvenciafüggés).
•Antiaritmiás gyógyszerhatás mechanizmust képvisel még a β-receptorok (II. osztályú) és az L típusú

kalciumcsatornák (IV. osztályú) gátlása is.
•Az antiaritmiás gyógyszerek a depolarizáció és a repolarizáció gátlása következtében nemcsak antiaritmiás,

hanem proaritmiás hatással is rendelkezhetnek.
6.2.1. Antiaritmiás gyógyszerek

I. osztály – depolarizációgátlók
6.2.1.1. I/A csoport
6.2.1.1.1. Quinidin
Hatásmechanizmus. A quinidin• lassú típusú leválási kinetikával gátolja a szívizom Na+-csatornáinak a

működését. Így lassú, illetve fiziológiás szívfrekvenciánál is jelentősen csökkenti a depolarizáció maximális
279
gyógyszertana
sebességét és az ingerületvezetést (lásd 17.7. ábra). Pitvari és kamrai munkaizomrostokon megnyújtja az akciós
potenciálok időtartamát és az effektív refrakter periódust, azaz azt a minimális időtartamot, amelynek el kell
telnie ahhoz, hogy újabb tovaterjedő akciós potenciál jöhessen létre. Ez utóbbi a gyors és lassú késői
egyenirányító (IKr, IKs) és tranziens K+-áramok (Ito) gátlásával magyarázható. Ennek megfelelően kiszélesíti az
EKG-n a QRS-komplexust és megnyújtja a QT-távolságot. A quinidin csökkenti mind a nomotop (sinus), mind
a heterotop (Purkinje-rostok) pacemakersejtek automáciáját, egyrészt a spontán diastolés depolarizáció
meredekségének a csökkentése révén, másrészt azzal, hogy a küszöbpotenciál-értéket a pozitív
feszültségtartomány felé tolja el. A quinidin közvetlen módon csökkenti a szívizomerőt. Ez a negatív inotrop
hatás, amely mind in vitro, mind in vivo létrejön, a szer nem kellően tisztázott Ca++-csatorna-gátló és a jellemző
Na+-csatorna-gátló hatásainak a következménye.
Mivel a quinidin gátolja az adrenerg α-receptorokat, nagyobb adagban értágulatot okoz, és így az artériás
vérnyomás jelentősen csökkenhet, és ez reflex-tachycardiát eredményezhet. Vagolyticus antimuszkarin hatása
révén, amely ellensúlyozhatja gátló jellegű közvetlen szívhatásait is, a quinidin in vivo fokozhatja a
sinusfrekvenciát és az AV-átvezetés sebességét. Ez azzal a veszéllyel jár, hogy pitvarlebegésnél az AV-
átvezetés javítása túlságosan nagy kamrafrekvenciát, kamrai tachycardiát okozhat. Ezért pitvarlebegés esetén
AV-átvezetést gátló szert (verapamil, β-adrenerg-receptor-gátlót vagy digitalist) kell adni.
Farmakokinetika. Noha parenteralisan is alkalmazható, a quinidin elsősorban oralisan használt antiaritmiás szer.
Jól felszívódik a gyomor–bél rendszerből, és hatása általában 1 órán belül jelentkezik. Féléletideje 6 óra, amely
lényegesen megnövekedhet szív-, máj- és/vagy veseelégtelenségben. A szer nagy része a májban
metabolizálódik, és kb. 20%-a változatlan formában a vizelettel ürül. Savas vizeletben fokozódik a szer ürítése.
A terápiás szérumszint 3–5 µg/ml. Szokásos adagja napi 2–4-szer 0,2–0,6 g.
Terápiás indikáció. Használata visszaszorulóban van, elsősorban pitvari tachyarrhythmiában használatos.

Pitvarfibrillatio kezelésére újabban főként az elektromos cardioversio támogatására adják.
Mellékhatások. Negatív inotrop hatása miatt veszélyes lehet szívelégtelenségben. Mint ez általában a Na+-
csatorna-blokkolókra jellemző, az ingerületvezetés gátlása révén a quinidin maga is reentry típusú arrhythmiát
okozhat (proaritmiás hatás). Mivel megnyújtja a kamrai repolarizációt, illetve az EKG-n a QT-intervallumot,
bizonyos esetekben kaotikus kamrai tachycardiát (torsade de pointes) okozhat. Nagyobb töménységben a szer
vagolyticus hatását a közvetlen gátló hatások felülmúlják, ami bradycardiához, asystoliához vezethet. Ez
különösen veszélyes lehet sinuscsomó-betegségben. A quinidintoxicitás előjelének tekinthető a QRS-komplexus
30%-os kiszélesedése. Egyéb mellékhatásként fejfájás, hasmenés, hányás, májkárosodás, láz, angioneuroticus
oedema, thrombocytopenia is előfordulhat.
Gyógyszer-interakciók. A legfontosabbnak tartható a quinidin–digitalis gyógyszerinterakció, amelynek

eredményeként a quinidin növeli a digoxin vérszintjét. Ennek toxikus következményei is lehetnek. Minden
olyan gyógyszer, amely a QT-távolságot megnyújtja (sotalol, amiodaron, erythromycin), fokozhatja a quinidin
arrhythmogen hatását (torsade de pointes). A cimetidin csökkenti, a phenobarbital, hydantoinok és rifampicin
fokozzák a quinidin eliminációját.
6.2.1.1.2. Procainamid
Hatásmechanizmus. Elektrofiziológiai szempontból a procainamid quinidinhez hasonlít, azaz lassú leválási

kinetikával gátolja a szív Na+-csatornát. Ennek eredményeképpen már lassú és fiziológiás szívfrekvenciánál is
gátolja a depolarizációt és az ingerületvezetést. Terápiás adagban a kamrai és pitvari akciós potenciálok
időtartamát és a refrakter periódust a quinidinnél gyengébben nyújtja meg. A szer az EKG-görbén kiszélesíti a
QRS-komplexust és mérsékelten megnyújtja a QT-távolságot. A quinidinnél gyengébb direkt gátló hatása van a
pacemaker szöveteken, és direkt negatív inotrop hatása is kevésbé kifejezett, mint a quinidiné.
A procainamid ganglionblokkoló is, ezáltal csökkenti a perifériás érellenállást, és így vérnyomásesést okozhat,
különösen intravénás adagolás során. A quinidintől eltérően azonban antikolinerg hatása elenyésző.
Farmakokinetika. Intravénásan, intramuscularisan és oralisan egyaránt alkalmazható. Jól felszívódik a gyomor–

bél rendszerből, biológiai hozzáférhetősége (bioavailability) 75%-os. A procainamid féléletideje 3–4 óra,
viszonylag rövid. Fő metabolikus útja az acetilálás, melynek mértéke jelentősen eltérhet a lassú és a gyors
acetiláló egyénekben. Legjelentősebb metabolitja az N-acetilprocainamid, amelynek gyenge Na+-csatorna-gátló
és erős repolarizációt megnyújtó (III. osztályú) hatása van.
280
gyógyszertana
Mind a procainamid, mind az N-acetilprocainamid a vesén keresztül a vizelettel ürül, így vese-, illetve
szívelégtelenségben adagolása óvatosságot igényel. Terápiás vérszintje 8–10 µg/ml. Mintegy 20%-ban kötődik a
plazmafehérjéhez. Miután gyorsan eliminálódik, oralisan 3–6 óránként kell adni. Napi adagja 2–5 g.
Intravénásan kezdő adagja 10 mg/kg, öt percen át, melyet 2–5 mg/perc fenntartó infúzió követhet.
Terápiás indikációk. A legtöbb pitvari és kamrai tachyarrhythmiában hatásos. A hosszan tartó kezelést azonban
korlátozza rövid féléletideje, valamint gyakori lupusszerű melléhatásai, ezért elhúzódó oralis
procainamidkezelést ma már csak nagyon ritkán alkalmazunk. Intravénásan adagolva hatásos postinfarctusos
tartós monomorf kamrai tachycardiákban (10 mg/kg/5 perc). Az intravénásan alkalmazott lidocain és mexiletin
után választandó második vonalbeli szer intenzív osztályokon akut myocardialis infarctushoz társuló kamrai
arrhythmiák kezelésére.
Mellékhatások. Enyhe negatív inotrop hatása miatt óvatosság indokolt szívelégtelenség esetében. Mint a Na+-
csatorna-gátló antiaritmiás szerek többsége, a procainamid is okozhat arrhythmiarosszabbodást és/vagy új
ritmuszavart (proaritmiás hatás). A legjellegzetesebb mellékhatás a lupus erythematosus-szerű szindróma (SLE)
megjelenése tartós procainamid-kezelés során. A tartósan kezelt betegek 60–70%-ában megjelenik az SLE-re
jellemző antinukleáris antitest, de ezen eseteknek csak mintegy 20–30%-ában fejlődik ki klinikai SLE, amely a
terápia megszüntetésére eltűnik. Egyéb ritkábban előforduló és kevésbé jellegzetes mellékhatások a hányinger, a
hasmenés, a kiütések, a láz, a májkárosodás és az agranulocytosis.
Gyógyszer-interakciók. A cimetidin gátolja a vesén keresztüli kiürítését, és így megnyújtja a féléletidejét.
6.2.1.1.3. Disopyramid
Hatásmechanizmus. A disopyramid• szívhatásai a quinidinéhez és a procainamidéhoz hasonlítanak. Fiziológiás

szívfrekvenciánál is gátolja a depolarizációt, illetve az ingerületvezetést, és megnyújtja a refrakteritást. Ennek
megfelelően EKG-n a quinidinhez és a procainamidhoz hasonlóan kiszélesíti a QRS-komplexust és megnyújtja
a QT-távolságot. Kiemelendő, hogy a disopyramid negatív inotrop hatása sokkal erőteljesebb, mint a quinidiné,
így használata szívelégtelenségben ellenjavallt.
A disopyramid vagolyticus hatása kb. 10%-a az atropin vagolyticus hatásának, tehát sokkal erősebb, mint a
quinidiné. Ez olyan erős hatás, hogy gyakran elfedi a depresszív közvetlen szívhatásokat is, és a szer
mellékhatásainak tekintélyes részével is összefüggésben van.
Farmakokinetika. Főként oralisan használatos, de indokolt esetben intravénásan is alkalmazható. A gyomor-bél

rendszerből jól felszívódik, biológiai felhasználhatósága oralis adagolásnál 50%-os. A szer erősen kötődik a
plazmafehérjékhez, a kötőhelyek azonban telítődnek, és így a szabad szint nem arányos a bevitt adagokkal.
Ezért a plazmaszint mérése félrevezető lehet. A terápiásnak tartott vérszint 3–5 µg/ml. Főleg a vesén keresztül
választódik ki, és féléletideje hozzávetőleg 6–8 óra. Oralisan adva napi adagja négyszer 200–300 mg.
Intravénásan alkalmazva 1–2 mg/kg telítő adagot kell adni (5–10 perc alatt), amelyet 1 mg/kg/óra sebességű
fenntartó infúzió követ.
Terápiás indikáció. Hypertrophiás cardiomyopathiához társuló kamrai tachyarrhythmiákban alkalmazható, de

vagusexcesszushoz csatlakozó paroxysmalis pitvarremegésben is hatásos.
Mellékhatások. Negatív inotrop hatása erőteljes, különösen beteg szíven. Proaritmiás hatása a quinidinéhez
hasonló. Erős antikolinerg hatása miatt vizeletretenciót, szájszárazságot, obstipatiót, látási zavarokat okozhat.
Ellenjavallt alkalmazása cardialis decompensatióban, glaucomában, myasthenia gravisban, sick sinus
szindrómában. Különös óvatosság indokolt súlyos obstipatióban, prostatahypertrophiában, valamint
terhességben.
6.2.1.1.4. Egyéb I/A típusú szerek
A quinidinhez hasonló jellegű antiaritmiás szernek tekinthető még az ajmalinés oralis analógja, a prajmalin•.
I/A osztályú hatásmechanizmussal rendelkező szerek
•Quinidin, disopyramid, procainamid és ajmalin.
•Az EKG-n QRS- és QT-megnyúlás.
•Depolarizáció- és repolarizációgátlás.
281
gyógyszertana
•Vagolyticus hatás (quinidin, disopyramid).
•Negatív inotrop és proaritmiás mellékhatás.
•Elsősorban pitvarfibrillatio kezelésére használatosak.
6.2.1.2. I/B csoport
6.2.1.2.1. Lidocain
Hatásmechanizmus. Viszonylag szelektíven hat az ingerlékeny szövetek, elsősorban a szív (nagyobb

koncentrációban az idegek) Na+-csatornáira. A lidocain• által kiváltott Na+-csatorna-gátlás jellege azonban
jelentősen eltér a quinidinétől. Míg a quinidin elsősorban az aktív állapotban lévő Na +-csatornákhoz, addig a
lidocain mind az aktív, mind pedig az inaktív csatornákhoz kötődik. Ez magyarázza a lidocain erős Na +-
csatorna-blokkoló és ingerületvezetést gátló hatását akut ischaemiában, ahol a membránpotenciál értéke az
extracelluláris K+-koncentráció megemelkedése miatt kevésbé negatív, és így a Na +-csatornák jelentős hányada a
diastole alatt is inaktív állapotban van. Másik fontos különbség a quinidinnel, disopyramiddal és procainamiddal
szemben az, hogy a lidocain leválási kinetikája nyugalmi állapotban viszonylag gyors (200–300 ms). Így a
normális időtartamú diastole alatt a lidocain leválik a kötőhelyekről, és fiziológiás szívfrekvenciánál nem gátolja
sem a depolarizációt, sem az ingerületvezetést (lásd 17.7. ábra). Erőteljes gátló hatás érvényesül azonban
tachycardiában vagy korai extrasystolék esetén, amikor is a diastole (nyugalmi periódus) időtartama lényegesen
megrövidül. Mivel a lidocain a quinidinnel és a disopyramiddal ellentétben a K+-csatornákat nem befolyásolja,
az akciós potenciálok időtartamát nem nyújtja meg, hanem rövidíti. A rövidülés, amely igen kifejezett mértékű
lehet a Purkinje-rostokon, a reziduális, lassan inaktiváló Na+-csatornák gátlásának a következménye. Jellegzetes
hatás, hogy növeli az effektív refrakter szak és az akciós potenciál időtartam arányát, azaz posztrepolarizációs
refrakteritást okoz. Ez a jelenség a szer gyors Na+-csatorna-leválási kinetikájának az eredménye. Mivel a
lidocain fiziológiás szívfrekvenciánál nem gátolja a depolarizációért felelős gyors Na +-áramot, és nem
befolyásolja a repolarizációért felelős K+-áramot, az EKG-görbén normális szívfrekvenciánál érdemleges
változást nem okoz. Az ingerképző pacemaker szövetekre nem hat, az AV-átvezetést nem gátolja. A quinidinnel
és a disopyramiddal ellentétben nem befolyásolja a vegetatív idegrendszer működését sem.
Farmakokinetika. Jól felszívódik a gyomor–bél rendszerből, de a májban erőteljesen metabolizálódik (first pass
effektus). Így oralisan csaknem hatástalan, csak parenteralisan alkalmazható. Féléletideje rövid, kb. 2 óra, és a
plazmafehérjékhez (α1-acid-glikoprotein) erősen (70%) kötődik. A terápiás plazmaszint 2–6 µg/ml. Előfordul,
hogy akut myocardialis infarctusban, amikor az α1-acid-glikoprotein felszaporodik a vérben, magasabb vérszint
elérése szükséges. Intravénásan telítő adagként először 1,5 mg/kg/3 perc adása javasolt, amelyet 2–4 mg/perces
fenntartó infúziós adag követhet. Májbetegségben adása különös óvatosságot igényel.
Terápiás indikáció. Az intenzív és a szívsebészeti osztályokon a leggyakrabban alkalmazható antiaritmiás

gyógyszer. Elsősorban az akut myocardialis ischaemia/infarctus kórházi szakában fellépő kamrai
tachyarrhythmiák kezelésére használjuk. Digitalisintoxikáció által kiváltott arrhythmiákban is sikerrel
alkalmazható. Supraventricularis arrhythmiák kezelésére nem alkalmas.
Mellékhatások. Az egyik legkevésbé kardiotoxikus antiaritmiás szerünk, a proaritmiás terápiás komplikációk

viszonylag ritkák. Negatív inotrop hatása is csak nagy adag után jelentkezik, ilyenkor vérnyomáscsökkenést
okozhat. Legjelentősebb mellékhatásai nagyobb adagokban vagy túladagolás esetében a központi idegrendszert
érintik: remegés, görcsök, érzészavarok, halláscsökkenés, légzésbénulás léphet fel.
Gyógyszer-interakciók. Viszonylag kevés kölcsönhatás ismeretes. A β-adrenerg-antagonisták csökkentik a

májkeringést, és így csökkenthetik a lidocain metabolizmusát. A cimetidin is emeli a lidocain plazmaszintjét.
Ismeretes az is, hogy a lidocain fokozza a succinylcholin hatását.
6.2.1.2.2. Mexiletin
Hatásmechanizmus. A mexiletin• hatásmechanizmusa csaknem teljesen megegyezik a lidocain hatásaival,

azonban oralisan is alkalmazható („oralis lidocain‖).
Farmakokinetika. A bélből tökéletesen felszívódik, a maximális vérszintet 2–3 óra alatt éri el. A biológiai
felhasználhatósága (bioavailability) kiváló, mintegy 90%-os. A plazmafehérjékhez kötődik, a terápiás vérszint
1–2 µg/ml. Nagy része a májban metabolizálódik, és kb. 10%-a változatlan formában ürül a vizelettel. A
féléletideje lényegesen hosszabb (10 óra), mint a lidocainé. Szokásos adagja oralisan 600–1200 mg/nap.
282
gyógyszertana
Terápiás indikáció. Kamrai extrasystolék, tachycardiák tartós kezelésére ajánlják. Különösen gyakran
alkalmazzák myocardialis infarctust követően kamrai tachyarrhythmiák ellen. Nem használatos
supraventricularis arrhythmiák terápiájára.
Mellékhatások. Főként központi idegrendszeri mellékhatásai vannak, ilyenkor ataxia, szédülés, zavartság,
remegés és görcsök jelentkezhetnek. Mint általában más antiaritmikumoknál is tapasztalható, a terápiás és a
toxikus vérszint közel esik egymáshoz. Egyéb mellékhatásként gyomorégés, hányinger, hypotonia is
előfordulhat.
Ellenjavallt AV ingerületvezetési zavarokban, bradycardiában és szoptatásban. Májbetegségekben alkalmazása

fokozott óvatosságot igényel.
Gyógyszer-interakciók. Rifampicin és phenytoin fokozza, cimetidin csökkenti a mexiletin metabolizmusát.
6.2.1.2.3. Phenytoin
A phenytoint• elsősorban epilepsia kezelésére használják. Antiaritmiás hatásmechanizmusa és elektrofiziológiai

hatásai megegyeznek a lidocainéval. Elsősorban parenteralis formában adják digitaliskezelés és szívműtétek
után előforduló tachyarrhythmiákban. Egyéb arrhythmiákban ma már ritkán használatos. Terápiás vérszintje 8–
10 µg/ml. Központi idegrendszeri mellékhatásokat, anaemiát, lupusszerű tüneteket és tüdőinfiltrációt okozhat.
Intravénásan általában 100 mg phenytoint adnak 5 percenként, amíg az arrhythmia meg nem szűnik (700–1000
mg). Oralisan az első napon 1000 mg-os telítő, majd a rákövetkező napokban 400–500 mg-os fenntartó
adagokat kell adni.
I/B osztályú hatásmechanizmussal rendelkező szerek
•Lidocain, mexiletin és phenytoin.
•Nincs markáns hatásuk az EKG-n.
•Depolarizációgátlás csak tachycardiában.
•Posztrepolarizációs refrakteritást okoznak.
•A lidocain csak intravénásan, a mexiletin oralisan is hatékony.
•Központi idegrendszeri mellékhatások (remegés, görcsök).
•Kamrai arrhythmiákban használatosak.
6.2.1.3. I/C csoport
6.2.1.3.1. Flecainid
Hatásmechanizmus. A flecainid, mint általában az I/C típusú szerek, igen erőteljesen gátolja a Na +-csatornákat,
így következményesen a depolarizáció és az ingerületvezetés sebességét. Ez a hatás a quinidinéhez hasonlóan
már lassú, illetve fiziológiás szívfrekvenciánál is megnyilvánul, és a szer Na+-csatornáról való lassú leválási
kinetikájával magyarázható (lásd 17.7. ábra). A repolarizációra kifejtett hatása változatos. Purkinje-rostokon
erőteljes akciós potenciál rövidülés, míg pitvari és kamrai munkaizomrostokon mérsékelt megnyúlás
tapasztalható, amely a K+-áramok gátlását tükrözi. A flecainid késlelteti az AV-átvezetést, amely a szer
mérsékelt Ca++-áram-gátló hatásával van összhangban. Az I/A szerekkel (quinidin, disopyramid, procainamid)
ellentétben a QT-távolságot csak annyival nyújtja meg, amennyivel a QRS-komplexust kiszélesíti. Ez arra utal,
hogy a szív egészét illetően nincs számottevő hatása a repolarizáció időtartamára. A szíven direkt negatív
inotrop hatása van.
Farmakokinetika. Csaknem tökéletesen felszívódik a gyomor–bél rendszerből, és a maximális plazmaszintet kb.

3 óra alatt éri el. A plazmafehérjékhez kötődik, a terápiás plazmaszintje 0,2–1 µg/ml. A májban
metabolizálódik, de mintegy 40%-ban változatlan formában is ürül a vesén keresztül, így veseelégtelenségben a
toxicitás veszélye megnő. A féléletideje kb. 10–20 óra. Oralisan napi kétszeri 100–200 mg javasolt.
Terápiás indikáció. Rendkívül hatásosan gátolja a kamraextrasystolékat, a CAST tanulmány (1989) eredménye
azonban azt mutatta, hogy postinfarctusos betegeken a flecainid szignifikánsan fokozta a hirtelen szívhalál
gyakoriságát. Alkalmazása elsősorban supraventricularis arrhythmiákban megalapozott, például pitvarfibrillatio
283
gyógyszertana
konverziója céljából, ekkor ugyanis a proaritmiás komplikáció veszélye kicsi. A CAST eredményeinek
közzététele óta postinfarctusos kamrai ritmuszavarokban nem alkalmazható.
Mellékhatások. Legfontosabb mellékhatása a proaritmiás aktivitás. Negatív inotrop hatása miatt

szívelégtelenségben veszélyes lehet. A károsodott sinuscsomó működését tovább ronthatja.
Gyógyszer-interakció. A cimetidin emelheti a flecainid plazmaszintjét.
6.2.1.3.2. Propafenon
Hatásmechanizmus. A propafenon• szívelektrofiziológiai hatásai csaknem azonosak a flecainidéival,

megemlítendő azonban, hogy a propafenonnak gyenge β-adrenerg receptor gátló sajátossága is van.
Farmakokinetika. Jól felszívódik a gyomor–bél rendszerből, de a biológiai hozzáférhetőségét (bioavailability),

amely adagfüggő és 5–40% között mozog, nagymértékben csökkenti a májban végbemenő „first pass‖
metabolizmus. A szer 97%-ban kötődik a plazmafehérjékhez (α-acid-glikoprotein), és a terápiás vérszint 0,2–1,5
µg/ml. A májban szinte teljesen metabolizálódik, sok metabolitja közül kettőt farmakológiailag aktívnak
találtak. A propafenon féléletideje a gyorsan metabolizáló egyéneken (93%) 5–6 óra, a lassan metabolizálókon
(7–10%) 15–20 óra is lehet. Szokásos oralis adaja napi 3-szor 150–300 mg, intravénásan 1–2 mg/kg, 3–5 perc
alatt bedva.
Terápiás indikáció. Hatásos supraventricularis arrhythmiákban (AV-reentry, pitvarlebegés, pitvarfibrillatio) és

súlyos kamrai tachyarrhythmiákban is, de az utóbbi betegcsoportokban ma már adása nem ajánlható.
Mellékhatások. Deprimálhatja a sinuscsomó működését és a szív kontrakciós erejét. Proaritmiás komplikációt is

okozhat. A betegek mintegy 15%-ában nem szív eredetű mellékhatások (látási zavarok, gastrointestinalis
panaszok, szédülés, impotencia, görcsök) is előfordulhatnak.
I/C osztályú mechanizmussal rendelkező szerek
•Flecainid, propafenon.
•QRS-megnyúlás. A QT-megnyúlás a QRS-kiszélesedés eredménye.
•Erős depolarizációgátlás.
•Kamrai proaritmiás mellékhatás (CAST).
•Supraventricularis tachycardiában és pitvarfibrillatióban indikáltak.
6.2.2. II. osztály – antiadrenerg hatású szerek

6.2.2.1. β-receptor-gátlók
Az idesorolható legfontosabb gyógyszerekről, a β-adrenerg receptorok kompetitív gátlóiról az előző

fejezetekben már szó esett. Így itt röviden csak azokról a β-receptor-gátlókról, illetve hatásokról szólunk,
amelyeknek különös jelentőségük van az arrhythmiák kezelése szempontjából.
6.2.2.1.1. Propranolol
Hatásmechanizmus. A propranolol• nem szelektív, intrinsic szimpatomimetikus hatással nem rendelkező

kompetitív β-adrenerg receptor gátló. Szokványos adagban a szimpatikus tónus hatását gátolja, a cAMP-
szintézis csökkentésén keresztül. Így gátolja a szívfrekvenciát, az AV-átvezetési sebességet és a szívizom
kontrakciós erejét. E hatások hátterében a cAMP-függő IV pacemaker ionáram és a Ca++-csatornán
keresztülfolyó L típusú Ca++-áram gátlása áll. A β-recepor-gátló szintnél egy nagyságrenddel nagyobb
töménységben a propanolol frekvenciafüggő módon gátolja a szív Na +-csatornáit is. Normális körülmények
között ennek a „helyi érzéstelenítő‖ Na+-csatorna-gátlásnak valószínűleg nincs szerepe a szer antiaritmiás
hatásában, májfunkciós zavarokban vagy súlyos szívelégtelenségben azonban, amikor a propanolol
kiválasztódása nagymértékben csökken, ilyen hatással is számolni kell.
Farmakokinetika. Oralisan és intravénásan is használható. Oralis adagolás után a felszívódás csaknem 100%-os,
a májban azonban intenzíven metabolizálódik (first pass effektus), és így a biológiai hozzáférhetősége csak
284
gyógyszertana
mintegy 30%-os. Erősen kötődik a plazmafehérjékhez (90%), féléletideje 4 óra. A β-adrenerg-terápiás

plazmaszint 50–200 ng/ml, a Na+-csatorna-gátló töménység ennek 10–20 szorosa. Szokásos adagja intravénásan
0,1 mg/kg, lassan beadva, oralisan naponta 4-szer 10–40 mg.
Terápiás indikáció. Fő indikációs területe a supraventricularis arrhythymiák különböző formái. Különösen

hatásos olyan esetekben, amikor az arrhythmiáért a fokozott szimpatikus aktivitás tehető felelőssé
(thyreotoxicosis, sinustachycardia, phaeochromocytoma, posztoperatív állapotok). Hatásos olyan esetekben is,
ahol a supraventricularis arrhythmia AV-csomót érintő reentry pályát használ fel (például Wolff–Parkinson–
White-szindróma). Kamrai arrhythmiák ellen kevésbé hatékony, mint a Na +-csatorna-blokkoló szerek,
mindazonáltal bizonyítékok vannak arra vonatkozólag, hogy csökkenti a reinfarctus és a postinfarctusos hirtelen
szívhalál gyakoriságát.
Mellékhatások. Tartós adagolása után a receptorok up-regulációja miatt a katekolaminokkal szemben

túlérzékenység alakulhat ki, amely a terápia hirtelen felfüggesztésekor ischaemiát, infarctust és arrhythmiákat
idézhet elő. Egyéb mellékhatásként alvási zavarok és a szexuális élet zavarai jelentkezhetnek.
Kontraindikációk. A szerrel szemben fennálló túlérzékenység, asthma bronchiale, súlyos obstruktív légúti
betegség, tüneteket okozó bradycardia és magas fokú AV-blokk, illetve sick sinus szindróma.
Gyógyszer-interakciók. Fokozza a quinidin, a disopyramid és a verapamil cardiodepressiv hatását. Ugyancsak

növeli a MAO-bénítók és a lítium toxicitását. A cimetidin gátolja a propranolol hepaticus eliminációját.
6.2.2.1.2. Egyéb béta-receptor gátlók
A propranololon kívül számos más β-receptor-gátló is használatos az arrhythmiák kezelésére. Indikációs

területük és hatásaik hasonlóak a propranololéhoz. Ilyen gyógyszereink a β 1-receptor-szelektív metoprolol•,
atenolol• és esmolol•. Az esmolol rendkívül rövid hatásidőtartamú, intravénásan alkalmazható szer, főként
intraoperatív vagy egyéb akut arrhythmiákban. Az oxprenololnak intrinsic szimpatomimetikus, a pindololnak•
Na+-csatorna-blokkoló hatása is van. A sotalol jelentős repolarizációmegnyújtó, K+-csatorna-gátló hatása is van
(1ásd III. osztályú antiaritmiás szerek).
II. osztályú hatásmechanizmussal rendelkező szerek
•Propranolol, metoprolol, pindolol, esmolol.
•Az EKG-n az RR-távolság és a PQ-intervallum nő.
•A szimpatikus tónus emelkedésével kapcsolatos ritmuszavarokban különösen hatásosak.
•Kamrai és supraventricularis arrhythmiákban is hatásosak.
6.2.2.2. III. osztály – repolarizációgátló szerek
6.2.2.2.1. d,l-Sotalol
Hatásmechanizmus. Míg a terápiában használatos racem dl-sotalol• jelentős mértékben gátolja a β-adrenerg
receptorokat, és így kevert hatású szernek tekinthető (II–III. osztályú hatások), addig a jobbra forgató izomer, a
d-sotalol, „tiszta‖ III. osztályú antiaritmikum, hiszen jelentős repolarizációt megnyújtó hatása mellett nem
befolyásolja a β-adrenerg receptorok működését. A sotalol legjellemzőbb szívelektrofiziológiai sajátossága a
szívizom akciós potenciál időtartamának (repolarizációjának) jelentős megnyújtása. Ez a szer
hatásmechanizmusának (a β-receptorok blokkolása mellett) a fő tényezője ugyanis reentry típusú
arrhythmiákban (lásd 17.5. ábra d) a repolarizáció, és így következményesen az ERP időtartamának
meghosszabbodása megakadályozza azt, hogy a visszatérő ingerület elindítsa az impulzus körforgását. A sotalol
erősebben nyújtja meg a Purkinje-rostok repolarizációját, mint a kamrai vagy a pitvari munkaizomrostokét. A
repolarizációt, illetve az ERP-t megnyújtó hatása kifejezettebb lassú, mint gyors szívfrekvenciánál (reverz
„use‖-dependencia) (lásd 17.8. ábra). Bizonyos körülmények között (hypokalaemia, bradycardia, hosszú QT-
szindróma) a repolarizációgátlás olyan mértékű lehet, hogy korai utódepolarizációt (lásd 17.3. ábra a) és így
következményesen torsade de pointes típusú kamrai tachycardiát okozhat. Mivel a Purkinje-rostokon a
repolarizáció megnyúlása sotalol eredményeképpen sokkal nagyobb mértékű, mint kamrai munkaizomrostokon,
lassú szívfrekvenciánál a repolarizáció és a refrakteritás inhomogenitásának növekedése kamrai arrhythmiák
kialakulásához vezethet. Mivel a sotalol ERP-t megnyújtó hatása kizárólag a repolarizációt megnyújtó hatásának
a következménye, az ERP és az akciós potenciál időtartam aránya sotalol hatására nem változik meg. A sotalol
285
gyógyszertana
repolarizációt megnyújtó hatása a késői egyenirányító K+-áram gyors komponensének gátlása révén alakul ki
(IKr). Terápiás töménységben nem gátolja sem a Na+-, sem a Ca++-csatornákat. Az automáciát (nomotop és
heterotop) némileg csökkenti, ami egyrészt β-receptorok, másrészt az akciós potenciálok repolarizációjának a
gátlásából fakad.
Farmakokinetika. A sotalol felszívódása oralis adagolás után kiváló, a biológiai hozzáférhetőség

(bioavailability) csaknem 100%-os. A maximális plazmaszintet oralis adagolás után 2–3 óra elteltével lehet
elérni. A szer csak csekély mértékben kötődik a plazmafehérjékhez. A terápiás vérszint 3–5 μg/ml, a féléletidő
10–15 óra. Csaknem kizárólag a vesén keresztül ürül, változatlan formában, így veseelégtelenségben az adagot
csökkenteni kell. Intravénás adagja 0,5–1,5 mg/kg 10 perc alatt beadva, oralisan pedig napi kétszer 80 mg.
Terápiás indikáció. Használható mind supraventricularis, mind ventricularis tachyarrhythmiák kezelésére. Így
javallt paroxysmalis supraventricularis tachycardiában, pitvarfibrillatióban és reentry típusú kamrai
arrhythmiákban.
Mellékhatások. A mellékhatások egy része a szer β-receptor-gátló hatásával áll összefüggésben,

pumpagyengeség, bradycardia és hypotensio léphet fel. A túlzott repolarizációmegnyújtó hatás eredményeként,
különösen magasabb vérszint esetében, az előzőkben már említettek szerint proaritmiás komplikációkhoz
vezethet (torsade de pointes kamrai tachycardia).
Gyógyszer-interakciók. Az oralis antidiabetikumok hatását fokozza, a β2-receptor-agonisták hatását gyengíti.

Clonidinnel kölcsönös antagonizmus áll fenn, a quinidin, a verapamil, a disopyramid és a triciklusos
antidepresszánsok együtt adása cardiovascularis mellékhatások jelentkezésére hajlamosít.
6.2.2.2.2. Bretylium tosylat
Hatásmechanizmus. A bretylium tosylat elektrofiziológiai hatásai csaknem megegyeznek a sotalolnál leírtakkal.
Hatásmechanizmus. Gyengén és kiszámíthatatlanul szívódik fel a gyomor–bél rendszerből, ezért antiaritmiás

célra kizárólag parenteralisan használják. A szervezetben nem metabolizálódik, és csaknem teljesen változatlan
formában, a vesén keresztül ürül ki. Féléletideje 5–10 óra, amely lényegesen megnőhet vese- és
szívelégtelenségben. A terápiás vérszint 3–6 μg/ml. Szokásos adagja 5–10 mg/kg, intravénásan 10–30 perc alatt
beadva.
Terápiás indikáció. Elsősorban intenzív osztályokon használják, olyan súlyos kamrai tachyarrhythmiák, illetve
fenyegető kamrafibrillatio kezelésére, ahol más antiaritmiás szerek hatástalannak bizonyultak. Használatos
kamrafibrillatio kezelésére, olyan esetekben, ahol elektromos defibrillatiós lehetőség nincs, vagy az elektromos
defibrillatio eredménytelen volt („kémiai defibrillátor‖).
Mellékhatások. A legfőbb mellékhatása a hypotensio. Ezt a mellékhatást triciklikus antidepresszánsok adásával,

amelyek meggátolják a bretylium felvételét az adrenerg végkészülékbe, ki lehet védeni. Egyéb mellékhatásként
hányinger és hányás jelentkezhet.
Gyógyszer-interakciók. A szimpatomimetikumok hatását, valamint a szívglikozidok toxicitását fokozza.
6.2.2.2.3. Amiodaron
Az amiodaron• eredetileg antianginás gyógyszerként került be a terápiába, és csak később vált ismertté
antiaritmiás hatása.
Hatásmechanizmus. Tradicionálisan III. osztályú antiaritmiás szer. Az újabb eredmények ismeretében azonban
helyesebb, ha kevert típusú komplex hatámechanizmusú antiaritmikumként tartjuk számon.Az amiodaron akut és
krónikus hatásai különbözőek.
Akut alkalmazás. A szer frekvenciafüggő módon erőteljesen gátolja a Na+-csatornák működését,a lidocainhoz és
a mexiletinhez hasonló gyors leválási kinetikával(I/B típusú hatás), így a depolarizáció és az ingerületvezetési
sebesség gátlása csak nagy szívfrekvenciáknál vagy korai extrasystoléknál érvényesül. Mivel nagy affinitással
kötődik az inaktív Na+-csatornákhoz, depolarizáció, sérült szívizom esetén erősen gátolja a Na +-csatornákat.
Akut hatásként az amiodaron nem befolyásolja a kamrai munkaizomrostok repolarizációját, a Purkinje-rostok
akciós potenciál időtartamát pedig mérsékelten rövidíti, valószínűleg a reziduális, lassan inaktiválódó Na +-áram
gátlása révén. Szintén akut adagolás mellett az amiodaron gátolja az L típusú Ca++-csatornák működését, és így
az AV-átvezetést is lassítja (IV. osztályú hatás), csökkenti a coronaria- és a perifériás érellenállást. Krónikus
286
gyógyszertana
kezelés során (2–3 hét után) az akut hatások mellett egyéb igen jellegzetes szívhatásokat is mutat. Nem
kompetitív módon gátolja az α- és β-adrenerg receptorok működését (II. osztályú hatás), ami a receptorok
számának csökkenésével magyarázható. Ez utóbbi és a Ca++-csatorna-gátlás magyarázzák bradycardizáló
hatását.
Krónikus alkalmazás.A krónikus amiodaronkezelés legjellegzetesebb hatása azonban a kamrai repolarizáció és

az EKG QT-távolságának jelentős megnyújtása (III. osztályú hatás). Ez más III. osztályú szerektől eltérően nem
frekvenciafüggő (nincs reverz „use‖-dependencia), és nem észlelhető Purkinje rostokon. Vélhetően ez utóbbi
sajátságok magyarázzák, hogy a jelentős QT-távolság-megnyújtó hatás ellenére az amiodaron igen ritkán idéz
elő torsade de pointes típusú kamrai tachycardiát. Krónikus amiodaronterápia során a molekula jódtartalma
miatt befolyásolja a pajzsmirigyműködést, ami a szív K+-csatornáinak csökkenését eredményezi, és ez
összefüggésben lehet a szer repolarizációt megnyújtó hatásával.
Farmakokinetika. Felszívódása lassú és inkomplett, a biológiai hozzáférhetősége így 35–65%-os. Erősen

kötődik a plazmafehérjékhez (95%), és átjut a placentán. A terápiás vérszint 1–5 μg/ml, de ami ennél
lényegesebb, a különböző szövetekben (szív, máj, tüdő, zsír, bőr) nagymértékben felszaporodik. A májban
metabolizálódik, fő metabolitja, a desethylamiodaron, biológiailag aktív. Féléletideje rendkívül lassú, 40–80
nap.Mivel a stabil szöveti és plazmaszint elérése telítő adag alkalmazása nélkül hozzávetőleg 265 napot venne
igénybe, telítő adagot, majd fenntartó adagot kell alkalmazni. Ajánlott oralis telítő adagja napi 600–800 mg 1–2
hétig, majd napi 300–600 mg 2–4 hétig. A tartós fenntartó adag 200–400 mg/nap. Intravénás adagja 5–10 mg/kg
20–30 percig adagolva, majd 1 g/nap infúzió néhány napig.
Terápiás indikáció. Szinte mindenféle supraventricularis és ventricularis tachyarrhythmiában használatos. A

jelenleg egyik leghatásosabbnak tartott antiaritmiás gyógyszerünk, amelynek használatát csupán a gyakori és
időnként súlyos extracardialis mellékhatások korlátozzák.
Mellékhatások. Az 1 évnél tartósabban kezelt betegek 75%-ában valamilyen mellékhatás jelenik meg, és ezért a
terápiát a betegek 25–33%-ában fel kell függeszteni. A legjellegzetesebb mellékhatások közé tartozik
microdepositumok kialakulása a corneán, a bőr kékes vagy szürkés („gray man‖) elszíneződése,
fényérzékenység, hyperthyreosis vagy hypothyreosis, májműködési zavar, hányinger, szédülés, idegrendszeri
zavarok. Ritka, de rettegett szövődményként (1–2%) tüdőfibrosis fordulhat elő. Éppen ezért amiodaronkezelés
alatt ellenőrző röntgenvizsgálat ajánlott, és ha újkeletű légzőrendszeri tünetek észlelhetők, különös figyelem
indokolt, és progresszió esetén a terápiát fel kell függeszteni.
Gyógyszer-interakciók. Egyéb antiaritmiás szerek, vérnyomáscsökkentők hatását fokozza. Az oralis

antikoagulánsok és a szívglikozidok vérszintjét emeli.
6.2.2.2.4. Egyéb szerek
Újabban kifejlesztett, tisztán III. osztályú repolarizációt nyújtó antiaritmiás szerek még a dofetilidés az ibutilid,
amelyeket pitvarfibrillatio kezelésére használhatunk.
III. osztályú hatásmechanizmussal rendelkező szerek
•Sotalol, amiodaron, bretylium.
•Az EKG-n QT-megnyúlás.
•Fordított (reverz) frekvenciafüggő repolarizációmegnyúlás és K +-csatorna-gátlás.
•Proaritmiás mellékhatás (torsade de pointes tachycardia).
•Az amiodaron elsősorban krónikus adagolás után hat, és hosszú, 40–80 napos féléletidővel rendelkezik.
Gyakori extracardialis mellékhatások (hyperthyreosis, cornea- és bőrelszíneződések, tüdőfibrosis) jellemzik.
•Az amiodaronnak Na+-csatorna- (I. osztályú), β-receptor- (II. osztályú) és kalciumcsatorna-gátló (IV. osztályú)
hatása is van.
•Pitvarfibrillatio és kamrai tachycardiák kezelésére használatosak.
6.2.3. IV. osztály – Ca++-csatorna-gátlók
287
gyógyszertana
A Ca++-csatorna gátlószereiről részletesebben más fejezetekben szólunk. Itt csupán a verapamil és a diltiazem, az
antiaritmiás terápiában is használatos két Ca++-antagonista szer elektrofiziológiai, illetve antiaritmiás hatásait
említjük.
A verapamil• és a diltiazem•frekvenciafüggő módon gátolja a szív Ca ++-csatornáinak működését („use‖-

dependencia), amelynek mechanizmusa hasonlít a Na+-csatorna-gátlóknál megismerthez. A Ca++-csatorna-
blokkoló hatás eredményeképpen e szerek gátolják a „lassú válasz‖ típusú akciós potenciálok (sinus- és AV-
csomó sejtjei, sérült kamrai sejtek) depolarizációját és ingerületvezetését. Így az AV-átvezetés gátolttá válik, és
a sinusfrekvencia csökken. Kísérletesen gátolják mind a korai, mind a késői utódepolarizációt, e hatások terápiás
klinikai jelentősége azonban még nem kellően tisztázott. A Ca++-beáramlás csökkentése miatt jelentékeny direkt
negatív inotrop hatásuk van, ezt azonban – és a negatív chronotrop hatást is –, az értágulat kiváltotta szimpatikus
reflexizgalom részben ellensúlyozza. A verapamil gátolja az α-adrenerg receptorokat is. A verapamil és a
diltiazem első vonalbeli szerek az AV-reentry mechanizmusú supraventricularis tachycardiákban. Hatékonyan
csökkentik a kamrai frekvenciát pitvarfibrillatióban, kivéve ha ez utóbbi Wolff–Parkinson–White-szindrómához
társul.
Főbb mellékhatásaik súlyos hypotensio, székrekedés és hányinger.
6.2.3.1. Egyéb antiaritmiás szerek
6.2.3.1.1. Adenozin
Az adenozin• természetesen is előforduló, endogén anyag. Féléletideje nagyon rövid (5–10 s), ezért csak gyors
intravénás bolusban (6–12 mg) alkalmazható. Egyrészt a purinerg receptorokon keresztül fokozza az acetilkolin-
függő K+-áramot, ami hiperpolarizációhoz és így következményesen az automácia és a lassú válasz akciós
potenciálok terjedésének csökkenéséhez vezet. Az adenozin indirekt úton, a G i-proteinen keresztül csökkenti a
cAMP-szintet, és így következményesen a Ca++áramot. Ez utóbbi hatás deprimálja a lassú válasz által közvetített
ingerületvezetést az AV-régióban. Az adenozin hatásmódjából következik, hogy kiválóan hat az AV-csomót
érintő paroxysmalis supraventricularis tachycardiában. Rövid hatástartama miatt alkalmazása kevesebb
veszéllyel jár, mint a Ca++-csatorna-gátlóké.
Mellékhatásként asystoliát, forróságérzést, fejfájást, émelygést, hypotensiót okozhat.
6.2.3.1.2. Magnézium
A magnéziumot• eredetileg digitalisintoxikációban használták hypomagnesiaemiás betegeken, de később

kiderült, hogy jótékony hatású normális plazma-magnéziumszint mellett is. Gátolja a Ca++-csatornákat, a korai
és késői utódepolarizációt. Elsőként választandó szer, iv. adva, torsade de pointes típusú kamrai tachycardiában.
6.2.3.1.3. Digoxin
A digitalisglikozidok hatásait részleteiben lásd a Szívelégtelenségben ható szerek című fejezetben. Erős
cardioselectiv paraszimpatikus hatása miatt azonban a digitalist kiterjedten alkalmazzák supraventricularis
arrhythmiák kezelésére. A digoxin• vagushatása révén az acetilkolin-érzékeny K+-csatornákat izgatja, és így
különösen a pitvaron rövidíti a repolarizációt és a refrakter szakot. Ezáltal a veszélyesebb pitvarlebegést
pitvarfibrillatióvá alakítja át. A vagushatás indirekt eredményeképpen a G i-cAMP rendszeren keresztül gátolja a
Ca++-áramot és így az AV-átvezetést, ami supraventricularis arrhythmiában megvédheti a kamrát a nagy pitvari
frekvenciák kedvezőtlen hatásaitól. A Ca++-csatorna-blokkolók és az adenozin nagymértékben visszaszorították
használatát.
IV. osztályú hatásmechanizmussal rendelkező szerek
•Verapamil, diltiazem, adenozin.
•Az EKG-n RR- és PQ-távolság megnyúlás.
•L típusú Ca++-csatorna-gátlás.
•Negatív inotrop és hypotensiv mellékhatások.
•Az adenozin hatásidőtartama nagyon rövid (10 s!), így nincs számottevő mellékhatása.
288
gyógyszertana
•Supraventricularis reentry típusú tachycardiában használatosak.
6.2.4. Az antiaritmiás kezelés általános szempontjai

Az antiaritmiás kezelés során egyrészt a betegek élettartamának növelése, másrészt a panaszokat okozó
arrhythmiás tünetek kezelése a cél. Az előbbit a β-receptor- blokkolóktól eltekintve eddig még nem sikerült más
antiaritmiás gyógyszerrel elérni. Az utóbbi cél elérésére azonban számos gyógyszert lehet alkalmazni, több-
kevesebb sikerrel. Figyelembe kell azonban venni, hogy az antiaritmikumok terápiás és toxikus koncentrációi
igen közel esnek egymáshoz, tehát veszélyes szerek.
6.2.4.1. Oki terápia
Az arrhythmiák kezelése során az első lépésben mindig az esetleges kiváltó okokat kell megszüntetni. Ilyen
okok lehetnek a különféle szérum-elektrolitzavarok (hypokalaemia, hypomagnesiaema), a hyperthyreosis, a
túlzott kávéfogyasztás, az alkohol stb. Különös figyelmet érdemelnek a gyógyszerek okozta ritmuszavarok,
amelyeket legegyszerűbben az adott készítmény elhagyásával szüntethetünk meg. Ilyen gyógyszerek lehetnek a
digitalisglikozidok, az antiaritmiás szerek döntő többsége, a nem kardiológiai betegségekben használatos
erythromycin, tri- és tetraciklikus antidepresszánsok, a cisaprid, az antipszichotikus hatású thioridazin és az
újabb nem szedatív hatású antihisztaminok közül a terfenadin és az astemizol. Ez utóbbi nem keringésre ható
gyógyszerek a repolarizáció megnyújtása miatt torsade de pointes kamrai tachycardiát okozhatnak.
6.2.4.2. A pontos diagnózis jelentősége
Fontos szempont, hogy a terápia megkezdése előtt az arrhythmiát pontosan diagnosztizáljuk. Előfordulhat
például, hogy a tévesen supraventricularis eredetűnek tartott kamrai tachycardia kezelésére verapamilt adva
súlyos vérnyomásesés alakul ki, vagy megáll a szív. Az 1991-ben megjelent, a szakterület legkiválóbbjainak a
véleményét tükröző „Sicilian Gambit‖ tanulmány különösen nagy jelentőséget tulajdonít az arrhythmiák pontos
diagnózisának, az arrhythmiák és az antiaritmikumok mechanizmusa ismeretének. Az arrhythmiák és
antiaritmiás szerek mechanizmusáról egyre gyarapodó tudásunk ugyanis eddig kevéssé kiaknázott lehetőséget
kínál a racionális gyógyszeres terápia megvalósítására.
A korábban már említett CAST-tanulmány tapasztalatai óta alapelvnek tekinthető, hogy a tünetmentes pitvari és
kamrai arrhythmiákat nem kell kezelni.
6.2.4.3. Pitvari extrasystolék
Általában nem igényelnek kezelést. Ha azonban az extrasystolék nagyon gyakoriak és panaszokat okoznak, β-
blokkolók adása megkísérelhető.
6.2.4.4. Pitvari flattern
Csaknem mindig organikus szívbetegség megnyilvánulása: kis energiájú elektromos shockot, propafenont,
amiodaront, a kamrai frekvencia csökkentésére verapamilt, diltiazemet, esetleg digitalist alkalmazunk.
Vagolyticus hatású szer (quinidin, disopyramid) adása pitvari flatternben ellenjavallt. A gyógyszeres kezelés
sikertelensége esetén egyre gyakrabban végeznek transzkatéteres radiófrekvenciás ablatiót is.
6.2.4.5. Pitvarfibrillatio
Súlyosabb, hemodinamikai rosszabbodással járó esetekben elektromos cardioversio végzendő. A pitvarfibrillatio

megszüntetésére egyre népszerűbbé vált az úgynevezett hibrid cardioversio, amely azt jelenti, hogy az
elektromos cardioversiót gyógyszerek (amiodaron, sotalol, propafenon, flecainid) adása előzi meg. A kizárólag
gyógyszeres cardioversio elsődlegesen választandó szerei pitvarfibrillatióban: flecainid, propafenon, amiodaron,
sotalol, quinidin, disopyramid. Mivel a sikeres gyógyszeres és/vagy elektromos cardioversio után a
pitvarfibrillatio visszatérése gyakori, legtöbbször szükség van profilaktikus antiaritmiás kezelésre is, melyet
elsősorban propafenonnal, sotalollal, flecainiddel, disopyramiddal, illetve amiodaronnal oldunk meg.
6.2.4.6. A Wolff–Parkinson–White- (WPW-) szindróma
A Wolff–Parkinson–White- (WPW-) szindrómához társuló paroxysmalis pitvarfibrillatióban iv. ajmalin,

propafenon, flecainid vagy amiodaron javasolt. Az ismeretlen időtartamú vagy három napnál régebben fennálló
pitvarfibrillatio terápiája előtt a thromboemboliás veszély elhárítása végett 2–3 hetes antikoaguláns (Syncumar-)
kezelés szükséges. Paroxysmalis junctionalis reentry tachycardiákban ma már, ahol hozzáférhető, a
289
gyógyszertana
transzkatéteres radiofrekvenciás ablatio az elsőként választandó eljárás. Rohammegszüntetés céljára ilyen

esetekben elsősorban iv. verapamilt vagy adenozint érdemes alkalmazni.
6.2.4.7. Kamrai arrhythmiák
A panaszokat nem okozó kamrai arrhythmiákat általában nem kell kezelni. Az akut myocardialis infarctushoz
társuló kamrai tachycardiák kezelésére intenzív osztályokon lidocaint vagy procainamidot szokás rendelni.
Súlyos, a kamrafibrillatio veszélyével fenyegető postinfarctusos kamrai tachycardiákban megelőző céllal
implantálható kardioverter defibrillátor beültetése nagymértékben javítja a betegek túlélési esélyeit, jelenleg
azonban ez még nagyon költséges eljárás. A postinfarctusos kamrai tachycardiák terápiájában alkalmazott
gyógyszereknek elsősorban az amiodaront és a sotalolt tekinthetjük. Az I/C antiaritmikumok által előidézett
proaritmiás eredetű kamrai tachycardia kezelésére iv. Na +-laktátot lehet ajánlani. A digitalisintoxikációhoz
társuló késői utódepolarizáción alapuló kamrai tachycardiát I/B típusú antiaritmikumokkal (lidocain, mexiletin,
phenytoin) vagy a gyógyszert fajlagosan megkötő Fab-antitesttel érdemes gyógyítani. A korai utódepolarizációra
visszavezethető torsade de pointes kamrai tachycardia, amelyet legtöbbször valamilyen QT-intervallumot
megnyújtó gyógyszer (quinidin, sotalol, disopyramid, phenothiazinok, antidepresszánsok, erythromycin,
ketanserin stb.) adása idéz elő, leghatásosabban iv. magnéziummal szüntethető meg.
Irodalom
Fazekas T., Csanádi Z.: A szívritmuszavarok kezelése – klinikai bizonyítékkal. Medicina Kiadó, Budapest,
2004.
Kecskeméti Valéria: Antiarrhythmiás szerek. In: Fürst Zs. (szerk.): Farmakológia. 473–493. old. Medicina,
2001.
Fazekas T., Papp Gy., Tenczer J.: Klinikai szív-elektrofiziológia és aritmológia. Akadémia Kiadó, Budapest,
1999.
Roden, Dan M.: Antiarrhythmic Drugs. (Chapter 35.), Goodman and Gilman’s: The Pharmacological Basis of
Therapeutics, 1996.
Katzung, B. G. (ed.): Basic and Clinical Pharmacology. Lange Medical Books, New York, 2006.
Brunton, L. L.: Goodman and Gilman’s The pharmacological basis of therapeutics. McGraw-Hill, NewYork,
2006.
7. 18. A veseműködésre ható szerek

Kecskeméti Valéria
7.1. Diuretikumok
A szervezet só- és vízterének, a testnedvek ozmolaritásának szabályozása, a homeosztázis fenntartása az élet
meghatározó folyamata. A vízfelvétel és -leadás szigorúan szabályozott mechanizmusában elsősorban a vese,
hormonok és endogén modulátoranyagok vesznek részt. A homeosztázist befolyásoló rendszer működésében
genetikai és szerzett betegségek, gyógyszerek okozhatnak zavarokat, melyek az életet is veszélyeztethetik.
A víztér csökkentését, a kiválasztott vizelet mennyiségének a növelését eredményezik a húgyhajtók. Az

antidiuretikumok elsősorban a vizeletmennyiség csökkentésén keresztül hatnak az extracelluláris térre.
Diuretikum (húgyhajtó) tág értelemben minden olyan vegyület, amely megnöveli a kiválasztott vizelet
mennyiségét. Nagyon sok esetben a húgyhajtó hatás a farmakológiai hatás részeként, illetve mellékhatásként
jelentkezik. Klinikai célra, terápiásan csak azok a húgyhajtók alkalmazhatók, amelyek nemcsak a kiválasztott
vizelet mennyiségét, a víz ürítését fokozzák, hanem a Na+-, illetve leggyakrabban a kloridion kiválasztását is.
Ennek alapján csak ezek a vegyületek tekinthetők valódi diuretikumoknak.
Diurézist nagyon sokféle mechanizmus okozhat:
290
gyógyszertana
•A vér víztartalmának növekedése (hydraemia) vízivással vagy nagy mennyiségű hipo-, illetve izotóniás oldat
parenteralis beadásával (ez az antidiuretikus hormon felszabadulásának gátlása révén, közvetett módon gátolja a
víz reabszorpcióját a nephronban).
•A vér ozmotikus koncentrációjának növelése, mely szintén a reabszorpció gátlásához vezet.
•A vesevéráramlás növelése (a glomerulus-szűrőfelszín, a glomerulusfiltráció növelése).
•A víz reabszorpciójának direkt gátlása.
•A Cl–, illetve a Na+ aktív transzportjának direkt gátlása.
A diuretikumok a tubulus Na+-, illetve gyakran Cl–-transzportfolyamatát gátolják, de okozhatnak eltérést más
szervetlen és szerves vegyületek transzportjában is.
Normális körülmények között a glomerulus-ultrafiltrátum 99%-a visszaszívódik (reabszorbeálódik) a

tubulusokban. Az eltérő morfológiájú tubulusszakaszok nagyon különböznek a kationok, az anionok és a víz
permeabilitását illetően. A proximalis tubulusban az ultrafiltrátum kb. 65%-a reabszorbeálódik, és mivel ennek a
résznek a vízátjárhatósága igen jó, a reabszorpció izotóniás jellegű. A velőállomány külső és belső része között
elhelyezkedő Henle-kacs különböző részei: a vékony leszálló, a vékony felszálló és a vastag felszálló
szegmensek igen eltérő NaCl- és vízpermeabilitással rendelkeznek.
Az epithelialis transzportfolyamatok különböző mechanizmusokkal valósulhatnak meg. A leggyakoribb

epithealis transzportfolyamatok a 18.1. ábrán láthatók és a következők (lásd a Gyógyszerek sorsa a
szervezetben című fejezetet):
18.1. ábra. A legyakoribb transzmembrán transzportfolyamatok
•Nagy mennyiségű víz transzportja esetén az oldott anyag is átjut („solvent drug‖).
•Lipofil anyagok transzportja, egyszerű diffúzió.
•Póruson vagy csatornán keresztüli transzport.
•Carrier által elősegített, facilitált diffúzió.
•ATP-függő aktív transzport.
•Az egyik anyag (A) aktív transzportját kísérő egy másik anyag (B) egyirányú „symport‖ kotranszportja.
•Az egyik anyag (A) aktív transzportját kísérő egy másik anyag (C) ellen irányuló „antiport‖ kotranszportja (ez
utóbbi kettő az ún. másodlagos aktív transzport).
A különböző diuretikumok hatására ürített vizelet ionösszetételét a 18.1. táblázat foglalja össze.
291
gyógyszertana
3.12. táblázat - 18.1. táblázat A vizelet mennyiségének és ionösszetételének változása

különböző típusú diuretikumok hatására (weiner és mudge után, módosítva)
Diuretikum Diuresis pH Na + K + Cl – HCO – 3 Ca ++

(ml/min) (mEq/l)
Kontroll 1 6 50 15 60 1
Ozmotikus 10 6,5 90 15 110 4 +

diuretikumo
k
Acetazolam 3 8,2 70 60 5 120

id
Benzotiazid 3 7,4 150 25 150 25

ok
„Csúcshatás 8 6 140 10 155 1 ++

ú‖
diuretikumo
k
K+ - 2 7,2 130 5 110 15

megtakarító
diuretikumo
k
A jelenleg használt diuretikumok főleg a NaCl aktív transzportját gátolják a nephron csatornarendszerének
különböző helyein (18.2. ábra).
292
gyógyszertana
18.2. ábra. A diuretikumok támadáspontjának áttekintése. 1. Ozmotikus húgyhajtók. 2. Karboanhidráz-bénítók.

3. Tiazid húgyhajtók. 4. „Csúcshatású‖ húgyhajtók. 5. káliummegtakarító húgyhajtók. 6.
Aldoszteronantagonisták
7.1.1. A diuretikumok csoportosítása

A diuretikumok felosztása:
•Karboanhidráz-bénítók.
•„Csúcshatású‖, kacsdiuretikumok.
•Tiazidvázas és tiazidszerű diuretikumok.
•Káliummegtakarító, Na+-csatorna-gátló diuretikumok.
•Káliummegtakarító aldoszteron-antagonisták.
•Ozmotikus hatású diuretikumok.
7.1.1.1. Karboanhidráz-bénító diuretikumok
A karboanhidráz-bénító vegyületeket húgyhajtóként már csak igen ritkán használják, viszont egyes képviselői
(acetazolamid) bizonyos betegségek kezelésében alkalmazhatók.
A karboanhidráz-bénító diuretikumok közül az acetazolamid a legismertebb.
7.1.1.1.1. Acetazolamid•
A karboanhidráz egy Zn-tartalmú enzim, amely a szervezetben számos helyen fordul elő, így a vesekéregben, a
központi idegrendszerben, a corpus ciliaréban, a gyomormucosában, a pancreasban és a vörösvértestekben. A
vesében a proximalis tubulussejt plazmájában található, a luminalis és a basolateralis membránban. A
karboanhidráz a következő reakciót katalizálja:
Az acetazolamid a karboanhidráz reverzibilis, nem kompetitív gátlója. Az acetazolamid gátolja a proximalis

tubulusban a citoplazmatikus és a kefeszegélymembránhoz kötött karboanhidráz enzim aktivitását. Az
enzimbénítás a Na+–H+ ioncsere gátlásához vezet, és a H+-ürítés a vizeletben csökken (18.3. ábra). A vizelet
normálisan acidotikus pH-ja alkalikus irányba tolódik el. A H+-szekréció csökkenése eredményeként a HCO3–-
reabszorpció csökken, és a vizeletben a HCO3–-koncentráció emelkedik. A HCO3–-transzport mintegy 80%-ban
gátlódik a proximalis tubulusban. Ennek 45%-a a későbbi tubulusszegmensben reabszorpcióra kerülhet
karboanhidráztól független transzportmechanizmusok révén. Karboanhidráz-bénító diuretikum hatására a
titrálható aciditás és az ammóniaürítés csökken. A HCO3–-reabszorpció gátlása következtében az anionok közül
a Cl–-visszaszívás fokozódik és így a Cl-ürítés csökken.
293
gyógyszertana
18.3. ábra. A karboanhidráz-bénítók (KA) hatásmechanizmusa (Rövidítések – CH: ioncsatorna; S: symport)
A Na+–H+ ioncsere gátlásának egyik legfontosabb következménye, hogy a tubularis folyadékban Na + marad
vissza, melyet vízdiurézis kísér. Az acetazolamid a Na+- és vízdiurézisen kívül jelentős K+-ürítést is okoz. A K+-
ürítés oka egyrészt a nagyobb mennyiségben jelen lévő Na + hatására bekövetkező K+-szekréció-fokozódás a
distalis tubulusban. Más részről a nagyobb koncentrációban visszamaradó és nem reabszorbeálódó HCO 3– anion
jelenlétében a negatív potenciálkülönbség növekszik a tubuluslumen mentén, ami a K+ fokozott lumenirányú
mozgását eredményezi. A karboanhidráz-bénító diuretikumok egyik legjelentősebb mellékhatása a K +-vesztés.
A karboanhidráz-bénítók a foszfátürítést is fokozzák.
Az extracelluláris térből történő HCO3–-vesztés, valamint a H+-retenció metabolikus acidosist vált ki, és a
fokozott Cl–-reabszorpció hyperchloraemiát eredményez. A kialakuló hyperchloraemiás acidosisban a
karboanhidráz nélkül is lezajló H+-szekréció azt eredményezi, hogy a diuretikus hatás megszűnik. Fennálló
metabolikus acidosisban a karboanhidráz-bénító diuretikumok hatékonyságukat elvesztik, míg metabolikus
alkalosisban hatásuk növekszik.
A különböző vegyületek a renalis és az extrarenalis karboanhidrázt nem azonos mértékben gátolják. A

karboanhidráz-bénítók hatására csökken a humor aquosus termelése, ezért glaucomában csökkentik az
intraocularis nyomást. A karboanhidráz-bénítók csökkentik a gyomor- és pancreasnedv-termelést, és ugyancsak
csökkentik a cerebrospinalis folyadék termelődését a plexus chorioideusban található karboanhidráz bénítása
útján. Gátolják az epileptikus görcstevékenységet. A keringő vörösvértestekben lévő karboanhidráz bénítása
következtében a szöveti pCO2 emelkedik és csökken a CO2 eliminációja.
294
gyógyszertana
Farmakokinetika. Az acetazolamid felszívódása oralis adagolás során jó, hatása 1 órán belül alakul ki, és 6–8
óráig tart. A nem metabolizálódó molekulák tubularis szekréció és passzív reabszorpció útján választódnak ki a
szervezetből.
Mellékhatások. Az acetazolamid legjelentősebb mellékhatása, hogy metabolikus hyperchloraemiás acidosist és

K+-vesztést okoz. Cirrhosisban, hepatitisben dezorientáció alakulhat ki. Ritkán szulfonamidra jellemző
hiperszenzitív reakciók, láz, bőrreakciók, csontvelő-károsodás, vesekárosodás fordulhat elő. Vese- és ureterkő-
képződés lehetséges, amit az acetazolamid hatására fellépő megnövekedett Ca++- és foszfátürítés magyaráz.
Klinikai alkalmazás. Az acetazolamid legfontosabb alkalmazási területei:
•Az akut szembelnyomás-fokozódással járó szekunder glaucoma és zárt zugú glaucoma. Alkalmazható Ménière-
szindrómában.
•Esetenként epilepsiában is adható.
•Használható hegyibetegségben.
•Használható a vizelet pH-jának alkalikus irányba való eltolására.
•A sav–bázis egyensúly helyreállítására metabolikus alkalosisban.
•Terápiás értékű lehet familiáris periodikus paralysis kezelésében.
Kontraindikáció. Nem alkalmazzuk súlyos vese- és májbetegségekben (cirrhosis, hepatitis), mert a vesében
keletkező NH4 a szisztémás keringésbe jutva hepaticus encephalopathiát okozhat. Kontraindikált
mellékvesekéreg-elégtelenségben, Na+- és K+-hiányban, hyperchloraemiás metabolikus acidosisban, krónikus
obstruktív tüdőbetegségben és terhességben.
Adagolás. 8 óránkénti adagolással metabolikus acidosis hozható létre. Glaucomában és epilepsiában 250–1000
mg napi dózis terápiás értékű. Mellékhatásainak elkerülésére intermittálva adjuk, és K +-pótlás szükséges.
7.1.1.2. „Csúcshatású” kacsdiuretikumok
Az idetartozó vegyületek gyors és rövid ideig tartó diuretikus hatást fejtenek ki. Gátolják a Henle-kacs felszálló
szegmensében a Na+-visszaszívást. Tekintve, hogy ez a rész igen nagy NaCl-reabszorpciós kapacitással
rendelkezik, az itt ható vegyületek sokkal nagyobb, erőteljesebb diuretikus hatást eredményeznek, mint a többi
helyen ható diuretikumok.
Az ide tartozó legismertebb diuretikumok a furosemid•, az etakrinsav (acidum etacrynicum•), a bumetanid, a

muzolimin, a piretanid és a torsemid. A furosemid, a bumetanid és a piretanid szulfonamid szerkezetű, az
etakrinsav fenoxiecetsav-származék, a torsemid szulfanilurea.
295
gyógyszertana
Hatásmechanizmus. A „csúcshatású‖ diuretikumok a Henle-kacs felszálló vastag szegmensén gátolják a Na+–

K+–2Cl–-symportert (18.4. ábra). A kacsdiuretikumok gátolják mind a Na+, mind a Cl– reabszorpcióját, és
csökkentik a transepithelialis lumenpotenciált (fiziológiásan a lumen pozitív), aminek egyidejű Ca ++- és Mg++-
vesztés a következménye. A felszálló vékony és vastag szegment területen létrejövő Na +- és Cl–-reabszorpció
biztosítja a velő ozmotikus gradiensének kialakulását, ami a vese koncentráló-hígító funkciójában tölt be
lényeges szerepet. A NaCl-reabszorpció gátlása megakadályozza a vese koncentráló, illetve hígító funkcióját
hydropeniában, illetve vízdiurézisben. A Na+–K+–2Cl-symportert kódoló gén zavara okozza a Bartter-
szindrómát (veleszületett hyperkalaemiával járó alkalosis, melyet sóvesztés és hypotensio kísér). A
kacsdiuretikumok növelik a vese vérátáramlását, ami a medullaris ozmotikus gradiens kimosásához vezet, és
hozzájárul a vese koncentrálókészségének csökkenéséhez. A „csúcshatású‖ diuretikumok hatására a K+-
kiválasztás nő, amit a megnövekedett tubularis folyadék és Na+ mennyisége, valamint a hatásukra fellépő
megnövekedett aldoszteronelválasztás magyaráz. Ez utóbbi hatás azáltal jön létre, hogy a „csúcshatású‖
diuretikumok az extracelluláris térfogat csökkentését váltják ki, illetve fokozzák a reninelválasztást. Egyszeri
alkalmazáskor a K+-vesztés nem jelentős, tartós alkalmazásuk esetén azonban K+-pótlás szükséges. Fokozzák a
Ca++-kiválasztást azáltal, hogy gátolják a Ca++-reabszorpciót a Henle-kacs felszálló szakaszán. E hatásuknál
fogva alkalmasak szimptomatikus hypercalcaemia kezelésére.
296
gyógyszertana
18.4. ábra. A „kacsdiuretikumok‖ hatásmechanizmusa
A furosemid és a bumetanid a proximalis tubulus területén gyengén gátolja a karboanhidráz aktivitását, lényeges
hatásuk a HCO3–-ürítésre azonban nincs. A distalis tubulusszakaszra hatva növelik a titrálható aciditást és az
ammóniakiválasztást. E hatásuknál fogva metabolikus alkalosist válthatnak ki, illetve tarthatnak fenn. Akutan
fokozzák, krónikus alkalmazásuk során csökkentik a húgysavkiválasztást. A húgysavkiválasztás csökkenéséért
egyrészt a proximalis tubulusban a volumen csökkenésére bekövetkező megnövekedett húgysavvisszaszívás,
másrészt a diuretikum és a húgysav közötti, a szerves savat szekretáló mechanizmusért történő versengés lehet a
felelős.
A vese – különösen a cortex – vérátáramlását fokozzák, és serkentik a reninelválasztást is. Mind a veseátáramlás
fokozódásában, mind a reninszekréció serkentésében prosztaglandinok játszanak szerepet. A kacsdiuretikumok
– különösen a furosemid és kisebb mértékben az etakrinsav – fokozzák a vénás rendszer kapacitását és így
csökkentik a tüdőoedemát és a bal kamrai nyomást. Ez a hatásuk gyorsan, a diurézis fellépése előtt már kialakul.
Egyéb hatásaik közül a Na+–K+-ATP-áz, a glikolízis, a mitokondriális respirációs folyamatok és a
mikroszomális Ca++-pumpa gátlása emelendő ki.
297
gyógyszertana
Farmakokinetika. A furosemid jól szívódik fel a gyomor–bél csatornából, oralis adagoláskor diuretikus hatása
30 percen belül kialakul. Hatástartama 6–8 óra. Intravenás bevitelkor hatása 5 percen belül észlelhető és 2–3 óra
időtartamú. A bevitt furosemid 95%-a kötődik plazmafehérjékhez. A proximalis tubulusszakaszon
szekretálódik, és natriureticus hatását a tubularis folyadékban való koncentrációja szabja meg.
Veseelégtelenségben, amikor a tubulus szekréciós kapacitása beszűkült, nagyobb furosemiddózis alkalmazása
válik szükségessé. A furosemid 10–15%-a ürül a széklettel, veseelégtelenségben a széklettel ürülő mennyiség
60%-ra is emelkedhet. Az etakrinsav ugyancsak jól szívódik fel a gyomor–bél csatornából, szintén erősen
kötődik a plazmafehérjékhez, a vese és a máj választja ki. Az etakrinsav és a furosemid féléletideje 0,3–3 óra. A
bumetanid kinetikai tulajdonságai hasonlóak a furosemidéihez.
Mellékhatások. A leggyakrabban fellépő mellékhatás az extracelluláris folyadéktérfogat depléciója és az

elektrolit-összetétel megváltozása. A tiazidokhoz hasonlóan ezek a diuretikumok is okozhatnak hyponatraemiát,
hypokalaemiát, hyperurikaemiát, hypomagnesaemiát, metabolikus alkalosist és szénhidrát-intoleranciát.
Émelygés, hányinger, hányás előfordulhat. Az etakrinsav szédülést, süketséget, fülzúgást válthat ki nagy
dózisban való alkalmazásakor. A furosemid ugyancsak okozhat átmeneti vagy maradandó süketséget, és
potencírozhatja az aminoglikozidok ilyen hatását. Az ototoxicus hatást az endolymphának a diuretikum adását
követő összetétel-változása magyarázhatja. Növelik a vér LDL- és trigliceridszintjét és csökkentik a HDL-
szintet.
Klinikai alkalmazás. A csúcshatású diuretikumok, különösen a furosemid legfontosabb indikációi:
•Akut tüdőoedema.
•Agyoedema.
Ezekben az esetekben intravénásan alkalmazzák.
•Alkalmazhatók cardialis, hepaticus és renalis oedemák kiürítésére.
•Adható hypertoniában.
•Nephrosisban és krónikus veseelégtelenségben a furosemidet nagy dózisban kell adni, amit a tubulusba
filtrálódó fehérje diuretikummegkötő hatása magyarázhat.
•Alkalmazható akut veseelégtelenség korai fázisában, anuria fennállása azonban adásukat kontraindikálja.
•Felhasználható a szisztémás hypercalcaemia kezelésére.
•Az etakrinsav származékai (indacrinon) akutan adhatók hyperurikaemiában.
Készítmények és adagolás
Furosemid injekció és tabletta. Szokásos dózisa per os napi 20 mg vagy másnaponta 40 mg. Tüdőoedemában 40
mg-ot adnak intravénásan, lassan, és ha szükséges, ez 1 óra múlva ismételhető. Krónikus veseelégtelenségben
napi adagja 240–2000 mg per os. Akut és krónikus veseelégtelenségben 240–1000 mg ajánlott infúzióban.
Acidum etacrynicum. Diuretikus adagja napi 50– 200 mg per os.
Torsemid. Újabb készítmény, mely inkább hypertoniában alkalmazható, 2,5–5 mg-os napi adagban. Ebben az
adagban nem okoz K+-vesztést és a glukózérzékenységet sem érinti. A nagyobb adag (10 mg/nap) már inkább
diurézisre szolgál, de ilyenkor már mellékhatásokat okoz. Iv. alkalmazásakor gyors, 10 perc alatt kialakuló
diurézis következik be, ezt használják ki szívelégtelenség kezelésében. Veseelégtelenségben, cirrhosisban adják,
és terhességben sem kontraindikált.
Gyógyszer-interakciók. Probenicid, illetve a nem szteroid gyulladásgátlók alkalmazása csökkenti a diuretikus

hatást. Aminoglikozidokkal, illetve cisplatinnal együtt adva az ototoxicitás veszélye növekedhet. Növelik a
szívglikozidok okozta arrhythmia gyakoriságát. Emelik a propranolol és a litium vérszintjét. Az etakrinsav és a
furosemid a warfarinnal és a clofibrattal azonos kötési ponton kapcsolódik a plazma-transzportproteinen, és így
gyógyszerinterakció léphet fel. Az amphotericin B és a cefaloridin okozta nephrotoxicitast a furosemid fokozza.
Allergiás reakciót furosemidre ugyancsak megfigyeltek.
7.1.1.3. Tiazidvázas és tiazidszerű diuretikumok
298
gyógyszertana
A benzotiadiazidok szintézise annak a kutatási erőfeszítésnek az eredménye, amely arra irányult, hogy minél
erősebben ható karboanhidráz-bénító vegyületet találjanak. Bár a tiazidok egy része rendelkezik kaboanhidráz-
bénító tulajdonsággal, a diuretikus aktivitás ettől függetlenül alakul ki, és a karboanhidráz-bénítókkal
ellentétben főleg NaCl ürül NaHCO3– helyett. A tiazidokat gyűjtőnévként azért használják, mert az első hatásos
vegyületek a benzotiadiazin származékai voltak.
Kémia. Hatás–szerkezeti összefüggések. A vegyületek mind szulfonamidok, az 1,2,4-benzothiadizin1,1-dioxid

analógjai. A hatás–szerkezet összefüggés szempontjából (18.2.táblázat) a legfontosabb, hogy a C7-es helyen
szabad szulfanilgyök legyen.
3.13. táblázat - 18.2. táblázat Tiazidvázas és tiazidszerû diuretikumok szerkezete és

farmakokinetikai tulajdonságai
anyag szerkezet relatív felszívódás (per t 1/2 elimináció

hatékonyság os)
(óra)
bendroflumethia R2 = H, R3 = CH2 10 ~100% 3–3,9 30% V, 70% M

zid
R2 = H, R3 = CH2
R6 = CF3
chlorothiazid R2 = H, R3 = H, 0,1 10–21% 1,5 V

R6 = Cl
telítetlen C3 és
N4
hydrochlorothia R2 = H, R3 = H, 1 65–75% 2,5 V

zid R6 = Cl
hydroflumethiaz R2 = H, R3 = H, 1 ~50% 12–27 40–80% V,

id R6 = CF3
20–60% M
polythiazid R2 = CH3, R3 = 25 ~100% 25 25% V, 75% I

CH2SCH2CF3, R6
= Cl
trichlormethiazi R2 = H, R3 = 25 2–7
d CHCl2, R6 = Cl
chlorthalidon 1 60–70% 44 65% V, 10% E,
25% I
indapamid 20 ~100% 10–22 M
metolazon 10 ~65% 80% V, 10% E,
10% M
quinethazon 1 nincs adat
299
gyógyszertana
Nincs határozott összefüggés az in vitro karboanhidráz-bénító hatás és az in vivo húgyhajtó hatáserősség között.
A hydrochlorothiazid karboanhidráz-bénító aktivitása kisebb, mint a chlorothiazidé, de natriureticus hatása 5–
10-szer nagyobb. Ha a szabad szulfanilcsoportot Cl-ra cserélik, hatástalan tiazidanalóghoz (diazoxid) jutnak,
amely a reninszekréció növelésével só- és vízretenciót okoz. A C6-os helyen Cl-szubsztitúció szükséges a
diuretikus hatáshoz, amelyet trifluorometánra cserélve a diuretikus hatás növekszik. A C3-as helyre
aralkilcsoport bevitele növeli a diuretikus aktivitást. A C2-es helyre metilgyök bevitelével a natriuretikus hatás
elnyújtottá válik.
Idesorolhatók a tiazidokhoz hasonló hatásmódú diuretikumok, amelyek szulfonamidok, de a szerkezetük eltér a

tiazidokétól (tiazidszerű diuretikumok). Ilyen vegyületek:
chlortalidon•,clopamid•,quinethazon,clorexolon,xipamid,indapamid•.
Hatásmechanizmus. A tiazidok a distalis kanyarulatos tubulus luminalis membránjában működő Na +–Cl–

symportert bénítják (feltehetően vetélkednek a Cl– kötőhelyéért), és így gátolják a NaCl-transzportot (18.5.
ábra). A tiazidoknak erős affinitása van a vesekéreghez, és másodlagosan hathatnak a proximalis tubulusban is.
A tiazidok hatására a filtrált Na+ és víz 3–5%-a kerülhet ürítésre. A tiazidok maximális Na+-ürítő hatása
gyengébb más diuretikummal való összehasonlításkor (pl. kacsdiuretikumok), ami jól magyarázható azzal, hogy
a tiazidok támadáspontja előtt a filtrált Na+ mennyiségének már 90%-a reabszorpcióra kerül. Probenicid gátolja
a natriureticus hatást, ami arra utal, hogy a tiazidoknak hatásuk kifejtéséhez a tubularis folyadékban kell
megjelenniük. A tiazidok jelentős mértékű K+-ürítést eredményeznek. A K+-vesztés a distalis tubulus
megnövekedett Na+-kínálatának és a fokozott aldoszteronelválasztásnak az eredménye. Míg a tiazidok akut
adása növeli a húgysavkiválasztást, addig krónikus alkalmazáskor ellentétes hatás, hiperurikaemia figyelhető
meg. Krónikus alkalmazás során a tiazidok csökkentik a Ca ++-kiválasztást a distalis kanyarulatos csatorna Ca++-
reabszorpciójának fokozása révén. Ez utóbbi az apicalis membrán Ca ++-csatornáján, illetve a basolateralis
membrán Na+-Ca++ csere mechanizmusán keresztül történik, és a folyamatot a parathormon szabályozza. A
Mg++-ürítést fokozzák, a fellépő hypomagnesaemia néha idős betegeknél zavarokat okozhat. A tiazidok a
karboanhidráz gyenge bénítói, diuretikus hatásuk valószínűleg nincs direkt kapcsolatban enzimbénító
hatásukkal. Az egyes tiazidok karboanhidráz-bénító hatása azonban jelentősen különbözhet: azok a vegyületek,
amelyek enzimgátló hatása jelentős, a HCO3–-ürítést az acetazolamidhoz hasonlóan növelhetik. A vizelet
domináns anionja tiazidok hatására a Cl–, és ugyancsak növelik a Br-ürítést: Ez utóbbi hatást felhasználják Br–-
intoxikáció kezelésére. Ugyancsak növelik a I–-ürítést, és krónikus alkalmazásuk I–-depléciót válthat ki a
szervezetben.
300
gyógyszertana
18.5. ábra. Tiazidok és tiazidszerű diuretikumok hatásmechanizmusa
Farmakokinetika. A tiazidok felszívódása a gyomor–bél csatornából gyors, hatásuk 1–2 óra alatt alakul ki,
hatástartamuk a vegyület clearance-értékétől függ. A hosszabb hatástartamú vegyületek a metolazon (25 óra), az
indapamid (36 óra), a polythiazid (48 óra) és a chlortalidon (72 óra). A legtöbb tiazid hatástalan kis
glumorulusfiltráció (20–30 ml/min) esetén. A tiazidok mint savak a vesében filtrálódnak, és tubularis
szekrécióval ürülnek, egyes képviselőik kismértékben reabszorbeálódnak. A probenicid gátolhatja a tiazidok
szekrécióját és a diuretikus hatást is.
Mellékhatások. A legsúlyosabb mellékhatások a folyadék- és az elektrolitegyensúly megzavarásából

keletkeznek.
•Legjelentősebb mellékhatásuk a kialakuló hypokalaemia, amely szívglikozidokkal kezelt betegen arrhythmia

felléptét válthatja ki, illetve izomgörcsöket okozhat. Májbetegségeknél a hypokalaemia encephalopathiát és
comát hozhat létre. Káliumvesztő hatásuknál fogva a tiazidokat K+-pótlással vagy K+-megtakarító
diuretikummal együtt rendeljük.
•A tiazidok csökkentik a húgysavkiválasztást: a proximalis tubulusban megnövekedett húgysav-visszaszívódás

az extracelluláris tér csökkenésével magyarázható, másrészt a húgysav tubularis szekréciója is csökken. A
tiazidok arra érzékeny betegben akut köszvényesrohamot provokálhatnak.
•A tiazidoknak diabetogenhatásuk van: gyakran növelik a vércukorszintet, csökkentik a glukóztoleranciát és

latens diabeteses betegen diabetes mellitust provokálhatnak. A vércukorszint-növekedést a csökkent
inzulinszekréció és a foszfodiészteráz-bénítás következtében fellépő szekunder glikogenolízis fokozódása
magyarázza. A tiazidok diabetogen hatása független diuretikus hatásuktól. A hyperglykaemia kialakulásában
szerepe lehet a K+-vesztésnek, amely az inzulinelválasztást és a proinzulin → inzulin átalakulást csökkenti.
•Ismeretlen mechanizmussal növelik az LDL-koleszterin és a trigliceridekkoncentrációját a plazmában.
•A megnövekedett Na+- és vízvesztés hyponatraemiát, az intravascularis térfogat csökkenését eredményezi.

Gyengeség, szédülés léphet fel.
301
gyógyszertana
•A tiazidok viszonylag kis eltérést okoznak az extracelluláris folyadék ionösszetételében. Tiazid hatására a
szérum ureanitrogén- és kreatininszintje emelkedhet.
•A vér ammóniaszint-növekedése hepaticus comát válthat ki májcirrhosis esetén.
•Ritkán központi idegrendszeri tüneteket okozhatnak, szédülés, paraesthesia, színlátászavar formájában.
• Gyomor–bél rendszeri zavarokat válthatak ki.
Gyógyszer-interakció. Nagyon sok gyógyszer-interakcióban vesznek részt (antikoagulánsok, oralis

antidiabetikumok, inzulin, szívglikozidok, D-vitamin stb.). Szteroidok, ösztrogének (fogamzásgátlók)
folyadékretenciót okoznak, és így antagonizálják a tiazidok hatását. A nem szteroid gyulladásgátlók mérséklik a
tiazidok hatását. Lítium, probenicid gátolja a tiazidkiválasztást, de a tiazidok is gátolhatják a lítium-clearance-t,
és így fokozhatják a lítium toxikus hatását. A tiazidok és antiaritmiás IA és III típusú szerek együttadásakor
súlyos kamrai arrhythmia léphet fel.
Terápiás indikáció. A tiazidok alkalmazhatók a következő állapotokban:
• Oedema kiürítésre decompensatióban, valamint krónikus máj- és vesemegbetegedésekben, kivéve ha a

glomerulusfiltráció igen kicsi (30 ml/min), mert akkor a metolazon és az indapamid kivételével a tiazidok
hatástalanok.
•A diabetes insipidus centrális és renalis formájában egyaránt csökkenthetik a diurézist. A tiazidok e paradox,
antidiuretikus hatása ebben a kórképben nem teljesen tisztázott. Feltehetően a tiazidkezelés első napjaiban
bekövetkező Na+-, Cl–- és vízvesztés és az extracelluláris tér csökkenése magyarázhatja a hatást. A
glomerulusfiltráció csökken, és a proximalis tubulusban a csökkent filtrátumból nagyobb mértékben
reabszorbeálódik a Na+ és a víz. Renalis diabetes insipidusban megkísérelhető hydrochlorothiazidot adni 50–100
mg-os adagban.
•Hypercalciuria esetén, ha a betegnek ismételt kalciumtartalmú vesekőképződése van, tiazid adható.
•Hypercalcaemiát okozó hatását használják ki osteoporosis kezelésére.
•A tiazidok igen kis adagban csökkentik a vérnyomást, az artériás hypertensio minden formájában
felhasználhatók önmagukban vagy egyéb vérnyomáscsökkentő szerrel együtt adva.
A tiaziddal való kezelés megkezdésekor a beteg folyadékot veszít, és a testtömege csökken. A kezelés
folytatásakor a diuretikus hatáshoz tolerancia alakul ki, a perifériás ellenállás azonban tartósan alacsony marad.
Készítmények és adagolás. Hydrochlorothiazid•, 25 és 100 mg-os tabletta. Antihipertenzív dózisa 6,25–25 mg,
diuretikus dózisa 25–100 mg, diabetes insipidusban 50–150 mg naponta. A chlortalidon 25 és 50 mg-os tabletta,
kezdő adagja napi 100, legfeljebb 400 mg per os. Fenntartó dózisa napi 25–50 mg per os vagy hetente
háromszor 50–100 mg. Hypertoniában napi 12,5–25 mg-ot alkalmaznak. A clopamid 10 és 20 mg-os tabletta.
Oedemás állapotokban napi kezdő adagja 20–40, legfeljebb 80 mg. Fenntartó adagja napi 10 mg, vagy
kétnaponta 20 mg per os. Hypertoniában 5–10 mg-os adagban alkalmazzuk.
A tiazidhoz hasonló vegyületek közül a metolazon igen kis glomerulusfiltráció esetén is hatásos: oedemában
napi 5–20 mg, hypertoniában 2,5–5 mg az adagja. Az indapamidból hypertoniában napi 1,25–2,5 mg-ot adnak
több mint 4 hétig, oedemákban 2,5–5 mg az adagja.
7.1.1.4. K+-megtakarító diuretikumok
7.1.1.4.1. A vese epithelialis Na+-csatornájának a gátlói
Az idetartozó vegyületek közül a triamterennek és amiloridnak van terápiás jelentősége. Mindkét vegyület
kismértékű Na+-ürítést okoz, K+-vesztés nélkül. K+-megtakarító húgyhajtóknak is nevezik őket.
Hatásmechanizmus. A késői distalis tubulus és a gyűjtőcsatorna luminalis membránjának Na +-csatornáján

keresztüli Na+-belépést gátolják.
Fiziológiás körülmények között a luminalis membrán nagymértékű Na +-permeabilitása következtében a

membrán depolarizálódik, és a lumen irányába negatív potenciálkülönbség alakul ki. Ez a transepithelialis
feszültség képezi a hajtóerőt a K+-csatornán keresztüli, lumenbe irányuló K+-transzport számára. A distalis
302
gyógyszertana
tubulusba érkező folyadék Na+-tartalmának megnövekedése (többi diuretikum) serkenti ezt a folyamatot, és így
fokozza a K+-szekréciót, a K+-ürítést. A luminalis membránban lévő H+-ATP-áz (protonpumpa) a H+-szekréción
keresztül hozzájárul a feszültségkülönbség fennmaradásához, és biztosítja a vizelet acidifikációját.
Az amilorid és a triamteren a Na+-csatorna gátlásával a Na+ tubularis koncentrációjának növekedését és

egyidejűleg a K+-szekréció csökkenését idézi elő (18.6. ábra).
303
gyógyszertana
18.6. ábra. Káliummegtakarító, Na+-csatorna-gátló diuretikumok hatása
Mivel a késői distalis szakasz reabszorpciós kapacitása igen korlátozott, az itt bekövetkező Na +-reabszorpció-
gátlás csak igen kis mértékű Na+- és Cl–-ürítést fog eredményezni. A H+-szekréció csökkenése miatt a K+-
megtakarító diuretikumok esetében enyhén alkalikus vizelet alakul ki. Hatásukra a Ca++-ürítés csökken.
Farmakokinetika. A triamteren és az amilorid oralisan adható, felszívódásuk mintegy 50%-os. A triamteren

kötődik a plazmafehéjékhez, és metabolizmusa során számos biológiailag aktív termék képződik, ezért
toxicitása máj- és vesebetegség esetén növekszik. Az amilorid nem kötődik plazmafehérjéhez és nem
metabolizálódik. Mindkét vegyület szerves bázis, és a proximalis tubulusba szerves kationszekréciós rendszerrel
választódik ki.
Mellékhatások. Kiemelendő a hyperkalaemia, ezért nem ajánlatos együtt adni ezeket más K +-megtakarító
diuretikummal, ACE-gátlókkal, angiotenzinreceptor-gátlókkal, β-receptor-blokkolókkal, nem szteroid
gyulladásgátlókkal, különösen indometacinnal. Triamteren csökkenti a glukóztoleranciát, fotoszenzibilizációt és
vesekövet okoz. Hányinger, hányás, hasmenés, fejfájás, szédülés fordulhat elő még mellékhatásként.
Klinikai alkalmazás. Oedema kiürítésre, illetve hypertoniában önmagukban ritkán alkalmazzák gyenge Na+-
ürítő hatásuk miatt. Igen előnyös hatás jelentkezik K+-ürítő diuretikumokkal való együttadás esetében. Más
diuretikummal kombinálva a Na+-ürítő hatás fokozódik, míg a K+-vesztés csökken. K+-megtakarító diuretikumok
nem adhatók spironolactonnal együtt, K+-pótlás melléjük nem rendelhető.
304
gyógyszertana
Aeroszol formájában adott amilorid jó hatásúnak bizonyult cysticus fibrosisban. Ilyenkor a respirációs
epithelsejtek Na+-csatornáját gátolva elősegíti a respirációs szekrétum hidratálódását. Amilorid adható Li +
okozta nephrogen diabetes insipidusban is.
Készítmények és adagolás. A triamteren• szokásos napi dózisa 100–300 mg, per os. Az amilorid• szokásos
napi dózisa 5–10 mg, per os.
7.1.1.4.2. Aldoszteronantagonisták
Az idetartozó vegyületek a spironolacton• és metabolitjai, a canrenon és a canrenoat, továbbá epoxiszármazéka,

az eplerenon•.
305
gyógyszertana
306
gyógyszertana
Hatásmechanizmus
A késői distalis tubulus epithelialis sejtje és a gyűjtőcsatorna citoplazmája tartalmazza a szteroidreceptorok

családjába tartozó mineralokortikoid-receptort. Az aldoszteron kötődik a receptorhoz, és ez az aldoszteron–
receptor komplex a magban kötődve a specifikus DNS-szekvenshez, speciális (aldoszteron indukálta)
fehérjeképződést indít be. A 18.7. ábra mutatja ennek a fehérjének feltételezett hatásait. A fehérje
iontranszportot befolyásoló pontos hatásmechanizmusa még nem ismert, de a hatás lényege mindenképp a
luminalis membrán Na+-vezető képességének és a basolateralis membrán Na+-pumpa-aktivitásának a
növekedése. Így a NaCl transepithelialis permeabilitása nő, a negatív lumenfeszültség fokozódik, ez utóbbi a K +-
és H+-szekréció fokozódását eredményezi.
307
gyógyszertana
18.7. ábra. Káliummegtakarító, aldoszteronantagonista diuretikumok hatása
A spironolacton kompetitív módon gátolja az aldoszteron–receptor kapcsolódást, így aldoszteronantagonistaként

kerül alkalmazásra. A spironolacton a Na+-csatorna-gátlókhoz hasonlóan Na+-ürítést és K+-megtakarítást
eredményez, és a hatása szintén gyenge, azonban a spironolacton klinikai hatékonysága az endogén aldoszteron
szintjétől függ. Az aldoszteronreceptoron kívül a többi szteroid- (progeszteron-, androgén-, glukokortikoid-)
receptorra is hat. Nagy koncentrációban módosítja a szteroidok bioszintézisét, mert bénítja a 11-, 18-, 21- és 17-
hidroxilázt.
308
gyógyszertana
Farmakokinetika. A spironolacton felszívódása a gyomor–bél traktusból 60–70%-os. Gyorsan metabolizálódik

a májban. Fő metabolitjai a canrenon és a canrenoat, az előző biológiailag aktív, az utóbbinak intrinsic aktivitása
nincs, de a szervezetben canrenonná alakulhat. A spironolacton erősen kötődik a plazmafehérjékhez, féléletideje
1,4 óra. Az aktív metabolit canrenon féléletideje 16,5 óra, ez felelős lehet a spironolacton elhúzódó hatásáért. A
spironolactonon túlmenőleg metabolitjai is használatosak gyógyszerként.
Mellékhatások. Gátolva a H+-szekréciót metabolikus acidosist okozhat. Hasmenést, gastritist, gyomorvérzést,

ulcust is okozhat. Felléphetnek központi idegrendszeri (letargia, ataxia, zavartság, fejfájás) és endokrin
(gynaecomastia) mellékhatások is. Megváltoztatja a szívglikozidok clearance-ét. A szalicilátok gátolják
diuretikus hatékonyságát. Kerülendő az együttadása más hyperkalaemiára hajlamosító szerrel (lásd triamteren)
és a CYP3A4 enzim gátlókkal (például ketoconazol), mert ebben az esetben a szérumszintje nagymértékben
megemelkedhet.
Klinikai alkalmazás. Leggyakrabban tiazidokkal vagy csúcshatású diuretikumokkal való kombinációban adják
oedemákban és hypertoniában. A spironolacton diuretikumként különösen jó hatású refrakter oedemákban,
májcirrhosisban, nephrosisban (szekunder aldosteronismus) és a primer hyperaldosteronismus minden
formájában.
Az eplerenon a spironolakton 9,11-α-epoxi-származéka, az aldoszteronreceptor szelektív antagonistája. A többi

szteroidreceptor működését nem befolyásolja, így endokrin mellékhatások nélkül fejti ki diuretikus hatását. Az
eplerenon a spironolactontól eltérően nem rendelkezik jelentős first pass metabolizmussal, nem serkenti a
CYP450-et és metabolitjai nem aktívak, ezért hatása rövidebb ideig tart. Az eplerenont újabban gyakran
alkalmazzák szívelégtelenségben, és mivel csökkenti az szívinfarctust követő myocardialis károsodást,
használatos szívinfarctust követő szívelégtelenségben is.
Készítmények és adagolás. A spironolacton dózisa oedemás állapotban 25–200 mg, hyperaldosteronismusban

100–400 mg, hypertoniában 50–100 mg naponta per os. A kalium canrenoicum rövid infúzióban, izotóniás
NaCl- vagy glukózoldatban adható napi 400–800 mg dózisban.
7.1.1.5. Ozmotikus diuretikumok
Ozmotikus diuretikumok azok az anyagok, amelyek szabadon filtrálódnak a glomerulusban, nem vagy csak
kismértékben reabszorbeálódnak a tubulusban.
Bár számos elektrolitnak van ozmotikus húgyhajtó hatása, a terápiában leggyakrabban a nem elektrolit
természetű anyagokat (mannitol, glycerin, isosorbitol, carbamid) használják. Általában ezeket az anyagokat
megfelelő nagy adagban kell alkalmazni ahhoz, hogy a plazma és a tubularis folyadék ozmolaritása megnőjön.
Hatásmechanizmus. Hatásmechanizmusuk lényege elsősorban a proximalis tubulusban és a Henle-kacs

leszálló szárában bekövetkező Na+- és vízfelszívódást csökkentő hatás, valamint a járulékos ozmotikus
vízmegkötés. A vizelet koncentrálódását a Henle-kacsban az ozmotikus diuretikumok azáltal csökkentik, hogy
az extracelluláris víztér expanzióját kiváltva csökkentik a vér viszkozitását, gátolják a reninfelszabadulást,
növelik a vese vérátáramlását, a velőkeringést. Az ozmotikus diuretikumok az összes elektrolit és foszfát
ürítését fokozzák. A mannitolt és a glycerint intravénásan adják.
Mellékhatások. Mivel az extracelluláris víztér expanzióját hozzák létre, alkalmazásuk veszélyes lehet fennálló
cardialis decompensatióban, tüdőoedema léphet fel. Hiperszenzitív reakciók lehetségesek. Fejfájás, hányinger,
hányás viszonylag gyakran fordul elő ozmotikus diuretikum alkalmazásakor.
Klinikai alkalmazás. Az ozmotikus diuretikumok legfőbb alkalmazási területe a meglévő vagy fenyegető akut
veseelégtelenség (cardiovascularis műtétek, súlyos traumás sérülés, égés, mérgezések, fennálló icterus mellett
végzett műtét, haemolyticus transzfúziós szövődmény). Intracranialis nyomás és a liquor cerebrospinalis
mennyiségének csökkentésére ugyancsak alkalmazható. Szemészeti műtétek esetén az intraocularis nyomás pre-
vagy posztoperatív csökkentésére az ozmotikus diuretikumok ugyancsak alkalmasak.
Kontraindikáció. Alkalmazásuk kontraindikált, ha az anuria oka súlyos vesebetegség. Májbetegségben és

koponyaűri vérzésnél mannitol adása nem javallt.
Készítmények és adagolás. A mannitolt intravénás infúzióban alkalmazzuk 10 és 20%-os koncentrációban, 50–

200 g adható. Hatására a vizelet mennyisége 30–50 ml/óra lesz, alkalmazásakor a centrális vénás nyomás
mérése kívánatos. Nem szívódik fel a gyomor–bél csatornából. A glycerint 10%-os infúziós oldatban
intravénásan főleg agyoedemában alkalmazzák.
309
gyógyszertana
7.1.1.6. Minor diuretikumok
Ebbe a csoportba sorolhatók azok a vegyületek, amelyeknek a más típusú farmakológiai hatását kiegészíti egy
erős diuretikus hatás. Így hatnak a régebben a diuretikumokhoz sorolt xantinszármazékok, melyek közül
elsősorban a theophyllinnek és a theobrominnak van húgyhajtó hatása, mert a veseerek tágításával fokozzák a
glomerulusfiltrációt, továbbá adenozinreceptor-antagonista hatással is rendelkeznek. A coffein központi
idegrendszeri támadásponttal fokozza az antidiuretikus hormon felszabadulását, mely gátolja a diuretikus hatást.
A dopamin azonkívül, hogy a szívműködést erősíti és így indirekt módon fokozza a diurézist, direkt húgyhajtó
hatással is rendelkezik. A diuretikus hatásban főleg a vesetubulussejtek D 1 típusú receptorai játszanak szerepet,
melyek serkentése kivédi az ADH hatását. Néhány újabb megfigyelés arra mutat, hogy a dihydropiridin típusú
Ca++-antagonisták a veseértágításon és a glomurulusfiltráció fokozásán kívül direkt diuretikus hatással is
rendelkeznek.
7.1.1.7. Kifejlesztés alatt álló új támadáspontú diuretikumok
Az endogén adenozin A1 receptor gátlása növelve a cAMP-szintet, gátolja a proximalis tubulus basolateralis
Na+-HCO3– symport aktivitását, és így gátolhatja a Na+-reabszorpciót. Az adenozin A1 receptor szelektív gátlója,
a FK463 K+-vesztés nélkül bekövetkező jelentős Na+-ürítést okozott. Ennek alapján elindították a vegyület
szívelégtelenségben való alkalmazását.
A vízcsatornák, aquaporinokra ható specifikus gátló molekulák kutatása a másik kutatási irány, mely potenciális
diuretikumokat eredményezhet. Jelenleg a nem peptid szerkezetű, oralisan adható vazopresszin V 2 receptor
antagonistákhoz (OPC-31260, lásd antidiuretikumok) fűznek nagy reményeket, a bármilyen okból bekövetkező,
más diuretikumokra refrakter dilúciós hyponatraemia (szívelégtelenség, cirrhosis, nephrosis) kezelésében.
7.1.1.7.1. A diuretikumok klinikai alkalmazása
Oedemák. A diuretikumok alkalmazásának legfontosabb célja az oedemák mobilizációja, illetve

újraképződésének gátlása. Szívelégtelenségben az oedemák gyors mobilizációjával a kóros kör visszafordulhat
egészséges irányba, és a diuretikum néha más gyógyszerek alkalmazása nélkül, önmagában hatékony lehet. A
folyadékretenció kiürítése azonban jelentős többletmunkával terheli a szívet, ezért cardialis decompensatióban a
diuretikumokat leggyakrabban ACE-gátlókkal és digitalisszal együtt alkalmazzák.
A diuretikus terápia célja az oedemák mobilizációja oly módon, hogy az extracelluláris folyadék térfogata és
összetétele közelítse a normálist. A diuretikumok hatására ürülő ionok aránya azonban nem felel meg az
extracelluláris tér ionösszetételének, és az elektrolitegyensúly megbomlik. Ezért tartós diuretikus kezelésnél a
húgyhajtókat nem folyamatosan, hanem intermittálva alkalmazzák.
Akut tüdőoedema és akut myocardialis infarctus kezdeti terápiájában intravénás furosemid alkalmazható 40 mg-
os adagban.
Nagyfokú és gyorsan végrehajtott oedemamobilizáció hypovolaemiás szindrómát hozhat létre (bővebben lásd a
Klinikai farmakológia kötetben). Az oedemakezelés diuretikummal sokszor hatástalannak bizonyulhat
(„refrakter oedema‖). Ennek az okait és kezelési elveit lásd a Klinikai farmakológia kötetben.
Vérnyomáscsökkentés . A diuretikumok gyakran első választandó gyógyszerek a hypertonia kezelésében.

Vérnyomáscsökkentő hatásmechanizmusuk még nem teljesen ismert: részben a folyadékmennyiség
csökkentésével, részben direkt érhatással magyarázható. Vérnyomáscsökkentő hatásukat a diuretikus dózisnál
sokkal kisebb adagban is kifejtik, ezért a mellékhatások elkerülése végett hypertoniában igen kis adagban
alkalmazzák (bővebben lásd az Antihipertenzív szerek című fejezetben).
A diuretikumok ritkább alkalmazási területei a következők:
•Hypernatraemia, ha az állapot nem folyadékdepléció következménye.
•Krónikus szívelégtelenséghez társuló malignus hypertonia, ilyenkor intravénás furosemidet adnak.
Vesebetegség . Akut vagy krónikus veseelégtelenség esetében nagy adag furosemid adható.
Hypercalcaemia. Kezelésére kacsdiuretikumot adnak nagy dózisban (bővebben lásd A kalcium-anyagcsere

gyógyszerei című részben).
310
gyógyszertana
Vesekövesség. Idiopathiás hypercalciuriában a vesekövek keletkezésének csökkentésére tiazidokat adnak.
Osteoporosis. Kezelésére tiazidok alkalmazhatók (bővebbet e két utóbbi indikációs területről lásd A kalcium-
anyagcsere gyógyszerei című részben).
Diabetes insipidus. Vese eredetű diabetes insipidusban tiazidokat lehet alkalmazni.
A diuretikumok mellékhatásait lásd részletesen az egyes szerek tárgyalásánál.
Terhesség első harmadában kerülendő a tiazid, a furosemid, az etakrinsav és a spironolacton alkalmazása. A

hatodik hónaptól kezdve terhességi oedemák kezelésére a furosemid felhasználható.
7.2. Antidiuretikumok
Antidiuretikumok azok a vegyületetek, amelyek a vizelet termelését csökkentik, illetve gátolják. A legerősebb
specifikus hatású antidiuretikum a vazopresszin (antidiuretikus hormon, ADH), amely centrális szerepet tölt be a
vízháztartás, az ozmotikus egyensúly fenntartásában.
Az immunreaktív vazopresszin peptidek a legegyszerűbb állatok, például Hydra attenuata idegszövetében is

megtalálhatók. A víz megőrzését biztosító rendszer fő mediátorává akkor vált, amikor az evolúció során
megjelentek a szárazföldi állatok.
A vazopresszinreceptor-agonisták és -antagonisták kémiai szerkezete. A természetes vazopresszinszerű

peptidek mind 9 aminosavat tartalmaznak. A polipeptid egy ciklikus részből és a hozzákapcsolódó
tripeptidláncból tevődik össze. Az 1. és a 6. aminosavat (mindkettő cisztein) diszulfidhíd köti össze, amelynek
megnyitása a hatást megszünteti. Hasonlóképpen inaktiválja a szerkezetet a tripszin, amely a C-terminális felől
választ le egy aminosavat. A 8. helyen bázikus aminosavként minden emlősben arginin található, kivéve a
sertésben, ahol lizin van. Az oxytocin szerkezete hasonló a vazopresszinéhez, így a vazopresszinagonisták és -
antagonisták az oxytocinreceptorokhoz is kötődhetnek.
Az argipressin emberben és a legtöbb emlősben a természetes antidiuretikus hormon (ADH). A lypressin a

sertés antidiuretikus anyaga, antidiuretikus és vérnyomásemelő hatása kisebb, mint az ADH-é. Az Arg8
vazotocin (18.3. táblázat) gerincesekben a harmadik antidiuretikus anyag. A vazopresszinanalógok szintézisére
két okból került sor, egyrészt a hatástartam növelése, másrészt a vazopresszin-szelektív érszűkítő, V1-, illetve
antidiuretikus, V2-receptor iránti hatással rendelkező agonisták kifejlesztése volt a cél. Az antidiuretikus és
vérnyomásemelő hatáshoz a 8-as helyzetben bázikus aminosav szükséges. Az Arg-t Lys-re cserélve a
farmakológiai hatás csökken. A 8-as helyre gyengén bázikus aminosav (His) vagy neutrális aminosav (Leu, Ile,
Val) bevitelével a hatékonyság csökken, illetve megszűnik. Az 1. helyen történő dezamináció megnyújtja a
hatást és növeli az antidiuretikus aktivitást, a presszorhatás változtatása nélkül. A d-arginin alkalmazása az l-
arginin helyett nagymértékben csökkenti a presszoraktivitást anélkül, hogy változna az antidiuretikus hatás.
Ilyen módon nyerték az 1-dezamino-8-d-arginin-vazopresszint (desmopressin, dDAVP)t, mely 3000-szer
hatékonyabb antidiuretikum, mint az ADH, és gyakorlatilag nincs presszorhatása, ezért ADH-érzékeny diabetes
insipidus kezelésére alkalmasabb, mint az ADH. Még ennél is szelektívebb, presszorhatást semmilyen adagban
nem okozó, szintetikus ADH-származék az 1-dezamino-4-valin-8-d-arginin-vazopresszin (dVDAVP), amelynél
az ADH/presszor arány 11 000-szeresre nőtt.
3.14. táblázat - 18.3. táblázat Természetes és szintetikus vazopresszinanalógok
Hypophysis eredetű polipeptidek
1 2 3 4 5 6 7 8 9
Cys Tyr Ileu Glu(NH2) Asp(NH2) Cys Pro Leu Gly(NH2)
oxytocin
Antidiuretikus polipeptidek
Cys Ileu Cys Arg
311
gyógyszertana
Arg8 vazotocin
Cys Phe Cys Arg
Arg8 vazopresszin (argipressin, ADH)
Cys Phe Cys Lys
Lys8 vazopresszin (lypressin)
Szintetikus vazopresszinanalógok
V 1 -szelektív agonisták
Cys Phe Ile Cys Orn
(Phe2, Ile3, Orn8) AVP ornipressin, V1a szelektív agonista
Cys D3- Phe Cys Arg

(3’pyridyl)
Ala desamino (D3-{3’-pyridyl} Ala) AVP, V1b szelektív agonista
V 2 -szelektív agonisták
Cys Tyr Phe Cys D-Arg
desmopressin• (dDAVD), V2-szelektív agonista
Cys Tyr Phe Val Cys D-Arg
desamino (Val4, D-Arg8) AVP, V2 szelektív agonista
(Jelmagyarázat – Cys: cisztein; Tyr: tirozin; Leu: leucin; Ile: izoleucin; Phe: fenilalanin; Glu: glutamin; Asp:
aszparagin; Pro: prolin; Lys: lizin; Arg: arginin; Gly: glicin)
A V1-receptorok közvetítik a vazopresszin antidiuretikus hatásán kívüli hatásait. A V 1-receptorok további

alcsoportokra, a V1a-ra és a V1b-re oszthatók. A szelektív V1-agonisták közül gyakorlatban a szelektív V1a-
vazopresszinszármazékot, a 8-l-ornitin-vazopresszint (ornipressin, Por 8) használják, melyet helyi
érzéstelenítőkkel együtt adnak műtéti terület vérátáramlásának csökkentésére.
312
gyógyszertana
A vazopresszin antagonistái feloszthatók peptid és nem peptid szerkezetűekre. Az utóbbi években sikerült nem
peptid szerkezetű vazopresszinantagonistákat előállítani. Mind a szelektív V 1a-receptor-antagonista, OPC-21268,
mind a szelektív V2-antagonista, OPC-31260 alkalmazható oralisan.
A specifikus vazopresszinantagonisták kifejlesztése azt a célt szolgálta, hogy bizonyos betegségek

(megemelkedett perifériás ellenállással járó kórképek, oedemák esetén) kezelésére szelektív hatású V1-, illetve
V2-antagonistákat alkalmazhassunk.
A vazopresszin élettani szerepe
Az ADH a hypothalamus elülső részében a nucleus supraopticus és a nucleus paraventricularis idegsejtjeiben

termelődik. Szintézise a neuron perikarionjában történik, ahol nagy molekulatömegű, biológiailag inaktív
preprohormon (168 aminosav) képződik. A 145 aminosavat tartalmazó prohormon, amely több peptid mellett az
ADH-t is tartalmazza, granulumban tárolódik, és így vándorol az axonban (tractus supraopticohypophyseos) az
idegsejt végződésébe. Az ADH primer szerepet játszik az ozmoregulációban. A nucleus supraopticus, illetve
paraventricularis területén a vér ozmolaritása iránt specifikusan érzékeny ozmoreceptorok helyezkednek el. Az
313
gyógyszertana
ozmolaritás minimális (2–3%-os) emelkedése már adekvát mennyiségű ADH-ürítést, tehát arányosan fokozott
vízvisszaszívást és így kellő vérhígulást okoz, míg az ozmolaritás csökkenése (például vízivás) arányos mértékű
ADH-szekréció-gátlást, tehát fokozott vízürülést, kellő vérkoncentrálódást hoz létre, így az izozmózis
helyreállítását biztosítja.
A vazopresszinszekréció szabályozásában fontos ingert jelent a hypovolaemia és a hypotensio (vérzés, Na +-

depléció, diuretikumok, szívelégtelenség, cirrhosis) is. A vazopresszin a legerősebb érszűkítő anyagok egyike.
Szintjének növekedése a szervezet legfontosabb védő válasza a hypovolaemiát kísérő collapsus kivédésére. A
hypovolaemia és hypotensio más úton váltja ki a vazopresszinfelszabadulást, mint az ozmolaritás. Ilyenkor az
ingert a nyomásra érzékeny baroreceptorok (bal szívfülcse, bal kamra, tüdővéna, aorta, sinus caroticus)
közvetítik a n. vagus és n. glossopharyngeus – agytörzs – tractus solitarius – ventrolateralis medullán keresztül a
nucleus supraopticus, illetve paraventricularis régióba. Az ADH-szekréciót serkentheti sok endogén anyag
(acetilkolin, dopamin, hisztamin, angiotenzin II, neuropeptidek, P-anyag stb.) és gyógyszer (vincristin,
triciklikus antidepresszánsok, Li stb.), illetve gátolhatja az alkohol, neuroleptikumok és a kis dózisú morphin.
Hidrált állapotban az ADH-elválasztás csekély, és a gyűjtőcsatorna hámja vízzel szemben impermeabilis.
Dehidrációban vagy a víztér csökkenésekor az ADH-elválasztás növekszik és a gyűjtőcsatorna corticalis és
medullaris szakaszán a víz számára permeabilissá válik. Ez teszi lehetővé a víz koncentrációgradiensnek
megfelelő passzív transzportját a tubularis folyadékból a hiperozmotikus velőinterstitium felé, ami a vizelet
koncentrálódását eredményezi.
A vazopresszin farmakológiai hatásai. A vazopresszin sejthatásait két különböző receptoron fejti ki. A V1-
receptor további, V1a és V1b altípusra osztható. A V1a-típust simaizomsejtekben, májsejtekben, zsírsejtekben,
vérlemezkékben, a vese medullaris interstitialis sejtjeiben, a vesekéreg-gyűjtőcsatorna epithelialis sejtjeiben és a
hólyagban mutatták ki. V1b-receptor az adenohypophysisben található. A V2 típusú receptorok elsősorban a vese-
gyűjtőcsatornák basolateralis membránjában helyezkednek el. A V 1a- és a V2-receptor szerkezete, aminosav-
összetétele ismert. A V1-receptor serkentése G-proteineken keresztül számos foszfolipáz enzim (PLCβ, PLD,
PLA2) aktiválódását okozza. A PLCβ a foszfoinozitol, az inozitoltrifoszfát, a diacilglicerol, a PLD pedig a
diacilglicerol szintjének növelésével az intracelluláris Ca++-raktárakból Ca++-t szabadít fel, illetve a proteinek
foszforilációját váltja ki. A PLA2 aktiválódása az arachidonsav-rendszer fokozott működését eredményezi. A V1-
receptor serkentése érösszehúzódást, glikogenolízist, vérlemezke-aggregációt, ACTH-felszabadulást és késői
hatásként érsimaizom-proliferációt okoz. A V2-receptor a ciklikus AMP rendszerhez kapcsolódik. A
vazopresszin a basolateralis V2-receptorhoz kötődve aktiválja az adenil-ciklázt, és egy sor intracelluláris
történést megindítva, a luminalis membrán vízpermeabilitásának növekedését eredményezi. A vízpermeabilitás
fokozásához vezető folyamat lényege röviden a következő: a megnövekedett ciklikus AMP szint elősegíti
azoknak a fehérjéknek a foszforilációját, melyek az ún. vízcsatornákat, aquaporinokat tartalmazó vezikulák
luminalis membránba való exocitózisához szükségesek. Ezek a csatornák felveszik a vizet, és így megnő a
vízpermeabilitás. Az aquaporinokat alkotó fehérjecsaládok közül a vese-gyűjtőcsatornában előforduló 2. típusra
hat a vazopresszin. A vazopresszin vesehatásához a V2-receptoriális aktivitás mellett a V1-receptoron kifejtett
hatás is hozzájárul. A V1-receptor serkentése a glomerulus efferens arteriolájának kontrakcióját, a
prosztaglandinszintézis fokozódását és a gyűjtőcsatorna sejtjeinek proteinkináz-C aktiválódását okozza. A
keletkező PGE2 az adenil-cikláz gátlásával módosíthatja, a proteinkináz-C direkt módon gátolhatja a V2-
receptoron keresztül bekövetkező antidiuretikus hatást. A vazopresszin legfontosabb hatása, a gyűjtőcsatorna
vízpermeabilitásának fokozása, már igen kis koncentrációban (50 fM) bekövetkezik. A vazopresszin ugyancsak
fokozza az aktív NaCl-reabszorpciót a Henle-kacs felszálló vékony szegmensének medullaris szakaszán. A
vazopresszin antidiuretikus hatását fokozzák a nem szteroid gyulladásgátlók (különösen az indometacin),
amelyek hatásáért a prosztaglandinszintézis gátlása a felelős. Ismeretlen hatásmechanizmussal potencírozza a
vazopresszin antidiuretikus hatását a carbamazepin és a chlorpropamid. A vazopresszin andidiuretikus hatását
gátolja a Li és a demeclocyclin, melyek az adenil-cikláz gátlásával fejtik ki a hatásukat.
A vazopresszin igen erős vasoconstrictor hatást vált ki a harántcsíkolt izomzatban, bőrben, a pancreasban, a
pajzsmirigyben, és ugyancsak jelentősen csökkenti a véráramlást a coronariákban és a pulmonalis artériában.
Stimuláló hatása van a bélcsatorna és az uterus simaizomsejtjeire is. A vazopresszin serkenti a VII. faktor és az
NO felszabadulását a vascularis endotheliumból. Az NO-felszabadulás serkentésével lehet magyarázni azt, hogy
a vazopresszin presszorhatása intakt állaton kisebb mértékű és sokkal nagyobb koncentrációban következik be,
mint az antidiuretikus hatás. A vazopresszin érszűkítő hatása elősegíti a vérnyomás fenntartását hypovolaemia
esetén, de szívelégtelenségben növeli a perifériás rezisztenciát. A vazopresszin coronaria-összehúzó hatásának
gyakorlati jelentősége is van.
Coronariaelégtelenségben szenvedő betegeknél igen kis dózisú vazopresszin adásakor súlyos angina léphet fel.
314
gyógyszertana
A vazopresszin a központi idegrendszerben transzmitter vagy modulátor szerepet tölthet be. Elősegíti a tanulást,
a szocializációt. Az ACTH-szekréció fokozásában a V1-receptorok aktiválása játszik szerepet. A vazopresszin
növeli a VIII. véralvadási faktor szintjét.
Farmakokinetika. A vazopresszin és analógjai oralisan nem adhatók, mert ezeket a tripszin gyorsan bontja. A
keringésbe bekerült vazopresszin peptideket a máj- és vesepeptidázok bontják. A vazopresszin féléletideje 17–
35 perc, a dezmopressziné 1,5–2,5 óra.
Mellékhatások és interakciók. A mellékhatásokért főleg a V1-receptoron bekövetkező hatások felelősek,

melyek leggyakrabban a vazopresszin esetében jelentkeznek. Sápadtság, izomgörcs, gastrointestinalis tünetek,
hányás, hasmenés, érgörcs és coronariagörcs, arrhythmia jelenetkezhet. Ez utóbbi hatások miatt a vazopresszin
és a lypressin coronariabetegségben és perifériás érbántalmakban szenvedő betegeknek csak igen kis adagban és
fokozott óvatossággal adható. Olyan esetekben is kerülendők, amikor az extracelluláris tér megnövekedése
káros lehet (például anginában, szívelégtelenségben és hypertoniában). Nem adhatók akut veseelégtelenségben
sem. A nasalis alkalmazásnál lokális károsító (oedema, gyulladás, fekély) hatások léphetnek fel. Allergiás
reakciók is jelentkezhetnek. Antidiuretikus hatását potencírozza a carbamazepin és a chlorpropamid és gátolja a
Li és a demeclocyclin.
Diuretikumok
Azok a gyógyszerek, melyek fokozzák a Na+ és vízürítését, anionok (Cl–, HCO3–) kiválasztásával kísérve. A
leggyakrabban használt diuretikumok a következôk:
•Kacsdiuretikumok (furosemid, etakrinsav). A kacs vastag felszálló szárán gátolják a Na +/K+/2Cl–

kotranszportert. K+- és Ca++-vesztést okoznak. A leghatékonyabb, leggyorsabban ható csoport. Fő mellékhatásuk
hypokalemia, metabolikus alkalosis, hypovolaemia. Fő indikációk: tüdőoedema, krónikus szívelégtelenség,
ascitesszel társuló cirrhosis, nephrosis és veseelégtelenség. Speciális alkalmazásuk a hypercalcaemia kezelése.
•Tiazidok és hasonló szerkezetű vegyületek (hydrochlorotiazid, chlortalidon). Gyengébb hatásúak, mint az előző
csoport. A distalis kanyarulatos csatornában gátolják a Na +/Cl– kotranszportert. K+-vesztést okoznak, de a Ca++-
ürítést csökkentik. Fő mellékhatásuk hypokalemia és metabolikus alkalosis. A legyakrabban alkalmazott
antihipertenzív szer, alkalmazzák krónikus szívelégtelenség, idiopathiás hypecalciuria okozta vesekövesség és
nephrogen diabetes insipidus kezelésében, továbbá kiegészítő kezelésként osteoporosisban.
•Káliummegtakarító diuretikumok. Gyenge hatású vegyületek. A gyűjtőcsatornában hatnak a Na +-csatorna

gátlásával (amilorid, triamteren) vagy az aldoszteronreceptor gátlásával (spironolacton). Hypokalemiás rizikó
(digoxin, amiodaron) esetében alkalmazzák, a spironolactont krónikus szívelégtelenségben, primer
hyperaldostreonismusban (Conn-betegség) és májcirrhosis okozta másodlagos hyperaldosteronismusban.
Klinikai alkalmazás. A vazopresszin és főleg a desmopressin a centrális eredetű diabetes insipidus

alapgyógyszere. A dozírozás individuális beállítást kíván a fennálló polyuria mértékétől függően. Az
intranasalisan alkalmazott desmopressin naponta két alkalommal, 2,5–20 μg dózisban adható. Ha a beteg
allergia miatt nem kaphat vazopresszinkészítményt, chlorpropamid 0,125–0,5 mg napi adagját vagy
carbamazepint 0,8–1,0 mg napi dózisban lehet alkalmazni. A vazopresszinkészítmények hatástalanok renalis
diabetes insipidusban.
Vazopresszin alkalmazható posztoperatív ileusban, oesophagealis varixvérzésben, cirrhosist követő

gyomorvérzésben, továbbá különböző eredetű shockokban (septicus, haemorrhagiás), akut kardiológiai
állapotokban (cardiopulmonalis újraélesztés, cardiopulmonalis bypass).
Készítmények. Desmopressin orrcsepp naponta 2–3-szor 2,5–5 μg, ornipressin inj.-ban alkalmazható. Érszűkítő
hatását használják ki, helyi érzéstelenítőkkel is alkalmazzák.
Irodalom
Garthwaite, S. M., McMahon, E. G.: The evolution of aldosterone antagonists Mol. Cell. Endocrinology
217:27–31, 2004.
Ives, H. E.: Diuretic agents. In: Katzung, B. G. (ed.): Basic and Clinical Pharmacology. 11th Ed. pp. 251–270.
Lange Medical Books/McGraw-Hill, New York, 2009.
315
gyógyszertana
Jackson, E. K.: Diuretics. In: Brunton L. L., Lazo J. S., Parker K. L. (eds): Goodman, Gilman’s The
pharmacological basis of: therapeutics. 11th Ed. pp. 737–770. Mc Graw-Hill, New York, 2006.
Jackson, E. K.: Vasopressin and other agents affecting the renal conservation of water. In: Brunton L. L., Lazo
J. S., Parker K. L. (eds): Goodman, Gilman’s The pharmacological basis of: therapeutics. 11 th Ed. pp. 771–788.
Mc Graw-Hill, New York, 2006.
Kecskeméti V.: A veseműködésre ható szerek. In: Gyires K., Fürst Zs. (szerk.) Farmakológia (Farmakológia és
Farmakoterápia I.), 275–292. old., Medicina, Budapest, 2007.
316
4. fejezet - IV. A légzőrendszert
befolyásoló gyógyszerek
19. Az asthma bronchiale gyógyszertana
20. Köhögéscsillapítók, köptetők
1. 19. Az asthma bronchiale gyógyszertana

Friedmann Tamás, Zádori Zoltán
Az asthma bronchiale a légutak gyulladásos betegsége, mely a fejlett országok felnőtt népességének körülbelül
1–5%-át érinti. Jellemzője a légutak hiperreaktivitása, amelynek következtében különböző fizikai vagy kémiai
ingerekre (erős szagok, hideg levegő, terhelés) bronchusszűkület lép fel. A légutak szűkítésében szerepet játszik:
•a simaizmok összehúzódása,
•a mucosa oedemás megvastagodása és
•a hörgők fokozott viscosus váladékképzése.
Az asthmára klinikailag jellemző a rendszerint rohamokban jelentkező sípoló légzés, nehézlégzés (enyhébb
esetekben csak a kilégzés, súlyosabbakban a belégzés is nehezített), az improduktív köhögés és a mellkasi
feszítettség érzése. A roham az esetek többségében rövid ideig tart, de lehet tartósan elhúzódó is (például status
asthmaticus).
A kiváltó októl függően megkülönböztetünk allergiás eredetű (vagy extrinsic), illetve nem allergiás eredetű
(intrinsic) asthmát, bár a két forma patomechanizmusában sok közös tényező szerepel, ezért elkülönítésük
gyakran igen nehéz.
1.1. Az asthma bronchiale patogenezise

Az asthma patomechanizmusában a gyulladásos folyamatok mellett idegi és humorális tényezők egyaránt
szerepet játszanak. A gyulladásos eredet mellett szól, hogy az asthmás betegek bronchoalveolaris
mosófolyadékában a normálishoz képest emelkedett az eosinophil sejtek, a macrophagok és a lymphocyták
száma, valamint az asthmásoknál biopsziával is kimutatható a gyulladásban szerepet játszó sejtek számának
növekedése a tüdőszövetben.
Bár a gyulladásos folyamat teljes részleteiben még nem ismert, és a részt vevő sejtek és mediátorok száma egyre
bővül, általánosságban elmondhatjuk, hogy két fázisban zajlik. Az asthma első, ún. azonnali reakcióját a
bronchusok nyálkahártyájának felszínén található hízósejtekből felszabaduló mediátorok (pl. hisztamin,
prosztaglandinok, leukotriének) okozzák. Ebben a fázisban a bronchusok simaizmainak összehúzódása által
kiváltott bronchusszűkület dominál, de emellett az erek permeabilitása is fokozódik és a hörgők
váladéktermelése is növekszik. Ezt a korai bronchusconstrictiót, mely körülbelül egy óra alatt megszűnik, 4–6
órával később újabb bronchusszűkület követi. Ezt a késői reakcióta kemotaxis révén felszaporodó gyulladásos
sejtek (pl. eosinophil granulocyták), illetve a belőlük felszabaduló mediátorok okozzák. Ebben a fázisban a
légutak gyulladása és hiperreaktivitása a domináló tényező.
Az alábbiakban a gyulladásos folyamatok fontosabb lépéseit ismertetjük. Egyes allergének (pollen, por, állati
szőr, stb.) hatására a bronchialis epithelsejtek citokineket (pl. TSLP – thymic stromal lymphopoetin, GM-CSF)
termelnek, melyek aktiválják az epithelsejtek között elhelyezkedő mucosalis dendritikus sejteket. Az utóbbiak
hatására a naív T-sejtek Th2-sejtekké differenciálódnak és citokineket (IL-4, IL-5, IL-9, IL-13, TNFα)
termelnek. Ezen citokinek kulcsfontosságúak az allergiás gyulladásos folyamatokban, hatásukra a B-sejtek IgE-
szintézise, a hízósejtek felszaporodása, az eosinophil és basophil sejtek érése következik be. (Az IgE antitestek
termelésére való hajlam genetikailag determinált, az ilyen betegeket nevezzük atópiás személyeknek.)
Az allergénspecifikus IgE antitestek a különböző sejtek (granulocyták, monocyták, hízósejtek) felszínén

található receptoraikhoz (FcεRI) kötődnek. Ismételt antigén-expozíció esetén az allergén két IgE antitest között
317
IV. A légzőrendszert befolyásoló
gyógyszerek
hidat képezve aktiválja a hízósejteket, melyekből az azonnali reakció során számos mediátor szabadul fel. Ezek
vagy a hízósejtek granulumaiból ürülnek ki (hisztamin, proteázok, heparin), vagy de novo szintetizálódnak
(prosztaglandin D2, leukotrién B4, C4, D4, E4, thrombocytaaktiváló faktor (PAF)), és a korábban említett korai
bronchusconstrictióért, váladéktermelésért és érpermeabilitás-fokozódásért felelősek.
A Th2 lymphocytákból és hízósejtekből felszabaduló citokinek (interleukinek, TNFα), illetve leukotrién B4 és

PAF kemotaktikus hatására néhány óra elteltével eosinophil és neutrophil granulocyták, valamint macrophagok
felszaporodása és aktivációja következik be, a belőlük felszabaduló mediátorok (pl. fő bázikus fehérje – MBP,
eosinofil kationos fehérje – ECP, proteázok) pedig létrehozzák a késői reakciót: fokozódnak a gyulladásos
folyamatok és a bronchusconstrictió, valamint fontos szerepük van a krónikus légúti oedema, a simaizom
hypertrophia kialakulásában, az epithelium leválásában és a hiperreaktivitás kialakulásában.
A légutak hiperreaktivitása, azaz fokozott érzékenysége a különböző ingerekkel szemben fontos jellemzője az
asthmának. A kóros érzékenység szorosan összefügg a légúti gyulladással, mivel azok a károsító faktorok,
amelyek hiperreaktivitást okoznak, kiváltják a légutak gyulladását is. A kialakulásában központi szerepet játszik
a bronchialis epithelsejtek károsodása. Ennek hátterében számos ok állhat, így például allergének (a háziporatka
allergénje az epithelsejtek közötti tight junction proteinjeit bontja), genetikai okok (pl. az epithelialis
integritásért felelős filaggrin protein csökkent szintézise), vírusok (pl. rhinovirusok) vagy a szennyezett levegő
(pl. ózon). A késői gyulladásos reakció során felszabaduló mediátorok szintén szerepet játszanak az
epithelsejtek károsodásában. Ezenfelül asthmásokban a károsodott epithel csökkent regenerációját is
megfigyelték. Az epithelsejtek barrier funkciójának károsodása lehetővé teszi, hogy az inhalált allergének,
illetve nem allergiás asthmában egyéb, nem specifikus ingerek a mélyebben fekvő szövetekbe hatoljanak, és ott
egyrészt gyulladásos folyamatokat indukáljanak, másrészt ingereljék az (egyébként tight junctionok által védett)
ún. irritáns receptorokat. Ezen receptorok aktivációja hatására egyrészt axonreflexek révén különböző
neuropeptidek (pl. substance-P, CGRP – calcitonin gene-related peptide) szabadulnak fel, melyek képesek a
hízósejtek és más sejtek degranulációját előidézni, illetve direkt módon bronchoconstrictiót és
szekréciófokozódást előidézni, másrészt fokozódik a kolinerg aktivitás; a n. vagus afferens rostjaiban keletkező
ingerület a paraszimpatikus postganglionaris idegvégződésekből reflexesen acetilkolint szabadít fel. A
felszabaduló acetilkolin szintén bronchusconstrictiót, szekréció- és kapillárispermeabilitás-fokozódást okoz,
illetve degranulálja a hízósejteket. Ez utóbbi által erősíti, ill. elindítja azokat a folyamatokat, amelyeket az
allergiás asthmában már tárgyaltunk. A vagusközpont aktivitása pozitív feedback révén fokozódik, mivel az
acetilkolin és az általa a hízósejtekből felszabadított hisztamin izgatja az irritáns receptorokat.
A vagus szerepét mindkét típusú (allergiás és nem allergiás) asthmában bizonyítja, hogy emberben az
inhalációval bejuttatott ganglionbénító hexamethonium és a muszkarinantagonista atropin mérsékli mind az
allergénnel, mind a nem specifikus ingerrel kiváltott bronchusconstrictiót.
A 19.1 ábrán az allergiás és nem allergiás asthma patomechanizmusában szereplő tényezők vannak feltüntetve.
318
gyógyszerek
19.1. ábra. Az allergiás és a nem allergiás asthma kialakulásában szerepet játszó sejtek, mediátorok, valamint
ezek hatásai (a részletesebb magyarázatot lásd a szövegben) (Rövidítések – ACh: acetilkolin; ggl.: ganglion; SP:
Substance P; CGRP: calcitonin gene-related peptid; FEV1: forszírozott kilégzési térfogat 1,0 s-nél; KIR:
központi idegrendszer)
Az asthma patogeneziséből látható, hogy igen sok mediátor szerepel a tünetek kialakításában, ezért nem
meglepő, hogy azok a szerek (H1-receptor-antagonisták, muszkarinantagonisták) amelyek csak egy-egy
mediátort befolyásolnak, nem hoztak átütő sikert a terápiában.
Az asthma kezelésében használt gyógyszerek klasszikusan két nagy csoportra oszthatók: a bronchusspasmus
oldására szolgáló bronchodilatátorokra, illetve a gyulladás és a hiperreaktivitás mérséklésére való
gyulladáscsökkentőkre. Érdemes azonban megjegyezni, hogy az elkülönítés nem mindig éles, mivel egyes
vegyületek (például a theophyllin vagy a leukotriének hatásának gátlói) mindkét hatással rendelkezhetnek. A
kezelésre leggyakrabban használt szerek az alábbiak szerint csoportosíthatók:
Az asthma kezelésére alkalmas gyógyszerek csoportosítása
Bronchodilatátorok
•β2-adrenoceptor-stimulálók.
•Xantinszármazékok.
•Muszkarinantagonisták.
Gyulladáscsökkentők
•Glukokortikoidok.
•Cromolyn, nedocromil.
•A leukotrién hatásának gátlói.
•Anti-IgE-antitest.
319
gyógyszerek
•H1-receptor-antagonisták.
A gyógyszerek többsége inhalációval is bejuttatható. Ezáltal lehetőség nyílik arra, hogy az alkalmazott szer a
légutakban a terápiás hatáshoz elégséges koncentrációban legyen, amíg a szisztémás koncentráció nem éri el azt
a szintet, amely jelentős mellékhatásokat okozna. Ez természetesen csak bizonyos határokon belül érvényes,
mivel az aeroszolos készítmények hatóanyagából nem több mint 3–10% jut a tüdőbe, a többi a gyomorba kerül.
Ha túl gyakran, nagy dózisban alkalmazzák az aeroszolos készítményeket, akkor a lenyelt anyag bélből való
felszívódása miatt jelentős szisztémás mellékhatások is előfordulhatnak, de ilyenkor a tüdőből is felszívódhat
olyan mennyiség, amely elegendő lehet szisztémás hatás kifejtéséhez. Inhalációs terápia során a szisztémás
mellékhatások csökkentése szempontjából előnyös, ha a vegyület a gyomor–bél rendszerből rosszul szívódik fel,
vagy ha a máj first pass metabolizmusa által inaktiválódik.
Az asthma gyógyszerei
Az asthma terápiájában használt gyógyszerek két nagy csoportja a bronchodilatátorok és a gyulladáscsökkentők.

A bronchodilatátorok elsődleges indikációja az akut rohamok oldása, a legfontosabb szerek a rövid hatású
inhalációs β2-receptor-agonisták. A gyulladáscsökkentőket profilaktikusan, a rohamok megelőzése és a légutak
hiperreaktivitásának mérséklése céljából alkalmazzák, legfontosabbak az inhalációs glukokortikoidok. Az
enyhe, intermittáló asthma kivételével minden esetben szükség van gyulladásgátlók adására. A kezelés során az
inhalációs készítményeket részesítjük előnyben.
1.2. Az asthma gyógyszerei

1.2.1. Bronchodilatátorok
1.2.1.1. β2-adrenoceptor-agonisták
A β2-receptor-stimulálók részletes farmakológiája A vegetatív idegrendszer gyógyszertana című fejezetben

található. Az asthma kezelésére a szelektív β2-adrenoceptor-agonisták alkalmasak, a nem szelektív β-agonisták
(pl. adrenalin, isoprenalin, ephedrin) alkalmazása asthmában a β 1-receptorok által mediált kifejezett szívhatások
miatt mára háttérbe szorult. Az adrenalin és az isoprenalin további hátránya a kifejezetten rövid hatástartamuk.
A β2-receptor-stimulálók legfontosabb hatása a bronchusgörcs oldása. Bár a bronchusok simaizmai nem vagy
alig rendelkeznek szimpatikus beidegzéssel, nagy mennyiségű β2-receptorral rendelkeznek. Ezen receptorok
izgatása révén emelkedik az intracelluláris cAMP-szint, ami a simaizmok elernyedéséhez, ezáltal pedig a
bronchusconstrictio csökkenéséhez vezet.
A β2-receptor-agonisták emellett egyéb hatásokkal is rendelkeznek: a hízósejtek, a granulocyták és a

lymphocyták β2-receptorain hatva képesek csökkenteni a bronchoconstrictor anyagok és gyulladásos mediátorok
felszabadulását, továbbá ugyancsak β2-receptorok közvetítésével fokozzák a csillószőrök mozgását.
A19.1., 19.2. táblázatnéhány szelektív β2-receptor-agonista szerkezetét mutatja. Közös tulajdonságuk, hogy az
aminocsoporton nagyobb a szubsztituens, mint az adrenalin aminocsoportján.
4.1. táblázat - 19.1. táblázat Közepes hatástartamú β2-receptor-agonisták (hatástartam:

> 3–6 óra; maximális hatás: 30 perc)
A vegyület neve Szerkezet Adagolási mód Egyszeri adagja
felnőttnek (mg)
fenoterol inhaláció 0,2
salbutamol inhaláció 0,1–0,2
p. o. 2,0–4,0
terbutalin inhaláció 0,25–0,5
320
gyógyszerek
p. o. 2,5–5,0
sc. 0,25
4.2. táblázat - 19.2. táblázat Tartós hatású β2-receptor-agonisták (hatástartam: > 12 óra)
A vegyület neve Szerkezet Adagolási mód Egyszeri adagja
felnőttnek (mg)
bambuterol per os 10–20
clenbuterol per os 0,01–0,04
formoterol inhaláció 0,012–0,024
procaterol per os 0,05–0,1
salmeterol inhaláció 0,05–0,1
Hatástartamuk alapján rövid és hosszú hatásúakat különböztetünk meg.
A rövid hatású szelektív β2-receptor-agonistákra jellemző, hogy hatásuk aránylag gyorsan kifejlődik (1–5 perc
alatt lép fel és a maximumot kb. a 30. percben érik el) és 3-6 órán át tart. Ilyen vegyületek a salbutamol•
(albuterol),levalbuterol(mely az albuterol (R)-enantiomerje),fenoterol•és terbutalin•, melyekinhalációval
(aeroszol, turbuhaler) a légutakba juttathatók. Bár a salbutamol oralisan, a terbutalin pedig oralisan és
parenteralisan is adható, az adagolási módok közül az inhalációt részesítik előnyben, mert a szisztémás
mellékhatások ilyenkor a legenyhébbek.
A rövid hatású inhalációs β2-receptor-agonisták elsődleges szerek az akut rohamok oldására. Rendszeres
alkalmazásuk helyett „szükség szerinti‖ adagolásuk előnyösebb. Ha a szokásos alkalmi befúvások hatástalannak
bizonyulnak, káros lehet, ha a beteg növeli az alkalmankénti befúvások számát és a befúvások napi
gyakoriságát. Ilyenkor forduljon a kezelő orvosához, mert szükség van a terápia változtatására. Súlyos
asthmában szükség lehet az inhalációs készítmények rendszeres alkalmazására.
Per os adagolásra akkor kerülhet sor, ha pl. gyermekeknél az inhalációs bejuttatást nem lehet kellően kivitelezni,
vagy ha a roham olyan súlyos, hogy az inhaláció irritálja a légutakat és a bronchusspasmust tovább fokozza.
Igen súlyos roham esetén szükség lehet parenteralis adagolásra is. A mellékhatások súlyosságának enyhítése
érdekében legtöbben a sc. adagolást részesítik előnyben az iv. adagolással szemben.
A hosszú hatású készítményekre jellemző, hogy hatástartamuk a 12 órát is meghaladja és hatásuk lassan áll be.
A formoterol•-ról és a salmeterol•-ról feltételezik, hogy igen erős lipoidoldékonyságuk révén felhalmozódnak a
receptor környékén a membránban, és ennek tulajdonítható tartós hatásuk.
Mindkét vegyületet inhalációs módon adagolják. A hatásuk lassú kialakulása miatt akut roham megszüntetésére
alkalmatlanok. Ezért ezeket középsúlyos és súlyos asthmában, elsősorban az éjszaka gyakran előforduló
rohamok megelőzésére ajánlják. Gyakran kombinálják őket glukokortikoidokkal (a salmeterolt fluticasonnal, a
formoterolt pedig budesoniddal), ugyanis együtt szinergista hatásúak.
Oralisan adható hosszú hatású vegyület a clenbuterol• és procaterol, illetve a bambuterol, mely prodrug, ugyanis
a szervezetben terbutalinná alakul át. Indikációjuk ugyanaz, mint inhalációs társaiknak, azonban az oralis
alkalmazásnak köszönhetően a mellékhatások gyakrabban és fokozottabb mértékben fordulhatnak elő.
Több vizsgálat folyik az újabb, ultra-hosszú hatású β2-receptor-agonistákkal (például carmoterol, indacaterol),
melyek 24 óránál hosszabb hatástartama lehetővé teszi napi egyszeri adagolásukat.
Mellékhatások . Ha a β2-receptor-agonistákat inhalációs módon „szükség esetén‖, ritkán alkalmazzák, akkor a

mellékhatások előfordulása nem gyakori, és ha megjelennek is, enyhék.
321
gyógyszerek
Ha az inhalációs bevitelt túl sűrűn alkalmazzák, vagy per os, esetleg sc. úton juttatják be a β 2-izgatókat, akkor a
mellékhatások előfordulásának gyakorisága és súlyossága fokozódik.
Mellékhatásokat egyaránt eredményezhet a β2-receptor-szelektivitás viszonylagossága és a β2-receptorok

bronchusokon kívüli izgatása.
A β1-adrenoceptor izgatása miatt bekövetkező mellékhatások : a beteg arrhythmiára, palpitatióra és esetleg

anginára panaszkodhat. E panaszok létrejöttében a perifériás értágulat (az erek β 2-receptorainak izgatása) által
kiváltott reflexes szimpatikus tónus növekedés is szerepet játszhat.
Bronchodilatátorok
•A szelektív β2-receptor-agonisták rövid (3–6 óra), illetve hosszú hatású (> 12 óra) szerekre oszthatók. A rövid
hatású inhalációs vegyületek rohamoldók, míg a hosszú hatású orális és inhalációs vegyületek elsősorban
preventív szerek. Mellékhatásként cardiovasculáris hatások, tremor, hypokalémia fordulhatnak elő.
•A theophyllin akut asthmás rohamban intravénásan adható, míg retard tabletták formájában középsúlyos,
súlyos asthmában a rohamok megelőzésére használjuk. Terápiás szélessége szűk, súlyos mellékhatásokat
okozhat.
•Az inhalációs antikolinerg vegyületek hörgtágító hatása elmarad a β2-receptor-agonistákétól. Mellékhatásaik

enyhék, leggyakrabban szájszárazság fordul elő. COPD-ben hatékonyabbak.
A β2-receptor izgatása miatt bekövetkező mellékhatások: a leggyakrabban előforduló panasz a harántcsíkolt

izom β2-receptorainak közvetítésével kiváltott tremor és tónusos izomgörcs.A β2-receptor-izgatók fokozzák a K-
felvételt a harántcsíkolt izmokba, ezért hypokalaemiát okozhatnak.Metabolikus eltérések (például
hyperglykaemia) előfordulhatnak. A kezelés hatására nagyon ritkán bekövetkezhet az artériás oxigénnyomás
(PO2) csökkenése. Ennek feltételezett oka, hogy a β2-receptorok izgatása miatt az alveolusok kapillárisai
tágulnak, javítva ezáltal a rosszul ventilált alveolusok perfúzióját. Leginkább akkor okozhat problémát, ha már
eleve alacsony volt az artériás PO2, és esetenként oxigén belélegeztetését teheti szükségessé.
Eléggé ellentmondásosak az adatok arról, hogy a β2-receptor-izgatók hatásához a kezelés során kialakul-
etolerancia, és ha igen, az milyen mértékű. Egyértelműnek látszik, hogy a tolerancia kialakulása kevésbé
valószínű, ha β2-receptor-izgatót csak alkalomszerűen használnak.
Az újabb adatok arra utalnak, hogy a simaizomsejtek β2-receptorai esetében a deszenzitizáció mértéke csekély, a
hízósejtek és a lymphocyták β2-receptorai azonban gyorsan deszenzitizálódnak. Ez egyben megmagyarázza,
hogy miért nincs a β2-receptor-izgatóknak lényeges gyulladásgátló hatásuk annak ellenére, hogy a gyulladásos
mediátorok felszabadulását gátolják.
1.2.1.2. Xantinszármazékok
A theophyllin hosszú ideig egyike volt a leggyakrabban alkalmazott szereknek az asthma bronchiale
kezelésében. Ma, aránylag szűk terápiás szélessége miatt, kevésbé jelentős.
Kémia. A theophyllin• (1,3-dimetilxantin), a coffein• (1,3,7-trimetilxantin) és a theobromin (3,7-dimetilxantin)

növényekben előforduló alkaloidok (19.2. ábra). A kávécserje (Coffea arabica) magjában és a tea (Thea
sinensis) levelében coffein és kevés theophyllin, a kóladióban (Cola acuminata) coffein, a kakaó (Theobroma
cacao) magjában theobromin és coffein található.
322
gyógyszerek
19.2. ábra. A xantin és származékai
A bázisok vízben rosszul oldódnak, ezért gyakran a coffein sóit (coffeinum citricum, coffeinum natrium
benzoicum) használják. A coffein sói mintegy 50% coffeint tartalmaznak. A theophyllin etiléndiaminnal képzett
kompl exe (aminophyllin) vízben jól oldódik. Az aminophyllinben 86% theophyllin van.
Új, klinikai kipróbálás alatt álló propilxantin-származék az enprofyllin, amely erős bronchodilatátor hatással
rendelkezik.
Hatásmechanizmus. A xantinok hatásainak magyarázatára több mechanizmust feltételeznek:
•A foszfodiészterázok gátlásával emelik az intracelluláris cAMP-szintet.
•Antagonisták az adenozinreceptorokon.
•Direkt vagy indirekt hatásuk van az intracelluláris Ca++-koncentrációra, illetve az intracelluláris Ca++
funkciójára.
Hatások. Simaizomra gyakorolt hatások. A metilxantinok relaxálják a simaizmokat, különösen a bronchusok

simaizomzatát. A bronchusdilatáció a legjelentősebb terápiás hatásuk (theophyllin). A hörgtágítás mértékét
tekintve a természetes xantinszármazékok hatékonysági sorrendje: theophyllin >coffein >theobromin.
A hörgtágítás alapját képező mechanizmust nem ismerjük kellően.
A foszfodiészterázra kifejtett gátló hatás révén megemelkedik az intracelluláris cAMP-koncentráció, és ez

felelős lehet a simaizom-relaxációért. E mechanizmust azonban kétségessé teszi az, hogy in vivo a
bronchusdilatációt létrehozó theophyllin koncentrációja kisebb annál, amely in vitro a foszfodiészteráz
gátlásához szükséges.
323
gyógyszerek
Egy másik feltételezett mechanizmus szerint a metilxantinok antagonizálják az adenozin bronchusconstrictiót

okozó és a hízósejtekből hisztamint felszabadító hatását azáltal, hogy megakadályozzák kötődését a simaizom
felszínén és a hízósejten található adenozinreceptorokhoz. Ezt a mechanizmust megkérdőjelezi, hogy a
gyengébb adenozinantagonista hatással nem rendelkező xantinszármazék, az enprofyllin, jóval erősebb
bronchodilatátor asthmás betegen, mint a theophyllin.
Asthmában a légutak simaizmára kifejtett hatáson kívül a xantinszármazékok gátolják a hízósejtekből és egyéb
gyulladásos sejtekből a mediátorok felszabadulását (az adenozinreceptorok, illetve a foszfodiészterázok,
különösen a PDE4 gátlása révén), valamint fokozzák a csillószőrök mozgását.
A gyulladásgátló hatáshoz hozzájárulhat a gyulladásos folyamatokban résztvevő gének expressziójának gátlása

is. A theophyllin ugyanis direkt gátolja a foszfoinozitid-3-kináz-deltát, aminek következtében a hiszton
deacetiláz-2 (HDAC2) működése fokozódik. Ezáltal a magi hisztonok acetilációja csökken, ami több
proinflammatorikus gén transzkripciójának csökkenésével jár.
A methylxantinok egyéb hatásai. A coffein és a theophyllin erősen izgatja a központi idegrendszert. A coffein
már kis dózisban fokozza a szellemi tevékenységet: gyorsítja a gondolattársítást, javítja az ítéletalkotást és a
megfigyelőképességet. Csökkenti az álmosságot és a fáradtságérzést. Hatására csökken a reakcióidő, azonban a
finom izomkoordinációt igénylő munkákat rontja (lásd a Kábítószer-abúzus című fejezetet).
A theophyllin kis dózisára nem állnak rendelkezésre adatok. Theophyllinnel kezelt asthmás betegeknél
megfigyelték, hogy az ismétlődő feladatok elvégzéséhez szükséges koncentrálóképesség csökkent a kezelés
során. (Nehéz kizárni ebben a betegség szerepét.)
A dózist növelve mind a coffein, mind a theophyllin központi idegrendszert stimuláló hatása fokozódik,
szorongás, izgatottság, alvászavar, tremor léphet fel. A dózist még tovább növelve görcsöt okoznak. A
theophyllin görcsokozó hatása erősebb, mint a coffeiné. Különösen érzékenyek a coffeinre és a theophyllinre a
pánikbetegségben szenvedők, akiknél már kis terápiás adagok is kiválthatják a roham tüneteit. Izgatják a vagus-,
a vasomotor- és a légzőközpontot. Hányingert és hányást előidéző hatásukban központi idegrendszeri hatások is
szerepet játszanak. A coffein tartós szedésekor dependencia alakulhat ki (lásd a Kábítószer-abúzus című
fejezetet).
A metilxantinok legfontosabb cardiovascularis hatásai a szív frekvenciájának és kontrakciós erejének a

fokozása. Kis dózisban a preszinaptikus szimpatikus idegeken gátolják az adenozinreceptorokat, ezáltal (az
adenozin gátló hatását felfüggesztve) fokozzák a noradrenalin felszabadulását. (A metilxantinokat tartalmazó
italok szokásos adagjai általában enyhén növelik a perifériás ellenállást és a vérnyomást.) Nagyobb dózisokban
a foszfodiészterázok gátlása révén megemelik a cAMP-szintet, ami a szívizomsejtekben fokozott Ca++-
beáramláshoz vezet. Közvetlenül a simaizomra kifejtett hatásukkal a periférián az ereket tágítják, az agyi ereket
viszont (feltehetően az adenozin vasodilatáló hatásának gátlása révén indirekt módon) szűkítik. Nagy dózisú
coffein és theophyllin egyaránt tachycardiát és egyéb tachyarrhythmiát okozhat. A metilxantinok szívre és
érrendszerre kifejtett közvetlen hatásai nagymértékben módosulhatnak azáltal, hogy e vegyületek izgatják a
vagus- és a vasomotorközpontot. A metilxantinok csökkentik a vér viszkozitását és javítják a véráramlást. A
pentoxifyllint perifériás keringési zavarokban gyakran alkalmazzák (lásd a lokális keringés fokozóknál).
A coffein fokozza a harántcsíkolt izomzat munkavégző képességét. A coffein és a theophyllin terápiás

koncentrációkban növeli a rekeszizom kontraktilitását, és egészségesekben, valamint krónikus obstrukciós
tüdőbetegségben szenvedőkön egyaránt késlelteti a rekeszizom kimerülését.
Hatnak a vesére; enyhe diuretikumok. Kismértékben növelik a glomerulusfiltrációt és csökkentik a nátrium

tubularis reabszorpcióját. A klinikumban ma már húgyhajtóként a metilxantinokat nem használják.
A gastrointestinalis rendszerben ametilxantinok fokozzák a sósav és az emésztőnedvek termelését. A

feketekávé szekréciót serkentő hatásában a kávéban található egyéb anyagok is szerepet játszanak.
Farmakokinetika. A metilxantinok oralisan adva jól felszívódnak. A nem retard tablettákból a theophyllin
gyors felszívódása miatt a plazmaszint átmenetileg meghaladhatja a terápiás szintet, és mellékhatásokat okozhat.
Ezért többnyire retard készítményeket alkalmaznak, amelyekből a felszívódás egyenletesebb és a mellékhatások
ritkábbak. Asthma kezelésére a theophyllin plazmakoncentrációja 5–20 μg/l. 20 μg/l plazmakoncentrációban
már nem ritka az étvágytalanság, hányinger, hányás, hasi panaszok, fejfájás, szorongás. 40 μg/l feletti
koncentrációban életet veszélyeztető görcsök és arrhythmiák léphetnek fel. A coffein letális dózisa igen nagy:
5–10 g.
324
gyógyszerek
A metilxantinok a májban metabolizálódnak. A vizelettel a theophyllinből kevesebb mint 15%, a coffeinből

kevesebb mint 5% ürül változatlan formában. Terápiás dózisokban az elimináció elsőrendű kinetikát követ,
nagyobb koncentrációban azonban átmegy nulladrendű kinetikába, amelynek következtében a plazmaszint
hirtelen megemelkedik, és a toxicitás fokozódik. A máj betegsége fokozza a theophyllin toxicitását.
Gyógyszeres interakciók. A gyógyszerek közül a cimetidin, az erythromycin, az oralis fogamzásgátlók, a Ca-

csatorna-blokkolók, a ciprofloxacin és a fluconazol növelik, az enziminduktorok csökkentik a theophyllin
Terápiás indikációk
Asthma bronchiale. A theophyllin az asthma kezelésében ma már csak másodlagos szer. Ennek oka a szűk
terápiás szélesség, amely monitorozást tesz szükségessé. Egyik alkalmazási módja az oralis retard készítmények
adása középsúlyos, illetve súlyos asthmában, a (főleg éjszakai) rohamok megelőzésére. Ilyenkor általában
glukokortikoidokkal és hosszú hatású β2-receptor-agonistákkal kombinálják. Gyerekeknél való alkalmazásukat
indokolhatja az a félelem, hogy az inhalációs glukokortikoidok krónikusan adva gátolják a növekedést. A
szokásos fenntartó orális dózis felnőttek esetében naponta 2 × 150–300 mg, a maximális adag 800 mg/nap.
Másik fontos indikációja a súlyos akut asthmás roham, illetve status asthmaticus, ahol intravénásan adják, telítő
adagja 5 mg/ttkg theophyllin (6 mg/ttkg aminophyllin). Ezt lassan, 20–40 perc alatt kell bejuttatni, gyors
beadása ugyanis hirtelen halált (arrhythmiák) okozhat. A theophyllint ezeken túlmenően használják krónikus
obstruktív tüdőbetegségben is.
Koraszülöttek apnoéja. Koraszülötteknél nem ritkán felléphetnek hosszabb, 15 másodpercet meghaladó apnoés
epizódok, melyek agyi károsodást okozhatnak. Oralisan és intravénásan adott coffein és theopyllin csökkentheti
az apnoék hosszát és az epizódok gyakoriságát. Mivel aránylag nagy dózisok szükségesek (a theophyllin telítő
adagja 5 mg/ttkg, a coffeiné 10 mg/ttkg), és jótékony hatásuk a csecsemő növekedésére és fejlődésére nem
bizonyított, a terápiát a lehető legrövidebb ideig (néhány hétig) ajánlatos folytatni.
Egyéb felhasználási területek: Gyógyszer-kombinációk. A coffeint gyakran adják együtt nem opioid
fájdalomcsillapítókkal a fejfájás csillapítására annak ellenére, hogy ennek hasznosságát egzakt módon nem
bizonyították. Hasonlóan gyakran kombinálják ergotalkaloidokkal migrén kezelésére. Metilxantinokat
tartalmazó italok. A központi idegrendszer stimulálására a lakosság körében nagyon elterjedt a coffeintartalmú
italok (kávé, tea, cola) fogyasztása. Mérsékelt mennyiségben nem ártalmasak a szervezetre, túlzott fogyasztásuk
viszont mérgezés tüneteit okozhatja. Krónikus bevitel során dependencia alakulhat ki.
A múltban gyakran használták a coffeint légző-vasomotor központot izgató (analeptikus) hatása miatt
légzésbénulás és collapsus kezelésére. Hasonló indikációval használták a pentetrazolt is. Ma már az
analeptikumok használata korszerűtlen.
1.2.1.3. Muszkarinantagonisták
Az atropint és az azt tartalmazó növényi kivonatokat a múltban gyakran használták az asthmás betegek
bronchusgörcsének oldására. A szisztémás mellékhatások (vizelési nehézség, tachycardia, akkomodációs zavar)
azonban még akkor is gyakran jelentkeztek, ha az atropint inhalációval juttatták be. Így nem meglepő, hogy a
szelektív β2-receptor-izgatók kiszorították az atropint az asthma terápiájából. A vagus fontos szerepének
igazolása a bronchusgörcsben irányította ismét a figyelmet az antimuszkarin hatású készítményekre.
Az asthma terápiájában olyan muszkarinantagonistákat alkalmazunk, melyek gyenge lipidoldékonyságuk miatt

rosszul szívódnak fel. Így lehetséges, hogy inhalációval aránylag nagy dózist juttassunk be a légutakba anélkül,
hogy szisztémás mellékhatások jelentkeznének. Nem szelektíven gátolják a muszkarinreceptorok mindegyik
altípusát. Terápiás hatásuk lényege, hogy a bronchusok simaizmain található M 3-as receptorokhoz kötődve
meggátolják a n. vagus idegvégződéséből felszabaduló acetilkolin bronchusconstrictiót és mucusszekréciót
okozó hatását. Hátrányuk, hogy csak olyan asthmás rohamok oldásában eredményesek, melyek kiváltásában a
paraszimpatikus aktivitás fokozódása fontos szerepet játszik (pszichés exacerbáció, irritáns receptorok izgalma),
az egyéb eredetű bronchusszűkületet (például allergének által kiváltott reakciókat) csak enyhébben gátolják.
Krónikus obstruktív tüdőbetegségben (COPD) gyakrabban használják őket, mivel ebben a kórképben
hatékonyabbak a β2-receptor-agonistáknál.
Ipratropium•. Nem altípusszelektív, szintetikus kvaterner vegyület. Bronchustágító hatása valamivel lassabban
fejlődik ki és gyengébb, mint a legtöbb β2-receptor-izgatóé, a hatástartam 4–6 óra. Inhalációs alkalmazása
325
gyógyszerek
következtében mellékhatásra alig van panasz. Nem okoz tapadós váladékképződést és nem károsítja a
csillószőrök mozgását. A panaszok közül, lokális lerakódás miatt, a szájszárazság a leggyakoribb.
Előnyösen kombinálható β2-receptor-agonistákkal (Berodual), melyek bronchustágító hatását fokozza.

Ipratropium-inhalációt alkalmaznak olyan betegek bronchusgörcsének oldására, akik nem tolerálják a β 2-
receptor-izgatókat vagy kiegészítő szerként azoknál, akiknél a szimpatomimetikummal nem érhető el kellő
bronchusdilatáció. Roham esetén átlagos adagja 20–40 μg, melyet a beteg állapotának stabilizálódásáig
ismételhetünk. Fenntartó kezelésre a fenti adagban naponta 3-4-szer alkalmazzák.
Tiotropium•. Az ipratropiumhoz hasonló mechanizmussal okoz bronchustágítást. Disszociációja az M 3-

receptorról lassú, ezért hatása tartós (24 órás), ami naponta egyszeri alkalmazást tesz lehetővé. További előnye,
hogy a preszinaptikus M2-receptorokról gyorsabban disszociál, ezért kevésbé fokozza az acetilkolin
felszabadulását az idegvégződésekből, ami a többi antikolinerg vegyületnél a bronchustágító hatást
mérsékelheti. A tiotropiumot krónikus obstruktív tüdőbetegségben (COPD) inhalációval alkalmazzák 5–10 μg
dózisban.
1.2.2. Gyulladáscsökkentők
1.2.2.1. Glukokortikoidok
A glukokortikoidok jelenleg a leghatékonyabb szerek az asthma kezelésében. Nem rendelkeznek közvetlen

bronchodilatáló hatással, viszont erélyesen gátolják az asthma patogenezisében szereplő gyulladásos folyamatok
többségét (lásd a Mellékvesekéreg-hormonok című fejezetet). Gátolják az arachidonsav képződését a
foszfolipáz A2 gátló fehérje (annexin-1) szintézisének indukálásával, valamint gátolják a ciklooxigenáz-2
expresszióját. Mindezek következtében csökken a prosztaglandinok, a leukotriének és a PAF képződése. A
glukokortikoidok az interleukinek szintézisének gátlásával csökkentik a gyulladásban szerepet játszó sejtek
proliferációját, differenciálódását, migrációját és aktivitását. E folyamatok befolyásolásával csökkentik a légutak
hiperreaktivitását, az exacerbáció gyakoriságát. Csökkentik a mucus képződését, fokozzák a β2-receptor-izgatók
iránti érzékenységet (a β-adrenoreceptorok expressziója fokozódik). Hatásuk kifejlődéséhez legalább 4 óra kell,
mert elsősorban a génexpressziót szabályozzák.
A glukokortikoidok egyik fontos hatása a (már korábban említett) hiszton-dezacetiláz-2 (HDAC2) aktivitásának
fokozása, melynek következtében a proinflammatorikus gének expressziója csökken. Egyes asthmás betegeknél
a glukokortikoidok hatástalanok még nagyobb dózisokban is. Ennek oka máig nem tisztázott, de több
mechanizmus lehetősége is felvetődött, így például a glukokortikoidreceptorok számának csökkenése vagy a
hiszton-dezacetilázok csökkent expressziója.
Inhaláció útján alkalmazható szerek. A glukokortikoidok alkalmazásának legfőbb veszélyét a szisztémás

hatások következtében fellépő mellékhatások jelentik (lásd a Mellékvesekéreg-hormonok című fejezetet). Ezért
asthmában elsősorban inhalációs készítményeket alkalmazunk, melyeknél a szisztémás mellékhatások ritkák.
Ilyen vegyületek a beclomethason•, afluticason•, a budesonid•, aflunisolid és a ciclesonid•. A hazánkban
forgalomban levő készítményeket a 19.3. táblázatmutatja.
4.3. táblázat - 19.3. táblázat Az inhalációs glukokortikoidok szerkezete és napi dózisai
A vegyület neve Szerkezet Napi dózis
(a betegség súlyosságától függően)
beclomethason- 200–2000 μg
dipropionat
326
gyógyszerek
budesonid 200–1600 μg
fluticason 100–1000 μg
ciclesonid 80–1280 μg
Ha az inhalációs készítményeket kis dózisban (napi 0,5 mg) alkalmazzák, akkor csupán lokális mellékhatások
(oropharyngealis candidiasis, dysphonia) léphetnek fel. Az oropharyngealis candidiasis elkerülhető, ha az
inhalációhoz holttérnövelő „spacer‖-t használnak, mellyel segítségével történik, mellyel a glukokortikoidok
szájüregi lerakódása csökkenthető, illetve ha az inhaláció után a szájat és a torkot vízzel jól átöblítik. A
ciclesonid esetében a szájüregi mellékhatások ritkábban jelentkeznek, ez a vegyület ugyanis prodrug, mely a
bronchialis epithelsejtekben alakul át észterázok hatására aktív metabolittá.
Ha inhalációval tartósan nagyobb dózist alkalmaznak, akkor nőknél megnő az osteoporosis veszélye,
gyerekeknél feltételezik a növekedés retardációját. Napi 1,5 mg feletti dózisok hosszan tartó adagolásakor
mellékvesekéreg-szuppresszió is előfordulhat. Az inhalációs glukokortikoidokat enyhe, középsúlyos és súlyos
asthmában egyaránt használják, a szokásos adagolást a 19.3. táblázat, illetve részletesebben a 2. kötet
(Farmakoterápia, 25. fejezet) tartalmazza. Egyesek enyhe asthmában használatukat csak akkor javasolják, ha a
beteg hetente négyszer vagy többször kényszerül β2-izgatót alkalmazni az asthmás roham mérséklésére. Mások
enyhe asthmában a glukokortikoidokat kezdő terápiaként javasolják, ha szükséges, akkor β 2-receptor izgatóval
kiegészítve, és 10–12 hét múlva megvizsgálják a kezelés megszüntetésének lehetőségét.
Oralis alkalmazás. Oralis glukokortikoidkezelésre szükség lehet súlyos krónikus asthmában, és akut asthma
exacerbatiójakor, amikor az inhalációs kezelés nem kielégítő. Krónikus kezelésnél a még hatékony legkisebb
dózist kell alkalmazni. Exacerbatio esetén a kezelés szokásos kezdete napi 30–60 mg prednisolon, és a dózis
fokozatos csökkentésével a 10–12. napon fejezhető be. E lökésterápia általában nem okoz jelentős szisztémás
mellékhatásokat. A krónikus adagolás során szisztémás mellékhatásokkal számolni kell, de a mellékvesekéreg-
szuppresszió csökkenthető, ha másnaponta kisebb és nagyobb dózist felváltva alkalmazunk.
Intravénás adagolás. Igen súlyos asthmás roham esetén szükség lehet glukokortikoid iv. adására (40–150 mg
prednisolon vagy 30–130 mg methylprednisolon 6 óránként).
1.2.2.2. Cromolyn és nedocromil
A cromolyn• (acidum cromoglycicum, dinatrium cromoglycat) és a nedocromil(nedocromil natrium) stabil,

nagyon rosszul oldódó, erősen poláros vegyületek. Inhalációs alkalmazásuk során gátolják a légutak gyulladásos
folyamatait és csökkentik a hiperreaktivitást, bár hatásuk gyengébb és rövidebb ideig tart, mint a
glukokortikoidok hatása, ezért ritkábban alkalmazzák őket. A glukokortikoidokhoz hasonlóan nem rendelkeznek
közvetlen bronchodilatáló hatással, és a receptorokon sem antagonizálják a simaizom-stimulánsok okozta
kontrakciókat. Akut asthmás roham oldására ezért nem alkalmasak, csak profilaktikusan adják őket.
327
gyógyszerek
Hatásmechanizmus. Bár számos hatásukat leírták, a pontos hatásmechanizmus máig nem ismert. Gátolják a
hízósejtek degranulációját, ezáltal csökkentik a hisztamin és egyéb anyagok felszabadulását, valamint gátolják a
leukotriének képződését („hízósejt-stabilizáló hatás‖).
Sokáig úgy gondolták, hogy a hízósejtek stabilizálása megmagyarázza a cromolyn terápiás hatását asthmában.
Ez ellen szól, hogy több olyan vegyületet szintetizáltak, melyek in vitro a cromolynnál erősebben gátolták a
tüdő hízósejtjeiből a mediátorok felszabadulását, de asthmában ennek ellénére hatástalanok.
A hízósejtek mellett az eosinophil sejtekből is gátolják a mediátorok felszabadulását, így mind az azonnali, mind
a késői gyulladásos reakciókat mérséklik. A nedocromilról kimutatták, hogy akkor is gátolja a késői reakciókat,
ha az antigén által kiváltott korai reakciók után adják be. További hatásuk az irritáns receptorok izgatásával
kiváltott reflexek gátlása, aminek szerepe lehet a nedocromil köhögéscsillapító hatásában. A fenti hatásokat
feltehetően azáltal érik el, hogy gátolják a gyulladásos sejtek, valamint egyes szenzoros neuronok késleltetett
klorid-csatornáinak működését és ezzel meggátolják a sejtek aktiválását.
Farmakokinetika. Erős polaritásuk miatt a gyomor–bél traktusból gyengén szívódnak fel. Az asthma
profilaktikus kezelésére inhalációval, aeroszolban vagy finom por formájában juttatják a légutakba. A belégzett
mennyiség 8%-a kerül a tüdőbe. A felszívódott vegyületek változatlan formában ürülnek a vizelettel és az
epével.
Mellékhatások. A mellékhatások enyhék, leginkább lokális irritáció és ennek következtében köhögés, ritkán
bronchospasmus fordulhat elő. A nedocromil az enyhe irritáló hatáson kívül ritkán hányingert, hányást,
étvágytalanságot, hasi fájdalmat, ízérzészavart is okozhat.
Indikációk. Elsősorban enyhe és középsúlyos asthmában alkalmazhatók a rohamok megelőzésére, 4 × 2–4 mg-
os adagban. Hatnak az antigénnel, terheléssel és az irritáló anyagokkal kiváltott asthmában egyaránt, különösen
gyerekekben. Röviddel a fizikai terhelés vagy az elkerülhetetlen allergénexpozíció előtt adva kivédhetik, illetve
csökkenthetik az asthmás tüneteket. Rendszeres alkalmazásuk során a teljes hatás kifejlődéséhez 3-4 hétre van
szükség. A nedocromil valamivel hatásosabb, mint a cromolyn.
328
gyógyszerek
A cromolynt és nedocromilt lokálisan alkalmazzák még allergiás rhinitisben és conjunctivitisben, továbbá

mastocytosisban, ha gastrointestinalis tünetek is fellépnek, mivel a gyomor-bél rendszerben felszaporodott
hízósejtek stabilizálásával csökkentik a panaszokat.
Ketotifen•. A cromolynhoz hasonlóan ez is megakadályozza a hízósejtekből a mediátorok felszabadulását. A

ketotifen erős antiszerotonin és gyenge H1-receptor-antagonista hatással is rendelkezik. A cromolynnal
ellentétben per os adva jól felszívódik. Enyhe asthmában, főleg gyerekekben és allergiás rhinitisben a tüneteket
enyhítheti. Kellemetlen tulajdonsága, hogy álmosságot okoz.
1.2.2.3. A leukotriének hatásának gátlói
A leukotriének az asthma patomechanizmusában szereplő mediátorok közé tartoznak. Hatásukra a gyulladásos

sejtek kemotaxisa (LTB4), bronchokonstrikció (LTC4), az erek permeabilitásának fokozódása és a bronchusok
mucosájának oedémája (LTD4, LTE4) jön létre. Ezeket a hatásokat csökkenteni lehet a leukotriének
receptorának, vagy a leukotriének szintézisének gátlásával.
CysLT 1 -receptor-antagonisták. A cysteinyl leukotriének (LTC4, LTD4, LTE4) nagy affinitású receptorát
(CysLT1) gátolja a zafirlukast•és amontelukast•. Alkalmazásukat követően csökken a bronchusok
hiperreaktivitása, a mucosa oedemája és a fokozott mucusszekréció. Egyaránt gátolják a gyulladás azonnali és
késői reakcióját, bár gyengébben, mint a glukokortikoidok. Akut bronchodilatáló hatásuk enyhe, ezért csak
profilaktikusan adják őket. Előnyük, hogy oralisan adható vegyületek, így az inhalációs szerekkel szembeni
averzió esetén (például gyerekeknél) is alkalmazhatók. Hátrányuk, hogy nem minden betegnél képesek terápiás
hatást kifejteni (nonresponderek).
Farmakokinetika. Oralis adás után mindkét vegyület jól felszívódik. A cytochrom P enzimek (CYP2C9 és
CYP3A4) metabolizálják őket, a zafirlukast felezési ideje körülbelül 10 óra, a montelukasté 3–6 óra.
Mellékhatások. Enyhék, általában fejfájás, hasmenés, dyspepsia fordul elő. A betegeknél nagyon ritkán Churg–
Strauss-szindróma alakult ki eosinophiliával és vasculitisszel, de feltételezik, hogy a betegséget nem a szerek
okozzák, hanem az addig adott glukokortikoidok dózisának csökkentése, ami eddig elfedte a már meglévő
betegséget.
Indikációk. A CysLT1-receptor-antagonistákat leginkább enyhe és középsúlyos asthmás betegeknél alkalmazzák,

ha a β2-receptor-agonisták, illetve az inhalációs glukokortikoidok önmagukban nem képesek kellő terápiás hatást
nyújtani. Egyes vizsgálatok szerint adásuk lehetővé teszi az inhalációs szteroidok dózisának csökkentését.
Gátolják a fizikai terhelés által kiváltott rohamokat, a hideg levegő, az allergének, valamint az aspirin által
kiváltott asthmát. A zafirlukastot naponta kétszer 20 mg-os adagban adják, a montelukast dózisa napi egyszeri
10 mg.
5-lipoxigenáz-gátlók. A zileuton az 5-lipoxigenáz enzim gátlása révén megakadályozza a leukotriének

arachidonsavból való szintézisét. Hatásai nagyrészt megegyeznek a CysLT 1-receptor-antagonisták hatásaival.
Mivel azonban a cysteinyl leukotriének szintézisének gátlása mellett a kemotaktikus hatású LTB4 szintézise is
gátlódik, a zileuton teoretikusan erősebb hatással rendelkezik.
Az erősebb hatás mellett szól az is, hogy a leukotriének szintézisének gátlása révén a CysLT 2-receptor által
mediált hatások is csökkennek, mely hatásokat CysLT1-receptor-antagonisták nem képesek befolyásolni.
A zileuton hátránya azonban, hogy naponta négyszer kell alkalmazni és a betegek 4-5%-ában hepatotoxicitás (a
májenzimek szintjének emelkedése) lép fel.
Terápiás adagja 4 × 600 mg per os.
1.2.2.4. Anti-IgE-antitest
Az omalizumab• humanizált monoklonális IgE-ellenes antitest. Hatásának lényege, hogy megköti a plazmában
keringő szabad IgE-t, így annak szintje a kezelés során több, mint 95%-kal csökken. Az IgE nem tud
hozzákötődni a gyulladásos sejtek (hízósejtek, granulocyták) felszínén található receptorához (FcεRI), így
elmarad ezen sejtek allergén indukálta aktivációja. További hatása, hogy a gyulladásos sejtek felszínén csökken
az FcεRI száma. Csökkenti az antigénnel kiváltott korai és késői bronchusspasmus és gyulladás mértékét, a
glukortikoidok szükséges dózisát és az exacerbációk gyakoriságát.
329
gyógyszerek
Adása olyan közepesen súlyos és súlyos, allergiás eredetű asthmában szenvedő betegeknél javasolt, akiknél a
tartós hatású β2-receptor-agonisták, illetve az inhalációs glukokortikoidok alkalmazása mellett is gyakran
jelentkeznek rohamok. Egyéb allergiás kórképekben (például rhinitisben) is hatásos.
Hosszú, 26 napos felezési idővel rendelkezik, 2–4 hetente szubkután injektálják. Egyszeri dózisa a betegek
testsúlyától, valamint a plazma IgE-szintjétől függ, általában 75–375 mg.
Mellékhatásként leginkább lokális reakciókat (égő, csípő érzés, bőrpír) okoz.
1.2.2.5. H1-receptor-antagonisták
Annak ellenére, hogy az asthma patomechanizmusában a hisztaminnak fontos szerepe van, a klasszikus H1-
receptor-antagonisták nem váltak be az asthma terápiájában. Ennek egyik oka a szerek gyenge hatáserőssége,
másik az erős szedatív hatás. Az újabb, központi idegrendszerbe nem penetráló, illetve eosinophil granulocyták
H1-receptorait is gátló antihisztaminok (például cetirizin) azonban hatékonyak lehetnek enyhe allergiás
asthmában.
1.2.2.6. Egyéb, ún. lassan ható gyulladáscsökkentők
Korábbi adatok szerint a rheumathoid arthritis kezelésére használatos methotrexat és az

aranykészítmények(auranofin) kedvezően befolyásolják a krónikus, szisztémás kortikoszteroidfüggő asthmás
betegek tüneteit, az újabb vizsgálatok ezt azonban nem erősítették meg.
Hatásosnak bizonyult azonban a cyclosporin és a TNFα-antagonista etanercept, melyek tartós kezelés során
csökkentették a panaszokat, a bronchusok hiperreaktivitását, és alkalmazásukkor redukálni lehetett a
glukokortikoid adagját, ezáltal a szisztémás glukokortikoidkezelés következtében fellépő súlyos mellékhatások
gyakoriságát és mértékét.
Gyulladáscsökkentők
•Az inhalációs glukokortikoidok erőteljes gyulladásgátló hatásuk révén az asthma kezelésében kiemelt
fontosságúak. Kis dózisokban alkalmazva a lokális mellékhatások a leggyakoribbak (rekedtség, oralis
candidiasis). Súlyos krónikus asthmában illetve roham esetén szükség lehet szisztémás adásukra, így azonban
komoly mellékhatásokra kell számítani.
•A cromolyn és a nedocromil a rohamok megelőzésére adható inhalációs szerek. Fő hatásuk, hogy gátolják a
gyulladásos sejtek mediátorainak felszabadulását. Mellékhatásaik enyhék, azonban gyulladásgátló hatásuk
elmarad a glukokortikoidok hatásától.
•A leukotriének hatásának gátlói vagy a leukotriének szintézisét, vagy a receptorukat gátolják. Előnyük, hogy
orálisan is adhatók.
•Az omalizumabot közepesen súlyos, súlyos allergiás asthmában alkalmazzák. Hatásának lényege a keringő IgE
antitestek megkötése.
1.2.3. További lehetőségek az asthma bronchiale gyógyszeres kezelésében

Oki terápia. Egyik lehetőség a kiváltó faktorok elkerülése. Allergiás eredetű asthmában sok esetben javulást
lehet elérni azzal, ha a betegek hosszabb-rövidebb időt allergénmentes környezetben (tengerpart, magaslat)
töltenek. Ismert allergén esetén munkahely- vagy lakóhely-változtatással szintén elkerülhető az allergénnel való
találkozás. Egyes esetekben a bronchusok hiperreaktivitása is megszűnik. Szintén javasolt az egyéb kiváltó
tényezőkkel (pl. füst, hideg levegő) való expozíciót minimalizálni.
Másik lehetőség allergiás asthmában a betegek allergénnel szembeni hipo- illetvedeszenzibilizálása. Ilyenkor az
ismert antigént fokozatosan emelkedő koncentrációban hosszan, esetenként évekig tartó kezelés során subcutan
adjuk a betegeknek.
A hipo- illetve deszenzibilizáció pontos mechanizmusát nem ismerik. Egyik lehetséges magyarázat, hogy az
antigén folyamatos bejuttatásával nemcsak az IgE-, hanem az IgG-antitestek termelését is stimulálják. A keringő
IgG-antitestek semlegesítik a szervezetbe kerülő antigéneket, ezáltal megakadályozzák azok reakcióját a
hízósejtek membránjához kötött IgE-vel. Másik lehetséges magyarázat, hogy a deszenzibilizálás során a T-
szuppresszor sejtek száma növekszik, és ezáltal az allergiás reakciók gyengülnek. A hipo-, ill. deszenzibilizálás
330
gyógyszerek
sikeresebb lehet, ha a betegség korai szakában kezdik el. A kezelés során anaphylaxiás shock léphet fel, ezért
csak olyan helyen végezzük, ahol a shock kezelésére a lehetőségek adottak.
Simaizomgörcs-oldó szerek. Intenzív kutatás folyik olyan újabb simaizomgörcs-oldó szerek előállítására,
amelyek az asthmás betegek bronchusgörcsét is képesek hatékonyan oldani (Ca-csatorna-blokkolók, K-csatorna-
nyitók, NO-képzést fokozók stb.), valamint szelektívebben ható muszkarinos acetilkolinreceptor antagonisták és
a hörgőkben található foszfodieszteráz-4 (PDE4) enzimet szelektíven gátló vegyületek (roflumilast, cilomilast)
szintetizálására és klinikai alkalmazására.
Antibiotikumok. Krónikus bakteriális fertőzés (például Chlamydia, Mycoplasma, Haemophilus influenzae,

Streptococcus pneumoniae) is szerepet játszhat az asthma kiváltásában, ezért antibiotikumok is jó hatásúak
lehetnek az asthma kezelésében.
Oxigén. Igen súlyos asthmás rohamban szükség lehet oxigén adására is (lásd lentebb).
1.2.4. Súlyos akut asthmás roham (status asthmaticus) kezelése

A status asthmaticus súlyos, elhúzódó légúti obstrukcióval járó, életet veszélyeztető állapot. Kezelése intenzív
ellátást igényel, a betegeknek O2-t (2–4 l/perc orrkanülön keresztül), rövid hatású inhalációs β 2-receptor-
agonistát (pl. salbutamol, szükség esetén rendszeresen ismételve) és szisztémásan glukokortikoidot (prednisolon
vagy methylprednisolon per os vagy iv.) kell adni. Ezek mellett szükség lehet salbutamol vagy aminophyllin
intravénás adására.
1.2.5. A krónikus obstruktív tüdőbetegség (COPD) kezelése

A COPD lassan progrediáló, légúti obstrukcióval járó megbetegedés, melynek hátterében krónikus bronchitis
és/vagy emphysema áll. Jellemzői a nehézlégzés, produktív köhögés, emphysema esetén a tüdő
parenchymájának, az alveolusok falának destrukciója.
A COPD és az asthma között számos különbség található. A COPD későbbi életkorban lép fel, kialakulásában
kiemelten fontos szerepe van a dohányzásnak, a légúti szűkületet pedig általában nem lehet teljesen
megszüntetni bronchodilatátorokkal. A légúti gyulladásban részt vevő sejtek nagyobb arányban neutrophil
granulocyták és macrophagok, és eltérően az asthmától a glukokortikoidok terápiás hatása sem kielégítő (ennek
hátterében feltételezik a COPD-s betegeknél gyakrabban leírt csökkent HDAC-aktivitást). A betegség
progressziója a gyógyszeres kezelés hatására nem csökken, a betegek panaszai idővel állandósulnak.
Kezelés. A COPD kezelésére használt gyógyszerek többsége megegyezik az asthmánál leírtakkal, de a terápiás
eredmények rosszabbak. Akut légúti szűkület esetén rövid hatású β2-receptor-agonistákat, illetve antikolinerg
szereket alkalmazunk inhalációval, esetleg ezek kombinációját. Az antikolinerg szerek COPD-ben
hatásosabbak, mint asthmában. Perzisztáló tünetek esetén a fenti vegyületcsoportok hosszú hatású származékait
(salmeterol, tiotropium) alkalmazzuk. Állandósult hypoxia mellett szükség lehet a betegek tartós O 2-kezelésére.
Súlyosabb akut exacerbáció során szisztémás glukokortikoid és theophyllin adására is sor kerülhet, az utóbbi a
bronchodilatáló és gyulladásgátló hatás mellett a rekeszizom kimerülését is késlelteti. Mivel az akut
exacerbációk során gyakori az alsó légutak bakteriális fertőzése, gyakran antibiotikumokat is adnak a
betegeknek. A nagyobb mennyiségű légúti szekrétum eltávolítását a légutakból megkönnyíthetjük
mukolitikumok adásával. A betegek kezelésében alapvetően fontos a dohányzásról való leszoktatás.
2. 20. Köhögéscsillapítók, köptetők

Friedmann Tamás, Zádori Zoltán
2.1. Köhögéscsillapítók
A köhögés bonyolult reflex, mely megtisztítja a légutakat az idegen anyagoktól és a feleslegben termelt
váladéktól. A reflexív szenzoros receptorai elsősorban a légutak nyálkahártyájában találhatók, amelyeknek
irritálása – egyes feltételezések szerint – bronchusconstrictiót okoz, és ez speciális feszülési receptorokat
(köhögési receptorok) izgat. Az afferens rostok (n. vagus, n. laryngeus superius, n. glossopharyngeus, n.
trigeminus) közvetítésével jut el az ingerület az agytörzsben elhelyezkedő „köhögési központba‖. Az efferens
rostok hangolják össze a gége, a rekeszizom, a hasi és a bordaközi izmok működését.
331
gyógyszerek
A köhögés rövid, mély belégzés után, zárt hangrés mellett végzett erőltetett kilégzés, amelynek eredményeként a
légutakban megnövekedett nyomás hirtelen nyitja a hangrést. A nagy erővel kiáramló levegő magával sodorja a
légutakat izgató anyagot. Köhögés alatt a mellkasi negatív nyomás megszűnik, és a jobb szívfél telődése
akadályozott.
A köhögést hasznosságától függően lehet gyógyszeresen befolyásolni. A produktívköhögést, amely a légutakból

valamilyen idegen anyagot vagy váladékot távolít el, nem kell csökkenteni, mert a visszatartott szekrétum rontja
a gázcserét, atelectasiához és másodlagos fertőzéshez vezethet.
A kínzó improduktív, száraz köhögés, melyet gyulladásos folyamat, malignus elváltozás, kémiai és mechanikai
inger egyaránt kiválthat, ha a beteget nagyon kifárasztja, gyógyszerekkel csillapítható. Ugyancsak szükség lehet
a köhögési reflex csillapítására a légutak műszeres vizsgálatánál. A köhögéscsillapító csökkenti a köhögés
gyakoriságát és intenzitását.
A 20.1. ábra néhány köhögéscsillapító szerkezetét mutatja.
20.1. ábra. Néhány ismert köhögéscsillapító szerkezete
2.1.1. Centrális támadásponton ható köhögéscsillapítók

A köhögési reflexet a reflexív különböző pontjain támadhatjuk gyógyszeresen, de mind ez ideig a
leghatékonyabbak azok a vegyületek, amelyek a köhögési központ ingerlékenységét csökkentik.
2.1.1.1. Opioidok
Az opioidok köhögéscsillapító hatását az irodalmi adatok többsége alapján μ-opioid receptorok közvetítik. A
hozzászokás veszélye gátat szab alkalmazhatóságuknak. Az ópium alkaloidjai, a morphin és a codein
származékai, valamint a szintetikus opioidok közül csak azok használhatók köhögéscsillapítónak, melyek nem
tekinthetők kábítószernek. Az ópium természetes alkaloidjai közül a codeinés anarcotin használható
köhögéscsillapításra. A félszintetikus származékok közül nálunk az ethylmorphint és a codeinnél valamivel
hatékonyabb dihydrocodeint használják.
A köhögés csillapítására használatos opioidok kémiai szerkezetére jellemző, hogy a fenolos hidroxilra alkil-
vagy egyéb csoport kerül. E szerkezeti változtatással a köhögéscsillapító hatás a fájdalomcsillapításhoz
viszonyítva erősödik.
Jó köhögéscsillapító a dextrometorphan, mely D-izomerként nem kötődik az opioid receptorokhoz, ennek

ellenére enyhe dependencia-kapacitással rendelkezik. Analgetikus hatása nincsen. Gátolja az NMDA
receptorokat. A köhögéscsillapító hatás 15–30 perc alatt lép fel és 5-6 óráig tart.
Az opioidok köhögéscsillapító hatásában újabb adatok szerint perifériás támadáspont is szerepet játszhat.
2.1.1.2. Nem opioidok
332
gyógyszerek
Hazánkban a központi támadásponttal ható, nem opioidszármazék köhögéscsillapítók közül a butamirat és a

pentoxyverin van forgalomban. Az utóbbi gátolja a bronchusok szenzoros receptorait is, így mind centrális,
mind perifériás hatással rendelkezik.
Adagolás. A centrális támadáspontú köhögéscsillapítókat naponta 3-4-szer adagoljuk.
Mellékhatások. A központi támadáspontú köhögéscsillapítók közül a codein, a dihydrocodein és az

ethylmorphin a légzőközpontot is deprimálhatja, ami komoly gondot jelenthet például krónikus obstruktív
tüdőbetegségben szenvedő betegeknél. A narcotin, a dextrometorphan és a butamirat nem okoz jelentős
légzőközpont-depressziót.
2.2. Perifériás támadásponton ható köhögéscsillapítók

A köhögési központ ingerlékenységének csökkentésén kívül köhögéscsillapító hatású lehet a köhögési reflex
közvetítésében szereplő receptorok, valamint az afferens neuronok ingerlékenységének csökkentése.
Helyi érzéstelenítők. Bronchoscopiában bevált módszer a helyi érzéstelenítők lokális alkalmazása. A köhögés
gátlására 1%-os cocain vagy 2%-os lidocain sprayt adnak.
Receptorok érzékenységének csökkentésével ható szerek. A szisztémásan ható köhögéscsillapítók közül a

prenoxdiazin•és alevodopropizin a periférián, a légutak nyálkahártyáján található receptorok érzékenységének
csökkentésével hat.
Nem gyógyszeres lehetőségek. A száraz köhögés csillapítására sokszor a levegő páratartalmának növelése is
elegendő. A garatnyálkahártyáról kiváltódó száraz köhögés cukorka szopogatásával is megszüntethető. Ez
fokozza a nyáltermelést; a nyál a garat mucosájának természetes védőanyaga.
Köptetők. Hasonló mechanizmussal fejtenek ki köhögéscsillapító hatást egyes köptetők is, amelyek a
légzőapparátus distalisabb szakaszain fokozzák a nyálkahártyát védő szekrétum termelődését, és ezzel gátolják
az izgató anyagok hatását a köhögési reflex receptoraira (lásd később).
Köhögéscsillapítók
•A centrálisan ható köhögéscsillapítók a köhögési központ érzékenységét csökkentik. Az opioidok esetében a

hozzászokás, illetve a légzésdepresszió veszélyére kell figyelni.
•A perifériásan ható köhögéscsillapítók a köhögési reflexben részt vevő afferens neuronokat vagy a bronchusok
szenzoros receptorait gátolják.
2.3. Köptetők (expectoransok)

Köptetőknek nevezzük azokat a vegyületeket, amelyek megkönnyítik, illetve meggyorsítják a köpet kiürítését a
légcsőből és a hörgőkből. Ezt elérhetik a szekréció fokozásával (szekretolitikumok), a nyák viszkozitásának
csökkentésével (mukolitikumok) és a szekrétum eltávolításának elősegítésével (szekretomotorikumok). Gyakran
azonban egy-egy köptető több hatásmóddal is rendelkezik.
Annak ellenére, hogy a köptetők klinikai hasznossága nem bizonyított, nagyon kiterjedten alkalmazzák a
sokszor nem is olcsó szereket. A köptetőket aránylag nagy mennyiségű folyadék bevitelével együtt adják. Nem
kizárt, hogy a bekerülő folyadék tehető felelőssé a vélt expektoráns hatásért.
2.3.1. Szekretolitikumok
A protektív hatású szekrétum termelésének fokozásával védik a légutak nyálkahártyáján elhelyezkedő
receptorokat az izgató anyagoktól, és a mucus hígításával megkönnyítik a szekrétum eltávolítását.
Hatásukat vagy reflexesen, a gyomorból felszálló vagus afferensek ingerlésén keresztül fejtik ki (szaponinok,
ipecacuanha-gyökér és emetin, guajacol), vagy – oralis bevétel után a hörgőkben kiválasztódva vagy
inhalációval bejuttatva – direkt módon fokozzák a bronchusszekréciót (illóolajok). Reflexes és közvetlen
hatással egyaránt rendelkeznek a jódsók és az ammoniumsók. A gyomorból reflexesen ható vegyületek nagyobb
adagban hánytató hatásúak.
333
gyógyszerek
Ipecacuanha és emetin•. Az emetin a Brazíliában honos Uragoga ipecacuanha gyökerében (Ipecacuanhae

radix) előforduló egyik alkaloid. Kis adagban (0,5–1 mg) a gyomornyálkahártya izgatása révén reflektorikusan
fokozza a hörgőszekréciót, ezért köptető hatású, nagyobb adagokban hánytat. Amoebaellenes hatással is
rendelkezik.
Az ipecacuanha-gyökér pora és alkoholos kivonatai hasznos és gyakran alkalmazott köptetők. Az ipecacuanha-

gyökér nemcsak emetint és társalkaloidokat, hanem szaponinokat is tartalmaz.
Illóolajok. Számos növény levelében és virágában találunk illóolajat, amely vízgőzzel ledesztillálható. Az
illóolajok terpéneket (C10H16 összetételű szénhidrogének), továbbá jellegzetes szagú terpénalkoholokat,
aldehideket, ketonokat, fenolokat és ezek észtereit tartalmazzák. Vízben kevéssé, alkoholban, éterben stb.
könnyen oldódnak. Bár forráspontjuk 200 °C körül van, illékonyak, jellegzetes ízűek, és átható, többnyire
kellemes szagúak.
Helyileg izgató hatásúak, a nyálkahártyán égető, csípő érzést és nyálfolyást, a bőrön vérbőséget, gyulladást,
hólyagképződést idézhetnek elő. Hatékonyságuk azonban igen különböző. Egyesek bőrizgatóként, mások
fűszerként, íz- és szagjavítóként használatosak. Vannak olyanok, amelyek az emésztőcsatornában súlyos
gyulladást, fájdalmat váltanak ki, hasmenést, nagyfokú alhasi vérbőséget okoznak. A terhes méhben vérzést,
összehúzódást és vetélést indíthatnak meg. Főleg a fenolokat tartalmazó illóolajok értékes fertőtlenítők. Gyakran
spasmolyticus hatásúak is, például a gyomor-, bélgörcsöt oldják, mivel felszínaktív anyagokat is tartalmaznak.
Az illóolajokat alkalmazhatjuk oralisan, ilyenkor kis részük a hörgőkben választódik ki, ahol direkt izgató
hatásuk révén a szekréciót fokozzák. Inhalálással közvetlenül a hörgőkbe is juttathatjuk őket. Legcélszerűbb
vízgőzzel vagy levegővel elporlasztott ködöt inhaláltatni, de lehet az olajból 10–20 cseppet kendőről is
belélegeztetni, esetleg egy kávéskanálnyit meleg vízre öntve inhaláltatni. A szekréciót fokozó hatáson túl a
csillószőrök mozgását is serkentik és felszínaktivitásukkal a váladékot elfolyósítják. Bronchiectasiában,
tüdőtályogban, laryngitisben alkalmazhatók. Alkalmazásukat csecsemőknél és kisgyerekeknél sokan nem
ajánlják, mivel náluk laryngospasmust és izgatottságot, görcsöket okozhatnak.
Szaponintartalmú köptetők. Számos növény tartalmaz szaponinokat. A szaponinok glikozidok, amelyek

módosult szteránvázat tartalmazó szapogeninre és glukózra bonthatók. Minden szaponin sejtpermeabilitást
fokozó, a sejtlipoidokat megtámadó anyag (ezért például hemolízist okoznak). Fokozzák a szekréciót.
A köptetőnek használt szaponinok oralisan adva általában kevéssé mérgező vegyületek, mivel nem szívódnak
fel a gyomor-bél huzamból. A hörgők szekrécióját reflexesen fokozzák. Nálunk a fehér szappangyökér
(Saponariae albae radix) alkoholos kivonata (Tinctura saponariae) és a kankalin gyökere (Primulae radix)
használatos.
Guajacol. A guajacol a bükkfakátrány lepárlásával nyert olajnak, a kreozotnak fő alkotórésze. A kreozot a

guajacol mellett még krezolt, xilenolt és más anyagokat is tartalmaz. A guajacol, illetve kreozot krónikus
bronchitisben csökkenti a szekréciót, és elősegíti a tapadós nyák elfolyósodását.
A guajacolt, illetve kreozotot egyes köhögéscsillapító, köptető szirupok alkotórészeként alkalmazzák.
334
gyógyszerek
Jódsók. A jódsók reflexes hatásuk mellett gyorsan kiválasztódnak a hörgőkben és ott lokálisan izgatva a
nyálkahártyát, szekréciót fokozó, köptető hatásuk van. Mivel a köptető hatás elérésére igen nagy dózisokat kell
adni, ezért gyakoriak a mellékhatások (fémes íz, a nyál- és a könnymirigy fájdalmas duzzanata,
gyomorbántalmak, hypothyreosis). A jódsókat egyre ritkábban alkalmazzák köptetőként.
Ammónium-klorid. Az ammónium-klorid részben a gyomornyálkahártya felől reflektorikus hatással, részben a

hörgőkben kiválasztódva közvetlen hatással fokozza a bronchusokban a szekréciót és növeli a kis hörgők
perisztaltikáját, valamint a csillószőrös hám motoros tevékenységét is. Mindezek alapján köptető hatása van.
Köptető kombinációk (például Radipon) alkotórésze.
2.3.1.1. Mukolitikumok
A mukolitikumok a szekrétum viszkozitásának csökkentésével segítik elő annak eltávolítását a légutakból.

Gyakran egyéb köptető hatással is rendelkeznek.
Bromhexin•. A lizoszómák képződésének fokozásával és a hidrolázok serkentésével elősegíti a bronchusnyák

savanyú mukopoliszacharidjainak hasítását. Emellett fokozza a serosus mirigyek szekrécióját és a mucociliaris
aktivitást. Oralisan tabletta és oldat formájában naponta 2–4-szer 4–8 mg adható, de bejuttatható parenteralisan
és inhalációval is.
Ambroxol•. A bromhexin aktív metabolitja. A bromhexin hatásain kívül a surfactant képződését is fokozza,
aminek következtében a felületi feszültség, valamint mucus letapadása a bronchusepitheliumhoz csökken. Ez
szintén elősegíti a szekrétum könnyebb kiürítését. Adagja oralisan naponta 2-3-szor 15–30 mg (tabletta, oldat).
Inhalációval és parenteralisan is adható.
Acetylcystein•. Szabad SH-csoportja által bontja a mucus glucoproteinjének diszulfid hídjait, ezáltal csökkenti a
nyák viszkozitását, és megkönnyíti a köpetürítést. Antioxidáns hatása is van. Oralisan adva napi adagja 2–3-szor
100–200 mg. Az antibiotikumok többségével való együttes adása kerülendő, mert egymás hatását csökkentik.
Ilyenkor a bevételük között legalább 2 órának kell eltelnie.
335
gyógyszerek
Ritkán okoz mellékhatásokat; gyomorpanasz, hányinger, hányás, hasmenés és túlérzékenységi reakció

előfordulhat.
A többi köptetőhöz hasonlóan klinikai hatásossága kérdéses. Az újabb vizsgálatok szerint nem befolyásolta a
mucociliaris clearence-t bronchitises betegekben. Ráadásul kimutatták, hogy inhalációja során bronchospasmust
okozhat.
Az acetylcystein használható paracetamol- és gyilkosgalóca-mérgezésben is (lásd a Méregtan című fejezetet).
Carbocystein•. Az acetylcysteinnel ellentétben nem tartalmaz szabad SH-csoportot. Feltételezik, hogy

intracellulárisan hatva a viszkózus nyák termelését csökkenti, miközben a kis viszkozitású nyák képzését növeli.
A szekrétum összmennyisége csökken.
Oralis adagja naponta 2–4 × 375 mg. Az acetylcysteinhez hasonlóan a carbocysteint sem szabad az
antibiotikumok többségével egy időben adni.
Erdostein•. A mucolyticus hatáshoz szükséges szabad SH-csoportok felszabadításához a vegyület

metabolizációja, illetve alkalikus környezet szükséges. Gátolja a szabad gyökök képződését és az elasztáz
enzimet. Per os (naponta 2–3 × 300 mg) és inhalációs úton is alkalmazzák.
Dornas α. Géntechnológiával előállított dezoxiribonukleáz, mely elbontja a szekrétum viszkozitását fokozó

extracelluláris DNS-t. Az inhalációval bejuttatott oldat (napi 2,5 mg egy, illetve ritkán két részletben) a szétesett
leukocytákból felszabadult DNS elbontásával javíthatja a légzésfunkciót cystikus fibrosisban.
2.3.1.2. Szekretomotorikumok
A csillószőrök mozgásának fokozásával a β-szimpatomimetikumok elősegítik a szekrétum kiürítését. Hasonló

hatásúak az illóolajok és a bromhexin is.
Köptetők
A köptetők megkönnyítik a köpet kiürítését a légcsőből és a hörgőkből. Három fő csoportjuk a

szekretolitikumok, melyek a bronchialis szekréciót fokozzák, a mukolitikumok, melyek a nyák viszkozitását
csökkentik, valamint a szekretomotorikumok, melyek a csillószőrök mozgását fokozzák. Egy-egy köptető
gyakran több hatásmóddal is rendelkezik.
2.4. Surfactantanyagok
A surfactantok (foszfatidil-kolin, foszfatidil-glicerin, neutrális lipidek és proteinek keveréke) csökkentik az
alveolusok felületi feszültségét, ezáltal lehetővé teszik, hogy az alveolusok ne essenek össze a kilégzés végén.
Segítik a levegő egyenletes eloszlását, megkönnyítik az oxigén és a szén-dioxid kicserélődését és a nyák
transzportját.
Koraszülötteken a surfactantok hiánya a respiratorikus distressz szindrómát okozza, amely nagyon megnehezíti
a koraszülött csecsemő légzését. E kórkép mortalitása igen jelentős. A mortalitást csökkenteni lehet a légutakba
juttatott surfactantokkal. A természetes surfactantok származéka például a poractant α és a beractant.
(További lehetőség a szülés előtt az anyák kezelése glukokortikoidokkal, melyekkel a magzati tüdő érését
gyorsíthatjuk.)
Irodalom a 19. és a 20. fejezethez
Adcock, I. M., Caramori, G., Chung, K. F.: New targets for drug development in asthma. Lancet 372:1073–
1087, 2008.
Aktories, K., Förstermann, U., Hofmann, F., Starke, K.: Allgemeine und Spezielle Pharmakologie und
Toxikologie. 10. Auflage, 2009.
336
gyógyszerek
Bhavsar, P., Ahmad, T., Adcock, I. M.: The role of histone deacetylases in asthma and allergic diseases. J.
Allergy Clin. Immunol. 121:580–584, 2008.
Brunton, L. L., Lazo, J. S., Parker, K. L.: Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics,
11th Edition, 2006.
Buc, M., Dzurilla, M., Vrlik, M., Bucova, M.: Immunopathogenesis of bronchial asthma. Arch. Immunol. Ther.
Exp. 57:331–344, 2009.
Chauhan, A. J., Krishna, M. T., Holgate, S.: Aetiology of asthma. Mol. Med. Today, May, 192–197, 1996.
Katzung, B. G., Masters, S. B., Trevor, A. J.: Basic and Clinical Pharmacology 11 th Edition, 2009.
Misson, J., Clark, W., Kendall, M.: Therapeutic advances: leukotriene antagonists for the treatment of asthma. J.
Clin. Pharm. Ther. 24:17–22, 1999.
Mutschler, E., Geisslinger, G., Kroemer, H. K., Schäfer-Korting, M.: Mutschler Arzneimittelwirkungen 8.
Auflage, 2001.
Rang, H. P., Dale, M. M., Ritter, J. M., Flower R. J.: Rang and Dale’s Pharmacology 6 th Edition, 2007.
Walter, M. J., Holtzman, M. J.: A Centennial History of Research on Asthma Pathogenesis. Am. J. Respir. Cell.
Mol. Biol. 32:483–489, 2005.
337
5. fejezet - V. A sima- és harántcsíkolt
izmok működésére ható szerek
21. A simaizmok működésére ható szerek
22. A harántcsíkolt izmok működésére ható szerek: centrális támadáspontú izomrelaxánsok
23. A harántcsíkolt izmok működésére ható szerek: perifériás támadáspontú izomrelaxánsok
1. 21. A simaizmok működésére ható szerek

Barthó Loránd
1.1. Simaizom-összehúzódást, illetve -elernyedést kiváltó szerek

Az élettan és más tantárgyak foglalkoztak a simaizmok funkcionális és morfológiai sajátságaival, típusaival
(például „egy-egységes, többegységes‖) és élettani-kórélettani körülmények közt játszott szerepükkel. Az
alábbiakban a simaizmokra ható endogén és exogén anyagok szemszögéből tárgyaljuk a téma fontosabb elemeit.
1.1.1. Simaizom-összehúzódást okozó vegyületek

A simaizmokat (SI) közvetlenül kontraháló szerek mai tudásunk szerint többnyire specifikus receptorokon
keresztül hatnak, amelyek általában G-proteinhez kötött, 7 transzmembrán doménnel rendelkező (7-TM)
receptorok. A hatásokat közvetítő második messengerek legtöbbször az inozitol-triszfoszfát (IP3, ennek
következtében az intracelluláris szabad Ca++-szint emelkedése; ehhez járulhat az ún. Ca++-indukált Ca++-
felszabadulás és – depolarizáció esetén – a feszültségfüggő Ca++-csatornák aktiválódása), valamint a
diacylglycerin. Előfordul a cAMP szintjének csökkenése is mint közvetítő mechanizmus. Lehetnek azonban a
simaizomsejtek membránján közvetlenül kationcsatornához kötött receptorok is, például az extracelluláris ATP
ilyen receptorok (P2X purinoceptorok) izgatása révén okoz depolarizációt, ennek következtében összehúzódást
például a húgyhólyag és a ductus deferens simaizomzatán és az ereken, aminek élettani-kórélettani jelentősége
is van.
Erőteljes relaxációkat számos simaizom-féleségben (különösen a gyomor–bél huzamban) „utókontrakció‖

követ. Ennek mechanizmusa sokféle lehet (itt most nincs helyünk részletezésükre); regulálódhatnak idegi
szinten (többféle transzmitter felszabadulása) vagy akár a simaizomsejt szintjén is (több mechanizmus
szekvenciális működése). Egyazon transzmitter (például az ATP) számos receptorféleséget izgathat, amelyek
egymással ellentétes hatásokat is közvetíthetnek. Ez nem föltétlenül áll ellentétben a „biológiai célszerűséggel‖;
erős kontrakciót követő aktív elernyedés vagy a fordítottja beleilleszkedhet az adott szerv normális
mozgásmintáiba (pl. egy sphincter rövid idejű megnyílása).
Sok simaizom izgatás nélkül majdnem vagy teljesen elernyedt állapotban van. Mások nem-idegvezérelt
(myogen) spontán elektromos és mechanikai aktivitást mutatnak, amely összehangolt is lehet, a szomszédos
simaizomsejtek felől szoros membránkapcsolatokon (tight junction) keresztül érkező ingerek alapján (például a
gyomor–bél huzam kisebb, szegmentáló mozgásai vagy az ureter perisztaltikája – de már a bél perisztaltikus
mozgásai idegi tevékenységet is feltételeznek). Különleges helyzetet foglal el az uterus, amelynek simaizomzata
változó mértékben aktív, hormonális, illetve autakoid-hatásoktól függően. Az erek területén több variációra
találunk példát: a perifériás keringésben az artériák simaizomzata spontán meglehetősen relaxált állapotot vesz
föl, és a noradrenalin, angiotenzin II, endotelinek és számos más anyag biztosítja a kontraháló „tónust‖ (de
folyamatos relaxáló külső tényezők is hatnak). Az agyi erekkel már más lehet a helyzet: adatok utalnak arra,
hogy a circulus arteriosus simaizomzatának erősebb a spontán tónusa, mint a perifériás erek izomzatának, és
állandó tágító befolyások alatt áll. Kifejezetten erős a (például gastrointestinalis – GI – vagy urogenitalis)
sphincterek spontán tónusa, amelyek csak átmeneti időre, többnyire idegekből felszabaduló nitrogén-monoxid
(NO) és ATP hatására ernyednek el (az urethra nem-sphincter régiói is hasonlóan viselkednek).
Egy neurotranszmitter, hormon, lokális hormon specifikus antagonizálásától általában csak akkor várhatunk
simaizomhatásokat, ha az adott endogén agonista jelen van. Az atropin például valószínűleg relaxálni fogja a GI
simaizmokat (bizonyos fokig még a sphinctereket is), a bronchialis simaizmot, de már az urogenitalis területen
338
V. A sima- és harántcsíkolt izmok
működésére ható szerek
inkább csak a hólyagot (az ureternek és a vesemedencének kevésbé jelentős vagy éppen nincs kolinerg
beidegzése); szintúgy a legtöbb érterületen az atropin nem befolyásolja a simaizomzatot, mert nincs jelen acetil-
kolin.
Nagyon sok endogén anyag okoz simaizom-összehúzódást, de mai tudásunk szerint nem mindegyiknek van
élettani/kórélettani, illetve farmakológiai jelentősége. A továbbiakban a legfontosabbakat ismertetjük.
1.1.1.1. Acetil-kolin és aminok
1.1.1.1.1. Acetil-kolin
Neurotranszmitter; forrásai: paraszimpatikus idegek, továbbá a plexus myentericus és submucosus.

Hatásmechanizmusa: muszkarin M3-receptorok [R] → IP3 vagy M2-R → adenilát-cikláz-gátlás. Minden
simaizmot kontrahál, még az endotheltől megfosztott erekét is. Ép endothel mellett azonban NO-mediált
vasorelaxatiót okoz: M3-R → IP3 → Ca++ → NO-szintáz-aktiváció.
1.1.1.1.2. Noradrenalin, adrenalin
Neurotranszmitter, illetve hormon; forrásuk: szimpatikus postganglionalis rostok, mellékvese. Mechanizmusuk:

adrenerg α1-R → IP3. Jelentősebb SI-hatásaik: vasoconstrictio, GI sphincterek és a m. dilatator pupillae
összehúzódása. Vitatott jelentőségű a méhsimaizom-kontrakció (stressz indukálta vetélés?). A kiserek
szűkítésében a postjunctionalis α2-receptorok is szerepet játszanak.
1.1.1.1.3. Szerotonin(5-hidroxitriptamin)
Elsősorban helyi hormon; forrása: vérlemezkék, enterochromaffin sejtek, esetleg agyi neuronok. Érszűkítő
hatása van, a GI izomzatot is kontrahálja; mechanizmusa: 5-HT1-R → adenilát-cikláz-gátlás; 5-HT2-R → IP3. Az
anyarozs-alkaloidok méhkontraháló hatásában (lásd később) szerepet játszik a szerotoninreceptorok izgatása.
1.1.1.1.4. Hisztamin
Helyi hormon; forrása: hízósejtek és basophil sejtek; mechanizmusa: hisztamin H 1-R → IP3; hatásai: GI és légúti
simaizom-kontrakció – az ember simaizmai mérsékelten érzékenyek.
1.1.1.2. Lipidek
1.1.1.2.1. Prosztanoidok (prosztaglandinok és tromboxán A2)
Lokális hormonok; forrásuk: sokféle ép és gyulladásos szövet; mechanizmusuk: EP 1-R, EP3-R, FP-R, TP-R →
IP3; hatásaik: számos simaizom-terület kontrakciója (kiemelendő az uterus). E fejezetben részletesebben is
tárgyaljuk őket.
1.1.1.2.2. Leukotriének
Lokális hormonok; forrásuk: sokféle ép és gyulladásos szövet; mechanizmusuk: cysLT 1-R, cysLT2-R → IP3.
Hatásaik: számos simaizom (például bronchusok) összehúzódása.
1.1.1.2.3. Vérlemezke-aktiváló faktor (PAF)
elentősége például az asthma patomechanizmusában még nincs kellően tisztázva.
1.1.1.3. Polipeptidek
1.1.1.3.1. Oxytocin
Hormon; forrása: az agyalapi mirigy hátsó lebenye. Hatásmechanizmusa: R → IP 3; hatásai: az uterus simaizom-
és az emlő myoepithelsejtjeinek összehúzódása. E fejezetben részletesebben is tárgyaljuk.
1.1.1.3.2. Angiotensin II
339
Hormonszerű plazmafaktor; forrása: vérplazma, illetve az érbelhártyához horgonyzott konvertáló enzim.

Hatásmechanizmusa: AT1-R
→ IP3; fő hatása: arteriolaszűkítés).
1.1.1.3.3. Endotelinek
Az endotelin-1 az endothel által termelt, simaizomhatásokat okozó peptid, legnagyobb koncentrációban az

érsimaizomzatot éri el, amelyet ET A-R → IP3 mechanizmussal kontrahál (lokális hormon). Valószínűleg
élettani/kórélettani érszűkítő. Egyéb funkciói – épp úgy, mint a többi endotelinéi – kutatás tárgyai.
1.1.1.3.4. Tachykininek (P-anyag és neurokinin A)
Neuropeptidek; forrásuk a periférián: enteralis és szenzoros neuronok. Simaizmokkal kapcsolatos

élettani/kórélettani jelentőségük kutatás tárgya. Valószínűleg részt vesznek a gyomor–bél huzam tónusának
szabályozásában. Kontrahálják a GI és a húgyúti simaizomzatot, IP 3 közvetítésével.
1.1.1.3.5. Y-neuropeptid (NPY)
Az ATP-vel együtt a noradrenalin kotranszmittere a szimpatikus postganglionalis idegrostokban.
1.1.1.4. Az ATP és származékai
Az extracelluláris ATP ioncsatornához kötött P2X purinoceptorok útján simaizom-kontrakciót okoz (lásd A
vegetatív idegrendszer gyógyszertana című fejezetben). Az adenozin viszont P 1-purinoceptorok aktiválásával, de
valószínűleg hízósejtek közvetítésével kontrahálja a légúti simaizomzat, aminek antagonizálása hozzájárulhat a
teofillin hörgtágító hatásához.
Simaizmokat relaxáló vegyületek
A simaizmokat közvetlenül relaxálóendogén anyagok többsége cAMP-n vagy cGMP-n keresztül hat, bár
előfordul a G-protein → K+-csatorna-nyitás, sőt az IP3 → Cai++ → Ca-függő K+-csatorna útvonal is mint
mechanizmus.
A fontosabb simaizom-relaxáló anyagok a következők.
1.1.1.5. Acetil-kolin és aminok
1.1.1.5.1. Acetil-kolin
Értágító hatását nagyrészt endothel eredetű NO közvetíti (endothelialis NO-szintáz – eNOS – aktiváció).
1.1.1.5.2. Adrenalin
Mechanizmusa: adrenerg β2-R → adenilát-cikláz-stimuláció; hatások: ér-, bronchus- és méhelernyedés.
1.1.1.5.3. Hisztamin
A legtöbb éren dilatációt okoz: hisztamin H1-R → eNOS aktiválás; hisztamin H2-R→ adenilát-cikláz-stimuláció.
Az utóbbi mechanizmus bizonyos speciesekben a méhsimaizmot is elernyeszti, de ez emberben nem jelentős.
Egyes érterületeken a szerotonin is endothelfüggő elernyedést okoz.
1.1.1.6. Nitrogén-monoxid
Neurotranszmitter, helyi hormon. A test egyik legfontosabb endogén simaizom-relaxánsa, mind élettani, mind
bizonyos kórélettani körülmények között. A simaizmokon ható NO forrásai: érendothel (eNOS), neuronok
(nNOS, például az enteralis plexusok, a légutak és az urogenitalis rendszer idegelemei) és kórélettani
körülmények közt – főleg immunreakciók során – bizonyos aktivált sejtek, például macrophagok (indukálható
NOS, iNOS). Az NO az erek tágasságát élettani és kóros körülmények közt szabályozó helyi hormon, illetve
faktor; a sphinctereket, a GI és a légúti simaizomzatot, az urethrát, valamint az erekcióért felelős struktúrákat
ellazító neurotranszmitter. Simaizom-relaxáló hatásának legfontosabb mechanizmusa a szolubilis guanilát-cikláz
közvetlen aktiválása (hatása tehát nem receptoriális). Az NO számos farmakológiai összefüggésben szóba kerül
(lásd vegetatív idegrendszer, antianginás szerek, értágítók, szexuális aktivitást befolyásoló szerek). NO-donor
340
intraduodenalis adásával próbálkoznak az Oddi-sphincter elernyesztésére. Megjegyzendő, hogy az atriális

natriureticus peptid (ANP) receptora viszont a membránhoz kötött guanilát-cikláz stimulációját váltja ki.
Az NO-éhoz hasonló közvetítő szerepet tulajdonítanak a CO-nak és újabban a H2S-nek is, de a bizonyítékok itt
sokkal szerényebbek.
1.1.1.7. Az ATP és származékai
Forrása: vegetatív és enteralis idegek. Az ATP és ADP simaizom-elernyedést is tud okozni, metabotrop P 2Y-
receptorokon keresztül, a K+-csatornák egy meghatározott típusának (alacsony konduktanciájú, Ca ++-függő,
apaminérzékeny K+-csatornák) megnyitásával. Zsigeri simaizmon az NO és az ATP együtt közvetíti a „nem-
adrenerg, nem-kolinerg‖ (NANC) idegek ingerlésével kiváltott elernyedést.
1.1.1.8. Neuropeptidek
Forrásuk: vegetatív, szenzoros és enteralis idegek. Elsősorban a vasoactiv intestinalispolipeptid (VIP) és rokonai
(például PACAP) játszhatnak gátló neurotranszmitter szerepet. Fő mechanizmusuk: az adenilát-cikláz
aktiválása. Számos, korábban e peptideknek tulajdonított választ valójában az NO közvetít. A kalcitonin gén
rokon peptid (CGRP) a szenzoros idegekből szabadul fel, igen erős értágító; cAMP-n keresztül hat. A
tachykininek szenzoros neuropeptidek, értágító hatásukat az endothel közvetíti.
1.1.1.9. Egyéb polipeptidek
1.1.1.9.1. Bradykinin
Endothelfüggő értágító hatása van, ami valószínűleg szerepet játszik az angiotenzinkonvertáz-bénítók

vérnyomáscsökkentő hatásában (lásd az Antihipertenzív szerek című fejezetet).
1.1.2. „Általános” simaizom-görcsoldók (spasmolytica)

Ezek a szerek minden fajta simaizom különböző spasmogenek által közvetített vagy velük kiváltott
összehúzódásait (spasmusait) gátolni képesek. (Angol nevük „non-specific smooth muscle relaxants‖,
„antispasmodics‖.) Megjegyzendő, hogy egyes forrásmunkák spazmolitikumon, antispazmodikumon a
vázizmok relaxánsait (tehát spasticitasban használt, többnyire a centrálisan ható izomrelaxánsokat) értik, így
célszerű mindig jól definiálni, hogy miről is van szó. Nem értendők ide a simaizom-relaxálásra használt
specifikus receptorantagonisták, szintézisgátlók, receptoragonisták, az NO, az ismert Ca ++-csatorna-blokkolók
stb. (21.1. táblázat).
5.1. táblázat - 21.1. táblázat Simaizmok elernyesztésére használt gyógyszerek
Hatástani csoport Vegyület(ek) Terápiás felhasználás
Paraszimpatikus-bénítók propanthelin, butyl- GI spasmusok, például colon

irritabile
(többnyire kvaterner N-vegyületek; scopolamin•, methyl-
tercier: atropin) (biztos hatáshoz valószínûleg inj.
homatropin, ipratropium• stb. kell);
bronchustágítás (inhaláció)
Ca++-csatorna-blokkolók nifedipin• stb. érsimaizom relaxálása,
pinaverium• stb. nem-vascularis simaizomspasmusok
(uterus, sphincter Oddi, ureter)
GI dysmotilitas (például
dumpingszindróma,
colon irritabile; helyi hatás,
341
korlátozott felszívódás)
Adrenerg β2-receptor-izgatók terbutalin• stb. bronchus- és uterus-SI relaxálására
Adrenerg α-receptor-blokkolók prazosin• stb. vascularis és urogenitalis simaizom
(hólyagalap, prostata,
corpus cavernosum) ellazítására
Ciklooxigenáz-gátlók naproxen• stb. dysmenorrhoea
Leukotrién-antagonisták montelukast• stb. antiasztmatikus
5-Lipoxigenáz-gátlók zileuton antiasztmatikus
Opioid GI motilitás gátlók loperamid• stb. diarrhoea kezelésére (összetett GI

hatások)
Foszfodieszterázgátló theophyllin bronchusrelaxáció
A foszfodiészteráz-V. gátlói sildenafil• stb. erekciózavarok (a corpus

cavernosum erei és simaizomzata)
Prosztaglandinok alprostadil• erekciózavarok (intracavernosalis

injekció)
Nitrovazodilatátorok gliceril-trinitrát•, izoszorbit- ér- és nem-vascularis simaizom

relaxálására (például sphincter Oddi)
mononitrát• stb.
1.1.2.1. Papaverin•
A simaizom-görcsoldók „prototípusa‖ a papaverin•, a mák régen ismert izokinolin-vázas alkaloidja. Néhány

országban használják általános simaizom-görcsoldóként, néhány más országban pedig az agyi vérátáramlás
fokozására (akár ia. infúzióban is), lokális injekcióban pedig az erekció elősegítésére (szükség esetén
phentolaminnal kombinálva). Hatása valószínűleg nem vezethető vissza egyetlen markáns mechanizmusra,
hanem számos összetevője van (Ca++-csatornák gátlása, foszfodiészterázgátlás stb.).
Számos gyógyszert a papaverin szerkezete alapján fejlesztettek ki (verapamil•, drotaverin•). A papaverin tabl.,
inj., valamint számos kombinált készítmény formájában van forgalomban, vascularis és nem-vascularis
simaizmok relaxálására. A per os adott papaverin hatásosságáról megoszlanak a vélemények.
Mellékhatások. A papaverin nagy adagban negatív szívhatásokkal rendelkezik, de a létrejövő vezetési zavarok
kapcsán az ectopiás ingerképzés növekedhet is. Süllyeszti a vérnyomást. Májkárosító hatást is leírtak.
A simaizom-görcsoldók mint gyógyszercsoport megítélése régiónként változik. Klinikai hatásosságukkal

kapcsolatban kevés az ellenőrzött adat. Sok országban azonban vannak ilyen preparátumok, és piacukat
biztosítja az a remény, hogy fokozzák a központi idegrendszer vagy a végtagok vérellátását, csökkentik a
gyomor-bél csatorna és az urogenitalis rendszer simaizomspasmusait. Az értágítókkal a tankönyv más fejezete
foglalkozik. A nem-vascularis simaizom spasmusait sokszor kombinációkkal kezelik. Bár a modern
farmakológia legtöbbször nem támogatja a fix kombinációkat, a gyakorlatban sokan hasznosnak találják az
olyan készítményeket, amelyekben a simaizomspasmusokat görcsoldó és paraszimpatikus-bénító, a spasmussal
együtt járó fájdalmat pedig codein és nem-kábító fájdalomcsillapító enyhíti – mindez egy ampullában.
A simaizmok farmakológiája
342
•A simaizmok jobban függenek az extracelluláris Ca++-tól, mint a harántcsíkolt izmok, mert intracelluláris Ca++-
raktáraik korlátozottabbak. A „Ca++-antagonisták‖ relaxálják a simaizmokat, a Na+-csatorna-blokkolók viszont
alig hatnak rájuk.
•Általában simaizom-összehúzódást okoznak azok az ingerületátvivő anyagok, amelyek kationcsatornához

kötött receptort izgatnak, vagy amelyek G-proteineken keresztül stimulálják a foszfolipáz C- vagy gátolják az
adenilát-cikláz-mediált jelátvitelt.
•Általában simaizom-elernyedést okoznak azok a transzmitterek, amelyek megemelik az intracelluláris cAMP-

vagy cGMP-szintet, és/vagy a K+-csatornák megnyílását váltják ki.
•Az ún. (nemspecifikus) simaizom-görcsoldók, spasmolyticumok (prototípusuk a papaverin) minden fajta

simaizomzatot elernyesztenek, de terápiás értékük vitatott. A papaverin foszfodiészteráz-gátló és Ca++-csatorna-
blokkoló. A specifikusabb Ca++-csatorna-blokkolók általában túl széles hatásspektrummal rendelkeznek, de
farmakokinetikai sajátságok vagy a Ca++-csatornák altípusai iránti specifikusság lehetővé teheti szelektívebb
szerek megjelenését.
•Simaizmok (ér-, gyomor–bél-, bronchus-, prostata-, hólyagizomzat) relaxálására receptorokon ható szereket is
használunk (muszkarinreceptor-, adrenerg α-receptor-antagonisták, adrenerg β-receptor-izgatók). Újabb szerek
és mechanizmusok megjelenése várható.
1.1.2.2. Drotaverin•
A papaverin követőmolekulái közül leginkább a drotaverint• (tabl., inj.) vizsgálták. Valószínűleg hatásos és
biztonságos szer a gyomor–bél huzam görcseinek (például a colon irritabilével együtt járó kólikák) és az
urogenitalis rendszer spasmusainak kezelésében (például ureterkő). Számos más szert is bemutat e könyv
korábbi kiadása.
Az 21.1. táblázatban vázlatosan emlékeztetünk simaizom-relaxálásra használt, de specifikus hatásmódjuk miatt

nem simaizom-görcsoldóként kategorizált (más fejezetekbe tartozó) vegyületekre.
Egyéb vegyületek és perspektívák. Theophyllin• (foszfodieszteráz enzim gátlás révén emeli a cAMP-szintet,
légutak tágítására használják, lásd Légzőrendszert befolyásoló szerek); oxytocinantagonisták (lásd ebben a
fejezetben); neuropeptid- (tachikinin-) antagonisták a GI és a légúti simaizom ellazítására; otilonium• (nem
teljesen ismert hatásmechanizmusú simaizom-görcsoldó: kötődés a Cajal-féle interstitialis sejtekhez?).
1.1.3. A méhre ható szerek

1.1.3.1. Méhkontrakciók kiváltására használt szerek
1.1.3.1.1. Oxytocin•
Az oxitocin• a hypophysis hátulsó lebenyéből felszabaduló, a hypothalamusban szintetizálódó, illetve a

magzatban is termelődő polipeptidhormon, amelyet szintetikusan előállítva gyógyszerként is alkalmazunk.
Nem-terhes méhen, valamint a terhesség első kétharmadában is csekély hatásokat fejt ki. Az
oxytocinérzékenység a szülés előtt, alatt és közvetlenül utána a legnagyobb. Az oxytocin specifikus, G-
proteinhez kötött receptorokon keresztül hat, amelyeknek kifejeződése a terhesség előrehaladtával fokozódik.
Ösztrogének fokozzák, gesztagének csökkentik az uterus oxytocinérzékenységét.
Oxytocinreceptor-antagonista (atosiban•; peptid oxitocinanalóg) gátolja a szülés alatti méhkontrakciókat, sőt a

fenyegető koraszülést is, ennél fogva használható a terhesség 24. és 33. hete közt fenyegető koraszülés
kezelésére, korlátozott tartamú késleltetésére. Ez a tény arra utal, hogy az oxytocin szerepet játszhat a fenyegető
koraszülésben, még ha esetleg nem elsődleges kiváltója is.
Farmakológiai hatások. Az oxytocin helyesen alkalmazva gyakoribbá és erősebbé teszi a koordinált (expulzív)
méhkontrakciókat, amelyeket azonban elernyedés követ, így a köldökzsinór erei nincsenek folyamatosan
komprimálva. (Optimális esetben 1,5–2-percenként jelentkeznek az összehúzódások.) Nagy adagok azonban
tónusos összehúzódást is létrehoznak (ez kihasználható atóniás vérzés kezelésére).
Kinetika. Az oxytocint a máj, a tüdő és a vérplazma bontja le (a plazma oxitocinázaktivitásának egy része a
placentából származik). Az oxytocin eliminációs t1/2-e rövid (néhány perc).
343
Mellékhatásai. Általában enyhék, illetve csak nagy adagokban jelentkeznek: ADH-szerű hatás, illetve
hypotensio (praeeclampsiás vagy altatott betegen a mellékhatások kifejezettebbek lehetnek).
Terápiás indikáció. Az oxytocint elsősorban fájástevékenység megindítására vagy erősítésére használják. A

cervixre kevéssé hat. A szülés után, illetve a lepényi szakban adható 3–10 NE im. vagy lassan iv.
Császármetszés kapcsán direkt a myometriumba is adható.
Az oxytocin kontrahálja az emlő myoepithelsejtjeit, így tejkilövellést okoz. Ebből a célból használható
intranasalis oxytocin (általában kb. 4 NE néhány perccel szoptatás előtt).
Adagolás. Injekcióban (iv. vagy im.) vagy leggyakrabban iv. infúzióban (0,004–0,02 NE/perc).
1.1.3.1.2. Anyarozs-alkaloidok
Az anyarozs (varjúköröm) a természet legtermékenyebb „vegyi üzemei‖ közé tartozik. Alkaloidjainak keverékét
ergotoxinnak nevezik. Az ergometrin (más neve: ergonovin) mellett ergotamint is tartalmaz.
Ergometrin.Az anyarozs nevű gomba (Claviceps purpurea; francia nevének jelentése: ergot = sarkantyú) által
termelt lizergsavvázas vegyület; szerkezete erősen hasonlít az LSD-ére (21.1. ábra), de nem hallucinogén.
Hasonlóan hat a félszintetikus methylergometrin. A szokásos adagokban többé-kevésbé tónusos
méhösszehúzódást okoznak, ezért csak a magzat megszületése után adhatók injekcióban vagy per os, az atoniás
vérzés megelőzésére, az involutio elősegítésére. Hatásmódjuk nem teljes egészében ismert (lásd később).
Kevésbé hatnak az összehúzódott uterusra, mint az atoniásra. Az oxytocint és az ergometrint együtt is szokták
alkalmazni. Használható az ergotamin• is.
21.1. ábra. Anyarozs-alkaloidok
Mellékhatások. Hányinger, fejfájás, vérnyomás-emelkedés, ritkábban érspasmus (a koszorúsereket is beleértve),

látászavarok.
Az anyarozs-alkaloidok számos receptoron hatnak. Többnyire parciális agonisták az adrenerg α-receptorokon és

bizonyos szerotoninreceptorokon. A dihidro-származékokban az adrenerg α-receptor-antagonista hatás erősebbé
válhat. Az ergotamin az említett indikáción kívülmigrénellenes szerként használatos; a koponyatájék ereinek
összehúzódását okozza, továbbá (5-HT1D-receptorok izgatása révén) gátolja a szenzoros neurotranszmitterek
fölszabadulását, így a „neurogen‖ értágulatot és a plazmaexsudatiót. Az ergot-alkaloidok származékait a
gyógyszertan számos fejezetében megtaláljuk. Az LSD közismert hallucinogén, de hatásmechanizmusa alig
ismert (parciális agonista hatás az 5-HT2A receptorokon?). A szerotoninreceptorok számos más típusához is
kötődik. A bromocriptin• dopamin D2-receptor-agonista (lásd a parkinsonismusra, illetve az endokrin rendszerre
ható szerek).
1.1.3.1.3. Prosztaglandinok és származékaik
A prosztaglandinok húsz szénatomos savas lipoidok (az arachidonsav származékai), amelyek valószínűleg
élettani/kórélettani szerepet játszanak a szülésben, illetve a dysmenorrhoeában. Szülés előtt megnő a szintjük az
anyai vérben, illetve az amnionfolyadékban. Élettani szerepüket alátámasztja az is, hogy a prosztaglandin-
344
szintézist gátló nem-szteroid gyulladáscsökkentők elhúzódóvá teszik a szülést (ezt azonban terápiásan nem
szokták felhasználni a magzati keringésre kifejtett hatások miatt). Ugyanezek a szerek csökkentik a
dysmenorrhoeás panaszokat. Számos prosztanoidot (illetve prosztanoidszármazékot) használnak a szülészetben.
A kiaknázott hatások: a cervix „érése‖ és tágulása; ritmusos vagy tónusos uterus-összehúzódások létrehozása.
Beviteli módok. Vaginalis gél, kúp, pesszárium vagy tabletta; iv. injekció vagy infúzió; extraamnialis injekció.
Egyes protokollok per os misoprostolt is hasznosítanak.
Mellékhatások. Rosszullét, kólikás és alhasi fájdalmak, hasmenés, fejfájás, hypotensio, a testhőmérséklet

emelkedése, reakció az injekció helyén. A PGF2α bronchoconstrictiót is okozhat. Általános reakciók helyi adás
után is előfordulhatnak.
Terápiás indikációk:
•Szülés megindítása.
•Szülés előkészítése (cervix).
•Intrauterin elhalt magzat megszületésének elősegítése (az oxytocin valószínűleg nem hat eléggé).
•Gyógyszeres abortus.
•Műszeres terápiás interruptio előkészítése (2. trimeszter).
•Atoniás vérzés kezelése vagy megelőzése (abortusz vagy szülés után).
A progeszteronreceptor-antagonista mifepriston•-nal végzett előkezelés növeli az uterus

prosztaglandinérzékenységét.
Használatos vegyületek:
–dinoproston• (PGE2; gél, pesszárium, hüvelytabletta)
–sulproston• (PGE2-származék; inj.)
–gemeprost (PGE1-származék)
–dinoprost• (PGF2α; inj.)
–carboprost (PGF2α-származék)
1.1.4. A méhkontrakciók gátlására használt szerek (tocolytica)

A méhkontrakciók gátlása terápiás cél lehet fenyegető vetélésben, fenyegető koraszülésben (néhány napos
késleltetés is fontos lehet, például a glukokortikoid-kezelés szempontjából), illetve bizonyos sürgősségi
helyzetekben a megindult szülés alatt. A használt gyógyszerek tünetiek, és terápiás hatékonyságuk – legalábbis
hosszabb távon – legtöbbször messze van az optimálistól. Probléma a szelektivitás hiánya: az oxitocinreceptor-
antagonista atosiban (lásd előbb) és a β-izgatók (lásd később) kivételével a potenciális méhrelaxáló szerek sok
más szerven is hatásokat fejtenek ki.
Adrenerg β 2 -receptor izgatók. Rövid távú hatásaik (injekciós, infúziós adás) meggyőzőek, de fokozatos
tolerancia fejlődik ki, a hosszabb távú per os kezelést sokan nem tartják célravezetőnek. (A tolerancia oka a
receptorszám csökkenése mellett valószínűleg a receptor–G-protein „uncoupling‖ is.) Használatos szerek:
fenoterol, terbutalin•, salbutamol•, ritodrin. A ritodrint tocolyticumnak fejlesztették ki, de hatásspektruma
valószínűleg nem tér el jelentősen a többi β2-izgatóétól. Per os is adható, bár biológiai hasznosulása nem
nagyobb mértékű 30%-nál.
Mellékhatások. E szerek anyai és magzati tachycardiát, tremort és számos más mellékhatást okozhatnak. Ritka,
de súlyos mellékhatás az anyai tüdőoedema.
Egyéb szerek. Hatásos lehet a ciklooxigenáz enzim gátlása, de a magzati vesére, illetve keringésre kifejtett
hatásai miatt (a ductus arteriosus korai záródása) terheseken csak nagyon válogatott esetekben használják
345
(viszont dysmenorrhoea kezelésére széles körben alkalmazzák például a naproxent). Ritkán használják az
etilalkoholt a méh elernyesztésére (lásd később).
A simaizom-görcsoldók, Ca++-csatorna-blokkolók tocolyticumként való használatát egyéb (főleg

cardiovascularis) hatásaik korlátozzák, bár egyes vizsgálatok szerint a nifedipin fő- és mellékhatásprofilja
kedvezőbb a ritodrinénál.
Számos országban használatos a magnézium-szulfátinfúzió, amely szintén a Ca++-csatornákon keresztül hat.
A méh simaizmaira ható szerek
•A méhizomzat kontraktilitása összetett hormonális szabályozás alatt áll, beleértve ebbe a hormonreceptorok
kifejeződésének befolyásolását is.
•Az oxytocin iránti érzékenység az idő nagy részében általában alacsony, a terhes méhben is csak a szülés körüli
periódusban nő meg. Az oxytocint gyógyszerként parenteralisan használják a szülési fájások megindítására
és/vagy erősítésére (intranasalisan a tejkilövellés elősegítésére is adják).
• Prosztaglandinok valószínűleg szerepet játszanak a szülésben (a corpus uterin propulzív összehúzódásokat, a

méhnyakon viszont elernyedést váltanak ki, és elősegítik az „érést‖).
•A méhizomzat a terhesség hosszabb szakaszában érzékeny prosztaglandinokra, mint oxytocinra. Így

prosztaglandinokkal elő lehet segíteni a szülést, intrauterin elhalt magzat megszületését, sőt abortust is.
Előkezelés a progeszteronantagonista mifepristonnal fokozza a prosztaglandinok hatását.
•Prosztaglandinok valószínűleg szerepet játszanak a havi vérzésben és/vagy a dysmenorrhoeában, amelynek

kezelésére ciklooxigenázgátlókat használnak.
•Szülés után a méh tónusos összehúzására alkalmasak lehetnek bizonyos anyarozs (ergot-)alkaloidok,
prosztaglandinok és nagy adagú oxytocin.
•Az uterust elernyesztő szerek többnyire átmeneti hatásúak, így fenyegető koraszülésben több sikerrel
alkalmazhatók, mint fenyegető abortusban. Használatosak adrenerg β2-receptor-agonisták, oxytocinantagonista,
progesteron, egyes országokban magnézium-szulfát infúzió és Ca++-antagonisták is. Ciklooxigenázgátlók
alkalmazása összetettebb kérdés, a magzati hatások miatt. További klinikai farmakológiai vizsgálatok
szükségesek a fenti és más szerek szekvenciális, illetve kombinált alkalmazásának optimalizálására.
Több vizsgálat metaanalízise alapján a progesteron is hatásosnak tartható fenyegető koraszülés kezelésére.
Azokban az esetekben, ahol fertőzés áll a háttérben, megfelelő antibiotikum adása indokolt.
Uterus-specifikus ioncsatorna-altípusok, izoenzimek jellemzése a maiaknál specifikusabb tocolyticumok

kifejlesztését eredményezheti, a vetélések, koraszülések okainak és patomechanizmusának feltárása pedig más
megelőzési és kezelési stratégiákat állíthat előtérbe. Eddig kihasználatlan lehetőségeket kínálhatnak a
kombinációk is.
Irodalom
Alexander, S. P. H., Mathie, A., Peters, J. A.: Guide to Receptors and Channels (GRAC). Br. J. Pharmacol. 158,
Suppl. 1, 1999.
Barthó, L., Undi, S., Benkó, R., Wolf, M.: Ideg-simaizom transzmitterek a gyomor-bélhuzamban: a
motilitászavarok lehetséges háttere. Praxis 14:14–19, 2005.
Dodd, J. M., Crowther, C. A., Cincotta, R., Flenady, V., Robinson, J. S.: Progesterone supplementation for
preventing preterm birth: a systematic review and meta-analysis. Acta Obstet. Gynecol. Scand. 84:526–533,
2005.
Evangelista, S.: Quaternary ammonium derivatives as spasmolytics for irritable bowel syndrome. Current
Pharmaceutical Design 10:3561–3568, 2004.
Kelemen K.: A simaizmok működésére ható szerek. Simaizomgörcs-oldók. In: Fürst Zs. (szerk.): Farmakológia.
2. kiadás. 465–470. old. Medicina, Budapest, 2004.
346
Lüllmann, H., Mohr, K., Wehrling, K.: Pharmakologie und Toxikologie. 15. Aufl. G. Thieme: Stuttgart, New
York, 2003.
Rang, H. P., Dale, M. M., Ritter, J. M., Flower, R. J.: Pharmacology. 6th Ed. Churchill Livingstone–Elsevier,
2007
2. 22. A harántcsíkolt izmok működésére ható szerek:

centrális támadáspontú izomrelaxánsok
Pethő Gábor
2.1. A centrális támadáspontú izomrelaxánsok fogalma,

indikációs területei és alapvető hatásmechanizmusai
A centrálisan ható izomrelaxánsok olyan gyógyszerek, amelyek központi idegrendszeri támadásponttal
csökkentik a vázizmokkórosan megnövekedettnyugalmi tónusátanélkül, hogy jelentősen befolyásolnák azok
akaratlagos összehúzódását. Ily módon hatásuk élesen eltér a perifériás izomrelaxánsokétól, amelyek a
neuromuscularis junctióra kifejtett gátló hatásuk révén teljes paralysist hoznak létre. A centrális izomrelaxánsok
két fő indikációs területe a spasticitas és az akut izomspasmusok. Ezen kórállapotok – még ma is csak részben
tisztázott – patomechanizmusának és a szerek hatásmechanizmusának megértéséhez célszerű röviden áttekinteni
az izomtónus szabályozásának élettani alapjait. Az izomtónus alapja az ún. nyújtási, myotaticus vagy
proprioceptív reflex, amelynek íve két neuronból és egy szinapszisból áll (monosynapticus reflex), (22.1. ábra).
A reflexív receptorai, az Ia típusú primer afferens neuronok perifériás nyúlványának végződései az
izomorsókban találhatók, és az izom megnyúlásának hatására aktiválódnak. Az Ia típusú afferensek centrális
végződései a gerincvelő mellső szarvában lévő α-motoneuronokkal képeznek serkentő szinapszist, amelyben
elsősorban glutamát a neurotranszmitter. Az α-motoneuronok axonjai adják a vázizomzat efferens beidegzését,
végződéseikből acetil-kolin szabadul fel, amely az izomrostok összehúzódását okozza a nikotinreceptorok
aktivációja révén. Az α-motoneuronok magasabb agyi központokból eredő ún. leszálló pályák ellenőrzése alatt
állnak. Ezek között az agytörzsből kiinduló serkentő és agykérgi eredetű gátló hatású pályák egyaránt találhatók.
22.1. ábra. A myotaticus reflex vázlata és néhány centrálisan ható izomrelaxáns támadáspontja
347
A spasticitas a vázizomtónus szabályozásának olyan zavara, amely az agykéregből a gerincvelői α-

motoneuronokhoz leszálló, az izomtónust gátló motoros pályák sérüléséből vagy károsodásából ered. A
spasticitas gyakoribb kiváltó okai a központi idegrendszert érintő stroke, trauma, krónikus gyulladásos vagy
demyelinisatiós kórképek (például sclerosis multiplex), illetve egyes veleszületett neurológiai betegségek, mint
például a Little-kór. Minden esetben krónikus állapotról van szó, amely többnyire nem vagy csak részlegesen
gyógyítható. Spasticitasban a myotaticus jellegű ún. mély vagy ínreflexek (például patella-reflex) fokozottak, az
antigravitációs izmok (felső végtagi flexorok és alsó végtagi extensorok) tónusa fokozódik, ami
mozgáskorlátozottságot és fájdalmat okoz.
Egészen más jellegű és prognózisú állapotok az ún. akut izomspasmusok, amelyek az izmot érintő trauma,
gyulladás hatására reflektorikusan alakulnak ki, vagy szorongás, illetve fájdalom következményei. Típusos
megnyilvánulási formái a gerincoszlopi discopathiához társuló és a hátsó gyökerek mechanikus irritációja miatt
kialakuló reflexes tónusfokozódás a paravertebralis izomzatban vagy a hátsó nyakizmok stressz és szorongás
hatására kifejlődő spasmusa. Ezek az állapotok többnyire reverzibilisek.
A centrálisan ható izomrelaxánsok fontosabb képviselőinek szerkezeti képletét a 22.2. ábra mutatja. Néhányuk
hatásmechanizmusa részleteiben is ismert; többségüké viszont jórészt felderítetlen. Alkalmazásuknál a terápiás
cél a vázizomzat alaptónusának csökkentése, ami az α-motoneuronokgátlásával érhető el. Erre vonatkozóan
eddig a szerek kétféle, indirekt hatásmechanizmusát azonosították: az α-motoneuronokkal szinaptizáló, Ia típusú
primer afferensek centrális végződéseiből a serkentő transzmitter (elsősorban glutamát) felszabadulásának
csökkentése, illetve az Ia típusú afferensek centrális nyúlványának preterminalis axonjával axo-axonalis
szinapszist képező, γ-aminovajsavval (GABA) működő gátló interneuronokból felszabaduló GABA hatásának
potencírozása (1ásd 22.1. ábra, részletesen lásd lejjebb). Mindkét mechanizmus végeredményben az α-
motoneuronok aktivitásának csökkenéséhez vezet. A centrálisan ható izomrelaxánsokat többnyire per os
adagolják a tartós kezelés során. Két jellemző mellékhatásuk a szedáció és az izomgyengeség; az utóbbi abból
fakad, hogy nemcsak a kórosan fokozott tónusú izmokra hatnak, hanem – kisebb mértékben ugyan, de – a
normális tónusúakra is. Klinikai hatékonyságuk alapján három csoportra oszthatók: egyes szerek csak
spasticitasban hatékonyak, mások csak az akut izomspasmusokban, míg a harmadik csoport képviselői mindkét
formában hatásosak.
348
22.2. ábra. Centrális támadáspontú izomrelaxánsok kémiai szerkezete
2.2. Csak spasticitasban hatékony szerek

2.2.1. Baclofen
Hatásmechanizmus. A baclofen• (lásd 22.2. ábra) a dominánsan preszinaptikus lokalizációjú GABAB-receptorok
szelektív agonistája. E receptorok G-proteinhez kapcsoltak, jelátviteli útjuk az adenil-cikláz gátlását, K+-
csatornák megnyílását és a feszültségfüggő Ca++-csatornák gátlását foglalja magába. E hatások eredőjeként a
349
receptor aktivációja csökkenti a neurotranszmitterek felszabadulását a preszinaptikus idegvégződésekből. A

baclofen valószínű támadáspontja a gerincvelőben a primer afferens neuronok centrális végződései, ahol gátolja
az idegimpulzusok hatására történő transzmitterfelszabadulást (lásd 22.1. ábra). A baclofen a gerincvelőben a
monosynapticus (myotaticus) és a polysynapticus (flexor-) reflexeket egyaránt gátolja, mert egyaránt hat a
proprioceptív (Ia típusú) és a nociceptív afferensekre. Hatására az előbbiekből csökken a glutamát, utóbbiakból
pedig mind a glutamát, mind a neuropeptid jellegű P-anyag felszabadulása. Az Ia típusú afferensekből történő
transzmitterfelszabadulás gátlása az α-motoneuronok aktivitásának és így az izomtónusnak a csökkenéséhez
vezet.
Farmakokinetika. Oralisan adva jól felszívódik, a vér–agy gáton könnyen átjut, változatlan formában ürül a
vesén át.
Mellékhatásként szedációt, fejfájást, izomgyengeséget okozhat. Tartós kezelés megvonása vázizomgörcsöket,

hallucinációkat válthat ki.
Adagolás. Speciális beviteli módja a krónikus intrathecalis adás, amely kevesebb mellékhatással jár. Szokásos
napi adagja 3 × 10–25 mg.
2.2.1.1. Kipróbálás alatt álló újabb szerek
Az elsősorban az epilepszia kezelésében használatos gabapentin•-t kezdeti vizsgálatokban hatásosnak találták

sclerosis multiplexhez társuló izomtónus-fokozódás kezelésében. A GABAA- és GABAB-receptorokat egyaránt
aktiváló progabid, valamint a gátló transzmitter glicin szintén ígéretesnek tűnik spasticitasban.
2.2.2. Elsősorban akut izomspasmusokban hatékony szerek

Az idetartozó szerek csak akut izomspasmusokban hatnak, spasticitasban nem. Hatásmechanizmusuk nem
tisztázott. Többnyire csak a polysynapticus gerincvelői reflexeket gátolják.
2.2.2.1. Cyclobenzaprin
A cyclobenzaprin tekinthető az akut izomspasmusokra ható szerek prototípusának. Kémiai szerkezetét illetően a
triciklikus antidepresszánsokhoz hasonlít. Ezzel összhangban muszkarinreceptor-antagonista hatása van.
Atropinszerű mellékhatásai mellett szedációt, zavartságot és ritkán hallucinációkat is okozhat.
2.2.2.2. Mephenesin, chlorphenesin, guaifenesin
A mephenesin, chlorphenesin, guaifenesin• közül a nálunk hozzáférhető guaifenesin (lásd 22.2. ábra) elsősorban
a hasi, az anorectalis és a végtagizmok tónusát csökkenti. Fájdalmas akut izomspasmusok kezelésére használják,
és speciális módon hasi és végtagműtétek során is. Csak im. vagy iv. injekcióban adható. Nagyobb adagjai főleg
intravénás adás esetén légzésbénulást okozhatnak.
2.2.2.3. Chlorzoxazon
A chlorzoxazon• mellékhatásként hányingert, cholestaticus icterust, fejfájást, szedációt, szédülést és allergiás

reakciókat okozhat. Szokásos napi adagja 3 × 250 mg (lásd 22.2. ábra).
2.2.3. Spasticitasban és akut izom-spasmusokban egyaránt hatékony szerek

2.2.3.1. Diazepam
A benzodiazepinek közül ezt a szert (lásd 22.2. ábra) alkalmazzák leginkább izomrelaxánsként. Izomtónus-
csökkentő hatást gerincvelői harántléziós betegen is képes kiváltani, mutatva, hogy direkt spinalis
támadáspontja (is) van.
Hatásmechanizmus. Izomrelaxáns hatásának valószínű mechanizmusa, hogy a GABAA-receptorok pozitív

alloszterikus modulátoraként növeli a gerincvelői GABA-erg interneuronok Ia típusú izomafferensekre kifejtett
preszinaptikus gátló hatását (lásd 22.1. ábra).
A gerincvelői GABA-erg interneuronokaxo-axonalis szinapszist képeznek a primer afferensek centrális

axonjának terminális arborisatiójával; a posztszinaptikus membránban GABAA-receptorok találhatók (lásd 22.1.
ábra). Bár a GABAA-receptorok aktiválása a legtöbb központi idegrendszeri neuronban Cl–-beáramlás révén
350
hiperpolarizációt okoz, a primer afferensek centrális végződéseit depolarizálja. Kimutatták ugyanis, hogy a
primer afferensek centrális végződései egy speciális Cl–-transzporter révén felhalmozzák ezt az aniont, amely
ezáltal intracellulárisan nagyobb koncentrációban van jelen, mint extracellulárisan. Ennek következménye, hogy
ha a primer afferens axonján lévő GABAA-receptorok – az interneuronokból felszabaduló GABA hatására –
aktiválódnak, a kifelé irányuló kloridáram miatt a membrán depolarizációja jön létre. Ez az ún. primer afferens
depolarizáció („primary afferent depolarization‖, PAD) a terminális axonokban meggátolja a feszültségfüggő
Na+-csatornák inaktív állapotból a nyugalmiba való átalakulását. Ez akadályozza a periféria felől érkező akciós
potenciálok bejutását a centrális végződésbe, és csökkenti a transzmitterfelszabadulást, preszinaptikus
gátlástokozva(lásd 22.1. ábra). Ezt a gátló hatást erősíti fel a diazepam oly módon, hogy a GABAA-receptorok
alloszterikus modulációja révén megnöveli a GABA affinitását a receptor iránt. Ezáltal megnő a primer afferens
depolarizáció és a következményes preszinaptikus gátlás, így az α-motoneuronok aktivációja kisebb lesz, ami az
izomtónus csökkenéséhez vezet.
Bár a diazepamnak van gerincvelői támadáspontja, a magasabb agyi központokban kialakuló anxiolitikus hatása
is hozzájárulhat izomrelaxáns hatékonyságához, hiszen a szorongás is fokozhatja a vázizomtónust.
Mellékhatás. Fő mellékhatása a szedáció, illetve tartós használat esetén tolerancia és dependencia kialakulása.
Adagolás. Szokásos napi adagja 5–20 mg 2–4 részre elosztva (további tulajdonságait illetően lásd a Nyugtatók,
altatók és szorongáscsökkentő szerek című fejezetet).
2.2.3.2. Tizanidin
A tizanidin• a clonidinhez hasonló szerkezetű (lásd 22.2. ábra) adrenerg α2-receptor-agonista. A clonidinhez
képest kevésbé kifejezettek a cardiovascularis hatásai.
Feltételezett hatásmechanizmusa, hogy a baclofenhez hasonlóan preszinaptikus gátló hatást gyakorol az α-

motoneuronokra azáltal, hogy a velük szinapszist képező Ia típusú primer afferens neuronok centrális
végződéseiből történő transzmitterfelszabadulást csökkenti(lásd 22.1.ábra). Valószínűleg supraspinalis
támadáspontja is van.
Enyhe fájdalomcsillapító hatással is rendelkezik.
Farmakokinetika. Per os adva jól felszívódik, de „first pass‖ metabolizmus miatt oralis biohasznosulása csak
30% körüli. A májban jelentős mértékben metabolizálódik.
Mellékhatásai. Szedáció, szédülés, fáradékonyság, kisfokú hypotensio, szájszárazság. Nagyobb dózisokban

jelentősebb vérnyomáscsökkenést, bradycardiát és ritkán ugyan, de májkárosodást is okozhat.
Indikáció. Elsősorban stroke, sclerosis multiplex, amyotrophiás lateralsclerosis és discopathiához társuló

izomspasmusok terápiájában alkalmazzák.
Adagolás. Szokásos napi adagja 3 × 2–4 mg.
2.2.3.3. Tolperison
A tolperison• pontos mechanizmusa nem ismert (lásd 22.2. ábra). A mono- és a polysynapticus reflexeket
egyaránt gátolja. A feszültségfüggőNa+-csatornákat blokkoló vagy másképp fogalmazva helyi érzéstelenítőszerű
hatását tételezik fel, amelynek révén akadályozza az akciós potenciálok terjedését a primer afferensek, illetve az
α-motoneuronok membránjában. Valószínűleg gátolja a primer afferensekből történő transzmitterfelszabadulást.
Fokozza a perifériás erekben a véráramlást, emiatt obliteratív érbetegségek kezelésére is használják.
Farmakokinetika. Per os adva jól felszívódik, de „first pass‖ metabolizmus miatt az oralis biohasznosulása csak
20% körüli. A májban és a vesében jelentős mértékben metabolizálódik. Im. vagy iv. injekcióban is adható.
Mellékhatásai. Fejfájás, izomgyengeség, hányinger, vérnyomáscsökkenés.
Átlagos adagja 3 × 50–150 mg.
Előnye, hogy nem okoz szedációt, és emiatt kombinálható szedatív hatású szerekkel.
2.2.3.4. Carisoprodol, meprobamat
351
A carisoprodol• (lásd 22.2. ábra) a polysynapticus gerincvelői reflexeket gátolja, pontosabb hatásmechanizmusa
nem ismert. Oralisan adva jól felszívódik, a májban metabolizálódik, részben meprobamattá, amely
szedatohipnotikumként, illetve szorongáscsökkentőként ismert szer (lásd a Nyugtatók, altatók és
szorongáscsökkentő szerek című fejezetet). A carisoprodol szedáción kívüli további lehetséges mellékhatásai:
fejfájás, depresszió, orthostaticus hypotensio, tachycardia, gastrointestinalis tünetek. Elsősorban akut
izomspasmusokban használják, de adható spasticitasban is, átlagos dózisa 3 × 150–300 mg.
A meprobamat• is a polysynapticus gerincvelői reflexeket gátolja, és izomrelaxánsként elsősorban akut

izomspasmusok kezelésére alkalmazható. Oralis felszívódása jó, a májban kiterjedten metabolizálódik.
Enziminduktor hatása miatt gyógyszer-interakciók léphetnek fel ösztrogénekkel, warfarinnal. Mellékhatásai:
szedáció, ataxia, túladagoláskor légzőközpont-depresszió.
Mind a carisoprodol, mind a meprobamat abúzuspotenciállal rendelkező szer.
2.2.4. Spasticitasban használatos perifériás támadáspontú izomrelaxánsok

Az ide sorolt két szer támadáspontját tekintve perifériásan ható izomrelaxáns, de indikációs területük alapján –
ami teljesen más, mint a neuromuscularis ingerületátvitelt postjunctionalisan bénító szereké – célszerű őket
ebben a fejezetben tárgyalni.
2.2.4.1. Dantrolen
A dantrolen• phenytoinhoz hasonló szerkezetű hydantoinszármazék, amely a vázizomrostokban csökkenti a

szarkoplazmatikus retikulumból történő Ca++-felszabadulást az ún. rianodinreceptorra kifejtett blokkoló hatása
révén. A szívizomzatra és a simaizomzatra nem fejt ki számottevő hatást. Per os és intravénásan egyaránt
adható.
Mellékhatások. Fontosabb mellékhatásai a szedáció, hasmenés, a jelentős mértékű izomgyengeség és az

esetenként akár fatális kimenetelű májkárosító hatás.
Terápiás indikáció. Stroke vagy sclerosis multiplex okozta spasticitas intézeti kezelésén (25–100 mg/die) kívül
használatos a gőznarkotikumok és/vagy szukcinil-kolin ritka mellékhatásaként kialakuló malignus
hyperthermia, illetve az antipszichotikumok hatására kialakuló neurolepticus malignus szindróma akut
ellátásában is, intravénásan adva.
2.2.4.2. Botulinum toxin
A botulinum toxin• a Clostridium botulinum nevű baktérium által termelt fehérje természetű exotoxin, amely a
kolinerg szinapszisokban, illetve junctiókban gátoljaazacetil-kolin exocytosissal történő felszabadulását. E
mechanizmussal a neuromuscularis junctióban praejunctionalis blokkot hoz létre. Kovalensen kötődik a
szinaptikus vezikulumok membránjához. Ez az alapja annak, hogy gondosan meghatározott, kis adagját az
izomba injektálva több hónapig tartó izomtónus-csökkenést okoz, és nem kerül olyan mennyiségben a
keringésbe, amely szisztémás mellékhatásokat váltana ki.
A kozmetikai sebészetben ránctalanításra, a szemészetben kancsalság kezelésére használják. Újabban a

spasticitas terápiájában is eredményesen alkalmazzák.
Irodalom
Rudomin, P.: Presynaptic selection of afferent inflow in the spinal cord. J. Physiol. (Paris), 93:329–347, 1999.
Centrális támadáspontú izomrelaxánsok
A centrálisan ható izomrelaxánsok központi idegrendszeri támadásponttal csökkentik a kórosan fokozott

vázizomtónust, ami a leszálló gátló pályák károsodása (spasticitas) vagy az izmot érintő sérülés, gyulladás
következményeként jön létre (akut izomspasmus).
•A többnyire per os adott szerek típusos mellékhatása a szedáció és az izomgyengeség.
• Spasticitasban alkalmazható szerek:
352
–baclofen, amely a preszinaptikus GABAB-receptorok agonistájaként csökkenti az izomafferensek centrális

végződéseiből történő transzmitterfelszabadulást
–diazepam, amely a GABAA-receptorok pozitív alloszterikus modulátoraként növeli a gerincvelői GABA-erg

interneuronok izomafferensekre kifejtett preszinaptikus gátló hatását
–tizanidin, amely adrenerg α2-receptor-agonistaként a baclofenéhez hasonló gátló hatást fejt ki az

izomafferensekből történő transzmitterfelszabadulásra
–tolperison, carisoprodol és meprobamat, amelyek pontos hatásmechanizmusa nem ismert
• Akut izomspasmusok kezelésére alkalmas szerek:
–cyclobenzaprin, mephenesin, chlorphenesin, guaifenesin, chlorzoxazon, amelyek hatásmechanizmusa

ismeretlen
–diazepam, tizanidin, tolperison, carisoprodol és meprobamat
• A fokozott izomtónus csökkentésére használatos további szerek:
–dantrolen (spasticitas és malignus hyperthermia kezelésére), perifériás támadáspontú, csökkenti a

vázizomrostok szarkoplazmatikus retikulumából történő Ca++-felszabadulást
–botulinum-toxin (kancsalság és spasticitas kezelésére), az érintett izomba adva, gátolja az acetil-kolin

felszabadulását az α-motoneuronok végződéseiből
3. 23. A harántcsíkolt izmok működésére ható szerek:

perifériás támadáspontú izomrelaxánsok
Kelemen Károly, Szebeni Andrea
A harántcsíkolt izmok tónusát egyrészt központi támadáspontú gyógyszerekkel (lásd a Centrális támadáspontú
izomrelaxánsok című fejezetet), másrészt perifériás mechanizmusok gátlásával lehet csökkenteni, illetve
kikapcsolni.
A perifériás támadáspontok közül a neuromuscularis transzmisszió bénításának és a kontrakciós folyamatot

beindító szarkoplazmatikus kalciumfelszabadulás gátlásának van terápiás szempontból is farmakológiai
jelentősége.
A neuromuscularis bénítók bevezetése előtt csak veszélyesen mély narkózissal (a gerincvelő teljes „elaltatása‖)
lehetett elérni a harántcsíkolt izmoknak a műtétek elvégzéséhez szükséges ellazulását. E szerek használata óta a
sebészi narkózis veszélyei nagy mértékben csökkentek.
3.1. A neuromuscularis szinapszis

A neuromuscularis szinapszis (neuromuscularis junctio) az axoplazma és a szarkoplazma specifikus felépítésű
találkozási helye: az a pont, ahol az idegingerület az izomrostra áttevődik (23.1. ábra). A motoros véglemez a
szarkolemmának az a specializált, erősen redőzött része, mely az axolemma beboltosulásával (idegvégződés)
szemben helyezkedik el. Az ideg és az izom membránja között szinaptikus rés van. A motoros véglemez belső
(szarkoplazmatikus) felszínén halmozódik fel az acetilkolin-észteráz. A motoros véglemez és közvetlen
környéke rendkívül érzékeny acetilkolin iránt, elektromosan azonban ingerelhetetlen. A szarkolemma többi
része ellentétesen viselkedik: elektromosan ingerelhető, acetilkolin iránti érzékenysége minimális.
353
23.1. ábra. A neuromuscularis szinapszis vázlata (Rövidítések – V: vesicula; M: mitokondrium; ACh:

acetilkolin; AChE: acetilkolin-észteráz; JF: szarkolemmaredők, „junctional folds‖)
A neuromuscularis szinapszisban elhelyezkedő nikotinérzékeny acetilkolinreceptort sikerült izolálni, és ma már

szerkezetét is pontosan ismerjük. A molekuláris farmakológia e rendkívüli sikeréhez hozzásegített az, hogy az
elektromos rája myogen eredetű elektromos szervében óriási mennyiségben vannak jelen ugyanolyan
acetilkolin-receptorok, mint a motoros véglemezekben, melyek a harántcsíkolt izomrost felszínének kevesebb
mint 0,1%-át alkotják.
A kígyómérgekben (a távol-keleti mérges tengeri kígyó, a Bungarus multicinctus és a kobrafélékhez tartozó

Naja naja mérgében) előforduló 8000 dalton molekulatömegű α-toxin igen nagy affinitással (látszólag
irreverzibilisen) kötődik a receptorokhoz, ezáltal alkalmas jelzésükre és izolálásukra. A receptorizolálás másik
eszköze a szulfhidrilcsoportokat jelző maleimidobenzil-trimetil-ammónium volt, melynek kapcsolódása a
receptorfehérjéhez agonisták jelenlétében elmarad. A két független megközelítés ugyanazt a fehérjét, illetve a
belőle származó peptidet azonosította nikotinérzékeny kolinerg receptorként.
Az elektromos rája tisztított receptorfehérjéjével immunizált laboratóriumi állatok olyan ellenanyagot

termelnek, mely az endogén acetilkolin-receptorokkal reagálva a myasthaenia gravishozhasonló tünetegyüttest
hoz létre. Ugyanezt a receptort később emlősök harántcsíkolt izmából is előállították.
354
A neuromuscularis szinapszis nikotinérzékeny kolinerg receptorának szerkezetét a 23.2. ábra mutatja. A

receptor négy különböző peptid alegységből álló, 250 ezer dalton molekulatömegű pentamer (az α jelű alegység
kétszer fordul elő). Az alegységek aminosavsorrendje részben egybeesik, de csak az α-alegységen található az
acetilkolin-felismerő hely (mely a reverzibilis antagonistákat és a kígyómérgek α-toxinját is felismeri). A
pentamer áthidalja a sejtmembránt (valamennyi alegység tartalmaz egy hidrofób aminosavakból álló szakaszt,
ami valószínűleg az áthidaló helynek felel meg), és – mint a 23.2. ábra a részénlátható – az intra- és az
extracelluláris térbe is benyúlik. A virágsziromként elhelyezkedő alegységek egy csatornát fognak körül (lásd
23.2. ábra b).
355
23.2. ábra. A neuromuscularis junctio kolinerg receptorának vázlata
Minden jel arra utal, hogy az acetilkolin kötőhelye közvetlenül kapcsolatban áll a membrán aktiválásáért felelős
ioncsatornával. Feltételezik, hogy két acetilkolin-molekula kapcsolódása a receptorhoz olyan konformációs
változásokat eredményez, melyek megnyitják az alegységek által körülfogott ioncsatornát, és lehetővé teszik a
nátriumionok beáramlását az elektrokémiai gradiens irányában (23.3. ábra felül).
356
b) A receptor keresztmetszete, központjában az ioncsatornával
A véglemez területén a receptordenzitás igen nagy (10 000/μ2). Ez azt jelenti, hogy egy motoros véglemezen kb.
50 millió receptor helyezkedik el; ez a mennyiség a membránfelület kb. 20%-át teszi ki. Az acetilkolin-észteráz
molekulák száma kb. ugyanannyi, mint az acetilkolin-receptoroké.
A nyugvó állapotban lévő izom motoros véglemezein is van minimális mennyiségű acetilkolin-felszabadulás, ez
azonban nem vált ki depolarizációt, és nem keletkezik akciós potenciál. Az acetilkolin állandó, minimális
felszabadulásának bizonyítéka, hogy a motoros véglemezről állandó jelleggel levezethetők minimális
feszültségű és rövid időtartamú, lokális elektromos változások, ún. „miniatűr véglemez-potenciálok”. Ingerület
hatására azonban robbanásszerűen nagy mennyiségű acetilkolin szabadul fel, ennek eredményeként azonnal
létrejön a véglemez területén a néhány század másodpercig tartó lokális feszültségkülönbség, a véglemez-
potenciál.
A véglemez-potenciálfokozatosan növelhető (nem „minden vagy semmi‖ természetű), nem terjedő és nincs
refrakter periódusa. Ha a motoros véglemez külső felszíne eléggé negatívvá válik a környező membránhoz
képest, akkor áramforrásként viselkedik, és helyi áramkörök indulnak meg. A helyi áramkörök az
izomrostmembrán szomszédos részén fokozzák a nátriumpermeabilitást, és így terjedő, „minden vagy semmi‖
jellegű akciós potenciál jön létre. Az idegimpulzus által felszabadított acetilkolin az izommembrán refrakter
periódusa alatt elbomlik, így a motoros véglemez repolarizálódik. Ezért egyetlen idegimpulzus normálisan
egyetlen izompotenciált eredményez. Kolinészteráz-bénító jelenlétében az acetilkolin stabilizálódik, és a
véglemez-potenciál az izommembrán refrakter periódusán túl is megmarad; ezért egyetlen idegimpulzus több
izompotenciált eredményez (az izom „repetitív kisülése”). Ha kolinészteráz-bénító jelenlétében nagy adag
acetilkolint juttatunk az izomhoz, nagy amplitúdójú és tartós véglemez-potenciál alakul ki. Ez előbb terjedő
akciós potenciált és izom-összehúzódást vált ki, de amikor a depolarizáció a véglemez környékére is ráterjed, a
helyi áramkörök megszűnnek, és további akciós potenciál nem jöhet létre. Ilyenkor természetesen az
idegimpulzus is hatástalan (neuromuscularis blokk). Mivel az acetilkolin-érzékeny terület az izomban körülírt,
az ingerelhetetlenség csak a motoros véglemez közvetlen környékén alakul ki.
Az akciós potenciál aktiválja a kontraktilis mechanizmust oly módon, hogy a depolarizáció a transzverzális
tubulusrendszer (T-tubulusok) mentén behatol az izomsejt belsejébe és a miofibrillumokat körülvevő
longitudinális retikuláris csatornákba. Az elektromos aktivitás felszabadítja a szarkoplazmatikus retikulumból a
357
kötött kalciumot, kalciumionok jelenlétében az aktin- és a miozinfilamentumok „összecsúsznak‖: az izom

összehúzódik. A relaxáció úgy jön létre, hogy a szarkoplazmatikus retikulum újra felveszi a kalciumot, és az
aktin-miozin kapcsolatok szétválnak. Ez a felvétel aktív folyamat, amelyhez ATP-lebomlás szolgáltatja az
energiát.
A nátriumpermeabilitás szelektív fokozódásán alapuló terjedő izompotenciállal ellentétben a véglemez-potenciál

alapja a véglemez permeabilitásának általános fokozódása nátriummal és káliummal szemben.
Enyhe káliumtúlsúly fokozza az izom ingerlékenységét, mert a membránpotenciál közelebb jut a kritikus
depolarizáció szintjéhez. Tartós káliumhatás esetén a nátriumpermeabilitás másodlagos csökkenése (a
nátriumszállító rendszer inaktiválódása) következtében depolarizációs blokk alakul ki.
Kalcium hiányában az ingerlékenység nő, és spontán kisülések indulhatnak meg. Kalciumtúlsúly stabilizálja a
membránt és ilyenkor csak erősebb impulzusok képesek ingerületet okozni; kalciumtúlsúly ugyanakkor
facilitálja az elektromechanikus kapcsolat létrejöttét. Egyes gyógyszerek (például koffein) az intracelluláris
kalciummozgás befolyásolása útján hatnak az izomra.
3.2. A neuromuscularis transzmisszió bénítói

A neuromuscularis transzmisszió terápiás célra alkalmas bénítói azok a vegyületek, melyek szelektíven gátolják
a motoros ideg ingerületének áttevődését a harántcsíkolt izomra, és petyhüdt bénulást képesek létrehozni
anélkül, hogy akár az ideg ingerületvezetését, akár az izom direkt ingerelhetőségét és kontraktilitását
befolyásolnák (23.4. ábra).
d) A depolarizáló izomrelaxánsok hatásmódja: kötődnek a receptorhoz és blokkolják a csatornát
Neuromuscularis blokkot különböző vegyületek hoznak létre:
•Praejunctionalisan, a velőtlen idegvégződéseken ható vegyületek.
358
•Postjunctionalisan, a motoros véglemezen ható szerek.
A praejunctionalis blokkot okozó szerek az idegimpulzus hatását gátolják, de az acetilkolin okozta

izomkontrakciót nem. Az acetilkolin szintézisének gátlásával hat a hemikolin, amely megakadályozza a kolin
transzportját az idegvégződés membránján. Acetilkolin-felszabadulást gátoló hatása van az aminoglikozid
antibiotikumoknak is (streptomycin, neomycin, kanamycin stb.), melyeknek emellett még postjunctionalis,
acetilkolin-antagonista hatásuk is van, és amelyek a neuromuscularis transzmisszió zavara esetén kellemetlen
mellékhatásokat válthatnak ki. Hasonló problémákat okozhatnak myasthaenia gravis esetén a helyi
érzéstelenítők is. Az acetilkolin-felszabadulás szelektív gátlója a botulinum toxin•.
Az ilyen mechanizmussal ható vegyületek közül az egyedüli terápiásan alkalmazható gyógyszer a

botulinustoxin, amelyet lokálisan alkalmaznak izomspasmus oldására, ill. kozmetikumként a szem és száj körüli
ráncok csökkentésére.
A postjunctionalis blokkotokozó, vagyis a motoros véglemezen ható vegyületek az idegimpulzus és az

acetilkolin hatását egyaránt felfüggesztik. A terápiásan használható vegyületek valamennyien ebbe a csoportba
tartoznak. Kétféle mechanizmussal jöhet létre a gátlás:
•A véglemez nem depolarizálódik az ingerület kapcsán felszabaduló acetilkolin hatására, vagyis a membrán
érzékenysége csökken az acetilkolin iránt. E mechanizmussal ható vegyületek a nem depolarizáló
izomrelaxánsok.
•A véglemez és környéke tartósan depolarizálódik, és ezért válik az ingerület hatástalanná. Így hatnak a
depolarizáló izomrelaxánsok.
3.2.1. Postjunctionalis blokkot okozó szerek

3.2.1.1. Kémia. Hatás–szerkezet összefüggések
Minden ismert neuromuscularis bénító vegyület szerkezeti rokonságban áll az acetilkolinnal (23.5. ábra).
Alul Curare jellegzetes hatása béka ideg–izom-készítményen alternáló direkt/indirekt ingerlés mellett. 10–5
mol/l curare után az indirekt ingerlés nem eredményez kontrakciót, míg a direkt ingerlés hatása változatlan
Nem depolarizáló ágensek:
• Izokinolin-származékok:
– tubocurarin
– atracurium
– cisatracurium
359
– doxacurium
– mivacurium
– metocurin
• Szteroid-származékok:
– pancuronium
– vecuronium
– pipecuronium
– rocuronium
• Egyéb származékok:
– gallamin
(A pancuronium esetében az acetilkolinnak megfelelő két molekularészt egy merev szteránváz hordozza.)
Depolarizáló izomrelaxáns:
– suxamethonium (succinylcholin)
(A suxamethonium szerkezetileg két, egymáshoz kapcsolódó acetilkolin-molekulának felel meg.)
A nem depolarizáló, kompetitív antagonista hatású izomrelaxánsok általában nagy, merev gyűrűrendszereken,
egymástól szigorúan megszabott távolságra (1,0 ± 0,1 nm) hordozzák a két pozitív töltésű nitrogént, míg a
depolarizáló izomrelaxánsok, melyek jellegzetes példája a suxamethonium, általában lineáris, flexibilis
struktúrák, melyekben lehetőség van az egyes molekularészek szabad rotációjára. A hatékony vegyületekben
többnyire mindkét, de legalább az egyik nitrogén kvaterner állapota arra utal, hogy ezek a lipofób vegyületek
elektrosztatikus vagy Coulomb-kötésbe léphetnek a receptor megfelelő anioncsoportjaival.
A természetes tubocurarin szerkezetét csak a hetvenes években tisztázták véglegesen, amikor kiderült, hogy a
molekulában az egyik nitrogén tercier formában van jelen, noha fiziológiás pH mellett ez a nitrogén is protonált
és erős pozitív töltést hordoz.
Hosszú ideig azonban az a nézet uralkodott, hogy a tubocurarin biszkvaterner ammóniumbázis, és ennek alapján
születtek a szintetikus analógok. Ez a tévedés végül is hasznosnak bizonyult, mert a biszkvaterner vegyületek
lényegesen hatékonyabbak, így a tubocurarin valódi biszkvaterner változata (dimethyltubocurarin, metocurin)
az eredeti vegyületnél 23-szor hatékonyabb.
Az izomrelaxánsok kvaterner ammónium jellegük miatt nem lépnek át a vér-agy gáton, ezért centrális hatásaik
nincsenek.
3.2.1.2.1. Nem depolarizáló izomrelaxánsok
A nem depolarizáló izomrelaxánsok kis adagban az acetilkolin kompetitív antagonistái a neuromuscularis

junctio nikotinos ACh-receptorain, gátolják a nátriumcsatornák megnyílását (lásd 23.3 ábra c). Ennek
megfelelően hatásuk a kompetáló acetilkolin-molekulák számának emelésével felfüggeszthető. Ezért a
kolinészteráz-bénítók erősen gátolják a curare hatását az összes izmokon. Ez klinikai alkalmazásuk biztonságát
növeli. A kolinészteráz-bénítók közül klinikai célra – a nem depolarizáló izomrelaxánsok hatásának
felfüggesztésére – elsősorban a kvaterner származékokat alkalmazzák (neostigmin, pyridostigmin), amelyek
nem jutnak be a központi idegrendszerbe, és amelyeknek direkt izgató hatása van a neuromuscularis junctio
nikotinos ACh-receptorain.
A curare nagyobb adagjai, legalábbis experimentális körülmények között, közvetlen ioncsatorna-gátló hatást is
kifejthetnek, amit kolinészteráz-bénítóval már nem lehet antagonizálni.
360
A pancuronium és a rocuronium képes gátolni a muszkarinreceptorokat is, és bizonyos esetekben tachycardiát

okozhatnak. Ez a mellékhatás nemkívánatos a szívbetegségekben szenvedő betegek altatása során, de azokban a
látszólag egészséges alanyok esetében sem, akiknek nem diagnosztizált cardiovascularis rendellenessége van.
Továbbá számos izomrelaxáns (pancuronium, rocuronium, rapacuronium, gallamin) fokozhatja a noradrenalin-

felszabadulást már abban a koncentrációban, amely klinikai alkalmazásuk során a plazmában megjelenik.
3.2.1.2.2. Depolarizáló izomrelaxánsok
Az acetilkolinhoz hasonlóan megnyitják a nátriumcsatornákat, de azok normális működését megakadályozzák

(lásd 23.3 ábra d). Hatásukban két, eltérő mechanizmussal megvalósuló fázist lehet elkülöníteni.
I. fázis (depolarizációs fázis). Az első fázisban a hatás olyan, mint nagy adag acetilkolin hatása kolinészteráz-
bénító jelenlétében. Az ioncsatornák megnyílnak, rendszertelen, fibrillációs izomrángások jelentkeznek, majd
amikor a depolarizáció a véglemez környékére is kiterjed és a helyi áramkörök megszűnnek, elmarad az akciós
potenciál generálása. Terjedő akciós potenciál, vagyis repolarizációval váltakozó depolarizáció hiányában nem
aktiválódik a kontrakciós mechanizmus, az izom elernyed és bénul. Ebben a fázisban a kolinészteráz-bénítók az
izombénító hatást fokozzák.
II. fázis (deszenzitizációs fázis). A depolarizáló izomrelaxánsok hatásának második fázisában a membrán
repolarizálódik, de acetilkolinnal nem depolarizálható. Ezt a részlegesen repolarizált, de az acetilkolinnal
szemben érzéketlen (deszenzitizált) membránállapotot szokás „deszenzitizációs blokk”-nak is nevezni. Az
állapot sok vonatkozásban ellentmondásos, nemegyszer a kompetitív blokkhoz válik hasonlóvá, amennyiben a
kolinészteráz-gátlókkal a bénulás megszüntethető. Ez a nehezen értelmezhető második fázis azonban klinikailag
is fontos, mivel a hetvenes évek óta műtéti érzéstelenítés kapcsán is egyre gyakrabban fordul elő, míg a
suxamethonium bevezetésének idején szinte ismeretlen volt. Ez felveti az alkalmazott narkotikum és a
depolarizáló izomrelaxánsok interakciójának lehetőségét, mivel a változás egybeesik a fluorozott
szénhidrogéneknek mint általános érzéstelenítőknek a térhódításával.
3.2.1.3.1. Nem depolarizáló izomrelaxánsok
A nem depolarizálóizomrelaxánsokvérszintje előbb gyorsan (eloszlási fázis), majd lassabban csökken

(eliminációs fázis). Az idetartozó gyógyszerek erősen ionizált, vízoldékony vegyületek, melyek a
lipidmembránokon nehezen jutnak át. A gyomor–bél traktusból nem szívódnak fel, eloszlási volumenük kicsi, a
vér volumenét alig haladja meg.
A vesén át kiválasztódó szerek hatástartama hosszú (>60 óra), míg a májban nagymértékben metabolizálódó,
illetve az epével nagymértékben kiválasztódó vegyületek (pl. rocuronium•, vecuronium•) közepes
hatástartamúak; a legrövidebb hatástartamú gyógyszer ebben a csoportban a mivacurium•, amelyet a plazma-
kolinészteráz (pszeudo-kolinészteráz) gyorsan lebont (23.1. táblázat, lásd később). Veseelégtelenségben a
plazma-kolinészteráz aktivitása csökken, és a mivacurium hatása prolongálódhat.
A rapacuronium nagyon ígéretes gyógyszernek látszott, mivel minden más nem depolarizáló izomrelexánsnál
gyorsabban áll be és múlik is el a hatása. Így alkalmasnak tűnt a suxamethonium helyettesítésére rövid tartamú
érzéstelenítésben. Tracheaintubáció kapcsán azonban gyakran okozott bronchospasmust, ezért hamarosan
kivonták a forgalomból.
A szteroidvázas vegyületekből (pancuronium•, pipecuronium, rocuronium, vecuronium) a májmetabolizmus

során keletkező 3-OH-, 17-OH- és 3,17-dihidroxi-származékok gyenge izomrelaxánsok, melyek egy része az
anyavegyületnél lassabban ürül ki, és ismételt adagolás esetén kumulálódva, elhúzódó izombénulást okozhat. Az
atracuriumból spontán hidrolízis útján laudanozin képződik, amely már lipidoldékony anyag, átlép a vér-agy
gáton, és nagy koncentrációban görcsöket okozhat.
3.2.1.3.2. Depolarizáló izomrelaxánsok
A depolarizáló hatású suxamethonium ultrarövid hatástartama annak köszönhető, hogy ezt a vegyületet a
vérplazmában és a májban előforduló plazma-kolinészteráz (pszeudo-kolinészteráz) nagyon gyorsan (a
mivacuriumnál lényegesen gyorsabban) hidrolizálja, előbb a gyenge izomrelaxáns hatású szukcinilmonokolinná,
amiből aztán hatástalan borostyánkősav és kolin keletkezik.
361
A suxamethoniumot a valódi kolinészteráz (acetilkolin-észteráz) nem bontja, és mivel a motoros véglemez

környékén plazma-kolinészteráz gyakorlatilag nem található, a suxamethonium neuromuscularis bénító hatása
azáltal szűnik meg, hogy vérszintje csökken, és így a hatás helyéről a molekulák az extracelluláris térbe
diffundálnak.
Ritka farmakogenetikai anomáliaként (előfordulási arány 1:2500) a plazma-kolinészteráz aktivitás csökkenhet.

Ilyen esetekben mind a suxamethonium, mind a mivacurium hatása prolongálódhat. Gyanú esetén az anomália
laboratóriumi eljárással kimutatható (a dibucain a normális enzimet lényegesen erősebben gátolja, mint az
aberrált enzimet).
3.2.2. Nem depolarizáló izomrelaxánsok

E csoportba tartoznak azok a vegyületek, amelyek kizárólag a motoros véglemezen gátolják kompetitív módon
az acetilkolin hatását. Hatástartamuk alapján lehetnek hosszú, közepes és rövid hatástartamúak.
3.2.2.1. Hosszú hatástartamú (>35 perc) nem depolarizáló izomrelaxánsok
d-Tubocurarin. Dél-Amerikában az Amazonas és az Orinoco vidékén, Ecuadorban és Guyanában főleg

Strychnos és egyes Chondrodendron fajokbólősidők óta készítették a bennszülöttek a curarénak nevezett,
rendkívül hatékony nyílmérget.
A curare elnevezés többféle rokon szerkezetű alkaloid gyűjtőneve. Közülük a d-tubocurarin a legjelentősebb. A
tubocurarint sikerült 1935-ben tubocuraréból, majd 1943-ban a Chondrodendrum tomentosumból kristályosan
előállítani. A kristályos tubocurarin fehér, vízben jól oldódó por, és az egyetlen curarealkaloid, amelynek
terápiás jelentősége van.
A curaréval megegyező hatással és hatásmóddal rendelkezik az egyes Erythrin fajokból előállítható eritroidin
nevű alkaloid, valamint a Strychnos toxifera számos alkaloidja (toxiferinek), melyek között a tubocurarinnál
250-szer hatékonyabb is van.
A curare jellegzetes hatásmódját 1857-ben Claude Bernardfedezte fel. Ez az elemzés a gyógyszertan története
szempontjából is nevezetes, mivel ez volt az első egzakt tudományos támadáspont-analízis, és lényegében innen
számítható a modern értelemben vett experimentális farmakológia kezdete.
Claude Bernardegyszerű módszerrel mutatta ki, hogy curarebénulásban az érző működés érintetlen marad. A n.
ischiadicus kipreparálása után, az ideg alatt lekötötte a béka hátsó végtagját, így az ideg-összeköttetés épségben
tartása mellett kizárta azt a vér- és nyirokáramból (Claude Bernard-féle ligatúra), majd beadta a curarét a nyaki
nyiroktömlőbe. Az állat megbénulása után a béna láb savba mártására a béka keringésből kiiktatott, tehát nem
bénult végtagjának heves rángásával jelezte, hogy a fájdalmat érezte. Mivel a tubocurarin-oldatba mártott ideg
nem bénult, és a curarinnal kezelt béka izmai direkt ingerlésre reagáltak, arra a következtetésre jutott, hogy a
vegyület támadáspontja a motoros végkészülék. A Claude Bernard-féle analízis és az abból levont következtetés
helyesnek bizonyult.
Macska 0,2 mg/ttkg tubocurarin iv. beadása után fejét leejti, összerogy, és a földön kúszva próbál menekülni,
majd teljesen kifáradva, elnyúlva fekszik; a cornealis reflex is gyenge. Erős csípésre fejét felkapja, haragosan
liheg, pupillája kitágul (adrenalinmobilizáció). 0,25–0,3 mg/kg-tól a rekeszizom is megszűnik működni, az állat
megfullad, hacsak mesterséges légzésről nem gondoskodunk. A légzésbénulást 0,05–0,1 mg/kg neostigmin iv.
befecskendezésével meg lehet szüntetni úgy, hogy az állat fél perc alatt már teljesen normálisan szaladgál.
Farmakodinámia. A tubocurarin 10–15 mg dózisban iv. embernek adva elernyeszti a hasizmokat, de 25–30
mg-tól már megszűnik a rekeszizom-működés, bénul tehát a légzés. Az öntudat és a fájdalomérzés curare
beadása után normális marad. Az izombénulás először a fej izmain észlelhető (fejleesés, szemhéjzárás), majd a
nyakra terjed, onnan a végtagokra, a hasizomra, és csak azután bénulnak az intercostalis izmok és utolsóként a
rekeszizom. A hatás elmúltával az aktivitás visszatérésének sorrendje fordított. Először a légzőizmok tónusa áll
helyre, utána a has-, majd a végtagizmok és végül a nyak, illetve a fej izmaié. A hatás fenntartására kisebb
adagok ismételten adhatók. Gépi lélegeztetés mellett a rekeszbénulás nem jelent komplikációt.
A curare típusú hatásra jellemző, hogy az izmok petyhüdten bénulnak, nincs átmeneti tónusfokozódás sem, és
kolinészteráz-bénítókkal antagonizálható a hatás. A diethylaether fokozza a bénulást, mivel maga is gyengíti az
izomtónust. A halothan az éterhez hasonlóan, de valamivel gyengébben hat.
A neostigmin, a pyridostigmin és a galantamin erősen gátolja a curare hatását az összes izmokon.
362
Farmakokinetika. A tubocurarin fenti iv. adagjainak hatása néhány perc alatt kifejlődik és 30–40 percig tart. A
vegyület oralisan hatástalan, a szájnyálkahártyáról azonban valamelyest felszívódik (5–10 mg tubocurarin
sublingualisan adva spasticus szindrómákban hatásos lehet). A tubocurarin a szervezetben nem metabolizálódik,
a vérszint gyors csökkenésének oka a szövetekben való eloszlás. A beadott mennyiség 50–60%-a 24 órán belül
változatlan formában kiürül a vizelettel. A vegyület kiürítésében az epe is részt vesz.
Mellékhatások. A tubocurarin a hízósejtekből hisztamint szabadít fel, ezért használata asthma bronchiale és más
allergiás állapotok esetén kontraindikált. A hisztamin okozta laryngospasmus az intubációt is megnehezíti. A
tubocurarin – különösen nagyobb adagokban – a ganglionokat is bénítja, és ez a hisztaminfelszabadítással együtt
veszélyes vérnyomássüllyedést okozhat. Promethazinnal együtt adva a tubocurarin okozta
hisztaminfelszabadulás következményei enyhíthetők.
Pancuronium•. A curarénál 5–6-szor erősebb hatású, nagyon gyorsan ható, a neuromuscularis junctiót bénító
vegyület, hatástartama 40–50 perc. A curaréval szemben az az előnye, hogy nem idéz elő
hisztaminfelszabadulást és nincs ganglionbénító hatása. Ezzel szemben blokkolja a cardialis
muszkarinreceptorokat és noradrenalint szabadít fel, ezért tachycardiát és enyhe átmeneti vérnyomás-emelkedést
okozhat. A szervezetben egy része (15–25%-a) hasonló, de jóval gyengébb hatású 3- és 17-hidroxi-
származékokká alakul, nagyobb része változatlan formában ürül a vizelettel. A sebészetben 0,04–0,1 mg/ttkg iv.
adagban használatos.
Pipecuronium•. A pancuroniumhoz hasonló vegyület, mely a tubocurarinnál erősebb és tartósabb hatású.

Hisztaminfelszabadulást nem okoz, a vérnyomást nem csökkenti, de bradycardiát okozhat. Közepes vagy hosszú
sebészi beavatkozások kapcsán 0,06–0,08 mg/ttkg adagban alkalmazható.
Alcuronium•. Egy természetes alkaloidnak, a toxiferinnek a diallilszármazéka. A tubocurarinnál valamivel

hatékonyabb, hatástartama 60–80 perc, nem depolarizáló izomrelaxáns (jóllehet a spontán légzés teljes
helyreállása hosszabb időt vesz igénybe). Hisztaminfelszabadító és ganglionbénító hatása elenyésző, ezért nem
okoz vérnyomáscsökkenést. Kezdő adagja 0,15 mg/ttkg, ismétlő adagja 0,03 mg/ttkg.
Doxacurium. Tartós (90–120 perc) hatású, jól antagonizálható, a májban metabolizálódó és a vesén át ürülő, a
tubocurarinnál mintegy hatszor hatékonyabb gyógyszer.
Metocurin. A tubocurarinnál 2–3-szor hatékonyabb, egyébként hasonló hatású vegyület.
Gallamin. Az első szintetikus vegyület (Bovet, 1946), amely a curaréhoz hasonló mechanizmussal, annál
mintegy 3–5-ször gyengébben bénítja a motoros véglemezt, és hatástartama valamivel rövidebb.
Hatása specifikusabb, mint a tubocurariné, mivel nem bénítja a vegetatív ganglionokat, és csak nagy adagban
okoz hisztaminfelszabadulást. A szíven atropinszerű hatást fejt ki. A szervezetben nem metabolizálódik,
változatlan formában és teljes egészében a vizelettel ürül. A placentán áthatol! Kezdeti adagja 1–2 mg/ttkg, 40–
50 perc múlva további 0,5–1,0 mg/ttkg adható.
3.2.2.2. Közepes hatástartamú (20–35 perc) nem depolarizáló izomrelaxánsok
Vecuronium•. A vecuronium a pancuroniumtól csak annyiban különbözik, hogy az egyik nitrogén nem
kvarterner, hanem tercier formában van jelen. E minimális szerkezeti változás eredményeként jelentősen
mérséklődik a vegyület nemkívánatos szívhatása és megváltoznak farmakokinetikai tulajdonságai. Hatástartama
rövidebb (20–30 perc), és eliminációja a vesétől nagyrészt független: a beadott adagnak csak 15%-a ürül a
vizelettel, míg nagy része az epével távozik. Kezdő adagja 0,08–0,1 mg/ttkg, ismétlő adagja 0,01–0,05 mg/ttkg.
Atracurium•. A tubocurarinnál valamivel hatékonyabb és a vecuroniumhoz hasonlóan közepes hatástartamú

izomrelaxáns. Rövid hatását annak köszönheti, hogy kvaterner csoportjai a szervezetben spontán lehasadnak,
így a vegyület izomrelaxáns hatásáért felelős forma eliminációja a vesétől és a májtól is független (Hofmann-
elimináció). A lebomlás eredményeként keletkező, centrális izgató hatású laudanozin már átlép a vér-agy gáton.
A terápiásan alkalmazott 0,4–0,5 mg/ttkg kezdő adag és a 0,1 mg/ttkg ismétlő adag jelenlétében keletkező
laudanozinkoncentráció emelheti a beteg narkotikumszükségletét, de nem közelíti meg a görcsokozó
koncentrációt.
Az atracuriumnak különböző sztereizomerjei vannak, melyek egyikét cisatracurium• néven használják nem
depolarizáló izomrelaxánsként. A cisatracurium az atracuriumhoz hasonló közepes hatástartamú, és ugyancsak
spontán átalakulás útján inaktiválódik, de kevesebb laudanozin keletkezik belőle, és hisztaminfelszabadító
hatása is gyengébb.
363
Rocuronium•. Közepes (30–40 perc) hatástartamú, jól antagonizálható, a májban metabolizálódó és a vesén át
ürülő, a tubocurarinhoz hasonló hatékonyságú gyógyszer.
A nem depolarizáló izomrelaxánsok között a rocuronium hatása áll be leggyorsabban (onset = 1–2 perc, lásd
23.1. táblázat), ami bizonyos klinikai feltételek mellett (például tracheaintubáció) nagy előnyt jelenthet. A
cardialis muszkarinreceptorokat enyhén gátolja.
3.2.2.3. Rövid hatástartamú (10–20 perc) nem depolarizáló izomrelaxánsok
Mivacurium•. Rövid (10–20 perc) hatástartamú gyógyszer, a plazmában lévő pszeudo-kolinészteráz hatására
bomlik. Hatását a neostigmin felfüggeszti, a tubocurarinnál mintegy 4-szer hatékonyabb. A teljes iv. anaesthesia
(TIVA, lásd Általános érzéstelenítők című fejezetet) fontos eleme.
Fazadinium. A nem depolarizáló izomrelaxánsok között igen rövid hatástartamú vegyület, melynek
diazocsoportjai a májban nagyon gyorsan redukálódnak. Klinikai alkalmazásáról még kevés tapasztalat áll
rendelkezésre, előnyös lehet rövid beavatkozások kapcsán, veseelégtelenségben szenvedő betegeken.
3.2.3. A nem depolarizáló izomrelaxánsok interakciói más gyógyszerekkel

Kolinészteráz-bénítókkal a nem depolarizáló izomrelaxánsok hatása felfüggeszthető, ami klinikai használatukat
biztonságossá teszi. A neostigmin és a pyridostigmin az acetilkolin-észteráz bénításával és a motoros
idegvégződés acetilkolin-felszabadításának növelésével, míg az edrophonium csak az acetilkolin-észteráz
bénításával emeli a receptorért versengő acetilkolin-molekulák számát.
Az inhalációs narkotikumok, így a methoxyfluran, az enfluran, az isofluran és a halothan önmagukban is

gátolják a neuromuscularis ingerületátvitelt, és ez a hatás hozzáadódik a nem depolarizáló izomrelaxánsok
hatásához.
Több antibiotikum (streptomycin, neomycin, polymyxin, valamint cholistin, kanamycin, viomycin) acetilkolin-
antagonistaként viselkedik a motoros véglemezen, egy részük – a streptomycin, a neomycin és a polymyxin – az
acetilkolin-felszabadulást is gátolja. Jelenlétükben a nem depolarizáló izomrelaxánsok hatása nő.
A helyi érzéstelenítők és antiaritmiás szerek nagy adagban a motoros véglemez acetilkolin-receptoraihoz

csatlakozó Na-csatornákat is gátolják, és ezzel fokozhatják mind a nem depolarizáló, mind a depolarizáló
izomrelaxánsok hatását.
3.3. Depolarizáló izomrelaxánsok

Ebbe a csoportba tartoznak azok a vegyületek, amelyek a motoros véglemezt és környékét az acetilkolinhoz
hasonlóan, de tartósan depolarizálják. A következőkben felsorolt vegyületek közül csak a suxamethonium
(succinyl cholin), és ritkábban a suxethonium használatos sebészi izomrelaxánsként. A decamethoniumnak
történeti jelentősége van a depolarizációs blokk mechanizmusának felismerésében (Paton és Zaimis, 1948).
Suxamethonium•. Bovetállította elő 1949-ben, és a klinikumban ma is szinte kizárólag ezt a vegyületet

használják a depolarizáló izomrelaxánsok közül.
Farmakodinámia. Emberen 0,5–1,0 mg/ttkg iv. beadását átmeneti fascicularis izomrángások követik, főleg a
facialis és a hasi izmokban. A bénulás a végtagizmokban és a nyakizmokban kezdődik, ezt követi a légzőizmok
bénulása, és utoljára bénulnak a facialis és pharyngealis izmok. A bénulás a beadás után 1 percen belül alakul ki,
és az említett dózis hatása 5–10 perc alatt lezajlik.
Farmakokinetika. A suxamethonium rendkívül rövid hatástartamának oka az, hogy a pszeudo-kolinészteráz

gyorsan hidrolizálja szukcinil-monokolinná (ez nem depolarizáló jellegű gyenge izomrelaxáns), majd jóval
lassabban borostyánkősavvá és kolinná. A vérplazma nagy enzimaktivitásának következtében a beadott iv.
dózisnak csak csekély hányada éri el a neuromuscularis junctiót. A szinapszis környékén gyakorlatilag nincs
pszeudo-kolinészteráz aktivitás, ezért a hatás megszűnését valójában a suxamethoniumnak a véglemez
térségéből az extracelluláris folyadékba való diffúziója határozza meg.
A pszeudo-kolinészteráznak több, genetikusan determinált változata van. Genetikai anomáliák következtében

egyes betegek a suxamethoniumot lassan eliminálják és ilyen esetekben a blokád órákig elhúzódhat. Ezalatt a
364
beteget mesterségesen kell lélegeztetni. Humán szérumból előállított kolinészteráz adásával az ilyen betegek
izomműködése helyreállítható.
Mellékhatások
•A suxamethonium a szíven, dózistól függően, paraszimpatikus- és szimpatikus izgalmat, bradycardiát és

(nagyob dózisban) tachycardiát egyaránt okozhat, mivel izgatja mind a muszkarin-, mind a nikotinreceptorokat.
Ez mellékhatásként szívritmuszavarokkal járhat, különösen előzetesen digitalisszal kezelt betegeken.
•A gyógyszer hyperkalaemiát okozhat, ami különösen égési sérülések, koponyatraumák után és

veseelégtelenségben szenvedő betegeken olyan mértékű lehet, hogy szívmegállást okoz. A hyperkalaemia
feltehetően a tartós depolarizációval áll kapcsolatban, valódi mechanizmusát azonban nem ismerjük.
•Az izomrelaxációval párhuzamosan fellépő és elmúló hatás a szem belnyomásának emelkedése.
•Hisztaminfelszabadító hatása nem számottevő.
•Suxamethonium alkalmazása után az operált betegek gyakran panaszkodnak izomfájdalmakról, ami

valószínűleg a fascicularis izomrángásokkal kapcsolatos. Ezek a fájdalmak az izomrelaxáns hatás szempontjából
küszöb alatti tubocurarinadagok előzetes befecskendezésével megelőzhetők.
•A suxamethonium a hasizmok fasciculatiója miatt megnövelheti az intragastricus nyomást, ami fokozza a

regurgitáció és az aspiráció veszélyét.
•A suxamethonium ritkán (50 ezer narkózis során egy esetben) előforduló, de nagyon veszélyes mellékhatása a
malignus hyperthermia. Ezt az örökletes hajlamot a suxamethonium főleg inhalációs narkotikumokkal
(halothan, enfluran) együtt adva manifesztálhatja fokozott izomtónus és rendkívüli (43 ºC-ot is elérő)
testhőmérséklet-emelkedés formájában, amit arrhythmia és cyanosis kísér. Kezelésére dantrolent alkalmaznak
(lásd később).
Suxethonium. Szerkezetileg csak annyiban tér el a suxamethoniumtól, hogy mindkét kvaterner nitrogénhez egy
etilcsoport kapcsolódik az egyik metilcsoport helyett. Hatásában azonos a suxamethoniummal, de a pszeudo-
kolinészteráz még gyorsabban (kb. másfélszeres sebességgel) bontja.
Hexacarbacholin. Rendkívül erős és igen hosszú (kb. 1 órás) hatástartamú izomrelaxáns, mely éppen hosszú
hatástartama (nehezen szabályozható mivolta) miatt nem alkalmas sebészi izomrelaxációra, de felhasználható
tetanusos görcsökben.
3.3.1. A depolarizáló izomrelaxánsok interakciói más gyógyszerekkel

A suxamethonium hatását meghosszabbítják az észterkötést tartalmazó helyi érzéstelenítők (például procain),
ezeket szintén a pszeudo-kolinészteráz bontja, és ily módon ugyanazért a bontóenzimért vetélkednek. A
pszeudo-kolinészteráz bénítói, mint a tacrin és a hexafluronium klinikailag is felhasználhatók a suxamethonium
és a suxethonium hatásának prolongálására.
A szívglikozidok és a suxamethonium interakciója veszélyes szívritmuszavarokat okozhat.
3.4. A neuromuscularis bénítók klinikai alkalmazása

A gépi narkózis és a mesterséges lélegeztetést szolgáló intubációs technika elterjedésével a neuromuscularis
bénítók a korszerű általános érzéstelenítés nélkülözhetetlen gyógyszereivé váltak. Ideális szer nincs, a nem
depolarizáló relaxánsok előnye az antagonizálhatósággal (kolinészteráz-bénítók) járó biztonság, míg a
suxamethonium előnye a rövid hatástartam. A rendelkezésre álló gyógyszerek mellékhatásaikban is
különböznek egymástól. Az alkalmazandó gyógyszer kiválasztásában érvényesülő szempontokat a 23.1.
táblázat foglalja össze. Az itt feltüntetett átlagos hatékonyság és hatástartam a beteg egyéni érzékenységétől
függően nagy ingadozásokat mutathat. Ezek figyelembevételét és az alkalmazott gyógyszeradag ezekhez való
adaptálását teszi lehetővé egy egyszerű humánfarmakológiai eljárás használata a narkózis során. A n. ulnaris
elektromos ingerlésével és a m. abductor pollicis feszülésének és elektromos válaszának regisztrálásával a
gyógyszerhatás a műtét idején folyamatosan és objektíven követhető, és optimális izomrelaxáció érhető el.
365
5.2. táblázat - 23.1. táblázat A neuromuscularis bénító gyógyszerek gyakorlati

szempontból fontos tulajdonságainak összehasonlítása
Gyógyszer Relatív Kezdő A hatás Hatás- Mellékhatások Elimináció

haté- beállta tartam **
konyság* adag (perc) Hisz- Cardialis Vegetatív
tamin muszkarin gangliono
(mg/ttkg)
felsza- erg k
badítás receptoro
k
Tubocurari 1 0,3-0,5 4-6 hosszú mérsékelt – enyhe vese (40%),

n gátlás epe
Metocurin 2 0,1-0,4 4-6 hosszú csekély – enyhe vese (40%),

gátlás epe
Doxacuriu 1 0,2-0,8 3-6 hosszú – – – vese

m
Pancuroniu ~5 0,04-0,1 4-6 hosszú – mérsékelt – vese (80%),

m gátlás máj
Pipecuroni ~2 0,07 2-A hosszú – – – vese (60%),

um máj
Gallamin ~0,2 12 hosszú – erőteljes – vese

gátlás (100%)
Atracuriu 1,5 0,3-0,6 2-A közepes csekély – – HD***+ChE*

***
m
Cisatracuri 1,5 0,3-0,6 2-A közepes – – – HD***+ChE*

***
um
Rocuroniu ~1 0,6 1-2 közepes – csekély – máj (75–

m gátlás 90%), vese
Vecuroniu ~5 0,08-0,1 2-A közepes – – – máj (75–

m 90%), vese
Mivacuriu 2 0,2-0,3 2-A rövid csekély – – ChE****

m
Suxametho 0,3 0,5-1,0 1-1,5 ultrarövid csekély serkentés serkentés ChE****

nium
* Tubocurarin = 1
** Hosszú: > 35 perc; közepes: 20–35 perc; rövid: 10–20 perc; ultrarövid: 5–10 perc
*** Hofmann-degradáció (spontán hidrolízis)
**** Plazma-kolin-észteráz
A neuromuscularis bénítókat alapvető sebészi indikációik mellett ritkábban más terápiás célokra is
felhasználják. Alkalmasak lehetnek a harántcsíkolt izmok görcseinek tüneti kezelésére (epilepsia, helyi
366
érzéstelenítőkkel történő mérgezések, tetanus), amikor természetesen nem helyettesítik az érdemi terápiát, de
megakadályozhatják a görcsök közvetlen szövődményeit (például csonttörés, traumák). Ugyanígy korlátozhatják
a görcsök veszélyeit a pszichiátriában alkalmazott elektrokonvulzív terápia során is, amikor maguknak a
konvulzív manifesztációknak a gátlása nem csökkenti az elektrosokk terápiás hatását. A neuromuscularis
bénítók speciális alkalmazása a mellkasfali ellenállás és az önmagában nem hatékony spontán légzés
kikapcsolása légzési elégtelenségben szenvedő betegek (például obstruktív légúti betegségben szenvedők) gépi
lélegeztetésekor.
3.5. A szarkoplazmatikus kalcium-felszabadulás gátlása

A simaizom-görcsoldók analógiájára, melyek a vegetatív beidegzéstől függetlenül hatnak a simaizomsejtekre,
sikerült olyan vegyületeket kifejleszteni, melyek a neuromuscularis ingerületátvitel érintése nélkül, direkt
muscularis hatással csökkentik a harántcsíkolt izmok feszülését. E csoportban az egyetlen klinikailag is
alkalmazott vegyület a dantrolen.
Dantrolen•. Hatásmód. Hidantoinszármazék, mely meggátolja, hogy az izomsejtmembrán normális ingerületi

folyamata beindítsa a sejt kontraktilis mechanizmusát. Dantrolen jelenlétében elmarad a miozin és az aktin
interakcióját elindító aktivátor kalcium felszabadulása a szarkoplazmatikus retikulumból.
A kalcium felszabadulása a szarkoplazmatikus retikulumból az úgynevezett ryanodinreceptoron keresztül megy

végbe. A ryanodinreceptor lényegében olyan kalciumcsatorna, amely kalcium hatására nyitott konformációt
vesz fel, és lehetővé teszi, hogy a szarkoplazmatikus retikulumból Ca-ionok áramoljanak a citoplazmába.
A dantrolen a ryanodinreceptoron keresztül fejti ki a hatását, mivel meggátolja a csatorna megnyílását, ezáltal a
kontrakcióhoz szükséges kalcium felszabadulását.
Noha az ép neuromuscularis szinapszisban a normálisan felszabaduló mediátor normális izompotenciált hoz

létre, ezt nem követi kontrakció. Ez a hatás a harántcsíkolt izom vonatkozásában többé-kevésbé specifikus, a
dantrolen hatása a szívizomra és a simaizomra – az eltérő szerkezetű ryanodinreceptorok miatt – nem
számottevő.
Farmakokinetika. A dantrolen oralis adagjának kb. harmada szívódik fel a keringésbe; a plazmában a felezési
ideje 90 óra, a szervezetben metabolikusan inaktiválódik, és a felszívódott mennyiségnek mindössze 14%-a ürül
ki változatlan formában a vizelettel és az epével.
Mellékhatások. Leggyakoribb mellékhatásai: általános izomgyengeség és szedáció, szédülés, eufória. A kezelt

betegek 1–2%-ánál azonban súlyos májkárosodást okoz, melynek letalitása 20–30%. A májfunkciót a kezelés
során állandóan ellenőrizni kell. Májlézió és szívelégtelenség esetén kontraindikált.
Klinikai alkalmazás, adagolás. Alkalmazható agyi és gerincvelői károsodások okozta spasticus állapotok
(harántlézió, Heine–Medin-kór, sclerosis multiplex) kezelésében. Speciális indikációja a malignus
hyperthermia, egy ritka familiáris megbetegedés, melyet többek között izomrelaxánsok (suxamethonium) és
általános érzéstelenítők manifesztálhatnak (lásd az Általános érzéstelenítőkcímű fejezetet). Az állapot lényege a
szarkoplazmatikus retikulum kalciumfelszabadító mechanizmusának – a ryanodinreceptornak – a zavara, amikor
a kiváltó inger (például suxamethonium) hatására hirtelen nagy és tartós kalciumkiáramlás indul meg, tömeges
izomkontrakciókkal, tejsavtermeléssel és veszélyes hyperthermiával. Az acidosis rendezése mellett dantrolen
(1–10 mg/ttkg iv.!) adásával a kórfolyamat leglényegesebb láncszemébe avatkozhatunk be. Alkalmazható
továbbá egyes antipszichotikumok által okozott malignus neuroleptikus szindróma kezelésére is.
A kezelést 1-szer 25 mg adaggal kezdik, amely – ha szükséges és lehetséges (tolerabilitás) – 4-szer 50–100 mg-
ra emelhető.
Perifériás izomrelaxánsok
367
5.3. táblázat -
Hatóanyagnév Gyógyszerforma
Membránstabilizáló izomrelaxánsok
atracurium inj.
gallamin inj.
pancuronium inj.
mivacurium inj.
pipecuronium porampulla
vecuronium inj.
Depolarizáló izomrelaxáns
suxamethonium inj.
Szarkoplazmatikus kalciumfelszabadulás gátlója
dantrolen inj., kapsz
Irodalom
Goodman & Gilman (eds): The Pharmacological Basis of Therapeutics. 11 th Ed. McGraw Hill, New York, 2006.
Katzung, B. G. (ed.): Basic & Clinical Pharmacology. 9 th ed. Lange/McGraw Hill, New York, Chicago, 2004.
Perifériás izomrelaxánsok
Szelektíven gátolják a motoros ideg ingerületének áttevődését a harántcsíkolt izomra, és petyhüdt bénulást
okoznak.
A klinikailag használatos gyógyszerek kétféle mechanizmussal hatnak:
•A véglemez nem depolarizálódik az ingerület kapcsán felszabaduló acetilkolin hatására, vagyis a membrán
érzékenysége csökken az acetilkolin iránt. E mechanizmussal ható vegyületek a nem depolarizáló
izomrelaxánsok.
•A véglemez és környéke tartósan depolarizálódik, és ezért válik az ingerület hatástalanná (depolarizáló

izomrelaxánsok).
Jellemzőik:
•A nem depolarizáló izomrelaxánsok hatása kolinészteráz-bénítókkal felfüggeszthető, a depolarizáló

izomrelaxánsoknak nincs antagonistájuk.
•A depolarizáló hatású suxamethoniumot a plazma-kolin-észteráz (pszeudo-kolinészteráz) gyorsan elbontja,

ezért hatása rövid, míg a nem-depolarizáló izomrelaxánsok tartósabb hatásúak.
•A suxamethonium a hatás kezdetén fascicularis rángásokat és emiatt posztoperatív izomfájdalmat okozhat.
A perifériás izomrelaxánsok legfontosabb mellékhatásai:
368
•A tubocurarin ganglionbénító és hisztaminfelszabadító hatásával vérnyomáscsökkenést és bronchusszűkületet

okozhat.
•Az újabb nem depolarizáló izomrelaxánsoknak kevesebb mellékhatásuk van, néhányan (pancuronium,
rocuronium) blokkolják a cardialis muszkarinreceptorokat, így tachycardiát okozhatnak.
•A suxamethonium bradycardiát vagy tachycardiát és szívritmuszavarokat okozhat (káliumfelszabadító és

cardialis muszkarin- és nikotinreceptor-stimuláló hatásával), növelheti a szem belnyomását és ritkán malignus
hyperthermiát okozhat.
369
6. fejezet - VI. A központi
idegrendszer gyógyszertana
24. Bevezetés a pszichotrop szerek farmakológiájába
25. Nyugtatók, altatók és szorongáscsökkentő szerek. Alkohol
26. Antiepileptikumok
27. Általános érzéstelenítők
28. Helyi érzéstelenítők
29. A neurodegeneratív betegségek gyógyszertana
30. Antipszichotikus hatású vegyületek (neuroleptikumok)
31. Antidepresszív és antimániás vegyületek
32. Opioidagonisták és opioidantagonisták
33. Kábítószer-abúzus. Élvezeti szerek
34. A táplálékfelvétel szabályozása
1. 24. Bevezetés a pszichotrop szerek

farmakológiájába
Sperlágh Beáta, Vizi E. Szilveszter, Timár Júlia, Kiss János, Zelles Tibor
Az agy az élettani funkciók centrális szabályozásában, a motoros, emocionális és kognitív funkciók

irányításában és összehangolásában létfontosságú szerepet játszó bonyolult idegi hálózatok rendszere, amely a
test egészét és saját aktivitását is komplex, dinamikus módon irányítja.
A központi idegrendszer (KIR) működését befolyásoló szerek mindennapi életünk részei, amelyekkel szinte
minden ember kapcsolatba kerül. A pszichiátriai (schizophrenia, depresszió) vagy neurológiai (Parkinson-kór,
epilepszia) megbetegedések kezelésére szolgáló gyógyszereken kívül az „egészséges‖ emberek által használt
nyugtatók, szorongásgátlók, altatók is idetartoznak. A központi idegrendszerre hatnak a sebészeti műtétek során
alkalmazott általános érzéstelenítők, valamint az erős, opioid típusú fájdalomcsillapítók is. Ebbe a csoportba
sorolhatók az olyan központi idegrendszeri izgatószerek is, mint például a coffein vagy az alkohol, és nem
utolsósorban a kábítószerek.
Bár a KIR-re ható vegyületek ismerete egyidős az emberiség történetével, a központi idegrendszerre ható szerek
szisztematikus kutatása csupán az ötvenes évek végén indult el, és ezzel párhuzamosan bővültek ismereteink az
agy funkcióját, működését illetően is.
A KIR működését számos különböző, nagyobbrészt a környéki idegrendszer transzmittereivel azonos

ingerületátvivő anyag szabályozza, amelyek bonyolult, egymás hatását is jelentősen befolyásoló, többszintű
rendszert alkotnak (24.1. ábra).
370
VI. A központi idegrendszer
gyógyszertana
24.1. ábra. A központi idegrendszeri neuronhálózat egyszerűsített sémája
A centrális támadáspontú gyógyszerek a szinaptikus ingerületátvitel, illetve a különböző transzmitterrendszerek

kölcsönhatásának befolyásolása (erősítése vagy gátlása) révén fejtik ki hatásukat. Éppen a rendszer
bonyolultságából következően azonban egy-egy transzmitterrendszer (akár egészen szelektív) befolyásolása is
az adaptív mechanizmusok egész sorát indíthatja el, amelyekkel a centrálisan ható vegyületek tartós adagolása
során, akár a terápiás, akár a mellékhatások szempontjából feltétlenül számolni kell.
A központi idegrendszer szinapszisai a környéki idegrendszer szinapszisaival megegyező módon működnek, a

szinaptikus működés és az azonos transzmitterek részletes tárgyalása helyett utalunk a megfelelő fejezetre (lásd
A vegetatív idegrendszer gyógyszertana című fejezetet).
A központi idegrendszerben ugyanakkor a klasszikus szinaptikus transzmisszió mellett a nem-szinaptikus

ingerületátvitel is fontos szerepet játszik a normális és kóros információfeldolgozásban és különösképpen a
gyógyszerhatások közvetítésében. Így a centrális idegvégződéseknek jelentős része nem képez szinapszist
posztszinaptikus dendritekkel vagy sejttestekkel. A nem-szinaptikus varicositasokból felszabaduló
transzmitterek és modulátorok szabadon diffundálnak az extracelluláris térben, és hatásukat felszabadulási
helyüktől távol, nem-szinaptikus receptorok aktivációjával fejtik ki. Ily módon hatnak a monoamin
transzmitterek (noradrenalin, szerotonin, dopamin), sőt feltehetően az acetilkolin is. Ugyanakkor a nem-
szinaptikusan elhelyezkedő receptorok és egyéb transzmittert érzékelő sejtfelszíni molekulák (pl. transzporterek)
érzékenysége lényegesen nagyobb, mint a szinapszisban lévő társaiké. Ez azt is jelenti, hogy a gyógyszerek
ezeken a receptorokon és transzportereken lényegesen kisebb koncentrációban is hatékonyak és általuk az idegi
működések finomabban szabályozhatóak. Újabban ismertté váltak olyan elképzelések, hogy a központi
idegrendszeri betegségekben használt gyógyszerek egy része feltehetően nem-szinaptikus receptorokon és
transzportereken keresztül fejti ki hatását.
1.1. A központi idegrendszer transzmitterei

1.1.1. Gátló transzmitterek. Neutrális (monokarboxil-) aminosavak: GABA és
glicin
Egy bizonyos neurotranszmitter serkentő vagy gátló hatása valójában nem a transzmittertől, hanem az adott
receptortól függ, hiszen például a gerincagy glicinreceptorain kifejtett gátló hatásaival szemben a glicin a
központi idegrendszeri excitátoros NMDA-receptort aktiválja. Tekintettel azonban arra, hogy a GABA és a
glicin hatásai túlnyomó többségükben gátló jellegűek, szokás ezen aminosavakat gátló neurotranszmittereknek
nevezni.
371
gyógyszertana
A GABA-erg transzmisszió jellemzőit foglalja össze a 24.2. ábra.
1, 2, 3: neuronok, amelyekből a, b, c transzmitter szabadul fel; d, e: egyéb neuronból felszabaduló

transzmitterek
1.1.1.1. GABA (gamma-aminovajsav)
A GABA a központi idegrendszer fő gátló transzmittere. Döntően a helyi rövid interneuronokban található;
hosszú lefutású GABA-erg rostokat csupán a kisagy, a striatum és a hippocampus területén mutattak ki. A
gerincvelőben a GABA elsősorban a preszinaptikus gátló folyamatokban vesz részt.
A GABA felszabadulása. A GABA-nak a glutamátból való szintézisében a GABA-erg terminálisok

citoplazmájában jelen lévő glutamát-dekarboxiláz enzim (GAD) játszik szerepet. A felszabadulás történhet a
vezikulákból kalciumfüggő exocitózissal, illetve kalciumtól független módon, a citoplazmából a
plazmamembrán GABA-visszavevő (reuptake) rendszerének megfordult irányú működésével. Ez utóbbira sor
kerülhet például a Na+ nyugalmi koncentrációgradiensének csökkenése esetén.
A GABA lebomlása. A GABA szintézise és lebontása a citromsavciklus egyik, kizárólag a GABA-erg

neuronokban létező shuntjén keresztül valósul meg. Az agy glukóztartalmának mintegy 10%-a áthalad ezen a
shuntön, ami a GABA központi idegrendszeri funkciókban betöltött jelentős szerepére utal. A GABA
lebontásáért a terminálisokban és a gliasejtekben egyaránt jelen lévő mitokondriális enzim, a piridoxál-foszfát
kofaktorral működő GABA-transzamináz felelős. Ezt az enzimet gátolja például az antiepileptikumként
alkalmazott GABA-analóg vigabatrin.
A GABA hatásának felfüggesztése. E folyamatban fő szerepet a szinapszisból történő diffúzió és a reuptake-

folyamatok játszanak. A GABA-erg terminálisok plazmamembránja nagy affinitású, Na +-hoz kapcsolt GABA-
kotranszportert tartalmaz, amely a kiürült GABA nagy részét Na + és Cl– kíséretében visszaveszi a
terminálisokba. Hasonló carrier a gliasejtek plazmamembránján is van, ez utóbbi GABA-transzporter fiziológiai
jelentősége kevéssé ismert. A GABA-erg idegsejtek és a gliasejtek Na+-kotranszporterei egymással közeli
rokonságban állnak, s csupán bizonyos gátlószerek iránti eltérő érzékenységük alapján különböztethetők meg: a
372
gyógyszertana
neuronalis carrier kompetitíve gátolható például a GABA-analóg diaminobutiráttal (DABA) és nipekotinsavval,

míg a glialis carrier β-alaninra érzékeny.
1.1.1.1.1. GABA-receptorok
Jelenleg háromféle GABA-receptort ismerünk, ezeket részletezi a 24.1. táblázat. A GABAA- és GABAC-receptor
több alegységből felépülő ionotrop receptor. A GABA B ezzel szemben a hét transzmembránszakaszt tartalmazó,
G-fehérje-függő receptorok családjába tartozik.
6.1. táblázat - 24.1. táblázat GABA- és glicinreceptorok
GABA A GABA B GABA C Glicin R
Receptortípus ionotrop metabotrop ionotrop ionotrop
Jelátviteli mód Cl– ↑ K+ ↑ *
Ca++ ↓ **
cAMP ↓
Agonista GABA GABA GABA glicin
izoguvacin baclofen izoguvacin (PA) β-alanin
muscimol muscimol (PA) taurin
Antagonista bicucullin saclofen pikrotoxin sztrichnin
phaclofen
GABA-transzporter- neuron:
gátló nipekotinsav,
guvacin
glia: β-alanin
* posztszinaptikus receptorokon
** preszinaptikus receptorokon
(Rövidítés – PA: parciális agonista)
GABA A -receptor.
A GABA bekötődése a GABAA-receptorhoz konformációváltozást hoz létre a receptor kvaterner szerkezetében,

aktiválja (azaz megnyitja) a Cl–-csatornát, lehetővé téve a Cl– szabad vándorlását a sejtmembránon keresztül. A
továbbiakban a Cl– áramlásának irányát az elektrokémiai gradiens szabja meg. Ez a Cl – esetében, fiziológiás
körülmények között, általában kívülről a sejtbe irányuló áramlást eredményez. A membránpotenciál a Cl–
ekvilibriumpotenciálja felé mozdul el. Ez általában 60 és 80 mV között van, a sejt kissé hiperpolarizálódik,
potenciálja stabilizálódik egy, a nyugalmi potenciálhoz közeli, annál valamivel kisebb értéken. A folyamat
végeredményben antagonizálja a sejten jelen lévő egyéb serkentő receptorokat, így csökken annak az esélye,
hogy a sejt más, serkentő impulzusok hatására elérje az akciós potenciál keletkezéséhez szükséges
küszöbpotenciált.
A GABAA meglehetősen komplex receptor. A GABA és más direkt GABA-agonisták (mint például az Amanita
muscaria nevű, hallucinációt okozó gomba egyik alkaloidja, a muszcimol), illetve antagonisták (mint például a
bicucullin) kötőhelye mellett több alloszterikus (modulátoros) kötőhelyet(24.3. ábra) tartalmaz.
373
gyógyszertana
24.3. ábra. A GABAA-receptor modellje és ismert kötőhelyei, valamint ezek ligandumai (Rövidítés – THIP:
(4,5,6,7-tetrahydroisoxazol[5,4-c]pyridin-3-ol)
Az alloszterikus helyekre bekötődő endogén és exogén ligandumok a GABA-kötőhely agonistái által kiváltott
Cl–-áramot pozitív vagy negatív irányba egyaránt modulálhatják. Ennek megfelelően ezeken a kötőhelyeken az
agonistákon kívül azokkal ellentétes hatású ún. inverz agonisták is ismeretesek (lásd A farmakodinámia alapjai
című fejezetet). A benzodiazepin-receptorok (benzodiazepin – BZ – kötőhely) agonistáinak hagyományosan
azokat a ligandumokat nevezzük, amelyek a GABA-erg neurotranszmissziót, azaz a Cl–-áramot növelik; a
pikrotoxin-kötőhely esetében az elnevezés ezzel ellentétes (az agonista pikrotoxin a GABA-transzmissziót
csökkenti). A kompetitív antagonisták mindkét típusú agonista hatását képesek felfüggeszteni. A receptoron
megnyilvánuló hatásosságuk alapján mind az agonisták, mind az inverz agonisták között találunk teljes és
parciális (részleges) agonistákat. Az alloszterikus kötőhelyek ligandumai egymás kötődését is befolyásolhatják
(lásd A farmakodinámia alapjai című fejezetet).
Abenzodiazepin-kötőhely agonistáit a terápiában igen elterjedten alkalmazzák (lásd Nyugtatók, altatók és

szorongáscsökkentő szerek című fejezetet). A parciális inverz agonisták kognitív funkciót, memóriát javító,
vigilancianövelő hatásuk révén talán a közeljövő ígéretes gyógyszerei lehetnek. Az ún. endogén benzodiazepin-
ligandok (endozepinek) ugyancsak pozitívan modulálják a GABA-hatást, élettani szerepükről jelenleg még
keveset tudunk.
A barbiturát-kötőhely agonistái a barbiturátok, amelyek a GABAA-receptoron ható szerek közül a legrégebben

ismertek, altatóként, illetve antiepileptikumként közel kilenc évtizede használják őket a klinikumban (lásd a
Nyugtatók, altatók és szorongáscsökkentő szerek című fejezetet).
A szteroidkötőhelyhez kapcsolódó szteroid vegyületek (például alfaxalon) a barbiturátokhoz igen hasonlóan

hatnak.
A pikrotoxin-kötőhelyhez kapcsolódó görcskeltő agonista, a pikrotoxin mellett inverz agonisták is ismeretesek,

amelyek a GABA-erg neurotranszmissziót növelik; ezáltal a pikrotoxin-kötőhely a jövőben egy esetleges új
hatásmechanizmusú antiepileptikus terápia célpontjává válhat.
A GABAA-receptornak ötféle alegységét (α, β, γ, δ, és ρ) és ezeknek számos izoformáját (6-féle α-, 4-féle β-, 3-
féle γ -, 1 δ-, illetve 2-féle ρ-alegység) ismerték fel napjainkig (lásd A farmakodinámia alapjai című fejezetet). A
különböző benzodiazepin-vegyületek a GABAA-receptor BZ kötőhelyéhez való relatív affinitásuk alapján I.,
illetve II. típusú csoportra oszthatók. Úgy tűnik, hogy az I-es típusú (újabb elnevezés szerint ω1) kötésért, ami
például a zolpidemre (lásd később) jellemző, az α1-, míg a II-es típusú kötésért az α2-, α3- és α5-alegység felelős.
A jól ismert benzodiazepinreceptor-agonistáknak (például diazepam) szokatlanul kicsi az affinitása az α4- vagy
α6-alegységet tartalmazó receptorokhoz.
374
gyógyszertana
A GABAA-receptoron ható, a GABA-erg neurotranszmissziót serkentőszerek hatásai:
•anxiolitikus
•szedatohipnotikus
•görcsgátló
•izomrelaxáns
•anesztetikus
A GABA-erg neurotranszmissziót gátló vegyületek hatásai:
•anxiogen
•görcskeltő
GABA B receptor. A G-fehérje-kapcsolt metabotrop GABAB-receptorok K+-csatornák nyitásán, Ca++-

csatornák zárásán és az adenilát-cikláz működésének befolyásolásán keresztül fejtik ki hatásukat (lásd 24.1.
táblázat). Aktiválásuk lassú IPSP-t vált ki, szemben a GABAA/C-receptorok által létrehozott gyors IPSP-vel. A
GABAB-receptorok nem csak posztszinaptikusan, hanem preszinaptikusan is megtalálhatók, ez utóbbiak
ingerlése az adott neurotranszmitter felszabadulását befolyásolja; egyes feltételezések szerint a GABA
felszabadulását szabályozó autoreceptorok kizárólag a GABAB-receptortípusba tartoznak. A preszinaptikus
hatás egyértelműen bizonyított a gerincvelőben, ahol a primer afferensek terminálisain lévő receptoroknak a
nociceptív bemenet modulálásában, míg a motoneuronokhoz futó monoszinaptikus bemenetek terminálisain
elhelyezkedő GABAB-receptoroknak az izomrelaxáció kiváltásában van szerepük. A terápiában alkalmazott
GABAB-agonista baclofen fontos szer a spasticitas kezelésében.
Feltehetőleg több GABAB-receptor-altípus létezik, de ennek egyértelmű igazolása még várat magára.
GABA C -receptor. A GABAC-receptor létezését először egy bicucullin- és baclofeninszenzitív [3H]GABA-

kötőhely észlelése kapcsán vetették fel. Ezt a receptort sem a GABAA-receptor-antagonista bicucullin, sem a
GABAB-receptor-antagonista saclofen, illetve phaclofen nem gátolja.
1.1.1.2. Glicin
A gerincagy és az agytörzs jellegzetes gátló transzmittere, amely hatását a GABA A-receptorhoz hasonló
glicinreceptorokon, a Cl–-csatorna befolyásolásán keresztül fejti ki. A glicin az általánosan ismert metabolikus
utakon keresztül szintetizálódik. A glicinen kívül a receptor agonistája a β-alanin és a taurin is; antagonistája a
sztrichnin (lásd 24.1. táblázat). A tetanusztoxin a glicinfelszabadulás gátlásán keresztül vált ki görcsöket. Az
ismertetett gátló hatással ellentétben a glicin egy alloszterikus kötőhelyhez kapcsolódva aktiválja a központi
idegrendszerben igen elterjedten jelen lévő, serkentő NMDA glutamátreceptort (lásd A farmakodinámia alapjai
című fejezetet). A sztrichnin a glicinnek ezt a hatását nem antagonizálja (lásd később).
1.1.2. Excitátoros savas (dikarboxil) aminosavak: glutamát és aszpartát

A központi idegrendszerben nagy koncentrációban jelen lévő savas aminosavak, mint a glutaminsav, az
aszparaginsav és esetleg a homocisztein (24.4. ábra) az excitátoros szinaptikus ingerületvitelben játszanak
szerepet, az általuk ingerelhető receptorokat összefoglalóan glutamátreceptoroknak nevezzük (lásd A
farmakodinámia alapjai című fejezetet is).
375
gyógyszertana
24.4. ábra. Excitátoros aminosav-transzmitterek; specifikus agonisták
Jelentőségüket már az ötvenes években felismerték, intenzív kutatásuk azonban csupán az elmúlt 20–25 évben
kezdődött meg. Bár ez ideig nem rendelkezünk olyan gyógyszerrel, amely hatását alapvetően a
glutamáttranszmisszió befolyásolása útján fejtené ki, az elmúlt évek vizsgálatai során több görcsgátló
vegyületről (például barbiturátok, lamotrigil) kiderült, hogy hatásukban a glutamátrendszer gátlása is szerepet
játszhat.
A glutaminsav számos fontos centrális pályarendszer transzmittere, becslések szerint a központi

idegrendszerben az összes szinapszis mintegy 50%-a, ezen belül az excitátoros szinapszisok 90%-a glutamáttal
működik.
A glutaminsav és az aszparaginsav kisebb részben a glutaminból, nagyobb részben a Krebs-ciklus intermedier

termékeként keletkezik, a többi transzmitterhez hasonlóan vezikulákban tárolódik, melyekből Ca ++-függő
exocitózis során szabadul fel. A szinaptikus résből történő eliminációban és így a hatás befejeződésében döntő
jelentősége van a preszinaptikus visszavételi mechanizmusnak.
Bizonyos patológiás körülmények között, mint például ischaemia, hypoglykaemia, amikor az intracelluláris Na +-
tartalom a tartós depolarizáció hatására megnövekszik, a transzporter megfordulhat, és ez önerősítő jellegű
glutamátfelszabaduláshoz vezethet, amely a sejtek kalciummal való túltelítése útján az ún. excitotoxikus típusú
sejthalál (apoptózis) fő oki tényezőjének tekinthető (lásd később).
1.1.2.1. A glutamátreceptorok
Az endogén excitátoros aminosavak ionotrop és metabotrop receptorcsaládja farmakológiai és molekuláris

biológiai szempontból jól megkülönböztethető további alcsoportokba sorolható.
1.1.2.1.1. Ionotrop receptorok
Az ionotrop receptorok feloszthatók az N-metil-D-aszpartáttal szelektíven aktiválható NMDA-receptorokra és

az α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-izoxazolopropionsav (AMPA), illetve a kainsav (KA) iránt szelektíven
érzékeny, ún. nem-NMDA-receptorokra (lásd 24.4. ábra, 24.2.táblázat).
6.2. táblázat - 24.2. táblázat Glutamátreceptorok
Receptorcsalád Ionotrop Metabotrop
Receptortípus NMDA AMPA kainát I-es alcsoport II/III-as alcsoport
Jelátviteli mód Na+, K+ ↑ Na+, K+ ↑ IP3/DAG ↑ cAMP ↓
376
gyógyszertana
Ca++ ↑
Agonista NMDA AMPA kainát kviszkalát DCG-IV (II)
aszpartát domoát AP-4 (III)
Csatornablokkol dizocilpin
ó
Mg++
PCP
ketamin
memantin
(Rövidítések – AP-4: 2-amino-4-foszfonium-butirát; DCG-IV: 3-dikarboxi-ciklopropilglicin; PCP:

phencyclidin)
NMDA-receptor. Alegységei kationok számára átjárható csatornát zárnak közre. A receptor glutamáttal, illetve
NMDA-val való aktiválásakor a csatornán át befelé irányuló Ca++- és Na+-áram, valamint kifelé irányuló K+-
áram folyik, mely Mg++, illetve Zn++ jelenlétében gátolható (24.5. ábra). A csatorna nyugalmi
membránpotenciálnál Mg++ által blokkolt állapotban van, amely blokád feszültségfüggő, és depolarizáció
hatására feloldódik.
377
gyógyszertana
24.5. ábra. NMDA glutamátreceptor kompetitív és alloszterikus (nem-kompetitív) kötőhelyei (Rövidítés – PCP:
phencyclidin)
Az NMDA-receptoron található kötő/felismerő helyek (24.5. ábra):
• Glutamát-felismerőhely.
• Glicinnel aktiválható, ún. koagonista kötőhely. Az NMDA-receptorok aktiválásához a glutamát-felismerőhely

stimulálásán és a feszültségfüggő Mg++-blokk feloldásán kívül szükséges még a glicinnel aktiválható kötőhely
folyamatosan aktivált állapota is (lásd 24.5 ábra).Az NMDA-receptorhoz kapcsolt glicin-felismerőhely tehát
excitátoros glicinreceptornak tekinthető, melyet a gátló glicinreceptoroktól való megkülönböztetés érdekében
sztrichnin-szenzitív glicinreceptornak vagy – újabban – glicin-B-receptornak is neveznek.
• Phencyclidin- és MK-801 kötőhely. Az NMDA-csatorna aktivált, „nyitott‖ állapotában hozzáférhető kötőhelyet

specifikus blokkolóiról phencyclidin-(PCP), illetve MK-801 kötőhelynek nevezik. E vegyületeket és a további,
azonos támadásponttal ható glutamátantagonistákat NMDA-csatorna-blokkolóknak nevezzük.
• Alloszterikus kötőhely. Az endogén poliaminokkal (spermidin, spermin, putreszcin) aktiválható alloszterikus

kötőhelyen keresztül a glutamát, illetve az NMDA hatása fokozható. Az endogén poliaminoknak élettani
modulátor szerepet tulajdonítanak az NMDA-receptorok szabályozásában.
Nem-NMDA-receptorok. Az ionotrop excitátoros aminosav-receptorok másik jelentős csoportját képező nem-

NMDA-receptorok elsősorban molekuláris biológiai szempontból különböznek; farmakológiailag az AMPA- és
a KA-receptorok sok átfedést mutatnak. Közösek az agonistáik és az antagonistáik, csupán affinitási soruk tér el
receptoraltípusonként.
A nem-NMDA-receptor csatorna nyitásakor általában Na+-áram irányul befelé és K+-áram kifelé, az alegységek
bizonyos kombinációi esetén azonban a nem-NMDA csatorna Ca++ számára is átjárható. A nem-NMDA-
receptorok farmakológiája kevésbé kidolgozott, mint az NMDA-receptoroké. Az endogén agonista kötőhelyen
kívül, mely a glutamátot, valamint a vele kompetitíven ható AMPA-t, illetve kainátot köti, egyetlen alloszterikus
modulátorhelyet azonosítottak, melyet a Gyógyszerkutató Intézet (Budapest) munkatársai által felfedezett, 2,3-
benzodiazepin-származék, a GYKI52466 jelzésű antagonista után újabban GYKI-kötőhely néven említ a
szakirodalom.
1.1.2.1.2. Metabotrop receptorok
A metabotrop glutamátreceptoroknak ugyancsak több altípusát sikerült azonosítani, melyeket a kódoló gének
alapján mGluR1-től mGluR8-ig jelölnek. A metabotrop receptorok nagyfokú molekuláris heterogenitására
jellemző, hogy az említett típusok további altípusokba sorolhatók, például az mGluR1-nek a, b és c változata
ismert.
A számos metabotrop receptoraltípus funkcionálisan két nagy csoportba sorolható. Az I. típusba tartozó
receptorok (mGluR1 és 5) stimulálása a G-proteinen, illetve foszfolipáz-C-n keresztül a foszfoinozitid-hidrolízis
fokozódását, a intracelluláris szabad Ca++-koncentráció növekedését, a proteinkináz-C aktiválódását, illetve a
proteinfoszforiláció fokozódását eredményezi. A metabotrop receptorok újabban II. és III. típusra osztott másik
csoportjának (mGluR2, 3, 4, 6, 7 és 8) a stimulálása az adenilát-cikláz aktivitás csökkenéséhez vezet (24.2.
táblázat).
A metabotrop receptorok élettani, illetve patológiás jelentősége még kevéssé ismert. Fontos szerepük lehet a
glutamát-, illetve egyéb transzmisszió szabályozásában mint preszinaptikusan lokalizált auto-, illetve
heteroreceptoroknak. Az I-es típusú receptorok facilitáló, a II/III-as típusú receptorok gátló hatásúak.
1.1.2.1.3. Az NMDA-receptorok fiziológiai és patofiziológiai jelentősége
Bár még számos kérdés tisztázatlan, feltételezhető, hogy a glutamáttranszmissziónak szerepe van a
következőkben:
•Tanulási és memóriafunkciók.
•Neurodegeneratív folyamatok.
•Centrális görcsök, epilepszia kialakulása.
378
gyógyszertana
Állatkísérletek tanúsága szerint még további folyamatokban is szerepet játszhatnak:
•Anxietás.
•Izomrelaxáció.
•Analgézia.
•A cardiovascularis funkciók központi szabályozása.
Tanulási és memóriafolyamatok. Az NMDA-receptorok gyakran együtt találhatók az AMPA- vagy a

kainátreceptorok valamelyikével; míg az előbbi stimulálása lassú depolarizációt eredményez, és megnöveli a
Ca++-permeabilitást, az utóbbiak gyors depolarizációt váltanak ki, és a Ca++-permeabilitás kicsi marad. Az
AMPA/kainát receptorok tehát elsősorban a gyors szinaptikus transzmisszióban, míg az NMDA-receptorok az
idegrendszer plaszticitási folyamataiban vesznek részt. Az NMDA-receptorok aktivitását védő feszültségfüggő
Mg++-blokk felfüggesztődésére ugyanis csak akkor nyílik mód, ha a posztszinaptikus membránt kellően intenzív
depolarizációs stimulus éri. Ez történik például a vele együtt expresszálódó AMPA/kainát típusú receptorok
tartós ingerlésekor, az ún. „hosszú távú ingerületi állapot” (long term potentiation, LTP) során, amikor a
preszinaptikus rost magas frekvenciájú ingerlése a posztszinaptikus membrán tartósan fennmaradó
potencírozódását idézi elő; ez mai tudásunk szerint a memórianyom bevésődésével (tanulás és memóriatárolás)
analóg mechanizmus. Az NMDA-receptorok a csatornán keresztül beáramló Ca++-szignál, a proteinkináz-C
aktivációja, valamint NO-felszabadulás közvetítésével maguk is hozzájárulnak a tartósan potencírozódott
ingerületi állapothoz.
Neurodegeneratív folyamatok. Az akut neurodegeneratív kórképek közül a stroke, a mechanikus fejsérülések,

convulsiók kapcsán kialakuló hypoxiás, ischaemiás állapotok, valamint az akut hypoglykaemiás krízisek; a
krónikus betegségek közül a jelentős tömegeket érintő Alzheimer-kór, a Parkinson-kór, az AIDS-dementia, az
amyotrophiás lateralsclerosis (ALS), valamint néhány ritkábban előforduló kórkép, mint például a Huntington-
chorea említhetők (lásd Neurodegeneratív betegségek című fejezetet), amelyekben NMDA-receptorok szerepet
játszhatnak.
Sejthalál. Az NMDA-receptorok túlzott aktiválása (glutaminsav nagy koncentrációja) fokozza a Ca ++-

beáramlást, és sejthalálhoz vezethet.
1.1.2.1.4. A glutamáttranszmissziót befolyásoló vegyületek terápiás jelentősége
Ionotrop receptor agonisták
Az ionotrop receptorok agonistáinak farmakológiai hasznosíthatósága az ingerületátvitel fokozódása miatt

meglehetősen korlátozott. Az ionotrop receptorokat aktiváló endogén és exogén agonisták toxikusak, görcsöket,
valamint jellegzetes excitotoxikus mechanizmussal létrejövő neurotoxikus léziót idéznek elő.
NMDA-csatorna-blokkolók
A neuroprotektív hatás az ionotrop antagonisták közös jellemzője. Mivel az NMDA-receptorok központi

szerepet játszanak az akut és krónikus neurodegeneratív kórképekben, a gyógyszerfejlesztők ígéretes iránynak
tartották az NMDA-antagonisták, ezen belül elsősorban az NMDA-csatorna-blokkolók neuroprotektív szerként
való alkalmazását. Meglepő módon ezek a szerek nem váltották be a hozzájuk fűzött reményeket. Noha az egyik
kisebb affinitású NMDA-csatorna-blokkoló vegyület, a memantin• terápiás felhasználásra került Alzheimer-
kórban, az eddig kifejlesztett leghatékonyabb vegyület, a dizocilpin (MK-801)végül is alkalmatlannak
bizonyult. Egyes vizsgálatokban erős neuroprotektív hatást mutatott, más kísérletekben azonban nem, sőt
neurotoxikus hatásokat is megfigyeltek a szerrel kapcsolatban. Emellett klinikai vizsgálatokban súlyos
mellékhatásokat tapasztaltak (phencyclidinszerű pszichomimetikus tünetcsoport), emiatt fejlesztését a klinikai
fázisban felfüggesztették.
Az elmúlt évtized eredményei magyarázatot szolgáltatnak a jelenségre. Kiderült, hogy az NMDA-receptorok

alegység-összetételük alapján két, funkcionálisan igen eltérő csoportra oszthatók. Az NR2A-alegységet
tartalmazó NMDA-receptorok elsősorban szinaptikusan helyezkednek el, fontos szerepük van a szinaptikus
plaszticitásban és ebből következően a tanulási és a memóriafunkciókban, emellett különböző neuroprotektív
mechanizmusok aktiválódásáért felelősek. Ezzel szemben az NR2B-alegységet tartalmazó NMDA-receptorok
elsősorban extraszinaptikusan helyezkednek el, és e receptorok túlingerlődése váltja ki elsődlegesen a
sejtpusztulást. A korábban használt NMDA-receptor-antagonisták azért bizonyultak hatástalannak, mert mindkét
379
gyógyszertana
altípust egyformán gátolták, így a hatások eredője nem mindig bizonyult klinikailag hasznosnak. Az elmúlt
néhány évben több gyógyszergyár is megkezdte szelektív NR2B-antagonisták fejlesztését, melyek közül
bizonyos anyagok már klinikai fázisban tartanak, és hatékony neuroprotektív hatásuk mellett klinikailag jól
tolerálhatók, mivel nem rendelkeznek kedvezőtlen mellékhatásokkal. Az altípusszelektív antagonisták így
ígéretes új alternatívát jelentenek a neuroprotektív vegyületek piacán.
A görcsgátló hatás az antagonista vegyületek másik közös sajátossága. Állatkísérletben az NMDA-antagonisták

legerősebben az audiogen görcsöket és a maximális elektrosokk útján kiváltott görcsöket antagonizálják, a
kémiai görcskeltőkkel szemben kevéssé hatékonyak. Az AMPA-antagonisták a kísérletes epileptogenesist
(kindling) is gátolni képesek.
Egyéb hatások. Egyes ionotropantagonisták állatkísérletben számottevő anxiolitikus, illetve markáns

izomrelaxáns hatással rendelkeznek. Számos ionotropantagonistának van analgetikus hatása. Állatkísérletes
adatok alapján elképzelhető az ionotrop receptor antagonisták terápiás alkalmazása opioid kábítószer-, illetve
alkoholelvonás centrális izgalmi tüneteinek mérséklésére. A hiperexcitabilitással járó betegségekben kezdetben
ígéretesnek tűnő NMDA-antagonisták hasznosítását azonban korlátozza néhány, a hatásmechanizmusból adódó
mellékhatásuk.
Glicinantagonisták, illetve parciális agonisták
Terápiás szempontból reménykeltőnek tűnik glicinkötőhelyen ható antagonisták kifejlesztése. Az alloszterikus

gátlásból adódó, kedvezőbb mellékhatásspektrumnak köszönhetően az izomtónus csökkenése, valamint a
mozgáskoordináció és a kognitív funkciók romlása csupán a görcsgátló, illetve neuroprotektív dózist
többszörösen meghaladó adagok esetén jelentkezik. Neuroprotektív hatásuk szempontjából további előnyt
jelent, hogy – nem-kompetitív jellegű kölcsönhatásukból adódóan – az excitotoxikus epizód során
hatékonyságuk a glutamátszinttől független. Még kedvezőbb terápiás index, illetve még kevesebb mellékhatás
várható a glicinfelismerőhely parciális agonistáitól, melyek, nagy affinitással bekötődve elfoglalják a
glicinkötőhelyet, és a glicinnél lényegesen gyengébb agonista hatást fejtenek ki. Ennek eredményeként az
NMDA-receptorok aktivitásának finom szabályozása, jól tolerálható csökkenése várható.
1.1.3. Acetilkolin (ACh)

A centrális kolinerg szinapszisok működése, a receptorok típusai megegyeznek a környéki idegrendszer
receptoraival (lásd A vegetatív idegrendszer gyógyszertana című fejezetet). Itt az ACh-transzmisszió centrális
jellemzőit tárgyaljuk.
A központi idegrendszerben nikotin- és muszkarinreceptorok egyaránt megtalálhatók.
Nikotinreceptorok
Az excitátoros ingerületátvitelben szerepet játszó nikotinreceptorok funkcionális jelentőségét ez ideig csupán a

gerincvelőben, a Renshaw-sejtek és a motoros neuronok átkapcsolódásánál, illetve a hippocampusban sikerült
kimutatni; az agy egyéb területein lokalizálható nikotinreceptorok szerepe jelenleg még kevéssé ismert.
Ezeknek a receptoroknak szerepe lehet a neurotranszmisszió preszinaptikus szabályozásában. A

transzmitterfelszabadulás nikotinreceptorokon keresztül a monoaminerg-, glutamáterg-, GABA-erg-, kolinerg-
és más rendszereken egyaránt modulálható. Ezen túlmenően kimutatták a nikotinreceptorok szerepét az
axonnövekedés szabályozásában. Feltételezhető, hogy a szinapszisképzésben, a szinaptikus plaszticitásban,
illetve az éberségi szint („arousal‖) kialakításában, valamint a kognitív folyamatokban is szerepet játszanak.
A nikotin memóriára gyakorolt serkentő, valamint anxiolitikus hatása alapján a nikotinreceptorok terápiás
célpontok lehetnek neurodegeneratív kórképekben, memóriazavarokban.
Muszkarinreceptorok
Az agy számos területén megtalálható muszkarinos kolinerg receptorok többnyire az excitátoros ingerület
továbbításában vesznek részt, egyes M2-receptoroknak azonban a lassú gátlás továbbításában van szerepe. A
muszkarinerg receptorokon a válasz sokkal lassabban jön létre, mint a nikotin-, GABA- vagy
glutamátreceptorokon. A muszkarinos válasz jellegzetessége továbbá, hogy az excitáció a K+-permeabilitás
csökkenése útján valósul meg.
380
gyógyszertana
Kolinerg neuronok indulnak ki az előagy magnocellularis magjából és a septumból, amelyek elsősorban a

kéregbe, a hippocampusba és a bulbus olfactoriusba küldenek rostokat; a formatio reticularis területéről kiinduló
rostok pedig az agytörzs és a középagy területét hálózzák be. Különösen sok kolinerg neuron található a basalis
ganglionokban. A neostriatum és a n. accumbens rövid, kolinerg interneuronjai szoros kölcsönhatásban állnak e
terület dopaminerg neuronjaival.
Az agyi kolinerg transzmisszió szerepet játszik a következő folyamatokban:
•A kognitív funkciók, különösen a rövid távú memória fenntartásában. A centrális kolinerg receptorok erős
gátlása zavart tudati állapotot, deliriumot válthat ki. Alzheimer-kórban kimutatható a kérgi és a hippocampalis
kolinerg pályák atrófiája, ennek patológiás jelentősége azonban még kérdéses.
•A motoros folyamatok kontrollálásában. A striatalis dopamin–acetilkolin egyensúly megbomlása a motoros

funkció zavarához (parkinsonos rigiditás, choreiform mozgás) vezet.
1.1.3.1. A centrális kolinerg rendszerre ható szerek terápiás jelentősége
Centrális hatású kolinolitikus vegyületeket műtéti premedikációban, tengeribetegségben és a Parkinson-kór

kezelésében alkalmazunk. A centrális kolinomimetikus vegyületeknek (elsősorban a kolinészteráz gátlóknak)
Alzheimer-kórban van jelentősége (lásd A neurodegeneratív betegségek gyógyszertana című fejezetet).
Monoaminok
1.1.3.2. Noradrenalin (NA) és adrenalin
A centrális adrenerg szinapszisok működése, a receptorok típusai megegyeznek a környéki idegrendszer

receptoraival (lásd A vegetatív idegrendszer gyógyszertana című fejezetet), jelen fejezetben a centrális
jellemzőket tárgyaljuk.
1.1.3.2.1. Az adrenerg transzmisszió
A noradrenerg rendszer az agyban jellegzetes diffúz beidegzési területtel rendelkezik. Bár a katekolaminerg
neuronok csak kb. 0,5%-át képezik az agy összneurontartalmának, axonjaik sokszorosan elágazódnak, és az
egyes rostok több ezer varicositast tartalmaznak. Így nem meglepő, hogy a noradrenerg rendszernek markáns
befolyása van a neuronalis funkciókra. Adrenalintartalmú idegsejtek találhatók a nyúltvelői formatio
reticularisban, az innen kiinduló rostok feltehetően a vérnyomás szabályozásában játszanak szerepet. NA-
tartalmú sejttestek legnagyobb számban az agytörzsben mutathatók ki, az agytörzsi NA-erg magok közül a
legjelentősebb a hídban található locus coeruleus. Az innen kiinduló pályák a dorsalis előagy, a hippocampus, a
kéreg, a hypothalamus, a limbicus előagy és a kisagy felé haladnak, egyes rostok visszafordulnak a gerincvelő
irányába. Az idegvégződésből felszabaduló transzmitter valószínűleg nemcsak a szinapszisban hat, hanem –
bizonyos távolságon belül – egyéb célsejtek felé is eljuthat.
1.1.3.2.2. Adrenerg receptorok
A központi idegrendszerben α- és β-receptorok egyaránt kimutathatók.
Alfa-receptorok. Az α1-receptor stimulálása a K+-konduktancia csökkentése révén az excitátoros, míg az α2-

receptor stimulálása a K+-konduktancia növelése révén inkább az inhibitoros ingerületátvitelben játszik szerepet.
A centrális α1-receptorok gátlása szedációt, álmosságérzést okozhat. Hasonló tüneteket eredményezhet az α 2-
receptorok stimulálása (ezért szedálnak a centrális α2-izgatóantihipertenzív vegyületek). Az α2-receptor
gátlásának ugyanakkor szerepe lehet néhány antidepresszáns vegyület (például mianserin, mirtazapin) hatásában
is.
Béta-receptorok. A β-receptorok közül a neuronokon elsősorban β1-receptor található, a β2-receptorok

jellegzetes előfordulási helye a glia és az érrendszer.
A centrális NA-erg receptorok érzékenysége a különböző agonista és antagonista vegyületek iránt (amennyiben
azok átjutnak a vér-agy gáton) hasonló, mint a periférián.
1.1.3.2.3. A centrális noradrenerg transzmisszió szerepe
381
gyógyszertana
•„Jutalmazási/büntetési rendszer‖ és a hangulat szabályozása. A „jutalmazási rendszer‖ ingerlése által

gerjesztett„motiváció”szerepet játszhat a gyógyszerfüggőség kialakulásában. (Erre utal az a tény, hogy a locus
coeruleus NA-erg sejtjein α2-receptorok opiátreceptorokkal együtt találhatók, valamint azok az újabb klinikai
tapasztalatok, amelyek szerint az α2-agonisták mérsékelhetik a morphinelvonás tüneteit (lásd Kábítószerabúzus
című fejezetet). A rendszer csökkent működésének ugyanakkor szerepe lehet affektív kórképek, például
depresszió kialakulásában.
•A táplálékfelvétel szabályozása.
•A vérnyomás szabályozása.
•Egyes neuroendokrin folyamatok (például növekedési hormon szekréció) szabályozása.
•Fájdalomcsillapítás. Újabb eredmények szerint az α2-receptorok stimulálása fájdalomcsillapító hatású. A NA

által kiváltott α2-receptor-izgalomnak szerepe lehet a stressz által előidézett analgéziában.
1.1.3.2.4. A centrális noradrenerg transzmisszió befolyásolása útján ható szerek
A noradrenerg transzmisszió befolyásolása útján hat számos antidepresszáns, a NA-erg rendszer működését
befolyásolja továbbá az amphetamin, az amphetaminszerű kábítószerek és a cocain. A centrális,
posztszinaptikus α2-receptorok stimulálása révén csökkentik a vérnyomást egyes antihipertenzív gyógyszerek
(például clonidin), ez utóbbiakat újabban (opiátokkal és helyi érzéstelenítőkkel együtt adva) felhasználják a
perioperatív fájdalomcsillapításban is.
1.1.3.3. Dopamin (DA)
A DA a központi idegrendszerben igen fontos transzmitterszerepet tölt be. A DA-transzmisszió a NA-

transzmisszióhoz hasonló módon működik (lásd A vegetatív idegrendszer gyógyszertana című fejezetet), de a
DA-erg idegvégződésekből hiányzik a dopamin-β-hidroxiláz, és így a tirozinból kiinduló szintézis a DA-
képződésnél megáll. A DA szinaptikus résből történő eliminációjában és így a hatás befejezésében a NA-éhoz
hasonlóan döntő jelentősége van a visszavételi mechanizmusnak. A DA-transzporter molekula, bár hasonló, de
nem azonos a NA-transzportfehérjével. A DA-t, a NA-hoz hasonlóan a MAO és a COMT metabolizálja,
legfontosabb metabolikus végtermék a DOPAC (dihidrofenilecetsav) és a HVA (homovanilinsav).
1.1.3.3.1. Dopaminpályák
A központi idegrendszer DA-erg pályái különbözők.
Hosszú lefutású pályák:
•Nigrostriatalis DA-pálya, amely a DA-erg rostok mintegy 70–75%-át tartalmazza; a substantia nigrából indul
ki, és axonjai a corpus striatumban végződnek. Ezek a rostok a medialis előagyi kötegben a NA-erg és 5-HT-erg
rostokkal együtt futnak.
•Mesolimbicus/mesocorticalis DA-pálya, amelynek a középagyi ventralis tegmentumból kiinduló, ugyancsak a

medialis előagyi kötegben haladó rostjai a limbicus rendszerben, különösen a n. accumbensben és a tuberculum
olfactoriumban, illetve az agykéregben végződnek.
Közepes hosszúságú pályák:
•Tuberoinfundibularis DA-pálya, amelynek neuronjai a hypothalamusban a n. arcuatusból indulnak, és az

eminentia mediana külső kérgében, illetve a hypophysisben végződnek.
•Medullaris-paraventricularis DA-pálya, amelynek neuronjai a III. és a IV. agykamra körül találhatók.
Ultrarövid DA-sejtek, melyek a retinában és a bulbus olfactoriusban találhatók.
1.1.3.3.2. Dopaminreceptorok
A DA-receptorok általában lassú, inhibitoros hatásokat közvetítenek. Alapvetően 2 nagy csoportra, D 1-receptor-
szerű és D2-receptor-szerű családra oszthatók, melyeken belül további altípusokat különítünk el. A receptoriális
mechanizmus mindegyik receptoron G-proteinhez kapcsolt. A DA-receptorok jellemzőit foglalja össze a 24.3.
táblázat. A mesolimbicus DA-erg rendszerben D1-, D2-, D3-, D4-receptorok egyaránt megtalálhatók. A striatalis
382
gyógyszertana
rendszerben elsősorban D1, D2 és – valószínűleg preszinaptikusan lokalizált – D3 típusú receptort találunk (D4
kevés vagy nincs). A praefrontalis kéregben posztszinaptikusan elsősorban D1-receptorokat találunk, ezek
stimulálása jelentős szerepet játszik a kognitív funciókban. A praefrontalis kéregben ugyanakkor a D 2-, D3-
receptorok elsősorban preszinaptikusan lokalizáltak.
6.3. táblázat - 24.3. táblázat DA-receptorok
D 1 -szerű család * D 2 -szerű család *
Receptortípus D1 D5 D2** D3*** D4
Jelátviteli mód cAMP ↑ cAMP ↓ cAMP ↓ ?
K+ ↑
Ca++ ↓
Lokalizáció striatum, hippocampus, striatum, tuberculum frontalis kéreg,

hypothalamus olfactorium,
n. accumbens, n. accumbens, középagy,
n. accumbens
tuberculum tuberculum mesolimbicus
olfactorium olfactorium rendszer,
amygdala
Agonista apomorfin apomorfin spiperon spiperon spiperon
apomorfin bromocriptin apomorfina
bromocriptin apomorfin
fenoldopam
Antagonista fenotiazinok fenotiazinok amisulpirid clozapin
butirofenonok
amisulpirid
DA-transzport-- cocain
gátlók
mazindol
* A D1- és D2-receptorcsalád DA iránti érzékenysége eltérô, a D2-receptorokon a DA nanomoláris, a D1-

receptorokon mikromoláris nagyságrendben hatékony.
** A D2-alreceptornak még további két rövid és hosszú izoform változatát különítjük el.
*** A D3-receptorok affinitása az agonisták iránt nagyobb, mint a D2-receptoroké (az antagonista vegyületek
iránt viszont azonos vagy éppenséggel kisebb).
1.1.3.3.3. A centrális dopaminerg transzmisszió szerepe
•Mozgáskoordináció. A nigrostriatalis pálya funkciózavara hypokinesiát (Parkinson-kór), illetve hiperkinetikus

tüneteket (chorea, ballismus) eredményez.
•„Jutalmazási/büntetési‖ rendszer. Az emocionális válaszok, motiváció kialakítása a mesolimbicus pályához

kötött.
383
gyógyszertana
–Kábítószer-abúzusban, úgy tűnik, központi szerepe van a mesolimbicus DA-pályának. Egyre több adat
bizonyítja, hogy a DA-erg transzmissziót közvetlenül növelő pszichomotoros stimuláns kábítószerek mellett a
DA-rendszeren keresztül megvalósuló DA-reward és megerősítés szerepet játszhat az opioid-, a nikotin-, sőt
esetleg az etanolfüggés kialakulásában is (lásd Kábítószer-abúzus. Élvezeti szerek című fejezetet).
–A schizophrenia feltételezett kóroki tényezői közül a leginkább elfogadott a „dopamin-hiperfunkció‖ teória. A

DA-erg hiperfunkció pszichotikus tünetekhez, pszichózishoz vezethet.
•A táplálékfelvétel szabályozása (medullaris-paraventricularis pálya).
•A prolaktinfelszabadulás szabályozása (tuberoinfundibularis pálya). A DA-stimuláció a prolaktinszekréciót (és

így például a tejelválasztást) csökkenti, a rendszer gátlása hyperprolactinaemiához vezet. A DA-rendszer
befolyásolása a növekedési hormon szekréciójára is hatással lehet (lásd Az adenohypophysis hormonjai és a
termelésüket reguláló hypothalamicus hormonok című fejezetet).
•A hányásreflex kialakítása (kemoszenzitív triggerzóna). A centrálisan ható DA-antagonisták hányáscsillapító

hatásúak.
24.6. ábra. 5-HT1A-receptorok a raphe–hippocampalis rendszerben
1.1.3.3.4. A centrális dopaminerg transzmisszió befolyásolása útján ható szerek
•A DA-erg rendszer működésének fokozása útján ható vegyületeket alkalmazunk Parkinson-kór kezelésében. A
DA-erg rendszer befolyásolása útján hat számos, függőséget okozó vegyület, például a cocain és az
amphetaminok.
•A DA-erg rendszer működésének gátlása útján ható vegyületeket alkalmazunk schizophrenia, pszichózis
kezelésére. A centrálisan ható DA-antagonistákat felhasználjuk továbbá műtéti premedikációban, valamint
hányáscsillapításra.
1.1.3.4. Szerotonin (5-hidroxitriptamin, 5-HT)
384
gyógyszertana
A központi idegrendszerben jelentős transzmitterszerepet betöltő szerotonin szintézise, raktározása és

felszabadulása hasonló a katekolaminokéhoz.
A szinaptikus résből a szerotonin aktív transzportmechanizmussal jut vissza az idegvégződésbe, ez a folyamat itt
is, akárcsak a katekolaminoknál, döntő jelentőségű a hatás megszűnésében.
A szerotonin lebontásában a fő szerepet a MAO enzim (elsősorban annak A típusú változata) játssza, a végső,
vesén át ürülő metabolit az 5-hidroxi-indolecetsav (5-HIAA).
A centrális 5-HT-erg pályák a középagyi raphemagvakból indulnak ki, és diffúz módon (az NA-pályákhoz
hasonlóan) szinte az egész központi idegrendszert behálózzák. Rostok haladnak többek között a nagyagyi és a
limbicus kéreghez, a hippocampushoz és a hypothalamushoz. A raphemagok caudalis részéből kiinduló rostok a
nyúltvelő és a gerincvelő irányába haladnak.
1.1.3.4.1. Szerotoninreceptorok
Jelenleg – a receptor génszerkezeti különbsége alapján – 7 szerotoninreceptor-csoportot és ezen belül számos

altípust különítünk el, ezek közül az 5-HT1, 5-HT2 és 5-HT4–7 receptor működése G-proteinhez kapcsolt, az 5-
HT3-receptor az egyetlen eddig ismert monoamin-receptor, amely ligandfüggő kationcsatorna. A fontosabb, már
igazoltan élettani jelentőséggel bíró 5-HT-receptorokat foglalja össze a 24.4. táblázat (lásd részletesen a Helyi
hormonok című fejezetben).
6.4. táblázat - 24.4. táblázat 5-HT-receptorok
Receptor-- 5-HT 1 * 5-HT 2 5-HT 3 5-HT 4

típus
Receptor-- 1A 1B 1D 2A 2B 2C
altípus
Jelátviteli cAMP ↓ K+ ↑ IP3/DAG Na+, K+ ↑ cAMP ↑

mód
Agonista buspiron suma suma- α-metil-5- 2-me til- renzaprid

HT, LSD, 5HT
(PA) triptan triptan DOM,
DOI,
MCPP(PA
)
Antagonist pindolol pindolol ketanserin ondan

a cyano- cyano- ritanseri setron
pindolol pindolol granisetron
tropisetron
5-HT- clomipamin, fluoxetin, fluvoxamin stb.

transzport-
gátlók
* Az 5-HT1-receptor-családon belül elkülönítünk még 5-HT1E, F altípusokat, ezek funkcionális jelentôsége

jelenleg kevéssé ismert.
További, újabban azonosított 5-HT-receptor az 5-HT5A és B receptor, ezek a cAMP-szintet negatív irányba
modulálják, valamint az
5-HT6 és 7 receptorok, melyek stimulálása a cAMP-aktivitás növekedését eredményezi.
(Rövidítések – DOI: 2,5-dimetoxi-4-iodofenilisopropilamin; DOM: 2,5-dimetoxi-4-iodoamfetamin; LSD:

lizergsavas dietilamid;
385
gyógyszertana
MCPP: metakloro-fenil-piperazin; PA: parciális agonista)
Állatkísérletes adatok és az 5-HT-erg rendszert befolyásoló gyógyszerek terápiás hatékonysága alapján

nyilvánvaló, hogy az 5-HT számos központi idegrendszeri funkcióban vesz részt; ugyanakkor nem világos még,
hogy a különböző receptorcsoportok közül melyiknek milyen folyamatban, milyen jelentősége van. A
mechanizmusok pontos felderítését nehezíti az is, hogy egy rendszerben, de akár egy adott idegsejt különböző
részein is többféle hasonló vagy ellentétes hatású 5-HT-receptor is expresszálódhat. A 24.6. ábrán például
látható, hogy a raphe mag területén a szomatodentrikus 5-HT1A-receptorok stimulálása az 5-HT-felszabadulás
csökkentése révén a transzmissziót negatív irányba befolyásolja, a posztszinaptikus hippocampalis 5-HT1A-
receptorok aktiválása ezzel ellentétes hatású. Míg az előbbi receptorok stimulálása anxiolitikus, az utóbbi
receptorok stimulálása anxiogén hatású.
1.1.3.4.2. A centrális szerotonerg transzmisszió szerepe
A központi idegrendszeri 5-HT-transzmisszióval öszszefüggésbe hozható funkciók:
•Szorongás (állatkísérletek és humán klinikai tapasztalatok szerint az 5-HT1A parciális agonistái, valamint az 5-
HT2- és az 5-HT3-antagonisták egyaránt anxiolitikus hatásúak).
•Pszichózis, hallucináció. Számos hallucinogén anyag (például LSD, meszkalin, pszilocibin és néhány
amphetaminszármazék kábítószer) az 5-HT-rendszeren keresztül fejti ki hatását; emberen az 5-HT-rendszer
stimulálása pszichózishoz hasonló állapotot hozhat létre, egyes antipszichotikus vegyületek klinikai
hatékonyságában az 5-HT-receptorok gátlása is szerepet játszhat. Az 5-HT-szint hirtelen növekedése a
szinaptikus résben (például szerotonin-visszavételt gátló és monoaminoxidáz-gátló antidepresszáns vegyületek
egyidejű alkalmazása) a szerotonin-szindrómának nevezett, hyperthermiával, izomrigiditással, myoclonusszal és
mentális zavarral járó életveszélyes állapotot idézheti elő (lásd Antidepresszív és antimániás vegyületek című
fejezetet).
•Hangulat/érzelem (antidepresszáns hatás).
•Agresszivitás (bizonyos korreláció mutatható ki a szerotonerg diszfunkció és az öngyilkosság – elsősorban az

erőszakos típusú öngyilkossági késztetés – között).
•Alvás–ébrenlét (esetleg napszaki ritmus) szabályozása.
•Szenzoros ingerületátvitel (hátsó szarvi szenzoros pálya), többek között a nociceptio befolyásolása.
•Táplálékfelvétel szabályozása.
•Hányás.
•Migrén.
•Neuroendokrin funkciók szabályozása (a hypothalamus CRH-termelő neuronjainak stimulálása mellett a

szerotonin valószínűleg közvetlen módon is növeli a hypophysis ACTH- és a mellékvese kortizolelválasztását;
fokozza továbbá a prolaktin-, β-endorfin-, oxytocin- és vazopresszinszekréciót is).
•Testhőmérséklet-szabályozás (állatkísérletes adat, emberen nem bizonyított).
(Lásd még a Helyi hormonok című fejezetben.)
A központi idegrendszerre ható szerotonerg szerek elsődleges hatását és klinikai alkalmazását mutatja a 24.5.
táblázat.
6.5. táblázat - 24.5. táblázat A központi idegrendszerre ható szerotonerg szerek és

klinikai alkalmazásuk
Receptor Hatás Gyógyszer Betegség
5-HT1A parciális agonista buspiron anxietás
386
gyógyszertana
ipsapiron
5-HT1D agonista sumatriptan migrén
5-HT2A/2C antagonista methysergid migrén
mianserin depresszió
nefazodon schizophrenia
risperidon
clozapin
5-HT3 antagonista ondansetron hányás
5-HT transzporter gátló fluoxetin, sertralin depresszió
1.1.3.5. Hisztamin
A hisztamin centrális neurotranszmitter szerepe kérdéses, a központi idegrendszerben legnagyobb

menynyiségben a hízósejtekben mutatható ki. Hisztamintartalmú neuronok találhatók a hypothalamusban,
ahonnan a rostok a középagy és a kéreg felé haladnak.
Antagonistákkal végzett vizsgálatok szerint H1-, H2- és H3-receptor jelenléte egyaránt kimutatható. A H1-
receptorok elsősorban a Ca++-mobilizációban vesznek részt és általában excitátoros stimulusokat közvetítenek,
míg a H2-receptorok a cAMP-t aktiválják és inkább inhibitoros hatásúak. A H1-receptorok gátlása szedációt,
álmosságérzést és egyéb szubjektív centrális tünetet okozhat. A H1-receptor antagonistái potencírozzák a
depresszáns vegyületek hatását. A hisztaminnak valószínűleg szerepe van a hányásreflex kialakításában; néhány
centrális hatással rendelkező H1-blokkoló vegyület hányáscsillapítóként alkalmazható. A H3-receptor elsősorban
preszinaptikusan lokalizált; feltehetően a hisztamin és egyéb transzmitterek felszabadulását gátolja.
1.1.4. Egyéb neuromodulátor/transzmitter anyagok

A transzmitteranyagok mellett a központi idegrendszerben igen sok egyéb, a „klasszikus‖ transzmitterektől
bizonyos vonatkozásban eltérő endogén, neuromodulátor (esetleg neurotranszmitter) szerepet betöltő anyagot
ismerünk, amelyek fiziológiás és patológiás jelentősége nem vagy csak részben tisztázott. Ezek az anyagok az
ingerületátvitelben fontos szabályzó szerepet töltenek be, és ily módon újabb, az eddig ismertektől eltérő
hatásmódú gyógyszerek kifejlesztését teszik lehetővé.
1.1.4.1. Endogén opioid peptidek
Az endogén opioid peptideket az Opioidagonisták és opioidantagonisták című fejezet részletesen tárgyalja.
1.1.4.2. Nukleotidok és nukleozidok
A purin- és pirimidinnukleotidok és -nukleozidok szerepét részletesen a Vegetatív idegrendszer gyógyszertana

című fejezetben tárgyaljuk, itt csak a központi idgrendszeri funkciók szempontjából jelentősebb hatásokkal
foglalkozunk.
ATP- vagy nukleotidreceptorok. Az ATP- vagy nukleotidreceptorok ionotrop (P2X) és G-protein-kapcsolt

metabotrop (P2Y) főcsoportra oszthatók, amelyek megtalálhatók a központi idegrendszer számos területén, így
többek között a hippocampusban, a hypothalamusban és a köztiagyban.
•Az ionotrop receptorok általában gyors, excitátoros válaszokat közvetítenek, elsősorban a Ca ++-szignál útján
befolyásolják a sejtműködést, neurotranszmitterfelszabadulást eredményezve.
•A metabotrop receptorok az IP 3/DAG rendszeren keresztül hatnak, többnyire lassúbb válaszokat közvetítenek,
és valószínűleg a fejlődési plaszticitási folyamatokban, illetve a neuron–glia kölcsönhatások szabályozásában
játszanak szerepet.
387
gyógyszertana
Adenozinreceptorok. A központi idegrendszerben található, preszinaptikusan lokalizált adenozinreceptorok

stimulálása az acetilkolin-, a noradrenalin-, a dopamin-, a glutamát-, illetve GABA-felszabadulást egyaránt
érintheti. Az adenozin által közvetített neuromoduláció lehet gátló vagy serkentő jellegű, az előbbiért az A1
típusú receptorok, az utóbbiért az A2A-receptorok a felelősek. A kétfajta receptor eloszlása és a moduláció
erőssége az egyes agyterületeken nem egységes. A legtöbb régióban az A1-receptorok által közvetített gátló
moduláció tekinthető dominánsnak, míg az A2A-receptoroknak elsősorban a striatumban van szerepe, ahol a
dopaminerg neuronok működését befolyásolják. Emellett az adenozin egyéb gátló jellegű – de nem
preszinaptikus – hatásokat is közvetít, így posztszinaptikusan lokalizált adenozinreceptorok stimulálása is
csökkentheti a szinaptikus áttevődést, és gátolhatja a neuronalis kisülést (lásd A vegetatív idegrendszer
gyógyszertana című részt).
Jelentős szerepe lehet az adenozinnak egyes patológiás szituációkban is, így például ischaemiában, amikor az
intracelluláris ATP-tartalék csökkenése adenozinakkumulációt idéz elő. Ilyenkor a nagy mennyiségben
felszabaduló és az extracelluláris térbe kerülő adenozin, gátló hatásai révén, endogénneuroprotektív
modulátorként funkcionálhat. Gátolja a hypoxiás-hypoglykaemiás sejthalálban kulcsszerepet játszó excitátoros
aminosavak felszabadulását. Közvetlen posztszinaptikus hatással fokozza a membrán K +-konduktanciáját, ami
hiperpolarizációt okoz, és gátat vet az excitotoxikus aminosavak által okozott depolarizációs hullámnak. (Ezen
két hatásért A1-receptorok felelősek.) Közvetlenül az érfalra hatva vasodilatatiót okoz, növeli az agyi
véráramlást, illetve gátolja a thrombocytaaggregációt és a neutrophil granulocyták aktivációját, és elősegíti az
ischaemia által károsodott terület újrastruktúrálódását (A2). Az adenozin patofiziológiai szerepét egyéb
neurológiai kórképekben is felvetették, többek között epilepsziában, mivel az adenozin bizonyos állatkísérletes
epilepsziamodellekben mintegy endogén antiepileptikumként hatott. Az antikonvulzív hatásban feltehetőleg a
K+- és Cl –-konduktanciára kifejtett direkt membránstabilizáló effektus játszik szerepet.
A metilxantin vegyületek az adenozinreceptorok antagonistái, a theophyllin és a coffein centrális stimulatív

hatásában az adenozinreceptorok gátlása is szerepet játszik.
Időskorban az endogén adenozintónus feltehetőleg fokozódik, így elképzelhető, hogy a szelektív A 1-receptor-
antagonisták a preszinaptikus gátló neuromoduláció csökkentésével ellensúlyozhatják a kialakult kolinerg
deficitet, és javíthatják Alzheimer-kórban a kognitív funkciókat.
1.1.4.3. Peptidek és monoaminok
Igen sok peptid, így a P-anyag, enkefalinok, angiotenzin, neurotenzin, szomatosztatin, kolecisztokinin, VIP,
neuropeptid Y, TRH (thyreotrop releasing hormon), LHRH (luteinizáló hormon releasing hormon), CGRP
(calcitonin génhez kapcsolt peptid) és néhány monoamin (fenil-etil-amin, tiramin) található a centrális
neuronokban és idegvégződésekben, amelyek transzmitterként működhetnek, vagy stimulus hatására egyéb
transzmitterekkel együtt felszabadulhatnak.
A szenzoros neuronok stimulálása például – többek között – a P-anyag felszabadulásához vezet a

gerincvelőben. A P-anyag mint excitátoros transzmitter részt vesz a fájdalmas stimulus mediálásában, és számos
más központi idegrendszeri funkcióban is szerepet játszhat. A peptideknek és a felsorolt monoaminoknak a
fiziológiás vagy patológiás szerepe, esetleges transzmitter vagy modulátor funkciója azonban még nem
kellőképen tisztázott.
1.1.4.4. Citokinek
Bár a citokinek elsősorban a gyulladásos folyamatok modulálásában vesznek részt, és centrális hatásaik közül is
az immunválasz és a hypothalamus–hypophysis–mellékvesekéreg tengely aktiválásában játszott szerepük az,
amit részletesen analizáltak (lásd Az adenohypophysis hormonjai című fejezetet), egyre több adat bizonyítja,
hogy egyéb fiziológiás, illetve patológiás agyi folyamatokban is szerepet játszhatnak.
Az utóbbi évek vizsgálatai megerősítették a neuronalis növekedési faktor (NGF) jelenlétét a központi
idegrendszerben. NGF-receptort találtak számos kolinerg neuronon és néhány GABA-erg neuronon is
(legnagyobb mennyiségben a hippocampusban). A kolinerg neuronokon az NGF többek között az
acetilkolinszintézisben döntő kolin-acetil-transzferáz aktivitását fokozza. Az NGF-nek a feltételezések szerint
elsősorban a központi idegrendszeri neurodegeneratív folyamatok (öregedés, Alzheimer-kór stb.) kivédésében,
illetve lassításában lehet jelentősége. Mivel az NGF nem jut át a vér-agy gáton, jelenleg a vizsgálatok döntően
az NGF-szintet befolyásoló folyamatok, illetve vegyületek kutatására irányulnak.
1.1.4.5. Neuroaktív szteroidok
388
gyógyszertana
Az elmúlt évek kutatásai kimutatták, hogy a szteroidhormonok szintéziséhez szükséges enzimek megtalálhatók
a központi idegrendszerben mind a neuronokban, mind a gliasejtekben. Az idegrendszerben koleszterinből vagy
más prekurzorból frissen szintetizált szteroidokat – melyek kísérleti állatokban a mellékvesekéreg és egyéb
szteroidtermelő mirigyek kiirtása után is megfelelő mennyiségben kimutathatók – neuroszteroidoknak vagy más
néven neuroaktív szteroidoknak nevezzük.
A neuroszteroidok az idegrendszerben konjugálatlan formában, illetve szulfát- vagy zsírsavészter formájában

találhatók. Szintézisüket a gonadalis és a corticalis szteroidok mellett valószínűleg a GABAA-receptor
benzodiazepin-kötőhely endogén ligandjának tartott endozepin neuropeptidek is befolyásolják.
Legjellegzetesebb képviselőik az allopregnenolon, a dihidroepiandroszteron (DHEA) és a pregnenolon,
valamint ezek szulfátjai. A neuroszteroidok a szteroidhormonokra jellemző DNS-transzkripciós jelátviteli mód
mellett valószínűleg különböző típusú membránreceptoron keresztül is hatnak és számos transzmitterrendszert
befolyásolnak. Pozitív alloszterikus szteroidkötőhely található a GABAA-receptoron, emellett a neuroaktív
szteroidok az NMDA-receptor, a kolinerg receptorok működését is hasonló módon befolyásolhatják.
Feltételezik továbbá, hogy G-protein-kapcsolt membránreceptorokhoz kötődve, second messengerek
modulálásával, sőt esetleg membránkötött neuropeptid-receptoron keresztül is hathatnak.
Állatkísérleti adatok szerint a neuroaktív szteroidok szerepet játszhatnak a következő folyamatokban:
•Stressz-válasz reakciók.
•Alvási folyamatok.
•Anxietas.
•Kognitív funkciók.
•Neurodegeneráció.
Az endogén neuroszteroidok exogénen bejuttatva igen gyorsan metabolizálódnak. Egyes szintetikus

származékok tartósabb hatású vegyületeknek bizonyultak. Ilyen szintetikus neuroaktív szteroid például a
ganaxolon, amely antiepileptikumként, migrénellenes szerként, illetve agyi vascularis megbetegedések
kezelésében jöhet szóba. Mivel az életkor előrehaladtával bizonyos neuroszteroidok (például a DHEA-szulfát)
szintjének csökkenése mutatható ki, feltételezések szerint idős korban a lipofil karakterű, a vér-agy gáton
könnyen átjutó szteroid-előanyagok alkalmazása terápiás értékű lehet.
Diffuzibilis mediátorok
A diffuzibilis mediátorok a hagyományos értelemben nem tekinthetők transzmitternek, hiszen például nem
vezikulákban tárolódnak, hanem ingerület hatására aktuálisan keletkeznek, továbbá nem exocitózissal, hanem
diffúzióval jutnak ki a neuronokból.
1.1.4.6. Gáz halmazállapotú mediátorok
Az elmúlt évtized kutatásai szerint az idegsejtekben keletkező neuronalis nitrogén-monoxidnak (nNO) (illetve a
szén-monoxidnak is) jelentős szerepe lehet különböző agyi folyamatokban (részletesen lásd A vegetatív
idegrendszer gyógyszertana című fejezetet).
Az nNO képződéséért felelős neuronalis nitrogén-monooxid-szintetáz (nNOS) az agyi neuronok kb. 1–2%-ában
fordul elő. Az nNO-képződés stimulusa az NMDA-receptorok aktiválása következtében megnövekedett Ca++-
permeabilitás, az nNOS ugyanis Ca++/kalmodulin dependens enzim. Mivel az nNOS szorosan kapcsolódik az
NMDA-receptor intracelluláris oldalához, egyéb, a Ca++-szintet befolyásoló hatások nem játszanak szerepet az
nNO-képződésben.
Az utóbbi évek eredményei alapján úgy tűnik, hogy az nNO a következő jelenségekben játszik szerepet:
•A szinaptikus plaszticitást meghatározó jelenségekben, a hosszú távú stimulálásban (LTP – long term
potentiation) és a hosszú távú gátlásban (LTD – long term depression).
•Tanulási és memóriafolyamatokban.
•Centrális görcsrohamok kialakulásában.
389
gyógyszertana
•Sejthalál (agyi ischaemiát követő, esetleg az NMDA-receptor fokozott stimulálása során kialakuló)
bekövetkezésében.
•Vasodilatatióban (elképzelhető, hogy például a glutaminsav hatására keletkező NO befolyásolja a lokális

keringést).
A fentiekből következően az nNO-nak szerepe lehet a neurotoxicitásban, a vegyületek pedig, amelyek

befolyásolják ezeket a rendszereket, felhasználhatók lesznek a neuroprotekcióban (például cerebralis ischaemia
következményeinek a kezelésére).
1.1.4.7. Arachidonsav-metabolitok
A Helyi hormonok című fejezetben tárgyalt arachidonsav-metabolitok központi idegrendszeri hatásairól,

eltekintve a PGE2 mediátor szerepéről láz kialakulásában még viszonylag keveset tudunk. Egyre több adat utal
azonban arra, hogy ezek az anyagok mint diffuzibilis mediátorok szerepet játszanak különböző agyi
folyamatokban, így például a hosszú távú ingerületi állapot kialakulásában vagy fenntartásában.
Érdemes megemlíteni továbbá, hogy a cannabisreceptor endogén ligandja, az anandamid az arachidonsav

etanolamid-származéka (lásd Kábítószer-abúzus. Élvezeti szerek című fejezetet).
Irodalom
Nicoll, R. A.: Introduction to the Pharmacology of CNS Drugs. In: Katzung, B. G., Masters S. B., Trevor A. J.
Basic and Clinical Pharmacology. 11th (eds): pp. 357–369. Lange Medical Books, New York, 2009.
Rang, H. P., Dale, M. M., Ritter, J. M., Moore, P. K. (eds): Antipsychotic drugs in Pharmacology. pp. 525–533.
Churchill Livingstone, New York, 2003.
Bloom, F. E.: Neurotransmission and the Central Nervous System. In: Molinoff, P. B., Ruddon, R. W. (eds):
Goodman and Gilman’s The pharmacological basis of therapeutics. pp. 267–293. McGraw-Hill, New York,
2001.
2. 25. Nyugtatók, altatók és szorongáscsökkentő

szerek. Alkohol
Barthó Loránd
2.1. Szorongásoldók, nyugtatók, altatók (anxiolitikumok,

szedatohipnotikumok)
Az éberségi állapot mesterséges befolyásolásának igénye, a nyugtatás, a szorongás oldása, az alvás elősegítése
igen ősi törekvés. Az alkoholt és az ópiumot több ezer éve használják ilyen célokra (orvosilag ma már nem
rendeljük őket, de az „öngyógyításban‖ használnak például alkoholt elalvás elősegítésére), emellett nyugtató
hatást tulajdonítanak például a macskagyökérnek (Valeriana officinalis) és számos más növénynek is.
A XX. század első felében még csak az ún. szedatohipnotikumok (például barbiturátok) álltak rendelkezésre. A
XX. század hatvanas éveitől kezdve rendelkezünk specifikusabb anxiolitikumokkal (szorongáscsökkentőkkel),
amelyeket hipnotikumként is használnak. A leggyakrabban használt ilyen vegyületcsoport a benzodiazepinek
(BDZ-k).
A központi idegrendszeri hatások tekintetében jelentős különbség van a két fő csoport dózis–hatás görbéi között
(25.1.ábra); míg a régebbi szerek: a barbiturátok (vagy az alkohol) dózis–hatás görbéje többé-kevésbé lineáris
(nyugtató hatás; az alvás elősegítése; általános anesztézia: sebészi narkózis; coma; halál), addig az újabb típusú
szerek (benzodiazepinek, valamint a nem-BDZ új típusú altatók) esetében a dózis–hatás görbe nem lineáris,
azaz ezek a szerek csak jóval nagyobb dózistartományban idéznek elő alvásnál mélyebb centrális depressziót
(például általános anesztézia, coma), tehát biztonságosabb vegyületek.
390
gyógyszertana
25.1. ábra. Egy hipotetikus barbiturát és egy vele kb. egyenlő hatáserősségű benzodiazepin dózis–hatás
összefüggésének összehasonlítása. Megjegyzendő, hogy a benzodiazepinek által létrehozott általános
anesztéziaszerű állapot nem ugyanolyan (egyszerűsítve: nem olyan mély), mint a barbiturátanesztézia
Mindezek alapján érthető, hogy az utóbbi csoportba tartozó szerek majdnem teljesen kiszorították a
szedatohipnotikumokat a szorongás és az álmatlanság kezeléséből, elsősorban nagyobb terápiás szélességük
miatt.
Meg kell jegyeznünk, hogy a szedatohipnotikumok és az anxiolitikumok elkülönítése nem egyszerű – bár van
alapja a hatásmechanizmus tekintetében is (lásd később) –, és ismerünk olyan mértékadó forrásokat is, amelyek
minden ilyen szert szedatohipnotikumnak neveznek, mindazonáltal hangsúlyozzák pl. a BDZ-k eltérő
hatásspektrumát.
Néhány fogalom rövid meghatározása: szedatív hatás: nyugtató, de egyben álmosító is. Altató (hipnotikus)
hatás: a szer elősegíti a többé-kevésbé „normális‖ alvást, megrövidíti latenciáját, megnyújtja tartamát. Általános
anesztézia (sebészi narkózis): reverzibilis öntudatvesztés, melyben az egyébként fájdalmas ingerek sem
tudatosulnak, és reflexeket sem váltanak ki (lásd az Általános érzéstelenítők című fejezetet). Szorongásoldó
(anxiolitikus) hatás: csökken a félelemérzet és a szorongás, lehetőleg minél kevesebb álmosító, a szellemi
teljesítményt rontó effektus mellett. Centrális izomrelaxáns: olyan szer, amely csökkenti a vázizomzat tónusát,
de – szemben a perifériás izomrelaxánsokkal – nem teszi lehetetlenné a koordinált akaratlagos mozgásokat.
2.1.1. A szedatohipnotikumok, anxiolitikumok hatásmechanizmusa

2.1.1.1. A GABAA-receptor szerepe
Mind a BDZ-k, mind a barbiturátok legfontosabb hatásmechanizmusa a gamma-amino-vajsav (GABA)

hatásának fokozása az ionotrop GABAA-receptorokon (pozitív moduláció). A receptor aktiválódása Cl –-
csatorna-megnyílást, Cl–-beáramlást eredményez, ami a legtöbb neuron membránján hiperpolarizációt hoz létre
(25.2. ábra). A GABA, a BDZ, illetve a barbiturátok külön-külön helyen kötődnek a receptorhoz. A BDZ
kötődését kompetitíven gátló vegyület a flumazenil.
391
gyógyszertana
25.2. ábra. Az 5 alegységből álló GABAA-receptor sematikus ábrázolása. A receptor aktiválása Cl–-csatorna
megnyílását eredményezi, ami a legtöbb sejtben a membrán hiperpolarizációját váltja ki. A benzodiazepinek
(BDZ-k) és a barbiturátok elősegítik a GABA hatását
A GABAA receptorfehérje 5 alegységből áll. Ezeknek (hasonlóan például az acetil-kolin nikotinreceptorához)

több típusuk van (α, β, γ…), amelyek szintén nem egységesek. Ez elméletileg igen nagy strukturális
változatosságot eredményez [bár nem minden kombináció stabil és néhány, pl. a központi idegrendszeri
(α1)2(β2)2γ2 sokkal gyakoribb, mint mások]. Az agy különböző területei is más és más szerkezetű GABA A-
receptorokat expresszálhatnak, amelyeken az egyes anxiolitikumok kötődési sajátságai eltérők lehetnek.
Igazából még csak részben ismerjük a natív GABAA-receptorok alegység-összetételét. Ez a változatosság
molekuláris alapot képezhet a különböző vegyületek némileg eltérő hatásspektrumához, és további kutatásokra
ösztönöz (momentán úgy tűnik, hogy egéren a szedatív és altató hatáshoz az α 1-alegység megléte szükséges, a
szorongásoldó hatáshoz pedig a β2).
A BDZ-kötőhelyet szokás benzodiazepinreceptornak is nevezni, bár valójában egy nagy receptorkomplexumon

belüli modulációs helyről van szó. Ennek a szerkezetében is lehet változatosság, ami összhangban van BDZ-
receptor-altípusok kimutatásával hagyományos farmakológiai módszerekkel (BZ1-, BZ2- = ω1-, ω2-receptorok).
Léteznek BDZ-receptor inverz agonista anyagok, amelyek csökkentik a Cl–-beáramlást, így növelik a neuronalis
aktivitást (negatív modulátorok); ezek a vegyületek szorongást és a görcskészség növekedését váltják ki.
Számos endogén BDZ-receptor-ligandumot mutattak ki; élettani-kórélettani szerepük még nem világos. A
flumazenil inverz agonista, amelyet a gyakorlatban antagonistaként használnak.
A BDZ-k önmagukban még viszonylag nagy koncentrációban sem hozzák létre a GABA-receptorok izgalmát.
Modulációs hatásuk abban nyilvánul meg, hogy az ioncsatornák GABA kiváltotta megnyílási frekvenciája nő (a
392
gyógyszertana
megnyílások átlagos tartama vagy a csatorna Cl–-konduktanciája viszont nem változik). A barbiturátok
modulátor hatásának jele, hogy jelenlétükben a Cl–-csatorna átlagos megnyílási tartama nő meg. A barbiturátok
viszonylag nagy koncentrációban önmagukban is képesek létrehozni a Cl –-csatorna megnyílását. A membránok
kevésbé specifikus befolyásolása (amivel régebben az egész barbituráthatást magyarázták), továbbá a
glutamáterg neurotranszmisszió gátlása szintén hozzájárulhat központi idegrendszeri hatásaikhoz. A Cl –-
csatorna gátlószere, a picrotoxin, illetve a GABA-kötődést gátlóbicucullin görcskeltő hatású.
A GABAA-receptor szerepet játszik vagy játszhat számos más gyógyszer vagy kábítószer központi idegrendszeri
hatásaiban (például általános anesztetikumok, mint a propofol, halothan, továbbá egyes kábítószerek és az
alkohol hatásaiban is (lásd a Kábítószer-abúzus című fejezetet).
Anatómiailag nem könnyű meghatározni a BDZ-k támadáspontját, illetve -pontjait. A gátló hatások (viszonylag
kis koncentrációban, illetve dózisokban) a neuraxis sok helyén kimutathatók, a gerincvelőtől az agykéregig. (Ez
nem is csodálható, figyelembe véve a GABA-erg – feed-back és feed-forward – gátlás elterjedtségét a központi
idegrendszerben.) Valószínű, hogy az egyes hatások szempontjából a központi idegrendszer más és más területei
a legfontosabbak. Mikroinjekciós állatkísérletekben az amygdalából, a hippocampusból, sőt a középagy
substantia grisea centralisából is kiváltható anxiolitikus(nak tekintett) hatás, míg az alvást elősegítő hatásban
talán a praeopticus area is fontos szerepet játszik. A BDZ-k hatásaiban a GABAA-receptortól független
mechanizmusok is részt vehetnek. Biológiailag releváns BDZ-koncentrációk kiváltanak olyan hatásokat is,
amelyek nem gátolhatók bicucullinnal vagy picrotoxinnal. Ezekről a hatásokról még keveset tudunk. Kimutattak
interakciókat a GABAB-receptorokkal, leírták a feszültségfüggő Na+- és Ca++-csatornák gátlását stb.
2.1.2. A szedatohipnotikumok, anxiolitikumok terápiás indikációi

Álmatlanság (insomnia). Átmeneti időre, a körülmények által kiváltott vagy testi, lelki betegségeket kísérő
álmatlanság kezelésére használhatunk altatót. Az elalvás elősegítésére, valamint hajnali felébredés esetén
újraaltatónak gyors hatású és rövid hatástartamú, több mint 3-4 órás hatás elérésére közepes hatástartamú szert
célszerű választani. Lehetőleg kerülni kell a kifejezetten hosszú hatástartamú szereket, mert erősen
befolyásolják a másnapi teljesítményeket (álmosságot, dysphoriát, mentális, illetve motoros depressziót
okozhatnak – „hangover‖). Az altatók „paradox hatásokat‖, nyugtalanságot okozhatnak egyes emberekben. Az
ilyen hatások leggyakrabban geriátriai, esetleg dementált betegekben lépnek fel. Altatók, nyugtatók szedése
kerülendő terhességben és szoptatás alatt.
Az altatók hatásai az alvás fázisaira. Jóllehet az altatókat használók többnyire az alvás minőségének javulását
tapasztalják, a BDZ-k, de még inkább a barbiturátok deprimálják az alvás REM- és lassú hullámú fázisát, és
egyéb változásokat is előidéznek az alvás struktúrájában (utóhatásaikban ez is szerepet játszhat). Megvonáskor
többnyire átmeneti „visszacsapási‖ („rebound‖) álmatlanság lép fel, illetve a REM-fázis túltengése jön létre
(„REM-rebound‖).
Alvási apnoe. A BDZ-k és más altatók önmagukban is, de különösen alkohol hatásával kombinálva az
obstruktív alvási apnoe szindrómára (OSAS) hajlamot mutató páciensekben az éjszakai légzési zavart
gyakoribbá teszik, az apnoés-hypopnoés periódusok hosszát megnyújthatják, amivel akut és krónikus keringési
rendellenességet, kisvérköri hypertensiót okozhatnak. Ez nyilván kihat az alvás minőségére és fázisaira is
(például mikro-ébredések), és pszichés zavarokhoz (egyebek közt ingerlékenységhez vagy akár szorongáshoz is)
vezethet. Hasznos heteroanamnézis felvétele, valamint az élettani paraméterek regisztrálása
alváslaboratóriumban. Horkolókban a részleges légúti obstrukció alvási apnoéba mehet át altatók hatására.
(OSAS-ra utal 10 másodpercet meghaladó légzésszünetek bizonyos számon felüli jelenléte, miközben a
légzőmozgások megmaradnak.) A mechanizmusban a felső légúti izomzat ellazítása valószínűleg szerepet
játszik. Centrális apnoéban, amikor a légzésszünetek kapcsán nincsenek légzőmozgások, szintén erősen
meggondolandó, hogy kaphat-e a beteg altatót.
„Alvási higiéné”. Az alvászavarok szakemberei gyakran javasolják az alvási szokások megváltoztatását.

Rendszeresség a lefekvés és felkelés időpontjában (a hét minden napján!), nyugodt környezet, az alvásidő
szándékos lerövidítése fél-egy órával, relaxációs technikák alkalmazása stb. mind hozzásegíthet az altatók
használatának elkerüléséhez vagy minimalizálásához. Használ a testmozgás, de nem közvetlenül lefekvés előtt;
nem jó sem az éhség, sem a nehéz vacsora; rossz hatású a bóbiskolás, különösen estefelé. A hálószobát
lehetőleg csak alvásra használjuk (ne asszociáljuk a munkával). Késő délután és este kerülendők az izgató
hatású szerek (efedrin, koffein, teofillin, nikotin, fogyókúrás szerek, de még az alkohol is – lásd külön
fejezetben). Az alvászavarok egyes esetei komoly diagnosztikai procedúrát igényelnek, esetenként „alvási
laboratórium‖ segítségével (poliszomnográfia). Másodlagos (testi vagy lelki betegségeket kísérő) álmatlanság
esetén az okokat föl kell deríteni és ki kell küszöbölni. Egyes gyógyszerek is ronthatják az alvás minőségét,
393
gyógyszertana
például bizonyos antidepresszánsok, pajzsmirigyhormonok, kortikoszteroidok, antiparkinson-szerek, egyes

antihipertenzív szerek stb.
Narcolepsia: általános alvás–ébrenléti instabilitással járó betegség; feltűnő nappali aluszékonyság mellett
fragmentált éjszakai alvás jellemzi. Tüneti kezelésében mind pszichostimulánsokra, mind altatókra szükség
lehet.
Szorongás. Az anxiolitikumok hatásosak különböző élethelyzeteket kísérő túl erős félelem, szorongás és
feszültség enyhítésére, ill. olyan pszichiátriai kórképekben, ahol a szorongás, félelemérzet (például pánikroham
formájában) lehet a vezető tünet, illetve panasz (fóbiák, mint agoraphobia, szociális fóbia, neophobia, továbbá
poszttraumás stressz szindróma, pánikzavar, generalizált szorongás stb.). A szorongásoldók segíthetnek az
elmegyógyászati exploratióban is. Bizonyos kábítószerek (pl. amphetaminok és hasonló pszichostimulánsok,
vagy a phencyclidin) által kiváltott izgatottság tüneti kezelésére is alkalmasak. Altatóként ritkán használnak még
barbiturátokat is, szorongásoldóként azonban szinte kizárólag BDZ-k vagy még újabb típusú vegyületek jönnek
szóba.
Anxiolitikumok alkalmazása más szerekkel együtt. A szorongással, félelemérzettel járó vegetatív tünetek
csillapítására elsősorban az adrenerg β-receptor-antagonisták váltak be, főleg szociális fóbiában (csökkentik a
tachycardiát és a palpitatiót, izomremegést, amelyek nemcsak következményei, hanem fenntartói is a
szorongásnak). „Nagy pszichiátriai kórképek‖ kezelésére alapvetően antipszichotikumokat, mánia-, illetve
depresszióellenes szereket használnak, de ezek mellett alkalomszerűen vagy hosszabb-rövidebb kúra formájában
szükséges lehet anxiolitikumok adása (emlékeztetünk arra, hogy például az antidepresszánsok hatása több hetes
latenciával érvényesül). Ugyanakkor a szorongással járó kórképek, sőt a krónikus álmatlanság hosszabb távú
kezelésére is egyre inkább antidepresszánsokat, esetleg „hangulatstabilizáló szereket‖ használnak.
Általános anesztézia. Létrehozására rövid hatású barbiturátokat használnak intravénásan. BDZ-ket kiterjedten
alkalmaznak általános anesztézia előkészítésére, illetve elősegítésére (lásd az Általános érzéstelenítők című
fejezetet.)
Görcsgátlás. Szinte minden fajta görcsös állapotban (például pszichostimuláns-túladagolás, tetania, status
epilepticus) adható és viszonylag biztonságos szer a diazepam (10 mg iv., szükség szerint ismételve). A
clonazepam,lorazepamszintén antiepileptikus gyógyszerek (lásd az Antiepileptikumok című fejezetet).
Centrális izomrelaxáns hatás. A BDZ-k alkalmasak lehetnek különböző eredetű vázizomspasmusok

kezelésére; az izomtónus csökkentése a feszültségoldó hatásban is szerepet játszhat, és esetenként csillapíthatja
az ún. tensiós fejfájást (lásd: Harántcsíkolt izmokra ható szerek: Centrális izomrelaxánsok című fejezetet).
2.1.3. A szedatohipnotikumok és anxiolitikumok felosztása

•Benzodiazepinek (pl. diazepam, clonazepam, midazolam, alprazolam) és benzodiazepinreceptoron ható nem-
benzodiazepin struktúrák (pl. zopiclon, zolpidem).
•„5-HT1A-receptor parciális agonisták‖: (pl. buspiron) – anxiolitikumok, minimális szedatív hatással.
•Barbiturátok: szedatohipnotikumként már nem vagy csak igen ritkán, de iv. anesztetikumként, illetve
antiepileptikumként ma is használt vegyületek. Kábítószerként is fogyasztják őket.
•Egyéb szedatohipnotikumok, pl. glutethimid, meprobamat.
•Melatonin receptor agonisták : ramelteon.
2.1.4. Benzodiazepinek és benzodiazepin-receptoron ható nem-

benzodiazepinek
E vegyületek forradalmasították az anxiolyticus és biztonságosabbá tették a hipnotikus kezelést. A BDZ-kre
jellemző héttagú gyűrűs szerkezetet véletlenül szintetizálták. Az „-azolam‖-ra végződő szerek egy további
(triazol) gyűrűt is tartalmaznak (25.3. ábra).
394
gyógyszertana
25.3. ábra. Két (eltérő szerkezeti alaptípushoz tartozó) benzodiazepin, valamint a barbitursav szerkezeti képlete.
A barbitursav farmakológiailag sokkal kevésbé aktív, mint szubsztituált származékai
2.1.4.1. A benzodiazepinek farmakodinámiája
Hatásspektrumukra jellemző:
• Kis adag: szorongásoldó hatás. Általában kevésbé álmosítanak, mint a szedatohipnotikumok, a szellemi
funkciókat is kevésbé befolyásolják. Görcsgátló (antiepilepsziás) és centrális izomrelaxáns hatásuk is van.
• Közepes és nagyobb adagok: a felsorolt hatások fokozódása. Altató (hipnotikus) hatás. Egyeseken eufória is
kialakul. Anterograd amnesia (a szer hatásának tartamára; ez orvosilag kihasználható kellemetlen beavatkozások
esetén). A dózis emelésével a légzésdepresszió veszélye csak enyhén fokozódik; a terápiás szélesség jóval
nagyobb, mint a szedatohipnotikumoknál (lásd 25.1. ábra).
A BDZ-k szorongó betegben általában javítják, egészségesben némileg rontják a szellemi teljesítményeket. Még
nem eldöntött kérdés, hogy a feszültségoldó és szedatív, illetve altató hatás aránya azonos vagy lényegesen
eltérő-e a különböző vegyületeknél.
A legszelektívebb feszültségoldónak általában az alprazolamot tartják, számos más vegyületet pedig szinte
kizárólag az alvás elősegítésére használnak. Olyan álláspont is van azonban, hogy mindegyik vegyület alkalmas
mindegyik indikációra, és az orvosi felhasználást csak a hatástartam és a rendelési szokások befolyásolják. A
csoportosításnak egy másik formája egyes BDZ-k kiemelése mint „nagy potenciálú‖ szerek (főleg az alprazolam
és a clonazepam). Ez részben az érintett gyógyszerek viszonylag nagy hatáserősségével (potencia, angolul:
395
gyógyszertana
potency), tehát kis dózisával függhet össze, de többek szóhasználata szerint azt is jelenti, hogy e szerekkel
nagyobb súlyú klinikai problémák oldhatók meg (nagy hatékonyság, angolul: efficacy, lásd az Általános
gyógyszertan című fejezetet).
2.1.4.2. A benzodiazepinek farmakokinetikája
E vegyületek per os felszívódása általában jó; a vérszint többnyire 1-2 órán belül eléri a csúcsát. Bár
plazmafehérjékhez való kötődésük jelentős, evvel kapcsolatban fontosabb interakciókra nem kell számítani. A
szerek jó lipoidoldékonyságuk révén bejutnak a központi idegrendszerbe (szintjük a liquorban hasonló a plazma
fehérjéhez nem kötött frakciójának szintjéhez). A szerek bizonyos fokú felhalmozódási hajlamot mutatnak a
zsírszövetben (az agyból való eliminációjukban a redisztribúció is szerepet játszhat). A BDZ-k és a hasonló
szerek bejutnak a magzatba és az anyatejbe is.
A BDZ-k metabolizmusában – vegyületenként változó mértékben – részt vesznek oxidációs és konjugációs

folyamatok; a konjugált metabolitok általában hatástalanok, és a vizelettel ürülnek. Egyes metabolitok (citokróm
P-450-katalizált oxidációs reakciók termékei) farmakológiailag aktívak (például a diazepamnak több aktív
metabolitja is van, ami jelentősen megnyújtja a hatástartamot, mivel egyikük, a nordiazepamvagy nordazepam
lassan eliminálódik) (25.4. ábra). Emiatt az anyavegyület eliminációs t1/2-e nem mindig mérvadó a hatástartam
tekintetében. A hosszú hatástartamú szerek kumulálódhatnak. A rövid hatástartamú BDZ-k vagy nem
rendelkeznek aktív metabolitokkal, vagy azok is rövid hatásúak.
25.4. ábra. A diazepam metabolizmusa
Idős betegekben a BDZ-elimináció lassul, miközben az érzékenység általában nő (különösen a confusio

tekintetében); ez szükségessé teheti a dózis megfelezését, valamint különös óvatosságot a hosszú hatástartamú
szerekkel kapcsolatban.
2.1.4.3. A benzodiazepinreceptoron ható szerek osztályozása hatástartam szerint
2.1.4.3.1. Rövid hatástartamú szerek
Midazolam• (hatástartam <6 óra). El- és visszaaltatónak, továbbá általános anesztézia előkészítésére, illetve
„bázisnarkotikumnak‖ használják. Altatónak per os dózisa 7,5–15 mg lefekvés előtt. Esetenként az amnesticus
hatást tudatosan kihasználják.
Triazolam•. Szintén rövid hatástartamú BDZ (t1/2: 2–4 óra). Egyes betegekben confusiót, hajnali szorongást
válthat ki. Előfordult gátlástalan viselkedés, agresszió is. Valószínű, hogy az esetek, illetve tünetek egy részénél
rendszeresen föllépő megvonási tünetekről van szó. Összességében a triazolam valószínűleg nem annyira
„rossz‖, mint a híre, legalábbis mérsékelt adagokban alkalmazva.
Zolpidem•és zaleplon•. Ultrarövid hatásúak (hatástartam <4 óra). El- és visszaaltatók, szintén rendelkeznek
amnesiát okozó hatással. A zolpidemből duplex tabletta is készül, amely így valamivel hosszabb hatású.
A „Z-szerek‖: a zolpidem, zaleplon, zopiclon (az utóbbit lásd lejjebb) szerkezetileg nem BDZ-k, de ugyanazon a
receptoron hatnak (preferálják az α1-alegységet); antidotumuk szintén a flumazenil. Izomrelaxánsnak vagy
görcsgátlónak valószínűleg nem alkalmasak, altatóként viszont egyre népszerűbbek. Utóhatásaik általában
csekélyek, így veszélyes munkát végzőknek is engedélyezhetik őket.
396
gyógyszertana
2.1.4.3.2. Közepes hatástartamú szerek
Alprazolam•. Anxiolitikumnak (rohamokban jelentkező vagy tartós szorongásban) és alvást elősegítő szernek
használják. Egyszeri adagja 0,25–0,5 mg (súlyosabb esetben nagyobb is lehet). Eliminációs felezési ideje
átlagosan kb. 10 óra, de van aktív metabolitja is. A pszichiátriában gyakran alkalmazzák per os retard
készítményét.
Brotizolam• és a nem-BDZ szerkezetű zopiclon•. Főként altatónak használt szerek. A zopiclon sztereoizomerje
az esopiclon.Adagja kb. a fele az előbbiének. Az esopiclon előnyei a zopiclonhoz képest még nem világosak.
2.1.4.3.3. Hosszú hatástartamú szerek
Diazepam•. Per os vagy injekcióban nyugtatónak, iv. antikonvulzívumnak adható. Im. felszívódása nem egészen
megbízható, de nyugtatónak szokták így is alkalmazni. Hatástartama akár a 2 napot is meghaladhatja. Hatásai és
hosszú hatástartama alkalmassá teszi BDZ-k, szedatohipnotikumok, illetve alkohol megvonási tüneteinek
kezelésére.
Nitrazepam•.Altató (de t1/2-e ≥ 20 óra!), nyugtató; egyes országokban görcsgátlóként is használják.
Clonazepam• (t1/2: kb. 50 óra). Antiepileptikum, szorongásoldó, kombinációban depressziós eredetű szorongás
kezelésére is használják.
További BDZ-származékok: a legelső, de ma is használt szer a chlordiazepoxid•, továbbá

flurazepam,halazepam, lorazepam, medazepam•, nordazepam(nordiazepam), oxazepam, temazepam•. Összesen
kb. 20-féle BDZ van forgalomban a világon. A BDZ-khez hasonló szerkezetű vegyület a tofisopam•. Nálunk és
néhány más országban feszültséggel járó állapotok kezelésére használják, különösen ha azok depresszív
jellegűek.
2.1.4.4. A benzodiazepinek mellékhatásai és interakciói
Álmosító hatás. Anxiolyticus alkalmazásnál hátrányos. Egyénenként erősen változó mértékben dózisfüggő
motoros inkoordináció, mentalis confusio fordulhat még elő.
Amnesia. Az amnesticus hatás abban is megnyilvánul, hogy a gyógyszer hatása alatt új információk megértése,
illetve megtanulása nehezebbé válik, miközben a régebbiek előhívása esetleg alig károsodik.
Gyengeség, fejfájás, szédülés. Viszonylag gyakori mellékhatások.
Ritkább pszichés hatások. Nyugtalanság, gátlástalan viselkedés, esetleg depresszió, paranoid gondolatok.
Vérnyomáscsökkenés. A BDZ-k dózisfüggő módon csökkentik a vérnyomást.
Elvonási tünetek. A mellékhatásként érzékelt tünetek, panaszok egy része feltehetően a vérszint csökkenésével
összefüggésben rendszeresen megjelenő megvonási tünet, mint például hyperacusis,szorongás verejtékezéssel,
figyelemzavar (lásd a Kábítószer-abúzus című fejezetet).
Interakciók. A BDZ-k és az alkohol, illetve más központi idegrendszeri depresszánsokhatásai additívak vagy
akár szupraadditívak (potencírozás, potencírozó szinergizmus), ez is egyéni változatosságot mutat. Súlyos
légzőrendszeri betegségek, továbbá hypovolaemia vagy szívelégtelenség mellett is megnő az altatók
használatának kockázata.
2.1.4.5. Akut túladagolás
Bár a BDZ-k viszonylag biztonságos szerek, jelentős túladagolásuk kapcsán coma és légzésdepresszió is
előfordulhat. Mesterséges lélegeztetés szükségessé válhat, különösen kevert mérgezéseknél. A BDZ-k alkohollal
vagy más központi idegrendszeri depresszánsokkal való kombinálása növeli a súlyos mérgezés veszélyét.
Shock, acidosis fellépése esetén a szokásos kezelési eljárásokat kell alkalmazni. Szintúgy az általános szabályok
érvényesek a gyomor-bél huzamból való felszívódás csökkentésére. Gyermekek általában érzékenyebbek BDZ-
kre, mint a felnőttek. Az általános anesztézia állapotából a beteg idővel spontán is felépülhet; súlyosabb esetben
flumazenil•-t kell adni, iv. A flumazeniltől csak kb. 1 órás hatás várható, így ismételt adásra lehet szükség. A
BDZ-k légzésdeprimáló hatásának megszüntetésére nem mindig alkalmas. Mellékhatásai: nyugtalanság,
397
gyógyszertana
hányinger; kevert mérgezés esetén (különösen, ha triciklusos antidepresszánsokat is vett be a beteg) a flumazenil
súlyosabb tüneteket, akár görcsöket és arrhythmiát is kiválthat.
2.1.4.6. Benzodiazepintolerancia és -dependencia
A BDZ-k hatásaihoz bizonyos fokú farmakodinámiai tolerancia kifejlődhet (például a receptorszám csökkenése
alapján). Valamelyes kereszttolerancia (és keresztdependencia is) kimutatható alkohollal, más központi
idegrendszeri nyugtatókkal és egyéb depresszánsokkal. Mind a pszichés, mind a fizikai dependencia
egyénenként nagyon eltérő fokú lehet. Még nagy, esetleg állandóan emelkedő adagok rendszeres használata
(abúzus) kapcsán is ritkák a görcsökig fokozódó súlyos megvonási tünetek (lásd a Kábítószer-abúzus című
fejezetet). Gyakoribb a nyugtalanság, szorongás, hyperreflexia, izomgyengeség, orthostaticus hypotensio. A
hosszú hatású szereknél a megvonási tünetek általában enyhébbek, mivel a lassú elimináció a fokozatos
megvonáshoz hasonló helyzetet teremt. (A BDZ-ket rendszeres, főleg nagyobb dózisú használat után célszerű
fokozatosan megvonni.) Dependenseken flumazenil akut megvonási tünetegyüttest vált ki.
2.1.5. „Szerotonin 5-HT1A-receptor parciális agonisták”

Buspiron•
Hatásmechanizmus. A buspiron hatásmódja nincs egészen tisztázva: valószínű legfontosabb hatása, hogy
parciális agonista a szerotonin-5-HT1A-receptoron, de kötődik a dopamin D2-receptorokhoz is, és metabolitja
antagonista hatást fejt ki az adrenerg α2-receptorokon. Tekintve a hatás lassú kezdetét, valószínű, hogy az inkább
valamilyen másodlagos, kompenzácós változással függ össze, semmint a receptorok akut befolyásolásával (lásd
antidepresszánsok, „atípusos‖ antipszichotikumok). Veszélyes együtt adni MAO-bénítókkal. (A képletét lásd a
45.2. ábrán.)
Farmakológiai hatások. A buspiron az eddigiekétől teljesen eltérő hatástípust képvisel. Hatása lassan, hetek
alatt fejlődik ki. Mérsékli a generalizált szorongást, nincs viszont altató, szedatív, mozgáskoordinációt gátló,
izomrelaxáns vagy görcsgátló hatása. Nem mutat keresztdependenciát a BDZ vagy barbiturát típusú
nyugtatókkal. Akut szorongásos rohamok kezelésére nem alkalmas.
A buspiron származékainak, mint a gepironnak, ipsapironnak klinikai hatékonysága még vizsgálat tárgya.
Kutatások folynak az 5-HT1-receptorokra ható más szerekkel, a glutamátrendszerre ható anyagokkal, a
cholecystokinin (anxiogennek tartott neuropeptid) antagonistáival, adenozin-visszavétel-gátlókkal és számos
más hatásmechanizmusú szerrel állatkísérletes szorongásmodellekben, illetve a szorongás klinikai kezelésében.
Megemlíteném, hogy az utóbbi időben felértékelődni látszanak a – korábban lenézett – kevert
hatásmechanizmusú szerek.
2.1.6. Barbiturátok
A barbiturátok a barbitursav származékai (lásd 25.4. ábra). Szedatohipnotikumként való alkalmazásuk erősen
visszaszorult. Egyes képviselőiket használjuk antiepileptikumként, illetve általános anesztézia létrehozására.
Gyakori az illegális előállítás és az abúzus.
A barbiturátok hatásspektrumára jellemző:
• Kis adag. Szedatív (azaz nyugtató) és anxiolitikus, illetve görcsgátló (antiepileptikus) hatás. Mellékhatásként
jelentősen álmosít, a pszichés, szellemi funkciókat lassítja.
• Közepes adag. Hipnotikus (az alvást elősegítő) hatásúak; továbbá inkoordinációt, bizonyos fokú interograd
amnesiát, kifejezett görcsgátló hatást, eufóriát hozhatnak létre.
• Nagy adag. Általános anesztézia (sebészi narkózis). Mérsékelt légzésdepresszió. (Általános anesztézia
létrehozására egyes rövid hatástartamú barbiturátok a legalkalmasabbak.)
• Még nagyobb (toxikus) adag. Coma, nyúltvelői légzésdepresszió (a CO2-érzékenység csökken, a légzés
vezérlésében nő a hipoxia szerepe); periodikus légzés; a spontán légzés leállása; vasomotoros bénulás. Ez már a
hipnotikus adag kb. 10-szeresénél bekövetkezhet.
Gyakorlati szempontból a barbiturátok hatástartamuk, illetve orvosi felhasználásuk alapján osztályozhatók.
398
gyógyszertana
2.1.6.2. A barbiturátok felosztása hatástartam szerint
2.1.6.2.1. Lassú, hosszú hatástartamú szerek
Ilyen például a phenobarbital•.Aphenobarbitalt ma elsősorban antiepileptikumként használják (lásd a megfelelő

fejezetet). Altatónak túl hosszú hatású (t1/2: 4–5 nap!), nyugtatónak bizonyosan idejétmúlt. (Rutinszerű
kombinálása másféle hatású szerekkel, például simaizom-görcsoldókkal vagy fájdalomcsillapítókkal kerülendő.)
2.1.6.2.2. Gyors hatású, közepes-hosszú hatástartamú szerek
Ilyen például az amobarbital•, a pentobarbital. Az el- és átalvást elősegítő szerek; használatuk világszerte
visszaszorulóban van. Viszonylag gyors hatáskezdetük miatt kábítószerként is használatosak (nagy adagban
euforizálnak), ezért illegálisan is szintetizálják őket. Az eliminációs t1/2 még ezeknél a szereknél is
meghaladhatja az 1 napot.
2.1.6.2.3. Gyors, rövid hatástartamú szerek
Ilyen például a hexobarbital, a thiopental•. A hexobarbital per os használata szóba jöhet el- és visszaaltatóként
(régebben iv. általános anesztetikumként is adták). A thiopentalt (amely az ún. tiobarbiturátok közé tartozik) iv.
alkalmazzák, általános anesztetikumként, például más szerrel létrehozott anesztézia bevezetésére, vagy nagyon
rövid beavatkozások előtt (lásd az Általános érzéstelenítők című fejezetet). A gyors hatású barbiturátok is
kiválthatnak eufóriát.
A barbiturátok farmakokinetikája. A barbiturátok gyenge savak. Felszívódásuk per os adás után általában jó.
Tekintve, hogy az euforizáló hatás (itt éppúgy, mint más kábítószereknél) általában a szer agyi szintjének gyors
emelkedésével esik egybe, a lassú hatáskezdetű barbiturátokkal kevesebb a visszaélés. Bejutnak a magzatba és
az anyatejbe is. A barbiturátok hatásának terminálásában számos mechanizmus szerepet játszhat. A legtöbb
barbiturát metabolizálódik a májban, és inaktív konjugált metabolitjai ürülnek ki a vesén át. Az ismertebb
barbiturátok közül egyedül a phenobarbital ürül számottevően (10–30%-ban) a vizelettel változatlan formában
(a vizelet lúgosításával ez az arány növelhető). Ugyanakkor a rövid hatású szerek, különösen a thiopental agyi
szintjének csökkenése nagyban a redisztribúció függvénye (az agyhoz képest lassabb felhalmozódás a zsír- és
izomszövetben). Míg a thiopental szokásos dózisai által létrehozott általános anesztézia tartama 5–8 perc, az
eliminációs t1/2 a vérszintgörbe második (β) fázisában már átlag kb.12 óra. A hexobarbital felezési ideje
rövidebb.
A barbiturátok, különösen a phenobarbital, nagy adagban tartósan alkalmazva enziminduktor hatást fejtenek ki a
májban (gyorsítják a maguk és más szerek metabolizmusát, lásd Általános farmakológia). Növelik az oxidázok
és a glukuronil-transzferáz aktivitását. Ez csökkentheti például a kumarinszármazékok vagy a fogamzásgátlók
hatását, fokozza viszont a bilirubin konjugációját (ezt felhasználták például koraszülöttek
hyperbilirubinaemiájának kezelésére). Minden barbiturát kontraindikált porphyriában, mivel fokozzák a δ-
aminolevulinsav-szintetáz aktivitását is.
2.1.6.3. Tolerancia és dependencia
A barbiturátok iránti toleranciában a hatástani tolerancia játssza a főszerepet.
Tolerancia fejlődik ki mind az altató, mind az euforizáló hatáshoz (abúzus!), de valószínűleg jóval kevésbé a
légzésdeprimáló hatáshoz. A használók a hatások csökkenése miatt hajlamosak emelni az adagot, ami
légzésdepressziót eredményezhet. A barbiturátok valamelyes kereszttoleranciát mutatnak alkohollal és más
központi idegrendszeri depresszánsokkal.
Kábítószerként a barbiturátokat főleg per os, néha iv. használják. A pszichés függőség jelentős. A barbiturátok
opioidokkal vagy etanollal kombinálva fokozzák azok hatását és mérséklik a megvonási tüneteket.
Amphetaminokkal kombinálva a barbiturátok elősegítik az eufóriát, ugyanakkor a két szer kölcsönösen
csökkentheti egymás nem kívánt hatásait (az álmosító hatást, ill. a pszichomotoros nyugtalanságot). Az akut
barbiturátbevitel hatásai az enyhe-középsúlyos részegség tüneteit utánozzák. Hosszú távon neurológiai tünetek
fejlődhetnek ki. Fizikai függőség: megvonási tünetek tekintetében a barbiturátok (az etilalkoholhoz és az
opioidokhoz hasonlóan) a legveszélyesebb szerek közé tartoznak. A megvonás során akár görcsök, hipertermia,
delírium és kiszámíthatatlan keringési reakciók is létrejöhetnek. A megvonási tünetek rossz általános állapotú
betegen halállal is végződhetnek. Hosszú hatású szereknél a megvonási tünetek általában enyhébbek, mivel a
lassú elimináció fokozatos megvonást utánoz.
399
gyógyszertana
2.1.6.4. Barbituráttúladagolás
E szerek terápiás szélessége kicsi. Fő veszélyük a légzésdepresszió, de okozhatják a keringés összeomlását is.
Veseelégtelenség is kifejlődhet. A myocardium károsítása tüdőoedemát, az eszméletlenség aspiratiót és
tüdőgyulladást vonhat maga után. A mérgezés kezelése tüneti. Az állapot időben elkezdett intenzív ellátást
igényel (addig is a légutakat szabaddá kell tenni stb.). Tartós idegrendszeri károsodások maradhatnak vissza.
Jellegzetes szövődmény még toxikus bullák, nekrózis kifejlődése a bőrben.
A barbiturátokkal gyakoriak voltak a végzetes balesetek, illetve öngyilkosságok (például Marilyn Monroe és
„Jimi‖ Hendrix halálát is barbituráttúladagolással hozzák összefüggésbe). A túladagolás egyik lehetséges oka az
„automatizmus‖ (a zavarttá váló beteg szándékolatlanul az egyik altatóadagot veszi be a másik után); ebben az
amnesia fontos szerepet játszhat. Szükség lehet forszírozott diuresisre, hólyagkatéterezés mellett. Szerenként
változó, hogy hemodialízis vagy hemoperfúzió segítségével mennyire hatékonyan távolíthatók el a plazmából.
2.1.7. Egyéb szedatohipnotikumok

Methohexital: ultrarövid hatású barbiturát, iv. adásra. Eliminációs t 1/2-e lényegesen rövidebb a thiopentalénál.
Secobarbital,butabarbital: közepes-hosszú hatástartamú barbiturátok.
Glutethimid•: Elaltatónak használják, egyre ritkábban. Szerkezetileg a thalidomiddal (régi készítménye:

Contergan) áll rokonságban. Mérgezése során az akut légzésdepresszió mellett rövidebb vagy hosszabb távon a
keringés összeomlása is felléphet. Addiktív. Számos országban a metaqualonis forgalomban van.
Bromisoval:brómozott karbamidszármazék, mamár ritkánhasználják.
Meprobamat•: egyre ritkábban használt, nyugtató és centrális izomrelaxáns hatású szer. Enziminduktor, és
dependenciát is okozhat.
Chloralhydrat: az első szintetikus altató volt. Prodrug, a belőle keletkező 2,2,2-triklór-etanol a hatásos vegyület.
Paraldehid: csak kórházban alkalmazzák, egyre ritkábban.
Első generációs hisztamin-H 1 -receptor-antagonisták. Álmosító hatásukat korábban nemspecifikus

mechanizmusokkal magyarázták, ma azonban főleg központi idegrendszeri hisztamin-H1-receptorok gátlására
vezetik vissza (lásd a megfelelő fejezetben). Újabban nyugtató, alvást elősegítő nem vényköteles (OTC)
kombinált készítményekben használják őket, szerencsére kis mennyiségekben.
Egyéb, nehezen besorolható hipnotikumok. A clomethiazol• a BDZ-knél ritkábban használt altató- és

nyugtatószer. A melatonint több időzónán való átrepülést kísérő alvászavar („jet-lag‖) kezelésére sokan
hasznosnak találják. A tervezett elalvás előtt 1 órával szokás bevenni.
Újabban a melatoninreceptor-agonista ramelteont használják elalvás elősegítésére. Hatása független a GABA-

rendszertől.
2.1.8. Egyéb gyógyszerek szedatív mellékhatása

Néhány kivételtől eltekintve (például a szívinfarktusban adott morphin) a szedáció nem kívánt mellékhatásnak
számít. Szedatív hatása van a hisztamin-H1-receptor-antagonistáknak (lásd fent), a muszkarinreceptor-
antagonista szkopolaminnak (ez amnesiát is okoz), opioid fájdalomcsillapítóknak, számos antidepresszánsnak,
természetesen a hagyományos antipszichotikumoknak, antiepileptikumoknak és – egyénileg változó mértékben –
sok más gyógyszernek (sőt bizonyos fokig a placebónak is). Az adrenerg α 2-receptor-izgatók is rendelkeznek
szedatív-anxiolitikus hatással. Több tanulmány hasznosnak találta a clonidint szorongásos állapotok kezelésére.
A szert kábítószer-megvonás tüneteinek enyhítésére is használják. Egy másik adrenerg α2-receptor-izgató, a
xilazin állatgyógyászati nyugtató.
Szedatohipnotikumok és anxiolitikumok
•A szedatohipnotikumok (nyugtató-altató szerek, például phenobarbital) és anxiolitikumok (szorongáscsökkentő

és altatószerek, például alprazolam, midazolam, zolpidem) két, egymástól élesen el nem különülő
gyógyszercsoport.
400
gyógyszertana
•Ma elsősorban az anxiolitikumokat, ezen belül a benzodiazepineket és hasonló hatású szereket használják.
Indikációik: alvászavarok, szorongás, kábítószer-megvonás, görcsök.
•Rövid hatású barbiturátokat használnak iv. általános anesztetikumnak, benzodiazepineket pedig általános
anesztézia elősegítésére.
•A barbiturátok és a benzodiazepinek hozzászokást okozhatnak.
•Hatásmechanizmusuk legfontosabb eleme a GABAA-receptorok pozitív modulálása (a GABA hatásának

elősegítése), ezen keresztül a neuronok membránjának hiperpolarizálása.
•Mellékhatásaik: motoros inkoordináció, keringési hatások, légzésdepresszió (különösen a barbiturátok

esetében) amnesia. A mellékhatásokat alkohol és számos gyógyszer fölerősíti.
•Az altatók egyik leggyakoribb ellenjavallata az alvási apnoe, de kerülendők terhességben és szoptató anyákban
is.
•A benzodiazepinek antidotuma a flumazenil.
•A buspiron és származékai az anxiolitikumok külön csoportját képezik, hatásuk lassan fejlődik ki.
•Szorongásos állapotok hosszabb távú kezelésére gyakran használnak antidepresszánsokat is.
•Az anxiolitikumokat nem tanácsos néhány hétnél hosszabb ideig alkalmazni.
Irodalom
Bitter I.: Nyugtatók, altatók és szorongáscsökkentő szerek. In: Fürst Zs. (szerk.): Farmakológia. 2. kiadás. 338–
353. old. Medicina, Budapest, 2004.
Bogan, R. K.: Treatment options for insomnia – pharmacodynamics of zolpidem extended-release to benefit
next-day performance. Postgrad. Med. 120:161–171, 2008.
Brunton, L. L., Lazo, J. S., Parker, K. L. (eds.): Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of
Therapeutics. 11th Ed. McGraw-Hill, New York, 2006.
Füredi J., Németh A., Tariska P., Belső N., Treuer T. (szerk.): A pszichiátria magyar kézikönyve. 3. kiadás.
Katzung, B. G., Masters, S.B., Trevor, A. J. (eds.): Basic & Clinical Pharmacology. 11 th Ed. McGraw-Hill-
Lange, 2009.
Panossian, L. A., Avidan, A. Y.: Review of sleep disorders. Med. Clin. N. Amer. 93:407-425, 2009.
Ramakrishnan, K., Scheid, D. C.: Treatment options for insomnia. Am. Fam. Physician 76:517-526, 2007.
Stein, M. B., Stein, D. J.: Social anxiety disorder. Lancet 371(9618): 1115–1125, 2008.
Szűcs A., Janszky J.: Az alvászavarok kezelése. Orv. Hetil. 146:659–664, 2005.
2.2. Alkohol
Élvezeti, tudatmódosító szerként az emberiség a történelem előtti időktől fogva használ alkoholt sör és bor
formájában. Több mint 1000 éve már lehetővé vált töményebb szesz előállítása is desztillálás útján. Bár az
etanol hatástanilag a nyugtató-altató szerekhez áll közel (és a „preanesztetikus‖ érában használták például
amputációk előtti bódításra is), ilyen célokra orvosilag ma már nem alkalmazzuk. Az „öngyógyításban‖ azonban
ma is felhasználják feszültségoldó, elalvást elősegítő hatását, ám ez a hozzászokás veszélyét rejti magában.
Általában úgy tartják, hogy az alkoholt fogyasztók kb. 10–20%-a nem tudja limitálni az ivást (alkoholabúzus).
Ezek egy része komoly szenvedélybeteg (alkoholista), aki folytatja az alkoholizálást annak ellenére, hogy az
nyilvánvaló egészségügyi, illetve szociális problémákkal jár. Az alkoholbetegség nehezen gyógyítható, és kihat
a következő generációra is.
401
gyógyszertana
Gyógyszertani értelemben az etanol nagyon kis hatáserősségű szer, hiszen hatásos adagja igen nagy. Egy
„átlagos‖, „standard‖ ital (például egy pohár – 1,5 dl – bor) az emberek jelentős részében már hatásokat vált ki.
Ez az ital kb. 15 g etanolt tartalmaz, ami megközelítően 1/3 mólnyi mennyiség. (Egy „bajor korsó‖ sörben – kb.
1 liter – tehát kb. 1 mól alkohol van. Összehasonlításul: 1/3 mólnyi mennyiség például atropinból kb. 100 g-os,
phenobarbitalból kb. 77 g-os egyszeri dózisnak felelne meg, amely mennyiségek messze meghaladják a
potenciálisan halálos dózisokat. Etanolból 100–300 g akut bevitele okozhat súlyos mérgezést, esetleg halált. A
fatális esetekben mért vérszint átlagosan kb. 4–5 g/l (4–5‰; 400–500 mg/100 ml, azaz mg%).
2.2.1. Hatásmechanizmus
Egysejt-szinten az alkohol hatásai gátló jellegűek (a tüzelés, ill. transzmitter-felszabadulás gátlása). Korábban az
alkohol hatásait nemspecifikus mechanizmusokkal magyarázták (interakció az idegsejtek lipidmemránjaival).
Ma, hasonlóan például a barbiturátok vagy számos általános anesztetikum hatásaihoz, az etanol akut idegi
hatásaiért is inkább fehérje természetű célmolekulákat tesznek felelőssé: kimutatták a GABA hatásának
potencírozását GABAA-receptorokon, a glutamát-NMDA-receptorok (és valamivel nagyobb koncentrációban az
AMPA-receptorok) funkciójának csökkenését, az acetil-kolin nikotinreceptorai és a szerotonin 5-HT3-receptorai
izgatásának elősegítését, továbbá számos ioncsatorna-hatást, például a feszültségfüggő (N és P/Q típusú) Ca++-
csatornák gátlását, valamint enzimeken kifejtett hatásokat (Na+/K+-ATPáz, adenilát-cikláz stb.). Az ionotrop
receptorok etanolérzékenységét nagyban befolyásolja e molekulák foszforilációjának mértéke. Az alkohol
hatásaiban endogén opioidok is szerepet játszhatnak, amire abból következtetünk, hogy az opioid antagonista
naltrexon csökkenti az alkohol iránti vágyat.
Említésre méltó, hogy GABAA-receptor-agonisták (például a gombaméreg muszcimol) részegséghez hasonló

tüneteket váltanak ki, és hogy GABAA-receptor-antagonistákkal bizonyos fokig felfüggeszthetők az etanol
hatásai. Ez utóbbi vegyületek azonban görcskeltők, és terápiás használatuk etanolintoxikáció kezelésére nem
volna biztonságos. Mint minden eufóriát, illetve pozitív megerősítést okozó szernél, az etanolnál is felvetődik a
mesolimbicus dopaminerg rendszer szerepe az akut hatásokban (lásd a Kábítószer-abúzus című fejezetet). A
szellemi funkciókra kifejtett akut gátlással egybevág, hogy kísérleti körülmények közt az etanol gátolja a „long-
term potentiation‖-t. Érdekesség, hogy az alkohol szenzoros idegeken izgató hatást is ki tud fejteni, de ehhez az
in vivo vérszintek valószínűleg nem elegendők. A tömény italok létrehozta hipotermiában azonban szerepet
játszhat szenzoros idegvégződések izgatása az emésztőtraktus felső részében.
Etanol
•Hatástanilag a szedatohipnotikumokhoz áll közel, de nincs ilyen orvosi felhasználása.
•Hatásmechanizmusában szerepet tulajdonítanak a GABAA-, nikotin- és szerotoninreceptorokon kifejtett

potencírozó, valamint a glutamát NMDA-receptorait és a feszültségfüggő Ca++-csatornákat gátló hatásának.
•Pszichés hatásai viszonylag magas, 0,3–1 g/l-es vérszint mellett jelentkeznek; 4–5 g/l-es vérszint halálos
légzésdepressziót és vasomotorközpont-bénulást okoz.
•Súlyosabb akut intoxikáció kihűlést, comát okozhat. Az alkohol toxicitását fokozzák más központi
idegrendszeri depresszánsok. Intoxikációban hypoglykaemia, a folyadék- és elektrolit-háztartás felborulása, akut
alkoholos gastritis jöhet létre.
•Hazánkban az alkoholfogyasztás járművezetőknek nincs megengedve („zéró-tolerancia‖), és szándékos

bűncselekményt követ el az, aki 0,8 g/l-nél magasabb véralkoholszint mellett járművet vezet.
Invázió. Az etanol szerves oldószer; mind apoláros oldószerekkel, mind vízzel jól elegyedik, de alapvetően
hidrofil (lipoid–víz megoszlási hányadosa alacsony). Kis molekulamérete lehetővé teszi a biológiai
membránokon való viszonylag gyors átjutását.
Felszívódás. Per os bevitel után az etanol felszívódása már a gyomorban megkezdődik, de átlagos körülmények
között a vékonybélből való felszívódás kvantitatíve jelentősebb. A vérszint alakulását a gyomorürülés sebessége
jelentősen befolyásolja. A vér csúcskoncentrációja azonos mennyiség bevitelekor üres gyomor esetén akár
kétszerese is lehet annak, mint tele gyomor esetén. Üres gyomorra elfogyasztott alkohol általában 30 percen
belül csúcsvérszintet produkál. A gyomornyálkahártya képes az alkohol egy részét metabolizálni (alkohol-
dehidrogenáz-aktivitás). Ez a működés nőkben általában gyengébb, mint férfiakban.
402
gyógyszertana
A portalis keringésbe felszívódott alkohol egy része nem jut be a szisztémás keringésbe, „first-pass‖
metabolizmus miatt. Ennek százalékos aránya függ a bevitt mennyiségtől, illetve a portalis vérben elért
koncentrációtól, mivel a metabolizmus telítődik (lásd lejjebb). Részben ez az objektív oka annak, hogy üres
gyomorra bevitt alkohol hevesebben hat. Tele gyomorra bevitt ugyanolyan mennyiség tehát:
•Valamivel kisebb arányban jut be a szisztémás keringésbe.
•Jóval kisebb csúcskoncentrációt hoz létre a szisztémás keringésben.
•A vérben és az agyban lassabban növekvő koncentrációt produkál. (Nagyobb mennyiségek bevitelénél azonban
az első pont jelentősége csökken.)
Eloszlás. Az alkohol a teljes víztérben oszlik meg, viszonylag gyorsan. Bejut a központi idegrendszerbe (a
vérszint és agyi koncentráció kiegyenlítődése gyors és csaknem teljes), a magzatba és az anyatejbe is. A vérszint
csökkenésében redisztribúció is szerepet játszik (felvétel a kisebb vérátáramlású szövetekbe).
Egy „átlagos‖ ital („standard drink‖), azaz kb. 15 g alkohol bevitele (70 kg tömegű emberben) átlag kb. 0,3 g/l
(0,3‰; 30 mg/100 ml, 30 mg%) vérszintet eredményez, de ez nagyban függ nem csak a gyomorürüléstől, de a
nemtől is (nőkben magasabb vérszintek jönnek létre, mint férfiakban) és számos más tényezőtől. A két nem
átlagos kinetikai eltéréseit az alkohol-dehidrogenáz-aktivitáson kívül az összvíztér különbözőségével
magyarázzuk (férfiakban ezt közelítőleg átlag 0,7 l/kg-nak, nőkben 0,6 l/kg-nak szokás venni).
Metabolizmus. A bevitt alkohol több mint 90%-a oxidálódik, döntő mértékben a májban. A reakciók nagy része
már viszonylag alacsony véralkoholszint mellett telítődik, így az elimináció nulladrendű kinetikát követ, azaz
időegységenként azonos mennyiség (átlagos felnőtt férfiban óránként kb. 7–10 g) eliminálódik. A vérszint
csökkenése is azonos időegységenként (átlag kb. 0,15-0,2 g/l óránként). Az etilalkohol metabolitjai: az
acetaldehid és az ecetsav:
CH3–CH2–OH → CH3–CHO → CH3–COOH
A lebontásért felelős enzimek a következők:
• Alkohol-dehidrogenáz (rövidítve ADH; nem tévesztendő össze az antidiuretikus hormonnal). Citoszolikus

enzim, a májon kívül, kis részben más szövetekben is előfordul. Kofaktora a NAD +, amely NADH-vá alakul.
Mivel a NAD+ korlátozottan hozzáférhető, a reakció 0-rendű kinetikát követ (lásd az előző bekezdésben). Az
esetek többségében az ADH bontja le a bevitt alkohol túlnyomó részét. Az enzimet a fomepizol nevű vegyület
gátolja. Ez a szer enyhítheti a metilalkohol-, ill. etilénglikol-mérgezés tüneteit, amelyekért szintén a toxikus
metabolitok felelősek (lásd. később). E célra nagy dózisú etanolt is használnak.
• Aldehid-dehidrogenáz (ADDH, ALDH). Az acetaldehidet oxidálja ecetsavvá, miközben NAD+ NADH-vá

alakul. Mitokondriális enzim, főleg a májban található. Nevezetes gátlószere a diszulfiram, de gátolja számos
más gyógyszer is (lásd interakcióknál). Ha ezekre a szerekre a beteg alkoholt fogyaszt, kellemetlen – esetenként
veszélyes – tünetegyüttes jön létre (antabuse-reakció; acetaldehid-szindróma), ezért ezeket a szereket „alkohol-
szenzibilizálóknak‖ is nevezik. Fomepizol hasznos lehet erős antabuse-reakció kezelésére.
A disulfiram alkoholbetegek leszoktatásában ma is használatos, bár visszaszorulóban van (lásd a Kábítószer-

abúzus című fejezetet). A reakciót (valószínűleg enyhébb fokban) kis mennyiségű alkohol is kiválthatja,
amennyi például gyógyszerek oldószerével bekerülhet a gyomorba. Érdekesség, hogy ADDH-gátló anyagok a
természetben is előfordulnak, például néhány gombafajban; ezek csak alkohollal együtt mérgezők. Bizonyos
(főleg ázsiai származású) emberekben a mitokondriális ADDH működése eleve gyönge; körükben ritka a
mértéktelen ivás. (Az ázsiaiak egy másik, kisebb populációjában kicsi az ADH-aktivitás; köztük viszont gyakori
a habituális ivás.)
Az antabuse-reakció, amelyet tehát a felhalmozódó acetaldehid hoz létre, az esetek többségében csak
kellemetlen (fejfájással, az arc és a mellkas kipirulásával, hányingerrel, szívdobogásérzéssel, szédüléssel,
szorongással, hyperventilatióval jár), rossz általános állapotú betegben azonban veszélyes is lehet (főleg a szív-,
érrendszeri hatások miatt).
Mikroszomális oxidáció. Az etanolt a „kevert funkciójú oxidáz‖ rendszer is oxidálja. Jelentősége megnő magas
vérszint mellett, amikor is a bevitt alkoholmennyiség számottevő részét oxidálja, NADPH segítségével. (A
keletkezett acetaldehidet az aldehid-dehidrogenáz, kis részét az extrahepaticus aldehid-oxidáz továbbalakítja
ecetsavvá.) Az alkohol akutan lassíthatja más szerek kevert funkciójú oxidáz általi metabolizmusát. Az alkohol
403
gyógyszertana
induktor hatású is; dózis- és időfüggő módon növeli a CYP2E1 citokróm P-450 izoenzim mennyiségét a
májban. Ily módon erős ivókban számos gyógyszer metabolizmusa mérsékelten felgyorsul (természetesen
súlyos alkoholos májkárosodás esetén ez már nem érvényes). Más enziminduktorok gyorsítják az etanol
metabolizmusát, de ez a befolyás nem túl jelentős, mivel az ADH-ra nem terjed ki.
Exkréció. Mint ismeretes, az alkohol megjelenik a kilégzett levegőben. Kvantitatíve ez a bevitt mennyiség 2–
3%-át jelentheti; 1–2% a vizelettel is ürül (ezt nem használják kimutatásra). Kisebb mennyiségek a verejtékben
is megjelennek.
A kilégzett (alveolaris) levegő etanolkoncentrációja a vérkoncentrációnak valamivel kevesebb mint 1/2000

része. Kis mennyiségű alkohol elfogyasztása után rövid idővel a kilégzett levegőben jelen lehet még a
szájüregből, garatból stb. származó etanol is, ami öblögetéssel eltávolítható.
Az etanol farmakokinetikája
•Az etanol kis molekulamérete révén jól átjut a biológiai membránokon, így gyorsan felszívódik a gyomor–bél
huzamból és a teljes víztérben oszlik meg.
•Megjelenik a kilégzett levegőben és a vizeletben, de több mint 90%-a metabolizmus útján eliminálódik a
májban.
•Metabolitjai a mérgező acetaldehid és az ecetsav. A lebontás nagy részét az alkohol-dehidrogenáz és az

aldehid-dehidrogenáz enzim végzi.
•Az aldehid-dehidrogenáz gátlószerei (például a disulfiram) ún. antabuse-reakciót váltanak ki.
•Az etilalkohol metabolizmusa nulladrendű kinetikát követ. Átlagos felnőtt 7–10 g etanolt tud bontani óránként.
Nagy egyéni különbségek vannak az alkohol- és aldehid-dehidrogenáz aktivitásában, aminek részben öröklött,
részben szerzett alapjai vannak (például súlyos májbetegség).
•Az etilalkohol vagy az alkohol-dehidrogenáz-gátló fomepizol lassítja a toxikus metabolitok keletkezését

metanol- vagy etilénglikol-mérgezésben.
2.2.1.2. Az etanol akut hatásai
Központi idegrendszer. Mérsékelt alkoholbevitel akut hatásait a legtöbb ember kellemesnek találja. Nyugtató,
feszültségoldó hatás lép fel, a kedélyállapot többnyire javul, a gátlások csökkennek. Legtöbben hangosabbá,
nyíltabbá válnak, de vannak, akik morózusak, visszahúzódóbbak lesznek. Alapos elemzés kimutathatja a
motoros teljesítmények és az ítélőképesség romlását. Az alvásra az alkohol összetett hatásokat fejt ki. Sokakban
segíti az elalvást (bár az alvásra „fragmentáló‖ befolyással lehet), másokat inkább stimulál.
Cardiovascularis rendszer. A vérnyomás mérsékelt alkoholbevitel hatására általában csak enyhén változik, a
bőrben a vérátáramlás nő. Súlyos intoxikációban a keringésszabályozás elégtelenné válik, és a szívizom
kontraktilitása is csökken.
Gastrointestinalis rendszer. Nagyobb alkoholmennyiségek elfogyasztása után akut alkoholos gastritis léphet
föl. Mechanizmusában számos tényező szerepet játszhat: az alkohol – különösen tömény italok formájában –
károsítja a gyomorban a nyákbarriert, fokozza a gyomorsav-elválasztást, emellett a gyomornyálkahártyában és a
májban keletkező acetaldehid is hozzájárulhat a gastritis tüneteinek kiváltásához perifériás és centrális
támadásponton egyaránt. Magas véralkoholszint mellett csökken a nyelőcső perisztaltikája és a cardiasphincter
tónusa.
Urogenitalis rendszer
A vizeletelválasztás nő alkohol hatására, amiben az antidiuretikus hormon szekréciójának csökkenése,

ugyanakkor az atrialis natriureticus peptid vérszintjének növekedése egyaránt szerepet játszhat.
Szexuális funkciók. A gátlások alkohol okozta csökkenése fokozott nemi késztetéssel járhat, ami
promiszkuitáshoz vezethet; nő a nem kívánt terhesség, illetve nemi úton terjedő betegségek kockázata. Az
alkohol erekciós problémákat, illetve az orgazmus csökkenését okozhatja; Shakespeare szavaival: „felpiszkálja a
vágyat, de cserbenhagy a végrehajtásnál‖.
404
gyógyszertana
Uterus. Az etanol elernyeszti a méhet, valamint gátolja az oxitocinfelszabadulást. Korábban alkoholinfúziót

alkalmaztak fenyegető koraszülés kezelésére, de ezt ma már nem használják, többek közt azért, mert a
szükséges magas anyai vérszint árthat a magzatnak (például légzésdepresszió az újszülöttben, ha a szülés mégis
bekövetkezik).
Metabolikus hatások. Súlyos alkoholmérgezésben csökkenhet a vércukor- és a foszfátszint, ketosis jöhet létre.
Felléphet kiszáradás, a sav-bázis egyensúly és az ionháztartás egyéb zavarai.
2.2.1.3. Alkohol és járművezetés
Pszichológiai kísérletek is bizonyítják, hogy már mérsékelt alkoholbevitel is károsan hathat a járművezetésre.
Bólyákkal szimulált helyzetekben alkohol hatására buszvezetők szűkebb helyeken kíséreltek meg áthaladni,
mint józanul, és ettől függetlenül a hibák aránya is nőtt.
Országonként/államonként eléggé eltérő a hivatalos „tolerancia‖; általában azonban a megengedett

véralkoholszint nem magasabb 0,8–1 g/l-nél (0,8–1‰; 80–100 mg/100 ml; 80–100 mg%), Németországban
például 0,5 g/l. Hazánkban és sok más európai országban „zéró-tolerancia‖ van, de a következmények
szempontjából nem mindegy, hogy milyen fokú az alkoholos befolyásoltság.
0,81 g/l vérszintnél és afelett szándékos bűncselekményt követ el az, aki a közlekedésben részt vesz, alatta
szabálysértést. A laboratóriumok 0,20 g/l-ig gyakorlatilag negatívnak mondják az eredményt, a mérési hibahatár
miatt; 0,21 és 0,50 g/l közt „italt fogyasztott, de nem befolyásolt‖ az illető; 0,51 és 0,80 g/l között: „igen enyhe
fokú alkoholos befolyásoltság állapotában van‖. Továbbá: 0,81 és 1,50 g/l között enyhe, 1,51 és 2,50 g/l között
közepes, 2,51 és 3,50 g/l között súlyos, efölött igen súlyos fokú alkoholos befolyásoltságról beszélünk. Ez
viszonylag jó egyezést mutat egy amerikai retrospektív tanulmánnyal, amely szerint 0,5 g/l-es véralkoholszintig
nem volt statisztikailag kimutatható a balesetek valószínűségének növekedése, 0,8 g/l-nél azonban már
négyszeresére, 1,5 g/l-nél pedig már 25-szörösére emelkedett a valószínűség. Nyilván nehéz figyelembe venni
az egyéni tűrőképességet; egy komplex teszt jelentős intoxikációt mutatott ki már 0,5–1 g/l-es vérszintnél a
vizsgáltak 30%-ában, míg 1,5 g/l felett a vizsgáltak 90%-ában, tehát 10% elég jól tűrte/kompenzálta még ezt a
vérszintet is.
Viszonylag kis alkoholbevitel is létrehozhat ún. patológiás részegséget (hirtelen személyiségváltozással,

agresszivitással, amnesiával) arra hajlamos emberekben.
2.2.1.4. Akut alkoholos intoxikáció
Magasabb véralkoholszint mellett már kifejezettek az intoxikáció tünetei, úm. vérnyomás-süllyedés,

tachycardia, beszédzavarok, ataxia, szédülés, nystagmus (hányingerrel, hányással), inkoordinált mozgás, a
reakcióidő megnyúlása, hangulati hullámzás, gátlástalanság, esetleg agresszivitás. Kivéve az életveszélyesen
magas vérszinteket, az alkohol inkább stimulálja a légzést, így respiratorikus alkalosist hozhat létre. Még
magasabb véralkoholszintek (átlag kb. 3 g/l) általános anesztéziát, illetve comát okoznak, de nem sokkal több
már vasomotor- és légzőközpont-bénulást hoz létre. Részegekben természetesen a traumák és aspiráció veszélye
is fennáll. A súlyos alkoholmérgezés összetéveszthető más eszméletlenséggel járó állapotokkal; szükség lehet
alkoholszonda használatára.
Az életveszélyhez az is hozzájárul, hogy súlyos alkoholintoxikációban károsodik a hőszabályozás – különösen a

hideg elleni védekezés –, részben hypothalamicus hatások miatt, részben a hőleadás növekedése következtében
(vasodilatatio a bőrben). Az evvel kapcsolatos melegérzet a hőtermelés csökkenését is kiválthatja. Töményebb
italok a tápcsatorna felső részén is „hamis‖ melegérzetet okoznak, érző idegvégződések ingerlése révén. A hideg
érzékelése is csökken. Végső soron tehát a maghőmérséklet süllyed, kihűlés következhet be.
A véralkoholszint mellett az is befolyásolja az alkoholmérgezés tüneteinek erősségét, hogy milyen az agyi

etanolkoncentráció emelkedésének az üteme, milyen hosszan áll fenn a magas vérszint, milyen fokú a
tolerancia, és van-e jelen más központi idegrendszeri depresszáns a szervezetben.
Kezelés. Az alkoholmérgezésnek specifikus terápiája nincs. A további felszívódás megakadályozására

gyomormosást szoktak alkalmazni. Életveszély esetén az alkohol hemodialízissel eltávolítható. A légzést, a
keringést, a sav-bázis egyensúlyt, a kellő plazmavolument, a megfelelő vércukor- és foszfátszintet,
testhőmérsékletet fönn kell tartani. Az idegrendszeri szövődmények megelőzésére thiamint kell adni. Az esetleg
fellépő nagyfokú izgatottságot haloperidollal szokták kezelni (clomethiazol vagy benzodiazepinek alkohollal
együtt jelentős légzésdepressziót hozhatnak létre, ezért használatuk nem ajánlható).
405
gyógyszertana
Az alkohol felerősítheti számos központi idegrendszeri gyógyszer hatását, különösen a szedatohipnotikumokét,

bizonyos antidepresszív és antipszichotikus szerekét, opioidokét. Antihipertenzív gyógyszerekkel kombinálva
fokozott collapsushajlam léphet fel. Antabuse-reakciót válthat ki a metronidazol, egyes cephalosporinok
(cefoperazon), a trimethoprim, a nitrofurantoin, egyes sulfonylurea antidiabetikumok és néhány más gyógyszer
és alkohol együttes használata.
2.2.1.6. Krónikus, nagy mennyiségű alkoholfogyasztás hatásai
Az alkoholizmus az egyik leggyakoribb megelőzhető halálok, és a munkaképtelenségnek is egyik leggyakoribb

megelőzhető oka. A szervi toxicitás mellett indirekt módon, baleseteken, erőszakos cselekedeteken,
öngyilkosságokon keresztül is ölni tud. Az egyén mellett a család, az utódok életminőségét, egészségét is rontja.
Központi idegrendszer. A kognitív funkciók romlanak, személyiségváltozás következik be; az ítélőképesség,

az ethosz csökken, agresszivitás, paranoid eszmék, hangulati hullámzás lehet jelen. Az alkohol a dementia egyik
leggyakoribb oka. Morfológiailag zsugorodás mutatható ki az agynak mind a szürke-, mind a
fehérállományában, beleértve a kisagy szöveteit is. Perifériás neuropathia is létrejöhet. Nem nagyon gyakori, de
jellegzetes, súlyos kórkép a Wernicke-encephalopathia (bénulásokkal, comáig fokozódó confusióval), illetve a
Korszakov-pszichózis (súlyos memóriazavarral, konfabulációval).
Az idegi károsodások oka valószínűleg részint maga az etanol, illetve metabolitja, az acetaldehid, részint a rossz
minőségű táplálkozás, amely a kalóriaigényt szinte teljesen az alkohol útján fedezi, és emiatt vitaminokban
(például tiaminban), fehérjékben és egyéb fontos anyagokban szegény. Szennyezők (pl. metanol) is
közrejátszhatnak.
Cardiovascularis rendszer. Az alkoholizmushoz gyakran társul hypertensio.A hatás mechanizmusa nem

ismert, megvonásos jelenségek is hozzájárulhatnak. Mindenesetre ismert cardiovascularis betegség, korábbi
cerebrovascularis történés esetén általában teljes absztinenciát javasolnak a betegnek.
Ismeretlen eredetű arrhythmiák hátterében gyakran az alkohol áll. A ritmuszavarok megnyilvánulási formái:
megnyúlt QT-távolság; pitvari tachyarrhythmiák; pitvarlebegés és -fibrillatio; kamrai tachycardia. Hirtelen halál
is bekövetkezhet. Minél régebben áll fenn a probléma, annál nehezebb gyógyszeresen befolyásolni.
Gyakori az alkohol okozta cardiomyopathia. Az ivás teljes elhagyásával a helyzet általában részlegesen javul.
Ha azonban a beteg a diagnózis felállítása után tovább iszik, átlag kb. 50% esélye van annak, hogy a következő
5 év során meghal. A cardiotoxicus hatásban szerepet tulajdonítanak az alkoholból és zsírsavakból keletkező
etilésztereknek is. Romlik a mitokondriumok és az endoplazmatikus retikulum működése.
Mind az ischaemiás, mind a vérzéses stroke gyakorisága nő erős ivóknál (valószínűleg elsősorban a „binge‖
típusú ivóknál).
Gastrointestinalis rendszer. A szájüreg, a garat (és a gége) daganatainak valószínűsége nő erős ivókban, és a
dohányzás tovább növeli a tumorok esélyét. Gyakoriak a nyelőcső-dysfunctiók (mozgászavar, reflux) és
elváltozások: oesophagitis, Barrett-oesophagus. Nő a nyelőcsőrák előfordulási valószínűsége, különösen ha a
beteg dohányzik is (a rizikó dohányos erős ivóban kb. tízszerese az absztinens nem dohányzóénak). Gyakori a
krónikus gastritis. A gyomorfekély előfordulási aránya nem mutat szoros összefüggést az alkohollal, de nyugvó
fekély aktiválódhat, továbbá az ulcus és a H. pylori fertőzés lassabban gyógyul erős ivókban. Májcirrhosis
közismert szövődménye a veszélyes nyelőcsővarix-ruptura. Gyakoriak a bélnyálkahártya elváltozásai és a
krónikus hasmenés.
Hasnyálmirigy. A hasnyálmirigy heveny, visszatérő heveny, illetve krónikus gyulladása egyaránt gyakoribb
erős ivókon. A mirigy exokrin működése mellett a hormonelválasztás is károsodhat. Nő a kőképződés
valószínűsége is.
Máj. Közismert az alkohol dózis- és időfüggő májkárosító hatása (steatosis alcoholica, alkoholos májgyulladás,
cirrhosis). A nők valamivel érzékenyebbek a férfiaknál. A kiváltó okok közt tartják számon az alkohol és az
acetaldehid direkt májsejtkárosító hatását, a NADH-túlprodukciót, a lipidperoxidációt, a már említett étrendi
hiányokat stb. Hepatitis B vagy C egyidejű fennállása sietteti a cirrhosis kifejlődését. Súlyos alkoholos
májcirrhosis csak transzplantációval orvosolható. Alkoholistákban a nem-opioid fájdalomcsillapító paracetamol
szedése veszélyesebb lehet az átlagosnál, mert az enzimindukció miatt a reaktív metabolit (lásd ott) keletkezési
üteme gyorsabb, és a glutationdepléció miatt a metabolit a májsejtek makromolekuláihoz kötődik.
406
gyógyszertana
Anyagcserezavarok. A vitaminok, ásványi anyagok anyagcseréjének sokrétű zavarai fordulnak elő

alkoholistákban. Fontos vegyületek bevitele és felszívódása csökken (B-vitaminok, folsav, aminosavak stb.). Ez
szerepet játszhat az idegrendszeri károsodásban is. Gyakori a hypocalcaemia, csökkenhet a D-vitamin
aktiválódása és az osteoblastműködés.
Hormonok. Mind férfiban, mind nőben gyakoriak a nemi dysfunctiók. Gonadatrophia, impotencia,
gynaecomastia (részben a megnövekedett tesztoszteronmetabolizmus miatt), a ciklus zavarai és a termékenység
csökkenése szokott előfordulni. A zavarok, illetve elváltozások részben reverzibilisek. A plazma
hidrokortizonszintje általában megnövekedett, részben a nagyobb ACTH-elválasztás, részben a csökkent
hidrokortizonmetabolizmus miatt. Hormonális hatásokkal állhat összefüggésben a mellrák emelkedett rizikója is
erős alkoholfogyasztókban.
Hematológiai, immunológiai elváltozások. A vérzések, hiányállapotok és a csontvelőműködés általános

depressziója miatt az anaemiák változatos formái, leuko-és thrombopeniák fordulnak elő. Csökken az
immunglobulin-képződés, a leukocytaimmigráció, a T-sejt-funkciók. Nő a fertőző betegségekkel szembeni
fogékonyság (tuberculosis, listeriosis, Klebsiella-pneumonia, HIV-fertőzés stb.)
Magzati hatások. A terhesség alatti jelentős alkoholfogyasztás megnöveli a spontán abortus valószínűségét,
illetve változatos testi és szellemi károsodásokat, elváltozásokat hozhat létre, amelyeket teljes kifejlődésük
esetén foetalis alkohol szindrómának (FAS) neveznek; ez az alkoholista anyák gyermekeinek akár 30%-át is
érintheti.
Kis fejkörfogat és más craniofacialis és agyi alaktani eltérések, prae- és postnatalis növekedési-fejlődési
visszamaradás jellemzi. Szívfejlődési rendellenesség is előfordul. A gyermek- és felnőttkorban az
egészségesekénél alacsonyabb IQ-ban, tanulási, hallási, beszéd-rendellenességekben,
figyelemzavarban/hiperaktivitásban, társadalmi integrációs zavarokban nyilvánulhat meg. Egyes részelemei
gyakrabban jelen vannak, mint a teljes szindróma. Különösen az idegrendszeri károsodások gyakoriak. Az
alkoholos magzati károsodás nem orvosolható, bár a készségek természetesen fejleszthetők bizonyos fokig.
A foetalis alkoholhatások előfordulása és súlyossága függ az alkoholbevitel mértékétől, és valószínűleg számít a

csúcskoncentrációk nagysága is. Nem lehet azonban kizárni, hogy kis mennyiségű bevitel is növeli a rizikót, bár
egyes adatok szerint napi kevesebb mint 15 g alkohol káros hatására nincs statisztikai bizonyíték. Nem ismert
pontosan a kritikus periódus sem, tehát lehet, hogy korai, még fel nem ismert terhességben történő
alkoholexpozíció is káros. Az arcfejlődés rendellenességei (például rövid philtrum, kis pofacsontok)
szempontjából az első trimeszter a meghatározó, de az idegi károsodás szempontjából valószínűleg a terhesség
egész tartama kritikus periódusnak tekinthető, tehát mind teratogén, mind foetotoxicus hatásokkal számolni kell.
Valószínűleg zavart szenved az agyi sejtes elemek migrációja és nyúlványképzése, fokozódik az apoptotikus
neurodegeneráció. Epidemiológiai adatok szerint alacsony szocioökonómiai státus, illetve a terhes nő idősebb
kora a foetalis alkoholhatások megnövekedett rizikójával jár együtt.
A krónikus alkoholbevitel hatásai
•Mérsékelt mennyiségben az alkohol rendelkezik bizonyos kedvező szív-, érrendszeri hatásokkal.
•Nagy mennyiségek tartós bevitele egyértelműen káros.
•Változatos idegrendszeri tüneteket hoz létre (például dementia); más szervrendszerekben is sok betegség
(elsősorban cardiomyopathia, májcirrhosis, daganatok, pancreatitis) előfordulása növekszik habituális erős
ivókban.
•Egyes betegségek patomechanizmusában az etanolnak, az acetaldehidnek, a zsírsavésztereknek, továbbá

hiányoknak (tiamin és más vegyületek) tulajdonítanak szerepet. Nő a fertőzések iránti fogékonyság is.
•Az alkohol katasztrofális magzati hatásokat okozhat (testi és szellemi visszamaradás).
2.2.1.7. Mérsékelt rendszeres alkoholbevitel hatása az erekre; „a francia paradoxon”
A koszorúér-betegségek előfordulása a franciák körében kisebb arányú, mint az a telített zsírok bevitele alapján
várható volna. A jelenséget a vörösborok rendszeres fogyasztásával magyarázták (bizonyos vörösborok, illetve
kékszőlőlevek tartalmaznak is antioxidáns, gyökfogó vegyületeket), majd kiderült, hogy az etanol önmaga is
bizonyos védőhatással rendelkezik. Így kevés (napi 20–30 g) alkoholt rendszeresen fogyasztókban a
cardiovascularis halálozás szignifikánsan alacsonyabb, mint az absztinensekben (a csökkenés akár 30%-os is
407
gyógyszertana
lehet). A különbség különösen férfiakban és postmenopausalis nőkben látható, praemenopausalis nőkben –

akikben a szív-, érrendszeri halálozás amúgy is csekély – alig mutatható ki. (A legjelentősebb védőhatásra
valószínűleg a magas LDL-koleszterin-szinttel rendelkező férfiak számíthatnak.) Lényegesen nagyobb
alkoholbevitel esetén a védőhatás eltűnik, sőt a szív-, érrendszeri halálozás az absztinensek szintje fölé
emelkedik („J alakú görbe‖). A csökkenésben a koszorúserekkel összefüggő problémák, az emelkedésben a nem
coronaria eredetű szív-, érrendszeri halálokok (cardiomyopathia, arrhythmiák, stroke) játsszák a főszerepet.
Nem állítható, hogy a védőhatás mechanizmusa(i) egyértelműen ismert(ek). A legvalószínűbb magyarázat az

etanolnak a szérum-lipidfrakciókra kifejtett kedvező hatása: emeli a HDL- (leginkább a HDL2-) szintet. Az
említett antioxidánsok ugyanakkor csökkentik az oxidált LDL képződését és endotheldependens vasodilatatiót
okoznak. (A lipidfrakciókkal kapcsolatban lásd az arteriosclerosis gyógyszereivel foglalkozó fejezetet.)
Felvetődik a kérdés, vajon ajánlható-e például a mérsékelt borfogyasztás absztinenseknek. Erre több
szaktekintély ad nemleges, mint igenlő választ, mivel:
•Nem állnak rendelkezésre széles körű prospektív vizsgálatok, a retrospektív tanulmányok eredményeit (például
a kontrollok kiválasztásának módját) nem mindenki tartja meggyőzőnek.
•Az illetőknek esetleg jó okuk van a teljes absztinenciára (például alkoholista a családban; kábítószeres múlt
stb.).
•Ha a nem érrendszeri kockázatokat is figyelembe vesszük, a helyzet már nem is olyan jó stb. stb.
2.2.1.8. Tolerancia és dependencia
Az alkohol mind toleranciát, mind pszicológiai és fizikai dependenciát létrehoz.
Az alkohol iránti tolerancia nagyrészt hatástani jellegű, és valószínűleg kompenzációs mechanizmusokkal

magyarázható. Gyors toleranciajelenségek szinte minden pohár italnál kimutathatók, amennyiben a hatások a
vérszint felszálló szakaszában intenzívebbek, mint a leszálló szak ugyanolyan szintjei mellett. Ezen felül
komoly tolerancia lassúbb ütemben is kifejlődik. A pszichés dependencia erősségét mutatja a magas visszaesési
arány, a megvonási tünetegyüttes pedig a legintenzívebbek közé tartozik (hallucináció, epileptiform görcsök,
delirium tremens és más tünetek). Fontos a szérum K+, Mg2+,PO42– szintjének normalizálása, valamint tiamin
adása.A megvonási tünetek csökkentésére főleg benzodiazepineket (mind a kumulációt, mind a túl alacsony
plazmaszintet el kell kerülni),az esetleges agresszivitás elnyomására butirofenonokat használhatnak, de
tekintettel kell lenni a görcskészségre. A leszoktatásban használható szerek közül a disulfiram az averzív terápia
eszköze, a naltrexon pedig csökkenti az alkohol euforizáló hatását és az iránta való beteges vágyat. Európában
az acamprozat nevű NMDA-receptor-antagonistát is hasznosnak találták a visszaesések számának
csökkentésében. A leszoktatás szerves része a pszichoszociális megközelítés, társbetegségek – pl. depresszió –
felkutatása stb. (Az alkoholdependenciáról bővebben lásd a Kábítószer-abúzus című fejezetet.)
2.2.1.9. Az etilalkohol orvosi alkalmazása
A 70%-os etanol, illetve alkoholos jód- és szalicilsavoldatok hatásairól lásd a fertőtlenítőkről szóló fejezetet. A
tömény etanol expozíció idegrostkárosító hatását az idegsebészetben alkalmazzák neuralgiák kezelésére. Az
alkohol pszichés hatásait ma már nem szokás orvosilag felhasználni, bár megesik, hogy habituális ivónak
mérsékelt alkoholfogyasztást engedélyeznek a kórházban, hogy a megvonási tüneteket elkerüljék.
Etilalkohol mint antidotum. Az alkohol-dehidrogenáz szubsztrátja a toxikológiai jelentőségű metanol és

etilénglikol is. Mivel az etilalkohol kompetitív módon gátolja ezek biotranszformációját mérgező metabolitokká
(formaldehiddé, hangyasavvá, illetve glioxilsavvá és oxálsavvá), az etanol antidotumként adható metanol- és
etilénglikol-mérgezésben. Fontos a magas etanolszint folyamatos fenntartása, ezért a szert intézeti körülmények
közt iv. adják (célszerű addig is per os alkalmazni). Használható az alkohol-dehidrogenáz aktivitását gátló
fomepizol is.
Irodalom
Ábel T., Fehér J.: A mérsékelt alkoholfogyasztás hatása az inzulinérzékenységre. Orv. Hetil. 150:2218–2221,
2009.
Bayard, M., McIntyre, J., Hill, K.R., Woodside, J. Jr.: Alcohol withdrawal syndrome. Amer. Fam. Physician
69:1443–1450, 2004.
408
gyógyszertana
Brunton, L. L., Lazo, J. S., Parker, K. L. (eds.): Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of
Therapeutics. 11th Ed. McGraw-Hill, New York, 2006.
Grønbæk, M.: The positive and negative health effects of alcohol – and the public health implications. J. Intern.
Med. 265:407-420, 2009.
Lindberg, M. L., Amsterdam, E. A.: Alcohol, wine, and cardiovascular health. Clin. Cardiol. 31:347–351, 2008.
Lobo, I. A., Harris, R. A.: GABA(A) receptors and alcohol. Pharmacol. Biochem. Behav. 90:90–94, 2008.
Paton, A.: ABC of Alcohol: Alcohol in the body. BMJ 330:85–87, 2005.
Patra, Y.: Alcohol and Global Health 1: Global burden of disease and injury and economic cost attributable to
alcohol use and alcohol-use disorders. Lancet 373:2223–2233, 2009.
Petersen, O. H., Tepikin, A. V., Gerasimenko, J. V., Gerasimenko, O. V., Sutton. R., Criddle, D. N.: Fatty acids,
alcohol and fatty acid ethyl esters: Toxic Ca2+ signal generation and pancreatitis. Cell Calcium 45:634–642,
2009.
Rang, H. P., Dale, M. M., Ritter, J. M., Flower, R. J. : Pharmacology. 6 th Ed. Churchill Livingstone–Elsevier,
Philadelphia, 2007.
Rehm, J., Mathers, C., Popova, S., Thavorncharoenshap, m., Teerawattananan, Y., Ritson, B.: ABC of Alcohol:
Treatment for alcohol related problems. BMJ 330:139–141, 2005.
Szalay F.: Alkohol okozta emésztőszervi betegségek. Orv. Hetil. 144:1659–1666, 2003.
Vonghia, L., Leggio, L., Ferrulli, A., Bertini, M., Gasbarrini, G., Addolorato, G. – Alcoholism Treatment Study
Group: Acute alcohol intoxication. Eur. J. Intern. Med. 19:561-567, 2008.
3. 26. Antiepileptikumok
Pethő Gábor
Az antiepileptikumok vagy más néven antikonvulzív (görcsgátló) szerek elsősorban az epilepszia kezelésére
használt gyógyszerek. Az utóbbi elnevezésnek megfelelően e gyógyszercsoport néhány képviselőjét
alkalmazzák nem epilepsziás eredetű vázizomgörcsök kezelésére is. Nem minden epilepsziaforma jár
görcsökkel, tehát az antiepileptikum nem mindig görcsgátlóként hat. Egyes antiepileptikumok a mániás
depresszió, a neuropathiás fájdalom és a migrén kezelésére is használatosak.
3.1. Az epilepszia jellemzői és fajtái

Az epilepszia relatíve gyakori, a populáció 0,5–1%-át érintő, többnyire hosszan tartó megbetegedés, amely az
életminőséget jelentős mértékben ronthatja. Klinikai jellegzetessége, hogy alkalomszerűen, ritkábban vagy
gyakrabban fellépő rohamok formájában jelentkezik, amelyeknek számos fajtája ismert, osztályozásuk
elsősorban a klinikai tünetek alapján történik. Az epilepsziás rohamot általában a corticalis neuronok egy
csoportjának kóros, magas frekvenciájú kisülése okozza (kivételt képez az absence roham [lásd később],
amelynél a jellegzetes idegi aktivitás 3 Hz frekvenciájú). Ez a kóros idegi aktivitás kisebb-nagyobb mértékben a
környező agyterületekre is kiterjedhet. Az epilepszia diagnosztikájában kiemelkedő fontosságú az
elektroenkefalográfia (EEG).
Az epilepsziás roham kialakulásának magyarázatára három, egymást nem kizáró mechanizmust tételeznek fel:
•Az agyi serkentő (döntően glutamáttal megvalósuló) neurotranszmisszió fokozódása.
•A gátló (γ-amino-vajsavval – GABA – működő) transzmisszió gyengülése.
•Az idegsejtek membránjának kórosan fokozott excitabilitása.
Az első két mechanizmus valószínűségét támasztják alá azok az állatkísérleti adatok, amelyek szerint a GABA A-
receptor antagonistáinak vagy az NMDA, AMPA, illetve kainát típusú glutamátreceptorok agonistáinak agyba
történő mikroinjekciója epileptiform görcsöket vált ki.
409
gyógyszertana
3.1.1. Az epilepszia fajtái

Az epilepszia lehet primer vagy idiopathiás, amelynek kiváltó oka nem ismert, illetve szekunder vagy
szimptomatikus, például fejtrauma, agyi tumor, mérgezés, infekció vagy más egyéb agyi noxa következménye.
A hosszú távon fennálló, gyakran ismétlődő epilepsziás rohamok idegsejtpusztulást okozhatnak.
Az epilepsziás rohamok lehetnek parciálisak vagy generalizáltak.
Parciális rohamnál a kóros aktivitás – amelynek hátterében gyakran kimutatható ok (lásd előbb) áll – a cortex
meghatározott részéből indul ki, lokalizációjának megfelelő neurológiai tünetekkel (motoros, szenzoros,
vegetatív stb.) jár, tovaterjedésének mértéke korlátozott, emiatt csak az egyik félteke érintett. Az egyszerű
parciális rohamban tudatzavar nincs, és elemi motoros (izom rángása), szenzoros (paraesthesia) vagy vegetatív
tünetek lépnek fel. Komplex parciális rohamban tudatzavar áll fenn, és összetettebb tünetek jelentkeznek, mint
például a gondolkodás, az emlékezés, a beszéd, a hangulat és a magatartás zavarai, illetve eltérései. A komplex
parciális rohamok leggyakoribb formája a temporalis lebeny gócából kiinduló ún. pszichomotoros epilepszia,
amelynél a hangulat és magatartás zavarai dominálnak.
A pszichomotoros epilepszia aurával kezdődhet, amely alatt változatos pszichoszomatikus tünetek („jamais-vu‖
illetve „déja-vu‖ érzése, melegség vagy furcsa szagok érzete) léphetnek fel. Ezt követően a tudat zavarttá válik,
és gyakran automatizmusok (sztereotip célirányos mozgások) figyelhetők meg, mint például az ajak rágása,
zsebkendő gyűrögetése, csámcsogás stb., esetleg vegetatív tünetekkel együtt. A frontalis lebenyben lévő gócból
kiinduló komplex parciális rohamnál kóros testtartás, a beszéd gátlása, kényszergondolatok stb. alakulhatnak ki.
A generalizált rohamok mindig kétoldali elektrofiziológiai és klinikai jelekkel járnak, illetve tudatzavarral
társulnak, mutatva a teljes agykéreg és a formatio reticularis involváltságát. Tónusos-klónusos (grand mal)
generalizált rohamban a beteg hirtelen elveszíti eszméletét, a test izmai tónusosan megfeszülnek, extensor
spasmus formáját öltve mintegy 1 percig. Ezalatt a légzőmozgások szünetelnek, és gyakran vizelet- és
székletürítés következik be. Ezután szinkronizált, klónusos (rángó) görcsök lépnek fel a végtagok területén 1–2
percig. A roham után a beteg tudata lassan tisztul fel.
A főleg gyermekkorban kezdődő absence (petit mal)rohamban a beteg hirtelen abbahagyja aktuális
tevékenységét, tudata zavarttá válik (elréved), esetleg enyhe motoros tünetek jelentkeznek (pislogás, ujjak,
karok 3 Hz-es frekvenciájú rángásai), majd 10–20 másodperc múlva hirtelen visszatér a tudat, és a beteg
folytatja a megszakított tevékenységét.
A roham alatt speciális, 3 Hz-es ún. tüske-és-hullám jellegű elektromos aktivitás látható az EEG-n. Kimutatták,
hogy bizonyos thalamicus neuronok aktivációjának van fontos szerepe az absence roham kialakulásában, amit e
neuronok membránjában levő alacsony aktivációs küszöbű, T típusú feszültségfüggő Ca ++-csatornák megnyílása
okoz.
A myoclonus típusú rohamban hirtelen nagyon rövid, 1 másodpercig vagy még rövidebb ideig tartó
izomkontrakció jelentkezik valamely végtagban vagy testszerte.
Atóniás rohamban hirtelen elvész a posturalis kontroll: a beteg álló helyzetben eleshet, ülő helyzetben
előrebukik a feje.
A Lennox–Gastaut-szindróma az epilepszia gyermekekben előforduló különösen súlyos formája, amelyre

többféle típusú roham kialakulása és a progrediáló mentális retardáció jellemző.
Az infantilis spasmus típusosan csecsemőkorban kezdődik, változatos motoros tünetekkel és mentális

károsodással jár együtt.
A status epilepticus nem szűnő vagy hamar visszatérő rohamok által jellemzett klinikai állapot. Többféle
formája van, leggyakoribb a tónusos-klónusos generalizált típus. Mivel veszélyes állapotról van szó (a nyelv
elharapása miatt vérzés, a tartós görcs miatt súlyos légzészavar és következményes hypoxiás agykárosodás
alakulhat ki), azonnali orvosi beavatkozásra van szükség.
Az epilepszia jellegzetességei és fajtái
•Az epilepszia megjelenési formája a roham, amely többnyire vázizomgörcsökkel jár, de egyéb megnyilvánulási
formái is lehetnek.
410
gyógyszertana
•Az epilepszia lehet idiopathiás vagy szekunder, az utóbbi esetben agyi trauma, tumor, tályog,
meningitis/encephalitis, intoxikáció stb. következménye.
•A rohamot többnyire bizonyos agyi neuronok nagyfrekvenciájú kisülése okozza, ez a kóros idegi aktivitás
változó mértékben terjed át az agy más területeire.
•Az epilepsziás roham kialakulásának oka lehet az agyi serkentő (döntően glutamáttal megvalósuló)
neurotranszmisszió fokozódása, a gátló (GABA-erg) transzmisszió gyengülése, illetve az idegsejtek
membránjának kórosan fokozott excitabilitása.
•Az ismétlődő epilepsziás rohamok idegsejtpusztulást okozhatnak.
•A parciális rohamok a cortex meghatározott részéből indulnak ki, a lokalizációnak megfelelő tünetekkel járnak.
Az egyszerű parciális rohamban tudatzavar nincs, és elemi motoros, szenzoros vagy vegetatív tünetek
jelentkeznek. Komplex parciális rohamban tudatzavar áll fenn, és összetettebb tünetek jelentkeznek, mint
például a gondolkodás, a beszéd, a hangulat és a magatartás zavarai.
•A generalizált rohamok az egész agykérget érintik. Tónusos-klónusos formája (grand mal) eszméletvesztéssel
jár, és a törzs- és végtagizmok extensor spasmusát követően a végtagokra kiterjedő rángások jellemzik. Absence
(petit mal) formájában hirtelen zavart lesz a tudat, a beteg abbahagyja aktuális tevékenyégét, majd 10–20
másodperc múlva ugyancsak hirtelen megszűnik a roham.
•A status epilepticus nem szűnő vagy hamar visszatérő rohamokkal jellemezhető súlyos klinikai állapot,
leggyakoribb formája a tónusos-klónusos görcsroham.
3.1.1.1. Az epilepszia állatkísérletes modelljei
Állatkísérletben az epilepsziát modellező vázizomgörcs váltható ki alumínium-oxid, kobaltsók vagy penicillin

agykéregre való applikációjával, ami lokalizált corticalis léziót hoz létre. Kainsav vagy pilocarpin
mikroinjekciója az agyba szintén görcsrohamot okoz. Egyes kémiai anyagok, például a pentylentetrazol
szisztémás adása szintén görcsöket vált ki; e módszer az absence roham jó állatkísérletes modellje. Az agy
elektromos ingerlésén alapuló maximális elektrosokk módszere a tónusos-klónusos generalizált roham és a
komplex parciális rohamok gyakran alkalmazott modellje. Az ún. kindling-modell lényege, hogy az amygdalába
ültetett elektródok révén alkalmazott kis intenzitású elektromos ingerlés – ami kezdetben nem vált ki görcsöt –
naponta ismételve az elektromos görcsküszöb progresszív csökkenéséhez vezet, egészen addig, míg spontán
görcsök nem alakulnak ki. Ez a facilitáció kivédhető a glutamát NMDA-receptorának antagonistáival, és
mechanizmusa valószínűleg hasonlít a szinaptikus neurotranszmisszió facilitációjának a hippocampusban „long-
term potentiation‖ néven leírt formájához. További lehetőség olyan speciális állattörzsek vizsgálata, amelyek
görcsökkel reagálnak különféle hang- vagy egyéb ingerekre. Újabban került előtérbe olyan transzgenikus egerek
tanulmányozása, amelyekben genetikailag „kiütötték‖ valamely receptor, ioncsatorna vagy egyéb fehérje génjét,
és amelyekben emiatt spontán görcsrohamok alakulnak ki. Az antiepileptikumok hatásmechanizmusának
vizsgálatához kiválóan alkalmasak az izolált agyszelet-preparátumok és az izolált agyi neuronok tenyészetei. Az
előbbiben jól elemezhetők a szinaptikus kapcsolatok, az utóbbiban pedig az egyes neuronok elektrofiziológiai
sajátosságai.
3.1.2. Az antiepileptikumok hatásmechanizmusa

Az antiepileptikumok három fő mechanizmus révén fejthetik ki terápiás hatásukat.
•A feszültségfüggő Na+-csatornák gátlása.
•A feszültségfüggő Ca++-csatornák gátlása.
•Az endogén GABA gátló hatásának potencírozása.
Egyes szerek hatásában másodlagosan szerepe lehet a glutamátfelszabadulás gátlásának, illetve egyes
glutamátreceptor-altípusok blokkolásának is.
3.1.2.1. A feszültségfüggő Na+-csatornák gátlása
411
gyógyszertana
Számos antiepileptikum (phenytoin, carbamazepin, oxcarbazepin, valproat, topiramat, zonisamid, lamotrigin)

gátló hatást fejt ki az idegsejtek membránjában levő feszültségfüggő Na+-csatornákra (ebben hasonlítanak a
helyi érzéstelenítőkhöz és az antiaritmiás szerek egyik csoportjához; lásd a megfelelő fejezetekben).
Mint ismeretes, a feszültségfüggő Na+-csatornák három különböző állapotot (konformációt) vehetnek fel.
Nyugalmi állapotban a csatorna zárva van, de megfelelő nagyságú, az aktivációs küszöböt meghaladó
membrándepolarizáció hatására kinyílik. Ebben a nyitott állapotban a Na+-ionok koncentrációgradiensüknek
megfelelően beáramlanak az intracelluláris térbe, és az ezáltal létrejövő gyors és jelentős mértékű
membrándepolarizáció felelős az akciós potenciál felszálló szárának a kialakulásáért. Az nyitott állapotból a
Na+-csatornák spontán, mintegy 1 milliszekundumon belül átalakulnak az inaktív állapotba, amelyben a csatorna
zárva van, de a nyugalmi állapottal ellentétben depolarizáció hatására nem képes kinyílni. Az inaktív
konformáció csak akkor tud visszaalakulni a nyugalmiba, ha a membrán kellő mértékben repolarizálódik
(elsősorban a feszültségfüggő K+-csatornák megnyílása miatti, az extracelluláris térbe irányuló K+-áram révén,
amely egyben az akciós potenciál leszálló ágát és az azt követő hiperpolarizációs periódust is létrehozza). Amint
a K+-áram révén egyre inkább repolarizálódik a membrán, egyre több Na +-csatorna kerül vissza nyugalmi
állapotba, és ezáltal helyreáll a membrán elektromos ingerelhetősége (lásd még az Antiaritmiás szerek és a
Helyi érzéstelenítők című fejezeteket).
A Na+-csatornára ható antiepileptikumok elsősorban az inaktív állapotú csatornákhozkötődnek, azaz

állapotszelektív affinitást mutatnak. Hatásukra az inaktív állapotban lévő csatornák lassabban alakulnak át a
nyugalmi állapotba, ezáltal a refrakter periódus megnyúlik, és az epilepsziás gócban levő neuronok kórosan
magas tüzelési frekvenciája csökken. E szerek hatásának fontos jellemzője az aktivitás- vagy más néven
frekvenciafüggő gátlás (ún. „use-dependence”). Ez azt jelenti, hogy minél nagyobb frekvenciával működik egy
neuron, azaz minél gyakrabban alakulnak ki membránjában akciós potenciálok, annál nagyobb mértékű a szer
Na+-csatornára kifejtett gátló hatása. Másként fogalmazva, annál kisebb koncentráció elegendő a Na +-csatorna-
gátló hatás kiváltásához. Az aktivitásfüggő gátló hatás valószínű magyarázata, hogy nagyobb frekvenciájú
aktivitás esetén a csatornák gyakrabban kerülnek inaktív, azaz gyógyszert kötni képes állapotba. Az
aktivitásfüggő gátlás klinikai jelentősége nagy, hiszen ez az alapja annak, hogy míg a magas frekvenciával
működő epilepsziás gócban nagyfokú a szerek gátló hatása, addig az agy egyéb területein a normális intenzitású
idegi aktivitás nem vagy alig csökken. A Na+-csatorna-gátló szerek elsősorban a parciális rohamokban és a
tónusos-klónusos generalizált rohamban hatásosak, absence típusú rohamban – legalábbis ezen mechanizmus
révén – nem hatnak.
Az antiepileptikumok hatásmechanizmusa
Az antiepileptikumok három fő hatásmechanizmusa ismert:
•A neuronok excitabilitásának csökkentése a sejtmembrán feszültségfüggő Na +-csatornáira kifejtett gátló hatás

révén, amely az inaktív állapotú csatornák nyugalmi konformációba való átalakulásának lassítása révén jön
létre, aktivitásfüggő gátlást eredményezve.
•Az alacsony küszöbű, T típusú feszültségfüggő Ca++-csatornák gátlása a thalamicus neuronokban az absence
roham ellenes hatás fő mechanizmusa. Egyes antiepileptikumok a magas küszöbű feszültségfüggő Ca++-
csatornákat gátolják.
•Az endogén GABA hatásának potencírozása a GABAA-receptor alloszterikus modulációja, a GABA neuronalis
uptake-mechanizmusának vagy enzimatikus lebomlásának gátlása révén.
•Továbbá egyes szereknél jelentősége lehet a glutamátfelszabadulás gátlásának és az AMPA- vagy NMDA-
receptorokra kifejtett blokkoló hatásnak is.
3.1.2.2. A feszültségfüggő Ca++-csatornák gátlása
Az antiepileptikumok egyik csoportjának (ethosuximid, trimethadion, valproat, zonisamid, valószínűleg

lamotrigin) jellemzője, hogy képesek gátolni az alacsony aktivációs küszöbű, T típusú feszültségfüggő Ca++-
csatornákat, amelyeknek fontos szerepük van a thalamicus neuronoknak az absence rohamok kapcsán
megfigyelhető ritmikus, 3 Hz-es tüske-és-hullám típusú aktivitásában.
A gabapentin és a pregabalin a magas aktivációs küszöbű (nem T típusú) feszültségfüggő Ca++-csatornák

gátlásával csökkenti a transzmitterfelszabadulást a preszinaptikus idegvégződésekből, illetve módosíthatja a
posztszinaptikus membrán excitabilitását is.
412
gyógyszertana
3.1.2.3. Az endogén GABA gátló hatásának potencírozása
Az antiepileptikumok harmadik lehetséges hatásmechanizmusa a GABA közvetítette gátló hatás fokozása. Ez

történhet a GABAA-receptorok pozitív alloszterikus modulációja révén (benzodiazepinek,barbiturátok) vagy a
GABA-erg transzmisszió általános fokozásával a GABA neuronalis szintézisének serkentése, visszavételének
vagy lebomlásának gátlása révén (valproat, tiagabin, vigabatrin, topiramat).
3.1.2.4. Az endogén glutamát serkentő hatásának csökkentése
Egyes antiepileptikumok a glutamát hatását gyengítik. A lamotrigin képes csökkenteni a glutamátfelszabadulást,

míg a phenobarbital és a topiramat esetében AMPA-, a felbamat esetében pedig NMDA-receptor-antagonista
hatást mutattak ki.
3.2. Az antiepileptikumok csoportosítása

A szerek többféle szempont szerint csoportosíthatók. Az alábbiakban egy gyakorlati aspektus, a befolyásolt
roham(ok) fajtája szerint osztályozva tárgyaljuk a szereket.
•Elsősorban parciális rohamokban és tónusos-klónusos generalizált rohamban hatékony szerek.
•Csak absence típusú generalizált rohamban hatékony szerek.
•Széles spektrumú antiepileptikumok.
•A status epilepticus és a nem epilepsziás görcsök kezelésére használt szerek.
3.2.1. Elsősorban parciális rohamokban és tónusos-klónusos generalizált

rohamban hatékony szerek
Az ebbe a kategóriába sorolt szerek parciális rohamokban és tónusos-klónusos generalizált rohamban
hatékonyak, absence rohamban hatástalanok. Hatásmechanizmusuk részben Na +-csatorna-gátlást, részben
GABA-potencírozást foglal magában.
Állatkísérletekben ezek a szerek csökkentik az agy elektromos ingerlésével kiváltott görcsök intenzitását és
időtartamát, de nem befolyásolják a pentylentetrazollal keltett görcsök lefolyását.
3.2.1.1. Hidantoinszármazékok
3.2.1.1.1. Phenytoin (diphenylhydantoin)
Ezt a hidantoinszármazékot (26.1. ábra) 1908-ban szintetizálták, de csak 30 évvel később ismerték fel
epilepsziaellenes hatását. A phenytoin• felfedezése mérföldkőnek számított az antiepileptikumok kutatásában,
mert ez volt az első olyan szer, amely terápiás dózisban viszonylag mentes volt a szedatív hatástól, mutatva,
hogy ez a mellékhatás nem szükségszerű velejárója az antiepileptikus aktivitásnak. Kémiailag hasonlít a
barbiturátokhoz, de hatásmechanizmusa eltér azokétól.
413
gyógyszertana
26.1. ábra. A hagyományos antiepileptikumok szerkezeti képlete
Hatásmechanizmus. A feszültségfüggő Na+-csatornák működését aktivitásfüggően gátolja (lásd korábban)

olyan módon, hogy az inaktív konformációjú csatornákhoz kötődve lassítja azok átalakulását a nyugalmi
konformációba. Ezáltal erőteljesen csökkenti az epilepsziás gócok nagyfrekvenciájú kisüléseit, de alig
befolyásolja a normális idegi aktivitást. Ez az aktivitásfüggő gátlás hasonló mechanizmussal és
következménnyel érvényes a szer antiaritmiás felhasználására is (lásd az Antiaritmiás szerek című fejezetet).
Nagyobb koncentrációban gátolja a feszültségfüggő Ca++-csatornákat, és ezáltal csökkenti a neurotranszmitter-
felszabadulást.
Farmakokinetika. Per os adva általában jól felszívódik, de a formulázástól függően a hatóanyag abszorpciójának
mértéke és üteme egyaránt változik. Intramuscularisan adva felszívódása bizonytalan. Mintegy 90%-ban kötődik
plazmafehérjékhez. Döntően metabolizmus révén eliminálódik a májban a CYP2C9 és kisebb mértékben a
CYP2C19 enzim révén. A phenytoin nagyobb terápiás adagjai (> 300 mg/die) telíthetik ezeket az enzimeket,
aminek hatására a szer eliminációja zérórendűvé válhat. Ezt a jelenséget úgy is szokták említeni, hogy a
phenytoin farmakokinetikája dózisfüggő vagy más néven nem lineáris. Az utóbbi kifejezés arra utal, hogy az
adagolási ütem növelésekor a szer egyensúlyi plazmaszintje zérórendű elimináció esetén már nem egyenes
arányosság szerint, hanem ennél meredekebben és főleg kiszámíthatatlanul emelkedik. A metabolizáló enzimek
telítődése miatt a szer felezési ideje az alacsonyabb terápiás plazmaszinteknél mért 6–24 óráról akár 5 napra is
megnyúlhat. Emiatt az adagolás módosításakor az új egyensúlyi plazmakoncentráció sokkal lassabban alakul ki.
Mindezek miatt a phenytoin adagjának beállítása nagy óvatosságot igényel, és a plazmaszint ellenőrzését teszi
szükségessé. Erős induktor hatást fejt ki a CYP2C, CYP3A4 és az UDP-glükuronil-transzferáz enzimekre.
Mellékhatások. Fejfájást, szédülést, ataxiát, nystagmust, kettős látást okozhat, de előnye, hogy terápiás
dózisokban kevésbé szedál, mint a legtöbb antiepileptikum. Alkalmanként zavartság, magatartászavarok is
előfordulhatnak. Jellegzetes mellékhatása a gingiva hyperplasiája. A felsoroltakon kívül gastrointestinalis
panaszok, hirsutismus, megaloblastos anaemia (valószínűleg a csökkent folsavfelszívódás miatt) és
osteomalacia is előfordulhat. Ez utóbbiban szerepet játszhat a D-vitamin megváltozott metabolizmusa, az
intestinalis Ca++-felszívódás csökkenése és a csökkent osteonectinképződés. A phenytoin teratogén hatású: a
farkastorok, nyúlajak, a csontok, az izomrendszer és a béltraktus fejlődési rendellenességei gyakrabban
fordulnak elő (ún. foetalis hydantoin szindróma). A status epilepticusban adott nagyobb adagok intravénás
bevitele kapcsán szívritmuszavarok, vérnyomáscsökkenés, vénafal-irritáció és központi idegrendszeri depresszió
léphet fel. A cardiovascularis mellékhatásokért részben a phenytoin oldékonyságát elősegítő propilénglikol
felelős.
Terápiás indikációk és adagolás. Per os adva parciális rohamok és tónusos-klónusos generalizált roham
kezelésére használatos. Szokásos adagja 200–500 mg/die több részre elosztva. Egyes országokban lassított
hatóanyag-kibocsátású és ezért naponta csak egyszer adandó oralis készítménye is hozzáférhető. Intravénás
injekcióját status epilepticus kezelésére használják. Antiaritmiás szerként is alkalmazzák.
Kiemelt interakciók. Szalicilátok, szulfonamidok, phenylbutazon és valproat leszoríthatja a phenytoint a

plazmafehérjékről. Phenobarbital, carbamazepin és etanol együttes szedése illetve fogyasztása kezdetben lassítja
a phenytoin eliminációját a metabolizáló enzimekért való kompetíció révén, később azonban a szerek
414
gyógyszertana
enziminduktor hatása miatt gyorsul a metabolizmusa. A phenytoin enziminduktor hatása révén gyorsítja például
a warfarin, az ösztrogének (oralis antikoncipiensek!) metabolizmusát, csökkentve hatékonyságukat.
3.2.1.1.2. Fosphenytoin
A fosphenytoin a phenytoin foszfátészter prodrugja, amelynek vízoldékonysága jobb, mint a phenytoiné, ezért
injekciója az oldékonyságjavító és cardiovascularis mellékhatásokat okozó propilénglikolt nem tartalmazza. A
plazmában gyorsan hidrolizálódik, és a felszabaduló phenytoin fejti ki a hatást. Nátriumsója iv. vagy im.
injekcióban adható status epilepticus kezelésére; előnye, hogy a phenytoinnál kevésbé károsítja a
cardiovascularis rendszert.
3.2.1.1.3. Mephenytoin, ethotoin, phenacemid
A mephenytoin, ethotoin és a phenacemid ma már ritkán alkalmazott hidantoinszármazékok, és így a

phenytoinnal szerkezeti és hatástani rokonságban állnak. A mephenytoin és az ethotoin metabolizmusa szintén
mutatja a telítődés jelenségét már a terápiás dózisoknál. A mephenytoin és a phenacemid toxikusabb, mint a
phenytoin; az ethotoin mellékhatásai enyhébbek, de hatékonysága is kisebb.
3.2.1.2. Iminostilbén-származékok
3.2.1.2.1. Carbamazepin
1964 óta használják trigeminus-neuralgia kezelésére, antiepileptikus hatását több mint egy évtizeddel később
ismerték fel. A carbamazepin• kémiailag a triciklikus antidepresszánsokhoz, elsősorban az imipraminhoz
hasonlít (bár azepinszármazék, nem benzodiazepin, lásd 26.1. ábra).
Hatásmechanizmus. Fő hatásmechanizmusa ugyanaz, mint a phenytoiné: a feszültségfüggő Na+-csatornák

aktivitásfüggő gátlása. Ezenkívül egyéb mechanizmusokat is leírtak, de ezek jelentősége nem világos.
Farmakokinetika. Oralisan adva felszívódásának mértéke kielégítő, de sebessége viszonylag kicsi és egyénileg
nagyon változó. Jelentős mértékben metabolizálódik a májban a CYP3A4 és CYP2C9 enzimek révén. A
biotranszformációja során keletkező 10,11-epoxidszármazéka farmakológiailag egyenértékű aktív metabolit. A
phenytoinhoz hasonlóan a carbamazepin is erős induktor hatást fejt ki a CYP2C, CYP3A és az UDP-glükuronil-
transzferáz enzimekre, annak említett következményeivel együtt. Enzimindukció révén saját metabolizmusát is
felgyorsítja rendszeres használata során, emiatt plazma felezési ideje a kezdeti 36 óráról 20 óra alá csökkenhet.
Mellékhatások. Szédülés, kettős látás, ataxia jelentkezhet, szedációval csak nagyobb dózisok esetén kell
számolni. Gyakran okoz vízretenciót, ami dilúciós hyponatraemiához vezethet. Allergiás reakció
eredményeképp bőrkiütések vagy agranulocytosis, ritkán aplasticus anaemia alakulhat ki. Teratogén hatású
lehet.
Terápiás indikációk és adagolás. Parciális rohamok és tónusos-klónusos generalizált roham kezelésére

használatos; különösen hatékony pszichomotoros epilepsziában. Átlagos napi dózisa 600–1200 mg három részre
elosztva. Retard preparátumai is rendelkezésre állnak, amelyeknél kisebb a plazmaszint ingadozása, és elegendő
a napi kétszeri adás. Alkalmazható trigeminus-neuralgiában (és a neuropathiás fájdalom más formáiban is), az
akutalkoholelvonás tüneteinek a mérséklésére, valamint mániás depresszióban egyrészt az akut mánia
kezelésére, másrészt hangulatstabilizálóként.
Kiemelt interakciók. Enziminduktor hatása révén gyorsítja például a warfarin, az ösztrogének (oralis
antikoncipiensek!) metabolizmusát.
3.2.1.2.2. Oxcarbazepin
Az oxcarbazepin• a carbamazepin 1990-ben bevezetett ketoanalógja, amely az újabb antiepileptikumok (lásd

lejjebb) csoportjába is besorolható (26.2. ábra). Plazma felezési ideje csak 1–2 óra, mivel gyorsan átalakul 10-
hidroxi-származékává, amely aktív metabolit 12 órás felezési idővel és hasonló hatásmechanizmussal, mint a
carbamazepin. E metabolit glükuronidáció révén eliminálódik, a carbamazepinhez viszonyítva ritkábban okoz
allergiás reakciókat, és kevésbé erős, de nem elhanyagolható hatású enziminduktor, elsősorban a CYP3A4
enzimre vonatkozóan. Gátló hatást fejt ki a CYP2C19 és az UDP-glükuronil-transzferáz enzimre. Napi adagja
600–1800 mg, két részletben. Elsősorban parciális rohamok kezelésére használatos.
415
gyógyszertana
26.2. ábra. Néhány újabb antiepileptikum és a GABA szerkezeti képlete
3.2.1.3. Barbiturátszármazékok
3.2.1.3.1. Phenobarbital
A phenobarbital• 1912 óta használt antiepileptikum, a hosszú hatású barbiturátok jellegzetes képviselője (lásd
26.1. ábra).
Hatásmechanizmus. A legtöbb barbiturátszármazéknak van görcsgátló hatása, de csak nagyfokú szedációt vagy
akár elalvást okozó adagokban; a phenobarbital sajátossága, hogy még tolerálható szedáció mellett hatékony
antiepileptikum. Hatásaiban főként a GABAA-receptor alloszterikus modulációja (részletekért lásd a Nyugtatók,
altatók és szorongáscsökkentő szerek című fejezetet), járulékosan glutamátantagonizmus játszik szerepet. Az
előbbi mechanizmus minden barbiturátra jellemző, és a GABA GABAA-receptoron kifejtett hatásának
potencírozásával a gátló transzmisszió fokozódását eredményezi. Az utóbbi hatás a glutamát AMPA-
receptorának blokkolásával a serkentő transzmisszió gyengüléséhez vezet.
Nagyobb koncentrációban a phenytoinéhoz hasonló aktivitásfüggő gátló hatást fejt ki a feszültségfüggő Na +-

csatornákra, illetve gátolja a feszültségfüggő Ca++-csatornák bizonyos típusait is.
Farmakokinetika. Per os adva jól, de lassan szívódik fel. Kb. 75%-a metabolizálódik a májban a CYP2C9 és
kisebb mértékben a CYP2C19 enzim révén. Erős induktor hatást fejt ki a CYP2C, CYP3A4 és az UDP-
glükuronil-transzferáz enzimre. A vesén át natív formában kiürülő 25%-nyi frakció eliminációja serkenthető a
vizelet lúgosításával (ez fokozza a gyenge sav jellegű vegyület disszociációját, a keletkező anion hidrofilitása
miatt kevésbé tud visszaszívódni a tubulusokból); ez kihasználható a túladagolás kezelésében. Hosszú felezési
ideje (100 óra) miatt az egyensúlyi plazmaszint nagyon lassan alakul ki, amit nemcsak a kezelés indításakor
hanem az adagolás módosításakor is figyelembe kell venni.
Mellékhatások. Leggyakoribb mellékhatása a szedáció, amely a kezelés megkezdésekor jelentős lehet, de idővel
tolerancia alakul ki iránta (néha gyermekekben paradox módon izgatottság, időseknél zavartság alakulhat ki).
Megaloblastos anaemia, osteomalacia és allergiás reakciók is előfordulhatnak. Túladagolása légzőközpont-
depressziót és keringési elégtelenséget okozhat. Tartós szedése során tolerancia és dependencia kialakulásával
kell számolni. Enziminduktor hatása farmakokinetikai interakciókhoz és porphyria fellángolásához vezethet.
Teratogén hatású lehet.
Terápiás indikációk és adagolás. Parciális rohamok és tónusos-klónusos generalizált roham kezelésére

használatos. Átlagos adagja 100–200 mg naponta egyszer. Egyes országokban intravénás injekciós készítménye
is van a status epilepticus kezelésére.
Kiemelt interakciók. Enziminduktor hatása révén gyorsítja például a warfarin, az ösztrogének metabolizmusát.
3.2.1.3.2. Primidon
416
gyógyszertana
Kémiailag a primidon• a phenobarbital közeli származéka (2-desoxy-phenobarbital, lásd 26.1. ábra),

hatásmechanizmusát illetően viszont a phenytoinhoz hasonlít, mivel a feszültségfüggő Na+-csatornák
aktivitásfüggő gátlója. Per os használatos, felezési ideje 8 óra, és biotranszformációja során két aktív metabolittá
alakul át, amelyek közül az egyik a phenobarbital. Ez utóbbi eltérő hatásmódú metabolitként járul hozzá a
terápiás hatáshoz. A primidon adagolásának módosításakor figyelembe kell venni, hogy a phenobarbital
egyensúlyi plazmaszintje hosszabb felezési ideje miatt jóval lassabban alakul ki, mint az anyavegyületé.
Jelentősebb mellékhatásai, amelyek az anyavegyület és az aktív metabolitok együttes hatásaiból erednek:
szedáció, szédülés, ataxia, kettős látás, nystagmus, hányás, megaloblastos anaemia, osteomalacia.
Parciális rohamok és tónusos-klónusos generalizált roham kezelésére használatos, napi adagja 250–1500 mg
két részletben. Essentialis tremor kezelésére is használják.
Klasszikus antiepileptikumok
• Phenytoin
–a feszültségfüggő Na+-csatornák aktivitásfüggő gátlása révén hat
–farmakokinetikája nem lineáris a telíthető metabolizmusa miatt
–mellékhatásai: cerebellaris tünetek, zavartság, gingiva-hyperplasia, megaloblastos anaemia, osteomalacia,

teratogén hatás
–parciális és tónusos-klónusos generalizált rohamban hatékony, status epilepticusban iv. adható, antiaritmiás
szerként is használják
• Carbamazepin
–a feszültségfüggő Na+-csatornák aktivitásfüggő gátlása révén hat
–kevésbé toxikus, mint a phenytoin: szedáció, vízretenció, allergiás reakciók, teratogén hatás fordulhat elő
–parciális (főleg pszichomotoros) és tónusos-klónusos generalizált rohamban hatékony, trigeminus-

neuralgiában, mániás depresszióban és az alkoholelvonás tüneteinek mérséklésére is adható
• Phenobarbital
–a GABAA-receptorok alloszterikus modulációja révén potencírozza a GABA hatását, AMPA-receptor-blokkoló

hatása is van
–lassan metabolizálódik (T1/2: 4 nap)
–erősen szedatív, dependencia alakulhat ki, teratogén hatású, túladagolva légzésdepressziót okoz
–parciális és tónusos-klónusos generalizált rohamban hatékony, status epilepticusban iv. adható
• Ethosuximid
–a T típusú feszültségfüggő Ca++-csatornákat gátolja
–kevéssé toxikus: hányingert, anorexiát okozhat, tónusos-klónusos generalizált rohamot provokálhat
–az absence roham fontos gyógyszere
• Valproat
–a feszültségfüggő Na+-csatornákat és a T típusú Ca++-csatornákat egyaránt gátolja, és növeli a GABA szintjét az

agyban
–mellékhatásai: gastrointestinalis zavarok, tremor, hajhullás, ritkán végzetes hepatotoxicitás allergiás

mechanizmussal, teratogén hatás
–széles antiepileptikus hatásspektrumú, mániás depresszióban és migrén profilaxisában is hatásos
417
gyógyszertana
• Benzodiazepinek
–a GABAA-receptorok alloszterikus modulációja révén fokozzák a GABA-erg gátlást
–szedációt, ataxiát és dependenciát okozhatnak
–a clonazepam, clorazepat, nitrazepam, diazepam és clobazam számos rohamtípusban hatékony, beleértve a

status epilepticust is
3.2.1.3.3. Sulthiam
A sulthiam• szulfonamidszármazék, amelynek antiepileptikus hatásmechanizmusa nem ismert, talán a

karboanhidráz gátlása révén hat (részletesebben lásd később, az acetazolamid leírásánál). Mellékhatásként
gastrointestinalis panaszokat, hyperventilatiót okozhat. Elsősorban parciális rohamokban adják, többnyire más
szerrel együtt. Önállóan gyermekek speciális epilepsziaformáiban használatos. Ritkán alkalmazott szer.
3.2.1.4. Újabb – elsősorban parciális rohamokban és tónusos-klónusos generalizált rohamban

hatékony – antiepileptikumok
Ebbe a csoportba azok a szerek tartoznak, amelyek az utóbbi 10–15 évben kerültek forgalomba. Külön
kategóriába sorolásukat indokolja, hogy a jóval régebbi, több évtizede használatban levő ún. hagyományos
szerekhez képest toxicitásuk kisebb és kevesebb gyógyszeres interakciójuk van. Ez utóbbi nagyrészt annak
tudható be, hogy a topiramat kivételével nem hatnak a CYP-enzimekre. Hátrányuk, hogy kevesebb tapasztalat
áll rendelkezésre velük kapcsolatban (például a ritka mellékhatások vagy a teratogenitás vonatkozásában), és
hogy a hagyományos szereknél jóval drágábbak. Mindezek miatt általában akkor kerül sor alkalmazásukra, ha
az elsőként választott hagyományos szer nem hat kellőképpen, vagy nem tolerálható mellékhatásokat vált ki. E
szerek közül néhány racionális gyógyszertervezés eredménye. Például egyes szerek gátolják a GABA
lebomlását vagy neuronalis visszavételét, ezáltal fokozzák a központi idegrendszeri gátló transzmissziót.
A csoport minden tagjára igaz, hogy parciális rohamokbanés/vagytónusos-klónusos generalizált rohamban

hatékony. A lamotrigin, a zonisamid és a levetiracetam absence és más rohamtípusokban is hatásos (leírásukat
lásd később, a széles spektrumú szereknél).
Valamennyi jelenleg használt szert oralisan adják; a levetiracetam iv. is adható. Az oxcarbazepint korábban már
említettük.
3.2.1.4.1. Vigabatrin
A vigabatrin• kémiai szerkezetét a 26.2. ábra mutatja. A GABA-transzamináz irreverzibilis gátlása révén
csökkenti a GABA intraneuronalis metabolizmusát, ezáltal megnövelve a felszabadítható GABA mennyiségét.
Kismértékben a GABA neuronalis uptake-mechanizmusát is gátolja. Döntően a vesén át eliminálódik
változatlan formában.
Mellékhatásként szedációt, zavartságot, depreszsziót, pszichotikus reakciókat és súlygyarapodást okozhat.

Hosszú távú alkalmazása során látótérkiesés léphet fel, ami esetenként irreverzibilis lehet; emiatt más szerekkel
nem befolyásolható parciális rohamok kezelésére fenntartott tartalékszer.
3.2.1.4.2. Tiagabin
A tiagabin• kémiai szerkezetét a 26.2. ábra mutatja.A GABA neuronba való visszavételét gátolja elsősorban az
1-es típusú GABA-transzporterre (GAT-1) hatva, és ezáltal fokozza az agyban a GABA-erg gátló tónust. Jól
felszívódik, jelentős mértékben kötődik plazmafehérjékhez, és a CYP3A4 révén metabolizálódik, ezért a
phenytoin, carbamazepin és phenobarbital enzimindukció révén csökkenti a plazmaszintjét.
Fontosabb mellékhatásai: szedáció, szédülés, ataxia és zavartság.
Parciális rohamok kiegészítő kezelésére használatos.
3.2.1.4.3. Gabapentin
A gabapentin•-t a GABA lipofil és ezért az agyba jól penetráló analógjának fejlesztették ki (lásd 26.2. ábra),
azonban nem hat a GABA-receptorokon. Hatásmechanizmusa összetett: feltételezik, hogy a GABA nem
vesicularis felszabadulását váltja ki, gátolja a neuronalis GABA-uptake-et, illetve fokozza a neuronok GABA-
418
gyógyszertana
szintjét. Újabb adatok szerint a magas küszöbű (nem T típusú) feszültségfüggő Ca++-csatornák gátlásával
csökkenti a transzmitterfelszabadulást a preszinaptikus idegvégződésekből, illetve módosíthatja a
posztszinaptikus membrán excitabilitását is. Oralis biológiai hasznosíthatósága a többi szeréhez képest alacsony,
mintegy 50%-os. A bélben a semleges aminosavak aktív transzportere révén szívódik fel; túladagolás esetén e
transzporter telítődése limitálja a keringésbe jutó mennyiséget, így a mérgezés kevésbé veszélyes. Változatlan
formában ürül a vesén át, részben emiatt nincsenek interakciói.
Mellékhatásként szedációt, szédülést, ataxiát, tremort, fáradékonyságot és testsúlynövekedést okozhat.

Mellékhatásaihoz tolerancia alakul ki, emiatt hosszú távon jól alkalmazható szer.
Klinikai alkalmazás és adagolás: Parciális és tónusos-klónusos generalizált rohamokban hatékony, adagja 900–
2400 mg/die 3 részletben. Hatásos akut mániában is, hangulatstabilizáló hatékonyságát még vizsgálják. Terápiás
értékű a neuropathiás fájdalom két formájában, a postherpeticus neuralgiában és a diabeteses neuropathiában.
Biztató kezdeti eredmények alapján migrén profilaxisára is alkalmazható lehet a jövőben.
3.2.1.4.4. Pregabalin
A pregabalin• szintén GABA-analóg és sok tekintetben hasonlít a gabapentinhez. Szintén a magas küszöbű
Ca++-csatornák gátlása révén hat. Oralisan adva jól felszívódik, nem metabolizálódik, és a vesén keresztül ürül
ki.
Mellékhatásai: szedáció, szédülés, ataxia, súlygyarapodás.
Elsősorban parciális rohamok kezelésére használják. A neuropathiás fájdalom két formájában, a postherpeticus
neuralgiában és a diabeteses neuropathiában is alkalmazzák.
3.2.1.4.5. Topiramat
A topiramat• szubsztituált monoszacharid. Hatásmechanizmusában három komponens – a feszültségfüggő Na+-

csatornák gátlása, a GABA hatásának fokozása, az AMPA-receptorok gátlása – játszik szerepet. Indukálja a
CYP3A4 enzimet.
Mellékhatásai: szedáció, szédülés, zavartság, memóriazavar, súlycsökkenés és gyenge karboanhidráz-gátló

hatása miatt vesekőképződés. Az újabb szerek közül kiemeli, hogy állatokban teratogén hatásúnak találták,
ennek humán relevanciája nem ismert.
Parciális valamint tónusos-klónusos generalizált rohamokban használatos. Újabban hatásosnak találták migrén
profilaktikus kezelésében is.
3.2.1.4.6. Felbamat
A felbamat• kémiai szerkezetét tekintve az anxiolitikumként alkalmazott meprobamathoz hasonlít.

Hatásmechanizmusa nem tisztázott, Na+-csatorna-gátló és NMDA-receptor-antagonista hatását tételezik fel.
Nem túl ritka mellékhatása az aplasticus anaemia és a súlyos hepatitis, ezek veszélye miatt tartalékszer. Főleg a
más szerekkel nem kezelhető Lennox–Gastaut-szindróma terápiájában használják.
3.2.1.4.7. Rufinamid
A rufinamid• a feszültségfüggő Na+-csatornák modulációja révén fejt ki antiepileptikus hatást. Nagyrészt

metabolizmus révén eliminálódik.
Mellékhatásként szedációt és hányást okozhat.
Lennox–Gastaut-szindrómához társuló görcsrohamok kezelésére használatos.
3.2.1.4.8. Lacosamid
A lacosamid valószínűleg a Na+-csatornák inaktiválódásának a serkentésével hat. Oralis biohasznosulása közel

teljes, metabolizmus révén eliminálódik, de a metabolizmus szintjén nincsenek interakciói.
Mellékhatásként szédülés, fejfájás és kettős látás alakulhat ki.
419
gyógyszertana
Parciális rohamok és tónusos-klónusos generalizált rohamok kezelésére használatos.
3.2.2. Csak absence típusú generalizált rohamban hatékony szerek

Az idetartozó szerek közös sajátossága, hogy gátolják az alacsony aktivációs küszöbű, T típusú feszültségfüggő
Ca++-csatornákat, és csak az absence típusú rohamban hatékonyak, az egyéb formákban nem, sőt esetleg még
provokálhatják is például a tónusos-klónusos generalizált rohamot.
Állatkísérletekben ezek a szerek gátolják a pentylentetrazollal kiváltott görcsöket, de nem csökkentik az agy
elektromos ingerlésével kiváltott görcsök intenzitását és tartamát, bár ezek küszöbét képesek megemelni.
3.2.2.1. Szukcinimidszármazékok
3.2.2.1.1. Ethosuximid
Az ethosuximid• a szukcinimidszármazékok közül a legjelentősebb; 1960-ban került forgalomba (kémiai

szerkezetét a 26.1. ábra mutatja).
Hatásmechanizmus. Gátolja a thalamusbeli neuronok membránjában az alacsony küszöbű, T típusú

feszültségfüggő Ca++-csatornákat, amelyek aktiválódása az absence típusú roham kifejlődésének fontos eleme.
Farmakokinetika. Oralisan adva jól felszívódik, 75%-a alakul át hidroxiláció révén inaktív metabolitokká,
felezési ideje 40 óra. A valproat gátolja a metabolizmusát és ezáltal fokozza a hatását.
Mellékhatások. Epigastrialis fájdalmat, anorexiát, hányást okozhat. Fejfájás, szédülés, csuklás és allergiás
reakciók is előfordulhatnak. Tónusos-klónusos generalizált rohamot provokálhat.
Terápiás indikációk és adagolás. Elsőként választandó szer absence rohamban. Átlagos adagja 500–1500
mg/die egy vagy több részletben.
3.2.2.1.2. Phensuximid és methsuximid
A phensuximid és a methsuximid kémiailag az ethosuximidhez hasonlítanak, annak bevezetése előtt már

forgalomban voltak. Szintén gátolják a T típusú feszültségfüggő Ca++-csatornákat. A methsuximid toxikusabb,
a phensuximid kevésbé hatékony, mint az ethosuximid.
Ma már csak ritkán használatosak.
3.2.2.1.3. Trimethadion
A trimethadion nem szukcinimid-, hanem oxazolidindion-származék. Ugyanúgy a T típusú feszültségfüggő

Ca++-csatornákat gátolja, mint az ethosuximid. Felezési ideje 16 óra, de aktív metabolittá (dimethadion) alakul
át a májban, amelynek féléletideje rendkívül hosszú (10 nap). Erősen toxikus szer: szedáció, hemeralopia, bőrre
és vérképzőszervekre lokalizálódó allergiás reakciók jellemzik. Teratogén hatású. Kedvezőtlen
farmakokinetikája és toxicitása miatt ritkán használják: az ethosuximid hatástalansága esetén jöhet szóba
alkalmazása absence rohamban.
3.2.3. Széles spektrumú antiepileptikumok

Azok a gyógyszerek tartoznak ebbe a csoportba, amelyek nemcsak parciális rohamokban és a generalizált
rohamok tónusos-klónusos formájában, hanem absence illetve egyéb rohamfajtákban is hatásosak.
3.2.3.1. Valproinsav (Acidum valproicum, valproat)
Az 1969 óta alkalmazott valproinsav• egyszerű szerkezetű karbonsav (lásd 26.1. ábra), amelynek pK-értéke 4,7,
ezért a 7,4-es pH-jú plazmában döntően disszociált formában, anionként (valproat) van jelen.
Hatásmechanizmus. A feszültségfüggő Na+-csatornákrakifejtettgátló hatás magyarázhatja a hatékonyságát

parciális rohamokban és a tónusos-klónusos generalizált rohamban. Absence rohamban kifejtett terápiás
hatásának mechanizmusaa T típusú feszültségfüggő Ca++-csatornák gátlása. Tartós szedésekor megjelenő kései
hatása, hogy megemeli az agyban a GABA szintjét a transzmitter szintézisének serkentése és/vagy lebontásának
gátlása révén. Gyógyszerként a valproinsav, illetve annak nátrium- vagy magnéziumsója használatos.
420
gyógyszertana
Farmakokinetika. Oralis felszívódása jó, 90%-ban plazmafehérjéhez kötődik. Döntően metabolizmus révén
eliminálódik a májban az UDP-glükuronil-transzferáz, CYP2C9 és CYP2C19 enzimek révén, felezési ideje 15
óra. A metabolitok egy része aktív.
Mellékhatások. Leggyakrabban gastrointestinalis mellékhatásokat (hányinger, hányás és hasi fájdalom) okoz.

Központi idegrendszeri mellékhatásként tremor léphet fel, monoterápia esetén szedatív hatása minimális.
Előfordulhat súlygyarapodás, valamint a haj elvékonyodása és megritkulása. Allergiás mechanizmussal
thrombocytopeniát és májkárosodást okozhat. A súlyos hepatotoxicitas ritka ugyan, de akár fatális kimenetelű is
lehet, főként kisgyermekekben. Ez a mellékhatás limitálja leginkább a szer használatát. Teratogén hatású,
elsősorban velőcsőzáródási rendellenességeket okozhat.
Terápiás indikációk és adagolás. Parciális rohamokban, a generalizált rohamok tónusos-klónusos és absence

típusában, valamint myoclonusban és atoniás rohamokban is alkalmazzák. Átlagos adagja 1000–2000 mg/die
három részre elosztva. Lassított hatóanyag-kibocsátású retard preparátuma is rendelkezésre áll, amely
valproinsav és Na-valproat 1:1 arányú keverékét (divalproex-natrium) tartalmazza. Ennél a készítménynél
kisebb a plazmaszint ingadozása, és elegendő lehet a napi kétszeri vagy akár egyszeri adás. Intravénás injekciós
készítménye is forgalomban van egyes országokban. A valproat hatásos akut mániában, hangulatstabilizáló
hatékonyságát még vizsgálják. A natrium-valproatot, illetve a divalproex-natriumot migrénes roham
megelőzésére is használják.
Kiemelt interakciók. Nagyfokú plazmafehérje-kötődése és relatíve nagy dózisa miatt képes leszorítani más,
szintén erősen kötődő gyógyszereket, mint például a phenytoint. A CYP2C9 enzimre kifejtett gátló hatása révén
lassítja a phenytoin, a carbamazepin és a phenobarbital metabolizmusát, míg az UDP-glükuronil-transzferázra
kifejtett gátló hatás révén a lamotriginét és az oxcarbazepinét.
3.2.3.2. Benzodiazepinek
Részletes leírásukat illetően lásd a Nyugtatók, altatók és szorongáscsökkentő szerek című fejezetet.
Hatásmehanizmus. A benzodiazepinek antiepileptikus hatása elsősorban a GABA-erg gátló transzmisszió

fokozásával magyarázható, vagyis azzal, hogy alloszterikus moduláció révénfokozzák a GABA hatását a
GABAA-receptoron. Nagyobb koncentrációban egyes szerek, például a diazepam a phenytoinéhoz hasonló gátló
hatást fejt ki a feszültségfüggő Na+-csatornákra, ennek relevanciája lehet a status epilepticus kezelésében,
amikor nagyobb adagok adására kerül sor.
Mellékhatások. Itt csupán a szedációt, az ataxiát és az elsősorban gyermekekben kialakuló paradox izgalmi
állapotot, valamint a tolerancia és dependencia lehetőségét hangsúlyozzuk. Hirtelen megvonás esetén
állapotromlásra vagy akár status epilepticus kialakulására kell számítani.
Terápiás indikációk és adagolás. Számos vegyületet alkalmaznak különféle epilepsziaformák kezelésére. A

clonazepam• elsősorban absence rohamok, myoclonus és infantilis spasmus, másodsorban parciális és tónusos-
klónusos generalizált roham kezelésére használatos 1–10 mg/die dózisban naponta egyszer; status
epilepticusban intravénásan adható. A clorazepat komplex parciális rohamok, a nitrazepam• többek között
myoclonus és infantilis spasmus kezelésére alkalmas 5–25 mg/die dózisban napi 2–3 részletben adva. A
clobazam• többféle rohamfajtában adható más szerrel kombinálva 20–60 mg/die dózisban naponta egyszer. A
diazepam• (lásd 26.1. ábra) és a lorazepam elsősorban status epilepticus intravénás kezelésére alkalmazható, az
utóbbi előnye a hosszabb hatástartam (a diazepam általában véve a hosszú hatású benzodiazepinek közé
tartozik, de a status epilepticus kezelésekor a szöveti redisztribúció miatti gyors agyi koncentrációcsökkenés
vezet a hatás megszűnéséhez). Mindezekből látható, hogy egyes benzodiazepinek indikációs területe behatárolt
ugyan, de összességükben mint gyógyszercsoport széles antiepileptikus hatásspektrummal bírnak.
3.2.3.3. Lamotrigin
Az újabb antiepileptikumokhoz tartozó lamotrigin• feniltriazin szerkezetű vegyület (lásd 26.2. ábra).
Hatásmechanizmus. A feszültségfüggő Na+-csatornákat gátolja aktivitásfüggő módon, és képes csökkentenia

glutamátfelszabadulást is. Valószínűsíthető, hogy a T típusú feszültségfüggő Ca++-csatornákat is gátolja.
Farmakokinetika. Jól felszívódik a béltraktusból, és elsősorban glükuronidáció révén eliminálódik. A phenytoin,

carbamazepin és phenobarbital serkenti, míg a valproat gátolja metabolizmusát.
421
gyógyszertana
Mellékhatások. Fejfájás, szédülés, ataxia, kettős látás, hányinger és allergiás bőrreakciók, amelyek szerencsére
ritkán ugyan, de súlyosak is lehetnek (Stevens–Johnson-szindróma). Gyakorlatilag nem szedál. Az eddig
rendelkezésre álló adatok szerint mentes a teratogén hatástól.
Terápiás indikációk és adagolás. Hatásos parciális, tónusos-klónusos és absence típusú generalizált

rohamokban. Hatásos lehet myoclonusban, atóniás rohamban és Lennox–Gastaut-szindrómában is. Per os
alkalmazható monoterápiában vagy más szerrel kombinálva. Átlagos adagja 300–500 mg/die egyszerre vagy két
részletben. Mániás depresszióban hangulatstabilizálóként adható.
3.2.3.4. Zonisamid
A zonisamid• szulfonamid-szerkezetű, újabb antiepileptikum. Gátolja a feszültségfüggő Na+-csatornákat és a T

típusú Ca++-csatornákat. Az előbbi mechanizmusnak megfelelően hatékony parciális és tónusos-klónusos
generalizált rohamokban. Újabb adatok alapján absence rohamban is hatékony, ami nem meglepő a
hatásmechanizmusa alapján. Metabolizmusában részt vesz a CYP3A4, ennek megfelelően a phenytoin,
carbamazepin és phenobarbital enzimindukció révén csökkenti a plazmaszintjét.
Mellékhatásként szedációt, szédülést, súlycsökkenést és a karboanhidráz gyenge gátlása révén vesekőképződést

okozhat.
3.2.3.5. Levetiracetam
A levetiracetam• szintén újabb antiepileptikum, amelyik enantiomerszelektív hatóanyag, szerkezetileg a nootrop

szerként alkalmazott piracetamhoz hasonlít. Hatásmechanizmusa nem teljesen tisztázott; újabban kimutatták,
hogy szelektíven kötődik egy szinaptikus vesicularis fehérjéhez. Ezáltal módosíthatja a transzmitter-
felszabadulást. Kétharmada változatlanul ürül a vesén át, egyharmada metabolizálódik, de nem CYP-enzimek
vagy glükuronidáció révén, így metabolizmusát más szerek nem befolyásolják.
Mellékhatása lehet szédülés és fáradtság.
Parciális rohamok, tónusos-klónusos és újabban absence típusú generalizált rohamok, valamint myoclonusos
epilepszia kezelésében is hatékonynak bizonyult. Iv. infúzió formájában is alkalmazható.
3.2.3.6. Acetazolamid
Az acetazolamid• karboanhidráz-gátló diuretikum, amelynek az antiepileptikus hatásmechanizmusa nem

teljesen tisztázott: valószínűleg az általa okozott cerebralis metabolikus acidosis, illetve szén-dioxid-
felhalmozódás révén hat. Az epilepszia legtöbb fajtájában hatásos, de diuretikus hatásához hasonlóan
epilepsziaellenes hatásával szemben is gyorsan tolerancia alakul ki. Emiatt csak egy speciális kórformában, a
menstruáció kapcsán súlyosbodó epilepsziában alkalmazzák. Egyéb tulajdonságait lásd a Veseműködésre ható
szerek című fejezetben.
Újabb antiepileptikumok
Kevesebb mellékhatásuk és interakciójuk van, mint a klasszikus szereknek, de kevesebb a tapasztalat velük;
mindegyik hatásos parciális és tónusos-klónusos generalizált rohamban, a lamotrigin, zonisamid és
levetiracetam absence és egyéb rohamfajtákban is.
• Oxcarbazepin
–a carbamazepin analógja, kevésbé allergizál és gyengébb az enziminduktor hatása
• Vigabatrin
–a GABA-transzamináz irreverzibilis gátlója, ezáltal növeli a GABA szintjét az agyban
–kevéssé metabolizálódik, a vesén át ürül
–súlyos mellékhatása a látótérkiesés
• Tiagabin
–a GABA-uptake gátlásával növeli a neuronokban a felszabadítható GABA mennyiségét
422
gyógyszertana
–a CYP3A4 révén metabolizálódik
• Gabapentin és pregabalin
–bár GABA-analógok, nem a GABA-receptorokon hatnak, hanem valószínűleg a magas küszöbű

feszültségfüggő Ca++-csatornák gátlásával csökkentik az izgató neurotranszmitterek felszabadulását
–nem metabolizálódnak, a vesén át ürülnek változatlan formában
–neuropathiás fájdalomban is hatásosak, a gabapentin akut mániában is
• Topiramat
–hatásmódja összetett: Na+-csatorna-gátló, GABA-potencírozó, AMPA-receptor-antagonista hatású
–migrén profilaxisában is használják, lehet hogy teratogén
• Felbamat
–Na+-csatorna-gátló és NMDA-receptor-antagonista hatását tételezik fel
–ritkán aplasticus anaemiát és hepatitist okozhat
–a Lennox–Gastaut-szindróma kezelésére fenntartott tartalékszer
• Rufinamid
–a feszültségfüggő Na+-csatornák modulációja révén hat
–metabolizmus révén eliminálódik
–Lennox–Gastaut-szindrómában használják
• Lacosamid
–a Na+-csatornák inaktiválódásának a serkentésével hat
–metabolizmus révén eliminálódik, de a metabolizmus szintjén nincsenek interakciói
• Lamotrigin
–gátolja a feszültségfüggő Na+- és a T típusú Ca++-csatornákat, csökkenti a glutamát-felszabadulást
–minden rohamfajtában hatékony
–nem szedál, és valószínűleg mentes a teratogén hatástól
–mániás depresszióban hangulatstabilizálóként hatékony
• Zonisamid
–gátolja a feszültségfüggő Na+- és a T típusú Ca++-csatornákat
–részben a CYP3A4 révén metabolizálódik
–a legtöbb rohamfajtában hatékony
• Levetiracetam
–a nootrop hatású piracetam enantioszelektív analógja
–valószínűleg a transzmitter-felszabadulás modulálása révén hat
–főként a vesén át ürül változatlan formában
423
gyógyszertana
–sokféle rohamfajtában hatékony, iv. infúzióban is adható
3.2.4. A status epilepticus és a nem epilepsziás görcsök kezelésére használt

szerek
3.2.4.1. Status epilepticusban használt szerek
A status epilepticus leggyakoribb tónusos-klónusos formájában elsőként általában benzodiazepint adnak

intravénásan: diazepam (egyszeri adag 10 mg, amely többször ismételhető), clonazepam (1–4 mg) vagy a
hosszabb hatástartamú lorazepam; ezek egyikét követően a további kezelés részeként adható phenytoin (250 mg)
vagy – ahol hozzáférhető – fosphenytoin (375 mg), illetvephenobarbital(100–400 mg), szintén iv. Kezdhető a
kezelés phenytoinnal (250 mg, szükség esetén megismételhető) vagy fosphenytoinnal (375 mg) is. Az
alkalmazott szerek (elsősorban a phenobarbital és benzodiazepinek) nagyobb dózisainak hatására hypoventilatio
jöhet létre, ami intubációt és lélegeztetést tehet szükségessé. Amennyiben e szerek hatástalanok, általános
érzéstelenítés alkalmazása jöhet szóba. Az absence típusú status epilepticusban benzodiazepin intravénás adása
indokolt, szóba jöhet még a valproat is.
3.2.4.2. Nem epilepsziás, vázizomgörccsel járó állapotokban használt szerek
Többek között meningitis, encephalitis tüneteként, gyógyszer-túladagolásban, tetanusban, valamint

kisgyermekekben láz hatására alakulhatnak ki görcsök, amelyek kezelése akut orvosi teendő. Ezekben az
esetekben diazepam, lorazepam vagy phenobarbital intravénás adagolása javasolt; a phenytoin kevésbé hatásos.
3.2.5. Általános megfontolások az antiepileptikumok klinikai alkalmazásával

kapcsolatban
A jelenleg rendelkezésre álló szerek a betegek 70–80%-ában eredményeznek rohammentességet. Az
antiepileptikumok közül többre jellemző, hogy súlyos mellékhatásai lehetnek, kicsi a terápiás szélessége és más
gyógyszerekkel interakcióba léphet. Emiatt ajánlatos az alkalmazott szerek plazmaszintjének rendszeres
ellenőrzése, amennyiben ez lehetséges. Hosszú felezési idejű szerek adagjának módosításakor figyelembe kell
venni, hogy az egyensúlyi plazmaszint csak lassan alakul ki. Az antiepileptikum megvonása fokozott
görcskészséget indukálhat, erre a lehetőségre gondolni kell például más szerre való áttérés megtervezésekor. Az
absence roham ellen hatékony szerek megvonása viszonylag problémamentes, ellenben például a barbiturát- és a
benzodiazepin-megvonás speciális problémákat okozhat a kifejlődő dependencia miatt. Számos szer a CYP3A4
enzimre gyakorolt induktor hatása révén csökkentheti az oralis fogamzásgátlók hatékonyságát (emiatt nagyobb
ösztrogéntartalmú preparátumok, illetve más terhességmegelőző eljárások javallottak).
Terhesség és antiepileptikumok. Számos antiepileptikum teratogén hatása révén a magzati fejlődési

rendellenességek kockázatát két–háromszorosára növeli: a
phenytoin,carbamazepin,valproat,phenobarbital,trimethadion és az újabb szerek közül a topiramat alkalmazását
terhességben lehetőség szerint kerülni kell. Amennyiben egy terhes nő rendszeres és súlyos, magzati hypoxiával
járó epilepsziás rohamai más szerrel nem kontrollálhatók, a kisebbik rossz választásának elve alapján teratogén
hatású gyógyszer alkalmazására is sor kerülhet, a teratogén hatásnál nagyobb valószínűséggel bekövetkező
magzati hypoxiás károsodás elkerülése céljából. Természetesen egy ilyen súlyos döntés meghozatala alapos
megfontolást és előzetes kivizsgálást, valamint számos gyógyszer kipróbálását igényli. Terhesség alatt csak
monoterápia jöhet szóba a lehető legkisebb dózisban. Kimutatták, hogy a terhesség alatt adott folsav csökkenti a
magzatban a velőcsőzáródási rendellenességek kockázatát, ennek adása epilepsziával kezelt terhesekben
hangsúlyozottan indokolt. Fontos az esetlegesen enziminduktor hatású szerrel kezelt epilepsziás terhesek K-
vitamin-szupplementációja az utolsó hónapban, mivel a szer az újszülöttben e vitamin fokozott lebomlása miatt
vérzékenységet okozhat.
Irodalom
Eadie, M. J., Vajda, F. J. (eds): Handbook of experimental pharmacology, Vol. 138: Antiepileptic drugs:
pharmacology and therapeutics. Springer, Berlin, 1999.
Hughes, J. R.: Absence seizures: A review of recent reports with new concepts. Epilepsy & Behavior 15: 404–
412, 2009.
424
gyógyszertana
Löscher, W.: Animal models of epilepsy and epileptic seizures. In: Eadie, M. J., Vajda, F. J. (eds) Vol. 138:
Antiepileptic drugs: pharmacology and therapeutics. Handbook of experimental pharmacology, pp. 19–62.
Springer, Berlin, 1999.
Macdonald, R. L.: Cellular actions of antiepileptic drugs. In: Eadie, M. J., Vajda, F. J. (eds) Vol. 138:
Antiepileptic drugs: pharmacology and therapeutics. Handbook of experimental pharmacology, Berlin, 1999,
Springer, pp. 123–150. Springer, Berlin, 1999.
McCorry, D., Chadwick, D., Marson, A.: Current dug treatment of epilepsy in adults. Lancet Neurology
3(12):729–735, 2004.
Mintzer, S.: Seizure disorders. In: Waldman, S. A., Terzic, A. (eds): Pharmacology and Therapeutics. Principles
to practice, 2009, Saunders (Elsevier), pp. 663–683.
Sander, J. W.: The use of antiepileptic drugs – principles and practice. Epilepsia 45(Suppl.6):28–34, 2004.
Stefan, H., Feuerstein, T. J.: Novel anticonvulsant drugs. Pharmacology & Therapeutics 113(1):165–183, 2007.
4. 27. Általános érzéstelenítők

Fürst Zsuzsanna
Általános érzéstelenítésnek, narkózisnak (anaesthesia generalis) nevezzük az érzőműködések és a tudat

reverzibilis, gyógyszeres kikapcsolását, amely eljárás elsősorban a sebészeti érzéstelenítés szempontjából nagy
jelentőségű; az általános érzéstelenítők felfedezése döntően járult hozzá a modern sebészet kialakulásához.
Tágabb értelemben a narkózis olyan depresszív hatás, amely nemcsak az idegsejten, hanem minden élő sejten –
szívizom, sima-, harántcsíkolt izom – is kiváltható.
A valódi sebészi anesztézia korszaka előtt sok mellékhatással és kevés sikerrel járó fizikai módszerekkel
(végtagok jeges vízbe mártása), valamint bódító hatásukról ismert anyagokkal (alkohol, ópium, hasis) próbálták
a műtétek, beavatkozások okozta fájdalmakat csillapítani.
Az első anyag, amelynek narkotikus hatását megfigyelték, a nitrogénoxydul volt. Davy kémikus már 1799-ben
javasolta felhasználását sebészeti műtéteknél. A következő általános érzéstelenítő az éter volt, amely – noha már
a 13. században ismerték, és a 16. században felfedezték érzéstelenítő hatását – csak 1818-ban Faraday kísérletei
után került medicinális felhasználásra. Már 1824-ben alkalmazták a szén-dioxid-gázt is narkózis kivitelezésére.
Az inhalációs narkózist 1844-ban Wells próbálta alkalmazni fogorvosi praxisában. A nitrogénoxydul nehéz
adagolhatósága ma már világossá teszi, hogy Wells próbálkozásai miért mondtak csődöt a sebészeti
gyakorlatban. Morton, aki Wells munkatársa volt, tért rá az éter használatára, és 1846-ban az ő
közreműködésével Warren sebész végezte az első műtétet éternarkózisban. Ez a sikeres műtét volt a sebészeti
anesztézia kezdete.
1847-ben Simpson kloroformot használt szülészeti fájdalom csillapítására olyan sikerrel, hogy Viktória királynő
hetedik gyermeke születésénél is ezt a szert alkalmazták. Az éter – majd azt kiszorítva a kloroform – használata
világszerte elterjedt, és ezzel megindult a szisztematikus kutatás az általános anesztézia területén. Hazánkban is
igen gyorsan ismertté vált az új módszer; a nagy sebész, Balassa, már 1847-ben rendszeresen altatott éterrel.
A modern anesztézia kezdetét 1930-ra tehetjük, amikor először adtak intravénásan barbiturátot, nevezetesen a
thiopentalt. Egy évtizeddel később már curarét alkalmaztak harántcsíkolt izom relaxálására. Az első igazán
korszerű altatót – az inhaláció útján ható halothant – 1956-ban vezették be a gyakorlatba. Ez az általános
érzéstelenítő sokáig szerepelt mint standard narkotikum, amelyhez az újabban kifejlesztett szereket
hasonlították.
A narkózis általában olyan, több különböző gyógyszerrel előidézhető állapot, amelyre a következők jellemzők:
•Analgézia.
•Amnesia.
•Öntudatlanság.
425
gyógyszertana
•A szenzoros és vegetatív reflexek hiánya.
•Vázizom-relaxáció.
Az aneszteziológiai gyakorlatban mononarkózist rendszerint nem alkalmaznak, az esetek többségében a

kívánatos állapotot nem egyetlen szerrel, hanem gyógyszerek kombinációjával érik el. Ideális narkotikum az
volna, amely nagyon gyorsan fejti ki hatását anélkül, hogy a szöveteket izgatná; nincs kellemetlen illata;
eliminációja gyors, és nem okoz utóbetegségeket; jó a hatásszélessége, vagyis nagy a különbség a narkotikus és
a légzésbénító koncentráció között. Hatékony, kellő sebességgel diffundál, úgy hogy minden időpontban jól
szabályozható mélységű narkózist lehet vele fenntartani. Emellett gyorsan jut a beteg a narkózis során a
tolerancia stádiumába, tökéletes az izomrelaxáció anélkül, hogy a kapilláris vérzés fokozódna. Az ideális
narkotikumtól megkívánható lenne, hogy bomlatlanul ürüljön ki, és semmiféle szöveti károsodást ne okozzon.
Szükséges kívánalom továbbá, hogy jól tárolható, robbanás- és gyulladásveszély-mentes anyag legyen, amelyet
könnyű tiszta formában előállítani.
Bár számos narkotikumot ismerünk és használunk, az ideális narkotikum valamennyi követelményének jelen
ismereteink szerint egyik sem felel meg tökéletesen.
4.1. Az általános érzéstelenítők csoportosítása

Az általános érzéstelenítőket alapvetően két nagy csoportra lehet osztani: inhalációs és intravénás
narkotikumokra.
Inhalációs narkotikumok. Narkotikus hatású illékony folyadékok: halothan, enfluran, isofluran, desfluran,
sevofluran (régebbi, ma már nem használatos szerek: éter, kloroform, methoxyfluran). Gáznarkotikum a
nitrogénoxydul.
Intravénás narkotikumok. Számos gyógyszer okoz rövid ideig tartó narkózist önmagában vagy
kombinációban iv. adásnál:
•Barbiturátok (thiopental, methohexital).
•Benzodiazepinek (midazolam, diazepam).
•Opioid analgetikumok (morphin, fentanyl, sufentanil, alfentanil, remifentanil).
•Propofol.
•Ketamin.
•Vegyes típusú szerek (droperidol, etomidat, dexmedetomidin).
4.2. A narkózis stádiumai

A klinikai narkózis stádiumok elkülönítése és leírása Guedel (1937) nevéhez fűződik.
A stádiumok elkülönülésének neurofarmakológiai alapja az, hogy a specifikus neuronok és idegpályák

narkotikum iránti érzékenysége különböző. Legkevésbé érzékenyek az életfontosságú nyúltagyi légző- és
vasomotorcentrumok. Ez a szelektív érzékenység teszi lehetővé, hogy narkózist idézhessünk elő a légzés és a
keringés komolyabb veszélyeztetése nélkül. A narkotikum koncentrációja ugyanis minden területen
megközelítően azonos. Ez teszi lehetővé a narkózis kivitelezését, ez biztosítja a sebészeti munkához szükséges
anesztéziát és izomrelaxációt, intakt légző- és vasomotorközpont-működés mellett.
Újabban komputer vezérelte automatizált rendszerek segítik az aneszteziológus munkáját, elsősorban az agyi
funkciók monitorozása terén.
I. stádium (bódulat szaka, stadium analgesiae). A narkózis megkezdésétől az öntudat elvesztéséig tart. A
substantia gelatinosa sejtjei már az anesztetikum kis koncentrációjára érzékenyek: a neuronok aktivitásának
csökkenése miatt megszakad a szenzoros transzmisszió a tractus spinothalamicusban, és így a fájdalmas
ingerület sem halad tovább ezen az úton. Ez magyarázhatja, hogy ebben a szakaszban a beteg fájdalomreakciója
nagymértékben csökken, majd megszűnik. Ezt az állapotot követi a tudatvesztés. A beteg nem emlékszik a
történtekre (narkotikus gázokkal, például 66–75% nitrogénoxydul + oxigén keverékével ez a stádium szelektív
426
gyógyszertana
módon elérhető). A bőr kipirul, a pupillák normális tágasságúak, fényre jól reagálnak. A pulzus valamivel
szaporább és kissé irreguláris, ami a narkotikum izgató hatásával magyarázható. Ebben a stádiumban nem nagy
fájdalommal járó, kisebb sebészeti beavatkozások elvégezhetők.
A narkotikum további adagolása átvezet a következő stádiumba.
II. stádium (izgalmi szak, stadium excitationis). Nagyobb agyi koncentrációban egyes inhibitoros neuronok
felszabadulnak a gátlás alól (Golgi II), ezért alakul ki a stadium excitationis. A narkotikum hatása kiterjed az
egész agykéregre, és ezáltal megszűnik a kéreg normális gátló hatása a kéreg alatti központokra. Az öntudatlan
beteg a legkisebb ingerre is igen hevesen reagál, menekülési reakció, inkoherens beszéd, kiabálás, hallucinációk
jelentkeznek. Az izomtónus fokozott, a légzés és a szívverés szapora, az arc kipirult, a pupillák tágak, fényre jól
reagálnak, nem ritka a nystagmus. Gyakori ebben a stádiumban a hányás, a csuklás. A garat- és a gégereflexek
megtartottak. Gerincagyreflexek kiválthatók.
Mivel ez a szakasz nagyon megviseli a beteg szervezetét, célszerű a narkotikum adagolásának fokozásával
gyorsan túljutni rajta, illetve gyógyszeres előkezeléssel (premedikáció) meggyorsítani az izgalmi szak lezajlását,
a fenyegető veszélyeket részben csökkenteni. Különösen viharos lehet ez a szak krónikus alkoholistáknál,
narkomániásoknál, hyperthyreosisos betegeknél, illetve izmos egyéneknél. Nagyon megterhelő lehet
cardiovascularis vagy respiratoricus betegségekben szenvedők számára.
III. stádium (sebészi narkózis szaka, stadium tolerantiae). A nem specifikus aktiváló rendszerre (formatio
reticularis) gyakorolt progresszív gátlás vezet el a III. stádiumhoz (sebészi anesztézia), amely a szabályos
légzőtevékenység megindulásától a légzés megállásáig tart. Erre a szakaszra jellemző a spinalis reflexaktivitás
csökkenése okozta izomrelaxáció is. Akkor alakul ki, amikor a narkotikum hatása ráterjed a kéreg alatti motoros
centrumokra, a gerincagyra, az izomtónus fokozatosan csökken (az intercostalis izmoké is). Megszűnik az
izgalmi szakra jellemző izomtónus-fokozódás, a decerebratiós izommerevséghez hasonló állapot, a védekező
reflexek is kialszanak.
Ez a szakasz további négy fázisra osztható:
III/1. stádium. A légzés szabályos, egyenletes. Erősebb fájdalomingerekre a légvételek mélyülnek. A

szemgolyók mozgása megtartott, a szemtekék néha excentrikusan helyezkednek el. A pupillák szűkülnek
(közepesen tágak), fényre reagálnak. Conjunctivareflex már nem váltható ki. Gyengül a szaruhártya-, a nyelési,
a hányási és a köhögési reflex, a könnyelválasztás viszont fokozódik.
III/2. stádium. A szemmozgás megszűnésétől a mellkasi légzés csökkenéséig tart. A szemtekék középre fixált
helyzetben vannak, a pupillák közepesen tágak (tágabbak, mint III/1-ben), fényre reagálnak. A corneareflex
megszűnik, csökken a légzés volumene és frekvenciája. A kilégzés dominál. Csökken a vázizomzat tónusa, a fej
ellenállás nélkül forgatható jobbra-balra. A sebészi beavatkozásra legalkalmasabb periódus.
III/3. stádium. A mellkasi légzés gyengül, majd megszűnik, és a rekeszi légzés veszi át a szerepet. Ez sokszor
nehezíti a sebész tevékenységét. A szakasz mélypontján belégzéskor a bordák behúzódnak. A belégzés egészen
megrövidül, ezt légzési szünet követi a kilégzés előtt. Kialakul az ún. háromfázisú légzés (belégzés – szünet –
kilégzés). A pupillák tágak, fényre alig reagálnak. A könnyelválasztás megszűnik. Ilyenkor nem mélyíteni kell a
narkózist – a sebészi tevékenységet zavaró rekeszi légzés miatt –, hanem a narkotikum adagolásának
csökkentésével a mellkasi légzést kell előtérbe helyezni. Ebben a szakban megszűnik a reflektorikus glottiszárás
(fokozott aspirációveszély!), ilyenkor az endotrachealis intubálás könnyen, relaxáns adása nélkül is elvégezhető.
A simaizmok tónusa csökken.
III/4. stádium. A bordaközi izmok bénulásától a spontán légzés megszűnéséig tart. A toxikus túladagolás tünetei
mutatkoznak. A légzési volumen fokozatosan csökken. A bordaközi izmok működése teljesen megszűnik, csak
a rekeszizom tart fenn egészen felületes légzést. A háromfázisú légzés egészen kifejezett. A pupillák tágak,
fénymerevek. A vérnyomás süllyed, a pulzus szapora, könnyen elnyomható, a beteg cyanoticus, a keringés
súlyos zavara áll be.
IV. stádium (túlaltatás, stadium asphyxia; vagy hűdéses szak, stadium paralyticum). Mivel a légző- és
vasomotorközpont relatíve érzéketlen a narkotikumok iránt, ezek csak nagy dózisban vezetnek a légzés és a
keringés összeomlásához. Még a legnagyobb elővigyázatosság mellett is előfordul a narkózis során gyors
átcsapás a hűdéses szakba. Valójában az általános érzéstelenítés egyik szakának sem tekinthető, mert csak
túlaltatás következtében jut a beteg ebbe az állapotba. A vérnyomás tovább süllyed, a pulzus szapora, puha,
könnyen elnyomható, a bőr halvány, cyanoticus, hideg verítékkel fedett. A beteg tekintete üveges, pupillái
427
gyógyszertana
tágak, fényre nem reagálnak. A szénsav- és az adrenalinfelhalmozódás következtében hirtelen kialakuló

maximális pupillatágulás és fénymerevség életveszélyre, a légzés vagy a szív megállására utal. Teljes
légzésbénulás, bradycardia, majd szívmegállás következik be. A beteg élete sürgős beavatkozással esetleg
megmenthető. Azonnali teendők: az altatószer adásának felfüggesztése, lélegeztetés 100%-os oxigénnel, a
keringés gyógyszeres támogatása és szükség esetén (szívmegálláskor) cardiopulmonalis resustitatio.
Az eredetileg az éternarkózisnál megfigyelt stádiumok klinikai jelei és határai ma a modern, különösen a

kombinált narkózisformák alkalmazása esetén csak részben észlelhetők, gyakran elmosódnak, módosulnak vagy
kimaradnak (gyorsan jut a beteg az egyik stádiumból a következőbe, és nincs idő a klinikai tünetek
kialakulásához).
4.2.1. Perianesztetikus medikáció – az általános érzéstelenítéssel kapcsolatos

gyógyszerelés
A műtétre kerülő beteg individuális gyógyszerelését meg kell szervezni. Az aneszteziológiai gyakorlat
megkülönböztet pre-, intra- és posztoperatív medikációt.
4.2.1.1. Az altatott beteg életfunkcióinak ellenőrzése, monitorozása
A narkózis folyamán a vitális funkciókat, a narkózis mélységét folyamatosan ellenőrizni kell.
Az anesztézia mélységét legcélszerűbben a sebészi beavatkozásokra bekövetkező légzési-keringési paraméterek

változásával, ill. EEG-vel lehet monitorozni. A vitális jelek értékelésén túl újabb technikák segítik a
tájékozódást: az alap EEG-aktivitás mérését komputer-asszisztált indexszámítások egészítik ki: pl. bispectral
index (BIS: egy komplex matematikai algoritmus, amelynek segítségével az anesztézia mélysége, az agyi
funkciók, a szedáció foka monitorozható, a sebészeti beavatkozás alatt folyamatos EEG-analízis segítségével),
auditoros kiváltott potenciál (AEP), cerebral status index (CSI) stb. Ezek a cerebralis monitortechnikák
elkerülhetővé teszik a műtét közbeni ébredést, csökkentik a szükséges anesztetikum menynyiségét, az
emlékezés valószínűségét.
4.2.1.2. Preoperatív medikáció
A narkózis előkészítéséhez tartozik a beteg alapos vizsgálata. A beteg állapota, betegségei befolyásolhatják a
narkotikum megválasztását. Ha szükséges, a szív és a keringés gyógyszeres támogatásáról gondoskodni kell. A
keringés nem megfelelő állapota – elsősorban az ischaemiás szívbetegségek, a hypertonia –, valamint a
légzőszervi betegségek jelentenek komoly műtéti kockázatot.
A premedikáció egyik legfőbb célja a beteg anamnézisének, az előzetesen szedett gyógyszereknek az

ismeretében a beteg megnyugtatása, félelmének leküzdése, teherbíró képességének fokozása, a pszichés státus
stabilizálása, az inhalációs anesztetikum szükséglet csökkentése, ezzel a mellékhatások – salivatio, bradycardia,
köhögés, posztoperatív hányás – kivédése.
Anxiolízis. A modern betegorientált premedikáció központjában a szorongás oldása áll. Az anxiolitikumok a

legkülönbözőbb gyógyszercsoportokból kerülnek ki: a legalkalmasabb szerek azok, amelyek egyúttal amnesiát
is okoznak.
A benzodiazepinek (BDZ) (diazepam, lorazepam, midazolam) a betegek megnyugtatása mellett 60%-ban

amnesiát is okoznak, alkalmasak az altatás közben fellépő agitatio kezelésére is. A midazolamot lehet
alkalmazni per os, iv, vagy rectalisan is. Amióta felfedezték a benzodiazepinek antagonistáját, a flumazenilt
(lásd a Nyugtatók, altatók… című fejezetet), alkalmazásuk biztonságosabb, mint más szedatívumoké,
amelyeknek nincs antagonistájuk. Így alkalmazásuk elsődleges fontosságú – „ drug of choice‖ – a
premedikációban.
Antihisztaminok. A H1-blokkolók szedatív mellékhatásait is hasznosítjuk, amelyek a jellemző bronchodilatátor,

antiemetikus hatással együtt előnyös adjuváns szerekké teszik ezeket a vegyületeket. A H 1-receptor-blokkolók
mellett szükség lehet H2-receptor-blokkolók adására is (lásd később).
Fenotiazinok (chlorpromazin, promethazin stb.) szedatív, antihisztamin és antiemetikus hatásaiknál fogva

alkalmazhatók premedikációra.
428
gyógyszertana
Fájdalomcsillapítás. Ha a betegnek már a műtétet megelőzően fájdalma van, vagy a narkózist gyenge
analgetikus hatású általános érzéstelenítővel (halothan, barbiturátok) indukálják, már a premedikációban kell
adni analgetikumot.
Opioidok. A sebészeti fájdalom igen intenzív. A leggyakrabban morphint, meperidint, fentanylt alkalmaznak.
Mindenkor figyelembe kell venni az opioidok számos mellékhatását (lásd az Opioidagonisták és
opioidantagonisták című fejezetet), melyek mélyrehatóan befolyásolják a narkózis indukcióját, szövődményeit,
kimenetét.
Nem szteroid gyulladásgátló típusú fájdalomcsillapítókat is alkalmazhatunk.
Hányáscsillapítás
Szedatív hatású vegyületek. Általában elegendő, ha a szedatívumként alkalmazott szerek antiemetikus hatását
hasznosítjuk; ritkábban adjuk az erős antiemetikus és bódító hatású vegyületet, a scopolamint vagy a
droperidolt. A propofol mint iv. narkotikum alkalmazása csökkenti a hányás incidenciáját.
Ondansetron. Újabban a citosztatikumok által kiváltott hányásra sikerrel alkalmazott, szelektív 5-HT3-
antagonista antiemetikumot, az ondansetront is használják.
A nem-szteroid gyulladásgátló ketorolac (iv., im.) csökkenti a hányás valószínűségét.
Mellékhatások prevenciója
Paraszimpatikus bénítók. Alkalmazásukra akkor lehet szükség, amikor vagusizgalmat kiváltó szerekkel (például
halothan) narkotizálunk. Az atropint 0,4–0,6 mg dózisban adjuk a bradycardia kivédésére. Asthmásoknál nem
jelent komolyabb problémát, hogy hatására a nyák viszkózusabbá válik. Figyelmetlenség azonban atropint adni
lázas betegnek, mert az az izzadás gátlásával a hőleadást akadályozza. A scopolamin nyálszekréció-csökkentő
hatása kifejezettebb, mint az atropiné, de gyengébben gátolja a reflex-bradycardiát, különösen gyermekeknél.
Szedatív hatása kifejezett, viszont posztoperatíve néha nyugtalanságot, dezorientáltságot okoz. A glycopyrrolat
– tartós hatású paraszimpatikusbénító kvaterner amin – centrális (szedatív) hatásai gyengébbek, mint a
scopolaminéi, szekréciócsökkentő hatása erősebb, mint az atropiné. Tachycardiát ritkábban okoz, mint az
atropin, a bradyarrhythmiákat viszont hatékonyabban blokkolja. Iv. 0,1 mg dózisát 2–3 percenként lehet
ismételni.
A gyomortartalom mennyiségét/aciditását befolyásoló szerek. A narkózis folyamán a gyomortartalom

regurgitálhat. Ha csökkentjük a tartalom volumenét és aciditását (pH>2,5), azzal védelmet biztosítunk az
aspiráció, illetve annak tüdőkárosító hatása ellen. Erre a célra H 2-receptor-blokkolók (famotidin, ranitidin),
illetve antacidok (főleg nátrium-citrát) alkalmazása célszerű a műtét előtti estén. Gastrokineticus ágensek – mint
például a dopamin-, illetve 5HT3-receptor-antagonista metoclopramid – gyorsítják a gyomor kiürülését, bár nem
hatnak a gyomornedv-elválasztásra vagy a pH-ra. A tapasztalatok azt mutatják, hogy az aspiráció elleni
leghatékonyabb védelmet H2-receptor-blokkoló és metoclopramid kombinációja nyújtja.
α2-agonisták. A clonidin, illetve a dexmedetomidin analgetikus, ill. szedatív/anxiolitikus hatása indokolja egyre
terjedő alkalmazásukat az aneszteziológiai gyakorlatban. E szerek továbbá csökkentik az
anesztetikumszükségletet, potencírozzák a morphin hatását, javítják a perioperativ hemodinamikai
(szimpatoadrenális) stabilitást. Stresszoldó hatásuk is van. A clonidin antiischaemiás hatását a keringő
noradrenalin mennyiségét csökkentő hatása magyarázza.
4.2.1.3. Intraoperatív medikáció
Ebben a szakaszban valósul meg a klasszikus hármas hatás – a narkózis, az analgézia, az izomelernyedés – más-
más gyógyszerekkel való létrehozása („balanced‖ anesztézia). Ha intubációra is sor kerül, rövid hatású
izomrelaxánst (szukcinilkolint) is adnak. Néha az izomelernyedést más speciális módon – hypotensio,
hypothermia – idézik elő.
4.2.1.4. Posztoperatív medikáció
Neuromuscularis blokkolók hatásának felfüggesztése. A műtét után meg kell győződni arról, hogy a
neuromuscularis blokkolók hatása elmúlt: A nem-depolarizáló izomrelaxánsok hatása (lásd Izomrelaxánsok
című fejezetet) ritkán szűnik meg tökéletesen spontán (kivéve a modern, rövid hatású vegyületekét, mint például
mivacurium), ezért hatásukat reverzálni kell. Erre rendszerint kolin-észteráz-bénító + antimuszkarin gyógyszert
429
gyógyszertana
alkalmazunk. Az utóbbi adására azért van szükség, hogy a kolin-észteráz-bénító szívhatásait kivédje. Gyakori
kombinációk például neostigmin + glycopyrrolat vagy edrophonium + atropin.
A megfelelő izomfunkció helyreállását perifériás idegingerléssel lehet ellenőrizni. Az adekvát reverzió jele, ha
perifériás ingerlés hatására nincs izomfáradás, posttetaniás facilitáció, illetve ha a 100 Hz ingerlésre tetanus
jelentkezik, továbbá a beteg képes feje emelésére legalább 5 másodpercen keresztül.
Opioidok hatásának felfüggesztése. Ha nem múlt el az opioidok légzésdepressziós hatása, naloxonnal kell
felfüggeszteni.
A keringés és a reflexaktivitás helyreállítása
A bélműködés biztosítása – ha szükséges, gyógyszeresen (neostigmin).
Fájdalomcsillapítás
Opioidok. A műtét utáni fájdalomcsillapítás nagy körültekintést igényel: erősen befolyásolja a preoperatív
medikáció (például ha opioidot kapott a beteg, újból nem lehet adni); a műtét természete (bél- és mellkasi
műtétek is kontraindikációt jelenthetnek opioidok alkalmazására). Indokolt esetben a hosszú hatástartamú
methadont (5–10 mg per os vagy im.) alkalmazzák. Légzésdepresszió, enyhe vérnyomáscsökkenés, hányás,
hányinger, elhúzódó ébredés kísérheti beadását. Újabban kevert opioid agonista/antagonistákat (nalbuphin vagy
butorphanol) is alkalmaznak a posztoperatív fájdalomcsillapításban.
Nem szteroid gyulladásgátlók (NSAID-ok). Sokszor elégséges lehet nem opioid fájdalomcsillapító, például
noraminophenazon vagy acetaminophen, vagy NSAID-ok (mint ibuprophen, diclofenac, ketorolac, naproxen)
adása.
Helyi érzéstelenítők. Szükség esetén lokális anesztetikum alkalmazása (infiltráció, idegblokád) is szóba jöhet.
4.2.1.5. A beteg szokásos, tartósan szedett gyógyszerei és a perimedikáció
Az altatást végző orvosnak pontosan tisztában kell lennie a beteg teljes gyógyszeranamnézisével.
Körültekintően kell dönteni arról, hogy a perimedikáció során a beteg megszokott gyógyszerelésén mennyire
változtatunk. Ezt elsősorban a gyógyszeres interakciók, illetve az egyes szerek farmakokinetikai viszonyainak
ismeretében dönthetjük el.
Kortikoszteroidok, antidepresszív és antihipertenzív gyógyszerek. Ezek azok a leggyakrabban alkalmazott

szerek, amelyek kölcsönhatásba léphetnek a műtéti narkózis folyamán alkalmazott ágensekkel.
Antibiotikumok. Aminoglikozidok (neomycin, streptomycin) potencírozzák a curare hatását.
Kolin-észteráz-bénítók. A szukcinilkolin hatását fokozzák.
Antikoagulánsok. Interakcióba léphetnek a nem szteroid gyulladásgátlókkal (például szalicilátok), és a

vérzékenység nő.
Diuretikumok okozta hypokalaemia potencírozza a neuromuscularis blokkolók hatását.
4.3. Narkotikumok
4.3.1. Inhalációs narkotikumok
Bár az anesztézia létrejöttéért felelős agyi régió(k) identifikálása nem sikerült maradéktalanul, valószínűsíthető,
hogy a felszálló aktivációs, poliszinaptikus pályarendszer, a formatio reticularis a támadáspont, amely az
ébrenlét, az öntudat fenntartásában játszik fontos szerepet. A hippocampus mint a „short term memory‖-ban
érintett terület lehet felelős az anesztetikumok által okozott amnesia kialakulásában.
430
gyógyszertana
Általánosan elfogadott, hogy az inhalációs narkotikumok (illetve a legtöbb intravénás szer is) csökkenti az agyi
idegsejtek spontán és kiváltott aktivitását számos agyi régióban. Gátolják a szinaptikus transzmissziót –
csökkentve az excitátoros posztszinaptikus potenciált – kevésbé az axonalis vezetést, az akciós potenciál
terjedését. A szinaptikus transzmisszió gátlásának hátterében a transzmitter felszabadulásának vagy hatásának
gátlása, illetve a posztszinaptikus sejt ingerlékenységének csökkentése állhat. A sebészi anesztézia állapotában a
szinaptikus transzmisszió gátlása mellett a perifériás idegek mentén az ingerületvezetés érintetlen.
Mivel az inhalációs narkotikumok szerkezetüket tekintve, a legtöbb gyógyszertől eltérően, nem tartoznak
valamilyen kémiailag jól definiálható csoportba, feltehetően a hatásmechanizmusban a molekulák formája,
elektronkonfigurációja nem játszik szerepet. A szerkezeti heterogenitás specifikus receptorok létezése ellen szól.
A lipidteória. A narkotikus hatás celluláris szintű mechanizmusát illetően a legrégebbi hipotézis a Meyer
(1899) és Overton (1901) nevéhez fűződő ún. lipidteória. Ennek lényege, hogy az inhalációs és az intravénás
narkotikumok hatáserőssége jól korrelál lipidoldékonyságukkal. A lipidoldékonyság mértékéül az olaj–víz
megoszlási hányados szolgál. Minél nagyobb ez a hányados, annál lipidoldékonyabb az anyag.
A 27.1. ábramutatja emberen néhány inhalációs narkotikum hatékonyságának (minimális alveolaris

koncentráció: MAC, lásd később), illetve lipidoldékonyságának korrelációját. Az olaj–víz megoszlási
hányadosok 0,1-től 10 ezerig változnak. A MAC-érték fordítottan arányos a hatékonysággal.
27.1. ábra. Az olaj–gáz megoszlási koefficiens (lipidoldékonyság) és a narkotikum hatékonysága (MAC) közötti
összefüggés
Amint Meyer írta 1937-ben: „Narkózis akkor jön létre, amikor egy kémiailag indifferens ágens elér egy
bizonyos koncentrációt a sejt lipidjében. Ez a koncentráció az állattól, illetve a sejttől függ, de gyakorlatilag
független az adott narkotikumtól.‖ Nemesgázok (hélium, neon, argon, kripton, xenon) is képesek, főleg a
szinaptikus átkapcsoláson hatva, anesztetikus hatást kifejteni, sőt a xenon és a kripton narkotikus hatású. A
nemesgázok hatása nem mond ellent a Meyer–Overton-elméletnek, mivel közülük a legerősebb hatású kripton
és xenon oldódik a legjobban lipidekben. (A nemesgázok narkotikus hatása elméletileg nagyon érdekes,
431
gyógyszertana
gyakorlati szempontból azonban drágaságuk miatt nem jönnek számításba, amellett alkalmasságuk elmarad a
jelenleg használt gáznarkotikumoké mögött.)
Az összefüggést az anesztetikus aktivitás és a lipidoldékonyság között ismételten megerősítették. Bár korábban

az inhalációs narkotikumoknak az idegsejt lipidmátrixával való nem specifikus interakcióját gondolták
elsődlegesnek, és szekunder következménynek az ionfluxra gyakorolt hatást, a mai felfogás szerint az ionáram-
változást az anesztetikumok és az idegsejtmembrán-alkotórészek specifikusabb interakciójával magyarázzák.
Ioncsatornák és receptorok szerepe. A szentjánosbogár fényéért felelős luciferáz segítségével igazolták, hogy
az egyes anesztetikumok klinikailag releváns koncentrációkban különböző ligandkapcsolt ioncsatornákkal
lépnek kölcsönhatásba.
K + -csatornák. Genetikusan manipulált receptorpopulációkon végzett vizsgálatok szerint az anesztetikumok

specifikus modulátoros helyeken keresztül fejtik ki hatásukat a csatornafunkciókra. Egyes vizsgálatok szerint az
inhalációs narkotikumok a neuron hiperpolarizációját okozzák a ligandfüggő K-csatorna aktivációja útján, ami
az akciós potenciál gyengüléséhez, azaz a küszöb növekedéséhez vezet. Specifikus ún TREK típusú K-csatornák
szerepét feltételezik. Ezek a csatornák igen elterjedtek a KIR-ben, és számos neurotranszmitter – mint például
ACh, DA, NE, 5-HT -hatásmechanizmusában játszanak szerepet.
GABA-receptorok. Ma már egyre inkább bizonyított, hogy az inhalációs narkotikumok (barbiturátok, BDZ-k,
etomidat, propofol) hatásmódjának lényege, hogy facilitálják a GABA mediálta gátlást GABAA-receptorokon
keresztül. Ezek a receptorok a klinikailag releváns anesztetikum koncentrációkra érzékenyek és
sztereospecifikusak. Ismeretes, hogy a GABAA-receptorok a KIR különböző területein az alegységek – α, β ill. γ
– különböző kombinációit (a GABA-receptor szerkezetét l. Nyugtatók, altatók c. fejezet) tartalmazzák. Mind az
inhalációs, mind az iv. anesztetikumok direkt aktiválják aGABAA-receptorokat, de kis koncentrációban
facilitálják a GABA kloridionáram-növelő hatását.
Molekuláris farmakológiai kisérletekben kimutatták, hogy az anesztetikum nem a GABA-kötőhelyhez

kapcsolódik a receptoron, hanem mind az α mind a β alegység specifikus transzmembrán domainjén. Vannak
különbségek az egyes anesztetikumok alegységekhez való specifikus kapcsolódásában: pl. egy specifikus
aszpartátreziduum szükséges a GABAA-receptor α2-alegységében az etomidat hatásához, de nem szükséges
barbiturátok vagy propofol aktivitásához.
nACh receptorok. Sejtkultúrákon végzett elektrofiziológiai vizsgálatok segítségével igazolták, hogy az

inhalációs narkotikumok csökkentik az nACh-receptor aktiválta kationcsatornák nyitásának időtartamát, ezzel
csökkentve az ACh excitátoros hatását a kolinerg szinapszisokban.A legtöbb inhalációs narkotikum gátolja az
nACh-receptorok izoformáit, elsősorban az α4 alegységet tartalmazókat.
NMDA-receptorok. a ketamin, egy speciális „disszociatív‖ anesztetikum (lásd később) nem hat a GABAA-
receptorra, de gátolja az NMDA-receptort a KIR-ben. Egyes feltételezések szerint a nitrogénoxydulnak (N2O;
lásd később) ugyancsak az NMDA-receptor lehet a támadáspontja.
Az általános érzéstelenítők hatásmódjáról alkotott teóriák
•Lipidteória: az anesztetikumok hatékonysága lipidoldékonyságukkal korrelál (Meyer–Overton-elmélet), a

kémiai szerkezetnek nincs jelentősége.
•Ligandkapcsolt ioncsatornákra gyakorolt hatás:
Excitátoros transzmisszió gátlása:
–NMDA-receptor
–nACh-receptor
A gátló receptorfunkció fokozása:
–GABAA
•Ingerületvezetés: elsősorban a szinaptikus transzmissziót gátolják, az axonális vezetést kevésbé.
•Fő támadáspontok: KIR egész területe, thalamus, cortex, hippocampus.
432
gyógyszertana
Hatékonyság. Minimális alveolaris koncentráció (MAC). Az inhalációs narkotikumok relatív hatékonyságát

az anesztetikumnak azzal a koncentrációjával szokták kifejezni, amelynek alkalmazásakor a fájdalmas stimulus
(a sebészi beavatkozás) a páciensek 50%-ában nem vált ki reakciót (1 MAC, 1 atm légköri nyomáson).
Tekintettel arra, hogy egyensúlyi állapotban (narkózisban) az anesztetikum koncentrációja az agyban és a
tüdőben azonos, ez az érték kifejezi a narkotikum hatékonyságát. MAC-értékét tekintve is a leggyengébb
narkotikum a nitrogénoxydul. Kisebb koncentráció elegendő viszont halothanból, enfluranból a narkózis
előidézéséhez (27.1. táblázat).
6.6. táblázat - 27.1. táblázat Néhány inhalációs anesztetikum fizikokémiai tulajdonságai
Anesztetikum MAC MAC-ébrenlét Vér/gáz Agy/vér Metabolizmus
(% v/v) (%) partiticiós koefficiens mértéke
(37 °C-on) (%)
halothan 0,75 0,41 2,3 2,9 > 40
isofluran 1,2 0,4 1,4 2,6 < 2,0
enfluran 1,6 0,4 1,9 1,4 8,0
sevofluran 2,0 0,6 0,7 1,7 2-5
desfluran 6,0 2,4 0,42 1,3 0,05
nitrogénoxydul 105,0* 60,0 0,47 1,1 (nincs

metabolizmus)
*100%-nál nagyobb MAC-érték azt jelenti, hogy hiperbarikus körülmények szükségesek az 1 MAC eléréséhez
MAC: minimális alveolaris koncentráció százalék
Bizonyos betegségek, a premedikáció gyógyszerei, az adjuváns terápia jelentősen befolyásolhatja az

anesztetikumszükségletet (27.2. táblázat): például opioidok vagy szedatohipnotikumok jelenlétében a MAC
szignifikánsan csökken.
6.7. táblázat - 27.2. táblázat A MAC-értékeket befolyásoló tényezôk
MAC-érték
Csökkentő tényezők Növelő tényezők
premedikáció láz
N2O együttadás szimpatomimetikumok
hypothyreosis újszülöttkor
időskor centrális stimulánsok
Az aneszteziológiai gyakorlatban többféle MAC-értéket definiálnak különböző kritériumok szerint. Például a

„MAC-ébrenlét‖ érték azt az anesztetikumkoncentrációt jelenti, amelynél a beteg már nem engedelmeskedik a
felszólításoknak, öntudatát elveszti, és amnesiás erre az időszakra.
A narkózishoz szükséges koncentrációk nagyságát befolyásoló tényezők közül az egyik legfontosabb az életkor
(27.2. ábra).
433
gyógyszertana
27.2. ábra. Az életkor és a MAC-érték összefüggései
4.3.1.2.1. Felvétel és disztribúció
Az anesztézia mélysége az anesztetikum központi idegrendszeri koncentrációjától függ. Valamely gáz

koncentrációja egy gázkeverékben arányos a gáz parciális nyomásával (tenziójával).
Az a sebesség, amellyel az egyes ágensek elérik a szükséges agyi koncentrációt – azaz a narkózis indukciójának
sebessége –, azoknak a farmakokinetikai faktoroknak a függvénye, melyek az anesztetikum felvételét
(„uptake‖), illetve eloszlását szabályozzák.
Ezek a faktorok határozzák meg az inhalált molekulák transzportját a tüdőből a vérbe, illetve a vérből az agyba
és más szövetekbe, és ugyanezek a faktorok felelősek a narkotikum inhalációjának befejeztével az ébredés
gyorsaságáért is.
A narkózishoz szükséges agyi koncentráció elérésének sebessége függ az alábbi tényezőktől:
•az anesztetikum koncentrációja a belégzett levegőben,
•a tüdőventilatio mértéke,
•a tüdőn átáramló vér mennyisége,
•az anesztetikum koncentrációgradiense az artériás és a vénás vér között.
Az anesztetikum oldékonysága. A gyors elalvás (indukció) és ébredés alapvető követelmény, mert ez előnyös
flexibilitást jelent a narkózis mélységének szabályozásában. Az elalvás és ébredés sebessége a vér-, illetve
lipidoldékonyság függvénye.
434
gyógyszertana
Praktikus szempontból az inhalációs anesztetikumok fizikokémiailag ideális gázoknak tekinthetők.

Oldékonyságuk mértéke így a különböző médiákban partitíciós koefficiensükkel jellemezhető. A vér–gáz
megoszlási hányados jellemzi a szer affinitását a vérhez, vagyis oldékonyságát a vérben a levegőhöz
viszonyítva. Ez a tulajdonság határozza meg lényegében a narkotikum transzportját a tüdőből az artériás vérbe,
és ez az a fő faktor, amely befolyásolja a narkózis indukciójának és az ébredésnek a sebességét: minél kisebb a
vér–gáz partitíciós koefficiens, annál gyorsabb az elalvás és az ébredés (27.3. ábra).
27.3. ábra. A narkotikumok véroldékonysága és a narkózis sebessége
Bár az olaj–gáz megoszlási hányados elsősorban a hatékonyságot determinálja (lásd korábban), természetesen
jelentősen befolyásolja a disztribúciós kinetikát is. Például egy olyan anyag, melynek vér–gáz partitíciós
koefficiense 2, equilibrium esetén (azaz amikor a két fázisban azonos a nyomás) a vérfázisban kétszer nagyobb
koncentrációt ér el, mint a gázfázisban.
Mivel az agy nagy vérátáramlású szerv, és a vér-agy gát szabadon átjárható a narkotikumok számára, az
anesztetikum agyi koncentrációja gyakorlatilag a tüdőt elhagyó artériás vér koncentrációjával van egyensúlyban.
Így a narkotikummolekuláknak a belélegzett levegőből a vérbe jutásának a kinetikája határozza meg a
farmakológiai hatás kinetikáját is.
Vérben rosszul oldódó szerek. A nitrogénoxydul oldékonysága a vérben rossz, így a vér–gáz oldódási index
nagyon kicsi: 0,47. Az éter vagy methoxyfluran (ma már nem használatosak) nagyon jól oldódnak a vérben, így
indexük nagy (15, illetve 12; lásd 27.3. ábra). Amikor egy, a vérben rosszul oldódó narkotikum a tüdőből a
vérbe diffundál, relatíve kevés molekula elég ahhoz, hogy a „reservoir‖ telítődjön, a szer parciális nyomása a
vérben, valamint agyi koncentrációja gyorsan növekedjen. Tehát minél rosszabb a véroldékonysága egy szernek,
annál gyorsabban alakul ki az egyensúly és fordítva. Ilyenkor a narkózis indukciója gyors; sima és kellemes az
elalvás, valamint az ébredés.
A vérben rosszul oldódó narkotikum adagolása esetében a vér gyorsan felveszi azt a mennyiséget, amelyre
képes volt, ezért a légzésszám vagy a légzési volumen növelése nem juttat több narkotikumot a vérbe, tehát ezen
az úton nem tudjuk rövidíteni az ekvilibrációs időt. Ugyanakkor, ha a verőtérfogatot növeljük, nő a narkotikum
diffúziója a tüdőből a vérbe, megrövidül az ekvilibrációs idő. Így a rosszul oldódó narkotikumok csoportjában a
szívperctérfogata az a tényező, melytől az egyensúly kialakulása elsősorban függ.
Vérben jól oldódó szerek. Éppen a fordítottja igaz a vérben jól oldódószerek (például éter, methoxyfluran)
esetében annak, mint amit a rosszul oldódóknál tapasztalunk. Ilyenkor az inhaláció kezdetétől viszonylag sok
idő telik el, amíg a vér telítődik az anesztetikum molekuláival, és kialakul az egyensúly, így az elalvás lassú,
kellemetlen, és ugyanilyen az ébredés is (lásd 27.3. ábra).Továbbá a vérben jól oldódó narkotikumok minden
légzésnél maradéktalanul kiürülnek az alveolusokból, bejutnak a vérbe, ahol az anesztetikum koncentrációja
435
gyógyszertana
ennek megfelelő ingadozást mutat. Mivel a vér gyakorlatilag kimossa az alveolusokból a narkotikumot, hiába
növeljük a verőtérfogatot, az equilibrum nem áll be gyorsabban. Döntően fokozhatja az egyensúly kialakulását
viszont, ha gyorsabban juttatjuk a narkotikumot az alveolusokba, azaz ha fokozzuk alégzésszámot vagy a légzés
mélységét.
Az anesztetikum koncentrációja a belélegzett levegőben. A belélegzett gázkeverék

narkotikumkoncentrációjának növelésével természetesen gyorsabban érhető el a megfelelő narkózis, mert
gyorsabb lesz a molekulák átjutása az alveolusokból a vérbe. Ezt a megfigyelést hasznosítják az aneszteziológiai
gyakorlatban olyan közepes véroldékonyságú és ezért lassú onsettel indukáló anyagok esetében, mint az
enfluran, az isofluran vagy a halothan. A halothan adagolásakor például kezdetben 3–4%-os koncentrációt
alkalmaznak, hogy az elalvás sebességét (indukció) növeljék, a narkózis fenntartásához már 1–2% is elegendő.
Tüdőventilatio. A légzés frekvenciája és mélysége is jelentős az artériás gáztenzió kialakulása szempontjából.

A ventiláció fokozódása kevéssé befolyásolja a vérben rosszul oldódó, viszont jelentősen megnöveli a
közepesen vagy jól oldódó gázok tenzióját az artériás vérben. Morphin használata – az alveolaris ventilatio
csökkentése miatt – lassítja az ébredést a narkózisból.
A tüdőn átáramló vér mennyisége. Ha nő a tüdőn átáramló vér mennyisége (a cardialis output nő), lassabban
emelkedik a vérben jól oldódó anesztetikumok artériás tenziója, mert így nagyobb vérmennyiséget kell telíteni
ahhoz, hogy a megfelelő narkózis létrejöjjön, ezért az indukció korai fázisa lassul. Mivel azonban az
anesztetikum szövetekhez szállítása javul, az equilibrium késői fázisa gyorsabban alakul ki. Ellenkező hatást
vált ki a tüdőn átáramló vér mennyiségének csökkenése. Keringési shock állapotában a perctérfogat csökkenése
és a hyperventilatio együttesen a narkózis kialakulását gyorsítja.
Az anesztetikum koncentrációgradiense az artériás és a vénás vér között. A tüdőbe visszatérő vénás vér
jóval kevesebb narkotikumot tartalmaz, mint az artériás: minél nagyobb ez a differencia, annál több idő
szükséges az equilibrium eléréséhez. A szövet–vér megoszlási hányados függ a szövet vérátáramlásától,
valamint a koncentrációgradienstől. Így az indukciós fázisban a nagy átáramlású szövetek a meghatározók az
artériás-vénás koncentrációgradiens kialakulásában (27.4. ábra). A nagy vérátáramlású szövetek – az agy, a
szív, a vese, a májjal és a splanchnicus területtel együtt (amelyek perfúziója valamivel kisebb) – a nyugalmi
perctérfogatnak mintegy 75%-át kapják.
S: oldékonyság a vérben
436
gyógyszertana
A szövetekben jól oldódó szerek esetében a vénás vér koncentrációja kicsi, így az egyensúly lassan alakul ki. Az
izom és a bőr, illetve a zsírszövet rosszul perfundált szövetek, lassabban halmozzák fel az anesztetikumokat,
mint a jobban vascularizált szövetek. Bár a legtöbb narkotikum jól oldódik lipidekben (nagy a zsír–víz
megoszlási koefficiensük), a zsírszövet rossz vérellátása miatt az akkumuláció lassú és nem vezet egyensúly
kialakulásához olyan narkotikumok esetében, mint például a halothan vagy az enfluran.
Egy felnőtt férfi testének mintegy 20%-a zsírszövet. A halothan lipidoldékonysága 100-szor nagyobb, mint
vízoldékonysága. Komplett equilibrium kialakulásakor az egész testben lévő halothannak kb. 95%-a található a
zsírszövetben. A zsírszövet rossz átáramlása miatt – az equilibrium kezdeti gyors fázisa után – egy lassú fázisa
is kialakul.
4.3.1.2.2. Elimináció
A modern sebészi narkózis egyik alapkövetelménye, hogy amikor a műtét befejeződött, a beteg gyorsan,
kellemesen, utóhatások nélkül ébredjen fel. Ez elsősorban a narkotikum eliminációjától függ. Számos olyan
tényező is meghatározó jelentőségű az anesztetikumok eliminációjában, amely az indukcióban is szerepet
játszik: például a tüdőn átáramló vér mennyisége, a ventilatio, az oldékonyság. Vannak azonban eltérések is;
míg az indukció során a belélegzett levegő anesztetikumkoncentrációjának növelésével a tüdőből a vérbe
fokozódik a transzport, addig ébredéskor ezt a folyamatot visszafelé nem lehet gyorsítani, vagy például az
ébredés kezdetekor az egyes szövetek anesztetikumkoncentrációja jelentősen különbözik, míg az indukciónál
minden szövet tenziója egyformán zéró.
A vérben rosszabbul oldódó vegyületek gyorsabban eliminálódnak, mint a jól oldódók. Például a nitrogénoxydul
gyorsan „kimosódik‖ a szervezetből, de már a halothan, amely kb. kétszer olyan jól oldódik az agyszövetben és
ötször olyan jól a vérben, mint a nitrogénoxydul (lásd 27.3. ábra), sokkal lassabban eliminálódik, ezért lassúbb
az ébredés is a halothannarkózisból. Függ az elimináció a narkózis időtartamától is: rövid narkózisból
hamarabb, hosszú narkózisból később ébred fel a beteg (az izom-, zsír-, bőrakkumuláció miatt).
4.3.1.2.3. Metabolizmus
Bár az inhalációs narkotikumok fő eltávozási útja a tüdő, bizonyos mértékig számolni kell a májmetabolizmus
szerepével is. A nitrogénoxydul gyakorlatilag nem metabolizálódik, a halothannak több mint 20%-a, míg az
enflurannak kevesebb mint 10%-a metabolizálódik ugyanannyi idő alatt. Az isofluran és a desfluran
metabolizálódik legkevésbé a flurozott anesztetikumok közül.
Az inhalációs anesztetikumok csökkenő metabolizmus alapján felállítható sorrendje:
methoxyfluran > halothan > enfluran > sevofluran > isofluran > desfluran > nitrogénoxydul
Egyes anesztetikumok mellékhatásainak egy része – vese- és májkárosodás – toxikus metabolitokra vezethető
vissza. A halothan metabolizmusa során bromid-, illetve kloridionok szabadulnak fel, továbbá trifluorecetsav
keletkezik. A fluornak vesekárosító hatása van bizonyos koncentráció felett.
A plazmafluorid normálértéke 2 mmol/l, amely methoxyfluran-narkózis után 5–10 napon keresztül emelkedett
lehet (40–80 mmol/l). Ez az oka annak, hogy a methoxyflurant egyre inkább a kevésbé veszélyes enfluran vagy
isofluran, vagy az újabb származékok (sevofluran és desfluran) váltják fel.
Az inhalációs anesztetikumok farmakokinetikai tulajdonságai
•Az indukció (elalvás) és az ébredés sebességét meghatározó tényezők:
–vízoldékonyság (vér–gáz partitíciós koefficiens)
–lipidoldékonyság
•Alacsony vér–gáz partitíciós koefficiens: gyors indukció és ébredés (N2O, desfluran)
•Nagy vér–gáz partitíciós koefficiens: lassú indukció és ébredés (halothan)
•Egyes halogenált általános érzéstelenítők metabolizmusa során toxikus melléktermékek (például vesetoxicitást
okozó fluoridionok) szaporodhatnak fel (a methoxyfluran ezért nem használatos).
437
gyógyszertana
4.3.2. Narkotikus hatású illékony folyadékok

4.3.2.1. Halothan•
Fiziko-kémiai tulajdonságok. A halothant (2-bromo-2-kloro-1,1,1-trifluoroetán) 1951-ben szintetizálták, és

1956-óta használják.
Az éternél jobb hatásszélességű, annál 4–5-ször erősebb hatású, nem gyúlékony narkotikum. Forráspontja 50
°C. A króm, a nikkel és a titánium kivételével a fémeket korrodálja. Gumival és egyes műanyagokkal (kivéve a
polietilént) interakcióba lép. Oldódása a gépi altatórendszer gumielemeiben – elméletileg – lassíthatja a narkózis
indukcióját, illetve az ébredés fázisát.
Sokáig az erős narkotikum halothan volt a legelterjedtebb altatószer. Ma használata – részben mellékhatásai
miatt, részben mert új, biztonságosabb szerek kerültek forgalomba – visszaszorulóban van.
Az indukció sebessége. Az elalvás relatíve gyors, kellemes, és ugyanilyen az ébredés is.
A halothanadagolás abbahagyása után kevesebb mint egy óra szükséges az öntudat teljes visszanyeréséhez.
Mellékhatások
Cardiovascularis rendszer. A halothan – a desfluranhoz, az enfluranhoz, a sevofluranhoz, az isofluranhoz

hasonlóan – dózisfüggően süllyeszti a vérnyomást. Az anesztézia mélységét legjobban a vérnyomás alakulása
jelzi: a narkózis előrehaladtával progresszíve csökken. A vérnyomássüllyedés részbeni oka a szívizomra kifejtett
direkt deprimáló hatás (az output mintegy 20–50%-kal csökken; a kontraktilitás is csökken), a vasodilatatio,
illetve a baroreceptorokra kifejtett hatás.
Általában a halothan minden szerv vérátáramlását befolyásolja. A cerebrovascularis, renalis és splanchnicus

érhálózat autoregulációja károsodhat: így a vérnyomás jelentős csökkenésével e régiók perfúziója komoly zavart
szenvedhet.
Újabb kutatások arra utalnak, hogy ez a hatás elsősorban a vascularis simaizom tónusát reguláló NO-rendszeren
keresztül jön létre. A bőr és az agy véráramlása fokozódhat, mivel az erek tágulnak. Az intracranialis nyomás
nőhet, ezt állatkísérletekben nitrogén-monoxid-szintáz gátló szerekkel redukálni lehet.
A szívritmus lassulása (bradycardia) a vagustúlsúly miatt jön létre, ezért premedikációban atropint adhatunk. A
vagusaktivitás fokozódhat pusztán a narkózis kivitelezése kapcsán szükséges felső légúti manipulációk miatt is.
Megfelelő óvatosság szükséges szívbetegségekben, hypoxia, acidosis, elektrolitzavarok esetén. A szívizom
katekolaminokkal szemben érzékennyé válhat. Phaeochromocytomában a kamrafibrillatio veszélye nagy, ezért a
halothan használata kerülendő.
Légzőrendszer. A halothan a légzést deprimálja, mint általában a narkotikus illékony folyadékok (27.5. ábra).
A halothanra jellemző a gyors, felületes légzés. Spontán légző betegnél az artériás vér CO 2-tenziója nő, a
percvolumen csökken. Ugyancsak nő a differencia az alveolaris gáz és az artériás vér oxigéntenziója között, ami
a gázcsere elégtelenségére utal. Ezt kontrollált vagy asszisztált légzéssel, illetve O 2-belélegeztetéssel lehet
kompenzálni. A halothan okozta légzésdepresszió feltehetően a légzőközpontra, a tractus solitarius belégző
neuronjaira gyakorolt gátló hatás következménye. Bronchusrelaxáló hatása asthmásoknál előnyös.
438
gyógyszertana
439
gyógyszertana
27.4. ábra. A nitrogénoxydul szöveti tenziójának alakulása az inhaláció, illetve az elimináció folyamán
Vázizomrelaxáló hatás. A halothan a harántcsíkolt izmokat centrális támadásponttal kissé relaxálja. Nem
depolarizáló izomrelaxánsok (curare) hatását és hatástartamát potencírozza, feltehetően a motoros véglemez –
kompetitív neuromuscularis blokkolók iránti – érzékenységének növekedése miatt.
Malignus hyperpyrexia. Ritkán előforduló szindróma halothannarkózisban a vázizom hipermetabolikus

reakciója, amely feltehetően a szarkoplazmatikus retikulumból való excesszív Ca ++-felszabadulás eredménye,
drámai hőmérséklet-emelkedés és izomkontraktura kíséretében. Ezt a reakciót elindíthatják más halogenált
anesztetikumok vagy neuromuscularis blokkolók is. A malignus hyperpyrexiát gyorsan emelkedő
testhőmérséklet, az oxigénfogyasztás és a CO2-termelés fokozódása jellemzi. Beavatkozás – a narkotikum
leállítása, dantrolen (izomrelaxáns) adása – hiányában letális kimenet is lehetséges.
Szerencsére ez a szindróma csak arra fogékony pácienseken jelentkezik. A hyperthermiára való hajlamnak
feltehetően genetikai okai vannak, mégpedig egy olyan gén mutációja lehet felelős, amely a szarkoplazmatikus
retikulum Ca2+-csatornáit kódolja (ryanodin receptor: nevét a receptort aktiváló alkaloidról kapta). A dantrolen
éppen ezeket a Ca++-csatornákat blokkolja. Jelenleg a legmegbízhatóbb eljárás a fogékonyság kimutatására a
vázizom biopszia szöveten elvégzett koffein-halothan kontraktura-teszt.
Urogenitalis rendszer
Méhrelaxáció. A halothan a méhet relaxálja, mégpedig olyan mértékben, hogy a magzattal bizonyos intrauterin
manipulációk (például lábrafordítás) elvégezhetők. Szüléskor a kontrakciókat gátolja, a vérveszteséget növeli –
ezért ilyenkor adása kerülendő.
Vizeletretenció. A vizeletelválasztás csökken, feltehetően azért, mert a keringési hatások szekunder

következményeképpen csökken a vesén átáramló vér mennyisége, illetve a glomerulusfiltráció. Idős betegeken a
vízretenció hyponatraemiához, a plazmaozmolalitás csökkenéséhez, illetve mentális zavarokhoz vezethet.
Ezeket a hatásokat kellő preoperatív hidratációval, illetve a hypotensio prevenciójával lehet kivédeni.
Máj és a gastrointestinalis rendszer
Májtoxicitás. A májperfúzióját csökkentheti, bár valódi ischaemiát nem figyeltek meg. A mikroszomális
enzimek aktivitását csökkenti: ezért befolyásolja a vele együtt adott gyógyszerek metabolizmusát. A „halothan-
hepatitis‖ ritka, de súlyos szövődmény. Mivel főleg ismételt narkózis után léphet fel, kerülni kell a halothan
halmozott alkalmazását. Alacsony oxigéntenzió mellett a halothanból klorotrifluroetil szabadgyök keletkezik és
ez a felelős a viszonylag ritka halothan hepatitis kialakulásáért.
Szerencsére az incidencia alacsony, egy retrospektív tanulmány szerint 850 ezer anesztetizált betegből 9-en
haltak meg olyan hepatitisben, melynek nem voltak kimutatható etiológiai előzményei: ebből 7-en részesültek
halothannarkózisban. Tipikusan 25 nappal a műtét után láz, anorexia, hányás, hányinger lép fel, melyet
esetenként kiütések kísérnek. A vérben eosinophilia és a hepatitisre jellemző megváltozott értékek mutathatók
ki. A májkárosodás progressziója esetén e szövődmény 50%-ban halálos kimenetelű.
Gyerekek kevésbé veszélyeztetettek. A hepatitises szövődmény veszélye miatt a halothananesztézia alkalmazása

felnőtteken csökkenő tendenciát mutat.
Hányás, hányinger ritka.
Vegyes mellékhatások. Az ébredési szakban gyakori a hidegrázás és a nyugtalanság. A hidegrázás hőveszteség

következménye vagy neurológiai tünet lehet. A nyugtalanságot azzal magyarázzák, hogy a halothannak gyenge
az analgetikus hatása.
4.3.2.2. Enfluran
Fiziko-kémiai tulajdonságok. Az enfluran színtelen, édes ízű, nem gyúlékony, kémiailag igen stabil,
halogenált éter (2-klór-1,1,2-trifluoroetil-difluorometil éter) típusú narkotikum. 1973 óta használatos.
Az indukció sebessége. Hatása gyorsabban alakul ki, mint a halothané (4%-os enfluran belégzésekor kb. 10
perc), annál kevésbé akkumulálódik a zsírszövetben és kisebb arányban metabolizálódik. A narkózis
fenntartásához 1,5–3% szükséges.
440
gyógyszertana
Mellékhatások
Cardiovascularis rendszer. A vérnyomást csökkenti, de a pulzus változatlan marad. Nem szenzibilizál

katekolaminok iránt. Kisebb az arrhythmia veszélye is.
Légzőrendszer. A légzést koncentrációfüggően deprimálja (lásd 27.5. ábra), ezért asszisztált légzés szükséges.
(A hyperventilatiót azonban kerülni kell, mert görcsök léphetnek fel.) A bronchusokat tágítja. A felső légúti
szekréciót kissé fokozza.
Vázizomrelaxáló hatás. A harántcsíkolt izmokat jól lazítja, erősebben, mint a halothan. Az enfluran
izomrelaxáns hatását centrálisan is és a neuromuscularis posztszinaptikus membránon is kifejti: ez a hatás
neostigminnel nem gátolható. Ez a relaxáció néha önmagában is elégséges hasi műtéthez. Kompetitív
vázizomrelaxánsok hatását fokozza, ezért nincs szükség a narkózis túlságos elmélyítésére.
Urogenitalis rendszer. Az uterust relaxálja, a vérveszteséget növeli császármetszésnél, szülésnél. A vese

vérátáramlására, a GFR-re gyakorolt depresszió, a vizelet mennyiségének csökkenése – azonos narkózismélység
esetén – a halothanéhoz hasonló mértékű. Metabolizmusa során keletkezik szabad fluorid, de ez általában nem
okoz vesetoxicitási tüneteket.
Máj és a gastrointestinalis rendszer. Májkárosodás ritka, ismételt narkózisnál májnekrózis előfordul.

Alkalmazását el kell kerülni, ha májbetegségre utaló ismereteink vannak. Hányást, hányingert a páciensek 3–
15%-ánál okoz.
Görcsokozó hatás. Az enfluran fő hátránya, hogy görcsöket okozhat, akár az indukció, akár az ébredés
folyamán. Ellentétben más inhalációs narkotikumokkal, az EEG-képen aktivitás, nagy dózisban epileptiform
„spike‖-ok láthatók. Epilepsziás betegeken – bár nem fokozza a görcsök súlyosságát – kerülni kell használatát.
A halothanhoz hasonlóan, bár annál kisebb mértékben, fokozza az intracranialis nyomást.
4.3.2.3. Isofluran
Fiziko-kémiai tulajdonságok. Az isofluran• nem gyúlékony, drága narkotikum. Az enfluran izomerje (1-klór-
2,2,2-trifluoretil-difluoro-metiléter).
Az indukció sebessége. Gyors, kellemes elalvás és ébredés jellemzi (vér–gáz partitíciós koefficiense
alacsonyabb, mnt a halothané vagy az enflurané (lásd 27.3.ábra). Hatásai sok tekintetben hasonlók az
enfluranéihoz, viszont nem okoz görcsöket, nem prokonvulzív. Fenntartásra kiváló (1,5–2,5%).
Mellékhatások
Cardiovascularis rendszer. Bár keringési hatásai – hypotoniát okoz – hasonlóak a halothanéhoz, enfluranéhoz,
mégis lényeges különbség, hogy a cardialis perctérfogat jól megtartott isoflurannarkózisban. A hypotonia
feltehetően a vascularis rezisztencia csökkenésével magyarázható az izomszövetben és a bőrben. Bár a
coronariákat tágítja, anginás rohamok gyakoribbakká válhatnak isofluran hatására, az ún. „steal‖-mechanizmus
révén.
Ennek mechanizmusát úgy képzelik el, hogy fennálló ischaemiás szívbetegség esetén a narkotikum okozta
coronariadilatatio hatására a vér mintegy „elszökik‖ (steal), és a szívizom szűk erekkel ellátott területein
ischaemia exacerbálódhat.
Általában isoflurannarkózisban kissé szaporább a pulzus, de ez nem vezet arrhythmiához. A katekolaminok

iránti érzékenység háromszor gyengébb, mint a halothan esetében. Az agyi keringésre gyakorolt hatásai kevésbé
markánsak, mint a halothanéi. Tágítja az agyi ereket , az intracranialis nyomás nőhet, de kevésbé, mint halothan-
vagy az enflurannarkózis esetében. Az isofluran továbbá bizonyos fokig védi az agyszövetet hypoxaemia, illetve
ischaemiás károsodás ellen, ezért az idegsebészetben preferálják.
Légzőrendszer. A légzést deprimálja, kb. a halothanhoz hasonlóan (lásd27.5. ábra). Bár a bronchusokat
relaxálja, laryngospasmus, köhögés, légúti szekréciók fokozódása is kialakul. Ez kifejezettebb, mint halothan
esetében.
Vázizom-relaxáló hatás. A harántcsíkolt izmokat elernyeszti, és fokozza mind a depolarizáló, mind a nem-
depolarizáló izomrelaxánsok hatását. Curare dózisát a felére lehet csökkenteni jelenlétében. Az izomrelaxáns
hatás részben centrális, részben a neuromuscularis junctión keresztül jön létre, az enfluranhoz hasonlóan.
441
gyógyszertana
Malignus hyperthermiát okozhat.
Urogenitalis rendszer. Az uterust relaxálja, tehát nem használható olyan procedurákban, amikor a méhizomzat
megfelelő kontrakciójára van szükség a vérveszteség elkerüléséhez. A vesét nem károsítja.
Máj és gastrointestinalis rendszer. Minimális mértékben metabolizálódik, a májat nem károsítja.
4.3.2.4. Desfluran
Fiziko-kémiai tulajdonságok. A desfluran• kémiailag stabil, az isofluranhoz hasonló (1-fluoro-2,2,2-

trifluorometil éter), relatíve új narkotikum. Nem gyúlékony, nem korrodál, nem oldódik gumiban és
műanyagokban. Hátrányos, hogy forráspontja közel van a szobahőmérséklethez.
Az indukció sebessége. Mivel a desfluran véroldékonysága kisebb, mint az isoflurané, hasonló a

nitrogénoxyduléhoz (0,42; lásd 27.3. ábra, 27.1. táblázat),ezért a narkózis indukciója és az ébredés gyors.
Hatékonysága jóval nagyobb, mint a nitrogénoxydulé, bár gyengébb, mint az isoflurané. E tulajdonságai
alkalmassá teszik gyors, ambuláns beavatkozások elvégzésére is. A bejuttatott desfluran 80%-a 5 perccel az
inhaláció kezdete után az alveolusokba kerül, eltérően a halothantól, isoflurantól vagy enflurantól. Ugyanezen
okok miatt amikor az inhalációt felfüggesztjük, csekély vér/szövet oldékonysága miatt a desfluran gyorsan
eliminálódik a kilégzett levegővel: az ébredés kétszer olyan gyors, mint isofluran esetében. A páciens 5–10
perccel az inhalálás befejezése után már válaszol a felszólításokra.
Mellékhatások
Cardiovascularis rendszer. A desfluran keringési hatásai az isofluranéihoz hasonlóak. A vérnyomás

dózisfüggően süllyed, a perifériás ellenállás csökkenése miatt. A cardialis output jól megtartott. Indukció (vagy
az adagolás hirtelen megszakítása) folyamán a pulzus szapora lehet, ilyenkor a vérnyomás emelkedhet, és a
vérben keringő katekolaminok koncentrációja nő. Ez utóbbi változások azonban átmenetiek, és a desfluran nem
arrhythmogen. Az intracerebralis nyomás fokozódhat az erek rezisztenciájának csökkenése és a metabolizmus
megváltozása miatt. Görcsaktivitás nem jellemző.
Légzőrendszer. A légzés erősen deprimált (lásd 27.5. ábra), spontán légző betegnél 2 MAC koncentráció
légzésmegálláshoz vezethet. Nagy koncentrációkban belélegezve irritáló hatású (köhögés, laryngospasmus).
Vázizom-relaxáló hatás. A desfluran közvetlenül relaxálja a vázizmokat, és mind a depolarizáló, mind a nem
depolarizáló izomrelaxánsok hatását fokozza.
Urogenitalis rendszer. Fontos, hogy nincs vesetoxicitása, vesebetegeknek is adható. Ez azzal magyarázható,
hogy igen kis mértékben metabolizálódik (lásd 27.1. táblázat), és így fluorid nem képződik belőle.
Máj és gastrointestinalis rendszer. Nem ismeretesek toxikus hatások, májbetegség sem jelent kontraindikációt.
4.3.2.5. Sevofluran
Fiziko-kémiai tulajdonságok. A sevofluran (fluorometil-2,2,2-trifluoro-1-[trifluoro-metil]-etiléter) nem

gyúlékony, nem irritáló ágens.
Az indukció sebessége. A sevofluran• vér/szövet oldékonysága (0,7; lásd 27.3. ábra) csekély, ezért az
anesztézia mélysége kitűnően kontrollálható, és az ébredés igen gyors. Rendkívül hatékony. Sok tekintetben
hasonló a desfluranhoz, annak légúti irritáló, illetve tachycardiát okozó hatása nélkül. Ezért gyermeksebészetben
ideális. Jelentős különbség, hogy jóval nagyobb mértékben metabolizálódik, mint a desfluran (lásd 27.1.
táblázat). A beadott mennyiség mintegy 3%-a hexafluoroisopropanol formájában ürül ki.
Mellékhatások
Cardiovascularis rendszer. A sevofluran a többi halogenált inhalációs anesztetikumhoz hasonlóan süllyeszti a

vérnyomást a szisztémás vasodilatatio miatt. A cardialis outputot is csökkenti. Az isoflurantól és a desflurantól
eltérően nem okoz tachycardiát, ezért myocardialis ischaemia esetén választandó szer.
Légzőrendszer . A légzési volument csökkenti, a frekvenciát növeli, a nettó hatás légzésdepresszió (lásd
27.5.ábra). Az artériás CO2-tenzió nő. A bronchusokat erőteljesen relaxálja. A légutakat nem irritálja.
442
gyógyszertana
Vázizom-relaxáló hatás. Direkt relaxálja a vázizmokat, és mind a depolarizáló, mind a nem depolarizáló
izomrelaxánsok hatását fokozza.
Urogenitalis rendszer. A sevofluran nefrotoxicitása tekintetében ellentmondóak a vélemények. Egyes

metabolitok vesekárosítók lehetnek, de ezt vesefunkciós vizsgálatok nem támasztják alá.
A sevofluran metabolizmusa során keletkeznek szervetlen fluoridok. A sevofluran szétesésekor keletkező

termék, a „compound A‖ felelős lehet a vesekárosító hatásért.
Máj és gastroinestinalis rendszer. Nem ismeretesek toxicitásra utaló adatok.
4.3.2.6. Néhány régebbi, már nem használatos narkotikus hatású, illékony folyadék
Az éter, chloroform, methoxyfluran, chlorethyl stb. – mára már kiszorult a gyakorlatból, többnyire
gyúlékonyság vagy toxicitás miatt. Ezeket röviden, az éter hatásait pedig, történelmi jelentősége miatt, kissé
részletesebben ismertetjük.
4.3.2.6.1. Éter
Az éter (Aether ad narcosim, diethylether, C2H5–O–C2H5 ) sokáig a leggyakrabban használt narkotikum volt.
Színtelen, jellegzetes szagú, édeskés, égető ízű, igen illékony, gyúlékony folyadék. 35 °C-nál forr. 1 ml = 60
csepp. Az éter vízben (vérben) jól oldódik (lásd 27.3.ábra), ezért a narkózis bevezetése hosszadalmas,
kellemetlen, és hasonló az ébredés is.
Az éter előnye, hogy a vérkeringést és a szívet nem károsítja, jól ernyeszti az izmokat és egyszerűen
alkalmazható. Kb. 30 ezer narkózisra jut egy halál.
Belégzése kellemetlen, mert a légutakat erősen ingerli, fokozza a szekréciót. Jelentős mellékhatása, hogy
hányingert és hányást okoz, főleg a narkózis befejezése után, gyakran azonban annak kezdetén is. Ez a hatás az
esetek 57%-ában bekövetkezik. Ez a mellékhatás nitrogénoxydul alkalmazása esetén kb. 23%-ban fordul elő. Az
éternek ez a hatása centrális eredetű. Perifériásan is befolyásolja a gyomor–bél traktus működését, csökkenti a
gyomortónust, -motilitást, -szekréciót, a béltónust is gátolja, ezért műtét után ileus támadhat.
Gátolja a neuromuscularis junctión az ingerület áttevődését és fokozza a curare hatását. A narkózis kezdeti
stádiumában a légzőközpontot ingerli.
Az éter a veseereket szűkíti. A vércukorszintet emeli. Ez adrenalinfelszabadulás következménye. A májat a

chloroformmal ellentétben nem károsítja. Elsősorban a tüdőn keresztül eliminálódik, csak kis része választódik
ki a vizelettel és egyéb exkrétumokkal.
Légúti és tüdőmegbetegedések, vesebetegségek, acidosis, intracranialis nyomásfokozódás kontraindikációt

jelent.
4.3.2.6.2. Chloroform
A chloroform (triklór-metán, CHCl3) színtelen, jellegzetes szagú, édeskés, égető ízű, nem gyúlékony folyadék,
amelyet sebészeti analgéziára és narkózisra használtak. Légzésbénító koncentrációja 2%. Hatásszélessége
kisebb, mint az éteré. Erősen károsítja a szívizomzatot, néha kamrafibrillatiót vált ki. Érdekes módon – az éter
narkotikus hatásának felfedezése és alkalmazása után – a kloroform évtizedekre teljesen kiszorította a
használatból a veszélytelenebb étert. 2000 chloroformnarkózisra jutott egy halál.
4.3.2.6.3. Chloraethyl
A chlorethyl (C2H5Cl) kellemes szagú, édeskés folyadék, amely 12 °C-nál forr, gyúlékony.
Fagyasztásos helyi érzéstelenítésre már 1894-ben használták. A szövet a fecskendezés helyén –20 °C-ig lehűl.
Az érzőidegek már 4 °C-nál érzéketlenné válnak (cryoanalgesia). Tartós, erős fagyasztás a szöveteket károsítja
és megnyújtja a műtéti seb gyógyulását. Megfelelően használva kis, lokális műtéti beavatkozások elvégzésére jó
helyi érzéstelenítő. Különböző fájdalmas állapotokban is szokták használni, így például égésekben, fagyásban,
méhszúrás esetén, különböző típusú izomspasmusokban.
4.3.2.6.4. Methoxyfluran
443
gyógyszertana
A methoxyflurant (1,1-difluoro-2,2-diklóretil-metiléter) a legtöbb országban már nem használják. Színtelen,

gyümölcsszagú, nem gyúlékony, nem robbanékony fluorozott éter. Véroldékonysága nagy, az éteréhez hasonló
(lásd 27.3. ábra). Erősen oldódik gumiban. Fizikokémiai tulajdonságai miatt a narkózis indukciója lassú,
mintegy 20–30 percet vesz igénybe, ugyanezen okok miatt az ébredés is elhúzódó. Néha a stadium excitationis
is kialakul. Nagyon hatékony, talán a legerősebb inhalációs narkotikum (MAC = 0,16%). Keringési, légzési
hatásai a halothanéhoz hasonlóak. A harántcsíkolt izmokat elernyeszti, ebben mind centrális, mind perifériás
hatásai közrejátszanak. Potencírozza a nem depolarizáló neuromuscularis junctio blokkolókat, ezért azok dózisát
csökkenteni kell. A méhet nem relaxálja, erős analgetikum. Ezért szülésnél is használható. Az ún. „Penthran-
pipa‖ inhalátor segítségével a szülő nő maga adagolja a narkotikumot. A májat károsítja, de ez enyhe és
reverzibilis hatás. A vesében a véráramlást, a glomerulusfiltrációt, a vizeletelválasztást a halothanhoz hasonlóan
csökkenti. A metabolizmus során keletkező fluoridionok károsítják a vesét, amely még vazopresszin hatására
sem képes koncentrálni a vizeletet. Az eredmény polyuria, dehidráció, hypernatraemia, azotaemia. A mortalitás
közel 20%. Ez a „fluorid diabetesinsipidus”-nak nevezett toxikus szindróma limitálta a methoxyfluran
alkalmazását, magas árán kívül. Oxalát is megjelenik a vizeletben mint a methoxyfluran metabolizmusának
egyik terméke, de valószínű, hogy ez nem játszik szerepet a toxikus hatások kialakulásában.
Biotranszformációja során, amely nagyobb mértékű, mint általában az inhalációs narkotikumoké (50–70%-a
metabolizálódik), szabad fluoridgyökök, oxálsav, difluor és diklórecetsav keletkezik. Idős, kövér, illetve olyan
betegeknél, akiknél a hepaticus mikroszomális enzimrendszer indukált állapotban van, a fluoridkoncentráció és
így a vesekárosodás veszélye is nagyobb.
E toxikus hatások miatt az újabb készítmények gyakorlatilag kiszorították a terápiából a methoxyflurant.
4.3.3. Gáznarkotikumok
4.3.3.1. Nitrogénoxydul (N2O)
Fiziko-kémiai tulajdonságok. A nitrogénoxydul színtelen és gyakorlatilag szagtalan, íztelennek mondható gáz.

(N2O; Nitrogenium oxydulatum; dinitrogén-monoxid).
Kritikus hőmérséklete 35,4 °C. A hőmérséklettől függően 3–7,5 MPa (30–75 atm) nyomásnál színtelen
folyadék. Acéltartályban komprimálva kerül forgalomba. A gáz kémiai affinitása minimális. Csak narkotikus
hatású, semmilyen kémiai kötésbe nem lép a szervezetben.
75% N2O + 25% O2 keveréke (kéjgáz) a legalkalmasabb narkózisra. (A kéjgáz elnevezés onnan származik, hogy
ez a gázkeverék gyakran okoz erotikus hallucinációkat.) Maga a gáz narkotikus hatású, és nem az oxigénhiány a
narkózis oka, bár az anoxia fokozza hatását. A nitrogénoxydul önmagában nem elég erős narkózis kiváltására.
Szubanesztetikus koncentrációban (35–40%) analgetikus hatású, 20%-ban belélegeztetve fájdalomcsillapító

hatása 15 mg morphinéval egyezik meg, amely például szülési fájdalomcsillapításra alkalmas. Gyenge
narkotikum, sebészi anesztéziát csak hyperbaricus körülmények között lehet elérni. Nagy töménységben kell
alkalmazni a hatás elérésére, mivel az anoxia elkerülésére legalább 21% oxigént is kell adni. 21%-nál kevesebb
oxigénnel adva pedig a hypoxia károsíthatja az agyszövetet és a szívet.
Önmagában ezért gyakorlatilag nem is használják sebészi narkózisra, legfeljebb fogorvosi beavatkozások vagy
szülési fájdalmak enyhítésére. Sokkal elterjedtebb intravénás narkotikum beadását követően, a narkózis
fenntartására, adjuváns szerként alkalmazva.
Az indukció sebessége. A vérben a gáz rosszul oldódik, ezért a narkózis indukciója gyors. Felvételét és
eloszlását speciális fizikai tulajdonságai determinálják. Egy normális felnőttben 70% nitrogénoxydul
belégzésekor 15 perc alatt 90%-os egyensúly alakul ki. Ha a nitrogénoxydullal egy másik erős inhalációs ágenst
adunk együtt, akkor annak egyébként szükséges koncentrációja (MAC-értéke) jelentősen csökkenthető.
A nitrogénoxydul gyors diffúziója miatt az alveolaris gáz térfogata csökken, és így a második narkotikum
alveolaris koncentrációja nő. Ennek a nagy gázfelvételnek a következménye az ún. „második gáz effektus‖.
Klinikailag ez a hatás előnyös a narkózisindukció fázisában: ezáltal ugyanis nő a nitrogénoxydullal együtt adott
másik inhalációs narkotikum felvételének sebessége, illetve nő az oxigén alveolaris koncentrációja, ami a
hypoxia veszélyét minimalizálja. A fordítottja történik viszont, amikor a narkotikum adagolását hirtelen
felfüggesztik. Ilyenkor a gáz a szövetekből és a vérből visszafelé áramlik az alveolusokba, ahonnan kiszorítja a
levegőt, és az oxigéntenzió jelentős csökkenését okozza. Ezt nevezzük „diffuzionális hypoxiá‖-nak, és ez lehet
felelős a posztoperatív hypoxaemiákért. Ezért célszerű a narkózis felfüggesztését oxigénbelélegeztetéssel együtt
kivitelezni.
444
gyógyszertana
Kis koncentrációkban narkoterápiára használatos. Alkalmas az agyi véráramlás sebességének mérésére.

Hatásszélessége igen nagy. A narkózisból a felébredés rendkívül gyors. Eliminációja főleg a tüdőn keresztül
megy végbe, kis hányada a bőrön keresztül diffundál.
Mellékhatások
Cardiovascularis rendszer. Bár a nitrogénoxydul in vitro negatív inotrop hatású, a klinikumban mégsem
tapasztalható kardiodepresszív hatás, mivel serkenti a szimpatikus idegrendszert. Mivel rendszerint
kombinációban adják más halogenált inhalációs szerekkel, ilyenkor a szívfrekvencia, a vérnyomás, a cardialis
output nő. Opioidokkal együtt adva viszont csökken az artériás vérnyomás, ill. a szívfrekvencia. Mind a
perifériás, mind a pulmonalis erekben nő a vénás nyomás. Pulmonalis hypertensióban alkalmazása nem javasolt.
Önmagában növeli az agyi vérátáramlást és az intracranialis nyomást.
Légzőrendszer. A nitrogénoxydul enyhén növeli a légzés frekvenciáját és csökkenti a légzés volumenét.

Egészséges emberen hatása nem jelentős, az artériás vér CO2-tenziója normális. Csökken azonban a hypoxiára
adott válasz.
Vázizom-relaxáló hatás. Nem relaxálja a vázizmokat és nem fokozza izomrelaxánsok hatását.
A májat, az urogenitalis, illetve gastrointestinalis rendszert nem károsítja.
Vegyes mellékhatások
Zárt testüregekben a légnyomás nő. Nitrogénoxydul hatására zárt testüregekben (has, obstrukciós ileus, belső
fül, koponya, pneumothorax) a légnyomás megnőhet, és ez veszélyes lehet. Ennek az a magyarázata, hogy mivel
a nitrogénoxydul vér–gáz partitíciós koefficiense 3–4-szer nagyobb, mint a nitrogéné, jóval több nitrogénoxydul
áll rendelkezésre a szövetekben, amely kicserélődhet a levegő nitrogénjével. N 2-gázcsere a nyomás
növekedésével, míg a N2O-gázcsere a nyomás csökkenésével jár. Ezért a fent jelzett körülmények között kerülni
kell a nitrogénoxydul használatát
B 12 -vitamin-hiány. Ismételt vagy nagyon hosszú ideig történő expozíció rizikót jelent. Többszöri alkalmazás
inaktiválja a B12-vitamin-dependens metionin-szintázt , ami a DNS-szintézis gátlásával a leukocyták, illetve a
vörösvérsejtek termelését is zavarja a csontvelőben, és megaloblastos anaemiát okozhat.
A gyakori szubanesztetikus koncentrációknak kitett műtőszemélyzetben (fogorvosoknál is), állandó

kontamináció esetén, B12-vitamin-hiányhoz hasonló neuropathiákat okoz. A protein- és a DNS-szintézis
károsodása lehet a magyarázata a neuropathiák vagy az abortusok és a fejlődési rendellenességek nagyobb
arányú előfordulásának is ebben a foglalkozási körben.
Kellő technikával alkalmazva a N2O gyakorlatilag veszélytelen, 100 ezer narkózisra jut egy halál. Annyira
reverzibilis a hatása, hogy kutyákon 3 napig fenntartott állandó narkózis után az éberség néhány perc alatt,
tökéletesen visszatér.
A legfontosabb inhalációs általános érzéstelenítők
(halothan, isofluran, enfluran, desfluran, sevofluran, N2O)
Illékony folyadékok
• halothan
–hatékony, nem gyúlékony
–hypotensiót, arrythmiát okozhat
–„hangover‖
–ismételt használat májkárosító lehet (hepatitis)
–használata visszaszorulóban
• enfluran
445
gyógyszertana
–halogenált anesztetikum (halothanhoz hasonló)
–kevésbé metabolizálódik és ezért kevésbé toxikus, mint a halothan
–gyorsabb indukció/ébredés, mint halothan esetében
–epileptiform görcsök előfordulhatnak
• isofluran
– hasonló az enfluranhoz, de nem okoz epileptiform görcsöket
– coronariabetegekben cardialis ischemiát precipitálhat
– a légzőrendszert irritálhatja (köhögés, bronchospasmus)
• desfluran
–hasonló az isofluranhoz
–de: gyorsabb indukció és ébredés
–légzőrendszert irritálhatja (köhögés, bronchospasmus)
–kevéssé metabolizálódik
–aznapi sebészetre alkalmas
• sevofluran
–hasonló a desfluranhoz
–de: hatékonyabb és nem irritálja a légzőrendszert
–3% metabolizálódik, fluridot képez (vesekárosodás)
Gáznarkotikum
• nitrogénoxydul(N 2 O)
–kis hatékonyságú, ezért kombinálni kell illékony narkotikumokkal
–gyors indukció/ébredés
–analgetikus
–ismételt használata csontvelő-depressziót okozhat
4.3.4. Intravénás narkotikumok

Az utóbbi években az intravénás anesztetikumok alkalmazása gyakoribbá vált, akár az inhalációs narkózisban a
narkózis indukciójára, akár önállóan a teljes intravénás anesztézia (TIVA lásd később) technika alkalmazásakor.
Az intravénás narkotikumokat önmagukban rövid műtéti beavatkozásokra, illetve diagnosztikus eljárásokban is
alkalmazzák.
Az intravénás narkotikumok csoportosítása. Az iv. narkotikumok csoportjába számos különböző kémiai

szerkezetű, kismolekulájú, hidrofób, szubsztituált aromás vagy heterociklikus vegyület sorolható – barbiturátok,
egyes benzodiazepinek, opioidok, propofol, ketamin , droperidol, etomidat –, amelyek jól szabályozható, rövid
ideig (4–40 perc) tartó teljes narkózist indukálnak. Ezek a szerek hozzájárulnak az általános érzéstelenítés
flexibilitásához, és jelenlétükben az inhalációs ágensek mennyisége jelentősen csökkenthető.
Farmakodinámia. A legtöbb iv. narkotikum fokozza a gátló neurotransszmissziót – elsősorban a GABAA-

receptoron keresztül. A ketamin kivétel, amely az excitátoros transzmissziót gátolja a glutamáterg
szinapszisokban.
446
gyógyszertana
Farmakokinetika. A legfontosabb különbség az inhalációs és az intravénás narkotikumok között az, hogy bár
az utóbbiaknál a narkózis indukciója extrém gyors – akár 20 s is lehet –, valamint az ébredés is elég gyors, az
előbbiek tüdőn át történő gyors eliminációjának megfelelő mechanizmust, amelynek segítségével az intravénás
narkotikumok is hasonló sebességgel távozhatnának el a szervezetből, nem ismerünk.
A redisztribúció után a vérszintcsökkenés a metabolizmus és a perifériás kompartmentekben akkumulálódó

molekulák mennyiségének, lipofilicitásának függvénye. A parenteralis anesztetikum féléletideje tehát „context
sensitive‖ (lásd később) és jelentősen különbözik az egyes vegyületeknél (27.6. ábra).
27.5. ábra. Narkotikus illékony folyadékok légzésdepressziós hatása spontán légző betegeken
4.3.4.1. Barbiturátok
A barbiturátok előnyös tulajdonsága, hogy egy kar/agy keringési idő alatt narkózist indukálnak. A
legelterjedtebben használt barbiturát típusú iv. narkotikum a kéntartalmú thiopental.
Régebben alkalmazták a thiamylalt, valamint a nem kéntartalmú methohexitalt is. Hatásaikat tekintve a
barbiturátok egymáshoz teljesen hasonlóak. A thiopental a standard; a thiamylal hasonló; a methohexital
erősebb és rövidebb hatástartamú, mint a thiopental. A methohexital eliminációs féléletideje rövidebb, ebben a
tekintetben előnyösebb, mint a thiopental. Egyéb hatásai azonban – myoclonus, köhögés, csuklás – nem teszik
alkalmassá ambuláns sebészeti beavatkozások céljaira.
A thiopentalt nátriumsója formájában használják, mert a szabad sav oldhatatlan. Az oldat erősen alkalikus,
instabil, ezért mindig frissen kell készíteni. A koncentráció nem haladhatja meg a 2,5%-ot. Ha ennél nagyobb
töménységű oldatot fecskendezünk be, és ez extravasalisan a szövetekbe jut, kifejezett fájdalom és
szövetnekrózis léphet fel.
Még nagyobb veszélyt jelenthet, hogyha az oldat véletlenül artériába jut: ez ugyanis endarteritis, arteriolaris
spasmus, majd thrombosis, sőt gangraena kialakulásához vezethet. Ilyenkor sürgős teendő 5–10 ml 1%-os
procainoldat fecskendezése az infúzióba, a fájdalom csillapítására, illetve a spasmus oldására. Heparin adása a
thrombosis megelőzésére, regionális szimpatikus blokád az artériák tágítása céljából hasznos lehet.
Barbiturátnarkózisban a pupilla rendszerint szűk vagy normális méretű, a szemgolyók centrálisan fixáltak, a
reflexek csökkentek. A barbiturátoknak inadekvát dózisban fájdalomcsillapító hatásuk nincs, sőt növelhetik a
fájdalom iránti érzékenységet. Antagonistájuk nincs, tehát a túladagolásnak nincs ellenszere.
447
gyógyszertana
Egy intravénás szer lehet ultrarövid hatású, egyszeri iv. bolus formájában, de sokkal tartósabb a hatás és lassúbb
az elimináció akkor, ha iv. infúzióban alkalmazzuk. Például athiopentalvérkoncentrációja az iv. beadás után
gyorsan csökken a redisztribúció miatt a nagy perfúziójú szövetekben (például agy) és lassabban az izomban, a
zsírszövetben. A thiopental utáni ébredés a bolus iv. injekció után gyors, a gyors redisztribúció miatt (27.7.
ábra).
A bolusban adott iv. narkotikumok hatástartama közel azonos. Intravénás infúzió esetén azonban a féléletidő a
redisztribúció, a zsírszövetben történő akkumuláció és a metabolizmus komplex interakciójának függvénye. Így
az egyes szerek féléletidői jelentősen különböznek a beadott összmennyiség és az infúzió időtartama szerint
(„context sensitive„ féléletidő). Az ábra jól személteti, hogy egyes szerek hatástartama – mint például etomidat,
propofol, ketamin – csak mérsékelten nő az infúzió időtartamával, másoké viszont – mint például diazepam,
thiopenthal – drámaian nő
Ha azonban a thiopenthal iv. injekcióját ismételten beadjuk, amikor a beteg már ébredezni kezd (27.8. ábra),
akkor az ismételt injekció hatása elhúzódóbb lesz, mint az előzőé, mert még folyik a zsírszövetben az
akkumuláció. Ezért a thiopentalt csak indukcióra használjuk. A thiopenthal metabolizmusa és eliminációja igen
lassú (eliminációs t1/2 10–12 óra). Egyszeri dózisnak kb. 12–16%-a metabolizálódik óránként.
448
gyógyszertana
27.7. ábra. A thiopental eloszlása iv. bolus adagolásnál
Mellékhatások
Központi idegrendszer. Az agyi metabolizmus, oxigénfogyasztás és agyi vérátáramlás, így az intracranialis

nyomás csökken barbiturátok hatására, olyannyira, hogy ez terápiásan hasznosítható idegsebészeti
anesztéziában, koponyaűri nyomásfokozódás esetén. Csökken az intraocularis nyomás is. A barbiturátok
hatékony antikonvulzánsok.
Cardiovascularis rendszer. Egészséges emberben a keringésre gyakorolt hatás nem jelentős. A vérnyomás
dózisfügően csökken, elsősorban venodilatatio és kisebb mértékben a szívizom kontraktilitásának csökkenése
miatt. Ilyenkor kompenzatorikus pulzusszaporulat léphet fel. A kompenzatorikus mechanizmusok károsodása
esetén – például hypovolaemia, keringési labilitás, sepsis, shock, billentyűhibák, illetve β-receptor-gátló terápia
– keringési elégtelenség, szívmegállás léphet fel.
Légzőrendszer. A légzést a barbiturátok dózisfüggően deprimálják; mind a szén-dioxidra, mind a hypoxiára

adott válasz csökken. Ez különösen kifejezett opioidok jelenlétében. Bár a légúti nyálkahártyákat nem izgatják,
mégis a narkózis kezdetén felléphet köhögés, laryngospasmus. Az anesztézia mélyülésével eltűnnek ezek a
tünetek.
Vegyes mellékhatások
Máj-, vese-, gastrointestinalis mellékhatások nem ismertek.
Porphyria. A barbiturátok akut intermittáló porphyriát exacerbálhatnak, mivel indukálják a máj ALA-szintázt.
A porfirinek a delta-amino-levulinsavból (ALA) képződnek, az ALA-szintáz közreműködésével a májban,

Barbiturátok indukálják ezt az enzimet, ezért az ALA-termelés nő, a porfirinakkumuláció nő.
Porphyria abszolút kontraindikációt jelent, de csak két speciális típus: a variegate (dél-afrikai) és az akut
intermittáló típus. Ilyen esetekben a thiopenthal vagy más barbiturátok súlyos tüneteket precipitálhatnak – a
449
gyógyszertana
perifériás és az agyi idegek demyelinisatiója, a KIR-ben kialakuló disszeminált léziók következtében fájdalom,
gyengeség, bénulás léphet fel. Ezért porphyriások narkózisához benzodiazepinek alkalmasak.
4.3.4.2. Benzodiazepinek
Diazepam, lorazepam, flunitrazepam, valamint midazolamhasználatos premedikációra, adjuvánsként helyi

érzéstelenítésben végzett sebészeti beavatkozásoknál, illetve intravénásan narkózis bevezetésére, önálló szerként
pedig fájdalomcsillapítást nem igénylő eljárásoknál: bronchoscopia, szívkatéterezés; cardioversio stb. A
diazepam voltaképpen a prototípusa ezeknek a szereknek (lásd a Nyugtatók, altatók… című fejezetet), a csoport
többi tagjai csupán néhány vonatkozásban tér el tőle.
A benzodiazepinek alkalmazhatók iv. vagy premedikációban oralisan. Iv. adáskor a diazepam és a lorazepam
oldószerük miatt okozhatnak égő érzést, thrombosist. A midazolam vízoldékony, ezért a legalkalmasabb
parenteralis alkalmazásra. Fontos tulajdonsága, hogy fiziológiás pH-nál lipidoldékonnyá válik, könnyen átjut a
vér-agy gáton és centrális hatásai gyorsan érvényesülnek. A benzodiazepineket a „balanced‖ anesztézia
technikában thiopenthallal együtt alkalmazzák gyors indukcióra, továbbá izomrelaxánsokkal, analgetikumokkal
és inhalációs ágensekkel kombinálják. Speciális alkalmazásuk a regionális anaesthesiában használt helyi
érzéstelenítők konvulzív hatásának kivédése.
A benzodiazepinek specifikus antagonistája a flumazenil. Rövid hatástartama miatt benzodiazepinek okozta

légzésdepresszióban adását ismételni kell.
Farmakodinámia. Lásd a Nyugtatók, altatók és szorongáscsökkentő szerek című fejezetet.
Farmakokinetika. Az iv. barbiturátokhoz vagy a propofolhoz képest hatásuk kezdete (onsetje) lassúbb, és az
alvás mélysége a csúcshatás időpontjában sem elegendő sebészi beavatkozáshoz. Bár a diazepam gyorsan bejut
az agyba, az elalvás onsetje mégis lassúbb, mint például a thiopenthal esetében. A plazmakoncentráció gyorsan
csökken a redisztribúció (féléletidő: 10–15 perc) miatt. 6–8 óra múlva újból álmosság léphet fel, mert az epével
való kiválasztás után a gyomor-bél traktusból ismét felszívódás történik. A placentán könnyen átjut, ezért a
foetuson is centrális depresszió alakulhat ki. A lorazepam onsetje még lassúbb (redisztribúciós féléletideje
kétszerese a diazepaménak).
A midazolam onsetje gyorsabb, és rövidebb az eliminációs félideje(2–4 óra), mint a diazepamé. A midazolam és
aktív metabolitja, az α-hydroxymidazolam 3 óra alatt eliminálódik.
Mellékhatások
Központi idegrendszeri hatások. A szedatív, anxiolitikus hatások mellett (lásd a Nyugtatók, altatók… című
fejezetet) az anterogradamnesiát okozó hatás a legfontosabb, amely midazolam alkalmazása esetén a betegek
több mint 50%-ánál jelentkezik, és mintegy 6 órán át tart.
Cardiovascularis és légzőrendszer. A légzésre–keringésre gyakorolt hatások nem jelentősek egészséges

embereken. A stabil keringési körülmények teszik vonzóvá a benzodiazepinek alkalmazását cardiovascularis
betegségekben szenvedőknél. Opioidokkal való kombinációjuk cardiovascularis, illetve légzésdepressziót
okozhat. Nagy dózisokban kissé deprimálják az alveolaris légzést, és acidosist okozhatnak, különösen obstruktív
tüdőbetegségekben. Ilyen esetekben a vérnyomás csökken és a pulzus szaporább.
Vázizom-relaxáló hatás. Bár a spasticus vázizmot relaxálják, nincs hatásuk a neuromuscularis junctióra, és nem
befolyásolják specifikus izomrelaxánsok hatását.
4.3.4.3. Opioidok
Intravénásan (iv.) adagolva a morphin (1–3 mg),a meperidin (10–25 mg), a fentanyl (100–150 μg/kg), az
alfentanil (150–300 μg), a sufentanil (0,25–0,5 μg/kg), a remifentanil (0,025–0,2 μg/kg/min infúzióban) gyakran
használatos intravénás vagy inhalációs narkózis szupplementációjára, illetve a rövid és ultrarövid hatásúak a
teljes intravénás anesztézia (TIVA) eljárásban szerepelnek (lásd később).
Nagy dózisban az opioidokat általános érzéstelenítőként alkalmazzák szívsebészetben, illetve más nagy
műtéteknél, ahol a keringési rezerv minimális. A szívsebészetben a morphin használata előnyös:
nitrogénoxydullal együtt alkalmazva, iv. infúzióban nagy dózisok sem deprimálják a szívet, sőt az output nőhet,
a perifériás rezisztencia csökken. A szervek vérellátása, a vesefunkció jó. A cardiovascularis stabilitás igen
értékes. Kellemetlen tapasztalat a betegek viszonylagos ébersége a műtét alatt és az amnesia hiánya a műtét
450
gyógyszertana
után. A remifentanil a közelmúltban bevezetett rendkívül hatékony, ultrarövid hatású, szelektív mü-opioid
agonista. Hatásai megegyeznek más mü-opioidokéval (lásd az Opioidagonisták és antagonisták című fejezetet).
Kémiailag nóvum, hogy észterkötést tartalmaz, így a nem specifikus szöveti észterázok (vér, izom) bontják
inaktív metabolitokká. Ez a rapid extrahepaticus metabolizmus a magyarázata a gyors hatáscsökkenésnek.
Sajátságos, hogy a remifentanil metabolizmusában genetikus variabilitás nem játszik szerepet, továbbá, hogy
nem interferál más, plazma-kolineszterázszubsztrátok (esmolol, mivacurium, succinylcholin) metabolizmusával.
Nagy iv. dózisok mellkas-, ill. laryngealis merevséget okozhatnak, ezzel rontják a légzést, hosszabb
posztoperatív légzésdepresszióra kell számítani.
4.3.4.4. Propofol
A propofol• (2,6-diisopropylphenol) igen népszerű intravénás altatószer, 1989-es bevezetése óta használata
terjed. Kémiailag nem hasonlít egyik iv. narkotikumhoz sem. Szobahőmérsékleten olaj. 1%-os vizes emulzióját
használják. Infúziós oldatokkal inkompatibilis, kivéve az 5%-os glukózt. Iv. 2 mg/ttkg thiopenthalhoz hasonló
onsettel okoz narkózist. Iv. injekciója gyors, kellemes, biztonságos narkózist idéz elő. Igen gyors redisztribúció
jellemzi, gyorsan metabolizálódik inaktív metabolitokká. Ezért clearance nagy, az ébredés, a pszichomotoros
funkciók is gyorsan helyreállnak („tiszta fej‖ ébredés). Eliminációs féléletidő: 30–60 perc.
Narkózis indukciójára, fenntartására, folyamatos infúzióban, opioidokkal vagy más inhalációs ágensekkel
kombinálva alkalmazzák ambuláns („day-care‖) narkózisokra, valamint szedációra a regionális anesztézia vagy
intenzív medicina folyamán.
Újabban felfedezett előnyös tulajdonságai – antiemetikus hatása, a posztoperatív nausea–vomitus (PONV)

hiánya – fokozzák népszerűségét.
Előnyös, hogy tartós infúzió után is gyors a felébredés, nincs utóhatás, mint például a barbiturátoknál
(„hangover‖).
Mellékhatások
Központi idegrendszer. Csökkenti az agyi véráramlást, az intracerebralis és intraocularis nyomást a

thiopenthalhoz hasonlóan. Görcsgátló hatása a thiopenthaltól eltérően nincs.
Cardiovascularis rendszer. Átmeneti cardiorespiratoricus depressziót okoz. A szisztémás artériás vérnyomást

csökkenti, elsősorban vasodilatatio, kisebb mértékben a kontraktilitás csökkentése útján (kb. 30%-kal). Ritkán
bradycardiát okoz.
Légzőrendszer. A propofol a légzést deprimálja (kissé erőteljesebben, mint a thiopenthal). Folyamatos

infúzióban – 600 mg/ttkg/min – e mellékhatás kevésbé jelentkezik.
Vegyes mellékhatások. Az injekció helyén fájdalom léphet fel. Ez a mellékhatás lidocain együttadásával vagy
újabban a fospropofol, a vízoldékony pro-drug alkalmazásával kiküszöbölhetőnek látszik. Májat, vesét nem
károsít. Hányáscsökkentő hatása különösen olyan betegeknél hasznos, akiknél nausea–hányás rizikója áll fenn.
Bár átjut a placentán, terhességben is biztonságos szernek tekintik. Prolongált használata esetén nem akaratlagos
izommozgások, izomhipotónus, tremor léphetnek fel.
4.3.4.5. Etomidat
Az etomidat• erős, ultrarövid hatású, nem-barbiturát típusú, szubsztituált imidazol-származék narkotikum.
Hatásmechanizmus. Hatásmódja nem ismert, kissé hasonlít a barbiturátokhoz. 0,3 mg iv. kb. 5 perces narkózist
okoz.
Farmakokinetika. Gyors indukcióra alkalmas, különösen olyan betegeknél, akiknél limitált a cardiovascularis
rezerv. Gyors hatását magyarázza a gyors redisztribúció, a gyors metabolizmus, amelynek során inaktív
metabolitok képződnek. Analgéziát nem okoz, ezért opioidok adása indikált.
Mellékhatások
Központi idegrendszer. Az agyi keringésre, az intracranialis nyomásra, illetve metabolizmusra, valamint az

intraocularis nyomásra gyakorolt hatásai a thiopenthaléhoz hasonlók.
451
gyógyszertana
Cardiovascularis és légzőrendszer. Legnagyobb előnye a barbiturátokkal vagy propofollal összehasonlítva a

cardiovascularis stabilitás, mivel nem süllyeszti a vérnyomást, nem csökkenti a cardialis outputot, viszont
csökkenti a szívizom oxigénfogyasztását, így elsőként választandó szer coronariabetegségben,
kardiomiopátiákban, agyérbetegségekben, hypovolemiában. A légzésdepresszió mértéke kisebb, mint
thiopenthalnál.
Vegyes mellékhatások. Nem akaratlagos izommozgások felléphetnek (diazepammal kivédhetők). Hányás,

hányinger, köhögés, csuklás gyakori. Az injekció helyén fájdalmat, posztoperatíve thrombosist okozhat.
Legfontosabb és legveszélyesebb mellékhatása, hogy a mellékvesekéregben csökkenti a kortizon szintézisét,
tartós használata fokozza a súlyos betegek mortalitását. Ez a hatása különösen iv. infúzió alkalmazásakor lép fel,
rövid indukciós alkalmazásnál nem.
Intravénás anesztetikumok
• thiopental
–barbiturátszármazék
–gyors hatás (20–30 s bolusban)
–rövid hatástartam (~5 min a gyors redisztribúció miatt)
–lassú metabolizmus, akkumuláció a zsírszövetben
–ismételt adáskor (infúzióban) a hatástartam megnyúlik
–kis terápiás szélesség (cardiovascularis depresszió)
–véletlen intraartériás adásnál vasospasmus veszélye
• etomidat
–gyors onset
–hasonló a thiopentalhoz, de gyorsabban metabolizálódik
–a cardiovascularis/respiratorikus depresszió rizikója kicsi
–nem akaratlagos mozgásokat okozhat az indukció folyamán
–PONV
–mellékvesekéreg-szuppresszió veszélye
–injekció helye fájdalmas
• propofol
–gyorsan metabolizálódik
–vérnyomás csökken
–negatív inotrop
–antiemeticus
–igen gyors ébredés
–aznapi sebészetre alkalmas
• ketamin
–phencyclidin (kábítószer) analógja
452
gyógyszertana
–az NMDA-receptort gátolja (egyedi hatásmód)
–onset lassú (2–5 min)
–„disszociatív‖ anesztézia
–vérnyomás nő, légzés nem deprimált
–dysphoria, hallucinációk ébredéskor
–gyermekeknél rövid beavatkozásokra, kis dózisát kombinációban rizikóbetegek cardiogen shockos állapotában
alkalmazzák
• midazolam
–benzodiazepinszármazék
–lassúbb az onset és az offset mint a többi iv. szernél
–rövid hatástartam (2–4 óra)
–kevéssé deprimálja a keringést és a légzést
–amnesiát okoz
–antagonista: flumazenil
• opioidok
–fentanyl: (droperidollal kombinálva) neurolept analgézia
–alfentanil és remifentanil: indukcióra használatos
–remifentanil: extrém rövid hatású (vér- és izom-kolin-észteráz bontja)
gyors ébredés (TIVA)
antagonista: naloxon
4.3.4.5.1. Ketamin
A ketamin• a hallucinogén hatású kábítószerhez, a phencyclidinhez (PCP) hasonló, aril-cikloalkilamin

szerkezetű vegyület (lásd a Kábítószer-abúzus című fejezetet). Két optikai izomer racem keveréke : S(+) és R(–)
ketamin. Újabban izolálták a S(+) izomert , abban a reményben, hogy a pszichotomimetikus hatások
eliminálhatók lesznek, azonban ez nem következett be, de a készítmény hatékonyabb a racém módosulatnál.
Szintén újabb technológiai formuláció teszi lehetővé lokális alkalmazását ízületi fájdalmakban.
A neurolept analgéziára (lásd később) emlékeztető ún. disszociatív anesztéziát okoz, iv. 30 s, im. pedig 3–4 perc
alatt. Az adagolás kezdetén a beteg a környezettől elszakítottnak érzi magát. Az öntudat megtartott.
Farmakodinámia. Hatásmódjaa barbiturátokétól eltérő, nem a formatio reticularisra, hanem elsősorban a

kéregre és a limbicus rendszerre hat. Feltehetően gátolja az excitátoros aminosav glutamát hatását az NMDA-
receptoron. A ζ-opioidreceptorokhoz is kötődik.
Mellékhatások
Központi idegrendszer. A ketamin katatóniát, amnesiát okoz, és jelentős analgetikus hatása van. Ez kiemelkedő
az általános érzéstelenítők csoportjában. Fokozza az agy vérátáramlását, növeli az intracranialis és az
intraocularis nyomást, de nem befolyásolja az agyi metabolizmust. Ébredéskor delirium, hallucinációk, élénk
álmok jelentkezhetnek. Hallucinációk előfordulhatnak sokszor napokkal a narkózis után is. E hatása miatt
kábítószerként visszaélnek vele (lásd a Kábítószer-abúzus című fejezetet). 15 év alatti gyermekeken kevésbé
lépnek fel hallucinációk. Diazepam, midazolam vagy propofol-premedikáció csökkenti ezek előfordulását. Kis
453
gyógyszertana
dózisban kombinálva más iv. és inhalációs narkotikumokkal a légzésdepresszió veszélye csökken, nagy rizikójú
geriátriai betegek cardiogen shockos állapotában pedig a cardiostimulatoros hatás miatt népszerűségnek örvend.
Vegyes hatások. A ketaminnal előidézett narkózist katatonia, nystagmus, pupillatágulat, salivatio/lacrimatio,

valamint spontán végtagmozgások, izomtónus-fokozódás kíséri.
Cardiovascularis rendszer. Eltérően a többi iv. narkotikumtól, a ketamin növeli a vérnyomást (akár 25%-kal
emelkedhet), a szívfrekvenciát és a cardialis outputot, indirekt módon, a katekolamin-reuptake centrális és
perifériás gátlása útján.
Légzőrendszer. A légzés kielégítő marad ketaminnarkózisban. A bronchusokat erősen tágítja, feltehetően

indirekt szimpatomimetikus, illetve direkt bronchustágító hatása révén. Asthmában előnyös.
4.3.5. Anesztéziaprotokollok
4.3.5.1. „Balanced” anesztézia
A legáltalánosabban elfogadott és a leggyakrabban alkalmazott kombinált eljárás.
Lényege:
•Indukció egy intravénás narkotikummal majd az öntudatlanság fenntartása nitrogénoxydul + illékony folyadék
(pl. sevofluran) kombinációjával.
•Indukció illékony folyadékkal (pl. sevofluran) és fenntartás iv. anesztetikummal (pl. propofol).
•Intravénás opioid szupplementáció az analgézia biztosítására.
•Harántcsíkolt izom relaxáció – perifériásan ható, nem depolarizáló izomrelaxánsok segítségével.
•Helyi érzéstelenítők alkalmazása perifériás idegblokád céljából.
•Cardiovasscularis rendszerre ható szerek (β-blokkolók, α2-agonisták, kalciumcsatorna-blokkolók) az átmeneti

autonom válaszok kivédésére.
4.3.5.2. „Éber szedáció”
Megtartott tudat melletti szedáció, például benzodiazepinek + helyi érzéstelenítők alkalmazásával. Kisebb
beavatkozásokhoz elegendő.
4.3.5.3. „Aznapi sebészet” (same day surgery, ambuláns sebészet)
A páciens a beavatkozás után hazamegy. Erre a célra rendszerint iv. benzodiazepin + propofol kombinációt
alkalmaznak. Ma ennek az eljárásnak egyre nagyobb a jelentősége világszerte, költségkímélő hatása, valamint a
ritkább posztoperatív komplikációk miatt.
4.3.5.4. Totális intravénás anesztézia (TIVA)
Csupán iv. ágensek folyamatos adagolásával sebészi anesztéziát létrehozni addig nem lehetett, amíg olyan rövid
hatású, nagy clearance-ű, kevés mellékhatással rendelkező iv. anesztetikumot nem fejlesztettek ki, mint a
propofol, vagy amíg olyan technikai eszközöket nem állítottak elő, mint a programozható, komputer vezérelte
infúziós pumpák. A módszer elterjedéséhez hozzájárult még néhány rövid, illetve ultrarövid hatású opioid
(alfentanil, remifentanil), valamint a közepes, illetve rövid hatástartamú, nem kumulálódó izomrelaxánsok
(vecuronium, mivacurium) felfedezése és alkalmazása is. Szükség esetén a műtéti előkészítést hányáscsillapító
(ondansetron), illetve nem szteroid gyulladásgátlók adása egészíti ki.
A TIVA kivitelezésére a gyakorlatban a következő szereket alkalmazzák:
•Rövid hatású iv. narkotikum (propofol, midazolam).
•Rövid vagy ultrarövid hatású opioid (alfentanil, remifentanil).
•Rövid hatású izomrelaxáns (vecuronium, atracurium).
454
gyógyszertana
A TIVA előnyei közé tartozik, hogy a propofolnak antiemetikus hatása is van, az opioidok, a benzodiazepinek,
illetve az izomrelaxánsok hatása antagonizálható. Az alkalmazott szerek általában antikonvulzívak
(benzodiazepinek, propofol) ezért epilepszia, koponyatrauma esetén előnyösek, az agyi nyomást nem fokozzák.
Korszerű, komputerrel vezérelt infúziós pumpák. Az egyszerű infúziós pumpák használatakor manuálisan
változtatható az infúzió sebessége. A komputervezérlésű pumpák esetében az aneszteziológus határozza meg a
szükséges plazmakoncentrációt, majd a komputer „kiszámítja‖ az első bolusadagot és farmakokinetikai alapon,
a fenntartáshoz szükséges infúziós sebességet, figyelembe véve az adott gyógyszerre jellemző eloszlást és
clearance-t. Az infúziós pumpa a komputer által kiszámított, az idő függvényében csökkenő sebességgel
adagolja a gyógyszert.
A remifentanilt ultrarövid hatása különösen alkalmassá teszi a TIVA kivitelezésére. A 27.9. ábra jól
demonstrálja, hogy a korábban alkalmazott ágensek (fentanyl, alfentanil, sufentanil) „context sensitive‖
féléletideje (azaz a plazmakoncentráció 50%-os csökkenéséhez szükséges idő az infúzió befejezése után) és az
infúzió időtartama között összefüggés van. Különösen fentanyl esetében jól látható, amely bolusban adva rövid
hatású, folyamatos infúzióban azonban a felébredés jóval később kövekezik be. Remifentanil esetében ilyen
összefüggés nincs, azaz gyakorlatilag tetszőleges ideig alkalmazható, könnyen befejezhető és jól kontrollálható
az iv. infúzió a kumuláció veszélye nélkül.
A plazmakoncentráció a beadás után gyorsan csökken: 120 mmol/l-ről 30 mmol/l-re kb. 15 perc alatt a jó
átáramlású szövetekbe történő gyors redisztribúció miatt, majd ezután lassan csökken, amint a molekula a
zsírszövetben oszlik el (kék görbe). A zöld görbék mutatják, hogy hogyan jósolható meg előre egy következő
injekció plazmakoncentrációja. A második injekció hatástartama hosszabb lesz, mert az elimináció lassú fázisa
még tart és még kifejezettebbé válik
4.3.5.5. Neurolept analgézia
Az intravénás kombinált általános aneszteziológiai technikák egyik típusa. Sajátságos állapot, melyet általában
kétféle gyógyszerrel – egy neuroleptikummal és egy analgetikummal – érünk el, és amelyet pszichés
indifferencia és motoros nyugalom jellemez. Neuroleptikumként rendszerint droperidolt és analgetikumként
fentanylt alkalmaznak.
A beteg nincs ébren, de egyszerű kérdésekre válaszolni képes, a műtét alatt a sebész utasításainak
engedelmeskedik. Az emocionális reakciók hiányoznak, olyan a beteg, mintha kőből faragták volna
(„mineralizáció‖). A neurolept analgézia szükség szerint izomrelaxánsokkal kiegészíthető. Általában sem
barbiturát, sem párolgó folyadék narkotikum nem szerepel az eljárásban. Olyan típusú beavatkozásoknál
455
gyógyszertana
alkalmazható, ahol a sebésznek a beteggel kontaktust kell fenntartani a műtét alatt (például egyes idegsebészeti,
hallásjavító műtétek) vagy gyakori kisebb beavatkozások, kötésváltások, diagnosztikus eljárások.
Mivel a droperidol hatástartama 3–6 óra, a fentanylé viszont csak 30–60 perc, a fentanylt addicionálisan,
ismételten be kell adni, amikor a fájdalom vegetatív jelei – szimpatikus aktivitás (pulzuszaporulat, vérnyomás-
emelkedés) – mutatkoznak. A droperidol mellékhatásaként extrapyramidalis mozgászavarok léphetnek fel, kb. a
betegek 1%-ában.
A műtét után naloxonnal függesztik fel a fentanyl légzésgátló hatását („remorfinizáció‖). A fentanyl okozta
mellkasmerevséget izomrelaxánsokkal (szukcinilkolin) el lehet kerülni. A keringésre jellemző lehet a droperidol
okozta hypotonia, illetve a fentanyl vagusizgató hatása következtében kialakuló bradycardia. Az utóbbi
atropinnal gátolható.
4.3.5.6. Neurolept anesztézia
A neurolept analgéziában alkalmazott szerek mellett a beteg harántcsíkolt izomrelaxánsokat is kap, majd N 2O–
O2 3:1 vagy 2:1 arányú keverékével egészítik ki a kezelést. A betegek öntudatlanok, hangingerre nem reagálnak,
nem ébreszthetők. Az öntudat visszanyerése a műtét után gyors. A betegek, bár elég sokáig somnolensek,
könnyen ébreszthetők.
Előnyös, hogy a posztoperatív szakban hosszú ideig nincs szükség fájdalomcsillapításra: ha ez mégis
elkerülhetetlen, akkor enyhe fájdalomcsillapítókat (nem szteroid gyulladásgátló típusú szereket) kell adni. A
keringési hatások nem jelentősek, esetleg enyhe hypotonia léphet fel, amely erősödhet a testhelyzet hirtelen
változtatásakor. A légzésdepresszió kifejezett lehet, ehhez hozzájárul a fentanyl „mellkasmerevséget‖ okozó
hatása is. Mesterséges légzés, oxigéngazdag gáz belélegeztetése tanácsos.
Irodalom
Barankay, A., Darvas, K. Fürst, Zs., Tassonyi, E. (Eds) Intravénás anesztézia Aesculart,1998.
Glass, P. S. A., Gan, T. J., Hoell, S.: Anesth. Analg. 1999.
Katzung: Basic & Clinical Pharmacology. 11th Ed. (EDS) B:G: Katzung, SB Masters, A.J.Trevor, McGrawHill
2009.
Krasowski, M. D., Harrison N. L.: Cell Mol. Life Sci. 55:1278–1303 (review), 2006
Rang, H. P., Dale, M. M., Ritter, J. M., Flower, J (EDS).: Pharmacology. 6 th Churchill Livingston, 2008.
White, P. F. (ed.): Textbook of Intravenous Anesthesia. William & Wilkins, 1997.
5. 28. Helyi érzéstelenítők

Kecskeméti Valéria, Kelemen Károly
Helyi érzéstelenítők (lokálanesztetikumok) azok a vegyületek, amelyek lokálisan alkalmazva reverzibilis

jelleggel felfüggesztik az ingerlékeny szövetek (gyakorlatban az idegrost) ingerületvezető képességét.
A helyi érzéstelenítés, mint terápiás eljárás, a cocain előállítása (1860) után valósult meg. Anrep 1879-ben
igazolta először, hogy intracutan adott cocainnal képzett hólyagcsa (quadli) tűvel szúrható, nem fáj. 1884-ben a
cocain hatásait kutatva Siegmund Freud vetette fel helyi érzéstelenítő hatásának klinikai felhasználását a
szemészetben, és Koller bécsi szemész volt az első, aki cocainérzéstelenítésben végzett szemműtétet. A
rendkívüli felfedezés gyorsan terjedt, és már 1884–1885-ben alkalmazták a fogászatban, illetve a sebészetben,
ahol az új eljárás nagy jelentőségűnek bizonyult. Noha nemkívánatos központi idegrendszeri hatásai rövidesen
nyilvánvalóvá váltak, a cocaint – jobb szer hiányában – 30 éven át széles körben használták. A kémiai szerkezet
és a gyógyszerhatás közti összefüggések felismerésén alapuló tudatos gyógyszerszintézis korai és mesteri
példája volt a procain előállítása (Einhorn, 1905): megtartva a cocainmolekulának a helyi érzéstelenítő hatásért
felelős szerkezeti elemeit, eliminálták a kábítószer-tulajdonságokat meghatározó komponenseket. A procain 50
éven át az első helyen állt a klinikailag használatos helyi érzéstelenítők között. A lidocaint, mely ma a
legáltalánosabban használt képviselője ennek a gyógyszercsoportnak, Löfgren állította elő 1943-ban.
456
gyógyszertana
5.1. Kémia. Hatás–szerkezet összefüggések

A klinikailag használatos helyi érzéstelenítők három szerkezeti részből tevődnek össze: a lipofil aromás gyököt
alifás intermedier lánc kapcsolja össze a hidrofil aminocsoporttal (28.1.táblázat). Ez utóbbi csoport a benzocain
esetében hiányzik, így ez a vegyület vízben oldhatatlan. Az aromás gyök és az intermedier lánc általában észter-
vagy amidkötéssel kapcsolódik egymáshoz, de vannak – klinikailag kisebb jelentőségű – más kötéseket
tartalmazó helyi érzéstelenítők is, például éterek (pramoxin), ketonok (dyclonin), feneditinszármazékok
(phenacain). Az optimális hatáshoz a hidrofil és a lipofil komponens optimális egyensúlya szükséges. A kötés
típusától függ a vegyület eliminációjának módja.
6.8. táblázat - 28.1. táblázat A legfontosabb helyi érzéstelenítôk szerkezete és néhány

tulajdonsága
Név Lipofil csoport Intermedier lánc Hidrofil Relatív Hatástartam

csoport hatékonyság
(procain = 1)
Észterszármazékok
cocain 2 közepes
benzocain csak kenőcsben
vagy hintőporban
procain 1 rövid
457
gyógyszertana
chloroprocain 2 rövid
tetracain 16 hosszú
Amidszármazékok
lidocain 4 közepes
mepivacain 2 közepes
458
gyógyszertana
bupivacain 16 hosszú
ropivacain kb. 12 hosszú
Amidszármazékok
etidocain 16 hosszú
prilocain 3 közepes
articain 2 hosszú
459
gyógyszertana
A fizikokémiai tulajdonságok mellett a molekula sztereokémiai tulajdonságai is fontosak lehetnek. Egyes helyi
érzéstelenítők (bupivacain, ropivacain) esetében a sztereoizomerek hatékonysága eltérő.
A helyi érzéstelenítők gyenge bázisok, melyek vízoldékony sóit használjuk gyógyszerként. Mivel a legtöbb
helyi érzéstelenítő pKa-értéke 8–9 között van, a Henderson–Hasselbach-egyenlet
(pKa: gyenge savak, gyenge bázisok pKd értéke)
értelmében normális szöveti pH-n a bejutó vízoldékony sóból részben felszabadul a biológiai membránokon
áthatolni képes, lipoidoldékony, nem-ionizált bázis. A kationnak és az elektromos töltést nem hordozó bázisnak
egyaránt szerepe van a helyi érzéstelenítő hatásban.
Az észterszármazékok közül a procainmolekula aromás gyűrűjének halogenálása (chloroprocain•) a

hatékonyságot fokozza és a hatástartamot rövidíti (ezzel együtt a toxicitást is csökkentve), míg alkilgyök
bevitele a p-aminocsoportba (tetracain•) a hatékonyságot, a hatástartamot és a toxicitást is erősen növeli.
Az amidszármazékok esetében hosszabb alkilgyök szubsztitúciója az intermedier lánchoz (etidocain) vagy a

hidrofil aminhoz (bupivacain•) a hatást erősíti és a hatástartamot megnyújtja (ezzel a toxicitást is fokozza), míg
a tercier amin helyett szekunder amin jelenléte a hatást kevéssé módosítja. A farmakológiai hatások
szempontjából releváns szubsztitúciók részben a vegyület eliminációs sebességét (lásd később), részben
lipidoldékonyságát változtatják meg. A tetracain, etidocain és bupivacain szabad bázis formájának
lipidoldékonysága jóval nagyobb, mint a lidocain, procain és mepivacain szabad bázisáé. Ez a tulajdonság
hozzájárul az előbbi vegyületek hosszabb hatástartamához és ahhoz is, hogy felületi érzéstelenítés esetén
könnyebben áthatolnak az ép nyálkahártyákon.
5.2. Farmakodinámia
5.2.1. A helyi érzéstelenítők hatásmódja
A helyi érzéstelenítők hatásmódjának lényege, hogy meggátolják az idegszövet membránján az ingerlékenység
szempontjából alapvető fontosságú ionmozgásokat.
Az idegsejt és az idegrost normális ingervezető képességének alapja a fiziológiás ioneloszlás: extracellulárisan

nagy Na+- és kis K+-, intracellulárisan pedig nagy K+- és kis Na+-koncentráció. Az idegszövet membránja a
nyugalom állapotában a K+-nal szemben jóval permeábilisabb, mint a Na+-nal szemben. Az egyenlőtlen
ionmegoszlás eredménye, hogy a membránfelület két oldala között potenciáldifferencia van, mégpedig a
membrán külső oldala pozitív, belső oldala negatív töltésű, és a feszültségkülönbség, a membránpotenciál vagy
nyugalmi potenciál értéke –70 és –90 mV között van.
Amikor inger éri az idegszövetet, a sejtmembrán depolarizálódik, és amikor a membránpotenciál egy kritikus
értéket elér, a membrán nátriumcsatornái megnyílnak, és egy befelé, az elektrokémiai gradiens irányába haladó
nátriumáram hirtelen tovább depolarizálja a membránt a nátrium egyensúlyi potenciálja (+40 mV) felé. A
depolarizáció eredményeként a nátriumcsatornák záródnak (inaktiválódnak) és a káliumcsatornák megnyílnak.
A káliumkiáramlás a membránt a kálium egyensúlyi potenciál (–95 mV) közelébe repolarizálja, és a
repolarizáció a nátriumcsatornákat a nyugalmi helyzetükbe állítja vissza.
A helyi érzéstelenítők elsősorban a feszültségfüggő Na+-csatornák működését gátolják meg. A

nátriumcsatornákat lipidmembránba iktatott vizoldékony fehérjerészek alkotják. Bizonyos fehérjerészek
specializált mozgása kapufunkciót („m‖ aktivációs, „h‖ inaktivációs) teljesít, nyithatja vagy zárhatja a csatornát
(lásd Antiaritmiás szerek, 17.3. ábra).
Újabb vizsgálatok nyomán a nátriumcsatornák biokémiai szerkezetéről is konkrét elképzelést lehet alkotni. Az
emlős agyszövet Na+-csatornáit egy három alegységből álló, összességében nagyobb mint 330 kDa
molekulaméretű glikoprotein alkotja, melyen belül a legnagyobb, 260 kDa méretű alegység (α) négy homológ
szakasza alakítja ki a sejtmembránt áthidaló Na+-szelektív pórust vagy csatornát. Sikerült azonosítani a Na+-
csatornát alkotó fehérjekomplexen belül a helyi érzéstelenítő receptor helyét is, ahol a lidocainmolekula hidrofil
pólusának egyik etilcsoportja egy fenilalaninhoz, lipofil aromás csoportja pedig egy tirozinhoz illeszkedik, úgy
460
gyógyszertana
hogy a fenilalanin és a tirozin között 6 más aminosav helyezkedik el. A nátriumcsatorna szerkezetét a
fehérjestruktúra figyelembevételével – sematikusan – a 28.1. és a 28.2. ábra szemlélteti.
28.1. ábra. A feszültségfüggő („voltage gated’’) Na+-csatornák fehérjeszerkezeti sémája
461
gyógyszertana
b) A csatorna pórusát úgy lehet elképzelni, hogy az ábra a részén kiterítve ábrázolt fehérje összetekeredik oly
módon, hogy a négy tartomány (I–IV) S5 és S6 szegmensei (zöld és fehér szegmensek) közrevesznek egy
centrális pórust. A pórus falait az S5 és S6 transzmembrán szegmensek és az őket összekapcsoló peptidhurkok
(SS1–SS2 a 28.2. ábrán) alkotják. A (ciklámenszínű) S4 szegmensek feszültségérzékelő elemekként irányítják a
kapuk nyitását és zárását
462
gyógyszertana
A helyi érzéstelenítők receptorhoz való kötődése függ a csatorna állapotától és a vegyületekre jellemző
konstansoktól (affinitási/disszociációs). A helyi érzéstelenítők a Na +-csatorna aktív, illetve inaktív állapotát
befolyásolják, míg terápiás koncentrációban a nyugalmi állapotú csatornákhoz nem kötődnek. Ez magyarázza a
helyi érzéstelenítő hatás frekvenciafüggő jellegét: egy adott helyi érzéstelenítő koncentráció erősebben hat a
nagy frekvenciával kisülő axonokra, mint a nyugvó rostokra.
Helyi érzéstelenítők emelkedő koncentrációinak hatására először emelkedik az idegrost ingerküszöbe, lassul az
ingerületvezetés, csökken az akciós potenciál felszálló szárának meredeksége, csökken az akciós potenciál
amplitúdója, végül az idegrost teljesen elveszíti azt a képességét, hogy akciós potenciált generáljon. Mindez
annak a következménye, hogy a helyi érzéstelenítő molekula a nátriumcsatornához kötődik, és gátolja a
nátriumáramot. Az ingerületvezetést gátló küszöbkoncentrációban a helyi érzéstelenítők a nyugalmi potenciált
(nyugalmi kálium- és nátriumpermeabilitást) érdemben nem befolyásolják.
A gyógyszerként használt vizes oldatokban a helyi érzéstelenítők sói nagyrészt disszociált állapotban vannak
jelen, melyek disszociációja a szövetek pufferhatására visszaszorul, és a helyi érzéstelenítő molekulák egy része
lipoidoldékony szabad bázissá alakul (28.3. ábra). Ez a folyamat a helyi érzéstelenítő hatás kialakulásának
elengedhetetlen feltétele, mivel csak a lipoidoldékony forma képes eljutni a hatás helyére. Amennyiben a
szöveti pufferkapacitás nem elegendő ennek a fizikokémia állapotváltozásnak a létrehozásához (például
gyulladásos szövetekben, ahol a manifeszt pH-érték akár 6,0 körüli értékre is csökkenhet!), akkor a helyi
érzéstelenítő hatás elmarad. Ez összhangban áll azokkal a klinikai (fogászati és sebészeti) megfigyelésekkel,
hogy gyulladásos területen a helyi érzéstelenítés gyakran sikertelen.
A 28.1. ábra IV. tartományának S6 szegmense a-hélix formájában ábrázolva a hozzá kapcsolódó rövid SS1 és
SS2 szegmensekkel, melyek részt vesznek a pórus extracelluláris szájadékának alkotásában. Mindegyik karika a
IVS6 szegmens egy-egy aminosavát jelöli. A helyi érzéstelenítő molekula kötéséért felelős három kritikus
aminsavgyök a három rózsaszín karika. A lidocainmolekula a fehérjemolekula 1764-es helyén lévő
fenilalaninhoz (F) és az 1771-e helyen lévő tirozinhoz (Y) kapcsolódik. A harmadik érintett gyök az 1760-as
helyen lévő izoleucin (I). Ha ez a gyök irányított mutagenezis révén a kisebb térkitöltésű alaninnal
szubsztituálódik, akkor a helyi érzéstelenítő a membrán külső oldala felől is elérheti a receptort. Így ez a gyök
tekinthető a receptorarea külső határának
A lipidoldékony bázis a molekula penetrációjához szükséges, a csatorna belsejében lévő receptorhoz azonban a
bázisok a citoplazma felől jutnak be és kationos formában kötődnek. A helyi érzéstelenítő hatáshoz hozzájárul
az is, hogy a lipoidoldékony bázis felhalmozódik a membrán lipoid állományában, és azt jelenlétével
deformálja. A csak lipoidoldékony formában előforduló benzocain valószínűleg így fejti ki korlátozott helyi
érzéstelenítő hatását, anélkül hogy a nátriumcsatorna specifikus receptorához kötődne.
Két állati eredetű toxin – a tetrodotoxin és a szaxitoxin – sokkal szelektívebben gátolja az idegek
ingerelhetőségét, mint a helyi érzéstelenítők. A tetrodotoxin egy japán tengeri halból, a szaxitoxin egy kagylóból
származó méreg. E két toxin a nátriumcsatornák működésének leghatékonyabb gátlója, így az akciós potenciált
már nanomoláris koncentrációban megszüntetik. Segítségükkel pontosan meghatározható az idegek
nátriumcsatornáinak száma. Noha a helyi érzéstelenítőkhöz hasonlóan reverzibilisen gátolják az idegingerület
463
gyógyszertana
vezetését, hatásukat más receptorokon fejtik ki. Míg a helyi érzéstelenítők receptorai a nátriumcsatorna
intracelluláris végén helyezkednek el, a tetrodotoxin és a szaxitoxin a nátriumcsatorna extracelluláris végén lévő
receptorokhoz kötődik. E rendkívül mérgező toxinok gyógyszerként nem használhatók, de az általuk képviselt
hatás alapját képezheti majd a mainál szelektívebb helyi érzéstelenítők kidolgozásának.
5.2.2. Eltérések a különböző idegrostok vezetésének gátolhatóságában

A különböző idegrostok érzékenysége a helyi érzéstelenítők iránt – a rostok vastagságától és myelinisatiójától
függően – nagyon eltérő (28.2. táblázat). Az érzőrostok, különösen a fájdalomérző rostok nagyobb
érzékenységéhez az előbbieken kívül hozzájárul ezek nagyobb kisülési frekvenciája is, összhangban a helyi
érzéstelenítők frekvenciafüggő hatásával. Ennek megfelelően az idő és az alkalmazott koncentráció
függvényében először a fájdalomérzés szűnik meg, ezt követi sorban a hideg-, a meleg-, a tapintás-, a
nyomásérzés kiesése, végül a legkevésbé érzékeny mozgatóidegek bénulása. Ez alól a szabály alól kivételt
jelenthet – anatómiai okokból – a nagy idegtörzsek érzéstelenítése, melyekben kívül helyezkednek el körkörös
rétegekben a motoros rostok, így ezeket előbb érheti el a helyi érzéstelenítő, mint a mélyebben fekvő
érzőrostokat.
6.9. táblázat - 28.2. táblázat Különböző idegrostok helyi érzéstelenítők iránti

érzékenysége
Rosttípus Funkció Átmérő Myelin- Vezetési Helyi

sebesség (m/s) érzéstelenítők
(μm) hüvely iránti
érzékenység
A-rostok
–α proprioceptio, 12–20 vastag 70–120 +

motoros
–β nyomás, tapintás 5–12 vastag 30–70 ++
–γ izomorsók 3–6 vastag 15–30 ++
–δ fájdalom, hô 2–5 vastag 12–30 +++
B-rostok
– vegetatív praeganglionalis <3 vékony 3–15 ++++
C-rostok
– hátsó gyök fájdalom 0,4–1,2 nincs 0,5–2,3 ++++
– szimpatikus postganglionalis 0,3–1,3 nincs 0,7–2,3 ++++
5.2.3. A helyi érzéstelenítők hatása egyéb ingerlékeny szövetekre

A helyi érzéstelenítők nemcsak az idegrostokon, hanem más ingerlékeny struktúrákon is gátolják a nátrium
beáramlását.
Valamennyi helyi érzéstelenítő központi idegrendszeri izgató hatású. Tremort, nyugtalanságot, extrém esetben
klónusos görcsöket okozhatnak. Az izgalmat depresszió követi; mérgezésben a halál oka légzésbénulás. A helyi
érzéstelenítők izgató hatásának mechanizmusa valószínűleg bizonyos gátlórendszerek működésének
felfüggesztésében áll.
464
gyógyszertana
A helyi érzéstelenítők szívhatása a chinidinére emlékeztet. Gátolják a szívízom ingerlékenységét, az

ingerületvezetést és az összehúzódások erejét. Ennek nagy terápiás jelentősége van. Egyes helyi érzéstelenítők
(például lidocain) szisztémásan adva olyan koncentrációban fejtenek ki antiaritmiás hatást (lásd az Antiaritmiás
szerek című fejezetet), amely az idegingerület vezetést nem befolyásolja. Az arteriolákat – a cocain kivételével –
tágítják.
A helyi érzéstelenítők a nikotinszerű acetilkolin-receptor area nátriumcsatornáinak bénításával valamelyest a

neuromuscularis ingerületátvitelt is gátolják. Az észterszármazékok a pszeudo-kolin-észterázért, a közös
bontóenzimért való versengés révén kompetitíven gátolják a suxamethonium metabolizmusát, és ezzel
meghosszabbítják hatástartamát.
Helyi érzéstelenítőként való alkalmazás esetén e hatások mellékhatásként vagy toxikus hatásként jelennek meg.
Mivel a helyi érzéstelenítők terápiás hatásukkal azonos mechanizmussal gátolják a nátriumcsatornák működését
a központi idegrendszerben és a szívben is, e hátrányokat eddig nehezen lehetett elkerülni. Új lehetőségek
nyílnak meg az ilyen ártalmak elkerülésére a cardialis toxicitás sztereospecifikus jellegének felismerése révén,
alternatív helyi érzéstelenítő hatásmódok felfedezésével (a P-anyag hatásának gátlása) és azzal, hogy helyi
érzéstelenítőket a spinalis anesztéziában esetleg más gyógyszerekkel (például α2-agonistákkal) lehet
helyettesíteni.
5.3. Farmakokinetika
A helyi érzéstelenítők farmakokinetikai viszonyainak különös jelentőséget ad az a körülmény, hogy e
vegyületek toxicitását, illetve biztonságát részben szervezeten belüli sorsuk határozza meg. A helyi
érzéstelenítők terápiás támadáspontja (vezetési blokk az alkalmazás helyén) és toxikus támadáspontja (központi
idegrendszer, szív) nem esik egybe, és a kialakuló vérszinttől csak a toxikus hatások függenek.
5.3.1. Felszívódás
A szisztémás felszívódás a beadás helyéről függ az alkalmazott gyógyszer tulajdonságain kívül a beadás
lokalizációjától is: vérbő területekről (például szájnyálkahártya, légúti nyálkahártyák) a felszívódás sokkal
gyorsabb, mint rosszul vascularizált szövetekből (például inak).
Helyi érszűkítőkkel (például adrenalin) együtt adva a helyi érzéstelenítők felszívódása lassul, ezáltal egyrészt
helyi hatásuk tartósabbá válik, másrészt toxicitásuk csökken, mivel a lassúbb felszívódással az elimináció
könnyebben tud lépést tartani, és így kevésbé fenyeget magasabb vérszint kialakulása. Ezzel a kombinációval
növelni lehet a beavatkozás során biztonsággal beadható összadagot is (lásd 28.4. táblázatot, később).
A helyi érszűkítők főleg a rövid és közepes hatástartamú helyi érzéstelenítők (procain, lidocain, mepivacain)
hatását prolongálják, míg a jó lipidoldékonyságú, tartós hatású, a szövetekhez erősebben kötődő szerek
(tetracain, bupivacain, etidocain) hatástartamát kevésbé befolyásolják.
Helyi érszűkítőként általában adrenalint vagy noradrenalint használnak, melyeket a legkisebb hatékony
koncentrációban kell alkalmazni (1:50 000–1:300 000 közti hígításban a fogászatban és 1:100 000–1:500 000
közti hígításban a sebészetben, a beadás helyétől és módjától függően). A helyi érszűkítők kerülendők a
végartériákkal ellátott területek (kéz- és lábujjak) érzéstelenítésekor, mert nekrózist okozhatnak, és használatuk
nagyon megfontolandó a triciklikus antidepresszív szerekkel kezelt betegeken is a veszélyes interakció miatt
(lásd Antidepresszánsok). A felszívódó katekolaminok vérnyomás-emelkedést, tachycardiát,
szívritmuszavarokat, kamrafibrillatiót okozhatnak, használatuk szív-, érrendszeri betegségben szenvedőkön
veszélyes (például agyvérzéses halál a fogorvosi székben helyi érzéstelenítés mellékhatásaként). Különösen
érzékenyek a katekolaminok mellékhatásai iránt a hyperthyreoticus betegek.
A katekolaminok bizonyos esetekben helyettesíthetők az ADH-hatástól mentes szintetikus

vasopressinanalógokkal, felypressinnel (Phe2-Lys8-vasopressin) vagy ornipressinnel (POR 8, Orn8-
vasopressin), melyek hatását a triciklikus antidepresszívumok nem fokozzák, nem hatnak a szív ingerképző és
ingervezető rendszerére, de a coronariákat erősen szűkíthetik.
A katekolaminok kontraindikációja a felsorolt esetekben is csak relatív. Egyes számítások szerint ugyanis nem
kielégítő fájdalommentesség esetén a fájdalomreakció hatására a mellékvesékből felszabaduló adrenalin
magasabb vérszintet eredményezhet és a beteg számára veszélyesebb lehet, mint a helyi érszűkítőként beadott
gyógyszer.
465
gyógyszertana
5.3.2. Eloszlás
Az amidszármazékok egyes szövetekben (főleg zsírszövet) átmenetileg felhalmozódhatnak, és ez csökkentheti
vérszintjüket (lásd Intravénás regionális anesztézia). Az észterszármazékok plazma felezési ideje olyan rövid,
hogy eloszlásuk a szervezetben alig határozható meg.
5.3.3. Átalakulás
Az inaktiválás sebessége a helyi érzéstelenítők mérgező hatásának egyik fontos meghatározója.
Gyakorlati célra a legalkalmasabb, legkevésbé veszélyes helyi érzéstelenítő az olyan molekula, amely erős
hatású és ugyanakkor gyorsan eliminálódik. Viszonylag gyenge hatású vegyület is használható lehet azonban, ha
különösen jó eliminációs viszonyai miatt bátran adható (például procain).
Észterszármazékok. Az észterszármazékokat a pszeudo-kolin-észteráz bontja, ezért például a procainnak a

szövetekben és a vérplazmában is végbemenő metabolikus átalakulása gyors. Cl-atom bevitele a 2-helyzetbe a
hidrolízist négyszeresére gyorsítja (chlorprocain), a propoxiszubsztitúció viszont lassítja. Alkilszubsztitúció a p-
aminocsoportban (tetracain) az enzimatikus lebomlást kb. a harmadára csökkenti, ugyanakkor a 2-chlortetracain
még a procainnál is gyorsabban metabolizálódik. A liquornak nincs kolin-észteráz-aktivitása, ezért spinalis
érzéstelenítés esetén a hatás mindaddig tart, amíg a vegyület ki nem diffundál a vérbe.
Amidszármazékok. Az amidszármazékokat a máj mikroszomális enzimei alakítják át. A lidocain legalább

három mikroszomális lépésben inaktiválódik (N-dezalkilálás, hidrolízis és oxidáció), de a keletkező metabolitok
között kis mennyiségben antiaritmiás és emetikus hatású termék (etilglicilinxilidid) is létrejön, aminek a
mellékhatásban lehet jelentősége. A használatos amidszármazékok közül leggyorsabban metabolizálódik a
prilocain, ezt követi az etidocain, majd a lidocain, a mepivacain és végül a leglassabban inaktiválódó
bupivocain. A mikroszomális lebomlás miatt az amidszármazékok toxicitása májbetegekben nagyobb lehet. A
lidocain felezési ideje az egészségesekben mért 1,8 óráról májbetegen 6 órára is megnyúlhat. Az anesztéziában
használatos egyes gyógyszereket (például alfentanil, midazolam) ugyanaz a P-450 izoenzim metabolizálja, mint
a ropivacaint. E gyógyszerek együttes alkalmazása esetén a ropivacain inaktiválódása elhúzódhat. A hepaticus
véráramlást csökkentő gyógyszerek (halothan, propranolol) szintén késleltethetik a lidocain inaktiválását.
5.4. A helyi érzéstelenítők klinikai alkalmazása

5.4.1. A helyi érzéstelenítés formái
Attól függően, hogy hová juttatjuk a lokálanesztetikumot, a helyi érzéstelenítés következő formáit
különböztetjük meg:
•Felületi érzéstelenítés.
•Infiltrációs érzéstelenítés.
•Vezetéses érzéstelenítés.
•Subcutan regionális („field block‖) anesztézia.
•Intravénás regionális anesztézia.
•Spinalis érzéstelenítés.
•Periduralis érzéstelenítés.
•Periduralis és spinalis opioid analgézia.
5.4.1.1. Felületi érzéstelenítés
Felületi érzéstelenítésről beszélünk, ha a nyálkahártyák érzőideg-végződéseit bénítjuk a helyi érzéstelenítővel

oly módon, hogy az érzéstelenítő megfelelő koncentrációjú oldatát az érzésteleníteni kívánt nyálkahártyára
cseppentjük vagy permetezzük. A nyálkahártyák felszínéről a molekulák szabadon diffundálva jutnak el a
végkészülékekhez és érzéstelenítik azokat. A helyi érzéstelenítésnek ezt a módját fájdalmas diagnosztikai
eljárások előtt, valamint a fogászatban, a szemészetben, a gégészetben és az urológiában alkalmazzák.
466
gyógyszertana
5.4.1.2. Infiltrációs (beszűréses) érzéstelenítés
Infiltrációs érzéstelenítést végzünk, ha az érzéstelenítendő területet egy vagy több ponton megszúrva a szövetek
közé helyi érzéstelenítőt fecskendezünk be, és a beszűrt területen a fájdalomérző végkészülékeket bénítjuk.
Alkalmas vegyülettel (például a kevéssé mérgező procainnal) dolgozva olyan mennyiségű oldatot lehet a
szövetek közé befecskendezni, mely az egyes rétegeket lap szerint elválasztja, ugyanakkor érzésteleníti. (A
műtét során a felesleges mennyiség kifolyik.) Főleg kisebb műtétek elvégzésére alkalmazzák ezt az eljárást.
Nagyobb műtétek esetén az infiltrációs módszer alkalmazását a beadandó helyi érzéstelenítő összdózisának
toxicitása korlátozza (lásd 28.4. táblázat, később).
5.4.1.3. Vezetéses érzéstelenítés
Vezetéses érzéstelenítéskor a helyi érzéstelenítőt az érzéstelenítendő területet ellátó idegtörzs (vagy törzsek)
közé fecskendezzük. Ezzel a módszerrel kevesebb gyógyszer bevitelével nagyobb területet érzésteleníthetünk,
mint az előző két eljárás esetében. Akkor alkalmazható, ha az érzéstelenítendő területet ellátó ideg anatómiailag
jól megközelíthető, mint például a n. mandibularis a fogászatban, a n. femoralis vagy n. ischiadicus a
végtagsebészetben. De jól használható nagyobb idegfonatok (plexus brachialis, plexus cervicalis) blokádjára és
az általuk ellátott területek sebészi érzéstelenítésére is. (Vezetéses regionális anesztézia.)
5.4.1.4. Subcutan regionális („field block”) anesztézia
Esetében a helyi érzéstelenítő oldatot subcutan adjuk be, úgy, hogy az idegingerület vezetését az
érzéstelenítendő területtől proximalisan szakítjuk meg. Az alkar tenyéri oldalának subcutan infiltrációja például
a könyökárok közelében kiterjedt bőrfelület érzéstelenségét eredményezi, mely az injekció helye alatt 2–3 cm-
rel kezdődik. Hasonlóan érzésteleníthető a hasfal és az alsó végtag is. Itt ugyanazokat a gyógyszereket
használhatjuk ugyanolyan koncentrációban, mint az infiltrációs érzéstelenítés esetében (lásd 28.4. táblázat,
később), de a felhasznált gyógyszerek összdózisa lényegesen csökkenthető.
5.4.1.5. Intravénás regionális anesztézia
Esmarch-pólyával előzetesen vértelenített és a systolés nyomásnál nagyobb értékre felfújt vérnyomásmérő

mandzsettával vértelenül tartott felső végtag egyik vénájába 1,5 mg/ttkg 0,5%-os lidocainoldatot fecskendezünk.
A teljes érzéstelenség 2–3 perc múlva áll be, és műtét után a végtag felengedésekor sem kerül ártalmas
mennyiségű lidocain a keringésbe. (A szöveti kötődés miatt ez nem több, mint a befecskendezett összdózis
30%-a.)
5.4.1.6. Spinalis (subarachnoidalis) érzéstelenítés
A gerincagyban a subarachnoidalis térbe juttatjuk a helyi érzéstelenítőt, azonos mennyiségű liquor helyébe.
Az injekciót úgy kell beadni, hogy azok a gerincagyi ideggyökök bénuljanak, amelyekből az érzéstelenítendő
terület az érző beidegzést kapja. Olyan helyi érzéstelenítő oldatok, amelyek fajsúlya a liquoréval azonos
(normobarikus oldat), azon a helyen hatnak, ahová azokat befecskendezzük. A punkciót azonban főleg a II–III.
vagy III–IV. ágyéki csigolya között szokás végezni, ugyanakkor szükséges lehet magasabban vagy mélyebben
fekvő struktúrák érzéstelenítése is. E célra a helyi érzéstelenítő fajsúlyát úgy kell megválasztani, hogy az
megfelelően könnyebb (hipobarikus) vagy nehezebb (hiperbarikus) legyen, mint a liquor.
A distalis gerincvelői szegmentumokat érintő spinalis érzéstelenítés (kismedence, gáttáj, alsó végtagok) a
nőgyógyászati, urológiai és sebészeti érzéstelenítés biztonságos módszere. Magasabb szegmentumok
involválása – a thoracolumbalis szimpatikus blokád következtében – súlyos keringési és másodlagos légzési
szövődményeket (légzőközpont-ischaemia) okozhat, ezért magasabb hasi műtétek esetében az
izomrelaxánsokkal kombinált általános érzéstelenítést tartják biztonságosabbnak.
5.4.1.7. Periduralis érzéstelenítés
Az injekciót a megfelelő területen a periduralis térbe adjuk: a helyi érzéstelenítő beszűri a gerincagyi idegek
gyökét borító duralemezt, azon átjutva a subarachnoidalis térbe kerül, és érzésteleníti az ideggyököket. Ez a
forma is a szülészeti-nőgyógyászati, urológiai és sebészeti érzéstelenítés eszköze, főleg lumbalis és caudalis (és
csak ritkán thoracalis) beadási móddal. Ilyenkor kiterjedt szimpatikus blokád nem fenyeget, a szövődményeket
inkább az okozhatja, hogy nagyobb koncentrációban kerül a helyi érzéstelenítőszer a keringésbe. A helyi
467
gyógyszertana
érzéstelenítők a placentán is áthatolnak, és szülészeti alkalmazás esetén zavarokat okozhatnak az újszülött

életműködéseiben.
5.4.1.8. Periduralis és spinalis opioid analgézia
Morphin és más opioid fájdalomcsillapítók kis adagban periduralisan vagy spinalisan befecskendezve tartós
(12–18 órás) fájdalommentességet okoznak a beadásnak megfelelő gerincvelői szegmentumok ellátási területén.
Csak a fájdalomérzés kapcsolódik ki, egyéb szenzoros, vegetatív és motoros működések érintetlenül maradnak.
Az opioidok szokásos mellékhatásai sem mutatkoznak, de a beadás után több órával (amikor a gyógyszer a
légzőközpont közelébe diffundál) súlyos légzészavarok támadhatnak. Az eljárást nem műtéti érzéstelenítésre,
inkább posztoperatív és krónikus fájdalmak kezelésére használják (lásd az Opioidagonisták és
opioidantagonisták című fejezetet).
A legfontosabb helyi érzéstelenítési formákban használt gyógyszereket, azok hatásának helyét és indikációit a
28.3. táblázat mutatja.
6.10. táblázat - 28.3. táblázat A legfontosabb helyi érzéstelenítési formák jellemzői
A helyi A hatás helye Indikáció Használatos

érzéstelenítés
gyógyszerek
módja
Felületi a nyálkahártyák szemészet, fogászat, tetracain

gégészet,
idegvégzôdései lidocain
urológia,
diagnosztikai
beavatkozások
Infiltráció a subcutis fogászat, sebészet procain
idegvégződései lidocain
bupivacain
Vezetéses kevert idegek fogászat, sebészet lidocain
procain
bupivacain
mepivacain
chloroprocain
Spinalis spinalis gyökök } szülészet- tetracain

nőgyógyászat,
lidocain
Periduralis periduralis tér urológia, sebészet lidocain
bupivacain
chloroprocain
prilocain
5.4.2. A helyi érzéstelenítésre használatos gyógyszerek
468
gyógyszertana
A hatás–szerkezet összefüggések ismeretében helyi érzéstelenítő hatású vegyületet könnyű előállítani. A több
száz ismert vegyület közül mintegy tucatnyi vált az anesztéziológia eszközévé, de a gyakorló orvos a 3–4
legfontosabb szer birtokában is meg tudja oldani a helyi érzéstelenítés mindennapi feladatait.
A leggyakrabban használt szerek gyakorlati alkalmazásának szempontjait a 28.4.táblázat foglalja össze.
6.11. táblázat - 28.4. táblázat A helyi érzéstelenítők gyakorlati alkalmazásának

szempontjai
Szem Procain Lidocain Tetr Bupivacain Prilocain Mepivacain Articain

pont acain
ok inf. vez. inf. vez. felül inf. vez. inf. vez. felület inf. vez. inf. vez.
eti felül i
eti
Konc 0,5–1 1–4 0,5–1 1–2 2–4 (1–2) 0,125– 0,25– 1 3 4 0,5–1 2–3 1–2 1–2
entrá 0,25 0,75
ció %
Bead 500 300 200 (20) 150 400 400 400

ható
maxi (1000) (500) (150) (600)
mális
adag
(mg)
A 5–10 2 2 10 10–20 2–3 2 8–20

hatás
beállt
a
(perc
)
Hatás 40 60–90 60– 90– 180–240 60–120 70–110 60–240

tarta 90 120
m (60) (180–240) (90–180)
(perc (180
) –
240)
5.4.2.1. Észterszármazékok
5.4.2.1.1. Cocain
A Dél-Amerikában honos Erythroxylon coca leveleinek alkaloidja. A cocain kémiailag benzoesavas

metilekgonin. Sósavas sója (cocainum hydrochloricum) fehér, vízben jól oldódó kristályos por. Vizes oldata pH
3-nál stabil és sterilezhető, lúgos közegben forraláskor elbomlik, előbb benzoesavas ekgonin képződik belőle,
amely már hatástalan, majd a benzoesav is lehasad.
A cocain hatékony helyi érzéstelenítő, de alkalmazását korlátozza, hogy jelentékeny általános, főleg központi
idegrendszeri hatásokkal rendelkezik.
Helyi érzéstelenítőként ma már alig használják. A szemészetből pupillatágító és corneakárosító hatása miatt
végleg kiszorult. Felületi érzéstelenítőként a garat-gége nyálkahártyáján 5–10%-os, a húgyutakban 2–5%-os, a
hörgőkben 1%-os cocainoldat néhány cseppje percek alatt megszünteti a fájdalomérzést. A cocainozott
nyálkahártyák a lokális szimpatikus izgalom miatt halványak és szárazak lesznek. A gyomorban a cocain
érzéstelenséget okoz, csillapítja az éhségérzést, a fájdalmat, a hányingert. (Az inkák idejében szentnek tartották
a kokacserjét, mert leveleinek rágcsálása megszüntette éhség- és szomjúságérzésüket, könnyen tűrővé, nagy
erőkifejtésre képessé tette őket, ugyanakkor kellemes pszichés állapotot, eufóriát is eredményezett.)
469
gyógyszertana
A cocain helyi érzéstelenítő hatásán kívül gátolja a biogén aminok (noradrenalin, dopamin) visszavételét, minek
következtében erős központi idegrendszeri izgató hatásokkal rendelkezik. Az amphetaminhoz hasonló,
pszichostimuláns. Ennek megfelelően mérsékelt adagok fokozzák az agykérgi aktivitást, fokozódik a pszichés
teljesítőképesség is, csökken a fáradtságérzés (lásd a Kábitószer-abúzus című fejezetet). A gerincagyi izgalom
fokozott reflexingerlékenységben nyilvánul meg.
Állatokban erős motoros nyugtalanságot, mozgáskényszert vált ki. Nyúlon 20–30 mg/ttkg, patkányon 10–15
mg/ttkg, kutyán már 2–3 mg/ttkg hatására fellépnek a központi idegrendszeri izgalom tünetei. Magasabb rendű
emlősökön cocainnal ugyanolyan központi idegrendszeri zavar idézhető elő, mint a hallucinogénekkel. Kutyák
nem ismerik fel gazdájukat, inverz reakciókat adnak ételre vagy feltételes reflexes jelzésekre.
Nagy adagokban a cocain minden állaton epileptiform görcsöket vált ki, majd az izgalmat depresszió váltja fel,
és végül légzésbénulásban áll be a halál.
A cocain, mivel gátolja a noradrenalin újrafelvételét a szimpatikus végkészülékekbe, szimpatikus izgató hatású:
szűkíti az ereket, emeli a vérnyomást, tachycardiát vált ki, nő a vércukorszint, gyorsul az anyagcsere, emelkedik
a testhőmérséklet, tágul a pupilla (lásd a Vegetatív idegrendszer gyógyszertana című részt). Nagy dózisok
bénítják a szimpatikus ingerületátvitelt, mire a vérnyomás süllyed, és a szívműködés is gyengül.
A cocain jól szívódik fel a nyálkahártyákon át is, ezért a helyi érzéstelenítésre adott adagokból bejutó
mennyiségek is kifejthetnek általános hatásokat. Jelentékeny mérgező volta és euforizáló hatása miatt
(kábítószer!) óvatosan kell vele bánni. Eliminációja viszonylag gyors, bár sokkal lassúbb, mint a procainé.
Mindössze 1–5% ürül ki bomlatlanul a vizelettel.
Heveny cocainmérgezés elsősorban kábítószer-túladagolás következménye, de medicinálisan is előfordulhat. A

halálos adag sc. 0,2–0,4 g, per os 1 g körül van, de már kisebb adagok is végzetesek lehetnek, ha adrenalinnal
együtt kerülnek a keringésbe. A mérgezési tünetek leírása a Kábítószer-abúzus című fejezetben található.
5.4.2.1.2. Benzocain
A benzocain• a paraaminobenzoesav egyszerű észtere, melyet 1902-ben állították elő. Vízben oldhatatlan
vegyület, csak hintőporban, kenőcsben alkalmas fájdalmas sebek, fekélyek kezelésére és por vagy emulzió
formájában a gyomornyálkahártya érzéstelenítésére.
5.4.2.1.3. Procain
A procain• a benzocain dietilamino-származéka. Egyik legkiválóbb helyi érzéstelenítőnk. Legnagyobb előnye,

hogy eliminációs viszonyai optimálisak. Egy 70 kg-os ember percenként mintegy 50–60 mg procaint eliminál,
ami azt jelenti, hogy az infiltrációs érzéstelenítésre alkalmazott 0,5%-os oldatból percenként 10–12 ml válik
hatástalanná. A gyors elimináció a máj és a vérszérum észteraktivitásának következménye.
A procain nem diffundál jól, ezért nem alkalmas felületi érzéstelenítésre. A 0,25–0,5%-os oldat infiltrációs, az
1–4%-os pedig vezetéses érzéstelenítés céljára használható.
Ideális lokálanesztetikum volna, ha erősebb lenne a hatása, a procain azonban alapjában véve gyenge hatású
vegyület, és tucatjával ismerünk hatékonyabb helyi érzéstelenítőket. Gyors metabolizálódása miatt vezetéses és
infiltrációs érzéstelenítést létrehozó dózisai nem váltanak ki általános hatásokat. Az infiltrációs érzéstelenítésre
alkalmas koncentrációk tartós infúziójával sem lehet szisztémás procainhatásokat kiváltani. Csak toxikus
adagban okoz izgatottságot, epileptiform görcsöket és végül légzésbénulásos halált. Emberben, sc. adagolva, 30
mg/ttkg a halálos dózis.
5.4.2.1.4. Chloroprocain
A chloroprocain a procainnál mintegy kétszer hatékonyabb és egyben kevésbé toxikus (gyorsabban

metabolizálódó) halogénszármazék. 1–3%-os oldatát infiltrációs és vezetéses érzéstelenítésre használják rövid
beavatkozások esetén.
5.4.2.1.5. Tetracain
A tetracain a procainnál tízszer hatékonyabb és toxikusabb helyi érzéstelenítő. Eliminációs sebességükben a

különbség csak négyszeres, toxicitásához erősebb központi idegrendszeri hatása is hozzájárul
(lipidoldékonysága folytán gyorsan felhalmozódik az agyban). A nyálkahártyákon is gyorsan penetrál, ezért a
470
gyógyszertana
felületi érzéstelenítés fontos eszköze (1–2%-os oldatban, a toxicitás csökkentése céljából helyi érszűkítővel
együtt). Spinalis anesztéziában 5–20 mg összdózist alkamaznak.
5.4.2.2. Amidszármazékok
5.4.2.2.1. Lidocain
Kémiailag dietilamino-dimetilacetanilid. A lidocain• procainnál hatékonyabb és jól diffundál (tehát a procainnal

ellentétben felületi érzéstelenítésre is alkalmas). Toxicitása a procainét alig haladja meg. Hatása gyorsabban
beáll, és tartósabb, mivel lassúbb az eliminációja.
0,5–2%-os oldatban gyakorlatilag mellékhatástól mentesen alkamazható mind felületi, mind infiltrációs és
vezetéses érzéstelenítésre. Szövetizgató hatása nincs. Túlérzékenység előfordul. Adrenalin nélkül is használható.
Nagy adagokban álmosságot okozhat. Intravénásan adva antiaritmiás hatású. Általános érzéstelenítésnél az
intubálás okozta köhögést már kis adag lidocain csökkenti.
5.4.2.2.2. Mepivacain
A mepivacain• lidocainhoz hasonló szerkezetű és hatású, hatása gyorsabban áll be és tartósabb. A helyi
érzéstelenítés minden formájára használható, 1–2%-os oldatban.
5.4.2.2.3. Bupivacain
A bupivacain• a mepivacainhoz hasonló, de N-metil helyett N-butilgyököt tartalmazó szerkezet. Igen hatékony,
a tetracainhoz hasonló toxicitású, de annál hosszabb hatástartamú helyi érzéstelenítő; 0,25–0,75%-os oldatban
hozzák forgalomba. Adrenalinnal is kombinálják (1:200 000). Különösen erős cardiotoxicitasa óvatosságot
igényel (iv. adása kerülendő!) Cardiotoxicus mellékhatásának kiküszöbölése nehéz. Cardiopulmonalis
támogatás, az acidosis rendezése hyperventilatióval és bikarbonát alkalmazásával, epinephrin és atropin adása
megkísérelhető. Az (S)-enantiomer cardiotoxicitasa kisebb mint a racémé, illetve az (R)-izomeré, így
levobupivacain néven ezt alkalmazzák.
5.4.2.2.4. Ropivacain
A ropivacain• a bupivacainhoz hasonló szerkezetű, hatékony, hosszú hatású, de kevésbé cardiotoxicus vegyület.
A vegyület (S)-izomerje van forgalomban, mert az (R)-izomer nagyon toxikus.
5.4.2.2.5. Etidocain
Az etidocain a lidocain tartós hatású származéka. Az érzéstelenség beállásához szükséges idő azonos a
lidocainéval, de az érzéstelenség 2–3-szor tovább tart. Infiltrációs, vezetéses és periduralis érzéstelenítésre
használják. 1,0%-os és 1,5%-os oldat formájában kerül forgalomba, 1:200 000 hígítású adrenalinnal.
5.4.2.2.6. Prilocain
A prilocain a lidocainhoz hasonló hatású helyi érzéstelenítő. Infiltrációs és vezetéses érzéstelenítésre 1–3%-os
oldata alkalmas, de mellékhatásai miatt (lásd később) ritkábban használják.
5.4.2.2.7. Articain
Az articain• tartós hatású amidszármazék, infiltrációs és vezetéses érzéstelenítésre használják.
5.4.2.3. Egyéb származékok
Ezek ritkán használt gyógyszerek, jelentőségük főleg abban áll, hogy az észterszármazékokkal vagy – ami
ritkább – az amidszármazékokkal szemben túlérzékeny betegeknek is adhatók.
5.4.2.3.1. Pramoxin
A pramoxin csak felületi érzéstelenítésre alkalmas észterszármazék, szövetizgató hatása miatt a szemészetben és
az orrnyálkahártya érzéstelenítésére nem használható.
5.4.2.3.2. Dyclonin
471
gyógyszertana
A dyclonin rövid hatástartamú aminoalkilketon-származék, 0,5–1,0%-os oldata felületi érzéstelenítésre

alkalmas.
5.4.3. Toxicitás, mellékhatások

A helyi érzéstelenítők nem veszélytelen gyógyszerek, nemzetközi statisztikák évente 100 körüli halálos
szövődményt regisztrálnak. Ezek egy része orvosi műhiba, amikor a csak felületi érzéstelenítésre szánt szereket
(például tetracain) injekció formájában juttatják a szervezetbe. A halálos mellékhatások támadáspontja a
központi idegrendszer vagy a szív.
5.4.3.1. Központi idegrendszer
A központi idegrendszeri toxicitás szédüléssel, hányással, szorongással, nyugtalansággal kezdődik, majd

izomrángások, túlnyomórészt klónusos görcsök jelentkeznek, végül comában, légzésbénulásban áll be a halál. A
görcsök kezelésére legalkalmasabb a diazepam 0,1 mg/ttkg iv. Toxikus származékok érdús régióban való
alkalmazásakor (például tetracain bronchoscopiában) a diazepam profilaktikusan is szóba jöhet. Rövid hatású
barbiturátok is hatékonyak, de a légzésbénulás veszélye miatt kevésbé biztonságosak. Súlyos konvulziók tüneti
terápiájára suxamethoniumot is használnak. A hypoxaemia megakadályozására oxigénbelégzés szükséges,
légzésbénulás esetén mesterséges légzés (intubáció).
5.4.3.2. Perifériás idegrendszer
A helyi érzéstelenítők nagy koncentrációban károsíthatják a perifériás idegeket. A lidocain hosszan tartó spinalis
anesztézia kapcsán neurotoxicus hatásokat okozhat, aminek mechanizmusa valószínűleg független a
nátriumcsatorna bénításától.
5.4.3.3. Keringés
A cardialis mellékhatások a helyi érzéstelenítők quinidinszerű hatásaiból következnek: szívgyengeség (negatív

inotrop hatás), AV-blokk (negatív dromotrop hatás), bradycardia, szívmegállás (negatív chronotrop hatás),
melyekhez perifériás értágító hatás is csatlakozik (az érszűkítő hatású cocain kivételével). A cardiotoxicitas
szempontjából a bupivacain különösen veszélyes, míg újabb származéka, a ropivacain biztonságosabbnak tűnik.
5.4.3.4. Methaemoglobinaemia
A prilocain methemoglobinképző metabolitja, az o-toluidin nagy mennyiségben halmozódhat fel, és cyanosist

okozhat, ha a prilocaint regionális anesztézia során nagy (10 mg/ttkg feletti) adagokban alkalmazzák. A
methaemoglobinaemia szív- és légzőszervi betegek számára különösen veszélyes lehet. A methemoglobin iv.
adott metilénkékkel hemoglobinná redukálható (lásd a Méregtan című fejezetet).
5.4.3.5. Allergia
Az allergiás mellékhatások elsősorban az észterszármazékokra jellemzőek, melyek metabolizmusa során p-

aminobenzoesav keletkezik. Mivel az allergiás reakciókért a metabolit felelős, valamennyi észterszármazék
között keresztezett allergiával kell számolni. Urticaria, dermatitis, angioneuroticus oedema mellett asthma, sőt
anaphylaxiás shock is előfordulhat. Az amidszármazékok ritkábban allergizálnak.
Helyi érzéstelenítők
•A helyi érzéstelenítők mint Na+ -csatorna-blokkolók meggátolják az idegszövet akciós potenciáljának

keletkezését.
•A helyi érzéstelenítők hidrofób aromás gyököt, intermedier láncot és hidrofil amincsoportot tartalmaznak.
•Gyenge bázisok, nem ionizált formában jutnak át a membránon, de az ioncsatornában lévő receptorukhoz
kation formában kötődnek.
•Frekvenciafüggő Na+-csatorna-gátlást okoznak.
•A különböző idegrostok vezetésének gátolhatósági sorrendje függ a rostok vastagságától, myelinisatiójától és

kisülési frekvenciájától.
472
gyógyszertana
•A helyi érzéstelenítők farmakokinetikai tulajdonságai határozzák meg az érzéstelenítés különböző formáiban

való alkalmazhatóságukat.
• Mellékhatásaik a szisztémás keringésbe való bejutásuk következménye.
•Fő mellékhatásuk: központi idegrendszeri, szív-, érrendszeri és allergiás hatások.
Irodalom
Catterall, W., Mackie, K.: Local anesthetics. In: Brunton, L. L., Lazo, J. S., Parker, K. L. (eds): Gilman’s The
pharmacological basis of therapeutics. 11th Ed. pp. 369–386. McGraw-Hill, New York, 2006.
Katzung, B. G., White, P. F.: Local anesthetics. In: Katzung, G. (ed.): Basic and Clinical Pharmacology. 11 th Ed.
pp. 439–450. Lange Medical Books/McGraw-Hill, New York, 2009.
Kecskeméti V., Kelemen K.: Helyi érzéstelenítők. In: Gyires K., Fürst Zs. Farmakológia (Farmakológia és
Farmakoterápia I.) 416–429. old, Medicina, Budapest, 2007.
6. 29. A neurodegeneratív betegségek gyógyszertana

Magyar Kálmán, Szökő Éva
A központi idegrendszer neuronjai kevés kivételtől eltekintve sem osztódni, sem regenerálódni nem képesek. Az
idegsejtek pusztulása irreverzibilis változásokat eredményez, emiatt ez a terület nem kedvező a gyógyszeres
terápia számára. Ez alól bizonyos fokig kivétel a Parkinson-kór, amelyben a gyógyszeres kezelés, ha gyógyulást
nem is eredményez, egy ideig a tünetek jelentős javulását biztosítja. A neurodegeneratív betegségek gyakorisága
miatt intenzív, sokrétű kutatás folyik ezen a területen, némelyik kecsegtető eredménnyel.
6.1. Az idegrendszeri károsodás mechanizmusai

Az idegrendszeri károsodás két általános mechanizmussal jön létre: izgató (excitátoros) aminosavak hatására
(excitotoxicitás), illetve oxidatív stressz hatására (29.1. ábra).
29.1.ábra. Az excitotoxicitás mechanizmusa (Rövidítések – KA: kainsav; PL: foszfolipáz; AA: arachidonsav;
arg: arginin; OONO–: peroxinitrit)
473
gyógyszertana
6.1.1. Excitotoxicitás
A glutaminsav minden idegsejtben előforduló neurotranszmitter, ugyanakkor sejtkultúrában már kis
koncentrációja is elpusztítja az idegsejteket. Ez a hatás főleg az N-metil-D-aszpartát (NMDA) típusú ionotrop
glutamátreceptoron keresztül valósul meg, és a károsodás NMDA-antagonistákkal kivédhető.
Kísérletesen a kainsav lokális injekciója glutaminsavat szabadít fel a neuronokból, ami az NMDA-receptoron
keresztül sejtpusztuláshoz vezet. Ebben szerepet játszanak a glutaminsav metabotrop receptorai is.
A glutamát által okozott (NMDA-receptor mediálta) károsodás az intracelluláris szabad Ca ++ koncentrációjának

növekedésével jár együtt.
Ennek folyamán a glutamát először aktiválja az AMPA-receptorokat, ezek depolarizálják a neuronokat. A

depolarizáció a feszültségfüggő Ca++-csatornák nyitását ereményezi. A metabotrop receptorok pedig az
endoplazmatikus retikulumból szabadítanak fel Ca++-t. Gyakori vagy tartós glutamátfelszabadulás aktiválja az
NMDA-receptorokat is, amelyeken keresztül szintén Ca++ áramlik be a sejtbe. A depolarizáció gátolja a glutamát
visszavételét, növelve ezzel extraneuralis szabad koncentrációját. A mechanizmus hasonló a szívizom
ischaemiás károsodásához, vagyis a neurodegeneráció úgy is felfogható, mint az agy „infarctusa‖.
A tartósan nagy intracelluláris Ca++-koncentráció (Ca++-overload) legalább négy folyamatot indít el:
•Károsítja a mitokondrium energia- (ATP-) termelő funkcióját. Ezáltal károsodik a Ca++ felvétele az
endoplazmatikus retikulumba, valamint a kifelé irányuló Ca++-membránpumpa.
•Növekszik a Ca++-függő proteázok (kalpainok) és lipázok aktivitása.
•Aktiválódik az NO szintézise, amelynek kis koncentrációja neuroprotektív, míg a nagy neurodegeneratív

hatásokat indít el.
•Fokozódik a foszfolipáz A2 aktivitása, így az arachidonsav-felszabadulás és a prosztaglandinszintézis.
A glutamát által kiváltott reakciók növelik a szabad gyökök mennyiségét, amelyek a sejtek nekrotikus vagy
apoptotikus elhalását okozzák.
A glutamát toxicitása ellen normális körülmények között számos közömbösítő mechanizmus működik.
Legfontosabb a mitokondrium energia- (ATP-) termelő képességének megtartása, mely részben fenntartja a
membránpotenciált, részben működteti a kifelé irányuló Ca++-pumpát, valamint fokozza a Ca++ felvételét az
endoplazmatikus retikulumba, ezzel csökkentve annak intracelluláris szabad koncentrációját. Az excitáció káros
szerepe egyértelmű az epilepsziások neuronkárosodásában is, amikor az izgalmi görcsöt követően súlyos
neuronpusztulás jön létre.
A természetben is előfordulnak glutamátszerű anyagok. A domoinsav kagylókban, a β-metilaminoalanin

pálmafélékben fordul elő, melyek neurodegeneratív típusú mérgezéseket okozhatnak. A mononátrium-glutamát
ételízesítőnek való használata is veszélyes lehet. Ismeretes az időleges nyaki merevséggel és mellkasi
fájdalommal járó, ún. „kínai vendéglő szindróma”, amelynek az oka a fokozott glutamátfogyasztás lehet.
Excitotoxicitás és oxidatív stressz
•Az excitátoros aminosavak (EAA, például glutamát, aszpartát) szövettenyészetben sejthalált idéznek elő
(excitotoxicitás).
•Az excitotoxicitás az NMDA-receptoron kiváltott agonista hatás következménye, de más EAA-receptorok is

részt vesznek benne (AMPA, kainát, metabotrop receptorok).
•Az EAA-agonisták növelik az intracelluláris Ca++ koncentrációt (Ca++-overload).
•Az excitotoxicitást előidézheti agyvérzés, epilepszia, kemikáliák (kainsav), melyek glutamátfelszabadítást

idéznek elő.
•Nagy Ca++-koncentráció növeli a szabad gyök képződést, károsítja a mitokondrium energiatermelését, aktiválja
a szöveti proteázokat (kalpainok), a lipidperoxidációt, a NO szintézisét és az arachidonsav metabolizmusát
(prosztaglandinszintézis).
474
gyógyszertana
•Számos védekező mechanizmus aktiválódik az excitotoxicitással szemben: kifelé irányuló Ca++-transzport,

fokozott energiatermelés, Ca++-raktározódás az endoplazmatikus retikulumban, szabad gyököket semlegesítő
folyamatok aktiválása (SOD, kataláz, glutathionrendszer).
•A reaktív oxigéngyökök akkumulációja a neuronokat érzékenyíti az EAA-val szemben.
•Környezeti tényezők, toxinok növelik a neurodegeneráció kialakulását.
•Az excitotoxicitás mértéke csökkenthető glutamátantagonistákkal, Ca++-csatorna-gátlókkal, szabadgyök-

fogókkal. Ezek klinikai hatékonysága még nem bizonyított.
Az NMDA-agonisták által kiváltott mechanizmusok gyógyszeres befolyásolása (gátlása) terápiás lehetőségeket

kínál a neuronok védelmére. Ilyenek a Ca++-aktivált-proteáz-gátlók, a kalciumantagonisták, az NO-szintézis-
gátlók, citokinek, az antiapoptotikus stratégia. Az Alzheimer-kór kezelésében a gyenge NMDA-receptor
antagonista memantint használják. Elméletileg megalapozott az NMDA-antagonista riluzol előnyös hatása
amyotrophiás lateralsclerosisban (ALS), mivel a vegyület egyaránt gátolja a glutamát felszabadulását és
posztszinaptikus hatását.
6.1.1.1. Oxidatív stressz
Az agy szinte összes energiáját a glukóz metabolizmusán alapuló mitokondriális oxidatív foszforilációból nyeri,
amely ATP-t termel, és közben a molekuláris O2-ből redukció révén H2O keletkezik. Bizonyos körülmények
között ilyenkor reaktív szabad gyökök (O–2 • és OH•, valamint H2O2) keletkeznek. Más biokémiai reakciók is
fokozott szabadgyök-képződéshez vezethetnek. Ilyen lehet a mikroszomális gyógyszer-oxidáció, sőt a biogén
aminok lebontásában szerepet játszó enzim, a monoamin-oxidáz (MAO) is termel H2O2-t (lásd reakcióegyenlet).
A MAO enzim, mely a mitokondrium külső falán rögzül, heterogén természetű, MAO-A és MAO-B formája
létezik (lásd az Antidepresszív és antimániás szerek című fejezetet). A MAO-B enzim aktivitása az életkorral
nő, ezáltal szaporodik az enzim által termelt H2O2 mennyisége is, vagyis fokozódik a neuronokat érő oxidatív
terhelés, növelve a neurodegeneratív károsodás esélyét. A MAO-A enzim aktivitása közvetlenül születés után a
legnagyobb, majd a pubertásig megfeleződik, és ezen a szinten marad az élet során.
A szabad gyökök számos kulcsmolekulát károsítanak: enzimeket, membránlipideket, DNS-molekulákat. Az Fe++

és a melanin jelenléte különösen kedvez a szabadgyök-képződésnek (Fenton-reakció). Az oxidatív károsodást
előidéző szabad gyökök és a H2O2 ellen ugyanakkor hatásos védőmechanizmusok is működnek a szervezetben.
Ilyen a szuperoxid-dizmutáz (SOD), a kataláz, az antioxidáns vegyületek, mint az aszkorbinsav (C-vitamin) és
az α-tokoferol (E-vitamin). A szabadgyök-közömbösítő mechanizmusban a glutathionrendszer játssza a
főszerepet. A termelő- és a védőmechanizmusok egyensúlyának megbomlása az előző javára szerepet játszhat a
neurodegeneratív kórképek létrejöttében.
Az excitotoxicitás, valamint az oxidatív károsodás – mértékétől függően – apoptózishoz vagy súlyosabb esetben
nekrózishoz vezet.
6.1.1.1.1. Apoptózis
Az apoptózis során a sejtek zsugorodnak, a sejtmag kondenzálódik, majd az apoptotizált sejteket a macrophagok
felfalják. Ilyenkor a sejttartalom nem jut a sejt környezetébe, így az általános reakciók (gyulladás, láz)
elmaradnak.
A szervezetben naponta a sejtek milliárdjai semmisülnek meg apoptózissal, miközben ugyanennyi

újratermelődik, biztosítva a szervezet homeosztázisát.
Az apoptózis által elsődlegesen eliminálódó sejtek a bélfalnyálkahártya sejtjei, az emlőmirigysejtek laktáció

idején, a neutrophilek, az immunrendszer sejtjei, neuronok. Az apoptózis biztosítja a fölösleges sejtek
475
gyógyszertana
eltávolításával a szervek formatartását az embryogenesis során. Az apoptózis – mint az első védekező

mechanizmus – felelős a daganatsejtek elpusztításáért.
Az apoptózis folyamatában főszereplők a cisztein-proteázok vagy kaszpázok, melyek az ép sejtekben inaktív

formában találhatók (29.2. ábra). Egyesek (kaszpáz 8, 9) az apoptózis iniciátorai, és az effektor kaszpázt
(kaszpáz 3) aktiválják. Újabban más fehérjék (apoptosis initiating factor; AIP) szerepe is igazolt, melyek a
mitokondriumokból származnak, és elindítják a programozott sejthalált.
29.2. ábra. Az apoptózis mechanizmusa
Számos antiapoptotikus faktor is létezik a szervezetben (citokinek, hormonok, adhéziós faktorok, integrinek).
Ezek összerendezettsége teremti meg az egyensúlyt a sejttúlélés és -elhalás között. A folyamat irányításában
fontos szerepet játszanak a sejt környezetében termelődő parakrin mediátorok is. A nekrózis és az apoptózis
folyamatában szinte csak az utóbbi az, amely gyógyszeresen befolyásolható.
6.1.1.1.2. Nekrózis
A nekrózis esetében, szemben az apoptózissal, a sejt duzzad, oedemásodik. Az egy-egy agyterületet érintő
keringési zavar komplex folyamatot indít el. Ilyenkor a sejtmembrán felszakad, kijutnak a proteolitikus enzimek
(lizoszóma) a sejtekből, megváltozik az ioneloszlás, a pH, fokozódik az NO- és az arachidonsav-szintézis,
szabad gyökök képződnek, oedema jön létre, ami végül a károsodott terület neuronjainak irreverzíbilis
pusztulásához vezet. A jelenséget általános tünetek, gyulladás, láz kísérik.
6.2. Neurodegeneratív kórképek

A három leggyakoribb neurodegeneratív kórkép:
•Ischaemiás agykárosodás.
•Alzheimer típusú dementia.
•Parkinson-kór.
6.2.1. Ischaemiás agykárosodás (stroke)
476
gyógyszertana
A szívbetegség és a rák után a stroke a harmadik leggyakoribb halálok Európában és Észak-Amerikában. A

stroke folyamán nekrózis (lásd előbb) lép fel. A sejthalál kialakulásához mintegy 3–6 órára van szükség. Ennyi
idő áll rendelkezésre a betegség némi gyógyszeres befolyásolására. Az ischaemia depolarizálja a neuronokat,
ami nagy mennyiségű glutamát felszabadulásához vezet. A glutamát növeli a Ca2+ belépését a neuronba, míg az
NMDA-receptor-antagonisták vagy a kalciumantagonisták kísérleti körülmények között gátolják a kalciumszint
emelkedését és a neuronkárosodás kialakulását.
A nifedipin (kalciumantagonista) azonban nem csökkentette a klinikai tünetek kialakulását, sőt értágító hatása
miatt még fokozta is a vérzés esélyét. A károsodásban feltehetőleg az L típusú kalciumcsatornán kívül más
típusú csatornák (N) is szerepet játszanak.
NMDA-antagonisták hatásosak állatkísérleti modellen, de még nem vizsgálták hatásukat emberen. Sajnos ezek a
vegyületek az állatkísérletek alapján megjósolhatóan súlyos pszichés tüneteket váltanának ki emberen, de – ha
igazán hatásosak lennének – ez nem gátolná alkalmazásukat életveszély esetén.
Az adenozin-A2A-receptor-antagonisták preszinaptikusan gátolják glutamát felszabadulását, így hasznosak

lehetnek a neurotoxicitás mérséklésére.
A stroke esetén a leglényegesebb annak szemmel tartása, hogy terápiás hatásra csak az érelzáródás és a
neuronelhalás közötti időben számíthatunk (terápiás ablak). A thrombolyticus terápiáról a plazminrendszer
kapcsán A vér és a vérképzés gyógyszertana című fejezetben lesz szó.
Ischaemiás agykárosodás (agyvérzés, stroke)
•A stroke thrombosis, ritkábban agyvérzés következménye, ami a neuronok gyors nekrotikus elhalását okozza a
történés centrumában. A centrumtól távolodva a környező sejtek csökkenő mértékű degenerációja látható
(penumbra). Oka excitotoxicitás, szabad gyökök és gyulladás.
•A spontán regeneráció foka kismértékű és változó.
•NMDA-antagonisták csökkentik a penumbra kiterjedését állatkísérletekben, de humán vizsgálatok ezt még nem
erősítették meg.
•Plazmin vagy plazminogénaktivátorok adása 3 órán belül előnyös lehet (thrombolysis).
6.2.2. Alzheimer típusú dementia

Az intellektuális képesség korfüggő csökkenése normális folyamatnak tekinthető, melynek sebessége azonban
egyénileg rendkívül változó. Alzheimer-kórnak korábban a preszenilis dementiát nevezték, de kiderült, hogy –
az életkortól függetlenül – azonos patológiai folyamatok húzódnak meg a betegség hátterében. Alzheimer-
kórnak tekintjük a dementiának azt a típusát, amikor megnevezhető ok (agyvérzés, trauma, alkohol) nem
található az anamnézisben.
Gyakorisága nagy, 65 éves életkorban mintegy 5%, de 95 év fölött akár 90%-os gyakoriságú. Leggyakrabban
idiopathiás jellegű, de a nyolcvanas évek óta genetikailag determinált molekuláris mechanizmusok szerepét is
hangsúlyozzák a betegség kialakulásában. A klinikai tünetek fő jellemzői a közelmúltra vonatkozó
feledékenység (amnesia), beszédzavar (dysphasia) és a komplex mozgások kivitelezésének nehézsége
(dyspraxia).
A betegség hátterében a neuronok pusztulása áll, ami főleg a hippocampusban és a basalis előagyban kifejezett.
Szövettanilag a betegségre amyloid plakkok extracelluláris megjelenése, valamint a neurofibrillumok
intracelluláris előfordulása jellemző. Az előbbi β-amyloid fehérjéből áll (Aβ), míg az utóbbi a mikrotubulusok
fehérjéiből képződik (η-fehérje).
Az Aβ-amyloidok kisebb számban egészséges agyban is megtalálhatók. Prekurzorfehérjéből képződnek (APP).

Főleg az Aβ40,42 megjelenése karakterisztikus a betegségre. Ezek fehérjebontó enzimek, szekretázok termékei,
amelyekből α, β és γ típus ismeretes. Elsősorban a γ-szekretáz felelős az Aβ42 képződéséért, aminek
túlprodukciója Alzheimer-kórban bizonyított. Mind az Aβ40, mind az Aβ42 megjelenése (az utóbbi jobban)
elősegíti az apoptózist. A η-fehérjék is a neuronok normális alkotóelemei, melyeknek hiperfoszforilált
származékai képezik a patológiás filamentumokat. Ezek gátolják a gyors axonális transzportot. A η-fehérjék oki
összefüggése a neurodegenerációval nem teljesen ismert, de a foszforiláció gátlása, mint terápiás beavatkozás,
477
gyógyszertana
megkísérelendő, ugyanakkor a fehérjék aggregációját gátló ún. széles spektrumú antiaggregátorok után is
intenzív kutatás folyik.
A hatékony gyógyszerek kidolgozását nehezíti az emberi betegséget utánzó állatkísérleti modell hiánya. Az
állatok élettartama rövidebb, mint a kór kifejlődésének az ideje. Az Alzheimer-kór etiológiai tényezői között
gyanítják a „slow‖ vírus infekciót, továbbá az alumínium-anyagcsere zavarát. Ezek szerepe azonban
meggyőzően még nem bizonyított.
Az Alzheimer-kór patológiája és tünetei
•Az Alzheimer-kór (AD) korfüggő dementia, elkülönítendő a vascularis típusú elbutulástól.
•Patológiája: amyloidplakkok (Aβ), neurofibrillumok megjelenése, különösen a kolinerg neuronok pusztulása a

basalis előagyban.
•Az Aβ-plakkok fehérjefragmentumból állnak, amelyeket a membrán normális alkotórészéből, az

amyloidprekurzor fehérjéből (APP) az α-, a β- és a γ-szekretázok képeznek.
•Az AD-re jellemző a nagyfokú Aβ-40, -42 képződés (neurotoxikusak).
•A familiáris AD ritka, az APP vagy a preszenilin gének mutációja révén jön létre.
•A neurofibrillumok a mikrotubulusok fehérjéinek hiperfoszforilált származékai.
•A kolinerg neuronok pusztulása arányos a memóriadeficittel.
•A gyógyszeres terápia lehetőségeit a 29.1. táblázat mutatja.
•Klinikai tünetei: memóriazavar (amnesia), komplex feladatok kivitelezési zavara (dyspraxia), beszédzavar
(dysphasia).
Az Alzheimer-kórra elsősorban a kolinerg neuronok pusztulása jellemző, ennélfogva a farmakológiai

intervenció lényege a kolinerg funkciók fokozása. A kolin-acetil-transzferáz aktivitása is főleg a
hippocampusban csökken (30–70%-ra); kismértékű az acetil-kolineszteráz aktivitása is. A muszkarinerg
receptorok száma alig, míg a nikotinerg receptoroké jelentősen csökken.
Alzheimer-kórban főleg a kolin-észteráz-gátlók hatása bizonyított, de még számos más gyógyszer is

használatos, illetve kutatás alatt áll a terápiában (29.1. táblázat).
6.12. táblázat - 29.1. táblázat Az Alzheimer-kór farmakoterápiás lehetőségei (elméleti és

gyakorlati)
Gyógyszercsoport Hatásmód Vegyület
Kolin-észteráz-gátlók enzimgátlás rivastigmin•, galanthamin•,

donepezil•,
(tacrin)
Kolinergagonisták nikotinerg receptor stimuláció galanthamin
NMDA-antagonisták NMDA-receptor gátlása memantin•
Antioxidánsok oxidatív károsodás kivédése selegilin• (L-deprenyl), α-tocopherol,
C-vitamin, Ginkgo biloba

készítmény•
Nootropikumok vasoprotectiv hatás piracetam•, nicergolin•, vinpocetin•,
478
gyógyszertana
Ginkgo biloba készítmény•
Nem szteroid gyulladásgátlók gyulladásgátlás indometacin, ibuprofen
Ösztrogének antioxidáns, trophicus hatás ösztrogén, tamoxifen
Kalciumcsatorna-gátlók sejthalál kivédése nimodipin
Komplexképzők Mg++, Zn++ megkötése clioquinol
Ampakinek AMPA-receptor-moduláció fejlesztés alatt
Neuropeptidek interneuronalis kapcsolatok fejlesztés alatt

fenntartása
Trophicus faktorok neuroprotectiv hatás cerebrolysin, NGF
β- és γ-szekretáz-gátlók β-amyloid-40–42 szintézis gátlása fejlesztés alatt
A tacrin volt az első szintetikus kolin-észteráz-gátló, amely a betegek mintegy 45%-ában javította a kognitív
funkciókat. Ennek ellenére a tacrin, rövid felezési ideje és mellékhatásai (hányinger, hasmenés, májkárosodás)
miatt kikerült a terápiából.
Manapság néhány új kolin-észteráz-gátló használatos, melyek kevesebb mellékhatással rendelkeznek. Ilyen a

donepezil• (nem májtoxikus), a rivastigmin• (hosszabb felezési idő), a galanthamin (gyenge direkt
nikotinreceptor-agonista aktivitással is rendelkezik).
Nootrop vegyületek (piracetam,nicergolin, vinpocetin, Ginkgo biloba) állatkísérletekben javítják a memóriát.

Kedvező hatásuk az emberi terápiában sajnos nem bizonyított.
A gyenge NMDA-receptor-antagonista memantin csökkenti a tartós receptoraktiváció okozta excitotoxicitást,

ugyanakkor nem gátolja jelentősen a glutamát normális funkcióját, mely fontos a memória kialakulásában.
Számos kísérletet tettek új hatásmódú vegyületek előállítására, melyek transzgenikus állatokon kedvező hatással
rendelkeznek. Így klinikai vizsgálat alatt állnak a β- és γ-szekretáz-gátlók. Reménykeltőnek tűnt, hogy az Aβ
fehérje ellen immunizált transzgenikus állatokon nemcsak az Aβ apoptotikus aktivitása veszett el, hanem már
meglévő plakkok is feloldódtak. Sajnos a beavatkozás a központi idegrendszer gyulladását idézi elő, ami miatt a
kísérletek abbamaradtak.
Az epidemiológiai vizsgálatok azt igazolták, hogy az ibuprofen és azindometacin előnyös Alzheimer-kórban,

ugyanakkor az acetilszalicilsav vagy a prednisolon hatástalan, ami felveti, hogy az előző szerek előnyös hatása
nincs összefüggésben a ciklooxigenáz-gátlással. Úgy tűnik, hogy kedvező hatásuk a γ-szekretáz aktivitásának
gátlásán alapul.
Ezért olyan szerkezetmódosított származékok előállítására törekednek, melyek csak a γ-szekretáz működését
gátolják anélkül, hogy gátolnák a ciklooxigenáz aktivitását. Így az Alzheimer-kórra kifejtett kedvező hatásuk
mellett elmaradnának a gyomor–bél traktusban megjelenő mellékhatások.
Ugyanakkor a felsorolt adatokkal szemben ismételten felvetődik a COX-2 enzim és az általa termelt gyulladásos
mediátorok (PGE2) szerepe a Alzheimer-kór patomechanizmusában. A szelektív COX-2-gátlók egyik terápiás
indikációja épp az Alzheimer-kór lehet (lásd A gyulladás farmakológiája című fejezetet), jóllehet újabban a
COX-1 enzim szerepe is felvetődik a betegség patomechanizmusában.
6.2.3. Parkinson-kór
6.2.3.1. Klinikai tünetek
A Parkinson-kór három fő klinikai tünete:
479
gyógyszertana
• Nyugalmi tremor, amely a kézen kezdődik, és „tollfosztó‖ mozgássá súlyosbodhat, de az akaratlagos

mozgások idején csökkenő tendenciát mutat.
• Izommerevség, amely a passzív mozgatással szemben is megnyilvánul.
•Az akaratlagos mozgások csökkenése (hypokinesia, bradykinesia). A mozgások elindítása, ugyanúgy, mint
megállításuk is, akadályozott.
Jellemző továbbá a betegek csoszogó járása. A betegséget gyakran kíséri dementia, ami nem feltétlenül a kór
következménye, hanem sokkal inkább a központi idegrendszer más régióinak degenerációjára vezethető vissza.
A betegségnek legtöbbször nincs nyilvánvalóan kimutatható oka, vagyis idiopathiás jellegű, de kiválthatja
vírusos encephalitis, szén-monoxid-mérgezés, trauma, neuroleptikumok, endogén vagy exogén neurotoxinok.
Feltételezik autoimmun eredetét is. A betegség progresszív jellegű.
A Parkinson-kór patológiája
•A basalis ganglionok (substantia nigra, striatum) progresszív degenerációja, a DA-szint csökken.
•Gyakran idiopathiás, de lehet stroke, vírusfertőzés, antipszichotikumok következménye.
•Neurotoxinok (MPTP) kiválthatják, genetikai tényezők elősegíthetik.
•Endogén, a betegséget előidéző dopaminerg neurotoxin léte nem bizonyított.
•Tünetei: nyugalmi tremor, izommerevség, mozgásszegénység.
6.2.3.2. Patofiziológia
Neurokémiai változások
Dopamin. Parkinson-kórban a basalis ganglionok dopaminszintje kórosan, akár a normális érték 10%-a alá
csökken. A csökkenés a corpus striatum dopaminerg idegvégződéseinek, majd ezt követően a substantia nigra
dopaminerg neuronjainak szelektív degenerációja révén jön létre. A noradrenalin- és a szerotonintartalom
szintén csökken Parkinson-kórban, de ezek érintettségének mértéke nem fogható a dopaminerg rendszer
károsodásához. A dopaminerg gátlás csökkenése a striatumban lévő kolinerg neuronokra azt eredményezi, hogy
a basalis ganglionok kolinerg–dopaminerg egyensúlya elbillen a kolinerg rendszer javára. A substantia nigra
dopaminerg neuronjait normális körülmények között gátolják a striatumban lévő GABA-erg neuronok. Ez a
gátlás károsodik Huntington-choreában (29.3. ábra).
480
gyógyszertana
29.3. ábra. Az extrapyramidalis rendszer regulációjának sémája. A sérülés helye Parkinson-kórban és

Huntington-choreában (Rövidítések – DA: dopamin; GABA: g-aminovajsav; ACh: acetilkolin)
A kutatások azt mutatták, hogy a Parkinson-kór klinikai jelei akkor kezdődnek, amikor a dopamintartalom 20–
40%-ra csökken. A dopaminerg tónus csökkenésével leginkább a hypokinesia függ össze.
A dopaminerg neuronok degenerációját legalább három ellenregulációs mechanizmussal kompenzálja a

szervezet:
•Megnő a megmaradó dopaminerg neuronok dopaminszintézisének turnovere.
•A dopaminerg receptorok száma és érzékenysége növekszik (denervációs érzékenységfokozódás; „up-

regulation‖).
•Az idegvégződések degenerációja miatt csökken az azokba történő dopamin-visszavétel, így a

dopamininaktiváció.
E mechanizmusok hatékonysága miatt jelennek meg későn a parkinsonismus klinikai tünetei.
Más transzmitterek. Az izommerevség és a tremor komplexebb neurokémiai zavar következménye, amelyben a

dopaminon kívül más transzmitterek (acetilkolin, noradrenalin, 5-HT, GABA) is részt vesznek.
Neurotoxinok
MPTP (1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridin). 1982-ben Kaliforniában a pethidinhez hozzászokott

kábítószeres fiatalokon a parkinsonismus maradandó tüneteit észlelték. Azt tapasztalták, hogy az opioid
fájdalomcsillapító pethidin (meperidin) MPTP-szennyezést tartalmaz, és a kialakuló parkinsonismus a
szennyezésnek tulajdonítható.
Felismerték, hogy az MPTP indirekt úton, aktív metabolitja, az MPP + révén károsítja a nigrostriatalis
dopaminerg rendszert, és az átalakulást a MAO-B enzim katalizálja. A pozitív töltésű MPP+-t a dopaminerg
sejtek szelektíven, aktív mechanizmussal veszik fel a basalis ganglionokba. A neurotoxin károsítja a
mitokondrium anyagcseréjét, ATP-termelését. Az MPTP csak a basalis ganglionok dopaminerg neuronjait
károsítja, aminek az oka mindmáig ismeretlen.
A dopaminerg neuron sérülés mechanizmusának ismeretén alapulva kísérleti úton bizonyították, hogy MAO-B-
gátló vegyületekkel és/vagy uptake-gátlókkal az MPTP-toxicitás kivédhető. Különösen hatásos e tekintetben a
selegilin (deprenyl), amely egyrészt szelektív MAO-B-bénító hatásánál fogva meggátolja a pretoxin (MPTP)
toxinná (MPP+) történő átalakulását, másrészt az eredeti vegyület, de különösen metabolitjai (amphetamin,
methamphetamin) gátolják MPP+ felvételét a dopaminerg idegvégződésekbe.
Az exogén MPTP ez ideig az experimentális Parkinson-szindróma kiváltására a legjobb modellvegyület. Exogén

jellegénél fogva azonban nem tehető felelőssé az idiopathiás Parkinson-kór kiváltásáért. Intenzív kutatás folyik
az endogén dopaminerg-szelektív neurotoxinok után, melyeknek szerepük lehet az idiopathiás Parkinson-kór
kiváltásában.
Más neurotoxinok. Feltételezik, hogy a biogén aminokból képződő N-metil-tetrahidro-izokinolin vagy a

dopaminból képződő salsolinol endogén neurotoxin lehet, de ezek a kutatások még nem vezettek meggyőző
eredményre.
6.2.3.3. A Parkinson-kór terápiája
Az alkalmazható szerek hatásmódja:
• A dopaminszintet befolyásoló vegyületek:
–levodopa,
–dopaminreceptor-agonisták (bromocriptin, pergolid, pramipexol, ropinirol, apomorphin, rotigotin),
–amantadin,
–monoaminoxidáz-gátlók (selegilin, rasagilin),
481
gyógyszertana
–katekol-O-metiltranszferáz-gátlók (entacapon).
• Centrális kolinolitikumok.
• A noradrenalinhiány pótlása.
6.2.3.3.1. Levodopa
A Parkinson-kór kezelésének „aranystandardja‖, a levodopa•, mindmáig főszerepet játszik a terápiában. A

dopamin nem, csak közvetlen prekurzora, a levodopa jut át a vér-agy gáton, amelyből a központi
idegrendszerben dekarboxiláció révén dopamin keletkezik. A dopamin a striatum dopaminerg receptoraira hat,
melyeknek öt típusa ismeretes (lásd 29.2. táblázat, valamint a Bevezetés a pszichotrop szerek farmakológiájába
című fejezetet).
Bár a D2-receptorok stimulációja elsődleges szereppel bír a Parkinson-kór gyógyításában, a maximális terápiás
hatás eléréséhez D1-receptorok stimulációjára is szükség van.
A levodopa farmakokinetikája. A levodopa gyorsan felszívódik a vékonybélből, a táplálék késlelteti a

felszívódását. Fehérjegazdag táplálékok aminosav-tartalma gátolni képes a levodopa intestinalis felszívódását és
agyi penetrációját is. Mindkét folyamatban ugyanis részt vesz aktív transzport is. A plazma csúcskoncentrációja
oralis adagolás után 1–2 óra múlva jön létre, a vegyület felezési ideje a plazmában 1–3 óra, nagy individuális
eltérésekkel.
A vizelettel főleg a metabolitok (3-metoxi-4-hidroxi-fenilecetsav; homovanillinsav, HVA; dihidroxi-

fenilecetsav, DOPAC) ürülnek. A per os beadott levodopának mindössze 1–3%-a jut be a központi
idegrendszerbe, a többi a periférián dekarboxilálódik. Emiatt a vegyületet nagy dózisban kell adni, hiszen
rendkívül rossz hatásfokkal hasznosul. Ha a levodopát együtt adjuk perifériás eloszlású dekarboxilázgátlóval,
úgy akár 75%-kal is csökkenteni lehet a levodopa napi dózisát. Ilyen dekarboxilázgátló a carbidopaés a
benserazid.
A levodopaterápia hatásfoka idővel csökken. Már a terápia kezdetén a betegek harmada jól, harmada kevésbé,
harmada szinte egyáltalán nem reagál a levodopa-kezelésre.A levodopa-terápia első néhány évében kiváló
eredmények érhetők el, általában azonban 3–4 éves kezelés után csökken a szer hatékonysága, függetlenül attól,
hogy az indulásnál kiváló vagy jó érzékenységet tapasztaltak. A terápia hatásfokának csökkenése minimum két
okra vezethető vissza. Ezek közül egyik, hogy a betegek egy részénél a kezelés során egyre súlyosabb
mellékhatások alakulhatnak ki, ami miatt redukálni kell a levodopa kezdetben jól tolerált, hatásos dózisát. A
mellékhatások fokozatos kialakulásának a pontos oka nem ismert, de a dopaminreceptorok kifejlődő
szuperérzékenysége szerepet játszhat benne. A másik ok, hogy a betegek egy nagy csoportjánál a levodopa
kezdetben hatásos dózisai elveszítik hatékonyságukat. Ennek magyarázata lehet a betegség progressziója,
amelyet nem lassít a levodopa-kezelés. Előfordul, hogy a levodopa teljesen elveszíti hatását a kezelés során,
feltehetően a dopaminerg sejtek progresszív pusztulása miatt. A levodopakezelés csak szubsztitúciós terápiát
jelent.
A Parkinson-kór terápiája
•A terápia alapja a dopaminhiány pótlása vagy a kolinerg aktivitás gátlása.
•A betegség progresszióját bizonyítottan gátló vegyülettel nem rendelkezünk.
•A leghatékonyabb gyógyszer a levodopa, amelyet dopa-dekarboxiláz-gátlóval (carbidopa,benserazid) adnak

együtt. A kombináció harmadik tagjaként alkalmazható COMT-gátló entacapon szintén gátolja a levodopa
extraneuronalis metabolizmusát.
•A levodopa kezdeti hatékonysága 3–4 éves kezelés után csökken vagy megszűnik.
•A levodopa-kezelés mellékhatásai: hányinger, hányás, orthostaticus hypotonia, pszichotikus zavarok, spontán

mozgások, „on-off‖ szindróma. Használt gyógyszerek még: dopaminagonisták, a MAO-B-gátló selegilin,
amantadin és kolinolitikumok. Az utóbbiakat tremordomináns esetekben vagy antipszichotikus kezelés során
adják.
•A MAO-B-gátlók vagy a dopaminagonisták elsődlegessége kezdő terápiaként még vitatott.
482
gyógyszertana
•A különböző hatásmódú antiparkinson-szerek kombinációja megalapozott.
•Kombináció során az egyes gyógyszerek dózisait csökkenteni kell.
•A szükséges dózist mindig fokozatosan kell felépíteni.
A legutóbbi in vitro kísérletek amellett szólnak, hogy a dopamin szövettenyészetben még károsítja is a
dopaminerg neuronokat, azonban toxicitása in vivo még nem bizonyított.
Mellékhatások
Perifériás mellékhatások
• Gastrointestinalis mellékhatások. Amikor a levodopát nagy dózisban dekarboxilázgátló nélkül adták, a betegek
80%-ában étvágytalanságot, hányingert, hányást idézett elő. Kisebb dózisokban és többször adva vagy
táplálkozás után bevéve csökken ez a mellékhatás. Carbidopával minimalizálni lehet. A hányinger a
dopaminnak a vér-agy gáton kívül elhelyezkedő hányásközpontot stimuláló hatására jön létre.
• Cardiovascularis hatások. Leírtak arrhythmiát (tachycardia, kamrai extrasystole, pitvarfibrillatio) is. Ezeket a
mellékhatásokat is csökkenteni lehet dekarboxilázgátlókkal. A kisebb dózisú kombináció még Parkinson-kórban
szenvedő szívbetegeknek is adható. Orthostaticus hypotoniát is leírtak a kezelés során.
Centrális mellékhatások
•A dyskinesia dózisfüggően jelenik meg, és gyakoribb dekarboxilázgátlóval együtt adott levodopa esetén. Ha
sikerül csökkenteni a levodopa dózisát, javul a dyskinesia, sajnos legtöbbször az antiparkinson-kezelés
hatásfokának rovására. Dopaminantagonisták (butirofenonok) javítják a dyskinesiát, de súlyosbítják a
Parkinson-kór klinikai tüneteit. A dyskinesia nagyon változatos lehet: chorea, ballismus, myoclonus, tic.
• Viselkedési zavarok. Nagyon változatosak lehetnek: depresszió, izgatottság, alvászavar, hallucináció, eufória.
Gyakoribb kombinált kezelés esetén, mint ha csak levodopát kap a beteg. A dózis csökkentése vagy kihagyása
(drug holiday) terápiás hatású.
Egyéb mellékhatások. Mydriasis, glaucomás és köszvényes roham, a nyál, a vizelet barnás elszíneződése is
előfordulhat.
A terápiás hatás fluktuációja. A levodopa terápia legsúlyosabb mellékhatása két formában jelenik meg:
•Az egyik a beadást követően akkor jön létre, amikor lecsökken a levodopa vérszintje. Ez az „end-of-dose‖
akinesia.
•A másik nem függ össze szorosan a beadás idejével („on-off‖ jelenség). A folyamat hátterében a dopaminerg
sejtek pusztulása áll. A striatumban csökken a neuronok dopaminfelvétele és raktározása, valamint szabályozott
leadása. Ezért a gyógyszer terápiás sávja beszűkül, a bevételét követő magas dopaminszint gyakran okoz
dyskinesiát, amelyet a vérszint csökkenése miatt gyors hatáscsökkenés, hypokinesia követhet (off periódus).
Segíthet a kisebb dózisú kombináció gyakoribb beadása, továbbá előnyös lehet programozott felszabadítású
készítmények vagy dopaminagonisták alkalmazása is.
A mellékhatások csökkentése érdekében a levodopa adagolásának kihagyása rövidebb-hosszabb időre (lásd

korábban) visszaállíthatja a gyógyszer iránti érzékenységet és csökkentheti a mellékhatásokat. Az elhagyás csak
fokozatos lehet, és optimális időtartama, számolva az egyéni érzékenységi különbségekkel, 1–3 hét lehet. A
terápia visszaállításának is, fele dózissal indulva, fokozatosnak kell lennie. Legkisebb sikert a „drug holiday‖
alkalmazása az „on-off‖ jelenség gyógyításában éri el.
Adagolás. A levodopát ma általában perifériás DOPA-dekarboxiláz-gátlóval (carbidopa• vagy benserazid•)

együtt adják. A dekarboxilázgátló vegyület aránya a levodopához 1:10 vagy 1:4 a készítményekben. A terápiát a
kisebb dózissal (25 mg carbidopa vagy benserazid, 100 mg levodopa) kezdik, naponta háromszor. A dózist
fokozatosan emelik. A legtöbb beteg átlagosan 3–4 tablettát igényel naponta a nagyobb hatóanyag-tartalmú
preparátumokból (25 mg carbidopa vagy benserazid és 250 mg levodopa). Esetenként a mellékhatások
csökkentése céljából a kisebb dózisú kombinációval kezelnek, és mellé dopaminerg agonistát adnak. Újabban a
mozgásszegény, nyelési nehézségekkel küszködő beteg számára előnyben részesítik a levodopa folyékony
483
gyógyszertana
készítményeit. A levodopa-kezelés különösen a bradykinesiát gyógyítja jól, kevésbé hat az izomrigiditásra és a

tremorra.
Kontraindikációk. A levodopa adása kontraindikált pszichotikus betegeknek, zárt zugú glaucomásoknak,

ulcusban a vérzés veszélye miatt és malignus melanomában. Mivel a dopamin a melanin prekurzora,
hipotetikusan melanoma fellángolását idézheti elő.
Interakciók. A B6-vitamin növeli a dekarboxilázaktivitást, és így a levodopa perifériás dekarboxilációját.

MAO-A-gátlók után levodopa adása növeli a hypertoniás krízis esélyét.
6.2.3.3.2. Dopamin-receptor-agonisták
Parkinson-kórban a dopaminszintézisben szerepet játszó enzimek megfogyatkoznak, ezért exogén

dopaminagonisták adása indokolt. Felszívódásukat, agyi penetrációjukat nem gátolják az aminosavak, nem
hatnak minden dopaminreceptoron (szelektív agonisták), továbbá nem kell átalakulniuk – mint a levodopának –
aktív metabolittá. Számos hatékony agonista ismert, és többet közülük sikerrel alkalmaznak a terápiában (29.2.
táblázat). A bromocriptin•, és a pergolid ergolinvázas vegyületek, a pramipexol•, a ropinirol•, a rotigotin és az
apomorphin• nem tartozik az ergolinvázas csoportba.
6.13. táblázat - 29.2. táblázat Dopaminagonisták
Agonista D 1 D 2 D 3 D 4 D 5
bromocriptin* – ++ ++ + +
lisurid* + ++ ? ? ?
pergolid* + +++ ++++ + +
cabergolin* 0 +++ ? ? ?
ropinirol 0 ++ ++++ 0 0
pramipexol 0 ++ ++++ ++ ?
apomorphin ++++ ++++ 0 0 0
*
ergolin-vázas vegyületek
A dopaminagonisták közül az ergotalkaloid típusú bromocriptin mezilátsóját használták először a Parkinson-kór

gyógyítására. Kívüle a nem-ergolin típusú vegyületek közül a ropinirol, a pramipexol, valamint transdermalis
rotigotin készítmény van forgalomban hazánkban. Ezek a D 2-receptor agonistái. A bromocriptint a
hyperprolactinaemia kezelésére is használják.
Farmakokinetika. A dopaminagonisták viszonylag jól felszívódnak a gyomor–bél traktusból.

Csúcskoncentrációjukat 1–2 óra múlva érik el a plazmában. A vizelettel, az epével és a széklettel ürülnek.
Táplálkozás után adva a gyomor–bél panaszok (hányinger) kevésbé jellemzőek.
Mellékhatások. A gastrointestinalis, cardialis, mentális zavarok és a dyskinesiák megegyeznek a levodopa

mellékhatásaival. Jellemző még rájuk a nappali fáradtságérzet, az álmosság. Előfordul még fejfájás,
tüdőinfiltráció (ergolinvázasok).
Klinikai alkalmazás. Jelenleg a dopaminagonistákat tartják a levodopa után a legfontosabb antiparkinson-

szereknek. Különösen hatásosak motoros fluktuációban („on-off‖, „end-of-dose‖ dyskinesia). Sikeresen
alkalmazhatók levodopa + dekarboxilázgátlóval együtt. Ilyenkor a levodopából kisebb dózis szükséges. Együtt
adhatók amantadinnal és antimuszkarin típusú vegyületekkel is.
A dopaminagonisták dózisa nagy egyéni ingadozást mutat. Vese- és májkárosodás az adható dózist jelentősen
befolyásolja. Az adagolást fokozatosan kell felépíteni, közben a korábbinak legalább felére csökkentve a
484
gyógyszertana
levodopa mennyiségét. Leggyakoribb a vérnyomáscsökkenés és a collapsus a kezelés kezdetén. Emiatt

fekvőbetegeken kell a terápiát elkezdeni.
Kontraindikációk. A bromocriptin kerülendő perifériás érbetegségekben, pszichotikus betegeken, myocardialis

infarctus után. A nem ergolinvázas vegyületek némileg eltérő farmakokinetikai tulajdonsága célszerű lehet a
hatáskezdet és a hatástartam szempontjából. A dopaminagonisták alkalmazását kerülni kell terhességben.
Az apomorphin – mint a 29.2. táblázatból látható – a legerősebb és legszelektívebb D1- és D2-receptor-agonista,

ennélfogva kiváló lenne a Parkinson-kór terápiájában, de alkalmazását hánytató hatása korlátozza. Perifériás
dopaminantagonista vegyületek (domperidon) együttadásával újabban sikeresen próbálkoztak apomorphinnal.
6.2.3.3.3. Amantadin
Az amantadin• antivirális vegyület, amelynek antiparkinson-hatását véletlenül fedezték fel.
Hatásmódja komplex. Fokozza a dopaminfelszabadulást az idegvégződésekből, és gátolja a dopamin

visszavételét. Nem kompetitív NMDA-antagonista és antikolinerg hatással is rendelkezik.
Kinetika. Oralisan jól felszívódik, plazma-csúcskoncentrációját 1–4 óra alatt éri el, plazma felezési ideje 2–4
óra. Vesén keresztül, változatlan formában ürül.
Mellékhatás. Központi idegrendszeri zavarokat (hallucináció) már terápiás dózisban is okozhat, nagy dózisban
görcsöket idéz elő. Fejfájás, keringési zavarok, vizeletretenció, hányinger, hányás is előfordulhat a kezelés
során. Epilepsziás és szívbetegek nem kaphatják. Elhagyása csak fokozatos lehet.
Adagolás. Napi 100 mg dózisban javítja a Parkinson-kór tüneteit, főleg a rigort és a hypokinesiát.
6.2.3.3.4. Monoaminoxidáz- (MAO-) gátlók
A dopamin a MAO-A és a MAO-B enzim közös szubsztrátja. Ennélfogva mindkét izoenzim gátlószerei
potenciálisan előnyösek Parkinson-kórban. Az irreverzibilis MAO-A-gátlók azonban ún. „sajtreakciót‖
idézhetnek elő, ezért nem használatosak a terápiában.
Selegilin•(deprenyl). A MAO-B enzim szelektív gátlószere, és mint a MAO-B gátlók általában, nem okoz
„sajtreakciót‖, így jó hatású Parkinson-kórban. A selegilin eredeti magyar gyógyszer, melyet számos országban,
így az USA-ban is törzskönyveztek és gyógyszerként forgalmaznak.
Hatásmechanizmus. A selegilin kedvező hatása Parkinson-kórban csak részben magyarázható enzimgátló

hatásával, hozzájárul dopaminfelszabadító és uptake-gátló hatása is. E tekintetben metabolitjai (amphetamin,
methylamphetamin) az alapvegyületnél is hatékonyabbak. A selegilin csökkenti az oxidatív károsodást, mivel
gátolja a H2O2 termelődését. Ennélfogva a betegség korai fázisában önmagában is terápiás értékű.
A selegilin olyan kis koncentrációban is neuroprotektív, amilyenben MAO-B-gátlást nem idéz elő.
Szövetkultúrában (10–9–10–13 M koncentrációtartományban, hatékonyan gátolja az ektodermalis eredetű sejtek

(PC12, melanocyta) neurotoxinnal vagy táplálékmegvonással kiváltott apoptózisát, valamint a kaszpáz 3
(proapoptotikus faktor) aktivitását. Számos fehérje szintézisét megváltoztatja. Így a Bcl-2-család protektív
tagjainak termelését fokozza. A vegyület neuroprotectiv hatása szövetkultúrában meggyőző, de in vivo még nem
bizonyított.
A vegyületet antiapoptotikus hatása miatt érdemes lenne kis dózisban preventíve adni Parkinson-kórra hajlamos
egyéneknek. Ehhez azonban olyan laboratóriumi jelre lenne szükség, amely a klinikai tüneteket megelőzve
jelezné a dopaminerg sejtek kezdődő degenerációját. Sajnos ilyen korai jel a kiterjedt kutatások ellenére sem
ismert.
A selegilin antioxidáns hatásához hozzájárul, hogy tartós adagolása növeli a szuperoxid-dizmutáz (SOD),
valamint a kataláz enzim aktivitását is. Az előbbi a szuperoxidgyök (O 2•–) közömbösítésében, az utóbbi a H2O2
semlegesítésében játszik szerepet. Az oxidatív károsodás kivédésére gyökfogók (E-vitamin) terápiás
alkalmazása is szóba kerül Parkinson-kórban.
Multicentrikus klinikai vizsgálatokat végeztek E-vitaminnal és selegilinnel kezelt, a betegség korai fázisában
lévő parkinsonos betegeken. A vizsgálatok azt bizonyították, hogy csak a selegilinnel való kezelés késlelteti a
485
gyógyszertana
levodopa-terápia indításának szükségességét (Deprenyl and Tocopherol Antioxidative Therapy of Parkinsonism,

DATATOP study). A selegilin levodopával és carbidopával is kombinálható. Ilyenkor csökkenteni kell a
levodopa dózisát. Az E-vitamin a DATATOP vizsgálat szerint hatástalannak bizonyult, ami feltehetőleg
penetrációs problémákra vezethető viszsza. Néhány retrospektív és prospektív klinikai vizsgálat szerint a
levodopával kombinált selegilinterápia megnyújtotta a kombinációk hatékonyságának időtartamát és javította a
betegek életminőségét. A kombinált terápia során, amikor a MAO-B enzim bénítása, az uptake-gátlás és a
release kiváltása is cél, a selegilin 2 × 5 mg/nap per os dózisa ajánlatos.
Említést érdemelnek az új MAO-B-gátló rasagilinnel kapcsolatos vizsgálatok. Az enzimgátlást illetően tízszer

hatásosabb, mint a selegilin. Előnyének gondolják, hogy az indanilvázas vegyület metabolizmusa során nem
képződik belőle amphetaminszerű metabolit. A selegilinhez viszonyítva a neuroprotektív teszteken szinte
minden tekintetben hasonlóan viselkedett. Az objektív összehasonlítás selegilinnel azonban még várat magára.
A MAO-A reverzibilis gátlószere, a moclobemid nem idéz elő „sajtreakciót‖, ezért terápiás dózisban
használhatónak látszik Parkinson-kórban. Ezen a téren még számottevő klinikai tapasztalat szükséges a
vegyülettel, amelyet jelenleg antidepresszánsként alkalmaznak.
6.2.3.3.5. Katekol-O-metiltranszferáz- (COMT-) gátlók
Entacapon•. A dopa-dekarboxiláz enzim gátlása kompenzatorikusan a COMT enzim aktivitásának fokozódását

eredményezi, amely 3-O-metildopát képez (3OMD). Amíg a MAO a biogén aminok intraneuronalis
metabolizmusáért, addig a COMT a biogén aminok extraneuronalis metabolizmusáért felelős. Előnytelen a
terápia szempontjából, hogy a 3OMD magasabb szintje kompetitíve gátolja az l-dopa aktív felszívódását a
béltraktusból és aktív transzportját a központi idegrendszerbe. Ezért intenzív kutatás folyt Parkinson-kórban
alkalmas COMT-gátlók kifejlesztésére. A tolcapon sikeres COMT-gátlónak látszott, májtoxicitása azonban
korlátozza alkalmazhatóságát. Az entacapon mentes ettől a mellékhatástól, a periférián gátolja a COMT
enzimet, ezzel potenciálja a levodopa hatását, megnyújtja hatástartamát. Kedvezően alkalmazható a levodopa
mellett az „end-of-dose‖ akinesia mérséklésére. Széles körben alkalmazzák a levodopa, carbidopa és entacapon
hármas kombinációját (Stalevo). A kombináció előnye mellett nehezíti azonban az individuális dózis
megválasztását.
6.2.3.3.6. Centrális kolinolitikumok
Történelmileg az atropin volt az első antiparkinson-szer. A kolinerg-antagonisták hatása azonban a levodopával

összehasonlítva limitált. Nem javítják lényegesen a hypokinesiát, az izommerevséget, csökkentik viszont a
tremor intenzitását. Mellékhatásaik – szájszárazság, székrekedés, fényiszony, látási zavarok, vizeletürítési
nehézségek – szinte elviselhetetlenek. Használatuk főleg a dopaminantagonista antipszichotikumok által
kiváltott mozgászavarok gátlására jön szóba skizofrén betegeknél. A benzatropin•, abiperiden•, a metixen•, a
procyclidin•perifériás hatásai gyöngébbek, szédülés, konfúzió azonban előfordul. A betegek nem minden
antikolinerg vegyületre reagálnak jól, nagyok az egyéni érzékenységbeli különbségek.
6.2.3.3.7. A noradrenalinhiány pótlása
Feltételezik, hogy a noradrenalin hiánya is közrejátszik a kezelt parkinsonismusban megjelenő

bradykinesiákban. Ilyenkor változó sikerrel a noradrenalin prekurzorát (d,l-treo-3,4-dihidroxifenilszerin) adják.
6.2.3.3.8. Újabb terápiás próbálkozások
1982-ben foetalis sejteket iniciáltak parkinsonos betegek striatumába. A siker változó volt, de egyes esetekben
morfológiai vizsgálatokkal a szinaptikus transzmisszió kiépülését tapasztalták. Súlyos dyskinesia is előfordult,
feltehetőleg dopamintúlprodukció következtében. Újabb próbálkozás a spheramin-terápia, amikor l-dopa-
termelő retinalis pigment tartalmú epithelialis sejteket gelatin mikrohordozóhoz kötve juttatnak a striatumba.
Ilyenkor szinapszisok nem épülnek ki, de a sejtek dopamintermelése néhány esetben terápiás értékűnek
bizonyult emberen.
6.2.3.4. A Parkinson-kór terápiás stratégiája
A Parkinson-kór terápiájában számos egymástól eltérő protokollkoncepció érvényesül. A betegség

multifaktoriális eredetű, progresszív jellegű és terápiája is sokoldalú. Meglepő, hogy mintegy 35 éves tapasztalat
után a leghatékonyabb gyógyszer, a levodopa esetében sincsen kiforrott terápiás koncepció. A fő kérdés, hogy
mivel kell kezdeni és mivel kell folytatni, illetve kiegészíteni a terápiát? Egyértelmű azonban az álláspont
atekintetben, hogy a szükséges dózist valamenynyi gyógyszerből fokozatosan kell felépíteni. Leghatékonyabb
486
gyógyszertana
gyógyszer a levodopa, annak ellenére, hogy tartós kezelés során hatása csökken és mellékhatásai, főleg a
mozgászavarok (dyskinesiák) fokozódnak.
Az in vitro adatok és a levodopakezelés hatásának időbeni csökkenése vagy megszűnése, valamint a

mellékhatások, mozgászavarok szaporodása azt a felfogást erősíti, hogy a levodopakezelést minél későbben és
minél kisebb dózisban kell indítani. Az enyhe Parkinson-kór szimptomatikus levodopakezelését egészen addig,
amíg komoly mozgászavarok nem jelentkeznek, érdemes elkerülni.
Többféle hatásmódú gyógyszer áll rendelkezésre, melyek együttadása teoretikusan elfogadható. A korai
fázisban inkább a neuroprotektív hatású selegilin-kezelés indokolt, mely kiegészíthető amantadin adagolásával.
Vitatott a dopaminagonisták szerepe a terápia kezdetén. Sokan a dopaminagonistákat tartják elsődlegesnek,
megelőzve a selegilint. A végső fegyver mindenesetre a levodopa, dekarboxilázgátlóval együtt adva. Az
entacapon levodopamegtakarító hatása miatt szintén szóba jön. A tremor csökkentésére az antimuszkarin
vegyületek hatásosabbak. A kombinatív kezelés során az együtt adott szerek dózisa csökkentendő. A
parkinsonos betegek gyógyszeres kezelésének hazánkban elfogadott protokollját a 29.4. ábra szemlélteti.
29.4. ábra. A Parkinson-kór terápiájának felépítése (az American Academy of Neurology 2002-es ajánlása
szerint) (Rövidítések – S: selegilin; A: amantadin; DA: dopaminagonista; COMT: katekol-O-metiltranszferáz;
PD: Parkinson-kór)
Teoretikus megfontolásból a jövőben még számos gyógyszer alkalmazása jöhet szóba a Parkinson-kór
terápiájában. Így a reverzibilis MAO-A-gátló moclobemid, NMDA-antagonisták, Ca++-csatorna-gátlók, NO-
szintézis-gátlók, adenozin A2A-receptor antagonisták, Fe++-komplex-képzők, antioxidánsok is teret nyerhetnek a
terápiában. Sebészeti eljárások is bővítik a mozgászavarok gyógyítását [deep brain stimulations (DBS)]
6.2.4. Egyéb neurodegeneratív betegségek és mozgászavarok

A Parkinson-kór is a centrális eredetű mozgászavarok egyik formája, de rajta kívül egyéb kórformák is
idetartoznak.
6.2.4.1. Huntington-betegség
A Huntington-kór örökletes (autoszomális domináns) megbetegedés, az agy progresszív degenerációja.

Felnőttkorban indul, és gyorsan halálhoz vezet. A neurodegeneratív betegségben a specifikus gén CAG
szekvenciájának ismételt előfordulása jellemző. Gyakoriságával összefügg a betegség gyorsabb lefolyása. A
kórképben mutáns huntingtin fehérje termelődik, amely a kéreg és a striatum progresszív degenerációját idézi
elő dementiával, „choreiform‖ mozgászavarokkal együtt. A dopaminkoncentráció a striatumban normális vagy
nagyobb, csökkent viszont a glutamin-dekarboxiláz aktivitása, ami együtt jár a csökkent GABA-szintézissel.
487
gyógyszertana
A betegség a Parkinson-kór tükörképe. Levodopa és dopaminagonisták rontják, míg chlorpromazin vagy

GABA-agonisták (baclofen) javítják az állapotot. Természetesen ezek a gyógyszerek a betegség lefolyását nem
befolyásolják, tüneti kezelést biztosítanak. Távlatilag NMDA-antagonisták, neurontranszplantáció jöhet szóba.
6.2.4.2. Wilson-betegség
A Wilson-betegség herediter megbetegedés, lényege a rézanyagcsere zavara (lásd a Méregtan című fejezetet is).
A szérum rézszintje ugyan alacsony, de magas a szintje a zsigerekben és a központi idegrendszerben. A terápia
lényege a réz kiürítésének fokozása és felszívódásának gátlása.
Fő terápiás eszköz a penicillamin, amely a rézzel komplexet képez, és fokozza a kiürülését. Újabb
komplexképző vegyületekkel – mint például a trientin – is próbálkoznak. A komplexképző vegyületek veszélye,
hogy a vasat is kiürítik, ami vérképzési zavarhoz vezethet. Enyhébb esetben cink-acetát adható, ami csökkenti a
réz felszívódását és lerakódását.
6.2.4.3. Prionbetegség
A spongiform encephalopathia mind emberen, mind állatokon megjelenő neurodegeneratív betegség.

Fertőzéssel terjed, de általában nem lépi át a fajok közötti határokat. Intenzív kutatás folyik a szarvasmarhán
észlelt betegség (BSE) terén, mely kivételesen emberre is átterjedhet. Hasonló a Creutzfeldt–Jacob-betegség
(CJD), melynek új variánsa az nvCJD, amely fertőzött szarvasmarhahús fogyasztásával terjed. Egy másik
formája a kuru, ami Pápua Új-Guinea területén kannibál törzseknél fordult elő. Fertőzött szarvasmarhákból
készült tápok birkákon is előidézhetik a kórt. Az inkubációs idő ismeretlen, nagyon hosszú is lehet. A betegség
oka a fehérje természetű prion, melynek előanyaga a sejt normális alkotóeleme (PrP C). Ez alakul át infektív
anyaggá (PrPSc). PrP-knockout egereken a betegség nem jön létre, hiányzik az autokatalitikus enzim, amely a
PrPSc-t generálja. A PrP gén mutációja miatt veszíti el a betegség fajspecificitását. A terápiában a komplexképző
clioquinolt és dopamin-antagonistákat használnak, de a betegség gyógyíthatatlan.
6.2.4.4. Tremor
Fiziológiás tremor. A tremor az izmok ritmikus oszcillációja. A fokozott szimpatikus izgalom fiziológiás
tremort vált ki. Ezt gátolja a β1- és a β2-receptor-antagonista propranolol, de nem gátolja a β1-szelektív-receptor
gátló metoprolol, arra utalva, hogy a fiziológiás tremorban a β2-receptor játszik fontosabb szerepet.
Essentialis tremor. Némileg hasonló a fiziológiás tremorhoz – mind a propranolol, mind a metoprolol gátolja,
vagyis kialakulásában elsősorban a β1-receptor izgatása játszik szerepet.
Intenciós tremor. Főleg alkoholistákon, phenytoinnal kezelt epilepsziásokon jelenik meg. Nincs megfelelő
gyógyszeres kezelése, de az előidéző szer elhagyása javulást hozhat.
Nyugalmi tremor. Az intenciós tremor ellentéte a nyugalmi tremor, amely Parkinson-kórban lép fel.
6.2.4.5. Tic
Hirtelen, koordinált jellegű, abnormális, ismétlődő mozgások főleg az arcon, a fejen. Akaratlagosan csak rövid
ideig befolyásolhatók. Ha komolyan zavarja a beteg életritmusát, kezelendő, bár terápiásan meglehetősen
rezisztens mozgászavar.
A leghatásosabb terápiája a haloperidol, amelyet kis dózissal kezdenek (0,25 mg/nap), és fokozatosan emelnek
38 mg/napig. Ha a haloperidol hatástalan, fluphenazin, clonazepam, clonidin vagy carbamazepin adásais
megkísérelhető.
6.2.4.6. Tardiv dyskinesia
Változatos, abnormális mozgászavarok jellemzik, melyek neuroleptikumokkal való tartós kezelés során jönnek
létre. Furcsa, hogy a neuroleptikumok elvonása súlyosbítja a mozgászavart, míg a dózis emelése enyhíti a
tüneteket.
A betegség pontos magyarázata még nem ismert. Nem tisztázott, hogy a dopaminerg mechanizmusok zavaráról
van-e szó, amelyet a neuroleptikumok először gátolnak, majd a gátlás következtében a receptorok
szuperérzékenysége jöhet létre, ami lehet a denervációs érzékenységfokozódás vagy a csökkent dopamin-
visszavétel következménye.
488
gyógyszertana
A nigrostriatalis rendszer szabályozásában fontos szerepe van a GABA-nak, amely gátolja a dopaminerg
transzmissziót. A muscimol (GABA-agonista) penetrál a központi idegrendszerbe, esetenként hatékonyan
befolyásolta a tardiv dyskinesiát. Súlyos mellékhatásai miatt azonban terápiásan nem alkalmazható.
Próbálkoztak a kolinerg rendszer aktivitásának növelésével (kolin, deanol adagolása), azonban ez sem hozott
megfelelő eredményt. A mozgászavar kezelésére az antipszichotikumok hatásosak. Minthogy azonban itt egy
terápiás spirálról van szó, praktikusan a tardiv dyskinesia nem kezelhető hatásosan. Neuroleptikumok tartós
adásakor lehetőleg meg kell előzni a kialakulását.
Irodalom
Wichmann, T., Delong, M.: Neurotransmitters and Disorders of the Basal Ganglia. In: Siegel, G. J., Albers, R.
W., Brady, S. T., Price, D. L. (eds): Basic Neurochemistry. Molecular, cellular and medical aspects. 7 th Ed.
Elsevier, Amsterdam, 2006.
Wong, P. C., Li, T., Price, D. L.: Neurochemistry of Alzheimer’s Disease. In: Siegel, G. J., Albers, R. W.,
Brady, S. T., Price, D. L. (eds): Basic Neurochemistry. Molecular, cellular and medical aspects. 7 th Ed. Elsevier,
Amsterdam, 2006.
Magyar, K., Pálfi, M., Tábi, T., Kalász, H., Szende, B., Szökő, É.: Pharmacological aspects of (–)-deprenyl.
Current Medical Chemistry 11:2017–2031, 2004.
7. 30. Antipszichotikus hatású vegyületek

(neuroleptikumok)
Timár Júlia
A központi idegrendszerben erős gátló hatást kifejtő vegyületcsoport tagjait – mint az antipszichotikum név
mutatja – különböző eredetű pszichotikus állapotok, schizophrenia mellett pl. bipoláris depresszió, pszichotikus
depresszió, szenilis pszichózis stb.kezelésére alkalmazzák.
Az eredeti trankvilláns (csendesítő) elnevezés a vegyületek szedatív hatására, a neuroleptikum elnevezés pedig a
szedatohipnotikus szerekétől eltérő központi idegrendszeri hatásra utal. Ezek a vegyületek már kis adagban
jellegzetes nyugalmi állapotot, indifferens magatartást, az érdeklődés csökkenését eredményezik, ugyanakkor
még nagyobb adagban sem hipnotikusak, és nem hoznak létre narkózist. A neuroleptikus kezelés hatására a
pszichotikus beteg izgatottsága, zavartsága csökken, a jellegzetes pszichotikus tünetek (hallucináció, téveszmék
stb.) többnyire mérséklődnek vagy megszűnnek. A neuroleptikum elnevezés ugyanakkor arra is utal, hogy ezek
a szerek egyéb neurológiai hatásokkal is rendelkeznek. Állatkísérletben nagyobb dózisok jellegzetes immobilis
állapotot (katalepsiát) váltanak ki. Emberen e szerek tartós alkalmazása extrapyramidalis mellékhatásokat
eredményez. Az antipszichotikum és a neuroleptikum elnevezést egyaránt használják a csoporthoz tartozó
régebbi, ún. típusos (lásd később) vegyületek jelölésére. Az újabb atípusos vegyületek kevesebb
extrapyramidalis mellékhatással rendelkeznek, ezeket inkább antipszichotikumnak nevezik. Újabban a két
csoportot 1. és 2. generációs antipszichotikumként is említik.
Az eredetileg húgyúti fertőzések kezelésére, majd féreghajtóként alkalmazott fenotiazin kemoterápiás hatásának
elemzése során fedezték fel egyes származékainak jellegzetes trankvilláns, továbbá narkózispotencírozó és
antihisztamin tulajdonságát, melyek alapján Laborit 1950-ben mesterséges hibernációban akarta felhasználni
őket. Ezek a kutatások vezettek azután el a chlorpromazin szintéziséhez (Charpentier). A chlorpromazin és az
antihipertenzív szerként alkalmazott reserpin speciális, az addig ismert szedatívumoktól eltérő farmakológiai
sajátosságainak, majd az ötvenes évek végén a fluor-butirofenon vegyületek trankvilláns hatásának a felismerése
(Janssen) teremtette meg a pszichofarmakológia alapjait, számtalan új vegyület kifejlesztését indította el, és
jelentékenyen megváltoztatta a pszichiátriai terápiás gyakorlatot.
7.1. A schizophrenia patomechanizmusa

A schizophrenia a populáció 1%-ában előforduló betegség, melynek oka, patológiai háttere máig nem tisztázott.
A megbetegedés családon belül halmozottan jelentkezik, az öröklődés inkomplett. Az utóbbi idők genetikai
vizsgálatai szerint, bár a genetikai háttér kétségtelen, valószínűleg nem egyetlen gén, hanem többszörös
géneltérés kombinációja játszhat szerepet a betegség kialakulásában.
A betegség neurokémiai hátteréről bővebb ismeretekkel rendelkezünk.
489
gyógyszertana
7.1.1. Dopaminhipotézis
A dopamin- (DA-) antagonista neuroleptikumok klinikai hatékonysága adja az alapját a schizophrenia ún.
dopaminhipotézisének, amely szerint a megbetegedés hátterében fokozott DA-aktivitás áll. A DA-hipotézist
támogatja, hogy a rendszer működését stimuláló vegyületek (például a DA-prekurzor levodopa vagy a DA
felszabadulását elősegítő amphetamin) schizophren betegek állapotát súlyosbítják, sőt nagyobb adagban
egészséges emberen is schizophren paranoiára emlékeztető tünetek megjelenését provokálhatják. Ugyancsak a
DA-hipotézis mellett szólnak azok a korábbi post mortem és újabb PET (pozitronemissziós tomographia)
vizsgálatok, amelyek a DA-receptorok számának növekedését mutatták ki schizophren betegeken. Bizonyos
adatok ugyanakkor arra utalnak, hogy a DA-rendszer zavara nem egységes; újabb adatok szerint csökkent
corticalis és hippocampalis DA-aktivitás lehet felelős a betegség negatív tüneteiért és a kognitív funkció
romlásáért (lásd később).
7.1.2. „Regulációs zavar” modell

Állatkísérleti adatok és terápiás tapasztalatok szerint azonban a megbetegedés hátterében egyéb
transzmitterrendszerek zavara is szerepet játszik.
A glutamátrendszerszerepét bizonyítja, hogy egyes NMDA-receptor-blokkoló vegyületek, mint például a

kábítószerek közé tartozó phencyclidin (lásd Kábítószer-abúzus című fejezetet), a schizophren pszichózishoz
igen hasonló tüneteket váltanak ki. A glutamátrendszer jelentőségét támogatják továbbá azok a legújabb
eredmények is, melyek schizophren betegek agyának post mortem vizsgálata során a glutamátreceptorok
denzitásának és a glutamát agyi koncentrációjának a csökkenését mutatták ki.
A szerotoninrendszer szerepére utal, hogy az 5-HT-rendszeren keresztül ható, hallucinogén hatású LSD
kábítószer schizophreniaszerű tüneteket vált ki. Az antipszichotikus vegyületek egy része 5-HT2- (elsősorban 5-
HT2A-) antagonista hatással is rendelkezik (lásd később); az 5-HT2-gátlás szerepet játszhat az antipszichotikus
hatásban.
Mindezek az eredmények vezettek el a schizophrenia ún. „regulációs zavar‖ modelljének a felvetéséhez, mely
szerint a schizophrenia hátterében – a DA esetleges központi szerepe mellett – több transzmitter vagy
neuromodulátor- (szerotonin, glutamát, GABA, kolecisztokinin stb.) egyensúlyának megbomlása áll, ami a
bonyolult kölcsönhatások következményeként sokféle és számos esetben eltérő módon befolyásolható
tünetegyüttest eredményez.
7.2. Az antipszichotikumok hatásmechanizmusa

7.2.1. Dopaminrendszer
7.2.1.1. Dopaminreceptorok
D 2 -receptor. A szerkezetileg meglehetősen különböző antipszichotikus vegyületek közös jellemzője a

dopaminantagonista hatás. Minden, ez ideig alkalmazásra került antipszichotikum – kisebb-nagyobb mértékben
– kötődik a D2-receptorhoz. Az antipszichotikus hatékonyság és a D2-receptorhoz való affinitás szoros
korrelációt mutat (30.1. ábra). Míg az antipszichotikus hatás létrejöttében a mesolimbicus DA-erg rendszer D2-
receptorainak gátlása játszik szerepet, a D2-receptor gátlása a nigrostriatalis rendszerben felelős a terápiás
alkalmazás során igen komoly problémát jelentő extrapyramidalis, a tuberoinfundibularis rendszerben pedig a
jellegzetes endokrin mellékhatásokért (lásd a Bevezetés a pszichotrop szerek farmakológiájába című fejezetet).
490
gyógyszertana
30.1. ábra. A neuroleptikumok klinikai hatékonysága és a D2-receptor-affinitás közötti korreláció
Az extrapyramidalis szimptómák (EPS) kialakulása elsősorban az erős dopaminreceptor-kötődés

következménye, ha a basalis ganglionban található D2-receptorok 75–80%-a gátolt, a tünetek kialakulásának
rizikója igen nagy. Újabban azonban nem csupán a gátlás erősségét, hanem a D 2-receptorról történő disszociáció
sebességét is összefüggésbe hozzák az EPS megjelenésével, a gyorsan disszociáló vegyületek kevésbé
veszélyesek (lásd később).
D 1 -receptor. A D1-receptor szerepére, gátlásának következményeire vonatkozó tudásunk meglehetősen

ellentmondásos. A D1-receptor szerepe az antipszichotikus hatás kialakulásában kérdéses, az antipszichotikus
hatékonyság és a D1-receptorhoz való affinitás között nem mutatható ki a D2-receptorra jellemző korreláció. Míg
a DA-erg végkészülékeken mind posztszinaptikus, mind preszinaptikus (autoinhibitoros) D 2-, D3-receptorok
találhatók, a D1-receptorok döntően posztszinaptikusak vagy preszinaptikus heteroreceptorok. Bőségesen
találhatók posztszinaptikus D1-receptorok a prefrontalis kéregben, ezeknek a receptoroknak a stimuláltsága
feltehetően lényeges szerepet játszik a kognitív funkciókban.
D 4 -receptor. D4-receptor jelenlétét ez ideig csupán a limbicus területen és a kéregben sikerült kimutatni, a D4-
receptor iránti affinitás és az antipszichotikus hatás között azonban direkt korrelációt nem találtak.
Egyéb receptorok . Bár – mint említettük – minden antipszichotikumra jellemző a DA-receptorhoz való
kötődés, az egyes vegyületek affinitása egyéb receptorokhoz (5-HT, α1, α2; H1, ACh) igen eltérő, ami számos,
elsősorban a mellékhatások vonatkozásában jelentős különbséget eredményez. Így például az α 1-gátlás a
hipotenzív, az antihisztamin-hatás a szedatív mellékhatás kialakulásában játszik szerepet. Az antikolinerg hatás
– a jellegzetes mellékhatások mellett – bizonyos EPS mellékhatások kialakulását csökkentheti, ugyanakkor
ronthatja a kognitív funkciókat. Meg kell azonban jegyezni, hogy számos kutatási eredmény ellenére a
receptorkötődési profil és a klinikai hatékonyság összefüggése máig nem egyértelmű.
491
gyógyszertana
7.2.1.2. Az antipszichotikumok farmakológiai hatásai
Terápiás hatások:
• Antipszichotikus hatás. A vegyületcsalád legfontosabb hatása (lásd bevezetés és klinikai alkalmazás)
• Hányáscsillapító hatás. Hányáscsillapító hatásukat elsősorban a kemoszenzitív triggerzóna DA-receptorainak

gátlása révén fejtik ki, habár az antiemetikus hatásban az antikolinerg és az antihisztaminerg tulajdonság
ugyancsak szerepet játszhat.
Mellékhatások:
•A dopaminerg rendszer gátlásával összefüggő hatások (például extrapyramidalis tünetek, malignus

neurolepticus szindróma, endokrin hatások).
•Egyéb centrális hatások (például szedáció, toxikus confusio, a görcskészség fokozódása, testsúlynövekedés).
• Cardiovascularis hatások (például orthostaticus hypotensio, a QT-idő megnyúlása.
•A vegetatív idegrendszerre gyakorolt hatások (paraszimpatolitikus és α-adrenoceptor-blokkoló hatás).
7.2.2. Az antipszichotikumok csoportosítása

Csoportosítás a klinikai jellemzők alapján
Az antipszichotikumok csoportján belül – a hatékonyság és a jellegzetes mellékhatások alapján – ún. típusos (1.
generációs) és atípusos (2. generációs) vegyületeket különítünk el.
7.2.2.1. 1. generációs antipszichotikumok
Az 1. generációs antipszichotikumok, bár többnyire jól befolyásolják a schizophrenia pozitív tüneteit

(hallucináció, téveszme, zavart, inkoherens gondolkodás, agitatio, pszichomotoros izgatottság stb.), számos
közös hátrányos tulajdonsággal rendelkeznek, amelyek közül a legfontosabbak:
•Extrapyramidalis tünetek kialakulása (striatalis D2-gátlás).
•Hyperprolactinaemia (tuberoinfundibularis D2-gátlás).
Jellemzőik továbbá:
•A betegek mintegy 25–30%-a nem javul megfelelően a terápia során.
•Nem megfelelő a hatékonyságuk a negatív tünetekkel (érzelmi elsivárosodás, teljesítménycsökkenés, szociális

kontaktusteremtési zavarok stb.), ill. a kognitív funkció romlásával szemben.
7.2.2.2. 2. generációs antipszichotikumok
2. generációs antipszichotikumnak azokat a többnyire újabban kifejlesztett vegyületeket tekintik, amelyekre az

extrapyramidalis tünetek kialakulása kevésbé jellemző. Ezeknek a vegyületeknek egy része emellett a típusos
vegyületeknél hatásosabb a negatív tünetek kezelésében. Javíthatják a pszichotikus betegek kognitív funkcióit,
és terápiás értékűek lehetnek egyes, korábban terápiarezisztensnek tűnt esetekben is. Mindemellett a
schizophrenia tartós kezelése még nem tekinthető megoldottnak, az ideális, terápiásan kellőképpen hatékony,
mellékhatásoktól mentes vegyület kifejlesztése még várat magára.
A 2. generációs antipszichotikumok jellemzői
•EPS tünetek megjelenésének kockázata kisfokú.
•Hatékonyság mind a pozitív, mind a negatív tünetekkel szemben.
•Hatékonyság a hagyományos terápiára rezisztens esetekben (clozapin).
•Kisebb hatás a prolaktinszintre (egyes vegyületeknél).
492
gyógyszertana
Az atípusos elnevezés, ill. a generációs beosztás tehát elsősorban klinikaikülönbséget jelent. E vegyületek
hatásmódja nem egységes, az atípusos karakterért felelős mechanizmust vagy mechanizmusokat ez ideig nem
sikerült tisztázni.
A 2. generációs vegyületek „atípusosnak‖ tekintett hatásának hátterében az alábbi hatásmechanizmusok

állhatnak:
Kevert (5-HT/DA) antagonista hatás. Az atípusos vegyületek legtöbb képviselőjére jellemző. Ezek a vegyületek
erősen kötődnek az 5-HT2A/C- (és esetleg 5-HT6,7-) receptorokhoz is; szerotoninantagonista hatékonyságuk
kifejezettebb (clozapin, olanzapin, quetiapin, sertindol, ziprasidon) vagy legalább akkora (risperidon), mint D2-
antagonista tulajdonságuk. 5-HT2A-receptorok a kéregben, az extrapyramidalis és a limbicus rendszerben
egyaránt kimutathatók, mind a DA, mind a glutamát kiáramlást befolyásolják. A vegyületek egy része
(aripiprazol, ziprasidon) kapcsolódik az 5-HT1A-receptorokhoz is, ez esetleg anxiolitikus hatást eredményezhet.
Szelektív antagonista hatás a D 2 -, D 3 -receptoron. Az atípusos vegyületek közé tartozó benzamidok sem a
D1-, sem egyéb nem-DA-receptorhoz nem kötődnek. Feltételezések szerint a szelektív D2-, D3-receptor-gátlás, az
autoinhibíció csökkentése révén növeli a prefrontalis területen a DA-kiáramlást, ez magyarázhatja a negatív
tünetekkel szembeni jobb hatékonyságot. Újabban kifejlesztett, klinikai vizsgálat alatt álló D3/D2 antagonista
(parciális agonista) vegyület a cariprazin, amely a D3-receptorhoz lényegesen nagyobb affinitással kapcsolódik,
mint a D2-receptorhoz.
Parciális agonista hatás. Az aripiprazol a D2-receptoron parciális agonista hatást mutat. A parciális agonisták
hatása az adott receptoron a transzmisszió aktivitásától függ, hiperaktivitás esetén antagonistaként, hipoaktivitás
esetén pedig agonistaként viselkednek. Az elképzelések szerint a mesolimbicus területen – a DA-hiperfunkció
következtében – érvényesülne, míg a többi DA-erg területen kevésbé jelentkezne a gátló hatás.
Kisebb affinitás a D 2 -receptorhoz. Az atípusos vegyületek egy részének (clozapin, olanzapin, quetiapin és a
parciális agonista aripiprazol) Kd-értéke nagyobb, mint a többi vegyületé. Az utóbbi évek vizsgálatai szerint az
eltérés oka, hogy e vegyületek disszociációja a receptorról lényegesen gyorsabb. Az endogén DA és a gyorsan
disszociáló antagonisták között jobb a kompetíció lehetősége, mint a tartósan kötődő vegyületek és a DA között.
A kisebb mértékű D2-gátlás magyarázhatja, hogy e vegyületeknél az extrapyramidalis tünetek és a
hyperprolactinaemia kockázata csökkent.
Kifejezettebb hatás a mesolimbicus rendszerben. Az atípusos antipszichotikumok egy részének (olanzapin,

quetiapin, sertindol) hatása, állatkísérleti és bizonyos humán adatok szerint kifejezettebb a mesolimbicus
rendszerben, mint a többi DA-erg pályán; ezek a vegyületek kisebb EPS-kockázat mellett a prolaktinszintet is
kevésbé befolyásolják.
Egyéb transzmitter vagy modulátorrendszerek (glutamát, glycin) befolyásolása. Ez az újabb lehetőségek közé
tartozik, ilymódon ható vegyület azonban jelenleg még nincs forgalomban.
7.2.3. Csoportosítás a kémiai szerkezet alapján

7.2.3.1. 1. generációs vegyületek
•Fenotiazinok.
•Tioxantének.
•Butirofenonok.
7.2.3.2. Fenotiazinok
A fenotiazinmolekulák a D2-receptor mellett nagy affinitással kötődnek a D1-receptorhoz, valamint a D2-szerű

receptorcsoport többi tagjához (D3, D4) is.
Kémia. Hatás–szerkezet összefüggések. A triciklikus fenotiazin-molekula központi idegrendszeri hatásához

megfelelő szubsztitúció szükséges a 2. és a 10. helyen; az antipszichotikus hatás feltétele, hogy a gyűrű és az
oldallánc N-atomja között 3 C-atom legyen. A 2-es helyen legjobban bevált szubsztituens például a klór, a
trifluormetil vagy a metilmerkapto. A 10. helyen kapcsolódó bázikus oldallánc szerkezete alapján (30.2. ábra)
megkülönböztethető származékok:
493
gyógyszertana
30.2. ábra. Néhány fenotiazinmolekula szerkezete
•Dimetilamin-származékok.
•Piperidinszármazékok.
•Piperazinszármazékok.
A dimetilamin-származékok közepes vagy kis hatékonyságú vegyületek, amelyek jelentős α1-gátló,

antihisztamin és antikolinerg tulajdonsággal rendelkeznek, kötődnek továbbá az 5-HT2-receptorokhoz is.
Szedatív és hipotenzív hatásuk kifejezett lehet. A csoport jellegzetes képviselője a chlorpromazin• és a
levomepromazin•. A chlorpromazint ma parenteralisan, akut pszichotikus állapotban és egyéb neuroleptikus
indikációkban, pl. műtéti premedikációban (lásd később) alkalmazzák. Ugyancsak dimetilamin-származék a
promethazin•, amelynek antipszichotikus hatása gyenge, viszont kifejezett szedatív és hisztamin-H1-receptor-
antagonista hatással rendelkezik, terápiásan ez utóbbi hatását használjuk ki.
A piperidinszármazékok ugyancsak kis hatékonyságú vegyületek, melyek extrapyramidalis tüneteket –

feltehetően erős antikolinerg hatásuk következtében – kevéssé okoznak. Jellegzetes képviselőjük a thioridazin és
a pipotiazin•.
A piperazinszármazékok nagy hatékonyságú vegyületek, amelyekre az antikolinerg, szedatív és hipotenzív hatás

kevésbé jellemző, az előző két csoportnál gyakrabban okoznak azonban extrapyramidalis tüneteket. A csoport
tagja a fluphenazin•, a perfenazin és a trifluoperazin, valamint az elsősorban hányácsillapítóként alkalmazott
prochlorperazin és thiethylperazin•.
A fluphenazin szabad OH-csoportja hosszú szénláncú zsírsavval (dekanoát) észteresíthető, az így nyert vegyület
hosszú hatástartamú depókészítmény.
7.2.3.2.1. Tioxanténok
A fenotiazin-molekula 10-es helyen lévő N-atomja C-atommal helyettesíthető (30.3. ábra). Az így nyert
tioxantén-származékokon belül ugyancsak megkülönböztetünk dimetilamin- és piperazinvegyületeket, amelyek
a megfelelő fenotiazin-molekulák analógjai. Így a chlorpromazin tioxanténanalógja a jelentős antiszerotonin-
hatással rendelkező chlorprothixen•, a perfenazin analógja a clopenthixol, illetve ennek hatékonyabb cisz-
izomerje, a zuclopenthixol•. A flufenazin analógja a flupenthixol•. A tioxantén vegyületek affinitása a
különböző receptorokhoz hasonló a megfelelő fenotiazin-analóg affinitásához.
494
gyógyszertana
30.3. ábra. Tioxanténszármazék (chlorprothixen) és butirofenonszármazék (haloperidol) szerkezete
A flupenthixol és a zuclopenthixol dekanoát észtere tartós hatású depóvegyület.
7.2.3.2.2. Butirofenonok (fenilbutilpiperidinek)
A csoport legjelentősebb képviselője az antipszichotikus kezelés egyik alapszerének tekinthető, nagy

hatékonyságú és nagy extrapyramidalis kockázatú haloperidol•. Az 1. generációs antipszichotikumok
csoportjában jelenleg a leggyakrabban alkalmazott vegyület, melynek dekanoát észtere depókészítményként van
forgalomban. A butirofenonmolekulák (lásd 30.3. ábra) általában meglehetősen nagy szelektivitással kötődnek a
D2-receptorokhoz, kötődésük az egyéb (D1, 5-HT, H1, α1 és kolinerg) receptorokhoz gyengébb (kivétel az
jelentős α-gátló hatással is rendelkező droperidol).
A csoport másik jellegzetes képviselője a schizophrenia kezelésében kevésbé jelentős droperidol•, amelyet
elsősorban neurolept analgézia során alkalmaznak (lásd az Általános érzéstelenítők című fejezetet).
A korábban antipszichotikumként is alkalmazott reserpint ma már a pszichiátriai gyakorlatban nem használják.

A reserpin – a többi neuroleptikumtól eltérő módon – a vesicularis DA-visszavétel gátlása és ily módon a
preszinaptikus DA-raktárak depletálása útján fejti ki hatását (lásd A vegetatív idegrendszer gyógyszertana című
fejezetet).
7.2.3.3. 2. generációs vegyületek
7.2.3.3.1. Dibenzepinek és egyéb triciklikus vegyületek
Hetes középső gyűrűt tartalmazó triciklikus vegyületek. A csoport tagjai, így a clozapin• (30.4. ábra), az
olanzapin• és a quetiapin•, valamint a kissé eltérő szerkezetű, de a dibenzepinekhez számos vonatkozásban igen
hasonló triciklikus vegyület, a zotepin,kevert DA/5-HT-antagonista antipszichotikum.
30.4. ábra. Néhány atípusos antipszichotikum szerkezete
A hatvanas években bevezetett clozapin alkalmazása erős csontvelő-károsító hatása miatt visszaszorult, és csak
a nyolcvanas években került ismét igazán az érdeklődés középpontjába, amikorra számos tanulmány alapján
egyértelművé vált, hogy ez a vegyület alig okoz extrapyramidalis tüneteket.
A clozapin viszonylag kis affinitással kötődik a D2-receptorhoz, jelentős viszont a kötődése a D4-, az 5-HT2A/C-,
valamint az 5-HT6- és 5-HT7-receptorhoz. Az 5-HT2/D2 kötődési arány erősen eltolt az 5-HT2-receptor irányába.
Ugyancsak kifejezettebb 5-HT2-kötődés jellemzi a quetiapint. Az olanzapin affinitása, bár erősen kötődik az 5-
495
gyógyszertana
HT2-receptorokhoz, a D1- és D2-receptorhoz is kifejezett, az 5-HT2/D2 kötődési arány kisebb, mint a clozapin
vagy a quetiapin esetében. A zotepint ugyancsak erős 5-HT2-kötődés jellemzi. Az eddigi eredmények alapján
úgy tűnik, hogy az olanzapin és a quetiapin erősebben gátolja a mesolimbicus, mint a nigrostriatalis DA-
transzmissziót.
A clozapin erős gátló hatást fejt ki a H1-, α1- és kolinerg receptorokon. A csoport többi tagjának kötődési profilja
hasonló, bár a quetiapinnak az antikolinerg, az olanzapinnak pedig az α-receptor-gátló hatása kisebb. A zotepin
affinitása a kolinerg receptorhoz viszonylag kicsi, emellett gátolja a NA-visszavételt, ez pedig részben
ellensúlyozza α-receptor-gátló hatását.
7.2.3.3.2. Benzamidok
A benzamidok szelektíven kötődnek a D2- (és valószínűleg a D3-) receptorhoz; kisfokú EPS-kockázattal
jellemezhető antipszichotikumok. A csoport klinikumban alkalmazott tagja a sulpirid• (lásd 30.4. ábra), a
tiaprid• és az amisulprid•. A vegyületek affinitása a H1-, az α1- és a kolinerg receptorokhoz igen kicsi.
7.2.3.3.3. Egyéb heterociklikus vegyületek
A benzisoxazolszármazék risperidon• (lásd 30.4. ábra), ennek önálló készítményként forgalomban levő 9-OH-
risperidon metabolitja, a paliperidon•, a benzothiazolszármazék ziprasidon• és az imidazindolszármazék
sertindol• kevert típusú, DA/5-HT antagonista vegyületek. A risperidon speciális oldószerben oldva
depókészítményként is alkalmazható.
A risperidon a D2- és az 5-HT2A/C-receptorokhoz egyforma affinitással kötődik, nagyobb dózisok alkalmazása

esetén (többnyire 8 mg felett) az extrapyramidalis tünetek megjelenésének kockázata dózisfüggően nő. A
ziprasidon 5-HT2A-kötődése nagyobb, 5-HT2C-kötődése megegyezik a D2-kötődésével. A sertindol 5-HT2-
affinitása nagyobb, mint D2-receptor-kötődése; elsősorban a mesolimbicus DA-transzmissziót befolyásolja,
endokrin hatása viszonylag kicsi.
A risperidon és a paliperidon jelentős α1-, α2- és H1-affinitással rendelkezik, a ziprasidon kevésbé kötődik az α1-
és a H1-receptorhoz. Mindhárom vegyület jellegzetes és terápiás szempontból fontos jellemzője az igen kis fokú
kolinerg affinitás. A ziprasidon kötődik az 5-HT1A-receptorhoz is, ahol parciális agonistaként funkcionál. A
sertindol jól kötődik az α1-receptorhoz, igen gyengén kötődik viszont a H1- és a kolinerg receptorokhoz, cardialis
hatásai miatt (lásd később) csak alternatív szerként, korábban már egyéb szerre nem reagáló beteg kezelésére
alkalmazzák.
A legutóbbi időben bevezetett, dihidrokarbostiril-származék az aripiprazol•, amely 5-HT2A-antagonista hatása

mellett parciális agonista a D2- és az 5-HT1A-receptoron. Az α1- és H1-receptorokhoz közepes affinitással
kötődik, kolinerg kötődése elhanyagolható.
Az antipszichotikumok csoportosítása
•1. generációs antipszichotikumok
– fenotiazinok
– tioxanténok
– butirofenonok
•2. generációs antipszichotikumok
– dibenzepinek és egyéb triciklikus vegyületek
– benzamidok
– egyéb heterociklusos vegyületek
7.2.4. Az antipszichotikumok farmakokinetikája

7.2.4.1. Abszorpció
496
gyógyszertana
Az antipszichotikumok lipidoldékony vegyületek, nagy részük oralisan és parenteralisan egyaránt adagolható.

Bár a gyomor–bél huzamból jól felszívódnak, gyógyszer-hozzáférhetőségüket oralis adagolásnál számos
tényező, elsősorban a kifejezett first pass effektus csökkenti. Így például chlorpromazin esetében az oralis
gyógyszer-hozzáférhetőség mindössze 25–35% és még a kevésbé metabolizálódó haloperidol esetén is csupán
65%.
7.2.4.2. Disztribúció
A legtöbb antipszichotikum nagyon erősen kötődik a plazmafehérjékhez (>90%) és a szöveti fehérjékhez,

eloszlási térfogatuk nagy lehet (>10 l/kg). A vegyületek eloszlása gyors, az elimináció lassú, a plazma féléletidő
általában 20–40 óra; az antipszichotikumok hatása többnyire 20–24 órán keresztül fennmaradhat.
A benzamidok és a risperidon eloszlása ettől eltérő; a risperidonnak mintegy 70–80%-a kötődik a

plazmafehérjékhez, a benzamidok fehérjekötődése viszonylag kicsi. A benzamidok és a risperidon felezési ideje
is rövidebb, ugyanakkor a risperidon aktív metabolitjának, a 9-OH-risperidonnak az eliminációs ideje lassú.
Meg kell azonban jegyezni, hogy a vegyületek eliminációs ideje, terápiás és toxikus vérszintje igen nagy
individuális eltérést mutat.
7.2.4.3. Metabolizmus
Az antipszichotikumok a májban, elsősorban mikroszomális oxidáció, majd az ezt követő konjugáció útján
metabolizálódnak, a keletkezett metabolitok többnyire inaktívak.
Kivételnek tekinthető a thioridazin metabolitja, a mesoridazin, amely az anyavegyületnél hatékonyabb, a 7-OH-

chlorpromazin, a fenotiazinok, a quetiapin és a clozapin néhány N-demetilált származéka, valamint a már
előzőleg említett, gyógyszerként forgalomban levő 9-OH-risperidon. Aktív metabolitja képződik továbbá a
sertindolnak is, ennek jelentősége a terápiás hatásban egyelőre kérdéses. A benzamidok nem vagy csak
kismértékben metabolizálódnak.
7.2.4.4. Exkréció
A metabolizmus során keletkezett hidrofil vegyületek a vesén keresztül ürülnek, kisfokú kiválasztás az epe útján
is végbemehet. A benzamidok nagy része változatlan formában ürül a vesén keresztül; vesekárosodás esetén
adagjukat csökkenteni kell. Az antipszichotikumok a placentán keresztül bejutnak a magzatba, kiválasztódnak
az anyatejbe is.
7.2.5. Az antipszichotikumok mellékhatásai

7.2.5.1. A dopaminrendszer gátlásával összefüggő mellékhatások
Az extrapyramidalis tünetek az antipszichotikumok legjellegzetesebb és legtöbb gondot okozó mellékhatásai.

Kialakulásuk a nigrostriatalis dopaminreceptor-gátlás következménye. A mozgászavarok egy része a tartós
terápia korai fázisában (1–2 hónap) megjelenik, míg mások csak hosszabb adagolást követően alakulnak ki. A
korai tünetek általában reverzibilisek, a dózis csökkentésével vagy az adagolás megszüntetésével elmúlnak.
Korai tünetek. Ezek közé tartozik az akut dystonia (a fej, a nyak, a nyelv izmainak összehúzódása), az acathisia
(motoros nyugtalanság) és a Parkinson-szindrómára (nyugalmi tremor, rigiditás és hypokinesia) jellemző
tünetek. Az akut dystonia és a Parkinson-szerű tünetek rendszerint jól reagálnak a kolinolitikus antiparkinson-
szerekre, sokszor az antipszichotikus kezelés folytatása során maguktól is csökkennek vagy megszűnnek.
Késői tünetek. Perioralis tremor, amely hónapok vagy akár évek múlva jelentkezik, antikolinerg szerekre jól
reagál. A tardiv dyskinesia a neuroleptikus kezelés legsúlyosabb és leggyakoribb extrapyramidalis mellékhatása,
amely az 1. generációs antipszichotikumokkal való tartós kezelés során a betegek 15–30%-ában kialakul. Az
arc- és a száj körüli izmok akaratlan mozgása, choreiform mozgások megjelenése jellemzi. Oka máig nem
tisztázott, egyes adatok szerint dopamin-szuperszenzitivitás és relatív kolinerg funkció csökkenés lehet a
háttérben. Megfelelő terápia nincs, bár clonidin, propranolol, esetleg benzodiazepinek némely esetben mérséklik
a tüneteket. Az antikolinerg szerek hatástalanok, sőt ronthatják az állapotot (pl. az antikolinerg hatású
antiparkinson szerek, antidepresszánsok). Bár az antipszichotikum elhagyásakor a tünetek rosszabbodnak, ill. a
dózis emelése vagy nagyobb hatékonyságú vegyület adagolása a tüneteket átmenetileg elfedheti, a tünetek
megjelenésekor mégis az első teendő az adag csökkentése, vagy a szer elhagyása, ill. más vegyületre való
cseréje.
497
gyógyszertana
Habár az EPS megjelenésének gyakorisága a 2. generációs antipszichotikumok alkalmazása mellett csökkent, a

kezelés időtartamával és a dózis nagyságával arányosan az EPS-rizikó, különösen risperidon és perindopril
esetén nő. Tardiv dyskinesia kialakulásának a rizikója clozapin és quetiapin esetén a legkisebb, szükség esetén
ezen vegyületek alkalmazására lehet áttérni.
Malignus neurolepticus szindróma. Ritkán, leginkább nagy hatékonyságú antipszichotikum parenteralis vagy
nagy dózisú adagolása során, EPS-tünetekre rendkívül érzékeny betegeken előforduló, igen súlyos mellékhatás,
amelyet katatonia, durva tremor, izomrigiditás, stupor, labilis vérnyomás és láz jellemez. Kezelés nélkül az
esetek 10%-ában halálos. Az antipszichotikum adagolását azonnal meg kell szüntetni, izomrelaxáns
benzodiazepint, vagy dantrolent, posztszinaptikus DA-receptor-stimuláló bromocriptint kell adagolni, hűteni
kell a beteget. Ilyen esetekben a kezelést 2. generációs antipszichotikummal kell folytatni, bár neurolepticus
szindróma ezek adagolása során is előfordulhat.
A prolaktinszekréció fokozódása. A tuberoinfundibularis DA-transzmisszió gátlása következtében – már

viszonylag kis dózisok alkalmazásakor is – fokozódik a prolaktinszekréció, ami nőkben amenorrhoeát,
galactorrhoeát, infertilitást, férfiakon gynaecomastiát, impotenciát eredeményezhet. A fokozott
prolaktinszekrécióhoz nincs jelentős tolerancia, a hatás azonban reverzibilis, a szer elhagyásakor hamar elmúlik.
Bár a tartósan fennálló prolactinaemia és az emlőcarcinoma között nem mutatható ki összefüggés,
emlőcarcinoma, különösen metastasis esetén az antipszichotikumok adagolását kerülni kell. A 2. generációs
vegyületek közül a dibenzepineknek és az aripiprazolnak prolactinaemiát okozó hatása kisfokú.
7.2.5.2. Egyéb centrális mellékhatások
Szedáció, aluszékonyság. Elsősorban a H1- és α1-receptor gátló vegyületekre jellemző; a tartós alkalmazás
során rendszerint hozzászokás figyelhető meg. Kialakulhat pszeudodepresszió, amit részben a gyógyszerek
okozta akinesia okoz, antiparkinson szerekre jól reagál.
Toxikus confusio. Erős antikolinerg hatású vegyületek válthatják ki, jellegzetes lehet például clozapin
adagolása során (elsősorban idős betegeken).
A görcskészség fokozódása. A kis hatékonyságú dimetilamin-fenotiazinok, a tioxantének, a haloperidol és a 2.

generációs vegyületek közül a clozapin, az olanzapin és a sertindol a görcsküszöböt csökkenti; epilepsziás
betegnek csak kontrollált kezelés mellett adhatók. Ugyancsak kerülni kell e vegyületek alkalmazását egyes
kábítószerek (például amphetaminok, cocain) túladagolása esetén. Risperidonra, quetiapinra ez a mellékhatás
kevésbé jellemző, bár adagolásuk epilepszia esetén ugyancsak óvatosságot igényel.
Testsúlynövekedés . A testsúly növelése az antipszichotikumok nagy részére jellemző, feltehetően a

szerotonerg és a hisztaminerg hatással van összefüggésben. A testsúly növekedésének szerepe lehet abban, hogy
az antipszichotikus kezelés során nő a diabetes mellitus (2-es típusú), illetve a metabolikus szindróma, valamint
esetleg a cardiovascularis megbetegedések kialakulásának rizikója. A súlygyarapodás és az anyagcserezavar
kockázata legkifejezettebb a dibenzepinvegyületeknél (clozapin, olanzapin), kisebb mértékű pl. halopridol,
risperidon, amisulpirid alkalmazása esetén, ziprasidon és aripiprazol adagolása mellett pedig minimális. (Meg
kell jegyezni, hogy tartós antipszichotikus kezelés során ritkántestsúlycsökkenés is előfordulhat.)
Egyéb hypothalamohypophysealis hatások. Az egyéb – ritkán jelentkező – endokrin tünetek közül említhető a
glukóztolerancia csökkenése, Cushing-szindróma, gyerekeken pedig esetleg retardált növekedés. A fenotiazin-
vegyületek rontják a hőszabályozást, így alkalmazásuk során, a külső hőmérséklettől függően, hypo- és
hyperthermia egyaránt kialakulhat. A fenotiazinok e tulajdonsága használható fel bizonyos hibernációt igénylő
műtéteknél.
7.2.5.3. Cardiovascularis mellékhatások
Orthostaticus hypotensio elsősorban az erős α1-gátló vegyületekre jellemző, ehhez a mellékhatáshoz a terápia
folytatása során többé-kevésbé tolerancia alakulhat ki.
A QT-idő megnyúlása, és így esetleg súlyos kamrai arrhythmia (torsade de pointes) kialakulása az 1.
generációs thioridazin mellett jellemző mellékhatása a 2. generációs sertindolnak is, de kisebb-nagyobb
mértékben minden antipszichotikum előidézheti. A 2. generációs vegyületek közül, a sertindolon kívül,
elsősorban a ziprasidon, a quetiapin és az amisulpirid rendelkezik ilyen hatással, ezen hatásra érzékeny
betegeknek csak óvatosan adagolhatók.
7.2.5.4. Egyéb mellékhatások
498
gyógyszertana
Paraszimpatolitikus hatás következményeként obstipatiót, vizeletürítési nehézségeket, látászavarokat,

glaucomás rohamot válthatnak ki. Az erős antikolinerg hatás elsősorban idős betegek kezelésénél jelent
kifejezett problémát.
Vérképzőszervi zavarok, agranulocytosis. A clozapin agranulocytosist okozó mellékhatása igen kifejezett, ami
az egyébként számos előnnyel rendelkező vegyület terápiás felhasználását korlátozza. Az agranulocytosis
kialakulásának veszélye legkifejezettebb a kezelés első hónapjaiban. Az újabb dibenzepinmolekulák ezt a
hematológiai mellékhatást kevéssé mutatják.
Sárgaság – elsősorban fenotiazin-adagolás mellett előforduló – ritkább mellékhatás.
Enzimek (például alanin-transzamináz, aszpartát-transzamináz, laktát-dehidrogenáz) szérumszintjének

emelkedése.
Fotoszenzitivitás, bőrtünetek.
Terhesség: Bár az antipszichotikumok viszonylag biztonságos szerek terhességben, kis mértékben nőhet a
teratogén hatás kockázta.
Dependencia („rebound”). Bár az antipszichotikumoknál gyógyszerfüggőség kialakulását nem figyelték meg,

nagy dózissal végzett kezelés hirtelen felfüggesztése hányást, szédülést, remegést, erős rebound hatás miatt
esetleg pszichózist, kolinomimetikus tüneteket válthat ki.
Az egyes antipszichotikumok tartós alkalmazása során jelentkező legjellegzetesebb mellékhatásokat hasonlítja

össze a 30.1. táblázat. Az 1. generációs vegyületeken belül a nagy hatású szerekre elsősorban az
extrapyramidalis, a kis és közepes hatású szerekre az antikolinerg, szedatív és hipotenzív mellékhatás a
jellemző; a 2. generációs vegyületeknél ilyen összefüggés nem állapítható meg.
6.14. táblázat - 30.1. táblázat Néhány antipszichotikum összehasonlítása a

legjellegzetesebb mellékhatások vonatkozásában
Antipszichotikum EPS Szedatív Antikolinerg Hipotenzív
Kis vagy közepes hatékonyságú
chlorpromazin ++ +++ +++ +++
thioridazin + +++ +++ +++
chlorprothixen ++ +++ +++ ++
clozapin ± +++ ++ ++
quetiapin ± +++ + ++
sulpirid + ± ± +
ziprazidon ± + ± ±
Nagy hatékonyságú
fluphenazin ++++ + + +
trifluperazin +++ + + +
haloperidol ++++ + + ±
risperidon +* + ± +
499
gyógyszertana
olanzapin ± ++ ++ +
aripriprazol ± ± ± ±
*
Dózisfüggő
Hatás: ++++ nagyon erős; +++ erős; ++ közepes; + kicsi; ± nagyon kicsi
(Rövidítés – EPS: extrapyramidalis tünetek)
dőlt betűs – 1. generációs antipszichotikumok
álló betűs – 2. generációs antipszichotikumok
Az antipszichotikumok legfontosabb mellékhatásai
•EPS
–korai
–késői
•Prolactinaemia
•Cardiovascularis tünetek
–hypotensio
–a QT-idő megnyúlása
•Paraszimpatolitikus tünetek
•Szedatív hatás
•Testsúlynövekedés 
7.2.6. Az antipszichotikumok terápiás alkalmazása

7.2.6.1. Az antipszichotikumok pszichiátriai indikációi
Schizophrenia . Az antipszichotikumok tartós adagolásának óriási jelentősége van a schizophren betegek

hosszú távú kezelésében, a relapsusok megelőzésében, a betegek életminőségének javításában. A 2. generációs
vegyületek elsősorban a mellékhatások (és így közvetve az életminőség javítása, a relapsusok csökkentése)
szempontjából térnek el az 1. generációs antipszichotikumoktól, alkalmazásuk az utóbbi időben előtérbe került,
egyre inkább első választandó vegyületnek tekintik őket.
Egyéb pszichotikus állapotok. Az antipszichotikumok alkalmazhatók akut pszichotikus állapotok, így

schizophren pszichózis, műtét utáni deliriumos állapot, időskori dementiához, Alzheimer-kórhoz társuló
pszichózis kezelésére, továbbá alkoholfüggő betegek elvonási tüneteinek mérséklésére, agitáltságának
csökkentésére (ez utóbbira jól alkalmazható a tiaprid). Kábítószerek használata, ill. elvonása során kialakuló
pszichózis kezelésére csak azok a vegyületek alkalmazhatók, amelyek a görcskészséget nem fokozzák
(risperidon, quetiapin). Parkinson-kóros betegen az l-dopa által kiváltott pszichózisban kis dózisú clozapin
alkalmazható, újabban a parkinsonos tremor csökkenéséről is beszámoltak clozapinkezelés kapcsán.
Schizoaffectiv betegségek, bipoláris depresszió. Alkalmazhatók ún. schizoaffectiv betegségekben (amikor

schizophrenia és affektív megbetegedés tünetei egyaránt megjelennek), ill. (elsősorban a 2. generációs szerek) a
bipoláris affektív megbetegedés mániás fázisának kezelésére is. Újabb vizsgálatok szerint egyes 2. generációs
vegyületek (pl. clozapin, olanzapin, quetiapin, risperidon, aripiprazol) hatékonyak lehetnek egyéb szerre rosszul
reagáló bipoláris depressziós betegek önálló vagy kiegészítő hangulatstabilizáló kezelésére is.
500
gyógyszertana
Kényszermozgások. Egyes antipszichotikumok, így például a haloperidol, és a 2. generációs tiaprid

felhasználhatók bizonyos mozgászavarral társuló neuropszichiátriai kórképek (Gilles de la Tourette-szindróma,
Huntington-chorea, tic) kezelésére.
7.2.6.2. Az antipszichotikumok nem pszichiátriai indikációi
Míg a 2. generációs antipszichotikumokat jelenleg kizárólag pszichiátriai megbetegedések kezelésére

alkalmazzák, az 1. generációs antipszichotikumoknak (neuroleptikumoknak) egyéb indikációi is vannak.
Hányás , csuklás , szédüléses kórképek . Egyes fenotiazinok, valamint a haloperidol használatos

hányáscsillapításra (valamint a csillapíthatatlan csuklás kezelésére). A fenotiazin származék thiethylperazint és
promethazint antipszichotikumként nem, hányáscsillapítóként és szédüléses kórképekben (Ménière-szindróma,
röntgencsömör, tengeribetegség) viszont alkalmazzák.
Műtéti premedikáció. Antikolinerg, hányáscsillapító és szedatív hatásuk miatt egyes fenotiazinok

(chlorpromazin, promethazin) használhatók műtéti premedikációra, ill. posztoperatív fájdalom adjuváns
kezelésére. A droperidolt az általános érzéstelenítés speciális formájának, a neurolept analgéziának a
kivitelezésére alkalmazzák (lásd az Általános érzéstelenítők című fejezetet).
Egyéb indikációk
Fájdalomcsillapítás. A chlorpromazin és kivételes esetkben a haloperidol is alkalmazható neuralgiás fájdalmak,

daganatos betegségek kiegészítő terápiájára.
Allergia. A promethazin antihisztaminhatása igen jelentős, allergiás állapotok, anaphylaxia kiegészítő kezelésére
alkalmazható.
Legfontosabb terápiás alkalmazások
•Schizophrenia (akut és hosszú távú kezelés)
•Egyéb pszichotikus állapotok
•Schizoaffectiv betegségek, bipoláris depresszió
•Hányáscsillapítás
•Műtéti premedikáció
7.2.6.3. Az antipszichotikumok terápiás kontraindikációi
Antipszichotikumok alkalmazása kontraindikált vese- és májelégtelenség, granulocytopenia, súlyos

cardiovascularis megbetegedés, organikus agykárosodás esetén; óvatosan adhatók epilepsziás betegeknek.
Lehetőleg kerülni kell az antikolinerg hatással rendelkező vegyületek alkalmazását minden olyan esetben,
amikor az antikolinerg hatás kifejezett veszélyekkel járhat (glaucoma, prostatahypertrophia stb.).
Idős betegeknek – mivel érzékenyebbek az extrapyramidalis tünetek, a szedatív és az antikolinerg hatások iránt
– ugyancsak fokozott elővigyázatossággal adhatók.
Nem ajánlatos alkalmazásuk egyes kábítószerek szedése során kialakuló pszichotikus állapotok kezelésére,
mivel a görcskészséget fokozzák.
Bár állatkísérletekben közvetlen magzatkárosító hatást nem mutattak ki, de a terhesség utolsó trimeszterében
alkalmazott antipszichotikumok extrapyramidalis neurológiai zavarokat eredményezhetnek a magzatban.
Terhességben az antipszichotikumok csak indokolt esetben, az előnyök és a kockázatok gondos mérlegelése
után adhatók. Szoptatás alatt, mivel az anyatejbe bejutnak, nem adhatók, ha adagolásuk feltétlenül szükséges, a
szoptatást abba kell hagyni.
7.2.6.4. Az antipszichotikumok adagolása
Az antipszichotikumok oralisan és parenteralisan egyaránt adagolhatók. Parenteralis adagolás esetén általában

intramuscularisan adják őket. Hányáscsillapításra, műtéti premedikációra, szédüléses kórképekben kisebb
adagokat alkalmazunk, schizophrenia kezelésekor viszont nagyobb, igen tág határok között mozgó dózisok
501
gyógyszertana
adagolása is szükséges lehet. A kis vagy közepes hatékonyságú vegyületek napi dózisa általában 100–800 mg
között van, a nagy hatású szerek napi adagja kisebb. Akut pszichotikus állapotban általában nagy hatású szert
alkalmazunk, ilyenkor igen nagy adagok beadására is sor kerülhet. Tartós terápia során a kezelés rendszerint
kisebb dózissal kezdődik, majd az adagot fokozatosan emelve a kezdő dózis többszöröse is adható, ez azonban
növeli az EPS-kockázatot. A kezdeti napi 2–3-szori adagolás után az esetek nagyobb részében át lehet térni a
napi dózis egy adagban (általában este) történő adására. Fenntartó kezelésre rendszerint kisebb dózist
alkalmazunk. A terápiás hatás eléréséhez szükséges adagolás azonban igen nagy individuális eltérést mutat.
A pszichotikus betegek fóbiája a gyógyszerekre is kiterjedhet, amit a gyógyszerszedés során kialakuló

kellemetlen mellékhatások csak erősítenek. Éppen ezért a tartós kezelés során nagy jelentősége van a lassú
felszívódású vagy lassú biotranszformációjú ún. depókészítményeknek, melyekkel általában 2–4 hétig tartó
hatás biztosítható. A 2. generációs vegyületek esetén, éppen a kedvezőbb mellékhatás profil miatt a betegek
együttműködése jobb, a relapszusok számának csökkenése részben ezzel is magyarázható.
Az antipszichotikumokat általában monoterápiában alkalmazzuk, kombinációra csak ritkán, elsősorban a

mellékhatások csökkentése céljából kerül sor. 2. generációs vegyületet 1. generációs szerrel – az előnyök
elvesztése miatt – semmiképpen sem ajánlatos kombinálni.
7.2.6.5. Az antipszichotikumok toxicitása
Az antipszichotikumok hatásszélessége meglehetősen nagy, túladagolás esetén a központi idegrendszeri

depresszió tünetei a jellemzőek, coma, légzésdepresszió csak igen nagy adagok mellett alakul ki. Mérgezés
esetén (többnyire öngyilkosság) – mivel igazi antidotum nincs – a megfelelő toxikológiai ellátás, az életfunkciók
fenntartása szükséges. Az erős plazmafehérje kötődés miatt dialysis nem jár megfelelő eredménnyel. A QT-idő
megnyúlását okozó vegyületek túladagolásakor kamrai tachyarrhythmia léphet fel.
Farmakodinámiás interakciók. Az antipszichotikumok fokozzák a centrális depresszív vegyületek (opioid

fájdalomcsillapítók, H1-antihisztaminok, benzodiazepinek és egyéb nyugtatók), a MAO-gátló vegyületek,
valamint az alkohol centrális hatásait. Csökkentik a levodopa hatékonyságát Parkinson-kórban. Egyéb DA-
antagonista hatású vegyület (például metoclopramid) egyidejű alkalmazása az extrapyramidalis kockázatot
növeli. A vérnyomáscsökkentő vegyületek hipotenzív hatását általában erősítik. A QT-idő megnyúlását okozó
antiarrhythmiás szerekkel együtt adva megnő a kamrai ritmuszavar veszélye. Egyéb antikolinerg szerrel való
együttadáskor mind a perifériás, mind a centrális kolinolitikus hatások fokozódnak. Szükségessé válhat az
antidiabetikus és az antiepileptikus kezelés ismételt beállítása.
Farmakokinetikai interakciók. Carbamazepin, phenytoin, valamint a barbiturátok – enzimindukáló hatásuk

révén – meggyorsítják egyes antipszichotikumok lebontását, és ily módon csökkentik a hatékonyságot.
Kompetitív antagonizmus útján csökkentik az antipszichotikumok lebontását – és növelik a toxicitását – az
antidepresszánsok, különösen a szelektív szerotoninvisszavétel-gátló (SSRI) vegyületek, valamint számos
egyéb, májban metabolizálódó vegyület (például propranolol, cimetidin, erythromycin). Számos
antipszichotikum fokozza az oralis antikoaguláns vegyületek lebontását, és így csökkenti azok hatékonyságát.
Irodalom
Coyle, J. T.: Glutamate and schizophrenia: Beyond the dopamine hypothesis. Cell. Mol. Neurobiol 26:365–384,
2006.
Kapur, S., Seeman, P.: Does fast dissociation from the dopamine D2 receptor explain the action of atypical
antipsychotics? A new hypothesis. Am. J. Psychiatry 3:360–369, 2001.
Reynolds, G. P.: Receptor mechanisms in the treatment of schizophrenia. J. Psychopharmacology 3:340–345,

2004.
Seamans, J. K., Yang, C. R.: The principle features and mechanisms of dopamine modulation in the prefrontal
cortex. Progr. Neurobiol. 74:1–58, 2004.
Tamminga, C. A., Carlsson, A.: Partial dopamine agonists and dopaminergic stabilizers in the treatment of
psychosis. Currents Drug Targets 1:141–147, 2002.
502
gyógyszertana
Tomen, M., Vieta, E.: Antipsychotic agents int he treatment of bipolar depression. Bipolar. Disord. 11: 45–54,
2009.
Meltzer, H.: Antipsychotic Agents and Lithium. In: Katzung, B. G., Masters, S. B., Trevor A. (eds): Basic and
Clinical Pharmacology. 11th Ed. pp. 487–508, McGraw Hill Medical, New York, 2009.
8. 31. Antidepresszív és antimániás vegyületek

Magyar Kálmán, Szökő Éva
A depresszió az egyik leggyakoribb pszichiátriai kórkép. A lakosság mintegy 5–6%-a szenved a betegségben, de
a nemzetközi statisztikák szerint a populáció akár 20%-a legalább egyszer kezelésre szorul élete során. Tünetei:
apátia, pesszimizmus, önbizalomhiány, bűntudat, döntésképtelenség, a gondolkodás és a cselekvés gátoltsága,
alvászavar, étvágycsökkenés.
A betegségnek két egymástól jól elkülöníthető formája van: a bipoláris és az unipoláris hangulatzavar.
Bipoláris depresszió. Ebben az esetben a beteg hangulata oszcillál a depresszió és a mánia között. A mánia
tünetegyüttese lényegében a depresszió ellentéte: túlzott önbizalom, kiugró fizikai aktivitás, grandiózus
cselekedetekre való hajlam. A bipoláris kórforma 10–15%-ot képvisel a betegség spektrumában. Egypetéjű
ikreken végzett vizsgálatok bizonyították, hogy a bipoláris depresszió genetikusan megalapozott.
Unipoláris depresszió
Endogén depresszió. Az unipoláris betegség kis részének – az endogén depressziónak – is van családi
halmozottsága. Az endogén depresszió bármely életkorban előfordulhat, és a depressziót kiváltó esemény nincs
arányban a betegség mértékével. Az összes depressziónak kb. 25%-a endogén jellegű.
Reaktív vagy szekunder depresszió. Ez a fajta affektivitási zavar a betegség leggyakoribb formája (60%).
Veszteségek (hozzátartozó halála), betegség (rákos megbetegedés, infarctus), gyógyszerek (reserpin, hormonok,
alkohol), pszichiátriai megbetegedések mind kiváltó okként szerepelhetnek.
A terápia szempontjából a depresszió unipoláris és bipoláris típusú elkülönítése elégséges, azonban a

pszichiátria néhány fontosabb alcsoportot is megkülönböztet. Így az unipoláris kórképhez hasonló, de attól
enyhébb tartós hangulati negativitást, a dysthymiát, vagy a bipoláris kórkép egy altípusát, a cyclothymiát, amikor
a mániás fázis enyhébb, és ilyenkor az alkotókészség is dominálhat. Írók, művészek soraiban erre számos példa
található (Gogol, van Gogh). A depresszió különböző formái nem egyformán jól reagálnak a gyógyszeres
terápiára.
8.1. A depresszió patogenezise

Leginkább elfogadott a Schildkraut-féle monoamin-hipotézis, miszerint a depresszió a monoaminerg
transzmisszió funkcionális deficitjével, míg a mánia annak funkcionális túlsúlyával magyarázható. Schildkraut
elsősorban a noradrenalin (NA) szerepét hangsúlyozta, de a szerotonin- (5-HT-) transzmisszió zavara is egyre
inkább egyenrangú súlyt kap a kórkép etiológiájában.
A monoamin-teóriát a reserpin gyógyszerként (vérnyomáscsökkentő) való alkalmazása alapozta meg. A

vegyület kiüríti a központi idegrendszerben a monoaminraktárakat, amit mellékhatásként depresszió kísér. A
monoaminoxidáz- (MAO-) gátló vegyületek növelik a raktárgranulumok monoamintartalmát, és kivédik a
reserpin okozta depressziót. A triciklusos antidepresszánsok is felfüggesztik a reserpin hatását, oly módon, hogy
gátolják a monoaminok aktív visszavételét (reuptake), azok fő inaktivációs mechanizmusát.
Az utóbbi évek kutatásai egyre több adatot hoztak felszínre a teória ellen, de annyi érv, hogy a kórkép
monoamin-teóriája elvethető legyen, nem gyűlt össze. A fő ellenérv az, hogy az antidepresszánsok
farmakológiai hatása, a MAO enzim aktivitásának vagy a monoaminok visszavételének gátlása azonnal létrejön
a kezelést követően, ugyanakkor a vegyületek antidepresszív klinikai hatása csak két-három hetes latenciaidő
után észlelhető. Ugyanakkor a teóriát erősítő újabb ismeret, hogy olyan antidepresszív vegyületek kerültek a
terápiába, melyek a preszinaptikus α2-receptor antagonistái, például a mirtazapin, és ezáltal növelik a NA és az
5-HT felszabadulását. A posztszinaptikus β-adrenerg-agonista salbutamol vagy az 5-HT1A-receptor parciális
agonistája, a buspiron (aktív metabolitja hat az α2-receptorokon is) szintén rendelkezik némi antidepresszív
hatással. A transzmitter aminok szintézisét elősegítő prekurzorok (triptofán, feniletilamin) hangulatemelő
503
gyógyszertana
hatásúak. Az adatok erősítik a depresszió monoamin-teóriáját, de a patogenezisben biztosan szerepet játszik még
a kolinerg transzmisszió, a GABA-erg rendszer és a neuropeptidek is. Egyre inkább elfogadott, hogy nem az
akut biokémiai hatások, hanem a kezelésre bekövetkező adaptív változások vezetnek a klinikai hatáshoz. A
transzmitterszint tartós növekedése a szinaptikus résben idővel a receptorok érzékenységének és/vagy számának
változását hozza létre, ami megfigyelhető a NA- és az 5-HT-felvételt gátlók, sőt az elektrosokk alkalmazása
után is. Kisebb mértékben az α2-receptor-antagonisták, a β-receptor-agonisták, a szelektív 5-HT-felvételt gátlók
is kiváltják. Ezek a változások időben egybeesnek a klinikai hatás megjelenésével (2–3 hét). Az adaptív
változások és a terápiás hatás oki összefüggése azonban még nem teljesen tisztázott. Elsődleges, hogy a
transzport- (uptake-) gátlás következtében nő a szinaptikus résben a NA koncentrációja, ami izgatja a
preszinaptikus α2-autoreceptort, ezáltal gátolja a NA felszabadulását. Az adagolás során azonban bekövetkezik
az α2-autoreceptor érzékenységcsökkenése, vagyis nő a szinaptikus résben a NA koncentrációja. A
receptorműködés adaptív változása nem egyformán alakul ki: az α2-autoreceptor deszenzitizációja mellett
elsősorban a β-adrenoceptor deszenzitizációját (a receptorkapcsolt adenil-cikláz szubszenzitivitása) és a
receptorszám csökkenését (down-reguláció) tapasztalták, míg az α1-receptor érzékenysége változatlan marad.
Ugyanakkor az 5-HT1A-receptorok szenzitivitásának fokozódását is megfigyelték. A receptorok változó
érzékenysége a tartós gyógyszeradagolás során adhat talán magyarázatot az antidepresszív szerek hatásmódjára.
A 3H-imipramin-kötőhelyek számának csökkenése is konzisztensen tapasztalható az antidepresszív vegyületek,

sőt az elektrosokk-terápia hatására is. Ugyanakkor a klinikai hatás és az imipraminkötődés összefüggése
ismeretlen.
A legutóbbi kutatási eredmények alapján felállított új hipotézis szerint depresszióban csökken a neuronok száma
a hippocampusban és a praefrontalis cortexben. Az antidepresszánsok pedig fokozzák a neurogenesist ezeken a
területeken, a trophicus faktor BDNF (brain-derived neurotrophic factor) termelésének növelésével.
Az antidepresszív vegyületek kutatása olyan állatkísérletes teszteket igényel, amelyeken a vegyületek hatása
vizsgálható. Ilyen volt a reserpin vagy a neuroleptikumok által kiváltott depresszió állatkísérletes modellje.
Jobban megközelíti az emberi depressziót az anya és az újszülött elszakításának hatása majmokon. Használják
patkánykísérletekben a tanult, reménytelen menekülési reflexet („learned helplessness‖), amikor az állatokat
ismételt kellemetlen stimulusoknak teszik ki, miközben megakadályozzák a menekülés útját. Az antidepresszív
vegyületek megváltoztatják az így kialakuló „belenyugvást‖ a menekülési képtelenségbe.
A biokémiai tesztek közül főleg a biogén aminok visszavételének gátlását, vagy a MAO-gátlást vizsgálják.
Sajnos egyik teszt sem igazán prediktív a klinikai hatékonyságot illetően.
8.2. Az antidepresszív vegyületek csoportjai

Az elmúlt évtizedekben változatos kémiai szerkezetű vegyületek sorát állították elő a depresszió kezelésére.
Sajnos a hatás tekintetében bizonyítottan egyik csoport sem rendelkezik átütő klinikai előnnyel a másikhoz
viszonyítva. Választásukat ezért elsősorban mellékhatásprofiljuk határozza meg. Az antidepresszáns
vegyületeket négy fő csoportban tárgyalhatjuk:
•Visszavétel- (reuptake-) gátlók.
•Monoaminoxidáz- (MAO-) bénítók.
•Preszinaptikus autoreceptor-antagonisták.
•Egyéb antidepresszánsok.
8.2.1. Visszavétel- (reuptake-) gátlók

8.2.1.1. Triciklusos antidepresszánsok (TCA)
A triciklusos antidepresszánsokat (imipramin•, amitriptylin•, clomipramin•, trimipramin•, dibenzepin•)

klasszikus felvételgátlóknak (uptake-gátlók) is nevezik. A farmakológiai tulajdonságai alapján nagyon hasonló
tetraciklusos szert, a maprotilint• is célszerű ebbe a csoportba sorolni.
A TCA-k kémiai szerkezete a fenotiazinokéra hasonlít, ezért először mint antihisztaminokat, majd mint
antipszichotikumokat használták e vegyületeket, és csak véletlenül ismerték fel antidepresszív hatásukat. Bár a
MAO-bénítók léteztek, a TCA vegyületek voltak az elsődlegesen választandó szerek bevezetésük idején. Súlyos
504
gyógyszertana
mellékhatásaik miatt azonban elveszítették elsődlegességüket, és a klinikai gyakorlatban szinte az utolsó helyre
kerültek. Hátrányuk a fenotiazin jellegből adódó mellékhatások sokasága (antimuszkarin, antihisztamin,
antiadrenerg hatás). Akut toxicitásuk (coma, ritmuszavar, kamrai tachycardia) életveszélyes. A csoport
képviselői az imipramin és az amitriptylin, valamint ezek származékai (31.1. ábra).
31.1. ábra. A TCA antidepresszív gyógyszerek kémiai szerkezete
Hatásmechanizmus, farmakológiai hatások. A triciklusos antidepresszánsok különböző szelektivitással és

erősséggel gátolják a NA és az 5-HT visszavételét a preszinaptikus idegvégződésbe, aminek következtében a
monoaminok tartós és nagy koncentrációját hozzák létre a szinaptikus résben, illetve a posztszinaptikus
receptoron. Krónikus adagolásuk hatására megfigyelhető a receptorok érzékenységének adaptív változása (lásd
előbb).
A vegyületeknek jelentős antimuszkarin hatásuk is van, sőt α1-receptor-antagonista és antihisztamin hatással is

rendelkeznek. A felsorolt multireceptoriális hatásokon alapul a vegyületek számos, gyakran súlyos
mellékhatása.
Farmakokinetika. A triciklusos antidepresszánsok felszívódása a belekből nem teljes és a vegyületek jelentős

first pass metabolizmust szenvednek. Fehérjekötődésük számottevő. A metabolizmus során a gyűrű
hidroxilálódik, és a hidroxilcsoporton glukuronidkonjugátumok képződnek. Az oldallánc demetilációja is
intenzív. A demetilált származékok (desipramin, nortriptylin) farmakológiailag hatásosak vagy hatásosabbak,
mint az eredeti vegyület, és ezek a metabolitok elsősorban a NA felvételét gátolják. Felezési idejük hosszú (8–
25 óra), ezért az egyensúlyi szérumkoncentrációjuk lassan alakul ki (néhány nap, hét).
505
gyógyszertana
Mellékhatások. A triciklusos antidepresszánsok számos mellékhatása következik receptorgátló

tulajdonságukból. A leginkább kínzó és gyakori az antimuszkarin-hatásból eredő szájszárazság, obstipatio,
látászavar, vizeletretenció, tachycardia. Szedatív hatásúak, aminek oka a hisztamin1-receptorok blokkolása.
Antihisztamin-hatásuk következményeként okoznak testsúlynövekedést is. Antiadrenerg hatásuk miatt gyakori
az orthostaticus hypotonia. Szexuális funkciózavart okoznak. Csökkentik a görcsküszöböt, különösen a
maprotilin. Legsúlyosabb mellékhatásuk azonban a ventricularis arrhythmia, ami jellemzően akut túladagolásuk
esetén lép fel. Ez a hatásuk feltehetőleg a szív egyik káliumcsatornájának, a HERG-csatornának a blokkolása
következtében jön létre.
Nem depressziós egyéneken szedációt, confusiót, mozgáskoordinációs zavart okoznak. Ezek a hatások
depressziós betegeknél is megjelenhetnek a terápia első néhány napján, majd az antidepresszív hatás
kialakulásával megszűnnek.
Számos és súlyos mellékhatásuk miatt a TCA vegyületek elveszítették elsődlegességüket a klinikumban.
Túladagolás. Akut toxicitás. A triciklusos antidepresszánsok túladagolása életveszélyes. Izgatottság, mánia,

confusio, görcsök jönnek létre, ezeket a légzőközpont depressziója és coma követi. Kifejezettek az atropinszerű
tünetek: kipirulás, szájszárazság, meleg, száraz bőr, bél- és hólyagparalysis. A súlyos szívritmuszavar
kamrafibrillatióhoz, hirtelen szívhalálhoz vezethet. Mivel a depressziós betegek öngyilkossági hajlama nagy, 50
dózisnál többet nem szabad a beteg számára hozzáférhetővé tenni. Szükséges a hozzátartozók kontrollja.
Interakciók. A szedatív hatású triciklusos antidepresszánsok fokozzák az alkohol hatását, együttesen súlyos
légzésdepressziót okozhatnak. A MAO-bénítókkal együtt nem adhatók, a súlyos központi idegrendszeri
toxicitás, szerotonin-szindróma (hyperpyrexia, görcsök, coma) veszélye miatt. Csökkenthetik egyes
antihipertenzív szerek hatását, de az orthostaticus hypotonia veszélye nő. Antikolinerg szerek fokozzák
mellékhatásaik súlyosságát.
Terápiás indikáció
•A depresszió minden formája. A klinikai tapasztalatok azt mutatják, hogy a vegyületek csak középsúlyos,
súlyos depresszióban hatékonyak, és nem alkalmasak a közismert napi rossz hangulat javítására. Sokszor a
diagnózis nem pontos, mivel nem annyira a depresszió súlyosságát, az affektivitás zavarát, mint inkább a kísérő
vegetatív reakciókat értékeli a kezelő orvos (alvászavar, étvágytalanság, a motoros aktivitás hiánya, a libidó
csökkenése).
• Pánikbetegség. Az imipramint és a clomipramint alkalmazhatják, de az utóbbi időben a benzodiazepineket és

az SSRI szereket részesítik előnyben.
• Enuresis nocturna. Az imipramin, a clomipramin és a dibenzepin lehetséges indikációja 5–6 éves kor felett,
átmeneti, kiegészítő kezelésként, ha az organikus ok kizárható.
• Krónikus fájdalom. Krónikus, nehezen lokalizálható fájdalom, neuropathiás fájdalom, idült szomatikus
betegségek miatt fellépő depressziós szindrómák kezelésére alkalmazzák az amitryptilint és a clomipramint.
• Migrénes fejfájás profilaxisa. Az amitryptilint alkalmazhatják a TCA-k közül.
A dagolás. Főleg az antimuszkarin mellékhatások rossz tolerálhatósága miatt fokozatosan emelik a

gyógyszeradagot a kívánt szintre. Ez sokszor lassú dózistitrálást tesz szükségessé. A hosszú felezési idő miatt a
napi egyszeri adagolás elegendő lenne, de a mellékhatások jobb tolerálhatósága miatt célszerű a napi adagot 2–3
részre osztva bevenni. Hozzáférhetők retard készítmények is, melyek lehetővé teszik a napi egyszeri adagolást.
A gyógyszeradagot általában az esti órákban tanácsos bevenni, mivel a szedatív mellékhatás ilyenkor még
előnyös is lehet a beteg számára.
Triciklusos antidepresszív szerek (TCA)
•Kémiai szerkezetük a fenotiazinokéhoz hasonló.
•Gyógyszerek: imipramin, desipramin, amitriptylin, clomipramin.
•Használatuk mellékhatásaik miatt visszaszorulóban van.
•Hatásuk tartós, gyakori az aktív metabolit.
506
gyógyszertana
•Mellékhatások: szedáció (H1-blokkolás), orthostaticus hypotensio (α1-receptor-gátlás), szájszárazság,

szikralátás, obstipatio (antimuszkarin hatás), esetenként mánia, görcs, ventricularis arrhythmia.
•Akut nagy dózisuk veszélyes (confusio, mánia, arrhythmia).
•Gyakori a gyógyszer-interakció: alkohol és más központi idegrendszeri depresszánsok, hipotenzív szerek,

anticholinerg szerek.
•Tilos adni MAO-gátlókkal.
8.2.1.2. Szelektív szerotonin visszavétel gátlók (SSRI)
Kémiai szerkezetük jelentősen eltér egymástól és a triciklusos vegyületekétől (31.2. ábra). Ez utóbbiaknál nem
hatásosabbak, de antimuszkarin mellékhatásaik hiányoznak, ezért jobban tűrik a betegek, és alkalmazásuk is
biztonságosabb. Az SSRI vegyületek (fluoxetin•, fluvoxamin•,paroxetin•,sertralin•,citalopram•,escitalopram•)
jelenleg első választandó szerek a depresszió terápiájában. Az escitalopram a racém (enantiomerkeverék)
citalopramnak csak a hatékony enantiomerjét tartalmazó „tiszta enantiomer‖ gyógyszer.
31.2. ábra. Az SSRI antidepresszív gyógyszerek kémiai szerkezete
Hatásmechanizmus, farmakológiai hatások. Hatásuk szelektív a szerotonintranszporterre. Az uptake gátlása

miatt a szinaptikus résben nő a szerotonin mennyisége, mely az autoreceptorok izgatásával kezdetben csökkenti,
majd deszenzitizációjukat követően növeli a szerotonin felszabadulását, a szerotonerg neurotranszmissziót. Az
SSRI szerek mentesek a TCA gyógyszerekre jellemző receptorgátló hatásoktól.
Farmakokinetika. Jól felszívódnak a gastrointestinalis traktusból, erősen kötődnek a plazmafehérjékhez. A

fluoxetin demetilált metabolitja, a norfluoxetin is hatékony. Felezési ideje többszöröse az eredeti vegyületének,
7–9 nap. A fluoxetin adásakor a steady state állapot eléréséhez 4–6 hétre van szükség, mint ahhoz is, hogy a
vegyület kiürüljön a szervezetből. További metabolikus átalakulással inaktiválódik, májbetegek esetén dózisát
csökkenteni tanácsos. A sertralin, a paroxetin, a citalopram felezési ideje (25–35 óra) lehetővé teszi napi
egyszeri alkalmazásukat. A sertralin intenzíven metabolizálódik, ezért májbetegeknél dózisának csökkentése
szükséges. A fluoxetin és a paroxetin jelentősen gátolja a CYP2D6 izoenzimet. A paroxetin ezzel a saját
metabolizmusát is gátolja, ami nem lineáris kinetikához vezet. A sertralin gyenge gátlója a CYP2D6
izoenzimnek, amelyet a legkevésbé a citalopram befolyásol, ezért ennél a szernél a legkisebb a gyógyszer-
interakciók kialakulásának valószínűsége. A többi szertől eltérően a fluvoxamin a CYP1A2 izoenzimet gátolja
erősen, így más gyógyszerekkel léphet kölcsönhatásba.
Mellékhatások. A terápia kezdetén néhány betegnél szorongást, izgatottságot, fejfájást okozhatnak. Ez a dózis
csökkentésével, majd fokozatos emelésével megszüntethető. Gyakran okoznak insomniát, ezért tanácsos reggel
bevenni őket. Kiegészítésként adott trazodon esti kis dózisa szedatív hatása miatt ilyenkor előnyös lehet. A
leginkább aktiváló hatású a fluoxetin, ennél kevésbé a sertralin és a citalopram, míg a paroxetinre nem jellemző
az aktiváló hatás. Gyakoriak a gastrointestinalis traktust érintő mellékhatások: hányinger, hányás, hasmenés. A
hányinger csökkenthető, ha a gyógyszert étkezés után veszi be a beteg. További mellékhatásuk a betegek
507
gyógyszertana
jelentős hányadánál jelentkező szexuális dysfunctio: késleltetett ejakuláció férfiaknál, csökkent libido és
anorgasmia mindkét nemnél. Az SSRI szerek általában nem okoznak súlygyarapodást, kivéve a paroxetin.
Interakciók. Az SSRI vegyületek és a MAO-bénítók (főleg MAO-A) kombinációja úgy megnövelheti az 5-HT
szinaptikus koncentrációját, hogy életveszélyes szerotonin-szindróma alakulhat ki (izommerevség, izomgörcsök,
hyperthermia, hypertonia). Ezért együttadásuk kontraindikált. Ezt szigorúan figyelembe kell venni
gyógyszerváltáskor is, különösen, ha a nagyon hosszú felezési idejű fluoxetint cserélik MAO-bénítóra. A
szerotonin-szindróma kialakulhat más szerotonerg szerekkel (clomipramin, venlafaxin, buspiron, trazodon) való
egyidejű alkalmazáskor is.
A CYP2D6 gátlása miatt a fluoxetin és a paroxetin, kisebb mértékben a sertralin (legkevésbé a citalopram) több
gyógyszer metabolizmusát gátolja, ami miatt gyakoriak az interakciók. Ez figyelembe veendő a triciklusos
antidepresszánsok, valamint az 1C típusú antiarrhythmiás szerek (flecainid, propafenon) együttadásánál. A
fluvoxamin CYP1A2 gátló hatása miatt megemelheti többek között, a theophyllin és a methadon
szérumkoncentrációját, ami klinikailag jelentős interakcióhoz vezethet.
•A depresszió minden formája.
• Szorongásos zavarok: generalizált szorongás, kényszerbetegség (obszesszív-kompulzív betegség),

pánikbetegség, agoraphobia, szociális phobia. Kezdetben benzodiazepinekkel kombinálják, mert hatásuk lassan
alakul ki.
• Étkezési zavarok (bulimia, ritkábban anorexia).
• Premenstruális dysphoria.
A dagolás. Hosszú hatástartamuk lehetővé teszi napi egyszeri adagolásukat. Aktiváló, insomniát okozó, illetve
gyomorirritáló hatásuk miatt célszerű reggel, étkezés után bevenni őket.
8.2.1.3. Újabb visszavételgátlók
1980 óta számos, egymástól jelentősen eltérő kémiai szerkezetű és hatásmódú vegyület került a terápiába (31.3.
ábra). Terápiás értéküket tekintve hasonlóak az előző vegyületekhez, eltérő mellékhatásprofiljuk következtében
gazdagítják a terápiás választékot. Közülük sok elsőként választandó antidepresszívum. Az ide sorolt szerek
NA- és/vagy 5-HT-uptake gátló hatással rendelkezik, ami kiegészülhet szerotoninreceptor-antagonista
hatásokkal.
31.3. ábra. Az atípusos antidepresszív gyógyszerek kémiai szerkezete
8.2.1.3.1. Venlafaxin, duloxetin
508
gyógyszertana
A venlafaxin• gátolja mind az 5-HT, mind a NA preszinaptikus visszavételét (SNRI). Ennyiben TCA-szerű
hatásokkal rendelkezik, de nem gátolja jelentősen a muszkarin-, a hisztamin-, az adrenerg receptorokat. Emiatt a
triciklusos antidepresszánsoknál tapasztalt súlyos mellékhatások elmaradnak, alkalmazása biztonságos. Kis
dózisban az 5-HT-visszavételt gátolja, a NA-uptake gátlása csak nagyobb adagok hatására jelentkezik.
Mellékhatásprofilja az SSRI szerekéhez hasonló, nagy dózisban emelheti a vérnyomást. A venlafaxin és aktív
metabolitja, az O-dezmetil-venlafaxin is rövid felezési idejű (5–11 óra), ezért naponta kétszer kell adni.
Programozott, lassú hatóanyag-leadású készítménye naponta egyszer adható. Alig hat a CYP enzimekre, ezért
nem okoz jelentős gyógyszerkölcsönhatást.
Hatásmódját tekintve hasonló vegyület a duloxetin, azonban dózistól függetlenül egyaránt gátolja mind a NA,
mind a 5-HT preszinaptikus visszavételét.
Mindkét vegyület erős antidepresszáns és az elsőként választandó szerek közé tartozik, különösen súlyos
hangulatzavarok és szorongásos zavarok kezelésére. A duloxetint neuropathiás fájdalom kezelésére is
alkalmazzák 5-HT és NA visszavételt gátló hatása alapján.
8.2.1.3.2. Bupropion
Abupropion• gyengén gátolja a noradrenalin és a dopamin visszavételét (NDRI). Antidepresszív hatásmódja

nem tisztázott. Nem gátolja számottevően a muszkarin-, a hisztamin- és a noradrenerg receptorokat, ezért a
betegek jól tolerálják. Álmatlanságot, izgatottságot, görcsöt okozhat, ezért kontraindikált epilepsziás
személyeknél. Nem befolyásolja a szexuális viselkedést, és nem okoz testsúlynövekedést. Naponta kétszer
adják. Gátolja a CYP2D6 izoenzimet. Dohányzásról való leszoktatásnál ugyancsak alkalmazzák, amiben
szerepe lehet gyenge centrális nikotin-antagonista hatásának.
8.2.1.3.3. Reboxetin
A reboxetin• szelektíven gátolja a NA visszavételét (NRI). Álmatlanságot okoz, gyenge antikolinerg hatással is
rendelkezik. Nagy dózisban biztonságos, nem okoz ritmuszavart. Mellékhatásai elmaradnak a TCA szerekétől.
8.2.1.3.4. Trazodon
A trazodon• gátolja az 5-HT visszavételét és az 5-HT2-receptort (SARI). Nem rendelkezik antimuszkarin

hatással. Mellékhatásai: szedáció, szédülés, orthostaticus hypotensio, hányinger. α 1-receptor-gátló hatása miatt
priapismust okozhat. Rövid plazma-félideje miatt naponta kétszer adandó. Az elsőként választandó
antidepresszánsok hatástalansága esetén alkalmazzák.
A nefazodon kémiai szerkezete és hatásmódja hasonló a trazodonéhoz. Nem gátolja az α 1-receptort, így nem
okoz priapismust. Szedatív hatása is gyengébb. Nem okoz súlygyarapodást, szexuális dysfunctiót. Gátolja a
CYP3A4 izoenzimet, ami a gyógyszerek mintegy 50%-át metabolizálja. Ez számos gyógyszer-interakciót
eredményezhet.
Szelektív szerotonin-visszavétel-gátlók (SSRI)és újabb visszavételgátlók
•Gyógyszerek: SSRI (paroxetin, fluoxetin, fluvoxamin, sertralin, citalopram, escitalopram), venlafaxin,

duloxetin, bupropion.
•Terápiás hatásfokuk a TCA-éhoz hasonló.
•Akut toxicitásuk kisebb, mint a MAO gátlóké és a TCA-ké (a túladagolás veszélytelenebb).
•Mellékhatás: hányinger, álmatlanság, szexuális dysfunctio.
•MAO-gátlókkal együtt adva szerotonin-szindróma (hyperthermia, izomrigiditás, collapsus) alakulhat ki.
•Gyakran használt antidepresszív szerek.
8.2.2. Monoaminoxidáz-gátlók
Irreverzibilis hatású, nem szelektív hidrazidok, propargilamin-, ciklopropilamin-származékok és a reverzibilis
hatású szelektív MAO-A-gátló moclobemid• tartozik a csoportba. Az irreverzibilis hatású nem-szelektív MAO-
bénítók és a szelektív MAO-A-gátlók szerepe tiraminpotencírozó hatásuk miatt („sajtreakció‖, lásd később),
509
gyógyszertana
kedvező klinikai hatásuk ellenére másodlagos jelentőségű a depresszió kezelésében. Más csoportba tartozó
vegyületekre nem reagáló, refrakter depresszió kezelésére diétás megszorítások mellett alkalmazásuk előfordul.
A reverzibilis típusú moclobemiddel viszont kedvezők a klinikai tapasztalatok. A B típusú MAO-gátlók
antidepresszív hatása szelektív dózisban elhanyagolható.
Hatásmechanizmus, farmakológiai hatások. Az első nem szelektív MAO-gátló vegyületek irreverzibilisen

gátolták a MAO enzimet, ami fontos szerepet játszik a biogén aminok preszinaptikus intraneuronalis
metabolizmusában. Hatásukra növekszik a preszinaptikus végkészülékekben a monoaminok koncentrációja, és
idegingerületkor nagyobb mennyiségű transzmitter kerül a szinaptikus résbe, javítva a szinaptikus transzmisszió
esélyeit. A monoaminoxidáz enzim a mitokondrium külső falán rögzülő, heterogén természetű flavoprotein.
Szubsztrátpreferenciája és gátlószer iránti érzékenysége alapján két típusát ismerjük. A MAO-A forma preferált
szubsztrátja az 5-HT és a NA, míg a MAO-B enzimé a feniletilamin. Közös szubsztrátjuk a tiramin és a
dopamin. A MAO-A-t aclorgylin, a MAO-B-t a selegilin•gátolja szelektíven (31.1. táblázat), és természetesen
vannak nem szelektív gátlószerek is (phenelzin). Az enzim két formája különböző arányban van jelen a
szövetekben. Így az agy- és a májszövetben mindkét izoforma közel azonos arányban található, míg az emberi
vérlemezkék kizárólag MAO-B, a humán placenta MAO-A enzimet tartalmaz. A gyomor–bél traktus
nyálkahártyájában dominánsan a MAO-A fordul elő. Ha nem szelektív vagy MAO-A-szelektív irreverzibilis
gátlószerekkel kezelik a betegeket, gátlódik a gyomor–bél traktus MAO-A-aktivitása. Így a táplálékokban
előforduló biogén aminok, elsősorban a tiramin (indirekt szimpatomimetikum) zöme változatlanul jut a
szisztémás keringésbe. Tiraminban gazdag táplálék elfogyasztása után (sajt, sózott hering, fermentált
táplálékok) a szervezetbe jutó tiramin életveszélyes hypertoniás krízist („sajtreakció‖) idézhet elő. A szelektív
MAO-B-bénító vegyületek, így a selegilin, nem okoznak sajtreakciót, mivel a MAO-B izoforma szerepe
másodlagos a gyomor–bél traktusban a táplálék biogén aminjainak metabolizmusában. Szelektív dózis
nagyságrendben a selegilin nem gátolja számottevően sem a NA, sem az 5-HT metabolizmusát, ugyanakkor már
szelektív dózisokban is gátolja a dopamin metabolizmusát, emiatt a Parkinson-kór kezelésében van jelentősége
(lásd a Neurodegeneratív kórképek című fejezetet). Sajátos hatásspektruma egyben azt is jelenti, hogy a
dopamin szerepe csak másodlagos lehet az emberi depresszióban. Ma általánosan elfogadott, hogy a MAO-A
enzim irreverzibilis, „suicid‖ gátlószerei hatékony antidepresszív szerek, de alkalmazásukat korlátozza a
sajtreakció előfordulása. A reverzibilis hatású MAO-A-gátló moclobemid klinikai alkalmazásával jók a
tapasztalatok. Reverzibilis hatása következtében nem okoz sajtreakciót. Az utóbbi időben transdermalisan
adagolva (tapasz), nem szelektív dózisban használják a selegilint is depresszió kezelésére. Ilyen formában az
agyban hatékonyan gátolja a MAO-A enzimet is, de a gyomor–bél traktus elkerülésével megelőzhető a
sajtreakció kialakulása. A MAO-gátlók tartós alkalmazásakor a többi antidepresszánshoz hasonlóan a
receptorok adaptív változása figyelhető meg a központi idegrendszerben.
6.15. táblázat - 31.1. táblázat A monoaminoxidáz enzim specifikus szubsztrátjai és

szelektív gátlószerei
Enzim Specifikus Szelektív
szubsztrát gátlószer
MAO-A szerotonin clorgylin
noradrenalin moclobemid
(reverzibilis)
MAO-A + MAO-B tiramin iproniazid
(nem szelektív) dopamin phenelzin
MAO-B feniletilamin selegilin
dopamin
(humán agyszövetben)
510
gyógyszertana
Farmakokinetika. A MAO-gátlók jól felszívódnak a gyomor–bél traktusból. A hidrazidok acetilálódnak, ami

miatt metabolizmusuk intenzitása függ az egyén fenotípusától (gyors, illetve lassú acetilátor). A vegyületek
felezési ideje viszonylag rövid, de mivel irreverzibilisen gátolják a MAO enzimet, hatástartamuk hosszabb (2–3
hét) a vegyületek felezési idejénél. A reverzibilis enzimgátló moclobemid intenzíven metabolizálódik a májban,
felezési ideje 2–4 óra. Biológiai hasznosulása nő a terápia elkezdése után néhány nappal, mert a first pass
metabolizmusáért felelős metabolikus utak telítődnek.
Mellékhatások. A moclobemid leggyakoribb mellékhatásai: agitatio, insomnia, gastrointestinalis zavar, fejfájás,

szédülés. Az irreverzibilis gátlószerek tremort, orthostaticus hypotoniát, ejakulációs zavart, szájszárazságot,
fáradtságot és testsúlygyarapodást okozhatnak, a legfontosabb azonban a „sajtreakció‖ veszélye (lásd előbb).
Interakciók. A MAO-gátlók nemcsak a tiramin, hanem más indirekt szimpatomimetikumok hatását is

potencírozzák. TCA, SSRI antidepresszánsokkal vagy venlafaxinnal együtt adva toxikus hatás alakulhat ki (lásd
előbb). Pethidinnel együtt adva súlyos légzésdepresszió, izgalom, delirium, hyperpyrexia, görcsök léphetnek fel.
Más opioidoknál ezt az interakciót nem figyelték meg.
• Depresszió. A MAO-gátlókra a hypochonder, fóbiás, izgatott depressziós betegek reagálnak jól.
• Szociális phobiák kezelése.
Adagolás. Hazánkban csak a reverzibilis MAO-A-gátló (RIMA) moclobemid van forgalomban. Rövid felezési
ideje és reverzibilis enzimgátló hatása miatt napi adagját 2–3 részre elosztva kell bevenni. A kezelést kis
dózissal kezdik, amit fokozatosan növelnek.
Monoaminoxidáz-gátlók (MAOI)
•Gyógyszerek: phenelzin, tranylcypromin, moclobemid, transdermalis selegilin.
•A táplálék-interakció miatt (sajtreakció) az irreverzibilis gátlókkiszorultak a terápiából, használatuk újra

növekvőben van.
•A moclobemid kivételével irreverzibilis enzimgátlók, ezért hatásuk tartós.
•Mellékhatások: orthostaticus hypotensio (α-gátlás), atropinszerű hatás, súlygyarapodás, központi idegrendszeri

izgalom, nyugtalanság, álmatlanság, májártalom (hidrazidoknál).
•Akut túladagolás: központi idegrendszeri izgalom, görcs.
•A nem szelektív és a MAO-A-szelektív irreverzibilis hatású vegyületek potencírozzák a tiramin hatásait

(sajtreakció), a reverzibilis enzimgátló moclobemid kivétel.
•Nem adhatók együtt TCA és SSRI hatású antidepresszánsokkal, pethidinnel.
Preszinaptikus autoreceptor-antagonisták
Két α2-receptor-antagonista vegyület található a csoportban, melyek a preszinaptikus gátlás felfüggesztésével

fokozzák az NA- és 5-HT-felszabadulást.
8.2.2.1. Mirtazapin
A mirtazapin• gátolja a preszinaptikus α2-autoreceptort, így fokozza az NA felszabadulását. Indirekt módon az

5-HT felszabadulását is fokozza. Antagonizálja az 5-HT2A-, 5-HT2C-, 5-HT3-receptort (NASSA). Blokkolja a H1-
receptort, de alig gátolja a muszkarinerg és az α1-noradrenerg receptorokat. Nem befolyásolja a biogén aminok
visszavételét. Mellékhatása súlygyarapodás és szedáció. Nincs jelentős hatással a CYP450 enzimekre. Hosszú
felezési ideje és szedatív mellékhatása miatt este célszerű bevenni.
A mianserin• a mirtazapinhoz nagyon hasonló kémiai és farmakológiai tulajdonságokkal rendelkező régebbi

szer. Az elsőként választandó antidepresszánsok hatástalansága esetén alkalmazzák.
Egyéb antidepresszánsok
511
gyógyszertana
8.2.2.2. Agomelatin
A melatoninerg rendszeren ható új támadáspontú gyógyszer (MT1- és MT2-receptor-agonista). Fokozza a DA

és az NA felszabadulását, és 5-HT2C-receptor-antagonista hatású. Reszinkronizálja a circadian ritmust.
Hatékonynak találták major depresszióban. Mellékhatásai enyhék, átmenetiek: leggyakoribb az émelygés, a
szédülés. Elsősorban a CYP1A2 izoenzim felelős metabolizmusáért, ezért az enzim gátlószerei jelentősen
lassítják metabolizmusát, emelik vérszintjét.
8.2.2.3. Tianeptin
A tianeptin• hatásmódja nem ismert. Nem kötődik biogén amin receptorokon, nincs MAO-gátló hatása, és
meglepő módon nem gátolja, hanem serkenti a szerotonin felvételét az agykérgi neuronokba és a
hippocampusba. Jelentős anxiolitikus hatása is van. Gyakran alkalmazzák alkoholelvonás szorongásos-
depressziós tüneteinek enyhítésére. Mellékhatásprofilja hasonló a TCA szerekéhez, de azokénál enyhébb.
8.2.2.4. Orbáncfűkivonat (Extractum Hyperici herbae)
A Hypericum perforatum• (orbáncfű) kivonata több komponenst is tartalmaz, hatóanyaga a hyperforin.

Antidepresszáns hatásuk mechanizmusa nem tisztázott, valószínűleg az NA és az 5-HT neuronalis visszavételét
gátolják. Leggyakoribb mellékhatásai gastrointestinalis panaszok, nyugtalanság, fejfájás, szájszárazság,
szexuális zavar, nagy dózisban fotoszenzitivitás. Jelentősen indukálja a CYP450 metabolizálóenzimeket, így
alkalmazásakor jelentős a gyógyszer-interakciók veszélye (pl. fogamzás-, alvadásgátlók, HIV-ellenes,
daganatellenes gyógyszerek). A depresszió enyhe formáiban használhatják.
8.2.3. Az antidepresszív gyógyszerek klinikai alkalmazásának irányelvei

Kontrollált klinikai vizsgálatok azt mutatják, hogy az antidepresszív gyógyszerek különböző csoportjai
nagyjából egyenértékűek. A betegek egyes gyógyszereket mégis jobban preferálnak, mint másokat. A
kedvezőbb mellékhatásprofil és a nagyobb biztonságosság miatt néhány újabb, korszerű antidepresszívum, az
SSRI szerek, a RIMA az elsőként választandók. Az egyén számára legjobb gyógyszer kiválasztása empírián
alapul. Eligazító a kórtörténet, hiszen a legtöbb beteg vagy közeli rokona már részesült kezelésben. Ilyenkor
nagy az esély arra, hogy az illető személynél vagy a rokoni környezetében bevált gyógyszer sikeres lesz. A
terápiás hatás objektív értékelését nehezíti, hogy a betegségnek spontán remissziója van, amely az élet folyamán
többször ismétlődhet, továbbá jelentős a placebohatás. Remisszió idején túlbecsülhető az antidepresszív terápia
értéke. Ugyanakkor a betegek kb. 30–40%-a nem reagál megfelelően a gyógyszeres kezelésre. A depressziós
tünetek megszűnését követően, a tünetmentes időben folytatott terápia célja lehet a visszaesés megakadályozása
vagy bipoláris kórkép esetén a mánia és a depresszió váltakozásának gátlása.
Az antidepresszív szerek adagját a dózis titrálásával határozzák meg. Fő szempont a hatékonyság és a

mellékhatások tolerálhatósága. A betegek tűrőképessége nagyon különböző. A mellékhatásokhoz tolerancia is
kialakulhat a kezelés során. Az ambuláns módon kezelt betegeket kezdetben a vegyületek kis dózisával kezelik
a nagyobb biztonság érdekében, míg kórházi osztályon általában azonnal a szükséges szokásos dózist adják. A
klinikai hatás legalább négy hetes kezelés után ítélhető csak meg. A tünetek remisszióját követően fenntartó
kezelést kell alkalmazni (6–9 hónap). A rendkívül súlyos depressziósok esetében – akiknél gyakori a visszaesés,
vagy akiknél az affektív zavar gyógyszeresen nehezen befolyásolható – hosszan tartó kezelés szükséges.
Az antidepresszív kezelésre nem jól reagáló betegek esetében a diagnózist felül kell vizsgálni, vagy az adott
gyógyszer dózisát, esetleg a kezelés időtartamát meg kell változtatni, sőt más gyógyszert vagy kezelési módot
kell választani. Ha a beteg bipoláris típusú depresszióban szenved, lithiumot, ha pszichotikus,
antipszichotikumot is célszerű adni. A klinikusok véleménye szerint a beteget hetekig-hónapokig kell kezelni,
mielőtt feladnánk, és sikertelennek minősítenénk a terápiát. Hatástani csoporton belüli gyógyszerváltás helyett
nagyobb reménnyel kecsegtet a más hatásmódú antidepresszánsra való áttérés. A dózis és a kezelés időtartama a
mellékhatásoktól és a klinikai értékeléstől függ. Ha a nagyon súlyos depresszió gyógyszeres kezelésre nem
reagál, elektrokonvulzív terápia is – mint végső lehetőség – indokolt. Intravénás narkotikum (propofol),
izomrelaxáns (suxamethonium) és oxigénbelégzés mellett az elektrokonvulzív terápia nem számít durva
beavatkozásnak. Depresszióban a leggyorsabb hatás ettől várható. Sok múlik a terápiás sikert illetően azon,
hogy a beteg hogyan fogadja a kezelést, és hogyan teljesíti az adagolási előírásokat, hiszen a legjobb gyógyszer
is csak bevéve hatásos.
Az antidepresszív hatású szerek mellékhatásainak összefoglalását és az akut túladagolás tüneteit ismerteti a

31.2. táblázat.
512
gyógyszertana
6.16. táblázat - 31.2. táblázat Az antidepresszív hatású szerek mellékhatásainak

összefoglalása és az akut túladagolás tünetei
Gyógysze Gyógy Mellékhatások Akut Megjegyz

r-csoport szer túladagol és
Anti- Ortho- Sze-dá Szexu- In-som- Súly-gya- ás
musz- staticus ció ális dys- nia ra-po-dás
karin hypo- func tio
tonia
TCA imiprami +++ +++ +++ ++ ++ súlyos antidepres

n kamrai szánsként
alkalmazá
clomipra arrhythmi suk
min a, visszaszor
ulóban,
trimipram KIR más
in görcsök szerre
nem
dibenzepi reagáló
n betegekne
k
amitriptyl
neuropath
in
iás
maprotili fájdalmak
n kezelése
(amitrypti
lin)
SSRI citalopra ± +++ +++ ± biztonság elsőként

m osan választan
dó/
escitalopr alkalmazh
am atók leggyakra
bban
fluoxetin alkalmazo
tt szerek
fluvoxami depresszi
n ó és
szorongás
paroxetin os
kórképek
sertralin
kezeléséb
en, MAO-
gátlókkal
nem
kombinál
hatók
Egyéb venlafaxi ± +++ +++ ± biztonság terápiarez

n os isztens
uptake- esetekben
gátlók duloxetin is hatnak,
elsőként
választhat
ók
bupropion + + ++ biztonság görcsöket
513
gyógyszertana
os okozhat,
elsőként
választhat
ó
reboxetin ++ ++ biztonság ritmuszav

os ar
kockázata
kicsi,
elsőként
választhat
ó
trazodon ++ +++ + ++ szívritmu

szavart
okozhat
MAOI phenelzin ++ ++ ++ ++ „sajtreakc

ió‖,
– tranylcy-
irreverzib promin hypertoni
ilis ás krízis,
adrenerg,
TCA,
SSRI
szerekkel
nem
biztonság
os
– moclobe + ++ ++ biztonság nem okoz

reverzibili mid os „sajtreakc
s iót‖
Preszinap mirtazapi ± ± ++ ++ biztonság elsőként

tikus n os választhat
ó
receptorg
átlók mianserin ± + ++ + biztonság görcsöt,
os reverzibili
s
vérképzés
i zavart
okozhat
8.2.4. Hangulatstabilizáló (antimániás) szerek

A lithium carbonat• specifikus antimániás vegyület, bár némi antidepresszív hatása sem kizárt.
Hangulatstabilizáló hatását tartják fontosabbnak, mivel megakadályozza a mánia és a depresszió egymásba
csapását bipoláris betegségben, ezért alkalmazása ilyen tekintetben profilaktikus. A lithiumon kívül hatékony
hangulatstabilizáló gyógyszer még a görcsgátló carbamazepin•és valproat• (lásd az Antiepileptikumok című
fejezetet). A hangulatstabilizáló szerek hatása kb. 3 hét alatt alakul ki. Akut mániás epizódban hatékonyak az
antipszichotikumok és a nagy potenciálú benzodiazepinek (clonazepam) is, amelyek kombinálhatók a
hangulatstabilizáló szerekkel.
514
gyógyszertana
A bipoláris betegség mániás fázisának okai ismeretlenek, de egyértelmű, hogy azok a vegyületek, amelyek
fokozzák a noradrenalin és a dopamin szinaptikus transzmisszióját a központi idegrendszerben, súlyosbítják,
amelyek gátolják azt, javítják a mániás állapot tüneteit. Nem tudjuk, hogy mi idézi elő a ciklikus betegségben a
hangulat két végletének egymásba csapását. Genetikai kutatások a betegség örökletességéről számolnak be.
8.2.4.1. Lithium carbonat
Hatásmechanizmus. Intenzív kutatások ellenére a lithium hatásmódja nem pontosan ismert. Helyettesíteni tudja
a Na+-t az ingerlékeny szövetekben, az akciós potenciál létrejöttében, de a Na +-nál lassabban pumpálódik ki a
sejtből, ezzel megzavarja a nyugalmi membránpotenciált, kumulálódik az ingerlékeny szövetekben. Az utóbbi
időben a másodlagos messenger rendszerre gyakorolt hatásának vizsgálata került a figyelem középpontjába. A
lithium kapcsolódik a G-fehérjékhez, és csökkenti receptor mediálta aktiválódásukat. Emellett a foszfatidil-
inozitol-ciklus megszakításával gátolja az IP3 (inozitol-1,4,5-trifoszfát) és a DAG (diacilglicerin) szintézisét,
melynek feltehetőleg központi szerepe van a klinikai hatásban. A lithium gátolja az adenilát-cikláz aktivitását is,
ami viszont inkább a mellékhatások szempontjából fontos.
Farmakokinetika. A lithium a gyomor–bél traktusból tökéletesen felszívódik, eloszlik a teljes testfolyadékban.

Szinte kizárólag a vizelettel ürül, plazma félideje mintegy 24 óra. A vesetubulusokban aktív visszavételre kerül.
Az aktív transzportért verseng a Na+-nal, ezért nagy Na+-koncentráció fokozza a Li+ ürülését, míg a Na+-depléció
reabszorpciójának kedvez. Ezért diéta (kevés Na+ bevitele), hasmenés vagy fizikai aktivitás (verejtékezéssel)
fokozhatja a lithium toxicitását, csakúgy, mint a diuretikumok. A dózis egy része az ingerlékeny szövetekben és
a vesében intracelluláris felvételre kerül, ahonnan ürülése lassabb. Rendszeres adagolásának kezdeti
szakaszában kumuláció figyelhető meg, ezért az egyensúlyi plazmakoncentrációja 1–2 hét alatt alakul ki. A
lithium terápiás vérszintje kis terápiás szélessége miatt kritikus.
Mellékhatások. A mellékhatások arányosak a lithium szérumkoncentrációjával. A kívánt terápiás szint (0,6–1,2

mmol/l) esetén enyhék, ezt meghaladó szérumkoncentráció esetén igen súlyosak lehetnek. Ezért szükséges a
betegek lithium szérumszintjének gyakori mérése. Jellemző mellékhatások: hányinger, hányás, abdominalis
fájdalom, hasmenés, finom tremor, szedáció, kognitív zavarok, testsúlygyarapodás, polyuria és polydipsia. Ez
utóbbi tünetek oka az antidiuretikus hormon hatásának csökkenése, mely nephrogen diabetes insipidushoz
vezethet. Krónikus kezelés során a lithium gátolhatja a pajzsmirigy működését (hypothyreosis). Interstitialis
nephritis és a glomerulusfiltráció csökkenése is előfordulhat. A lithium súlyos toxicitására utal a confusio, a
motoros zavarok (hyperreflexia), majd görcsökhöz, comához és halálhoz vezet szérumszintjének emelkedése.
A lithium potenciálisan teratogén, terhességben egyéni mérlegelés alapján, fokozott óvatossággal adható.
Interakciók. Az interakciók közül megemlítendő, hogy diuretikumok csökkentik a lithium ürülését, hasonlóan
hatnak a nem szteroid gyulladásgátlók is, különösen nagy dózisban. A lithium és a típusos antipszichotikumok
kombinációja súlyos extrapyramidalis típusú mozgászavarokat idézhet elő (pseudoparkinsonismus).
• Bipoláris depresszió. Súlyos mánia akut kezelésére a lithium mellett – hatásának késleltetett kialakulása miatt
– antipszichotikum együttes adására is szükség lehet. Amikor a mánia már kontrollált, ez fokozatosan
elhagyható, a lithiumot pedig fenntartó adagolásban tovább kell alkalmazni. A betegség depressziós fázisában
antidepresszánsokat is adnak a lithium mellé. A lithiumot a fázisok egymásba csapásának megelőzésére,
profilaktikusan is alkalmazzák.
• Periodikus unipoláris depresszió. Elsősorban az antidepresszáns szerek hatásának fokozására alkalmazzák,

amennyiben a monoterápia hatékonysága nem megfelelő.
• Schizoaffektív pszichózis. Más szerek hatástalansága esetén.
Adagolás. A mánia akut fázisában a lithium 1000–1500 mg/nap dózisával a terápiás vérszint 1–2 hét alatt
elérhető. A napi dózist táplálékkal együtt, 2–3 alkalomra elosztva tanácsos bevenni, a gyomorirritáció elkerülése
érdekében. Profilaktikus kezelésre napi dózisa 750–1000 mg. A lithium szérumkoncentrációja kritikus, ezért az
adagolásnál a beteg kora, testtömege, vesefunkciója (kreatinin-clearance) figyelembe veendő. Kis terápiás
szélessége miatt a vérszint monitorozása szükséges. A mérésekhez a mintát a lithium bevétele után 12 órával
kell venni.
Terhesség alatt intenzívebb a lithium ürülése, ami szülés után hirtelen csökken. A szülés várható időpontja előtt
egy héttel az adagot felére kell csökkenteni az újszülött és az anya intoxikációjának elkerülése végett.
515
gyógyszertana
8.2.4.2. Carbamazepin és valproat
A carbamazepin és a valproat a lithium racionális alternatívái a bipoláris affektív zavar kezelésében. Az

epilepszia kezelésére alkalmazott dozírozási séma ilyenkor is megfelelő. Terápiás vérszintjük nem olyan
kritikus, mint a lithium esetében, és mellékhatásaik is kevésbé súlyosak. Hatékonyak lithiumrezisztens
esetekben is. Szükség esetén lithiummal és egymással is kombinálhatók. Hatékonyak akut mániás epizódban és
profilaktikusan egyaránt. További antiepileptikumok hangulatstabilizáló hatékonyságát is vizsgálják.
Hangulatstabilizáló gyógyszerek
•Leggyakrabban használt a lithium carbonat.
•Hatásmódja ismeretlen.
•Fő biokémiai lehetőségek:
–az inozitol-trifoszfát-képzés gátlása
–a cAMP-szintézis gátlása
•Hatásos mániában és depresszióban, profilaktikusan használják bipoláris depresszióban.
•Plazmafélideje hosszú, a terápiás ablak keskeny.
•Mellékhatásai miatt a plazmakoncentráció kontrollálandó, különösen vesebetegségben.
•Diuretikumok fokozzák a mellékhatásokat.
•Fő mellékhatások: hányinger, polyuria, hypothyreosis, tremor, gyengeség, zavartság, teratogenezis,

szívritmuszavar, confusio, görcsök.
•Alternatív hangulatstabilizáló szerek: carbamazepin, valproat; előnyben részesülhetnek jobb

mellékhatásprofiljuk, biztonságosabb alkalmazásuk miatt.
Irodalom
Mann, J. J., Currier, D., Quiroz, J. A., Manji, H. K.: Neurobiology of Severe Mood and Anxiety Disorders. In:
Siegel, G. J., Albers, R. W., Brady, S. T., Price, D. L. (eds): Basic Neurochemistry. Molecular, cellular and
medical aspects. 7th Ed. Elsevier, Amsterdam, 2006.
Blier, P., Abbott, F. B.: Putative mechanisms of action of antidepressant drugs in affective and anxiety
disorders. J. Psychiatry & Neuroscience 26:37–43, 2001.
Tardito, D., Perez, J., Tiraboschi, E., Musazzi, L., Racagni, G., Popoli, M.: Signaling Pathways Regulating Gene
Expression, Neuroplasticity, and Neurotrophic Mechanisms in the Action of Antidepressants: A Critical
Overview. Pharmacological Reviews 58:115–134, 2006.
9. 32. Opioidagonisták és opioidantagonisták

Fürst Zsuzsanna
A fájdalom riasztó, félelmet keltő jel, amely a betegségek és sérülések leggyakoribb, sokszor első tünete lehet.
Bár a fájdalom a szervezet természetes figyelmeztető és éppen ezért védekező mechanizmusa – Hippokratész
egyenesen az „élet házőrző kutyájának‖ nevezte –, mégis sokszor csillapítanunk kell. Akut esetekben a fájdalom
kontrollja, csillapítása az egyik legfontosabb tüneti kezelés, amely az orvos mindennapi feladatai közé tartozik.
Krónikus fájdalmakban vagy gyógyíthatatlan betegségek előrehaladott stádiumában pedig a palliatív kezelés
gyakran az egyetlen beavatkozási lehetőség mind az orvos, mind a beteg számára.
A fájdalomcsillapítás iránti igény egyidős az emberiséggel. Az ópiumot az ókori sumérok is ismerték,

használták „orvosi‖ célokra: fájdalomcsillapításra, altatásra, hasmenés ellen. Már ősi konyhai hulladékokban,
kőkorszaki cölöpépítmények maradványai között mákgubókat találtak. Alkalmazásának első kétségtelen
említése az i. e. 3. században Theophrastus írásaiban, majd az Ebers-papiruszokon található (i.e. 1600–1500).
516
gyógyszertana
Ideális fájdalomcsillapítónak volna tekinthető az olyan vegyület, amely szelektív módon csak a fájdalomérzést
csökkenti, de a többi érzékelési funkciót (tapintás, vibráció, szaglás stb.) analgetikus adagban nem befolyásolja:
nem idéz elő szedációt és eufóriát, a szellemi és testi munkaképességet épen hagyja, nem kábítószer, nagy a
hatásszélessége, nincsenek mellékhatásai (nem befolyásolja a légzést, az emésztőszerveket, a keringést) és
mindemellett jól szívódik fel oralisan is, kémiailag stabil, olcsón előállítható.
Ma még megközelítőleg sem rendelkezünk olyan fájdalomcsillapítóval, amely ezeknek a követelményeknek

megfelelne.
Az opioid fájdalomcsillapítók hatékonyságuknál fogva ma is a gyakorló orvos legfontosabb fegyverei a

fájdalom ellen. Farmakológiájukkal foglalkozik ez a fejezet.
Áttekintjük továbbá azokat az új tudományos kutatási irányzatokat, amelyek célja az opioidokhoz hasonlóan
hatékony, de azoknál biztonságosabb fájdalomcsillapítók kifejlesztése, előállítása, új molekuláris célpontok,
támadáspontok felismerése útján.
9.1. A fájdalom
9.1.1. A fájdalomszignál képződése, a fájdalom transzmissziója és percepciója
9.1.1.1. A felszálló nociceptív pálya
Periféria. A fájdalom keletkezése, transzmissziója és centrális transzformációja, tudatosulása a nocicepció.

Fájdalmat felvevő szabad idegvégződéseket – nociceptorokat – minden szövetben találunk. A fájdalom
többnyire szövetkárosodás, sérülés eredménye, bár felléphet akkor is, ha nincs szövetkárosodás. Ugyanakkor
erős kémiai, mechanikus, termális vagy elektromos stimulusok is – amennyiben elérnek egy bizonyos
küszöbértéket (fájdalomküszöb) – fájdalommediátorokat szabadítanak fel, amelyek ingerületbe hozhatják a
fájdalomérző receptorokat. Gyulladás növeli a szövetek érzékenységét, csökkenti az ingerküszöböt.
A bőrből, az izmokból, a belső szervekből a fájdalmas ingerületet elsőrendű neuronok – részben kis átmérőjű,
myelinhüvelyes, a gyorsan terjedő (12–30 m/s), éles, magas ingerküszöbű, primer (somaticus) fájdalomért
felelős Aδ-, részben nagy átmérőjű, myelinhüvely nélküli, lassú (0,5–2,0 m/s), a szekunder (visceralis), diffúz
típusú fájdalomért felelős, polimodális (termális, mechanikus, kémiai ingereket is szállító) C-rostok – szállítják
a gerincvelő hátsó szarvába, a substantia gelatinosába.
Gerincvelő. Fiziológiás körülmények között a nociceptorokból származó ingerületet szállító elsőrendű

fájdalomrostok belépnek a megfelelő gerincvelői szegmentumba (I. neuron). A spinalisnociceptív afferens
rostok sejttestjei a dorsal root ganglionokban (DRG) helyezkednek el; a rostok a hátsó gyökön keresztül
belépnek a gerincvelői szürkeállományba. A legtöbb nociceptív afferens a hátsó szarv felületi régióiban
végződik. A C-rostok, illetve néhány Aδ-rost innerválja a lamina I-II-ben elhelyezkedő sejttesteket. Más A-
rostok a hátsó szarv mélyebb rétegeibe (lamina V) penetrálnak. A lamina I és V sejtjei képezik a fő projekciós
utat a hátsó szarvtól a thalamusig.
A mélyebb rétegeknek különböző szerepük van: például a lamina V tekinthető a visceralis bemenetnek:
sejtjeinek aktivitását nemcsak morphin, de például nitrogénoxydul vagy ketamin (lásd Általános érzéstelenítők)
is gátolja. Ez lehet a magyarázata az utóbbi anyagok analgetikus hatásának. A lamina IV–V-ben végződő rostok
az intenzív, tartós fájdalmakat közvetítik. Innen a rostok több irányba futnak, a gerincvelő más részeihez, az
agytörzshöz, a thalamushoz.
Supraspinalis régió. A hátsó szarvból másodrendű neuronok szállítják tovább a fájdalom- és hőimpulzusokat
együtt a lateralis tractus spinothalamicusban a thalamusig, ahol a fájdalom-input integrációja megy végbe (II.
neuron).
Az átkapcsolódás után a rostok egy része a kéreg felé halad, más részük ágakat ad le a putamen, a nucleus
caudatus és a pallidum felé (subcorticalis fájdalompálya). A harmadik szakasz (III. neuron) a thalamocorticalis
idegi kapcsolatok sorozata: a pontos és individuális fájdalomérzet a recipiens kéreg areában keletkezik. Itt megy
végbe az információk feldolgozása, tudatosulása. Ez azonban nem azonos a fájdalommal, mert a fájdalmat
kísérő affektív emocionális komponens szubjektív tapasztalatokon alapul, és rendkívül nagy individuális
különbségeket mutat (felszálló fájdalomérző pálya, 32.5. ábra a, lásd később).
9.1.1.2. A leszálló fájdalommoduláló (gátló) pálya. A kapu-teória
517
gyógyszertana
A felszálló nociceptív pálya mellett működik egy leszálló gátló rendszer („endogén analgetikus rendszer‖),
amely gátolja a fájdalmas impulzus terjedését a felszálló pályákon (Melzack „kapu‖-teóriája).
A periaquaeductalis szürkeállomány (PAG) az opioidok egyik fő anatómiai támadáspontja, itt történik a leszálló
gátló pálya aktivációja, amely a μ-receptor által közvetített fájdalomcsillapító hatás egyik fontos komponense
(32.5. ábra b, lásd később).
A spinalis szinapszisok aktivitását feltehetően ez az agytörzsből eredő leszálló gátló rendszer szabályozza. Erős
szenzoros ingerek, a nucleus raphe magnus (NRM) és a PAG ingerlése útján, a fájdalomhoz hasonlóan
aktiválják ezt a rendszert. Kísérletesen a PAG elektromos ingerlése vagy morphin injekciója a PAG régióba erős
fájdalomcsillapító hatást eredményez.
A leszálló pálya egyik fő transzmittere az 5-HT. Jelentős szerepük lehet az endogén opioidoknak is, mert mind a
PAG, mind a substantia gelatinosa („kapu‖) gazdag enkephalintartalmú neuronokban (lásd később). A locus
coeruleusból eredő noradrenerg pályák, valamint a GABA is szerepet játszanak a leszálló pálya gátló
funkciójában. Feltételezések szerint GABAA-receptorok – melyek jelenlétét autoradiográfiásan igazolták a PAG-
ban, az NRM-ben és a n. gigantocellularisban is – tónusos gátló hatást gyakorolnak a leszálló pályára.
Feltételezhető, hogy elektroanalgézia vagy akupunktúra alkalmazásakor a kapukontroll zárja az ingerek útját,
feltehetően az endogén opioid rendszer (lásd később) aktiválása útján.
Talán ennek a rendszernek az a feladata, hogy az életet veszélyeztető helyzetekben a szervezetet ne bénítsa meg
az elviselhetetlen fájdalom. Ez lehet a magyarázata annak is, hogy bizonyos stresszhelyzetekben az ember miért
nem érez fájdalmat – például közlekedési baleseteknél.
9.1.1.3. A nociceptív (afferens) pálya kémiai mediátorai. Algogen szubsztanciák,

„fájdalomanyagok”
A szövetek sérülése, izgatása vagy megváltozott metabolizmusa következtében endogén kémiai anyagok
szabadulnak fel, amelyek ingerlik a fájdalomreceptorokat, növelik a primer szenzoros neuronok érzékenységét
és fájdalmat váltanak ki. Dinamikus interakció áll fenn e szöveti anyagok és a szenzoros neuronokból
felszabaduló neuropeptidek között.
P-anyag. Fontos tachykinin transzmitter, amely az NK1-receptoron, a hozzá hasonló neurokinin-A pedig az
NK2-receptorokon hat.
A P-anyag aminosavszekvenciájának megváltoztatásával, d-aminosav inkorporációjával, kifejlesztették a P-

anyag kompetitív antagonistáinak első generációját, amelyek szelektíven az NK 1-receptoron hatnak. E
vegyületek analgetikus, antiemeticus és migrénellenes hatással rendelkeznek, sőt igéretesnek tűnnek depresszió
és szorongás kezelésében is.
A P-anyag szerepét nemcsak a nocicepció folyamatában, hanem gyulladással járó megbetegedésekben – mint
arthritis, asthma, gyulladásos bélbetegségek, migrén – is kimutatták.
Prosztaglandinok. A PGE1 és a prosztaciklin direkt izgatja a nociceptorokat, PGE 2 pedig fokozza a P-anyag
felszabadulását a szenzoros idegből, és fokozza az 5-HT és a bradykinin algogen hatását.
E és F típusú PG-k gyulladásban és ischaemiában szabadulnak fel. Ezek az anyagok szenzitizálják az

idegvégződéseket, részben a K+-csatorna gátlása, részben pedig a nociceptív ágensek kationcsatorna-nyitó
hatásának facilitációja útján (lásd Nem szteroid gyulladásgátlók című fejezetet).
Adenosin. Az adenosinszerepet játszik a nociceptív transzmisszió regulációjában. Míg az A1-receptorok

aktivációja analgesiát okoz, feltehetően a leszálló purinerg gátló pálya A1-receptorain keresztül, az A2-
receptorok aktivációja nociceptív hatású a nociceptív afferens neuron stimulálása révén, elsősorban a szívben.
Capsaicin és a vanilloid receptor. A capsaicin (a paprika csípős anyaga) szelektíven izgatja a nociceptív
terminálokat. Hatását az afferens nociceptív neuronon expresszálódó vanilloid- (VR1) receptorhoz kötődve fejti
ki. Hasonló potens VR1-agonista a resiniferatoxin.
A közelmúltban ismerték fel, hogy az anandamid (a cannabinoid receptor lipid természetű endogén ligandja;
lásd a Kábítószer-abúzus című fejezetet) szintén kötődik a VR1-receptorhoz.
518
gyógyszertana
Excitátoros transzmitterek. Újabb kutatások szerint a transzmitterek közül a primer afferens neuronokból
felszabaduló, AMPA-receptorokhoz kötődő glutaminsav játszik szerepet a gyors szinaptikus transzmisszióban a
gerincvelői első szinapszisban. ACGRP (calcitonin gene related peptid) gyulladás, szövetsérülés hatására
szabadul fel a gerincvelői hátsó szarvban, s szerepet játszhat a centrális szenzitizáció mechanizmusában (lásd
később).
Egyéb perifériás fájdalommediátorok. A bradykinin PG-t szabadít fel, és így a nociceptív afferenseken erős
„önszenzitizáló‖ hatása van.
A bradykinin specifikus antagonistáját, a fájdalomcsillapító és gyulladásgátló hatású icatibant nemrég fedezték

fel. Ilyen típusú vegyületek kifejlesztése új perspektívát jelenthet a gyógyszerkutatásban.
A szerotonin, a hisztamin, a gyulladásban is szerepet játszó anyagok fájdalmat keltenek.
Tejsav, ATP, ADP, K + elsősorban az ischaemiás fájdalom közvetítésében játszik szerepet.
Alacsony pH izgatja a nociceptív neuronokat a savérzékeny ioncsatornák, az ASICs nyitása, illetve a VR 1-

receptorok izgatása révén.
A szenzoros neuronokon elhelyezkedő egyik ATP-receptor altípus, a P2X3 szintén szerepet játszik a
fájdalominger közvetítésében.
Főleg a gyulladásos eredetű fájdalomban játszanak szerepet a citokinek, melyeket az immunrendszer sejtjei
termelnek, vagy a közelmúltban felfedezett gáztranszmitter, a nitrogén-monoxid (NO), melyet szenzoros
neuronok szintetizálnak.
9.1.2. Fájdalomtípusok
Élettani szempontból beszélhetünk fiziológiás és patológiás fájdalomról.
A fennállás időtartama alapján a fájdalom lehet akut és krónikus. Az akut fájdalom rövid ideig tartó, könynyen
lokalizálható, az inger intenzitásával arányos fájdalomtípus. Elsősorban figyelmeztető szignálként funkcionál. A
krónikus fájdalom (kritériuma, hogy több mint 6 hónapig tart), lehet konstans, mint például a rákos fájdalom,
vagy intermittáló, mint például a migrén vagy az angina pectoris (részletesen lásd a II. Farmakoterápia című
kötetben).
Nociceptív fájdalom akkor keletkezik, ha a nociceptorokat sérült vagy gyulladt szövetből felszabaduló algogen
anyagok (lásd fent) stimulálják.
Neuropathiás fájdalom keletkezik neurológiai betegségek – például stroke, sclerosis multiplex, perifériás
idegkárosodások (mint mechanikus sérülés, diabeteses neuropathia) esetén, továbbá idesorolhatók olyan
hétköznapibb esetek is, mint derékfájdalom, tumoros fájdalom, amputációs fájdalom stb., amikor a szenzoros
idegek sérültek vagy károsodtak.
A krónikus, ill. neuropathiás fájdalmak többségében a normális fiziológiás folyamatok aberrációjának felfogható
kóros fájdalomtípusok – mint hyperalgesia (enyhe inger erős fájdalmat vált ki), allodynia (fájdalmatlan ingerek
fájdalmasak) vagy a neurogen fájdalomnak tekinthető „fantom‖ végtagfájdalom (paraesthesiák) alakulhatnak ki.
(Részletesen lásd II. Farmakoterápia című kötetben.)
Krónikus fájdalomban a centrális pályák hiperexcitabilisak, mert az ismételt C-rost-aktiváció facilitálja a

transzmissziót a gerincvelői hátsó szarvban, s az ingerek szummálódása következtében az akciós potenciál
progresszív növekedése („wind up‖) lép fel. A centrális hiperexcitabilitás kritikus tényezői a spinalis NMDA-
receptorok, valamint a glutamát és számos neuropeptid szinaptikus és nem-szinaptikus felszabadulása. Ezek
specifikus receptorokon keresztül aktiválják a NOS-t, (NO-szintetáz) a ciklooxigenázt, valamint a „wind up‖
mechanizmust és a génexpressziót. (Részletesen lásd II. Farmakoterápia című kötetben.)
A fokozott ingerlékenységet a nociceptív input preemptív (megelőző) blokádjával – például helyi

érzéstelenítőkkel – ki lehet védeni. Ez az eljárás a posztoperatív fájdalomcsillapítás hatékonyságát nagyban
növelheti.
519
gyógyszertana
Újszerű elképzelés tartós hatású helyi érzéstelenítők és a C-rostokat szelektíven inaktiváló capsaicin
kombinációja, amely a capsaicin P-anyag-depletáló hatása miatt tartósan megakadályozhatná a C-rostok
izgalmát.
Opioidok, helyi érzéstelenítők és NMDA-antagonisták kombinációja a jövő fájdalomcsillapítója lehet.
9.1.3. A fájdalomcsillapító hatás vizsgálata

Bár valamely anyag fájdalomcsillapító hatásának preklinikai vizsgálatára több állatkísérletes módszert
ismerünk, mégsem könnyű egy új vegyület emberi terápiában várható analgetikus hatását meghatározni. Az
állatkísérletes módszerek többsége különböző nociceptiv ingereket (termális, hő, mechanikus) alkalmaz és az
elhárító reflex reakcióidejének megnyúlásának mértékével jellemzi a fájdalomcsillapító hatást.
Emberen a klinikai farmakológus egy vegyület hatékonyságát általában nem közvetlenül a patológiás
fájdalomban (akut műtéti sebfájdalom vagy krónikus fájdalom, például rák) vizsgálja, hanem kísérletesen
előidézett fájdalmat próbál csillapítani.
A kísérletekben alkalmazott fájdalomingerek lehetnek: hő- (hideg, meleg), elektromos, mechanikai és kémiai
ingerek. Fontos követelmény, hogy mindig ugyanaz a személy végezze a vizsgálatot. A betegnek egy ún.
vizuális analóg skálán (VAS: hossza 10–20 cm, 0–100-ig terjedő beosztással) – melynek egyik végpontja a
„kibírhatatlan‖, másik a „fájdalommentes‖ – kell értékelni fájdalmának erősségét.
A fájdalom intenzitásának megítélésében igen nagy egyéni különbségek vannak. Ugyanolyan erősségű
fájdalmat egyesek kibírhatatlannak tartanak, mások éppen hogy érzékelnek. Hozzájárul ehhez, hogy a
fájdalomküszöböt, a percepciót számos emocionális és affektív faktor is befolyásolja. Ez a magyarázata annak
is, hogy a fájdalomérzést egyes nem analgetikus hatású pszichoaktív gyógyszerekkel – mint például
anxiolitikumok, neuroleptikumok, antidepresszánsok – is csökkenteni lehet (lásd adjuváns szerek).
9.1.4. A fájdalom kezelésének alapelvei

Amennyiben az alapbetegség okait nem sikerült feltárni, illetve megszüntetni, a fájdalmat, mint tünetet, minden
lehetséges eszközzel – nem kizárólagosan gyógyszerekkel – csillapítani kell.
A fájdalom csillapítására alkalmazható eljárások:
•Gyógyszerek.
•Noninvazív eljárások (például tens, transcutan elektromos idegingerlés).
•Regionális idegblokádok (perifériás idegek, szimpatikus ganglionok, chemolysis).
•Idegsebészeti eljárások (chordotomia, thalamotomia).
•Pszichoterápia stb.
9.2. A fájdalomcsillapító gyógyszerek felosztása

• Opioidok. A fájdalomcsillapítók egyik fő csoportja: az „erős‖ (major), opioid fájdalomcsillapítók (például
morphin) tartoznak ide. Ezeket a szereket régebben „kábító‖ fájdalomcsillapítóknak is nevezték, jellegzetes
mellékhatásuk miatt.
Ez az elnevezés azonban idejét múlta, mert ma már ismeretesek olyan, e csoportba sorolható
fájdalomcsillapítók, melyek nem kábítanak, például az agonista/antagonista típusú szerek (lásd később).
• Nem opioid fájdalomcsillapítók, nem szteroid gyulladásgátlók. A másik fontos csoport a „gyenge‖ (minor,
nem opioid) fájdalomcsillapítók (pl. paracetamol) – ill. a nem szteroid gyulladásgátlók – csoportja (például
aspirin). E gyógyszerekre jellemző, hogy általában erélyes lázcsillapítók és antireumatikumok, és az opioidoktól
teljesen eltérő mechanizmussal, a prosztaglandinok (PG-k) szintézisének gátlásával hatnak (lásd a Nem szteroid
gyulladásgátlók című fejezetet).
520
gyógyszertana
• Adjuváns szerek. A fájdalomcsillapító terápiát ún. adjuvánsszerekkel egészíthetjük ki. E gyógyszerek

önmagukban rendszerint nem analgetikusak, de kiegészítik, fokozzák a fájdalomcsillapítók hatását (lásd II.
kötet, Farmakoterápia).
A fájdalomcsillapító gyógyszerek alapvető felosztása
• Opioidok
• Nem opioid fájdalomcsillapítók, nem szteroid gyulladásgátlók
• Adjuváns szerek. E gyógyszerek önmagukban rendszerint nem analgetikusak, de kiegészítik, fokozzák a

fájdalomcsillapítók hatását (anxiolitikumok, antidepresszánsok)
A gyógyszeres beavatkozása fájdalompercepció különböző szintjein valósulhat meg (multimodális

fájdalomcsillapítás):
•A fájdalomreceptorok szenzitizációjának elkerülése nem szteroid gyulladásgátlókkal.
•A fájdalomszignál továbbításának megakadályozása a fájdalomreceptorokban helyi érzéstelenítőkkel

(preemptív analgézia).
•A fájdalom megszüntetése centrálisan ható opioidokkal vagy általános érzéstelenítőkkel (anesztetikumokkal).
•Adjuváns szerek alkalmazása: a fájdalompercepció módosítása pl. pszichoaktív gyógyszerekkel

(anxiolitikumok, triciklikus antidepresszánsok stb., antikonvulzívumok: gabapentin, carbamazepin, phenytoin
stb.) (32.1. ábra)
32.1. ábra. A fájdalom kezelésének különböző lehetőségei
521
gyógyszertana
•A tumorok méretének csökkentésével a kompreszsziós tünetek csökkentése pl. szteroidokkal.
Részletesen lásd a Farmakoterápia című II. kötetben.
Az opioidok felosztása
Eredetük alapján:
• Természetben előforduló opioid fájdalomcsillapítók a máknövényben (Papaver somniferum: morphin, codein),

illetve az emberi/állati szervezetben termelődő endogén opioidok (például enkephalinok, endorphinok,
dynorphinok).
• Félszintetikus morphinszármazékok. A morphin, codein és a tebain kémiai szerkezetéből kiindulva előállított

származékok (például ethylmorphin, heroin, buprenorphin).
• Szintetikus opioidok. A morphintól alig vagy jelentősen különböző kémiai szerkezetű, szintetikusan előállított
vegyületek (például morphinanok, phenylpiperidinek, diphenylheptanok, benzomorphanok).
Az opioid receptorokhoz való kötődésük alapján:
• Teljes („full”) agonisták. Maximális farmakológiai hatás elérésére képesek (morphin, fentanyl).
• Kevert agonista/antagonisták. parciális agonisták. Egyik opioid receptortípuson agonista, a másik

receptortípuson antagonista hatású vegyületek (nalbuphin, butorphanol). A parciális agonisták a maximális
farmakológiai hatást valamennyi receptor elfoglalása esetén sem érik el (például buprenorphin).
• Tiszta antagonisták (például naloxon).
9.2.1. Az opioidok felosztása

9.2.1.1. Terminológia
Opiátoknak nevezzük általában az ópiumból (morphinból, tebainból) származtatható fájdalomcsillapítókat,

fenantrénvázas félszintetikus származékokokat.
Opioidoknak nevezzük mindazokat a természetes, félszintetikus és szintetikus agonista, illetve antagonista

származékokat, valamint az endogén, morphinszerű peptideket is (lásd később), amelyek opioidreceptorokon
hatnak, és hatásuk naloxonnal, a kompetitív opioidantagonistával gátolható.
Az opioidok felosztása eredetük alapján:
• Természetben előforduló opioid fájdalomcsillapítók. Idetartoznak a máknövényben(Papaver somniferum)

található ópiumalkaloidok (morphin, codein), valamint az emberi és állati szervezetben termelődő endogén
opioidok (például enkephalinok, endorphinok, dynorphinok)
• Félszintetikus morphinszármazékok. A morphin, a codein és a tebain kémiai szerkezetéből kiindulva előállított

származékokat (például ethylmorphin, heroin, buprenorphin) soroljuk ide.
• Szintetikus opioidok. A morphintól alig vagy jelentősen különböző kémiai szerkezetű, szintetikusan előállított
vegyületek (például morphinanok, phenylpiperidinek, diphenylheptanok, benzomorphánok) tartoznak ide.
Az opioidok felosztása az opioidreceptorokhoz való kötődésük alapján:
• Teljes („full”) agonisták. Maximális farmakológiai hatás elérésére képesek.
• Kevert agonista/antagonisták, parciális agonisták. Egyik opioid receptortípuson agonista, a másik

receptortípuson antagonista hatású vegyületek tartoznak ide A parciális agonisták a. maximális farmakológiai
hatást valamennyi receptor elfoglalása esetén sem érik el.
• Tiszta antagonisták (például naloxon). Csak antagonista hatásokkal rendelkező vegyületek.
9.2.2. Hatásmechanizmus
522
gyógyszertana
Az opioidreceptorok. Ma elfogadottan háromféle – μ (mü), κ (kappa) és δ (delta) – opioidreceptor-típust

különböztetünk meg. Ezeket a receptorokat sikerült klónozni. Irodalmi adatok szerint a fő receptorok
szubtípusai (μ1, μ2, κ1, κ2, κ3, δ1, δ2) is elkülöníthetők. Az opioidok szerkezeti sajátosságaik függvényében
különböző affinitással kötődnek az egyes opioidreceptor-alfajokhoz, és ez határozza meg hatásspektrumukat
(32.1 táblázat).
6.17. táblázat - 32.1. táblázat Egyes opioidok szelektivitása a különböző

opioidreceptorokhoz
Vegyületek Opioid receptorok
μ δ κ
Tiszta agonisták
morphin +++ + +
meperidin +++ ø ø
methadon +++ ø ø
fentanyl (alfentanil) +++ ø ø
Kevert és parciális agonista/antagonisták
pentazocin (+) ø +
nalbuphin –– ø ++
sufentanil +++ + +
buprenorphin (+++) ø ––
butorphanol (+) ø +++
Tiszta antagonisták
naloxon ––– – ––
naltrexon ––– – –––
+ agonista; – antagonista; (+) parciális agonista; ø nincs hatás vagy nincs humán adat
Celluláris hatásmód. Mindhárom opioidreceptortípusra jellemző, hogy G-proteinekhez kötődnek, és ezen

keresztül hatnak az ioncsatornák működésére, modulálják az intracelluláris Ca ++-tartalmat, és hatnak a
foszforilációra (részletesen lásd az Általános gyógyszertan című fejezetet). Az opioidok G-protein-kapcsolt
direkt hatásai:
•Zárják a feszültségfüggő Ca++-csatornákat a preszinaptikus idegvégződésben.
•A K+-csatorna nyitásának facilitálásával hiperpolarizálják és így gátolják a posztszinaptikus neuronokat.
Mindezek következtében a neuronalis excitabilitás, illetve a transzmitterek – NA, ACh, szerotonin, P-anyag,
glutamát – felszabadulása csökken.
523
gyógyszertana
Az opioidok hatásmódjában jelentős szerepe van adenil-cikláz-gátló hatásuknak, amelynek következtében az

intracelluláris cAMP-szint csökken. Feltehetően ez a mechanizmus a tolerancia, illetve az elvonási tünetek
kialakulásában is szerepet játszik (lásd késő
Opioid fájdalomcsillapítók hatásmódja és támadáspontjai
Hatásmód
• Általában μ-receptor-agonisták
–teljes agonisták
–parciális agonisták
–kevert agonista/antagonisták
• Celluláris hatásmód
–zárják a feszültségfüggő Ca++-csatornákat a preszinaptikus idegvégződésben
–a K+-csatorna nyitásának facilitálásával hiperpolarizálják és így gátolják a posztszinaptikus neuronokat
• Transzmitter-felszabadulást (glutamát, ACh, P-anyag stb.) preszinaptikusan gátolják
Támadáspontok
• Felszálló fájdalomérző pálya
Centrális
–gerincvelői szürkeállomány hátsó szarv (substantia gelatinosa)
–thalamus
–cortex
Perifériás
–gyulladásban a szenzoros idegek perifériás terminálján kimutatott funkcionális μ-opioid-receptorokat serkentik
• Leszálló fájdalomgátló pálya
–aktiválják a periaquaeductalis szürkeállományból (PAG), illetve raphe magvakból kiinduló, enkephalinokat,

GABA-t, illetve 5-HT-t tartalmazó leszálló pályákat, melyek gátolják a substantia gelatinosa neuronjait (lásd
32.5. ábra)
9.2.3. Endogén opioid peptidek

A hetvenes évek derekán jelentős felfedezések láttak napvilágot. Autoradiográfiás és immunhisztokémiai
módszerekkel sikerült feltérképezni a morphinkötő helyeket (receptorokat) állati agyban, és felfedezték azokat
az opioid aktivitású peptideket, melyek e kötőhelyek endogén ligandumainak tekinthetők. Megoszlásukra
jellemző, hogy általában ott találhatók, ahol a fájdalom percepciója megy végbe (gerincvelő, lamina I–II,
periaquaeductalis szürkeállomány stb.).
Az endogén opioid peptideket három fő csoportra oszthatjuk:
•Enkephalinok.
•Endorphinok.
•Dynorphinok.
Ezek a peptidek genetikusan jól megkülönböztethető – általában 250–260 aminosavból álló – prekurzorokból
képződnek, jellegzetes anatómiai megoszlást mutatnak és funkcionálisan különböznek.
524
gyógyszertana
9.2.3.1. Enkephalinok
1975-ben izolálták az első, 5 aminosavból álló opioid peptideket: a leucin-és metionin-enkephalint (Leu-, illetve
Met-enkephalin). Az enkephalinok a proenkephalin (proenkephalin A), illetve a prodynorphin (proenkephalin
B) prekurzorból képződnek. A Leu-enkephalin és Met-enkephalin, a két pentapeptid csak a terminális
aminosavban különbözik. A proenkephalinban a Met-enkephalin szekvenciája hatszor ismétlődik, a Leu-
enkephalin szekvencia egyszer fordul elő (32.2. ábra).
32.2. ábra. A három opioid peptidcsalád proteinprekurzorainak sematikus ábrázolása
9.2.3.2. Endorphinok
Nagyobb molekulák, farmakológiailag legaktívabb a 31 aminosavat tartalmazó béta-endorphin (tartalmaz egy

Met-enkephalin-szekvenciát), a hypophysisben proopiomelanocortinból (POMC) képződik. A POMC egyúttal
prekurzora a nem opioid aktivitású α-MSH-nak, ACTH-nak, β-LPH-nak is. Ez utóbbinak a szekvenciája a C-
terminálison a β-endorphin.
9.2.3.3. Dynorphinok
A dynorphin Aés dynorphin Ba prodynorphinból képződik. Megoszlásuk hasonló az enkephalinokéhoz, jelentős

mennyiséget izoláltak a gerincvelő hátsó szarvából.
A dynorphin A szerepet játszhat a gerincvelői nociceptív transzmisszió szenzitizációjában. Szintje megnő

szövetsérüléskor, gyulladásban, ami hozzájárul a hyperalgesia kialakulásához. Feltételezik, hogy ez a
mechanizmus az opioid rendszertől függetlenül, NMDA-, ill. bradykininreceptorokon keresztül valósul meg.
Az opioid peptidek fiziológiás szerepe nem teljesen tisztázott. A β-endorphint – mivel főleg a hypophysisben
termelődik, hatástartama relatíve hoszszabb, hatását a felszabadulás helyétől távolabb fejti ki – neurohormonnak
525
gyógyszertana
tekintik, míg az enkephalinokat szélesebb körű megoszlásuk, gyors lebomlásuk, szinaptikus lokalizációjuk miatt
neurotranszmittereknek vagy modulátoroknak gondolják. Feltételezések szerint a fájdalomcsillapító hatás az
exogén és endogén opioidok együttes hatásának eredménye (32.3. ábra).
Feltételezik továbbá, hogy ezek a peptidek a gerincvelőben és az agytörzsben funkcionáló, leszálló komplex
fájdalomgátló rendszer neuromodulátorai vagy neurotranszmitterei.
A β-endorphin egyformán kötődik a μ- és a δ-receptorhoz, de sokkal kevésbé affinis a κ-receptorhoz. A Met- és

Leu-enkephalin nagy affinitással kötődik a δ-, tízszer kisebb aktivitással a μ-, és gyakorlatilag egyáltalán nem
kötődik a κ-receptorokhoz. A prodynorphin fragmensek, a dynorphin A és dynorphin B nagy affinitással
kötődnek a κ-receptorokhoz, de jelentős az affinitásuk a μ- és a δ-receptortípusokhoz is.
9.2.3.4. Endomorphinok
A közelmúltban felfedezett, analgetikus hatású endomorphin-1ésendomorphin-2, feltehetően a μ-receptorok

endogén ligandjai, mivel nagy affinitással kötődnek ehhez a receptortípushoz.
Szerkezetüket tekintve nem hasonlítanak egyik ismert endogén opioid peptidhez sem, mivel amidált
tetrapeptidek. Prekurzoraikat még nem ismerjük. Celluláris lokalizációjuk sem teljesen feltárt, de annyi már
bizonyosnak látszik, hogy elsősorban olyan diszkrét agyi régiókban fordulnak elő, ahol nagy a μ-receptor-
sűrűség. Megtalálhatók a primer szenzoros neuronokban és a gerincvelői hátsó szarvban is.
(Rövidítések – ENK: enkephalinok; DYN: dynorphin; END: endorphin)
9.2.3.5. Nociceptin
Ugyancsak a közelmúltban azonosítottak rágcsálókon kívül emberen is egy olyan új típusú receptort, amely
jelentős aminosav-homológiát mutat a klasszikus opioidreceptorokkal. Ezt a G-protein-kapcsolt receptort
opioidszerű (opioid-like) receptornak – ORL1 – nevezték el.
Érdekes, hogy a szerkezeti hasonlóság ellenére, a klasszikus, nem szelektív opioid receptor ligandok, amelyek
egyforma nagy affinitásal kötődnek μ-, κ-, illetve δ-receptorokhoz, rendkívül alacsony affinitást mutatnak az
ORL1 receptorhoz. Ezért kezdetben, ligand híján, találóan elnevezték „árva‖ (orphan) receptornak Bár a
szerkezeti hasonlóság alapján „opioid‖ receptornak lehetne tekinteni, farmakológiai homológiáról mégsem
beszélhetünk.
526
gyógyszertana
E receptor endogén ligandját azóta sikerült megtalálni, amelyet nociceptinnek(orphanin FQ) neveztek el. Az új
rendszer neve N/OFQ rendszer. Ma már az orphanin prekurzorát is sikerült azonosítani: a pro-orphaninból hasad
le a nocistatin, az orphanin és az orphanin2. A nociceptin szerkezetileg leginkább a dynorphinokhoz hasonló.
A receptor, illetve endogén ligandjának fiziológiás szerepe még tisztázásra vár. Nehezíti a tisztánlátást, hogy e
heptadekapeptid eléggé labilis, és az eddigi szakirodalom egyaránt beszámol antinociceptív, ill.
pronociceptív/hyperalgesiás (ezért kapta a nociceptin nevet), illetve allodyniás hatásairól. Feltételezik, hogy az
N/OFQ rendszer szerepet játszik többek között a tanulás, a hangulat, a szorongás, köhögés folyamataiban, ill. a
Parkinson-kór patomechanizmusában.
Bár a nociceptin jelentőségét ma még nem ismerjük, mint minden ilyen felfedezés, hosszú évekre stimulálhatja a
kutatást, és új perspektívákat nyithat új típusú fájdalomcsillapító mechanizmusok megismerésében.
9.2.4. Az ópium (mákony) és alkaloidjai

Az ópiuma máknövény (Papaver somniferum) éretlen gubójának gyantaszerű koncentrátuma, amely összesen
mintegy 40 különböző alkaloidot tartalmaz.
Az éretlen mákfejet haránt bemetszik, kifolyó nedvét megszáradás után ópiumkalácsba gyúrják és máklevélbe
burkolják. Pora szürkésbarna színű, kábító szagú, vízben zavarosan oldódó, keserű ízű. Az ópiumkivonatokat
már az ókorban nagy haszonnal alkalmazták a görög, arab és kínai orvosok egyaránt. Az illegális ópium
rendszerint kis téglák vagy kekszek formájában kerül a feldolgozóhelyekre. Apró ópiumdarabkákat pipában
elszívnak, vagy alkoholos oldatban feloldva megisznak. A legtöbb illegális morphinderivátum a növényi eredetű
alkaloidok származéka.
A nepenthe (görög szó, jelentése: szomorúságtól mentes) – amelyet az Odüsszeiában említenek – valószínűleg
ópiumot tartalmazott. Az ópiumszívás egészen a közelmúltig nagyon gyakori volt Kínában és a Közel-Keleten.
Az aktív alkaloidok izolálása és az injekciós tű felfedezése után Nyugaton is elterjedt. Az első „epidémia‖
időszaka az amerikai polgárháború idejére tehető, amikor az ópium szinte kizárólagos gyógyszere volt a
harctéren sérült katonáknak. A felnőtt lakosság kb. 4%-a használt rendszeresen opiátokat a háború utáni
időszakban.
Ópiumkészítmények. Bár az ópiumkészítményeket – Pulvis opii, Tinctura opii, Pulvis Doveri – elsősorban
morphintartalmuk miatt adják, a mellékalkaloidok erősítik és módosítják a morphin hatását. Adagolásuk is
morphintartalmuk függvénye. Az ópium különösen a bélmozgásokra hat erősen, gátolja azokat, opstipáló szer.
Míg az ópium atoniás obstipatiót okoz a benne lévő papaverin miatt, a morphin okozta obstipatio spasticus
jellegű.
A narcotin és a tebain a légzőközpontot izgatva gyengíti a morphin depresszív hatását. A narcotin a codeinnel
egyenlő erősségű köhögéscsillapító.
Az ópiumalkaloidok fő csoportjai
•Fenantrénvázas alkaloidok: morphin (5–15%), codein (0,5%), tebain (0,2%).
•Benzil-izokinolinszármazékok: papaverin (0,5–1%), narcein (0,3%).
•Ftalidizokinolin-származékok: narcotin (5–7%).
Farmakológiai szempontból a fenantrénvázas ópiumalkaloidokon kívül a benzil-izokinolinok közül a papaverin a

legfontosabb. Míg az előbbiek fájdalomcsillapítók, az izokinolinok simaizomgörcs-oldók, ezek közül a
legerősebb a papaverin. A többi alkaloid terápiásan nem jelentős.
Kémia. Hatás–szerkezeti összefüggések
A morphin a fenantrénváz C3 helyén fenolos, a C6 helyen alkoholos OH-csoportot tartalmaz. A C7–C8 helyen
kettős kötés van. Jellemző a C13 helyen kvaterner szénatom, vagyis olyan szén, amelynek minden vegyértéke
más-más szénatomhoz kötődik, valamint a 17. tercier nitrogén, amely egy N-metil-piperidin gyűrű része. A
természetes morphin balra forgató; a jobbra forgató módosulat nem hatékony. (32.2. táblázat, 32.4. ábra).
6.18. táblázat - 32.2. táblázat A legfontosabb természetes és félszintetikus

(fenantrénvázas) morphinszármazékok
527
gyógyszertana
morphin
név pozíciók kettős kötés
C–3 C–6 C–14 N
Természetes alkaloidok
morphin –OH –OH –H –CH3 C7=C8
tebain –OCH3 –OCH3 –H –CH3 C6=C7 és

C8=C14
codein –OCH3 –OH –H –CH3 C7=C8
Félszintetikus származékok
ethylmorphin –OC2H5 –OH –H –CH3 C7=C8
heroin –OCOCH3 –OCOCH3 –H –CH3 C7=C8
dihydromorphin –OH =0 –H –CH3 –

on
dihydrocodein –OCH3 –OH –H –CH3 –
oxymorphon –OH =0 –OH –CH3 –
oxycodon –OCH3 =0 –OH –CH3 –
nalorphin –OH –OH –H –CH2CH=CH2 C7=C8
nalbuphin –OH –OH –OH –CH2 –
528
gyógyszertana
naloxon –OH =0 –OH –CH2CH2=CH2 –
naltrexon –OH =0 –OH –CH2 –
* a) A morphin konvencionális ábrázolása; az A, B, C gyűrű képezik a fenantrénvázat
b) A morphin térbeli ábrázolása; a C gyűrű „kád” formájú és a papír síkjában helyezkedik el; a D gyűrű „szék”
konfigurációjú és merőleges a papír síkjára
Az 5, 6, 9, 13 és 14 szénatom aszimmetriacentrum, ezek határozzák meg a térbeli orientációt
32.4. ábra. A morphinreceptor hipotetikus modellje (Beckett és Casy után)
A természetes fenantrénvázas alkaloidok közül a codein csupán abban különbözik a morfintól, hogy a fenolos
hidroxilcsoport helyett metoxicsoportot tartalmaz.
A természetes tebain mindkét hidroxilcsoport helyett metoxicsoportot, valamint a C gyűrűben két kettős kötést
(δ 6,7, illetve δ 8,14) tartalmaz. A tebainnak nincs fájdalomcsillapító hatása, azonban prekurzorként
alkalmazzák fontos félszintetikus 14-OH-származékok (oxycodon, naloxon) és a morphinnál 1000-szer erősebb
etorphin szintézisében.
Viszonylag korán – az ötvenes években – felismerték, hogy a morphinszerű fájdalomcsillapítók szerkezetében

bizonyos közös elemi sajátosságok találhatók.
Ezek a szerkezeti sajátosságok a következők: egy lapos aromás gyűrű a lap síkjában; tercier nitrogén, amely egy
rövid szénhidrogénlánccal (merőleges a lap síkjára) kapcsolódik Az anionos helyhez kapcsolódik a tercier
nitrogén, a kavitáshoz a rövid szénlánc, és a lapos felülethez az aromás gyűrű.
E közös szerkezeti jegyek alapján alkotta meg hipotetikus morphinreceptor-modelljét Beckett és Casy (32.4.
ábra). A modell azt is jól demonstrálja, hogy az optikai izomerek közül csak az egyik – a balra forgató –
módosulat lehet hatékony, mert a tükörkép – a jobbra forgató izomer – nem tud kötődni ehhez a
receptorstruktúrához.
529
gyógyszertana
A morphinváz azon része, amely a receptorfelülethez kötődik, kékkel van jelölve
9.2.4.1. Félszintetikus származékok
A félszintetikus morphinszármazékok hatása és vegyi szerkezete között szoros összefüggés van.
A fenantrénváz 3, illetve 6 pozíciójának szubsztitúciója, illetve a 7–8 kettős kötés felbontása (lásd 32.2. táblázat)
mennyiségi változásokat idéz elő, elsősorban az analgetikus hatékonyságot befolyásolja.
•A fenolos (C3) hidroxil észterifikálása, valamint éterképzés (például codein, ethylmorphin) csökkenti.
•Ugyanilyen változtatás az alkoholos hidroxilon (C6) növeli a hatékonyságot.
•A C3, illetve a C6 szubsztitúciók jelentősen befolyásolják a farmakokinetikai tulajdonságokat. A C3 helyen

metilcsoport jelenléte (például oxycodon) csökkenti a first pass effektus iránti érzékenységet. Így az ilyen
vegyületek oralis:parenteralis hatékonysági aránya jobb.
•Mindkét hidroxil észterifikálása általában csökkenti a hatást – kivétel a diacetyl-morphin (heroin), amely
erősebb hatású a morphinnál.
•Az alkoholos hidroxil oxidációja (például morphinon) és a 7–8. helyen lévő kettős kötés redukálása (például
dihydromorphin) a hatást fokozza.
A tercier N-en végzett beavatkozások minőségi változásokat idéznek elő:
•Kvaternerezés a centrális hatásokat megszünteti.
•Metil helyett nagyobb gyökök (allil, ciklopropilmetil, ciklobutilmetil stb.) szubsztitúciója antagonista hatást
eredményez. Bizonyos származékoknál az agonista aktivitás is megtartott.
9.2.4.2. Szintetikus származékok
A morphinhoz egészen hasonló szerkezetű félszintetikus származékokon kívül számos, kémiailag jelentősen
különböző szintetikusvegyület rendelkezik a morphinhoz hasonló farmakológiai hatásokkal. Ezek főbb
530
gyógyszertana
csoportjai (a morphin kémiai szerkezetétől távolodás sorrendjében): morphinanok, benzomorphanok,

phenylpiperidinek (meperidin és származékai) és diphenylheptanok (methadonok) (lásd később).
Mivel az opioidok csoportjában ma is a morphint tekintjük referens vegyületnek, standardnak, amelyhez

hasonlítjuk a többi származékot, annak farmakológiai hatásait részletezzük, az egyéb vegyületek esetében csak a
különbségeket emeljük ki.
9.2.4.2.1. A morphin
A morphint• az ópiumból 1805-ben, Sertürner német gyógyszerész izolálta. Ez volt az első ismert alkaloid.
Első, még nem pontos tapasztalati képletét Liebig határozta meg 1831-ben, és számos téves szerkezeti képlet
után a helyes szerkezetet Robinson és Gulland írta le 1925-ben. Gates és Tschudi pedig 1952 és 1956 között
szintézissel igazolta a szerkezetet.
Sok helyen máig is ópiumból vonják ki. Olcsóbb ennél a mákfejből és mákszalmából való kivonási eljárás, a
magyar Kabay János szabadalma, melynek alapján hazánk a morphinszármazékokat exportáló országok sorában
előkelő helyen áll.
A máknövény szárított gubója és szára is jelentős mennyiséget tartalmaz a morphinból és codeinből. Egyes
kábítószeres csoportok ezekből készítik a mákteát.
Bár mindkét fő alkaloid totálszintézise ismert, előállításuk szintetikus úton drága és bonyolult.
A morphin sósavas sója (morphinium chloratum) fehér, tű alakú kristályokból álló por, amely vízben (4%) és
alkoholban (2%) oldódik. Az oralis, retard készítmények morfinszulfátot tartalmaznak.
9.2.4.3. Centrális hatások
9.2.4.3.1. Fájdalomcsillapító hatás
A morphin legfontosabb gyógyszertani hatása a fájdalomcsillapítás, amely a legkülönbözőbb eredetű és

erősségű fájdalmakban érvényesül.
Az opioidok mind a fájdalom percepciójára, mind az egyénnek a fájdalom által kiváltott reakciójára, a fájdalom
affektív komponensére is hatnak. A morfin mélyrehatóan megváltoztatja a pszichés állapotot. Csökkenti a
szorongást, a fájdalomtól való félelmet. A legmagasabb szintre kifejtett hatásra vall, hogy a morfinnal kezelt
beteg másképpen reagál az őt érő fájdalmas ingerekre: nem koncentrál, nem gondol rá, fájdalmát kifejezetten
másként éli át. Experimentális és klinikai farmakológiai vizsgálatok tanúsága szerint az opioid analgetikumok
emelik a fájdalomküszöböt.
A fájdalomcsillapító hatás mechanizmusára jellemző a centrális jelleg. Az opioidok direkt gátolják az

átkapcsolódást a felszálló pályán a gerincvelőben, az opioidreceptorokban gazdag substantia gelatinosában
(32.5. ábra a, B), valamint a thalamocorticalis pályákon (32.5. ábra a, C). Gerincvelő közeli adagolási módok
(epiduralis, intrathecalis) esetén a spinalis támadáspontot nagy koncentrációban érik el a szerek. Az opioidok
aktiválják a periaquaeductalis szürkeállományból (PAG), illetve raphemagvakból (n. raphe magnus, NRM; 32.5.
ábra b, A, B) kiinduló, enkephalinokat, GABA-t, illetve 5-HT-t tartalmazó leszállópályákat, melyek gátolják a
substantia gelatinosa neuronjait. Az exogén és endogén opioidok által indirekt aktivált fájdalomgátló neuron
gátolja a gátló (GABA-erg) interneuront (dezinhibíció), melynek eredménye a nociceptiv folyamat fokozott
gátlása a gerincvelő hátsó szarvában (32.6. ábra).
531
gyógyszertana
532
gyógyszertana
(Rövidítések – PAG: periaquaeductalis szürkeállomány; NRM: nucleus raphe magnus)
A morphin fájdalomcsillapító hatásában szerepet játszanak az endogén opioid peptidek is: feltehetően a μ-
receptor serkentése endogén opioid peptidek felszabadulásához vezet (lásd 32.3 ábra), amelyek addicionálisan κ,
ill. δ-receptorokon keresztül hozzájárulnak a hatáshoz. Így, még szelektív ligandok esetén is komplex folyamat
indul el, amelynek eredményeképpen számos szinapszis, transzmitter és receptortípus vesz részt a nettó
fájdalomcsillapításban.
Újabb adatok szerint mind az endogén, mind az exogén opioidok előidézhetnek analgéziát a KIR területén kívül
is. Például gyulladásos fájdalomban a morphin perifériás támadásponttal is csillapítja a fájdalmat (32.5. ábra a,
A). Funkcionális μ-receptorokat azonosítottak a szenzoros neuronok perifériás terminálján, ezek aktivációja
csökkenti a szenzoros neuron akivitását és a transzmitterrelease-t. A sérült/gyulladt szövetben az immunsejtek
β-endorphint termelnek, s feltehetően ez a peptid felelős a fiziológiás μ-receptor-aktivációért a periférián.
Opioidok perifériás adagolása – pl. térdízületbe, arthroscopos térdműtétek folyamán – 24 óráig tartó
fájdalommentességet biztosít.
9.2.4.3.2. Szedatív hatás
A morphin fájdalomcsillapító hatásában szerepet játszik anxiolitikus, valamint jelentékeny altató hatása is.
Idősebbeken inkább érvényesül ez a hatás, mint egészséges fiatalokban. Alvásban a fájdalomküszöb erősen nő.
Más centrális depresszánsokkal együtt adva a szedáció fokozódik. A fenantrénvázas származékok, mint például
a morphin inkább szedálnak, mint a szintetikusak, például a meperidin vagy a fentanyl. A morphin megszakítja
a normális REM- és NREM-fázisokat. Amnesiát nem okoz.
Erős hipnotikus hatása egyes állatokon (nyúl, kutya) kifejezett, viszont sok fajon (macska, ló, szarvasmarha,
sertés, medve, tigris, oroszlán stb.) erős izgatottságot, dühöngést, futáskényszert vált ki. Macskán a morphin
órákig tartó dühöngést idéz elő. Az állat úgy viselkedik, mintha kéregirtott lenne, a legkisebb ingerre
szélsőséges reakciókkal válaszol. Sok esetben emberen és kutyán is a morphin depresszív hatását megelőzően
izgalmi tünetek (nyugtalanság, hányinger, székletürítés) észlelhetők.
9.2.4.3.3. Eufória
A fájdalomcsillapító hatású morphinadagok emberen jó közérzetet, kellemes hangulatot okoznak. A

morphineufória kezdetben nem nehezíti a szellemi munkát, sőt, inkább megkönnyíti a külvilágtól való
elszakadást. A morphinkábulatra gyönyörködtető, színes képzetek jellemzők, majd az eufóriás állapot mély
alvásba torkollik („nod‖ – a fej leesése az álmosságtól). Az eufória feltehetően a limbicus rendszer
közvetítésével jön létre. Iv. adáskor mind a morphin, mind a heroin az orgazmushoz hasonló érzetet –
„abdominalis orgasmus‖-t – idéz elő. Az eufória kialakulása jelentősen függ a körülményektől. Feszült,
nyugtalan betegen kifejezett lehet, de például krónikus fájdalomban szenvedőkön nem lép fel, sőt ilyenkor a
páciensek inkább nyugtalanná válnak morphin hatására. Fájdalommentes állapotokban első ízben alkalmazva
eufória helyett kellemetlen diszkomfortérzést (álmosság, apathia, a fizikai aktivitás csökkenése) is okozhat a
morphin.
Légzésdepressziós hatás
A morphin emberen és állaton egyaránt csökkenti a légzőközpont ingerlékenységét. Ekvianalgetikus dózisokban

a különböző morphinszármazékok hasonló mértékű légzésdepressziót okoznak. Lipidoldékonyabb ágensek
esetén a légzésdepresszió gyorsabban alakul ki. (Az agonista–antagonista típusú szerek kevésbé okoznak
légzésdepressziót).
A mophinszármazékok már fájdalomcsillapító adagban csökkentik az agytörzsi légzőközpont érzékenységét a

CO2 iránt, ezért gyérül a légzés, csökken a légzésvolumen. Különösen gyermekek érzékenyek erre a hatásra. A
hypoxia következtében morphin hatása alatt a glomus caroticum kemoreceptorainak ingerlékenysége fokozott.
A fájdalom a légzésdepresszió „fiziológiás‖ antagonistája. Ha a fájdalom megszűnik – pl. műtét következtében
– a légzésdepresszió manifesztálódik.
A morphin légzésdeprimáló hatásának másodlagos következménye, hogy a CO2-felhalmozódást kísérő agyi

értágulás miatt már terápiás adagban megnő a liquornyomás. Megfelelő ventilációval ez a hatás meggátolható.
Morphinmérgezésre (túladagolásra) szakaszos (Cheyne–Stokes) légzés jellemző. Nagyobb morphinadagok

ugyanis olyan mértékben csökkentik a légzőközpont ingerlékenységét, hogy hosszabb szünetek szükségesek a
533
gyógyszertana
deprimált légzőközpont ingerléséhez elegendő CO2-felhalmozódáshoz. Ilyenkor másodlagosan felborul a vérben

a sav-bázis egyensúly, csökken az O2-telítettség, az alveolaris PCO2 nő, végül légzésbénulásban áll be a halál.
A morphin légzésdepressziós hatása egészséges légzésfunkció esetén jól tolerálható, azonban

agynyomásfokozódás, asthma bronchiale, obstruktív tüdőbetegségek, cor pulmonale stb. esetén veszélyes lehet.
Asthma bronchialés betegeken a légzőközpont depresszióján túl jelentősen ronthatja az állapotot a morphin
bronchusszűkítő (hisztaminfelszabadulás), illetve köhögéscsillapító hatása, ezért adása kontraindikált.
Általános érzéstelenítők, trankvillánsok (neuroleptikumok), alkohol, szedatívumok jelenlétében a

légzésdepresszió fokozódik.
Súlyos dyspnoés állapotokban (például asthma cardiale, infarctus, tbc), amikor a nehézlégzés nagy
munkatöbbletet ró a szívre, és halálfélelemig fokozódó szorongást érez a beteg, morphin hatására a dyspnoe
gyorsan csökken, a légzés gyérül, gazdaságosabbá válik, elmúlik a beteg szorongása. Ilyen állapotokban a
morfin életmentő lehet.
9.2.4.3.4. Köhögéscsillapító hatás
Bár a morphin erősen csökkenti a köhögési központ ingerlékenységét is, köhögéscsillapítónak a hozzászokás
veszélye miatt nem alkalmazzák. Erre a célra codeinszármazékokat használnak. Az opioidok köhögéscsillapító
hatása nem mindig kívánatos, mert ennek légúti obstrukció, illetve atelectasia lehet a következménye,
amennyiben a szekrétumok nem tudnak eltávozni, és felhalmozódnak a légutakban.
Érdekes, hogy a köhögéscsillapító hatást közvetítő receptorok nem sztereoszelektívek, jobbra forgató
enantiomerek is hatékonyak (például dextrometorphan).
9.2.4.3.5. Hányinger, hányás
A morphin izgatja a kemoszenzitív triggerzónát (CTZ, area postrema), vagyis a IV. agykamra fenekén
elhelyezkedő, kémiai anyagokra érzékeny receptormezőt, amelynek izgalma reflexesen okoz hányást. Az
opioidok emetikus hatása részben centrális, részben perifériás. Meg kell jegyezni, hogy a CTZ fiziológiásan a
vér-agy gáton (BBB, blood brain barrier), ill. az agy-CSF gáton kívül helyezkedik el (technikailag „perifériás‖-
nak számít), ezzel magyarázható, hogy perifériásan ható opioidantagonisták (PAMORAs: peripherally acting
opioidreceptor-antagonista, lásd később) ezt a hatást gátolni képesek. Az emetikus hatáshoz hozzájárulhatnak az
enteralis idegrendszerből érkező afferens impulzusok, az opioidok bémotilitásra gyakorolt hatásai (obstipáció)
szintén aktiválhatják a CTZ-t. Az emeticus hatást emberen már fájdalomcsillapító adagok kifejtik. A
morphinnak ez a mellékhatása igen gyakori: a betegek 40%-ában jelentkezik émelygés és hányás.
A kemoszenzitív triggerzóna a morphin okozta izgalom után depresszióba jut, és amíg a morphin nem
eliminálódik, az ugyanerre a receptormezőre ható apomorphinnal (nem analgetikus, dopaminagonista
morphinszármazék) és más hánytatókkal sem lehet hányást kiváltani.
A morphin hánytató hatásában feltehetően vestibularis faktorok is szerepet játszanak. Fekvőbetegeken a terápiás
morphinadagok sokkal ritkábban idéznek elő émelygést, mint járóbetegeken. Fenotiazinok, ondansetron
hatékony lehet opioidok okozta hányinger csillapításában.
9.2.4.3.6. Pupillaszűkítő hatás (miosis)
Az analgetikus hatású opioidok általában szűkítik a pupillát. Más specieseken (majom, macska) mydriasist
okoznak (32.3. táblázat).
6.19. táblázat - 32.3. táblázat A fő opioidreceptor-típusok által közvetített farmakológiai

hatások
Opioidreceptor- Funkciók
szubtípus
μ ( mü) Supraspinalis és spinalis analgézia;
534
gyógyszertana
Euphoria,
Szedáció;
Légzésdepresszió;
Gastrointestinalis tranzit lassulása;
Miosis;
Hormon- és neurotranszmitterfelszabadulás
modulálása
Fizikális dependencia
δ (delta) Supraspinalis és spinalis analgézia;
Légzésdepresszió
Hormon-, és neurotranszmitterfelszabadulás
modulálása
κ (kappa) Supraspinalis és spinalis analgézia;
Diszfória/pszichotomimetikus hatás;
Gastrointestinalis tranzit lassulása
Miosis
Mivel ehhez a hatáshoz nincs hozzászokás (32.4. táblázat), az extrém szűk pupilla („tűhegypupilla‖) a
morphintúladagolás megbízható tünete. A pupillaszűkítő hatást paraszimpatikus pályák mediálják. Atropin és
morphinantagonisták gátolják ezt a hatást.
6.20. táblázat - 32.4. táblázat Az opioidok egyes hatásaihoz kialakuló tolerancia

mértékének összehasonlítása
A kialakuló tolerancia mértéke
Nagyfokú Közepes Minimális vagy semmi
analgézia bradycardia miosis
eufória (dysphoria) hypotensio obstipatio
szedáció (mentális tünetek) konvulzív hatás
légzésdepresszió antagonista hatás
antidiuretikus hatás
emeticus hatás
köhögéscsillapító hatás
9.2.4.3.7. Mellkasmerevség
535
gyógyszertana
A nagy törzsizmok tónusát több opioid fokozza. Régebben azt gondolták, hogy ez spinalis hatás, újabb
vizsgálatok azonban a hatás supraspinalis eredetét látszanak alátámasztani. Veszélye abban áll, hogy rontja a
légzőizmok működését. Elsősorban erősen lipidoldékony opioidok (fentanyl, sufentanil, alfentanil, remifentanil)
gyors, iv. adásakor lép fel. Bár opioidantagonisták gátolják ezt a hatást, ilyenkor az analgetikus hatás is
megszűnik. Ezért, ha szükséges az analgézia fenntartása, neuromuscularis blokkoló adása javallt.
9.2.4.3.8. Egyéb központi idegrendszeri hatások
Neuroendokrin hatások. A morphin gátolja a hypothalamusban a gonadotropin releasing hormon (GnRH) és a

„corticotropin releasing factor‖ (CRF) felszabadulását, ezáltal csökken a keringő LH, FSH, ACTH és β-
endorphin mennyisége. Csökken a tesztoszteron és a cortisol plazmakoncentrációja. A morphin fokozza a
prolaktin-, szomatotropin- és az ADH-szekréciót.
Görcsokozó hatás. A morphin, illetve a hasonló opioidok nagy dózisokban görcsöket okoznak, feltehetően a
hippocampalis pyramidalis sejtek izgalma miatt, a GABA-felszabadulás gátlásán keresztül. Gyerekek
érzékenyebbek erre a mellékhatásra. Érdekes, hogy a naloxon egyes származékok esetében hatékonyabban
(morphin, methadon), míg mások esetében (meperidin) gyengébben gátolja a görcsöket. Antikonvulzánsok nem
mindig hatékonyak.
9.2.4.4. Cardiovascularis hatások
Ép keringés mellett a morphin cardiovascularis hatásai – vérnyomás, pulzus, EKG – nem jelentősek, különösen
fekvő betegen.
9.2.4.4.1. Vérnyomás
A morphin deprimálja a vasomotorközpontot, gátolja a baroreceptor-reflexeket. Hisztaminfelszabadulást,

artéria- és vénadilatatiót okoz. Mindezek eredményeképpen enyhén csökkenti a vérnyomást. Agyi értágulat és
következményes intracranialis nyomásnövekedés léphet fel, amikor a légzésdepresszió kifejezett. Okozhat
orthostaticus hypotoniát, amelyhez hozzájárul hisztaminfelszabadító hatása is. A vasodilatatio H 1-blokkolókkal
parciálisan, naloxonnal teljesen gátolható.
Óvatosan kell opioidterápiát alkalmazni olyan betegeken, akiknek a keringő vérmennyisége valamilyen oknál
fogva csökkent (hypovolaemia), mert ilyenkor a vérnyomás jelentősen eshet. Ugyancsak fokozódhat a
vérnyomáscsökkentő hatás antihipertenzív terápiában részesülő betegeken.
9.2.4.4.2. Pulzus
A vagusközpontot ingerli, ezért bradycardiát okoz. A meperidin a morphintól eltérően tachycardiát okozhat
antimuscarin hatásának következtében.
9.2.4.4.3. A szív munkája
A morphin tehermentesíti a szívet: 8–15 mg iv. tágítja az ereket, csökkenti a szívizom oxigénfogyasztását, a bal
kamra végdiastolés nyomását és így a szív munkáját is, ami akut cardialis dekompenzációban, valamint a
szívsebészetben, coronariabetegségben terápiás értékű.
Az angina pectorisban jelentkező, elviselhetetlennek tartott, halálfélelemmel járó fájdalom csillapítása a

sürgősségi orvosi beavatkozások jelentős hányadában szerepel. A súlyos állapot megszüntetésére a morphin a
leghatékonyabb eszköz, anxiolitikus, fájdalomcsillapító, illetve kedvező hemodinamikai hatásainak
köszönhetően.
Feltételezik, hogy egyes shockos állapotokban (endotoxikus, hypovolaemiás) endogén opioidok szabadulnak fel.
Ezen az alapon kerülhet sor opioidantagonista (naloxon) alkalmazására ilyen állapotokban.
9.2.4.5. Gastrointestinalis rendszer
A morphin az opioidreceptorokban gazdag gastrointestinalis rendszer számos helyén (vékony- és vastagbél)

fokozza az izomtónust és csökkenti a motilitást, amely sokszor súlyos obstipációhoz vezethet (opioid induced
bowel dysfunction , OBD), amelyhez tolerancia nem alakul ki.
536
gyógyszertana
Kísérletesen a morphin és a hozzá hasonló opioid fájdalomcsillapítók meggátolják a kis frekvenciájú ingerlésre
létrejövő acetilkolin-felszabadulást a bélből. Ez a nagyon jellegzetes hatás magyarázhatja, hogy a morphin
csökkenti a bélfal ingerlékenységét, a normális motilitást és a váladéktermelést. Azonkívül csökkenti a székelési
reflexet, egyszersmind fokozza a bélfal simaizomzatának tónusát, periodikusan spasmust vált ki, fokozza a nem
propulzív kontrakciókat, viszont a propulziókat gátolja, a sphincterek záródnak. E hatások eredményeként a
gyomor- és béltartalom mennyisége csökken (kevesebb gyomor-, pancreas-, bélnedv, valamint epe termelődik),
lelassul az előrehaladás a gyomor-bél huzamban (a sphincterek záródása a gyomor ürülését, illetve a béltartalom
előrehaladását gátolja, a gyomor lassú kiürülése miatt az oralisan adott más gyógyszerek felszívódása lassul),
lassul a passzázs is, mivel a perisztaltika gyengül. Mind a vékony-, mind a vastagbél érintett.
Ez a mellékhatás sok gondot okoz a klinikumban, mert a betegek mintegy 60–90%-ában fordul elő. A hatás
elsősorban perifériás (az enteralis idegrendszer érintett), de feltételezhetőek centrális komponensek is. A
morphinszármazékok obstipáló hatását a perifériásan ható opioidantagonistával, a metilnaltrexon-bromiddal
vagy az alvimopannal (lásd opioidantagonisták) lehet gátolni.
Az opiodok okozta obstipáció kialakulásának okai
•A bélfal simaizomtónusa nő
•Gyomorürülés és a perisztaltika lassítása
•Szekréciócsökkenés
•Sphincterek megnövekedett tónusa
•Fokozott folyadékabszorpció
•Széklet deszikkálódása
Ezt a mellékhatást egyes – centrális hatásokkal nem rendelkező – morphinszármazékok (például loperamid,
diphenoxylat) esetében, hasznosítják a terápiában nem bakteriális eredetű hasmenés gátlására.
Az opioidok direkt obstipáló hatásán túl kimutatták, hogy postoperativ ileus (POI) kialakulásában az exogén
opioidokon kívül az endogén opioid peptideknek is szerepük van. Ezt POI állatkísérletes modellen mért
megnövekedett β-endorfin-szintek támasztották alá.
9.2.4.6. Biliaris rendszer
Morphin hatására nő az intrabiliaris nyomás, amely kólikához vezethet. Buprenorphin, meperidin, fentanyl
kevésbé növelik. A morphin összehúzza az Oddi-sphinctert, ami epe-, és pancreasnedvrefluxot, majd ennek
következtében a plazma amiláz- és lipázszintjének emelkedését eredményezi.
9.2.4.7. Urogenitalis rendszer
Általában a morphin deprimálja a vese működését, részben azért, mert csökken a vesén átáramló vér
mennyisége, részben pedig azért,
mert a húgyhólyag simaizomzatának tónusa nő. A sphincterek görcse, a vizeletretenció és a vizelési nehézség
morphinmérgezésben katéterezést tehet szükségessé.
A morphin gátolja a vizeletelválasztási reflexet is, ezért a hólyag teltségét ellenőrizni kell, mert az túltöltődhet,
és a beteg nem veszi észre. Mivel az ureter simaizomtónusa is nő, ureterkő esetén az állapot romlik morphin
hatására. A diuresist a hypophysis ADH-termelésének növelése útján is csökkenti.
Morphin hatására a méh tónusa csökken, feltehetően mind centrális, mind perifériás mechanizmusok útján. A
szülés elhúzódóvá válik.
9.2.4.8. Vegyes hatások
9.2.4.8.1. Bőr
A morphin hisztaminfelszabadító hatása következtében a bőr kimelegszik, viszket (pruritus), izzad.
537
gyógyszertana
A pruritus naloxonnal gátolható, intraspinalis adáskor is fellép. Morphin és meperidin alkalmazásakor

törvényszerű, oxymorphon, methadon, fentanyl adásakor nem.
Felléphetnek allergiás reakciók (csalánkiütés, erythema) is, ezek a reakciók naloxonnal nem gátolhatók.
9.2.4.8.2. Immunrendszer
A morphin csökkenti a természetes killer- (NK-) sejtek citolitikus aktivitását, és a mitogének okozta
lymphocytaproliferációt, így immunszuppresszív hatású. Ez magyarázza a fertőzések iránti fogékonyságot
krónikus alkalmazásnál (abúzus). A szövetkárosodás helyére vándorló leukocyták endogén opioidokat
szabadítanak fel, amelyek csökkentik a gyulladásos fájdalmat, így a hatás nagyon komplex.
A morphin farmakológiai hatásai
Centrális
•Analgézia
•Eufória
•Szedáció
•Légzésdepresszió
•Köhögéscsillapító hatás
•Hányás/hányinger
•Pupillaszűkület (miosis)
•Izomrigiditás (fentanyl)
Perifériás
•Obstipatio*
•Biliaris nyomás nő
•Vizeletretenció
•Uterus tónusa csökken*
•Cardiovascularis depresszió* (egészséges szív/érrendszer esetén nincs)
•Hisztaminfelszabadulás
– bronchusszűkület, hypotensio
– viszketés, bőrkipirulás, izzadás, urticaria
•Endokrin hatások (ADH, ST nő, LH csökken)
•Immunszuppresszió*
*Centrális hatások is szerepet játszhatnak
9.2.5. Opioidreceptorok és az általuk közvetített farmakológiai hatások

Ma már meglehetősen jól definiált azoknak a farmakológiai hatásoknak a köre, amelyeket az egyes
receptortípusok közvetítenek (lásd 32.3. táblázat).
A klinikumban jelenleg használt opioidok többsége μ-receptoron keresztül hat. Ez a receptortípus felelős az
analgetikus, az eufóriát okozó, a légzésdeprimáló és a dependenciát okozó hatásokért. A κ- és δ-receptoron
keresztül megvalósuló hatások (lásd 32.3. táblázat) kevésbé tisztázottak.
538
gyógyszertana
9.2.6. Az opioidérzékenységet befolyásoló tényezők

Bizonyos körülmények megváltoztathatják a beteg érzékenységét az opioid analgetikumok iránt.
A vér-agy gát fejletlensége. A szülő nőnek adott morphin az újszülöttben (ahol a vér-agy gát fejletlen)
légzésdepressziót okoz, olyan esetben is, amikor az anyában nem.
Életkor. Idősebbekben a morphin hatástartama hosszabb.
Májbetegség. Mivel az opioidok a májban metabolizálódnak, májbetegségekben a dózisokat óvatosan kell

megállapítani, mert megnövekedhet a „bioavailability‖, vagy kumulálódik az oralisan beadott szer.
Vesebetegség. Vesebetegségek jelentősen megváltoztathatják az opioidok (morphin, codein, meperidin)

farmakokinetikáját. Ilyenkor az aktív metabolitok (például morphin-6-glukuronid, lásd később)
felhalmozódhatnak és toxikus tüneteket válthatnak ki. Vesebetegekben a meperidin metabolitja a normeperidin
felhalmozódhat, és ez tremort és görcsöket okozhat.
Túladagolás–mérgezés
Öngyilkosság (főleg orvosok, ápolónők), ritkábban összecserélés, illetve kábítószer-túladagolás következtében

találkozunk heveny morphinmérgezéssel.
Az opioidok biztosan letális dózisát nehéz meghatározni akár toleráns, akár nem toleráns emberben. A
feldolgozott esetek azt mutatják, hogy ez a mennyiség methadon esetében kb. 40–60 mg oralisan, morphin
esetében pedig parenteralisan általában 120 mg fölött van, és semmiképpen sincs 30 mg alatt. Irodalmi adatok
szerint már 13 g morfin okozta mérgezést is túléltek.
Sokszor fatális kimenetelű lehet az elvonás lezajlása után a visszaesés első adagja is: ugyanis ilyenkor a
tolerancia gyorsan, jelentősen csökken, és az addig jól tűrt dózis toxikus légzésdepressziót okoz.
A túladagolás legtöbbször heroinnal történik. Mivel az „utcai‖ heroin minősége, tisztasága, azaz drogtartalma
igen változó, a túladagolás veszélye állandóan fennáll. Hirtelen halált okozhat az iv. alkalmazott illegális heroin
anaphylactoid reakciót előidéző ismeretlen szennyezettsége is. Sokszor alkohollal vagy más KIR-depresszánssal
való kombinálás növeli a mérgezés súlyosságát.
A kialakuló jelentős tolerancia ellenére a halál oka rendszerint légzésdepresszió.
Klinikai tünetek. A tünetek hányással, fejfájással kezdődnek, kábultság, majd fokozatosan mélyülő narkózis,
coma fejlődik ki. A pupilla szűk, a légzés felületes, igen gyér (2–4/perc), szabálytalan, gyakran Cheyne–Stokes
típusú, a beteg cyanoticus. A vérnyomás a légzési elégtelenség fokozódásával progresszíven csökken: ilyenkor a
pulzus kicsiny és puha. A testhőmérséklet csökken, a bőr hideg, nyirkos. A szimmetrikusan szűk pupilla súlyos
hypoxia esetén dilatálhat. A vázizmok flaccidak, az állízület relaxált, a nyelv hátracsúszhat. Ha túlélik a
betegek, a felgyógyulás lassú. Gyakoriak a múló remissziók. A halált a 6–12 óra alatt kifejlődő légzésbénulás
okozza. Ha ezt elhárítjuk, akkor tüdőgyulladás, tüdőoedema fenyeget.
A heroin- (morphin-) túladagolás jellegzetes triásza
•Eszméletvesztés (coma)
•Légzésdepresszió
•Extrém miosis („tűhegy‖-pupilla)
Késleltetett típusú toxicitás léphet fel lehűlt bőrbe injiciálás vagy alacsony vérnyomás, shock esetén. Ilyenkor a
szer nem tud azonnal felszívódni, és mivel a hatás nem kielégítő, ezért újabb adag beadására kerül sor. Amikor a
keringés helyreáll, a „ráadagolt‖ nagy mennyiség hirtelen felszívódik.
Utóbetegségek: tartós fej- és gyomorfájások, székrekedés, bőrkiütések, albuminuria, tüdő-, bél- és agyvérzés
léphet fel.
Egészen új veszélyt jelentett a meperidin illegális előállításakor keletkező melléktermék, az N-metil-4-fenil-

1,2,3,6-tetrahidro-piridin, MPTP (culprit), egy neurotoxin. 1982-ben Kaliforniában furcsa betegség lépett fel
539
gyógyszertana
szintetikus opioidhasználók körében. A betegek hirtelen elvesztették érdeklődésüket, akaraterejüket, mozgásuk

beszűkült, kommunikációra képtelenné váltak, miközben minden szót értettek. Az orvosok schizophren
katatoniát, hysteriát diagnosztizáltak. Egy fiatal orvos a klasszikus Parkinson-kór tüneteit vélte felfedezni, és
ennek megfelelő terápiát – l-dopát – alkalmazott, sikerrel (lásd a Neurodegeneratív betegségek című fejezetet).
A diagnózis felállítását könnyíti tűnyomok felfedezése, az esetleges jellegzetes környezet (szubkultúra),

társaság; nehezíti viszont a kevert mérgezés gyanúja. Különös figyelmet érdemel, ha a mérgezés methadonnal
történt, mert ennek hatása 24–72 óráig tart.
Az opiáttúladagolás terápiája. A ventilatio biztosítása a legfontosabb feladat: a légutak szabaddá tétele,

oxigénbelélegeztetés, intubáció. A specifikus és potens opioidantagonista – naloxon – beadása (iv. 0,2–0,4 mg)
azonnal reverzálja a toxikus hatásokat. Kerülni kell egyszerre túl nagy naloxondózisok beadását, mert fizikálisan
dependens páciensnél súlyos, heveny absztinencia-szindrómát válthatunk ki (precipitáció) az antagonista
beadásával. Ha a naloxon a szokásos dózisban nem hat, adását 3–4 percenként meg kell ismételni: ha 10 mg
összdózisig nincs drámai hatás, a diagnózis volt helytelen. (A naloxonnál tartósabban ható tiszta antagonista a
naltrexon.) Fontos, hogy csak tiszta antagonista használható mérgezésben, mert a kevert típusú szerek – agonista
hatásaiknál fogva – tovább ronthatják a légzést, még a nem opioidok okozta mérgezésekben is.
Bár alapelveit tekintve hasonló eljárást kell követni akkor, ha a mérgezés kevert típusú (agonista–antagonista)
szerrel következett be (például buprenorphin), ilyenkor azonban jóval nagyobb dózis – legalább 10–15 mg –
naloxont szükséges adni.
Ha a mérgezés más KIR-depresszánsokkal együtt történt, a naloxon akkor is hatásos, sőt vannak olyan
bizonyítékok, hogy a naloxon (naltrexon) bizonyos mértékig képes gátolni más centrális depresszánsok hatásait
is.
Farmakokinetika
Általában a morphinszármazékok hatástartama 4–6 óra. 10 mg morphin várható hatásmaximuma iv. adásnál 20–
30 perc, per os vagy im. 60–90 perc. A lipidoldékonyabb szerek hatása gyorsabban kezdődik, és gyorsabban is
cseng le.
9.2.6.1. Abszorpció
Az opioidok felvételét a különböző szövetekbe és szervekbe számos kémiai és fiziológiai faktor szabályozza.
Gyakorlatilag valamennyi opioid kötődik a plazmafehérjékhez, bár különböző mértékben. A legtöbb opioid jól
szívódik fel subcutan és intramuscularis adagolásnál, továbbá a száj, az orr és a gyomor–bél traktus
nyálkahártyájáról.
A per os hatékonyságban azonban jelentős különbségek vannak az egyes származékok között. Ennek az az oka,
hogy dacára az esetleges gyors felszívódásnak a bélcsatornából, az aktuális farmakológiai hatás gyengébb, mint
parenteralis adagolásnál, mert a máj közvetlenül felszívódás után „first pass‖ metabolizmus útján inaktiválja az
oralisan bejuttatott molekulákat. Ez indokolja azt is, hogy oralisan mindig jóval nagyobb dózisokat kell adni,
mint parenteralisan. A nyálban nem jelenik meg morphin. Az anyatejbe minimális mennyiség jut be, viszont
terhességben nem szabad adni, mert a méhlepényen át bejut a magzati keringésbe.
Különlegesek a felszívódási és eloszlási viszonyok, ha epiduralisan vagy intrathecalisan adunk opioidokat.
A morphin, mint relatíve gyenge lipidoldékonyságú vegyület, beadás után rostrad felé terjed, ami a
koncentrációtól és a nyomásviszonyoktól függően késői mellékhatásokhoz vezet. A hatás tartósságát nem
annyira az eliminációs viszonyok különbözősége (a CSF- és a plazmaelimináció sebessége egyaránt 3–4 óra),
hanem a CSF-ben elért igen nagy gyógyszer-koncentráció magyarázza. Ez ugyanis depóként funkcionál, és több
mint 24 órás periódusra elegendő hatásos morphint biztosít.
A morphin igen kis adagja erős és tartós (24–36 óra) analgéziát okoz spinalis bejuttatás esetén, gyengébb
szedatív és légzésdepresszív hatás mellett. Az aneszteziológiai gyakorlatban az intrathecalisan adott morphin
légzésdepressziós hatását úgy kerülik el, hogy a test felső részét megemelik, hogy ezzel megakadályozzák a
morphin rostralis terjedését a CSF-ben. Hasonló hatást érhetnek el, ha a morphint dextróz hyperbaricus oldatban
adják be. Epiduralis adagoláskor, mivel a dura mater fölé adjuk az oldatot, a nagy vascularis felvétel miatt a
vérszint magas, intrathecalis adagoláskor pedig elsősorban a CSF-ben lesz magas, míg a plazmában igen kicsi a
hatóanyag-koncentráció.
540
gyógyszertana
Erősen lipidoldékony vegyületek spinalis beadásakor – például heroin, hydromorphon stb. – az analgézia
jellegzetesen szegmentális, a neuronalis szövetbe való gyors abszorpció miatt. Ilyenkor kell a legkevesebb
mellékhatással számolni.
9.2.6.2. Disztribúció
Az opioid vegyületek viszonylag gyorsan elhagyják a vért, és legnagyobb koncentrációban a jól perfundált
parenchymás szövetekben (vese, tüdő, máj, lép) halmozódnak fel. Érdekes módon a fő raktározási hely – nagy
tömegénél fogva – a vázizom. A lipofil karakter miatt a legtöbb morphinszármazék a zsírszövetben is
felhalmozódik, különösen olyan, lassan metabolizálódó, erősen lipidoldékony ágensek, mint a fentanyl.
Nehezebben jutnak be az agyba az olyan amfoter karakterű vegyületek, mint a morphin. A többi szervhez képest
az opioidok agyi koncentrációja kicsi. A vér-agy gáton a C3-szubsztituált származékok (codein, heroin) jól
penetrálnak.
Újszülöttekben a vér-agy gát hiányzik. Mivel a morphin a placentán is könnyen átjut, szülés körüli
alkalmazásakor az újszülöttek légzésdepresszióval születhetnek.
9.2.6.3. Metabolizmus
Konjugáció. A morphin metabolizmusában a legfontosabb út a fenolos (C3) és az alkoholos (C6) hidroxil

konjugációjaglukuronsavval. A folyamat főleg a májban megy végbe. A vérben a morphin főleg konjugált
formákban van jelen. A C3 helyen konjugált morphin nem hatékony, sőt egyes megfigyelések szerint
antagonizálja a morphin hatását és neuroexcitátoros hatással (görcsök) rendelkezik. Hatását feltételezések
szerint nem μ-receptorok közvetítik, hanem a GABA/glycin rendszer. A C3 helyen szubsztituált félszintetikus
származékok kevésbé konjugálódnak, így jobban hatnak oralisan is, mert ezáltal elkerülik a máj „first pass‖
inaktiváló mechanizmusát. Sokáig azt gondolták, hogy a poláros metabolitok farmakológiailag hatástalanok,
újabban azonban azt igazolták, hogy a morphin-6-glukuronid(M6G) aktív metabolit, amelynek analgetikus
hatékonysága meghaladja a morphinét.
Az aktív metabolitok veseelégtelenség esetén felhalmozódhatnak, és az analgézia elmélyüléséhez, ugyanakkor a

mellékhatások felerősödéséhez is vezethetnek. Ezért vesebetegeken a dózis redukciójára van szükség.
Mivel az újszülöttek májának konjugálóképessége kicsi, a morphinszerű gyógyszerek hatástartama nő: ez

veszélyes légzésdepressziót okozhat.
A glukuronidok, ha a bélbe jutnak a biliaris exkréció útján, ott hidrolizálnak, és a morphin ismét felszívódik
(enterohepaticus keringés).
Hidrolízis. Észtereket (például meperidin, heroin, illetve az ultrarövid hatású remifentanil) közönséges szöveti
észterázok hidrolízis útján bontanak. Biotranszformációja során először 6-(mono)-acetylmorphinra (6-MAM)
hidrolizál, majd morfinná alakul, amely azután a szokásos módon glükuronálódik. Feltehetően a heroin hatása
az aktív metabolitoknak tudható be. A 3-O-metilációval codein képződik.
N-demetilálás. A normorphinképződés nem képvisel jelentős metabolikus utat a morphin esetében. Az így
képződött metabolit kissé hatékonyabb, mint a morphin. Voltak olyan elképzelések is, hogy ez a szervezetben
hatásos forma felelős a morphinhatásért. Ellene szól, hogy az antagonistákból is keletkezhetnek
norszármazékok, ezek mégsem rendelkeznek morphinaktivitással.
9.2.6.4. Kiválasztás
A morphin már 6 órán belül nagyrészt eliminálódik, a poláros metabolitok elsősorban a vizelettel távoznak el.
24 órán belül 75%-a kiürül. Kis mennyiség a széklettel és a verejtékkel is ürül. A glukuronidált metabolitok az
epében is kiválasztódnak, az enterohepaticus cirkuláció azonban csak alárendelt szerepet játszik a kiválasztási
folyamatban.
Gyógyszeres interakciók
Szedatohipnotikumok. Együttadáskor a centrális depresszió – különösen a légzésdepresszió – fokozódik
α 2 -adrenerg-agonisták. Fokozhatják a morphin hatását, mint például a clonidin.
541
gyógyszertana
Antipszichotikumok (neuroleptikumok). Fokozzák a szedatív hatást, a légzésre gyakorolt hatás változó. A

cardiovascularis hatások kifejezettebbé válhatnak. Egyes fenotiazinok – bár fokozzák a morphin szedatív hatását
– antianalgetikus hatásuk miatt a morphindózis növelését teszik szükségessé a kielégítő analgézia létrehozására.
Triciklikus antidepresszánsok. Fokozzák a morphin hatását. Ezt elsősorban krónikus, neuropathiás

fájdalmakban hasznosítják. Intrinsic analgetikus hatásuk nincsen.
MAO-bénítók. Együttadásuk opioidokkal relatíve kontraindikált – különösen meperidinnel –, mert hypertonia,

hyperpyrexiás coma léphet fel.
Amphetamin. Kis dózisokban fokozza a morphin analgetikus és euforizáló hatását, szedatív hatását csökkenti
(Brompton-koktél).
Antihisztaminok. Egyes vegyületek fokozhatják a morphin hatását (például hydroxyzin).
Kontraindikációk
Az alább felsorolt állapotok körültekintő és óvatos döntéseket tesznek szükségessé, a kockázatok és haszon
gondos mérlegelését kívánják meg.
Légzőszervi megbetegedések. Mindenféle légzőszervi megbetegedés kockázatot jelent, így ezek az állapotok
(például asthma bronchiale, emphysema, krónikus cor pulmonale, kyphoscoliosis), valamint súlyos obesitas stb.
kontraindikációt jelentenek.
Máj- és veseléziók. A morphin metabolizmusa, kiürülése zavart szenved, ezért a dózist csökkenteni kell ilyen
betegeken.
Terhesség. Terhesség alatti krónikus morphinhasználat következtében a foetus fizikálisan dependenssé válik in
utero és újszülöttkorban.Az újszülött légzésdepresszióval születhet.
Fejsérülések. Bár a fejsérülések nem jelentenek abszolút kontraindikációt, nagyon felelősségteljesen kell
mérlegelni opioidok használatát a légzésdepreszszió, a CSF-nyomás növekedése, valamint a hányás veszélye
miatt. A miosis pedig zavarhatja a diagnózis felállítását, illetve a sérülés alakulásának kontrollját.
Vegyes kontraindikációk. A morphin iránti érzékenység nő a következő állapotokban: colitis ulcerosa,

pancreatitis, uraemia, hypothyroidismus, Addison-kór.
A krónikus alkalmazás következményei
Az opioidok krónikus adagolásának mindenkori veszélye a tolerancia, valamint a pszichés és fizikális

dependencia.
A medicinális alkalmazáson kívül, a morphint euforizáló hatása miatt kábítószerként is fogyasztják: önkezűleg,
nem gyógyítási célra alkalmazzák, visszaélnek vele (abúzus). A gyorsan kialakuló tolerancia miatt mind
nagyobb mennyiségek bevétele válik szükségessé az eufória eléréséhez. Ezért krónikus morphinmérgezés
(morphinismus), dependencia alakul ki.
A statisztikák azt mutatják, hogy az egészségügyiek között sokkal nagyobb mértékű az opiátabúzus aránya, mint
más populációban.
9.2.6.5. Tolerancia
Mind a morphinra, mind a morphin típusú természetes, félszintetikus és szintetikus opioidagonistákra, sőt az
endogén opioid peptidekre is jellemző a tolerancia kialakulása, vagyis tartós adagolásuk következtében hatásuk
gyengül, és a dózisok növelése szükséges ugyanakkora hatás eléréséhez.
A tolerancia jelentősen befolyásolja az abúzus formáját és valószínűsíti a tovább használatot. Itt ugyanis arról
van szó, hogy addig kell növelni az adagot, ameddig az élmény bekövetkezik, illetve az elvonási tünetek nem
jelentkeznek.
A tolerancia rendszerint 2–4 hetes folyamatos vagy ismételt adagolás után lép fel. Megfigyeltek azonban már a
beadás után 12–24 órán belül is hatásgyengülést.
542
gyógyszertana
A morfinista 0,5–2 g-ot is szedhet naponta az eufória elérése céljából, de előfordul 15–20 g-os adagok
rendszeres bevétele is. (A morphin átlagos halálos adagja, egyszeri beadáskor 0,12–0,4 g a hozzá nem szokott
egyéneken!)
A tolerancia mértéke erősen függ az adás gyakoriságától, a dózisok nagyságától, az egyes dózisok között eltelt
időtől. Minél gyakrabban adunk nagy dózisokat, annál hamarabb alakul ki a tolerancia, és minél hosszabb idő
telt el az egyes kis dózisok között, annál kevésbé kell rá számítani. A tolerancia igen nagy fokú is lehet. Nem
ritka például az olyan eset, hogy 10 napon belül napi 50 mg-ról 500 mg-ra növelik a morphin dózisát, a légzési
funkciók változatlanok, ugyanakkor az obstipáció és a miosis jelentős mértékű. A folyamatosan bevitt nagy
dózisok, az elvonási tünetektől való állandó félelem növeli a függőséget is.
Érdekes módon nem minden hatáshoz alakul ki tolerancia, illetve a kialakuló tolerancia mértéke nem azonos az
egyes hatásokhoz. Megtörténhet, hogy a kábítószer-élvező, aki fokozatosan egyre nagyobb dózisokat szed az
élvezet (euphoria, gyönyör, „rush‖) megszerzése céljából, ki van téve olyan toxikus hatásoknak, melyekhez nem
alakult ki tolerancia. A μ-receptorok által közvetített, az abúzus szempontjából legfontosabb mentális
hatásokhoz igen gyorsan alakul ki tolerancia (lásd 32.4. táblázat). Ez teszi szükségessé a dózisok állandó
növelését.
Igen fontos annak ismerete, hogy az analgetikus, valamint a légzésdepresszív hatáshoz kialakult tolerancia
néhány nap alatt elmúlik.
Néhány napos absztinencia után (például a morphinista őrizetbe került vagy más okból nem jutott a szerhez)
azért lehet letális egy olyan morphindózis, amelyhez előzőleg már a szervezet hozzászokott (azaz nem váltott ki
légzésdepressziót), mert a tolerancia csökkenésével ez a dózis ismét súlyosan deprimálja a légzőközpontot.
Ugyanakkor az emetikus hatáshoz kifejlődött tolerancia az elvonás után hónapokig is fennmaradhat.
Természetesen a tolerancia kifejlődésének, illetve megszűnésének mértéke a különböző opioid
analgetikumoknál eltérő lehet.
Tolerancia kialakul a kevert agonista/antagonista típusú opioidokhoz is. Elsősorban a hallucinációk (dysphoria),
a szedáció, a légzésdepresszió csökkenését figyelték meg az agonista/antagonistákkal való krónikus kezelés
hatására. Ez nem jelent szükségszerűen kereszttoleranciát a tiszta agonistákkal.
Az antagonista hatáshoz nem alakul ki hozzászokás sem a kevert típusú szerek, sem a tiszta antagonisták
esetében (lásd 32.4. táblázat)
Kereszttolerancia azonos receptoron ható szerek között alakul ki. Ez elsősorban a μ-agonista típusú szerekre
jellemző. A kereszttolerancia azonban lehet parciális és inkomplett is. Ez a magyarázata a terápiában
alkalmazott opioid „rotáció‖ elvének. Például ha a beteg már nem reagál jól a morphinra, a hydromorphonra
áttérés hatékony lehet, akár a szokásosnál kisebb dózisban is.
9.2.6.6. A tolerancia és a dependencia kialakulásának lehetséges mechanizmusai
A kiterjedt kutatások ellenére sem sikerült e bonyolulult mechanizmusokokait megnyugtatóan tisztázni. Az is

vitatott, hogy e jelenségek kialakulásáért ugyanaz vagy más mechanizmus tehető-e felelőssé.
A tolerancia alapvetően celluláris adaptációnak fogható fel.
Néhány, a tolerancia és dependencia kialakulásának mechanizmusával kapcsolatos, jelenleg is kutatás tárgyát

képező elképzelést az alábbiakban vázolunk:
a) A ciklikus AMP szerepét bizonyították neuroblastoma-sejtkultúrákban. Morphin hatására ezen az adenil-

cikláz opioidreceptor-expresszióra képes preparátumon a cAMP-termelés csökken. Egy idő után a cAMP
mennyisége visszatér az eredeti szintre, annak ellenére, hogy a morphin továbbra is jelen van a preparátumban
(tolerancia). A morphin eltávolítása után viszont a cAMP-szint a kiindulási értéknél magasabb szintre
emelkedik, ez pedig elvonási tünetként fogható fel (dependencia), 32.7. ábra.
543
gyógyszertana
32.7. ábra. A morphintolerancia és a fizikális dependencia (elvonási tünet) kialakulásának lehetséges biokémiai
modellje
Az intracelluláris cAMP csökkenése a cAMP-dependens protein-kinázokon keresztül csökkenti a specifikus

transzkripciós faktorok foszforilációjának fokát, ezáltal növelve specifikus gének – mint például amelyek az
adenil-ciklázt és bizonyos G-proteineket, illetve más regulátoros fehérjéket kódolnak – transzkripcióját.
A cAMP mennyiségének növekedése számos celluláris funkciót befolyásol a cAMP-függő protein-kinázok

megnövekedett aktivitása miatt. Ez érinti az ioncsatornák aktivitását (a sejtek excitabilitása nő) vagy különböző
enzimek, transzkripciós faktorok működését. Feltehetően ezek a változások csak a rövid tartamú – napok, hetek
– toleranciáért, dependenciáért felelősek, míg a valódi krónikus addikció, a sóvárgás és az ismétlődő relapszus
mechanizmusait kevéssé magyarázzák.
b) A receptorreaktiváció szerepe. A cAMP-rendszerre gyakorolt hatás nem magyarázza kellőképpen a tolerancia

jelenségét. Egy újabb hipotézis szerint a receptor-„recycling‖ fontos szerepet játszhat. Fiziológiás körülmények
között, miután az endogén ligand stimulálta a μ-receptort, endocitózis után a receptor újra érzékennyé és
„újrahasznosíthatóvá‖ válik a plazmamembránon. Genetikailag módosított egereken kimutatták, hogy a morphin
hatására nem jön létre endocitózis (receptorinternalizáció), ami nagyban hozzájárulhat toleranciát és
dependenciát okozó hatásához. Ezzel szemben a methadon (szintén μ-agonista opioid), amelyet
morphindependencia kezelésére használnak – endocitózist vált ki. Ezek alapján feltételezik, hogy a μ-receptorok
normális érzékenységének fenntartásához szükséges az endocitózist követő „recycling‖, a reaktiváció.
β-arrestin. A deszenzitizáció (tolerancia, tachyphylaxia) a receptorreguláció ismert módja. A deszenzitizáció fő

mechanizmusa a receptorfoszforiláció. Agonisták okozta GPCR (G protein-coupled receptors) internalizációt a
GRK (G protein-coupled receptor kinase) által közvetített foszforiláció, az ezt követő β-arrestin-kötés jellemzi.
A foszforiláció fokozza a receptorok érzékenységét a β-arrestin iránt. Amikor a β-arrestinhez kötődik a receptor,
G-protein-aktiváló képessége csökken. Ezt a mechanizmust először az adrenoceptoroknál ismerték fel. A β-
arrestin-1 (βarr1) és a β-arrestin2 (βarr2) fontos szerepet játszik a GPCR-k funkciójában (trafficking). A βarr2
szerepét igazolták μ-opioidreceptor regulációjában. A morphin gyenge szubsztrátja a βarr 2-kötésnek. βarr2 knock
out egereken azt találták, hogy a morphin analgetikus hatása fokozódott és csak limitált tolerancia alakult ki.
Érdekes, hogy ezek az állatok nem voltak érzékenyek a morphin olyan toxikus mellékhatásaira, mint az
obstipáció vagy a légzésdepresszió.
544
gyógyszertana
c) A receptorszétkapcsolódás folyamatának szerepe a tolerancia kialakulásában. E hipotézis szerint a tolerancia

kialakulása a μ-receptor és a G-protein strukturális kapcsolódásának, a második messenger rendszernek a
zavarára vezethető vissza.
d) Újabban δ-opioidreceptorok szerepét mutatták ki a tolerancia kialakulásában, ill. fenntartásában.
e) NMDA-receptorok szerepére utalnakállatkísérleti adatok. NMDA-antagonisták (például ketamin,

dextrometorphan), csökkentik a tolerancia kialakulását a morphinhoz (μ-agonistákhoz). Ebből kiindulva
feltételezték, hogy olyan NMDA-antagonisták kifejlesztése, amelyek elősegíthetnék a μ-receptor
újrakapcsolódását a target ioncsatornákhoz, klinikailag hasznos eszközök lehetnének az opioid analgetikus
tolerancia prevenciójában vagy reverzálásában.
f) Vannak, akik az endogén opioidok szerepét feltételezik a dependencia kialakulásában. Az elmélet lényege,
hogy krónikus alkalmazáskor az exogén opioidok – feedback-mechanizmus útján – visszaszorítják az
endorphinok termelődését (lásd 32.3. ábra); elvonáskor az endogén opioidok hiánya elvonási szindrómát vált ki.
Az elmélet kiterjeszthető más transzmitterrendszerekre is, vagyis az opioidok tartós alkalmazásuk során gátolják
a transzmitterek szintézisét, felszabadulását, ami feedback-mechanizmus útján oda hat, hogy a szintetizáló
enzimek aktivitása megnő, több transzmittert állítanak elő: ennek gátlásához egyre nagyobb és nagyobb
mennyiség szükséges az illető szerből (tolerancia); a szedés abbahagyásakor, elvonáskor pedig a fölös
mennyiségben előállított transzmitter (szimpatikus, paraszimpatikus stb.) elvonási tüneteket vált ki
(dependencia).
g) Hiperalgézia. Érdekes jelenség, hogy tartós morphin- (fentanyl-, remifentanil-) adagoláskor megnő az
érzékenység a fájdalom iránt (hiperalgézia). A spinalis dynorphinrendszer vagy a bradykininreceptor aktivációja
játszhat szerepet e jelenség kialakulásában.
9.2.6.7. Dependencia. Függőség
Az opiátok tartós, krónikus adagolása (abúzusa) mind pszichés, mind fizikai dependenciát kivált.
Általában az opiátabúzus a következő esetekben alakul ki:
•Opiátokkal végzett orvosi kezelés után (ez az eseteknek csak igen kis hányadában következik be).
•Experimentális, „rekreációs‖ használat során, amely sokszor intenzív, kényszeres használatba megy át.
Az opiátabúzus diagnózisa egészségügyieknél vagy methadon fenntartó programban résztvevőknél nem könnyű,
mert látszólag teljesen normálisan funkcionálnak. Ismeretesek 15 éves heroinhasználat mellett normális,
produktív életvitelre képes individuumok is, akik évekig csak alkalomszerűen nyúlnak a droghoz és nem válnak
fizikailag dependenssé tőle.
Kezdetben a morphin a szellemi képességeket, az emlékezést, sőt a művészi alkotómunkát sem rontja, esetleg az
eufóriás, nyugodt lelkiállapot még elő is segítheti azt. Fokozatosan kialakul azonban egy olyan stádium, amikor
a betegek csak addig rendezettek, amíg a morfin hatása alatt állnak, és amint a hatás elmúlt, fokozatosan
depresszióba kerülnek, és elvesztik munkaképességüket. A morphindependens egyén jelleme lassanként
átalakul. Érzelmi világának középpontjába a morphin megszerzése kerül; ennek érdekében mindenre képessé
válik. Idővel a felfogás, az emlékezőképesség és minden intellektuális művelet nehézkes lesz, a kábítószerfüggő
elhanyagolja a munkáját, karrierjét, családját. Tovább súlyosbíthatja a helyzetet, hogy idővel hallucinációk,
félelemérzés, üldöztetéses téveszmék támadhatnak.
A krónikus mérgezésre jellemző szomatikus tünetek is kialakulnak. A beteg fokozatosan leromlik. Bőre
halványsárga színű, száraz, petyhüdt és korpázó lesz. Mindenütt tűszúrások és a számtalan összefolyó injekciós
sérülés, fertőzés, gennyedés nyomán hegesedések borítják testét. A haj őszül és csomókban hull. Az
emésztőnedvek hiányos termelése étvágytalanságot okoz. Idült bélhurut, tartós obstipáció (időnkénti hasmenés)
alakul ki. A pupillák szűkek, a fogak szuvasodnak, a szexuális aktivitás gyengül, majd megszűnik. Végül a
beteg csonttá-bőrré soványodva intercurrens betegségben (sepsis stb.) hal meg.
Fizikális dependencia. μ típusú opioidagonisták (pl. morphinon, heroinon kívül oxycodon, hydromorphon,
meperidin stb.) tartós adagolásának megszakításakor vagy antagonista beadására pszichés és szomatikus
(fizikális) elvonási tünetek lépnek fel (absztinencia-szindróma).
545
gyógyszertana
A fizikális dependenciáig mindig fokozatosan jut el az opiátélvező. Eleinte általában úgy érzi, hogy kontrollálni
tudja a drog szedését, és kezdetben csak homályos elképzelései vannak arról, hogy függővé válhat. Napi több
„rekreációs‖ dózis heroint (vagy hasonló opiátot) szedő egyén hetek alatt klinikailag manifeszt dependenssé
válhat.
Az elvonás időszakában a „rush‖ pozitív megerősítő („reinforcing‖) hatását (lásd a Kábítószer-abúzus című
fejezetet) még fokozza az elvonási tünetek gyors megszüntetésének vágya.
Sok, fizikailag dependens egyén kénytelen beérni azzal, hogy a szokásos adag már csak az absztinencia-
szindróma elkerülésére elegendő. Az absztinencia-szindróma elkerülhetetlenül bekövetkezik az utolsó
heroinadag után 8–12 órával vagy antagonista beadására.
Általános szabály, hogy a rövid hatástartamú kábítószerek rövid ideig tartó, de intenzív , a hosszabb
hatástartamúak elhúzódóbb, de enyhébb elvonási tüneteket okoznak (32.8. ábra a, b).
A morphin gátolja az adenil-ciklázt, így csökken a cAMP-képződés (fekete vonal); ezt követi egy szekunder
adenil-cikláz expresszió növekedés (kék vonal), olyan mértékben, hogy a cAMP-termelés visszatér az eredeti
szintre, dacára a morphin jelenlétének, azaz tolerancia (T) fejlődik ki; amikor a morphinexpozíció megszűnik,
cAMP-túltermelés van (elvonási tünetek), amely a fizikális dependencia (D) jele; ezek a tünetek addig állnak
fenn, ameddig az adenil-cikláz-expresszió visszatér a normális szintre
Az elvonási tünetegyüttest rendkívül heves izgatottság, szorongás, félelemérzés, sírás, remegés vezeti be:
gyakoriak a dührohamok, a hallucinációk. Feldúlt állapotban a beteg gyilkosságot, öngyilkosságot követhet el.
Minél súlyosabb az addikció, annál súlyosabbak az elvonási tünetek. A pszichés tüneteket jellemző szomatikus
elvonási tünetek kísérik. A morphin elhagyása után 5–6 óra múlva erős szekréció indul meg; bő nyáladzás,
hasmenés, izzadás, pollutio. Rhinorrhoea, lacrimatio, hányás, gyakori ásítás, borzongás (libabőr),
hyperventilatio, hyperthermia, mydriasis, izomfájdalom, súlycsökkenés, hemokoncentráció jellemző.
A morphin (heroin) elvonási tünetei
A tünetek 0–4 súlyossági kategóriákba sorolhatók:
0erős vágy és szorongás
1ásítás, könnyezés, orrfolyás, izzadás
546
gyógyszertana
2előző tünetek + mydriasis
libabőr
étvágytalanság
tremor
hőhullám
hidegrázás
általános fájdalmak
3–4előző tünetek erősödése + a hőmérséklet, a vérnyomás és a pulzusszám növekedése
A testi állapot erősen és rohamosan romlik. Fáradékonyság, erős kimerülés jelentkezik. A beteg fájdalmakról,
paraesthesiákról panaszkodik. A legsúlyosabb esetekben vasomotor-gyengeség, esetleg életveszélyes
szívgyengeség következhet be. A súlyos állapot morphinnal vagy rokon vegyületével megszüntethető
(szuppresszió).
Az 1. fokozat elvonási tünetei nem igényelnek kezelést. A kórkép enyhe influenzánál nem súlyosabb. A
megvonásos állapot kezelését a 2. fokozat esetén kell elkezdeni.
A tünetek időbeli lefolyása jellemző.
Korai tünetek (primer absztinencia). 12–14 órával az utolsó adag után nyugtalan alvás, rossz ébredés, majd
mydriasis, anorexia, libabőr, nyugtalanság, tremor, intenzív ásítás, tüsszögés, lacrimatio, izzadás, hasmenés,
pollutio, hányás, coryza, gyengeség, depresszió lép fel. Erre a szakaszra jellemző még, hogy váltakozva fázás,
kimelegedés, pilomotorizgalom („hideg pulyka tünet‖), csontfájdalom, izomfájdalom jelentkezik. A hát-, illetve
a végtagok izomspasmusa akaratlan rúgó mozgást („kicking the habit‖) vált ki. A CO 2-ra adott légzési válasz
eltúlzott („rebound‖). Leukocytosis (több mint 14 000/mm3), a táplálékhiány, hányás, izzadás miatt súlyvesztés,
dehidráció, ketosis, sav-bázis zavar, cardiovascularis collapsus következik be. Görcs nem jellemző. Az állapot
ritkán halálos kimenetelű. A tünetek intenzitása 24 órával az elvonás után a leghevesebb, 7–10 nap alatt ez a
fázis elmúlik.
Késői tünetek (szekunder absztinencia). Az ismertetett tünetek lezajlása után a légzőközpont CO2-érzékenysége
megint csökken. Ez a fázis 26–30 hétig is eltarthat, de ezt hypotensio, bradycardia, hypothermia, mydriasis
jellemzi. Egészséges egyéneken ritkán igényel sürgősségi beavatkozást, és nem jelent életveszélyt. Az ilyenkor
jellemző stresszintolerancia, az önbizalom/önértékelés csökkenése, a rossz közérzet rendszerint relapsushoz
vezet.
Az elvonási tünetek elmúltával a beteg állapota általában gyorsan javul. A krónikus morphinmérgezés
fokozatosan megszűnik, és a beteg teljesen visszanyeri normális testi és lelki egyensúlyát. A visszaesés azonban
rendkívül gyakori, amelynek a pszichés dependencia, a gyógyszertől való emocionális függés az oka. Az
orvosok félelme ettől a jelenségtől az a tényező, amely alapvetően limitálja az opioid fájdalomcsillapítók
klinikai használatát.
Antagonista által kiváltott (precipitált) elvonási szindróma. Igen gyors onset és súlyos tünetek (súlyosabbak,
mint spontán elvonás esetén) jellemzik. A hatás csak nagy dózis agonistával (például morphin) ellensúlyozható.
Akutan, robbanásszerűen alakul ki az elvonási tünetegyüttes, a tiszta opiátantagonista naloxon beadásakor. Ez a
nagy affinitású, kompetitív antagonista azonnal leszorítja a μ-receptorról a morphint (heroint stb.), és ezért már
3 perccel a beadás után igen heves elvonási tünetek jelentkeznek. A hatás maximuma 10–20 perccel a beadás
után áll be. Az állapot nagyon súlyos lehet, de kb. 1 óra alatt lecseng. A naloxon által indukált elvonási
szindróma az antagonista hatástartamának függvénye és direkt összefüggést mutat a dependencia fokával (32.8.
ábra, c).
Opiátdependens egyénnek kis dózis antagonista beadása diagnosztikus értékű, akár az addikció tényét akarjuk
tisztázni, akár a farmakoterápia stratégiáját akarjuk felállítani.
Újszülöttek elvonási szindrómája. Az opioidelvonás speciális esete az opioiddependens anya újszülöttjének

elvonási szindrómája. Mivel az opiátok átjutnak a placentán, és a szülés folyamán a bevitel szünetel, az
547
gyógyszertana
újszülöttön 6–10 órával a születés után elvonási tünetek lépnek fel: ingerlékenység, magas hangú sírás, tremor,
csuklás, hiperaktív reflexek, szapora légzés, hasmenés, tüsszögés, ásítás, láz.
Heroinaddikt anya esetében már az első napon, methadonszedőnél több nap után léphetnek fel a tünetek. A
methadonelvonás az újszülöttön súlyosabb, de jobb prognózisú szindrómát vált ki, mint a heroinelvonás.
Ha az anya morfinista, az adagot fokozatosan csökkenteni és a foetust monitorozni kell, mert az intrauterin
elvonás halálos kimenetelű lehet.
A terápia az újszülött kezelése oralis ópiummal (paregoric, alkoholos ópiumoldat 2 ml/3–4 óránként) vagy
methadonnal.
A praenatalis ópiumdependencia tartós következményeinek mechanizmusa kevéssé tisztázott. Ajánlatos az anyát

methadonon tartani és az újszülöttet kezelni. Az anyát elvonás alá vetni azzal a veszéllyel járhat, hogy újrakezdi
az „utcai‖ opiátabúzust, és így az újszülött nem kapja meg a megfelelő perinatalis ellátást.
Szintetikus morphinszármazékok elvonási tünete. A farmakokinetikai különbségek (elsősorban a

hatástartam, lásd később) magyarázzák, hogy például meperidin elvonásakor a szindróma igen hevesen, néhány
óra alatt lezajlik. A meperidin utolsó adagja után 3 órával kezdődik és 8–12 óra múlva éri el csúcspontját az
elvonási tünetegyüttes, majd 24 óra alatt fokozatosan csökken. Általában a tünetek megegyeznek az előzőkben
leírtakkal, kivéve az izomrángást, amely kifejezettebb.
Methadon esetében napok telnek el az elvonási tünetek csúcspontjáig.Az utolsó dózis után 24-48 órával
kezdődik az enyhébb primer vagy korai absztinencia-szindróma, amely a 3. napon éri el a maximumát, és a 3.
héten kezd csökkenni. Gyógyulás a 6. héttől várható. Methadon esetében is – bár a szer megvonása csak enyhe
tüneteket vált ki – az antagonistával precipitált szindróma igen súlyos lehet. A 32.9. ábra mutatja az elvonási
tünetek súlyosságát, időbeli lefolyását, morfinnal összehasonlítva.
548
gyógyszertana
c) Antagonistával precipitált elvonási tünetek
Kevert agonista/antagonisták, parciális agonisták elvonási tünetei.A kevert opioid agonista/antagonisták, mint
például pentazocin, butorphanol, nalbuphin,valamint a parciális agonisták (buprenorphin) lényegesen gyengébb
abúzuspotenciállal rendelkeznek, mint a tiszta μ-agonisták. A buprenorphin kivételével egyik sem mutat
keresztdependenciát a heroinnal, viszont elvonási tüneteket precipitálhatnak.
Elhagyásuk ugyancsak vezethet elvonási tünetek kialakulásához, de ezek teljesen más jellegűek és
természetűek, mint a mü-agonisták esetében. Ezek a tünetek – szorongás, étvágycsökkenés, testsúlycsökkenés,
tachycardia, borzongás, a testhőmérséklet növekedése, hasi görcsök – általában nem súlyosak. A pentazocin, a
kevert agonista/antagonista analgetikum rendelkezik bizonyos pozitív megerősítő hatással, gyenge
abúzuspotenciállal. Nem medicinális használata előfordul. A pentazocin az antihisztamin tripelennaminnal
kombinálva a Ts and blues néven egy időben népszerűvé vált a kábítószerélvezők körében. Ezt az
abúzusproblémát viszont áthidalták a pentazocin–naloxon kombinációs tabletta formulálásával (lásd később).
Keresztdependencia jellemző a tiszta μ-agonista opiátok között, de nem észlelhető mü-agonisták és parciális
agonisták (kivétel a buprenorphin) vagy mü-agonisták és kappa-agonisták között. Még a gyengébb mü-
agonisták – mint a kodein vagy dextropropoxifen – és a heroin között is keresztdependencia áll fenn.
Az opiátelvonási tünetegyüttes ritkán jelent valódi életveszélyt. Beavatkozás hiányában is elmúlik, és kevésbé
veszélyes, mint például alkohol vagy barbiturátok okozta absztinencia-szindróma, amelyhez sok tekintetben
hasonló (lásd Kábítószer-abúzus című fejezet, 33.6. táblázat).
549
gyógyszertana
Pszichés dependencia. Az opioidok drogéhséget, drogkereső magatartást kiváltó hatásaiért az általuk okozott
eufória, nyugalom, a stressz-szituációk iránti indifferencia, (különösen iv. adáskor) felelős elsősorban. Ehhez
hozájárul a szexuális orgazmusra emlékeztető abdominalis tünetegyüttes, valamint az örömszerzés iránti vágy
mint motiváció a drog megszerzésére és élvezetére (abúzus).
A pszichés dependencia nagyon bonyolult és sok részletében még ma sem feltárt és ismert jelenség, és sok orvos
számára jelenti az opioidok széles körű alkalmazásának legfőbb akadályát.
Mégis az opioidok e tényleges veszélyei ellenére sem létezhet olyan körülmény, amely miatt a megfelelő és
szükséges fájdalomcsillapítást meg lehetne tagadni az arra rászoruló betegektől. Az opioidok
abúzuspotenciáljától való babonás félelem vagy a kábítószerek felírásával kapcsolatos törvényi előírások
szigorúsága sem lehet akadálya az adekvát, opioid alapú fájdalomcsillapításnak. Ma ez különösen igaz, amikor
erős hatású, retardált felszívódású oralis készítmények is rendelkezésünkre állnak.
Addikció. A tolerancia, valamint a specifikus elvonási (absztinencia) szindróma (fizikális dependencia) és

jellegzetes pszichés dependencia (drogéhség, drogkereső magatartás) együttes fennállását általában addikciónak
nevezik, melynek lényege, hogy az életvitel középpontjában a drog megszerzése áll.
9.2.7. A morphin klinikai alkalmazása

Adagolás, készítmények. Akut és krónikus fájdalomcsillapításra 10–15 mg sc., im., 10–60 mg per os;
szívsebészeti anesztéziában 2–3
mg iv.; intrathecalisan 0,1–1 mg, epiduralisan 2–6 mg.
A krónikus fájdalomcsillapításban követhető eljárások:
Pro re nata (szükség szerinti adagolás, PRN). A PRN szerint a beteg csak akkor kap fájdalomcsillapító
injekciót, amikor az előírt 4–6 óra eltelt, hiába tért már vissza a fájdalom korábban. Így a beteg várakozni
kényszerül addig, amíg olyan súlyos lesz a fájdalma, hogy már csak nagy – szedatív, emeticus stb.
mellékhatásokkal járó – dózisok hatásosak. Ma már ezt a metódust nem fogadják el, korszerűbb kezelési módok
váltották fel.
Óra szerinti adagolás. Mai felfogásunk szerint folyamatos fájdalomban nem szabad megvárni, amíg a beteg
igényli a fájdalomcsillapítót, hanem preventíve 3–4 óránként vagy még gyakrabban, az individuális szükséglet
szerint oralisan kell adagolni. Ha ugyanis folyamatosan, azaz szigorúan „óra szerint” (legalább 4 óránként)
adjuk az oralis készítményt, megfelelő vérkoncentrációt biztosítunk, megkíméljük a beteget az injekció
kellemetlenségeitől, és kielégítő fájdalommentességet biztosítunk. Ez a kezelési forma kisebb dózisok
alkalmazását teszi lehetővé, így a mellékhatásokkal is kevésbé kell számolni.
A WHO által ajánlott lépcsőzetes kombinatív fájdalomcsillapítás. Tumoros betegek fájdalomcsillapítására a

WHO által kidolgozott lépcsőzetes rendszer ajánlott, amely szerint opioidok mellett nem szteroid
gyulladásgátlók és adjuváns szerek kombinációját alkalmazzák (lásd II. kötet, Farmakoterápia).
Transdermalis (TDS = transdermal delivery system) bejuttatással (tapasz) is megfelelő szisztémás hatás, stabil
vérszint érhető el. Elsősorban fentanylt adagolnak ilyen módon onkológiai betegek tartós fájdalomcsillapítására.
Sublingualisan adagolják például a buprenorphint.
Intranasalis adagolás is célravezető lehet olyan esetekben, amikor másképpen nem lehetséges a beadás.
Regionális (spinalis) analgézia. A spinalis támadáspont, ill. a spinalis opioidreceptorok jelenlétének igazolása
indokolta az intrathecalis, ill. epiduralis adagolás bevezetését, mivel így adagolva a szereket, direkt hatásuk van
a gerincvelői opioidreceptorokra. Ez az adagolási forma a dózisok csökkentését tette lehetővé, regionális
analgéziát eredményezett, ill. a centrális mellékhatások (légzésdepresszió, hányás-hányinger) redukciójával járt.
Bár kezdetben azt remélték, hogy az epiduralis adagolásnál centrális mellékhatások nem lépnek fel, és a
motoros, vegetatív vagy egyéb szenzoros funkciók érintetlenek maradnak, a tapasztalatok azt mutatják, hogy
„késői‖, naloxonnal reverzálható légzésdepresszió ilyenkor is felléphet. Viszketés, hányinger, hányás ugyancsak
nem ritka melléktünetek a gerincvelő közeli adagolások következtében. Spinalis adagolásra leggyakrabban
használatos szerek a morphinon kívül a fentanyl és származékai.
550
gyógyszertana
PCA (patient controlled analgesia). Relatíve új bejuttatási technika a betegvezérelt fájdalomcsillapítás, a PCA
(patient controlled analgesia). Rendszerint morphint adagolhat magának a beteg egy pumpa segítségével,
amelynek programozása kizárja a túladagolás lehetőségét.
Innovációs adagolási formák
TCI = target controlled infusion (komputerizált pumpa segítségével alakítják ki a kivánt plazmaszintet).
OFFC = oral transmucosal („nyalóka‖) fentanyl-citrat áttöréses tumoros fájdalmakban.
OROS = oral osmotic pump (pl. hydromorphon oldatot tartalmaz, az ozmózis miatt az oralis biohasznosulás nő).
DUROS = gyufaszál méretű bőr alatti implantáció (1 éves időtartam).
OXYTREX = oxycodon (10 mg) + ultraalacsony dózis (0,001 mg) naltrexon (antagonista). Tolerancia
kialakulása kevésbé várható.
REMOXY = abúzusrezisztens forma: oxycodontartalmú, viszkózus, ragadós kapszula, nem

injektálható/szippantható.
AEROLEF = inhalálható (aerosol liposoma) fentanyl. Gyors onset: áttöréses fájdalomban előnyös.
A morphin injekcióban (Morphinum hydrochloricum), illetve oralis retardkapszulában (pl. M-Eslon) és

tablettában (MST Continus), morfin-szulfát só formájában van forgalomban. Korszerű fájdalomcsillapításra
nyújt lehetőséget a gyógyszer-technológia fejlődése: a kontrollált (retardált) felszívódású tabletták (kapszulák)
alkalmazása lehetővé teszi a napi 2–3 adagban való oralis beadást, ami egyenletes vérszintet biztosít, és javítja a
compliance-t is.
Egyes retard készítmények a mikrokapszula-technológiának köszönhetően tápszondán keresztül is adhatók,

illetve ételbe is keverhetők. E készítmények előnye a tartósabb és stabilabb analgézia.
Készíthető a morphinból magisztrálisan(Morphini hydrochloridum) kúp, oldat, (csepp), bár ma a korszerűbb

gyári gyógyszerformákat részesítik előnyben.
9.3. Az opioidreceptorokon ható legfontosabb természetes,

félszintetikus és szintetikus vegyületek
9.3.1. Természetes vegyületek
9.3.1.1. Codein
A codein• fájdalomcsillapító hatása 6-szor, de köhögéscsillapító és légzésdepresszív hatása csak 3-szor

gyengébb a morphinnál.
Hatásmódja nem egészen tisztázott; gyenge affinitással kötődik az opioidreceptorokhoz. Feltételezhető, hogy
köhögéscsillapító hatását nem a sztereospecifikus μ- vagy κ-receptorok közvetítik, mivel jobbra forgató,
analgetikus hatással nem rendelkező származékok (például a dextrometorphan) is jó köhögéscsillapítók.
Oralisan 30 mg codein ekvianalgetikus 300–600 mg acetilszalicilsavval: kombinációjuk additív szinergizmust

eredményez. A codeint lehet kombinálni nem szteroid gyulladásgátlókkal, simaizomgörcs-oldókkal,
ephedrinnel. Köhögéscsillapító hatása 15 mg-ban kifejezett: kínzó száraz, köpetürítéssel nem járó köhögések
gyógyszere (lásd Köhögéscsillapítók című fejezetet). A bélmozgásokat gátolja, obstipál. Ez utóbbi hatása enyhe
diarrhoeában terápiás értékű. Angina pectorisban adjuváns szer.
Nem kábítószer, enyhe hozzászokást, „codeinismust‖ leírtak, valódi dependenciát nem.
A szervezetben mintegy 10%-a morphinná alakul. Kvalitatíve különbözik a morphintól abban, hogy nagy
dózisban izgatottságot, görcsöket okoz.
Codein, oxycodon esetében a first pass effektus kisebb a C-3 helyen jelen lévő metilszubsztitúció
következtében.
551
gyógyszertana
Ma egyre ritkábban alkalmazzák a codeinszármazékokat köhögéscsillapításra addiktív természetük és egyéb

mellékhatásaik (obstipatio) miatt.
9.3.2. Félszintetikus (fenantrénvázas) származékok

9.3.2.1. Morphinszármazékok
A dihydromorphinon (hydromorphon•) a morphinnál kb. 8-szor, a 14-OH-származék, azoxymorphon a

morphinnál kb. 10-szer erősebb μ-agonista analgetikum. Farmakológiai hatásaik a morphinéival teljesen
megegyeznek.
A heroint (diacetylmorphin) a morphin mindkét hidroxilcsoportjának acetilálásával állítják elő. (Az illegálisan
előállított heroin intenzív ecetszaga innen ered.) Erős fájdalomcsillapító és kábítószer.
A versenylovakat izgatja, futásukat gyorsítja, légszomjukat csökkenti (tiltott dopping). Angliában alkalmazzák
orvosi célra, főleg terminális állapotban, oralisan.
Erősen lipidoldékony vegyület. Biotranszformációja során morphinná alakul, hatása ennek az aktív metabolitnak
tulajdonítható. Hatástartama rövidebb, mint a morphiné (2 óra).
Használata a legtöbb országban tiltott, illegális, szigorú nemzetközi kontroll alatt áll (lásd részletesen a
Kábítószer-abúzus című fejezetet).
9.3.2.2. C-3 helyen szubsztituált morphin- (codein-)származékok
A codein származékai közül a dihydrocodein•(hydrocodin), adihydrocodeinon(hydrocodon) és

azoxycodon•tartoznak ide.
Ezek valamennyien gyengébbek a morphinnál (kivéve az oxycodont, amely azzal megegyező hatékonyságú),
illetve ekvianalgetikus dózisban adagolva ugyanolyan mellékhatásokkal rendelkeznek. A dihydrocodein a
codeinnél erősebb, nem kábító hatású fájdalom- és köhögéscsillapító. Az oxycodon kábítószer, daganatos
betegségekkel járó fájdalmak, illetve köhögés csillapítására használják.
A codein, oxycodon, hydrocodon demetilálását a CYPD6 végzi, amelynek hatására aktív metabolitok (pl.
codeinből – morphin) képződnek. A CYPD6 genetikai polimorfizmusát kimutatták és összefüggésbe hozták az
analgetikus hatások egyéni variációival.
A C-3 helyen etilcsoportot tartalmazó morphinszármazék az ethylmorphin•. A codeinhez hasonló, valamivel

erősebb analgetikum. 20–50 mg-ban oralisan hat: köhögést, fulladást csillapít; náthában a szekréciót és a
nyálkahártya-duzzanatot csökkenti. A szem nyirokáramlását fokozza. Nem szteroid gyulladásgátlókkal
kombinálják.
9.3.2.3. N-szubsztituált félszintetikus vegyületek
Tulajdonságaikat a kevert agonista/antagonistáknál (nalorphin, buprenorphin, butorphanol stb.), illetve a tiszta

antagonistáknál (naloxon, naltrexon) tárgyaljuk részletesen.
Szintetikus opioidok
9.3.2.4. Morphinanok
Kémiai szerkezet tekintetében a morphinhoz a legközelebb álló csoport.
Legismertebb az agonista levorphanol. A d-izomer, a dextrorphan analgetikus hatással nem rendelkezik. Az N-

allil-származék levallorphan antagonista karakterű. A levorphanol metilált jobbra forgató származéka, a
dextrometorphan• köhögéscsillapító (lásd később). A butorphanolagonista/antagonista származék (lásd később).
9.3.2.5. Fenilpiperidinek (meperidin és származékai)
9.3.2.5.1. Meperidin (pethidin•)
Nálunk a legismertebb és leggyakrabban alkalmazott szintetikus morphinszármazék a meperidin. Analgetikus

hatása 7–10-szer gyengébb a morphinénál im., sc. 75–100 mg meperidin ekvivalens 10 mg morphinnal. Oralisan
552
gyógyszertana
is jól és gyorsan hat (bioavailability: 40–60%). Hatása 15 perc múlva kezdődik és 2–4 óráig tart. Bár a
meperidin szerkezete jelentősen eltér a morphinétól, mégis ahhoz hasonlóan μ-agonista, morphinszerű
analgetikum.
A meperidin és morphin hatásai közötti különbségek
A meperidin:
•Kevésbé hipnotikus.
•Nem csillapítja a köhögést.
•Rövidebb a hatástartama (2–4 óra).
•Nem okoz obstipációt.
•Kevésbé okoz vizeletretenciót.
•Kevésbé relaxálja az uterust; nem lassítja a szülés folyamatát.
•Biliaris hatása gyengébb (de az Oddi-sphinctert összehúzza).
•Mioticus hatása gyengébb.
•Toxikus adagokban (vagy vesebetegekben) tremort, görcsöket okoz (valószínűleg metabolitja, a normeperidin
felelős ezért).
Légzésdepresszív és emeticus hatása úgy aránylik a fájdalomcsillapító hatáshoz, mint a morphiné.

Cardiovascularis hatása im. és per os nem jelentős, iv. növelheti a szívfrekvenciát. (Ezért tachycardiában adása
kontraindikált.)
Spasmogen hatása az analgetikus hatáshoz viszonyítva gyengébb, mint a morphiné. Antimuszkarin hatása
vitatott, de egyes mellékhatásai – szájszárazság, látászavarok – emellett szólnak. Más gyógyszerek felszívódását
késleltetheti a gyomorkiürülés lassítása miatt.
Műtéti premedikációban gyakran alkalmazzák, különösen a mellkas- és a szívsebészetben, mert gátolja a szív-
és a bronchusreflexeket.
Farmakokinetika. Mivel ameperidinfőleg a májban metabolizálódik, májcirrhosisban a bioavailability (80%) és

a hatástartam nő. Metabolizmusa során először meperidinsavvá hidrolizál, majd részben konjugálódik, illetve
normeperidinné demetilálódik, amely hallucinogén és konvulzív metabolit, majd normeperidinsavvá hidrolizál.
A normeperidin jelentős mennyiségben felhalmozódhat vesebetegekben, illetve olyan betegekben, akik
többszörös, nagy dózisokat kaptak. Nagy koncentrációkban görcsöket okoz, különösen gyerekekben.
Interakciók. MAO-bénítókkal együtt adva súlyos légzésdepresszió, delirium, hyperpyrexia és görcsök

jelentkezhetnek. Ennek oka feltehetően az, hogy a MAO-bénítók valamilyen alternatív metabolikus utat
gátolnak, melynek következtében a normeperidinképződés fokozódik. Chlorpromazin, triciklikus
antidepresszánsok fokozzák a légzésdepressziót, a diazepam nem.
9.3.2.5.2. Diphenoxylat
A diphenoxylat• kizárólag obstipáló hatással rendelkező meperidinszármazék, mely Reasec néven atropinnal
kombinálva használatos nálunk. Metabolitja, a difenoxin is obstipálószer. A diphenoxylat a legkülönbözőbb
eredetű – ételellergiák, diétahibák, utazás/stressz, menstruáció okozta – hasmenésekben használható napi 20 mg
dózisban. Nagy adagokban (60 mg) enyhe eufóriát okoz, szupprimálja a morphinabsztinencia-szindrómát. Mivel
nem oldódik vízben, abúzusveszély gyakorlatilag nincs.
9.3.2.5.3. Loperamid
A loperamid• szintén diarrhoeában használatos, más opiátaktivitással nem rendelkező gyógyszer. Az agyba
nehezen jut be. Lassítja a gyomor-bél motilitást, a szekréciókat csökkenti. Dependenciát nem okoz.
Kalciumdependens enzimek aktivitását gátolja: nagy dózisban az opioidreceptorokon kívül a calmodulinhoz is
553
gyógyszertana
kötődik. Szokásos napi dózisa 4–8 mg, maximum napi 16 mg. Legfőbb mellékhatása, hogy hasi görcsöket
okozhat.
Mindkét szert hónapokig adagolták; az elvonás az ábrán feltüntetett 0. napon kezdődött; az ordinátán az elvonási
tünetek intenzitását tüntettük fel pontrendszer alapján
9.3.2.5.4. Fentanyl
A fentanyl• az egyik legerősebb opioid analgetikum, amely klinikai alkalmazást nyert. Mintegy 100-szor
erősebb, mint a morphin. A fentanyl analgetikus, valamint légzésdepresszív hatása igen erős, de rövid ideig (30–
60 perc) tart. Rövid hatástartamát nagyfokú lipidoldékonysága és a gyors redisztribúció okozza. A P450
izoenzim, a CYP3A4 N-dealkilálja a fentanylt a májban. CYP3A4 a vékonybélben is található, ez felelős a
fentanyl „first pass‖ metabolizmusáért oralis adagolás esetén.
Sovány betegekben elhúzódóbb hatású. Hisztaminfelszabadulást kevésbé okoz, mint a morphin. (Ez általában
jellemző a fenilpiperidin-származékokra.) Izomrigiditást okoz (mellkasmerevség), ami tovább nehezíti a légzést.
Ez feltehetően a striatalis dopaminerg rendszerre gyakorolt hatás, amely naloxonnal gátolható. Intravénásan
kombinálják egy butyrophenonszármazékkal, a droperidollal az ún. neurolept analgéziában, illetve
anesztéziában. A droperidol nem fokozza sem analgetikus, sem eufóriás hatását (lásd Általános érzéstelenítők
című fejezetet). 0,05–0,1 mg fentanyl ekvivalens 1–2 mg morphinnal, illetve 10–20 mg meperidinnel iv.
adagolva.
Az erősen lipidoldékony fentanylszármazékok transdermalisan is jól felszívódnak. Tapasz formájában

alkalmazzák krónikus (elsősorban tumoros) fájdalomcsillapításra. Hatóanyag-tartalomtól függően egy tapasz 2–
3 napig tartó fájdalommentességet biztosít. Előfordulhat, hogy nem minden hatás időtartama azonos: egyes
hatások tovább fennmaradnak, mint az analgézia (például légzésdepresszió).
A fentanylt és származékait alkalmazzák epiduralisan és intrathecalisan is.
A fentanyl analógjai az alfentanil•, illetve a sufentanil•, a legújabb pedig a remifentanil. Az alfentanil

szelektív és hatékony μ-agonista analgetikum, gyengébb, mint a fentanyl. Hatása gyorsabban kezdődik és még
rövidebb ideig tart. A remifentanil ultrarövid hatású μ-opioid, hatása 1–2 perc alatt kezdődik és 8–10 perc alatt
el is múlik mivel észter lévén, hatását a szöveti észterázok bontják (lásd Általános érzéstelenítők című fejezetet).
9.3.2.6. Diphenylheptanok (methadon és származékai)
9.3.2.6.1. Methadon
A methadon• hatásspektruma lényegében a morphinéval megegyező, μ-agonista típusú analgetikum.

Tablettában és injekcióban van forgalomban.
Újabban a racém (d,l) módosulatról kimutatták, hogy gátolja az NMDA-receptorokat és a monoaminok

reuptake-ját. Ezek a nem-opioid tulajdonságok magyarázhatják, hogy morphinra kevéssé reagáló fájdalmakban
is hatásos.
Előnyei közé tartozik, hogy oralisan hatékony (2,5–15 mg). A szájnyálkahártyáról is felszívódik. A
csúcskoncentrációt az agyban 12 órával a beadás után éri el. Hatásai igen hosszú ideig– 24–72 órán keresztül –
fennállhatnak. Tartósan szupprimálja más opioidok elvonási tüneteit. Mioticus és légzésdepresszív hatásai is
hosszú ideig tartanak. Hánytató, gastrointestinalis, valamint biliaris hatásai morphinszerűek. Szedatív hatása
gyengébb. Tartós adagolásakor izzadás, lymphocytosis, a plazma prolaktin-, globulin-, albuminszintjének
növekedése figyelhető meg. Obstipáló hatásához részleges tolerancia alakul ki.
554
gyógyszertana
A methadon erősen kötődik plazmafehérjékhez, szöveti fehérjékhez (mintegy 85%-ban); kumulálódik, ezért
elvonáskor ezekről a helyekről lassan szabadul fel. Valószínűleg ez a magyarázata az elhúzódó, enyhe
absztinencia-szindrómának, a tolerancia viszonylag lassú kialakulásának, valamint annak a jelenségnek is, hogy
methadon jelenlétében a morphin vagy heroin injekciója nem váltja ki a gyors euforizáló hatást.
A methadon biotranszformációja során N-demetilálódik, majd pirrolidineket és pirrolint képez. A vizeletben és

az epében ürül. Phenytoin és rifampicin gyorsítja a methadon metabolizmusát.
Fő klinikai alkalmazása a fájdalomcsillapításon túl az opioid- (heroin-) absztinencia kezelése. Relatíve új

methadon-származék az 1-α-acetylmethadol (levomethadyl acetát;LAAM), melyet a heroinfüggők kezelésére
használnak (lásd a Kábítószer-abúzus című fejezetet).
9.3.2.6.2. Propoxyphen
A propoxyphen kémiailag a methadon rokona, de analgetikus aktivitása gyenge. Kombinációkban használják,

például paracetamollal.
9.3.3. Kevert agonista/antagonisták. Parciális agonisták

9.3.3.1. Fenantrénvázas vegyületek
9.3.3.1.1. Nalorphin
A nalorphin az első specifikus morphinantagonista volt, amelyet felfedeztek. Később kimutatták kevert
agonista/antagonista hatásait. Ma már nem használatos.
Morphinantagonista hatásán (analgézia, légzésdepresszió, izolált szövetpreparátumok) kívül, főleg nagyobb

dózisokban, saját analgetikus hatása is van. Ez utóbbi feltehetően κ-receptorokon kifejtett agonista aktivitásának
tulajdonítható, míg a μ-receptorokon antagonistaként gátolja a morphin hatásait. A fenantrénvázas nalorphin
okozta dysphoria feltehetően a κ- vagy ζ-receptoron keresztül jön létre. A nalorphin klinikai használatát sok
országban az említett mellékhatása miatt szüntették meg.
9.3.3.1.2. Nalbuphin
A nalbuphin• analgetikus hatását főleg κ-receptorok közvetítik (κ-agonista), ugyanakkor erős antagonista a μ-
receptoron. Analgetikus hatás tekintetében 10 mg nalbuphin ekvivalens 10 mg morphinnal, a hatás beállása és
időtartama – plazma felezési idő 2–3 óra – is a morphinéhoz hasonló. Eltérően a morphintól, a dózis növelése 30
mg-on túl már nem fokozza tovább a légzésdepressziót („ceiling‖ hatás; 32.10. ábra).
555
gyógyszertana
32.10. ábra. A morphin és a nalbuphin légzésdepressziós hatásának összehasonlítása
A keringést viszonylag érintetlenül hagyja. Gastrointestinalis hatásai kvalitatíve morphinszerűek; biliaris hatása
kissé gyengébb. Kis dózisban (5–10 mg) enyhe fejfájást, izzadást, álmosságot okoz. Nagyobb dózisokban (70
mg) alkalmazva dysphoria, gondolatrohanás, orientációs zavarok gyakoriak. Légzésdepresszív hatását
naloxonnal nehezebben lehet gátolni. Morphinhoz hozzászokottakon elvonási tüneteket precipitál.
Dependenciakapacitása a pentazocinéhoz (lásd később) hasonlóan gyenge.
„Posztaddiktok‖ – kábítószerről leszokottak – kis dózis hatását morphinszerűnek érzik, míg nagyobb dózisban
barbiturátnak minősítik.
Nem tekintik kábítószernek. Főleg parenteralisan alkalmazzák.
9.3.3.1.3. Buprenorphin
A buprenorphin• tebainszármazék. Parciális μ-agonista. 25–50-szer hatékonyabb a morphinnál. Mellékhatásai

(miosis, légzésdepresszió, szedáció, cardiovascularis hatások, hányás stb.) a morphinéhoz hasonlóak. Erősen
lipidoldékony, jól felszívódó, tartósan ható vegyület. Sublingualisan, tapasz formában is alkalmazzák.
556
gyógyszertana
Im. adva 0,4 mg buprenorphin ekvipotens 10 mg morphinnal. Hatástartama több mint 6 óra, feltehetően a
receptorról való lassú disszociáció következtében. Nagy dózis naloxonnal hatásai megelőzhetők, de nehezen
gátolhatók, ha már kialakultak.
Túladagolásakor (bár ez ritkán fordul elő) a naloxon gyakorlatilag hatástalan. Ezért ilyenkor doxapramot,
légzőközpont-izgatót kell adni.
Morphindependens egyénekben elvonási szindrómát precipitál (μ-antagonista hatás). Általában jól szívódik fel:
sublingualisan (0,4–0,8 mg), subcutan (0,2–0,4 mg). Dependenciakapacitása mérsékelt, ez egyik fő előnye.
Metabolizmusa során dealkilálódik és glukuronidálódik, a széklettel (67%) és a vizelettel (33%) ürül.
Újabban alkalmazzák opiátdependens egyének detoxifikálására, heroinisták lassú leszoktatására is (lásd a

Kábítószer-abúzus című fejezetet).
9.3.3.2. Morphinanszármazékok
9.3.3.2.1. Butorphanol
A butorphanol κ-agonista analgetikum. Szedatív hatása jelentős. Analgetikus hatásának jellege a pentazocinra,
illetve buprenorphinra emlékeztet. 2–3 mg ekvivalens 10 mg morphinnal. A μ-agonistáktól eltérően
légzésdepresszív hatása csak egy határig növekszik, majd a dózis emelésével tovább nem fokozódik („ceiling‖).
Pentazocinhoz hasonlóan növeli a pulmonalis artériás nyomást, fokozza a szív munkáját. Mellékhatásai:
álmosság, gyengeség, izzadás, hányinger.
9.3.3.3. Benzomorfán-származékok
9.3.3.3.1. Pentazocin
A pentazocin a legrégebben ismert benzomorphan típusú agonista-antagonista analgeticum. A kappa-receptoron

agonista, míg a μ-receptoron 1/5 nalorphin erősségű antagonista.
Ma már kevés helyen alkalmazzák, 30–60 mg pentazocin analgetikus hatása ekvivalens 10 mg morphinéval.
Oralisan kb. a codeinnel egyenértékű fájdalomcsillapító. Jól szívódik fel oralisan, sc. és im. is.
Mellékhatásai: izzadás, szédülés, hányinger, ritkábban hányás, nalorphinszerű pszichomimetikus hatások

(szorongás, rémálmok, hallucinációk); főleg nagyobb (60 mg feletti) dózisokban jelentkeznek. Cardiovascularis
hatásai jelentősen eltérnek a morphinéitől: a szisztémás és pulmonalis vérnyomás, a szívfrekvencia, a szív
munkája nő. Megnő a plazmában a katekolaminkoncentráció. Gastrointestinalis, illetve légzésdepresszív hatásai
morphinszerűek. Túladagoláskor légzésdepresszió és a morphintól eltérően, magasabb vérnyomás és
tachycardia lép fel. Sc. vagy im. adva irritatív hatású. Tartós adagoláskor pszichés és fizikai dependenciát okoz.
Ugyanakkor morphinhoz hozzászokottakon elvonási tüneteket vált ki (μ-antagonista hatás), ezért nem alkalmas
szubsztitúcióra heroin- vagy morphindependenseken. Oralisan abúzuspotenciálja kisebb, mint parenteralisan.
Tolerancia is kialakul.
A pentazocintablettákat egyes országokban naloxonnal együtt készítik el (0,5 mg), hogy megakadályozzák
használatukat injekciós célra, kábítószerként. Ugyanis per os a naloxon nem hat, de feloldva igen, és ez
averzívvá teszi a pentazocin hatását, melyet így már nem kívánnak adagolni. Szokás nem szteroid
gyulladásgátló típusú analgetikumokkal (acetilszalicilsav, acetaminophen) is kombinálni. Kezdetben nem
minősítették kábítószernek, ma a WHO és más nemzetközi szervezetek kontrollja alá tartozik.
9.3.3.3.2. Meptazinol és dezocin
557
gyógyszertana
A meptazinol oralisan is hatékony, rövid hatású analgetikum. Jelenleg úgy tűnik, hogy mentes a morphinszerű
mellékhatásoktól, nem okoz sem eufóriát, sem dysphoriát, sem légzésdepressziót. Mellékhatásai más jellegűek,
mint a morphinéi: nausea, szedáció, izzadás, szédülés, atropinszerű tünetek. Rövid hatástartama és a
légzésdepresszió hiánya miatt szülészeti fájdalomcsillapításra látszik alkalmasnak. Opioidokhoz
hozzászokottakon elvonási tüneteket precipitálhat. Adezocin szerkezetileg a pentazocinhoz hasonló, parciális μ-
agonista vegyület. Analgetikus hatása hasonló a morphinéhoz. Légzésdepressziós hatására „ceiling‖-effektus
jellemző.
9.3.3.4. Vegyes hatásmódú és szerkezetű vegyületek
A tramadol• a triciklikus antidepresszáns trazodon származéka, metabolitja. Mérsékelt hatékonyságú, centrális

támadáspontú analgetikum: hatékonysága a morphinénak mintegy 10–20%-a. Bár hatásait feltehetően részben
μ-opioidreceptorok közvetítik, a légzést-keringést kevésbé deprimálja, és dependencia kialakulásával is jóval
kevésbé kell számolni, mint a klasszikus morphinszármazékoknál. Nagy dózisokban görcsöket okoz. Epilepszia
kontraindikációt jelent. Jellemző mellékhatásai nausea, szédülés. Vizeletretenciót és obstipációt kevésbé okoz.
Gátolja a noradrenalintranszportert (NET). Az újabb kutatások szerint hatásait részben szerotoninreceptorokon
keresztül fejti ki, amit az is bizonyít, hogy analgetikus hatását az 5-HT3-antagonista ondansetronnal gátolni
lehet. Oralisan alkalmazva – 50–100 mg-ban – 90%-a felszívódik, hatástartama 4–6 óra. Biotranszformációja
során oxidatíve dealkilálódik, majd glukuronidálódik. Atípusos – például neuropathiás – fájdalmakban is
hatásos lehet.
A tapentadol új analgetikum, gyenge μ-agonista, jelentős noradrenalin-reuptake-gátló hatása van. Naloxonnal

kevésbé, de α2-antagonistával gátolni lehet. A NET-et erősebben gátolja, mint a tramadol, de a SERT-re
(szerotonintranszporter) annál kevésbé hat.
9.4. Tiszta opioidantagonisták

Az agonista hatásoktól gyakorlatilag mentes antagonistákat soroljuk ebbe a csoportba. A tiszta antagonistákra
jellemző, hogy csak agonista jelenlétében hatnak, önmagukban nincs karakterisztikus farmakológiai hatásuk
(specifikus aktivitásuk).
Jelenleg e szereknek legnagyobb terápiás jelentősége az opioidtúladagolás, -mérgezés leküzdésében van.

Újabban perifériásan ható készítményeket opioid mellékhatások kiküszöbölésére használnak.
Kísérleti adatok váltak ismertté arról, hogy opioidantagonisták gerincvelő-sérülés modellekben, valamint
cerebrovascularis betegségekben (stroke) javíthatják az állapotot, a regionális ischaemia csökkentésével.
Naloxon•ésnaltrexon•.A naloxon rövid (1–2 óra), a naltrexon hosszabb hatástartamú (féléletidő 10 óra)
gyógyszer. A naltrexon oralisan is hat, bár metabolizmusában szintén fontos szerepet játszik a gyors inaktiváció.
Metabolikus átalakulásuk döntő része a glukuronidáció. Naltrexon (100 mg) oralisan adva 48 órán keresztül
gátolja a parenteralis heroin hatását (lásd a Kábítószer-abúzus című fejezetet).
Mindkét antagonista nagy, bár különböző affinitással kötődik mind a μ-, κ-, illetve δ-receptorokhoz.
Legnagyobb az affinitásuk a μ-receptorokhoz (lásd 32.1. táblázat).
Az opioidantagonistáknak fontos szerepük van a kutatásban, az opioidreceptorok differenciálásában, valamint az

endogén opioidrendszer fiziológiájának, illetve bizonyos patofiziológiás állapotokban játszott szerepének
(keringés, hormonháztartás, étvágyszabályozás stb.) tisztázásában. Az endogén opioidoknak a fájdalom
percepciójában játszott fontos szerepe ellen szól, hogy intakt állaton, emberen a naloxon nem okoz
hyperalgesiát. Bizonyos körülmények között azonban, amikor feltételezhető az endogén opioidrendszer
aktivációja (például stressz vagy akupunktúra), a naloxon gátolja a létrejött analgéziát, illetve hyperalgesiát
558
gyógyszertana
okoz. Ugyanezen elv alapján az endotoxinok vagy hypovolaemia okozta shockban, vagy cerebralis ischaemiák
előidézte hypotoniában a naloxon emeli a vérnyomást a perifériás ellenállás növelése nélkül.
A naloxon 0,4–0,8 mg dózisban, iv. vagy im. adva, 1–2 perccel a beadás után a morphintúladagolás okozta
légzésdepressziót teljesen megszünteti. Nagyon lényeges annak szem előtt tartása, hogy rövid hatástartama
miatt az adagolás ismétlésére van szükség, még akkor is, ha a páciens állapota látszólag már rendeződött, 1–2
óra múlva ugyanis a visszaesés veszélye fenyeget.
10 mg naloxon elegendő 25 mg heroin komplett antagonizálására is. Néha fellép az ún. „overshoot‖ (túllövés)
fenomén, vagyis az antagonista hatás megszűnése után például a légzésdepresszió erősebb lehet, mint a gátlás
előtt volt. Alkalmazzák sebészi anesztéziában vagy szüléskor adott opioidok hatásának felfüggesztésére is.
A tiszta antagonisták drámai terápiás hatásukon kívül diagnosztikus értékűek is opioidmérgezésben

(túladagolásban). Ha a légzésdepresszió nem javul gyorsan hatásukra, a diagnózis volt hibás. Latens
dependencia felfedésére is lehet használni – ha feltétlenül szükséges (például bírósági eljárás) –, de ez nem
humánus eljárás.
A naltrexon naponta (vagy másnaponta) oralisan vagy havi implantatum formájában, kooperálni hajlandó
morphinistáknak adagolva, gátolja az eufóriát, detoxifikál, így hozzásegíti a beteget a leszokáshoz. A legújabb
kutatások szerint nemcsak opioid-, hanem alkoholdependenciában is hatásos (lásd a Kábítószer-abúzus című
fejezetet).
Újabban opioidok iv. vagy epiduralis alkalmazásakor, igen kis dózis naloxon (0,04 mg) óvatos titrálásával
sikeresen gátolják az egyes mellékhatásokat, mint pl. viszketés, nausea, anélkül, hogy a fájdalomcsillapító hatást
csökkentenék.
PAMORAs (peripherally acting mu opioid receptor antagonists)
Methylnaltrexon bromid (Relistor) (MNTX) kvaterner naltrexonszármazék, mely oralisan adva nem szívódik
fel a gyomor-bél traktusból. Fő hatása az opioidok gastrointestinalis tranzit gátló (obstipáló), ill. antiemetikus
hatásának kivédése. A centrális hatások (pl. analgézia) változatlanok.
559
gyógyszertana
Alvimopan (Entereg). Új szerkezetű vegyület, nem morphinszármazék.
2008-ban az FDA (Food and Drug Administration, USA), majd az EMEA (Európai gyógyszerügynökség)
engedélyezte e másik perifériásan ható opioidreceptor-antagonista, az alvimopan forgalmazását. E vegyület
kinetikai tulajdonságainak köszönheti perifériás szelektivitását: mérsékelten nagy zvitterion (ikerion) formája és
polaritása gátolja gastrointestinalis felszívódását és a vér-agy gáton átjutását. Klinikai alkalmazása szintén az
opioidok okozta obstipáció, de indikációja elsősorban a bélrezekciót (vékony- vagy vastagbél) követő
posztoperatív ileus (POI). A POI patofiziológiájában fontos szerepet tulajdonítanak a sebészi beavatkozás
okozta stressz hatására felszabaduló endogén opioidok a gastrointestinalis rendszer μ-receptorait stimuláló
hatásának, vagy a műtétek folyamán gyakran alkalmazott opioid analgetikumok gátló hatásának (a colon
simaizomtónusának növelése, a propulsiv aktivitás csökkenése stb., lásd előbb).
Az opioidok osztályozását klinikai szempontból mutatja be a 32.5. táblázat.
6.21. táblázat - 32.5. táblázat Opioid fájdalomcsillapítók és antagonistáik összefoglaló

táblázata
Kémiai csoport Erős agonisták Gyenge/közepes Agonista/ Tiszta
agonisták antagonisták antagonisták
Fenantrénvázasok morphin codein nalbuphin naloxon
hydromorphon oxycodon buprenorphin naltrexon
oxymorphon ethylmorphin methyl-naltrexon-Br
560
gyógyszertana
heroin dihydrocodein
hydrocodon
dextrometorphan
Diphenylheptanok methadon propoxyphen –
Phenylpiperidinek meperidin diphenoxylat –
fentanyl difenoxin
sufentanil loperamid
alfentanil
remifentanil
Morphinanok levorphanol butorphanol
Benzomorphanok – – pentazocin
dezocin
Vegyes származékok – tramadol – alvimopan
tapentadol
9.4.1. Az opioidok terápiás indikációi

9.4.1.1. Fájdalomcsillapítás
Fájdalomtípusok. Morphin típusú analgetikumot igényelnek a rövid kórházi tartózkodással járó sebészeti
beavatkozások okozta fájdalmak, a hosszabb gyógykezelést igénylő égési sérülések és a gyógyíthatatlan
tumoros betegségekkel (lásd II. kötet: Farmakoterápia) járó élethosszig tartó fájdalmak. Szülési fájdalomban is
alkalmazhatnak opioidokat. Óvatosnak kell azonban lenni alkalmazásuknál, mert ezek a vegyületek átjutnak a
placentaris barrieren, és deprimálhatják az újszülött légzőközpontját. Ha ez megtörténik, rögtön
naloxoninjekciót kell adni. Vese- és epekőkólika erős analgetikumot igényel, de mivel a morphin fokozza a
simaizmok tónusát, paradox módon a fájdalom fokozódhat. Ilyenkor a dózis növelése segíthet. Meperidin
előnyösebb alternatíva.
A folyamatos tompafájdalom jobban reagál morphinra, mint az éles, közvetlen fájdalom. (Morphin hatása alatt
például a sebfájdalmat jól tűri a beteg, de az injekciós tű szúrására hevesen reagál).
Különösen a tartós, krónikus jellegű fájdalmakat csillapítja kitűnően. A morfin sokkal hatékonyabb a patológiás
fájdalmak, mint egészséges emberben, feltétlen ingerekkel kísérletesen létrehozott fájdalom csillapításában.
Kevésbé hatásos neuropathiás eredetű fájdalmakban, mint például fantom végtagfájdalom, más típusú
deafferentációs fájdalmak, trigeminus-neuralgia stb.
A fantom végtagfájdalom kezelése sok problémát okoz. Az amputált végtagra lokalizált fájdalom lehet
causalgiás, neuralgiás, spasticus. A kezelésre az első típusban amitryptilin, propranolol, a második típusban
carbamazepin, propranolol, a spasticus formában pedig tizanidin-monoterápia ajánlott. A csonkoló műtétek
során nagy a jelentősége a premedikációnak, az intraoperatív antinocicepciónak és a perioperatív gyulladás
prevenciójának. Opioidpremedikáció mellett, regionális blokádban elvégzett műtét, diclofenac vagy hasonló
NSAID szerek alkalmazása a pre- és posztoperatív fájdalomcsillapításban, általában hatásosnak bizonyul.
Ilyen előkészítés mellett a fantomfájdalom incidenciája 63%-ról 25%-ra csökkent egy ortopédiai
betegcsoporton. Az egyéb beavatkozási lehetőségek között érdemes megemlíteni a TENS antinociceptiv
technikát, valamint a kémiai simpathectomiát. Újabban calcitonininfúziót is eredménynyel alkalmaztak.
561
gyógyszertana
A polyneuropathiás fájdalmak – diabetes mellitus, alkoholizmus, hepatopathia – kezelésében B-vitaminoknak,

elsősorban a tyaminnak (B1) van jelentősége. (II. kötet, Farmakoterápia).
Fájdalomcsillapítás és életkor
Gyermekek. Sokszor előfordul, hogy csecsemők, gyermekek posztoperatív fájdalomcsillapítása elégtelen,

egyrészt abból a tévhitből fakadóan, hogy nem érzik olyan intenzíven a fájdalmat, mint a felnőttek, másrészt
pedig az addikciótól való félelem miatt.
Egy retrospektív tanulmányban arról számolnak be, hogy egy hasonló operáción átesettgyermekkorú páciens
összesen 24, míg a felnőtt összesen 671 dózis analgetikumot kapott. Számos vizsgálat bizonyítja azonban, hogy
már a koraszülöttek, csecsemők is reagálnak a fájdalomra (tachycardia, mimika stb.), mert a nociceptív pályák
neuroanatómiai, illetve neurofiziológiai értelemben elég érettek ehhez. Érzéstelenítők tompítják ezeket a
reakciókat.
Csecsemők esetében nagyon erős a félelem a morphin alkalmazásától: ennek elsősorban az a magyarázata, hogy
az opioidmetabolizmus kb. 3 hónapos korig igen lassú, így a szervezetből főleg a nagy, intermittáló bolusok
lassan ürülnek ki. Azonban az egyenletes hatást biztosító morphininfúziót ajánlják csecsemőknél és
gyermekeknél is. 6 hónaposnál fiatalabb csecsemők esetében 0,015 mg/ttkg/h, idősebb csecsemőknél,
gyermekeknél 0,025 mg/ttkg/h a javasolt mennyiség.
Speciális indikáció morphinhoz vagy heroinhoz szokott anyák elvonási tünetekkel született újszülöttjének ópium
oralis adása (paregoric: kámforos ópiumtinktúra).
Idősek. Ez a betegcsoport szintén különleges elbírálást igényel, mert az idős emberek fájdalomra
érzékenyebbek, és náluk a fájdalomérzés is tartósabb.
Míg fiatalok és középkorúak egy adott sebészi eljárást követően 3–4 nap alatt felépülnek, az időseknél ez
lassúbb folyamat, amely hosszabb ideig tartó fájdalomcsillapítást tesz szükségessé.
Általában azonban az idős betegek sem kapnak nagyobb dózisú vagy hosszabb ideig tartó fájdalomcsillapító
kezelést, mint fiatalabb társaik, tehát ha erre nem fordítunk figyelmet, szükségtelenül hagyjuk szenvedni az idős
korosztályt.
9.4.1.2. Dyspnoe
Morphin iv. injekciója drámai hatású a balkamra-elégtelenség következtében fellépő pulmonalis oedema egyik
vezető tünete, a dyspnoe kezelésében. A hatásmechanizmus feltehetően a légszomj okozta szorongás, valamint a
cardialis preload (csökkent vénás tónus), illetve afterload (csökkent perifériás rezisztencia) csökkentésével
magyarázható. Az opioidok azonban kontraindikáltak légúti irritánsok által kiváltott pulmonalis oedemában,
kivéve ha súlyos fájdalom indokolja adásukat.
9.4.1.3. Perioperatív medikáció
A morphin indikációja a perianesztetikus medikációban elsőrangú fontosságú (lásd az Általános érzéstelenítők

című fejezetet).
Premedikáció. Morphinszármazékokat – szedatív, anxiolitikus és analgetikus hatásaikat hasznosítva –

alkalmazhatunk önállóan vagy szedatívumokkal, nem szteroid gyulladásgátlókkal, antidepresszánsokkal stb.
együtt.
Intraoperatív medikáció. A műtét folyamán elsősorban a nagyhatású, potens opioidokat – mint például a
fentanyl, sufentanil, remifentanil – alkalmazzák. Az opioidokat kombinálhatják általános érzéstelenítőkkel vagy
adhatják nagy dózisokban önállóan mint primer anesztetikumokat, újabban infúzióban (remifentanil, lásd
Általános érzéstelenítők című fejezetet). Használatuk elsősorban a cardiovascularis sebészetben vagy egyéb
nagy rizikófaktorú sebészeti eljárásokban indokolt.
Posztoperatív medikáció. Opioidok alkalmazására csak akkor kerül sor, ha a műtét folyamán nem alkalmaztak
ilyen szereket, vagy ha azok hatása már ellenőrzötten elmúlt. A közepes hatáserősségű, kevert
agonista/antagonista típusú opioidok, mint például a nalbuphin, ajánlhatók posztoperatív fájdalomcsillapításra,
mivel az egyik legkellemetlenebb opioid-mellékhatás – a légzésdepresszió – kevésbé jellemző rájuk. A fentanyl
562
gyógyszertana
és származékai injekcióban nem megfelelőek posztoperatív, illetve krónikus fájdalomcsillapításra, rövid

hatástartamuk (10–45 perc), illetve súlyos légzésdepressziót kiváltó hatásuk miatt.
9.4.1.4. Diarrhoea
Az opioidok bármilyen eredetű hasmenést effektíven gátolnak. Természetesen infekciós eredetű diarrhoeában
nem helyettesíthetik a megfelelő kemoterápiát. Ópiumkészítményeket régóta alkalmaznak erre a célra – mint
például a paregoric (oralisan alkalmazható kámforos ópiumoldat). Ma azonban előnyben részesítik azokat a
szintetikus morphinszármazékokat, amelyek szelektíven a gastrointestinalis rendszerre hatnak, és gyakorlatilag
nincs hatásuk a KIR-re. Ilyenek például a diphenoxylat vagy a loperamid.
9.4.1.5. Terminális állapot
A terminális állapot általában opioidterápiát igényel, a fájdalom meglététől függetlenül.
Lehetőség szerint arra kell törekedni, hogy a betegeket injekciómentesen lehessen kezelni. Az újabb
transdermalis (tapasz), ill. oralis retard készítmények alkalmasak erre a célra. Ezzel a betegek
kiszolgáltatottságát jelentősen lehet csökkenteni, illetve otthoni ellátásukat biztosítani, ami általában a legtöbb
beteg számára kívánatos. Részletesen lásd II. kötet, Farmakoterápia).
9.4.1.6. Az opioidaddikció terápiája
Az agonista típusú származékokat detoxifikálásra, illetve fenntartó szubsztituciós terápiára, az antagonistákat

elsősorban detoxifikálásra alkalmazzák (lásd a Kábítószer-abúzus című fejezetet).
Opioidok terápiás indikációi
A morphin (illetve hasonló gyógyszerek) terápiás indikációja:
•Fájdalom.
•Szorongás (életveszélyes állapotokban, például shock, haematemesis, infarctus).
•Dyspnoe (akut balkamra-elégtelenségben).
•Perioperatív medikáció.
•Diarrhoea (súlyos esetek, a béltraktus preoperatív nyugalomba helyezése).
•Terminális állapotok.
•Opioidaddikció terápiája.
9.4.1.7. Centrálisan ható (opioid) köhögéscsillapítók
9.4.1.7.1. Codein és származékai
A codein, ethylmorphin és a dihydrocodein tartoznak ide (lásd korábban, illetve a Köhögéscsillapítók című
fejezetben).
9.4.1.7.2. Narcotin
Noscapin néven korábban használatos volt a narcotin is. Természetes ópiumalkaloid. Csak köhögéscsillapító
hatása van. Nagy dózisokban hisztaminfelszabadulást, bronchusszűkületet, hypotoniát, toxikus adagban
görcsöket okoz. Szokásos dózisa naponta 4–6-szor 15–30 mg.
9.4.1.7.3. Dextrometorphan
A dextrometorphan• szintetikus (morphinan-) származék: a codeinanalóg metorphan d-izomerje. Az l-izomertől

eltérően sem analgetikus hatással, sem dependenciapotenciállal nem rendelkezik. Nem kötődik az
opioidreceptorokhoz, hatását naloxon nem gátolja. Valószínű, hogy centrális támadásponttal növeli a köhögési
inger küszöbét. Hatásmechanizmusában NMDA-receptor-gátló hatásának is szerepet tulajdonítanak, bár a
pontos hatásmód nem ismert. Kb. a codeinnel ekvipotens, 15–30 mg a szokásos adagja. Gastrointestinalis
563
gyógyszertana
mellékhatásai nem jelentősek. Nálunk önmagában vagy kombinációkban van forgalomban (például Rhinathiol,
Robitussin).
9.4.1.7.4. Levopropoxyphen
A levopropoxyphen a gyenge opioidagonista dextropropoxyphen l-sztereoizomerje. Opioid hatásai nincsenek.

Szedatív.
9.5. Perspektívák a fájdalomcsillapításban

Bár számos gyógyszer áll a klinikum rendelkezésére, a fájdalomcsillapítás kérdése korántsem tekinthető
megoldottnak. Ezért a kutatások számos területen folynak tovább hatékonyabb, biztonságosabb analgetikumok
előállítása céljából.
Opioidok
μ-agonisták. Bár a μ-ligandok kutatása igen intenzív, és rendkívül nagy számú új molekula vált ismertté az
utóbbi évtizedben, fájdalomcsillapítóként ezek nem váltották be a hozzájuk fűzött reményeket. Ennek az a
magyarázata, hogy analgetikus hatásuk arányában – kivétel nélkül – rendelkeznek a morphinra jellemző káros
mellékhatásokkal. Új elképzelésnek tűnik perifériás μ-receptorokon ható fájdalomcsillapítók kifejlesztése.
κ-receptor-agonisták. Kezdetben igen vonzó alternatívának tűnt szelektív κ-receptor-ligandok előállítása. E

receptortípus teljes biokémiai és farmakológiai karakterizálása egy szelektív agonista, az aryl-acetamid U50,488
kódszámú vegyület segítségével történt, amelynek szerkezete egyik ismert opioidhoz sem hasonlít. Származékai
közül két vegyület jutott el a klinikai vizsgálat stádiumába: a spiradolin (U62,066) és az enadolin (Cl977). Bár a
jellegzetes centrális κ-mellékhatások, a szedáció és a dysphoria limitálják e vegyületek klinikai használatát,
felvetődött, hogy roszszul penetráló, elsősorban perifériásan ható származékaik (például asimadolin,
EMD61753) jó hatásúak lehetnek gyulladásos fájdalmakban, osteoarthritisben. Szedatív, illetve diuretikus
mellékhatásaik előnyösek lehetnek. A κ-agonisták neuroprotektív hatása ígéretes lehet stroke-ban, traumás
fejsérülésekben.
δ-receptor-agonisták. Elméletileg nagyon érdekesnek tűnnek a δ-agonista peptidek mint addiktív potenciál
nélküli analgetikumok. Ezekből a kutatásokból azonban eddig még nem származott direkt klinikai előny. Célzott
kémiai szintézissel szelektív delta-antagonistát – naltrindol – már sikerült előállítani, de hatásos nem peptid
agonista eddig még nem vált ismertté.
Kevert agonista/antagonisták. μ-receptor-agonista/δ-receptor-antagonisták. A dependenciapotenciál kutatása

közben figyeltek fel μ-receptor-agonista/δ-receptor-antagonista származékokra, amelyek erős μ-
fájdalomcsillapító hatás mellett elhanyagolható függőséget és obstipatiót okoztak.
Enkefalinázgátlók. Gátolják az endogén opioid peptidek lebomlását a szervezetben. Ilyen például például a
thiorphan, amelynek állatkísérleti adatok szerint analgetikus hatása van és dependenciát nem okoz.
Nociceptinreceptoron ható vegyületek. A ma még kevéssé ismert endogén nociceptin rendszer szintén
lehetőséget nyújthat új típusú fájdalomcsillapítók előállítására.
Nem opioidok
Nem opioid neuropeptidek. A szomatosztatin és a kalcitonin szisztematikusan és intrathecalisan adva

analgetikus hatású. Analógok kutatása folyik.
A P-anyag nem peptid antagonistái. Potenciálisan jó analgetikumok lehetnek.
Purinerg receptorok. Adenosinanalógokat, illetve adenosin-kináz-antagonistákat vizsgáltak, valamint P2X3

receptorok szerepét valószínűsítették a neuropathiás, illetve krónikus fájdalom transzmissziójában.
Capsaicin- (vanilloid-) receptoron ható vegyületek. Újszerű elképzelés egy tartós hatású helyi érzéstelenítő és a
C-rostokat szelektíven inaktiváló capsaicin kombinációja, amely tartósan megakadályozhatná a C-rostok
izgalmát.
564
gyógyszertana
NMDA-receptoron ható vegyületek. Új perspektívákat jelenthet a fájdalomcsillapításban helyi érzéstelenítők

vagy NMDA-antagonisták kombinációja opioidokkal, amelyek együttesen különböző támadáspontokon
létrejövő hatékony analgéziát eredményezhetnek.
Acetilkolin-receptoron ható szerek. Epibatidin. Az n-ACh receptoron ható epibatidin (egy bizonyos fajta béka
bőréből előállított nikotinagonista) erős fájdalomcsillapító hatású molekula.
Ca ++ -csatorna-blokkolók. Conopeptid. Egy tengeri csiga, a Conus magus neuroaktív mérge, az ω (omega-)
conopeptid erős analgetikus hatással rendelkezik. Szintetikus analógja, a ziconotid már forgalomban van,
kizárólag intrathecalis adagolás céljára, súlyos, krónikus fájdalomban. Hatásmódja egészen újszerű: gátolja a
primer nociceptiv neuronok centrális terminálisán elhelyezkedő, neuronalis, N típusú, feszültségfüggő Ca++-
csatornát (N-VSCC). Gátolja pronociceptiv anyagok – glutamát, P-anyag, CGRP stb. – felszabadulását. Jelenleg
arra nincs elég adat, hogy a neuraxis centrálisabb helyein is hasonló hatást fejtene ki. Mellékhatásai: nausea,
szédülés, ataxia, esetleg hallucinációk, mentális zavarok.
Eddig több mint 2000 emberen tanulmányozták már, súlyos krónikus fájdalmakban, stroke, bypass-műtét,
illetve agyi trauma okozta ischaemiás neurodegenerációban.
Préemptív analgézia. A perifériás idegek hiperexcitabilitását a nociceptív input préemptív (megelőző)

blokádjával – például helyi érzéstelenítőkkel – ki lehet védeni. Ez az eljárás a posztoperatív fájdalomcsillapítás
hatékonyságát nagyban növelheti.
Irodalom
Goodman & Gilman (eds): The Pharmacological Basis of Therapeutics. 11 th Ed. McGraw Hill, New York, 2006.
Fürst Zs. (szerk.): Farmakológia, Medicina, Budapest, 2001.
Rang, H., Dale, M. M. Ritter, J. M, Moore, P. K.(eds): Pharmacology. 5 th Ed. Churchill Livingstone, New York,
2003.
Waldhoer, M., Bartlett, S. Whistler: Ann. Rev. Biochem. 73:93, 2004.
Sawynok, J.: Can. J. Phyisiol. Pharmacol. 64:1, 1986.
Martin, W. R.: Pharmacol. Rev. 35:283, 1983.
Borgland, S. L.: Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 28:147, 2001
Meldrun, M. L.: Opioids and Pain Relief. Prog. Pain Res. IASP Press, Seattle, 2003
10. 33. Kábítószer-abúzus. Élvezeti szerek

Fürst Zsuzsanna
A kábítószerek (pszichotrop, tudatmódosító szerek) közös tulajdonsága, hogy olyan különleges hajtóerővel
(„drive‖) bírnak, amellyel mentálisan többé-kevésbé egészséges személyeket rákényszerítenek arra, hogy a
valóság elől „kémiai vakációra‖ menjenek, drogot szedjenek. Ez a speciális képesség felelős – a farmakológiai
szempontból legfontosabb tulajdonság, a dependencia és ennek következtében – az abúzus kialakulásáért.
Az ember történelmének csaknem minden szakában talált magának valamilyen tudatmódosító anyagot a
különböző fakérgekben, levelekben, bogyókban, kaktuszokban, gombákban, gyomnövényekben. Ma már
legalább 6000 növényről tudjuk, hogy befolyásolják a pszichés magatartást, pszichotróp hatásaik vannak.
Ismereteink vannak arról, hogy a késő kőkorszaki ember, évezredekkel a civilizáció hajnala előtt, felfedezte és
megtalálta a természetben a legtöbb ma is ismert növényi vagy állati eredetű szedatívumot, narkotikumot,
euforikumot, hallucinogént vagy stimulánst – azaz a „pszichotrop‖ szereket.
A mákgubók jelenléte az ősi konyhai hulladékokban azt jelzi, hogy az ember korán alkalmazta azokat a
technikákat és drogokat, amelyek segítségével transzcendentális élményekhez juthatott. Deliriumot okozó
szerek, mint az Atropa belladonna vagy a Datura stramonium, az ősi kultúrákban is jól ismertek voltak.
Az ENSZ adatai szerint 48–50 millió rendszeres kábítószer-fogyasztó él a világon.
565
gyógyszertana
A marihuána a legnépszerűbb illegális drog az Egyesült Államokban; mintegy 67,7 millió amerikai (33,4%)
használt életében legalább egyszer marihuánát. A világon mintegy 300 millió ember él marihuánával.
Az USA-ban mintegy 1,1–1,3 millió ember él intravénás kábítószerekkel, ebből kb. 500 000-en heroinisták. 50
millió nikotinaddiktot, 18 millió alkoholistát („probléma-ivót‖) és több millió kokainistát tartanak nyilván. Az
amerikaiak évente 9 milliárd dollárt költenek heroinra, 30 milliárd dollárt kokainra, 8 milliárd dollárt
marihuánára és 2 milliárd dollárt egyéb tiltott szerekre. Az USA-ban fogyasztott heroin 68%-a Délkelet-
Ázsiából, 15%-a Dél-Amerikából, 9%-a Délnyugat-Ázsiából, 8%-a pedig Mexikóból származik.
A legújabb trendekről készített statisztika alapján az USA-ban nőtt a heroin használata, a készítmények
tisztasága, az érintett populációban a fiatalabbak aránya, és nőtt a szippantás és a szívás, csökkent viszont az
intravénás formában való alkalmazás. A kokain használata kissé csökkent, illetve stabilizálódott. A
metamphetaminfogyasztás nőtt.
Az Európai Unió drogügyekkel foglalkozó szervezete, az European Monitoring Centre for Drug and Drug
Addiction (EMCDA) az 1999. évben első ízben adott ki jelentést a közép- és kelet-európai országok kábítószer-
fogyasztással kapcsolatos adatairól.
Bár a cannabis a leggyakoribb drog Európában, a stimuláns jellegű szerek – az amphetaminszármazékok –

fogyasztása ugrásszerűen nő. Európában az összlakosság 5–30%-a, a fiatalok mintegy 40%-a fogyaszt
rendszeresen marihuánát.
Magyarországon 35–55 ezer drogfüggőről és mintegy 70–120 ezer alkalmi fogyasztóról tudunk. Sajnálatos,
hogy a közelmúltban megkérdezett középiskolás korosztály 70–80%-a kipróbált valamilyen drogot. A kemény
drogokkal visszaélők számát mintegy 10 000-re becsülik. Ez utóbbiak 1/3-a cocaint, 2/3-a heroint fogyaszt.
Budapesten mintegy 4000 heroinistát tartanak nyilván. Ezek a számok nagyok, de európai összehasonlításban
szerencsére nem vagyunk az elsők között az illegális drogfogyasztásban (33.1 ábra).
33.1. ábra. Illegális droghasználat Európában (2007)
Magyarországon közismerten az alkohol a vezető „drog‖: hazánkban az alkoholbetegek számát 1 millióra, az

alkoholizmus által veszélyeztetett személyek számát 2 millióra becsülik. Ugyancsak riasztó méreteket ölt az
alkohol és gyógyszerek együtt fogyasztása nálunk, európai viszonylatban is (33.2. ábra).
566
gyógyszertana
33.2. ábra. Gyógyszer és alkohol együtt fogyasztása Európában (2007)
Az alkohol mellett hazánkban „hagyományos‖ drogozási szokás a csavarlazítók, ragasztók inhalálása

(„szipuzás‖).
Számos egyéb súlyos következmény – mint az AIDS, a hepatitis, a gyógyszerrezisztens tbc terjedése a közös
fecskendőhasználat következtében, valamint a bűnözés egy része – mind a drogabúzus számlájára írható. A
hazánkban kábítószer-túladagolás következtében regisztrált haláleseteket mutatja a 33.1. táblázat.
Figyelemreméltó, hogy a szedativumokkal kapcsolatos visszaélések okozta halálesetek száma felülmúlja a tiltott
drogok számlájára írható elhalálozások számát.
6.22. táblázat - 33.1. táblázat Drogszedéssel közvetlenül kapcsolatba hozható halálesetek

Magyarországon 1997–2007 között
Év
Kábítószer 1997 1998 1999 2000 2001 2003 * 2007 **
Opiátok 46 23 40 35 39 24 23
Marihuana – – 1 1 – – –
Amphetami 1 4 1 2 1 4 1
nok
Szedatívum 255 210 281 198 214 220 160

ok
* A 2003. évi adatokat a Focal Point, a többi évek adatait a Semmelweis Egyetem Igazságügyi Orvostani
Intézete szolgáltatta.
** A 2007. évi adatok a Szociális és Munkaügyi Minisztérium „Jelentés a magyarországi kábítószerhelyzetről

2008” szakmai kiadványsorozatában jelent meg.
A kábítószerekkel kapcsolatosan a következő feladatok kerülnek a gyakorló orvos látóterébe:
•Akut túladagolás sürgősségi kezelése.
567
gyógyszertana
•Az elvonás tüneteinek kezelése.
•A visszaesés megakadályozása, tartós rehabilitáció elérése.
10.1. A kábítószer-abúzus általános kérdései

10.1.1. Terminológia
10.1.1.1. Abúzus (visszaélés)
Abúzus a pszichotrop szerek
•nem orvosi célú,
•az adott kultúra által elfogadott orvosi vagy társadalmi formákkal ellentétes,
•önkezű adagolása,
azzal a céllal, hogy a hangulatot, a tudatot, a pszichés státust befolyásolják.
Abban a kontextusban, hogy egy adott droghasználat esetében mi minősül abúzusnak, nem annyira a szer
természete, hanem a használat formája a döntő. Például napi 50 mg diazepam alkalmazása arra a célra, hogy
fokozza a methadon hatását – abúzus. Ugyanakkor ilyen dózisban való alkalmazása anxiolitikumként –
egyszerűen „misuse‖, azaz helytelen használat. Így a mezsgye az egyes szerek legitim, társadalmilag elfogadott
használata és abúzusa között nagyon keskeny.
10.1.1.2. Abúzuspotenciál
Egy szernek az a képessége (kapacitása), hogy mennyire képes közvetlen, azonnali kielégülést, örömöt, mámort,
jó érzést („well being‖, „high‖) előidézni. Az amphetamin vagy a heroin például képesek azonnal ilyen
hatásokat kiváltani, míg az antidepresszánsok nem.
Sok esetben a legális vagy illegális droghasználók többféle szert fogyasztanak egyszerre (polytoxicomania,
polydrugabusus).
10.1.1.3. Dependencia. A gyógyszer- (drog-) függőség fogalma
Pszichés dependencia. A pszichés függés drogkereső magatartásban, a szer megszerzésére kényszerítő

vágyban, sóvárgásban manifesztálódik.
Ebben az állapotban az egyén önmaga kielégülésére, örömére használja ismételten a szert, nem törődve annak
kockázataival egészségére, családjára, munkájára, környezetére nézve. (Az erős dohányosok is jó példák erre a
magatartásra.)
Fizikai (fizikális, fiziológiai vagy szomatikus) dependencia. Fizikai dependenciáról akkor beszélhetünk,
amikor a szerek megvonása (abbahagyása, illetve kompetitív antagonista beadása: precipitáció) jellegzetes
elvonási vagy absztinencia-szindrómát idéz elő, amelynek tünetei sokszor ellentétesek az illető drog akut
hatásaival („rebound‖), és rendszerint annak már csekély dózisaival enyhíthetők (szuppresszió). A fizikális
dependencia mértéke szoros összefüggést mutat a toleranciával. A fizikai dependencia általában akkor lép fel,
ha a szert hosszú ideig alkalmazzák. Alkalmi droghasználat nem okoz fizikális dependenciát.
Például a KIR-depresszánsok akut adáskor emelik a görcsküszöböt, elvonáskor viszont spontán convulsiókat
idézhetnek elő. Hasonlóképpen az amphetaminszerű stimulánsok eleinte csökkentik a fáradtságot, az étvágyat,
egyidejűleg élénkséget, emelkedett hangulatot – elvonáskor ezzel ellentétesen fáradtságot, apathiát és
hyperphagiát – okoznak.
A pszichés dependencia a legtöbb esetben megelőzi a fizikai dependenciát, de nem vezet szükségszerűen ahhoz.
Meg kell jegyezni, hogy tolerancia és fizikális dependencia nem csak kábító-, illetve élvezeti szerek, hanem
számos olyan farmakon fogyasztásakor is kialakulhat, melyeket azután sohasem önadagolnak, és használatuk
nem vezet abúzushoz. Ilyenek például egyes antikolinerg szerek, dopaminantagonisták, imipramin stb.
568
gyógyszertana
Hasonlóképpen – bár rebound jellegű elvonási tüneteket lehet megfigyelni β-adrenerg-antagonisták, Ca++-
csatorna-blokkolók vagy α2-adrenerg-agonisták krónikus adagolása után – ezek önadagolása nem alakul ki.
Keresztdependencia. Azonos vagy hasonló hatású gyógyszercsoportok egyes tagjai között keresztdependencia
lép fel. Erről akkor beszélhetünk, amikor az egyik szer képes a másik által okozott elvonási tüneteket gátolni,
illetve fenntartani a dependens állapotot. Például keresztdependencia áll fenn az opioidok osztályán belül a μ-
receptor-agonisták között (ez a racionális alapja az opiátabúzus methadonterápiájának) vagy az alkohol,
barbiturátok, benzodiazepinek között. A keresztdependencia lehet parciális vagy teljes, szimmetrikus vagy
aszimmetrikus.
10.1.1.4. Addikció
Kevésbé jól definiált fogalom: általában olyan súlyos függőségi állapotot jelent, amelyben fizikai és pszichés
dependencia együttesen van jelen. Az Amerikai Pszichiátriai Társaság (APA) mint pszichiátriai betegséget
definiálta az addikciót: kritériumokat (tüneteket) fogalmazott meg, amelyek meghatározott arányú jelenlétét az
addikció bizonyítékának kell tekinteni. Ezeket a kritériumokat a Diagnosis Statistical Manual (DSM) IV.
ajánlásában fektette le, amely így nemzetközileg egységes szempontrendszer alkalmazását teszi lehetővé az
addikció felismerésében és terápiájában.
Egyes szerzők a közelmúltban újradefiniálták a fogalmakat: elválasztják a dependenciát és az addikciót: A régen

„fizikális dependencia‖ néven számontartott jelenséget egyszerűen dependenciának, míg a pszichés
dependenciát addikciónak nevezik.
Az addikciót jellemzi az erős motiváció a drog megszerzésére, dacára a negatív konzekvenciáknak. Idővel a
droghasználat kényszeressé válik, makacs, krónikus, relapsusokkal járó betegség, amely nehezen gyógyítható. A
relapsust előidézheti: a szer újraadagolása, stressz vagy olyan körülmények, amelyek emlékeztetnek a korábbi
droghasználatra. Ez a jelenség összefüggésbe hozható a tanulás és memóriatárolási folyamatokban alapvető
szerepet játszó szinaptikus plaszticitással (long term potentiation: LTP).
10.1.2. Az addikció kialakulását befolyásoló tényezők

Vulnerabilitás. Számtalan példát ismerünk arra, hogy egyes emberek kipróbálják a kábítószereket, de abba
tudják hagyni, és nem válnak rabjává. Mások folytatják a szedését, mégsem lesznek súlyosan dependenssé.
Vannak viszont, akiknél leküzdhetetlen kényszer alakul ki a folytatásra, és súlyos függőségbe kerülnek a szerrel.
Általában a kábítószerfüggőt a következő személyiségjegyek jellemzik:
•Impulzív, új izgalmakat kereső.
•A társadalmi normák tekintetében rebellis.
•A frusztrációt nehezen tolerálja.
•Veszélykereső.
Életkor. Vannak olyan adatok is, hogy egyes drogok használata és az életkor, illetve bizonyos fejlődési
szakaszok között összefüggés van: azaz a viszonylag gyengébb szerek élvezete megelőzi a veszélyesebb
illegális drogok fogyasztását (addikciós cseppkő- és stádiumelmélet). E szereket – például nikotin, alkohol,
szerves oldószerek, esetleg marihuána a pubertáskorban, illetve ezeken kívül a receptre kapható (ún.
„prescribing‖), egyébként legális gyógyszerek fiatal felnőttkorban – közvetítő (gateway) drogoknak nevezték el.
Kimutatták azt is, hogy minél korábban kerül valaki kapcsolatba a marihuánával, annál nagyobb a valószínűsége
a későbbi heroinhasználatnak. A drogszedési szokások változása a generációs életformaváltás jele lehet.
Szociológiai faktorok. Az adott földrajzi, illetve társadalmi környezetnek jelentős a befolyása az abúzus
kialakulására: milyen magatartásformákat tolerál: milyen droghasználatot tart elfogadhatónak: mit minősít
„rekreációnak‖, mely szerek használatát tiltja szigorúan.
Például a nyugati országokban a környezeti stressz, a szorongás kiküszöbölésére, a társadalmi érintkezés

megkönnyítésére a koffein, a dohányzás és az alkohol mint az önmedikáció bizonyos fajtái – általánosan
elfogadott „nemzeti drogok‖. A Közel-Kelet egyes részein a cannabis elfogadható, de például az alkohol tiltott
szer. Bizonyos amerikai bennszülött törzseknél hallucinogének (például peyot) használata vallási célokra
569
gyógyszertana
megengedett. A dél-amerikai Andokban, a ritka magaslati levegőn a cocain, a kokalevél rágcsálása az éhség
ellen és a munkavégzés megkönnyítésére általános gyakorlat.
Megállapítható tehát, hogy bármely tudatmódosító (kábító, pszichotrop) szer használata három tényező
bonyolult kölcsönhatásán alapul:
•A használó személyisége.
•Az alkalmazás körülményei, környezete.
•Maga a szer.
10.1.3. Epidemiológia
Az addiktív drogfogyasztás prevalenciáját (elterjedtségét) eredendően nehéz mérni, illetve felbecsülni, a drogok
illegális jellege és a fogyasztók speciális viselkedésmintái miatt.
A felmérés kérdőíves módszerei objektívek és reprodukálhatók: példák a kábítószer-szedési szokásokkal

kapcsolatban feltett kérdésekre:
Fogyasztott-e kábítószert?
– a „lifetime‖, azaz az addigi élet folyamán,
– az elmúlt évben,
– az utóbbi 30 napban,
– az előző napon.
10.1.3.1. Tolerancia
Egyes szerek hatékonysága ismételt adásuk következtében fokozatosan csökken, és egyre nagyobb dózisokra
van szükség ugyanannak a hatásnak az eléréséhez. Fizikális dependencia fellépése nem törvényszerű minden
olyan esetben, amikor tolerancia kialakul.
10.1.3.1.1. A tolerancia lehetséges formái
Metabolikus (diszpozicionális) tolerancia. A krónikus adagolás hatására megváltoznak a farmakokinetikai

viszonyok. Ezek következménye lehet, hogy például megnövekszik a metabolizmus, és ezért a hatás helyére
kisebb koncentrációban jutnak el az anyagok. A toleranciának ez a típusa nem túl jelentős: 3–4-szeres
hatáscsökkenéshez vezet.
Farmakodinámiai (funkcionális) tolerancia. A szer egy adott koncentrációjának hatása csökken, általában a
szervezetnek a drog hatását kompenzáló adaptációja következtében. A jelenség elsősorban receptorok, enzimek
funkcionális változásaival magyarázható. Az ilyen jellegű tolerancia mértéke jóval nagyobb, a folyamat jóval
intenzívebb lehet (lásd az Opioidagonisták és opioidantagonisták című fejezetet).
10.1.4. Az abúzus neurobiológiája. A „reward”-elmélet. „Reinforcing”

A különböző típusú pszichoaktív szerek közös sajátossága hogy valamilyen „reward‖ (jutalom, ajándék, pozitív
élmény, eufória) tulajdonsággal rendelkeznek. Ez az a sajátosság, ami előidézi, megerősíti („reinforcing‖) az
ismételt használatot, az önadagoló magatartást.
Állatkísérletekben a legtöbb kábítószer – például opiátok, barbiturátok, benzodiazepinek, etanol, anaestheticus

gázok, oldószerek, KIR-stimulánsok, phencyclidin, nikotin, koffein – önadagolása kiváltható. Rágcsálók
képesek annak felismerésére, hogy egy bizonyos kar lenyomására kábítószert injiciálhatnak maguknak. Például
a cocaintartalmú injekciót adagoló kart akár 4000-szer is képesek lenyomni, hogy megszerezzék azt.
Állatkísérletekben így prediktíve, indirekt módon mérhető a „reinforcing‖ (megerősítő) képesség vagy euforigén
tendencia. Az állatok önadagoló magatartása meglepő hasonlóságot mutat az emberi viselkedéssel. Ez
alátámasztja azt a nézetet, hogy nem szükséges valamilyen különleges pszichés prediszponáltság a
drogfogyasztó magatartás elkezdéséhez vagy folytatásához, hanem a drog maga az, amely a szedés kényszerét
570
gyógyszertana
kiváltja. Patkányok, majmok az egyes drogokat meg is tudják különböztetni egymástól („diszkrimináció‖):
például a morphint egy pszichostimulánstól (például amphetamin), de meg tudják különböztetni más szerektől
(például a naloxontól, a vehikulumtól stb.) is. A diszkriminatív stimulus tulajdonságon alapuló önadagolás az
addiktív karakter igen erős bizonyítéka.
Kivételek a cannabis vagy az LSD, amelyek önadagolását állaton eddig nem sikerült kimutatni. Olyan szereket,
mint például chlorpromazin az állatok szintén soha nem önadagolnak, mert averzív (kellemetlen, visszataszító)
tulajdonságúnak érzékelik. Ez abban nyilvánul meg, hogy megtanulják elkerülni annak a karnak a lenyomását,
amely ilyen injekciót juttat a testükbe (negatív reinforcer). A benzodiazepineket önadagolják ugyan, de
valószínűleg nem azért, mert pozitív megerősítők, hanem azért, hogy elkerüljék a gyorsan kialakuló elvonási
tüneteket, például a szorongást.
A droghasználat tehát olyan magatartásforma, amelyet a droghatás következményei tartanak fenn. Azok a
következmények, amelyek megerősítik ezt a viselkedést, a pozitív reinforcerek, amelyek gyengítik, ellene
hatnak, a negatív reinforcerek (például a kellemetlen mellékhatások). Pozitív „reinforcement‖-nek tekinthető
minden olyan – akár környezeti (emberen a társaság, a szubkultúrai környezet, állatkísérletben egy megszokott
ketrec), akár magatartásbeli – tényező, amely emberen drogszedéshez, állatkísérletben önadagoláshoz vezet. Az
egyes drogok nem egyformán hatékony megerősítők. Az opioidok, a cocain igen erős, a koffein gyenge
reinforcer.
Amikor egy reward tulajdonságú szer krónikus adagolásához a szervezet adaptálódott, és az adagolást
elhagyjuk, elvonási tünetek jelentkeznek. Ezt az egyed önadagolással tudja elkerülni, tehát az elvonás is
reinforcerként funkcionál.
A legelterjedtebb nézetek szerint a reward tulajdonság létrejöttében három fontos agyi transzmitterrendszer – a
dopamin (DA)-, a GABA- és az endogén opioid rendszer – játszik szerepet. A legújabb neurofarmakológiai
kutatások szerint az agyi reward-szisztéma a különböző típusú kábítószereknél – a specifikus, csak az illető
szerre jellemző rendszereken kívül – számos közös neuroanatómiai elemet is érint.
A mesolimbicus dopaminrendszer az addiktív szerek elsődleges támadáspontja.
A rendszer a ventralis tegmentalis areától (VTA) ered, amely rostokat ad le a nucleus accumbens (amygdala,
hippocampus, frontalis kéreg) felé. A VTA projekciós neuronjai dopaminergek, izgalom hatására DA szabadul
fel belőlük (33.3. ábra).
33.3. ábra. A ventralis tegmentalis areából (VTA) kiinduló és a nucleus accumbensben, a praefrontalis kéregben,
az amygdalában és a hippocampusban végződő DA-erg projekciók. Az a ábrán (sagittalis metszet) szaggatott
vonalak jelzik a horizontális és korona irányú metszetek helyét
571
gyógyszertana
Általános törvény: az addiktív szerek mind aktiválják – bár különböző mechanizmusokkal – a mesolimbicus
DA-erg rendszert. Az elektromos ingerlés vagy a „természetes‖ reward – mint például táplálék – is
dopaminfelszabadulást okoz a nucleus accumbensben. Ez a dopaminfelszabadulás játszik feltehetően szerepet a
„reward‖, illetve „reinforcing‖ tulajdonságok létrejöttében (33.4. ábra).
Celluláris hatásmechanizmusuk alapján a kábítószerek 3 fő csoportba oszthatók:
III. Gio-protein-kapcsolt receptorokhoz (GPCRs),
III. Ionotrop receptorokhoz vagy ioncsatornákhoz,
III. Dopamintranszporterhez (DAT),
kötődő szerek (33.2. táblázat, 33.4. ábra).
6.23. táblázat - 33.2. táblázat A kábítószerek* felosztása hatásmechanizmusuk szerint
Vegyület Primer molekuláris Farmakológiai DA neuronra RR **

target jellemzés
gyakorolt hatás
G-protein-kapcsolt receptorokat (GPCR) aktiváló szerek
Opioidok μOR (Gi0) agonista dezinhibíció 4
Cannabinoidok CB,R (Gi0) agonista dezinhibíció 2
Y-hidroxivajsav GABABR (Gio) gyenge agonista dezinhibíció ?

(GHB)
LSD, mescalin, 5-HT2AR (Gq) parciális agonista – 1
psylocybin
Ionotrop receptorokhoz és ioncsatornákhoz kötődő szerek
Nikotin nAChR (α2|β2) agonista excitáció 4
Alkohol GABAAR, 5-HT3R, excitáció, 3

nAChR, NMDAR, dezinhibíció (?)
Kir3 csatorna
Benzodiazepinek GABAAR pozitív modulátor dezinhibíció 3
Phencyclidin, NMDAR antagonista – 1

ketamin
Biogén amin transzporterekhez kötődő szerek
Cocáin DAT, SERT, NET inhibitor DA-uptake-gátló 5
Amphetamin DAT, NET, SERT, reverzálja a DA-uptake-gátló, 5

VMAT transzportot szinaptikus depléció
Ecstasy SERT > DAT, NET reverzálja a DA-uptake-gátló, ?

transzportot szinaptikus depléció
572
gyógyszertana
* Azok a szerek, melyek a 3 mechanizmus egyikébe esnek
** RR = az addikció relatív rizikója: 1 = nincs addikció; 5 = erős addikció
(Rövidítések – 5-HT 3 R: szerotoninreceptor; CB1R: cannabinoidreceptor; DAT: dopamintranszporter; Kir3

csatorna: befelé irányuló K + -csatorna; NET: norepinephrintranszporter; NMDAR: N-methyl-D-aspartat
receptor; SERT: szerotonintranszporter; VMAT: vesicularis monoamin transzporter)
33.4. ábra. Addiktív szerek neurofarmakológiai osztályozása primer targetjük alapján
Amint a 33.2 táblázat adatai és a 33.4. ábra jól szemlélteti:
•A GPCR-on ható vegyületek gátolják a neuronokat posztszinaptikus hiperpolarizáció és preszinaptikus

transzmitter-release gátlása útján. A VTA-ban ezek a szerek elsősorban a lokális gátló GABA neuronon hatnak
(I. osztály).
•Az ionotrop receptorokhoz és az ioncsatornákhoz kötődő szerek kombináltan hatnak DA, ill. a GABA
neuronon, így váltva ki a DA-felszabadulást (II. osztály).
•A monoamin transzporterekhez kötődő szerek vagy gátolják a DA reuptake-jét (cocain), vagy serkentik a DA
non-vesicularis felszabadulását (amphetaminok). Bár ezek a kábítószerek érinthetik más transzporterek (SERT,
NET) működését is, ez nem olyan jelentős az addikcióban, amit jól bizonyít, hogy az SSRI vagy NET gátló
antidepresszánsok nem okoznak addikciót (III. osztály).
A 33.5. ábra jól demonstrálja a cocain és az amphetamin hatásmódja közötti különbséget. A cocain gátolja a
DA-transzportert (DAT), csökkenti a DA visszavételét, ezáltal nő a DA extracelluláris koncentrációja. Az
amphetamin viszont szubsztrátja a DAT-nak, amely kompetetíve gátolja a DA-transzportot, és maga is belép a
sejtbe. Itt interferál a VMAT-tal (vesicular monoamine transporter) és megakadályozza a szinaptikus vezikulák
töltődését. Ezért a vezikulák depletálódnak (kiürülnek) és a citoplazmatikus DA-szint megnő. Ez a DAT
irányának megfordulásához vezet (reverz transzport), amely folyamat fokozza a DA non-vezikuláris
felszabadulását, tovább növelve az extracelluláris DA mennyiségét.
573
gyógyszertana
33.5. ábra. Kokain és amphetamin hatásmechanizmusa a dopaminerg neuronon
A legkorszerűbb technikákkal kapott pozitronemissziós (PET) színképek („brain imaging‖) elemzése szintén a
DA2-receptorok szerepét igazolta, elsősorban stimuláns abúzusban.
CART peptidek. Izgalmas új terület az ún. CART (cocain and amphetamine regulated transcript) peptidek
szerepének kutatása az abúzus mechanizmusában. Ezek a feltételezett új bél-agy peptid neurotranszmitterek
(kotranszmitterek) az abúzuson (reward és reinforcement mechanizmusok) kívül szerepet játszanak a
táplálkozásban, a szenzoros folyamatokban, a stresszben és a fejlődésben.
Nem-addiktív szerek abúzusa
Egyes tudatmódosító szerek abúzusa nem vezet addikció kialakulásához. Elsősorban olyan anyagokról van szó,
amelyek nem okoznak eufóriát, nem váltják ki a „reward‖ (jutalom, pozitív élmény érzését: ilyenek a
hallucinogének (pl. az LSD) vagy a „disszociativ‖ anesztéziát kiváltó szerek (pl. PCP, ketamin, lásd 33.2.
táblázat). Ezeknek a szereknek nem a mesolimbicus DA-erg rendszer a primer támadáspontja, hanem kérgi és
thalamicus neuronok. Az LSD pl. aktiválja az 5-HT2A-receptorokat a praefrontalis kéregben, fokozza a
glutamaterg transzmissziót, és olyan szenzoros információkat szállít, amelyek felelősek lehetnek a fokozott
percepcióért.
A PCP és a ketamin a gondolat és a test szeparáltságát (disszociáció) okozza, nagy dózisban pedig stuport és
comát vált ki, az NMDA-receptorok gátlása miatt. Bár ez a kábítószercsoport nem okoz dependenciát és
addikciót, bizonyos hosszú hatástartamú változásokat előidézhetnek: pl. LSD fogyasztása után évekkel
jelentkezhet a „flash back‖(a szer hatására emlékeztető hallucinációk, „bad trip‖ élmények), vagy pl. a PCP
krónikus használata irreverzibilis pszichózishoz (schizophrenia) vezethet.
10.1.5. Az abúzusszerek farmakológiai csoportosítása

Bár a kábítószerek a már ismertett számos közös hatással rendelkeznek („reward‖), fontos egyedi tulajdonságaik
miatt jelentősen különböznek is egymástól, farmakológiailag jól elkülöníthető csoprtokra oszthatók (33.3.
táblázat).
6.24. táblázat - 33.3. táblázat A jelenleg legelterjedtebb abúzusszerek farmakológiai

osztályozása
Opioidok
574
gyógyszertana
morphin
heroin
Központi idegrendszeri depresszánsok
barbiturátok
alkohol
benzodiazepinek
γ-hydroxyvajsav (GHB)
Szimpatomimetikus pszichomotoros stimulánsok
cocain
amphetaminok (ecstasy)
Koffein és nikotin
Cannabinoidok
marihuána
hasis
Pszichedelikumok
(hallucinogének, pszichotomimetikumok)
LSD
mescalin
phencyclidin (PCP)
Inhalánsok
ipari oldószerek
anesztetikumok
Egyéb drogok; prescribing (receptre írható) szerek
Régebben a felosztás egyik formája szerint kemény és lágy drogokat különítettek el. A drogok ilyenfajta
osztályozása vitatható. A kemény drogok általában azok, amelyek tartós használata súlyosan veszélyezteti az
egyedet, megakadályozza a társadalomba, a családba való beilleszkedést, képtelenné teszi az érintett személyt a
tanulásra, a munkára, nagyfokú pszichés és fizikális dependenciát, súlyos addikciót okozva. Ebbe a csoportba
elsősorban a heroin,a cocain,amorphin és analógjaik tartoznak. A lágy drogok kevésbé váltanak ki függőséget.
Pszichés dependencia gyakoribb, a fizikális dependencia gyenge, kivéve azokat az eseteket, amikor nagyon
nagy adagokat fogyasztanak például barbiturátokból, alkoholból. Ebbe a csoportba tartoznak a szedatívumok, az
anxiolitikumok,acannabis stb.
A használat módját is minősíthetjük „kemény‖-nek vagy „lágy‖-nak, attól függően, hogy a használó élete
értelmének, céljának, központi kérdésnek tekinti („kemény‖ használat) vagy csupán véletlenszerűen,
alkalomszerűen (rekreációs droghasználat, „lágy használat‖) nyúl hozzá.
10.1.6. Nemzeti és nemzetközi drogkontroll
575
gyógyszertana
Nemzetközi kontroll. A pszichotrop szerek kontrollját a WHO által felállított Schedule of Controlled
Substances (33.4. táblázat) I–IV. osztályba való sorolása alapján végzik.
6.25. táblázat - 33.4. táblázat A WHO kontrollja alá eső pszichotrop szerek
csoportosítása (Schedule of Controlled Substances)
Osztályok Kritériumok Példák*
I. nincs medicinális használat, flunitrazepam (Rohypnol)

jelentős addikciós potenciál
opioidok (heroin)
hallucinogének (LSD, mescalin,

PCP)
marihuána
GHB
II. medicinális használat, jelentős opioidok, ópium, opiátok: morphin

addikciós potenciál és hasonló vegyületek:
oxymorphon, oxycodon,
hydromorphon; szintetikus
származékok: meperidin, methadon,
fentanyl és származékai stimulánsok:
cocain, amphetaminok,
methylphenidat (Ritalin)
carmabinoidok (nabilon)
depresszánsok: amobarbital,
pentobarbital, secobarbital,
glutethimid
III. medicinális használat, mérsékelt opioidok: buprenorphin, codein,

addikciós potenciál dihydrocodein, ópium: „csekély‖
mennyiség
stimulánsok: benzphetamin,
phendimetrazin
depresszánsok: II. osztályba sorolt

szerek + nem kontrollált
szerek (kis mennyiség), butabarbital,

ketamin, thiopental
cannabinoidok: dronabinol
anabolikus szteroidok:
fluoxymesteron, methyltestosteron,
nandrolon, oxandrolon, testosteron
IV. medicinális használat, gyenge opioidok: butorphanol, pentazocin,

addikciós potenciál propoxyphen
stimulánsok: mazindol, modafinil,

phentermin, sibutramin
depresszánsok: BDZ-k: alprazolam,
576
gyógyszertana
chlordiazepoxid (Librium),
clonazepam (Rivotril) stb.
egyebek: meprobamat, methohexital,

phenobarbital, zolpidem stb.
* A lista nem teljes
A felosztás egyik fő alapelve, hogy az adott szert használják-e medicinálisan vagy sem, illetve hogy
dependenciakapacitása milyen mértékű.
Jól ismert a kábítószerek elleni küzdelemben aktívan részt vevő szervezetek és szakemberek előtt, hogy ezeket a
listákat kijátsszák az ún. „designer” drogok szintézisével. Ezek előállításakor olyan kisebb változtatásokat,
modifikációkat eszközölnek az ismert, egyébként a WHO által kontrollált anyagok kémiai szerkezetében,
amelyek nem befolyásolják alapvetően a farmakológiai hatásokat, elsősorban a kábító jelleget.
Ezért a listákat folyamatosan kell ellenőrizni, karbantartani, hogy a titkos, földalatti („clandestine‖)
zuglaboratóriumokban, sokszor igen tehetséges vegyészek által megtervezett és előállított új drogok is
ellenőrzés alá kerüljenek. Ilyen szerek például a rendkívül hatékony, heroinszerű fentanylanalógok, mint a
„China White‖ vagy különböző phencyclidinszármazékok. Ezeknek az anyagoknak a gyártása nyugtalanító
probléma a jogi gyakorlatban, mivel előállításukkor még nem minősülnek illegális szernek, kimutatásukra még
nem fejlesztettek ki megfelelő módszereket, emellett olyan tüneteket is okozhatnak, melyek az orvosok számára
ismeretlenek.
Nem minden szer okoz együttesen pszichés és fizikális dependenciát. A 33.2. táblázat tünteti fel a legfőbb
szerek dependenciakarakterét – az addikció kialakulásának relatív rizikóját (relative risk of addiction, RR).
Nemzeti kontroll. A „csekély” és a „jelentős” mennyiség fogalma. Magyarországon a Legfelsőbb Bíróság

definiálja a „csekély mennyiség‖ és a „jelentős mennyiség‖ fogalmát, abból a célból, hogy a droggal kétféle
kapcsolatban állókat – kábítószerbirtoklás „csekély mennyiségben‖ saját célra, illetve kábítószer-birtoklás
„jelentős mennyiségben‖ (33.5. táblázat) kereskedelmi célra – büntetőjogilag biztonsággal el lehessen
különíteni. Nagy társadalmi és jogi problémát jelent ugyanis annak meghatározása, hogy ki minősül beteg
„narkós‖-nak, függőségben szenvedő, gyógyítandó embernek, ki egyszerű „futárnak‖ vagy pedig a szervezett
kábítószer-kereskedelem fontos láncszemének – forgalmazónak („dealer‖). A piaci forgalomban lévő különböző
minőségű és tisztasági fokú anyagokat az eljáró hatóságnak igazságügyi szakértővel kell megvizsgáltatnia, aki a
vélemény elkészítésekor arról is nyilatkozik, hogy az adott koncentrátum milyen mennyiségű tiszta hatóanyagot
tartalmaz.
6.26. táblázat - 33.5. táblázat A kábítószerek Magyarországon az 1979. évi 5.

törvényerejű rendelet 23. § alapján meghatározott „csekély”, illetve „jelentős”
mennyiségei
I. A kábítószer csekély mennyiségű, ha
a)bázis formában megadott tiszta hatóanyagtartalom (g)
LSD 0,001
morphin 0,9
heroin 0,6
methadon 1,0
pethidin 1,0
codein 1,0
577
gyógyszertana
dihydrocodein 0,8
amphetamin, metamphetamin 0,5
MDA, MDMA, MDE, MBDB, PIA és PEA 1,0
cocain 2,0
ketamin 1,0
mennyiséget nem haladja meg
b)tetrahydro-cannabinol (THC) esetén a tiszta hatóanyagtartalom az 1,0 gramm mennyiséget nem haladja meg,
c)a cannabisnövény esetén a növényegyedek száma legfeljebb 5.
II. A kábítószer jelentős mennyiségű a törvény szerint akkor, ha az adott kábítószer esetében
meghatározott csekély mennyiség felső határának 20-szoros mértékét meghaladja
(Rövidítések – MDA: methylen-dioxy-amphetamin; MBDB: N-methyl-1-(3,4-methylendioxyphenyl)-2-butan-

amin; MDE: N-ethyl--MDA; MDMA: methylen-dioxy-methamphetamin; PEA: N-methyl-1-phenyl-ethylamin;
PIA: 1-N6-(2-phenylisopropyl)adenosin)
A továbbiakban a legfontosabb kábítószerek farmakológiai hatásait, mellékhatásait, toxicitását és a lehetséges

terápiát részletezzük.
10.2. Opioidok
Az opioidok farmakológiáját, valamint toleranciát és dependenciát (abúzust) okozó hatásait, valamint az
elvonási szindróma részletes leírását lásd az Opioidagonisták és opioidantagonisták című fejezetben. Itt csak a
heroin abúzusát részletezzük.
Heroin abúzus. A legszélesebb körben használt illegális opiát a félszintetikus morfinszármazék heroin
(diacetilmorfin). A heroin voltaképpen „prodrug‖, ugyanis belőle a szervezetben aktív metabolitként morfin
képződik. A heroint titkos laboratóriumokban a természetes morfinból szintetizálják igen egyszerű és olcsó
eljárással. Hatásainak jellege teljesen azonos a morfinéval, még gyakorlott kábítószerélvező sem tudja iv.
ekvipotens adagjaikat megkülönböztetni.
A legismertebb opioid abúzusszerek „utcai‖ neveket is kapnak: például a heroin „utcai‖ neve Big H, Harry,
Hero stb., a morphiné: M, Miss Emma, Sister M stb.). Általában először a kíváncsiság, a társaság (szubkultúra)
befolyása, rábeszélése vezet az opiátok hatásának kipróbálásához.
A heroin használata a hatvanas években terjedt el. Ezt részben a viszonylag könnyű hozzáférhetőséggel, részben
azzal a demográfiai robbanással magyarázzák, amely a II. világháború után következett be. 1971-ben a
Vietnamban harcoló amerikai katonák 42%-a élt heroinnal.
A környezeti tényezők jelentős szerepére utal, hogy a vietnami háború idején a Vietnamban harcoló, nagy dózis
heroinhoz hozzászokott katonákon nem léptek fel komoly elvonási tünetek, amikor hazatértek és abbahagyták a
kábítószerezést.
10.2.1. Adagolás
Injektálás és inhalálás. A heroint elsősorban intravénásan vagy szívás (inhalálás) formájában juttatják be a
szervezetbe.
Az utcán kapható 1 adag („lövés‖) heroin mennyisége általában kevesebb mint 25 mg. Tisztán ritkán árulják,
színe is változó. Sokszor a hozzáadott adalékanyagoktól (kakaó, barna cukor) barnás színű. Ára változó, de igen
drága. Hatása dózistól függően 3–5 órán át tart. Így napi többszöri adagolás szükséges az elvonási tünetek
578
gyógyszertana
elkerülésére és a megfelelő élvezet elérésére. Ez azonban örökösen arra készteti a heroindependens egyént, hogy
pénzt vagy kapcsolatot szerezzen, amelyek segítségével hozzájuthat a vágyott droghoz.
Délkelet-Ázsiában a heroinszívás epidémiásan elterjedt: heroinport kevernek különböző szívható anyagok –

dohány, növények – közé.
A kezdő heroinisták szívással vagy sc. injekcióval („skin popping‖, belövés) kezdik, és később térnek rá az iv.
adagolásra. A heroin jóval lipidoldékonyabb, mint a morfin, ezért gyorsabban penetrál az agyba. Inhalálás útján
is 12 percen belül megjelenik a vérben. Az iv. alkalmazás a leghatékonyabb, mert a legátütőbb hatás így
várható: ezért ez a forma vált a legnépszerűbbé a kábítószerélvezők körében. Az iv. bolus olyan nagy
koncentrációhoz vezet az agyban, hogy azonnal fellép az általános melegérzet, a szexuális orgazmushoz hasonló
állapot, a mámor, a gyönyör („rush‖; „kick‖; „thrill‖), amely az abúzus kialakulásának közvetlen előidézője,
oka. Ez az állapot mindössze 45 másodpercig tart, amelyet eufória, majd végtelen nyugalom, álmosság („nod‖: a
fej leesése, bólintás) követ.
A heroin (morfin) túladagolás tüneteit (lásd Opioidagonisták és antagonisták c. fejezet).
Az iv. adagolás veszélyei:
•Túladagolás.
•Tályogok, thrombophlebitis a beadás helyén.
•Terhességi komplikációk (dependens újszülött).
•Igen veszélyes gyakorlat a közös fecskendőhasználat, amely a vér útján terjedő betegségek kialakulásában
jelentős tényező.
•Másodinfekciók veszélye:
–AIDS
–bakteriális endocarditis, meningitis, osteomyelitis
–hepatitis B
–pneumonia
–septicus pulmonalis embolia
–tetanus
Ismeretesek olyan statisztikák, melyek szerint nagyvárosi AIDS-es férfibetegek 34%-a az abúzus során közösen
használt fecskendőtől fertőződött meg. Ugyanebben a csoportban a nőbetegek 80%-a esetében az egyedüli
rizikófaktor saját, illetve szexpartnerük közös fecskendőhasználata volt. A heroinhasználat jellegzetes tárgyai:
fecskendő, égetett kanál, üvegzáró kupak, borotva, vatta, szemcseppentő, pipa.
A közös tűhasználat veszélyeinek elkerülésére sok országban bevezették a tűcsereprogramot: amennyiben a

kábítószerekkel visszaélők leadják a használt tűket, ingyen kapnak steril injekcióstűt egyéni használatra
(ártalomcsökkentés).
Az utóbbi években megfigyelték, hogy az USA-ban a heroinszippantás és az -inhalálás (szívás) népszerűsége

nő, nyilván az AIDS-től való félelem miatt.
Azok az amerikai és angol kísérletek, amelyekben heroint legálisan juttattak szenvedélybetegeknek, igen vegyes
eredményekhez vezettek. Voltak, akik ennek hatására normális életet tudtak élni, tanultak, dolgoztak, gyereket
neveltek, ugyanakkor mások így is a bűnözés, a prostitúció áldozatai lettek. A mortalitási arány nagyobb volt a
legálisan droghoz juttatottak körében, mint az átlag populációban. Ennek valószínűleg az előzmények,
alkoholizmus stb. lehetnek az okai. Maguk az opiátélvezők általában békések, nem agresszívek, de ha a drog
megszerzése csak bűnözésen keresztül lehetséges, ettől sem riadnak vissza. Maguk gyakran esnek gyilkosságok
áldozatául.
579
gyógyszertana
Oralis adagolás. Bevételkor elsősorban az álmosító hatás jellemző. Az egyén relaxálttá, gondtalanná, kissé
álmossá válik, de ebben az állapotban képes számos tevékenység, például beszélgetés folytatására. Ez a
magatartás elsősorban az opiátokra jellemző: alkohol vagy KIR-depresszánsok hatása például a viselkedésben
azonnal észlelhető.
10.2.1.1. Az opioidaddikció terápiája
Opiátdependens betegek terápiája általában lehet farmakológiai, pszichoszociális vagy mindkettő. Optimális
esetben a teljes gyógyulásig, a beteg visszatéréséig a normális életbe (rehabilitáció) tart. Krónikus, megrögzött
kábítószeresek számára a farmakoterápiát kell előnyben részesíteni. Rövidebb ideig tartó abúzus esetén a
pszichoszociális intervenció önmagában is hatékony lehet.
A pszichoszociális kezelési metódusok ismertetése nem tartozik e könyv profiljába, ezért csak röviden utalunk
néhány általánosan elfogadott eljárásra: drogmentes közösségek, egyéni pszichoterápia, közös munkacsoportok,
meditatív csoportterápia stb. Ezt a fajta kezelést sokszor hónapokig, évekig kell folytatni a siker reményében.
A legtöbb kezelési eljárás a kemény droghasználatra van kidolgozva. Kívánatos lenne természetesen olyan
stratégiák kialakítása is, amelyek megelőznék az alkalomszerű droghasználat átalakulását rendszeres,
megrögzött, kényszeres, kábítószeres életvitelbe. Kétségtelen az is, hogy az abúzus kialakulásának ez a korai
ciklusa rendszerint nem kerül az egészségügyi szakemberek látókörébe.
Orvosilag nagyon fontos annak a meghatározása, hogy dependens vagy nem dependens egyénről van-e szó, ez
határozza meg ugyanis a kezelés stratégiáját.
A farmakológiai kezelés elsősorban a beteg detoxifikálását (az adott szertől mentessé válását) jelenti: ennek
elvei az egyes szereknél azonosak.
Detoxifikálás. A farmakoterápia célja elsősorban az adott kábítószer közömbösítése, eltávolítása a szervezetből.

Ez lehetséges oly módon is, hogy a beteget először egy gyengébb elvonási tüneteket kiváltó, hasonló hatású
kábítószerrel kezeljük – azaz helyettesítjük (szubsztituáljuk), az abúzus eredeti „anyagát‖ –, majd optimális
esetben erről a szerről leszoktatjuk a kábítószer-élvezőt. Olyan betegek detoxifikálása, akik csupán átmenetileg
kaptak opioidokat (például fájdalomcsillapításra), az adag fokozatos csökkentéséből áll. A iatrogen dependencia
ritkán vezet illegális droghasználathoz.
Az opioiddependens egyén detoxifikálása önmagában ritkán elégséges a relapszus prevenciójához. A legtöbb

heroinfüggő többször is átmegy detoxifikáláson, akár medicinálisan, akár azért, mert nem jutott hozzá a szerhez,
például börtönbe került stb., azonban a visszaesés gyakori.
Methadonszubsztitúciós terápia. Az opiátdependencia terápiájában legelterjedtebben alkalmazott eljárás.
Kétségtelen, hogy az abúzusterápia folyamán alkalmazott methadon fenntartó programban való részvétel is az
abúzus egy formája, de a bevétel folyamatos orvosi ellenőrzés mellett történik (csak orvos jelenlétében, oldott
formában lehetséges a kábítószer terápiás adagolása).
A methadon kiválóan alkalmas a detoxifikációra: biológiai hasznosíthatósága jóval nagyobb, mint a morfiné
vagy heroiné, így oralisan is használható szubsztitúcióra. A methadon hatásának onsetje gyors: 30 perc,
hatástartama 24–48 óra. Ezért az elvonás onsetje 24 óra. Nem kis problémát jelenthet az orvos számára annak
mérlegelése, hogy mikor írhat fel opioidot bejáró páciensének: ugyanis a heroinélvezők igen meggyőzően
tudnak elvonási tüneteket produkálni, hogy ezáltal megszokott kábítószerükhöz jussanak. Kezdetben 10 mg
oralis (hányás esetén parenteralis) methadont kell adni, majd a beteget obszerválni. Ha az elvonási tünetek
(lúdbőrzés, mydriasis, cardiovascularis változások) 4–6 óra múlva is fennállnak, további 10 mg adható, majd 4–
6 óránként kell a methadont ismételni a tünetek megszűnéséig (ritkán van szükség 40 mg-nál többre 24 óra
alatt). Az első 24 órás szükséglet mennyiségét ezután felezni kell, és ezt a dózist kell adagolni 12 óránként.
Azután naponta a teljes 24 órás adagot 5–10 mg-mal kell csökkenteni. Így közepes súlyosságú addikció esetén a
kezdeti 30–40 mg methadonnal végzett bevezető kezelés után 4–8 nap alatt zajlik le a megvonás. Alapszabály: 1
mg methadon 2 mg heroin, 4 mg morfin vagy 20 mg meperidin szubsztitúciójára elegendő.
Az eljárás lényege a hosszú hatástartamú methadonnal való szubsztitúció. Az elvonás kezelésének alapja a
keresztdependencia. Ennek farmakológiai princípiuma az, hogy az iv. adagolt abúzusszert (morfin, heroin) egy
tartósan ható, oralisan is aktív ekvivalenssel helyettesítjük.
580
gyógyszertana
A methadon szaturálja az opioidreceptorokat, így jelenlétében elmarad az iv. heroin által kiváltott eufóriás
komponens („high‖) áttörésszerű jelentkezése. Az oralis adagolás előnye az is, hogy ezáltal elkerülhető a társas
fecskendőhasználat, így az AIDS veszélye is. A beteget először stabilizáljuk a methadonnal, majd fokozatosan
elvonjuk tőle. Az elvonási szindróma nem olyan súlyos a hosszú féléletidő miatt (lásd Opioidagonisták és
opioidantagonisták című fejezet, 32.9. ábra)és utána a beteg lassan leszoktatható a methadonról is
(„methadonprogram‖). Egyetlen hátránynak tűnik, hogy az elvonási tünetek viszonylag hosszú ideig
perzisztálnak.
A methadon egyik származékának, amelyet 1993-ban vezettek be az USA-ban – az 1-α-acetil-methadolnak

(LAAM) – onsetje lassúbb (24 h) és még tartósabban hat (48–72 h), mint a methadon. Ennek magyarázata, hogy
a májban aktív bomlástermékekké (norLAAM) hasad.
Fizikálisan dependens egyéneknek oralisan adagolva 72–96 óráig kivédi az elvonási tünetek jelentkezését. Így
elegendő lehet 72 óránként 1 dózis a tünetmentességhez. A LAAM-ot kedvelik a páciensek, kellemes szubjektív
hatásokról számolnak be. Hirtelen elvonása nem okoz súlyosabb tüneteket, mint a fokozatos leépítés.
Krónikus visszaesés esetén a fenntartó methadonkúra hasznos lehet. Állandó ellenőrzés mellett nagy dózisú
methadont (40–120 mg/die) adagolunk. Ez a dózis kielégíti a vágyat, és nagymértékben gátolja a heroin hatásait,
amennyiben az a szervezetbe kerül.
Az USA-ban évente átlag 125 ezer ember vesz részt a fenntartó methadonprogramban. Elvileg lehetőség van a
beteg otthoni kezelésére methadonnal, de ehhez nagyon szigorú kontroll kell. Ugyanis a methadon
abúzuspotenciálja a morphinéhoz hasonló. A páciensnek legalább 3 hónapig heroinmentesnek kell lennie ahhoz,
hogy otthoni kezelést kapjon. A gyógyuláshoz szükséges idő igen változó: lehet néhány hónap, de lehet 20 év is
vagy még több. Emiatt sokan bírálják a methadonprogramot. Igen nagy előnye viszont a szubsztitúciós
terápiának, hogy a betegek legálisan jutnak kezeléshez, nem töltik idejüket a drog illegális megszerzésével,
illetve a szükséges anyagi bázis megteremtésével, így családjukkal, életükkel, karrierjükkel tudnak törődni.
Naltrexonterápia. A másik módszer az opioidantagonista naltrexonnal való oralis kezelés. Ezt az eljárást
elsősorban olyan addiktokon lehet alkalmazni, akikben erős a motiváció a drogmentességre, a valódi
gyógyulásra. A módszer lényege, hogy a betegnek először abba kell hagynia a kábítószer szedését, túl kell jutnia
az elvonási szindrómán, és szervezetének drogmentessé kell válnia. Ez heroin után átlagosan 7, methadon után
10 nappal következik be. Ekkor kezdődhet csak a valódi terápia, a tartós hatású antagonista naltrexon oralis (heti
3-szor 100–150 mg), illetve az eredeti kábítószeriv. injekciójának szimultán adagolásával.
A kábítószer elhagyása után az oralis naltrexonterápiát kell folytatni a teljes gyógyulásig.
A naltrexont kezdetben 2–4 óránként 50 mg dózisban oralisan adjuk néhány napig, majd 48–72 óránként 100
mg-ot adagolunk. Ez megakadályozza a heroin-„mámor‖ kialakulását. Ennek a terápiának a legfontosabb
kontraindikációja májbetegség. A betegek nem kedvelik ezt az eljárást, ezért együttműködésük sem kielégítő.
Ennek oka, hogy az opiát elhagyását követő diszkomfortérzés, dysphoria sokáig fennáll.
A két terápiás eljárás közötti alapvető különbségre fel kell hívnunk a figyelmet: az első eljárás során, a
methadonterápiával végül is egyik opiátot egy másikkal helyettesítünk, és így teljes megvonás, valódi
absztinencia nem jön létre. A naltrexonterápia alkalmazásakor viszont a páciensnek teljesen át kell élnie az
elvonási szindrómát, meg kell várni ennek kialakulását és lecsengését. Ez előtt nem is szabad elkezdeni az
antagonistaterápiát, mert egyébként súlyos elvonási tüneteket provokálunk.
A fő gyakorlati probléma mindkét módszernél, hogy túl gyakran kell gyógyszereket szednie a betegeknek. A
módszerek mellett érvelők arra hivatkoznak, hogy az nem hátrány, ha a beteg gyakrabban kénytelen felkeresni a
kezelőorvosát. Így ugyanis a pszichológiai támogatás és ráhatás is eredményesebb lehet.
Ultrarövid opioid detoxifikáció (UROD) Lényege, hogy a detoxifikálást narkózisban végzik. Rövid hatású
benzodiazepin- vagy barbiturátnarkózisban naltrexonkezelést alkalmaznak. Amikor a páciens ébred, ellenőrzik
az elvonási tüneteket. Ha még fennállnak, akkor tovább altatják, egészen addig, amíg a detoxifikáció
tünetmentes.
Buprenorphin. Ez a tartós hatású, parciális mu agonista vegyület az utóbbi idők tapasztalatai szerint egyaránt
használható az elvonás prevenciójára és terápiájára is. Amikor a buprenorphint krónikus fájdalomcsillapításra
használják, nem alakul ki fizikális dependencia, mivel nagyon lassan disszociál le a receptorról, és így a
receptorok jelentős frakciója hosszú ideig foglalt marad. A buprenorphinadagolás hirtelen megszakítása csak
gyenge fizikális elvonási szindrómát okoz. Heroindependenciában szubsztinensként való alkalmazását hosszú
581
gyógyszertana
hatástartama miatt az addikt populáció kedvezően fogadja. Ugyanakkor a buprenorphin egyes opiáthatásokat
antagonizál. A 33.6. ábra jól demonstrálja, hogy az elvonási tünetek hogyan változnak a másnaponként adott, 8
mg/die sublingualis buprenorphin hatására, a pupillaátmérő változásával párhuzamosan. Amikor az elvonási
tünetek (pontrendszerben – score – mérve) csökkennek a buprenorphin hatására, a pupilla szűkül. A
buprenorphinmentes napokon a pupilla tágabb és a score is nagyobb.
33.6. ábra. Az elvonási szindróma súlyosságának (score) és a pupilla átmérőjének változása buprenorphin
másnaponkénti adásának hatására
Egyes ajánlásokban a buprenorphint mint különböző terápiás eljárások összekötő elemét (hídterápia) javasolják
opiátdependencia gyógyítására (33.7. ábra).
582
gyógyszertana
Egy-egy pont 10 beteget reprezentál
Kiegészítő terápia. Mivel az elvonási tünetegyüttes legtöbb szimptómája a szimpatikus idegrendszer

aktivációjára és stresszállapotra vezethető vissza, az elvonás vegetatív tüneteinek mérséklésére az α2-adrenerg
receptor agonisták (clonidin, lofexidin), illetve β-antagonisták adását javasolják. A clonidin 10–17 mg/ttkg/die
dózisban jelentősen segíti az elvonás ambulanter kezelését, gyorsítja a detoxifikálást. A clonidin nem hat az
elvonás pszichés tüneteire, például a dysphoriát, a drogéhséget nem csillapítja. Nagy előnye, hogy nem
kábítószer, és tartós adagolása nem okoz addikciót. A hatás nem specifikus clonidinre, más α2-agonista, például
a lofexidin és a guanfacin is alkalmazható erre a célra.
Kórházi elvonás esetén nagyobb dózist is lehet adni: 25 mg/ttkg dózisban már számolni kell a primer
mellékhatások – szájszárazság, szedáció, orthostaticus hypotonia stb. – fellépésével.
A terápia eredményessége szempontjából fontos a jó fizikai állapot. Az esetleg egyidejűleg fennálló egyéb
betegségek – például angina pectoris, colitis ulcerosa, pulmonalis elégtelenség stb. – kezelésére is figyelmet kell
fordítani.
A fizikális dependencia mechanizmusát újabban kutatták locus coeruleuspreparátumon is. A locus coeruleus
sejtjeinek kisülési rátáját a morphin gátolja. Toleranciában a kisülés normalizálódik. Morphin eltávolításakor a
kisülés mértéke a kontrollszintnél magasabb, naloxon hozzáadására az értékek tovább nőnek. Lényegében
ugyanez játszódik le a fizikális dependenciában, vagyis az elvonási tünetek folyamán. Ez lehet a magyarázata
annak, hogy a clonidin – az α2-adrenerg receptor agonista, amely ugyancsak gátolja a locus coeruleus
neuronjainak kisülését, valamint a cAMP képződését – gátolja az elvonási tüneteket. Még érdekesebb, hogy a
clonidinnek van fájdalomcsillapító hatása is.
Tüneti kezelésként anxiolitikumok, altatók adása is tanácsos.
Alternatív új terápiás lehetőségek az opiátabúzus kezelésében. Ideális gyógyszer lehetne az addikció

gyógyítására egy tartós hatású, csekély – vagy semmi – abúzuspotenciállal rendelkező, nem opioid vegyület.
Jelenleg ilyen gyógyszerrel nem rendelkezünk.
Opioidok. A kutatás kiterjedten folyik többféle irányban. Célpontok az endogén opioidrendszer, illetve
különböző opioidreceptorokon ható új típusú ligandok.
Endogén opioid peptidek. Abból a meggondolásból kiindulva, hogy ha az endogén opioid peptidek lebomlását
meggátoljuk, azok methadonszerű hatást gyakorolhatnak, mert megnő a receptorra jutó, elsősorban μ-ligandok
koncentrációja. Így javasolják például enkefalinázgátlók (lásd Opioidagonisták és opioidantagonisták című
fejezetet) alkalmazását. Kísérletesen egyes dynorphinfragmensek (κ-agonisták) is hatásosan csökkentették az
opioidelvonási tüneteket.
δ-agonisták. Újszerű gondolat δ-opioid analgetikumok kifejlesztése azon az alapon, hogy e vegyületek
fájdalomcsillapító hatását nem kísérik mellékhatások, mint például az obstipatio, sőt valódi fizikális
dependencia sem.
Kevert μ-agonista/δ-antagonisták. Hasonlóan sikeres kutatás eredménye volt az, amely a DIPP [psi]-amid
felfedezéséhez vezetett: ez a vegyület az előbbivel ellentétben: μ-agonista és δ-antagonista aktivitással
rendelkezik egyszerre. Ez a hatásspektrum azzal a meglepő következménnyel járt, hogy míg a δ-antagonista
komponens gátolta a morphinszerű tolerancia és dependencia kialakulását, a μ-komponens által közvetített
analgéziát nem befolyásolta.
Kevert μ/δ agonisták. Nemrégiben ismerték fel egy erős fájdalomcsillapító hatású dimer enkephalin analóg, a
biphalin (200-szor hatékonyabb, mint a morphin) jellegzetes profilját: μ- és δ-agonista aktivitás (2 az 1-ben
stimulátor). Ennek a kombinációnak az az előnye, hogy az analgetikus hatás fokozódik, de a mellékhatások
(obstipatio, fizikális dependencia) nem. A probléma jelen pillanatban e vegyületek rossz penetrációja a vér-agy
gáton keresztül, ezért a kutatás folyamatos, a jól penetráló, kis molekulák irányában.
Nem opioidok. A nem opioidok közül, egyes adatok szerint az NMDA-antagonisták gátolhatják, sőt
visszafordíthatják a μ-agonistákhoz kifejlődő toleranciát, sőt egyes elvonási tüneteket is javíthatnak, mivel a
szimpatikus idegrendszert deprimálják.
Kevés adat áll még rendelkezésre az ibogain (12-metoxi-ibogain egy afrikai növény – a Tabernanthe iboga –
gyökerében található, pszichoaktív indolalkaloid ) hatásairól. A legújabb kutatások szerint az ibogain emberen
583
gyógyszertana
enyhíti a heroin elvonás okozta fizikális és a pszichés tüneteket (szuppresszió), s 6–19 mg/ttkg ibogain 6
hónapig hatékonyan gátolja az opioidelvonási szindrómát. Egyes irodalmi adatok szerint hatásosan gátolja a
kokaindependenciát is.
Az opiátabúzus terápiája
Detoxifikálás
•Methadon (LAAM) oralis szubsztitúciós terápia.
•Naltrexon oralis antagonista terápia.
•UROD (elvonás intravénás narkózisban).
•Buprenorphin („híd‖) szubsztitúciós terápia.
Kiegészítő terápia
•α2-agonisták (clonidin, lofexidin).
•β-blokkolók.
•Szorongásoldók.
10.3. Központi idegrendszeri depresszánsok

A barbiturátokon és a benzodiazepineken (BDZ) kívül különböző egyéb szedatohipnotikumok, valamint az
alkohol tartoznak ide (általános farmakológiai hatásaikat lásd a Nyugtatók, altatók és szorongáscsökkentő szerek
című fejezetben). Újabban a kábítószerélvezők körében a GHB (γ-hydroxybutyric acid ) használata terjedt el.
A szedatohipnotikumokkal az első kontaktus rendszerint orvosi előírásra jön létre.
Huzamos idejű kezelés folyamán sok esetben sem az orvos, sem a beteg nincs tudatában annak, hogy a szerre
dependencia alakult ki. Elfogadják, hogy az abbahagyáskor jelentkező anxietás, tremor, álmatlanság az eredeti
betegség visszatérésének következménye. Sokszor valóban nehéz éles határt vonni a helytelen adagolás
következményei, a tünetek perzisztálása, valamint a gyógyszer-dependencia között.
10.3.1. Barbiturátok és benzodiazepinek

E vegyületek hatásai sok tekintetben hasonlók, bár nem teljesen azonosak. Például a benzodiazepinek dózis–
hatás görbéi laposak, összehasonlítva a barbiturátok jóval meredekebb görbéivel. A teoretikus dózis–hatás
görbék jól demonstrálják, hogy a benzodiazepinek a terápiás (anxiolitikus) adagnál csak sokkal nagyobb
dózisban okoznak súlyos intoxikációt, mint akár a barbiturátok, akár a szintén centrális depresszáns alkohol
(33.8. ábra).
33.7. ábra. A buprenorphin-hídterápia elve
A KIR-depresszáns-abúzus és az azzal kapcsolatba hozható halálesetek előfordulási aránya jóval nagyobb, mint
az opiátoké (lásd 33.1. táblázat).
584
gyógyszertana
A szedatívumabúzus különféle módokon fejlődhet ki. Az emocionális zavarokban szenvedők a felejtés végett
fordulnak ilyen szerek felé. Mások az alkohol hatásához hasonló dezinhibíciót és az azt követő kellemes
álmosságot keresik. Vannak, akik felváltva használnak depresszánst és stimulánst, vagy egyik szer hatásának
ellensúlyozására alkalmazzák a másikat.
A multidrog-abúzus jellegzetes esetének számít a pszichostimulánsamphetaminés a depresszáns barbiturátok

kombinációja. Ez azzal a meglepő következménnyel jár, hogy a kiváltott hangulatemelkedés jóval fokozottabb,
mint az egyes komponensek külön-külön használatakor.
Sokszor tapasztalható, hogy heroinfüggők a gyenge illegális heroin hatásának növelésére vagy a
herointolerancia csökkentésére barbiturátokat vagy benzodiazepineket alkalmaznak. Így előfordulhat, hogy a
methadonprogramban résztvevők egyszerre opiát-, és szedatívumdependensek.
Barbiturátok. Bár a barbiturátok klinikai alkalmazása jelentősen háttérbe szorult, „utcai‖ használatuk
folytatódik. A barbiturátok közül a gyorsan hatókat részesítik előnyben, mint a pentobarbital („yellow
jackets‖), secobarbital („red devil‖) a lassan ható phenobarbitallal szemben.
Benzodiazepinek. A benzodiazepinek a GABAA receptor pozitiv modulátorai (lásd Nyugtatók, altatók és

szorongáscsökkentő szerek című fejezetet). A GABAA receptor alegységei (α, β, γ) közül a VTA-ban a DA
neuronon található GABA receptorból hiányzik az α1 alegység. Az interneuronban expresszálódó,
nagymennyiségű GABAA receptor magyarázhatja a a mezolimbikus DA rendszer dezinhibicióját, és így a
„rewarding‖ hatást.Újabb kutatások szerint az α5 alegység felelős a a BDZ-k szedatív hatásához kifejlődő
toleranciáért és feltehetően az alkohol (melynek szintén targetje a GABAA receptor ) dependenciáért is.
A benzodiazepinek közül is a rövidebb hatástartamúak az elterjedtebb abúzusszerek. A lipidoldékonyabb

ágenseket – mint például diazepam, alprazolam, lorazepam stb. – prompt hatásaik miatt inkább használják
nem medicinális célra. A benzodiazepin-származék flunitrazepam amnesiás hatása miatt kétes hírnévre tett
szert: nemi erőszak áldozatait bódítják el vele, mivel az emlékezetkihagyás miatt a sértettek nem emlékeznek
arra, mi történt velük.
10.3.2. Egyéb szedatohipnotikumok, anxiolitikumok

Metaquvalon, glutethimid, meprobamat etanolszerű intoxikációt okoznak.
10.3.3. A központi idegrendszeri depresszánsok abúzusának jellemzői

Adagolás. A szedatohipnotikumokat rendszerint oralisan adagolják. Benzodiazepinekből több száz milligramm
fogyasztása is előfordul naponta, sőt igen nagy – grammnyi – mennyiségek sem okoznak halálos mérgezést.
Túladagolás. Bár ezeket a szereket többnyire konstans hatóanyag-tartalmú tabletták, kapszulák formájában
alkalmazzák, végzetes túladagolások is előfordulnak. Mérgezésnél a pupillák lassúak, szűkek, a légzés
deprimált, lassú, felületes. Jellegzetes neurológiai tünetek jelentkeznek: egyes reflexek hiányoznak vagy
csökkentek. A páciens ingerekre nem reagál. Nystagmus, diplopia, strabismus, vertigo jellemző (lásd a
Nyugtatók, altatók és szorongáscsökkentő szerek című fejezetet). Antagonista nincs, kivéve a benzodiazepineket
(flumazenil).
Tolerancia–dependencia
Tolerancia. A szedatív hatáshoz kialakul, a légzésdepresszióhoz viszont nem. Ez az oka annak, hogyha
valamelyik szedatívumot egy másik, hasonlóan légzésdepressziót okozó szerrel együtt veszik be – például
alkohollal –, letális légzésbénulás léphet fel.
Dependencia. Mind pszichés, mind fizikai dependencia felléphet tartós használatuk esetén. Az ilyen típusú
gyógyszerfüggést „alkohol–barbiturát” típusú dependenciának nevezik. A csoporton belül: barbiturátok, nem-
barbiturátok, benzodiazepinek és alkohol között keresztdependencia áll fenn.
Ismeretes a benzodiazepineknél az ún. „terápiás dózisdependencia‖ jelensége. Ez azt jelenti, hogy átlagos
terápiás dózisaik (lásd Nyugtatók, altatók és szorongáscsökkentő szerek című fejezetet) adagolásának leállítása
klasszikus elvonási tünetekhez vezet: súlyveszteség, paraesthesiák, fejfájás. Ezért ügyelni kell arra, hogy a
terápiás alkalmazás megszüntetése is fokozatos legyen.
585
gyógyszertana
Elvonási szindróma. A szedatívumok és az alkohol elvonási tünetei igen hasonlóak (33.6. táblázat). Ezek
gyakran az akut hatásokkal ellentétesek („rebound‖): dysphoria, anxietás, nyugtalanság, paraesthesiák,
bőrférgesség érzése, hiperreflexia, álmatlanság, EEG-abnormalitások (REM-fázis növekedése), izomgyengeség,
tremor. (Ha ez utóbbi két tünet egyszerre van jelen, súlyos fizikai dependenciára utal.) Görcs fellépése
sürgősségi beavatkozást tesz szükségessé. A rövid hatású szerek elvonási tünetei az első 8 órában javulást
mutathatnak, de a következő 16 órában fokozódó anxietás, tremor, izomgörcsök, nausea, hányás léphet fel.
6.27. táblázat - 33.6. táblázat Opiátok és centrális depresszánsok okozta elvonási

tünetegyüttes összehasonlítása
Opiátok Alkohol/barbiturát
anxietás és dysphoria anxietás és dysphoria
sóvárgás és drogkereső sóvárgás és drogkereső
magatartás magatartás
alvászavar alvászavar
nausea és hányás nausea és hányás
hyperpyrexia hyperpyrexia
lacrimatio tremor
orrfolyás hyperreflexia
ásítás hyperacusis
piloerekció (libabőr) delirium
izzadás görcsök
mydriasis halál
hasi görcsök
tachycardia és hypertensio
nem akaratlagos mozgások
A konvulziók 16–48 órával az elvonás után jelentkezhetnek. Súlyos esetekben delirium, hallucinációk,
pszichózisszerű kórképek manifesztálódhatnak. Tartós hatású szerek esetén az elvonási szindróma csak a 4–5.
napon jelentkezik. Konvulziók csak a 8–9. napon lépnek fel. Ezt követően a szindróma többnyire kialszik.
Az elvonási szindróma terápiája
Szubsztitúciós terápia. Ha rövid hatású barbiturát – például pentobarbital – volt az abúzusszer, leállítás után
phenobarbitallal szubsztituáljuk mint farmakológiailag ekvivalens, de tartós hatású analóggal, hasonlóan, mint
az opioidok esetében a methadonnal. A phenobarbital előnye hosszú hatástartamán kívül – plazma felezési idő
dependenseken: 90 óra – kitűnő antikonvulzív hatása. Szubsztitúcióra egyébként bármely más barbiturát
alkalmas, nemcsak pentobarbital, hanem glutethimid-, chloralhydrat-, meprobamat-, illetve alkoholelvonás
szuppressziójára is. Ha tartós hatású szert szedett a páciens, azt kell ismételten adni. Általában meg kell keresni
azt a dózist, amely enyhe intoxikációt okoz – ataxia, nystagmus, lassú beszéd –, és ezen kell stabilizálni a
betegeket.
A tesztdózis általában 200 mg pentobarbital. A legtöbb beteg számára kielégítő 0,2–0,4 g 6 óránként, de
előfordul 2,5 g/24 órás szükséglet is. Az enyhe intoxikációt fenn kell tartani 24–36 órán keresztül, úgy hogy a
beteg a súlyosabb tünetektől – tremor, insomnia, irritabilitás – mentes legyen. További dózisokra rendszerint
nincs szükség, kivéve azoknál a betegeknél, ahol a felezési idő 40 óránál kevesebb.
586
gyógyszertana
Tüneti terápia. Propranolol, clonidin hatásos lehet. Az elvonásnak ezután fokozatosan, a dózis kezdeti 15–25%-
os, majd 5–10%-os napi csökkentésével kell végbemennie. A komplett detoxifikációt kb. 2 hét alatt kell elérni.
GHB (γ-hydroxybutyric acid ), „Gina”, „liquid ecstasy„
A GHB a GABA bomlásterméke, a szervezetben kis mennyiségben termelődő, egyenlőre ismeretlen funkciójú
endogén anyag. A hatvanas években általános érzéstelenítőként használták, azonban kis hatásszélessége miatt
már nem használják. Farmakológiája komplex, mert két különböző kötőhellyel rendelkezik:
•Nagy affinitású kötőhely (1 μM/ismeretlen funkció).
•Kis affinitású kötőhely (1 mM, GABAB-receptornak felel meg).
A VTA–ban a GABAB-receptorok nagy számban vannak jelen minden neuronon. A GABA neuronok sokal
érzékenyebbek GHB-ra, mint a DA neuronok. Mivel a GHB gyenge agonista, csak a rekreációs használat esetén
alkalmazott dózisokban befolyásolja a GABA neuronokat és magyarázza a reinforcing hatást. Nagyobb
dózisokban azonban hiperpolarizálja a DA neuronokat és gátolja a DA release-t. Ez a gátlás a VTA-ban kizárja
más abúzus szerek aktiváló hatását, így felmerülhet hasznosíthatósága más addiktív szerek iránti sóvárgás
csökkentésében.
A színtelen, szagtalan, íztelen folyadékot az áldozatok italába csempészik, amelyből a GHB 20–30 perc alatt
felszívódik. Feltételezések szerint a GABAB-receptor a felelős a GHB farmakológiai hatásaiért: eufória, a
szociális összetartozás érzése („klubdrog‖, diszkódrog), fokozott szenzoros érzékelések, amnézia. Röviddel a
beadás után szedáció és comatosus állapot lép fel, amelyben az áldozat védekezésre képtelen (nemi erőszak,
bűncselekmény áldozata vagy elkövetője lehet), és nem emlékszik vissza semmire.
10.3.4. Alkohol
Az alkohol centrális depresszív hatásmódja az általános érzéstelenítőkhöz hasonló: növeli az idegsejtmembrán
fluiditását (lásd Nyugtatók, altatók és szorongáscsökkentő szerek és Alkohol című fejezetet). Celluláris szinten
az etanol tisztán depresszív, bár növelheti az impulzusaktivitást a KIR egyes részeinek – például a „reward‖-ért
felelős mesolimbicus dopaminerg pályák – dezinhibíciója útján. Vannak olyan elképzelések is, melyek szerint
az alkohol egyes metabolikus termékei μ-opioidreceptorokat serkentenek, β-endorphin-felszabadulást váltanak
ki, így eufóriát idéznek elő.
Az alkohol fokozza a GABA-gátlást, a benzodiazepinekhez hasonlóan, a GABAA-receptorokon keresztül. A

benzodiazepinekhez hasonló hatásmód miatt megkísérelték az etanol hatásait flumazenillel, a benzodiazepin-
antagonistával gátolni. Bár a flumazenil gátolta az alkohol centrális hatásait, ez az antagonizmus inkább
fiziológiás, mint receptoriális (farmakológiai), amely a flumazenil és az alkohol ellentétes hatásain alapul. A
flumazenil alkalmazása etanolintoxikációban, illetve dependenciában azonban nem vált be, mert fokozza az
alkohol fogyasztását és így az intoxikáció veszélyét is.
Újabb kutatások eredményei alapján feltételezik, hogy az alkohol a GABAA receptoron kívül számos egyéb
receptort és celluláris funkciót érint: Kir3/GRK csatornák, adenosin reuptake,glycin receptor, 5-HT3 receptor,
NMDA receptor.
Az etanol gátolja a feszültségfüggő kalciumcsatornák nyitását. A glutamát excitátoros hatásait az alkohol olyan
koncentrációkban gátolja, amelyekben kimutatható KIR-hatásai vannak. Ez a hatás fontos lehet az alkohol
okozta memóriazavarok létrejöttében, ugyanis az NMDA-receptorok szerepet játszanak a hosszú távú
szinaptikus plaszticitásban, amely mai felfogásunk szerint a memóriafunkció alapja. Ugyancsak az NMDA-
receptorok aktivációja felelős az alkohol- és cocainmegvonás során fellépő epilepsziás rohamokért, illetve
kapcsolatban lehet azzal a jelenséggel is, hogy az ismételt drogmegvonási epizódok a fizikai dependencia még
rapidabb kifejlődését segítik elő, és circulus vitiosus-szerűen még súlyosabb elvonási tüneteket okoznak.
A krónikus alkoholfogyasztás következményeit részletesen a Nyugtatók, altatók és szorongáscsökkentő szerek

és az Alkohol című fejezet tárgyalja. Alkoholizmus növeli más anyagok károsító hatásának rizikóját. Ilyen
betegek például érzékenyebbek a dohányzás vagy hepatotoxicus anyagok okozta ártalmakra. Alkoholra
speciálisan jellemző, eltérően a többi nyugtatótól, hogy krónikus, nagy mennyiségű fogyasztása súlyos
avitaminosisokhoz – különösen a B-vitamin-család – és malnutritióhoz vezet. Gyakori a dehidrálódás a gyakori
hányás, az alkoholos gastritis miatt.
587
gyógyszertana
Megváltozik továbbá a gyógyszerek metabolizmusa, elsősorban azoké, melyeket a citokróm-P-450 rendszer

metabolizál. Az alkohollal kapcsolatba hozható betegségek miatt igen nagy a kórházba kerülési arány.
Adagolás. Az alkoholt oralisan viszik be. Ha molekuláris alapon számolnánk az abúzusszerekből elfogyasztott
mennyiségeket, kitűnne, hogy az etanolfogyasztás messze meghaladja az összes többi szerét.
Túladagolás. Az akut alkoholos intoxikáció terápiája. Nem csak nem-toleráns egyéneken, hanem krónikus
alkoholistákon is felléphet súlyos alkoholos intoxikáció. A tüneteket lásd a Nyugatatók, altatók és
szorongáscsökkentő szerek és az Alkohol című fejezetben.
Az intoxikáció foka a vér alkoholkoncentrációjától, az alkoholszint növekedésének a sebességétől és az

expozíció időtartamától függ. Az ivás módja, a gyomor teltségi állapota, esetleges más gyógyszerek jelenléte
erősen befolyásolhatja az állapotot.
A legfontosabb cél a légzésdepresszió és az aspiratio (hányás) kivédése. Anyagcserezavarok, mint például

hypoglykaemia, ketosis kiküszöbölésére glukózt, a hányás következtében fellépő dehidráció kezelésére
elektrolitoldatokat kell adni. Ha a hányás súlyos, a káliumot is pótolni kell, amennyiben a vesefunkció normális.
Fontos a foszfátszint ellenőrzése és szükség szerint pótlása (különösen, ha glukózt is adtunk), mert hiányában a
sebgyógyulás zavara, neurológiai károsodások és növekvő fertőzésveszély lép fel.
Tolerancia. Gyorsan kialakul az alkoholhoz. Hatékonysága 2 hét alatt felére-harmadára csökken. Mind a
tolerancia, mind a dependencia kialakulása erősen függ az elfogyasztott alkohol mennyiségétől és az
alkoholizmus időtartamától.
Az alkohol krónikus fogyasztása a metabolizmus fokozódásához vezet (metabolikus vagy diszpozicionális

tolerancia), mivel a farmakokinetikai viszonyok megváltoznak: az etanol eliminációja is meggyorsul. A szöveti
(farmakodinámiás) tolerancia jele, hogy toleráns egyedben nagyobb vérkoncentrációk szükségesek egy adott
hatás eléréséhez, mint egészséges szervezetben. Ez a tolerancia in vitro is kimutatható, és más centrális
depresszánsokkal szemben – mint barbiturátok, benzodiazepinek – is kialakul (kereszttolerancia). Ez az alapja
annak, hogy alkoholistákat nehezebb elaltatni. Nincs kereszttolerancia az alkohol és az opiátok között.
Érdekes, hogy a barbiturátokhoz hasonlóan az alkohol letális dózisa sem nő jelentősen tolerancia állapotában, és
mérgezéskor súlyos légzésdepresszió léphet fel.
Dependencia. Az alkoholra mind pszichés, mind fizikális dependenciajellemző. Az alkohol jutalmazó (reward)
és megerősítő (reinforcing) tulajdonságai hasonlóak más kábítószerekéhez. Az abúzus jellegzetessége viszont,
hogy az alkohol hatása egyszerre lehet szorongásoldó (nyugtató), de pszichomotorosan stimuláló is. A krónikus
alkoholabúzus az alkoholizmus-szindróma fázisai: a „problémaivás‖, a rendszeres („kemény‖) ivás és a
kialakuló addikció.
A problémaivás a feszültség oldására, az emocionalis problémák csökkentése céljából ismétlődő

alkoholfogyasztás. Általában nem alakul ki dependencia a ritkán, de nagy mennyiséget fogyasztók („binge‖)
esetében. Az alkoholbetegek II. típusa nagy újdonságokat, izgalmakat, eufóriát keres, a veszélyeket nem kerüli,
előidézi. Az I. típus kevésbé keresi az újdonságokat, inkább a veszélyek elkerülésére törekszik, és elsősorban a
szorongás oldásának céljából iszik. A diagnózist általában a páciens anamnézise alapján lehet csupán felállítani,
mivel nincs igazán megbízható és érzékeny marker a krónikus alkoholizmus kimutatására. Mégis néhány
vérkomponens jellegzetes megváltozása jelzésnek tekinthető. Ilyenek: hyperurikaemia, megnövekedett gGT (ez
az enzim az alkoholisták 80%-ában nagyobb értéket mutat). Nem specifikus, mert egyes gyógyszerek –
phenytoin, phenobarbital –, illetve májbetegségek hatására is megnő, azonban igen jól használható az
absztinencia monitorozására az emelkedett szérum-trigliceridszint. Ezek mellett jelzésértékű lehet például a
transzferrin-izoformák megjelenése (szénhidráthiányos állapotokra jellemző).
10.3.4.1. Elvonási szindróma
A tünetegyüttes általában napi 3–4 liter sör vagy fél liter tömény ital több hónapon keresztül tartó
fogyasztásának beszüntetése után jelentkezik. Jellege igen hasonló a szedatívumokéhoz, és sok vonatkozásban
az opiát típusúhoz is.
588
gyógyszertana
Az elvonási tünetek 12–72 órával a rendszeres alkoholbevitel megszűnését követően kezdődnek. Sokszor
azonban elég a vérkoncentráció relatív csökkenése is – például 300 mg/dl-ről 100 mg/dl-re –, ez precipitálhatja
az absztinencia-szindrómát.
Minimális dependenciaszint mellett az elvonás csupán alvászavarokat (REM-fázis nő), nauseát, gyengeséget,
szorongást vált ki. Az állapot 5–7 napon belül rendeződhet. Az akut, korai megvonásos tünetegyüttes gyakran
teljesen váratlanul lép fel, sokszor olyan esetben, amikor a beteg más ok folytán kórházba kerül. Ilyenkor a
tünetegyüttes megjelenése diagnosztikus problémát jelenthet.
10.3.4.1.1. Az elvonási szindróma tünetei
Delirium. Erős italozás közben vagy megvonást követően egyaránt jelentkezhet paranoid pszichotikus állapot, a
megvonásos tünetegyüttesre jellemző remegés (elsősorban a kéz remegése), zavartság, ködös sensorium nélkül.
A beteg egészségesnek tűnhet, eltekintve az akusztikus hallucinációktól, melyek gyakran üldöztetéses jellegűek,
és agresszív, valamint paranoid viselkedést is kiválthatnak. Az alkoholmegvonás tünetei a szorongástól, a
csökkent kognitív funkcióktól, a remegéstől kezdve a fokozódó irritabilitáson, túlérzékenységen át a jelentős
morbiditással és mortalitással járó delirium tremensig fokozódhatnak. A delirium tremens mortalitása a korai
diagnózis és a kezelés fejlődése következtében csökkent.
A delirium tremens akut organikus pszichoszindróma, amely többnyire az utolsó alkoholfogyasztást követően
24–72 órával (előfordul az is, hogy csak 7–10 nap múlva) jelentkezik. Zavartság, tremor, szenzoros
túlérzékenység, vizuális hallucinációk (kígyó, bogár látása stb.), vegetatív izgalmi jelek, a testhőmérséklet
emelkedése, izzadás, dehidráció, elektrolitzavarok (hypokalaemia, hypomagnesaemia), tónusos-klónusos
görcsök, cardiovascularis rendellenességek jellemzik.
Minden megmagyarázhatatlan delirium esetén gondolni kell alkoholmegvonásra.
Epileptiform görcsök. Görcsök (amelyek szinte megkülönböztethetetlenek a „grand mal‖-tól) korán –

rendszerint már az első 24 órában – fellépnek. Ennek valószínűsége nagyobb olyan betegek esetében, akiknek
anamnézisében több megvonásos állapot szerepelt már.
Cardiovascularis tünetek. Krónikus alkoholhasználat szívritmuszavarokhoz (supraventricularis tachycardia,

pitvarfibrillatio) vezethet. A kamrai tachycardiák állhatnak alkoholdependensek hirtelen halálának hátterében.
Elvonáskor a vegetatív (főleg szimpatikus) aktiváció jelei (palpitatio, tachycardia, labilis vérnyomás)
dominálnak.
Vegyes tünetek. Tremor, izzadás, mydriasis, hasmenés, hányinger, tachypnoe tapasztalható.
A tünetegyüttes nagyon sok tekintetben emlékeztet az opiátok, ill. barbiturátok elvonási tüneteire (lásd 33.6.
táblázat).
Késői tünetek. A korai megvonásos tünetek mellett hosszú időn keresztül fennmaradó alvászavar, szorongás,
depresszió, ingerlékenység, kimerültség és emocionális labilitás is jelentkezhet. E tünetek hónapokon át
perzisztálhatnak, és néhány esetben krónikussá válnak.
FAS (fetal alcoholic syndrome, magzati alkohol szindróma). Alkoholista anyák gyermekei nemcsak elvonási
tüneteket mutatnak a születés után, de fejlődési rendellenességeket – elsősorban mentális retardációt – is
gyakran észlelnek náluk.
10.3.4.1.2. Az alkoholelvonási szindróma terápiája
Anxiolitikumok. Súlyos megvonásos kórkép esetén hospitalizáció és 5–10 mg oralis és – a klinikai

szükséglettől függően 1–4 óránként – intravénásan adott benzodiazepin szükséges. Fontos a vitális funkciók és a
folyadék-elektrolit háztartás állapotának monitorozása. A stabilizáció után a szedált állapot fenntartásához
oralisan 8–12 óránként alkalmaznak diazepamot. Ha a nyugtalanság, remegés és más megvonásos jelek
fennmaradnak, a dózist addig kell emelni, amíg a megfelelő szedáció be nem következik.
Enyhe vagy közepes absztinencia-szindróma ambulanter is megoldható, „kiszárítás‖: az alkoholfogyasztás

leállítása, rövid oralis benzodiazepin-kúra mellett.
Antikonvulzív szerek – phenytoin, topiramat –adása akkor szükséges, ha a kórelőzményben görcsroham

szerepel.
589
gyógyszertana
Ez esetben per os 500 mg phenytoin adható telítőadagként, majd újabb 500 mg néhány óra múlva (azaz 1 g 4–6
óra alatt). Ezután napi 300 mg-os adaggal kell a kezelést folytatni, melyet a szérumszint meghatározásával
követhetünk. 400–800 mg/die oralisan adott carbamazepin a benzodiazepinekhez hasonlóan hatékony.
A chlomethiazol mellett hazánkban a hasonlóan szedatohipnotikus, antikonvulzáns és izomrelaxáns

hatásúmeprobamatot is kiterjedten használják.
A szimpatikus idegrendszerre ható szerek. 5 mg/ttkg clonidin per os csökkenti a cardiovascularis tüneteket,
és anxiolitikus hatással is rendelkezik. β-adrenoceptor-antagonistákat – például propranololt – is lehet adni.
Disulfiram• (Antaethyl). A disulfiram jelentősen megváltoztatja az alkohol intermedier metabolizmusát, így

alkohollal együtt fogyasztva a vér acetaldehid-koncentrációja 5–10-szer nagyobb lesz, mint a kezeletlen
egyedekben.
A disulfiramot kezdetben a gumiiparban használták mint antioxidánst, amikor észrevették, hogy a vele dolgozó
munkások túlérzékennyé váltak alkoholra.
Az alkohol mintegy 90%-ban metabolizálódik, elsősorban a májban, szukcesszív oxidációk útján:
etanol → acetaldehid → ecetsav
Mintegy 5–10% alkohol távozik változatlan formában. Bár ez a frakció nem jelentős, mégis ez teszi lehetővé a
vér etanolkoncentrációjának meghatározását a kilélegzett levegő alkoholtartalma alapján (alkoholszonda). A
vér–kilégzett levegő alkoholkoncentrációjának aránya relatíve konstans: például 80 mg/100 ml etanol-
vérkoncentráció esetén a kilélegzett levegőben 35 mg/100 ml etanol jelenik meg.
Normális körülmények között a máj alkohol-dehidrogenáz enzimje hatására képződő toxikus és reaktív
oxidációs termék, az acetaldehid nem halmozódik fel a szövetekben, mivel az aldehid-dehidrogenáz enzim
szinte azonnal továbboxidálja.
A disulfiram az aldehid-dehidrogenáz enzim SH-csoportjaival reakcióba lép, és ezáltal irreverzibilisen – az új

enzimszintézisig – inaktiválja azt. A disulfiram fő metabolitja, a dietilditiokarbamát számos metalloenzimmel
(többek között a dopamin-β-hidroxilázzal – DBH – vagy az alkohol-dehidrogenázzal) kelátot képez, így
inaktiválja azokat. Az utóbbi magyarázhatja az emelkedett véralkoholszintet disulfiramkezelés során. A DBH-
gátlás a noradrenalinszintézis csökkenéséhez vezet, ez magyarázza a disulfiram–etanol interakció hipotenzív
konzekvenciáját.
Genetikai faktorok jelentőségére utal, hogy ázsiaiak mintegy 50%-ában az aldehid-dehidrogenáz izoformája
(ALDH1) expresszálódik: ezekben az egyedekben disulfiramszerű reakció lép fel alkohol hatására, ezért az
alkoholizmus nagyon ritka ebben a népcsoportban.
A disulfiram sc. vagy implantátum formájában alkalmazva ellenőrzött alkoholszenzibilizációt vált ki.
Jelenlétében az alkoholfogyasztás súlyos tünetekkel – kipirulás, tachycardia, hyperventilatio, pánikreakció – jár,
így az alkoholelvonás averzív terápiájának fogható fel. Implantátum formájában 6 hónapig hat.
Érdekes, hogy etanol jelenlétében néhány más gyógyszer is – mint például a szulfonamidszármazék oralis
antidiabetikum, a chlorpropamid vagy a protozoonellenes metronidazol, továbbá egyes cephalosporinok vagy a
húgyúti fertőtlenítő nitrofurantoin a disulfiramhoz hasonló reakciókat vált ki. A közelmúltban egy kínai növényi
kivonatról mutatták ki, hogy daidzintartalma miatt szintén aldehid-dehidrogenáz-gátló hatású.
Kiegészítő terápia. Speciális diétában nagy dózisban vitaminokat (tiamin, piridoxin, folsav, C-vitamin) kell
adni.
Az alkoholistáknál gyakori egyéb betegségekre is figyelemmel kell lennünk: májbetegség, alvadási zavarok,
sérülések – ezek kombinációja gyakran vezet a sokszor fel nem ismert subduralis haematomához.
Az alkoholos hallucinosis – amely nem típusos megvonásos szindróma – kezelése más pszichózisokéhoz
hasonló. Hospitalizáció és megfelelő mennyiségű antipszichotikum szükséges.
Új lehetőségek az alkoholizmus terápiájában
590
gyógyszertana
Opiátok. Már régebben ismeretesek voltak olyan elképzelések, elsősorban állatkísérletes adatok alapján, hogy
azalkohol „reinforcing‖ hatásában az endogén opioidrendszer szerepet játszhat.
Kis dózis morfin serkenti, míg nagy dózis gátolja rágcsálók alkoholfogyasztását. Ezek az adatok vezettek oda,
hogy emberen is megvizsgálták a naltrexon hatását alkoholelvonási programban résztvevőkön.
Több ezer betegen végzett multicentrikus klinikai vizsgálatok során az alkoholizmus kezelésére, detoxifikálás
után adjuváns szerként napi 50 mg naltrexont adtak. Naltrexon hatására alkoholistákon a placebóhoz
viszonyítva a májfunkciós próbák bizonyítottan javultak. Csökkent az elfogyasztott alkohol mennyisége és a
relapsus veszélye is.
A naltrexonos csoportban egy 6 hónapos follow up vizsgálat kimutatta, hogy az alkohol iránti vágy jelentősen
csökkent. A naltrexon legnagyobb előnye a placebóval szemben, a fenti vizsgálatok tanúsága szerint, hogy –
mivel a krónikus alkoholistákon okozza a legsúlyosabb szomatikus kellemetlenségeket – a legjobb eredmény
éppen azokban a csoportokban várható, amelyekben a relapszus rizikója a legnagyobb.
GABA-receptoron ható neuroszteroidok. Ismeretes, hogy emlősagy képes szteroidok (neuroszteroidok)

szintézisére. Gliasejtek például progeszteront és metabolitját, valamint allopregnanolont szintetizálnak. Az
utóbbi nagy affinitással kötődik a GABAA-receptorkomplexhez, és ezzel pozitívan modulálja a receptor
érzékenységét GABA iránt. Mivel etanolelvonáskor a szorongás és a depresszió kezelésére benzodiazepineket
és barbiturátokat – amelyek a GABAA-receptorok pozitív alloszterikus modulátorai – sikerrel alkalmaznak,
elképzelhető, hogy a neuroszteroid-bioszintézis deficitje szerepet játszhat azokban a patológiás viselkedési
változásokban, amelyeket az alkoholelvonás okoz.
Kis beteglétszámú csoportban elvégzett klinikai vizsgálatok tanúsága szerint indometacinkezelés – amely
helyreállítja a csökkent plazma-allopregnanolonszintet – jó hatású volt alkoholos betegek elvonási tüneteinek
enyhítésében.
Szerotoninreceptoron ható szerek. A SSRI hatásmódú citalopram, fluoxetin vagy az 5-HT2-receptor-antagonista

ritanserineredményességét nem sikerült egyértelműen bizonyítani. Buspiron– egy parciális 5-HT1A-receptor-
agonista – csökkentette az alkoholbevitelt egy 3 hónapos vizsgálat során.
Egyéb szerek. Az acamprosat (calcium acethyl-homotaurinat), GABA-analóg, gyenge NMDA-antagonista

csökkenti az ivás gyakoriságát, a relapszust. Ondansetron,egy 5-HT3-antagonista hányáscsillapító csökkenti az
alkoholfogyasztás frekvenciáját, mennyiségét, az alkohol iránti vágyat.
A monoterápiák viszonylagos sikertelensége miatt javasolják kombinációk – például naltrexon–ondansetron–

acamprosat alkalmazását.
10.4. Szimpatomimetikus pszichomotoros stimulánsok

A csoport legismertebb tagjai a cocain és az amphetamin,de számos egyéb stimuláns is rendelkezik
abúzuspotenciállal. Fő centrális hatásaik:
•A motoros aktivitás fokozódása.
•Eufória, centrális izgalom.
•Sztereotip viselkedés.
•Anorexia.
10.4.1. Amphetaminok
Az amphetamint 1920-ban szintetizálták és 1930-ban használták először orvosi célokra.
Az amphetaminabúzus 1940-ben kezdődött. A II. világháborúban a katonák között igen népszerű volt.
Különösen Japánban használtak óriási mennyiséget a háború utáni periódusban, amely gyakorlatnak azután
drákói szigorúsággal vetettek véget. Az amphetaminabúzus tanulmányozására Japán kivételesen alkalmas, mivel
a második világháborút követő amphetaminepidémia után a jelenleg is tartó második amphetaminhullám
sajátossága, hogy – szemben például az USA-val – Japánban az amphetamin használata nem társul más drogok
(cocain, heroin, marihuána) fogyasztásával.
591
gyógyszertana
Az amphetaminok dopaminerg hatása a neurotranszmitter-release fokozódásának következménye, ami részben a

MAO-bénító hatás (az enzimatikus bontás gátlása), részben a reuptake-gátlás, reverz transzport és/vagy direkt
posztszinaptikus receptoraktiváció következménye. Az amphetamin és a vele rokon feniletilaminok, a dopamin,
a noradrenalin, az 5-HT uptake-ért felelős transzporterekkel lépnek interakcióba a „reinforcement‖-
folyamatokban fontos szerepet játszó mesolimbicus pályákon (lásd 33.3., 33.4., 33.5. ábra).
A köznyelv az amphetaminokat, az ecstasyt és a GHB-t diszkódrogoknak nevezi. Az amphetaminok közé a

dextroamphetamint (d-amphetamin), valamint a metamphetamint (Methedrin, „speed‖) sorolják. Ezek a
vegyületek a katekolaminokhoz (dopamin, illetve noradrenalin), illetve a feniletilamin típusú hallucinogénekhez
hasonló szerkezetű szintetikus anyagok (33.9. ábra). A gyűrűben szubsztituált származék – a fenfluramin –
mentes az amphetaminszerű hatásoktól. A phenylpropranolaminnak – bár csökkenti az étvágyat – nincs
abúzuspotenciálja. A mazindol sokkal kevésbé „reinforcer‖, mint az amphetamin, sőt inkább averzív hatású, ez
limitálja abúzuspotenciálját. Más stimulánsok, mint például a methylphenidat (Ritalin), a fenmetrazin (WHO
által kontrollált II. osztályú kábítószerek) is abúzusszerek.
592
gyógyszertana
33.9. ábra. Néhány pszichotrop szer kémiai szerkezete
Számos pszichoaktív amphetaminhomológ ismeretes, ezek száma nő, mindig újabbakat, erősebbeket
szintetizálnak. Fájdalmas paradoxon, hogy míg óriási erőfeszítéseket tesznek világszerte a kábítószer-fogyasztás
visszaszorítására, ez a küzdelem sokszor új és még veszélyesebb drogok kifejlesztéséhez vezet.
593
gyógyszertana
Ma a stimulánsabúzus meglehetősen elterjedt, a szereket akár önmagukban, akár egyéb szerekkel kombinálva
alkalmazzák.
Adagolás. Kezdetben az USA-ban viszonylag kis adagokban, oralisan használták e szereket, a barbiturátokkal
felváltva. Veszélyessé akkor kezdtek válni, amikor az illegálisan szintetizált metamphetamint már intravénásan
használták. Újabban az amphetaminabúzus a metamphetaminkristályoknak („ice”) a crack cocainhoz hasonló
elszívása, inhalálása formájában folyik. A füst gyors bolust juttat az agyba, az iv. injekcióhoz hasonlót. Mivel a
metamphetamin hatása tartósabb, mint a cocainé, az intoxikáció órákig fennmaradhat egyetlen szívás után.
Az amphetaminabúzus tipikus formája alkalomszerű öngyógyszerezéssel kezdődik, általában olyan

foglalkozásoknál, ahol tartós figyelemösszpontosításra van szükség: például katonák, pilóták, kamionsofőrök,
diákok, művészek. Néha depresszánsokat vagy alkoholt használnak a stimulánsok ellensúlyozására, például
álmatlanság ellen. Ez ciklikus hangulatváltozásokhoz – fenn és lenn – vezet.
Használatuk közepes dózisban hiperaktivitást, a fizikai és mentális teljesítőképesség növekedésének érzését, a

munkabírás fokozódását okozza. Az alvásigény csökken. Az amphetaminabúzus („run‖), az iv. önadagolás
„rush‖-hoz vezet, amely érzést az orgasmushoz szokták hasonlítani. Ezt szellemi élénkség, eufória követi.
Perifériás hatásai közül a szimpatikusaktivitás fokozódása (vérnyomás-emelkedés) és a gastrointestinalis
motilitás csökkenése jellemző.
Az egyén igyekszik fenntartani az intoxikáció állapotát, részben azért, hogy az öröm érzése minél tovább
tartson, részben pedig azért, hogy elkerülje a posztintoxikációs kellemetlenségeket. Leírtak már napi 4000 mg
amphetaminbevitelt is.
Túladagolás. Az akut stimulánsintoxikáció klinikai jelei verejtékezés, tachycardia, magas vérnyomás,

mydriasis, hiperaktivitás és akut organikus pszichoszindróma – tudatzavarral és dezorientációval.
Ha az amphetamint néhány napon belül ismételten alkalmazzák az eufória fenntartása céljából, az

amphetaminpszichózisnak nevezett állapot léphet fel, amely erősen emlékeztet akut schizophreniás rohamra,
hallucinációkkal, paranoid szimptómákkal és agresszív magatartással. Ugyanakkor ismétlődő sztereotip
viselkedés jelentkezhet (például cipőtisztítás, rózsafüzér-morzsolás.
A stimulánsok krónikus alkalmazása – akár étvágycsökkentésre is – esetenként túlérzékenységet („kindling‖),

tartós viselkedési szenzitizációt idéz elő az agyban, ami az egyént sebezhetővé teszi újabb pszichotikus
epizódok kialakulására. Ezek a pszichotikus epizódok amphetaminadás nélkül is visszatérhetnek, spontán
(hasonlóan az LSD- vagy a marihuánaabúzus során megfigyelt „flashback‖-hez) vagy alkoholiváshoz társultan.
Ilyen személyekben akár kis mennyiségű és enyhe stimuláns, például koffein is kiválthat paranoid reakciókat,
valamint akusztikus hallucinációkat.
A krónikus amphetamin iv. abúzus jellegzetes tünete a nekrotizáló arteritis, amely fatális agyi
haemorrhagiákhoz vagy veseléziókhoz vezethet.
Tolerancia-szenzitizáció. A hatásgyengülés hamar bekövetkezik amphetaminok krónikus használatánál. A

tolerancia–dózis spirál addig nő, amíg vagy elfogy a készlet, vagy az egyén teljesen kimerül.
Ebben az állapotban a drogszedés kényszere olyan erős, hogy a beavatkozás szinte lehetetlen.
Állatkísérletekben a stimulánsok krónikus adásakor opiátjellegű fizikai dependenciát nem lehet észlelni, de
erőteljes önadagolást igen, ami a pszichológiai dependencia modellje döntő bizonyítéka.
A stimuláns típusú szerekre (amphetaminok, cocain) jellemző lehet reverz tolerancia – azaz szenzitizáció –
kialakulása. Állatkísérletekben mutatták ki, hogy ismételt adagoláskor ugyannak a dózisnak hatása fokozottabb
lehet. Emberen ez lehet a magyarázata a krónikus szedőkön kialakuló pszichózisnak.
Dependencia. Jelentős pszichés és mérsékelt /gyenge fizikális dependencia kialakulása jellemző.
Elvonási szindróma. Nem olyan karakterisztikus, mint az opioidoknál. Megvonáskor fáradtság, anhedonia,
depresszió, hyperphagia, EEG-abnormitások alakulhatnak ki. Előfordul 10–18 óráig tartó alvás („crashing‖) is.
594
gyógyszertana
Bár az vitatott, hogy ezek a tünetek valódi fizikális dependenciát reprezentálnának, mégis az abúzus
fenntartásában és a terápiás beavatkozás stratégiájának meghatározásában szerepük lehet.
Személyiségváltozás, üldözési hallucinációk, befelé fordulás, ellenséges magatartás, gyanakvás nem ritka.
Súlyos abúzusnál toxikus pszichózis is felléphet, amelyet nehéz differenciáldiagnosztikailag elkülöníteni a
paranoid pszichózistól. Jellegzetes, hogy a dózis emelkedésével paranoid tartalmak (az a kényszerképzet támad,
mintha bogarak mászkálnának a bőr alatt: „mikroba-téboly‖) jelenhetnek meg; a vakarózás miatt a bőrön
kórjelző hámhiányok láthatók, sztereotipia, fogcsikorgatás jelentkezik, majd teljes pszichózis bontakozhat ki,
gyakran agresszív megnyilvánulásokkal. Az állapot antipszichotikus kezelést igényel (lásd az Antipszichotikus
hatású vegyületek (neuroleptikumok) című fejezetet).
10.4.1.1. Ecstasy (MDMA)
A később ismertté vált amphetaminszármazékok közül a 2,5-dimetoxi-4-metilamphetamin (DOM, „STP‖,

super treated petrol), az újabbak közül a metiléndioxiamphetamin (MDA), illetve főleg a 3,4-metilén-dioxi-
metamphetamin (MDMA, „ecstasy”, E, XTC; a WHO által kontrollált, I. osztályú kábítószer) is abúzusszerek
(lásd 33.9. ábra), gyorsan népszerűvé vált. Ecstasy a prototípusa az ún. „designer drug‖-oknak. Az amphetamin,
illetve metamphetamin metiléndioxi-funkciójának szubsztitúciója az anyavegyületek eredetileg
pszichostimuláns hatását pszichedelikusra változtatja.
Az MDMA hasonlóan az amphetaminokhoz a biogén amin transzportot reverzálja (lásd 33.5. ábra), de eltérően
az utóbbiaktól, a szerotonin transzportert (SERT) preferálja, így hatására a 5-HT extracelluláris koncentrációja
nő meg jelentősen. A pszichomotoros stimulánsokról az utóbbi néhány évben derült ki, hogy neurotoxikusak: a
metilamphetamin a dopaminerg, az MDMA pedig elsősorban a szerotoninerg neuron terminálok degenerációját
idézi elő. Feltehetően ez is hozzájárul abúzust indukáló hatásukhoz.
Adagolás. Az MDMA népszerűségének részben az a magyarázata, hogy relatíve biztonságosnak tartják, mivel
oralisan, 50–100 mg-os tablettában vagy kapszulában alkalmazzák, így a fecskendőhasználat és a túladagolás
veszélyeit elkerülik. Sok esetben azonban néhány tabletta elfogyasztása is végzetessé vált.
Túladagolás. A tánc közben eszméletlenül összeeső („dance-drug‖) vagy görcsölő, tachyarrhythmiás, magas
vérnyomású, magas testhőmérsékletű, acidoticus, merev izomzatú, izzadó, tág pupillájú fiatalok esetében
feltétlenül ilyen típusú szerek jelenlétére kell gondolni.
A vágyott jó hangulat, az eufória, az érzékelések fokozódása, a társaságkeresés, az élénkség azonban gyorsan

csökken az MDMA gyakori használata során, a kellemetlen, sőt veszélyes mellékhatások növekedésével együtt.
Ezek között a legfontosabb a termoreguláció romlása (hyperpyrexia, 40–42 °C), amely különösen kifejezett a
zárt klubokban, nagy tömegben, dehidrálódott személyeken. Az állapot erősen emlékeztet a hőgutára, az
atropin- vagy szalicilátmérgezésre. Hepatotoxicitás (sárgaság), aplasticus anaemia, neurotoxicitás is felléphet,
pszichiátriai kórképek (depresszió, pánik, öngyilkosság, deperszonalizáció, paranoia) exacerbálódhatnak, de
nem zárható ki de novo indukciójuk sem. Vizuális „flashback‖ jellemző.
Súlyos esetekben DIC (disszeminált intravascularis coagulatio), hyperkalaemia, akut veseelégtelenség lép fel.
Halálos kimenetel nem ritka. Ha az első 60 órát túlélik – van remény a felépülésre.
Az MDMA-túladagolás terápiája. Az MDMA-intoxikáció terápiája tüneti: ketanserin (5-HT2-antagonista),

chlomethiazol (szedativum), dantrolen (izomrelaxáns), hűtés.
10.4.1.2. Chat (kat)
Szerkezeti rokon a természetes alkaloid cathinon, amely a Catha edulis vagy khat nevű növény leveleiben
található, a Közép-Keleten és Afrikában termesztik. A cathinon szintén dopamint szabadít fel az intraneuronalis
raktárakból. A levelek rágása amphetaminéhoz hasonló hatásokat vált ki. A jelzett területeken igen sokan élnek
vele. Itt a társadalom nem ítéli el szigorúan a használatát.
10.4.2. Cocain. „Crack”

A cocacserje (Erythroxylon coca) leveleit az Andok magas hegyein élő dél-amerikai bennszülöttek kb. 1200 éve
használják: feltehetően azért, mert a cocain javítja a fizikai teljesítményt, csökkenti az éhséget, a nagy magasság
okozta fáradtságérzetet.
595
gyógyszertana
A coca növényt 1580-ban importálták először Európába. A cocaint, a legfőbb pszichoaktív alkaloidot, 1860-ban
izolálták. Korai történetéhez tartozik, hogy az első Coca Cola üdítőital egyik komponense volt. Az 1914-es
Harrison Kábítószertörvény megtiltotta recept nélküli, nem medicinális használatát. Freud a cocaint
pszichostimuláns hatása miatt próbálta páciensein alkalmazni. Eközben szemész kollégája, Köller felfedezte
helyi érzéstelenítő tulajdonságát. E hatását sokáig használták medicinálisan.
Jelenleg a kokaint a WHO a II. kábítószerosztályba sorolja (lásd 33.4. táblázat) mint medicinálisan is használt,
rendkívül erős addiktív potenciállal rendelkező szert (RR=5 , lásd 33.2 táblázat). A cocain tulajdonképpen egy
nagyon erős amphetamin („super speed‖) – 10 mg amphetamin vagy 16 mg iv. cocain hatásait gyakorlott
cocainélvező sem tudja megkülönböztetni – de annál sokkal súlyosabb dependenciához és túladagoláskor
azonnali halálhoz vezet. A cocain használata az elmúlt évtizedben jelentősen megnőtt és tekintettel rendkívül
nagy addikciós potenciáljára, komoly népegészségügyi problémát jelent világszerte.
A cocain mind a központi, mind a vegetatív idegrendszert aktiválja. A centrális hatások közé tartozik a fokozott
éberség, emelkedett hangulat és „well being‖, fokozottenergia, a mindentudás érzése és a szexualitás
fokozódása.
A sportteljesítmények is fokozódnak, különösen olyan sportokban, amelyek fokozott figyelmet és

állóképességet igényelnek. Bár az „amphetaminhatás‖ kicsi, hatása jelentős lehet küzdősportokban. Így az olyan
szimpatomimetikus, egyes országokban OTC (recept nélkül kapható) szerek – mint a pseudoephedrin,
fenilpropranolamin – tiltott doppingnak számítanak a sportolóknál.
Eltérően a centrális depresszánsoktól, amelyek hatása alatt nincs vágy a további drogszedésre, a cocain még
fennálló hatása alatt is stimulálja újabb és újabb használatát.
A cocain az elegáns, gazdag művészkörök kedvelt kábítószere az USA-ban. A nyugati országokban is

elterjedten fogyasztják, használata az elmúlt 10–15 évben jelentősen megnőtt (1990-ben 2 millióra tették
azoknak az amerikaiaknak a számát, akik rendszeresen, legalább havonta egyszer szedték). Egy közelmúltban
közzétett NIDA-statisztika szerint 5 millióan szedik rendszeresen és több mint 20 millió ember próbálta ki
legalább egyszer. Az USA-ban a városi asszonyoknak több mint 10%-a szedett cocaint terhessége alatt.
Adagolás. A cocainhasználat módja többféle lehet. Vannak, akik a cocaint csak alkalomszerűen használják,
például összejöveteleken, koncerteken.
A cocaint a növényből vonják ki. A cocapaszta durva kivonat, amely 40–80%-ban tartalmaz cocainszulfátot.
A cocaint hidroklorid sója formájában (utcai nevek: coke, snow, blow) alkalmazzák leggyakrabban. (A só
keserű, fehér, kristályos anyag, a kristály neve: flake = pehely.) Az erősen lipidoldékony szabad bázis, a crack a
tisztább és erősebb forma.
Intranasalis alkalmazás. Szippantás. A cocain-hidrokloridot intranasalis használat során közvetlenül

szalmaszálból szippantják be.
A szippantás („snuff‖) történhet egy kis összehajtott papírlap segítségével is, amelybe előre lemért mennyiséget
helyeznek („line‖). A felszívódás ebben az esetben lassúbb a vasoconstrictio miatt, mely végül a mucosa
irritációjához, sinusitishez, septumperforációhoz vezethet; a hatás 2–3 perc múlva kezdődik, és a közepes
mértékű mámor (eufória, izgatottság, növekvő energia) kb. 30 percig tart.
Intravénás alkalmazás. A cocain-hidroklorid 30 másodperc után hat, és rövid – kb. 15 percig tartó –, igen
intenzív mámort okoz, azonban így igen könnyű túladagolni.
A cocain része lehet a politoxikomániának is.: például a „speedball„ a cocain és a heroin keveréke, amelyet iv.
adnak be, azzal a céllal, hogy fokozzák a „rush‖ érzését.
Methadon fenntartó programban résztvevők, ha mindenáron kábulathoz akarnak jutni, cocaint szednek, mert
ennek hatását nem befolyásolja a methadon.
Oralis alkalmazás. Ilyen módon nagyon ritkán szedik.
Rágás. A használat egyszerű formája, hogy a cocalevelet felmelegítik, és alkalikus anyaggal (például égetett
levél hamujával) együtt rágják, azért, hogy a szájból a felszívódás gyorsabb legyen. Így enyhe mámor érhető el,
amely 5–10 perc után kezdődik, és kb. egy óráig tart. Míg a cocalevél rágása nem vált ki függőséget, a paszta
596
gyógyszertana
elfüstölése, amely egyes perui városokban népszerű, jelentős mértékű pszichopatológiai, illetve toxikus hatáshoz
és súlyos dependenciához vezet.
Inhalálás. Újabban a cocainbázis – a „crack” – alkalmazása terjed ilyen módon.
A crack előállítása könnyű: nem más, mint a közönséges cocain-hidroklorid szódabikarbónával és vízzel
hevítve.
A cracket rendszerint kis kemény rögök, darabkák („chips‖, „rocks‖) formájában árusítják, viszonylag olcsón. A
cocainbázis (illékony cocain alacsony forrásponttal) a pipa melegítésekor azonnal inhalálható, másodperceken
belül hat, és több percig tartó intenzív mámort nyújt.
A cocain elszívásakor a vérkoncentráció gyorsan emelkedik, az iv. adáshoz hasonló onsettel (33.10. ábra). Az
intranasalis és különösen az oralis adás onsetje lassúbb.
33.10. ábra. A cocainintoxikáció intenzitása az idő függvényében, ekvivalens adagok különböző módon való
bejuttatása esetén
A cocaint gyorsan metabolizálják a vér- és máj-észterázok, amelyek hatására azonos, a vizelettel kiválasztott
végtermék keletkezik. A májban a cocain N-demetilálódik norcocainná, amely szintén a vizeletben jelenik meg,
kis mennyiségben.
Cocainmetabolitok kimutatása a vizeletben a cocainhasználat bizonyítéka. Metabolitjai a hajban is lerakódnak.

A hajszálak analízise lehetővé teszi a cocainfogyasztás módjának nyomon követését. Ezzel a technikával jóval
több cocainélvezőt mutattak ki, mint amennyien önként bevallották használatát. Abúzusát a terhesség alatt az
újszülött hajának cocainanalízisével lehet kimutatni.
Túladagolás. A szabad bázis igen intenzív hatása jelentős lipidoldékonyságának tulajdonítható, és ezzel
magyarázható, hogy igen súlyos tüneteket okoz. A keringés összeomlása, ritmuszavar, szívinfarctus, átmeneti
ischaemiás elváltozások, görcsök, stroke, migrénes tünetek, hyperthermia, tüdőkárosodás fordulhat elő.
Gondolnunk kell a cocainhasználatra, ha tisztázatlan orrvérzés, fejfájás, fáradtság, insomnia, szorongás,
krónikus rekedtség, depresszió jeleit észleljük. A KIR tünetek közül anxietás, paranoia, halálfélelem, balsors-
végzetérzés, nyugtalanság jellemző.
A páciensek kiszámíthatatlanná és agresszívvé válhatnak. A stimulánsintoxikáció jellegzetessége, hogy amint a

szerek izgató hatása elmúlik, letörtség, fáradtság, irritabilitás, enyhe depresszió léphet fel. A cocain helyi
érzéstelenítő hatása magyarázhatja görcsök kialakulását.
A cocain túladagolása rendszerint végzetes, az áldozat percek alatt meghal arrhythmia, légzésdepresszió és
görcsök következtében. Akik túlélik, 3 óra alatt magukhoz térnek.
597
gyógyszertana
Egy a közelmúltban végzett NIDA (National Insitute of Drug Abuse) felmérés szerint az USA-ban, New
Yorkban elkövetett 4298 gyilkosság áldozatai 31%-ának testében találtak cocaint. Az áldozatok 10–50-szer
nagyobb valószínűséggel kerülnek ki – kortól, nemtől és fajtól függően – a cocainélvezők általános táborából. A
feltételezések szerint az áldozatok maguk provokálják a bűncselekményeket, mivel könnyen irritálhatók,
paranoiásan gondolkodnak, verbálisan és fizikailag is agresszívek. Az áldozatok 2/3-a 15–34 éves, 86%-a férfi.
Terhességi szövődmények mint spontán abortus, placentaleválás, teratogén hatás, a magzati növekedés késése, a
membránok érés előtti ruptúrája, microcephalia, növekedési retardáció, agyi infarctusok, fejlődési
rendellenességek, valamint újszülöttön a születést követő néhány héten belül jelentkező elvonási tünetek
(tremor, éles, magas hangú sírás, verejtékezés, a végtagok felületi hámhiánya és gastrointestinalis zavarok)
jellemzők az anyai cocainhasználatra.
Tolerancia. A cocainhoz jelentős tolerancia alakul ki.
Dependencia. A pszichés dependencia igen erős,a fizikai függés kevésbé kifejezett.
Elvonási szindróma. A cocain elvonása szorongást, hangulati kilengéseket és deliriumot okozhat, krónikus
abúzusa ugyanazokat a problémákat okozza, mint más stimulánsoké (lásd korábban). A cocain hirtelen
megvonása nem életveszélyes. Többnyire néhány napig-hétig tartó heves vágyat, alvászavart, görcsöket,
boldogtalanság érzést („anhedonia‖), hyperphagiát, kimerültséget, súlyos depressziót (gyakran suicid
fantáziákkal) okoz.
A cocainelvonás terápiája. A stimulánsokkal elkövetett visszaélésnek – így a cocainabúzusnak – sincs standard

terápiája. A methadon adásához hasonló eljárásnak nincs analógiája a cocain esetében.
Antipszichotikumok. A túladagolás vagy toxikus pszichózis kezelése bármely más pszichózis terápiájával
megegyező: kellő dózisú antipszichotikum szükséges.
Dopaminerg szerek. A „dopaminhipotézis‖ alapján dolgoztak ki elméleti lehetőségeket a cocainismus

kezelésére:
A dopaminreceptorok blokádja. A haloperidol és a chlorpromazin nem váltotta be a hozzá fűzött reményeket. A

szelektív D2-blokkoló flupentixollal kapott tájékozódó vizsgálatok eredményei ígéretesek. Ez a szer elsősorban a
cocain utáni sóvárgást csökkenti, miközben az eufóriás komponenst nem befolyásolja.
A cocainkötőhely specifikus gátlása a dopamintranszporteren, a dopamintranszport gátlása nélkül.
A cocain lebomlásának gyorsítása. Jelenleg kísérleti stádiumban vannak olyan katalitikus antitestek, amelyek a
cocain hidrolízisét 100–1000-szeresére növelik a spontán hidrolízishez viszonyítva.
Szubsztitúciós terápia. A szelektív dopaminuptake-gátlókkal (például mazindol, buproprion), dopamin-D2-

agonistákkal (például bromocriptin) vagy dopaminfelszabadítókkal (például amantadin) végzett kísérletek nem
meggyőzőek, klinikai vizsgálatokban nem bizonyultak hatékonyabbnak, mint a placebo. Lehetséges, hogy az
említett vegyületek hatása nem elég lassú és tartós, ami szükséges lenne ahhoz, hogy a cocain utáni sóvárgást
hatékonyan csökkentse.
Opiátok. Mivel a jelenlegi felfogás szerint a dopamin-rewardrendszer több más abúzusszer – opiátok, nikotin,
amphetaminok – közös támadáspontja, a terápiának is vannak közös lehetőségei, amelyek az említett
kábítószerekkel visszaélők, illetve a polidroghasználók gyógyítására is alkalmasak lehetnek. Így például a
buprenorphin – a heroinaddiktok kezelésében újabban használatos kevert hatású opiát – jelentősen csökkentette
majmokon végzett kísérletben a kokain önadagolásának frekvenciáját. A naltrexonkipróbálása polidrogabúzust
folytatóknál (DSM4 kritériumok alapján kiválogatott, heroint és kokaint együtt használóknál) szintén
eredményes volt: jelentősen csökkent a kokainpozitív vizeletek mennyisége.
Triciklikus antidepresszánsok. Az agyi rewardszisztéma szenzitivitásának csökkentésével minimalizálják az

elvonás okozta diszkomfortérzést. Például imipraminnövelte az absztinencia időtartamát és csökkentette a
cocain okozta sóvárgást. Desipramin jó hatású volt anhedonia, dysphoria, depresszió csökkentésében.
598
gyógyszertana
Egyéb szerek. Iv. diazepam és propranolol hatásos terápia lehet. Egyes vélemények szerint az antikonvulzív
carbamazepin szokásos dózisa a megvonásos időszakban jelentkező vágyat csökkenti (feltehetően a „kindling‖
jelenségre hatva).
10.4.3. Koffein
A koffein a világon legelterjedtebb pszichoaktív szer. Számos üdítőital, valamint a kávé, a kakaó, a tea illetve,
több, recept nélkül is kapható gyógyszer-kombináció – például enyhe fájdalomcsillapítók (Kefalgin, Quarelin,
Saridon, Coldrex stb.) – alkotórésze. Így viszonylag nagy mennyiség kerülhet ellenőrzés nélkül fogyasztásra.
A többi metilxantin stimulánssal együtt a kávébabban (Coffea arabica), a tealevelekben (Thea sinensis), a
kakaóban (Theobroma cacao), az afrikai kóladióban (Cola acuminata) fordul elő.
Egy átlagos csésze kávé 0,085–0,150 g, egy erős kávé 0,2 g koffeint is tartalmazhat.
Az akut oralis koffeinbevitel éberséget okoz, csökkenti a fáradtságot és fokozott figyelemkoncentrációt idéz elő.
Lefekvés előtti fogyasztás álmatlanságot, szorongást válthat ki. 0,15 g-nál nagyobb dózisok idegességet,
nyugtalanságot, tremort, még nagyobb dózisok pedig görcsöket okozhatnak. Fontosak a megbízható ismeretek a
teljes metilxantin-bevitelről, amikor a páciens álmatlanságról, nyugtalanságról panaszkodik. 1 g/die
koffeinbevitel – különösen olyan asthmás betegeknél, akik theophyllint szednek bronchodilatátorként (lásd a
Légzőrendszer farmakológiája című fejezetet) – már komoly tüneteket okozhat.
A koffein hatásaiért a metilxantinok neurokémiai hatásait teszik felelőssé:
•Gátolják a ciklikus nukleotid foszfodieszterázt, ami a cAMP koncentrációjának növekedéséhez, ez pedig a

katekolaminok szintjének emelkedéséhez, egyes agyi régiók aktivitásának fokozódásához vezet.
•Adenozinanalóg antagonisták (szerkezetük igen hasonló az adenozinhoz). Az adenozin gátolja az adenozin-

ciklázt, a koffein pedig antagonizálja az adenozint mind az A1-, mind az A2-receptoron keresztül; ez szintén a
cAMP képződését facilitálja.
Tolerancia–dependencia. Tolerancia viszonylag gyorsan kialakul a stimulatív hatásokhoz. A metilxantinok

által okozott dependenciával kapcsolatosan viszonylag kevés objektív munkát ismerünk, ezért a megítélés
ellentmondásos. Elvonási tünetek már akár 1–2 csésze rendszeres napi fogyasztása esetén is előfordulhatnak.
Erős kávéivóknál a reggeli kávé elmaradása fáradtságot, irritabilitást, munkaképtelenséget, letargiát,
nyugtalanságot, fejfájást idézhet elő. Ennek onsetje 12–24, csúcsa 20–48 óra, időtartama 1 hét.
10.5. A nikotin és a dohányzás

A dohány termesztése, leveleinek rágása és elszívása Amerikában és Ausztráliában akkor terjedt el, amikor az
európai felfedezők ott jártak. A 16. században vált ismertté Európában és Angliában is.
A 19. század második feléig csak férfiak éltek vele, és elsősorban pipázás formájában terjedt el. A
cigarettagyártás csak a 19. század vége felé kezdődött. Ekkor már nők is élvezőivé váltak. Rövidesen
szembesülni kellett azonban azzal a problémával, amely napjainkig sem oldódott meg: mi a fontosabb, a
dohányból származó haszon vagy az egészség védelme? Ma – amikor igen nagy propagandát fejtenek ki
veszélyességéről például az Egyesült Államokban – jelentősen csökkent a dohányzás mértéke. A
kereskedelemben egyre gyakoribb a filteres, illetve kisebb nikotintartalmú cigaretták árusítása.
A dohányfüst egyetlen aktív hatóanyaga a nikotin, a carcinogen kátrányokat és a szén-monoxidot nem számítva.
Egy átlagos cigaretta 9–17 mg nikotint tartalmaz, amelynek 10%-a szívódik fel. Erős dohányosoknál a CO-
képződés mennyisége is fontos lehet. A nikotin a tüdőből jól felszívódik, de a szájból és a nasopharynxból
gyengén. Az inhaláció szükséges a felszívódáshoz: minden „slukk‖ megkülönböztethető bolust juttat a KIR-be.
A dohányzás a nikotin miatt vezet abúzushoz. Érdekes, hogy maga a nikotin gyenge pszichés hatásokkal
rendelkezik: hangulatváltozások előidézése, a stressz csökkentése, bizonyos teljesítmények fokozódása. A
centrális hatások lehetnek egyaránt stimulatívak (például éberebb lesz a dohányos) vagy gátlók, amikor például
stresszhelyzetben nyugtató hatású. Bár az agy nikotinreceptorai kissé különböznek a periférián levőktől,
funkciójuk hasonló az excitátoros kolinerg receptorokéhoz. Spinalis szinten reflexgátlás jelentkezik, ami
vázizom-relaxációhoz vezet.
599
gyógyszertana
A nikotin az nACh-receptoron hatva fontos szerepet játszik az agyi kognitív folyamatokban, hatására a kognitív
teljesítmény fokozódik. Rewarding hatását a VTA DA-receptorain expresszálódó nACh-receptorokon fejti ki.
Amikor a nikotin izgatja ezeket a projekciós neuronokat, DA szabadul fel a nucleus accumbens-ben és a
frontalis kéregben.
Újabban genetikai vizsgálatokat folytatnak az nACh-receptor – α2–10 és β2–4 alegységek – összetételének

jelentőségéről nikotindependenciában.
Adagolás. A dohányzás: pipa, szivar cigaretta elszívása. A pipa- vagy szivarfüst kevésbé savas, mint a
cigarettafüst, így az előbbiek már a szájból és a nasopharynxból is felszívódnak, jobban, mint a tüdőből. A
felszívódás jóval lassabb, mint a belélegzett cigarettafüstből, de későbbi és hosszabban tartó „peak‖ jelentkezik
a plazma nikotinkoncentrációjában szivarozás, illetve pipázás következtében, mint cigarettázásnál (33.11. ábra).
33.11. ábra. A nikotin plazmakoncentrációjának alakulása a dohányzás különböző formái folyamán
A vérkoncentráció gyorsan csökken a redisztribúció miatt a vér és a szövetek között. A májban inaktív
metabolit, a cotinin keletkezik, amelynek hosszú plazma féléletideje lehetővé teszi a dohányzás mértékének
követését.
Tolerancia. A hatásgyengülés feltehetően a nikotinreceptorok deszenzitizációjának következménye. Egyes

centrális hatásokra (például arousal) kevésbé alakul ki tolerancia. Radioaktívan jelzett nikotin segítségével
kimutatták, hogy krónikus nikotinbevitel hatására a receptorok száma nő az agyban. Ugyanez történik erős
dohányosok agyában is. Azonban – mivel a nikotin celluláris hatása csökken – ez a megnövekedett
receptorszám inkább deszenzitizált, mint funkcionális receptorokat jelent.
Dependencia. Számukat tekintve a nikotinfüggők száma óriási a többi abúzusszeréhez viszonyítva: egyes
számítások szerint az országok lakosságának kb. 50%-a érintett! A dohányzóknál mind fizikális, mind pszichés
dependencia kialakul, a nikotin addikciós potenciálja jelentős, egyike a legaddiktívabb szereknek. A
nikotinéhség jelenti a kényszert a dohányzás fenntartására. A dohányzás addiktív természete bizonyítottan a
nikotindependencián alapul, ugyanis kimutatták, hogy nikotinmentes cigaretta nem helyettesíti addikt
dohányosoknál a megszokott nikotintartalmú cigarettát.Mind humán, mind állatkísérletekben elvonási
szindróma jelentkezik, amikor a reguláris nikotinbevitel megszakad.
Állatkísérletek is e mellett szólnak: például patkányok inkább nikotinoldatot választanak ivásra a közönséges víz
helyett. A nikotin-reward érdekében különböző feladatokat oldanak meg. Patkányoknál nikotintartalmú injekció
önadagolása gyorsan kialakul. A nikotin reward tulajdonságát mecamylaminnal, egy nikotinagonista
ganglionbénítóval gátolni lehet állatkísérletekben.
600
gyógyszertana
Nikotinelvonási szindróma. Fő tünetek: irritabilitás, pszichomotorosfeladatok megoldásának zavarai,

agresszivitás, alvászavarok. Mérhető változások: pulzusszámcsökkenés, hízás. Az elvonási szindróma sokkal
kisebb intenzitású, mint opiátok esetében. A nikotinelvonási szindróma csúcsa 24–48 h, időtartama 10 nap. A
nikotinéhség még évekig eltarthat.
A nikotinaddikció terápiája. A legtöbb dohányos szeretne felhagyni káros szenvedélyével, de viszonylag

kevésnek sikerül. A legsikeresebb dohányzáselvonó klinikák is csak 25%-os eredményről számolhatnak be:
ennyien maradtak absztinensek 1 év után is.
Nikotinszubsztitúciós terápia. Ennek célja a dohányzás abbahagyását kísérő fizikális és pszichés dependencia
enyhítése. Mivel a nikotin hatástartama relatíve rövid, és a gastrointestinalis traktusból nem szívódik fel jól,
rágógumivagytransdermalis tapasz segítségével juttatják be naponta. Ez utóbbi 24 órás állandó vérszintet ad.
Ezeknek a készítményeknek meglehetősen sok mellékhatásuk van: nausea, hasi görcsök, köhögés, álmatlanság,
izomfájdalom. Mivel coronariaspasmust is okozhatnak, szívbetegeknek nem adhatók.
Klinikai farmakológiai vizsgálatok kimutatták, hogy a szubsztitúciós terápia szóbeli és egyéb szupportív
terápiával egybekötve is csupán mintegy megkétszerezi az esélyt a leszokásra. Magának a nikotinnak az
adagolása önmagában, tanácsadás és szupportív terápia nélkül, mint OTC készítmény, a dohányzás gyógyítására
nem vált be, nem bizonyult jobbnak, mint placebo.
Bár ezek az eljárások nem elég hatékonyak, meglehetősen drágák is, mégis viszonylag olcsó formái a preventív
medicinának, ismerve a dohányzással összefüggésbe hozható betegségek nagyfokú morbiditását és mortalitását.
nACh receptor parciális agonisták. A közelmúltban a α4, β2-alegységet tartalmazó nACh-receptor két parciális
agonistáját – cytisin-t (növényi eredetű) ill. annak szintetikus származékát, a vareniclin-t fejlesztették ki.
Mindkét vegyület elfoglalja a VTA-ban a DA neuronon elhelyezkedő nACh-receptort, így gátolja a nikotin
kötődését, hatásait. A vareniclin hátránya, hogy ronthatja az autóvezetés biztonságát és suicid gondolatokhoz
vezethet.
Buproprion. Az antidepresszánsbuproprion általában pszichoterápiával együtt használatos.
Rimonabant. A CB1 cannabinoid receptor antagonista (lásd később) alkalmazásával biztató eredményeket értek
el a dohányzásról való leszoktatás farmakoterápiájában.
Clonidin. Az α2-adrenoceptor-agonista, számos dependenciát okozó szer (opiátok, cocain) mellett a nikotin
elvonási tüneteit is képes csillapítani. Nikotinelvonáskor oralisan vagy tapasz formájában alkalmazzák, és a
nikotindependencia gyógyításában kb. olyan hatékonynak találták, mint a nikotinszubsztitúciót. A clonidint
mellékhatásai miatt – hypotensio, szájszárazság, álmosság – nem alkalmazzák erre a célra széleskörűen.
Mecamylamin. E ganglionbénító nikotinantagonista alkalmazása emberen nem váltotta be a hozzá fűzött

reményeket.
Kis dózisban fokozhatja a dohányzást. Nagy dózisban – amely hatékonyan gátolná a nikotint – túl sok vegetatív
mellékhatással rendelkezik ahhoz, hogy biztonsággal lehessen alkalmazni a nikotindependencia terápiájára.
10.5.1. Cannabinoidok (marihuána, hasis, „fű”)

10.5.1.1. Cannabis sativa
A cannabis évezredek óta ismert növényi alkaloid. Főleg Keleten, Kínában, illetve Indiában találtak
feljegyzéseket a növényről.
Bizonyára ismeretes volt a görögök számára is. Észak-Amerikába a bevándorlók vitték be a 19. században, de
társadalmi problémát csak ennek a századnak az elején kezdett jelenteni. Egyes becslések szerint 200–300 millió
ember használja valamilyen formában.
Talán nem túlzás azt állítani, hogy a marihuána nemcsak az egyik legrégebben ismert, de a legelterjedtebben
használt kábítószer is.
A Cannabis sativa, indiai kender – a közönséges kendernövény, legfőbb pszichoaktív alkaloidja a Δ9-
tetrahydrocannabinol (THC). Az a növényi variáns, amelyből a kötelet fonják, csekély pszichoaktivitással bír.
601
gyógyszertana
A marihuána, a növény szárított levelei, virágja kb. 1–3% THC-t tartalmaz. Ebből készítik a dohányzásra
alkalmas keveréket. Mivel külső megjelenése hasonlít a levágott fűhöz, utcai neve „grass‖, azaz fű. Hasisnak
nevezik a növény szárított, gyantaszerű kivonatát, amely kb. tízszer nagyobb koncentrációban tartalmazza a
THC-t, mint a levélanyag.
A növény különböző részeinek hatóanyag-tartalma eltérő. Leghatékonyabb a nőnemű virágzat felszínén lévő
gyantaszerű exszudátum (charas), hatáserősségében ezt követi a szárítottlevél és a nőnemű virághajtás (bhang),
valamint a virágsziromból nyerhető gyantaszerű anyag (gnja). Legkevésbé hatékonyak a nőnemű virág
alacsonyabb hajtásai és levelei, valamint a hímnövény részei. A vulkanikus talajon nőtt marihuána higannyal
szennyezett lehet.
A növényben előforduló (kb. 60), általában vízben oldhatatlan vegyületek (cannabinoidok), közül például a
cannabinol (CBN) gyenge biológiai hatékonysággal rendelkezik, a cannabidiol (CBD) pedig inaktív (33.12.
ábra).
33.12. ábra. Az endogén cannabinoidok, prekurzoraik és metabolitjaik kémiai szerkezete
A bioszintetikus út a növényben a CBD-vel kezdődik, a THC-val folytatódik és a CBN-nel fejeződik be. Így az
egyes cannabinoidok jelenlétéből a növény korára lehet következtetni. A THC kimutatására radioimmunassay-t
nem sikerült kidolgozni, mert kémiailag nem különíthető el a többi cannabinoidtól. Így azonosítása biológiai
közegekben nehéz. A delta-THC aktív metabolitja a 11-OH-Δ9-THC. Ennek mennyisége nem jelentős, így
feltehetően nem ez felelős a pszichoaktív hatásért, hanem maga a THC. Azután a THC átalakul inaktív
metabolittá, részben konjugálódik. Enterohepaticus recirkuláción megy keresztül.
10.5.1.2. Cannabinoidreceptorok és endogén ligandok
Kiterjedt kutatások eredményeképpen, néhány évvel ezelőtt cannabinoidreceptorokat izoláltak először rágcsálók
agyában, amelyekről a klónozás után megállapították, hogy a G-proteinnel kapcsolódó, enantiomerszelektív
receptorok osztályába tartoznak.
Állati szöveteken kívül humán agyban is kimutattak cannabinoidreceptorokat, ezeket CB1-receptoroknak

nevezték el.
A cannabis CB 1 -receptorra jellemző sajátosságok
•Gátolja az adenil-ciklázt, sztereoszelektív, pertussistoxin-szenzitív módon.
•Elsősorban a pszichoaktív cannabinoidokra érzékeny.
•Gátolja a Ca++-csatornát, aktiválja a K+-csatornát (az opioidokhoz hasonlóan).
•Gátolja a transzmitterfelszabadulást.
•A kötőhelyek száma jóval nagyobb, kb. tízszer annyi, mint a heterogén opioidreceptoroké együttesen.
602
gyógyszertana
A CB1-receptorok megoszlása az agyban nagyjából megfelel a cannabis centrális farmakológiai hatásainak.
Nagy mennyiségben fordulnak elő a hippocampusban (új információk raktározása, memóriazavarok). A

corticosteroid-release lehet felelős a hangulat, viselkedés változásaiért. A basalis ganglionok cannabisreceptorai
közvetíthetik a statikus ataxiát, akinesiát, a nem akaratlagos mozgásokat, egyáltalán a motoros koordináció
zavarait. A mesolimbicus dopaminerg pálya – ahol ugyancsak nagy számban találhatók cannabisreceptorok – a
reward-mechanizmusában jászik szerepet. A hypothalamus receptorai felelősek a hypothermiáért. A cannabis
fájdalomcsillapító hatással is rendelkezik, feltehetően az endogén ligand a fájdalomküszöböt tónusosan
modulálja. A kialakuló centrális analgézia más, mint a morphin esetében, de nem kizárható, hogy ugyanaz az
agytörzsi rendszer érintett. A CB1-receptor KIR-en kívüli lokalizációja is ismert.
„Retrográd” transzmitter. A specifikus cannabinoidreceptorok felismerése vezetett az endogén ligand –

azanandamid(az ananda szanszkrit szó, jelentése öröm, boldogság) – a kannabimimetikus eikozanoid
felfedezéséhez, amely az arachidonsav amidszármazéka. Ugyancsak endogén ligand a 2-arachidonyl-glycerin
(2-AG). Ezek a nagyon lipidoldékony molekulák a posztszinaptikus szomatodendritikus membránon
szabadulnak fel, és átdiffundálva az extracelluláris téren kötődnek a preszinaptikus CB 1-receptorokhoz,
amelynek következtében gátolják a transzmitter (glutamát vagy GABA) felszabadulását. E miatt a speciális
hatásmód miatt nevezik az endocannabinoidokat „retrográd” transzmittereknek.
A THC, az opioidokhoz hasonlóan , a GABA preszinaptikus gátlásán keresztül, a DA receptor dezinhibiciója

útján hat a VTA-ban (lásd 33.4. ábra).
A receptor a (–) izomerek iránt ötször érzékenyebb, mint a (+) iránt. A perifériás cannabinoidreceptor, a –
CB2szubtípus, csupán 45% homológiát mutat a CB1-receptorral.
10.5.1.3. Adagolás
A marihuánát általában kézzel sodort cigaretta (joint) formájában használják, rendszerint társaságban, a
cigarettát körbeadva, megosztva egymással.
A jó minőségű „anyag‖ kb. 500 mg marihuánát (5–15 mg tetrahydrocannabinol) tartalmaz; felezési ideje 7 nap.
A marihuána formaldehidben áztatva és szárítva („AMP‖) szokatlan tüneteket, vegetatív zavarokat és súlyos
átmeneti cognitiv károsodást okoz. A szívás (inhalálás) farmakokinetikailag ekvivalens az iv. adással. Egyes
országokban oralis készítmények formájában vagy a növényi alkotórészeket megfőzve alkalmazzák. Így
fogyasztva azonban nagyon lassú a felszívódás. Ezért az oralis bevitelt a hatás fokozása érdekében
cigarettázással kombinálják.
A hatóanyag igen lipidoldékony, gyorsan felszívódik a tüdőből. A hatás 15–30 perc múlva kezdődik, 4–6 óráig
tart.
Centrális hatások. A THC elősorban a KIR-re hat, depresszív és pszichotomimetikus hatások egyvelegét
okozva, amelyet centrális eredetű, de perifériásan jelentkező autonóm hatások kísérnek. Gyakorlott
marihuánaélvező 2–3 szippantás után már érzi a hatást.
Eufória. Közepes dózisban a marihuána hatása kétfázisú: a korai szakasz a „well being‖, relaxáció, grandiozitás
érzése: az eufória („high‖), a részegséghez hasonló állapot.
Ebben a stádiumban megváltozik az időélmény (az idő lassan múlik), felszabadulnak az emóciók. Jellemző a
csillapíthatatlan nevetési kényszer, a deperszonalizáció, a szenzoros működések élesedése, intenzív, fantasztikus
hangok, látványok kíséretében. Az egyén szubjektíve nagyobb önbizalmat és kreativitást érez magában, de ez
nem mutatkozik meg az aktuális teljesítményben. Jellemző és feltehetően az abúzus fő motivációja, hogy a
zenei, művészi, szexuális élmények felfokozottak marihuána hatására. Ez utóbbit egyes szerzők vitatják. Az
agresszivitást nem fokozza.
Percepciós zavarok. A pszichomotoros jellegű feladatteljesítés (egyszerű tanulási, memóriafeladatok) vagy az

autóvezetés biztonsága romlik. Később az egyén relaxálttá válik, magába fordul, és álomszerű állapotba kerül. A
gondolkodás, koncentrálás nehéz, de erőfeszítéssel sikerül.
Nagyon nehéz annak eldöntése, hogy okoz-e a cannabis tartós pszichológiai változásokat? A kognitív
károsodások kialakulása valószínű, bár ezzel kapcsolatosan az állásfoglalás nem egyértelmű. Vannak olyan
603
gyógyszertana
nézetek, hogy schizophreniát okozhat, vagy fokozatosan kialakuló apátiához, az önértékelés csökkenéséhez
vezet. Kétséges azonban, hogy ez a cannabis hatásának tulajdonítható-e?
Pszichotomimetikus hatások. Nagy dózisok okozhatnak átmenetileg pszichotomimetikus hatásokat. Speciális

kezelésre akkor van szükség, ha esetleg „bad trip‖ (lásd később) jelentkezett. A marihuána hatására a meglévő
pszichés betegségek manifesztálódhatnak.
Étvágyfokozódás
A testhőmérséklet csökkenése
Antiemetikus hatás
Analgetikus hatás (ezt kísérleti állatokon is ki lehet mutatni).
Perifériás hatások. Ezek közül a legfontosabbak:
•Tachycardia (szimpatikusgátlóval kezelhető).
•Szembelövelltség (vasodilatatio, különösen a sclerán és a conjunctiván: „vörös szem‖).
•Intraocularis nyomáscsökkenés.
•Bronchodilatatio.
A legjellegzetesebb kórjelző tünet a pulzusszám növekedése és a vörös szem.
A vérnyomás eshet, különösen álló helyzetben. Izomgyengeség, bizonytalan járás, tremor, a mély ínreflexek
fokozódása felléphet. A hatások kicsit hasonlóak, bár jóval kevésbé kifejezettek, mint más hallucinogének,
például az LSD hatásai. A különbség az, hogy félelemkeltő hallucinációk, paranoid félelmek ritkábbak a
cannabis esetén, mint LSD-nél.
Immunszuppresszív hatás. In vivo és in vitrokörülmények között is kimutatták a Δ9-THC immunszuppresszív

hatását. A cannabis aktív hatóanyaga rontja a sejt mediálta, illetve a humorális immunitást és a fertőzések elleni
védekezést.
Késői hatások
Légzőrendszer. Laryngitis és rhinitis jelentkezik krónikus obstruktív légzőszervi betegséggel.
Szív. EKG-elváltozás gyakori, de csak átmeneti cardialis zavar jelentkezik marihuána használata esetén.
Hormonális hatások. Krónikus alkalmazáskor nőknél vérzési rendellenesség, anovulatio léphet fel, férfiakban
alacsonyabb a plazma tesztoszteronszintje, csökken a spermaszám.
Egy irodalmi adat szerint több mint 50%-os csökkenést találtak mindkét paraméterben heti 10 marihuánás
cigaretta elszívása esetén.
A THC teratogén és mutagén hatásokkal rendelkezik rágcsálókon és kromoszóma-rendellenességeket okoz

humán fehérvérsejteken. Ugyanakkor nem találtak nagyobb számban foetalis malformatiókat vagy rákot a
cannabishasználók körében.
A cannabis (THC) farmakológiai hatásai
Akut hatások
Centrális hatások
•Eufória, „well being‖ („high‖), relaxált, részegséghez hasonló állapot.
•Percepciós zavarok (a gondolkodás, koncentrálás, emlékezés zavara).
•Pszichotomimetikus hatások (nagy dózisok: „bad trip‖ mentális betegségek manifesztálódhatnak).
604
gyógyszertana
•Étvágy fokozódás.
•Testhőmérséklet csökkenés.
•Antiemetikus hatás.
•Analgetikus hatás.
Perifériás hatások
•Tachycardia (szimpatikusgátlóval kezelhető).
•Szembelövelltség (vasodilatatio, különösen a sclerán és conjunctiván: „vörös szem‖).
•Intraocularis nyomás csökkenés.
•Bronchodilatatio.
Immunszuppresszív hatás
Késői hatások
•Légzőrendszer: laryngitis, rhinitis, krónikus obstruktív légzőszervi betegség.
•Szív (EKG-elváltozások).
•Hormonális hatások (nőknél vérzési rendellenesség, anovulatio, férfiakban alacsonyabb plazma-

tesztoszteronszint, csökkent spermaszám).
10.5.1.5. Terápiás alkalmazás
Agonisták. A cannabis néhány hatása – mint például az intraocularis nyomáscsökkentő, antikonvulzáns,

bronchustágító, analgetikus, hányáscsillapító – terápiás értékű lehet glaucomában, rákos fájdalomban, illetve a
rák kemoterápiás gyógyszerei okozta hányás csillapításában vagy sclerosis multiplexben stb. A szintetikus
THC-analóg a dronabinol vagy a nabilon az USA-ban (és több európai országban) hivatalos gyógyszer. Ezeket
elsősorban antiemetikumként (citosztatikumok okozta hányinger csillapítására; lásd Az emésztőrendszer
gyógyszertana című fejezetet), izomrelaxánsként (sclerosis multiplex), ill. krónikus fájdalom csillapítására
alkalmazzák.
Antagonisták. Az utóbbi évek kutatásainak eredménye a CB1-receptor-antagonista rimonabant (Acomplia)

farmakológiai hatásainak felismerése. Elsősorban étvágycsökkentő hatása váltott ki nagy érdeklődést: az ún.
„rizikó‖-betegek (2. típusú diabetes, > 30 kg/m2 BMI, dyslipidaemia stb.) testsúlyának csökkentésére használták,
és bár jelentős hatékonyságáról számoltak be, súlyos mellékhatásai – depresszió, öngyilkosság – miatt
alkalmazását felfüggesztették.
10.5.1.6. Túladagolás
A THC túladagoláskor nem okoz életveszélyes légzési vagy cardiovascularis funkciózavarokat, mint az opiátok
vagy az alkohol, ezért relative biztonságosabb azoknál. Hangulati ingadozások, eufória, szorongás, félelem,
néha pánikrohamok felléphetnek.
A krónikus marihuánahasználat kimutatása vizeletvizsgálattal, pontos gyűjtés és meghatározás esetén

megbízható: egyszeri használata után 4–6, krónikus abúzus esetén 20–50 napig lehet kimutatni a vizeletből.
10.5.1.7. Tolerancia–dependencia
Tolerancia. Kialakulása kisfokú.
Dependencia. Fizikai dependencia igen enyhe absztinencia-szindrómában nyilvánul meg.
10.5.1.8. Elvonási tünetek
605
gyógyszertana
Jellege hasonló az opiát- vagy alkoholelvonási tünetekéhez – nausea, agitáció, irritabilitás, confusio,
tachycardia, izzadás stb. –, de azoknál lényegesen enyhébbek. Az elvonási szindróma nem vezet sürgető
drogkereső magatartáshoz, kényszerhez. (Az addikció relatív rizikója RR = 2; lásd 33.2. táblázat.)
A marihuána fő veszélye, hogy elsősorban az ifjúság érdeklődik iránta, és hogy a kezdeti marihuánaélvezetre
ráépülhet a kemény drogok használata („gateway‖ drog). A memória zavarai, a csökkent motiváció és aktivitási
szint akadálya lehet a serdülők kognitív és társadalmi fejlődésének.
A marihuána hatására kialakuló „amotivációs szindróma‖ azt jelenti, hogy jó szociális hátterű, ígéretes fiatal
emberek elvesztik érdeklődésüket az iskola, a pálya iránt, és belépnek egy olyan szubkultúrába, ahol a
drogfogyasztás természetes és elfogadott életforma.
A NIDA hatalmas kampányt indított 1995-ben a tinédzserek és a fiatal felnőttek kábítószer-használata ellen,
amelynek jelszava:
„Get High, Get Stupid, Get AIDS‖
Minden bizonnyal felvetődhet a kétség, hogy vajon a drogfogyasztás a problémák oka, vagy inkább annak a
következménye, hogy eleve problémákkal küzdő fiatalok választották megoldásként?
Sokan vannak azon a véleményen, hogy amíg nem érünk el jelentős haladást olyan „legális‖ gyilkos szerek,
mint az alkohol vagy a nikotin fogyasztásának csökkentése terén, újabb rekreációs szerek felszabadítása a már
meglévők népszerűségének csökkentése érdekében reménytelen spekuláció csupán.
10.6. Pszichedelikumok (hallucinogének, pszichotomimetikumok)

A hallucinogének közös tulajdonsága, hogy mélyreható befolyást gyakorolnak a gondolkodásra, a percepcióra, a
hangulatra, a viselkedésre, anélkül hogy jelentős pszichomotor-stimulációt vagy depressziót okoznának.
Hatásukra a gondolkodás és a percepció eltorzul, álomszerű jelenések, víziók jelentkeznek. Az állapot
komplexebb annál, mint hogy egyszerűen eufóriának minősítsük.
Ami a terminológiát illeti, a hallucinogén kifejezés nem egészen pontos, mert az idesorolható szerek közül nem
mindegyik rendelkezik ilyen hatással, illetve ez a hatás csak része a spektrumuknak. A „pszichotomimetikus”
szót azért használják, hogy jelezzék ezeknek az anyagoknak a természetes (endogén) pszichózisokhoz hasonló
állapotot előidéző hatásait. A „pszichedelikum”kifejezés arra utal, hogy ezeknek a szereknek a tudatot kitágító,
a belelátó és felfedező képességet nagyfokban növelő hatásai vannak. Ismeretesek azonban olyan nézetek is,
hogy ezek a hatások megegyeznek más „dezinhibíciót‖ okozó szerek, például az alkohol hatásaival.
A hallucinogének hatásmechanizmusában nem a DA-rendszer játszik szerepet („nem-addiktív” kábítószerek,

lásd korábban). Az LSD (psilocybin, mescalin) nem addiktívak, ami alátámasztja azt az elképzelést, hogy csak a
mesolimbicus DA-release útján ható szerek addiktívak. A hallucinogének az újabb felfogás szerint
glutamátfelszabadulást okoznak a kéregben, feltehetően a thalamusból érkező excitátoros afferens input
növelése útján. Az LSD fő molekuláris targetje a szerotonin-5-HT2A-receptor, melyen hatva gátolja a szerotonin
felszabadulását.
10.6.1. A hallucinogének osztályozása

A hallucinogének kémiailag két fő osztályba sorolhatók: fenetilaminok és indolaminok. Szokták úgy is
differenciálni őket, hogy vagy hasonlítanak a természetes neurotranszmitterekre (például az LSD és a psilocybin
az 5-HT-hoz; a mescalin a fenilalkilaminokhoz hasonló stb.), vagy nem hasonlítanak (phencyclidin). Egyes,
gyűrűben szubsztituált amphetaminok, mint például a metiléndioxi-metamphetamin (MDMA; lásd 33.9. ábra),
ide is sorolhatók.
A mescalin a prototípus fenetilamin-struktúra, illetve a psilocybin (indoletilaminszármazék), ezek a

természetben fordulnak elő, míg az LSD – a szemiszintetikus, indolamin típusú szer, az anyarozs- (ergot)
alkaloidok rokona – a természetben nem fordul elő. A mescalin elsősorban a noradrenerg neuronokon hat,
hatásai az LSD-éhez hasonlatosak. Egy mexikói kaktusz alkaloidja. Aldous Huxley tette híressé „The doors of
perception‖ című művében. A psilocybin gomba eredetű anyag, amely jóval gyengébb hallucinogén, mint az
LSD.
606
gyógyszertana
A pszichedelikumok közös tulajdonsága még, hogy medicinálisan nem alkalmazzák, így a WHO kontroll szerint
(lásd 33.4. táblázat) az I. jegyzékbe sorolják őket.
10.6.2. Lizergsavas dietilamid (LSD)

Az LSD „utcai‖ neve: sav, acid, „Lucy in the Sky with Diamonds‖.
Az LSD-t mintegy 40 évvel ezelőtt egy svájci kutató, Hoffman fedezte fel, miközben az ergotalkaloidok között
analeptikumokat keresett.
Az LSD vizsgálata közben furcsa hallucinációkat tapasztalt saját magán. Ezután „óriási‖ mennyiséget – 250 μg-
ot – nyelt le, melynek hatását úgy írta le, hogy körülötte groteszk, színes álarcot viselő, kaleidoszkópszerű
arcokat lát, nyugtalan, izgatott, fejében, végtagjaiban nehézséget érez, mintha ólommal volna megtöltve.
Állapotát tisztán érzékeli, mintha kívülről szemlélné egy független megfigyelő. Ez az állapot néhány órán át
tartott, majd másnapra nyomtalanul elmúlt.
Centrális hatások. Az LSD számos szomatikus, perceptuális és pszichés hatással rendelkezik: szédülés,
gyengeség, tremor, nausea, paraesthesiák, látászavarok, hallucinációk (vizuális, auditorikus, taktilis,
olfaktorikus), hallászavarok. Az időérzék elvesztése, a mentális funkciók zavarai, a fantasztikus látomások és
gondolatok, a szenzoros modalitások olyan confusiója, hogy például a hangokat látványként élik meg („színes
hangok‖) jellemzők.
Bár a gondolati folyamatok illogikussá, kapcsolatnélkülivé válnak, a személy mégis tudatában van annak, hogy
ezeket a zavarokat a drog okozta.
Időrendben a hallucinogének hatására a feszültségérzést először érzelmi felszabadulás követi, sírással vagy
nevetéssel (1–2 óra). Később érzékeléstorzulások, vizuális illúziók és hallucinációk, időnként az ego
széthullásától való félelem is jelentkezik. Alkalmanként az LSD rendkívül zavaró szindrómát („bad trip”,
lidérces utazás) okoz, amelyet fenyegetettség, paranoid hallucinációk jellemeznek.
Ez odáig mehet, hogy gyilkossági vagy öngyilkossági kísérleteket követnek el. Az EEG-képen hyperarousal
állapotnak megfelelő kép látható. Sok szempontból az állapot erősen emlékeztet az akut schizophreniára. A
hallucinációk „flashback” formájában hetek vagy hónapok múlva újra jelentkeznek.
A memória romlása, gondolkodási nehézség, az ítélőképesség elvesztése, hangulatváltozások jellemezhetik még

az állapotot. Közöny, végzetszerű érzések is felléphetnek. Természetesen a reakció különböző személyekben
más és más, és jelentősen eltérhet a tünetek időtartama (time frame) is. Korábbi emocionális problémák, a
kábítószer-élvező elvárásai és az alkalmazás körülményei is befolyásolják az élményt.
Sokan vitatják, és nincs egységes felfogás a tekintetben, hogy az LSD és a többi pszichotomimetikus drog okoz-
e maradandó mentális betegséget? Tény, hogy a „bad trip‖-et követő állapotokban agresszív magatartás, tartós
pszichopatológiai állapotok léphetnek fel. Az LSD-t mindenképpen veszélyes szernek kell tekinteni, eltérően a
hatvanas évek hippi szubkultúráinak lelkes véleményétől, akik azt hangoztatták, hogy ez egy békés,
„élményfokozó‖ szer.
Perifériás hatások. A tünetek közül a szimpatikus idegrendszer izgalma, pupilladilatáció, pulzusszaporulat,

enyhe vérnyomás-emelkedés, tremor, nyugtalanság figyelhető meg. Ezek a hatások nagyon hasonlítanak a
mescalin és a psilocybin által kiváltott hatásokra, melyeknél a tünetek hullámzása (erősödése és gyengülése)
tipikus.
Adagolás. Az LSD-t rendszerint oralisan használják, 0,5–2 μg/ttkg dózisban. Illegális árusításhoz tablettában,
zselatin négyszögekben („ablaküveg‖) vagy impregnált papír („blotted acid‖), bélyeg formájában készítik.
Nagyobb dózisok hatása 10–12 óráig tart.
Tolerancia az LSD-hez, illetve kereszttolerancia a többi pszichotomimetikumokkal szemben hamar kialakul.

Dependencia nemjellemző („nem addiktív‖ kábítószer).
Elvonási szindróma. Az LSD adagolásának megszakítása nem jár elvonási tünetekkel.
607
gyógyszertana
Az LSD-t, illetve a többi pszichotomimetikumot (kivéve a phencyclidint) kísérleti állatok nem önadagolják,
ellentétben a többi abúzusszerrel. Ennek oka valószínűleg az, hogy ezeknek a szereknek inkább averzív, mint
„reinforcing‖ tulajdonságaik vannak.
Az LSD-abúzus terápiája. Az akut epizód kezelése során elsősorban arra kell vigyázni, hogy a beteg veszélyes
viselkedése ne vezessen sérüléshez vagy halálhoz. Többnyire elegendő a környezet, a felügyelet biztosítása,
amíg a drog lebomlik, a hatás elmúlik.
Súlyos esetekben, kevés mellékhatással rendelkező antipszichotikum(például 5 mg haloperidol

intramuscularisan) néhány óránkénti adása szükséges lehet, amíg a beteg visszanyeri önkontrollját. Ha
„flashback‖ jön létre (a „lidérces utazás‖-ból visszamaradó gondolatok, színes képek, melyet enyhe ingerek,
például marihuána, alkohol, pszichés trauma is beindíthat), rövid antipszichotikum-kúra (például 5 mg oralis
trifluoperazin alkalmazása néhány napig) általában elegendő. Néha hosszabb időn keresztül is visszatérhet a
„flashback‖, és ilyenkor tartósabb, kis dózisú neuroleptikus kezelésre van szükség.
10.6.3. Phencyclidin (PCP, angyalpor, „a por”).Ketamin

Ketamin (utcai neve: special „K‖) és a phencyclidin, PCP (utcai nevek: angyalpor, „a por‖; „hog‖).
Mindkét vegyületet először mint iv. anesztetikumot alkalmazták medicinálisan, de a PCP toxicitása,
mellékhatásai miatt kiszorult a gyakorlatból. A közelmúltig állatgyógyászati célra használták Sernylan néven, és
innen ered utcai neve: hog (sertés). Ma már csak a ketamint használják általános érzéstelenítőként (lásd
Általános érzéstelenítők című fejezetet).
A kábítószerélvezők ismételten betörnek az állatkórházakba ketamint keresve. Elsősorban a fiatalok kedvelik. A

„rave‖-partikon, maratoni táncversenyeken lett népszerű mint hallucinációkat, színes álmokat,
fáradhatatlanságot okozó szer. Nagy adagokban ez a szer is „bad trip‖-et, halálfélelmet idéz elő. Fogyasztását
nehéz kontrollálni, mivel orvosi használatban is van.
A ketamin és a PCP az excitátoros aminosav, az NMDA use-dependens, nem kompetitiv antagonistái. Kérdéses
azonban, hogy ez az antagonizmus mennyiben felelős a PCP-abúzusért. A dizocilpin – az NMDA-csatorna-
blokkoló– sokkal kevésbé okoz pszichotomimetikus hatásokat, mint a PCP, bár sok egyéb hatásuk hasonló.
Érdekes elméleti lehetőséget jelent PCP-szerű anyagok alkalmazása neuroprotektív szerként ischaemiás vagy
commotiós agyi károsodásokban, amelyekben a glutamátnak szerepe lehet, mivel kivédhetik az NMDA-receptor
túlingerlésének következtében fellépő excitotoxicitást.
Adagolás. Mindkét vegyület fehér kristályos por. Utcai használatuk orálisan (kapszula, tablettetta, oldat) vagy
injektálva és inhalálva történhet. Az inhaláció után gyors a felszívódás, a tünetek néhány perc múlva
jelentkeznek. 15–30 perc alatt áll be a hatásmaximum.
A PCP addig nem jelentett komoly abúzusveszélyt, amíg nem kezdték el szívni, illetve szippantani: az epidémia
ezután kezdődött. A PCP-t rendszerint szárított növényrészekkel – dohány, petrezselyem vagy marihuána –
keverik, és nyers cigarettát készítenek belőle. „Crystal joints‖ vagy „killer weed‖ az utcai neve. (A joint szó itt
cigarettát jelent, amelyet körbeadnak; weed: gaz, dohány, marihuána.) A PCP hatásaiban a szimpatomimetikus
stimulánsok, barbiturátok és hallucinogének hatásai keverednek. Az utóbbi időben használata visszaszorulóban
van. A ketamin autóvezetésnél és mint „date rape-drug” (a nemi erőszakot megkönnyítő szer) veszélyes lehet,
különösen ha a hasonló célokra használt, amnesiát is okozó flunitrazepammal kombinálják.
Farmakológiai hatások. Enyhe intoxikáció eufóriához, zsibbadásérzéshez vezet. Közepes intoxikáció

desorientatiót, a környezettől való elhatárolódást, testsémazavart, halál-közeli élményeket, támadó viselkedést,
szokatlan erőmutatványokat (részben az anesztetikus hatás következménye), a tapintási és a proprioceptorokból
jövő ingerek dezintegrációját okozza. A percepciós zavarokat okozó hatások nem olyan kifejezettek, mint a
klasszikus hallucinogének esetében.
A hatások közé sorolható még a szexuális teljesítmény fokozása (ez utóbbi miatt kapta a PCP a „love boat‖,
illetve „lovely‖ utcai neveket). A PCP-abúzus fő veszélye a kockázatokat, veszélyeket vállaló magatartás, a
személyiségváltozás, pszichózis kialakulása.
A szomatikus tünetek közé szédülés, ataxia, dysarthria, nystagmus, a felső szemhéj visszahúzódása, üres
tekintet, hyperreflexia, tachycardia tartozik. Emelkedhet a vérnyomás, a légzésszám, fokozódhat az izomtónus
608
gyógyszertana
és nő a vizeletelválasztás. Alkalmazásuk a terhesség első trimeszterében növeli a spontán abortusok és a

congenitalis defektusok előfordulási gyakoriságát.
Tolerancia–dependencia. Tolerancia kialakulása mérsékelt; addikciót nem okozó szerek. (33.2. táblázat).
Érdekes, hogy a ketamin ill. a PCP kivételesek a hallucinogének között, mert ezeket állatok önadagolják.
Túladagolás. Súlyos intoxikáció (20 mg vagy több beadásakor) az említett tünetek fokozódásával jár, ezenkívül
görcsök, mélyülő coma, hypertensiv krízis és súlyos pszichotikus gondolkodási zavar is felléphet.
Általában a hallucinogének toxicitására jellemző, hogy nagy dózisok pánikreakciót okozhatnak („bad trip‖).
PCP használatakor akut pszichotikus vagy depresszív reakciók csak erősen prediszponált személyeknél
jelentkeznek. Az ítélőképesség hiánya miatt az egyén önmagára is veszélyes lehet, így amíg a szer hatása tart,
felügyeletre van szükség.
A túladagolás azonnali halált is okozhat, hypertensiv krízis, légzésleállás és görcsök miatt. Az izomszövet
lebomlása következtében veseelégtelenséget okozó myoglobinuriát is leírtak. Az utcai hallucinogénminták
szennyezésként tartalmazhatnak sztrichnint vagy más mérgeket.
10.6.3.1. A túladagolás terápiája
A ketamin ill. a PCP túladagolása igen veszélyes lehet, ha nem ismerjük fel azonnal. A kezelésre nincs standard
szisztematikus program. A megfigyelések azt mutatják, hogy aki egyszer hallucinogént szed, az „hű‖ marad
ehhez az osztályhoz, nem lesz politoxikomán sem. A legjobb terápia a szubkultúrából való kiemelés.
A differenciáldiagnózis során több utcai szer szóba jöhet, mert a phencyclidin hatása hasonlít a szedatívumok, a
többi pszichedelikum, illetve a marihuána által kiváltott hatásokhoz. Vér- és vizeletvizsgálat támpontot adhat.
Benzodiazepinterápia hatékony lehet a szorongás csökkentésében, a görcsök kivédésében.
Antipszichotikumok ronthatják az állapotot, de ha schizophreniaszerű tünetek lépnek fel, adásuk szükségessé

válik.
10.6.4. Inhalánsok
Számos illékony kémiai anyag vagy gáz rendelkezik abúzuspotenciállal, jellegzetes KIR-hatásuk miatt. Három
alapvető csoportba oszthatók:
•Gázok (N2O).
•Alifás nitritek.
•Illékony folyadékok, ipari oldószerek.
10.6.5. Gázok – N2O, nitrogénoxydul

Ez az inhalációs narkotikum (lásd Általános érzéstelenítők című fejezetet), gyorsan beálló, rövid ideig tartó
intoxikációt okoz.
Szinte kizárólag egészségügyiek használják abúzus céljára. Régen mások csak nehezen tudtak hozzáférni, ma
egyes országokban nyíltan árulják az ún „head shop‖-okban. Belégzéskor – rendszerint 35%-os töménységben
oxigénnel keverve – koncentrálási nehézséget, bizonytalan járást, eufóriát, álomlátást, vizuális és auditoros
funkciózavarokat okoz.
10.6.6. Alifás nitritek

Az alifás nitritek általában folyadékok. Az amyl-nitrit ampullát medicinálisan angina kezelésére használják. Az
ampullákat feltörve belélegzik, emiatt a szert az ampulla roppanása miatt „popper‖-nek nevezik.
Utcai formája az izobutil-nitrit, amelyet üvegben árusítanak („locker room‖, „rush‖).
609
gyógyszertana
A nitritek vasodilatatorok. Hatásukat szédülés, eufória, pulzusszaporulat, „speeding‖, bőrkipirulás, hypotensio,

cerebralis ischaemia jellemzi. A szexuális aktivitást is fokozzák: különösen homoszexuális férfiak körében
terjedt el használatuk az orgazmus elnyújtásának céljából. Ritkán syncopét vagy nagy mennyiségek
használatakor methaemoglobinaemiát okozhatnak. A szubjektív hatás 5 másodperctől 15 percig tart.
Tolerancia–dependencia. Hamar kialakul a tolerancia. Megvonásos tünetek nem ismeretesek. Az absztinencia

után gyorsan visszatér az eredeti válaszkészség. Hosszú távú hatásként károsíthatják az immunrendszert és
légzészavarokat okozhatnak.
10.6.7. Illékony folyadékok, ipari oldószerek

A narkotikus illékony folyadékok, éter, kloroform stb. használata visszaszorult.
Az ipari oldószerek csoportjába szinte kontrollálhatatlan mennyiségű anyag sorolható. Közöttük a

legismertebbek: toluén, heptán, hexán, benzén, triklóretilén, metiletilketon stb.
Az aeroszol hajtógázokat is inhalálták egy időben, de most azokat kevésbé veszélyes anyagokból készítik, így
abúzusuk megszűnt.
Különösen elterjedt a toluéntartalmú festékhígítók, műanyag ragasztók („glue‖), a „csavarlazító folyadék‖,

valamint benzintartalmú oldó- és tisztítószerek, metil-kloroform, metilén-klorid használata. Benzin, toluol,
petróleum, éter, öngyújtófolyadék, tisztítófolyadék, festékoldó, oldószer sok háztartási szerben van (például
körömlakk, írógép-javítófesték stb.), így könnyű hozzájuk jutni.
Az oldószerek abúzusának motivációja általában az alacsony ár, a könnyű beszerezhetőség, kényelmes

csomagolás, a gyors hatás. Általában a rosszabb anyagi körülmények között élő, a tanulásban is problémákkal
küzdő tizenéves fiúk a fő fogyasztók, a „szipuzók‖. Az egyes toxikus ágensek identifikálása nehéz, mert ezeket
ritkán használják tiszta formában, gyakran keverik más anyagokkal. Hatásaik nagyban hasonlítanak az
alkoholéhoz.
Adagolás. Az oldószerrel benedvesített rongyot, vattát plasztikzacskóba teszik, és gőzeit lélegzik be („sniffing‖,
szipuzás). A kialakuló pszichés dependencia ismételt használathoz vezet. A klinikai hatások rövid ideig, 5–10
percig tartanak.
Hatások. A típusos intoxikációt kezdetben eufória, áradó érzések, elmosódott beszéd, relaxált „részegség‖,
majd desorientatio, az időérzék elvesztése, hallucinációk jellemzik. Nagy dózisok esetén akut tünet lehet
eszméletvesztés, cardiorespiratoricus elégtelenség vagy leállás; krónikus alkalmazás máj-, vesefunkciós
eltéréseket, vérképzési zavarokat okoz. További veszélyeket jelenthet az aspiráció (hányás).
Akut intoxikáció. Agresszív és impulzív magatartást eredményezhet. Végzetes kimenet lehetséges.
10.7. Egyéb drogok, „prescribing” szerek

Az orvos által felírható („prescribing‖) legális szerek helytelen használata, illetve a velük való visszaélés
(abúzus) világszerte növekvő problémát jelent. Egy a közelmúltban végzett USA felmérés szerint 6–8 millió
felnőtt amerikai használ olyan szereket, amelyeket nem az orvos írt fel számukra. A vizsgálatot megelőző
hónapban a legtöbben – 4,7 millióan – fájdalomcsillapítókat (különösen oxycodont, hydrocodint), 3,0 millióan
trankvillánsokat/nyugtatókat/anxiolitikumokat, 1,2 millióan stimulánsokat szedtek saját élvezetükre.
Hazánkban egyes szabadforgalmú (OTC) gyógyszerek, például a phenylpropanolamin-származékok (ephedrin)

és antihisztaminok gyakran enyhe fájdalomcsillapítókkal (Coderit, Epherit) kombinálva vannak forgalomban.
Számos étvágycsökkentő a phenylpropanolamin és koffein keveréke; egyes helyeken e drogokat mint „ébren
tartó‖ szereket árulják.
A phenylpropanolamin a stimulánsok valamennyi hatásával rendelkezik, beleértve a verejtékezést, feszültséget,

vérnyomás-emelkedést, akusztikus és vizuális hallucinációkat, paranoid tartalmakat, és esetenként deliriumot.
Agresszió és az impulzuskontroll csökkenése is ismert. Alvászavar gyakran jelentkezik, még kis mennyiségek
esetében is.
610
gyógyszertana
Az antihisztaminok kisebb-nagyobb mértékben deprimálják a központi idegrendszert, ezért szedatívumként is

használatosak („alvássegítők‖). Alkohollal együtt fogyasztva fokozódik a központi idegrendszerre kifejtett
hatásuk.
Deliriumot okozó hallucinogének, mint például centrális antimuszkarin szerek, (scopolamin), egyes
antiparkinson-szerek, triciklikus antidepresszánsok, féreghajtók – gyakran alkohollal együtt fogyasztva –
alkalomszerű abúzust indukálhatnak. Atropintartalmú növényekkel – magok, teák formájában fogyasztva – is
folytatnak visszaélést. Ilyenek pl. a maszlagos nadragulya (Atropa belladonna), a csattanó maszlag (Datura
stramonium), a beléndek (Hyoscyamus niger) stb. Hatásukra a gondolkodás nehézzé válik, zavart tudati állapot,
hallucinációk jelentkezhetnek.
A scopolamin típusú antimuszkarin szerek okozta deliriumra éber és öntudatlan állapotok váltakozása,
desorientatio, gondolkodási nehézség, jelentős, napokig tartó memóriavesztés jellemző. Az atropinszerű
antimuszkarin anyagokat egyes észak- és közép-amerikai indián törzsek rituálisan alkalmazzák. Bár sokan
kellemetlennek tartják e szerek hatásait, vannak, akik visszaélnek vele. Kezelés kolin-észteráz-bénítókkal
végezhető.
10.7.1. Hashajtók
Abúzusuk az elektrolit-háztartás felborulását okozhatja, ami organikus pszichoszindrómához vezethet.
Leginkább idősek használják a hashajtókat, akik egyébként is érzékenyebbek a fiziológiai változásokra.
Anabolikus szteroidok
E szereket az izomzat fejlesztésére (esztétikai szempontból), illetve az izomerő növelésére (sport) használják. A
belgyógyászati mellékhatások mellett jelentős hangulatváltozást, agresszivitást, paranoid téveszméket is előidéz
abúzusuk (lásd II. kötet Farmakoterápia, Gyógyszeres teljesítményfokozás című fejezetet).
Szteroidokkal együtt alkoholt és stimulánsokat is gyakran használnak. Szteroiddependencia esetén a megvonási

tünetek: kimerültség, depresszív hangulat, nyugtalanság és álmatlanság lehet (lásd II. kötet Farmakoterápia,
Gyógyszeres teljesítményfokozás című fejezetet).
Irodalom
Basic and Clinical Pharmacology., 11th edition (B.Katzung, S. B. Masters, A. Trevor, eds), McGraw Hill Lange.
Elekes Zsuzsanna (2005): A drogfogyasztás nemek közötti különbözőségei és hasonlóságai. In: Nagy I.,
Pongrácz T., Tóth I. Gy. (szerk.): Szerepváltozások. Jelentés a nők és a férfiak helyzetéről 2005. TÁRKI –
Ifjúsági, Szociális és Esélyegyenlőségi minisztérium 177-193. old.
Elekes Zsuzsanna (2009): Egy változó kor változó ifjúsága. A fiatalok alkohol- és egyéb drogfogyasztása
Magyarországon – ESPAD 2007. NDI-L’Harmattan megjelenés alatt.
EMCDDA (2004): Éves jelentés. A kábítószer-probléma az Európai Únióban és Norvégiában. EMCDDA

Lisszabon
EMCDDA (1997): Estimating the Prevalence of problem Drug Use in Europe. Scientific Monograph Series No
1’EMCDDA.
Hibell, B., Guttormsson, U., Ahlström, S., Balakireva, O., Bjarnason, T., Kokkevi, A., Kraus, L. (2009): The
2007 ESPAD Report. Substance Use Among Students in 35 European Countries. Stockholm. CAN, EMCDDA,
Council of Europe, 406.
Jelentés 2004: Jelentés a magyarországi kábítószerhelyzetről. Ifjúsági, Családügyi, Szociális és

Esélyegyenlőségi Minisztérium Budapest.
Jelentés (2008): 2008-as Éves Jelentés az EMCDDA számára. Nemzeti Drogfókuszpont

(www.drogfokuszpont.hu)
11. 34. A táplálékfelvétel szabályozása

Rónai András, Timár Júlia
611
gyógyszertana
A táplálékfelvétel és az energiaháztartás zavarai jelenleg az úgynevezett civilizált világ egyik legnagyobb

egészségügyi veszélytényezőivé váltak. Az elhízás, melyet >30 kg/m2 testtömegindexben definiálunk, az
ezredfordulóra az Egyesült Államok felnőtt lakosságának mintegy 30%-át, a túlsúlyosság pedig 60%-át
érintette, és a mutatók hasonlóak a nyugat-európai népességben is. Az elhízás a 2-es típusú diabetes mellitus és
számos szív-, érrendszeri betegség kiemelkedő kockázati tényezője, de szerepet játszhat bizonyos daganatos
betegségek morbiditási tényezői között is.
Kialakulásának hátterében genetikai, környezeti és pszichológiai faktorok kombinációja áll. Az elhízás

tekinthető egyfajta evolúciós csapdának is, amennyiben az emberiség fejlődésének korábbi szakaszaiban a jó
táplálékfelvételt, kalóriatárolást és takarékos energiafelhasználást kódoló genomikai mintázat biztosította a jobb
túlélési esélyeket. A civilizáció fizikailag megkönnyítette a táplálékszerzést, ugyanakkor az életvitelt
mozgásszegényé tette. Pszichés tényezők a táplálékfelvétel és az energiaháztartás mindkét irányú eltolódását
okozhatják; a súlyosabb zavarok, mint az anorexia nervosa, a túlevés (bulimia) és az evésrohamok (binge
eating) már a pszichiátria határterületére esnek.
11.1. Az energiaháztartás szabályozása

A táplálékfelvétel (kalóriabevitel), az energiatárolás és az energialeadás finom szabályozása biztosítja az
energiaháztartás élettani egyensúlyát. Mind a táplálékfelvételi késztetést (éhségérzet), mind a táplálékfelvételi
ciklus hosszát és előfordulási gyakoriságát (jóllakottság), mind az energiatárolás és -leadás mértékét integrált
neuralis és humorális/hormonális tényezők alakítják ki.
Az energiatárolás legjelentősebb módja a triglicerid formában, a zsírszövetben való tárolás. Emberben a barna
zsírszövet nem jelentős, a fehér zsírszövet két formája különíthető el. A „felső testfél” vagy visceralis és az
„alsó testfél” vagy subcutan (abdominalis, glutealis, femoralis) zsírszövet közül az előbbi látszik szorosabb
összefüggésben állani a metabolikus és cardiovascularis kórképekkel. A zsírraktárak képződését és
mobilizálását is neurohumoralis szabályozás ellenőrzi, visszajelző mechanizmusok befolyásának megfelelően.
11.1.1. Centrális szabályozás

Az energiaháztartás legfőbb integrációs központja a hypothalamus, járulékos integrativ funkciójú a nyúltvelői
area postrema (AP)–nucleus tractus solitarii és dorsalis (motoros) vagusmag komplex (NTS–DVN) (34.l. ábra).
612
gyógyszertana
34.1. ábra. A táplálékfelvétel centrális szabályozásának sémája
Mindkét szabályozó központ alkalmas a perifériáról érkező humorális jelzések fogadására, mivel a
hypothalamusban a nucleus arcuatus (ARC), az agytörzsben pedig az area postrema területén a vér-agy gát
átjárható. A két központ kétirányú vetületi kapcsolatban áll egymással, a limbicus rendszerrel és az agytörzsi
átkapcsolóhelyekkel is (például parabrachialis magcsoport). A hormonális kimenet szabályozását főként a
hypothalamus biztosítja, a vagusafferentációt az NTS fogadja, és a DVN adja a vaguskimenet releváns részét. A
szimpatikus kimenet, cranialis kontroll alatt, a thoracolumbalis gerincvelői oldalszarvból van.
A hypothalamusban öt magcsoport, az ARC, a nucleus paraventricularis, a ventromedialis és a dorsomedialis

mag és a dorsolateralis hypothalamus area játszik szerepet a táplálékfelvétel szabályozásában.
Az egyszerűsített, ún. duális szabályozási központ teória szerint a lateralis hypothalamus area az
„éhségközpont‖, míg a ventromedialis hypothalamus a „jóllakottság-központ‖. Az előbbi elsősorban inhibitoros
dopaminerg, az utóbbi pedig stimulatív szerotonerg befolyás alatt áll. Bár centrálisan ható anorexigének nagy
része ezen a területen fejti ki hatását, a duális szabályozási teória helyébe egy lényegesen összetettebb
szabályozási modell lépett. Hasonlóképpen a táplálékfelvétel szabályozásában korábban megismert biogén amin
(noradrenerg, dopaminerg, szerotonerg) kontroll mellett nagyszámú peptid mediátort és receptort ismertünk fel,
613
gyógyszertana
melyek kiemelt jelentőségűek a szabályozásban fokozó (orexigén) vagy csökkentő (anorexigén) befolyásaik
révén.
Kiemelt gyógyszerfejlesztési program új mechanizmussal ható fogyasztószerek kifejlesztése, melynek egyik

lehetséges útja épp ennek az újabban megismert finom szabályozási rendszernek a farmakológiai befolyásolása.
Orexigén hatású endogén mediátorok:
•A neuronalisan kolokalizált, az Y1 és 5 típusú receptorokon ható neuropeptid Y (NPY) és az agouti-related

peptid (AgRP).
•Az orexinek (orexin 1-és -2 típusú receptorokon).
•A pontosan nem azonosított szerkezetű endokannabinoidok (CB1-receptoron).
•A melaninkoncentráló hormon.
•A galanin (GAL-1-receptoron).
Anorexigén hatású endogén peptid mediátorok:
•Az NPY-nal azonos régióban ható α melanocytastimuláló hormon, melanocortin 3 (MC3 és MC4 típusú
receptorokon hatva).
• CART peptid (cocain-amphetamin regulated transcript), a corticotropin-releasing hormon, az urocortin III és a

kolecisztokinin (CCK-B receptoron).
Valószínűsítik, hogy az AgRP az MC3 és MC4 receptoron kifejtett antagonizmusa következtében

táplálékfelvétel-fokozó hatású.
Az NTS-DVN komplexben az orexigén peptidek közül a galanin, az anorexigének közül a vagusafferentáció

jelátvitelében szerepet játszó CCK (itt valószínűleg CCK-A-receptoron hatva) emelhető ki.
11.1.1.1. Perifériás szabályozó és visszajelző rendszerek
Tápanyagok összetevői. Humorális úton biztosít visszajelzést a glukóz; mind az ARC mind az area postrema-
NTS területén találhatók glukózérzékelő szenzorok. A zsírsavoxidációs termékek a vagusafferentációval,
neuralis úton adnak visszacsatolást.
Leptin. A perifériás zsírtartalékokról az adipocyták által termelt, 1994-ben felfedezett hormon, a leptin
szolgáltatja a legközvetlenebb visszajelzést.
A megismerésében jelentős szerepet játszott a hyperphagiás és elhízott „ob/ob‖ egértörzs, amely funkcionálisan
leptinhiányos. A leptintermelés a zsírraktárak nagyságával arányos. Leptinreceptorok mind az ARC, mind az
AP-NTS területén jelen vannak; a nucleus acrcuatusban a leptinreceptok aktiválása gátolja az orexigén hatású
NPY/AgRP felszabadulását, tehát a táplálékfelvételt csökkenti.
A leptin az egyik kiemelt jelentőségű ún. „adipostat‖ hormon.
Inzulin. Az inzulinszintén jelentős „adipostat‖ faktor. Bár nem olyan közvetlen formában, mint a leptin esetén,
a keringő inzulin alapszintje is korrelációt mutat a szervezet zsírtartalékaival. A periférián az inzulin serkenti a
nem-észteresített zsírsavak eltűnését és gátolja a lipolízist, emellett központi idegrendszeri (ARC, AP-DVN)
receptorokon hatva csökkenti a táplálékfelvételt.
A lipolízist befolyásoló tényezők emellett a közelmúltban felfedezett adiponectin, rezisztin, a TNF-α, az

interleukin-6, valamint – ismerten – a szimpatikus idegrendszer aktivitása.
Glucagon-like peptid (GLP-1). A glucagon-like peptid táplálékfelvétel-függő módon keletkezik az endokrin

pancreasban és a gyomor–bél traktus egyéb endokrin elemeiben, a glukagonnal azonos prekurzormolekulából.
Bár feltételeznek centrális komponenst is a hatásában, a GLP-1 hatása elsődlegesen perifériás szerveződésű.
GLP-1 serkenti a glukózfüggő inzulinfelszabadulást, fokozza az inzulin-bioszintézist, serkenti a pancreas-
szigetsejtek proliferációját és gátolja a glucagonszekréciót. Emellett gátolja a savszekréciót a gyomorban és
614
gyógyszertana
lassítja a gyomor ürülését. Úgy tűnik tehát, hogy a GLP-1 elsődleges funkciója nem a táplálékfelvétel, hanem a
postprandialis fázis szabályozása.
Pancreaticus polypeptid (PP) és peptid YY. A pancreaticus polypeptid (PP) és a peptid YY a neuropeptid Y-
nal rokon családba tartozó, a periférián táplálkozásfüggő módon termelődő peptid.
Perifériás adáskor a PP és PYY csökkenti a táplálékfelvételt és lassítja a gyomor ürülését, míg kísérletesen
centrális (agykamrai) bevitel mellett a PP serkenti a táplálkozást és a gyomorürülést. Az eltérő hatásoknak a két
adásmód mellett eltérő Y receptortípuson kifejtett hatások szolgálhatnak magyarázatul (anorexigén hatás az
ARC NPY neuronjain található Y2 típusú gátló autoreceptorokon, orexigén hatás Y5 receptortípuson).
Ghrelin. A ghrelin az egyetlen perifériás peptidhormon, amely a táplálékfelvételt egyértelműen serkenti. Fő

termelési helye a gyomor, és a termelődést valószínűleg a kalóriabevitel szabályozza.
A keringő ghrelin szint alacsonyabb kövér embereken; éhezéskor a szint megnő, és táplálkozás után ismét
gyorsan csökken. Lehetséges, hogy a ghrelinnek a táplálkozási aktivitás kezdeményezésében van szerepe. A
serkentő hatás centrális, valószínűleg a NPY/AgRP neuronok közvetítik.
11.2. A táplálékfelvétel gyógyszeres befolyásolása.

Étvágycsökkentők (fogyasztószerek, anorexigének)
Az ismertetett széles és egyre bővülő ismereteink ellenére mind ez ideig csak kevés étvágycsökkentő
gyógyszerrel rendelkezünk, a petid, illetve humorális (leptin) vonalat befolyásoló és terápiásan alkalmazható
vegyületek kifejlesztése még várat magára. Az ez ideig forgalomba hozott étvágycsökkentő szereket
támadáspontjuk alapján centrális és perifériás hatású vegyületekre osztjuk. Az újabban kifejlesztett cannabinoid-
receptor antagonista vegyületek anorexigén hatásában centrális és perifériás mechanizmusok egyaránt szerepet
játszanak.
Fontos megjegyezni, hogy az étvágycsökkentő vegyületek csupán elősegítik a táplálékfogyasztás csökkenését,

fogyasztó hatásuk csak megfelelő diétás kezeléssel érvényesülhet, súlyos elhízás esetén igen sokszor csak
sebészi beavatkozással lehet tartós eredményt elérni.
11.2.1. Centrális hatású fogyasztószerek

Kémia . A centrálisan ható anorexigének az amphetamin szerkezeti rokonai.
Hatásmechanizmus. A centrális támadáspontú fogyasztószerek közös jellemzője, hogy a táplálékfelvétel

hypothalamicus regulációját befolyásolják, a katekolaminerg és/vagy a szerotonerg rendszer aktivitását növelik.
A dopamin- (DA-) transzmisszó növelése a hypothalamus lateralis részében található „éhségközpont‖ gátlásán
keresztül, a szerotonin- (5-HT-) transzmisszó növelése a ventromedialis „jóllakottságközpont‖ serkentése révén
fejti ki hatását.
Az eredetileg antidepresszáns vegyületnek kifejlesztett sibutramin• mind a noradrenalin-, mind az 5-HT-

visszavételt gátolja.
Az első fogyasztószerként alkalmazott vegyület a pszichostimuláns hatású amphetamin volt, amely a DA-
felszabadulás fokozása révén csökkenti az étvágyat. Hasonló hatással egyéb centrális hatású
szimpatomimetikumok, például az ephedrin is rendelkezik. (lásd A vegetatív idegrendszer gyógyszertana című
fejezetet). Az amphetaminhoz hasonló módon, catecholaminkiáramlás fokozása révén hat a phentermin, a
mazindol pedig a cateholamin- (elsősorban DA-) felszabadulás serkentése mellett a transzmitter-visszavételt is
gátolja. Ugyancsak étvágycsökkentő hatása van a 5-HT-felszabadulást serkentő fenfluraminnak és
dexfenfluraminnak. Ezek a vegyületek Magyarországon és az Európai Unióban erre a célra nincsenek
törzskönyvezve.
11.2.1.1. Sibutramin
Farmakokinetika. A sibutramin a tápcsatornából jól felszívódik, first pass metabolizmusa jelentős, a májban
keletkező két fontosabb metabolitja az anyavegyülethez hasonló aktivitást mutat; eliminációs felezési idejük 14–
16 óra.
615
gyógyszertana
Mellékhatások. Centrális stimuláns (fejfájás, hányinger, nyugtalanság, álmatlanság stb.) és szimpatikusizgató

hatások (tachycardia, palpitatio, vérnyomás-emelkedés) a leggyakoribbak, emellett székrekedés, ízérzékelési
zavar, szájszárazság is jelentkezhet. Előfordulhat görcsroham. A tünetek a kezelés során többnyire
mérséklődnek, nagyobb adagok hirtelen elhagyásakor depressziós tünetek jelentkezhetnek. Újabban súlyos
cardiovascularis mellékhatásai miatt számos országban, így Magyarországon és az EU-ban is felfüggesztésre
került.
Klinikai alkalmazás. Obesitas rövid távú (2–3 hónapos) kezelésére, ill. a testsúlycsökkenés tartós fenntartására
javallt. A sibutramin kezelés maximális időtartama egy év, hatástalanság esetén (a testsúlycsökkenés nem
kielégítő, vagy az elért testsúlycsökkenést a beteg nem tudja tartani) a gyógyszerszedést 3 hónap után abba kell
hagyni.
Adagolás. Általában napi 10–15 mg dózisban adagolják, a napi adagot reggel az étkezés előtt vagy azzal
egyidejűleg kell bevenni.
Kontraindikációk. Cardiovascularis betegségek esetén tilos adni. Nem adható továbbá terhesség és szoptatás
alatt, pszichiátriai kórképekben, valamint gyerekeknek és időseknek.
Gyógyszeres interakciók. A táplálékfelvétel csökkentése révén az inzulinhatást fokozhatja, az inzulinigényt

csökkentheti. Fokozza a MAO-gátló vegyületek centrális hatásait, a szerotoninszintet emelő centrális hatású
szerekkel (SSRI antidepresszáns) együtt adva szerotonin-szindróma kialakulását provokálhatja. Óvatosan kell
együttadni a QT-távolság megnyúlását okozó szerekkel, illetve ilyen állapot fennállása (K +- vagy Mg++-hiány)
esetén.
11.2.2. Perifériás hatású fogyasztószerek

Ez ideig az egyetlen perifériás támadáspontú, a táplálékfelszívódás befolyásolása útján ható anorexigén az
orlistat•.
Farmakodinámia. A pancreaslipáz gátlószere, amely a lassan lebomló orlistat–lipáz komplex kialakulása révén
inaktiválja az enzimet. Az enzimgátlás következményeként csökken a táplálék eredetű trigliceridek hidrolízise,
csökken a zsírsav- és monoglicerid-képződés, a felszívódásra alkalmatlan trigliceridek pedig a széklettel
távoznak. Nem befolyásolja ugyanakkor az orlistat a gyomor-bél rendszer egyéb enzimjeinek (amiláz, tripszin
stb.) a működését.
Farmakokinetika. A vegyület felszívódása rossz, a szisztémás keringésbe igen kis mennyiségben bejutó
vegyület két fő metabolitja farmakológiailag inaktív.
Mellékhatás. Gastrointestinalis tüneteket (gyakori székelési inger, steatorrhoea, hasmenés, hasi fájdalom)
okozhat.
Klinikai alkalmazás, adagolás. Túlsúlyos betegek kezelésére enyhén csökkentett kalóriájú diétával együtt
alkalmazható, szokásos adagja 120 mg a főétkezések előtt, alatt vagy után (1 órán belül). Amennyiben az étel
zsírt nem tartalmazott, a gyógyszer bevétele kihagyható. Ha 3 hónapos kezelés során nem következik be
kielégítő testsúlycsökkenés, a kezelést abba kell hagyni. A kúra maximális időtartama két év. Újabban kisebb,
60 mg-os dózis adagolását is megfelelőnek tartják egyes esetekben, ilyenkor a mellékhatások kisebbek, jobban
tolerálhatók.
Kontraindikáció. Felszívódási rendellenesség. Elégséges tapasztalat hiányában nem adható gyerekeknek,

időseknek, máj- és vesebetegeknek, valamint terhességben.
Gyógyszeres interakciók. Nem ajánlatos együtt adni egyéb, felszívódást befolyásoló vagy anorexiás hatású
gyógyszerrel (acarbos, biguanidok). A zsíroldékony vitaminok felszívódását gátolhatja. Orális
antikoagulánsokkal való együttadáskor a véralvadási paramétereket fokozottan ellenőrizni kell.
11.2.3. Cannabinoidreceptor-antagonisták
A szelektív CB1-receptor-antagonista vegyületek az endogén endokannabinoid rendszer befolyásolása révén
részben centrálisan, a táplálékfelvétel szabályozásával, részben perifériásan, elsősorban a májban és a
zsírszövetben, a cukor- és zsírháztartás szabályozásával befolyásolják az energiaháztartást.
616
gyógyszertana
Az elsőként kifejlesztett és klinikai gyakorlatba bevezetett vegyületet, a rimonabant-ot azonban veszélyes

mellékhatásai (depresszió, szorongás, alvászavarok, öngyilkossági késztetés fokozódása) miatt visszavonták.
Irodalom
Cummings, D. E., Schwartz, M. W.: Genetics and pathophysiology of human obesity. Ann. Rev. Med. 54:453–
471, 2003.
Drucker, D. J.: Minireview: the glucagon-like peptides. Endocrinology 142:521–527, 2001
Murphy, K. G., Bloom, S. R.: Gut hormones int he control of appetite. Exp. Physiol. 89:507–516, 2004.
Palkovits, M.: Hypothalamic regulation of food intake. Clin. Neurosci. 56:288–302, 2003.
Wierzbicki, A. S.: CB inhibition for the metabolic syndrome. Int. J. Clin. Pract. 60:1679–1706, 2006.
Zhang, Y., Proenca, R., Maffei, M., Barone, M., Leopold, L., Friedman, J. M.: Positional cloning of the mouse
obese gene and its human homologue. Nature 372:425–432, 1994.
617
7. fejezet - VII. a vérképzés és a
véralvadás gyógyszertana
35. A vérképzésre ható szerek
36. A véralvadást befolyásoló szerek
1. 35. A vérképzésre ható szerek

Riba Pál
A haematopoesis a csontvelőben zajló, a vér alakos elemeit – vörösvértesteket, thrombocytákat és

fehérvérsejteket – termelő folyamat. Egészséges egyénnél a napi produkció 200 milliárd sejt, de szükség esetén
ennél több is termelődhet. A haematopoesishez ásványi anyagokra (vas), vitaminokra (B 12, folsav) és a szervezet
által termelt növekedési faktorokra (például erythropoetin, thrombopoetin) van szükség.
A vérképzés zavara alapvetően kétféle lehet: vagy patológiásan sok alakos elem termelődik (például
polycythaemia vera, leukaemiák), vagy pedig túl kevés. Az utóbbi esetben, amennyiben a vörösvértestek száma
csökken, anaemiáról, csökkent thrombocytaszám esetén thrombocytopeniáról, csökkent fehérvérsejtszám esetén
pedig leukopeniáról beszélünk. E három patológiás elváltozás közül az anaemia különböző formái a
leggyakoribbak.
1.1. Anaemiákban használt gyógyszerek

Az anaemiákat kiváltó okaik szerint csoportosíthatjuk. Az anaemia oka egyrészt lehet a haematopoesis
csökkenése, ez leggyakrabban valamely, a folyamathoz szükséges anyag hiánya miatt jön létre, másrészt
előidézheti fokozott vérvesztés, ha a haematopoesis nem tud lépést tartani a veszteséggel.
1.1.1. Vas (Fe)

Hatások. A vas mai ismereteink szerint szervezetünk legfontosabb nyomeleme, a hemoglobin egyik
alkotórésze. Az emberi szervezet vastartalma kb. 4 g, ebből a legtöbb (70%) a hemoglobinban, a fennmaradó
rész a myoglobinban (8%), a terminális oxidáció citokróm enzimjeiben (2%), a transzferrinben (0,1%) és a
reticuloendothelialis rendszer (máj, lép, csont) raktáraiban, illetve macrophagokban (20%) található. A hemben
Fe++ (ferro) formában lévő vas képes megkötni a molekuláris oxigént és a szövetekbe eljutva azt leadni. A
specifikus szállítófehérjéhez, a transzferrinhez kötött vasat a csontvelőben proliferálódó erythroid sejtek veszik
fel. Az erythroid sejtek membránján transzferrinreceptorok találhatók, amelyek a transzferrin kötődése után
internalizálódnak. A vas intracelluláris leválása után a transzferrinreceptor visszajut a sejtmembránba, és újabb
transzferrinmolekula fogadására képes. Vashiány esetén a szérum szabad transzferrinszintje (teljes vaskötő
kapacitás) megnő.
Farmakokinetika. A szervezetben a vasanyagcsere lebonyolítására specifikus vasszállító és vasraktározó

rendszer található. A táplálékkal felvett vas ferri-ion formában a duodenumból és a proximalis jejunumból
szívódik fel a bélhámsejtekbe. A gyomorsav és a C-vitamin elősegíti az ionos vas felszívódását, mivel gátolják
annak oxidációját ferri (Fe+++) vassá. Leggyakoribb vasforrás a hús, amelyben az leginkább hemhez kötött
állapotban fordul elő. A hem-vas 20%-os, míg a ferro-vas 10%-os hatásfokkal szívódik fel. Normálisan naponta
0,5–1 mg vasra van szükségünk, ami 10–20 mg vas bevitelével biztosítható. A növényekben található vas kisebb
hatásfokkal szívódik fel, mert a növényi komplexek erősebben kötik, és a bélben nehezebben válik le róluk. A
felszívódást egyéb kelátorok is gátolhatják.
A bélhámsejteken a vas aktív transzporttal jut át. A felszívódás mértékét a vasigény határozza meg, de napi 50–
100 mg-nál több még extrém vashiányban sem szívódhat föl. A keringésben a vas ferri ion formájában
transzferrinhez kötődik. A vas raktározó fehérjéi a ferritin és a hemosziderin. A ferritinben tárolt vas
mobilizálható. A ferritin apoferritinből és vasból áll, az apoferritin szintézisét a szabad vas szintje határozza
meg. Kis vastartalom esetén az apoferritin szintézise visszaszorul, nagy vastartalom fokozza a szintézist. Ezért
vashiány esetén a plazmában mérhető ferritin koncentrációja csökken.
618
VII. a vérképzés és a véralvadás
gyógyszertana
Szervezetünkben nincs specifikus vaskiürítő mechanizmus. Kis mennyiségű vas távozhat a leváló
bélhámsejtekkel a székletben, nyomokban pedig az epével, a vizelettel és a verejtékkel. Az így távozó vas
azonban nem több napi 1 mg-nál. Jelentősebb fiziológiás vasvesztés nőknél, menstruációkor fordul elő.
Terápiás alkalmazás. A vas egyetlen klinikai indikációja a vashiányos anaemia vagy annak megelőzése. A
vashiányos anaemia, amely az anaemiák leggyakoribb típusa, kialakulhat abszolút mértékben csökkent
vasbevitel, felszívódási zavarok (például gyulladásos bélbetegségek) vagy fokozott igény (újszülöttek,
különösen koraszülöttek, gyermekek, terhesség), illetve vérvesztés (menstruáció, occult vérzés) esetén. A
menstruáció során a nők akár 30 mg vasat is veszíthetnek. Nőknél postmenopausában, illetve férfiaknál a
leggyakoribb ok az occult vérzés, amely leggyakrabban gastrointestinalis eredetű. A vashiányos anaemiának a
tünetek súlyossága szempontjából három fokozata van. Kifejezett vashiányban hypochrom, microcytaer
anaemiát látunk, magas transzferrin- és alacsony ferritinszinttel.
Vaskészítmények
Oralis készítmények. A vashiányos anaemiát az esetek döntő többségében oralis vaskészítményekkel

kezelhetjük, amelyek legtöbbjében a vas ferro-ion formájában található. Leggyakoribb vegyületek a ferro-
szulfát• és a ferro-fumarát•, de komplexált vasat is alkalmazhatunk oralisan, ilyen a vas-hidroxid-polimaltóz•.
Mivel az oralisan adott vas 25%-a képes felszívódni, és a szervezet maximum 50–100 mg vasat képes egy nap
felvenni, a leggyorsabb szubsztitúcióhoz napi 200–400 mg vasat kell adni. Ezt a dózist azonban nem minden
beteg tolerálja, ekkor kisebb dózisokat kell adni, de így is teljes, bár lassúbb vaspótlás érhető el. Az oralis
kezelést 3–6 hónapig kell folytatni, így nemcsak a klinikai képet korrigáljuk, hanem a raktárakat is feltöltjük.
Interakciók. A vas könnyen lép kölcsönhatásba kelátképző vegyületekkel – közülük a tetracyclin

antibiotikumok a legfontosabbak – mely kölcsönhatás a vas felszívódásának csökkenéséhez vezet. H2-blokkolók
és Mg++ szintén gátolja a vas felszívódását.
Mellékhatások. Az oralis készítmények legfontosabb mellékhatásai a hányinger, epigastrialis diszkomfortérzés,

görcsös hasi fájdalom, obstipatio, illetve ritkábban hasmenés. A tünetek súlyossága dózisfüggő, a dózis
csökkentésével a mellékhatások intenzitása csökken. A betegek a különböző készítményeket nem egyformán
tolerálják. Az oralis vas feketére festi a székletet, ez megnehezíti a gastrointestinalis occult vérzés diagnózisát.
Parenteralis vaskészítmények. A parenteralisan adható vas egy stabil vas-dextrán (nátrium-vas(III)-glukonát•)

komplex, amelyben a kis molekulatömegű dextránhoz vas-hidroxid (vas-hidroxid-szacharóz•) formájában
kötődik a vas. Ionos vasat szigorúan tilos adni, mivel ferri formában precipitálja a fehérjéket, ferro formában
pedig erősen narkotikus hatású, és gyorsan ferri-vassá oxidálódik. Vasat parenteralisan súlyos felszívódási
elégtelenség vagy olyan nagyfokú vérzés esetén kell adni, amikor a szubsztitúció oralis vaskészítményekkel
nem biztosítható. A készítmény intramuscularisan vagy intravénásan adható. Ebben az esetben a teljes
vasszükséglet 1–2 g, amely adható 10–20 napra elosztva, be lehet azonban adni a teljes dózist egyszerre is, lassú
infúzióban.
Mellékhatások. A parenteralis vaskészítmények legveszedelmesebb mellékhatása az anaphylaxiás shock. A

teljes dózis beadása előtt kicsi dózist adnak im. vagy iv., és az anaphilaxiás tünetek megjelenése esetén a
parenteralis kezelést nem alkalmazzák. Intramuscularis alkalmazáskor a beadás helyén barnás elszíneződés
keletkezik, a beteg pedig fájdalmat érezhet.
Kontraindikációk. Nem adhatunk vasat haemosiderosis és haemochromatosis esetén, a vashasznosítás

zavaraiban (ólom-anaemia, sideroachresticus anaemia, thalassaemia) és nem vashiányos anaemiákban
(megaloblastos anaemia, haemolyticus anaemia). A vas akut májbetegségben és porphyria cutanea tardában is
ellenjavallt.
Vasmérgezés
Akut vasmérgezés. Gyermekeknél fordulhat elő, már 10 tabletta vas is fatális kimenetelű mérgezést okozhat. A
vasmérgezés tünete a nekrotizáló gastroenteritis hányással, hasi fájdalommal, véres széklettel. A kezdeti súlyos
tünetek után átmeneti javulás következik be, amely után shock, dyspnoe, metabolikus acidosis, coma alakul ki,
mindezek halálos kimenetelűek lehetnek. A mérgezés kezelésekor egyrészt bélátmosással el kell távolítani a
még fel nem szívódott tablettákat, másrészt parenteralisan adott deferoxaminnal – egy vaskötő kelátor
molekulával – gyorsítani kell a felszívódott vas kiürülését. Emellett tüneti kezelést is kell alkalmazni. Fontos
tudni, hogy az aktív szén nem köti meg a vasat, tehát adása hatástalan (lásd a Méregtan című fejezetet).
619
gyógyszertana
Krónikus vasmérgezés. A krónikus vasmérgezés, amelyet haemochromatosis néven ismerünk, ritka. Ilyenkor
vas rakódik le a szívben, a májban, a pancreasban és más szervekben. Oka leggyakrabban öröklött genetikai
elváltozás.
1.1.1.1. B12-vitamin és folsav
A B12-vitamin és a folsav (acidum folicum) a vérképzésben egymáshoz kapcsolt folyamatokban vesz részt,
farmakodinámiájukat célszerű együtt tárgyalni. Hiányukban megaloblastos anaemia alakul ki.
B12-vitamin
Kémia. A B12-vitamin (cyanocobalamin•) egy kobalttartalmú, nukleotidhoz kapcsolódó porfirinszerű

szerkezetből áll (35.1. ábra). A kobalthoz számos csoport kapcsolódhat kovalens kötéssel, így például cianid
(cyanocobalamin) vagy hidroxilcsoport (hydroxicobalamin). A vitamin aktív formái a dezoxiadenozilkobalamin
és a metilkobalamin. A B12-vitamin különböző változatait baktériumok szintetizálják, és a táplálékkal vesszük
magunkhoz. Legfontosabb B12-vitamin-forrásunk a máj, a hús, a tojás, valamint a gabonafélék.
(Rövidítések – A: amygdala; PVN: nucleus paraventricularis; DM: nucleus dorsomedialis; VM: nucleus
ventromedialis; ARC: nucleus arcuatus; NTS: nucleus tractus solitarii; DVN: dorsalis motoros vagusmag; AP:
620
gyógyszertana
area postrema, CCK: kolecisztokinin; GLP-1: glucagon-like peptide-1; CG: ganglion coeliacum; IML:
oldalszarv)
Farmakokinetika. A B12-vitamin felszívódásához egy, a gyomornyálkahártya fedősejtjei által termelt fehérjére,

az úgynevezett intrinsic faktorra van szükség. Az intrinsic faktor termelődése atrophiás gastritisben megszűnik,
ekkor alakul ki a megaloblastos anaemia egyik formája, az anaemia perniciosa.A distalis ileumból felszívódott
B12-vitamin a vérben a transzkobalamin II-nek nevezett specifikus transzportfehérjéhez kötődve szállítódik, és a
májban tárolódik. Napi szükségletünk 2 μg, a májban tárolt mennyiség pedig 3000–5000 μg, így a teljes
deplécióhoz a felszívódás megszűnése esetén is kb. 5 évre van szükség.
Folsav (acidum folicum•)
Kémia . A folsav három szerkezeti egységből, pteridinből, p-amino-benzoésavból és glutaminsavból áll (35.2.
ábra). Az emberi szervezet folsavszintézisre nem képes, de a táplálékkal felvett folsavat tetrahidrofolsavvá
redukálja, amely így válik működőképes enzim-kofaktorrá. Legfontosabb folsavforrásaink a zöldségek, de sok
folsav található az élesztőben, a májban és a vesében. A napi szükséglet 50–200 μg, ami terhességben 300–400
μg-ra nő. A májban 5–20 mg folsav raktározódik.
35.1. ábra. A cianokobalamin szerkezeti képlete. A cianidcsoport (pirossal jelölve) helyére más kémiai
csoportok is kapcsolódhatnak (például CH3 a metilkobalaminban, OH a hidroxikobalaminban vagy
dezoxiadenozilcsoport)
Farmakokinetika. A folsav a vizelettel és a széklettel ürül, és némi metabolizmus is történik. A folsavbevitel

megszűnése esetén a plazmaszint napokon belül csökken, a megaloblastos anaemia pedig 1–6 hónap alatt
kialakulhat.
Hatások. Szervezetünknek B12-vitaminra két enzimreakcióban van szüksége. A vitamin egyrészt az N 5-

metiltetrahidrofolsav tetrahidrofolsavvá alakításában vesz részt, melynek során kobalaminból metilkobalamin
621
gyógyszertana
képződik, majd a metilcsoport homociszteinhez kapcsolódva metionint hoz létre, a metilkobalamin pedig
visszaalakul kobalaminná. A reakciót a homocisztein-metil-transzferáz katalizálja. A másik reakció a páratlan
szénatomszámú zsírsavak lebontásakor keletkező metilmalonil-KoA izomerizációja szukcinil-KoA-vá, amelyet
a metilmalonil-KoA-mutáz enzim katalizál. A reakcióhoz dezoxiadenozilkobalaminra van szükség.
A folsav tetrahidrofolsavvá átalakulva az aktív C1-töredékek szállításában és a timidilát-szintetáz enzim által

katalizált reakcióban, a dUMP dTMP-vé való átalakításában vesz részt. Ebben a reakcióban a tetrahidrofolsav
dihidrofolsavvá oxidálódik.
B12-vitamin-hiányban felhalmozódik az N5-metiltetrahidrofolsav, a tetrahidrofolsav pedig fokozatosan

depletálódik, ez pedig a purin nukleotidok és a dTMP szintézisének a csökkenéséhez vezet. A metilmalonil-
KoA felhalmozódásával egyidejűleg idegrendszeri elváltozásokat figyelhetünk meg, ez az úgynevezett
funicularis myelosis. A metilmalonilsav szerepe a funicularis myelosisban nem tisztázott. Folsavhiányban az
idegrendszeri elváltozások nem jelennek meg. A B12-vitamin és a folsav együttműködését a 35.3. ábra mutatja.
35.2. ábra. A folsav szerkezeti képlete. A jelzett (piros) kettős kötések a tetrahidrofolsavban redukálódnak. Az R
jelzésű helyen kapcsolódhatnak a tetrahidrofolsavhoz a C1 töredékek
Megaloblastos anaemia. A B12-vitamin és a folsav legfontosabb terápiás indikációja a megaloblastos anaemia,

amelyet mind a B12-vitamin, mind a fosav hiánya okozhat. A megaloblastos anaemia hematológiai képe
hyperchrom macrocytaer anaemia.
Megaloblastos anaemia diagnosztizálása esetén az első teendő az ok megkeresése. Neurológiai tünetek csak B 12-
vitamin-hiányban fordulnak elő. Ha B12-vitamin-hiány okozza az anaemiát, a vitamin parenteralis pótlására van
szükség, amely a legtöbb esetben élethossziglan tart.
B 12 -vitamin-hiány
Oka lehet:
•Anaemia perniciosa, amikor a gyomor-fedősejtek nem termelnek intrinsic faktort.
622
gyógyszertana
•Részleges vagy totális gastrectomia.
•Hiányhoz vezethetnek malabsorptiós szindrómák, gyulladásos bélbetegségek és vékonybél-resectio is.
•Nem megfelelő táplálkozás (idősek, terhes nők, fogyókúrázók).
Folsavhiány
Kialakulhat:
•Alkoholistákon a máj károsodása miatt.
•Dialysis eltávolítja a folsavat a keringésből.
•Folsavhiányt okozhat a tumoros betegek kezelése a dihidrofolsav-reduktáz-gátló methotrexattal.
B 12 -vitamint tartalmazó készítmények. Adagolás. Magyarországon számos cyanocobalamin-tartalmú

készítmény van forgalomban, mind oralis, mind parenteralis formában. Hydroxicobalamin kizárólag injekció
formájában érhető el. A B12-vitaminnak a megaloblastos anaemián kívüli indikációiban a terápiás hatás nem
bizonyított. Hiány esetén a kezdő dózis 100–1000 μg cyanocobalamin vagy hydroxocobalamin
intramuscularisan, naponta vagy másnaponta, 1–2 hétig. A fenntartó terápia ugyancsak 100–1000 μg B12-vitamin
intramuscularisan, havonta egyszer, élethossziglan. Neurológiai tünetek megjelenése esetén 6 hónapig minden
héten egy injekciót kell adni intramuscularisan, és csak ezután kell áttérni a havi fenntartó kezelésre. A kezelés
hatására a csontvelő 48 órán belül regenerálódik, 2–3 nap múlva pedig a keringésben is megjelennek a
reticulocyták. A hemoglobinszint 1–2 hónap alatt normalizálódik.
Folsavkészítmények. Adagolás. Folsavat számos vitaminkombináció tartalmaz, ezek oralisan alkalmazhatók.

Parenteralis folsavpótlásra ritkán van szükség, mivel még malabsorptiós szindrómában is elégséges a folsav
felszívódása. Napi 1 mg folsav általában elegendő a vérkép normalizálására és a raktárak feltöltésére.
Profilaktikus folsavterápia terhességben, alkoholisták kezelésében és haemolyticus anaemiában vagy
májbetegségben szenvedő, illetve dialyzált betegeknél megfontolandó. A methotrexatkezelés folsavhiányt okozó
hatását az N5-formil-tetrahidrofolsavval lehet mérsékelni.
Kontraindikációk. A B12-vitamin alkalmazásának abszolút kontraindikációi nincsenek. Folsavat nem szabad

adni folsavdependens tumorok esetén, tisztázatlan eredetű megaloblastos anaemiában, és ha a beteg a folsavra
hiperszenzitivitást mutat.
1.1.1.2. Erythropoetin (epoetin-α•, epoetin-β•,α-darbepoetin•)
Kémia. Az erythropoetin a hemopoetikus növekedési faktorok közé tartozik. Eredetileg súlyos anaemiában
szenvedő betegek vizeletéből izolálták, manapság rekombináns DNS technológiával állítják elő. Szerkezetileg
nagymértékben glikozilált, 165 aminosavat tartalmazó fehérje.
Hatások. Az erythropoetin az erythroid proliferációt és differenciálódást stimulálja az erythroblastokon lévő

erythropoetinreceptor aktiválásával. Emellett fokozza a reticulocyták kiáramlását a csontvelőből. Az endogén
erythropoetin szöveti hypoxia hatására a vesében termelődik. A fokozott erythropoetintermelődés korrigálja az
anaemiát, ha az nem vas- vagy vitaminhiány, primer vagy szekunder (gyógyszer vagy krónikus betegség okozta)
csontvelő-depresszió következtében jön létre. Általában a szérum hemoglobin-koncentrációja és
hematokritértéke fordított arányban áll az erythropoetin-koncentrációval, kivéve krónikus veseelégtelenség
okozta anaemiában, amikor az erythropoetinszint is alacsony. Ilyenkor ugyanis a vese nem termel elegendő
mennyiséget. Ebből következik, hogy erythropoetinkezelésre legjobban a krónikus vesebetegség okozta anaemia
reagál.
Farmakokinetika. Intravénás adás után uraemiás betegekben plazma féléletideje 4–13 óra. Dialysissel nem
távolítható el. Dózisait nemzetközi egységekben (IU) jelzik.
Terápiás indikációk. Az erythropoetin legfőbb klinikai indikációja a krónikus veseelégtelenség okozta

anaemia. Ilyenkor az erythropoetin alkalmazása elkerülhetővé teszi a transzfúziót. Ha az anaemia erythropoetin
adása mellett is fennáll, vashiány vagy folsavhiány lehetősége is felvetődhet.
623
gyógyszertana
Ritkábban adható erythropoetin aplasticus anaemia vagy egyéb csontvelő-elégtelenség esetén, myeloproliferativ
és myelodysplasiás kórképekben, myeloma multiplexben és daganatos vagy krónikus gyulladásos
betegségekben, AIDS-ben kialakuló anaemiákban is.
Egyéb indikációk: zidovudinkezelés okozta anaemia HIV-fertőzöttekben, autológ transzfúzió céljából ismételt
vérvétel okozta anaemiában és haemochromatosis terápiájában.
Sportolók tiltott doppingszere (lásd a Klinikai farmakológia kötetben).
Mellékhatások. Az erythropoetin leggyakoribb mellékhatása a gyorsan növekvő hemoglobin-koncentráció

miatt fellépő hypertonia és thrombosisos szövődmények megjelenése.
Kontraindikációk. Az erythropoetin legfontosabb kontraindikációja a nem kontrollált hypertonia. Azok a

betegek sem kaphatnak erythropoetint, akiken antithromboticus profilaxis nem alkalmazható.
1.1.1.3. Anaemiában alkalmazott egyéb gyógyszerek
Egyes sideroblastos anaemiák jól reagálnak pyridoxin•-ra (B6-vitamin), a ritkán előforduló hipoproliferatív
anaemiát riboflavin•-nal (B2-vitamin) lehet kezelni.
Anaemiák gyógyszerei
Vas
•Szállítófehérje: transzferrin.
•Fő raktározófehérje: ferritin.
•A szervezet összvastartalma: 4 g.
•Napi vasszükséglet: 0,5–1 mg, nőknél és terhességben nagyobb.
•Terápiás indikációk: hypochrom microcytaer anaemia magas transzferrin-, alacsony ferritinszinttel.
•Gyógyszerek: vas ferro vagy komplexált formában.
•Mellékhatások: hányinger, epigastrialis diszkomfortérzés, görcsös hasi fájdalom, obstipatio.
•Vasmérgezés: kisgyermekeknél akár 10 tabletta is okozhatja, terápia: gyomormosás, deferoxamin.
B 12 -vitamin és folsav
•B12-vitamin- (cyanocobalamin-) raktár: máj, 3000–5000 μg.
•Folsavraktár: máj, 5–20 mg.
•Napi B12-vitamin-szükséglet: 2 μg
•Napi folsavszükséglet: 50–200 μg, terhességben: 300–400 μg.
•A B12-vitamin szerepe: a homocisztein-S-metiltranszferáz és a metilmalonil-KoA-mutáz kofaktora.
•A folsav szerepe: a szabad C1-töredékek szállítása, purin nukleotidok és dTMP szintézisében kofaktor.
•Terápiás indikációk: megaloblastos anaemia (hyperchrom, macrocytaer anaemia).
•Kezelés: ha B12-vitamin-hiány áll fenn, akkor cyanocobalamin vagy hydroxicobalamin intramuscularisan,

folsavhiányban folsav oralisan.
Erythropoetin
•A vese termeli hypoxia hatására, az erythroid sejtek proliferációját és differenciálódását fokozza.
•Legfőbb indikációja a krónikus veseelégtelenség okozta anaemia.
624
gyógyszertana
•Legfontosabb mellékhatása: hypertonia.
1.1.2. Neutropeniákban használt gyógyszerek

1.1.2.1. Növekedési faktorok
Jelenleg két myeloid növekedési faktor, a G-CSF (granulocyte colony-stimulating factor) és a GM-CSF
(granulocyte-macrophage colony-stimulating factor) érhető el klinikai alkalmazásra. Eredetileg mindkettőt
humán sejtkultúrákból tisztították, ma már azonban rendelkezésre áll humán rekombináns G-CSF (rHuG-CSF,
filgrastim•,lenograstim•) és GM-CSF (rHuGM-CSF, sargramostim,molgramostim•) is.
Kémia és farmakokinetika. A filgrastim 175 aminosavból álló nem glikozilált fehérje, a sargramostim pedig
127 aminosavból áll és részben glikozilált. A sargramostim három eltérő molekulatömegű peptidből áll.
Intravénás vagy subcutan adagolás után plazma féléletidejük 2–7 óra.
Hatások. A myeloid növekedési faktorok a különböző myeloid előalakok által kifejezett specifikus
receptoraikat aktiválva a myeloid progenitor sejtek differenciálódását és proliferációját idézik elő. Mindkét
általuk stimulált receptor a tirozin-kinázok közé tartozik. A G-CSF a már neutrophil irányba elkötelezett
progenitor sejtekre hat, valamint fokozza a már érett neutrophil granulocyták fagocitaaktivitását és túlélésüket a
keringésben. A G-CSF a csontvelői őssejteket is mobilizálja, megnöveli koncentrációjukat a plazmában. A GM-
CSF-nek több hatása van, mint a G-CSF-nek. A GM-CSF mind a granulocyta, mind az erythroid és
megakaryocyta progenitor sejtek érését, proliferációját stimulálja. A G-CSF-hez hasonlóan hat az érett
neutrophil granulocytákra. Interleukin-2-vel együtt a T-sejt-proliferációt is fokozza.
Mellékhatások. A G-CSF leggyakoribb mellékhatása a fejfájás és a csontfájdalom. A GM-CSF nagyobb

dózisban lázat, rossz közérzetet, izom- és ízületi fájdalmat és kapilláriskárosodás miatt bekövetkező oedemákat,
pleuralis és pericardialis folyadékgyülemet okozhat. Allergiás reakció ritka.
Terápiás indikációk. A G-CSF és a GM-CSF számos neutropeniával együtt járó kórképben indikált lehet, így
tumoros betegek csontvelő-szuppressziót okozó kemoterápiás kezelése, akut myeloid leukaemia kemoterápiás
kezelése után. Ezeken kívül adható még congenitalis neutropeniában, ciklikus neutropeniában, valamint
myelodysplasiához és aplasticus anaemiához társuló neutropeniában és csontvelő-transzplantáció után. Újabb
indikációt képez autológ transzplantáció előtt a perifériás őssejt gyűjtés, mivel a G-CSF mobilizálja az
őssejteket.
Neutropeniák gyógyszerei
•Két myeloid növekedési faktor: G-CSF (filgrastim), GM-CSF (sargramostim).
•A G-CSF a myeloid előalakok fejlődését segíti elő.
•A GM-CSF mind a myeloid, mind az erythroid és megakaryocyta progenitorokra hat.
•Fő indikáció: citosztatikus kezelés hatására kialakuló neutropenia (például csontvelő-transzplantáció).
•Mellékhatások: fejfájás, csontfájdalom.
1.1.3. Thrombocytopeniában használt gyógyszerek

1.1.3.1. Oprelvekin és thrombopoetin
Kémia és farmakokinetika. A súlyos thrombocytopenia gyógyszerei az interleukin-11 (oprelvekin) és a

thrombopoetin. Az oprelvekin az interleukin-11 rekombináns DNS technológiával előállított analógja, subcutan
adagolás után plazma féléletideje 7–8 óra. A thrombopoetin glikozilált fehérje, amely számos szervben
termelődik, de legfőbb forrása a máj.
Hatások. Az interleukin-11 specifikus sejtfelszíni receptor aktiválásával stimulálja a megakaryocyta progenitor

sejt és számos lymphoid és myeloid előalak proliferációját. Emellett a periférián növeli a thrombocyták és a
neutrophil granulocyták számát.
A thrombopoetin egyrészt fokozza a megakaryocyta-előalakok növekedését, másrészt az érett megakaryocytákat

is stimulálja, és fokozza a thrombocyták válaszkészségét az aggregációs stimulusokra.
625
gyógyszertana
Mellékhatások. Az interleukin-11 mellékhatásai a gyengeség, a szédülés, a haemodilutio miatt kialakuló

anaemia, dyspnoe és pitvari arrhythmiák. A thrombopoetin mellékhatásairól – mivel a gyógyszert egyelőre
kevés betegen próbálták ki – nincs elegendő információ.
Terápiás indikációk. Az interleukin-11-et a nonmyeloid daganatos betegekben, a citotoxikus kemoterápiát

követő thrombocytopenia kialakulásának megelőzésére használják. A thrombopoetin egyelőre klinikai
kipróbálás alatt van, kemoterápia indukálta és csontvelő-transzplantáció során kialakuló thrombocytopenia
kezelésére. Magyarországon még nincsenek forgalomban.
Thrombocytopeniák gyógyszerei
Interleukin-11 (oprelvekin), thrombopoetin.
Az interleukin-11 stimulálja a megakaryocyta progenitor sejt és számos lymphoid és myeloid előalak

proliferációját.
A thrombopoetin fokozza a megakaryocyta előalakok növekedését, stimulálja az érett megakaryocytákat és

fokozza a thrombocyták válaszkészségét az aggregációs stimulusokra.
Az interleukin-11-et a nonmyeloid daganatos betegekben, a citotoxikus kemoterápiát követő thrombocytopenia

kialakulásának megelőzésére használják.
A thrombopoetin felhasználása kísérleti stádiumban van
Irodalom
Friedmann T.: A vér és vérképzés gyógyszertana. In: Knoll J. (szerk.): Gyógyszertan. 7. kiadás. Medicina
Könyvkiadó, Budapest, 1990.
Machovich R.: A nukleotidok anyagcseréje. In: Ádám V. (szerk.): Orvosi biokémia. Semmelweis Kiadó,
Budapest, 1996.
Machovich R.: Az aminosavak anyagcseréje. Purin-anyagcsere. In: Ádám V. (szerk.): Orvosi biokémia.
Semmelweis Kiadó, Budapest, 1996.
Santi, D. V., Masters, S. B.: Agents Used in Anemias; Hematopoietic Growth Factors. In: Katzung, B. G.,
Masters, S. B., Trevor A. J. (eds): Basic and Clinical Pharmacology. 11 th ed. Lange Medical Books/McGraw-
Hill, 2009.
2. 36. A véralvadást befolyásoló szerek

Köles László
A vér az ép érpályán belül folyékony, viszont az ér sérülése esetén a sérülés helyén megalvad. Amennyire
magától értetődő jelenségről van szó, annyira bonyolult szabályozórendszer elemeinek (érendothel, vérlemezkék
és nagyszámú plazmaprotein) összehangolt, pontos együttműködésén alapul. Annak ellenére, hogy a szervezet
érpályája meglehetősen sérülékeny, a véralvadási rendszer egyensúlya viszonylag nehezen borul fel.
Amennyiben ez mégis megtörténik, az életet jelentősen veszélyeztető helyzet alakulhat ki, akár vérzékenység,
akár fokozott véralvadási hajlam formájában, sőt a kétféle véralvadási zavar egyidejűleg is előfordulhat (például
a disseminált intravascularis coagulatio – DIC esetében).
Tekintve, hogy a véralvadási rendszer működésének részletes leírása meghaladja egy farmakológia tankönyv
kereteit, a következőkben röviden, egyszerűsítve írjuk le a működését. Mindazonáltal igyekszünk azokra a
részfolyamatokra nagyobb hangsúlyt fektetni, amelyek elemei mai ismereteink szerint a farmakoterápia számára
célstruktúrát jelentenek, és beavatkozási lehetőséget kínálnak a patológiás folyamatokba.
2.1. A haemostasis alapmechanizmusai

Az ép endothel több ponton is a véralvadási folyamatok ellen hat, és nagymértékben felelős azért, hogy
fiziológiás körülmények között az érpályában lévő vér nem alvad meg. Amennyiben azonban az érpálya
626
gyógyszertana
megsérül, olyan folyamatok indulnak el, amelyek a vér lokális alvadása és végső soron az érpálya integritásának
helyreállítása irányába hatnak.
Az érsérülés által kiváltott első válasz a helyi érszűkület, amely egyrészt az érfalsimaizmok közvetlen reakciója,
másrészt a lokálisan felszabadult érszűkítő anyagok (tromboxán A2, szerotonin, adrenalin) hatására jön létre.
Közben elkezdődnek azok a folyamatok is, amelyek a hiba tartós és végleges elhárítását biztosítják. A
thrombocyták kitapadnak a sérülés révén szabaddá vált subendothelialis kollagén rostokhoz és a károsodott
endothelhez, aktiválódnak, majd összecsapzódnak (aggregálódnak). Az érsérülés helyén kialakul egy
thrombocytadugó. Ezzel párhuzamosan elindul a véralvadás folyamata, amely vérben oldhatatlan fibrinháló
képződéséhez vezet, és az a vér sejtes elemeivel együtt létrehozza a sérülést véglegesen és stabilan elzáró
alvadékot. Az alvadékképződést, amely néhány perc alatt lezajlik, lassan követi az órákat, napokat igénylő
reparációs folyamatsor, amely az alvadék eltávolítását (fibrinolízis) és a fiziológiás állapot helyreállítását
(sejtproliferációs folyamatok, az érendothel folytonosságának helyreállítása) eredményezi.
A felvázolt eseménysorból három elemet célszerű a farmakológiai beavatkozási lehetőségek szemszögéből

megvizsgálni: a thrombocyták szerepét, a fibrinképződés folyamatát és a fibrinolízist.
2.1.1. A thrombocyták
A vérben keringő (nem aktivált) vérlemezkék kis méretű (2–3 μm átmérőjű), sejtmag nélküli, korong alakú
testecskék. A csontvelő megakaryocytáiból származnak, fiziológiás körülmények között számuk 150–300
ezer/μl, és 8–12 nap az életidejük. Különleges tulajdonságuk, hogy amennyiben az érfal integritása megszűnik,
és a subendothelialis mátrix szabaddá válik, a thrombocyták ott kitapadnak (adhézió), és ennek
következményeként aktiválódnak és aggregálódnak.
Thrombocyta-adhézió . A kitapadásban felszíni proteinek, mint például a fibronektin, vitronektin és a

trombospondin, valamint a glikoprotein Ib/IX komplex játszanak szerepet. Ez utóbbi egy közvetítő óriásfehérjét
(von Willebrand-faktor) igényel a subendothelialis mátrix kollagénjéhez való kötődéshez.
Thrombocyta-aktiváció . Vérlemezkék kitapadása (a kollagén kontaktus) a thrombocyták aktiválódásához

vezet. Ennek során megváltozik az alakjuk, nyúlványokat „növesztenek‖, ezáltal a felszínük megnő. A
granulumaikban tárolt anyagok (például ADP, szerotonin) kiürülnek, és bennük tromboxán A 2 képződik. A
membránjukban lévő G-protein-kapcsolt receptorok aktiválása az intracelluláris Ca++-szint emelkedését,
valamint a protein-kináz C működésének a fokozódását eredményezi, amelyek a már említett alakváltozásban,
valamint a szekrécióban játszanak jelentős szerepet. A vérlemezke aktiválásában fontos tényezők többek között:
a trombin (a PAR-1, azaz proteáz aktiválta receptor 1-es altípusán), a vérlemezke eredetű ADP (P2Y1- és P2Y12-
receptoron), szerotonin (5-HT2A-receptoron), adrenalin (α2-receptoron), tromboxán A2 (TPα-receptoron),
valamint a fehérvérsejtek által termelt thrombocyta-aktiváló faktor (PAF-receptoron). A felsorolt anyagok
hatására az aktiváció folyamata felgyorsul.
Fiziológiás körülmények között egyidejűleg beindulnak azok az események is, amelyek az aktiválódást gátolják,
és így azt korlátok közé szorítják. Ezek közül kiemelhető az ép endothelsejtekben képződő prosztaciklin,
valamint az endothelből felszabaduló NO, amelyek a cAMP-, illetve a cGMP-szint emelése révén az
aktiválással szemben hatnak. A vérlemezkékre ható vegyületek összetett hatását mutatja, hogy a fentiek közül az
adrenalin β-receptorokon az aktiválódás ellen hat.
Thrombocyta-aggregáció . A vérlemezke aktiválódása során megváltozik a membrán egyik glikoprotein-

komplexének, a GP IIb/IIIa receptornak a konformációja. A konformációváltozás által a fibrinogén, valamint
egyéb arginin–glicin–aszparaginsav szekvenciát tartalmazó ún. RGD-fehérjék (például von Willebrand-faktor,
vitronektin) iránt megnő az affinitás, amelyek így az aktivált thrombocytákhoz kötődnek, és azok között hidakat
képeznek. Ennek következménye a thrombocytaaggregáció, amely az adhézióval együtt a subendotheliumhoz
tapadó fehér thrombus kialakulásához vezet, és végső soron a véralvadási kaszkád segítségével megteremti a
szilárd alvadék kialakulásának a feltételeit. Patológiás állapotokban, kedvezőtlen áramlási viszonyok (erek
szűkülete) esetén a fenti aktiválási folyamatot a thrombocytát ért mechanikai hatások (a szűkület miatt fellépő
nyíróerők) is kiválthatják, és ezáltal elősegíthetik a thrombosis kialakulását.
2.1.1.1. A véralvadási kaszkád (a fibrinképzés folyamata)
Az alvadási (koagulációs) kaszkád több lépcsős reakciósorozat, amelynek során egy-egy proenzim aktív
enzimmé alakul át, olyan módon, hogy minden lépésnél egyre több aktív enzimmolekula képződik. A
folyamatsor – az erőteljes pozitív visszacsatolások következtében – egyre jobban felgyorsul, és rövid időn belül
627
gyógyszertana
fibrinszálakból álló fehérjeháló jön létre, amely a hálóban rögzült alakos elemekkel együtt alkotja az alvadékot.
Egyidejűleg beindulnak a később részletezésre kerülő antikoaguláns mechanizmusok is, és fiziológiás
körülmények között a koaguláció (csakúgy, mint az antikoaguláns aktivitás) a sérülés helyére lokalizált marad.
A klasszikus elképzelés szerint a proenzimek aktiválódása két úton indulhat el. Sérült felületen jellemző az in
vivo (külső indítású, azaz extrinsic) alvadási út, míg a kémcsőbe levett vér az in vitro (belső indítású, azaz
intrinsic) úton alvad meg. Az érpályában lezajló véralvadási folyamat jellemzően az extrinsic úton indul el,
miközben az intrinsic út legtöbb lépése nélkülözhetetlen pozitív visszacsatolási tényezőként vesz részt benne
(36.1. ábra).
piros: B12-vitamin-reakciók; zöld: folsavreakciók; sárga: enzim
Az érfal sérülésekor az endothelsejtek membránjában speciális fehérjék, ún. szöveti faktorok (SzF) válnak
szabaddá. A szöveti faktorok a VII faktorral aktív komplexet képeznek, és ez a X faktor aktiválásához (Xa)
vezet. A VIIa-SzF komplex a X mellett a IX faktort is aktiválja, és a IXa elősegíti és nagymértékben felgyorsítja
a X → Xa átalakulást. Ez utóbbi reakció egy aktivátor komplex keletkezését igényli, amelyhez szükség van a
IXa faktoron kívül Ca-ionokra, negatív töltésű foszfolipid-felületre (az aktivált thrombocyták membránja
biztosítja) és egy a reakciót felgyorsító regulátor fehérjére (VIIIa faktor, amely az enzim és szubsztrátja
megfelelő térbeli elrendezésű kötődését segíti elő). A VIII faktor aktiválásában elsősorban a trombin, kisebb
mértékben a Xa játszik szerepet (pozitív visszacsatolások). Említést érdemel, hogy a VIIIa inaktiválásáért is a
trombin felelős (negatív visszacsatolás), hiszen abban az esetben, ha az ép endothelsejt trombomodulinjához
kötődik, szubsztrátspecificitása megváltozik, és a fibrinogén helyett (lásd később) a VIIIa faktort inaktiváló
protein C-t aktiválja. Az aktivátor komplexben szereplő VIII és IX faktor jelentőségét mutatja, hogy genetikai
eredetű hiányukban alakul ki a két közismert súlyos alvadási zavar, a haemophilia A, illetve haemophilia B.
Az előző lépésben képződött Xa szerepe, hogy egy újabb aktivátor komplexet képezve a protrombin → trombin
átalakulást katalizálja. Ebben a komplexben a Xa, foszfolipid felszín és Ca ++ mellett regulátor fehérjeként az Va
vesz részt, amelynek aktiválása és inaktiválása ugyanazon tényezők hatására megy végbe, mint a VIII faktor
esetében (szerkezetileg is hasonlítanak egymásra).
A trombin az alvadási kaszkád kulcsmolekulája. Egyrészt hasítja a fibrinogént, és a képződött fibrin

monomerekből épül fel a fibrinháló. Mindennek stabilitásához nélkülözhetetlen a XIIIa faktor, amely egyetlen
kivételként az alvadási kaszkádban szereplő enzimek közül nem proteáz, hanem transzglutamináz, és a
fibrinmolekulák oldalláncai között kovalens kötéseket hoz létre. A XIII faktort szintén a trombin aktiválja. A
628
gyógyszertana
trombin ezek mellett az alvadási kaszkád szabályozásában is kulcsszerepet játszik. Pozitív visszacsatolásként
aktiválja a XI faktort (az intrinsic út egy korai proteáza), a VIII és az V regulátorfehérjét (lásd előbb), valamint
részt vesz a thrombocyták aktiválásában. Negatív visszacsatolásként pedig ép endothelsejteken a protein C
aktiválása révén a regulátorfehérjék elbontásával az alvadási folyamat korlátozásában játszik alapvető szerepet.
A véralvadásgátló gyógyszerek hatásmechanizmusának megértéséhez lényeges annak ismerete, hogy az alvadási

kaszkád számos proteázának (ezek közül négy a koagulációt elősegítő: protrombin, VII, IX, X faktor, egy pedig
antikoaguláns, a protein C) szintéziséhez K-vitaminra van szükség. Ezek a májban szintetizálódó proenzimek
ugyanis csak akkor teljes értékű enzimfehérjék, ha glutaminsav-oldalláncaik γ helyzetben karboxilálódnak. Ez a
karboxiláció elengedhetetlen ahhoz, hogy kalciumot kössenek, és ennek segítségével az enzim az aktivátor
komplexben foszfolipid felülethez vagy másik fehérjéhez kötődjön. A karboxilációhoz koenzimként a K-
vitamin redukált formájára, valamint oxigénre és szén-dioxidra van szükség. A karboxiláció nélkül
funkcionálisan inaktív proenzimek képződnek, ezért K-vitamin-hiányban alvadási zavar alakul ki, K-vitamin-
antagonista vegyületek alkalmazásával pedig véralvadásgátló hatás érhető el.
Ismernünk kell a véralvadásgátló vegyületek farmakológiájának megértéséhez, a trombin gátlásának a

lehetőségeit is. A legfontosabb trombininhibitor az antitrombin III, amely a trombinnal, valamint a Xa faktorral
(gyengébben a IXa, a XIa, a XIIa faktorral, valamint kallikreinnel) inaktív komplexet képez, így azok hatását
irreverzibilisen felfüggeszti. Ez az inaktiváció önmagában lassan megy végbe, a felgyorsulásához egy
kofaktorra van szükség, amely lehet például az endothelsejtek által termelt heparán-szulfát. Terápiásan a heparin
ilyen kofaktor jellegű hatását használjuk ki (lásd később).
A trombin további lehetséges gátlószere a még kevéssé tisztázott fiziológiai jelentőségű heparin-kofaktor II. A
fentiekkel ellentétben a korábban említett ép érendothelben keletkező trombomodulin nem gátolja a trombin
enzimatikus aktivitását, hanem mintegy átkapcsolja azt a koagulációt serkentő hatásmódról a protein C képzés
és a következményes VIIIa- és Va-inaktiválásra, azaz antikoaguláns hatásmódra.
A véralvadási faktorok fiziológiás inhibitorai között megemlíthető még a TFPI („tissue factor pathway
inhibitor‖), amelynek humán terápiás jelentősége még nincs, de rekombináns TFPI-vel biztató eredményt
mutató állatkísérleteket végeztek.
2.1.1.2. A fibrinolízis
A sérülés elzárását, ezáltal az akut probléma elhárítását követően a szervezet végső soron az eredeti állapot
helyreállítására törekszik. Ehhez szükséges a fibrinalvadék proteolitikus lebontása, amelyet további, e fejezetben
nem részletezett sejtproliferációs, regenerációs folyamatok kísérnek.
A fibrinolitikus rendszer (36.2. ábra) kulcsszereplője a plazminogénből képződő proteáz aktivitású plazmin. A
plazminogén → plazmin átalakításra szervezetünkben két szerin-proteáz képes: a szöveti típusú és az ún.
urokinase típusú plazminogén aktivátor. Míg ezek az endogén anyagok önmagukban is enzimaktivitással
rendelkeznek, addig a testidegen aktivátor streptokinase hatásához előbb arra van szükség, hogy
plazminogénhez kötődjön, és csak ez a komplex képes hatékonyan további plazminogént aktiválni.
629
gyógyszertana
36.1. ábra. A véralvadási kaszkád
A plazminogén nagy affinitást mutat a fibrinhez (annak lizin oldalláncaihoz), így a vérrögben ahhoz kötődve
feldúsul. Mivel a plazminogén fibrinszálakhoz történő kötődése olyan szerkezeti változást hoz létre, amely
elősegíti a plazminogén aktivátorok kötődését, azok hatása fiziológiás körülmények között a thrombusban
érvényesül. Bár a plazmin elsősorban a fibrint bontja, emellett a fibrinogént, valamint az V és a VIII faktort is
képes hasítani. A fibrinolízis végtermékei közül a nagy molekulatömegű fibrinogénfragmentumok gátolják a
fibrinpolimerizációt.
Miután a plazmin hasította a fibrint, szabaddá válik, és fiziológiásan a plazmininhibitorok – elsősorban az α2-
antiplazmin, emellett az α2-makroglobulin, a C1-inhibitor és az α1-antitripszin – inaktiválják. A fibrinolízis
gátlóinak másik csoportját a plazminogénaktivátor-inhibitorok képezik. Közülük említést érdemel a
plazminogénaktivátor-inhibitor-1 (PAI-1), amely az endothelsejtekben termelődik, és az akut fázis proteinek
közé tartozik. A lizin szerepe a plazminogén fibrinhez való kötődésében lehetőséget ad arra, hogy terápiásan
lizinanalógokat (például ε-aminokapronsav, lásd később) használjunk a fibrinolízis gátlására.
A fokozott véralvadási hajlamot és annak következményeit csökkenteni/elhárítani képes vegyületek három nagy
csoportba sorolhatók: thrombocytagátlók, antikoagulánsok és fibrinolitikumok.
2.2. Thrombocytagátlók (thrombocytaaggregáció-gátlók)

A thrombocytafunkció gátlására jelenleg használt szerek általában a következő három támadáspont egyikén
hatnak: a tromboxán A2 szintézis gátlása, a vérlemezke membránján található P2Y12 receptorok, valamint a
GPIIb/IIIa receptorok antagonizmusa. A fejezet végén szót ejtünk két, a fentiektől eltérő módon ható
vegyületről, amelyek azonban terápiás szempontból nem jelentősek.
A thrombocytafunkciót gátló vegyületek artériás thromboemboliás események profilaxisára és kezelésére

használhatók. Az artériás thrombosisok kialakulásában ugyanis az érfaldefektus talaján kialakuló
thrombocytaaggregáció a legfőbb kiváltó ok. Vénás thrombosisok kezelésére vagy megelőzésére nem
alkalmasak, valószínűleg azért, mert vénás thrombosis esetén elsősorban pangás és az áramlás lassulása talaján
keletkeznek a thrombusok, amelyek – szemben az artériás thrombussal – elsősorban fibrinből és
vörösvértestekből állnak, és a thrombocyták nem játszanak jelentős szerepet a kialakulásukban.
2.2.1. A tromboxán A2 szintézisét gátló vegyületek

Az arachidonsavból képződő termékek közül a vérlemezke eredetű tromboxán A2 a thrombocyták aggregációját
fokozza, míg az endothel eredetű prosztaciklin ez ellen hat. Elméletileg két mechanizmussal lehet a tromboxán
A2 szintjét csökkenteni: a tromboxán-szintetáz vagy a ciklooxigenáz (COX) gátlásával.
630
gyógyszertana
A tromboxán-szintetáz-gátlók a tankönyv írásának a pillanatáig terápiásan nem váltak be, amit a szakirodalom
azzal magyaráz, hogy olyan ciklikus endoperoxid intermedierek felszaporodásához vezetnek, amelyek fokozzák
a thrombocytaaggregációt. Ezzel szemben a COX-gátló klasszikus vegyület, az acetilszalicilsav mind a mai
napig a legfontosabb, leggyakrabban alkalmazott thrombocytaaggregáció-gátló.
2.2.1.1. Acetilszalicilsav
Az acetilszalicilsav (ASA, acetylsalicylic acid•) legfontosabb tulajdonságai a 44. fejezetben részletes tárgyalásra
kerülnek, ezért itt csak a thrombocytaaggregáció-gátlás szempontjából jelentős pontokat emeljük ki.
Farmakodinámia. Az ASA a COX enzim irreverzibilis gátlója, ezáltal csökkenti mind a thrombocyta-
aggregációt fokozó tromboxán A2, mind az aggregációt gátló prosztaciklin szintjét. A két prosztanoid között
ASA hatására mégis arányeltolódás jön létre: a tromboxán A 2 gátlása kifejezettebb lesz, mint a prosztacikliné.
Az arányeltolódás kialakulására három – egymást kiegészítő – elmélet próbál magyarázatot adni:
• Az első a támadáspont helyét jelöli meg, mint döntő tényezőt. Amint erre korábban utaltunk, a tromboxán A2-t
elsősorban a vérlemezkék termelik, míg a prosztaciklin endothel eredetű. Míg a thrombocyta a vérben kering,
addig az endothelsejt helyhez kötött „célpont‖. Az ASA-t thrombocytagátlás céljára oralisan adagoljuk, kis
dózisban (általában napi 100 mg), lassan felszívódó készítmény formájában. Mindez azt eredményezi, hogy a
bélből folyamatosan felszívódva tartósan viszonylag nagy koncentrációja alakul ki a portalis vénában. A
vegyület ezután a májba kerül, ahol túlnyomó része – a már csak reverzibilis COX-gátló – szalicilsavvá alakul
át, és az alapvegyület a szisztémás keringésben a vena portaehoz képest igen kis koncentrációt ér el. (Az ASA
biológiai hasznosulása a lassan felszívódó, kis hatóanyag-tartalmú készítmények esetén <5%.) Tekintve, hogy a
keringő és a vena portaeban előbb-utóbb megjelenő thrombocyták az irreverzibilis COX-gátló ASA-val, míg az
érpálya túlnyomó részének endothelsejtjei a reverzibilis COX-gátló szalicilsavval találkoznak, a tromboxán A2
szintézise erősebb gátlás alá kerül, mint a prosztacikliné.
• A második elmélet a thrombocyta és az endothelsejt közötti funkcionális különbséggel magyarázza az

arányeltolódást. A vérlemezke sejtmag nélküli sejt, nem képes új enzimet szintetizálni, így a COX irreverzibilis
gátlása esetén a tromboxán A2-szintézis a vérlemezke teljes élettartama alatt blokkolva lesz. Az ASA
hatástartama e tekintetben tehát a thrombocyta élettartamának függvénye (napok), ráadásul az ismételt adagok
hatása a thrombocyták esetében kumulálódik. Az endothelsejtek viszont képesek az ott akár még irreverzibilisen
blokkolt COX helyett is újat szintetizálni, azaz az endothelsejteken az ASA hatása a thrombocytákhoz képest
rövidebb idejű lesz, a prosztaciklin szintje kisebb mértékben csökken, mint a tromboxán A 2-é.
• A harmadik elmélet abból indul ki, hogy a vérlemezke tromboxán A 2 -szintézisében elsősorban a COX-1
játszik szerepet. Ezzel szemben az endothel prosztaciklin termelésében a COX-2 fontosabb. Az ASA kis
koncentrációban erőteljesebben hat a COX-1-re, mint a COX-2-re, azaz a thrombocyta tromboxán A2-termelése
erősebb gátlás alá kerül, mint a prosztaciklin-termelés az endothelben.
Farmakokinetika. Az oralisan alkalmazott, lassan felszívódó ASA készítmények biológiai hasznosulását a

fentiekben jellemeztük. Az ASA további farmakokinetikai sajátosságai a 44. fejezetben találhatók.
Mellékhatások. Lásd a 44. fejezetet. Az ASA kis dózisban sem mentes a gastrointestinalis rendszert érintő
mellékhatásoktól. Ráadásul a thrombocytafunkció gátlása fokozhatja a vérzéses szövődmények veszélyét.
Összességében a thrombocytagátló ASA-adagok alkalmazása esetén a gastrointestinalis vérzés rizikója fennáll,
bár a nagy ASA-adagokhoz képest kissé (2–3-szorosan) csökken.
Indikációk. Az ASA napi 100 mg-os adagban artériás thromboemboliás szövődmények profilaxisára, illetve
kezelésére használatos, például instabil angina pectoris, szívinfarctus, coronaria-angioplastica, cerebrovascularis
keringési zavarok, artériás érsebészeti beavatkozások. Szívinfarktus és instabil angina esetén a kezelést 500 mg-
os parenterális telítő dózissal kezdhetjük.
Interakciók. Más támadáspontú vérlemezkeaggregáció-gátlókkal együtt adva szinergista hatást fejtenek ki,
azonban a vérzésveszély is fokozódik. Antikoagulánsokkal és trombolitikumokkal együtt adva is nő a vérzés
veszélye. Alkoholfogyasztás gátolhatja a thrombocyta-aggregációt és megnyújthatja a vérzési időt, fokozhatja az
ASA hatását.
A nem szteroid gyulladásgátlók többsége a COX reverzibilis gátlója, ezek a vegyületek is befolyásolhatják a
thrombocytafunkciót, az eredő együttes hatást az irreverzibilis COX-gátló ASA-val azonban nehéz megjósolni.
631
gyógyszertana
Az ASA farmakokinetikai interakcióit lásd a 44. fejezetben.
2.2.1.2. Triflusal
A triflusal• az ASA-hoz kémiailag hasonló, azonban annál komplexebb módon ható vegyület. A triflusal a COX
irreverzibilis, míg aktív metabolitja, a 2-hidroxi-4-trifluormetilbenzoesav (HTB) a COX reverzibilis gátlója.
Emellett mindketten gátolják a foszfodiészterázt, sőt in vitro a triflusal az NO-képzést is stimulálja. A triflusal
oralisan alkalmazva jól és gyorsan felszívódik, a vérben észterázok hatására gyorsan HTB-vé alakul. A HTB
részben glicinnel konjugálódva, részben változatlan formában, lassan (t 1/2 kb. 34 óra), a vesén át ürül. A vérben
98–99%-ban plazmafehérjékhez kötődik, ebből leszorításos interakciók származhatnak (például nem szteroid
gyulladásgátlókkal és a warfarinnal). A triflusalt elsősorban akut szívinfarctust követően, a cardiovascularis
történések megelőzésére alkalmazhatjuk, oralisan, napi 600 mg-os (egyszeri vagy osztott) adagban.
Gyakori mellékhatásai: emésztési zavar, egyéb gastrointestinalis panaszok (például obstipatio, hányás,
étvágytalanság, puffadás) és fejfájás. Ulcus, aktív vérzés és 18 éves kor alatt kontraindikált (az utóbbi esetben a
klinikai tapasztalatok hiánya miatt).
Thrombocytagátlók (thrombocytaaggregáció-gátlók)
•A thrombocytagátlók artériás thromboemboliás események (például szívinfarctus, instabil angina pectoris,

cerebrovascularis keringési zavarok) kezelésére és megelőzésére használatosak.
•A leggyakrabban alkalmazott thrombocytagátló az acetilszalicilsav (ASA).
–Az ASA a COX irreverzibilis gátlója, így csökkenti a prosztaglandinszintézist.
–Farmakokinetikai, farmakodinámiás és funkcionális okok miatt az ASA hatására a vérlemezkében termelődő,

az aggregációt fokozó tromboxán A2 szintézise erőteljesebben csökken, mint az endothel eredetű, aggregációt
gátló prosztacikliné.
–Az ASA thrombocytagátló adagja napi 100 mg, oralisan, lassan felszívódó készítmény formájában.
•A ticlopidin és a clopidogrel aktív metabolitjai a vérlemezke P2Y12 ADP receptorának nem-kompetitív

antagonistái.
–Oralisan alkalmazott vegyületek, ulcusos kórtörténet esetén kerülhetnek előtérbe a thrombocytagátló

terápiában.
–Gastrointestinalis és vérképzőszervi zavarokat okozhatnak (elsősorban a ticlopidin), újabb adatok szerint e

vegyületek sem teljesen veszélytelenek fekélyes kórelőzmény esetén.
•A GPIIb/IIIa felszíni glikoprotein receptorának antagonistái az abciximab, az eptifibatid és a tirofiban.
–A vegyületek csak iv. hatékonyak, instabil angina és non-Q infarctus esetén jöhet szóba az alkalmazásuk.
2.2.2. A thrombocytamembrán P2Y12-receptorának antagonistái

A vérlemezkék két G-protein-kapcsolt P2Y-receptorral rendelkeznek, a P2Y1- és a P2Y12-receptorral. Az ADP
mindkettőn keresztül fokozza a vérlemezke-funkciót. A tienopiridinszármazék ticlopidin•, clopidogrel•, illetve a
csoport legújabb képviselője a prasugrel a P2Y12-receptor nem kompetitív antagonistája.
Farmakodinámia. A vegyületek prodrugok, azaz aktív metabolitokat képezve gátolják – irreverzibilisen – a

thrombocyta G-protein-kapcsolt P2Y12-receptorát, ezáltal a vérlemezke ADP-mediált adhéziós, aggregációs és
szekréciós funkcióit. A maximális hatás 4–11 napos folyamatos terápia után alakul ki, és a vérlemezke-funkció a
szerek elhagyása után kb. 1 hét után áll teljesen helyre. A hatás kialakulása gyorsítható, ha a terápia kezdetén
nagyobb, telítő adagokat alkalmazunk.
Farmakokinetika. A vegyületek jól szívódnak fel oralis adagolás esetén. Több mint 90%-uk
plazmafehérjékhez kötődik. A májban jelentős first pass átalakuláson mennek keresztül, azaz a hatáshoz
szükséges aktív metabolitok gyorsan kialakulnak. A ticlopidin nagyobb része a vesével ürül, a clopidogrel
esetében kb. 50% ürül a vesével, és 45% a széklettel. Egyszeri dózis után a felezési idejük 8 óra körül van, tartós
632
gyógyszertana
adagolás, egyensúlyi helyzet beállta esetén ez 30–50 órára nő. A ticlopidin kiürülése jelentősen lassul idősebb
korban.
Indikációk és terápiás alkalmazás. A ticlopidin és a clopidogrel tulajdonképpen minden olyan véralvadással

kapcsolatos kóros állapotban használható, amelyre egyébként az ASA-t is alkalmazzuk. Tekintve az ASA
ulcerogen tulajdonságát, általános nézet, hogy gyomor- és nyombélfekélyes anamnézis esetén a P2Y12-
antagonisták a választandó thrombocytagátló szerek. A P2Y12-antagonisták más támadásponton ható
vérlemezke-gátló vegyülettel (például ASA) együtt adva szinergista hatást fejthetnek ki. A ticlopidin terápiás
adagja 2 × 250 mg/nap, a clopidogrelt pedig napi 1 × 75mg-os adagban adjuk. Amint erre már utaltunk, a terápia
bevezetése során esetenként nagyobb adagokat alkalmazhatunk a hatás gyorsabb beállta érdekében (például
egyszeri 300 mg indításként a clopidogrel esetében.)
Mellékhatások. A ticlopidin a terápia első 3 hónapja alatt gyakran okoz gastrointestinalis problémákat
(hasmenés, hányás, epigastrialis fájdalom). A betegek kevesebb mint 10%-ában alakulnak ki petechiák,
purpurák, illetve orrvérzés, amelyek azonban általában nem teszik szükségessé a terápia felfüggesztését.
Előfordulhat a koleszterinszint kb. 10%-os emelkedése.
Ugyancsak a ticlopidinterápia első 3 hónapjában a betegek 0,8%-ában súlyos leukocytopenia jön létre, amely a
terápia felfüggesztése esetén néhány nap alatt normalizálódik. Ritkábban előfordulhat thrombocytopenia is. A
vérképzőszervi mellékhatások miatt a terápia első 3 hónapjában rendszeres vérképellenőrzésre van szükség. A
clopidogrel szignifikánsan kevesebb vérképzőszervi mellékhatást vált ki, és alkalmazása során
vérképellenőrzésre nincs szükség.
Egyes tanulmányok arról számoltak be, hogy clopidogrelkezelés esetén is számíthatunk a fekélyes tünetek
kiújulására és az ebből származó komplikációkra, talán a fekély gyógyulásához elengedhetetlen angiogenesis és
az endothelproliferáció gátlása miatt. Felvetődik tehát a kérdés, hogy folytassuk-e az eddigi gyakorlatot, és
kezeljük-e a thrombocytagátlást igénylő, de egyébként fekélyen átesett beteget P2Y12-antagonistával, illetve ha
nem, akkor mi a megfelelő terápia ebben az esetben. Mindazonáltal a kérdésfelvetés annyira új, hogy korai
lenne e tekintetben állást foglalni, és további ismeretek hiányában a megszokott gyakorlat megváltoztatását
tanácsolni.
Interakciók. A véralvadást és a thrombocytafunkciót gátló vegyületeket együtt adva hatásuk összeadódhat, és

így a vérzés kockázata is nő. Prednisolon csökkenti a ticlopidin által megnyújtott vérzési időt. Antacidumok
csökkentik a ticlopidin plazmaszintjét (20–30%-kal), cimetidin viszont fokozza azt. A theophyllin felezési ideje
nő ticlopidinnel való együttes adagolás esetén. Clopidogrel esetén ezeket az interakciókat nem figyelték meg.
Kontraindikációk. A P2Y12-antagonisták nem alkalmazhatók a velük szemben fennálló ismert túlérzékenység,

haemorrhagiás diathesisek, megnyúlt vérzési idővel járó vérképzőszervi betegségek, aktív vérzések, súlyos
májkárosodás esetén, valamint terhesség és szoptatás ideje alatt (ez utóbbi esetekben a szerek biztonságosságát
dokumentáló adatok hiánya miatt).
Csak a ticlopidinre vonatkozó további kontraindikációk: a kórtörténetben előfordult leukopenia,

thrombocytopenia és agranulocytosis.
2.2.3. Glikoprotein IIb/IIIa (GPIIb/IIIa) receptor antagonisták

Amint erre korábban utaltunk, a vérlemezkemembrán felszíni glikoproteinjének meghatározó szerepe van a
thrombocyta-aggregátumok kialakulásában. Antagonistái az ASA-tól, illetve a P2Y-receptor-antagonistáktól
eltérő hatásmódú vérlemezkefunkció-gátlást tesznek lehetővé. A GPIIb/IIIa antagonisták között
megkülönböztetünk receptorellenes antitestet (abciximab), valamint szintetikus peptid, illetve nem peptid
természetű antagonistákat. A jelenleg terápiás forgalomban lévő szerek közös farmakokinetikai hátránya, hogy
oralisan nem hatékonyak.
2.2.3.1. Abciximab
Az abciximab a GPIIb/IIIa receptor elleni monoklonális antitest antigénkötő fragmense. Nagy affinitással
kötődik a receptorhoz, gátló hatása gyakorlatilag irreverzibilisnek tekinthető. Nem teljesen szelektív a
GPIIb/IIIa receptorra, kötődik a vérlemezkéken kívül az endothelsejteken és simaizomsejteken található
vitronektinreceptorhoz is.
A vegyület csak iv. alkalmazható. Metabolikus felezési ideje rövid, kb. 30 perc, azonban irreverzibilis gátló
hatása miatt a biológiai felezési ideje sokkal hosszabb, a vérlemezke-aggregációt órákig (18–24 óra) gátolja.
633
gyógyszertana
Coronariathrombosis (instabil angina, szívinfarctus) percutan transluminalis coronaria-angioplasticával (PTCA)

való kezelése esetén heparinnal és ASA-val együtt adva csökkenti a thromboemboliás szövődmények, a
restenosis előfordulását.
Az abciximab kicsi terápiás szélességgel rendelkezik. Elsődleges mellékhatása a vérzés (súlyosabb vérzés 3–
4%), amelynek veszélye nagymértékben függ az egyidejűleg alkalmazott heparindózistól, ezért együttes
alkalmazásuk esetén testsúlyhoz adaptált heparindózisok alkalmazása szükséges. A vegyület hosszú
hatástartamára tekintettel súlyos vérzés esetén vérlemezke-transzfúzióra lehet szükség. További súlyos
komplikáció lehet a thrombocytopenia (0,5–2%).
2.2.3.2. Szintetikus, kompetitív GPIIb/IIIa receptor antagonisták
Szemben az abciximabbal ezek a vegyületek a receptor kompetitív antagonistái, hatástartamuk általában rövid
(adagolásuk befejezése után 2–4 órával a vérlemezkék visszanyerik teljes funkciójukat). Az abciximabnál
szelektívebb a hatásuk, nem kötődnek az endothel- és egyéb sejtek vitronektinreceptoraihoz.
Az eptifibatid• a GPIIb/IIIa kötésben szerepet játszó fibrinogénszakasz karboxi-terminálisának analógja, 6

aminosavból álló ciklikus heptapeptid, szerkezete hasonlít az RGD-fehérjékre. A tirofiban• nem peptid
természetű, specifikus GPIIb/IIIa antagonista. Mindkét vegyület kizárólag parenteralisan hatékony. Instabil
angina esetében az infarctus, valamint non-Q (nem transmuralis) infarctus esetében a progresszió megelőzésére
használhatók. ASA-val és heparinnal együtt javasolt az adásuk, az eptifibatidet és a tirofibant egymással viszont
nem szabad kombinálni. Fennálló vagy a közelmúltban (30 nap) bekövetkezett aktív vérzés esetében, súlyosabb
műtétek, traumák után 6 hétig, thrombocytopenia, megnyúlt (>1,5–2) INR, súlyos veseelégtelenség,
májkárosodás, ismert túlérzékenység esetén nem alkalmazhatók.
Mellékhatásaik közül a vérzés emelhető ki, a tirofiban esetében ezenkívül thrombocytopenia (1,5%), valamint
hányinger, láz, fejfájás (1%) jelentkezhet.
A tirofiban mellett további nem peptid természetű GPIIb/IIIa receptor antagonisták kifejlesztése is folyamatban
van. Az oralisan is hatékony vegyületek egyelőre nem bizonyultak terápiásan használhatónak.
2.2.4. Egyéb thrombocytagátlók

2.2.4.1. Dipyridamol
A dipyridamol• vazodilatátor vegyület, amely a vérlemezke-funkciót a vérlemezke cAMP- és/vagy cGMP-

szintjének emelése révén csökkenti. Önmagában nem jelentős a thrombocytagátló hatása, esetleg ASA-val vagy
oralis antikoagulánssal kombinálva lehet tőle előnyt remélni, például cerebrovascularis betegségek másodlagos
profilaxisában. (Magyarországon kizárólag ASA-val kombinálva van forgalomban.) Bár számos vizsgálat utal
arra, hogy nagy intravénás dipyridamoladagok, angina pectoris esetén, a hypoxiás területen fokozott
myocardialis ischaemia kialakulásához vezethetnek az ún. steal effektus által, oralis alkalmazás esetén
valószínűleg nem vetődik fel ez a probléma.
2.2.4.2. Iloprost
Az iloprost• prosztaciklin-analóg, amely amellett, hogy gátolja a thrombocyta-funkciót, dilatálja a kis artériákat
és vénákat, és további, részleteiben nem tisztázott kedvező hatásokat fejt ki a mikrocirkulációra. Súlyos
perifériás artériás keringési zavarok (például thrombangitis obliterans, Raynaud-kór) más terápiára nem reagáló
eseteinek a kezelésére jöhet szóba. Csak szigorú felügyelet mellett, kórházban vagy megfelelően felszerelt
járóbeteg-klinikán lehet alkalmazni, infúziós pumpával adagolható. Terhesség, szoptatás, vérzésveszély, súlyos
coronariabetegség esetén nem alkalmazható.
Leggyakoribb, esetenként rosszul tolerált mellékhatásai (30–70%) bőrpír, fejfájás és gyomor-bél rendszeri
panasz, amelyek különösen a kezelés kezdetén jelentősek.
2.3. Antikoagulánsok
A véralvadási kaszkádot gátló vegyületeket antikoagulánsoknak nevezzük. Hatásmódjuk alapján beszélhetünk a
faktorok direkt vagy indirekt inaktivációja, illetve a szintézisük gátlása révén ható antikoagulánsokról, amelyek
közül az első csoport képviselőit (néhány kivétellel) csak parenteralisan, a második csoportét pedig jellemzően
oralisan alkalmazzuk, ezért az utóbbiak jelölésére az oralis antikoaguláns kifejezés is elterjedt.
634
gyógyszertana
2.3.1. A faktorokat inaktiváló antikoagulánsok

Ezek a vegyületek egy gátlóegység részeként (indirekt faktor inhibitorok) vagy önmagukban (direkt trombin-
illetve Xa-inhibitorok) a véralvadási faktor(ok)hoz kötődve, az(oka)t inaktiválják. A csoport legismertebb,
klasszikus véralvadásgátló vegyülete a heparin.
2.3.1.1. Indirekt faktorinhibitorok: heparin
Az alvadásgátló terápiában egyik mérföldkőnek számító heparint az orvostanhallgató Jay MacLean fedezte fel
1916-ban, nem sokkal ezután kutya májából Howell izolálta. Terápiás célra a heparin• készítményeket ma
sertés-bélnyálkahártyából vagy marhatüdőből nyerik, és Na+- vagy Ca++-só (heparin sodium•, heparin calcium•)
formájában kerülnek alkalmazásra.
A heparin a hízósejtek szekrétumos granulumaiban található, valószínűleg a hisztamin és bizonyos proteázok

raktározásához szükséges. Amint a hízósejtekből felszabadul, a macrophagok gyorsan fagocitálják és lebontják,
ezért a plazmából fiziológiás körülmények között nem lehet kimutatni. A szervezetben megtalálható
heparinszerű proteoglikánként említést érdemel az endothelsejtek által termelt és azok membránján, illetve a
subendothelialis mátrixban kimutatható heparán-szulfát is, amely lényegében hasonló hatást fejt ki az alvadási
rendszerre, mint a heparin.
Kémia. A sertés-bélnyálkahártyából nyert ún. nem frakcionált heparin (unfractioned heparin, UFH) negatív
töltésű glükózaminoglikán. Különböző diszacharidegységekből épül fel, amelyeket egy aminocukor (d-
glükózamin) és egy uronsav (d-glükuronsav vagy l-iduronsav) alkot. Az így felépült láncok hossza változó, és a
molekulatömegük is 5 és 30 kDa között változik. Ráadásul a láncot alkotó egységek nagy része közömbös az
alvadásgátló hatás szempontjából, de szerepet játszhat mellékhatások, allergiás reakciók létrehozásában, és
hozzájárul a bizonytalan biológiai hasznosuláshoz (lásd később). Ezért az UFH-ból depolimerizálással rövidebb
láncú, frakcionált, kis molekulatömegű (általában kisebb, mint 6 kDa) heparinokat (low molecular weight
heparin, LMWH) állítottak elő. Közéjük tartozik adalteparin•, az enoxaparin•, anadroparin•, a
parnaparin•,areviparin•, a bemiparin•, a certoparin,azardeparin és a tinzaparin.Az LMWH készítmények
farmakokinetikai tulajdonságaikban és hatásmódjukban is különböznek az UFH-tól, ugyanakkor egymástól is
különböznek, ezért bizonyos általánosságok (általános hatásmód, közös farmakokinetikai jellemzők)
megállapításán túl nem lehet az LMWH készítményeket azonosnak tekinteni és (például adagolás
szempontjából) egységesen kezelni. A közöttük levő különbségek részletes ismertetése azonban meghaladja e
tankönyv kereteit.
Farmakodinámia. A heparin alvadásgátló tulajdonsága a szerin-proteázinhibitor antitrombin III trombint

inaktiváló hatásának kb. ezerszeres felgyorsításán alapul. A heparin szerepe úgy képzelhető el a reakcióban,
mint egy olyan kötőfelszín, amelyhez mind az antitrombin III, mind a trombin kötődik, és ezáltal interakciójuk
lényegesen könnyebben, gyorsabban végbemegy. Konkrétan az antitrombin III lizinjéhez a heparin egy
pentaszacharid-alegysége mutat nagy affinitást, amely váltakozva 3 szulfatált glükózaminból és 2 uronsavból
épül fel (36.3. ábra). Emellett a heparin olyan konformációváltozást is indukál az antitrombin III szerkezetében,
amelynek révén reaktív helye könnyebben elérhetővé válik a trombin számára. Amint az antitrombin–trombin
interakció végbement, a heparinról leválnak, és ahhoz újabb antitrombin III tud kötődni. E reakcióhoz legalább
18 monoszacharidból felépült molekulára van szükség, amely az UFH-ra jellemző. Emellett a heparin-
antitrombin III komplex a Xa faktort is inaktiválja, ehhez azonban kisebb alegységek is elegendőek, amelyek az
LMWH-ban dominálnak. Az LMWH kisebb alegységei a trombin inaktiválására nem megfelelőek. Ebből
következik az a lényeges különbség az UFH és az LMWH között (36.4. ábra), hogy míg az UFH mind a
trombint, mind a Xa faktort inaktiválja (1:1 arányban), addig az LMWH esetében a Xa faktor inaktiválása
dominál (az arány 2–4:1).
635
gyógyszertana
36.2. ábra. A fibrinolitikus rendszer
36.3. ábra. A heparin pentaszacharid-alegysége
A heparin polianion jellege miatt számos a szervezetben előforduló anyaggal komplexet képez, valamint a
sejtmembránhoz is kötődni tud, ami megmagyarázza sokrétű biológiai hatását. Az endothelsejtekben stimulálja
a heparán-szulfát szintézisét, valamint TFPI-t szabadít fel. Valószínűleg ugyancsak elősegíti a szöveti
plazminogén aktivátor felszabadulását, és így növeli a fibrinolitikus aktivitást. Az endothelsejtek felszínéhez
kötődött heparin fokozza annak negatív töltését, ami javítja az endothel antitrombotikus tulajdonságát.
Az érfalból a heparin lipoprotein-lipázt tesz szabaddá, ami a trigliceridek hidrolíziséhez vezet. Ez a hatás in
vitro nem mutatható ki, és LMWH esetében lényegesen gyengébb, mint az UFH esetében. A heparin gátolja a
sejtnövekedést sejtkultúrában, növekedési faktorokat köt, valamint gátolja a simaizomsejt-proliferációt.
Farmakokinetika. A heparin felszívódása a bélből nagyon rossz, ezért parenteralisan alkalmazzuk. (Az im.
alkalmazás a haematomaképződés veszélye miatt kizárt, így marad az sc. és az iv. adagolási lehetőség.) Az sc.
adagolt UFH biológiai hasznosulása csekély (kb. 30%) és meglehetősen változékony. A heparin az érpályában
endothelhez, macrophagokhoz, illetve plazmaproteinekhez kötődik (lásd előbb), ami egyszeri iv. adag esetén a
plazmaszint gyors csökkenéséhez vezet. A plazmakoncentráció csak azután követi arányosan a dózist miután
ezek a kötőhelyek telítődtek, és a dózis–hatás összefüggés is ekkor válik a megszokott lineárissá. A jelenség
természetesen a heparin kiürülését is komplikálja.
A heparin metabolizmusáról viszonylag keveset tudunk, a májban és a plazmában is előfordulnak heparint bontó
enzimek (heparinázok, heparin-szulfamidázok és egyéb depolimerizáló enzimek). Végül is a heparin nagy része
deszulfatált formában a vizelettel ürül. Felezési ideje 60–90 perc. A heparin nem jut át a placentán, és nem
jelenik meg az anyatejben, azaz terhesség esetén és szoptatás idején is alkalmazható (óvatosan, és természetesen
csak ha mindenképpen szükség van rá!).
Az LMWH-k farmakokinetikája a következőkben különbözik az UFH-tól. Sc. adagolás esetén a felszívódás

megbízható, és több mint 90%-os. Az LMWH-k kevésbé kötődnek endothelhez, macrophagokhoz,
plazmafehérjékhez. A dózis–hatás összefüggés már kis koncentrációban is lineáris, mert nincs szükség a
kötőhelyek kezdeti telítésére. Az LMWH-k is a vesén keresztül ürülnek, felezési idejük hosszabb, mint az UFH-
é, 2–4 óra. Az LMWH-k sem jutnak át a placentán, és az anyatejben sem jelennek meg.
Klinikai alkalmazás . Heparin indikált a következő kórképekben: posztoperatív vénás thrombosisok és

visszatérő thromboemboliás események profilaxisa, mélyvénás thrombosis és tüdőembolia terápiája, artériás
emboliák terápiája, extracorporalis keringés során az antikoaguláns hatás biztosítása. Mindezek mellett a
heparin részét képez(het)i az instabil angina, az akut szívinfarctus és a DIC terápiájának, valamint a bármilyen
636
gyógyszertana
okból végzett thrombolysis kísérő terápiájaként használatos. Amennyiben tartós antikoaguláns kezelésre van
kilátás, a heparinnal együtt elindíthatjuk az oralis antikoaguláns kezelést, amelynek a hatására 4–5 napot várni
kell, utána viszont átveheti a heparin antikoaguláns szerepét, és a heparin elhagyható. Terhesség és szoptatás
alatt végzett antikoaguláns kezelésre viszont kizárólag heparin alkalmazható.
Az LMWH-k vénás thrombosisok peri- és posztoperatív profilaxisában, valamint mélyvénás thrombosis és nem
masszív tüdőembolia kezelése során az UFH-hoz mérhető hatékonyságot mutatnak. Emellett instabil angina
kezelésének részeként, valamint haemodialysis során az antikoaguláns hatás biztosítására jönnek szóba. Legfőbb
előnyük az UFH-hoz képest az, hogy napi egyszeri vagy két sc. injekció kielégítő antitrombotikus hatást
biztosít, azaz egyébként tartós hospitalizációra nem szoruló betegek ambuláns thrombosisprofilaxisára kiválóan
alkalmasak. További előnyük a megbízhatóbb farmakokinetika, amely lehetővé teszi a testsúlyra számított sc.
terápiát a hatás folyamatos laboratóriumi monitorozása nélkül (lásd később). Valószínűnek látszik az is, hogy
mellékhatásprofiljuk is jobb az UFH-nál. Mindezek miatt a profilaktikus célú antikoaguláns kezelésben az
LMWH-k gyakorlatilag teljesen kiszorították az UFH-t. Az LMWH-k hatása azonban kissé lassabban alakul ki,
és masszív emboliák kezelésére nem mindig eléggé hatékonyak, ezért amennyiben erősebb akut hatásra van
szükség, legalábbis a terápia kezdetén, UFH adandó.
Terápiás alkalmazási sémák, a hatás monitorozása
A heparinkészítmények adagjait nemzetközi egységekben (NE) mérjük. 1 mg kb. 160 NE-nek felel meg. 1 NE
egység heparin akadályozza meg 1 ml citráttartalmú birka- vagy marhaplazma alvadását standardizált
körülmények között (37 °C-on 1 órán keresztül, CaCl2 hozzáadása esetén). Az UFH és az LMWH-k NE értékei
nem hasonlíthatók össze, mert azok meghatározására különböző standardokat használnak, egyes LMWH-
készítményeket pedig mg-ban mérnek.
Az UFH profilaktikus céllal való alkalmazása esetében a leggyakoribb kezelési séma: napi 2–3 × 5000–7500
NE sc. vagy az 5–7 NE/kg/óra iv. inf. Emboliák és mélyvénás thrombosis terápiája esetében 5000 NE kezdő iv.
bolut 1000–1500 NE/óra iv. infúzió követ. Mindazonáltal a heparinra adott válasz és így a kívánatos adag a
bizonytalan farmakokinetika miatt nem uniformizálható, ezért a hatás követése folyamatos monitorozást kíván,
és ehhez kell a dózist igazítani (illesztett dózisú kezelés). Az UFH hatásának követésére az aktivált parciális
tromboplasztinidő (aPTI) mérése alkalmas.
Az aPTI tulajdonképpen az intrinsic aktiválási utat méri: citráttal antikoagulált, vérlemezkementes plazmához
kalciumot, foszfolipidet és kaolint adunk a kémcsőben, és mérjük az alvadási időt.
Helyesen beállított heparinterápia esetén az aPTI 1,5–2,5-szerese a kezelés kezdete előtt mért kontrollértéknek.
Folyamatos infúzió esetén kezdetben 6 óránként szükséges az aPTI-t ellenőrizni, és ennek megfelelően az
infúzió sebességét módosítani, majd amikor beállt az egyensúlyi állapot, áttérhetünk a napi egyszeri
monitorozásra. Tartós, profilaktikus célú heparinkezelés esetén célszerű az aPTI-t 1,5-szeresre beállítani, és az
egyensúlyi állapot elérése után rendszeres napi monitorozás nem feltétlen szükséges, ritkább ellenőrzés is
elegendő lehet.
Az LMWH-preparátumok, amint említettük, nem uniformizálhatók. Ezzel együtt embolia vagy thrombosis
kezelésére a különböző készítményekből általában 175–200 NE/kg 1–2-szer sc. naponta használatos, a
profilaktikus kezelés pedig általában napi egyszeri 2500–5000 NE sc. adagot kíván. A készítmények egy része
súlyosabb esetben iv. infúzióban, illetve kezdeti iv. bolusként is használható, más részük kizárólag sc. adható.
Az LMWH-k nem befolyásolják lényegesen az aPTI-t, így ezzel a laboratóriumi teszttel nem monitorozhatók.
Erre azonban általában nincs is szükség, kiszámíthatóbb farmakokinetikájuk miatt az alkalmazási leírásban
szereplő dózisok megfelelő mértékű terápiás szintet és hatást eredményeznek. Veseelégtelenségben, amikor a
leírtakkal ellentétben szükséges a hatás monitorozása, erre az anti-Xa assay használható.
Amennyiben azt tapasztaljuk, hogy a beteg nem vagy nem megfelelően reagál a heparinkészítményekre, a
terápiás kudarc lehetséges oka az antitrombin III veleszületett vagy szerzett hiánya. Amennyiben a plazma
antitrombin-aktivitása a normális érték 70%-a alatt van, a heparinkezelést antithrombin III• infúzióval lehet
kiegészíteni; természetesen ilyenkor figyelembe kell venni a heparin adagjának meghatározásakor, hogy az
alvadásgátló hatás fokozódik. Az antithrombin III készítmények emberi plazmából készülnek, ritkán
túlérzékenységi reakciót válthatnak ki, illetve alkalmazásuk során nem zárható ki teljes biztonsággal
vírusfertőzések átvitelének a lehetősége sem.
Mellékhatások
637
gyógyszertana
Vérzés. A heparinterápia leggyakoribb mellékhatása. Súlyos vérzés (agyvérzés, masszívabb gastrointestinalis

vagy urogenitalis vérzések) gyakorisága a különböző vizsgálatok eredményei alapján 3–6% körüli, a letális
vérzés <1%. Enyhébb vérzéses szövődmények (microhaematuriák, fogínyvérzés, orrvérzés) természetesen ennél
jóval gyakoribbak. Az LMWH-k általában kevesebb vérzéses szövődménnyel járnak, talán azért mert
jellemzően sc. adjuk őket, és az iv. heparinterápia e tekintetben nagyobb rizikóval jár, mint az sc. Az aPTI
kívánatos tartományba való (1,5–2,5-szeres) emelkedése nem zárja ki a vérzéses szövődmény lehetőségét, az
aPTI-értékek nem korrelálnak teljes mértékben a vérzés gyakoriságával. A heparinterápia felfüggesztésekor az
antikoaguláns hatása órákon belül elmúlik, súlyos vérzés esetén azonban a hatás ennél gyorsabb
felfüggesztésére van szükség. Erre a célra a protamin-szulfátot használhatjuk (lásd később).
Thrombocytopenia (HIT). A heparinterápia másik komoly veszélye, két formája van. Az I. típusú reverzibilis
thrombocytopenia a terápia kezdetén (általában az első 4 napon) alakul ki, gyakorisága 5–10%. A
vérlemezkeszám 20–30%-kal csökken, és a jelenség valószínűleg átmeneti thrombocyta-aggregátumok
keletkezésére vezethető vissza.
A II. típusú, súlyos, gyakran életveszélyes thrombocytopenia leggyakrabban a kezelés 5–11. napján lép fel, a
vérlemezkeszám 50 000/μl alá esik, és immunológiai mechanizmus áll a hátterében. Gyakorisága 0,5–3%,
LMWH-k alkalmazása esetén kisebb, mint UFH-val kezelt betegeken. Alapja, hogy a heparin és a PF4
(vérlemezke faktor 4) multimolekuláris komplexet képez, ami antitestek képződését váltja ki. Ezen antitestek a
heparinnal és a PF4-gyel immunkomplexet képezve egy vérlemezke-receptort aktiválnak, ami aggregációhoz,
újabb faktorok felszabadulásához és trombinképzéshez vezet. Az antitestek az endothel heparán-szulfátjához
kötődve az endothelt is károsíthatják, és koagulációt elősegítő anyagok felszabadulását váltják ki. Mindezek
értelmében a klinikai képben csak ritkán dominálnak vérzéses szövődmények, ezzel szemben az esetek 40%-
ában paradox módon súlyos thromboemboliás komplikációk (artériaelzáródás, tüdőembolia, vénás
thrombosisok) alakulnak ki. A letalitás 20–30%. A heparinterápiát azonnal fel kell függeszteni, és a
véralvadásgátló kezelést más vegyülettel (hirudin, danaparoid, később oralis antikoagulánsok) kell folytatni. E
veszélyek miatt heparinterápia ideje alatt gyakori thrombocytaszám-ellenőrzésre van szükség.
Egyéb mellékhatások. A heparin további mellékhatásai közül kiemelhető a nagy dózisú tartós kezelés (3–6
hónap) során (LMWH-k alkalmazása esetén ritkábban, mint UFH esetén) kialakuló osteoporosis és az ennek
következtében megjelenő spontán csonttörések. További, ritka mellékhatások: hajhullás, allergiás jellegű
problémák (urticaria, rhinitis, könnyezés, láz, bronchospasmus). A heparin viszonylag gyakran vált ki enyhe
májenzimeltéréseket (transzaminázszint-emelkedés), ezenkívül 20 000 NE/nap vagy afölötti adagban gátolhatja
az aldoszteron szintézisét és hyperkalemiát okozhat. Különösen akkor áll fenn ennek a veszélye, ha a beteg
egyidejűleg K+-megtakarító diuretikumot vagy ACE-gátlót is kap.
Diagnosztikus nehézséget okozhat, hogy a heparin laboratóriumi teszteket befolyásolhat (süllyedés,

komplementkötési tesztek, pajzsmirigyhormon-szintek meghatározása). Bizonyos körülmények között
előfordulhat a heparin hatásának a csökkenése (láz, tumoros betegségek). Paraproteinaemiák esetén a vérben
rosszul oldódó heparin–paraprotein aggregátumok képződhetnek, ezért ilyenkor célszerű in vitro a beteg
plazmája és a heparin közötti összeférhetetlenséget kizárni.
A heparinhatás felfüggesztése . A protamin• lazacspermából izolált bázikus, argininben gazdag protein, egy
polikation, amely a polianion, savanyú heparint neutralizálja a vérben. 100 NE UFH közömbösítésére kb. 1 mg
protaminra van szükség. A protamin-szulfát viszonylag gyakran allergizál, amely az enyhe urticariától az
anaphylaxiás shockig terjedhet. Ezért célszerű a protamint igen lassan infundálni. Az LMWH-készítmények
csak parciálisan és nagyobb adagban antagonizálhatók protaminnal.
Interakciók . A heparin véralvadásgátló hatását fokozzák mindazon vegyületek, amelyek a véralvadásra vagy a
thrombocytafunkcióra gátló hatást fejtenek ki.
Nitroglycerin iv. infúziója csökkentheti a heparin hatását. A heparin egyes anyagokkal rosszul oldódó
komplexet képez, ezért nem szabad közös oldatba (infúzió) kerülniük. Ilyenek bizonyos antibiotikumok (például
penicillinek, tetracyclinek, erythromycin), illetve pszichofarmakonok (például chlorpromazin, chlordiazepoxid).
Kontraindikációk . Aktív vérzés, túlérzékenység, a kórelőzményben II. típusú HIT. Relatív kontraindikáció
minden olyan további állapot, amely fokozza a vérzéses szövődmény esélyét, illetve amelyben a vérzéses
szövődmények különösen súlyos komplikációkat válthatnak ki, például terápiarezisztens hypertonia, súlyos
retinopathia, beszűkült máj- és vesefunkció, akut pancreatitis, súlyos anyagcsere-betegség (például diabetes
mellitus), előrehaladott malignoma, idős életkor, intubáció. Heparinterápia során lehetőleg kerülni kell a kisebb
638
gyógyszertana
invazív beavatkozásokat, például nem ajánlott im. injekció adása, biopszia, epiduralis anesztézia, lumbalpunctio
stb.
Fondaparinux•. A fenti biológiai termékekkel szemben a fondaparinux egy szintetikus pentaszacharid, az UFH
és az LMWH antitrombinkötő pentaszacharid-alegységének szintetikus analógja. Mindezek alapján
tulajdonképpen a lehető legkisebb molekulasúlyú heparinnak tekinthető. Csak a Xa-t inaktiválja. Sc. alkalmazva
biológiai hasznosulása közel 100%, felezési ideje 15–17 óra, ezért naponta csak egyszer kell alkalmazni. A
vesén keresztül ürül, változatlan formában, veseelégtelenség esetén kontraindikált. Vénás tromboembóliás
események megelőzése, valamint instabil angina és myocardiális infarctus kezelése tartozik az indikációi közé.
Nem képez thrombocytaellenes immunkomplexet, és így valószínűleg nem vált ki immunmediált
thrombocytopeniát. Vérzéses szövődményt azonban okozhat, és protamin nem függeszti fel a hatását.
A fondaparinuxhoz hasonló vegyület azidraparinux.Nagyobb affinitással kötődik az antitrombin III-hoz,

lényegesen hosszabb hatástartammal rendelkezik, heti egyszeri sc. adagja elegendő lehet a Xa-funkció gátlására.
2.3.1.2. Indirekt faktorinhibitorok: heparinoidok (heparinszerű antikoagulánsok)
Antikoagulánsok
•Az antikoagulánsok a véralvadási kaszkádot gátló vegyületek.
•A heparin az antitrombin III faktorokat inaktiváló hatását gyorsítja fel.
–Az UFH a IIa és Xa faktor inaktiválását, míg az LMWH készítmények elsősorban a Xa faktor inaktiválását
segítik elő.
–A heparinkészítményeket parenteralisan (sc. vagy iv.) adagolhatjuk vénás és artériás thrombosisok,

thromboemboliás események kezelésére és profilaxisára, akut esetben inkább az UFH-t, profilaxisra inkább az
LMWH készítményeket.
–A hatás monitorozására az UFH esetén az aPTI-t mérjük, az LMWH-k esetében az aPTI erre nem alkalmas, de
a monitozásra általában nincs is szükség.
–A heparin legveszélyesebb mellékhatásai a vérzés és a thrombocytopenia (HIT), a hatás felfüggesztésére a

protamint használhatjuk.
•A hirudin direkt trombininhibitor, a trombinhoz kötődve inaktiválja azt.
–A hirudinkészítményeket parenteralisan, elsősorban HIT esetén alkalmazzuk.
•A kumarinszármazékok (oralis antikoagulánsok) a K-vitamin-dependens alvadási faktorok (II, VII, IX, X)

szintézisét (azok γ-karboxilációját) gátolják.
–Legfontosabb képviselőik a warfarin és az acenocoumarol.
–Hatásuk lassan alakul ki (24–36 óra), K-vitaminnal (ugyancsak lassan) antagonizálható.
–Hatásuk monitorozására az INR meghatározása szükséges.
–Legfontosabb mellékhatásaik a vérzés és a kumarinnekrózis, magzatkárosító hatásuk van, és nagyszámú

gyógyszer-interakció komplikálja terápiás felhasználásukat.
Sulodexid•. A sulodexid sertésduodenumból előállított nagy tisztaságú készítmény, amely heparint (80%) és
dermatán-szulfátot (20%) tartalmaz. Elsősorban a Xa-aktivitást gátolja. Enyhébb thrombosisok profilaxisára
vagy thrombosis veszéllyel járó állapotok kezelésére (például varicositas, felületes visszérgyulladás, ulcus
cruris) jöhet szóba. A kezelést iv. kell kezdeni, de létezik oralis alkalmazásra engedélyezett formája is, amelyre
a kezelés krónikus szakaszában át lehet térni.
Danaparoid. Heparán-szulfát (84%), dermatán-szulfát (12%) és kis mennyiségű kondroitin-szulfátok keveréke.

Elsősorban a Xa elleni hatása jelentős. Sc. alkalmazva 100% a biológiai hasznosulása, a vesén keresztül ürül, 25
órás felezési idővel. Mivel a II. típusú HIT esetében képződő antitestekkel nagyon ritka a keresztreakciója,
alkalmas lehet HIT kialakulása esetén az antikoaguláns kezelés folytatására. Legfontosabb mellékhatása vérzés,
hatása nem függeszthető fel protaminnal. Plasmapheresissel távolítható el a szervezetből.
639
gyógyszertana
Pentosan polysulphat. Növényi eredetű (bükkfa kérgéből származó) heparinszerű vegyület, az antithrombin III-
tól függetlenül gátolja a Xa faktort és a thrombint, fokozza a fibrinolízist és az endothelregenerációt. Csökkenti
a vér viszkozitását, gátolja az érfal-simaizomsejt proliferációt. Sc. alkalmazva közel 100% a biológiai
hasznosulása, de oralisan adható formája is létezik. A heparinnál gyengébb a hatása a véralvadásra. Vénás
thrombosisok peri- és posztoperatív profilaxisára használható, naponta 2-szer (oralisan 3-szor) alkalmazva.
2.3.1.3. Direkt trombininhibitorok: hirudin
Kémia . Az orvosi piócából(Hirudo medicinalis) izolált, egyetlen láncból álló, kis méretű (7 kDa) protein,
amelyet intramolekuláris diszulfidhidak stabilizálnak. Az orvosi gyakorlatban használt rekombináns
hirudinkészítmények a lepirudin• és a desirudin, egy szulfátcsoport hiányában különböznek a természetes
hirudintól. Mindennek nincs lényeges következménye sem a farmakodinámiára, sem a farmakokinetikára.
Farmakodinámia . A hirudin az ún. direkt trombingátlók prototípusa, az eddig ismert legerősebb szeletív,
irreverzibilis trombingátló, amely hatását a trombinhoz kötődve, azzal 1:1 arányban enzim-inhibitor komplexet
képezve fejti ki. A trombin mindkét fontos kötőhelyéhez, a katalitikus (aktív) és a szubsztrátfelismerő helyhez is
kötődik. Direkt trombingátlónak azért nevezzük, mert hatása az antitrombin III-tól vagy más közvetítő anyagtól
független. Inaktiválja a thrombusban a fibrinhez kötődött trombint is. Egyéb antikoaguláns proteázokra vagy a
komplementrendszerre nem fejt ki hatást.
Farmakokinetika . A hirudin csak parenteralisan alkalmazható, sc. alkalmazás esetén teljes mértékben
felszívódik. A vesén keresztül ürül, rövid (1–1,5 órás) felezési idővel. Veseelégtelenség természetesen
lényegesen lassúbb kiürüléshez (t1/2: 15–40 óra) és kumulációhoz vezet.
Indikáció . A hirudin elméletileg legfontosabb indikációja antitrombotikus hatás biztosítása HIT esetén.
Emellett szóba jöhet egyéb esetekben is, mind thromboemboliás állapotokban, mind posztoperatív (például
csípőprotézis-beültetés) thrombosisprofilaxisban. Hatásának követésére az aPTI használatos, annak 1,5–3-
szorosára való emelése ajánlott.
Mellékhatások . A hirudinkészítményeket a betegek viszonylag jól tolerálják. Nagy dózisok alkalmazása esetén
vagy thrombocytagátlókkal kombinálva a vérzéses szövődmény veszélye nő. A hirudin enyhén immunogén,
azonban a képződő antitestek nem járnak a heparinhoz hasonló thrombocytopeniával. Időnként allergiás
reakciókat figyeltek meg (pruritus, urticaria). A hirudinnak ellenszere nincs, haemodialysissel vagy
haemofiltratióval távolítható el, amennyiben nem elegendő az adagolás felfüggesztése. A vegyület terhesség és
szoptatás ideje alatt kontraindikált.
2.3.1.4. Egyéb direkt trombininhibitorok
Bivalirudin•. Szintetikus hirudinszerű vegyület, a hirudinhoz hasonlóan mindkét trombinkötőhelyhez kötődik.

Hatása gyorsabban alakul ki, és hatástartama rövidebb, mint a hirudiné, clearance-e nagyobb részt független a
vesétől, ezért potenciálisan kisebb veszélylyel jár az alkalmazása. Iv. infúzióban adható, percutan coronaria-
angioplastica során.
Argatroban. Szintetikus, kis molekulájú trombininhibitor, amely azonban csak a trombin katalitikus (aktív)
helyéhez kötődik. Rövid felezési idejű, kiürülését a vese állapota nem érinti, az a májfunkciótól függ. Iv.
infúzióban adható (aPTI-ellenőrzés mellett) HIT esetén. Zavarja az INR meghatározását, és ezzel az oralis
antikoaguláns terápia ellenőrzését.
Dabigatran etexilate•. Oralisan alkalmazható direkt trombininhibitor, egy prodrug, amelyet a nem specifkus
észterázok bontanak, így jön létre az aktív vegyület. Naponta egyszer alkalmazzuk, a vesén keresztül ürül.
Vénás tromboembóliás szövődmények megelőzésére használható térd- és csípőprotézis műtét után.
Rövid ideig forgalomban volt – első orális trombininhibitorként – a ximelagatran nevű vegyület, amelyet
azonban súlyos májkárosító hatása miatt 2006-ban a gyártó visszavont.
2.3.1.5. Direkt Xa-inhibitorok
Rivaroxaban•. Orálisan alkalmazható vegyület, amelyet naponta egyszer alkalmazunk, indikációs területe vénás
tromboembóliás szövődmények megelőzése térd- és csípőprotézis műtét után. Részben változatlan formában
(30%), részben a májban metabolizálódva a vesén keresztül ürül. További direkt Xa-inhibitorok, mint pl. az
apixaban fejlesztése folyamatban van.
640
gyógyszertana
2.3.2. Szintézisgátló antikoagulánsok (kumarinok, oralis antikoagulánsok)

A XIX. század végén az USA északi államaiban, valamint a szomszédos Kanadában (az addig e célra használt
gabonafélék helyett) egy, a lóheréhez hasonlító takarmányfűfélét, fehér somkórót (Melilotus alba) használtak a
szarvasmarhák takarmányozása, amelyből silótakarmányt készítettek. A XX. század elején az állattenyésztők
időnként az állatok elhullását, az elhullott állatoknál nagyfokú vérzések jeleit tapasztalták. Ez a megfigyelés
vezetett el annak a felismeréséhez, hogy a siló helytelen füllesztése (rothadása) közben a somkóróban lévő
ártalmatlan kumarinszármazékokból biszhidroxikumarin (dicoumarol) alakul ki, amely a bélből felszívódik, és
antikoaguláns hatással rendelkezik. A kumarinokat, a tapasztalatok következményeként, sokáig elsősorban
patkányirtónak használták (ez a felhasználásuk mind a mai napig megmaradt), majd pontosabban tisztázták a
kumarinszármazékok véralvadásgátló hatásmechanizmusát, és az oralis antikoagulánsokat az 1950-es évektől
vezették be a humán terápiába.
Kémia. A kumarinvázon a 4-es pozícióban egy OH-szubsztitúció szükséges az antikoaguláns hatáshoz, azaz az
oralis antikoagulánsok 4-hidroxi-kumarin-származékok. Legfontosabb képviselőik a warfarin•, az
acenocoumarol• és a phenprocoumon. A hasonló hatású 1,3-indandion-származékok mellékhatásprofilja
kedvezőtlenebb, ezért kiszorultak a terápiából.
Farmakodinámia. A kumarinok véralvadásgátló hatása azon alapul, hogy hatásuk következtében a K-vitamin-
dependens véralvadási faktorok: a protrombin, a VII, a IX és a X faktor (valamint a protein C) csak
funkcióképtelen előanyagként szintetizálódnak a májban, és nem tartalmaznak a fiziológiai hatásukhoz
nélkülözhetetlen γ-karboxi-szubsztitúciókat glutaminsav-oldalláncaikon. Enélkül nem tudnak kalciumot kötni,
és ezáltal a foszfolipid-felszínekhez kötődni.
A glutaminsav-karboxilációt katalizáló enzim koenzimként redukált K-vitamint használ. A karboxilációhoz az

energiaforrás a redukált K-vitamin oxidációja K-vitamin-epoxiddá. Az epoxid formából a K-vitaminnak vissza
kell alakulnia redukált hidrokinon formává ahhoz, hogy újabb karboxilációhoz használható legyen. (Minden K-
vitamin-molekula több százszor keresztülmegy ezen a cikluson mielőtt lebomlana). A kumarinszármazékok
elsődleges hatása, hogy a K-vitamin kompetitív antagonistáiként a K-vitamin visszaalakítását gátolják epoxid
formából hidrokinon formává (36.5. ábra). A következmény, hogy nem tökéletes, funkcionálisan inaktív
véralvadási proenzimek képződnek.
36.4. ábra. Az UFH és az LMWH hatásmódja
E hatásmódból következik, hogy a maximális kumarinhatás lassan, 24–36 óra alatt fejlődik ki. (Ennyi idő alatt
fogynak el a korábban szintetizált, funkcionálisan aktív faktorok.) Ezért ha az antikoaguláció sürgető, a kezelés
kezdetén heparin adásával kell a véralvadási rendszer működését gátolni. Mindez például a gyakorlatban úgy
641
gyógyszertana
képzelhető el, hogy egy időben indul a heparin- és a kumarinkezelés, aztán a kumarinhatás megjelenésével
párhuzamosan a heparin lassan elhagyható.
Az említett K-vitamin-dependens alvadási faktorok között a legrövidebb élettartammal (6 óra) a koagulációt

gátló protein C rendelkezik. Ezért a kumarinok hatása e faktorra vonatkozóan teljesedik ki először, ami
potenciálisan a kezelés kezdetén az alvadási rendszer fokozott aktivitásának a veszélyét jelentheti
(kumarinnekrózis, lásd később).
Farmakokinetika . A terápiásan használt kumarinszármazékok (warfarin, acenocoumarol, phenprocoumon)

felszívódása igen jó, biológiai hasznosulásuk oralis adagolás esetén közel 100%. A plazmában fehérjékhez,
elsősorban albuminhoz kötődik a molekulák több mint 90 (a warfarin esetében 99) százaléka. Átjutnak a
placentán, és (a warfarin kivételével) az anyatejben is megjelennek. A májban metabolizálódnak (előzetes
hidroxiláció után vagy anélkül glükuronsavval konjugálódnak), és nagyobb részben a vizelettel, kisebb részben
az epével (enterohepaticus körforgás lehetséges) ürülnek. A felezési idejük jelentős egyéni variabilitást mutat. A
warfarin felezési ideje 25–60 óra (általában 40 óra körüli), ehhez képest az acenocumarol rövidebb (9–24 órás),
a phenprocoumon hosszabb (130–160 órás) felezési idővel rendelkezik. Ennek megfelelően az acenocumarol
hatása alakul ki és cseng le a leggyorsabban (hatástartam kb. 2 nap), mindez a warfarin esetében lassabban
történik (2–5 napos hatástartam), míg a phenprocoumon esetében a leglassúbb (hatástartam 7–14 nap).
Indikáció, klinikai alkalmazás és a hatás monitorozása . A kumarinszármazékok akut mélyvénás thrombosis

és tüdőembolia esetén bevezető heparinterápia után a terápia folytatására, illetve profilaktikusan alkalmazhatók,
emellett, pitvarfibrillatio, műbillentyű-beültetés és szívinfarctus után a thromboemboliás szövődmények
megelőzésére, műtétek (például ortopédiai vagy nőgyógyászati beavatkozások) esetén a vénás thrombosisok
profilaxisára használatosak.
A terápiásan használt vegyületek fenntartó adagjai: warfarin 2–10 mg, acenocumarol 1–12 mg, phenprocoumon
0,75–6 mg. A fenti tág dózistartományok oka a korábban említett jelentős egyéni farmakokinetikai variabilitás,
ezért alkalmazásuk során fontos a hatás követése és a dózis ehhez igazítása. Amennyiben gyorsabban akarjuk
elérni az egyensúlyi plazmaszintet, a terápiát a fenntartó adagot kissé (maximum 2-szer) meghaladó dózisokkal
is kezdhetjük, ilyenkor egy-két nap után térünk át az egyensúlyi plazmaszintet fenntartó adagok alkalmazására.
Ha azonban a beteg előzőleg nem kapott heparint, nem ajánlott nagyobb kezdő adagok alkalmazása (a
kumarinnekrózis fokozottabb veszélye miatt).
A hatásuk követésére a protrombinaktivitás változásának a követése az alkalmas (a cél az, hogy hosszú távú
terápia esetén a protrombinaktivitás a normális 25%-a, de semmiképpen sem kevesebb mint 20%-a legyen). A
protrombinaktivitás mértékére a protrombinidő ad támpontot.
A protrombinidő a következőképpen mérhető. Citráttal antikoagulált plazmához kalciumot és tromboplasztint

adunk a kémcsőben, és mérjük az alvadási időt. A tromboplasztin szöveti faktort és foszfolipideket tartalmazó
agyextraktum, a teszt az extrinsic alvadási út aktivitását jellemzi. Tekintve, hogy a teszthez használt reagensek
és maga a pontos módszer is laborról laborra változik, a teszteredményeket standardizálják: a vizsgált egyén
protrombinidejét nem kezelt, „normális‖ véralvadási funkcióval rendelkező egyénektől gyűjtött referenciavér
protrombinidejéhez viszonyítják. Ez a hányados azonban még mindig nem biztosít egymással biztonsággal
összevethető értékeket, mert a tromboplasztin reagens eltérő érzékenységű lehet. Ezért a reagens forgalmazója
köteles megadni egy ún. ISI- (international sensitivity index) értéket, amely azt mutatja, hogy milyen a
készítmény érzékenysége a WHO standardhoz képest. Ezt az ISI-értéket a hányados (INR, azaz international
normalized ratio) kiszámításánál a következőképpen kell figyelembe venni: INR= (PT beteg/PTreferencia)ISI.
Általában a terápiás célunk az, hogy az INR-érték 1,5–3 között legyen, de vénás thrombosis hosszú távú, kis
dózisú profilaxisa esetén 1,2–1,5 között célérték is előfordul, míg protézisek beültetése vagy ismétlődő
szisztémás embolizáció esetén 3 fölötti INR-érték is kívánatos lehet. Az INR-t eleinte naponta kell
meghatározni, majd ha az egyensúly a kívánt szinten beállt, a teszteket lassan ritkítva eleinte hetente, majd
hosszú terápia esetén akár ennél is ritkábban kell, illetve elegendő meghatározni. Amennyiben heparinterápiáról
térünk át oralis antikoaguláns kezelésre, amint ezt korábban már jeleztük, 4–5 nap átfedés (mindkét szert adjuk)
szükséges, és a heparin csak azután hagyható el, miután az INR legalább 2 egymást követő napon a kívánatos
tartományban van. Az INR-értéket a heparinterápia nem befolyásolja.
Mellékhatások
Vérzés. A kumarinszármazékok leggyakoribb mellékhatása. Enyhébb (például fogíny-, orrvérzés) gyakorisága

10–20%. Súlyosabb belső (gastrointestinalis, genitourinalis) vérzések kevesebb mint 5%-ban fordulnak elő, és
642
gyógyszertana
gyakori, hogy valamilyen alapbetegség (ulcus, tumor) talaján alakulnak ki. A halálos (például intracranialis)
vérzés gyakorisága <1%. A vérzés rizikója jól beállított INR esetén is fennáll, drámaian nő azonban, ha az INR
4 fölé emelkedik. Vérzést természetesen nemcsak a megfelelő terápiás indikációval alkalmazott kumarinok
okozhatnak, hanem oralis antikoagulánsok nem rendeltetésszerű használata (például öngyilkossági kísérlet) és a
kumarin típusú patkányirtó készítményekkel történt mérgezés is hasonló akut komplikációhoz vezethet.
Magzatkárosító hatás. A kumarinkészítmények, mint már említettük, átjutnak a placentán, és teratogén

hatásúak: súlyos malformatiók (például nasalis hypoplasia, chondrodysplasia punctata, központi idegrendszeri
fejlődési zavarok), valamint vérzéses szövődmények kialakulásához, akár a magzat halálához is vezethetnek.
Ezért tilos a használatuk terhesség esetén, ilyenkor heparin a választható alvadásgátló szer.
Kumarinnekrózis. Ritka, de nagyon kellemetlen komplikáció a bőr és a subcutan zsírszövet nekrózisa

(kumarinnekrózis). A terápia 3–8. napja között alakulhat ki, és a hátterében a subcutan zsírszövet
kapillárisainak, venuláinak kiterjedt thrombosisa áll. Először fájdalmas pír jelenik meg az érintett bőrszakaszon,
amely 24 órán belül élesen elhatárolt, kékesfekete nekrotizált területté alakul. Extrém esetben a következmények
drámaiak is (például amputáció) lehetnek. A probléma hátterében valószínűleg az áll, hogy az antikoaguláns
funkciójú protein C szintézisét is gátolják a kumarinok, és ez a faktor gyorsabban elhasználódik, mint a többiek,
azaz a kezelés kezdetén átmenetileg lokálisan fokozott véralvadási hajlam léphet fel (különösen olyan
betegeken, akiknek eleve csökkent a protein C szintje). Hasonló elváltozásokat megfigyeltek K-vitamin-hiány
esetében is. Mivel a kumarinok nekrotikus elváltozásokat precipitálhatnak, HIT esetén a thrombocytaszám
rendeződéséig más alvadásgátló (például hirudin, danaparoid) választandó.
Bár létezik aktivált protein C-t (drotrecogin alfa•) tartalmazó készítmény, az súlyos vérzés veszélyével jár, és
kizárólag súlyos szepszis kiegészítő terápiájaként alkalmazhatjuk. Ilyenkor ugyanis a mikrocirkuláció szintjén
túlzottan aktiválódik a véralvadás, amely szerepet játszik a szepszis során kialakuló szervi elégtelenségek
pathomechanizmusában.
Egyéb mellékhatások. További ritka mellékhatások: allergiás reakciók (urticaria, gyógyszerláz),

gastrointestinalis panaszok (hányinger, étvágytalanság, hasmenés, hasi görcsök), hajhullás, csonttörések után a
gyógyulás lassulása, enyhe transzaminázszint-emelkedés.
A kumarinterápia 3–8. hetében a talpon és a nagylábujj oldalán kékesvörös, néha fájdalmas elszíneződések
alakulhatnak ki, amelyek azonban reverzibilisek, és jellegzetességük, hogy a láb felemelésére elhalványodnak.
A kumarinhatás felfüggesztése . Amennyiben enyhébb vérzés alakul ki, illetve az INR a kívánt terápiás érték
fölött, de 5 alatt van, és a beteg nem vérzik, elegendő lehet az oralis antikoaguláns terápia átmeneti
felfüggesztése, és később kisebb adagokkal, az INR megfelelő beállításával való folytatása. Amennyiben az INR
5–7 fölött van, és vérzés alakult ki vagy fenyeget, K1-vitamin (phytomenadion•) adandó oralisan (5–20 mg
cseppekben) vagy parenteralisan (1–10 mg lassan iv.). A K-vitamin hatása a korábban leírtak értelmében csak
lassan, hosszú órák alatt teljesedik ki. Ezért amennyiben az említetteknél is nagyobb probléma lépett fel
(életveszélyes vérzés, vagy az INR>20), a K-vitamin-terápia (10 mg lassú infúzióban) mellett friss, fagyasztott,
K-vitamin-dependens faktorokat tartalmazó plazma transzfúziójára kényszerülünk, amelynek az ismétlésére is
szükség lehet. A K1-vitamin iv. adása fokozott óvatosságot igényel (lassan adni!), mert anaphylaxiás reakciót,
gyors iv. adás esetén dyspnoét, mellkasi fájdalmat válthat ki, és akár halált is okozhat.
Interakciók. Az oralis antikoagulánsok hatásait befolyásoló tényezők közül az első kézenfekvő lehetőség az
étrend K-vitamin-tartalma. Szervezetünk K-vitamin-szintje azonban nemcsak az étrendtől függ, hanem a K-
vitamint termelő bélbaktériumoktól is, ezért a bélflórát károsító antibakteriális terápia is befolyással lehet a
kumarinok hatásaira. Mindezen túl az oralis antikoagulánsok alkalmazásával kapcsolatban nagyon komoly
gyakorlati probléma, hogy nagyszámú farmakokinetikai vagy farmakodinámiás eredetű gyógyszer-interakcióval
rendelkeznek.
Farmakokinetikai interakciók. A felszívódást, a plazmaalbumin-kötést, illetve a metabolizmust érinthetik. A

felszívódást gátolhatják, így a kumarinok szintjét csökkenthetik, az adszorbens típusú vegyületek, az
antacidumok vagy a cholestyramin.
A kumarinok, mint említettük, nagymértékben kötődnek plazmaalbuminhoz és egyéb fehérjékhez. Ezért azok a
vegyületek, amelyek hasonló tulajdonsággal rendelkeznek (például NSAID), leszoríthatják onnan őket, ezáltal
elvileg fokozhatják a vérzéses szövődmények veszélyét. Mindezek ellenére úgy tűnik, hogy ez a probléma
klinikailag nem nagyon jelentős.
643
gyógyszertana
Fontosabbnak tűnnek a metabolizmus során kialakuló interakciók. A kumarinok metabolizmusát egy sor
vegyület gátolja, jelentősen fokozva a vérzés veszélyét. Ilyen például a phenylbutazon és a sulfinpyrazon
(pirazolonszármazék nem szteroid gyulladásgátlók, amelyek ráadásul a leszorításos interakcióra is képesek), a
metronidazol, a fluconazol, a szulfonamidok, az amiodaron, a disulfiram és a cimetidin.
Léteznek olyan vegyületek is, amelyek enzimindukció révén az oralis antikoagulánsok lebontását felgyorsítják,
így vérszintjüket csökkentik. Klasszikus példák a barbiturátok és a rifampicin, de ilyen hatást fejt ki a
carbamazepin, a phenytoin, a griseofulvin és a haloperidol is.
Farmakodinámiás interakciók. Szinergista vagy antagonista befolyást jelentenek az oralis antikoagulánsok által
létrehozott véralvadásgátló hatásra. A véralvadást gátló egyéb vegyületekkel, thrombocytagátlókkal,
fibrinolitikumokkal együtt adva a véralvadásgátló hatás kifejezettebb lesz. Májbetegség, anabolikus szteroidok a
faktorok termelésének csökkenése, hyperthyreosis a faktorok fokozott turnovere miatt vezethet a kumarinok
hatásának fokozódásához. Bizonyos cephalosporinok (azok, amelyek N-metiltiotetrazol-oldalláncot
tartalmaznak, például cefamandol, cefoperazon) nem csak a bélflórát károsíthatják, hanem direkt gátló hatást is
kifejtenek a K-vitamin-epoxid-reduktázra.
Farmakodinámiás okokból gátolja a kumarinok hatását a K-vitamin mellett a hypothyreosis (a faktorok csökkent
turnovere), erőteljes diuretikus terápia (a faktorok koncentrációja) és a kortikoszteroidok (a faktorok
termelésének fokozása).
Genetikai polimorfizmus. A populáció egy igen kis része (néhány esetet írtak le) örökletes módon rezisztens a
kumarinokra, valószínűleg a K-vitamin-epoxid-reduktázt kódoló génben történt mutáció miatt, míg a populáció
átlag 10%-a (az europid embertípus esetén 10–20%) fokozottan érzékeny warfarinra, az ő esetükben a warfarint
lebontó enzim (CYP2C9) genetikai okból csökkent aktivitása felelős a jelenségért.
Kontraindikációk . Abszolút kontraindikáció a terhesség és az aktív vérzés. Amint a heparin esetében, a

kumarinok esetében is relatív kontraindikáció minden olyan állapot, amely fokozza a vérzéses szövődmény
esélyét, illetve amelyben a vérzéses szövődmények különösen súlyos komplikációkat válthatnak ki.
2.3.3. Fibrinolitikumok (trombolitikumok)

A thrombusok feloldása céljából a legkézenfekvőbbnek tűnő megoldás plazmin adása, amellyel az 1950-es
években kísérleteztek, de nem vált be, elsősorban a plazmában lévő plazmininhibitorok, a súlyos allergiás
reakciók és egyéb, például tárolási nehézségek miatt. Ezért erre a célra a szervezet saját fibrinolitikus
(plazminogént plazminná alakító) rendszerének azóta megismert direkt vagy indirekt stimulálóit alkalmazzuk.
Az ilyen hatással rendelkező vegyületek iv. adva általános fokozott fibrinolitikus állapotot hoznak létre, és mind
a védő hatású, vérzést elhárító thrombusokat, mind a patológiás thromboembolusokat feloldják. Mindazonáltal a
fibrinolízis általános serkentése fokozottabban érvényes a régebbi (első generációsnak is nevezett),
sztreptokináz, illetve urokináz alapú vegyületekre, amelyek mind a keringő, mind a fibrinhez kötött
plazminogént aktiválják. Velük szemben a szöveti plazminogén aktivátorok (az újabb, második generációs
fibrinolítikumok) elsősorban a fibrinhez kötött plazminogénre hatnak, ami a képződő thrombusra korlátozódó
fibrinolízist eredményez, és kevésbé vezet a rendszer szisztémás aktiválásához.
2.3.3.1. Fibrinolitikus hatású vegyületek
Sztreptokináz. A streptokinase• egy láncból álló polipeptid (47 kDa), a Streptococcus haemolyticus termeli.
Önmagában nincs enzimaktivitása, viszont a plazminogénnel aktivátor komplexet képezve, annak
konformációját megváltoztatva képes a plazminogént arra késztetni, hogy további plazminogénmolekulákat
plazminná alakítson. E hatásmód hátránya, hogy nagy koncentráció alkalmazása esetén elvileg előfordulhat,
hogy az aktivátor komplex kialakításához annyi plazminogént használódik el, hogy nem marad elegendő szabad,
plazminná alakítható plazminogén. A másik probléma, hogy hatására a keringő plazminogén is plazminná
alakul, ami a vérben a fibrin és fibrinogénlebomlási termékek nagy koncentrációjához vezet. A
fibrinogénlebomlási termékek mind a fibrinpolimerizációt, mind a thrombocytafunkciót gátolják, ami azt
eredményezi, hogy a hatás a legkevésbé sem marad a thrombusra lokalizált.
A streptokinase csak iv. infúzióban alkalmazható, felezési ideje igen rövid: 20–40 perc. Mivel mindannyian,
életünkben többször is, átesünk Streptococcus-fertőzésen, plazmánkban olyan ellenanyagok vannak, amelyek
inaktiválják a Streptococcusban képződött proteint. Ezért a kezelés bevezetéseként ezek neutralizálása
érdekében egy nagyobb adag alkalmazására lehet szükség. A kezelés következtében 1–2 héten belül magas
644
gyógyszertana
antisztreptokináz-antitest titer alakul ki, ami a következő 6–12 hónapban hatástalanná teszi a streptokinase-t.
(Helyette urokináz vagy szöveti plazminogén aktivátor adható).
Anistreplase.Az anistreplase (APSAC: anysoilated plazminogen-streptokinase activator complex) tisztított

humán plazminogén és a bakteriális eredetű sztreptokináz 1:1 arányú (aktivátor) komplexe.
Mivel a komplexet a vérben az α2-antiplazmin gyorsan inaktiválná, ettől megvédendő, a komplex

plazminogénjének aktív centrumához p-ánizssavat kötöttek. A komplex ennek ellenére képes a fibrinhez kötődni
(a fibrinkötődéshez szükséges lizin-kötőhelyet az ánizssav kötése szabadon hagyja), a fibrin lehasítja róla az
ánizssavat, és a komplex képes lesz további plazminogének aktiválására. Bár az ánizssav a vérben spontán is
lehasad a komplexről, az anistreplase a vérrögre elvileg egy kicsit nagyobb szelektivitást mutat és hatékonyabb,
mint a sztreptokináz. A klinikai eredmények mégsem igazolták elméleti előnyeit, és jelentőségét nagyrészt
elvesztette.
Fibrinolitikumok
•A fibrinolitikumok (trombolitikumok) a plazminogén→plazmin átalakulást fokozzák és így a thrombus

feloldásához vezetnek.
•Iv. alkalmazhatók akut szívinfarctus, mélyvénás thrombosis, tüdőembolia, perifériás érelzáródás és ischaemiás
stroke (szigorú kritériumok alapján) kezelésére. A kezelés elkezdésének csak a thromboemboliás esemény
bekövetkeztétől eltelt rövid idő esetén van értelme (max. néhány óra).
•Minden fibrinolitikus kezelést antikoaguláns és ha szükséges, thrombocytagátló kezelésnek kell követnie, hogy
megakadályozzuk a rethrombotisatiót.
•A sztreptokináz Streptococcusok által termelt polipeptid, amely önmagában nem rendelkezik enzimaktivitással,
a plazminogénnel aktivátor komplexet képezve fokozza a plazminogén→plazmin átalakulást.
•Az urokináz emberi vizeletből izolált enzim, önmagában is aktív.
•A szöveti plazminogén aktivátor (alteplase) az endothelsejtek által termelt enzim, önmagában is aktív, az
előzőkhöz képest kevésbé vezet a fibrinolitikus rendszer szisztémás aktiválásához.
•A fibrinolitikus terápia jellemző szövődménye a vérzés, emellett a testidegen sztreptokináz allergiás reakciókat
okozhat.
Staphylokinase.Eredetileg Staphylococcus aureusból izolált, 136 aminosavból álló (15,5 kDa) protein, amelyet
újabban rekombináns technikával állítanak elő. Önmagában enzimatikusan nem aktív, a plazminogénnel 1:1
arányban komplexet képez, de – szemben a sztreptokináz-plazminogén komplexxel – aktívvá csak akkor válik,
ha a komplexben lévő plazminogén plazminná (és így a komplex staphylokináz-plazmin komplexszé) alakul.
Előnye lehet, hogy a komplexet a plazmában az α2-antiplazmin gyorsan inaktiválja, ezért szisztémás
plazminogénaktiváláshoz kevésbé vezet, az aktiválás elsősorban a fibrinfelszínen megy végbe. A populációban
(a sztreptokinázhoz képest) kevésbé gyakori az ellene irányuló antitestek jelenléte.
Urokináz. Az urokinase• emberi vizeletből izolált enzim, amely vesesejtkultúrából is izolálható, illetve újabban
géntechnológiai eljárással is előállítják. Egyláncú prourokináz (saruplase) formájában különböző sejtek
termelik, a plazmában tripszin, kallikrein vagy plazmin kettéhasítja, és a két lánc diszulfidhíddal összekapcsolva
nyeri el végleges formáját.
Hatása elsősorban abban különbözik az előzőkétől, hogy önmagában is aktív szerin-proteáz, a plazminogént
direkt módon (előzetes komplexképzés nélkül) plazminná alakítja. Az utóbbi években derült ki, hogy urokináz
bizonyos proteázok hatására egy kisebb molekulatömegű (enzimatikusan továbbra is aktív) urokináz formává
alakítható. Míg a nagy molekulatömegű forma nem mutat szelektivitást a fibrinhez kötődött plazminogénhez,
addig a kis molekulatömegű variáns szelektív a thrombusban található plazminogénre. Az urokináz felezési
ideje 15 perc, iv. infúzió formájában alkalmazható. Mivel nem testidegen anyag, nem képződnek ellene
antitestek.
Szöveti plazminogén aktivátor. Elsősorban endothelsejtek által termelt, különböző emberi szervekben és
szövetekben megtalálható szerin-proteáz, amely a plazminogént direkt módon plazminná alakítja. Egy fibrin-
kötőhellyel is rendelkezik, és a fibrinhez kötött plazminogénen néhány százszor nagyobb az aktivitása, mint a
645
gyógyszertana
keringő formán, ezért kevésbé vezet a fibrinolitikus rendszer szisztémás aktiválásához. A keringésben a PAI-1
gyorsan inaktiválja.
Terápiásan géntechnológiai módszerrel előállított formáját, az alteplase•-t használják. Felezési ideje néhány
perc, iv. infúzió formájában alkalmazható.
A reteplase és a tenecteplase a szöveti plazminogén aktivátor rekombináns technikával előállított mutánsai. A

reteplase egy deléciós mutáns, az alteplasenál néhány aminosavval és alegységgel kevesebbet tartalmaz. A
hiányzó alegységek közül az egyik egy nagy affinitású fibrin-kötőhely, azaz a reteplase fibrinszelektivitása
kisebb, mint az alteplase-é. Hatása azonban gyorsabb és erőteljesebb. PAI-1 inaktiválja. Az alteplasenál kicsit
hosszabb (15–18 perc) a felezési ideje. Előnye, hogy két iv. bolusinjekció elegendő belőle, nem szükséges
folyamatosan infundálni.
A tenecteplase három célzott pontmutáció következtében rezisztens a PAI-1 gátló hatására. Hosszabb a felezési
ideje, egy bolusinjekció megfelelő hatást biztosít.
2.3.3.2. A fibrinolitikumok klinikai alkalmazása és jellemzőik
Alkalmazás. A fibrinolitikumok jellemző indikációi: akut szívinfarctus, mélyvénás thrombosis, tüdőembolia,

perifériás érelzáródás, ischaemiás stroke (szigorú kritériumok alapján). Akut szívinfarctus esetén a perkután
coronariaintervenciók (PCI) előnyt élveznek a thrombolízissel szemben, annak alkalmazása akkor indokolt, ha a
PCI nem elérhető. Fontos, hogy a kezelés elkezdésének csak a thromboemboliás esemény bekövetkeztétől eltelt
rövid idő esetén van értelme, például az alteplase-terápiát myocardialis infarctus esetén 3–6, esetleg max. 12
órán belül, stroke esetén 3 órán belül el kell kezdeni. Minden fibrinolitikus kezelést antikoaguláns, és ha
szükséges, thrombocytagátló kezelésnek kell követni, hogy megakadályozzuk a rethrombotisatiót.
A streptokinase adagja szívinfarctus kezelése során 1,5 millió NE/óra, 1–3 órán át, perifériás véna- vagy
artériaelzáródás rövid időtartamú thrombolysise esetén 1,5 millió NE/óra legalább 6 órán át. A 6 órás iv. infúzió
a következő napon megismételhető. Véna- vagy artériaelzáródás streptokinase-zal való hosszú időtartamú
thrombolysise során 100 ezer NE/óra adagot adunk 1–5 napig. A streptokinase-kezelés maximális időtartama 5
nap. Kisebb fenntartó adagok alkalmazása esetén a kezelést indíthatjuk 250 000 NE rövid idő (20–30 perc) alatti
infúziójával.
Az alteplase adagolási sémája infarctus esetén: 15 mg kezdő bolusként, majd 50 mg 30 perc alatt, utána 35 mg
60 perc alatt (90 perces protokoll), vagy 10 mg bolus, 50 mg/első óra, aztán 10 mg/30 perc 100 mg összdózisig
(3 órás protokoll). Tüdőembolia kezelése során az alteplasee adagja 10 mg bolus iv. injekció, aztán 90 mg 2 óra
alatt infúzióban, míg stroke esetén a maximális adag 90 mg/60 perc, amelynek a 10%-a adható kezdő bolus
formájában.
Amennyiben a vegyületeket módunkban áll célzottan a thrombotizált területre, intraarterialisan alkalmazni,

természetesen sokkal inkább lokalizált fibrinolitikus hatás elérésére nyílik mód. Ebben az esetben természetesen
másfajta adagolási séma szerint adjuk őket, ennek részletes ismertetése azonban meghaladja könyvünk kereteit.
Mellékhatások
Vérzés. A fibrinolitikumok legfontosabb szövődménye a vérzés (a halálos vérzés gyakorisága 0,5%, de kisebb-
nagyobb vérzések a kezelt betegek 15%-ában felléphetnek), amely terápiájára viszont a fibrinolízist gátló szerek
(lásd később) alkalmasak. Rövidebb fibrinolitikus terápia (1–3 óra például szívinfarctus kezelése esetén)
kevesebb vérzéses komplikációt okoz, mint amikor 12 óráig, vagy napokig adjuk a fibrinolitikumokat. Az
alteplasee a streptokinase-hoz képest ritkábban okoz nagy vérzéssel járó szövődményt.
Allergia. A streptokinase a vérzésen kívül túlérzékenységi reakciókat (allergiás reakciók, láz, hidegrázás - ritkán
akár anaphylaxiás shock is) okozhat.
Kontraindikációk. Aktív vérzés, haemorrhagiás betegségek, 3 hónapon belül történt agyvérzés, súlyos
gastrointestinalis vérzés, 10 napon belül végzett sebészi beavatkozás (ideértve a biopsziát is), súlyos trauma,
akut pericarditis, súlyos hypertonia, aortaaneurysma esetén nem alkalmazzuk a fibrinolitikumokat, illetve
alkalmazásuk esetén vérvétel, im. injekció, biopszia kerülendő. További kontraindikációjuk a bakteriális
endocarditis és mitralis stenosis pitvarfibrillatióval. A streptokinase további kontraindikációja az ismert
túlérzékenységi reakció.
646
gyógyszertana
2.4. Vérzéscsillapítók
A vérzéscsillapító vegyületek fokozhatják a véralvadást, gátolhatják a fibrinolízist, illetve lehetnek egyszerűen
érszűkítő vagy fehérjedenaturáló, érelzáró anyagok. Alkalmazási módjuk szerint megkülönböztethetünk lokális
és szisztémás vérzéscsillapítókat.
Lokálisan alkalmazott vérzéscsillapítók
Fehérjedenaturáló vegyületek. Adsztringens hatásuk van. Ilyen például a vas(III)klorid-oldat, a kálium-

alumínium-szulfát (timsó), a krómoxid vagy a híg hidrogénperoxid oldat. Valószínűleg a denaturált proteinek
zárják el az ereket, és ezért csillapítják a vérzést a kis ereken és a kapillárisokon.
Nagy molekulájú anyagok. Ilyen például a kollagén, a zselatin (felszívódó zselatinszivacs) vagy a fibrinhab
(lokálisan alkalmazott fibrinné alakuló fibrinogen•). Ezek felszíni tulajdonságaiknál fogva aktiválják az intrinsic
alvadási utat. Lokális trombin is fibrinképzéshez vezet, a lokális fibrinkészítmények thrombin•-t (például
fibrinogen, trombinszivacs), XIII faktort (plasminogen•) és egyéb összetevőket (például fibronektin•) is
tartalmazhatnak.
Vasoconstrictorok. Adrenalin (epinephrin•) vagy noradrenalin lokális vasoconstrictor hatásukkal járulhatnak

hozzá a vérzés csillapításához.
2.4.1. Szisztémásan alkalmazott vérzéscsillapítók

2.4.1.1. Véralvadási faktorok pótlása
A véralvadás fokozásának (pontosabban helyreállításának) igényét jelentik azok a speciális esetek, amikor
örökletes betegség vagy egyéb kóros állapot következtében véralvadási faktor(ok) hiánya vagy csökkent
működése alakul ki, és a vérzés a csökkent véralvadás következménye. Legismertebb ilyen örökletes betegségek
a hemophilia A (VIII faktor hiány) és a hemophilia B (IX faktor hiány), de spontán vérzés alakul ki, ha bármely
fontosabb véralvadási faktor aktivitása a normális aktivitás 5–10%-a alatt van.
A véralvadási faktorok hiányának pótlására szóba jöhet friss fagyasztott plazma, cryoprecipitatum, plazmából
származó, hővel/detergenssel kezelt, illetve rekombináns faktor koncentrátumok alkalmazása. A biológiai
eredetű készítmények esetében még a legkörültekintőbb eljárással sem lehet teljesen kizárni a fertőzésveszélyt
(különös tekintettel a vírusfertőzésekre). Ezért mindig gondos mérlegelést igényel a terápia szükségessége.
Friss fagyasztott plazma. A legtöbb alvadási tényezőt – például II, V, VII, X, XI, XIII faktor, antitrombin III,
protein C, fibrinogén – az eredeti koncentráció legalább 70%-ában tartalmazza. Vérvételt követően 6–24 órán
belül megfagyasztva, –18 (de inkább –25 °C) alatt tárolják. Azonnali vérzéscsillapító hatás elérésére, súlyos
faktorhiányban (például DIC, kumarintúladagolás stb.) használható, mindig vércsoportazonos plazmát kell adni.
A fertőzésveszély mellett mellékhatásként, nagyobb mennyiségek bevitele esetén a citrátreakció
(hypocalcaemia) lehetősége érdemel említést, valamint a plazmában lévő komplement az esetleges autoimmun
alapbetegséget ronthatja.
Cryopraecipitatum. Ha a fagyott plazmát lassan olvasztják ki, a maradék ún. cryopraecipitatumban található a
VIII-as faktor aktivitás zöme, de vWF-t, XIII faktort, fibrinogént is tartalmaz. Régebben haemophilia és von
Willebrand-betegség kezelésére, fibrinogén pótlására (például DIC-ben) alkalmazták, ma inkább a további
koncentráláshoz előanyag.
Faktorkoncentrátumok. A faktorkészítmények között közepesen tiszta, igen tiszta és ún. nagyon nagy
tisztaságú, biológiai eredetű, valamint rekombináns technikával előállított készítményeket különböztetünk meg.
A haemophilia A és haemophilia B kezelésére VIII faktort (factor VIII•, factor VIII recombinant•), von
Willebrand-faktort (factor von Willebrand•) és IX faktort (factor IX•, nonacog alfa•) tartalmazó készítmények
állnak rendelkezésre. A faktorhiányos állapotok kezelése lehet szükség szerinti (vérzés vagy vérzésveszély
esetén), illetve a megelőzést célzó faktorpótlással. Az előbbieken túl elérhető a rekombináns technikával
előállított VIIa faktor(eptacog alpha•) készítmény, amely VII faktor hiányos betegek, illetve súlyos
haemophiliások vérzéscsillapításán kívül csökkenti a thrombocytopathiás és a thrombocytopeniás
vérzékenységet is. A K-vitamin-dependens faktorok hiánya vagy kumarintúladagolás esetén használhatók azok
a készítmények, amelyek a hiány pótlásához szükséges faktorokat (factor II•, factor VII•, factor IX•, factor X•)
együtt tartalmazzák. Bár a XIII-as faktor veleszületett hiánya igen ritka, súlyos májbetegségben, leukaemiákban
647
gyógyszertana
szerzett formája előfordulhat. Pótlására a XIII faktor készítmény mellett friss fagyasztott plazma is használható.
Veleszületett és szerzett hypofibrinogenaemia esetén fibrinogen• koncentrátumot alkalmazhatunk.
2.4.1.2. A thrombocyták pótlása – thrombocyta-koncentrátumok
Elvileg előállítható több donortól származó, teljes vérből nyert készítmény, de korszerűbb és sokkal kevesebb
kockázattal jár az apheresissel előállított, egyedi thrombocyta-koncentrátum használata. Ez utóbbit egy donorból
állítják elő, fehérvérsejt-kontaminációja igen csekély, vörösvérsejtek benne nem mutathatók ki. Szűrt
thrombocytákra van szükség transzplantáció előtt, tartós, ismételt thrombocyta-szubsztitúció során, vagy ha
különösen fontos, hogy kiküszöböljük a cytomegalovirus-fertőzést. Különleges esetekben (például csontvelő-
átültetés előtt, koraszülötteknél stb.) a készítmény irradiálása is indokolt lehet.
Amegakaryocytás, súlyos thrombocytopeniában, például citosztatikus kezelések, leukaemiák során,

thrombocytopathiákban vérzés során, illetve műtéti előkészítés részeként jöhetnek szóba. Használatuk során
kórokozók (vírusok) átvitele, allergia, anaphylaxia veszélye nem küszöbölhető ki teljesen. Az AB0-
kompatibilitásra, különösen, ha ismételt thrombocytapótlásra lehet számítani, mindenképp törekedni kell, de
nem feltétele a sürgős szubsztitúció kivitelezésének. Immun thrombocytopeniában, DIC-ben, megakaryocytás
thrombocytopeniában adásuk nem javallt.
2.4.1.3. Fibrinolízis-gátlók
Amennyiben fokozott fibrinolízis alakult ki, a vérzés vagy a vérzésveszély elhárítása céljából fibrinolízis-
gátlókat alkalmazhatunk. Természetesen ez a helyzet akkor is, ha a túladagolt trombolitikumokkal mi magunk
váltottuk ki a kórosan fokozott fibrinolízist.
Antifibrinolitikus ω-aminokarbonsavak. Szintetikus vegyületek, amelyek a lizinnel szerkezeti hasonlóságot

mutatnak. A fibrinnel versengenek a plazminogén, illetve a plazmin lizinkötő helyeiért, elfoglalva a lizin-
kötőhelyeket, hozzáférhetetlenné teszik azokat a fibrinmolekula lizinje számára. Elsőként az ε-
aminokapronsavat (aminocapronic acid•) vezették be a terápiába, majd felfedezték a p-aminomethylbenzoesav
és a tranexámsav (tranexamic acid•, az aminokapronsavnál 5–10-szer erősebb) fibrinolízist gátló hatását is.
Mindezek a vegyületek oralisan adhatók, a bélből gyorsan felszívódnak (biológiai hasznosulás 40–60%), de
gyorsan ki is ürülnek (néhány óra alatt változatlan formában a vizelettel), ezért naponta többször kell adni őket.
Szükség esetén természetesen adhatók im. vagy iv. (lassú injekció vagy infúzió formájában) is.
Az aprotinin• bázikus egyláncú polipeptid, amelyet marhatüdőből állítanak elő. A plazmin mellett a tripszint és
a kallikreint is gátolja. A szabad plazminon túl a sztreptokináz-plazmin komplexre is hatásos. Oralisan nem hat,
a kezdeti telítő dózis után tartós infúzióban adjuk. Adagját ún. kallikreininaktivációs egységben (KIU) adjuk
meg, 125 KIU elég a plazmin, ennek kb. 3-4-szerese a kallikrein gátlásához. Az utóbbi időben elérhetővé váltak
a rekombináns technikával előállított aprotininkészítmények.
A fibrinolízis-gátló kezelés indikációi. Felhasználási területük a lokális és generalizált kórosan fokozott

fibrinolízis esetei. Szóba jöhetnek nőgyógyászati (menorrhagia és metrorrhagia, intrauterin eszköz melletti
vérzés), szülés során fellépő vérzések kezelésére, de fül-orr-gégészetben, fogászatban, szemészetben
(hyphaema) és urológiai műtétek esetén is. Haemophilia és egyéb vérzékenységek kiegészítő terápiájára,
intracranialis aneurysma rupturája után az újabb vérzések megelőzése, a gyomor-bél huzam felső részéből
származó és az alsó húgyúti vérzések, prostatectomia kiegészítő kezelésére is használatosak. A tranexámsavat,
az aprotinint sikerrel alkamazták a szívsebészetben is.
Alkalmazásukkal kapcsolatban általában érvényes, hogy olyan vérzéseket célszerű velük csillapítani, ahol nem
kell tartani az üreg alvadékkal való eltömeszelődésétől és következményes szervkárosodástól (tehát például a
felső húgyutak vérzéseiben nem alkalmazandók).
A fibrinolízis-gátlók mellékhatásai. Ritka mellékhatásaik a hányinger, a hasmenés, az átmeneti

vérnyomásesés, de myopathiát, myoglobinuriát, sőt központi idegrendszeri tüneteket (görcs, delirium) is
okozhatnak. Az állati eredetű aprotininnel kapcsolatban nagyon ritkán (<0,5%) anaphylaxiás reakciót is
megfigyeltek. Túladagolásuk esetén a thrombosis kockázata nő.
2.4.1.4. A véralvadást egyéb módon fokozó vegyületek
A desmopressin• a vazopresszin analógja, amely nem rendelkezik annak érszűkítő hatásával, viszont az
antidiuretikus hatása erőteljesebb annál. Emellett – átmenetileg – fokozza az endothelből a VIII faktor-von
Willebrand-komplex felszabadulását, és emeli annak szintjét. Fokozza a szöveti plazminogén aktivátor
648
gyógyszertana
felszabadulását is, azaz a haemostasisra egyidejűleg, egymással ellentétes irányú hatásai vannak. Mivel a VIII
faktor szintézisére nem hat fokozólag, nem célszerű gyakran ismételni, mivel ilyenkor a szöveti plazminogén
aktivátor felszabadító hatás kerül előtérbe, vagyis még fokozhatja is a vérzékenységet.
Szóba jöhet a használata enyhe haemophilia A-ban, illetve von Willebrand-betegségben. Javasolt egyéb
vérzékenységekben is, így thrombocytopathiákban, uraemiában, májcirrhosisban (például biopszia előtt), illetve
megkísérelhető minden ismeretlen okból megnyúlt vérzésidő esetén.
Mellékhatásként fejfájást, hányingert, gyomortáji fájdalmat, hasi görcsöket, arckipirulást, vérnyomásesést

okozhat, nagyon ritkán koponyaűri nyomásfokozódáshoz vezethet. Túladagoláskor hyponatraemia, vízretenció
léphet fel. Hypertoniában és coronariabetegségben fokozott óvatosságot igényel. Kontraindikációi: instabil
angina, szívelégtelenség; a von Willebrand-betegség bizonyos altípusaiban (IIb, III) nem hatékony.
Terhességben, szoptatásban lehetőleg kerülendő, de nem abszolút ellenjavallt. Ellenszere nincs, tünetek
jelentkezésekor az infúzió megszakítandó.
K-vitamin. A II, VII, IX, X. alvadási faktor teljes értékű szintéziséhez szükséges (lásd előbb). Zsírban oldódó
vitamin, mely elsősorban a zöldségfélékben található (K1: phytomenadion•), de a normális bélflóra is képezi (K 2:
menaquinon). A szintetikus K3-vitamin (menadion) hematológiai és a májat érintő súlyosabb mellékhatások
veszélye miatt a humán terápiában nem használatos. Felszívódásukhoz epesavas sókra van szükség. Hatásuk
órák (kb. 6 óra) múlva kezdődik és csak több mint 24 óra múlva teljesedik ki.
A K-vitamin (csak a K1 forma hatásos) kumarintúladagolásban jön szóba, ha az INR magas (>5–7),
vérzésveszély van, de fontos szem előtt tartani, hogy a K-vitamin nem függeszti fel azonnal a kumarinok
hatását. A kumarinhatás felfüggesztésével kapcsolatos részletesebb tudnivalókat lásd az antikoagulánsok
leírásánál. Rutinszerű (általában oralis) K-vitamin-pótlásban részesül minden újszülött, emellett alkalmazhatjuk
a K-vitamint (oralisan, indokolt esetben im. vagy iv.) súlyos májelégtelenségben, felszívódási zavarokban, a
bélflóra (például antibiotikum-kezelést követő) károsodásakor, tartós parenteralis táplálás során.
Konjugált ösztrogének. Az ösztrogénkészítmények közül hemosztatikus indikációval alkalmazásra kerülhetnek

az ún. equin ösztrogének, amelyet eredetileg terhes kancák vizeletéből állítottak elő, és kb. 50–60% ösztron-
szulfátot és 20–30% equilin-szulfátot tartalmaznak. A fogamzásgátlóként használt gesztagén + ösztrogén
kombinációk ugyancsak alkalmazhatók. Pontos vérzéscsillapító hatásmechanizmusuk nem ismert, az
ösztrogének véralvadásra kifejtett hatásait lásd a 49. fejezetben. Szóba jöhetnek sebészi és kissebészeti
gyakorlatban pre- és posztoperatív, kapilláris és parenchymás vérzések esetén, de hatásukat objektív, ellenőrzött
vizsgálatok nem dokumentálják. Tekintve, hogy ilyenkor a fogamzásgátló dózisnál nagyobb adagokra van
szükség, tartósabb alkalmazásnál szokásos mellékhatásaik (cardiovascularis komplikációk,
endometriumcarcinoma) fokozott veszélyével kell számolni.
Az etamsylat• valószínűleg a vérlemezkék endothelhez történő adhéziós képességét javítva és a kapillárisok

rezisztenciáját helyreállítva csökkenti a vérzésidőt és a vérzékenységet. Nem hat a koagulációs kaszkádra és a
fibrinolitikus rendszerre. Oralisan vagy iv. alkalmazhatjuk kisebb (fül-orr-gégészeti, nőgyógyászati, urológiai,
fogászati stb.) műtétek alatt és után szivárgó vérzés, valamint bármely eredetű vagy lokalizációjú kapilláris
vérzés (például haematuria, metrorrhagia, menorrhagia, epistaxis stb.) megelőzésére illetve kezelésére.
Irodalom
Bates, S. M., Ginsberg, J. S.: Treatment of Deep-Vein Thrombosis. N. Engl. J. Med. 351:268–277, 2004.
Glusa, E., Pindur, G.: Pharmakologie der Hämostase – antithrombotische und blutstillende Therapie. In:
Aktories, K., Förstermann, U., Hofmann, F., Starke, K. (eds): Allgemeine und spezielle Pharmakologie und
Toxikologie. 9. Auflage. Elsevier, München, 2005.
Hambleton, J.: Drugs used in Disorders of Coagulation. In: Katzung, B. G. (ed.): Basic and Clinical
Pharmacology. 9th Ed. Lange Medical Books/McGraw-Hill, New York, 2004.
Lange, R. A., Hillis, L. D.: Antiplatelet Therapy for Ischemic Heart Disease. N. Engl. J. Med. 350:277–280,
2004.
Pflieger Gy., Blaskó Gy.: A vér és a vérképzés gyógyszertana. In: Fürst Zs. (szerk.): Farmakológia. Medicina
649
gyógyszertana
Schulman, S.: Care of Patients Receiving Long-Term Anticoagulant Therapy. N. Engl. J. Med. 349:675–683,
2003.
Shapiro, S. S.: Treating Thrombosis int he 21st Century. N. Engl. J. Med. 349:1762–1764, 2003.
650
8. fejezet - VIII. Vitaminok
37. Vitaminokról általában. Zsíroldékony vitaminok
38. Vízoldékony vitaminok
1. 37. Vitaminokról általában. Zsíroldékony vitaminok

Timár Júlia
A vitaminok a táplálék útján kis mennyiségben a szervezetbe bejutó szerves anyagok, melyek jelenléte
nélkülözhetetlen az emlősök számára fontos élettani folyamatok fenntartásához. Újabb elnevezés szerint
vitamereknek nevezzük azokat a vitaminokat, amelyek többféle kémiai formában (például pyridoxin, pyridoxal,
pyridoxamin – B6-vitamin) vagy prekurzor formában (például karotin – A-vitamin) fordulnak elő.
A vitaminokat általában nagybetűkkel szokták megjelölni, de használják a jellegzetes hatásukat kifejező

neveket, sőt – újabban egyre gyakrabban – a kémiai elnevezéseket is.
Oldékonyságuk alapján két csoportjukat különböztetjük meg:
• Zsírban oldódó vitaminok. Jellemző rájuk, hogy a szervezetben felhalmozódnak és túladagolásuk

hypervitaminosishoz vezethet.
• Vízben oldódó vitaminok. Gyors felszívódás és gyors kiürülés jellemző rájuk, a szövetek megfelelő
vitamintelítettségéhez ezeknek az anyagoknak a folyamatos felvétele szükséges. A vízoldékony vitaminok
általában fontos sejtfermentek alkotórészei; egy részük foszforiláció (például a thiamin) vagy purin/pirimidin
nukleotidokhoz való kapcsolódás révén (például a nikotinsav) alakul át hatékony molekulává. Az utóbbi időben
egyes vízoldékony vitaminok zsíroldékony formáját is előállították, ilyen molekula például a benfotiamin,
amelynek biológiai hatékonysága jobb, mint az eredeti vitaminé.
Ha a szervezet vitaminigénye nagyobb, mint a vitaminbevitel, hypovitaminosis fejlődik ki, melynek tünetei a
vitamin bevitelével – ha még nem alakultak ki irreverzibilis elváltozások – gyorsan és eredményesen
megszüntethetők. Teljes vitaminhiány (avitaminosis) nagyon ritka; a fontosabb vitaminok teljes hiánya halálos
következményekkel járhat.
Primer módon kialakuló hypovitaminosisról beszélünk, ha a bejutott vitamin mennyisége kevesebb a

táplálékfelvétel csökkenése (idős, leromlott állapotú betegek, krónikus alkoholisták, stb.) vagy a táplálék
összetételének megváltozása (például fogyókúra) miatt. Szekunder módon alakulhat ki hypovitaminosis
felszívódási zavarok (gyomor-, bélhurut, sárgaság, krónikus alkoholizmus) miatt. A bélbaktérium-flórát
megváltoztató antimikrobás kezelés a K-vitamin és a biotin szintézisének csökkenése révén eredményezheti
ezek hypovitaminosisát. Ugyancsak szekunder hypovitaminosishoz vezethet a megnövekedett vitaminszükséglet
(terhesség, szoptatás, lázas állapot, hyperthyreosis, elhúzódó betegségek, stb.).
Általában az egy vagy csak néhány vitaminra szorítkozó hypovitaminosis előfordulása ritka. Enyhe
vitaminhiányos állapot kezelésére, illetve profilaxisára elsősorban vitaminkombinációkat alkalmazunk, melyek
– különösen az ún. multivitaminok egy része – a vitaminok mellett ásványi anyagokat is tartalmaznak. Ezek a
készítmények az ismert vagy feltételezett napi szükségletnek többé-kevésbé megfelelő fiziológiai mennyiséget
tartalmazzák; kifejezett hypovitaminosis esetén ennél nagyobb adagokra is szükség lehet.
Az utóbbi időben előtérbe került egyes – vízoldékony – vitaminok nagyobb, ún. farmakológiaimenynyiségben
való alkalmazása, például nagy dózis C-vitamin adagolása fertőzésben az immunrendszer stimulálása céljából,
vagy a B-vitamin-családba tartozó, neuroprotektív hatásúnak tartott B 1-, B6- és B12-vitamin együttes adagolás
neuropathia kezelésére. Ezeknek a nagy dózisoknak a valódi terápiás hatékonysága jelenleg még kérdéses.
Az E-vitamin, a C-vitamin és az A-vitamin, illetve a táplálékban előforduló előanyaga, a b-karotin, antioxidáns

hatású. A szervezetet károsító aktív gyökök képződésének csökkentése és ily módon esetleges protektív
jelentőségük cardiovascularis betegségekben vagy carcinogenesisben jelenleg is intenzív kutatás tárgya.
651
VIII. Vitaminok
A vitaminokat egyes jellegzetes esetekben önállóan alkalmazzuk, például K-vitamint az oralis antikoagulánsok
hatásának ellensúlyozására, a B12-vitamint és a folsavat anaemia perniciosában, a D-vitamint a csontrendszer
homeostasisának a fenntartására. Ezeket a vitaminokat a megfelelő fejezetekben tárgyaljuk.
1.1. A-vitamin és egyéb retinoidok

1.1.1. A-vitamin (retinol•)
Bár a táplálkozási hiány és a farkasvakság összefüggését csak a XIX. század közepén ismerték fel, a
farkasvakság kezelésére már i. e. 1500-ban, Egyiptomban lokális májkezelést javasoltak, Hippokratész pedig
marhamáj fogyasztását találta hatékonynak. Az A-vitamint 1913-ban fedezte fel két egymástól függetlenül
dolgozó kutatócsoport (McCollum és Davis, illetve Osborne és Mendel).
Az A-vitamin provitaminja a sárgarépában, céklában, kelkáposztában, parajban, salátában bőségesen található β-

karotin, amelyből a bélfalban karotináz enzim hatására retinol képződik; maga a β-karotin A-vitamin-hatással
nem rendelkezik. Nagy mennyiségű A-vitamin található viszont a halak májolajában, az emlősök májában,
továbbá a vajban, a tojássárgában és a tejszínben.
Kémia. Az A-vitamin (retinol•) β-ionos gyűrűt tartalmazó primer alkohol; a gyűrű telítetlensége elengedhetetlen
a hatáshoz. Az A-vitamin-családba tartozik emellett a retinol aldehidszármazéka (retinal) és savszármazéka
(retinolsav) is (37.1. ábra). Az A-vitaminok oldalláncában található kettős kötések többféle cisz–transz
konfiguráció kialakulását teszik lehetővé. A természetben előforduló retinol különböző cisz-transz izomerek
keveréke, a szintetikus retinol csupa-transz-izomer (tretinoin), amely azonban a szervezetben részben cisz-
izomerré alakul. A retinolt, a retinolhoz hasonló kémiai szerkezetű természetes és szintetikus származékokat
együttesen retinoidoknak nevezzük. A második generációs szintetikus aromás retinoidoknál a láncvégi gyűrűt
aromássá változtatták, ilyen vegyület az acitretin•. A harmadik generációs készítmények, például a bexarotene•
vagy a tazarotene két aromás gyűrűt tartalmaznak (arotinoidok).
36.5. ábra. A kumarinok hatásmódja
Mivel a retinoidok és a szintetikus vegyületek hatásai és a mellékhatásként kialakuló hypervitaminosis jellemzői

lényegében azonosak, ezeket közösen tárgyaljuk, a későbbiekben az egyes vegyületek farmakokinetikai és
klinikai jellemzőit, speciális mellékhatásait külön ismertetjük.
A retinoidok fiziológiai hatásai. Az A-vitaminnak, illetve a retinoidoknak számos folyamatban, így a retina
pálcasejtjeinek megfelelő működésében, a csontnövekedésben, a reprodukcióban, az embrionális fejlődésben, az
epithelialis sejtek növekedésében és differenciálódásában, a hámszövet épségének a fenntartásában lényeges
szerepük van.
Az A-vitamin különböző formái különböző hatásokért felelősek. A retina fényérzékenységét biztosító rodopszin
képződéséhez a retinolból képződő 11-cisz-retinál szükséges. Az epithelsejtek differenciálódásával és
kreatinizációjával összefüggő folyamatokban a retinol és a retinolsav játszik szerepet, ez utóbbi viszont nem
befolyásolja a retina működését. Az epithelialis szövetben a retinoidok – a génexpresszió befolyásolásán
keresztül – bizonyos fehérjék (például fibronektin) szintézisét növelik, másoknak (például kollagenáz)
652
VIII. Vitaminok
szintézisét csökkentik; a retinolsav valószínűleg hatékonyabb, mint a retinol. Befolyásolják továbbá bizonyos
hormonok és növekedési faktorok receptorainak expresszióját is, ez ugyancsak hozzájárulhat a sejtnövekedésre
és differenciálódásra kifejtett hatásukhoz. Ez ideig két – a sejtmagreceptorok nagycsaládjába tartozó –
retinolsavreceptor családot sikerült kimutatni, a retinolsav-receptor (RAR – retionic acid receptor) és a retinoid
X receptor (RXR) családot. A retinoidokra érzékeny szövetek az RAR és az RXR receptorok számos altípusát
expresszálják, a természetes és az aromás retinoidok számos retinoidreceptorhoz kötődnek, a harmadik
generációs arotinoidok szerkezet merevebb, kötődésük szelektívebb, elsősorban az RXR receptoraltípushoz
kötődnek.
Állatkísérletben a retinoidok adagolása lassítja a premalignus sejtek rosszindulatúvá válását, a már kialakult
tumorok növekedését, illetve a metasztázisokat kevéssé befolyásolja, premalignus/malignus állapotokban a
szintetikus retinoidokat alkalmazzák (lásd később).
Egészséges felnőttben a szövetek retinoidtartaléka igen nagy, hypovitaminosis csak az A-vitamin-bevitel

hosszan tartó csökkenése vagy hiánya, illetve a zsírfelszívódást befolyásoló megbetegedések esetén lép fel.
Sokkal érzékenyebbek az A-vitamin hiányára a gyerekek. Valódi hypovitaminosis kialakulása a tartósan éhező
vagy súlyosan alultáplált gyermekek körében gyakori.
Hypovitaminosisban a szem kötőhártyája és szaruhártyája kiszárad, xerophthalmia, keratomalacia,

panophthalmia keletkezik. A mucintermelő epithelialis sejtek száma csökken, helyüket rétegezett, mucint nem
termelő, kreatinizáló sejtek foglalják el; megindul a basalis sejtek proliferációja, a hám elszarusodik. A csontok
kompaktállománya megvastagszik, a vérképzés csökken, a gerincagy némely helyén a myelin eltűnik, és ez
bénulásokkal járhat. A szervezet védekezőképessége a különböző fertőzésekkel szemben csökken.
Farmakokinetika
Felszívódás. A β-karotinnak csak kb. 1/3-a jut be a vékonybél falába, ahol a 15–15 C-atomok közötti kettős
kötésnél felhasadva retinollá, illetve részben retinolsavvá alakul. A táplálékban lévő A-vitamin (retinol) nagy
része észter, többnyire palmitát; a retinilésztereket a bélcsatornában a pancreasenzimek hidrolizálják. A retinol
felszívódása a gyomor–bél traktusból – ha a bejutó mennyiség nem haladja meg jelentősen a napi igényt –
tökéletes; túlzott bevitel esetén a fölös mennyiség egy része a széklettel távozik.
A felszívódott retinol egy része közvetlenül bejut a keringésbe, nagyobb része specifikus, karrier mediálta
folyamat segítségével abszorbeálódik; ezt a folyamatot a vékonybél sejtjeiben található specifikus celluláris
retinolkötő fehérje (CRBP-II) segíti elő. A vékonybélsejteken belül a retinol nagy része újból észterifikálódik, és
a kilomikronokhoz kapcsolódik, nagyobb A-vitamin-adagok esetén a retinilészterek egy része a kis denzitású
lipoprotein (LDL) frakcióhoz kötődik.
Zsírfelszívódási zavarok, bélfertőzés, máj- és hasnyálmirigybetegség, cysticus fibrosis esetén a felszívódás

csökken. Bár a retinol zsíroldékony molekula, felszívódása vizes szuszpenzióból nagyon jó, zsírfelszívódási
zavarok esetén ilyen készítmények alkalmazása javasolt.
Eloszlás. A retinol legnagyobb mennyiségben a májban raktározódik, retinilészter, mindenekelőtt retinolpalmitát

formájában. Ha a táplálék A-vitamin-tartalma csökken, telített raktárak esetén a máj a vitaminhiányt hosszú
ideig képes pótolni, a vitaminhiány tünetei csak hónapok múlva jelentkeznek. A bélből felszívódó, illetve a
májból a keringésbe jutó retinol 95%-ban a májban termelődő, az α1-globulinfrakcióhoz tartozó, speciális
retinolkötő fehérjéhez, az RBP-hez kapcsolódik. A plazmában az RBP a tiroxinkötő fehérjével, a
transthyretinnel komplexet képez, ez a komplex védi az RBP-t (és a retinolt) a lebontástól és az eliminációtól.
Ha a retinolraktárak és az RBP telítődik, akár fokozott bevitel, akár csökkent raktározási képesség (például
májkárosodás) miatt, megnő a lipoproteinhez kapcsolódó retinilészterek mennyisége; feltehetően elsősorban
ezek a retinilészterek felelősek a hypervitaminosis toxikus tüneteinek a megjelenéséért.
A-vitamin-hiány esetén az RBP-szekréció csökken, az RBP a májban akkumulálódik. Fehérjehiány esetén

viszont csökken az RBP szintézise, így a felszívódott retinol nagyobb hányada ürül ki gyorsan a szervezetből.
Az RBP-ből a retinol a szövetekben a sejt felületéhez érve leválik, észterifikálódik, és speciális, szinte minden
szövetben megtalálható retinolkötő fehérjéhez (CRBP-I) kapcsolódik. Ez a fehérje tárolja, illetve a sejten belül a
megfelelő helyre szállítja a retinolt, amely, a sejttípustól függően, biológiailag aktív retinállá vagy retinolsavvá
alakul.
653
VIII. Vitaminok
Metabolizmus. A retinol egy része glukuronsavval konjugálódik, és bekerül az enterohepaticus körforgalomba.

Emellett különböző vízoldékony metabolitok keletkeznek, amelyek a vizelettel, illetve a széklettel távoznak. A
vizeletben retinol általában nem mutatható ki.
Mellékhatások. Az A-vitamin túladagolásának, a hypervitaminosisnak a tünetei csak nagy dózisok (50 000–100
000 NE) tartós, több hónapos adagolása esetén jelentkeznek. Jellemző a száraz, viszkető, leváló bőr, fissurák az
ajkon, anorexia, papillaoedema és intracranialis nyomásfokozódás (pseudotumor cerebri), hepatosplenomegalia,
fibrosis stb. Súlyos fejfájással, intracranialis nyomásnövekedéssel, hányással, papillaoedemával járó akut
mérgezést csak extrém nagy dózis (1–2 millió NE) vált ki (ilyen nagy mennyiségű A-vitamint tartalmaz például
a jegesmedve mája). Csecsemők és kisgyermekek érzékenysége lényegesen nagyobb; napi 25 000–50 000 NE
A-vitamin 1 hónapon keresztül való adagolása már toxikus. Ugyancsak nő az A-hypervitaminosis
kialakulásának kockázata a retinolkötő fehérje plazmakoncentrációjának csökkenése esetén, például
májmegbetegedésekben, alkoholistákban, fehérjehiányos állapotokban.
Állatkísérletek szerint nagy dózis retinol vagy egyéb retinoid adagolása, különösen az első trimeszterben, súlyos
magzatkárosodást hoz létre, ezért terheseknél fokozott figyelmet kell fordítani a túladagolás elkerülésére. Meg
kell azonban jegyezni, hogy állatkísérleti vizsgálatok szerint A-vitamin-hiányos táplálék adagolása ugyancsak
teratogén hatású lehet.
A lokálisan alkalmazott retinoidok erythemát, bőrkiszáradást okozhatnak, az UV-besugárzás bőrkárosító hatását

elősegítik, használatuk esetén kerülni kell a túlzott napozást. Allergiát ritkán okoznak.
Terápiás indikációk. Az A-vitamint elsősorban a hypovitaminosiskezelésére, illetve bizonyos esetekben

(csecsemő- és kisgyermekkor, terhesség, szoptatás) a hypovitaminosis megelőzésére adjuk, többnyire retinol,
retinolacetát vagy retinolpalmitát formájában. Ezenkívül alkalmazható különböző bőrgyógyászati
megbetegedésekben, mint acne, psoriasis, ichthyosis stb. Használatát az újabb szintetikus retinoidok bizonyos
mértékig háttérbe szorították.
Széles körű vizsgálatok szerint a kanyarós megbetegedések gyakorisága és mortalitása A-vitamin adagolásával
csökkenthető; ennek alapján ajánlja a WHO, hogy mindazokban az országokban, ahol a kanyaró mortalitása 1%
felett van, kanyarós megbetegedés esetén azonnal nagy dózis A-vitamint kell adagolni.
Adagolás. Az A-vitamin hatékonyságát nemzetközi egységben (NE) mérik, 0,3 μg retinol, illetve 0,6 μg β-
karotin felel meg 1 NE-nek. A retinol kapszula, olajos csepp, illetve olajos injekció formájában van
forgalomban. Hypovitaminosis megelőzésére vitaminkombinációkban napi 1500–5000 NE-et adagolnak,
hypovitaminosis kezelésének szokásos adagja napi 20 000–30 000 NE néhány héten keresztül. E-vitamin (30–
40 NE) egyidejű alkalmazása a retinol raktározását elősegíti. Emellett az A-vitamint alkalmazzák lokálisan
kenőcsben, gélben.
Terhességben napi 5000 NE-et meghaladó mennyiség nem adható.
Gyógyszeres interakciók. Neomycin, cholestyramin, paraffin gátolja a retinol felszívódását a bélből. Oralis
fogamzásgátlók növelik a plazma A-vitamin-szintjét. A hypervitaminosis kialakulásának veszélye miatt A-
vitamin egyéb retinoidokkal együtt nem alkalmazható.
1.1.1.1. Tretinoin, isotretinoin és alitretinoin
Kémia. A tretinoin• a retinolsav csupa-transz-izomere, az isotretinoin• a retinolsav13-cisz változata, az

alitretinoin ugyancsak szintetikus retinolszármazék. Míg az epithelialis szövetekre kifejtett hatékonyság
vonatkozásában nincs különbség a vegyületek között, az isotretinoin toxicitása (hypervitaminosis kialakulásának
rizikója) mintegy ötször kisebb.
Farmakokinetika. A táplálékban kis mennyiségben előforduló tretinoin a bélcsatornából könnyen, a retinolra

jellemző transzportmechanizmus nélkül szívódik fel és jut a portalis keringésbe. A lokálisan alkalmazott
tretinoin nagy része az epidermisben marad, a bőrre juttatott mennyiségnek kb. 5%-a jelenik meg a vizeletben.
Az isotretinoin oralis hozzáférhetősége üres gyomorban kb. 20%, táplálékkal együtt bevéve nagyobb. A
plazmafehérjékhez erősen kötődik, féléletideje 6 és 36 óra között van, egyes metabolitjai, így a 4-oxo-
isotretinoin, még hosszabb ideig kimutathatók a plazmában. Részben változatlanul, részben konjugált formában
választódik ki az epével, illetve a vizelettel.
654
VIII. Vitaminok
Mellékhatás. Az isotretinoin adagolása során izomfájdalom, gyulladásos bélbetegség, depresszió, viselkedési

zavarok, a lipidprofil romlása, magas trigliceridszint esetén pancreatitis jelentkezhet. Egyéb mellékhatásai
megegyeznek az A-vitamin mellékhatásaival.
Terápiás indikációk, adagolás. A tretinoint csak lokálisan alkalmazzuk (többnyire szalicilsavval kombinálva)
szemölcsök kezelésére. Az isotretinoin lokálisan acne vulgaris, oralisan súlyos, más kezelésre nem reagáló acne
kezelésére adagolható, kezdő adagként napi 0,5, a későbbiekben napi 0,5–1 mg/ttkg dózisban. A néhány hetes
kúra befejezése után kb. 8 hétig még további javulás várható, szükség esetén 2 hónap kihagyásával a kúra
megismételhető. Az alitretinoint kizárólag lokálisan, AIDS-betegeken a Kaposi-sarcoma bőrtüneteinek a
kezelésére alkalmazzák.
Gyógyszeres interakció. Általában nem adható együtt más keratolitikus szerrel, illetve tetracyclinnel, ez
utóbbival együtt adva esetleg intracranialis nyomásnövekedést (pseudotumor cerebri) okozhat. Nem adható
együtt A-vitaminnal.
Kontraindikáció. Nem adható az isotretinoin terhességben, májelégtelenségben, illetve magas vérlipidértékek

mellett (a hypertriglyceridaemiát előzetesen kezelni kell). Teratogén hatása miatt adagolása során, majd azt
követően még legalább 1 hónapig szülőkorban lévő nőknek fogamzásgátlást kell alkalmazni. Nem adható
szoptatás alatt. Terhességben tretinoin lokális alkalmazása sem javallt.
1.1.1.2. Etretinat és acitretin
Kémia. Az etretinat és az acitretin• szintetikus 2. generációs retinoid, az etretinat a hatékony acitretin molekula
előanyaga, ma a klinikumban ez utóbbi vegyületet alkalmazzák.
Farmakokinetika. Az acitretin oralis gyógyszer-hozzáférhetősége kb. 60%. Erősen kötődik a

plazmafehérjéhez. Egyetlen adag acitretin bevétele után a vegyület plazma féléletideje mindössze 7–9 óra,
ismételt adagolás során azonban kumulálódik, plazma féléletideje 50–60 órára nő.
Bár az acitretin kevésbé kumulálódik, mint az etretinat (melynek féléletideje egyéves kezelés után akár 100–150
nap is lehet), acitretinadagolást követően egyes betegek plazmájában etretinátot mutattak ki, acitretin tartós
adagolása esetén hosszú (mintegy 40 napos) eliminációs idővel kell számolnunk.
Terápiás indikációk. Az acitretint súlyos szarusodási zavarok, illetve psoriasis kezelésére alkalmazzák napi
25–30 mg dózisban. A tartós adagolás során kialakulhat az A-hypervitaminosis tünetegyüttese, igen jelentős
továbbá a vegyület teratogén hatása. A kifejezett kumulálódásból és a jelentős teratogén hatásából következően
a fogamzásgátlást szülőkorban lévő nőknek a kezelés befejezése után még legalább 2 évig folytatni kell.
Gyógyszeres interakció. Nem adható együtt tetracyclinnel (az intracranialis nyomásnövekedés veszélye miatt),
csak óvatosan adható együtt phenytoinnal (egymás plazmafehérje-kötődését csökkentik). Nem adható együtt A-
vitaminnal.
1.1.1.3. Adaplene
Kémia. Az adaplenen• szintetikus retinoid, amely szerkezetében eltér a többi vegyülettől, naftalsav származék.
Terápiás indikáció. Mérsékelten súlyos acne kezelésére lokálisan alkalmazható készítmény, a kezelés tartama
általában 3 hónap.
1.1.1.4. Bexarotene
Kémia. A bexarotene• két aromás gyűrűt tartalmazó 3. generációs retinoid.
Farmakokinetika. Oralis alkalmazás után a plazmacsúcs kb. 2 óra alatt kialakul. Erősen kötődik a
plazmafehérjékhez, a májban a citokróm P450 rendszer segítségével metabolizálódik, a kiürülés döntően az
epén keresztül történik.
Mellékhatás. Szelektívebb receptorkötődése miatt kevésbé okoz izom- és ízületi fájdalmat, mint az isotretinoin,
egyéb mellékhatásai (leukopenia, hypothyreosis, hyperlipidaemia, centrális tünetek stb.) kifejezettek.
Terápiás indikációk. Előrehaladott cutan T-sejtes lymphoma (CTCL) bőrtüneteinek kezelése.
Adagolás. Oralisan adagolható, a testfelület alapján meghatározott napi adagot egyszerre kell bevenni.
655
VIII. Vitaminok
Kontraindikáció. Magzatkárosító hatása kifejezett, szülőkorban lévő nőnek csak negatív terhességi teszt után,
megfelelő fogamzásgátlás mellett adható (lásd még acitretin).
Gyógyszeres interakció. Kisfokú enzimindukáló hatása lehet, számos, ugyancsak a citokróm P450 (CYP3A4)
enzimrendszeren keresztül metabolizálódó vegyület hatását befolyásolja, különösen fontos, hogy csökkentheti
az oralis fogamzásgátlók hatékonyságát.
Az ugyancsak 3. generációs tazarotene-t lokálisan, acne kezelésére alkalmazzák, terhességben nem

alkalmazható.
1.1.1.5. Béta-karotin
A táplálékban bőségesen előforduló, A-vitamin-hatással nem rendelkező A-vitamin-előanyagot, a β-karotint

antioxidáns hatásúnak találták, szerepét, esetleges terápiás jelentőségét a rákos, illetve cardiovascularis
megbetegedések kezelésében vagy prevenciójában az elmúlt évtizedben intenzíven kutatták, egyértelmű
bizonyítást azonban nem nyert. A β-karotin mellett a természetben mintegy 600 hasonló szerkezetű,
karotinoidnak nevezett anyag található, ezek közül mintegy negyvenet a táplálékkal rendszeresen fogyasztunk.
1.2. E-vitamin (α-tocopherol)

Kémia. Az E-vitamin hidrokinon és fitol kondenzációjával előállítható vegyület. A természetben eddig 8
különböző, E-vitamin-aktivitással rendelkező, hasonló kémiai szerkezetű vegyületet izoláltak, a legfontosabb az
α-tocopherol•, amelynek jobbra forgató módosulata a hatékonyabb. Az E-vitamin többnyire d,l-tocopherol vagy
d,l-tocopherol acetatformában kerül felhasználásra.
Fiziológiai hatások. Az E-vitaminnak farmakológiai hatásai nincsenek, fiziológiai hatásai nem tisztázottak,
hatásában szerepe lehet antioxidáns tulajdonságának. Bizonyos fontos sejtalkotórészeket (például koenzim-Q)
védhet az oxidációtól, csökkentheti a toxikus oxidációs termékek kialakulását a telítetlen zsírsavakból, például a
linolénsavból vagy az arachidonsavból, megakadályozza továbbá az A-vitamin és a karotinok oxidációját.
Ezenkívül valószínűleg befolyásolja a B12-vitamin transzportját. Ezeknek a hatásoknak a tényleges jelentősége
azonban bizonytalan.
Állatkísérletekben számos E-vitamin-megvonás esetén kialakuló zavar észlelhető, így idegrendszeri

elváltozások, nekrotizáló myopathia, a gonadotrop hormonok termelésének csökkenése stb. A hímekben a
spermatogenezis és a nemi ösztön megszűnik, a herék degenerálódnak. A nőstényekben a terhesség károsodik, a
magzat a méhben elpusztul és a placentával együtt felszívódik. Kísérleti állatban E-vitamin hiányában anaemia
alakul ki, a vörösvértestek oxidálószerekkel szembeni érzékenysége megnő. Ez utóbbi jelenség kis
tocopheroltartalmú emberi plazmában is kimutatható. Emberben azonban ez ideig E-vitamin-hiánnyal
magyarázható betegséget vagy tüneteket nem sikerült kimutatni.
Farmakokinetika
Felszívódás. Az E-vitamin intestinalis felszívódásához, a többi zsíroldékony vitaminhoz hasonlóan, epe jelenléte
szükséges. A táplálék tocopheroltartalmának mintegy 35–40%-a szívódik fel, a többi a széklettel kiürül. A
bélből az E-vitamin a nyirokutakon keresztül jut be a keringésbe, először a májba kerül, ahonnan a VLDL
frakcióhoz kapcsolódva szekretálódik.
Eloszlás. Szöveti eloszlása egyenletes, a máj és a zsírszövetek az E-vitamint raktározzák, és E-vitamin-felvétel

hiányában is hosszabb időn keresztül biztosítják a megfelelő vérszintet.
Metabolizmus és kiürülés. Az E-vitamin kiürülése elsősorban epével történik, nagyobb mennyiség bevitele
esetén metabolitjai a májban részben glukoronizálódnak, és a vizelettel ürülnek. A placentán történő átjutása
részleges; az anyatejbe jól kiválasztódik.
Mellékhatások. Nagy adagok gastrointestinalis zavarokat okozhatnak.
Terápiás indikációk. Az E-vitamin alkalmazható minden olyan állapotban, amely E-hypovitaminosissal

összefüggésben lehet (sterilitás, habituális abortus, menstruációs zavarok, lokális keringési zavarokon alapuló
végtag-megbetegedések, izombetegségek, mint például atrophia, dystrophia muscularis). Felvetődik ezenkívül
adagolásának lehetősége anaemiák kezelésére, továbbá cardiovascularis és daganatos megbetegedések
profilaxisára. Tényleges terápiás hasznossága kérdéses.
656
VIII. Vitaminok
Indokolt viszont E-vitamin adagolása mindazokban az esetekben, amikor a szervezet E-vitamin-ellátottsága

ténylegese csökkenhet (például cholestaticus icterus, cysticus fibrosis, malabsorptiós szindróma stb.). E-vitamin
nagy, ún. farmakológiai dózisa alkalmazható nagy koncentrációjú oxigénkezelésben részesülő koraszülötteknek
– mint antioxidáns hatású vegyület csökkentheti a retrolentalis fibroplasia kialakulását. Adható terhességben és
laktáció alatt a megnövekedett E-vitamin-szükséglet fedezésére.
Adagolás. E-vitamin-hiány kezelésére nagyobb, ún. farmakológiai dózisokat, azaz napi 100–300 mg-ot
adagolunk oralisan. Felszívódási zavar esetén olajos injekcióból 2–3 naponta, parenteralis táplálás esetén
naponta alkalmazunk 30 mg-ot. Hypovitaminosis megelőzésére a napi adag 20–30 mg oralisan, rendszerint
vitaminkombinációkban kerül felhasználásra. (Az E-vitamin hatékonysága megadható NE-ben is, 1 NE 1 mg dl-
alfa-tocopherol-acetátnak felel meg.)
Gyógyszeres interakció. Az E-vitamin növeli az A-vitamin felszívódását a bélből, elősegíti a raktározását,

csökkentheti az A-hypervitaminosis tüneteit. Óvatosan adandó együtt K-vitaminnal, illetve oralis
antikoagulánsokkal, mivel a véralvadási időt megnyújthatja.
Irodalom
Fox, P. L., Merk, H. F., Bickers, D. R.: Dermatological pharmacology. In: Brunton, L. L., Lazo, J. S., Parker K.
L. (eds.): Goodman et Gilman’s The Pharmacological basis of therapeutics 11 th edition. pp. 1679–1773. McGaw
Hill, New York, 2006.
2. 38. Vízoldékony vitaminok

Timár Júlia
2.1. B-vitamin-komplex
B-vitamin-komplex néven számos, kémiai szerkezetét és biológiai aktivitását tekintve igen eltérő vegyületet
foglalunk össze, melyeket eredetileg májból, illetve élesztőből vontak ki. Közös jellemzőjük, hogy létfontosságú
enzimek koenzimeként működnek (38.1. ábra), így elsősorban a fiziológiai hatásaik a jellemzők; farmakológiai
hatásuk többnyire a hiányállapot következményeinek megszüntetése.
37.1. ábra. A b-karotin és az A-vitaminok szerkezete
657
VIII. Vitaminok
2.1.1. B1-vitamin (thiamin)

Kémia. A thiamin• pirimidin- és tiazolgyűrűből felépülő molekula, amely a szervezetben thiamin-difoszfokináz
közreműködésével foszforilálódik. A hatékony forma a thiaminpirofoszfát, mely cocarboxylase• néven van
forgalomban. Thiaminszármazék a benfotiamin• (s-benzoilthiamin-monofoszfát), amelynek zsíroldékonysága
jobb, mint az anyavegyületé.
Fiziológiai hatások. A thiaminpirofoszfát a szénhidrát-anyagcserében, így az α-ketosavak dekarboxilációjában,

valamint a pentóz–hexóz átalakulásban vesz részt (lásd 38.1. ábra), hiányában a glukózátalakulás anaerob
irányba tolódik el. Megnő a szervezet thiaminigénye, ha az energia elsősorban szénhidrátból származik; ennek
gyakorlati jelentősége lehet parenteralis táplálás, illetve nagy mennyiségű dextrózbevitel esetén.
Emberben a hypovitaminosis étvágytalanságot, gyomor–bél atoniát; az avitaminosis (beriberi) súlyos

polyneuritist okoz, amely oedemával, cardiovascularis tünetekkel, szívelégtelenséggel társulhat. B 1-
hypovitaminosis kialakulásának leggyakoribb oka a krónikus alkoholizmus, ahol az alkohollebontás miatt
megnövekedett B1-vitamin-igény a hiányos táplálkozás miatt csökkent vitaminfelvétellel társul. Nő a B 1-
vitamin-igény az anyagcsere fokozódásakor (hyperthyreosis), gastrointestinalis zavarokban, terhességben.
Farmakokinetika
Felszívódás. A gyomor–bél rendszerből a thiamin egy része aktív transzport révén abszorbeálódik, nagyobb
mennyiség esetén jelentős része passzív diffúzióval jut a keringésbe. Napi 10–15 mg feletti mennyiség
felszívódása korlátozott. A benfotiamin gastrointestinalis felszívódása még nagyobb dózisok esetén is arányos a
bevitt mennyiséggel, ily módon akkor is alkalmazható oralisan, amikor nagyobb dózisok adagolása szükséges.
Kiürülés. Ha a thiaminfelvétel nagyobb, mint a maximális napi igény, akkor először a szöveti raktárak
telítődnek, majd a fölös thiaminmennyiség a vizelettel ürül.
Mellékhatások. Nagyobb adagok iv. adásakor anaphylaxiás reakció előfordulhat.
Terápiás indikációk. A B1-vitamint a thiaminhiány vagy valódi beriberi következményeként kialakult

legkülönbözőbb eredetű idegszöveti károsodások (így például alkoholizmus során kifejlődő neuritis, terhességi
neuritis, Wernicke-encephalopathia, Korzakov-szindróma, diabeteses neuropathia), illetve szívműködési
zavarok és speciális B1-vitamin-dependens enzymopathiák kezelésére alkalmazzák. Indokolt lehet nagyobb
mennyiségű thiamin parenteralis adagolása minden olyan esetben, amikor a szervezet szénhidrát-felhasználása
megnő (például diabeteses coma, alkoholista beteg sürgősségi ellátása).
Adagolás. Profilaktikus céllal napi 2–5 mg dózisban adagolva számos vitaminkombináció alkotórésze.
Hiánybetegség kezelésére 10–50 mg thiamin, súlyos esetben (diabeteses coma, intoxikáció, eclampsia,
terhességi toxaemia, súlyos májfunkciózavar stb.) parenteralisan 50–100 mg cocarboxylase, vagy néhány napig
100–200 mg thiamin adható. A benfotiamin napi dózisa 100–150 mg, több részletben adagolva. Újabban a
benfotiamint (illetve injekcióban a thiamint) relatíve nagy dózis cianokobalaminnal (0,25 mg) és egyes
készítményekben pyridoxinnal (90 mg) kombinálva is alkalmazzák neuropathia kezelésére.
2.1.1.1. B2-vitamin (riboflavin•)
Fiziológiai hatások. A riboflavinból flavokináz katalizálta foszforiláció révén két koenzim, a flavin-
mononukleotid (FMN) és a flavin-adenin-dinukleotid (FAD) keletkezik, melyek különböző
redoxfolyamatokban, hidrogénátvitelben vesznek részt (lásd 38.1. ábra).
A B2-hypovitaminosis pharyngitist, stomatitist, cheilosist (száraz, repedezett ajak), glossitist, a szájzugban

rhagadok megjelenését, súlyosabb esetben dermatitist, anaemiát, corneavascularisatiót, neuropathiát okoz.
Farmakokinetika. A riboflavin a gyomor–bél csatornából specifikus transzportmechanizmussal szívódik fel,

melynek során – flavokináz enzim közreműködésével – foszforilálódik. Ha a bevitel meghaladja a napi
szükségletet, a fölös mennyiség nagy része változatlan formában ürül a vizelettel. A vastagbél baktériumai is
termelnek riboflavint, ez azonban valószínűleg nem abszorbeálódik, hanem a széklettel kiürül.
Terápiás indikációk. Napi 5–10 mg-os dózisban számos vitaminkombináció alkotórésze.
2.1.1.2. Nikotinsavamid (nicotinamid•) és nikotinsav (acidum nicotinicum•)
658
VIII. Vitaminok
Kémia. A nikotinsav a szervezetben biológiailag aktív nicotinamiddá alakul át. A két vegyület fiziológiai
(vitamin) hatásai nem térnek el egymástól, ugyanakkor a nikotinsav, a nikotinamidtól eltérően, számos
farmakológiai hatással is rendelkezik (lásd Érgörcsoldó gyógyszerek című fejezetet). Nikotinsav a szervezetben
bonyolult enzimreakciók során triptofánból is képződik, fehérjehiányos táplálkozás a nikotinsavhiány tüneteit
erősítheti.
Fiziológiai hatások. A nikotinamid a sejtlégzés redoxfolyamataiban létfontosságú piridin nukleotidoknak, a

nikotinamid-adenin-dinukleotidnak (NAD), illetve foszforilált formájának, a NADP-nek egyik építőeleme (lásd
38.1. ábra).
A nikotinsav, illetve a nikotinamid hiánya bőr-, gastrointestinalis és neuralis tünetekkel jellemezhető pellagrát
eredményez. Pellagra alakulhat ki a triptofánfelszívódást érintő metabolikus megbetegedésben, illetve bizonyos
5-HT-termelő tumorok esetén.
Farmakokinetika. A nikotinsav és a nikotinamid jól felszívódik a gyomor–bél rendszerből. Legfontosabb

metabolitjuk az N-metilnikotinamid. Terápiás dózisok adása esetén csak minimális mennyiségű vitamin jelenik
meg a vizeletben, nagy dózisok adásakor azonban a vitamin nagy része változatlan formában ürül.
Terápiás indikációk, adagolás. Vitaminhiány kezelésére elsősorban a nikotinamidot alkalmazzuk; napi 15–25
mg-os dózisban számos vitaminkombináció alkotórésze. A nikotinsav napi 150–300 mg-os dózisban
hyperlipidaemia és perifériás érszűkület kezelésére (lásd Érgörcsoldó gyógyszerek című fejezetet), de
pellagrában a hiány pótlására is adagolható.
Gyógyszeres interakció. Az oralis fogamzásgátlók csökkentik a triptofán–nikotinsav-átalakulást, ily módon

növelhetik a napi nikotinamid-szükségletet.
2.1.1.3. B6-vitamin (pyridoxin)•
Kémia. Az eredetileg B6-vitaminnak elnevezett pyridoxin mellett annak származékai, a pyridoxal és a

pyridoxamin is hasonló hatásokkal rendelkeznek. A májban mindhárom vegyület a hatékony pyridoxal-5-
foszfáttá alakul.
Fiziológiai hatások. A B6-vitamin számos, az aminosavak metabolizmusában szerepet játszó enzimnek

(transzamiláz, glutaminsav-dekarboxiláz) a koenzime; jelentősége van többek között a triptofán–szerotonin,
metionin–cisztein átalakulásban (lásd 38.1. ábra).
Farmakokinetika. A B6-vitamin mindhárom formája könnyen felszívódik a gyomor–bél csatornából, a májban

metabolizálódnak.
Mellékhatások. Nagy dózisok (napi 200 mg felett) tartós adagolása során szenzoros neuropathia megjelenését
észlelték (pyridoxindependencia).
A B6-vitamin-hiány seborrhoeás bőrtüneteket, glossitist, stomatitist, neuritist, a görcsküszöb csökkenését,

esetleg anaemia kialakulását eredményezi. Izolált B6-vitamin-hiány ritka, a krónikus alkoholisták mintegy 30%-
ában más B-vitamin-hiánnyal együtt kimutatható.
Terápiás indikációk, adagolás. Pyridoxinhiány megelőzésére napi 5–20 mg, pyridoxinhiányban napi 50–100
mg adható per os vagy parenteralisan. Alkalmazzák továbbá terhességi hányás csillapítására 20–40 mg
dózisban. Pyridoxindependens betegek kezelésére általában napi 20–40 mg, diabeteses neuropathia kezelésére
100–200 mg dózisban adagolható. Akut alkoholos intoxikációban, illetve krónikus alkoholistákban kialakult
zsírmáj kezelésére napi 500 mg alkalmazható. Alkalmazzák továbbá csecsemő- és kisgyermekkorban (esetleg
glutaminsav-dekarboxiláz hiány következtében) kialakuló ún. pyridoxindependens epilepszia kezelésére.
Isoniazid- (lásd antituberkulotikumok) túladagolás esetén a tünetek mérséklésére parenteralisan, 1 mg
isoniazid/1 mg pyridoxin adható.
Gyógyszeres interakciók. Számos vegyület, így például az izonikotinsav, a penicillamin, az oralis

fogamzásgátlók B6-vitamin-antagonista hatásúak, e gyógyszerek neurológiai mellékhatásai B6-vitamin
adagolásával csökkenthetők vagy felfüggeszthetők. Csökken a vér pyridoxal-foszfát-tartalma terhességben,
illetve oralis fogamzásgátlókat szedő nőkben, valamint dohányosokban.
2.1.1.4. Pantoténsav és dexpanthenol
659
VIII. Vitaminok
Kémia. A pantoténsav• (acidum panthotenicum, B 5-vitamin) optikailag aktív szerves sav, biológiai
hatékonysággal csak a d-módosulat rendelkezik. A dexpanthenol• a pantoténsav alkoholanalógja, amely a
szervezetben pantoténsavvá alakul.
Fiziológiai hatások. A pantoténsav a CoA alkotórésze, így számos enzimfolyamatot katalizál; fontos szerepet
játszik a szénhidrátok, a zsírsavak anyagcseréjében, a glukoneogenezisben, a szteroidhormonok, a porfirinek
szintézisében (lásd 38.1. ábra). A két vegyület hatása teljesen azonos, a klinikumban többnyire a dexpanthenolt,
vitaminkombinációkban a pantoténsavat alkalmazzák.
Kísérletesen pantoténsav-antagonista (ω-metil-pantoténsav) adagolása alsó végtag paraesthesiával,

izomfibrillatióval, lábfejfájdalommal (burning feet szindróma), hasgörccsel, hányással járó állapotot hoz létre. A
pantoténsavhiányos állapot spontán kialakulását emberen nem észlelték, a normális táplálkozás (elsősorban hús,
tojás) bőségesen tartalmaz pantoténsavat.
Farmakokinetika. A gyomor–bél csatornából mindkét vegyület jól felszívódik, eloszlásuk egyenletes. A

szervezetben nem metabolizálódnak, nagy részük a vizelettel ürül. Az anyatejben megjelennek.
Terápiás indikációk, adagolás. A dexpanthenol oralisan adagolható „burning feet‖ szindróma (a lábfej
fájdalmas állapota) kezelésére napi 200–500 mg-os adagban, illetve parenteralisan olyan pantoténsav-
hiányállapotokban, amelyek táplálkozás útján nem rendezhetők (mesterséges táplálás, krónikusan dializált
betegek vitaminpótlása). Lokálisan dermatitis, égés, decubitus, aranyeres panaszok kezelésére alkalmazható. A
pantoténsav, elsősorban kalciumsó formájában, 10–15 mg dózisban vitaminkombinációk alkotórésze.
2.1.1.5. Biotin
Kémia. A biotin• optikailag aktív szerves sav. Bár a természetben a biotin további származékai, így például a d-
és l-szulfoxid-biotin is megtalálhatók, ezek vitaminszerepe nem ismeretes. A biotint korábban B7-, illetve H-
vitaminnak is nevezték.
Fiziológiai hatások. A biotin különböző koenzim-A-vegyületek (piruvát, acetil, stb.) kofaktora, szerepet játszik
a CO2 fixálásában és a transzkarboxilációban, így részt vesz a szénhidrát- és zsíranyagcserében (lásd 38.1. ábra).
Kialakulhat biotin-hypovitaminosis tartós parenteralis táplálás során, elsősorban akkor, ha az egyidejűleg

fennálló krónikus bélgyulladás miatt a bélflóra biotintermelése csökken. Emberen egyébként biotinhiány csak
speciális esetekben (például nyers tojás fogyasztása hosszú időn keresztül) jöhet létre; dermatitis, alopecia,
atrophiás glossitis, izomfájdalom, hyperaesthesia jellemzi.
Farmakokinetika. A biotin felszívódása jó, a felszívódott vitamin nagyobb része intakt formában, kisebb része
metabolizmus után ürül a vizelettel.
Terápiás indikációk, adagolás. Általában a többi vitaminnal együtt, különböző multivitamin-készítményekben

és csecsemő-gyógytápszerekben a napi szükségletnek megfelelő 0,03–0,1 mg dózisban kerül terápiás
felhasználásra. Tartós parenteralis táplálás esetén feltétlenül szükséges biotin adagolása.
Nagyobb dózis, napi 5–10 mg biotin alkalmazható infantilis seborrhoeában, valamint a biotinfüggő enzimek
genetikai defektusa esetén.
2.1.1.6. Kolin, inositol, karnitin
A kolin, az inositol és a karnitin vitaminjellege kérdéses. Mindhárom anyagra jellemző, hogy nemcsak a
táplálékkal kerül be a szervezetbe, hanem szintézis útján a szervezeten belül is képződik.
2.1.1.6.1. Kolin és inositol
Fiziológiai hatások. Lipotrop hatású anyagok, foszfolipidek alkotórészei, elősegítik a metilcsoportok átvitelét.
A kolin szerepet játszik az acetilkolin és a PAF képződésében is (lásd 38.1. ábra).
Állatkísérletben a kolinhiány számos tünetet okoz, többek között a máj elzsírosodását, cirrhosist, haemorrhagiás
vesekárosodást stb., emberen azonban kolinhiány-tüneteket ez ideig nem mutatattak ki.
Farmakokinetika. A kolin a táplálékban főleg lecitin formájában található. A felszívódott lecitinből a bélfalban
kolin-glicerofoszfát képződik, ez részben a májban, részben a bél nyirokrendszerén keresztül a perifériás
660
VIII. Vitaminok
szövetekbe kerül. A szabad kolin felszívódása gyengébb. Az inositol a gyomor–bél rendszerből jól felszívódik.
Jelentős mennyiségű kolin, illetve inozitol van az anyatejben, újszülötteknek és csecsemőknek szükséges lehet
az anyatejnek megfelelő mennyiségű kolin, illetve inozitol pótlása.
Terápiás indikációk. Az inozitol 30 mg dózisban vitaminkombinációk alkotórésze.
2.1.1.6.2. Karnitin
Kémia. A szervezetben a karnitin balra forgató módosulata képződik, és csak ez rendelkezik biológiai
aktivitással.
Fiziológiai hatások. Szerepet játszik a zsírsavak oxidációjában, a szénhidrátok metabolizmusában, fokozza az

oxidatív foszforilációt, elősegíti egyes szerves savak kiürülését.
Primer karnitinhiány figyelhető meg egy ritkán előforduló örökletes megbetegedésben. Másodlagos
karnitinhiány alakulhat ki, ha a vesetubulusok működésének zavara következtében nő a karnitinkiválasztás,
valamint ismételt haemodialysis során. Karnitinhiány kialakulhat esetleg kis súlyú, koraszülött újszülötteken is.
A karnitinhiány az izmok zsírtartalmának növekedésével, szív- és vázizomműködési zavarokkal jár. A racém
forma a myasthenia gravishoz hasonló tüneteket produkálhat; feltehetően a jobbra forgató módosulat kompetíció
révén gátolja az l-izomer transzportját és funkcióját.
Farmakokinetika. Az l-karnitin a gyomor–bél rendszerből jól felszívódik, majd aktív

transzportmechanizmussal jut be a sejtekbe.
Terápiás indikációk. Levocarnitin (1–2 g/nap, több részletre elosztva) adagolható primer karnitinhiányban,
illetve tartósan haemodialysissel kezelt betegeknek.
2.2. C-vitamin (acidum ascorbicum•)

A C-vitamin-hiány okozta skorbutot évszázadok óta ismerik. 1747-ben James Lind 12 skorbutos tengerész
kezelése során egyértelműen megállapította, hogy a betegség citrom vagy narancs adásával gyógyítható. 1928-
ban Szent-Györgyi Albert paprikából, illetve mellékveséből izolált egy redukáló hatású anyagot, amelyről 1932-
ben Waugh és King megállapította, hogy azonos a citrom antiskorbut-aktivitású hatóanyagával. Ezután nevezték
el a vegyületet aszkorbinsavnak, és hamarosan meghatározták a szerkezetét.
Kémia. Az aszkorbinsav (acidum ascorbicum•) erős redukálószer, a szervezetben dehidroaszkorbinsavvá

oxidálódik, és részt vesz az oxidációs folyamatok szabályozásában. Optikailag aktív vegyület,
skorbutantagonista hatással elsősorban az l-forma rendelkezik.
Fiziológiai hatások. Jelentős fiziológiás szerepe van az aszkorbinsavnak a kollagénszintézisében (a lizin–OH-

lizin és a prolin–OH-prolin átalakulásban), ily módon a fogak, a csontok és a kapillárisendothel épségének,
illetve megfelelő fejlődésének a biztosításában. Jelentősége van továbbá a karnitin szintézisében, a
tetrahidrofolsav–folinsav, valamint a dopamin–noradrenalin átalakulásban, egyes – a peptidhormonok, mint
például oxytocin, ADH, kolecisztokinin képződésében szerepet játszó – enzimek aktivitásának fokozásában.
Valószínűleg részt vesz a mellékvesekéreg szteroidszintézisében. Elősegíti a vas intestinalis abszorpcióját. A C-
vitamin bizonyított farmakológiai hatásokkal még extrém nagy dózisok esetén sem rendelkezik.
Valódi C-vitamin-hiány (skorbut) ma már csak igen ritkán, súlyos diétás hiba miatt fordulhat elő
kisgyermekekben, egyedül élő, idős emberekben, illetve kábítószer-fogyasztókon. A C-vitamin hiánya
fogínyvérzést és -fekélyesedést, a bőrben, a csontvelőben és az ízületekben vérzéseket, petechiák megjelenését
okozza. Az ízületek megduzzadnak, a csontok (különösen a sípcsont) és az izmok fájdalmassá válnak. Anaemia
alakul ki, a sebgyógyulás romlik, a skorbutos beteg könnyen válik fertőzés áldozatává. Gyermekek C-vitamin-
hiánya a Möller–Barlow-kór kialakulását okozza.
Nő a C-vitamin-igény terhességben, szoptatáskor, sebészeti műtétek, fertőzések esetén, valamint oralis

fogamzásgátlók használata során. A dohányzás fokozza a C-vitamin metabolizmusát, a dohányosok C-vitamin-
szükséglete nagyobb.
Farmakokinetika. Az aszkorbinsav felszívódása igen jó, eloszlása egyenletes. Az aszkorbinsav a vesén

keresztül, részben változatlanul, részben oxalát-metabolit formájában ürül. A szervezetben kb. 1500 mg
aszkorbinsav raktározódik. Napi 60 mg C-vitamin-bevitellel ez a mennyiség általában fenntartható, napi 200 mg
661
VIII. Vitaminok
C-vitamin-bevitelnél a szervezet aszkorbinsavtartalma kb. 2500 mg-ra nő, és megnő a vese aszkorbinsav-
kiválasztása. Feltöltött raktárak esetén a napi 100 mg-ot meghaladó bevitel nagyobb része kiürül.
Mellékhatások. Az aszkorbinsav terápiás dózisban mellékhatásokat nem okoz. Napi 1 g-os adagok alkalmazása
diarrhoeát válthat ki, nő az oxalát- és urátürítés, vesekő képződhet. Skorbut tünetei alakulhatnak ki nagy dózisú
C-vitamint szedő anyák újszülöttjeiben, valamint ún. megadózisok tartós alkalmazásakor a szer hirtelen
elhagyása esetén.
Terápiás indikációk, adagolás. A C-vitamint elsősorban skorbut megelőzésére, illetve kezelésére alkalmazzuk.
Megelőzésre oralisan napi 60–100 mg, parenteralisan, a gyorsabb kiürülés miatt napi 200 mg adagolása
ajánlatos. Valódi skorbut kezelésére napi 1 g C-vitamin adása is szükséges lehet. Adagolható ezenkívül C-
vitamin a legkülönbözőbb, esetleges C-vitamin-hiányra utaló tünetekben (ulcus, fogszuvasodás, gingivitis,
parodontosis, haematuria, haemorrhagiás diathesis, tavaszi fáradtság stb.), valamint a megnövekedett igény
kielégítésére fertőző betegeségekben, terhességben, szoptatás alatt (az anyatej C-vitamin-tartalma arányos az
anya által fogyasztott C-vitamin mennyiséggel). Az aszkorbinsav, mint redukálószer, elősegíti a methemoglobin
hemoglobinná való visszaalakulását, erre a célra napi 200–500 mg-os dózisban idiopathiás és gyógyszer
kiváltotta methaemoglobinanaemiában egyaránt alkalmazható egyéb kezelés kiegészítésére. Vasterápia esetén a
vasfelszívódás elősegítésére adagolható.
A C-vitamin egyéb antioxidáns szerrel, így E-vitaminnal, A-vitaminnal együtt adagolva protektív hatású lehet
korfüggő cataracta és maculadegeneráció ellen, az erre vonatkozó klinikai tapasztalatok azonban még
szegényesek. Klinikai próbálkozások folynak extrém nagy dózisok (napi 5–10 g) alkalmazásával
cardiovascularis betegségekben, vírusfertőzés profilaxisára, illetve carcinoma kezelésére, az eddigi eredmények
azonban nem bizonyultak meggyőzőnek.
A C-vitamin tabletta, illetve injekció formájában egyaránt forgalomban van. Ezenkívül számos
vitaminkombináció alkotórésze, adagolják lázcsillapítókkal, antibiotikumokkal és vírusellenes szerekkel együtt
is.
2.3. Rutosid•
A flavon-glikozidok közé tartozó, a hajszálerek ellenállását növelő, permeabilitását csökkentő vegyület,
korábban P-vitaminnak is nevezték. A nemzetközi irodalom alapos vizsgálatok alapján ma nem látja
bizonyítottnak a flavonoidoknak tulajdonított, kapillárispermeabilitásra kifejtett hatásokat. Nem sorolják ezt a
családot a vitaminok közé, és tagjait a fokozott kapillárispermeabilitással járó érbetegségek gyógyítására
hatástalannak nyilvánítják.
A rutosid• napi 20–30 mg dózisban aszkorbinsavval kombinálva különböző eredetű purpurákban, véredény-
fragilitással kapcsolatos vérzésekben használatos, emellett megtalálható egyes vitaminkombinációkban.
2.4. Tioktánsav (thioctic acid•)

1951-ben borjúmájból kivont, majd a később kristályos formában is előállított antioxidáns vegyület, amely
baktériumokban és növényekben képződik. Az, hogy a bélcsatorna mikroorganizmusai előállítják-e, az emberi
szervezet képes-e a bioszintézisére vagy a táplálék esszenciális alkotórészének tekintendő, még nem tisztázott.
Kémia. Nyolc szénatomos sav (oktosav), amelyben az oxosav oxigénjét kénatom helyettesíti (tiosav).
Fiziológiai hatások. A tioktánsav (thioctic acid•) a piruvát-dehidrogenáz, az α-ketoglutarát-dehidrogenáz és az

elágazó láncú aminosavak dehidrogenálásában részt vevő enzimek működésében játszik szerepet, hiánya az
oxidatív anyagcsere (aerob glikolízis) zavarához vezet. Az inzulinra szinergista hatást gyakorol, a
glukózfelhasználást elősegíti. Emellett számos tanulmány számol be a tioktánsav „szabadgyökfogó‖’ szerepéről.
Farmakokinetika. A per os bejuttatott tioktánsav gyorsan és jól felszívódik, a májban metabolizálódik, a

metabolitok a vesén át ürülnek.
Terápiás indikációk, adagolás. Diabeteses polyneuropathiás érzészavarok kezelésére napi 600 mg-os adagban
alkalmazzák oralisan vagy parenteralisan. (Emellett különböző eredetű májfunkciós zavarok, például
vírusfertőzés, gombamérgezés esetén adagolásakor a májfunkciós értékek javulását írták le.)
662
VIII. Vitaminok
Kontraindikációk. Kellő tapasztalat hiányában terhességben, illetve szoptatás alatt, valamint gyermekeknek
nem adható.
Gyógyszeres interakciók. Az inzulin és az oralis antidiabetikumok vércukorszint-csökkentő hatását erősítheti.

Cisplatinnal és egyéb fém-komplex vegyületekkel reakcióba léphet, egymás hatását csökkenthetik. A kezelés
időtartama alatt alkohol fogyasztása tilos, az alkohol és metabolitjai a tioktánsav hatását gyengíthetik.
Irodalom
Blomhoff, R., Blomhoff, K. K.: Overview of retinod metabolism and function. J. Neurobiol. 66:606–630, 2006.
Depeint, F., Bruce, W. R., Shangari, N., Mehta, R., O’Brien, P. J.: Mitochondrial function and toxicity: role of
the B vitamin family on mitocondrial energy metabolism. Chem. Biol. Interact. 163:94–112, 2006.
Kaushansky, K., Kipps, T., J.: hematopoetic agents: Growth factors, Minerals and vitamins. In: Brunton, L. L.,
Lazo, J. S., Parker, K. L. (eds.): Goodman et Gilman’s The pharmacological basis of therapeutics 11th edition.
pp. 1433–1465. 1737 , McGraw-Hill, 2006.
Linster, C. L., Van Schaftingen, E.: Vitamin C. Biosynthesis, recycling and degradation in mammals. FEBS J.
274:1–22.
Li, Y., Schellhorn, H. E.: New developments and novel therapeutic perspectives for vitamin C. J. Nutr.
137:2171–2184, 2007.
Rodrigo, R., Guichard, C., Charles, R.: Clinical pharmacology and therapeutic use of antioxidant vitamins.
Fundam. Clin. Pharmacol. 21:111–127, 2007.
Sethuraman, U.: Vitamins. Pediatr. Rev. 27:44–55, 2006.
663
9. fejezet - IX. Az emésztőrendszer
gyógyszertana
39. A gyomor- és nyombélfekély gyógyszerei
40. Az emésztés farmakológiája, a máj- és epeműködésre ható szerek
41. Hashajtók és hasmenést gátló szerek
42. Hánytatók, hányáscsillapítók és prokinetikus szerek
43. A gyulladásos bélbetegségekben alkalmazott gyógyszerek
1. 39. A gyomor- és nyombélfekély gyógyszerei

Gyires Klára
A peptikus fekély a gyomor–bél rendszer felső szakaszán kialakuló ulceratív elváltozás, melynek kifejlődéséhez
HCl és pepszin szükséges. Leggyakrabban a gyomorban és a duodenumban alakul ki, előfordulhat azonban az
oesophagus distalis részén, valamint a jejunumban. Az akut fekély, mely elsősorban gyógyszerek hatására
alakul ki, különbözik a valódi, krónikus peptikus fekélytől mind patomechanizmusában, mind gyógyulási
készségében.
A fekély gyógyszeres kezelésének alapvető céljai:
•A fájdalom csökkentése.
•A fekély gyógyulásának elősegítése.
•A fekély kiújulásának megakadályozása.
A gyógyszeres terápia stratégiája, hogy helyreállítsa az egyensúlyt az agresszív tényezők (például gyomorsósav,
pepszin, Helicobacter pylori) és a defenzív faktorok (például bikarbonát, mucus, prosztaglandin) között (39.1.
ábra). A fekély kezelésében alkalmazott gyógyszerek elsősorban az agresszív faktorok csökkentésére
irányulnak, szükséges lehet azonban a mucosalis védelmet fokozó szerek alkalmazására is.
38.1. ábra. Jelentősebb metabolikus folyamatok, amelyekben a B-vitamin-komplex tagjai mint koenzimek
szerepet játszanak (Rövidítések – NAD: nikotinsav-adenin-dinukleotid; NADH: redukált nikotinsav-adenin-
dinukleotid; NADP: nikotinsav-adenin-dinukleotid-foszfát; FAD: flavin-adenin-dinukleotid; FADH: redukált
flavin-adenin-dinukleotid; TPP: thiamin-pirofoszfát)
Az agresszív és protektív faktorok közti egyensúly megbomlása különböző az egyes fekélytípusokban. A

gyomorfekélyre jellemző, hogy általában nem kíséri a gyomorsav hiperszekréciója, feltehetőleg a protektív
tényezők csökkenése áll a nyálkahártya-károsodás mögött. Okai között gyakran fellelhető Helicobacter pylori
664
IX. Az emésztőrendszer
gyógyszertana
infekció és nem szteroid gyulladásgátlók szedése (lásd A gyulladás farmakológiája című fejezetet). Továbbá a
tünetek mögött nem ritkán malignus elváltozások rejlenek. Épp ezért a kezelés megkezdése előtt biopsziát kell
végezni, ui. a gyomorrák tünetei is átmenetileg enyhülnek gyógyszeres kezelésre, és így az adekvát kezelés
késedelme végzetes lehet. Gyomorfekély 40 éves kor alatt csak elvétve fordul elő. Szemben a duodenalis
fekéllyel a gyomorfekély miatt kórházban töltött napok száma nem csökkent lényegesen az új gyógyszeres
terápiás lehetőségek ellenére sem.
A duodenalis fekély elsősorban az antrum distalis részén és a duodenumban található, és a gyomorsósav

hiperszekréciója jellemzi. 2–3-szor gyakrabban fordul elő férfiakon, mint nőkön, bár az utóbbi időben a nőkön
való előfordulása is emelkedő tendenciát mutat. Patomechanizmusában a Helicobacter pylori infekció és a nem
szteroid gyulladásgátlók szintén szerepet játszhatnak, malignus folyamat azonban ritkán. A savelválasztást gátló
szerek bevezetése óta az ulcus duodeni miatti hospitalizáció nagymértékben csökkent.
A jellegzetes fekélyes fájdalom, az ezt kísérő emésztőrendszeri zavarok és a gastrointestinalis hipermotilitás

leggyakrabban néhány nap alatt (nem ritkán órák alatt) megszüntethető alkalmas diéta és ágynyugalom,
valamint megfelelő gyógyszeres terápia segítségével, de hetekig, hónapokig tarthat a fekély begyógyulása.
Klinikai farmakológiai szempontból nem könnyű eldönteni, hogy a gyógyulásban milyen része van a
gyógyszeres terápiának, és ez különösen új vegyületek értékelésénél gond.
1.1. A gyomorsav-szekréció mechanizmusa és a

gyomorvédelemben szerepet játszó tényezők
A gyomorsósav-elválasztásban szerepet játszó fő mechanizmusok a következők (39.2. ábra):
b) Fekélybetegség vagy az agresszív tényezők túlsúlyának, vagy a protektív tényezők csökkenésének a

következménye
Idegi mechanizmus. A fokozott vagusaktivitás acetilkolin (neurotranszmitter) felszabadulásához vezet.
A vagus efferens rostjai az enteralis idegrendszer ganglionjain végződnek, ahol nikotinos, illetve muszkarinos
(M1) kolinerg receptorok találhatók. Az enteralis neuron kis részben a gyomor mucosalis rétegében projiciál,
ahol a felszabaduló acetilkolin a parietalis sejtekhez diffundál, és az M 3-as receptorokhoz kötődve fokozza a
665
gyógyszertana
savszekréciót. Továbbá az acetilkolin eldiffundál az enterochromaffin sejtekhez, melyekből M 1-receptorokon

keresztül hisztamint szabadít fel.
Endokrin mechanizmus. Az antralis G-sejtekből és hízósejtekből gasztrin (hormon) felszabadulását

eredményezi.
Az antrumban elhelyezkedő G-sejtek szintetizálják és szekretálják a gasztrint különböző ingerek, például az

enteralis idegrendszerből felszabaduló acetilkolin és gasztrin releasing peptid hatására.
Továbbá a gyomorba kerülő táplálék részben a gyomor dystensiója, részben a táplálék aminosav és peptid
komponenseinek direkt stimuláló hatása révén fokozza a gasztrin felszabadulását. Fokozódik a gasztrin
felszabadulása akkor is, ha a gyomor pH-értéke 3 felé emelkedik. A felszabaduló gasztrin a keringésbe jutva éri
el a célsejtet, a parietalis sejteket, illetve az enterochromaffin sejteket, melyeken gasztrin-, illetve CCK-B-
receptorok aktiválásán keresztül hisztaminfelszabadulást indukál.
Parakrin mechanizmus. Ennek során hisztamin (lokális hormon) szabadul fel az enterochromaffin sejtekből.
Az acetilkolin az M1-receptoron és a gasztrin a CCK-B-receptor szubtípuson keresztül fokozza az

enterochromaffin sejtekből a hisztaminfelszabadulást. A hisztamin feltehetőleg a közös mediátor a gyomorsav-
elválasztás szabályozásában, mivel mind az acetilkolin, mind a gasztrin okozta fokozott savelválasztást a H 2-
blokkolók antagonizálták.
A felszabadult hisztamin H2-receptoraihoz kötődve fokozza az adenil-cikláz aktivitását, következésképp a

cAMP-szintet. Az acetilkolin és a gasztrin direkt is hat a parietalis sejtekre, ahol receptoraikhoz (M 2/3, illetve
gasztrinreceptorokhoz) kötődnek, és a receptorok közvetítésével növelik a citoszol Ca ++-tartalmát.
A cAMP és/vagy a Ca-ionok aktiválják a H+/K+-ATP-ázt, aminek következtében az intracellulárisan

elhelyezkedő H-ion kicserélődik a gyomorlumenben lévő K+-nal. A protonpumpa aktiválódásával párhuzamosan
ui. megnő a membrán permeabilitása Cl– és K+ iránt, és így a gyomorlumenbe kilépő K+ cserélődik ki az
intracelluláris H+-okkal (39.3. ábra).
666
gyógyszertana
M: muszkarinreceptor; N: nikotinreceptor; G: gasztrinreceptor; H2: hisztaminreceptor)
A H+ a parietalis sejtben képződő H2CO3 – karboanhidráz enzim által katalizált – disszociációjából származik, és
a H+ mellett keletkező HCO–3 kicserélődik a plazmából származó klórionnal, és ez a klórion kerül ki a lumenbe a
membránpermeabilitás fokozódása következtében (lásd 39.3. ábra).
A fősejtek termelik a pepszinogént, mely a gyomorban 1,8–3,6-es pH-értéken pepszinné alakul.
A savtermelés endogén gátlói például a szomatosztatin, a kalcitonin, a glukagon, a VIP (vasoactiv intestinalis
peptid) és a prosztaglandinok.
A gyomorban lévő agresszív faktorok mellett számos defenzív tényező biztosítja a gyomornyálkahártya
integritását. A nyálkahártya-védelemben szerepet játszik a mucosalis barrier (mely biztosítja a mucosa
impermeabilitását a H+-okkal szemben), a gyomornyák- és a bikarbonátszekréció, az epithelialis sejtek igen
gyors regenerációs készsége, valamint a gyomorban jelen lévő prosztaglandinok nyálkahártyavédő hatása. A
prosztaglandinok mucosalis védőhatásuk mellett gátolják a gyomorsósav-szekréciót az adenil-cikláz enzim
gátlásán keresztül.
A gyomorsav-elválasztás mechanizmusa
•A gyomorsav elválasztásban szerepet játszó endogén vegyületek: az acetilkolin, a gasztrin és a hisztamin.
•Az acetilkolin és a gasztrin hatását részben a hisztaminfelszabadulás fokozásával, részben a parietalis sejtekre
gyakorolt direkt hatás révén fejti ki.
•Az másodlagos átvivő rendszer az acetilkolin és a gasztrin esetében a Ca ++, a hisztamin esetében a cAMP.
•A cAMP és a Ca-ionok aktiválják a parietalis sejtekben elhelyezkedő H+/K+-ATP-ázt, ennek következtében az

intracellulárisan elhelyezkedő H+ kilép a gyomorlumenbe.
667
gyógyszertana
•A prosztaglandin E2 és I2 gátolja a gyomorsav-elválasztást, fokozza a gyomor mucustermelését és a mucosalis

véráramlást.
Normális körülmények között a gyomorban lévő agresszív faktorok (HCl és pepszin), valamint a nyálkahártya
defenzív folyamatai egyensúlyban vannak. Fekélybetegség akkor alakulhat ki, ha ez az egyensúly megbomlik,
és vagy az agresszív faktorok jutnak túlsúlyra (H. pylori), vagy pedig a nyálkahártya rezisztenciája csökken
(lásd 39.1. ábra). Duodenalis fekély esetében elsősorban a fokozott savszekréció, míg gyomorfekélyben
elsősorban a defenzív nyálkahártyafaktorok csökkenése a jellemző.
A fekélybetegség kezelésében használatos szerek hatásuk alapján a következő csoportokra oszthatók:
A savszekréció gátlása
•Hisztamin H2-receptor-blokkolók:
–cimetidin, ranitidin, famotidin, nizatidin
•Muszkarinreceptor-antagonisták és M1-muszkarinreceptor-antagonisták:
–tercier és kvaterner tropeinszármazékok
–pirenzepin, telenzepin
•Protonpumpagátlók:
–omeprazol, lanzoprazol, pantoprazol, rabeprazol, esomeprazol
•Egyéb szekréciógátló vegyületek:
–triciklikus antidepresszív szerek: trimipramin, doxepin
–szomatosztatin
–gasztrinantagonisták: proglumid
Az elválasztott sav közömbösítése
–antacidok
A nyálkahártya-rezisztencia növelése
–sucralfat
–kolloidális bizmut
–prosztaglandinok, például misopoprostol
A Helicobacter pylori eradikálása
–metronidazol
–bizmutsók
–tetracyclin
–amoxicillin
–clarithromycin
1.1.1. A gyomorsav-szekréció gátlása

1.1.1.1. Hisztamin H2-receptor-antagonisták
668
gyógyszertana
A H2-blokkolók a hisztamin kompetitív (neutrális) antagonistái a H2-receptorokon, ill. újabb adatok szerint
inverz agonisták. Csökkentik a basalis, az étkezéssel stimulált és az éjszakai savelválasztást, valamint gátolják
mind a hisztaminnal, mind a gasztrinnal vagy acetilkolinnal stimulált gyomorszekréciót. Csökken a szekrétum
volumene és hidrogénion-koncentrációja, valamint csökken a pepszin és az intrinsic faktor elválasztása is. A H 2-
blokkolók elősegítik a fekély gyógyulását is, azonban szedésük befejezését követően a fekély kiújulásának
aránya 80–90% a duodenalis és 70% körüli a gyomorfekély esetében. A kiújulás megakadályozására fenntartó
kezelés alkalmazható.
A terápiásan alkalmazott H2-receptor-blokkolók: cimetidin•, ranitidin•, famotidin• és nizatidin• (39.4. ábra).

(Lásd még a 45.1. ábrán a H1-blokkolók szerkezetével összehasonlítva.)
669
gyógyszertana
670
gyógyszertana
A szekrécióban szerepet játszik a H+/K+ -ATPáz protonpumpa (P), amely a hidrogéniont a gyomorlumenbe
juttatja; a HCI képződéséhez szükséges kloridiont és a H+/K+ cseréhez szükséges káliumiont a kálium- és
kloridionok egyirányú, lumen felé irányuló transzportja szolgáltatja, a kloridion a plazmából származik a
HCO3–-ionokkal való kicserélődés révén (Rövidítések – C: szimport karrier; A: antiport)
Farmakokinetika. A vegyületek jól felszívódnak oralis adagolást követően; legjobban a nizatidin (90%), ezt
követi a cimetidin (60–70%) és leggyengébben a famotidin és a ranitidin (40–50%) szívódik fel. Felezési idejük
2–3 óra, a nizatidiné valamivel rövidebb (1–3 óra). A vesében választódnak ki, nagyrészt metabolizálódás
nélkül. Ezért a vesefunkciók romlása esetén a dózist csökkenteni kell.
A különböző H2-receptorblokkolók néhány kinetikai jellemzőjét a 39.1. táblázatfoglalja össze.
9.1. táblázat - 39.1. táblázat Hisztamin H2-receptor-blokkolók összehasonlítása
Jellemző Cimetidin Ranitidin Famotidin Nizatidin

tulajdonság
Biológiai 80 50 40 > 90
hasznosulás (%)
Relatív hatékonyság 1 5–10 32 5–10
Hatástartam (óra) 6 8 12 8
Relatív hatás a 1 0,1 0 0

citokróm P-450
aktivitásra
Napi dózisok 800 mg este 300 mg 40 mg este 300 mg este

peptikus fekélyben
vagy vagy vagy vagy
2 ×400 mg 2 × 150 mg 2 ×20 mg 2 ×150 mg
Napi dózisok 2 ×800 mg 2 ×150 mg 2 ×20 mg 2 ×150 mg

gastrooesophagealis
reflux betegségben
(GERD)
Mellékhatások. A H2-blokkoló vegyületeket a betegek jól tolerálják, viszonylag kevés a mellékhatás.

Hasmenés, izomfájdalmak, bőrkiütések és hypergastrinaemia léphet fel. Idősebb betegeken néha zavartság,
aluszékonyság előfordulhat. A cimetidin ezenkívül tartós alkalmazása esetén néha libidócsökkenést, impotenciát
és gynaecomastia kialakulását okozhatja férfiakon. A hatás oka részben az, hogy a cimetidin fokozza a prolaktin
termelését, részben, hogy kötődik az androgénreceptorokhoz, valamint gátolja az ösztradiol metabolizmusát. Ez
utóbbi hatás magyarázata, hogy a cimetidin gátolja a citokróm P-450 enzimrendszert. (pl. CYP1A2, CYP2C9,
CYP2D6, CYP3A4, lásd A gyógyszerek sorsa a szervezetben, Farmakokinetika című fejezetet). Ennek
következtében számos gyógyszer hatását is megnyújtja, mint például a theophyllin, a phenobarbital, a
phenytoin, a benzodiazepinek.
Peptikus fekély. Az ulcus pepticum kezelésében a H2-receptorblokkolók alapvető szerek, bár a

protonpumpagátlók bevezetése óta jelentőségük egyre inkább csökken. A duodenalis fekély 4–8 hetes kezelés
esetén általában meggyógyul. A gyomorfekély gyógyulási aránya rosszabb, 4–8 hetes kezelés után a betegek 50–
75%-a gyógyul. A gyógyulási arány javítható a kezelés tovább folytatásával. Helicobacter pylori pozitivitás
esetén a terápia kiegészítendő a Helicobacter pylorieradikálásával, melynek eredményeként csökken mind a
duodenalis, mind a gyomorfekély kiújulásának veszélye.
671
gyógyszertana
A NSAID-indukálta fekélyek esetében a H2-receptorblokkolók gyors gyógyulást eredményeznek, ha a NSAID

szedése nem folytatódik. Amennyiben a NSAID szedését folytatni kell, ebben a protonpumpagátlók parallel
alkalmazása nyújthat védelmet a fekély, vérzés kialakulásával szemben.
Gastrooesophagalis reflux betegség (GERD). Amennyiben a panaszok rendszertelenül, ritkábban jelentkeznek,

a hisztamin H2-receptorblokkolók vagy az (igen gyorsan ható, de rövid hatástartalmú) antacidok intermittáló
alkalmazása hatásos lehet. A panaszok gyakori jelentkezése esetén a H2-receptorblokkolók legalább napi
kétszeri adása hoz kellő terápiás eredményt. Súlyosabb esetekben azonban protonpumpagátlók adása indokolt.
Egyéb indikációk. Közülük kiemelendő a stresszfekély, mely leggyakrabban intenzív osztályokon fekvő súlyos
állapotú, eszméletlen betegeken alakulhat ki. Ezekben az esetekben a pH 4 körüli értékre beállítása javallt.
Alkalmazzák továbbá sürgősségi műtéteknél a savaspiráció megelőzésére.
Előfordul, hogy a beteg nem reagál a H2-receptorblokkolóval végzett kezelésre (idősebb betegek, dohányosok).
Ilyenkor a vegyületek további, nagyobb dózisban való adagolásával, másik H 2-receptorblokkolóra vagy
protonpumpagátlóra való áttéréssel, esetleg nyálkahártya-rezisztenciát növelő szerek alkalmazásával lehet
próbálkozni.
Adagolás. A hisztamin H2-receptor-blokkolók peptikus fekélyben alkalmazott szokásos dózisait a 39.1. táblázat
foglalja össze. A vegyületek 4–8 héten keresztüli adása hoz kellő terápiás eredményt. Fenntartó kezelés céljára a
napi dózis felét este célszerű bevenni (lásd 39.1. táblázat).
1.1.1.2. Muszkarinreceptor-antagonisták
A hagyományos, atropinszerű antikolinerg vegyületek jelentősége a fekélyterápiában nagymértékben csökkent,

mivel a gyomorsósav-szekréciót csak olyan dózisban gátolják számottevően, melyben egyéb
paraszimpatikusbénító hatásaik is megjelennek. Használhatók felső gastrointestinalis spasmusok, illetve az ezzel
együtt járó görcsös fájdalom kezelésére.
A pirenzepinés atelenzepin szelektív gátlói a muszkarin M1-receptornak.
Hatásmechanizmus. M1-receptor található a paraszimpatikus ganglionokban, ezenkívül felvetődött esetleges

jelenlétük a hisztamint szekretáló sejteken (bár itt a muszkarinreceptor-altípusok nincsenek egyértelműen
meghatározva). A parietalis sejteken dominánsan M3-receptorok találhatók, így a korábbi feltételezéssel
ellentétben itt az M1-receptor-blokkolók hatása minimális. A központi idegrendszerbe ezek a szerek csak
kismértékben jutnak be.
Adagolás. A pirenzepin dózisa 2–3 × 50 mg, a telenzepin napi 3 mg-os adagban hatékony.
1.1.1.3. Protonpumpagátlók
Hatásmechanizmus. A savelválasztás utolsó lépését katalizálja a H+/K+-ATP-áz. Ez a pumpa csak a parietalis

sejtekben található. A pumpa gátlói közül terápiásan a szubsztituált benzimidazol-származékok, az omeprazol•,
a lansoprazol•, a pantoprazol•, a rabeprazol•ésazesomeprazol•vált jelentőssé. Bármilyen mértékű
szekréciógátlásra képesek, napi egyszeri dózissal közel 100%-os gátló hatás érhető el (39.5. és39.6. ábra).
672
gyógyszertana
39.5. ábra. A protonpumpa gátlók szerkezete és hatásmechanizmusa
673
gyógyszertana
39.6. ábra. Az omeprazol hatása a gyomorsav-szekrécióra. A fokozott savszekréciót egészségeseken,

pentagasztrin-infúzióval váltották ki
A vér közel neutrális pH-értékén a vegyületek stabilak, lipidoldékonyak, így könnyen belépnek a parietalis
sejtek szekretorikus csatornáiba, ahol a savas pH-n (pH 3 alatt) protonálódnak, és így a sejtben rekednek (csak a
nem-ionizált molekula képes passzív transzportra! lásd az Általános gyógyszertan című fejezetet). Az omeprazol
parietalis sejtekben történő akkumulációja tehát pH-függő, minél alacsonyabb a pH, annál nagyobb mértékű az
akkumuláció. A protonált forma átrendeződésével keletkezik – egy intermedieren keresztül – az aktív metabolit
(sulfenamid), mely a H+/K+-ATP-áz kritikus pontján lévő szulfhidrilcsoporthoz kovalensen kötődik. Omeprazol
hatására az enzim így irreverzibilisen bénul, enzimaktivitás csak újabb H +/K+-ATP-áz képződése után figyelhető
meg (lásd 39.5. ábra).
Farmakokinetika. A lansoprazol jól, az omeprazol változó mértékben szívódik fel oralis adagolás során, ui. a
gyomorsósav hatására inaktiválódik, ezért a gyomorsavval szemben védelmet nyújtó speciális kapszulákban
forgalmazzák. Gyorsan metabolizálódnak, plazmafelezési idejük 30–120 perc (39.2. táblázat).
9.2. táblázat - 39.2. táblázat Protonpumpagátlók összehasonlítása
Vegyület Biológiai hasznosulás Felezési idő (h) Napi dózis (mg)

(%)
Omeprazol 40–65 0,5–1 20
Esomeprazol 50–89 1,2 20–40
Lansoprazol 80–90 1,5 30
Pantoprazol 77 1,9 40
Rabeprazol 52 0,7–2,0 20
Mellékhatások. A protonpumpagátlókat a betegek igen jól tolerálják. Ritkán (1,5–3%) hányinger, hányás,
bőrkiütés, hasi fájdalom, fejfájás jelentkezhet.
674
gyógyszertana
A savszekréció tartós gátlása azonban számos – elsősorban teoretikus, a humán gyakorlatban nem igazolódott –
problémát vet fel:
•Felvetődött, hogy a szekréciót erősen gátló vegyületek tartós adagolása során kialakuló hypochlorhydria
kedvez a gyomorban a baktériumok elszaporodásának, melyek a táplálék nitráttartalmát carcinogen
nitrózaminná alakítják, és ez elméletileg gyomorrák kialakulásának a veszélyét fokozhatja. A gyakorlatban
szerencsére erre nincs bizonyíték.
•További esetleges probléma, hogy a H. pylori pozitív betegeken a protonpumpagátlók tartós adása a
baktériumok elszaporodását okozhatja, és az így fellépő krónikus gastritis elősegítheti atrophiás gastritis,
intestinalis metaplasia kialakulását, ami növelheti gyomorcarcinoma kialakulásának a veszélyét. Azonban a
mindennapos gyakorlatban ennek veszélye sem igazolódott.
•A savszekréció gátlása következtében nő a gyomorban a pH, ami a gasztrintermelődés fokozódását

eredményezi, és a fellépő hypergastrinaemia carcinoid tumor kialakulásához vezethet a gyomorban, illetve
trofikus hatása révén a colonban is fokozhatja carcinoma kialalkulásának a veszélyét. Hasonlóan azonban az
előbbi teoretikus problémákhoz, a humán gyakorlat ennek veszélyét sem támasztja alá.
Gastrooesophagealis reflux betegség . A GERD kezelésére leghatékonyabbak a protonpumpagátlók. Napi

egyszeri dózisban enyhítik a tüneteket, és elősegítik a mucosalis erózió gyógyulását a betegek 85–90%-ánál. A
napi egyszeri kezelésre nem reagáló betegek esetében szükség lehet a vegyületek napi kétszeri bevitelére.
Peptikus fekély. A duodenalis fekély 4 hetes, a gyomorfekély 6–8 hetes kezelést követően a betegek 90%-ában
gyógyul. A nem-szteroid gyulladásgátlók okozta fekélyek terápiájára és a NSAID szedése során a megelőzésére
is alkalmasak a protonpumpagátlók – szemben a H2-receptorblokkolókkal, melyek a fekély gyógyulását csak a
NSAID szedésének felfüggesztése után segítik elő.
Zollinger–Ellison-szindróma esetén elsőként választandó szerek.
Egyéb indikációk. Hasonlóan a H2-receptor-blokkolókhoz, a protonpumpagátlókat is alkalmazzák intravénásan

súlyos állapotú, eszméletlen betegeken a stresszfekély megelőzésére. Továbbá gastrinomák konzervatív
kezelésére a protonpumpagátlók a legalkalmasabbak (omeprazol 60–120 mg/nap).
Adagolás. Az omeprazolt napi egyszeri 20 mg-os (kezdetben esetleg 40 mg-os) dózisban alkalmazzák peptikus
fekély kezelésére. Nagyobb adaggal, tartós kezelésre lehet szükség gastroduodenalis reflux, refrakter fekély,
illetve Zollinger–Ellison-szindróma kezelésében. A többi protonpumpagátlót is 20–40 mg-os dózistartományban
alkalmazzák (lásd 39.2. táblázat).
1.1.1.4. Egyéb szekréciógátló vegyületek
A triciklikus antidepresszív vegyületek gátolják a gyomorsósav-elválasztást, melyben szerepet játszhat

antimuszkarin és H2-receptor-blokkoló hatásuk is. A klinikumban a trimipramin• és a doxepin fekélygátló
hatását használják fel.
A szomatosztatin• csökkenti a gyomorban a sósav, a pepszin és a gasztrin szekrécióját, a duodenumban a

szekretin elválasztását és a pancreasban az endokrin és exokrin tevékenységet. Csökkenti a splanchnicus terület
vérátáramlását anélkül, hogy a szisztémás vérnyomást befolyásolná. Terápiásan szintetikus analógját, az
octreotidot•használják fekély vérzésének megállítására. Hátránya, hogy csak parenteralisan adható.
A gasztrinantagonistaproglumid és a kalciumantagonisták fekélyterápiában betöltött helye még kérdéses, a

vizsgálatok még kísérleti stádiumban vannak.
1.1.2. Az elválasztott gyomorsav közömbösítése (antacidok)

Az antacidok a H2-receptorblokkolók és protonpumpagátlók bevezetése előtt alapvető gyógyszerek voltak a
peptikus fekély kezelésében. Ma is széles körben alkalmazzák gyomorégés, dyspepsiás panaszok ellen mint
vény nélkül kapható szereket.
1.1.2.1. Az antacidok jellemzői
675
gyógyszertana
Hatásmechanizmus. Az antacidok gyenge bázisok, melyek a sósavval sót képeznek, minek következtében
csökken a gyomornedv aciditása. Ezenkívül amikor a gyomornedv pH-ja 4 fölé emelkedik, a pepszin aktivitása
csökken, illetve megszűnik, ami szintén szerepet játszik a vegyületek terápiás hatásában.
Újabb adatok szerint kis dózisú antaciddal is elérhető a fekély gyógyulása. Ez felveti azt a lehetőséget, hogy a
vegyületek hatásában a savközömbösítésen kívül egyéb komponensek is szerepet játszanak. Állatkísérleti adatok
szerint az antacidok fokozzák például a mucosalis prosztaglandin-produkciót és a bikarbonátelválasztást.
Az antacidok hatása függ a vegyület gyomorban való oldékonyságától, a kationok fiziológiai hatásaitól, a
vízoldékonyságtól és a vegyület reaktivitásától. A NaHCO3 vízoldékonysága például igen jó, gyorsan kifejti
közömbösítő hatását, és gyorsan felszívódik a gyomorból. Az Al(OH) 3 rossz oldékonysága miatt lassan fejti ki
hatását, azonban tartós neutralizáló kapacitással rendelkezik (39.3. táblázat).
9.3. táblázat - 39.3. táblázat Az egyes antacidok főbb jellemzői
Vegyület Közömbösítő Gyomorban A só oldékonysága Mellékhatás

kapacitás képződő só
NaH CO3 nagy NaCI kiváló szisztémás alkalosis
folyadékretenció
Ca CO3 mérsékelt CaCI2 közepes hypercalcaemia
vesekôképzôdés
tej-alkáli-szindróma
AI(OH)g nagy AI(CI)g gyenge székrekedés
hypophosphataemia
Mg(OH)2 nagy Mg(CI)2 gyenge hasmenés
hypermagnesaemia
(veseelégtelenségben
)
Adagolás. Étkezéseket követően kb. 45 mEq/h mennyiségű HCl kerül elválasztásra. Étkezés után 1 órával
bevett 156 mEq antacid kb. 2 órán keresztül hatásosan közömbösíti az elválasztott gyomorsavat. A klasszikus
adagolási séma szerint az antacidokat naponta 7 alkalommal kell bevenni; a főétkezések után 1 és 3 órával (így
tartósabb a neutralizáló hatás), illetve 1 adagot lefekvéskor. A napi ajánlott dózisok eltérést mutatnak, elégséges
lehet napi 400 mEq összmennyiség, 100 mEq-nyi adagokra (étkezések után 2-szer 50, illetve lefekvéskor 100
mEq) elosztva.
Antacidok kombinálása. A kombinálás célja egyrészt gyors és tartós hatású készítmények létrehozása,
másrészt a mellékhatások antagonizálása (például laxatív és obstipáló hatás), illetve a neutralizáló kapacitás
növelése. Leggyakrabban az Al(OH)3 + Mg(OH)2 kombinációt alkalmazzák.
Gyógyszer-interakciók. Az antacidok a gastrointestinalis pH és motilitás, továbbá kelátképzés útján számos

gyógyszer felszívódását befolyásolhatják. Csökken például a vas, a digoxin, a warfarin, néhány gyulladásgátló,
tetracyclin, ranitidin(!) stb. biológiai hatékonysága antacidok szedése során.
1.1.2.2. Gyakran alkalmazott antacidok
A klinikumban leggyakrabban alkalmazott antacidok a következők.
Nátrium-bikarbonát (Natrii hydrogencarbononas). Hatása igen gyorsan kialakul, és a gyomorfájdalmat néhány

percen belül csökkenti. A sósav közömbösítése során keletkező CO2 – bár reflektorikusan oldja a
676
gyógyszertana
pylorusgörcsöt, ezáltal gyorsítja a gyomor ürülését –, feszítő hatása miatt diszkomfortérzést, flatulentiát
okozhat, és utólagos savtermelés-fokozódást válthat ki.
A nátrium-bikarbonát felszívódása következtében kialakuló alkalosis jó vesefunkció esetében csak átmeneti, és

klinikai tüneteit tekintve nem jelentős.
Nagyobb dózisok alkalmazásakor a megnőtt nátriumbevitel szív- és vesebetegeken oedemát és cardialis

problémákat okozhat, valamint veszélyes lehet magas vérnyomásban szenvedő betegek esetében. Ugyancsak
nagyobb dózisú NaHCO3 és/vagy CaCO3 tejjel történő egyidejű fogyasztása során alakulhat ki a tej-alkáli-
szindróma, melynek oka a nagy mennyiségű kalcium- és alkálibevitel. A tünetegyüttest fejfájás, gyengeség,
hányás, székrekedés, hasi fájdalom, kalciumkő-képződés a vesében; a laboratóriumi leleteket tekintve
hypercalcaemia, alkalosis és azotaemia jellemzi.
Magnéziumsók. A MgO (Magnesium oxydatum•, Magnesii oxydum leve) és a Mg(OH) 2 (Magnesium

hydroxydatum•) savközömbösítő hatása gyorsan kialakul, azonban mint minden magnéziumsó, hashajtó
hatásúak. Laxatív hatásukban az ozmotikus hatáson kívül szerepet játszhat a Mg++ kolecisztokinin-szekréciót
fokozó hatása is.
A magnézium-triszilikát (Magnesium trisilicicum•) és a MgCO3 (Magnesium carbonicum•) neutralizáló hatása

lassan alakul ki.
A magnéziumsók csak kismértékben szívódnak fel (átlag 10%), veseelégtelenség esetén azonban kiürülésük
gátolt, és ekkor bradycardiát okozhatnak.
Alumínium-hidroxid (Aluminium hydroxydatum•, Aluminii oxydum hydricum. Savközömbösítő kapacitása

gyenge. A gyomorsósav jelenlétében alumínium-kloriddá alakul, mely kocsonyaszerűen bevonja a
gyomornyálkahártyát, és védi a sav ingerhatásától. A bélben az AlCl3 oldhatatlan sóvá, főleg alumínium-
foszfáttá alakul. Ennek következtében a szervezetben hypophosphataemia alakulhat ki, amit terápiásan ki is
használnak veseelégtelenséget kísérő magas foszfátszint csökkentésére.
Alumínium-hidroxid tartós adagolása esetén a foszfátveszteség miatt anorexia, izomgyengeség, osteomalacia

alakulhat ki. Krónikus veseelégtelenségben a kis mennyiségben felszívódott alumínium encephalopathiát hozhat
létre.
Az alumínium-hidroxid szintén abszorbeálja a pepszint, és ellentétben a Mg-sókkal, obstipatiót okoz.
Kalcium-karbonát (Calcium carbonicum•, Calcii carbonas). Tartós alkalmazása kerülendő. A kalciumion

fokozza a gasztrintermelést, valamint direkt is izgatja a parietalis sejteket, aminek következtében a
savelválasztás utólag fokozódhat. Nagyobb mennyiségű tej és CaCO3 együttes fogyasztása a tej-alkáli-
szindróma kialakulásához vezethet (lásd korábban).
1.1.3. A gyomornyálkahártya-rezisztencia növelése

1.1.3.1. Sucralfat
A sucralfat• szulfatált poliszacharid, a szacharóz szukróz-oktaszulfát alumíniumsója.
Hatásmechanizmus. A gyomorban pH 4 alatt a vegyület igen intenzíven polimerizálódik, aminek eredménye

egy nyálkahártyához tapadó gél képződése. A továbbiakban az alumíniumkomponens ledisszociál a
szacharózrészről, és a negatív töltésű szukróz-oktaszulfát elektrosztatikusan kötődik a sérült sejtekből kilépő
pozitív töltésű fehérjemolekulákhoz, tehát affinitása sokkal nagyobb a károsodott fekélyes szövethez, mint a
677
gyógyszertana
normális epitheliumhoz. Terápiás hatásához hozzájárul az is, hogy abszorbeálja a pepszint és az epesavakat. A
betegek jól tűrik, leggyakoribb mellékhatása az obstipatio. A felszívódott alumínium veseelégtelenség esetén
okozhat csak problémát.
Mellékhatás. Mivel a sucralfat nem szívódik fel, igen kevés a mellékhatása. Alumíniumtartalma miatt
obstipatiót okozhat. Mivel az alumínium kis mennyiségben felszívódik, veseelégtelenség esetében tartósan nem
szabad adni.
Klinikai alkalmazása. Terápiás hatású gyomor- és nyombélfekélyben, valamint gastritisben, azonban

alkalmazására ritkán kerül sor. Hatásos a kritikus állapotban lévő betegeken a stressz indukálta vérzések
megelőzésére.
Mivel aktiválódásához savas pH kell, nem szabad párhuzamosan antaciddal, H 2-receptorblokkolóval vagy
protonpumpagátlóval bevenni.
Adagolása. Dózisa 4 × 1 g, a tablettát étkezés előtt (hogy megelőzzük a sucralfat kötődését a táplálék
fehérjéihez), illetve lefekvéskor kell bevenni.
1.1.3.2. Kolloidális bizmutvegyületek
Bizmut-oxid, bizmut-szubnitrát, bizmut-szubcitrát•, bizmut-szubszalicilát.
Hatásmechanizmus. A bizmut kelátot képez a nyálkahártya glikoproteinjeivel elsősorban a fekélyes területen.

Ennek eredményeként egy réteg alakul ki a fekélyes szövet felszínén, amely védőhatást biztosít a sav és a
pepszin károsító hatásával szemben. Továbbá a kolloidális bizmutvegyületek gátolják a pepszinaktivitást,
fokozzák a prosztaglandinok képződését. Ezenfelül azt találták, hogy a bizmutvegyületek hatásosak a
Helicobacter pylori ellen, mely baktériumnak az előfordulási gyakorisága gyomorfekélyben 70%-os,
nyombélfekély esetén pedig kb. 90%-os. Klinikai adatok szerint cimetidinnel kezelt betegek esetében a kezelés
befejezését követően a fekély egy-két éven belüli kiújulásának aránya 80–90% körül mozog, bizmutsókkal
kezeltek esetében azonban ez az arány csak 20%.
A fekély kisebb kiújulási arányát a bizmutsók Helicobacter pylorira gyakorolt bactericid hatásával
magyarázzák.
Mellékhatás. A bizmutsók a nyelv és a fogak sötét elszíneződését okozhatják (elsősorban a szirup).

Veseelégtelenségben encephalopathia veszélye állhat fenn.
Adagolás. 4 × 120 mg.
1.1.3.3. Prosztaglandinok
A prosztaglandinok közül a gyomornyálkahártyában elsősorban prosztaglandin-E2 és -I2 található. Terápiás célra

a szintetikus PGE1 metilszármazékát, a misoprostolthasználják. E vegyület per os adva nem bomlik el a
gyomorban.
Hatásmechanizmus. A prosztaglandinok szekréciógátló hatásuk mellett a gyomor–bél rendszerben mucosalis

védőhatást is kifejtenek.
Nyálkahártyavédő hatásukban több tényező játszik szerepet: például a nyák- és a bikarbonátszekréció

fokozódása, a mucosalis véráramlás fokozása, a H+ mucosába történő diffúziójának a gátlása (illetve a H+
„kimosódása‖) és az epithelium regenerációjának fokozása.
Mellékhatások. A misoprostol hasmenést (a betegek 30%-ában), hasi görcsöket, valamint méhösszehúzódást

okozhat. Ezért tilos adni terheseknek!
Terápiás indikációk. A nem szteroid gyulladásgátlók okozta gyomorfekély megelőzése és kezelése különösen
a fokozottan veszélyeztetett betegeken (lásd A gyulladás farmakológiája című fejezetet). Azonban a
mellékhatások gyakorisága, kellemetlen volta alkalmazását erősen korlátozza. Mint arról a korábbiakban szó
volt, a protonpumpagátlókkal hasonló eredményesség kevesebb mellékhatás árán elérhető.
Adagolás. 4 × 0,2 mg.
678
gyógyszertana
1.1.4. A Helicobacter pylori eradikálása

A Helicobacter pylori (H. pylori) Gram-negatív pálca, melynek nagy valószínűséggel szerepe van a gastritis, a
peptikus fekély, a gyomorlymphoma és az adenocarcinoma kialakulásában, fenntartásában. A gyomor- és
duodenalis fekélyben szenvedők 70–90%-ában identifikálható a H. pylori. A fekélybetegségben játszott
szerepére utal, hogy a baktérium eradikálása esetén gyorsabb a fekély gyógyulása, és kisebb a fekély kiújulási
aránya. Például ha fekélybetegeket szekréciógátlókkal kezelnek a H. pylori eradikációja nélkül, akkor a fekély
kiújulásának esélye 2 éven belül 80%, ugyenez az érték 5–6% csupán, amennyiben a H. pylori eradikációját is
elvégezték.
A baktérium eradikálására különböző kezelési sémák ajánlottak. Az antibiotikumok közül metronidazol•,

amoxicillin•, clarithromycin•, tetracyclin hatékony a baktérium ellen. Mivel a rezisztencia gyorsan kialakul,
célszerű több antibakteriális szert alkalmazni.
A H. pylori eradikálására alkalmas néhány kezelési javallat (napi dózisok):
Protonpumpagátló alapú hármas kezelés:
–protonpumpagátló 2 ×
–clarithromycin (2 × 500 mg) + amoxicillin (2 × 1000 mg), vagy
–clarithromycin (2 × 500 mg) + metronidazol (2–3 × 400–500 mg), vagy
–amoxicillin (2 × 1000 mg) + metronidazol (2 × 500 mg)
A kezelés időtartama 7 nap, egyes vélemények szerint 14 nap.
Klasszikus hármas terápia:
–metronidazol (2–3 × 400–500 mg)
–bizmutsó (bizmut-szubszalicilát vagy szubcitrát) (4 × 120 mg)
–tetracyclin (4 × 500 mg) vagy amoxicillin (3–4 × 500 mg)
A kezelés időtartama általában 14 nap (esetleg kevesebb), a mellékhatások gyakorisága kb. 80%.
Négyes kezelés:
Az előbbi hármas kombinációt gyakran kiegészítik szekréciógátló gyógyszerrel, leggyakrabban

protonpumpagátlóval – például omeprazollal (2 × 20 mg).
A kezelés időtartama ekkor 7 napra csökken.
Ranitidin–bizmut-citrát (RBC) alapú hármas kezelés:
–RBC 2 ×
–amoxicillin (2 × 1000 mg) + clarithromycin (2 × 500 mg), vagy
–amoxicillin (2 × 1000 mg) + metronidazol (2–3 × 400–500 mg), vagy
–clarithromycin (2 × 500) + metronidazol (2–3 × 400–500 mg)
A kezelés időtartama 7 nap.
Ranitidin–bizmut-citrát (RBC) alapú kettős kezelés:
–RBC 2 ×
679
gyógyszertana
–clarithromycin (2 × 250–500 mg)
A kezelés időtartama ekkor 14 nap.
A gyomor- és nyombélfekély, GERD kezelésére használatos vegyületek
•Savelválasztást gátlók, gyomorsósav-közömbösítők
–hisztamin H2-receptor-blokkolók: cimetidin, ranitidin, famotidin; nizatidin (ulcus pepticum, GERD)
–muszkarinreceptor-antagonisták: pirenzepin, telenzepin (ulcus pepticum)
–protonpumpagátlók: omeprazol, lanzoprazol, pantoprazol, rabeprazol, esomeprazol (ulcus pepticum, GERD,

Zollinger–Ellison-szindróma)
–antacidok: MgO, Al(OH)3 (ulcus pepticum tüneteinek csökkentése, dyspepsia, GERD)
•Nyálkahártya-rezisztenciát fokozó szerek
–sucralfat (gyomor-és nyombélfekély)
–kolloidális bizmut (gyomor-és nyombélfekély)
–misoprostol (NSAID okozta fekély megelőzése)
• Helicobacter pylori eradikációjára használatos antimikrobás szerek
–metronidazol
– bizmutsók
– amoxicillin
– tetracyclin
– clarithromycin
2. 40. Az emésztés farmakológiája, a máj- és

epeműködésre ható szerek
Gyires Klára
2.1. A gyomorsav-elválasztás fokozása, illetve hiányának pótlása

A gyomorban az emésztést fokozó szerek (stomachica), a keserűanyagok (amara) és a fűszerek (aromatica)
reflektorikusan növelik a gyomornedv-elválasztást.
A keserűanyagok a száj nyálkahártyájáról kiváltódó reflexszel hatnak, étvágyat gerjesztenek, éhségérzetet

okoznak. A keserűanyagokat kevéssel étkezés előtt kell bevenni, mert amíg koncentráltan a gyomorban vannak,
csökkentik a szekréciót. Az alkalmazott keserűanyagok leggyakrabban növényi eredetűek, melyekből
étvágygerjesztés céljára teákat, szeszes kivonatokat stb. készítenek.
A Magyar Gyógyszerkönyvben jelenleg a következő drogok, illetve készítmények szerepelnek: Cariophylli flos
(szegfűszeg), Chinae succirubrae cortex, Cynosbati pseudofructus (csipkebogyó), Strychni semen, Extractum
strychni siccum, Tinctura amara, Tinctura chinae composita, Tinctura strychni. Keserű, fűszeres ízű
hatóanyagokat tartalmaz a vermut készítéséhez felhasznált fehér üröm (Artemisia absynthium), valamint a
narancshéj, melyből ízesítő tinktúra (Tinctura aurantii) készül.
Étvágygerjesztő hatásúak a fűszerek is, melyek a gyomor és a bél nyálkahártyáját izgatva vérbőséget okoznak,
fokozzák a szekréciót, a perisztaltikát, elősegítik a gázok eltávozását, a sphinctereket ernyesztik, és elősegítik a
680
gyógyszertana
nehezen emészthető ételek feldolgozását (karminatív hatás). A fűszerek szeszes kivonata (Tinctura aromatica)
hasznos stomachicum, illetve karminatívum. A sósavtermelést fokozza továbbá a koffein, a híg alkohol, a
kolinerg izgalom, a gasztrin és a hisztamin.
Savhiányban tartósan szükségessé válhat a HCl pótlása. A pótlásra 10%-os sósav alkalmas (Acidum
hydrochloridum dilutum), melyből 10–40 cseppet kell egy pohár vízbe tenni, és étkezés előtt, közben és után – a
fogzománc kímélése céljából szívószál alkalmazásával – 3 részletben elfogyasztani. Ez a kis mennyiségű sav
elegendő lehet achylia gastrica, illetve gastricus diarrhoea terápiájára. Szükséges lehet azonban a sav tényleges
pótlására ennél nagyobb (3–8-szoros) mennyiségű sósav beadása is. A sósavat gyakran pepszinnel adják együtt.
Ilyenkor 1%-nál töményebb HCl-t nem szabad alkalmazni, mert inaktiválja az enzimet. Kényelmesebb a sósavat
tabletta formájában szedni. Erre alkalmas a trimetilglikolnak sósavval alkotott intramolekuláris sója (Betainium
chloratum), amely feloldása során a vízben betainra és sósavra hidrolizál. Egy grammja 40 csepp híg sósavnak
felel meg. Alkalmas savpótlásra a citromsav (acidum citricum) és a borkősav (acidum tartaricum) is.
Savtermelési zavarokban pufferoló tablettákat is alkalmaznak, ezek mind hypo-, mind hyperaciditasban
hasznosak lehetnek, például a NaH2PO4 és a NaHSO4, két savanyú só keveréke a gyomornedv pH-ját 2,7-re
állítja be.
2.2. Az emésztőenzimek pótlása

Pepszin. Savhiány esetén a sósavval együtt pepszint (Pepsini pulvis) is szoktak adni. Ennek terápiás
szükségessége kétséges, mivel a sósav adása maga is megindítja a pepszintermelést.
Pancreasenzim. Ha a pancreas enzimtermelése 10% alá csökken, a zsírok és a fehérjék emésztésének

csökkenés következtében malabsorptio, steatorrhoea, fogyás és hasmenés léphet fel. Az emésztőnedvek hiányos
termelésének hátterében krónikus pancreatitis, cysticus fibrosis, illetve pancreasresectio állhat. A
pancreasenzimek pótlására alkalmas preparátumok a pancreatinés a pancrelipáz,melyekamiláz, lipáz és proteáz
keverékét tartalmazzák. A pancreatin pancreaskivonat, melyben az enzimtartalom kicsi, a pancrelipázban az
enzimek feldúsítva találhatók; kb. 12-szer nagyobb a lipáz- és 4-szer nagyobb a proteolitikus enzimaktivitása.
Terápiásan elsősorban a pancrelipáz-tartalmú preparátumokat használják.
A pancreasenzimeket tartalmazó készítmények bélben oldódó és nem bélben oldódó preparátumok formában
vannak forgalomban. Mivel a gyomor-HCl és a pepszin a pancreasenzimeket inaktiválja, a nem bélben oldódó
készítményekhez savszekréció-gátlókat kell rendelni. Forgalmaznak kapszulált formát is, amely az enzimet
savrezisztens microsphaera formában tartalmazza.
A pancreasenzimeket tartalmazó preparátumokat minden étkezésnél be kell venni. Szétrágás nélkül kell
lenyelni, mivel nyálkahártya-irritációt, mucositist okozhatnak.
Proteáz. Proteázintraduodenalis bevitele gátolja a kolecisztokinin szekrécióját és ennek következtében a

pancreasenzimek termelődését. Ez az alapja a pancreasenzimek alkalmazásának krónikus pancreatitis esetében;
adásuk hatására csökken a pancreas működése, a járatokon belüli nyomás és a fájdalom.
Proteázinhibitorok. A proteázinhibitoroknak, melyeket állati szövetekből, illetve növényekből állítanak elő,

farmakológiai jelentőségük lehet olyan kórfolyamatokban, ahol a fokozott fehérjebontás káros lehet, például
traumás és posztoperatív szövetsérülésekben, valamint akut pancreatitisben. Proteázinhibitor hatású (a
kallikreinin aktiválása révén) az aprotinin.
Galantozidáz. Laktózintolerancia esetén alkalmazható a galantozidázt(β-galantosidase) tartalmazó készítmény,

mely a laktózt glukózra és galaktózra bontja.
Epesav. Az epesavakattartalmazó gyógyszerkészítményeket gyakran alkalmazzák az emésztés elősegítésére,

mivel a hatásukra fellépő fokozott epeszekréció javítja a felszívódást, emésztési zavarok esetén csökkenti a
teltségérzetet, a flatulentiát.
2.3. A máj- és epeműködésre ható szerek

2.3.1. Epesavak
A májban termelt epe az epehólyagban kb. 1/10-re besűrűsödve raktározódik. A duodenumba való beömlését az
emésztési folyamatnak megfelelően a szekretin és a kolecisztokinin szabályozza. Az epesavak és a bilirubin a
681
gyógyszertana
vékonybélből felszívódnak és visszajutnak a májba, így fiziológiás körülmények közt minimális az epesav- és a
bilirubinveszteség.
Kémia. Az epe epesavakat, koleszterint, mucint, bilirubint és mészsókat tartalmaz.
A legfontosabb epesav a cholsav, achenodeoxycholsav (chenodeoxycholic acid, CDCA, chenodiol) (primer

epesavak), valamint a deoxycholsav (szekunder epesav), mely az előzőkből képződik a colonban baktériumok
hatására, és amely felszívódását követően a primer epesavakkal együtt vesz részt az epesavak körforgásában.
Kis mennyiségben jelen lévő epesav még az ursodeoxycholsavés a litocholsav. Az epesavak főleg glicinnel és
taurinnal kötődve, mint például glycocholsav, taurocholsav, glycochenodeoxycholsav és
taurochenodeoxycholsav vannak jelen az epében. Félszintetikus származék a dehydrocholsav(acidum
dehydrocholicum).
Hatások. Koleretikus (cholagog) hatásúak, amelyen az epetermelés fokozását értjük. El szokták különíteni a
hidrokoleretikus hatást, amikor egy vegyület nagyobb víztartalmú, hígabb epe termelődését váltja ki.
Az epesavakon kívül – melyek a leghatékonyabb koleretikumok – koleretikus hatással rendelkezik a szekretin, a

hisztamin, a fehérje-bomlástermékek (albumózok, peptonok), a mentol, a retek, a glaubersós ásványvizek, a
szalicilsav stb.
Az epesavak – az epében ugyancsak jelen lévő foszfolipidek segítségével – emulgeálják, oldatban tartják az
epében lévő koleszterint. Ha az epesavak koncentrációja túl kicsi vagy a koleszterin koncentrációja túl nagy az
epében, a koleszterin kicsapódik, és megindul a kőképződés az epehólyagban. Ennek alapján meggátolható a
kőképződés, illetve a már kialakult kő feloldható az epe epesavtartalmának növelése vagy koleszterinszintjének
csökkentése révén.
Az epesavak emulgeálják a táplálék zsírtartalmát, így elősegítik az emésztés és a felszívódás folyamatát.
Vannak vegyületek, melyek kolekinetikus hatásuk révén serkentik az epehólyagból az epe kiürülését. Ezen
hatásukat vagy a duodenumból kiinduló reflexszel, vagy hormonális úton váltják ki. Ilyenek például az olaj-, a
pepton-, a kolecisztokinin-, a glaubersó-, az illóolaj-tartalmú drogok, például a Curcuma domestica. A MgSO4
(10–30%-os oldat) és a sorbitol (10–30%-os oldat) szintén kiüríti az epehólyagot.
Indikáció
Az emésztés elősegítése. Mivel a fokozott epeszekréció elősegíti a zsírok emulgeálását, fokozza a felszívódást,
csökkenti a teltségérzetet, a flatulentiát.
A kőképződés gátlása. Az epesavak indukálta fokozott epeszekréció elősegíti az epében lévő koleszterin
emulgeálását, oldatban tartását, valamint az intrahepaticus epeutak megtisztulását, az epeutakban a pangást,
ezáltal a pangás következtében fellépő gyulladás csökkenését.
Primer biliaris cirrhosis. Korai fázisában javítja a májfunkciókat és a szövettani képet.
Kontraindikáció. Akut hepatitis, epehólyagtályog, valamint az epejáratok mechanikus obstrukciója.
2.3.1.1. Epesavtartalmú szerek
Chenodiol.Epekő oldására leggyakrabban a chenodiolt használták, mely részben gátolja a koleszterin szintézisét
a májban, részben növeli az epében az epesavak arányát. Mivel az epe koleszterinnel való telítettsége csökken, a
korábban kő formájában kicsapódott koleszterin képes ismét feloldódni. Alkalmazásától csak akkor várható
eredmény, ha az epekő csak koleszterinből áll, ha a máj- és az epehólyag-funkció normális, és a kő mérete
kisebb mint 5 mm.
A chenodiol 6–24 hónapos szedése után a betegek 60%-ában várható eredmény. A gyógyszer szedésének
befejezése után gyakori a kő újraképződése.
Mellékhatásként hasmenést (40%) és májkárosodást (3%) okozhat.
Dózis: 15 mg/ttkg/nap.
682
gyógyszertana
Ursodeoxycholic acid• (UDCA, ursodeoxykolsav). A másik alkalmazott epesav, mely kevesebb mellékhatással
rendelkezik és sokkal kisebb mértékben okoz májkárosodást és diarrhoeát. Kőoldás mellett primer biliaris
cirrhosisban is alkalmazzák.
Dózisa 10 mg/ttkg/nap 12–24 hónapon át.
2.3.2. Epeadszorbensek
A cholestyramin gyanta egy bázikus anioncserélő gyanta vízben oldhatatlan kloridja, mely megköti az
epesavakat a bélben, és így meggátolja felszívódásukat. Hasonló hatású a cholestipol.
Terápiásan felhasználható:
•Koleszterinszint csökkentésére az arteriosclerosis megelőzése céljából.
•Obstipálószerként, ugyanis a vékonybélben fel nem szívódott fölös mennyiségű epesav a vastagbélbe jutva
gátolja a víz- és az elektrolit-visszaszívást, és hasmenést okozhat (például vékonybél-resectio után). A
cholestyramin epesavakat megkötő hatása következtében gátolhatja az így létrejött hasmenést.
•Krónikus, elzáródásos icterusban, mivel a cholestyraminnal gátolható a bélbe jutó epefrakció visszaszívódása,
és így enyhíthetők a krónikus icterus kellemetlen tünetei (pruritus).
Mellékhatása steatorrhoea.
2.3.3. Májműködésre ható szerek

2.3.3.1. Gyógyszerek okozta májkárosodás
A máj a közti anyagcsere legfontosabb szerve, amely központi szerepet játszik a szénhidrát-, a lipid- és a
fehérje-anyagcserében, valamint a gyógyszerek, vegyi anyagok metabolizmusában, detoxikálásában. A
különböző vegyületek oralis beadás esetén először a májba jutnak a felszívódás során, és csak ezután jutnak be a
szisztémás keringésbe. Így a májat a vegyületek nagyobb koncentrációja éri, mint a többi szervet. Ennek
következménye, hogy számos gyógyszer fejt ki májkárosító (hepatotoxicus) hatást. A gyógyszerek okozta
hepatotoxicus hatás megjelenési formáját tekintve a következő típusokra osztható:
A májkárosodás előre várható, megjósolható és kialakulása dózisfüggő. A májkárosító hatás

állatkísérletekben és modelleken jól reprodukálható.
Ezek a gyógyszerek egyrészt direkt májsejtkárosodást okozhatnak, mint például a paracetamol és a vas
túladagolása, napi 2 g-nál nagyobb dózisú szalicilát, tetracyclin, továbbá methotrexat, azathioprim és a kísérletes
májkárosodás előidézésére alkalmas szén-tetraklorid.
Másrészt a bilirubin metabolizmusát, kiválasztását zavarhatják meg és okoznak cholestasist például az

androgének, az anabolikus szteroidok, az ösztrogének, a progesztogének és a rifampicin.
A májkárosító hatás nem jósolható meg előre, nem dózisfüggő. Az adott gyógyszert szedőkön relatíve kis
százalékban alakul ki. A májkárosodás valószínűleg hiperszenzitív alapon fejlődik ki, és gyakran kíséri egyéb
hiperszenzitív reakció, például bőrkiütés, ízületi fájdalom. Gyakrabban fordul elő a gyógyszer ismételt adásánál.
Akut májsejtnekrózist okoz a gyógyszerek egy része, például halothan, MAO-bénítók, az antiepileptikumok és
az antituberkulotikumok egy része, szulfonamidok, phenylbutazon, indometacin, ibuprofen, methyl-dopa,
quinidin. E gyógyszereknél a májkárosodás mértéke a májfunkciós próbák enyhén pozitívvá válásától az akut
hepatitis kialakulásáig változhat.
Cholestasis, elzáródás és sárgaság tünetei jelenhetnek meg chlorpromazin, chlorpropamid és thiouracil szedése
során.
Krónikus aktív hepatitis. Egyes vegyületek tartós bevitelekor alakulhat ki, mint például methyl-dopa,
dantrolen, nitrofurantoin, isonicid tartós szedését követően.
683
gyógyszertana
Májfibrosis vagy -cirrhosis. Kialakulhat például alkohol tartós fogyasztásakor, illetve methotrexat krónikus
adása során. Az utóbbi esetben csökkenthető a májkárosodás, ha hetente visznek be nagyobb dózist a
szervezetbe, a naponta adott kisebb dózisok helyett.
Jóindulatú májdaganat. Kialakulhatnak szintetikus androgének, anabolikus szteroidok nagy dózisai, illetve
fogamzásgátlók tartós (több mint 5 év) szedése után.
Az itt említett vegyületeken kívül természetesen sok egyéb gyógyszer rendelkezik enyhébb-súlyosabb
májkárosító hatással.
2.3.3.2. Májvédő szerek
Májvédő anyagnak tekintjük azokat a vegyületeket, amelyek a kísérleti májkárosodást kivédik és a máj ellenálló
képességét fokozzák. A legtöbb farmakológiai tankönyvből ez a fejezet hiányzik, mivel a bizonyítékon alapuló
terápiás elv alapján hatásos májvédő szer nem áll rendelkezésre.
Ismeretes azonban néhány vegyület, mely a különböző jellegű májkárosodást – direkt, indirekt módon –
csökkentheti.
Akut májnekrózis esetén adható a silymarin•, egy flavonolignán-származék. A Silybum

marianumból(máriatövis) vonják ki, a népi gyógyászatban már régen ismert. A silymarin keverék, a fő izomer a
silibinin, amely állatkísérletben védelmet nyújt a szén-tetraklorid, az amanitin és a phalloidin májkárosító
hatásával szemben. Antioxidáns és szabadgyökfogó hatással is rendelkezik. Ezenkívül gátolja a
lipidperoxidációt, fokozza a májsejtek regenerációját és membránstabilizáló hatású. Klinikai alkalmazása
gombamérgezésben, alkoholos májbetegségekben, májcirrhosisban, krónikus hepatitisben javasolt.
A beteg – csak csökkent detoxikálásra képes – májat tehermentesíteni lehet a toxikus anyagokat termelő bélflóra
visszaszorításával. Erre a célra a széles spektrumú, a tápcsatornából gyakorlatilag fel nem szívódó neomycin•-t,
ill. újabban a rifaximin-t (lásd a Baktériumellenes szerek című fejezetet) használják, mely helyi hatása révén
visszaszorítja a bélbaktériumok szaporodását. A neomycin tartós adagolása során számolni kell az esetleg kis
mennyiségben felszívódó neomycin nephrotoxicus hatásával. Fontos továbbá a szintetikus
diszacharidszármazék, a laktulóz. A hashajtó hatású laktulóz a bélben szerves savakra bomlik, amelyek
jelenlétében gátolt az ammónia és egyéb, a központi idegrendszer számára toxikus anyagok felszívódása.
Lehetséges, hogy a laktulóz hatására megváltozik a normális baktériumflóra.
A tioktánsav (acidum thiocticum) vagy liponsav diszulfidtartalmú vegyület. Mint májvédőszer több mint 10
éve alkalmazott készítmény hazánkban. Állatkísérletek szerint védelmet nyújt a szén-tetraklorid májkárosító
hatásával szemben, megakadályozza a kóros zsírdepozíciót és elősegíti a glikogén lerakódását. Alkalmazható
akut és krónikus hepatitisben, alkoholos májkárosodás és Amanita phalloides mérgezés esetén.
Kolin és metionin adása zsírmáj esetén jó hatású lehet. Hatásmechanizmusuk valószínűleg az, hogy a kolin
alkotórésze a zsírtranszportban részt vevő lecitinnek és egyéb foszfolipideknek. A metionin a kolinképzéshez
szükséges metildonor, ez magyarázza a kolinéhoz hasonló májvédő hatását. A metionint jó hatásúnak találták
paracetamol és szén-tetraklorid okozta májkárosodás esetén.
Inzulin•–glukagon• kombináció jó hatásúnak bizonyult állatkísérletben vírusos hepatitis ellen. Humán

vizsgálatok szerint alkoholos hepatitisben is kedvező hatású.
3. 41. Hashajtók és hasmenést gátló szerek

Gyires Klára
3.1. Hashajtók
A hashajtók azok a vegyületek, melyek a székletürítést gyorsítják és a belek kiürítését megkönnyítik. A
hashajtók az egyik leggyakrabban és sokszor indokolatlanul alkalmazott gyógyszercsoport. Állandó használatuk
káros, mivel megzavarják a normális bélmunka finoman koordinált reflexmechanizmusát. A hashajtók tartós
szedése során a víz- és az elektrolitvesztés következtében fokozódhat az aldoszteronprodukció, és a
következményes K+-vesztés csökkenti a bélrendszer tónusát, motilitását. Ennek eredményeként a beteg
szükségét érzi a hashajtó ismételt szedésének. Steatorrhoea, fehérjevesztés szintén kialakulhat. A hashajtók
684
gyógyszertana
indokolatlan és korlátlan szedése renyhe bélműködést, életen át tartó emésztési zavarokat, flatulentiát,
meteorismust válthat ki, és így komoly kárt okoz a betegnek.
Tartós hashajtószedés után gyakori utókövetkezmény a neurogen székrekedés, mivel a hashajtók túl erősen
ürítik ki a bélhuzamot, ezért a kúra után elegendő salaknak kell felgyülemlenie ahhoz, hogy a normális
székürítés visszaálljon. Ez a beteget a hashajtó további szedésére ösztönzi, amelyet azután már nehezen tud
elhagyni. Ezenkívül a hashajtóknak szisztémás hatásai is lehetnek.
Hashajtó hatással nagyszámú és különböző kémiai szerkezetű vegyület rendelkezik. Hatásmódjuk és

hatáserősségük nagyon változatos. A hatás erőssége, a hashajtó révén képződött széklet sajátosságai alapján
megkülönböztetünk laxatív, purgatív és drasztikus hatást. Laxatív hatásról beszélünk, amikor az ürített széklet
formált. A purgatív hatásra pépes, a drasztikusra egészen folyékony széklet ürítése jellemző.
A legtöbb hashajtó kisebb adagban laxatív, nagyobb dózisban purgatív hatású. Drasztikus hatással csak egyes
vegyületek rendelkeznek, ezek erősen izgatják a bélfalat, erős alhasi vérbőséget okoznak.
A „purgatív‖ megjelölés abból a túlhaladott elgondolásból származik, hogy a bél „kitisztítása‖ egyben
föltétlenül a szervezet méregtelenítését is jelenti.
A hashajtók a következő alapvető támadáspontokon fejtik ki hatásukat:
•A colonban történő vízvisszatartás révén (a hashajtó vegyület hidrofil sajátsága, illetve ozmotikus hatása miatt)
nő a széklet mennyisége és puhasága, fokozódik a béltartalom továbbításának gyorsasága.
•A nyálkahártyára gyakorolt direkt és indirekt hatás révén csökken a vízvisszaszívás a colonban.
•Fokozódik a bélmotilitás, és ennek következtében csökken a só- és vízvisszaszívás.
A gyógyszeres hashajtás legfontosabb indikációja a székrekedés. Az obstipatio nem betegség, hanem tünet.
Hátterében számos ok állhat, például bélbetegség, endokrin, idegrendszeri elváltozások, gyógyszerhatások
(41.1. táblázat). Súlyos atoniában a bélműködést erős paraszimpatikusizgatók, spasticus obstipatióban pedig
görcsoldók normalizálják.
9.4. táblázat - 41.1. táblázat Néhány obstipatiót okozó gyógyszer
•Antacidok (kalcium-karbonát, alumínium-hidroxid)
•Antikolinerg vegyületek
•Antihisztaminok (H1-receptorblokkolók, antikolinerghatás)
•Antiparkinson-szerek (antikolinerg hatás)
•Kortikoszteroidok
•Clonidin
•Diuretikumok (hypokalaemia)
•Phenothiazinok (antikolinerg hatás)
•Ganglionblokkolók
•Hashajtók (krónikus használat esetén)
•Izomrelaxánsok
•Lithium
•MAO-gátlók
•Nem szteroid gyulladásgátlók
685
gyógyszertana
•Octreotid
•Opioidok
•Propranolol
•Triciklikus antidepresszánsok (antikolinerg hatás)
•Vas
•Verapamil
Jelentősek a hashajtók akut és krónikus bélhurutokban. A heveny bélhurutot leggyakrabban a bélfalat izgató
ágens (romlott, nehezen emészthető vagy fertőzött béltartalom) okozza, és ilyenkor a hashajtás a bél
megtisztítását szolgálja. Krónikus bélhurutokban enyhe hashajtás hasznos lehet (például ivókúra).
Öregek, legyengült betegek, mellkasi és hasi műtöttek stb. esetében a hashajtók pépes, könnyen üríthető széklet
kialakításával megóvják a beteget az erős hasprés okozta túlerőltetés káros következményeitől.
A hashajtó vegyületeket hatásmódjuk alapján négy csoportra lehet felosztani:
•Székletmennyiség növelése útján hatók: növényi rostok, kolloidális hashajtók.
•Ozmotikus hashajtók: fel nem szívódó sók és szénhidrátok.
•A széklet puhítása révén ható vegyületek.
•A bélfal izgatásával ható hashajtók.
A fenti klasszikus hashajtócsoportok mellett újabb mechanismussal ható szerek is alkalmazásra kerültek, mint
pl. a kloridcsatorna-aktiválólubiproston, a perifériás opioidreceptor-antagonisták, a methylnaltrexone•és
azalvimopan, valamint az 5-HT4-receptor-antagonisták.
Hashajtó adása nélkül, a végbél izgatásával is ki lehet váltani székelési reflexet és ezzel a felhalmozott bélsár
kiürülését. Ezt a célt szolgálja a beöntés (melyhez fél liter langyos vizet alkalmaznak) vagy a végbél
nyálkahártyáját helyileg izgató szerek (például glicerin, szappan) alkalmazása csőrében vagy kúpban. A glicerin
csőrében (5 × 15 ml tisztán vagy 15 rész vízzel hígítva) néhány perc alatt bőséges székletürítést okoz.
Használatos ezenkívül a glicerines végbélkúp is.
A különböző mechanizmussal ható hashajtók latenciaidejét a 41.2. táblázat foglalja össze.
9.5. táblázat - 41.2. táblázat Különböző hatásmechanizmusú hashajtók hatásának

latenciaideje
Hashajtótípus Vegyület Hatás latenciaideje

hatásmechanizmusa
Székletmennyiség növelése agar 1–3 nap
–kolloidális hashajtók (lágy, metil-cellulóz

formált széklet)
Ozmotikus hashajtók magnézium-szulfát 1–3 óra
–anorganikus sók, szénhidrátok nátrium-szulfát 1–3 nap

(lágy, félfolyékony, folyékony
széklet) laktulóz
Székletpuhítás (lágy széklet) dioktil-szulfo-borostyánkôsav-Na 1–3 nap
686
gyógyszertana
Bélfalstimulálók (félfolyékony ricinusolaj 2–4 óra

széklet)
phenolphthalein 6–10 óra
–bélizgató olajok
bisacodyl 6–10 óra
–difenil-metán-származékok
–antrakinonszármazékok szenna 6–10 óra
–epesavak dihidrokolsav 6–10 óra
Kloridcsatorna-aktiválók lubiproston 24 órán belül
3.1.1. A székletmennyiség növelésével ható hashajtók

3.1.1.1. Növényi rostok, hidrofil kolloidok
A civilizáció elterjedésével az emberiség táplálkozásában nagymértékben csökkent a táplálék rosttartalma,

ennek következménye a colon hiányos telődése. Ez a hiányos telődés fontos szerepet játszik a székrekedés, az
irritabilis colon szindróma és a colondiverticulumok kialakulásában.
A növényi rostban gazdag diéta a legalkalmasabb a funkcionális eredetű székrekedés, valamint az említett
patológiás elváltozások profilaxisára. Célszerű, hogy a táplálék rostanyagtartalma elérje a napi 20–60 g-ot. A
laxatív hatás oka, hogy a rostok a bélben nem emésztődnek meg, így nem szívódnak fel. A colonba változatlanul
jutnak el, és ott vizet felvéve megduzzadnak. Nagy mennyiségű, lágy, formált széklet képződését eredményezik
a víz bélben való visszatartása révén. A táplálékban található rostok lényegében a növények sejtfalai, melyek
poliszacharidokat (cellulóz, hemicellulóz, pektin) és lignint tartalmaznak.
Igen nagy a rosttartalma a korpának (25–50%). Rostban gazdagok még a zöldségfélék (például 1 g sárgaréparost
23 g vizet köt meg), valamint a gyümölcsök és a gabonafélék (például a rostanyagban gazdag, teljes őrlésű
kenyér).
Kolloidális hashajtó a félszintetikus metilcellulóz, mely a vizet megkötve alaptérfogatának 25-szörösére is

megduzzad. A gyomorban teltséget okoz, amit fogyókúrák elősegítésére használnak. Hasonló hatású a karboxi-
metilcellulóz-Na, amely enyhe savközömbösítő is.
Kolloidális hashajtónak tekinthetők a szárított gyümölcsök (aszalt szilva, alma, füge), a szilvalekvár, továbbá az
agar (tengeri algák kivonata), a tragacantha (Astragalus fajok mézgája) és a gummi arabicum (Acacia senegal
mézgája).
Mellékhatásként bélobstrukciót okozhatnak.
Kontraindikáltak bélszűkület, összenövések esetén. Alkalmazásukkor a bélobstrukció elkerülésére naponta

legalább 2 l folyadékot kell fogyasztani.
3.1.2. Ozmotikus hashajtók – sós hashajtók

Idetatoznak a bélből csak minimális mértékben felszívódó anorganikus sók, illetve a fel nem szívódó
szénhidrátok (például laktulóz, glicerin).
A hashajtásra olyan sókat célszerű felhasználni, melyek nem vagy csak csekély mértékben szívódnak fel, így a
vizet a béllumenben visszatartják, illetve hipertóniás koncentrációban a szervezettől vizet vonnak el. A
desztillált víznek és az izotóniás konyhasóoldatnak nincs hashajtó hatása, mert gyorsan felszívódik, de már a
3%-os konyhasóoldat (például fél liter tengervíz) hasmenést okoz, mert a felszívódás előtt fel kell hígulnia. A
hatás kialakulásának latenciaideje a laxatív hatás erőssége szerint szintén különböző: kisebb, laxatív dózis
esetében a hatás 10–12 óra múlva jelenik meg, míg a purgatív dózisnál kb. 3 óra múlva.
3.1.2.1. Anorganikus sók
687
gyógyszertana
Leggyakrabban a magnézium sóit, valamint a nátrium és a kálium foszfátját, szulfátját és tartarátját használják.
Enyhébb hashajtásra jó hatású a magnézium-hidroxid, erélyesebb hatás elérésére célszerűbb a magnézium-
szulfátot alkalmazni. A magnéziumsók fokozzák a kolecisztokinin elválasztását is. A nátrium-szulfátot, nátrium-
foszfátot és nátrium-citrátot oralis beadás mellett beöntésként is alkalmazzák.
A különbözőkeserűsók, például nátrium-szulfátot (Glaubersó), magnézium-szulfátot(Keserűsó), kálium-

nátrium-tartarátot (Seignette-só), a sókeverékek, például a Károly-só (Pulvis Caroli) nátrium- és kálium-
szulfátot, valamint nátrium-kloridot és -bikarbonátot tartalmaznak. Ugyanezek a sók felelősek a keserűvizek
hashajtó hatásáért. Hazai természetes keserűvizek: Apenta, Ferenc József, Hunyadi János, Igmándi, Mira
glaubersós gyógyvíz.
Hatásmechanizmus. Amagnézium- és nátrium-szulfát tömény oldatban bevéve növeli a béltartalom ozmotikus

nyomását, amelyet a beömlő emésztőnedvek felhígítanak. A vastagbélben azonban a fel nem szívódó só
meggátolja a hígítófolyadék felszívódását is, tehát vizet von el a szervezettől. A nátrium-szulfát nagyobb
dózisban (20–25 g fél pohár vízben) oly nagy mennyiségű vizet von el a szervezettől, hogy alkalmas az
intracranialis nyomás csökkentésére.
Mellékhatások. A sós hashajtók mellékhatását elsősorban a felszívódó kationok, esetleg anionok okozhatják.
Magnéziumsókat ezért csak ép veseműködés esetén szabad adni, nátriumsók adása kontraindikált szív- és
vesebetegeken, a foszfátok csökkenthetik a plazma ionizált kalcium mennyiségét és hyperphosphataemiát
okozhatnak. A hipertóniás oldatok alkalmazásakor vízelvonó hatásuk miatt dehidratáció jöhet létre, ezért
ilyenkor szükséges a kellő mennyiségű folyadékbevitel. Időseknek nem ajánlatos adni.
3.1.2.2. Fel nem szívódó szénhidrátok
Legfontosabbak a laktulóz, a glicerin, a szorbitol és a mannitol.
A laktulóz•a fruktóz és a laktóz szemiszintetikus diszacharidja, és mivel a bél enzimjei nem hidrolizálják,
felszívódni nem tud, így hashajtó hatású. A vastagbélben (bakteriális hatásra) lebomlik organikus savakra, és
valószínű, hogy a luminalis pH csökkenése fokozza a bélmotilitást és a szekréciót. Emellett a viszonylag kis
molekulatömegű termékek ozmotikus hatást is kifejtenek. Hashajtó hatása a bevitel után 1–3 nappal jelentkezik.
Alkalmazzák továbbá súlyos májbetegségben az encephalopatia megelőzésére, mivel csökkenti az ammónia
felszívódását a bélből (lásd Májvédő anyagok). A laktulóz abdominalis diszkomfortérzést, nauseát, flatulentiát
okozhat.
Dózisa 3–10 g.
A szorbitol és a mannitol ozmotikus hashajtó hatása mind oralis (70%-os oldat), mind rectalis (30%) adás esetén
érvényesül.
A glicerin(glicerol•) ozmotikus hashajtó hatásán kívül fokozza a rectalis kontrakciókat, a rectum ürülését, ennek
alapján kúpban is alkalmazzák.
A polyethylen glycol,mely fel nem szívódó, ozmotikusan aktív cukormintizotóniás oldat együtt adva különböző
sókkal (nátrium-szulfát, nátrium-klorid, nátrium-bikarbonát, és kálium-klorid) biztonságos, hatásos hashajtó,
mivel nem okoz eltolódást a víz- és elektrolit-háztartásban. Akut hashajtásra (pl. műtétek, gasztrointesztinális
endoscopos vizsgálatok előtt) gyors bevitel szükséges (2–4 L 2–4 órán belül). Krónikus obstipáció esetén a fenti
összetételű por kisebb dózisait alkalmazzák. Szemben a szorbitollal és a lactulózzal nem okoz hasi görcsöket és
flatulenciát.
3.1.3. A széklet puhításával ható hashajtók

Docusat, dioktil-szulfoborostyánkősav-nátrium (Docusat sodium•, docusatum natricum, dioctyl natrium
sulfosuccinát). Elősegíti a víz beáramlását a vastagbélben haladó székletbe, így azt puhítja, kiüríthetőségét
elősegíti. Hatása 1–3 nap múlva jelentkezik. Hasonló hatásúak az erősen felületaktív poloxamerek.
Paraffinum liquidum. A petróleumdesztilláció maradékából nyert színtelen, szagtalan, íztelen olaj, amelynek
nincs közvetlen hashajtó hatása.
Farmakológiai hatások. Mivel csak igen kis mennyiségben szívódik fel a vékonybélből, a vastagbélbe jutva a
béltartalmat emulgeálja, puhává és sikamlóssá teszi, idült székrekedésben megkönnyíti a beszáradt széklet
kiürítését, a bélnyálkahártyát bevonva csökkenti annak izgalmát, és spasticus obstipatióban oldja a görcsöt.
688
gyógyszertana
Csecsemőkben, gyermekekben vízvesztés nélkül elősegíti a széklet ürítését. Egyáltalán nem izgatja a
bélhuzamot. Terheseknek, öregeknek, legyengült betegeknek is előnyös hatású.
Mellékhatások. A felszívódó paraffin a mesenterialis nyirokcsomókban kötőszövetes burjánzást, paraffinoma

kialakulását okozhatja. A végbélen át kiszivárgó olaj irritációt és kényelmetlenséget okozhat. Csökkenhet a
zsíroldékony vitaminok felszívódása. Aspiráció miatt lipoid-pneumonia kialakulását is megfigyelték (főleg
tartós, esti bevétel esetén).
Dózis. Felnőtteknek napi 15–30 g a hatékony adag.
3.1.4. A bélfal izgatásával ható hashajtók

Ezek a vegyületek gátolják a víz és az elektrolitok felszívódását, növelik a nyálkahártya permeabilitását, és
fokozzák a bélmotilitást a enteralis idegek direkt stimulációja révén. A nátrium- és vízvisszaszívás csökkenése
az intestinalis Na+/K+-ATP-áz gátlásának a következménye. Felvetődött, hogy tartós alkalmazásuk során a bél
plexus myentericus működése károsodik, ami colonatoniához, dilatációhoz vezet. Ezen aggodalmak azonban
nem igazolódtak.
Hatásuk a bevétel után 6–8 órával kezdődik.
A bélfal izgatásával ható vegyületek csoportosítása:
•Természetes anyagok (antrakinonszármazékok).
•Szintetikus anyagok (difenil-metán-származékok).
•Bélizgató olajok.
•Egyéb származékok (például kén).
3.1.4.1. Természetes anyagok: antrakinonszármazékok
Számos növény antranolglikozidokat tartalmaz, amelyeknek aglikonjai, az ún. emodinok, erős hashajtó
hatásúak. Az emodinok di- vagy trihidroxi-antrakinon-származékok.
A legfontosabb antranol-glikozidokat tartalmazó növények: a legelterjedtebben alkalmazott szennalevél (Sennae

folium), mely hatóanyaga a Senna glycosid•.
Használatos továbbá az Aloe és a Cascara sagrada, a rebarbaragyökér (Rhei rhizoma) és a bengefakéreg

(Frangulae cortex).
Az antranol-glikozidok ún. „prodrug‖-ok, az aktív hatóanyag, az emodin, a colonban a bélbaktériumok hatására

keletkezik, így hatása a vastagbélre korlátozódik. Mivel a hatás kialakulásához a vegyületnek el kell jutnia a
colonba, a hatáshoz minimum 6 óra szükséges. A kismértékben felszívódott hatóanyag az epével, a vizelettel, az
anyatejjel választódik ki.
Tartós adása a colon barna pigmentációját – melanosis coli – okozhatja.
A drogokban az emodinok mellett még más hatóanyagok is vannak. A rebarbaragyökér például krizofanolsavat
tartalmaz, amely az emodinhoz hasonlóan a savanyú vizeletet barnára, a lúgosat pirosra festi.
Ebbe a csoportba tartozik még az ugyancsak hashajtó hatású 1,8-dihidroxi antrakinon (dantron). A vegyület
tartós adagolás során kísérleti állatokban máj- és béldaganatot okozott, ezért visszavonásra került. Bár ilyen
hatást a természetes antrakinonszármazékoknál nem figyeltek meg, tartós adásuk nem célszerű.
3.1.4.2. Szintetikus anyagok: difenil-metán-származékok
Igen nagy különbségek (4–8-szoros) figyelhetők meg az ebbe a csoportba tartozó gyógyszerek iránti egyéni
érzékenységben. Hatásuk a bevétel után 6–8 órával jelentkezik, mivel elsősorban a colonra hatnak.
Mellékhatásaik közül fő probléma, hogy nagyobb dózisok esetében igen erős a laxatív hatás, amit jelentős
folyadék- és elektrolitvesztés kísér. Allergiás bőrreakciók szintén előfordulhatnak. A vizeletet rózsaszínűre
festik. Idetartozik a phenolphthalein és a bisacodyl.
689
gyógyszertana
Phenolphthalein•.(Phenolphthaleinum) Vámossy önkísérletben fedezte fel hatását 1902-ben. A vékonybélből

egy része (15–20%) felszívódik, és részben az epével kiválasztódva, még a beadás után 2–3 nappal is elősegíti a
puha székletürítést. Nem vezet alhasi vérbőséghez, ezért gyermekek, öregek, legyengült betegek, terhesek,
aranyeresek is jól tűrik.
Potenciális cardialis toxicitása miatt egyes országokban (USA) alkalmazását beszüntették.
Állatkísérletben tartósan nagy dózisok alkalmazását követően a bélben malignus elváltozásokat figyeltek meg.
Dózisa 30–200 mg per os.
Bisacodyl•. A phenolphthaleinhez hasonló hatású az 1953-ban bevezetett diphenyl-metán-származék, a

bisacodyl, mely a habituális obstipatio atoniás és dyskinesiás formáiban 10–20 mg-os adagban hatékony, per os.
3.1.4.3. Bélizgató olajok
Ricinusolaj (Ricini oleum virginale). A Ricinus communis magvaiból sajtolt színtelen olaj, mely ricinolsavas és
izoricinolsavas trigliceridből áll.
Farmakológiai hatás . A ricinusmag ezenkívül egy igen toxikus fehérjét, ricint is tartalmaz.
A ricinusolajból a vékonybélben hidrolízis során keletkezik a ricinolsav, mely fokozza a perisztaltikát és gátolja
a folyadékfelszívódást. Mivel rosszul szívódik fel, a vastagbélben a bélsarat sikamlóssá teszi és kiürülését
megkönnyíti.
A vastagbeleket teljesen kiüríti, újbóli székletürítés csak néhány nap után várható ismét. Igen erős hashajtó
hatása miatt elsősorban egyszeri, akut hashajtásra célszerű használni, főleg enteritis esetén. Tartósan nem
adható, mivel dehidrációt okozhat (emiatt csecsemőknek nem szabad adni), valamint a táplálék felszívódását
gátolhatja.
A hatás a bevétel után 1–6 órával jelentkezik.
Mellékhatás . Az esetleges túl erős hashajtó hatás dehidrációt és az elektrolit-háztartás zavarát okozhatja. Erős
stimulatív hatása miatt méhkontrakciókat is okozhat, a szülést megindíthatja, terhesség alatt ezért ne adjuk.
Bevétele igen kellemetlen, hideg gyümölcslével, tejjel, alkohollal próbálják rossz ízét csökkenteni.
Adagolás. A ricinusolaj 10–30 g adagban biztos hatású Ma már ritkán használjuk.
3.1.4.4. Egyéb származékok
3.1.4.4.1. Kloridcsatorna-aktivátor
A lubiproston prosztánsavszármazék, mely a 2-es típusú kloridcsatornát (ClC-2) aktiválja a vékonybélben.

Ennek eredményeként kloridtartalmú folyadék szekréciója indul el a béllumenbe, mely fokozza a bélmotilitást.
Nem alakul vele szemben tolerancia.
Terápiásan krónikus obstipációban, ill. az irritábilis bél szindróma obstipációval járó formájában adják.
Mellékhatásként émelygést okozhat, mivel gátolja a gyomorürülést. Terheseken kerülendő, mivel a kísérleti
állatokon terhességmegszakadást okozott.
3.1.4.4.2. Opioidreceptor-antagonisták
A methylnaltrexon• és az alvimopanszelektív μ opioid receptor antagonisták, melyek nem jutnak be a központi

idegrendszerbe, így csak a perifériás opioidreceptorokat blokkolják, és nem befolyásolják az opioidok
centrálisan indukált analgetikus hatását.
A methylnaltrexonta krónikus opioidkezelés okozta obstipáció kezelésére használják (0,15 mg/kg sc. 2
naponként), amennyiben más szer hatástalan volt. Az alvimopant rövid távú kezelésre használják a bélrezekciót
követő posztoperatív ileus csökkentésére.
(Részletesebben lásd az Opioidagonisták és opioidantagonisták című fejezetben.)
3.1.4.4.3. 5-HT4-receptor-agonisták
690
gyógyszertana
Az 5-HT4-receptoron nagy affinitású parciális agonista tegaserod az irritábilis bél szindróma székrekedéssel járó
formájában hatásos. A kezdetben biztonságosnak tűnő gyógyszer a későbbiekben több esetben okozott súlyos
cardiovascularis történéseket, mely hatásért az 5-HT1B-receptor gátlását tették felelőssé. Ezért kivonásra került.
Cardiovascularis problémákat okoz a másik 5-HT4-agonista, a cisaprid is, a cardialis hERG csatornák gátlása
révén (lásd még Irritábilis bél szindróma gyógyszerei, Helyi hormonok című fejezetet).
A Prucalopridnagy affinitású 5-HT4-agonista, nem hat sem az 5-HT1B-receptorokra, sem a hERG csatornákra.
Klinikai kipróbálás alatt van.
A vízben oldhatatlan, mosott kénpor(Sulfur pulveratum lotum) enyhe hashajtó hatású, mivel belőle a bélben a
bélflóra és a bélhámsejtek hatására lassan kén-hidrogén keletkezik, amely perisztaltikafokozó hatású. Krónikus
obstipatióban a kén jó hatású, különösen szennával kombinálva. Napi 1–2 kávéskanál Pulvis sennae compositus
tartós kezelésre alkalmas.
Az epesavak hashajtó hatásának alapja, hogy csökkentik a víz és az elektrolitok felszívódását. A dehidrokolsav
megbízható hashajtó napi 0,75–1,5 grammos dózisban. Emellett hidrokoleretikus hatásuk is van.
3.1.5. Hasmenést gátló szerek (obstipánsok)

A hasmenésnek számos oka lehet, mint például fertőzés, toxinok, gyógyszerek (41.3.táblázat), szorongás stb.
9.6. táblázat - 41.3. táblázat Hasmenést okozó gyógyszerek
•Adrenerg-neuron-blokkolók
•Antimikrobás szerek (például szulfonamidok, tetraciklinek, a legtöbb széles spektrumú antibiotikum)
•Epesavak
•Kolinerg-izgatók
•Quinidin
•Nem szteroid gyulladásgátlók (fenamátok)
•Prokinetikus szerek
•Prosztaglandinok
A hasmenést kísérő egyéb tünetek súlyossága függ nemcsak a kiváltó októl, de a beteg általános állapotától,
tápláltságától is. A fejlődő országokban évente 4-5 millió haláleset következik be akut hasmenés miatt. Az akut
hasmenés az alultáplált csecsemők egyik leggyakoribb haláloka.
Hasmenés során – etiológiától függően – részben fokozott bélmotilitás, részben a béllumenből a folyadék
visszaszívódásának csökkenése, illetve a béllumen felé történő fokozott elektrolit- és vízszekréció figyelhető
meg.
A hasmenés formái:
•Az ozmotikus diarrhoea esetében az ozmotikusan aktív vegyületek elégtelen felszívódása (emésztési zavar,
malabsorptio) váltja ki a hasmenést. Táplálékmegvonás hatására csökken a hasmenés.
• Baktériumtoxinok (Salmonella, Shigella, Escherichia coli, Vibrio cholerae) hatására a csökkent visszaszívódás
mellett igen jelentős a béllumen felé történő elektrolit- és vízszekréció, amely utóbbiban a cAMP szerepe
alapvető. A baktériumtoxinok az adenil-cikláz-aktivitás fokozásával növelik a cAMP-szintet.
(Táplálékmegvonás – szemben az ozmotikus hasmenéssel – nem befolyásolja a diarrhoea mértékét.)
•A hasmenések egy részénél megfigyelhető a bélnyálkahártya permeabilitásának fokozódása, ami mögött

általában bélbetegség (colitis ulcerosa, coloncarcinoma) vagy az epe elégtelen felszívódása (például
ileumresectio) áll.
691
gyógyszertana
A különböző etiológiai hátterű hasmenések – etiológiától függő – kezelésére alkalmas gyógyszerek és eljárások:
A víz- és elektrolitháztartás fenntartása.
Adszorbensek, adsztringensek adása.
Bélmotilitás-gátlók alkalmazása.
Epesav-kötők gyanták adása.
Octreotid.
Szükség esetén antimikrobás kezelés.
3.1.5.1. A víz- és elektrolitháztartás fenntartása – rehidrációs terápia
A hasmenés legnagyobb veszélye a dehidráció. Épp ezért legfontosabb a folyadék és az elektrolit pótlása. Az
oralis rehidrációs terápia lényege glukóz–elektrolit oldat bevitele. A glukóz és az aminosavak felszívódása ui. a
bél epithelialis sejtjein keresztül együtt történik a nátriummal (kotranszport), így a glukóz és az aminosavak
fokozzák a nátrium- és az azt követő víz- és klórvisszaszívódást a béllumenből. A glukóz –NaCl-oldat széles
körű alkalmazása jelentősen csökkentette a bélfertőzés okozta halálozást a fejlődő országokban.
Az oralis rehidrációs oldat összetétele:
20 g glukóz,
3,5 g NaCl,
2,9 g Na-citrát,
1,5 g KCl,
1000 ml vízben oldva.
3.1.5.2. Adszorbensek, adsztringensek
Hatásukban feltehetőleg szerepet játszhat, hogy a bélnyálkahártya felületén bevonatot képeznek, toxinokat
adszorbeálnak, illetve a mucosa felszínén adsztringens hatásuk révén védőhártyát képeznek és csökkentik a
szekréciót.
Adszorbens hatású a carbo activatus•,a caolin(hidrált magnézium-alumínium-szilikát), a talcum és apektinek.
Adsztringens hatással rendelkeznek a csersavtartalmú preparátumok, például az albumenum tannicum• és a

bizmutsók, például a bismuthum subgallicum•. (Bismuthi subgallas). A bismuthum subsalicylicum (Bismuthi
subsalicylas) jó hatást fejt ki enyhe, közepesen súlyos hasmenésben (például utazási hasmenésben), hatásában
részben a bizmut adszorbens tulajdonsága, részben a szalicilát gyulladásgátló hatása játszhat szerepet.
3.1.5.3. A bélmotilitást gátló vegyületek
A bélmotilitást gátló szerek alkalmazása indokolt lehet enyhe, középsúlyos hasmenésekben, irritabilis colon
szindrómában, valamint gyulladásos bélbetegségekben. Nem szabad azonban adni véres hasmenés esetén, és ha
a hasmenést magas láz vagy toxikus tünetek kísérik.
3.1.5.3.1. Opioidok
Hatásmechanizmus: Az opioidok gastrointestinalis rendszerre gyakorolt hatásában mind centrális, mind

perifériás komponensek részt vesznek. A periférián a kolinreg preszinaptikus végkészülékeken a μ-opioid-
receptorok aktiválása révén csökkentik az acetilkolin-felszabadulást a submucosalis és myentericus
plexusokban, így csökken a perisztaltikus mozgás, nő a pylorus, az ileocoecalis és a rectalis sphincter tónusa,
csökken a szekréció, mely utóbbi hatásban δ-opioid-receptorok is részt vesznek. Mindkét receptortípus szerepet
játszik az opioidok okozta fokozott só- és vízvisszaszívásban.
692
gyógyszertana
Terápiásan felhasználható a codein• obstipáns hatása. Manapság inkább a két szintetikus (fenilpiperidin)
származékot, a diphenoxylatot és a loperamidot• használják, melyek a központi idegrendszerbe csak
kismértékben (vagy nem) jutnak be, és hasmenést gátló hatásuk olyan dózisban is létrejön, amely nem okoz
számottevő centrális hatást.
Diphenoxylat•.Hasmenést gátló hatása erősebb a morphinénál. Terápiás dózisban (5–20 mg) nem rendelkezik
morphinszerű hatásokkal, nagyobb dózisokban (25-szörös) azonban jellegzetes centrális opioidhatásokat
(légzésdepressziót, valamint hányingert, hányást) okoz. Hatását a naloxon antagonizálja. Gyakran kombinálják
atropinnal.
Loperamid•. Szerkezetileg hasonló a diphenoxylathoz. A központi idegrendszerbe igen gyengén penetrál, nincs
analgetikus hatása, hasmenést gátló hatása kb. 50-szer erősebb, mint a morphiné. Kísérleti adatok szerint
felszívódását követően 85%-a a gyomor–bél rendszerben található meg. Hányingert, hányást, hasi görcsöket
okozhat. Hatása gyorsan kialakul, 4 mg kezdő dózis után napi 16 mg adható.
Mindkét vegyület nagyobb dózisai esetén székrekedés, paralyticus ileus és toxikus megacolon alakulhat ki.
3.1.5.3.2. Egyéb vegyületek
A simaizomra ható vegyületek közül a mebeverin• (rezerpinszármazék) direkt módon hat a colonmotilitásra.
Különösen hatásosan gátolja a colon hipermotilitását, ezenkívül oldja a bélspasmusokat.
Antikolinerg vegyületek hatásosak lehetnek krónikus hasmenésben.
Az α2-adrenoceptor-agonista clonidin csökkentheti a béltónust és a szekréciót.
3.1.5.4. Epesavkötő gyanták
Az epesavak normális körülmények között felszívódnak a vékonybélből. A vékonybél megbetegedései (például

Crohn-betegség), illetve resectiója esetén az epesavak felszívódása csökken, és a colonba jutva azt izgatják, és
hasmenést okoznak.
Az epesavkötő gyanták a cholestyraminés a cholestipol az epesavakat megkötve meggátolják azok hasmenést

okozó hatását.
Mellékhatások. Obstipatio, flatulentia, a zsírfelszívódás zavara. Gátolják számos gyógyszer felszívódását, ezért
kerülni kell együttes adásukat más gyógyszerrel.
Dózis: 3 × 4–5 g.
3.1.5.5. Octreotid•
A 14 aninosavból álló szomatosztatin számos élettani hatással rendelkezik, így csökkenti több hormon (gasztrin,
kolecisztokinin, glukagon, inzulin, növekedési hormon stb.) és az intestinalis folyadék szekrécióját, a gyomor–
bél motilitást, az epehólyag kontrakcióit. A portalis és a splanchnicus vérátramlást csökkenti vasoconstrictor
hatása következtében. A szomatosztatin igen rövid felezési ideje miatt (3 perc iv. beadás után) a klinikumban
szintetikus analógját, azoctreotidotalkalmazzák (lásd még A gyomor- és nyombélfekély gyógyszerei című
fejezetben).
Indikáció. Gastrointestinalis neuroendokrin tumorokat, vagotoniát, dumping-szindrómát, AIDS-t kísérő

hasmenés.
Dózis: 100–250 μg (sc.).
3.1.5.5.1. Antimikrobás terápia
Egyszerű gastroenteritises kórképekben általában nincs szükség antibiotikus kezelésre, illetve bérfertőtlenítő
alkalmazására, mivel a hasmenés az esetek nagy részében spontán gyógyul, ezenkívül a hasmenést igen gyakran
vírus okozza. A gyomor–bél fertőzésekben hatékony antimikrobás szereket lásd az Élő kórokozók okozta
betegségek kemoterápiája című fejezetben.
A gyomor–bél rendszer motilitására ható szerek
693
gyógyszertana
Hashajtók
•Székletmennyiség növelése útján hatók
–növényi rostok, kolloidális hashajtók (metilcellulóz)
•Ozmotikus hashajtók
–fel nem szívódó sók (Na2SO4, MgSO4)
–szénhidrátok (laktulóz, polyethylen glycol)
•A széklet puhítása révén hatók (docusat, paraffinum liquidum)
•A bélfal izgatásával hatók (szenna, aloe, cascaria, phenolphthalein, bisacodyl, ricinusolaj)
•Egyéb: kloridcsatorna-aktiválás (lubiproston),opioidantagonisták: (methylnaltrexon, avimopan)
Hasmenésgátlók
•Oralis rehidráció (izotóniás NaCl + glukóz)
•Motilitásgátlás (loperamid, diphyenoxylat)
•Adszorbensek, adsztringensek (carbo activatus, albumen tannicum, bismuthum subgallicum)
Prokinetikus szerek (lásd Hánytatók, hányáscsillapítók és prokinetikus szerek című fejezetet)
•Gyomor–bél motilitás fokozása hashajtó hatás nélkül (domperidon, loperamid)
•Gyomor–bél motilitás fokozása hashajtó hatással (cisaprid)
4. 42. Hánytatók, hányáscsillapítók és prokinetikus

szerek
Gyires Klára
4.1. Hánytatók és hányáscsillapítók

A hányás központja a nyúltagyi formatio reticularis lateralis részében helyezkedik el. A hányásközpontban nagy
számban találhatók muszkarin M1, hisztamin H1, szerotonin 5-HT3- és neurokinin 1- (NK1-) receptorok. A
hányásközpontba a következő helyekről érkezik inger (42.1. ábra):
694
gyógyszertana
42.1. ábra. A hányás mechanizmusa (Rövidítések – M: muszkarin; N: nikotin; G: gasztrin; H1: hisztamin H1;
D2: dopamin D2; 5-HT3: 5-hidroxitriptamin-3)
•A IV. agykamra fenekén, a vagusmagok közelében elhelyezkedő – a hányásközponttól elkülönülő, de azzal

funkcionális egységet alkotó – kemoszenzitív triggerzóna felől, amely a vérben, illetve a cerebrospinalis
folyadékban jelen lévő kémiai anyagok iránt nagyon érzékeny terület. A vér-agy gát kevéssé fejlett a
kemoszenzitív triggerzóna területén, funkcionális szempontból azon kívül helyezkedik el, így receptorait
könnyen elérik a vérben keringő emeticus anyagok. A kemoszenzitív triggerzónában dopamin D2-, szerotonin 5-
HT3-, neurokinin NK1- és opioid-receptorok dominálnak, ezenkívül kisebb mértékben muszkarin M1- és
hisztamin H1-receptorok is jelen vannak. E központra hatva okoz hányást számos gyógyszer, mint például a
morphin, az apomorphin, a szívglikozidok, az l-DOPA, a bromocriptin, daganatellenes szerek stb.
•A vestibularis rendszerből, mely szerepet játszik a tengeri-, légibetegségben kialakuló hányás

patomechanizmusában. A vestibularis magvakban muszkarin M1- és hisztamin H1-receptorok találhatók.
•A visceralis területről, így elsősorban a tápcsatorna különböző részeiről és a szív felől. A spinalis és a vagalis
visceralis afferentációt 5-HT3-receptorok közvetítik. A gastrointestinalis rendszerben ugyanis számos inger (akut
fertőzés, distensio, besugárzás, kemoterápiás szerek) szerotoninfelszabadulást eredményez. Ezeknek az
ingereknek egy része a nucleus tractus solitarii pályáin keresztül a hányásközpontba jut.
•A garat felől, melynek innervációjáért a vagus ideg felelős. Az afferentációban a n. glossopharingeus és n.

trigeminus vesz részt. Az inger ugyancsak a nucleus tractus solitarii pályáin keresztül jut a hányásközpontba.
•A magasabb agytörzsi és kérgi struktúrák felől, amelyeknek az emocionális, a szaglási, a látási ingerek, ill.
pszichiátriai megbetegedések következtében létrejövő hányásban van szerepük.
A hánytatók és a hányáscsillapítók vizsgálatára azok az állatok alkalmasak, amelyek képesek hányni (macska,
kutya, galamb); a rágcsálók nem hánynak.
A hánytatószerek támadáspontjának meghatározásakor előbb a hatás perifériás vagy centrális jellegét állapítják
meg. A centrális támadáspontú hánytatószer iv. kisebb adagban és hamarabb hat, mint per os, és a hányás
kísérőjelenségei a tápcsatorna teljes kiirtása esetén is létrejönnek. Azok a hánytatók (például réz-szulfát,
emetin), amelyek kizárólag a gyomornyálkahártya izgatása útján váltanak ki reflexes hányást, teljesen
hatástalanok a gyomor kiirtása után.
Számos hánytató összetett hatásmódú, részben perifériás, részben centrális támadáspontú. A digitalisglikozidok
hánytató hatásában például szerepel a kemoszenzitív triggerzónára, a gyomor emetikoszenzibilis
végkészülékeire kifejtett hatás, sőt a szívfal kemoreceptorainak ingerlésével kiváltott vagushatás is.
695
gyógyszertana
4.1.1. Hánytatók (emetikumok)

A hánytatás jelentősége csekély. Szükség esetén célszerűbb gyomormosást alkalmazni. Ha szükséges hánytatni,
meg kell próbálni előbb a hányást a garatfal izgatásával, langyos konyhasós oldattal (fél pohár vízben oldott 1
evőkanál konyhasó) kiváltani.
Ipecacuanha. Sürgős esetekben jól használható hánytató, amely emetinttartalmaz. Hánytató hatásában perifériás
(gyomor) és centrális (kemoszenzitív triggerzóna) komponensek is részt vesznek.
Apomorphin•. Félszintetikus morphinszármazék, dopaminreceptor-agonista vegyület, melynek hánytató hatása a

morphinénál jóval erősebb, többi farmakológiai hatása a morphinéhoz hasonló, de annál jóval gyengébb. 5–10
mg-os dózisban rövid nausea után jön létre hánytató hatása.
4.1.2. Hányáscsillapítók
A hányás csillapítása fontos tüneti kezelés. A hányáscsillapítók hatásmechanizmusuk alapján a következő
csoportokra oszthatók (42.1. táblázat).
9.7. táblázat - 42.1. táblázat Hányáscsillapító gyógyszerek felosztása
Gyógyszer Támadáspont
Hisztamin H 1 - és muszkarinreceptor-antagonisták
–cyclizin, diphenhydramin, dimenhydrinat vestibularis magok, hányásközpont és gyomor
–promethazin, thiethylperazin
–scopolamin
Dopamin D 2 -receptor-antagonisták
Szubsztituált benzamidok CTZ* és gyomor–bél rendszer
–metoclopramid
Benzimidazolok CTZ és gyomor–bél rendszer
–domperidon
Butyrophenonok CTZ és gyomor–bél rendszer
–haloperidol
–droperidol
Phenothiazinok hányásközpont, CTZ és gyomor–bél rendszer
–chlorpromazin
–prochlorperazin
–thiethylperazin
5-HT 3 -receptor-antagonisták
–ondansetron CTZ, hányásközpont és bél
696
gyógyszertana
–granisetron
–dolasetron
–tropisetron
–palonosetron
–ramosetron
Egyéb vegyületek
Kortikoszteroidok citotoxikus vegyületek okozta hányás
–dexamethason
–methylprednisolon
Cannabinoidok
–dronabinol, nabilon
Benzodiazepinek
–lorazepam
–alprazolam
Neurokinin 1-receptor-antagonista hányásközpont és CTZ
–aprepitant
* CTZ: kemoszenzitív triggerzóna
4.1.2.1. Antihisztaminok – H1-receptor-blokkolók
A H1-blokkolók igen gyengén hatnak a kemoszenzitív triggerzóna izgalma okozta hányásokban, ellenben igen jó
hatásúak tengeri-, légibetegségben, ahol a hányás kialakulásában a vestibularis rendszer játszik szerepet, illetve
a gyomorban helyileg ható emetikus vegyületek okozta hányásokban.
Hányáscsillapító hatású H1-receptor-blokkoló vegyületek például a phenotiazinok közül a

promethazin,athiethylperazin(elsősorban dopaminantagonista), továbbá a jelentős muszkarinreceptor-
antagonista hatással is rendelkező diphenhydramin,dimenhydrinat, cyclizin, chlorcyclizin,
mepyramin,cinnarizin. A vegyületek paraszimpatolitikus hatása hozzájárul hányáscsillapító hatásukhoz.
A H1-receptorblokkolók elsősorban profilaktikusan alkalmazva hatásosak, azaz ha a hányinger, hányás

kialakulása előtt veszik be őket. A már bekövetkezett hányás esetén is rendelkeznek antiemetikus hatással, de
hatásuk ekkor gyengébb.
Muszkarinreceptor-antagonisták  Elsősorban a scopolamint használják hányinger, hányás csökkentésére.

Hatásos a labyrinthus izgalma és a gyomorban helyileg ható emetikus ingerekkel szemben, de hatástalan a
kemoszenzitív triggerzóna izgalma miatt fellépő hányásban. Igen jó tengeri- és légibetegségben, elsősorban
profilaktikus alkalmazás esetén. Mellékhatásként paraszimpatolitikus tünetek jelentkeznek (szájszárazság,
látászavar, glaucoma, vizeletretenció stb.).
4.1.2.2. Dopamin D2-receptor-antagonisták
A dopaminantagonisták elsősorban a kemoszenzitív triggerzónára direkt izgató hatást kifejtő vegyületek, illetve
ingerek okozta hányásban jó hatásúak.
697
gyógyszertana
A phenothiazinok közül például a chlorpromazin, a prochlorperazinés a trifluoperazin– antipszichotikus hatásuk

mellett – hatásos hányáscsillapítók, míg a thiethylperazintcsak mint hányáscsillapítót alkalmazzák.
A butyrophenonok (például haloperidol, droperidol) antipszichotikus hatásuk mellett szintén kifejtenek

antiemetikus hatást.
Benzamid szerkezetű a metoclopramid,a trimethobenzamid, benzimidazol-származék a domperidon.
Az utóbbi vegyületek elsődlegesen hányáscsillapítók. Emellett perifériás hatással is rendelkeznek: fokozzák a

gyomor és a vékonybélrendszer felső részének motilitását (lásd később).
Metoclopramid•
Hatásmechanizmus. A metoclopramid blokkolja a dopaminreceptorokat a kemoszenzitív triggerzóna területén,

aminek következtében hányáscsillapító hatású. Centrális hatása mellett a periférián fokozza a gyomorürülést és
a vékonybél felső részének a motilitását, mely hatását kihasználják oesophagealis reflux kezelésében (lásd
később).
Nagy dózisban hatásos a daganatellenes citotoxikus szerek okozta hányásban (valószínűleg 5-HT3-receptor-
antagonista hatásának köszönhetően), különösen egyéb antiemetikus szerekkel kombinálva (például
kortikoszteroidokkal, benzodiazepinekkel és muszkarinreceptor-antagonistákkal, illetve cannabinoid- és H1-
receptor-blokkolókkal).
Farmakokinetika. Jól felszívódik oralis bevitelt követően, azonban a májban a first pass hatás miatt a
vegyületnek csak 75%-a kerül a szisztémás keringésbe. A vér-agy gáton könnyen átjut, bejut a placentába is, és
az anyatejben is nagy koncentrációt ér el. A vesében választódik ki, felezési ideje 48 óra.
Mellékhatásként a dopaminantagonistákra jellemző zavarokat okozhat az extrapyramidalis rendszerben

(dystonia, dyskinesia, trismus stb.), valamint galactorrhoeát idézhet elő.
Dózis: 10–15 mg.
Domperidon•
Hatásmechanizmus. Dopaminantagonista vegyület. Hányáscsillapító hatása részben a kemoszenzitív triggerzóna

területén lévő dopaminreceptorok blokkolásának, részben a periférián – a metoclopramidéhoz hasonló – a
gyomorürülést fokozó hatásának köszönhető.
Farmakokinetika. Mivel a vér-agy gáton kevésbé jut át, mint a metoclopramid, hányáscsillapító hatása
gyengébb, másrészt az extrapyramidalis rendszert is kevésbé befolyásolja. (Nem szabad azonban elfelejteni,
hogy az agy-vér gáton való átjutás hiánya esetén is felléphetnek központi idegrendszeri tünetek, az agy-vér gát
ui. nem minden agyterületen van jelen – például a hányást, a hőszabályozást, a prolaktinszekréciót szabályozó
központok.) Bár oralisan gyorsan és jól felszívódik, a first pass májmetabolizmus miatt a vegyületnek csak 15%-
a kerül a keringésbe.
Mellékhatás. A betegek jól tolerálják, és mivel az agy-vér gáton nem jut át, nem okoz extrapyramidalis,
tüneteket. Ritkán felléphet fejfájás, galactorrhoea, amenorrhea.
Dózis: 20–40 mg.
4.1.2.3. Szerotonin 5-HT3-receptor-antagonisták
Különösen hatásosak a daganatkemoterápiában használatos citotoxikus szerek okozta hányás ellen.

Hányáscsillapító hatásukban szerepet játszik a hányásközpontban és a kemoszenzitív trigger zóna területén
elhelyezkedő 5-HT3-receptorok blokkolása, de ennél fontosabb a periférián, a spinalis és a vagalis afferenseken
elhelyezkedő 5-HT3-receptorok gátlása. A daganatellenes szerek ugyanis szerotonint szabadítanak fel a
bélnyálkahártya enterochromaffin sejtjeiből. A felszabadult szerotonin aktiválja a bélben és a központi
idegrendszerben az 5-HT3-receptorokat, aminek következtében hányás jön létre. Elsősorban a kemoterápiás
szerek okozta akut hányást gátolják, kevéssé hatnak a késői hányás kialakulására. Az akut hányás megelőzésére
vagy iv. injekció formájában 30 perccel, vagy oralisan adva 1 órával a kemoterápiás szer infúziója előtt célszerű
adni.
698
gyógyszertana
Hatásosak a vegyületek továbbá a posztoperatív és a posztirradiációs hányásban is. Hatásuk fokozható egyéb
antiemetikus szerekkel való kombinálással, például dexamethasonnal, phenothiazinnal, metoclopramiddal,
illetve benzodiazepinekkel.
Mellékhatásuk kevés, jól tolerálható, biztonságos szerek, fejfájás, szédülés, székrekedés előfordulhat.
Kismértékű QT-intervallum-megnyúlást okozhatnak (dolasetron!).
Ondansetron•. Szelektív 5-HT3-antagonista, bár enyhén gátolja az 5-HT4, 5-HT1b, 5-HT1c, μ- és α1-receptorokat
is. Adását célszerű a daganatkemoterápia előtt megkezdeni intravénásan (8 mg) vagy oralisan (24 mg). A 24
órán túli, késői hányás ellen további 5 napig oralis vagy rectalis adása javasolt.
Újabb származékok a hatékonyabb és szelektívebb tropisetron•,granisetron•ésdolasetron• (felezési idők: 4–9

óra) és az 5-HT3-receptor iránt még nagyobb affinitást mutató, igen tartós hatásúpalonosetron•(felezési idő: 40
óra). Intravénásan és oralisan (kivéve palonosetron) alkalmazhatók (42.2. ábra).
42.2. ábra. A szerotonin és az 5-HT3-receptor-blokkoló hányáscsillapító vegyületek kémiai szerkezete
4.1.2.4. Egyéb hányáscsillapító vegyületek
4.1.2.4.1. Cannabinoid-származékok
A marihuána aktív hatóanyaga – a tetrahydrocannabinol (THC), illetve származékai – jó hányáscsillapítók.

Hatásmódjuk nem ismert, a kemoszenzitív triggerzónára hatva csökkentik a hányást és a hányingert. Elsősorban
az egyéb szerre nem reagáló, daganatellenes szerek okozta hányás profilaxisára alkalmazzák. Hatásuk fokozható
egyéb antiemetikumokkal való kombinálással (phenothiazinokkal!). Hányáscsillapitás mellett még
étvágyfokozóként is alkalmazzák AIDS-es betegeken és anorexiában. A klinikumban a dronabinol(Δ9-
tetrahydrocannabinol) van forgalomban. Hatását a CB 1-receptor-szubtípusokon fejti ki.
Mellékhatásként hallucináció, dezorientáció, szédülés, étvágyfokozódás és vegetatív tünetek (tachycardia,

hypotonia) jelentkezhetnek.
Dózis: 5 mg/m2 per os, 2–4 óránként ismételhető
A másik klinikumban alkalmazott cannabinoid a THC-analóg nabilon.
4.1.2.4.2. Kortikoszteroidok
Nagy dózisú szteroid (methylprednisolon,dexamethason) hányáscsillapító hatást fejt ki. Hatásmódjuk nem
ismert. Elsősorban a kemoterápiás gyógyszerek okozta hányáscsillapításra alkalmazzák őket.
Fokozzák az 5-HT3-receptor-antagonisták hatását a kemoterápiás szerek okozta korai és késői (24 óra után)
hányás prevenciójában. Továbbá különösen jó hatásúnak tűnik a dexamethason + metoclopramid kombináció a
citosztatikus kezelés után fellépő késői (24 óra után) hányás csillapítására.
A dexametasont intravénásan 8–20 mg-os dózisban a kemoterápiás kezelés előtt, majd napi 8 mg oralis dózisban
2–4 napig a kezelés után adagolják.
699
gyógyszertana
4.1.2.4.3. Szedatohipnotikumok
A benzodiazepinek – diazepam,lorazepam,alprazolam – nem nagyon hatékony hányáscsillapítók, de a szedatív,

amnesiát okozó és anxiolyticus hatásuk hasznos lehet a citosztatikumok és szorongás indukálta hányások
megelőzésére, és gyakran alkalmazzák egyéb hányáscsillapítókkal kombinálva.
Hányáscsillapító szedatohipnotikum még a chlorbutanolum• (triklór-butil-alkohol).
4.1.2.5. Neurokinin 1 (NK1-) receptor-antagonisták
Felvetődött a NK1-receptorok szerepének vizsgálata a hányás patomechanizmusában, mivel a P-anyag vénásan

adva hányást okoz, továbbá NK1-receptorok találhatók a hányásközpontban és a kemoszenzitív trigger zóna
területén. Igazolódott, hogy az NK1-receptor-antagonisták hányáscsillapító hatásúak. Az oralisan hatékony
aprepitant• szelektív NK1-receptor-antagonista, a fosaprepitantvénásan adandó, és átalakul aprepitanttá. A
kemoterápiás szerek okozta akut és késői hányás megelőzésére alkalmasak, elsősorban kombinációban
alkalmazzák az 5-HT-antagonistákkal és kortikoszteroidokkal. Aprepitanttal való kombinációjuk jelentősen
növeli a hányáscsillapító hatást.
Mellékhatásként szédülés, hasmenés léphet fel.
A hányás során bekövetkező klorid- és vízveszteség alkalosist és dehidrációt okoz, ami circulus vitiosusként
tovább fokozza a hányást. Tartós hányással járó állapotokban tehát az ion- és a vízháztartás helyreállítása
másodlagosan szintén hányáscsillapító hatású.
4.1.3. A gyomor–bél motilitást fokozó (prokinetikus) szerek

A gyomor–bél rendszer motilitását szelektíven fokozó vegyületek (prokinetikus szerek) számos terápiás
indikációval bírnak. Azok a szerek, melyek fokozzák az alsó oesophagussphincter tónusát, terápiás értékűek
lehetnek gastrooesophagealis reflux betegségben. A gyomorürülést fokozó szerek hatásosak lehetnek
gastroperesis és műtét utáni csökkent gyomorürülés kezelésében. A vékonybél motilitását fokozó vegyületeket
például a posztoperatív ileus és a krónikus intestinalis pszeudoobstrukció kezelésére alkalmazzák. Végül a
colonmotilitást fokozó szerek az obstipatio kezelésében lehetnek hatásosak.
Az enteralis idegrendszer ganglionsejtek és idegrostok hálózata, mely a submucosában (plexus submucosus) és

a cirkuláris és longitudinális izomrétegek között (plexus myentericus) található. A plexus myentericus
interneuronjai – melyek calcitoni gén rokon (calcitonin gene-related) peptidet (CGRP) és acetilkolint
tartalmaznak – szerepet játszanak a a perisztaltikus reflex szabályozásában; elősegítik proximalisan az
excitátoros transzmittterek, distalisan a gátló mediátorok felszabadulását. Bár az extrinsic paraszimpatikus és
szimpatikus idegek is szerepet játszanak a bélmotilitás szabályozásában, az enteralis idegrendszer önállóan is
képes regulálni a gyomor-bél rendszer motilitását.
Az acetilkolin és a P-anyag excitátoros aktivitás (kontrakció) mediálásában játszik szerepet.
A vasoactive intestinal peptide (VIP), az NO és az ATP az izomaktivitás gátlásában és a relaxációban vesz részt.
A dopamin a gastrointestinalis rendszerben gátló hatást fejt ki, csökkenti az acetilkolin-felszabadulást a

myentericus plexusból, és csökkenti az oesophagealis és a gyomorkontrakciók intenzitását. Tehát a
dopaminreceptor-antagonisták fokozzák a gyomor–bél motilitást.
A szerotonin komplex szerepet tölt be az izomaktivitás szabályozásában, izgató hatás mellett gátló hatásokat is
mediál a különböző szerotoninreceptorok aktiválásával (5-HT4, 5-HT3).
700
gyógyszertana
A bélben a kémiai és mechanikus inger hatására az enterochromaffin sejtekből felszabaduló szerotonin az

extrinsic vagalis és spinalis afferens neuronokon elhelyezkedő 5-HT3-receptorok izgatása révén hasi fájdalmat,
hányingert vált ki. A felszabaduló szerotonin izgatja továbbá az 5-HTlp-receptorokat, melyek a myentericus
plexus interneuronjaihoz projiciáló intrinsic primer afferens rostokon találhatók, és szereppel bírnak a
perisztaltikus reflexaktivitásban. Az intrinsic primer afferens rostokon preszinaptikusan elhelyezkedő 5-HT4-
receptorok fokozzák az acetilkolin és a CGRP felszabadulását.
A szerotoninreceptrorokon ható szerek közül az 5-HT3-receptor antagonisták és az 5-HT4-receptor agonisták

bírnak jelentőséggel mint prokinetikus vegyületek, illetve mint a gyomor–bél rendszer motilitását moduláló
szerek (42.3. ábra).
42.3. ábra. A gastrointestinalis motilitást moduláló 5-HT3- és 5-HT4-receptorokon ható szerek
A motilin részben az excitátoros neuronokat, részben az izomsejteket direkt stimulálja.
A prokinetikus hatású vegyületeket a 42.2. táblázat foglalja össze.
9.8. táblázat - 42.2. táblázat A prokinetikus vegyületek osztályozása
Farmakológiai osztály Alosztály Vegyületek Hatásmechanizmus
Kolinerg-agonista kolinszármazékok betanechol muszkarinreceptor-

aktiváció
acetilkolin-észteráz- és egyéb származékok
acetilkolin mennyiségének
gátlók neostigmin
növelése
és egyéb származékok
Dopaminreceptor- benzimidazolok domperidon dopamin- (D2-) receptor
antagonista antagonizmus
Szerotonin- (5-HT) szubsztituált cisaprid 5-HT3-receptor gátlás
receptor modulátor benzamidok metoclopramid 5-HT4-receptor aktiváció
5-HT3-receptor gátlás
5-HT4-receptor aktiváció
dopamin- (D2-) receptor
antagonizmus
Motilinszerû vegyület makrolidok erythromycin motilinreceptor-aktiváció
4.1.3.1. Kolinomimetikumok
701
gyógyszertana
A gyomor–bél rendszer motilitását fokozza a kolinerg idegrendszer izgalma. A betanecholtterápiásan is

alkalmazzák erre a célra. A vegyület stimulálja az M3-receptorokat az izomsejteken és a myentericus plexus
szinapszisaiban. Gastroparesisben, gastrooesopha-gealis reflux betegségben alkalmazták. A
muszkarinreceptorok direkt izgatása azonban a kontrakciókat globálisan, nem koordináltan fokozzák, és a
propulzív aktivitás végső soron csak kismértékben fokozódik.
Hatásuk nem szelektív a gyomor–bél rendszer simaizmaira, a muszkarinreceptoron számos egyéb hatást is
kivált, és ezért sok a mellékhatása, ritkán kerül alkalmazásra.
A neostigminfokozza mind a gyomor-, mind a vékony- és vastagbél-motilitást.
4.1.3.2. Dopaminreceptor-antagonisták
A metoclopramidszubsztituált benzamid, a domperidon benzimidazol-származék. Mindkét vegyület D2-

receptor-antagonista hatással rendelkezik, mely hatás a gastrointestinalis rendszerben a kolinerg hatás
potencírozását eredményezi. A D2-receptor aktiválása ugyanis gátolja az acetilkolin felszabadulását a plexus
myentericusból. Előnyük még, hogy hányáscsillapitó hatásúak is, ugyanis a csökkent gyomorürülés
következtében gyakran lép fel hányinger, illetve hányás. A metoclopramid prokinetikus hatásában még igen
fontos az 5-HT4-receptorokon kifejtett agonista hatása, melynek eredményeként fokozódik az acetilkolin
felszabadulása.
A vegyületek hatására fokozódik az alsó oesophagussphincter tónusa, a gyomor spontán motilitása, a

pylorussphincter elernyed, továbbá fokozódik a vékonybél felső szakaszán a perisztaltika és a motilitás, ennek
következtében gyorsul a gyomor kiürülése. A colon motilitását nem befolyásolják.
4.1.3.3. Szerotoninreceptor-modulátorok
Hatásmechamizmus. A bezamid szerkezetű cisaprid•és a metoclopramid prokinetikus hatásában a

szerotoninreceptorokra gyakorolt hatásuk meghatározó, az excitátorios interneuronokon elhelyezkedő 5-HT4-
receptorokon kifejtett agonista hatásuk mellett enyhe antagonista hatást fejtenek ki a gátló interneurokon
található 5-HT3-ra. A felső bélszakaszok mellett a cisaprid hat a colonra is.
Mellékhatás. A cisaprid (képletét lásd a 45.2. ábrán) a colonra gyakorolt prokinetikus hatása következtében hasi
görcsöket, hasmenést okozhat (15% gyakoriság). Fokozhatja az alkohol és a diazepam felszívódását. Az utóbbi
időben észlelték súlyos – esetenként halált okozó – ventricularis arrhythmiát (tachycardia, fibrillatio, QT-
megnyúlás) okozó hatását, melynek oka a kardiális hERG csatornák gátlása. Emiatt több országban kivonták a
forgalomból. Az arrhythmogen hatás kialakulásának veszélye fokozott, ha a cisaprid mellett a beteg a citokróm
P-450 enzimet gátló gyógyszert szed (például ketoconazol, makrolid antibiotikum, HIV proteáz gátlók). A
metoclopramid mellékhatásait lásd korábban.
4.1.3.3.1. A dopaminreceptor-antagonisták és szerotoninreceptor-modulátorok terápiás

indikációi
Gastrooesophagealis reflux betegség (GERD). Hatásosak a GERD tüneti kezelésére, erosiv oesophagitisben
azonban nem hatnak. Legtöbbször antiszekretorikus vegyületekkel kombinálják őket.
Csökkent gyomor motilitás/ürülés. A metoclopramid és a domperidon jól alkalmazható a posztoperatív szakban

fellépő csökkent gyomorürülés, diabetes mellitushoz társuló gastoparesis kezelésére.
Nem fekélyhez társuló dyspepsia. A betegek kis részénél tünetek enyhülését eredményezik.
4.1.3.4. Motilinagonisták: macrolidok
A macrolidok (mint például az erythromycin) direkt stimulálják a motilinreceptorokat a gyomor–bél rendszer

simaizmain. Az erythromycint terápiásan diabeteses gastroparesisben alkalmazzák, dózisa 3 mg/kg iv. vagy
200–250 mg per os óránként. Hatásához azonban gyorsan kialakul a tolerancia.
4.1.4. Az irritabilis bél szindróma (IBS) gyógyszerei

Idiopathiás, krónikus betegség, melyet abdominalis diszkomfortérzés jellemez (görcsök, feszülés stb.),
hasmenés vagy obstipatio, vagy mindkettő. A kezelés célja a hasi fájdalom, diszkomfortérzés csökkentése, ill. a
bélfunkciók javítása. A hasmenéssel járó formákban jó hatásúak lehetnek a hasmenést gátló gyógyszerek,
702
gyógyszertana
különösen a loperamid alkalmazása, míg a székrekedéssel járó formákban rostdús táplálék-kiegészítőkkel,

ozmotikus hashajtókkal lehet próbálkozni.
A krónikus hasi fájdalom csökkentésére hatásosak lehetnek a triciklikus antidepresszív szerek kis dózisai. Ebben
a dózisban nincs központi idegrendszeri hatásuk, de módosítják a bélrendszerből kiinduló afferentációt,
befolyásolhatják az enteralis rendszerben a receptorok – pl. szerotonin – mennyiségét, így a visceralis
afferentációt, és jó hatású lehet a vegyületek antikolinerg hatása is.
A továbbiakban az IBS gyógyszereit ismertetjük.
4.1.4.1. Antikolinerg szerek
Alkalmazhatók az antikolinerg szerek (atropin), hatásuk nem meggyőző, és sok a mellékhatásuk.
4.1.4.2. Szerotonin 5-HT3-receptor-antagonisták
Alosetron. Az 5-HT3-receptor-antagonista alosetront az irritabilis bél szindróma kapcsán fellépő hasmenés

kezelésében találtak hatásosnak (lásd még a Hányáscsillapítók és Helyi hormonok című fejezeteket). Az 5-HT3-
receptorokat blokkolja a bél afferens neuronjain, ennek következtében csökken a béldistensio okozta motoros
reflexes aktiváció. A centrális 5-HT3-receptorok blokkolása szintén csökkenti a visceralis ingerekre indukálódó
centrális választ. Az előző hatások eredményeként csökken a colon motilitása. Lassabban disszociál le az 5-HT3-
receptorokról, mint a többi receptorantagonista, így tartósabb hatást fejtenek ki.
Mellékhatásként súlyos székrekedés, ischaemiás colitis alakulhat ki.
Terápiás alkalmazás. Elsősorban nőkön, súlyos, hasmenéssel járó IBS esetén, ha más szerre nem reagált a
beregség.
Dózisa: 1 mg naponta 1–2-szer csökkenti az alhasi fájdalmat és a hasmenést.
4.1.4.3. Szerotonin 5-HT4-receptor
Tegaserod. Az 5-HT4-receptor parciális agonista a tegaserod az irritabilis bél szindróma székrekedéssel járó
formájában volt használatos (lásd még a Hányáscsillapítók és Helyi hormonok című fejezeteket), mérsékelten
hatásos. A mucosalis afferens neurokon elhelyezkedő 5-HT4-receptorok izgatása következtében
neurotranszmitterek – köztük CGRP, ACh – szabadulnak fel, melyek elősegítik a bél perisztaltikus
reflexaktivitását, a proximalis bélszakasz kontrakcióját és a distalis relaxációját.
2007 márciusában cardiovascularis mellékhatásai (5-HT1B-receptor gátlása) miatt kivonták forgalomból.
4.1.4.4. Kloridcsatorna-aktiválók
A lubiproston a 2-es típusú kloridcsatornát aktiválja, krónikus székrekedésben használják. Ezenkívül

alkalnazzák az IBS székrekedéssel járó formában nőkön 2 × 8 mg-os dózisban, férfiakban hatásossága nem
bizonyított. Terheseken kerülendő az alkalmazása (lásd még a Hashajtók és hasmenést gátló szerek című
fejezetet).
A hányáscsillapítók klinikai alkalmazása
•Hisztamin H1-receptor-blokkolók
–cyclizin: tengeri-, légibetegség
–cinnarizin: tengeri-, légi betegség, vestibularis eredetű hányás
–promethazin: súlyos terhességi hányás (ha feltétlen szükséges)
•Antikolinerg vegyületek
–scopolamin:tengeri-, légibetegség, posztoperatív hányás
•Dopamin D2-receptor-antagonisták
703
gyógyszertana
–phenothiazinok: uraemia, besugárzás, vírusos gastroenteritis, súlyos terhességi hányás (ha feltétlenül
szükséges)
–metoclopramid: uraemia, besugárzás, vírusos gastroenteritis, gyógyszerek okozta hányás
•Szerotonin 5-HT3-receptor-antagonisták
–ondansetron: daganatellenes szerek, besugárzás okozta hányás, posztoperatív hányás
•Cannabinoidok
–dronabinol: daganatellenes szerek okozta hányás
•Neurokinin NK1-receptor-antagonista
–aprepitant: daganatellenes szerek okozta hányás
5. 43. A gyulladásos bélbetegségekben alkalmazott

gyógyszerek
Gyires Klára
A krónikus gyulladásos bélbetegségek (IBD) a colitis ulcerosa és a vékonybél distalis részére lokalizálódó
Crohn-betegség. Etiológiájuk, patomechanizmusuk ismeretlen. A gyógyszeres kezelésének a célja kettős: a
remisszió indukciója és a remisszió fenntartása. Alapvető fontosságú az elváltozás pontos lokalizációja, mert
ennek alapján lehet dönteni a lokális (rectalis bevitellel) vagy szisztémás kezelésről.
A gyulladásos bélbetegségben alkalmazott gyógyszerek:
•5-aminoszalicilsav-készítmények.
•Kortikoszteroidok.
•Citotoxikus szerek.
•TNF-α-ellenes szerek.
•Antibiotikumok.
5.1. 5-aminoszalicilsav
Az 5-aminoszalicilsav• (5-ASA, mesalamin, mesalazin•) gyulladásgátló hatása révén fontos terápiás szer
gyulladásos bélbetegségekben, elsősorban a colitis ulcerosa kezelésében, Crohn-betegségben kevéssé hatékony.
Az ulceratív colitis enyhe és közepesen súlyos formáiban elsőnek választandó szer.
Hatásmechanizmus. Nem teljesen ismert, gátolja a ciklooxigenáz mellett a leukotriének képződését, és

rendelkezik gyökfogó hatással is. Gátolja továbbá a gyulladásos citokinek képződését és a NF-κB aktivitását.
Kinetika. Kinetikájára jellemző, hogy oralis adást követően nagy része felszívódik, így a bélhatás eléréséhez
olyan nagy dózisokat kellene alkalmazni, melyek irritálják a gyomor–bél rendszert.
Ezért lokálisan (kúp, enema) alkalmazható, illetve speciális, savrezisztens, mikrogranulátumokat tartalmazó,
lassú hatóanyag-felszabadulást biztosító preparátumokat fejlesztettek ki, melyekből a hatóanyag a distalis
vékony-, illetve vastagbél területén válik hozzáférhetővé. Ezek a mesalaminkészítmények.
5.1.1. Mesalaminkészítmények
A mesalaminpreparátum mikrogranulátumaiból a vékonybélben, illetve pH 7 értéken (distalis ileum, proximalis
colon) válik szabaddá az 5-ASA.
5.1.1.1. Azoszármazékok
704
gyógyszertana
Kifejlesztettek továbbá olyan gyógyszerformulákat, melyekben az 5-aminoszalicilsav azo-kötéssel kapcsolódik

egy másik molekulához, példáulsulfasalazinesetében a sulfapiridinhez, vagy az azo-kötés két 5-
aminoszalicilsav-molekulát kapcsol össze, például az olsalazinban.Az azo-kötés ui. nagymértékben lassítja az 5-
ASA felszívódását a vékonybélben. A colonban a baktériumok hatására az azo-kötés felbomlik, és felszabadul a
kötésből az 5-aminoszalicilsav.
Mellékhatások. Az 5-ASA-készítményeket e betegek jól tolerálják, mellékhatásként – főleg nagyobb dózisokat

követően – hányinger, hasi fájdalom, hasmenés, ritkán nephritis léphet fel.
Sulfasalazin•(salazosulfapyridin). Az 5-aminoszalicilsav és a sulfapyridin kombinációja (lásd még A gyulladás

farmakológiája című fejezetet). Elsősorban a colon gyulladásos betegségeiben hatékony, kevéssé hat Crohn-
betegségben.
Mellékhatás. A sulfapyridint lassan acetilálók között gyakrabban alakul ki mellékhatás. Közülük hányinger,
hányás, fejfájás, arthralgia, myalgia a gyakoribbak, ritkán a sulfonamid-komponens miatt csontvelő-depresszió
és allergiás reakció (exfoliativ dermatitis, hepatitis, pneumonitis stb.) léphet fel. Továbbá kialakulhat
oligospermia, amely a kezelést követően megszűnik. Csökken a folsav felszívódása is.
Dózis. Kezdetben 4 g/nap, ami csökkenthető 2 g/nap mennyiségre fenntartó kezeléskor.
Olsalazin• (olsalazin sodium). Mellékhatásai közül leggyakoribb a hasmenés (10%), melyet nem szabad
összetéveszteni a gyulladásos bélbetegséget kísérő hasmenéssel.
Balsalazid. Hasonló hatással rendelkezik.
Kortikoszteroidok
Hatásmechanizmus. Csökkentik a gyulladásban részt vevő mediátorok produkcióját, így például a citokinek
(TGF-α, IL-1) és a kemokinek (IL-8) képződését, a gyulladásos sejtadhéziós molekulák expresszióját, a
foszfolipáz A2 és NO-szintáz transzkripcióját. Leggyakrabban használt származékok a prednisolon• ésa
methylprednisolon, melyeket oralisan, ill. a hydrocortison•, amit rectalisan alkalmaznak (enema, kúp, hab) a
colonra gyakorolt hatás növelése és a szisztémás hatások csökkentése céljából. A budesonid•-ot szintén
alkalmazzák az IBD kezelésében, oralis beadását követően azonban igen gyorsan lebomlik a májban (first pass
hatás). A hatás lokális növelése céljából rectalisan is alkalmazzák, továbbá rendelkezésre áll már olyan
preparátum, melyből oralis bevitelt követően a hatóanyag a distalis vékonybélben és a colonban szabadul fel.
A glukokortikoidok további hatásait, mellékhatásait lásd a Mellékvesekéreg-hormonok és antagonistáik

fejezetben.
5.1.2. Citotoxikus szerek

Azathioprin•,6-mercaptopurin.Mind a Crohn-betegségben, mind a colitis ulcerosában indukálják és fenntartják a
remissziót. A vegyületek felezési ideje igen rövid (2 óra), de aktív metabolitjuk (thioguanin) koncentrálódik a
sejtekben. Elősegítik a betegség remisszióját (3–6 hónapos kezelés után a betegek 50–60%-a remisszióba jut) és
azt fenn is tartják.
A mellékhatások közül a leggyakoribb a hányinger, hányás, csontvelő-depresszió és májkárosodás. A 6-

mercaptopurint metabolizáló tiopurin-S-metiltranszferáz csökkent szintje, ill. hiánya fokozza a vegyület
toxicitását (csontvelő-depresszió!)
Methotrexat•. Fő hatása, hogy gátolja a dihirofolát-reduktázt, továbbá gátolja az interleukin-1 gyulladást keltő
hatását. Elsősorban Crohn-betegségben hatásos, colitis ulcerosában a hatása bizonytalan. Az alkalmazott kis
dózisú methotrexat (12–25 mg/hét) valószínűleg nem rendelkezik antiproliferatív hatással, de gátolja a
gyulladásos folyamatot. Mellékhatások elsősorban ennél nagyobb dózisok alkalmazása esetén jelennek meg,
mint pl. csontvelő-depresszió, mucositis, alopecia. A methotrexat indukálta májkárosodás a gyulladásos
bélbetegségben (és rheumatoid arthritisben) szenvedő betegeken lényegesen ritkábban alakul ki, mint a
psoriasisos betegeken.
(A vegyületek egyéb hatásait lásd A daganatos megbetegedések gyógyszerei című fejezetben).
5.1.3. Monoklonális antitestek
705
gyógyszertana
5.1.3.1. TNF-α-antagonisták
A gyulladásos bélbetegségekben kulcsszerepet játszik a tumornecrosis-faktor (TNF). Két biológiailag aktív

formája ismeretes, a solubilis TNF és membránkötött TNF. Receptora a TNF-receptor, amelynek stimulációja
következtében aktiválódik a NF-kB, a macrophagokból számos proinflammatorikus citokin szabadul fel,
továbbá a T-sejtek aktivációja, proliferációja, valamint az endothelialis adhéziós molekulák (melyek felelősek a
leukocytamigrációért) fokozott képződése figyelhető meg.
A gyulladásos bélbetegségek kezelésére a humán TNF ellen kifejlesztett monoklonális antitestek az

infliximab,adalimumab és a legújabb certolizumab.Mindhárom vegyület nagy affinitással kötődik a solubilis és
a membránkötött TNF-hez, így megakadályozza azok kötődését a TNF-receptorokhoz.Az infliximabot
infúzióban, az adalimumabot és a certolizumabot subcutan (sc.) adagolják.
Mellékhatásaik közül a legfontosabb a fertőzések kialakulása (pl. felső légúti infekciók, súlyosabb esetben tbc,
invazív gombafertőzés, hepatitis B-reaktiváció, bakteriális sepsis stb.), melyeknek felléptét fokozhatja az
egyidejű kortikoszteroidkezelés.
Kialakulhatnak infúziós reakciók (>10%, különösen ismételt alkalmazás esetén). Az utóbbi kivédésére adható
acetaminophen, hisztamin H1-receptor-blokkolók és kortikoszteroidok.
Hatásosságuk egy idő után csökkenhet az ellenük kifejlődő ellananyag-képződés miatt.
A nem kezelt gyulladásos bélbetegségben szenvedő betegeken nő a lymphoma kialakulásának gyakorisága. A

lymphoma kialakulásának kockázatát ugyanakkor növelheti az TNF-ellenes kezelés, különösen, ha
immunmodulátorokkal kombinálják.
Infliximab•. TNF-α-ellenes monoklonális antitest, mely mind a szabadon keringő, mind a membránhoz kötött
TNF-α-formához képes kötődni. A Crohn-betegség kezelésére alkalmazzák. Az infliximab a betegek
kétharmadánál tüneti javulást és egyharmadánál a betegség remisszióját erdményezi. Hatásos a
fistulaképződéssel járó folyamatokban, 6-mercaptopurin-, methotrexat-rezisztens esetekben. A hatás kialakulása
általában 2 hét után várható. Felezési ideje 8–10 nap.
Dózis. 5 mg/kg infúzióban a 0., 2. és 6. héten. Hatásosság esetén a remisszió fenntartására az infúziós kezelést
ismétlik 6–12 hetes időközökben.
Adalimumab. A rheumatoid arthritisben alkalmazott másik TNF-α-ellenes, teljesen humán eredetű antitest. A
kezdeti 160 mg sc. dózist a 2. és 6. héten 80 mg dózisra csökkentik. Fenntartó dózisa 40 mg 2 hetente.
Biztonsága és hatékonysága Crohn-betegségben még kivizsgálás alatt áll.
Certolizumab. Kezdeti dózisa 400 mg sc. a 0., 2. és 4. héten. Fenntartó dózisa 400 mg négyhetenként.
(A további hatásokat lásd A gyulladás farmakológiája és Az immunrendszert befolyásoló gyógyszerek című

fejezetben.)
5.1.3.2. Integrinellenes szerek
Az intregrinek a fehérvérsejtek felszínén lévő adhéziós molekulák, melyek az endothel felszínén lévő adhéziós
molekulákkal, a szelektinekkel kölcsönhatásba lépve elősegítik a fehérvérsejtek kitapadását az endothelre és az
érfalon történő migrációját a környező szövetekbe. Az integrinek heterodimerekből állnak, melyek az α- és β-
alegységeket tartalmazzák. A natalizumab, egy IgG4, humanizált monoklonális antitest, mely az α-4 alegységhez
kötődik, így megakadályozza fehérvérsejtek kitapadását és migrációját a szövetekbe.
A klinikai kipróbálás során a natalizumab hatásosnak bizonyult középsúlyos, súlyos Crohn-betegségben. A

kezelés során 3100 betegből 3 esetben progresszív multifokális leukoencephalopathia alakult ki. A súlyos
mellékhatás oka a polyomavírus aktiválódása, mely a felnőtt lakosság 80%-ában latens formában jelen van. A
natalizumabot átmeneti visszavonás után most ismét engedélyezték szigorú feltételek betartása mellett (pl. a
beteg nem kaphat párhuzamosan immunszuppresszív szert).
5.1.3.3. IFN-γ-ellenes szerek
706
gyógyszertana
Megfigyelték, hogy a Crohn-betegek bélfalsejtjeiben a TNF-α mellett magas az IFN-γ-szint is, melynek szintén
jelentős szerepe lehet a betegség kialakulásában. Előállítottak IFN-α-ellenes monoklonális antitestet is. A
készítmény még klinikai kipróbálás alatt van.
5.1.4. Antibiotikumok
Felvetődött a bélbaktériumok (Bacteroides) szerepe is az IBD patomechanizmusában. Így antibiotikumok
alkalmazása további lehetőség elsősorban a Crohn-betegség kezelésében. A leggyakrabban használt
antibiotikum a metronidazol, a ciprofloxacin és a clarithromycin.
A gyulladásos bélbetegségek terápiás lépcsői
•Enyhe megbetegedés
– 5-aminoszalicilsav (Crohn-betegség, colitis ulcerosa)
– Lokális kortikoszteroidok (colitis ulcerosa)
– Budesonid (Crohn-betegség)
•Középsúlyos vagy az előző szerekre refrakter enyhe megbetegedés
– Oralis kortikoszteroidok
– Cytotoxicus szerek (mercaptopurin, azathioprim, methotrexat)
– TNF-antagonisták
•Súlyos, vagy az előző szerekre refrakter középsúlyos megbetegedés
– Intravénás kortikoszteroidok
– TNF-antagonisták
– Cyclosporin (colitis ulcerosa)
– Natalizumab (Crohn-betegség)
– Műtét
Irodalom a 39–43. fejezethez
Bopari, V. et al.: Guide to the use of proton pump inhibitors in adult patients. Drugs 68:925, 2008.
Briejrer, M. R., Akkermans, R. M. et al.: Gastrointestinal prokinetic benzamides: the pharmacology underlying
stimulation of motility. Pharmacol. Rev. 47:631–651, 1995.
Brunton, L. L.: The Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics. 11 th Ed. pp. 1023,
McGraw-Hill, New York, 2006.
Chan, F. K., Long, W. K.: Peptic ulcer disease. Lancet 360:933, 2002.
Flake, Z. A., Scalley, R. D., Bailey, A. G.: Practical selection of anti-emetics. American Family Physician 69/5,
March 1., 2004.
Gasztroenterológiai módszertani levelek: reflux betegség, Helicobacter pylori infekció: Magyar Orvos
Gasztroenterológiai Melléklet. 2004.
Hanauer, S. B.: Envolving concepts in treatment and disease modification in ulcerative colitis. Aliment
Pharmacol. Ther27 (Suppl. 1.): 15, 2008.
Hasketh, P. J.: Chemotherapy-induced nausea and vomiting. N. Engl. J. Med. 358:2482, 2008.
707
gyógyszertana
McQuaid, K. R.: Drugs used in the treatment of gastrointestinal disorders. Katzung, B. G., Masters, S. B.,
Trevor, A. J. Basic and Clinical Pharmacology 11 th Edition pp. 1067, 1095. Lange Medical Books, McGraw Hill
Medical, New York, Chicago, San Francisco, Lisboa, London, Madrid, 2009.
Thomas, J. et al: Methyl-naltrexone for opioid-induced constipation in advanced illness. N. Eng. J. Med.
358:2332, 2008.
Tomor Katalin: Crohn betegség – kezelés vagy gyógyítás. Gyógyszereink 1:15–18, 2005.
708
10. fejezet - X. A gyulladás
farmakológiája és a helyi hormonok
44. Nem szteroid gyulladásgátlók, nem opioid fájdalomcsillapítók, antireumatikumok és köszvényellenes szerek
45. Helyi hormonok (autakoidok)
1. 44. Nem szteroid gyulladásgátlók, nem opioid

fájdalomcsillapítók, antireumatikumok és
köszvényellenes szerek
Gyires Klára
A gyulladásos megbetegedések gyógyszeres terápiájának célja kettős: egyrészt a fájdalom és a gyulladás

csökkentése, másrészt a gyulladásos folyamat progressziójának lassítása, illetve megállítása. A fájdalom
csökkentése elsősorban a gyulladásos folyamat gátlásával érhető el. A két legfontosabb gyulladásgátló
vegyületcsoport: a nem szteroid gyulladásgátlók és a szteroid gyulladásgátlók, a glukokortikoidok. A nem
szteroid gyulladásgátlók széles körben használt rövidítése a NSAID („Non-steroid antiinflammatory drugs‖). A
nem szteroid gyulladásgátlók – néhány vegyület kivételével – elsősorban a vascularis fázist gátolják, és kevéssé
vagy egyáltalán nem hatnak a celluláris fázisra. Csökkentik a fájdalmat és a gyulladást mind akut, mind
krónikus gyulladásos folyamatokban. A glukokortikoidok igen erős gyulladásgátlók, több ponton hatva gátolják
a gyulladás mind a vascularis (oedema, hyperaemia), mind a celluláris (kemotaxis, fagocitózis) fázisát. Tartós
adagolásukat súlyos mellékhatásaik erősen korlátozzák. Krónikus gyulladás esetén (például rheumatoid arthritis)
a tüneti terápia mellett a kezelés másik célja a szövetdestrukcióval járó gyulladásos folyamat lassítása, illetve
megállítása. A betegség lefolyását lassító vegyületek az ún. lassan ható rheumaellenes, illetve a betegség
lefolyását módosító vegyületek. Hatásmódjuk nem teljesen ismert, toxicitásuk lényegesen nagyobb, mint a nem
szteroid gyulladásgátlóké.
1.1. A gyulladás mediátorai

A gyulladás patofiziológiai jelentősége kettős: egyrészt védelmi funkciót tölt be, melynek célja a külső károsító
ágens eliminálása. Ez a szervezet számára „hasznos‖, célszerű reakció. Másrészt a gyulladás során felszabaduló
endogén anyagok szövetkárosító hatásúak, például arthritis esetén a gyulladás előrehaladtával csont-, illetve
porckárosodás, valamint az ízület egyéb elemeinek destrukciója jöhet létre. Ez utóbbi a szervezet számára káros
hatás, és ezért célszerű gátolni.
A gyulladásban három fázis különíthető el:
•Akut vascularisfázis, melyet lokális vasodilatatio és a kapillárispermeabilitás fokozódása jellemez.
•Szubakut celluláris vagy immunfázis, melyben fehérvérsejtek és fagocitáló sejtek infiltrációja figyelhető meg.
•Krónikus, proliferatív fázis, amikor szöveti degeneráció és fibrosis dominál.
A gyulladásos folyamat elindításában különböző exogén vagy endogén ingerek vehetnek részt. Az inger
hatására hízósejtekből és basophil leukocytákból hisztamin, valamint a sejtmembránból a foszfolipáz-A2 enzim
hatására arachidonsavszabadul fel. Az arachidonsavból a ciklooxigenáz enzim hatására rövid életidejű,
fájdalomkeltő, szövetkárosító és vasoconstrictiót okozó endoperoxidokképződésén keresztül szintetizálódnak a
prosztaglandinok, melyek közül a PGE1 és PGE2 kiemelkedő szereppel bír a fájdalom, a gyulladás és a láz
mediálásában, illetve potencírozza egyéb, a gyulladásos reakció során felszabaduló mediátorok – hisztamin,
bradykinin, szerotonin – hatását. Az 5-lipoxigenáz enzim hatására alakulnak ki a leukotriének. A leukotriének
közül az LTB4kemotaktikus hatással rendelkezik, és a fagocitákat stimulálva azokból szabad oxigéngyökök (O2,
H2O2, HOCl) és lizoszomális ezimek felszabadulását eredményezi. Az LTC4 (mely bronchusconstrictiót is okoz),
az LTD4 és az LTE4 fokozza az erek permeabilitását és elősegíti az oedema kialakulását.
709
X. A gyulladás farmakológiája és a
helyi hormonok
Az 1990-es évek elején ismerték fel, hogy a ciklooxigenáz (COX) enzimnek két típusa létezik, az egyik az
indukálható COX-2, mely a gyulladásban szerepet játszó prosztaglandinokat szintetizálja, és citokinek,
mitogének, endotoxinok hatására aktiválódik a gyulladásos szövetekben (macrophagokban, synovialis
szövetekben), a másik a konstitutív COX-1, mely a szervezet egyéb szöveteiben (például gyomorban,
vérlemezkékben, vesében, kisebb mennyiségben az erekben) az élettani funkciók szabályozásában szerepet
játszó prosztaglandinok szintéziséért felelős.
A COX-2 indukcióját gátolják a gyulladásgátló hatású citokinek (IL-4, IL-10) és a glukokortikoidok. Az utóbbi
évek kutatásai bizonyították, hogy szemben az eredeti feltételezéssel, a COX-2 konstitutív funkciót is betölt, így
megtalálható kis mennyiségben a gyomorban, a vesében, a központi idegrendszerben, a méhnyálkahártyában és
nagyobb mennyiségben az erekben. Valószínűleg jelentőséggel bír a megtermékenyített petesejt
implantációjában, továbbá a szülés folyamatában. Ugyanakkor a COX-1 is bizonyos mértékben szerepet játszik
a gyulladásos folyamatokban.
Az akut gyulladásos folyamatok mediátorai között meg kell említeni a nitrogén-monoxidot (NO) is.
Keletkezésében az NO-szintáz indukálható formája játszik szerepet, mely jelen van különböző gyulladásos
sejtekben (macrophagokban), és citokinek, illetve bakteriális lipopoliszacharidok hatására indukálódik (lásd a
Vegetatív idegrendszer gyógyszertana című fejezetet). Ezenkívül a hisztamin, a bradykinin és a szerotonin NO-t
szabadít fel az endothelből, mely vasodilatatiót, permeabilitást fokozó hatásával növeli az akut gyulladásos
reakciót, valamint stimulálja a prosztaglandinok képződését. Az NO gyulladásgátló hatással is rendelkezik;
gátolja a neutrophil sejtek és a vérlemezkék adhézióját és az utóbbiak aggregációját.
A leukocyták, a vérlemezkék és az endothelsejtek gyulladásos gócban történő akkumulációjában fontos szerepet

játszanak az ún. sejtadhéziós molekulák, például a különböző szelektinek, az intercelluláris adhéziós molekulák
(ICAM1), a vascularis sejtadhéziós molekula (VCAM1) és leukocyta integrinek. Az utóbbi időben ezen
molekuláknak fokozott jelentőséget tulajdonítanak a gyulladás kialakulásában, és a gyulladásgátlók kutatásának
egyik új iránya épp a sejtadhéziós molekulák gátlásának lehetőségeit vizsgálja. Néhány NSAID vegyületről is
kimutatták, hogy gátolja az adhéziós molekulák expresszióját.
A felsorolt endogén anyagokon kívül fontos szerepet töltenek be a gyulladásban a komplementrendszerelemei,

melyek a sejtsérüléskor felszabaduló lipopoliszacharidok hatására aktiválódnak, és alapvető szerepük van a
gyulladás számos történésének (permeabilitás fokozódása, kemotaxis, opszonizáció, fagocitózis stb.)
létrejöttében.
A PAF(platelet activating factor, vérlemezke-aktiváló faktor) fokozza az erek permeabilitását, a fehérvérsejtek

aggregációját és kemotaxisát, valamint a lizoszomális enzimek liberációját.
A citokinek – például interleukinek (IL-1α és IL-1β, IL-2, IL-6. IL-8, IL-12, IL-18), a tumornekrózis-faktor α és
β (TNF-α, TNF-β) és az interferon-γ (IF γ) – a gyulladásos folyamat számos lépéséhez kapcsolódnak; fokozzák
a kemotaxist, a lizoszomális enzimek liberációját, a „killing‖ mechanizmust, a chondrocytákban csökkentik a
proteoglikán-szintézist és fokozzák a kollagenázaktivitást stb. A proinflammációs citokinek mellett
antiinflammációs citokinek is ismertek (például IL-1Ra, IL-4, IL-6, IL-10, IL-13) (lásd még a Helyi hormonok
című fejezetet).
A granulocyta–macrophag kolóniastimuláló faktor (GM-CSF) a granulocyták, macrophagok aktiválódását, a

vérlemezke eredetű növekedési faktor(platelet derived growthfactor; PDGF) a fibroblastok kemotaxisát, a
proliferációs folyamatot serkenti, valamint az újabb kutatások szerint új COX enzim képződését indukálhatja.
A synovialis folyadékban nagy lehet a P-anyag koncentrációja, mely szintén szerepet játszhat a gyulladásos
fájdalom kialakulásában.
A mediátorok egymással bonyolult kölcsönhatásban vannak; így például a citokinek fokozzák a PAF, a PGE 2, a
leukotriének, a tromboxán felszabadulását, az endoperoxidok – egy adott koncentrációig – fokozzák a
ciklooxigenáz aktivitását, a PGE2 gátolja a leukocyták aktiválódását, a lizoszomális enzimek felszabadulását, az
interleukinok képződését, a komplementrendszer tagjai serkentik vasoactiv aminok, reaktív oxigéngyökök,
prosztaglandinok, PAF felszabadulását stb. A gyulladás önerősítő folyamata tehát a felsorolt anyagok közti
kölcsönhatás eredményeként jön létre.
A gyulladásos mediátorok hatásának ellensúlyozására a gyulladásos területen számos gyulladásgátló hatású

anyag képződik, így például a már említett interleukin-1-receptor antagonista (IL-1ra), az interleukin-10
(csökkenti a citokinek, prosztaglandinok képződését), az interferon-γ (myelosuppressziv hatása mellett gátolja a
710
helyi hormonok
kollagén szintézisét és a macrophagok kollagenáztermelését). A krónikus gyulladásos folyamatok – például

rheumatoid arthritis – gátlásának egyik új és igéretes útja az anti-citokin hatású vegyületek kifejlesztése.
1.1.1. Nem szteroid gyulladásgátlók és nem opioid fájdalomcsillapítók

A nem szteroid gyulladásgátlók (NSAID) három legfontosabb terápiás hatása:
•Gyulladásgátlás.
•Fájdalomcsillapítás.
•Lázcsillapító hatás.
1971-ben John Vane és munkatársai kimutatták, hogy az aspirin és az indometacin kis koncentrációi
meggátolják a prosztaglandin- (PG-) bioszintézist a ciklooxigenáz enzim gátlása révén, amely enzim az
arachidonsavból a ciklikus endoperoxidok, illetve PG-ok képződését katalizálja (44.1. ábra). Vane ezért a
felfedezésért Nobel-díjban részesült (1982). A további kutatások igazolták, hogy a különböző kémiai
szerkezettel rendelkező nem szteroid gyulladásgátló vegyületek hatásmódjukban megegyeznek: valamennyi
gátolja a ciklooxigenáz (COX) enzimet.
44.1. ábra. A prosztaglandinok, a tromboxán, a prosztaciklin és a leukotriének bioszintézise
A kutatások következő fázisa igazolta (az 1990-es években), hogy a vegyületek többsége gátolja mind a
konstitutív COX-1-et, mind az indukálható COX-2 enzimeket. A COX-2 gátlása eredményezi – legalábbis
részben – a vegyületek gyulladásgátló, fájdalomcsillapító és lázcsillapító hatását, míg a COX-1 gátlása a felelős
elsősorban a vegyületek ulcerogén mellékhatásáért (44.2. ábra).
711
helyi hormonok
44.2. ábra. A ciklooxigenáz-1 és ciklooxigenáz-2 (COX-1, COX-2) enzim előfordulása és élettani, kórélettani
szerepe
A ciklooxigenáz enzim gátlása lehet irreverzibilis (aspirin) és reverzibilis, kompetetív (például ibuprofen,
piroxicam).
Az egyes vegyületek különböző mértékben hatnak a COX-1, illetve a COX-2 enzimre (44.1. táblázat):
10.1. táblázat - 44.1. táblázat NSAID-k felosztása COX-1-, COX-2-gátló hatásuk alapján
Csoport IC50:COX-2/COX-1
(intakt sejtek)
1. Relatív szelektív COX-1-gátlók 166
aspirin 60
indometacin 100
sulindac 250
piroxicam 175
tolmetin
2. Kevéssé szelektív COX-1-gátlók 15
ibuprofen
3. COX-1-, COX-2-gátlók 1,3
712
helyi hormonok
flurbiprofen 1,4
nabumeton 0,7
diclofenac
4. Szelektív COX-2-gátlók 0,1
etodolac 0,09
meloxicam 0,06
nimesulid 0,00034
celecoxib < 0,00034
rofecoxib
•Az aspirin, az indometacin, a sulindac, a tolmetin, a piroxicam, a naproxen, a ketoprofen, a flurbiprofen és a

ketorolac erősebben gátolja a COX-1-et, mint a COX-2-t. Hasonló, de gyengébb szelektivitást mutat a COX-1
iránt az ibuprofen és a mefenaminsav.
•A diclofenac és a nabumeton (aktív metabolitja a 6-metoxi-2-naftilecetsav) valamivel erősebben gátolja a

COX-2 enzimet, mint a COX-1-et.
•Szelektív COX-2-gátló például az etodolac, a meloxicam, a nimesulid.
Lényegesen nagyobb a COX-2 iránti szelektivitása a coxiboknak, mint például a celecoxib, rofecoxib,
etoricoxib, valdecoxib (a parecoxib aktív metabolitja), lumiracoxib.
(Az egyes vegyületek COX-1-, illetve COX-2-gátló hatásának mértékében eltérések lehetnek a mérési közegtől
függően, például intakt sejtek, teljes vér.)
Korreláció áll fenn a vegyületek gyulladásgátló és prosztaglandinszintézis-gátló hatása közt. A

prosztaglandinszintézis gátlásán – mint legvalószínűbb hatásmechanizmuson — kívül egyéb hatások is szerepet
játszanak e vegyületek gyulladásgátló hatásában. Többek között gátolják a szuperoxid-anion képződését, a
leukocyták aggregációját és adhézióját, lizoszomális enzimek felszabadulását, a lymphocyták funkcióját.
Például a phenylbutazon és a sulindac jelentős oxigéngyökfogó kapacitással rendelkezik, a ketoprofen
stabilizálja a lizoszómamembránt, az indometacin gátolja a fehérvérsejt-migrációt, az aspirin pedig gátolja az
NFκB expresszióját, melynek alapvető szerepe van a gyulladásos mediátorok képződésében.
1.1.1.2. A nem szelektív ciklooxigenáz-gátlók farmakológiai hatásai
Gyulladásgátlás. Mint az már a fentiekben említésre került, a gyulladásos folyamatban számos mediátor vesz
részt, és a gyulladás különböző fázisaiban más és más mediátor bír kiemelkedő jelentőséggel. Ennek
megfelelően a nem szteroid gyulladásgátlók a gyulladás azon fázisait, illetve típusait fogják gátolni, melyekben
a PG-ok szerepet játszanak.
Az arachidonsavból a ciklooxigenáz enzim hatására képződő E típusú prosztaglandinok (PGE 1, PGE2)

elsődlegesen a gyulladás vascularis fázisában játszanak szerepet (vasodilatatiót, permeabilitásfokozódást és
oedemát okoznak). Ebből következőleg a ciklooxigenáz enzim gátlói csökkentik a gyulladásos pírt, az oedemát
és a fájdalmat, nem befolyásolják azonban általában a (LTB 4-mediált) sejtmigrációt. (Néhány NSAID –
különösen nagy dózisban – csökkenti a fehérvérsejtek akkumulációját, ez azonban az esetek többségében nem a
lipoxigenáz enzim gátlásának az eredménye.)
A tartós adagolás során felléphet porckárosodás. Ennek patomechanizmusában többek közt szerepet játszhat a
ciklooxigenázgátlók lokális keringésre kifejtett hatása. Ismert ui., hogy a gyulladt ízület (például a femurfej)
keringése fokozott. Ennek gátlása – az értágító prosztaglandinok szintézisének csökkentésével – vérellátási
zavart és következményes szövetkárosodást eredményezhet.
713
helyi hormonok
Terápiásan a NSAID vegyületeket gyakran alkalmazzák az ízületek gyulladásos folyamataiban, rheumatoid

arthritis, osteoarthritis, spondylitis ankylopoetica (Bechterew-kór), Reiter-szindróma kezelésében, mivel
gyulladásgátló és analgetikus hatásuk révén csökkentik a mozgáskorlátozottságot, és javítják a beteg
életminőségét. Hatásuk azonban elsősorban tüneti, a betegség szövetkárosodással járó progresszióját nem
képesek megakadályozni.
Fájdalomcsillapító hatás. A nem szteroid gyulladásgátlók az enyhe és közepes erősségű fájdalmak

csillapítására alkalmasak, különösen jó hatásúak a posztoperatív és a gyulladásos eredetű fájdalmakban. A
gyulladásos eredetű fájdalomban a citokineknek és a bradykininnek különösen fontos szerepük van, ezek az
anyagok ui. prosztaglandinokat liberálnak, melyek (PGE!) hyperalgesiát kiváltó hatásúak, vagyis egyébként
hatástalan mechanikai vagy kémiai inger a PGE jelenlétében fájdalomkeltő hatásúvá válik. A NSAID szerek
fájdalomcsillapító hatásának alapja, hogy a ciklooxigenáz enzim gátlása következtében nem keletkezik E típusú
prosztaglandin sem, tehát a fájdalomérző receptorok szenzibilizálása egyéb fájdalomkeltő mediátorok iránt nem
jön létre.
Jó hatásúak különböző gyulladásos eredetű fájdalmakban: az enyhe, közepesen erős fájdalommal járó ízületi
gyulladásokban, izom, illetve ér eredetű fájdalmakban. Hatásosak lehetnek a fejfájások egyes típusaiban is,
mivel az NSAID szerek gátolják a PG-ok cerebralis értágulatot okozó hatását. Analgetikus hatást fejtenek ki
továbbá fogfájásokban, szülés utáni fájdalmakban, rákos folyamat csontmetasztázisa következtében fellépő
fájdalmas állapotokban, valamint krónikus posztoperatív fájdalom esetén – tehát mindazon esetekben,
melyekben feltételezhető a fokozott prosztaglandinszintézis. Maximális analgetikus hatásuk lényegesen elmarad
az opioidok hatékonyságától, de ugyanakkor nem okoznak légzőközpont-depreszsziót és dependenciát.
Klinikai adatok szerint néhány NSAID – mint például indometacin, naproxen, diflunisal – hatásos lehet olyan
súlyosabb fájdalom esetében is, melyek kialakulásában a PG-ok nem játszanak szerepet.
A vegyületcsoport nevében szereplő (és ma is gyakran használt) „nem kábító fájdalomcsillapító‖ terminológiát
felváltotta a „nem-opioid fájdalomcsillapító‖ terminológia, ui. az opioidok között is vannak nem kábító
származékok.
Lázcsillapító hatás. A homoioterm szervezetek a hőtermelés és a hőleadás egyensúlyozásával biztosítják az

állandó testhőmérsékletet. A szabályozás bonyolult reflexfolyamat, melyet a köztiagyban lévő hőszabályozási
központ irányít.
Láz kialakulhat mikroorganizmus, szövetkárosodás (infarctus, malignus folyamatok), gyulladás hatására. A fenti
faktorok a leukocytákból interleukin-1 felszabadulását indukálják, mely a keringéssel bejutva az agyba a
hypothalamus praeopticus területén elhelyezkedő szelektív érzékenységű idegelemeken fejti ki hőmérséklet-
emelő hatását a PGE2-szintézis fokozása, illetve a PGE2-indukált cAMP-szint-emelkedés révén (44.3. ábra). A
PGE2-nek a láz patomechanizmusában betöltött szerepére utal, hogy agykamrákba adott PGE2-infúzió
ugyancsak lázat okoz.
714
helyi hormonok
44.3. ábra. A láz keletkezésének patomechanizmusa
A NSAID szerek a prosztaglandinok szintézisét gátolva csökkentik a lázat, de nem befolyásolják a normális
testhőmérsékletet. Bár – a diflunisal kivételével – valamennyi vegyület rendelkezik lázcsillapító hatással,
közülük számosat mellékhatásaik miatt nem használnak antipiretikumként (például phenylbutazon).
Hematológiai hatások
Antiaggregációs hatás. A vérlemezkékben termelődik a tromboxán-A2 (TXA2), mely az ereket összehúzza és

fokozza a vérlemezkék aggregációját. A NSAID szerek a ciklooxigenáz (COX-1) enzim gátlásán keresztül
csökkentik a tromboxán szintjét és gátolják a thrombocyták aggregációját (kivétel: a szalicilsav nem acetilált
származékai és a szelektív COX-2-gátlók). Különösen kifejezett ez a hatás, ha az alkalmazott vegyület – például
acetilszalicilsav – irreverzibilisen gátolja a ciklooxigenázt, ui. a thrombocytáknak nagyon kicsi a
fehérjeszintetizáló képességük, így a ciklooxigenáz enzimet sem tudják regenerálni. Ezért az acetilszalicilsav
enzimbénító hatásának időtartama azonos a thrombocyta élettartamával (8–11 nap) (lásd még A véralvadást
befolyásoló szerek című fejezet). Az antiaggregációs hatás részben terápiás értékű, amit kihasználnak az
embolisatio profilaxisában, másrészt a vérzési idő megnyúlása mellékhatásként jelentkezhet.
Egyéb hematológiai hatások. A legveszélyesebb mellékhatásai a NSAID-nak az agranulocytosis és az

aplasticus anaemia. Szerencsére igen ritkák, azonban az indometacin, aminophenazon és phenylbutazon
esetében valamivel gyakrabban alakulhatnak ki.
715
helyi hormonok
A gyomor- és bélnyálkahártyára gyakorolt hatás. NSAID szedése során gyakori a hányinger, a hányás, a
hasmenés, bár obstipatio is előfordulhat. Statisztikai adatok szerint a NSAID szert szedő betegek 30%-ánál
jelentkezik valamilyen gastrointestinalis panasz, s több mint 10%-ánál alakul ki gyomorfekély. A nyálkahártya
károsodása gyakran tünetmentes lehet. Ezért külön figyelemmel kell kísérni azokat a betegeket, akiknél fokozott
a veszélye a gastrointestinalis nyálkahártya-károsodás kialakulásának. Ezek közé tartoznak elsősorban a
fekélybetegek, az idősebb nőbetegek, a rheumatoid arthritisben szenvedők és a dohányosok. Magyarországon
évente kb. 700 betegnél alakul ki fatális kimenetelű NSAID okozta gastrointestinalis vérzés.
A nyálkahártya-károsodás mechanizmusa. Csökkent prosztaglandinszintézis miatt (elsősorban a COX-1 gátlása

következtében) csökken a gyomornyálkahártya védelmi funkciója, és erózió, fekély, vérzés alakulhat ki,
függetlenül a bevitel módjától. A PGE2 gátolja ui. a gyomorsav-szekréciót, és szerepe van a gyomor
védőnyáktermelésében, a gyomornyálkahártya barrier funkciójának fenntartásában, mely megakadályozza, hogy
a sav visszadiffundáljon a gyomor lumenéből a submucosalis szövetekbe, ahol azokat károsíthatja. A NSAID
szerek gyomorkárosító hatásában a szisztémás okok mellett szerepet játszik a vegyületek lokális, direkt irritatív
hatása is, hisz kémiai szerkezetüket tekintve a NSAID-hoz tartozó szerek döntő többsége szerves sav. Savas
karakterüknél fogva a gyomor erősen savas pH-értékén nem ionizált formában vannak jelen, így könynyen
felszívódnak. A felszívódást követően a mucosasejtekben azonban a pH sokkal magasabb, a vegyületek ionizált
állapotba kerülnek, így a membránokon nem képesek passzívan átdiffundálni, következésképp a mucosalis
sejtekben koncentrálódnak. Ennek következtében megváltozik a sejtek permeabilitása, és a H + a
gyomorlumenből visszadiffundál a sejtekbe, ahol azok károsodását okozza. Ha a gyomornyálkahártya-károsodás
relatív kockázati értékét vizsgáljuk, nagy az eltérés az egyes vegyületek között. (A relatív rizikó az az érték,
amely megmutatja, hogy hányszor nagyobb az adott tünet megjelenésének valószínűsége a gyógyszert szedő
csoportban a kontrollcsoporthoz képest.) Legnagyobb a relatív kockázat az azapropazon, a piroxicam és a
ketoprofen, kisebb az indometacin, a naproxen és a diclofenac, legkisebb az ibuprofen esetében. A legkisebb a
gastrointestinalis nyálkahártya-károsodás – mint az várható – a szelektív COX-2-gátló vegyületek esetében
(44.4. ábra).
A nyálkahártya-károsodás csökkentése. A gyomornyálkahártya lokális károsodásának csökkentésére több

lehetőség van:
44.4. ábra. A különböző NSAID szerek gastrointestinalis kockázata (ibuprofen = 1)
•A lokális, direkt károsító hatás csökkenthető a vegyület étkezés utáni, bő folyadékkal való bevételével,
pufferolt készítmények alkalmazásával. A rectalis és parenteralis bevitellel csökkenthető a vegyület közvetlen
gyomorkárosító hatása, de természetesen kialakulhat a szisztémás hatás következményeként is nyálkahátya-
erosio, -fekély.
716
helyi hormonok
•A gastroduodenalis nyálkahártya-károsodás megelőzésére és kezelésére leghatékonyabbak a

protonpumpagátlók. Csökkentik a NSAID szedése során gyakran jelentkező dyspepsiát is. A hisztamin H 2-
receptor-blokkolók kevéssé hatékonyak (lásd A gyomor- és nyombélfekély gyógyszerei című fejezetet).
•A szintetikus PGE1-analóg, a misoprostol (4 × 0,2 mg) védőhatással bír mind a gyomor-, mind a duodenalis
fekélyekkel szemben, azonban a mellékhatások (például hasmenés, hasgörcsök) határt szabnak alkalmazásának.
A vesére gyakorolt hatások. Mivel a prosztaglandinok a vese fiziológiájában számos szerepet játszanak, a
NSAID szerek:
•Csökkenthetik a vesefunkciókat a vesekeringés befolyásolása révén.
•Csökkenthetik a folyadékkiválasztást.
•Nephrotoxicus hatásúak lehetnek.
A vesefunkciók csökkenése. A NSAID szerek egészséges egyéneken, normális vesekeringés mellett nem
befolyásolják a vesefunkciókat. A vesében termelt, vasodilatatiót okozó prosztaglandinoknak alapvető szerepük
van a vesekeringés és a glomerularis filtráció fenntartásában, ha a vese vérellátása valamilyen okból csökkent
(például szívelégtelenség, krónikus vesebetegség, májcirrhosis, idős kor). Ebben a folyamatban a COX-2-nek
van jelentős szerepe. Ilyen esetekben, ha a beteget NSAID-dal kezelik, kiesik a PG-ok kompenzatorikus,
keringésfenntartó hatása, csökken a glomerularis filtráció, és akut veseelégtelenség alakulhat ki. Az említett
megbetegedésekben, illetve a vesekeringés egyéb okból történő esetleges csökkenése (például hypovolaemia)
esetén szükséges a vesefunkciók rendszeres ellenőrzése a NSAID-dal való kezelés alatt.
Só- és vízretenció alakulhat ki, ami oedemaképződésben manifesztálódhat. A PG-ok ui. szerepet játszanak a
diurézisben, mivel gátolják a klór visszaszívását és az antidiuretikus hormon hatását. Hiányukban fokozódik a
klór és a víz visszaszívása és az ADH hatása. Hyperkalaemia is kialakulhat, mivel gátlódik a prosztaglandinok
által indukált renin–angiotenzin–aldoszteron rendszer aktivitása. (Egyes adatok szerint a sulindac nem
befolyásolja a vesében a PG-szintézist, így adható vesebetegségben.)
Nephrotoxicus hatás. Elsősorban a különböző NSAID szerek kombinációja esetén fejlődhet ki súlyos,
esetenként irreverzibilis vesekárosodás, melynek formái a krónikus interstitialis nephritis, a papillanekrózis,
illetve akut veseelégtelenség. Igen ritka, főleg azokban a betegekben alakulhat ki, akik éveken keresztül
ismételten szednek nagy dózisú NSAID szert (például rheumatoid arthritisben). Hatásmechanizmusa nem
ismert, feltételezik, hogy szerepet játszhat kialakulásában a veseischaemia, ami a lokális vazodilatatív hatású
prosztaglandinszint-csökkenés következménye. Gyakrabban alakul ki nőbetegekben. (Korábban a phenacetint
tették felelőssé e nephropathia kialakulásáért, ez a feltételezés azonban nem igazolódott.)
Méhre, terhességre, szülésre. magzatra gyakorolt hatás
Az E és F típusú prosztaglandinoknak erős méhösszehúzó hatásuk van. Menstruáció alatt az endometriumból

nagy mennyiségű prosztaglandin szabadul fel, ami az uterus kontraktilitásának nagymértékű fokozódását és
méhgörcsök kialakulását eredményezi. Ez az alapja a nem szteroid gyulladásgátlók terápiás hatásának
dysmenorrhoeában.
Terhesség alatti hatások. A PGF2α- és a PGE-származékok szintézise a szülést megelőző órákban drámaian
megnő. Ezért próbálták a PG-szintézis-gátlókat – például az indometacint vagy acetilszalicilsavat – koraszülés
megelőzésére (32. terhességi hét előtt) alkalmazni. Azonban a prosztaglandinszintézis-gátlás a magzati ductus
arteriosus idő előtti záródásához vezethet, ami a perinatalis mortalitás veszélyét fokozza. Ezért NSAID szereket
terhesség alatt tartósan nem szabad adni. (A szelektív COX-2-gátlók bevezetése nagy reményeket keltett a
koraszülés kezelése terén, ui. az volt a feltételezés, hogy ezek a vegyületek csökkentik a méhkontrakciókat
okozó prosztaglandinok szintézisét anélkül, hogy csökkentenék a magzatban a ductus arteriosusban is jelen lévő
konstitutív COX-1 aktivitását. Azonban igazolást nyert, hogy a ductus arteriosus tónusának szabályozásában a
COX-2 is részt vesz, tehát a mellékhatás a szelektív COX-2-gátlók alkalmazása során is felléphet.)
A szülésre gyakorolt hatás. Szülés előtt adva fokozódhat a vérzés szülés alatt, a csökkent méhtevékenység miatt
szülési komplikációk alakulhatnak ki, és a szülés elhúzódhat.
Amennyiben terhesség alatt NSAID szedésére szükség van, kis dózisú aspirin a legbiztonságosabb (nagy
dózisban teratogén lehet), szülés előtt azonban szedését mindenképpen abba kell hagyni.
717
helyi hormonok
Magzati hatás. A prosztaglandinoknak alapvető szerepük van a ductus arteriosus nyitott állapotának
fenntartásában, és a terhes anyák indometacinnal, acetilszalicilsavval való kezelése a ductus idő előtti zárásához
vezethet. Másrészt a PG-szintézis-gátlóknak e hatását a terápiában is felhasználják: ha szülés után a ductus
nyitott marad, sebészi megoldás helyett megpróbálkoznak indometacin vagy acetilszalicilsav adásával.
Hiperszenzitív reakció. A nem szteroid gyulladásgátlók szedése esetén rhinitis, asthma bronchiale,
angioneuroticus oedema, generalizált urticaria jelentkezhet. Gyerekeken ritka, elsősorban középkorúaknál
figyelhető meg a már említett tünetegyüttes; az orrpolip, az asthma, a krónikus urticaria prediszponáló tényező.
A jelenség mechanizmusa nem ismert, kialakulásában az immunrendszer nem játszik szerepet, feltételezik, hogy
a ciklooxigenáz enzim gátlása miatt fokozódik az arachidonsav lipoxigenáz enzim által katalizált
metabolizmusa, melynek eredményeként fokozottan képződnek leukotriének (LTC4, LTD4, LTE4, az SRS-A
komponensei). Ezek a leukotriének alapvető szerepet játszanak az allergiás, anaphylaxiás folyamatokban.
A nem szteroid gyulladásgátlók legfontosabb terápiás hatásai
A NSAID-k terápiás hatása a ciklooxigenáz enzim (elsősorban a COX-2) gátlásának a következménye, melynek
eredményeként a prosztaglandinszintézis csökken. A három legfontosabb terápiás hatás:
•Gyulladásgátló hatás, mely a vasodilatatiót, a permeabilitásfokozódást és a következményes oedemát indukáló

prosztaglandinok (PGE2, prosztaciklin) csökkent képződésének a következménye. A gyulladásos sejtek
akkumulációja azonban nem csökken.
•Fájdalomcsillapító hatás, mivel a prosztaglandinszint-csökkenés eredményeként csökken a nociceptív

idegvégződések érzékenysége a fájdalomkeltő vegyületek (például bradykinin, szerotonin) iránt.
•Lázcsillapító hatás, mivel a hypothalamusban a testhőmérséklet emelkedésében alapvető fontosságú, pyrogenek

indukálta prosztaglandinszint-emelkedés elmarad.
Bőrreakciók leggyakrabban a mefenaminsav, illetve a sulindac alkalmazása után alakulhatnak ki. Ritkán
jelentkezik a súlyos Stevens–Johnson-szindróma (pirazolidinszármazékok, ritkábban piroxicam szedése
kapcsán).
Az egyes gyulladásgátlók között keresztérzékenység figyelhető meg, azaz ha az egyik szedése során a
hiperszenzitív tünetek megjelennek, várható, hogy a többi nem szteroid gyulladásgátló szedésekor is
hasonlóképp reagál a beteg. Tehát ha például az aspirinnel szemben hiperszenzitív reakciók léptek fel,
kontraindikált bármely egyéb NSAID adása, mivel életveszélyes anaphylacticus shock alakulhat ki.
A 44.2. táblázat a nem szteroid gyulladásgátlók prosztaglandinszintézis-gátlás következtében kialakuló

mellékhatásait foglalja össze.
10.2. táblázat - 44.2. táblázat Nem szteroid gyulladásgátlók prosztaglandinszintézis-

gátlás következtében létrejövő mellékhatásai
Szervrendszer, folyamat Hatás Mechanizmus
Gyomor–bél erosiv gastritis, fekély PGE2-szintézis gátlása, ui. a PGE2

csökkenti
a savszekréciót és fokozza a
mucosalis védelmet
Vérlemezke- megnyúlt vérzési idő tromboxán-A2-szintézis gátlása
aggregáció gátlása a vérlemezkékben, ui. a TXA2

fokozza a vérlemezke-aggregációt,
és érszűkítő hatású
Vese nátrium-, vízretenció, renalis PG-szintézis-gátlás, mely

szerepet játszik
hyperkalaemia, oliguria,
718
helyi hormonok
anuria a vese véráramlásában, a Na+- és

H2O-kiválasztásban,
a reninfelszabadulásban
Hiperszenzitív reakciók bronchusspasmus, rhinitis, a ciklooxigenáz gátlása miatt

fokozódik
bőrkiütés
a lipoxigenáz-aktivitás
Méh elhúzódó szülés, a prosztaglandinok simaizom-

összehúzó hatásának
csökkent méhtónus
hiánya
A nem szteroid gyulladásgátlók legfontosabb mellékhatásai
•Gastrointestinalis panaszok, például dyspepsia, hányinger, hányás. Tartós szedés esetén gyomornyálkahárya-
erosiók, vérzés, fekélyek kialakulása, melynek oka a mucosalis protektív hatású prosztaglandinok szintézisének
csökkenése.
•Renalis mellékhatások egyik formája a reverzibilis veseelégtelenség, mely azokon a betegeken alakulhat ki,
akiknek a vesekeringése csökkent, és a NSAID szedése következtében kiesik a kompenzatorikus PGE 2-mediált
veseértágító hatás. Só-víz visszatartás következtében oedemák léphetnek fel. Nagy dózisok tartós szedés esetén
nephropathia alakulhat ki, melynek mechaniznusa nem ismert.
•Bőrreakciók, bronchospasmus.
•Ritkábban májkárosodás, csontvelő-depresszió.
1.1.1.3. A szelektív ciklooxigenáz-2-gátlók farmakológiája
Kémia. A szelektív COX-2-gátlók közül a legjelentősebb csoport, az ún. coxibok kémiailag nem egységes
csoport. A kémiai szerkezetben közös, hogy egy heterociklikus maghoz 2 szubsztituált fenilgyök kapcsolódik
(kivétel a lumiracoxib, amely diclofenacszármazék).
A fenilgyökhöz történő szubsztitúció alapján elkülöníthetők a szulfonamid-származékok (celecoxib és

valdecoxib) és a metilszulfon-származékok (rofecoxib és etirocoxib). Arilecetsav-származék a lumiracoxib.
Farmakológiai hatások. A szelektív COX-gátlók legtöbb farmakológiai hatása megegyezik a nem szelektív
COX-gátlókéval, kivéve, hogy nem gátolják a thrombocytaaggregációt, és kevéssé okoznak
gyomornyálkahártya-károsodást. Rendelkeznek gyulladásgátló, fájdalomcsillapító és antipierikus hatással,
azonban nem hatékonyabbak, mint a nem szelektív COX-gátlók. Terápiás felhasználásuk feltehetőleg további
indikációkkal bővül. Ugyanakkor a mellékhatások terén is újabb, nem várt hatások léphetnek fel a szelektív
COX-2-gátlók alkalmazása során (44.3. táblázat).
10.3. táblázat - 44.3. táblázat Nem szelektív COX-gátló és a szelektív COX-2-gátló

mellékhatásainak összehasonlítása
Mellékhatás Nem szelektív COX-gátlók Szelektív COX-2-gátlók
Gyomor-bél fekély igen nem, illetve ritkábban
Vérlemezkefunkció-gátlás igen nem
Szülési tevékenység gátlása igen igen
Vesefunkciók gátlása igen igen
719
helyi hormonok
Hiperszenzitív reakciók igen vizsgálata folyamatban
A lzheimer-kór megelőzése. Megfigyelték, hogy az Alzheimer-kór előfordulási gyakorisága kb. a felére csökkent
a tartósan NSAID-ot szedő populációban. Ennek magyarázata az lehet, hogy az Alzheimer-kórban kialakuló
gyulladásos folyamatok szerepet játszhatnak a betegség létrejöttében. Jellemző ui. a plakkok területén β-amyloid
megjelenése, microglia-aktiváció, citokinek és egyéb gyulladásos mediátorok felhalmozódása. A szelektív
COX-2-gátlók terápiás jelentősége elsősorban a tünetmentes, de genetikailag nagyobb kockázatú egyének
kezelésében rejlik. Ezen egyéneknél a kezelés a klinikai tünetek megjelenését késleltetheti, illetve megelőzheti.
Újabb adatok szerint a COX-1 is szerepet játszik az Alzheimer-kór patomechanizmusában, így a nem szelektív
COX-gátlók adása indokolt.
Malignus folyamatok gátlása. A COX-2-gátlók alkalmasak lehetnek malignus folyamatok megelőzésére, illetve
kezelésére. Számos praemalignus és malignus szövetben (például vastagbél, gyomor, pancreas, epeutak, tüdő,
hólyag, prostata) ui. fokozott COX-2-képződést mutattak ki. A fokozott COX-2-expresszió – döntően PGE2-
termelésen keresztül – procarcinogen hatású. A PGE2 ui. egyrészt fokozza a tumorsejt-proliferációt (elsősorban
az angiogenesis stimulálása révén), másrészt számos immunfunkciót csökkent (például a tumornövekedést gátló
T- és B-lymphocyták proliferációját, az NK-sejt-aktivitást, az INF-γ és az IL-2 szekrécióját). Ezek alapján a
COX-2-gátlók adása indokolt a familiáris adenomatosus polyposisban (mely a colorectalis carcinomák 1%-áért
felelős). Továbbá felvetődik, hogy a hagyományos daganatterápiás protokollokat kiegészítsék COX-2-gátlók
adásával.
Gastrointestinalis mellékhatások . A szelektív COX-2-gátlók jelentős előnye, hogy lényegesen kisebb

arányban okoznak gyomornyálkahártya-károsodást. Enyhébb panaszok azonban a betegek 10–30%-ánál
előfordulhatnak, mint például dypepsia, hasi fájdalom, hasmenés, hányinger, hányás.
Felvetődött, hogy a szelektív COX-2-gátlók csökkentik a gyomorfekély gyógyulását. A fekélyes terület szélén
ui. megnő a COX-2 mRNS-expressziója, és a képződő PGE2 szerepet játszik a gyógyulás folyamatában (például
növekedési faktorok képződésének stimulálásával). Mivel a szelektív COX-2-gátlók egyik terápiás indikációja a
posztoperatív fájdalmak csökkentése, tisztázandó kérdés, hogy hogyan befolyásolják e vegyületek a
sebgyógyulást.
Cardiovascularis szövődmények. Mivel a COX-1-mediált vérlemezke-aggregációt a szelektív COX-2-gátlók

nem befolyásolják, nem okoznak vérzéses szövődményeket. Azonban az utóbbi években számos – elsősorban
cardiovascularis – mellékhatás megjelenése teszi kérdésessé a szelektív COX-2-gátlók további sorsát.
A cardiovascularis szövődmények alapja, hogy a vérlemezkék által termelt, vérlemezke-aggregációt indukáló

tromboxán képződését a COX-1 enzim katalizálja, míg az érfalban képződő értágító prosztaciklin szintéziséért
elsősorban a COX-2 enzim a felelős. Míg a tradicionális NSAID szerek gátolják mind a tromboxán, mind a
prosztaciklin képződését, a coxibok nem vagy igen kis mértékben hatnak a tromboxán képződésére (COX-1),
ugyanakkor meggátolják a prosztaciklin képződését (COX-2), aminek eredményeként vérnyomás-emelkedés,
fokozott atheromaképződés, és thrombosiskészség léphet fel a coxibok szedése során (44.5. ábra a, b).
720
helyi hormonok
44.5. ábra. Az érfalban termelt prosztaciklin és a vérlemezkékben termelt tromboxán
Mindezek alapján cardiovascularis kockázattal rendelkező betegeknek kontraindikált – különösen nagy

szelektivitású – COX-2-gátlók adása.
2004 szeptemberében a rofecoxibot kivonták a forgalomból, mivel a colorectalis polip profilaxisának

elemzésére indított klinikai (APPROVe) vizsgálat során igazolódott, hogy a rofecoxibot szedőknél megnőtt a
súlyos thromboemboliás szövődmények gyakorisága a placebóval kezelt csoporthoz képest. Ugyancsak 2004-
ben került visszavonásra a valdecoxib thromboemboliás kockázatot növelő hatása miatt.
A vesefunkciók befolyásolása. Fokozott mértékben vetődik fel, mivel a vese élettani funkcióinak fenntartásában
a COX-2 által szintetizált prosztaglandinok alapvető szereppel bírnak, különösen olyan betegeken, akiknél a
vesekeringés valamilyen okból csökkent (például vese-, májbetegség, szívelégtelenség, volumendepléció,
időskor stb.). Bár ilyen esetekben a szelektív COX-2-gátlók alkalmazásánál a beteg fokozott ellenőrzése
ajánlatos, a klinikai vizsgálatok nem találtak szignifikáns különbséget a vesemellékhatások tekintetében a
coxibok és egyéb, hagyományos NSAID alkalmazása esetén.
Hiperszenzitív reakciók . Acelecoxib és a valdecoxib szerkezetében található szulfonamidgyök jelenléte miatt

allergiás reakciót válthat ki a szulfonamid antimikrobás szerekre allergiás reakciót mutató egyéneken –
721
helyi hormonok
hasonlóan az egyéb, szulfonamid szerkezetű vegyületekhez (például furosemid, hydrochlorothiazid,

sulfanylurea). Alkalmazásuk ezért kontraindikált azon betegeken, kiknél az antibakteriális szulfonamidokra
súlyos, illetve életveszélyes allergiás reakciók lépnek fel.
Reprodukciós rendszer. Kísérleti adatok szerint COX-2 enzimmel nem rendelkező („knock-out‖) egereken
csökkent a reprodukciós készség.
1.1.1.4. A nem szteroid gyulladásgátlók farmakokinetikája
A NSAID-k gyenge savak, pK-értékük 5 alatt van. Oralis adagolás során jól felszívódnak. Lipidoldékonyak, és
erősen kötődnek a plazmafehérjékhez. Különbség köztük a felezési időben van (lásd később). A NSAID-k
inaktiválódása a májban történik, elsősorban glukoronidkonjugációval. Veseelégtelenség esetén ezek a labilis
metabolitok lassan ürülnek, és könnyen visszaalakulhatnak az eredeti molekulává (reciklizáció), ezzel fokozva a
toxicitás veszélyét. A sulindac, diclofenac, meclofenamat és indometacin jelentős mértékben ürül az epével és a
széklettel. Időskorban a vese-clearance csökkenése miatt NSAID szerrel a kezelés különösen nagy odafigyelést
igényel; csökkent clearance-értéket figyeltek meg naproxen, ketoprofen, sulindac, diflunisal és ibuprofen
esetében.
Nem szteroid gyulladásgátlók egyéb gyógyszerekkel való együttadásakor számos farmakokinetikai és

farmakodinámiai interakció jöhet létre. Farmakokinetikai interakciók közül kiemelendő, hogy a gyulladásgátlók
nagymértékben kötődnek a plazmafehérjékhez, ennek következtében számos gyógyszerrel versengenek a
plazmafehérje kötőhelyeiért, illetve a már kötődött gyógyszert onnan kiszoríthatják (pl. oralis antidiabetikumok,
oralis antikoagulánsok). Másrészt számos gyógyszer kiválasztása csökkenhet a NSAID vegyületekkel való
együttadásakor (pl. litium, aminoglikozidok, methotrexat).
1.1.1.6. A nem szteroid gyulladásgátlók és nem opioid analgetikumok felosztása
A nem szteroid gyulladásgátló, nem opioid (a korábbi terminológia szerint nem-kábító) fájdalomcsillapító és
lázcsökkentő vegyületek felosztása több szempont szerint lehetséges.
Felosztás kémiai szerkezet szerint. Leggyakrabban a kémiai szerkezetük szerinti felosztást használják, amelyet
a44.4. táblázat mutat be. Az egyes csoportokra jellemző kémiai szerkezetek a 44.6. ábrán láthatók.
10.4. táblázat - 44.4. táblázat Nem szteroid gyulladásgátlók, lázcsökkentők és nem

opioid fájdalomcsillapítók kémiai szerkezet szerinti felosztása
Nem szelektív COX-gátlók
Szalicilátok –acetilszalicilsav, acetilszalicilsav-kalciumkarbo-nát,

natrium salicylat, diflunisal, salicylamid, cho-lin
salicylat, cholin magnesium trisalicylat, sal-salat,
methylsalicylat, 5-amino-szalicilsav, sul-fasalazin
Arilpropionsav-származékok –ibuprofen, naproxen, tiaprofensav, flurbiprofen,

fenoprofen, ketoprofen, indoprofen, dexibuprofen,
dexketoprofen, tiaprofensav
Indol- és indénecetsav-származékok –indometacin, acemetacin, sulindac, etodolac
Heteroarilecetsav-származékok –tolmetin, diclofenac, aceclofenac, ketorolac
Enolsavak (oxicamok) –piroxicam, tenoxicam, lornoxicam, meloxicam
Pirazolonszármazékok –phenylbutazon, oxyphenbutazon, sulfinpyrazon,

kebuzon, tribuzon, azapropazon, phenazon,
aminophenazon, metamizol (noraminophenazon)
722
helyi hormonok
Antranilsav-származékok (fenamatok) –mefenaminsav, meclofenaminsav, nifluminsav,

flufenaminsav, tofenaminsav, etofenamat
Alkanonszármazékok –nabumeton
Para-aminophenol- (anilin-) származékok –paracetamol, phenacetin
Egyéb szerkezet –proquazon
Szelektív COX-2-gátlók
Szubsztituált diaryl heterocyclicus származékok celecoxib, valdecoxib, parecoxib
–szulfonamid-származékok rofecoxib, etoricoxib
–metilszulfon-származékok
Heteroarylecetsav-származék –lumiracoxib
Sulfonanilid –nimesulid
Felosztás hatástartam alapján. A felezési idő alapján a NSAID szerek az alábbi 2 nagy csoportra oszthatók:
•Rövid (6 óránál rövidebb) felezési idejű NSAID szerek: aspirin, indometacin, diclofenac, tolmetin, etodolac,
ibuprofen, flurbiprofen, ketoprofen, flufenaminsav, nifluminsav, tiaprofensav és a proquazon.
•Hosszú (10 óránál hosszabb) felezési idejű NSAID szerek: phenylbutazon, ketophenylbutazon, tribuzon,
piroxicam, tenoxicam, naproxen, azapropazon, nabumeton, sulindac, szalicilát, meloxicam.
A rövid felezési idejű NSAID szereket általában 6–8 óránként kell adni, gyorsan elérik a maximális
plazmaszintet.
Felosztás gyulladásgátló hatékonyságuk alapján:
•Analgetikus hatás és erős gyulladásgátlás: szalicilátok, ecetsavszármazékok, oxicamok, egyes

pirazolonszármazékok (phenylbutazon), azapropazon.
•Analgetikus hatás, közepesen erős–gyenge gyulladásgátlás: propionsav-származékok, fenamátok.
•Analgetikus hatás és minimális gyulladásgátló hatás: paraaminophenol-származékok.
Néhány gyakrabban alkalmazott gyulladásgátló, fájdalomcsillapító és lázcsökkentő vegyület felezési idejét és

fontosabb jellemzőit a 44.5. táblázat foglalja össze.
10.5. táblázat - 44.5. táblázat Néhány gyakrabban használt NSAID és nem opioid
analgetikum összehasonlítása
Vegyület Plazma felezési idő (h) Megjegyzés
Nem szelektív COX-gátlók
aspirin 0,3 (3–5)* irreverzibilis COX-gátló, fájdalom-,

láz-, gyulladáscsökkentő,
thrombocytaaggregáció gátló, GI
panaszok, vérzés; kisebb
fájdalmakban elsőnek választandó
szer; gyerekeken vírusfertőzésben
723
helyi hormonok
Reye-szindróma veszélye
diflunisal 8–13 aspirinnál kevesebb GI irritáció,

hosszabb hatástartam
ibuprofen 2 elsőnek választandó gyulladásgátló,

legkedvezőbb mellékhatásprofil
naproxen 14 ibuprofennél hatékonyabb, kedvező

mellékhatásprofil
mefenaminsav 4 gyengébb gyulladásgátlás, hasmenés,

haemolyticus anaemia, bőrreakciók
nabumeton 24* prodrug, kevesebb mellékhatás, mint

az aspirinnél, jelentős antipiretikus
hatás
paracetamol 2–4 biztonságos fájdalomcsillapító

enyhébb fájdalmakban, lázcsillapító,
minimális gyulladásgátló hatás;
túladagolása májkárosodást, tartósan
adása vesekárosodást okoz, nem
ulcerogén, de 2 g felett előfordulhat
gyomornyálkahártya-irritáció
diclofenac 1–2 közepesen erős gyulladásgátlás és

enyhébb GI mellékhatás
sulindac 7(18)* prodrug, indometacinhoz hasonló, de

kevéssé hatékony és kevéssé toxikus
indometacin 2 erős ciklooxigenáz-gátlás, ulcerogen

hatás mellett számos egyéb
mellékhatás, például fejfájás,
hematológiai problémák
tolmetin 5 ibuprofenhoz hasonló hatékonyság,

kevés mellékhatás
piroxicam 45 20% gyakorisággal GI

mellékhatások, fülzúgás, kiütés
tenoxicam 72 az állandó plazmakoncentráció 2 hét

múlva alakul ki
etodalac 7 kevesebb GI mellékhatás
meloxicam 20 kevesebb GI mellékhatás
Szelektív COX-2-gátlók
celecoxib 11 kevesebb GI mellékhatás,

thromboemboliás kockázat
fokozódhat
724
helyi hormonok
GI: gastrointestinalis
* az aktív metabolit felezési ideje
E vegyületek közül kiválasztani egy adott készítményt fájdalomcsillapításra vagy lázcsökkentésre általában nem
okoz problémát. Nehezebb a választás, ha a cél a gyulladásgátlás.
Igen nagy egyéni különbségek lehetnek a terápiás hatásban, még szerkezetileg egész közel álló készítmények
esetében is. Egy hét (más javallat szerint 4 hét) általában elég annak megítélésére, hogy egy adott gyógyszer
hatásos-e vagy nem. Ez idő alatt rendszerint a mellékhatások is megjelennek, kivéve a gastrointestinalis
tüneteket, melyek sokszor csak később fejlődnek ki. Amennyiben nem sikerült elérni kellő terápiás hatást egy
hét alatt, másik gyógyszerrel kell próbálkozni.
Fájdalomcsillapításra elsődlegesen választandó szer az aspirin, illetve származékai, alternatív gyógyszer (az
aspirinadás kontraindikációja esetén) a paracetamol.
Gyulladásgátlásra elsőként valamelyik propionsav-származékot (ibuprofen!) érdemes megpróbálni.
44.6. ábra. A különböző nem szteroid gyulladásgátlók kémiai szerkezete
1.2. Nem szelektív ciklooxigenáz-gátlók

1.2.1. Szalicilsav-származékok
Ősi idők óta ismeretes, hogy a fűzfák kérge lázcsillapító hatású. Az egyik fűzfafaj (Salix alba) kérgéből 1827-
ben egy szalicinnek elnevezett, keserű glikozidot vontak ki. A szalicin hidrolízise során szalicilalkohol
725
helyi hormonok
(szaligenin) szabadul fel, melyből oxidáció útján Piria állította elő 1838-ban a szalicilsavat. A szalicilsav
metilészter formájában a Gaultheria procumbens illóolajának is alkotórésze. A Gaultheria-olajból 1844-ben
állították elő a szalicilsavat. 1860-ban Kolbe és Lantemann kidolgozta a szalicilsav nagyüzemi szintézisét
fenolból, ez tette lehetővé a szalicilátok széles körű terápiás alkalmazását. 1876-ban fedezték fel jó hatását
heveny rheumás lázban (Stricker és MacLegan), és húgysavürítést fokozó hatását is megfigyelték (Sée). 1879-
ben alkalmazták először köszvény kezelésére (Campbell). Származékai közül a máig leghasználatosabb acetil-
szalicilsavat 1853-ban állították elő (Gerhardt). Kiváló fájdalomcsillapító és hőcsökkentő hatását Dreser ismerte
fel 1899-ben, és a szalicilsav régen használt elnevezése (acidum spiricum) alapján, Aspirin néven hozták
forgalomba.
Kémia. A szalicilsav• kémiailag o-oxi-benzoesav. Az orto-helyzetben lévő OH jelenléte a szalicilátion

jellegzetes gyógyszertani hatásában fontos szerepet játszik. A para- és a metaszalicilsav hatástalan. A
szalicilsavat terápiásan a bőrgyógyászatban alkalmazzák.
Belsőleg a szalicilsav olyan származékait használjuk, amelyek kevésbé izgatják a gyomornyálkahártyát.
Acetilált származék az acetilszalicilsav• (acidum acetylsalicylicum, aspirin) és kalciumsója, az acetilszalicilsav-

kalciumkarbonát•, mely az aspirinnél jobban oldódó vegyület.
Nem acetilált származékok. A nátrium-szalicilát (natrium salicylicum, szalicilsavas nátrium), diflunisal,

salsalat, cholin salicylat, cholin magnesium trisalicylat. Kevéssé használatos a hőcsökkentő salicylamid és
csak külsőleg, rheumás fájdalmak ellen, bedörzsölésre alkalmazzák az erős vérbőséget okozó methylsalicylatot
(szalicilsavas metilészter). Az 5-aminoszalicilsav• és a sulfasalazin• gyulladásos bélbetegségekben terápiás
szer.
Hatásmechanizmus. Az aspirin acetilálja a ciklooxigenáz enzimet, aminek következtében az enzim

irreverzibilisen bénul. Egyéb hatásai, melyek hozzájárulhatnak az aspirin hatásához: a lizoszomális membrán
stabilizálása, a fehérvérsejtek migrációjának, illetve az érfalhoz tapadásának gátlása, valamint a
kallikreinrendszer gátlása.
Főleg a gyulladás krónikus formájában lehet jelentősége annak, hogy az antitestképződést, az antigén–antitest
reakciót és a kötőszövet mukopoliszacharid-szintézisét, illetve összetételét olyan irányba változtatják, hogy
barrier jön létre az infekció és a gyulladás tovaterjedésének meggátlására.
Fájdalomcsillapító hatás. A szalicilátok elsősorban az enyhe–közepesen erős fájdalmakkal járó állapotokban

(fejfájás, arthralgia, myalgia, fogfájás, szülés utáni fájdalmak) hatékonyak, kevéssé csökkentik a zsigerekből
kiinduló fájdalmakat, néha azonban heves fájdalmakban is (migrén, neuralgia, tumoros eredetű fájdalom)
hatékonyak lehetnek.
Fájdalomcsillapító hatásuk elsősorban perifériás támadáspontú, azonban hatásukban valószínűleg centrális

komponens is szerepet játszik.
Lázcsillapító hatás. Lázcsökkentő hatásukat hasonlóan a többi NSAID-hoz centrális támadásponttal fejtik ki a
hypothalamus praeopticus területén. A szalicilátok nagyobb terápiás dózisokban fokozzák az
oxigénfelhasználást és az anyagcserét, így toxikus dózisban paradox módon lázat, izzadást váltanak ki, ami
dehidrációhoz vezethet (lásd szalicilátmérgezés).
Gyulladásgátló hatás. A szalicilátok (főleg a nátrium-szalicilát) hosszú ideig az akut rheumás láz kezelésében
alapvető fontosságú vegyületek voltak. A terápiás hatás kifejtéséhez nagy adagokra volt szükség (5–8 g/nap). A
szalicilátkezelés a klinikai tüneteket, valamint a hisztológiai képet is nagymértékben javítja, a folyamat
progresszióját és a következményes szöveti károsodást (például szív) azonban nem képes meggátolni.
Húgysavürítésre gyakorolt hatás. A szalicilátok húgysavürítést befolyásoló, így köszvényellenes hatása

dózisfüggő. 1–2 g napi dózis esetén a húgysavkiválasztás csökken és nő a plazma urátszintje. 2–3 g napi dózis
nem befolyásolja az urát kiválasztását, míg 5 g-nál nagyobb napi dózis esetében erőteljesen fokozódik a
húgysav ürítése, azonban ezt a nagy dózist a betegek már rosszul tolerálják.
Hematológiai hatások. Aspirin hatására megnő a vérzési idő, például 0,65 g aspirin egészségeseken kb.
kétszeresére nyújtja meg a vérzési időt. Ennek oka, hogy az aspirin irreverzibilisen gátolja a ciklooxigenáz
enzimet a vérlemezkékben. A hatás időtartama tehát azonos a vérlemezkék életidejével, ami 8–11 nap.
726
helyi hormonok
Mivel megnő a vérzési idő, aspirint tilos adni súlyos májkárosodásban, K-vitamin-hiányban, haemophiliában,
valamint ha lehetséges, abba kell hagyni a szalicilát szedését műtéti beavatkozás előtt 1 héttel. Ugyanakkor az
aggregációgátló hatást terápiásan is ki lehet használni coronaria- és agyi thrombosisok, embolisatio, érelzáródás
megelőzésére.
Az aspirin dózisát elméletileg úgy kell megválasztani, hogy az gátolja a TxA2 szintézisét, de csak kismértékben
befolyásolja a prosztaciklin szintjét. Az optimális dózis nincs meghatározva, a különböző adatok szerint terápiás
hatású lehet napi 40–325 mg aszpirin; leggyakrabban 75–100 mg napi dózisban alkalmazzuk
thrombocytaaggregáció-gátlásra. Napi 5 g-nál nagyobb szalicilátdózisok esetében csökkenhet a protrombinszint,
mely hatás K-vitaminnal antagonizálható. A hatás oka valószínűleg a szalicilátok és K-vitamin közti
kompetíció.
A szalicilátok a vér alakos elemeinek számát normális körülmények közt nem befolyásolják. Igen ritkán
thrombocytopeniát, aplasticus anaemiát, agranulocytosist okozhatnak.
Gyomor–bél rendszer. A szalicilátok hányingert, hányást okozhatnak, ami részben lokális nyálkahártya-irritáció
következménye, részben nagy szalicilátdózisok után a kemoszenzitív triggerzóna izgatásának az eredménye.
Gyomorfekély, vérzés, korábbi fekély fellángolása jellemző gastrointestinalis tünetei a szalicilátoknak, ezért ha
az anamnézisben fekélybetegség szerepel, kerülendő adása. Napi 3–4,5 g aspirin, mely a gyulladásgátló dózis,
tartósan adva a széklet normális napi 0,6 ml vérvesztését 3–8 ml/nap értékre emeli. Különösen nagy a
nyálkahártya-károsodás veszélye a rosszul oldódó preparátumok (például aspirin) alkalmazása esetében,
amelyek részecskéi a gyomor redői közé ékelődve irritálják a gyomornyálkahártyát. A nem acetilált
származékok kevesebb gastrointestinalis mellékhatást okoznak. A krónikus vérzés vashiányos anaemia
kialakulását okozhatja, illetve halálos kimenetelű vérzést is előidézhet. (A nyálkahártya-károsodás
mechanizmusát és a csökkentésére irányuló próbálkozásokat lásd előbb.)
Légzés. A szalicilátok fokozzák a légzést direkt és indirekt úton. Terápiás dózisban fokozzák az
oxigénfelhasználást és a CO2-produkciót, mivel szétkapcsolják az oxidatív foszforilációt. A fokozott CO 2-
termelés eredménye a légzőközpont stimulálása. Eközben a légzőközpontot direkt is izgatják a szalicilátok, és e
hatások együttes eredményeképpen hyperventilatio jön létre. Toxikus dózisok esetén a légzőközpont
depressziója következik be.
Sav–bázis egyensúly. Kezdetben a légzés fokozódása következtében respiratorikus alkalosis alakul ki. Ezt a
szervezet kompenzálja fokozott bikarbonátkiválasztással, amit Na+- és K+-exkréció kísér, és a vér pH-értéke
normális értéket ér el. Ez a fázis gyakran látható intenzív szalicilátterápiában részesülő betegeken.
Toxikus dózisok esetén metabolikus acidosis jön létre, amit respiratorikus acidosis is kísér, a légzőközpont
depressziója következtében.
Vese. Mint azt már a korábbiakban említettük, a szalicilátok is só- és vízretenciót, valamint szívbetegség,
hypovolaemia estén akut veseelégtelenséget okozhatnak. A szalicilátok még tartós kezelés esetén is ritkán
okoznak vesekárosodást, azonban kombinációkban (például phenacetinnel) tartós, nagy dózisokat alkalmazva
papillarnekrózist, interstitialis nephritist válthatnak ki.
Máj. A májkárosodás egyik formája dózisfüggő, nagyobb dózisú szalicilát tartós szedése során alakulhat ki.
Általában tünetmentes, a májenzimértékek nagyobb volta jelzi a máj érintettségét. Az esetek kb. 5%-ában
májmegnagyobbodás, hányinger, sárgaság alakulhat ki, ekkor a szalicilát szedését abba kell hagyni. Ezért is
célszerű kerülni a szalicilátok szedését krónikus májbetegség esetén.
Szénhidrát-anyagcsere. A szalicilátok csökkenthetik a vércukorszintet, azonban nagyobb dózisok alkalmazása

esetén hyperglykaemia alakulhat ki, ami részben a fokozott glikogenolízis, részben az aerob glikolízis
csökkenésének, valamint a glukokortikoidok fokozott szekréciójának következménye.
Oxidatív foszforiláció. A szalicilátok nagyobb, gyulladásgátló dózisokban szétkapcsolják az oxidatív

foszforilációt, hasonlóan a 2,4-dinitrofenolhoz. Ennek következményeképpen nő az oxigénfelvétel, fokozódik a
szén-dioxid-termelés, és emelkedik a testhőmérséklet. Ez az oka a toxikus szalicilátdózisok esetében fellépő
testhőmérséklet-emelkedésnek.
Központi idegrendszeri hatások. Nagyobb dózisú szalicilát szedése esetén kezdetben fülzúgás, (reverzibilis)
halláscsökkenés, szédülés, ritkábban a kemoszenzitív triggerzóna stimulációjának a következményeként
hányinger, hányás, továbbá zavartság jöhet létre (salicylismus). A központi idegrendszerre toxikus; kezdetben
annak izgalma (görcsök), majd depressziója következik be. Delirium, coma szintén kialakulhat.
727
helyi hormonok
Terhesség és szalicilátok. Tartós szalicilátszedés a terhesség alatt az újszülött testtömegének szignifikáns

csökkenését eredményezheti. Továbbá kifejezetten nagyobb mértékű a perinatalis mortalitás, szülés előtti, utáni
vérzések alakulhatnak ki, és a szülés elhúzódóvá válik, főleg a harmadik trimeszterben való tartós
szalicilátszedés esetén.
Farmakokinetika
Felszívódás. A szalicilátok oralis adagolás során jól szívódnak fel. Felszívódásuk részben a gyomorban, de főleg
a vékonybélben megy végbe. A szalicilsavas nátrium felszívódása gyorsabb, mint az acetil-szalicilsavé.
Maximális vérszintjüket a beadást követő kb. 2 órában érik el. A szalicilsav a bőrről is felszívódik.
Eloszlás. A szalicilátok megtalálhatók az összes váladékban (nyál, epe, tej, valamint az ízületi savóban, a
placentában, a cerebrospinalis folyadékban stb.); átjutnak a placentán is. A gyulladásgátló dózis alkalmazásánál
a szalicilát plazmakoncentrációja 20–30 mg/100 ml, ami kb. 6-szorosa a fájdalomcsillapításhoz szükséges
dózisnak. Az aspirin a plazmában gyors hidrolízis révén biológiailag aktív szaliciláttá alakul.
A szalicilát 80–90%-ban kötődik a plazmafehérjékhez. Rheumatoid arthritisben a betegek hypalbuminaemiásak,

így a plazmában magasabb a szabad szalicilátszint. A szalicilátok számos gyógyszerrel versengenek a
plazmafehérje kötőhelyeiért (például oralis antidiabetikumok, nem szteroid gyulladásgátlók, probenicid,
penicillin, húgysav, bilirubin, phenytoin stb.).
Biotraszformáció. Az aszpirin a szöveti és plazmaészterázok hatására gyorsan hidrolizál (szérum felezési idő
15–20 perc) ecetsavra és szalicilátra. A májban a szalicilát legnagyobb része glicinnel konjugálódik, és kialakul
a szalicilursav (75%). További metabolitjai észter- és éter-glukoronidok (15%), valamint az oxidáció révén
keletkezett gentizinsav (1%). A szalicilát egy része (kb. 10%) szabad szalicilsav formájában ürül (44.7. ábra).
44.7. ábra. Az aspirin és a szalicilát metabolizmusa
Kiürülés. E metabolitok a vizelettel ürülnek. Újabban emberen a gentizinsav glicinnel konjugált formáját is
kimutatták a metabolitok között.
A kiürülő szabad szalicilsav mennyisége nagymértékben függ a vizelet kémhatásától. Erősen lúgos vizeletben
akár 80%-ra is megnőhet a szalicilsav-ürítés, míg a savas vizeletben 5%-ra csökkenhet.
Mellékhatások. A szalicilátok mellékhatásai a leírt hatásokból következnek, és nagy részük megegyezik a többi
nem szteroid gyulladásgátló okozta mellékhatásokkal (a gastrointestinalis nyálkahártya károsodása, vesével
kapcsolatos mellékhatások, vérzések, vérzési idő megnyúlása stb. (lásd 44.2. táblázat).
További mellékhatások:
728
helyi hormonok
Hiperszenzitív reakciók. Asthmásokon, bőrkiütésben szenvedőkön gyakrabban jelentkeznek, és olyan betegeken

is kialakulhatnak, akik korábban nem voltak aspirinre érzékenyek. A nem acetilált származékok kevéssé
okoznak allergiás tüneteket.
Központi idegrendszeri hatások. Hyperventilatio és respiratorikus alkalosis nagyobb, tartósan alkalmazott

szalicilátdózisok következményeként jelentkezik (44.8. ábra).
44.8. ábra. Összefüggés a plazma szalicilátszintje és a mellékhatások megjelenése között
Máj. Érintettsége mint aszimptomatikus hepatitis jelentkezhet.
Reye-szindróma. Kialakulásáért a szalicilátokat teszik felelőssé. Elsősorban gyerekeken jön létre. Tünete súlyos
májkárosodás és encephalopathia. A ritka, de gyakran fatális szindróma bárányhimlő vagy influenza, illetve
egyéb vírusfertőzésekben alakulhat ki a szalicilátok szedése során. Bár a szalicilátok szerepe, mint oki tényező,
a súlyos kórkép kialakulásában nem bizonyított, az epidemiológiai összefüggés igen kifejezett. Épp ezért
bárányhimlő és influenzavírus-fertőzés esetén gyerekeknek tilos szalicilát adása.
Lázcsillapítás, fájdalomcsillapítás, gyulladásgátlás. A szalicilátokat alkalmazzák fájdalom- és lázcsillapításra

(4 óránként 325–600 mg) és gyulladásgátlásra: rheumatoid arthritis, degeneratív ízületi megbetegedések
(például osteoarthritis), akut rheumás láz, lupus erythematosus enyhébb formáinak és egyéb rheumatoid
kórképek kezelésében. A gyulladásgátló hatás elérésére magas, napi 3–4,5 g feletti összdózisra van szükség (20–
30 mg/100 ml plazmaszint).
Antiaggregációs hatás. Elsősorban az acetilszalicilsavat használják vérlemezkeaggregáció-gátlásra:

coronariamegbetegedések, mélyvénás thrombosis megelőzésére, illetve kezelésére, napi 40–325 –
leggyakrabban 75–100 – mg-os dózisban.
Egyéb indikációk
Terhességi hypertonia, praeeclampsia, mely kórképben a TxA2 relatív túlprodukciója figyelhető meg a PGI2-höz
képest. Ilyenkor napi 60–100 mg aspirin terápiás értékű.
A colon- és rectumcarcinomák incidenciáját csökkenti az aspirinnal való tartós kezelés.
Alzheimer-kór kialakulásának kockázatát csökkenti az aspirin.
A besugárzás okozta hasmenés ugyancsak csökken az aspirin hatására.
729
helyi hormonok
Helyi hatás: a szalicilsav 10%-os koncentrációban keratolitikus hatású, amit felhasználnak tyúkszemek, gombás
fertőzések, ekzemás dermatitisek kezelésében.
Interakciók. Az alkohol fokozza a gyomorvérzés veszélyét. Az aspirin számos gyógyszert kiszorít a

szérumfehérje-kötésből (például tolbutamid, chlorpropamid, egyéb NSAID, phenytoin, probenicid,
methotrexat). Gátolja a sulfinpyrazon, valamint a probenicid köszvényellenes hatását. A szalicilátok és a
penicillin közt kompetíció áll fenn a vesében a tubularis kiválasztásért. A kortikoszteroidok csökkentik a
szalicilátok vérszintjét. Acetazolamid és ammónium-klorid fokozza a szalicilát okozta intoxikációt.
Szalicilátmérgezés. A tartós nagy adag szalicilátbevitel (plazma-szalicilátszint 50–70 mg/100 ml) enyhe
toxikus tüneteket okozhat, ezenkívül a szalicilátokat gyakran alkalmazzák öngyilkossági méregként. Kezdetben
a már említett tünetek jelentkeznek, fülzúgás, halláscsökkenés, fejfájás, zavartság, hyperpnoe, alkalosis.
Nagyobb dózisok után (75 mg/100 ml) a légzőközpont depressziója, acidosis, hyperpyrexia, dehidráció,
protrombinszint-csökkenés, tüdőoedema, görcsök, coma alakulhat ki. Lázas, dehidrált gyerekek esetében
fokozott a szalicilátintoxikáció veszélye, már relatíve kis dózisok alkalmazása esetén is. Gyerekeken 4 éves kor
alatt nem alakul ki a kezdeti respiratorikus alkalosis, hanem – nagyobb terápiás dózisok esetében – rögtön a
súlyos metabolikus acidosis jön létre. A szalicilátok halálos adagja 10–30 g, bár ennél sokkal nagyobb dózis
(130 g) bevitelét is túlélték. A halál a légző- és a vasomotorközpont bénulásának a következménye.
Ha a mérgezést bélben oldódó szalicilátpreparátum okozta, sokkal hosszabb megfigyelésre van szükség, mivel a
vegyület felszívódása is sokkal később (6 óra) kezdődik.
Metilszalicilát esetében a domináns tünetek: centrális izgalom, hyperpnoe, hyperpyrexia.
Terápia. 1,2 mol/l (10%-os) iv. nátrium-bikarbonát és 0,55–1,1 mol/l (10–20%-os) glukózinfúzió adása a
legfontosabb.
1.2.1.1. Készítmények és jellemzőik
1.2.1.1.1. Acetilált származék
Az irreverzibilis ciklooxigenáz-gátló acetilszalicilsav• (acidum acetylsalicylicum, aspirin) és kalciumsója az

acetilszalicilsav-kalciumkarbonát•, amely az aspirinnél jobban oldódó vegyület.
1.2.1.1.2. Nem acetilált származékok
Nátrium-szalicilát (Natrium salicylicum). A szalicilsav nátriumsója, az aspirinnél kb. 1/3-szor gyengébb

fájdalom-, lázcsillapító és gyulladásgátló.
Diflunisal. A szalicilsav difluor-fenilszármazéka. A ciklooxigenáz enzimet – szemben az aspirinnel –

reverzibilisen bénítja. Az aspirinnél erősebb gyulladásgátló és fájdalomcsillapító, ellenben lázcsillapító hatása
minimális.
Cholin magnesium trisalicylat. Gyengén gátolja a ciklooxigenáz enzimet, gyulladásgátló hatású. Nem gátolja a
thrombocytaaggregációt. Minimális a gastrointestinalis és a vesére gyakorolt mellékhatása.
Salsalat (szalicilszalicilsav). 2 molekula szalicilsavvá metabolizálódik, gyengén gátolja a ciklooxigenáz

enzimet. Rosszul szívódik fel, akut fájdalomcsillapításra nem adják, főleg rheumatoid arthritis kezelésére
alkalmazzák.
Metilszalicilát. Lokálisan alkalmazzák mint hyperaemizáló szert.
5-aminoszalicilsav• (5-ASA, mesalamin, mesalazin). A gyulladásos bélbetegségek kezelésére használatos.

Oralis adagolás mellett igen gyengén hat, próbálkoztak rectalisan, szuszpenzióként való alkalmazásával.
Sulfasalazin• (salazosulfapyridin). A vegyületben az 5-aminoszalicilsav kovalensen kötődik a sulfapyridinhez.

Rosszul szívódik fel, a colonban a baktériumok hatására lehasadó 5-aminoszalicilsav terápiás hatású gyulladásos
bélbetegségekben (lásd A gyulladásos bélbetegségekben alkalmazott gyógyszerek című fejezetet).
1.2.2. Arilpropionsav-származékok
730
helyi hormonok
A propionsav-származékok viszonylag új csoportja a nem szteroid gyulladásgátlóknak. A betegek jobban

tolerálják, mint a szalicilátokat, az indometacint és a pirazolonszármazékokat, jóllehet ezek a vegyületek is
rendelkeznek a nem szteroid gyulladásgátlókra jellemző mellékhatásokkal. Különösen előnyös a mellékhatások
szempontjából az ibuprofen.
Fájdalomcsillapító, gyulladásgátló és hőcsökkentő hatásuk mellett néhány származék (naproxen) gátolja a

fehérvérsejtek migrációját is. Köszvényben – gyulladásgátló hatásuk révén – szintén hatásosak. Hasonlóan a
többi nem szteroid gyulladásgátlóhoz, a propionsav-származékok is nagymértékben kötődnek a
szérumfehérjékhez (99%). A vegyületcsalád több tagja átjut a placentán, és bejut az anyatejbe, szoptatás alatt
ezért adásuk nem javasolt (például naproxen, ibuprofen).
Hasonlóan a többi NSAID-hoz, a gyógyszerkölcsönhatás alapja a propionsav-származékok szérumfehérjékhez

való nagyfokú kötődése. Azonban szemben a többi NSAID szerrel, a propionsav-származékok nem
befolyásolják az oralis antidiabetikumok és a warfarin hatását. Ennek ellenére a warfarinnal együtt adni csak
óvatosan szabad, mivel a warfarin, mint alvadásgátló, fokozhatja a GI vérzéseket. Mind az ibuprofen, mind a
naproxen aspirinnel való kombinálása a gyulladásgátló hatások csökkenését eredményezi.
1.2.2.1. Ibuprofen•
Farmakokinetika. Az ibuprofen lassan penetrál az ízületi résbe, és ott tartósan nagy koncentrációt ér el, aminek
következtében hatása tartósabb, mint az rövid felezési ideje (2 óra) alapján várható volna. 90%-a kötődik a
plazmafehérjékhez.
Mellékhatások. A gastrointestinalis panaszok a leggyakoribbak, bár ezek sokkal enyhébbek a szalicilátokéhoz

képest. Továbbá bőrkiütést, fülzúgást, ritkán asepticus meningitist okozhat (főleg lupus erythematosusban
szenvedő betegeken).
Indikáció. Gyulladásgátlóként (rheumatoid arthritis, osteoarthritis) és analgetikumként (például dysmenorrhoea)

alkalmazzák. A nyitott ductus arteriosus zárására is hatékonyabb és biztonságosabb, mint az indometacin.
Adagolás. Gyulladásgátlásra napi 2400–3200 mg, fájdalomcsillapításra 200–600 mg.
Interakció. Aspirinnel való együttadáskor csökken a gyulladásgátló hatása, valamint csökken az aspirin
antiaggregációs hatása; tehát ibuprofen csökkenti az aspirin protektív hatását a thromboemboliás eseményekkel
szemben.
1.2.2.1.1. Naproxen
A naproxen• az ibuprofennél jóval hosszabb felezési idővel rendelkezik (14 óra), időseken ez még duplájára
emelkedhet.
Mellékhatásai. A gastrointestinalis és a központi idegrendszeri (fejfájás, szédülés, fülzúgás, depresszió stb.)

tünetek, valamint a bőrkiütés a gyakoribb.
Terápiásan elsősorban gyulladásgátlóként használják ízületi gyulladásos folyamatokban. Fájdalomcsillapítóként

gyulladásos fájdalmak (tendinitis, bursitis) és dysmenorrhoea kezelésére alkalmazzák.
Adagolás. Gyulladásgátlásra 2-szer 250–500 mg, köszvényben 3-szor 250 mg.
1.2.2.1.2. Acidum tiaprofenicum (tiaprofensav)
Az acidum tiaprofenicum• rendelkezik a nem szteroid gyulladásgátlók három fő hatásával: az analgetikus, a

gyulladásgátló és az antipiretikus hatással.
Mellékhatásai hasonlóak a többi propionsav-származékéhoz, előnye, hogy kevéssé károsítja a vesét és a porcot.
Terápiásan elsősorban mint gyulladásgátlót (rheumatoid arthritis, osteoarthritis stb.) használják.
Adagolás. 2 × 300 mg.
1.2.2.1.3. Ketoprofen
731
helyi hormonok
A ketoprofen• gátolja a ciklooxigenáz mellett a lipoxigenáz enzimet is, stabilizálja a lizoszómamembránt és

gátolja a bradykinin hatását. Ennek ellenére gyulladásgátló hatása nem nagyobb a többi NSAID-hoz képest.
Mellékhatásai általában enyhék, dyspepsia, gyomorpanaszok, folyadékretenció előfordulhat.
Terápiás alkalmazása az előbbi vegyületekével megegyezik.
1.2.2.1.4. Flurbiprofen
A flurbiprofen• nagy koncentrációt ér el a synovialis folyadékban, így elsősorban gyulladásgátlóként

alkalmazzák. Gyulladásgátló hatása komplex, kísérletesen gátolja TNF-α és a nitrogén-monoxid szintézisét is.
Használatos lágyrészléziók esetében is.
1.2.2.1.5. Fenoprofen
A fenoprofen „prodrug‖, a szervezetben képződik belőle aktív metabolit, így a gyomornyálkahártyát kevéssé
károsítja. Alkalmazása során az interstitialis nephritis gyakrabban lép fel.
1.2.2.1.6. Oxaprozin
Az oxaprozin igen hosszú felezési idővel rendelkezik (50–60 óra). A húgysavürítést kismértékben fokozza, így
potenciálisan előnyösebb az alkalmazása köszvényben a többi NSAID-hoz képest.
1.2.3. Indol- és indénecetsav származékok

1.2.3.1. Indometacin (indometacinum, metindol)
Az indometacin• klinikailag nagyon erős antiflogisztikum, mely állatkísérletekben 10–20-szor hatékonyabb,

mint a phenylbutazon.
Farmakológiai hatások. A ciklooxigenáz enzimet igen hatékonyan gátolja, gyulladásgátló hatása erősebb, mint
amely a ciklooxigenáz gátlásából következik.
Gátolja a foszfolipáz A-t és C-t, valamint a fehérvérsejtek migrációját.
Rendelkezik analgetikus, hőcsökkentő és köszvényellenes (bár nem fokozza a húgysavürítést) hatással is.
Farmakokinetika. Az indometacin felezési ideje 3–11 óra. Vizelettel és széklettel ürül.
Mellékhatások. Megjelenésük gyakorisága igen nagy (35–50%).
A gyomor–bél rendszer nyálkahártyáját károsítja, egyik legerősebb ulcerogen hatású gyulladásgátló vegyület,
diarrhoeát is okozhat.
Központi idegrendszeri mellékhatásként súlyos fejfájás jelentkezhet (a tartósan indometacint szedő betegek 25–
50%-ában), továbbá szédülés, zavartság szintén előfordulhat.
A vérképzőrendszer szintén károsodhat (neutropenia, thrombocytopenia, aplasticus anaemia). Az

indometacinkezelés elfedheti az interkurrens fertőző folyamatok jeleit, latens bakteriális folyamatok
fellángolhatnak.
Hiperszenzitív reakciók szintén jelentkezhetnek, adása kontraindikált orrpolip, angiooedema, illetve asthmás
anamnézis esetén.
A mellékhatások gyakorisága és súlyossága miatt az indometacint analgetikumként nem célszerű alkalmazni és

gyerekeknek sem szabad adni.
Terápiás indikációi
Gyulladásgátló hatását használják ki elsősorban, alkalmazzák akut köszvényes roham, osteoarthritis, rheumatoid
arthritis, spondilitis ankylopoetica és egyéb gyulladásos ízületi megbetegedések kezelésére. Nem ízületi
gyulladásban is használatos (például pericarditis, pleuritis).
732
helyi hormonok
Lázcsillapítónak általában nem használjuk, kivéve a Hodgkin-kórban kialakuló lázat, amely ellen a többi
hőcsökkentő hatástalan.
Ductus arteriosus zárására az acetilszalicilsav mellett az indometacint alkalmazták koraszülötteken, a kezelés

az esetek 70%-ában hatásos, azonban az indometacin mellékhatásai korlátozzák ez irányú alkalmazását.
Indometacin helyett alkalmas lehet az ibuprofen is a ductus arteriosus zárására.
Adagolás. 2–3-szor 50 mg, maximum 200 mg naponta.
Interakciók. Az indometacin csökkenti az ACE-gátlók, a β-blokkolók és a diuretikumok vérnyomáscsökkentő

hatását. A probenicid növeli az indometacin vérszintjét.
1.2.3.2. Sulindac
Az indometacinhoz szerkezetileg sok hasonlóságot mutató sulindac „prodrug‖, szulfidmetabolitja aktív. Erős
gyulladásgátló hatású, hatása az indometacin hatékonyságának kb. a fele.
Terápiásan posztoperatív fájdalmakban és ízületi gyulladásos folyamatokban alkalmazzák. Újabb adatok szerint
gátolja a familiáris intestinalis polyposist, valamint a colon, a vastagbél és a prostata malignus daganatainak
kifejlődését. Erősebben gátolja a COX-2-t, mint a COX-1-et.
Adagolás. Analgetikumként 2 × 200 mg.
1.2.4. Heteroarilecetsav-származékok
1.2.4.1. Diclofenac
A diclofenac• rendelkezik a NSAID szerek klasszikus hármas hatásával, így gyulladásgátló, fájdalomcsillapító
és lázcsillapító. A COX-2 enzimet valamivel erősebben gátolja, mint a COX-1-et.
Farmakokinetika. Jól felszívódik oralis adagolást követően, rövid a felezési ideje (1–2 óra). Mivel azonban
akkumulálódik a synovialis folyadékban, terápiás hatása ennél jóval hosszabb tartamú.
Mellékhatások. A gastrointestinalis hatások a leggyakoribbak. Ezenkívül a májenzimértékek növekedhetnek,

központi idegrendszeri tünetek, bőrkiütés és folyadékretenció léphet fel. Terheseknek, gyerekeknek és szoptatás
alatt nem javasolt szedése.
Terápiásan rheumatoid arthritis, osteoarthritis, illetve spondylitis ankylopoetica kezelésére használják

elsősorban. Alkalmazzák ezenkívül akut fájdalmas állapotokban mint analgetikumot (például bursitis,
posztoperatív fájdalmak, dysmenorrhoea). Szemészetben is alkalmazzák a műtétek utáni gyulladás
csökkentésére.
Adagolás. Napi 100–200 mg.
1.2.4.2. Ketorolac
Bár a ketorolac rendelkezik a NSAID-okra jellemző hatásokkal, elsősorban mint analgetikumot használják
enyhe–közepesen erős fájdalmakban. Jelentős analgetikus hatása révén a morphin szubsztituálására is alkalmas
(például posztoperatív fájdalmak).
1.2.4.3. Tolmetin
A tolmetin a szalicilátoknál erősebb, de az indometacinnál, phenylbutazonnál gyengébb gyulladásgátló. Rövid a

felezési ideje. Terápiásan elsősorban rheumatoid arthritisben, valamint annak juvenilis formáiban használják.
Köszvényben hatástalan.
Mellékhatások 25–40%-ában fordulnak elő, hasonlóak a többi NSAID mellékhatásprofiljához.
1.2.5. Enolsavak
1.2.5.1. Oxicamszármazékok
733
helyi hormonok
Az oxicamszármazékok hatékony gyulladásgátlók. Mivel felezési idejük hosszú, elég napjában egyszer adni
őket.
1.2.5.2. Piroxicam
A piroxicam• gyulladásgátló hatása eléri az indometacin és az aspirin hatékonyságát, s bár a gyomorkárosító

hatása kifejezett, a betegek jobban tolerálják, mint a szalicilátokat vagy az indometacint. Gátolja a leukocyták
aktiválódását. Fájdalomcsillapító és lázcsillapító hatása is van.
Farmakokinetika. Oralisan tökéletesen felszívódik, 99%-ban kötődik a plazmafehérjékhez, plazma felezési ideje
48–50 óra.
Terápiásan elsősorban mint gyulladásgátlót használják, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, spondylitis

ankylopoetica kezelésére, esetenként alkalmazzák mint analgetikumot is (például posztoperatív szakban,
dysmenorrhoeában).
Adagolás. Napi 20 mg egyszerre vagy két részre elosztva.
1.2.5.3. Tenoxicam
A tenoxicam• hasonló a piroxicamhoz, de plazma felezési ideje még hosszabb, 70 óra.
Adagolás. Napi egyszeri 20 mg.
1.2.5.4. Meloxicam
A meloxicam• COX-2 enzim iránt – különösen kis terápiás dózisokban – szelektivitást mutat, bár a
szelektivitása sokkal kisebb a coxibokhoz viszonyítva. Ennek megfelelően kevesebb a gastrointestinalis
mellékhatása, és még a terápiás dózisoknál nagyobb dózistartományban sem gátolja a vérlemezkék aktivitását.
1.2.6. Pyrazolonszármazékok
1.2.6.1. Phenylbutazon
A phenylbutazon• gyulladásgátló hatása igen erős, analgetikus és antipiretikus hatása gyengébb, mint a vele egy
csoportba tartozó aminophenazonnak. Gátolja a húgysav tubularis reabszorpcióját. Toxicitása miatt indikációs
területe erősen korlátozott.
Farmakokinetika. Oralisan teljesen felszívódik. Több mint 90%-a kötődik a plazmafehérjékhez, felezési ideje
igen hosszú, 55–65 óra. Egyik metabolitja, az oxiphenylbutazon, farmakológiailag szintén aktív, és tartós
adagolás során akkumulálódik.
Mellékhatások. A phenylbutazon szedését a betegek rosszul tűrik. A kezeltek 10–45%-ában alakul ki valamilyen
mellékhatás:
•Gastrointestinalis panaszok, (dyspepsia, peptikus fekélyek kialakulása vagy fellángolása, vérzések).
•A vérképzőrendszer károsodása (aplasticus anaemia, agranulocytosis, ez lehet dózisfüggő és reverzibilis vagy

idiosyncrasián alapuló irreverzibilis).
•Idegrendszeri tünetek (fejfájás, szédülés, álmatlanság, eufória, idegesség).
•Só- és vízretenció miatt oedemák (a plazmatérfogat 50%-kal is nőhet, ezért szívbetegeknek, magas
vérnyomásban szenvedőknek adása kontraindikált).
•Hiperszenzitív reakciók.
Terápiás indikáció. Köszvény, rheumatoid arthritis és egyéb arthritisek akut, fájdalmas szakának rövid
időtartamú kezelése. Alkalmazzák továbbá felületes thrombophlebitis kezelésére, amennyiben egyéb
gyulladásgátlók nem voltak hatásosak. A kezelés megkezdése előtt gondosan kell mérlegelni a kezelés
kockázatát, 1 hétnél tovább nem szabad adni, kivéve a spondylitis ankylopoetica súlyos formáiban. Lokális
gyulladásgátlásra kenőcs formájában használják.
734
helyi hormonok
Adagolás. Napi 400 mg általában elegendő a terápiás hatáshoz. Időseknek, valamint gyerekeknek adása nem
ajánlott.
Kombinációs készítmények: prednisolonnal szokták kombinálni.
Gyógyszer-interakciók. A plazmafehérjékről egyéb, már lekötődött gyógyszereket (antikoagulánsok,

szulfonamidok, egyéb gyulladásgátló vegyületek) leszoríthat, így azok farmakológiai és toxikus hatásai
fokozódhatnak.
1.2.6.2. Oxyphenbutazon
A phenylbutazonnal azonos értékű, annak egyik aktív metabolitja, az N1 helyen oxyphenylcsoportot tartalmazó
oxyphenbutazon. Hatásai, mellékhatásai, terápiás indikációi azonosak a phenylbutazonéival.
1.2.6.3. Kebuzon (ketophenylbutazon)
A kebuzon mint gyulladásgátló kerül terápiás felhasználásra mozgásszervi megbetegedésekben és akut

köszvényben napi 1200 mg-os dózisban.
1.2.6.4. Tribuzon
A tribuzon hatékony gyulladásgátló, krónikus gyulladásokban a phenylbutazonnál lényegesen erősebb

hatásúnak bizonyult. Alkalmazzák akut köszvény kezelésére is.
Mellékhatásai hasonlóak a többi pirazolonszármazék (phenylbutazon) mellékhatásaihoz.
Adagolás. 4-szer 250 mg naponta, amennyiben javulás lépett fel, a dózis csökkenthető napi 250–500 mg-ra.
1.2.6.5. Azapropazon (apazon)
Az azapropazon hatásspektruma a phenylbutazonéhoz hasonló, tehát gyulladásgátló, fájdalomcsillapító,

lázcsillapító, valamint köszvényellenes hatással rendelkezik.
Lassan diffundál a synovialis folyadékba. A ciklooxigenáz enzimet gyengén gátolja. Sokkal kevésbé toxikus,
mint a phenylbutazon.
Mellékhatások. Azonosak a többi NSAID mellékhatásaival. Szemben a vegyületcsoport többi tagjával, az

azapropazon nem okoz agranulocytosist.
Terápiásan rheumatoid arthritis, osteoarthritis, akut köszvény kezelésére használják.
Adagolás. Napi 900–1200 mg több részre elosztva, akut köszvényes roham esetén a kezdő adag 2400 mg, ami
csökkenthető 1800 mg, illetve 1200 mg dózisra.
1.2.6.6. Sulfinpyrazon
A sulfinpyrazon erős húgysavürítő hatással rendelkezik, ezért köszvény ellen használatos (lásd Köszvényellenes
szerek).
1.2.6.7. Phenazon, aminophenazon, noraminophenazon
Farmakológiai hatások. A phenazon• (azophen, antipyrin), aminophenazon• (aminopyrin, amidopyrin,

amidazophenum), metamizolum natricum• (noraminophenazon) vegyületek erőteljes hőcsökkentő és
analgetikus hatásúak, valamint rendelkeznek gyulladásgátló hatással is. A húgysavürítést nem fokozzák. Az
aminophenazon sokkal hatásosabb analgetikum és antipiretikum, mint a phenazon, 0,1–0,5 g-os dózisban erősen
és tartósan (5–8 óra) csökkenti a lázat. A noraminophenazon az egyik legerősebb nem kábító
fájdalomcsillapítónk.
Mellékhatások. A vegyületeknek számos toxikus hatása van, émelygés, hányás, étvágytalanság, urticaria, herpes
labialis mellett legfőbb mellékhatásuk, hogy agranulocytosist okoznak, melynek gyakorisága szerencsére kicsi
(kisebb mint 0,01%). Nagy dózisok tartós alkalmazása fokozott rizikót jelent, bár tény, hogy arra érzékeny
egyéneken nem szükséges túl tartós adagolás e mellékhatás kialakulásához. Számos országban ezért e
735
helyi hormonok
vegyületek már nincsenek forgalomban. Nagyobb adagokban a központi idegrendszert izgatják, görcsöket
okozhatnak. 8–10 g halálos.
Terápiásan elsősorban mint fájdalomcsillapítók és hőcsökkentők kerülnek alkalmazásra.
Adagolás. Az aminophenazon 0,1–0,5 g-os, a noraminophenazon 0,5–1 g-os dózisokban hat. A

noraminophenazon parenteralisan is (például iv.) adható, dózisa ebben az esetben 1–1,25 g. Intravénásan lassan
kell adni a shock veszélye miatt.
Kombinációk. Az aminophenazon gyakori alkotórésze különböző hőcsökkentő, fájdalomcsillapító

kombinációknak, főleg phenacetinnel és szedatív dózisú barbituráttal, illetve koffeinnel kombinálják.
1.2.7. Antranilsav-származékok (fenamátok)

Az antranilsav-származékok az ötvenes évektől ismertek, azonban sem terápiásan, sem mellékhatás
szempontjából nem bizonyultak előnyösebbnek a többi nem szteroid gyulladásgátlónál.
Érdekes hatásuk, hogy a prosztaglandinszintézis gátlásán kívül a prosztaglandinok egyes hatásait is

antagonizálják (főleg a meclofenaminsav).
Ebbe a csoportba tartozó vegyületek:
•mefenaminsav• (acidum mefenamicum),
•meclofenaminsav (acidum meclofenamicum•),
•flufenaminsav (acidum flufenamicum).
•nifluminsav (acidum niflumicum).
Mellékhatásaik. Kiemelkedő a diarrhoea, amely esetenként súlyos lehet, ezenkívül dyspepsia, fekély szintén
kialakulhat. A meclofenaminsav adása terheseknek, a mefenaminsav gyerekeknek ellenjavallt.
Farmakokinetika. Rövid hatású gyógyszerek, felezési idejük 2–4 óra.
Terápiásan a mefenaminsavat elsősorban mint analgetikumot alkalmazzák, jó hatásúak dysmenorrhoeában. A

meclofenaminsav gyulladásgátló hatását rheumatoid arthritis, osteoarthritis kezelésére használják.
Adagolás. A napi dózis mefenaminsav esetében 4-szer 250 mg (1 hétnél nem hosszabb ideig), a
meclofenaminsavnál pedig 3–4 × 50 mg, maximum napi 400 mg.
Nifluminsav (acidum niflumicum•)
Mellékhatásai. Első helyen állnak a gastrointestinalis panaszok.
Terápiásan ízületi és nem ízületi gyulladásos folyamatok kezelésére használják.
Adagolás. 3-szor 250 mg, javulás esetén csökkenthető napi 250–500 mg-ra.
1.2.8. Alkanonszármazékok
1.2.8.1. Nabumeton
A nabumeton• nem savas vegyület, in vitro gyengén gátolja a ciklooxigenáz enzimet.
„Prodrug‖, a szervezetben hatékonyabb savas metabolittá (6-metoxi-2-naftilecetsav) alakul, mely erősebben

gátolja a COX-2-t, mint a COX-1-et. Az aktív metabolit hatástartama hosszú, felezési ideje 24 óra.
Mellékhatások. Fejfájást, fülzúgást, szédülést, bőrkiütést, viszketést okozhat. A gyomor–bél rendszer részéről
sokkal kevesebb a mellékhatás, ami részben magyarázható a vegyület „prodrug‖ karakterével, részben, és ez a
fontosabb, a nabumaton COX-2-t szelektívebben gátló tulajdonságával.
Terápiásan rheumatoid arthritis, osteoarthritis kezelésére használják.
736
helyi hormonok
Adagolás. 1000 mg naponta egyszer.
1.2.9. Para-aminophenol- (anilin-) származékok

Ebbe a csoportba tartozik az acetanilid, a phenacetin és mindkét vegyület aktív metabolitja, a paracetamol.
Az anilinszármazékok analgetikus és hőcsökkentő hatása a szalicilátokéhoz hasonló, ezzel szemben nincs

gyulladásgátló és köszvényellenes hatásuk. nem (vagy csak igen magas dózisokban) okoznak gastrointestinalis
mellékhatásokat, nem hatnak a vérlemezkék aggregációjára.
1.2.9.1. Acetanilid
Az acetanilid – mint minden anilinszármazék – erős vérméreg, terápiásan nem használják.
1.2.9.2. Phenacetin
A phenacetin• kevésbé okoz methaemoglobinképződést, mint az acetanilid, haemolyticus anaemia,

methaemoglobinaemia mégis előfordulhat a kezelés során. Emellett vesekárosodást – tubularis necrosist –
okozhat. A phenacetin euforizáló hatása gyógyszerabúzus forrása lehet. Elvonásakor nyugtalanság, izgatottság
alakulhat ki. Terápiásan 0,5–1 g-os adagban 48 órán keresztül hat. Elsősorban analgetikus kombinációk
alkotórésze (44.9. ábra).
44.9. ábra. A phenacetin és a paracetamol kémiai szerkezete
1.2.9.3. Paracetamol (acetaminophen)
A phenacetin aktív metabolitja a paracetamol•, mely az etilgyöknek a májban történő lehasadásával képződik. A
paracetamol gyengén gátolja a ciklooxigenáz enzimet. Nem ismert pontosan, mi az oka annak, hogy csökkenti a
lázat, a fájdalmat, de nem befolyásolja a gyulladásos folyamatot.
Ennek egyik lehetséges magyarázata, hogy a paracetamol a periférián nem vagy csak gyengén gátolja a
prosztaglandinszintézist, ezzel szemben az agyban gátolja a ciklooxigenáz enzim aktivitását – vagyis az agyi
ciklooxigenáz enzim (COX-3?) érzékenyebb lenne a paracetamolra.
A másik lehetséges magyarázat, hogy gyulladásos folyamatokban – a fagocitózis következményeképp – nagy a

peroxidok koncentrációja, ami fokozza a ciklooxigenáz aktivitását, így azt a paracetamol nem képes gátolni,
mivel a ciklooxigenáz enzim aktivitását csak kismértékben csökkenti.
Paracetamol
•Hatékony fájdalom- és lázcsillapító, de minimális a gyulladásgátló hatása.
•Nem károsítja a gyomornyálkahártyát (napi 2 g alatti dózisban).
737
helyi hormonok
•Toxikus dózisok (12 g/nap) esetén 24–48 óra után súlyos – gyakran fatális –májkárosodás alakul ki, aminek
oka, hogy a nagy dózisok hatására kimerül a máj normális konjugációs kapacitása, és oxidázok hatására N-
acetyl benzoquinon képződik. Ha az N-acetyl benzoquinon nem konjugálódik glutathionnal, a májsejtek
pusztulását eredményezi.
•A glutathionszint emelkedését okozó vegyületek (N-acetylcystein, methioin) korai adása (per os) megelőzheti,
illetve csökkentheti a májkárosodást.
Farmakokinetika. Felszívódása gyors és tökéletes, egyenletesen eloszlik valamennyi testnedvben,

plazmafehérjéhez való kötődésük 30–50% közt mozog. Legnagyobbrészt (60%) glukuronsavas és szulfát-
(35%) konjugációval inaktiválódik, kis részéből a citokróm P-450 hatására (N-hidroxilációval) N-acetil-p-
benzoquinon képződik, egy igen reakcióképes vegyület. A paracetamol felezési ideje kb. 2 óra.
Mellékhatások. Ritkák, néha allergiás bőrreakciók alakulhatnak ki. A szalicilátérzékeny betegek ritkán
érzékenyek a para-aminophenol-származékokra.
A legnagyobb problémát a maximális terápiás dózis két-háromszorosánál jelentkező súlyos – esetenként

végzetes – májkárosodás okozza. (Alkoholistáknál már napi 4–6 g is toxikus lehet.) A májkárosodás oka, hogy a
nagy paracetamoldózisoknál a máj normális metabolizáló (konjugáció) kapacitása kimerül, és az oxidázok
hatására fokozott mértékben képződik a toxikus N-acetil-p-benzoquinon. Az N-acetil-p-benzoquinon
glutathionnal történő konjugálás révén inaktiválódik. Ha a rendelkezésre álló glutathion elhasználódik,
felhalmozódik a toxikus metabolit, mely a májsejtfehérjék SH-csoportjaival lép reakcióba, és a májsejtek
pusztulását okozza. A paracetamol túladagolás tünetei kezdetben hányinger, hányás. A májkárosodás tünetei
24–48 óra múlva jelentkeznek. Ha a mérgezést időben felismerik, megelőzhető a májkárosodás: vagy a
glutathionképződés fokozásával (például acetilcisztein oralis vagy intravénás adásával), vagy a konjugáció
serkentésével (metionin, cisztein). E vegyületeket 12 óra eltelte után nem szabad adni, mivel ekkor a
májkárosodás már nem előzhető meg, de fokozódhat májcoma kialkulásának a veszélye.
Újabban leírtak gyomornyálkahártya-irritációt nagyobb paracetamoldózisok (4 g) esetében.
Terápiás indikáció. A paracetamolt fájdalom- és lázcsillapítóként alkalmazzák, különösen értékes gyógyszer

azokban az esetekben, mikor szalicilátok adása kontraindikált (például gyomorfekély, alvadási zavar, asthma
esetén).
Adagolás. Az egyszeri dózis 325–1000 mg, a maximális napi dózis 4 g.
Napi 4 g paracetamol azonos analgetikus hatást fejt ki, mint az ibuprofen (300–600 mg). Gyerekeknek az
egyszeri dózis 40–480 mg közt van, kortól és testsúlytól függően. 10 napon túl csak igen indokolt esetben
szabad adni.
Kombinációk. A phenacetin és a paracetamol számos analgetikus gyógyszer-kombináció része,

pirazolonszármazékokkal, esetleg codeinnel, illetve etyl-morphinnal kombinálják.
1.2.10. Egyéb szerkezek

1.2.10.1. Proquazon
A proquazon nem savas karakterű vegyület, így lokális károsító hatása kisebb, mivel nem koncentrálódik a
mucosalis sejtekben. Ennek következtében kevéssé okoz gyomornyálkahártya-léziókat. Gyulladásgátló,
analgetikus és antipiretikus hatása van.
Mellékhatások. Gastrointestinalis, vérképzési zavarok és allergiás tünetek jelentkezhetnek.
Terápiás indikációk. Az ízületek fájdalmas, gyulladásos megbetegedése, valamint extraarticularis gyulladásos

folyamatok (bursitis, tendinitis).
Dózis. Napi 600 mg, több részre elosztva, kivételes esetekben 1200 mg-ig emelhető.
1.2.11. Szelektív COX-2-gátlók

1.2.11.1. Coxibok
738
helyi hormonok
A coxibok szelektív COX-2 enzim gátlók. A COX-2 enzim iránti szelektivitási sorrendjük a következő:
celecoxib<valdecoxib (parecoxib aktív metabolitja) <rofecoxib<etoricoxib<lumiracoxib (a legszelektívebb,

egyetlen savas karakterű coxib).
Először a celecoxib, a rofecoxib és a valdecoxib került humán forgalmazásra, közülük a rofecoxib és a

valdecoxib a cardiovascularis kockázat növekedése miatt 2004 őszén, illetve 2005 tavaszán kivonásra került, a
celecoxib ma is forgalomban van. Magyarországon a celecoxib mellett a parecoxib és lumiracoxib rendelhető.
A thromboemboliás szövédmények kialakulásának veszélye miatt coronaria-, illetve cerebrovascularis

megbetegedés esetén alkalmazásuk ellenjavallt.
A fontosabb coxibok kémiai szerkezetét a 44.10. ábra tartalmazza.
44.10. ábra. Coxibok szerkezeti képlete
1.2.11.1.1. Celecoxib
Mivel a celecoxib• szulfonamidcsoportot tartalmaz, szulfonamid-érzékenység esetében kontraindikált.
Farmakokinetika. Jól szívódik fel oralisan, felezési ideje 11 óra, metabolizmusában a citokróm P-450 rendszer
szerepet játszik.
Indikáció: rheumatoid arthritis, osteoarthritis
Adagolás. 2 × 100–200 mg
1.2.11.1.2. Parecoxib/valdecoxib
A parecoxib• prodrug, aktív metabolitja a valdecoxib, az első injekciós készítmény a szelektív COX-2-gátlók
között. Fokozott thromboemboliás kockázat és Stevens–Johnson-szindrómát okozó hatása miatt szintén
kivonásra került az USA-ban, más országokban forgalomban van.
1.2.11.1.3. Lumiracoxib
Az lumiracoxib diclofenacszármazék, egyetlen savas karakterű, legszelektívebb COX-2-gátló vegyület. Több

országból kivonták elsősorban májkárosító hatása miatt.
1.2.11.2. Nimesulid
739
helyi hormonok
A nimesulid• gyenge sav. Forgalomba hozatala után derült ki, hogy erősebben gátolja a COX-2-t, mint a COX-
1-et. Csökkenti a szabad oxigéngyökök keletkezését, és gátolja a foszfolipáz-A2 enzimet. Gátolja a
porcdestrukciót. Oralisan adva jól felszívódik. 99%-ban kötődik a plazmafehérjékhez.
Mellékhatásként ritkán súlyos májkárosodás léphet fel.
Terápiás indikációk. Akut fájdalmak, primer dysmenorrhoea.
Kontraindikált alkalmazása májbetegség esetén, gyerekeken, terheseken és szoptatás alatt.
Adagolás. 2-szer 100 mg.
1.2.11.3. Meloxicam
A meloxicam• kevéssé szelektív COX-2-gátló (lásd az oxicamszármazékoknál).
A szelektív COX-2-gátlók és a nem szelektív COX-gátlók közti különbségek
•Gastrointestinalis mellékhatásaik sokkal enyhébbek, mivel nem gátolják a gyomormucosa integritásában

szerepet játszó konstitutív ciklooxigenáz (COX-1) enzimet.
•A COX-2-gátlók nem befolyásolják a thrombocyta-funkciót, mivel nem gátolják a tromboxánszintézisért

felelős konstitutív ciklooxigenáz (COX-1) enzimet.
•A COX-2-gátlók fokozhatják a thromboemboliás kórképek kialakulásának veszélyét, különösen coronaria-

vagy cerebrovascularis megbetegedésben szenvedők esetében, mivel gátolják az érfalban a konstitutív funkciót
betöltő COX-2 enzimet, mely felelős a vasodilatator prosztaciklin szintéziséért.
1.3. Rheumatoid arthritisben alkalmazott vegyületek

A rheumatoid arthritis (RA) kezelésében három nagy vegyületcsoportnak van jelentősége:
•Nem szteroid gyulladásgátlók.
•Kortikoszteroidok.
•Betegség lefolyását módosító antireumatikumok, lassan ható antireumatikumok, remittív szerek, illetve a
bázisterápiás szerek összefoglaló néven emlegetett gyógyszercsoport. (A betegség lefolyását módosító
vegyületcsoport széles körben alkalmazott röviditése: DMARD (disease modifying antirheumatic drug).
Ez utóbbi vegyületcsoport alkalmazása akkor vetődik fel, ha NSAID szerrel végzett kezelésre nem javul a beteg
állapota, és a gyulladásos folyamat súlyos (ízületi destrukció progrediál, több ízület érintett, az aktív synovitis
perzisztál, illetve extraarticularis manifesztációk lépnek fel). Mivel azonban a porckárosodás és a csonterosiók a
betegség első két évében alakulnak ki, újabban felvetődött ez utóbbi vegyületcsoport adásának szükségessége a
betegség egész korai szakában, a diagnózissal egyidejűleg (elsősorban methotrexat).
Jellemző, hogy a terápiás hatás csak hetek-hónapok múlva jelenik meg – szemben a nem szteroid
gyulladásgátlók és a kortikoszteroidok hatásának gyors, esetenként promt kialakulásával. A kezeléstől a
betegség progressziójának lassulása, esetleg megállása várható.
Ehhez hasonló a glukokortikoidok indikációs területe, de szemben a lassan ható antireumatikus szerekkel, a
glukokortikoidok hatása azonnali és drámai, de nem befolyásolják a betegség lefolyását. A legújabb adatok
szerint a kis dózisú, krónikus glukokortikoidkezelés azonban szintén lassíthatja a csontelváltozások
progreszióját.
1.3.1. Nem szteroid gyulladásgátlók

A vegyületek csökkentik az akut gyulladást és következésképpen a fájdalmat. Számos nem szteroid
gyulladásgátló áll rendelkezésre, a megfelelő dózisban alkalmazva hatékonyságuk közt nincs számottevő
különbség, egyik vegyületről sem mondható el, hogy jobb antireumatikum, mint a másik. Azonban a betegek
részéről igen nagyok az individuális különbségek a terápiás hatásban. Ha 4 hetes kezelés után sem észlelhető
kielégítő terápiás hatás, a kezelést egy másik nem szteroid gyulladásgátlóval kell folytatni.
740
helyi hormonok
1.3.2. Glukokortikoidok
A glukokortikoidok terápiás hatásában mind gyulladásgátló, mind immunrendszerre gyakorolt hatásuk szerepet
játszik. Adásuk akkor vetődik fel, ha a gyulladásos folyamat súlyos, belső szervi manifesztációk (például
vasculitis), akut polyarthritises shubok jelennek meg, és ha a betegek nem reagálnak a NSAID szerrel folytatott
terápiára. A glukokortikoidok a legsúlyosabb gyulladásos folyamatban is drámai hatásúak. Az eddigi álláspont
szerint nem befolyásolják a betegség lefolyását, így az ízületi és a porckárosodás folytatódik. Azonban újabb
adatok szerint kis dózisú glukokortikoid tartós adása a csont- és ízületi elváltozások progresszióját – radiológiai
megfigyelések alapján – lassítja.
A terápia megkezdése előtt mérlegelni kell azt is, hogy a szteroidok kevés betegen hagyhatók el a tünetek
súlyosbodása nélkül.
Hatásmechanizmus. A glukokortikoidok gátolják a gyulladás valamennyi fázisát: a vascularis, a celluláris és a

kötőszöveti, reparációs fázist. Gyulladásgátló hatásuk részben annak köszönhető, hogy gátolják az arachidonsav
felszabadulását a foszfolipidekből. Újabb adatok szerint szelektíven gátolják a COX-2 enzim expresszióját, a
cytokinek, adhéziós molekulák és az indukálható NO képződését és fokozza a gyulladásgátló hatású annexin-1
szintézisét. Csökkentik a fibroblastok proliferációját.
Mellékhatások. Kis dózisú glukokortikoid (5–10 mg/nap prednisolon) kezelés esetén is felléphet súlynövekedés,
cushingoid tünetek, nő a cardiovascularis kockázat és az osteoporosis kialakulásának veszélye (lásd a
Mellékvesekéreg-hormonok és antagonistáik című fejezetben).
Adagolás. A kezelést kis dózissal (5–10 mg/nap prednisolon) érdemes elkezdeni. Bár lehet a kezdő dózis
nagyobb is (15–20 mg), néhány hét múlva célszerű a dózist 10 mg alá csökkenteni. A napi dózist ajánlott egy
adagban bevinni, ekkor ui. kevesebb mellékhatás lép fel, mint ugyanazon dózis több adagban való bevitele
esetén.
1.3.3. Lassan ható antireumatikumok (a betegség lefolyását módosító

vegyületek)
Ebbe a csoportba a következő vegyületek tartoznak:
Immunszuppresszív és immunmodulátor szerek
•Citotoxikus szerek
– methotrexat
– leflunomid
– mycophenolat mofetil
– azathioprim
– cyclophosphamid
– chlorambucil
•Cyclosporin
•Anticitokinek
– TNF-gátlók etanercept infliximab adalimubab
– IL-1-receptor antagonista anakinra
•T-sejt aktivációjának gátlása
– abatacept
•CD20 B-lymphocyta-ellenes szerek
741
helyi hormonok
– rituximab
•Szintetikus származék
– levamisol
Egyéb szerek
– antimaláriás szerek hydroxychloroquin chloroquin
– aranysók
– D-penicillamin
– sulfasalazin
(Az egyes szerek részletes tárgyalása Az immunrendszert befolyásoló szerek, A daganatos megbetegedések
gyógyszerei és a Protozoonellenes szerek című fejezetben található.)
1.3.3.1. Citotoxikus szerek
1.3.3.1.1. Methotrexat
A methotrexat• az RA terápiájának egyik legfontosabb elsővonalbeli vegyülete. Hatása viszonylag korán (4–6
hét alatt) megjelenik, a betegek jól tolerálják, és az egyetlen vegyület a lassan ható antireumatikumok közül,
melynek szedését a betegek 5 éven túl is tolerálják. A methotrexatkezelés megfontolandó perzisztáló aktív
folyamat esetén, különösen, ha a prognosztikai jelek nem kedvezőek. Hatékony dózisa sokkal kisebb malignus
betegségekben alkalmazott kemoterápiás dózisánál.
Hatásmechanizmus. A methotrexat citotoxikus vegyület, folsav-antagonista, gátolja a dihidrofolsav-reduktázt.

Ez a hatása azonban nem valószínű, hogy összefügg az RA-ban észlelt kedvező hatásával, mivel az RA-ben
alkalmazott hatékony dózisban valószínűleg nem rendelkezik immunszuppresszív hatással. Rheumatoid
arthritisben kifejtett kedvező hatása összefügghet aminoimidazolkarboxamid- (AICAR-) transzformiláz és a
timidiált szintázt gátló hatásával, aminek következménye a kemotaxis gátlása.
Mellékhatás. Mellékhatásprofilja kedvezőbb, mint a többi citotoxikus szeré.Hányinger és a nyálkahártyák

ulceratiója a leggyakoribb, továbbá dózisfüggő májkárosodás alakulhat ki, ami a májenzimértékek
emelkedésében manifesztálódik, cirrhosis azonban ritkán alakul ki (1%). Előfordul a csontvelő depreszsziója.
Az eddigi adatok alapján nem carcinogen.
Kontraindikáció. Vese-, májbetegség, alkoholizmus, leuko-, thrombocytopenia, terhesség.
Adagolás. Leggyakrabban 15–17,5 mg/hét dózisban alkalmazzák, 30–35 mg/hét dózisig emelve a terápiás hatás
nő. E dózisok csökkentik az újabb erosiók megjelenését.
1.3.3.1.2. Leflunomid
A leflunomid• új, hatékony vegyület, kémiailag isoxazolszármazék. Hatásáért elsősorban metabolitja felelős.
Hatékonysága a methotrexatéhoz hasonló, alternatív szerként alkalmazható, ha a beteg a methotrexatkezelést a
mellékhatások miatt nem tolerálja. Kombinálása methotrexattal kedvező terápiás hatást eredményez.
Hatásmechanizmus. Gátolja a dihidroorotat-dehidrogenázt, aminek eredményeként csökken a ribonukleinsav-

szintézis, csökken a stimulált sejtek növekedése, így a T-sejtek proliferációja és a B-sejtek által termelt
autoantistestek mennyisége. Továbbá megfigyelhető a gyulladásgátló hatású interleukin-10-receptor mRNS
növekedése, és a proinflammatorikus interleukin-8 receptor A típusának mRNS-, valamint a TNF-α-függő NFκβ
csökkenése.
Farmakokinetika. A vegyület aktív metabolitjának felezési ideje 15 nap. Mind a leflunomid, mind metabolitja
nagymértékben kötődik a plazmafehérjékhez. A hatás kifejlődésének időtartama 4–8 hét, valamivel gyorsabb,
mint a methotrexat esetében. (A hatásmechanizmust és a vegyület kinetikáját részletesebben lásd Az
immunrendszert befolyásoló vegyületek című fejezetben.)
742
helyi hormonok
Mellékhatás. A betegek elég jól tolerálják, elsősorban gastrointestinalis panaszokat, a májenzimértékek

emelkedését, bőrkiütést, alopeciát okozhat, valamint teratogén hatású.
Kontraindikáció. Májbetegség, terhesség.
Adagolás. az első három nap telítőadagként napi 100 mg per os, ezt követően napi 20 mg javasolt fenntartó
dózisként.
1.3.3.1.3. Mycophenolat mofetil
A mycophenolat mofetil• aktív metabolitja a mycophenolsav, mely gátolja a citozin-monofoszfát-dehidrogenázt

és szekunder módon a T-lymphocyták proliferációját. Gátolja továbbá a fehérvérsejt endothelhez történő
adhézióját az E- és P-szelektin, valamint az intracelluláris adhéziós molekula 1 gátlásával.
Mellékhatásai az azathioprin mellékhatásaihoz hasonlók; a gastrointestinalis rendszer károsodása, a máj és a

vérképzőrendszer károsodása léphet fel.
Rheumatoid arthritisben nap 2 g dózisban fejthet ki hatást.
1.3.3.1.4. Egyéb citotoxikus szerek
Az egyéb citotoxikus szerek alkalmazására a reumatikus betegségek csak súlyos, egyéb kezelésre nem reagáló,
reverzibilis formáiban, illetve életveszélyes komplikációk megjelenése esetén kerül sor.
A vegyületek mellékhatásai általában súlyosak, például fokozzák a malignus betegségek kialakulásának esélyét,
csontvelő-depressziót és májkárosodást okoznak. Potenciális carcinogen hatásuk miatt különösen
megfontolandó fiatalabb korban való alkalmazásuk.
Az azathioprin• és a cyclophosphamid• igen hatásos, toxikus szer. Hatásukra csökken az újabb ízületek
megbetegedése. Jellemző, hogy a gyulladásos tünetek csökkentése helyett inkább lelassítják – esetleg
megállítják – a folyamatot. Egyidejű szteroidszedés esetén csökkentik a beteg szteroidszükségletét. A
chlorambucil• szintén hatásos, de igen toxikus szer, a csontvelő szuppressziója mellett azoospermia és
amenorrhoea alakulhat ki, valamint nő a malignus betegségek kialakulásának veszélye (leukaemia létrejöttének
rizikója 10-szer nagyobb). Alkalmazására minden egyéb terápiás próbálkozásra rezisztens esetekben kerül sor.
1.3.3.2. Cyclosporin
A cyclosporin• kifejlesztése igen jelentős lépés volt, mivel szelektivebb és specifikusabb hatású és a
lymphocyták egy szubpopulációjára hat. Így mellékhatásai, bár jelentősek, enyhébbnek mondhatók az
immunrendszert befolyásoló egyéb citotoxikus szerekénél. Elsősorban a sejtes immunválaszt csökkenti. Gátolja
többek közt a stimulált T-lymphocyták indukálta IL-2 és IL-3, valamint az INF-γ gének transzkripcióját.
Oralis adagolás során változó mértékben szívódik fel, a grapefruit juice nagymértékben fokozza a cyclosporin
biológiai hozzáférhetőségét.
Mellékhatásai közül kiemelendő vesekárosító hatása. Nephrotoxicitasa fokozódik egyidejű nem szteroid
gyulladásgátló szedése esetén. Szemben a többi immunszuppresszív vegyülettel, nem károsítja a csontvelőt.
Hypertoniát, hyperglykaemiát szintén kiválthat.
Rheumatoid arthritisben kis (7,5 mg/nap vagy ennél kevesebb) dózisban adva hatásos.
1.3.3.3. Anticitokinek
A legtöbb RA ellen használatos szer több támadásponttal rndelkezik, még a viszonylag T-sejt-specifikus szerek
(cyclosporin, leflunomid) hatása sem korlátozódik egy citokin hatásának felfüggesztésére. Intenzív kutatás
folyt/folyik a RA immunterápiás, ún. biológiai terápiás kezelésének kifejlesztésére. Ennek a kutatási
koncepciónak a lényege, hogy egy patomechanizmus egy-egy konkrét pontját (például egy citokint, annak
receptorát, adhéziós molekulát stb.) célozzák meg, elsősorban biológiai molekulákkal és nem egy kémiai
vegyülettel. Ennek szép példája a TNF-α-antagonisták kifejlesztése.
Ezt a koncepciót nemcsak a gyulladásos betegségek gyógyszerfejlesztési stratégiájában alkalmazzák, hanem

például malignus daganatok, infekciók kezelésére fejlesztendő vegyületek esetében is.
743
helyi hormonok
1.3.3.3.1. TNF-antagonisták
A TNF-α (proinflammatorikus citokin) nagy mennyiségben található a rheumatoid arthritises ízületekben, a

synovialis macrophagok és a lymphocyták termelik. Ennek alapján vetődött fel, hogy a TNF-antagonisták
hatékony vegyületek lehetnek az RA terápiájában – amit a klinikai gyakorlat bizonyított is, különösen olyan
esetekben, melyekben a klasszikus antireumatikus szerek nem voltak hatásosak.
Alkalmazásuk azonban számos problémát vet fel, így a legfontosabb az infekciók kialakulásának veszélye,
illetve hosszú távon kérdés, nem fokozódik-e a tumorok kialakulásának rizikója. Költséges voltuk szintén
korlátozhatja alkalmazásukat.
Etanercept•. Humanizált TNF-α receptor-fúziós fehérje, 2 szolubilis TNF-receptor p75 formájából áll, és ez
kötődik humán IgG1 fc szakaszához.
Hatásmechanizmus. Szolubilis TNF-receptor, mely megköti a TNF-α-t a szérumban, és ezáltal azt biológiailag
inaktiválja, mivel megakadályozza, hogy a TNF-α reakcióba lépjen a sejt felszínén lévő receptorokkal. Klinikai
vizsgálatok szerint kedvező terápiás hatású, minimális mellékhatásspektrummal.
Farmakokinetika. Csak parenteralisan adható, hosszú a felezési ideje (70 óra).
Mellékhatások. Enyhék, a felső légúti megbetegedések gyakorisága fokozódhat.
Adagolás. 25 mg sc. hetente kétszer; mind monoterápiában, mind methotrexattal kombinálva alkalmazzák.
Infliximab•. TNF-α-ellenes monoklonális antitest, kötődik a keringésben lévő és valószínűleg a membránhoz

kötött TNF-α-hoz is.
Hatásmechanizmus. A keringésben megköti a TNF-α-t, és így megelőzi, hogy kötődjön a gyulladásos sejtek
felszínén lévő TNF-α-receptorokhoz. Hasonlóan az etanercepthez, az infliximab is gátolja a TNF-α aktivitását.
Eredetileg Crohn-betegség kezelésére alkalmazták, az utóbbi időben terjesztették ki terápiás alkalmazását a
rheumatoid arthritisre.
Mellékhatás. Mivel az ellenanyag 25%-ban tartalmaz egérre jellemző szekvenciát, ellenanyag termelődése
következhet be, ami csökkenti az infliximab hatását. Súlyos fertőzések (sepsis, tbc) léphetnek fel.
Adagolás. 3 mg/kg iv. infúzióban, ami ismétlendő az ezt követő 2. és 6. héten, majd adása 8 hetente szükséges.
Methotrexattal kombinálva szokták alkalmazni.
Adalimumab•. Rekombináns humán TNF-ellenes monoklonális antitest, így meggátolja a TNF-α kötődését a
sejtfelszíni receptorokhoz. Ennek következtében gátolja a T-sejt- és macrophagfunkciókat. Hatékony mind
monoterápiaként, mind methotrexattal kombinálva.
Mellékhatásként a többi TNF-antagonistához hasonlóan gyakoribbá válhat infekciók (tbc!) kialakulása.
1.3.3.3.2. Szolubilis IL-1-receptor antagonista
Anakinra. 100 mg/kg sc. dózisban gátolja a gyulladásos tüneteket, javulás mutatkozik a radiológiai elváltozások
tekintetében. Infekciók, sepsis veszélye fokozódik alkalmazása során. Hatékonyságának értékeléséhez még
hiányzik a nagyszámú betegen végzett tartós kezelés hatásának elemzése.
1.3.3.4. T-sejt aktivációjának gátlása
1.3.3.4.1. Abatacept
Az abatacept gátolja az antigénprezentáló sejtek T-sejtet aktiváló funkcióját azáltal, hogy kötődik az
antigénprezentáló sejtek felszínén lévő CD80/86-hoz, melynek alapvető szerepe van a T-sejt aktivációjában
(lásd Az immunrendszert befolyásoló szerek című fejezetet).
Monoterápiában vagy egyéb betegség lefolyását módosító szerrel kombinálva alkalmazzák középsúlyos vagy
súlyos rheumatoid arthritisben, ha az egyéb rheumaellenes szerre nem alakul ki kellő terápiás hatás.
Mellékhatásként az infekciók gyakorisága nőhet. Ellenjavallt TNF-α-antagonistákkal kombinálni, mivel

fokozódhat a súlyos fertőzések veszélye.
744
helyi hormonok
Adagolás: infúzióban a 0., 2. és 4. héten 500 mg-os (60 kg testsúlyig), ill. 750 mg-os dózisban (60–100 kg)
esetén.
1.3.3.5. CD20 B-lymphocyta-ellenes antitest
1.3.3.5.1. Rituximab
Kiméra monoklonális antitest, inaktiválja a B-lymphocyták sejtfelszíni CD20-t. Ennek eredményeként csökken
az antigénprezentáció és következményképp csökken a proinflammációs citokintermelés (lásd a Daganatos
megbetegedések gyógyszerei című fejezetet).
Alkalmazása középsúlyos vagy súlyos rheumatoid arthritisben indokolt, mikor a TNF-α-antagonisták nem
eredményeztek kellő terápiás hatást. Methotrexáttal kombinál-ják.
Mellékhatásként a kezelés kezdetén a betegek 30%-ánál kiütés léphet fel.
Dózis: 2 × 1000 mg 2 hetes különbséggel.
1.3.3.6. Szintetikus származék
1.3.3.6.1. Levamisol•
Hatások. Kezdetben a levamisolt• féreghajtóként alkalmazták. Immunmodulator hatással rendelkezik.

Levamisol hatására a celluláris immunrendszer csökkent válaszkészsége visszatér a normális szintre. Hatására
fokozódik a kemotaxis, a fagocitózis és a T-lymphocyták aktivitása. Rheumatoid arthritisben – paradox módon
– hatásos, bár alkalmazására ritkán kerül sor.
Mellékhatások. Kiütések, a vérképzőrendszer károsodása, hányás, szájnyálkahártya-fekélyek.
Adagolás . Napi 40–50 mg az első héten, a második héten 80–100 mg, majd a harmadik héttől 120–150 mg. Az
aranyvegyületekhez és penicillaminhoz hasonlóan hatásának megjelenése 3–4 hónap után várható.
1.3.3.7. Egyéb szerek
1.3.3.7.1. Antimaláriás szerek
Az antimaláriás szerek közül a chloroquin•(chloroquin phosphat) (4-aminokinolin) és a hydroxychloroquin

használatos rheumatoid arthritisben. Terápiás alkalmazásuk a tüneteket enyhíti, de a betegség folyamatát nem
állítja le. Alkalmazzák lupus erythematosus kezelésére is. Kevésbé toxikusak, de kevésbé hatásosak, mint a
penicillamin vagy az aranysók, a betegek kb. fele reagál a kezelésre.
Hatásmechanizmus. Pontosan nem ismert, immunszuppresszív hatásúak, gátolják a T-sejt-aktivációt, a

mitogénindukált lymphocytaproliferációt, a kemotaxist, a lizoszómamembránt stabilizálják, gátolják a toxikus
oxigéngyökök képződését, valamint az interleukin-1 termelődését.
Farmakokinetika. Felszívódásuk után számos szervben lerakódnak, így például a retinában, a tüdőben, a
májban, a vesében. E szervek megbetegedése esetén adásuk kontraindikált.
Mellékhatás. Legjellegzetesebb mellékhatásuk – elsősorban a chloroquinnal való kezelés során – a

retinakárosodás (fényérzékenység, esetleg vakság), mivel a retinában akkumulálódnak. Ezenkívül bőrléziókat,
idegrendszeri tüneteket, leukopeniát, gastrointestinalis panaszokat is okozhatnak.
Adagolás. A chloroquin napi dózisa 250 mg, a hydroxychloroquiné napi 2 × 200 mg. Javulás 3–6 hónap után
várható (lásd Protozon elleni szerek című fejezet).
1.3.3.8. Aranysók
Az aranysók (aurothiomalat, aurothioglucos) a legutóbbi ideig elsővonalbeli antireumatikumnak számítottak,

azonban mellékhatásaik és a beadással kapcsolatos kényelmetlenség (évekig tartó, kezdetben hetenkénti, majd
havonta beadás intramuscularisan) miatt alkalmazásuk háttérbe szorult; adásuk olyan krónikus perzisztáló
formákban vetődik fel, melyek egyéb, kevéssé toxikus szerekre nem reagálnak. Magyarországon jelenleg nincs
forgalomban aranypreparátum.
745
helyi hormonok
Hatásmechanizmus. Terápiás hatásukban valószínű szerepet játszik fehérvérsejt-migrációt, fagocitózist gátló és

lizoszómamembránt stabilizáló hatásuk, valamint az interleukin-1 termelésének gátlása. Az aranysók gátolják a
betegség progresszióját, egyéb gyulladásos folyamatban gyakorlatilag hatástalanok.
Farmakokinetika. Oralis adagolás során felszívódásuk rossz és ezért parenteralisan – intramuscularisan –

adagolják. Erősen kötődnek a szérumfehérjékhez, majd a különböző szövetekben koncentrálódnak (ízületek
synovialis sejtjeiben, macrophagokban, a máj, a vese és a mellékvesekéreg sejtjeiben). Felezési ideje igen
hosszú (1 hónap, ami tovább emelkedhet tartós adagolás során).
Mellékhatások. Gyakoriak, a betegek egyharmadánál kialakulnak. Leggyakrabban a bőr és a nyálkahártyák

károsodása (viszketés, erythema, exfoliativ dermatitis, stomatitis, pharyngitis, colitis stb.) jelentkezik. Károsítják
ezenkívül a vesét (nephrosis), a májat és a vérképzést. Hiperszenzitív reakció, encephalopathia, neuropathia
szintén kialakulhat. Valamelyest csökkenthető a mellékhatások súlyossága, ha a kezelést növekvő dózisokkal
végzik. Amennyiben a kezelést megszakítják az első toxikus tünetek megjelenésekor, csökken a súlyosabb
elváltozások kialakulásának veszélye.
Adagolás. A kezdeti im. 50 mg/hét dózis lassan 1 g/hét dózisig emelhető. Fenntartó dózisa 50 mg/hét, mely
évekig adható. Ha a kezelés 4 hónapig nem hoz kellő javulást, át kell térni más rheumaellenes szerre.
1.3.3.8.1. Penicillamin
A penicillamin• d-módosulatát használják antireumatikumként. A betegek 75%-a reagál a penicillaminnal

folytatott kezelésre. A hatás megjelenése hetek múlva kezdődik, javulás hónapok után következik be. Toxicitása
miatt ritkán használják.
Hatásmechanizmus. A vegyület módosítja az immunfolyamatokat; gátolja a kollagén szintézisét, a macrophagok

tevékenységét, és ennek következtében az interleukin-1 felszabadulását. Gátolja a komplementaktiválódást és az
immunglobulin-termelődést.
A penicillamin erősen reaktív vegyület, fémionokkal kelátot képez. Ezt a tulajdonságát használják ki a Wilson-
kór kezelésében, melyben réz akkumulálódik az agyban, a vesében és a májban.
Mellékhatások. Kezdetben gastrointestinalis tüneteket (hányinger, hányás, anorexia) és ízérzésváltozást okozhat,

később ezek a tünetek mérséklődhetnek. Bőr- és nyálkahártya-léziók, vérképzőrendszer- és vesekárosodás
(proteinuria, a betegek 20%-ában), valamint tartós szedése esetén myasthenia gravis kialakulhat.
Adagolás. A kezelést szintén emelkedő dózisokkal végzik. A kezdeti napi 250 mg 13 hónap múlva 500,
maximum 750 mg-ra emelhető. Aranysókkal nem szabad kombinálni, mivel kelátképző tulajdonsága miatt az
aranyat megköti.
1.3.3.8.2. Sulfasalazin (salazosulfapyridin)
Hatásmechanizmus. A sulfasalazint• (sulfapyridin és szalicilát kombinációja) elsősorban a bél gyulladásos

megbetegedéseiben használják (például colitis ulcerosa). A bélben 5-amino-szalicilsav és sulfapyridin képződik
belőle, és míg a bélgyulladás gátlásáért az 5-amino-szalicilsav, addig az antireumatikus hatásért valószínűleg
elsősorban a sulfapyridin komponens a felelős (lásd Az emésztőrendszer gyógyszertana című fejezetet).
Rheumatoid arthritisben a penicillaminnal és az arannyal azonos mértékű hatást fejt ki, azonban a hatásos dózis
nagyobb, mint amit colitis ulcerosa terápiájára használnak.
Hatásmechanizmusában szerepet játszhat, hogy csökkenti az IgM és IgA rheumatoid faktor képződését.
Mellékhatások. Gastrointestinalis tünetek mellett a haemopoeticus rendszer zavara (anaemia, leukopenia), vese-
és központi idegrendszeri (fejfájás, szédülés, hallucináció) problémák, valamint hiperszenzitív reakciók
léphetnek fel. Férfiakon átmeneti infertilitást okozhat. Nem teratogén.
Farmakokinetika. Oralis adagolás esetén rosszul szívódik fel. A hatás 6–10 hét alatt, gyorsabban alakul ki, mint
a többi lassan ható antireumatikum esetében.
Dózis. 500 mg/nap, ami hetente emelhető 500 mg-mal, maximum 3 g napi dózisig.
1.3.4. Köszvényellenes szerek
746
helyi hormonok
Embereken a nukleoproteinek anyagcsere-végterméke a húgysav; rosszul oldódó vegyület. Purinmentes

étrenden tartott egészséges emberek vizeletében napi 1,5–2,9 mmol (0,3–0,5 g) húgysav található.
Emlősállatokban az urokináz enzim a húgysavat allantoinná alakítja, ami sokkal jobban oldódó végtermék. A
magas húgysavszint és a köszvény oka lehet:
•A húgysav csökkent kiválasztása a vesében, ami vagy a vese valamilyen elváltozásának, vagy bizonyos
gyógyszerek (diuretikumok, kis dózisú szalicilát, nikotinsav, alkohol) húgysavürítést gátló hatásának a
következménye.
•A húgysav fokozott képződése, aminek oka részben enzimdefektus következtében létrejövő fokozott
purinszintézis. Köszvényes betegek szervezetében nemcsak nukleoproteinekből, hanem például glicinből,
glutaminból is képződik húgysav. A húgysav fokozott képződését ezenkívül nagyfokú sejtpusztulás (például
citosztatikumokkal való kezelés) is kiválthatja.
A köszvény klinikailag mint hyperurikaemia és ízületi gyulladás jelentkezik. Ha a vérben a húgysavszint két-
háromszorosára emelkedik, akkor az az ízületek környékén, a porcszövetben az igen rosszul oldódó húgysavas
nátrium formájában válik ki. Így keletkeznek a tophusok.
A kivált húgysavas nátriumkristályokat a synoviocyták, illetve a fehérvérsejtek fagocitálják, és a fagocitózis

során degeneratív enzimek, kemotaktikus vegyületek és savas anyagok szabadulnak fel. Az így kialakuló savas
pH kedvező miliőt jelent az újabb kristályok kiválásához. A fokozott kristályképződés eredményeképp az
ízületben fokozódik a fagocitózis, így újabb destruktív és savas kémhatású anyagok szabadulnak fel, minek
következtében a gyulladásos folyamat tovább fokozódhat. Így önmagát erősítő folyamat alakul ki (44.11. ábra).
44.11. ábra. Patofiziológiai folyamatok a köszvényes ízületben
Ezek alapján tehát a köszvény két fő tünete a hyperurikaemia és az ízületi gyulladás. A terápia ennek a két
tünetnek a megelőzésére, illetve megszüntetésére irányul.
A köszvény ellen alkalmazott vegyületek:
•A fehérvérsejtek migrációjának a gátlása: colchicin.
•A gyulladásos reakciót gátló vegyületek: például indometacin, piroxicam, ibuprofen, naproxen, azapropazon,
kortikoszteroidok.
•A húgysavszintézist gátló vegyületek: allopurinol.
•A húgysav ürítését fokozó vegyületek: probenicid, sulfinpyrazon.
747
helyi hormonok
A fehérvérsejtek migrációjának gátlása
1.3.4.1. Colchicin
A colchicin• antipiretikus, analgetikus, illetve antireumatikus hatással nem rendelkezik, nem fokozza a
húgysavürítést sem, mégis már napi 3–7 mg összadagban jól gátolja a fájdalmas heveny köszvényrohamot, és
annak kiújulását is megakadályozza. Hatása annyira specifikus a köszvényre, hogy hatékonysága esetén a kórt
diagnosztizálni lehet. Adagolása nagy óvatosságot igényel, mert veszélyes méreg.
Hatásmechanizmus. Gátolja a leukocyták migrációját a gyulladásos gócba, és ennek következtében nem jön
létre fagocitózis, így a gyulladás önmagát erősítő folyamata megszakad. A colchicin ugyanis a fehérvérsejtekben
kötődik a tubulin fehérjéhez, aminek következtében az nem polimerizálódik mikrotubulusokká, és így gátlódik a
fehérvérsejtek migrációs és fagocitáló tevékenysége.
Farmakokinetika. A colchicin oralis adagolás esetén jól felszívódik. Részben a gastrointestinalis rendszerben,
részben a vesében választódik ki.
Mellékhatások. Súlyosak lehetnek: hasi fájdalom, hasmenés, hányás, hajhullás, csontvelő-depresszió,

vesekárosodás alakulhat ki. A tünetek megjelenésekor a kezelést abba kell hagyni a még súlyosabb
mellékhatások elkerülése céljából. Nagy dózisok 1–2 nap alatt okoznak légzés- és szívbénulásos halált.
Adagolás. A colchicint akut köszvényes roham gátlására kezdetben óránként, majd kétóránként 0,5–0,6 mg-os
dózisban adjuk addig, amíg a fájdalom nem csökken kellő mértékben, illetve míg a súlyos hasmenés nem szab
határt a további kezelésnek. Általában az összdózis 1,83 mg, a maximális tolerálható dózis általában 6–7 mg.
Profilaktikusan alkalmazva elég 0,5–1,5 mg dózis naponta, illetve másodnaponta.
1.3.5. A gyulladásos reakciót gátló vegyületek

Nem szteroid gyulladásgátlók. A NSAID köszvényellenes hatása a gyulladásban fontos mediátor funkciót
betöltő prosztaglandinok szintézisének gátlásából adódik. Ezenkívül az indometacin és a phenylbutazon gátolja
az urátkristályok fagocitózisát. Az indometacin a colchicin mellett alternatív szer a köszvény kezdeti
terápiájában, amennyiben a colchicin hatástalan, vagy mellékhatásai miatt a beteg nem tolerálja. Kezdetben napi
3–4 × 50 mg adása szükséges, ami hatásosság esetén csökkenthető 3–4 × 25 mg-ra. A kezelés időtartama
általában 5–7 nap.
A többi NSAID is hatásos akut köszvényes rohamban (az aspirin is, a tolmetin kivételével).
Glukokortikoidok. Alkalmazásukra az említett vegyületek hatástalansága esetén kerül sor. A prednisolon

kezdeti dózisa 40 mg, amelyet aztán tanácsos mielőbb csökkenteni. A prednisolon elhagyásakor relapszus
lehetséges, ezért már a szteroidterápia alatt célszerű profilaktikusan colchicint is adni.
1.3.6. A húgysavszintézist gátló vegyületek

1.3.6.1. Allopurinol
A xantin-oxidáz katalizálja a hipoxantin (6-oxipurin) átalakulását xantinná (2,6-dioxipurin), majd húgysavvá

(2,6,8-trioxipurin). Az allopurinol• szerkezete hasonló a hipoxantinéhoz, így a xantin-oxidáz alloxantinná
metabolizálja.
(Rövidítések – PG: prosztaglandin; L-1: interleukin-1; LTB4: leukotrién B4; PMN: polimorf magvú leukocyta;
MNP: mononukleáris fagocita)
748
helyi hormonok
Az allopurinol és metabolitja, az alloxantin (oxipurinol) nem kompetitíven gátolja a xantin-oxidázt,

következésképpen a húgysav képződését (44.12. ábra). Adására évekig, esetleg egész életen át szükség van.
Napi 300 mg-os dózisban csökkenti a plazma urátkoncentrációját, az urátkoncentráció csökkenése pedig
elősegíti a már kialakult tophusok feloldódását.
44.12. ábra. Az allopurinol hatása a húgysavszintézisre
Farmakokinetika. Oralis adagolás során az allopurinol kb. 80%-ban felszívódik. A xantin-oxidáz metabolizálja.
A keletkező termék, az alloxantin felezési ideje – szemben az allopurinol 40 perces felezési idejével – hosszú,
18–20 óra, így elégséges naponta egyszer bevenni.
Mellékhatások. Leggyakoribb a hiperszenzitív reakciók fellépte, néha a súlyos exfoliativ dermatitis is

kialakulhat. A kezelés első heteiben fokozódhat a köszvényes rohamok gyakorisága, ilyenkor colchicin vagy
indometacin profilaktikus adására lehet szükség. Előfordulnak még gastrointestinalis panaszok, hányinger,
hányás, hasmenés. Ritkábban csontvelő-depresszió, vasculitis és perifériás neuritis is kialakulhat.
Adagolás. Kezdetben napi 100 mg, amelyet 3 hét alatt kell emelni a hatásos napi 300 mg-ig.
Interakciók. A 6-mercaptopurin és az azathioprim metabolizmusát a xantin-oxidáz gátlása miatt csökkenti, így

azok dózisát 50–70%-kal csökkenteni kell.
A húgysavürítést fokozó szerek
A húgysav reabszorbeálódik a proximalis tubulusokban, majd a distalisokban szekretálódik, és itt újabb

reabszorpció is végbemegy. A húgysavürítést fokozó két terápiás szer a probenicid és a sulfinpyrazon.
Hatásmechanizmus. Mindkettő a húgysavhoz hasonlóan szerves sav. Ennek megfelelően versengenek a

húgysavval a vesében mind az aktív reabszorpcióért, mind a tubularis szekrécióért. A húgysavürítést fokozó
szerek kis dózisban a szekréció gátlásával csökkentik a húgysavkiválasztást, és paradox módon emelik a szérum
húgysavszintjét. Ezért kezdetben, amíg a vegyületek el nem érik a vesében a reabszorpció gátlásához szükséges
koncentrációt, gátolják a húgysav ürítését, és akut rohamot provokálhatnak. Ezért a terápia kezdetén célszerű kis
dózisú colchicint is adni. Nagyobb dózisban a (jelentősebb) reabszorpció gátlásával fokozzák a kiválasztást, és
csökkentik a szérumban a húgysav mennyiségét.
749
helyi hormonok
Terápiás indikáció. A húgysavürítést fokozó szerek adására akkor kerül sor, ha a szervezet uráttartalmának a
csökkentése szükséges. Például ha a tophusok megjelentek, ha az akut köszvényes roham gyakorisága fokozódik
és ha a plazmahúgysavszint olyan magas, hogy szöveti károsodás veszélye fenyeget. Kedvező hatás esetén a
tophusokban lerakódott urátok reabszorbeálódnak, csökken a gyulladásos tünet, és a csont remineralizációja
megindul. Azoknak a betegeknek, akiknél eleve fokozott a húgysavkiválasztás, húgysavürítő vegyületeket nem
célszerű adni, mivel nő az uráttartalmú vesekövek képződésének veszélye.
1.3.6.2. Probenicid
Gátolja a szerves savak tubularis transzportját. Egyrészt napi 0,5–1 g-os dózisban gátolja a húgysav
visszaszívódását a proximalis tubulusokba, ezért köszvényben jó hatású. Másrészt, mivel a húgysav a proximalis
tubulusokban is szekretálódik, és a probenicid kis dózisban – hasonlóan a kis dózisú szalicilátokhoz – ezt a
folyamatot is gátolja, csökken a húgysavürítés, ezért kis adagok alkalmazása köszvényben kedvezőtlen lehet.
Mivel nem rendelkezik analgetikus és gyulladásgátló hatással, az akut rohamban hatástalan. Gátolja a penicillin
tubularis szekrécióját is, aminek következtében nő a penicillin vérszintje.
Farmakokinetika. A probenicid oralis adagolást követően teljesen felszívódik, 90%-a kötődik a

plazmafehérjékhez, felezési ideje 58 óra.
Mellékhatás. Gastrointestinalis panaszokat, allergiás tüneteket okozhat.
Adagolás. Az első héten napi 0,5 g, amit aztán napi 12 g-ra kell emelni. Kezdetben nagymértékben fokozódik az
urátürítés, és a vizeletben urátkristályok jelenhetnek meg. Ezért a vizelet pH-értékét 6 vagy 6 fölé kell emelni
(például 5–10 g nátrium-bikarbonáttal), és bőséges folyadékbevitelt kell biztosítani a kőképződés megelőzésére.
Gyógyszer-interakció. Gátolja az indometacin, néhány cephalosporin, a tiazidok és a penicillinek tubularis

szekrécióját, mely utóbbi kölcsönhatást terápiásan is kihasználják a penicillin vérszintjének emelésére.
Aspirinnel nem szabad kombinálni, mivel a két szer egymás hatását antagonizálja.
1.3.6.3. Sulfinpyrazon
Az oxphenylbutazon származéka, mely a probenicidnél valamivel gyengébben gátolja a húgysav tubularis

reabszorpcióját, valamint gátolja szekrécióját is. Húgysavszintet csökkentő hatása mellett csökkenti a
vérlemezkék aggregációját is. Ennek terápiás jelentősége az infarctusterápiában vizsgálat alatt áll.
Gyulladásgátló hatása kisebb, mint a phenylbutazoné.
Mellékhatás. Gyomor–bél panaszokat okozhat, csökkent vesefunkcióknál óvatosan kell adagolni. A vesekövek
megelőzésére bő folyadékbevitelre van szükség.
Adagolás. Kezdetben 2 × 50 mg, melyet aztán szükség esetén emelni kell 4 × 100 mg-ra.
Interakció. Fokozza az oralis antidiabetikumok hypoglykaemizáló hatását. Az aspirinnal gátolják egymás

hatását. Terápiás értékű a sulfinpyrazon és probenicid kombinálása, mivel húgysavürítő hatásaik összeadódnak.
Irodalom
Brodánszky V., Czirják L., Geher P. és mtsai: A rituximab szerepe a rheumatoid arthritis kezelésében. Orvosi
Hetilap 148/40:1883–1893, 2007.
Brune, K., Hinz, B.: Selective cyclooxygenase-2 inhibitors: similarities and differences. Scand. J. Rheumatol.
33:1–6, 2004.
Burke, A. et al., Analgesic-antipyretic, and anti-inflammatory agents; Pharmacology of gout. In: Brunton, L. L.
et al. (eds.): The Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics. 11th Ed. pp. 671–716,
McGraw-Hill, New York, Chicago, San Fransisco, Lisboa, London, Madrid, Mexico City, 2006.
Celotti, F., Laufer, S.: Anti-Inflammatory Drugs: New multitarget compounds to face an old problem. The dual
inhibition concept. Pharmacological Research 43:5, 2001.
Cryer, B.: COX-2-specific inhibitor or proton pump inhibitor plus traditional NSAID: Is either approach
sufficient for patients at highest risk of NSAID-induced ulcers? Gastroenterology 127:1256–1262, 2004.
750
helyi hormonok
Finckh, A., Aronson, M. D.: Cardiovascular risks of cyclooxygenase-2 inhibitors: Where we stand now. Annals
of Internal Medicine 3:212–214, 2005.
FitzGerald, G. A.: Coxibs and cardiovascular disease. N. Engl. J. Med. 351:1709–1711, 2004.
Frölich, J. C.: A classification of NSAIDs according to the relative inhibition of cyclooxygenase isoenzymes.
TIPS 18:30–31, 1997.
Furts, D. E. et al.: Non-steroidal antiinflammatory drugs, disease modifiying drugs, antirheumatic drugs, non-
opioid analgesics and drugs used in gout. In: Katzung, B. G., Masters, S. B., Trevor, A. J. (eds): Basic and
Clinical Pharmacology 11th Edition pp. 1067, 1095. Lange Medical Books, McGraw Hill Medical, New York,
Chicago, San Francisco, Lisboa, London, Madrid, 2009.
Goldbach-Mansky, R., Lipsky, P. E.: New concepts in thetreatment of rheumatoid arthritis. Annu. Rev. Med.
54:l97–216, 2003.
Hawk, E. T. Viner, J. L., Umar, A. et al.: Cancer and the cyclooxygenase enzyme (Implication for treatment and
prevention). Am. J. Cancer 1:27–55, 2003.
Hoozemans, J. J., Veerhuis, R., Rozemuller, A. J.et al.: Non-steroidal anti-inflammatory drugs and
cyclooxygenase in Alzheimer,s disease. Curr. Drug Targets 4:461–468, 2003.
McAdam, B. F., Catealla-Lawson, D., Mardini, I. A. et al.: Systemic biosynthesis of prostacyclin by

cyclooxygenase-2, the human pharmacology of selective inhibitor of COX-2. Proc. Natl. Acad. Sci. USA,
96:272–277, 1999.
Rang, H. P., Dale, M. M.: Antiinflammatory and immunsuppresants. In: Pharmacology. Sixth edition. pp. 226–
247. Elsevier, 2007.
Sgev, G., Katz, R. J.: Selective COX-2 inhibitors and risk of cardivascular events. Hospital Physician, February,
39–46, 2004.
Sheng, H., Shao, J., Morrow, J. D. et al.: Modulation of apotosis and Bcl-2 expression by prostaglandin E2 in
human colon cancer cell. Cancer Res. 58:362–366, 1998.
Subbramaiah, K., Dannenberg, A. J.: Cyclooxygenase-2: a molecular target for cancer prevention and treatment.
Trends Pharmacol. Sci. 24:96–102, 2003.
Topol, E. J.: Arthritis medicines and cardiovascular events – ―House of COXibs‖. JAMA, 3:366–388, 2005.
Xu, X. C.: COX-2 inhibitors in cancer treatment and prevention a recent development. Anti-Cancer Drugs
13:127–137, 2002.
Warner, T. D , Giuliano, F., Vojnovic, I., Bukasa, A., Mitchell, J. A., Vane, J. R.: Nonsteroid drug selectivities
for cyclooxygenase-1 rather than cyclooxygenase-2 are associated with human gastrointestinal toxicity: A full in
vitro analyses. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 96:7563–7568,1999.
Willoughby, A. D, Moore, R., Adrian, N., Colville, R. P.: COX-1, COX-2, COX-3 and the future treatment of
chronic inflammatory disease. Lancet 355:646–648, 2000.
2. 45. Helyi hormonok (autakoidok)

Pethő Gábor, Szolcsányi János
A helyi hormonok olyan endogén anyagok, amelyek hatása lokálisan, a felszabadulás vagy termelődés helyének
környékén (parakrin hatás) vagy magán a szekretáló sejteken (autokrin hatás) jelentkezik. Használatos az
autakoid (görög autosz = saját, akosz = gyógyhatású szer) elnevezés is azoknak a helyi hormonoknak a
megjelölésére, amelyek élettani, kórtani szerepe elsősorban károsító ingerek és kórfolyamatok elleni válaszok,
például gyulladás kiváltásában van. Ezek a biológiailag aktív anyagok többnyire egyéb funkciókat is ellátnak,
sejtek közötti jelátvivőként (neurotranszmitter vagy neuromodulátor hatás) vagy a keringésbe kerülve,
szisztémás hatásokat váltanak ki. Az ebbe a csoportba sorolt vegyületek között vannak biogén aminok
(hisztamin, szerotonin), lipidek (prosztanoidok, leukotriének, lipoxinok, vérlemezke-aktiváló faktor), peptidek
751
helyi hormonok
és fehérjék (bradykinin, angiotenzin-peptidek, endotelinek, atrialis natriureticus peptid, P-anyag, kalcitoningén-

rokon peptid, szomatosztatin, interleukinok, interferonok és egyéb citokinek), purinvázas vegyületek (adenozin-
5’-trifoszfát – ATP, adenozin-5’-difoszfát – ADP, adenozin), melyek a célsejteken receptorokhoz kötődve fejtik
ki hatásukat. A nitrogén-monoxid (NO) a neuronokon és a gyulladásos sejteken kívül képződhet az endothelben
is, és „endothel-derived relaxing factor‖-ként (EDRF) mint másodlagos mediátor egyéb autakoidok (hisztamin,
szerotonin, bradykinin) hatásainak közvetítésében vehet részt.
A felsorolt vegyületek többségét más fejezetek is tárgyalják. (A szerkezeti képletek közül néhány az adott
fejezet mellett a jelen fejezetben is szerepel az agonista és antagonista szerek szerkezetének együttes
megjelenítése, összehasonlítása céljából. Az angiotenzin-peptidek, az endotelinek, a purinvázas vegyületek és az
NO farmakológiai aspektusait más fejezetek tárgyalják.
2.1. Hisztamin
A hisztamin (lásd 45.1. ábra) biológiai hatásait és feltételezhető szerepét az anaphylaxiás reakció kiváltásában
Sir Henry Dale és munkatársai írták le 1910-től megjelenő közleményeikben. A hisztamin emlősszövetekben és
-szövetnedvekben, állati mérgekben és növényi szövetekben széles körben megtalálható, és ezt jelzi elnevezése
is (görög hisztosz = szövet).
Szintézis . A hisztamin hisztidinből képződik a hisztidin-dekarboxiláz enzim hatására. A szintézis (és tárolás)
legfontosabb helye a hízósejtek és a vér basophil granulocytái. Említést érdemelnek még a gyomornyálkahártya
hízósejtekhez hasonló ún. histaminocytái és a központi idegrendszer hisztaminerg neuronjai.
Tárolás és felszabadulás. A bázikus jellegű hisztamin a hízósejtekben intracelluláris granulumokban tárolódik

(0,1-0,2 pmol/hízósejt) savas jellegű fehérjéhez és heparinhoz 1:3:6 arányban kötődve. Gyulladásos vagy
allergiás reakciókban a hízósejtek degranulációjávalszabadul fel az egyéb preformált mediátorokkal (heparin,
proteáz) együtt. E reakció kapcsán gyulladásos mediátorok (prosztaglandinok, leukotriének, citokinek) de novo
szintézise is végbemegy. Allergiás betegségekben az antigén sejtfelszíni IgE-hez kötődve Ca++-beáramlást és
intracelluláris Ca++-felszabadulást eredményez. A megnövekedett intracelluláris Ca++-koncentráció a
neurotranszmitterek felszabadulásához hasonló módon exocitózist vált ki. Bázikus karakterű gyógyszerek mint a
morfin, a tubocurarin, a vancomycin vagy polipeptidek (bradykinin, P-anyag), polimixin-B, valamint az
eosinophil granulocytákból felszabaduló bázikus proteinek nem receptoriális mechanizmuson keresztül, az
intracelluláris Ca++-koncentráció emelése révén szabadítanak fel hisztamint a hízósejtekből. A terápiásan
használt orvosi székfű (Chamomillae anthodium, Chamomillae flos) illóolajában lévő azulen mérsékelten
hisztaminfelszabadító hatású. Erős hatású hisztaminfelszabadító anyagok egyes méh-, pók- és kígyómérgek,
valamint a kísérletesen használt metoxi-feniletilaminok keveréke, a 48/80 jelzésű vegyület. Egyes gyógyszerek
gátolják a hízósejtek degranulációját (lásd később).
Metabolizmus. A hisztamint főleg az imidazol-N-metil-transzferáz enzim metabolizálja, és a keletkezett N-

metil-hisztamin azután a monoamin-oxidáz (MAO) hatására N-metil-imidazol-ecetsavvá alakul. A hisztamin
oxidálásában szerepet játszik a nem specifikus diamin-oxidáz is. A hatástalan metabolitok a vizelettel ürülnek
ki.
Hisztaminreceptorok. Szelektív ligandumok segítségével négy hisztaminreceptor-típust jellemeztek, majd

molekuláris klónozás után meghatározták a szerkezetüket és jelátviteli mechanizmusukat. A
hisztaminreceptorok főbb jellegzetességeit a 45.1. táblázat szemlélteti. Érdekes, hogy a hisztamin affinitása
négyféle receptora iránt jelentősen különbözik (H3 ~= H4 > H2 > H1 receptor). A hisztaminreceptorok mind a
négy típusánál konstitutív aktivitás mutatható ki speciális in vitro rendszerekben, elsősorban transzfektált
sejtekben.
10.6. táblázat - 45.1. táblázat A hisztaminreceptorok négy típusának jellegzetességei
Sajátosság Receptor
H 1 -receptor H 2 -receptor H 3 -receptor H 4 -receptor
Agonista histaprodifen impromidin R-α-metilhisztamin clobenpropit
Neutrálisan tagonista nem ismert burimamid thioperamid JNJ 7777120
752
helyi hormonok
clobenpropit
impromidin
Inverz agonista diphenhydramin cimetidin ranitidin nem ismert nem ismert
loratadin famotidin nizatidin
cetirizin
fexofenadin stb.
Gén 3p25 5q35.3 20q13.33 18q11.2
Szerkezet 487 AS 359 AS 445 AS 390 AS
G-protein típusa Gq/11 Gs Gi/0 G/o
Jelátvitel IP3/DAG↑, PLA2 NF- cAMP↑ cAMPj↓, MAPK IP3/DAG↑, cAMPj↓,

kB MAPK
Fontosabb hatások értágulat sósav szekréció neurotranszmitter- myeloblastok,
plazma-extravasatio értágulat felszabadulás promyelocyták
bronchoconstrictio pozitív inotrop gátlása differenciálódása
viszketés hatás hízósejtek, basophil
ébrenlét-alvás, és eosinophil sejtek
kognitív funkciók kemotaxisa
szabályozása
(Rövidítések – G: G-protein; IP3: inozitol-1,4,5-triszfoszfát; DAG: diacilglicerin; cAMP: ciklikus adenozin-3,5-

monofoszfát;
MAPK: mitogénaktivált protein-kináz; AS: aminosav)
A hisztamin élettani hatásai
Keringési hatások, gyulladás. Az arteriolák tágulása a perifériás ellenállás csökkenésével és bőrkipirulással jár,
a hisztamin H1-receptorok izgatása révén jön létre, emberben endothelfüggő és NO-közvetített módon. Egyes
állatfajokban a hatásban az érsimaizomzat hisztamin H2-receptorainak izgatása is részt vesz.
A posztkapilláris venulák endotheljének citoszkeletonja átrendeződve összehúzódást vált ki, és így

interendothelialis rések keletkeznek, melyeken át plazma áramlik ki, duzzanat jön létre, és kialakul a gyulladás
korai stádiuma. Intradermalis injekció után a két helyi vascularis választ (értágulat, plazma-extravasatio) még
axonreflex által kiváltott piros udvar is kíséri (Lewis-féle „hármas válasz”).
Újabb adatok szerint a hisztamin a H1-receptor közvetítésével képes aktiválni egy transzkripciós faktort, a
nukleáris faktor kappa B-t (NF-κB), és ennek révén fokozza számos, a gyulladásos reakciókban részt vevő
peptid és fehérje, mint például adhéziós molekulák (ICAM-1), citokinek (például IL-1β, IL-6, TNF-α, IF-γ, GM-
CSF) termelődését (e rövidítések magyarázatát lásd később). Ennek eredményeképpen a hisztamin az allergiás
mechanizmusú gyulladás sejtes fázisára is hat a T-lymphocyták, az eosinophil sejtek és a fibroblastok
funkciójának serkentésével, illetve szerepe van az immunválasz kialakulásában is. Újabb adatok alapján a
hisztamin a hízósejteken, a basophil granulocytákon és az eosinophil sejteken lévő H 4-receptorok aktiválása
révén közvetlenül fokozza e gyulladásos sejtek kemotaxisát, illetve a különféle kemokinek eosinophil
granulocytákra kifejtett kemotaktikus aktivitását.
753
helyi hormonok
A hisztaminnak direkt szívhatásai vannak, a H2-receptorok izgatása révén pozitív chronotrop és inotrop hatást
vált ki, a H1-receptorokon keresztül pedig gátolja a pitvar–kamrai átvezetődést.
A hisztamin az érzőideg-végződéseken levő H1-receptorok izgatásával viszketést és axonreflexet képes kiváltani.
Simaizom-hatások. A vascularis válaszokon kívül a hisztamin a H1-receptorok izgatása révén az inozitol-1,4,5-

triszfoszfát (IP3) okozta Ca++-szignál közvetítésével a simaizmokat, köztük a hörgők és bronchiolusok izomzatát
összehúzza. Asthmás betegekben a hisztaminérzékenység nagyobb, mint egészségesekben.
A hisztamin H2-receptorok izgatása és a ciklikus adenozin-3,5-monofoszfát (cAMP) szintjének emelkedése által

kiváltott simaizom-elernyedés (bronchus, uterus) emberben csekély jelentőségű, és a hisztamin többi
simaizomra (epehólyag, húgyhólyag, ureter) kifejtett hatásai sem számottevőek.
Gyomorsósav-termelés. Klinikai szempontból a hisztamin legfontosabb hatása, hogy a parietalis sejtek H 2-

receptoraira hatva a cAMP szintjének emelése révén fokozza a gyomor sósavelválasztását, és szerepet játszik az
ulcus pepticum kialakulásában. A szekréciófokozó hatás kisebb dózissal váltható ki, mint a keringési hatások.
Élettani körülmények között az emberi gyomor falában a parietalis sejtek közelében található, hízósejtekhez
hasonló histaminocytákból folyamatos a hisztaminfelszabadulás. Gasztrin vagy acetilkolin hatására a
hisztamintermelődés jelentősen fokozódik, ennek révén a hisztamin élettani szerepet játszik a gyomorsósav-
szekréciónak mind a cephalicus, mind a gastricus fázisában (lásd Az emésztőrendszer gyógyszertana című
fejezetet).
Központi idegrendszeri hatások. Az agyban található hisztaminerg neuronok fontos szerepet töltenek be az
ébrenlét–alvás ciklus, a kognitív funkciók, a táplálékfelvétel és a testhőmérséklet szabályozásában.
Transzmitterfelszabadulás szabályozása. A hisztaminerg neurotranszmissziós mechanizmusok posztszinaptikus

receptorai – a helyi hormonális szöveti hisztaminreceptorokhoz hasonlóan – a H1- és H2-típusba tartoznak. A
hisztamin H3-receptorok preszinaptikus receptorok, amelyek aktivációja a cAMP szintjének csökkentése révén
gátolja a hisztaminerg neuronok végződéseiből történő hisztaminfelszabadulást. E receptorok más
neurotranszmitterek (acetilkolin, dopamin, noradrenalin) felszabadulását is hasonló módon szabályozzák. A H 3-
receptorok számos agyterületen (például a cortexben) és a perifériás szövetekben is kimutathatók.
2.1.1. Antihisztaminok (hisztaminreceptor-antagonisták)

Az első antihisztamin hatású vegyületet Bovet és Staub írta le 1937-ben, amit csakhamar a terápiásan is
hasznosítható hisztaminantagonisták felfedezése követett.
Hatásmechanizmus. Az összes H1-receptor-antagonista kompetitív módon, reverzibilisen gátolja a hisztamin

kötődését a H1-receptorhoz. A kiinduló molekulák közös szerkezeti jellegzetessége, hogy a hisztamin etilénamin
(C-C-N) oldallánca megtartott (45.1. ábra). H1-receptorral transzfektált sejteken végzett újabb vizsgálatok az
összes eddig vizsgált H1-antihisztaminról kiderítették, hogy valójában nem neutrális antagonista, hanem inverz
agonista módjára viselkednek a H1-receptoron, vagyis konstitutív aktivitást mutató H1-receptorok alapaktivitását
(például az agonista hiányában végbemenő IP3-felhalmozódást vagy NF-κB-aktivációt) csökkentik (lásd A
farmakodinámia alapjai című fejezetet). Bár ez a felismerés lényegében az egész gyógyszercsoportot érinti, nem
befolyásolja a szerek klinikai alkalmazásának alapelveit, hiszen jelen tudásunk szerint nincs olyan kórállapot,
amelyben a H1-receptorok konstitutív aktivitást mutatnának. Mint ismeretes, spontán aktivitást nem mutató
rendszerben a neutrális antagonista és az inverz agonista hasonló módon gátolja az agonisták kötődését és
hatását.
754
helyi hormonok
45.1. ábra. A hisztamin és néhány H1-, illetve H2-receptor-antagonista szerkezeti képlete
A hisztamin H1-receptor-blokkolók között első és második generációs szerek különböztethetők meg.
Az első generációs H1-receptor-blokkoló szerek jellemzői:
•A vér-agy gáton könnyen átjutnak, és ezért központi idegrendszeri hatásaik kifejezettek.
755
helyi hormonok
•Szelektivitásuk korlátozott, mivel a H1-receptorok mellett antagonista hatásúak a muszkarin-, egyes képviselőik
az adrenerg α- és egyes szerotoninreceptor-altípusokon is.
A második generációs H1-receptor-blokkoló szerek:
•A vér–agy gáton rosszul penetrálnak.
•Nagymértékben szelektívek a H1-receptorra.
Kémia. Kémiai szerkezetük alapján mind az első, mind a második generációs H 1-receptor-antagonisták több
csoportba sorolhatók (lásd 45.1. ábra).
Az első generációsantihisztaminok felosztása kémiai szerkezet alapján:
1.Alkilaminok: dimetinden•, pheniramin, chlorpheniramin.
2.Piperazinok: hydroxyzin, cyclizin, meclizin, oxatomid.
3.Piperidinek: cyproheptadin•, ketotifen•.
4.Etiléndiamin-származékok: chloropyramin•, pyrilamin, tripelennamin.
5.Etanolaminok: diphenhydramin•, dimenhydrinat, carbinoxamin, clemastin•, setastin.
6.Fenotiazinok: promethazin•.
Második generációs antihisztaminok felosztása kémiai szerkezet alapján:
1.Alkilaminok: acrivastin.
2.Piperazinok: cetirizin•, levocetirizin•.
3.Piperidinek: loratadin•, desloratadin•, fexofenadin•, mizolastin•, levocabastin, olopatadin•, ebastin.
4.Egyéb vegyületek: azelastin•, emedastin•, epinastin•, mequitazin.
Simaizom- és érhatások. A H1-antagonisták a hisztamin simaizom-kontrakciót kiváltó hatását gátolják a

hörgőkben, a bélben és a nagyereken, de csökkentik az endothelfüggő értágulatot, bőrpírt és a posztkapilláris
venulák permeabilitásfokozódását is. A H1-antagonisták után megmaradó értágulat H2-antagonistákkal
blokkolható. A szenzoros idegvégződések H1-receptorainak izgatásával kiváltott axonreflex eredményeként
kialakuló piros udvar is gátolható H1-receptor-blokkolóval.
Gyulladásgátló hatások. Második generációs antihisztaminokkal kapcsolatban kimutatták, hogy például a

cetirizin, a levocetirizin, a loratadin, a desloratadin, a fexofenadin számos citokin (például IL-1b, IL-6, IL-8,
TNF-a, GM-CSF) termelődését csökkenti, az adhéziós molekula ICAM-1 expresszióját down-regulálja, és
különféle gyulladásos sejtek (például eosinophilek) aktivitását mérsékli. E hatások egy részét klinikailag
releváns gyógyszer-koncentrációknál is ki tudták mutatni. Ezekkel a hatásokkal kapcsolatban nem szabad
elfelejteni, hogy a hisztamin a H1-receptorok aktiválása révén számos citokin és az ICAM-1 képződését fokozza
(lásd előbb), így az antihisztaminoknak a gyulladás sejtes fázisára kifejtett gátló hatása – legalábbis részben –
magának a H1-receptor-blokknak a következménye. Egyes antihisztaminok (ketotifen, azelastin, epinastin,
olopatadin) a H1-receptor-antagonizmustól függetlenül gátolják a hízósejtek degranulációját, valószínűleg a
Ca++-beáramlás gátlása révén (lásd később). Egyes szerek képesek csökkenteni a szuperoxid gyökök és a
leukotriének szintézisét, valamint toxikus anyagok felszabadulását az aktivált eosinophil sejtekből.
Anaphylaxia. Tengerimalacban az anaphylaxiás bronchusgörcs gátolható H1-antihisztaminokkal, de emberen ez

a hatás alig mutatható ki. A bronchoconstrictio kiváltásában ugyanis a hisztamin hatása csekély jelentőségű a
leukotriénekéhez és egyéb mediátorokéhoz képest. A H1-bénítók a viszketést jól gátolják, a hypotensiót viszont
alig.
756
helyi hormonok
Központi idegendszeri hatások. Az első generációs antihisztaminoknál jelentősek. Egyrészt a szedatív, illetve a
kognitív funkciókat gátló mellékhatásokért felelősek, másrészt a vestibularis magvakban található H 1- és
muszkarinreceptorok blokkolása terápiásan hasznosítható antiemetikus hatást eredményez.
Farmakokinetika. A hisztamin H1-antagonisták jól felszívódnak a bélrendszerből, és oralis alkalmazás után 1–3
órával a plazmakoncentrációjuk eléri maximumát. A hatás általában 4–6 óráig tart, de a szisztémásan használt
második generációs szereké (cetirizin, levocetirizin, loratadin, desloratadin, fexofenadin) eléri a 24 órát,
lehetővé téve a napi egyszeri adagolást. Megoszlásuk a szervezetben jó, figyelemre méltó, hogy a bőrbe adott
hisztaminnal kiváltott hármas reakció jelentős mértékben gátolva van 36 órán túl is, amikor az antihisztamin
szer plazmakoncentrációja már egészen alacsony szintre csökkent. Az első generációs szerek jól átjutnak a vér–
agy gáton, ezzel szemben a második generációs antihisztaminok sokkal rosszabbul (a fexofenadin gyakorlatilag
nem), ennek oka egyrészt hidrofil karakterük, másrészt az, hogy szubsztrátjai az agyi kapillárisok
endothelsejtjeiben található P-glikoproteinnek, amely aktívan visszapumpálja őket a plazmába. A H 1-
antagonisták többsége a májban metabolizálódik, elsősorban mikroszomális oxidáció révén. A második
generációs szerek közül több (például a mizolastin, loratadin, desloratadin) a CYP3A4 enzim szubsztrátja, ami
ezen enzim induktoraival és gátlóival eredményezhet interakciót. A cetirizin, a levocetirizin és az acrivastin
főleg változatlan formában ürül a vesén át, míg a fexofenadin az epével.
Mellékhatások. Általánosságban a második generációs szerek sokkal kevesebb mellékhatást okoznak mind
terápiás adagban, mind túladagolás esetén.
Központi idegrendszer. Az első generációs gyógyszereknél gyakran előfordul szedáció, aluszékonyság,

fáradtság, csökkent figyelem és szellemi teljesítmény, a reakcióidő megnyúlása (autóvezetés!) és főleg idősebb
korban zavartság. Esti bevételük még másnap is a kognitív és a pszichomotoros tevékenység gátlását okozhatja,
esetleg szubjektív álmosságérzet nélkül. Az első generációs készítményeknél nyújtott hatású formulázással és
napi egyszeri adagolással csökkenthető a nagyobb plazmakoncentrációnál számottevő szedatív hatás. Egyéb
toxikus központi idegrendszeri tünetek: szédülés, kettős látás, dyskinesia, ingerlékenység, gyermekeknél
görcsök. A szedatív hatású antihisztaminok fokozzák az alkohol és más központi idegrendszeri depresszánsok
hatását. A második generációs szereknél a szedáció és a kognitív funkciók csökkenése jóval kisebb mértékű, a
fexofenadinnál gyakorlatilag elhanyagolható.
Perifériás antikolinerg mellékhatások. Csak az első generációs szerekre jellemzőek: szájszárazság, látási
zavarok, vizeletretenció, székrekedés. Ezenkívül változatos gyomor–bél rendszeri tünetek, mint étvágytalanság,
émelygés, hasmenés is előfordulhatnak.
Cardiovascularis rendszer. Típusosan az első generációs szereknél fordulhat elő tachycardia, supraventricularis
arrhythmiák és az adrenerg α-receptor-bénító hatású szereknél hypotensio. Számos első generációs szer (például
diphenhydramin, hydroxyzin) és két – ma már a forgalomból kivont – második generációs szer, a terfenadin és
az astemizol magasabb plazmaszintnél megnyújtja a QT-időt, és ezáltal hajlamosít korai utódepolarizáció és
polimorf ventricularis tachycardia (torsades de pointes) kialakulására.
Ezekről a szerekről kimutatták, hogy – a H1-receptor-blokkoló hatástól függetlenül – gátolják a szívben a K+-
csatornák egy altípusát (ún. HERG1-csatorna), amely a szívizomsejtek membránjának repolarizációjában fontos
szerepet játszik. A terfenadin és az astemizol plazmaszintjének megemelkedése kapcsán súlyos, esetenként
halálos kimenetelű ritmuszavarok fordultak elő, főleg a lebomlásukat lassító CYP3A4-gátló gyógyszerekkel
való interakció eredményeként.
A terfenadin önálló gyógyszerként bevezetett aktív metabolitja, a fexofenadin, valamint a cetirizin és a loratadin
csak extrém magas koncentrációban blokkolják a K+-csatornákat, és gyakorlatilag nem arrhythmogenek.
Ellenben a mizolastinnál már alacsonyabb plazmaszintnél enyhe K+-csatorna-gátló hatást tapasztaltak.
Allergiás dermatitis és fotoszenzibilizáció. Elsősorban lokális alkalmazáskor fordulhat elő, de nem ritka
szisztémás adás után sem. Lokális adás során a beteg szenzibilizálódhat.
Hematológiai eltérések. Leukopenia, haemolyticus anaemia ritkán előfordul.
Egyéb mellékhatások. Említést érdemel még, hogy főleg a fenotiazinok gyenge α1-adrenoceptor-blokkoló
hatásuk révén hypotensiót okozhatnak, továbbá hogy az antihisztaminoknál gyakori a helyi érzéstelenítő hatás
(diphenhydramin, promethazin). A cyproheptadin szerotoninantagonista hatása miatt testsúlynövelő hatású. Az
azelastin és a levocabastin orrspray nyálkahártya-irritációt okozhat.
757
helyi hormonok
Allergiás rhinoconjunctivitis. Szénanáthában az orrfolyást, tüsszentést, viszketést hatásosan csökkentik, az

orrnyálkahártya-duzzanatra kevésbé és szerenként változó mértékben hatnak. Allergiás conjunctivitisben a
könnyezést és a szemviszketést az összes H1-antagonista szer jól gátolja. Pollendús időszakban a tünetek
megelőzésére is beváltak, sőt sokak szerint ez az adekvát alkalmazási mód. Szisztémás kezelésre elsősorban
használatos szerek: loratadin,desloratadin,cetirizin,levocetirizinés fexofenadin. Helyileg, intranasalisan vagy
szemcsepp formájában adható: levocabastin, azelastin, emedastin, olopatadinésepinastin, sokszor érszűkítő
szimpatomimetikummal, esetleg natrium-cromoglycattal együtt. A helyileg alkalmazott szerek gyorsabb hatást
eredményeznek, kisebb mértékűek a szisztémás mellékhatásaik, de naponta legalább kétszer kell adni őket. A
H1-receptor-bénítók felső légúti fertőzésekben – mint vírusos rhinitis, sinusitis, otitis media – hatástalanok.
Urticaria. Egyaránt csökkentik a bőrpírt, a flare-t, a plazma-extravasatiót és a viszketést. Allergiás betegségek

akut bőrtüneteinek kezelésére jól beváltak, viszont kevésbé egyértelmű hatásosságuk atopiás dermatitisben.
Asthma bronchiale. Általánosságban a H1-antihisztaminok terápiás hatása minimális, ami azzal magyarázható,
hogy emberben a hisztamin szerepe az asthma patomechanizmusában korlátozott. A cetirizin ugyanakkor gátolja
az asthma kialakulását nagy rizikójú atopiás gyermekekben. Olyan asthmás betegekben, akiknél allergiás
rhinitis is fennáll, egyes második generációs szerek az asthmás tüneteket is enyhítik. Loratadin, illetve cetirizin
kombinációja leukotriénantagonistával hatásosabb asthmában, mint a komponensek külön-külön (lásd A
légzőrendszer farmakológiája című fejezetet).
Anaphylaxia. Az anaphylaxiás reakció tünetei közül az antihisztaminok elsősorban az angiooedemát, a

viszketést és az urticariát képesek mérsékelni. Adjuvánsként való alkalmazásuk indokolt.
Egyéb indikációs területek
Hányinger, hányás, szédülés. Utazási betegségben, illetve más vestibularis eredetű, hányingerrel, szédüléssel
járó kórképekben (például Ménière-szindróma) első generációs szer, elsősorban a dimenhydrinat,
diphenhydramin és promethazin javallt. Antiemetikus hatása van a cyclizinnek és a meclizinnek is.
Szerotoninantagonista hatása révén a cyproheptadin többféle kórkép kezelésére használatos (lásd később).
Szedatohipnotikumként használatos a diphenhydramin és a promethazin. A promethazint alkalmazzák

preoperatív szedatívumként is, valamint narkózispotencirozás és mesterséges hibernáció céljából is adják.
Adagolás. A nálunk használt, szisztémásan adott első generációs szerek adagolása: chloropyramin 3 × 25 mg,
dimenhydrinat 200–400 mg napi több részletben, dimetinden 1 × 4 mg, cyproheptadin 3 × 4 mg, ketotifen 2 × 1
mg, promethazin 3 × 12,5 mg. A szisztémásan használt második generációs szereket naponta egyszer adják a
következő dózisokban: loratadin 10 mg, desloratadin 5 mg, mizolastin 10 mg, cetirizin 10 mg, levocetirizin 5
mg, fexofenadin 120–180 mg.
AH 1 -antihisztaminok fontosabb jellemzői
•Az első generációs szerek a H1-receptorok mellett blokkolják a muszkarinreceptorokat is, illetve a vér–agy
gáton könnyen átjutva jelentős központi idegrendszeri hatásaik vannak.
•A második generációs szerek nagymértékben szelektívek a H1-receptorokra, az agyba kevéssé jutnak be, és így
centrális hatásaik minimálisak.
•Az első generációs szerek mellékhatása lehet szedáció, antikolinerg hatások, esetleg cardiovascularis zavarok
(α-blokkoló hatás). A második generációs szereknél csak minimális szedáció fordulhat elő. A helyileg adott
szerek allergiás reakciókat okozhatnak.
•Allergiás rhinoconjunctivitis, urticaria, anaphylaxia szisztémás kezelésére elsősorban második generációs

szereket (loratadin, desloratadin, cetirizin, levocetirizin, fexofenadin) használnak per os. Rhinoconjunctivitisben
helyileg adható vegyületek: levocabastin, azelastin, emedastin, olopatadin (szemcsepp, orrcsepp, spray).
•Utazási betegséghez vagy más vestibularis megbetegedéshez társuló hányinger, hányás megelőzésére és
kezelésére első generációs antihisztamin (például dimenhydrinat, diphenhydramin) adható.
758
helyi hormonok
Az első H2-receptor-bénító (burimamid) előállításához 1972-ben Black és munkatársainak olyan

hisztaminanalógokkal végzett szisztematikus szerkezet-hatás vizsgálatai vezettek, melyekben az imidazolgyűrű
megtartott. Egy további imidazolszármazék, a cimetidin• már terápiásan felhasználható szernek bizonyult, és az
újabb szerek – mint ranitidin•, famotidin•, nizatidin• – is hasonló ötös gyűrűt (furán, tiazol) tartalmaznak (lásd
45.1. ábrán a H1-receptor-antagonistákkal összehasonlítva). H2-receptorral transzfektált sejteken végzett
kísérletek igazolták, hogy a klinikailag használt H2-receptor-bénítók nem neutrális antagonisták, hanem – a H1-
antihisztaminokhoz hasonlóan – inverz agonisták. E szerek farmakológiáját részletesen lásd Az emésztőrendszer
gyógyszertana című fejezetben.
2.1.1.3. H3-receptoron ható szerek
A hisztamin H3-receptoronon ható szelektív agonista ligandum az R-(α)-metilhisztamin, szelektív H3-receptor-

antagonista pedig a thioperamid,clobenpropit és az impromidin. Korábban említettük, hogy az agy hisztaminerg
neuronjai fontos szerepet töltenek be az ébrenlét fenntartásában, és hogy a belőlük történő
hisztaminfelszabadulást a preszinaptikus H3-receptorok aktiválása csökkenti.
Állatkísérletekben a H3-receptor-agonisták a hisztaminfelszabadulás gátlása révén alvást elősegítő hatásúak, míg

a H3-receptor-antagonisták a hisztaminkiáramlás növelésével az éberséget fokozzák. Mindezek alapján felmerül
a H3-receptoron ható ligandumok klinikai alkalmazásának lehetősége alvászavarok, illetve narcolepsia,
alvásmegvonást követő álmosság és a „jet-lag‖ kezelésében. Arra is van állatkísérleti adat, hogy a H 3-receptor-
antagonisták javítják a kognitív funkciókat azok károsodását követően. Feltételezhető, hogy a kolinerg
neuronokból történő fokozott acetilkolin-felszabadulás a felelős e kedvező hatásért.
A hisztamin korábban említett, hízósejtekre és eosinophil granulocytákra kifejtett, H 4-receptor által közvetített
kemotaktikus hatásainak alapján felmerül a H4-receptor-antagonisták alkalmazásának lehetősége – esetleg H1-
receptor-antagonistával kombinációban – I-es típusú túlérzékenységi reakción alapuló betegségek (például
allergiás rhinitis és asthma bronchiale) kezelésében.
A legújabb állatkísérleti adatok szerint H1- és H4-receptor-antagonista kombinált adása jobban csillapítja a
viszketést, mint az egyes szerek önmagukban.
2.1.2. Hízósejtmembrán-stabilizáló szerek

Az idesorolt szerek képesek gátolni a hízósejtek degranulációját, ami nemcsak hisztamin, hanem
prosztaglandinok, leukotriének és citokinek felszabadulásával/képződésével is jár (lásd korábban). Ide tartozik a
natrium-cromoglycat• (más néven cromolyn-natrium•) és a hasonló kémiai szerkezetű nedocromil-natrium. E
két szer egyéb mechanizmusok révén is képes gátolni az allergiás reakciókat: például eosinophil és neutrophil
sejtek kemotaxisának csökkentése, axonreflexek gátlása a légutakban stb.
Inhalációban adva asthma bronchiale fenntartó (a rohamot megelőző) kezelésére használatosak (lásd a
Légzőrendszer farmakológiája című fejezetet). Hidrofil karakterük miatt csak minimális mértékben szívódnak
fel a bronchialis nyálkahártyáról és a bélből, ezért szisztémás mellékhatásaik nincsenek. Helyi mellékhatásként
köhögést és átmeneti bronchospasmust okozhatnak.
Adhatók allergiás rhinoconjuctivitis kezelésére is orrspray vagy szemcsepp formájában, bár az ocularis
tünetekre kevésbé hatnak.
H1-antihisztamin hatása mellett hízósejtmembrán-stabilizáló hatással rendelkezik a ketotifen, az azelastin, az

olopatadin, az epinastinés a cetirizin is. Ezeket a szereket is allergiás rhinoconjuctivitisben használják, lokálisan
adva (a ketotifent asthmában per os adják). További degranulációt gátló szerek a lodoxamid• és a spaglumat-
natrium. Az adrenerg β2-receptor-agonisták a hízósejtekben fokozzák a cAMP képződését, és ennek révén
gátolják a degranulációt.
2.1.3. Szerotonin
A harmincas években Erspamer izolált a bélrendszerből egy indolvegyületet, melyről később kiderült, hogy
azonos a vér alvadása után a szérumból nyert érszűkítő hatású anyaggal. Ennek kémiai szerkezetét 1948-ban
derítették fel, és ekkor nevezték el előfordulására és hatására utalva szerotoninnak (45.2. ábra).
759
helyi hormonok
45.2. ábra. Szerotoninreceptoron ható agonisták és antagonisták szerkezeti képlete
Előfordulás, szintézis, metabolizmus és tárolás. A szervezetben a szerotonin jelentős mennyiségben fordul elő
a bélnyálkahártya enterochromaffin sejtjeiben, a vérlemezkékben, a központi és az enteralis idegrendszer
neuronjaiban. Bioszintézisének előanyaga a triptofán, amelyből a triptofán-hidroxiláz hatására 5-hidroxi-
triptofán keletkezik, majd dekarboxiláció révén 5-hidroxi-triptamin, azaz szerotonin. Ez utóbbi lépést az l-
aromás-aminosav-dekarboxiláz (más néven dopa-dekarboxiláz) katalizálja, amely a katekolaminok
szintézisében is részt vesz. A szerotonint az adrenerg metabolizmusnál tárgyalt monoamin-oxidáz (MAO) bontja
oxidatív dezaminálás révén 5-hidroxi-indol-acetaldehiddé, amelyből az aldehid-dehidrogenáz hatására alakul ki
az 5-hidroxi-indolcetsav végtermék, mely a vizelettel ürül ki. A vérlemezkék és neuronok nagy affinitású
felvevő (uptake) rendszerrel bírnak. Az enterochromaffin sejtekben egyéb mediátorokkal, szöveti hormonokkal
(szomatosztatin, P-anyag, vasoactiv intestinalis polipeptid) együtt tárolódik és szabadul fel a szerotonin.
Szerotoninreceptorok. 1957 óta ismert a szerotoninreceptorok két altípusa (D és M), melyeket Gaddum és
Picarelli írt le. Az utóbbi években egyre több szerotoninreceptor-típust és -altípust izoláltak, jellemeztek és
klónoztak. Jelenleg 7 fő típust ismerünk, melyek közül egy közvetlenül ioncsatornát vezérel (5-HT3-receptor), a
többi G-proteinhez kapcsolt, hét transzmembrán szakaszt tartalmazó szerpentinreceptor.
5-HT 1 -receptorok. Öt alcsoportjuk van: 5-HT1A-, 5-HT1B-, 5-HT1D-, 5-HT1E- és 5-HT1F-receptor. Ezek a
receptorok 362-422 aminosavat tartalmazó fehérjeláncok, aktivációjuk gátolja az adenil-ciklázt. Főleg központi
idegrendszeri neuronokon találhatók: 5-HT1A-receptor főleg a raphemagokban és a hippocampusban, 5-HT1B- a
substantia nigrában, 5-HT1D- a substantia nigrában és az agyi, illetve meningealis ereken, 5-HT1E-receptor a
760
helyi hormonok
cortexben és striatumban. Az 5-HT1A- és 5-HT1B-receptorok elsősorban autoreceptorok. K+-csatornák megnyitása

révén hiperpolarizációt okoznak (5-HT1A-receptor), gátolják a feszültségfüggő Ca++-csatornákat és így a
transzmitterek felszabadulását.
Az 5-HT1A-receptor szelektív agonistája az aminotetralin (8-OH-DPAT: 8-hidroxi-[2-N,N-dipropilamino]-

tetralin), parciális agonistái: buspiron, gepiron és ipsapiron.
Az 5-HT1D-receptor szelektív agonistái: sumatriptan, zolmitriptan, eletriptan, naratriptan, rizatriptan, almotriptan

és frovatriptan.Az ergotaminésdihydroergotaminkevésbé szelektív5-HT1D-receptor-agonisták.
Szelektív antagonisták egyelőre egyik alcsoportnál sincsenek.
5-HT 2 -receptorok. Három alcsoportjuk ismert: 5-HT2A, 5-HT2B és 5-HT2C. Ezek a receptorok 458-479
aminosavat tartalmazó, 60%-ban homológ struktúrájú fehérjeláncok. Foszfolipáz-C-hez kapcsolódó receptorok,
melyek izgatására IP3 és diacilglicerin képződik. Az 5-HT2A- és 5-HT2B-receptoroknak elsősorban a periférián, az
5-HT2C-receptoroknak pedig a központi idegrendszerben van funkcionális jelentősége.
Az 5-HT2A-receptorok izgatása az arteriolák, bronchusok és más simaizmok összehúzódását, thrombocyta-

aggregációt és a venulák permeabilitásának fokozódását váltja ki. A neurotranszmitterek (acetilkolin, dopamin,
serkentő aminosavak) és hormonok (adrenalin, vazopresszin) felszabadulását módosítja, és így a központi
idegrendszerben az alvásban, a nocicepcióban és a motoros szabályozásban játszik szerepet. Relatíve szelektív
antagonistái:
metergolin,ketanserin,ritanserin,mianserin,mirtazapin,methysergid,pizotifen,cyproheptadin,clozapin,olanzapin,s
ertindol és risperidon (e szerek kisebb-nagyobb mértékben az 5-HT2C- és más, nem szerotonerg receptorokat is
blokkolják).
Az 5-HT2B-receptorok mRNS-e a szívben, a tüdőben és a vesében, valamint a gyomor-bél rendszerben mutatható

ki. Funkcionális jelentőségük kevéssé ismert (patkány funduspreparátumon kontrakciót váltanak ki).
5-HT2C-receptorok a plexus chorioideusban, a limbicus rendszerben, az agytörzsi ganglionokban és a

hypothalamusban találhatók. Szerepük van a táplálékfelvétel, a félelem és a migrén kiváltásában, valamint a
cerebrospinalis folyadék termelődésében. Valóban szelektív agonista és antagonista még nincs.
5-HT 3 -receptor. Az egyetlen szerotoninreceptor, mely ligandfüggő kationcsatornát képez, és működéséhez

nem szükséges másodlagos hírvivő molekula. Öt alegységből áll, melyek mindegyike négy transzmembrán
szakaszból épül fel. Kizárólag idegelemeken található, izgatása depolarizációt és transzmitterfelszabadulást vált
ki a szenzoros, szimpatikus, paraszimpatikus és enteralis idegvégződéseken. A központi idegrendszerben
kevesebb receptor található, mint a periférián. A szenzoros izgatás fájdalmat, reflexes válaszokat (például
hányás, pulmonalis kemoreflex) vált ki.
Szelektív agonista a 2-metil-5-HT, valamint az m-kloro-fenilbiguanid, szelektív antagonista:

ondansetron,tropisetron,granisetron, palonosetron, dolasetron és alosetron.
5-HT 4 -receptor. Az enteralis idegrendszerben, simaizmon és mirigyeken, valamint a központi idegrendszerben

található. Izgatása aktiválja az adenil-ciklázt.
Agonistája a cisaprid és a metoclopramid; e szerek kismértékben blokkolják az 5-HT3-receptorokat, az utóbbi a

dopamin D2-receptorát is. Szelektív parciális agonista a tegaserod. Kísérleti célra már vannak szelektív
antagonisták.
5-HT 5 -receptorok. Két altípus (5-HT5A- és 5-HT5B-receptorok) génjét klónozták eddig. A hippocampusban, a
cortexben és a gerincvelőben találhatók. Az 5-HT5A-receptorok aktiválása gátolja az adenil-ciklázt. Az 5-HT5B-
receptorok másodlagos hírvivő rendszere ismeretlen.
5-HT 6 - és 5-HT 7 -receptorok. Szerkezeti sajátosságuk alapján külön receptortípusok. Aktivációjuk fokozza
az adenil-cikláz aktivitását. Elsősorban a központi idegrendszerben mutatták ki e receptorok mRNS-ét.
A szerotonin élettani hatásai. A szerotonin hatásai sokrétűek, szöveti hormon funkcióján kívül jelentősek
idegrendszeri hatásai, melyeket csupán érintőlegesen ismertetünk.
Érrendszer. Az érrendszerre többszörös hatást fejthet ki a szerotonin:
761
helyi hormonok
•Az 5-HT1B/1D-receptorok aktiválása révén a meningealis és a pulmonalis ereken vasoconstrictiót okoz.
•Az ér-simaizomzaton levő 5-HT2A-receptorok aktivációja révén a nagyobb artériákat, arteriolákat összehúzza.
•Az endothelsejteken levő 5-HT2A-receptorok aktivációja révén NO közvetítette értágulatot vált ki egyes
területeken (például vázizomzat, agyhártyák), ehhez hozzájárulhat a szimpatikus idegvégződésből történő
noradrenalinfelszabadulás gátlása a prejunctionalis 5-HT1-receptorok aktiválása révén.
•A venulákat összehúzza, és fokozza a kapillárispermeabilitást.
A vérlemezkék aggregációját fokozza az 5-HT2A-receptorok izgatásával. Az érfalhoz kitapadt thrombocytákból

felszabaduló 5-HT az endothellel nem fedett, sérült intimájú érszakaszokon vasoconstrictiót, máshol értágulatot
vált ki.
Gyomor–bél traktus . A bélrendszer nyálkahártyájának enterochromaffin sejtjeiből feszítésre vagy vagusizgalom

hatására felszabaduló 5-HT a simaizom-működést fokozza azáltal, hogy hat az afferens idegvégződésekre (5-
HT3- és 5-HT4-receptor), a myentericus neuronokra (5-HT3- és 5-HT1B-receptor), valamint közvetlenül a
simaizomra (5-HT2A- és 5-HT2B-receptor). Az enterochromaffin sejtek malignus carcinoid daganatában a
fokozott perisztaltika és egyéb gastrointestinalis és keringési tünetek kiváltásáért jelentős mértékben a
szerotonin a felelős.
Érzőideg-végződések. Közülük elsősorban a nociceptorokat, a kisvérköri kemoreceptorokat és a n. vagus

gastrointestinalis érzőideg-végződéseit izgatja 5-HT3-receptorokon keresztül. Így a kóros körülmények között
felszabaduló szerotonin fájdalomérzést, keringési reflexeket (pulmonalis kemoreflex) és hányingert, hányást vált
ki.
Központi idegrendszer. A központi idegrendszer szerotonerg neuronjai szerepet játszanak az alvás, a magatartás,
a percepció, a motoros működések, az étvágy, a szexuális aktivitás és a testhőmérséklet szabályozásában,
valamint a fájdalomérzésben. Neuronalis szinten a hiperpolarizációért az 5-HT1A- és 5-HT1B-, a lassú
depolarizációért az 5-HT2A- és 5-HT4-, a gyors depolarizációért az 5-HT3-receptorok felelősek. A receptorok
heterogenitása széles körű lehetőséget biztosít farmakológiai befolyásolásukra, változatos kórképek kezelésére.
2.1.4. A szerotoninreceptor-agonisták és -antagonisták terápiás felhasználása

Az ebbe a csoportba sorolható szerek (lásd 45.2. ábra) többsége más fejezetben kerül részletes ismertetésre,
emiatt itt csak vázlatos felsorolásuk található.
2.1.4.1. Szerotoninreceptor-agonisták
Az 5-HT-agonisták közül csak 5-HT1- és 5-HT4-receptor-izgatókat használnak terápiás célból:
•buspiron•,gepiron,ipsapiron Szorongáscsökkentőként használatosak, az 5-HT1A-receptorok parciális agonistái;

a benzodiazepinekkel ellentétben nem okoznak szedációt (lásd a Nyugtatók, altatók és szorongáscsökkentő
szerek című fejezetet).
•sumatriptan•, zolmitriptan•, eletriptan•, naratriptan, rizatriptan, almotriptan, frovatriptan. Az 5-HT1D-receptor

agonistái, a migrénes roham kezelésében kiemelkedő szerepük van (lásd még a Vascularis fejfájások című
fejezetet); ergotamin• és dihydroergotamin.A migrénes roham ellen régóta használatos szerek az 5-HT1D-
receptor parciális agonistái, de más receptoron is hatnak (az adrenerg a-receptorokon az ergotamin parciális
agonista, a dihydroergotamin antagonista).
A migrén patomechanizmusában újabb vizsgálatok alapján jelentős szerepet játszanak a meningealis erek körüli
trigeminusvégződésekből felszabaduló neuropeptidek, például a P-anyag és a kalcitoningén-rokon peptid
(CGRP). Az idegvégződések aktiválódása e neuropeptidek közvetítő hatása révén értágulatot és
plazmakiáramlást (neurogen gyulladást) okoz.
A peptiderg szenzoros idegvégződéseken gátló 5-HT1D-receptorok vannak, melyek agonistái hatásosan gátolják
a szenzoros neuropeptidek felszabadulását, a vascularis válaszokat és a fájdalmat. Migrénellenes hatásukban a
meningealis erekre kifejtett vasocontrictor hatásuk is szerepet játszhat.
• Szülés utáni atoniás vérzések csillapítására alkalmas az ergotamin• méhösszehúzó hatása miatt (mind a
szerotonin- mind az adrenerg α-receptorok stimulációja hozzájárulhat a hatékonyságához).
762
helyi hormonok
•A d-lizergsav-dietilamid (LSD) többféle 5-HT-receptort izgat. Elsősorban hallucinogén hatása jelentős, mely 5-
HT2A- és 5-HT2C-receptor-agonista tulajdonságával függ össze (lásd a Kábítószer-abúzus című fejezetet).
•cisaprid, metoclopramid• Az 5-HT4-receptor agonistái, fokozzák a gyomor motilitását és a gastrooesophagealis

sphincter tónusát. Az ún. prokinetikus gyógyszerek közé tartoznak, amelyeket a gyomor csökkent motilitása és
lassult ürülése, valamint refluxbetegség esetén alkalmaznak (lásd Az emésztőrendszer gyógyszertana című
fejezetet).
•tegaserod Az irritabilis bél szindróma székrekedéssel járó formájában használatos, az 5-HT4-receptor parciális
agonistája.
2.1.4.2. Szerotoninreceptor-antagonisták
Az 5-HT-antagonisták közül jelenleg csak 5-HT2- és 5-HT3-receptor-bénítókat alkalmaznak terápiás célból.
•ketanserin Antihipertenzívésperifériás értágító szerként használatos. Az 5-HT2A/2C-receptor antagonistája,

gátolja a szerotonin által kiváltott vasoconstrictiót és vérlemezke-aggregációt. Vérnyomáscsökkentő hatásában
szerepet játszik az α-adrenerg receptorok blokkolása is. Érdekes módon a teljes hatás csak néhány hetes
adagolás után alakul ki, amit az 5-HT2A/2C-receptorokra gyakorolt paradox down-regulációval magyaráznak. A
hisztamin H1-receptorokat is bénítja. Hasonló szer a ritanserin, amely szelektívebb az 5-HT2A/2C-receptorokra.
•methysergid 5-HT2A/2C-receptor-antagonista hatású ergotalkaloid. Egyrészta migrén profilaxisában

használatos, másrészt gátolja carcinoid tumorban a szerotonin által kiváltott hasmenést, bronchospasmust és
egyéb tüneteket. Hatásos a gyomor eltávolítását követően kialakuló dumping-szindrómában is. Migrénes
rohamban az NO mediálta értágulat, a szenzoros neuropeptid CGRP felszabadulása és a plazmakiáramlás a
meningealis erek endotheljének 5-HT2A- és részben 5-HT2B-receptorainak izgatása révén jön létre.
•pizotifen,ritanserinés metergolin Ugyancsak 5-HT2A/2C-receptor-antagonisták, a migrén profilaxisában is

beváltak.
•cyproheptadin• 5-HT2A- és első generációs hisztamin H1-receptor-antagonista. A migrén profilaxisán kívül a

carcinoid tumor és a dumping-szindróma tüneteinek mérséklésére, étvágyjavító hatása révén anorexia nervosa,
cachexiás, rekonvaleszcens állapotok kezelésére, valamint antihisztamin-hatása révén szénanátha, urticaria
terápiájára alkalmazható.
•mianserin• és mirtazapin• Az 5-HT2A/2C-receptorokon kívül az adrenerg α2-receptorokat is blokkolják,és

antidepresszánsként használatosak (lásd az Antidepresszív és antimániás vegyületek című fejezetet).
•sertindol•, risperidon•,olanzapin•Az 5HT 2A/2C és a dopamin D2-receptorokat blokkolják, mint új típusú

antipszichotikumok a schizophrenia kezelésében használatosak; valamint a clozapin• is, amely az 5-HT2A/2C-
receptorok mellett a dopamin D1- és D4-, kisebb mértékben a D2-receptorokat is gátolja. Ezek a szerek a
klasszikus antipszichotikumokhoz képest kevesebb extrapyramidalis mellékhatást okoznak (lásd az
Antipszichotikus hatású vegyületek című fejezetet).
•ondansetron•,tropisetron•, granisetron•, palonosetron• és dolasetron Az 5-HT3-receptor-antagonistái, hatásos

hányáscsillapítók, melyeket különösen a citosztatikumok és a radioterápia által kiváltott erős hányás
csökkentésére használnak (lásd Az emésztőrendszer gyógyszertana című fejezetet). A szerotonin a gyomor és
bél érzőideg-végződésein, a kemoreceptor triggerzónán és a nucleus tractus solitariin keresztül izgatja a
hányingerért felelős afferentációt. Ezeken a hatáshelyeken gátolnak az 5-HT3-receptor-bénítók.
•alosetron Ugyancsak 5-HT3-receptor-antagonista, az irritabilis bél szindrómakapcsán fellépő hasmenés

kezelésében találták hatásosnak.
A szerotoninreceptor-agonisták és -antagonisták indikációi
• Szerotoninreceptor-agonisták:
–Az 5-HT1A-receptorok parciális agonistái (például buspiron, gepiron, ipsapiron) szorongáscsökkentőként

használatosak.
–A szelektív 5-HT1D-receptor-agonista sumatriptan, zolmitriptan és eletriptan migrénes roham kezelésére

alkalmas, hasonlóan a kevébé szelektív hatású ergotaminhoz és dihydroergotaminhoz.
763
helyi hormonok
–Az 5-HT4-receptor-agonista cisaprid és metoclopramid prokinetikus hatású szerek.
• Az 5-HT 2A/2C -receptor-antagonisták közül:
–A ketanserin és a ritanserin vérnyomáscsökkentőként és perifériás értágítóként használatos.
–A methysergid, a pizotifen és a cyproheptadin migrén profilaxisára, carcinoid tumor és dumping-szindróma

kezelésére alkalmas.
–A mianserin és a mirtazapin antidepresszáns hatású (α2-adrenoceptor-blokkolók is).
–A különféle dopaminreceptorokat (főleg a D2-típust) is blokkoló clozapin, olanzapin, risperidon, sertindol új

típusú antipszichotikumok a schizophrenia kezelésére.
• Az 5-HT 3 -receptor-antagonisták:
–ondansetron, tropisetron, granisetron, palonosetron és dolasetron antiemetikumként főleg a citosztatikumok

okozta hányás kezelésére használatosak.
• A szerotonerg neuronokra ható szerek:
–A szerotonint felszabadító és étvágycsökkentő hatású fenfluramin és dexfenfluramin.
–A szerotonin aktív visszavételét gátló triciklikus antidepresszánsok és szelektív szerotonin-reuptake-gátlók

(SSRI).
–a szerotonin intraneuronalis metabolizmusát csökkentő monoamin-oxidáz- (MAO)-gátlók.
2.1.5. A szerotonerg neuronokra ható szerek

Az amphetaminszerű vegyületek közülazétvágycsökkentőként alkalmazott fenfluramin és dexfenfluraminképes
felszabadítania szerotonint az agyi szerotonerg neuronokból. A triciklusos antidepresszánsok alapvető
hatásmechanizmusa, hogy gátolják a noradrenalin és a szerotonin neuronalis uptake-mechanizmusát. A szintén
depresszióban alkalmazott szelektív szerotonin-reuptake-gátlók (SSRI) csak a szerotonin visszavételét
blokkolják, a monoamin-oxidáz (MAO) gátlói pedig a szerotonin intraneuronalis lebomlását gátolva megnövelik
az 5-HT-raktárakat a neuronokban.
2.2. Lipid eredetű lokális hormonok

A sejtmembrán foszfolipidjeiből foszfolipáz enzimek hatására keletkező vegyületekből szintetizálódó lokális
hormonok az eikozanoidok és a vérlemezke-aktiváló faktor („platelet-activating factor‖, PAF). A lipid eredetű
autakoidok nem tárolódnak a szövetekben, hanem élettani vagy kóros körülmények között kémiai vagy fizikai
ingerek hatására de novo szintetizálódnak. Az első lipidoldékony, biológiailag aktív vegyületeket az
ondófolyadékban találták meg amerikai, svéd és angol kutatók a harmincas években. Innen származik a
prosztaglandin elnevezés.
2.2.1. Eikozanoidok
Az eikozanoidok olyan lipidek, melyek legfőbb prekurzora a 20 szénatomos (görög, eikoza = húsz), négy kettős
kötést tartalmazó esszenciális zsírsav, az arachidonsav (5,8,11,14-eikoza-tetraénsav, 45.3. ábra). Az
arachidonsav a sejtmembránok foszfolipidjeiben a glicerin középső szénatomjához észterkötésben kapcsolódva
található. Elsősorban a foszfolipáz-A2 és részben a foszfolipáz-C és -D hatására szabadul fel (lásd 45.3.ábra)
fibroblastokból és endothelsejtekből a kininek, hízósejtekből az antigén–antitest reakció, vérlemezkékből pedig
a trombin által kiváltott aktiváció eredményeként. Az arachidonsavból többek között a következő enzimek
hatására keletkezhetnek eikozanoidok:
764
helyi hormonok
45.3. ábra. Az arachidonsav felszabadulásában szerepet játszó enzimek hatása
EnzimEikozanoid
ciklooxigenázokprosztanoidok
5-lipoxigenázleukotriének
12-lipoxigenáz12-hidroxi-eikoza-tetraénsav
(12-HETE), illetve hepoxilinek
15-, majd lipoxinok 5-lipoxigenáz
Ezeken túl egyéb eikozanoidok is ismertek (lásd később).
765
helyi hormonok
2.2.1.1. Ciklooxigenáz-termékek: prosztanoidok (prosztaglandinok, prosztaciklin és

tromboxánok)
A prosztanoidok bioszintézise. A ciklooxigenáz (COX) vagy más néven prosztaglandin-endoperoxid-(PGH2)-

szintáz hatására az arachidonsavból oxidáció és gyűrűzárás révén prosztaglandin-G2 (PGG2) keletkezik, amely
azután peroxidációval prosztaglandin-H2-vé (PGH2) alakul. Ezen instabil köztitermékből prosztaglandinok
(PGD2, PGE2, PGF2α), prosztaciklin (PGI2) és tromboxánok (például TXA2) képződnek (45.4., 45.5. ábra).
766
helyi hormonok
767
helyi hormonok
(Rövidítések – PLA1: foszfolipáz-A1; PLA2: foszfolipáz-A2; PLC: foszfolipáz-C; PLD: foszfolipáz-D; DAG-
lipáz: diacilglicerin-lipáz)
45.4. ábra. Néhány prosztanoid szerkezeti képlete
Az elnevezésekben a betűjelzés a gyűrű szubsztitúciójában lévő eltéréseket, a szám az oldalláncok kettős

kötéseinek számát, az α jelzés az OH-csoportok cisz-pozícióját jelzi. A COX két izoenzime közül a COX-1
folyamatosan expresszálódó, mindig jelen lévő (konstitutív) enzim. A COX-2 indukálható enzim, képződése
gyulladásos mediátorok hatására indul meg. Mindkét enzim az endoplazmatikus retikulumban található, ismert
szerkezetű glikoprotein, melynek cDNS-ét sikerült klónozni, és a szubsztráttal való molekuláris interakció is
jórészt tisztázódott. Az arachidonsav ciklooxigenációját és peroxidációját az enzimben található apoláros
csatorna mélyén lévő hem-Fe alegység végzi. Az arachidonsav COOH-csoportja az apoláros csatorna „bemeneti
nyílásához‖ közeli arginin (Arg 120) guanidinocsoportjához kötődve szénláncának középső részével
kapcsolódik a hemcsoport melletti tirozinhoz (Tyr 385). Az arachidonsav beilleszkedését irreverzibilisen gátolja
az acetilszalicilsav azáltal, hogy acetilálja az 530-as helyen található szerint.
Prosztanoidreceptorok. Természetes agonisták (PGD2, PGE2, PGF2α, PGI2, TXA2) iránti elsődleges affinitásuk
alapján kapták elnevezésüket (DP-, EP-, FP-, IP-, TP-receptor).
A receptorok cDNS-ét sikerült klónozni. Mindegyik hét transzmembrán szakasszal rendelkező, G-proteinhez
kapcsolt szerpentinreceptor, 359-488 aminosavból álló fehérjelánccal. Az EP-receptornak 4 altípusa (EP1-, EP2-
, EP3-, EP4-receptor) ismert. Adenil-cikláz-aktiválással (EP2-, EP4-, DP-, IP-receptor), adenil-cikláz-gátlással
(EP3-receptor) és foszfolipáz-C-aktiválással (EP1-, FP-, TP-receptor) megy végbe a jelátvitel. A kísérleti célra
használt néhány specifikus agonista és antagonista abszolút szelektivitása még bizonyításra vár.
A prosztanoidok fiziológiai és patofiziológiai hatásai
Keringési rendszer. Erős értágító és vérnyomáscsökkentő hatású a PGE 1, a PGE2, de különösen a PGI2.
Érszűkítő hatású a TXA2, valamint a PGG2 és a PGH2. A szöveti mikrocirkuláció fokozásában feltehetően
szerepet játszik a PGI2, míg a sérült érszakaszokon a thrombocytákból felszabaduló TXA2 vasoconstrictiót
eredményez.
Gyulladás és fájdalom. A gyulladásos folyamat során felszabaduló PGE 2 és PGI2 tágítja a prekapilláris
arteriolákat, és elősegíti más gyulladásos mediátorok (hisztamin, bradykinin) vascularis hatásait. Ez a fokozó
hatás érvényesül a posztkapilláris venulákon is, ahol elsősorban ez úton növelik a prosztaglandinok a
plazmakiáramlást. Ennek megfelelően a COX-gátlók csökkentik a gyulladásos reakció humorális fázisát. A
gyulladás során keletkező prosztaglandinok a perifériás nociceptív idegvégződéseket nem izgatják, de
szenzibilizálják más fájdalomkeltő anyagokkal (például bradykinin), mechanikai és hőingerekkel szemben, így
768
helyi hormonok
hozzájárulnak a gyulladásos hyperalgesia és fájdalom kialakulásához. A perifériás nociceptor-izgalom hatására

PGE2 és PGI2 keletkezik a gerincvelő hátsó szarvában, ahol ezek a prosztanoidok facilitáló hatást fejtenek ki a
nociceptív neurotranszmisszióra. A fentiek alapján érthető, hogy a COX-gátlók analgetikus hatásúak. Krónikus
gyulladásban a macrophagokból felszabaduló PGE2 hatása a meghatározó, amely azonban nem csupán
gyulladást elősegítő, hanem gyulladást csökkentő hatásokat is kivált. Így például a PGE 2 gátolja a neutrophil
granulocytákból a lizoszomális enzimek és toxikus oxigénmetabolitok, a macrophagokból pedig a citokinek
felszabadulását.
Láz. A láz kialakulásában a PGE2 lényeges mediátor. Az interleukin-1 fokozza a PGE2-felszabadulást. Lázban
megnő a PGE2-koncentráció a liquorban és az elülső hypothalamusban. Kísérleti körülmények között PGE 2-t
adva az agykamrába vagy az elülső hypothalamusba tipikus koordinált lázreakciót lehet kiváltani. Ez érthetővé
teszi a COX-gátló szerek lázcsillapító hatását.
Vérlemezkék. A vérlemezkék aggregációját a thrombocytákból felszabaduló TXA2 elősegíti, míg az erek

endotheljéből származó PGI2 gátolja. Így az ép intimájú ereknél a vérlemezkék kitapadása gátolt, ugyanakkor a
thrombocyták aggregálódnak a sérült ereknél (vérzéscsillapodás) vagy kóros körülmények között az
endothelhiányos érszakaszokon.
Gyomor-bél rendszer. A PGE2 és PGI2 gastroprotectiv hatású, gátolja az ulcus pepticum kifejlődését. A
hatásmechanizmus összetett. Az eredetileg feltételezett citoprotekción kívül kimutatható a gyomornyálkahártya
véráramlásának a fokozódása, a gyomorsav- és a pepszinszekréció csökkentése, továbbá a nyák- és
bikarbonáttermelés fokozása. A COX-bénítók alkalmazásánál nyálkahártya-léziók jönnek létre, amelyben
elsődleges szerepe a COX-1 enzim bénításának van.
A sérült nyálkahártyán keresztül a H+-ok visszadiffundálnak, és fokozzák a prosztaglandin-termelődést, másrészt

a szenzoros receptorok izgatása révén neuropeptidek (P-anyag, kalcitoningén-rokon peptid – CGRP)
felszabadulását eredményezik, amelyek szintén mikrocirkulációt fokozó és gastroprotectiv hatásúak.
A gyomor–bél rendszer hosszanti simaizmát a PGE2, PGF2α és TXA2 egyaránt összehúzza. A körkörös izomzatot
a PGE2 elernyeszti. A bél lumenébe irányuló folyadék- és elektrolitszekréciót számos prosztanoid fokozza.
Emberben a prosztanoidok a PGI2 kivételével hasmenést okoznak.
Vese. A vesében a prosztaglandinok a véráramlás szabályozásában, a tubularis működésben és a

reninszekrécióban egyaránt szerepet játszanak. PGE2 és PGI2 szintetizálódik a vesében, amelyeknek képződése
nagyságrenddel növekedhet csökkent vesekeringésnél vagy antidiuretikus hormon hatására. A PGE2 és a PGI2
tágítja a veseereket, fokozza a véráramlást, elsősorban renalis érszűkületet kiváltó körülmények között (például
fokozott szimpatikus tónus, illetve angiotenzin-II-termelődés esetén). Direkt tubularis támadásponttal diuresist,
natriuresist és kaliuresist váltanak ki, de a glomerularis filtrációra nem hatnak. A juxtaglomerularis sejtekre
hatva fokozzák a reninszekréciót. A TXA2 csökkenti a vese véráramlását és a glomerularis filtrációt.
Légzőrendszer. A bronchusok simaizmát a PGD2, PGF2α és TXA2 összehúzza, a PGE2 és PGI2 viszont
elernyeszti. Asthmás betegek bronchialis hiperreaktivitását a PGD2 fokozza, és a PGF2α iránti érzékenység is
megnő. A leukotriének azonban hatásosabban váltanak ki bronchusgörcsöt, így COX-bénítók esetében a
leukotriének irányába eltolt arachidonsav-metabolizmus miatt fokozódhat a bronchoconstrictor hatások iránti
érzékenység („aszpirin-asthma”). (lásd A nem szteroid gyulladásgátlók, nem opioid fájdalomcsillapítók,
antireumatikumok és köszvényellenes szerek című fejezetet).
Nemi szervek. A nem terhes méh corpusának simaizomzatát emberben a PGF2α összehúzza, a PGE2 viszont
elernyeszti, a terhesség második trimeszterétől viszont mindkét prosztaglandin kontraháló hatású. A méh
cervicalis részére e prosztanoidok relaxáló és felpuhító hatást fejtenek ki. A fájdalmas havi vérzés
(dysmenorrhoea) tüneteinek kialakulásában valószínűleg szerepet játszik a PGF2α, mivel COX-bénítókkal
mérsékelni lehet a panaszokat. A COX bénítása elhúzódóvá teszi a szülést, ami arra utal, hogy szülésnél az
oxytocin mellett a prosztanoidok is fokozzák az uterus kontrakcióit (lásd A nem szteroid gyulladásgátlók, nem
opioid fájdalomcsillapítók, antireumatikumok és köszvényellenes szerek című fejezetet). A PGI 2 növeli a
trophoblast vérellátását. A PGF2α luteolitikus hatású, ezért állatgyógyászatban abortívumként használják.
Emberben viszont ebből a szempontól nem elég hatékony.
Szem. A PGE2 és a PGF2α csökkenti a szem belnyomását a csarnokvíz uveoscleralis úton történő elfolyásának
serkentésével.
769
helyi hormonok
Csontrendszer. A prosztanoidok, főként a PGE2 serkenti a csontátépülést a csontreszorpció és -képződés egymás

utáni fokozásával. Állatkísérletes adatok szerint a COX-gátlók lassítják a csonttörések gyógyulását.
Malignus daganatok. A PGE2-ről és a TXA2-ről kimutatták, hogy facilitáló hatásúak a tumorképződésre:

serkentik a daganatsejtek kialakulását, proliferációját, a tumorok vascularisatioját és az áttétek képződését.
Mindez felveti a COX-gátlók daganatellenes hatását, amelyre vonatkozóan klinikai adatok is léteznek (a
részleteket illetően lásd A nem szteroid gyulladásgátlók, nem opioid fájdalomcsillapítók, antireumatikumok és
köszvényellenes szerek című fejezetet).
Klinikai alkalmazás. Természetes prosztanoidok, például PGF2α (dinoprost), PGE2 (dinoproston•), PGE1
(alprostadil•), PGI2 (epoprostenol), valamint a stabilabb, tartósabb hatású szintetikus analógok, mint például a
15-metil-PGF2α (carboprost), további PGF2α-analóg latanoprost•, bimatoprost•, travoprost• és unoproston•, a
PGE1 16-metilészter-származéka (misoprostol), valamint a többszörösen szubsztituált PGE 1-analóg gemeprost,a
PGE2-analóg sulproston• és a PGI2-származék iloprost• és treprostinil használatosak.
Művi vetélés, szülésmegindítás, atoniás vérzés csillapítása. Ezek a terápiás felhasználások a szerek
méhösszehúzó, illetve a nyakcsatornára kifejtett tágító, felpuhító hatáson alapulnak. A terhesség második
trimeszterében, amikor az uterus oxytocinérzékenysége még kicsi, prosztaglandinokkal lehet művi vetélést
indukálni. Erre a célra a sulprostont iv. infúzióban, a dinoprostot iv. infúzióban, extraamnialisan vagy
intraamnialisan, a dinoprostont intravaginalisan adják. Az első trimeszterben a prosztaglandinok sem képesek
komplett vetélést létrehozni. Azonban a progeszteronreceptor-antagonista mifepristonnal való előkezelés után
48 órával intravaginalisan adott gemeprost vagy oralisan adott misoprostol már alkalmas a korai terhesség
megszakítására. Vákuumaspirációt megelőzően a nyakcsatorna tágítására is adható például a gemeprost
intravaginalisan. A terminushoz közeli időpontban szülés megindítására a dinoprost iv. infúzióban, a
dinoproston intravaginalisan alkalmazható. A carboprost im. injekció formájában csökkenti a szülés utáni
atoniás vérzést; hasonló célból adható a sulproston is iv. infúzióban (lásd még A simaizmok működésére ható
szerek című fejezetet).
Ulcusellenes szerként elsősorban a PGE1 gyomorsavrezisztens származékát, a misoprostolt használják, oralisan.

Elsősorban a COX-gátlók okozta gyomornyálkahártya-károsodás megelőzésére használják. Alkalmazását magas
ára, hasmenést valamint méhkontrakciót kiváltó hatása korlátozza. Terhességben adása kontraindikált (lásd még
az Emésztőrendszer gyógyszertana című fejezetet).
A keringési rendszer betegségei. PGE1(alprostadil) vagy PGI2 (epoprostenol) iv. infúziójával szülés után
megakadályozható a ductus arteriosus (Botallo-vezeték) záródása, ami bizonyos szívfejlődési rendellenességek
műtéti megoldásáig kedvezőbb hemodinamikai helyzetet tart fenn. E szerek infúziója súlyos, gangraenát okozó
perifériás érbetegségek, haemodialysis vagy coronariaplasztika esetén csökkenti a vérlemezkék aggregációját és
ezáltal a thrombosisveszélyt, javítja a mikrocirkulációt. A PGI 2 csökkenti a pulmonalis erek tónusát, így az
epoprostenol és származékai (iloprost, treprostinil) iv. vagy inhalációban adva alkalmasak pulmonalis
hypertensio kezelésére is. A PGE1(alprostadil) értágító hatása révén a corpus cavernosumba adva erekciót idéz
elő, ami az impotencia diagnosztikájában (erek válaszkészségének vizsgálata) és terápiájában is felhasználható.
Ritkábban okoz priapismust, mint a többi vazodilatátor anyag.
Egyéb terápiás alkalmazás. A PGF2α lokálisan adva tartósan csökkenti az intraocularis nyomást, ezért stabil
analógjai, mint a latanoprost, bimatoprost, travoprost és unoproston glaucoma kezelésére használatosak
szemcsepp formájában adva.
Mellékhatások. A méhösszehúzó prosztaglandinok a túl erős kontrakciók miatt a méhre lokalizálódó fájdalmat
okozhatnak. Gyakori mellékhatása a prosztaglandinoknak a hányinger, hányás. A PGI 2 kivételével a
prosztanoidok hasmenést, illetve kólikás fájdalmat okozhatnak. További lehetséges mellékhatások:
bronchospasmus (PGF2α), vérnyomáscsökkenés (PGI2, PGE2), láz (PGE2). A nem méhre lokalizálódó
mellékhatások valószínűsége nagyobb szisztémás adásmód esetén.
A prosztanoidok klinikai alkalmazási területei
•A második trimeszterben abortívumként, illetve terminusban a szülés megindítására használatos az iv., extra-
vagy intraamnialisan, illetve intravaginalisan adott dinoprost (PGE 2α), dinoproston (PGE2) és sulproston (PGE2-
analóg).
•Az első trimeszterben abortus előidézésére alkalmas a PGE 1-analóg gemeprost vagy misoprostol a
progeszteronreceptor-antagonista mifepriston előkezelést követően.
770
helyi hormonok
•Szülés utáni atoniás vérzés kezelésére alkalmas a carboprost (15-metil-PGE2α) és a sulproston.
•Ulcus pepticum ellen használható szer a PGE1-analóg misoprostol, amely főleg a nem szteroid gyulladásgátlók
gyomorkárosító hatásának megelőzésére alkalmas.
•A ductus arteriosus nyitva tartására alprostadil (PGE1) vagy epoprostenol (PGI2) adható iv. infúzióban.
•Vérlemezke-aggregáció gátlására és pulmonalis hypertensio kezelésére is használatos az iv. adott alprostadil és

epoprostenol.
•Az alprostadil (PGE1) a corpus cavernosumba injektálva az impotencia diagnosztikájában és kezelésében

használatos.
•A PGE2α-analógok (latanoprost, bimatoprost, travoprost és unoproston) csökkentik a szem belnyomását, és

ezért glaucoma helyi kezelésére használatosak.
2.2.1.2. Lipoxigenáz-termékek: leukotriének, hepoxilinek és lipoxinok
A lipoxigenázoka citoszolban található enzimek, amelyek a többszörösen telítetlen zsírsavak hidroperoxid-

származékokká történő átalakulását katalizálják. A biológiai szempontból legfontosabb arachidonsavból
keletkező termékeket hidroperoxi-eikoza-tetraénsavaknak (HPETE) nevezzük. Többféle lipoxigenáz
különböztethető meg (legfontosabbak az 5-ös, 12-es és 15-ös) aszerint, hogy melyik szénatomnál hatnak az
arachidonsavra, és ennek megfelelően többféle HPETE keletkezhet (lásd 45.5. ábra). Ezek a vegyületek
instabilak, és többek között a megfelelő hidroxi-eikoza-tetraénsavakká (HETE) alakulhatnak át spontán vagy
peroxidázok hatására. A legrészletesebben vizsgált lipoxigenáz-termékek a leukotriének. Nevük egyrészt fő
képződési helyükre, a fehérvérsejtekre, másrészt a bennük lévő három konjugált kettős kötésre utal. Ezenkívül
még egy további kettős kötés található a molekulákban.
A leukotriének bioszintézise. A leukotriéntermelődést kiváltó ingerek hatására megnő az intracelluláris Ca ++-

koncentráció, aminek következtében az 5-lipoxigenáz egy ún. 5-lipoxigenáz-aktiváló fehérjéhez (FLAP)
kapcsolódik. Ennek hatására az enzim a sejtmembránhoz kötődik, és az arachidonsavból 5-HPETE-t képez, ami
azután a leukotrién A4-szintáz révén LTA4-gyé alakul. Ezen instabil köztitermék sorsa kétféle lehet. Vagy LTB4-
gyé alakul, vagy glutationnal konjugálódva LTC4képződik belőle. Ez utóbbiból a glutaminsav lehasításával
LTD4, majd a cisztein eltávolítása után LTE4 keletkezik. A LTC4-et, LTD4-et és LTE4-et összefoglalóan
ciszteinil- vagy peptido-leukotriéneknek nevezik (lásd 45.5. ábra). E három anyag együttese azonos a korábban
SRS-A-nak („slow-reacting substance of anaphylaxis‖) nevezett anaphylaxiás mediátorral. A leukotriének
metabolizmusa során az LTC4 és az LTD4 LTE4-gyé alakul. Ez utóbbi az LTB4-hez hasonlóan a májban
zsírsavoxidáló enzimek révén bomlik le.
A leukotriének hatásai. Az LTB4 a BLT1- és BLT2-receptoron keresztül fejti ki hatásait, amelyek aktivációja G-
protein révén a foszfolipáz-C serkentését eredményezi. Az LTB4 kemotaktikus hatású a neutrophil és eosinophil
granulocytákra, valamint a monocytákra. Serkenti a neutrophil granulocyták aggregációját és degranulációját,
emellett fokozza endothelialis adhéziójukat és transendothelialis migrációjukat is. A prosztaglandinokhoz
hasonlóan szenzibilizálja a nociceptorokat.
A ciszteinil-leukotriének is kétféle receptorhoz képesek kötődni: a CysLT1-receptor és a CysLT2-receptor

aktivációja G-protein révén a foszfolipáz-C serkentését eredményezi. A peptido-leukotriének hatékony
bronchoconstrictorok, emellett fokozzák a légutakban a nyákszekréciót, és nyálkahártya-oedemát okoznak. A
coronariák összehúzásával csökkentik a szív vérellátását, ami negatív inotrop hatáshoz vezet. A posztkapilláris
venulák permeabilitásának fokozásával plazma-extravasatiót váltanak ki. Ezenkívül hatással vannak számos
citokin szintézisére is. Mindezek alapján mind az LTB4, mind a ciszteinil-leukotriének gyulladásos és
immunfolyamatok valószínű mediátorainak tekinthetők.
2.2.1.2.1. Egyéb lipoxigenáz-termékek
A leukotriéneken kívül egyéb eikozanoidok is szintetizálódnak lipoxigenázok hatására az arachidonsavból. A

12-lipoxigenáz révén 12-HPETE keletkezik, amely egyrészt átalakulhat a kemotaktikus hatású 12-HETE-vé
(lásd 45.5.ábra), másrészt molekuláris átrendeződéssel hepoxilinek (epoxi-hidroxi-eikoza-triénsavak)
képződhetnek belőle. A 15-lipoxigenáz által képzett 15-HPETE, valamint a belőle keletkező 15-HETE egyaránt
lehet az 5-lipoxigenáz szubsztrátja, és így a kétféle (15-ös és 5-ös) lipoxigenáz egymás utáni hatására képződnek
a lipoxinok (LX), amelyek az arachidonsav trihidroxi-származékainak tekinthetők (lásd 45.5. ábra). A LXA4 és a
771
helyi hormonok
LXB4 képes gátolni az NK- (natural killer) sejtek aktivitását. A LXA4 a LTB4-hez hasonlóan kemotaktikus hatást
fejt ki a neutrophil granulocytákra, vascularis hatásai pedig hasonlóak a ciszteinil-leukotriénekéhez.
2.2.1.3. Egyéb eikozanoidok
A harmadik enzimcsalád, amelyik az arachidonsavból biológiailag aktív termékeket képez, a citokróm-P450. Az

ennek hatására képződő eikozanoidokról még viszonylag keveset lehet tudni.
Az eikozanoidok további csoportját képezik az izoprosztánok, amelyek az arachidonsav nem enzimatikus,

szabad gyökök által katalizált peroxidációs reakcióinak termékei. Ezek az anyagok kémiailag prosztaglandin-
sztereoizomerek, eddig leírt érszűkítő hatásukon kívül egyéb hatásaik és biológiai jelentőségük felderítése
folyamatban van.
Kimutatták, hogy az agyban az arachidonsav etanolaminnal való összekapcsolódása anandamid képződéséhez

vezet, amely a CB1 kannabinoidreceptor endogén liganduma, és ezért a tetrahidrokannabinoléhoz hasonló
hatásokat vált ki (lásd Kábítószer-abúzus című fejezetet).
2.2.2. Vérlemezke-aktiváló faktor (PAF)

1971-ben Henson felismerte, hogy a leukocytákból olyan anyag szabadul fel, amely a thrombocyták
aggregációját fokozza. A későbbiekben „platelet-activating factor‖ (PAF) névre keresztelt anyag szintézise (lásd
45.5. ábra, 45.6. ábra) szorosan kapcsolódik az eikozanoidokéhoz.
772
helyi hormonok
773
helyi hormonok
A rövidítések magyarázatát lásd a szövegben
A membránfoszfolipidekből a 2. szénatomról a foszfolipáz-A2 hatására lehasad a zsírsav (elsősorban

arachidonsav, amelyből eikozanoidok szintetizálódhatnak), és az így visszamaradó anyag a PAF prekurzora (ún.
lizo-PAF). A kettes szénatomon acetil-koenzim-A segítségével történő acetilálódás révén jön létre a PAF, amely
nem egységes anyag, mivel az 1-es szénatomhoz éterkötéssel kapcsolódó alkillánc hossza eltérő lehet. A PAF
metabolizmusapontosan fordítottja a szintézisnek: a 2-es szénatomon az acetilcsoport visszacserélődik más,
hosszabb acilcsoportra.
A PAF különféle ingerek (például antigén-antitest reakció, trombin, egyéb autakoidok) által kiváltott de novo
szintézisére számos sejttípus képes: thrombocyták, neutrophil és eosinophil granulocyták, hízósejtek,
endothelsejtek stb.
A PAF hatásmechanizmusa. A PAF hatásait sejtfelszíni, G-proteinhez kapcsolt PAF-receptor közvetíti,

amelynek izgatása a foszfolipáz-C és a foszfolipáz-A2 aktivációját eredményezi. A célsejtben keletkező IP 3 és
diacilglicerin a PAF-hatások intracelluláris közvetítője, míg az arachidonsavból képződő eikozanoidok
(esetleges intracelluláris jelátviteli szerepükön kívül) a sejtből kilépve részt vesznek egyes PAF-hatások
kiváltásában.
A PAF hatásai
Gyulladás. A PAF hatásai alapján joggal tekinthető gyulladásos mediátornak. Hatékony értágító, emellett
fokozza a posztkapilláris venulák permeabilitását, és hyperalgesiát okoz. Számos sejttípusra fejt ki kemotaktikus
hatást. Serkenti a neutrophil sejtek és a monocyták aggregációját, valamint az eosinophilek degranulációját.
Simaizmok. A bronchialis, gastrointestinalis és a méh-simaizomzatot összehúzza. A bronchoconstrictión kívül a

légutakban fokozza a szekréciót, és bronchialis hiperreaktivitást is képes kiváltani.
Thrombocyta-aggregáció. Serkenti a vérlemezkék aggregációját, és fiziológiás szerepe van a thrombocyta-

működés szabályozásában.
Reprodukció. Valószínűleg szerepet játszik a reprodukcióban is azáltal, hogy részt vesz az ovuláció, az
implantáció és a szülési méhkontrakciók szabályozásában.
2.2.3. Az eikozanoidok és/vagy a PAF szintézisét vagy hatásait gátló anyagok

E fejezet azokat a vegyületcsoportokat foglalja össze, amelyek gátló hatást fejtenek ki az eikozanoidok és/vagy
a PAF szintézisére vagy hatásaira (lásd 45.5. ábra). Ezek közül a glukokortikoidok és a nem szteroid
gyulladásgátlók régóta használt gyógyszerek, míg a többi csoport jobbára még a klinikai kivizsgálás
stádiumában lévő ágenseket foglal magába.
2.2.3.1. Gyulladásgátló szteroidok (glukokortikoidok)
Több mechanizmussal is képesek beavatkozni a lipid eredetű autakoidok szintézisébe. Egyértelműen igazolt,
hogy a COX-2 kifejeződésére gátló hatást gyakorolnak, ami hozzájárul a gyulladás területén a prosztanoidok
szintézisének csökkenéséhez. Egyes adatok szerint gátolják a foszfolipáz-A2 expresszióját, másrészt az általuk
indukált fehérje természetű annexinek (korábbi nevükön lipokortinok) csökkentik ennek az enzimnek az
aktivitását.
2.2.3.2. Nem szteroid gyulladásgátlók
Alapvető hatásuk a COX gátlása, ami lehet reverzibilis (legtöbb szer) vagy irreverzibilis (aszpirin). Ebből
következik, hogy hatásukra csökken a prosztanoidok képződése, de nem gátlódik a többi eikozanoid és a PAF
szintézise. Minthogy a COX gátlása miatt több arachidonsav áll rendelkezésre a lipoxigenáz enzimek számára, a
leukotriének és rokon vegyületeik termelődése még fokozódhat is. Ezáltal a leukotriéneknek a prosztanoidokhoz
viszonyított mennyisége megnő, aminek szerepe lehet az e szerek szedésekor néha kialakuló
bronchoconstrictióban (ún. „aszpirin-asthma‖) (lásd A nem szteroid gyulladásgátlók, nem opioid
fájdalomcsillapítók, antireumatikumok és köszvényellenes szerek című fejezetet).
2.2.3.3. Leukotriénreceptor-antagonisták és leukotriénszintézis-gátlók
774
helyi hormonok
A Cys-LT1-receptor-antagonistái (zafirlukast•, montelukast•, pranlukast) asthma bronchiale fenntartó

kezelésében szerény, de szignifikáns hatást mutattak, valószínűleg a peptidoleukotriének már említett
bronchialis hatásainak gátlása révén. Hatásuk kifejezettebb a nem szteroid gyulladásgátlók által indukált
bronchoconstrictióban (lásd feljebb). További alkalmazási területük asthmában az inhalációs
glukokortikoidokkal való kombináció (lásd A légzőrendszer farmakológiája című fejezetet). Újabban allergiás
rhinitisben is adják őket. E szerek per os használatosak, és rendkívül biztonságosak (ennek fő oka, hogy a nem
gyulladásos szövetekben minimális a leukotriének képződése). Az 5-lipoxigenáz-gátló vegyületektől elméletileg
jelentősebb és szélesebb spektrumú klinikai hatékonyság várható, hiszen ezek a vegyületek nemcsak a ciszteinil-
leukotriének, hanem az LTB4 szintézisét is gátolják. Az ebbe a csoportba tartozó zileuton biztató klinikai hatást
eredményezett asthma bronchialéban, allergiás rhinitisben és colitis ulcerosában. Hátránya, hogy naponta 4-szer
kell adni, és hogy májkárosodást okozhat.
2.2.3.4. Tromboxánreceptor-antagonisták és tromboxánszintézis-gátlók
E szerek hatását számos cardiovascularis, pulmonalis és renalis megbetegedésben vizsgálták. Ezek zömében
látványos klinikai hatást nem tapasztaltak, de a tromboxánszintáz-gátlók (például a dazoxiben) instabil
anginában és praeeclampsiában hatásosnak bizonyultak.
A tromboxánreceptor-antagonisták (például a sulotroban) a coronaria-bypass utáni restenosis gyakoriságát

csökkentették, illetve nephrosis-szindrómában és diabeteses nephropathiában mérsékelték a proteinuriát.
Egyes vegyületek, mint például a ridogrel, mind szintézisgátló, mind receptorantagonista hatással rendelkeznek.
A tromboxánszintézis szelektív gátlása aszpirin kis dózisú, intermittáló adagolásával az artériás thrombosis
megelőzésének igazoltan jó módszere (lásd még A véralvadást befolyásoló szerek című fejezetet).
2.2.3.5. PAF-receptor-antagonisták
Asthma bronchialéban a várakozásokkal ellentétben semmiféle értékelhető klinikai javulást nem eredményeztek.
Egy újabb antagonista, a lexipafant klinikai hatékonyságát akut pancreatitisben vizsgálják.
2.2.4. Peptidmediátorok
Az utóbbi 25–30 év eredményei alapján a helyi szöveti válaszokért felelős ismert elsődleges jelátvivő molekulák
döntő többsége peptid vagy fehérje. Az endogén peptidmediátorok általában 5–40 aminosavból álló lineáris
láncot képeznek, melynek C-terminálisa gyakran savamidként végződik, vagy más nem peptid (glikozilált,
acetilált stb.) részt tartalmaz. A mintegy 50 aminosavnál hosszabb peptidláncot már fehérjének nevezzük. A
peptidek az amin és lipid típusú mediátorokhoz hasonlóan speciális receptormolekulákhoz kötődve fejtenek ki
hatást. A peptidreceptorok vagy G-proteinhez kapcsolt, másodlagos hírvivőkkel működő, vagy közvetlenül
enzimhez, leggyakrabban tirozin-kinázhoz kapcsolt receptorok (az eddig ismert mediátorok közül tirozin-
kinázhoz kapcsolt receptort csak peptidek vagy proteinek aktiválnak). A biológiailag aktív peptidek kevés
kivétellel terápiásan nem használhatók, gyors metabolizmusuk miatt. Számos szelektív hatású nem peptid
analógot, stabilabb ciklikus peptidszármazékot, ún. peptidomimetikumot már sikerült előállítani. Ezek
bevezetése a terápiába azonban sok peptidszármazék esetében még nem valósult meg.
A peptidmediátorok közé tartoznak hormonok, neurotranszmitterek és enteralis hormonok, melyek ismertetésére

más fejezetekben kerül sor. Hasonlóképpen más fejezetekhez tartozik a renin–angiotenzin rendszer, az
endotelinek, az atrialis natriureticus peptid. Ezért ebben a részben a szöveti hormon sajátosságuk mellett más
fejezetekbe kevésbé besorolható bradykinin és kallidin, illetve a neuropeptidek kerülnek ismertetésre. Röviden
összefoglaljuk a citokinek farmakológiai aspektusait is.
2.2.5. Kininek: bradykinin és kallidin

Ezen anyagok felfedezéséhez az vezetett, hogy felismerték, hogy az emberi vizelet, illetve bizonyos
kígyómérgek enzimatikus aktivitásuk révén plazmafehérjékből olyan anyagot képeznek, amely csökkenti a
vérnyomást, valamint lassú és tartós simaizom-kontrakciót okoz. Ma már tudjuk, hogy e hatásokért két rokon
anyag felelős: a nonapeptid bradykinin (görög brady = lassú, kinein = mozog) és az N-terminálison plusz egy
lizin aminosavat tartalmazó dekapeptid, a kallidin (más néven lizil-bradykinin). E két vegyületet öszefoglalóan
kininek néven szokták említeni.
Bioszintézis, metabolizmus. A kininek egyaránt keletkezhetnek az érpályán belül és kívül a szövetekben, oly
módon, hogy fehérjeprekurzorukból, a kininogénekből hasítódnak ki proteolitikus enzimek, a kallikreinek
775
helyi hormonok
hatására. Ezeknek az enzimeknek az inaktív előalakjai a prekallikreinek. A plazmában lévő prekallikrein a

negatív töltésű felszínnel, például kollagénnel való érintkezés következtében aktiválódó XII-es alvadási faktor
(Hageman-faktor) hatására alakul át plazma-kallikreinné. Ennek szubsztrátja az ún. nagy molekulatömegű
kininogén, amelyből bradykinint hasít ki. A szöveti prekallikrein szövetkárosodás, gyulladás vagy allergiás
reakció kapcsán aktiválódik szöveti kallikreinné, amely a nagy és a kis molekulatömegű kininogénből egyaránt
képes elsősorban kallidint kihasítani. A kininek eliminációja gyors, féléletidejük a plazmában kevesebb mint fél
perc. Metabolizmusukban két enzim játszik szerepet. A kinináz-II, amely elsősorban a tüdőben található az
endothelsejtek luminalis felszínéhez kapcsolódva, lehasítja a C-terminálisról a két szélső aminosavat, inaktív
termékeket eredményezve. Ez az enzim azonos az angiotenzinkonvertáló enzimmel (ACE). Az ACE-gátlók
terápiásan kihasznált értágító hatásának és bizonyos mellékhatásainak (száraz köhögés és angioneuroticus
oedema) kialakulásában szerepe lehet a kininek felszaporodásának. A kinináz-I csak a C-terminális aminosavat,
az arginint hasítja le, és a visszamaradó dez-Arg9-bradykinin, illetve dez-Arg10-kallidin még hatásos a kininek
B1-receptorán (lásd még az Antihipertenzív szerek című fejezetet).
Kininreceptorok. Kétféle kininreceptor ismeretes, amelyek G-proteinhez kapcsoltak, és aktivációjuk hatására

mind a foszfolipáz-C, mind a foszfolipáz-A2 serkentődik. Ez utóbbi miatt a kininek bizonyos hatásait
eikozanoidok közvetítik, ugyanúgy mint a PAF esetében. A B2-receptorok állandóan jelen vannak a
szövetekben, és bradykininnel, valamint kallidinnel egyaránt aktiválhatók. A B1-receptorok indukálhatók, azaz
normális körülmények között kismértékben expresszálódnak, de gyulladás, szövetkárosodás vagy trauma
hatására kifejeződésük fokozódik. A B1-receptorokhoz a bradykinin kevéssé kötődik, aktiválásukra főként a
kallidin és a kinináz-I-termékek (lásd előbb) képesek. A kétféle receptor által közvetített hatások igen
hasonlóak.
A kininek hatásai
Érhatás. A kininek hatékony értágítók, ezen hatásuk részben endothelfüggő, aminek közvetítésében NO és
prosztaciklin vesz részt. Újabb adatok szerint szerepük van a humán coronariakeringés szabályozásában.
Normotensiv állapotban a kinineknek nincs lényeges szerepük a vérnyomás-szabályozásban, ellenben bizonyos
típusú hypertensiókban jelentős mértékben felszaporodnak, és értágító hatásuk révén részt vesznek a
vérnyomás-emelkedés kompenzálásában. Fokozzák a posztkapilláris venulák permeabilitását, ami
plazmakiáramlást eredményez.
Fájdalom. A kininek a nociceptorok izgatása révén fájdalmat és hyperalgesiát képesek kiváltani, algogén
hatásukat a prosztaglandinok és az LTB4 potencírozzák.
Simaizom. Lassan kifejlődő, tartós simaizom-kontrakciót okoznak elsősorban a bél és a méh izomzatán.
Mindezen hatások alapján a kininek gyulladásos mediátoroknak tekinthetők. Kísérleti adatok szerint szerepet
játszanak a haemodialyzáló készülékek műanyag membránja által néha kiváltott anaphylaxiás tünetek
kialakulásában, valamint az allergiás rhinitis, az asthma bronchiale, a köszvény, a rheumatoid arthritis, a colitis
ulcerosa és a pancreatitis patomechanizmusában. Serkentik a spermiogenezist, és képesek a vér-agy gát
gyengítésére. E két utóbbi hatáson alapul a kininek esetleges jövőbeni klinikai felhasználása a férfi meddőség
kezelésére, illetve a citosztatikumok központi idegrendszeri penetrációjának elősegítésére.
A kininhatások gátlása
Kallikrein-inhibitorok. Az aprotinin• széles spektrumú proteázinhibitorként nemcsak a kallikreint, hanem a

tripszint és a plazmint is gátolja. Ez utóbbi hatásának megfelelően a hyperfibrinolysis kezelésére használják iv.
infúzióban. Újabban coronaria-bypass műtét kapcsán is adják, mivel csökkenti a vérveszteséget a perioperatív
periódusban.
Kininreceptor-antagonisták. A B2-receptorok szelektív és hosszú hatású gátlója, az icatibant (HOE 140)

kimutatható javulást okozott septicus shockban és a pancreatitishez társuló hypotensióban. Újabban oralisan
felszívódó szelektív B2-receptor-antagonistákat is kifejlesztettek. A B1-receptorok szelektív antagonistái is
rendelkezésre állnak. A kininantagonisták esetleges klinikai felhasználása még várat magára.
2.2.6. Neuropeptidek: tachykininek, kalcitoningén-rokon peptid (CGRP),

szomatosztatin
E peptidek megtalálhatók az elsődleges érzőneuronokban, a központi és az enteralis idegrendszer bizonyos
idegsejtjeiben, ahol neurotranszmitter és/vagy neuromodulátor funkciót látnak el (a szomatosztatin a gyomor–
776
helyi hormonok
bél traktus nyálkahártyájában és a pancreasban is termelődik). Ezenkívül a neuropeptidek helyi hormonként is

működhetnek.
2.2.6.1. Tachykininek
A tachykininek emlősök és kétéltűek szöveteiből izolált, 10-11 aminosavból álló endogén mediátorok, melyek
N-terminálisán az 5 aminosav sorrendje: fenilalanin–x–glicin–leucin–metionin. Természetes képviselőik
emlősfajokban a P-anyag (undekapeptid), a neurokinin-A (dekapeptid) és a neurokinin-B (dekapeptid), melyek
rövidítése SP, NKA, illetve NKB.
Tachykininhatások. A tachykinin elnevezés arra utal, hogy a bradykininnel ellentétben a különféle szervek
simaizomzatán gyors kontrakciót váltanak ki. Az emlősfajok tachykininjei olyan neuropeptidek, melyek a
szövetekben a C-rostokhoz tartozó nociceptív érzőideg-végződésekből felszabadulva neurogen gyulladást
váltanak ki azáltal, hogy a posztkapilláris venulák permeabilitásának fokozása révén plazmakiáramlást okoznak.
A P-anyagnak neurotranszmitter szerepe van a nociceptív pálya első áttevődési helyén, a gerincvelői hátsó
szarvban.
Tachykininreceptorok. Három tachykininreceptor ismeretes, melyek 407-468 aminosavat tartalmaznak, G-

proteinhez kapcsolódnak, és fő jelátviteli útjuk a foszfolipáz-C serkentése. Az emlős-tachykininek mindhárom
receptort izgatják, de a P-anyag elsősorban az NK1-receptort, az NKA az NK2-receptort és az NKB az NK3-
receptort. Szelektív agonisták és tartósabb hatású nem peptid antagonisták is ismeretesek. A szelektív NK1-
receptor-antagonisták klinikai vizsgálata gyulladásgátló-analgetikumként – az állatkísérletekben tapasztalt
kedvező hatásokkal ellentétben – kiábrándító eredménnyel zárult. Ugyanakkor az NK1-receptor-antagonisták
hatékonynak mutatkoztak a depresszió kezelésében és a citotoxikus hatású daganatellenes szerek okozta hányás
megelőzésében. Utóbbi célra használt szer az oralisan adható aprepitant• illetve iv. használatos előalakja, a
fosaprepitant (a részleteket illetően lásd Az emésztőrendszer gyógyszertana című fejezetet).
2.2.6.2. Kalcitoningén-rokon peptid (CGRP)
Az elnevezés arra utal, hogy e peptid génje szoros rokonságban áll a kalcitoninéval. 37 aminosavból áll, és
szerkezeti hasonlóságot mutat a kalcitoninnal. A pajzsmirigy C-sejtjeiben, a cardiovascularis és az urogenitalis
traktusban is megtalálható. A CGRP-receptor G-proteinhez kapcsolt, aktivációja az adenil-ciklázserkentését
eredményezi. A CGRP potens és hatékony értágító. A C-rostokhoz tartozó nociceptív érzőideg-végződésekből
felszabadulva értágító hatásával hozzájárul a neurogen gyulladás kialakulásához. Újabb állatkísérleti adatok
szerint e peptid is szerepet játszik a nociceptív pálya első áttevődési helyén, a gerincvelői hátsó szarvban, és
specifikus antagonistája antihiperalgetikus, illetve antinociceptív hatású. Nem peptid CGRP-antagonisták (az iv.
adható olcegepant és az oralisan hatékony telcegepant) ígéretesnek tűnnek migrénes roham kezelésére
(migrénellenes hatékonyságukban antinociceptív hatásuk mellett a dura mater neurogen gyulladásának gátlása is
szerepet játszhat, lásd előbb).
2.2.6.3. Szomatosztatin
A hypothalamusban termelődő szomatosztatin hormonként hatva (= „growth hormone release-inhibiting

hormone‖, GHRIH) a hypophysisben gátolja a növekedési hormon (GH) és a TSH szekrécióját. A 14 vagy 28
aminosavból álló peptid megtalálható a központi idegrendszer más területein is (neurotranszmitterként
működve), illetve a pancreas Langerhans-szigeteiben és a gyomor–bél huzam nyálkahártyájában, ahol helyi
hormonként funkcionál. A szomatosztatin gátolja számos gastrointestinalis hormon és mediátor (gasztrin,
cholecystokinin, vazoaktív intestinalis polipeptid [VIP]), glukagon, inzulin és szerotonin) elválasztását, valamint
csökkenti a bélmotilitást és a bélnedv szekrécióját. A szomatosztatin G-proteinhez kapcsolódó receptorokon hat,
amelyeknek öt típusa (sst1-, sst2-, sst3-, sst4-, sst5-receptor) ismeretes. A jelátvitel elsősorban az adenil-cikláz
gátlása révén megy végbe. A keringésből gyorsan eliminálódó és széles hatásspektrumú peptidet nem
használják gyógyszerként, de tartósabb hatású és szűkebb receptorspecificitású (főleg az sst 2-, sst3- és sst5-
receptoron ható) analógjait (octreotid•, lanreotid•) parenteralisan adva acromegalia, gastrinoma, VIP-oma,
glucagonoma, insulinoma, carcinoid tumor és hasmenés kezelésére alkalmazzák. Mivel az érszűkítő hatású
octreotid csökkenti a portalis rendszerben a vérnyomást, nyelőcső-varixból történő vagy más gastrointestinalis
vérzés csillapítására is alkalmas. A szomatosztatin a primer afferensek perifériás végződéseiben is megtalálható,
és onnan felszabadulva a neurogen gyulladás kialakulását gátolja, tehát a tachykininekkel és a CGRP-vel
ellentétes hatású, sőt, a nem neurogen mechanizmusú gyulladásos reakciókat is mérsékli. Állatkísérletes adatok
szerint az idegvégződésekből felszabaduló szomatosztatin a keringésbe bekerülve testszerte gyulladásgátló és
antinociceptív hatásokat fejt ki. Mindezek alapján analógjai kipróbálás alatt állnak mint új típusú
gyulladásgátlók, illetve analgetikumok.
777
helyi hormonok
A paprika csípős anyaga, a kapszaicin• specifikus farmakológiai receptorán (ún. tranziens receptorpotenciál
vanilloid 1-es típus, TRPV1) hatva lokálisan, kenőcs vagy alkoholos oldat formájában a bőrbe dörzsölve égő
érzést vált ki a perifériás nociceptorok egy jelentős populációjának, a – forró, mechanikai és kémiai ingerekkel
egyaránt aktiválható – polimodális nociceptoroknak az izgatásával. E folyamat részeként a polimodális
idegvégződések peptiderg alcsoportjából szenzoros neuropeptidek (tachykininek, CGRP, szomatosztatin)
szabadulnak fel, amelyek helyi értágulatot, plazma-extravasatiót (együttesen neurogen gyulladást) és
simaizomválaszokat, valamint távoli gyulladásgátló és antinociceptív hatásokat váltanak ki (lásd feljebb). A
kapszaicint bedörzsölőszerként régóta használják arthritises, myalgiás fájdalmak csökkentésére, ún. ellenirritáns
hatását feltételezve. Számos állatkísérletes modellben kimutatták, hogy a TRPV1-receptor nélkülözhetetlen a
termális hyperalgesia kialakulásához; ennek megfelelően TRPV1-antagonistákat fejlesztenek új hatásmódú,
közvetlenül a nociceptorokon ható analgetikumnak. Kapszaicin magasabb koncentrációi – a kezdeti izgató
hatást követően – a polimodális idegvégződésekre gátló, ún. deszenzibilizáló hatást fejtenek ki. Ennek részeként
a taktilis és a hidegérzet intaktsága mellett analgézia, a neuropeptidek depléciója és a neurogen gyulladás gátlása
következik be. Ezt a szelektív deszenzibilizáló, azaz érzőneuron-blokkoló hatást aknázzák ki külföldön makacs
neuropathiás fájdalmak kezelésekor (0,075 %-os kapszaicinkoncentrációjú kenőcs vagy 8%-os bőrtapasz).
Újabban klinikai vizsgálatok kezdődtek olyan TRPV1-receptor-agonistákkal, melyeknél a neuronblokkoló hatás
minimális izgatás után jön létre.
2.2.7. Citokinek
A citokinek családja egyebek mellett az alábbi ágenseket foglalja magába:
•Haemopoeticus növekedési faktorok – erythropoetin, granulocyta-macrophag kolóniastimuláló faktor (GM-

CSF), granulocyta kolóniastimuláló faktor (G-CSF), macrophag kolóniastimuláló faktor (M-CSF), őssejt-faktor
(„stem cell factor‖, SCF), thrombopoetin).
•Interferonok (IFN-α, -β és -γ).
•Interleukinok (IL-1-12 és egyebek).
•Tumornekrózis-faktor (TNF-α és -β).
•Egyéb növekedési faktorok (például epidermalis növekedési faktor, EGF; vascularis endothelialis növekedési
faktor, VEGF; thrombocyta eredetű növekedési faktor, PDGF).
Kémiailag a citokinek polipeptidek, illetve fehérjék, amelyek gyakran glikoziláltak. Szintézisükre – ami
általában de novo megy végbe – számos sejttípus (macrophag, lymphocyta, fibroblast, endothelsejt stb.) képes.
Citokinhatások. A citokinek a célsejtek membránjában lévő specifikus receptorokon keresztül fejtik ki

hatásaikat. E receptorok sűrűsége viszonylag kicsi, de ezt ellensúlyozza a ligandumok iránti nagy affinitásuk.
Egyazon citokint többféle sejt képes termelni, és ugyanaz a citokin sokféle célsejtre képes hatni, esetleg egyazon
sejten többféle hatást is kiváltva. Ezenkívül egy adott citokin több más citokin termelődését és/vagy hatását is
módosíthatja akár a serkentés, akár a gátlás irányába. Mindezek következtében a citokinek között bonyolult
funkcionális hálózatok alakulhatnak ki. A citokinek autokrin, parakrin, sőt endokrin hatásokat is kifejthetnek.
Nagyon sokféle fiziológiás/patofiziológiás folyamat szabályozásában játszanak alapvető szerepet. Ezek közül
legfontosabb a celluláris és humoralis immunválasz, a gyulladásos reakciók és a vérképzés. Hatásaik részleteit
illetően utalunk a korábbi tanulmányokra.
2.2.7.1. A citokinek klinikai alkalmazása
Egyes citokinek rutinszerűen használt gyógyszerek, ugyanakkor mások még a klinikai kipróbálás kezdeti
fázisában vannak. A citokinek hatásainak felderítését és terápiás alkalmazását egyaránt elősegítette az a tény,
hogy géntechnológiai eljárások révén tiszta preparátumok előállítása vált lehetővé. Az alábbi pontok
összefoglalják a terápiásan alkalmazott citokinek farmakológiájának alapjait. (E vegyületek, valamint a
hatásaikat antagonizáló ágensek részletes tulajdonságait illetően lásd A vér és a vérképzés gyógyszertana,
Antimikrobás kemoterápia, Az immunrendszert befolyásoló szerek és A daganatos megbetegedések gyógyszerei
című fejezetet.)
Haemopoeticus növekedési faktorok. A vörösvértest-képzést serkentő erythropoetin rekombináns formáit

(epoetin-α•, epoetin-β•, darbepoetin-α•) többek között a krónikus veseelégtelenséghez és a citotoxikus
terápiához társuló anaemia kezelésére használják. A GM-CSF a G-CSF-fel szemben nemcsak a neutrophil
granulocyták, hanem az eosinophil sejtek, a macrophagok és a thrombocyták képződését és funkcióját is
778
helyi hormonok
serkenti. A rekombináns humán G-CSF (filgrastim•, lenograstim•) és a rekombináns humán GM-CSF

(sargramostim, molgramostim) a daganatok citotoxikus kemoterápiája során vagy akut myeloid leukaemia
kapcsán fellépő neutropenia kezelésére, illetve autológ vagy allogén őssejt-transzplantáció során a graft
működésének serkentésére használatos. E szerek alkalmazhatók őssejtferézis előkészítésében is, mivel növelik
az őssejtek számát a perifériás keringésben. A rekombináns humán IL-11 (oprelvekin) a citotoxikus terápia
okozta thrombocytopenia kezelésére használatos, mivel serkenti a megakaryocyták érési folyamatát. A
rekombináns humán őssejt-faktor (SCF) kipróbálás alatt áll őssejt-mobilizálás céljára. A rekombináns humán
thrombopoetin szintén még kísérletes stádiumban van a citotoxikus terápia okozta thrombocytopenia
kezelésében.
Interferonok. Különféle ingerek (például vírusinfekció) hatására indukálódó fehérjék, amelyeknek három fő
fajtája ismert. Az IF-α (amely több mint egy tucat rokon fehérje gyűjtőneve) és az IF-β fő termelői a
macrophagok, a fibroblastok és az endothelsejtek, míg az IF-γ az antigén-aktiválta T-lymphocytákban és NK-
sejtekben képződik. Mindegyik interferonnak van antivirális, antiproliferatívésimmunstimuláns hatása, de ezek
egymáshoz viszonyított jelentősége típusonként eltérő. Az IF-α és -β esetében az antivirális hatás dominál, míg
az IF-γ-nál az immunstimuláció a legkifejezettebb. Az interferonok antivirális hatásában elsősorban a virális
mRNS transzlációjának gátlása játszik szerepet, de minden bizonnyal fontos az immunstimuláció is (amelynek
része a macrophagok, a T-lymphocyták és az NK-sejtek aktivációja).
A rekombináns humánIF-α• a B-, C- és D-vírus okozta krónikus hepatitis, valamint a papillomavírus által
kiváltott condyloma acuminatum terápiájában használatos. Ezenkívül alkalmazzák a herpesvírusok okozta egyes
kórképek bizonyos eseteiben. Az immunstimulációnak az ettől független antiproliferatív hatással együtt szerepe
van az interferonok daganatellenes hatásában is. Az IF-α-t használják hajas sejtes leukaemia, krónikus myeloid
leukaemia, myeloma multiplex, melanoma malignum és az AIDS-hez kapcsolódó Kaposi-sarcoma terápiájában.
A rekombináns humánIF-β• alkalmazható sclerosis multiplex kezelésében; hatásmechanizmusa ismeretlen.
A rekombináns humán IF-γ• alkalmazható krónikus granulomatosus megbetegedésekben, mivel aktiválja a

fagocitasejteket, és fokozza azokban a toxikus oxigéngyökök termelését.
Az interferonok adhatók iv., im. és sc. egyaránt. Legfontosabb mellékhatásuk egy akut influenzaszerű
szindróma, amelyre láz, fejfájás, izomfájdalom, hányás és hasmenés jellemző. Nagyobb dózisok adása után
csontvelő-működési zavarok, idegrendszeri és cardialis mellékhatások léphetnek fel.
Egyéb citokinek. A rekombináns humán IL-2-t (aldesleukin•) alkalmazzák malignus daganatok, elsősorban
melanoma malignum és vesecarcinoma, az újabb klinikofarmakológiai vizsgálatokban pedig akut myeloid
leukaemia kezelésére. Ezen anyag a celluláris és humorális immunválaszban egyaránt fontos szerepet játszik
(serkenti a helper és a citotoxikus T-lymphocyták, valamint a B-sejtek proliferációját, illetve a macrophagok és
az NK-sejtek működését), és valószínűleg immunstimuláns hatása révén segíti elő a daganatsejtek pusztulását.
Adják hagyományos módon injekcióban és infúzióban, de alkalmazásának léteznek egyéb módszerei is.
Ezek során vagy leukoferézissel nyernek keringő lymphocytákat, vagy a daganat biopsziájával tumorinfiltráló
lymphocytákat, amelyeket a szervezeten kívül, in vitro kezelnek IL-2-vel, majd az így aktivált sejteket (limfokin
aktiválta killer sejtek – LAK), illetve tumorinfiltráló lymphocyták – TIL) visszajuttatják a páciens keringésébe.
Az IL-2 mellékhatásainak (hypotensio, tüdőoedema, láz, máj- és vesekárosodás) kialakulásában szerep jut az
aktivált lymphocytáknak és a másodlagosan felszabaduló egyéb citokineknek (például interferonok, TNF).
A rekombináns humán IL-11-ről a fentiekben már történt említés.
2.2.7.2. A citokinek termelődését vagy hatását gátló szerek
A citokinek nemcsak mint gyógyszerek jönnek számításba, hanem a krónikus gyulladásos és autoimmun
betegségekben betöltött mediátor szerepük miatt olyan ágensként is, amelyek szintézisének és/vagy hatásainak
gátlása az említett állapotokban terápiás értékű lehet.
Glukokortikoidok. A glukokortikoidok gyulladásgátló és immunszuppresszív hatásának valószínűleg

legfontosabb mechanizmusa számos citokin szintézisének, illetve receptorai expressziójának gátlása (a
részleteket illetően lásd a Mellékvesekéreg-hormonok és antagonistáik című fejezetet).
Aranyvegyületek. Citokinellenes hatást tételeznek fel az aranyvegyületekre vonatkozóan is (lásd a Nem

szteroid gyulladásgátlók, nem kábító fájdalomcsillapítók, antireumatikumok, köszvényellenes szerek című
fejezetet).
779
helyi hormonok
Citokinellenes antitestek és tirozinkináz-gátlók. Egyes gyulladásos és autoimmun betegségek, valamint a

malignus tumorok kezelésében új terápiás megközelítést jelent bizonyos citokinek vagy azok receptora ellen
termelt monoklonális antitestek alkalmazása.
A rheumatoid arthritis és/vagy a gyulladásos bélbetegségek (Crohn-betegség és colitis ulcerosa) kezelésében

alkalmazhatók a TNF-α-ellenes monoklonális antitestek: az infliximab•, adalimumab• és a certolizumab. A
rheumatoid arthritisben hatékony még az etanercept• is, amely egy TNF-α-receptorfragmensből és IgG-
fragmensből álló fúziós protein, amelyik specifikusan képes megkötni a TNF-α-t. Az anakinra az IL-1
receptorának természetes (endogén) antagonistája, amely rekombináns módon előállítva szintén a rheumatoid
arthritis kezelésére használatos (lásd a Nem szteroid gyulladásgátlók, nem kábító fájdalomcsillapítók,
antireumatikumok, köszvényellenes szerek című fejezetet).
Immunszuppresszánsként használják (elsősorban transzplantáció során) az IL-2 receptora ellen termelt

monoklonális antitesteket (basiliximab• és daclizumab).
A daganatellenes terápiában számos citokinellenes antitestet alkalmaznak. A trastuzumab•, cetuximab• és a

panitumumab• az epidermalis növekedési faktor (EGF) receptorának egyik altípusa ellen termelt monoklonális
antitestek, amelyeket olyan daganatok kezelésére használnak, amelyekben ez a receptor expresszálódik a
tumorsejtek membránjában és aktivációja hozzájárul a tumorsejtek proliferációjához; az előbbit
emlőcarcinomában, az utóbbiakat colorectalis daganatokban adják. A bevacizumab• a vascularis endothelialis
növekedési faktor (VEGF) elleni monoklonális antitest, amelyet colorectalis daganatok kezelésére használnak.
A ranibizumab• szinténVEGF-ellenes antitest, amelyet neovascularis maculadegeneratio kezelésére használnak.
A gefitinib• és az erlotinib• az EGF-receptor tirozinkináz-aktivitását gátló szerek, amelyeket tüdőrákban

alkalmaznak. A chronicus myeloid leukaemia kezelésére használt imatinib•, dasatinib• és a nilotinib• – egyéb
hatásaik mellett – a thrombocyta eredetű növekedési faktor (PDGF) receptorának tirozinkinázát gátolják, míg a
például vesecarcinoma ellen használt sorafenib• és sunitinib• számos citokin receptoriális tirozinkinázának
gátlószerei.
Irodalom
Barnes, N. M., Sharp, T.: A review of central 5-HT receptors and their function. Neuropharmacology 38:1083–
1152, 1999.
Branchek, T. A., Blackburn, T. P.: 5-HT6 receptors as emerging targets for drug discovery. Annual Reviews of
Pharmacology and Toxicology 40:319–334, 2000.
Edvinsson, L. (ed.): Migraine and headache pathophysiology. Martin Dunitz, London, 1999.
Estelle, F., Simons, R.: Drug Therapy: Advances in H1-Antihistamines. New England Journal of Medicine
21:2203–2217, 2004.
Leurs, R., Church, M. K., Taglialatela, M.: H1-antihistamines: inverse agonism, anti-inflammatory actions and
cardiac effects. Clinical and Experimental Allergy 32:489–498, 2002.
Taniyama K. et al.: Functions of peripheral 5-hydroxytryptamine receptors, especially 5-HT4 receptor, in

gastrointersitnal motility. Journal of Gastroenterology 35:575–582, 2000.
780
11. fejezet - XI. Az endokrin rendszer
gyógyszertana
46. Az adenohypophysis hormonjai és a termelésüket reguláló hypothalamicus hormonok
47. Pajzsmirigyhormonok és antitireoid anyagok
48. Mellékvesekéreg-hormonok és antagonistáik
49. Az ivarszervek gyógyszertana és a szexuális aktivitást befolyásoló szerek
50. A szénhidrát-anyagcsere gyógyszertana
51. A kalcium- és csontanyagcserére ható gyógyszerek
1. 46. Az adenohypophysis hormonjai és a

termelésüket reguláló hypothalamicus hormonok
Rácz Károly, Makara Gábor
Az endokrin funkciók szabályozásában meghatározó szerepet játszanak a hypophysis által termelt hormonok. A
hypophysis működésének idegrendszeri szabályozása a hypothalamusban termelődő neurohormonok, illetve az
azok szintézisét befolyásoló idegi struktúrák révén valósul meg. A hypophysis két részének (adenohypophysis
és neurohypophysis)hormontermelését ahypothalamus különböző mechanizmussal szabályozza.
A központi idegrendszer és az adenohypophysis által szabályozott belső elválasztású mirigyek kapcsolata a

specifikus hypothalamicus szabályozó hormonok révén valósul meg. A perifériás hormonok termelésének
negatív feed-back szabályozása ugyancsak döntően a hypothalamicus szabályozó hormonokon keresztül jön
létre, bár az adenohypophysis által szabályozott perifériás hormonok közvetlenül is befolyásolhatják az
adenohypophysis hormontermelését. Az adenohypophysis-hormonok főbb jellemzőit és a termelésüket
szabályozó hormonokat az 46.1. táblázat foglalja össze.
11.1. táblázat - 46.1. táblázat Az adenohypophysis-hormonok főbb jellemzői és

szabályozása
Jellegzetesség Prolactin Növekedési Corticotrop Gonadotrop Thyreotrop

hormon
hormon hormon hormon
(GH)
(ACTH) (LH, FSH) (TSH)
Hormontermelő lactotrop somatotrop corticotrop gonadotrop thyreotrop

sejt
Hormontípus polipeptid polipeptid polipeptid glikopeptid glikopeptid
Aminosav- 199 191 39 LH: 204 211

tartalom
FSH: 210
Szekrécióserken TRH, ösztrogén, GHRH, GHRP, CRH, GnRH, aktivin, TRH

tő VIP grelin vasopressin, ösztrogén
citokinek
781
XI. Az endokrin rendszer
gyógyszertana
Szekréciógátló dopamin szomatosztatin, glukokortikoid nemi hormonok, T3, T4, dopamin,

IGF-I inhibin
szomatosztatin,
glukokortikoid
Célszerv emlő, máj, egyéb mellékvesekéreg petefészek, here pajzsmirigy

szövetek
egyéb szövetek
Fő hatás tejelválasztás IGF-I serkentés, kortikoszteroid-- nemi hormon T4-szintézis és -

növekedés szekréció szekréció szekréció
serkentés,
serkentése folliculusnöveked serkentése
és és csírasejtérés
serkentése
Normális szint nő: 5–15 ng/ml pulzatilis 20–60 pg/ml 1–9 IU/l 0,3–8,0 mIU/l
szekréció
szérumban férfi: 5–10 ng/ml
miatt kevésbé
informatív
CRH: corticotrop releasing hormon; GHRH: növekedési hormon releasing hormon; GHRP: növekedési hormon
releasing peptid (szintetikus GH szekretagog); GnRH: gonadotropin releasing hormon; IGF-I: inzulinszerû
növekedési faktor I; TRH: thyreotrop releasing hormon; T3: trijódtironin; T4: tiroxi
Az adenohypophysis vérellátásának 80–90%-át biztosító portalis érrendszer kulcsszerepet játszik a

hypothalamus és az adenohypophysis közötti funkcionális kapcsolat kialakításában. A portalis érrendszer a felső
hypophysis-artériának a hypophysisnyél területén prekapilláris arteriolás plexust alkotó ereiből származik (46.1.
ábra). A portalis érrendszer teszi lehetővé, hogy a hypothalamicus neuronokból pulzusszerűen kiáramló
releasing hormonok lényeges hígulás nélkül érjék el az adenohypophysist, és pulzatilis hypophysishormon-
kiáramlást váltsanak ki.
782
gyógyszertana
46.1. ábra. A hypophysis vérellátása
Az adenohypophysis egyes hormonjai és az azokat szabályozó hypothalamicus hormonok funkcionális egységet

alkotnak, ezért a továbbiakban az egyes hypophysishormonokat és a megfelelő hypothalamicus hormonokat
együttesen tárgyaljuk.
A hypothalamus- és hypophysishormonokat, illetve szintetikus analógjaikat a következő célokra használhatjuk

fel:
•Diagnosztikus cél.
•Hormonhiány esetén szubsztitúcióra.
•Egyéb célból, amikor rendszerint nagyobb, ún. „farmakológiai dózisok‖ adagolására van szükség.
1.1. Növekedési hormon (growth hormone, GH)

Kémia. Szekréció. A hypophysis somatotrop sejtjeiben két különböző molekulatömegű (22 kD és 20 kD) GH
képződik; a nagyobb mennyiségben termelődő 22 kD-os molekula 191 aminosavból áll. A GH szekrécióját
összetett rendszerek szabályozzák. A hypothalamicus növekedési hormon releasing hormon (GHRH) serkenti a
GH-termelést és -kiválasztást. A grelin és a grelinreceptorokon ható szintetikus vegyületek serkentik a GHRH-t,
és közvetlenül is fokozzák a GH-kiáramlást, míg a hypothalamicus szomatosztatin gátolja a GH-szekréciót. A
somatotrop sejtek GH-elválasztását az inzulinszerű növekedési faktor-I (IGF-I, somatomedin C) és maga a GH
is gátolja. A hypothalamusban mind a GH, mind az IGF-I serkenti a szomatosztatin és gátolja a GHRH-
szekréciót.
A GH-elválasztást a cirkadián ritmus mellett a pulzusszerű kiáramlás jellemzi; a nap során mintegy 13
alkalommal alakul ki nagy szérum-GH-csúcs. Szekréciója az éjszakai alvás idején fokozódik; ezen belül a lassú
783
gyógyszertana
hullámú alvás alatt a legnagyobb mértékű, míg a gyors szemmozgással jellemzett alvási szakaszban a legkisebb.
A GH-termelés a pubertás után csökken, és időskorban a pubertáskori érték mindössze 15%-át teszi ki. A GH-
elválasztást számos külső inger és tényező módosítja; éhezés, hypoglykaemia, fizikai terhelés, stressz,
ösztrogének, aminosavak, dopamin és glukagon fokozza, míg elhízás és glukokortikodok csökkentik a
növekedési hormon szekréciót. A 24 órás integrált növekedési hormon szekréció nőkben nagyobb, mint
férfiakban, ugyanakkor a pulzatilis jelleg kifejezettebb férfiakban, mint nőkben.
A terápiában alkalmazott emberi GH-t rekombináns DNS technológiával állítják elő; aminosav-összetétele és -
szekvenciája a hypophysisben termelődő 22 kD molekulatömegű molekuláéval azonos (somatropin•).
Hatásmechanizmus. A GH a perifériás sejtek (elsősorban a máj) GH-receptoraihoz kötődik; a receptorok

extracelluláris része a szolubilis GH-kötő fehérjével (GHBP) azonos. A növekedési hormon molekula kötődése
a receptor dimerizálódását váltja ki, az intracelluláris jelátvitelt a JAK/STAT rendszer közvetíti.
A GH elsősorban az intermedier anyagcserére hat közvetlenül, egyéb hatásait főként az inzulinszerű növekedési
faktor-I közvetíti. Az IGF-ek mintegy 50–80 kDa molekulatömegű peptidek; két fő típusuk az IGF-I és IGF-II.
Mind az IGF-I, mind az IGF-II a májban képződő IGF-kötő fehérjékhez (IGFBP) kötődik, melyek
bioaktivitásukat módosítják. A keringő IGF-I döntően a májból származik, de számos egyéb perifériás
szövetben is képződik. Az IGF-I fő kötőfehérjéje a GH szabályozása alatt álló IGFBP-3. Az IGF-IGFBP-3
dimer egy másik fehérjealegységgel, az ún. acid-labil alegységgel alkot egy hármas komplexet. A GH mind az
acid-labil alegység, mind az IGFBP-3 szérumszintjét növeli. Bizonyos IGFBP-k nagyobb affinitással kötik az
IGF-eket, mint az IGF-receptorok, és ezért megakadályozzák a sejten belüli jelátvitel aktiválódását.
A szérum IGF-I-koncentrációját számos tényező befolyásolja. Koncentrációja születéskor kicsi, a pubertásig

fokozatosan növekszik, majd a harmadik évtizedtől csökken, és időskorra kis értéket ér el. GH-hiányban kicsi,
míg acromegaliában nagy a szérum IGF-I-koncentrációja. Nőkben az IGF-I-szint magasabb, mint férfiakban.
Éhezés vagy alultápláltság a GH-receptor érzéketlenségét váltja ki, ami a májban az IGF-I-szintézis csökkenését
okozza. A GH-receptor inaktiváló mutációi GH-inszenzitivitás-szindrómát okoznak; a kórkép kezelésére
rekombináns IGF-I-et alkalmaznak.
Farmakológiai/fiziológiai hatások. A GH (IGF-I közvetítésével megvalósuló) primer hatása a növekedés

serkentése. GH-hiányos gyermekekben serkenti a növekedést. Gyermekekben és felnőttekben helyreállítja a
GH-hiány okozta kóros elváltozásokat. Felnőttekben javítja a GH-hiánnyal összefüggő osteopeniát, növeli a
fizikai terhelhetőséget, kedvező hatású az életminőségre és csökkenti a GH-hiányos betegek fokozott
cardiovascularis morbiditásának és mortalitásának kockázatát. Fokozza a fehérjeszintézist, nitrogénretenciót vált
ki, növeli a lipolízist, csökkenti a trigliceridek felvételét a zsírdepókba. GH hatására csökken a visceralis
zsírtömeg, növekszik az izomtömeg, fokozódik a nátrium-, kálium- és vízretenció, növekszik a szérum-
foszfátkoncentráció. Az inzulin hatásának antagonizálásával a GH ronthatja a glukóztoleranciát.
Farmakokinetika. Subcutan injekcióban alkalmazva biohasznosulása jó (kb. 80%), féléletideje 2–3 óra.
Mellékhatások. Általában a kezelés kezdetén jelentkeznek (folyadékretenció, ízületi fájdalom, izomfájdalom,

paraesthesia, ritkán hypertonia, fejfájás); a mellékhatások előfordulása és gyakorisága a kezelés során spontán
vagy a dózis redukciójával csökken. A glukóztolerancia romolhat. A kezelés alatt hypothyreosis alakulhat ki, és
ritkán a szérumcortisol-koncentráció csökkenhet. Az adagolás helyén esetenként bőrreakció alakulhat ki. Igen
ritkán benignus intracranialis nyomásfokozódást figyeltek meg. Néhány esetben antitestképződést észleltek. A
somatropinkezelés daganatos betegséget vagy a daganatok kiújulását provokáló hatásával kapcsolatos
feltételezést a jelenlegi tapasztalatok nem erősítik meg.
Terápiás indikációk. Gyermekekben GH-hiány, Turner-szindróma okozta vagy krónikus veseelégtelenséghez

társuló növekedési zavar. Felnőttkorban hypothalamus-hypophysis betegség és/vagy annak kezelése
következtében létrejövő súlyos GH-hiány. Újabb vizsgálatok nagy gyakorisággal mutattak ki súlyos GH-hiányt
subarachnoidealis vérzést vagy traumás agysérülést elszenvedett betegekben. A gyermek- és felnőttkori GH-
hiányt a kezelés megkezdése előtt GH-stimulációs tesztekkel kell igazolni. Gyermekkori GH-hiányban szenvedő
felnőttekben a kezelés csak a GH-hiány újraigazolása után kezdhető meg. Egyéb hypophysishormon-hiány
esetén a megfelelő hormonpótlást a somatropinkezelés előtt kell megkezdeni.
Adagolás. Gyermekekben a napi adagot a testtömeg vagy a testfelszín alapján határozzák meg. GH-hiányos
gyermekekben a somatropin szokásos kezdő adagja 0,07–0,1 NE/testsúlykg (0,025–0,035 mg/testsúlykg) vagy
2,1–3,0 NE/testfelület m2 (0,7–1,0 mg/testfelület m2) naponta subcutan injekcióban alkalmazva; a napi adag a
növekedés ütemétől függően növelhető. Turner-szindrómában és krónikus vesebetegségben szenvedő
784
gyógyszertana
gyermekekben ennél nagyobb napi adagot alkalmaznak. GH-hiányos felnőttekben a kezdő adag 0,45–0,9 NE
(0,15–0,3 mg) naponta, amelyet fokozatosan, a klinikai tünetek, esetleges mellékhatások, illetve a szérum IGF-I-
szint függvényében kell a krónikus fenntartó adagra növelni (0,9–3,0 NE, 0,3–1,0 mg naponta). Nők napi adagja
rendszerint nagyobb, mint férfiaké.
Kontraindikációk. Bármilyen eredetű aktív daganatos betegség. Gyermekekben zárt epiphysis. Felnőttekben
diabeteses retinopathia vagy benignus intracranialis nyomásfokozódás. Nyílt szívműtétet vagy hasi műtétet,
többszörös baleseti traumát vagy akut légzőszervi betegséget követő komplikációk. Alkalmazása nem javasolt
terhességben.
1.1.1. Növekedési hormon felszabadító hormon (sermorelin, „growth hormone

releasing hormone”, GHRH)
Kémia. A hypothalamicus GHRH 44 aminosavat tartalmaz; a GH-szekréciót serkentő hatásért a molekula N-
terminális szakasza felelős (az 1–37, illetve 1–40 aminosavat tartalmazó rövidebb molekulák is növelik a GH-
elválasztást).
A somatotrop sejtek felszínén elhelyezkedő GHRH-receptor a G-fehérjéhez kapcsolt receptorcsaládba tartozik.

Aktivációja az intracelluláris cAMP-rendszeren keresztül a somatotrop sejtek proliferációját és
hormonszekrécióját váltja ki. A GHRH-receptor inaktiváló mutációi alacsonynövést okoznak.
Farmakokinetika. A GHRH intravénásan, subcutan és nasalisan is alkalmazható; intravénás adagolás esetén

plazma féléletideje kb. 7 perc.
Klinikai alkalmazás. Diagnosztikai célból, a GH-hiány diagnózisára alkalmazzák. Szokásos adagja

felnőttekben 1 μg/kg intravénásan.
Grelin (ghrelin)
Kémia. Szekréció. A 28 aminosavat tartalmazó grelin döntően a gyomormucosa neuroendokrin sejtjeiben, de

számos egyéb szervben is képződik. A molekula jellegzetessége a 3. aminosav-pozícióban elhelyezkedő
szerinen jelen lévő n-octanoyl-lánc. Serkenti a GH-elválasztást és fokozza a táplálékfelvételt. Grelinreceptorok
mind a hypothalamusban, mind a hypophysisben jelen vannak.
Farmakokinetika. Intravénás adagolás esetén a plazmában féléletideje 27–30 perc.
Klinikai alkalmazás. Klinikai vizsgálatokban bizonyították, hogy a grelin serkenti a GH- (és gyengén az
ACTH-, a cortisol- és a prolactin-) szekréciót, de diagnosztikai alkalmazása nem terjedt el.
A grelin étvágynövelő, illetve energia-szabályozásban betöltött szerepe, továbbá cardiovascularis és

gastrointestinalis hatásai jelenlegi kutatások tárgyát képezik.
Több évvel a grelin felfedezése előtt előállítottak olyan szintetikus molekulákat, melyek hatásosan serkentették
a GH-szekréciót (szintetikus GH szekretagogok). Később vált ismertté, hogy ezek a molekulák a
grelinreceptorokon fejtik ki biológiai hatásukat. Az első, emberben részletesen vizsgált molekula egy
hexapeptid, a hexarelin önmagában vagy a GH-szekréciót serkentő más molekulákkal együtt adagolva
alkalmasnak bizonyult a GH-hiány diagnózisára. Szájon át adagolható, szintetikus, nem peptid GH-szekretagog
molekulákat is kifejlesztettek.
1.1.2. Növekedési hormon felszabadulását gátló hormon – szomatosztatin.

Szomatosztatin-analógok
Kémia. Az emberi szomatosztatin• egy belső diszulfidhidat tartalmazó tetradekapeptid, melynek számos
analógját előállították. A klinikai gyakorlatban jelenleg alkalmazott szintetikus szomatosztatin-analógok a belső
diszulfidhidat tartalmazó 8 aminosavból álló octreotid• és a tartós hatású, ún. „slow release (SR)‖ formában
előállított lanreotid•. Egy új szomatosztatin-analóg, a pasireotid• (SOM 230) hatékonyságát jelenleg II. fázisú
klinikai vizsgálatokban tanulmányozzák. A gyógyszerfejlesztés további új vívmánya egy ún. hibrid molekula, a
dopastatin• (BMI-23A387), melynek sajátossága, hogy szomatosztatin-analóg tulajdonságán kívül D2
dopaminreceptor-agonista hatással is rendelkezik.
785
gyógyszertana
Hatásmechanizmus. A klinikai gyakorlatban jelenleg alkalmazott szintetikus szomatosztatinanalógok

(octreotid, lanreotid) az ötféle szomatosztatinreceptor közül a 2-es és az 5-ös receptorhoz kötődnek. A klinikai
kipróbálás alatt álló pasireotid receptorkötődési spektruma szélesebb (a 2-es és 5-ös receptorokon kívül az 1-es
és 3-as receptorokhoz is nagy affinitással kötődik), ezért klinikai hatékonysága várhatóan felülmúlja az
octreotidét. A szomatosztatin gátolja a hypophysisben a GH- és a TSH-termelést, a pancreasban az inzulin és a
glukagon, valamint a gastrointestinalis rendszerben képződő számos hormon szekrécióját. Csökkenti a
gyomorsavtermelést, a hasnyálmirigy bikarbonát- és enzimszekrécióját, az epeelválasztást, a gastrointestinalis
rendszer véráramlását, gátolja az aktivált immunsejtek működését és tumorgátló hatást fejt ki. A szomatosztatin-
analógok a szomatosztatinhoz hasonló hatásokkal rendelkeznek. (lásd még a Helyi hormonok című fejezetet).
Farmakokinetika. A szomatosztatin plazma féléletideje 1–2 perc, kiürülése elsősorban a vesén keresztül
történik. Az octreotid eliminációja lényegesen lassúbb, plazma féléletideje 90 perc, subcutan adagolás esetén
egészséges és acromegaliás egyénekben mintegy 8 órán át gátolja a GH-szekréciót. A lanreotid SR egyszeri
adagja 7–14 napig, az octreotid LAR és a lanreotid autogél egyszeri adagja 28 napig biztosít terápiás hatást. A
tartós hatású szomatosztatin-analógok legfőbb előnye a kényelmes adagolási mód.
Mellékhatások . A mellékhatások általában enyhék és átmenetiek (diarrhoea, hányinger, hasi diszkomfortérzés,

ritkán malabsorptio). Tartós kezelés esetén a betegek 20–30%-ában epebesűrűsödés és tünetmentes
epekőképződés, illetve ritkán bradycardia, a szérumtiroxinszint csökkenése és a glukóztolerancia romlása
jelentkezhet.
Terápiás indikációk. A szomatosztatin terápiás alkalmazását a rövid hatástartam erősen korlátozza. A

szomatosztatin-analógokat acromegaliában, TSH-termelő hypophysisadenomában, gastroenteropancreaticus
neuroendokrin daganatok és carcinoid tumorok esetén alkalmazzák. A daganatokhoz társuló hormontúltermelés
okozta tünetek megszüntetésén vagy csökkentésén kívül a tartós kezelés a daganatok regresszióját vagy
stabilizációját válthatja ki. Az octreotid további terápiás indikációi: pancreasműtét perioperatív időszaka,
pancreasfistula, oesophagusvarix-vérzés, valamint szerzett immunhiányos betegséghez társuló diarrhoea.
Adagolás. Az octreotid szokásos adagja 8 óránként 100–200 µg subcutan injekció, de egyes betegekben napi 3
× 50 μg is hatékony lehet. A dózist a klinikai válasz, illetve hormontúltermeléssel járó daganatok esetén a
szérumhormonszintek alapján kell beállítani. Az octreotid-LAR 10, 20 vagy 30 mg intramuscularis injekcióban
alkalmazva 4 héten keresztül biztosít a subcutan octreotid injectióval megegyező terápiás hatást. A lanreotid SR
készítményt 7–14 naponként 30 mg adagban, míg a lanreotid autogél formulációt 4 hetente 60, 90, vagy 120 mg
adagban alkalmazzák (mindkettőt intramuscularis injekció formájában).
1.1.3. Prolactin
Kémia. Szekréció. A 199 aminosavat tartalmazó prolactint a hypophysis lactotrop sejtjei termelik. Szerkezete
bizonyos hasonlóságot mutat a növekedési hormonéval és a humán placentalis lactogenével (hPL). A
prolactinszekréció a hypothalamus tuberoinfundibularis neuronjai által termelt dopamin tónusos gátló hatása
alatt áll, ami a lactotrop sejteken jelen lévő specifikus dopaminreceptorokon keresztül jön létre.
A prolactinszekréció serkentését váltja ki a TRH, valamint a vasoactiv intestinalis peptid (VIP), míg a
glukokortikoidok és a pajzsmirigyhormonok enyhén gátolják a prolactinelválasztást. A fiziológiás
prolactinszekréció pulzatilis jellegű, és jellegzetes diurnális ritmicitást mutat (plazmakoncentrációja az elalvás
után növekszik, és a legnagyobb értéket 4 órával az alvás kezdete után éri el). Nőkben az ösztradiolszint
ovuláció előtti növekedése mérsékelt, míg a terhesség és a szoptatás jelentős prolactinszint-növekedést vált ki. A
szérumprolactinszint növekedését okozza étkezés, fizikai terhelés, szexuális aktivitás, valamint akut
stresszállapotok. A basalis prolactinszint nőkben az ösztrogének hatása miatt magasabb, mint férfiakban.
A prolactin a vérben heterológ formában kering: 85%-a aktív formájú, 22 kD méretű, nem glikozilált monomer,
8%-a dimer formájú, 46–56 kD méretű ún. „big‖ prolactin és 1–5%-a polimer formájú, 150 kD méretű, ún. „big-
big‖ prolactin. A nagyobb molekulatömegű frakciók kevésbé kötődnek a prolactinreceptorokhoz, ezért biológiai
aktivitásuk is kisebb. A polimer prolactinfrakció koncentrációjának növekedése (macroprolactinaemia) nem
vagy ritkán okoz reprodukciós zavart.
Hatásmechanizmus. A prolactinreceptor transzmembrán fehérje. A receptor intracelluláris szakasza homológ a

GH-receptor intracelluláris szakaszával. Az emlőn kívül a hypophysisben, a májban, az agyban, a szívben és a
lymphocytákban mutatták ki. A prolactinmolekula kötődése a receptor dimerizálódását váltja ki, az
intracelluláris jelátvitelt a JAK/STAT rendszer közvetíti.
786
gyógyszertana
Farmakológiai/fiziológiai hatások. A prolactin nélkülözhetetlen a tejelválasztás megindításához és

fenntartásához. A szoptatás a gerincvelői idegi struktúrák közvetítésével vált ki akut prolactinkiválasztást. A
tejelválasztást serkentő hatásán kívül a hypothalamicus GnRH és a hypophysis gonadotrop szekréciójának
gátlása révén mind nőkben, mind férfiakban gátolja a reproduktív működést. A prolactinszint növekedése
nőkben a petefészekben a folliculogenesis gátlását, a granulosasejtek aromatázaktivitásának csökkenését és a
menstruációs ciklus lutealis fázisának rövidülését okozza, ami rövid vagy inadekvát lutealis fázishoz,
anovulációhoz és csökkent ösztrogéntermeléshez vezet. Férfiakban a gonadotrop hormon szekréció csökkenése
a tesztoszteronképzés csökkenését és a spermatogenezis zavarát váltja ki.
1.1.3.1. A hyperprolactinaemia terápiája
A hyperprolactinaemia kezelésére dopaminagonista szereket alkalmazunk.
1.1.3.1.1. Bromocriptin•
Kémia. A bromocriptin ergotalkaloid-származék; hatását a dopaminreceptorokhoz kötődve fejti ki (lásd A

neurodegeneratív betegségek gyógyszertana című fejezetet).
Farmakodinámia. A bromocriptin elsősorban a hypophysis lactotrop sejtjein fejti ki hatását (csökkenti az

intracelluláris cAMP-szintet és a transzkripció szintjén gátolja a prolactinszintézist). E hatásán kívül a
hypophysis prolactintermelő micro- és macroadenomájában daganatregressziót vált ki. Acromegaliában az
esetek 10–20%-ában gátolja a GH-elválasztást.
Mellékhatások. Elsősorban a kezelés kezdetén jelentkeznek mellékhatások, ezért a kezelést kis adaggal kell
megkezdeni és az adagot fokozatosan kell növelni. A kezelés mellékhatásai: hányinger, hányás, hypotonia,
palpitatio, szédülés, fejfájás, fáradékonyság, obstipatio, orrdugulás, ritkán Raynaud-szindróma, psychosis,
stenocardia, collapsus.
Farmakokinetika. Lásd a Neurodegeneratív betegségek című fejezetet.
Terápiás indikációk:
•Prolactintermelő hypophysis micro- és macroadenomák esetén elsőként választandó terápiás eszköz (kivéve, ha
a macroadenomákhoz társuló neurooftalmológiai komplikációk, vagy hypophysis-apoplexia sürgős műtétet tesz
szükségessé). A kezelés elhagyása a prolactinszint növekedésének, a klinikai tünetek kiújulásának és a
hypophysisdaganat növekedésének kockázatával jár, ezért a kezelést hosszú ideig kell folytatni.
•A tejelválasztás megszüntetése szülés után, ha erre van szükség.
•Funkcionális, illetve idiopathiás hyperprolactinaemia esetén a társuló amenorrhoea, galactorrhoea és infertilitás

megszüntetése.
•Acromegaliában lényegesen ritkábban hatásos a prolactintermelő hypophysis-adenomás esetekhez képest.
•TSH-termelő adenomában a fokozott TSH-termelés csökkentése (rendszerint egyéb kezelési eljárásokkal

kiegészítve).
•Parkinson-kór (lásd a Neurodegeneratív betegségek című fejezetet.)
Adagolás. Oralisan adagolható vegyület. Plazma féléletideje rövid (kb. 3 óra), ezért a napi adagot rendszerint 2
(vagy 3) részre osztva alkalmazzák. Hyperprolactinaemiás állapotokban a napi adagot a hyperprolactinaemia
mértéke alapján tanácsos beállítani. A javasolt napi adag enyhe hyperprolactinaemia esetén 1–2 × 2,5 mg, míg
jelentős hyperprolactinaemiát okozó prolactintermelő macroadenomában ennél jóval magasabb (5–15 mg
naponta). Bár teratogén hatást nem tapasztaltak, a terhesség alatti alkalmazását általában nem javasolják, a
bromocriptinkezelés fokozatos elhagyását tartják indokoltnak.
Gyógyszeres interakciók. Az erythromycin növeli a szérum bromocriptinkoncentrációját. A dopaminantagonista

szerek csökkentik a bromocriptin hatását.
1.1.3.1.2. Quinagolid•
Kémia. A quinagolid nem ergotalkaloid D2-dopamin-agonista vegyület.
787
gyógyszertana
Farmakodinámia. A bromocriptinhez hasonlóan gátolja a prolactinelválasztást. Előnye, hogy

bromocriptinrezisztens esetekben is hatásos lehet.
Mellékhatások. A bromocriptinhez képest lényegesen ritkábban okoz mellékhatást, ezért

bromocriptinintolerancia esetén is alkalmazható. A mellékhatások spektruma a bromocriptinéhez hasonló.
Farmakokinetika. Per os bevitelt követően a felszívódás jó. A first pass metabolizmus jelentős, a vegyületnek
mintegy 5%-a ürül változatlan formában. A bromocriptinhez hasonlóan a plazmában mintegy 90%-a
fehérjékhez kötődik. Hatástartama a bromocriptinhez képest lényegesen hosszabb, mintegy 24 óra.
Terápiás indikációk. Hyperprolactinaemiával járó állapotok kezelésére oralisan alkalmazható vegyület.
Adagolás. A kezelést kis adaggal kell kezdeni (3 napig 0,025 mg, majd 3 napig 0,050 mg, naponta egy
alkalommal, rendszerint este). A terápiás adagot a prolactinszint csökkenésének mértéke határozza meg, az
átlagos napi adag 0,075–0,150 mg.
Kontraindikációk. Máj- vagy veseelégtelenség. Terhesség létrejötte esetén a kezelés felfüggesztése ajánlott.
Gyógyszeres interakciók. Dopaminantagonista szerek a vegyület hatását csökkentik. Az alkohol rontja a

toleranciát.
1.1.3.1.3. Cabergolin•
Kémia. A cabergolin ergotszármazék dopaminagonista vegyület.
Farmakodinámia. A bromocriptinhez hasonlóan gátolja a prolactinelválasztást. Bromocriptinrezisztens

esetekben is hatásos lehet.
Mellékhatások. A bromocriptinhez képest lényegesen ritkábban okoz mellékhatást. Bromocriptinintolerancia

esetén is alkalmazható.
Farmakokinetika. Legfontosabb jellemzője a hosszú hatástartam.
Terápiás indikációk. Hyperprolactinaemiával járó állapotok kezelésére oralisan alkalmazható vegyület.
Adagolás. Szokásos adagja hetente 1 vagy 2 alkalommal 0,5–1 mg szájon át.
1.1.4. Pajzsmirigyhormon-stimuláló hormon (thyreotrop hormon, TSH)

Kémia. Szekréció. Az adenohypophysis thyreotrop sejtjeiben képződő thyreotrop hormon két alegységből áll; a
glikoprotein hormoncsalád valamennyi tagjában azonos α-alegységből, valamint a specifikus biológiai hatásért
felelős β-alegységből. A TSH szintézisét a 3 aminosavból álló hypothalamicus trophormon, a
thyreotropinfelszabadító hormon (TRH) szabályozza. A dopamin, a szomatosztatin és a glukokortikoidok
gátolják a TSH-szekréciót.
A DNS-technológiával előállított α- és β-alegységeket sejttenyészetekbe transzfektálva rekombináns emberi

TSH-t (rhTSH) állítottak elő, melyet napjainkban már klinikai célokra alkalmaznak.
Hatásmechanizmus. A TSH hatását a pajzsmirigysejtek TSH-receptoraihoz kötődve fejti ki: serkenti a

pajzsmirigyhormonok szintézisét és szekrécióját, valamint növeli a pajzsmirigy méretét és fokozza annak
vascularisatióját (lásd a Pajzsmirigyhormonok és antitireoid anyagok című fejezetet).
Farmakokinetika. Az rhTSH nagyobb sziálsavtartalma miatt metabolizmusa lassúbb, de biológiai aktivitása

nem különbözik lényegesen a hypophysis eredetű TSH biológiai aktivitásától.
Mellékhatások. Az rhTSH jól tolerálható, legfőbb mellékhatásai az enyhe hányinger és fejfájás.
Terápiás indikációk. Diagnosztikai célra teljes pajzsmirigy-eltávolításon átesett differenciált pajzsmirigy-

carcinomás betegekben a teljes test jódszcintigráfiás vizsgálat előtt alkalmazzák intramuscularis injekció
formájában (0,9 mg rhTSH-injekció két egymást követő napon). Az rhTSH fő előnye, hogy alkalmazása esetén
nincs szükség a diagnosztikai vizsgálatok előtt a pajzsmirigyhormon-pótló kezelés felfüggesztésére (a
szubsztitúciós kezelés felfüggesztése komoly tüneteket és panaszokat okozhat).
788
gyógyszertana
1.1.5. Thyreotropin-felszabadító hormon (thyreotropin-releasing hormon, TRH)

Kémia. Szekréció. A TRH a legkisebb molekulatömegű hypothalamicus hormon, mindössze 3 aminosavból áll.
A hypothalamicus TRH-felszabadulást napszaki ingadozás és pulzatilis ritmus jellemzi. A TRH-szekréciót
gátolja (a negatív feed-back mechanizmuson keresztül) a tiroxin és a trijódtironin; ugyancsak a TRH-szekréció
csökkenését okozzák a glukokortikoidok, a szomatosztatin és a komoly stressz. Növekszik a TRH-szekréció
hidegben és pszichotikus állapotokban.
A TRH nem csak a hypothalamusban, hanem a központi idegrendszer egyéb területein is termelődik, ahol
neurotranszmitter szerepet tölthet be. Ez utóbbi funkciójával összhangban a központi idegrendszerben TRH-
receptorok jelenlétét bizonyították.
Hatásmechanizmus. A TRH hatásosan fokozza a szérum TSH- és prolactinszintjét, fiziológiás állapotban a

többi hypophysishormon szekréciója nem változik. Bizonyos patológiás állapotokban (acromegalia,
májbetegség, vesebetegség, anorexia nervosa) TRH hatására a szérum GH-szintje növekedhet. Cushing-kór
egyes eseteiben TRH adása után az ACTH-szekréció növekedését is megfigyelték.
Farmakokinetika. Intravénás adagolás esetén a TRH gyorsan metabolizálódik, a plazmában féléletideje 4–5
perc.
Mellékhatások. TRH adagolása után rövid ideig tartó vizelési inger, a szájban fémes ízérzés, hányinger,
vérnyomás-emelkedés alakulhat ki. Hypophysisdaganatos betegekben ritkán daganatbevérzést provokálhat.
Terápiás indikációk. A TRH diagnosztikai alkalmazásának jelenlegi legfőbb területe hypophysiselégtelenség

gyanúja esetén a hypophysis TSH-termelő kapacitásának felmérése. A teszt során 200 μg TRH-t adagolnak
intravénásan. A teszt alkalmazása a hyperthyreosis diagnózisára az ultraszenzitív TSH-vizsgálatok elterjedése
óta háttérbe szorult. Bár a TRH hatásosan serkenti a prolactinszekréciót, prolactintermelő hypophysis-
adenomákban diagnosztikai célú alkalmazása nem vált be.
Korai vizsgálatokban a TRH kedvező terápiás hatását mutatták ki gerincvelő eredetű izomatrophiában és
amyotrophiás lateralsclerosisban, azonban a későbbi vizsgálatok nem mutattak ki egyértelmű javulást. Más
vizsgálatokban a TRH-kezelés gerincvelő-, illetve agysérülést követő állapotokban bizonyult hatékonynak. A
TRH-t gyermekkori neurológiai kórképekben is alkalmazták (West-szindróma, epilepsziás encephalopathia,
nehezen kezelhető epilepszia), a kezelés valódi eredményességének megítéléséhez azonban még nincsen
elegendő ismeretünk.
1.1.6. Adrenocorticotrop hormon (corticotropin, ACTH)

Kémia. Szekréció. A hypophysis corticotrop sejtjeiben a 39 aminosavat tartalmazó ACTH egy prekurzor
hormon, a 226 aminosavból álló proopiomelanocortin (POMC) részeként képződik.
A POMC-ből származó többi peptid az N-terminális peptid, a β-lipotropin (β-LPH), a „joining‖ peptid, valamint
a további enzimatikus hasításból származó β-endorphin, β-melanocyta-stimuláló hormon (β-MSH) és γ-LPH,
továbbá az ACTH-ból származó α-MSH és „corticotropin-like intermediate lobe peptid‖ (CLIP).
A POMC-szintézist a glukokortikoidok gátolják, míg a corticotrop releasing hormon (CRH), az arginin-

vasopressin (AVP) és a gyulladásos citokinek (interleukin 6, leukaemia inhibitory factor) serkentik. Az ACTH-
molekula N-terminális végén egyetlen aminosav hiánya jelentősen mérsékli a biológiai aktivitást, míg a C-
terminális végén a 25–39. aminosav hiánya nem csökkenti a molekula hatékonyságát. A diagnosztikában az 1–
24 aminosavat tartalmazó szintetikus humán ACTH1-24 (tetracosactin) készítmény használata terjedt el. Az
ACTH-szekrécióra a lökésszerű kiáramlás miatti pulzatilis oszcilláció, valamint jellegzetes napszaki ritmus
jellemző (a csúcsszekréció reggel 6 órakor észlelhető, majd a nap folyamán folyamatosan csökken, és a
legkisebb értéket éjjel éri el). A napszaki ACTH- és cortisolritmust számos fiziológiás és patológiás folyamat
befolyásolhatja (stressz, fizikai terhelés, akut betegségek, hypoglykaemia). Akut gyulladásos és septicus
folyamatokban az ACTH-t indukáló gyulladásos citokinek a hypothalamicus CRH- vagy vasopressinszekréció
serkentésével, a POMC-termelés fokozásával, illetve a glukokortikoidok negatív visszacsatolásának gátlásával
(centrális glukokortikoidrezisztencia) aktiválják a hypothalamus–hypophysis–mellékvesekéreg tengelyt.
Hatásmechanizmus. A mellékvesekéreg-sejteken jelen lévő adrenocortin-2-receptorokhoz kötődést követően

az ACTH egy nukleotidkötő G-fehérjén (Gs) keresztül serkenti az adenil-ciklázt. A keletkező második hírvivő
cAMP a fehérjekináz A-t aktiválva számos fehérjét foszforilál. Az akut hatás legfontosabb következménye a
789
gyógyszertana
szteroid-bioszintézis enzimeinek és a bioszintézishez szükséges egyéb fehérjekomponensek szintézisének

fokozódása. Krónikus ACTH-hatásra a mellékvesekéreg belső zónáinak hyperplasiája alakul ki, míg ACTH-
hiányban a mellékvesekéreg atrophiássá válik.
Farmakológiai/fiziológiai hatások. Az ACTH nélkülözhetetlen a mellékvesekéreg normális működésének és

struktúrájának fenntartásában. Fő fiziológiai hatását a mellékvesekéreg-sejteken fejti ki: fokozza a
glukokortikoid, mineralokortikoid, valamint androgén hormonok termelését. A glukokortikoidtermelés
szabályozásában az ACTH-nak kulcsfontosságú szerepe van; a szérumcortisolszint az ACTH-szint változásait
rövid időeltolódással követve az ACTH napszaki ritmusával párhuzamosan változik (mindkettő reggel a
felébredés körüli órában a legmagasabb, majd folyamatos csökkenés után a késő délutáni és esti órákban
alacsonnyá válik, és a legalacsonyabb értéket az elalvás után 1–2 órával éri el).
A cortisollal ellentétben az aldosteron multifaktoriális szabályozás alatt áll, melynek legfontosabb komponensei
az angiotensin II, az extracelluláris káliumion-koncentráció és az ACTH. Akut ACTH-hatásra az
aldosterontermelés növekszik, krónikus ACTH-expozíció azonban az aldosterontermelő zona glomerulosa
sejtek deszenzitizációját és az aldosterontermelés csökkenését váltja ki. A mellékvesekéregben képződő
androgének legfontosabb szabályozója az ACTH, azonban egyéb hypophysis és nem hypophysis eredetű
hormonok szerepére is utalnak adatok.
Az ACTH extraadrenalis hatásai közül kiemelkedő a bőrpigmentációt okozó, melanocytastimuláló hatás. A

zsírszövetben lipolitikus hatású, fokozza az inzulinrelease-t, növeli az izomszövetben a glukóz- és aminosav-
felvételt, és nagy dózisban serkenti a növekedési hormon elválasztását.
Farmakokinetika. Az ACTH-készítmények két formában állnak rendelkezésre. A rövid hatású, vénásan,

subcutan vagy intramuscularisan alkalmazható készítmények gyorsan metabolizálódnak, plazma féléletidejük
10–15 perc. A tartós hatású, subcutan vagy intramuscularisan adagolható készítmények (depot ACTH)
felszívódása lassú, hatásuk 48–72 óráig tart.
Mellékhatások. Akut egyszeri alkalmazás esetén ritkán alakul ki mellékhatás; ezek az ACTH-hatásra
megnövekedett mennyiségű mellékvesekéreg hormonokkal (hypertonia, oedema), szenzitizációval (bőrpír,
anaphylaxiás reakció) vagy a társuló betegséggel állhatnak összefüggésben (ACTH-adagolás hormonpótló
kezelésben nem részesülő primer mellékvesekéreg-elégtelenségben szenvedő betegekben hypadreniás krízist,
phaeochromocytomában szenvedő betegekben hypertoniás krízist, mellékvese-daganatos betegekben
daganatbevérzést provokálhat). Krónikus ACTH-adagolás esetén glukokortikoid-túladagolás tünetei (iatrogén
Cushing-szindróma, lásd a Mellékvesekéreg-hormonok és antagonistáik című fejezetet) és nőkben
hyperandrogenismus tünetei alakulhatnak ki.
Terápiás indikációk. A rövid hatású ACTH1–24-készítményeket a primer vagy szekunder mellékvesekéreg-

elégtelenség diagnózisára alkalmazzák. A standard ACTH-teszt során 250 μg ACTH1–24 intravénás adása előtt és
után végeznek szérumcortisol-meghatározást; a szekunder mellékvesekéreg-elégtelenség diagnózisára
érzékenyebb teszteket is kidolgoztak (1 μg ACTH1–24 intravénás adása). Terápiás célból a tartós hatást biztosító
depot ACTH-készítmények állnak rendelkezésre, ezek alkalmazása azonban a parenteralis alkalmazási mód
miatt a legtöbb kórképben háttérbe szorult. Tartós glukokortikoid-kezelést követően a mellékvesekéreg
működésének serkentésére ma már ritkán alkalmazzák.
1.1.7. Corticotropin-felszabadító hormon (corticotropin-releasing hormon,

CRH)
Kémia. Szekréció. A CRH 41 aminosavból álló peptid; klinikai alkalmazásra emberi és juh-CRH áll
rendelkezésre (a juh-CRH 7 aminosavban tér el az emberi CRH-tól).
Hatásmechanizmus. Az ACTH-termelést szabályozó CRH a hypothalamus paraventricularis magvában

képződik, és hatását a corticotrop sejteken lévő CRH-R1-receptorokon fejti ki. A receptor aktivációja az adenil-
cikláz aktiválásán keresztül fokozza a POMC képződését. A corticotrop sejtekre gyakorolt hatásán kívül a CRH
számos egyéb központi idegrendszeri hatással is bír (viselkedés, hangulat, táplálékfelvétel, szimpatikus
idegrendszeri aktiváció); ezek többsége a stresszhatásra aktiválódó hypothalamus–hypophysis rendszer
funkcióját kiegészítve a homeostasis fenntartását szolgálja. Mindezeken kívül a CRH befolyásolja az immun-, a
cardiovascularis, a gastrointestinalis és a reproduktív rendszer működését.
790
gyógyszertana
A hypothalamus–hypophysis–mellékvesekéreg tengely működésének szabályozásában jelentős szerepe van a

hippocampusnak és az agytörzsből (locus coeruleus) kiinduló noradrenerg pályáknak. Emellett a CRH-
kiáramlás az opioid peptidek folyamatos gátló befolyása alatt áll.
A hypothalamus–hypophysis–mellékvesekéreg tengely aktivitás változása számos betegség

patomechanizmusában játszhat szerepet (affektív kórképek, depresszió, gyulladásos folyamatok, autoimmun
betegségek).
Farmakokinetika. Az intravénásan adagolt CRH gyorsan metabolizálódik, kevesebb mint 1%-a ürül
változatlan formában a vizelettel. Az emberi CRH plazma féléletideje 9 perc, a juh-CRH plazma féléletideje 18
perc.
Mellékhatások . Intravénás adagolást követően kipirulás, dyspnoe, ritkán vérnyomás-emelkedés alakulhat ki.
Terápiás/diagnosztikai indikációk. Diagnosztikai célra alkalmazzák Cushing-kór és ectopiás ACTH-

túltermelés elkülönítésére, Cushing-kóros betegekben végzett idegsebészeti műtét után a beavatkozás
eredményességének tisztázására, valamint hypophysiselégtelenség gyanúja esetén a hypophysis ACTH-termelő
képességének felmérésére. A standard CRH-teszt során 1 μg/kg (vagy 100 μg) juh vagy emberi CRH-t
adagolnak intravénásan (a juh-CRH az emberi CRH-hoz képest valamivel hatékonyabban serkenti az ACTH- és
a kortizolszekréciót).
1.1.8. Gonadotrop hormonok: luteotrop hormon (LH) és folliculusstimuláló

hormon (FSH)
Kémia. Szekréció. A hypophysis gonadotrop sejtjeiben termelődő LH és FSH a glikoprotein hormoncsalád
tagja. Bár az LH-hoz hasonló hatású human choriogonadotropin (hCG) nem a hypophysisben, hanem a
placentában képződik, az LH-hoz és FSH-hoz hasonló szerkezete, valamint a hypophysis–gonád tengely
betegségeiben klinikai alkalmazása indokolttá teszi, hogy a hCG-t is ebben a fejezetben tárgyaljuk.
Valamennyi gonadotrop hormon két alegységből áll, melyek közül az α-alegység polipeptid szerkezete az összes
glikoprotein-hormon esetében azonos, míg a β-alegység különbözik. Mindkét alegységet a cisztein aminosavak
és a diszulfidkötések nagy száma, valamint az alegységekhez kapcsolódó szénhidrát jellemzi. A
szénhidrátkomponens jelentősen befolyásolja valamennyi glikoprotein hormon biológiai aktivitását és
metabolizmusát.
Az LH, FSH és hCG esetében azonos α-alegység 116 aminosavból álló prekurzorból képződik; a 24 aminosavat
tartalmazó ún. „leader peptid‖ enzimatikus hasításával jön létre a 92 aminosavat tartalmazó α-alegység. Az LH
121 aminosavból álló β-alegysége szintén prekurzor molekulából, a 145 aminosavat tartalmazó β-alegység-
prekurzorból a 24 aminosavból álló „leader peptid‖ poszttranszlációs hasítása révén keletkezik. A hCG β-
alegysége esetében a poszttranszlációs hasítás hiányzik, és a biológiailag aktív hCG β-alegységét alkotó
aminosavak száma megegyezik az LH β-alegység-prekurzoréval (145 aminosav).
A hypophysis gonadotrop sejtjeinek LH- és FSH-szekréciójára a pulzusszerű kiáramlás jellemző, melyet a

pulzatilis gonadotropin releasing hormon (GnRH) szekréció irányít. A GnRH szabályozó hatása az LH és FSH
β-alegységek expressziójának serkentésén keresztül valósul meg. A kétféle β-alegység expressziójának
egymáshoz viszonyított arányát a GnRH-pulzusok jellege döntően befolyásolja; a GnRH-szekréció
frekvenciájának növekedése az LH-β-alegység transzkripcióját serkenti (LH/FSH arány nő), míg a csökkent
GnRH-pulzáció az FSH-β-alegység transzkripcióját növeli (LH/FSH arány csökken). Reproduktív korban az
LH-pulzusok amplitúdója átlagosan 40%-kal haladja meg a bazális LH-szintet, és a pulzusok közötti ún.
interpulzus-idő átlagos időtartama 55 perc. Férfiakban a tesztoszteron gátolja, míg nőkben az ösztrogén a
klinikai körülményektől függően serkenti vagy gátolja a hypophysisben a gonadotrop hormon szekréciót (lásd
Az ivarszervek gyógyszertana és a szexuális aktivitást befolyásoló szerek című fejezetet).
Hatásmechanizmus. A gonadotrop hormonok a G-fehérje családba tartozó receptorokon keresztül fejtik ki

hatásukat; a hormonok receptorokhoz kötődése az adenilát-cikláz-rendszer aktiválása révén az intracelluláris
cAMP-szint növelését, a fehérjekinázok aktiválását és különböző fehérjék foszforilációját váltja ki.
Az LH és a hCG az LH-receptorokat, az FSH az FSH-receptorokat aktiválja. A petefészekben az LH-receptorok

elsősorban a folliculusok theca/interstitialis sejtjeinek és a preovulációs folliculusok granulosa, sejtjeinek
felszínén, míg a herében a Leydig-sejtek membránján találhatók. Az FSH-receptorok a petefészekben a
791
gyógyszertana
granulosasejtek felszínén és a herében a Sertoli-sejtek bazális plazmamembránján, valamint a

spermatogoniumokon helyezkednek el.
Farmakológiai/fiziológiai hatások. Nőkben ovulációt kiváltó és corpus luteumot fenntartó hatásain kívül az
LH serkenti a petefészek theca/interstitialis sejtjeinek androgénképzését, a folliculusfejlődés késői szakaszában
az FSH-val szinergista hatást fejt ki, és hozzájárul a kis antralis folliculusok növekedéséhez és fejlődéséhez.
Férfiakban az LH serkenti a here Leydig-sejtjeiben a tesztoszteron képzését és indirekt módon (a Sertoli-sejtek
tesztoszteronérzékenysége miatt) befolyásolja a spermatogenesist. A hCG ugyanolyan hatást fejt ki az
ivarszervekre, mint az LH, amit e két hormon hatását közvetítő egyféle receptor (LH-receptor) magyaráz.
Nőkben az FSH serkenti a petefészekben a folliculusok érését, fokozza a granulosasejtekben az aromatáz

aktivitását és ezáltal az androgének ösztrogénné átalakulását. Férfiakban az FSH serkenti a spermatogenesist;
fokozza a Sertoli-sejtek mitózisát és növeli a Sertoli-sejtekben számos fehérje szintézisét. Bár az FSH jelenléte
elengedhetetlen a spermatogenesis pubertáskori beindulásához, valamint hypophysiselégtelenséggel járó
állapotokban a fertilitás helyreállításához, a hypogonadotrop hypogonadismus bizonyos eseteiben az FSH és
hCG-adagolásával kiváltott spermatogenesis hCG adagolással is fenntartható. Hypogonadotrop
hypogonadismusban szenvedő nőkben ovulációindukcióhoz mind LH- (hCG-), mind FSH-adagolásra szükség
van.
Az LH-nak (és hCG-nek) a here tesztoszterontermelésére kifejtett serkentő hatása rövid időn belül ismételt
adagolás esetén jelentősen csökkenhet, ami az LH-receptorok számának csökkenésével és posztreceptor-
mechanizmusokkal hozható összefüggésbe.
A hCG fő forrása a placenta, de kisebb mennyiségben egyéb szervek és szövetek is termelik. Szekréciója terhes
nőkben a trophoblastsejtek tömegével arányos; a fogantatás után 6–9 nappal már kimutatható a szérumban és
koncentrációja az utolsó menstruációt követő 8–10 hétig növekszik. Ezt követően a 18. gesztációs hétig
szérumkoncentrációja lassan csökken, majd a terhesség végéig változatlan szinten marad. A terhesség korai
szakaszában a placenta által termelt hCG fő hatása a corpus luteum fenntartása. Az anyai hCG fiúmagzatban a
here Leydig-sejtek tesztoszterontermelésének serkentése révén elősegíti a külső nemi szervek differenciálódását.
Mindezeken kívül szerepe lehet a terhességre jellemző immunszuppresszív állapot kialakításában.
A többi gonadotrop hormonhoz részben hasonló szerkezete miatt a hCG nem csak az LH-receptorokat, hanem
az FSH-, sőt TSH-receptorokat is aktiválhatja. Ennek tulajdonítható, hogy a terhesség kezdeti szakaszában
megnövekedett hCG-koncentráció a pajzsmirigy hormontermelésének serkentése miatt együtt jár a szérum-
TSH-koncentráció csökkenésével. A trophoblastsejtek túltengése esetén (mola hydatidosa és egyéb
trophoblastbetegségek) a nagy menynyiségben képződő hCG a TSH-receptorok aktivációja miatt
hyperthyreosist okozhat. Más daganatok is termelhetnek hCG-t (pl. seminomák); ezekben a betegségekben a
szérum-hCG-koncentráció tumormarkerként használható.
Farmakokinetika. Az LH viszonylag gyorsan metabolizálódik, plazma-féléletideje 20 perc, metabolikus

clearance rátája kb. 25 ml/perc. Az FSH metabolizmusa az LH-éhoz képest lassúbb, plazma-féléletideje 3–4 óra,
metabolikus clearance rátája 14 ml/perc. A hCG metabolizmusa az LH-énál is lassúbb, plazma-féléletideje 24
óra. Míg a hypophysisben képződő LH-nak kis töredéke jelenik meg a vizeletben, a hCG mintegy 22%-a
változatlan formában ürül a vizelettel.
A gonadotropinok metabolizmusát az alegységekhez kapcsolódó szénhidrátkomponens döntően befolyásolja.

Minél nagyobb mennyiségben tartalmaznak szénhidrátot (különösen sziálsavat), annál lassúbb a
metabolizmusuk; az LH-hoz képest több sziálsavat tartalmazó FSH plazma-féléletideje az LH-hoz viszonyítva
hosszabb, míg a leghosszabb plazma-féléletidejű humán choriogonadotropin (hCG) sziálsavtartalma a
legnagyobb.
Mellékhatások. Nőkben az ovulációindukció során alkalmazott gonadotrop hormon készítmények (elsősorban a

hCG) petefészek-hyperstimulációs szindrómát okozhatnak, ami akár az életet veszélyeztető súlyos
szövődményekhez vezethet (petefészek megnagyobbodása, petefészek ciszták, melyek rupturája vérzést
okozhat, hasi, mellüregi és pericardialis folyadékgyülem, dyspnoe, légzési elégtelenség, oliguria). Növelik a
thromboemboliás szövődmények kockázatát. Ritkán emésztőrendszeri mellékhatások (hányinger, hányás) és
psychés rendellenességek jelentkezhetnek. Férfiakban a pubertas beindítására vagy az infertilitás kezelésére
használt hCG-készítmények a here tesztoszterontermelésének serkentése révén acnét és a tesztoszteronnak
ösztrogénné átalakulása miatt gynaecomastiát okozhatnak. Hosszan tartó kezelés férfiakban a prostata
proliferatív elváltozását is kiválthatja.
792
gyógyszertana
Terápiás indikációk. A terápiában napjainkban alkalmazott készítmények vizeletből kivont vagy rekombináns
géntechnológiával előállított gonadotrop hormonokat tartalmaznak. A vizeletből előállított készítmények nem
homogének; a hCG-készítményeket terhes nők vizeletéből, míg az FSH-készítményeket (human menopauzális
gonadotropin) posztmenopauzás nők vizeletéből állítják elő. Mind a hCG-t, mind az FSH-t géntechnológiai
eljárással is előállították és a humán rekombináns hCG-t és FSH-t a klinikai gyakorlatban is alkalmazzák.
Nőkben az injekciós formában rendelkezésre álló gonadotropinkészítményeket ovulációindukció céljára,

asszisztált reprodukciós eljárás során, valamint súlyos gonadotrop hormon hiányos betegekben ovuláció
kiváltására alkalmazzák. Ovuláció indukció során a gyakran alkalmazott terápiás protokoll szerint naponta 75–
150 NE FSH-készítményt adagolnak, majd a petefészek ultrahanggal és/vagy szérumösztradiol-méréssel
követett terápiás választól függően 7–14 nappal később a napi FSH adagot 37,5–75 NE-vel növelik. Az
optimális hatás észlelésekor az utolsó FSH-injekció adása után 24–48 órával az ovuláció kiváltására 5000–10
000 NE hCG-t adnak. Asszisztált reprodukciós eljárás során, valamint súlyos gonadotrop hormon hiányos
nőkben a terápiás protokoll különbözik. Férfiakban a gonadotrop hormon készítményeket a pubertás kiváltására
(késői pubertás esetén 3 hónapon át heti egy alkalommal 5000 NE hCG-injekció), valamint hypogonadotrop
hypogonadismusban a here tesztoszterontermelésének és a spermatogenesis serkentésére (4 hónapon át heti 3 ×
150 NE FSH, hCG-vel együtt adagolva) alkalmazzák. A hCG-készítményeket fiúkban diagnosztikai célból a
rejtettheréjűség megállapítására és a here működésének megítélésére is használják.
1.1.9. Gonadotropin releasing hormon (GnRH)

Kémia. Szekréció. A GnRH (más néven luteotrop hormon releasing hormon, LHRH) 10 aminosavból álló
dekapeptid, mely a GnRH-neuronokban prekurzor molekulából az ún. szignálpeptidnek és a GnRH-asszociált
peptidnek nevezett molekulaszakaszok lehasításával képződik. A hypophysis gonadotrop hormon
szekréciójának szabályozása a hypothalamicus GnRH-neuronokon keresztül valósul meg, de GnRH-neuronok
más agyterületeken, sőt a központi idegrendszeren kívül is találhatók.
A GnRH-szekréciót a pulzusszerű kiáramlás jellemzi, ami a GnRH-neuronok intrinsic sajátossága. A GnRH-

neuronokon ösztrogénreceptor β jelenlétét újabban mutatták ki; az ösztradiol, tesztoszteron és progeszteron –
valószínűleg közvetlenül a GnRH-neuronokon és a velük afferens kapcsolatot létesítő, szteroidreceptorral
rendelkező neuronokon keresztül – gátolja a pulzatilis GnRH-szekréciót (negatív feed-back). Az ösztradiolnak a
gonadotrop hormon szekrécióra kifejtett serkentő hatása (pozitív feed-back) részben a hypothalamicus GnRH-
szekréció serkentésén, részben a hypophysisben a gonadotrop sejtek GnRH iránti érzékenyégének növelésén
keresztül valósul meg.
A GnRH-szekréciót a szteroidhormonokon kívül számos neurotranszmitter is befolyásolja (pl. a noradrenalin,

opioid peptidek).
Hatásmechanizmus. A GnRH a GnRH-receptoron fejti ki hatását. A GnRH-receptor a G-fehérje kapcsolt

család tagja, a GnRH kötődése a receptorhoz a foszfoinozitolspecifikus foszfolipáz C aktivációja révén az
extracelluláris kalcium beáramlását, ill. a diacilglicerin-fehérjekináz C jelátviteli úton keresztül a sejten belül
tárolt kalcium felszabadulását váltja ki. A GnRH kötődése a receptorhoz a MAPK kaszkádot is aktiválja.
Farmakológiai/fiziológiai hatások. A hypothalamicus GnRH-neuronokból pulzusszerűen kiáramló GnRH a

portalis érrendszeren keresztül éri el a hypophysist, ahol a gonadotrop sejtek felszínén jelen lévő GnRH-
receptorokhoz kötődve váltja ki a pulzatilis LH- és FSH-szekréciót. A GnRH szekréció csökkenése (pl. laktáció
alatt vagy alultáplált állapotokban) a gonadotrop hormon szekréció csökkenésén kívül a gonadotrop sejteken
jelen lévő GnRH-receptorok számának csökkenését váltja ki, ami pulzatilis GnRH-adagolással helyreállítható (a
GnRH-pulzusoknak a receptorszámot növelő hatását receptor up-regulációnak nevezik). A GnRH-nak a GnRH-
receptorok up-regulációját kiváltó hatása tehető részben felelőssé az ovulációt megelőzően hirtelen jelentkező
nagy mennyiségű gonadotropinkiáramlásért. A pulzatilis GnRH-szekréciónak receptor up-regulációt kiváltó
hatásával ellentétben a GnRH folyamatos adagolása a GnRH-receptorok számának csökkenését (receptor down-
reguláció) és a gonadotrop hormon szekréció csökkenését váltja ki (deszenzitizáció).
A GnRH-receptor down-reguláció jelensége kiemelt klinikai jelentőséggel bír. A GnRH-receptor down-

regulációját kiváltó tartós hatású GnRH-agonisták adagolása korai pubertasban szenvedő gyermekekben
megszünteti a hypothalamus–hypophysis-gonad tengely korai aktivációját. A GnRH-agonisták és antagonisták
egyéb terápiás indikációit később említjük.
Farmakokinetika. A GnRH féléletideje rövid (2–4 perc); a gyors metabolizmusért peptidázok tehetők
felelőssé, melyek az 5. és 6., 6. és 7. vagy a 9. és 10. aminosav közötti kötéseket hasítják. Ezeken a kritikus
793
gyógyszertana
helyeken az aminosavak kicserélésével a peptidázokra kevésbé érzékeny, különböző biológiai tulajdonságokkal

rendelkező GnRH-agonistákat és -antagonistákat állítottak elő, melyeket a klinikumban alkalmaznak.
A GnRH-agonisták többségében a 6. pozícióban elhelyezkedő glicin más aminosavra kicserélése biztosítja a

metabolikus stabilitást, míg a decapeptid C-terminálisának módosításával a receptoraffinitás növekedését érték
el. A GnRH-agonisták adagolása – a kezdeti agonista hatást követő 1–3 héten belül – GnRH-receptor down-
regulációt és következményes hypogonadotrop hypogonadismust vált ki.
Az eredeti dekapeptidhez képest több aminosav cseréje vagy deléciója révén előállított GnRH-antagonisták a
GnRH-receptorhoz kötődve kompetitív módon gátolják az endogén GnRH hatásának érvényesülését. Az
agonistákkal szemben gonadotrop hormon szekréciót gátló hatásuk azonnal kifejlődik. Az elsőként kifejlesztett
GnRH-antagonisták hisztamin-release-t is provokáltak.
Mellékhatások. A terápiás vagy diagnosztikai célból alkalmazott GnRH mellékhatásai rendszerint ritkák és
enyhék (kipirulás, hányinger). Hypophysisdaganatban szenvedő betegekben kivételesen ritkán daganatbevérzést
provokálhat.
A GnRH-agonisták (buserelin•, leuprorelin• goserelin•*, triptorelin•) a kezdeti hypophysis–gonad tengely

aktiváció miatt az alapbetegséggel kapcsolatos panaszokat átmenetileg súlyosbíthatják (pl. kiterjedt
hormondependens daganatok esetében a csontmetasztázisokkal összefüggő fájdalmak), azonban ezek a
mellékhatások a hypophysis-gonad tengely gátlásának kifejlődése után megszűnnek. Átmeneti májfunkciós
eltérések, veseműködés-romlás, neurológiai tünetek (paraesthesia, adynamia) is előfordulhat. A hypophysis–
gonad tengely gátlásának kifejlődése reproduktív korban lévő nőkben szekunder amenorrhoeát,
libidocsökkenést, férfiakban potenciazavart, testszőrzetgyérülést, hereatrophiát, mindkét nemben hőhullámokat
és osteoporosist okozhat. Az injekció helyén ritkán lokális reakció is jelentkezhet. Kivételesen ritkán anafilaxiás
reakciót észleltek.
GnRH-antagonisták (cetrorelix•, ganirelix•) és FSH-készítmény együttes alkalmazásakor (pl. asszisztált

reprodukciós eljárás során az LH-szekréció gátlása révén kontrollált petefészek-hyperstimulatio kiváltása)
petefészek-hyperstimulatiós szindróma alakulhat ki. Méhen kívüli terhesség, fejfájás, szédülés, émelygés, az
injekció helyén lokális bőrreakció is előfordulhat.
Terápiás indikációk. A GnRH-készítményt diagnosztikai célból (25–100 μg egyszeri bolus injekció)

hypogonad állapotokban a hypophysis gonadotrop hormon termelő kapacitásának megítélésére alkalmazzák, bár
a vizsgálattal a hypogonadismus hypothalamicus vagy hypophysis eredete nem minden esetben különíthető el
egyértelműen. Terápiás célra GnRH-hiányos állapotokban (pl. hypothalamicus anovuláció, Kallmann
szindróma) a fertilitás helyreállítására/kiváltására használják. A GnRH ilyen célú alkalmazásakor pulzatilis
adagolásra van szükség (pl. minipumpával 2 óránként subcutan).
A GnRH-agonista készítményeket hormondependens daganatok (prostatarák, emlőrák), endometriosis, myoma

uteri, valamint korai pubertas kezelésére alkalmazzák (GnRH-receptor down-regulációja, lásd előbb). A GnRH-
agonistákat subcutan és intramuscularis injekció formájában, valamint intranasalisan adagolják. Depot-
készítmények is rendelkezésre állnak, melyeket rendszerint havonta egy alkalommal alkalmaznak.
A GnRH-antagonistákat asszisztált reprodukciós eljárás során az idő előtti ovuláció megelőzésére használják. A
kezelés FSH-készítmény adagolásával kezdődik, melyet 6 nappal később napi egy alkalommal GnRH-agonista
subcutan adásával egészítenek ki mindaddig, amíg a megfelelő mennyiségű és méretű folliculus kifejlődik. Ezt
követően a tüszők végső érését hCG adásával váltják ki. A GnRH-antagonistákat anovulációs metrorrhagia
kezelésére is alkalmazzák.
1.1.10. A neurohypophysis hormonjai: vazopresszin és oxytocin

A hypophysis hátsó lebenyéből felszabaduló vazopresszint „A veseműködésre ható szerek‖ című fejezet, az
oxytocint „A simaizmok múködésére ható szerek‖ című fejezet tárgyalja.
2. 47. Pajzsmirigyhormonok és antitireoid anyagok

Tímár Júlia
A pajzsmirigyben két alapvető fontosságú hormon termelődik. A follicularis sejtekben képződnek a tiroid
hormonok, azaz a tiroxin (thyroxin, T4) és a trijódtironin (liothyronin, T3), amelyek a növekedésben és a
794
gyógyszertana
fejlődésben, az anyagcsere-folyamatokban, a sejtek energia-háztartásának a szabályozásában játszanak döntő

szerepet. A C-sejtekben a Ca++-szintet befolyásoló hormon, a kalcitonin található. Ez utóbbit a parathyreoid
hormonnal együtt A kalcium- és csontanyagcserére ható gyógyszerek című fejezetben tárgyaljuk.
2.1. Tiroxin, trijódtironin

A tiroxint Kendall izolálta 1915-ben. Kémiai szerkezete 1926–ban vált ismertté, Harington és Barger 1927-ben
szintetizálta. A trijódtironint 1952-ben állították elő.
Kémia. A jódatom jelenléte a C3 és a C5 pozícióban a hatás szempontjából elengedhetetlen (47.1.ábra). Az első

gyűrűn csak a C3 helyen szubsztituált ún. reverzT3 (rT3) biológiailag inaktív, ugyanakkor a második gyűrűben
csak a C3’ helyen szubsztituált T3 mintegy négyszer hatékonyabb, mint a C3’5’ helyen dijódszubsztituált
tiroxin. Teljes pajzsmirigyhormon-aktivitással a természetes balra forgató módosulatok rendelkeznek, a
szintetikusan előállítható d-tiroxin hormonális hatásai lényegesen gyengébbek.
47.1. ábra. A tiroxin metabolizmusa
Bioszintézis. A pajzsmirigyhormonok egy speciális glikoprotein, a tireoglobulin szintézise során képződnek. A

két, egyenként 330 kDa molekulatömegű alapegységből álló tireoglobulin a pajzsmirigy-acinussejtek
kolloidjában tárolódik. A hatékony pajzsmirigyhormonok kialakítása több lépésből álló folyamat (47.2. ábra).
47.2. ábra. A pajzsmirigyhormonok bioszintézise
• Jódfelvétel. A pajzsmirigy jódkoncentráló képessége nagy, a pajzsmirigy jódtartalma a plazma jódtartalmának

(0,002–0,004 mg/ml) 20–50-szerese, stimulált állapotban 100-szorosa is lehet. A jódfelvételt a Na+/J– szimporter
795
gyógyszertana
fehérje segíti. Ennek működését bizonyos anionok (például tiocianát, nitrát, perklorát) gátolják. A hypophysis
tireotrop hormonja (TSH) a jódtranszportot fokozza.
• Jódbeépülés. A jód – peroxidáz enzim jelenlétében – oxidálódik, és a tireoglobulin tirozinmolekuláihoz

kapcsolódik, mono- (MIT) és dijódtirozin (DIT), majd ezek kapcsolódása révén T 3 és T4 képződik, ez utóbbi
folyamatot ugyancsak a peroxidáz katalizálja. Az antitireoid hatású tioamidok (lásd később) gátolják, a TSH a
H2O2-képződés növelése révén fokozza a jódbeépülést.
• Endocitózis és proteolízis. A tireoglobulint tartalmazó kolloid endocitózis útján a follicularis lumenből a

follicularis sejtbe jut, ahol a proteolitikus enzimek lebontják. A TSH a lizoszóma-endopeptidáz enzim
aktivitásának növelése révén ezt a folyamatot is serkenti. A tireoglobulin hidrolízisét követően a T 3 és a T4 kijut
a véráramba, a MIT és a DIT általában a follicularis sejten belül marad és metabolizálódik, a belőlük lehasadó
jód pedig visszaépül a folyamatosan szintetizálódó tireoglobulinba. A tireoglobulinban a T 4:T3 arány 5:1, tehát a
pajzsmirigyből kijutó hormon döntően nagyobb része tiroxin.
• Perifériás tiroxinátalakulás. A vérben keringő T3 nagyobb része a T4 perifériás metabolizmusa (dejodináció)

során keletkezik; a perifériás szövetekben a T 4-nek mintegy 30–35%–a alakul át T3-má (kb. 40–45%-ból inaktív
rT3 keletkezik). A T3-má átalakulást az 5’-dejodináz enzim katalizálja. Mindkét vegyület nagyon erősen, több
mint 99%-ban kötődik a plazmafehérjékhez, legnagyobb részben a tireoidkötő globulinhoz (TBG)
kapcsolódnak. A T4 affinitása a globulinhoz lényegesen nagyobb, mint a T 3-é, a T4 emellett kapcsolódik a
tiroxinkötő prealbuminhoz (transztiretin) is. A dejodináz működését számos vegyület, például amiodaron,
jódtartalmú kontrasztanyagok, β-blokkolók, mellékvesekéreg-hormonok, emellett éhezés, súlyos megbetegedés
csökkenti.
A TSH a pajzsmirigyhormonok termelését tehát több fázisban, így a jódfelvétel és a jódbeépülés növelése, az
endocitózis és a proteolízis serkentése útján is befolyásolja, hatással van továbbá a pajzsmirigy vérátáramlására
is. A jód hatása a pajzsmirigyhormonok szintézisére bonyolult; függ a bejutott jód mennyiségétől, a bejutás
időtartamától és a pajzsmirigy állapotától. A vér jódtartalma a jódfelvételt és a hormonszintézist a TSH-tól
független, intrathyreoid, autoregulációs mechanizmussal befolyásolja; nagy mennyiségű jód a jódbeépülés
gátlása révén a hormonszintézist csökkenti. Euthyreoid vagy hypothyreoid pajzsmirigyben kis mennyiségű jód a
hormonszintézist fokozhatja; nagyobb mennyiségű jódbevitel, például jódtartalmú készítmény (antiszeptikum,
köptető, amiodaron) a hormonegyensúlyt felboríthatja, euthyreoid golyvát vagy hypo-, esetleg hyperthyreosist
okozhat.
A pajzsmirigyhormonok jelentős szerepet játszanak a fejlődésben és a növekedésben. Hypothyreosis, a

pajzsmirigy működésének elégtelensége csecsemő- vagy kisgyermekkorban törpeséget, szellemi visszamaradást
(cretenismus), felnőttkorban az anyagcsere és az életfolyamatok lassúbbodásával járó jellegzetes kórképet,
myxoedemát eredményez. Tireoglobulin elleni autoimmun reakció lehet az oka a hypothyreoidismusnak
Hasimoto-thyreoiditisben. Nagy jódtartalmú gyógyszerek tartós adagolása, pajzsmirigyműtét, illetve 131I-kezelés
(lásd később) ugyancsak kiválthat hypothyreosist.
Hyperthyreosis, a hormon túltermelése az anyagcsere fokozódásával, tachycardiával, jó étvágy ellenére jelentős

fogyással és a központi idegrendszer ingerlékenységének fokozódásával járó megbetegedéshez, ún.
hyperthyreosis-szindrómához vezet. A hyperthyreosis-szindróma leggyakoribb oka a Basedow–Graves-
betegség, de lehet a hátterében toxikus adenoma, multinodularis golyva, thyreoiditis, megnövekedett TSH-
elválasztás és még számos egyéb ok. A Basedow–Graves-betegség autoimmun betegségnek tekinthető,
amelyben a lymphocyták TSH-receptor-stimuláló antitestet, más néven thyreoideastimuláló immunglobulint
(TSI) termelnek, ez a TSH-receptorhoz kötődve a TSH-hoz hasonló – de annál hosszabb időtartamú – stimulatív
hatást fejt ki.
Hatásmechanizmus. A pajzsmirigyhormonok a génaktiválás útján ható hormonok csoportjába tartoznak.

Receptoriális hatást a T3 fejt ki. A citoplazmába belépve a T 4 T3-má alakul, a T3 pedig, a szteroidoktól eltérően,
előzetes citoplazmatikus receptorkötődés nélkül lép be a sejtmagba és kötődik a T 3-receptorokhoz (47.3. ábra).
A T3-receptor a c-erb onkogének (hormonreszponzív nukleáris transzkripciós faktorok) családjába tartozik, ebbe
a családba tartoznak a szteroidhormonoknak, valamint az A- és D-vitaminnak a receptorai is. A T 3-receptornak α
és β formáját különítjük el, amelyek mennyisége és aránya szövetenként változó; ez magyarázhatja a T 3
különböző szervekre kifejtett eltérő hatásait. A hormon–receptor komplex a DNS meghatározott
thyreoidspecifikus részéhez (THRE: thyroid hormon responsive element) kapcsolódva modulálja a
géntranszkripciót és ily módon a fehérjeszintézist. A T 3-receptor alapállapotban kötődik a DNS-elemekhez és
represszálja azokat, a hormon–receptor-kötődés pedig a represszió megszüntetése révén aktiválja a
796
gyógyszertana
géntranszkripciót. A T3-receptorok száma – a homeostasis fenntartása érdekében – változhat, éhezéskor nemcsak

a keringő T3 mennyisége, hanem a nukleáris T3-receptorok száma is csökken.
(Rövidítések – I–: ionizált jód; IO: oxidált jód; MIT: monojódtirozin; DIT: dijódtirozin; T3: trijódtironin; T4:
tiroxin;)
A pajzsmirigyhormonoknak bizonyos, nem génaktivációhoz kötött, hanem például a sejtmembrán szintjén

megvalósuló hatásaik is vannak. Újabban pajzsmirigyhormon-kötő helyek jelenlétét mutatták ki
mitokondriumokban is. Elképzelhetőnek tartják, hogy ezeknek a – feltehetően kevésbé jelentős
hormonhatásoknak – egy részét a tiroxin indukálja.
2.1.1. A hypothyreosis gyógyszerei

2.1.1.1. A pajzsmirigy hormonjai
A hypothyreosis pajzsmirigyhormonokkal kompenzálható. A korábban alkalmazott szárított pajzsmirigypor

helyett ma szintetikus levothyroxint• (T4) vagy liothyronint (levotrijódtironin, T 3) alkalmazunk.
Farmakológiai hatások. A kívülről bejuttatott pajzsmirigyhormonok hatásai megegyeznek a természetes

hormonok fiziológiai hatásaival. Növelik az alapanyagcserét, serkentik az oxidatív folyamatokat, részt vesznek a
testhőmérséklet szabályozásában. Fokozzák a katekolamin-érzékenységet, ennek megfelelően növelik a
katekolaminok lipolitikus és glikogenolitikus hatását, így növelik a szabad zsírsav és a vércukorszintet, ez
utóbbi hatásban a glukózfelszívódás növelése is szerepet játszik. Növelik a szívfrekvenciát, ennek oka
valószínűleg a β-receptorok génexpressziójának fokozása, bár elképzelhető, hogy nem a receptorok száma nő,
hanem a szignál erősödik. Ugyancsak a fokozott katekolamin-érzékenység következménye a hyperthyreosisra
jellemző tremor, izzadás, szorongás, nyugtalanság.
Farmakokinetika. Az exogénen bejuttatott hormonok farmakokinetikai jellegzetességei megegyeznek a

természetes hormonok jellemzőivel.
Abszorpció. Az oralisan beadott vegyületek a vékonybélből jól felszívódnak, a levothyroxin abszorpciója 75–
90%, a liothyroniné 95%. Súlyos myxoedemás állapotban a felszívódás jelentősen csökken.
Disztribúció. A kívülről bejutatott vegyületek a természetes hormonokhoz hasonlóan erősen kötődnek a

plazmafehérjékhez. A tiroxinra jellemző tartósabb kötődés miatt a T4 hatása lassabban áll be és tartósabban
megmarad, biológiai féléletideje 7 nap. A T 3 hatása gyorsabban alakul ki és hamarabb lezajlik, biológiai
féléletideje 1 nap.
797
gyógyszertana
Metabolizmus. A tiroxin lebontásának legfontosabb lépése a dejodináció. Az exogénen bejutatott tiroxin az

endogén hormonhoz hasonlóan T 3-má alakul (lásd 47.1. ábra). A maradék tiroxin és a dejodinált termékek (T 3,
rT3) a májban glukuronsavval vagy szulfonsavval konjugálódnak. Valószínűleg a metabolizmus változása miatt
hyperthyreosisban a tiroid hormonok féléletideje csökken, hypothyreosisban nő.
Exkréció. A metabolitok vizelettel és epével ürülnek, az epével ürített vegyületek egy része belép az
enterohepaticus körforgalomba.
Mellékhatások. A thyreoid hormonok, elsősorban nagyobb kezdeti adagok alkalmazásakor vagy idősebb
korban cardialis panaszokat (tachycardia, angina, arrhythmia) okozhatnak, emellett megjelenhetnek a
hyperthyreosisra jellemző egyéb tünetek is. Különösen érzékenyek a mellékhatásokra a myxoedemás betegek.
Hypothyreosis. A pajzsmirigyhormonokat elsősorban hypothyreosis (cretenismus, myxoedema,

pajzsmirigyműtétet vagy 131I-kezelést követő hypofunctio) kezelésére, az elégtelen pajzsmirigyfunkció pótlására
alkalmazzuk.
A TSH- működés visszaszorítása . Sor kerülhet rá például euthyreoid struma, pajzsmirigyműtét utáni struma
vagy recidívaprofilaxis, TSH-függő carcinoma esetén.
Hyperthyreosis tioamid-kezelése mellé kiegészítő kezelésként.
Diagnosztikus céllal pajzsmirigy-szuppressziós tesztben
Kontraindikációk. Mivel kis mennyiségben bejutnak az anyatejbe, szoptatás alatt óvatosan alkalmazandók.
Adagolás. A felnőttszervezet pajzsmirigyhormon-igénye meglehetősen stabil, a jól beállított dózist általában

nem szükséges változtatni. A pajzsmirigyhormonokat oralisan adagoljuk, csupán myxoedemás coma esetén
kerülhet sor parenteralis (iv.) alkalmazásra. Bár a T 3 hatékonyabb, szubsztitúciós terápiára, ma –
kiegyensúlyozottabb hatékonysága, hosszabb hatástartama, kisebb toxicitása miatt – gyakorlatilag csak a
levothyroxint alkalmazzuk. Adagolását rendszerint kisebb dózisokkal kell kezdeni, majd lassan (1–2 hetenként)
és nagyon fokozatosan lehet emelni a fenntartó napi 0,1–0,25 mg dózis eléréséig, amelyet a biztosabb és
egyenletesebb felszívódás érdekében reggel, éhgyomorra ajánlatos bevenni.
Gyógyszeres interakciók
A hatékonyság csökkentése . A pajzsmirigyhormonok hatékonyságát számos vegyület csökkenti. Az

ösztrogének (antikoncipiens kezelés), a methadon, a clofibrat a pajzsmirigyhormonok fehérjekötődésének
fokozása, a cholestyramin, a sucralfat, a vas, az alumíniumtartalmú antacidok a bélfelszívódás csökkentése, az
enzimindukáló szerek (phenytoin, carbamazepin, rifampicin, proteázgátló antivirális vegyületek) a
metabolizmus fokozása, a röntgenkontrasztanyag ipodat, a β-gátlók, a glukokortikoidok, az amiodaron, súlyos
betegség vagy éhezés az 5’-dejodináció gátlása révén.
A hatékonyság növelése . Növelik a pajzsmirigyhormonok hatékonyságát, azaz fokozhatják a toxicitást azok a

vegyületek, amelyek csökkentik a pajzsmirigyhormonok TBG-kötődését, így például az androgén hormonok,
egyes nem szteroid gyulladásgátlók (például szalicilátok), a furosemid, a dicumarol.
Más vegyületek hatásának befolyásolása . Fokozhatja a pajzsmirigyhormon-kezelés a kumarinszármazékok

hatását (leszorítja a fehérjéről). Diabeteses betegen növelhetik az inzulin-, illetve az oralis antidiabetikum
igényt.
2.1.1.2. Jód (kis adag – fiziológiás hatás)
A pajzsmirigy elégtelen működésének oka lehet a jódhiány is. A napi jódszükséglet kb. 0,1 mg, ezt a táplálék és
az ivóvíz általában fedezi, golyvaendémiás vidéken azonban szükség lehet jódozott konyhasó alkalmazására.
Strumaprofilaxisra, illetve normo- vagy hypofunctiós golyva kezelésére napi 0,1–0,2 mg jód adagolható.
2.2. A hyperthyreosis gyógyszeres kezelése

Antithyreoid kezelésre az ún. hyperthyreosis-szindróma esetén van szükség. Antithyreoid hatást el lehet érni:
798
gyógyszertana
•A pajzsmirigyhormonok bioszintézisének gátlásával.
•A pajzsmirigy sugárdestrukciója útján.
Ezen túlmenően hyperthyreosis kezelése során komoly jelentősége van a kiegészítő kezelésnek, elsősorban
olyan vegyületekkel, amelyek a pajzsmirigyhormon hatásait gátolják.
2.2.1. A pajzsmirigyhormonok bioszintézisének gátlása

2.2.1.1. Jód (nagy adag – farmakológiai hatás)
Farmakológiai hatások. Nagy adagban alkalmazott jód kezdeti hatása a hormonszintézis visszaszorítása; a
bioszintézis minden lépését, így saját felvételét, a jódtirozil, illetve jódtironin kialakulását, a tireoglobulin
endocitózisát és a proteolízist egyaránt gátolja, ez utóbbi hatása a legkifejezettebb. A jód hatására a pajzsmirigy
megkisebbedik, vascularisatiója csökken, a hyperthyreosis tünetei mérséklődnek. Ez a hatás azonban átmeneti, a
jód antithyreoid hatása a maximumát 10–15 napon belül eléri, ezután a hatás csökken, sőt az állapot
hyperthyreosisba csaphat át.
Farmakokinetika. A jód a bélcsatornából jól felszívódik, egyenletes eloszlás után (miközben a pajzsmirigy
erőteljesen felveszi) a vesén át gyorsan kiürül. Átjut a placentán, tartós alkalmazása terhességben kerülendő,
mivel magzati golyvát okozhat.
Mellékhatások. A pajzsmirigyre kifejtett hatásokon kívül a leggyakoribb problémát az akut allergiás reakció,
illetve ritkábban, a jodismusnak nevezett állapot (bőrtünetek, a nyálmirigyek megduzzadása, nyálkahártya-
irritáció, láz) kialakulása jelenti.
Terápiás indikációk . A jódot thyreotoxicus krízis kezelésére, illetve thyreoidectomia műtéti előkészítése
céljára alkalmazzuk, ez utóbbi esetben néhány napig (6–14) adagolható közvetlenül a műtét előtt. Emellett
nukleáris vészhelyzetben súlyos reaktorbalesetek során alkalmazandó sugárprofilaxisra, a jódizotópok
szervezetbe történő beépülésének és így a pajzsmirigyártalomnak a megelőzésére.
Adagolás. A jódot K-jodid• formájában oralisan adagoljuk, thyreotoxicus krízis kiegészítő kezelésére napi 400–
800 mg, műtéti előkészítésre kezdetben napi 50–100 mg, majd fokozatosan emelve napi 200 mg dózisban. A
100 mg feletti napi dózisok 2–3 részletre elosztva adagolandók.
2.2.1.2. Tioamidok: tiouracil- és merkaptoimidazol-származékok
Kémia . A tioamid vegyületeket szerkezetük alapján tiouracil- és merkaptoimidazol-származékokra oszthatjuk;

mindkét vegyületcsoport szerkezetében megtalálható a tiokarbamid-csoport, melynek jelenléte szükséges az
antithyreoid aktivitáshoz (47.4. ábra). A tiouracil vegyületek közül a propylthiouracilt•, a merkaptoimidazol-
származékok közül a carbimazolt és aktív metabolitját, a thiamazolt• (metimazol) alkalmazzuk terápiásan. A
thimazol mintegy tízszer hatékonyabb, mint a propylthiouracil.
(Rövidítések – T3: trijódtironin; T4: tiroxin; TBG: tiroxinkötő globulin; R: receptor)
Hatásmechanizmus. Farmakológiai hatások
A peroxidáz enzim működésének, ily módon a jódbeépülés és a tirozilmolekulák kapcsolódásának gátlása.

Ennek megfelelően csökken a tireoglobulin és a T4/T3 szintézis. A pajzsmirigy jódfelvételét nem befolyásolják.
Antithyreoid hatásuk csak bizonyos idő (3–4 hét) eltelte után mutatkozik meg, amikorra a pajzsmirigyben
raktározott tireoglobulin-mennyiség már lecsökken.
A periférián a T4 → T3 átalakulás gátlása és a T4–rT3 átalakulás elősegítése. Ez a hatás propylthiouracil esetében

kifejezettebb, mint a thiamazolnál. Emellett Basedow–Graves-betegségben a tioamid-kezelés során a
799
gyógyszertana
thyreoideastimuláló immunglobulinok mennyisége gyakran csökken; kérdéses, hogy ez valóban

immunszuppresszív hatás vagy pedig egyszerűen a hyperthyreosis javulásának a következménye.
Farmakokinetika
Abszorpció. A propylthiouracil a bélcsatornából gyorsan felszívódik, oralis hozzáférhetősége azonban csak 50–
70%, ez részben az inkomplett abszorpcióból, részben a kifejezett first pass májmetabolizmusból következik. A
thiamazol teljes mértékben felszívódik.
Disztribúció. A propylthiouracil mintegy 75%-ban kötődik a plazmafehérjékhez, a thiamazol plazmafehérje-

kötődése jelentéktelen. A keringésbe jutott vegyületeket a pajzsmirigy rövid időn belül aktívan felveszi, így a
vegyületek rövid plazma féléletideje (propylthiouracil esetében 80–90 perc, thiamazolnál 4–6 óra) a
hatékonyságot nem befolyásolja.
Metabolizmus . A tioamid vegyületek a májban metabolizálódnak.
Elimináció. Az inaktív glukuronidmetabolitok főként a vizelettel ürülnek, a propylthiouracil kiürülése valamivel

gyorsabb. Átjutnak a placentán, és felhalmozódnak a magzati pajzsmirigyben, valamint bejutnak az anyatejbe.
Mivel a plazmafehérjékhez erősebben kötődő propylthiouracil adagolása mellett ennek a mértéke kisebb,
terhességben és szoptatás alatt – ha feltétlenül szükséges – propylthiouracilt adagolunk.
Mellékhatások. Legkomolyabb mellékhatásuk a csontvelő-károsítás, enyhébb esetben leukopenia, esetleg

thrombocytopenia, súlyosabb esetben agranulocytosis és rendkívül ritkán aplasticus anaemia alakulhat ki. A
csontvelő-károsodás rizikója idősebb korban, illetve nagyobb adagok alkalmazásakor kifejezettebb. A tünetek
többnyire a kezelés első hónapjaiban jelentkeznek, a kezelés azonnali elhagyása után rendszerint
visszafejlődnek. A thiamazol és propylthiouracil között kb. 50%–os keresztszenzitivitás van, súlyosabb
mellékhatások esetén nem ajánlatos az egyik szerről a másikra váltani. A csontvelő-károsító hatás miatt tioamid-
kezelés alatt a vérképet rendszeresen ellenőrizni kell. Emellett bőrtünetek, láz, fejfájás, ízületi duzzanat és
fájdalom, paraesthesia, vasculitis jelentkezhet, ezek azonban nem feltétlenül igénylik a kezelés megszakítását.
Néha toxikus májártalom is kialakul. A tioamidok a vér pajzsmirigyhormon-tartalmának csökkentése révén
strumigen hatásúak.
Terápiás indikációk . A tioamid vegyületeket hyperthyreosis kezelésére alkalmazzuk Basedow–Graves-

betegségben, thyreoidectomia előtt az euthyreosis elérésére, 131I-kezelés előtt és után, amíg a radiojód-kezelés
hatása ki nem alakul, valamint thyreotoxicus krízisben.
Kontraindikációk . Thiamazol adagolása terhességben és szoptatás alatt ellenjavallt, propylthiouracil nem

adható 6 éves kor alatt.
Adagolás . Oralisan adagoljuk őket, a kezelést rendszerint nagyobb kezdő adaggal kezdjük, majd a hatás
kialakulása után fokozatosan át lehet térni fenntartó adagra. A thiamazol kezdő dózisa 60 mg/nap, fenntartó
adagja általában 20 mg/nap. A propylthiouracil kezdő dózisa napi 250–300 mg, fenntartó adagja napi 25–150
mg. A propylthiouracil szintézisgátló hatása 6–7 órán keresztül tart, ezért a napi dózist 2–3 részletben adagoljuk.
A thiamazol hatástartama több mint 24 óra, a napi adag egyszerre bevehető.
Fenntartó tioamid-kezelés mellé a kezelés későbbi időszakában (többnyire a 2. évben) napi 0,05–0,1 mg
levothyroxin adagolható, a kombinált kezelés a relapszusok számát nem befolyásolja, csökkenti viszont a
hypothyreosis kialakulásának a veszélyét. Terhesség alatt kombinált kezelés nem alkalmazható.
A kezelés időtartama Basedow–Graves-betegségben általában 1–2 év, a visszaesés gyakorisága miatt ismételt
kezelésre is szükség lehet. Amennyiben a tioamid-kezelés nem hozza meg a kívánt eredményt, egyéb kezelési
eljárás (műtét, 131I) jön szóba.
Gyógyszeres interakciók . Jód, jódtartalmú gyógyszerek, kontrasztanyagok csökkentik a tioamid vegyületek

hatását. A tiroxin csökkenti a propylthiouracil felvételét a pajzsmirigybe, ezt a kombinált kezelés során
figyelembe kell venni. Propylthiouracil-kezelés alatt a kumarinszármazékok hatása fokozódhat (vetélkedés a
plazmafehérjékért).
2.2.1.3. Perklorát
A perklorát ion (ClO4–) a Na+/I– szimporterre kifejtett hatás révén gátolja a jód pajzsmirigybe való felvételét és
ily módon a pajzsmirigyhormon szintézisét; nem befolyásolja ugyanakkor a felvett jód beépülését. Mivel a
800
gyógyszertana
hatvanas években néhány esetben a kezelés során súlyos, fatális kimenetelű aplasticus anaemia kialakulását
észlelték, használata erősen visszaszorult, és csak ritkán, speciális esetekben (például tioamid-intolerancia)
alkalmazzák. Az utóbbi években azonban, az antiaritmiás amiodaron kiterjedt használata során kialakuló
pajzsmirigy-működési rendellenességek kezelésére, alkalmazása ismét előtérbe került. Magisztrálisan írható fel.
2.2.2. A pajzsmirigy sugárdestrukciója

2.2.2.1. 131I-kezelés
Hatásmechanizmus . A 131I-et a pajzsmirigy a nem radioaktív jódhoz hasonlóan, aktívan felveszi és

koncentrálja. A 131I elsősorban β-sugárzást bocsát ki, bár kis mennyiségben γ-sugarakat is. A β-sugárzás
penetrálóképessége kb. 0,5 mm, a pajzsmirigyen kívül nem okoz károsodást.
Mellékhatás . Malignizáló hatását – amely miatt hosszú ideig csak idősebb korban alkalmazták – ma már,
sokéves tapasztalat után nem tartják valószínűnek. Legkomolyabb mellékhatása a hypothyreosis; a korai (2 éven
belüli) hypothyreosis kialakulása dózisfüggő; késői szövődményként azonban, akár kisebb dózisokkal végzett
kezelés után évekkel is megjelenhet. Ilyenkor levothyroxin adása szükséges.
Terápiás indikációk . 131I-kezelés alkalmazható Basedow–Graves-kórban, nodularis golyvában és pajzsmirigy

eredetű áttétes rosszindulatú daganat kezelésére. A kezelés előtt, ha lehetőség van rá, a beteget tioamid
vegyülettel euthyreoid állapotba hozzuk; különösen fontos az euthyreoid állapot elérése idősebb betegeken vagy
egyidejűleg fennálló cardialis megbetegedés esetén. A 131I-kezelést követő javulás néhány nap vagy 1–2 hét
múlva kezdődik, a teljes hatás általában 3 hónap alatt fejlődik ki, néha szükségessé válhat a kezelés
megismétlése. A kezelés után a tünetek mérséklődéséig, illetve megszűnéséig egyéb antithyreoid-kezelés
(tioamid, β-receptor-blokkoló) szükséges.
Kontraindikáció . Nem adható terhességben, szoptatás idején, gyermekkorban.
A 131I felezési ideje 8 nap, a 132I felezési ideje lényegesen rövidebb (2 óra), a 123I ugyancsak rövid felezési idejű
(13 óra) és a sugárzási energiája is kisebb. Ez utóbbi kettőt kizárólag gyermekkorban alkalmazzák diagnosztikai
céllal.
2.2.3. Kiegészítő kezelések

Szimpatolitikumok . A hyperthyreosis cardialis tünetei β-szimpatolitikumokkal mérsékelhetők, ezek a
vegyületek mint adjuváns szerek igen fontosak a hyperthyreosis kezelésében. A β-receptor-blokkolók közül az
ISA aktivitással nem rendelkező vegyületek alkalmazhatók, leghatékonyabb a propranolol, amely kismértékben
a perifériás T4→T3 átalakulást is gátolja. Alkalmazzuk őket pajzsmirigyműtéteknél, 131I-kezelés előtt, alatt és
után a tünetek mérséklődéséig, valamint tioamid-kezelés kezdetén, amíg a tioamid hatása ki nem alakul. (Meg
kell itt jegyeznünk, hogy hyperthyreosis legkisebb gyanúja esetén a β-blokkolók adagolása előtt tisztázni kell a
diagnózist, ellenkező esetben e szerek a tüneteket – a betegség változatlan fennállása vagy progrediálása mellett
– elfedik.) Thyreotoxicus krízisben a propranololt vagy az esmololt intravénásan alkalmazzuk. Béta-blokkoló
kontraindikációja esetén (például asthmában) a Ca++-csatorna-blokkoló diltiazem adható, a többi Ca++-
csatornablokkoló vegyület kevésbé hatásos.
Mellékvesekéreg-hormonok . Bizonyos pajzsmirigygyulladásokban, thyreotoxicosis súlyos eseteiben, illetve

krízisben glukokortikoid-készítmények (prednisolon, methylprednisolon, dexamethason) alkalmazása is
szükségessé válhat.
Thyreotoxicus krízisben a β-blokkoló, tioamid, jód és glukortikoidkezelés mellett szükséges a folyadékháztartás

egyensúlyban tartása (esetleg K+-pótlás), profilaktikus antibiotikumadagolás. Végső esetben szükség lehet
plazmaferezisre vagy haemodyalizisre.
A hypothyreosis gyógyszerei
– tiroxin (T4)
– trijódtironin (T3)
– I (kis dózis – fiziológiás hatás)
A hyperthyreosis gyógyszerei
801
gyógyszertana
– tioamidok (PTU, thiamazol)
– I (nagy dózis – farmakológiai hatás)
– 131I
– β-receptor-blokkolók
Irodalom
Abraham, P., Avenell, A., Watson, W. A., Park, C. M., Bevan, J. S.: Antithyroid drug regimen for treating
Graves’ hyperthyroidism. Cochrane Database of Systematic Reviews (2):CD003420, 2005.
Cooper, D. S.: Antithyroid drugs. New England Journal of Medicine 352:905–917, 2005.
Dong, B. J., Greenspan, F. M. S.: Thyroid and Antithyroid Drugs. In: Katzung, B. G., Masters S. B., Trevor A.
J. (eds.): Basic and Clinical Pharmacology 11th Ed. pp. 665–680. Lange Medical Books, New York, 2009.
Escobar-Morreale, H. F., Botella-Carratero, J. I., Escobar del Rey, F., Morreale de Escobar, G.: Treatment of
hypothyroidism with combination of levothyroxine plus liothyronine. J. Clin. Endocrinol. Metab. 90:4946–
4954, 2005.
Roberts, C. G., Ladenson, P. W.: Hypothyroidism. Lancet 363:793–803, 2004.
3. 48. Mellékvesekéreg-hormonok és antagonistáik

Szilvássy Zoltán, Timár Júlia
3.1. Mellékvesekéreg-hormonok
A természetben előforduló mellékvesekéreg-hormonok (kortikoszteroidok) olyan szteroid struktúrát tartalmazó
molekulák, melyek a mellékvesekéregben termelődnek, és onnan szabadulnak fel. A természetes és szintetikus
kortikoszteroidok egyrészt a mellékvesekéreg rendellenes működésének diagnosztizálására és kezelésére
használatosak, másrészt a fiziológiásnál nagyobb, ún. „farmakológiai‖ dózisokban gyulladásos megbetegedések
és immunológiai kórképek terápiájában kerülnek alkalmazásra.
A mellékvesék élettani jelentőségét elsőként Thomas Addison írta le 1855-ben, annak felismerése azonban,
hogy a mellékvesekéreg működése életfontosságú, valamint hogy a kéreg- és velőállomány különböző
hormonokat szekretál, egészen az 1920-as évekig váratott magára. 1936-ra mellékvesekéreg-kivonatokból már
számos szteroidhormont állítottak elő, azonban a klinikai kipróbáláshoz mennyiségük kevés volt.
1948-ban a kortizont már elegendő mennyiségben sikerült előállítani, és a rheumatoid arthritis terápiájában
mutatott rendkívüli hatékonyságát a következő évben publikálták. 1950-re kiderült, hogy az aktív, természetben
előforduló hormon a kortizol (hydrocortison). Az azóta eltelt idő alatt számos szintetikus kortikoszteroidot
szintetizáltak és javasoltak klinikai kipróbálásra. Ezek többnyire természetes anyagokból (főleg növényi
szterolokból) származnak. A kutatás alapvető célja, hogy a hydrocortisonnál szelektívebb hatású, olyan
szteroidokat állítsanak elő, melyek bármely, mellékvesekéreg-elégtelenségben nem szenvedő beteg kezelésében
mint gyulladáscsökkentő vagy immunszuppresszív szerek alkalmazhatók.
A kortizon kipróbálásának évében a kortikotropin (adrenocorticotrop hormon, ACTH) is elérhetővé vált klinikai
kipróbálásra.
A mellékvesekéreg számos szteroidmolekulát szintetizál és juttat a keringésbe. A hormonhatással rendelkező

szteroidokat aszerint, hogy hatásukat elsősorban az intermedier (fehérje- és szénhidrát-) anyagcsere vagy a só-
víz háztartás szabályozása révén fejtik ki, glukokortikoid és mineralokortikoid hormonokra oszthatjuk. In vivo a
fő glukokortikoid hormon a kortizol és a fő mineralokortikoid hormon az aldoszteron. A mellékvesekéregben
androgén vagy ösztrogen hatásokkal rendelkező szteroidhormonok is szintetizálódnak, azonban részleteiben e
hormonokkal itt nem foglalkozunk.
A természetben előforduló kortikoszteroidokban a glukokortikoid és mineralokortikoid aktivitás nem válik

külön. Valójában számos glukokortikoid gyakorol jelentős hatásokat a só-víz háztartásra. A kortikoszteroidok
802
gyógyszertana
szerkezetmódosításának egyik célja a glukokortikoid és mineralokortikoid hatások szétválasztása. Sajnos a

gyulladásgátló hatást a glukokortikoidok egyéb hatásaitól nem sikerült elkülöníteni.
A kortikoszteroidok termelődésének hiánya. Ez az Addison-kór, amely izomgyengeséggel, alacsony

vérnyomással, depresszióval, étvágytalansággal, testsúlycsökkenéssel, hypoglykaemiával és
hyperpigmentatióval jár együtt. A betegség vagy autoimmun etiológiájú, vagy a mellékvesét roncsoló krónikus
gyulladásos állapotok, mint például tuberkulózis hozhatják létre. Ha a glukokortikoidokat terápiás céllal
hosszabb időn keresztül nagy adagokban adjuk a betegeknek, csökken az endogén kortikoszteroid-termelés.
Ilyen esetekben – a kezelés hirtelen abbahagyására – akut mellékvesekéreg-elégtelenség alakulhat ki.
A kortikoszteroidok túlprodukciója. Ilyenkor a klinikai kép attól függ, melyik szteroidhormon dominál. A
fokozott glukokortikoid-szekréció (vagy a glukokortikoidok huzamosabb időn át való adagolása) Cushing-
szindrómát okoz. Ha mineralokortikoid hormon túlprodukció áll fenn, ez a nátrium/kálium egyensúly zavarát
okozza. A mellékvesekéreg hiperaktivitásának vagy tumorának következménye a primer hyperaldosteronismus
vagy Conn-szindróma (a magasvérnyomás-betegség egyik nem gyakori, de fontos oka). A szekunder
hyperaldosteronismus vesebetegségek, májcirrhosis vagy pangásos szívelégtelenség következtében jöhet létre.
3.1.1. A kortikoszteroidok bioszintézise és felszabadulása

Valamennyi hormonhatással rendelkező szteroidmolekula prekurzora a koleszterin. Funkcionális szempontból a
mellékvesekéreg két fő rétegre osztható. A glukokortikoid- (és szexuálhormon-) útvonal enzimjei elsősorban a
zona fasciculata és a zona reticularis sejtjeiben találhatók, a mineralokortikoid útvonal enzimjeit pedig a zona
glomerulosa tartalmazza. A kéreghormonok szintézisét a 48.1. ábra szemlélteti.
803
gyógyszertana
47.4. ábra. A legfontosabb tioamid-vegyületek szerkezete (kiemelt rész – tiokarbamid-csoport)
A szintézis első lépése a P450scc (koleszterinoldallánc-bontó liáz) által katalizált koleszterin–pregnenolon

átalakulás. Ezt a reakciót stimulálja az ACTH, illetve az angiotenzin II. Csak a zona glomerulosa sejtjeiben
találunk angiotenzin II receptorokat, és ezekben a sejtekben található a mineralokortikoid-szintézis további
lépéseihez szükséges aldoszteron-szintetáz (P450aldo). A zona fasciculata/zona reticularis sejtjeiben képződik
804
gyógyszertana
viszont a 17-α-hidroxiláz (P45017α), a P45017,20liáz és a 11-β-hidroxiláz (P45011β). Ezek az enzimek a

glukokortikoid- és a szexuálhormonok szintézisében vesznek részt. Számos vegyület gátolja a szintézist (lásd
48.1. ábra).
Egészséges felnőttben naponta mintegy 10–20 mg kortizol és – mérsékelt sóbevitel mellett – 100–200 μg
aldoszteron termelődik.
3.1.1.1. Glukokortikoidok
A glukokortikoidok szintézise és felszabadulása a szükségleteknek megfelelően – a hypophysis elülső lebeny

hormon (adrenocorticotrop hormon, ACTH) hatására megy végbe. Az ACTH-szekréciót a hypothalamicus
corticotrop releasing hormon (CRF) és a vérben lévő glukokortikoidok szintje szabályozza (lásd
dexamethasonszuppressziós teszt). A CRF felszabadulását – a glukokortikoidokon kívül – a központi
idegrendszerből érkező impulzusok is befolyásolják.
Basalis glukokortikoid-szint mellett az endogén kortikoszteroidok koncentrációja a vérben napszaki ingadozást

mutat: legnagyobb reggel 8 órakor és legkisebb éjféltájban. Az opioid peptidek a CRF szekréciójára tónusos
gátló hatást gyakorolnak. A CRF felszabadulását pszichés tényezők, továbbá rendkívüli meleg vagy hideg,
sérülések és fertőzések is befolyásolhatják. Valójában ez a mechnizmus felelős a hypophysis–mellékvese
tengely aktiválódásáért stressz-szituációban.
3.1.1.1.1. Aldoszteron
Az aldoszteron szintézisének és felszabadulásának szabályozása meglehetősen komplex. Ma úgy vélik, hogy a

szabályozás elsősorban a plazma elektrolit-összetételén és az angiotenzin II rendszeren alapul. A kis plazma-
nátrium- vagy nagy plazma-káliumkoncentráció – a zona glomerulosa sejtjeit stimulálva – serkenti az
aldoszteron felszabadulását. A szervezet nátriumtartalmának depléciója pedig a renin–angiotenzin rendszert
aktiválja. Az angiotenzin II egyik figyelemreméltó hatása az aldoszteron szintézisének és felszabadulásának
stimulálása.
Az ACTH (lásd az Adenohypophysis-hormonok című fejezetet) az aldoszteron szekrécióját csak mérsékelten

serkenti. Bár az aldoszteron ACTH-szekréciót gátló hatását elég jelentősnek, a kortizol által kifejtettnek mintegy
egyharmadára becsülik, a mellékvesekéreg által szintetizált aldoszteron mennyisége a hypophysis ACTH-
szekréciójának gátlására nem elegendő. Megfigyelték, hogy hypophysectomiát követően – ACTH hiányában –
az aldoszteron szekréciója folyamatosan csökken, mintegy felére annak, amit egészségeseken mérnek.
3.1.1.2. Kémia. Hatás–szerkezeti összefüggések
3.1.1.2.1. Természetes mellékvesekéreg-hormonok
A természetes mellékvesekéreg-hormonok szerkezeti sajátosságait jól mutatja a kortizol (hydrocortison•)

szerkezete (48.2. ábra). Jellemző az A gyűrű telítetlensége (C4–C5 közötti kettős kötés), a C3 és C20 helyen keto-,
a C21 helyen hidroxil-, a C10 helyen metilcsoport jelenléte. A C13 helyen (az aldoszteron kivételével) általában
metilgyököt, a C11 helyen pedig (a dezoxikortikoszteron kivételével) hidroxilcsoportot találunk. Valószínű, hogy
a C11 helyen a hidroxilcsoport jelenléte szükséges a glukokortikoid-, de nem feltétlenül szükséges a
mineralokortikoid-hatáshoz. (Ha a C11-en ketocsoport van, a molekula a májban alakul át aktív,
hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületté, például a kortizon kortizollá.) A kortizolban a C17 helyen
hidroxilcsoportot találunk, ennek jelenléte valószínűleg szükséges a glukokortikoid-aktivitáshoz.
805
gyógyszertana
Kék színnel szedett nevek: bioszintézisgátló gyógyszerek
3.1.1.2.2. Szintetikus készítmények
Szisztémásan alkalmazott készítmények . A szintetikus készítményekben – a természetes szteroidokra

jellemző szerkezeti sajátosságok figyelembevételével – megfelelő szerkezeti változtatásokkal a glukokortikoid-
és mineralokortikoid-aktivitás szétválasztható.
A C9 helyen F-szubsztitúció a kiindulási molekulára jellemző hatásokat erősíti (például fludrocortison•). Ha az

A-gyűrűben a C1–C2 között is kettős kötés van, az a glukokortikoid-aktivitást erősíti, a mineralokortikoid-
aktivitást gyengíti (például prednisolon•, prednison•); a C6 helyen végzett szubsztitúció (methylprednisolon•) a
glukokortikoid-aktivitást enyhén növeli, a mineralokortikoid-aktivitást kismértékben tovább csökkenti. A C16
helyen CH3 vagy OH jelenléte erősödő glukokortikoid-aktivitás mellett megszünteti a mineralokortikoid-
aktivitás (például triamcinolon•, dexamethason•, betamethason•).
A természetes és szintetikus kortikoszteroidok relatív hatékonyságát mutatja a 48.1. táblázat.
11.2. táblázat - 48.1. táblázat Természetes és szintetikus kortikoszteroidok relatív

hatékonysága
Kortikoszteroid Relatív
Mineralokortikoid Glukokortikoid
806
gyógyszertana
aktivitás*
cortisol 1 1
cortison 0,8 0,8
aldosteron 500 0
desoxycorticosteronacetat 20 0
fludrocortison 125 10
prednisolon 0,8 4
prednison 0,8 4
methylprednisolon 0,5 5
triamcinolon 0 5
betamethason 0 25
dexamethason 0 25
* Cortisolhoz viszonyított
Lokálisan alkalmazott készítmények . Az előbbi, nagyrészt lokálisan is alkalmazható vegyület mellett számos
szintetikus, elsősorban lokális alkalmazásra kerülő vegyülettel rendelkezünk, melyeknek (különösen a
bőrgyógyászatban alkalmazottaknak) nagyobb a zsíroldékonysága és/vagy fokozott a májmetabolizmusa. Ez
utóbbi következményeként a helyi alkalmazás során felszívódó mennyiségek a szisztémás mellékhatások
tekintetében kevésbé veszélyesek. Ilyenek az aeroszol vagy nasalis cseppek formájában is alkalmazott
budesonid•,fluticason•,mometason•,beclometason•, valamint az oldat, kenőcs vagy krém formájában használt
clobetasol•,fluocinolon•,flumetason•, fluorometholon•.Egyes lokális készítményeket clysma (colitis ulcerosa),
illetve gyomorsavrezisztens tabletta (Crohn-betegség) formájában is alkalmazzák.
3.1.1.3. Hatásmód
A kortikoszteroidok hatását intracelluláris receptorok közvetítik. Ezek az intracelluláris receptorok a

géntranszkripciót reguláló receptorok nagy családjába tartoznak (idesorolhatók még a nemi hormonok, a
pajzsmirigyhormonok, a D3-vitamin, valamint a retinolsav receptora is). Feltételezik, hogy minden sejtben
mintegy 10–100 szteroidreszponzív gén található.
3.1.1.3.1. Glukokortikoidok
Sejtmagreceptorok. A glukokortikoidok, belépve a sejtekbe, a citoplazmában található specifikus

receptorokhoz (glukokortikoid-receptor α, GRα és glukokortikoid-receptor β, GRβ) kötődnek. Ezek a
glukokortikoidok iránt jelentős affinitással rendelkező receptorok gyakorlatilag valamennyi szövetben
megtalálhatók, mintegy 3000–10 000/sejt mennyiségben, számuk a különböző szövetekben változó. A GRα-t
már klónozták, 777 aminosav-maradékot tartalmaz. A receptor, a citoplazmában hőshockfehérjékkel komplexet
képez. A glukokortikoid-molekulával történt kölcsönhatást követően a receptor „aktiválódik‖, azaz
konformációváltozáson megy keresztül, leszakad a hőshockfehérjéről, ami praktikusan a DNS-kötő domén
szabaddá válását jelenti (lásd az Általános farmakológia című fejezetet). A szteroid–receptor komplex ezután
dimereket képez, majd bejut a magba, és a DNS-molekula szteroidreszponzív részéhez kötődik. A hatás akár
bizonyos gének repressziója (a transzkripció megakadályozása) vagy más gének indukciója (a transzkripció
iniciációja ) lehet (48.3. ábra).
807
gyógyszertana
48.3. ábra. Glukokortikoid vegyületek hatásmódja (Rövidítések – Glu: glukokortikoid; R: receptor; CBG:
kortikoszteroidkötő fehérje; GRE: glukokortikoidreszponzív elemek; Hsp: hőshock fehérje; DNS:
dezoxiribonukleinsav; mRNS: messenger ribonukleinsav)
Génrepresszió bizonyos transzkripciós faktorok hatásának a gátlása révén jön létre. Ezek a transzkripciós
faktorok, normális körülmények között, a ciklooxigenáz-2 (COX-2), különböző citokinek és adhéziós faktorok,
valamint az NO-szintáz indukálható izoformájának génjein kapcsolódnak. A kollagenáz enzim génjeinek basalis
és indukált transzkripciója módosul és az osteoblastokban az oszteokalcin gén D 3-vitamin általi indukciója
gátolt.
Az indukció specifikus mRNS-ek képződését jelenti, amelyek ezt követően specifikus fehérjék szintézisét
irányítják. A glukokortikoidok az intermedier anyagcserére gyakorolt hatásukban közreműködő enzimeken
(mint például a cAMP-függő protein-kináz) kívül az annexin-1 (korábbi terminológia szerint lipokortin-1)
képződését is indukálják. Az annexin-1 a glukokortikoidoknak a hypothalamusra és a hypophysis elülső
lebenyére gyakorolt negatív feedback-hatásában jelentős szerepet játszik, továbbá gyulladásgátló hatással is
rendelkezik, vélhetően a foszfolipáz A2 gátlása révén. Ahogyan az előre megjósolható, a glukokortikoidok
gyulladásgátló hatásának kialakulásához több óra szükséges, mivel az annexin-1 és egyéb aktív fehérjék
keletkezése relatíve lassú folyamat.
Gyors glukokortikoid - hatást mediáló receptorok
A glukokortikoidok rendelkeznek olyan farmakológiai hatásokkal is, melyek az előbbiekben leírt hatásokhoz
képest sokkal rövidebb idő alatt jönnek létre. Példaként említhetnénk, hogy a kortikoszteron többé-kevésbé
azonnal gátolja a Ca++-áramokat a hippocampus neuronjaiban. Az ilyen non-genomikai glukokortikoidhatás nem
a génekkel, hanem specifikus membránreceptorokkal történő interakció következtében jön létre. Ez a hatás
hasonló jellegű, mint amit például a neurotranszmitterek idéznek elő, és az intracelluláris Ca++-koncentráció
megváltozását eredményezi. Az ilyen gyors glukokortikoid-hatás biológiai jelentősége mind ez ideig nem
teljesen tisztázott, de fontos szerepet játszhat egyes, az intermedier anyagcserére gyakorolt, valamint központi
idegrendszeri (lásd Bevezetés a pszichotrop szerek farmakológiájába című fejezetet) hatásaikban.
A glukokortikoidok hatásmódja
•A glukokortikoidok intracelluláris receptorokhoz kötődnek. A keletkező hormon–receptor komplexek

dimerizálódnak, majd a DNS-sel kölcsönhatásba kerülve módosítják a géntranszkripciót: egyes fehérjék
szintézisét indukálják, másokét viszont gátolják.
•A metabolikus hatásaikat közvetítő legtöbb fehérje enzim, például a cAMP-függő protein-kináz, azonban nem
minden metabolikus hatásuknak ismerjük a genetikai hátterét.
•Egyes, génszinten is ismert gyulladásgátló és immunoszuppresszív hatásaik a következők:
808
gyógyszertana
–a ciklooxigenáz-2 gén, az interleukinok és sejtadhéziós molekulák génjeinek, valamint az NO-szintáz gén

transzkripciójának a gátlása
–osteoblastokban az oszteokalcin gén D3-vitamin általi indukciójának a gátlása és a kollagenáz gén

transzkripciójának a módosítása
–a hypothalamusra és a hypophysis első lebenyre gyakorolt negatív visszacsatolásban fontos szerepet játszó és
gyulladásgátló hatással is rendelkező annexin-1 szintézisének fokozása.
•A glukokortikoidok gyors, nem genomikai hatásokkal is rendelkeznek.
3.1.1.3.2. Mineralokortikoidok
Az aldoszteron, hasonlóan a glukokortikoidokhoz, specifikus intracelluláris receptorokhoz kötődik. Eltérően

azonban a glukokortikoid-receptortól, amelyik a legtöbb szövetben előfordul, aldoszteron-receptorral csak
néhány ún. „cél‖- (target-) szövet rendelkezik. Ilyenek például a vesében, továbbá a vastagbélben és a
húgyhólyagban lévő epithelialis sejtek.
A mineralokortikoid-receptorokat tartalmazó sejtek 11β-hidroxiszteroid-dehidrogenáz aktivitással is

rendelkeznek. Ez az enzim a kortizolt kortizonná alakítja, mely a mineralokortikoid-receptor iránt csak
mérsékelt affinitást mutat, ily módon biztosítva, hogy ezek a sejtek valóban csak a mineralokortikoid hormon
(aldoszteron) hatását közvetítsék.
Épp úgy, mint a glukokortikoidok esetében, az aldoszteronligandnak a receptorral történő kölcsönhatása

specifikus fehérjék transzkripcióját eredményezi. Korai hatás a vese distalis tubulus sejtjei apicalis
membránjában a nátriumcsatornák számának fokozódása, majd később a basolateralis membránban a Na +/K+-
ATPáz molekulák számának a megnövekedése. Ily módon az aldoszteron hatására fokozódik a nátrium
visszaszívódása, ez lumen-negatív potenciálhoz vezet, ami kedvez a K+ kilépésének. A Na+/K+-ATPáz fokozott
működése miatt nő továbbá a kálium beáramlása a tubulussejtekbe, ami aztán – az apicalis membrán
káliumcsatornáin keresztül – a kálium fokozott kiválasztását eredményezi.
A glukokortikoidokhoz hasonlóan a DNS-re gyakorolt hatáson kívül az aldoszteron is rendelkezik nem

genomikai hatásokkal. Ilyen hatásként tartják számon az aldoszteronnak a nátriumbeáramlásra gyakorolt hatását
a tubulussejtek apicalis membránjában lokalizálódó Na+/H+ cserélő közvetítésével.
3.1.1.4.1. Mineralokortikoidok
Az aldoszteron fő hatását a vese distalis tubulusaiban és a gyűjtőcsatornában fejti ki, ahol serkenti a nátrium
visszaszívását és egyidejűleg fokozza a kálium és a hidrogén szekrécióját. Hyperaldosteronismusban jelentős
nátrium- és vízretenció állhat fenn, megnő az extracelluláris folyadéktérfogat, hypokalaemia, alkalosis és
hypertensio alakul ki.
3.1.1.4.2. Glukokortikoidok
Gyulladásgátló és immunszuppresszív hatás . A glukokortikoidok jelentős gyulladásgátló és immunszuppresszív

hatással rendelkeznek. A gyulladás korai és késői manifesztációit egyaránt gátolják, azaz nem csak a
vasodilatatio és a folyadékexszudáció miatti kezdeti bőrpírt, duzzanatot, továbbá fájdalmat, hanem a
sebgyógyulást és a krónikus gyulladást kísérő sejtproliferációt is. A kórokozók, a fizikai és kémiai ártalmak, az
autoimmun betegségek vagy hiperszenzitivitás okozta gyulladásos reakciókat egyaránt képesek mérsékelni.
A gyulladásos sejtekre gyakorolt hatások:
•A sejtadhéziós faktorok és a releváns citokinek génjeinek transzkripcióját gátolva csökkentik a neutrophil

leukocyták migrációját, valamint a leukocyták és a macrophagok aktivitását.
•Az interleukin-2 (IL-2) és receptora génjének transzkripcióját gátolva csökkentik a T helper lymphocyták
hatását és a T-sejtek klonális proliferációját.
•Csökkentik a fibroblastok funkcióját, következésképpen kevesebb kollagén és glukózaminoglukán termelődik;

mindez hozzájárul a krónikus gyulladás és a sebgyógyulás kísérő tüneteinek a mérséklődéséhez.
809
gyógyszertana
A gyulladásos mediátorokra és az immunválaszra gyakorolt hatások
•A ciklooxigenáz-2 (COX-2) expressziójának gátlása következtében csökken a prosztanoidok termelődése.
•A releváns gének transzkripciójának gátlása következtében csökken egyes citokinek (IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-
5, IL-6, IL-8), a tumornekrózis faktor γ (TNF-γ) és sejtadhéziós faktorok, továbbá a granulocyta-macrophag
kolóniastimuláló faktor termelődése.
•Csökken a komplementkaszkád komponenseinek mennyisége a plazmában.
•Csökken az indukált NO termelődése.
•Csökken a hisztaminfelszabadulás a basophil sejtekből.
•Csökken az IgG termelődése is.
A glukokortikoidok gyulladásgátló és immunszuppresszív hatásait általában „farmakológiai‖ hatásoknak

tekintik, amin azt értjük, hogy ezek minőségileg különbözőek az endogén glukokortikoidok fiziológiás,
metabolikus és regulatorikus hatásaitól (lásd később). Mindazonáltal a gyulladásgátló és immunszuppresszív
hatások fiziológiásnak is tekinthetők, amennyiben meggátolják a szervezet hatékony védekező reakcióinak
túlzott voltát, amelyek egyébként a homeostasist veszélyeztetnék. Ezeknek a hatékony fiziológiai/farmakológiai
hatásoknak rendkívül nagy a jelentőségük olyan betegségekben, ahol az immunrendszer aktiválódása vagy a
gyulladásos reakció nem kívánatos. E szerek alkalmazása azonban azzal a ve-széllyel jár, hogy elnyomják
(szuppresszálják) a fertőzéssel szembeni védekezést és csökkentik az esszenciális gyógyulási folyamatokat.
Transzplantáció során, amikor az átültetett szövet kilökődésének a gátlására alkalmazzák, a glukokortikoidok

sokkal hatékonyabban gátolják az „új‖ immunválasz iniciációját és generációját, mint a már kialakult
immunválaszt, ahol a sejtproliferáció korábban már létrejött.
Az intermedier anyagcserére gyakorolt hatások
Szénhidrát–fehérje anyagcsere. A glukokortikoidok elsősorban a szénhidrát- és fehérje-anyagcserét

befolyásolják. A glukóz felvételét és hasznosítását egyaránt csökkentik, ugyanakkor fokozzák a
glukoneogenezist, ezáltal hyperglykaemiát okoznak. Egyidejűleg fokozódik a glukóz glikogén formájában való
tárolása, ami az emelkedett vércukorértékre adott válasz, a fokozott inzulinszekréció következményének
tekinthető. Csökken a fehérjeszintézis és fokozódik a fehérjék lebomlása, különösen az izomban.
Zsíranyagcsere (permisszív hatás). A glukokortikoidok a katekolaminok által stimulált lipolízisre ún.

„permisszív‖ hatást gyakorolnak, glukokortikoidok hiányában a katekolaminok lipolízist stimuláló hatása nem
vagy csak sokkal kisebb mértékben érvényesül. A katekolaminok a lipázt cAMP-függő kináz révén aktiválják,
és ez igényli a glukokortikoidok jelenlétét. Hosszú időn keresztül nagy dózisban adott glukokortikoid a
zsírszövet – Cushing-szindrómára jellemző – újraeloszlását hozza létre (nő az abdominalis zsírszövet
mennyisége, „bölénypúp‖).
A hypothalamusra és az elülső hypophysislebenyre kifejtett negatív feedback-hatás
Az endogén és az exogén glukokortikoidok egyaránt negatív feedback-hatást gyakorolnak a CRF és az ACTH

szekréciójára. Exogén glukokortikoidok – a CRF- és az ACTH-szekréciót depresszálva – gátolják az endogén
glukokortikoidok szekrécióját, és így a mellékvesekéreg atrophiáját és inszufficienciáját okozzák.
Ha a kezelés hosszan tartó, akár hónapokba kerülhet, míg a kezelés abbahagyását követően a mellékvesekéreg
normális funkciója visszatér.
A csontrendszerre, a Ca ++ - homeostasisra kifejtett hatások
A bélben csökkentik a Ca++ felszívódását, ugyanakkor növelik a vese Ca++-ürítését, így negatív Ca++-egyensúlyt
eredményeznek, amely azután a parathormon elválasztásának növekedéséhez és ily módon az osteoclastaktivitás
fokozódásához vezet.
A glukokortikoidok a kollagenáz enzim gén transzkripcióját módosíthatják, és gátolhatják az osteoblastokban a

kollagén szintéziséért felelős gén D3-vitamin általi indukcióját.
810
gyógyszertana
Tartósan adva a glukokortikoidok csökkentik a csontmátrixot képző osteoblastok működését, és serkentik a

csontmátrixot elbontó osteoclastok működését.
A glukokortikoidok hatásai
Metabolikus hatások:
•Szénhidrát-anyagcserére gyakorolt hatás: csökkent glukózfelvétel és glukózhasznosítás, fokozott

glukoneogenezis, hyperglykaemia.
•Fehérje-anyagcserére gyakorolt hatás: fokozott fehérjebontás, csökkent fehérjeépítés.
•Zsíranyagcserére gyakorolt hatás: a lipolitikus hormonokra kifejtett permisszív hatás, valamint a zsírszövet
Cushing-szindrómára jellemző újraeloszlása.
Regulatorikus hatások:
•A hypothalamusra és az elülső hypophysislebenyre kifejtett negatív visszacsatolás, ami az endogén

glukokortikoidok csökkent felszabadulását eredményezi.
•Érhatások: csökkent vasodilatatio, csökkent folyadékexszudáció.
•Gyulladásos sejtekre gyakorolt hatás:
–az akut gyulladásos területen a leukocyták migrációja és aktivitása csökken
–a krónikus gyulladásos területen a mononukleáris sejtek aktivitása csökken, az erek proliferációja és a fibrosis
mérséklődik
–lymphoid szövetben a T- és B-sejtek klonális expanziója és a citokint szekretáló T-sejtek hatása csökken.
•Gyulladásos és immunmediátorokra gyakorolt hatás:
–a citokinek hatása és termelődése csökken (beleértve számos interleukint, a tumornekrózis faktor γ-t és a
granulocyta-macrophag kolóniastimuláló faktort)
–az eikozanoidok termelődése gátolt
–az IgG termelődése gátolt
–a vérben a komplementkaszkád komponenseinek mennyisége csökken.
Mivel az exogénen bejutatott hydrocortison és a szintetikus vegyületek disztribúciója és metabolizmusa

lényegében megegyezik a természetes hormonokéval, először a természetes hormonok farmakokinetikáját
ismertetjük.
3.1.1.5.1. A természetes hormonok farmakokinetikája
Kortizol
Disztribúció. A mellékvesekéregből felszabaduló kortizolaplazmában fehérjékhez kötődik. A máj egy, az α 2-

globulinok családjába tartozó kortikoszteroid-kötő fehérjét (corticosteroid binding protein, CBP ) szintetizál,
amely – normális körülmények között – a keringő hormon mintegy 75%-át megköti. A maradéknak mintegy
20%-a szabadon, fehérjéhez nem kötve, a további 5% pedig laza albuminkötésben található. Ez a 25% képes
arra, hogy a célsejtekre hatást gyakoroljon. 20–30 μg/dl-t meghaladó plazmakortizolszintnél a CBP telítődik, és
a plazma szabad kortizolszintje gyorsan nő. A CBP mennyisége terhességben, ösztrogénkezelés hatására és
hyperthyreosisban felszaporodik, hypothyreosisban és fehérjehiányos állapotban pedig csökken. A kortizol
féléletideje a keringésben mintegy 60–90 perc. A féléletidő hosszabb lehet, ha a kortizol (hydrocortison) nagy
mennyiségben kerül alkalmazásra, továbbá stressz-szituációban, hypothyreosisban, májbetegségben.
811
gyógyszertana
Metabolizmus. A kortizolnak csupán 1%-a ürül változatlan formában a vizelettel. A kortizolnak mintegy 20%-a
a vesében (és mineralokortikoid-receptorral rendelkező egyéb szövetekben) található enzim, a 11-
hidroxiszteroid-dehidrogenáz hatására kortizonná alakul. A kortizon nagy része és a maradék kortizol a májban
inaktiválódik oly módon, hogy az A gyűrűben a C4–C5 közötti kettős kötés telítődik, majd a 3-hidroxiszteroid-
dehidrogenáz hatására tetrahidrokortizon és tetrahidrokortizol keletkezik. A C 20-on lévő ketocsoport redukciója
révén egy kevés kortollá, illetve kortolonná alakul. Az oldallánc (C20 és C21) a kortizol mintegy 5–10%-ában
lehasad, és az így keletkező vegyületek továbbmetabolizálódnak, és mint 11-oxi-17-ketoszteroidok, szabad vagy
glukuronsavval, illetve kénsavval konjugált formában a vizelettel ürülnek.
Aldoszteron. Az aldoszteron féléletideje rövidebb, mint a kortizolé, csupán 15–20 perc. Nem kötődik
plazmafehérjékhez. Főleg a májban metabolizálódik, hasonlóan a kortizolhoz. A 24 órás vizeletben mintegy 50
μg konjugált tetrahidroaldoszteron jelenik meg.
3.1.1.5.2. A szintetikus kortikoszteroidok farmakokinetikája
Abszorpció . A hydrocortison és a szintetikus vegyületek oralisan alkalmazva jól és gyorsan felszívódnak. A

glukokortikoidok, bár kisebb mértékben, de egyéb nyálkahártyáról (orr, conjunctiva), a bronchusokból és
bizonyos fokig a bőrön keresztül is bejutnak a keringésbe. Nagyobb mennyiségek tartós adagolása vagy nagy
bőrfelületen való alkalmazás esetén ez a mennyiség jelentős lehet, szisztémás mellékhatásokat,
kéregszuppressziót is kiválthat.
Disztribúció. A szintetikus származékok disztribúciója a kortizoléhoz hasonló, azonban nagyobb arányban

kötődnek az albuminhoz.
Metabolizmus. A szintetikus származékok metabolizmusa hasonló a kortizoléhoz, a C1–C2 közötti kettős kötés
és az F-szubsztitúció a metabolizmust csökkenti, a hatástartamot megnyújtja.
A kívülről bejuttatott cortison és a szintetikus prednison biológiailag inaktív, a májban alakul át a hatékony
kortizollá, illetve prednisolonná, ebből következően lokálisan hatástalanok, májelégtelenségben hatékonyságuk
csökken.
Excréció. A szintetikus kéreghormonok metabolitjainak nagy része a vizelettel ürül.
Hatástartam. A relatíve rövid hatástartamú kortizolhoz képest (biológiai féléletidő 8–12 óra) a szintetikus
glukokortikoidok közepes vagy hosszú hatástartamúak lehetnek.
• Közepes hatástartamú (biológiai féléletidő 12–36 óra) például a prednisolon, prednison, methylprednisolon és
a triamcinolon.
• Hosszú hatástartamú (biológiai féléletidő 36–72 óra) például a dexamethason és a betamethason.
• Viszonylag rövid hatástartamú a fludrocortison.
A glukokortikoidok fiziológiás hatásai nemkívánatos hatássá válnak akkor, amikor a vegyületek nagyobb
dózisokban és/vagy hosszabb időn át kerülnek alkalmazásra. (A hiányzó mellékvesekéreg-működés
szubsztitúciójára alkalmazott terápia során ezeket a mellékhatásokat nem figyelték meg.)
Akut mellékvesekéreg-elégtelenség. Hosszan tartó glukokortikoid-kezelést követően a kezelés hirtelen

abbahagyása akut mellékvesekéreg-elégtelenséget eredményezhet. A mellékvese-funkció helyreállásához
legalább két hónap szükséges, de – a dózistól és a kezelés időtartamától függően – ez az idő akár 18 hónap is
lehet. Bár a kezelés hirtelen elhagyása után megjelenő tünetek a glukokortikoid hiányára jellemzők, ezek
normális kortizolszint mellett is megjelenhetnek, ami arra utal, hogy tartós kezelés során „kortikoszteroid-
dependencia” alakulhat ki.
A fertőzésre való hajlam növekedése. Nemkívánatos hatás a fertőzésre vagy sejtkárosodásra bekövetkező
válasz szuppressziója. A fertőzések glukokortikoidokkal kezelt betegeken a szokásostól egészen eltérő jelleggel,
például láz nélkül, jó közérzet mellett, gyulladásos válaszreakció nélkül idézhetnek elő komoly elváltozásokat.
Latens infekciók fellángolhatnak, interkurrens infekciók rendkívül súlyos következményekkel járhatnak.
Glukokortikoidok inhalációja (asthma bronchiale tartós kezelése) elősegítheti candidiasis kialakulását. Ha
812
gyógyszertana
bármilyen bakteriális vagy vírusfertőzésben szenvedő betegnek glukokortikoidot kell adni, illetve a
glukokortikoid-kezelés alatt fertőzés lép fel, megfelelő kemoterápiás kezelést kell szimultán végezni.
Cushing-szindróma. Amikor a glukokortikoidokat gyulladásgátlóként vagy immunszuppresszív szerként

használják, az intermedier anyagcserére, illetve a só-víz háztartásra gyakorolt hatások nemkívánatos
mellékhatásnak tekinthetők. Az ilyen célból kezelt betegeken Cushing-szindróma előfordulhat.
Osteoporosis. A glukokortikoidok csontra gyakorolt hatása egyrészt a kalcium- és a foszfátanyagcsere

szabályozása, másrészt az osteoblastok általi kollagénszintézis csökkentése, illetve a kollagenáz általi fokozott
kollagénlebomlás révén valósul meg. Az osteoporosis kialakulásának rizikója a tartós kezelés legfőbb ellenérve.
A csont vérellátására gyakorolt hatás következménye lehet a femurfej avascularisnekrózisának kialakulása.
Diabetes. A kívülről bejuttatott glukokortikoidok hatására kialakuló hyperglykaemia miatt akár manifeszt
diabetes is kialakulhat.
Gyomorfekély. Tartós glukokortikoid-terápia során – feltehetően a Helicobacter pylori elleni immunvédekezés

gyengülése miatt – fekély képződhet, meglévő fekélyek súlyosbodhatnak. Fekély kialakulásának a veszélye
elsősorban akkor kifejezett, ha a beteg egyidejű nem szteroid gyulladásgátló terápiában is részesül.
A vázizomzat tömegének csökkenése. Ugyancsak kezelést limitáló tényező lehet a kezelés során kialakuló
izomgyengeség, illetve a vázizomzat tömegének csökkenése.
Növekedés gátlása. Gyermekekben az anyagcserehatások – különösen a fehérje-anyagcserére kifejtett hatás – a

növekedés gátlását okozhatják, még relatíve kis dózisok hatására is akkor, ha a kezelés több mint 6 hónapig tart.
Központi idegrendszeri hatások. Egyes betegeken eufória, másokon depresszió vagy pszichotikus tünetek
(agresszió) léphetnek fel. Fokozódik a görcskészség.
Egyéb mellékhatások. A tartós kezelés során kialakuló egyéb mellékhatások között említendő a glaucoma, az
intracranialis nyomásfokozódás, a hypokalaemia, a fokozott véralvadékonyság, a láz, a menstruációs
rendellenesség cataractaképződés, a sebgyógyulás elhúzódása.
A glukokortikoidok farmakokinetikája és nemkívánatos hatásai
•A glukokortikoidokat szájon át, parenteralisan vagy lokálisan alkalmazhatjuk. A vérben e szerek

kortikoszteroid-kötő fehérjéhez kapcsolódnak, a sejtekbe passzív diffúzióval lépnek be.
•Nemkívánatos hatásaikat leginkább akkor figyelhetjük meg, amikor gyulladásgátló vagy immunszuppresszív
szerként szisztémásan, hosszú időn keresztül kerülnek alkalmazásra (ilyen esetekben az anyagcserére gyakorolt
hatások nemkívánatos hatásnak tekinthetők). A legfontosabbak ezek közül:
– a fertőzésre adott válaszreakció gátlása
– az endogén glukokortikoid-szintézis gátlása (mellékvesekéreg-szuppresszió)
– anyagcserehatások (például diabetes)
– osteoporosis
– iatrogén Cushing-szindróma
– ulcus
3.1.1.7.1. Endokrin célú terápiás felhasználás
Mellékvesekéreg-elégtelenség. Primer mellékvesekéreg-hypofunctio (Addison-kór) esetén a glukokortikoid- és

a mineralokortikoid-hiányt egyaránt pótolni kell. Szekunder mellékvesekéreg-elégtelenségben rendszerint a
glukokortikoid-aktivitás pótlása is elegendő.
813
gyógyszertana
Congenitalis adrenalis hyperplasia. A kortizolszintézis specifikus zavarával járó congenitalis adrenalis

hyperplasiában a hiány pótlására, illetve az ACTH-termelődés visszaszorítására alkalmazzuk őket.
Adrenalectomia . Cushing-szindrómás betegnek az adrenalectomia alatt és után nagy dózis kortizol adagolása
szükséges, amelyet azután fokozatosan lehet csökkenteni a hiány pótlására elegendő szintre.
Diagnosztika . A hypophysis–mellékvesekéreg rendszer működésének vizsgálatával összefüggő diagnosztikai

tesztekben – mivel az ACTH-termelést a leghatékonyabban gátolja – a dexamethasonszuppressziós tesztet
szokták alkalmazni.
A magzati tüdőérés elősegítése . Mivel a magzati tüdő érését a foetalis kortizolszekréció szabályozza,
koraszülés esetén, a szülés előtt a szülő nőnek adagolt nagy dózisú glukokortikoid csökentheti a respiratorikus
distressz szindróma kialakulásának veszélyét.
3.1.1.7.2. Nem endokrin célú terápiás felhasználás
A glukokortikoidokat rendkívül széles körben alkalmazzák nem endokrin megbetegedésekben, ahol elsősorban
gyulladáscsökkentő és immunszuppresszív hatásukat használják ki.
Gyulladásos megbetegedések . Gyulladásos megbetegedések kezelésénél mindig szem előtt kell tartani, hogy a
glukokortikoidok csak a tüneteket befolyásolják (az akut, életveszélyes tüneteket csökkentik vagy megszüntetik,
az elhúzódó gyulladás következményeit mérséklik vagy kivédik), de az alapbetegséget, a kiváltó okot nem
szüntetik meg. Csak a legjellegzetesebbeket kiemelve: használhatók osteoarthritisben, rheumás carditisben,
gyulladásos bélbetegségekben, thyreoiditisben, hepatitis bizonyos formáiban.
Bár ellentmondásnak tűnik, sor kerülhet adagolásukra súlyos akut infekciókban; például Gram-negatív
sepsisben az akut gyulladásos tünetek elnyomása, gyerekeknél H. influenzae meningitisben a későbbi
neurológiai károsodások kivédése céljából.
Kollagén-vascularis megbetegedések . Igen hatékonyak különböző kollagén-vascularis megbetegedésekben,

így lupus erythematosusban, rheumatoid arthritisben, polymyositisben, dermatomyositisben, polyarteritis
nodosában.
Allergiás megbetegedések . Az allergiás tüneteket (anaphylaxiás shock, asthma bronchiale, szénanátha,

urticaria, szérumbetegség, kontakt dermatitis stb.) csökkentik vagy megszüntetik, hatásuk kifejlődéséhez
azonban bizonyos idő kell. Asthma bronchialéban és allergiás rhinitisben elsősorban lokálisan alkalmazható
készítményeket (spray, orrcsepp) adagolunk, és csak a legvégső esetben térünk át a szisztémás alkalmazásra.
Bőrgyógyászati megbetegedések . A bőrgyógyászati megbetegedések közül életmentők pemphigusban, és igen

hatékonyak egyéb esetekben (ekzema, seborrhoeás dermatitis, psoriasis, pruritus stb.) is.
Szemészeti megbetegedések . Szemészeti megbetegedésekben a mélyebb, elhúzódó gyulladások (például

uveitis, iridocyclitis, szemideggyulladás) következményeinek kivédésében rendkívül jelentősek. Alkalmazásuk
során vigyázni kell azonban arra, hogy a bakteriális, virális vagy gombás fertőzés tüneteit elfedhetik. A szem
belnyomását növelhetik, tartósabb adagolás során a szem belnyomásának rendszeres ellenőrzése válhat
szükségessé.
Daganatos megbetegedések . Citosztatikumokkal együtt adva javulást okozhatnak akut lymphoid

leukaemiában, lymphomában, Hodgkin-kórban, de emellett a legkülönbözőbb malignus megbetegedésekben
enyhíthetik a tüneteket, segíthetik a remissziót. Hatékonyak lehetnek agyi daganatokhoz vagy metasztázishoz
társuló agyoedemában.
Immunszuppresszió . Rendkívül lényeges szerepük van transzplantáció során, amikor az immunrendszer

szuppressziójára, a beültetett szövet kilökődésének megakadályozására igen nagy dózisokat alkalmazunk.
Egyéb indikációk . Hatékonyak számos egyéb megbetegedésben, így például thrombocytopeniás purpurában,
haemolyticus anaemiában, sarcoidosisban, nephrosis-szindrómában. Haemorrhagiás és septicus shockban
adjuváns szerként kerülhetnek felhasználásra. Alkalmazhatók citosztatikumok okozta, illetve egyéb etiológiájú
súlyos hányás csillapítására.
3.1.1.8. Kontraindikációk
814
gyógyszertana
A glukokortikoid vegyületeket különösen óvatosan kell alkalmazni cardiovascularis megbetegedések, pepticus

fekély, osteoporosis, pszichózis, glaucoma, valamint fertőzések, különösen herpes simplex vírus fertőzés esetén.
A glukokortikoidok legfontosabb klinikai alkalmazása
•Mellékvesekéreg-elégtelenség (Addison-kórban) esetén a hiányzó hormon pótlása.
•Gyulladásgátló és immunszuppresszív szerként:
–asthma bronchialéban
–helyileg, különböző gyulladásos bőrbetegségek, allergiás conjunctivitis, rhinitis kezelésére
–súlyos allergiás reakciók (hiperszenzitivitás) kezelésére
–különböző, autoimmun etiológiájú vagy gyulladásos komponenssel is rendelkező betegekben (rheumatoid

arthritis és egyéb ún. „kötőszöveti‖ betegségekben, gyulladásos bélbetegségekben, haemolyticus anaemia
bizonyos formáiban, idiopathiás thrombocytopeniás purpurában)
–szerv- vagy csontvelő-transzplantációt követően az átültetett szövet kilökődésének a megakadályozására
•Daganatos megbetegedésekben:
–citosztatikumokkal kombinációban egyes malignus elváltozások (Hodgkin-kór vagy akut lymphoid leukaemia)
kezelésére
–primer vagy metasztatizált agytumoros betegeken az agyi oedema csökkentésére
–kemoterápiával kapcsolatos hányinger, hányás csökkentésére, az antiemetikus kezelés egyik komponenseként
3.1.1.9. Adagolás
A szintetikus glukokortikoidokat különböző módokon juttathatjuk be a szervezetbe.
Szisztémás (parenteralis, oralis) adagolás
• Szubsztitúciós terápia. E célból olyan vegyületeket adagolunk, amelyek mineralo- és glukokortikoid-

aktivitással egyaránt rendelkeznek. Akut mellékvesekéreg-elégtelenségben azonnal iv. 100 mg hydrocortisont
adunk, majd a kezelést tartós infúzió formájában kell folytatni. Az állapot rendeződése után át lehet térni az im.
adagolásra, majd fokozatosan beállítható a fenntartó adag. Krónikus mellékvesekéreg-elégtelenségben általában
napi 20–30 mg hydrocortisont adagolunk, kiegészítve az erősebb mineralokortikoid hatású fludrocortisonnal.
Ilyenkor egyéb szintetikus készítmény nem alkalmazható.
• Nem szubsztitúciós terápia. Nem szubsztitúciós terápiában elsősorban a közepes hatástartamú szintetikus
szteroidok kerülnek felhasználásra A kezelés időtartama szerint beszélhetünk rövid távú, 1–2 hetes (és
rendszerint „lökésszerű‖), valamint hosszú távú, fenntartó kezelésről. A lökéskezelés során az első nap relatíve
nagy adagot adunk (például 30 mg prednisolont), majd fokozatosan csökkenő adaggal folytatjuk a kezelést
egészen a gyógyszer teljes elhagyásáig.
Autoimmun betegségekben a krízisállapotok leküzdésére szóba jöhet óriás adagok (például 500–1000 mg
methylprednisolon) intravénás alkalmazása. Tartós kezelésre azonban a vegyületeket általában oralisan
adagoljuk. A gyulladáscsökkentő hatás már viszonylag kis dózisoknál (például napi 5–10 mg prednisolon)
jelentkezhet, számos esetben (például immunszuppresszió, pemphigus, sclerosis multiplex) lényegesen nagyobb
adagok (napi 50–100 mg prednisolon) szükségesek. Általában a kezelés kezdetén nagyobb adagokra van
szükség, majd a napi dózis fokozatosan csökkenthető a még hatásos szintre.
Gyulladásos megbetegedések, asthma bronchiale és allergiás reakciók kezelésére rectalisan alkalmazható a

prednison mikronizált formája.
A tartós szisztémás adagolás során a kéregszuppresszív hatás csökkentésére különböző terápiás variációkkal
próbálkoznak. Így tartós alkalmazás esetén, ha a kezelés napi egyszeri dózissal megoldható, előnyösebbnek
tartják a kora reggeli adagolást, ami jobban megfelel a természetes napszaki ingadozásnak. Hosszan tartó
kezelés esetén – a nemkívánatos hatások csökkentése céljából – adagolhatók a glukokortikoidok másodnaponta,
815
gyógyszertana
ilyenkor természetesen nagyobb dózisban. Elsősorban immunszuppresszió céljából való adagolásnál és egyes
autoallergiás megbetegedések terápiája során felvetődött „megadózisok‖ (g-os nagyságrend) hetenkénti vagy
havonkénti adagolása, ennek hatékonysága és előnye még nem tisztázott.
Glukokortikoid adagolását – még rövid távú alkalmazás esetén is – csak fokozatosan szabad abbahagyni. Minél
hosszabb volt a kezelés, annál több időt kell hagyni arra, hogy a mellékvesekéreg hormonális tevékenysége
visszatérjen. Stressz vagy fenyegető stressz esetén a glukokortikoid adagját ismét emelni kell.
Tartós adagolás során az osteoporosis veszélyének csökkentése céljából, kalciumot, D-vitamint, biszfoszfonátot
(lásd A kalcium- és a csontanyagcserére ható gyógyszerek című fejezetet), a fekély kivédésére H 2-blokkoló
vegyületeket lehet adagolni, valamint szükséges lehet K+-pótlás és fehérjedús diéta.
Lokális adagolás . Helyileg alkalmazva a szteroidok szisztémás toxicitásának valószínűsége – hacsak nem
extrém nagy adagokat alkalmazunk – jelentősen csökken.
Intraarticularis adagolás. Arthritis, bursitis, spondylitis stb. esetén intraarticularisan vagy a szövetek közé
lokálisan adagolhatók, elsősorban a tartós hatású készítmények, mint például a betamethason. Ebben az esetben
a legkomolyabb mellékhatást fertőzés jelenti, amely némelykor órák alatt kialakulhat. Az ismételt
intraarticularis alkalmazás növeli az ízületi destrukció veszélyét, szteroidok intraarticularis alkalmazására csak
bizonyos intervallumonként (minimum 3 hónap) kerülhet sor.
Oralis vagy rectalis alkalmazás. Az erős hatású, kifejezett first-pass metabolizmussal jellemezhető és ezért
relatíve kevéssé szisztémás hatású budesonid, megfelelő, pH-függő védőréteg bevonású kapszulában oralisan
vagy clysmában rectalisan adagolható Crohn-betegség és ulcerativ colitis bizonyos formáiban.
Aeroszol, orrcsepp formájában adagolhatók asthma bronchiale, allergiás rhinitis kezelésére.
Egyéb lokális alkalmazás. Kenőcs, krém, hab, spray, szemcsepp, szemkenőcs, orrcsepp és fülcsepp formájában;
önmagában vagy antiszeptikummal, antibiotikummal kombinálva számos készítmény van forgalomban. Nem
szabad azonban elfelejteni, hogy nagyobb felületen való tartós adagolásakor (különösen az erős szisztémás
hatással rendelkező vegyületek) kéregszuppresszió kialakítására elegendő mennyiség juthat a keringésbe.
Fokozhatják a kéreghormonok hatását az ösztrogének (antikoncipiens kezelés), valószínűleg a szteroidok

metabolizmusának lassítása útján. A phenobarbital, a phenytoin enzimindukáló hatása következtében a
szteroidok metabolizmusát gyorsítja, hatékonyságukat csökkenti. Addison-kóros beteg szubsztitúciós terápiája
során barbiturátok alkalmazása krízist válthat ki. A diuretikus kezelés során fellépő K +-veszteséget, az
antikoagulánsok hatékonyságát, illetve toxicitását növelhetik. Széles spektrumú antibiotikummal (például
tetraciklin) együtt adva növelik a rezisztens mikroorganizmusok által okozott súlyos infekciók (candidiasis)
kialakulásának veszélyét.
3.1.2. A mellékvesekéreg-hormonok antagonistái és szintézisének gátlói

A mellékvesekéreg-hyperplasia – tumor, Cushing-kór – kezelése elsősorban műtéti. Az itt részletezett
kortikoszteroid-antagonista vegyületek alkalmazása műtét előtt, esetleg alatt, illetve inoperabilis esetekben jön
szóba.
3.1.2.1. Szintézisgátlók
3.1.2.1.1. Metyrapon
A metyrapon a P-45011β enzim gátlószere, így erőteljesen csökkenti a 11-dezoxikortizol–kortizol átalakulást.

Mivel csökken a kortizol szintézise, megszűnik a feedback-gátlás, nő az ACTH-szekréció és jól működő
hypophysis–mellékvesekéreg esetén megnő a 11-dezoxikortizol koncentrációja. A metyrapont a hypothalamus–
hypophysis–mellékvesekéreg rendszer működőképességének diagnosztizálására alkalmazzák, orálisan
alkalmazható. Felhasználható továbbá mellékvesekéreg-daganatok esetén (leginkább műtét vagy
röntgenbesugárzás előtt) a kortizoltúlprodukció csökkentésére. Ez az egyetlen szintézisgátló vegyület, amely
terhességben is adható. Cushing-kór kezelésére általában nem alkalmazzák. Mellékhatásként, az aldoszteron- és
az androgénszintézis növekedése miatt, só- és vízretenciót, illetve hirsutismust, emellett gastrointestinalis
tüneteket okozhat.
816
gyógyszertana
3.1.2.1.2. Aminoglutethimid
Az aminoglutethimid a P-450scc enzim gátlószere, megakadályozza a koleszterin–pregnenolon átalakulást, ezáltal

mind a mineralo- és glukokortikoidok, mind a szexuálhormonok szintézisét csökkenti. Az aromatáz enzim
gátlása révén csökkenti továbbá az androgén–ösztrogén átalakulást is. Terápiásan felhasználható – esetleg
ketoconazollal (lásd később) és/vagy metyraponnal együtt – daganat következtében kialakuló, mitotanra (lásd
később) nem reagáló Cushing-kór esetén a szteroidtúlprodukció csökkentésére. Több részletre elosztott napi 1–2
g-os dózisban orálisan adagolható. Korábban alkalmazták – egyidejű mineralo- és glukokortikoid-adagolás
mellett – emlőcarcinoma bizonyos eseteiben, ma, az újabb antiösztrogén és aromatázgátló vegyületek
birtokában erre a célra nem alkalmazzák. A gastrointestinalis és a neurológiai mellékhatások megjelenése
dózisfüggő; esetenként hematológiai eltérések is kialakulhatnak.
3.1.2.1.3. Mitotan
A mitotan• a DDT (diklór-difenil-triklóretán)-hez hasonló szerkezetű citotoxikus anyag, amely szelektív módon
pusztítja a mellékvesekéreg-sejteket és gátolja a kéreghormonok szintézisét.
Farmakokinetika. Oralisan kb. 40% szívódik fel, a zsírszövetben felhalmozódik, kiürülése a zsírszövetből igen
lassú. A májban metabolizálódik, a metabolitok a vesén, ill. epén keresztül ürülnek.
Mellékhatások. Számos mellékhatással rendelkezik, így hasmenés, hányinger, hányás, bőrtünetek,

magatartászavarok, depresszió, aluszékonyság, ritkán retinopathia alakulhat ki. Ezenkívül anaemia, leukopenia,
thrombocytopenia, haemorrhagiás cystitis, hepatitis előfordulhat. Alkalmazása során szükség lehet kiegészítő
kortikoszteroid-kezelésre.
Terápiás indikációk. Inoperabilis mellékvesekéreg-rák tüneti kezelésére alkalmazható.
Adagolás. Az adagolást napi 2-3 g-mal kell kezdeni, ami a szérumszint monitorozása mellett igen fokozatosan
emelhető.
Gyógyszerkölcsönhatás. A citokróm P450 enzimek induktora, ezért számos vegyület metabolizmusát

befolyásolja. Spironolacton a mitotan hatását gátolja.
3.1.2.1.4. Ketoconazol
A ketoconazol gombaellenes szer, amely az antifungális dózisnál nagyobb adagban gátolja a P-45017α enzimet,
és így a glukokortikoidok és a szexuálhormonok képződését. Még nagyobb dózisban a P-450scc-t, és így a teljes
kortikoszteroid-szintézist is gátolja. Aminoglutethimiddel és/vagy metyraponnal együtt adagolva alkalmazható a
szteroidtúlprodukció csökkentésére. A máj citokróm-P450 enzimének gátlása révén számos vegyület
metabolizmusát csökkenti, továbbá májkárosító hatása van. Különösen veszélyes interakciót észleltek néhány
nem szedatív antihisztamin vegyülettel (terfenadin, astemizol) való egyidejű adagolásakor – az előbbi
vegyületek lebontásának gátlása következtében megnyúlt QT-idő és súlyos kamrai tachyarrhythmia alakult ki.
3.1.2.1.5. Trilostan
A trilostan a 3-β-hidroxiszteroid-dehidrogenáz reverzibilis gátlószere, így mind a kortizol-, mind az

aldoszteronszintézist gátolja. Oralisan adható készítmény, terápiás értéke nem túl jelentős.
3.1.2.1.6. Abirateron
Az abirateron a P450-17-α-hidroxiláz és 17,20-liáz gátlószere, csökkenti a kortizol és a szexuálhormonok

képződését. Prostatacarcinoma kezelésére oralisan alkalmazható, jelenleg klinikai kipróbálás alatt áll.
3.1.2.2. Glukokortikoid-antagonisták
3.1.2.2.1. Mifepriston (RU486)
A mifepriston szintetikus szteroid, elsősorban progeszteronantagonistaként alkalmazzák (lásd Az ivarszervek

gyógyszertana című fejezetet). Nagyobb dózisban kötődik a glukokortikoid-receptorokhoz is, és gátolja a
glukokortikoidok hatását, a feedback-szabályozás gátlása révén, ugyanakkor növeli az ACTH- és a
kortizolszintet. Oralisan adható készítmény, terápiás felhasználhatósága Cushing-kór kezelésére kérdéses,
jelenleg kizárólag mellékvesekéreg-daganat vagy ectopiás ACTH-szindróma esetén alkalmazzák.
817
gyógyszertana
3.1.2.3. Mineralokortikoid-antagonisták
3.1.2.3.1. Spironolacton
A spironolacton• a dezoxikortikoszteron módosításával nyert vegyület, aldoszteronreceptor-antagonista.
Farmakológiai hatások. Farmakokinetika (lásd a Diuretikumok című fejezetet).
Mellékhatások. Hyperkalaemia, gynaecomastia, menstruációs zavarok, szedáció, gastrointestinalis tünetek.
Terápiás indikációk . Alapvetően diuretikumként alkalmazott vegyület (lásd Diuretikumok című fejezetet),
amelyet emellett egyéb célra is felhasználnak:
•Primer hyperaldosteronismus diagnosztizálására, műtéti előkészítésére, illetve inoperabilis esetekben fenntartó

kezelésére.
•Szekunder hyperaldosteronismussal társuló refrakter oedemák (májcirrhosis, nephrosis-szindróma, súlyos

ascites) kezelésére.
Kontraindikációk. Nem adható terhességben, szoptatás alatt, anuriában, illetve erősen beszűkült vesefunkció
esetén.
Adagolás. Adrenalectomia előkészítésére napi 100–400 mg, fenntartó kezelésre 2–3 naponként 50–200 mg.
Gyógyszeres interakciók (lásd Diuretikumok című fejezetet).
3.1.2.3.2. Eplerenon
Az eplerenon• a spironolactonhoz hasonló, annál szelektívebb aldoszteron-antagonista, jelenleg hypertensio és

szívelégtelenség kezelésére alkalmazzák (lásd Diuretikumok című fejezetet).
3.1.2.3.3. Drospirenon
A drospirenon• aldoszteron-antagonista tulajdonsággal is rendelkező progeszteronantagonista. Ösztrogénnel

kombinálva antikoncipiensként, ill. posztmenopauzális hormonterápia során alkalmazzák (lásd Az ivarszervek
Irodalom
Chroussos, G. P.: Adrenocorticosteroids and adrenocortical antagonists. In: Katzung, B. G., Masters, S. B.,
Trevor, A. J. (eds.): Basic and Clinical Pharmacology. 11th Edition: pp. 681–697, Lange Medical Books, New
York, 2009.
Bamberger, C. M., Schulte, H. M., Chroussos, G. P.: Molecular determinants of glucocorticoid receptor function
and tissue sensitivity to glucocorticoids. Endocr. Rev. 17:245, 1996.
Chroussos, G. P.: The hypothalamic-pituitary-adrenal axis suppression and immune-mediated inflammation.

New Engl. J. Med. 332:1351, 1995.
4. 49. Az ivarszervek gyógyszertana és a szexuális

aktivitást befolyásoló szerek
Köles László, PApp György, Kopa Zsolt
4.1. Az ivarszervek gyógyszertana

A gonadoknak (nőkben a petefészek, férfiakban a here) két alapvető feladata van. Egyrészt ivarsejteket
képeznek (gametogén funkció), másrészt olyan hormonokat termelnek (endokrin funkció), melyeknek
meghatározó szerepe van a férfi és a női nemi jelleg kialakításában és fenntartásában, valamint hozzájárulnak
egyéb élettani funkciók optimális működéséhez.
818
gyógyszertana
A gonadok által szintetizált szteroid szerkezetű vegyületek a nemi hormonok. Nőkben a petefészekben egyrészt
ösztrogének keletkeznek nagy mennyiségben, amelyek közül a legfontosabb és biológiailag legaktívabb az
ösztradiol (az ovarium egyik fő terméke), kevésbé hatékony az ösztron és az ösztriol (amelyek inkább a májból
és más nem gonadalis szövetekből származnak). Az ovarium másik fő terméke a progeszteron. Terhesség esetén
a placenta, illetve a fetoplacentaris egység a domináló hormonforrás.
A legfontosabb férfi nemi hormonok (androgének): a tesztoszteron (a here fő terméke), illetve a sok tekintetben
hatékonyabb, az androgénreceptorokhoz erősebben kötődő 5α-dihidrotesztoszteron (DHT), amely
tesztoszteronból keletkezik egyes célszervekben (például prostata). Emellett gyenge androgénaktivitással
rendelkezik az androsztendion és a dehidroepiandroszteron, amelyek jellemzően extragonadalis eredetűek,
például a mellékvesében termelődnek.
Ma már tudjuk, hogy női nemi hormonok férfiakban is képződnek, sőt fontos szerepet töltenek be és fordítva. A
következőkben elsősorban a felsorolt hormonok és analógjaik farmakológiáját tárgyaljuk részletesen, az
ivarszervek által termelt – részben még tisztázatlan szerepű és a farmakológiában jelentős szereppel nem bíró –
egyéb anyagokra (például inhibin, aktivin, relaxin) nem térünk ki részletesen.
4.1.1. A nemi hormonok bioszintézise

A 49.1. ábra mutatja be azokat a reakcióutakat, amelyek szerepet játszanak a nemi hormonok szintézisében.
Azt, hogy egy adott sejtnek/szervnek mi az elsődleges végterméke, az dönti el, hogy a szintézishez szükséges
enzimek közül melyek állnak rendelkezésére. A szintézis szabályozása is ezen enzimek aktivitásának a
szabályozása révén megy végbe.
819
gyógyszertana
49.1. ábra. A nemi hormonok bioszintézise
A szintézis obligát előanyaga a koleszterin, amelynek oldalláncát egy citokróm P450, a CYP11A1 (citokróm
P450scc) lehasítja és pregnenolon keletkezik.
A progeszteron szintézise. A pregnenolonból egy dehidrogenáz hatására képződik a progeszteron.
820
gyógyszertana
A progeszteron a corpus luteumban az elsődleges végterméke a szteroidszintézisnek, terhesség esetén termelése

később a placentába helyeződik át. Kismértékben a mellékvese is hozzájárul a termeléséhez. Férfiakban is
megtalálható mint a tesztoszteron-szintézis (lásd később) közti terméke.
Az androgének szintézise. A vegyületek ezután az ún. Δ4 vagy a Δ5 szintézisúton alakulnak tovább. Az

elnevezés arra utal, hogy a reakcióban részt vevő anyagok szerkezetében a 4. és az 5. (Δ 4) vagy az 5. és a 6.
szénatom (Δ5) között található kettős kötés. A Δ4 út kiindulási vegyülete a progeszteron, a Δ5 úté – amelyen
biológiailag nem vagy csak kevéssé aktív anyagok jönnek létre – pedig a pregnenolon. A két út közötti Δ5–Δ4
átalakulást a pregnenolon–progeszteron átalakulást is végző dehidrogenáz biztosítja.
Mindkét úton egy citokróm P450 enzim (CYP17A1) katalizálja az első két lépést, amelyek eredményeként
gyenge androgén hatású vegyületek, a dehidroepiandroszteron (Δ5), illetve az androsztendion (Δ4) keletkeznek.
Az androsztendion két irányba alakulhat tovább. Az egyik lehetőség, hogy 17β-dehidrogenáz hatására erősebb
androgén, tesztoszteron képződik belőle. A tesztoszteront ezt követően egyes szövetekben az 5α-reduktáz DHT-
vé alakíthatja.
A here Leydig-sejtjeinek enzimkészlete tesztoszteron-szintézisre determinálja őket, és férfiakban az androgének

zöme innen származik, bár a mellékvese is hozzájárul a termelésükhöz. Az 5α-reduktáz-aktivitás például a
prostatában jelentős, itt a DHT a jellemző végtermék. Nőkben a mellékvesében, és – kisebb mennyiségben – az
ovariumban képződnek androgének.
Az ösztrogének szintézise. Az ösztrogének szintézise során obligát előanyagok az androgének. Az

androsztendion átalakulásának másik útja az A gyűrű aromatizációja és egy metilcsoport lehasítása (katalizáló
enzim a CYP19, gyakrabban használt nevén aromatáz), amely eredményeként ösztron képződik. Hasonló
módon a tesztoszteronból a leghatékonyabb endogén ösztrogén, az ösztradiol alakul ki. A 17β-dehidrogenáz az
androsztendion–tesztoszteron átalakulás mintájára az ovariumban az ösztront ösztradiollá alakítja, míg az enzim
egy másik (elsősorban a májban található) altípusa a fordított irányba történő átalakulást (ösztradiol→ösztron)
katalizálja. Az ösztradiolt ugyancsak a májban egy citokróm P450 a kevésbé hatékony ösztriollá hidroxilálja.
Az aromatáz enzim az ovarium ún. granulosasejtjeiben, terhesség esetén a placentában nagymértékben

expresszált, ezért ezek a szervek az ösztradiol fő forrásai. Emellett azonban jelentős aromatázaktivitással
rendelkezik a zsírszövet, és jelen van az enzim az agyban, az emlőben, a csontokban, sőt a here Sertoli-
sejtjeiben is. A következmény, hogy ezek az extragonadalis szövetek is képesek (a helyben termelődő vagy a
keringésben található, például a heréből vagy a mellékveséből származó androgénekből) ösztrogént (elsősorban
ösztront) szintetizálni. Tehát ösztrogén képződik férfiakban és posztmenopauzális vagy ovarectomián átesett
nőkben is. Mindennek a hormonok fiziológiás funkcióján túl egyes patológiás állapotokban, különösen
hormondependens tumorok esetén van jelentősége.
Az ovarialis ösztradioltermelésben jelentős a theca- és a granulosasejtek összehangolt működése. A thecasejtek

ugyanis elsősorban LH-receptorral rendelkeznek, míg a fejlődő tüsző granulosasejtjei (legalábbis eleinte)
dominálóan FSH-receptorokat expresszálnak. LH hatásra a thecasejtek androgén-előanyagokat (elsősorban
androsztendiont) állítanak elő, amelyeket a granulosasejtekben az FSH által indukált aromatáz enzim alakít
tovább ösztrogénekké.
A szexuálszteroidok szintézise a hypothalamus–hypophysis rendszer szabályozása alatt áll, amelyre a

későbbiekben térünk ki részletesebben. A nemi hormonok szintézisét gátló vegyületeket, amelyek közül
elsősorban az aromatázgátlóknak, illetve az 5α-reduktáz-gátlóknak van terápiás szerepe, ugyancsak a
későbbiekben ismertetjük.
4.1.2. Női nemi hormonok

A női nemi hormonok az ösztrogének és a progeszteron. Az utóbbihoz hasonló hatású származékokat
gesztagéneknek nevezzük. Az ösztrogének és a gesztagének – köszönhetően elsősorban az oralis fogamzásgátló
készítmények széles körű használatának, illetve a posztmenopauzális hormonterápiának –, világszerte a
leggyakrabban alkalmazott gyógyszerek közé tartoznak. Ennek tükrében szerteágazó fiziológiai szerepük és
komplex farmakológiai hatásaik pontos ismerete különösen fontos.
4.1.2.1. A menstruációs ciklus
821
gyógyszertana
Egy nő életében, gonadalis funkcióit tekintve, két esemény eredményez jelentős változást: a pubertás és a
menopauza. A két esemény közötti időben, 30–40 éven keresztül, nemi működését az ismétlődő menstruációs
ciklusokkal jellemezhetjük.
Az ovarium a pubertásig nem mutat aktivitást, sem gametogén, sem endokrin funkcióját tekintve. A pubertás
kezdetén hypothalamus nucleus arcuatusában található neuroncsoport, az ún. pulzusgenerátor, amely addig nem
produkált neuronalis kisüléseket, aktiválódik, a hypothalamus GnRH-t termel, amely stimulálja az FSH- és az
LH-felszabadulást a hypophysisből, és kezdetét veszi a ciklikus működés (49.2. ábra).
822
gyógyszertana
49.2. ábra. A menstruációs ciklus
A női nemi ciklust a következő szakaszokra lehet osztani: follicularis vagy proliferatív fázis, amelyet az
ovuláció követ, majd a lutealis vagy szekretoros fázis, amelyet a menstruáció zár le, és kezdődik az egész ciklus
elölről. A pulzusgenerátor által a follicularis fázis elején létrehozott pulzusmintázat (gyakori, kisebb
amplitudójú kisülések) a két gonadotrop hormon közül az FSH szintjét emeli kicsit erőteljesebben. Az FSH
hatására az ovariumban néhány tüsző nagyobbodni kezd, majd 5–6 nap múlva közülük egy, a domináns tüsző,
823
gyógyszertana
gyors növekedésnek indul, granulosasejtjei (a thecasejtekkel szoros együttműködésben) FSH és LH hatására

ösztrogént termelnek, egyre nagyobb mennyiségben. A 6–7. naptól az egyre növekvő ösztrogénszint gátló hatást
fejt ki a hypophysis FSH- és LH-termelésére. A csökkenő FSH-szint elősegíti az éretlenebb, nem domináns
tüszők regresszióját, a domináns, érett tüsző viszont tovább növekszik, és egyre több ösztrogént termel. Amikor
az ösztradiolszint tartósan egy küszöbérték fölé kerül, hatása megfordul, egy rövid erőteljes pozitív feedback-
hatást kifejtve, hirtelen nagy mennyiségű FSH és LH felszabadulásához vezet (preovulációs csúcs). Ennek
hatására bekövetkezik az ovuláció, a petesejt kiszabadul, és kezdetét veszi a lutealis fázis. A tüszőruptúra
következménye, hogy annak ürege megtelik vérrel (corpus haemorrhagicum), majd a luteinizált granulosa- és
thecasejtek proliferálnak, és a vérrel telt üreg helyét elfoglalva létrehozzák a corpus luteumot, amely egyre
növekvő mennyiségben progeszteront termel. Hatására a pulzusgenerátor kisebb frekvenciával és nagyobb
amplitudóval működik, ami enyhe LH-dominanciát hoz létre. Mindennek következtében a progeszteron
termelése és a differenciálódási folyamatok kerülnek előtérbe. Amennyiben nem következik be terhesség, a
corpus luteum lassan degenerálódik, corpus albicanssá alakul. A hormonszintek esnek, a hypothalamus és a
hypophysis felszabadul a feedback-hormonhatások alól, és újra elölről indul a ciklus.
A hormonszintek változása és az ovuláció mellett a ciklust természetesen egyéb változások is jellemzik,

amelyek elsődlegesen a női reproduktív szerveknek, az implantációra, terhességre való felkészítését szolgálják.
Lényegét tekintve a follicularis fázisban az ösztrogének hatására létrejövő proliferálós folyamatok dominálnak,
amelyet a lutealis fázisban a progeszteron hatás túlsúlya követ, amely egyrészt limitálja az ösztrogének
proliferatív hatását, másrészt elősegíti a differenciálódást (lásd később, az ösztrogének, illetve a progeszteron
hatásainak a leírásánál). Terhesség hiányában a corpus luteum degenerációja és a hormonszintek esése ahhoz
vezet, hogy a proliferált, differenciálódott endometrium nem lesz fenntartható, és vérzés kíséretében leválik
(menstruáció).
Amennyiben a petesejt megtermékenyül és implantálódik, a blastocysta, majd a placenta által termelt humán
choriogonadotropin (hCG) játszik eleinte jelentős szerepet. Szintje folyamatosan emelkedik, csúcsát a terhesség
5–6. hetében éri el, szerepe a corpus luteum LH-receptorainak stimulálása és így a szteroidhormon-szintézis
fenntartása. Később szintje erősen lecsökken, hiszen ilyenkor már a placenta (a foetoplacentaris egység) nagy
mennyiségben szintetizál ösztrogéneket és progeszteront, azaz nincs tovább szükség sem a corpus luteumra, sem
annak hormontermelésére.
30–40 év ciklusos működés után az ovarium gametogén és endokrin funkciója hanyatlani kezd, és általában
néhány évvel az 50 éves kor után a menstruációs ciklusok véget érnek, bekövetkezik a menopauza.
4.1.2.2. Ösztrogének
Az emberben előforduló legfontosabb ösztrogén vegyületek, amint erre már utaltunk, az ösztradiol (a
biológiailag legaktívabb ösztrogén), az ösztron és az ösztriol.
Egészséges, fertilis korú nőben a napi ösztrogénszekréció, a ciklustól függően, 25–100 μg (90–350 nmol), az
ösztradiol plazmaszintje a follicularis fázis elején 50 pg/ml közelében van, és 350–850 pg/ml-es csúcsot ér el az
ovuláció előtt. A szekréció a terhesség során a napi 30 mg-os értéket is elérheti. Posztmenopauzális nők napi
ösztrogéntermelése 5–10 μg (17–35 nmol). Férfiakban 2–25 μg (7–90 nmol) a napi szekréció.
Már a XIX. század végén feltételezték, hogy az ovarium kétféle, a szexuális funkciókban jelentős szerepet játszó
anyagot termel. 1926-ban Loewe és Lange fedezte fel, hogy ivarérett korú nők vizeletében nemi hormonok
találhatók, majd két évvel később Zondek igazolta a jelenlétüket terhes nők vizeletében. E felfedezések talaján,
1929-ben Doisey, illetve Butenandt – egymástól függetlenül – kristályos formában izolálta az első
ösztrogénhatású hormont, az ösztront, amely egyúttal az első kristályos formában izolált szteroidhormon is volt.
További igen fontos lépés volt az ösztrogénekre (és egy újabb alapvető felfedezés az összes szteroid hormonra)
vonatkozóan annak felismerése, hogy hatásaikat a célszervekben intracelluláris receptorokon fejtik ki (Jensen és
Jacobsen, 1962).
4.1.2.2.1. Kémia
Az ösztradiol, az ösztron és az ösztriol szerkezetét a 49.1. ábra mutatja be. A természetes humán ösztrogének 18
szénatomból állnak. Jellemzőjük egy fenolos A gyűrű (aromás gyűrű, C3-OH szubsztitúcióval) és a D gyűrű C17-
es pozíciójában egy β-OH vagy =O. A fenolos A gyűrű alapvető fontosságú az ösztrogénreceptorhoz történő
kötődéshez.
824
gyógyszertana
A természetes ösztrogének OH-csoportján telítetlen zsírsavakkal vagy szulfáttal történő konjugációval (például
C17-OH-n: ösztradiol-valerát, ösztradiol-cipionát, ösztradiol-benzoát, C3-OH-n: ösztron-szulfát) olyan
vegyületeket állítottak elő, amelyek általában im. depot-preparátumok alapját képezik. A természetes
ösztrogének szerkezetét alapul véve a C17-es hidrogént alkilcsoportra cserélve (etinilösztradiol, mestranol,
quinestrol) pedig olyan félszintetikus ösztrogénreceptor-agonistákat állítottak elő, amelyek a természetes
vegyületeknél jobb oralis hasznosulással rendelkeznek. A fontosabb származékok szerkezetét a 49.3. ábra
mutatja be.
825
gyógyszertana
49.3. ábra. A fontosabb ösztrogénreceptor-ligandok kémiai szerkezete
A közelmúlt fejlesztéseinek eredménye az a felismerés, hogy az ösztradiol szerkezetében a B gyűrű C 7-es

pozíciójában történő nagyméretű szubsztitúcióval tiszta ösztrogénreceptor-antagonistákhoz juthatunk (lásd 49.3.
ábra). Ilyen vegyületek a fulvestrant és az ICI 164,384, ez utóbbi a klinikai tesztelés fázisában van.
Egy speciális, kevert ösztrogénagonista és -antagonista hatáskomponenssel rendelkező vegyület a tibolon,

szerkezetét tekintve egy 19-nortesztoszteron-származék (lásd később), amelyből ráadásul ösztrogén, gesztagén
és androgén hatáskomponensű metabolitok is keletkeznek.
A további szteroid szerkezetű ösztrogének közé tartoznak a lovak szervezetében található ún. equin ösztrogének
(például equilenin és equilin). Az ún. konjugált ösztrogének is részben ilyen equin ösztrogéneket tartalmaznak.
Nem szteroid szerkezetű vegyületek is rendelkezhetnek ösztrogén hatással. A legismertebbek közülük a

stilbének, amelyek képviselője a dietilstilbösztrol (lásd 49.3. ábra), illetve a chlorotrianisen. További nem
szteroid szerkezetű vegyületek: methallenestril, dienestrol, benzestrol, hexestrol, methestrol. A dietilstilbösztrol
potenciális veszélyei (lásd később) miatt kiszorult a terápiából, de szerkezete visszaköszön egy új, speciális
tulajdonságokkal rendelkező vegyületcsoportban, az ún. szelektív ösztrogénreceptor modulátoroknál (SERM;
lásd később). Közéjük tartozik a stilbénekkel közeli szerkezeti rokonságban lévő clomifen, tamoxifen,
toremifen, droloxifen, idoxifen, illetve a kissé más szerkezetű raloxifen, nafoxiden és cetchroman. Fontosabb
képviselőik szerkezetét a 49.3. ábra mutatja be.
Mindezen túl növényekben (például egyes pálmafajták, szójabab, poloskavész, barátcserje) is találhatók
ösztrogénreceptorokhoz kötődő anyagok, az ún. fitoösztrogének, közülük némelyek gyógyászati célra is
felhasználhatók. (Fitoösztrogéneket tartalmaz például az Extractum agni castus fructus, illetve az Extractum
cimicifugae rhizomae). Emellett egyes fenolos szerkezettel rendelkező peszticidek (például DDT), ipari
termékek (például poliklórozott bifenilek) is rendelkezhetnek ösztrogén- vagy antiösztrogén-hatással. Bár ez
utóbbi vegyületek affinitása az ösztrogénreceptorokhoz alapvetően kicsi, mivel a környezetben nagy számban
előfordulnak, és az élő szervezetben akkumulálódnak, potenciális veszélyforrásnak tekinthetők. Összefüggésbe
hozták például őket az emlőrák iparosodott országokra jellemző egyre növekvő incidenciájával.
4.1.2.2.2. Hatásmód
A szteroidhormonok, így az ösztrogének is, legfontosabb hatásaikat intracelluláris receptorokhoz kötődve fejtik
ki, amelyek funkcionális szempontból ligandaktivált transzkripciószabályozók (aktivátorok vagy gátlók).
Az ösztrogénreceptoroknak két altípusát különítjük el: az ERα-t és az ERβ-t. Az ERα-receptor elsősorban a női
genitalékban/reproduktív szervekben (hüvely, méh, petefészek), valamint az emlőben és a hypothalamusban
található. Az ERβ-receptor különösen a csontokban, a prostatában és az ovariumban mutat nagyfokú
expressziót, emellett a tüdőben, az agyban és az erekben is megtalálható.
Az ösztrogénreceptorok 6 funkcionális doménnel rendelkeznek. Az N-terminális A és B domén regulációs

funkcióval rendelkezik, emellett az AF-1 (aktiváló funkció-1) szegmenst tartalmazza, amely az egyik
transzkripciót aktiváló régió a receptoron. A C doménen található a DNS-kötő hely, ez biztosítja a gének
szabályozó régióiban található, jellemző nukleotidszekvenciát tartalmazó, ún. ösztrogénreszponzív egységek
(ERE) felismerését és az ahhoz történő kötődést. A D domén a sejtmag-lokalizációs szignált tartalmazza, míg a
C-terminális E és F domén több fontos funkcióval is rendelkezik. Itt található a ligandkötő hely, itt van a
receptor dimerizációjáért felelős és a második transzkripciót aktiváló (AF-2) régió.
A legtöbb ösztrogénligand mindkét altípushoz egyforma vagy közel azonos affinitással kötődik. A fitoösztrogén
genistein esetén lehet viszonylag jelentős affinitásbeli különbségről beszélni: az ERβ-hoz ötször nagyobb az
affinitása, mint az ERα-hoz, míg a raloxifen az ERα-hoz mutat négyszer nagyobb affinitást.
Az ösztrogénreceptorok a citoplazmában találhatók, intracelluláris fehérjékhez, főleg az ún. hősokkfehérjékhez

kötött formában. Ezek a receptort inaktív állapotban stabilizálják, és DNS-kötő régióját gátolják. Ligand
kötődése következtében a receptorról leválnak a gátló proteinek, konformációja megváltozik, és funkcionális
doménjei szabaddá válnak (transzformáció). Ezt követi a receptor transzportja a sejtmagba (transzlokáció).
Mindezek után jön létre az interakció a ligand–receptor komplex és a DNS között, mégpedig oly módon, hogy a
receptor dimerizálódva a megfelelő gének ERE-egységeihez kötődik.
A DNS-hez történt kötődés következménye a receptor AF régióinak a funkcióba helyezése, és a transzkripció

beindítása (illetve gátlása).
826
gyógyszertana
Az AF-1 aktiválása – az ERα esetében, hiszen csak ez az altípus tartalmaz funkcionálisan aktív AF-1 régiót –
mindig transzkripciót elindító eseménysorozatot eredményez. Az AF-2 funkció beindítása viszont – a ligandtól
függően – transzkripciófokozással vagy -gátlással is járhat (lásd 49.4. ábra). A folyamat lényege az E/F
doménen egy hidrofób kötőhely kialakulása, amely ún. koregulátorproteinek (több mint 20 ilyet ismerünk)
megkötését eredményezi. A koregulátor fehérjék lehetnek koaktivátorok, amelyek hatására az ösztrogénreceptor
és az RNS-polimeráz között megfelelő proteinek révén direkt kapcsolat jön létre és elindul az mRNS-szintézis.
Az AF-2 azonban más ösztrogénreceptor-ligandok kötődése esetén olyan konformációban is stabilizálódhat,
amely nem koaktivátorok, hanem korepresszorok kötődésének kedvez, és így a transzkripció gátlását
eredményezi.
A fenti bonyolult hatásmechanizmus eredményezi azt, hogy egy adott sejt ösztrogénreceptor készlete, konkrét
aktivátor/represszor fehérjekészlete, a fehérjék egymáshoz viszonyított aránya és annak szabályozása döntő
tényező lehet a sejt által a szexuálszteroidokra adott válasz specificitásában (lásd SERM vegyületek).
Az ösztrogének ismertetett hatásmechanizmusán túl megfigyeltek olyan génregulációs lehetőségeket is,

amelyeknek nem alapfeltétele az ERE-hez történő kötődés. Ilyenkor a ligand–receptor komplex direkt módon
(nem koregulátorokon keresztül) lép interakcióba a DNS-hez kötött transzkripciós faktorokkal.
Míg a klasszikus genomiális ösztrogénhatások igen lassan, órák alatt alakulnak ki, leírtak olyan
szteroidhatásokat is, amelyek gyorsabban, percek, másodpercek alatt jönnek létre. Ezek egyik lehetséges
magyarázata, hogy a szexuálszteroidok direkt módon aktiválhatják a MAPK (mitogénaktivált protein-kináz)
kaszkádot, amely ugyancsak transzkripció-aktiváláshoz vezet, de gyorsabban, mint a fentiek. Emellett az
ösztrogének G-protein-kapcsolt, illetve ionotrop membránreceptorok, valamint egyéb ioncsatornák működését is
befolyásolhatják. Az ioncsatornákra kifejtett hatásokkal magyarázzák például a nemi hormonok és egyes
metabolitjaik (ún. neuroszteroidok, például a progeszteron bizonyos származékai) egyes idegrendszeri hatásait.
4.1.2.2.3. Farmakológiai hatások
Az ösztrogének alapvető hatása, hogy – elsősorban a nemi szervekben – elősegítik a proliferációt. A

progeszteronnal együttműködve nőkben olyan alapvető folyamatokban vesznek részt, mint az embrionális
fejlődés, a nemi érés, a szekunder nemi jellemzők kialakulása pubertáskor, a női nemi ciklus neuroendokrin
szabályozása, az ovuláció, a reproduktív szervek felkészítése a megtermékenyítésre és az implantációra, a libidó
fenntartása, valamint fontos szerepet játszanak a csont-, a fehérje és a lipidanyagcserében. Lényegesen
befolyásolják a női habitust. Újabban feltételezik, hogy férfiakban is fontos szerepük van: például a
spermatogenezisben, a viselkedésben és a csontanyagcserében.
Az ösztrogének fejlődésre kifejtett hatásai . Az ösztrogének stimulálják a vagina, a méh és a tuba fejlődését.
Elősegítik az emlő fejlődését pubertáskorban (ductusok növekedése, stroma fejlődése, zsír lerakódása),
hozzájárulnak a női testforma, kontúrok kialakulásához (skeleton alakjának befolyásolása, zsíreloszlás
megváltoztatása), kiváltják a gyors hossznövekedést, majd az epiphysisek záródásával leállítják a
testnövekedést. A hónaljban és genitalisan szőrnövekedést okoznak, fokozzák a pigmentációt a jellemző
bőrterületeken (genitalis régió, mellbimbó, areola).
Szexuálspecifikus hatások ivarérett nőben . Az ösztrogének szexuálspecifikus hatásaikat az egyes szervekre a

progeszteronnal együttműködve hozzák létre. Ennek során az ösztrogének és a progeszteron egymással
szinergista és antagonista hatásokat fejthetnek ki. Amint erre már utaltunk, az ösztrogének jellemző hatása a
proliferáció, míg a progeszteroné általában a differenciálódás. Az ösztrogének indukálják a
progeszteronreceptorok szintézisét, és így a progeszteron hatásának előfeltétele a célszervre kifejtett előzetes
ösztrogénhatás. Az ösztrogének a korábban említett módon meghatározó szerepet játszanak a menstruációs
ciklus neuroendokrin szabályozásában. Az ösztrogének általános tulajdonsága, hogy a reproduktív szervekben
fokozzák a sejtosztódást, növelik a sejtvolument. A reproduktív szervek vérátáramlását fokozzák, vizet és
elektrolitot tartanak vissza, elősegítik a fehérjeszintézist és az aminosavak akkumulációját, azaz a reproduktív
szervekre (és más szervekre is) anabolikus hatást fejtenek ki.
Például az uterusra kifejtett hatások lényege is az, hogy annak minden rétegében hyperaemiát hoznak létre,
fokozzák a sejtosztódást és a növekedést. Ezzel a menstruáció után elindítják az endometrium újbóli felépítését,
a progeszteronreceptorokat indukálva pedig megteremtik a feltételeket a későbbi differenciálódásra. A cervicalis
nyák mennyiségét és annak víztartalmát fokozzák (viszkozitását csökkentik), ami elősegíti a spermiumok
penetrációját. A tubában is proliferációt okoznak, fokozzák a tubaizomzat kontraktilitását. Ösztrogének hatására
a myometrium kontraktilitása is fokozódik. A hüvelyben fokozzák a sejtmag nélküli, ún. pycnoticus sejtek
jelenlétét.
827
gyógyszertana
A proliferáció krónikus ösztrogénhatásra túlzott mértékű lehet, prolongált, nagyobb mennyiségű, nem ciklikus
ösztrogénhatás ezért endometriumhyperplasiában nyilvánul meg. Mindezek alapján érthető, hogy az
ösztrogénterápia vonatkozásában általánosan felvetődik a tumorok, elsősorban az endometrium carcinoma és az
emlőrák kialakulásának fokozott kockázata (lásd később).
Nem szexuálspecifikus hatások . Az ösztrogének anabolikus, só- és vízretenciót okozó hatásáról már volt szó,
mindez a vagina és az uterus mellett elsősorban a bőrben és a nyálkahártyákban jelentős. A só- és vízháztartásra
kifejtett hatás fokozhatja az oedemahajlamot (amihez az is hozzájárul, hogy elősegítik az intravascularis
folyadék mozgását az extracelluláris térbe).
Lényeges hatást fejtenek ki az ösztrogének a csontokra, aminek a jelentősége különösen a posztmenopauzális

ösztrogéndeficit során válik szembetűnővé (fokozott osteoporosis-rizikó). Az ösztrogének alapvető csonthatása,
hogy csökkentik az osteoclastok számát és aktivitását. Mivel a csontok folyamatosan átépülnek, lényeges, hogy
az osteoclastok reszorptív és az osteoblastok csontfelépítő tulajdonsága egyensúlyban legyen, ami jellemző a
korai felnőttkorra (kb. 40 éves korig). Az egyensúly fenntartásában jelentős szerepe van az ösztrogéneknek, amit
az is mutat, hogy menopauza után a reszorptív folyamatok kerülnek túlsúlyba.
A fejlődés során az ösztrogéneknek a skeletonra kifejtett hatásáról már volt szó. Az ösztrogéneknek a férfi
csontrendszerre kifejtett hatását mutatják azok az esetek, amikor ösztrogénreceptor- vagy aromatáz enzim
hiányos férfiakban osteoporosist és az epiphysisfugák záródásának a hiányát írták le.
Az ösztrogének hatására fokozódik a májban egyes hormonok transzportfehérjéinek (SHBG, CBG, TBG),
valamint a transzferrinnek és az angiotenzinogénnek a szintézise. Fokozódik a fibrinogén, valamint a VII., VIII.,
X. és XII. alvadási faktor szintézise is, és csökken a protein C, valamint az antitrombin III szintje (fokozott
véralvadási hajlam). Egyúttal azonban csökken a PAI-1 szintje is, ami viszont a fibrinolitikus aktivitást fokozza.
A prokoagulációs és a fibrinolitikus hatás fiziológiásan egyensúlyban van, nem fiziológiás ösztrogénhatásra
viszont ez az egyensúly felborulhat, és a véralvadás fokozása kerülhet előtérbe.
A keringési hatások között említést érdemel, hogy az ösztrogének dilatálják az ereket. Ösztrogének indukálják a
NOS-t, fokozzák a prosztaciklintermelést, emellett nem genomiális hatásként ösztrogén adása után perceken
belül emelkedik az NO-szint, ami elősegíti a vasodilatatiót. Tartós ösztrogénadagolás hatására csökken a renin-,
az ACE- és az endothelin-1-szint, és az AT1 angiotenzinreceptor expressziója. Mindezek a változások általában
a vérnyomás enyhe csökkenését eredményezik. Egyidejűleg azonban fokozódik a májban az angiotenzinogén
szintézise, ami megmagyarázhatja az ethinylestradiol időnként megfigyelt vérnyomásemelő hatását. Az
ösztrogének fokozzák az endothelsejtek növekedését, és gátolják a vascularis simaizomsejtek proliferációját.
Az ösztrogének lipidanyagcserére kifejtett hatásai közül kiemelhető, hogy csökkentik az LDL-, míg növelik a
HDL-szintet (antiatherogen hatás). A lipidmetabolizmust érintő további hatások, hogy a trigliceridek szintje
enyhén emelkedik, míg a koleszteriné csökken. Az utóbbiban szerepet játszik, hogy az ösztrogének
megváltoztatják az epe összetételét, növelve benne a koleszterin, csökkentve az epesavak szekrécióját. Mindez
viszont kedvez az epekőképződésnek.
Bár az ösztrogének enyhén csökkentik az éhgyomri vércukorszintet és az inzulinkoncentrációt is, jelentős

hatásuk nincs a szénhidrát-anyagcserére. További hatásaik, hogy elősegítik a korral járó abdominalis
zsírlerakódást, fokozzák a bőr melanintartalmát (lásd chloasma gravidarum), gátolják a faggyúmirigyek
funkcióit, aktiválják a stresszrendszer központi elemeit, fokozzák a CRH termelést és a szimpatikus aktivitást.
Felszívódás. A természetes ösztrogének lipofil vegyületek, a bélből jól felszívódnak. Biológiai hasznosulásuk
azonban, jelentős first pass metabolizmusuk (a májban gyorsan átalakulnak) miatt, nagyon csekély (a speciális,
ún. mikronizált ösztradiol esetében kicsit jobb). Mindez az oralisan adott természetes ösztrogének esetén nagy
máj/perifériás hatás arányt eredményez, és ez befolyásolhatja a vegyületek hatás/mellékhatás spektrumát. A
májhatás tehető felelőssé például alvadási faktorok fokozott szintéziséért vagy az epepanaszok gyakoribb
előfordulásáért. Ennek elkerülése érdekében a természetes ösztrogéneket lehet parenteralisan (injekció, orrspray,
transzdermális tapasz illetve gél) vagy lokálisan (például vaginalisan) alkalmazni. Ugyanakkor viszont azzal is
érdemes tisztában lenni, hogy a májat kevésbé terhelő készítmények esetén csökkenhetnek az ösztrogének egyes
kedvező mellékhatásai is, például a lipidszintre kifejtett előnyös hatásuk.
A 17-es vagy 3-as pozícióban konjugált ösztrogénkészítmények kifejlesztésére elsősorban azért került sor, hogy
ezek az im. injekció helyén depót képezzenek, amelyekből az ösztrogén lassan hidrolizál, és felszívódva
828
gyógyszertana
napokig-hetekig egyenletes plazmaszintet eredményez. Emellett az ösztradiol-valerát és a konjugált equin

ösztrogének oralis terápiára is alkalmasak. A félszintetikus és szintetikus ösztrogének kifejlesztésénél más
esetekben is az volt a fő szempont, hogy a szer biológiai hasznosulása fokozódjon. A C 17-etinil-származékok
oralis biológiai hasznosulása jó, ezért a gyakran használt oralis készítmények, például a fogamzásgátlók
ösztrogénkomponensként általában az ebbe a csoportba tartozó ethinylestradiolt (etinilösztradiolt) tartalmazzák.
A stilbének többségének ugyancsak jó a felszívódása és biológiai hasznosulása oralis adagolás esetén.
Eloszlás. A szervezetben szintetizált vagy a kívülről bevitt természetes eredetű ösztrogének a vérben
túlnyomórészt plazmafehérjékhez kötődnek. Például az ösztradiol több mint kétharmada a szexhormonkötő
globulinhoz (SHBG) kötődik, közel egyharmada – kisebb affinitással – albuminhoz. A szabad formában lévő
ösztradiol a plazmában kb. 1%, és mivel csak ez képes a sejtekbe bejutni, ez felel a biológiai hatásért. Az igen
nagy fokú plazmafehérje-kötésnek azért van jelentősége, mert az SHBG-szintben beállt változás jelentős
következményekkel járhat a szabad hormonkoncentrációra, ami viszont befolyásolhatja az ösztrogénhatás
mértékét. Az SHBG szintjét emelik például a pajzsmirigyhormonok és maguk az ösztrogének, míg a
kortikoszteroidok, az androgének, a progeszteron, a növekedési hormon és az inzulin csökkenti az SHBG
szintjét, ami a szabad ösztradiolszint emelkedéséhez vezethet. Az ethinylestradiol elsősorban albuminhoz
kötődik a plazmában, SHBG-hez viszont nem.
Metabolizmus. Amint erre már utaltunk, a természetes ösztrogének a májban rendkívül gyorsan
metabolizálódnak, felezési idejük percekben mérhető. Az ösztradiol gyorsan ösztronná és ösztriollá alakul. A
kiürülés glukuronidált és szulfatált származékok formájában a vizelettel és az epével történik. Az epéből a bélbe
került konjugátumok a bélben újra aktív vegyületekké hidrolizálódhatnak, amelyek felszívódva ismét a májba
kerülnek (enterohepaticus körforgás). Az ethinylestradiol ugyancsak a májban metabolizálódik, de lebomlása
lényegesen lassúbb, a felezési ideje 13–27 óra.
Mivel az ösztrogének alkalmazása leggyakrabban preventív jellegű, ráadásul a fogamzásgátlás esetén még csak
nem is patológiás állapot megelőzése a cél, az ösztrogének alkalmazásával járó veszélyek ismerete, ennek
alapján például azon személyek kiszűrése, akiknél a mellékhatások rizikója nagyobb, különösen fontos.
Az ösztrogének alkalmazására legtöbbször a gesztagénekkel kombinációban kerül sor, ezért mellékhatásaik

szétválasztása nehézséget jelenthet. A leggyakrabban ilyenkor nem is az ösztrogének egyedi rizikóját, hanem az
ösztrogén/gesztagén kombinációval kapcsolatos erre vonatkozó adatokat kell mérlegelni, mert amint a
későbbiekben látni fogjuk, befolyásol(hat)ják egymás kívánatos vagy nemkívánatos hatásait. További
megfontolást igényel az a körülmény, hogy az ösztrogének két gyakori alkalmazása (fogamzásgátlás,
posztmenopauzális hormonpótlás) során eltérő összetételű és hatóanyag-mennyiségű (posztmenopauzális
hormonpótlás esetén például kisebb ösztrogéntartalmú) készítményeket használunk, amelyek hatása két eltérő
életkorú, általános egészségi állapotú (posztmenopauzális hormonpótlás esetén például idősebb, nagyobb
általános rizikójú) populációcsoportot érint.
Ezek alapján nehéz pontosan meghatározni az ösztrogének mellékhatásait általában, sokkal inkább az egyes
(ösztrogéneket is érintő) indikációk során használt hormonkombinációk mellékhatásairól lehet beszélni. A
következőkben ezért megpróbáljuk az ösztrogének általános, potenciális veszélyeit röviden jellemezni, míg a
konkrét indikációkra vonatkozó mellékhatásokra a későbbiekben visszatérünk.
Tumorkeltő hatás. Állatkísérleti adatok és a nagy dózisú ösztrogén-monoterápiával kapcsolatos tapasztalatok

egyértelműen arra utalnak, hogy az ösztrogének különböző tumorok keletkezését indukálják, ami
tulajdonképpen nem nagy meglepetés az ösztrogének sejtproliferatív hatásainak ismeretében. A kérdés tehát
inkább úgy vetődik fel, hogy a kis dózisú, illetve a progeszteronnal kombinált ösztrogének mennyire
veszélyesek ebben a tekintetben:
• Endometrium-carcinoma. Míg tartós ösztrogén-monoterápia esetén az endometrium-carcinoma rizikója

egyértelműen növekszik (a kezelés tartósságától és a dózistól függően 2–15-szörös veszélyt mutattak ki a
vizsgálatok), ha az ösztrogén mellé gesztagént is adunk, a rizikó drámaian csökken, sőt bizonyos korcsoportban,
megfelelő dózis esetén akár a kontroll alá csökkenhet. Az endometrium esetében tehát a gesztagének
ellensúlyozzák az ösztrogének carcinogen hatását.
• Emlőrák. A tartós ösztrogénterápia emlőrák esetében is fokozza a rizikót, a gesztagének ezt azonban nem
védik ki, sőt egyes vizsgálatok szerint posztmenopauzális hormonpótlás esetén akár tovább is növelhetik annak
a veszélyét. A vizsgálati eredmények azonban itt is ellentmondóak: egy nemrégiben lezárult vizsgálat nem
829
gyógyszertana
mutatott ki összefüggést a kombinált ösztrogén-gesztagén oralis fogamzásgátlók használata és az emlőrák

gyakorisága között.
• Egyéb tumorok. Felvetődött az ösztrogének hepaticus adenomát okozó hatása, amely ha fenn is áll, nem jelent
komoly egészségkárosító veszélyt, mert az ilyen elváltozások benignusnak és reverzibilisnek bizonyultak.
Kizárólag a dietilstilbösztrolra jellemző tumorkeltő hatás, hogy a terhesség alatt kezelt anyák
leánygyermekeiben fokozza a vaginalis és cervicalis adenocarcinoma veszélyét.
A cardiovascularis rendszerre és a véralvadásra kifejtett hatások. Az ösztrogéneknek a cardiovascularis

rendszerre és a véralvadásra kifejtett hatásait tekintve is ellentmondóak a vizsgálati eredmények. Amint ezt
korábban jeleztük, az oralisan adott ösztrogének a lipidszintekben kedvező irányú változásokat okoznak, bár a
trigliceridszintet enyhén emelik. Az már a kombinált készítményekkel kapcsolatos probléma, hogy a
gesztagének e kedvező változások ellen hatnak. Míg a korai vizsgálatok arról számoltak be, hogy az ösztrogének
nagy adagban vérnyomás-emelkedést okozhatnak, a jelenleg használatos adagban valószínűleg nincs jelentős
hatásuk a vérnyomásra. Ugyanez a helyzet az ösztrogének oedemakészséget fokozó hatásával, bár ez a mai,
kisebb hatóanyag-tartalmú készítményeknél is manifesztálódhat.
Az alvadási rendszer egyensúlyát egyértelműen felboríthatják az ösztrogének. Az oralisan alkalmazott

ösztrogének fokozzák a vénás thrombosisok és a stroke veszélyét, míg egyéb cardiovascularis betegségeket
illetően általában nem jelentenek fokozott veszélyt, illetve enyhén csökkenthetik a rizikót. E hatások jelentősége
szintén attól függ, hogy milyen korú, milyen cardiovascularis állapotú nőt kezelünk ösztrogénnel, tartalmaz-e a
készítmény gesztagént is, és milyen a szerek hatóanyagtartalma.
Hüvelyi vérzés. Posztmenopauzális korban levő nők hüvelyi vérzése aggasztó diagnosztikus jel lehet, hiszen az
endometrium-carcinoma sokszor ezzel a tünettel jelentkezik. A posztmenopauzális hormonterápia mellékhatása
is lehet a méhvérzés (napjainkban a posztmenopauzális vaginalis vérzés vezető oka a hormonterápia), amely
viszont ezáltal diagnosztikus problémát okozhat, és egy fontos figyelmeztető jel elhanyagolásához vezethet.
Ezért a posztmenopauzális hormonpótlást célszerű a lehető legkisebb ösztrogénmennyiséggel, a készítményt
ciklikusan adagolva végezni, amely jellemző és megjósolható elvonási vérzést okoz. Minden szokatlan
időpontban jelentkező vérzés fokozott figyelmet igényel. A fogamzásgátló terápia során kialakult esetleges
vérzési rendellenességekért (például nem a várt időpontban jelentkező ún. áttörő vérzés) is terheli részfelelősség
az ösztrogéneket.
Egyéb mellékhatások. Ösztrogénkezelés alatt kezdetben gyakran alakul ki hányinger és hányás, amelynek
mértéke később általában csökken. Az emlő megnagyobbodása, fájdalmas feszülése is gyakori panasz.
Utaltunk rá korábban, hogy oralisan adott ösztrogének, a koleszterinürítésre kifejtett hatás következményeként,
fokozhatják az epekőképződésre való hajlamot. Súlyos problémát jelenthet, hogy az ösztrogének egyes
esetekben migrént provokálnak, fokozhatják a migrénes rohamok gyakoriságát. Emellett hyperpigmentatio,
valamint endometriosis kiújulása és az azzal járó panaszok (például fájdalom) lehetnek kellemetlenek a
készítményt szedő nő számára. Serdülőkorban az ösztrogének az epiphysisporcok záródásához, így a
hossznövekedés leállásához vezetnek. Használatukat ezért ilyenkor kerülni kell!
Az ösztrogének a cukoranyagcserét – a ma használatos adagjukban – lényegesen nem befolyásolják, ami

azonban nem jelenti azt, hogy diabeteses betegben alkalmazásuk ne igényelne fokozott körültekintést.
Az ösztrogének magzatra kifejtett hatását illetően a diethylstilbestrol súlyos mellékhatására már utaltunk, ennek
a vegyületnek a használatát terhesség lehetősége esetén mindenképpen kerülni kell. A többi ösztrogén
vegyületet illetően felvetődik az, hogy mind fiú, mind lánymagzat esetén genitalis fejlődési zavarok
alakulhatnak ki, ezért terhesség alatt az ösztrogének alkalmazását általában célszerű kerülni. Vannak olyan
elképzelések, amelyek a környezeti ösztrogénszenynyezést (lásd előbb) teszik felelőssé egyes magzati fejlődési
anomáliákért. Arra utaló jel azonban nincs, hogy a kis hatóanyag-tartalmú fogamzásgátló készítmények,
amennyiben mégis terhesség következik be, bármilyen károsító hatást fejtenének ki a magzatra.
4.1.2.2.6. Terápiás indikációk
Oralis fogamzásgátlás és posztmenopauzális hormonterápia . Az ösztrogének két leggyakoribb alkalmazási

területe. Mindkét esetben jellemzően ösztrogén–gesztagén kombinációt használunk.
A terápia során használt egyik jellemző ösztrogénkomponens az ethinylestradiol•, az oralis fogamzásgátlók

esetén szinte kizárólag ezt a vegyületet használjuk. Posztmenopauzális hormonpótlásra viszont inkább – oralisan
mikronizált formában, transdermalisan vagy orrspray formájában – az ösztradiolt (estradiol•), az ösztradiol-
830
gyógyszertana
valerátot (estradiol valerat•) vagy a konjugált ösztrogéneket alkalmazzuk. Forgalomban van Magyarországon a
menopauza utáni panaszok kezelésére/megelőzésére a korábban már említett tibolon• is. Lokális elváltozások
kezelésére az ösztriolt (estriol•) vagy az ösztradiolt használjuk.
Fontos annak ismerete, hogy amennyiben a szisztémás ösztrogéneket nem a klasszikus oralis úton alkalmazzuk,
májhatásuk jelentősége csökken, ami együtt jár azzal, hogy néhány nemkívánatos, illetve előnyös mellékhatásuk
kevésbé kifejezett lesz (lásd előbb). A fogamzásgátlóként leggyakrabban használt ethinylestradiol és a
posztmenopauzális hormonpótlásra használt ösztrogének hatását és oralis dózisát (részletesebben lásd később)
nehéz összehasonlítani. Összességében azt mondhatjuk, hogy – bár az utóbbi években dózisredukcióra került sor
– a fogamzásgátló készítmények nagyobb ösztrogénmennyiséget (20–50 μg ethinylestradiol) tartalmaznak, mint
azok, amelyeket posztmenopauzális hormonterápiára használunk (általában például 0,625 mg konjugált
ösztrogén, ami kb. 5–10 μg ethinylestradiolnak felel meg).
Tekintve a két előbbi indikáció komplexitását, azokat részletesebben két külön fejezetben, a gesztagének
jellemzése után tárgyaljuk.
Primer hypogonadismus kezelése. A kezelést általában 11–13 éves korban kezdjük, és célunk, hogy a
fiziológiás pubertáshoz hasonló változásokat idézzünk elő a hormonpótlással. Kis ösztrogénadagokkal (0,3 mg
konjugált ösztrogén vagy 5–10 μg ethinylestradiol) kezdjük a kezelést, majd folyamatosan emeljük a
felnőttadagig (0,625 mg, illetve 10–20 μg). A kezelést ciklikusan, minden hónap 1–21. napján alkalmazzuk. Az
első méhvérzés megjelenése után gesztagén komponenst is adunk a kezeléshez.
Egyéb indikációk. Ösztrogén/gesztagén kombinációk indikációi lehetnek az ún. dysfunctionalis vérzések

(anovulációs ciklusok során kialakult tartós vérzések), polymenorrhoea (gyakori, rövid ovulációs ciklusok, túl
gyakori menstruációs vérzéssel), dysmenorrhoea (a havi vérzés megjelenésekor erőteljes görcsökkel járó
tünetegyüttes), premenstruális panaszok (vegetatív panaszok, depresszió, vízretenció, mastopathiák), illetve
szekunder amenorrhoea. Ösztrogén/gesztagén kombináció használható továbbá a menstruáció időpontjának az
eltolására, például sportolók esetében. A felsorolt esetekben azonban az ösztrogének nem obligát alkotórészei a
kezelésnek, amennyiben az ösztrogének kontraindikáltak (lásd később), sokszor gesztagén-monoterápiával is
eredmény érhető el.
Szóba jöhetnek továbbá az ösztrogének az ovariumfunkció gátlására abban az esetben, ha az ovarium által
túlzott mennyiségben termelt androgének hirsutismust vagy amenorrhoeát okoznak. Ilyenkor vagy nagy
ösztrogén- (például 50 μg ethinylestradiol-) tartalmú fogamzásgátló készítményt, vagy kisebb ösztrogéntartalmú
készítményt használunk, GnRH-szuppresszióval kiegészítve.
Egyes országokban – szigorú kritériumok betartásával és alapos mérlegelés után – alkalmazhatnak

ösztrogéneket a pszichés és szomatikus zavarokat okozó túlzott magasságnövekedés leállítására
(epiphysisporcok zárása). Ilyenkor napi 0,1–0,5 mg ethinylestradiolt adnak.
Szintén előfordulhat az ösztrogének használata kisebb vérzések csillapítása céljából, amikor a véralvadásra
kifejtett mellékhatásukat használhatjuk ki. Bővebben lásd a 36. fejezetben.
A fitoösztrogének klinikai akalmazása. A fitoösztrogének közül premenstruális szindróma, mastodynia,

menstruációs zavarok kezelésére használható az Extractum agni casti fructus• (illatos barátcserje termésének a
kivonata), míg menopauza során fellépő neurovegetatív panaszok enyhítésre jön szóba az Extractum
cimicifugae rhizomae• (poloskavész vagy indiánasszony gyökerének a kivonata), amelyekre vonatkozóan
(hatásosság, hosszú távú kezelés mellékhatásai) azonban általában nincsenek olyan jól dokumentált és
megbízható adataink, mint az ösztrogén–gesztagén kombinációkra vonatkozóan.
4.1.2.2.7. Kontraindikációk
Nem használhatunk ösztrogéntartalmú készítményt, ha a betegnek ösztrogéndependens tumora (például

endometrium- vagy emlőcarcinomája), endometriosisa, nem kivizsgált és nem diagnosztizált genitalis vérzése,
akut vagy súlyos krónikus májbetegsége, illetve thromboemboliás betegsége/anamnézise van. Nem adhatunk
ösztrogént Dubin–Johnson- vagy Rotor-szindróma (terhességi pruritus), illetve idiopathiás terhességi icterus
kórelőzménnyel sem. Erős dohányosoknál is ajánlott kerülni az ösztrogéneket.
4.1.2.3. Szelektív ösztrogénreceptor-modulátorok (SERM)
A SERM csoportból jelenleg klinikailag használt vegyületek a clomifen•, a tamoxifen•, a toremifen és a

raloxifen•. Kifejlesztés alatt áll a droloxifen, az idoxifen, a nafoxiden és a cetchroman. A jelentősebb vegyületek
831
gyógyszertana
szerkezetét a49.3. ábra mutatja be. Ezek a vegyületek elnevezésüket onnan kapták, hogy egyes szervekben
ösztrogénagonista, míg más szervekben -antagonista hatásokat tudnak kifejteni. Talán nem szükséges annak
részletezése, hogy mennyire fontos lehet például a posztmenopauzális hormonterápia során olyan szer
alkalmazása, amely a csontokra ösztrogénagonistaként hatva az osteoporosis megelőzésében hatékony, de
például az endometriumban vagy az emlőben nem viselkedik agonistaként, és így nem jár fokozott
tumorrizikóval.
Az, hogy egy ösztrogénreceptorhoz kötődő vegyület serkentő vagy gátló hatást vált ki, több tényezőtől is függ.
Azok a vegyületek, amelyek az endogén agonisták (ösztradiol) kötődését, és így a sejtmagba történő
transzlokációt és/vagy a dimerizációt gátolják, egyértelműen tiszta antagonisták. Mindazok a ligandok viszont,
amelyek a receptor–DNS interakciót létrehozzák, amellett, hogy a konstitutív AF-1-et általában aktiválják
(génexpresszió), a ligandfüggő aktivitású AF-2-re különbözőképpen hathatnak (génexpresszió vagy
génrepresszió, lásd 49.4.ábra), így kiváltanak valamilyen, a ligandra jellemző aktivitási mintázatot. Azt, hogy az
adott vegyület egy-egy szervben milyen hatásra képes, az egyes sejtek (szervek) receptorkészlete, az aktivációt
szabályozó egyes kofaktor proteinek jelenléte vagy hiánya, egymáshoz viszonyított arányuk, az aktiválásukhoz
szükséges AF-1-, illetve AF-2-aktiváltsági fok és az egyes ligandok által létrehozott konkrét térszerkezetből
eredő transzkripciót aktiváló képesség együttesen dönti el.
49.4. ábra. Az ösztrogénreceptorok doménjei és az AF-2 funkció
Így fordulhat elő, hogy egy hatóanyag az egyik szervben agonistaként, a másikban parciális agonistaként, a
harmadikban pedig tiszta antagonistaként viselkedik, míg egy másik hatóanyag teljesen más hatásokat vált ki:
esetleg ott agonista, ahol az előző gátolt és ott gátol, ahol az előző serkentett.
832
gyógyszertana
A leggyakrabban használt SERM típusú vegyületek legfontosabb hatásait – az ösztradiolhoz hasonlítva – a 49.1.
táblázat mutatja be.
11.3. táblázat - 49.1. táblázat A SERM típusú vegyületek hatásai
Hatás Ösztradiol Tamoxifen Toremifen Raloxifen
Endometrium +++ + ? ø
Emlő +++ – – –
Csont +++ + ø ++
Vasomotor hatások +++ +(+) +(+) +(+)
Kedvező lipid +++ + ++ +

hatások
+: serkentő hatások, –: gátló hatások, : a hatás hiánya, ?: nem tisztázott hatás
A SERM vegyületek többségének jó a felszívódása és a biológiai hasznosulása oralis adagolás esetén. Bár a
raloxifent nagyfokú first pass metabolizmus jellemzi (biológiai hasznosulása 10% alatt van), a májban keletkező
metabolitok nem jelentenek problémát, így ezt a vegyületet is oralisan alkalmazzuk.
A clomifen igen hosszú felezési idővel rendelkezik (5–7 nap), aminek erős plazmafehérje-kötés, enterohepaticus
körforgás és a zsírszövetben történő akkumuláció az oka. Részben metabolizált formában elsősorban a széklettel
ürül.
A tamoxifen metabolizmusa során az alapvegyületnél részben hatékonyabb aktív metabolitok képződnek a

májban. Két eliminációs fázisa közül az első 7–14 órás felezési idejű, a második 4–11 napos. Az első fázist
alapul véve naponta kétszer adjuk, de a második fázis miatt az egyensúlyi plazmaszint csak 3–4 hét alatt áll be.
Metabolitjai elsősorban az epével ürülnek.
A raloxifen felezési ideje 28 óra, és konjugált metabolitjai az epével ürülnek.
4.1.2.3.4. Klinikai jelentőség, terápiás indikációk
Emlőtumorok
Tamoxifen.Amint a 49.1. táblázatban látható, a tamoxifen ösztrogénagonista hatást fejt ki a csontokra, a májra
és az endometriumra, míg ösztrogénantagonistaként viselkedik az emlőben. Mivel affinitása az
ösztrogénreceptorokhoz viszonylag kicsi, a tamoxifenterápia során nagy adagok alkalmazására van szükség
(10–20 mg oralisan, naponta 2-szer).
Elsősorban ösztrogéndependens emlőrák adjuváns és palliatív kezelésére használatos. Egyértelműen bizonyított,

hogy ösztrogénreceptor-pozitív tumorok esetében jelentősen javítja a túlélést, és csökkenti a tumor kiújulásának
a veszélyét. Mivel a tamoxifen az ösztradiolnál gyengébb agonista hatásokkal rendelkezik, menopauza előtti
tartós (különösen az esetleges preventív célú) alkalmazása erősen megkérdőjelezhető. (Ez az állítás minden
jelenleg használatos SERM-re vonatkozik.)
A tamoxifen antiösztrogén hatásaiból ered, hogy egyes betegeken hőhullámot vált ki. Ösztrogénagonista
tulajdonságából következik viszont endometrium-hyperplasia, polypok és carcinoma (2–3-szoros
rizikófokozódás) kialakulásának a veszélye. Kedvező, ösztrogénagonista hatást fejt ki a csontokra és a
lipidprofilra, de fokozhatja a thromboemboliás betegségek veszélyét.
833
gyógyszertana
Leggyakoribb mellékhatásai: hányinger, hányás és hőhullám, ezek a betegek kb. 25%-ában jelentkeznek. A
terápia során a tumor rezisztenssé válhat tamoxifenre, ami átlagban 5 év kezelés után a szer hatásának a
csökkenéséhez vezet.
Toremifen.A toremifen szerkezetében, hatásaiban, indikációjában és mellékhatásaiban is a tamoxifenhez

hasonlít.
Osteoporosis
Raloxifen.A raloxifen legerősebb ösztrogénagonista hatását a csontokban fejt ki. Egyértelműen antagonistaként
viselkedik az emlőben, kedvező, agonista jellegű hatása van a lipidprofilra, viszont nem fejt ki proliferatív hatást
az endometriumra, és nem fokozza az endometrialis tumorok veszélyét. Alkalmas a posztmenopauzális
csontanyagcsere-zavarok (osteoporosis) megelőzésére, nem képes azonban teljes mértékben helyettesíteni a
posztmenopauzális ösztrogénterápiát, mivel a vasomotoros panaszokat nem enyhíti, sőt a vegyület maga is
hőhullámokat válthat ki. További mellékhatásai az izomgörcsök, és fokozhatja a thromboemboliás betegségek
(mélyvénás thrombosis és tüdőembolia) veszélyét.
Ovuláció kiváltása
Clomifen.A clomifen sokáig tiszta antiösztrogén hatáskomponensű vegyületként volt ismeretes, csak az utóbbi
években derült fény arra, hogy ösztrogénagonista hatásokkal is rendelkezik, így tulajdonképpen a SERM
családba tartozik. Mivel gyenge parciális agonista tulajdonságai csak ösztrogénhiány esetében
manifesztálódnak, a clomifent terápiásan gyakorlatilag antiösztrogénként alkalmazzuk, ovuláció kiváltására.
Hatásának lényege, hogy gátolja az ösztrogének negatív feedback-hatását a hypothalamus–hypophysis
tengelyre, ami fokozott gonadotropin-termeléshez és tüszőéréshez vezet.
Infertilis, anovulációs, de intakt hypothalamus–hypophysis tengellyel és megfelelő endogén

ösztrogéntermeléssel rendelkező, teherbe esni nem képes nőket kezelhetünk clomifennel, ovuláció kiváltása és a
teherbe esés elősegítése céljából. Értelmetlen viszont a clomifen használata akkor, ha az ovarium vagy a
hypophysis elégtelen működése áll a háttérben.
A clomifen terápiás adagja 50 mg 5 napon át. Amennyiben ez az adag ovulációt vált ki, addig ismételhető ez a
kezelési séma, amíg létre nem jön a terhesség. Ha ez az adag hatástalan, duplájára emelhető. Ha ovuláció
létrejön, de terhesség nem alakul ki, a következő kezelést a ciklus 5. napján javasolt elkezdeni. Erre a kezelésre
a betegek 80%-a reagál, a nem reagáló betegeknél kicsi az esély arra, hogy nagyobb adagra reagálni fognak.
Természetesen a clomifenterápia kiegészíthető egyéb készítmények, például gonadotropinok adásával.
A clomifen logikus veszélye a többszörös tüszőérés, ovariummegnagyobbodással, ikerterhesség kockázatával

(esélye 10%) és ovariumcysták kialakulásával. Leggyakoribb mellékhatása menopauzára emlékeztető jellegű
hőhullám jelentkezése. Okozhat kisebb látászavarokat, fejfájást, obstipatiót, hajhullást és allergiás reakciókat.
Kellemetlen mellékhatásai közé tartozik a hányinger, a hányás, az idegesség, a feszültség, egyéb pszichés
változások, a súlygyarapodás, a gyakoribb vizelési inger, a nagyobb volumenű menses.
A clomifen antiösztrogén hatásai az endometrium és a cervicalis nyák valamint a tüszőérés vonatkozásában

terápiás hatása ellen dolgoznak, és ronthatják terhesség kialakulásának az esélyét. Emellett a lutealis fázis
dysfunctiójához is vezethet a használata. Mindezek alapján egyes vélemények szerint egyéb kezelési stratégiák
(hMG, hCG, GnRH-analógok használatával) előnyösebbek lehetnek az infertilitás kezelése céljából. Ráadásul a
clomifennek állatkísérletekben teratogén hatása van. Bár emberben nem találták jelét ilyen hatásnak,
terhességben kontraindikált a használata. Egyes adatok szerint a több mint egy éven át tartó clomifenkezelés
emelheti kis malignitású ovariumcarcinoma kialakulásának a veszélyét. Mivel a clomifen az ovarium
megnagyobbodását okozza, az ovulációt indukáló terápiával kapcsolatban különös óvatosságot és gondos
előzetes kivizsgálást igényelnek az eleve megnagyobbodott ovariummal rendelkező, illetve az általános hasi
panaszokat jelző nőbetegek.
4.1.2.4. Antiösztrogének
Antiösztrogén hatás érhető el, amennyiben az endogén ösztrogének receptoriális hatásait (ösztrogénreceptor-
antagonisták) vagy az ösztrogének szintézisét gátoljuk.
4.1.2.4.1. Ösztrogénreceptor-antagonisták
834
gyógyszertana
Szemben az előbbi SERM típusú vegyületekkel, a fulvestrant (szerkezetét lásd 49.3. ábra) kizárólag
antiösztrogén hatásokkal rendelkezik. Nagy (a tamoxifenhez képest több mint 30-szoros) affinitással kötődik az
ösztrogénreceptorokhoz, és gátolja azok transzlokációját és dimerizációját. Tamoxifenrezisztens,
ösztrogénreceptor-pozitív metasztatizáló emlőrák kezelésére használható posztmenopauzális nőkben. Mivel a
bélből nem szívódik fel, csak parenteralis (im.) terápiára alkalmas.
Kísérleti stádiumban lévő ösztrogénantagonista az ICI 164,384, amely a dimerizációt és a DNS-hez történő
kötődést gátolja.
4.1.2.4.2. Ösztrogénszintézis-gátlók
GnRH-analógok. Mivel az ösztrogének gonadalis szintézisének előfeltétele a pulzáló jellegű gonadotrop hatás,
az ovarialis ösztrogénszintézis gátolható, ha a GnRH-t folyamatosan adagoljuk, illetve ha tartós hatású GnRH-
analógokat adunk (lásd a 46. fejezetet). Ezzel azonban nem tudjuk megakadályozni a mellékvese eredetű
androgének ösztrogénekké történő átalakulását a perifériás szövetekben. Ezért van jelentősége az
aromatázgátlóknak.
Aromatázgátlók.
Az első ismert vegyület, amelynek aromatázgátló aktivitása van, az aminoglutethimid, nem szelektív, több
citokróm P450-et is gátol a szteroidszintézisben, és így a mellékvesekéreg gluko- és mineralokortikoid-
szintézisét is gátolja. Szelektívebb aromatázgátló a testolacton, amely azonban gyenge hatású, és nincs jelentős
farmakológiai szerepe.
Jelenleg az aromatázgátlók ún. 3. generációjába tartozó, szelektív és hatékony vegyületeket alkalmazzuk:
•Szteroid szerkezetű anyagok: formestan, exemestan• (irreverzibilis gátló).
•Nem szteroid szerkezetű anyagok: anastrozol•, letrozol• és vorozol.
E vegyületek jelentősége, hogy az ösztrogének termelődésének szelektív gátlásával, az ösztrogéndependens

tumorok esetében egy jelentős növekedési stimulust kikapcsolnak, ami a tumorok regressziójához vezet. Ezért
emlőtumorok hormonterápiája során jelenleg, a tamoxifen mögött, második vonalbeli szereknek számítanak.
Fontos, hogy hatékonyak lehetnek előrehaladott, tamoxifenrezisztens tumorok kezelésében is. Természetesen az
általuk okozott tartós ösztrogénszint-csökkenés viszont maga után vonja az ezzel járó problémákat, mint például
az osteoporosis, a klimaxos jellegű keringési zavarok és a cardiovascularis szövődmények veszélyét.
Ösztrogének
•Az endogén ösztrogének az ösztradiol (a biológiailag legaktívabb ösztrogén), az ösztron és az ösztriol. A

szintetikus származékok közül az ösztradiol észtereit és az ethynilestradiolt használjuk a leggyakrabban.
•Az ösztrogének alapvető hatása, hogy – elsősorban a nemi szervekben – elősegítik a proliferációt.
•Az ösztrogének két leggyakoribb alkalmazási területe az oralis fogamzásgátlás és a posztmenopauzális

hormonpótlás. Mindkét esetben jellemzően ösztrogén–gesztagén kombinációt használunk.
•Az ösztrogének legfontosabb veszélyei a fokozott tumorrizikó (endometrium, emlő) és a fokozott véralvadási
hajlam.
•A szelektív ösztrogénreceptor-modulátorok egyes szervekben ösztrogénagonista, míg más szervekben

ösztrogénantagonista hatásokat fejtenek ki. A tamoxifen ösztrogéndependens tumorok kezelésére, a raloxifen
osteoporosis profilaxisra, míg a clomifen ovuláció kiváltására használható.
•Az antiösztrogének közül az aromatázgátlók (például exemestan, anastrozol) ösztrogéndependens tumorok

kezelésére használatosak.
4.1.2.5. Progeszteron és a gesztagének
Az ösztrogének izolálása után nem sokkal, 1933-ban Corner és Allen izolált egy anyagot a corpus luteumból, és
progesztinnek nevezte el. A következő évben más kutatócsoportok is izolálták a sárgatesthormont, és – mivel
nem tudtak a korábbi elnevezésről –, a luteoszteron nevet adták az anyagnak. Egy 1935-ös kerti ünnepségen a
híres angol farmakológus Sir Henry Dale oldotta fel az elnevezés körül támadt bonyodalmat, és javasolta a
835
gyógyszertana
mindenki által elfogadott progeszteron nevet. A progeszteron vizsgálatát és felhasználását eleinte jelentősen
gátolta nagy előállítási költsége (az 1930-as években grammja 1000 dollár körüli áron volt beszerezhető). 1940
körül sikerült megoldani a progeszteron szintézisét (növényi eredetű diosgeninből), így a vegyület sokkal
olcsóbb lett, és fellendült a kutatása. Az ötvenes évek nagy előrelépése pedig az oralisan hatékony 19-nor-
származékok előállítása volt, amelyek oralisan adható progeszteron hatású vegyületekként lehetővé tették a
hatékony oralis fogamzásgátlók kifejlesztését.
Egészséges, fertilis korú nőben a napi progeszteronszekréció néhány mg a follicularis fázisban, ami kb. 20 mg-
ig (60 μmol) emelkedik a lutealis fázisban, míg terhesség esetén több száz mg-os (mM-os nagyságrend) értéket
érhet el. Férfiban a termelődő mennyiség naponta 1–5 mg, ami csak kicsit kevesebb a follicularis fázisban lévő
nők napi hormontermelésénél.
4.1.2.5.1. Kémia
A progeszteron 21 szénatomból álló szteroid (49.5. ábra), amely – szemben az ösztrogénekkel – nem fenolos A
gyűrűt, hanem C4–5 kettős kötést és C3=O szubsztitúciót tartalmaz.
49.5. ábra. A gesztagének szerkezete
A fenti struktúra olyan térszerkezetet eredményez, amely lehetővé teszi a szelektív kötődést a
progeszteronreceptorokhoz. A félszintetikus és szintetikus gesztagének esetén nem mindig ilyen kedvező a
helyzet, és (általában gyengén) kötődhetnek glukokortikoid-, mineralokortikoid-, androgén- és/vagy
ösztrogénreceptorokhoz. Különösen jelentősnek látszanak a pontos hatásspektrum kialakításában a következők:
a C17-es szubsztitúció jelenléte, jellege, a C10-es helyen kapcsolt C19-es metilcsoport megléte vagy hiánya, illetve
a C13-as helyen kapcsolt metilcsoport etilre történő cseréje (lásd később).
A félszintetikus és szintetikus gesztagének kifejlesztésekor a fő szempont a farmakokinetikai jellemzők (oralis

biológiai hasznosulás, hatástartam) javítása volt. A gesztagének 3 nagy csoportba sorolhatók:
•A progeszteronból származtatható pregnánok.
•A 19-nortesztoszteronhoz szerkezetileg hasonlító 19-norszteroidok vagy ösztránok.
•A 13-etil-19-norszteroidok, azaz a gonánok.
Legfontosabb képviselőik szerkezetét a 49.5. ábramutatja be.
836
gyógyszertana
Pregnánok. A pregnánok a progeszteronhoz szerkezetükben és hatásaikban is legközelebb álló 21 szénatomos

vegyületek és azok származékai. A progeszteron egyik inaktív metabolitját, a 17-hidroxiprogeszteront
szubsztituálva juthatunk ilyen vegyületekhez, amelyek közül elsősorban azok használatosak, amelyek C6-os
pozícióban is tartalmaznak egy metilszubsztitúciót. Ez utóbbi ugyanis az oralis hasznosulást lényegesen javítja.
Ilyen C6-szubsztituált C17-észterek például a medroxyprogesteron acetat vagy a megestrol acetat, amelyek a
progeszterontól a legkevésbé eltérő hatásspektrummal rendelkeznek. Ennek a csoportnak a C 6–Cl szubsztituált
származékai a chlormadinon acetat, illetve a cyproteronacetat. Egy újabb hidroxiprogeszteron-származék a
drospirenon, amely szerkezetében hasonlít az aldoszteronantagonista káliummegtakarító diuretikumként
használt spironolactonhoz. A csoport további tagjai a dydrogesteron és a quingestron.
Nem igazi pregnán, de szerkezetileg és hatásainak jellegét tekintve is közeli rokon a dimethisteron, amely a 17-
etiniltesztoszteron (ethisteron, lásd lent) C6-metil-származéka.
19-norszteroidok (ösztránok). A 19-norszteroidok oralisan hatékony, de kevésbé szelektív gesztagének. Ebbe

a csoportba tartozik a norethisteron (norethindron) mellett a norethindron acetat, az etynodioldiacetat, a
lynestrenol és a norethynodrel, amelyek hatása nagyrészt arra vezethető vissza, hogy belőlük gyorsan
norethisteron képződik in vivo. Szerkezetileg a 19-norszteroidok közé sorolható, de hatásait tekintve inkább a
hidroxiprogeszteron-származékokhoz áll közelebb a dienogest.
A gesztagén hatású 19-norszteroidok előállításához tulajdonképpen a tesztoszteronszármazékok kutatása

vezetett el. Amint az ösztrogéneket C17-etinil-szubsztitúcióval oralisan hatékonnyá tudták tenni, ugyanezt várták
és kapták a tesztoszteron C17-etinil-származékától (ethisteron) is. Amennyiben a C19-es metilcsoportot
eltávolították (19-nortesztoszteron), ugyancsak androgén/anabolikus hatású vegyülethez jutottak. Ha azonban a
két szerkezeti változtatást egyidejűleg végrehajtották (norethisteron vagy norethindron), a vegyület elsődleges
hatása a gesztagén hatás lett (amely mindazonáltal nem teljesen mentes az androgén jellegű hatásoktól).
A 19-norszteroidok közel állnak az etinilösztradiol alapszerkezetéhez is, a domináló progeszteronszerű és a

kismértékű androgén hatásuk mellett – részben, mert lebomlásuk során kis mennyiségben ösztrogének
keletkeznek, részben mert gyengén kötődnek az ösztrogénreceptorokhoz – rendelkezhetnek gyenge
ösztrogénszerű hatáskomponenssel is.
Gonánok. A gonánok szintén 19-norszteroidok, azok speciális, 13-etil-szubsztituált származékai,

tulajdonképpen egy különvált 19-norszteroid-alcsoport. Alapvegyületükhöz, a norgestrelhez úgy juthatunk el, ha
a norethisteron C13-as metilcsoportját etilre cseréljük. Ennek következtében erősödik a gesztagén és gyengül az
androgén hatás. Mivel a norgestrel balra forgató változata a hatékony, gyakran a tisztított levonorgestrelt
használjuk. A norgestrel származékai közé tartozik a gestoden, a norgestimat és aktív metabolitja a
norelgestromin valaminta desogestrel és aktív metabolitja, az etonorgestrel.
A progeszteron, mint a többi szteroidhormon, jellemzően klasszikus genomikus hatásokat fejt ki. Amint az
ösztrogénreceptor (lásd előbb), a progeszteronreceptor is a plazmában, inaktív monomerek formájában,
hősokkfehérjékhez kötve található. Progeszteronkötődése következtében a receptor szabaddá válik,
foszforilálódik, dimerizálódik, transzlokálódik, és a célgének transzkripcióját befolyásolja.
Célgének azok, amelyek PRE-vel („progeszteron responsive element‖), azaz egy megfelelő
nukleotidszekvenciával rendelkeznek, amelyet a progeszteronreceptor DNS-kötő helye felismer. Érdekes, hogy
a PRE nagymértékben hasonlít a kortikoszteroidokat kötő nukleotidszekvenciához, így egy sejt progeszteron-
vagy kortikoszteroidválasz-specificitása nagymértékben függ attól, hogy mely hormon receptorát tartalmazza.
A progeszteronreceptorok az ösztrogénreceptorokhoz hasonló funkciójú alegységekből épülnek fel, és hatásuk is

lényegében úgy jön létre, mint a többi szteroidhormoné: koaktivátorok, illetve korepresszorok kötése,
transzkripció-aktiválás, illetve -gátlás. Ahogy az ösztrogének, úgy a progeszteron is képes, az ismertetett
hatásmódon, általános transzkripciós faktorokkal történő direkt (PRE-től független) interakcióra, valamint nem
genomiális, gyors membránhatások létrehozására (ioncsatornák, membránreceptorok modulálása).
A GABAA-receptorok pozitív modulációja lehet az elsődleges magyarázat arra, hogy a progeszteronszerű

neurosztreoidokkal szerkezeti rokonságot mutató alfaxalon (terápiásan már nem használatos) általános
anesztéziát tud létrehozni. Újabban igazolták specifikus Gi-protein-kapcsolt progeszteron membránreceptorok
létezését is, amelyek fiziológiai jelentősége egyelőre nem ismert.
837
gyógyszertana
A progeszteron klasszikus hormonreceptorait (PR) egyetlen gén kódolja, amely azonban két különböző
ösztrogén-dependens promoterrel rendelkezik, és így két receptor alegység létrehozására képes: PR-A és PR-B
receptor. Azt feltételezik, hogy a PR-A elsődleges funkciója a – más szteroid hormonok által létrehozott –
transzkripciós aktivitás gátlása, míg a PR-B inkább aktivitást fokozó tulajdonsággal rendelkezik. A PR-B
stimuláló funkcióit is gátolja a PR-A. Transzgén egerekkel végzett kísérletek alapján az a kép kezd kirajzolódni,
hogy a PR-A-alegység szükséges és elégséges a női reproduktív szervekben kialakuló progeszteronhatások
kiváltásához, míg a PR-B-receptorra elsősorban az emlőben kifejtett proliferatív hatásokhoz van szükség.
Újabban kimutatták, hogy – hasonlóan az ösztrogénreceptorokhoz – a progeszteronreceptorok esetében is, a

különböző ligandok a receptort különböző ligand–receptor konformációban képesek stabilizálni, és így
feltételezik a SERM mintájára a szelektív progeszteronreceptor modulátor (SPRM) típusú vegyületek létezését
(lásd később).
A progeszteron szinte minden hatásáról elmondható, hogy azok létrejöttében lényeges az ösztrogénekkel történő
interakció. Az így kiváltott hatás nagymértékben függ attól, hogy az ösztrogének mennyire készítették elő a
progeszteronhatást (az ösztrogének indukálják a progeszteronreceptorok képződését), milyen az
ösztrogén/progeszteron arány, illetve időben milyen módon hangoltak össze a hatások.
Szexuálspecifikus hatások
A nemi funkciók neuroendokrin szabályozása. Amint ezt korábban részleteztük, a progeszteronnak – az

ösztrogénekkel együtt – alapvető szerepe van a női nemi ciklus szabályozásában. A progeszteron csökkenti a
hypothalamicus pulzusgenerátor frekvenciáját, növeli viszont a hypophysis által termelt LH-adagok
mennyiségét (a pulzusamplitúdót). A hypophysisben a progeszteronnak antiösztrogén hatása van abban az
értelemben, hogy csökkenti az ösztrogénreceptorok expresszióját, ezáltal gátolja a ciklus közepén történő
ösztrogéndependens masszív LH-felszabadulást, így következményesen az ovulációt (lásd oralis
fogamzásgátlók).
Hatások a női reproduktív traktusra. A lutealis fázisban fokozódó progeszteronhatás egyre erőteljesebben
csökkenti az ösztrogének proliferatív hatását az endometriumra, és elősegíti a differenciálódást, az endometrium
szekretoros átalakulását. A progeszteron tehát az ösztrogénekkel együtt szabályozza az endometrium ismétlődő
felépülését (és lelökődését) a menstruációs ciklusok során. A degenerálódó corpus luteum lecsökkent
progeszterontermelése a fő tényező a menstruáció kialakulásában.
Összességében a progeszteron – az ösztrogénekkel együttműködve – a női reproduktív események szinte

mindegyikében részt vesz, ideértve a petesejt transzportját, az endometrium felkészítését a beágyazódásra, a
tuba, az uterus és a cervicalis szekrétum összetételének a meghatározását, a vaginaepithel jellemző változásait.
A hatások arra irányulnak, hogy elősegítsék egy esetlegesen kialakult terhesség fenntartását, amelyben a
progeszteron alapvető fontosságú. Ezt célozza például az, hogy a progeszteron gátolja a méhnyálkahártya
lelökődését, a menstruációt (gesztagének adásával a menstruáció ideje eltolható), és csökkenti a méh
kontraktilitását. Amennyiben idő előtt lecsökken a progeszteronszint, abortus jön létre.
A progeszteron befolyással van a cervicalis mirigyekre, és a korábbi, ösztrogén által stimulált nagy mennyiségű
vizes szekrétumot hatására sűrű, viszkózus váladék váltja fel. Ezzel és egyéb hatásokkal a progeszteron
csökkenti a spermiumok penetrációját a cervixen át. A vaginaepithelben növeli a sejtmaggal rendelkező sejtek
arányát.
Az emlőre kifejtett hatások. A lutealis fázisban, de elsősorban a terhesség alatt a progeszteron (az ösztrogén
hatás talaján) az emlőmirigy acinusainak a proliferációjához vezet. A terhesség végén hatására az acinusok
szekrétummal telnek, és a mirigy vascularisatiója jelentősen növekszik. Szemben az endometriummal, az emlő
esetében a mitotikus aktivitás a menstruációs ciklus follicularis fázisában viszonylag kicsi, és a lutealis fázisban
növekszik, amiben egyértelműen a progeszteronnak van szerepe. Tovább fokozódó progeszteronhatásra aztán a
proliferáció leáll, és átveszi helyét a differenciálódás. Más módon történik tehát az endometriumban és az
emlőben a proliferáció és a differenciálódás szabályozása. Míg az endometriumban a proliferációért az
ösztrogének felelnek, és a progeszteron azt leállítja, az emlőben magának a progeszteronnak is – átmenetileg –
erőteljes proliferatív hatása van. Ennek ismeretében nem meglepőek azok a megfigyelések, hogy a gesztagének
kivédik az ösztrogének carcinogen hatását az endometriumban, de nem védik ki az emlőben.
Nem szexuálspecifikus hatások
838
gyógyszertana
Központi idegrendszeri hatások. Ismert, hogy a menstruációs ciklus közepén, ovulációkor, 0,6-1 °C-ot
emelkedik a testhőmérséklet. Ez a változás a progeszteronnak köszönhető, és fennmarad a ciklus további részén
a menstruációig. Valószínűleg a hypothalamicus hőszabályozó központra kifejtett hatásról van szó, de részletei
nem ismertek.
A progeszteronnak a légzőközpontra is hatása van: a szén-dioxidra adott választ fokozza. A központi

idegrendszerre ezen túl általános depresszív, szedatív hatást fejt ki, a progeszteronkészítmények adása emiatt
például álmosságot okozhat.
Metabolikus hatások. Fiziológiás mennyiségben a progeszteronnak nincs jelentős hatása a proteinek

metabolizmusára. Nagy koncentrációban viszont katabolikus hatással rendelkezik, csökkenti az aminosavak
plazmaszintjét és fokozza a nitrogénürítést. A vesében továbbá antimineralokortikoid (aldoszteronreceptor-
antagonista) hatást fejt ki, csökkenti a Na+-visszaszívást. Mindez viszont kompenzatorikusan fokozott
aldoszterontermeléshez vezet (például terhesség esetén). A kortizollal kapcsolatos hatása, hogy a CBG-
kötőhelyért vetélkedhetnek.
A progeszteron emeli a basalis inzulinszintet, sőt fokozhatja az inzulinérzékenységet. Tartós erőteljes gesztagén
hatás viszont a glukóztolerancia romlásához, inzulinrezisztenciához vezethet. A progeszteron valószínűleg az
ösztrogének kedvező lipidhatásai ellen dolgozik. Fokozza a lipoprotein-lipáz-aktivitást, elősegíti a
zsírlerakódást. Emeli az LDL-szintet, míg a HDL-szintet változatlanul hagyja. Mindezek a változások
erőteljesebbek a 19-norszteroidok esetében, de ebben szerepet játszhat azok androgén aktivitása is.
A félszintetikus és szintetikus gesztagének hatásspektruma. Amint ezt jeleztük, a félszintetikus és

szintetikus gesztagének hatásspektruma/szelektivitása különbözhet a progeszteronétól. A klasszikus
gesztagénhatás mellett ösztrogén, antiösztrogén, androgén/anabolikus, antiandrogén, glukokortikoid és
antimineralokortikoid hatásokat is kifejthetnek. Jellemzőiket a 49.2. táblázat foglalja össze.
Röviden kiemelve a legfontosabbakat, azt állapíthatjuk meg, hogy a progeszteron és a hidroxiprogeszteron

legközelebbi származékai (a pregnánok) mutatnak a fiziológiáshoz leginkább hasonlító hatásspektrumot, többek
között nem rendelkeznek jelentős androgén/anabolikus hatással. Két távolabbi származékuk esetén
(chlormadinon acetat, cyproteron acetat) antiandrogén hatások jelennek meg, a drospirenon pedig antiandrogén
és antimineralokortikoid hatással tűnik ki, igen jelentős hasonlóságot mutatva hatásspektrumában a
progeszteronhoz.
11.4. táblázat - 49.2. táblázat A félszintetikus és szintetikus gesztagének hatásai
Gesztagén Hatások
Ösztrogén Anti- Androgén Anti- Gluko- Anti-

minera-
ösztrogén androgén kortikoid
lokortikoid
I. progeszteron Ø + Ø (+) (+) +
megestrol Ø + Ø Ø + Ø
acetat
Ø + (+) Ø + Ø
medroxyprog
esteron Ø + Ø + + +
acetat
Ø + Ø + +
chlor ma di
non acetat Ø + Ø + Ø
cyproteronac
etat
drospirenon
839
gyógyszertana
II. dienogest Ø + Ø + Ø Ø
norethisteron (+) + + Ø Ø Ø
lynestrenol + + + Ø Ø Ø
etynodioldiac (+) + + Ø Ø Ø
etat
+ ø (+) Ø
norethynodre
l
III. norgestrel Ø + (+) Ø Ø Ø
norgestimat Ø + (+) Ø (+) Ø
desogestrel Ø + (+) Ø Ø
gestoden Ø + (+) Ø
+ a hatás jelenléte, Ø a hatás hiánya, álló betű: pregnán, dőlt betű: 19-norszteroid, félkövér dőlt betű: gonán
vegyületek, zöld szín a pozitív hatást emeli ki
A 19-norszteroidok, a dienogest kivételével, amely hatásspektrumában inkább az előzőkre hasonlít, jelentős

androgén hatást mutatnak, amely nagy adagok adása esetén anabolikus hatáskomponenssel is jár. Emellett
ösztrogén vagy antiösztrogén hatásuk is lehet. Az általuk kifejtett hatások tehát sok tekintetben
különböz(het)nek a fiziológiás progeszteronhatástól. Az endometriumban például – a progeszteronnal szemben
– inkább glandularis atrophiát okoznak, és állatkísérletekben nem segítik elő a terhesség fenntartását. Erősebb
gonadotropingátlók (különösen az ovulációt kiváltó LH-felszabadulást gátolják erőteljesen), nagyobb mértékben
beavatkoz(hat)nak a glukóz- (csökkent glukóztolerancia) és a lipidanyagcserébe (hyperlipidemia). A 19-
norszteroidok többsége nem rendelkezik a progeszteronra jellemző légzésstimuláló hatással.
A gonánok esetében az androgén/anabolikus hatás lényegesen gyengébb, terápiás dózisban nem jelentős,
ösztrogén hatáskomponensük egyáltalán nincs. Ma már ezek a szerek az ún. 3. generációs fogamzásgátlók
jellemző gesztagén komponensei.
Felszívódás. A progeszteron, bár a bélből jól felszívódik, a májban történő, igen gyors first pass metabolizmusa
miatt, eredeti formájában oralisan hatástalan. Az ún. mikronizált, nagy dózisú, oralis progeszteronkészítmények
viszont alkalmasak lehetnek arra, hogy – továbbra is viszonylag csekély biológiai hasznosulás mellett –
értékelhető szisztémás hatást fejtsenek ki. A progeszteront tehát jellemzően parenteralisan használjuk, ami lehet
im. olajos injekció, vaginalis vagy rectalis készítmény, esetleg a progeszteront lassan felszabadító intrauterin
fogamzásgátló eszköz. A 17-hidroxiprogeszteron-kapronát sem szívódik fel, emellett a hidroxiprogeszteron csak
ilyen, észter formában hatékony, önmagában hatástalan. A szintetikus gesztagének többi képviselője oralisan jól
felszívódik.
Eloszlás. A progeszteron a plazmában albuminhoz (kb. 80%) és CBG-hez (kb. 18%) kötődik, nem kötődik
azonban SHBG-hez (mindössze 1%). Ezzel szemben a 19-norszteroidok és a gonánok elsősorban SHBG-hez és
albuminhoz, míg az észterek (például medroxyprogesteron acetat) főleg albuminhoz kötve találhatók a
plazmában. Függetlenül attól, hogy mely fehérjéhez kötődik a vegyület, a kötődés összességében nagyfokú, a
kötött frakció 90% fölött van (progeszteron esetében kb. 98%).
Metabolizmus, kiválasztás. A progeszteron a májban igen gyorsan metabolizálódik, felezési ideje kb. 5 perc. A
metabolizmus során egyrészt a gyűrű kettős kötése, másrészt az oxocsoportok redukálódnak, így elsősorban C 3-
OH- és C20-OH-progeszteronszármazékok alakulnak ki. A C20-OH-származékok (bár a progeszteronnál
gyengébbek), biológialag aktívak. A végtermék pregnandiol, amely glukuronsavval, illetve szulfáttal
konjugálódik, és a vizelettel ürül (mennyisége a vizeletben a progeszterontermelés indikátora).
A szintetikus gesztagénekből képződhetnek aktív metabolitok, például a 19-norszteroidok egy részéből

norethisteron, a norgestimatból norelgestromin, illetve a desogestrelből etonorgestrel (lásd előbb), a vegyületek
840
gyógyszertana
azonban végül is inaktív metabolitokká alakulnak a májban, amelyek konjugálódva a vizelettel ürülnek. A
progeszteronnál lényegesen hosszabb, több órás felezési idővel rendelkeznek (például norethisteron 7 óra,
gestoden 12 óra, medroxyprogesteron acetat 24 óra). A készítmények hatástartama általában 1–3 nap.
Amint ezt az ösztrogének esetében is jeleztük, sok esetben nehéz elkülöníteni a gesztagének és az ösztrogének
mellékhatásait, mivel a leggyakrabban egymással kombinálva használjuk őket. Sok mellékhatás tekintetében
nincs teljes konszenzus arról, hogy az pontosan a kombinált készítmény mely összetevőjének (és abból mely
hatáskomponensnek) a számlájára írható. Ezért itt csak röviden teszünk említést azokról a potenciális
problémákról, amelyeket többnyire a progeszteronnal vagy a szintetikus gesztagénekkel hoznak összefüggésbe,
a részletekre a posztmenopauzális hormonterápia és a fogamzásgátlók mellékhatásainál térünk ki.
Tumorkeltő hatás (emlőrák). Tumorok keletkezésének a rizikóját illetően kettős a gesztagének hatása. Az
endometrium-carcinoma kialakulását gátolják, olyannyira, hogy e tekintetben még az ösztrogének kedvezőtlen
hatását is kivédik. Az emlőrákot illetően azonban maguk a gesztagének is az emlőrák fokozott kockázatával
járnak (v.ö. sejtproliferatív hatásuk az emlőben). A posztmenopauzális hormonpótlással kapcsolatos vizsgálatok
igazolni látszanak a fokozott emlőrákrizikót, míg az oralis fogamzásgátlók esetén nem mutattak ki összefüggést
az ösztrogén-gesztagén kombináció használata és az emlőrák incidenciája között.
Egyéb mellékhatások. Amint arra már utaltunk, a gesztagének kedvezőtlen lipideltéréseket okozhatnak
(amelyet felerősíthet az androgén hatáskomponens – különösen a HDL-szint csökkenhet hatásukra), és
ronthatják a glukóztoleranciát (bár ez a hatás nem feltétlenül csoportspecifikus, szerről szerre változik és erősen
dózisfüggő). Úgy tűnik, hogy a gesztagének emelhetik a vérnyomást. A 19-norszteroidok androgén/anabolikus
aktivitásával hozható összefüggésbe, hogy testsúlygyarapodást, acnék megjelenését és fokozott szőrnövekedést
okozhatnak. Megfigyeltek továbbá gesztagénadagolással összefüggésben fejfájást és hangulati zavarokat
(például depresszió).
Amint ezt az ösztrogének esetében is jeleztük, az ösztrogén/gesztagén kombináció összetett mellékhatása a

vérzéssel kapcsolatos problémák megjelenése (például reproduktív korban lévő nőknél a nem várt időpontban
jelentkező ún. áttörő vérzések, posztmenopauzális korban a diagnosztikus nehézséget jelentő hüvelyi vérzések).
Oralis fogamzásgátlás és posztmenopauzális hormonterápia. Mindkét esetben a leggyakrabban ösztrogén-

gesztagén kombinációt használunk, bár fogamzásgátló céllal esetenként a gesztagének monoterápiában is
használhatók (elsősorban ha valamilyen okból az ösztrogének adása nemkívánatos/kontraindikált). E két
terápiás alkalmazás esetén azonban más a gesztagén komponens szerepe: fogamzásgátlóként alapvető szerepe
van a kívánt hatás kialakulásában, menopauza utáni hormonkezelésnél viszont elsősorban a mellékhatások
kivédését célozza.
A szisztémás fogamzásgátlók gesztagén komponense lehet alevonorgestrel•, a desogestrel•, a gestoden•,

anorgestimat•, a dienogest•, a chlormadinon•, a drospirenon•, illetve speciális esetekben a cyproterone acetat•.
Transzdermálisan fogamzásgátló kombináció gesztagén komponense a norelgestromin•. Lokálisan, illetve sc.
implantátumban alkalmazott fogamzásgátló az etonorgestrel•, monoterápiában használható szisztémás
fogamzásgátlóként továbbá a medroxyprogesteron acetat•. A posztmenopauzális hormonterápia során a
fogamzásgátlók között már említett medroxyprogesteron, levonorgestrel, és drospirenone mellett a
dydrogesteron• és a norethisteron használatos.
Mindkét indikációval kapcsolatban a további tudnivalókat a későbbiekben, külön fejezetben részletezzük.
Az ösztrogén-gesztagén kombinációk egyéb indikációi. Primer hypogonadismus kezelése során – amint ezt
azt ösztrogének indikációinál jeleztük – az első menstruáció megjelenésétől kezdve az ösztrogén mellé
gesztagént is adunk. Azt is tárgyaltuk az ösztrogének indikációinál, hogy sor kerülhet ösztrogén-gesztagén
kombinációk alkalmazására, illetve amennyiben valamilyen okból az ösztrogének kontraindikáltak, gesztagén-
monoterápiára, dysfunctionalis vérzések, polymenorrhoea, premenstruális panaszok esetén. A felsorolt
állapotokban jellemzően a posztmenopauzális hormonterápia során alkalmazott gesztagének jönnek szóba. A
(fogamzásgátló) ösztrogén-gesztagén kombináció használható a menstruáció időpontjának az eltolására, például
sportolók esetében.
841
gyógyszertana
Az antiandrogén hatáskomponensű gesztagének (elsősorban a cyproteron acetat, esetleg a chlormadinon acetat

vagy a dienogest) használata, ösztrogénnel kombinálva, indokolt lehet nők virilisatiós jelenségeinek (például
hirsutismus) kezelésére.
Szekunder amenorrhoea kezelésére is alkalmazhatunk gesztagént vagy ösztrogén-gesztagén kombinációt. Itt

azonban fontos előzetesen a terhesség kizárása (két negatív teszt 8 nap különbséggel), és a kezelést a legutóbbi
menstruáció után minimálisan 8 hét elteltével lehet csak elkezdeni. Terhesség alatt ugyanis – amennyiben
lehetséges – kerülni kell hormonkészítmények adását.
Egyéb indikációk, amikor gesztagén-monoterápiát alkalmazunk. Endometriosis (uterus-nyálkahártya

megjelenése a méh üregén kívül) kezelésére norethisteron vagy medroxyprogesteron nagy adagját alkalmazzuk.
Endometriosis kezelésére alternatív lehetőség GnRH-analógok, illetve danazol vagy gestrinon adása (lásd
később). Nagy dózisú gesztagénkezelés szóba jön továbbá metasztatikus, ösztrogéndependens tumorok (emlő-
és endometrium-carcinoma) palliatív kezelése során – az esetek 30–40%-ában ezáltal átmeneti remisszió érhető
el. Erre a célra medroxyprogesteron acetat, lynestrenol vagy norethisteron acetat mellett megestrol• is
használható.
Az előbbi indikáció nem mond ellent a gesztagének korábban említett, az emlőrák rizikóját esetlegesen fokozó
hatásának. Jelen esetben – amely, amint jeleztük, nem kuratív, hanem egy palliatív beavatkozás – elsősorban a
gesztagének nagy adagjainak erőteljes antiösztrogén tulajdonságát használjuk ki, ez vezethet az
ösztrogéndependens tumorok átmeneti remissziójához.
Medroxyprogesteron acetat ugyancsak alkalmazható, napi 2 × 10–20 mg-os adagban gyermekek korai pubertása
esetén a menstruáció megelőzésére. A gesztagének – szemben az ösztrogénekkel – nem befolyásolják a
hossznövekedést, és nem vezetnek az epiphysisporcok záródásához.
Amenorrhoea esetén az ösztrogénszekréció tesztelésére is használhatók gesztagének. Amennyiben napi 100–150

mg progeszteront vagy 10 mg medroxyprogesteront adunk 5–7 napon át, ezt követően csak akkor következik be
megvonásos vérzés amenorrhoeás betegeken, ha az endometrium előzetesen megfelelő ösztrogénhatásnak volt
kitéve.
Infertilitás kezelése során – amennyiben indokolt – a lutealis fázis támogatható progeszteronnal (progesteron•).
Nem indokolt azonban a progeszteron használata koraszülés megelőzésére, ugyanis e tekintetben nem váltotta
be a hozzá fűzött reményeket.
Gesztagénszerű vegyületek speciális ginekológiai indikációval
A danazol• az ethisteron (etiniltesztoszteron – egy androgén hatású vegyület: lásd gesztagének kémiája)
izoxazol-származéka. Nagyon erősen kötődik az androgénreceptorokhoz, de azokat csak gyengén aktiválja, így
enyhe androgén/anabolikus hatásokat fejt ki. Kötődik továbbá a progeszteron- és a
glukokortikoidreceptorokhoz, de nincs jelentős affinitása az ösztrogénreceptorokhoz.
Legjelentősebb hatása, hogy – míg a basalis LH- és FSH-szintet lényegesen nem befolyásolja – a ciklus
közepére jellemző LH- és FSH-csúcs kialakulását megakadályozza. Elsősorban a gonadotropin-szekréció és
következményesen a gonadalis hormontermelés gátlására használható. Ezzel magyarázható kedvező hatása
endometriosisban: a betegek jelentős részében 3–12 hónapos kezelés után javulást eredményez. További
lehetséges indikációi az emlő jóindulatú elváltozásai (mastodynia, cysticus mastopathiák), de szóba jöhet
haemophilia, Christmas-betegség, idiopathiás thrombocytopeniás purpura és angioneuroticus oedema kezelésére
is.
Mellékhatásai elsősorban androgén/anabolikus hatásának nemkívánatos következményei, leggyakoribb panasz a

súlygyarapodás, az oedema, a virilisatiós jelenségek (acnék, fokozott szőrnövekedés, a hang mélyülése), a mell
méretének csökkenése, fejfájás, hőhullámok, izomgörcsök és a libidó csökkenése. Kontraindikált terhesség
esetén, szoptatás ideje alatt és májbetegségben.
A gestrinon a 19-nortesztoszteron származéka, amely szintén a hypophysisben hatva csökkenti a gonadotropin-

felszabadulást, emellett antiösztrogén és antigesztagén hatása van. Endometriosis kezelésére használható.
Nem használunk gesztagént májfunkciózavarok, Dubin-Johnson-, illetve Rotor-szindróma, idiopathiás

terhességi icterus esetén. Terhességben az androgén vagy antiandrogén hatáskomponensű gesztagének
842
gyógyszertana
ugyancsak kontraindikáltak, mert a magzat virilisatióját vagy feminisatióját okozhatják. Természetesen ezeken
túl komoly megfontolást igényelnek azok az állapotok (például magas vérnyomás, hyperlipidaemiák), amelyeket
egy gesztagénkezelés a mellékhatásai révén ronthat.
4.1.2.6. Szelektív progeszteronreceptor-modulátorok (SPRM) és antigesztagének
4.1.2.6.1. Mifepriston
Míg az antiösztrogén hatáskomponensű vegyületek több mint 40 éve használatosak, csak 1981-ben derült ki a
glukokortikoid-kutatás egy melléktermékéről, a mifepristonról (híressé/hírhedtté RU 38486 vagy rövidebben
RU 486 néven vált), hogy antiglukokortikoid hatása mellett antigesztagén hatással is rendelkezik. 1982-ben írták
le azt, hogy a menstruációs ciklus gátlása mellett képes a korai terhesség megszakítására és így a fejlődő magzat
elpusztítására is. Itt kezdődött az a – komoly szakmai és etikai vitákkal kísért – történet, amelynek során először
Franciaországban, 1988-ban, majd számos országban kémiai abortus kiváltására engedélyezték és használják a
mifepristont.
A vegyület e hatása mellett vizsgálatok folynak az esetleges hagyományos fogamzásgátló (a terhességet

megelőző és nem megszakító), a szülés megindítását elősegítő hatásairól, valamint potenciálisan szóba jöhet
leiomyomák, endometriosis, Cushing-kór, emlőrák, sőt meningeomák kezelésére is, és akár asszisztált
reproduktív protokollokban is szerepet kaphat.
Kémia. A mifepriston 19-norszteroid, a norethisteron 11β-dimetil-aminofenil-szubsztituált származéka.
Hatásmechanizmus. A mifepristont az első vizsgálati eredmények és in vivo hatásai alapján „egyszerű‖

progeszteronreceptor-antagonistaként tartották sokáig számon, és lényegét tekintve az is. Az utóbbi időben
azonban kiderült, hogy in vitro bizonyos agonista jellegű hatások kiváltására is képes. Kimutatták továbbá, hogy
a progeszteronreceptor más konformációját stabilizálja, mint más receptorligandok. Ezért újabban, a SERM
mintájára, bevezették a szelektív progeszteronreceptor-modulátor (SPRM) megjelölést, és a mifepristont ebbe a
csoportba sorolták be. Amint ezt korábban jeleztük, a progeszteronreceptorra kifejtett hatása mellett
antiglukokortikoid, sőt kisebb mértékben antiandrogén hatással is rendelkezik.
Farmakológiai hatások. A mifepriston legdrámaibb hatása, hogy a terhesség korai fázisában alkalmazva
méhüregi vérzést és abortust okoz. A terhesség 7. hetével bezárólag ennek valószínűsége 80%
(prosztaglandinnal kombinálva több mint 95%), a 8. héttől azonban ilyen irányú hatása jelentősen csökken,
kb.33%-ra. Abortus kiváltására – amennyiben ez engedélyezett – kizárólag orvosi felügyelet mellett, a terhesség
49. napja előtt, kórházban alkalmazzák. Adagolását mindenképpen prosztaglandin E 1 vaginalis, a PGE1-analóg
misoprostol oralis vagy sulproston im. adása követi.
Farmakokinetika. Oralisan hatékony, biológiai hasznosulása jó. A plazmában nagy affinitással kötődik egy
glukoproteinhez. A májban metabolizálódik, fő lebomlási termékei demetilált termékek, amelyeket
farmakológiailag aktívnak tartanak, emellett hidroxilált származékai is keletkeznek. Metabolitjai elsősorban az
epével ürülnek, enterohepaticus körforgás alakulhat ki, aminek (valamint az erős plazmafehérje-kötésnek és a
lassú metabolizmusnak) köszönhetően a vegyület felezési ideje hosszú, 20–40 óra.
Mellékhatások. A mifepriston-prostaglandin „kombináció‖ alkalmazásának mellékhatásai: hasi görcsök,

hányinger, hányás, hasmenés, amelyekért nagyrészt a prosztaglandin felelős. Ritkán (0,1%) alakul ki különösen
súlyos, elhúzódó (8–17 napig tartó) vaginalis vérzés, de kb. 5%-ra teszik annak a gyakoriságát, hogy orvosi
beavatkozást igénylő vérzés lép fel.
Kontraindikációk. A mifepriston antiglukokortikoid hatása miatt glukokortikoid-kezelés esetén (például

mellékvesekéreg-elégtelenség, asthma bronchiale glukokortikoid-terápiája) használata semmiképpen sem jöhet
szóba, miként a prosztaglandin komponens fokozott cardiovascularis rizikójú betegeknél zárja ki a
„kombináció‖ alkalmazását.
Amint erre utaltunk, a mifepriston nemcsak a már kialakult terhesség megszakítására, hanem annak
megelőzésére is alkalmas. A follicularis fázisban adva képes az ovulációt késleltetni (egy adag hatása), gátolni
(heti egyszeri vagy folyamatos alkalmazásának hatása, bár hatékonysága nem 100%-os), míg a lutealis fázisban
adva gátolja a szekretoros endometrium kialakulását, és menstruációs vérzést okoz. Az implantáció gátlása
révén elvileg postcoitalis kontraceptívumnak is alkalmas (természetesen ilyenkor nem tudhatjuk bizonyosan azt,
hogy megelőzzük, vagy megszakítjuk vele a terhességet).
4.1.2.6.2. Egyéb SPRM vagy antigesztagén típusú vegyületek
843
gyógyszertana
A mifepristonhoz igen hasonló szerkezetű az onapriston, amelyet tiszta progeszteronreceptor-antagonistának

tartanak, és emellett a mifepristonnál kissé szelektívebb antigesztagén, mert antiglukokortikoid hatása
gyengébb. A lilopriston kísérleti stádiumban van, hasonlóan a mifepristonhoz antigesztagén és
antiglukokortikoid hatásokkal rendelkezik. Szintén kísérleti stádiumban van a ZK 230,211, amely az
onapristonhoz látszik hasonlónak, valamint az a néhány száz további vegyület, amelyet potenciális SPRM-ként
tesztelnek a kutatás/gyógyszerfejlesztés valamely fázisában.
Gesztagének
•A progeszteron a corpus luteumban termelt hormon, a hozzá hasonló hatású származékokat nevezzük
gesztagéneknek.
•A gesztagének között megkülönböztetünk pregnánokat (a progeszteronhoz legközelebb álló származékok,

például medroxyprogesteron acetat), ösztránokat (19-norszteroidok, amelyek kevésbé szelektív gesztagének,
például norethisteron), valamint gonánokat (az előbbiek C13-etil-származékai, az előzőknél kedvezőbb
hatásspektrummal rendelkeznek, például norgestrel, desogestrel, norgestimat, gestoden).
•A progeszteron jellemző hatása a differenciálódás elősegítése (kivéve az emlőt, ahol proliferatív hatásai is
vannak).
•A gesztagének két leggyakoribb alkalmazási területe az oralis fogamzásgátlás és a posztmenopauzális

hormonpótlás, amely esetekben jellemzően ösztrogén–gesztagén kombinációt használunk. Az első esetben a
gesztagéneknek aktív szerepe van a hatás létrejöttében, a második esetben az ösztrogének endometrialis
tumorkeltő mellékhatásának a kivédése a legfontosabb szerepük.
•A gesztagének legfontosabb veszélyei az emlőrák rizikójának esetleges fokozása, emellett kedvezőtlen

anyagcsere- és cardiovascularis hatásokkal rendelkezhetnek. A 19-norszteroidok androgén/anabolikus
hatáskomponense az utóbbi problémákat felerősítheti.
•A mifepriston szelektív progeszteronreceptor-modulátor/antigesztagén, amely kémiai abortust hoz létre.
4.1.2.7. Posztmenopauzális hormonterápia
A normális ovarialis funkció csökkenése során (általában 50 éves kor után) a nők jelentős része, a rendszeres
havi vérzés elmaradása mellett, olyan kellemetlen panaszokkal szembesül, mint hőhullámok és egyéb
vasomotoros/vegetatív tünetek megjelenése, alvászavarok és genitalis atrophia kialakulása. Az akut problémák
mellett a menopauza után olyan kedvezőtlen folyamatok is elindulnak, amelyek hosszú távon komoly
egészségkárosító kockázattal járnak. Ezek közül kiemelendő az osteoporosis, amely később vertebralis és
medencesérülésekhez, törésekhez vezethet, valamint a lipidprofil kedvezőtlen változása, amely
posztmenopauzálisan hozzájárulhat atheroscleroticus alapon kialakult elváltozások, cardiovascularis betegségek
gyakoribbá válásához.
Ismeretes és kézenfekvő, hogy ösztrogén adására a klimaxos panaszok enyhülnek, ezért az 1960–1970-es
években, egyre fokozódó számban folytattak ösztrogén-monoterápiát a posztmenopauzális panaszok
enyhítésére. A nyolcvanas évek elején aztán kiderült, hogy a tartós, folyamatos ösztrogén-monoterápia
drasztikusan (5–15-szörösére) emeli az endometrialis carcinoma rizikóját. Ennek következtében változott a
kezelési stratégia, amelynek jelenleg lényege, hogy az intakt uterussal rendelkező nők esetében ösztrogén-
gesztagén kombinációt alkalmazunk. A kombináció ösztrogén komponense szolgál a posztmenopauzális
panaszok mérséklésére, a gesztagén komponens pedig kivédi az endometrium-carcinoma fokozott rizikóját.
Amennyiben a kezelt nő méhét eltávolították, nincs szükség a gesztagének védő (és különösen nincs
nemkívánatos) hatásaira, ezért ilyenkor ösztrogén-monoterápia javasolt.
Terápiás célkitűzések. A posztmenopauzális hormonterápia során a következő célok, kezelési lehetőségek

vetődnek fel:
•Lokális posztmenopauzális elváltozások/panaszok (például atrophiás vaginitis) enyhítése helyi

hormonkezeléssel.
•A változókorral járó kellemetlen, de többnyire múló jellegű vegetatív/vasomotoros panaszok, hangulati és

alvászavarok enyhítése átmeneti, szisztémás hormonterápiával.
844
gyógyszertana
•A menopauza utáni fokozott osteoporosis-rizikó csökkentése, az ebből származó kóros állapotok profilaxisa,
tartós, szisztémás hormonterápiával.
A terápia során alkalmazott vegyületek
Lokális kezelés. Lokális terápiára elsősorban az ösztriol jön szóba (hüvelykrém, hüvelykúp, hüvelytabletta), de
létezik ösztradiolt tartalmazó krém és hüvelytabletta is.
Szisztémás kezelés. A szisztémás posztmenopauzális hormonterápia során orálisan leggyakrabban az ösztradiol-

valerát (napi 2 mg), illetve a mikronizált ösztradiol (napi 1-2 mg) használatos. A klasszikus oralis terápia mellett
alkalmazhatjuk az ösztradiolt tapasz, orrspray és gél fromájában is, amely mellett szól a kezelés egyszerűbb
volta, és egyes, a májjal összefüggésbe hozható mellékhatások csökkenése. A májhatás csökkenése miatt
azonban az ösztrogének kedvező lipidhatásai is kevésbé érvényesülnek.
Ezekhez az ösztrogénekhez a ciklus megfelelő időszakában gesztagéneket adunk, amelyek közül

medroxyprogesteron acetatot, norethisteron acetatot, dydrogesteront, levonorgestrelt, vagy drospirenont
használhatunk.
Lehetséges kezelési séma például ösztrogén alkalmazása a hónap első 25 napján, amelyhez medroxyprogesteron
acetatot adunk az ösztrogénkezelés utolsó 10–14. napján. Ezután következik 5–6 hormonmentes, kezelés nélküli
nap, mialatt az endometrium leválik, és megvonásos vérzés jelenik meg. Vannak olyan kezelési sémák, amelyek
rövidebb hormonmentes időszakot javasolnak (minden hónapban 28 napos kezelés, 14 nap csak ösztrogén, a
következő 14 napon ösztrogén + gesztagén); léteznek bonyolultabb két- és háromfázisú (például ösztradiol +
norethisteron) kezelési sémák is, de vannak támogatói a megszakítás nélküli, megvonásos vérzéssel nem járó
hormonkezelésnek is.
A terápia haszon/rizikó megítélése
Haszon. A posztmenopauzális hormonterápia hatékonyságát illetően kevés a kétség: jelentősen csökkenti a

kellemetlen vasomotoros, vegetatív és hangulati panaszokat és – amennyiben a posztmenopauzális
hormonpótlást időben elkezdjük (profilaktikusan nagyon hatékony, a már kialakult elváltozások
visszafordítására kevésbé alkalmas) – az osteoporosis és szövődményeinek a veszélyét is. A kérdés tehát az,
hogy a haszon mellett mi a kezelés kockázata, különösen a hosszú távú, profilaktikus célú kezelés több
haszonnal jár-e, mint amennyi veszélyt rejt magában.
Rizikó. Jelenlegi ismereteink szerint, míg ösztrogén-gesztagén kombináció alkalmazása biztosan nem növeli az
endometrialis carcinoma rizikóját, a cardiovascularis szövődmények és az emlőrák vonatkozásában sokkal
rosszabb az összkép. Már a korai vizsgálatok ellentmondásosak voltak a hormonpótlás cardiovascularis rizikóját
illetően, és egyértelműen problémák látszottak az emlőrák vonatkozásában.
A kilencvenes évek végén kezdett nagy randomizált, primer prevenciós vizsgálat (ösztrogén-gesztagén
kombinációs terápia intakt uterussal rendelkező nőkön) egyértelműen kedvezőtlen eredményeket mutatott. Bár
placebóhoz képest az ösztrogén-gesztagén terápia jelentősen csökkentette a csonttörések és a coloncarcinoma
gyakoriságát, lényegesen nőtt az agyi vascularis katasztrófák, a coronariabetegség, az emlőrák, és különösen a
tüdőembolia (több mint duplájára nőtt a gyakorisága) rizikója. Egy 2003-ban közölt brit tanulmány
gyakorlatilag megerősítette e veszélyek valóságos voltát. 2004-ben aztán az is kiderült, hogy hysterectomián
átesett nők ösztrogén-monoterápiájára esetében is nő az agyi vascularis katasztrófák gyakorisága (lényegében
változatlan szívinfarctus- és emlőrák-incidencia mellett).
Ezek tükrében szét kell választanunk és újra kell értékelnünk a rövidebb és a hosszabb távú szisztémás
posztmenopauzális ösztrogénterápia jelentőségét és indikációit.
Amennyiben a beteg fő panaszai a hőhullámok, alvászavarok vagy hangulati zavarok, az egyén aktuális
egészségi állapotának (kísérőbetegségek), rizikótényezőinek, korának figyelembevételével kell dönteni az –
átmeneti – hormonkezelés szükségességéről. Fontos szempont, hogy a kezelésre a lehető legkisebb dózist
használjuk, és amennyiben a beteg uterusa nincs eltávolítva, gesztagént is tartalmazzon a hormonterápia. A
menopausa körüli tünetek jelentős része az ilyen átmeneti időtartamú, viszonylag kis rizikóval járó terápiával
csökkenthető vagy megszüntethető.
Nagyon komolyak azonban a kétségek a hosszú távú, profilaktikus célú posztmenopauzális hormonpólással
kapcsolatban. A tartós szisztémás ösztrogénterápia (például osteoporosis megelőzésére) ma már csak kivételes
esetekben (és akkor is a lehető legkisebb dózisban) ajánlott. Ennek következtében fokozottan előtérbe kerülhet a
845
gyógyszertana
raloxifen (esetleg újabb SERM vegyületek) használata, valamint az osteoporosis megelőzésének általános (nem
nemre specifikus) farmakoterápiás megközelítései.
A lokális hormonterápia rizikója. Természetesen a lokális kezelés általában nem veti fel hangsúlyosan az előbb
tárgyalt kérdéseket, de nem szabad teljesen figyelmen kívül hagyni azt a tényt, hogy a lokálisan alkalmazott
ösztrogének egy része felszívódhat, és szisztémás hatásokat fejthet ki.
Fitoösztrogének és a tibolon szerepe a posztmenopauzális hormonterápiában. A fitoösztrogéneket tartalmazó

készítmények (például Extractum cimicifugae rhizomae) kedvező hatására/hatásosságára vonatkozóan általában
nem végeztek kontrollált, randomizált klinikai vizsgálatokat, ezért terápiás szempontból nem lehet igazán
komoly alternatívának tekinteni őket. Részben hasonló a helyzet a 19-nortesztoszteron-származék tibolonnal,
amelyet klimaxos panaszok és osteoporosis kezelésére/megelőzésére ajánlanak. Akut hatásai részben
kedvezőnek tűnnek, és bár például a HDL-szintet csökkenti, adagolásának tartós következményeit azonban nem
vizsgálták. Míg in vitro csökkenti az emlőráksejtek proliferációját, az egyik említett tanulmány azt mutatta ki,
hogy hatására – ismeretlen okból – nő az emlőrák rizikója.
4.1.2.8. Hormonális fogamzásgátlás
A gyógyszeres fogamzásgátlás az 1960-as évek óta lehetséges (az első ösztrogén-gesztagén kombináció 1959-
ben került forgalomba az USA-ban erre a célra), azóta a családtervezés alapvető eszközévé vált, nők százmilliói
használják napjainkban is a világon.
A hormonális fogamzásgátlókkal kapcsolatban alapvető követelmények:
•Legyenek biztonságosak.
•Használatuknak ne legyen jelentős rizikója (mellékhatása).
•Megfelelő cikluskontrollt biztosítsanak (ne alakuljanak ki rendszertelen vérzések).
•Használatuk legyen egyszerű, praktikus.
Ezeknek a követelményeknek a ma használatos szerek többé-kevésbé eleget is tesznek.
A hormonális fogamzásgátlók alkalmazási módjai:
•Oralis kontraceptívumok.
•Parenteralis (depot-) kontraceptívumok.
•Fogamzásgátló tapaszok.
•Fogamzásgátló implantátumok.
•Lokálisan alkalmazott fogamzásgátlók.
•Sürgősségi (esemény utáni) fogamzásgátlók.
4.1.2.8.1. Oralis fogamzásgátlók
Az oralis fogamzásgátlók leggyakrabban kombinált készítmények, azaz ösztrogén-gesztagén kombinációt

tartalmaznak, de lehetséges csak gesztagént tartalmazó készítmény (ún. minipill) alkalmazásával is
fogamzásgátló hatást elérni.
Kombinált ösztrogén/gesztagén készítmények
A hormonális fogamzásgátló kombinációk a hatvanas évek óta jelentős fejlődésen mentek keresztül: három
szempontból mutatkozik lényeges változás a kezdetekhez képest:
Egyrészt világossá vált, hogy a készítmény hormon- (ösztrogén-) tartalma a hatásosság veszélyeztetése nélkül,
de a rizikó jelentős redukciójával csökkenthető. Így az ún. első generációs, több mint 50 μg ethinylestradiolt
tartalmazó készítményeket a második generációs kb. 30 μg ethinylestradiol-tartalmú készítmények követték,
846
gyógyszertana
majd az ethinylestradiol-dózis kissé tovább csökkent a jelenleg használt ún. 3. generációs készítményeknél (20–
30 μg).
Az eleinte használt ún. egyfázisú (a ciklus teljes időtartama alatt azonos hatóanyagokat és hatóanyag-
mennyiségeket tartalmazó) készítményeket felváltották a változó hatóanyag-tartalmú, többfázisú készítmények.
Miközben a domináló ösztrogén összetevő mindvégig az ethinylestradiol maradt, a gesztagének közül a

kezdetekben használt 19-norszteroidok helyett azok új származékai, a gonánok vették át a helyüket, amelyek
kedvezőbb mellékhatásspektrummal rendelkeznek.
A jelenleg használt készítmények lehetnek egyfázisúak vagy többfázisúak. A jellemző adagolási sémákat a 49.6.
ábra mutatja be.
847
gyógyszertana
49.6. ábra. Az oralis fogamzásgátlók összetevői és adagolási sémája
Egyfázisú készítmények. A ciklus egész időtartama alatt ugyanazt az ösztrogén-,illetve gesztagénmennyiséget

tartalmazzák.
Klasszikus adagolási mód esetén a nők 21 napig szedik a hormontartalmú tablettát, majd 7 nap szünetet tartanak
(általában hatóanyagmentes tablettát szednek). A 7 napos szünet hátránya, hogy viszonylag jelentős vérzés jöhet
848
gyógyszertana
létre, emelkedik az FSH-szint, és elkezdődik a tüszőérés. Ezért ma már léteznek a klasszikus 21 + 7 helyett 24 +
4-es adagolási modellek, sőt 49 napos vagy hosszabb, folyamatos szedésre javasolt készítmények is (kéthavonta
vagy ritkábban kiváltott vérzéssel).
Kétfázisú készítmények. Esetükben az első tíz nap után változik a gesztagén komponens dózisa (az első 10
napban kisebb, majd általában hozzávetőleg a duplájára nő). Az ilyen adagolási séma (kétlépcsős, kétfázisú)
előnye, hogy jobban utánozza a follicularis–lutealis fázisra jellemző fiziológiás hormonszint-változásokat.
Speciális esete lehet a kétfázisú terápiának az ún. tiszta kétfázisú adagolási forma, amikor az első időszakban
egyáltalán nem tartalmaz a készítmény gesztagént, egyes országokban ilyen szer is van forgalomban.
Háromfázisú készítmények. Esetükben a ciklust három részre osztjuk: általában a ciklus elején és végén
konstans, de a közepén (többnyire a 8–14. nap között) kissé emeltebb ösztrogénszint mellett a gesztagén
komponens mennyiségét két lépcsőben (8. és 15–17. nap) emeljük.
A többfázisú készítmények klasszikus adagolási sémájához is hozzátartozik egy 7 napos szünet (hormonmentes
készítmény szedése). A kezelési séma lehet tehát 10–11–(7) kétfázisú készítmény esetén vagy 7–7–7–(7)
háromfázisú készítmény esetén.
A többfázisú, többlépcsős készítmények gyakorlati előnye az, hogy a fiziológiásat jobban utánzó, és a ciklus
egyes fázisaiban alacsonyabb hatóanyagszint miatt a mellékhatásprofil kedvezőbb.
A Magyarországon forgalomban lévő fogamzásgátló készítmények a következő ösztrogén-gesztagén

összetevőket és hatóanyag-mennyiségeket tartalmazzák:
Egyfázisú készítmények
Ösztrogén komponens Gesztagén komponens
ethinylestradiollevonorgestrel
(20–35 μg)(0,1–0,15 mg)
norgestimat (0,25 mg)
desogestrel (0,15 mg)
gestoden (0,075 mg)
dienogest (2 mg)
chlormadinon (2 mg)
drospirenon (3 mg)
cyproteron acetat
(2 mg – csak súlyos acne,
hirsutismus esetén)
Kétfázisú készítmények
ethinylestradiol (50 μglevonorgestrel
vagy(0,05 → 0,125 mg)
40 → 30 μg)desogestrel
(0,025 → 0,125 mg)
Háromfázisú készítmények
849
gyógyszertana
ethinylestradiol levonorgestrel
(30 → 40 → 30 μg) (0,05 → 0,075 → 0,125 mg)
vagygestoden
35 → 30 → 30 μg(0,05 → 0,07 → 0,1 mg)
desogestrel
(0,05 → 0,1 → 0,15 mg)
Hatásmechanizmus. A kombinált fogamzásgátló készítmények elsődleges hatása az ovuláció gátlása. A hatás

alapja a hypophysisben az LH- és az FSH-szekréció gátlása, így a ciklus közepén az ovuláció kiváltásához
szükséges LH-csúcs nem jön létre. Emellett valószínűleg a cervicalis nyákra, valamint az endometriumra, a
tubamotilitásra és szekréciókra kifejtett hatás is kedvező a fogamzás megakadályozása szempontjából.
A hatásmechanizmusból következik, hogy a kombináció tartós használata az ovariumfunkció elnyomásához

vezet, a menstruációs ciklusra jellemző változások az ovariumban nem jönnek létre, általában az egész
petefészek kisebb lesz.
Farmakológiai hatások. Az indikációt tekintve a reverzibilis funkcionális sterilitás kialakulása jelenti a

hormonális fogamzásgátlók fő hatását. Az a nagyszámú hatás, amelyet ezen túl okoznak ilyen értelemben
mellékhatás, amelyek között vannak előnyösek és nemkívánatosak.
Az ösztrogén-gesztagén kombinációk kedvező mellékhatásai. Idesorolható a dysmenorrhoeák javulása, a

vérzések volumene általában kisebb lesz, kisebb a vashiányos anaemia veszélye. Javíthatják az endometriosist,
ritkábbak az ovariumcysták, a mastopathiák és a jóindulatú emlőelváltozások. Szintén csökken az ovarium- és
az endometrium-carcinoma veszélye (lásd később).
Az ösztrogén-gesztagén kombinációk nemkívánatos mellékhatásai
Gyakori, de általában enyhe és átmeneti komplikációk. Hányinger, hányás és oedema az ösztrogének

dózisfüggő mellékhatása. A hormonkötő (például TBG, CBG, SHBG) szérumproteinek szintjének változása, az
enyhe endokrin eltérések az ösztrogének májhatásaival vannak összefüggésben, gyakorlati jelentőségük
általában nincs. Sokszor alakul ki enyhe átmeneti fejfájás is. (Ritkán fokozódhatnak a migrénes panaszok, és ez
már súlyos komplikációt jelent, akár a szer elhagyásához is vezethet.) Esetenként előfordulhat, hogy elmarad a
megvonásos vérzés. Ilyenkor természetesen felvetődhet a terhesség gyanúja.
Közepesen súlyos komplikációk. Áttörő (a szer adagolása során, nem a megvonáskor kialakuló) vérzés
elsősorban egyfázisú, kisdózisú hormonkészítmények hatására fordul elő viszonylag gyakran (valamint
gesztagén-monoterápia esetén akár 25%-ban – lásd később). A két- és háromfázisú készítmények még kis
hormontartalom mellett is viszonylag ritkán okoznak áttörő vérzést.
Súlygyarapodást, fokozott szőrnövekedést elsősorban az androgén hatással is rendelkező gesztagének okoznak.

Ugyanezek a vegyületek acnék kialakulását is elősegítik (miközben a magasabb ösztrogénszint éppen ellentétes
hatást fejt ki). Több évi kezelés után akár 40% lehet a fokozott pigmentatio gyakorisága, amely általában
reverzibilis, de a nyomai lassan tűnnek el. Az ureter dilatatiója, illetve bacteriuria gyakoribb, mint ahogyan a
hüvelyi fertőzések is.
Mivel a terhesség elkerülésének a szándékát felválthatja az ellenkező irányú vágy, fontos annak a vizsgálata,
hogy a hatás az ovariumfunkciókra mennyire reverzibilis. A fogamzásgátló készítmény szedésének
felfüggesztése esetén az első ciklus a nők 75%-ában, a harmadik ciklus 97%-ukban már ovulációval jár. A
korábban fogamzásgátló készítményt szedők kb. 2%-a azonban tartósabban – akár évekig – amenorrhoeás
marad.
A kombinált fogamzásgátlók potenciálisan legsúlyosabb szövődményei. A legfontosabbnak és

legveszélyesebbnek tűnő kedvezőtlen hatások a cardiovascularis rendszert érintik. Bár az ilyen irányú
mellékhatások veszélye jelentősen csökkent a szerek ösztrogéntartalmának a csökkentésével, továbbra is
fennállhat súlyos problémák kialakulásának a veszélye. A szerek a kezelés időtartama alatt kb. háromszorosára
850
gyógyszertana
emelik a vénás thromboemboliás események gyakoriságát. A hatás reverzibilis, az ösztrogén komponens

alvadási hatásai felelősek érte, és nem mutat összefüggést a dohányzással. Az artériás thromboemboliás
események tekintetében viszont a dohányzás komoly additív rizikófaktor. Nő (de csak kismértékben) a
szívinfarctus veszélye. Fokozódik a stroke, valamint a subarachnoidealis vérzés előfordulási gyakorisága is
(ráadásul – szemben a többi cardiovascularis problémával – az utóbbi rizikója nem csökken a szer elhagyása
esetén). A legújabb klinikai vizsgálatok arra az eredményre vezettek, hogy egészséges, 35 év alatti, nem
dohányzó nők esetében a szívinfarctus vagy a stroke tekintetében a kis dózisú fogamzásgátló kezelés nem jelent
komoly rizikófaktort. A problémák akkor halmozódnak, ha egy 35 év fölötti, egyéb cardiovascularis
rizikófaktorokkal is rendelkező nő, nagy ösztrogéntartalmú készítményt kap.
A jelenleg használatos készítmények általában nem befolyásolják jelentősen a vérnyomást, hypertoniás beteg
esetében viszont – a leírtak értelmében – fokozzák a komplikációk veszélyét.
A gastrointestinális rendszert érintő problémák közé tartozik, hogy előfordulhat cholestasis és icterus
kialakulása. Egyéb epeproblémák (cholecystitis, cholagitis) is előfordulhatnak, fokozódhat a hepaticus
adenomák kialakulásának a veszélye.
Központi idegrendszeri mellékhatásként hangulatzavar alakulhat ki, a depresszió akár a kezelés megszakítását
eredményezheti.
Visszatérő kérdés malignus tumorok kialakulásának a veszélye. A jelenleg használt kombinációk az

endometrialis és a petefészekrák kialakulásának a veszélyét egyértelműen csökkentik. Az emlőrák esete
vitatottabb, de úgy tűnik, annak a rizikója sem fokozott, legalábbis a legutóbbi, 2002-es vizsgálat erre az
eredményre vezetett. Méhnyakrák tekintetében viszont az adatok azt mutatják, hogy hosszú (5–10 éves)
fogamzásgátló kezelés fokozza méhnyakrák kialakulásának esélyét humán papillomavírus-fertőzés talaján.
Nem bizonyított mellékhatások. Úgy tűnik, hogy a jelenleg használt hormonkészítmények nem okoznak
kedvezőtlen lipideltéréseket. Ugyancsak valószínű, hogy nem hoznak létre inzulinrezisztenciát, nem emelik a
vércukorszintet. (Ennek ellenére a diabetes mellitus relatív kontraindikáció, mert a fogamzásgátlók hatása nem
jósolható meg, elég, ha csak a vascularis komplikációkra gondolunk.) A szerek nem teratogének. (Ez utóbbi
azért lényeges, mert fogamzásgátló használata – az indikációból adódóan – sohasem kerülhető el teljes
biztonsággal a terhesség korai időszakában.)
Kontraindikációk. Az ösztrogének és a gesztagének általános kontraindikációi (lásd előbb) mellett nem

használhatjuk az oralis fogamzásgátlókat az epiphysisporcok záródás előtt, súlyos migrénben, komoly
mérlegelést igényel asthma bronchiale, diabetes mellitus, hypertonia, krónikus szívelégtelenség, epilepszia,
súlyos látászavarok esete.
Gyógyszer-interakció. Enziminduktorok (például phenobarbital, rifampicin) fokozhatják a

hormonkészítmények metabolizmusát, ezáltal nem kívánt terhességet okozhatnak. Hasonlóan bizonyos
antibiotikumok, amelyek kiirtják a bakteriális flóra azon részét, amelynek lebontó, így az alapvegyületet
szabaddá tevő aktivitása hozzájárul az ösztrogének enterohepaticus körforgásához, csökkenthetik a
hormonszintet, és a készítmény hatástalanságát okozhatják. A fenti és további interakciókat részletesebben lásd
a Farmakoterápia című kötetben.
Csak gesztagént tartalmazó oralis fogamzásgátlók („minipill”)
Gesztagének kis adagjai önmagukban is alkalmasak fogamzásgátló hatás biztosítására. Hatásuk elsősorban a
cervicalis szekrétum befolyásolásán alapul, ami akadályozza a spermiumok átjutását. Emellett az
endometriumban az implantáció számára kedvezőtlen feltételeket teremtenek, és a petesejt transzportját is
befolyásolják. Az ovulációt azonban csak a nők kevesebb mint felében gátolják.
A minipill jelenti a legkisebb hormonterhelést az oralis fogamzásgátlók közül (Magyarországon például 0,075
mg desogestrelt tartalmazó készítmény van forgalomban), ezzel szemben áll azonban a hatás kisebb biztonsága
és a nem mindig megfelelő cikluskontroll. A minipillt megszakítás nélkül kell szedni, elsősorban akkor kerül
előtérbe a használata, ha az ösztrogének kontraindikáltak.
A nem megfelelő cikluskontroll gyakorlati következménye a vérzési rendellenességek gyakori megjelenése.

Előnye, hogy nem befolyásolja a laktációt, nem okoz jelentős cardiovascularis (véralvadási) komplikációkat,
kialakulhatnak viszont a gesztagének esetleges androgén hatáskomponensének a következményei, valamint
romolhat a glukóztolerancia.
851
gyógyszertana
4.1.2.8.2. Parenteralis (depot) kontraceptívumok
Parenteralis depot-kontraceptívumként 150 mg medroxyprogesteron acetatot alkalmazhatunk im. olajos

injekcióban. 2–3 havonta kell ismételni. Hatására a minipillnél erőteljesebb az ovuláció gátlása, emellett
azonban a többi – a minipillnél említett – gesztagén fogamzásgátló mechanizmus is fontos szerepet játszik
hatásmechanizmusában. Legfontosabb előnye az emberi feledékenységi tényező kikapcsolása (amely érthető
módon az oralis fogamzásgátlók gyakorlati hatásosságát csökkentheti), hátránya a vérzéses komplikációk
gyakori megjelenése. A szer elhagyása után korai teherbe esés nem valószínű, általában sokáig fennáll az
amenorrhoea (6–12, de akár 18 hónapig is). Gyakran okoz fejfájást, kedvezőtlen lipideltéréseket, romló
glukóztoleranciát válthat ki, és csökkentheti a csontdenzitást.
A tiszta gesztagén depot-injekciók mellett egyes országokban léteznek kombinált ösztrogén-gesztagén depot-
injekciók is, amelyek mellékhatásai nagyrészt az oralis kombinációéhoz hasonlítanak, a fertilitás viszont
gyorsabban visszatér a gesztagén-monoterápiához képest.
4.1.2.8.3. Fogamzásgátló tapaszok
A fogamzásgátló tapaszok általában a klasszikus ösztrogén-gesztagén kombinációt tartalmazzák (például

ethinylestradiol + norelgestromin). Hatásai és mellékhatásai hasonlóak az oralis kombinált készítményekéhez,
bár – amint erre korábban többször utaltunk – a májhatás kevésbé hangsúlyos volta ilyenkor kisfokú
hatásprofilbeli eltéréseket okozhat.
4.1.2.8.4. Fogamzásgátló implantátumok
Az sc. fogamzásgátló implantátumok norgestrelt vagy etonorgestrelt tartalmaznak. Egy implantátum hatása – a
készítménytől függően – 3-6 évig tart. A felszabaduló hormon alacsony szintje miatt a mellékhatásprofil igen
kedvező. Hátránya a nagyon rossz cikluskontroll (inkább szabálytalan vérzések, mint rendszeres megjósolható
menses). Viszonylag gyakori mellékhatások: fejfájás, szédülés, acne, alopecia, hangulatzavarok, emlőfájdalom,
libidóváltozás, testsúlyváltozás, vasomotoros panaszok.
4.1.2.8.5. Lokálisan alkalmazott fogamzásgátlók
Lokálisan alkalmazott fogamzásgátló például a levonorgestrelt tartalmazó intrauterinrendszer, amelyből 5 éven

keresztül naponta 20 μg hatóanyag szabadul fel. Előnye, hogy a szisztémás keringésben a hormonszint
elhanyagolható, míg a méhnyálkahártyában sokszorosa a szisztémás hormonterápia által létrehozott
hormonszintnek, azaz hatása sokkal inkább helyi jellegű. A készítmény hatékony, eltávolítása után a fiziológiás
állapot és a fertilitás gyorsan helyreáll.
Szintén lokális készítmény a fogamzásgátló hüvelygyűrű, amelyből naponta 15 μg ethinylestradiol és 0,12 mg

etonorgestrel szabadul fel. A készítményt 3 hétig kell hordani, amit 1 hét szünet követ, megvonási vérzéssel. A
készítmény hatékony, és kevés mellékhatással (fejfájás, hüvelyfolyás, ritkán áttörő vérzés) jár.
A hormontartalmú fogamzásgátlók mellett léteznek dezinficiens, spermicid hatású vegyületet tartalmazó

hüvelykúpok, -krémek, -tamponok is. Magyarországon benzalkonium•, illetve nonoxinol 9• hatóanyagot
tartalmazó lokális készítmények vannak forgalomban. Fogamzásgátló hatékonyságuk elmarad a klasszikus
szerekétől, de kétségtelen előnyük, hogy csökkentik egyes fertőzések továbbadásának a veszélyét.
4.1.2.8.6. Sürgősségi (esemény utáni) fogamzásgátlók
Az ilyen tabletták célja, védekezés nélküli közösülés után, a terhesség megelőzése. Régebben e célból
ösztrogén-gesztagén kombinációt alkalmaztak, amely azonban nem volt hatékonyabb és több mellékhatással
járt, mint a gesztagén-monoterápia. Ezért ma postcoitalis fogamzásgátlásra a levonorgestrel-monoterápiát
alkalmazzuk, nagy dózisban (0,75–1,5 mg). A közösülés után mielőbb, lehetőleg 12 órán, de legkésőbb 72 órán
belül, ajánlott a szer bevétele. 24 órán belül a hatásosság 95%, amely 72 óra után 60% alá csökken. A pontos
hatásmechanizmus nem tisztázott, de nem abortus kiváltásáról van szó. A nagy hormonadagnak köszönhetően a
mellékhatások igen kellemetlenek: komoly hányinger, hányás (szükség lehet hányáscsillapítóra), fáradtság,
szédülés, alhasi görcsök, az emlő kellemetlen feszülése. A következő menstruáció késhet, és addig rendszertelen
vérzések léphetnek fel.
A mifepriston más jellegű esemény utáni hatásáról (terhesség megszakítása: gyógyszeres abortus kiváltása) már
volt szó a korábbiakban.
852
gyógyszertana
4.1.3. Férfi nemi hormonok

Bár a férfi nemi működése és annak szabályozása nem annyira bonyolult, mint a nőké, természetesen ez is jól
összehangolt neurohormonális kontroll alatt áll.
A férfiakban termelt legfontosabb androgén hatású hormon a tesztoszteron, amely a here Leydig-sejtjeiben
szintetizálódik (a szintézis menetét lásd a 49.1. ábrán), szintézise a GnRH-LH kontrollja alatt áll. A herében, a
Sertoli-sejtekben kis mennyiségben (tesztoszteronból) ösztradiol, valamint egyéb hormonok (például inhibin,
aktivin) is termelődnek. A here gametogén funkciójáért is elsősorban a Sertoli-sejtek felelnek, működésük
döntően FSH-szabályozás alatt áll, de a spermiumok képződéséhez szükség van a nagy lokális tesztoszteron-
koncentrációra is.
Hasonlóan a női szabályozórendszerhez, férfiakban is létezik negatív feedback: a tesztoszteron, illetve a belőle
képződő DHT és ösztradiol révén. A tesztoszteron és a DHT elsősorban a hypothalamusban, míg az ösztradiol a
hypophysisben fejti ki a gátló hatását.
Egyes gyengébb hatású androgének - elsősorban az androsztendion és a dehidroepiandroszteron - a

mellékvesében termelődnek. Viszonylag jelentős mennyiségben termel androgén szteroidokat nőkben az
ovarium is.
Férfiban a napi tesztoszterontermelés kb. 7 mg (kb. 24 μmol), amelynek 95%-a a heréből, 5%-a a mellékveséből
származik. Nőkben a naponta termelt mennyiség ennek kb. 5–10%-a. A tesztoszterontermelésnek jellemző napi
ritmusa van: a hormonszint a plazmában reggel 20–40%-kal magasabb, mint este.
Bár a férfi nemi hormonok használata nem annyira elterjedt, mint a nők százmilliói által használt ösztrogéneké
és gesztagéneké, azokat sem csak egyszerű szubsztitúciós kezelésre használjuk. A jelenlegi terápiás indikációk
mellett egyes androgének erős anabolikus hatáskomponensük miatt hosszú ideig az élsportolók
teljesítményfokozó törekvésének legfontosabb eszközei voltak, és ma sem mentesek az ilyen irányú illegális
(dopping) használattól.
4.1.3.1. Androgének
1935-ben, hereszövetből állították elő a tesztoszteront, de nem ez volt az első ismert androgén hatású vegyület.
1932-ben ugyanis Butenandt egy gyenge androgénaktivitással rendelkező anyagot, androszteront vont ki
férfivizeletből, és meghatározta a szerkezetét is.
4.1.3.1.1. Kémia
Az androgének 19 szénatomból álló szteroidok. A tesztoszteron a progeszteronhoz hasonlóan C4–5 kettős kötést
és C3=O szubsztitúciót tartalmaz, C17-es pozícióban azonban nincs oldallánca, csak egy OH-csoportja. Mivel
előnytelen a farmakokinetikája (rossz oralis alkalmazhatóság), szerkezetét módosítva olyan származékokat
próbáltak előállítani, amelyek terápiás szempontból jobban hasznosíthatók. A fontosabb
tesztoszteronszármazékok szerkezetét a 49.7. ábra mutatja be.
853
gyógyszertana
49.7. ábra. Androgének és anabolikus szteroidok kémiai szerkezete
Félszintetikus androgén hatású vegyületek . Amennyiben a tesztoszteron C17-β-OH-csoportjához

észterkötéssel zsírsavat kapcsolnak, az adás helyéről lassan és egyenletesen felszívódó olajos injekciók
készíthetők. Ilyenek a testosteron enanthat, a testosteronundecanoat és a testosteron cipionat. Mindezek az
észterkötések in vivo hidrolizálódnak, és a tesztoszteron felszabadul belőlük.
A másik klasszikus kémiai beavatkozás a tesztoszteron szerkezetébe egy C-17α-alkil-szubsztitúció bevitele.

Mindez megvédi a vegyületet a gyors metabolizmustól, oralisan adhatóvá teszi. Az ilyen származékok (például
methyltestosteron, ethisteron) azonban nem rendelkeznek a tesztoszteron teljes hatásspektrumával, és általában
kedvezőtlen a mellékhatásspektrumuk. (Amint arról már szó volt, rokon szerkezetű anyag az ethisteron
származéka, a gyenge androgén/anabolikus vegyület, a danazol, amelyet speciális indikációval használnak.)
A DHT C1-metil-szubsztituált származéka a mesterolon, amely szintén nem rendelkezik a tesztoszteron

valamennyi hatásával.
Anabolikus szteroidok. A C-17α-alkil-származékok közül sok vegyület, különösen, ha megfelelő pozícióban

további szubsztitúciókat/szerkezeti változtatásokat tartalmaz, kifejezetten erőteljes anabolikus hatással
rendelkezik. Ilyen például a fluoxymesteron, az oxandrolon, a stanozolol, az oxymetholon, az ethylestrenol, a
mestanolon, a methandienon, a methandriol és a norethandrolon.
Számos anabolikus szteroid a gesztagéneknél hangsúlyosan említett 19-nortesztoszteron (a 19-norszteroidok

kiindulási vegyülete) származéka. Maga a 19-nortesztoszteron (nandrolon) történetileg az egyik első
anabolikumként használt vegyület. A felsoroltak közül 19-nor-származék a norethandrolon és az ethylestrenol.
Mindezek alapján jobban érthető, hogy a 19-norszteroid szerkezetű gesztagének miért rendelkeznek
androgén/anabolikus hatáskomponenssel. Az anabolikus hatású szteroidok közé tartozik továbbá a nandrolonnal
rokonságot mutató, de nem norszteroid methenolon és dromostanolon.
Viszonylag új fejezet az anabolikumok történetében a tetrahydrogestrinon (THG) története. Tulajdonképpen ez

az első olyan (ismert) vegyület, amelyet már eredetileg sem humán vagy állatgyógyászati célra, hanem célzottan
854
gyógyszertana
mint doppingszert fejlesztettek ki (illegálisan). Kémiai szerkezetét tekintve közel áll az endometriosis kezelésére
használt 19-norszteroid gestrinonhoz, de kiindulási alapul valószínűleg az eredetileg állatok (például
szarvasmarhák) növekedésének a serkentésére használt trenbolon szolgált (amely egyébként ugyancsak
használatos doppingszerként).
Mint a többi szteroidhormon, az androgének is intracelluláris receptorhoz kötődnek, és géntranszkripciót

befolyásolnak.
Egyetlen androgénreceptorról van tudomásunk, amelyhez a DHT-nek nagyobb az affinitása, mint a

tesztoszteronnak. Felépítésében hasonló domének vesznek részt, mint a többi szteroidreceptoréban.
A klasszikus genomikus hatás mellett, a többi szexuálszteroidhoz hasonlóan, a tesztoszteron is aktiválhat

alternatív jelátviteli utakat (például MAPK kaszkád) és kiválthat gyors hatásokat (feltételezik G-protein-kapcsolt
membránreceptorok aktiválásának a lehetőségét is).
Jelenleg intenzív kutatás folyik abban a tekintetben, hogy léteznek-e az androgénreceptorok esetében is
szelektív receptormodulátorok, amelyek a különböző androgéndependens szövetekben különböző jellegű hatást
fejtenek ki. Általuk elvileg szétválasztható lenne például az izmokra kifejtett anabolikus hatás és a prostatára
kifejtett androgén hatás. Vannak adatok arra nézve, hogy bizonyos kinolinszármazékok, illetve egyes
androgénantagonisták (flutamid – lásd később) származékai szövetspecifikus androgén hatásokkal
rendelkeznek.
A korábban tesztoszteronnak tulajdonított hatások tulajdonképpen háromféle módon jönnek létre (49.8. ábra):
49.8. ábra. A tesztoszteron és fontosabb aktív és inaktív metabolitjai
•Maga a tesztoszteron izgatja az androgénreceptorokat.
•A tesztoszteron egyes szövetekben DHT-vé alakul, és ez fejt ki – a tesztoszteronnál erősebb –

androgénreceptor-izgató hatást. Ezért ahol az 5α-reduktáz-aktivitás jelentős, és a DHT nagy mennyiségben
keletkezik, ez felel a hatásokért (például prostata), ahol nincs nagyfokú átalakulás, ott viszont maga a
tesztoszteron hozza létre a hatásokat (például a spermiumképzés elősegítése a herében, anabolikus hatások az
izmokban vagy a haematopoesis stimulálása).
855
gyógyszertana
•A tesztoszteronból aromatáz hatására képződik ösztradiol is, és – legalább részben – ez felel például a
tesztoszteron csonthatásaiért (például epiphysisporcok záródása), sőt viselkedési hatásokban is szerepet játszhat.
A tesztoszteron szerepe a különböző életkorokban. Egy férfi élete során több időszakban is jelentős szerepe
van az androgén hatásnak. Ez jól követhető a hormonszint változásaiból.
A tesztoszteron szerepe a magzati élet során. Először az anyaméhben, az első trimeszter végén, a második
trimeszter elején ér el magas (a pubertással összevethető) szintet a tesztoszteron, ezután szintje lecsökken, és a
születés környékén ér el ismét nagy értéket. A tesztoszteronhatás az embrionális korban a férfi nemi szervek
differenciálódásához szükséges (a belső nemi szervek elsősorban tesztoszteron, míg a külsők DHT hatására
alakulnak ki). A szülés után néhány nappal ismét lecsökken a tesztoszteron szintje, de 2-3 hónapos kor körül van
egy újabb kiugrás, amelynek jelentőségét nem ismerjük. 6 hónapos kor környékére a szint ismét leesik, és
évekig ilyen kis értéken marad a pubertásig.
A tesztoszteron szerepe a pubertáskorban. Pubertáskorban (általában a 12–17. évtől kezdődően) a tesztoszteron

a korábbinál sokkal magasabb szintet ér el. Az első változás a GnRH-FSH, LH-tengely aktiválódás révén a here
növekedése és a következményes jelentős tesztoszteronszint-emelkedés, ez az FSH-hatással együtt hozzájárul a
spermiumok képzéséhez, a külső nemi szervek további fejlődéséhez, éréséhez. A bőr durvább és
olajosabb/zsírosabb lesz, acnék alakulnak ki, szőrnövekedés indul meg, elsősorban a nemi szervek környékén,
az arcon, a hónaljban, de a test egyéb részein is. Fejlődnek, erősödnek az izmok, pozitív nitrogénegyensúly jön
létre, protein-anabolikus folyamatok zajlanak, miközben csökken a subcutan zsírszövet mennyisége. Fokozódik
a csontok hossznövekedése, de aztán az epiphysisporcok záródásával leáll a hossznövekedés. Fokozódik az
erythropoesis, nő a hemoglobinszint és a hematokrit. Mélyül a hang, megjelenik a libidó, bizonyos viselkedési
változások is létrejönnek, összefoglalva a tesztoszteron és metabolitjai hatására megjelennek a férfiakra jellemző
pubertáskori változások.
A tesztoszteron szerepe felnőttkorban. Felnőttkorban a tesztoszteron magas szinten stabilizálódik, és a férfi

nemi működésben már nem következnek be olyan drámai változások, mint amilyenek a pubertáskorban
történnek. A tesztoszteron és metabolitjai fenntartják a férfiakra jellemző nemi karaktert és funkciókat. Lassan
kialakul a férfiakra jellemző kopaszság (homlok, fejtető). Ugyancsak lassan hypertrophizál a prostata, ami a kor
előrehaladtával a tesztoszteron- (helyesebben DHT-) hatás elkerülhetetlen következményének látszik, csakúgy,
mint a kor előrehaladtával a benignus (és a malignus) prostataelváltozások fokozott rizikója is.
A férfi öregedésével aztán lassan csökken a tesztoszteronszint, ami maga után vonja a libidó, az izomtömeg, az
izomerő és a csontdenzitás lassú csökkenését. Férfiak életében azonban olyan jelentős változás nem következik
be a kor előrehaladtával, mint nők esetében a menopauza.
A leírtakból látszik, hogy – hasonlóan a női nemi hormonokhoz – az androgének esetében is beszélhetünk
szexuálspecifikus hatásokról (a nemi szervekre, a nemi jellegre és a libidóra kifejtett hatások) és a nemtől
kevésbé függő hatásokról. Ez utóbbiak közé tartoznak a protein-anabolikus és egyéb anyagcserehatások, a
csonthatások, a haematopoesis stimulálása, az izmokra, a bőrre és a mirigyekre kifejtett hatások.
A tesztoszteronhiány következményei. A hatások jelentősége leginkább akkor válik nyilvánvalóvá, ha az

androgének hiányoznak. Az androgén hatás hiánya a magzati élet során hím egyedekben a férfi genitalis szervek
hiányát vagy csökkent kifejlődését okozza. Amennyiben az 5α-reduktáz-aktivitás hiányzik, kifejlődnek ugyan a
belső nemi szervek, de nem alakulnak ki a külsők. Ha a terhesség 3. trimeszterében hiányzik a hatás, a penis
növekedése (microphallus) és a here leszállása (cryptorchismus) szenved zavart. Ha pubertáskor van
androgénhiány, nem alakul ki a férfi másodlagos nemi jelleg, nem záródnak az epiphysisporcok, gynaecomastia
jön létre. Pubertás után az androgénhiány a libidó, hosszú évek alatt az izomerő, az izomtömeg, a hematokrit, a
hemoglobinszint, a csontdenzitás, sőt akár a szőrzet csökkenésével is jár. Nők esetében a normálisan kis
mennyiségű androgén hiánya vagy jelentősen csökkent szintje esetén a szőrzet csökkenése (lassan, évek alatt)
jöhet létre, csökkenhet a libidó, az izomtömeg és a csontdenzitás.
Felszívódás. Hasonlóan a fiziológiás női nemi hormonokhoz, a tesztoszteron is jól szívódik fel a bélből, de
biológiai hasznosulása a rendkívül gyors máj- (first pass) metabolizmus miatt minimális. Részben ezért, részben
a rövid hatástartam miatt eredeti formájában terápiásan nem használtuk, egészen a legutóbbi időkig.
856
gyógyszertana
Napjainkban azonban léteznek tesztoszterontartalmú tapaszok, illetve tesztoszterongélek, amelyek a bőrön át

felszívódva hatékonyak.
A klasszikus tesztoszteronkezelés a tesztoszteron C17-β-OH-észtereivel valósítható meg. Ezekből olajos oldatot

készítve olyan depot-injekciókhoz jutunk, amelyeket ha mélyen im. adunk, ott lassan felszívódó raktárt
képeznek. Onnan lassan kerül a keringésbe a tesztoszteronészter, ezt pedig az észterázok hidrolizálva
szabadítják fel magát a tesztoszteront. Egy-egy ilyen injekció általában 2–4 hétre elegendő hormont tartalmaz.
Emellett a testosteron undecanoat oralisan is hatékony, ugyanis részben a nyirokutakba jut, és így elkerülve a
májat közvetlenül a keringésbe kerül. A C17α-alkil-származékoknak oralis adás esetén igen jó a biológiai
hasznosulása, az ilyen vegyületekkel azonban a mellékhatásaik miatt vannak problémák.
Eloszlás, metabolizmus. A plazmában a tesztoszteron túlnyomó része (98%) SHBG-hez vagy albuminhoz
kötődik, 2% van jelen szabad hormon formájában. A tesztoszteron felezési ideje 10–20 perc. Metabolizmusa a
szervezetben sokrétű, részben aktív, részben inaktív metabolitok képződnek belőle (lásd 49.8. ábra).
Amint erről korábban már szó volt, a tesztoszteron aktív metabolitjai közül kiemelkedik a DHT. Az átalakítást
végző enzim az 5α-reduktáz. Ugyancsak említést tettünk már a tesztoszteron másik aktív metabolitjáról, az
ösztradiolról, az átalakítást az aromatáz enzim végzi, amely sok szövetben megtalálható (lásd ösztrogének).
Az 5α-reduktáznak két altípusa ismeretes, az I. típus bázikus pH-n aktívabb, a bőrben, a májban és az agyban
lokalizált, a II. típus savas pH-n aktívabb, a klasszikus androgénfüggő szövetekben (mint a prostata és a
mellékhere), általában az urogenitalis traktusban található.
A tesztoszteron (és a DHT) hatástalanítása elsősorban C17-oxidációval a májban megy végbe. A termékek az ún.
17-ketoszteroidok, a legfontosabb metabolitok az androszteron és az etiokolanolon (a dihidrotesztoszteronból
androszteron, androsztendion és androsztendiol képződik). A metabolitok ezután konjugálódnak (glukuronsav,
szulfát), és döntően a vizelettel ürülnek. A szintetikus androgén/anabolikus szteroidok is a májban
metabolizálódnak, és a vizelettel ürülnek.
Az androgének hatásaikból következő mellékhatása, hogy nők és gyermekek esetében virilisatiót okozhatnak.
Hatásuk következtében acnék jönnek létre, mélyül a hang, nő a clitoris, szőrnövekedés indul meg, férfiakra
jellemző kopaszodás kezdődik. Gyermekekben emellett az epiphysisporcok záródása jöhet létre, ami a
hossznövekedés leállásához vezethet. Ugyancsak várható mellékhatás, hogy az androgének idős férfiakban
fokozzák a prostata-hyperplasia és valószínűleg a prostatatumorok kialakulásának a veszélyét.
Az androgének tartósan, nagy adagban adva csökkentik a gonadotropin-szekréciót, ami nőkben menstruációs
zavarokhoz, férfiakban azoospermiához, akár a here méretének a csökkenéséhez vezethet.
A tartós androgénkezelés további mellékhatásai lehetnek az erythrocytosis, férfiakban is acnék kialakulása,

gynaecomastia (valószínűleg az androgénből képződő ösztrogén miatt), Na +-retenció és oedema.
A C17-alkil-származékok (oralisan adva) ezen túl egyértelműen és bizonyítottan cholestasist, icterust,

májfunkciózavarokat, májenzimeltéréseket okoznak, csökkentik a HDL- és növelik az LDL-szintet, fokozhatják
májtumorok (adenomák és carcinomák) kialakulásának veszélyét. Felvetődik a cardiovascularis betegségek
fokozott rizikója is. További lehetséges mellékhatás az alvási apnoe és viselkedési zavarok (agresszív
magatartás és egyéb pszichés elváltozások).
A mellékhatások szempontjából lényeges, hogy vannak olyan mellékhatások, amelyek csak az androgének
egyes képviselőire jellemzők, például a C17-alkil-származékokra. Ugyanígy azok a mellékhatások, amelyek az
androgénből képződő ösztrogénhez köthetők (például gynaecomastia), csak olyan androgén használata esetén
alakulnak ki, amelyekből ösztrogén képződhet, de nem hozza azokat létre például a DHT.
Terápiás szempontból a leggyakrabban az androgének szexuálspecifikus (androgén) vagy az anabolikus hatását

használjuk/használtuk ki.
Hypogonadismus kezelése férfiakban. Hypogonadismus esetén, illetve kasztráció után, megfelelő

androgénpótló terápia segítségével fenntartható a másodlagos nemi jelleg, a libidó és a járulékos nemi mirigyek
megfelelő működése. Mivel – amint ezt korábban többször jeleztük – a tesztoszteronhatásért tulajdonképpen
857
gyógyszertana
három anyag felel, a tesztoszteron mellett a belőle képződő DHT és az ösztradiol is, amennyiben hatásának
pótlására van szükség, erre elsősorban olyan vegyület alkalmas, amelyből mindhárom anyag létrejön (leginkább
maga a tesztoszteron – többnyire in vivo hidrolizálódó észterek formájában). Sok származékból viszont nem
képződik ösztrogén, ezek nem képesek lefedni a teljes tesztoszteron-hatásspektrumot.
A farmakokinetikai nehézségektől eltekintve tehát a kezelésre legalkalmasabb vegyület a tesztoszteron, amely

ráadásul nem rendelkezik a 17-szubsztituált származékok sok mellékhatásával sem. Magyarországon a
testosterone undecanoat• használatos, amelynek korábban említett előnye, hogy – mivel a nyirokkeringésbe
felszívódva részben elkerüli a májat – oralisan is adható. Adagja napi 2–4 × 40 mg. Kifejlesztették a
tesztoszteron depot-injekciókat is, amelyekből – a szertől függően – 2–3 naponta vagy akár 2–3 hetente van
szükség egy injekcióra. Az utóbbi időben megjelentek a tesztoszterontapaszok és a tesztoszterongélek is.
Amennyiben hypophysis-elégtelenség áll a háttérben, a tesztoszteron alkalmazását természetesen csak
pubertáskorban és fokozatosan emelkedő hormonadagokkal kell elkezdeni.
Az androgénszubsztitúció lényege, hogy a szérumban a fiziológiáshoz hasonló hormonszintet hozunk létre,

amelynek követése rendszeres hormonszint-ellenőrzést igényel. A terápia során szükséges továbbá a psziché, a
szexualitás, valamint egyes szomatikus paraméterek (testsúly, zsíreloszlás, sebumtermelés, szőrnövekedés,
csontsűrűség) folyamatos vizsgálata és a tapasztaltak alapján a dózis megfelelő módosítása. Emellett
időszakosan szükséges a vérkép, a véralvadás, a májfunkciók és a zsíranyagcsere kontrollja, valamint 40 év
fölött évente egyszer prostatavizsgálat.
Időskori hormonpótlás . Időskorban lassú tesztoszteronszint-csökkenés figyelhető meg, amely összefüggésbe

hozható az izomtömeg, a libidó, esetleg a csontdenzitás csökkenésével. Ebből a meggondolásból felvetődik az
androgének alkalmazása középkorú, illetve idős férfiakban. Magyarországon ebből a célból a mesterolon•
használható. Mindennek azonban csak akkor lehet létjogosultsága, ha a tesztoszteronszint valóban alacsonyabb
a normálisnál. Természetesen a terápia mérlegelésénél ilyenkor figyelembe kell venni azt is, hogy az
androgének fokozhatják a benignus és malignus prostataelváltozások veszélyét.
A nabolikus indikáció . A tesztoszteron, illetve a szerkezetéből levezethető ún. anabolikus szteroidok alapvető
hatásai közé tartozik a pozitív nitrogénegyensúly létrehozása, a testsúly gyarapodása, az izom- és egyéb
szövetek növekedési képességének, az erythropoesisnek a fokozása, és további folyamatok, amelyek elősegítik a
regenerációt, a teljesítőképesség fokozását.
Fontos különbséget tenni az anabolikumok teljesítményt növelni kívánó (sportolók doppingszerei) és a

fiziológiás teljesítményt, funkciókat visszaállítani kívánó, gyógyászati célú felhasználása között. (A
doppingszerként való, minden esetben tiltott, illegális használatukat lásd a Farmakoterápia című kötetben). Az
anabolikumként való gyógyászati célú felhasználás is beszűkülőben van. Ma az ilyen jellegű terápia elsősorban
a traumák, sebészi beavatkozások, sugárterápia, súlyos proteinveszteséggel járó betegségek és a tartós
immobilizáció során fellépő proteinveszteség gyorsabb leküzdését, illetve az ilyen állapotok adjuváns kezelését
célozhatja. Anabolikum nem jöhet szóba például az étvágytalanság kezelésére. Magyarországon
anabolikumként, a legális indikációkra a nandrolon, más néven 19-nortesztoszteron dekanoátészterét (nandrolon
decanoat•) használhatjuk. Az olajos injekciót általában 3–4 hetente kell im. adni.
Egyéb indikációk. Tulajdonképpen az előző indikációval rokon alkalmazás, az androgének erythropoesist

fokozó hatásán alapul a refrakter anaemiákban való alkalmazásuk. A rekombináns erythropoetin elérhetősége a
legtöbb anaemiaformában azonban minimálisra csökkentette az androgén/anabolikus hatású vegyületek
jelentőségét, szerepét. Leggyakrabban talán aplasticus anaemia esetében jönnek szóba.
Angioneuroticus oedema kialakulására hajlamos egyéneknél azt figyelték meg, hogy krónikus androgén kezelés
(például stanozolol vagy danazol) csökkentheti roham kialakulásának az esélyét. A háttérben valószínűleg az áll,
hogy e betegeknél a C1-észteráz-inhibitor nem kielégítően működik, és egyes 17-alkil-szubsztituált androgének
stimulálják az észterázinhibitor termelését a májban. Természetesen ilyenkor az androgén hatások (például
virilisatio) kellemetlen mellékhatást, gyermekkorban pedig az epiphysisporcok záródásának a veszélye a
krónikus alkalmazást kizáró kontraindikációt jelent.
Androgén/anabolikus hatású vegyületek nem használhatók a prostata jó- és rosszindulatú tumorai és fennálló
terhesség, illetve terhesség lehetősége esetén. Ugyancsak nem adhatók gyermekeknek. Relatív kontraindikációt
jelent májbetegség, valamint oedemával járó vese- és szívbetegség. Ugyancsak relatív kontraindikáció minden
olyan eset, amikor az androgének virilizáló hatása nagyon zavaró (például olyan foglalkozások, amikor a külső
858
gyógyszertana
megjelenés, illetve a hang különösen fontos). Természetesen tilos az androgén/anabolikus hatású vegyületek
doppingszerként való felhasználása is.
4.1.3.2. Antiandrogén hatású vegyületek
Az antiandrogén hatású vegyületeknek 3 csoportját különíthetjük el: a tesztoszteronszintézis gátlóit, a

tesztoszteron–DHT átalakulás (az 5α reduktáz enzim) gátlóit és az androgénreceptor antagonistákat.
4.1.3.2.1. A tesztoszteronszintézis gátlói
Amint erre korábban utaltunk, a tesztoszteronszintézis a GnRH-LH rendszer kontrollja alatt áll, a szintézist e
vegyületek pulzáló jellegű termelése fokozza. Ezzel szemben, amennyiben a GnRH szintje tartósan magas, vagy
tartós hatású GnRH-analógot adunk, az LH-szekréció és így a tesztoszterontermelés is csökken. Elsősorban
prostatarák kezelése során alkalmazzák őket. Intenzív kutatások folynak a GnRH-antagonisták vonatkozásában
is, de a jelenleg ismert vegyületek (elsősorban erőteljes hisztaminfelszabadító hatásuk és kedvezőtlen
farmakokinetikájuk miatt) terápiásan nem alkalmazhatók. A GnRH-val kapcsolatos farmakológiai tudnivalókat
részletesebben lásd a 46. fejezetben.
Ismert, hogy a tesztoszteronszintézist gátolja néhány azol szerkezetű gombaellenes szer is, elsősorban a
ketoconazol. Mindez azonban a ketoconazol nemkívánatos hatásaként (gynaecomastia, impotencia) jelentkezik
a gyakorlatban, terápiás indikáció így nem rendelhető hozzá. Gyenge tesztoszteronszintézis-gátló hatása van a
vizelethajtó spironolactonnak valamint a H2-antagonista cimetidinnek is, amelyek azonban androgénreceptor-
antagonista hatással is rendelkeznek.
4.1.3.2.2. 5-α-reduktáz-gátlók
Az 5α-reduktáz II. (a klasszikus androgénfüggő szövetekben például a prostatában lokalizált) típusát gátló
vegyület a finasterid•. Mivel gátolja a tesztoszteron–DHT átalakulást, így azok az androgén hatások
csökkennek, amelyek az utóbbi vegyülethez köthetők.
A finasterid oralisan hatékony, szteroid szerkezetű anyag. Felezési ideje 8 óra, hatása azonban 24 óráig tart,
naponta egyszer adjuk (adagja 5 mg). Részben metabolizálódik, részben változatlan formában ürül a széklettel.
Terápiás indikációja a benignus prostata-hyperplasia, vizsgálják terápiás alkalmazásának lehetőségeit

férfikopaszság és női hirsutismus esetén. Mellékhatásai ritkák, mindazonáltal a kezelt férfiak 1–2%-ában
reverzibilis libidó- és potenciazavarokat okoz.
4.1.3.2.3. Tesztoszteronreceptor-antagonisták és szelektív androgénreceptor-modulátorok

(SARM)
A tesztoszteron specifikus antagonistáinak a prototípusa a flutamide•, amely nem szteroid szerkezetű vegyület,
hanem szubsztituált anilid. Oralisan hatékony, de gyorsan metabolizálódik, naponta háromszor kell adni.
Kompetitív és potens antagonista, azonban annak következtében, hogy hatására fokozódik az LH- és így az
endogén tesztoszterontermelés, csak akkor igazán hatékony, ha GnRH-analógokkal (a tesztoszteron szintézis
szupressziójával) kombináljuk. Indikációja metasztatikus prostatacarcinoma, és ilyenkor szerepe elsősorban az,
hogy a mellékvesében termelődő és így a GnRH-analógok által nem érintett androgének hatásait gátolja.
Gyakori mellékhatása gynaecomastia, impotencia, gastrointestinalis panaszokat (hányinger, hányás, hasmenés)
okoz, és alkalmazása enyhe reverzibilis májkárosodás veszélyével jár. Ez utóbbi miatt nem tudott teret nyerni a
női hirsutismus kezelésében.
A flutamidnál előnyösebbnek tűnő, hasonló szerkezetű vegyület a bicalutamid• és a nilutamid•, amelyek előnye
a flutamiddal szemben a hosszabb felezési idő (napi egyszeri oralis alkalmazás elegendő), valamint a kisebb
hepatotoxicitás. Ugyancsak metasztatikus prostatacarcinoma kezelése során használatosak.
Egyes kísérleti stádiumban lévő kinolinszármazékokról állatkísérletekben kimutatták azt, hogy míg a
prostatában androgénantagonistaként viselkednek, addig a hypophysisben nincs ilyen hatásuk. Ezek a szerek
lehetnek a szelektív androgénreceptor-modulátorok (SARM) előfutárai vagy első képviselői. Előnyük lehet
például az, hogy miközben a férfi nemi szervekben antiandrogén hatást fejtenek ki, ez nem jár egyidejűleg az
LH-szekréció és a következményes endogén tesztoszterontermelés fokozásával. Elméletileg arra is alkalmas
lehet egy SARM, hogy az eddigieknél jobban szétválasszuk az androgén és az anabolikus hatásokat. A SARM
vegyületek kutatása azonban jelenleg csak elméleti/kísérleti stádiumban van.
859
gyógyszertana
Az ismertetett androgénreceptor-antagonisták mellett számos vegyület rendelkezik – egyéb hatásai mellett –

antiandrogén tulajdonsággal is. A gesztagéneknél említett cyproteron acetat, chlormadinon acetat, illetve
dienogest jelentős androgénreceptor-antagonista hatással bír. Közülük leggyakrabban a cyproteronacetat•
esetében használják ki terápiásan ezt a hatást, prostatacarcinoma, hypersexualitas, patológiás szexuális
deviációkhoz vezető fokozott libidó, androgén eredetű női alopecia, seborrhoea, acne és hirsutismus kezelésére.
Már említést tettünk az elsősorban vizelethajtóként használt (aldoszteronantagonista) spironolactonról

(spironolacton•), amely amellett, hogy gyengén gátolja a tesztoszteronszintézist, az androgénreceptorokon is
gyenge antagonista hatást fejt ki. Amellett, hogy ez a hatás a vizelethajtó terápia során mellékhatásként
megjelenhet (gynaecomastia, impotencia), alkalmassá teszi a vegyületet nők hirsutismusának a kezelésére,
amikor viszont cikluszavarok jelentkezhetnek mellékhatásként.
A H2-antagonista cimetidin a spironolactonnál gyengébb antiandrogén (receptorantagonista és szintézisgátló),

ennek következtében mellékhatásként gynaecomastiát okozhat.
Androgének
•A férfiakban termelt legfontosabb androgén hatású hormon a tesztoszteron, amelyből a szervezetben DHT
(hatékonyabb androgén) és ösztradiol képződik, melyek együttesen hozzák létre a klasszikus
tesztoszteronhatásokat.
•Az androgének szexuálspecifikus hatásai a férfi nemi funkciók kialakítását és fenntartását célozzák. Lényeges
az androgének anabolikus hatáskomponense.
•Az androgének legfontosabb terápiás alkalmazásai: hypogonadismus kezelése (testosteron undecanoat),

időskori hormonpótlás (mesterolon), valamint a proteinanabolikus indikáció (nandrolon: különböző
kórállapotok során fellépő proteinveszteség gyorsabb leküzdésének elősegítése). Doppingszerként való
felhasználásuk tilos.
•Legfontosabb mellékhatásuk a virilisatio, emellett a C-17-alkil-származékok a májat károsítják.
•Az antiandrogének közül az 5α-reduktáz gátló finasterid benignus prostata hyperplasia, míg az
androgénreceptor antagonisták (például flutamid) metasztatikus prostata carcinoma kezelésére használatosak.
4.1.3.3. Férfiak gyógyszeres fogamzásgátlása
A férfi gyógyszeres hormonális fogamzásgátlása jelenleg terápiásan nem áll rendelkezésre, azonban intenzív
kutatás tárgyát képezi. Az első vegyület, amely lehetőségként felvetődik mint férfi fogamzásgátló szer, maga a
tesztoszteron. Ez a vegyület a hypothalamus-hypophysis tengely fiziológiás gátlószere (herefunkciók, így a
spermatogenesis gátlása), a perifériás androgén hatásokat pedig értelemszerűen fenntartja. Bár a hatás
kísérletileg igazolható, több okból sem alkalmazható a tesztoszteron férfi fogamzásgátlóként. Egyrészt a hatása
bizonytalan, nagy dózisban is csak a kezeltek kevesebb mint felében okoz rövid távon azoospermiát. Ahhoz,
hogy viszonylag megbízható hatás jöjjön létre, több hónapos kezelésre van szükség. Másrészt kedvezőtlen a
farmakokinetikája.
Próbálkoztak a tesztoszteronnak egyéb gonadotropin-gátló vegyületekkel való kombinációjával. A női

hormonális fogamzásgátlás analógiájára felvetődik gesztagénekkel kombinálása, és a cyproteron acetat, illetve a
norethisteron tesztoszteronnal kombinálva, úgy tűnik, hogy a spermatogenesis hatékonyabb és megbízhatóbb
gátlásához vezet. Felmerült a tesztoszteron kombinációja GnRH-analógokkal, ami nem vezetett jelentős
eredményre, azonban a GnRH-antagonisták tekintetében biztató kutatások folynak. E vegyületek
alkalmazásának legfőbb gyakorlati korlátait mellékhatásaik, illetve nem megfelelő farmakokinetikájuk jelenti.
Mindazonáltal a tesztoszteron-gesztagén és/vagy GnRH-antagonista kombinációk a jövőben alapját képezhetik a
férfi hormonális fogamzásgátlóknak.
Emellett újra és újra felbukkan a férfi fogamzásgátlás lehetőségeinek a kutatása során a gossypol nevezetű
anyag, amely a gyapotmag kivonatából származtatható. Elsősorban Kínában vizsgálják intenzíven. Hatásának
lényege, hogy a here ductus seminiferus epitheliumát reverzibilisen károsítva oligospermiát okoz, ugyanakkor a
here endokrin funkcióját nem befolyásolja. Gyakorlati jelentőségét csökkentik a mellékhatásai: hypokalemiát
okoz, és átmeneti bénulásokat hozhat létre. Vizsgálják intravaginalis spermicid kontraceptívumként való
felhasználásának a lehetőségeit is.
4.1.4. A szexuális aktivitást befolyásoló szerek
860
gyógyszertana
A merevedés, mint hemodinamikai történés kialakulásának alapfeltétele a penis barlangos testeibe időben és
kellő mennyiségben érkező vér, mely kellő időn át a barlangos testben marad, majd onnan akadálytalanul
eláramlik. Az utóbbi években e folyamat biokémiáját is részletesebben megismertük. Szexuális stimulus
hatására paraszimpatikus tónusfokozódás eredményeképpen az idegvégződéseken és az endothelsejtekben
nitrogén-monoxid (NO) szabadul fel nitrogén-oxid-szintáz (NOS) hatására (l-arginin–l-citrullin átalakulás). Az
NO átdiffundál a corpus cavernosum simaizomsejtjeinek membránján, aktiválja a guanil-ciklázt, amely a GTP-t
cGMP-vé alakítja. A ciklikus GMP hatására a kalciumkiáramlás nő, ezáltal a szabad kalciumszint lecsökken,
ami érfalelernyedést okoz (49.9. ábra). A penis cavernosus és spirális artériáinak tágulata során a beáramló vér
megtölti a lacunaris sinusokat. A térfogatnövekedés során az elvezető vénák a barlangos test tunica
albugineájához nyomódnak, a vér nem tud eláramlani, létrejön a merevedés. A cGMP-t a foszfodiészteráz
bontja, így ennek bénítása a cGMP-szint növelésével hat az izomrelaxáció, azaz az erekció irányába. A szabad
Ca++-szint csökkenése útján eredményez izomrelaxációt az adenil-cikláz rendszer (ATP–cAMP átalakulás), így
segítve a merevedés létrejöttét. Ezekhez a folyamatokhoz a pszichés, a neurogen, az endokrin és a vascularis
rendszer funkcionális épsége és ép morfológiájú viszonyok szükségesek. Amennyiben ez a rendszer, illetve
működése sérül, erectilis dysfunctio, vagyis merevedési zavar alakul ki.
49.9. ábra. Az erekció biokémiája
Merevedési zavarról akkor beszélünk, ha a penis merevedése a szexuális aktushoz vagy nem jön létre, vagy nem
kellő fokú, vagy nem tart kellő ideig, és ez az állapot ismételten előfordul, vagy legalább három hónapja fennáll.
A merevedési zavarok (ED) okait hormonális, vascularis, pszichogén, neurogen vagy kevert etiológiájú
eltérések adják. A leggyakoribb rizikófaktorok: kor, diabetes, hypertonia, hypercholesterinaemia,
gerincsérülések, betegségek, dohányzás, alkoholfogyasztás, prostataműtét utáni állapot, cardiovascularis
eltérések. Megjegyzendő, hogy merevedési zavar nem ritkán gyógyszermellékhatásként jelentkezik
(leggyakrabban hormontartalmú gyógyszerek, vízhajtók, antihipertenzív szerek, ulcusellenes gyógyszerek,
citosztatikumok okozzák).
861
gyógyszertana
A merevedési zavar kezelése az elmúlt években jelentősen változott. A korábbi pszichoterápia továbbra is,
jelenleg már inkább kiegészítőként van jelen a palettán, a gyógyszeres (konzervatív) kezelési lehetőségek
forradalmi változáson mentek át. Az öninjekciós kezelés ma is fontos része a terápiának (és a diagnosztikának
is), a vákuumkezelés is gyakrabban fordul elő, a más kezelési lehetőségekkel nem élhetők körében. Az utolsó
lehetőség a protézisimplantáció.
E fejezet témája a gyógyszeres kezelés ismertetése.
Az izomrelaxációban meghatározó szerepet játszó anyagok a gyógyszeres kezelés célpontjai. A folyamat

befolyásolására tett kísérletek közül több sikere már új gyógyszereket eredményezett. Némely ilyen hatású szer
a medicina más területéről ismert, farmakológiai tulajdonságaik a könyv más részein megtalálhatók. Ezeknek
főképp andrológiai vonatkozásukat tárgyaljuk.
Az ún. vasoactiv anyagok keringésbe juttatása több úton érhető el:
•Per os.
•Intracavernosusan.
•Intraurethralisan.
E területen a kutatómunka folyamatos, a jövőben más típusú beviteli lehetőségek alkalmazása is elképzelhető:
sublingualis, buccalis, transdermalis. Ezek közül a glansra applikálható, vasoactiv hatóanyagot tartalmazó
krémekkel van már kellő mennyiségű klinikai tapasztalat.
4.1.4.1. Oralis terápia
Az oralis terápia főbb lehetőségeit a 49.9. ábrán mutatjuk be.
Az elmúlt években a gyógyszeres kezelés önmagában is átalakult. A korábban főleg libidóproblémák kezelésére
használt szexuáltonikumok java része ma már nem kapható, viszont az afrodiziákumok piaca jelentősen
kiszélesedett. Az α-receptor-antagonisták a szimpatikus ingerületátvitel gátlásával hatnak az erekcióra (α-
szimpatolitikus hatás). E szerek között az indolalkaloid yohimbin volt használható hazánkban is, de már évek
óta ismételten nem kapható.
A Yohimbin a magyar andrológiai gyakorlatban korábban igen gyakran használt szer volt, a kilencvenes években
reneszánszát élte. α2-receptor-antagonista, a szimpatikus végkészülékeken a noradrenalin kompetitív gátlója.
Antidepresszív és értágító hatása is ismert.
A szerotoninreceptor-antagonisták (SSRI, szelektív szerotoninvisszavétel-gátló; selective serotonin reuptake

inhibitor) napjainkban az ejakulációs zavarok terápiájában használatosak.
Az NO-donor csoportba tartozik az NO prekurzora, az l-arginin. 2,8 g napi agadban hosszabb időn át
alkalmazva irodalmi adatok szerint erekciójavulást okoz. Klinikai alkalmazása nem terjedt el.
Az apomorphin hydrochloridot 3 mg-ot tartalmazó tablettákban alkalmazzák. Dopamin-agonista, az agy

hypothalamicus régióját stimulálva segíti az erekció elérését. Hatásának eléréséhez szexuális ingerlés szükséges.
Mivel hatásának erőssége nem éri el a PDE-5-gátló szerek effektivitását, a terápiás palettáról lekerült.
4.1.4.1.1. Hormonkezelés
Elsősorban hypogonadismusban és idősödő férfiakra jellemző tesztoszteronszint-csökkenés esetén indikált.

Átmeneti jelleggel libidócsökkenés kezelésére is adjuk. Mivel a tesztoszteronpótlás és a prostatarák közötti
összefüggés a mai napig nem teljesen tisztázott, a kezelést megelőzően a prostatarák lehetőségét ki kell zárni.
Magyarországon e fejezet írásakor csak szájon át szedhető tesztoszteronkészítmény volt kapható, transdermalis
hormonpótlásra még nincs lehetőségünk; jelenleg már im. depot-injekció is használatos hazánkban is.
Készítmények
Tesztoszteron-undekanoát. 40 mg-os kapszula formájában kapható. Bevezető adag 120–160 mg naponta, 2–3
héten át, majd 80 mg napi fenntartó adag 2 hónapig. Kifejlesztették injekciós formáját is (1000 mg/4 ml), melyet
intramuscularisan adnak 12 hetente.
862
gyógyszertana
Mesterolon. 25 mg-os tabletta formájában kapható. Bevezető adag 75 mg 2–3 héten át, majd 25–50 mg fenntartó
adag 2 hónapig.
Tesztoszteron gél. Testfelszínen alkalmazzák (50 mg tesztoszteron tasakban). Azonos időpontban, naponta egy
alkalommal, lehetőleg reggel. Az alkalmazás időtartama a labor kontroll alapján állítható be.
Kontraindikációt jelent prostata-, emlő- és májdaganat.
A szexuális aktivitást befolyásoló egyéb hormonokra (pajzsmirigyhormon, prolaktin) a megfelelő endokrin

fejezetekben utalunk.
4.1.4.1.2. A foszfodiészteráz 5-ös típusának (PDE-5) gátlói
Hatásmechanizmus, hatások. A PDE-5 enzim megtalálható a corpus cavernosum simaizmában, a vascularis és

visceralis simaizmokban, a vázizomzatban, a vérlemezkékben, a vesében, a tüdőben és a cerebellumban.
Szexuális stimuláció hatására lokálisan NO szabadul fel az endothelsejtekben l-argininből, majd átdiffundál a
corpus cavernosumba. Itt a PDE-5 gátlása emelkedett cGMP-szintet eredményez, melynek hatására simaizom-
relaxáció, a penisbe irányuló véráramlás fokozódása és erekció következik be. Szexuális stimuláció hiányában
tehát a PDE-5-gátlóknak nincs hatásuk. A kialakulás mechanizmusa a természetes erekció mechanizmusával
azonos.
Az érfalak simaizomsejtjeinek megnövekedett cGMP-szintje értágító hatású, ezért a foszfodiészteráz-bénítók

enyhe és átmeneti vérnyomáscsökkenést okoznak, amely az esetek többségében nem jár klinikai tünetekkel.
Nem okoznak klinikailag jelentős EKG-elváltozást sem.
Farmakokinetika. Elsősorban a CYP3A4 enzimrendszer metabolizálja őket, ezért van jelentőségük a CYP3A4-
gátlóknak, mint a ketoconazol vagy a proteázinhibitor ritonavir, amelyek a CYP3A4-, CYP2C9-, a CYP2C19-
és a CYP2D6-aktivitást gátolva a gyógyszer-expozíciót (AUC) kb. kétszeresre növelik. Más proteázinhibitorok,
mint a sakinavir, valamint CYP3A4-inhibitorok (erythromycin, clarithromycin, itraconazol) adagolása és
grapefruitlé fogyasztása együttesen növeli e gyógyszerek plazmakoncentrációját, ezért együttes adásukkor
óvatosság szükséges.
A rifampicin, amely CYP3A4-induktor, jelentősen csökkenti a PDE-5-gátlók AUC-értékét. Egyéb CYP3A4-

induktorok – mint phenobarbital, phenytoin, carbamazepin – szintén csökkentik a gyógyszerek
Kontraindikációk. Használatuk ellenjavallt 90 napon belül lezajlott myocardialis infarctus, instabil angina vagy
szexuális aktus során jelentkező angina esetén, a New York Heart Association szerinti 2-es fokozatú vagy ennél
súlyosabb szívelégtelenségben, kezeletlen arrhythmia, hypotensio (<90/50) vagy kezeletlen hypertonia esetében,
illetve kontraindikációt jelent 6 hónapon belül lezajlott stroke.
Interakció. A PDE-5-gátlók fokozzák a nitrátok hipotenzív hatását. Ezért organikus nitrátkészítmény

szedésekor a PDE-5-gátló kezelés kontraindikált. Amennyiben mégis nitrátkezelés válik szükségessé, legalább
48 órának kell eltelnie a PDE-5-gátló utolsó adagja és a nitrát alkalmazása között. Nem mutatható ki klinikailag
szignifikáns mértékű interakció együtt adva vérnyomáscsökkentőkkel, kalciumcsatorna-blokkolókkal, ACE-
gátlókkal, β-adrenerg receptor gátlókkal, tiazid diuretikumokkal, angiotenzin-2-receptor-gátlókkal.
Készítények
Sildenafil•. 25, 50 és 100 mg-os kiszerelésben kapható.
Hatásmechanizmus. A PDE-5-gátlók elsőként megjelent típusa. Sildenafil-citrátot tartalmaz, amely a corpus

cavernosumban található PDE-5 specifikus bénítója. Szelektívebben hat a PDE-5 enzimre, mint a többi
foszfodiészterázra; erősebben kötődik a PDE-5-höz, mint a PDE más altípusaihoz. Hatásának kifejtéséhez
szexuális inger szükséges.
Farmakokinetika. Maximális plazmaszintjét 1 órán belül éri el, felezési ideje 3–5 óra. Fél órával a tervezett
aktus előtt kell bevenni. Naponta legfeljebb egyszer alkalmazható, bár a szer akkumulációjára nem kell
számítani.
Nagy létszámú betegcsoporton végzett vizsgálatok szerint etiológiától függően 80% körüli hatékonyságú, kisebb
mértékű a hatása diabeteses, kombinált kezelésben részesülő hypertoniás és gerincsérült betegeken.
863
gyógyszertana
Mellékhatásként fejfájás (17%), arcpír (10%), dyspepsia (7%), valamint a kékszín-látás átmeneti zavara (3–4%)
említhető.
Máj- és vesebetegségben a sildenafil-clearance csökken, ezért ilyenkor kisebb adag ajánlható.
Tadalafil•. 10 és 20 mg-os tabletta kapható. Szelektívebben hat a PDE-5 enzimre, mint a többi
foszfodiészterázra [több mint 10 000-szer erősebben kötődik a PDE-5-höz, mint a PDE-1, PDE-2, PDE-4
enzimhez (a szívben, az agyban, az erekben, a májban és egyéb szervekben találhatók), ugyancsak több mint 10
000-szer erősebben kötődik a PDE-5-höz, mint a PDE-3-hoz (a szívben, az erekben található) és 700-szor
erősebben kötődik a PDE-5-höz, mint a PDE-6-hoz (retinában található), több mint 10 000-szer erősebben
kötődik a PDE-5-höz, mint a PDE-7, PDE-8, PDE-9, PDE-10 enzimhez].
Hatásmechanizmus. A cGMP-specifikus PDE-5 szelektív, reverzibilis inhibitora. Hatásának eléréséhez

szexuális stimuláció szükséges.
Farmakokinetika. Azonnal felszívódik, az átlagos maximális plazmakoncentráció a bevételt követően átlagosan

2 óra múlva alakul ki. 94%-a plazmafehérjékhez kötődik. Csökkent veseműködés nem befolyásolja a
fehérjekötődést. Átlagos clearance-e 2,5 l/óra, felezési ideje egészségesekben 17,5 óra. Ezért nevezik hosszú
hatású PDE-5-gátlónak. Inaktív metabolitjai elsősorban a széklettel (61%), kisebb mértékben a vizelettel (36%)
ürülnek.
Adagolás. A szexuális tevékenységet megelőzően, étkezéstől függetlenül, legalább 30 perccel a szexuális aktus
előtt lehet bevenni. Naponta legfeljebb egyszer alkalmazható.
Fenti „eseti‖ alkalmazásán kívül ma már ismert 5 mg-os „napi tabletta‖-szerű alkalmazása, folyamatos hatást
biztosít.
Nagy beteglétszámú csoportokban különböző fokú (enyhe, mérsékelt, súlyos) és eredetű erectilis dysfunctióban
szenvedőknél a betegek 81%-a számolt be az erekció javulásáról. Minden mértékű erectilis dysfunctio javult (az
enyhe 86%, a közepes 83%, a súlyos fokú 72%-os arányban).
Leggyakrabban előforduló mellékhatásai: fejfájás (14,5%), dyspepsia (12,3%), hátfájdalom (6,5%), myalgia
(5,7%), szédülés (2,3%), kipirulás (4,1%), orrdugulás (4,3%). A mellékhatások átmenetiek, általában enyhék
vagy mérsékelt fokúak. A spermatogenezisre nincs szignifikáns hatása, tadalafilkezelés során nem észleltek
változást a spermiumok számában, morfológiájában és motilitásában, mint ahogy nem befolyásolja a
tesztoszteron, az FSH és az LH átlagos koncentrációját sem.
Vardenafil•. 10 és 20 mg-os dózisban használatos.
Hatásmechanizmus. Szelektivitására jellemző, hogy sokkal jobban hat a PDE-5-re, mint az egyéb ismert
foszfodiészterázokra (több mint 15-szörösen a PDE-6-hoz, több mint 130-szorosan a PDE-1-hez, több mint 300-
szorosan a PDE-11-hez, több mint 1000-szeresen a PDE-2, PDE-3, PDE-4, PDE-7, PDE-8, PDE-9, PDE-10
enzimhez képest).
A nagyobb hatékonysági vizsgálatok összesített adataiban azon betegek aránya, akiknél a vardenafil sikeres, a
következőképpen alakult: pszichogén ED 77–87%, kevert típusú ED 69–83%, organikus ED 64–75%, idősek
52–75%, ISZB 70–73%, hyperlipidaemia 62–73%, krónikus tüdőbetegség 74–78%, depresszió 59–69%,
vérnyomáscsökkentőkkel is kezelt betegekben 62–73%.
Farmakokinetika. Maximális plazmaszintjét sokszor már a bevétel után 15 perccel eléri, az esetek 90%-ában
azonban a maximális plazmaszint 30–120 perc (medián 60 perc) között áll be éhgyomorra bevéve. Szexuális
aktivitás előtt 25–60 perccel kell bevenni.
Gyógyszer-interakciók. Tilos együtt adni nitrátok vagy nitrogén-oxid-donorok (például amylnitrit) bármilyen
formájával. Erős CYP3A4-gátlókkal (ketoconazol, itraconazol, valamint HIV-proteáz-gátlók, ritonavir,
indinavir és erythromycin) együtt adni ellenjavallt, mivel ezek a szerek a májon keresztüli metabolizmus
blokkolásával magas vardenafil-plazmaszintet eredményeznek. Grapefruitlé fogyasztása is emelheti a
plazmaszintet.
α-blokkolókkal együtt adása tünetekkel járó hypotensióhoz vezethet, mert mindkét készítmény értágító hatással
rendelkezik. Ilyenkor a legkisebb adag alkalmazható, és a szer és az α-blokkoló bevétele között legalább 6
órának kell eltelnie. Tamzulozin esetén ez a megszorítás nem szükséges.
864
gyógyszertana
4.1.4.2. Intracavernosus kezelés
A kezelés lényege a vasoactiv anyag corpus cavernosumba juttatása injekció segítségével. Ismert jó
erekciógenetikus szerek önálló alkalmazása, valamint hatáspotencírozókkal való kombinált kezelés. Az első
tapasztalatok a papaverinnel születtek, majd a prosztaglandin E1 és a phentolamin került inkább használatba.
Jelenleg papaverinkezelést gyakrabban előforduló mellékhatásai miatt (göbképződés, prolongált erekció,
priapismus) csak gazdasági okokból használunk, mivel olcsó. A modern gyógyszeres kezelés térhódítása mellett
az intracavernosus injekciók használata ritkábbá vált, de ma is elengedhetetlen része a merevedési zavarok
kezelésének.
Papaverin•. Nem specifikus foszfodiészteráz-bénító. Értágító hatású. 20 és 80 mg közötti adagban alkalmazzuk.

Hetente 1–3 alkalommal használható. Jó hatású szer, tartós használata során az injekciók helyén göbképződés
fordulhat elő. Használata során gyakrabban (kb. 10%) fordul elő prolongált erekció, illetve priapismus.
Phentolamin•. Nem szelektív α-receptor-blokkoló szer. Kombinációk részét képezi. Mint hatáspotencírozó,
együtt adható akár prosztaglandinnal, akár papaverinnel. Adagja 0,5–1,0 mg.
Prosztaglandin E1,alprostadil•. Adenil-cikláz-aktivátor és noradrenalinfelszabadulást gátló hatású. Az

intracavernosusan világszerte leggyakrabban használt anyag. A merevedési zavarok diagnosztikájában is
hasznos szerepet tölt be, a penis farmako–color Doppler ultrahangvizsgálata során differenciáldiagnosztikai
jelentősége van a vascularis és nem vascularis organikus kóreredet tisztázásában. 10 és 20 mikrogrammos
kiszerelésben kapható. Mellékhatása ritkán van, a beadását követő fájdalom, esetleg prolongált erekció fordulhat
elő.
A korábban vizsgálat alatt álló anyagok a klinikai gyakorlatba nem kerültek bevezetésre, a hangsúly a per os
gyógyszerek alkalmazása felé tolódott.
4.1.4.3. Intraurethralis terápia
A MUSE (Medical Urethral System for Erection) készülék segítségével alprostadilt (PGE1) juttathatunk a
húgycsőbe. A vasoactiv anyag mechanikus hatásra felszívódik, így segítve az erekció kialakulását. 250, 500 és
1000 mg-os adag hozzáférhető. Magyarországon a szer kipróbálása lezajlott, de a fizetőképes kereslet
lebecsülése miatt nem forgalmazzák.
Az erectilis dysfunctio konzervatív terápiája – egy fizikai állapota miatt szexuális aktusra alkalmatlan
betegcsoport kivételével – megfelelő és hatékony kezelést jelent az érintett betegek számára. A terápiás paletta
szélesedés miatt a jövőben az alkalmazott kezelést sokkal „személyre szabottabban‖ kell elképzelni.
Irodalom
Benagiano, G., Primiero, F. M., Farris, M.: Clinical profile of contraceptive progestins. Eur. J. Contracept.
Reprod. Health Care 9:182–193, 2004.
Deady, J.: Clinical monograph: hormone replacement therapy. J. Manag. Care Pharm. 10:33–47, 2004.
Goldstein, I., Lue, T. F., Padma-Nathan, H., Rosen, R. C., Teers, W. D., Wicker, P. A.: Oral sildenafil in the
treatment of erectile dysfunction. New Eng. J. Med. 338:1397–1404, 1998.
Gudermann, T.: Sexualhormone. In: Aktories, K., Förstermann, U., Hofmann, F., Starke, K. (eds): Allgemeine
und spezielle Pharmakologie und Toxikologie. 9. Auflage. Elsevier, München, 2005.
Hatzichristou, D., Montorsi, F., Buvat, J., Laferriere, N., Bandel, T. JH., Porst, H.: The efficacy and safety of
flexible-dose varenafil (Levitra) in broad population of European men. Euro. Urol. 634:45, 2004.
Kalinchenko, S. Y., Jitkiv, G. I., Gontcharov, N. P., Katsiya, G. V.: Oral testosterone undecanoate reverses
erectile dysfunction associated with diabetes mellitus in patientes failing on sildenafil citrate therapy alone.
Aging Male 6:94–99, 2003.
McMahon, C.: Efficacy and safety of daily tadalafil in men with erectile dysfunction previously unresponsive to
on-demand tadalafil. J. Sex. Med. 1:292–300, 2004.
865
gyógyszertana
Nelson, H. D., Humprey, L. L., Nygren, P., Teutsch, S. M., Allan, J. D.: Postmenopausal hormone replacement
therapy: scientific review. JAMA, 288:872–881, 2002.
Papp Gy., Erdei E.: Merevedési zavarok konzervatív kezelése. Orvosi Hetilap 22:1061–1066, 2003.
Pettiti, D. B.: Combination estrogen–progestin oral contraceptives. New Engl. J. Med. 349:1443–1450, 2003.
Riggs, B. L., Hartmann, L. C.: Drug therapy: Selective estrogen-receptor modulators – Mechanisms of action
and application to clinical practice. New Engl. J. Med. 348:618–629, 2003.Steftel, A.: Challenges in oral
therapy for erectile dysfunction. J. Androl. 729:23, 2002.
Saenz de Tejada, I., Angulo, J., Cuwvas, P. et al.: The phosphodiesterase inhibitory selectivity and the in vitro
and in vivo potency of the new PDE-5 inhibitor vardenafil. Int. Impot. Res. 13:282–290, 2001.
5. 50. A szénhidrát-anyagcsere gyógyszertana

Timár Júlia
A szénhidrát-anyagcsere – összefüggésben a fehérje- és a zsíranyagcserével – egyike a szervezet

legbonyolultabb mechanizmusainak. A reguláció központi szerve a pancreas, amelynek hormonjai, a
Langerhans-szigetek β-sejtjeiben termelődő inzulin és amiloid polipeptid amilin, az α-sejtekben termelődő
glukagon, a δ-sejtekben termelődő szomatosztatin – egymás képződését részben parakrin, részben valódi
hormonális szabályozás útján befolyásoló – szoros egységet alkotnak.
A pancreasban kis mennyiségben jelen lévő PP(F)-sejtekben termelődő pancreas-polipeptid és a G-sejtekben

termelődő gasztrin elsősorban az emésztésben játszik szerepet.
A tápanyagforgalom szabályozásának középpontjában az inzulin áll. Az inzulinszekréció vagy az

inzulinérzékenység csökkenése esetén a cukor- és zsíranyagcsere felborul, kialakul a diabetes mellitus, melynek
két lényeges formáját különítjük el. Az 1-es típusú, régebbi nevén inzulinfüggő (IDDM, inzulindependens
diabetes mellitus) diabetesre a β-sejtek működésének és így az inzulin termelésének kifejezett csökkenése vagy
hiánya jellemző, kezelését mindig inzulinnal végzik. Inzulin hiányában gyorsan kialakul az életet veszélyeztető
diabeteses ketoacidózis. Az 1-es típusú diabetesen belül elkülönítünk immun eredetű és idiopathiás formát. Az
immun eredetű 1-es típusú diabetes lényegesen gyakoribb, számos adat támogatja azt a felvetést, mely szerint a
diabetes mellitus autoimmun betegségnek tekinthető. Csupán a betegek mintegy 15–20%-ában mutatható ki
családon belüli megbetegedés, valószínűleg többfaktoros genetikai kapcsolatok állnak a háttérben. A 2-es
típusú, régebbi nevén nem inzulinfüggő (NIDDM, nem inzulindependens diabetes mellitus) diabetesben
inzulinrezisztencia és inzulinhiány kombinációjáról beszélhetünk, kezelése elsősorban diéta és oralis
antidiabetikum adása, az esetek mintegy 30%-a azonban inzulinkezelést is igényel. Bár számos adat bizonyítja,
hogy a 2-es típusú diabetes kialakulásában a genetikai háttérnek komoly szerepe van, ennek mechanizmusa még
nem ismert. A fentiektől elkülönítendő típusa a diabetesnek a terhességi diabetes, amely többnyire a harmadik
trimeszterben alakul ki. Kezelése diéta vagy inzulin, oralis antidiabetikumok nem adhatók. Ezen túlmenően
diabetes számos egyéb ok következtében is létrejöhet, így például Cushing-kórban, hyperthyreosisban,
különböző gyógyszerek hatására – ilyenkor a lehetséges oki kezelés mellett a vércukorszint csökkentésére
rendszerint inzulinnal történik.
Ha glukózterhelés után a vércukorszint enyhén emelkedett marad, csökkent glukóztoleranciáról (IGT, impaired
glucose tolerance) beszélünk, ilyenkor, amennyiben a diéta nem elégséges, szóba jöhet oralis antidiabetikum
adagolása.
5.1. Vércukorszintet csökkentő vegyületek

5.1.1. Inzulin
A hasnyálmirigy kétféle típusú – emésztőenzimeket szekretáló és szigetekbe tömörült – sejtjeit egy német
orvostanhallgató, Paul Langerhans írta le 1869-ben. Banting zseniális munkahipotézise alapján 1922-ben
sikerült Bantingnek és Bestnek, a hasnyálmirigy kivezetőcsövének lekötése után inzulinaktivitású kivonatot
előállítani, melynek hatását még abban az évben egy súlyos diabetes mellitusban szenvedő 14 éves fiún
bizonyították. Abel állított elő első ízben kristályos preparátumot 1926-ban, kémiai szerkezetét Sanger tisztázta
1953-ban, az inzulin szintézisét 1964-ben valósították meg.
866
gyógyszertana
5.1.1.1. Kémia
Az inzulin az inzulinszerű növekedési faktorok (IGF) családjába tartozik. Két, diszulfidhidakkal kapcsolódó
peptidláncból, a 21 aminosavat tartalmazó A- és a 30 aminosavat tartalmazó B-láncból áll. A humán inzulin
tapasztalati képlete C257-H383-N65-O77-S6. Szagtalan, kissé kesernyés ízű fehér por.
A β-sejtek endoplazmatikus retikulumában először egy nagyobb molekula, az ún. preproinzulin szintetizálódik,
amely proinzulinná alakul és a β-sejtek Golgi-apparátusának granuláiban raktározódik. A proinzulin egyetlen,
86 aminosavat tartalmazó lánc, melyből az 50.1. ábrán látható módon képződik az inzulin, miután a láncból egy
35 aminosavat tartalmazó C-peptid rész kihasad. Az inzulin a β-sejtekben monomer, dimer és hexamer alakban
található, valószínűleg az utóbbi formában, két molekula – feltehetően a kristályosodást elősegítő – cinkkel
együtt raktározódik. A véráramba kerülő hexamer vagy dimer inzulin azonnal monomer molekulává hasad – az
inzulinreceptorhoz kötődni és így hatást kifejteni csak a monomer inzulin képes.
A különböző állatfajok C-peptidjei eltérőek; az inzulinmolekulák szerkezete azonban meglehetős hasonlóságot

mutat. A korábban terápiás gyakorlatban használt marhainzulin három, a sertésinzulin csupán egyetlen
aminosavban tér el az emberi inzulintól.
A humán inzulint rekombináns géntechnológiával, Escherichia coliban vagy élesztőgombában termeltetve

állítják elő. Bizonyos aminosavak kicserélése útján nyerhetők a ma már egyre inkább használatos
inzulinanalógok, a B-láncban a 28. és a 29. aminosav, a prolin és a lizin sorrendjének felcserélésével az insulin
lispro, a B28 prolin aszparaginsavra való cseréjével az insulin aspart, a B3 aszparaginsav lizinre és a B29 lizin
glutaminsavra való cseréjével pedig az insulin glulisin. Az A21 aszparaginsav glicinnel való helyettesítése és a B-
lánc karboxilcsoportjához további két argininmolekula hozzákapcsolása révén nyert vegyület az insulin glargin.
A B30 treonin elhagyásával és a B29 lizinhez egy 14 szénatomoszsírsavlánc (mirisztinsav) kapcsolásával
előállított készítmény az insulin detemir (lásd 50.1. ábra).
50.1. ábra. A humán proinzulin és a különböző eredetű inzulinok és inzulinanalógok szerkezete humán inzulin
analógok
5.1.1.1.1. Hatásmechanizmus
867
gyógyszertana
Az inzulinreceptor a sejtmembrán felületén elhelyezkedő glikoprotein; két extracelluláris elhelyezkedésű α- és

két, a sejtmembránon átnyúló β-alegységből épül fel, az alegységeket diszulfidhidak kötik össze. Nyugalmi
állapotban az α-alegység elnyomja a β-alegység tirozin-kináz-aktivitását.
Az inzulinmolekula az A-lánc 5 és a B-lánc 6 aminosavából alakult felszínnel, nagy affinitással (pikomolos

nagyságrendben) kötődik a receptor α-alegységéhez. Az inzulinkötődés hatására bekövetkező
konformációváltozás közelíti egymáshoz a β-alegységeket, lehetővé teszi a tirozinreziduumok foszforilálódását,
és ily módon stimulálja a tirozin-kináz-aktivitást, ami számos további folyamatot indít el a sejten belül (50.2.
ábra). A kötődést követően az inzulin–receptor komplex aggregálódik, és bejut a sejt belsejébe, az aggregáció
feltehetően szükséges a hatások létrejöttéhez. Az internalizációt követően a receptor lebomlik vagy recirkulál a
sejt felszínére. A receptorok kevesebb mint 10%-ának az elfoglalása már maximális inzulinhatást eredményez.
lispro inzulin: B28 lizin, B29 prolin; aspart inzulin: B28 aszparaginsav; glulisin inzulin: B3 aszparaginsav, B29
glutaminsav; glargin inzulin: B31 arginin, B32 arginin, A21 glicin; detemir inzulin: B30 lehasítva, B29
mirisztinsav van hozzákapcsolva
Első lépésként az inzulinreceptor-szubsztrát fehérjék (IRS1 és IRS2) foszforilálódnak, ez pedig egyéb kinázok,
többek között a foszfatidilinozitol (PI)3-kináz foszforilálódását, illetve a Ras-fehérje és a mitogén aktiválta
ptoteinkináz (MAP-kináz) rendszer aktiválódását váltja ki. Mindez azután a sejten belül számos, rövid távú –
metabolikus és hosszú távú – enzimszintézist és sejtreplikációt befolyásoló folyamatot indít el.
Rövid távú hatás például:
•A glukózbeáramlás növelése a glukóztranszporterek (GLUT-4, GLUT-1) transzlokációjának stimulálása révén.

Ennek a reverzibilis folyamatnak (transzlokáció, majd visszaáramlás a sejtbe) a károsodása szerepet játszhat a 2-
es típusú diabetes kialakulásában.
•Különböző enzimatikus folyamatok serkentése vagy gátlása a foszforiláció/defoszforiláció elősegítésével

(például a glikogénraktárak feltöltése a glikogén-szintetáz aktiválása és a glikogenolízis csökkentése révén, a
fehérjeszintézis, a lipolízis befolyásolása).
Hosszú távú hatás például a GLUT-4 génexpressziójának, a glukokinázok szintézisének, a kapillárisendothelben

a lipoprotein-lipáz transzkripciójának fokozása vagy a glukoneogenezisben részt vevő enzimek szintézisének
gátlása.
A mellékvesekéreg-hormonok csökkentik az inzulin–inzulinreceptor kötődést; növekedési hormon túlsúlya

kismértékben növeli az inzulin affinitását. Az inzulinreceptor β-alegységének vagy az IRS molekuláknak nem
megfelelő szerin vagy treonin foszforilációja inzulinrezisztenciát eredményezhet.
868
gyógyszertana
Az inzulinreceptorok és az IGF-I-receptorok meglehetősen hasonlóak; az inzulin kis affinitással ugyan, de

kapcsolódik az IGF-I-receptorokhoz is, ez utóbbi kapcsolódás is szerepet játszhat az inzulin növekedést
elősegítő hatásában, bár a sejtproliferációt vagy -differenciálódást befolyásoló hatásmechanizmus még
tisztázatlan.
Az inzulinanalógok kötődése az inzulinreceptorhoz nem tér el a humán inzulin kötődésétől, ugyanakkor a

glargin inzulin mintegy 6-szor erősebben kötődik az IGF-I-receptorhoz. Ennek a különbségnek a klinikai
jelentősége még nem világos.
5.1.1.1.2. Fiziológiai/farmakológiai hatások
Az inzulin alapvető fiziológiai szerepe a normális vércukorszint fenntartása; vércukorszint-csökkentő hatásában

többféle tényező játszik szerepet.
• Facilitálja a máj-, az izom- és a zsírszövet glukózfelvételét, ily módon elősegíti a közvetlen

glukózfelhasználást, illetve a glikogén vagy zsír formájában való raktározást.
• Fokozza a glukokináz és a glikogén-szintetáz enzim működését, a máj glikogénraktárainak feltöltése az inzulin

egyik legfontosabb hatása.
• Gátolja a zsírszövetben a hormonszenzitív lipáz enzim aktivitását, csökkenti a zsírlebontást, gátolja a

zsírmobilizációt. Inzulinhiányban a máj nem képes megfelelően feldolgozni a megnövekedett szabad zsírsav
mennyiséget, felhalmozódnak a zsír tökéletlen égéséből származó ketontestek.
• Gátolja a glukoneogenezist a máj- és az izomsejtekben.
• Fokozza a máj-, valamint az izom- és a zsírsejtek K+- és foszfátfelvételét és sejten belüli akkumulációját.
Az inzulin emellett jelentős hatással van a zsír- és a fehérje-anyagcserére is. A zsírszövetben fokozza a glicerin
képződését, és ily módon növeli a trigliceridszintézist, csökkenti a szabad zsírsav szintet. Elősegíti az
aminosavak sejtbe történő transzportját és ezáltal a proteinképződést.
Az inzulin állandóan termelődik a pancreasban, felnőtt ember napi inzulinszekréciója 30–50 NE, ami a pancreas
inzulintartalmának mintegy 25%-a. Bizonyos mennyiségű inzulin a nap folyamán – étkezéstől függetlenül –
folyamatosan szekretálódik és fenntartja a basalis inzulinszintet. Táplálékfelvétel során hirtelen megnő az
inzulinkiáramlás, ez a postprandialis inzulinszekréció biztosítja a normális vércukorszint fennmaradását. A
postprandialis hyperglykaemia lényeges szerepet játszhat a diabetes mellitus későbbi szövődményeinek
kialakulásában. A β-sejtek inzulinszekrécióját elsősorban a glukózfelvétel stimulálja. A glukóz a máj- és a
pancreaticus β-sejtekre specifikus glukóztranszporter (GLUT-2) segítségével jut be a β-sejtbe, ahol ugyancsak
speciális glukokináz (hexokináz-IV) részvételével foszforilálódik. A glukóz metabolizmusa során megnő a
sejten belüli ATP-szint, ez pedig az ATP-függő K+-csatorna záródását és a sejt depolarizációját eredményezi.
Ennek hatására azután megnyílik a feszültségfüggő Ca++-csatorna, és – exocitózis útján – kiáramlik az inzulin.
Számos vegyület, például az orális antidiabetikum szulfonil-urea-származékok vagy a tiazid diuretikumokhoz
hasonló szerkezetű diazoxid (lásd az Antihipertenzív szerek című fejezetet) a K +-csatorna működésének
változtatása révén fokozza vagy gátolja az inzulinszekréciót (50.3. ábra). A cukorszint-növekedés hatására
létrejövő inzulinszekréció bifázikus, a kezdeti gyors (1–2 perc alatt kialakuló) inzulinválaszt egy későbbi, lassú
inzulinkiáramlás követi, melynek során a frissen szintetizált hormon szekretálódik.
869
gyógyszertana
(Rövidítések – IRS: inzulinreceptor-szubsztrát; MAP: mitogén aktiválta protein; ATP: adenozin-trifoszfát; PI3:
foszfatidil-inozitol-3; GLUT: glukóztranszporter)
A táplálékkal bejutott glukóz vagy zsír lényegesen erőteljesebb inzulinválaszt produkál, mint vénásan,
közvetlenül a keringésbe jutatott glukóz. Ennek oka, hogy a bél enteroendokrin sejtjeiből a táplálék hatására
igen rövid időn belül felszabaduló és a keringésbe jutó inzulinotrop inkretinek igen jelentősen erősítik a
glukózfüggő inzulinszekréciót. A két legfontosabb inkretin a GIP (glukózfüggő inzulinotrop polipeptid, régebbi
nevén gasztrikus gátló peptid) és a GLP-1 (a glukagonszerű polipeptid). A GIP a vékonybél felső szakaszán
található K-sejtekből szabadul fel, a GLP-1 a vékonybél és a vastagbél felszálló részének L-sejtjeiből kerül a
keringésbe. A β-sejteken található GIP, ill. GLP-1 receptorok stimulálása a cAMP és az intracelluláris Ca++-szint
növelése révén fokozza az inzulinkiáramlást. A GLP-1 ezen túlmenően gátolja a glukagon szekréciót, lassítja a
gyomorürülést és centrálisan hatva csökkenti a táplálékfelvételt. Mindkét vegyületet a dipeptidil-dipeptidáz 4
(DPP4) enzim inaktiválja. 2-es típusú diabetesben a GIP inzulinfelszabadulást moduláló hatása – ez ideig nem
tisztázott okból – megszűnik, a GIP-receptorok exogénen bejuttatott GIP-pel sem stimulálhatók, ugyanakkor a
GLP-1-receptor aktiválhatósága megmarad.
A fentieken túlmenően számos gastrointestinalis anyagnak (pl. szekretin, gasztrin, pankreozimin-kolecisztokinin

[CCK], vazoaktív intestinalis polipeptid [VIP]) van hatása az inzulinelválasztásra. Befolyásolja az
inzulinszekréciót a vegetatív idegrendszer is; vagusizgalom stimulálja, szimpatikus izgalom az α2-receptorokon
keresztül gátolja az inzulinszekréciót. A β2-receptor aktivációja erősíti a glukóz által kiváltott
inzulinfelszabadulást, ugyanakkor a máj és a vázizom β2-receptorainak stimulálása – a glikogenolízis serkentése
útján – növeli a vércukorszintet. Bizonyos peptidek – így például a szomatosztatin, a leptin, a galanin, az amilin
– gátolják az inzulinfelszabadulást, ugyancsak gátlólag hat a tartósan emelkedett glukóz- vagy zsírsavszint is.
Az inzulin hatása az anyagcserére
• Szénhidrát-anyagcsere
máj
–glukózfelvétel ↑
–glikolízis ↑
–glukogenezis ↑
870
gyógyszertana
–glikogenolízis ↓
–glukoneogenezis ↓
izom
–glikolízis ↑
–glukoneogenezis ↓
zsírszövet
• Zsírsav-anyagcsere
máj
–zsírsavszintézis ↑
–lipolízis ↓
zsírszövet
–trigliceridszintézis ↑
–trigliceridraktározás
–lipolízis ↓
• Fehérje-anyagcsere
izom
–aminosav-felvétel ↑
–fehérjeszintézis ↑
Abszorpció. Az inzulin a gyomor-bél csatornában elbomlik, a szervezetbe kívülről parenteralisan (sc., im. vagy
iv.) juttatható be. A különböző sc. alkalmazott készítmények felszívódásának a sebessége – a szuszpendáló
anyagtól, illetve az inzulin állapotformájától függően – igen eltérő (lásd később). Ezen túlmenően a felszívódás
függ a beadás módjától és helyétől, a kapillárisok állapotától, esetleges lokális elváltozásoktól (gyulladás,
atrophia stb.), a bőrhőmérséklettől és még számos egyéb tényezőtől. A transzmucosalis abszorpciót elősegítő
adjuváns jelenlétében az inzulin képes átjutni a különböző nyálkahártyákon, így inhaláció révén a tüdőből és
buccalisan adagolva a szájnyálkahártyáról is bejut a keringésbe. Aeroszol vagy buccalis formában adagolható
készítmény jelenleg nincs forgalomban.
Disztribúció. Az exogénen bejutatott inzulin eloszlása eltér a fiziológiás inzulineloszlástól. A pancreasból

felszabaduló inzulin először a portalis keringésbe jut, és csak ezután kerül a szövetekhez. A portalis keringésben
az inzulinkoncentráció 2–4, a perifériás keringésben csupán 0,5 ng/ml. Ettől eltérően a kívülről bejuttatott
inzulin előbb kerül be a keringésbe (a szövetekhez), és csak a keringés során jut el a májba. Bár ennek a
különbségnek a klinikai jelentőségét igazán nem ismerjük, mindenesetre valószínű, hogy amenynyiben a
kívülről bejuttatott inzulinnal biztosítani akarjuk a máj fiziológiás inzulinkoncentrációját, a periférián tartósan
fennálló hyperinsulinaemiával kell számolnunk. Az inzulin plazma féléletideje kb. 5–10 perc, ez az érték
inzulin-ellenanyagot termelő diabeteses betegeken hosszabb lehet.
Metabolizmus. A metabolizmus fő helye a máj és a vese. A vesében az inzulin először filtrálódik, majd a
tubulusokban reabszorbeálódik és elbomlik. Míg a pancreasból felszabaduló inzulinnak mintegy 60%-át a máj
metabolizálja és csak 35–40%-a inaktiválódik a vesében, a kívülről bejuttatott inzulin esetében a helyzet
871
gyógyszertana
megfordul, az sc. beadott inzulinnak kb. 60%-a bomlik le a vesében, és csak a maradék 30–40% inaktiválása
történik a májban. A máj fiziológiás körülmények között is inzulinbontó kapacitásának a határán működik, a
vesefunkció romlásakor tehát nem képes kompenzálni a csökkent inzulinmetabolizmust.
Exkréció. Az inzulinnak mintegy 10%-a változatlan formában ürül a vizelettel. Az inaktiválás és a kiválasztás
csökkenése miatt előrehaladott veseelégtelenségben szükséges lehet az inzulinadag csökkentése.
Hypoglykaemia. A hypoglykaemia az inzulin legfontosabb és legkomolyabb mellékhatása, amely létrejöhet

inzulintúladagolás, étkezési hiba, alkoholfogyasztás, erős fizikai megerőltetés miatt.
A hypoglykaemia rendszerint gyorsan alakul ki, és a kompenzáló adrenalinszekréció által kiváltott szimpatikus
izgalmi tünetek (tachycardia, palpitatio, izzadás), illetve paraszimpatikus izgalmi tünetek (hányinger,
éhségérzet) jelzik a beteg számára a vércukorszint-csökkenést. Ez igen fontos, mert így a beteg oralis
cukorbejuttatással megszüntetheti a tüneteket és megelőzheti a hypoglykaemiás coma kialakulását. A
szimpatikus izgalom és kompenzáció elfedése esetén a központi idegrendszeri tünetek, szédülés, diplopia,
inkoherens beszéd, mentális konfúzió dominálhat (az állapot részegségre emlékeztethet), végül központi
idegrendszeri görcsök és coma alakul ki. Ilyenkor, ha a per os glukózbevitel nem valósítható meg, feltétlenül iv.
glukózadásra van szükség (10–25 g). Ha nincs mód iv. glukózbevitelre, szóba jöhet glukagon alkalmazása (0,5–
1 mg im. vagy sc.), a glukagontól azonban hatás csak akkor várható, ha a májban elegendő glikogén van (nem
vagy kevésbé hat például alkoholistákon, májmegbetegedés esetén, intenzív fizikai megerőltetés után, illetve
akkor, ha a hypoglykaemia kialakulása óta már hosszabb idő telt el).
A diabeteses betegek egy részén jelentkező reggeli hyperglykaemiát korábban ún. rebound hyperglykaemiának
tartották (Somogyi-effektus), kialakulásáért a megelőző – feltehetően a hajnali órákban észrevétlenül lezajlott –
vércukorszint-csökkenés által megindított ellenregulációs hormonválaszt tették felelőssé. Újabb vélemények ezt
a magyarázatot megkérdőjelezik, és a korábbi – az inzulinadag csökkentését javasló – elképzeléssel szemben az
esti megfelelő hatástartamú intermedier (lásd később) inzulin adagolását javasolják.
Allergia. Rezisztencia. Allergia szennyező anyagokkal (például bakteriális fehérje), a szuszpenziós

készítményekben lévő protaminnal és igen ritkán magával az inzulinnal szemben is kialakulhat. Gyakoribbak a
lokális bőrreakciók, amelyek a kezelés folytatása során rendszerint elmúlnak; generalizált allergiás reakció
előfordulása ritka. Kisfokú inzulinellenanyag-képződés (IgG) a legtöbb diabeteses betegben kialakul az
inzulinkezelés során, ez azonban némelykor rezisztenciához vezethet (amely aztán nemritkán egyéb autoimmun
folyamattal, például lupus erythematodesszel jár együtt).
Egyéb mellékhatások . Ilyen lehet a kezelés helyén kialakuló lipodystrophia. A régebben gyakori atrophia a
semleges pH-jú humán inzulinkészítmények, ill. analógok alkalmazása mellett csökkent. Hypertrophia, bár
ritkábban, humán inzulin alkalmazása mellett is kialakul. Ez utóbbit a lokálisan nagy koncentrációban jelen lévő
inzulin lipogén hatásának tulajdonítják, a különböző helyekre való adagolással a kialakulás rizikója
csökkenthető.
Az inhalálás útján adagolt inzulin esetleges hosszú távú mellékhatásairól (a légzési volumen csökkenése,
tüdőfibrosis, fokozott inzulinantitest-termelődés) még nincsenek adatok.
Diabetes mellitus . Az 1-es típusú diabetes kezelése mindig inzulin, a 2-es típusú diabeteses betegeknek csupán
egy része igényel feltétlenül inzulint. Bizonyos körülmények között (terhesség, sebészi beavatkozás, fertőzés,
stb.) az egyébként nem inzulinnal kezelt cukorbeteg számára is szükségessé válhat az inzulin adagolása.
Hyperkalaemia sürgősségi kezelése . A glukózzal együtt adott inzulin megnöveli a sejtek K+-felvételét és
csökkenti az extracelluláris K+-mennyiséget.
5.1.1.1.6. Inzulinkészítmények
A korábban alkalmazott sertés- és marhapancreasból nyert inzulinkészítményeket mára felváltották a humán

inzulinkészítmények, illetve inzulinanalógok. A rekombináns DNS technológiával előállított humán
inzulinkészítmények nagy tisztaságúak, bár baktérium vagy élesztőgomba eredetű proteineket kis mennyiségben
tartalmazhatnak.
872
gyógyszertana
Az 1-es típusú diabetesben az inzulinterápia során biztosítani kell a basalis (étkezések közötti, éjszakai),
valamint az étkezéstől függő postprandialis inzulinszintet – ez csak különböző hatáskezdetű és hatástartamú
készítmények kombinációjával oldható meg. Az inzulin szerkezetétől, állapotformájától, illetve
szuszpendálásától függően különböző hatáskezdetű, -maximumú és -tartamú, subcutan adagolható
preparátumok állíthatók elő. A készítmények ennek alapján ultragyors, gyors, közepes és elhúzódóhatású
csoportra oszthatók.
Meg kell azonban jegyezni, hogy az sc. bejuttatott inzulinnal igen nehéz a fiziológiásnak megfelelő
inzulinszintet biztosítani. A fiziológiás inzulinszekréció és a kombinált, sc. inzulinkezelés közötti különbséget
mutatja az 50.4. ábra.
+ : K+-csatornát nyit; – : K+-csatornát zár. (Rövidítés – GLUT: glukóztranszporter)
Ultragyors hatású inzulinkészítmények . Az insulin lispro•, insulin aspart• és insulin glulisin• inzulinanalógok
a természetes humán inzulinnál kevésbé hajlamosak hexamer/dimer képzésre (lásd reguláris inzulin). Ennek
megfelelően vizes oldatukból sc. alkalmazás során gyorsan felszívódnak, hatásuk hamar kialakul és hamar
lecseng. A hatás kezdete 10–20 perc, a csúcshatás kb. 0,5–1 óra múlva alakul ki, a hatás időtartama 3–5 óra. A
hatásra jellemző időtartamok a beadott dózistól függetlenek. Alkalmazásukkal elsősorban a postprandialis
inzulinszintet lehet befolyásolni; a gyors hatáskezdet és hamarabb kialakuló csúcs miatt hatásuk jobban megfelel
az étkezéssel összefüggő fiziológiás inzulinfelszabadulásnak, mint ez a reguláris inzulinra (lásd alább) jellemző,
adagolásuk az étkezéssel közvetlenül összekapcsolható.
Finom porítás után, adjuvánsok jelenlétében az inzulin aeroszol formában is adagolható. Inhalálható készítmény
azonban nincs forgalomban, jelenleg egy ilyen készítmény engedélyezés előtt áll. Az ily módon adagolt humán
inzulin kizárólag az étkezéssel összefüggő inzulinszint biztosítására alkalmas, alkalmazása során a bazális
inzulinszintet subcutan adagolt inzulinkészítménnyel kell biztosítani.
Gyors hatású inzulinkészítmények . A reguláris insulin• a humán inzulin vizes oldata, melyben a molekulák
nagy része dimer, illetve a Zn köré kialakuló hexamer formában van. Sc. adagolás során ezek csak fokozatosan
– a koncentráció csökkenésével párhuzamosan – hasadnak monomer molekulává, amely képes felszívódni.
Hatása sc. beadás után 0,5 óra múlva kezdődik, hatásmaximumát 1–3 óra alatt éri el, hatástartama 5–8 óra, a
dózis növelésével azonban a hatástartam is nő. Iv. adagolás során azonnal felhígul, monomer formára bomlik, és
így gyorsan hat.
Az inzulinanalógok és a reguláris inzulin vizes oldatának pH-ja semleges, a stabilitás biztosítása érdekében kis
mennyiségű (0,01–0,04 mg/100 NE) cinket tartalmaznak.
873
gyógyszertana
Közepes hatástartamú inzulinkészítmények . Szuszpenziós inzulinkészítmények, melyekből – a szuszpendáló

anyagtól, a Zn-tartalomtól, az inzulin állapotformájától függően – az inzulinfelszabadulás sebessége igen eltérő.
Két típusát különítjük el:
Protamin inzulinok. A szuszpendáló anyagként protamint, pufferként foszfátot tartalmazó isophan-insulin•

(neutral protamin Hagedorn, NPH inzulin) és a lispro, ill. aspart inzulinanalógból előállított lispro-protamin-
insulin• (neutral protamin lispro, NPL inzulin) és kristályos protamin-aspart•· inzulin (neutral protamin aspart,
NPA inzulin) készítmények hatásának kezdete kb. 1 óra, a csúcshatás 2–8 óra múlva jelenik meg, a hatás 18–20
órán belül múlik el. A protamin inzulin szuszpenziók és a vízoldékony inzulinok keveréke stabil oldat,
hatáskezdete gyors, hatástartama a keverési aránytól függően változó. Számos különböző arányú előkevert
készítmény van forgalomban.
A korábban alkalmazott Zn inzulinkészítmények cinktartalma mintegy 5–10-szer nagyobb, mint a többi

készítményé (0,2–0,25 mg/100 NE). Az amorf állapotformájú Zn inzulin (semilente) felszívódása relatíve gyors,
a kristályos állapotformájú Zn inzulin (ultralente) felszívódása igen elhúzódó. A kettő fix keveréke (30/70;
lente) közepes hatástartamú.
Elhúzódó hatástartamú inzulinkészítmények.
Basalis inzulinszint fenntartására alkalmasak, és terápiásan egyre nagyobb jelentőségűek az elhúzódó

hatástartamú inzulinanalógok. Az insulin glargin• vízoldékony inzulin, amely savas közegben (pH 4) jól
oldódik, a szövetek semleges pH-értéke mellett azonban precipitálódik, felszívódása igen lassú. Sc. adagolása
során nem alakul ki csúcs, a hatás 1–1,5 óra múlva kezdődik, a maximumot 4–5 óra múlva éri el, és az így
létrejött inzulinplazmaszint egyenletes, és tartósan (kb. 24 órán keresztül) fennmarad. A készítmény napi
egyszeri, azonos időpontban való adagolása biztosíthatja a basalis inzulinszint fenntartását, és feltehetően
csökkenti az éjszakai hypoglykaemia kialakulásának rizikóját. Az insulin detemir• a B-lánchoz kapcsolódó 14
szénatomos zsírsavlánc következtében erősen kötődik a szöveti albuminokhoz, felszívódása lassú és egyenletes,
naponta egyszeri vagy kétszeri adagolás biztosítja az alap-inzulinszintet. A glargin és a detemir inzulin más
inzulinkészítménnyel nem keverhető.
Inzulinkészítmények
Ultragyors hatású
• Inzulinanalógok
– lispro
– aspart
– glulisin
Gyors hatású
• Reguláris inzulin
Közepes hatástartamú
• Protamin (isophan) inzulin
Hosszú hatástartamú
• Inzulinanalógok
– glargin
– detemir
A Zn-szuszpenziót tartalmazó insulin ultralentehatása csak igen lassan, 3–4óra múlva kezdődik, a maximumát
6–14 óra múlva éri el, hatása 24–28 órán keresztül tart; ma már kevéssé alkalmazzák.
874
gyógyszertana
A különböző inzulinkészítmények adagolása során kialakuló inzulinszinteket mutatja az 50.5. ábra. Fontos
azonban megjegyezni, hogy a reguláris és a protamin inzulin hatáskezdete, -csúcsa és -tartama a dózis
növelésével változik.
zöld nyíl: étkezés; piros nyíl: reguláris inzulin adagolása; szaggatott nyíl: NPH inzulin adagolása
5.1.1.1.7. Adagolás
Iv. adagolásra csak a reguláris inzulin, illetve a lispro inzulin vizes oldata használható. Iv. vagy igen ritkán im.
inzulinadagolásra többnyire a sürgősségi ellátás (ketoacidoticus coma), az inzulinigény hirtelen változása
(például műtét után) vagy egyéb terápiás indikáció alapján kerül sor; a diabetes mellitus tartós kezelésére sc.
adagolható készítményeket használnak; a szuszpenziós készítmények csak sc. alkalmazhatók. Az ultragyors
hatású inzulinanalógok a megfelelő pumparendszerekben (lásd később) folyamatos subcutan infúzió formájában
is adagolhatók.
A humán inzulinkészítmények általában ml-enként 40 vagy 100 NE-t, az inzulinanalógok ml-enként 100 NE-t
tartalmaznak. 1-es típusú diabeteses beteg napi inzulinigénye 0,1 és 1 NE/testsúly-kg között van, azonban ennél
nagyobb dózisok adagolása is szükséges lehet.
Az inzulin dózisa nemcsak a beteg endogén inzulintermelésétől, hanem életmódjától, szénhidrátfogyasztástól

stb. is függ, és természetesen csak egyénenként állítható be. A szénhidrátfogyasztás vonatkozásában nagy
gyakorlati jelentősége van a nem szénhidrát természetű édesítőanyagoknak (például aszpartát, szacharin).
Az inzulinkészítmények hatékonyságát régebben biológiai titrálással határozták meg. Ma a meghatározásra

kémiai módszereket alkalmaznak, de a szükséges adagot a klinikai gyakorlatban ma is nemzetközi egységben
(NE) adjuk meg.
Miniatűr pumparendszer segítségével lehetőség van folyamatos inzulinbevitel biztosítására akár beépített
vércukorszint-érzékelő útján (zárt rendszer), akár előzetes programozás szerinti komputeres vezérlő (nyílt
rendszer) segítségével. Ez utóbbi kis szerkezet előzetesen meghatározott vércukorértékek alapján folyamatos
inzulinadagolást biztosít az alap-inzulinszint fenntartására, melyhez a beteg az áramlás gyorsításával – az
étkezésnek megfelelően – további inzulinmennyiséget juttathat a szervezetébe. Alkalmazása csak jól
együttműködő 1-es típusú diabeteses betegeken jön szóba.
Kombinációk. Az 1-es típusú diabetes kezelése során eltérő hatáskezdetű és hatástartamú készítmények
kombinációjára van szükség. A basalis inzulinszintet a naponta egyszer vagy kétszer adott közepes vagy
többnyire naponta egyszer adott hosszú hatású, a postprandialis inzulinszintet a fő étkezések előtt adott
ultragyors vagy gyors hatású inzulinkészítmény biztosítja. A reguláris inzulin sc. adagolásának mintegy 30–45
perccel meg kell előznie az étkezést. Az ultragyors hatású inzulinanalógokat elégséges 10–15 perccel vagy akár
közvetlenül az étkezés előtt adagolni, hatásuk azonban hamarabb elmúlik, mint a reguláris inzuliné, ennek
megfelelően ezeket feltétlenül naponta többször kell adagolni. E vegyületek alkalmazása mellett ugyanakkor
875
gyógyszertana
kisebb az éjszakai hypoglykaemia rizikója. Többféle készítmény egyidejű alkalmazásakor ügyelni kell a
megfelelő kompatibilitásra.
Diabetes mellitusban megvastagodik a kapillárisok membránja, és ez vezet el végül is a jellegzetes késői

szövődmények (retinopathia, neuropathia, nephropathia stb.) kialakulásához. Ebben a folyamatban feltehetően
komoly szerepe van a tartósan nagy glukózkoncentrációnak. Az ún. intenzív inzulinkezelés jobban megközelíti a
fiziológiás inzulinszekréciót és így jobban közelít a normál vércukorszinthez. A Diabetes Control and
Complications Trial Research Group 1993-ban közölt átfogó, 7 éves vizsgálata szerint intenzív inzulinkezelés
(inzulin adagolása a vércukorszint szigorú és folyamatos ellenőrzése alapján legalább háromszor, szükség esetén
négy-ötször naponta, esetleg inzulinpumpa alkalmazásával) fiatal (13–39 éves) 1-es típusú diabeteses betegek
között a retino-, nephro- és neuropathia kialakulását, illetve progresszióját szignifikánsan csökkentette az
inzulinnal hagyományos módon kezelt betegcsoporthoz viszonyítva. Ma a szigorú vércukorkontroll, az
euglykaemia lehetőség szerinti folyamatos biztosítása terápiás alapelvnek tekinthető.
Ugyanakkor a vizsgálatban részt vevő, intenzív inzulinterápiával kezelt betegek között a súlyos hypoglykaemiás
állapot háromszor gyakrabban fordult elő, ami egyúttal behatárolja e kezelési mód lehetőségeit is; gyerekeknél
(7-8 éves kor alatt), idős betegeknél és súlyos vesekárosodás esetén nem vagy csak különös óvatossággal
alkalmazható.
Az Egyesült Királyságban végzett 20 éves, nyomon követéses tanulmány (UKPDS, United Kingdom
Prospective Diabetes Study) megállapítása szerint a szigorú vércukorkontroll 2-es típusú diabetesben is
csökkentette a microvascularis szövődmények rizikóját.
Megnő a szervezet inzulinigénye (akut inzulinrezisztencia) sebészeti beavatkozás, fertőzések, komoly

emocionális megterhelés esetén, valamint acidosisban. Ugyancsak nő az inzulinigény a terhesség 2. és 3.
trimeszterében és szoptatás alatt. A terhesség 1. harmadában az inzulinigény általában csökken, közvetlenül
szülés után pedig gyorsan visszatér a terhesség előtti értékhez.
Az inzulin hatékonyságát, illetve a diabeteses beteg glukóztoleranciáját igen sok gyógyszer befolyásolhatja.
Az inzulin hatásának csökkenése . Az ellenregulációs hormonok, mint a glukagon, a katekolaminok, a

glukokortikoid és a növekedési hormon, valamint a thyreoideahormon növeli a vércukorszintet. Ebből
következően a terápiásan alkalmazott kortikoszteroidok, a szteroid fogamzásgátlók, a szimpatomimetikumok
(többek között a szelektív β2-receptor-agonista antiasztmatikumok), a pajzsmirigyhormon-készítményekaz
inzulinigényt növelik. A clonidin, a Ca++-csatorna-blokkolók közvetlenül, míg egyes diuretikumok a K+-szint
csökkentése révén gátolhatják az inzulinszekréciót és okozhatnak hyperglykaemiát. A tiazid diuretikumok mind
az inzulinkiáramlást, mind a perifériás glukózfelhasználást csökkentik, diabetes mellitusban csak óvatosan,
esetleg a terápia újbóli beállítása mellett alkalmazhatók.
Az inzulin hatásának növelése . Elmélyítik az inzulin hatását, azaz fokozhatják a hypoglykaemiát, illetve
csökkenthetik az inzulinigényt a szimpatolitikumok, az alkohol és a szalicilátok. A β-receptor-blokkolók
(elsősorban a nem szelektívek) gátolják a hypoglykaemia által kiváltott máj-glukózkiáramlást, elfedhetik
továbbá a hypoglykaemia következtében kialakuló szimpatikus izgalmi tüneteket, és így a beteg nem észleli
időben a kezdődő hypoglykaemiát, könnyebben kifejlődhetnek a súlyos centrális tünetek, 1-es típusú
diabetesben, ill. hypoglykaemiára hajlamos 2-es típusú diabeteses betegeken alkalmazásuk kerülendő. Az
alkohol a glukoneogenezis gátlása, a szalicilátok valószínűleg a pancreaticus β-sejtek glukózérzékenységének
növelése révén hatnak. A tápanyag-felszívódás megzavarása révén fokozhatják az inzulin hatását az
étvágycsökkentők.
5.1.2. Oralis antidiabetikumok

A 2-es típusú diabeteses betegek kezelésére elsősorban oralisan alkalmazható szintetikus készítményeket
használnak. A terápiában jelenleg felhasznált oralis antidiabetikumok a hatásjelleg alapján a következők:
•Inzulinotrop (inzulinfelszabadulást serkentő, szekretagog), hypoglykaemizáló vegyületek.
•Nem inzulinotrop, euglykaemizáló (antihyperglykaemizáló) vegyületek.
•Inkretinek hatásának növelése útján ható vegyületek (DDP-4-gátlók).
876
gyógyszertana
Az oralisan adagolható készítmények mellett a 2-es típusú diabetes kezelésére alkalmazható szerek új csoportját
jelentik a parenteralisan adagolandó GLP-1-receptor stimuláló vegyületek, és emellett a betegek egy része
szükség esetén inzulinkezelést is kap.
5.1.2.1. Inzulinotrop (szekretagog) vegyületek
5.1.2.1.1. Szulfonil-urea-származékok
1942-ben Janbon és munkatársai fedezték fel a szulfonamidok vércukorszint-csökkentő hatását, majd a

szulfonil-urea-származékok, mint oralisan alkalmazható szerek, 1955-től fokozatosan bevonultak a diabetes
mellitus terápiájába. A nyolcvanas évek elején kezdték a szulfonil-ureák újabb csoportját, az ún. második
generációs készítményeket alkalmazni.
Kémia. Első és második generációs vegyületeket különítünk el, amelyek alapszerkezetükben, a szulfonil-urea-
vázban megegyeznek, csupán a szubsztitúcióban térnek el egymástól. Míg az első generációs készítményekben a
fenilgyűrűhöz Cl, metil- vagy acetilcsoport kapcsolódott, a második generációs készítményekben – a gliclazid
kivételével – bonyolultabb, többnyire heterociklikus szubsztitúció található (50.6. ábra).
50.5. ábra. Különböző inzulinkészítmények farmakokinetikai jellemzői sc. adagolást követően glukózinfúziós
ráta: konstans plazmavércukorszint fenntartásához szükséges glukózmennyiség
Az első generációs készítményeket (tolbutamid, tolazamid, chlopropamid, acetohexamid) napi 500–1000 mg-os
nagyságrendben, rendszerint több részletre elosztva adagolták. Ma már kevéssé alkalmazzák őket,
Magyarországon nincsenek forgalomban.
A második generációs készítmények hatékonyabbak, mint az első generációs készítmények (kisebb dózisban
alkalmazhatók), de a betegek egy részében a vércukorkontroll ezekkel sem biztosítható jobban, mint az első
generációs készítményekkel. A legfontosabb második generációs készítmények: glibenclamid•, glipizid•,
gliquidon•, gliclazid•, glimepirid•. Hatástartam alapján rövidebb hatástartamú és hoszszabb hatástartamú
készítményekre oszthatók; az előbbiekhez tartozik a gliquidon, a glipizid és a gliclazid, az utóbbiakhoz a
glibenclamid és a glimepirid.
877
gyógyszertana
Hatásmechanizmus. A szulfonil-ureák hatása inzulin jelenlétéhez kötött. A pancreas β-sejtjeinek felszínén

levő, 140 kDa molekulatömegű, specifikus szulfonil-urea-receptorhoz kötődnek, gátolják az ATP-függő K+-
csatorna működését, ily módon depolarizációt, a feszültségfüggő Ca ++-csatorna nyitását és gyors
inzulinkiáramlást eredményeznek (lásd 50.3. ábra). (A legújabb és ez ideig leghatékonyabb molekula, a
glimepirid a többi molekulától eltérően egy 65 kDA molekulatömegű alegységhez kötődik.) Emellett – bár
ennek mechanizmusa nem teljesen tisztázott – a krónikus adagolás során csökkentik a plazmaglukagonszintet,
ez feltehetően hozzájárul terápiás hatásukhoz.
A vegyületek hatásmódja azonban valószínűleg lényegesen bonyolultabb. A szulfonil-urea vegyületek

inzulinfelszabadulást stimuláló hatása a krónikus kezelés során – feltehetően a szulfonil-urea-receptorok
downregulációja miatt – erősen lecsökken, a kezelés kezdetén mért magasabb inzulinszintek a krónikus kezelés
során visszatérnek a kezelés előtti értékre, az antihyperglykaemiás hatás azonban megmaradhat. Bár ennek
magyarázata nem világos, valószínű, hogy a krónikus kezelés eredményeként nő a sejtek inzulinérzékenysége.
Emellett ezek a vegyületek bizonyos fokú extrapancreaticus hatással is rendelkeznek, így például fokozhatják a
glukóztranszporterek szintézisét, csökkenthetik a májban a glukoneogenezist, ezeknek a hatásoknak a klinikai
jelentősége azonban kérdéses. Csökkentik továbbá a májban az inzulin metabolizmusát, ez esetleg hozzájárulhat
klinikai hatásukhoz.
A vegyületek az érfal-simaizomsejtek és a szívizomsejtek ATP-függő K+-csatornáin található szulfonil-urea-

receptorokhoz is kötődnek, ennek klinikai jelentősége nem egyértelműen tisztázott.
Farmakokinetika
Abszorpció. A vegyületek felszívódása a gyomor-bél csatornából általában jó és gyors, hyperglykaemia – a

gyomor–bél motilitás gátlása révén – a felszívódást csökkentheti. A glibenclamid felszívódása viszonylag lassú;
a mikronizált (megnövelt felületű) formája azonban már lényegesen gyorsabban bejut a keringésbe. A
maximális plazmaszintet 2–5 órán belül érik el.
Disztribúció. A keringésbe jutott vegyületek erősen (90–99%-ban) kötődnek a plazmafehérjékhez.
Metabolizmus. A vegyületek a májban metabolizálódnak, a második generációs készítmények

májmetabolizmusa általában igen gyors. A metabolitok nem vagy csak igen gyenge hypoglykaemizáló
aktivitással rendelkeznek. A viszonylag rövid féléletidő ellenére a második generációs vegyületek biológiai
hatékonysága rendszerint hosszabb ideig fennmarad – ennek magyarázata még nem tisztázott.
Exkréció. A metabolitok nagy része a vizelettel, a glibenclamid és a glimepirid metabolitjainak 50%-a, a

gliquidon metabolitjai pedig majdnem teljes egészében az epével ürülnek; a gliquidon – ennek megfelelően –
vesebetegségben is alkalmazható. Átjutnak a placentán, és bejutnak az anyatejbe is.
Mellékhatások
Hypoglykaemia. Elsősorban a tartósabb hatású vegyületekre, így például a glibenclamidra jellemző. Bár
ritkábban okoznak hypoglykaemiát, mint az inzulin, az így kialakult hypoglykaemia igen elhúzódó, és ismételt
glukózadagolást igényelhet. Ilyenkor glukagon alkalmazása, mivel az inzulinszekréciót fokozhatja,
kontraindikált.
Étvágy- és testsúlynövekedés
Gastrointestinalis panaszok
Allergiás bőrtünetek és vérképzőszervi károsodás kialakulása ritkán előforduló mellékhatás. A glibenclamid –

igen ritkán – károsíthatja a májat.
Tolerancia. A szulfonil-ureákra jól reagáló betegek egy részében néhány hónap, vagy esetleg több év után a
vegyületek hatástalanná válhatnak („késői rezisztencia”). Ennek magyarázatát pontosan nem ismerjük, szerepet
játszhat benne a β-sejtek kimerülése.
A hetvenes években végzett vizsgálatok alapján (University Group Diabetes Program) úgy vélték, hogy a
szulfonil-urea vegyületek növelik a cardiovascularis mortalitást, a kilencvenes évek végén lezárult UKPDS
tanulmány (lásd korábban) azonban ezt egyértelműen cáfolta.
878
gyógyszertana
Terápiás indikáció . Kizárólag 2-es típusú diabeteses betegek kezelésére alkalmazhatók, egyéb oralis
antidiabetikummal, illetve inzulinnal kombinálhatók. Amennyiben azonban napi többszöri inzulinadagolásra
van szükség, a szulfonil-urea vegyületek alkalmazása nem indokolt.
Kontraindikációk . Kontraindikált a szulfonil-urea vegyületek alkalmazása terhességben (bejutnak a magzatba;

fokozzák a foetalis β-sejtek inzulinelválasztását), szoptatás alatt, valamint súlyos máj- vagy
veseelégtelenségben. Tartósabb hatású vegyületek, így például a glibenclamid adagolása idős betegeknek nem
ajánlott. A szufonil-urea vegyületek nem vagy csak igen óvatosan adhatók glukóz-6-foszfát-dehidrogenáz hiány,
ill. egyéb szulfonamid típusú vegyületek (antibakteriális vegyületek, diuretikumok) iránti érzékenység esetén.
Adagolás . A második generációhoz tartozó vegyületek általában kis adagban (5–30 mg) hatékonyak, a gliclazid
kezdő dózisa 40–80 mg, a glimepiridé 1–4 mg. Hosszú hatástartamú készítményekből a napi adag, amennyiben
kisebb dózis elegendő, általában egy részletben reggel bevehető; a rövid hatástartamú készítmények napi dózisát
2–3 részletre elosztva adagolják. A kezelést általában kis adaggal kell kezdeni, és csak fokozatosan – néhány
napos várakozási idő után – szabad a dózist emelni. Műtéteknél, súlyos fertőzésben, stressz-szituációban
mindenképpen szükséges lehet inzulinra való átállás.
Gyógyszeres interakciók . A szulfonil-ureák hatását mindazok a gyógyszerek potencírozzák, illetve gátolják,

amelyek az inzulinét; ezenkívül fokozzák a hatásukat a nem szteroid gyulladásgátlók, a kumarinszármazékok, a
szulfonamidok, a trimetoprim, a clofibrat, a miconazol és még számos egyéb vegyület. Enziminduktorok
(phenobarbital, phenytoin, rifampicin stb.) a szulfonil-ureák hatását csökkentik.
5.1.2.1.2. Nem szulfonil-urea-származékok
A szulfonil-ureákhoz hasonló hatásmódú, de nem szulfonil-urea szerkezetű vegyületek közé tartozik a

glibenclamid szerkezete alapján kifejlesztett repaglinid• és a d-phenylalanin-származék nateglinid• (lásd 50.6.
ábra).
Hatásmechanizmus . A szulfonil-urea-származékokhoz hasonlóan, de feltehetően azoktól részben eltérő

kötőhelyen keresztül hatva serkentik a pancreas β-sejtjeiből az inzulinelválasztást, relatíve kevésbé hatnak az ér
KATP-csatornákra. Kevésbé hatékonyak, mint a szulfonil-urea vegyületek, hatásuk azonban gyorsabban kialakul,
és gyorsabban elmúlik, döntően a postprandialis vércukorszintet befolyásolják.
Farmakokinetika . Gyorsan felszívódó és gyorsan kiürülő készítmények, a maximális plazmakoncentráció 0,5–

1 órával a bevétel után kialakul és 4–6 óra múlva jelentősen lecsökken. A májban metabolizálódnak, a
repaglinid és metabolitjai elsősorban az epével, a nateglinid és metabolitjai pedig a vesén keresztül ürülnek.
Mellékhatások . A szulfonil-ureáknál kisebb mértékben, de okozhatnak hypoglykaemiát, amely

szénhidrátbevitellel könnyen kezelhető. A nateglinid hatása függ a glukózkoncentrációtól, normoglykaemia
esetén inzulinfelszabadító hatása kisebb – az inzulinotrop vegyületek közül a legritkábban okoz
hypoglykaemiát, a többi vegyülethez képest nagyobb biztonsággal alkalmazható csökkent veseműködés esetén
is. Másodlagos rezisztencia ezekkel a vegyületekkel szemben is kialakulhat. A szulfonil-urea vegyületeknél
kevésbé okoznak testsúlynövekedést.
Terápiás indikáció . 2-es típusú diabetes kezelésére alkalmas készítmények, biguanid antidiabetikumokkal
(lásd alább) kombinálhatók.
Kontraindikációk . Nem adhatók szoptatás alatt; terhességben és gyerekkorban, kellő tapasztalat híján,
adagolásuk nem javallt. A májműködés csökkenése esetén csak óvatossággal alkalmazhatók.
Adagolás . Adagolásukat étkezéshez lehet kapcsolni, a tablettákat az étkezés előtt 10–15 perccel vagy
közvetlenül az étkezés előtt kell bevenni. A repaglinid egyszeri adagja 0,5–1 mg, a nateglinidé 120 mg.
Gyógyszeres interakciók . A vegyületek hatását befolyásolják mindazok a vegyületek, amelyek az inzulin,

illetve a szulfonil-ureák hatását növelik vagy csökkentik. Gemfibrozil nem adható együtt repagliniddel, mert
gátolja annak metabolizmusát.
5.1.2.2. Nem inzulinotrop vegyületek
5.1.2.2.1. Biguanidszármazékok
879
gyógyszertana
A középkorban diabetes kezelésére alkalmazott növény, a kecskeruta (Galega officinalis) aktív hatóanyagát, a
guanidint az 1900-as évek elején izolálták, azonban ez a vegyület toxikusnak bizonyult. 1953 után kezdtek el a
terápiában jobb hatásszélességű biguanidszármazékokat alkalmazni. Az elsőként bevezetett készítményt, a
phenformint azonban – tejsavas acidosist okozó hatása miatt – hamarosan visszavonták.
Kémia . A terápiában jelenleg két biguanidszármazék, a buformin• és a metformin• (lásd 50.6. ábra)
használatos, ez utóbbi alkalmazása ma reneszánszát éli.
Hatásmechanizmus . A biguanidszármazékok működő β-sejtek hiányában is hatékonyak. Nem fokozzák az

inzulinelválasztást, euglykaemizáló szerek, amelyek egészséges emberben nem csökkentik az éhezési
vércukorszintet, és diabeteses betegen sem okoznak hypoglykaemiát. Hatásmódjuk nem teljesen tisztázott,
hatásukban szerepet játszó tényezők:
•Elsődleges hatásuk, hogy az AMP aktiválta protein-kináz stimulálása révén csökkentik a májban a
glukóztermelést és az izomban az inzulinrezisztenciát. (Mivel gátolják a májsejtekben a glukoneogenezist,
romlik a tejsavfelvétel – ez tejsavas acidosis kialakulásához vezethet.) Ezenkívül kismértékben csökkentik a
glukoneogenezist a vesében is.
•Növelik a szövetekben a glukózfelvételt és a glikolízist.
•Csökkentik a glukóz bélből való felszívódását, és – a szulfonil-ureákkal ellentétben – csökkentik az étvágyat,

ez elősegítheti az elhízott diabeteses beteg fogyását.
•Csökkentik a plazmaglukagonszintet.
•Kedvezően befolyásolhatják továbbá a lipidprofilt, a korábbiakban említett ukpds-vizsgálat szerint a vizsgált

oralis antidiabetikumok közül egyedül a metformin csökkentette 2-es típusú diabetesben a macro- és
microvascularis megbetegedések rizikóját.
Farmakokinetika. Oralis felszívódásuk jó, alig kötődnek a plazmafehérjékhez, plazma féléletidejük 2–3 óra. A
buformin a májban metabolizálódik, a metformin, a vesén keresztül változatlan formában ürül.
Mellékhatások. A tejsavas acidosis ritkán előforduló, súlyos, esetenként életet veszélyeztető mellékhatás.
Gastrointestinalis panaszok, fémes szájíz, diarrhoea előfordul, ezek a dózis átmeneti csökkentésével rendszerint
megszüntethetők. Tartós szedés mellett a B12-vitamin felszívódása csökkenhet.
Terápiás indikáció . Elhízott 2-es típusú diabeteses betegen, amikor a hyperglykaemia hátterében feltehetően
inzulinrezisztencia áll, többnyire elsőként választott vegyületek. Mivel nem növelik (vagy éppenséggel
csökkentik) az inzulinigényt, alkalmazásuk ilyenkor előnyösebb, mint az inzulinszekretáló vegyületeké.
Kombinálhatók inzulinnal, inzulinotrop vegyületekkel, tiazolidéndionokkal és DPP-4-gátló vegyületekkel (lásd
később). Újabb eredmények szerint metformin csökkentette a 2-es típusú diabetes kialakulását középkorú,
túlsúlyos, IGT-s betegek körében. Polycystas ovarium syndroma esetén, amennyiben inzulinrezisztencia fennáll,
alkalmazható ovuláció indukciójára, clomiphennel (lásd Az ivarszervek gyógyszertana című fejezetet)
kombinálható.
Kontraindikációk . Nem adhatók terhességben, szoptatás alatt. Máj- és vesekárosodás, alkoholizmus,

ismétlődő pancreatitis, valamint tüdő- és szívelégtelenség, illetve bármely hypoxiához vezető állapot, a tejsavas
acidosis fokozott veszélye miatt, kontraindikációt jelent. Hosszú távú alkalmazásuk során csökken a B 12-vitamin
és a folsav felszívódása, alkalmazásuk B12-, illetve folsavhiányban nem javasolt.
Adagolás . A buformin napi 0,1–0,3 g, a metformin napi 1–2 g dózisban hatékony, általában 2–3 részletre
elosztva.
Gyógyszeres interakciók . Mindazok a vegyületek, amelyek az inzulin hatását befolyásolják, hasonló módon
csökkenthetik vagy fokozhatják a biguanidok hatását is. Cimetidin és jódos kontrasztanyagok a biguanidok
kiválasztását a vesében csökkentik, jódtartalmú kontrasztanyaggal 48 órán belül nem adhatók együtt.
5.1.2.2.2. Tiazolidéndionok (inzulinhatást fokozók, inzulinérzékenyítők)
Jelenleg terápiásan alkalmazott tiazolidéndion vegyület a roziglitazon• és a pioglitazon• (lásd 50.6. ábra).
880
gyógyszertana
A hyperlipidaemia kezelésére alkalmazott clofibratanalóg vegyületek vizsgálata során vették észre a ciglitazon
hyperglykaemiát csökkentő hatását. A ciglitazont és követő vegyületét, a troglitazont azonban májkárosító
hatása miatt nem alkalmazzák.
Hatásmechanizmus . A tiazolidéndionok egy speciális nukleáris receptor, a peroxiszóma-proliferátor-aktiválta-

γ-receptor (PPARγ) agonistái. A PPARγ-receptor elsősorban a zsírszövetben található, és a lipogenezisben
játszik szerepet, aktivációja növeli a zsírsav- és glukózfelvételt és csökkenti a szabad zsírsavak termelődését, ily
módon a zsíranyagcsere javulását eredményezi. A tiazolidéndionok kötődése során létrejövő PPARγ–retinoid-
X-receptor komplex számos – az inzulinhatásban jelentős szerepet játszó – enzim és egyéb anyag (lipoprotein-
lipáz, zsírsavtranszporter, GLUT-4, zsírsavkötő fehérje stb.) géntranszkripcióját növeli. Feltehetően a
glukóztranszporterek szintézisének és transzlokációjának növelése révén nő az izomsejtek glukózfelvétele is,
csökken továbbá a májból a glukózkiáramlás. A tiazolidéndionok vércukorszint-csökkentő hatására a
legvalószínűbb magyarázat, hogy a plazma szabad zsírsav szintjének csökkentése elősegíti a glukóz/zsírsav
egyensúly helyreállását, csökkenti az inzulinrezisztenciát, erre utal az is, hogy a vegyületek adagolása során
csökken a keringő inzulin mennyisége. Vércukorszint-csökkentő hatásuk több hetes kezelés után alakul ki,
hatásukhoz inzulin jelenléte szükséges. A biguanidokhoz hasonlóan euglykaemizáló szereknek tekinthetők. A
trigliceridszintet csökkentik, az LDL- és a HDL-koleszterin-szintet enyhén emelhetik. A pioglitazon a PPARα-
receptort is aktiválja, feltehetően ennek köszönhetően trigliceridcsökkentő hatása kifejezettebb, mint a
roziglitazoné.
Emellett a tiazolidéndionok hatnak az endothelen, a petefészekben, az immunsejteken és bizonyos

tumorsejtekben is, ezek a hatások részben a PPARγ-ra kifejetett hatásoktól függetlenek lehetnek.
Újabb gyógyszerfejlesztési irányt jelenthet a kettős hatású, PPARγ- és PPARα-hoz egyaránt kötődő vegyületek
kifejlesztése. Bár több kettős hatású PPAR-gátlót még a klinikai vizsgálatok kezdetén, éppen a cardiovascularis
rizikó miatt, kivontak a forgalomból, a kettős hatású aleglitazar klinikai vizsgálata jelenleg éppen a nagy
cardiovascularis kockázatú 2-es típusú diabeteses betegcsoporton zajlik.
Farmakokinetika. Felszívódásuk jó, a maximális plazmakoncentrációt 2 órán belül elérik. Erősen (99%-ban)
kötődnek a plazmafehérjékhez. A májban metabolizálódnak, plazma féléletidejük kevesebb mint 7 óra, a
metabolitok féléletideje azonban lényegesen hosszabb. A roziglitazon gyenge aktivitást mutató metabolitjai
elsősorban a vesén, a pioglitazon aktív metabolitjai az epén keresztül ürülnek.
Mellékhatások . A biguanidokhoz hasonlóan nem okoznak hypoglykaemiát, bár egyidejű inzulin- vagy
szulfoanil-urea-kezelés a hypoglykaemia kockázatát növeli. Legkomolyabb mellékhatásuk, hogy növelik a
testsúlyt, valamint folyadékretenciót okoznak. Roziglitazon fokozza a myocardialis ischaemia, ill.
szívelégtelenség kockázatát, ezért forgalmazását felfüggesztették. Adagolásuk során a hemoglobinszint
csökkenhet – anaemia alakulhat ki. Nőkben a csonttörések számának növekedését mutatták ki, ennek okát,
illetve gyakoriságát férfiakban jelenleg vizsgálják. Bár az első két vegyületre jellemző hepatotoxicus hatást nem
mutatnak, a májfunkciót ellenőrizni kell.
Terápiás indikációk . 2-es típusú diabetes kezelésére, monoterápiában metforminnal nem kezelhető betegeken,
többnyire azonban egyéb oralis antidiabetikummal egyensúlyban nem tartható betegeken biguanidszármazékkal,
esetleg szulfonil-ureával együtt kettős vagy hármas kombinációban alkalmazzák. Kombinálható inzulinnal is.
Inzulinrezisztenciát csökkentő hatásuk lassan, kb. 1-2 hónap kezelés után fejlődik ki, és a szer elhagyása után
lassan szűnik meg.
Inzulinrezisztencia miatt kialakult ovulációhiányban előidézhetnek ovulációt, ilyenkor, ha a terhesség létrejött, a

vegyület adagolását azonnal abba kell hagyni.
Inzulinrezisztenciát csökkentő, lipidszintet befolyásoló hatásuk alapján a tiazolidendionok 2-es típusú diabetes,
illetve metabolikus szindróma (obesitas, hypertonia, dyslipidaemia, inzulinrezisztencia) korai kezelésére, illetve
a szövődmények csökkentésére alkalmas vegyületek, azonban számos mellékhatásuk ez irányú használatukat
korlátozza.
Kontraindikációk. Nem adhatók terhességben, szoptatáskor, továbbá szívelégtelenségben, akut coronaria-

szindrómában, májelégtelenség esetén. Idős betegeken alkalmazásuk fokozott óvatosságot igényel.
Adagolás . A roziglitazon napi dózisa 4-8 mg, napi egy, esetleg két részletben adagolva; a pioglitazon dózisa
15–30 mg.
881
gyógyszertana
Gyógyszeres interakciók . Rifampicin (és feltehetően egyéb enziminduktorok is) a vegyületek metabolizmusát
gyorsítják. Gemfibrozil a pioglitazon lebontását csökkenti.
5.1.2.2.3. α-glukozidáz-gátlók
Viszonylag kis hatékonyságú antidiabetikus szerek, jelenleg két képviselőjük, az acarbos• és a második
generációs α-glukozidáz-gátló vegyületnek is tekintettmiglitol•van forgalomban (lásd 50.6. ábra).
Hatásmechanizmus. Az α-glukozidáz enzimek (maltáz, glukoamidáz, izomaltáz, szacharáz) reverzibilis

gátlószerei. Csökkentik a keményítő, a dextrin és a diszacharidok elbontását, lassítják a glukózfelszívódást,
ezáltal pedig mérséklik a postprandialis vércukorszint-emelkedést és a napi vércukorszint-ingadozást. Nem
hatnak a laktáz enzimre, tejcukortartalmú ételek fogyasztása esetén vércukorszint-csökkentő hatásuk kisebb
mértékű. Euglykaemizáló vegyületek, hypoglykaemiát csak hypoglykaemizáló szerekkel (inzulin, inzulinotrop
vegyületek) együtt alkalmazva okoznak, ilyenkor azonban a hypoglykaemia csak glukózzal védhető ki.
Újabb vizsgálatok szerint csökkentik a leptinszintet, ennek a hatásnak szerepe lehet az inzulinrezisztencia
mérséklődésében.
Farmakokinetika . Az acarbos a bélcsatornából minimális mennyiségben (kb. 2%) szívódik fel. A bélben az
emésztőenzimek és a bélbaktériumok lebontják, a keletkezett metabolitok mintegy 30–35%-a abszorbeálódik, és
a vesén keresztül választódik ki. Az aktív molekula és a metabolitok nagyobb része a széklettel ürül. A miglitol
kis dózisban adva teljes mértékben felszívódik, a felszívódás aránya a dózis növelésével csökken. Metabolizmus
nélkül, a vesén keresztül ürül.
Mellékhatások . A kezelés kezdetekor kifejezett gastrointestinalis mellékhatások (meteorismus, hasmenés, hasi

fájdalom) jellemzők, melyek a kezelés folytatása során csökkenhetnek vagy meg is szűnhetnek.
Terápiás indikáció . 2-es típusú diabeteses betegeken, általában inzulinotrop oralis antidiabetikummal együtt
alkalmazhatók. Sikertelen diétás próbálkozást követően alkalmazásuk első szerként monoterápiában is szóba
jöhet. Újabb vizsgálatok szerint csökkentik prediabetkus betegeken a diabetes megjelenését, valamint diabeteses
betegeken a cardiovascularis megbetegedések rizikóját, indikációjuk ilyen irányú kibővítése a további
vizsgálatok eredményeitől függ.
Kontraindikációk. Kontraindikált az adagolásuk gyulladásos bélbetegség, fekély, részleges bélelzáródás vagy

annak rizikója, továbbá veseelégtelenség esetén. Gyerekeknek, terheseknek és szoptató nőnek – mivel még nem
áll rendelkezésre elégséges tapasztalat – alkalmazásuk nem javasolt. Acarbos a májenzimek szintjének
reverzibilis emelkedését okozhatja, adagolása során a májfunkciót ellenőrizni kell, acarbos alkalmazása
májkárosodás esetén kontraindikált.
Adagolás. Napi 3-szor 50–100 mg, az étkezés kezdetekor, az adagok a gastrointestinalis mellékhatások miatt
többnyire nem emelhetők.
Gyógyszeres interakciók . Colestyramin, antacidok, emésztőenzimek és aktív szén a hatásukat csökkenti. Nem
ajánlatos együtt adni őket metforminnal, mivel annak felszívódását gátolják, a gastrointestinalis mellékhatások
pedig fokozódnak.
2-es típusú diabetes kezelésére alkalmazott vegyületek
Oralisan adagolható antidiabetikumok
Inzulinotrop (hypoglykaemizáló) vegyületek
•Szulfonil-urea-származékok
•Nem szulfonil-urea-származékok
Nem inzulinotrop (euglykaemizáló) vegyületek
•Biguanidszármazékok
•Tiazolidéndionok
•α-glukozidáz-gátlók
882
gyógyszertana
DPP-4-gátló vegyületek
Parenteralisan adagolható antidiabetikumok
GLP-1 receproton ható vegyületek
Amilinanalógok
Inzulin
5.1.2.2.4. DPP-4-gátló vegyületek
Hatásmechanizmus. A jelenleg forgalomban lévő vegyületek, a sitagliptin•, a vildagliptin• és a saxagliptin•,

engedélyeztetés előtt áll az alogliptin és a linagliptin. Mindegyik vegyület az inkretin hormonok (GLP-1, GIP)
gyors lebontásért felelős DPP-4 enzim szelektív gátlószere. Hatásukra megnő a természetes inkretin hormonok
plazmaszintje, a pancreas β-sejtjeiben nő az inzulin termelése és felszabadulása, az α-sejteken kifejtett hatás
révén csökken a glukagon kiválasztása. A hatás glukózfüggő, az inzulinotrop vegyületekkel ellentétben
hypoglykaemia esetén az inzulinelválasztás nem nő.
Farmakokinetika . A vegyületek felszívódása gyors, a maximális plazmaszintet 1–4 órán belül elérik.
Féléletidejük kb. 10 óra. A sitagliptin nagy része változatlan formában, tubularis szekrécióval ürül a vesén
keresztül, míg a vildagliptin nagyobb része a vesében inaktiválódik. A saxagliptinből a májban aktív metabolit
keletkezik, kisebb része a májon, nagyobb része a vesén keresztül ürül.
Mellékhatások. Önmagukban adagolva hypoglykaemiát kevéssé okoznak, egyéb oralis antidiabetikummal

együtt adva azonban a hypoglykaemia rizikója megnő. Egyes vizsgálatok szerint növelhetik a felsőlégúti,
esetleg húgyúti gyulladások gyakoriságát. Allergiás reakció ritka.
Terápiás indikáció. 2-es típusú diabetes kezelésére egyéb oralis antidiabetikummal (biguanid, szulfonil-urea,
tiazolidéndion) együtt alkalmazzák, amennyiben azok egyedül vagy kombinációban nem alkalmasak a
vércukorszint megfelelő kontrolljára.
Kontraindikációk. Kellő tapasztalatok hiányában terhességben, szoptatás alatt, valamint veseelégtelenségben

nem adhatók. A vildagliptin és a saxagliptin adagolása kerülendő beszűkült májfunkció esetén is.
Adagolás. A napi adag mindkét forgalomban levő vegyület esetén 100 mg, a vildagliptin napi adagját 2
részletben kell bevenni. A saxagliptin napi dózisa 5 mg.
5.1.2.3. GLP-1-receptoron ható vegyületek
Ez ideig egyetlen szintetikus GLP-1-agonista vegyület, az exenatid van forgalomban, bár hamarosan várható a
hosszabb hatástartamú, naponta egyszer adagolandó GLP-1-analóg, a lirgutid megjelenése is. Ugyancsak
vizsgálatok folynak az elnyújtott hatású, hetente egyszer adagolható exanitid készítménnyel.
Hatásmechanizmus. Az GLP-1-receptor stimulálása révén inkretinhatást fejtenek ki; növelik a glukóz-függő

inzulinszekréciót, csökkentik a postprandialis glukagonfelszabadulást, lassítják a gyomorürülést és centrális
hatással csökkentik az étvágyat. Állatkísérletes adatok szerint a fokozott inzulinszekréció a β-sejtszám
növekedésének köszönhető.
Farmakokinetika. Az exenatid felszívódása a szövetekből jó, a hatásmaximumot kb. 2 óra után éri el,
hatástartama 10 óra. Glomerularis filtrációval ürül.
Mellékhatások. Hányinger, hányás, hasmenés. Szulfonil-ureával együtt adagolva hypoglykaemiát okozhat. Igen
ritka, fatális kimenetelű mellékhatás lehet a haemorrhagiás pancreatitis.
Terápiás indikáció. 2-es típusú diabetes, oralis antidiabetikumok (szulfanil-ureák, biguanidok,

tiazolidéndionok) alkalmazása mellett, amennyiben ezek nem elégségesek az euglykaemiás állapot
fenntartására. A GLP-1-receptoron ható vegyületek – az oralis antidiabetikumokkal és az inzulinnal ellentétben
– csökkentik a testsúlyt, ez elhízott, nehezen beállítható betegen előnyös lehet.
Kontraindikáció. Súlyos veseelégtelenség.
Adagolás. Az exanitidet subcutan, 60 perccel étkezés előtt kell adagolni, naponta kétszer.
883
gyógyszertana
Gyógyszer-interakciók. Az exanitid lassítja a gyomorürülést, egyéb oralisan alkalmazott gyógyszereket

ajánlatos 1 órával a szer adagolása előtt bevenni.
5.1.2.4. Amilinanalógok
A pramlitinid az amilin szintetikus analógja, pramlitinid-acetát formájában van forgalomban.
Hatásmechanizmus. Az amilin fiziológiás hatásainak megfelelően csökkenti a postprandialis glukagon-

felszabadulást, lassítja a gyomorürülést és centrális hatással csökkenti az étvágyat.
Farmakokinetika. Gyorsan felszívódik a szövetekből, hatásmaximumát kb. 20 perc alatt éri el, hatástartama 2–
2 1/2 óra. A vesében metabolizálódik és glomerularis filtrációval ürül.
Mellékhatások. Hypoglykaemia, amely különösen 1-es típusú diabetesben kifejezett lehet. Gastrointestinalis
tünetek.
Terápiás indikáció. 1-es ésinzulinnal kezelt2-es típusú diabetesben alkalmazható, inzulin adagolása mellett,
amennyiben a postprandrialis vércukor szint inzulinnal nem csökkenthető megfelelő mértékben.
Kontraindikáció. Gastroparesis.
Adagolás. Subcutan, közvetlenül étkezés előtt adagolandó, inzulinnal nem keverhető.
Gyógyszer-interakciók. Gyomorürülést, intestinalis motilitást csökkentő, a tápanyagok felszívódását lassító

vegyületek (paraszimpatolitikumok, α-glukonidáz-gátló oralis antidibetikumok) a pramlitinid hatását
csökkenthetik. Egyéb oralisan alkalmazott gyógyszereket ajánlatos 1 órával a pramlitinid adagolása előtt
bevenni.
5.1.3. Potenciális új lehetőségek a diabetes mellitus kezelésében

A szervezet glukózhomeosztázisának fenntartásában – újabb kutatási eredmények szerint – fontos szerepe van a
nátriumfüggő glukóztranszportereknek, elsősorban a vese proximalis tubulusában található 2-es típusnak
(SGLT2, sodium-glucose cotransporter 2), amely a vesetubulusba kiválasztott glukóz reabszorpcióját segíti elő.
SGLT2-gátló vegyületek (pl. dapagliflozin,canagliflozin) jelenleg klinikai vizsgálatok alatt állnak 2-es típusú
diabetes kezelésére.
1-es típusú diabeteses betegek tüneteinek megjelenésekor a pancreas β-sejtjeinek 90%-a már elpusztult. Éppen
ezért intenzíven kutatják a megelőzés, a prediabetikus állapotban alkalmazható kezelés lehetőségét. Az
autoimmun háttér alapján elképzelhető immunszuppresszív szerek (cyclosporin, azathiporin), antioxidánsok,
esetleg a tumornekrózis-faktor adagolásának lehetősége.
A diabetes micro- és macrovascularis szövődményeinek, illetve a diabeteses neuropathiának kialakulásáért –

többek között – az ún. előrehaladott glikozilációs végtermékeket (AGE, advanced glycosilation endproduct)
teszik felelőssé. Az aminoguanidin gátolja ezeknek az anyagoknak a kialakulását; állatkísérletben számos
diabeteses szövődmény kialakulását csökkentette. Az aminoguanidin meglehetősen toxikus vegyület (gátolja
például az NO-képződést), jelenleg kevésbé toxikus vegyületek kifejlesztése a cél. Ilyen újabb vegyület a
bimiclomol, amely hősokkfehérjék génexpressziójának fokozása révén csökkenti a glikozilációt.
A glukózból aldóz-reduktáz hatására rosszul metabolizálódó szorbitol képződik, melynek akkumulációja

szerepet játszhat a diabeteses neuropathia kialakulásában. Ennek alapján felmerült az aldóz-reduktáz-gátló
vegyületek (például tolrestat) hatékonyságának lehetősége a komplikációk kivédésében, toxikus hatásai miatt
azonban ezt a vegyületet nem alkalmazzák.
A renin-angiotenzin rendszer aktivitását gátló vegyületek (ACE-gátlók, illetve angiotenzin II receptorblokkolók

– lásd az Antihipertenzív szerek című fejezetet) feltehetően a vese haemodinamikájának javítása révén,
diabeteses betegen csökkentik a nephropathia progresszióját, alkalmazásuk diabetesben a vesefunkció
csökkenése esetén még normotoniás betegen is ajánlott.
Diabeteses neuropathia megelőzésében és kezelésében kedvező terápiás tapasztalatokról számoltak be a B 1-

vitamin zsíroldékony formájának, a benfotiaminnak• (rendszerint lökésszerű) alkalmazása során. Egyes
kutatási eredmények szerint a benfotiamin ugyancsak a glikolizációs végtermékek létrejöttének csökkentése
útján fejtheti ki kedvező terápiás hatását.
884
gyógyszertana
5.1.4. Vércukorszintet növelő vegyületek

5.1.4.1. Glukagon•
Kémia. A hasnyálmirigy Langerhans-szigeteinek α-sejtjeiben termelődő glukagon egyláncú, 29 aminosavból

álló polipeptid.
A glukagon a 180 aminosavból álló preproglukagonból képződik; a preproglukagon a bélben keletkező

enteroglukagonnal együtt a glukagonszerű peptidek családjába tartozik, szerkezetileg igen hasonló egyéb
enteralis peptidekhez, például a szekretinhez, a VIP-hez vagy a GIP-hez.
Hatásmechanizmus. A glukagon a sejtmembrán felületén található, G-proteinhez kapcsolt

glukagonreceptorokhoz kötődik. A glukagon–receptor komplex növeli a cAMP-szintet, elősegíti a cAMP-függő
enzimek foszforilációját.
Fiziológiai/farmakológiai hatások. A glukagon hatására nő a májban a glikogén–glukóz átalakulás és a

glukoneogenezis, csökken a glikogén szintézise és a glukóz oxidációja is – mindezek eredményeként nő a
vércukorszint. A máj- és a zsírszövetben fokozódik a zsírmobilizáció. A vázizom glikogénraktáraira a glukagon
nincs hatással, a vércukorszint emelkedése elsősorban a máj glikogénraktárainak terhére történik.
A glukagon egyéb, nem metabolikus hatásokkal is rendelkezik, így csökkenti a gyomor–bél rendszer motilitását,
a szíven pedig pozitív inotrop és chronotrop hatást mutat.
Hatásai hasonlóak az adrenalin β-receptoriális hatásaihoz, azzal a különbséggel, hogy a glukagon metabolikus
hatásai sokkal kifejezettebbek, mint cardiovascularis hatásai. A simaizom-relaxáció – kísérleti adatok szerint – a
cAMP-től független mechanizmussal történik.
A glukagon és az inzulin a tápanyag-raktározásban antagonistaként működik, ugyanakkor a glukagon fokozza

az inzulinelválasztást. Aminosavfelvétel (plazma-aminosavszint emelkedés) a glukagonszekréció legerősebb
stimulátora; a glukóz- és a zsírsavfelvétel (plazma glukóz- és zsírsavszint-emelkedés) gátolja a
glukagonszekréciót. A szimpatikus (β-receptor) és a paraszimpatikus idegrendszer stimulálása egyaránt serkenti,
a δ-sejtekben termelődő szomatosztatin gátolja a glukagonfelszabadulást.
Farmakokinetika. A glukagon a májban, a vesében, a plazmában és a hatás helyén inaktiválódik, plazma-

féléletideje 3–6 perc.
Mellékhatások. A glukagon leggyakoribb mellékhatása a hányinger és hányás.
Terápiás indikációk. Inzulin által kiváltott hypoglykaemia ellensúlyozása azokban az esetekben, amikor oralis
vagy iv. glukózadásra nincs lehetőség. Ilyenkor im. vagy sc. adható, hatása ez utóbbi két adagolási mód mellett
is gyorsan (mintegy 10 perc alatt) megjelenik. A hatása azonban – a glikogénraktárak kiürítése miatt – átmeneti,
ezért a továbbiakban glukóz adagolása feltétlenül indokolt.
Ezenkívül – gyomor-bél relaxáló hatása miatt – alkalmazzák a gastrointestinalis rendszer röntgen- vagy
endoszkópos vizsgálatakor.
Pozitív inotrop hatása ellenére szívelégtelenségben nem bizonyult elég hatékonynak, alkalmazása esetleg szóba
jöhet β-szimpatolitikumok túladagolása vagy ezekkel történt mérgezés esetén.
Kontraindikációk. Mivel fokozza az inzulin-, az adrenalin- és a kalcitoninszekréciót, nem adható

insulinomában, phaeochromocytomában, pajzsmirigy-carcinomában.
Adagolás. A terápiában rekombináns DNS technológiával előállított humán glukagont alkalmazunk. Adagja
0,5–1 mg, hypoglykaemia kezelésére im. vagy sc., gastrointestinalis vizsgálat esetén pedig iv adagolják.
5.1.4.2. Szomatosztatin•
A növekedési hormon termelődését gátló hypothalamicus szomatosztatin (GHRIH) a bélben és a pancreas δ-

sejtjeiben is termelődik; mind az inzulin, mind a glukagon szekrécióját gátolja. Tartós hatású oktapeptid
analógja, az octreotid•, ezt különböző gastroenteropancreaticus eredetű endokrin daganatok, továbbá az igen
ritka glukagonszekretáló tumorok tüneteinek mérséklésére (a hormonfelszabadulás gátlására), illetve
acromegalia műtét előtti kezelésére alkalmazzák (lásd Az adenohypophysis hormonjai című fejezetet).
885
gyógyszertana
5.1.4.3. Amilin
A 37 aminosavból álló polipeptid, az amilin a pancreas β-sejtjeiben, az inzulinnal együtt tárolódik és

szekretálódik. A neuroregulátoros peptidek nagy családjába tartozik, mintegy 50%-ban azonos a calcitonin gene
related peptiddel (CGRP), gyenge kalcitoninszerű hatása is van. Gátolja az inzulinfelszabadulást, nagyobb
adagban csökkenti a glukagonszekréciót, késlelteti a gyomorürülést és csökkenti az étvágyat. Szintetikus
analógja, a pramlitinid inzulinkezelés kiegészítésére alkalmazható (lásd korábban).
5.1.4.4. Diazoxid
Kémia. A diazoxid tiazidszármazék, amelynél a C7 helyen a szabad szulfonilgyök helyett Cl-szubsztitúció van;
a tiazid diuretikumokkal ellentétben éppenséggel antidiuretikus hatású vegyület.
Hatásmechanizmus. Farmakológiai hatások. Vérnyomáscsökkentőként alkalmazott vegyület (lásd az

Antihipertenzív szerek című fejezetet), amely az ATP-szenzitív K+-csatorna stimulálása révén – a szulfonil-urea-
vegyületekkel ellentétes hatásmóddal – gátolja az inzulinszekréciót (lásd 50.3. ábra). Mivel az inzulinszintézisre
nincs befolyással, így adagolása során a β-sejtek inzulintartalma nő. Kismértékben a glukóz perifériás
felhasználását is csökkenti, ami ugyancsak hozzájárul vércukorszint-növelő hatásához.
Farmakokinetika. A gyomor–bél csatornából jól felszívódik, erősen kötődik a plazmafehérjékhez, plazma-

féléletideje kb. 48 óra.
Mellékhatások. Számos mellékhatása van, így akutan hányingert, hányást, tartós alkalmazás során nátrium- és
vízretenciót, oedemát, hyperurikaemiát, hypertrichosist (különösen gyerekeken), továbbá thrombocytopeniát és
leukopeniát okozhat.
Terápiás indikáció. Inoperabilis inzulinszekretáló tumorok esetén, a hypoglykaemia ellensúlyozására per os –

hányingert, hányást kiváltó hatása miatt rendszerint több részre elosztva – adagolható.
5.1.4.5. Streptozocin
A streptozocin szerkezetileg a nitrozoureákhoz tartozó citosztatikus antibiotikum, amely szelektíven pusztítja a

pancreas β-sejtjeit; rosszindulatú inzulinszekretáló tumorok kezelésére alkalmazható.
Irodalom
Nolte, M. S.: Pancreatic Hormones and Antidiabetic drugs. In: Katzung, B. G. (ed.): Basic and Clinical
Pharmacology. 11th Edition (eds. Katzung, B. G., Masters S. B., Trevor A. J.) pp. 727–751. Lange Medical
Books, New York, 2009.
Berger, J. P., Akiyama, T. E., Meinke, P. T.: PPARs: therapeutic targets for metabolic disease. TIPS 26:244–
251, 2005.
Jabbour, S. A. Goldstein, B. J.: Sodium glucose co-transporter 2 inhibitors: blocking renal tubular reabsorption
of glucose to improve glycaemic control in patients with diabetes. Int. J. Clin. Practice 62:1779-84, 2008.
Juurlink, D. N.: Rosiglitazone and the Case for Safety Over Certainty. Jama 304(4):469–471, 2010.
Kim, W., Egan, J. M.: The role of incretins in glucose homeostatsis and diabetes treatment. Pharmacol. Rev.
60:470–512, 2008.
Vajo, Z., Duchworth, W. C.: Genetically Engineered Insulin Analogs: Diabetes in New Millennium. Pharmacol.
Rev. 52:1–9, 2000.
Nourparvar, A., Bulotta, A., Di Mario, U., Perfetti, R.: Novel strategies for the pharmacological management of
type 2 diabetes. TIPS 25:86–91, 2004.
Winkler G., Cseh K.: Új készítmények az oralis antidiabetikus terápiában. Gyógyszereink 50:169–176, 2000.
6. 51. A kalcium- és csontanyagcserére ható

gyógyszerek
886
gyógyszertana
Lakatos Péter, Leprán István
6.1. Kalcium
Az emberi szervezet kb. 1000–2000 mg kalciumiont tartalmaz, amelynek 98%-a a csontszövetben található
hidroxiapatit [Ca10(PO4)6(OH)2] formájában. A szervezetben fellelhető kb. 1000 mg foszfor 85%-a kötődik a
csonthoz. A kalcium egyik élettani funkciója a csontszövet szilárdságának biztosítása. Ugyanakkor a
csontszövet mint kalciumraktár is szerepel. Ez nagyon lényeges „feladat‖, hiszen minden sejtnek, szövetnek
alapvető szüksége van kalciumra. Kalcium nélkül nincs élet! A sejtek által elviselt kalciumkoncentráció nagyon
szűk határok között változik, ezért a kalciumot számukra biztosító keringésben is a kalcium mennyisége szűk
sávban mozog (2,20–2,60 mmol/l). Tekintettel arra, hogy a szervezetbe jutó kalcium mennyiségét jelentősen
befolyásolja a táplálkozás gyakorisága és a táplálék kalciumtartalma, a keringő kalcium koncentráció nagy
ingadozásokat mutatna, ha csak ettől függene. Hogy mégsem látunk jelentős változásokat a keringésben lévő
kalcium koncentrációjában, az bonyolult szabályozó mechanizmusnak köszönhető. Ennek fontos eleme, hogy
szükség esetén a csontból kalcium mobilizálható, illetve túlkínálatkor oda deponálható. Ez a szabályozó
mechanizmus szisztémás és lokális hormonok együttműködésének eredménye. Ezek alapján érthető, hogy a
csontanyagcsere változásai miért befolyásolhatják alapjaiban a szervezet működését.
A csontszövet egész életünk során folyamatos megújuláson megy át, és minden egyes atomja 7–10 évente
kicserélődik (51.1. ábra). Ennek oka, hogy a mechanikai erőknek kitett anyagban „fáradás‖ alakulna ki
(gondoljunk a hidak tartószerkezeteire, amelyeket emiatt kell időnként cserélni), és ez rövid távon
csonttörésekhez vezetne. A felnőttkorban tapasztalható állandó átépülés (remodeling) ezt megakadályozza. A
remodeling folyamán egy adott területen megjelennek a csontbontó osteoclastok, és megkezdik a
csontreszorpciót. Egy kis üreg „kirágása‖ után a monocyta/macrophagok eltakarítják a felszínt, majd a
bevándorló csontépítő osteoblastok megkezdik az új csont mátrixának lerakását, amely a későbbiekben
mineralizálódik. Fontos, hogy ebben a folyamatban a csontbontás és a csontépítés egyensúlyban legyen
(coupling). Az egyensúly bármilyen irányú eltolódása betegséget eredményez. Így fokozott csontbontás esetén
osteoporosis alakul ki (például korral járó osteoporosis). Hasonló lehet az eredménye a csökkent csontképzésnek
is (glukokortikoidok indukálta osteoporosis). A csontreszorpciót meghaladó többlet csontképzés látható például
osteopetrosis esetén.
50.6. ábra. Néhány oralis antidiabetikum szerkezete
A kalcium alkotja a csont szervetlen állományának döntő részét. Magyarországon az étkezéssel elfogyasztott
kalcium átlagos mennyisége 400–600 mg, szemben a szükséges 1000–1500 mg-mal. Az elfogyasztott
mennyiség 15–25%-a szívódik fel a duodenumból és a felső jejunumból (az ileumban kalciumszekréció is
folyik!). A hazai foszforfogyasztás 600–1000 mg körüli, amelynek 70–90%-a abszorbeálódik a jejunumból. A
vizelettel kiválasztott kalcium és foszfát 98, illetve 85%-a reabszorbeálódik egészségesekben. Mindezek a
folyamatok szigorúan szabályozva vannak. Ezért például gastrointestinalis, vese- vagy májbetegségek komolyan
befolyásolják az ásványi anyagcserét és szekunder csontbetegségekhez vezetnek. Amennyiben szükséges,
pótolni kell a kalciumot gyógyszer formájában. Ebből a szempontból elterjedt a kalcium-karbonát és a kalcium-
glukonát, de a legmegfelelőbb forma a kalcium-citrát, mivel ennek felszívódása nem pH-függő, nagyobb a
biohasznosulása, nem okoz gastrointestinalis mellékhatásokat, és a vizelettel ürülő citrát csökkenti a kalcium
vesekő képződési hajlamot.
887
gyógyszertana
A kalcium- és foszforanyagcserében a parathormonnak (PTH) és a D-vitaminnak van döntő szerepe. A

kalcitonin, a szexuálszteroidok, a pajzsmirigyhormonok, a glukokortikoidok, az inzulin és a növekedési hormon
is jelentős hatást gyakorol az ásványi anyagcserére. Ezek közül némelyiket terápiásan is alkalmazzuk, amint a
következőkben látni fogjuk. A szisztémás hormonok mellett számos citokin és növekedési faktor is befolyásolja
a csontszövet anyagcseréjét, mint például egyes interleukinok, a tumornekrózis-faktor, a transzformáló
növekedési faktor, az inzulinszerű növekedési faktorok stb. A nátrium- és a fluoridionok, illetve az ezek keringő
koncentrációját befolyásoló gyógyszerek is hatnak a kalcium és a foszfor metabolizmusára. A csontanyagcserére
ható gyógyszereket az 51.1.táblázat mutatja be.
11.5. táblázat - 51.1. táblázat A csontanyagcserét befolyásoló gyógyszerek összefoglaló

táblázata
Gyógyszercsoport Bázisterápia Hatás
antireszorptív anabolikus
(csontbontást gátló)
(csontképzést serkentő)
Kalcium +++ + –
D-vitamin +++ + +
Hidroxilált D-vitaminok – + +
Nôi hormonok – ++ +
Tibolon – ++ +
Szelektív – ++ +
ösztrogénreceptor-
modulátorok – raloxifen
Biszfoszfonátok – +++ –
Kalcitonin ++ –
Teriparatid (1–34-PTH) – + +++
Stroncium ranelat – + ++
Anabolikus szteroidok + +
Denosumab +++ –
Tiazid – + –
* Jelentős anabolikus hatás napi 50–75 mg alkalmazásakor, de az így képződő csont minősége rossz, a csont
törékeny
6.2. A csontanyagcsere legfontosabb hormonális szabályozói

6.2.1. Parathormon (PTH)
Parathormon (PTH)
888
gyógyszertana
Hatása: élettani körülmények között a csontreszorpció legfontosabb aktivátora; intermittáló adás esetén
farmakológiai hatása a csontképzés jelentős fokozása.
Terápiás alkalmazása: osteoporosis kezelése.
Kémia. A PTH 84 aminosavból álló hormon, amelyet a mellékpajzsmirigy sejtjei termelnek. Biológiai
aktivitása az 1–34 aminosav-szekvenciához köthető.
Az elválasztás szabályozása. A PTH-szekréció fiziológiás szabályozója az extracelluláris

kalciumkoncentráció, amely a mellékpajzsmirigysejtek membránfelszíni kalciumszenzor receptorán keresztül
hat az intracelluláris jelátvivő rendszerre, amely aztán szabályozza a PTH gén expresszióját. A növekvő
kalciumkoncentráció gátolja, a csökkenő serkenti a transzkripciót.
Hatások. A PTH folyamatos jelenléte a csontban fokozza az osteoclastok csontbontó tevékenységét, ezzel
kalciumot juttatva a keringésbe, ahol annak koncentrációja emelkedni fog. A PTH nem direkt módon hat az
osteoclastokra, hanem a csontképző osteoblastokon lévő receptorra kötődve különböző faktorok termelődését
váltja ki ezekben a sejtekben, amelyek aztán serkentik az osteoclastok aktivitását. E faktorok közül talán a
legfontosabb a receptoraktivátor nukleáris faktor κ (RANK) ligand, amelynek külön receptora van az osteoclast
felszínén. Kötődése gyorsítja az osteoclast-prekurzorok érését és a kiérett alakok csontbontó aktivitását, azaz
végső soron a remodelinget és a csontvesztést.
Intermittáló, kis koncentrációjú PTH-adagolás esetén éppen ennek ellenkezője játszódik le, sőt a csontvédő
osteoprotegerin termelődése is fokozódik, így végeredményben a csontépülés kerül túlsúlyba, azaz nő a
csonttömeg (51.2. ábra). Ezt ki is használjuk terápiásan (lásd később).
51.2. ábra. Napi egyszeri és folyamatos PTH-adás hatása az osteoprotegerin és a receptor aktivátor nukleáris
faktor k ligand mRNS-szintekre osteoblasttenyészetben
A PTH másik fontos hatása, hogy trophormonként serkenti a vesében a 25-OH-D-vitamin 1-α-hidroxilációját,
ezzel szabályozza az aktív D-vitamin-származék (D-hormon) az 1,25-(OH)2-D-vitamin szintézisét.
Kinetika. Lebomlása a májban és a vesében történik, a keringésben mért féléletideje kb. 20 perc. Az elimináció
során keletkező karboxi-terminális fragmensekről sokáig azt gondoltuk, hogy inaktívak, de újabban egyre több
helyen mint szabályozó faktor bukkannak fel a csontanyagcserében. Krónikus veseelégtelenségben e metabolit
vérkoncentrációja megnő, és ez is hozzájárul az uraemiában mérhető nagy szérum-PTH-értékekhez. A
hormonszint jellemzésére ezért kizárólag az intakt, azaz 1–84-PTH-t mérő módszereket célszerű alkalmazni a
klinikai gyakorlatban.
Készítmények, adagolás. Selye János észlelte 1932-ben, hogy a kis dózisú, intermittáló PTH jelentősen
serkenti a csontképzést. Napjainkra, az 1–34-PTH, más néven teriparatid már injekciós
gyógyszerkészítményként rendelkezésünkre áll. Napi 20 μg alkalmazása sc. 18 hónapos kezelés során 12–15%-
os csonttömeg-növekedést eredményez, és a csonttörési kockázatot 50–90%-kal mérsékli. Ez a típusú
anabolikus terápia az osteoporosis kezelésének új útját nyitotta meg, főképpen a többszörösen törött, illetve az
egyéb kezelésre nem reagáló betegek számára. A teljes 1-84-PTH polipeptid is elérhető gyógyszerként, azonban
ezzel a tapasztalatok kedvezőtlenebbek, mint a teriparatiddal.
889
gyógyszertana
6.2.2. D-vitamin
Kémia és kinetika. A természetben kétféle D-vitamin fordul elő: a növényben keletkező ergocalciferol (D2) és
az állatokban a bőr faggyúmirigyeiben keletkező cholecalciferol (D3): a kettő csak az oldalláncában különbözik
egymástól (emberben kifejtett hatásukban lényeges különbség nincsen). A D-vitamint manapság inkább igazi
szteroidhormonnak tekintjük. A bőrben előanyagából, a 7-dehidrokolecalciferolból a nap UV sugárzásának
hatására kalciferol, majd a májban a 25-ös szénatomon hidroxilálódva 25-OH-cholecalciferol vagy kalci(fe)diol
(25-OH-D) keletkezik (51.3. ábra). A 25-OH-D a legnagyobb mennyiségben keringő metabolit, amelyből a
vesében az aktuális szükségletnek megfelelően alakul ki a 1,25-dihydroxicholecalciferol vagy calcitriol
(1,25(OH)2-D), az aktív hormon. Az 1-α-hidroxiláz enzim (kevert funkciójú oxidáz, működéséhez molekuláris
oxigén és NADPH jelenléte szükséges, az enzimkomplex része a citokróm P-450 és a ferredoxin) aktivitása
megnő, ha a táplálék D-vitaminban, kalciumban vagy foszfátban szegény. Az enzimet a PTH serkenti, a
calcitriol (végtermék) gátolja. A D-vitamin részben az emberi szervezetben keletkezik, részben a táplálékkal jut
be. A felszívódás döntően a proximalis vékonybélszakaszból történik. A már a szervezetben lévő „vitamin‖
aktívvá válásához az említett két hidroxiláció szükséges. A 25-OH-D-ből keletkezhet 24,25-
dihydroxicholecalciferol is, amely inaktív vagy kevéssé aktív metabolit, és ez nagyrészt az elimináció útja is a
májban.
(Rövidítések – OPG: osteoprotegerin; RANKL: receptor aktivátor nukleáris faktor k ligand; mRNS: messenger
ribonukleinsav)
Hatások. Az 1,25(OH)2-D transzportfehérjéhez kötődik, és a keringéssel a célsejtekbe jut, ahol más

szteroidokhoz hasonlóan a citoszol-, illetve magreceptorokon keresztül fejti ki hatását. A hormon–receptor
komplex más gének D-vitaminra reagáló eleméhez (D-vitamin responsive element) kötődve megváltoztatja az
adott gén expresszióját, így kialakítva a D-vitamin-hatást. Az aktív D-vitamin receptorai számos sejtféleségben
megtalálhatók (csont, bél, vese, mellékpajzsmirigy, haemopoeticus sejtek, lymphocyták, epidermissejtek,
pancreas-szigetsejtek, izomsejtek, idegsejtek stb.), vagyis olyan sejtekben is, amelyeknek nincsen közvetlen
kapcsolatuk a kalcium-anyagcserével. Az 1,25(OH)2-D a PTH-hoz hasonlóan fokozza a RANK ligand és az
osteocalcin (a csontmineralizációban fontos szerepet játszó polipeptid) termelődését az osteoblastokban.
Az aktív D-vitamin, a 1,25(OH)2-D legfontosabb élettani hatása a kalcium- és afoszforfelszívódás fokozása.

Csonthatása többrétű: a megfelelő csontmineralizációhoz a D-vitamin biztosítja a kalcium- és a foszfátionokat,
megnövekedett koncentrációban viszont a csontokból ezeket mobilizálja, a vesében csökkenti a kiválasztásukat.
Közvetlenül hat a csontbontó és -építő sejtek toborzására, érésére és aktivitására. Régóta tudott az is, hogy a D-
vitamin-hiány egyik jellegzetes tünete az izomgyengeség, de az izomszövetre kifejtett hatás ma sem pontosan
890
gyógyszertana
ismert. Újabb adatok amellett szólnak, hogy az aktív D-vitaminnak immunmodulátor szerepe is van. Részben
ennek, részben a kalcium-anyagcserére kifejtett hatásának tulajdonítják a differenciálódást serkentő, a
proliferációt gátló, azaz tumorellenes hatását.
Indikáció, készítmények, adagolás. A cholecalciferolt, az 1-α-cholecalciferolt és a calcitriolt mint gyógyszert

használjuk.
•A cholecalciferol zsírban oldódó, azaz egy adott dózis mellett a szérumkoncentráció csak kb. 4 hét múlva éri el
az egyensúlyi állapotot. Könnyen akkumulálódik, és intoxikáció esetén elhúzódó az ürülése.
•Az 1-α-cholecalciferol• és a calcitriol• (hidroxilált formák) inkább vízoldékony, ezért a telítettségi állapot is
néhány nap alatt kialakul, és adásuk felfüggesztésekor gyorsan távoznak a szervezetből. D-vitamin-hiány,
rachitis, osteomalacia, és osteoporosis kezelésre alkalmazzuk ezeket a készítményeket. Krónikus
veseelégtelenségben a hidroxilált metabolitok adását részesítjük előnyben.
•Sikerrel alkalmaznak néhány D-vitamin-analógot, például a calcipotriolt (psoriasisban), a doxicalciferoltés a

paricalcitolt (szekunder hyperparathyreosisban). Egyéb analógoknak, mint például a seocalcitolnak a
kipróbálása a daganatok kezelésében folyamatban van.
•A csontanyagcsere rendellenességeinek kezelésére a D-vitamint olaj vagy tabletta formájában napi 600–1000
NE vagy havi-kéthavi egyszeri 50 000–200 000 NE mennyiségben alkalmazzuk. Idősebb, esetleg beszűkült
vesefunkciójú betegeken a hidroxilált vegyületeket részesítjük előnyben napi 0,25–1,0 μg adagban.
•A veleszületett D-vitamin-dependens vagy hypophosphataemiás rachitises betegek kezelésében az aktív

metabolitok adását kísérelhetjük meg. Ilyenkor általában nagyobb adagok (5,0–20 μg) szükségesek.
Hypophosphataemia, foszfátvesztés esetén foszforkiegészítés szükséges. A normálisnál alacsonyabb szérum-
magnéziumszint gátolja a megfelelő D-vitamin-hatást, ezért ilyen esetekben a magnéziumot is pótolni kell.
•Hypoparathyreosisban alkalmazhatunk dihydrotachysterolt is napi 10–60 csepp mennyiségben. A

dihydrotachysterol szérumkalciumszintet növelő hatása háromszor nagyobb, az osteomalaciát gyógyító hatás
tízszer kisebb, mint a D-vitaminé. Bár a vegyület az 1-α pozícióban nem tartalmaz hidroxilcsoportot,
sztereokémiai konfigurációja olyan, hogy enélkül is hatásos. A hatásoptimum 12 hét múlva alakul ki, és a hatás
a kezelés abbahagyása után még 13 hétig fennmarad.
D-vitamin
A D-vitamin nemcsak a csontanyagcsere szempontjából fontos hormon. Hiánya számos szervrendszerre,

összességében az életminőségre is jelentősen kihat. Magyarországon a 65 év felettiek fele D-vitamin-hiányos!
D-vitamin-hatású anyagok:
– alfacalcidol (D3-vitamin-analóg)
– calcitriol
– cholecalciferol (D3-vitamin)
– dihydrotachysterol (D2-vitamin-analóg)
Hatása: fokozza a kalcium felszívódását a bélben.
Terápiás alkalmazás: hypoparathyreosis miatt kialakuló hypocalcaemia, renalis osteodystrophia, rachitis,

osteomalacia.
Mellékhatás: hypercalcaemia, hypercalciuria.
6.2.3. Kalcitonin•
Kémia. Emberben a 32 aminosavból álló kalcitonint a pajzsmirigy parafollicularis (C-) sejtjei termelik. A
kalcitonin karboxi-terminális végén prolinamid van, és az 1. és 7. pozíciójú ciszteint diszulfidhíd köti össze:
ezek a hatékonysághoz nélkülözhetetlenek. A peptidlánc középső részén lévő aminosavak a különböző fajokban
eltérőek: ennek megfelelően hatékonyságuk, illetve a hatástartam is eltérő: a lazac és az angolna kalcitoninja
891
gyógyszertana
lényegesen hatékonyabb és kb. tízszer annyi ideig aktív, mint a humán hormon, amelynek féléletideje 10 perc. A
kalcitonin a szérumban különböző formákban (monomer, illetve 4 peptidből álló aggregátum stb.) kering, de
csak a monomer forma hatásos.
Az elválasztás szabályozása. A kalcitonintermelés és -elválasztás legfőbb biológiai szabályozója a szérum

ionos kalciumtartalma: ennek növekedése serkentőleg hat a hormontermelésre. A kalcitoninelválasztást számos
más hormon közvetlenül is befolyásolhatja (gasztrin, kolecisztokinin, katekolaminok, glukagon), de ezek
élettani jelentősége bizonytalan. Egyes adatok szerint szérumszintje férfiakban nagyobb, mint nőkben, és a
kalcitoninszint (vagy rezerv) az életkor előrehaladásával csökken. Szintje vagy rezervje osteoporosisos nőkben
kisebb lehet, mint hasonló korú egészségesekben.
Hatások. Élettani jelentősége még ma is bizonytalan. Teljes pajzsmirigy-eltávolítás nem okoz észrevehető
változást a kalcium-anyagcserében. Parafollicularis (medullaris) pajzsmirigyrákban a kalcitoninszint a normális
sok százszorosa lehet, de a beteg szérumkalciumszintje mégis normális. A kalcitonin legfontosabb élettani
hatása a szérumkalciumszint csökkentése. A hatás alapja az osteoclastok reverzibilis bénítása, így a
csontreszorpció gátlása. A szérumkalciumszint-csökkentő hatást a hypercalcaemiák esetében a gyógyításban is
hasznosítjuk, bár az utóbbi időben ez az alkalmazás a biszfoszfonátok használatával háttérbe szorult. Az
osteoclastokat bénító hatását kihasználjuk az osteoporosis kezelésére. Elsősorban az akut
csigolyakompresszióval járó esetekben alkalmazzuk, ahol a csonthatástól független (valószínűleg a centrális
idegrendszeren keresztüli) analgetikus effektus jelentősen javít a beteg állapotán. A Paget-kór kezelésében is
sokáig az egyetlen készítmény volt, de a biszfoszfonátok itt is megelőzték.
Készítmények, adagolás. Ma döntően rekombináns DNS technikával előállított lazac típusú kalcitonint
alkalmazunk, orrpermet (nasal spray) formájában, napi 200 NE adagban. Az orrnyálkahártya akut vagy krónikus
betegségei esetén injekciós formában is adható napi 100–200 NE mennyiségben. Alkalmazása a korszerűbb
készítmények elterjedésével az utóbbi időben visszaszorult.
Kalcitonin
Hatása: Csökkenti az osteoclastaktivitást, csökkenti a szérum Ca++-szintjét.
Terápiás alkalmazás: hypercalcaemia, osteoporosis (csontreszorpció csökkentése), fájdalomcsökkentés akut

csigolyakompresszió esetén; hatékonyabb szerek megjelenése miatt használata visszaszorulóban van.
6.2.4. Ösztrogének
A korral járó csontritkulás kialakulásának jelenlegi elmélete szerint a folyamat középpontjában az
ösztrogénhiány áll (51.4. ábra). A korai menopauzában az ösztrogénhiány szkeletális hatásai dominálnak.
Ennek következtében a csontszövetben felszaporodnak a csontbontó citokinek és növekedési faktorok. Később
az ösztrogénhiány extraszkeletális hatásai kerülnek előtérbe, és ekkor csökken a kalcium felszívódása a bélből,
és nő a vizelettel történő kalciumvesztés. E folyamatok eredőjeként a keringésben a kalcium koncentrációja
csökkenő tendenciát mutat, ami szekunder hyperparathyreosist vált ki, és ez végső soron fokozott
csontreszorpciót, osteoporosist eredményez. Mai ismereteink szerint a relatív ösztrogénhiány áll a férfiak korral
járó osteoporosisának középpontjában is – legalábbis részben.
892
gyógyszertana
51.3. ábra. A D-vitamin bioszintézise
Hosszú ideig a női osteoporosis legelterjedtebben alkalmazott kezelése a hormonpótló terápia volt. Jelentős
változást hozott azonban az utóbbi évek több klinikai vizsgálata. Ezek azt igazolták, hogy legalábbis az
alkalmazott készítmények az alkalmazott adagban csökkentik a csonttörések és a coloncarcinoma rizikóját, de
növelik a cardiovascularis események és az emlőcarcinoma kockázatát. Felmerült az is, hogy ez a negatív hatás
elsősorban a késői menopauzában elkezdett hormonterápia esetén igaz, illetve hogy a negatív hatásokért
elsősorban a gesztagének lennének felelősek kombinált kezelés esetében. A kérdés nem tekinthető lezártnak,
mivel egyelőre nem rendelkezünk megfelelő adatokkal az ösztrogén-monoterápia, a kisebb dózisok és a
különböző életkorokban kezdett hormonpótló kezelés esetleges negatív vagy pozitív hatásairól. Addig is, amíg
ezekre a kérdésekre választ kapunk, a folyamatos vagy intermittáló női hormonpótló terápia elsősorban a
menopauza-szindróma tüneteinek enyhítésére, esetleg rövid ideig (< 5 év) tartó osteoporosiskezelésre adható.
Javasolt adagolás: napi 0,5–1 mg ösztradiol vagy 0,3 mg konjugált ösztrogén. A gesztagént – ha kombinált
kezelést végzünk – célszerű lokálisan, például intrauterin lassú hormonadagolást biztosító eszközzel végezni
(lásd még Az ivarszervek gyógyszertana című fejezetet).
Ösztrogének
A női hormonok állnak a korral járó csontritkulás patogenezisének középpontjában.
A hormonpótlással kapcsolatban az utóbbi időben azonban több aggály is felvetődött (cardiovascularis

történések, emlőcarcinoma).
6.3. A csontanyagcserére ható hormonszerű szintetikus

vegyületek
6.3.1. Tibolon
A tibolon szintetikus molekula, amely felszívódása után egy ösztrogénszerű, egy gesztagénszerű és egy
androgénszerű vegyületre esik szét. A csontban a tibolon ösztrogénszerű hatásai dominálnak, azaz gátolja a
csontvesztést. A csonttörési kockázatra való hatásának felmérése folyamatban van. Nem stimulálja az
emlőszövetet és a méhnyálkahártyát, ugyanakkor pozitívan hat a menopauza-szindróma tüneteire. Az
androgénszerű metabolitnak köszönhetően jelentős libidónövelő hatással is rendelkezik. Mindezek alapján a női
hormonpótló kezelés alternatívája mind a klimaxtünetek, mind a csontvédelem szempontjából.
6.3.2. Szelektív ösztrogénreceptor-modulátorok (SERM)

Raloxifen.Az emlőcarcinoma kezelésére hosszabb ideje alkalmazott tamoxifen (lásd Az ivarszervek
gyógyszertana és A daganatos betegségek gyógyszerei című fejezetekben) kedvező csonthatása stimulálta a
raloxifen kifejlesztését az osteoporosis kezelésére.
893
gyógyszertana
Hatások. A raloxifen az ösztrogénreceptorokon hat, ugyanakkor egyes szövetekben ösztrogénként, másokban

antiösztrogénként viselkedik. Ennek magyarázata a receptorhoz való kötődés módjában, illetve a raloxifen–
ösztrogénreceptor komplexhez kötődő transzaktivációs/transzkripciós faktorokban keresendő. Ezek többfélesége
eltérő hatást eredményez a különböző szövetekben. A raloxifen a méh nyálkahártyáját és az emlőszövetet
antiösztrogénként atrophizálja, a csontban viszont azösztrogénekhez hasonlóan gátolja acsontvesztést. A
csontbontó citokinek (IL-1, IL-6, TNF stb.) szekréciója csökken, a csontépítőké (IGF-I stb.) nő. Mindennek a
következményeként kismértékben fokozódik a csontsűrűség (2–3 százalék/3–4 év), a csonttörési kockázat
viszont ennél jelentősebb mértékben, mintegy 50%-ban mérséklődik a csigolyák vonatkozásában. A súlyosan
osteoporoticusak körében 47%-kal csökken a non-vertebralis törések rizikója is. A csontsűrűség-növekedéshez
képest aránytalanul nagyobb csonttörési kockázat csökkenést a csontszövet mikroarchitektúrájának, azaz
minőségének jelentős javulása magyarázza.
A raloxifen extraszkeletális hatásai is fontosak. Több éves kezelés során 60–80%-kal csökken az invazív
emlőrák incidenciája. Szemben a női hormonoknál tapasztaltakkal, a fokozott cardiovascularis kockázatú
betegek körében mind a cardialis események, mind a stroke számát felére csökkentette. Az ösztrogénekhez
hasonlóan kedvezően hat a lipidprofilra. A cardiovascularis rendszer tekintetében a két vegyületcsoport között
észlelt különbség oka például a C-reaktív proteinre (CRP) kifejtett eltérő hatásuk lehet. A keringő CRP
emelkedett koncentrációját önálló cardiovascularis kockázati tényezőnek tekintjük. A CRP szérumszintjét az
ösztrogének emelik, a raloxifen nem befolyásolja. Ugyanakkor fontos megjegyezni, hogy a raloxifen minimális
mértékben fokozhatja a vénás thromboemboliás események számát, illetve antiösztrogénként hatva
súlyosbíthatja a menopauza-szindróma tüneteit.
Indikáció. Mindezek alapján a raloxifen elsősorban a késői menopauzában lévő, fokozott thromboemboliás
rizikóval nem rendelkező, elsősorban vertebralisan osteoporoticus nők kezelésére alkalmazható napi 60 mg-os
mennyiségben.
Szelektív ösztrogénreceptor-modulátorok (SERM)
A SERM-ek a csontban ösztrogénként, az emlőben és az endometriumban antiösztrogénként hatnak, így

szkeletális hatásuk mellett jelentős számú kedvező extraszkeletális hatással is rendelkeznek.
6.4. A csontanyagcserére ható nem hormonális vegyületek

6.4.1. Biszfoszfonátok
Biszfoszfonátok: alendronat•, risedronat•, clodronat•, ibandronat•, pamidronat•, tiludronat•, zoledronat•.
Kémia. Régóta ismert, hogy a mosóporokban gyakran használt pirofoszfát gátolja a kalciumfoszfátok és -
karbonátok kicsapódását. Ha a pirofoszfát P–O–P kötésében az oxigén helyét szénatom foglalja el, akkor egy
olyan új szintetikus vegyületcsalád keletkezik (P–C–P: biszfoszfonátkötés), amely tagjainak közös tulajdonsága,
hogy in vivo gátolják azosteoclastok hatását és valószínűleg toborzásukat is. Számos biszfoszfonát került már
gyógyszerként forgalomba: ezek egymástól kémiailag abban különböznek, hogy a középen lévő szénatomhoz
valamilyen oldallánc kapcsolódik. A leghatékonyabbak egy aminocsoportot is tartalmaznak. A biszfoszfonátok
a biológiai membránokban rosszul oldódnak, ami a biszfoszfonátkötésnek tulajdonítható. Az antireszorptív
biológiai hatásért az oldalláncok a felelősek (51.5. ábra).
894
gyógyszertana
51.4. ábra. A korral járó osteoporosis kialakulásának ösztrogénelmélete
Hatásmechanizmus. A biszfoszfonátok közös tulajdonsága, hogy a kémiai és az enzimatikus hidrolízissel

szemben ellenállók, a kalciumfoszfát-kristályokhoz gyorsan és erélyesen hozzákötődnek, meggátolják
növekedésüket, aggregációjukat és oldódásukat. E hatásuk tehát beleavatkozik a csontmineralizáció
folyamatába, ami előnytelen is lehet (például etidronat), bár az újabb generációs készítményeknél ez a hatás
elenyésző.
A csontreszorpciót azonban nemcsak ilyen módon, hanem az osteoclastokra közvetlenül hatva is gátolják. A
reszorpciót gátló hatás az újabb vegyületekben a régebbieknek akár több ezerszerese is lehet, ezért az
alkalmazott terápiás dózisuk nagyon eltérő.
A nitrogént nem tartalmazó biszfoszfonátok alkalmazása során nem hidrolizálható ATP-analógok (AMP-
biszfoszfonátok) keletkeznek, amelyek gátolják a sejtanyagcseréhez szükséges enzimek működését, azaz
citotoxikus hatásúak.
Ezzel szemben a nitrogéntartalmú aminobiszfoszfonátok a mevalonsav (koleszterinszintézis) útvonal egyik

lépésében a farnezil-pirofoszfát-szintetázt gátolva csökkentik a preniláció mértékét, amely viszont
elengedhetetlenül szükséges a kis GTP-ázok zavartalan működéséhez (51.6. ábra). Ennek hiányában zavart
szenved az osteoclast citoszkeletonjának organizációja, az extracelluláris adhéziós fehérjék szintézise, így a sejt
(osteoclast) nem tud a csontfelülethez kötődni és azt reszorbeálni.
895
gyógyszertana
51.5. ábra. Gyakori biszfoszfonátszerkezetek
Tekintettel arra, hogy a biszfoszfonátok felszívódásuk után néhány órával már az aktívan reszorbeálódó
csontfelületekhez kötődnek, az itt lévő osteoclastokba bekerülve azonnal kifejtik e hatást.
Farmakokinetika. A biszfoszfonátok közös tulajdonsága, hogy per os nagyon rosszul szívódnak fel (legfeljebb
az alkalmazott adag 1–10%-a, az is csak akkor, ha szigorúan éhgyomorra, csapvízzel veszik be, és a bevétel után
legalább fél órán át nem fogyasztanak semmit). Különösen rontja felszívódásukat a kalcium. A szervezetben
nem metabolizálódnak, a felszívódott vagy iv. beadott gyógyszer kb. 60%-a néhány órán belül a csontszövethez
kötődik, a többi a vesén keresztül ugyancsak gyorsan kiválasztódik. A csonthoz kötődött biszfoszfonátok
féléletideje 10–25 év, azaz sokáig a csontban maradnak. Ennek negatív hatását az eddigi toxikológiai
vizsgálatokban nem észlelték. Ugyanakkor az antireszorptív hatás adagolásuk abbahagyása után 1–2 évvel is
kimutatható, hiszen az átépülés során újra megnyíló csontfelületekben található biszfoszfonát ugyanúgy gátolja
az osteoclasttevékenységet, mint a frissen odakerült.
Készítmények, adagolás. Az etidronat volt az első, gyógyszerként is forgalomba került szer, amelynek
nemkívánatos hatása, hogy a csontmineralizációt erélyesen gátolja, és ez osteomalacia kialakulásához vezethet.
A mineralizációs zavar elkerülése céljából kis adagban, megszakításokkal alkalmazzák. A szokványos séma:
minden negyedévben 2 hétig napi 400 mg, majd 11 hét szünet következik. A szünetben napi 500–1000 mg
kalciumot és 400–800 E D-vitamint kap a beteg. A kezelést három-négy évig folytatják.
Mellékhatása főként a gyomor–bél rendszerben jelentkezik, reflux, nyelőcső-irritáció, teltségérzés, nagyon

ritkán vérzés formájában. Az etidronat a biszfoszfonátok közül egyedül növeli a tubularis foszfátreabszorpciót,
az összes többi csökkenti.
Az újabban kifejlesztett származékok lényegesen hatékonyabb csontreszorpció-gátlók, ugyanakkor

mineralizációs zavart nem okoznak. A clodronat, illetve a tiludronat az etidronatnál körülbelül tízszer
hatékonyabban gátolja a csontbontást és lényegesen kevésbé okoz mineralizációs zavart.
Az alendronat csontreszorpciót gátló hatása kb. ötezerszer nagyobb, mint az etidronaté. Napi adagja 10 mg, de
napjainkban szinte kizárólag heti egyszeri 70 mg-os dózisban alkalmazzuk. Növeli a csontsűrűséget, és 40–
60%-kal csökkenti a csonttörési kockázatot. Valószínűleg sok évig (a leghosszabb megfigyelési idő 10 év)
alkalmazható lényeges mellékhatások nélkül.
Hasonlóan hatékony napi 5 mg-os vagy az elterjedtebben alkalmazott heti egyszeri 35 mg-os adagban a
risedronat is. Szintén hatékony osteoporosis terápia a havi egyszeri 150 mg ibandronat tabletta, illetve a 3
896
gyógyszertana
havonta egyszer adott iv ibandronatinjekció. Rendkívül erélyes anti-reszorptív kezelés osteoporosisban az

évente egyszer alkalmazott 5 mg zoledronat infúzió.
Ez utóbbiak antiporoticus hatékonysága többtízezerszerese az etidronaténak. A biszfoszfonátok hatékonyak a

férfiak osteoporosisában is, valamint a glukokortikoidok indukálta osteoporosisban, illetve az ízületi protézis
beültetés utáni implantátumkilazulás kivédésében.
A biszfoszfonátok erélyes antireszorptív hatására csökken a csontból kiáramló kalcium mennyisége, így a
szérum-kalciumkoncentráció is csökkenő tendenciát mutat. Ez stimulálja a PTH-szekréciót, ami viszont
kalciumot mobilizál a csontból, azaz opponálja a biszfoszfonát antireszorptív hatását. Amennyiben D-vitaminnal
szupprimáljuk a PTH-t, a teljes biszfoszfonáthatás manifesztálódhat, ezért ma a kombinált kezelésnek ez a
módja kifejezetten ajánlott.
A biszfoszfonátok jól használhatók a hypercalcaemiákcsökkentésére is, amely főként a tumoros eredetűek

esetében előnyös. Primaer hyperparathyreosisban a hatás csak mérsékelt és átmeneti. Ma a biszfoszfonátokat
tekintjük a Paget-kór leghatékonyabb gyógyszereinek, amelyek adása után több hónapos, nem ritkán több éves
remisszió is tapasztalható.
Havi egy alkalommal iv. infúzióban adott 60–90 mg pamidronat nagyon hatásos a malignus hypercalcaemiák és
a Paget-kór eseteiben is, azonban erre a célra ma elsősorban a zoledronatot használják. Természetesen más
biszfoszfonátok is sikerrel alkalmazhatók hypercalcaemiában és Paget-kórban. Újabban egyre több adat szól a
biszfoszfonátok direkt daganatellenes hatásáról is (clodronat, zoledronat).
Biszfoszfonátok
Biszfoszfonátok: alendronat, risedronat, clodronat, ibandronat, pamidronat, tiludronat, zoledronat.
Hatás: gátolják az osteoclastok aktivitását, ezzel csökkentik a csontreszorpciót.
Terápiás alkalmazás: osteoporosis, hypercalcaemia (tumor), Paget-kór; a biszfoszfonátok az eddig ismert

leghatékonyabb csontreszorpciót gátló szerek.
6.4.2. Denosumab
A humán monoklonális anti-RANKL antitest denosumab a biszfoszfonátoknál is erélyesebb anti-reszorptív
készítmény, amely az osteoclastok gátlásán keresztül hat.
A denosumab olyan humán monoklonális antitest, amely a ma ismert egyik legerélyesebb csontbontást előidéző
természetes faktor, a receptor aktivátor nukleáris faktor kappa-B ligand (RANKL) semlegesítője. A RANKL
gátlásával csökken a csontbontó osteoclastok érése és aktívitása, ennek eredményeképpen a csontbontás
sebessége, és végső soron a csontok törékenysége.
Osteoporotikus nők 3 éves, 6 havonként egy alkalommal adott sc. injekciós kezelése során a csontörések 20-
70%-kal mérséklődtek. Kiemelendő előnye a kezelésnek, hogy egyrészt reverzibilis, azaz 6 hónap után a hatás
megszűnik, másrészt, nemcsak a trabecularis, hanem a corticalis csontállomány denzitása is nő. A hatás
reverzibilitása fontos lehet olyan esetekben, amikor más hatásmechanizmusú készítmény adását tervezzük (pl.
teriparatid), amelynek effektusát egy tartós antireszorptív szer késleltetné. A corticalisra kifejtett hatás pedig
egyre inkább előtérbe kerül a csontszilárdság szempontjából.
A denosumab élvonalbeli osteoporosis készítmény, amely olyan fokozott csontreszorpciójú betegeknek ajánlott,
akiknél fontos a hatás reverzibilitása, a corticalisra való hatékonyság, illetve biszfoszfonát intolerancia vagy
kezelési eredménytelenség tapasztalható.
Kinetika. A denosumab 60 mg-jának egyzseri adagolása után az antitest titere 6 hónapi terápiás szinten marad.
Ez alatt a csontreszorpció az eredeti kb. 10%-ára mérséklődik, de a 7-8. hónapra ismét a kezelés előtti szintre tér
vissza. Beszűkült vesefunkció a hatást nem befolyásolja, és dóziscsökkentésre nincs szükség.
Adagolás. Fél évenként egyszer 60 mg szubkután injekció formájában.
6.4.3. Stroncium ranelat
897
gyógyszertana
A periódusos rendszerben a kalciumhoz közel álló stroncium csontreszorpciót gátló hatása régóta ismert,
azonban csak napjainkban került sor gyógyszerré fejlesztésére Egyedülálló módon egyszerre serkenti az
osteoblastokérését és számát, valamint gátolja azosteoclastokat, aminek eredményeképpen jelentősen növekszik
a csonttömeg. Ennek megfelelően 3 éves kezelés során 36–72%-kal csökkenti a különböző csonttörések
gyakoriságát, elsősorban idős, fokozott rizikójú osteoporoticus betegeken.
Kinetika. A stronciumot ranelinsavhoz kötötték a gastrointestinalis felszívódás gyorsítására. Abszorpció után a

vegyület stronciumra és ranelinsavra bomlik, és ez utóbbi rövid időn belül a vizelettel ürül. A stroncium
ranelatot szájon át adva kb. 25%-os a biohasznosulás. Kalcium és egyéb táplálék egyidejű fogyasztása esetén
60–70%-kal csökken a felszívódás. Effektív felezési ideje kb. 60 óra. A csontszövetben kumulálódik.
Adagolás. Napi 2 g per os, lehetőleg este bevéve. Tej, savkötők, tetraciklinek akadályozhatják a felszívódását.
Alkalmazása során kismértékben emelkedhet a thromboemboliás szövődmények száma.
Stroncium ranelat
A stronciumnak mind antireszorptív, mind anabolikus tulajdonsága van a csontban.
6.4.3.1. Tiazid diuretikumok
Széles körben végzett retrospektív felmérések bizonyítják, hogy a hypertonia miatt tartósan tiazid diuretikumot
szedő betegek csontszövetének ásványi anyag tartalma nagyobb, mint a más antihipertenzívumokat szedő
kortársaiké. Jelentősen csökken a csípőtáji törések száma is. A tiazid diuretikumok nagy fokban csökkentik a
vizelettel ürülő kalcium mennyiségét, részben a PTH ilyen irányú hatásának támogatásával, részben a proximalis
tubulusokban a nátrium reabszorpciójának fokozásával. A distalis tubulusokban a tiazid gátolja a nátrium
visszaszívódását, növelve a basolateralis membránban a kalcium–nátrium cserét, így is serkentve a
kalciumreabszorpciót. Állatkísérleti adatok szerint a tiazidok osteoporosisban kifejtett kedvező hatásában az is
közrejátszik, hogy csökkentik a csontszövet PTH iránti érzékenységét. Előnyös tulajdonságuk, hogy férfiakban
is hatékonyak. A tiazidok csökkentik a hypercalciuriát és a vesekőképződést idiopathiás renalis
hypercalciuriában. A kőképződési hajlam mérséklésében a kalciumürítés csökkentése mellett valószínűleg
szerepet játszik a tiazidok oxalátürítést csökkentő, illetve magnézium- és cinkürítést növelő hatása is.
6.4.3.2. Anabolikus szteroidok
Régóta ismeretes, hogy a férfiak csonttömege nagyobb, mint a nőké. Férfi hypogonadismusban a csontszövet
ásványi anyag tartalma kicsi, férfi nemi hormon adására viszont megnő. Újabban ismertté vált, hogy az
osteoblastokban androgén, sőt anabolikus szteroid receptorok találhatók. Ezért kézenfekvő volt az anabolikus
szteroidok csonttömeg-növelő (vagy reszorpciógátló) hatását osteoporosisban is kipróbálni. A cél természetesen
nőbetegeken csak az lehetett, hogy az anabolikus és a virilizáló hatás egymástól jól elváljon. Kiderült az is, hogy
a szájon át adható, az emésztőtraktusból felszívódó készítmények, a 17-α-alkilszármazékok hosszan tartó adása
májkárosító lehet, ezért elsősorban a parenteralisan adható norandrostenolon decanoat (50 mg depot olajos
injekció) havonta adása terjedt el. A szer egyes esetekben mélyítheti a hangot, enyhe hirsutismust okozhat,
növelheti a libidót, előnytelenül befolyásolhatja a szénhidrát- és lipidháztartást. Ezek alapján napjainkban
elsősorban férfiak kezelésére, különösen hypogonadismus fennállásakor alkalmazzuk. Szóba jöhet mindkét
nemben a sovány testalkatú betegek roborálására, illetve izomtömegük növelésére, ami jobb járásbiztonságot,
illetve eséskor nagyobb védő izompárnát eredményezhet.
6.4.3.3. Statinok
Amint azt a biszfoszfonátoknál láttuk, a mevalonsav-útvonal gátlása csökkentheti az osteoclastok aktivitását,

azaz a csontbontást. Mivel a statinok is ezen az útvonalon, a HMG-CoA-reduktáz gátlásán keresztül fejtik ki
hatásukat, logikusan adódhat a következtetés, hogy a statinok növelhetik a csonttömeget. Néhány retrospektív
vizsgálat igazolni látszik ezt a feltételezést, sőt egyesek csökkent csonttörési kockázatot is észleltek több éves
statinszedés után. A kérdést valóban eldöntő prospektív vizsgálatok folyamatban vannak, ezért jelen pillanatban
a statinokat nem tekinthetjük a csontvesztés gyógyszereinek.
A kalcium szerepe az anyagcserében
Az extracelluláris kalciumkoncentráció szűk határok között szabályozott. A csontszövet folyamatosan átépül

életünk során. Az átépülés szereplői:
•Osteoclastok – a csont bontásában vesznek részt.
898
gyógyszertana
•Osteoblastok – a csontreszorpció során keletkezett üregekbe vándorolva végzik az új csont anyagának

lerakását.
A csontanyagcsere legfontosabb hormonális szabályozói:
–parathormon (PTH)
–D-vitamin
–kalcitonin
–ösztrogének
A csontépítő és -bontó folyamatok egyensúlyát felborító és ezzel az osteoporosis kialakulását elősegítő

rendellenességek:
–Ca++-felszívódási zavarok
–máj-, vesebetegség
–az ösztrogén fiziológiás plazmaszintjének csökkenése (menopauza, öregkor)
–glukokortikoidok tartós terápiás alkalmazása
Irodalom
Delmas, P. D.: Treatment of postmenopausal osteoporosis. Lancet 359:2018–2026, 2002.
Katzung, B. G.: Basic & Clinical Pharmacology. 9th Ed. McGraw-Hill, New York, 2004.
Lakatos P. (szerk.) A kalcium-háztartás és a csontszövet betegségei. Medicina, Budapest, 1999.
Lakatos P., Horváth C., Marton I., Poór G., Holló I., és a MOOT vezetősége: Ajánlás az életkorral járó
osteoporosis gyógyszeres kezelésére 2005-ben. Ca és Csont 7:85–91, 2004.
Marcus, R., Wong, M., Heath, H. III, Stock, J. L.: Antiresorptive treatment of postmenopausal osteoporosis
comparison of study designs and outcomes in large clinical trials with fracture as an endpoint. Endocr. Rev.
23:16–37, 2002.
Zizic, T. M.: Pharmacologic prevention of osteoporotic fractures. Am. Fam. Physician 70:1293–1300, 2004.
899
12. fejezet - XII. Antimikrobás
kemoterápia
52. Az antimikrobás terápia alapelvei
53. Baktériumellenes szerek
54. Vírusellenes szerek
55. Gombaellenes szerek
56. Fertőtlenítők
1. 52. Az antimikrobás terápia alapelvei

Ludwig Endre
Antimikrobás kemoterápia alatt a baktériumok, a vírusok és a gombák ellen alkalmazott gyógyszeres kezelést
értjük. Ezekben a fejezetekben a baktériumok és a vírusok ellen ható gyógyszereket tárgyaljuk, míg a
gombainfekciók kezelésére alkalmazható gyógyszerekkel a következő fejezet foglalkozik.
Az antimikrobás terápia célja a kórokozó elpusztítása, jellegzetessége, hogy az alkalmazott gyógyszerek

farmakodinámiás hatása nem a humán sejtekre, hanem a mikrobákra mint élő organizmusokra irányul. Ebből a
sajátosságból következő tények:
•Az antimikrobás terápia oki terápia, a betegség okát szünteti meg.
•Az antimikrobás hatás célját képező élő mikroorganizmusok tulajdonságai (így például antibiotikum-
érzékenysége, virulenciája stb.) idővel változhatnak, amit a terápiában figyelembe kell venni.
•A mikroorganizmusok a gyógyszer-expozícióra aktívan reagálnak, rezisztensekké válhatnak, szelektálódnak.
Igen fontos annak megértése, hogy az antibiotikumok megjelenésével az orvostudomány egy kiemelkedően
fontos és hatékony gyógyszercsoporthoz jutott, de velük olyan molekulák kerültek birtokunkba, amelyekkel
messzemenően befolyásoljuk az emberi és a földi élet nélkülözhetetlen és integráns részét képviselő mikrobák
világát.
Az első tudományosan alkalmazott kemoterápiának Ehrlich felfedezését, a salvarsant tekinthetjük (1909). A

modern kemoterápia kezdete a harmincas évekre esik: Domagk 1935-ben írta le az első szulfonamidot. Fleming
1929-ben fedezte fel a penicillin Staphylococcus-ellenes hatását, azonban gyógyszerként csak a második
világháború alatt alkalmazták. A negyvenes évektől egymást követik az új antibiotikumok: streptomycin (1944),
chloramphenicol (1947), tetraciklinek (1948–1950), erythromycin (1952), vancomycin (1956), rifamycin
(1961), gentamicin (1963) – hogy csak a legfontosabbakat említsük. Ezek a felfedezések jórészt szorgalmas
szűrő-kutatás, talajminták screenelésének eredményei voltak, majd – mint más gyógyszercsoportok területén – a
szerkezet–hatás összefüggéseinek megismerésével bekövetkezett a kutatás újabb, magas szintű fejezete:
céltudatos kémiai módosításokkal a természetes vegyületek jobb hatású, ún. félszintetikus származékainak
előállítása.
Az antibiotikum megjelölést eredeti értelemben csak a természetes eredetű antibakteriális hatású gyógyszerekre
alkalmazták, míg a kemoterapeutikumok körébe a csak kémiai úton előállított vegyületeket sorolták. A mai
szóhasználatban az antibiotikum fogalma kibővült, és az összes antibakteriális hatású készítményt magába
foglalja, míg a kemoterapeutikum kifejezést a tumorellenes hatású gyógyszerek megjelölésére tartjuk fenn.
Az antimikrobás szerek hatásának alapja a szelektív toxicitás, ami a humán sejtek és a mikrobák struktúrájában,
anyagcseréjében lévő különbséget használja ki: az antimikrobás szer toxikus a kórokozóra és nem vagy alig
ártalmas a gazdaszervezetre, az emberre. Ez olyan módon lehetséges, hogy az antibiotikum hatása a
mikroorganizmusra más:
•Vagy olyan alkotórészére fejti ki hatását, amely az emberi sejtben nincs (például a merev sejtfal).
900
XII. Antimikrobás kemoterápia
•Vagy olyan életfolyamatát gátolja, amely az emlősszervezetben másképp megy végbe (nukleinsavszintézis,
fehérjeszintézis stb.).
Az antibiotikumokat sokféle módon csoportosítják. Az 52.1. táblázat az antibakteriális szerek hatásmód szerinti
csoportosítását, az 52.2. táblázat a kémiai struktúra szerinti klasszifikációt mutatja be. A továbbiakban az
antibiotikumokat az utóbbi szerint tárgyaljuk.
12.1. táblázat - 52.1. táblázat Az antimikrobás szerek legfontosabb hatásmódjai
Hatás Gyógyszer Hatásmód
Baktériumfal felépítésének gátlása vancomycin a peptidoglikánlánc keresztkötései

kialakulásának gátlása
β-laktámok
a peptidoglikánszintézis gátlása a
penicillint kötő fehérjék (penicillin-
binding proteins, PBP)
enzimfunkciójának blokkolásával
A nukleinsavszintézis gátlása rifamicinek az RNS-polimerázműködésének

gátlása
A DNS kettős spirál kialakulásának fluorokinolonok a giráz enzimcsoport gátlása révén

gátlása
A folsavszintézis gátlása szulfonamidok a dihidrofolsav-szintézis gátlása
trimethoprim a dihidrofolsav-reduktáz gátlása
A fehérjeszintézis gátlása aminoglikozidok a riboszóma 30S alegységén, ami a

sejt pusztulását okozza
bakteriosztatikus szerek
(tetracyclinek, chloramphenicol, reverzibilis gátlást okoznak a
erythromycin, clindamycin) riboszóma 30S vagy 50S alegységén
A DNS károsítása citotoxikus metronidazol

metabolitokkal
Nukleinsav-analógok vírusellenes szerek, mint zidovudin, a vírusreplikáció gátlása

acyclovir, ganciclovir
12.2. táblázat - 52.2. táblázat Antibiotikum-csoportok
β-laktámok Lincosamidok
–penicillinek Tetracyclinek
–cefalosporinok Chloramphenicol
–carbapenemek Sulfonamidok
–monobaktámok Oxazolidinonok
Aminoglikozidok Egyéb antibiotikumok
Fluorokinolonok –polymyxinek
Glycopeptidek –rifamicinek
901
Imidazolok –fusidanok
Makrolidok –nitrofuranok
–azalidok –fosfomycin trometalol
–streptograminok –mupirocin
–ketolidok
Az antibiotikumok alkalmazási formái. Alapjában háromféle antibiotikum-alkalmazást különböztetünk meg:

profilaktikus, célzott, illetve empirikus terápiát.
• Antibiotikum-profilaxis. Célja az infekciók megelőzése. Indokolt, ha az infekció gyakori, vagy ritka ugyan, de
súlyos következményekkel jár, csökkenti az infekció gyakoriságát és költséghatékony. Leggyakrabban
alkalmazott formája a perioperatív antibiotikum-profilaxis. Megjegyzendő, hogy a profilaktikus alkalmazás
mindig célzott, olyan értelemben, hogy ismert, meghatározott kórokozókör ellen irányul, infekció ellen általában
nem lehet megvédeni a beteget.
• Célzott terápia. Kitenyésztett és ismert antibiotikum-érzékenységű kórokozó ellen adunk antibiotikumot.

Célzottnak foghatjuk fel a terápiát akkor is, ha a kórokozót nem tenyésztéssel mutatták ki és/vagy antibiotikum-
érzékenysége állandó, rezisztencia kialakulásával nem kell számolni.
• Empirikus terápia. A klinikai tünetek és az infekciót bizonyító vagy alátámasztó laboratóriumi és vizsgálati
leletek miatt kezdünk antibiotikum-terápiát. Az infekciók kezelésében alapvető, hogy „kórokozókban
gondolkodjunk‖. Nincsen általában infekció, csak konkrét, jól meghatározható mikroba által kiváltott
megbetegedés, és ez természetesen akkor is igaz, ha az adott beteg esetében a kórokozót nem tudjuk kimutatni.
Az infektológia fejlődése következtében ma már ismerjük a legtöbb klinikai kép hátterében lévő kórokozók
körét, és így az antibiotikumok hatékonyságának ismeretében nagy valószínűséggel hatásos terápiát kezdhetünk.
A célzott terápia hatásosabb és többnyire olcsóbb, mint az empirikus terápia, de a klinikai gyakorlatban sokkal
ritkábban van mód rá, hisz a betegek döntő többségénél még a mikrobiológiai eredmény megérkezte előtt el kell
kezdeni a kezelést. Ez persze nem jelenti azt, hogy nem kell a terápia megkezdése előtt a kórokozó kimutatása
céljából mintát (vér, vizelet, sebváladék, liquor stb.) venni. A később megérkező tenyésztési eredmény nem csak
arra jó, hogy az esetleg addig sikertelen kezelést most már nagy valószínűséggel hatásos antibiotikummal
folytassuk, hanem arra is, hogy tájékozódjunk a kórokozók antibiotikum-érzékenységének esetleges
változásáról.
Antibiotikum-alkalmazás és hatékonyság. A hatékonyság alapfeltételei:
•Az antibiotikum legyen hatékony a kórokozóra.
•Kellő koncentrációban jusson el az infekció helyére.
A kórokozók érzékenységét a laboratóriumokban korongmódszerrel vagy újabban automata rendszerekben

határozzák meg.
Korongmódszer. Az antibiotikummal átitatott papírkorong a kórokozó egyenletesen szélesztett tenyészetén

kioltási zónát hoz létre, amelynek nagysága szemikvantitatívan értékelhető. Az „érzékeny‖ jelzés reményt ad
arra, hogy az antibiotikum átlagos adagja meg fogja gyógyítani a fertőzést, „mérsékelten érzékeny‖ jelzéskor
emelt adaggal esetleg elérhető még terápiás siker, vagy húgyúti fertőzés esetén a nagy vizeletkoncentráció miatt
az antibiotikum szokványos adagja is megfelelő lesz. Ha kioltási zóna nincs vagy nagyon kicsi, a baktérium az
adott antibiotikumra „rezisztens‖, más antibiotikum választandó.
Előfordul, hogy bizonyos fertőzésekben (endocarditis, meningitis, sepsis) az említett szemikvantitatív módszer
nem kielégítő; ilyenkor ajánlatos a minimális gátló koncentráció (MIC) meghatározása. A klinikai tapasztalat
szerint az in vitro rezisztencia nagy valószínűséggel terápiás kudarcot jelent, az in vitro érzékenység azonban
nem garantálja a beteg gyógyulását.
A kórokozó érzékenysége klinikai szempontból nem abszolút érték, az infekció kimenetelét az infekció helyén
elért antibiotikum-koncentráció és a MIC (minimális gátló koncentráció) érték viszonya határozza meg.
902
Az elmúlt évek vizsgálatai alapján már tudjuk, hogy a különböző antibiotikum-csoportok antibakteriális hatása,
a baktériumölés intenzitása, tartóssága jelentősen különbözik egymástól. Az antibiotikum farmakodinámiás
tulajdonságait a következő paraméterekkel, illetve ezek egymáshoz való viszonyával jellemezhetjük:
•Cmax/MIC. Az antibiotikum csúcskoncentrációjának és a baktérium MIC értékének hányadosa. Ha az

antibiotikum hatása attól függ, hogy a szérum-csúcskoncentráció hányszorosan haladja meg a MIC-et, az
antibakteriális hatást koncentrációfüggőnek nevezzük. Ilyen antibiotikumok az aminoglikozidok.
•AUC/MIC (AUIC). Az antibakteriális hatás az antibiotikum-szérumkoncentráció és az időtengely által bezárt

terület (görbe alatti terület, AUC) és a baktérium MIC-ének hányadosa. Az antibiotikum baktériumölő hatása
elsősorban a csúcskoncentrációtól függ, de a rezisztens mutánsok szelektálódásának megelőzéséhez szükség van
a MIC-et tartósan meghaladó antibiotikum-szintre. E csoportba sorolhatók a fluorokinolonok.
•T>MIC. Az antibiotikum hatása attól függ, hogy az antibiotikum szérumszintje az adagolási időközön belül
mennyire tartósan haladja meg a baktérium MIC-ét. A megfelelő hatáshoz szükséges minimális időtartam a
dozírozási időköz százalékában kifejezve 40–60%. Ezen antibiotikumok hatása időfüggő, ide tartoznak a β-
laktámok, β-glikopeptidek, makrolidok.
Az egyes antibiotikumcsoportok leírásánál, azokban az esetekben, ahol a farmakodinámiás tulajdonságok

klinikai következményekkel is járnak, a kérdéssel részletesebben foglalkozunk.
Az antibiotikum-választás szempontjai
Baktericid versus bakteriosztatikus hatás. Az antimikrobás szerek egy része gátolja a kórokozók szaporodását
(bakteriosztatikus, virosztatikus szerek), más részük viszont meg is öli a kórokozókat (baktericid, fungicid
szerek).
Ép immunitású egyén szövődménymentes fertőzésében a sztatikus antibiotikum hatása rendszerint kielégítő, a

gazdaszervezet védekezése képes a visszaszorított, stasisba került kórokozó megsemmisítésére. Neutropeniás
beteg számára azonban ilyen kezelés elégtelen, infekció esetén mindenképpen baktericid antibiotikumot kell
adnunk.
Baktericid szert választunk ép immunitású beteg részére is, ha súlyos, életveszélyes, nehezen kezelhető fertőzést
kell leküzdenünk, mint amilyen például a szívbelhártya-gyulladás, agyhártyagyulladás. A kórokozók jó részét
(streptococcusok, staphylococcusok, Gram-negatív pálcák) az antibiotikumok és a fagociták az extracelluláris
térben elpusztítják. Más baktériumok viszont (mint például Mycobacterium tuberculosis, legionellák, Listeria
monocytogenes, brucellák, salmonellák) életben maradnak a fagocitákon belül, és csak intracellulárisan ható
antibiotikumokkal irthatók ki (sokszor azokkal sem).
Az antibiotikumok számára nehezen hozzáférhető (ún. mélyen ülő) infekciók esetében is baktericid hatású
antibiotikumot célszerű választani.
Fontosabb baktericid hatású antibiotikumok: aminoglikozidok, β-laktámok, isonocod, ketolidek, kinolonok,

metronidazol, pyrazinamid, rifampin, polymixin, vancomycin.
Fontosabb bakteriosztatikus hatású antibiotikumok: chloramphenicol, clindamycin, ethambutol, macrolidok,

nitrofurantoin, oxazolidinek, szulfonamidok, tetracyclin, trimethoprim.
Hatásspektrum. Az antibiotikumok különböző antimikrobás spektrummal rendelkeznek, nincs olyan

antibiotikum, ami az összes lehetséges kórokozóval szemben hatékony lenne. Tradicionálisan szűk és széles
spektrumú antibiotikumokat különböztetünk meg. Bár a megkülönböztetés kritériumának nincs elfogadott
definíciója, szűk spektrumú antibiotikumról akkor beszélünk, ha az antibiotikum csak egy vagy két
kórokozócsoportra hat (például vancomycin Gram-pozitívok ellen), széles spektrumúról akkor, ha az
antibiotikum több kórokozócsoporttal szemben hatékony (például carbapenemek: Gram-pozitívok, Gram-
negatívok, anaerobok) (52.3., 52.4. táblázat).
12.3. táblázat - 52.3. táblázat A fő antibiotikum-csoportok antimikrobás spektruma
Antibiotikum Gram- Gram- Anaerobok Intracellulári Rickettsiák Treponemák

/ kórokozó pozitív negatív s patogének
903
Penicillinek ++ ++ + – – ++
Cefalosporino ++ ++ ± – – +
k
Carbapeneme ++ ++ ++ – – +
k
Aminoglikozi + ++ – – – –
dok
Fluorokinolon + ++ – + – –
ok
Glycopeptidek ++ – – – – –
*
Makrolidok + ± ± ++ – +
Lincosamidok + – ++ + – –
Tetracyclinek + + + + ++ ++
Chlorampheni + + ++ – ++ –
col
Imidazolok – – ++ – – –
Oxazolidinon + – + – – –
Polymyxinek – + – – – –
Fusidanok + – – – – –
* Gram-pozitív anaerobok ellen hatékony
–: nem vagy csak alig hatékony
±: klinikailag nem releváns hatás, vagy csak egy-egy származék hatékony
+: hatékony
++: kifejezetten hatékony
12.4. táblázat - 52.4. táblázat Antibiotikumok csoportosítása hatásspektrumuk

szélessége szerint
Spektrum
Viszonylag szűk Széles Kifejezetten széles
Penicillin G II. III. generációs cefalosporinok Imipenem/meropenem/ertapenem
(streptococccusok, treponemák) (Gr–, Gr+ aerobok) (Gr+, Gr–, anaerobok)
904
Oxacillin (staphylococcusok) 2. generációs fluorokinolonok Piperacillin/tazobactam
(Gr–, Gr+ aerobok, intracelluláris (Gr+, Gr–, anaerobok)

patogének)
Vancomycin/teicoplanin Aminoglikozidok Tetracyclinek*
(Gr+ aerobok, anaerobok) (Gr– aerobok) (Gr+,Gr–, anaerobok, intracellularis

patogének, rickettsiák, treponemák)
Metronidazol (anaerobok) β-laktamáz-stabil aminopenicillinek Chloramphenicol**
(Gr+, Gr– aerobok, anaerobok) (Gr+, Gr–, anaerobok, rickettsiák)
Lincosamidok Makrolidok*** 4. generációs fluorokinolonok
(Gr+ aerobok, anaerobok) (Gr+ Gr– aerobok, anaerobok (Gr+,Gr– aerobok és anaerobok,
intracelluláris patogének) intracelluláris patogének)
Oxazolidinonok (Gr+ aerobok) Polymyxin (Gr– aerobok)
Fusidanok (Gr+ aerobok)
Gr+: Gram-pozitív; Gr–: Gram-negatív
* A tetracyclinek „szokványos” Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumok elleni hatékonysága a rezisztencia

kialakulása miatt
igen jelentôsen csökkent, ezek ellen többnyire csak antibiogram alapján célszerû alkalmazni e származékokat
** A chloramphenicol alkalmazása a potenciális csontvelô-károsító hatás miatt kiszorult a klinikumból
*** A makrolidok Gram-negatív spektruma csak néhány speciesre terjed ki
Az antibiotikumok eredeti hatásspektruma a kórokozó rezisztenciájának kialakulása miatt idővel szűkülhet. A

baktériumok bizonyos antibiotikumokkal szemben soha nem voltak érzékenyek, ezt nevezzük természetes
rezisztenciának (például a Pseudomonas aeruginosa a penicillin G-vel szemben). Az antibiotikumokkal
szemben kialakuló másodlagos vagy szerzett rezisztencia az antibiotikum hatékonyságát, klinikai értékét
messzemenően csökkenti. Mivel a rezisztencia mértéke földrajzi régiónként, kórházi osztályonként és időben is
változik, az aktuális rezisztenciahelyzet ismerete nélkül adekvát empirikus antibiotikum-választás lehetetlen.
Egy antibiotikum-csoport szűk vagy széles spektrumú hatékonysága a gyógyszer klinikai alkalmazásának helyét
határozza meg. Célzott terápia során, ha a kórokozó ismert, a lehető legszűkebb spektrumú antibiotikumot
célszerű választani, hisz törekednünk kell arra, hogy a lehető legkevésbé befolyásoljuk a szervezet természetes
flóráját.
Empirikus terápiában, különösen súlyos, életveszélyes infekciókban vagy ismerten multimikrobás kórképekben
széles spektrumú antibiotikum alkalmazása az előnyösebb.
Fontos szem előtt tartani, hogy az antibiotikum-választásban a mikrobiológiai laboratóriumban kimutatott

érzékenység csak egy szempont a sok közül: az in vitro érzékenység nem azonos az in vivo hatékonysággal!
Szöveti penetráció, koncentráció az infekció helyén. Alapvető szempont antibiotikum-választásnál, hogy az

adott molekula milyen mértékben jut el az infekció helyére. Az antibiotikumok szöveti penetrációja fizikai-
kémiai tulajdonságaiktól függ. Vannak ugyan aktív transzport folyamatok (például a makrolidok intracelluláris
kumulációja), de a jellemzően meghatározó tulajdonság a vegyületek lipoidoldékonysága, így a vízoldékony
vegyületek (például aminoglikozidok) az intracelluláris térbe alig jutnak be. Jól ismert, hogy a vér–agy barrieren
keresztül az antibiotikumok közül csak néhány jut be kellő koncentrációban a liquorba.
905
Az antibiotikumok szöveti penetrációs képességét a gyakorló orvosnak ismernie kell, mert hiába érzékeny in
vitro a kimutatott kórokozó egy sor antibiotikumra, ha közülük – kinetikai tulajdonságai miatt – csak egy
alkalmas az adott anatómiai régióban zajló infekció kezelésére. Az antibiotikumok számára nehezen
hozzáférhető helyek: központi idegrendszer, csontszövet, prostata, endocarditises vegetatio, ischaemiás
területek, műanyag felületen kialakuló baktériumfilm.
Mellékhatások. A szelektív toxicitás fogalmához tartozik, hogy az antibiotikum ártalmatlan legyen a

gazdaszervezetre; azonban mellékhatása minden antibiotikumnak van, és némelyiknek a toxikus hatása sem
elhanyagolható. A humán szervezetre egyáltalán nem ható, teljesen atoxikus antibiotikum még nincs. Így az
antibiotikum választásakor a toxicitás, a mellékhatás figyelembevétele is fontos szempont: a beteg gyógyulása
ne járjon múló, de különösen ne maradandó károsodással (vese-, máj-, csontvelőműködés). Toxikus szert csak
akkor alkalmazunk, ha más, nem vagy csak kevésbé toxikus gyógyszertől a fertőzés gyógyítása nem várható. A
választás során tehát a kockázat–haszon elve alapján kell dönteni.
A mellékhatások oka lehet az anyag kémiai szerkezete, amely miatt toxikus hatású valamelyik szervrendszerre
(vese, máj, vérképzés, idegrendszer); lehet az ok a beteg egyéni érzékenysége, allergia. Az antimikrobás szerek
speciális, biológiai mellékhatása, hogy befolyásolják a beteg és a környezet mikroflóráját, elnyomják az
érzékeny törzsek növekedését, szaporodását, és elősegítik, terjesztik az antibiotikum-rezisztenciát. Ezért minden
antibiotikum rendelésekor gondolnunk kell a környezetre gyakorolt hatásra is. Az antibiotikumok kritikátlan
használata nemcsak a szükségtelenül kezelt betegnek árt, hanem olyan környezetszennyeződést is jelent, amely
más betegek rezisztens törzsekkel való fertőzését segíti elő.
Terhesség. Terhességben potenciális toxicitása miatt számos antibiotikum-csoport nem adható. Az eddigi
tapasztalatok szerint biztonságosan alkalmazhatók a β-laktámok (például penicillinek, cefalosporinok), a
makrolidok, a többi antibiotikum terhességben egyáltalán nem vagy csak a terhesség bizonyos időszakában
javasolt. Alapelv, hogy potenciálisan toxikus antibiotikumot akkor lehet adni, ha az anya súlyos, életveszélyes
infekciója kevésbé toxikus gyógyszerrel nem kezelhető.
Az antibiotikum-kezelés költsége. Az antibiotikumok nem olcsó gyógyszerek, egyesek kifejezetten drágák. A

kezelés költsége azonban nemcsak magának a gyógyszerárnak a figyelembevételét jelenti: a legdrágább szer
lehet a leggazdaságosabb, ha megrövidíti a betegséget, a kórházi tartózkodást, a munkaképtelenséget, ha életet
ment. Viszont az olcsó szer szükségtelen többletköltséget okoz, ha hatástalan, hosszabbítja a beteg szenvedését,
kórházi kezelését, ha mellékhatásai miatt további szövődményeket hoz létre. Így a költségek mérlegelése,
különösen szűkös anyagi helyzetünkben, igen lényeges. Mindemellett nem lehet eléggé hangsúlyozni, hogy az a
legkevésbé költséges antibiotikum-terápia, ami a leggyorsabban a legteljesebb gyógyulást hozza. Amennyiben
több, lényegében azonos hatékonyságú gyógyszer közül választhatunk, természetesen a legkevésbé költséges a
racionális választás.
Compliance. Az elmúlt években előtérbe került szempont: mennyire tartja be a beteg az orvosi,
gyógyszereléssel kapcsolatos utasításokat. Mind a klinikai tapasztalatok, mind az ilyen irányú vizsgálatok azt
mutatják, hogy minél bonyolultabb a gyógyszer szedésével kapcsolatos utasítás, minél nagyobb a napi
tablettaszám, minél tartósabban kell valamilyen antibiotikumot szedni, minél több a mellékhatás, annál kevésbé
tartják be a betegek az előírásokat. Nyilván a rossz compliance veszélyezteti a beteg gyógyulását, adott esetben
növeli a relapszus esélyét vagy elősegíti az infekció krónikussá válását. A compliance kérdése nem csak a beteg
felelőssége, hanem – legalábbis részben – az orvosé is. Gyógyszerválasztásnál az orvosnak figyelembe kell
vennie a beteg személyiségét, és azt a hatékony antibiotikumot kell rendelnie, amelyet az adott beteg a
legnagyobb valószínűséggel fog az előírásnak megfelelően szedni.
Az „elsőnek választandó antibiotikum” fogalma. Ismert módon egy infekciót okozó baktérium számos
antibiotikumra lehet érzékeny in vitro, mégsem mindegy, hogy melyiket választjuk. Az előzőkben röviden
áttekintettük azokat a szempontokat, amelyek az antibiotikum-választásnál megfontolást igényelnek, ezek az
elsődleges szempontok. Mindemellett a klinikai vizsgáltok és a tapasztalatok alapján kialakult az „elsőnek
választandó antibiotikum‖ fogalma, amely több, mint önmagában a hatékonyság. Felfogásunk szerint az adott
klinikai szituációban azt az antibiotikumot kell optimálisnak tekinteni, amelyik a legkedvezőbb klinikai
hatékonyság, mellékhatás, költség, rezisztenciaindukálás szempontjából. Az elsőnek választandó antibiotikum
nem azonos a leghatékonyabbal, hanem az, amelyik az említett szempontokat is figyelembe véve a legésszerűbb
terápiás megközelítést jelenti.
Az elsőnek választandó antibiotikum klinikai entitás, ennek megfelelően az egyes infekciókban választandó
antibiotikumokkal kapcsolatban az infektológiai kézikönyvekre utalunk.
906
Antibiotikum-adagolás. Az egyes antimikrobás szerek adagját úgy szabják meg, hogy azzal a beteg
szérumában és a fertőzés helyén az adagolási időköz nagyobb részében az érzékeny kórokozó MIC-értékét
meghaladó koncentráció alakuljon ki. Az adag és az adagolási időköz meghatározásakor tehát az antimikrobás
aktivitást és a farmakokinetikát kell figyelembe venni.
A gyógyszerismertetőkben és a kézikönyvekben megadott dozírozással kapcsolatos adatok mind a dózissal,

mind a dozírozási időközökkel kapcsolatosan átlagos adatok. Ezért ezek az adagok irányszámok, amelyekkel a
betegek jelentős része jól kezelhető, de nem alkalmazhatók gépiesen. Tekintetbe kell vennünk a beteg életkorát,
egyéni tulajdonságait és az infekció helyét:
• Életkor. Az élet kezdetén, koraszülött-, újszülött-, csecsemőkorban és az élet leszálló ágában, időskorban
számos gyógyszer farmakokinetikája más (például kiürülésének sebessége csökken), mint fiatal felnőttben.
• Máj- és vesefunkció. A gyógyszerek metabolizmusa, illetve kiválasztása megváltozik, lelassul, ha e szervek

működése romlik.
• Testtömeg, testmagasság. Nagyon kövér vagy sovány, illetve nagyon magas vagy alacsony betegben a
gyógyszer-koncentráció eltér az átlagostól.
• Terhesség. Terhesség során az extracelluláris tér megnő, a vese- és májműködés felgyorsul, a

gyógyszerszintek alacsonyabbak, mint az a testtömeg alapján várható lenne.
• Anatómiai hely. Az antibiotikumok számára nehezen elérhető anatómiai helyeken zajló infekciókat (például
meningitis, osteomyelitis, endocarditis, ischaemiás területek infekciói, katéterasszociált infekciók) az átlagosnál
nagyobb dózisú, többnyire parenteralisan adott antibiotikummal kell kezelni.
E tényezők az egyes antibiotikumok farmakokinetikáját különböző mértékben befolyásolják.
Az antibiotikumok szérumkoncentrációjának mérésére szükség lehet a terápia során akkor, ha szűk terápiás
indexű szerek adására kényszerülünk, azaz ha a hatékony és a toxikus adag közel van egymáshoz
(aminoglikozidok, vancomycin). Ilyenkor a hatékony és biztonságos kezelést legjobban a szérumszint
ellenőrzésével tudjuk biztosítani. A szérumszint mérhető mikrobiológiai módszerekkel, amelyek munka- és
időigényesek, vagy gyors módszerekkel, amelyek viszont költségigényesek. A szérumszintmérés jelentőségét az
aminoglikozidok tárgyalásakor mutatjuk be.
Az antibiotikum-kezelés időtartama. A beteg kezelése addig tartson, amíg visszaeséstől már nem kell félnünk,
de nem tovább; a szükségtelenül hosszú kezelés is ártalmas. A kezelések időtartamára vonatkozóan
általánosságban egyértelműen megállapítható, hogy a korábbiakhoz képest csökkent a szükségesnek tartott
kezelési idő. Néhány speciális infekcióban, például gonorrhoeában ma már az egyszer adott nagyobb dózis
antibiotikum az elfogadott terápia, és nők nem komplikált húgyúti infekcióiban is elegendő a 3–5 napos kezelés.
Általában egy akut infekció kezeléséhez 7–10 napos kezelés szükséges (pneumonia, cholecystitis, pyelitis, de
még a meningitis is). A krónikus vagy az antibiotikumok számára nehezen hozzáférhető helyen lévő infekciók
kezeléséhez hosszabb időre van szükség: az endocarditis 3–6 hetet, a krónikus bakteriális prostatitis 4–6 hetet,
az osteomyelitis akár 4–6 hónapot is igényel.
Antibiotikum-kombinációk alkalmazása. Az antibiotikum-korszak kezdetén a spektrum szélesítése és a

rezisztenciafejlődés gátlása végett alkalmaztak kombinációkat. Ma, amikor önmagukban rendkívül széles
spektrumú antibiotikumokkal rendelkezünk, a spektrum szélesítése céljából ritkán szorulunk több antibiotikum
együttes adására. A rezisztencia kifejlődésének csökkentésére pedig a kombinációs kezelés csak kivételes
esetekben vált be (például tbc). Jelenlegi gyógyszerkincsünk mellett antibiotikum-kombináció adása a
következő esetekben indokolt:
•1. Szinergizmus miatt nagyobb klinikai hatékonyságot tudunk biztosítani.
•2. Az antimikrobás spektrumot szélesíteni akarjuk.
ad 1. Bizonyos antibiotikumok potenciálják egymás hatását bizonyos kórokozók ellen, ilyenkor e szerek
együttes adása javítja a terápia eredményét. A szinergizmus in vitro vizsgálaton alapszik, azonban tudnunk kell,
hogy a laboratóriumban kimutatható kedvező közös hatás csak ritkán jelent jobb klinikai gyógyulási arányt. A
kevés pozitív példa: Pseudomonas aeruginosa ellen a β-laktámok és aminoglikozidok szinergista hatásúak,
például ceftazidim + aminoglikozid; Enterococcus faecalis ellen az ampicillin hatása gentamicin
907
kombinációjával ugrásszerűen fokozható; Staphylococcus aureus ellen szinergizmus mutatható ki oxacillin és

gentamicin együtt adásakor.
Ennek megfelelően kombináció javasolt:
•Súlyos Enterococcus infekcióban.
•Súlyos Staphylococcus infekciókban.
•Súlyos Pseudomonas aeruginosa infekciókban.
ad 2. A kombináció gyakrabban alkalmazott indikációja. Erre szükség lehet olyan esetekben, amikor az
infekciót ismerten több kórokozó okozza (például szekunder peritonitisben); ha a beteg súlyos, életveszélyes
infekcióban szenved, és ezért az antibiotikum terápiával a lehető legszélesebb kórokozókört kell lefedni, mivel
hatástalan antibiotikum-alkalmazás az infekció kedvezőtlen kimenetelének valószínűségét jelentősen növeli.
Az antibiotikum-kombinációnak előnyei mellett vannak hátrányai is:
•Több a lehetőség mellékhatások kialakulására.
•Több antibiotikum ellen keletkezik rezisztencia.
•Nagyobb a költség.
Alapelv: indokolt kombinációkkal a beteg gyógyítását nagymértékben elősegíthetjük, viszont indokolatlanul

adott kombináció a beteget tovább veszélyezteti, árt a környezetnek, és fölösleges költségeket okoz.
Az antibiotikum-alkalmazás stratégiája. Az utóbbi években jelentős változás következett be az antibiotikum-

alkalmazás stratégiájában.
Ennek okai:
•Számos prospektív vizsgálat alapján egyértelművé vált, hogy súlyos, intenzív osztályos ellátást igénylő
infekciók esetében az inadekvát terápia 20–30%-os letalitásnövekedéssel jár, és az első 48–72 órában többnyire
eldől a beteg sorsa, mivel a további antibiotikum váltások/kezelések csak kis mértékben vagy egyáltalán nem
befolyásolják a letalitás alakulását. Ennek következtében felértékelődött a primer empirikus terápia.
•Egyre fenyegetőbbé válik a rezisztencia, amelynek indukálásában az egyik jelentős tényező a szuboptimális
antibiotikum-alkalmazás, a szükségesnél kisebb dózisú vagy/és nem igazán hatékony kezelés.
A modern antimikrobás terápia stratégiája: biztosan hatékony, megfelelő dózisú és spektrumú kezdő terápia,
majd ennek leépítése, ha a beteg állapota javul, vagy a beérkező mikrobiológiai lelet alapján ez lehetséges, és a
terápia lehető leggyorsabb leállítása. Ez a stratégia kedvez a jobb és gyorsabb gyógyulásnak, és fékezi a
bakteriális rezisztencia növekedését.
Az antibiotikum-kezelés sikertelenségének okai. Az antibiotikum-terápia eredménye nem mindig alakul

várakozásunk szerint: előfordulhatnak a vártnál kedvezőbb, de sokszor a vártnál rosszabb eredmények. Ilyenkor
az antibiotikum hatását elősegítő, illetve gátló tényezőkre kell gondolnunk.
A fertőzés ellen ható, az antibiotikum-hatást segítő tényezők között elsősorban a szervezet saját védekezése
említendő. Ne felejtsük el, hogy a fertőzöttek jelentős része meggyógyult az antibiotikum-korszak előtti időkben
is!
A sikertelenség leggyakoribb okai:
•A beteg lázát nem bakteriális infekció okozza (hanem vírus, vagy a láz autoimmun betegség vagy malignus
folyamat következménye). Ilyenkor természetesen csak látszólagos sikertelenségről van szó.
•Az antibiotikum nem hat a kórokozóra annak természetes vagy szerzett rezisztenciája miatt. Ennek nagy a
veszélye empirikus terápiában, de előfordul „célzott‖ terápia során is, ha a laboratóriumban kitenyészett
baktérium nem a valódi kórokozó, hanem csak kontamináns vagy kolonizáló törzs.
•A kezdetben érzékeny kórokozó a terápia folyamán rezisztenssé vált az alkalmazott antibiotikumra.
908
•Kórokozóváltás történt.
•Az antibiotikum nem ér el megfelelően nagy koncentrációt az infekció helyén, aminek oka lehet, hogy az
antibiotikum penetrációja rossz az adott infekciós területre, vagy aluldozírozzuk, vagy a két ok együtt.
•Nagyobb abscessus, obstrukcióhoz kapcsolódó infekció csak ritkán gyógyul sebészi vagy eszközös beavatkozás
nélkül. Ilyen esetekben az antibiotikum-terápia csak kiegészíti a kezelést.
•Idegentest felületén megtapadó baktériumokkal szemben az antibiotikum hatása jelentősen csökkent, csak
kivételes esetben tudjuk a kórokozót eradikálni.
•A beteg súlyos alapbetegsége, kora, csökkent immunitása miatt az adekvát antibiotikum-terápia sem tudja
meggyógyítani az infekciót.
Az adekvát antibiotikum-terápia alapelvei
•Az antimikrobás terápia oki terápia, a betegség okát szünteti meg.
•Az antimikrobás hatás célját képező élő mikroorganizmusok tulajdonságai (így például antibiotikum-
érzékenysége, virulenciája stb.) idővel változhatnak, amit a terápiában figyelembe kell venni.
•Az antimikrobás szerek hatásának alapja a szelektív toxicitás.
•Az infekciók kezelésében alapvető, hogy „kórokozókban gondolkodjunk‖.
•A hatékonyság alapfeltétele, hogy az antibiotikum legyen hatékony a kórokozóra és kellően nagy

koncentrációban jusson el az infekció helyére.
•A különböző antibiotikum-csoportok antibakteriális hatása, a baktericid hatás intenzitása, tartóssága jelentősen

különbözik egymástól.
•Célzott terápia során a lehető legszűkebb spektrumú antibiotikumot célszerű választani.
•Empirikus terápiában, különösen súlyos, életveszélyes infekciókban vagy ismerten multimikrobás kórképekben
széles spektrumú antibiotikum alkalmazása az előnyösebb.
•Alapvető szempont az antibiotikum választásánál, hogy az milyen mértékben jut el az infekció helyére.
•Az a legkevésbé költséges antibiotikum-terápia, amely a leggyorsabban a legteljesebb gyógyulást hozza.
•Terhességben az eddigi tapasztalatok szerint biztonságosan alkalmazhatók a β-laktámok (például penicillinek,

cefalosporinok), a makrolidok.
•Az elsőnek választandó antibiotikum nem azonos a leghatékonyabbal, hanem az, ami az összes szempontot
figyelembe véve a legésszerűbb terápiás megközelítést jelenti.
•Az adag és az adagolási időköz meghatározásakor tehát az antimikrobás aktivitást és a farmakokinetikát kell
figyelembe venni.
•Antibiotikum-kombináció adása akkor indokolt, ha szinergista hatás révén nagyobb klinikai hatékonyságot
tudunk biztosítani, illetve az antimikrobás spektrumot szélesíteni akarjuk.
•A modern antimikrobás terápia stratégiája: biztosan hatékony, megfelelő dózisú és spektrumú kezdő terápia,
majd ennek leépítése, ha a beteg állapota javul vagy a beérkező mikrobiológiai lelet alapján ez lehetséges, és a
terápia lehető leggyorsabb leállítása.
2. 53. Baktériumellenes szerek

Ludwig Endre
2.1. Béta-laktám antibiotikumok
909
A legnagyobb számú és igen értékes antibiotikum-csoport. Az első származék, a penicillin felfedezését követően
számos penicillinszármazékot és más β-laktám-antibiotikumcsoportot fejlesztettek ki.
A legfontosabb β-laktám-antibiotikumok:
– penicillinek
– cefalosporinok
– carbapenemek
– monobactamok
Közös hatócsoportjuk a β-laktám-gyűrű.
Antibakteriális hatásmechanizmus. A β-laktámok a baktériumsejt falára ható antibiotikumok, a hatásmód

valamennyi részlete nem ismert. Azt tudjuk, hogy a sejtfal peptidoglikán vázának felépítését gátolják több
támadásponton.
A sejt szilárd vázát keresztkötésekkel összekapcsolt peptidláncok alkotják, felépítésüket enzimek végzik. A β-
laktámok ezekhez a peptidázokhoz kötődnek, és inaktíválják őket. A baktérium β-laktám-érzékenységét ezek a
penicillinkötő fehérjék (penicillin-binding protein, PBP) határozzák meg; több ilyen fehérjét mutattak már ki
(PBP 1a, 1Bs, 2, 3, 4, 5, 6). A β-laktám kis koncentrációban a baktériumsejt morfológiai változását, torz formák,
óriássejtek kialakulását okozza, nagyobb koncentrációban a baktérium feloldódik, elpusztul. A Gram-pozitív
baktériumok β-laktám-érzékenységének oka, hogy sejtfaluk peptidoglikánja az antibiotikum számára
hozzáférhető, míg a Gram-negatívokét fehérjeréteg védi. A szélesített spektrumú β-laktámok viszont át tudnak
haladni e védőmembránon, és így elérik támadáspontjukat. A baktériumsejtek lízisét feltehetően bakteriális
enzimek, autolizinek végzik, amelyek felszabadítását a β-laktámok elősegítik.
A β-laktámok farmakodinámiás hatására az időfüggés jellemző. A baktérium MIC-ét 2–8-szorosan meghaladó

szérumkoncentrációnál magasabb antibiotikum-szint már nem hoz arányosan nagyobb baktériumölő hatást.
Ugyanakkor posztantibiotikum-effektusuk rövid, a Gram-pozitívok ellen legfeljebb 1–2 óra, a Gram-negatívok
ellen pedig egyáltalán nincs. Az időfüggő baktériumölő hatás és a rövid vagy hiányzó posztantibiotikum-
effektus miatt a dozírozási időköz mintegy 40–60%-ában a MIC-et meghaladó szérumszintet kell biztosítani.
Figyelembe véve a β-laktámok rövid felezési idejét, ez csak úgy oldható meg, ha a teljes napi dózist 3–6 részre
osztva adjuk be a betegnek. Az elv akkor is érvényes, ha a penicillint például aminoglikoziddal kombinálva
adjuk.
A β-laktám-csoport antibakteriális hatásának közös jellemzői a következők:
•Rosszul penetrálnak a humán sejtek intracelluláris terébe, ezért az intracelluláris patogének ellen nem vagy
csak kismértékben hatnak.
•Hatástalanok a peptidoglikán sejtfallal nem rendelkező mikroorganizmusokkal szemben.
•Szinergista hatást mutatnak az aminogikozidokkal.
Bakteriális rezisztencia mechanizmusok a β-laktámok ellen
• β-laktamáz-termelés. A baktériumok képesek a béta-laktám-gyűrűt elhasító enzimek termelésére, aminek

következtében az antibiotikum hatását veszti. Az ismert β-laktamázok száma megközelíti a kétszázat, melyek
aktivitásukban, illetve spektrumukban (milyen β-laktám-származékokat képesek elbontani) különböznek. Pl. a
Stapylococcus aureus, Haemophilus influenzae által termelt β-laktamáz szubsztrátspecificitása szűk, elsősorban
a penicillinek érzékenyek rá, míg pl. a Pseudomonas aeruginosa és Enterobacter speciesek által termelt β-
laktamázok hidrolizálják mind a cefalosporinokat, mind a penicillineket. Igen gyakori rezisztenciamechanizmus
mind a Gram-pozitívok, mind a Gram-negatívok között. A β-laktamáz-termelést kódoló gén lehet
kromoszomális, illetve extrakromoszomális DNS-sel közvetített tulajdonság. Az utóbbi a különböző
baktériumspeciesek között (például plazmidon) gyorsan tud terjedni, de nem válik állandó tulajdonsággá.
• Kötőfehérje-változás. A baktérium sejtfalában lévő kötőfehérjék (PBP) struktúrája megváltozik, ennek

következtében a β-laktámok csak kevésbé vagy egyáltalán nem tudnak kötődni, hatékonyságuk csökken vagy
eltűnik (pl. meticillinrezisztens staphylococcusok, penicillin rezisztens pneumococcusok és enterococcusok).
910
• Sejtfal-permeabilitás csökkenés. Az antibiotikum a sejtfal szerkezetének megváltozása miatt nem jut be a

sejtbe.
• Kifelé irányuló (efflux) pumpamechanizmus. A Gram-negatív baktériumokban kialakulhat egy „efflux” pumpa,
mely a legkülönbözőbb struktúrájú antibiotikumokat, köztük a beta-laktámokat eltávolítja a periplazmatikus
térből.
A β-laktámok általános jellemzői
•A β-laktámok a baktérium sejtfal peptidoglikán-vázának felépítését gátolják több támadásponton.
•Hatástalanok a peptidoglikán-sejtfallal nem rendelkező mikroorganizmusokkal szemben.
•Hatásuk a β-laktám-gyűrű integritásához kötött.
•Farmakodinámiás hatásuk időfüggő, a baktérium MIC-ét 2–8-szorosan meghaladó szérumkoncentrációnál

magasabb antibiotikumszint már nem hoz arányosan nagyobb baktériumölő hatást.
•Rosszul penetrálnak a humán sejtek intracelluláris terébe, ezért az intracelluláris patogének ellen nem vagy
csak kismértékben hatnak.
•Elsősorban a vesén keresztül ürülnek, felezési idejük 2 óra alatt van.
•Az ellenük kialakuló bakteriális rezisztencia leggyakoribb mechanizmusai: β-laktamáz-termelés, kötőfehérje-

változás és permeabilitáscsökkenés.
•Szinergista hatást mutatnak az aminogikozidokkal.
•Legfontosabb β-laktám-csoportok: penicillinek, cefalosporinok, carbapenemek, monobactamok.
2.1.1. Penicillinek
A penicillin hosszú időn át megközelítette elképzelésünket az ideális antibiotikumról: baktericid, nagy
adagokban sem toxikus, szöveti eloszlása megfelelő. Egyetlen komoly hátránya, hogy erősen allergizál.
A penicillint Alexander Fleming fedezte fel. 1929-ben észrevette, hogy egyik Staphylococcus kultúráját egy
szennyező penésztelep feloldotta; majd a gomba tenyésztésére használt táptalaj más baktériumokra gyakorolt
ölő hatását is megállapította. A Penicillium családba tartozó gombáról nevezte el Fleming az anyagot
penicillinnek. Tíz év múlva Florey, Chain és Abraham Oxfordban állította elő a szisztémásan is adható,
hihetetlen terápiás értékű anyagot. A háború miatt a penicillin előállítása, illetve a további kutatások átkerültek
az USA-ba, és a penicillint hamarosan beiktatták a hadsereg orvosi ellátásában alkalmazott gyógyszerek sorába.
A gyártási nehézségeket a mélyfermentációs módszer bevezetése oldotta meg: ekkor ugrott fel a gyártott
penicillinmennyiség havi néhány millió egységről 200 trillióra, azaz mintegy 150 tonnára. Az alap penicillin a
gyártási nehézségek megoldása után a legolcsóbb gyógyszerek egyike lett. Fleming kikötése volt, hogy a szer
árát semmiféle szabadalmi megkötés nem emelheti.
Kémia. A penicillin a Penicillium notatum anyagcsereterméke; kettős béta-laktám- és tiazolidingyűrű, melynek

6-os szénatomjához oldallánc kapcsolódik.
A penicillin alapváza a biológiai aktivitás hordozója: ha szerkezetében változás történik, az antibakteriális

aktivitás elvész. Az oldalláncok határozzák meg az egyes penicillinek antibakteriális spektrumát és bizonyos
farmakológiai tulajdonságaikat. A természetes penicillinek közül csak a leghatékonyabbat, a penicillin G-t
(kristályos penicillin, benzylpenicillin) alkalmazzuk a klinikumban.
A szemiszintetikus penicillineket úgy hozzák létre, hogy fermentációval az oldalláncmentes 6-amino-

penicillánsavat termelik, és ehhez csatolják a különböző oldalláncokat. A penicillin G-t nemzetközi egységgel
911
(NE, U) mérik: egy egység 0,6 μg kristályos penicillin nátriumsójának specifikus penicillinaktivitását jelenti. A
szemiszintetikus penicillineket tömegegységekkel mérik.
A penicillineket antimikrobás aktivitásuk szerint osztják fel, az egyes penicillinszármazékokat az 53.1. táblázat,
spektrumukat az 53.2. táblázat ismerteti.
12.5. táblázat - 53.1. táblázat A penicillinszármazékok felosztása
Csoport Gyógyszer
Alappenicillinek penicillin G, procain benzilpenicillin
benzilpenicillinek penicillin V, penamecillin
fenoxipenicillinek
Staphylococcus β-laktamázzal szemben rezisztens oxacillin, flucloxacillin, nafcillin

penicillinek
izoxazolilpenicillinek
Szélesített spektrumú penicillinek ampicillin, amoxicillin
aminopenicillinek ampicillin + sulbactam, amoxicillin + clavulansav
béta-laktamáz-gátlóval kombinált aminopenicillinek carbenicillin
karboxipenicillinek piperacillin, ticarcillin
ureidopenicillinek piperacillin + tazobactam
béta-laktamáz-gátlóval kombinált ureidopenicillin
12.6. táblázat - 53.2. táblázat A penicillinszármazékok antibakteriális spektruma
Kórokozó Staphy- Meticillin- Strep-to- En-tero- H. K. Gram- G-nega-tív

-rezisztens influenzae pneumoni pozi-tív
lococcus coc-cus coc- , ae, anae-
Staphylo- anae-ro-
c us E. coli, P. Serratia, bok ro bok
cocco us mirabilis, Entero-
salmonellá bacter
k, spp.,
shigellák P.
aeruginos
a
Antibiotikum
Penicillin – – ++ + – – + –
G/V
Penamecill – – ++ + – – + –
in
Oxacillin, ++ – + – – – – –
912
nafcillin,
methicillin
Ampicillin – – ++ ++ + – + +
/amoxicilli
n
Ampicillin ++ – ++ ++ ++ – + +
+
sulbactam
Amoxicilli
n +
clavulansa
v
Piperacilli – – ++ ++ ++ + + –
n
Piperacilli ++ – ++ ++ ++ ++ + +
n +
tazobactam
Antimikrobás hatásspektrum. A penicillin bevezetésekor a Staphylococcus aureus törzsek 80%-a

penicillinérzékeny volt; az Oxford törzset 0,02 E/ml gátolta! A széles körű penicillinhasználat során az érzékeny
törzsek aránya csökkent. Ma a területi fertőzésekből kitenyésztett staphylococcusok 80–90%-a, a kórházi
törzsek 95–99%-a penicillinrezisztens. Ezek a törzsek penicillinázt termelnek, inaktiválják a penicillint, az
ampicillint és a többi, szélesített spektrumú készítményt is. A penicillinázstabil származékok – meticillin
(toxicitása miatt már hosszú évek óta nem használjuk), oxacillin, flucloxacillin, nafcillin – hatékonyak e törzsek
ellen.
Az elmúlt évtizedben világszerte jelentősen nő a meticillin/oxacillin rezisztens Staphylococcus aureus (MRSA)

és meticillin/oxacillin-rezisztens S. epidermidis (MRSE) előfordulása. Ez a rezisztencia kromoszomális eredetű,
a penicillinkötő fehérjék megváltozásán alapszik, az összes β-laktámmal szemben rezisztenciát jelent.
A Streptococcus pneumoniae törzsek túlnyomó többsége a nyolcvanas évek végéig igen kis koncentrációjú
penicillinnel gátolható volt, ritkán fordultak elő mérsékelten rezisztens törzsek. Jelenleg világszerte észlelik
rezisztens (MIC 2 mg/l fölött) pneumococcus törzsek megjelenését.
Az E. faecalis fejlődését mind a penicillin, mind az ampicillin gátolja, de a baktérium életben marad. A
baktericid hatás kifejtéséhez a penicillint aminoglikoziddal kell együtt adni.
A Gram-negatív coccusok eredetileg igen érzékenyek voltak penicillinre. A Neisseria meningitidis érzékenysége
ma is változatlan, azonban a N. gonorrhoeae törzsek között terjed a β-laktamáz-termelésen alapuló rezisztencia.
Európában a gonococcus törzsek mintegy 20%-a penicillinrezisztens, de például Délkelet-Ázsiában 100%-uk az.
A Pasteurella multocida aránylag gyakran előforduló, kevéssé ismert baktérium, a kutya-, macskaharapásból
származó sebfertőzés okozója. Rendkívül penicillinérzékeny, az infekció penicillinre gyorsan gyógyul.
Gram-negatív pálcák: Az E. coli, P. mirabilis törzsek másodlagos rezisztenciája miatt az ampicillin hatása
ellenük igen jelentősen csökkent, salmonellák, shigellák ampicillinrezisztenciája földrajzi területek szerint
változó, de elég gyakori ahhoz, hogy empirikus terápiára ampicillint ne alkalmazzunk. Indolpozitív proteusok,
klebsiellák, enterobacterek ampicillinre rezisztensek; a tovább szélesített spektrumú ureidopenicillinekre viszont
érzékenyek lehetnek.
A Haemophilus influenzae hazánkban mintegy 10–15%-a β-laktamáz-termelő, aminopenicillinre rezisztens.
Az anaerob baktériumok közül a szájflóra, a clostridiumok és a bacteroidesek jó része érzékeny penicillinre. A

B. fragilis viszont, a hasi fertőzések legfontosabb anaerob kórokozója β-laktamázt termel, penicillinrezisztens.
913
Farmakokinetika. Az eredeti penicillinmolekula savérzékeny, a gyomorban elbomlik, szájon át adva nem

hatásos. Im. injekcióból jól felszívódik. Nagy adagokat vénásan, leginkább infúzióban juttatunk be a
szervezetbe. A penicillin a keringésből gyorsan eloszlik a szövetek extracelluláris terében; intracellulárisan
minimális mennyiség mutatható ki. A központi idegrendszerbe (agy, liquor), szembe, prostatába csak gyulladás
esetén jut, letokolt tályogba egyáltalán nem. Az epe penicillinszintje a széruménak 5–10-szerese. A placentán a
penicillin áthalad, a magzatban az anya vérszintjének mintegy 60%-át éri el, az anyatejben is megtalálható. A
szervezetben a beadott penicillin egy része elbomlik, a β-laktám-gyűrű megnyílik, hatástalan penicilloilsav
keletkezik.
A penicillin kiürülésének fő útja a vese: glomerularis szűréssel és tubularis aktív kiválasztással kerül a vizeletbe.
Itt az aktív penicillin koncentrációja a széruménak mintegy hússzorosa; a bevitt adag 50–70%-a változatlan
formában, 30–40%-a pedig inaktív penicilloilsavként mérhető.
Az egyes penicillinszármazékok farmakológiája eltérő: nagy részük kizárólag parenteralisan hatásos. A szájon át
adható készítmények közül a penicillin V kielégítően, a penamecillin, az oxacillin, az ampicillin gyengén
szívódik fel; biológiai felhasználhatóságuk alig 50%. Az amoxicillin felszívódása igen jó, magasabb vérszintet
ér el, mint az ampicillin, és kevésbé zavarja a bélflórát.
Az egyes származékoknak az epébe történő kiválasztása különböző: az ampicillin epeszintje a széruménak 10–
20-szorosa.
A penicillinek kiürülési félideje fél és másfél óra között változik; veseelégtelenségben meghosszabbodik, de
adagcsökkentésre csak 30 ml/min alatti kreatinin-clearance esetén van szükség. Haemodialysis jól, peritonealis
kevésbé távolítja el a penicillineket a szervezetből; az erősen fehérjéhez kötött oxacillin nem dialyzálódik.
Újszülöttek lassabban, kisgyermekek gyorsabban ürítik a penicillineket, mint a felnőttek – ez határozza meg az
adagolást e korcsoportokban.
A penicillinszármazékok néhány fontos kinetikai paraméterét és dozírozását a 53.3. táblázat mutatja
12.7. táblázat - 53.3. táblázat Penicillinszármazékok néhány kinetikai jellemzője és

dozírozása
Generikus Adott dózis mellett elért t 1/2 Átlagos Veseelégtelenségben

név normális dózis (g)
csúcskoncentráció vese-
(felszívódás →napi
%-ban dózis szérum- funkció/anu max. dózisintervallumok (óra) HD utáni
oralis csúcs ria (óra) dózis (g)
bevitelnél) (mU, g)
Cl cr 80–50 Cl cr < 10
(μg/ml)
(ml/min)
Penicillin G 0,4 mU per 0,5 U/ml 0,4–0,9/6–20 per os: 4 × 4–6 0,5–2 mU/ 0,5 mU
(15–30) os 0,5–1 →4
20 4–6 óra
2 mU/2 óra iv.: 4–6 ×
iv. 1–4
mU →24
mU
Penicillin V 0,5 per os 4,9–6,3 0,5/7–10 4 × 0,25– 6 6 0,25

(60–73) 0,5
Oxacillin 0,5 per os 2,6–3,9 0,3–0,8/0,5– per os: 4–6 4–6 4–6 szokásos
(30–35) 2 × 0,5–1 →4 dozírozás
0,5 iv. 52–63
iv.: 4–6 ×
914
0,5–-2 →12
Ampicillin 0,5 per os 3–6 0,7–1,4/7,4– per os: 4 × 4–6 12 0,25–2

(30–55) 21 0,25–0,5
2,0 iv. 47,6 →4
iv.: 4–6 ×
0,5–2 →12
Amoxicillin 0,5 per os 5,5–11 0,7–1,4/7,4– per os: 3 × 8 12–16 0,25–0,5

(74–92) 21 0,25–0,5
→1,5
iv.: 3 ×
0,25–1 →3
Ampicillin/s 1,5 iv. 40–71 1/9 iv.: 4 × 1,5– 6–8 24

ulbactam 3 →12
(ampicillin)
Amoxicillin 0,5 per os 3,7–4,8 1,1–1,3/7,5 per os: 3 × 8 1 telítô, 0,25

/clavulansav 0,25–0,5 majd
→1,5 0,5
0,5/24 óra
iv.: 3–4 × 1
→6
(amoxicillin
)
Piperacillin 2 iv. 159–615 0,6–1,3/2,1– 4–6 × 3–4 4–6 12 1, majd 2/8

6 →24 óra
4 iv. 389–484
Piperacillin/ 4,5 iv. 224 0,7–1,1/1,9– 3–4 × 2,25– 6–8 4,5 /12 2,25
tazobactam 3,5 4,5 →13,5g
Clcr: kreatinin = clearance
HD: haemodialysis
mU: millió nemzetközi egység
Mellékhatások. A penicillincsoport atoxikus, de nem mellékhatásmentes. Leggyakoribb nemkívánatos hatása

az allergia.
Penicillinallergia. Az anamnézis gondos felvétele igen fontos, mert gyakran kiderül, hogy a penicillinallergia-
diagnózis téves volt. Például a bőrkiütések nem a penicillinadással függtek össze, a beteg azóta kapott
penicillinkészítményt allergiás reakció nélkül stb. A kérdés tisztázása igen fontos: nem csak akkor követünk el
hibát, ha penicillinallergiás betegnek penicillinszármazékot adunk, hanem akkor is, ha a betegre indokolatlanul
sütjük rá a „penicillinallergia‖ bélyeget, és megfosztjuk egy fontos antibiotikum használatának lehetőségétől.
A penicillinre adott allergiás reakciók a penicillin bomlási termékei ellen keletkező antitesteknek köszönhetők.
Az IgG és IgM típusú antitestek váltják ki a késői reakciókat, főleg urticariát, míg az IgE anaphylaxiás reakciót
okoz. A késői reakciók gyakorisága 15%, az anaphylaxiás reakcióé pedig 0,004–0,015%.
Aminopenicillin-kezelések esetében viszonylag nagy gyakorisággal fordul elő morbilliform rash (6–9%), amely
szinte törvényszerűen jelentkezik (70–90%) EBV vagy CMV okozta infekció, illetve allopurinol együttadása
mellett. Ártalmatlan jelenség, a kezelés folytatása mellett is elmúlik.
915
A penicillin G-re kialakult allergia az összes többi penicillinszármazékra is vonatkozik. Keresztallergia

dokumentálható a carbapenem csoportba tartozó imipenemmel is. A cefalosporinokkal való keresztallergia
valószínűsége kicsi, az eddigi adatok alapján 10% alatt van.
A klinikai gyakorlatban alkalmazott bőrpróba csak az IgE típusú antitestek, tehát a korai, anaphylactoid reakció
lehetőségének tisztázására szolgál, a késői reakciók, urticaria stb. keletkezésének valószínűségére semmiféle
információt nem ad. Amennyiben a beteg anamnézisében penicillinre egyértelmű korai allergiás reakció
szerepel, penicillinnel végzett bőrpróba sem javasolt, a beteget célszerű más, nem β-laktám típusú
antibiotikummal kezelni. Ha a beteg anamnézisében késői típusú allergia szerepel, vagy anamnézise
bizonytalan, bőrpróbát lehet végezni. Negatív anamnézisű betegek esetében a jelenlegi álláspont szerint a
bőrpróba elvégzése nem javasolt.
A bőrpróba csak akkor informatív, ha megfelelő módon és az előírt kontrollokkal együtt végzik:
1.Először skarifikációs próba 10 000 NE/ml koncentrációjú penicillinoldattal.
2.Amennnyiben ez negatív, 0,2 ml 1000 NE/ml koncentrációjú oldat intradermalisan.
3.Amennnyiben ez negatív, 0,2 ml 10 000 NE/ml koncentrációjú oldat intradermalisan.
Kontrollok:
1.Negatív kontroll: az oldó anyag (fiziológiás só).
2.Pozitív kontroll: hisztamin (0,01 mg hisztamin bázis/ml).
3.Pozitív kontroll: morfin szulfát (0,1 mg/ml).
Ha a kontrollok nem a várt eredményt adják, a teszt-antibiotikum eredménye sem értékelhető. A jól végzett
próba specifitása magas: a vizsgálatok szerint negatív bőrpóba esetén 99% a valószínűsége annak, hogy a
betegnél nem alakul ki IgE mediálta anaphylactoid reakció.
Hematológiai reakciók. 15%-ban fordulnak elő haemolyticus anaemia, immunthrombocytopenia formájában.
Epilepszia. Epileptogén valamennyi penicillinfajta lehet, de görcsroham csak extrém magas szérum- és
liquorszint esetén lép fel, rendszerint beszűkült vesefunkció mellett. A rohamok a penicillin elhagyására azonnal
megszűnnek.
Átmeneti transzaminázszint-emelkedés. Oxacillin és carbenicillin adása során előfordult.
Gastrointestinalis tünetek. Oralis ampicillin dysbacteriosist, hasmenést, rendkívül ritkán pseudomembranosus

colitist okozhat.
A nagyszámú, de ritkán előforduló mellékhatások ellenére is a penicillincsoportot tekintjük legbiztonságosabb

antibiotikumainknak.
2.1.1.1. A penicillinek klinikai alkalmazása
Penicillin G•, prokain-penicillin•, penicillin V, penamecillin•. Változatlanul hatékonyak a Streptococcus

pyogenes ellen, a staphylococcusokkal szemben viszont gyakorlatilag hatástalanok. Az elmúlt 15 év során a
Streptococcus pneumoniae törzsek jelentős részének (gyermekek sinusitiséből, otitiséből nyert izolátumok
mintegy 20–40%-a, felnőttkori pneumoniákból kitenyésztett törzsek 5–15%-a) érzékenysége csökkent a
penicillinre és a többi β-laktám antibiotikumra. A clostridiumok, treponemák, Actinomyces speciesek
változatlanul érzékenyek. A Neisseriagonorrhoeae mintegy 15%-a rezisztens penicillinre.
Legfontosabb indikációi:
•A csoportú Streptococcus(Streptococcus pyogenes) okozta infekciók: tonsillopharyngitis, erysipelas, cellulitis

(toxikus shock syndroma), endocarditis.
•Lues, actinomycosis, Lyme-kór.
•Anaerob streptococcusok, clostridiumok okozta bőr-lágyrész infekciók (gázgangraena, leptospirosis).
916
Súlyos esetben vagy kezdő terápiában általában a parenteralis kezelést célszerű előnyben részesíteni, az oralis
formára később át lehet térni. Nagy dózisú parenteralis penicillinterápiánál a napi dózist 4–6 részre elosztva kell
beadni. Beszűkült vesefunkció esetén a dózist csökkenteni kell.
Oxacillin•, nafcillin•, flucloxacillin•. Kémiai szerkezetüknél fogva stabilak a staphylococcusok által termelt β-
laktamáz enzimmel szemben, egyetlen indikációs területük a feltételezett vagy bizonyított Staphylococcus
infekció. MRSA, MRSE törzsek ellen nem hatnak.
A methicillint mellékhatásai miatt már nem használjuk.
Aminopenicillinek (ampicillin•, amoxicillin•). Szélesített spektrumú penicillinszármazékok, melyek a

Streptococcus, enterococcus-ellenes aktivitás mellett hatékonyak E. coli, H. influenzae, Proteus mirabilis,
salmonellák, shigellákkal szemben. Jól hatnak a Listeriamonocytogenesre.
Az ellenük kialakult bakteriális rezisztencia (E. coli 40%, H. influenzae 15%, M. catarrhalis 95%) miatt mára
már önmagukban adva alkalmazhatóságuk jelentősen csökkent.
Az ampicillin és az amoxicillin antibakteriális hatékonysága azonos: az ampicillin rosszul, az amoxicillin jól

szívódik fel a béltraktusból, ezért per os terápiára az amoxicillin javasolt.
Indikációs területük az enyhe és középsúlyos légúti infekciók (például otitis media), B csoportú
Streptococcus,Listeria monocytogenes okozta infekció (például meningitis). A Streptococcus pneumoniae ellen
a legjobban ható penicillinszármazék. Kiemelt fontosságú indikációjuk az enterococcus-infekció (súlyos esetben
aminoglikoziddal kombinálva).
Ureidopenicillinek. Közülük ma már csak a piperacillint alkalmazzák, ezt is elsősorban tazobactammal

kombinált formájában. A piperacillin széles spektrumú, a Pseudomonas aeruginosa ellen is hatékony
antibiotikum, de a másodlagos rezisztencia miatt hatása önmagában jelentősen csökkent.
β-laktamáz-gátlóval kombinált pencillinek
β-laktamáz-gátlóval kombinált aminopenicillinek (ampicillin + sulbactam, amoxicillin + clavulansav). A β-

laktamáz-gátlók (így clavulansav, sulbactam, tazobactam) olyan saját antibakteriális hatással nem rendelkező
vegyületek, amelyek affinitása a bakteriális β-laktamáz enzimhez sok százszor nagyobb, mint a
penicillinszármazékoknak. Az antibiotikum és a β-laktamáz-gátló együttadásakor az utóbbi leköti a roncsoló
enzimet, az aminopenicillinek ki tudják fejteni hatásukat. Elsődleges alkalmazási területük a középsúlyos légúti,
húgyúti infekciók, bőr-lágyrész fertőzések (állatharapás), cholecystitis.
β-laktamáz-gátlóval kombinált ureidopenicillin (piperacillin + tazobactam). A piperacillin/tazobactam

kombináció hatékony a Gram-pozitív coccusokra (kivételek a methicillinrezisztens staphylococcusok és az
Enterococcus faecium), a bélbaktériumok többségére, Pseudomonas aeruginosa törzsekre és az anaerobokra.
Rezisztenciát az ún. kromoszomális I. osztályú β-laktamázt termelő nozokomiális Gram-negatívok (például
Serratia marcescens, Enterobacter spp, Pseudomonas aeruginosa) részéről várhatunk.
A széles – Gram-pozitív és Gram-negatív aerob és anaerob – spektrum alapján elsősorban polimikrobás

infekciókban és súlyos nozokomiális infekciókban javasolható.
A penicillinek klinikai alkalmazása
•A streptococcusokkal szemben az első választandó antibiotibiotikumok.
• Staphylococcus infekcióban, amennnyiben a kórokozó érzékeny, az elsőnek választandó antibiotikum az

oxacillin (vagy származéka).
•Az ampicillin és az amoxicillin között csak az a különbség, hogy az előbbi szájon át adva rosszul, míg az
utóbbi jól szivódik fel.
•Enterococcus infekcióban az elsőnek választandó antibiotikum az ampicillin.
•A β-laktamáz-gátlóval kombinált penicillinszármazékok azért hatékonyabbak, mert a másodlagos rezisztencia

kivédésével visszaállítják a penicillinszármazék eredeti hatékonyságát.
917
•Penicillinallergia kimutatására csak a leírt módon végzett próba eredménye használható, a mai általános
gyakorlatban végzett „skarifikációs próbák‖ végzése értelmetlen.
•Amennyiben a beteg anamnézisében anaphylactoid reakció vagy egyéb súlyos korai allergiás reakció szerepel,
helyesebb β-laktám helyett más antibiotikumot adni.
2.1.2. Cefalosporinok
A cefalosporinok széles spektrumú, baktericid hatású, jó farmakokinetikájú, nem toxikus antibiotikumok; a
penicillinnél kevésbé allergizálnak, széles antimikrobás hatásspektrumuk és atoxicitásuk következtében nagy
népszerűségre tettek szert.
Az első cefalosporint Brotzu 1945-ben izolálta egy szennyvízcsatornából kitenyésztett gombából

(Cephalosporium acremonium, ma Acremonium Brotzu). Közel húsz év telt el, míg az első, gyógyszerként
alkalmazott származék, a cefalotin forgalomba került – a következő két évtizedben azonban hihetetlen
mennyiségű új cefalosporint szintetizáltak.
Kémia. A cefalosporinok a penicillinekhez hasonló szerkezetű, β-laktám-vegyületek. Az alapvegyület, a 7-

amino-cefalosporánsav (7-ACA) dihidrotiazin- és laktám-gyűrűből áll; a 7-es szénatomra kapcsolt oldalláncok
fokozták egyes származékok béta-laktamáz-stabilitását és így antimikrobás hatékonyságát a Gram-negatív
pálcák ellen. A 3-as helyre kerülő oldalláncokkal a farmakokinetikai tulajdonságok javíthatók. A ma alkalmazott
származékok felosztását a 53.4. táblázat mutatja.
12.8. táblázat - 53.4. táblázat A cefalosporinszármazékok felosztása
Generáció Alkalmazás
parenteralis oralis
1. generáció cefalotin cefalexin
cefazolin cefadroxil
2. generáció cefamandol cefaclor
cefuroxim cefuroxim-axetil
cefoxitin cefprozil
3. generáció cefotaxim
ceftriaxon
ceftizoxim
cefoperazon
ceftazidim
4. generáció cefepim
918
Hatásmechanizmus. A cefalosporinok, akárcsak a penicillinek, a baktériumsejtfal felépítését akadályozzák a

PBP-hez (penicillinkötő fehérje) való kötődésükkel. Az 1. generációs származékok legerősebben a
staphylococcusok PBP-jeihez kötődnek, míg a 2. és még inkább a 3., 4. generáció tagjai a Gram-negatív pálcák
PBP-je iránti affinitással tűnnek ki.
A cefalosporinok ellenállnak a Staphylococcus által termelt β-laktamáz hatásának; a 2. és 3. generációs

származékok fokozódó mértékben stabilak a Gram-negatív pálcák β-laktamázaival szemben is. A B. fragilis β-
laktamáza a legtöbb cefalosporint bontja, csak a 7-α-metoxi-származékokat (például cefoxitin) nem; e szerek
anaerob fertőzésekben és társfertőzésekben igen hasznosak.
Antimikrobás hatásspektrum. A cefalosporinokat megjelenésük időpontja és meghatározó tulajdonságaik

szerint generációkba sorolják. Az egyes generációk hatásspektruma eltér egymástól, de az azonos generációhoz
tartozó készítmények spektruma hasonló, mint ez a 53.5. táblázatban látható. A generációkon belüli eltérések
nem nagyfokúak, de klinikai szempontból jelentősek. E táblázat általános tájékoztatásul kíván szolgálni; nem
pótolja az egyes kórokozók antibiotikum-érzékenységének meghatározását.
12.9. táblázat - 53.5. táblázat A cefalosporinok antimikrobás spektruma
Kórokoz Sta- Staphylo- Strep-to- En- Anae-ro Gram- S. marc, Pseu-do- Myco-
ó phylo- bok, negatív plas ma
coccusok coc-cu te ro- Entero- mo nas spp.,
coc- sok B. fra- (H.
MRSA coc-cu gilis influenza bacter aeru-gino Chla-my
cu sok sok e, spp., sa dia spp.
MRSE
E. coli, Acineto-
Klebsiell bacter
a spp., spp.
Salmonel
la,
Shigella
spp.)
Antibiotikum
Cefalexin ++ – ++ – – +/– – – –
Cefadroxi
l
Cefazolin
Cefaclor ++ – ++ – – + – – –
Cefamand ++ – ++ – – ++ – – –
ol
Cefuroxi
m
Cefoxitin ++ – ++ – + ++ × – –
Cefotaxi + – ++ – × ++ + × –
m
Ceftriaxo
919
Cefoperaz + – + – × ++ ++ + –
on
Ceftazidi × – + – – ++ + ++ –
m
Ceftibute – – + – – ++ ++ – –
n
Cefixim
Cefepim + – + – – ++ + ++ –
–: nem vagy csak alig hatékony
×: klinikailag nem releváns hatás vagy csak egy-egy származék hatékony
+: hatékony
++: kifejezetten hatékony
Staphylococcusok ellen az első generációs származékok a legaktívabbak, de a második generációhoz tartozó

cefamandol és cefuroxim is jól használható Staphylococcus fertőzések kezelésére. A harmadik generáció kisebb
Staphylococcus-ellenes hatással rendelkezik. A meticillin-rezisztens staphylococcusok cefalosporinokra is
rezisztensek.
A Streptococcus pyogenes és a Streptococcus viridans, továbbá a penicillinérzékeny pneumococcus törzsek

ellen valamennyi cefalosporin aktív. A penicillinrezisztens pneumococcusok ellen a cefalosporinok hatékonyak,
de a MIC-értékek magasabbak. A penicillinre mérsékelten érzékeny törzsek ellen jól hat a 2. generációs
cefuroxim is, a penicillinre magas rezisztenciát mutató törzsek csak 3. generációs származékokkal (cefotaxim és
ceftriaxon) vagy még azokkal sem kezelhetők.
Az E. faecalis minden jelenleg elérhető cefalosporinra rezisztens.
A Gram-negatív coccusok (N. meningitidis, N. gonorrhoeae) ellen a 2. és 3. generációs cefalosporinok

hatékonyak.
A H. influenzae törzsek érzékenyek a 2. és 3. generációs cefalosporinokra. A Gram-negatív bélbaktériumok

közül az E. coli, a P. mirabilis és a Klebsiella törzsek jelentős része érzékeny az 1. generációs cefalosporinokra,
nagyobb részük a 2. és gyakorlatilag valamennyi a 3. generációsokra, igen alacsony MIC értékekkel.
Az Enterobacter, a Citrobacter, a Serratia és az indol-pozitív Proteus speciesek változóan érzékenyek

cefotaximra, ceftriaxonra, ceftazidimre, bár egyes izolátumok ellen magas gátlókoncentrációk szükségesek.
A Pseudomonasaeruginosa ellen a cefoperazon nagyobb (32–64 mg/l), a ceftazidim és a cefepim kisebb (8

mg/l) gátló koncentrációban hat. Az előbb említett cefepimet a 4. generációs cefalosporinok közé soroljuk.
Antibakteriális spektrumuk kiegyenlítettebb a 3. generációsokénál: jobban hatnak a staphylococcusokra, és
nagyobb β-laktamáz-stabilitással rendelkeznek.
Az anaerob baktériumok közül a szájflórához tartozók valamennyi cefalosporinra, a B. fragilis törzsek 80–90%-
a cefoxitinra érzékeny.
Farmakokinetika. A szájon át szedhető készítmények jól felszívódnak, a szérumban, légutakban, vizeletben

terápiás szintet érnek el.
Az 53.6. táblázat az egyes cefalosporinok farmakokinetikai jellemzőit mutatja. A parenteralis származékok

általában iv. kerülnek alkalmazásra, az 1 g után elérhető szérumszintek többszörösen túlhaladják az érzékeny
kórokozók gátlásához szükséges koncentrációt. A 2. generációs készítmények szöveti penetrációja jó, a 3.
920
generációsoké kitűnő, terápiás szint mérhető a tüdőben, a légutakban, a bőrben, a lágyrészekben, sőt olyan rossz
átáramlású szervekben is, mint a csont.
12.10. táblázat - 53.6. táblázat A cefalosporinszármazékok néhány kinetikai jellemzôje

és dozírozása

(felszívódás csúcskoncentráció vesefunkció/ dózisintervallumok (óra) HD utáni
anuria (óra) →napi dózis
%-ban max.
oralis dózis szérumcsúc Cl cr 80–50 Cl cr < 10
s (g)
bevitelnél)
(g) (ml/min)
(μg/ml)
Cefalexin 0,5 per os 15–18 0,5–1,2/5–30 4 × 0,25–1 6 24–48 0,25–1

(100) →2
Cefazolin 1 iv. 188 1,2–2,2/18– 3–4 × 0,5–2 8 18–24 0,25–0,5

36 →6
Cefadroxil 0,5 per os 10–18 1,1–2/20–25 1–2 × 0,5–1 12–24 36 0,5–1

(100) →2
Cefoxitin 1 iv. 110–125 0,7/13–22 3–4 × 1–2 8–12 0,5–1/12– 1–2

→8 48
Cefuroxim 0,5 per os 7 1,2/15 2–3 × per os: 12 0,25/24 óra 0,75
(37–52) 0,125–1,5
0,75 iv. 51,1 → 1 per os iv.: 8 0,75/24 óra
→4,5 iv.
Cefamandol 1 iv. 139 0,6/11 iv.: 6–3 × 6 0,5–1/12 0,5–1

0,5–2 →8
Cefaclor 0,5 per os 13–15 0,5–1/2,8 per os: 3 × 8 8 0,25–0,5

(52) 0,25–0,5
→1,5
Cefprozil 0,5 per os 8,2–10,4 0,9–1,5/5,9 1–2 × 0,25– 12–24 50%/

(95) 0,5
12–24 óra
Cefotaxim 1 iv. 102,4 0,9–1,7 iv.: 2–3 × 8–12 24 0,5–2

0,5–2 →12
2 iv. 241,1
Ceftazidim 1 iv. 69 1,4–2/11,9– iv.:3–2 × 1– 8–12 0,5/24–48 1 g telítő,

35 2 →6 majd
2 iv. 159–185
1 g utána
Ceftriaxon 1 iv. 123–150 5,4–10,9/- 1–2 × 0,5–2 12–24 12–24 semmit

12,2–18,2 →4
2 iv. 223–276
921
Cefixim 0,4 per os 3,7 2,4–4/11,5 1 × 0,4 g 24 48 semmit

(30–50) →0,4
Cefoperazo 1 iv. 153 1,9/2,2 iv.: 2–4 × 6–12 6–12 HD után

n 1–2 →12 adandó
Ceftibuten 0,4 per os 15 1,5–2,9/18– per os: 1–2 12–24 0,1/24 0,4
(80) 29 × 0,2–0,4
→0,6
Cefepim 1 iv. 81,7 2/13,5 iv.: 3–2 × 12–24 0,25–0,5/24 0,25

0,5–2 →6
Cl cr : kreatinin-clearance
HD: haemodialysis
Az epében valamennyi parenteralis készítmény koncentrációja elegendő a terápiás hatás eléréséhez. A

cefotaxim, a ceftriaxon és a ceftazidim a liquorban a legtöbb meningitist létrehozó kórokozó MIC-értékének
többszörösét éri el, ami magyarázza e szerek kiváló hatását meningitisben.
A modern cefalosporinok kiürülési féléletideje 1 és 2 óra között van, ennek megfelelően 8–12 óránkénti
adagolást igényelnek. Kivételesen hosszú a ceftriaxon féléletideje: 6–8 óra, ami 24 óránkénti adagolást tesz
lehetővé.
Az egyes származékok különböző mértékben kötődnek a szérumfehérjékhez, így a keringő aktív frakció
mértéke is változó: míg a cefamandol, cefoxitin, ceftriaxon és cefoperazon szérumkoncentrációjának 4–30%-a
aktív, addig a cefotaxim és ceftazidim szintjének 70–80%-a az.
A cefalosporinok közül a cefotaxim részben metabolizálódik. A cefalosporinok többsége változatlanul, a vesén

át, filtráció és szekréció útján ürül ki, súlyos veseelégtelenségben (30 ml/min alatti clearance) adagjuk
csökkentendő. A ceftriaxon felerészben, a cefoperazon több mint kétharmadrészben az epén át választódik ki: e
két származék adagját csak egyidejű vese- és májelégtelenségben kell csökkenteni.
A nagy molekulatömegű, erős fehérjekötődésű ceftriaxon és cefoperazon kivételével a cefalosporinok 20–50%-

ban haemodialysissel kiszűrhetőek, dialysis után kiegészítő adag szükséges.
Mellékhatások. A cefalosporinok nem toxikusak, a mellékhatások ugyan sokfélék, de ritkák, előfordulásuk 1–

10% között marad.
Allergiás jelenségek (urticaria, morbilliform kiütés, eosinophilia, szérumbetegség). A betegek 1–2%-ában

észlelik. Penicillinallergiások mintegy 10%-a túlérzékeny cefalosporinokra is. Ha a beteg anamnézisében
penicillinanaphylaxia szerepel, akkor cefalosporin adása kerülendő. Ha a javuló beteg ismét lázassá válik,
gyógyszerláz lehetőségére ajánlatos gondolni.
Gyomor–bél panaszok, hasmenés. Főleg az epén át nagy töménységben kiválasztódó készítmények

(cefoperazon, ceftriaxon) okoznak ilyen mellékhatást.
Hematológiai reakciók. Coombs-pozitívitás 12% körül mutatható ki, haemolyticus anaemia, granulocytopenia,
thrombopenia még ritkábban.
Az N-metil-tiometil-tetrazolil (NMTT) származékok (cefamandol, cefoperazon) tartósan magas vérszint esetén

hypoprothrombinaemiát okozhatnak. Az említett oldallánc egyik metabolitja akadályozza a protrombin
előállítását.
Disulfiramszerű hatás. Ezért és az alkoholintoleranciáért – mely cefamandol-, cefoperazonkezelés során

észlelhető – az NMTT-oldallánc egy másik metabolitja felelős.
Egyéb mellékhatás. A ceftriaxon erőteljes fehérjekötődése következtében kora- és újszülöttekben a bilirubin

fehérjekötését gátolja, szabad szintjét emeli, magicterus kifejlődését elősegítheti. Ugyancsak ceftriaxon adása
922
után észlelték ún. pseudocholelithiasis vagy „sludge‖ (salak) képződését az epehólyagban; főleg gyerekekben
fordul elő, hányingerrel, hányással, epetáji érzékenységgel jár. A tünetek a kezelés befejezése után fokozatosan
visszafejlődnek.
Adagolás. Az egyes készítményeket farmakokinetikai tulajdonságaik szerint adagolják.
2.1.2.1. Az egyes cefalosporinszármazékok klinikai alkalmazása
Első generációs cefalosporinok
Első generációs parenteralis cefalosporinok (cefazolin•). Kiváló Gram-pozitív coccusok (Staphylococcus,

Streptococcus) elleni aktivitással rendelkezik, indikációs területe a steril, steril–kontaminált műtétek
antibiotikum-profilaxisa, otthon szerzett bőr-, lágyrész-infekciók.
Első generációs oralis cefalosporinok (cefalexin•,cefadroxil•). Antibakteriális hatásuk a parenteralis

származékokéval megegyezik, az otthon szerzett légúti infekciókban gyakori Haemophilus influenzae és a
penicillinre csökkent érzékenységű Streptococcus pneumoniae ellen aktivitásuk gyenge. Enyhe otthon szerzett
légúti, húgyúti, bőr-, lágyrész-infekciókban alkalmazhatók.
Második generációs cefalosporinok
Második generációs parenteralis cefalosporinok (cefamandol•,cefuroxim•,cefoxitin). Az első generációsokhoz

képest kifejezettebb aktivitás a Gram-negatívok ellen, megtartott Gram-pozitív elleni hatékonyság jellemzi a
cefamandolt és a cefuroximot. A H. influenzae ellen a cefuroxim hatékonyabb, felezési ideje hosszabb.
Középsúlyos légúti, húgyúti infekciókban, cholecystitisben, bőr-, lágyrészinfekciókban alkalmazzuk. A két
készítmény közül ma már elsősorban a cefuroximot használjuk, amelynek alkalmazása egyszerűbb és kevesebb
a mellékhatása. Ismeretlen eredetű súlyos nozokomiális infekciókban alkalmazásuk monoterápiában nem
javasolható, csak más antibiotikumokkal, például aminoglikozidokkal vagy anaerobok elleni aktivitással
rendelkező gyógyszerekkel kombinációban.
A cefoxitin elkülönítését az indokolja, hogy jelentős Gram-negatív anaerobok (például Bacteroidesfragilis)

elleni aktivitással is rendelkezik, ezért enyhe–középsúlyos polimikrobás infekciókban vagy azok profilaxisában
önmagában is alkalmazható.
Második generációs oralis cefalosporinok (cefaclor•,cefuroxim-axetil•,cefprozil•). A cefuroxim-axetil a

cefuroxim oralisan adható formája, ugyanazon antibakteriális aktivitással. A cefaclor kevésbé hatékony a H.
influenzae ellen, mint a cefuroxim. A cefprozil hatáserősségben a cefaclor és a cefuroxim között áll. A
penicillinre mérsékelten érzékeny pneumococcusokkal szemben csak a cefuroxim és a cefprozil rendelkezik
megfelelő hatékonysággal. Indikációs területük a parenteralis készítményekével azonos. A cefuroxim
parenteralis és oralis formája lehetővé teszi a szekvenciális terápia alkalmazását.
Harmadik generációs cefalosporinok
Harmadik generációs parenteralis cefalosporinok

(cefotaxim•,ceftriaxon•,cefoperazon•,ceftazidim•).Hatékonyabbak a Gram-negatív baktériumok ellen, mint az 1.
és 2. generációs szerek, kevésbé hatnak a Gram-pozitív coccusok, különösen a Staphylococcus aureus ellen.
Igazi klinikai jelentőségüket a kiváló Gram-negatív-ellenes aktivitás, az igen jó szöveti penetráció, az elérhető
nagy liquorkoncentráció adja, a középsúlyos–súlyos infekciók kezelésére alkalmazható antibiotikumok. A
cefotaxim és a ceftriaxon antibakteriális hatékonysága azonos, leginkább ezek tartották meg akitivitásukat a
Gram-pozitívok ellen. A két vegyület között különbség csak farmakokinetikájukban van: a cefotaxim gyorsan
eliminálódik, ezért naponta többször (3–4 alkalommal) adandó, míg a ceftriaxon lassú kiválasztódása napi
egyszeri alkalmazást tesz lehetővé. Mind a két vegyület alkalmas bakteriális meningitisek kezelésére.
Különös értékük, hogy a penicillinre rezisztens Streptococcus pneumoniae törzsek viszonylag érzékenyek
maradtak velük szemben, emiatt a súlyos, már előkezelt otitisek, pneumoniák és nem utolsósorban a
meningitisek gyógyításában javasoltak. A Pseudomonas aeruginosa ellen nem hatnak. Indikációs területük
széles, középsúlyos–súlyos otthon szerzett és nozokomiális infekciókban, speciális indikációkban (gonorrhoea,
Lyme-kór stb.) adhatók.
A ceftazidim a legjobb Pseudomonas aeruginosa ellenes aktivitással rendelkező cefalosporinszármazék,

ugyanakkor a Gram-pozitív coccusok (staphylococcusok, streptococcusok) ellen hatása jóval gyengébb. A
923
ceftazidim elsősorban az intenzív osztályok, csökkent immunitású betegekkel foglalkozó osztályok

antibiotikuma.
Harmadik generációs oralis cefalosporinok (cefixim•,ceftibuten•).Elsősorban Gram-negatív baktériumok ellen

ható származékok, melyek kivételes β-laktamáz-stabilitással rendelkeznek, hatásuk gyengébb a Gram-
pozitívokra. A cefixim és a ceftibuten viszonylag lassú eliminációja miatt naponta egyszer adható. Indikációs
területük a per os kezelhető, Gram-negatívok okozta légúti és húgyúti infekciók.
Negyedik generációs parenteralis cefalosporinok
Negyedik generációs parenteralis cefalosporinok (cefepim•).A cefepim antibakteriális hatását a ceftazidiméhez

szokás hasonlítani: nagyobb β-laktamáz-stabilitása folytán hatásosabb néhány Gram-negatív, mint például az
Enterobacter spp. ellen, ugyanakkor in vitro hatékonyabb a staphylococcusokkal szemben is. Indikációs területe
azonos a ceftazidiméval.
Meticillinrezisztens staphylococcusok elleni cephalosporinok
A meticillinrezisztens staphylococcusok ellen hatékony β-laktám-antibiotikumok kifejlesztése intenzív kutatás

tárgya.
Ilyen hatású vegyületek a ceftarolinfosamil és a ceftobiprol medocaril. Klinikai kipróbálásuk folyamatban van.
A cefalosporinok helyes alkalmazása
•A különböző generációba tartozó származékok nem felcserélhetők.
•A generációs szám emelkedésével csökken a Gram-pozitív-ellenes és nő a Gram-negatív-ellenes aktivitás.
•Nem hatnak az enterococcusra és az anaerobokra.
•A 3. generációs származékok (a cefoperazon kivételével) alkalmasak meningitis kezelésére.
•A 3. generációs származékok elsősorban nozokomiális infekciók kezelésére valók.
2.1.3. Carbapenemek
Kémia. A carbapenemek alapváza hasonlít a penicillinekéhez, a tiazolidin-gyűrűben egy kettős kötés található,
és szén helyettesíti a kénatomot. Eddig három származék került klinikai felhasználásra, időrendben: imipenem•,
meropenem•, ertapenem• (53.1. ábra).
Az imipenem β-laktám-antibiotikum, a Streptomyces clavuligerus által termelt tienamicin félszintetikus

származéka.
924
53.1. ábra. A carbapenemek szerkezete
925
A kettős gyűrű struktúra a penicillintől a kén elhelyezkedésében, az oldalláncban és az öttagú gyűrű kettős
kötésében tér el (carbapenem). A könnyen bomló tienamicint az N-formimidoil-oldallánccal sikerült stabilizálni,
de emlősszervezetben a vese dehidropeptáza a félszintetikus imipenemet is bontotta. A jelenleg forgalomban
lévő készítményt 1:1 arányban kiegészítették a cilastatin nevű, specifikus és reverzibilis enzimgátlóval: az
imipenem-cilastatin az emberi szervezetben is stabil.
A meropenem a tienamicin dimetilkarbamoil-pirolidinil-származéka, a vesedipeptidáz nem bontja, így

önmagában (enzimgátló nélkül) alkalmazható.
Az ertapenem szintén stabil a dipeptidázzal szemben.
Hatásmechanizmus. A PBP-hez való kötődés révén a baktériumfal felépítését gátolják. A β-laktamázokkal

szemben rendkívül ellenállóak, ugyanakkor indukálják a baktériumok β-laktamáz-képzését.
Antimikrobás hatásspektrum. A carbapenemek a legszélesebb antibakteriális spektrumú β-laktámok.

Hatékonyak a Gram-pozitív és Gram-negatív aerobok és anaerobok ellen, beleértve a Pseudomonas aeruginosát
(az ertapenem csak kevéssé hat a Pseudomonasra). Megtartották hatékonyságukat a penicillinre rezisztens
pneumococcusokra, aktívak az Enterococcus faecalisszal szemben, és jó hatékonyságot mutatnak a hasi
kórképekben meghatározó szerepet játszó Bacteroides fragilis és más Gram-negatív anaerob ellen.
Hatásspektrumukból kiesnek a methicillinrezisztens staphylococcusok, az Enterococcus faecium, a Gram-

negatívak közül a Stenotrophomonas maltophilia és a Burkholderia cepacia. Az imipenem valamelyest
hatékonyabb a Gram-pozitívok, a meropenem a Gram-negatívok ellen.
Gyors, erélyes baktericid hatással és viszonylag hosszú posztantibiotikum-effektussal rendelkeznek.
A carbapenemek ellen kialakuló bakteriális rezisztencia mechanizmus is többféle lehet, az egyik legfontosabb a
baktériumfal átjárhatóságának, így a carbapenemek sejtbe jutásának csökkenése. Ez elsősorban a Pseudomonas
aeruginosa esetében figyelhető meg. A klinikai gyakorlat szempontjából fontos, hogy a cefalosporinok és a
carbapenemek között többnyire nincs keresztrezisztencia, az egyik hatástalansága esetén a másik csoport
származékai lehetnek hatékonyak. Ez a különböző rezisztenciamechanizmusoknak köszönhető, míg a
cefalosporinokkal szemben elsősorban β-laktamáz-termelésen alapuló rezisztenciával kell számolni, a
carbapenemek esetében permeabilitáscsökkenéssel és efflux mechanizmussal is.
Farmakokinetika. Az imipenem és a cilastatin farmakokinetikája hasonló. A készítmény iv. infúzióban adható,

1 g imipenem infúziója után 50–60 mg/l-es szérumszint mérhető. Fehérjekötődése csekély (13–20%),
szövetekben, testfolyadékokban jól eloszlik. Az epeszint alacsony, a székletben a bevitt adag alig 1%-a
mutatható ki. Ez magyarázza, hogy a bélflórát nem károsítja, nem okoz hasmenést.
Mind az imipenem, mind a cilastatin a vesén át, elsősorban glomerularis filtrációval választódik ki. A félidő 1
óra, beszűkült veseműködésben meghoszszabbodik, ilyenkor azonban a két komponens kiürülése nem
egyforma: 10 ml/min alatti clearance esetén az imipenemé 3–4 óra, míg a cilastatiné 17 óra. A cilastatinszint
emelkedésének káros klinikai hatását eddig nem észlelték. Haemodialysissel a félidők 2,5, illetve 3,9 órára
csökkenthetők.
A meropenem, szemben az imipenemmel, elég jól penetrál a központi idegrendszerbe, így meningitisek
kezelésére is alkalmas. A meropenem dózisa biztonsággal emelhető napi 6 g-ig, amire speciális szituációkban
(meningitis, kevéssé érzékeny kórokozók) kivételesen szükség lehet.
Az ertapenem felezési ideje 4 óra felett van, emiatt napi egyszer alkalmazható.
Mellékhatások
Gyomor-bél rendszer. Hányinger, hányás (4%), hasmenés (3%). Pseudomembranosus colitist 0,16%-ban
észleltek.
Allergia. Kiütés, gyógyszerláz (2,7%). A más β-laktámokkal való keresztallergia mértéke még nem tisztázott.
Idegrendszer. Imipenem alkalmazásakor epileptiform görcsöket 13%-ban jeleztek. Hajlamosító tényezők: magas
szérumszint, veseelégtelenség, idős kor, előzetes idegrendszeri zavar. Az utóbbi okból imipenem meningitisben
való adása nem javasolt.
926
Laboratóriumi eltérések (májenzim-értékek emelkedése, protrombinidő meghosszabbodása, pozitív Coombs-

teszt). Ritkán fordulnak elő, a kezelés befejezésével normalizálódnak.
Adagolás
Imipenem. Intravénás infúzióban, a kórokozó érzékenysége és a betegség súlyossága szerint 250 mg/6 óra és 1
g/6 óra között változhat: a napi 4 g-ot ne haladja meg. Három hónapos kor alatt nem adható, nagyobb
gyermekeknek az adag 60–100 mg/ttkg/nap, 3–4 részre elosztva.
Meropenem. Adagja 500 mg–1 g/8 óra felnőtteknek, 10–20 mg/ttkg/8 óra gyermekeknek, meningitisben 2 g/8
óra, gyermeknek 40 mg/ttkg/8 óra.
Ertapenem. 1 g naponta egyszer
Klinikai alkalmazás. Első választandó szerek Acinetobacter okozta kórházi fertőzésekben, és különösen
ajánlhatók Citrobacter freundii, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae okozta szisztémás infekciók
kezelésében. Alkalmazásuk indokolt multimikrobás (vegyes) infekciókban, ismeretlen eredetű súlyos
infekcióban, septicus állapotokban és más antibiotikumokra rezisztens kórokozók által okozott kórképekben.
Carbapenemek
•A legszélesebb spektrumú β-laktámok.
•Általában nincs keresztrezisztencia a cefalosporinok és a carbapenemek között.
•A többi antibiotikumhoz képest igen hatékony az Acinetobacter subspeciesekkel szemben.
•A meropenem alkalmas meningitis kezelésére.
2.1.4. Monobactamok
Az aztreonamaz első monobactam antibiotikum. Egyetlen béta-laktám-gyűrűből áll, amelyhez hatásfokozó
oldalláncok csatlakoznak.
Antimikrobás aktivitás. A Gram-negatív baktériumok PBP 3-jához kötődik; Gram-pozitív baktériumokra és

anaerobokra nem hat.
Érzékenyek az aztreonamra a Gram-negatív coccusok, a H. influenzae, Gram-negatív bélbaktériumok, a

Pseudomonas; a hatékonyság kiterjed aminoglikozid-rezisztens törzsekre is.
Farmakokinetika. Szájon át nem, iv. vagy im. egyformán jó hatásfokkal adható. Magas szérum- és szöveti
szintet ér el (50–250 mg/l), terápiás indexe kitűnő. Tüdőben különösen nagy koncentrációt mértek (500 mg/l-ig).
Szérumfehérjékhez 45–60%-a kötődik. A vesén át ürül ki, felezési ideje 1,7–2,2 óra. A vizeletben a bevitt adag
60–75%-a aktív formában, 1–7%-a nyitott laktámgyűrűs, inaktív metabolitként található. Veseelégtelenségben a
félidő 10 óráig növekedhet. Haemodialysissel jól, peritonealissal kevésbé távolítható el a szervezetből.
Mellékhatások. Azonosak a cefalosporinokéval. Allergia ritka (1%), 12%-ban gyomor–bél panaszokat okoz,
vese- és májkárosító hatása nincs, néha átmeneti májenzimszint-emelkedést, pozitív Coombs-reakciót okoz.
Klinikai alkalmazás. Gram-negatív kórokozó által létrehozott légúti, húgyúti, bőr-, lágyrész-, hasi,
kismedencei, posztoperatív fertőzésekben, sepsisben sikerrel alkalmazták. Ha anaerob vegyes fertőzés
927
lehetősége fennáll, akkor anaerobellenes szerrel kombinációban adható. Kombinációkban az aminoglikozidokat

pótolhatja, ha azok ellenjavalltak (halláskárosodás, uraemia).
Az aztreonam Magyarországon nincs forgalomban, de újabban szükség van rá, mivel hatékony lehet olyan
Pseudomonasaeruginosa törzsek ellen, amelyek minden itthon forgalomban lévő antibiotikummal szemben már
rezisztensek.
2.1.5. Aminoglikozidok
Az aminoglikozidok igen hatékony, baktericid, potenciálisan toxikus antibiotikumok. Alkalmazásuk a beteg
egyéni tulajdonságainak figyelembevételét, a terápia gondos, folyamatos ellenőrzését kívánja meg.
Az első aminoglikozidot, a streptomycint Waksman 1944-ben talajbaktériumok sorozatvizsgálata folyamán

izolálta. Toxicitása és az ellene kialakuló rezisztencia miatt ma alkalmazása szinte csak a tbc-re korlátozódik.
Az 1949-ben felfedezett neomycincsoportot toxicitása miatt csak lokálisan alkalmazzák. A modern
aminoglikozidok sorát a gentamicin felfedezése nyitotta meg 1963-ban (Weinstein). 1967-ben került sor a
tobramycin felfedezésére. (Az angolszász irodalomban a Streptomyces eredetű kanamycint és származékait y-
nal, míg a Micromonospora tenyészetből származó gentamicint és családját i-vel írják.) Az amikacin a
kanamycincsoportból, a netilmicin a gentamicincsoportból kifejlesztett félszintetikus származék.
Kémia. Az aminoglikozidok glikozidkötéssel öszszekapcsolt aminocukrok (53.2. ábra). A klinikai használatban

lévő aminoglikozidokat a 53.7. táblázat ismerteti.
53.2.ábra. Aminoglikozidok szerkezeti képlete
12.11. táblázat - 53.7. táblázat Klinikai használatban lévő aminoglikozidok
Csoport Gyógyszer
Gentamicin- gentamicin
származékok netilmicin (félszintetikus)
Kanamycin- tobramycin
származékok* amikacin (félszintetikus)
Egyéb aminociklitolok streptomycin (elsősorban
928
antituberkulotikum)
neomycin (lokálantibiotikum)
spectinomycin
(gonorrhoea ellen)
* A csoport első, névadó tagja már nem használatos, elavult: kevésbé hatékony és toxikusabb, mint a modern
származékok
A központi elhelyezkedésű hexóz vagy aminociklitol a streptomycin esetében streptidin, az összes többi
aminoglikozidnál 2-dezoxi-streptamin. A 3. helyzetű cukormolekula a kanamycinszármazékokban 3-amino-
hexóz, a gentamicincsoport tagjainál 3-amino-garóz. A molekulák hasonlósága magyarázza, hogy az
aminoglikozidok farmakokinetikája egyforma.
Hatásmechanizmus. Az aminoglikozidok rendkívül gyorsan ölik el a baktériumokat. A baktérium belső

membránján való átjutás azonban aktív transzport, oxigénigényes folyamat, ami két vegyértékű kationokkal
(Ca++, Mg++), hiperozmolaritással, alacsony pH-val, anaerob körülményekkel gátolható. Ezért nem hatnak az
aminoglikozidok anaerob tályogban, hiperozmoláris savi vizeletben stb. A sejtmembránokon belül az
aminoglikozidok a riboszóma 30S és 50S alegységéhez kötődnek, a fehérjeszintézis súlyos zavarát idézik elő. A
sejtfal szintézisét gátló antibiotikumokkal (β-laktámok, vancomycin) szinergista hatásúak néhány
baktériumspecies ellen.
Az aminoglikozidok antibakteriális hatása koncentrációfüggő. Kísérleti és klinikai adatok szerint optimális

ölőhatás akkor érhető el, ha az aminoglikozid koncentrációja 8–10-szer meghaladja a baktérium MIC-értékét.
Posztantibiotikum-effektusuk hosszú, 5–7 óra is lehet.
Antimikrobás hatásspektrum. A hatásspektrum legfontosabb részét a Gram-negatív aerob baktériumok

képezik. Az E. coli, Klebsiella, Enterobacter, Acinetobacter, Citrobacter spp., P. mirabilis, az indolpozitív
proteusok, Serratia, Pseudomonas törzsek több mint 90%-a eredetileg érzékeny volt valamennyi
aminoglikozidra. Ma az ún. kórházi törzsek között a gentamicin-, tobramycinrezisztencia erősen terjed, a
rezisztens törzsek aránya elérheti a 20–40%-ot. A félszintetikus aminoglikozidok (netilmicin, amikacin) jórészt
megőrizték hatékonyságukat a kórházi törzsekre.
Az aminoglikozidok aktívak a Staphylococcus, a H. influenzae, a Neisseria törzsek túlnyomó többsége ellen, de

a streptococcusok között sok a rezisztens törzs.
Az anaerobok ellen hatástalanok, és nincs klinikailag értékelhető aktivitásuk az intracellularis kórokozók,

atípusos kórokozók meghatározó többségével szemben. Egyes származékok hatékonyak a Mycobacterium spp.
ellen.
Rezisztencia. Az aminoglikozidok ellen többféle módon fejlődhet ki bakteriális rezisztencia, klinikailag

legjelentősebb a plazmidokkal terjedő rezisztenciaforma. A plazmid enzimek termelését indítja meg, amelyek az
aktív amino- vagy hidroxicsoportokat acetilálás, adenilálás vagy foszforilálás útján inaktiválják. Az egyes
aminoglikozid-származékok között emiatt „egyirányú‖ keresztrezisztencia áll fenn. A gentamicin-,
tobramycinrezisztens kórokozó még lehet érzékeny amikacinra, viszont kivételes ritkaság, ha az amikacin-
rezisztens kórokozó érzékeny gentamicinre. A 53.8. táblázat tájékoztat a gyakoribb kórokozók aminoglikozid
antibiotikumok iránti érzékenységéről.
12.12. táblázat - 53.8. táblázat Az aminoglikozidok antimikrobás spektruma
Baktérium Antibiotikum
G entamicin tobramycin netilmicin amikacin
Acinetobacter sp. + ++ ++ +++
929
Citrobacter sp. ++ ++ ++ +++
Enterobacter sp. ++ ++ ++ +++
E. coli +++ +++ +++ +++
Klebsiella sp. +++ +++ +++ +++
Morganella morgani ++ ++ ++ ++
Proteus sp. +++ +++ +++ +++
Providentia sp. ++ ++ ++ +++
P. aeruginosa + ++ ++ +++
Pseudomonas ± ± ± ±
(egyéb)
Serratia sp. ++ + + ++
Mycobacteria sp. + + + ++
N. meningitidis ++ ++ ++ ++
N. gonorrhoeae ++ ++ ++ ++
S. aureus ++ ++ ++ ++
S. epidermidis ± ± ± ±
Corynebacte5rium + + + +
sp.
Nem hatnak a következő kórokozókra: Legionella, Mycoplasma, Chlamydia, Vibrio, Yersinia, Streptococcus;
anaerob törzsek; gombák; Listeria; Nocardia; spirochaeták
érzékeny törzsek aránya +++: 90%; ++: 80–90%; +: 70–80%; ±: 30–70%
Farmakokinetika. Az aminoglikozidok farmakokinetikája egységes, az egyes származékok együttesen

tárgyalhatók.
Valamennyi aminoglikozid vízoldékony, iv. és im. egyaránt hatásos. Szájon át adva nem szívódnak fel. Csak az
extracelluláris térben oszlanak meg, a központi idegrendszerbe nem jutnak be. Peritonealis, pleuralis, synovialis
folyadékban terápiás szint mérhető. Fehérjekötődésük csekély. Nem metabolizálódnak, kizárólag a vesén
keresztül ürülnek.
Az aminoglikozidok szérumszintje betegenként erősen változik; függ a beteg korától, nemétől, testtömegétől, az
extracelluláris tér aktuális nagyságától, a veseműködéstől és feltehetően még egyéb, nem ismert tényezőktől is.
Gentamicin•,tobramycin• vagy netilmicin• egyszeri 2 mg/ttkg iv./im. adagjának eloszlása után átlagos
magasságú fiatal felnőttben 6–10 mg/l szérumszint mérhető; 8 óra után a szint 2 mg/l alá süllyed, és 12 óra
múlva már nem mutatható ki a keringésben. Amikacin• 7,5 mg/ttkg-os dózisa 20 mg/l körüli csúcsot és 8 óra
után 4 mg/l alatti mélypontot ad. Az aminoglikozidok glomerularis filtrációval választódnak ki, azaz a kiürülés
meghatározója a kreatinin-clearance. A kiürülési féléletidő 100–120 ml/min clearance mellett 2 óra. A kiürülési
félidő fordítva arányos a glomerularis filtrációval, azaz a kreatinin-clearance-szel. Időskorban a clearance
930
fiziológiás csökkenésével az aminoglikozidok kiürülése elhúzódik, a félidő 3–5 óra lehet, manifeszt
veseelégtelenségben pedig 40–50 órára növekedhet. Anuriás, dialyzált betegben egyik dialysistől a másikig
gyakorlatilag nincs ürítés.
Az aminoglikozidok egyedülálló farmakokinetikai tulajdonsága, hogy a veseszövetben, különösen a kéregben

felhalmozódnak, koncentrációjuk 500–1000 mg/kg-ot is elérhet, ami nyilvánvalóan összefügg
vesetoxicitásukkal.
A vizeletben az aminoglikozidok nagy koncentrációban ürülnek (100–300 mg/l gentamicin, tobramycin,

netilmicin, illetve 700–800 mg/l amikacin). A bevitt adag 60%-a hat óra alatt, 90%-a 24 óra alatt ürül ki
változatlan formában. A fennmaradó mennyiség halmozódik fel a vesében; onnan igen lassan, kb. egyhetes
felezési idővel választódik ki.
Mellékhatások, toxicitás. Az aminoglikozidok károsíthatják a VIII. agyideget és a vesét. Az egyes

származékok toxicitásának összehasonlítása arra utal, hogy a netilmicin toxicitása a legkisebb, a tobramycin
valamivel kevésbé toxikus a gentamicinnél, az amikacin nagyobb adagja gyakorlatilag hasonló toxicitású, mint a
kisebb dózisú aminoglikozidok.
Ototoxicitás. Megítélése nem mindig egyszerű. A kezelés során fellépő kisebb hallászavar, fülzúgás, -csengés,
szédülés, nystagmus esetén az aminoglikozid-terápiát ajánlatos félbeszakítani. A kialakult károsodás a
cochleában, illetve a Corti-szervben rendszerint irreverzibilis; az első kiesés a magas hangokra vonatkozik, és
klinikai tünetet nem okoz; az észrevehető tünet már előrehaladott elváltozás jele. A halláskárosodást elősegíti
csúcshatású diuretikumok együttes alkalmazása, hajlamosító tényező a korábban meglévő hallászavar is.
Nephrotoxicitás. A vese károsítása enzymuriában, a koncentrálóképesség csökkenésében, proteinuriában,

cylindruriában nyilvánul meg, ezt követi a kreatinin- és a karbamidnitrogén-érték emelkedése. A támadáspont a
proximalis tubulus, az elváltozás eleinte rendszerint enyhe és reverzibilis, de ha a toxikus ártalom folytatódik,
akkor a vesekárosodás súlyossá, irreverzibilissé válhat, és dialysist igényelhet. Az aminoglikozidok mind
haemo-, mind peritonealis dialysissel eltávolíthatók.
Nephrotoxicitas szempontjából rizikófaktort jelentenek: idős életkor, a szokásosnál nagyobb dózisok, egyidejű
májbetegség, hypovolaemia, hypotensio, korábbi, egy éven belül aminoglikozid-kezelés, egyidejű
kontrasztanyagos vizsgálat, egyidejű gyógyszerelés: nagy dózisú furosemid, cisplatinum, vancomycin,
amphotericin B, foscarnet.
További, ritkán előforduló mellékhatások: allergia, bőrkiütések, hányás, hasmenés, zavartság. Anesztézia alatt
neuromuscularis blokk alakulhat ki. Rendkívül ritkán perifériás ideggyulladást is leírtak.
Adagolás. Az aminoglikozidok farmakokinetikájának pontosabb megismerése változásokat hozott az

adagolásban. Az első adagot ugyan adhatjuk egyformán minden betegnek: 2–5 mg/ttkg-ot gentamicin,
tobramycin és netilmicin esetén, 7,5 mg/ttkg-ot amikacinból, de a továbbiakban az adagot, illetve az adagolási
időközt egyénien kell megszabni.
A hatékony, biztonságos kezeléshez a betegek testtömegén kívül életkorukat, magasságukat, veseműködésüket

is figyelembe kell venni. A veseműködés jellemzésére nem mindig felel meg a szérumkreatinin-érték: ismeretes,
hogy a korral a glomerularis filtráció (kreatinin-clearance) csökken. Ez a csökkenés 50 év felett már jelentős, de
nem követi a szérumkreatinin-érték emelkedése (53.9. táblázat). A kreatinin-clearance mérése a vizeletgyűjtés
pontatlansága miatt nem megbízható, így azt leggyakrabban a Cockroft-Gault-képlet szerint számítják ki. A
képlet férfiakra vonatkozik, a nők clearance-értéke 15%-kal kevesebb.
12.13. táblázat - 53.9. táblázat Javaslat a gentamicin, a tobramycin és a netilmicin

adagolására
Életkor (év) Ajánlott adag (mg/ttkg/nap) Clearance (ml/min) Szérum-

kreatininszint
Szisztémás Húgyúti (mmol/l)
fertőzésben fertőzésben
30 alatt 4,5 3,0 120 70
931
30–50 4,0 2,0 100 70–100
50–70 3,0 2,0 80 100–120
70 felett 2,0 1,5 60 120–150
kortól 1,0/24 h 40 150–300
függetlenül 1,0/48 h 20 300–500
1,0/72 h 10 alatt 500 fel ett
A kreatinin-clearance értékének csökkenése esetén az adagolási időközt kell meghosszabbítani.
Az aminoglikozidok toxicitása, illetve az elégtelen adagolás lehetősége miatt veszélyeztetettnek kell tekinteni
mindazokat a betegeket, akiknél a szer kinetikája eltér az átlagos fiatal felnőttre vonatkozó szabályoktól:
•Ötven éven felüliek.
•Újszülöttek, koraszülöttek: glomerularis szűrésük éretlen, extracelluláris terük nagyobb, mint a későbbi
életkorban.
•Kövér emberek: a zsírszövetbe az aminoglikozidok nem jutnak be, e betegekben az ideális testtömeg + a
testtömegfelesleg 40%-át kell számítani a dózishoz.
•Ascites, cardialis oedema esetén az extracelluláris tér nagy, az aminoglikozid-szint alacsony lesz, nagyobb adag
lehet szükséges; viszont a kezelés folyamán a folyadékveszteség és esetleg a veseműködés változása az adagolás
többszöri változtatását igényelheti.
•Beszűkült és különösen változó veseműködés.
•Cysticus fibrosis, kiterjedt égések, magas láz fokozza a glomerularis filtrációt, a beteg a szokványosnál
nagyobb adagokra szorulhat.
Az aminoglikozidok adagolására vonatkozó tanácsokat tartalmaz az 53.9. táblázat, az 53.3.ábra pedig azt
illusztrálja, hogy csak a demográfiai adatok különbözősége is milyen mértékben befolyásolja az
aminoglikozidok szérumszintjének alakulását.
932
53.3.ábra. Aminoglikozid vérszintgörbék azonos testtömeg, de eltérő életkor, nem, testmagasság esetén
Az elmúlt tíz év vizsgálatai alapján az aminoglikozidok dozírozása megváltozott, a teljes napi dózist
célszerűbbnek tűnik egy alkalommal beadni. A napi egyszeri dozírozás indokai a következők:
•Az aminoglikozidok baktériumölő hatása koncentrációfüggő, minél nagyobb az antibiotikum koncentrációja,

annál teljesebb a baktériumok pusztulása. A napi egy alkalommal beadott dózis nyilvánvalóan biztosítja ezt a
feltételt, míg az osztott adagolásnál reális a veszélye annak, hogy a csúcskoncentráció nem éri el a megfelelő
nagyságot.
•Az aminoglikozidok hosszú posztantibiotikum-effektussal rendelkeznek, és így a biológiai hatásuk jóval

hosszabb, mint ahogy azt a szérumkoncentráció értéke alapján várnánk, tehát felesleges a 8–12 óránkénti
adagolás.
•Állatkísérleti és klinikai megfigyelések alapján ma már egyértelmű, hogy a toxikus ártalom elsősorban a
tartósan a kritikus sáv felett ingadozó aminoglikozid-koncentráció következtében alakul ki, és nem az
átmenetileg nagy csúcskoncentráció miatt.
•A klinikai vizsgálatok igazolták, hogy a napi egyszeri dozírozás ugyanolyan vagy nagyobb hatékonyságú, mint
az osztott adagolás, és biztosan kevesebb mellékhatással jár.
Az elmondottak alapján ma már az aminoglikozidok egyszeri alkalmazását javasolják, egy indikáció, az

endocarditis kivételével, ahol továbbra is osztott dozírozás az ajánlott.
Az aminoglikozidok im. adagolása kisebb dózisok esetén általában megfelelő, rossz keringési viszonyok esetén
iv. infúziót alkalmazunk. A napi egyszeri, nagy dózist célszerű rövid, 30 perces infúzióban beadni. A gyors
intravénás injekció mellékhatásokkal járhat. A 53.10. táblázat értékeiből látható, hogy a maximumkoncentráció
esetében egy sávon belül kell mozogni, a minimumkoncentrációnak egy kritikus érték alá kell csökkennie.
12.14. táblázat - 53.10. táblázat Aminoglikozid maximum és minimum

szérumkoncentráció-határok (CC) napi egyszeri, illetve osztott dozírozás esetén
Gyógyszer Dozírozás
Aminoglikozid napidózis * Egyszeri Osztott
933
(mg/ttkg) CC max (mg/l) CC min (mg/l) CC max CC min (mg/l)
(mg/l)
Gentamicin 3–5 10–15 <1 6–10 <2
Tobramycin 3–5 10–15 <1 6–10 <2
Netilmicin 6–7 15–20 <2 6–10 <2
Amikacin 15 25–40 <4 15–20 <4
* Normális vesefunkció esetén
A napi egyszeri dozírozás a tapasztalatok szerint megfelelően biztonságos kezelést nyújt. Ennek ellenére a
szérumszint-ellenőrzéstől, a monitorozástól a következő szituációkban nem tekinthetünk el:
•Változó vesefunkció.
•Változó hidráltsági állapot.
•Károsodott vesefunkció, hallás.
•A szokásosnál nagyobb dózisú vagy időtartamú kezelés.
A szérumszintet célszerű az első dózis után, valamint a 3. napon meghatározni. 8–10 napnál hosszabb kezelés
esetén – stabil vesefunkciónál – 4–6 naponta újabb kontrollok szükségesek.
A monitorozás technikája. A maximum- vagy csúcskoncentráció meghatározásához az im. beadás után 60

perccel levett vérmintát használjuk, intravénás adagolás esetén a 30 perces infúzió befejezésétől számított újabb
30 perc múlva veszünk mintát (tehát az adagolás megkezdésétől számított 60 perc múlva). A
minimumkoncentráción a következő esedékes injekció előtt közvetlenül levett minta gyógyszerszintjét értjük (a
farmakokinetikai szóhasználatban a minimumkoncentrációt gyakran nevezzük nulla órás koncentrációnak is).
Amennyiben a mért értékek a jelzett koncentrációsávban mozognak, az adagolás megfelelő, ha eltérnek, a dózist
módosítani kell. A dózis nagysága és a szérumkoncentráció alakulása között lineáris összefüggés van. A napi
egyszeri adagolásnál általában elegendő a minimumkoncentráció meghatározása, mivel a
maximumkoncentrációt biztosítottnak tekinthetjük.
Klinikai alkalmazás. Az aminoglikozidok indikációja: olyan bakteriális fertőzések, amelyekben az

aminoglikozidok várhatóan hatékonyak, és más, kevésbé toxikus szertől eredmény nem remélhető.
A streptomycinttoxicitása és az ellene kialakult bakteriális rezisztencia miatt csak másodvonalbeli

antituberkulotikumként alkalmazzuk. Néhány egyéb speciális indikációja: brucellosis (kombinációban),
gentamicinrezisztens, de streptomycinérzékeny enterococcus-infekciók (β-laktámmal kombinálva).
Az ún. modern aminoglikozid-származékok (gentamicin, tobramycin, netilmicin, amikacin) alkalmazási területe

a cefalosporinok, fluorokinolonok megjelenésével ugyan visszaszorult, azonban erélyes antibakteriális hatásuk,
az említettek ellen kialakuló rezisztencia miatt ma is nélkülözhetetlen antibiotikumok. Mai szemléletünk szerint
aminoglikozidokat önmagukban már csak húgyúti infekciók kezelésére alkalmazunk, az összes többi
indikációban kombináció tagjaként használjuk. A kombinációs partner lehet (és ez a leggyakoribb) egy β-
laktám-antibiotikum, anaerob ellen ható gyógyszer vagy egyéb antibiotikum is.
A spectinomycin az aminoglikozidokhoz közelálló aminociklitolszármazék. Bár hatékony számos Gram-pozitív

és Gram-negatív kórokozóval szemben, gyakorlatilag a penicillinallergiás vagy -rezisztens
gonorrheafertőzésekben adják.
Aminoglikozidok
Az aminogliozidok igen értékes antibiotikumok, de alkalmazásuk jártasságot és figyelmet kíván.
934
•Antibakteriális hatásuk monoterápiában csak az aerob Gram-negatív baktérumok egy részére terjed ki.
•Monoterápiában a húgyúti infekciókon kívül ma már egyetlen kórképben sem alkalmazzuk őket, mindig
kombináció tagjaként, többnyire β-laktámmal együtt használjuk.
•Antibakteriális hatásuk koncentrációfüggő.
•Az endocarditis kivételével ma már minden kórképben napi egyszeri dózisban alkalmazzuk.
•Minden olyan patofiziológiás állapot, ami befolyásolja a szervezet extracelluláris vízterének nagyságát és a
renalis eliminációt, befolyásolja az aminoglikozidok szérumkoncentrációjának alakulását is.
•Klinikailag releváns toxicitás akkor jelentkezik, ha vagy a szokásosnál nagyobb dózisban, vagy hosszabb ideig,
vagy helytelenül adagoljuk.
•Súlyos kórképekben, toxicitásra prediszponáló szituációban a szérumszint monitorozása és a dozírozás ennek

alapján való módosítása mindenhol elérhető és alapvető gyógyszerterápiás követelmény.
Indikáció monoterápiában. Komplikált húgyúti infekciók.
Indikáció kombinációban
•Nozokomiális pneumonia, bőr-, lágyrész-infekciók.
•Ismeretlen kórokozójú septicus állapotok (széles spektrumú β-laktámmal), neutropeniás betegek lázas epizódjai
(Pseudomonas-ellenes β-laktámmal).
•Intraabdominális infekciók (metronidazollal vagy clindamycinnel), kismedencei infekciók (clindamycinnel

vagy β-laktamáz-stabil aminopenicillinnel).
•Célzott terápiában súlyos infekciók esetén bizonyított, klinikailag releváns szinergista hatás elérésére:
–Enterococcus ellen (ampicillinnel vagy a kórokozó ampicillin rezisztenciája esetén vancomycinnel)
–Streptococcus-, Staphyloccus-endocarditis esetén (penicillinszármazékkal)
–Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas putida, Morganella morgagni, Citrobacter spp., Serratia marcescens
(adott esetben Pseudomonas-ellenes β-laktámmal) okozta infekciókban
–első választandó gyógyszernek tekinthetőaz aminoglikozid Citrobacter diversus, Morganella morgagni,

Pseudomonas putida, Yersinia enterocolitica okozta sepsis esetén (kombináció tagjaként)
Enterococcus infekciók kezelésében a gentamicin a leghatékonyabb származék, ez az első választandó

antibiotikum ampicillinnel kombinálva.
Az aminoglikozidok közül a gentamicin tekinthető alapszármazéknak. Magyarországon jelenleg a tobramycin és

a gentamicin között nincs jelentős aktivitásbeli különbség a Pseudomonas aeruginosa kivételével, amely ellen a
tobramycin hatékonyabb. Feltehetően érzékeny baktérium esetén célszerű ezeket a származékokat alkalmazni,
de súlyosabb infekciókban, empirikus terápiában – figyelembe véve a hazai rezisztenciaviszonyokat –
netilmicint, Pseudomonas aeruginosa lehetősége esetén pedig amikacint kell adni.
A kombinációban elkezdett aminoglikozidot, ha a beteg állapota javul, és az izolált kórokozó érzékeny a

kombinációs partnerre, akkor a felsorolt néhány, szinergén hatást igénylő baktérium kivételével, az
aminoglikozidot el lehet hagyni.
Az aminoglikozidok klinikai hatékonyságával kapcsolatban célszerű azt is tudni, hogy aktivitásuk abscessusban,
a légutakban és a tüdőben, valamint az epében – kedvezőtlen mikromiliő miatt – kisebb lehet a vártnál.
2.1.6. Glycopeptidek
A glycopeptidek közül jelenleg a humán gyógyászatbanalkalmazott szerek: vancomycin•, teicoplanin•. A
vancomycin 1958-ban került forgalomba mint Staphylococcus-ellenes antibiotikum, de alkalmazását a
következő évtizedben háttérbe szorították a Staphylococcus ellen jól ható penicillinek és cefalosporinok.
935
Klinikai jelentősége a hetvenes évek második felében kezdett nőni, ami a methicillinrezisztens és így β-
laktámmal nem kezelhető Staphylococcus (MRSA) infekciók egyre nagyobb számának volt köszönhető. A
nyolcvanas években szintetizálták a másik származékot, a teicoplanint is.
Újabb származék a dalbavacain, mely hasonló spektrummal rendelkezik, mint a vancomycin és a teicoplanin,
azonban nagyobb hatékonyságot mutat számos Gram-pozitív baktériummal szemben, többek között a meticillin-
és vancomycinrezisztens Staplyococcus aureus (MRSA, VRSA) ellen. Igen hosszú (6–11 nap) a felezési ideje.
Klinikai kipróbálás alatt van. A telavancin ugyancsak a vancomycinnel szemben csökkent érzékenységet mutató
Gram-pozitív bakteriumok ellen hatásos.
Kémia. A glycopeptidek bonyolult szerkezetű, nagy glikoproteinmolekulák.
Hatásmechanizmus. A glycopeptidszintézis gátlásával a baktériumsejtfal felépítését akadályozzák, korábbi

fázisban, mint a β-laktámok. Az antibakteriális hatás elsősorban időfüggő.
Antimikrobás hatásspektrum. A glycopeptidek baktericid hatásúak a Staphylococcusaureus és S. epidermidis

methicillinérzékeny és -rezisztens törzseire egyaránt. Megjegyzendő ugyanakkor, hogy a methicillinérzékeny
staphylococcusokkal szemben a glycopeptidek kevésbé hatékonyak, mint a β-laktámok. Hatnak a
diphtheroidokra, köztük a Corynebacterium jeikeumra, a streptococcusokat nagyobb koncentrációban gátolja,
mint a staphylococcusokat; az enterococcusok ellen csak bakteriosztatikus hatás érhető el. Aktívak a
clostridiumok ellen, beleértve a C. difficilét, továbbá propionibacteriumokra, B. anthracisra, Listeriára. Gram-
negatívokra hatástalanok.
Aminoglikozidokkal szinergista hatásúak staphylococcusok és E. faecalis ellen.
Rezisztencia. A glycopeptidek ellen kialakuló rezisztencia szerencsére ma még viszonylag ritka. A rezisztencia
alapja a baktérium sejtfalát alkotó egyik aminosav megváltozása, aminek következtében a vancomycin nem tud
kötődni. A változást indukáló gén valószínűleg plazmidmediált. Rezisztenciát ma még csak elsősorban az
enterococcusok között lehet találni, de 1997-ben már izolálták az első, vancomycinnel szemben csökkent
érzékenységet mutató Staphylococcus aureust, és 2002-ben az első, teljes mértékben rezisztens törzset is. A
vancomycinrezisztens Staphylococcus törzsek ellen a linezolid (oxazolidinonszármazék) hatékony lehet.
A teicoplanin in vitro valamelyest gyengébb Staphylococcus-ellenes és kifejezettebb Enterococcus-ellenes

aktivitással rendelkezik. A teicoplanin lehet hatékony olyan enterococcusokkal szemben is, amelyek
vancomycinre rezisztensek.
Farmakokinetika. A vancomycin és a teicoplanin farmakokinetikája között jelentős különbség van.
A vancomycin a béltraktusból nem szívódik fel, im. szövetizgató, így iv. adagoljuk. Eloszlási tere nagy, behatol
a peritonealis, a pleuralis, a synovialis folyadékba. Epébe minimális mennyiség kerül, epefertőzések kezelésére
nem alkalmas. Az ép agyhártyán nem jut keresztül, meningitisben azonban megjelenik a liquorban.
A vancomycin a vesén át ürül, felezési ideje jó veseműködés esetén 6 óra. A vizeletben a bevitt adag 80–90%-a
található. Veseelégtelenségben a féléletidő hosszabb, anuriában 7,5 nap; nem dialyzálható. Napi dózisát a
vesefunkcióhoz kell igazítani. Anuriában, illetve dialysiskor heti egy alkalommal adott 1 g elegendően nagy
koncentrációt biztosít.
A jelenleg elfogadott álláspont szerint minimumkoncentrációját 15–20 mg/l között célszerű tartani. A
szérumszint monitorozása szükséges jelentősen beszűkült vagy változó vesefunkció, tartós terápia,
aminoglikoziddal vagy amphotericinnel való kombináció, idős beteg, akut cardiovascularis elégtelenség esetén.
A vancomycin igen hatékony antibiotikum a Clostridium difficile okozta hasmenésben, azonban fontos tudni,
hogy ebben a kórképben a vancomycin csak szájon át beadva hatásos.
A teicoplanin iv. és im. is adható, 90–95%-ban kötődik a szérumfehérjékhez, felezési ideje hosszú (40–70 óra),
ami lehetővé teszi napi egyszeri adását. Vesén át ürül, veseelégtelenségben az adag csökkentendő.
Mellékhatások. A vancomycin – az orvosi közhiedelemmel szemben – kevés mellékhatással rendelkezik. A

legfontosabb ezek közül a red-man szindróma és a potenciális nephrotoxicitas.
Red-man szindróma. A vancomycin direkt hisztaminfelszabadító hatásának következménye, ami a felső

testfélre terjedő flush-t, esetleg tenzióesést okoz. A jelenség a vancomycin beadásának sebességétől függ, csak a
936
javasoltnál gyorsabb beadás, különösen bolusban való injektálás esetén lép fel. A vancomycin előírásnak
megfelelő, lassú beadása esetén (1 g minimálisan 60 perces infúzióban) a jelenség nem lép fel.
Nephrotoxicitas. Elsősorban a következő szituációkban jelentkezik: idős beteg, aminoglikoziddal együttadása,

tartós adagolás, nagy szérum-vancomycinkoncentráció, akut cardiovascularis elégtelenség. Nyilván ezek azok a
klinikai szituációk, amelyek szérumszint-monitorozást tesznek szükségessé.
Egyéb mellékhatás (így ototoxicitas, neutropenia, thrombocytopenia) rendkívül ritka.
A teicoplanin az eddigi vizsgálatok szerint nem idéz elő red-man szindrómát, és alkalmazása során a
vesetoxicitas is kivételes.
Klinikai alkalmazás. A vancomycin nélkülözhetetlen antibiotikum, melyre ugyan viszonylag ritkán van
szükség, de akkor alig van alternatívája. Indikációs területe: bizonyított vagy valószínű methicillinrezisztens
Staphylococcus aureus vagy Staphylococcus epidermidis (MRSE) okozta súlyos infekció (endocarditis,
intravénás kanülhöz, shunthöz kapcsolódó sepsis, posztoperatív infekció, CAPD-hez kapcsolódó peritonitis
stb.), ampicillinrezisztens Enterococcus-infekciók (gentamicinnel kombinálva), Streptococcus pneumoniae
meningitis vagy annak gyanúja. Vancomycint pseudomembranosus colitisben akkor adunk, ha az infekció
metronidazolra nem reagál, vagy súlyos, életveszélyes kórformáról van szó.
Perioperatív profilaxisként akkor javasolt, ha a helyi körülmények ismerete alapján MRSA, MRSE infekció
reális lehetőségével kell számolni.
A teicoplanin alkalmazása indokolt lehet, ha a vancomycin toxicitása hátrányos a beteg számára, így például
egyéb potenciálisan nephrotoxicus gyógyszerek adásának szükségessége, jelentősen károsodott vesefunkció és a
monitorozás lehetőségének hiánya stb.
Glycopeptidek
A glycopeptidek szűk indikációs területen alkalmazott, jelenleg nélkülözhetetlen antibiotikumok.
•Hatásspektrumukba csak a Gram-pozitív baktériumok tartoznak.
•Antibakteriális hatásuk gyengébb a penicillinekénél, ezért minden olyan esetben, amikor a kórokozó érzékeny
penicillinszármazékra, a glikopeptid kontraindikált.
•Elsődleges indikációs területük az MRSA vagy penicillinre nem érzékeny Enterococcus-infekció.
•Teicoplanin akkor választandó vancomycin helyett, ha az utóbbi potenciális toxicitása megfontolandó

szempont a gyógyszerterápiában.
•A leggyakoribb vancomycin-mellékhatás, a red man szindróma elkerülhető, ha az antibiotikumot a

gyógyszerelőiratban foglaltaknak megfelelően alkalmazzuk.
2.1.7. Makrolid antibiotikumok

Az első klinikailag jelentős makrolidot, az erythromycint 1952-ben hozták forgalomba, ekkor még
penicillinallergiás betegek alternatív gyógyszereként. A csoport kiterjedt alkalmazása és igazi fejlődése a
hetvenes évekre tehető, amikor kiderült, hogy az első választandó antibiotikum az akkor megismert legionellosis
kezelésében, és felismerték az ún. atípusos kórokozók (mycoplasmák, chlamydiák) klinikai jelentőségét. Azóta
számos új származék került forgalomba, melyek az erythromycinhez képest kevesebb mellékhatással, adott
esetben jobb hatásspektrummal és/vagy kedvezőbb kinetikai tulajdonságokkal rendelkeznek.
A makrolidok kutatása során kifejlesztett, hasonló struktúrával rendelkező streptograminokat és az egyik új

alcsoportot, a ketolidokat is célszerű a makrolidok fejezetében tárgyalni. Az azalidek közé tartozó azithromycint
a szorosan vett makrolidcsoporton belül tárgyaljuk.
Kémia. A makrolid elnevezés a csoport alapvegyületére, a makrociklusos laktongyűrűre utal. Az egyes

származékok részben a laktongyűrű nagyságában (14, 15 vagy 16 tagú), részben a hozzá kapcsolódó
cukormolekulákban térnek el egymástól.
937
Az erythromycin-molekula savérzékeny, a gyomorban bomlik. A leváló, mikrobiológiailag inaktív

komponensek egyike, az anhidrohemiketál felelős az erythromycin gyomor–bél rendszeri mellékhatásaiért. Sók,
észterek, saválló bevonatok, mikrokapszulázás alkalmazásával e tünetek mérsékelhetők, de megmaradtak. A
kémiai szerkezet célzott változtatásával azonban sikerült kedvezőbb farmakokinetikájú, jobban tolerálható, majd
szélesebb spektrumú származékokat is előállítani.
A makrolidokat a laktongyűrűben lévő szénatomok száma szerint szokás felosztani, így megkülönböztetünk 14,
15, 16 szénatomszámú makrolidoket. A 15-s szénatomszámú származékok közül az azithromycinben nitrogén
helyettesít egy szénatomot, ezzel tulajdonképpen egy új alcsoportot, az azalideket képezve.
A ma Magyarországon forgalomban lévő makrolidok felosztását az 53.11. táblázat mutatja.
12.15. táblázat - 53.11. táblázat A makrolidok felosztása
A gyűrű szénatomszáma Természetes Félszintetikus
antibiotikum
14 erythromycin roxithromycin
dirithromycin
clarithromycin
15 azithromycin
16 spiramycin
938
josamycin
Hatásmechanizmus. A makrolidok a 70S riboszóma-alegység 50S összetevőjéhez kötődve akadályozzák a

baktérium fehérjeszintézisét. A makrolidok általában bakteriosztatikusak, de bizonyos inoculumszámig
baktericidek lehetnek az A csoportú streptococcusok, S. pneumoniae, C. diphtheriae, B. pertussis ellen.
Hatásspektrum. A makrolidok számos Gram-pozitív és Gram-negatív baktérium ellen hatékonyak. Nem hatnak
a bélbaktériumokra és a Pseudomonas aeruginosa ellen, mivel nem tudnak áthatolni azok sejtfalán.
Antibakteriális hatásuk időfüggő.
A makrolidok hatékonyak a staphylococcusok, streptococcusok ellen, bár a rezisztencia kialakulása jelentősen

csökkentette klinikai értéküket. Magyarországon a Streptococcuspyogenes mintegy 10%-a rezisztens a
makrolidokra, a Streptococcus pneumoniae rezisztenciája 35% körüli. Fontos tudni, hogy Streptococcus
pneumoniae esetében a makrolidok között teljes keresztrezisztencia van.
A M. catarrhalis, a H. ducreyi, a B. pertussis, a Corynebacterium diphtheriae, campylobacterek, a H. pylori

érzékeny makrolidokra, a H. influenzae törzseknek mintegy a fele. Az azithromycin és a clarithromycin 14-OH-
metabolitja aktívabb H. influenzae ellen. A makrolidok spektrumába tartoznak még a szájflóra anaerobjai, a P.
acnes törzsek és a T. pallidum is.
Az atípusos kórokozók közül a chlamydiák (C. pneumoniae, C. trachomatis, C. psittaci), a Mycoplasma

pneumoniae, a Legionella pneumophila és az Ureaplasma urealyticum érzékenyek, és rezisztencia eddig nem
jelent meg.
Az egyes makrolidszármazékok között – az általánosságon túlmenően – jelentős különbségek vannak. Az

erythromycin•, a roxithromycin•, a josamycin, a spiramycin•, a dirithromycin aktivitása azonos az említett
kórokozókkal szemben, míg a clarithromycin• hatékonyabb a Gram-pozitívok, az azithromycin• a Gram-
negatívok ellen. Röviden kiemelendő, hogy spiramycin hatékony lehet toxoplasmosisban, clarithromycin H.
pylori és Mycobacterium avium ellen, az azithromycin Borrelia burgdorferivel szemben.
Rezisztencia. A Gram-negatív bélbaktériumok természetes rezisztenciával rendelkeznek valamennyi makrolid

ellen. A szerzett rezisztencia lehet efflux, inaktiválás és kötőhelyváltozás következménye. A rezisztenciatípustól
függően a rezisztencia vonatkozhat csak a makrolidokra, illetve más rokon antibiotikum-csoportokra is.
Farmakokinetika. Az erythromycin a gyomorsav hatására bomlik, az újabb származékok savállók,

felszívódásuk jobb: a roxithromyciné szinte teljes, míg a clarithromycin biológiai hasznosulása 55%, az
azithromyciné 37%. A clarithromycin részben metabolizálódik, az aktív 14-OH-metabolit antimikrobás hatása
hozzáadódik az alapvegyületéhez. A roxithromycin szérumszintje a legmagasabb. Az azithromycin
szérumszintje igen alacsony (<1 mg/l), szöveti, sejten belüli szintje magas; az adagolás befejezése után ürül az
intracelluláris térből, 48–50 órás félidővel. Az egyes készítmények adagjait és farmakokinetikai paramétereit a
53.12. táblázaton mutatjuk be.
12.16. táblázat - 53.12. táblázat Makrolidszármazékok néhány kinetikai jellemzője és

dozírozása

csúcskoncentráció vese- dózisintervallumok (óra) HD utáni
(felszívódás →napi dózis (g)
funkció/ max.
%-ban dózis szérumcsúc Clcr 80–50 Clcr < 10
s anuria (óra)
oralis (g) (ml/min)
bevitelnél) (μg/ml)
Erythromyc 0,25 per os 0,1–2 1,5–2 /6 per os: 4 × 6 6 szokásos

in 0,25–0,5 dozírozás
→2
939
Roxithromy 0,15 per os 6 12/~12 per os: 1–2 12–24 24–48

cin × 0,15–0,3
0,3 per os 10 →0,3
Clarithromy 0,5 per os 2–3 5–7/22 per os: 2 × 12 24

cin (50–55) 0,25–0,5
→1
iv: 2 × 0,5
→2
Dirithromyc 0,5 per os 0,3–0,4 20–50/20–50 1 × 0,5 24 24 szokásos

in (6–14) →0,5 dozírozás
Azithromyc 0,5 per os 0,09–0,44 11–14 1 × 0,5 3 24 24

in (35–40) szérum napig →0,1
0,5 iv. 3,63
72 szöveti
Spiramycin 1 per os 0,96 5–6 2–4 × 0,5–1 6–12

(33–40) →4–5
Josamycin 0,5 per os 0,65 0,9–2 per os: 2–3 6–12

(> 90) × 0,5–1 →3
A makrolidok farmakokinetikája időskorban és beszűkült veseműködés esetén lényegileg nem változik, az

adagot nem kell csökkenteni. Májelégtelenségben kisebb adag ajánlott.
Valamennyi származék terápiás szintet ér el a szövetekben, koncentrációjuk sejten belül is nagy, elősegítik a
fagocitált kórokozók elölését, ami klinikai hatékonyságukat különösen intracelluláris kórokozók (Legionella,
Chlamydia) ellen növeli.
Mellékhatások. A makrolidok atoxikus, biztonságos szerek, de nem mentesek a mellékhatásoktól. Az

erythromycin számos kellemetlen tünetet okoz, elsősorban gyomor–bél panaszokat (hányiger, hányás,
hasmenés, rossz szájíz), amelyeket az anhidrohemiketál-metabolit motilinszerű hatása okoz: nem ritka, hogy
emiatt a kezelést meg kell szakítani. Egyidejű étkezéssel a panaszok csökkenthetők, de ilyenkor az erythromycin
felszívódása csökken. A gyomor-bél tünetek parenteralis adáskor is jelentkezhetnek. Cholestaticus hepatitis
előfordul, de rendkívül ritka.
Az újabb készítmények kevesebb mellékhatást okoznak: roxithromycin adásakor 3–4%-ban, clarithromycin után
7%-ban találtak gyomor–bél panaszokat.
Allergiás bőrjelenségek, eosinophilia, továbbá idegrendszeri tünetek (fejfájás, szédülés) gyakorisága egyik
makrolid esetében sem haladja meg az 1–2%-ot.
Klinikai alkalmazás. A klasszikus makrolidszármazék, az erythromycin több mint 40 éve alkalmazott

antibiotikum, antibakteriális profilja hasonló a penicillinekéhez, alternatív szer penicillinallergia esetén.
Antibakteriális hatását a korai származékok nem szárnyalták túl, különbséget hozzá képest igazán csak a
clarithromycin és az azithromycin jelentett. Az erythromycin alkalmazásával kapcsolatban azonban állandó
gondot jelentett a sok mellékhatás, a rossz oralis felszívódás és a gyógyszer-interakciók.
Az erythromycin elsősorban a légúti infekciók kezelésében alkalmazható antibiotikum, de a H. influenzae ellen

mutatott gyenge aktivitás és újabban a Streptococcus pneumoniae rezisztenciája megkérdőjelezi terápiás értékét
e kórokozók ellen. Az otthon szerzett légúti infekciókban legnagyobb terápiás értéke az intracellularis, illetve
atípusos kórokozók, a Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae és a Legionella speciesek ellen
mutatott aktivitás.
Indikációs területe az otthon szerzett felső és alsó légúti infekciók (tonsillopharyngitis penicillinallergiás
betegben, atípusos kórokozók okozta otthon szerzett pneumonia, legionellosis) kezelése. Campylobacter jejuni
940
gastroenteritis, enyhe bőr-, lágyrész-infekciókban alkalmazható. Ritkább speciális indikációja az urethritis

(Chlamydia-urethritis gyanúja esetén), lymphogranuloma venereum, gonorrhoea,bacillaris angiomatosis.
Az erythromycin-terápia sikertelenségéhez sok esetben hozzájárulhat a sok mellékhatás, illetve a gyógyszer

rendetlen szedése.
A spiramycin speciális alkalmazási területe, elsősorban Európában, a terhességi toxoplasmosis. A

clarithromycin, illetve a szervezetben keletkező aktív metabolit hatékonyabb az erythromycinnél H. influenzae,
Helicobacter pylorival szemben, és aktív a Mycobacterium avium ellen. Aktivitása alapján a makrolidok közül a
választandó származék ulcus, B típusú gastritis kezelésére.
Az azithromycin speciális farmakokinetikájával tűnik ki a makrolidok közül. A gyógyszer a gastrointestinalis

felszívódás után a szérumból az intracellularis térbe áramlik, macrophagokban, granulocytákban,
fibroblastokban a szérumszint több százszorosát érheti el. Ez a speciális kinetika teszi lehetővé, hogy 3 napos
gyógyszerbevitellel 5–7 napos terápiás periódust biztosítsunk.
Az azithromycin hatékonyabb a Gram-negatívokkal szemben, mint az erythromycin, ez különösen jelentős a H.

influenzae esetében. A vizsgálatok szerint Chlamydia trachomatis infekcióban egyszer adott 1 g megfelelő
aktivitású. Alkalmas korai Lyme-kór kezelésére. A makrolidok közül újabban az azithromycin vagy a
clarithromycin a választandó antibiotikum legionellosis kezelésére.
Gyógyszerkölcsönhatások. Az erythromycin a citokróm P-450 enzimekkel stabil komplexet alkot, ezen

keresztül gátolja néhány más gyógyszer metabolizmusát (theophyllin, carbamazepin, disopyramid, cumarin,
cyclosporin, bromocriptin). E szerek adagját csökkenteni kell, ha a beteg szedésük közben erythromycinre
szorul. Az újabb makrolidok (például azrythromycin) kevésbé vagy egyáltalán nem okoznak klinikailag
értékelhető interakciókat a felsorolt gyógyszerekkel. Makrolidoknak ergotamin alkaloidokkal való együttadása
ergotismus veszélye miatt ellenjavallt.
Makrolidok
•Atoxikus, terhességben is alkalmazható antibiotikumok.
•A Streptococcus pneumoniae ellen a makrolidok között keresztrezisztencia van – ez nem vonatkozik a

streptograminokra és a ketolidokra.
•A korai származékok hatékonysága a H. influenzae ellen minimális, a clarithromyciné és az azithromyciné

megfelelő.
•Az atípusos kórokozókkal szemben hatékonyságuk azonos.
•Az erythromycinre sok mellékhatás és gyógyszer-interakció jellemző, a modern származékoknál ezek nem
jelentenek problémát.
•Legfontosabb indikációs területük az atípusos baktériumok okozta infekciók.
2.1.7.1. Streptograminok
Kémia. A streptograminok természetes ciklikus peptidek. Két, szerkezetében különböző molekulacsoportból (A

és B) állnak, melyek közül a legfontosabb a pristinamycin II A illetve a pristinamycin IA. Ezek tisztított és
vízoldékony származéka a quinupristin és a dalfopristin, fix kombinációjuk néhány éve került forgalomba mint
más antibiotikumokra már rezisztens Gram-pozitív kórokozókra jól ható antibiotikum.
Hatásspektrum. A két komponens egymás hatását fokozva bactericid hatású számos Gram-pozitív
baktériummal szemben: methicillinrezisztens Staphylococcus, penicillin-rezisztens Streptococcus pneumoniae,
vancomycinrezisztens Enterococcus faecium. A kombináció nem hat az Enterococcus faecalisra.
Farmakokinetika. Csak intravénásan alkalmazható antibiotikum. A beadott gyógyszer a macrophagokban

kumulálódik, az intracelluláris koncentráció a szérumszint 30–50-szeresét éri el. Fehérjekötődésük 90%. Nem
jutnak be a központi idegrendszerbe. A májban metabolizálódnak, és 80%-ban az epével ürülnek. Eliminációs
felezési idejük különbözik: a quinupristiné 3 óra, a dalfopristiné 1 óra.
941
Mellékhatások. Ritkán phlebitis, arthralgia, myalgia fordul elő. Phlebitist okozó hatásuk miatt centrális vénás
kanülön keresztül célszerű őket adagolni.
Adagolás. 7,5 mg/ttkg 8 óránként. Veseelégtelenségben dozírozásuk változatlan.
Gyógyszer-interakció. Gátolhatják a citokróm P-450 rendszerben metabolizálódó gyógyszerek lebomlását.
Klinikai alkalmazás. A multirezisztens Gram-pozitív baktériumok okozta súlyos infekciók

(vancomycinrezisztens staphylococcusok és enterococcusok) célzott terápiája.
2.1.7.2. Ketolidok
Kémia. A ketolidok a 14 szénatomszámú makrolidok továbbfejlesztéseként szintetizált új antibiotikum-csoport.

Elnevezésüket a laktongyűrű 3-as helyén lévő ketocsoportról kapták.
A ketolidok közül eddig egy származék, a telithromycin került forgalomba. Magyarországon nincs forgalomban.
Hatásmechanizmus. A baktériumok riboszómájának 50S alegységéhez kötődik, gátolja a proteinszintézist.

Kötődése 10–20-szor erősebb a makrolidokénál, aminek következményeként hatékony a makrolidrezisztens
törzsekre is. Baktericid hatású. Az antibakteriális hatás koncentrációfüggő, posztantibiotikum-effektusa hosszú,
koncentrációtól függően 1–8 óra.
Antibakteriális spektrum. A telithromycin antibakteriális spektruma megegyezik a makrolidokéval, beleértve

a makrolidrezisztens törzseket is (Gram-pozitív coccusok, légúti infekciókat okozó Gram-negatív pálcák és az
atípusos, illetve intracelluláris kórokozók).
Farmakokinetika. A telithromycin a bélből jól szívódik fel, biológiai hasznosulása 57%, étkezés nem
befolyásolja felszívódását. Nagy szöveti koncentrációt ér el, a macrophagokban, a granulocytákban
kumulálódik. A beadott gyógyszer 70%-a metabolizálódik, a székletben változatlan formában 7%, a vizeletben
13%-ban ürül. Eliminációs felezési ideje 9–10 óra. Beszűkült vese- és károsodott májfunkció esetén eliminációs
felezési ideje valamelyest megnő, de ez nem olyan mértékű, hogy kumulációhoz vezessen.
Mellékhatások. Gyógyszer-interakciók. A leggyakoribb a hasmenés (13%), ritkábban émelygés, hányinger is

előfordul. A mellékhatások többnyire enyhék, bár újabban súlyos májkárosító hatásról számoltak be. A
telithromycin csak kevés interakcióban vesz részt, ezek a következők: a ketoconazol, az itraconazol a
telithromycin szérumszintjét emeli, míg telithromycinnel együtt adva megemelkedik a cisaprid, a simvastatin, a
midazolam szérumkoncentrációja.
Adagolás. Felnőtteknek 800 mg naponta egyszer.
Klinikai alkalmazás. Az eddigi vizsgálatok eredménye alapján azonos értékűnek bizonyult az otthon szerzett,
nem komplikált felső-alsó légúti infekciókban a többi alkalmazott antibiotikuméval. Ugyanakkor hatásosnak
bizonyult makrolidrezisztens S. pneumoniae, illetve S. pyogenes okozta kórképekben.
Indikációs terület: felső légúti infekciók (sinusitis, otitis, tonsillopharyngitis), közösségben szerzett
pneumoniák, krónikus bronchitis akut exacerbatiója.
Májkárosító hatása miatt felvetődött az indikációs terület szűkítése a pneumoniákra.
2.1.8. Tetracyclinek
Streptomycesek által termelt, kiterjedten használt, széles spektrumú antibiotikum-csoport. Rendszeres
talajminta-vizsgálatok eredményeként fedezték fel 1948-ban a chlortetracyclint, 1950-ben az oxytetracyclint. A
kémiai struktúra tisztázása óta beszélünk tetracyclincsoportról, amelynek tagjai a felsoroltakon kívül: a
tetracyclin, a demeclocyclin és a félszintetikus további származékok, a metacyclin, a doxycyclin és a
minocyclin. E származékok közül Magyarországon az oxytetracyclin• és a doxycyclin• került forgalomba.
Hatékonyságuk az alkalmazás során jelentősen csökkent, a rezisztens törzsek aránya nőtt.
942
Hatásmechanizmus. A sejten belül a tetracyclinek a 30S riboszómához kötődnek, akadályozzák az aminosavak

kapcsolódását a növekedő peptidlánchoz, tehát a fehérjeszintézist gátolják. Antibakteriális hatásuk
bakteriosztatikus, az egyes származékok antibakteriális hatása között csak minimális különbségek vannak.
Rezisztencia. A tetracyclinek ellen kifejlődő rezisztencia plazmidos jellegű, a sejtmembrán

áteresztőképességének csökkenésén alapul.
Hatásspektrum. Bevezetésük idején igen hatékonyak voltak a Gram-pozitívok közül a staphylococcusok, a

streptococcusok ellen, ma e törzsek 30–40%-a rezisztens. A Gram-negatívok közül az E. coli, a Klebsiella spp.,
az Enterobacter spp. 30%-a, a Proteus mirabilis több mint 90%-a rezisztens. A H. influenzae viszonylag
érzékeny maradt (6% rezisztens). Ezzel szemben a tetracyclinek változatlanul hatékonyak a chlamydiák, a
mycoplasmák, a rickettsiák, a treponemák, az Ehrlichia spp., az Actinomyces israelii, a Pasteurella multocida, a
Vibrio spp.-kel szemben.
Farmakokinetika. Az oxytetracyclin (tetracyclin és chlortetracyclin) a rövid hatású származékok (felezési idő

6–8 óra) közé tartozik. A béltraktusból a bevitt gyógyszer 70%-a szívódik fel, oralis dózisa viszonylag nagy (2
g/24 h). Elsősorban a vesén keresztül ürül, eliminiációs felezési ideje 8 óra körül van. Beszűkült vesefunkció
esetén a gyógyszer eliminációja elhúzódik, toxicitás léphet fel, ezért adása ilyen betegekben kontraindikált.
Közepesen hosszú hatású származékok a demeclocyclin és a metacyclin (felezési idő 12 óra).
A doxycyclin (minocyclin) a tetracyclinek között az ún. hosszú hatású származékok közé tartozik (felezési idő
16–18 óra). Adható parenteralisan és per os egyaránt. A szájon át adott gyógyszer gyakorlatilag tökéletesen
felszívódik, a szervezetben igen jól oszlik meg. Fehérjekötődése nagymértékű, az epében a szérumszint 5–20-
szorosát éri el. Eliminációs felezési ideje 18 óra, ami napi egyszeri adagolást tesz lehetővé. A vesefunkció
beszűkülése nem befolyásolja eliminációját, beszűkült vesefunkciónál a doxycyclin aktív transzporttal a bélbe
választódik ki. Az elmondottak következménye, hogy a doxycyclin dózisát időskorban, illetve vesebetegek
kezelése esetén nem kell módosítani.
Mellékhatások
Kelátképzés. A tetracyclinek kémiai szerkezetük miatt kelátképzők, azaz több vegyértékű fémekkel oldhatatlan
komplexet képeznek. E kémiai tulajdonság hatáscsökkentő interakcióra vezet vas, magnézium, kalcium,
alumínium együttadása esetén, mert ilyenkor a béltraktusban keletkező kelát a felszívódást rontja. A kelátképzés
következménye az is, hogy a tetracyclin a fejlődő csont kalciumához kötődik, ami magzatban, 8 év alatti
gyermekben fog- és csontfejlődési zavarhoz vezet. Ezért terhesnek, kisgyermeknek adásuk ellenjavallt, illetve
csak olyan fertőzések estében adhatók, amelyekben más antibiotikum nem hatásos. Doxycyclin adásakor a
kelátképzés jelentősége kisebb, feltehetően a kisebb adag miatt.
Gyomor–bél rendszer. Az oxytetracyclin rosszabb felszívódása miatt gyomor–bél panaszokat okozhat,

doxycyclin adásakor ezeket nem észleljük. Doxycyclin mellékhatása viszont a nyelőcsőben keletkező fájdalmas
fekély, e ritkán előforduló szövődmény elkerülhető, ha a beteg elegendő (1–2 dl) folyadékkal veszi be a
gyógyszert.
Fotoszenzibilitást hoznak létre a populáció felében-harmadában.
Terheseknek tetracyclin adása ellenjavallt.
A tetracyclinek lejárati idejét gondosan be kell tartani; a lejárt készítmény tubularis acidosist, Fanconi-
szindrómát okozhat.
943
Klinikai alkalmazás. A rezisztencia mértéke a mindennapi gyakorlatban legfontosabb baktériumok között

olyan nagy arányú, hogy a tetracyclinek ismeretlen kórokú lázas állapotok kezelésére már nem alkalmasak.
Megállapítható, hogy bár elvesztették hatékonyságukat a „banális‖ kórokozókkal szemben, addig változatlanul
fontos gyógyszerek speciális szituációkban.
Indikációs területük is ennek megfelelően módosult:
•Gyakori „általános‖ alkalmazási területek ma is: krónikus bronchitis akut exacerbatiója, atípusos pneumonia
(Chlamydia psittaci!), STD (Chlamydia trachomatis, Ureaplasma urealyticum, Mycoplasma hominis),
kismedencei infekciók (kombinációban Gram-negatívok ellen ható antibiotikummal), alsó húgyúti infekciók,
illetve prostatitis (melyekben atípusos kórokozó gyanítható).
•Speciális indikációs területek: Lyme-kór korai szakasza, visszatérő láz (Borrelia recurrentis), brucellosis
(streptomycinnel kombinálva), tularaemia, bacillaris angiomatosis (Rochalimia henselae), actinomycosis,
maláriaprofilaxis (mefloquinrezisztens P. falciparum lehetősége esetén).
Adagolás. A doxycyclin szokványos dózisa 100 mg naponta egyszer vagy kétszer, oralisan vagy parenteralisan
(iv.).
Tetracyclinek
A tetracyclinek alkalmazási területe alapvetően megváltozott:
•Annak ellenére, hogy a legszélesebb spektrumú, antibiotikum-csoportok közé tartozott, ma már a másodlagos
rezisztencia miatt csak speciális indikációkban használjuk.
•A mindennapi gyakorlatban elsősorban az atípusos kórokozók ellen alkalmazott antibiotikumok.
•Terheseknek és növekedésben lévő gyermekeknek nem ajánlottak (fog- és csontfejlődési zavarok).
2.1.9. Tigecyclin
A tigecyclin széles spektrumú antibiotikum, a tetracyclin csoportba tartozik, a minocyclin 9t-butyl-glycylamido
származéka. A tetracyclinek elleni rezisztencia részben aktív efflux mechnizmuson alapul, részben a
riboszómális kötőhely megváltozásának tudható be. A tigecylinben lévő tömeges oldallánc e rezisztencia
mechanizmusokat semlegesíti, így a tigecyclin hatékony a régebbi tetracyclinekre rezisztens törzsekkel szemben
is.
Hatásspektrum. Hatásspektruma széles, kiterjed mind a Gram-pozitivokra, mind a Gram-negatívokra. A

tigecyclin azon túl, hogy visszanyerte a klasszikus tetracyclinek antibakteriális aktivitását, kiváló hatékonyságot
mutat az olyan probléma baktériumokkal szemben is mint az MRSA, a vancomycin rezisztens enterococcusok
vagy az ESBL-termelő Gram-negatívok. Hatékony a penicillennel szemben csökkent érzékenységű vagy
rezisztens Streptococcus pneumoniae törzsekkel szemben. A Pseudomonas aeruginosa, mint fontos
nozokomiális patogén kiesik spektrumából, és gyenge a tigecyclin aktivitása a proteus törzsekkel szemben. Az
Acinetobacter baumanni ellen aktivitása nem tűnik annyira meggyőzőnek, hogy az e baktériumok okozta
infekciók kezelésére ajánlani lehetne.
Farmakodinámia. A tigecyclin bakteriosztatikus hatású. Postantibiotikus effektusa (PAE) a Gram-pozitív

baktériumok ellen 2 és 5, a Gram-negatívok ellen 1 és 2 óra között mozog. Állatkísérleti modellek alapján a
tigecyclin farmakodinámis hatása egyrészt a MIC feletti koncentráció időtartamának hosszával, részben a görbe
alatti terület (AUC) és a MIC hányadosával jellemezhető. Tekintettel a tigecyclin hosszú postantibiotikus
hatására és lassú eliminációjára dinámiás hatásának jellemzésére az AUC/MIC hányadost javasolják.
Farmakokinetika. A tigecyclin csak parenterális alkalmazható, a jelenleg elfogadott dozírozása egyszeri 100
mg-os telítő dózis után 2 × 50 mg naponta. Ezzel a dozírozással 0,62 mg/l körüli egyensúlyi csúcskoncentráció
érhető el, ilyenkor a görbe alatti terület értéke 3 mg.l/h körül mozog. Lassan ürül ki a szervezetből, eliminációs
felezési ideje 22 óra. Mérsékelten kötődik a plazma fehérjékhez (70-80%-ban), jól oszlik el a szövetekben. A
szérum koncentrációnál magasabb koncentrációt ér el az epében, bélfalban, tüdőben, alacsonyabbat a
csontokban, synovialis folyadékban, liquorban, ascitesben. A tigecyclin 40%-a metabolizálódik, a beadott
antibiotikum 60%-a az epével kerül a béllumenbe és a széklettel ürül. A vizelettel mintegy 32% választódik ki.
Előrehaladott májbetegségben (Child-Pugh C) eliminácója csökken, eliminációs féléletideje 43%-kal nő.
944
Hasonlóan, csak kisebb mértékben lassul a tigecyclin eliminációja előrehaladott veseelégtelenségben is.
Haemodialysissel nem távolítható el.
Mellékhatások. A tigecyclin mellékhatásai közül a hányinger, hányás, hasmenés emelendő ki,

hozzávetőlegesen 20-30, 10-20, illetve 7-10%-ban, súlyos formájuk mintegy 1-1,4%-ban fordul elő. Mintegy
5% körüli gyakorisággal jelentkezik thrombocytopenia, transaminase emelkedés. Vannak adatok arra, hogy a
mellékhatások gyakoribbak magasabb tigecyclin szérum koncentráció esetén illetve nőkben.
Klinikai alkalmazás. A tigecyclin komplikált bőr és lágyrész valamint intraabdominalis infekciók kezelésére
törzskönyvezett antibiotikum. Alkalmazása javasolható olyan infekciókban, amelyekben az előbbiekben említett
probléma kórokozók (MRSA, ESBL-termelő Gram-negatívok, enterococcusok) szerepe valószínű.
Hatékonyságára vonatkozóan és szerepéről a mindennapi klinikumban még viszonylag kevés klinikai tapasztalat
áll rendelkezésre.
2.1.10. Chloramphenicol
Kiváló antibakteriális hatású, széles spektrumú antibiotikum, farmakokinetikája kitűnő, alkalmazását toxicitása
korlátozza. A chloramphenicolt• 1947-ben fedezték fel; az ötvenes évek elejéig széles körben alkalmazták, majd
felfigyeltek a szaporodó toxikus szövődményekre (aplasticus anaemia, „szürke bébi‖ szindróma). Szerepe az
utóbbi két évtizedben folyamatosan csökkent, ami potenciális toxicitásának és az elleni kialakuló
rezisztenciának köszönhető. Ma már alig van olyan indikáció, amelyben más, kevésbé toxikus antibiotikummal
ne lenne helyettesithető.
Kémia. A chloramphenicol egyszerű szerkezetű molekula (nitrobenzán, amelyhez diklórecetsav és

propranolcsoport kapcsolódik); az egyetlen természetes eredetű antibiotikum, amelyet szintetikusan állítanak
elő.
Hatásmechanizmus. A chloramphenicol a baktérium- (és kisebb mértékben az eukarióta sejt) fehérjeszintézisét

gátolja. A sejtfalon könnyen jut át, a riboszóma 50S és 70S alegységéhez kötődik. A chloramphenicol az
emlőssejtek mitokondriális fehérjeképzését is akadályozhatja, elsősorban a vörösvérsejtképzés érzékeny a
chloramphenicolártalomra. Hatása bakteriosztatikus.
Hatásspektrum. Hatékony a Gram-pozitív és Gram-negatív aerobokkal és anaerobokkal, rickettsiákkal,

ehrlichiákkal, chlamydiákkal, spirochaetákkal szemben. Az eredetileg érzékeny Gram-pozitív és Gram-negatív
baktériumok nagy része azonban már rezisztens, így például a staphylococcusok, a Streptococcus pneumoniae, a
Klebsiella spp, a H. influenzae, a Salmonella typhi, a Shigella izolátumok, az anaerobok közül a Bacteroides
fragilis.
A rickettsiák és a chlamydiák megtartották érzékenységüket.
Rezisztencia. Bakteriális rezisztencia egyfelől a membrán áteresztőképességének csökkenése, másfelől

dezacetilálás révén jöhet létre; az utóbbi plazmidos eredetű, és együtt járhat más antibiotikum iránti
rezisztenciával.
Farmakokinetika. A szájon át adott chloramphenicol kitűnően szívódik fel, jól eloszlik a szervezetben, bejut az
agyba (a liquorba, a tályogüregekbe is). A májban inaktív glukuroniddá konjugálódik, az epében aktív
antibiotikum alig található. Metabolizálódása miatt a vizeletben a bevitt adagnak mindössze 5–10%-a mutatható
ki aktív formában. Kiürülési félideje 4 óra. A szérumban a terápia során mért koncentráció 8–16 mg/l, a
vizeletben 150–200 mg/l.
945
Igen jól penetrál: terápiás koncentráció mérhető pleuralis, peritonealis folyadékban, liquorban, agyban,
üvegtestben.
A placentán áthatol, a magzati szövetekbe is bejut. Kora- és újszülöttek glukuronidálási éretlenségük miatt nem
képesek kellő inaktiválásra, az aktív chloramphenicol felhalmozódása okozza a „gray baby‖ tünetcsoportot.
Mellékhatások. Gyógyszer-interakciók
A csontvelő-toxicitás a legsúlyosabb mellékhatása:
•Ennek egyik formája dózisfüggő (50 mg/kg/nap feletti dózis 1-2 héten át), direkt toxikus hatás, általában
reverzibilis, legkorábban az erythropoesist érinti, a hemoglobinképzés csökkenéséhez, majd leukopeniához,
thrombocytopeniához vezet.
•Másik formája ritka (1/20 000 kezelés), nem dózisfüggő, viszont a tapasztalatok alapján irreverzibilis,
többnyire végzetes vagy csak transzplantációval gyógyítható aplasiát okoz, ami rendszerint a kezelés után
néhány héttel jelentkezik. Ez az a mellékhatás, amely miatt alkalmazása visszaszorult.
• „Gray baby”-szindróma (hányás, hypothermia, szürke szín, shock, collapsus): újszülötteken alakulhat ki,
mivel ekkor még a glükuronsavas konjugáció, következésképp a chloramphenicol detoxikációja nem kielégítő.
Gátolja néhány gyógyszer lebomlását (warfarin, tolbutamid, phenytoin, ciclosporin) a májban.
Klinikai alkalmazás. Potenciális csontvelő-károsító hatás, illetve a bakteriális rezisztencia miatt használata
jelentősen visszaszorult. „Szokásos‖ infekcióban alkalmazása egyáltalán nem javasolt. Mivel igen kevés
kivétellel más antibiotikummal jól helyettesíthető, szinte kizárólag csak alternatív gyógyszerként tartjuk számon
speciális klinikai szituációkban.
Indikációs terület:
•Agytályog (ha metronidazol + cefalosporin nem hat).
•Meningococcus-meningitisben, penicillin–cefalosporin allergia, ill. penicillinrezisztens meniningococcus-

infekció esetén.
•9 éven aluli gyermekek esetében rickettsiosis, melioidosis kezelésére.
Adagolás. Felnőtteknek 500–1000 mg hatóránként, szájon át vagy iv.
Chloramphenicol
A chloramphenicolt a súlyos, potenciálisan végzetes mellékhatások (aplasticus anaemia) miatt néhány speciális
indikáció kivételével nem használjuk.
2.1.11. Lincosamidok
A lincosamidok szűk spektrumú, körülírt indikációjú antibiotikumok.
Az első lincosamid, a lincomycin Streptomyces lincolensis tenyészetből előállított természetes antibiotikum. A

clindamycin• a lincomycinnek továbbfejlesztett, félszintetikus (7-dezoxi-7-kloro-) származéka. A clindamycin
hatékonyabb, kevesebb mellékhatást okoz, ezért ma már csak az utóbbi származékot használjuk.
Kémia. A clindamycin egy aminosavból (transz-l-4-n-propilhigrinsav) és egy nyolc szénatomos kéntartalmú

cukormolekulából (októz) áll.
946
Hatásmechanizmus. A clindamycin a baktériumok fehérjeszintézisét gátolja az 50S riboszóma alegységben;

bakteriosztatikus hatású. A direkt antibakteriális hatás mellett fokozza a baktériumok opszonizációját is.
Klinikumban is értékesíthető tulajdonsága egyes baktériumok (staphylococcusok, streptococcusok,
clostridiumok) toxintermelésének gátlása.
Mivel a clindamycin és a makrolidok közel azonos módon hatnak, a kettő hatása interferálhat egymással,
együttadásuk nem ajánlott.
A clindamycin ellen kialakuló rezisztencia leggyakrabban riboszóma-kötőhelyének megváltozáson alapszik.

Keresztrezisztenciát mutathat a makrolidokkal, de ez csak bizonyos rezisztenciaformákra vonatkozik. A
Bacteroides csoport elleni rezisztencia plazmidon kódolt és gyorsan átvihető egyik baktériumból a másikba.
Hatásspektrum. A clindamycin a Gram-pozitív aerobok, valamint a Gram-pozitív és Gram-negatív anaerobok

ellen hat. A Gram-negatív aerobokra nincs hatása. A staphylococccusokkal szemben mutatott aktivitása jó, de
ma már a törzsek nem elhanyagolható arányban rezisztensek (Magyarországon Staphylococcus aureus 4%,
Staphylococcus epidermidis 30%). A Streptococcus pyogenes kevesebb mint 1%-a rezisztens.
A clindamycin igen hatékony az anaerobokkal szemben, és a klinikumban leginkább ezért alkalmazzuk. A

Gram-pozitív anaerobok közül érzékenyek a clostridiumok, a streptococcusok, az Actinomyces, a Gram-
negatívok közül például: Bacteroides fragilis, B. thetaiotamicron, B. vulgatus, Prevotella/Porphyromonas
spp.,Fusobacterium spp., Gardnerella vaginalis. Hatékony a Chlamydia trachomatis ellen, viszont nem hat a
Mycoplasma pneumoniaera. Terápiás aktivitásal rendelkezik a Plasmodium falciparum, a Toxoplasma gondii, a
Pneumocystis carinii ellen.
Farmakokinetika. A clindamycin szájon át adva jól, szinte teljesen felszívódik, étkezés ezt nem befolyásolja. A
szérumban maximumát egy órával a bevétel után éri el. Felszívódás, illetve vénás adás után a clindamycin 20–
40 perc alatt eloszlik a szervezetben, terápiás szintet ér el biológiai folyadékokban és a szövetekben,
intracellulárisan feldúsul a macrophagokban, a fehérvérsejtekben. A liquorba alig jut, központi idegrendszeri
fertőzések kezelésére ezért sem alkalmas. A csontokban hatékony szint alakul ki. A placentán átjut.
Kiürülési félidő 3 óra. A clindamycin nagyrészt a májban demetilálódik, és szulfoxiddá alakul; egyik metabolit
sem aktív. A vizeletben a bevitt adagnak alig 10%-a található meg aktív formában, a nagyobb rész inaktív
metabolitként. Jelentősen előrehaladott májbetegségben napi dózisát csökkenteni kell.
Mellékhatások. Előfordul morbilliform rash, erythema multiforme, exanthemák. Ritkán neutropenia,

agranulocytosis léphet fel.
A májfunkciós értékek emelkedésével is lehet számolni, de ez többnyire csak a kolorimetriás módszerrel való
interferencia következménye.
A neuromuscularis transzmissziót gátolhatja, neuromuscularis blokkoló anyagok hatását erősítheti. Iv. adáskor
vénagyulladás előfordulhat.
Hasonlóan más antibiotikummal való kezeléshez, clindamycinadagoláshoz is társulhat hasmenés és a

Clostridium difficile okozta pseudomembranosus colitis.
Klinikai alkalmazás. A clindamycin legfontosabb klinikai alkalmazási területét az anaerob vagy aerob +
anaerob vegyes infekciók adják. A felső és alsó légutak, a hasi szervek anaerob infekcióiban vagy diabeteses láb
kezelésekor általában egy aerobokra jól ható másik antibitiokummal szokás kombinálni.
947
Újabb, igen fontos indikációja a toxikus shock szindróma, mivel kiderült, hogy gátolja a streptococcusok,
staphylococcusok és clostridiumok toxintermelését. Ma streptococccusok és clostridiumok okozta lágyrész-
infekcióban a penicillin + clindamycin kombinációt használjuk.
A clindamycin magas csontszöveti szintje fontos antibiotikummá teszi az osteomyelitisek kezelésében

(Staphylococcus vagy anaerob kórokozó esetén).
Klinikai indikáció:
•Krónikus alsó és felső légúti infekciók (aspirációs pneumonia, tüdőabscessus).
•Odontogen infekciók.
•Polimikrobás hasi infekciók (szekunder peritonitis, diverticulitis, kismedencei infekciók).
•Bőr-, lágyrész-infekciók (diabeteses láb, gangraena, fasciitis), Gram-negatívra ható antibiotikummal

kombinálva.
•Osteomyelitis (Staphylococcus, illetve anaerobok által okozott), Toxoplasma-chorioretinitis.
Adagolás. 50–300 mg per os vagy iv. hatóránként. Újszülötteknek 15–20 mg/ttkg/nap, gyermekeknek 20–40
mg/ttkg/nap a javasolt adag.
Clindamycin
•A Gram-pozitív aerobokra és a Gram-pozitív és -negatív anaerobokra ható antibiotikum.
•Monoterápiában Gram-pozitívok okozta bőr-, lágyrész-, esetleg csontinfekciókban indikált.
•Kombinált terápiában mint anaerobokra ható antibiotikum alkalmazható vegyes infekciókban.
2.1.12. Polymixinek (colistin)

A polymyxinek természetes polypeptid antibiotikumok. A csoportba összesen öt természetes származék
sorolható (A, B, C, D, E), ezek közül a polymyxin B és az E (colistin ) szulfometil származéka került klinikai
alkalmazásra szisztémás infekciók kezelésére.
Az alapmolekulák módosításával előállított szulfometil származékok kisebb antbakteriális hatással

rendelkeznek, de kisebb toxicitásuk is. Közülük csak a colistimetát nátriumot használjuk.
A polymyxin csoport az 50-es évek második felében került forgalomba mint Gram-negatív baktériumok ellen
igen hatékony antbiotikumok. Akkor kiterjedt klinikai alkalmazásuknak a 60-as években megjelenő
aminoglikozidok, majd kefalosporinok, kinolonok megjelenése vetett véget, melyek hasonlóan jó antibakteriális
hatással, ugyanakkor jelentősen kisebb toxicitással rendelkeztek. A polymyxinek, elsősorban a colistin újbóli
alkalmazását a 2000-es évek elejétől a kevésbé toxikus antibiotikum csoportok ellen kialakuló bakteriális
rezisztencia kényszerítette ki, miután a polymyxinek aktívak maradtak és nincs új hatékony antibiotikum.
Hatásspektrum. Az egyes polymyxinek hasonló antibakteriális spektrummal rendelkeznek. Nem hatnak a

Gram-pozitivokra, de kiváló hatékonyságot mutatnak a Gram-negativokkal szemben, kivéve a Proteus
specieseket. Rendszerint rezisztensek a Serratia marcescens és Borkholderia cepacia törzsek. Nincs
keresztrezisztencia a polymyxinek és a többi most alkalmazott antibiotikumok között.
Farmakodinámia. A polymyxinek a baktérium külső és cytoplazma mebránjának károsításával hatnak:

kötődnek a setjfalban lévő lipopoliszaharidákhoz és foszfolipidekhez aminek következtében az ozmotikus
változások a baktérium sejtfalának súlyos károsodásához vezetnek és lyzist okoznak.
Farmakokinetika. Szájon át adva nem szívódnak fel. Szöveti megoszlásuk nem jó, a központi idegrendszerbe
nem jutnak be.
A colistin a szérum csúcskoncentrációt im injekció után 2-3 óra múlva éri el. Eliminációs felezési ideje 4-6 óra,
a beadott dózis 80%-a változatlan formában a vizelettel ürül. Érdemleges metabolizmusa nincs, az epében nem
jelenik meg. Veseelégtelenség esetén kumulálódik.
948
Mellékhatások. A polymyxinek vese és neurotoxikusak. A szulfometil származékok, így a colistimetát kevésbé

toxikusak mint az eredeti származékok.
A leggyakoribb neurotoxikus tünetek: szédülékenység, paraesthesia, izomrángások, súlyos mellékhatások, mint

neuromusculáris blokád ritkán fordul elő. Nephrotoxicitás a betegek mintegy 20%-ában fordul elő, első jeleiként
albuminuria, haematuria jelenhet meg. A vesekárosodás a gyógyszer leállítása után is progrediálhat még 1-2
hétig. A károsodás szinte mindig reverzibilis, de a vesefunkció normalizálódása csak nagyon lassan áll helyre. A
mellékhatások gyakrabban alakulnak ki eleve károsodott veséjű betegekben.
Klinikai alkalmazás. A colistint a rezisztencia helyzet romlása kényszerítette vissza a klinikai gyakorlatba, hisz
egyre gyakoribbá válnak a minden egyéb antibiotikumra rezisztens Pseudomonas és Acinetobacter törzsek.
A colistint célzott terápiában használjuk más, kevésbé toxikus antibiotikumra rezisztens kórokozó okozta súlyos
infekciók kezelésében. Empirikus terápiában alkalmazása csak akkor ajánlott, ha a korábbi terápia
hatástalansága illetve az epidemiológiai helyzet alapján más antibiotikumtól terápiás siker nem várható.
2.1.13. Imidazolok
A metronidazol az 1950-es években szintetizált, egyszerű szerkezetű imidazolvegyület, amelynek először
trichomonacid hatását ismerték fel, majd egyéb protozoonok (Giardia, amoeba) elleni aktivitását; végül
felfedezték, hogy baktericid hatású minden anaerob mikroorganizmus ellen. Az imidazolok (metronidazol•,
tinidazol) évtizedek óta alkalmazott gyógyszerek. Ma a legmegbízhatóbb hatású antibiotikumok a Gram-negatív
anaerobok okozta fertőzések kezelésében.
Hatásmechanizmus. A mikroorganizmusba paszszív diffúzióval kerül be. A sejten belül redukálódik,

citotoxikus metabolitok keletkeznek, amelyek a DNS károsításával a baktérium pusztulását okozzák. Kizárólag
az obligát anaerob baktériumokra hatnak, mivel az ezekben meglévő redukciós folyamat szükséges az
antimikrobásan aktív intermedier képződéséhez. A fakultatív anerobok, úgynevezett microaerophilek ennek
megfelelően már nem annyira érzékenyek. Az imidazolok bactericid hatásúak.
Antimikrobás spektrum. Kiválóan hatnak a Gram-negatív obligát anaerobok, a kismedencei, hasi infekciók
leggyakoribb kórokozói, mint Bacteroides fragilis, Prevotella melaninogenicus, Fusobacterium spp. ellen.
Hatékonyak az anaerob Gram-pozitív coccusok és pálcák ellen, bár aktivitásuk kevésbé kifejezett, és lehetnek
rezisztens speciesek. A metronidazol még rendelkezik aktivitással Helicobacter pylori, Campylobacterfoetus,
Gardnerella vaginalis ellen. Megjegyzendő, hogy a Helicobacter pylori törzsek 30–40%-a ma már rezisztens a
metronidazolra. A metronidazollal szemben az anaerobok esetében ritkán alakul ki rezisztencia. Ismert
hatékonysága számos protozoon ellen.
Farmakokinetika. Szájon át gyorsan és teljesen felszívódik; 500 mg oralis vagy iv. adásával 13–15 mg/l
szérumszint érhető el. A forgalomban lévő hüvelykúpból nincs szisztémás felszívódás. A kiürülési félidő 7 óra
körül van, rendszeres adáskor kumulálódik. Eloszlási tere nagy, terápiás szintek mérhetők az egész
szervezetben, beleértve a liquort, a csontot, a csarnokvizet, a tályogüreget. Agytályogban is kellő koncentrációt
mutattak ki. A metronidazol az emlősszervezetben metabolizálódik; metabolitjai antimikrobásan aktívak. Az
eredeti vegyület és metabolitjai a vizeletben a bevitt adag 60–80%-ában, a székletben 15% körül mutathatók ki.
A metronidazol farmakokinetikáját veseelégtelenség nem befolyásolja, félideje változatlan marad, azonban a
metabolitok kumulálódnak. Mind az eredeti vegyület, mind a metabolitok dialysissel eltávolíthatók.
Májelégtelenségben a metronidazol féléletideje meghosszabbodik, adagcsökkentés ajánlott, máj- és
veseelégtelenség együttes fennállásakor különösen.
A tinidazol lassabban ürül, mint a metronidazol, felezési ideje 13 óra, napi egyszeri adagolás kielégítő
gyógyszer-koncentrációt biztosít.
Mellékhatások, gyógyszer-interakciók. A metronidazol kevés mellékhatással rendelkezik, leginkább enyhe

központi idegrendszeri (szédülékenység), illetve gastrointestinalis panaszok (hányinger) fordulnak elő. A
metronidazol – a disulfiramhoz hasonlóan – alkoholintoleranciát okoz: egyidejű alkoholfogyasztáskor kipirulás,
palpitatioérzés, hányinger, hányás, ájulásérzés. Súlyosabb, de ritkán előforduló nemkívánatos hatások: perifériás
neuropathia, izomgörcsök, encephalopathia, cerebellaris zavar. A metronidazollal kapcsolatban felvetődött a
carcinogenitas lehetősége is. Erre ugyan meggyőző adat nincs, a hosszú időtartamú kezelést (több hónap) mégis
célszerű kerülni. Terhes nőnek, főleg az első trimenonban ne adjunk metronidazolt.
949
Gyógyszer-interakciók. A metronidazol gátolja a máj gyógyszer-metabolizáló enzimjeinek működését: ezért

más gyógyszerek metabolizálását csökkenti, a gyógyszerek hatását fokozza. Állandóan szedett szerek, mint
warfarin, tolbutamid, diphenylhidantoin hatása fokozódhat egyidejű metronidazolszedéskor.
Klinikai alkalmazás. A metronidazolt többnyire kombinációban alkalmazzuk valamelyik aerobokra ható

antibiotikummal vegyes, aerob + anaerob infekciók kezelésében. A metronidazol jól kombinálható
cefalosporinokkal, aminoglikozidokkal, fluorokinolonokkal egyaránt. A szekunder peritonitisben előforduló
anaerobok ellen szinte maradéktalanul hatékony, ebben a kórképben az egyik elsőnek választandó
anaerobellenes antibiotikum. Kevésbé hatékony a microaerophil Gram-pozitív coccusokra, melyek viszont
rendszeresen előfordulnak aspirációs pneumoniában, tüdőtályogokban. Ezekben a metronidazol kevésbé
hatékony, mint a clindamycin. Az elsőnek választandó antibiotikum Clostridium difficile okozta
pseudomembranosus colitisben.
Szisztémás fertőzésekkel szemben hatékony per os vagy parenteralisan egyaránt (szemben a vancomycinnel).
Kiterjedten alkalmazott gyógyszer elektív intraabdominalis műtétek perioperatív profilaxisában.
Egyéb indikációk: Crohn-betegség, amoebás májtályog, giardiasis, trichomoniasis, Gardnerella vaginalis

infekció.
Metronidazol
•A Gram-negatív anaerobokra ható leghatékonyabb antibiotikum.
•A Gram-pozitív anaerob coccusok ellen kevésbé hatásos, mint a clindamycin.
•Többnyire kombinációban alkalmazzuk vegyes fertőzésekben Gram-negatív aerobokra ható antibiotikumokkal.
•Az elsőnek választandó gyógyszer Clostridium difficile okozta kórképben.
2.1.14. Kinolonok, fluorokinolonok

A csoport első tagját, a nalidixsavat a hatvanas évek elején szintetizálták, ezt hamarosan követte az oxolinsav.
Néhány évvel később kiderült, hogy a 6-os pozícióba bevitt fluoratom jelentősen megnöveli a molekula
antibakteriális hatását. A további, az alapgyűrű különböző helyein való kémiai változtatások hatására az
alapmolekulánál sokkal hatékonyabb, szélesebb spektrumú és sokkal kedvezőbb farmakokinetikával rendelkező
vegyületek keletkeztek (53.4. ábra).
950
53.4. ábra. A kinolonok és a fluorokinolonok szerkezete
A fluorokinolonokat számos módon lehet klasszifikálni, egységes felosztásuk nincs. Akár csoportokba, akár – a
cefalosporinok analógiájára – generációkba osztjuk az antibiotikum-csoportot, antibakteriális hatékonyságuk
alapján a következő négy nagy csoport különíthető el:
• 1. A legrégebbi vegyületek, amelyek antibakteriális hatása csak néhány bélbaktériumra, főleg az E. coli-ra
korlátozódik.
• 2. A nyolcvanas években megjelenő széles spektrumú fluorokinolonok, melyek jelentősen jobb Gram-negatív-
ellenes aktivitást mutatnak, hatékonyak a Pseudomonasaeruginosa ellen, és mérsékelt Gram-pozitív-ellenes
aktivitással is rendelkeznek. A csoport egyes tagjai között igen jelentős különbségek vannak.
• 3. Az előbbiekhez képest valamelyest jobb Gram-pozitív-ellenes aktivitással rendelkező vegyületek.
• 4. Kifejezetten jó Gram-pozitív- és anaerobellenes aktivitással is rendelkező származékok, melyek elsősorban

a légúti infekciók kezelésében nyertek alkalmazást („légúti fluorokinolonok‖).
Az elmúlt 30 évben nagyszámú fluorokinolont szintetizáltak, ezek közül súlyos mellékhatások miatt többet ki
kellett vonni a forgalomból. A sok vegyület közül itt csak a Magyarországon forgalmazott származékokat
tárgyaljuk
Hatásmechanizmus. A fluorokinolonok a baktériumok DNS-szintézisét gátolva leállítják a keletkező DNS-

szálak felcsavarodását. Mai tudásunk szerint négy enzim (ún. giráz vagy topoizomeráz) vesz részt a dupla helix
kialakulásában, ezek blokkolásával a fluorokinolonok a baktériumok gyors pusztulását okozzák, baktericid
hatásúak. Az egyes származékok girázokkal szemben mutatott relatív affinitása jelentős mértékben befolyásolja
antibakteriális spektrumukat is.
A fluorokinolonok antibakteriális hatása koncentráció- és időfüggő. Magas antibiotikumszint szükséges ahhoz,

hogy a baktericid hatás teljes legyen, ugyanakkor a baktériumok MIC-értékét tartósan meghaladó
koncentrációra van szükség a rezisztens mutánsok kiválogatódásának megelőzéséhez. Hosszú
posztantibiotikum-effektussal rendelkeznek. Antibakteriális hatékonyságukat leginkább a szérumkoncentráció-
görbe alatti terület és a kórokozó MIC értékének hányadosával lehet jellemezni (AUC/MIC). Ennek elsősorban
a kevésbé érzékeny baktériumspeciesek esetében van jelentősége, és felismerése a fluorokinolonok kezdetben
javasolt viszonylag kis napi dózisának megemeléséhez is vezetett. Megerősített in vitro és klinikai vizsgálatok
szerint az optimális hatáshoz az szükséges, hogy az AUC/MIC hányados értéke Gram-negatívok esetében
meghaladja a 125-öt, Gram-pozitívok esetében a 30-at.
A fluorokinolonokkal szemben kialakuló bakteriális rezisztencia mechanizmusa különbözik a β-laktám és

aminoglikozid antibiotikumokkal szembeni rezisztenciától. A legfontosabb különbség, hogy a fluorokinolonok
esetében ritka a plazmid kódolta rezisztencia, ami epidemiológiai szempontból rendkívül fontos. A
fluorokinolonok elleni rezisztencia a mutációval keletkező eleve rezisztens vagy kevésbé érzékeny egyedek
szelektálódásának következménye. A mutáció frekvenciája baktériumspecies-függő (109–11), a rezisztencia a
topoizomeráz enzimek aminosav-szekvenciájának egy vagy több helyen történő megváltozásából ered. Az egyes
fluorokinolon-származékok között a Gram-negatívok vonatkozásában keresztrezisztencia van, pontosabban a
mutáció következtében jelentkező érzékenységcsökkenés minden származékkal szemben kimutatható.
Ugyanakkor nyilvánvaló, hogy egy nagyon hatékony származék esetében a MIC-érték minimális emelkedése
még nem okoz klinikai értelemben vett rezisztenciát, az adott származék hatékony marad. A fluorokinolonok és
a többi nagy antibiotikum-csoport között nincs keresztrezisztencia.
Antibakteriális spektrum. A fluorokinolonok antibakteriális spektrumának szélessége a generációs számmal

emelkedik. A kinolonok felosztását és antibakteriális spektrumát az 53.13. táblázat mutatja.
12.17. táblázat - 53.13. táblázat A kilonolok és fluorokinolonok antimikrobás spektruma
Kórok Sta- Sta- Strep- Ente- Anae- Gram- S. Pseu- Myco-

ozó phy- phylo- tococ-cu rococ- ro bok, negatív marc, do mo- plasma
lo-coc- sok cu sok nas spp.,
cu-sok coc- B. fra- (H. Entero
cusok gilis influenz - aeru- Chla-
951
ae, gino sa mydia

MRSA bacter spp.-
E. coli, spp.,
MRSE
Klebsiel Acinet
la spp., o-
Salmon bacter
ella, spp.
Shigella
spp.)
Antibiotikum
0. oxolins – – – – – + – – –
generác av
iós
nalidixs
av
1. norflox – – – – – ++ + + –
generác acin
iós
2. pefloxa } + – – – – ++ + + –
generác cin
iós ++ – + – – +++ ++ +++ ++
ofloxac
in
ciproflo
xacin
3. levoflo +++ + ++ – – +++ ++ ++ +++

generác xacin
iós
4. moxiflo +++ + +++ – ++ +++ ++ ++ +++

generác xacin
iós
A kinolonok csak a bélbaktériumok ellen hatnak, mint például E. coli, Klebsiella spp., Proteus spp., és
viszonylag gyorsan alakul ki velük szemben rezisztencia. A norfloxacin már jelentősen aktívabb, a MIC-értékek
kisebbek, van már valami hatása a Pseudomonasaeruginosa ellen, de a spektrum lényegében azonos. A 2.
generációba sorolható, most forgalomban lévő pefloxacin, ofloxacin, ciprofloxacin spektruma jóval szélesebb, a
Gram-negatívok mellett (beleértve a Pseudomonasaeruginosát) hatékonyak a Gram-pozitívok közül is néhány
speciesre, így például a staphylococcusokra és kisebb mértékben a Streptococcus pneumoniae ellen.
A három Magyarországon forgalomban lévő 2. generációs fluorokinolon közül a Gram-negatívokkal, különösen

a Pseudomonas aeruginosával szemben leghatékonyabb a ciprofloxacin, majd az ofloxacin következik, és a
legkevésbé hatásos a pefloxacin. Klinikailag hatástalannak kell tekinteni ezeket a származékokat a
Streptococcus pyogenes ellen. A methicillinrezisztens staphylococcusok ellen alig hatnak, és kiesnek
spektrumukból az enterococcusok, az anaerob baktériumok, a treponemák, a rickettsiák is. Jó hatékonyságot
mutatnak viszont chlamydiák, mycoplasmák és legionellák ellen is.
A 3. generációba sorolható új fluorokinolonok (levofloxacin, sparfloxacim) az előzőkhöz képest jelentősen jobb

Gram-pozitív-ellenes aktivitást mutatnak, jobb a hatásuk az intracellularis kórokozókkal szemben. A Gram-
negatívok ellen ugyanúgy vagy kissé gyengébben hatnak, mint a 2. generációsok.
952
A 4. generációs moxifloxacin pneumococcus iránti hatékonysága in vitro jelentősen jobb, mint a 3.

generációsoké, és hat az anaerobokra is.
A fluorokinolonok a velük együtt adott egyéb antibiotikumokkal többnyire csak additív hatásúak, szinergizmus
ritkán mutatható ki (például ciprofloxacin + rifampicin szinergista hatású lehet staphylococcusokkal szemben).
Antagonizmussal nem kell számolni.
Farmakokinetika. A kinolonok csak szájon át adhatók, a fluorokinolon-származékok többsége per os és

intravénásan egyaránt bevihető. A kinolonok emlősszervezetben több mint 90%-ban metabolizálódnak kevésbé
aktív hidroxi-, illetve teljesen inaktív konjugált metabolittá. Ezért terápiásan aktív koncentráció csak a
béltraktusban és a vizeletben érhető el. A norfloxacin hasonló módon csak vizeletinfekciók és bizonyos
gastrointestinalis fertőzések kezelésére alkalmas hatékony szisztémás gyógyszer-koncentráció hiányában.
A 2. generációs fluorokinolonok igen jól szívódnak fel a béltraktusból, biológiai elérhetőségük 80–95%. A
fluorokinolonok 5–20%-át az emberi szervezet metabolizálja. Számos metabolikus folyamatot észleltek:
oxidáció, hidroxiláció, konjugáció stb. A modern származékok közül az ofloxacin a legstabilabb, a pefloxacin
metabolizálódik a legnagyobb mértékben. A metabolitok egy része antibakteriálisan aktív (oxo-,
formilszármazékok), más részük (N-oxidok, glukuronidok) inaktívak. A pefloxacin fő metabolitja a demetiláció
útján keletkező norfloxacin.
Valamennyi fluorokinolon a vesén át ürül ki, félidejük 3 és 11 óra között változik (53.14. táblázat). A vizeletben
az ofloxacin 90%-a eredeti formában visszanyerhető, a pefloxacinnak mindössze 11%-a. A vizeletben az aktív
gyógyszer töménysége sokszorosan túlhaladja a húgyúti kórokozók elleni gátló koncentrációt; az arány még
elégtelen veseműködésben is kedvező marad.
12.18. táblázat - 53.14. táblázat Fluorokinolonszármazékok néhány kinetikai jellemzője

és dozírozása

csúcskoncentráció vese- dózisintervallumok (óra) HD utáni
(felszívódás →napi dózis (g)
funkció/ max.
%-ban dózis szérumcsúc Clcr 80–50 Clcr < 10
s anuria (óra)
oralis (g) (ml/min)
bevitelnél) (μg/ml)
Nalidixsav 1 per os 20–40 1,1–2,5/21 per os: 4 × 6 kerülendő

(100) 1g →4 g
Oxolinsav 0,75 per os 0,9–3,6 6–7 2 × 0,75

(rossz) →2
Norfloxacin 0,4 per os 1,3–1,9 2,3-4/7,6 per os: 2 × 12 24

0,4 →0,8
(30–50)
Ofloxacin 0,4 per os 2,9–5,6 4–8/16,9– 2 × 0,2–0,4 12 0,1–0,2/24 0,2 telítő,

28,4 →0,8 óra majd
(85–100) 0,4 iv. 4
0,1/24 óra
Ciprofloxac 0,5 per os 1,6–2,9 3–5/5–10 per os: 2 × 8–12 per os: 0,25–0,5/-24
in 0,75 per os 0,25–0,75 óra
2,5–4,3 →1,5 0,25–0,5/18
(50–85) 0,4 iv. óra
4,6 iv.: 2–3 ×
0,2–0,4 iv.: 0,2–
953
→1,2 0,4/18–24
Pefloxacin 0,4 per os 3,8–5,6 8–12/11–15 1–2 × 0,4

(98)
0,4 iv. 5,8
Levofloxaci 0,5 per os 5,7 6–8 1 × 0,25– 24 48 0,25/48 óra

n (99) 0,5 →0,5
0,5 iv. 6,2
Moxifloxaci 0,4 3,1 12 1 × 0,4 24 24

n (91) →0,4
Cl cr : kreatinin-clearance
HD: haemodialysis
Veseműködés beszűkülésekor a nem metabolizálódó és kizárólag a vesén át ürülő ofloxacin kumulálódik

legerősebben, adagjának csökkentése ajánlható, ha a kreatinin-clearance 30 ml/min alatt van. A norfloxacin és a
ciprofloxacin adagjának csökkentése csak 15 ml/min alatti clearance esetén szükséges, míg a pefloxacin a
veseműködéstől függetlenül változatlanul adható. Haemodialysis, peritonealis dialysis a kinolonok jelentős
részét eltávolítja a szervezetből.
A májműködés zavara az ofloxacin kinetikáját nem érinti, a metabolizálódó származékokét befolyásolhatja. A

máj- és veseműködés együttes rosszabbodásakor minden fluorokinolon erősen kumulálódik, ilyen esetekben
csökkentett adagot alkalmazzunk.
Szöveti penetrációjuk kiváló, a szérumnál magasabb koncentrációt érnek el a legtöbb szövetben és

testváladékban és az intracelluláris térben. A liquorban azonban nem biztosítható megfelelő koncentráció.
Az új, 3. és 4. generációs fluorokinolonok szöveti penetrációs tulajdonságai hasonlóak. A lassabb elimináció

viszont lehetővé teszi napi egyszeri adagolásukat is.
A fluorokinolonok kiválóan alkalmasak az ún. szekvenciális terápiára, hisz parenteralis és oralis formában is
rendelkezésre állnak, és az utóbbiak biológiai elérhetősége megfelelő.
Mellékhatások, gyógyszer-interakciók. A leggyakoribbak a gastrointestinalis mellékhatások, hányinger,

diszkomfortérzés ritkán fordul elő (2–11%).
Központi idegrendszeri mellékhatásként fejfájás, hányinger, szédülékenység léphet fel (1–7%), súlyos
mellékhatás, mint görcsroham, eszméletvesztés, pszichotikus reakciók, nyugtalanság igen ritka (kevesebb mint
0,5%). Ezek fellépte valószínűbb olyan betegekben, akik anamnézisében fokális neurológiai betegség szerepel.
Néhány fluorokinolon-származéknál felléphet fototoxicitás, amelynek elkerülésére a beteget figyelmeztetni kell.
A fluorokinolonok állatokban, kutyán, a csontfejlődés stádiumában, maradandó porckárosító hatással

rendelkeznek, emiatt alkalmazását terhesnek és fejlődésben lévő gyermeknek korlátozták. Ez a szigorú tiltás az
elmúlt évek vizsgálatai alapján mérséklődött, mivel egyértelművé vált, hogy gyermekek rendkívül szigorúan
kontrollált kezelése során egy alkalommal sem észleltek hasonló mellékhatást. A jelenlegi álláspont szerint
szakmailag egyértelműen indokolható, kivételes esetekben a fluorokinolonok (elsősorban a ciprofloxacin)
gyermekeknek is adhatók.
A fluorokinolonok, különböző mértékben ugyan, de klinikailag is szignifikáns módon kölcsönhatásban lépnek

más gyógyszerekkel. Két fontos interakciótípust kell megemlíteni:
•A két és három vegyértékű kationokkal a fluorokinolonok oldhatatlan kelátot képeznek, és nem vagy csak
csökkent mértékben szívódnak fel a béltraktusból, ami a kezelés hatékonyságát veszélyezteti. Ezért
fluorokinolont antacidákkal, vasat is tartalmazó készítményekkel, bizonyos élelmiszerekkel együtt nem szabad
adni. Ez az interakció minden származékra vonatkozik.
954
•A kinolonok és a fluorokinolonok közül a metabolizálódók (pefloxacin, kisebb mértékben a ciprofloxacin)

gátolják a máj mikroszomális enzimrendszerében a xantinszármazékok lebomlását, így azok
szérumkoncentrációját megemelve intoxikácót okozhatnak. A klinika gyakorlatban legfontosabb a theophyllin
lebomlásának gátlása, együttadásuk esetén a theophyllin dózisának csökkentésére, illetve szérumszintjének
monitorozására van szükség. Elvileg a koffein lebomlása is gátlódik, de ez a gyakorlatban nem okoz problémát.
A 3. és 4. generációs származékoknak metabolikus szintű interakciói nincsenek.
A kinolonok és fluorokinolonok klinikai alkalmazása. Az egyes fluorokinolon-származékok klinikai

alkalmazását foglalja össze az 53.15. táblázat.
12.19. táblázat - 53.15. táblázat A kinolonok és fluorokinolonok tulajdonságai és klinikai

alkalmazásuk
Kinolonok Antimikrobás Kinetikai Klinikai

aktivitás tulajdonságok alkalmazás
generáció vegyület
Nulladik generáció nalidix sav Gram-negatív rossz GI felszívódás alsó húgyúti

(kinolonok) csak oralis infekciók
oxolin sav bélbaktériumok → alkalmazhatóság sok
mérsékelt mellékhatás
gyógyszer-
interakciók nagy
napi dózis (2–4 g)
többszöri adagolás
1. generációs norfloxacin Gram-negatív rossz GI felszívódás, alsó húgyúti

fluorokinolonok csak oralis infekciók, enteritisek
bélbaktériumok → jó alkalmazhatóság
2. generációs pefloxacin ofloxacin Gram-negatívok → jó GI felszívódás elsősorban

fluorokinolonok ciprofloxacin kifejezett
oralis és parenteralis Gram-negatív
P. aeruginosa →
kifejezett alkalmazhatóság, okozta szisztémás
egyéb nem- napi 2-szeri infekciók (kivéve

fermentáló adagolás,
meningitis)
G-negatív → kevés mellékhatás
mérsékelt
Gram-pozitív →
mérsékelt
intracelluláris
patogén → jó
3. generációs levofloxacin Gram-pozitív → jó GI felszívódás Gram-pozitívok,

kifejezett oralis és parenteralis
fluorokinolonok sparfloxacin alkalmazhatóság Gram-negatívok
Gram-negatív → jó– lassú elimináció napi
kifejezett 1- vagy 2-szeri okozta szisztémás
adagolás
P. aeruginosa → jó– infekciók
kifejezett kevés mellékhatás
egyéb nem
fermentáló
955
G-negatív →
kifejezett
intracelluláris
patogén → kifejezett
4. generációs moxifloxacin Gram-pozitív → jó GI felszívódás Gram-pozitívok,

kifejezett
fluorokinolonok oralis és parenteralis Gram-negatívok,
Gram-negatív → jó–
kifejezett alkalmazhatóság anaerobok okozta
P. aeruginosa × lassú elimináció, szisztémás

csekély
napi 1-szeri adagolás infekciók
egyéb nem-
fermentáló kevés mellékhatás
G-negatív →
kifejezett
anaerobok → jó–
kifejezett
intracelluláris
patogén → kifejezett
Nulladik generáció (kinolonok)
nalidixsav•, oxolinsav
Csak húgyúti infekciók kezelésére alkalmazhatók, a modernebb származékok megjelenése óta indikációs
területük nincs.
Első generációs fluorokinolonok
norfloxacin•
Antibakteriális spektruma már szélesebb, hatékonysága jobb, de kinetikai tulajdonságai miatt csak nem
komplikált húgyúti infekciók, gastrointestinalis infekciók kezelésére alkalmas. Indikációs területe a húgyúti
infekciók, gastrointestinalis infekciók (salmonellosis, utazási hasmenés stb.) kezelése.
Második generációs fluorokinolonok
pefloxacin, ofloxacin•, ciprofloxacin•
Széles, elsősorban Gram-negatív-ellenes spektrummal rendelkező nagyhatású antibiotikumok. Az otthon

szerzett légúti infekciókban nem elsőnek választandó gyógyszerek. Alkalmazásuk akkor lehet indokolt, ha
Gram-negatív kórokozók, így H. influenzae, M. catarrhalis vagy bélbaktériumok, esetleg atípusos kórokozók
jelenléte valószínű. Az elsőnek választandó antibiotikumok közé tartoznak a húgyúti infekciók kezelésében.
Bőr-, lágyrész-infekciókban akkor célszerű alkalmazni fluorokinolont, ha Gram-negatív kórokozóval vagy
vegyes infekcióval számolunk, az utóbbi esetben (például diabeteses láb) anaerobellenes gyógyszerrel
kombinálva. Jó aktivitásuk, penetrációjuk miatt osteomyelitis kezelésére is alkalmasak, de beépített protézis,
rossz vérellátási viszonyok esetén terápia közben kialakuló rezisztenciával számolni kell. Indikációs területüket
képezik a Gram-negatívok okozta mérsékelten súlyos–súlyos infekciók, kombinációban esetleg β-laktámmal,
anaerobokra ható antibiotikumokkal. Önmagukban ismeretlen eredetű septicus állapotok kezelésére nem
javasoltak.
Harmadik generációs fluorokinolonok
levofloxacin•
956
Negyedik generációs fluorokinolonok
moxifloxacin•
Fokozott hatékonysággal bírnak a Gram-pozitív baktériumok okozta fertőzésekben (ún. légúti flurokinolonok).
Alkalmasak Streptococcus pneumoniae infekciók kezelésére, és a 4. generációs moxifloxacin vegyes aerob +
anaerob infekciók monoterápiájára is. Fő értékük, hogy hatékonyak a penicillinre rezisztens pneumococcusokkal
szemben is; a kórokozó egyéb antibiotikumokkal szemben mutatott rezisztenciája nem befolyásolja a
fluorokinolonok hatását. Indikációs területük a felső légúti infekciók, otthon szerzett és nozokomiális
pneumonia, krónikus bronchitis akut exacerbatiója; a levofloxacin húgyúti és lágyrész-infekciók kezelésére is
törzskönyvezve van.
Fluorokinolonok
•A fluorokinolonok az eddig utolsónak kifejlesztett széles spektrumú antibiotikum-csoport.
•Hatékonyak a Gram-pozitív és Gram-negatív aerobok és az atípusos kórokozók ellen, az egyes generációk

hatékonysága jelentősen különbözik egymástól.
•A 2. generációs származékokat célszerű elsősorban a Gram-negatív, a 3., 4. generációsokat Gram-pozitív

baktériumok okozta infekcióban alkalmazni.
•Hatástalanok az enterococcusokkal szemben.
•Az ellenük kialakuló rezisztencia pontmutáción alapszik, plazmiddal terjedő rezisztencia eddig nem ismert.
•Előnyös tulajdonságuk, hogy szájon át és parenteralisan egyaránt adhatók, szekvenciális terápiára emiatt igen
jól használhatók.
•A most forgalomban lévő származékok kevés mellékhatással rendelkeznek.
•Terhesnek és növekedésben lévő gyermeknek nem adhatók (néhány speciális szituációtól eltekintve).
2.1.15. Oxazolidinonok
Az oxazolidinonok új szintetikus antibiotikum-csoportot képviselnek, eddig egy származék került klinikai
forgalomba, ez a linezolid•.
Hatásmechanizmus. Az oxazolidinonok a bakteriális fehérjeszintézist gátolják azáltal, hogy megakadályozzák

a tRNS kötődését riboszómához. A riboszómák 30S és 50S alegység 23S helyéhez kötődve gátolják a
funkcionális 70S kiindulási komplex képződését, a fehérjeszintézis korai fázisában hatnak.
Antibakteriális spektrum. A linezolid hatásspektrumába a Gram-pozitív aerob és anaerob pálcák, illetve

coccusok esnek, a Gram-negatívokra, kivéve az anaerob Pasteurella multocidát, hatástalan. Antibakteriális
hatása független a baktériumok más antibiotikumokkal szemben mutatott esetleges rezisztenciájától.
Időfüggő antibakteriális hatást mutat, a streptococcusokkal szemben baktericid, az enterococcusokkal és

staphylococcusokkal szemben in vitro bakteriosztatikus hatású. A linezolid a következő kórokozókkal szemben
hatékony: Staphylococcusaureus (methicillinérzékeny, rezisztens (MRSA), vancomycinrezisztens (VRSA),
törzsek egyaránt), koaguláznegatív staphylococcusok (methicillinrezisztens törzsek is), Enterococcusfaecalis,
Enterococcusfaecium (vancomycinrezisztens [VRE] törzsek is), Streptococcuspneumoniae (penicillinrezisztens
törzsek is), Clostridium perfringens, Peptostreptococcus speciesek, Pasteurella multocida.
Az eddigi vizsgálatok szerint a linezolid ellen bakteriális rezisztencia csak az enterococcusok között alakult ki,
igen csekély arányban.
Farmakokinetikai tulajdonságok. Per os és intravénásan egyaránt adható, a béltraktusból jól felszívódik. A

szokásos 600 mg dózis után 12 mg/l körüli szérum-csúcskoncentráció várható, eliminációs felezési ideje 5 óra.
A szervezet vízterében oszlik meg, a sejtekben a széruméval közel azonos koncentráció mérhető. A liquorban a
szérumszint mintegy 70%-a érhető el.
957
A bevitt linezolid mintegy 30%-a metabolizálódik, a gyógyszer 60%-a a széklettel, 40%-a a vizelettel ürül. A
metabolitok biológiailag inaktívak. Az életkor, a vese-, májfunkció beszűkülése nem befolyásolja a linezolid
kinetikáját, dózismódosításra nincs szükség.
Mellékhatások, gyógyszer-interakciók. Más antibiotikumokéhoz hasonló arányban, leggyakrabban fejfájás,

émelygés, hányás, száj, hüvelyi candidiasis. Súlyos mellékhatások igen ritkán fordultak elő
(csontvelőkárosodás).
A linezolid reverzibilis, nem szelektív MAO-inhibitor, szimpatomimetikumokkal való együttadása esetén szoros
megfigyelés és monitorozás ajánlott. Nagy tiramintartalmú ételeket a beteg a kezelés alatt ne fogyasszon.
Klinikai alkalmazás. Szűk spektruma miatt elsősorban célzott terápiában javasolt, empirikus terápiában
kevésbé vagy csak kombinációban ajánlható. A terápiában igazán jelentős előrelépést a vancomycinre csökkent
érzékenységű staphylococcusok és a vancomycinre rezisztens enterococcusok okozta infekciók kezelésében
jelent, mivel e kórokozókkal szemben alig rendelkezünk biztonságosan és egyszerűen alkalmazható
gyógyszerekkel.
Indikációs terület: methicillin-, illetve vancomycinrezisztens Staphylococcus-, illetve vancomycinrezisztens

Enterococcus-infekciók.
Oxazolidinonok
Az oxazolidinonok eddig egyetlen forgalomban lévő tagja a linezolid.
•Csak Gram-pozitív baktériumokra hat.
•Jelentős értéke, hogy hatékony a több antibiotikumra is rezisztens Gram-pozitív coccusokra.
•Elsődleges indikációs területe az MRSA-, VRE-infekció, amennyiben azok mással nem kezelhetők.
2.1.16. Szulfonamidok és cotrimoxazol (sulfamethoxazol + trimethoprim)

A szulfonamidok jelentik a modern antibakteriális kemoterápia kezdetét. Karl Domagk (1932) felfedezése
bizonyította be, hogy létezik szelektív toxicitás, van lehetőség a kórokozónak a gazdaszervezeten belüli
elpusztítására, a gazdaszervezet ártalma nélkül. Domagk felfedezésért 1939-ben Nobel-díjat kapott.
Kémia. A Domagk által felfedezett prontosil hatástalan prodrug volt, amelyből a szervezetben hasadt le az
antibakteriális hatású p-amino-szulfobenzoesav. A későbbiekben számos szulfonamid-származékot
szintetizáltak, melyek elsősorban kinetikai tulajdonságaikban különböztek. Ma már szulfonamidot önmagában
alig alkalmazunk, a trimetoprimmel alkotott fix kombináció viszont változatlanul elterjedten alkalmazott
antibiotikum. A ma használatos kombinációban a szulfonamid-összetevő általában sulfamethoxazol, illetve
sulfadimidin. A másik komponens, a trimethoprim, az antimaláriás szerek kutatása során került előtérbe.
Hatásmechanizmus. A szulfonamid és a trimethoprim a baktériumok folsavszintézisének két különböző lépését

gátolja: a szulfonamid a pamino-benzoesav dihidro-folsavvá alakulását, a trimethoprim pedig a dihidro-folsav-
reduktáz gátlásával a dihidrofolsav tetrahidrofolsavvá redukálását akadályozza.
Az emlősszervezet környezete folátját használja fel, a baktérium viszont csak az önmaga szintetizálta folsavat
képes hasznosítani; ez a különbség az emlős- és baktérium-anyagcsere között biztosítja a szelektív toxicitást. Az
a tény, hogy a trimethoprim affinitása a bakteriális enzimekhez 30 000-szer nagyobb, mint az emlősökéhez, a
szelektivitást tovább fokozza.
A sulfasalazint csak speciális indikációban alkalmazzuk (lásd Gyulladásos bélbetegségek, Rheumatoid

arthritisben alkalmazott vegyületek).
Antibakteriális spektrum. A sulfametoxazol/trimethoprim (cotrimoxazol•) számos Gram-pozitív coccus, illetve

Gram-negatív pálca ellen aktív, azonban a szerzett rezisztencia miatt hatékonyságából az évek során sokat
vesztett.
A cotrimoxazol hatékony lehet staphylococcusok, β-hemolizáló streptococcusok ellen, az Enterococcus faecalis

többnyire rezisztens. Hatása a Streptococcus pyogenesre gyenge. A Gram-negatívok között érzékeny lehet az E.
coli, a Moraxella catarrhalis, a Klebsiella ésaz Enterobacter speciesek, a Haemophilus influenzae, a Proteus
958
spp. Érzékeny törzseket találunk továbbá a Brucella, a Yersinia, az Aeromonas törzsek között. Figyelemre méltó
a cotrimoxazol hatékonysága néhány fontos, más antibiotikumra gyakran rezisztens nozokomiális patogén, mint
például a Stenotrophomonas maltophilia, illetvea Burkholderia cepacia, a Pneumocystis carinii, a Nocardia
asteroides és még számos kevéssé gyakori mikroorganizmus ellen.
Farmakokinetikai tulajdonságok
A szulfonamidokat kinetikai tulajdonságuk alapján osztják fel, így oralisan felszívódó, oralisan nem felszívódó
és helyileg ható vegyületek ismeretesek. A felszívódó vegyületek továbboszthatók rövid, közepesen hosszú és
hosszú hatástartamú vegyületekre. Rövid hatástartamú pl. a sulfadimidin, közepesen tartós hatású a
sulfamethoxazol, hosszú hatású pl. a sulfadoxin. Gyengén, ill. fel nem szívódó preparátum a sulfasalazin.
Helyileg általában nem alkalmaznak már szulfonamidokat az allergiaveszély miatt, szemészetben azonban
helyileg is használatosak (sulfadimidin, sulfacetamide).
Ahhoz, hogy a szervezetben a két komponens optimális 1:20-as arányát legalább megközelítőleg biztosítani
lehessen, a különböző kinetikai tulajdonságok figyelembevételével a készítményben a bevitt antibiotikumok
aránya 1:5. A sulfamethoxazolt azért választották a kombináció összetevőjének, mert féléletideje a
trimethopriméval azonos. A komponensek oralis alkalmazás után jól szívódnak fel. A szövetekbe különböző
mértékben penetrálnak, az arányok 1:1 és 1:40 között változnak, ennek ellenére a szinergista hatás létrejön. Az
SMX szöveti koncentrációja többnyire a szérumszint alatt van, a trimetoprim koncentrációja nagyobb. A
trimethoprim 45%-a, a sulfamethoxazol 60%-a fehérjéhez kötött. Mindkét anyag metabolizálódik; a
szulfonamid nagyobb mértékben. A vizeletben a trimethoprim 50, a sulfamethoxazol 20%-a ürül változatlan
formában. Eliminációs felezési idejük 8–12 óra között mozog. Beszűkült vesefunkció esetén dóziscsökkentésre
van szükség.
Mellékhatások, gyógyszer-interakciók. A szulfonamidok számos, jól ismert mellékhatással rendelkeznek,

melyek közül a legfontosabbak a gastrointestinalis és a bőrjelenségek. A mellékhatások nagyobb részéért a
szulfonamid-komponens felelős. Allergiás bőrtünetek jelentkezhetnek 35%-ban, súlyos formát ennél sokkal
ritkábban észleltek (1:100 000).
Az exfoliativ dermatitis halálos lehet, és hasonló súlyos következményekkel járhatnak a hematológiai

mellékhatások (neutropenia, thrombocytopenia, haemolytikus anemia). Tartós cotrimoxazolszedés
folsavhiányhoz vezet, nem szabad felírni cotrimoxazolt ismert glukóz-6-foszfát-dehidrogenáz hiányos betegnek.
Előfordul crystalluria.
Terheseknek – anaemiára való hajlamuk miatt – a trimethoprim nem ajánlott; közvetlenül a szülést megelőzően
pedig a szulfonamid is kerülendő (Kernicterus veszélye az újszülöttben).
Feltehetően a szérumfehérje-kötőhelyekért való kompetíció az oka, hogy a szulfonamid a kumarinok

antikoaguláns hatását, az oralis antidiabetikumok hypoglykaemizáló hatását és a phenytoin toxicitását fokozza.
Ilyenkor ezeknek az állandóan szedett szereknek a szabad, aktív frakciója megnő.
A szulfonamid fokozhatja szervtranszplantáltakban a cyclosporin metabolizmusát, azaz hatáscsökkenést okoz.
A cotrimoxazol számos gyógyszerrel kerül kölcsönhatásban, például cyclosporinnal, warfarinnal,

diphenylhydantoinnal.
Klinikai alkalmazás. A cotrimoxazol alkalmazását jelentős mértékben csökkentette a kevesebb mellékhatással

járó antibiotikum-csoportok fejlődése és a magas bakteriális rezisztencia.
A légúti infekciók közül az otthon szerzett sinusitisek, otitisek és a krónikus bronchitis akut exacerbatiójában
lehet javasolni, de a nagyfokú rezisztencia miatt a kudarc lehetőségével reálisan kell számolni. Alkalmazása
Streptococcus pyogenes infekcióban vagy annak gyanúja esetén (például tonsillopharyngitisben) szigorúan
kontraindikált, részben a magas rezisztencia, részben a lassú, bakteriosztatikus hatás miatt.
A nem komplikált húgyúti infekciókban a cotrimoxazol 3 napos adagolása általánosan elfogadott terápia, bár az
utóbbi időben az E. coli 30% körüli rezisztenciája miatt alkalmazása megkérdőjelezhető. Enteritisek
kezelésében is visszaszorulóban van, ami elsősorban a Shigella speciesek 80% körüli
cotrimoxazolrezisztenciájának tudható be. Utazók hasmenésének kezelésére vagy megelőzésére sokan
javasolják.
959
Speciális alkalmazási területe a neutropeniás betegek szelektív dekontaminácója, illetve az elsősorban AIDS-
betegekben gyakori Pneumocystis carinii pneumonia kezelése.
Az utóbbi években felbukkanó, korábban ritka nozokomiális patogének kezelésében a cotrimoxazol sokszor az
egyetlen választható antibiotikum.
Indikációs terület. Krónikus bronchitis akut exacerbatiója, nem komplikált húgyúti infekciók, utazók
hasmenése, Pneumocystitis carinii pneumonia, speciális kórokozók célzott kezelése (Stenotrophomonas
maltophilia, Burkholderia cepacia, Tropheryma whippelii, Nocardia asteroides).
Profilaktikus alkalmazás: rekurráló cystitisek hosszú távú profilaxisa, neutropeniás betegeknél szelektív
dekontamináció.
Adagolás. A szokványos adag felnőttnek 2 tabletta (800 mg sulfamethoxazol, 160 mg trimethoprim) naponta
kétszer.
Szulfonamidok
A szulfonamidok voltak az első hatékony széles spektrumú antibiotikumok.
•Újabb hatékony antibiotikumok megjelenése, rezisztencia kialakulása és mellékhatásaik miatt szulfonamidot a

mindennapi gyakorlatban monoterápiában már nem alkalmazunk.
•A cotrimoxazol a sulfamethoxazol és a trimethoprim fix, szinergetikus hatású kombinációja.
•A cotrimoxazol indikációs területe is beszűkült a bakteriális rezisztencia miatt, leginkább krónikus

bronchitisben, nem komplikált húgyúti infekciókban, enteritisekben lehet használni.
• Streptococcus pyogenes okozta infekciókban (például tonsillopharyngitis) alkalmazása kontraindikált.
•A cotrimoxazol ugyanakkor nélkülözhetetlen néhány ritkább, nozokomiális infekcióban vagy csökkent

immunitású betegben fellépő speciális patogének okozta fertőzések kezelésében.
2.1.17. Egyéb szerkezetű antibiotikumok

2.1.17.1. Rifamicinek (rifampin, rifabutin, rifaximin)
A rifampin• (vagy rifampicin) 1965 óta ismert, ezt később számos újabb rifamicinszármazék követte, melyek
közül Magyarországon a rifabutin került törzskönyvezésre. Az előbbiektől tulajdonságaiban és klinikai
indikációjában alapvetően különböző rifaximint külön tárgyaljuk.
Hatásmechanizmus. A rifamicinek az RNS-polimeráz enzim aktivitását gátolják, kötődve annak β-

alegységéhez, ami végül is a fehérjeszintézis blokkolását eredményezi. Baktericid hatású vegyületek, és igen
hosszú posztantibiotikum-effektussal rendelkeznek.
A rifamicinek kezdettől fogva jól ismert problémája a rendkívül gyorsan kialakuló bakteriális rezisztencia, mely
egy pontmutáció következménye. A gyors rezisztenciakialakulás miatt a rifamicineket néhány profilaktikus
indikáció kivételével soha nem alkalmazzuk monoterápiában, csak kombinációban.
Antibakteriális spektrum. A rifamicinek a Gram-pozitívok közül leghatékonyabbak a staphylococcusokkal

szemben. In vitro a methicillinrezisztens staphylococcusok érzékenysége azonos a methicillinérzékenyekével.
Az enterococcusokkal szemben csak minimális hatással rendelkeznek, hatékonyak viszont a Clostridium
difficilével szemben.
A Gram-negatívok közül aktív a Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Haemophilus influenzae ellen.
A bélbaktériumok és a Pseudomonas aeruginosa ellen, bár in vitro mutat hatást, ez klinikailag nem
hasznosítható.
Értékes tulajdonságuk a Mycobacterium speciesek elleni hatékonyság, mely azonban speciesenként változó. Az
itthon forgalomban lévő származék hatékony a Mycobacterium tuberculosisszal szemben.
Farmakokinetikai tulajdonságok. A rifampicin tökéletesen szívódik fel a béltraktusból, a szervezet

szöveteiben, lipofil molekula lévén, jól oszlik meg. Nagy koncentrációban választódik ki az epében, a vizelettel
960
a bevitt dózis 5–20%-a ürül. Meningitis esetén a Staphylococcus aureus MIC-értékét jóval meghaladó
koncentrációt lehet elérni a liquorban.
A rifampicin a májban metabolizálódik, és az ismert legerélyesebb enziminduktorok közé tartozik. Saját

metabolizmusát is gyorsítja, így a terápia során az elérhető csúcskoncentráció 30–40%-kal csökken. Jelentős
májkárosodás esetén adása nem javasolt, a vesefunkció beszűkülése nem befolyásolja érdemben az elimináció
sebességét. Normális májműködés esetén felezési ideje 2 óra körül van.
Mellékhatások, gyógyszer-interakciók. A rifampicin mellékhatásaként narancsszínűvé válik a vizelet, az

izzadtság, a könny, és lágy kontaktlencse elszíneződik. Előfordul a terápia megkezdése után hasi fájdalom,
influenzaszerű kórkép és hepatitis. A májfunkciós értékek gyakran megemelkednek. Esetenként hepatitis,
súlyosabb májkárosodás alakulhat ki (lásd Antituber kulotikumok).
A rifampicin nagyszámú vele együtt adott gyógyszer metabolizmusát gyorsítja fel, melynek következtében azok
hatékonysága csökken, illetve várt hatásuk elmarad, például a fogamzásgátlók hatásának elmaradásaként nem
kívánt terhesség jöhet létre.
Fontosabb gyógyszerek, melyek metabolizmusát a rifampicin gyorsítja: cimetidin, clarithromycin, cyclosporin,

phenytoin, digoxin, doxycyclin, propranolol, ösztrogének, quinidin, fluconazol, szulfonil-urea,
glukokortikoidok, theophyllin, itraconazol, verapamil, ketoconazol, warfarin, metoprolol.
A rifampicin, rifabutin klinikai alkalmazása. A rifamicinek ellen gyorsan kialakuló rezisztencia jelentősen
korlátozza alkalmazhatóságukat. Igen fontos gyógyszer a tuberculosis kezelésében, egyéb indikációban
alkalmazása mindig meggondolást igényel. Felírásakor figyelembe kell venni mellékhatásait és a rengeteg
klinikailag releváns interakciót, ami adott esetben komoly következményekkel járhat.
A rifampicin kombinációban való alkalmazását nehezíti, hogy a Staphylococcus ellen alkalmazható vancomycin
vagy β-laktám és a rifampicin között lehet antagonizmus is, az aminoglikozidok és a rifampicin között ez nem
áll fenn. Klinikailag jó hatást észleltek súlyos Staphylococcus-infekciókban ofloxacin/ciprofloxacin +
rifampicin, Pseudomonas aeruginosa infekcióban aminoglikozid + rifampicin kombinációtól.
Indikációs terület terápiásan kombinációban. Tuberculosis, súlyos Staphylococcus-infekció (például

endocarditis, osteomyelitis).
Indikációs terület profilaktikus célból monoterápiában. Neisseria meningitidis infekció esetén a kontaktok
kemoprofilaxisára, H. influenzaeb infekció esetén a környezetben lévő 4 évnél fiatalabb gyermekeknek,
meningococcus-hordozás és Staphylococcus aureus hordozás megszüntetésére speciális esetekben (például
dialyzált beteg, MRSA-hordozásban esetleg mupirocinterápia kiegészítéseként).
2.1.17.1.1. Rifaximin
A rifaximin• a rifampicin derivátuma, külön tárgyalása azért indokolt, mert nem felszívódó antibiotikum révén
alkalmazása területe messzemenően különbözik a rifampicinétől.
Antibakteriális aktivitás. Hatékony számos Gram-pozitív (staphylococcusok, streptococcusok,

enterococcusok) és Gram-negatív baktériummal szemben. Bár a bélbaktériumok ellen in vitro mérsékelt
aktivitást mutat, ezek nem prediktívek az in vivo hatékonyságra vonatkozóan, mivel a rifaximin a bélből nem
szívódik fel, és így a béltartalomban extrém nagy koncentrációt ér el. A P. aeruginosa, Acinetobacter
speciesekkel, B. fragilisszel szemben aktivitása marginális.
Farmakokinetikai tulajdonságok. A béltraktusból egyáltalán nem szívódik fel. A vizsgálatok szerint sem a
plazmában, sem az epében nem mutatható ki, vizelettel nem ürül.
Mellékhatások. Tekintettel arra, hogy a rifaximin egyáltalán nem kerül be a szisztémás keringésbe,
rifampicinre jellemző mellékhatások nem lépnek fel. Ritkán urticariaszerű bőrreakciók jelentkeznek.
Klinikai alkalmazás. A rifaximin jól alkalmazható gastrointestinalis infekciók kezelésére is, de

Magyarországon alkalmazása az utazók hasmenésében nincs törzskönyvezve.
Indikációs terület: hepaticus encephalopathia, elektív colorectalis műtétek perioperatív profilaxisa (parenteralis
készítménnyel kombinálva).
961
2.1.17.2. Fusidanok (fusidinsav)
A fusidinsav a fusidanok egyetlen klinikai gyakorlatban alkalmazott tagja, a Fusidium coccineum nevű gomba
fermentációs produktuma.
Antibakteriális aktivitás. Hatékony a legtöbb Gram-pozitív baktériummal szemben, a Gram-negatívok ellen

hatástalan. A klinikum szempontjából fontos aktivitást Staphylococcus-ellenes hatása jelenti, amely független a
staphylococcusok más antibiotikummal szemben mutatott rezisztenciájától. Előfordul, hogy penicillinekkel
szinergista hatású, és számíthatunk arra, hogy a kombinációval megelőzhetjük a fusidinsav ellen kialakuló
rezisztenciát. Staphylococcus mellett hatékony a Corynebacterium speciesekkel szemben is.
Farmakokinetikai tulajdonságok. Per os és parenteralis formában egyaránt adható, a szájon át bevitt

gyógyszer 90%-a felszívódik. Jól oszlik meg a szövetekben, plazmafehérje-kötődése 97%. A liquorba nem jut
be. Gyakorlatilag teljes mértékben metabolizálódik, glukuronid formájában választódik ki az epével. A
vizeletben a bevitt mennyiség kevesebb mint 2%-a mutatható ki aktív formában. Lassan ürül, szérum felezési
ideje kb. 9 óra.
Mellékhatások. Ritkán hányinger, hányás, májfunkcióromlás, icterus alakulhat ki.
Klinikai alkalmazás. Célzott terápiában elsősorban súlyos Staphylococcus-infekciókban.
Indikációs terület: súlyos Staphylococcus-infekciók (különösen csont-, ízületi infekciók), MRSA-endocarditis,

Corynebacterium spp. okozta endocarditis.
2.1.17.3. Nitrofuránok (nitrofurantoin)
A nitrofuránok közé két vegyület tartozik, a nitrofurantoin• és a furazolidin. Kizárólag alsó húgyúti infekciók
kezelésére alkalmas vegyületek, melyek közül Magyarországon a nitrofurantoin van forgalomban. Az utóbbi
időben nőtt a jelentősége, mivel az E. coli rezisztenciája a szulfonamid–trimetoprim és flurokinolonokkal
szemben gyakoribbá vált.
Hatásmód. A nitrofurantoin antibakteriális hatása nem teljesen tisztázott, de feltehetően többféle

hatásmechanizmusa van: a baktériumba bekerült alapvegyület nagyrészt enzimatikus redukción megy át, és az
így keletkezett metabolit kötődik a riboszomális fehérjékhez. Emellett gátolja a transzlációt, illetve károsítja a
bakteriális DNS-t.
Antibakteriális spektrum. A nitrofurantoin csak a vizeletben ér el olyan nagy koncentrációt, amely az

antibakteriális hatáshoz szükséges. Érzékenynek tekinthető az E. coli, a Staphylococcus saprophyticus, az
Enterococcus faecalis, a Citrobacter spp., és általában érzékenyek a B csoportú streptococcusok. A többi,
húgyúti infekciót okozó baktérium kevésbé érzékeny vagy rezisztens.
Farmakokinetikai tulajdonságok. A szájon át bevitt gyógyszer mintegy 40–50%-a szívódik fel a

béltraktusból. A szérumban igen kis koncentrációt ér el,nem kerül be a prostatába. Döntően a vesén keresztül
ürül, károsodott vesefunkció esetén kiválasztódása csökken, nem ér el terápiás szintet.
Mellékhatások. A leggyakoribbak a gastrointestinalis mellékhatások (émelygés, hányás), ami a betegek 20–

40%-ában lép fel, és jelentősen korlátozza alkalmazhatóságát.
Jóval ritkábban jelentkező, de súlyos mellékhatás az akut hiperszenzitív pulmonalis reakció (hirtelen fellépő
magas láz, köhögés, dyspnoe, eosinophilia, diffúz alveolaris gyulladás), ami a gyógyszer elhagyása és tüneti
kezelés (szteroid) mellett gyorsan oldódik. A szubakut, krónikus pulmonalis reakció (fokozatosan kialakuló
pulmonalis infiltráció, dyspnoe) sokszor irreverzibilis, és szteroiddal sem befolyásolható. Ezenkívül felléphet
krónikus májkárosodás (hasonló a krónikus pulmonalis reakcióhoz), perifériás neuropathia (tartós szedés, illetve
rossz vesefunkció esetén való alkalmazása során), mely lassan alakul ki, zokni–kesztyű eloszlásban kezdődik,
centripetalisan terjed és legtöbbször irreverzibilis.
Klinikai alkalmazás. A nitrofurantoin csak alsó húgyúti, nem komplikált infekciók kezelésére alkalmas. Mivel
sem a veseszövetben, sem a prostatában, sem a szérumban nem ér el megfelelő koncentrációt,
pyelonephritisben, komplikált húgyúti infekciókban alkalmazása nem javasolt. Alkalmazását korlátozza az is,
hogy a vesefunkció beszűkülésével arányosan kiválasztódása és vizeletkoncentrációja csökken. Előnye viszont,
hogy terheseknek és gyermekeknek is adható.
962
Indikációs terület: fiatal nők nem komplikált alsó húgyúti infekciója (cystitis), terhesek, gyermekek alsó húgyúti
infekciói, rekurráló cystitisek megelőzése fiatal nőkben.
2.1.17.4. Fosfomycin trometalol
A fosfomycin trometalol• csak húgyúti infekciók kezelésére használható antibiotikum.
Antibakteriális spektrum. Hatékony több Gram-pozitív és Gram-negatív baktériummal szemben, mint E. coli,
Klebsiella spp., Enterobacter aerogenes, Proteus mirabilis, Staphylococcus aureus és koaguláznegatív
staphylococcusok. Korai lépésben gátolja meg a baktériumsejtfal szintézisét.
Farmakokinetikai tulajdonságok. Jól szívódik fel a béltraktusból, és igen nagy koncentrációban választódik ki
a vizeletben, ahol az egyszeri dózis beadása után 48 órán keresztül antibakteriális hatású koncentrációt ér el.
Szisztémás infekciók kezelésére alkalmas szérumszint nem érhető el. Beszűkült vesefunkció esetén
kiválasztódása csökken, veseelégtelenségben nem adható.
Mellékhatások. Bevétel után enyhe gastrointestinalis panaszok léphetnek fel.
Klinikai alkalmazás. Húgyúti infekciók kezelésére alkalmas egyszeri dózisban (3 g).
Indikációs terület: nem komplikált alsó húgyúti infekciók.
2.1.17.5. Mupirocin
A mupirocin• lokálisan alkalmazható antibiotikum, mely az izoleucin beépülését gátolva a bakteriális

proteinszintézist blokkolja. A többi antibiotikummal általában nem mutat keresztrezisztenciát.
Antibakteriális spektrum. A Gram-pozitív baktériumok ellen hatékony, elsősorban staphylococcusok

(beleértve a meticillinrezisztens törzseket), streptococcusok ellen aktív. A Gram-negatívokkal szemben
hatástalan.
Farmakokinetikai tulajdonságok. Lokális alkalmazása során csak nyomokban szívódik fel a szervezetbe, és
ott inaktív metabolittá hidrolizálódik, amely percek alatt kiürül. Nyílt sebekből felszívódik.
Mellékhatások A mupirocint tartalmazó vivőanyag okozhat lokális irritációt, allergiás bőrreakciót, ami
többnyire csak viszketéssel, kisebb fájdalommal jár. Nagyobb kiterjedésű sebből felszívódó mupirocin
vesetoxikus lehet.
Klinikai alkalmazás. A mupirocin igazi klinikai jelentőségét a methicillinrezisztens staphylococcusok elleni

aktivitás adja. Alkalmazható különböző infekciós bőrgyógyászati kórképekben (például impetigo). Jól
használható MRSA-hordozó személyek kezelésére, általában valamilyen per os adott antibiotikummal (például
rifampin). A hordozó állapot megszüntetése bizonyos klinikai körülmények között (dialysis alatt álló beteg)
vagy epidemiológiai szempontból (MRSA-epidémia) igen jelentős lehet.
Indikációs területe: impetigo, MRSA-hordozók kezelése.
2.1.18. Antituberkulotikumok
Antituberkulotikumok megjelölés alatt a tuberculosis kezelésére alkalmas gyógyszerek folyamatosan változó
csoportját értjük. Struktúrájukban, hatásmechanizmusukban különböző vegyületek, mycobacteriumok elleni
aktivitásuk is különböző. Közülük néhány csak a mycobacteriumok ellen hat, például az isoniazid, más
gyógyszerek, például a rifampicin, a streptomycin egyéb baktériumok ellen is hatásosak.
Az antituberkulotikumok in vivo hatékonysága jelentős mértékben függ a baktériumpopulációk növekedési

dinamikájától. A tuberculoticus elváltozás jól oxigenizált falában a baktériumok gyorsan osztódnak, míg az
elváltozás belsejében, az anoxiás szövetekben, macrophagokban lassabban, és ezek közül néhány közel „alvó‖,
perzisztáló fázisban van. Az isoniazid csak a gyorsan osztódó alakokra hat, elpusztítva azok 95%-át, míg a
lassan osztódó és perzisztáló baktériumokkal szemben nem vagy csak alig aktív. Ezeket a rifampicin,
pyrazinamid, ethambutol képes eradikálni. Az in vivo dinamika felismerésén alapul a tuberculosis kezelési
stratégiája: 2 hónap intenzív kezelés isoniazid + rifampicin + ethambutol + pyrazinamid kombinációval, amit
csak néhány perzisztáló baktérium él túl, majd 4 hónap rifampicin + isoniazid kezelés, melynek célja a kevés
„feléledő‖ perzisztáló baktérium, illetve a keletkező rifampicinrezisztens mutánsok eradikálása.
963
A rezisztens mutánsok folyamatosan keletkeznek, ezek száma azonban kicsi, ha a beteg pontosan szedi a
gyógyszereket. Nagyrészt a hiányos gyógyszerelés az oka a világszerte megjelenő rezisztens és multirezisztens
mycobacteriumok elterjedésének, amelyeket csak a másodvonalbeli, illetve újabb gyógyszerek használatával
vagy azokkal sem lehet eradikálni.
A leggyakoribb humán betegséget okozó Mycobacterium a M. tuberculosis, de emellett számos ritkább species
is előfordul, különösen a csökkent immunitású betegpopulációban. Ezek általában kevésbé
gyógyszerérzékenyek, igazán hatékony kezelésük megoldatlan.
Az antituberkulotikumok az alábbi két nagy csoportra oszthatók:
• első vonalbeli szerek: isoniazid, rifampicin, pyrazinamid, ethambutol, streptomycin,
• második vonalbeli, alternatív szerek: ethionamid, cycloserin, paraaminosalicylsav, amikacin, kanamicin,

capreomycin, fluorokinolonok, rifabutin.
2.1.18.1. Első vonalbeli antituberkulotikumok
2.1.18.1.1. Izonikotinsav-hidrazin• (isoniazid, INH)
1952-ben történt felfedezése óta az isoniazid a leggyakrabban használt antituberkulotikum. Baktericid, szájon át
és injekcióban adva egyaránt hatékony, olcsó.
Kémia. Az izonikotinsav hidrazidszármazéka.
Hatásmechanizmus. Hatásmódja nem teljesen tisztázott. Elsősorban a bakteriális sejtfal fontos alkotórészének,
a mikolsavnak szintézisét gátolja. A nyugvó sejtekre bakteriosztatikus hatású, osztódó sejtekre azonban
baktericid.
Hatásspektrum. A legtöbb M. tuberculosis és M. kansasii törzs érzékeny INH-ra; a többi Mycobacterium nem
vagy kevésbé.
Farmakokinetika.Az INH szájon át adva jól felszívódik, szérumszintjének csúcsát 2 óra múlva éri el. Szöveti
eloszlása kitűnő: kimutatható pleuralis, asciteses folyadékban, liquorban, nyálban, bőrben, izomban,
tuberculoticus elsajtosodott gócban is.
Az INH a májban acetilálódik, kis része hidrazonná alakul. Az INH és metabolitjainak aránya a vizeletben
egyénenként rendkívül változó. Az INH szérumszintjének alakulása az INH-acetilálás sebességtől függ; ez a
tulajdonság genetikusan determinált, a fehér emberek mintegy fele (45–65%) lassan acetiláló. A kiürülési félidő
gyors acetilálás esetén kevesebb mint 2 óra, míg lassú acetilátorokban 24 óra. Mindkét csoport terápiásan
megfelelő szérumszinteket produkál a szokványos INH-adagok mellett, különböznek viszont a mellékhatások
jelentkezésében. A lassú acetilátorok a nagyobb szérumkoncentráció következtében fellépő toxikus tünetekre
inkább hajlamosak (például neuritis).
Mellékhatások. Az INH legsúlyosabb ártalma a hepatitis. Előfordulása dózisfüggő, a korral emelkedik: 35 év

alatt ezrelékes gyakoriságú, 50 felett 2–3%. Hajlamosít még a rendszeres alkoholfogyasztás, továbbá az együtt
szedett rifampicin. A hepatitis előjeleire figyelni kell: hányinger, hányás, étvágytalanság, a májenzimek
szintjének erős emelkedése esetén a kezelést abba kell hagyni; enyhe, átmeneti májenzimszint-emelkedés
ártalmatlan.
Az INH egyéb mellékhatásai: neuritisek, izomgörcsök. Allergiás reakcióként láz, bőrkiütés, purpura
jelentkezhet.
Gyógyszer-interakciók. Alkoholfogyasztás fokozza az INH-metabolizmust és a hepatotoxicitast. Antacidok

akadályozhatják az INH felszívódását. Az INH viszont emelheti a phenytoin szérumszintjét és toxicitását;
disulfirammal együtt adva pszichotikus reakciók jöhetnek létre. Az INH a B6-vitamin (pyridoxin) kiürülését
fokozza, nagy adag (300 mg felett) akár pellagra tüneteit is kiválthatja (anaemia, erythema, neuritis).
Klinikai alkalmazás. A tbc minden megjelenési formájában, fiataloknak esetleg profilaxisként.
Adagolás. Napi adagja 5–8 mg/ttkg, maximálisan 300 mg is adható.
2.1.18.1.2. Rifampin (rifampicin)
964
A rifampin• antibakteriális aktivitása jelentős Gram-pozitív és -negatív coccusok ellen, de gyors

rezisztenciaképzése miatt elsősorban antituberkulotikumként kerül alkalmazásra. (a rifampicinnel kapcsolatos
egyéb tudnivalókat illetően lásd előbb).
Hatásmechanizmus. Hatásmód: a bakteriális RNS-szintézist akadályozza az RNS-polimeráz gátlásával, ami

elnyomja az RNS-lánc képzését.
Hatásspektrum. A rifampin a legszélesebb spektrumú antituberkulotikus gátlószer: hat a M. tuberculosis, a M.

kansasii, a M. marinum gyakorlatilag valamennyi törzsére, néhány M. avium törzsre is.
Farmakokinetika. Szájon át adva a rifampin jól felszívódik, egyszeri, 600 mg-os adag után másfél-három
órával 7 mg/l átlagú (6–32 között változó) szérumszintcsúcsot ad.
Szöveti penetrációja jó, terápiás koncentrációt ér el tüdőben, hörgőváladékban, pleuralis, peritonealis

folyadékban, liquorban, májban, epében, vizeletben. A placentán átjut.
A rifampin 40–45%-a epével, 30–40%-a vizelettel ürül; nagyobb adag esetén az epekiválasztás aránya csökken,
a vizeletürítése nő. Enziminduktor; saját metabolizációját is fokozza. Veseelégtelenségben változatlanul adható.
A rifampin sem peritonealis, sem haemodialysissel nem távolítható el a keringésből.
Mellékhatások. A rifampin hepatotoxicus lehet; a betegek 1%-ában keletkezik májártalom, amely súlyossá
fokozódhat, halálos eset is előfordult. A szérumbilirubin-szint és a májenzimszint emelkedése jelzi az ártalom
kezdetét, ilyenkor szedésének abbahagyásakor a tünetek visszafejlődnek. A betegek májműködését rendszeresen
ellenőrizni kell. A hepatotoxicitast kifejezettebb előrement májkárosodás, alkoholizmus esetén, valamint
időskorban fokozza más együtt adott hepatotoxicus szer is, mint INH, ethionamid, pyrazinamid, ami a tbc
kezelésében nehézséget okozhat.
Adása influenzaszerű tüneteket és thrombocytopeniát okozhat. A testnedveket (vizelet, széklet, nyál, könny,
verejték, liquor), túladagoláskor a bőrt is narancsszínűre festi. A kontaktlencsét elszínezi. E tünetre a beteget
ajánlatos előre figyelmeztetni.
Gyógyszer-interakciók. Mint enziminduktor, fokozza más gyógyszerek metabolizmusát, azaz csökkenti

hatásukat (kumarin típusú antikoagulánsok, phenytoin, oralis antidiabetikumok, antikoncipiensek). Az epén át
történő kiválasztásban vetélkedik a kontrasztanyagokkal, így gátolhatja a cholecystographia eredményességét.
Klinikai alkalmazás. Jelenlegi leghatékonyabb antituberkulotikumunk; rövid távú kezelésekben,

gyógyszerrezisztens esetek hosszú távú kezelésében, fulmináns pulmonalis és extrapulmonalis esetek
gyógyításában egyaránt bevált. (Meningitis kezelésére nem!) Mindig kombinációban alkalmazandó.
Adagolás. A rifampin szokványos adagja 10 mg/ttkg, maximálisan 600 mg naponta.
2.1.18.1.3. Pyrazinamid (PZA)
Kémia. Nikotinamid-analóg.
Hatásmechanizmus. A pyrazinamid• baktericid hatású az osztódó baktériumokra, de aktivitása pH-függő

(savanyú közegben jól hat, neutrálisban inaktív). Csak a M. tuberculosis ellen hatékony. Rezisztencia ritkán
alakul ki vele szemben.
Farmakokinetika. Kismértékben metabolizálódik, a szervezetből glomerularis filtrációval ürül ki. A liquorban

a széruméval azonos koncentrációt ér el.
Mellékhatás. A PZA hepatotoxikus, transzaminázszint-emelkedés gyakori. Súlyos károsodás csak ritkán lép fel,
elsősorban már eleve érintett máj esetén.
Kiválasztáskor kompetitíven gátolja a húgysav ürítését, ezért hyperurikaemiát, köszvényes rohamot hozhat létre.
Ezt a mellékhatást a rifampin együttadása javítja, mivel az csökkenti a húgysavszintet.
Klinikai alkalmazása. Rövid távú terápiában az alkalmazott kombináció egyik összetevője; INH-rezisztens
esetekben az INH helyett alkalmazható, gyanított rezisztencia esetén kezdő terápiában használható.
Adagolás. 20–30 mg/ttkg/nap, vagy 50 mg/ttkg hetente 3-szor, vagy 75 mg/ttkg hetente 2-szer.
965
2.1.18.1.4. Streptomycin (és egyéb aminoglikozidok)
A streptomycin• az első aminoglikozid-antibiotikum; ma főleg antituberkulotikumként használatos. Önmagában

gyorsan képződik ellene rezisztencia, mindig kombinációban alkalmazzák. Hátránya oto- és nefrotoxicitasa,
csak injekciós alkalmazhatósága. Adagja 15–20 mg/ttkg, maximum 1 g/nap; adható heti kétszeri, 20 mg/ttkg-os
dózisban is. Összadagja ne haladja meg a 30 g-ot. Veseelégtelenségben csökkentendő az adagja. Ismeretes olyan
felosztás is, mely a streptomycint mint alternatív szert tárgyalja.
2.1.18.1.5. Ethambutol
Nikotinamid-analóg.
Hatásspektrum. Az ethambutol• számos Mycobacterium ellen hatékony (M. tuberculosis, M. kansasii, M.

avium complex, M. xenopi, valamint Nocardia spp.), fokozhatja más antituberculotikumok hatását.
Farmakokinetika. Jól szívódik fel, de felszívódását alkohol és aluminium hydroxid rontja. Az alveolaris
macrophagokban kumulálódik, gyulladt meninxek esetén a liquorban a szérumkoncentráció 25–40%-a
mutatható ki. A bevitt adag 90%-a változatlanul, 10%-a metabolit formájában ürül a vizelettel.
Mellékhatás. Igen ritkán, dózisfüggően, opticus-neuritist okozhat; veseelégtelenség (nagyobb szérumszintek)

hajlamosít e szövődményre
Klinikai alkalmazás. Alternatív gátlószer a tbc korai intenzív kezelési fázisban, illetve más mycobacteriosisok
kezelése kombinációban (isoniaziddal, rifampicinnel).
Adagolás. 5 mg/ttkg/nap vagy kétszer hetente 50 mg/ttkg.
2.1.18.2. Alternatív, második vonalbeli antituberkulotikumok
Alkalmazásukra az előbb felsorolt első vonalbeli szerekkel szembeni rezisztencia, súlyos mellékhatások
kialakulása, illetve nem megfelelő klinikai válasz esetén kerül sor.
2.1.18.2.1. Ethionamid
Nikotinamid-analóg.
Hatásspektrum. At ethionamid hatékony a M. tuberculosis, M. avium complex, M. kansasii ellen.
Farmakokinetika. Jól szívódik fel oralis alkalmazáskor, a liquorban a széruméval azonos szintet ér el.
Gyakorlatilag 100%-ban metabolizálódik.
Mellékhatások. Hepatitist, túlérzékenységi reakciókat, depressziót, gyomor–bél panaszokat okozhat;

nephrotoxicus szerekkel nem adható együtt.
Adagolás. 15–30 mg/ttkg, maximálisan 1 g/nap.
Klinikai alkalmazás. Rezisztens esetekben kerül sor e másodrendű, alternatív antituberkulotikum használatára.
2.1.18.2.2. Cycloserin
A cycloserin Streptomyces orchidaceus fermentációs terméke.
Hatásspektrum. Hatékony számos Gram-pozitív és Gram-negatív baktériummal szemben, de a klinikai

gyakorlatban a mycobacteriumok elleni aktivitása fontos. Hatékony az isoniazid-, streptomycinrezisztens M.
tuberculosis törzsekre.
Farmakokinetika. Oralisan adva jól felszívódik. A központi idegrendszerbe bejut. A bevitt gyógyszer 50%-ban
metabolizálódik. Vesefunkció csökkenésekor kumulálódik.
Mellékhatás. Pszichózis, központi idegrendszeri tünetek. Convulsiók. Alkohol cycloserin szedésekor nem
fogyasztható.
Klinikai alkalmazás. Másodrendű alternatív szer, multirezisztens baktériumok okozta infekciókban
966
Adagolás: 10–20 mg/ttkg naponta.
2.1.18.2.3. Paraaminosalicylsav (PAS)
Szalicilsav-származék.
Hatásmód. A paraaminosalicylsav bakteriosztatikus hatású. Jól hat a M. tuberculosis ellen, rezisztencia ellene
ritka.
Farmakokinetika. Nagy koncentrációt ér el a szövetekben, 80%-ban acetilálódik.
Mellékhatások. Gastrointestinalis panaszok, allergia, központi idegrendszeri hatások.
Klinikai alkalmazás. Multirezisztens M. tuberculosis infekció.
Adagolás. 150–300 mg/kg/nap.
2.1.18.2.4. Kanamycin, amikacin
Az aminoglycosidszármazék kanamycin aktivitása mérsékelt, alkalmazására a streptomycin rezisztens törzsek

esetén került sor. A kevéssé toxikus alternatív szerek (capreomycin, amikacin) megjelenése után alkalmazása
vissaszorult.
Az ugyancsak aminoglycosid amikacin a Mycobacterium tuberculosis ellen erősen, a M. intracellulare és

M.kansasii ellen kisebb mértékben baktericid. Jelentősége nőtt a multirezisztens tbc-baktériumok kialakulásával.
Az amikacinrezisztens törzsek aránya 5%-nál kisebb. Hatásos az atípusos mycobacteriumok ellen. Adagja 15
mg/ttkg/nap, kétszerre elosztva.
2.1.18.2.5. Capreomycin
Fehérjeszintézis-gátló, a Streptomyces capreolus termeli. A multirezisztens M. tuberculosis törzsek ellen

alkalmazzák mint injekciós készítményt, napi dózisa 15 mg/kg/nap. Oto- és nephrotoxicus.
2.1.18.2.6. Fluoroquinolonok
A ciprofloxacin, levofloxacin, gatifloxacin és moxifloxacin már kis koncentrációkban is hatékony a M.

tuberculosis ellen. Az egyéb antituberkulotikus szerekkel kombinálva alkalmazzák.
2.1.18.2.7. Rifabutin
A rifampicinhez hasonló mind hatásmechanizmusban, mind hatásspektrumban. Mivel kevéssé okoz

enzimindukciót, alkalmazási területe pl. a HIV-fertőzöttek tbc-s megbetegedése, mikor a beteg számos egyéb
gyógyszert is szed párhuzamosan.
Antituberculotikumok
A tuberculosis antimikrobás kezelése változatlanul komoly gondot okoz.
•Az antimikrobás kezelés stratégiája a mycobacteriumok növekedési dinamikáját veszi figyelembe.
•A terápiában mindig kombinációs kezelést alkalmazunk.
•A terápia sikeressége szempontjából meghatározó a gyógyszerek pontos szedése.
•A tartós gyógyszerelés során különös gondot kell fordítani a mellékhatások korai felismerésére.
•Az első vonalbeli szerek az isoniazid, a rifampin, a pyrazinamid, az ethambutol és a streptomycin.
3. 54. Vírusellenes szerek

Ludwig Endre, Bánhegyi Dénes, Király Kornél
967
3.1. Herpes simplex vírus (HSV) és varicella-zoster vírus (VZV)

elleni szerek
3.1.1. Aciclovir, valaciclovir
Az aciclovir• keskeny spektrumú, de hatásterületén rendkívül hatékony antivirális anyag.
Kémia. Szintetikusan előállított aciklikus purin, guanozin. A valaciclovir az aciclovir valilészter prodrugja.
Hatásmód. Az ACV a vírussal fertőzött emberi sejtben több lépésben trifoszfáttá alakul; ez a természetes
dezoxiguanin helyére lép, gátolja a vírus DNS-polimeráz enzimjét, megakadályozza a herpesvírus DNS-
láncának létrejöttét, megállítja a vírusreprodukcióit. Az iniciációs foszforilációs lépést humán enzim nem
katalizálja, csak a herpes timidilát-kináz, ebből következően csak fertőzött sejtekben aktiválódik. Ez magyarázza
elsődlegesen nagyfokú szelektivitását. Másodlagosan a trifoszfát is nagyobb affinitással gátolja a virális DNS-
polimerázt, mint az emberit. Az EB- (Epstein–Barr-) vírus elleni hatása valószínűleg más, feltehetően a
foszforiláló lépések kimaradnak, az eredeti molekula gátolja a DNS-polimerázt.
Hatásspektrum. Az ACV in vitro aktív herpes simplex vírus 1 és 2, varicella-zoster (VZ) ellen, és klinikailag
is hatékonynak bizonyult herpes, herpes zoster és varicella ellen. Az EB- és a cytomegalovirust (CMV-t) is
gátolja in vitro, de klinikai hatás e vírusfertőzésekre alig vagy egyáltalán nem volt kimutatható.
Farmakokinetika. Az ACV szájon át és iv. adható; oralis adással biológiai felhasználhatósága az iv. adottnak
15–30%-a. A valaciclovir 50%-ban felszívódik, majd aciclovirrá alakul. Infúzióval 5 mg/ttkg 8 óránkénti
adásával 9,4 mg/l a szérumszint csúcsértéke, 0,7 mg/l a mélypontja; kétszeres adag esetén 20,7, illetve 2,3 mg/l.
Szájon át adva 200 mg után a szérumszint 0,3 és 0,9 mg/l között változik, az egyensúlyi állapot a második
napon áll be. Liquorban a szérumszint fele, nyálban 13%-a, hüvelyváladékban 15–17%-a mérhető. A vesén
keresztül választódik ki glomerularis filtráció és tubularis szekréció útján; a bevitt adag 60–90%-a megjelenik a
vizeletben, jórészt változatlan formában. A kiürülési félidő ép veseműködés mellett 2,9 óra, újszülöttben 3,8 óra.
Veseelégtelenségben a félidő 18 óráig hosszabbodhat meg, ilyenkor a beszűkülés mértéke szerint

adagcsökkentés ajánlott. Az ACV haemodialysissel jórészt (60%) eltávolítható a keringésből. Adagolása
betegségenként változó.
Mellékhatások . Általában enyhék, kifejezett toxicitásról nem beszélhetünk. Egyetlen ellenjavallatát a

túlérzékenységi reakció jelenti, ami igen ritka. Hányinger, hányás, fejfájás előfordulhat, hosszabb kezelés során
hasmenés is. Nagy adagok adásakor idegrendszeri tüneteket észleltek: lethargia, tompultság, zavartság,
hallucináció; csontvelő-átültetettek 4%-ában jelentkeztek.
Crystalluria miatt veseműködési zavart írtak le vénás adás után, ez bő folyadékbevitellel elkerülhető.
Nephrotoxicus gyógyszerekkel való együttadása nem ajánlott. Májfunkciós zavar (enzimértékek emelkedése),
csontvelő-depresszió előfordult immunszuppressziós kezelésben részesülő betegekben.
Terheseknek adható, a magzatot nem károsítja, sőt a herpesvírus transplacentalis terjedését megakadályozza.
Gyógyszer-interakció. Más szerek kiürülését akadályozhatja (például methotrexat).
Klinikai alkalmazás. Az ACV gátolja a herpes simplex és a herpes genitalis kialakulását, újabb vesiculák
képződését. Akut kezelés adagja 200 mg per os ötször naponta, 7–10 napig, visszatérő esetben 5 napig. Hosszú
távú szuppresszív kezelésként 3 napig adják ezt az adagot, majd 6–9 hónapon át 200 mg-ot 2–4-szer naponta.
Helyi kezelés: a bőrön jelentkező herpeses tünetek ellen az ACV kenőcsöt jó hatásúnak találták.
Varicellaszövődmények (pneumonitis) esetén ACV-kezelés indokolt lehet. Csökkent immunitású gyermekek

életveszélyes varicellája ACV-vel gyógyítható (500 mg/m2/8 óra iv. 7 napig).
Herpes zosterben ACV hatására (per os 5 × 800 mg/nap, gyermeknek 5 × 200–400 mg/nap) a helyi tünetek
gyorsan lezajlanak. A kezelés elsősorban több dermatomát érintő vagy generalizált esetben indokolt. Csökkent
immunitásban az adag 10 mg/ttkg/nap iv., ezzel a disseminatio kivédhető, illetve gyógyítható. Recidívák
elkerülése végett a kezelést célszerű a VZV-ellenes immunválasz megjelenéséig folytatni.
968
Immunszuppressziós kezelés alatt álló betegek visszatérő, bőr- és nyálkahártyán jelentkező herpeses elváltozását
iv. és oralis ACV-adással egyaránt sikeresen kezelték hosszú távon, hónapokon keresztül. A betegek
tünetmentesek maradtak, de csak a kezelés tartama alatt; a befejezés után a herpesz visszatért. Szervátültetett,
illetve kemoterápián lévő betegeknek, ha szérumukban HSV-antitest kimutatható, indokolt az ACV-profilaxis a
veszélyeztetett időszakban, hat hétig. Sikeres transzplantáció után, illetve ha a leukocytaszám 500 fölé
emelkedik, az ACV elhagyható. A profilaxist sikerrel alkalmazták csontvelő-, vese-, szív-, májátültetés után,
illetve AIDS-betegeken. A profilaktikus adag naponta 4 × 200 mg szájon át vagy 250 mg/m2/8 óra iv.
Herpes simplex encephalitis kezelésére az adag 10–12,5 mg/ttkg/óra.
Súlyos mononucleosisban megkísérelték az ACV adását az EBV-fertőzés kezelésére; összehasonlítható

vizsgálatok szerint a betegség lefolyása gyorsul, a láz, a pneumonitis visszafejlődik.
3.1.1.1. Famciclovir, penciclovir
A penciclovir az acyclovirhez hasonló szerkezetű és spektrumú szer, hatásmódja annyiban tér el, hogy a
penciclovir-trifoszfát nem láncterminátor. A penciclovirnak szájon át alig 5%-a szívódik fel. Prodrugjából, az
önmagában nem aktív famciclovirból• viszont 65–77% penciclovir biológiailag hasznosítható. A szérumból való
kiürülési félideje 2 óra, de a vírussal fertőzött sejtből sokkal lassabban, 7–20 órás félidővel ürül, így antivirális
hatása is hosszabb.
Mellékhatásai (fejfájás, hányinger, hasmenés) rövid szedés esetén enyhék. Állatkísérletben tumorkeltőnek, in
vitro nagy koncentrációban mutagénnek találták.
Klinikailag herpes zoster ellen hatásosnak bizonyult, a postherpeticus neuralgiát is csökkenti. Gátolja a hepatitis
B-vírus replikációját is – klinikai hatékonyságát HBV ellen most vizsgálják. A famciclovir indikációs területe
jórészt az oralis (Val)aciclovirnek felel meg. Penciclovir lokális formában elérhető herpes labialis kezelésére.
3.1.1.2. Vidarabin
A vidabarin az első hatásos szer volt herpesvírus ellen. Jelentős toxicitása miatt az ACV megjelenése
gyakorlatilag kiszorította alkalmazását.
3.1.1.3. Idoxuridin, trifluridin•
Az idoxuridin és trifluridin• in vitro herpesvírus ellen hatásos; néhány államban herpes-keratitis ellen
szemcsepp, szemkenőcs formájában használják; nálunk egyik származéka herpes simplex és zoster ellen
kenőcsként forgalomban van.
3.1.1.4. Brivudin
A brivudin timidinanalóg. Csak HSV-1 és VZV ellen hatékony. Németországban herpes zoster kezelésére
használ(hat)ják.
3.1.2. Citomegalovírus (CMV) elleni szerek

3.1.2.1. Ganciclovir, valganciclovir
Kémia. A ganciclovir• kémiai szerkezete az ACV-éhez hasonló.
Hatásspektrum . Hatásmechanizmusa megegyezik az aciclovirével. Az ACV-vel azonos mértékben hat a HS-

és a VZ-vírusra, míg az EB- (Epstein–Barr) vírusra és a CMV-re (cytomegalovirus) a hatása tízszeres. Hatékony
az ACV-rezisztens humán HS6-ra és HHV-8-ra is. Ezzel párhuzamosan specificitása kisebb, mint az acicloviré:
nem fertőzött sejtekben is képes aktiválódni, ami mellékhatásokhoz vezet, de fertőzött sejtekben mintegy 10-
szer nagyobb koncentrációt ér el. Másfelől némileg szelektíven gátolja ez is a virális DNS-polimerázt.
Farmakokinetika . A ganciclovir oralis hozzáférhetősége csekély (3–7%), a valgancicloviré mintegy 60%.

Ennek megfelelően a ganciclovir iv., a prodrug oralisan adható. Iv. lassú infúzióban adható, adagja 5 mg/ttkg/12
óra, ez után a szérumszint 78 mg/l-t ér el. Háromórás félidővel, glomerularis filtrációval ürül ki.
969
Mellékhatások . Neutropeniát 40%-ban, anaemiát, thrombopeniát ritkábban észleltek. Neurológiai tünetek,

bőrkiütések, gyomor-bél panaszok 67%-ban jelentkeznek. Állatkísérletben a ganciclovir teratogennek és
embriotoxikusnak bizonyult, ezért alkalmazása terhesség és szoptatás alatt tilos.
Klinikai alkalmazás . Csökkent immunitású betegek súlyos CMV-fertőzésében, mint például AIDS-es egyén
retinitise, alkalmazzák. A betegek mintegy fele javul a kezelés hatására, negyede stabilizálódik, a kezeletlenek
97%-ában romlik az állapot. Visszaesés elkerülésére fenntartó kezelést adnak.
Egyéb CMV-fertőzések közül a ganciclovir colitis, oesophagitis, pneumonitis kezelésében volt hatásos.
Szervátültetések utáni CMV-pneumonitisben a ganciclovirkezelés hiperimmunsavóval, vagy nagy adag γ-

globulinnal együtt adva volt hatásos. Transzplantációk után profilaktikusan adott ganciclovir hatására a CMV-
fertőzések előfordulása csökkent.
3.1.2.2. Foscarnet
Kémia. A foscarnet• trinátrium-foszfonoformát-hexahidrát, pirofoszfátanalóg.
Hatásspektrum, hatásmód. Nem kompetitív reverzibilis gátlója a virális DNS-polimerázoknak a pirofoszfát-

kötőhelyen. In vitro virosztatikus hatása HIV, emberi herpesvírusok, hepatitis B-vírus ellen évek óta ismert.
Farmakokinetika. A foscarnet iv. alkalmazható. Szöveti eloszlása jó, nagy mennyiségben bejut a központi
idegrendszerbe. Csontszövetben raktározódik. Domináns féléletideje 4 óra, de a csontokból még hosszú időn át
ürül. Változatlan formában ürül vesén át (glomerulalisan és tubularisan is).
Mellékhatások. Nephrotoxicitas hypo- vagy hyperphosphataemiával, calcaemiával, hypokalaemiával és

magnesinaemiával. Haemoglobinszint-csökkenést figyeltek meg (csak ritkán leuko- és thrombocytopeniát).
Csontelváltozások lehetnek még fokozott osteoclastaktivitás miatt. Központi idegrendszeri és gastrointestinalis
mellékhatásokat is okoz.
Klinikai alkalmazás. Terápiás eredmények érhetők el CMV-retinitisben, egyéb CMV-fertőzésekben és

acyclovirrezisztens HSV- és VZV-fertőzésekben. AIDS-es betegek CMV-retinitisében a gancyclovirrel
egyenértékűnek találták, ugyanakkor a betegek túlélési ideje hosszabbodott, feltehetően a foscarnet HIV-ellenes
hatása miatt. A kezelés során rezisztens vírusizolátumok előfordulását észlelték.
3.1.2.3. Cidofovir
Kémia. A cidofovir aciklikus dezoxi-citidin-monofoszfát (dCMP) analóg. A foszforatom nem valódi

észterkötésen keresztül kapcsolódik, hanem egy szénatomhoz.
Hatásspektrum, hatásmód. Mivel nukleotidanalóg, ezért csak további két foszforilációs lépés szükséges az
aktivációjához. Nem igényel virális timidilát-kinázt ezért az esetleges enzimdeficites mutánsokra is hatásos. In
vitro hatékony CMV, HSV-1, HSV-2, VZV, EBV, HHV-6, HHV-8, valamint adeno-, pox-, polyoma- és human
papillomavírusok ellen.
Farmakokinetika. A cidofovir iv. alkalmazható, féléletideje mintegy 2,6 óra, a cidofovir-difoszfát

intracelluláris féléletideje 17–65 óra. Központi idegrendszeri penetrációja csekély. Vesében aktív tubularis
szekrécióval ürül átalakulás nélkül. Dialyzálható.
Mellékhatások. Nephrotoxicitas: proteinuriát és kreatininszint-emelkedés okozhat. Nagy dózisú probeniciddel

együtt adandó, amely lassítja a kiürülését és gátolja a toxicitását. Okozhat még neutropeniát, carcinogen és
teratogen, ezért fogamzóképes korú nő kezelésére csak fogamzásgátlóval együtt alkalmazható. Okozhat még
intraocularis nyomásesést és uveitist.
Klinikai alkalmazás. Elsősorban AIDS-betegek CMV-retinitisének kezelésére alkalmazzák. Kísérletekben

vizsgálták adenovirusinfekciók kezelésére.
3.2. Hepatitis B, hepatitis C (HBV, HCV) ellenes gyógyszerek

A krónikus virális hepetitisek esetén számos gyógyszert alkalmaznak. Mindkét fertőzés esetén használatosak az
interferon α különböző származékai, variánsai (lásd később, ill. részletesen Az immunrendszert befolyásoló
szerek című fejezetben). Ezeket kombinálják különböző antivirális szerekkel. A HBV esetén a maximális
970
elérhető hatás, hogy nem detektálható szintre csökkenjen a HBV-DNS, eltűnjön az antitestpozitivitás, valamint
normalizálódjanak a transzaminázszintek. A vírus teljes eradikációja jelenleg nem érhető el. Ezzel szemben a
HCV-fertőzés esetén a cél a kombinált kezeléssel a betegség eradikációja.
3.2.1. Hepatitis B vírus elleni szerek

3.2.1.1. Lamivudin•
Részletesen lásd Antiretrovirális gyógyszerek.
Krónikus hepatitis B kezelése esetén problémát jelenthet, hogy 1 éven belül 15–30%-ban, 5 éven belül 70%-ban
rezisztencia alakulhat ki vele szemben, ami a betegség progrediáláshoz vezet. előfordulhat keresztrezisztencia
emtricitabinnal és entecavirral.
3.2.1.2. Emtricitabin•
Részletesen lásd Antiretrovirális gyógyszerek.
3.2.1.3. Entecavir•
Kémia, hatásmód. Guanozinanalóg, amelyben a ribózt egy ciklopentilcsoportra cserélték ki. Trifoszfát
formában gátolja a hepatitis B-vírus DNS-polimerázát.
Farmakokinetika. Az entecavir oralisan adható, hozzáférhetősége mintegy 70%. Nagyrészt vesén át ürül
változatlan formában. A trifoszfát intracelluláris féléletideje 15 óra, terminális féléletideje 128–149 óra.
Mellékhatások. Általánosságban jól tolerálható. Fejfájás, álmosság, szédülés és hányinger fordult elő kis
valószínűséggel (3-9%)
Klinikai alkalmazás. Krónikus HBV-fertőzés kezelésére használható. Rezisztens mutánsok csak elvétve
fordultak elő (<1% 4 év alatt), a lamivudinrezisztens mutánsok csökkent érzékenységűek lehetnek.
3.2.1.4. Telbivudin
Kémia, hatásmód. Timidinanalóg. Trifoszfát formájában gátolja a HBV DNS-polimerázát.
Farmakokinetika. A telbivudin oralisan adható, nagyrészt vesén át ürül változatlan formában. A trifoszfát
intracelluláris féléletideje 14 óra.
Mellékhatások. Általánosságban jól tolerálható. A klinikai vizsgálatokban a következők fordultak elő:

gyengeség, fejfájás, hasi fájdalom, hányinger, hányás, CPK-emelkedés és felső légúti infekciók. Nem zárható ki
a laktátacidózis és a hepatomegalia. Lásd nukleozid-RT-gátlók.
Klinikai alkalmazás. Krónikus HBV-fertőzés kezelésében hatékonyabbnak bizonyult a lamivudinnál.

Rezisztencia 1 év alatt 22%-ban fordult elő.
3.2.1.5. Adefovir•
Kémia, hatásmód. Aciklikus AMP-analóg. Difoszfát formában gátolja a HBV DNS-polimerázát, lánctöréshez
vezet. Hatékony lamivudinrezisztens mutánsokkal szemben.
Farmakokinetika. Az adefovir prodrug – dipivoxil-észter – formájában kerül alkalmazásra. Ilyen formában az

oralis hozzáférhetősége 60%.Intestinalis és plazmaészterázok szabadítják fel a hatóanyagot. Vesén keresztül
glomerulalisan és tubularisan is ürül, plazma-féléletideje 7 óra. A difoszfát intracelluláris féléletideje 5–18 óra.
Mellékhatások. Elsődlegesen dózisfüggő nephrotoxicitása említhető meg. Ezen túl előfordulhat még hányinger,
hasmenés, fejfájás.
Klinikai alkalmazás. Az előzőekhez hasonlóan alkalmas krónikus HBV-fertőzés kezelésére. Hatékony

lamivudinrezisztens mutánsokkal szemben – nem fordult elő keresztrezisztencia –, azonban 4 éves kezelés után
mintegy 30%-ban alakult ki rezisztencia vele szemben.
3.2.2. Hepatitis C vírus elleni szerek
971
3.2.2.1. Ribavirin
Kémia. A ribavirin• (RV) 1972-ben szintetizált guanozinanalóg.
Hatásmód . Trifoszfát formájában gátolja a vírusreplikációt. Valószínűsíthetően a virális mRNS-képződést

gátolja.
Hatásspektrum . Az ACV-énél szélesebb a spektruma, in vitro mind az RNS- (HCV, influenza A, B,

parainfluenza, respiratory syncytial vírus, RSV), mind a DNS- (adeno-, herpes- és himlő-) vírusokat gátolja.
Hatékony kanyaró-, arena- és bunyavirusok ellen is. Enterovirusokra hatástalan. A központi idegrendszerbe nem
jut, encephalitisekben nem hat.
Farmakokinetika . Szájon át és vénásan adva terápiás vérszint érhető el; oralis hozzáférhetősége 45–64% a
first pass metabolizmus miatt félideje 9 óra. Egy nukleozidtranszporter a legtöbb sejtbe beviszi, ami nagy
eloszlási térfogatot eredményez, vörösvértestekben akkumulálódik, innen 40 napos félidővel ürül ki. A
vizeletben metabolizált formában található. Légzőszervi fertőzésekben igen hatásos aeroszolban, ilyenkor a
légutakban, bronchusváladékban akár 1000 mg/l koncentráció is elérhető.
Mellékhatások. Toxicitás . Állatkísérletben teratogen, embriotoxikus, mutagen és valószínűleg carcinogen.

Emberben normocytás anaemiát okoz, az RV-tartalmú vörösvértestek valószínűleg rövidebb életűek; feltehetően
ennek tudható be az emelkedett szérumbilirubin-érték is. Az anaemia átmeneti, de nagyobb RV-adag a
csontvelő vörösvérsejtképzését is károsítja. Ezen kívül előfordulnak még gastrointestinalis és központi
idegrendszeri tünetek. Aeroszolos adásakor e tünetek nem jelentkeznek, ritkán észleltek conjunctivitist,
bőrkiütést. Az aeroszolos adás speciális készüléket igényel, a szokásos respirátorokat az RV-oldat elrontja,
asszisztált légzésű betegnek ily módon nem adható. Az aeroszolos adás során a betegeket ellátó személyzet
vörösvérsejtjeiben is kimutatták az RV-t.
Klinikai alkalmazás . Csecsemők RSV-fertőzésében igen hatékony, 6 g/300 ml-es, azaz 20 mg/ml-es oldatot
adnak aeroszolban napi 12–18 órán át, 3–7 napig. Az oxigénszaturáció javul, a viraemia csökken, a gyógyulás
gyorsul.
Krónikus HCV-fertőzésben valamilyen INFα-származékkal kombinálva naponta testsúlyfüggően 1000–1200 mg

2 részre osztva 24–48 héten keresztül.
Esetenként alkalmazzák immunszupprimáltak adeno-, vaccinia-, parainfluenzavírus és kanyarófertőzésekben.

Lassa-lázban és más arenavirusok (pl. Hanta) okozta fertőzésekben hatásos intravénás formában.
Terheseknek nem adható.
3.2.2.2. Interferonok
Az interferonok hatékonyak mind a hepatitis B, hepatitis C vírus ellen.
Kémia.
Interferon α: Fehérvérsejt eredetű fehérjék, hozzávetőleges molekulatömegük 19 500 Dalton. A családba 16

ismert (de akár 23) szubtípus tartozik. A terápiában használt α2-altípus még további hárommal bír, amelyek egy,
ill. két aminosavban térnek el egymástól; ezek: INF-α2a•, INF-α2b• és INF-α2c. Ezeket ma rekombináns
módszerrel állítják elő.
Interferon β•: Fibroblast eredetű glikoprotein, bár van antivirális hatása, terápiás alkalmazására a sclerosis
multiplex kezelésében kerül sor.
Interferon γ•: A TH1 jellegű immunválasz kiváltásában kulcsszereppel bíró glikoprotein citokin. Aktivált T-
sejtek és NK-sejtek termelik. Az antivirális terápiában nem használják.
Hatásmód, hatásspektrum. Az INF-α sejtfelszíni tirozin-kináz-receptoron keresztül aktiválja a JAK-STAT

jelátviteli utat, amelyen keresztül húsznál több a vírusok szaporodását gátló fehérje termelését indukálja.
Farmakokinetika. Fehérje természeténél fogva csak parenteralisan adagolható. Intravénás adásnál a sejtek nagy
kötőkapacitásánál fogva nagy individuális eltérések lehetnek és a görbe nagyon meredek. Ezért a subcutan és
intramuscularis adás preferált, amikor jelenléte elhúzódóbb, 18-36 órán át kimutatható a plazmában. Az INF-α a
972
vesében filtrálódik, a tubularis sejtek visszaveszik és lebontják. Az INF-β és INF-γ bármilyen alkalmazás
mellett csak nyomokban mutatható ki a vérplazmában. Az INF-β és INF-γ a májban metabolizálódik. A gyors
eliminációt gátlandó a INF-α-t kovalens kötéssel polietilénglikolhoz kapcsolják („pegilálják‖), ami jelentősen
meghosszabbítja a plazma-féléletidőt. Magyarországon pegilált INF-α2a és INF-α2b is forgalomban van.
Mellékhatások. Az inteferonszármazékok mind akutan (2–4 óra), mind hosszabb távon (néhány hét után)
számos súlyos mellékhatást kiválthatnak:
Influenzaszerű tünetek (80-100%-ban): láz, hidegrázás, fejfájás, izomfájdalom. Ezek ismételt alkalmazásoknál
enyhülnek. A láz lázcsillapítókkal csökkenthető.
A vérképzés gátlása: leukocytopenia már órák után, anaemia és thrombocytopenia hosszabb kezelés esetén.
Gastrointestinalis zavarok: étvágytalanság, hányinger, hányás, hasmenés.
Májkárosodás.
Vesefunkció-zavar.
Idegrendszeri zavarok (hosszabb alkalmazásnál): letargia, álmosság, paraesthesiák, zavartság, hallucinációk,

kóma. Depresszió vagy szorongás is jelentkezhet.
Ritkábban kiütések, hajhullás, látászavar és keringési zavar előfordulhat.
Klinikai alkalmazás.
Krónikus HBV-fertőzés esetén az INF-α2b-t monoterápiaként alkalmazzák naponta 5 millió egységet vagy
hetente 3 × 10 millió egységet sc. Ennél jobb megoldás heti 1 × 180 μg pegilált INF-α2a. Az interferonok hatása
gyorsabb és tartósabb, mint a nukleozidanalógoké, de nehezebben tolerálhatók és kisebb a hatékonyságuk (a
pozitívan reagálók aránya kisebb).
Krónikus HCV-fertőzésben, ha a páciens tolerálja az interferonokat, azokat ribavirinnel kombinálják,

ribavirinintolerancia esetén monoterápiában, INF-α2a-ból vagy INF-α2b-ből 3 × 3 millió egység sc. vagy im.
hetente; vagy pegilált INF-α2a-ból, vagy INF-α2b-ből 180 μg sc. hetente egyszer az alkalmazott dózis. Akut
HCV-fertőzésben INF-α2b-ből adnak 5 millió egységet naponta 3-4 hétig, utána heti 3 × 5 millió egységet.
3.2.3. Influenzaellenes gyógyszerek

3.2.3.1. Adamantinok
Az adamantinok csoportjába két vegyület tartozik, az amantadin• és a rimantadin. Támadáspontjuk a virális

membránon található M2 protein. Csak az influenza A vírus ellen hatékonyak, és gyorsan alakul ki velük
szemben rezisztencia. A rezisztencia genetikailag stabil, mára nagyon elterjedt. Az amantadin szájon át adható.
Magyarországon, bár az amantadin influenzaprofilaxisra törzskönyvezett, nincs forgalomban.
3.2.3.2. Neuraminidázgátlók
Az influenzavírus felszínén két glukoprotein-molekula van, a hemaglutinin és a neuraminidáz. A neuraminidáz

hatására a felszíni sziálsav lehasításával leszakad az újonnan képződött vírus. Ezt a folyamatot gátolják a
neuraminidázgátlók. A neuraminidázgátlók tehát az újonnan képződött vírus leszakadásának gátlásával
meggátolják a vírusok további terjedését a szervezetben. Az összes ma ismert influenzavírus ellen hatékonyak.
Mai ismereteink szerint rezisztencia kialakulása igen ritka, oseltamivirrel szembeni rezisztencia előfordult, nem
jelent keresztrezisztenciát a zanamirre, oka a neuraminidáz enzim mutációja (A 274-es His/Tyr csere). Ezek a
gyógyszerek is a betegség kezdeti időszakában mutatnak jó hatékonyságot. Eddig két származék került
forgalomba, az oseltamivir és a zanamivir.
Oseltamivir•. Per os szedhető származék jó biológiai elérhetőséggel. A szájon át bevitt észterszármazék a

májban lévő észterázok hatására válik aktív gyógyszerré (oseltamivir-karboxilát). Szöveti megoszlása igen jó,
eliminációs felezési ideje 6–10 óra. Elsősorban a vesén keresztül ürül, dózisát (75 mg naponta 2×) károsodott
vesefunkció esetén csökkenteni kell.
973
Kevés mellékhatással rendelkezik, elsősorban gastrointestinalis panaszokra, hányingerre, hasi fájdalmakra,

fejfájásra lehet számítani.
Zanamivir.Inhalációs por formájában áll rendelkezésre, per os formája nincs. A belélegzett gyógyszer a légúti
hámban koncentrálódik, 10–20%-a éri el a tüdőt. A bevitt dózis 5–15%-a ürül a vizelettel. A belélegzett
zanamivir hatása 10 másodpercen belül fellép.
Mellékhatásként előfordulhat bronchospasmus (esetenként súlyos), köhögés, a tüdőfunkciók romlása.

Átmenetileg az orrban és a torokban kellemetlen érzést okozhat.
Klinikai alkalmazás: hatékony az influenza profilaxisában, és megrövidíti vagy enyhébbé teszi az influenzás
megbetegedés lefolyását, ha adását kellően korai időben, a panaszok kezdetétől számított 12 órán belül
megkezdik. Dózisa kezelésre naponta 2 × 10 mg, profilaxisra 1 × 10 mg.
3.2.4. Antiretrovirális gyógyszerek

Jelentős haladás következett be az antiretrovirális terápiában az első szer, a zidovudin1987-es bevezetése óta.
Ehhez hozzájárult a vírusok természetének és a rezisztenciamechanizmusoknak a jobb megismerése. A terápia
célja így a vírusreplikáció legalacsonyabb szinten tartása a rezisztencia valószínűségének egyidejű csökkentése
mellett.
Az antiretrovirális gyógyszereket a humán immundeficiencia vírus (HIV-) fertőzés következtében kialakuló

immunhiányos tünetegyüttes (AIDS) kezelésére használják. Ezek a gyógyszerek a HIV replikációját gátolják.
Jelenleg nem áll rendelkezésre olyan gyógyszer, mely egyedül képes hatékonyan és tartósan csökkenteni a
vírusreplikációt, ezért a betegség kezelésére 3-4 gyógyszer kombinációját használjuk. A kombinált hatékony
antiretrovirális kezelés irodalomban elterjedt rövidítése a HAART (Highly Active Antiretroviral Therapy).
A HIV-vírus replikációjának gátlása a következő támadáspontokon keresztül érhető el:
•A vírus penetrációjának gátlása CCR5 antagonista illetve fúzióinhibitor alkalmazásával.
•A reverz traszkriptáz (RT) (RNS függő DNS polimeráz) gátlása.
•A virális DNS humán genomba történő integrációjának gátlása.
•A HIV poliproteinek hasításának gátlása.
Ennek megfelelően a jelenleg rendelkezésre álló antiretrovirális gyógyszerek hat hatástani csoportba oszthatók.
•Nukleozid/nukleotid reverz transzkriptáz inhibitorok (NRTI-k).
•Nem nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorok (NNRTI-k).
•Proteázinhibitorok (PI-k).
•Fúzióinhibitor (FI). (Ez utóbbi hatásmechanizmusa a gyógyszer leírásánál kerül ismertetésre.)
•CCR5 koreceptor antagonista.
•Integrázinhibitor.
974
54.1. ábra. A HIV-vírus életciklusa és az antiretrovirális szerek támadáspontjai
3.2.4.1. Hatásmechanizmus, vírus rezisztencia
Nukleozid/nukleotid reverz transzkriptáz inhibitorok. A NRTI-ket az intracelluláris kinázok NRTI-5’-

trifoszfáttá alakítják. (Az abacavir esetén ehhez még hozzájárul egy dezaminációs lépés, a tenofovir esetén az
első foszforilációs lépés nem szükséges. Elsősorban a HIV reverz transzkripció láncterminátoraként, valamint a
természetes nukleozid-trifoszfát alakjának kompetitív antagonistájaként fejtik ki enzimgátló hatásukat. A már
integrálódott HIV-vírusokat nem tudják befolyásolni.
Rezisztencia. Több NRTI-re kiterjedő gyógyszerrezisztens mutáció közül a reverz transzkriptáz enzim 151M, 69
S-S inzertje, a timidinanalógok közül a 41L, 67N, 215YF és 219QE mutáció a legfontosabb. A 3TC, FTC és
ABC vegyületnél a 184V mutáció gyorsan kialakul, és magas fokú rezisztenciát eredményez. A K65R mutáció a
citidin- és purin- (didanosin•) analógoknál fordul elő. A foszforiláció miatti esetleges részleges
keresztrezisztencia a tenofovirt nem érinti.
Nem nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorok. A NNRTI-k a HIV-1 vírus reverz transzkriptázához
kötődve az enzim katalitikus régiójában gátolják az RNS-függő DNS-polimerizációt. A HIV-2 vírus, illetve az
eukarióta sejtek DNS-polimeráz enzimjeinek működését nem gátolják.
Rezisztencia. A 103N, 181I és 188L mutáció magas fokú egylépcsős keresztrezisztenciát eredményez.
Proteázinhibitorok. A HIV-proteáz enzim feladata a virion érése során képződött gag és gag-pol poliprotein
feldarabolása funkcionális fehérjére. A HIV-proteáz egy aszpartat-proteáz (mint a renin, gasztrin, pepszin stb.),
de szemben a humán enzimekkel, szimmetrikus homodimer, és a hasítási helye is különleges (prolin előtt hasít,
amit egyik emberi enzim se tud), ezért használható támadáspontnak. A PI-k ezt az enzimet gátolják, ezáltal a
fertőzőképes virionok kialakulását.
Rezisztencia. Primer PI mutációk, mint a 82, 84 és 90-es kodonon kialakultak, több PI-vel szembeni csökkent
érzékenységet eredményezhetnek. Hasonlóan befolyásolják, de kisebb mértékben a másodlagos mutációk.
Ennek ellenére a csoport vegyületei, elsősorban az újabb PI-k 1–3 primer és 3–5 másodlagos mutáció mellett is
hatékonyak lehetnek, elsősorban ún. „boosted PI‖ adagolás mellett. A proteázinhibitorok között általános
keresztrezisztencia nem áll fenn.
Fúzióinhibitor. Új hatásmechanizmusú vegyületcsoport, melynek jelenleg egy tagja vált gyógyszerré, az

enfuvirtid (T-20), egy polipeptid, a HIV-1 gp41 HR1 régiójához kötődve képes a konformáció-változásokat
gátolni, és ezzel megakadályozni a vírus bejutását a sejtbe. A fúzióinhibitorok előnye, hogy a vírusokban
korábban kialakult NRTI, NNRTI vagy PI rezisztencia nem befolyásolja hatékonyságukat. Parenteralisan kell
adagolni. A lokális, injekciós reakciókon kívül általános mellékhatások ritkák.
CCR5-antagonisták. A maraviroc az első CCR5 koreceptorantagonista, mely gátolja a HIV kötődését a CCR5
receptorral rendelkező sejtekhez, elsősorban macrophagokhoz, ezzel megakadályozza a vírus sejtbe jutását. A
975
fertőzés korai szakaszát elsősorban a CCR5-trop vírusok jellemzik, majd a későbbiekben fokozatosan
megjelennek a CXCR4-trop vírusvariánsok is, melyekkel szemben a maraviroc hatástalan. (Léteznek ezenkívül
még kevert tropiájú vírusvariánsok, melyek szintén nem érzékenyek.) A CXCR4-trop vírusok elsősorban a
lymphocytákat fertőzik, ezért ezek megjelenése a betegség progresszióját jelenti. Nem ismert jelenleg, hogy mi
vezet a koreceptor-típusváltáshoz. A maraviroc virológiai hatékonyságán túl, attól független, kedvező
immunológiai hatással is rendelkezik.
Integrázinhibitorok. A raltegravir az új hatástani csoport első tagja, mely az integráz enzimhez kötődve
gátolja annak funkcióját, nevezetesen, hogy a HIV RNS templátról polimerizált kettős láncú DNS-szakasz
bejusson a fertőzött sejt sejtmagjába, és beillesztésre kerüljön a sejt DNS-állományába.
A raltegravir gyorsan (hetek alatt) két nagyságrenddel csökkenti a HIV-replikációt.
Terápiás javallatok:
Általánosságban kezdeti terápiás kombinációként két nukleozidanalóg reverz transzkriptáz gátlót kombinálnak
egy proteázgátlóval vagy nem nukleozidanalóg RT-gátlóval (HAART, Highly Active Antiretroviral Therapy).
Kezelést kezdenek függetlenül a laboratóriumi paraméterektől, ha valakinél HIV-hez társítható tünetek

jelentkeznek, posztexpozíciós profilaxisként egészségügyi személyzet részére minél rövidebb idővel a baleset
után, HIV-fertőzött terheseknek a magzat fertőződésének meggátlására, tünetmentes fertőzötteknél, ha a CD4+
sejtszám 350/ml alá sülylyed, illetve ha az ún. vírusteher (a vérben található HIV RNS kópiaszám) eléri a
konszezus alapján meghatározott értéket.
3.2.4.2. Készítmények
Az antiretrovirális készítményeket az 54.1. táblázat tartalmazza.
12.20. táblázat - 54.1. táblázat Antiretrovirális gyógyszerek
Név Ajánlott dózis
Nukleozidanalóg reverz transzkriptáz inhibitorok (NRTI)
zidovudin (ZDV) 2 × 250 mg, 3 × 100–200 mg
didanosin (DDI) 2 × 125–200 mg, 1 × 400 mg
lamivudin (3TC) 2 × 150 mg
stavudin (D4T) 2 × 30 mg, 2 × 40 mg
abacavir (ABC) 2 × 300 mg
tenofovir (TDF) 1 × 300 mg
emtricitabin (FTC) 1 × 200 mg
Fix kombinációk
ZDV + 3TC 2 × 300/150 mg
ZDV + 3TC + ABC 2 × 300/150/300 mg
3TC + ABC 1 × 300/600 mg
TDF + FTC 1 × 300/200 mg
976
Nem nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorok (NNRTI)
efavirenz (EFV) 1 × 600 mg
nevirapin (NVP) 2 × 200 mg
delavirdin (DLV) 3 × 400 mg
Proteázinhibitorok (PI)
saquinavir (SQV) 2 × 1000 mg + 2 × 100 mg RTV
ritonavir (RTV) 2 × 600 mg
indinavir (IDV) 3 × 800 mg, 2 × 600 mg + 2 × 100 mg RTV
nelfinavir (NFV) 2 × 1250 mg
fosamprenavir (FPV) 2 × 1400 mg, 2 × 700 mg + 2 × 100 mg RTV
Fúzióinhibitor (FI)
enfuvirtud (T-20) 2 × 90 mg subcutan
3.2.4.2.1. Nukleozid/nukleotid reverz transzkriptáz inhibitorok (NRTI-k)
Általános mellékhatások:
Laktátacidosis. Kompenzált krónikus hyperlactaemia a NRTI-kezelt HIV-fertőzöttek mintegy 15%-ánál fordul

elő, ezzel szemben a súlyos, dekompenzált, májmegnagyobbodással, steatosissal szövődő laktátacidosis ritka
(1,3/1000 NRTI-vel kezelt betegév), azonban nagy a halálozása. Az NRTI indukálta laktátacidosis és steatosis
egyik lehetséges magyarázata a mitokondriumkárosodás, mivel a NRTI-k képesek gátolni a mitokondriumokban
jelen lévő DNS-polimeráz-γ-át, mely enzim felelős a mitokondrium DNS szintéziséért. A laktátacidosis kezdeti
tünetei, mint nem specifikus gyomor-bél panaszok, puffadás, étvágytalanság, enyhék lehetnek. Súlyos esetben
hányás, hasmenés, hasi fájdalom, fogyás, ascendáló izomgyengeség, légszomj jellemzi a kórképet. A
laboratóriumi eredmények közül az emelkedett laktát szint, a szélesedő ún. anionhiány, az emelkedett
szérumtranszamináz, LDH, CPK, lipáz és amiláz értékei emelhetők ki. 5 mmol/l-nél magasabb plazmalaktát-
szint súlyos, 10 mmol/l-nél magasabb laktátszint életveszélyes állapotot jelent. A NRTI adását fel kell
függeszteni, tüneti kezelés mellett a laktátszint csak lassan rendeződik. A laktátacidosis gyakorisági sorrendje az
alkalmazott NRTI szerint: D4T/DDI > D4T > DDI > ZDV > 3TC = ABC >TDF.
Zsíreloszlási zavar. A zsírszövet elveszítése gyakori szövődménye a HIV-hez társuló cachexiának, és NRTI
monoterápiához kapcsolódó zsírfelhalmozást is megfigyeltek. Ennek ellenére a zsíreloszlási zavar – más néven
lipodystrophia – a HAART elterjedésével vált gyakori jelenséggé, melyet részben a perifériás zsíratrophia (az
arcon, a végtagokon, a glutealis tájékon jelentősen csökkent a bőr alatti zsírszövet), részben a zsírfelhalmozódás
(hasban, nőknél az emlőben és a nyaki-háti régióban mint bölénypúp) jellemez. Ezekhez gyakran társulnak
anyagcserezavarok, mint inzulinrezisztencia, hyperlipidaemia. A lipodystrophia előfordulási gyakorisága széles
határok között változik (25–75%), de általában az NRTI-kezelés tartamával hozható összefüggésbe. Pontos oka
és hatékony kezelése nem ismert. A PI lecserélése a kombinációban atazanavirra, illetve PI-t nem tartalmazó
kombináció megállíthatja a progressziót.
Az egyéb mellékhatások összefoglalását lásd az 54.2. táblázatban.
12.21. táblázat - 54.2. táblázat A nukleozid analóg reverz transzkriptáz gátlók fő

melléhatásai
977
Mellékhat Zido- Stavu-din Lami- Emtri- Zalci- Dida- Aba-cavir Teno-fovir

ás vudin vudin1 citabin 1 tabin nosin
Gastrointes minden szer esetén előfordul

tinalis
zavarok
(hányinger
, hányás,
hasmenés
stb.)2
Fejfájás, minden szer esetén előfordul

nyomottsá
g2
Laktátacid minden szer esetén előfordul

osis,
hepatomeg
alia2
Hepatitis minden szer esetén előfordul

transzamin
ázemelked
és2
Anaemia, +
leukopenia
Pancreatiti + + +
s
Perifériás + + +
neuropathi
a
Száj- és +
nyelőcsőfe
kélyek
Túlérzéken +
ységi
reakció
Nephrotoxi +
citas
Mivel ezeket a gyógyszereket szinte kizárólag kombináció formájában használják, emiatt a mellékhatások pontos
differenciálása nem
mindig lehetséges.
1
A lamivudin és az emtricitabin viszonylag jól elviselhető, emiatt előszeretettel használják ezeket más szerekkel
kombinációban.
2
Egyes mellékhatások minden szer esetén előfordulhatnak, azonban ezek előfordulása, valószínűsége eltér az
egyes szerek esetén
978
– lásd a szövegben.
3.2.4.2.2. Timidinanalógok
Zidovudin• (ZDV, AZT)
Az eredetileg citosztatikumnak fejlesztett azidothymidint már jóval a HIV-epidémia előtt (1964) állították elő,
és 1987-től használják retrovírusellenes szerként.
Farmakokinetika. A gyomor-bél rendszerből jól felszívódik, biológiai hasznosulása 60%. Plazma-féléletideje 1

óra, intracelluláris féléletideje 11 óra. A központi idegrendszerbe a gyógyszer 60%-a jut be. A májban
metabolizálódik, majd a glükuronizálást követően a vizelettel választódik ki.
Mellékhatások. Csontvelő-szuppresszió. gastrointestinalis intolerancia, fejfájás, gyengeség, izomfájdalmak,

májenzimszint-emelkedés, ritkán pancreatitis, illetve laktátacidosis. Háromhavonta teljes vérképellenőrzés
szükséges.
Kontraindikációk. A gyógyszer ellen ismert allergia, súlyos hematológiai elváltozások, anaemia.
Gyógyszerkölcsönhatások. Myelosuppressio miatt ganciclovirrel nem adható együtt, fokozott óvatossággal

adható dapsonnal, TMP/SMX-szel, sulfadiazinnal, amphotericinnel.
Stavudin• (D4T)
A stavudin esetében a ribóz 2–3 szénatomjai között kettős kötés található és nincs OH szubsztituens.
Zidovudinnal nem kombinálható, mivel gátolják egymás aktivációját (foszforilációját).
Farmakokinetika. Biológiai hasznosulása 86%. Plazma-féléletideje 1,2–1,6 óra, intracelluláris féléletideje 3,5
óra. A központi idegrendszerbe a gyógyszer 35–40%-a jut be. 50%-ban a vesén keresztül eliminálódik.
Mellékhatások. Az NRTI-k közül leggyakrabban okoz lipoatrophiát, hyperlipidaemiát és laktátacidosist.

Perifériás polyneuropathiát okozhat, ezért a kezelés során a beteget folyamatosan monitorozni kell, illetve fel
kell hívni a figyelmét a perifériás neuropathia tüneteire. A máj transzaminázértékeinek enyhe emelkedése
gyakran megfigyelhető. DDI-vel együtt adva nőhet a pancreatitis és a laktátacidózis kialakulásának veszélye.
Kontraindikációk. A gyógyszer ellen ismert allergia.
Gyógyszerkölcsönhatások. Perifériás neuropathiát kiváltó gyógyszerek (cisplatin, disulfiram, INH, vincristin,

hydralazin, glutethimid) együtt adását kerülni kell.
3.2.4.2.3. Citidinanalógok
Lamivudin• (3TC)
A dezoxicitidinhez képest hiányzik esetében a 3’ OH-csoport és a szénatom ki lett cserélve egy kénatomra.
Farmakokinetika. Biológiai hasznosulása 86%-os. Plazma-féléletideje 5–7 óra, intracelluláris féléletideje 18 óra.
A központi idegrendszerbe a gyógyszer 10%-a jut be. A vesén keresztül eliminálódik, kb. 70%-a változatlan
formában ürül.
Mellékhatások. Rendszerint jól tolerált gyógyszer. Előfordulhat fejfájás, rossz közérzet, fáradtság, GI
intolerancia, laktátacidosis. Zidovudinnal kombinálva súlyos neutropeniát, anaemiát okozhat.
Gyógyszerkölcsönhatások. Nincs.
Megjegyzés. Hatékonyan csökkenti a hepatitis B vírus replikációját is.
Emtricitabin• (FTC)
Szerkezetét tekintve fluorozott lamivudinnak tekinthető.
979
Farmakokinetika. Biológiai hasznosulása 93%. Plazma-féléletideje 10 óra, intracelluláris féléletideje 39 óra. Kb.
15% a májban metabolizálódik, a többi a vesén keresztül eliminálódik.
Mellékhatások. Általában jól tolerálható gyógyszer. Ritkán hányinger, hasmenés, fejfájás jelentkezhet. A
csoportspecifikus mellékhatások ritkák.
Megjegyzés. Hatékonyan csökkenti a hepatitis B vírus replikációját is.
Zalcitabin (DDC)
Szerkezetileg didezoxi-citidin, tehát hiányzik a 3’ OH-csoport a natív nukleotidról.
Farmakokinetika. Biológiai hasznosulása 87%. Plazma-féléletideje 1-2 óra, intracelluláris féléletideje 2,6 óra. A
központi idegrendszerbe a gyógyszer 20%-a jut be. Vesén keresztül ürül változatlan formában. Táplálék és
antacidumok együtt adása nagymértékben csökkenti a felszívódását.
Mellékhatások. A betegek 12–20%-ban perifériás neuropathia alakul ki, amely a szer azonnali elhagyása esetén
is csak lassan javul – emiatt együtt adása kerülendő más neuropathiát okozó gyógyszerekkel. Hasonló veszélyt
rejt nephrotoxicus gyógyszerek adása a megemelkedő plazmakoncentráció miatt. Egyéb mellékhatásai száj- és
nyelőcsőfekélyek képződése, valamint pancreatitis, amelynek valószínűsége kisebb, mint didanosin esetén.
3.2.4.2.4. Purin nukleozid/nukleotid analógok
Didanosin• (DDI)
Didezoxi-adenonizin, tehát a 3’ OH-csoport hiányzik a dezoxiribózról.
Farmakokinetika. Biológiai hasznosulása 30–40%. Plazma-féléletideje 1,6 óra, intracelluláris féléletideje 25–40
óra. A központi idegrendszerbe a gyógyszer 20%-a jut be. A vesén keresztül eliminálódik.
Mellékhatások. Jelentkezhet gastrointestinalis intolerancia. Okozhat perifériás neuropathiát, pancreatitist,

májenzimszint-emelkedést és laktátacidosist. Az amilázszintet 2-3 havonta ellenőrizni kell, illetve fel kell hívni
a beteg figyelmét a perifériás neuropathia tüneteire.
Kontraindikációk. A gyógyszer ellen ismert allergia, a beteg anamnézisében szereplő pancreatitis, perifériás
neuropathia.
Gyógyszerkölcsönhatások. A potenciálisan pancreatitist okozó gyógyszerek, pentamidin, ethambutol, illetve

alkohol adását lehetőleg kerülni kell. Perifériás neuropathiát kiváltó gyógyszerek (cisplatin, disulfiram, INH,
vincristin, hydralazin, glutethimid) együtt adását is kerülni kell.
Abacavir• (ABC)
Guanozinanalóg, amely a stavudinhoz hasonlóan kettős kötést tartalmaz a 2’ és 3’ szénatom között, valamint
egy ciklopropilcsoportot a bázis aminocsoportján.
Farmakokinetika. Biológiai hasznosulása 83%. Plazma-féléletideje 1,5 óra, intracelluláris féléletideje 20 óra. A
központi idegrendszerbe a gyógyszer 27–33%-a jut be. A gyógyszert 80%-ban a máj metabolizálja. A
metabolitok a vesén keresztül távoznak.
Mellékhatások. A betegek 7–11%-ában súlyos, potenciálisan halálos hiperszenzitív reakciót (HSR) okozhat,
mely klinikailag magas láz, bőrkiütés, gyengeség, hányinger, hányás formájában jelentkezik. HSR esetén a
gyógyszer azonnali felfüggesztése kötelező, újra adása tilos! A genetikai prediszpozíció (HLA B*5701 allél) a
klinikai gyakorlatban néhány éve vizsgálható, és evvel az esetek nagy része elkerülhető. Ugyanakkor meg kell
jegyezni, hogy HLA B*5701-negatív esetekben is előfordulhat ritkán HSR. Egyéb mellékhatásai
(gastrointestinalis intolerancia, fejfájás) általában enyhék. A csoportspecifikus mellékhatások ritkák.
Kontraindikációk. HLA B*5701-pozitivitás.
980
Tenofovir• (TDF)
Adenozin-monofoszfát-analóg. A ribózt azonban csak egy aciklusos szakasz helyettesíti. Mivel egyszeresen
foszforilált, ezért egy lépéssel kevesebb szükséges az aktivációjához. A gyógyszer prodrug (dipivoxilészter-
fumarát) formájában kapható.
Farmakokinetika. Biológiai hasznosulása 40%, ha étkezés közben adják. Plazma-féléletideje 17 óra,

intracelluláris féléletideje >60 óra. A vesén keresztül eliminálódik.
Mellékhatások. Fanconi-syndroma-szerű vesekárosodást okozhat, elsősorban más nephrotoxicus vegyülettel

együtt adva. Ilyen esetben ellenőrizni kell a vesefunkciókat, a vizeletet és a szérum K +-szintet. Egyéb
mellékhatásai (gastrointestinalis intolerancia, fejfájás) enyhék és ritkák. A csoportspecifikus mellékhatások
ritkák.
Gyógyszerkölcsönhatások. DDI-vel együtt adva 40-60%-kal növeli annak szintjét, fokozva a DDI toxicitását.
Együtt adás esetén a DDI dózisát csökkenteni kell.
Megjegyzés. Nukleotidanalóg. Hatékonyan csökkenti a hepatitis B vírus replikációját is.
Fix NRTI-kombinációk (lásd a táblázatban)
Előnyük a tablettaszám csökkentése, illetve olyan vegyületek kombinációja, melyek szinergista hatásúak és
eltérő toxicitásúak. Mellékhatásprofiljuk megegyezik az összetevőékkel.
3.2.4.2.5. Nem nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorok
Efavirenz• (EFV)
Farmakokinetika. Biológiai hasznosulása 40–50%. Plazma-féléletideje 40–50 óra. A központi idegrendszerbe a

gyógyszer 1%-a jut be. A májban eliminációja a citokróm P450 (elsősorban a CYP 3A4 és a CYP 2B6)
közreműködésével történik.
Mellékhatások. Főleg központi idegrendszeri zavarokat okoz: zavaróan élénk álomképek, alvászavar,
koncentráció-csökkenés jelentkezhet. Általában jól tolerálható gyógyszer. Gyakran okoz hyperlipidaemiát. A
betegek mintegy 5%-ában csoportspecifikus bőrkiütések jelennek meg. Erősen teratogen.
Kontraindikációk. A gyógyszer ellen ismert allergia. Terheseknek, illetve fogamzóképes nőknek nem adható.
Gyógyszerkölcsönhatások. Tilos az alkalmazása astemizol, terfenadin, midazolam, triazolam, cisaprid, ergot

alkaloid és voriconazol kezelés mellett.
Nevirapin• (NVP)
Farmakokinetika. Biológiai hasznosulása 93%. Plazma-féléletideje 25–30 óra. A központi idegrendszerbe a

gyógyszer 45%-a jut be. A májban eliminációja a citokróm P450 (elsősorban a CYP 3A4 és a CYP 2B6)
közreműködésével történik. 80% a vizeletben ürül glükuronsavval konjugált metabolitként.
Mellékhatások. Általában jól tolerálható gyógyszer. Fő mellékhatása a betegek kb. 15%-ánál jelentkező
bőrkiütések megjelenése, amely az esetek egy részében intoleranciához vezethet. Súlyos, akár fatális
májkárosodás, láz, bőrkiütés kíséretében előfordulhat. Ezért a májfunkciós értékek szoros monitorozása
szükséges.
Gyógyszerkölcsönhatások. Tilos az alkalmazása rifampin és ketoconazol mellett.
Etravirin (ETV)
981
Farmakokinetika. A táplálékbevitel javítja a biológiai hasznosulást. Plazma-féléletideje 41 óra. A májban

eliminációjában a citokróm P450 (elsősorban a CYP 3A4 és a CYP 2C9, CYP 2C19 izoenzim)
közreműködésével megy végbe. Több mint 90% nagyrészt változatlan formában a székletben ürül.
Mellékhatások. Általában jól tolerálható gyógyszer. Fő mellékhatása a betegek kb. 15%-ánál jelentkező
csoportspecifikus bőrkiütés, amely azonban ritkán súlyos.
Gyógyszerkölcsönhatások. Tilos az alkalmazása ATV, TPV és más NNRTI mellett.
Megjegyzés. Hatékony számos polirezisztens, így pl. a klasszikus NNRTI-mutációkat (pl. K103N) hordozó
mutáns ellen.
Delaviridin (Európában nincs forgalomban)
Farmakokinetika. Hozzáférhetősége 80%. 98%-ban plazmafehérjékhez kötődik Plazma-féléletideje 6 óra

(dózisfüggő). Fele részben vesén, fele részben májon – citokróm P450 (elsősorban a CYP 3A és a CYP 2D6,
izoenzimek) közreműködésével – eliminálódik. Képes gátolni is e CYP enzimeket, ami interakciókhoz vezethet.
Mellékhatások. A csoportspecifikus kiütések valószínűsége 50%. Ezen kívül még okozhat gastrointestinalis
zavarokat és transzaminázemelkedést.
3.2.4.2.6. Proteázinhibitorok
Farmakokinetika: A proteázinhibitorok különböző mértékben szívodnak fel a gastrointestinalis rendszerből.

Ezen a ún. ritonavir „boosted-PI” kezelés javít. A ritonavir „mini‖, nem PI hatású adagban (napi 100–200 mg)
néhány PI felszívódását szignifikánsan növeli a P-glikoprotein gátlásával, valamint mindegyik PI (a nelfinavir
kivételével) metabolizációját csökkenti a máj CYP 3A4 izoenzim gátlásával, ezzel jelentősen emelve a PI C min és
AUC értékét. A ritonavir ilyen felhasználását „boosted-PI” kezelésnek nevezzük és PI/r jelöléssel rövidítjük. Az
indinavirt leszámítva mindegyik PI nagymértékű plazmafehérjekötéssel bír. A PI-k központi idegrendszeri
penetrációja általánosságban igen csekély (1% körüli). Májmetabolizáció útján ürülnek, elsődlegesen a CYP
3A4 enzim útján. Kivételt képez a nelfinavir, amelyet a CYP 2C19 bont (ezért nem befolyásolja a ritonavir).
Ritonavir boost esetén a tipranavir nagyrészt (80%) változatlan formában ürül a széklettel.
Általános mellékhatások:
Inzulinrezisztencia. Hyperglykaemia, cukorbetegség kialakulása, diabeteses ketoacidosis, korábban meglévő

cukorbetegség romlása összefüggésbe hozható a PI-használattal. Az öt év elteltével kialakuló új
cukorbetegségek száma 5%-ra tehető. Az anyagcsere-elváltozások kialakulásának pontos patomechanizmusa
még nem ismert, de a hyperglykaemia kialakulása a perifériás és a májsejtek inzulinrezisztenciájával, a relatív
inzulinhiánnyal hozható összefüggésbe.
Hyperlipidaemia. A HIV-fertőzés és a HAART hatására komplex anyagcsere-változások jöhetnek létre, pl.

hyperglykaemia, lipodystrophia, valamint dyslipidaemia. A hatékony antiretrovirális kezelés előtt a cachexia, a
csökkent összkoleszterin- és emelkedett trigliceridszint jellemezte az anyagcsere-elváltozásokat. A hatékony
antiretrovirális kezeléshez, a HAART-hoz emelkedett összkoleszterin, LDL-koleszterin, valamint éhgyomri
trigliceridszint társul. A dyslipidaemia elsősorban PI/r-t tartalmazó HAART-hoz társul, de atazanavir adásakor
rendszerint nem alakul ki. Egyes statinok toxikus mellékhatásait a ritonavirtartalmú HAART fokozhatja, ezért
csak válogatott statinok adhatók. A PI/r-t nevirapinnal helyettesítő kombináció csökkentheti a hyperlipidaemiát.
Transzaminázemelkedés, néhány esetben hyperbilirubinaemia (indinavir, atazanavir).
Gasztrointesztinális zavarok. Hányinger, hányás, hasmenés.
Neurológia zavarok. Perifériás és perioralis paraesthesiák, fejfájás.
Allergiás reakciók. Kiütések.
Lopinavir + ritonavir (LPV/r) (Fix kombináció).
982
Farmakokinetika. Biológiai hasznosulása 80% étkezés mellett. Plazma-féléletideje 5-6 óra. Központi
idegrendszeri penetrációja rossz. A májban metabolizálódik a CYP 3A4 közreműködésével. Metabolitjai
nagyrészt az epével ürülnek.
Mellékhatások. Általában jól tolerált gyógyszer. Gyakran GI intolerancia (különösen hasmenés). Ritkán fejfájás,
emelkedett májenzimek. Kifejezettek lehetnek a csoportspecifikus mellékhatások.
Gyógyszerkölcsönhatások. Tilos együtt alkalmazni a következő hatóanyagokkal: astemizol, carbamazepin,

cisaprid, ergot alkaloidok, midazolam, rifampin, terfenadin, triazolam.
Darunavir• (DRV)
Farmakokinetika. Biológiai hasznosulása ritonavirral 82%, étkezés javítja a felszívódását. Plazma-féléletideje

15 óra. Központi idegrendszeri penetrációja rossz. A májban metabolizálódik a CYP 3A4 közreműködésével.
Metabolitjai nagyrészt az epével ürülnek.
Mellékhatások. Általában jól tolerálható gyógyszer. Kiütés, GI intolerancia, fejfájás és emelkedett

transzaminázérték előfordulhat. A DRV, úgy tűnik, hogy kevésbé mutatja a csoportspecifikus mellékhatásokat,
így kevésbé emeli a májenzimek szintjét, illetve okoz dyslipidaemiát.
Kontraindikációk. A gyógyszer ellen ismert allergia. Nyomokban sulfonamidot tartalmaz!
Gyógyszerkölcsönhatások. Tilos együtt alkalmazni a következő hatóanyagokkal: astemizol, carbamazepin,

cisaprid, ergot alkaloidok, midazolam, phenobarbital, phenytoin, rifampin, terfenadin, triazolam. Az EFV
jelentősen csökkenti a DRV szintjét.
Megjegyzés. Jól tolerálható és kifejezett hatékonyságot mutat PI-polirezisztens mutánsok ellen is.
Monoterápiában is alkalmazható (természetesen boost-olva).
Atazanavir• (ATV)
Farmakokinetika. Biológiai hasznosulása, különösen étkezéssel együtt jó. Plazma-féléletideje 7 óra. Központi
idegrendszeri penetrációja rossz. A májban metabolizálódik a CYP 3A4 közreműködésével. Metabolitjai
nagyrészt az epével ürülnek.
Mellékhatások. Több mint a betegek felénél emelkedett a bilirubin, egyeseknél akár sárgaság is kialakul. GI
intolerancia és emelkedett transzaminázérték előfordulhat. Az ATV legfőbb előnye, hogy sokkal kevésbé
mutatja a csoportspecifikus mellékhatásokat, így kevésbé emeli a vérzsírok szintjét és az inzulinrezisztenciát.
Gyógyszerkölcsönhatások. Tilos együtt alkalmazni protonpumpagátlókkal, valamint a következő

hatóanyagokkal: astemizol, cisaprid, ergot alkaloidok, midazolam, terfenadin, triazolam. Az EFV és a TDV
jelentősen csökkenti az ATV szintjét.
Fosamprenavir• (FPV)
Farmakokinetika. Kedvezőbb farmakokinetikája miatt az amprenavirt váltotta fel. Biológiai hasznosulása jó,
amit az étkezés nem befolyásol. Plazma-féléletideje 7,7 óra. Központi idegrendszeri penetrációja rossz. A
májban metabolizálódik a CYP 3A4 közreműködésével. Metabolitjai nagyrészt a székletben ürülnek.
Mellékhatások. Bőrkiütés, GI intolerancia, emelkedett transzaminázszintek és csoportspecifikus mellékhatások

jelentkezhetnek.
Gyógyszerkölcsönhatások. Tilos együtt alkalmazni a következő hatóanyagokkal: astemizol, cisaprid, ergot

alkaloidok, midazolam, terfenadin, triazolam. A rifampin és a rifabutin csökkenti az FPV szintjét.
Tipranavir• (TPV)
983
Farmakokinetika. Biológiai hasznosulása gyenge, zsíros étkezés javítja a felszívódását. Plazma féléletideje 5,5–
6 óra. Központi idegrendszeri penetrációja rossz. A májban metabolizálódik a CYP 3A4 közreműködésével.
Metabolitjai nagyrészt az epével ürülnek.
Mellékhatások. Előfordulhat intracranialis vérzés, hepatitis és fatális májelégtelenség. Gyakori a GI intolerancia.

Kifejezettek a csoportspecifikus mellékhatások, különösen a májenzimszint-emelkedés és a dyslipidaemia.
Kontraindikációk. A gyógyszer ellen ismert allergia. Súlyos májbetegség. Nyomokban sulfonamidot tartalmaz!
Gyógyszerkölcsönhatások. Tilos együtt alkalmazni a következő hatóanyagokkal: amiodaron, astemizol, bepridil,

carbamazepin, cisaprid, ergot alkaloidok, flecainid, midazolam, propafenon, quinidin, rifampin, terfenadin,
triazolam. Az EFV jelentősen csökkenti a DRV szintjét.
Megjegyzés. Rossz tolerálhatósága és mellékhatásai miatt csak salvage rezsim részeként PI-polirezisztens
mutánsok ellen alkalmazható.
Saquinavir• (SQV)
Farmakokinetika. Biológiai hasznosulása mindössze 8%, de zsíros étkezés, grapefruitlé, ritonavir javítja a
felszívódását. Plazma-féléletideje 1-2 óra. Központi idegrendszeri penetrációja rossz. 96%-ban a májban
metabolizálódik a CYP 3A4 közreműködésével. Metabolitjai az epével ürülnek.
Mellékhatások. GI intolerancia, fejfájás, májenzimszint-emelkedés és csoportspecifikus mellékhatások

jelentkezhetnek.
Kontraindikációk. A gyógyszer ellen ismert allergia. Súlyos májbetegség.

alkaloidok, midazolam, terfenadin, triazolam. NVP, phenobarbital, phenytoin, dexamethason, carbamazepin,
rifampin, rifabutin csökkenti az SQV szintjét. Ketoconazol, itraconazol, fluconazol, RTV, IDV, NFV, DLV
emeli az SQV szintjét.
Ritonavir• (RTV)
Farmakokinetika. Biológiai hasznosulása 60–80%. Plazma-féléletideje 3–5 óra. Központi idegrendszeri

penetrációja rossz. 96%-ban a májban metabolizálódik a CYP 3A4 közreműködésével. Metabolitjai az epével
ürülnek.
Mellékhatások. GI intolerancia, májenzimszint-emelkedés és csoportspecifikus mellékhatások jelentkezhetnek.
Gyógyszerkölcsönhatások. A ritonavir erősen gátolja a CYP 3A4 és CYP 2D6 izoenzimet, ezért az ezeken
metabolizálódó gyógyszerek szérumszintjét jelentősen megemeli. Tilos együtt alkalmazni a következő
hatóanyagokkal: astemizol, amiodaron, bepridil, cisaprid, clozapin, clorazepat, diazepam, ergot alkaloidok,
estazolam, encainid, flecainid, flurazepam, meperidin, midazolam, piroxicam, pimozid, propoxyphen,
propafenon, quinidin, rifampin, terfenadin, triazolam, zolpidem. Az RTV emeli a clarithromycin szintjét, és
csökkenti a theophyllin és az ethinyl-oestradiol szintjét. Az egyéb antiretrovirális vegyületek közül jelentősen
javítja az SQV, LPV, IDV, FPV, ATV és kevésbé az NFV biológiai hasznosulását.
Nelfinavir• (NFV)
Farmakokinetika. Biológiai hasznosulása mindössze 20–80%, étkezés 2-3-szorosára emeli a felszívódását.

Plazma féléletideje 3,5–5 óra. Központi idegrendszeri penetrációja rossz. A májban metabolizálódik a CYP
2C19 közreműködésével – az első metabolitját alakítja csak tovább a CYP3A4. Metabolitjai nagyrészt a
székletben ürülnek.
Mellékhatások. GI intolerancia (elsősorban hasmenés) és csoportspecifikus mellékhatások jelentkezhetnek.

alkaloidok, midazolam, terfenadin, triazolam. A rifampin és a rifabutin csökkenti az NFV szintjét.
984
Indinavir• (IDV)
Farmakokinetika. Biológiai hasznosulása éhgyomorra 65%, az étkezés csökkenti a felszívódását. Plazma

féléletideje 1,5–2 óra. Központi idegrendszeri penetrációja rossz. A májban metabolizálódik a CYP 3A4
közreműködésével. Metabolitjai a vesén keresztül ürülnek.
Mellékhatások. Fő mellékhatása a vesekőképződés, ezért a betegnek megfelelő folyadékbevitelt kell előírni. GI

intolerancia, fejfájás, átmeneti májenzimszint és tünetmentes indirekt bilirubinemelkedés, valamint
csoportspecifikus mellékhatások is jelentkezhetnek.

alkaloidok, midazolam, terfenadin, triazolam. A rifampin és a rifabutin csökkenti az IDV szintjét.
3.2.4.2.7. Fúzióinhibitor
Enfuvirtid• (T-20)
Farmakokinetika. Mivel peptid szerkezetű, ezért oralisan nem alkalmazható. A biológiai hasznosulása subcutan
alkalmazás során 84%. Plazma-féléletideje 3,8 óra. Eliminációja pontosan nem ismert, de nem befolyásolja a
citokróm P450 szubsztrátok metabolizmusát.
Mellékhatások. Helyi reakciók, gyulladás, csomóképződés az injekció helyén. Túlérzékenységi reakció lázzal,
kiütéssel, emelkedett májenzimszintekkel ritka. Néha fejfájás és hányinger.
Gyógyszerkölcsönhatások. Nem ismert.
3.2.4.2.8. CCR5 koreceptor antagonista
Maraviroc (MVC)
Farmakokinetika. Biológiai hasznosulása 33%. Plazma-féléletideje 14–18 óra. A májban metabolizálódik a CYP
3A4 közreműködésével. Metabolitjai nagyrészt az epével ürülnek.
Mellékhatások. Tolerálhatósága kiváló. Ritkán fejfájás, szédülés előfordulhat.
Gyógyszerkölcsönhatások. Gyakran dózismódosítás szükséges CYP 3A4-inhibitorok, illetve -inducerek

alkalmazása esetén. Tilos alkalmazni rifampin mellett.
Megjegyzés. Csak a CCR5-trop vírusokat gátolja, ezért a koreceptor-tropizmust kezelés előtt meg kell határozni.
3.2.4.2.9. Integráz inhibitor
Raltegravir• (RAL)
Farmakokinetika. Biológiai hasznosulása nem ismert. Plazma-féléletideje 9 óra. A májban glükuronsavval

konjugálódik az UGT 1A1 izoenzimen. Metabolitjai részben a székletben, részben a vizeletben ürülnek.
Mellékhatások. Tolerálhatósága kiváló. Ritkán GI intolerancia, kiütés, szédülés előfordulhat.
Gyógyszerkölcsönhatások. Nem várható klinikailag releváns interakció citokróm P450-szubsztrátokkal.

Rifampin alkalmazása mellett szérumszintje csökkenhet.
3.2.5. Egyéb antivirális gyógyszerek

3.2.5.1. Imiquimod•
985
Az imiquimod nem rendelkezik direkt antivirális hatással. A celluláris immunválasz serkentőjének tekinthető.
Lokális kezelés során condyloma acuminatum és más genitalis szemölcsök esetén INF-α, -β, -γ és TNF-α
termelés indukál és hatékonyan csökkenti a szemölcsök méretét. Az imiquimodot 5%-os krém formájában kell
felkenni és a felvitel után 6–10 órával lemosni hetente 3-szor. A relapsus ritkább, mint a sebészi megoldás
esetén. Mellékhatásként bőrelváltozásokat (pl. erythemát, pigmentációt) okozhat. Valószínűleg hatékony
molluscum contagiosum esetén is. Hatékony még aktinikus keratosisban és kis kiterjedesű basaliomák
kezelésében.
3.2.5.2. Palivizumab•
A palivizumab monoklonális humanizált antitest amely a respiratory syncytial vírus (RSV) F felszíni
fehérjéjének A antigénje ellen irányul. Különösen nagy rizikóval rendelkező (koraszülött, bronchopulmonaris
dysplasiával vagy veleszületett szívfejlődési rendellenességgel élő) gyerekek és csecsemők esetén RSV-fertőzés
profilaxisára használható i.m. adagolással (havonta 1-szer 5 hónapon át az RSV-szezonban).
Irodalom
Safrin, S.: Antiviral agents (ch. 49). In: Katzung, Masters, Trevor (eds): Basic and Clinical Pharmacology. 11 th
edition. Lange, 2009.
Lode, H.: Virostatika (Kap. 36.21). In: Aktories, Förstermann, Hofmann, Starke: Allgemeine und Spezielle
Pharmakologie und Toxicologie. 10. Auflage. Urban und Fischer, 2009.
Hayden, F. G.: Antiviral agents (Nonretrovirat) (ch. 49) Bruton, Lazo, Parker: Goodman & Gilman’s The
Pharmacological Basis of Therapeutics. 11th edition. McGraw Hill, 2006.
Flexner, C.: Antiretroviral agents and the treatment of HIV Infection (ch. 50). In: Bruton, Lazo, Parker:
Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics 11 th edition. McGraw Hill, 2006.
4. 55. Gombaellenes szerek

Kárpáti Sarolta
4.1. A gombás fertőzések kezelése

A gombák eukarióta szervezetek, spórák révén szaporodnak. Több mint 100 000 gombafaj ismert, mégis csak
néhány száz az emberre patogén.
4.1.1. A kezelés szempontjai

A gombás fertőzések kezelésében három szempontot kell mérlegelni:
•A kórokozó tulajdonságai.
•A megtámadott szövet sajátosságai.
•A beteg immunológiai statusa.
4.1.1.1. A patogén gombák legfőbb tulajdonságai – virulencia
A gombák legtöbbször obligát aerobok, soha nem obligát anaerobok. Szerves anyagokból, fehérje- (például
keratin-) bomlástermékekből táplálkoznak. Sejtfaluk poliszacharidokból épül fel: kitint, cellulózt, mannánt, α-
glikánt, β-glikánt tartalmaz, sejtmembránjuk fő komponense az ergoszterin.
Megkülönböztetünk fonalas és sarjadzó, dimorf és penészgombákat.
Amíg kiterjedt ismeretanyaggal rendelkezünk a baktériumok virulenciájának molekuláris biológiai és genetikai

okairól és azon faktorokról, melyek a fertőzőkészséget befolyásolják, kevés adat áll rendelkezésünkre minderről
a gombák tekintetében.
Ép kültakaró esetén az egészséges, immunkompetens emberek rendszerint rezisztensek a gombás

megbetegedésekkel szemben. A védő barrierek károsodása, az immunrendszer gyengülése vagy véletlen
986
expozíciók (sérülés) előzik meg legtöbbször a mikotikus fertőzések kialakulását. A legyengült szervezeteket az
ún. fakultatív patogén gombák is képesek megtámadni, opportunista fertőzést okozva (elsősorban a
sarjadzógombák, a penészek).
4.1.1.2. A gombás megbetegedések kezelésének szempontjai a primer szöveti infekció szerint
Felületi mycosis. Kezelésükben externák, valamint per os a keratinokban (körömben, hajban, stratum
corneumban) felhalmozódó hatóanyagok vagy bélből nem felszívódó, tápcsatornában hatásukat kifejtő
készítmények alkalmazhatók a megbetegedés lokalizációja szerint:
•A bőr, a nyálkahártya és a hajas fejbőr felszínén vagy annak legkülső rétegében szaporodnak a gombák –
gyulladásos reakciót általában nem indukálnak (például pityriasis versicolor, tinea nigra).
•Az infekció az epidermisbe és/vagy a nyálkahártyába hatol, vagy invazív hajas fejbőr, köröm- és
szőrszáltünetek láthatók – az infekciót rendszerint gyulladásos reakció kíséri (tinea capitis et corporis,
onychomycosis, Microsporon, Trichophyton fertőzések, opportunista fertőzésként: Candida fajok okozta
folliculitis, kiterjedt nyálkahártya-candidosis a szájüregben, a bélcsatornában, a genitalékon stb.).
Subcutan mycosis. Kezelésükben szisztémásan ható készítményeket alkalmazunk (55.1. táblázat). A dermis, a
subcutan szövetek, akár az izom vagy a fascia is érintett lehet. Általában gyenge virulenciájú, talajban vagy
bomló vegetáción élő törzsek okozzák. Rendszerint traumás sérülés eredményeként jön létre az infekció.
Idesorolhatók a ritka sporotrichosis, illetve egyéb, mycetoma-képződéssel (gombafonal-granulomák, suppuratio,
sipolyképződés gyakori) járó folyamatok.
12.22. táblázat - 55.1. táblázat A legfontosabb szisztémásan alkalmazható antimikotikus

hatóanyagcsoportok
Hatóanyag Dermato- Sarjadzó- Penész- Hatása Alkalmazás

vagy csoport
phytonok gombák gombák
Bezofuránszárm + – – mikrotubulusok- ma fő
azék indikációja:
funkcióit gátolja,
– griseofulvin microsporia
mitózist blokkol capitis
Polién makrolid – + (+) plazmamembrán- szisztémás

antibiotikumok gombás
ergoszterinhez
– amphotericin kötődik megbetegedésben
B iv.
– lipidekhez alkalmazva
kötött
amphotericin B (rossz felszívódás
a tápcsatornából)
Nukleotidanalóg – + + DNS- és RNS- szisztémás

ok szintézis gátlása gombás
megbetegedésben
– 5-
fluorocytosin
Allilaminok + – + plazmamembrán- lokálisan és

szisztémásan is
– terbinafin ergoszterin alkalmazható
szintézis:
szkvalén-
987
epoxidázt
blokkol
Azolderivátumok + + + plazmamembrán- széles

hatásspektrumú,
– imidazolok ergoszterin elhúzódó hatású,
bioszintézisben lipofil
– 1. és 2. citokróm P-450- vegyületek,
generációs dependens plazmamembránr
triazolok enzimeket a hatnak
blokkolnak
Echinocandinok, – + + sejtfalra hatnak: lipofil

pneumocandino vegyületek,
k β-1–3-D-glikán sejtfalra hatnak
szintézisét
– caspofungin gátolják
– micafungin
– anidulafungin
Kálum-jodid + + + ismeretlen hatás Cryptococcus

(lizoszomális
enzim aktiváció?) fertôzésben per
os
Szisztémás mycosis. Sarjadzó és penészgombák, gyakran geophil gombák okozta szisztémás, belszervi
megbetegedés. Rendszerint a tüdő (inhalatív fertőzések), de számos más szerv is érintett lehet. A fertőzés
szóródhat, gombasepsis alakulhat ki. Kizárólag szisztémás kezelés javasolható, rezisztencia, sepsis esetén
kombinációban (lásd 55.1., 55. 3. táblázat).
4.1.1.2.1. A beteg immunológiai statusa
A súlyos kórképek eredményes kezelésével párhuzamosan egyre több az életet veszélyeztető gombás
megbetegedés, így a jövőben a legsúlyosabb infekciók az intenzív osztályokon várhatók, és valószínűleg a
sarjadzó, a dimorf és a penészgombák által okozott fertőzések lesznek. Még ma is kevesen gondolnak sepsis
esetén annak esetlegesen mikotikus eredetére, és az ilyenkor „vakon‖ alkalmazott széles spektrumú antibiotikus
kezelés a folyamat progressziójához vezet. Elsősorban a legyengült, illetve immunszupprimált betegekben
(kemoterápiában részesülő, HIV-fertőzött vagy már AIDS-betegek, szervtranszplantált személyek, agresszív
antibiotikus kezelésben részesülők, veleszületett vagy szerzett immunhiányban szenvedők stb.) várható kiterjedt
superficialis vagy szisztémás gombás fertőzés. A beteg általános állapotának rendezése az antimikotikus terápia
eredményességét jelentősen elősegíti. A betegben azonban elsőként jelezheti az immunstatus gyengeségét a
szokottnál súlyosabb felületi mikotikus kórformák kialakulása is.
4.1.1.3. Az antimikotikus kezelés általános problémái
Kevés a megfelelő hatóanyag. Míg számos antibiotikum áll rendelkezésre a bakteriális fertőzések kezelésében,
viszonylag limitált terápiás lehetőségekkel rendelkezünk a gombás megbetegedések esetén.Az intenzív kutatás
új hatóanyagokat ígér.
Toxicitás. A gombasejtek, az emberi sejtekhez hasonlóan, eukarióták, és ezért nehéz olyan antimikotikus
hatóanyagokat kifejleszteni, melyek a gazdaszervezetre nem toxikusak. A hatóanyagok egy része ezért csak
felületi mycosisok kezelésére alkalmas.
Szöveti megoszlás. Az antimikotikus hatás fontos paramétere a gyógyszer hydrophil vagy lipophil jellege, mely
a hatóanyagok biológiai aktivitását döntően befolyásolja: paramétere a gyógyszer hidrofil vagy lipofil jellege,
mely a hatóanyagok biológiai aktivitását döntően befolyásolja, így a felszívódást, a szövetekben való megoszlást
(például feldúsulás a keratinban gazdag szövetekben). Számos per os adható hatóanyag ezért vagy csak
988
mucocutan, vagy csak haj-köröm, vagy csak gastrointerstinalis mycosisok kezelésében alkalmazható (lásd
később).
Hatóanyagok támadáspontja. A gombás fertőzések leküzdésében leggyakrabban alkalmazott hatóanyagok

rendszerint a gombasejtek plazmamembránjára hatnak, az ergoszterin szintézisét blokkolják (55.2.táblázat). A
sejtfalat károsító antimikotikumok kifejlesztése új perspektívát nyit az antimikotikus kezelésben. A gombák
glikolipid, melanin, hőshockprotein, hiszton és felszíni antigén ellen ható vegyületek vizsgálata is nagy ütemben
zajlik.
12.23. táblázat - 55.2. táblázat A gomba sejtmembránjára és sejtfalára ható szisztémás

antimikotikumok
Hatóanyag Támadáspont
PLAZMAMEMBRÁNRA HATÓ SZEREK
Az ergoszterinszintézis folyamata
szkvalén
allilaminok szkvalén-epoxid ← szkvalén-epoxidáz gátlása
lanoszterin
azolszármazékok 14-α-demetil-lanoszterin ← C-α14-demetiláz gátlása
polién antibiotikumok ergoszterin plazmamembránergoszterinhez

kötôdve blokkol
SEJTFALRA HATÓ SZEREK
sejtfal poliszacharidszintézise
echinocandinok, pneumocandinok β-(1,3)-D-glikán-szintézis sejtfal poliszacharid-

blokkolása
szintézis gátlása
sejtfal kitinszintézise
polioxinok uridin-difoszfát-N-acetil-- sejtfal kitinszintézis gátlása

glukózamin analógok
Citokróm P-450 (CYP-450) izoenzim gátlás:
CYP2D6: terbinafin
989
CYP2C9: fluconazol
CYP3A4: ketoconazol, myconazol, itraconazol
A CYP-450 gátlása miatt a következő gyógyszerek metabolizációja változik:
CYP2D6: amitriptylin, amfetamin, captopril, clomipramin, codein, dihydrocodein, diphenhydramin, flecainid,

fluoxetin, haloperidol, hydrocodon, imipramin, labetalol, maprotilin, metoprolol, mexiletin, nortriptylin,
ondasetron, oxycodon, papaverin, paroxetin, propafenon, propanolol, thioridazin, timolol, venlafaxin.
CYP2C9: diclofenac, fluvastatin, ibuprofen, naproxen, phenytoin, piroxicam, acenocoumarol.
CYP3A4: amiodaron, amiltriptylin, alprazolam, carbamazepin, cyclosporin, cisaprid, clindamycin, clonazepam,

dapson, dexamethason, diazepam, diltiazem, erythromycin, ethinyloestradiol, felodipin, hydrocortison,
imipramin, indinavir, lidocain, lovastatin, midazolam, nelfinavir, nifedipin, nimodipin, nisoldipin, propafenon,
quinidin, ritonavir, sertalin, simvastatin, tamoxifen, testosteron, venflaxin, verapamil, zolpidem.
Rezisztencia. Genetikai és szerzett formáit ismerjük. Szerzett rezisztencia esetén rendszerint a rokon
hatóanyagokkal szemben is keresztrezisztencia alakul ki. Elsősorban a sarjadzógombák, penészek, dimorf
gombák esetében, szisztémás megbetegedés kezelésekor igen súlyos problémát jelenthet, ilyenkor antimikotikus
katasztrófakeveréket, kombinált terápiát alkalmazhatunk (55.3. táblázat).
12.24. táblázat - 55.3. táblázat Az amphotericin B és lipidekkel kombinált készítményei
Készítmény Lipidkombin Dózisa Clearance Cmax Nephrotoxicit Infúziós

áció formája (mg/kg/die) ás toxicitás
Fungizon® – 0,5–1 ↔ ↔ ↔ ↔
Abelcet® foszfolipid 5 ↑ ↓ ↓ ↑?*

komplex
Amphocil® kolloid 5 ↑ ↓ ↓ ↑?**
diszperzió
Ambisom® 3–5 ↓ ↑ ↓
liposzomális
Terhesség, szoptatás alatti adagolás. Belső kezelés általában kontraindikált vagy nagyon komolyan
mérlegelendő, még súlyos esetekben is. Ilyenkor a kezelés indokait és a szövődmények fellépésének kockázatát
minden esetben egyedileg meg kell határozni.
4.2. Gombaellenes szerek

4.2.1. Szisztémás antimikotikumok szisztémás gombás megbetegedésekre
4.2.1.1. Poliének (makrolid antibiotikumok)
Streptomyces fajok termelik. Több mint 150 poliént izoláltak és karakterizáltak kémiailag. Ciklikus makrolid
laktonok, különböző számú hidroxilgyökkel és 2–7 konjugált kettős kötéssel (55.1. ábra).
990
55.1. ábra. Polién makrolid antibiotikumok hatása a gombasejt plazmamembránjára
E vegyületeket gyűrűs telítetlen kötéseik száma alapján klasszifikálták (diének, triének, tetraének, pentaének,
hexaének, heptaének).
Bár hatásmechanizmusuk komplex, a citoplazmamembránok szterinjeihez kötődnek. Minthogy a gombasejtek

membránja ergoszterint tartalmaz, a növényeké szitoszterint, az emlősöké koleszterint és bizonyos protozoonoké
szintén erogoszterint, mindezen szervezetek különböző mértékben, de érzékenyek a poliénekre. Ez az oka a
legtöbb vegyület toxicitásának, mely miatt szisztémás mycosisban szenvedő beteget e csoportból mindössze
néhány hatóanyaggal lehet kezelni.
4.2.1.1.1. Amphotericin B•, lipidekkel kombinált amphotericin B• (foszfolipid komplex,

kolloidális diszperzió, liposomalis készítmény)
Kémia. Az amphotericin B• heptaén makrolid, a Streptomyces nodosusáltal termelt antibiotikum. Klinikailag

azért lehet szisztémásan is alkalmazni, mert jobban károsítja a gombasejteket, mint az emlőssejteket. Azért
szelektív bizonyos mértékig, mert jobban kötődik az ergoszterin-, mint a koleszterintartalmú membránokhoz.
Bár a polién és a szterinek pontos kapcsolódása nem ismert, kísérletek igazolják, hogy az amphotericin B
molekula beépül a membránba. A gyógyszer molekulái parallel rendeződve kötődnek a membránfoszfolipidek
(elsősorban is az ergoszterin) acidicus mellékláncaihoz, és azzal henger formájú csatornát képeznek. Így
mintegy pórusok képződnek a membránon, melyeken át a citoplazma esszenciális ionjai kiáramlanak.
991
Nagyszámú amphotericin B molekula kötődése a sejtek pusztulásához vezet, ezért a szer koncentrációtól
függően fungicid vagy fungosztatikus hatású.
Rezisztencia előfordul, elsősorban a Candida fajoknál.
Farmakokinetika. Lipofil. A gyomor–bél traktusból nem szívódik fel, vízben oldhatalan. A lipidekkel
kombinált amphotericin B készítmények célja, hogy antifungális hatásuk nagyobb, toxikus hatásuk (elsősorban
a nephrotoxicus effektus) kisebb legyen. A lipid–amphotericin B komplex nagyobb arányban jut el a gomba
sejtmembránjához, lassabban szabadul fel a komplexből, ezért kevesebb a szabad, toxikus hatású molekula.
Liposzomális készítmény, lipidkomplex, illetve kolloidális diszperzió formájában alkalmazzák.
Felezési ideje 24 óra, azonban farmakokinetikai adatai, szöveti hasznosulása lényegesen módosul lipidekkel
való kombinálás eseteiben.
Mellékhatások. Hidegrázás, láz, fejfájás gyakran fellép (TNF, IL-1 és prosztaglandin E hatása). Ennek
kivédésére ibuprofent adhatunk. Hányinger, hányás, gyakori. Nephrotoxicus, a vesekárosodás lehet
irreverzibilis, és azotaemiához vezethet. Ezért a szérum-CN, -kreatinin, -elektrolitok rendszeres ellenőrzése
szükséges. Elsősorban elhúzódó adagolást követően, 4 g kumulatív dózis felett jelentkezik. A májenzimek
szintjének emelkedése, májkárosodás, vérképzőrendszeri toxicitás mellett egyéb szervek (intrathecalisan adva
arachnoiditis) károsodása is felléphet.
Indikáció. Kizárólag igen súlyos, szisztémás fertőzések eseteiben alkalmazandó, a kórokozó azonosítása után.
Gyakran alkalmazzuk kombinációban: Candida speciesek, Candida (Torulopsis) glabrata, valamint
Cryptococcus neoformans, Histoplasma capsulatum,Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis,
Paracoccidiodes brasiliensis, Sporotrix schenkii fertőzések okozta szervi mycosis – meningealis, pulmonalis,
pericardialis fertőzések vagy gombasepsis kezelésére. Súlyos intestinalis, húgyúti candidosisok, szemészeti,
ízületi infekciók helyi kezelése cseppentés, átöblítés, per os adagolás formájában (hazánkban ilyen kiszerelésben
nincs forgalomban). Intrathecalisan: központi idegrendszeri érintettség esetében (coccidiomeningitis).
Leismaniasisban is hatásos.
HIV, leukaemia, immundeficienciák miatt tartósan antibiotikummal kezelt betegekben gyakran alkalmazzák.
Súlyos betegekben katasztrófakeverékként kombinációban is adjuk (55.4. táblázat).
12.25. táblázat - 55.4. táblázat Kombinált kezelési sémák – katasztrófakeverékek
(Elsősorban a polirezisztens és súlyos szisztémás megbetegedést okozó sarjadzó-, penész- és dimorf gombák
ellen)
•amphotericin B* és flucytosin
•amphotericin B* és fluconazol
•amphotericin B* és echinocandinok (caspofungin)
•echinocandinok (caspofungin) és triazolok/voriconazol
* Az amphotericin B lipidekkel kombinált készítményeit alkalmazzuk minden olyan esetben, amikor az

amphotericin B nem volt hatásos, veseelégtelen beteget kezelünk, vagy az amphotericin B nephrotoxicus hatása
vagy egyéb intolerancia lépett fel
Adagolása. Célszerű kis dózissal kezdve lassan emelni a gyógyszer adagját, a toxicitás szoros kontrollja mellett.
0,1 mg/kg/die iv. adagról fokozatosan 0,4–0,7 mg/kg/die, maximálisan 1–1,5 mg/kg/die dózisra, 4–6 óránként
adva. Lipiddel kombinált formáiban dózis 3–5 mg/kg/die.
Legfontosabb interakciók. Szalicilsav, antihisztaminok, antiemetikumok. Nephrotoxicus vegyületek

(aminoglikozidok, cyclosporin) adása kerülendő. A placentán átjut, így terhességben kontraindikált.
4.2.1.2. Nukleotidanalógok
4.2.1.2.1. 5-fluorocitozin (fluorocitozin, flucytosin)
992
A flucytosin szintetikus pirimidinanalóg, melyet amphotericin B-vel való kombinációban alkalmazunk:

csökkenti a szer terápiás dózisát és késlelteti a rezisztencia kialakulását.
Hatásmechanizmus. In vivo a gombasejtben 5-fluorouracillá metabolizálódik. Ebből részben 5-

fluorouracilsav, majd 5-fluorouridin-trifoszfát képződik, mely az RNS-be beépül és ezáltal gátolja a
fehérjeszintézist. Az 5-fluorouracilból 5-fluoro-dezoxiuridin-monofoszfát is képződik, mely a timidilát-szintetáz
enzim gátlásával a DNS szintézisét blokkolja.
Farmakokinetika. Könnyen felszívódik, minden szövetben jól kimutatható, a központi idegrendszerben is,
tabletta és infúzió formájában is elérhető. Hazánkban nincs forgalomban. Rövid (2,5–5 óra) felezési idő.
Mellékhatások. Csontvelő- és májtoxicitás, hányás, szédülés, gyomor–bél tünetek (gastritis, colitis),

fényérzékenység, hajhullás. Vesekárosodás csekély, de amphotericin B-vel kombinált kezelés során a
vesefunkció hetente kétszer ellenőrizendő. Teratogén.
Klinikai alkalmazás. Candida albicans, Candida (Torulopsis) glabrata, Cryptococcus neoformans,

Aspergillus spp., chromomycosis, Histoplasma capsulatum, Coccidiodes immitis fertőzés eseteiben.
A kezelés során gyorsan fellépő rezisztencia miatt rendszerint amphotericin B-vel együtt adják (szinergista
hatás). Itraconazollal is kombinálható.
Adagolás. 50–200 mg/kg/die, per os vagy iv. infúzió naponta 4-szer. Csökkent vesefunkció esetén redukált
dózisban adandó. A szérumkoncentráció meghatározandó: 75–100 mg/mm3 fölé nem emelkedhet.
4.2.1.3. Azolszármazékok
Az elmúlt 20 év alatt az azolszármazékok kutatása és kifejlesztése a benzimidazol és az antiparazita hatású

thiabendazol megjelenésével nagyon felgyorsult, és forradalmasította a gomba elleni kezeléseket. E csoportba
sorolható a legtöbb kereskedelmi forgalomban is elérhető gomba elleni szer.
Széles a hatásspektrumuk: nem csak különböző gombák, de bizonyos Gram-pozitív baktériumok ellen is
hatásosak. Fungosztatikusak.
Az azolgyűrűt tartalmazó antimikotikus hatóanyagok (55.2. ábra) két nagy csoportba sorolhatók:
993
55.2. ábra. Azolok szerkezete
Két nitrogént tartalmazó imidazolok
– clotrimazol
– miconazol
994
– ketoconazol
Három nitrogént tartalmazó triazolok
•Első generációs triazolok:
– fluconazol
– itraconazol
– terconazol stb.
•Második generációs triazolok:
– voriconazol
– posaconazol
– ravuconazol
Az azolok a 24-metiléndihidrolanoszterin (az ergoszterin prekurzora) 14-α-demetilációját gátolják (lásd 55.1.

táblázat). Ez a folyamat az ergoszterinszintézisben citokróm P-450-dependens lépés. Az azolok rendkívül
szelektívek, mert elsősorban a gombák és nem a gazdaszervezet citokróm P-450 hemláncához kötődnek.
Interferálnak bizonyos kevert oxidázreakciókkal, melynek eredményeként blokkolódik az ergoszterin szintézise,

és a 14-α-metil-szteroidok felhalmozódnak a sejtben (55.3. ábra,lásd55.2. táblázat). Hatásukként tehát egyrészt
gátlódik az ergoszterin- és ezzel a membránszintézis, a sejt permeabilitása károsodik, az újonnan képződő hifák
nem életképesek. Ezt a fungosztatikus effektust erősítheti direkt membránkárosító fungicid hatásuk is.
55.3. ábra. Az azolvegyületek hatása a gombasejtek membránlipidjeinek szintézisére
4.2.1.3.1. Ketoconazol
A ketonocazol• az első per os adható imidazolkészítmény az oralis fungisztatikus, illetve fungicid kezelésben,
ezért terápiás alkalmazhatóságáról igen széles körű adatokkal rendelkezünk.
Széles spektrumú antimikotikum: a dermatophyton és Candida infekciók kezelésében, dimorf gombák ellen
egyaránt alkalmazható. Egyes penészekre is hat.
995
Farmakokinetika. A gyomor–bél traktusból jól felszívódik, 1–2 óra alatt a plazmában csúcskoncentrációt ér el,
eliminációja bifázisos, 2, majd 8 órás felezési idővel. A kiválasztás fő útja: epe, bél.
Mellékhatások. Dyspepsia, hányinger, hányás, fejfájás, a májenzimszintek emelkedése, hepatitis, menstruációs

zavarok, fotofóbia, gynaecomastia, oligospermia, impotencia, érzészavarok.
Indikációk. Kiterjedt dermatophyton-fertőzések, nem életveszélyes szisztémás mycosisok, histoplasmosis,

coccidiomycosis központi idegrendszeri érintettség nélkül, paracoccidiomycosis, észak-amerikai blastomycosis.
Adagolás. 200–400 mg/die 6 héten át, gyermekeknek 3 mg/kg/die, hónapokon át.
Legfontosabb interakciók. Felszívódásnál: antihisztaminok, antiepileptikumok felszívódása csökken. A

terfenadin vérszintjét növeli: cardialis tüneteket gyakrabban okoz együttes szedésük. Kumarinszármazékok:
hatása fokozódik. Vérszintet emel: cyclosporin A, szintetikus retinoidok (etretinat). A szteroid- és
androgénszintézissel interakció: enyhe antiandrogén hatás. Retinoid lebomlása csökken. CYP3A4-gátló (lásd
előbb).
4.2.1.3.2. Itraconazol
Az itraconazol• széles hatásspektrumú triazolvegyület. Fungisztatikus, esetenként fungicid hatású.
Farmakokinetika. Hosszú lipofil oldallánca van, jól felszívódik, bevételét követően a gyógyszer plazmaszintje
3–4 óra alatt eléri a maximumát, 99,8%-ban kötődik a plazmafehérjékhez. A bélen keresztül eliminálódik, de
faggyúban, verejtékben is kiválasztódik. 24 óra a felezési ideje. Lipofil sajátosságai révén felhalmozódik a
körömben, a hajban és a bőrben. A keratinokhoz való erős affinitása miatt a szer elhagyását követően egy hónap
múlva is kimutatható a bőrben, miközben vérszintje gyorsan csökken. Tartós adagolásakor egy-két hét alatt
állandó plazmakoncentráció érhető el.
Mellékhatások. Gastrointestinalis intolerancia, hypokalaemia, neuropathia, májenzimszint-emelkedés, allergiás

bőrtünetek. Kevesebb a szteroidmetabolizmusra és a májra kifejtett mellékhatása, nincs antiandrogén hatása.
Indikációk. Dermatophyton és Candida infekciók, mucormycosis, aspegillosis, sporotrichosis,

chromoblastomycosis. Cryptococcosisban kevésbé hatásos, mint a fluconazol. Dermato- és onychomycosis
(55.5. táblázat). Az itraconazol dermatológiai alkalmazásakor rövidebb kezelési idő elégséges, mint ketoconazol
esetében.
12.26. táblázat - 55.5. táblázat Onychomykosisban alkalmazható per os kezelés
Hatóanyag/ Adagolás Kezelés minimális Indikáció/fertőzés
készítmény időtartama
terbinafin 1 × 250 mg/die kézköröm: 6 hét dermatophyton,

fajfüggően hat:
lábköröm: 3 hét–6 hó
sarjadzó-, penészgombák
itraconazol lökéskezelésként: kézköröm: 2 lökés dermatophyton, sarjadzó-,
2 × 200 mg/die 1 héten át, lábköröm: 3–6 lökés penészgomba
majd 3 hét szünet
fluconazol heti 1 × 300–450 mg kézköröm: 3 hó dermatophyton,

sarjadzógombák,
lábköröm: 6–9 hó
egyes penészek;
nem hat: C. glabrata, C.

crusei
996
Kontraindikáció. Terhesség, szoptatás. Vese- és májkárosodott betegek csak szoros kontroll mellett szedhetik.
Adagolás. Napi 1–2 × 200 mg. Immundeficiencia esetében a dózis nagyobb.
Legfontosabb interakciók. Kerülendő terfenadin, astemizol, cisaprid, szisztémás midazolam alkalmazásakor.

Antacidok, H2-blokkolók, phenytoin, rifampicin, cyclosporin A, quinidin, kumarin, Ca-csatorna-blokkolók
dózisa módosulhat. CYP3A4 gátló (lásd előbb).
4.2.1.3.3. Fluconazol
A fluconazol• széles spektrumú, vízoldékony triazolszármazék, szisztémásan adható, infúziós kezelésre is.
Farmakokinetika. Hidrofil, keratinofil, per os jól felszívódik, és iv. is jól adagolható. Plazmafehérjékhez 11–
12%-ban kötődik: nagyon nagy plazma- és megfelelő liquorkoncentrációt ér el. Tubularis reabszorpciója
kifejezett, 30 óra felezési idővel rendelkezik, ezért elegendő naponta egyszer adagolni. A hatóanyag változatlan
formában, kb. 80%-ban a vesén át távozik. A bőrbe és függelékeibe is bejut, ezért bőrgyógyászati indikációban
is alkalmazható. Egészséges körömben éri el a legnagyobb koncentrációt.
Mellékhatások. Kevés, egyes esetekben gastrointestinalis intolerancia reakció, toxicoderma alakulhat ki.
Leírtak perifériás idegkárosodást, valamint a májenzimértékek emelkedését, ez utóbbit a kezeltek 5%-ában.
Hepatitist, májnekrózist, agranulocytosist, thrombocytopeniát is megfigyeltek. Immundeficiens betegekben
Stevens–Johnson-, illetve Lyell-szindrómát is leírtak
Indikációk. Nyálkahártya-candidosisoknál (bél, genitalék), krónikus mucocutan candidosisnál elsőként

választandó szer: További indikációja még: hepatolienalis szervi candidosisok, Candida sepsis, cryptococcosis,
Cryptococcus-meningitis, például HIV-fertőzötteknél. Dermato- és onychomykosis (lásd 55.1., 55.5. táblázat).
Oralis adagolása profilaxis céljából veszélyeztetett betegeknél jól bevált. Aspergillosisban csak magas
koncentrációban hatékony. Súlyos betegekben katasztrófakeverék részeként kombinációban is alkalmazható
(lásd 55.4. táblázat).
Rezisztencia. Candida crusei mindig, Candida glabrata gyakran. Mostanában immunhiányos betegekben
beszámoltak Candida albicans rezisztenciáról is. A gyógyszer dózisának növelésével a rezisztencia néha
áttörhető. Rezisztencia esetén HIV-fertőzöttségre, illetve felszívódási zavarra (vérszint-meghatározás) is
gondolni kell.
Kontraindikáció. Terheseknél és szoptató anyáknál nem javasolt.
Adagolás. Disszeminált Candida infekcióban: 50–100 mg/die két héten át. Sepsisben, súlyos esetekben 200–
400 mg/die iv. 3 héten át, szükség esetén tovább. Cryptococcus fertőzésben adagja 6–12 mg/kg/die.
Gyermekeknek is adható. Onychomycosisban ma még ritkábban alkalmazzuk, adagja heti 1 × 150 (300–450
mg) elhúzódóan, gyógyulásig (lásd 55.5. táblázat).
Legfontosabb interakciók. Nagy dózisban (200 mg/die felett) gátolja a gazdaszervezet CYP2C9 enzimét (lásd
előbb).
Emeli több gyógyszer, például warfarin, phenytoin, H1-antagonisták vérszintjét, kumarinszármazékokkal együtt
adva a protrombinidő megnyúlik, sulfanyl-urea-származékokkal együtt adva hypoglykaemiát okoz. INH adása
esetén óvatosan adagoljuk, rifampicin meggyorsítja a lebontását. Oralis fogamzásgátlók hatását csökkenthetik.
Az ún. második generációs triazolok között a voriconazol, a posaconazol és a ravuconazol említhető, széles
hatásspektrummal elsősorban a sarjadzógombák és a penészek ellen. A posaconazol csak per os alkalmazható.
Hasonlóan a tradicionális azolkészítményekhez, a gombasejtek ergoszterinszintézisét gátolják.
4.2.1.3.4. Voriconazol
A voriconazol• szerkezetében a fluconazolra hasonlít (lásd 55.2. ábra).
Farmakokinetika. Per os gyorsan felszívódik, 1–2 óra múlva maximális a plazmakoncentráció.

Biohasznosulás: 96%. Májbeli metabolizáció után a vizeletben ürül. Klinikailag jelentős individuális
különbségek vannak a szérumszintjében.
997
Mellékhatások. Nagyon gyakori: láz, fejfájás, hasi fájdalom, hányinger, hányás, diarrhoea, perifériás oedema,
exanthema a bőrön, látászavarok. Gyakori: hidegrázás, arcoedema, influenzaszerű tünetek, lokális reakció a
bőrön, viszketés, szédülés, zavartság, respiratorikus distressz szindróma, tüdőoedema.
Indikációk. Effektív a sarjadzógombák kezelésében, Candida glabrata és Candidacrusei fertőzésekben is.

Penészekre, elsősorban aspergillusokra, valamint Fusarium,Scedosporium fajokra kifejtett in vitro fungicid
hatása miatt az intenzív osztályok sepsisben lévő betegeinek kezelésében előnyt élvezhet a fluconazollal
szemben. Kombinációban alkalmazható súlyos szisztémás megbetegedésekben (lásd 55.4. táblázat).
Adagolás. Telítő dózis iv.: az első 24 órában 6 mg/kg, 2 alkalommal, fenntartó dózis: 4 mg/kg naponta 2-szer.
Fontosabb interakciók. A citokróm P-450 izoenzimek(CYP2C19, CYP2C9,CYP3A4) metabolizálják – ezek

gátlói és indukálói módosítják hatását.
4.2.1.3.5. Posaconazol
Hematoonkológiai centrumokban súlyos immundeficiens állapotokban fellépő szisztémás mycosisok kezelésére

használjuk ritka, kivételes esetekben. Egyedülálló tulajdonsága, hogy mind a Zygomycotákra, mind az
Ascomycoták közé tartozó Aspergillus fajokra hat. Jól tolerálható, hatékony szer, kombinációban és
profilaktikusan is alkalmazható. Használatát korlátozza, hogy csak per os suspensio formában érhető el, ami
súlyos állapotú betegeknél jelentős hátrány. Cyclosporinnal együtt adva annak vérszintjét monitorozni
szükséges. Hányás, mucositis nem ritka.
4.2.2. Sejtfalra ható antimikotikumok: a közeljövő lehetőségei

Szelektív terápiás lehetőségeket nyújtanak a súlyos megbetegedések kezelésében, mert támadáspontjuk a sejtfal,
amelynek alkotói, a glikán, a mannoproteinek, a kitin és a β-glikánok hiányoznak a gazdaszervezetből, és a
gombára specifikusak (lásd 55.1., 55.2. táblázat).
4.2.2.1. Polyoxinok
Uridin-difoszfát-N-acetil-glukózamin analógjai, a kitinszintézis specifikus inhibitorai.
4.2.2.2. Echinocandinok
Caspofungin, micafungin, anidulafungin.
Az echinocandonok és a pneumocandinok a béta-glikán-szintetázt és ezáltal a β-1,3-d-glikán képződését

blokkolják. Ez a homopoliszacharid több patogén gomba sejtfalának fontos komponense, az ozmotikus
stabilitásban, a sejtnövekedésben és a sejtosztódásban is szerepet kap.
Micafungin (FK463). Új, parenteralisan adható echinocandin; ígéretes szer a Candida és az Aspergillus
infekciókban, kevéssé hat Cryptococcus, Fusarium vagy Zygomycetes fertőzésekben.
Nem befolyásolják metabolizmusát a citokróm P-450 enzimrendszerre ható gyógyszerek.
Caspofungin• (MK-0991). A Glarea lozoyensisfermentációs termékéből előállított szemiszintetikus lipopeptid

(echinocandin).
Farmakokinetika. Nagymértékben kötődik albuminhoz, 1,5–2 nappal a beadás után éri el szöveti maximumát,
ahol 92%-ban mutatható ki. Spontán lebomlik egy nyílt gyűrűs vegyületté. A CYP450 izoenzimeket nem
gátolja, nem indukálja, azoknak csak igen gyenge szubsztrátja. Vizelettel és széklettel ürül.
Cyclosporinnal együtt adva annak vérszintjét monitorozni kell.
Mellékhatások. Kevésbé toxikus, mint a polién antibiotikumok. Gyakori: láz, arcduzzanat, lokális phlebitis,
fejfájás, anaemia, hasi fájdalom, hányinger, hányás, viszketés, kipirulás, májenzimszint-emelkedés,
bronchospasmus, szérumkreatininszint-emelkedés, hypokalaemia.
Indikáció. Aspergillus és Candida fertőzések, sepsis, polirezisztens fertőzések. Súlyos betegekben

katasztrófakeverékként kombinációban is alkalmazzuk (lásd 55. 4. táblázat)
Adagolás. Telítő dózis 1. napon 70 mg, ezt követően napi 50 mg infúzióban.
998
4.2.3. Szisztémás antimikotikumok, mucocutan infekciók kezelésére

4.2.3.1. Allilaminok
Gátolják a szkvalén-epoxidáz enzimet, ezt a komplex, membránhoz kapcsolt rendszert, amely foszfolipidek és
oxigén jelenlétében redukál (lásd 55.2. táblázat).
A vegyületek igen hatékonyak dermatophytonok és dimorf gombákkal szemben, de nem hatnak

sarjadzógombákra.
E csoportba a terbinafin és a naftifin tartozik.
4.2.3.1.1. Terbinafin
A terbinafin• (55.4. ábra) ez az egyedi molekuláris szerkezetű, széles hatásspektrumú, szisztémásan

alkalmazható vegyület fungicid hatásában eltér a többi új antimikotikus készítménytől. Bár szisztémásan adjuk,
elsősorban a körömben, a hajban, a szaruban akkumulálódik.
55.4. ábra. Egyes antifungális szerek kémiai szerkezete
999
Hatásmechanizmus. A terbinafin gátolja a szkvalént metabolizáló epoxidáz enzimet. Ez egyrészről a

szkvalének toxikus hatású intracellularis felhalmozódásához, másrészről az ergoszterin hiányához vezet, mely a
készítmény in vitro is igazolható fungicid hatását eredményezi. Ez a folyamat a citokróm P-450-től független.
Farmakokinetika. A terbinafin 99%-ban kötődik a plazmafehérjékhez, gyorsan penetrál a stratum corneumba

és a köröm ún. kemény keratinjaiba, ahol rövid idő alatt fungicid koncentrációt ér el. Ezért igen jól hat mind
palmoplantaris mycosisban, mind onychomycosisban. Májban képződő inaktív metabolitjai a vizelettel ürülnek.
Mellékhatás. Gyomor–bél panaszok, toxicoderma különböző súlyosságú formái, igen ritkán Stevens–Johnson-,
Lyell-szindróma. Arthralgia, myalgia, az ízérzés zavara léphet fel szedésekor. A májenzimek, a bilirubin
szintjének emelkedése egyes szerzők szerint dózisfüggő, és a gyógyszer – adagjának 50%-os csökkentése és
szoros kontroll mellett – tovább szedhető. Ugyanakkor akut hepatitist is megfigyeltek alkalmazásakor.
Indikációi. A terbinafin mind lokálisan, mind belsőleg adva hatásos dermatophytonok, valamint a
sarjadzógombák, a penészek illetve a dimorf gombák egy csoportja ellen. Sarjadzógombák, Pityrosporum fajok
kevésbé érzékenyek, bár esetenként egy-egy Candida species (például C. parapsilosis) terbinafinérzékeny.
Elsősorban onycho-, dermato- és trichomycosisok oralis és lokális kezelésében alkalmazzuk.
Kiemelt interakciók. Bár fungicid hatása a citokróm P-450-től független, a terbinafin plazma-clearance-ét
módosíthatják az enzimrendszer serkentői (rifampicin) vagy gátlói (cimetidin). A terbinafin ugyanakkor
kismértékben gátolhatja vagy serkentheti a citokróm P-450 által metabolizált gyógyszerek clearance-ét: gátolja a
CYP2D6 mediálta gyógyszerek lebomlását (triciklikus antidepresszánsok, β-blokkolók, szelektív szerotonin
reuptake gátlók, MAO-B-gátlók, lásd előbb). Módosíthatja például a cyclosporin, a terfenadin, a triazepam, a
tolbutamin és az antikoncipiensek vérszintjét.
Adagolás. Onychomycosisban 250 mg/die, per os, gyógyulásig, elhúzódóan (lásd 55.5. táblázat). Gyermekeknél
leggyakoribb indikációja a Microsporon canis okozta mycosis capitis (griseofulvin hiányában választandó
kezelés): 20 ttkg alatt 62,5 mg/die, 20–40 ttkg között 125 mg/die, 40 ttkg felett 250 mg/die.
4.2.3.2. Grisan- (benzofurán-) származékok
4.2.3.2.1. Griseofulvin
A griseofulvin (lásd 55.4. ábra) a legrégebbi oralisan adható antifungális szer. Per os adagoljuk, elsősorban a
körömben, a hajban halmozódik fel. Az azolok megjelenése óta jelentőségéből sokat veszített, alkalmazásának
csökkenésével hazánkban jelenleg nehezen hozzáférhető.
Kémia. Benzofurán-származék, vízben oldhatatlan. Mikrogranulált formái hatékonyabbak. A Penicillium

griseofulvum termeli.
Hatásmechanizmus. Az erre érzékeny gombákban a mikrotubuláris struktúrákkal, a tubulinnal lép interakcióba,

és mitózisgátlóként fejti ki hatását.
Fungisztatikus, elsősorban a dermatophytonokra hat, inaktív a Candida albicans és a szisztémás fertőzéseket

okozó gombák esetében, baktériumokra hatástalan.
Mellékhatás. A vérképet és a májenzimeket rendszeresen ellenőrizzük, de ritkán látunk eltérést. Allergiás

reakció nem gyakori. Toxikus reakcióként fejfájást, émelygést, hányást, hasmenést, májkárosodást,
fényérzékenységet, letargiát, konfúziót okozhat.
Mikrogranulált formái hatékonyabbak, eltérő dozírozásúak.
Terápiás alkalmazás. Ma legfőbb indikációja a microsporia capitis hajas fejbőrre lokalizált infekciója, mely
megbetegedés elsősorban gyermekeken látható, és igen nehezen befolyásolható. Szokatlanul nagy, az általában
javasolt 10 mg/kg/die dózissal szemben 20 mg/kg/die adagban az intenzív lokális dezinficiálással együtt
alkalmazva még mindig az egyik leghatékonyabb kezelése ennek a makacs kórképnek. Igen kiterjedt
epidermotrichomycosisokban az alacsony kezelési költségek miatt alkalmazása még szóba jön, de
onychomycosisban a szer adása a korszerűbb, hatékonyabb szerek birtokában nem indokolt (lásd 55.5. táblázat).
Legfontosabb interakciók. Májenziminduktor, dikumarin típusú alvadásgátlók (kumarin), oralis

fogamzásgátlók hatását csökkentik.
1000
4.2.4. Egyéb, elsősorban lokálisan ható antimikotikumok

4.2.4.1. Polién makrolid antibiotikumok
4.2.4.1.1. Nystatin
A nystatin• (lásd 55.4. ábra) fungicid és fungisztatikus. Számottevő rezisztencia igen ritkán alakul ki ellene.
Bár per os, elszopogatva kerül a hatóanyag a szervezetbe, a tápcsatornában marad, és ezért kizárólag a
gastrointestinalis nyálkahártya lokális kezelésére alkalmas.
Kémia, hatás–szerkezeti összefüggések. Az amphotericin B strukturális analógja, a Streptomyces noursei

termeli. A két polién közötti különbség konjugált kettős kötéseik hossza: a nystatingyűrű egy dién-tetraén
kromofor. A nystatin hatása hasonló az amphotericin B-éhez, szisztémás szerként való alkalmazását még nem
vizsgálták eléggé (toxicitás).
Farmakokinetika. Vízben bomlékony, rosszul oldódó, szárazon stabil vegyület. Ez magyarázza, hogy a bélből,
a nyálkahártyákról alig szívódik fel, ezért per os adagolva a gastrointestinalis traktus mikotikus fertőzéseiben
alkalmazzák.
Mellékhatások. Hányinger, étvágytalanság, hányás, hasmenés, exanthema.
Indikáció. Elsősorban kiterjedt szájnyálkahártya- és oesophaguscandidosisban alkalmazzuk, de

sarjadzógombák, dermatophytonok, Cryptococcus, Histoplasma,Blastomyces gastrointestinalis infekcióiban,
valamint superficialis fertőzések lokális kezelésében hatásos. Tartós antibiotikus terápia mellett, valamint
immundeficiens betegek preventív kezelésében javasolható, a tápcsatorna gombás fertőzéseinek
megakadályozására.
Itthon nem hozzáférhető krém, szuszpenzió, kúp formájában. E készítmények alkalmazása elsősorban
mucocutan, oropharyngealis és vaginalis candidosis esetén indokolt.
Kontraindikáció. Túlérzékenység.
Adagolás. Napi 3–4 × 500 000–1 000 000 NE, elszopogatni.
Interakció. Chlorhexidinnel ellentétes hatású, mafenid maleat hatását csökkenti.
4.2.4.1.2. Natamycin
A natamycin pentaénszármazék. Csak lokális indikációban adják, alig penetrál. Minimális helyi toxikus, irritatív
hatás előfordul.
4.2.4.1.3. Candicin
Ezt a poliénszármazékot is helyi kezelésként, elsősorban nőgyógyászati mikotikus fertőzések esetén

alkalmazzák, kúp és kenőcs formájában. A candicin ritkán lokális toxicitás – irritatív reakciók formájában
észlelhető.
4.2.4.2. Lokálisan ható allilaminok
Elsősorban dermatophytonokra hatnak. Hatásukat lásd az allilaminok általános leírásában fent.
4.2.4.2.1. Terbinafin•
Fungicid hatású krém, spray, gél.
4.2.4.2.2. Naftifin
A naftifin (lásd 55.4. ábra) fungicid hatású krém és oldat.
4.2.4.3. Morpholin
1001
A morpholin• (lásd 55.4. ábra) széles fungicid hatással rendelkezik Körömlakk: 50 mg/ml, Krém: 2.5 mg/g)
lokalisan ható antimykoticum.
Kémia. Hatás–szerkezet összefüggés. Semmiféle szerkezeti hasonlóságot nem mutat más antimikotikumokkal.
A körömlemez kemény keratinjaiba jól penetrál. Hatásos dermatophytonok, sarjadzógombák, mérsékelten
penészgombák ellen.
Indikáció. Nehezen kezelhető, illetve izolált körömmycosisban kombinációban vagy önállóan adható. Érdemes
a vaskos, beteg körömlemezt felpuhítani vagy megreszelni használata előtt. Az ún. TUDDS (transungual drug
delivery system) a körmön át penetráló kezelés egyik hatásos formája: 5% körömlakk használata mellett 20%-ra
nő a körömben a morpholin koncentrációja (55.6. táblázat).
12.27. táblázat - 55.6. táblázat A körmön át penetráló kezelés hatásos formái – a

körömlakk és az okkluzív kenőcs (transungual drug delivery systems, TUDDS)
Hatóanyag/ Dermato- Sarjadzó- Penész- Hatás célpontja Alkalmazás
készítmény phytonok gombák gombák
Morpholin + + –/(+) plazmamembrán körömkeratinokb

ergoszterin- a penetrál,
– amorolfin elhúzódó hatású,
bioszintézise lokális kezelésre
(gátolja a Δ14- alkalmas;
reduktázt és a fungicid és
Δ7–Δ8- fungisztatikus
izomerázt)
Pyridon + + + sejtépítő anyagok antimikrobiális és

felvételét gátolja, gyulladást gátló
– cyclopyroxo- esszenciális hatású is – lokális
lamin alkotórészek készítmény;
kiáramlását fungicid
fokozza
Azolszármazék + + + ergoszterin- körömoldóként

bioszintézist 40% karbamiddal
– bifonazol gátolja kombinálva
4.2.4.4. Pyridoncsoport
4.2.4.4.1. Cyclopyroxolamin (ciclopirox)•
A cyclopyroxolamin (lásd 55.4. ábra) krém, körömlakk, hüvelykrém, oldat, hintőpor formájában, lokális
kezelésre alkalmazott széles spektrumú antimikotikum, fungicid, részben fungisztatikus, antibakteriális és
gyulladást gátló hatással.
TUDDS során 8%-os körömlakk-kezeléssel a hatóanyag koncentrációja a körömlemezben 32%-os (lásd 55.6.
táblázat).
Indikációja. Onychomycosis, dermatomycosisok, másodlagos bakteriális szuperinfekció a bőrön. Hatékony

Trichophyton törzsek, Candida albicans, Epidermophytonfloccolosum, Microsporon canis ellen.
4.2.4.5. Lokálisan ható azolszármazékok
Lásd előbb az azolcsoport általános leírását (lásd előbb, az azolszármazékok leírásánál).
Széles spektrumú antimikotikumok; dermatophytonok, sarjadzógombák, penészek okozta fertőzések lokális

kezelésére alkalmasak. Bőr, nyálkahártyák fertőzéseiben jól alkalmazhatók, több nőgyógyászati kiszerelésben
(hüvelykúp, hüvelytabletta) is hozzáférhetők. Erythrasma (Corynebacterium minutissimum) kezelésére is
1002
alkalmasak. Trichomonasvaginalis, bizonyos Gram-pozitív baktériumok is kedvezően reagálhatnak,

hatóanyagtól függően. A hajas fejbőr lipofil sarjadzógombák okozta túlzott korpásodása esetében sampon
formájában is javasolhatók. Egyedileg változó lokális irritatív hatásuk rendszerint elhanyagolható mértékű.
Lokális kezelésben alkalmazható fontosabb azolszármazékok:
•bifonazol• (krém, kenőcs, oldat, tuddS körömápoló készlet) (lásd 55.6. táblázat)
•clotrimazol• (krém, oldat, spray, hüvelykúp, hüvelytabletta)
•econazol• (krém, hüvelykúp)
•flutrimazol• (gél, oldat, krém)
•ketoconazol• (sampon, krém)
•omoconazol•(oldat, krém, hüvelykúp)
valamint:
•saperconazol•tioconazol
•fenticonazol•isoconazol
•miconazol•sertaconazol
•oxiconazol•croconazol
4.2.4.6. Thiocarbamatok
Tolnaftat•
Alkalmazása: lokális kezelésre fonalas gombák, Pityrosporon orbiculare esetén. Sarjadzó és penészgombákra
nem hat.
Mellékhatás: ritkán lokális toxikus és allergiás reakciók.
Tolciclat
Haloprogin
Lokális kezelésre alkalmas, dermatophytonok, Candida és Pityrosporon infekciók esetében.
Mellékhatás. Irritáció, allergiás reakciók.
Undecilénsav (acidum undecylenicum)
Sói hatékony antifungális szerek. Nem irritál, kevéssé szenzibilizál.
Irodalom
Murray, P. R., Rosenthal, K. S., Kobayashi, G. S., Pfaller, M. A.: Antifungal agents. In: Medical microbiology.
pp. 632–636. Mosby, 2002.
Orfanos, C. E., Garbe, C.: Therapie der Hautkrankheiten. Pilzinfektionen. pp. 22–50. 2. Aufl. Springer, Berlin,
2002
Hernádi F.: Gomba elleni szerek. In: Fürst Zs. (szerk): Farmakológia. Medicina, Budapest, 2003.
5. 56. Fertőtlenítők
Szalka András
1003
Fertőtlenítőszereknek nevezzük azokat az erős hatású, toxikus vegyületeket, melyek alkalmasak az élő
mikroorganizmusok (elsősorban baktériumok, gombák) elpusztítására vagy szaporodásuk gátlására.
Toxikus tulajdonságaik folytán belsőlegnem alkalmazhatók a vérben vagy a szövetekben elszaporodó kórokozók
elpusztítására.
A fertőtlenítőket 2 nagy csoportra lehet osztani:
• Antiszeptikumok. A gazdaszervezetre viszonylag kevéssé toxikus ágensek, közvetlenül alkalmazhatók a

bőrön és a nyálkahártyákon vagy a sebekben, itt helyileg a mikroorganizmusok számát lényegesen csökkentik,
de – az előírt szabályok érvényesülése esetén – nem károsítják sem a bőrszövetet, sem a nyálkahártyákat. A
lokálisan alkalmazott antiszeptikumok a sebgyógyulást befolyásolhatják.
• Dezinficiensek. Rendkívül toxikusak, izgató és maró hatásuk miatt a testfelületek fertőtlenítésére nem
használhatók. A különböző fertőzőforrásokból a külső környezetbe kikerülő mikrobák elpusztítása a feladatuk.
Döntően a hagyományos fizikai módszerekkel (pl. hő) nem sterilizálható tárgyak, eszközök, felületek
sterilezésére alkalmasak.
Ahhoz, hogy a fertőtlenítőszerek maximálisan hassanak, az utasításban a megadott behatási (expozíciós)

időtartamot meg kell határozni, és alkalmazásukkor azt be kell tartani. A mindennapi gyakorlatban itt követik el
a legtöbb hibát.
Nagyon fontos a fertőtlenítőszerek rövid, ill. hosszú távú toxicitásának vizsgálata, mivel általános biocid
hatásuknál fogva felhalmozódhatnak a környezetben, a beteg vagy az azokat alkalmazó személyzet
szervezetében. Másik lehetséges veszélyforrás, hogy a fertőtlenítőszerek rezisztens mikroorganizmusokkal
kontaminálódhatnak (pl. spórák, P.aeruginosa), és maguk is fertőzést terjeszthetnek.
Kézmosás. Ne feledkezzünk el a kézmosás jelentőségéről: a szappan és a víz ugyanis hatékonyan távolítja el a

baktériumokat, nem toxikus, nem környezetszennyező. A sebek egyszerű átöblítése vízzel és szappannal sok
esetben kevésbé káros, mint az antiszeptikumok alkalmazása. Szűk spektrumú, nem toxikus lokális
antibiotikumok – mint pl. bacitracin, muporicin – átmenetileg alkalmazhatók és előnyben részesítendők az
antiszeptikumokkal szemben.
Fertőtlenítő eljárások. Négy nagy csoportba sorolhatók:
• Fizikai eljárások. Az antimikrobás hatás leginkább hőhatáson (száraz vagy nedves hő, autokláv 120 °C) vagy
kisebb mértékben nem ionizáló sugárzáson (pl. UV, ibolyántúli stb.) alapul.
• Kémiai eljárások. Fertőtlenítőszerek.
• Kombinált eljárások. A fizikai és a kémiai eljárások együttes alkalmazása (víz és mérsékelt hő, pasztörizálás),
sokszor mechanikai hatással kiegészítve (kesztyű, condom, respirátor) abból a célból, hogy megakadályozzuk a
patogének szervezetbe jutását.
• Speciális eljárások. Kombinált eljárások egy-egy műszer, eszköz, anyag fertőtlenítése kapcsán.
Fertőtlenítőszerek tulajdonságai. Korábban a fertőtlenítőszereken belül megkülönböztettek bakteriosztatikus,

baktericid, sporocid, virocid, fungicid, paraziticid tulajdonsággal rendelkezőket.
Jelenleg inkább a következő felosztást részesítik előnyben:
• Szelektív fertőtlenítőszerek – egy vagy néhány mikroorganizmus ellen hatnak.
• Csoportspecifikus fertőtlenítőszerek – egy vagy több mikroorganizmus csoportra hatnak.
• Széles spektrumú fertőtlenítőszerek – általános antimikrobás hatással rendelkeznek.
Az ideális fertőtlenítőszer tulajdonságai:
•Legyen minél szélesebb spektrumú.
•Minél rövidebb idő alatt fejtse ki maximális hatását.
1004
•Sem a tárgyakban, sem a szövetekben ne okozzon károsodást, de jó behatolóképességgel rendelkezzen.
•Legyen stabil, szagtalan, olcsó, és hatását már ott lévő idegen anyagok (pl. fehérjék, exsudatum stb.) ne
csökkentsék.
Valamennyi kritériumnak megfelelő fertőtlenítőszerrel ma sem rendelkezünk.
5.1. A leggyakrabban használt fertőtlenítőszer-csoportok

5.1.1. Alkoholok
A leggyakrabban használt alkoholok az etilalkohol (etanol), a propilalkohol és az izopropilalkohol.
Antimikrobás hatásuk molekulatömegükkel, lánchosszúságukkal egyenes arányban áll. Fehérjekicsapó és
vízelvonó tulajdonságuk révén hatnak, de csak a baktériumok vegetatív alakjait képesek elpusztítani (Gram-
negatív baktériumok érzékenyebbek az alkoholra, mint a Gram-pozitívak!). A Mycobacterium, számos gomba
és a lipofil vírusok érzékenyek 60–90%-os alkoholra.Mivel sporocid hatásuk nincs, rosszul penetrálnak a
fehérjetartalmú szerves anyagokba, nem hatnak a hidrofil vírusok ellen és nincs reziduális aktivitásuk (teljesen
elpárolognak), sterilizálásra nem alkalmasak. Kézfertőtlenítésre használhatók (bár a bőrt erősen szárítják)), a
nosocomialis bakteriális fertőzésveszélyt csökkentik.
Önmagukban az alkoholokat ma már egyre kevésbé alkalmazzák, ugyanakkor kombinált fertőtlenítőszer-

készítményekben felhasználják őket mint szinergistákat (pl. fokozzák a szennyoldó képességet, az antimikrobás
effektust). Az etanol (etil-alkohol) 70%-os koncentrációban (Spiritus dilutus) baktericid, kisebb vagy nagyobb
koncentrációban csökken a hatáserőssége. A propilalkohol és az izopropilalkohol 60–70%-os töménységben
megfelelő bőrdezinficiens.
5.1.1.1. Glikolok
Kétértékű alkoholok, vízzel és alkohollal minden arányban hígíthatók. A trietilénglikol a levegő fertőtlenítésére
alkalmas. Gőze a megadott koncentrációban nem toxikus (1 g/100 m3).
5.1.1.2. Aldehidek
Ebbe a csoportba tartoznak a legszélesebb spektrumú – baktericid, sporocid, virucid és fungicid hatású –
fertőtlenítőszerek (egyedül a parazitákra nem hatnak). A fehérjék szabad aminocsoportjához kötődve kicsapják
azokat. Antiszeptikumként nem használhatók szövetizgató hatásuk miatt. Különböző eszközök sterilezésére
használják őket (a szöveteket erősen izgatják!). Széles körben a formaldehid, az ortoftalaldehid (OPA) és a
glutáraldehid használata terjedt el. Egyes készítmények a szintén ebbe a csoportba tartozó glioxált is
tartalmaznak.
A formaldehid kellemetlen szúrós szagú, a szemet és a légutak nyálkahártyáját irritáló folyadék, 40%-os vizes
oldatát használják (100%-os oldata a formalin) pl. hemodializáló készülékek fertőtlenítésére, vakcinák
készítésekor hozzáadott anyag.
A személyzetre fokozott figyelmet kell fordítani, a szer használatának időtartamát, módját munkaegészségügyi
előírások szabályozzák.
A káliszappanos formaldehidoldat, a Liquor formaldehydi saponatus bevált antiszeptikum.
A glutáraldehid sporocid aktivitása jelentős. Mycobacteria ellen kevésbé hatásos, mint a formaldehid, a
megfelelő hatáshoz hosszabb expozíciós idő kell.
A ortoftalaldehidantimikrobás spektruma hasonló a glutáraldehidéhez, de sokkal gyorsabban hat.
5.1.1.3. Fenol és fenolszármazékok
A fenol• (Phenolum, acidum carbolicum, karbolsav) volt az első antiszeptikum, amelyet Lister spray formájában
használt, sebészeti műtétek alkalmával. Jelenleg kedvezőtlen fizikai, kémiai és toxikológiai tulajdonságai miatt
ritkán használják. A fenolos fertőtlenítőszereket elsősorban kórházak, laboratóriumok berendezéseinek (ágyak,
pultok, padló) felületi fertőtlenítésére alkalmazzák. A szubsztituált fenolszármazékok nem rendelkeznek az
említett negatív tulajdonságokkal.
1005
A fenolszármazékok közül megemlítendők: krezol (alkilgyököt tartalmaz), hexaklorofén•,klórhexidin•.

Hatásmódjuk lényege, hogy a sejtfalat és a sejtmembránt károsítják, a fehérjéket kicsapják, enzimeket
inaktiválnak. Baktericidek (mycobactérium ellen is hatásosak), fungicidek, a lipofil vírusokat inaktiválják.
Sporocid hatásuk nincs. A hexaklorofént (Phlogosol) ecsetelésre, öblögetésre, szájnyálkahártya, íny, torok
fertőtlenítésére használják, a klórhexidin (pl. Septofor) ugyancsak külsőleg használatos (hintőpor, kenőcs, krém,
tabletta).
A hexaklorofént régebben újszülöttek fürdetésére használták, azonban lipofil ágens lévén felszívódott a bőrről,
és koraszülöttekben agyoedemát, görcsöket okozott. Ma már nem használják erre a célra.
5.1.1.4. Halogének és halogéntartalmú szerek
5.1.1.4.1. Jód
Az elemi jód igen hatásos mikrobicid (baktericid, fungicid, virucid) hatással rendelkezik. A fehérjéket kicsapja,
és a fehérjékhez adszorbeálódik. Behatol a bőr mélyebb rétegeibe is, és elpusztítja az ott állandóan jelen lévő
reziduális baktériumflórát. Alkoholos oldatát (jódtinktúra) antiszeptikumként bőrfertőtlenítésére használták. Az
egyre fokozódó jódallergia miatt az elemi jód helyett a jodoforok kerültek be a mindennapos gyakorlatba.
A jodoforok különböző detergenseknek az elemi jóddal alkotott komplexei. A povidon-jód• vízoldékony

komplex (jód + polivinilpirrolidon, PVP), amelyből elemi jód szabadul fel. Hatásos lokális antibakteriális szer
(Betadin szemcsepp, torokfertőtlenítő oldat, kenőcs, hüvelykúp). Használják műtétek előtti bőrfertőtlenítésre,
sebek és fekélyek kezelésére stb.
5.1.1.4.2. Klór
A klór gáz halmazállapotban szinte kizárólag ivóvíz, ill. egyéb vizek fertőtlenítésére alkalmas. Különböző
vegyületeit széles körben fertőtlenítőszerként használják. A klórból – vízzel egyesülve – hipoklórossav (HOCl)
képződik, amely jól fertőtlenít. A szintén keletkező hipokloritionnak (OCl) nincs ilyen hatása. A HOCl
optimális fertőtlenítő hatása a savas (pH 5) és az enyhén lúgos közeg (pH 7,5) között valósul meg.
A klórvegyületek hátránya, hogy fémet, műanyagot, gumit, textíliát roncsoló hatásuk van, és szerves anyagok
jelenlétében (genny, vér, széklet stb.) mikrobicid hatásuk csökken, esetleg el is marad.
Kémiai felépítésük alapján a klórvegyületeket 2 csoportra osztják: szervetlen (nátrium-hipoklorit, klórmész) és

szerves klórvegyületek (Kloramin B, Kloramin T, nátrium-diklórizociánurát, nátrium-triklórizociánurát). A
hipokloritok abaktériumok membránját károsítják. Az elhalt szöveteket feloldják, szagtalanítanak. Baktericid,
sporocid és virocid hatásúak. A klóros mész (Calcaria chlorata) erősen maró szer, ezért csak dezinficiensként
(úszómedencék, szemétgödrök stb.) használható. A nátrium-hipoklorit• (Neomagnol) dezinficiensként és
antiszeptikumként is alkalmazható. A Hypo néven ismert háztartási fertőtlenítőszer 4% aktiv klórt tartalmaz.
A Kloramin-B benzolszármazék (erre utal a B betű), vizes oldatban belőle hipoklórossav és klórgáz szabadul
fel. Baktericid, virocid, még a HIV-vírusra, a hepatitis B-re is hat.
5.1.1.5. Szuperoxidizált víz
A só elektrolízisével oxidánsok – hipoklórsav és klór – keletkeznek, amelyek erős dezinficiensek és

sterilizálószerek, endoszkópok, fogászati műszerek sterilizálására alkalmasak baktericid, fungicid, tuberculocid,
sporocid hatásaiknál fogva.
5.1.1.6. Savak
Egyes szervetlen savak jelentős antimikrobás tulajdonsággal rendelkeznek, de szövetkárosító hatásuk korlátozza
alkalmazásukat a betegellátásban. A bórsavat korábban gyógyszerként széles körben használták a
gyógyításban, ma legfeljebb kisgyermekek száj soorjának (szájpenész) ecsetelésére vagy különböző
vazelintartalmú kenőcsökben a gyulladás mérséklésére javasolják.
A humán medicinából a szerves savak mint fertőtlenítőszerek az elmúlt évtizedekben kikerültek. Használják
őket az élelmiszeriparban (pl. benzoésav), a konzerviparban, a kozmetikában. A szalicilsav(Salicylic acid) a
bőrgyógyógyászatban használatos (alkoholos oldat, tapasz, paszta) mint keratolitikum (3–6% koncentrációban),
de fungicid hatása is van.
1006
A mandulasav (fenilglikolsav) sója, a Methenamin mandelat vizeletfertőtlenítésre (E. coli, Aerobacter

aerogenes, Str. faecalis fertőzésekben) alkalmas; elnyomja (nem gyógyítja) a húgyúti fertőzést. A vizelet
savanyítása (pl. ascorbinsavval 5,5 pH alá) fokozza az antibakteriális hatást.
A methenamin (Hexamethylen tetraminum) belsőleg adható, 0,5–1,0 g dózisban, vizeletfertőtlentésre.
5.1.1.7. Lúgok
A lúgok közül a nátronlúg (NaOH), a kálilúg (KOH) és a mésztej használatos a gyakorlatban fertőtlenítésre. A
nátronlúgot prionnal fertőzött felületek fertőtlenítésére használják.
5.1.1.8. Oxidálószerek
Fertőtlenítésre a szervetlen hidrogénperoxidot• (H2O2; Hyperol tbl.) és a szerves perecetsavat (CH3COOOH)

alkalmazzák. Az ebbe a csoportba tartozó ún. peroxid vegyületek hatása azon alapszik, hogy a belőlük
felszabaduló atomos (naszcens) oxigénnnek fehérjéket oxidáló, inaktiváló effektusa van. Ezen kívül az elhalt
szöveteket roncsolják, a véralvadást gyorsítják. Ezek a vegyületek gyorsan bomlanak. Előnyös, hogy
bomlástermékeik nem toxikusak. Bár antimikrobás hatásuk széles spektrumú, de nagyobb mennyiségű vér vagy
genny vagy nagy mennyiségű mikroba meggátolhatja nem túl erős mikrobicid hatásukat.
A gőz halmazállapotú hidrogénperoxid (VPHP) sterilizálásra alkalmas (respirátorok, endoszkópok), kiválthatja

a toxikus etilénoxidot vagy formaldehidet. A perecetsavat a 90%-os hidrogénperoxidból, ecetsav és kénsav
hozzáadásával állítják elő. Robbanékony. Kis koncentrációban (0,1–0,5%) sebészeti, fogászati eszközök
fertőtlenítésére használják. Az élelmiszeriparban is alkalmazzák, mert szagtalan, íztelen.
5.1.1.9. Tenzidek
Azokat az anyagokat, amelyek vizes oldatokban a felületi feszültséget csökkentik (víztaszítók; zsírok és olajok
feloldásával és fellazítással hatnak), felületaktív vegyületeknek vagy tenzideknek nevezik. A kombinált
fertőtlenítőszerekben lehetővé teszik a tisztító hatás mellett a fertőtlenítő hatóanyagok jobb behatolását.
A tenzideket – kémiai szerkezetük alapján – 4 csoportba lehet sorolni:
Anionaktív tenzidek. Önmagukban nem rendelkeznek komolyabb fertőtlenítő képességgel. Ide tartoznak a
közönséges szappanok, a szintetikus mosó- és tisztítószerek. Szennyoldó és piszokeltávolító, valamint zsíroldó
tulajdonságaik révén eltávolítják a felületről a szekrétumokat, a levált hámsejteket és természetesen az ezekben
megbúvó baktériumokat. Ezzel elősegítik azt is, hogy az egyéb dezinficiensek jobb mikrobaölő hatást fejtsenek
ki.
Kationaktív tenzidek. Az ide tartozó szappanok egyrészt abban különböznek az anionaktív csoportba tartozóktól,
hogy itt kation a felszínaktív, zsírokat emulgeáló rész, ezenfelül a kémiai szerkezettől függően fertőtlenítő
hatással is rendelkeznek.
Nem ionikus tenzidek. Jellemző rájuk, hogy nincs antimikrobás hatásuk, viszont kiváló zsíroldók és
szennyeltávolítók. Ez utóbbi tulajdonságuk révén ugyancsak elősegíthetik más dezinficiensek jobb fertőtlenítő
hatékonyságát (számos fertőtlenítőszerben adjuvánsként kombinálják!). Meg kell jegyezni azt is, hogy a
kationaktív tenzideket nem szabad kombinálni anionaktívakkal, mert ez utóbbiak a kationaktívak fertőtlenítő
hatását közömbösítik (a nem ionikus tenzidekre ez nem jellemző!).
Amfotér tenzidek. A kationaktív tenzidekhez hasonlóan fertőtlenítő és igen jó tisztító képességgel rendelkeznek.
5.1.1.10. Nehézfémek
Higany(Hg) A higany erősen környezetszennyező; egyes patogén baktériumok már rezisztensek higanyra. A
fehérjék, enzimek SH-csoportját kicsapja. Vegyületei toxikusak. Ma is használják az etil-higany-tioszalicilsavat
(thiomersal) különböző oldatok (szemcseppek, vakcinák, antitoxinok, immunológiai készítmények)
sterilizálására. A fenil-higany-borát (Phenylhydrargyrum boricum, Phenomerborum) nyálkahártyák
fertőtlenítésére használható antiszeptikum.
Néhány fertőtlenítőszer antimikrobás hatásának jellemzőit az 56.1. táblázat foglalja össze.
12.28. táblázat - 56.1. táblázat Néhány fontosabb fertôtlenítô antimikrobás aktivitása
1007
Fertőtlenítősz Baktériumok Spórák Vírusok Gombák

er
Gram-pozitív Gram- lipofil hidrofil
negatív
Alkoholok HS HS R S V ND
– etanol
–
izopropilalkoh
ol
Aldehidek HS HS S S MS S
–
glutáraldehid
– formaldehid
Fenolok HS MS R S R R
– krezol S R R R R R
– HS MS R V R ND
hexaklorofén
– klórhexidin
Klórtartalmú HS HS S S S MS
szerek
(pH 7, 6) (nagy konc.)
– Na-
hipoklorit
Jódtartalmú HS HS S S R S
szerek
(nagy konc.)
– povidon-jód
(Rövidítések – HS: highly susceptible; MS: moderately susceptible; ND: no data; R: resistant; V: variable)
Sterilizálás
A sterilizálás vagy más néven csíramentesítés olyan eljárás, amelynek során fizikai, kémiai hatásokkal a
sterilizálandó anyagban elpusztítják a mikroorganizmusok különböző formáit.
A fizikai sterilizálás során különböző fizikai hatások (hő, besugárzás, szűrés) révén megy végbe a
csíramentesítés. Hosszú ideig a nagynyomású gőzzel (120 °C, autokláv) való fertőtlenítés volt az alapeljárás
eszközök fertőtlenítésére. Vannak azonban esetek, amikor ez a magas hőfok nem alkalmazható (pl. lencsék,
műanyagok, gumik fertőtlenítése). Erre a célra az etilénoxidot használják. Ez a vegyület azonban toxikus:
mutagen, carcinogen, ezért helyette ma korszerűbb szereket, vaporizált hidrogénperoxidot, perecetsavat, ózont
stb. célszerű használni.
A kémiai sterilizálás során a csírátlanítás kémiai hatások következtében valósul meg (antimikrobás hatású
aeroszolok, ill. gázok felhasználásával).
Kombinált sterilizálás az a folyamat, amikor a csíramentesítés a fizikai és kémiai eljárások együttes

alkalmazásával lesz tökéletes.
1008
Irodalom
Hernádi, F. : Fertőtlenítők. In: Gyires K. , Fürst Zs. (eds): Farmakológia és Farmakoterápia, Medicina
Katzung, B. G. , Masters, S. B. , Trevor A. J. (eds): Basic and Clinical Pharmacology. 11 th ed. Lange, McGraw
Hill, 2009.
Pechó Z. , Millassin M. : A járványügyi gyakorlatban és a beteg-ellátásban alkalmazható fertőtlenítő eljárások

kézikönyve. 4. kiadás. Budapest, 2007.
Pechó Z. , Millassin M. : A betegellátásban alkalmazható sterilizáló eljárások módszertani kézikönyve. 5.

kiadás. Budapest, 2006.
Rutala, W. A. , Weber, D. J. : Modern advances in desinfection, sterilization, and medical waste management.
In: Wenzel, R. P. (ed.): Prevention and Control of Nosocomial Infections. 4 th ed. p. 542. Lippincott Williams &
Wilkins, Philadelphia, 2003.
1009
13. fejezet - XIII. Paraziták okozta
fertőzések terápiája
57. Protozoonellenes szerek
58. Féreg- és rovarellenes szerek
1. 57. Protozoonellenes szerek

Szalka András
A protozoonok egysejtű élőlények. Az általuk okozott betegségek egy része a gyomor-bél rendszert érinti, pl. a
giardiasis,extraintestinalis szövődmények is kialakulhatnak, mint pl. amoebás májtályog. Az urogenitalis
rendszert érintheti szexuális úton terjedő fertőzés, mint pl. atrichomoniasis, amelynek kórokozója a
Trichomonas vaginalis.
A másik csoportot a szisztémás protozoonbetegségek képezik, ezen belül is kiemelkedő jelentősége van
amaláriának. Azt is érdemes hangsúlyozni, hogy számos protozoonfertőzés krónikussá válhat (pl. giardiasis,
amoebiasis), és a megfertőzött egyén huzamosabb ideig további infekciók kiindulási forrása lehet.
Kétségtelen az, hogy e megbetegedések döntő többsége meghatározott földrajzi területekhez kötött, de egyrészt
a turizmus terjedésével a behurcolás veszélye egyre fokozódik, másrészt közülük egyes betegségek hazánkban is
endémiásak (pl. trichomoniasis, toxoplasmosis).
Rendkívül fontos a nagyon pontos – protozoonorientált – diagnosztika, mert csak a célzott terápia hozhat
végleges gyógyulást. Jó példa erre az intestinalis amoebiasis. Nem elég kimondani, hogy a székletben
amoebákat látnak. Azt is meg kell állapítani, hogy a protozoon Entamoeba histolytica avagy Entamoeba dispar
(ez utóbbit nem kell kezelni, mert nem patogén). A malária terápiáját is meghatározza az, hogy a tapasztalt
mikrobiológus melyik plasmodiumot látja a vérkenetben.
1.1. Amoebiasis
Az amoebiasis kórokozója az Entamoeba histolytica. A korábbi évek vizsgálatai azt mutatták, hogy a Föld
lakosságának kb. 10%-a fertőzött Entamoebával, de az utánvizsgálatok szerint e mikroba döntő többségben az
apatogén E. dispar (mindkét species a colonban található és morfológialag nem különíthetők el egymástól).
Az E. histolytica fertőzés úgy kezdődik, hogy cystát tartalmazó széklettel fertőzött víz vagy étel per os bekerül a
szervezetbe. Az infektív cysta nem pusztul el a gyomorban és a vékonybélben. Az excystálódás és a motilis,
potenciálisan invazív trophozoiták képződése a vastagbélben következik be. Ezt követően vagy tünetmentes
fertőzés jön létre, vagy a trophozoita behatol a bélfalba és amoebás colitist provokál. Az osztódással szaporodó
trophozoitok egy része cystává alakul és a széklettel távozik. Egyesekben a behatolást követően extraintestinalis
szétterjedés következik be (peritoneum, máj stb.). Trópuson, szubtrópusi országokban akvirált E. histolytica
sokkal nagyobb invazívitással bír, mint a „hazai‖ amoebák.
Az amoebiasis kezelési stratégiáját az 57.1. táblázat foglalja össze.
13.1. táblázat - 57.1. táblázat Az amoebiasis kezelési stratégiája
Kórokozó Megbetegedés súlyossága Első választás Alternatíva
Entamoeba tünetmentes iodoquinol paromomycin
histolytica felnőtt: 3 × 650 mg per os, felnőtt: 25–35

20 napig mg/ttkg/nap, per os, 3
fertőzés dózisban, 7 napig
gyermek: 30–40 gyermek: 25–35
1010
XIII. Paraziták okozta fertőzések
terápiája
mg/ttkg/nap, per os (max. mg/ttkg/nap per os, 3

2 g), 3 dózisban, 20 napig dózisban, 7 napig vagy
diloxanid furoat
felnőtt: 3 × 500 mg, per

os,
10 napig
gyermek: 20 mg/ttkg/nap,
per os, 3 dózisban, 10
napig
enyhe és közepesen kezdeti terápia kezdeti terápia
súlyos amoebás colitis metronidazol tinidazol
felnőtt: 3 × 500–750 mg, felnőtt: 1 × 2 g,

per os, 7–10 napig
gyermek: 35–50 per os, 5 napig
mg/ttkg/nap, per os, 3
dózisban, 7–10 napig gyermek: > 3 év, 50
mg/ttkg/nap,
folytatás
egy dózis (max. 2 g),
iodoquinol
per os, 3 napig
felnőtt: 3 × 650 mg per os,
20 napig folytatás
gyermek: 30–40 paromomycin

mg/ttkg/nap per os (max. 2
g), 3 dózisban, 20 napig felnőtt: 25–35
mg/ttkg/nap,
per os, 3 dózisban, 7 napig
gyermek: 25–35
mg/ttkg/nap
per os, 3 dózisban, 7 napig
súlyos amoebás colitis, kezdeti terápia kezdeti terápia
extraintestinalis metronidazol tinidazol

amoebiasis
felnôtt: 3×750 mg, felnőtt: 1 × 2 g, per os, 5
napig
per os, 7–10 napig
gyermek: > 3 év, 50
gyermek: 35–50 mg/ttkg/nap,
mg/ttkg/nap,
egy dózis (max. 2 g),
per os, 3 dózisban, 7–10
napig per os, 3 napig
folytatás folytatás
iodoquinol paromomycin
felnőtt: 3×650 mg per os, felnőtt: 25–35
1011
terápiája
20 napig mg/ttkg/nap,
gyermek: 30–40 per os, 3 dózisban, 7 napig

mg/ttkg/nap,
gyermek: 25–35
per os (max. 2 g), mg/ttkg/nap
3 dózisban, 20 napig per os, 3 dózisban, 7 napig
1.1.1. Antiamoebás készítmények

1.1.1.1. Diloxanid furoat
Az állatkísérletek azt mutatták, hogy már igen kis koncentrációban (0,01–0,1 mg/l) is hatásos antiamoebás
gyógyszer. A bélben észteráz enzimek hatására hidrolizálódik és a diloxanid felszívódik. Több mint 90%-a a
vizelettel távozik a szervezetből. Hatásmechanizmusa nem ismert. Igen enyhe gastrointestinalis tüneteket és
panaszokat okozhat.
1.1.1.2. Iodoquinol
Intraluminalis antiamoebás készítmény. Hatásmechanizmusa nem tisztázott. Rosszul szívódik fel, számos
mellékhatás előfordulhat (pl. hányinger, hányás, fejfájás, láz, viszketés, dermatitis stb.), de étkezés közbeni
bevétele csökkenti a fellépő kellemetlen mellékhatásokat.
1.1.1.3. Nitroimidazolok
A mindennapos gyakorlatban a metronidazolt• és a tinidazolt• használják. Hatásmódjuk lényege, hogy

nitrocsoportjukat az anaerob baktériumok és az érzékeny protozoonok kémiailag redukálják. A reaktív
metabolitok a felelősek az antimikrobás aktivitásért.
Klinikai használatuk területe:
•Amoebiasis (E. histolyca fertőzés); hatékony intestinalis és extraintestinalis formáknál is.
•Giardiasisban (Giardia lamblia fertőzés)kisebb dózis elegendő, mint amoebiasisnál).
•Trichomoniasis (Trichomonas vaginalis fertőzés).
Részletes ismertetésük az Antimikrobás kemoterápia részben, a Baktériumellenes szerek című fejezetben

található.
1.1.1.4. Paromomycin
Az aminoglikozidok csoportjába tartozó antibiotikum. Az egysejtű élőlényekben a fehérjeszintézis gátlásával

fejti ki hatását. Felszívódása igen rossz, legnagyobb intestinalis koncentrációja a vastagbélben mérhető.
1.2. Giardiasis
A Gardia lambliának két életciklusa van, trophozoit és cysta. A cysta – miután bekerül a gyomor-bél traktusba –
excystálódik, és minden egyes cystából két trophozoit (vegetatív alak) keletkezik. A trophozoit kettéhasadással
multiplikálódik. A trophozoitok a duodenum és a felső jejunum nyálkahártyáján tapadnak meg. Egy részük az
ileumban encystálódik, és a kialakuló külső burok teszi lehetővé azt, hogy a külvilágba kerülő cysta ellenállóvá
váljon.
A tünetekkel járó giardiasis inkubációja általában 1-2 hét, de 1 naptól 45 napig terjedhet. A Giardia lambliával
történő fertőződés az esetek közel 60%-ában nem jár tünetekkel. Amennyiben a giardiasis tünetekkel jár, a
következők a jellemzők: híg vizes, bűzös, hasmenéses széklet (a székletben vér nem található, zsírtartalma
fokozott); hasfájás; flatulentia; puffadtság; hányinger. A láz nem jellemző, és ha előfordul, akkor is csak a
betegség kezdetén. A giardiasis elhúzódóan is okozhat panaszokat és tüneteket. Ez akkor következik be
leginkább, ha a beteg adekvát kezelést nem kapott. Ezzel szemben fontos az is, hogy a giardiasis spontán is
meggyógyulhat. Az idült fertőzést étvágytalanság, gyengeség, jelentős testsúlycsökkenés, malabsorptio kísérheti
a gastrointestinalis tünetekkel és panaszokkal együtt.
1012
terápiája
A giardiasis kezelési stratégiáját az 57.2. táblázat foglalja össze.
13.2. táblázat - 57.2. táblázat A giardiasis kezelési stratégiája
Kórokozó Első választás Alternatíva
Giardia lamblia metronidazol paromomycin
felnőtt: 3 × 250 mg, per os, 5–7 felnőtt: 25–35 mg/ttkg/nap, per os,
napig
3 dózisban, 5–10 napig
gyermek: 15 mg/ttkg/nap, per os,
gyermek: 25–35 mg/ttkg/nap per os,
vagy
vagy
tinidazol
furazolidon
felnőtt: 1 × 2 g, per os gyermek: 50
mg/ttkg/nap, egy dózis (max. 2 g), felnőtt: 4 × 100 mg, per os, 7–10
per os napig gyermek: 6 mg/ttkg/nap, 4
dózis ban, per os, 7–10 napig
vagy
vagy
nitazoxanid
quinacrin
felnőtt: 2 × 500 mg, per os, 3 napig
gyermek: 1–3 év 2 × 100 mg, per felnőtt: 3 × 100 mg, per os, 5 napig
os, 3 napig 4–11 év 2 × 200 mg, per
os, 3 napig 12–18 év, 2×500 mg, gyermek: 2 mg/ttkg/nap, per os,
per os, 3 napig
3 dózisban, 5 napig (max. 300
mg/nap)
Trichomonas metronidazol tinidazol
fertőzés a fenti adagolásban a fenti adagolásban
1.2.1. Giardiasisellenes készítmények

1.2.1.1. Furazolidon
A többi nitrofuranhoz hasonlóan a mikroba DNS-struktúráját károsítja. A gyomor-bél traktusból jól felszívódik.
Metabolizálódik, és főleg metabolit formájában található meg a vizeletben. Gyakran okoz hányingert, hányást,
hasmenést és lázat. Szoptató anyáknak és újszülötteknek nem adható (haemolyticus anaemia veszélye).
1.2.1.2. Nitazoxanid
Széles spektrumú antiprotozoon és féregellenes szer. Pontos hatásmechanizmusa nem ismert. Nagyon kevés
mellékhatással rendelkezik.
1.2.1.3. Nitroimidazolok
Lásd előbb, az amoebiasis kezelésénél.
1.2.1.4. Paromomycin
Lásd előbb, az amoebiasis kezelésénél.
1.2.1.5. Quinacrin
1013
terápiája
Széles spektrumú antiprotozoon-aktivitással rendelkező gyógyszer. Jól szívódik fel, felezési ideje a plazmában
hosszú (5 nap), kb. 85%-ban kötődik albuminhoz. A napi dózis 10%-a ürül a vizelettel. Főleg gyermekekben
okoz sok kellemetlen mellékhatást (szédülés, fejfájás, gastrointestinalis diszkomfort). Ma már egyre kevésbé
használják, de giardiasisban előnyben részesítik, ha a nitroimidazolokkal nem lehet gyógyulást elérni.
1.3. Trichomoniasis
A Trichomonas vaginalis nőkben vaginitist, ritkán férfiakban urethritist okoz. A szexuális úton terjedő betegség
jelentős populációt érint- világszerte mintegy 200 millió fertőzöttről tudnak, és csak az USA-ban évi 3 millió nő
fertőződik meg. A Trichomonas-fertőzés fokozott rizikót jelent az AIDS-re. A választandó gyógyszer
metronidazol vagy tinidazol. (Lásd előbb, az amoebiasis kezelésénél, nitroimidazolok.)
1.4. Leishmaniasis
A leishmaniasis krónikus betegség, amelyet a Leishmania genus különböző speciesei okoznak. A leishmaniák
obligát intracelluláris protozoonok, és három, egymástól jól elkülöníthető kórképet okoznak: cutan, mucocutan
és visceralis leishmaniasist.
A cutan leishmaniasis kórokozói: Leishmania (L.) major, L. tropica, L. aethiopica, L. infantis. A fertőződést
követően átlagban 6 hét után először kis viszkető papula lesz, majd felhányt szélű fekély alakul ki (esetleg a
fekélyek többszörösek is lehetnek). A fekély spontán igen lassan gyógyul, apró heggel. A cutan leishmaniasis
legtöbbször specifikus kezelést nem igényel. HIV-pozitív egyénekben átmehet disszeminált formába.
A mucocutan leishmaniasist a L. brasiliensis okozza. Kezdetben a bőrön látható elváltozások hasonlítanak a

cutan formához, de annál nagyobbak, a bőrből jobban kiemelkednek, és a fekélyek kiterjedtebbek lehetnek.
Később a folyamat tovaterjed a nyirokutak, nyirokcsomók mentén a legkülönbözőbb nyálkahártyákra, és ott
hasonló súlyos elváltozásokat hoz létre. A mucocutan leishmaniasist szisztémásan kell kezelni, öt vegyértékű
antimonvegyületek jelentik a legelső választást.
A visceralis leishmaniasis (kala azar) kórokozója Afrikában és Indiában a L. donovani, a földközi-tengeri

országokban a L. infantis, Közép- és Dél-Amerikában a L. chagasi. A megbetegedés hosszú heteket követő
inkubáció után, nagyon gyakran fokozatosan alakul ki, de előfordul hirtelen kezdet is. Jellemző tünetek: láz,
jelentős testsúlycsökkenés, hepatomegalia, igen kifejezett splenomegalia, pancytopenia. Öt vegyértékű
antimonvegyületek és liposomalis amphotericin B• képezi a bázisterápiát. Újabban sikerrel alkalmazzák a
miltefosint• elsőként alkalmazott antileishmania-kezelésként.
1.4.1. A leishmaniasis kezelésében alkalmazott szerek

1.4.1.1. Amphotericin B, amphotericin B lipidformulátum
Eredetileg onkológiai gyógyszer volt. Antifungális hatását is hasznosítják. Jelenleg jó eredményekkel használják
Indiában a kala-azar gyógyításában.A liposomalis forma kitűnő hatékonyságú, de drága, a nem liposomalis
forma is hatékony. Indiában széles körben használják. Elsősorban visceralis leishmaniasisban használatos. A
protozoon életciklusába egyrészta sejt szignalizációjának gátlásával, másrészt a membránszintézis
megakadályozásával szól bele.
1.4.1.2. Miltefosin
Ez az alkilfoszfokolin-analóg per os adható a visceralis formában. Terhességben adása kontraindikált.
1.4.1.3. Öt vegyértékű antimon készítmények
A pentavalens antimonkészítmények közül a sodium stibogluconat és a meglumin antimoniat használatos a

különböző leishmaniasisok kezelésére. A glikolízisben szerepet játszó enzimek működését gátolják a
Leishmaniában, és emiatt romlik energiaellátásuk, és egy idő után elpusztulnak. Legtöbbször intravénásan
alkalmazzák őket, 20 mg/ttkg/nap dózisban, 20–28 napig. Csak enyhe mellékhatásuk van (hányinger, hányás,
izomfájdalom, ízületi érzékenység, gyengeség). Az utóbbi években megjelentek az öt vegyértékű
készítményekkel szembeni primer és szekunder rezisztenciával bíró leishmaniák.
1.4.1.4. Pentamidin
1014
terápiája
A pentamidin isethionat aromás diamidinkészítmény. Hatásmechanizmusa nem teljesen tisztázott. Valószínűleg

bénítja a dihidrofolát-reduktáz enzimet, és beleavatkozik a protozoon aerob glikolízis folyamatába. Kimutatták
DNS-, RNS károsító és fehérjeszintézist gátló hatását is. Mivel rosszul szívódik fel, parenteralisan kell adni,
dózisa 2–4 mg/ttkg naponta vagy másodnaponta. Összesen 15 dózis a teljes terápia. Okozhat lokális
mellékhatást, de elég komoly szisztémásat is (leukopenia, thrombocytopenia, elektrolitzavarok, arrhythmiák,
pancreatitis, máj- és veseműködési zavarok, hyper- és hypoglykaemia, Stevens–Johnson-szindróma,
hallucinációk, görcsök). A sok és súlyos mellékhatás miatt tartalék gyógyszer egyéb kezelésre refrakter
esetekben.
1.5. Malária
Emberben a Plasmodium genus 4 speciese (P. falciparum, P. vivax, P. ovale, P. malariae) okoz maláriát.
Újabban, Délkelet Ázsiában, előfordultak olyan halálos kimenetelű esetek, amelyekben a majmokban betegséget
okozó P. knowlesi volt az etiológiai ágens.
Valamennyi species a megfertőzött Anopheles nőstényszúnyog csípése révén kerül be az emberi szervezetbe (az
egyéb utak – transzfúzió, transzplantáció, iv. kábítószer-élvezet, congenitalis átadás anyáról magzatra –
rendkívül ritkák). A malária-kórokozó életciklusát és az antimaláriás szerek lehetséges támadáspontjait mutatja
az 57.1 ábra. Azok a szerek, amelyek eliminálják a Plasmodium fejlődő májformáit – a szöveti schizontocidok,
amelyek az erythrocytafázisra hatnak – a vér schizontocidok, azok pedig, amelyek a szexuális fázisban
pusztítanak, meggátolják a szúnyog fertőződését – a gametocidok.
1015
terápiája
57.1. ábra. A malária-Plasmodium életciklusa
Az inkubáció hossza legtöbb esetben 7–30 nap (a rövidebb jellemző a P. falciparum maláriára, a hosszabb a P.
ovale maláriára). Hangsúlyozni kell azt, hogy ha a beteg maláriaprofilaxisban részesült, az inkubáció hoszszabb
is lehet (jellemzően P. vivax és P. ovale maláriában).
Malária gyanújának mindig fel kell vetődnie, ha endémiás területről hazatérőben lázas állapot lép fel. Ez azért is
nagyon fontos, mert a kezdeti tünetek és a fizikális vizsgálattal található eltérések nem specifikusak (láz,
hidegrázás, izzadás, fejfájás, izomfájdalom, hányinger, hányás) és vírusfertőzésre emlékeztetnek. A súlyos
esetekben – leggyakrabban P. falciparum fertőzésben – néhány nap múlva hemodinamikai instabilitás, jelentős
anaemia, haemolysis, tüdőoedema, tudatzavar, vese- és májműködési elégtelenség alakulhat ki. Évente kb. 1
millió ember hal meg a világon malária miatt. A nem P. falciparum infekciókáltalában nem okoznak ilyen
súlyos maláriát.
1.5.1. A malária kezelése, általános megfontolások

A kezelés megválasztásában 3 tényezőt kell figyelembe venni. Ezek a következők:
•Melyik Plasmodium species vagy speciesek a kórokozók.
•A beteg klinikai állapota.
•Az elmúlt időben, a megbetegedés akvirálásának helyszínén, hogyan alakult a kórokozó antimaláriás
gyógyszerek iránti érzékenysége.
A nem komplikált maláriára jellemzőnek tartják, a tünetek és panaszok mellett, hogy nem alakul ki az
életfontosságú szervekben működési zavar, a parasitaemia nem haladja meg az 5%-ot, és a legtöbb beteg
kezelhető per os adható gyógyszerekkel. Amennyiben biztosra vehető a plasmodiumok chloroquinérzékenysége
az adott területen, a chloroquin választható gyógyszer. Bármilyen bizonytalanság esetén más a stratégia, ill.
individualizálni kell a chloroquinrezisztens P. falciparum maláriakezelési ajánlását. A következő lehetőségek
vannak: artemisininderivátumok kombinációja, atovaquon-proguanil, mefloquin (kombinálva artesunattal vagy
doxycyclinnel) és kinin alapúak (kombinálva doxycyclinnel vagy clindamycinnel). Az Egészségügyi
Világszervezet (WHO) a terhesek kezelésére az első trimeszterben kinint és clindamycint, a második-
harmadikban pedig artesunat és clindamycin, ill. kinin és clindamycin kezelést ajánl.
A malária akut, súlyos formáját jellemzi az 5%-ot meghaladó parasitaemia és/vagy az egyes szervek súlyos
működési zavara/elégtelensége (tudatzavar görcsökkel vagy a nélkül, légzési elégtelenség – ARDS, keringési
elégtelenség, vese- és májműködési zavarok, diffúz intravascularis coagulatio, súlyos anaemia, hypoglykaemia).
A súlyos malária kezelésére 2 parenteralisan adható antimaláriás gyógyszercsoport áll rendelkezésre: cinchona
alkaloidák (kinin és kinidin – 7 nap) és az artemisinin derivátumok (artesunat, artemether, artemotil – 3 nap).
Terhesek kezelésére az első trimeszterben artesunatot, a második-harmadikban kinint javasolnak.
A malária kezelésében és megelőzésében használt gyógyszereket az 57.3. táblázat foglalja össze, az 57.4.
táblázat pedig a betegség kezelésében és megelőzésében használt gyógyszerek mellékhatásait.
13.3. táblázat - 57.3. táblázat Anti maláriás gyógyszerek Gyógyszer
Gyógyszer Indikáció
nem komplikált malária komplikált malária profilaxis
profilaxis + +
chloroquin +
amodiaquin +
kinin + +
1016
terápiája
kinidin +
mefloquin + +
halofantrin +
sulfadoxin-pyrimethamin +
atovaquon-proguanil + +
artemether-lumefantrin +
clindamycin* + +
tetracyclin, doxycyclin* + + +
primaquin** + (?)
*
Malária kezelésére kombinációs terápiában használják, a doxycyclin önmagában prevenciós gyógyszer.
**
P. vivax és P. ovale maláriában az akut fázisban adásuk kötelezô, a májban található plasmodiumokat
eliminálja.
13.4. táblázat - 57.4. táblázat Az antimaláriás készítmények mellékhatásai és adásuk

kontraindikációja
Gyógyszer Mellékhatás Kontraindikáció Súlyos mellékhatás
chloroquin gastrointestinalis epilepszia
diszkomfortérzés,
viszketés, szédülés
sulfadoxin- – terhesség, vesebetegség Stevens–Johnson-
pyrimethamin szindróma
kinin fülzúgás, szédülés, G6PD hiány, terhesség, haemolyticus anaemia,
fejfájás, láz, syncope, neuritis optici, fülzúgás, coma, légzésleállás,
delirium, hányinger thrombocytopenia, veseelégtelenség

purpura
mefloquin hányás, fejfájás, psychosis (depresszió, psychosis

álmatlanság,
schizophrenia),
zavaros álmok,
irreguláris szívműködés
nyugtalanság, szédülés
atovaquon- gastrointestinalis < 11 kg gyermekek, nem ismert

terhesség,
proguanil diszkomfortérzés,
stomatitis szoptatás, vesekárosodás
1017
terápiája
artemether- szédülés, palpitatio terhesség, súlyos malária halláscsökkenés
lumefantrin
artesunat- hányás, hasmenés, psychosis (depresszió, nem ismert
mefloquin anorexia schizophrenia),
irregularis szívműködés
halofantrin gastrointestinalis ingerületvezetési zavar, szívmegállás
diszkomfortérzés, terhesség, szoptatás,
QT-szakasz-megnyúlás csecsemôkor,
mefloquin használata
primaquin gastrointestinalis terhesség, G6PD-hiány, haemolyticus anaemia
diszkomfortérzés, szoptatás
methaemoglobinaemia
1.5.2. A malária kezelésében és megelőzésében leggyakrabban használt

gyógyszerek
1.5.2.1. Amodiaquin
A 4-aminokinolinok csoportjába tartozik, és hatásmódja megegyezik a chloroquinéval. Számos

chloroquinrezisztens P. falciparum érzékeny amodiaquinra, de a rezisztencia vele szemben fokozódik. Jelenleg,
az artesunat–amodiaquin kombinációt használják (4/10 mg/ttkg/nap, 3 napig).
1.5.2.2. Artemisinin és származékai, kombinációi
Az artemisinint, amely szeszkviterpén-lakton-peroxidáz, a Kínában honos Artemisia annua leveléből vonják ki.
Az artemisinin a tradicionális kínai medicinában már évszázadok óta alkalmazott gyógyszer. Négy derivátumát
használják széles körben: arthemeter, artemotil, artesunat és dihydroartemisinin. Az összes antimaláriás hatással
rendelkező gyógyszer közül ezek a derivátumok hatnak a leggyorsabban.
Létezik oralis és parenteralis kiszerelés is. Per os felszívódásuk rendkívül gyors, és hasonlóan gyorsan távoznak
a szervezetből. Ezért profilaxisra sohasem használták őket. Az arthemeter, az artemotil, az artesunat a
felszívódás után aktív metabolittá hidrolízálódik (dihydroartemisinin), amelynek felezési ideje rövid (45 perc).
Gyorsan ható vér schizontocidok. Hatásmechanizmusuk nem teljesen tisztázott. Egyes vizsgálatok azt mutatták,
hogy szabad gyökként viselkednek és a kórokozó vasának felhasználásával membrán- és fehérjedestrukciót
okoznak a plasmodiumokban.
Mellékhatásuk alig van. Az eddigi tapasztalatok akut, súlyos falciparum-maláriában azt mutatták, hogy az
artemisininderivátumokkal végzett terápiát a betegek sokkal jobban tűrték, mint akár a kininnel, akár a
mefloquinnel való kezelést.
Kombinációi lumefantrinnal és mefloquinnel ismeretesek. Endémiás területeken a nem komplikált malária

kezelésében használják őket.
1.5.2.3. Atovaquon/proguanil
Az atovaquonerősen lipofil ubiquinonanalóg. A fogékony maláriaparaziták mitokondriumainak számos

funkcióját gátolja –pl. az ATP- és a pririmidinbioszintézist, valamint a citokróm bc1 komplex szelektív gátlásán
1018
terápiája
keresztül megakadályozza az elektrontranszportot, és a mitokondriummembrán kollapszusát okozza. Szöveti és

vér schizontocid.
Aproguanil(chloroguanid) biguanidszármazék. Antimaláriás hatásmódjának lényege, hogy aktív metabolitja

(cycloguanil, egy ciklikus triazinmetabolit) szelektíven gátolja a P. falciparum bifunkcionális dihidrofolsav-
reduktáz timidilát-szintetázát, ezzel meggátolja a DNS-szintézist és depletálja a folátkofaktorokat.
Ma az atovaquon–proguanil•(Malaron tbl.)kombinációt tartják a legjobb antimaláriás profilaktikumnak azokon a

területeken, amelyeken a chloroquinrezisztens P. falciparum endémiás. A proguanil–atovaquon szinergizmust a
proguanil mint biguanid, az atovaquon membránkollapszust okozó hatásának potencirozásával magyarázzák.
Terápiára artesunattal kiegészítve használják, egyes országokban és különösen terhesekben, igen jó kezelési
eredményekről számoltak be.
Megelőzésként az atovaquon–proguanil kombináció szedését (250 mg/100 mg) 1-2 nappal az endémiás területre
érkezés előtt kell elkezdeni (előnyös étkezéssel együtt bevenni), 1 tabletta a napi dózis, és az adott ország(ok)ból
való elutazástól számított 7 napig kell a profilaxist folytatni.
1.5.2.4. Chloroquin•
A chloroquin• a 4-aminokinolinok legismertebb tagja. Az iránta érzékeny vörösvértestekben jelen lévő

Plasmodium speciesekre hat. Korábban mind terápiára, mind megelőzésre széles körben használták, de ma már
alkalmazása a vele szemben rezisztens P. falciparum megjelenése miatt világszerte nagymértékben háttérbe
szorult. Ugyanakkor a chloroquinterápia ma is hatásos P. vivax, P. ovale és P. malaria fertőzésekben
(terheseknek is adható).
Hatásmechanizmus. A parazitában a gazdaszervezet hemoglobinjának emésztése során nagy reaktivitású

anyagok – szabad gyökök és hem – keletkeznek. A hem a hem-polimeráz hatására oldhatatlan, inaktív
hemozoinná alakul. A chloroquin és az egyéb aminokinolinok a hemhez kötődve meggátolják annak
hemozoinná átalakulását és inaktiválódását. Így a parazita a membrán oxidatív károsodása következtében
elpusztul.
Az intravénás készítményt alig alkalmazzák, az oralis formula gyorsan felszívódik. Metabolizációja is gyorsan
és jelentős mértékben megtörténik, aktív monodezetilderivátum alakul ki. Mivel a felezési ideje hosszú (kb. 4
nap), profilaxisként elég hetente 1 alkalommal adni. A vérfehérjékhez 50%-ban kötődik, és szintén 50%-ban a
vesén keresztül távozik a szervezetből.
Az erythrocytafázisra hat, vér schizontocid. Hatásmechanizmusa: a DNS- és RNS-szintézis gátlása a

plasmodiumokban.
1.5.2.5. Halofantrin
Ez a 9-fenantrén-metanol antimaláriás gyógyszer hatásos chloroquinérzékeny és számos chloroquinrezisztens a

P. falciparum, valamint a P. vivax speciesszel szemben. Bár sokan hatásosabbnak találták a súlyos esetek
kezelésében, mint akár a kinint, akár a mefloquint, nem egyszer halálhoz vezető mellékhatásai miatt
(arrhythmiák, ingerületvezetési zavarok) alig használják, és lehetőleg más szerrel helyettesítik.
Csak az oralis halofantrin van forgalomban (dózisa: 8 mg/ttkg/nap, 3 dózisban). Zsíros étkezéssel való bevétele
a relatíve rossz felszívódást javítja. Az egész szervezetben jól oszlik el, biotranszformációja a májban megy
végbe. A plazmában lipoproteinekhez kötődik. Felezési ideje egészségesekben 1–3 nap, maláriában 4 nap. A
biológiailag aktív metabolitja a desbutyl halofantrin.
1.5.2.6. Kinin• és kinidin
A kinin• cinchona-alkaloid és a legrégebben ismert, valamint használt antimaláriás szer. (Részletesen lásd az
Antiaritmiás szerek című fejezetet). A dél-amerikai indiánok évszázadok óta használták „lázas betegségek‖
gyógyítására. A kinin mind a 4 Plasmodium species ellen hatásos gyógyszer. Annak idején, a chloroquin
megjelenésével a kininterápia háttérbe szorult, de a gyorsan szaporodó chloroquinrezisztens P. falciparum
egyedek miatt egyre gyakrabban választják első kezelésként.
A kinin-szulfát képezi az oralis terápiát. Gyorsan felszívódik, és 1–3 óra alatt maximális szérumszintet ér el. A
javasolt dózis 10 mg/ttkg, és ezt követően a legnagyobb szérumkoncentráció 7–17 μg/ml. A parenteralis kinin
dihidroklorid formájában került törzskönyvezésre (számos országban csak a kinidint használják!). A májban
1019
terápiája
metabolizálódik, és a vizeletben ürül, főleg metabolit formájában (20% változatlanul). Fontos annak ismerete,
hogy a kinin felezési ideje kb. 50%-kal megnyúlik maláriában. A vérben elérhető szint monitorizálása
elengedhetetlen súlyos vese- és májműködési zavarban (dózisredukció szükségessége).
Igen hatékony vér schizontocid, a májfázisban lévő parazitára nem hat. Hatásmechanizmusa nem egyértelműen
tisztázott. Több ponton hat: a DNS felépítésének akadályozása, enzimek bénítása, membránok működésének
károsítása, a plasmodiumok hemoglobint tartalmazó emésztőveziculáinak befolyásolása.
Amennyiben a plazmában a kinin koncentrációja meghaladja a 10 μg/ml-t, sok és nem egyszer súlyos
mellékhatásra lehet számítani.
1.5.2.7. Mefloquin•
A mefloquin• fluort tartalmazó 4-kinolin-metanol származék. Hosszú éveken keresztül a mefloquin volt az első
megelőzésként választandó antimaláriás hatással rendelkező gyógyszer mindazon utazó számára, aki olyan
országokba utazott, ahol a chloroquinrezisztens P. falciparum endémiás volt. Különösen nagy előny volt az,
hogy hetente egy alkalommal bevett 250 mg mefloquin hatásos védelmet jelentett. Jelentős vér schizontocid.
Főleg a neuropszichiátriai mellékhatások miatt az utóbbi időben egyre ritkábban ajánlják megelőzésre.
Artesunattal kombinálva újabban használják a nem komplikált malária terápiájában (3 nap).
Csak az oralis mefloquin forma van forgalomban, amely lassan és nem tökéletesen szívódik fel. A
vérfehérjékhez 99%-ban kötődik és a felezési ideje a plazmában hosszú (átlagban 14 nap). A felszívódott
mefloquin majdnem teljes mértékben metabolizálódik, és az epével ürül a bélbe.
1.5.2.8. Primaquin
A primaqin 8-aminokinolin-származék. Az egyetlen antimaláriás gyógyszer, amelynek hatása van a májban

megtelepedő plasmodiumokra (P. vivax, P. ovale) , szöveti schizontocid. Az említett többi készítmény csak a
vörösvértestekben jelen lévő plasmodiumokkal szemben aktív.
Az oralisan adható primaquin jól szívódik fel. A metabolizáció a májban megy végbe. Felezési ideje a
plazmában 8 óra.
Hatásmechanizmusa nem teljesen tisztázott. Annyi biztos, hogy befolyásolja a mitokondriumban működő
elektrontranszportláncot és a pirimidinszintézist.
A P. vivax ésa P. ovale maláriában a radikális kezelést chloroquinnal kombinációban végzik. A per os
felnőttdózis 15 mg/nap, 14 napig.
1.6. Trypanosomiasis
Két egymástól jól elkülöníthető formája van: az afrikai és az amerikai trypanosomiasis.
1.6.1. Afrikai trypanosomiasis

E betegséget hívják álomkórnak. Kórokozója a Trypanosoma brucei, és a betegség átvitelében a cecelégynek
van szerepe. A megbetegedés egyik formája Kelet-Afrikában honos, és ezt a típust a T. brucei rhodesiense
okozza. Nyugat- és Közép-Afrikában szedi áldozatait a másik álomkórbetegség, de az etiológiai ágens itt már
más, a T. brucei gambiense.
Mindkét formára jellemző az ún. korai fázis, amikor a protozoonok a vérben és a nyirokcsomókban találhatók,
és a késői fázis, amikor a központi idegrendszer érintett. T. brucei gambiense trypanosomiasisban a betegség
progressziója általában lassú és elhúzódó. Ugyanakkor T. brucei rhodesiense trypanosomiasisban a korai és a
késői fázis rendkívül közel van egymáshoz, akár néhány hét alatt is jelentkezhet a központi idegrendszer
érintettsége.
Az afrikai trypanosomiasis kezelési stratégiáját az 57.5. táblázat tartalmazza.
13.5. táblázat - 57.5. táblázat Az afrikai trypanosomiasis kezelési stratégiája
1020
terápiája
Kórokozó Első választás Alternatíva
Trypanosoma brucei gambiense pentamidin suramin

korai infekció
Trypanosoma brucei gambiense eflornithin melarsoprol

késôi infekció, központi
idegrendszeri érintettséggel +
prednisolon
Trypanosoma brucei suramin

rhodesiensekorai infekció
Trypanosoma brucei rhodesiense melarsoprol

késôi infekció, központi
idegrendszeri érintettséggel
Megjegyzés: A rendelkezésre álló gyógyszereknek sok és súlyos mellékhatásuk van. A központi idegrendszeri
érintettséggel is rendelkező betegek 3-5%-a a terápia során fellépő mellékhatások miatt hal meg.
1.6.2. Az afrikai trypanosomiasis kezelésében alkalmazott szerek

1.6.2.1. Eflornithin
Az eflornithin ornitinanalóg és a protozoon növekedését károsítja az által, hogy az ornitin-dekarboxiláz enzimet

irreverzibilisen bénítja. Jól penetrál a liquortérbe, vérfehérjékhez alig kötődik.A T. brucei rhodesiense
természetes rezisztenciával rendelkezik eflornithinnel szemben. Szinte mindig iv. adják, mert az oralis forma
súlyos, ozmotikus típusú hasmenést okozhat. Számos súlyos mellékhatása van (akár a betegek 40%-ában is
jelentkezhet): hányinger, hányás, ízületi fájdalom, szédülés, halláscsökkenés, kiütések, görcsök,
csontvelőártalom.
1.6.2.2. Melarsoprol
A melarsoprol trivalens arzénvegyület. Mind a protozoonban, mind az emberben számos enzim működését
gátolja. A trypanosomákban az esszenciális tiolcsoportokhoz kapcsolódik, és így lehetetlenné válik a protozoon
multiplikációja. Lassú infúzióban adagolják. Érdekes, hogy a beadott mennyiség kevesebb mint 1%-a jut be a
központi idegrendszerbe, de ennek a mennyiségnek is kiváló antiprotozoonhatása van a késői stádiumban.
Mellékhatásai a következők: hányás, hasi fájdalom, hepatotoxicitás, perifériás neuropathia, paraplegia,
arrhythmia, albuminuria, encephalopathia. A halálos kimenetelű encephalopathiák száma csökkenthető
szteroidok egyidejű adásával. Az elmúlt években a melarsoprolrezisztencia megjelent és egyre növekszik.
1.6.2.3. Pentamidin
A pentamidin aromás diamidin, számos protozoon ellen hatásos. Hatása meglehetősen szelektív, mert pl. hat a
T. brucei gambiense ellen, de nem hat a T. brucei rhodesiense ellen. Az antimonrezisztens Leishmania-
fertőzésekben is hatékony, fungicid hatása is van.
1.6.2.4. Suramin
A suramin az urea naftilamin-poliszulfát-derivátuma. A korai fertőzés gyógyszere, mert a liquorba gyakorlatilag

nem jut be. Intravénásan alkalmazzák, felezési ideje rendkívül hosszú (44–54 nap), erősen kötődik a
vérfehérjékhez. Hatásmechanizmusa nem teljesen ismert. Annyit biztosan tudunk, hogy gátolja a protozoonban
a DNS metabolizmusában működő enzimeket, és a fehérjeszintézist is akadályozza. Nagyon fontos, hogy az első
dózis adása előtt, tesztelésként 200 mg-ot kell adni iv., mert az első adag 1:20 000 esetben anaphylaxiás shockot
okozhat. Mellékhatásai: vesekárosítás, dermatitis, idegrendszeri tünetek és panaszok, pancytopenia.
Amerikai trypanosomiasis
1021
terápiája
A megbetegedés másik elnevezése Chagas-betegség, és a kórokozó a T. cruzi. A legújabb statisztikai adatok azt
mutatják, hogy az amerikai trypanosomiasis Mexikóban, valamint még néhány közép- és dél-amerikai
országban endémiás (7,6 millióra becsülik a megbetegedettek számát).
7–10 napos inkubáció után kezdődik az akut fázis. Az akut szak néhány hónap alatt – az esetek 95%-ában –
spontán megszűnhet, és a beteg meggyógyul. A nem gyógyuló esetek egy részében csak szerológiai pozitivitás
tapasztalható és a betegek tünetmentesek, másokban kialakul a tünetekkel, panaszokkal járó krónikus forma. A
krónikus megbetegedés ez utóbbi megnyilvánulása a szívet és a gyomor-bél rendszert érinti, és évtizedekig
eltarthat.
1.6.3. Az amerikai trypanosomiasis kezelésében alkalmazott szerek

1.6.3.1. Nifurtimox
A nifurtimox szintetikus nitrofuránkészítmény, amely elsősorban az akut szakban hatásos. Metabolizációja

során kémiailag reaktív gyökök képződnek, és ezeknek a hatására a protozoonban keletkező toxikus oxigén
anyagok (pl. hidrogén-peroxid) tönkreteszik a membránokat, károsítják a DNS-t, és több enzim működését
befolyásolják. Annak ellenére, hogy a felszívódása aránylag rossz, mégis az oralis formát használják (8–10
mg/ttkg/nap, 3-4 dózisban, 90–120 napig). Mellékhatásai: anorexia, hányinger, kiütés, fejfájás, alvászavar,
perifériás neuropathia, myalgia. Néha súlyos psychosis és görcsök is felléphetnek.
1.6.3.2. Benznidazol
A benznidazol nitroimidazolderivátum. Az eddig vizsgálatok azt mutatták, hogy a krónikus betegek 2/3-a
idejében elkezdett benznidazolterápiával meggyógyítható. A T. cruzei fehérjéinek szintézisét és az RNS
felépítését akadályozza. Oralisan alkalmazzák (5–7 mg/ttkg/nap, 2 dózisban, 30–90 napig). Mellékhatások (akár
a betegek 40%-ában is előfordulhatnak): hányinger, hasi fájdalom, perifériás neuropathia, kiütés, viszketés,
psychosis, csontvelőártalom.
Irodalom
Croft , S. L.: Antiprotozoal agents. In: Finch, R. G., Greenwood, D., Norrby, S. R., Whitley, R. J. (eds):
Antibiotic and Chemotherapy. 8th ed. p. 452. Churchill Livingstone, Edinburgh, 2003.
Brunton, L. L., Lazo, J. S., Parker, K. L.(eds). Goodman et Gilman’s The pharmacological basis of therapeutics.
11th ed. McGraw-Hill, New York, 2006.
Hernádi F.: In: Gyires K., Fürst, Zs. (szerk.): Farmakológia. Medicina Könyvkiadó, Budapest, 2007.
Pearson, R. D.: Agents active against parasites and Pneumocystis. In: Mandell, G. L., Bennett, J. E., Dolin, R.
(eds): Principles and Practice of Infectious Diseases. 6th ed. p. 568. Elsevier, Philadelphia, 2005.
White, N. J.: Malaria. In: Cook, G. C., Zumla A. L. (eds): Manson’s Tropical Diseases. 22nd ed. p. 1201.
Saunders, 2009.
2. 58. Féreg- és rovarellenes szerek

Szalka András
2.1. Féregűző és féregölő szerek (antihelmintikumok)

A férgek mind az állatvilágban, mind a trópuson és a szubtrópusi területen élő emberekben igen jelentős számú
megbetegedést (helminthiasis) okoznak. A feltételezések szerint a világ lakosságának kb. 60%-a legalább egy
bélben előforduló féreggel fertőzött. A férgek az emberi szervezetbe bekerülhetnek étellel (elsősorban nyers
vagy nem megfelelően főzött zöldségekkel), bőrön át a fertőzött földből és ritkán direkt kontaktus révén
(féreggel fertőzött embertől).
Általában elmondható, hogy a férgeknek komplex életciklusa van, és nagyon sokszor, amíg elérik a végső
gazdát, vagy a földben élnek, vagy köztigazdában találhatók. A jól ismert Taenia saginata köztigazdája pl. a
szarvasmarha, a Taenia soliumé pedig a sertés. Emberben a kifejlett alakok a szervezet egy bizonyos részén
telepednek le és élnek (gyomor-bél rendszer, különböző szervek, szövetek). A megtelepedés alatt, ill. után a
1022
terápiája
szervezet az infekcióra reagálhat klinikai tünetekkel és panaszokkal, de nagyon sokszor a fertőzött egyén
tünetmentes marad.
Taxonómiai szempontból a férgek 3 nagycsoportba sorolhatók:
•Nematoda – fonálférgek.
•Trematoda – mételyek vagy szívóférgek.
•Cestoda – szalag- vagy galandférgek.
A helminthiasis gyógyításában használatos gyógyszerek jelentős részét először az állatorvosi medicinában

alkalmazták, és innen kerültek át egyesek a humán terápiába. Az antihelmintikumok vagy elölik a szervezetben
a férgeket (féregölők), vagy eltávolítják őket (féregűzők). A féregfertőzés megszüntetésére használt gyógyszerek
hatásmechanizmusa kevésé ismert, ill. tanulmányozott. Kétségtelen azonban az, hogy a férgek már említett
komplex életciklusába avatkoznak be, és így a kifejlett férget elpusztítják. Hatásaik lehetnek:
•A férgek mozgását károsítják (neuromuscularis károsítás).
•Befolyásolhatják a szénhidrát-anyagcserét.
•Tönkretehetik a férgek mikrotubulusait.
Az antihelmintikumok nagy része nem csak egy speciális féreg ellen hatásos, hanem számos, különböző
csoportba sorolttal szemben is eredményesen lehet őket alkalmazni.
Nagyon fontos azt is megemlíteni, hogy e gyógyszerekkel nem csak a beteg ember gyógyulását lehet elérni,
hanem az ún. féregszámcsökkentő stratégiával az endémiás terület gyermekpopulációjában is kifejezett
állapotjavulást lehet elérni (pl. hemoglobinszint-emelkedés, a vasraktárak telítetté válása, a gyermekek
gyorsabban növekednek, fizikailag erősebbek lesznek, és szellemi képességeik javulnak).
2.1.1. Benzimidazolok
A humán gyógyításban négy benzimidazol antihelmentikum került alkalmazásra: albendazol, mebendazol•
(vermox), tiabendazol, triclabendazol.
A benzimidazolok a szabad β-tubulinhoz kötődnek, és ezáltal megakadályozzák a tubulin polimerizációját,

valamint lehetetlenné teszik a mikrotubulusokhoz kötődő glükóz felszívódását. Ennek az a következménye,
hogy a féreg mozgásképtelenné válik, elpusztul, majd kiürül szervezetből. Ugyanakkor az is fontos, hogy a
benzimidazolok hatnak az emlősök sejtjeire is, de nagyobb affinitással rendelkeznek a férgekkel szemben
(szelektív toxicitás). Velük szemben szerzett rezisztencia ritkán alakul ki, ez leginkább a β-tubulinhoz való
kötődés megváltozásán alapul.
2.1.1.1. Albendazol
Hatásspektrum. Ascaris lumbricoides, Ancylostoma duodenale, Necator americanus, Enterobius vermicularis,

Trichuris trichiura, cutaneous larva migrans, visceralis larva migrans, Gnathostoma spinigerum, Trichinella
spiralis, Trichostrongylus spp., Capillaria philippinensis, cysticercosis, Echinococcus granulosus,
Echinococcus multilocularis, Clonorchis sinensis.
Farmakokinetika. Jobban szívódik fel, mint az egyéb benzimidazol-karbamátok. A szervezetben gyorsan

metabolizálódik a féreg ellen aktív albendazol-szulfoxiddá. A metabolit koncentrációja a plazmában, 2–5 órával
400 mg per os bevétel után, 1,31 mg/l. A felezési ideje kb. 8 óra, és főleg az epével választódik ki. A
plazmafehérjékhez a szulfoxid kötődése közel 70%-os.
Mellékhatások és toxicitás. A gastrointestinalis mellékhatások enyhék és múlóak. Előfordulhat: májfunkció-

károsodás, granulocytopenia, thrombocytopenia, pancytopenia. Terheseknek és 2 éven aluli gyermekeknek nem
adható.
2.1.1.2. Mebendazol
1023
terápiája
Hatásspektrum. Ascaris lumbricoides, Ancylostoma duodenale, Necator americanus, Enterobius vermicularis,

Trichuris trichiura, Capillaria philippinensis, Angiostrongylus cantonensis, Trichinella spiralis,
Trichostrongylus spp., visceralis larva migrans.
Farmakokinetika. Oralis felszívódása rossz. A plazmában koncentrációja nem éri el a 0,03 mg/l-t, ha a beteg 2
× 100 mg/nap mebendazolkezelésben részesült, 3 napon át. Zsírok jelenléte javítja a felszívódást. Döntően a
széklettel választódik ki változatlan formában, a felszívódott mebendazol 2%-a távozik a vizelettel.
Mellékhatások és toxicitás. Hasmenés és gastrointestinalis diszkomfortérzés előfordulhat, de a tünetek és a

panaszok enyhék. Terheseknek és 2 éven aluli gyermekeknek adása kontraindikált.
2.1.1.3. Tiabendazol
Hatásspektrum. Az oralisan adható, de a vízben nem oldódó thiazolyl benzimidazol a legtöbb bélben
tartózkodó Nematoda ellen igen hatásos antihelmintikum. Larvicid és ovicid aktivitással is rendelkezik.
Eredményesen alkalmazható: strongyloidiasisban, trichinosisban, visceralis larva migransfertőzésben (Toxocara
spp infekciókban), cutan larva migranshelminthiasisban.
Farmakokinetika. A vékonybélből jól szívódik fel és 1-2 órával a bevétel után éri el a maximális
plazmakoncentrációt. A májban nagymértékben metabolizálódik inaktív 5-hidroxi-derivátummá. A tiabendazol
24 órán belül eltávozik a szervezetből, 90%-ban a vizeletben található meg.
Mellékhatások és toxicitás. Számos, a beteg számára kellemetlen mellékhatás jelentkezhet. A leggyakoribbak a

következők: hányinger, gyomor-bél rendszeri tünetek és panaszok, láz, idegrendszeri érintettségre utalók
(szédülés, érzészavarok, fejfájás, álmosság). Ezek általában múló jellegűek. Vese- és májműködési zavarok
kontraindikációt képezhetnek. Szintén ellenjavallt adása 15 kg testtömeg alatti gyermekeknek.
2.1.1.4. Bithionol
A fascioliasis hatásos gyógyszere. Hatásmechanizmusára jellemző, hogy gátolja a férgekben az oxidatív

foszforilációt. Far-ma-kokinetikájáról keveset tudunk, a vizelettel ürül.
Mellékhatásai közül megemelítendők: urticaria, fotoszenzibilitás, gastrointestinalis tünetek és panaszok,

leukopenia, toxikus hepatitis.
2.1.1.5. Diethylcarbamazin
A diethylcarbamazin piperazinszármazék.
Hatásspektrum. A filariasis gyógyszere. Loa loa fertőzés esetén hatásos microfilariasisban és a kifejlett filariát
is képes elpusztítani. Ugyanakkor Wuchereria bancrofti és a Brugia malayi infekciókban kifejezetten
mikrofilaricid, de lassan képes elölni a felnőtt filariát is. Csak a microfilariákat öli el Onchocerca volvulus
helminthiasisban.
Hatásmechanizmus. A diethylcarbamazin a microfilariák izomműködését károsítja, és a felszíni

membránjukban alapvető változásokat idéz elő. A kifejlett férgekre gyakorolt hatás mechanizmusa nem
tisztázott.
Farmakokinetika. Felszívódása a gyomor-bél traktusból gyors és tökéletes (>90%). A plazmában a felezési

ideje 6–12 óra. A vérfehérjékhez csak minimális mennyiségben kötődik. A beadott mennyiség kb. fele,
változatlanul ürül a vizeletben, a többi metabolizálódik és részben az is a vesén át távozik.
Mellékhatások és toxicitás. Egészséges emberben e gyógyszer szinte semmiféle mellékhatást nem okoz. A
fertőzés miatt kezelt betegekben a jelentkező tünetek és panaszok, döntően allergiás -jellegűek, a nagy
mennyiségben elpusztult férgekből származó bomlástermékekkel hozhatók kapcsolatba. Átmeneti tünetek
lehetnek: gastrointestinalis zavarok, arthralgiák, fejfájás.
2.1.1.6. Ivermectin
Az ivermectin makrociklikus lakton antibiotikum, amelyet a Streptomyces avermitilis termel. Benne az

avermectinek 2 félszintetikus derivátuma található. Kezdetben állatgyógyászati célra használták, majd igazolták,
hogy emberen is igen hatékony, biztonságos és széles spektrumú antiparazita szer.
1024
terápiája
Hatásspektrum. Onchocerca volvulus, Strongyloides stercoralis, cutan larva migrans, számos Nematoda
(Ascaris lumbricoides, Ancylostoma duodenale, Necator americanus, Enterobius vermicularis, Trichuris
trichiura)
Hatásmechanizmus. Növeli a GABA mediálta jelátvitel intenzitását a microfilariák perifériás idegeiben, és ez a

férgek pusztulásához vezet.
Farmakokinetika. A bevitt mennyiség kb. 60%-a szájon át adva gyorsan felszívódik. A plazmában a felezési
ideje megközelítőleg 12 óra, és a vérben a fehérjékhez való kötődése igen nagy mértékű (93%). A májban
metabolizálódik, és a metabolitok napokon át ürülnek a székletben (a vizeletben a kiválasztódás minimális,
<1%). A szervezetben legnagyobb koncentrációban a májban és a zsírszövetben található, a központi
idegrendszerbe gyakorlatilag nem jut be.
Mellékhatások és toxicitás. Onchocerciasis kezelése kapcsán kb. 10%-ban tapasztalható Mazotti-reakció

(viszketés 28%, láz 23%, bőrelváltozások – oedema/urticaria 23%, fájdalmas nyirokcsomók 1–14%,
nyirokcsomó-megnagyobbodás 3–13%, arthralgia/synovitis 9%). Ezen kívül 1–10%-ban jelentkezhetnek egyéb
mellékhatások (pl. tachycardia, bőrviszketés, szédülés stb.).
Kontraindikáció. Az ivermectin adása ellenjavallt terhességben, 5 éven aluli gyermekeknek és a vér–agy gát
sérülésével járó betegségekben (a bejutott ivermectin ingerli az agyban elhelyezkedő GABA-receptorokat).
2.1.1.7. Levamisol•
A levamisol (Decaris) imidazotiazolszármazék.
Hatásspektrum. Igen jó aktivitással rendelkezik az Ascaris lumbricoidesszel, az Ancylostoma duodenaléval és

a Necator americanusszal szemben.
Hatásmechanizmus. A férgekben neuromuscularis paralysist idéz elő.
Farmakokinetika. Gyorsan felszívódik a belekből, a májban jelentős metabolizáció megy végbe, és a vizelettel
távozik a szervezetből.
Mellékhatások és toxicitás. Hányinger, gyomor-bél rendszeri panaszok, valamint enyhe idegrendszeri

érintettségre utaló elváltozások lehetségesek.
2.1.1.8. Niclosamid
A niclosamid klórt tartalmazó nitroszalicilanilid.
Hatásspektrum. Szalagféreg-fertőzésekben hatásos (Taenia solium, Taenia saginata, Diphyllobotrium latum,

Hymenolepis nana), lárvastádiumban hatástalan.
Hatásmechanizmus. Valószínűleg oxidatív foszforiláció és/vagy az ATP-áz stimulálta folyamatok gátlása

révén fejti kihatását.
Farmakokinetika. Rosszul szívódik fel a belekből, a metabolizáción átesett niclosamid mind a székletben,
mind a vizeletben megjelenik, azok színét sárgára festve.
Mellékhatások és toxicitás. Enyhe hányinger, hasi görcs, szédülés előfordulhat.
2.1.1.9. Oxamniquin
Szintetikus tetrahidrokinolinszármazék.
Hatásspektrum. Schistosoma mansoni (terápiás szempontból a praziquantel alternatívája).
Hatásmechanizmus. Feltételezik, hogy a DNS-hez kötődik, és ezt követően a férgek megbénulnak.
Farmakokinetika. Az oralis forma gyorsan felszívódik, és 1–3 óra múlva éri el a plazmában a
csúcskoncentrációt (15 mg/ttkg dózis beadása esetén 0,3–2,5 mg/l). A felezési ideje kb. 2,5 óra. A bevitt
mennyiség nagy része metabolizálódik inaktív formává, majd a vizelettel távozik, 12 órán belül.
1025
terápiája
Mellékhatások és toxicitás. Szédülés, álmosság, hányinger, fejfájás gyakran előfordul. A vizelet a kezelés
folyamán pirossá válhat.
2.1.1.10. Piperazin
Ciklikus aminvegyület, leggyakrabban a citrátot tartalmazót használták.
Hatásspektrum. Enterobius vermicularis, Ascaris lumbricoides.
Hatásmechanizmus. Acetilkolin-blokkolás az izom-ideg végződéseken.
Farmakokinetika. Felszívódása egyénileg különbözik, de ez gyorsan megtörténik a vékonybélből. Hasonlóan a

felszívódáshoz, felezési ideje a plazmában nagy variabilitást mutat. Vizelettel ürül.
Mellékhatások és toxicitás. Átmeneti, enyhe gastrointestinalis tünetek és panaszok, valamint idegrendszeri

érintettségre utalók előfordulhatnak. Néha előfordulnak hiperszenzitív reakciók is. Epilepsziában adása
kontraindikált.
2.1.1.11. Praziquantel
Szintetikus pirazinokinolinszármazék. Nagy hatású, széles spektrumú biztonságos anthelminikum.
Hatásspektrum. Schistosoma spp., Clonorchis sinensis, Opisthorchis viverrini, Paragonimus westermani,

Fasciolopsis buksi, Heterophyes heterophyes, Metagonimus yokogawai, Metorhis conjunctus, Nanophyetus
salmincola, Taenia solium, Taeniasaginata, Diphyllobotrium latum, Hymenolepis nana, Dipylidium caninum.
Hatásmechanizmus. A férgek izomzatában spasticus paralysist idéz elő és diffúz membránkárosodást vált ki (a
membrán permeabilitása megváltozik, áteresztővé válik). Általában a Ca ++-homeosztázist zavarja meg, a
parazitában a konszenzus proteinkináz C-hez kötődik.
Farmakokinetika. Gyorsan felszívódik a gyomor-bél traktusból. Már kb. 2 óra múlva eléri a plazmában a
maximális koncentrációt. Nagymértékben kötődik vérfehérjékhez és átjut a vér-agy gáton. A májban
metabolizálódik inaktív származékokká, és a vesén keresztül távozik a szervezetből.
Mellékhatások és toxicitás. Nagyon kevés mellékhatásról számoltak be és ezek a panaszok és tünetek múlóak
voltak (pl. fejfájás, szédülés, rossz közérzet, gastrointestinalis tünetek). Korábban azt gondolták, hogy terhes
nőknél a praziquantel növeli az abortuszok számát, azonban nagyszámú eseten végzett retrospektív tanulmány
arra utal, hogy nincs szignifikáns különbség kezelt és nem kezelt terhesekben az abortuszok, ill. koraszülések
arányát tekintve.
2.1.1.12. Pyrantel pamoat
Kémiailag tetrahidropirimidin-származék, ennek a pamoátsóját használják antihelmintikumként.
Hatásspektrum. Enterobius vermicularis, Ascaris lumbricoides, Ancylostoma duodenale, Necator americanus,

Trichostrongylus spp.
Hatásmechanizmus. A pyrantel pamoat gátolja a férgekben a neuromuscularis depolarizációt és emiatt

spasticus paralysis alakul ki. A kolin-észterázt is bénítja.
Farmakokinetika. Rosszul szívódik fel, és a beadott dózis jelentős része változatlanul a székletbe kerül. A
felszívódott pyrantel pamoat metabolizálódik és a vizelettel távozik a szervezetből.
Mellékhatások és toxicitás. Enyhe és közepesen súlyos gastrointestinalis tünetek és panaszok, valamint enyhe
idegrendszeriek (álmatlanság, álmosság, fejfájás, gyengeség) kialakulhatnak.
A helminthiasis kezelési lehetőségeit mutatja az 58.1. táblázat.
13.6. táblázat - 58.1. táblázat Kezelési stratégia helminthiasisban
Féreg Elsô választás Alternatív kezelés
1026
terápiája
Nematoda (fonalférgek)
Ascaris lumbricoides mebendazol 2 × 100 mg/nap, 3 pyrantel pamoat 11 mg/ttkg (max. 1

napon át g)
vagy
albendazol 400 mg, egyszer
Dracunculis medinensis metronidazol 3 × 50 mg/nap, 10

napon át
féregeltávolítás
Cutan larva migrans ivermectin 200 μg/ttkg egyszer, 1-2 albendazol 400 mg/nap, 3 napon át
nap
Enterobius vermicularis pyrantel pamoat 11 mg/ttkg (max. 1

g)
vagy
albendazol 400 mg, egyszer
vagy
mebendazol 100 mg/egyszer
mindegyik kezelés megismétlendô
2 hét múlva
Ancylostoma duodenale, albendazol 400 mg, egyszer
Necator americanus vagy
mebendazol 2×100 mg/nap 3 napon

át
vagy
pyrantel pamoat 11 mg/ttkg (max. 1

g)
3 napon át
Wuchereria bancrofti, diethylcarbamazin 6 mg/ttkg,

egyszer
Brugia malayi
diethylcarbamazin 6 mg/ttkg,
Loa loa egyszer
Mansonella ozzardi ivermectin 200 μg/ttkg, egyszer
Mansonella perstans mebendazol 2 × 100 mg/nap, 30

napon át
1027
terápiája
vagy
albendazol 2 × 400 mg/nap, 10

napon át
Mansonella streptocerca diethylcarbamazin 6 mg/ttkg/nap,

14 napon át
vagy
ivermectin 150 μg/ttkg, egyszer
Strongyloides stercoralis ivermectin 200 μg/ttkg/nap, 2 albendazol 400 mg/nap, egyszer, 3

napon át; napon át
disseminált betegségben a kezelés
legalább 7 nap, de hosszabb is

lehet,
ha a beteg csökkent
védekezôképességû
Onchocerca volvulus ivermectin 150 μg/ttkg egyszer,
ismételve minden 6–12 hónapban
Trematoda (mételyek vagy szívóférgek)
Clonorchis sinensis, praziquantel 75 mg/ttkg, 3

dózisban, 1 nap
Opisthorchis viverrini triclabendazol 10 mg/ttkg, egyszer
Fasciola hepatica
Fasciolopsis buski, praziquantel 75 mg/ttkg, 3

dózisban, 1 nap
Heterophyes heterophyes,
Metagonimus yokogawai
Paragonimus westermani praziquantel 75 mg/ttkg, 3 bithionol 30–50 mg/ttkg/nap,

dózisban, 2 nap másodnaponként, összesen 10–15
dózis
Schistosoma mansoni praziquantel 40 mg/ttkg, 2 oxamniquin 15 mg/ttkg egyszer,

dózisban, 1 nap
30 mg/ttkg egyszer, Kelet-Afrika;
30 mgtt/kg/nap, 2 napon át Egyiptom
és Dél-Afrika
Schistosoma haematobium praziquantel 40 mg/ttkg, 2

dózisban, 1 nap
Schistosoma japonicum, praziquantel 60 mg/ttkg, 3
1028
terápiája
dózisban, 1 nap
Schistosoma mekongi
Cestoda (szalag- vagy galandférgek)
Cysticercosis albendazol 2 × 400 mg, 8–30 napon praziquantel 50–100 mg/nap,

át,
(Taenia solium) 3 dózisban, 30 napig szüksége esetén
szükség esetén ismételve, sebészeti beavatkozás
kortikoszteroiddal kiegészítve
Echinococcus granulosus aspiráció vagy sebészi eltávolítás, albendazol 2 × 400 mg/nap,
a perioperatív szakban albendazol 1–6 hónapon át
Echinococcus multilocularis sebészi eltávolítás vagy aspiráció
2.1.2. Rovarölő szerek (inszekticidek)

Az ektoparaziták, a test külső felületén megtapadó rovarok egy része (pl. szúnyog) csak átmenetileg, vérszívás
céljából tapad meg az ember bőrén. Mások tartósan megtalálhatók a bőrön (pl. tetvek) és szintén vért szívnak az
emberektől. A vérszívó ektoparaziták az embert táplálkozás céljából keresik fel. Közös tulajdonságuk, hogy
nyálmirigyük véralvadásgátló, értágító és viszketést előidéző anyagokat tartalmazó váladéka az emberi
szervezetbe jutva bőrizgalmat, duzzanatot és gyulladást okozhat. A kizárólag emberen élősködő ruhatetű
azonban vektorként, életmódjából adódóan, fertőző betegséget (kiütéses tífuszt, visszatérő lázat) terjeszthet.
Inszekticideknek (rovarölő szereknek) nevezzük mindazon szereket, amelyek elpusztítják az ektoparazitákat.

Emberi kezelésre kizárólag a vegyi módszerek alkalmasak, a használati tárgyak és a helyiségek kezelésére pedig
a vegyi és a fizikai eljárások egyaránt alkalmazhatók. Az ember testfelületén bedörzsölés, lemosás, bekenés,
porozás ajánlott (pl. ruhatetvesség esetén a személy kezelését 2%-os krezol-szappanos lemosással kell
elvégezni).
A rovarölő szerek háromféle módon juthatnak be a rovarokba (aeroszol formájában, táplálékkal, kontakt
érintkezés révén). Óvatosnak kell lenni, mert esetleg alkalmazásuk emberben is különböző súlyosságú
mérgezést okozhat (pl. ciánozás).
2.1.2.1. Pediculosis (fejtetvesség)
Az ektoparazita fertőzések – pl. a fejtetvesség – amellett, hogy kellemetlen viszketést okoznak, jelentős
közegészségügyi veszélyekkel járnak, szekunder fertőzéseket közvetítenek. A fertőzéseket helyi vagy oralis
kezeléssel lehet gyógyítani. A legismertebb antiektoparazita szer az1%-os γ-benzene hexachloride (lindane•,
Jacutin). Ritka mellékhatása neuotoxicitása, amely kisebb súlyú gyermekek és felnőttek számára veszélyes
lehet.
A permethrin• 0,5% (Nittyfor) tetűirtó hajszesz, fej- és lapostetvesség megszüntetésére, valamint a fejtetvesség
megelőzésére egyaránt alkalmas.A Chrysanthemum cinerariaefolium kivonat pyrethrum szintetikus számazéka.
1%-os krém (Nix) formájában is használatos.
A szerves foszfát malathion (Ovide), rezisztens tetvek ellen alkalmazható (újszülötteknél, csecsemőknél
használata ellenjavallt).
Phenothrin• (Pedex) 0,3% tetűírtó hajszesz, fejtetű és lapostetű elölésére használható.
Irodalom
Brunton, L. L., Lazo, J. S., Parker, K. L.(eds). Goodman et Gilman’s The pharmacological basis of therapeutics.
11th ed. McGraw-Hill, New York, 2006.
Conder , G. P.: Antihelmintics. In: Finch, R. G., Greenwood, D., Norrby, S. R., Whitley, R. J. (eds): Antibiotic
and Chemotherapy. 8th ed. p. 441. Churchill Livingstone, Edinburgh, 2003.
1029
terápiája
Féreg- és rovarellenes szerek. In: Gyires K., Fürst Zs. (szerk.): Farmakológia. Medicina Könyvkiadó, Budapest,
2007.
Országos Epidemiológiai Központ: A kórházakban előforduló egészségügyi kártevők elleni védekezésről.

Módszertani levél. Epinfo. 13:2. Különszám. 2006.
Pearson, R. D.: Agents active against parasites and Pneumocystis. In: Mandell, G. L., Bennett, J. E., Dolin, R.
(eds): Principles and Practice of Infectious Diseases. 6th ed. p. 568. Elsevier, Philadelphia, 2005.
1030
14. fejezet - XIV. Az immunrendszert
befolyásoló szerek
59. Immunszuppresszió
60. Immunmodulátorok
1. Az immunrendszert befolyásoló szerek

Kovács Péter
A szervezet egyedi jellegét, „antigén-integritását‖ védő immunrendszer működését gyógyszerekkel vagy

fokozhatjuk, vagy gátolhatjuk. Mind a serkentés, mind a gátlás lehet aspecifikus és lehet specifikus, azaz –
egyik elvi végletként – egyformán érinthet minden lehetséges antigénnel szembeni mindenfajta immunválaszt
(antigénspecifikusat és aspecifikusat, humorálist és cellulárist), vagy – másik végletként – egyetlen antigénnel
szembeni immunválaszra korlátozódhat. A két véglet közötti esetek csak részbeni specificitást mutatnak, például
elsősorban a celluláris vagy elsősorban a humorális immunválaszt befolyásolják.
Meg kell említenünk, hogy az immunrendszer működését az e fejezetben tárgyaltakon kívül más gyógyszerek is
befolyásolhatják. Így számos gyógyszer alkalmazását követheti nem kívánt immunreakció; ezeket az általános
gyógyszertani rész, illetve az egyes gyógyszereket tárgyaló fejezetek ismertetik. Az immunreakciók lefolyását
és következményeit is számos gyógyszer módosíthatja, például az antihisztaminok, a szteroid és nem szteroid
gyulladásgátlók. Mindezekkel a könyv megfelelő fejezetei foglalkoznak.
Tágabb értelemben az immunfarmakológiához sorolhatók azok a gyógyszerek is, amelyeket immunológiai

ismeretek alapján, legalább részben immunológiai eszközökkel állítanak elő, de feladatuk nem az
immunrendszer funkcióinak befolyásolása. Ezek máris nagy jelentőségűek – például egyes rosszindulatú
daganatok kezelésében –, és a jövőben lényeges további fejlődésük várható; könyvünk ezeket a támadáspont,
illetve az indikáció szerinti fejezetekben tárgyalja.
2. 59. Immunszuppresszió
Kovács Péter
Az immunrendszer működését gátló anyagokat immunszuppresszív szereknek nevezzük (59.1. táblázat). Ezeket
transzplantáció esetén az átültetett szerv kilökődését okozó immunreakciók, valamint a transzplantátummal
átvitt, donor eredetű immunkompetens sejtek által a recipiens ellen indított támadás, az ún. „graft versus host‖
reakció gátlására használják. Másik felhasználási területük az autoimmun betegségek kezelése, míg az Rho(D)
antigén elleni immunitás kifejlődését specifikusan gátló anti-D ellenanyag a morbus haemolyticus neonatorum
megelőzésének hatásos eszköze.
1031
XIV. Az immunrendszert
1032
59.1. táblázat Immunszuppresszív gyógyszerek
Ide tartozik néhány citotoxikus gyógyszer, amelyek az immunválasz fontos komponensét jelentő sejtszaporodást
gátolják, továbbá egyes kortikoszteroidok is. Ezeknek a hatása általában kevéssé specifikus. Specifikusabb
hatásúak, főleg a celluláris immunitást gátolják az antilymphocyta ellenanyagot tartalmazó preparátumok, de
különösen a cyclosporin és a tacrolimus, amelyek éppen e tulajdonságuk miatt előnyösen alkalmazhatók a
transzplantátum kilökődésének gátlására. Még specifikusabbak lehetnek a lymphocyták egyes sejtfelszíni
molekuláihoz kötődő vagy a keringő citokineket megkötő újabb anyagok.
Az immunszuppresszív gyógyszerek fő indikációi
Transzplantáció
•Az átültetett szerv rejekciójának megelőzése és kezelése.
•Graft versus host betegség.
Autoimmun betegségek
2.1. Immunszuppresszív gyógyszerek

2.1.1. Citotoxikus gyógyszerek
A citotoxikus szereket a rosszindulatú daganatok kezelésére használatos kemoterapeutikumok fejezete ismerteti
részletesen. A citotoxikus szerek általában elsősorban a proliferáló sejteket károsítják, ezen alapszik
immunszuppresszív hatásuk is (59.1. ábra). Ha az antigénnel való első találkozáskor (például
szervtranszplantáció), illetve közvetlenül utána, azaz a primer immunválasz kialakulásának idején alkalmazzuk
őket, akkor elsősorban az antigén hatására proliferáló specifikus sejtklónt károsítják. Ez bizonyos mértékű
szelektivitást eredményezhet. Az intenzíven szaporodó klón gátlására elegendő dózisok ugyanis relatíve
megkímélhetik a másféle antigénekkel reagáló és ezért éppen nem szaporodó immunsejteket, valamint az
immunapparátushoz nem tartozó, egyéb proliferáló szöveteket (például csontvelő, hámszövetek). A már létrejött
immunválasz gátlásakor ezek az előnyök kevésbé érvényesülnek.
1033
59.1. ábra. A fontosabb immunszuppresszív gyógyszerek hatásmechanizmusának áttekintése (Bővebb

magyarázat a szövegben) (Rövidítések – APS: antigénprezentáló sejt; Ag: az antigénprezentáló sejt által
―feldolgozott‖ antigén; TH: T helper sejt; IL: interleukin; IFN: interferon; CsA: cyclosporin A; CTL: citotoxikus
T-lymphocyta; TCR: a T-sejt antigénfelismerő receptora; FKBP: FK506-kötő protein; NF-AT: az aktivált T-
sejtek nukleáris faktora)
Itt is emlékeztetnünk kell a citotoxikus szerekkel való kezelés akut (a csontvelő és a nyálkahártyák károsodása)
és késői (carcinogenitas) veszélyeire. Ezek miatt immunszuppresszióra való alkalmazásukra is csak a várható
előnyök és a kockázat különösen gondos mérlegelése után, immunszuppresszióban gyakorlott orvos javaslatára
kerülhet sor. Ez egyébként – az Rh-ellenanyag kivételével – valamennyi jelenlegi immunszuppresszív
gyógyszerre érvényes.
1034
A citotoxikus szerek közül immunszuppresszió a fő indikációja a már régebben használt purinanalóg

azathioprinnek, az újabbak közül pedig az ugyancsak a purinanyagcserét gátló mycophenolat mofetilnek és a
pirimidinszintézist gátló leflunomidnak. A daganat-kemotrápiában használatos citotoxikus szerek közül
immunszuppresszív célra elsősorban a methotrexatot és a cyclophosphamidot, ritkábban a dactinomycint és a
vincristint alkalmazzák.
2.1.1.1. Azathioprin
Kémia. Az azathioprin• purinanalóg, a leukaemiák kezelésére használatos, a daganat-kemoterápiával foglalkozó

fejezetben ismertetett 6-merkaptopurin (6MP) imidazolil-származéka.
Farmakodinámia. Az azathioprint profarmakonnak tekintjük, mert hatásáért a belőle in vivo felszabaduló 6-

merkaptopurint, illetve az abból képződő kéntartalmú purinnukleotidokat (lásd a farmakokinetikai részben)
tartják felelősnek. Nem pontosan ismert, hogy miért előnyösebb az azathioprin immunszuppresszív célra a 6-
merkaptopurinnal szemben: a lehetséges okok között szerepelhet, hogy az immunrendszer sejtjei más sejteknél
nagyobb mértékben veszik fel, vagy jobban tudják 6-merkaptopurinná alakítani. Biokémiai hatásmódja
lényegében azonos a 6-merkaptopurinéval, melyet e könyv daganat-kemoterápiás fejezete részletesebben
ismertet. Az azathioprin a nukleinsav-anyagcsere megzavarásával gátolja az immunoblasztok proliferációját;
elsősorban a celluláris immunitásra hat, de gátolja a humorális immunválaszt is. Az immunglobulinok
termelését közvetlenül kevéssé befolyásolja, bár a plazmasejtek immunglobulin-termeléséhez szükség van
mRNS-szintézisre.
Farmakokinetika
Felszívódás. Az azathioprin intravénásan is adható, de oralisan adva is jól felszívódik, biológiai

hozzáférhetősége jobb, mint a 6-merkaptopuriné. A csúcskoncentráció az oralis bevétel után 1–2 órával
mutatkozik.
Metabolizmus, kiválasztás. A szervezetben nagyrészt 6-merkaptopurinná alakul, amelyből intracellulárisan,

anabolikus folyamatok révén alakulnak ki a hatékony termékek: a 6-merkaptopurint a hipoxantin-guanin-
foszforibozil-transzferáz (HGPRT) tioinozinsavvá alakítja, amely további merkaptopurin-tartalmú
nukleotidokká alakulhat. Ezek szöveti koncentrációja jobb összefüggést mutat a terápiás hatással, mint az
alapvegyület vagy a belőle képződő 6-merkaptopurin vérszintje, így a terápiás és a toxikus hatásokért elsősorban
e származékok felelősek. Az azathioprinból képződő 6-merkaptopurin a xantin-oxidáz hatására – főleg a májban
– 6-tio-húgysavvá alakul. Ezt a citotoxikus hatással már nem rendelkező metabolitot a vese kiválasztja, míg a
változatlan azathioprin és a 6-merkaptopurin csak kis mennyiségben kerül a vizeletbe. A xantin-oxidázt gátló
allopurinol az elimináció gátlásával jelentősen fokozza az azathioprin hatását.
2.1.1.2. Mycophenolat mofetil
Kémia. A mycophenolat mofetil• a klinikai gyakorlatba 1995-ben bevezetett anyag, a Penicillium speciesekből
izolált mikofenolsav morfolino-etil-észtere; újabban a mikofenolsav is használatos, Na-só formájában.
1035
Farmakodinámia. A mycophenolat mofetilből in vivo felszabaduló mikofenolsav az inozin-monofoszfát-

dehidrogenázt és ezzel a GMP de novo szintézisét gátolja. Szelektivitásának alapja, hogy a lymphocyták, más
gyorsan osztódó sejtektől eltérően, kevéssé képesek a „mentő‖ úton felhasználni a purin-nukleotidokat, ezért a
de novo út gátlására különösen érzékenyek. A mikofenolsav gátolja a lymphocyták proliferációját és a B-sejtek
ellenanyag-termelését, valamint a leukocytáknak a gyulladás helyén való akkumulációját. Állatkísérletekben
akadályozza az átültetett szervek kilökődését. Fő indikációja transzplantált vese, szív és máj kilökődésének
megelőzése; többnyire cyclosporinnal és kortikoszteroidokkal kombinálva alkalmazzák.
Farmakokinetika. A mikofenolsav helyett azért előnyösebb annak morfolino-etil-észterét, a mycophenolat

mofetilt alkalmazni, mert oralis biológiai hozzáférhetősége (94%) jobb, mint a gyomornedvnek ellenálló
tablettában beadott mikofenolsavé (72%). A mycophenolat mofetilből a májban hidrolízissel szabadul fel a
tulajdonképpeni immunszuppresszív hatást hordozó mikofenolsav. Mind a mycophenolat mofetil, mind a
mikofenolsav iv. infuzióban is alkalmazható, de az orális adásra át kell térni, mihelyt a szervtranszplantált beteg
állapota ezt megengedi. A mikofenolsav látszólagos megoszlási térfogata testtömegkilogrammonként mintegy 4
liter; a plazmában 95%-ban albuminhoz kötődik, felezési ideje egészséges önkéntesekben 11 óra. A
mikofenolsav glukuronsavval konjugálódik, és ebben a hatástalan formában ürül, éspedig 90%-ban a vizelettel,
kisebb mértékben az epével. Az epével kiválasztott rész a glukuronsav lehasadása után újra felszívódhat, tehát
enterohepaticus cirkuláció alakulhat ki. A glukuronsavas konjugátumból a hatékony mikofenolsav a béta-
glukuronidázban gazdag szövetekben (például epidermis és dermis) is felszabadulhat. Haemodialysis a
mikofenolsav szérumkoncentrációját nem befolyásolja.
2.1.1.3. Leflunomid
Farmakodinámia. A leflunomid• izoxazol-származék, profarmakon: hatásáért főleg egy metabolitja felelős

(59.2. ábra). Ez a metabolit gátolja a dihidro-orotát-dehidrogenázt és így a de novo pirimidinszintézist, nagyobb
koncentrációban pedig a jelátvitelben szereplő tirozin-kinázokat is; mindezek gátolják a T-lymphocyták
aktiválását követő proliferációt. A leflunomid állatkísérletekben gátolja az allograft-rejekciót és a graft versus
host betegséget; hatékony az arthritis és az autoimmun betegségek állatkísérletes modelljeiben is. A rheumatoid
arthritisnek nemcsak a tüneteit mérsékli, hanem a strukturális károsodások kialakulását lassítva a betegség
lefolyását is kedvezően módosítja (a kétféle hatás közti különbségről részletesebben lásd a Nem szteroid
gyulladásgátlók című fejezetet).
59.2. ábra. A leflunomid és a belőle az izoxazolgyűrű felnyílásával kialakuló aktív metabolit(A77.1726)

szerkezete
Farmakokinetika. Az apoláros karakterű leflunomid szájon át adható profarmakon, gyorsan átalakul az

immunszuppresszív hatást hordozó, A77.1726-nak nevezett metabolitjává (lásd 59.2. ábra). Ez napi 5–25 mg-os
dózistartományban lineáris farmakokinetikát mutat; a plazmában >99%-ban fehérjéhez (főleg albuminhoz)
kötődik, egyensúlyi megoszlási térfogata mintegy 9 liter, felezési ideje kb. 14 nap, további metabolikus
átalakulás után ürül a vizelettel. A szokatlanul hosszú felezési idő főleg az anyag enterohepaticus cirkulációjára
vezethető vissza, amely szükség esetén gátolható oralisan adott, nagy dózisú cholestyraminnal vagy aktív
szénnel, és így az elimináció jelentősen gyorsítható.
2.1.1.4. Methotrexat
A methotrexat• a tumor-kemoterápiában széles körben használt antimetabolit, a dihidrofolsav-reduktázt gátló

folsavanalógok közé tartozik. A C1-töredékek szállítására képes tetrahidrofolsav-származékok mennyiségét
csökkentve több metabolikus utat is gátol. Így az 5,10-metiléntetrahidrofolsav sem áll kellő mennyiségben
rendelkezésre, ezért a dUMP timidilát-szintáz által katalizált metilezése, vagyis a dTMP-termelése és így a DNS
szintézise is gátlást szenved. Hatásmódjáról és farmakokinetikai sajátságairól e könyv daganat-kemoterápiás
fejezete ad bővebb ismertetést. Immunszuppresszív hatásának másik komponense lehet, hogy poliglutamátjai
gátolják a de novo purinszintézis egyik enzimét, az AICAR-transzformilázt (AICAR, 5-amino-imidazol-
karboxamid ribonukleotid). Ez az enzim 10-formil-tetrahidrofolátról mint donorról AICAR-ra viszi át a
1036
formilcsoportot, gátlásakor ezért AICAR halmozódik fel, ami az adenozin-dezamináz gátlásával növeli az
adenozin mennyiségét, ez viszont immunszuppresszív hatású.
2.1.1.5. Cyclophosphamid
A cyclophosphamid• a daganat-kemoterápia egyik legfontosabb gyógyszere, oxazafoszforin-gyűrűt tartalmazó

nitrogén-mustár-származék.
Farmakodinámia. Citotoxikus hatásának alapja, hogy a cyclophosphamidból in vivo kialakuló reaktív termék
makromolekulákat alkilál, éspedig elsősorban DNS-molekulákat, a DNS-láncok között stabil, kovalens
keresztkötéseket alakítva ki. Az immunválaszt a sejtek proliferációjának gátlásával, az antigén hatására
proliferáló sejtek elpusztításával gátolja. Bár mind a B-, mind a T-sejtekre hat, mégis a humorális immunválaszt
gátolja kifejezettebben.
Farmakokinetika. A cyclophosphamid iv. is adható, oralisan adva is felszívódik. Profarmakon, amely in vivo,
a máj citokróm-P450 enzimrendszerének hatására meginduló reakciósorozatban alakul át aktív alkiláló
termékké. A cyclophosphamid további kémiai, farmakodinámiás és farmakokinetikai sajátságait e könyv
daganat-kemoterápiás fejezete ismerteti.
2.1.2. Kortikoszteroidok
Az immunszuppresszív célra is használt glukokortikoidok kémiai szerkezetét, hatásait és farmakokinetikai
tulajdonságait lásd A mellékvesekéreg-hormonok című fejezetben. Közülük immunszuppresszív célra leginkább
a prednisolon, a prednison és a methylprednisolon használatos, amelyek értékes eszközök mind a
transzplantátumok rejekciójának kivédésében, mind az autoimmun kórképek kezelésében. Immunszuppresszív
hatásmechanizmusuk összetett. Hatásukra a keringő lymphocyták, főleg a T-sejtek, valamint a monocyták, az
eosinophilek és a basophilek száma jelentősen csökken, a neutrophil granulocytáké pedig emelkedik. Emberben
ezt a leukocyták szervezeten belüli megoszlásának megváltozása okozza, egyes állatfajokban (egérben,
patkányban, nyúlban) azonban lymphotoxicus hatás is jelentkezhet.
A glukokortikoidok intracelluláris receptoraikhoz kötődve a sejtmagban bizonyos gének expresszióját

befolyásolják. Immunszuppresszív hatásuk molekuláris szintű magyarázata az, hogy több citokin, így az IL-1, az
IL-2, az IL-6, az interferon-α és a TNFα génjének transzkripcióját gátolják. A T-lymphocytákat bizonyos
mitogén anyagok proliferációra serkentik, és ezt a glukokortikoidok gátolják; a glukokortikoidoknak ez a gátló
hatása a felsorolt citokinek kombinációjával felfüggeszthető. A glukokortikoidok a celluláris immunitást
erősebben gátolják, mint a humorális immunválaszt. Hosszabb adagolásuk az IgG katabolizmusát gyorsítja, és
így csökkenti annak koncentrációját. Az immunválasz következményeit mérséklő hatásukhoz gyulladásgátló
tulajdonságuk is hozzájárul: csökkentik a gyulladásos mediátorok termelését, a fagociták kemotaxisát, a
gyulladásos sejteknek a keringésből a szövetekbe való vándorlását. Ugyancsak csökkentik a fagociták baktericid
és fungicid aktivitását.
2.1.3. A lymphocyták sejtfelszíni molekuláihoz kötődő szerek

Az itt ismertetendő, jelenleg használt anyagok ún. biológiai gyógyszerek. Ezek biológiai eredetű molekulák,
vagy azok átalakított változatai, nagy molekulatömegű anyagok (általában fehérjék), amelyeket biotechnológiai
módszerekkel állítanak elő; szerkezetük nem mindig olyan pontosan definiált, mint a kisebb móltömegű,
kémiailag pontosan ismert – de esetleg szintén biológiai eredetű – gyógyszermolekuláké. Ha egy hivatalosan
biológiainak minősített gyógyszert az első gyártója/forgalmazója után más cég is készíteni és forgalmazni óhajt,
akkor az eredeti és az új termék teljes azonossága jelenleg nem igazolható; ezért az ilyen új termékeket nem
generikus, hanem biohasonló (biosimilar) gyógyszereknek minősítik. A biohasonló készítmények
forgalombahozatali engedélyéhez többféle vizsgálatot ír elő a törvény, mint a kémiailag pontosan definiált
generikus készítményeknél. – A biológiai hatóanyagok közé sorolt gyógyszerek már most is jelentős terápiás
eszközök – nemcsak az immunfarmakológiában, hanem például a daganatterápiában is – de további jelentős
fejlesztésük is folyamatban van.
Mint a gyógyszerek többségénél, itt is két tulajdonságra van szükség: 1. specifikus kötődésre; 2. a kötődést
követően hatás előidézésére. A biológiai hatóanyagok fejlesztésének az egyik alapja, hogy számos ilyen
makromolekula képes a specifikus kötődésre: például bármely monoklonális ellenanyag a számára specifikus
antigénhez, illetve egy citokin a receptorához, vagy a receptor egy részlete az illető citokinhez. A kötődést
követő hatás előidézésének legfontosabb – de még nem minden esetben biztosan tisztázott – módjai: (a)
monoklonális ellenanyagoknál az effektor-mechanizmusok (komplement vagy az antitestdependens celluláris
1037
citotoxicitás, ADCC) aktiválása; (b) a célmolekula funkciójának gátlása; (c) apoptosis indukálása; (d) a
célmolekulát tartalmazó sejt elpusztítása a gyógyszermolekula specifikus kötődéséért felelős részéhez kötött
toxin vagy radioaktív izotóp által.
Mint említettük, a sejtfelszíni molekulákhoz való specifikus kötődés alapja lehet a kiszemelt célmolekula
antigén természete: ilyenkor az adott antigénnel reagáló immunglobulinok használhatók. Ezek lehetnek
poliklonálisak, amelyek nem egyetlen felszíni antigénnel reagálnak: ilyen az élő állatokban termelt antitimocita-
globulin (ATG). A hibridómamódszer kidolgozása tette lehetővé a specifikusabb, csak egyetlen antigénnel
reagáló, monoklonális ellenanyagok előállítását, amelyek közé tartozik az immunszuppresszió egyik fontos
gyógyszere, a muromonab-CD3.
Az állatokban vagy állati sejtekkel termeltetett antitestek hátrányos tulajdonsága, hogy ellenük az emberi
szervezet ellenanyagokat termelhet, a felezési idejük rövid, és kevésbé képesek a humán komplement vagy az
ADCC aktiválására, tehát a célsejtet elpusztító effektor mechanizmusok megindítására is. Ezek kiküszöbölésére
állítottak elő génfúzióval olyan, ún. kiméra-antitesteket, amelyeknek csak az antigénfelismerést végző variabilis
része egér eredetű, a konstans rész pedig emberi. Az ún. humanizáltantitestekben a variabilis részen belüli
vázszekvenciák is a humán ellenanyagokra jellemzők, és csupán a kötődés specificitásáért felelős,
hipervariabilis régiók maradnak azonosak az egérsejtek által termelt ellenanyaggal. További haladás, hogy
újabban teljesen humán monoklonális ellenanyagokat is tudnak terápiás célokra alkalmas formában és
mennyiségben előállítani. A kiméra-, humanizált vagy teljesen humán immunglobulinokban az effektor
funkciókat aktiváló részek emberi eredetűek, ezért hatásosabban képesek a humán komplement és az
antitestdependens celluláris citotoxicitás (ADCC) aktiválására, tehát a célsejtet elpusztító effektor
mechanizmusok megindítására is. További előnyük, hogy sokkal ritkábban okoznak a beteg szervezetében
nemkívánatos immunreakciót, a felezési idejük pedig többszöröse a hasonló célpontú, de teljesen állati eredetű
ellenanyagokénak.
Néhány szó a monoklonális ellenanyagok nomenklaturájáról. A monoklonális ellenanyagok neve – a

nomenklatura elfogadása előtt elnevezett muromonab-CD3 kivételével – mab-ra végződik. A kiméra-
ellenanyagok nevében a xi (például basiliximab), a humanizáltakban a zu (például daclizumab), a teljesen
humánokban az u (például adalimumab), a teljesen egér eredetűekben pedig az o (például ibritumomab) betű(k)
jelzi(k) ezeket a tulajdonságokat. Ennek az általánosan elfogadott nomenklaturának további előnye, hogy a
fentebb leírt, a név végén található két szótag előtt még egy, a nomenklaturában meghatározott szótag jelzi az
ellenanyag célpontját és/vagy terápiás területét. Így az immunológiai célpontú ellenanyagok nevében itt a lim
(fenti példa: adalimumab), a tumor-terápiában használtakéban (ha ezen belül nem jelölnek meg egy
„alcsoportot‖) a tum (példa: ibritumomab) szótag szerepel; ezen szótagok végéről az utolsó mássalhangzó
elmarad, ha a következő szótag mássalhangzóval kezdődik (például: daclizumab). Utoljára említem a név elejét,
amit az előállító szabadon választhat meg. E nomenklatura ismerete (itt nem említett további részletekkel
együtt) hasznos, mert egyre több monoklonális ellenanyagot használnak gyógyszerként, és a nomenklatura
ismerője számára egy általa először hallott puszta név is fontos információt ad.
2.1.3.1. Antitestek
2.1.3.1.1. Antilymphocyta-globulin (ALG) és antithymocyta-globulin (ATG)
Kémia. Az antilymphocyta-globulin és az antithymocyta-globulin emberi lymphocytákkal immunizált állatok

(lovak vagy nyulak) hiperimmun szérumából készített, tisztított és koncentrált, poliklonális immunglobulin
(IgG).
Farmakodinámia. Az ATG a keringő lymphocyták felületén lévő antigénekhez kötődve a sejtek pusztulásához
vezető folyamatokat indít meg, vagy funkciójukat gátolja. Az ATG csökkenti a hosszú élettartamú, cirkuláló
lymphocyták és a folliculusokban lévő T-lymphocyták számát. A transzplantátumok rejekciójának és a graft
versus host betegségnek a kezelésében hasznos, hogy elsősorban a celluláris immunválaszt nyomja el.
Farmakokinetika. Az ATG-t lassú intravénás infúzióban adják. A vizeletben csak a beadott adag 1%-a jelenik
meg változatlanul; az elimináció fő útja a katabolizmus, amelynek sebessége betegenként változó. Ennek
megfelelően a felezési idő 1,5 naptól 12 napig terjedhet, átlagban 5,7 nap.
2.1.3.1.2. Muromonab-CD3
Kémia. A muromonab-CD3 az emberi T-sejtek CD3 antigénje ellen, egér hybridomasejtekben termelt
monoklonális, tisztított IgG2a immunglobulin.
1038
Farmakodinámia. A muromonab-CD3 által felismert, a T-lymphocyták felszínén lévő CD3 nevű glikoprotein-
molekula a T-sejtek antigén-felismerő receptora és az antigén kapcsolódása által megindított jelátvitelben játszik
szerepet (59.1. ábra alsó része). A muromonab-CD3 citokinek klinikai tüneteket is okozó felszabadulását
indíthatja meg. A T-sejtek többségével reagál, és a keringő T-sejtek számát perceken belül csökkenti. A
muromonab-CD3-kezelés befejezése után a CD3+ sejtek száma a vérben egy hét alatt éri el a kezelés előtti
szintet.
Farmakokinetika. A muromonab-CD3 iv. injekcióban adandó. Napi egyszeri, 5 mg-os adagok után a
szérumkoncentráció napi mélypontja a kezelés 3-14. napján átlagosan 900 µg/l volt; a 800 µg/l feletti
koncentrációk mind in vitro, mind in vivo gátolják a citotoxikus T-lymphocyták funkcióját. A muromonab-CD3
felezési ideje vesetranszplantált betegekben 18 óra.
2.1.3.1.3. IL-2-receptor elleni antitestek
A korábban említett ellenanyagok (főleg az ATG) túl széles spektrumúak, ezért célszerű specifikusabb, csak a
gátolni kívánt immunválaszban szerepet játszó lymphocytákkal reagáló ellenanyagok előállítása. Ilyen célpont
(antigén) az IL-2 receptorának α-lánca, amely csak az aktivált lymphocytákban expresszálódik. E kutatási irány
gyümölcse a kiméra-antitest basiliximab• és a humanizált daclizumab•; ez utóbbi aminosav-szekvenciájának
90%-a emberi, és csak 10%-a egér eredetű. Ezek az aktivált T-sejtekben expresszálódó IL-2R α-lánchoz (Tac,
CD25) kötődve megakadályozzák az IL-2 receptorához való kötődését és ezzel gátolják a lymphocyták
aktiválását. A basiliximab vagy a daclizumab az átültetett vese rejekciójának megelőzésére cyclosporinnal és
kortikoszteroidokkal kombinálva javítja a terápiás hatást: tovább csökkenti a rejekció kockázatát.
2.1.3.1.4. Alemtuzumab (CAMPATH1H)
Az alemtuzumab• humán lymphocyták CD52 jelű antigénjével reagáló humanizált IgG1 monoklonális antitest,
amelyet a lymphoid rendszer egyes malignus betegségeiben, elsősorban krónikus lymphoid leukaemiában
használnak; a transzplatációs medicinában való használata klinikai vizsgálatok tárgya.
2.1.3.1.5. Natalizumab
A natalizumab monoklonális, humanizált IgG4 ellenanyag, az integrin-molekulák α4 alegységéhez kötődik;

ezzel akadályozza a keringő gyulladásos sejteknek a szövetekbe való behatolását. Az FDA elfogadta bizonyos
szigorú kritériumok szerint kiválasztott, Chron-betegségben vagy sclerosis multiplexben szenvedő betegek
kezelésére. Sajnos, alkalmazása növelheti az életet veszélyeztető progresszív multifokális leukoencephalopathia
kialakulásának valószínűségét.
2.1.3.2. Fúziós molekula: abatacept
Az abataceptaz antigénprezentáló sejtnek a T-sejtet aktiváló funkcióját gátolja. Az antigénprezentáló sejt T-

lymphocyta-aktiválást szabályozó funkciójában szerepet játszik egy CTLA-4-nek (citotoxikus T-lymphocyta
antigén 4) nevezett, a T-sejt felszínén elhelyezkedő molekula, amelynek extracelluláris része specifikusan
kötődni képes az antigénprezentáló sejt felszínén lévő CD80/86 molekulákhoz, amelyeknek kostimulátor
szerepük van a T-sejt aktiválásában. Az abatacept két részből álló rekombináns fúziós fehérje: az egyik rész a
CTLA-4 extracelluláris része, amely az abataceptnek a CD80/86-hoz való specifikus kötődését végzi; az
abatacept másik összetevője pedig humán IgG1 Fc része. Az abatacept így „elfoglalja‖ az antigénprezentáló sejt
felszínén lévő CD80/86-ot, és ezzel meggátolja annak kostimulátor funkcióját. Az abatacept a rheumatoid
arthritis súlyosabb eseteiben sikeresen alkalmazott gyógyszer.
2.1.3.3. Immuntoxinok
A lymphocyták felszínén expresszálódó molekulákhoz specifikusan kötődő anyagokhoz toxinokat kapcsolva az

illető sejtfelszíni struktúrát hordozó sejtekre szelektíven toxikus termék nyerhető. Ennek az ígéretesnek látszó
elvnek az alapján készítették az anti-CD5 T-lymphocyta immuntoxint (zolimomab aritox). Ez anti-CD5 egér-
IgG és a ricin nevű, a ricinuscserje magjából kivont rendkívül toxikus, két polipeptidláncból álló fehérje A-
láncának konjugátuma (lásd a Részletes méregtan című fejezetet). A T-sejtek döntő többségén megtalálható
CD5 antigénhez kötődik, internalizálódik, az ellenanyaghoz kapcsolt ricin-A-lánc pedig a riboszómákban a
fehérjeszintézist gátolja és a sejtet elpusztítja. A transzplantálásra előkészített emberi csontvelőben a T-sejtek
számát ex vivo 98%-kal is képes csökkenteni a vérképző progenitorsejtek számottevő károsítása nélkül. Egyes
vizsgálatokban értékes eszköznek látszott az akut, szteroidrezisztens GVHD terápiájában, jelenleg azonban nem
szerepel az FDA által ajánlott gyógyszerek között.
1039
A denileukin diftitox az IL-2 molekulának a receptorához kötő részét és a diftériatoxin két fragmentumát
tartalmazó fúziós fehérje, amely az IL-2 receptorát hordozó sejteket pusztítja el; CD25-pozitív T-sejtes primer
cutan lymphomákban az FDA elfogadta, egyéb klinikai alkalmazásának lehetőségét még vizsgálják.
2.1.3.4. Fúziós molekulák és antitestek a psoriasis kezelésére
A psoriasis patomechanizmusában szerepet játszó immunológiai komponensek megismerése és egyes

immunszuppresszív gyógyszerek (például methotrexat, cyclosporin) e betegségben észlelt kedvező hatása
szelektívebb hatású új gyógyszerek kutatásához adott alapot. A psoriasisos léziókban kimutatott lymphocyták
jelentős része az ún. memória-effektor T-sejtek közé tartozik, amelyek felszínén a CD2 antigén különösen
jelentős mértékben expresszálódik; a CD2 normális ligandja az antigénprezentáló sejtek felszínén található
LFA3 (Leukocyte Function Antigen type 3). A CD2 és az LFA-3 kapcsolódása az őket hordozó sejtek közötti
kommunikációban, a T-sejtek aktiválásában játszik fontos szerepet. A psoriasisban hatékonynak talált, az FDA
által is elfogadott egyik gyógyszer, az alefacept az LFA3 egy részletének és humán IgG1 Fc-részének
összekapcsolásával létrehozott fúziós molekula. Ez a memória-effektor sejteken lévő CD2-höz kötődik, és ezzel
gátolja azok aktiválását; hatásának másik komponense, hogy a T-sejtekhez kötődött alefacept IgG-részéhez NK-
sejt (naturalkiller) kapcsolódhat, és ez a T-sejt apoptózisát indítja meg.
A psoriasisban hatékony másik – az FDA által szintén elfogadott – új gyógyszer az efalizumab; ez a T-sejtek
felszínén lévő LFA-1 (Leukocyte Function Antigen type 1) egyik komponense, a CD11a-antigén elleni
humanizált monoklonális ellenanyag. Az LFA1 normál funkciója, hogy az endothelsejteken, antigénprezentáló
sejteken és keratinocytákon is expresszálódó ICAM-1-hez (Intercellular Adhesion Molecule 1) kötődik. Ezt a
kötődést akadályozza meg az LFA1-et „elfoglaló‖ efalizumab, és ezzel gátolja a T-sejteknek a psoriasisos
léziókba való behatolását.
2.1.4. Citokingének expresszióját gátló szerek

2.1.4.1. Cyclosporin
Az immunszuppresszió fejlődésének fontos mérföldköve volt a cyclosporin• (cyclosporin A) bevezetése (1983),

mert segítségével az allogén transzplantátum kilökődése a korábbi immunszuppresszív szereknél
specifikusabban, az immunrendszer többi funkciójának kisebb mértékű károsításával gátolható. A cyclosporin
ezért a transzplantológiában használt immunszuppresszív szerek közül kiemelkedő fontosságú, és az autoimmun
betegségek kezelésében is eredményesen használják. Klinikai jelentőségén túl a cyclosporin – kezdetben
ismeretlen – hatásmechanizmusának vizsgálata a T-lymphocyták aktiválásában szerepet játszó
szignáltranszdukció megismeréséhez is jelentősen hozzájárult.
A cyclosporinhoz hasonló hatásmechanizmusú újabb gyógyszer a tacrolimus (FK506), amelyet kereken egy
évtizeddel a cyclosporin után vezettek be a klinikai gyakorlatba.
Kémia. A cyclosporint a talajban élő Beauveria nivea (korábbi nevek: Tolypocladium inflatum,Hypocladium
inflatum gams) gomba termeli. Kémiailag 11 aminosavból álló ciklikus peptid, az aminosavak közül hét N-
metilált; móltömege 1203 dalton. A cyclosporin lipofil és erősen hidrofób karakterű molekula. Felépítésében
nem kizárólag a fehérjéket alkotó aminosavak vesznek részt; az egyik aminosav egy kettős kötést is tartalmazó,
9 szénatomos molekula. Szerkezet-hatás vizsgálatok szerint e szokatlan aminosav jelenléte szükséges a biológiai
hatáshoz.
1040
Farmakodinámia. Mind a cyclosporin, mind a tacrolimus gátolja azt a szignáltranszdukciós utat, amelyet a T-
sejtek antigénfelismerő receptora (T-cell receptor, TCR) és az antigén kapcsolódása indít meg, és amely a T-
sejtek aktiválódásához szükséges géntranszkripcióhoz vezet, többek között az IL-2 mRNS-ének szintéziséhez is
(lásd 59.1. ábra). A TCR aktiválásának következtében a membránból felszabaduló foszfatidil-inozitol-
triszfoszfát Ca++-okat mobilizál, amelyek a calmodulinhoz kötődve elősegítik annak egy calcineurin nevű
szerin/treonin foszfatázhoz való kötődését és ezzel a calcineurin aktiválását. A calcineurin defoszforilálja az NF-
ATc-t (a nuclear factor of activated T-cells citoplazmatikus komponensét), valamint az OAP (octamer
activating protein) nevű fehérjét, képessé téve ezzel őket a maghártyán való áthatolásra. Ezek a megfelelő
nukleáris faktorokkal (NF-ATn, illetve az Oct1) kapcsolódva indítják meg a megfelelő gének transzkripcióját,
azaz a sejt aktiválásához szükséges új fehérjék szintéziséhez vezető mechanizmust. Az NF-AT szabályozza
többek között az IL-2, a GM-CSF (granulocyta-macrophag kolóniastimuláló faktor), a TNFα és az IFNγ
génjének transzkripcióját.
Lipofil tulajdonsága miatt a sejtmembránon mind a cyclosporin, mind a tacrolimus átjut, és a citoszolban az
immunophilinekhez tartozó fehérjékhez kötődik: a cyclosporin a cyclophilinhez, a tacrolimus pedig az ún.
FK506-kötő fehérjékhez (FKBP, FK506 binding protein). E két szer és a megfelelő immunophilin komplexe a
calcineurin katalitikus egységéhez kötődik, és gátolja annak foszfatázaktivitását. A calcineurin ilyen módon
akadályozott funkciója pedig, mint láttuk, a T-sejt aktiválásához vezető jelátvitel egyik lépése. A calcineurin
ismertetett szerepét megerősítette, hogy a cyclosporin és a tacrolimus megfelelő immunophilinhez kötött
analógjainak calcineurin-gátló és az IL-2 gén transzkripcióját gátló hatása között szoros összefüggést találtak.
Az IFNγ elősegíti a macrophagok antigénprezentáló funkcióját, ezért a cyclosporin az IFNγ termelésének

csökkentésével közvetve az antigénprezentálást is gátolja. A cyclosporin nem gátolja az aktivált citotoxikus T-
sejtek IL-2 hatására bekövetkező proliferációját és citotoxikus aktivitását. Elsősorban a celluláris immunitást
gátolja, a humorális immunválaszt kevésbé befolyásolja. A cyclosporin igen fontos előnye, hogy kevéssé
károsítja a csontvelőt és a RES fagocitáit. Számos más, részben közvetett hatással is rendelkezik, így gátolja a
mastocyták IgE-által stimulált exocitózisát. A cyclosporin, a tacrolimus és a sirolimus (régebbi nevén
rapamycin, lásd később) gátolja a humán prolaktin gén transzkripcióját. A cyclosporin patkányokban gátolja az
adjuváns arthritist, és csökkenti az e kórképben fellépő csontveszteséget.
Farmakokinetika
Felszívódás és eloszlás. A cyclosporin oralisan és iv. is adható; az iv. gyógyszerforma a hidrofób hatóanyag
oldására polioxietilénezett ricinusolajat (Cremophor EL) tartalmaz, amely anaphylaxiás reakciót okozhat. A
cyclosporint többnyire oralisan adják, így biológiai hozzáférhetősége általában 20-50%, de betegről betegre és –
különféle tényezők miatt – ugyanabban a betegben is változhat. (Pl a cyclosporin felszívódása attól is függ,
hogy a bélben a P-glycoprotein (MDR1) transzporter milyen mértékben expresszálódik, mivel a P-glycoprotein
a cyclosporint a bél lumene felé visszapumpálja. A grapefruitban lévő komponensek a P-gylocoprotein
működését gátolják, így a felszívódott gyógyszermennyiség jelentősen megnőhet. (ld. Gyógyszerek sorsa a
szervezetben c.fejezet)). A cyclosporin biológiai hozzáférhetőségét csökkenti, hogy citokróm-P450 izoenzimek
által katalizált biotranszformációja már a bélnyálkahártyában elkezdődik. A Magyarországon is használt,
1041
Sandimmun Neoral nevű készítmények a korábbi (más országokban esetleg még most is használt) cyclosporin-
készítményeknél magasabb és megbízhatóbb biológiai hozzáférhetőséget biztosítanak. A vérben az ivóoldat
oralis bevétele után 1,5-2 órával a legnagyobb a cyclosporin koncentrációja.
A vérben lévő cyclosporin mennyiségének mintegy 33–47%-a a plazmában, 4–9%-a a lymphocytákban, 5–12%-
a a granulocytákban, 41–58%-a pedig a vörösvértestekben található. A leukocyták aránytalanul nagy
cyclosporintartalma valószínűleg a bennük lévő cyclophilinek következménye. A plazmában lévő cyclosporin
mintegy 90%-a fehérjéhez, főleg lipoproteinekhez kötődik.
A farmakokinetikai paraméterek változékonysága miatt a hatékony, de nem toxikus vérszint biztosításához –

legalábbis a transzplantációk után használt adagok esetében – a vérszintet mérni kell, és az adagolást ennek
megfelelően kell beállítani. A cyclosporin véren belüli megoszlása koncentráció- és hőmérsékletfüggő: nagyobb
töménység esetén a vörösvértestek és a leukocyták telítődnek, a 37 °C-ról 21 °C-ra lehűlő vérben pedig a
megoszlás olyan mértékben eltolódhat a sejtes elemek felé, hogy koncentrációja a plazmában akár felére is
csökkenhet. Ezért a cyclosporin koncentrációját nem a plazmában, hanem a teljes vérben helyes mérni. A
cyclosporin terápiás koncentrációtartománya 95–250 µg/l. A kívánatos vérszinttartomány kijelöléséhez
természetesen figyelembe kell venni a beteg állapotát és az egyidejűleg adott más immunszuppresszív szereket
is.
A cyclosporin lipofil karakterét ismerve nem meglepő, hogy látszólagos megoszlási térfogata nagy, 3,5 és 13
l/ttkg közötti. A máj, a pancreas, a zsírszövet és a vese nagyobb koncentrációban tartalmazza, mint a plazma; az
agyban viszont csak igen alacsony szintet ér el. A zsírszövetben az adagolás befejezése után még hetekig
raktározódik.
Metabolizmus és kiválasztás A cyclosporin 99%-a metabolizálódik, a metabolitok 90%-a az epével ürül, ennek
megfelelően májkárosodás lassítja a metabolitok eliminációját. Ciklikus peptidszerkezete a
biotranszformációval szemben ellenálló, az oldalláncok azonban számos – főleg a máj CYP3A enzimei által
katalizált – átalakuláson mehetnek át (hidroxiláció, ciklikus éterek képződése, N-demetilálás). Legalább 30
különböző metabolitot mutattak ki, de ezek immunszuppresszív hatása és toxicitása is csekély, rutinszerű
monitorozásuk ezért nem szükséges. A beadott cyclosporin 1%-nál kisebb hányada jelenik meg változatlan
formában a vizeletben, és clearance-ét sem vesekárosodás, sem dialyzálás nem befolyásolja jelentősen. Az
anyatejjel is kiválasztódik, ezért a cyclosporinnal kezelt anyák számára a szoptatás kontraindikált.
A vérszintgörbe kétfázisú, a terminális szakasz felezési ideje 10 és 27 h közötti, átlagosan 19 h. A cyclosporin

vér-clearance értéke felnőtt vese-, máj- vagy csontvelőtranszplantált betegekben 2-10 ml/min/ttkg.
A cyclosporin biotranszformációját számos más gyógyszer befolyásolja, itt csak néhány példát említünk.
Clearance-ét növeli, ezért vérszintjét csökkenti a phenobarbital, a phenytoin, a rifampicin és a trimethoprim-
sulfamethoxazol, éspedig főleg a cyclosporint metabolizáló citokróm P450 izoenzimek indukciója révén. A
cyclosporin biotranszformációját gátolja, tehát vérszintjét növeli az erythromycin, a ketoconazol és az
amphotericin B.
A cyclosporin A farmakokinetikája
•Hidrofób molekula.
•Adható:
–iv. (az oldáshoz használt segédanyag anaphylaxiás reakciót okozhat);
–oralisan.
•A biológiai hozzáférhetőség változó (20–50%).
•A first pass effektus jelentős és változó mértékű.
•A vérszintet mérni kell, és az adagot a vérszinttől függően változtatni.
•Megoszlási térfogat: 3,5–13 liter/ttkg.
•Terminális felezési idő a vérben 19 (10–27) óra.
1042
•Elimináció: 99% metabolizálódik, <1% ürül változatlanul a vizelettel.
•Metabolitok:
–immunszuppresszív hatásuk és toxicitásuk csekély;
–az epével választódnak ki.
•Vérszintjét sem vesekárosodás, sem dialyzálás nem befolyásolja jelentősen.
2.1.4.1.1. Tacrolimus (FK506)
Kémia. A tacrolimus•-t a Streptomyces tsukubaensis nevű, a talajban élő gomba termeli. A cyclosporintól
eltérően nem ciklikus peptid, hanem makrolid antibiotikum, móltömege a cyclosporinénál kisebb: 804 dalton. A
cyclosporinhoz hasonlóan erősen lipofil.
Farmakodinámia. Az FKBP12-höz (FK506-binding protein) kötődve – a cyclophilinhez kötődött

cyclosporinhoz hasonlóan – a lymphokingének expressziójához szükséges defoszforilációs folyamatokat gátolja;
hatásmechanizmusát a cyclosporinéval együtt ismertettük (lásd 59.1. ábra). Immunszupresszív hatás
tekintetében a cyclosporinnál csaknem 100-szor potensebb. A tacrolimus atopiás dermatitisben, helyileg
alkalmazva is használatos; ilyen alkalmazásával kapcsolatban a carcinogenitas gyanúja vetődött fel, ezért helyes
a pimecrolimus ismertetésénél olvasható figyelmeztetést követni.
Farmakokinetika
Felszívódás, eloszlás. A tacrolimus iv. vagy oralisan adható; felszívódása változékony, biológiai
hozzáférhetőségét 14–25%-ra teszik. A csúcskoncentráció 1–4 órával a beadás után alakul ki, a terápiás
koncentráció a vérben 5–20 μg/l. A plazmában 75–97%-a fehérjéhez, főleg albuminhoz és α-1-savas-
glikoproteinhez kötődik, tehát – a cyclosporintól eltérően – nem a lipoproteinekhez. A cyclosporinhoz
hasonlóan a vörösvértestek jelentős mennyiségű tacrolimust tartalmaznak, és a tacrolimus véren belüli
megoszlása is hőmérsékletfüggő. Állatkísérletek szerint nagy koncentrációban tartalmazza a tüdő, a vese, a szív
és a lép.
Metabolizmus, kiválasztás. Eliminációjának fő (98%) útja a májban végbemenő, citokróm P450-függő

biotranszformáció; a metabolitok főleg az epével ürülnek, és változatlan formában a beadott mennyiségnek
kevesebb mint 2%-a kerül a vizeletbe. Mintegy tíz metabolitját mutatták ki, ezek közül a legfontosabb,
demetilált származékok az eredeti molekula (T-lymphocyták aktiválását gátló) hatásának még kb. 7-10%-át
megtartják. A tacrolimus eliminációja tehát hasonlít a cyclosporin sorsára, sőt a tacrolimus gátolja a cyclosporin
biotranszformációját.
A tacrolimus terminális felezési ideje egészséges önkéntesekben 21,2 ± 8,5 h, míg májtranszplantált betegekben
4,5 és 33 óra közötti értékeket találtak, tehát farmakokinetikája is nagyon változó. A májtranszplantált
betegekben észlelt nagy változékonyság legalább részben a máj különböző funkcionális állapotával
magyarázható. Az elimináció sebességét májkárosodás csökkentheti, rossz vesefunkció vagy haemodialysis
azonban lényegesen nem befolyásolja.
A cyclosporinhoz hasonlóan a tacrolimus is bekerül az anyatejbe, ezért a szoptatás a tacrolimusszal való kezelés
alatt sem ajánlott.
2.1.4.1.2. Pimecrolimus
A pimecrolimus• atopiás dermatitisben lokálisan használt, a tacrolimushoz hasonló hatásmechanizmusú

gyógyszer. Ez a makrolaktám molekula a citoszolban az immunophilinekhez sorolt macrophilin-12-höz kötődve
gátolja a calcineurin foszfatázaktivitását és ezzel a citokingének expresszálódását.
Alkalmazását a carcinogenitas gyanúja miatt csak különösen indokolt esetben, más kezelésre nem reagáló
betegeknél, a legkisebb hatásos dózisban és rövid ideig ajánlották; ez a figyelmeztetés a tacrolimus lokális
használatára is érvényes. Újabb, 2007–2009-ben közölt klinikai vizsgálati eredmények kétségbe vonták a
lokálisan alkalmazott pimecrolimus vagy tacrolimus carcinogén hatását.
2.1.5. Egyéb immunszuppresszív szerek
1043
2.1.5.1. Sirolimus (rapamycin) és everolimus
A sirolimus• (korábbi neve: rapamycin) a Streptomyces hygroscopicus által termelt makrolid antibiotikum.
Szerkezete hasonlít a tacrolimuséra és szintén az FK506-kötő fehérjékhez (FKBP12-höz, lásd a tacrolimusnál)
kötődik, hatásmechanizmusának további lépései azonban a tacrolimusétól teljesen eltérőek. A sirolimus + FKBP
komplex ugyanis nem a citokingének expresszióját gátolja, hanem a citokinek által kiváltott sejtproliferációt. A
sirolimus + FKBP komplex egy mTOR-nak (mammalian target of rapamycin) nevezett, kinázaktivitással
rendelkező fehérjéhez kötődik. A citokinek által kiváltott, a sejt proliferációjához vezető jelátvitel egyik lépése
az mTOR autofoszforilációja; a sirolimus + FKBP komplex ezt akadályozza meg. A sirolimus gátolja a T- és B-
sejtek citokinek (például IL-2) hatására meginduló proliferációját és a B-sejtek ellenanyag-termelő sejtekké való
differenciálódását. Állatkísérletekben vese és szív allograftok kilökődését gátolja, a klinikumban az átültetett
vese rejekciójának megelőzésére, oralisan alkalmazzák. A sirolimustartalmú coronaria-stentek tovább maradnak
átjárhatók.
Az everolimus kémiai szerkezete, hatásmechanizmusa és klinikai hatása hasonló a sirolimuséhoz, felezési ideje
azonban rövidebb, ezért az everolimus egyensúlyi koncentrációját hamarabb lehet elérni.
2.1.5.2. Glatiramer (Copolymer-1)
A glatiramer• négyféle aminosavat tartalmazó, 4700–13 000 dalton móltömegű szintetikus polipeptidek
keveréke. A sclerosis multiplex váltakozó relapszusokkal és remissziókkal jelentkező formájában hosszú időn át
naponta sc. adva mintegy 30%-kal csökkenti a relapszusok gyakoriságát, valószínűleg a myelin egyik
komponense, a myelin bázikus fehérje elleni immunreakciót gátolva. A sclerosis multiplex krónikus progrediáló
formájában nem találták hatásosnak.
2.1.5.3. Omalizumab
Az omalizumab• a keringő IgE Fc-részére specifikus humanizált monoklonális ellenanyag. Allergiás asthmában
2–4 hetenként iv. vagy sc. adva hatásos.
2.1.6. Anti-Rh0(D) immunglobulin

Jelentősen eltérő indikációja miatt ezt a gyógyszert a többi immunszuppresszív szertől külön tárgyaljuk. Az Rh-
pozitív magzatból a szülés (vagy vetélés) alkalmával az anyai keringésbe kerülő erythrocyták az anyát
szenzibilizálhatják, és ez a következő Rh-pozitív magzat vörösvértestjeinek károsodásához, morbus
haemolyticus neonatorum kialakulásához vezethet. E betegség megelőzhető, ha Rh-inkompatibilitás esetén a
szülés vagy vetélés után 72 órán belül az Rh-negatív anyának (nem az újszülöttnek!) Rh0(D) immunglobulint
adnak im. Ez az erythrocyták D-antigénjével szembeni antitesteket magas titerben tartalmazó humán IgG-oldat,
és valószínűleg a bejutó antigén gyors eliminálásával előzi meg az anya szenzibilizálódását. Felezési ideje 26-28
nap; az anyatejbe kiválasztódik, de a szoptatott csecsemő béltraktusából nem szívódik fel.
2.1.7. Az immunszuppresszív gyógyszerek klinikai alkalmazása

Már említettük, hogy az immunszuppresszív szereket – az Rh0(D) immunglobulin kivételével – a

transzplantológiában és az autoimmun kórképek kezelésében használják.
A klinikumban jelenleg végzett transzplantációk zöme allogén (a donor és a recipiens azonos fajhoz tartozik, de
genetikailag nem azonosak), ezért a donor gondos megválasztása ellenére sem áll fenn teljes
hisztokompatibilitás. A recipiens immunrendszere ezért az átültetett szervet (graftot) idegennek tartja és
megtámadhatja, ez pedig a graft „kilökődéséhez‖, rejekciójához vezethet. Az allogén graft funkcióképes
megtartásához ezt a folyamatot meg kell akadályoznunk – ennek fő eszközei az immunszuppresszív
gyógyszerek. A rejekció lényegét jelentő immunválaszt a graftban lévő, MHC II. osztályú antigéneket hordozó
sejtek indítják meg. A graftot ellenanyagok és citotoxikus T-sejtek támadhatják meg, de kialakulhat késői típusú
túlérzékenységhez hasonló reakció is.
Szervtranszplantációk
Vese. A vesetranszplantátumok kilökődésének megelőzésére általában azathioprin vagy mycophenolat mofetil,

kortikoszteroidok, valamint cyclosporin vagy tacrolimus kombinációját alkalmazzák, esetleg ATG-vel vagy
muromonab-CD3-mal kiegészítve. Kortikoszteroidokkal kombinálva a cyclosporin vagy a tacrolimus egyaránt
1044
hatékony. A muromonab-CD3 preventív alkalmazása elsősorban azoknál a betegeknél hasznos, akiknél a

rejekció kockázata különösen nagy. Az átültetett vese rejekciójának megelőzésére a cyclosporin és
kortikoszteroidok kombinációjának hatásosságát IL-2R-elleni antitestek (basiliximab vagy daclizumab) adásával
is növelni lehet. A transzplantált vese gyógyszer-okozta károsodásának valószínűségét csökentheti, ha a beteget
a transzplantáció után egy ideig basiliximabbal vagy daclizumabbal kezelik, és csak később kezdik el a
vesekárosító hatású cyclosporin vagy tacrolimus adását. Ha a preventív kezelés ellenére rejekció lép fel, a
nagyobb adagban alkalmazott szteroidok (methylprednisolon) mellett az ATG és a muromonab-CD3
eredményes. A vese rejekciójának megelőzésében, illetve kezelésében ugyancsak hasznos szer a mycophenolat
mofetil: ez szteroidokra és muromonab-CD3-ra rezisztens esetekben is hatékonynak mutatkozott.
Szív. Az átültetett szív kilökődésének megelőzésére a cyclosporint ugyancsak azathioprinnal és

kortikoszteroidokkal kombinálják.
Máj. Májtranszplantációban is e három szer kombinációját alkalmazzák, esetleg cyclophosphamiddal vagy a T-

sejt-receptor elleni monoklonális ellenanyaggal kiegészítve. A szteroidrezisztens akut máj- vagy szívrejekció
kezelésére jó eredménnyel alkalmazható a muromonab-CD3: az első rejekciót a kezelt betegek 75–90%-ában
sikerül visszafordítani. A tacrolimus az átültetett máj védelmére még a cyclosporinnál is hatékonyabbnak
mutatkozott, és jelentősen növelte a betegek túlélését, azonban sajnos a cyclosporinnál gyakrabban okozott
vesekárosodást. Ez volt a tacrolimus első, FDA által elfogadott indikációja. Mind a máj, mind a szív átültetése
után fellépő rejekció kezelésében hatékonynak mutatkozott a vesetranszplantációval kapcsolatban már említett
mycophenolat mofetil is.
Graft versus host betegség (GVHD). A transzplantátummal átvitt immunokompetens sejtek támadása a recipiens
ellen; elsősorban csontvelő-átültetés esetén van jelentősége. A GVHD főleg a bőrt, a gastrointestinalis rendszert,
valamint a májat érintheti. Megelőzésének fő eszközei a cyclosporin és a methotrexat, egymással kombinálva is;
a cyclosporin kombinálható az IL-2 receptora elleni antitesttel is. A cyclosporin a csontvelőt nem károsítja, és
így alkalmazása nem késlelteti az átültetett csontvelősejtekből meginduló regenerációt. A cyclosporinkezelést
általában a transzplantáció után 6-12 hónapig folytatják.
A GVHD megelőzésének igen hatékony eszköze a T-sejtek ex vivo eltávolítása a donortól már levett
csontvelőből az átültetés előtt. Csontvelő-átültetést kapó leukaemiás betegek esetében azonban a GVHD-nek a
T-sejtek eltávolításával és/vagy igen erélyes immunszuppresszív kezeléssel való teljes megelőzése a betegek
túlélését nem javította, mert a GVHD-től megkímélt betegek körében gyakrabban fordult elő a leukaemiás
relapszus. Ezt az okozhatja, hogy a graft versus host reakcióval együtt a graft versus leukaemia, vagyis a
transzplantátum immunokompetens sejtjeinek a recipiens leukaemiás sejtjei elleni támadása is elmarad. Ha a
profilaktikus kezelés ellenére kifejlődik a GVHD, akkor kortikoszteroidok, cyclosporin, methotrexat, ATG,
tacrolimus, IL-2-receptor elleni antitestek, valamint a korábban teratogén hatása miatt hírhedtté vált thalidomid
adhatók (a thalodomidot lásd az Immunmodulátorok fejezetében). A krónikus GVHD kezelésében a
kortikoszteroidoké a fő szerep, esetleg azathioprinnal kombinálva.
Autoimmun betegségek. Az autoimmun betegségekben a szervezet immunrendszere saját sejtek, szervek ellen
támad. Ilyen kórkép például a Hashimoto-thyreoiditis, a Graves-Basedow-betegség, az I. típusú diabetes
mellitus, a myasthenia gravis, a szisztémás lupus erythematosus (SLE) és az aplasticus anaemiák egy része. Az
autoimmun betegségekben immunszuppresszív szerekkel változó mértékű, bizonyos esetekben jó terápiás siker
érhető el. A kortikoszteroidokat immunszuppresszív hatásuk mellett gyulladásgátló effektusuk is alkalmassá
teszi egyes autoimmun betegségek kezelésére. A citotoxikus szerek (azathioprin, cyclophosphamid,
methotrexat, vincristin stb.) jó hatásúak lehetnek autoimmun betegségek (például SLE veselézióval, krónikus
aktív hepatitis, rheumatoid arthritis) súlyos, szteroidokkal és más gyógyszerekkel nem kezelhető eseteiben,
toxicitásuk miatt azonban csak a használatukban járatos orvos alkalmazhatja őket. A leflunomid aktív
rheumatoid arthritises betegek kezelésében a betegség lefolyását módosító hatású több, már régebben használt
gyógyszerhez (methotrexat, sulfasalazin, arany-készítmények) viszonyítva azonos vagy jobb hatású. Aplasticus
anaemiában, ha a beteg csontvelő-transzplantációra nem alkalmas, az ATG-kezelés a betegek felében hoz
lényeges javulást. A cyclosporin alkalmazása az autoimmun kórképek kezelésében elsősorban a szteroidokra és
más konvencionális terápiára nem javuló egyes esetekben látszik indokoltnak. A cyclosporin hasznos lehet
uveitisben, rheumatoid arthritisben és más kezelésre rezisztens psoriasisban is. Az autoimmun betegségekben
több anticitokin is igen értékes eszköz (lásd az Immunmodulátorok fejezetében).
2.1.7.2. Adagolás
Az immunszuppresszív szerek adagja a kórképtől, a beteg állapotától és a kombinációban alkalmazott egyéb

immunszuppresszív szerektől is függ. Autoimmun kórképekben kisebb adagokat használnak, mint a
1045
transzplantológiában vagy a daganatok kemoterápiájában. A leflunomid aktív metabolitjának már említett

hosszú (14 nap) felezési ideje miatt egyenletes adagolással az egyensúlyi koncentrációt csak sok hét alatt lehetne
megközelíteni, ezért az első három napon napi 100 mg-os telítő adagot ajánlanak, amelyet a negyedik naptól
követ a napi 20 mg-os fenntartó adag.
Transzplantált betegeken az immunszuppresszív kezelést általában a transzplantáció napján vagy egy-két nappal
korábban kezdik, a tacrolimus első adagját azonban a transzplantáció után legalább 6 órával adják be. Az
azathioprint, a cyclosporint és a tacrolimust kezdetben iv., majd oralisan adják. A cyclosporin oralis adagja a kb.
30%-os biológiai hozzáférhetőség miatt nagyobb, mint az iv. adag, de természetesen az adagot a vérszint
mérésének eredménye szerint kell beállítani (lásd a cyclosporin farmakokinetikájánál).
A daganat-kemoterápiában és immunszuppresszív szerként is alkalmazott citotoxikus szereket e két eltérő célra

eltérő adagolási sémák szerint adják. A citotoxikus szereket, például a cyclophosphamidot vagy a methotrexátot
a daganat-kemoterápiában általában több hetes időközönként adott nagy adagokban alkalmazzák, az egyes
adagok között időt engedve a csontvelő és az immunrendszer regenerációjára. Immunszuppresszióra viszont
többnyire naponta vagy hetenként egyszer adott, jóval kisebb adagok használatosak, amelyekkel a nemkívánatos
immunreakciók folyamatos elnyomása más proliferáló szövetek, például a csontvelő még elviselhető mértékű
károsítása mellett érhető el.
2.1.7.3. Toxicitás, mellékhatások
Az immunszuppresszív gyógyszerek ronthatják a szervezet mikroorganizmusokkal szembeni

ellenállóképességét, ezért közös mellékhatásuk a fertőződési veszély fokozása. E kockázat szerenként változó és
a dózistól is függ, a cyclosporin esetében például kisebb, mint az egyéb, főleg a citotoxikus immunszuppresszív
szerek használatakor. Az immunszuppresszív szerekkel kezelt betegekben fatális kimenetelű fertőzéseket
okozhatnak az ún. opportunista kórokozók is, amelyek az ép immunrendszerű embereket kevésbé
veszélyeztetik. Különösen veszélyes a cytomegalovirus-infekció. A TNFα-elleni etanercept és az infliximab
(lásd az Immunmodulátorok fejezetében, az anticitokinek ismertetésénél) növeli a tuberculosis kockázatát, ezért
a kezelés kezdete előtt a lappangó tuberculosis megfelelő módszerekkel kizárandó, a kezelés alatt pedig a beteg
ilyen irányú ismételt vizsgálata ajánlott. Gondolni kell arra is, hogy a fertőzések szokásos tüneteit az
immunszuppresszió elfedheti. Krónikus immunszuppresszív kezelés után nő arosszindulatú daganatok
gyakorisága.
Azathioprin. A többi citotoxikus szerhez hasonlóan károsítja a gyorsan proliferáló sejteket: a hámszöveteket és
a csontvelőt, ezzel leukopeniát, súlyos fertőzéseket, valamint thrombocytopeniát, vérzéseket és anaemiát
okozhat. Az esetleg fellépő hányinger, hányás gyakoriságát csökkentheti a gyógyszer étkezés utáni bevétele. Az
azathioprin okozhat még alopeciát, epepangást, májkárosodást, pancreatitist stb.
A cyclophosphamid és a methotrexat, valamint a kortikoszteroidok toxicitását a könyv megfelelő fejezetei

ismertetik.
Immunglobulinok. Az immunglobulinokat tartalmazó különféle immunszuppresszív készítmények (például

ATG, muromonab-CD3) az idegen fehérjék adagolásának szokásos következményeit (anaphylaxiás reakció és
szérumbetegség) okozhatják. Az egyidejűleg kapott egyéb immunszuppresszánsok mérsékelhetik az idegen
fehérje által kiváltott immunválaszt és ezzel a komplikációkat. A lovakban termelt ATG-vel szemben
érzékennyé vált beteg nyulakban előállított ATG-preparátumokkal kezelhető. Az ATG egyéb mellékhatásai:
hidegrázás, láz, arthralgia, fejfájás, leukopenia, thrombocytopenia, bőrtünetek, myalgia, nausea, mellkasi
fájdalom, phlebitis.
Az idegen fehérjéknek tulajdonított problémák megelőzését célozza a humanizált ellenanyagok kifejlesztése.
A muromonab-CD3 első néhány adagja ún. citokinfelszabadulási szindrómát okozhat, amelyet valószínűleg a
beadott anti-CD3 ellenanyag által aktivált lymphocytákból való citokinfelszabadulás idéz elő. Ez influenzaszerű
tünetekkel (hidegrázás, láz, fejfájás, hasi és mozgásszervi fájdalmak, hányinger stb.) jár, és néhány óráig tart,
ritkábban súlyos, shockszerű képet mutat. Ritkábban ugyan, de anaphylaxiás reakcióval is számolni kell, s
esetenként e kettő elkülönítése nehéz lehet. A citokinfelszabadulási szindróma megelőzésére a muromonab-CD3
első adagjának beadása előtt methylprednisolon iv. befecskendezését javasolják. A muromonab-CD3-kezelés
előrehaladtával ez a tünetegyüttes egyre kisebb valószínűséggel és intenzitással vagy egyáltalán nem
jelentkezik. Folyadékokkal túlterhelt betegben a muromonab-CD3 súlyos tüdőoedemát okozhat.
1046
Citokinek tömeges és gyors felszabadulásának tulajdonítják a TGN1412 jelű, CD28-specifikus humanizált

ellenanyag embereknek való első adása után tapasztalt súlyos következményeket is, amelyek 2006 márciusában,
az anyag I. fázisú klinikai farmakológiai vizsgálatakor jelentkeztek. 
Cyclosporin. A cyclosporin az immunszuppresszív szerek többségével ellentétben nem károsítja jelentős

mértékben a vérképzést és a fagocitákat. Legfontosabb, dóziskorlátozó mellékhatása a glomerularis filtráció
csökkenésével járó vesekárosodás, ezért a vese funkcióját gyakran kell ellenőrizni, és a szérumkreatinin-szint
emelkedése esetén a cyclosporin adagja csökkentendő. Egyéb mellékhatások: májártalom, hypertrichosis,
tremor, vérnyomás-emelkedés (főleg szívtranszplantáció után), a gingiva hyperplasiája, étvágytalanság,
hányinger, hasmenés. Az iv. infúzió készítésére szánt cyclosporinkoncentrátum polioxi-etilénezett ricinusolajat
(Cremophor EL-et) tartalmaz, amely anaphylaxiás reakciót okozhat. Ilyenkor az ezt az oldószert nem tartalmazó
oralis cyclosporinkészítmények esetleg adhatók. A cyclosporin gátolja a daganatellenes gyógyszerekkel
szembeni „multidrug‖-rezisztenciáért többnyire felelős P-glikoprotein funkcióját, de – sajnos – a klinikailag
elviselhető adagokban nem alkalmas a rezisztencia leküzdésére. Viszont kockázatos lehet olyan gyógyszerekkel
kombinálni, amelyeknek a P-glikoprotein csökkenti a biológiai hozzáférhetőségét, vagy elősegíti az
eliminációját, mert az ilyen gyógyszerek AUC-ját a cyclosporin növelheti.
A tacrolimus mellékhatásai: vesekárosodás, neurotoxicitas, hyperglykaemia, emésztőrendszeri zavarok; iv. adás

után gyakrabban jelentkeznek mellékhatások, mint oralis adagolás után.
A sirolimus önmagában adva nem károsítja a vesét, de cyclosporinnal vagy tacrolimusszal kombinálva
súlyosbíthatja azok nefrotoxicitását.
Az immunszuppresszív kezelés fő veszélyei
•A fertőzésekkel szembeni fogékonyság fokozódik, opportunista kórokozókkal szemben is.
•A citotoxikus szerek a csontvelőt és a nyálkahártyákat károsíthatják.
•A cyclosporin vagy a tacrolimus vesekárosodást okozhat.
•Késői következmény: a malignus betegségek gyakoribbak.
A hatóanyaggal vagy a segédanyagokkal szembeni túlérzékenység természetesen ebben a gyógyszercsoportban

is kontraindikáció; e veszélyre az immunbiológiai készítményeknél (például ATG, muromonab-CD3) különösen
számítani kell, ezért ajánlatos a túlérzékenységet intradermalis próbával vizsgálni az első adag beadása előtt. Az
állatokban termelt immunglobulinok ellenjavallata az ugyanazon állatfajból származó más termékekkel szemben
korábban észlelt túlérzékenység is. A kortikoszteroidok, valamint a cyclophosphamid és a methotrexat
kontraindikációit a könyv megfelelő fejezete ismerteti.
A muromonab-CD3 kontraindikált, ha a beteg anti-egér ellenanyagtitere magas (ez korábbi muromonab-CD3-

kezelés után szokott előfordulni), ha cardialisan dekompenzált, folyadékokkal túlterhelt, ha fokozott
görcskészségre lehet számítani. A 37,8 °C feletti testhőmérsékletet beadás előtt antipiretikummal csökkenteni
kell.
Terhességben az immunszuppresszív gyógyszerek általában kontraindikáltak. A cyclophosphamid, a

methotrexat és az azathioprin humán magzatkárosító hatása bizonyított, a leflunomid magzati kockázatát pedig
még az anya számára várható előnyök sem ellensúlyozhatják. A leflunomid teratogén, ezért hatása alatt sem
teherbe esni, sem gyermeket nemzeni nem szabad, sőt a szoptatást is kerülni kell. A tilalom idejének
meghatározásánál az aktív metabolit hosszú (1-4 hét, átlagosan kb. 2 hét) felezési idejét is figyelembe kell
venni. Emiatt a terhesség vállalása az utolsó adag bevétele után legalább 2 év elteltével és a kiürülés ismételt
vérszint-meghatározásokkal való igazolása után ajánlott. A leflunomid aktív metabolitjának eliminációja az
enterohepaticus cirkuláció gátlásával jelentősen gyorsítható. A mycophenolat mofetil is teratogén, terheseknek
csak akkor adható, ha életveszélyes állapotukon más gyógyszer nem segít.
A kortikoszteroidok, valamint a cyclophosphamid és a methotrexat interakcióit a megfelelő fejezet ismerteti.
1047
Az azathioprin eliminációját gátolja az allopurinol, ezért e két szer kombinálása lehetőleg kerülendő; ha
együttes alkalmazásuk szükséges, az azathioprin adagját 25%-ára kell csökkenteni. Az azathioprin a nem
depolarizáló izomrelaxánsok hatását antagonizálja, a szukcinilkolinét viszont erősíti. Más citotoxikus szerrel
vagy ionizáló besugárzással kombinált alkalmazásakor a csontvelő károsodása veszélyesen fokozódhat.
Korábban cyclophosphamiddal vagy más alkilálószerrel kezelt rheumatoid arthritises betegekben a
carcinogenitas kockázata oly nagy lehet, hogy le kell mondani az azathioprin alkalmazásáról.
A leflunomid az adagolás befejezése után még hosszú ideig lehet interakciók szereplője, mert aktív metabolitja
igen lassan eliminálódik.
A cyclosporin farmakokinetikájának ismertetésekor már említettük, hogy felszívódását a táplálék,

metabolizmusát pedig számos gyógyszer befolyásolhatja, vérszintje ezért is rendszeresen ellenőrzendő.
Kiemeljük, hogy több antifungális gyógyszer, például a ketoconazol, a fluconazol és az itraconazol, valamint az
antivirális hatású acyclovir növelheti a cyclosporin vérszintjét, együttes alkalmazásukkor ezért azt fokozott
gondossággal kell monitorozni, és a cyclosporin dózisát megfelelően módosítani kell. A cyclosporin
vesekárosító hatása miatt más nephrotoxicus szerek (például aminoglikozidok, amphotericin B, trimethoprim)
egyidejű alkalmazásakor különös gondossággal kell eljárni.
A tacrolimus gátolja a cyclosporin eliminációját, növelheti annak vérszintjét és ezzel nephrotoxicitasát. A

mycophenolat mofetil nem befolyásolja a cyclosporin eliminációját, így ez a szer a cyclosporinnal
kombinálható.
3. 60. Immunmodulátorok
Kovács Péter
Az immunválasz tágabb értelemben vett serkentésére egészséges immunrendszerű egyénnek is szüksége lehet.
Így a megfelelő antigén bejuttatásával preventív céllal, specifikusan stimulálhatjuk az egyén immunrendszerét,
ha a kórokozóval vagy toxinnal való várható találkozásig az immunválasz kialakulásához elegendő idő áll
rendelkezésünkre (aktív immunizálás). Ha az antigén eliminálására ennél gyorsabban kell képessé tennünk a
szervezetet, akkor a védeni kívánt szervezeten kívül termelt ellenanyagot juttatunk be (passzív immunizálás). A
mikroorganizmusok vagy toxinjaik elleni védekezés mellett a kívülről bejuttatott ellenanyagok egyes
mérgezések kezelésében is hasznosak (például digitalismérgezés). Az aktív immunizáláshoz használatos
vakcinák és a passzív immunizálásra alkalmas szérum-, illetve immunglobulin-készítmények részletesebb
ismertetése kívül esik e fejezet keretein.
Az immunválasz nem specifikus, tehát nem egyetlen antigénnel szembeni reakcióra korlátozódó serkentése
általában akkor szükséges, ha az immunrendszer működése hiányos. Az e célra javasolt szereket korábban
immunstimulánsoknak nevezték, ma inkább immunmoduláló anyagokról beszélünk, mert hatásuk az
immunrendszer különböző részeire, illetve funkcióira nemcsak serkentő lehet. Remélik, hogy ilyen hatású
anyagok a veleszületett és más eredetű immundefektusok kezelése mellett a szerzett immunhiányos szindróma
(AIDS, acquired immune deficiency syndrome), valamint a krónikus fertőző betegségek kezelésében is
hasznosak lesznek. További remény, hogy az ilyen hatású anyagok az immunvédekezés erősítésével a
rosszindulatú daganatok gyógyításához is hozzájárulhatnak.
Az immunmoduláló szerek részben az immunrendszer szabályozásában és működésében szerepet játszó

endogén anyagok vagy azok származékai, részben mikrobiális vagy növényi eredetűek, részben szintetikusan
előállított termékek (60.1. táblázat).
1048
1049
60.1. táblázat Immunmodulátorok
* Csak azokat a citokineket soroljuk fel, amelyek már gyógyszerként használatosak vagy in vivo
humánfarmakológiai tulajdonságaik ismertek, és ezért a szövegben is említésre kerülnek.
3.1. Természetes eredetű immunmodulátorok

A természetes eredetű immunmodulátorok közül először az immunrendszer szabályozásában szerepet játszó
endogén anyagok legfontosabb csoportjával, a citokinekkel foglalkozunk, majd néhány mikrobiális vagy egyéb
természetes eredetű immunmodulátort ismertetünk.
3.1.1. Citokinek és anticitokinek

A citokinek (interferonok, interleukinek és kolóniastimuláló faktorok) megismerésében és használatában új
fejezetet jelentett biotechnológiai úton való előállításuk, mert a kísérleti vizsgálatokhoz kémiailag jól definiált
citokineket biztosított, és klinikai használatra is alkalmas tisztaságban és mennyiségben is hozzáférhetővé tette
őket. Ma nagyszámú idesorolható anyag áll rendelkezésre, néhány közülük törzskönyvezésre is került és a
klinikumban már használatos. Az önmagukban vagy kombinációkban alkalmazandó citokinek terápiás
értékének teljes és megbízható megismerése hosszadalmas feladatnak ígérkezik.
A citokinek élettanának és kórélettanának, valamint in vitro hatásainak ismertetése meghaladná e fejezet

kereteit, így csak azokkal foglalkozunk, amelyek már gyógyszerként forgalomban vannak, vagy legalább in vivo
humánfarmakológiai tulajdonságaik valamelyest ismertek. Ezek az ígéretes és nagyhatású anyagok nem
veszélytelenek, alkalmazásukat csak megfelelő specialistáknak ajánlják.
Kémia. A citokinek néhányszor 10 kilodalton móltömegű fehérjék vagy glikoproteinek. A terápiás célokra
rendelkezésre álló, biotechnológiai úton előállított citokinek és származékaik az ún. biológiai gyógyszerek
csoportjába tartoznak (lásd az előző fejezetet). Ezek a természetes humán citokinektől néhány aminosavban
különbözhetnek, a glikoprotein természetű citokinekből pedig hiányzik a szénhidrátkomponens, ha
baktériumokkal állíttatják elő őket.
A rekombináns DNS technikával előállított IFNα-készítmények az IFNα számos altípusa közül általában csak
egyet tartalmaznak, míg a humán leukocytákkal termeltetett készítmény (Egiferon) több IFNα-altípus keveréke.
A gyógyszerként használható kolóniastimuláló faktorok (colony stimulating factor, CSF) közül a filgrastim•
nem glikozilált, 175 aminosavat tartalmazó G-CSF; a molgramostim nem glikozilált, 127 aminosavból álló GM-
CSF; a lenograstim• glikozilált G-CSF, a sargramostim pedig glikozilált GM-CSF. Újabban több citokin
pegilezett (polietilénglikolhoz kötött) formáját is használják, ilyen a pegfilgrastim• (a filgrastim pegilezett
származéka); a pegilezés lassítja az eliminációt, az ilyen készítményeket ezért elegendő nagyobb időközökben
adni.
Az aldesleukin• 133 aminosavat tartalmazó fehérje, a T-helper sejtek által termelt természetes IL-2 két
aminosavban eltérő, nem glikozilált változata.
Farmakodinámia. Az interferonok antivirális, antiproliferativ (tumorgátló) és immunmoduláló hatásaikat

sejtfelszíni receptorokhoz kötődve fejtik ki. Az IFNα és IFNβ receptora azonos, az IFNγ külön receptorral
rendelkezik. Nem pontosan tisztázott, hogy terápiás effektusaikhoz a felsorolt három hatás milyen mértékben
járul hozzá. Aktiválják a macrophagokat, a T-lymphocytákat és az NK-sejteket (natural killer sejt, természetes
ölősejt), növelik az MHC-antigének expresszióját, elősegítik a citotoxikus T-lymphocyták antigénfelismerő
funkcióját és az antitestdependens celluláris citotoxicitást (ADCC). Az IFNγ fokozza az IL-1 termelését és ezzel
a T-helper sejtek aktiválásában jelentős szerepe van, macrophagokat aktiváló hatása pedig a klinikumban is
hasznosítható.
A kolóniastimuláló faktorok (CSF) nevüket onnan kapták, hogy csontvelőtenyészetekben a progenitor sejteket
sorozatos sejtosztódásra és differenciálódásra serkentik, és ennek eredménye a leánysejtek által alkotott
sejttelep, azaz kolónia. A négy ismert CSF-et annak alapján különböztették meg, hogy az in vitro képződő
kolóniákban milyen sejtek voltak többségben: a G-CSF neutrophil granulocytákat, az M-CSF monocyta-
macrophagokat, a GM-CSF neutrophil sejtek és monocyták keverékét, a multi-CSF (IL-3) pedig kevert, az
előbbieken kívül megakaryocytákat és erythroid sejteket is tartalmazó kolóniák képződését serkentette. A CSF-
ek további hatásai: az apoptózis gátlása, az érett sejtek funkciójának (például fagocitózis) serkentése, a
1050
progenitor és őssejtek mobilizálása a csontvelőből a perifériás vérbe. A CSF-ek hatásaikat specifikus sejtfelszíni
receptorokhoz kötődve fejtik ki.
Emberben az abszolút neutrophilszám a filgrastim első adagja után néhány órával emelkedni kezd, és ismételt
adagok után, több nap alatt a kiindulási érték sokszorosát is elérheti. Ennek mechanizmusa kezdetben
demargináció, később a csontvelő fokozott sejttermelése. A megjelenő neutrophil sejtek funkcionális aktivitása
(kemotaxis, fagocitózis) normális vagy fokozott. A filgrastimkezelés befejezése után a neutrophil sejtek száma
néhány nap alatt visszatér a normális tartományba. A filgrastimnak az abszolút neutrophilszámot emelő hatása
érvényesülhet mind kemoterápia által kiváltott neutropeniában, mind súlyos krónikus neutropeniában.
Lényegében hasonló hatású a molgramostim is, de ez a monocyták és az eosinophilek számát is növeli.
Az IL-2 (aldesleukin) sejtfelszíni receptorához kötődve serkenti a T-helper sejtek és a citotoxikus lymphocyták
proliferációját és differenciálódását, valamint a tumorsejtek lizálására képes LAK-sejtek (lymphokine activated
killer) kialakulását.
Anticitokinek. Az anticitokinekhez tartoznak a citokinek receptoraihoz kötődő természetes antagonisták, a

citokinek vagy receptoraik elleni monoklonális antitestek, valamint a szolubilis citokinreceptorok
felhasználásával készült fúziós molekulák.
Az IL-1 növeli a T-lymphocytákban az IL-2, az IFNγ és a kolóniastimuláló faktorok termelését, állatkísérletben

elősegíti a csontvelő regenerációját citotoxikus szerek vagy besugárzás okozta károsodás után, de humán
terápiában nem használják. Több kórképben játszik patogenetikai szerepet (például septicus shock, krónikus
gyulladások, rheumatoid arthritis), ezért kívánatos lehet az IL-1 termelését, felszabadulását vagy hatásait
gátolni. Ez utóbbi célra alkalmasnak látszik az IL-1 endogén eredetű kompetitív antagonistája, az IL-1Ra,
amelynek rekombináns technikával előállított, nem-glikozilált, gyógyszerként használt formája az anakinra.
Az immunszuppresszív szerek között már írtunk az IL-2R α-lánca elleni két, gyógyszerként használt antitestről
(basiliximab és daclizumab). Ezekhez hasonlóan emberi konstans és egér eredetű variabilis részeket tartalmazó,
de a TNFα elleni kiméra antitest az infliximab•, amely a TNFα-nak mind a transzmebrán, mind a szolubilis
formáját megköti, és ezzel megakadályozza a TNFα-nak a receptorához való kötődését. Az infliximab
rheumatoid arthritisben, spondylitis ankylopoeticában, Crohn-betegségben, colitis ulcerosában és psoriasisban is
indikált, ha a betegség a már korábban ismert gyógyszerekre nem kellőképpen reagál. E kórképekben a
korábban ismert betegség-módosító antirheumatikus szerekre sem reagáló számos betegben is jelentős javulás
érhető el. Az adalimumab• teljesen humán monoklonális anti-TNFα ellenanyag, emberben felezési ideje 2 hét.
Rheumatoid arthritis, arthritis psoriatica, spondilitis ankylopoetica súlyosabb, más gyógyszerekre nem
kellőképpen reagáló eseteiben használatos. A beteg saját magának adhatja be, kéthetenként subcutan.
A szolubilis citokinreceptorokat terápiás célra hasznosító, ugyancsak TNFα-ellenes, biotechnológiai termék az

etanercept•. Egy molekula etanercept a TNFα II. típusú (p75) humán receptorának rekombináns technikával
előllított extracelluláris doménjét két példányban tartalmazza, humán IgG1 Fc-részéhez kötve. Ez a TNFα-t
nagyobb affinitással köti, mint a monomer, és a felezési ideje is hosszabb (3-4 nap). A TNFα-t megkötve
megakadályozza annak hatásait; több TNFα által mediált kórkép más kezelésre nem reagáló eseteiben hasznos
(rheumatoid arthritis, juvenilis arthritis, spondylitis ankylopoetica, psoriasis). Csökkenti a muromonab-CD3
által kiváltott citokinfelszabadulási szindróma súlyosságát.
Farmakokinetika. A citokinek az emésztőcsatornából nem szívódnak fel, ezért parenteralisan alkalmazandók.

Az interferonok felezési ideje 2 és 16 óra közötti, az IL-2 terminális felezési ideje 85 perc, míg a különböző
CSF-féleségek felezési idejére 1 és 7 óra közötti értékeket közöltek. Újabb készítmények a polietilénglikolhoz
(PEG) kötött citokinek. Az ilyen – pegilezettnek nevezett – származékok eliminációja lassabb, a peginterferon-
α2b esetében például a felezési idő és az AUC is tízszer nagyobb, mint az eredeti, nem pegilezett készítményé.
Ennek előnye, hogy azonos hatás eléréséhez ritkább adagolás is elegendő; például a cititoxikus kemoterápia által
előidézett neutropeniából való gyógyulás elősegítésére a két héten át naponta adott filgrastimmal egyenértékű
egyetlen pegfilgrastim-injekció.
Klinikai alkalmazás. Terápiás indikációk. Az IFNα több vírusos eredetű, illetve malignus kórképben
mutatkozott hatékonynak (lásd e könyv vírus-kemoterápiás és daganatgátló szerekkel foglalkozó fejezeteit).
Az IFNβ-kezelés hatására a sclerosis multiplex váltakozó relapszusokkal és remissziókkal jelentkező

formájában az exacerbatiók ritkábban jelentkeznek. Az IFNγ a fagocitózis zavarával járó krónikus granulomás
betegségben indikált.
1051
A G-CSF, illetve a GM-CSF fő indikációi a kemoterápia okozta neutropenia kezelése és a csontvelő-

transzplantáció utáni regeneráció elősegítése. További alkalmazásaik: őssejtek mobilizálása a perifériás vérbe
transzplantációs célokra, ciklikus és congenitalis neutropenia, myelodysplasiás szindróma, aplasticus anaemia,
zidovudinnal vagy gancyclovirral kezelt AIDS-betegek neutropeniája. Myelosuppressiv kemoterápia után adott
CSF a neutropeniát és ezzel a fertőzési veszélyt mérsékli, a beteg hospitalizációját rövidíti. Az eddigi klinikai
vizsgálatok nem igazolták azt a reményt, hogy a CSF-ek alkalmazása a tumoros betegek túlélésének jelentős
növelését eredményezi.
A krónikus neutropeniás beteg ismétlődő infekciói a G-CSF kezelés idején megszűnhetnek, az életminőség
lényegesen javul. Sugárbalesetek esetén a 2-8 Gy közötti egésztest-dózist elszenvedetteknél célszerűnek látszik
CSF-ek alkalmazása, de e téren jelentős humán tapasztalat szerzésére még nem volt mód, a csernobili
katasztrófa idején ugyanis még nem léteztek emberek kezelésére alkalmas CSF-preparátumok (további
információk: a Részletes méregtan: Nemfémes elemek és egyéb toxiukus szerek okozta mérgezések című fejezet
Az akut sugárbetegség kezelése című részében).
A különböző CSF-készítmények terápiás indikációi közötti különbségeket még nem definiálták pontosan, de
gyermekek congenitalis neutropeniájában és a ciklikus neutropeniában a G-CSF előnyösebbnek látszik, mint a
GM-CSF. Nem eldöntött kérdés, hogy a klinikai alkalmazásban a glikozilált vagy a glikozilálatlan készítmények
előnyösebbek-e.
A granulocyta kolóniastimuláló faktor (G-CSF) fő terápiás indikációi
•Daganat-kemoterápiás kezelés okozta neutropenia.
•Csontvelő-transzplantáció után a regeneráció elősegítése.
•Vérképző őssejtek mobilizálása a perifériás vérbe, transzplantációs célokra.
•Súlyos krónikus neutropenia (veleszületett, idiopathiás, ciklikus).
Az aldesleukin a humán IL-2 rekombináns, nem glikozilált, és a természetes IL-2-től két aminosavban
különböző formája; metasztatizáló vesedaganatok és melanoma malignum kezelésére elfogadott, de alkalmazása
súlyos mellékhatásokkal járhat. A rekombináns humán IL-11 (oprelvekin) citotoxikus szerek által okozott
thrombocytopeniából való felépülés gyorsítására indikált.
A tumornekrózis-faktor-α (TNFα) különféle emberi daganatos betegségekben még toxikus adagokban is

hatástalannak mutatkozott, kivéve a végtagok malignus melanomáját és lágyrész-sarcomáját; e kórképekben az
intraarterialisan adott TNFα-val a betegek 80%-ában lehetett javulást elérni.
Az anticitokinek terápiás alkalmazásáról már röviden írtunk a farmakodinámiás tulajdonságaik ismertetésekor.
Adagolás. A citokinek általában már igen kis mennyiségben hatékonyak, adagolásuk természetesen a kórképtől
is függ. A filgrastim napi adagja 5 μg/ttkg, a GM-CSF-é ennek a kétszerese. A pegilezett készítményeket –
jelentősen hosszabb felezési idejük miatt – ritkábban adagoljuk, mint a polietilénglikolhoz nem kötött
hatóanyagokat. Így például a citotoxikus kemoterápia miatt kialakult neutropeniából való gyógyulás
elősegítésére a filgrastimot naponta kell adni 2 hétig, a pegfilgrastimnak pedig egyetlen adagja elegendő. Az
anticitokin-hatású TNFα-gátlók is fehérjék, ezért szintén parenteralisan alkalmazandók.
Toxicitás, mellékhatások. A hatóanyaggal vagy a segédanyagokkal szembeni túlérzékenység a citokinek

esetében is kontraindikáció.
Az interferonok leggyakoribb mellékhatása egy influenzaszerű tünetcsoport (láz, izomfájdalmak, fejfájás),

amely paracetamollal többnyire megelőzhető. Gyakori a neutropenia és a thrombocytopenia, jelentkezhetnek
még cardiovascularis és emésztőszervi tünetek, depresszió stb. Az IFNγ sclerosis multiplexben kontraindikált.
Az IL-2 (aldesleukin) esetenként az életet is veszélyeztető cardiovascularis zavarokat okozhat (súlyos

hypotensio, ritmuszavarok, nehézlégzés, tüdőoedema stb.).
A G-CSF csont- és izomfájdalmakat okozhat. A GM-CSF alkalmazása több mellékhatással járhat (láz, nausea,
dyspnoe, csontfájdalmak), de súlyosabb tünetek ritkán jelentkeznek, ha az ajánlott maximális napi adagot (10
μg/ttkg) nem lépik túl. Dóziskorlátozó toxikus hatása a pericardialis vagy pleuralis folyadékgyülem. Az első
dózis beadásakor vérnyomásesés, dyspnoe, tachycardia jelentkezhet, ezért a beteg különösen gondos
1052
megfigyelése ajánlott. A CSF-ek a vérképző sejtek proliferációját serkentik, így a citotoxikus szerekkel szemben
érzékenyebbé tehetik őket, ezért a citotoxikus szerek beadása előtti és utáni 24 órában nem helyes CSF-
készítményeket alkalmazni.
3.1.2. Mikrobiális eredetű immunmodulátorok

Bár a BCG (Bacillus Calmette-Guerin, a Mycobacterium bovis élő, attenuált törzse) immunmoduláción alapuló
daganatellenes hatásához korábban nagy reményeket fűztek, ma e területen egyetlen elfogadott indikációja van:
a húgyhólyag daganatainak helyi kezelése.
3.1.3. Egyéb természetes eredetű immunmodulálók

A Pegademase bovine szarvasmarhák béltraktusából előállított adenozin-dezamináz, amelyhez kovalens
kötéssel 5000 dalton móltömegű mono-metoxi-polietilénglikolt (PEG) kapcsoltak. Az enzimhez kapcsolt PEG
többféle hatástól védi a fehérjemolekulát és ezzel előnyösen változtatja meg az enzim farmakológiai
tulajdonságait:
•A felezési időt percekről napokra növeli, mert a fehérjemolekulát megvédi a bontóenzimektől, és

megakadályozza az esetleges ellenanyagoknak a pegademase-hoz való kötődését (emberben a felezési idő 2-3
nap).
•Csökkenti a molekula immunogenitását, mert védi azt az antigént feldolgozó és prezentáló sejtektől.
A pegademase-t az FDA az adenozin-dezamináz (ADA) veleszületett hiányán alapuló súlyos kombinált

immunhiány (severe combined immunodeficiency, SCID) kezelésére fogadta el. Az ADA fiziológiás funkciója,
hogy a sejtekben – főleg a sejthalál kapcsán – képződő adenozin és dezoxiadenozin katabolizmusát megindítsa.
E két anyag felszaporodása mind a humorális, mind a celluláris immunműködések súlyos hiányát okozza; az
ismétlődő fertőzések miatt az ilyen genetikai adottságú újszülöttek várható élettartama mintegy 2 év.
3.1.4. Szintetikus immunmodulátorok

Levamisol. A levamisol immunmoduláló hatással is rendelkező, féreghajtóként alkalmazott gyógyszer. Főleg a
T-lymphocyták immunfunkcióit, így például a késői hiperszenzitivitást erősíti. Rosszindulatú daganatok
terápiájában a kiterjedt vizsgálatok ellenére csupán egyetlen indikációja megalapozott: a Dukes-féle C-stádiumú
(nyirokcsomókba is metasztatizált) colondaganatok potenciálisan kuratív sebészi eltávolítása után az 5-
fluorouracillal kombinált alkalmazása a betegek daganatmentes túlélését növeli, de ebben az indikációban is
kiszorítják jobb eredményt adó újabb gyógyszer-kombinációk. Bár rheumatoid arthritisben hatásos, toxicitása
(agranulocytosis) miatt ebben az indikációban legfeljebb igen ritkán alkalmazzák. Számos más felvetődött
javallatában – az anthelmintikus indikációt kivéve – hatástalannak találták.
Inosiplex. Az inosiplex (inosine pranobex) az inozin és a hidroxipropil-dimetil-ammónium-4-acetamidobenzoát

1:3 arányú komplexe. Ezt az oralisan adható anyagot a celluláris immunitás serkentésére és az antivirális
immunválasz elősegítésre ajánlják.
Imiquimod. Az imiquimodcondyloma acuminatum és basalioma kezelésére használt imidazokinolinamin-

származék; hatása valószínűleg az IFNα és a TNFα indukcióján alapszik.
Thalidomid. A thalidomidot a 20. század második felének elején kezdték használni Európában, szedatív
indikációval; sajnos, igen sok esetben magzati torzképződést okozott, ezért a forgalomból kivonták. A
thalidomid hatásmechanizmusa összetett és nem pontosan tisztázott, de ismert, hogy gátolja az angiogenesist,
gyulladásgátló hatása van, gátolja a TNF-α-t, csökkenti a neutrophil granulocyták fagocitózisát és számos más
módon is befolyásolja az immunrendszer működését. Sokféle betegségben végeztek vele klinikai farmakológiai
vizsgálatokat; hatásosnak mutatkozott a GVHD és több, mint húsz más betegség kezelésében. A bizonyítékokat
az FDA két kórképben találta elég meggyőzőnek ahhoz, hogy használatát elfogadja; ezek: erythema nodosum
leprosum és frissen diagnosztizált myeloma multiplex (ez utóbbi indikációban dexamethasonnal kombinálva).
Természetesen rendkívűl szigorú szabályokkal biztosítják, hogy gravida szervezetébe ne kerülhessen ez a
teratogén hatóanyag. A thalidomidnak sajnos számos más nemkívánatos hatása is van, ezért jelentős kísérletek
folynak a thalidomidhoz hasonló vagy jobb terápiás hatású, de nem teratogén és kevesebb mellékhatást okozó
analógok előállítására. Eddig egyetlen ilyen termék alkalmazását fogadta el az FDA: ez a lenalidomide, amely
myelodisplasiás szindroma és myeloma bizonyos eseteiben elfogadott terápiás eszköz, bár számos jelentős
mellékhatása van (például neutropenia, thrombocytopenia).
1053
Irodalom az 59. és 60. fejezethez
Abbas, K. A., Lichtman, A. H., Schmitt, W.: Cellular and molecular immunology. 5th ed. Elsevier/Saunders,
Philadelphia, 2005.
Allison, A. C.: Immunsuppressive drugs: the first 50 years and a glance forward. Immunopharmacology 47:63–
83, 2000.
Dale, M. M., Foreman, J., Fan, J., Tai-Ping, D.: Textbook of immunopharmacology. 3rd ed. Blackwell, Oxford,
1994.
Falus A., Buzás E., Rajnavölgyi É. (szerk.): Az immunológia alapjai. Semmelweis Kiadó, Budapest, 2007.
Gerber, D. A., Bonham, C. A., Thomson, A. W.: Immunosuppressive agents: Recent developments in molecular
action and clinical application. Transplantation Proceedings 30:1573–1579, 1998.
Gergely J., Erdei A. (szerk.): Immunbiológia. 3. kiadás. Medicina, Budapest, 2007.
Gergely P. (fejezetszerk.): Az immunpatológiai betegségek kezelésére alkalmazott gyógyszerek farmakológiája.

In: Czirják L. (szerk.): Klinikai immunológia. Medicina, Budapest, 2007, 865–880.
Gergely P.: Autoimmun betegségek gyógyszeres kezelése. In: Bakó Gy. (szerk.): Farmakoterápia. Medicina,
Budapest, 2009, 387–407.
Nijkami, F. P., Parnham, M. J. (eds): Principles of immunopharmacology. 2nd ed. Birkhäuser Verlag, Basel,
2005.
Szegedi Gy., Zeher M., Bakó Gy. (szerk.): Klinikai immunológia. Springer, Budapest, 1999.
Szekanecz Z. (szerk.): Reumatológiai gyógyszeres terápia. Medicina, Budapest, 2009.
Vilcek, J., Feldmann, M.: Historical review: Cytokines as therapeutics and targets of therapeutics. Trends in
Pharmacol. Sci. 25:201–209, 2004.
1054
15. fejezet - XV. A DAGANATOS
MEGBETEGEDÉSEK GYÓGYSZEREI
61. A daganatterápia irányelvei és a kemoprevenció
62. Citotoxikus gyógyszerek
63. A sejtproliferáció szabályozását módosító gyógyszerek
64. Antimetasztatikus hatóanyagok és a neovascularisatiót gátló vegyületek
65. A daganatos betegek életminőségét javító gyógyszerek
1. 61. A daganatterápia irányelvei és a kemoprevenció

Jeney András, Kralovánszky Judit
Az elmúlt évtizedek kutatásának eredményeként a daganatok sebészi eltávolítása és radioterápiája mellett a

gyógyszeres kezelés a komplex onkoterápiai ellátás egyik jelentős oszlopának tekinthető. Az onkofarmakológia
a hatóanyagok széles körét foglalja magába, amelyek kémiai szerkezete és hatásmódja igen változatos.
Figyelembe véve a tumorok eltérő hisztogenezisét, klonális fejlődését, továbbá a tumorprogresszióban részt
vevő különböző patobiológiai eseményeket (proliferáció, migráció, neovascularisatio stb.) nagyszámú és eltérő
molekuláris támadási pontú hatóanyagra van szükség az onkofarmakológiában a daganatok kezelésére.
A daganatok sikeres gyógyszeres terápiáját korlátozza a szerény mértékű hatékonyság, a rezisztencia kifejlődése
és a toxikus mellékhatások.
A daganat elleni gyógyszerek kedvező terápiás hatása – hasonlóan az egyéb gyógyszerekéhez – akkor várható,
ha azok megfelelő koncentrációban eljutnak a kórkép fenntartásában meghatározó szerepet játszó támadási
ponthoz és annak szerkezetét, illetve működését szelektíven és maradandóan képesek megváltoztatni. A
gyógyszerek hatékonyságát jelentősen befolyásolja a tumor és mikrokörnyezete közötti kapcsolat (például
érellátás a kötőszövet mennyisége), továbbá a tumorsejt-populáció változékonysága. Ez a körülmény ad
magyarázatot arra a klinikai tapasztalatra is, hogy ugyanazon hisztológiai képet mutató tumorok terápiás
válaszreakciói miért lehetnek eltérőek.
A daganat elleni gyógyszerek egymagukban általában kis gyakorisággal hatnak, azonban a különböző
molekuláris támadási pontúak megfelelő sorrendben való kombinált adagolásával már jelentős terápiás
eredmény érhető el.
A daganat elleni gyógyszeres terápia egyik nehézségét a toxikus mellékhatások jelentik. A citotoxikus csoportba
sorolható daganat elleni gyógyszereket a maximálisan tűrt adagokban juttatják a szervezetbe, ezért alacsony
terápiás indexük miatt gyakran fejlődhetnek ki súlyos szöveti károsodások. Elsősorban a szervezet folyamatosan
megújuló sejtpopulációinak, kiemelten a csontvelő és a gastrointestinalis rendszernek a károsodása jelent a
beteg számára megterhelést, olykor életveszélyt, emellett a dózis emelésének korlátját.
A klinikai onkológiában igen gyakran tapasztalható a tumorgátló hatás elmaradása, amely olykor már az első
alkalmazáskor, de gyakrabban az ismételt kezeléseket követően tapasztalható. A daganatok biológiai
sajátosságai (géninstabilitás, mutációk gyakorisága, heterogenitás, klónváltás) kedveznek a gyógyszerekkel
szembeni tűrőképesség kifejlődésének, ami a tumorsejtek sajátossága; a gyógyszeradagok emelésekor az
egészséges sejtek károsodása mellett a tumorsejt-populáció tovább növekszik. A gyógyszer-
rezisztenciakialakulásában nem adaptáció, hanem szelekció játszik szerepet. Ez azt jelenti, hogy a kezelés
megkezdésekor már jelen vannak a gyógyszert tűrő tumorsejtek, amelyek többségbe kerülnek a
gyógyszerérzékeny sejtek elpusztulása után, és így a tumort uraló sejtpopulációt alkotják. Különböző
mechanizmusok játszanak szerepet a rezisztenciában: gyors kiáramlás a sejtekből (efflux mechanizmus), aktív
metabolitok képződésének elmaradása vagy fokozott inaktiválás, a molekuláris támadási pont szerkezetének
vagy celluláris jelentőségének megváltozása, a DNS-károsodás helyreállítódása (ún. repairmechanizmus) és a
programozott sejthalál hibás mechanizmusa. A gyógyszer-rezisztencia mechanizmusa tumoronként változhat és
1055
XV. A DAGANATOS
MEGBETEGEDÉSEK
GYÓGYSZEREI
olykor jellemző az egyes gyógyszerekre (például az antraciklinek fokozott effluxa). A gyógyszer-rezisztencia
kifejlődésének valószínűsége nő a tumor progressziójával.
Az egészséges és a tumorsejtek elpusztítását azonos mértékben kiváltó hatóanyag-koncentrációk közötti

különbség (az ún. terápiás ablak) adja a citotoxikus gyógyszerek klinikai alkalmazásának a lehetőségét. Az
egyes citotoxikus gyógyszerek fontos ismertetője a terápiás index, amely a kísérleti állatok 50%-ában toxikus és
a tumornövekedést 50%-ban gátló koncentrációik hányadosa. Ebből következik, hogy a tumorokkal szemben
nagy szelektivitású citotoxikus gyógyszerek terápiás indexe egynél jelentősen nagyobb kell, hogy legyen.
Megállapítható tehát, hogy a szelektivitás – mint a sikeres gyógyszeres terápia feltétele – igen korlátozott a
sejtproliferáció mechanizmusára közvetlenül ható, ún. citotoxikus gyógyszerek esetében.
Korábban a citotoxikus gyógyszereket kémiai szerkezeti sajátosságuk vagy eredetük (például alkilezőszerek,
alkaloidok, antibiotikumok) alapján csoportosították, klinikai alkalmazásuk azonban a molekuláris támadási
pontjuk szerinti osztályozást igényli.
A daganatelleni gyógyszeres terápia gerincét képviselik a citotoxikus gyógyszerek, amelyek a sejtproliferációt

fenntartó molekuláris tényezőket – elsősorban a génállományt és a DNS-replikációban közvetlenül érintett
mitotikus orsót és a topoizomerázt károsítják (lásd később, 62.1. ábra).
Klinikai hatékonyságuk legfontosabb jellemzői általánosságban a következők:
•Kombinációban és nagy adagokban hatékonyabbak.
•Hatásuk változó gyakoriságú és átmeneti.
•Súlyos toxikus mellékhatásaik alakulhatnak ki, előbb mucositis, neutropenia, hajhullás, a későbbiekben
mutagén hatások következtében kromoszóma-rendellenességek és daganatképződés veszélyével kell
szembenézni.
A malignitást fenntartó molekuláris mechanizmusok kutatása során szerzett ismeretek olyan új gyógyszerek
kifejlesztését eredményezték, amelyek a sejtműködést, kiemelten a sejtproliferáció szabályozási zavarait
módosítják. Ezek a hatóanyagok különböző molekuláris targetekre hatnak, toxicitási tulajdonságaik és klinikai
alkalmazásuk különbözik a citotoxikus gyógyszerekétől, ezért napjainkban ez utóbbi gyógyszereket
citosztatikumnak nevezzük.
A citosztatikumok – a malignitást fenntartó molekulákra célzottan ható gyógyszerek – szelektivitása igen

jelentős, amennyiben molekuláris támadási pontjuk sokkal jelentősebb szerepet tölt be a tumorsejtek, mint az
egészséges sejtek életműködésében. Hasonlóképpen a hormonszármazékok és a citokinek is a malignusan
transzformált sejtekben kialakuló szabályozási zavarokat befolyásolják. Ezen hatóanyagok mellékhatásai sokkal
enyhébbek, mint a citotoxikus gyógyszereké és klinikai alkalmazásuk jellegében is az előzőktől eltérő (például
folyamatos kezelést tesznek szükségessé) (61.1. ábra).
1056
XV. A DAGANATOS
MEGBETEGEDÉSEK
GYÓGYSZEREI
61.1. ábra. Citotoxikus és citosztatikus gyógyszerek támadási pontjai
Daganatterápia és kemoprevenció
•A daganat elleni gyógyszerek a sejtproliferációt és annak szabályozását gátolják, illetve módosítják.
•A citotoxikus gyógyszerek jellemzői: hatékonyságuk szelektivitása kismértékű, rezisztencia fejlődik ki velük

szemben, és súlyos toxikus mellékhatásokat okoznak.
•A sejtszabályozást módosító hatóanyagoknál (hormonok, citokinek, jelátvitelt gátlók) a malignitást fenntartó

molekuláris mechanizmusokra hatnak.
•A daganatok kialakulása megelőzhető a sejtdifferenciációt serkentő vegyületekkel.
1.1. Kemoprevenció
A szorosabb értelemben vett kemoprevenció a preneopláziás elváltozások elpusztítását vagy malignus formába
történő átalakulásuk megakadályozását jelenti, azonban magába foglalja a már kifejlődött tumor
progressziójának megállítását is, így a recidivák és az áttétek képződésének elhárítását. A kemopreventív
gyógyszerek megakadályozzák vagy lelassítják a tumor kialakulását, az előbbiek az egészséges sejtek számára
nyújtanak védelmet a malignus átalakulással szemben, míg az utóbbiak a tumor progresszióját korlátozzák.
1.1.1. Kemopreventív gyógyszerek:

• Növényi kivonatok. Kémiailag egységes hatóanyagokat sikerült előállítani azokból a növényekből, amelyek
daganat elleni hatása régóta gyanítható volt, például az epigallocatechin gallat (EGCG) a zöld tea, a resveratrol a
Vitis vinifera, a genistein a szója izoflavon szerkezetű terméke.
• Hormonszármazékok. Az emlőrákra hajlamos ún. nagy kockázatú betegek műtét utáni adjuváns
tamoxifenkezelésekor az ellenoldali emlőrákok gyakoriságának, valamint a recidivák számának csökkentésére
alkalmazzák. A finasterid, mint az 5-α-reduktáz gátlója, megelőzi a prostata benignus és malignus daganatainak
kifejlődését.
• Antioxidánsok. Semlegesítik a szervezetbe jutott vagy az anyagcserezavarok miatt felhalmozódott aktív

gyököket és elektrofil reaktánsokat. A szelén védelmet nyújt az oxidatív stresszel szemben; ha már kialakult a
DNS károsodása, akkor elősegíti a hibák kijavítását, vagy apoptózis útján eltávolítja a génkárosodott sejteket. A
szelén nagy koncentrációja a vérben összefüggést mutatott a prostatarákok lassabb progressziójával. A szelén
1057
XV. A DAGANATOS
MEGBETEGEDÉSEK
GYÓGYSZEREI
napi adagja 0,02–0,1 mg, nagyobb adagok már súlyos szervi károsodást hozhatnak létre (szívizom-károsodás,
májcirrhosis, hajhullás).
• Vitaminok. Az A-vitamin-családba sorolható karotinoidok és retinoidok (retinol, retinal, retinilészterek) a

sejtproliferációt lelassítják, a sejtek megállnak a sejt-életciklus G1 szakaszában, sejtdifferenciációt vagy
apoptózist indukálnak. Egy nem régen előállított D-vitamin-származék (Deltanoid) javasolható a
vastagbéldaganatok megelőzésére és a csontáttétek csökkentésére.
• Nem szteroid gyulladáscsökkentők (acetilszalicilsav, sulindac, Celecoxib). Az aspirin és a sulindac mint nem
specifikus COX-gátló csökkenti a vastagbél polypjainak műtéti eltávolítás utáni kiújulását, mellékhatásaik miatt
azonban tartós adagolásra nem alkalmasak. Ezért a szelektív COX-2-gátlók ma már sokkal ígéretesebb
kemopreventív gyógyszerek (lásd A gyulladás farmakológiája című fejezetet).
2. 62. Citotoxikus gyógyszerek

A daganatellenes gyógyszerek citotoxikus csoportját azok a vegyületek képezik, amelyek jobban károsítják a
daganatos, mint a normális sejteket.
A citotoxikus gyógyszerek támadáspontjaik szerint a következő fő csoportokra oszthatók:
• Antimetabolitok
Folsavantagonisták
methotrexat, raltitrexed, pemetrexed,
Pirimidinantagonisták
5-fluorouracil, ftorafur, capecitabin,
Dezoxicitidinanalógok
citozin-arabinozid, azacitidin, gemcitabin
Purinantagonisták
6-mercaptopurin, 6-thioguanin, fludarabin, cladribin.
• DNS-támadáspontú gyógyszerek
Alkilezőszerek
– Mustárnitrogén- (biszkloretilamin) származékok: mustárnitrogén (mechlorethamin), melphalan,

cyclophosphamid, chlorambucil, ifosfamid
– Nitrozureaszármazékok: carmustin, lomustin, semustin
– Alkilszulfonátszármazék: busulfan
– Aziridinszármazékok: thiotepa
– Egyéb alkilezőszerek: procarbazin, dacarbazin, bendamustin, temozolomid
– Platinavegyületek: cisplatin, carboplatin, oxaliplatin
Komplexet képező vegyületek (tumorellenes antibiotikumok)Actinomycin-D, bleomycin, mitomycin
• Topoizomerázgátlók
Topoizomeráz I gátlók irinotecan, topotecan
1058
XV. A DAGANATOS
MEGBETEGEDÉSEK
GYÓGYSZEREI
Topoizomeráz II gátlók
– Antraciklinek: daunorubicin, doxorubicin, epirubicin, idarubicin,
– Antracéndionok: mitoxantron
– Podofillotoxinok: etopozid, tenipozid
• A mitotikus orsó gátlói
Vinca-alkaloidok
vincristin, vinblastin, vinorelbin, vindesin
Taxánok
paclitaxel, docetaxel
A citotoxikus gyógyszerek a sejtproliferáció molekuláris mechanizmusának egyes szakaszait károsítják mint azt
a 62.1 ábra szemlélteti.
62.1. ábra. A citotoxikus gyógyszerek hatása a sejtproliferációra
2.1. Antimetabolitok
Az antimetabolitok szerkezetileg nagyon hasonlóak a normális anyagcserében szerepet játszó metabolitokhoz,
és hatásukat a sejtanyagcsere fontos lépéseinek gátlása útján fejtik ki. A belőlük képződő aktivált metabolitok
intracelluláris molekulákhoz, leggyakrabban enzimhez kötődnek, és gátolják annak működését vagy beépülnek a
nukleinsavakba (DNS, RNS).
Az antimetabolitokkal szembeni rezisztencia mechanizmusában szerepet játszhat a nukleozidtranszport hiányos

működése, a gyógyszert lebontó enzimek fokozott, az aktiváló enzimek csökkent működése vagy hiánya,
továbbá a targetgének polimorfizmusa(i), a versengő nukleotidok koncentrációjának emelkedése és a
génkárosodás fokozott kijavítása.
Az antimetabolitok főbb csoportjait és a továbbiakban részletesen ismertetett gyógyszereket a 62.1.táblázat

tartalmazza.
15.1. táblázat - 62.1. táblázat Az antimetabolitok főbb csoportjai
Antifolátok Pirimidinantagonisták Dezoxicitidin-analógok Purinantagonisták
1059
XV. A DAGANATOS
MEGBETEGEDÉSEK
GYÓGYSZEREI
methotrexat• 5-fluorouracil* citozin-arabinozid• 6-mercaptopurin
edatrexat ftorafur* azacitidin 6-thioguanin
trimetrexat doxifluridin gemcitabin• fludarabin•
piritrexim floxuridin cladribin
raltitrexed• capecitabin* clofarabin
pemetrexed• UFT* pentostatin
2.1.1. Methotrexat (MTX)

Kémia. A methotrexat• pteridinből, p-amino-benzoésavból és l-glutaminsavból felépülő folsavszármazék (4-
amino-4-dezoxi-10-metilpteroilglutaminsav.
Farmakokinetika. Az MTX 25 mg/m2 dózis alatt jól szívódik fel a vékonybélből, de nagyobb dózisok esetében
már iv. adagolást kell alkalmazni. Intravénás adagolás után a kezdeti megoszlási félidő t 1/2α 30–45 perc, a t1/2β 3–4
óra. Kiválasztódása szinte kizárólag a vesén keresztül történik, a teljes elimináció kis dózis (<30 mg/m2) esetén
3–10 óra, nagy dózisú kezeléskor 6–20 órát vesz igénybe. Nagy dózisú MTX alkalmazása (>6 g/m2) esetén 10–4–
10–3 M a szérumban mért koncentráció. Ilyenkor az aktív transzport telítődik, és az exogén folátok felvétele,
beleértve a leukovorint is, gátolva van, ezért magasabb dózisú leukovorin alkalmazása szükséges a toxicitás
csökkentéséhez, az ún. mentéshez (rescue therapy). A leukovorin adagolását 10 –8 M plazmakoncentráció
eléréséig kell folytatni. Ilyen kezelés mellett a vizeletet alkalizálni kell, a vegyület vizeletben való
oldékonyságának fokozása céljából.
A toxikus tüneteket a plazmakoncentráció ellenőrzésével kell megelőzni. A liquorba lassan jut be, ezért a
methotrexatot közvetlenül az intrathecalis térbe viszik be.
A methotrexat felvétele a sejtekbe a folsavval azonos aktív transzport mechanizmus útján megy végbe. A
szállításban részt vevő molekulák 1–10 μM affinitási állandója mellett a methotrexat 30 percen belül eléri a
kiegyenlítődési koncentrációt a sejtekben. A nagy affinitású transzport telítettsége esetén bizonyos sejtek
rendelkeznek egy másik, kis affinitású transzportmechanizmussal, amely nagy dózisú methotrexatkezelés esetén
működik. A sejtből történő kiáramlásban is működik egy aktív mechanizmus, amely vincristinnel és
cyclosporinnal gátolható. Intracellulárisan a methotrexathoz γ-peptid kötésben 14 molekula glutamát
kapcsolódik. A methotrexat poliglutamát-származéka jobban kötődik a dihidrofolát-reduktázhoz, és tovább
marad a sejtekben. Ez adja a magyarázatát annak a jelenségnek, hogy a sejtpusztító hatás arányos a
1060
XV. A DAGANATOS
MEGBETEGEDÉSEK
GYÓGYSZEREI
methotrexatexpozíció időtartamával. A DNS-szintézis gátlásához szükséges küszöbkoncentráció emelésével
szintén nő a sejtpusztító hatás, azonban ez már a dózisok logaritmusának a függvényében, feltehetően azért,
mert a methotrexat az aktuálisan DNS-t szintetizáló sejtekre hat, amelyek a sejtpopulációnak mintegy 25–40%-
át jelentik egy adott pillanatban.
Hatásmód. Az MTX a redukált folát-carrierek útján jut be a sejtekbe, verseng a természetes folátokkal a carrier
kötőhelyeiért, majd a sejten belül gátolja a DHFR enzimet. Ez az enzim felelős a timidilát-bioszintézis
kofaktorának, az 5,10-metiléntetrahidrofolátnak a bioszintéziséért.
Mellékhatások
Csontvelő-károsodás. Az MTX a csontvelő összes progenitor sejtjeit károsítja, de legsúlyosabb a neutropenia,

amely bolusinjekció után összesen 14–21 napig tart, és a nadír a 10. nap körül alakul ki. Foláthiány, elégtelen
táplálkozás, csökkent vesefunkció és megelőző kemo- vagy sugárterápia a tünetek fokozódását okozhatja.
Leucovorin-adagolással (rescue therapy) kivédhető vagy jelentősen csökkenthető a csontvelő károsodása.
Gastrointestinalis toxicitás (mucositis). 2–5 nappal a kezelés után jelentkezik Súlyosabb gastrointestinalis
toxicitás a hasmenés, esetleg véres hasmenés kialakulása, amelynek következményeként sepsis kialakulásával
kell számolni, így a beteget kórházi ellátásban kell részesíteni folyadékpótlás és antibiotikus kezelés mellett.
Ilyen súlyos mellékhatások elsősorban nagy dózisú kezelés mellett és vesekárosodott betegeken alakulnak ki.
Hányinger, hányás még nagy dózisú kezelés mellett is ritka, és nem igényel antiemetikus kezelést.
Terápiás indikációk. Nagysejtes lymphomában a közepes vagy nagy dózisú MTX, leucovorin rescue-val
monoterápiaként különösen a primer központi idegrendszeri lymphomákban, illetve kombinált kezelési sémák
részeként hatásos. Hatékony még choriocarcinomában monoterápiaként, osteosarcomában nagy dózisban,
emlőrákban 5-FU és ciklofoszfamid-kombinációban. Alkalmazható psoriasis és rheumatoid arthritis kezelésére
is.
Kontraindikációk. Terhesség, szoptatás, májkárosodás, hiányos immunmechanizmus.
Adagolás. Kis dózis: 30–150 mg/m2 iv. bolus 2–3 hetente (leukovorin rescue nélkül). Közepes dózis: 120–500
mg/m2 iv. infúzió 1–3 hetente (leukovorin rescue). Nagy dózis: 500–12 000 mg/m2 iv. infúzió 1–2 hetente
(leukovorin rescue mellett)
Gyógyszer-interakciók. Hepatotoxicus mellékhatású gyógyszerek, szalicilátok, szulfonamidok, phenylbutazon,

cyclosporin, theophyllin (lásd még az Immunrendszert befolyásoló szerek című fejezetet).
2.1.1.1. Pemetrexed
Kémia. N-{p-[2-(2-amino-4,7-dihidro-4-oxo-1H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)etil]benzoil}-l-glutaminsav.
Farmakokinetika. 600 mg/m2 adag után a pemetrexed• kétfázisú eliminációt mutat: a t1/2α 0,63 óra és a t1/2β 2,73
óra.
Hatásmód. Sok célpontú antifolát, gátolja a timidilát-szintázt, a glicinamid-ribonukleotid-transzformilázt

(GARTF) és a dihidrofolát-reduktázt (DHFR).
Mellékhatások. A dózislimitáló toxicitás a neutropenia, a nem hematológiai toxicitások közül a

májenzimszintek emelkedése. Összefüggést mutattak ki a betegek folátstátusa és a pemetrexed toxicitása között,
az emelkedett szérum-homociszteinszint a súlyos toxicitások előrejelző markere. Folsav és B 12-vitamin
adagolása a dózis jelentős emelését (925 mg/m2-ig) tette lehetővé.
Terápiás indikációk. Nagysejtes tüdőrák (NSCLC), pleuralis mesothelioma, hasnyálmirigy-, colorectalis,

gyomor-, hólyag- és fej-nyak daganatok.
Adagolás. Naponta 5 napon át 3 hetente 4 mg/m2, hetente 4 héten át 42 naponként 30 mg/m2, egyszer minden 3
hétben 500–600 mg/m2.
2.1.1.2. Hydroxycarbamid
Kémia. Hydroxiurea. Szerkezetileg nem, de hatásmechanizmusát tekintve az antimetabolitokhoz tartozik.
1061
XV. A DAGANATOS
MEGBETEGEDÉSEK
GYÓGYSZEREI
Farmakokinetika. A hydroxycarbamid• jól szívódik fel a gyomor–bél rendszerből. A plazmában 1 óra múlva
0,3–2,0 mM koncentráció érhető el, amely 2 órai felezési idővel csökken.
Hatásmód . A nukleotid-anyagcsere egyik, a DNS-szintézis számára fontos enzime, a ribonukleozid-reduktáz

gátlása miatt sorolható a nukleotidátalakulást gátló hatóanyagok közé. Mivel ennek az enzimnek az aktivitása a
sejtciklus S-fázisában a legnagyobb, érthető, hogy a hydroxiurea kizárólag azokat a sejteket károsítja, amelyek
éppen ebben, a DNS-t szintetizáló fázisban vannak.
Mellékhatások. Hányás, hányinger, fejfájás, maculopapularis kiütések.A súlyos csontvelő-károsodás korlátozza

a kezelés folytatását.
Terápiás indikációk. Egyes vérképzőrendszeri megbetegedésekben (krónikus myeloid leukaemia,

polycythaemia vera), valamint melanomában és fej-nyaki daganatokban alkalmazzák.
Készítmény és adagolás. Kapszula, 500 mg-ot tartalmaz. Per os adagolható 5 napon át 300 mg/m2 adagokban.
5-Fluorouracil (5-FU)
Kémia. 5-fluoropirimidin-2,4(1H,3H)dion. Fehér színű, vízben gyengén oldódó, kristályos vegyület.
Farmakokinetika. Az 5-fluorouracil• farmakokinetikai paramétereit nagymértékben befolyásolja az adagolás

módja. Oralis adagolás után a plazma 5-FU-szintje igen változó, a lebontó enzim, a dihidropirimidin-
dehidrogenáz (DPD) aktivitásának interindividuális különbségei miatt, a biológiai hasznosítás mindössze 10–
25%. Az 5-FU nem kötôdik a plazmafehérjékhez, a plazmából igen gyorsan, nem lineáris kinetika szerint
eliminálódik (t1/2β. 10–20 perc), a clearance 0,5–2 L/perc között változik. Intravénás bolus adagolás után (300–
600 mg/m2 dózist követően) a plazma maximális 5-FU-koncentrációja 0,1–1,0 mM között változik. Folyamatos
infúzió (1000–2000 mg/m2/nap) esetén az egyensúlyi („steady state‖) plazmakoncentráció 1–5 μM között van.
Hatásmód. Az 5-FU aktív metabolitjai (FdUMP, FUTP, FdUTP) három főbb ponton fejtik ki gátló hatásukat:
•A timidinszintézis „de novo‖ útjáért felelős timidilát-szintáz gátlása az FdUMP által.
•Az 5-fluorouridin-5’-trifoszfát (FUTP) beépülése az RNS-be.
•Az 5-fluoro-2’-dezoxiuridin-trifoszfát (FdUTP) beépülése a DNS-be.
A domináns metabolikus utat a rendelkezésre álló anabolikus és katabolikus enzimek expressziója/aktivitása,

valamint a normális szubsztrátok aránya határozza meg. Az antiproliferatív hatásért elsősorban a TS gátlását
tartják felelősnek. A TS a dUMP reduktív metilezését katalizálja dTMP-vé redukált folát 5,10- metilén-
tetrahidrofolát (CH2-THF) mint metildonor jelenlétében (62.2. ábra).
1062
XV. A DAGANATOS
MEGBETEGEDÉSEK
GYÓGYSZEREI
62. 2. ábra. Az 5-fluorouracil hatásmódja
Mellékhatások
Életet veszélyeztető toxicitás (mucositis, lázas neutropenia, hasmenés, septicus állapot) léphet fel DPDhiányos
vagy kis (<5 pmol/perc/106 lymphocyta) DPDaktivitású betegeken, ezért a DPD-aktivitás monitorozása az 5-
FU-terápia megkezdése előtt tanácsolható.
Infúziós kezelés során elsősorban a neurotoxicitas és a kéz–láb-szindróma kerül előtérbe.
Anginás fájdalom a betegek mintegy 1%-ában és vérnyomás-emelkedéssel járó problémák léphetnek fel.
Alopecia az 5-FU-kezeléssel nem feltétlenül együtt járó mellékhatás.
Terápiás indikációk. Vastagbélrák, emlőrák, fejnyaki daganatok.
Kontraindikációk. Csontvelôdepresszió, alacsony dihidropirimidin-dehidrogenáz aktivitás, szívbetegség,

fertőzés, cahexia.
Gyógyszer-interakció. Folátok erősítik citotoxikus hatását.
Adagolás. Leggyakrabban leukovorinnal kombinálva iv. bolus vagy infúziós kezelés formájában. Intravénás
boluskezelés (Mayo-protokoll): 5-FU (425 mg/m2)/leukovorin (20 mg/m2) naponta, 5 napon át 4–5 hetente (6
ciklus).
Folyamatos infúziós 5-FU kezelés. (CiFU) 5-FU 450 mg/m2 24 órai infúzió 5 napon át 4 hetente (6 ciklus)
Bolus/infúziós (De Gramont-protokoll). Leukovorin (200 mg/m2) iv. 2-órás infúzió →5-FU (400 mg/m2) iv.
bolus → 5-FU(600 mg/m2) iv. infúzió 22 órán át 2 napig, 2 hetente ismételve (12 ciklus)
Capecitabin
1063
XV. A DAGANATOS
MEGBETEGEDÉSEK
GYÓGYSZEREI
Kémia. N4-pentoxikarbonil-5’-dezoxi-5-fluorocitidin.
Farmakokinetika. A capecitabin• szájon át adagolható fluoropirimidin, amelyből 5-fluorouracil képződik. Per

os adagolás után felszívódása gyors, a maximális plazmakoncentráció eléréséhez szükséges idő 0,3–3 óra. A
karbamát kémiai szerkezete biztosítja, hogy oralis adagolás után a vegyület intakt molekulaként felszívódjék. A
bevétel után 2 órával a capecitabin metabolitjai (5’-dezoxifluorocitidin, 5’-DFCR és 5’-dezoxifluorouridin, 5’-
DFUR) elérik maximális koncentrációjukat. Két hetes napi 2 × 1250 mg/m2 kezelés után a szisztémás 5-FU-
koncentráció 12-szer kisebb, mint az 5’-DFUR koncentrációja. 5-FU iv. bolus adagolása után az 5-FU AUC-
értéke 6–22-szer, folyamatos infúziós kezelés után 1,6-szor volt nagyobb, mint capecitabinkezelés után.
Capecitabin adagolása után a tumorban az 5-FU-koncentráció mintegy 127-szer nagyobb volt, mint a
plazmában. Fontos megjegyezni, hogy a tumorszövet timdin-foszforiláz- és DPD-aktivitásának hányadosa
szignifikáns, pozitív összefüggést mutat a capecitabinterápiára adott válasszal.
Hatásmód. A capecitabin szelektív intratumoralis aktiválódását elősegíti, hogy a timidin-foszforiláz (TP) a

legtöbb rosszindulatú daganatban (emlő-, colorectalis, gyomor-, hólyag-, petefészek-, veserák) igen nagy
expressziót mutat a környező szövethez képest. A májban a karboxil-észteráz hatására a capecitabin 5’-dezoxi-
5-fluorocitidinné, majd a citidindezamináz hatására 5’-dezoxi-5-fluorouridinné alakul át. Ezek a vegyületek a
májból átkerülnek a tumorsejtekbe, ahol az átalakulás utolsó lépése – az 5-FU keletkezése az 5’-dezoxi-
fluorouridinből a timidin-foszforiláz hatására – megtörténik. A továbbiakban a capecitabin az 5-FU hatásmódja
szerint fejti ki citosztatikus hatását. A szelektivitás alapjául szolgáló elképzelést a preklinikai vizsgálatok
igazolták.
Mellékhatások. Az 5-FU + LV kezeléssel összehasonlítva kisebb gyakorisággal fordul elő stomatitis,

hasmenés, hányinger, hajhullás. Kevesebb esetben alakul kis lázas neutropenia/sepsis. Említésre méltó
ugyanakkor a kéz–láb-szindrómák előfordulásának szignifikánsan nagyobb aránya, a leggyakrabban ez vezet
dóziscsökkentéshez vagy a kezelés felfüggesztéséhez.
Terápiás indikációk. Metasztatikus/előrehaladott stádiumú colorectalis daganat, emlőrák.
Gyógyszer-interakció. Antacidok fokozzák a capecitabin felszívódását. A capecitabin megváltoztatja a

kumarinok és a phenytoin farmakológiai hatásait.
Adagolás. Napi 2 × 1250 mg/m2 per os adagban alkalmazható.
2.1.1.3. Citozin arabinozid
Kémia. A citozin arabinozid• 1-β-d-arabinofuranozilcitozin. Fehér kristályos, vízben jól oldódó por.
Farmakokinetika. Intravénás (100 mg/m2) beadása után a plazma maximális gyógyszer-koncentrációja 0,1–1,0
μM között van. Ez arányosan emelkedik 3 g/m2 dózisig, amelyet 1–2 órás infúzió formájában adnak be. A
kezelés befejezése után a plazma ara-C-koncentrációja gyorsan csökken. Az eliminációs félidő (t?α) 7–21 perc.
Infúziós adagolás esetén 0,1–2 g/m2/nap adag mellett az egyensúlyi (steady state) plazmakoncentráció 5μM
körül van.
Hatásmód. Az ara-C carrier vagy egyszerű diffúzió útján jut be a sejtekbe. A transzport hatásfokát az ara-C
carrier iránti affinitása és a kompetitív nukleozidanalógok mennyisége befolyásolja. Nagy gyógyszer-
koncentráció esetén (>10 μmol) passzív diffúzió útján is bejut a sejtbe. Az ara-C aktiválása a foszforilázok útján
történik ara-CTP-tá, amely a vegyület aktív formája. Ez a nukleotid, a DNS-polimeráz-α kompetitív gátlója a
normális szubsztráttal (2-dezoxicitidin-trifoszfát, dCTP) szemben. Ugyanakkor az ara-CTP képes beépülni a
DNS-be, ami a citotoxikus hatás szintén fontos mechanizmusa. A vegyület inaktiválása a citidin-dezamináz és a
dCMP-dezamináz útján történik. Az ara-C elsődleges citosztatikus hatása a nukleáris DNS-szintézis gátlása,
ugyanakkor nincs hatással – vagy csak igen nagy koncentrációban – a mitokondriális DNS-szintézisre. Az ara-C
sejtproliferációt gátló hatása korrelációt mutat a nukleáris DNS-be történő beépüléssel.
Toxikus mellékhatások. Myelosuppressio, hányinger–hányás, hasmenés és a májfunkció változásai fordulnak

elő, nagy dózisú adagolás esetén bélperforáció is előfordulhat.
Terápiás indikációk. Akut myeloid leukaemiában (AML) egyike a legaktívabb gyógyszereknek, akut lymphoid
leukaemiában (ALL) is hatékony, ugyanakkor kevésbé hatékony krónikus myeloid leukaemiában (CML) és
non-Hodgkin-lymphomában.
1064
XV. A DAGANATOS
MEGBETEGEDÉSEK
GYÓGYSZEREI
Gyógyszer-interakció. Csökkenti a digoxin hatását. Fokozza a sugárterápia, az alkilezők, a hidroxiurea
hatékonyságát.
Adagolás. 100 mg/m2 bolus injekció formájában 8–12 óránként 5–7 napon át, vagy folyamatos infúziós
kezelésként adagolják. Leukaemiák esetében egyéb, hatékonyabb kezelési ritmusokat is alkalmaznak, például
nagy dózisú kezelés 2–3 g/m2 12 óránként 6 napon át.
2.1.1.4. Azacitidin
Kémia. 4-amino-1-β-d-ribofuranozil-1,3,5-triazin-2(1H)-on (5-aza-C).
Farmakokinetika. 25–100 mg/m2 dózisban (1 órai infúzió) az eliminációs értékei. t1/2α 7 perc, a terminális
felezési idő 10–35 perc. Az egyensúlyi plazmakoncentráció (Css) 2 μM, A clearance-érték nagy, 126 mL/perc.
Hatásmód. Az azacitidin• vegyület aktiválása több lépésben, foszforiláció útján történik, a képződött 5-A-CTP
beépül az RNS-be. Ugyanakkor az 5-A-CDP a ribonukleotid reduktáz és citidin-kinázok közreműködésével 5-
AdCTP alakul át és kiszorítva a d-CTP-t beépül a DNS-be, amelynek metileződését gátolja, ezáltal az érintett
gének újra expresszálódnak.
Mellékhatások. Myelosuppressio, súlyos elhúzódó hányinger, hányás, hepatotoxicitás, myalgia, láz,

bőrviszketés.
Terápiás indikációk. Jelenleg legfontosabb alkalmazási területét a myelodysplasiás szindróma képezi, emellett
javasolható akut myeloid leukaemia kezelésére.
Adagolás. Subcutan 75 mg/m2 7 napon át.
2.1.1.5. Gemcitabin
Kémia. A gemcitabin• 2’,2’-difluor-dezoxicitidin.
Farmakokinetika. 800, 1000, 1250 mg/m2 dózisok alkalmazása esetén a maximális plazmakoncentráció 24, 32,
53 μM, a medián eliminációs felezési idő 8 perc. A vizelettel főleg dFdU formában hagyja el a szervezetet. Az
intracelluláris aktív metabolit (dFdCTP) koncentrációja dózisfüggően alakul ki 2–4 órával a gemcitabin
infúziójának megindítása után, de 1000 mg/m2 dózis felett telítődik.
Hatásmód. A gemcitabin aktiválását a dezoxicitidin-kinázok végzik, amelynek eredményeként a DNS-be

beépülő dFdCTP keletkezik. A beépülést a DNS-szintézis és így a sejtproliferáció gátlása és sejthalál követi.
Mellékhatások. A gemcitabin önmagában enyhe mellékhatásokat okoz, influenzaszerű („flu-like‖) szindrómát,

de előfordulhat életet veszélyeztető vérnyomásesés, mérsékelt myelosuppressio. A nem hematológiai
mellékhatások közül hányinger, hányás, viszketés, hajhullás, influenzaszerű szindróma emelhető ki. Igen ritkán
haemolyticus uraemiát okozott.
Terápiás indikációk. Jelentős remissziós értékeket (13–35%) eredményezett számos solid daganat esetében
(hólyag-, emlő-, kissejtes- és nem kissejtes tüdőrák, petefészek, fej-nyak-, cervix- és hasnyálmirigy-daganatok).
Adagolás. 6 órás infúzió esetén 300 mg/m2. Heti 3 × 30 perces infúzió, 4 hetente 1000–1250 mg/m2
monoterápia formájában.
2.1.1.5.1. 6-Mercaptopurin (6-MP)
Kémia. A 6-mercaptopurin (6-MP) szerkezetében a hipoxantin 6-OH-csoportját tiolcsoport helyettesíti,

móltömeg 170.
Farmakokinetika. A 6-MP jól szívódik fel a gyomor–bél rendszerből, a per os bejutott mennyiség fele
megjelenik a vérkeringésben; t1/2 20–45 perc.
Inaktiválódási metabolizmusa során tioxantin és tiohúgysav képződik. Az átalakulásért a xantin-oxidáz felelős,

amely allopurinollal gátolható, és ezáltal a 6-MP toxikus hatása fokozódik. A tumorsejtek rezisztenciájának
leggyakoribb oka az, hogy a HGPRT enzim nem működik, vagy a lebontást végző membránhoz kötött alkalikus
foszfatáz aktivitása fokozódott.
1065
XV. A DAGANATOS
MEGBETEGEDÉSEK
GYÓGYSZEREI
Hatásmód. A hatékonyság feltétele, hogy átalakuljon nukleotid formává, amelyhez a hipoxantin-guanin-
foszforiboziltranszferáz (HGPRT) szükséges. A 6-MP monofoszfát nukleotidjai gátolják a de novo purin-
bioszintézis első lépését (foszforibozil-pirofoszfát-amido-transzferáz), továbbá a guanilsav (GMP) és az
adenilsav (AMP) képződését inozinsavból (IMP). A sejtkárosító hatás mechanizmusában a legjelentősebb
szerep azonban annak tulajdonítható, hogy a 6-MP nukleotidjai beépülnek az RNS-be és a DNS-be.
Mellékhatások. Legfontosabb toxikus hatásai a csontvelőben, a májban és az immunrendszerben észlelhetők, ez

utóbbi miatt hasznosítható az immunfarmakológiában.
Terápiás indikációk. Akut lymphoblastos leukaemia (ALL) indukciós, konszolidációs és fenntartó

kezelésében, prednizolonnal kombinációban.
Adagolás. Per os 2,5 mg/kg vagy 50–75 mg/m2 felnőttekben és gyermekekben egyaránt.
2.1.1.5.2. 6-Thioguanin
Kémia. 2-amino-1,7-dihidro-6H-purin-6-tion, a 6-TG, a guanin tioszármazéka.
Farmakokinetika. A 6-thioguanin nem jól szívódik fel, ezért iv. ajánlott adagolni, t 1/2. 80–90 perc.
Hatásmód. Monofoszfát nukleotidjai képesek gátolni a de novo purin-bioszintézist (foszforibozil-pirofoszfát-

amido-transzferázt), továbbá a guanilsav (GMP) és az adenilsav (AMP) képződését inozinsavból (IMP). A
sejtkárosító hatás mechanizmusában a legjelentősebb szerep azonban annak tulajdonítható, hogy a 6-TG
trifoszfát nukleotidjai az RNS-be és a DNS-be beépülnek. 6-mercaptopurinnal kereszt rezisztenciát ad.
Mellékhatás. Csontvelő-károsodás.
Terápiás indikációk. Akut myeloid leukaemia.
Adagolás. 2 × 100 mg per os 5 napon át.
2.1.1.5.3. Fludarabin-foszfát
Kémia. 2-fluoro-9-(5-0-phosphono-β-d-arabino-furanozil), (2-fluoro-ara-AMP).
Farmakokinetika. A fludarabin foszfát•-nak háromfázisú eliminációja van t1/2α: 5 perc, t1/2β: 1,4 óra, t1/2χ: 10,4 óra.
A plazmakoncentráció 3–7 μM között változik. A gyógyszer a vesén keresztül ürül ki a szervezetből.
Hatásmód. A fludarabin-foszfátnak először defoszforilálódni kell fludarabinné, hogy bejuthasson a sejtbe egy
carrier útján, majd a dezoxicitidin-kináz képezi az aktív metabolitot, az F-Ara-ATP-t, amely verseng a dATP-vel
a DNS-be való beépülésért. Ugyanakkor az F-Ara-ATP gátolja a DNS-polimeráz α- és β-aktivitását is.
Mellékhatások. Nagy adagokban súlyos központi idegrendszeri toxicitás (coma, vakság) és haemolyticus
anaemia fejlődhet ki. Az előírt terápiás dózisok mellett hányinger, hányás, enyhe szédülés, egyes esetekben
pulmonalis toxicitás fordult elő.
Terápiás indikációk. Krónikus lymphoid leukaemia (CLL), Hodgkin-kór, hajas sejtes leukaemia és
Waldenström-macroglobulinaemia kezelésére alkalmazzák, elsősorban előzőleg nem kezelt betegekben.
Gyógyszer-interakció. Cytarabin csökkenti a fludarabin hatékonyságát. Pentostatinnal együtt adva végzetes

kimenetelű tüdőkárosodásról számoltak be.
Adagolás. Intravénás bolus vagy infúziós kezelés formájában adagolják 25 mg/m2 5 napig, 28 naponta.
2.1.1.5.4. Cladribin, 2-CdA
Kémia. 2-klór-2’-dezoxiadenozin.
Farmakokinetika. A cladribin infúziós kezelés után a szervezetben extenzív megoszlást mutat, sc. alkalmazás
után a biológiai hasznosulása közel 100%, és oralis adagolás után is felszívódik. A farmakokinetika két
kompartmentes, az α felezési idő 35 perc, a β felezési idő 6,5 óra. Az egyensúlyi plazmakoncentráció 2–24 órás
infúzió esetén 0,14 mg/kg dózis alkalmazásakor 22,5 nM. A hatóanyag mintegy 50%-a a vesén keresztül távozik
a szervezetből. Bejut a központi idegrendszerbe is.
1066
XV. A DAGANATOS
MEGBETEGEDÉSEK
GYÓGYSZEREI
Hatásmód. Az adenozin-dezamináz nem bontja le, 5’-trifoszfátok formájában halmozódik fel azokban a
sejtekben, amelyekben nagy a dezoxicitidin-kináz-aktivitás. A klórdezoxiadenozin-trifoszfát a DNS-polimeráz
jó szubsztrátja. ezért beépül a DNS-be. A tumorsejtekben kialakuló apoptózis a DNS-lánc törésével hozható
kapcsolatba.
Mellékhatások. Neutropenia, thrombocytopenia, hányinger, hányás, láz, fejfájás, szédülés.
Terápiás indikációk. Lymphoproliferativ megbetegedések, hajas sejtes leukaemia, CLL, Hodgkin-kór,

differenciálatlan sejtes lymphomák. Javasolható gyermekkori akut myeloid leukaemiában, amikor blastsejtek
vannak a központi idegrendszerben. Hatékony fludarabinrezisztens esetekben is.
Adagolás. Javasolt adagja 25 mg/m2 öt napon át, amely 28 naponként ismételhető. Az iv. kezelést legalább 30
percig kell végezni.
2.1.1.5.5. Clofarabin (Clolar)
Kémia. A clofarabin 2-klór-9-(2-dezoxi-2-fluor-béta-d-arabinofuranozil-9H-purin-6-amin.
Farmakokinetika. Az iv. kezelést követően a t1/2 5,2 óra, 24 óra alatt 50–60%-ban ürül ki a vesén keresztül,
megoszlási térfogata 172 l/m2.
Hatásmód. A dezoxicitidin-kinázok mono-, di- és trifoszfát nukleotidokat képeznek, amelyek gátolják a

ribonukleozid-reduktázt, illetve a DNS-polimerázt.
Mellékhatás. Hányás, hasmenés, neutropenia, bőrkiütések, hyperbilirubinaemia.
Terápiás indikációk. Gyermekkori akut lymphoid leukaemia.
Adagolás. Adagja 52 mg/m2 iv. 5 napon át 2–6 hetente.
2.1.1.5.6. Pentostatin, 2-Desoxycoformycin
Kémia. 1,2-didezoxi-1-[(R)-3,6,7,8-tetrahidro-8-hidroxiimidazo{4,5-d}][1,3]diazepin-3-il]-d-eritro-
pentofuranóz.
Farmakokinetika. Gyors (1–9 perc) iv. infúzió után a 2-desoxycoformycin plazmakoncentráció a dózistól
független, elsőrendű kétfázisú csökkenést mutat, az átlagos terminális félidő 5 óra. A beadott dózis közel 100%-
a a vizelettel ürül, és szignifikáns korrelációt mutat a kreatinin-clearance-szel.
Hatásmód. A pentostatin az adenozin-dezamináz potens, irreverzibilis gátlója (Ki = 2,5 pmol). Az adenozin-
dezamináz-hiány gyermekekben súlyos immundeficiencia-szindrómát okoz. A pentostatin hatékony
immunszuppresszív hatású gyógyszer. A pentostatin a kezelt sejtekben a ribonukleotid-reduktáz gátlását is
eredményezi, amelynek következménye a DNS-szintézishez fontos más dezoxinukleotidok koncentrációjának
csökkenése.
Mellékhatások. Nagy dózisban (10 mg/m2/nap) súlyos központi idegrendszeri, vese- és májtoxicitást,
immunszuppressziót okoz. Terápiás dózisú alkalmazás mellett a mellékhatások enyhébbek (immunszuppresszió,
myelosuppressio, thrombopenia), ocularis komplikációk (conjunctivitis, keratitis, periorbitalis oedema)
léphetnek fel.
Terápiás indikációk. Klinikai aktivitását elsősorban a hajas sejtes leukaemiában (α-interferon-rezisztens

esetekben is) fejti ki, de aktivitást mutat CLL, promyelocytás leukaemia, indolens non-Hodgkin-lymphoma
esetében is.
Adagolás. Intravénásan, infúzióban 4 mg/m2 hetente vagy kéthetente.
2.1.2. DNS-támadáspontú gyógyszerek

A DNS-támadáspontú vegyületek főbb csoportjai:
•Alkilezőszerek
1067
XV. A DAGANATOS
MEGBETEGEDÉSEK
GYÓGYSZEREI
–Mustárnitrogén- (biszkloretilamin) származékok: mustárnitrogén (mechlorethamin), cyclophosphamid,
melphalan chlorambucil, ifosfamid,
–Nitrozurea származékok:
carmustin, lomustin, semustin
–Alkilszulfonát-származék:
busulfan
–Aziridinszármazékok:
thiotepa
–Egyéb alkilezőszerek:
procarbazin, dacarbazin, bendamustin, temozolomid
–Platinavegyületek:
cisplatin, carboplatin, oxaliplatin
•Komplexet képező vegyületek (tumorellenes antibiotikumok)
–Actinomycin-D, bleomycin, mitomycin
2.1.2.1. Alkilezőszerek
Kémia. Az alkilezés azt a kémiai reakciót jelöli, amikor egy vegyület alkilcsoportja egy másik vegyület H-
atomját kicseréli. Az alkilező vegyületek kovalens kötést hoznak létre, ha az elektrofil sajátosságú
hidroxilkarbonil-csoportjukat nukleofil vegyületekhez képesek kapcsolni.
Hatásmód. Kovalens kötéseket alakítanak ki a sejtek kis és nagy molekulatömegű molekulái között, amelyek
közül legjelentősebb a DNS. A génállomány károsítása (keresztkötések, egyes és kettős polinukleotid-
lánctörések) következtében az alkilezők gátolják a sejtproliferációt, és sejthalált (apoptózis) indukálnak.
Mellékhatások. Az alkilezők alapvető nem kívánatos hatása kétségtelenül a folyamatosan megújuló

sejtpopulációk károsítása az egészséges szövetekben, emellett azonban az egyes vegyületek változó mértékben
befolyásolják a vese, a máj és a központi idegrendszer működését is. Alopecia, a csontvelő és a bélhám
károsodása mindegyik alkilezővel végzett kezelés után fellép. A központi idegrendszer károsodása is kialakulhat
az alkilezőszerekkel végzett kezelés után. Mutagén és carcinogen hatásuk miatt nagy elővigyázatosságra van
szükség, feloldásukat a levegő elszívását biztosító, elkülönített helyiségben és védőöltözetben kívánatos
elvégezni. Az alkilezőszerekenek a hatást követő korai és későbbi időben kiváltott legfontosabb toxikus
mellékhatásai a következők:
•Csontvelő-károsodás (thrombocytopenia, neutropenia).
•Gastrointestinalis toxicitás, a hámsejtek pusztulása, mucositis, hányás, hasmenés.
•Hajhullás.
•Az immunreakciók csökkenése.
•A fogamzás / megtermékenyítés zavarai.
•Gyulladásos reakciók (erythaema, hólyagképződés).
•Metabolikus egyensúlyi zavarok (hyperglykaemia, a nitrogénegyensúly negatívvá válik).
•Neurotoxicitás, ototoxicitás.
•Mutagén/carcinogen hatás.
1068
XV. A DAGANATOS
MEGBETEGEDÉSEK
GYÓGYSZEREI
•Teratogén hatás.
Kontraindikáció. Az alkilezőkkel a kezeléseket az arra felhatalmazott egészségügyi intézmény végezheti.

Terhesség és szoptatás, valamint a beteg leromlott egészségi állapota kizárja az alkilezők terápiás felhasználását
(ez vonatkozik a kezelőszemélyzetre is).
Rezisztencia. Bár a rezisztencia mechanizmusa eltérő lehet az egyes alkilezők között, igen általános a
keresztrezisztencia is. A tumor progressziója során a tumor tömegének emelkedésével arányosan nő az
eredetileg rezisztens sejtek száma, valamint a mutációk gyakorisága, ezért előrehaladott malignus kórképekben
a sikeres gyógyszeres terápiának kisebb az esélye.
Az alkilezőkkel szembeni rezisztencia lehetséges mechanizmusai a következők:
•Csökkent felvétel a sejtbe.
•Az elektrofil reaktáns semlegesítése (például tiolcsoportokkal magas glutathionszint esetén).
•Inaktív lebontási termék képződése.
•A már kialakult DNS-károsodás megszüntetése (fokozott helyreállítás, például O 6-alkilguanin-DNS alkil-

transzferáz közremű-ködésével).
•Programozott sejthalál elmaradása.
Az alkilezési reakcióban szerepet játszó különböző kémiai csoportok (például klóretilamino-metánszulfonsav,

nitrosourea) bár eltérő farmakokinetikai és farmakodinamikai tulajdonságokkal rendelkeznek, lényegében
azonos módon károsítják a génállományt. Szelektiv daganatgátló hatásukat részben az egészséges és a tumoros
sejtekben lezajló eltérő metabolizmusukkal, részben a sejtek eltérő válasz reakciójával (például károsodás
helyreállítása) lehet magyarázni. A mitomycint a Streptomyces caespitosus termeli, ezért az antibiotikumok
közé is sorolható, karbamát- és aziridincsoportja azonban alkilezési reakcióra alkalmas.
Az alkilezőszerek farmakológiai sajátosságait a 62.2. táblázat foglalja össze.
15.2. táblázat - 62.2. táblázat Az alkilező daganatgátló gyógyszerek legfontosabb

farmakológiai tulajdonságai
Elnevezés Kémiai szerkezet Terápiás indikáció Klinikai dózis
Mustárnitrogén N-metil-di(2-klóretil)amin Hodgkin-kór, 10 mg/m2 (0,2–0,4 mg/kg)

iv.
mechlorethamin) mycosis fungiodes
6 hetente
Melphalan 1-p-di-(2-klóretil)-amino- myeloma multiplex, per os 6 mg 15–20 napon

át
fenilalanin csontvelő-transzplantáció
Chlorambucil 4-(p-di-béta-klóretil)- lymphoma, krónikus 0,1–0,2 mg/kg 3–6 héten

amino- át.
lymphoid leukaemia,
fenilvajsav
Waldenström-
macroglobulinaemia
Cyclophosphamid• di-(béta-klóretil)-amino- Burkitt-lymphoma, 2–3 mg/kg (75–112

mg/m2)
propilénfoszforsav- gyermekkori akut
észteramid lymphoid leukaemia,
1069
XV. A DAGANATOS
MEGBETEGEDÉSEK
GYÓGYSZEREI
emlôrák
Ifosfamid• 3-(2-klóretil)-2-(2-klóretil- kissejtes tüdőrák, az iv. kezelés infúzióban
amino)-tetrahidro-2H- heretumorok, öt napon át 1,2 g/m2

1,3,2- adagban
osteosarcoma,
oxiazofoszfát-2-oxid ajánlatos, amely
Ewing-sarcoma, háromhetente ismételhetô
lágyrész-sarcoma,
cervixcarcinoma
Busulfan bután-1,4-diol di- krónikus myeloid 100–200 mg/m2,
(metánszulfonát) leukaemia hetente 2 órás
infúzió 5 napon át
Carmustin• (bisz-klóretil-nitrozourea) primer agydaganat 100–200 mg/m2,
hetente 2 órás
infúzió 5 napon át
Dacarbazin• 5-(3,3-dimetil-1-triazeno)- malignus melanoma, 150–250 mg/m2 iv.
imidazol-4-karboxamid Hodgkin-kór, 5 napon át
lágyrész-sarcoma
Mitomycin-C• 6-amino-1,1a,2,8,8a,8b- gyomorcarcinoma 10–20 mg/m2 6–8 hetente
hexahidro-8-
(hydroxymethyl)-
8a-methoxy-5-methyl-
azirino[2’,3’.3,4]pyrrolo[1
,2-a]indol- 4,7-dion
carbamat
Temozolomid• 3,4-dihidro-3-metil-4-oxo- glioma, 150 mg/m2 5 napon át
imidazo[5,1- melanoma 3 hetente

d][1,2,3,5]tetra-
zin-8-karboxamid
A bemutatott alkilező daganatgátló gyógyszerek közül a legszélesebb körben a mustárnitrogén-származékok

közé tartozó cyclophosphamid, valamint a platinavegyületek használatosak a klinikai gyakorlatban, ezért
részletesebb ismertetést igényelnek.
2.1.2.1.1. Cyclophosphamid
Kémia . [di-(béta-klóretil)-amino-propilénfoszforsav-észteramid]. Vízben 4%-ban oldódik és 25 °C-on stabil.
1070
XV. A DAGANATOS
MEGBETEGEDÉSEK
GYÓGYSZEREI
Farmakokinetika. A cyclophosphamid• in vitro nem reaktív, a májban történő metabolizmus során aktiválódik.
A per os adagolt cyclophosphamid 74%-a felszívódik. A legnagyobb plazmakoncentrációt a 2–3. óra között
lehetett megállapítani. Erőteljesen kötődik a plazmafehérjékhez, a cyclophosphamid 10–20%-a, míg metabolitjai
(foszforamid-mustárnitrogen) 33%-a kötődik fehérjékhez. A cyclophosphamid eltávozása a keringésből
elsősorban a májban történő átalakulásnak tulajdonítható, plazma felezési idő felnőttekben 7, gyermekekben 4
óra; változatlan formában csupán 5–25% ürül ki a vesén keresztül. A cyclophosphamidból képződött
metabolitok 60–70%-a a kezelést követő 48 órában megjelenik a vizeletben. Ismételt adagolás után a plazma
felezési ideje csökken, mert felgyorsítja saját metabolikus aktiválását. A liquorban a plazmakoncentráció 1/5-e
mutatható ki.
Az in vitro hatástalan cyclophosphamid aktiválásának első lépését a máj monooxigenáz (citokróm P-450)
rendszerének hatására bekövetkező hidroxiláció jelenti a gyűrűs szerkezetben. A hidroxi-cyclophosphamid
gyűrűje aztán felhasad, és előbb az aldofoszfamid-mustárnitrogén, majd a daganatgátló hatásért felelős
foszforamid-mustárnitrogén és a haemorrhagiás cystitist kiváltó akrolein keletkezik.
Ebben az átalakulásban a hidroxi-cyclophosphamid és az aldofoszfamid-mustárnitrogén képviseli a transzport

formát, míg az ionos foszforamidmustár már kevésbé képes a sejtmembránon átjutni. A mikroszomális
poliszubsztrát monooxigenáz rendszer működése elengedhetetlen a cyclophosphamid aktivitásához, de az nem
határozza meg a hatás mértékét. Ezt támasztja alá az, hogy fenobarbitál-előkezeléssel a cyclophosphamid
daganatgátló hatása nem fokozható (62.3. ábra).
62.3. ábra. A cyclophosphamid hatásmechanizmusa
1071
XV. A DAGANATOS
MEGBETEGEDÉSEK
GYÓGYSZEREI
A cyclophosphamiddal szemben kevésbé érzékeny sejtekben a cyclophosphamid transzportformáit a NAD-
függő aldehid-dehidrogenázok a biológiailag inaktív karboxi-cyclophosphamiddá oxidálják. Ezt az inaktiváló
mechanizmust a rezisztens daganatos sejtekben is kimutatták, és összefüggést lehetett megállapítani az aldehid-
dehidrogenáz működése és a tumorok cyclophosphamiddal szembeni rezisztenciája között. A klinikai
alkalmazás számára is fontos az a megfigyelés, hogy az aldehid-dehidrogenáz gátlásával (például disulfiram) a
cyclophosphamid citotoxicitását fokozni lehet. Ez azonban a terápiás index csökkenését eredményezi,
összhangban azzal a felfogással, hogy az egészséges sejteknek a daganatos sejteknél nagyobb az aldehid-
dehidrogenáz-aktivitása, aminek a cyclophosphamid relatíve szelektív daganatgátló hatása tulajdonítható.
Hatásmód. Aktiválódás után kötődik a DNS-hez, annak károsítása útján csökkenti a sejtosztódást.Huzamosabb
adagolás után gyakran kifejlődik a rezisztencia a következő mechanizmusok útján:
•Aldehid-dehidrogenáz aktiválódása a tumorban.
•Semlegesítődés glutathionkonjugációval.
•DNS-károsodás helyreállítása.
Mellékhatások. Nagyon gyakori mellékhatások: alopecia, hányás, hányinger, tüdőfibrosis és haemorrhagiás

cystitis (10%-ban). Ez utóbbi kivédése N-acetil-ciszteinnel vagy MESNA (HS-CH2-CH2-SO3) adásával
lehetséges. A celluláris immunitást csökkentő hatása olykor a malignus folyamat progresszióját, az áttétképzést
is elősegítheti.
Terápiás indikációk. Igen széles körben alkalmazott daganat elleni hatóanyag. Burkitt-lymphomában,
gyermekkori akut lymphoid leukaemiában, emlőrák adjuváns kezelésében használatos. Szerényebb mértékben
hatásos multiplex myelomában, a tüdő és a petefészek rákos megbetegedéseiben. Kiváló immunszuppresszív
hatása miatt szervtranszplantációkor, Wegener-granulomatosisban, gyermekkori nephrosisban, rheumatoid
arthritisben és különféle autoimmun kórképek kezelésében is számításba lehet venni.
Kontraindikáció. Lokális kezelés (májaktiválás nélkül hatástalan). A máj károsodásakor a cyclophosphamid

kevésbé hatékony, elégtelen veseműködéskor csak szoros ellenőrzés mellett alkalmazandó.
Gyógyszer-interakció. Fenobarbital és phenytoin növeli a cyclophosphamid toxicitását.
Adagolás. A cyclophosphamid per os és parenteralisan egyaránt alkalmazható. Hagyományosan a jól reagáló

lymphomák kezelésére vagy károsodott csontvelő esetében 2–3 mg/kg (75–112 mg/m2) kis dózisokat, a kevésbé
érzékeny carcinomák kezelésére ennek kétszeresét lehet adni 6 napig iv., majd fenntartó kezelést kell végezni
per os 1–5 mg/kg-mal. Az egyszeri 30 mg/kg dózis különösen hatásosnak bizonyult a lymphomás betegek
klinikai állapotának javítására. Teljes remisszió és sok esetben gyógyulás érhető el.
2.1.2.1.2. Cisplatin
Az első platinavegyülettel (cisplatin•) végzett kezeléssel elért több mint 50%-os gyógyulás a hererákokban
mérföldkőnek tartható a klinikai onkológiában, mivel először lehetett gyógyulást elérni felnőttkori solid daganat
gyógyszeres kezelésével. Előrehaladást jelentett a diamino-ciklohexan-kapcsolása a platinához (oxaliplatin),
amely már a cisplatinrezisztens tumorokban is hatékony, sőt a gastrointestinalis daganatok terápiájának ígéretes
eszköze.
Hatásmód. A platinavegyületek a DNS guanin bázisaihoz kötődnek, és a polinukleotid-láncok között

keresztkötéseket alakítanak ki. Valószínűnek tartható, hogy azok a tumorsejtek érzékenyek a
platinavegyületekkel szemben, amelyeknek a DNS-ében a guaninban gazdag szakaszok kitüntetett szerepet
játszanak a malignitásban (mint onkogének promoterei, quadriplex szekvenciák a telomerekben). A hatékonyság
további feltétele, hogy hiányosan működjön a platinához kötött nukleotid kivágási mechanizmusa, de
ugyanakkor jól működjenek a bázistévesztést felismerő mechanizmusok.
1072
XV. A DAGANATOS
MEGBETEGEDÉSEK
GYÓGYSZEREI
Mellékhatások. A platinavegyületek jellemző mellékhatása a hányás, a hányinger, amely cisplatin esetében
olyan mértékű lehet, hogy a beteg visszautasíthatja a kezelést, amennyiben nem kap antiemetikumot. Időközben
az antiemetikus gyógyszerek fejlesztésének felgyorsulásával sikerült jelentősen enyhíteni a hányingert okozó
hatást. A vesekárosodás csökkentését tioszulfát-kezeléssel és főleg a beteg hidratációjával érték el.
Jelentős kutatási erőforrások összpontosulnak olyan platinavegyületek előállítására, amelyek elfogadhatóbb

mellékhatások mellett fokozottabb daganatgátló hatással rendelkeznek, aminek eredményeképpen megszülettek
az ún. második generációs, majd harmadik generációs platinaszármazékok. A carboplatin ugyan már sokkal
kevésbé toxikus mint a cisplatin, azonban azzal keresztrezisztenciát mutat. Az adagolást korlátozó
vesekárosodás a kezelést követő 2. héten jön létre a vesetubulusokban, kialakulását elősegíti a hypovolaemia, a
renyhe hidratáció vagy egyéb okok miatt kialakult csökkent GFR. A vesekárosodás nagy dózisok esetében vagy
ismételt kezelések után irreverzibilis. Az elektrolit-egyensúly felborulásának első jele a vérplazma
magnéziumkoncentrációjának csökkenése, melyet hypocalcaemia, hypokalaemia és hypophosphataemia követ.
A carboplatin adagolásakor nem szükséges a hidratáció, mert hányingert, hányást okozó és vesekárosító hatása
enyhébb, mint a cisplatiné. A csontvelő-károsodás enyhe fokú.
Az oxaliplatin dózisemelését korlátozza a 85–95%-ban előforduló perifériás neurotoxicitás, ezért a kezelés alatt
rendszeresen neurológiai vizsgálatokat kell végezni.
A daganatgátló platinavegyületek farmakológiai tulajdonságait a 62.3. táblázat foglalja össze.
15.3. táblázat - 62.3. táblázat Daganatgátló platinavegyületek farmakológiai

tulajdonságai
Elnevezés Kémia Terápiás indikáció Klinikai dózis
Cisplatin• cis-diammindikloro- petefészekrák, hererák, 100 mg/m2, iv. 4 hetenként

platina,
fej-nyak daganatok 20 mg/m2 iv. 5 napon át
(NH3)2PtCl2
Carboplatin• cis-diammin- (ciklobutan petefészekrák, hererák, 366 mg/m2 iv. 4 hetente
1,1-dikarboxilat) platina
Oxaliplatin• [(1R,2R)-1,2- előrehaladott vastagbélrák 85 mg/m2 2–6 órás

ciklohexandiamin- infúzióban 4 hetente
N,N’][oxalat(2-)-O,O’]
platina
2.1.2.2. Komplexet képező vegyületek (tumorellenes antibiotikumok)
Az élővilágban gyakran találhatók olyan anyagok, amelyek más fajok növekedését gátolni képesek. Az
antibiotikumoknak nevezett természetes eredetű és biológiailag aktív anyagoknak egy jelentős csoportja a sejtek
DNS-éhez nem kovalens kötéssel kapcsolódva, annak szerkezetét reverzibilisen vagy irreverzibilisen
megváltoztatja. A gyógyszer koncentrációjától és a kezelés időtartamától függően módosítják a génműködést
(transzkripció, replikáció), majd nagyobb koncentrációban a DNS szerkezetének lebontását idézik elő.
2.1.2.2.1. Actinomycin D
Kémia. Kromopeptid, amelyet a Streptomyces parvulus termel.
Hatásmód. Az actinomycin D fenoxazongyűrűje beékelődik a DNS kettős spirálja hossztengelyére

merőlegesen, az egymás mellett lévő guanin és citozin bázispárok közé (interkaláció). A peptidgyűrűk pedig a
DNS dupla helix kis árkaiban helyezkednek el. Az interkaláció következtében a DNS szerkezeti integritása
eltorzul, és nem képes templátszerepet betölteni az RNS-szintézisben és a replikációban. Kis koncentrációk
alkalmazásakor az RNS-szintézis – különösen a nukleoluszban végbemenő riboszomális RNS-szintézis –,
nagyobb koncentrációk hatására már a DNS-szintézis is megszűnik. A DNS-t a szerkezetében bekövetkező
1073
XV. A DAGANATOS
MEGBETEGEDÉSEK
GYÓGYSZEREI
változás érzékennyé teszi a nukleázokkal szemben, ezért lánctörés és degradáció is hozzájárul a sejt
pusztulásához.
2.1.2.2.2. Bleomycin
Kémia. Glukopeptid, amelyet a Streptomyces verticillus termel.
Hatásmód. A bleomycin• mininukleázként fogható fel. Interkalál a DNS-sel, kelátot képez a Fe++-sal, és
megköti az oxigént, amelynek eredményeképpen a DNS-t hasítja, és közben szabad gyök képződik. A képződő
szuperoxid, illetve hidroxil aktív gyökök károsítják a DNS-t és a sejt biopolimerjeit. A viszonylag szelektív
toxicitás, illetve daganatgátló hatás oka feltehetően az, hogy az egyes szövetek eltérő mértékben tartalmaznak
bleomycin-hidrolázt. Metabolikus inaktiválás, a DNS-károsodás helyreállítása és hypoxia felelős a rezisztencia
kialakulásáért.
Mellékhatások. A toxikus mellékhatások közül legfontosabbak a tüdő elváltozásai, amelyek az enyhe

működésbeli zavartól a végzetes fibrosisig terjednek.
A tumorellenes antibiotikumok jellemző farmakológiai tulajdonságait a 62.4. táblázat foglalja össze.
15.4. táblázat - 62.4. táblázat A tumorellenes antibiotikumok farmakológiai

tulajdonságai
Elnevezés Eredet Terápiás indikáció Klinikai dózis
Actinomycin-D• kromopeptid, amelyet rhabdomyosarcoma, 10–15 μg /kg i.v.
a Streptomyces parvulus Wilms-tumor, 5 napon át

termel
testicularis carcinoma,
chorionepithelioma
Bleomycin• 1500 molekulatömegű laphámrák, 10–20 IU/m2 im.
glukopeptidek keveréke, hererák vagy iv.
amelyeket a Streptomyces hetente 1–2 alkalommal
verticillus termel
2.1.3. Topoizomerázgátlók
A topoizomerázok közreműködnek a DNS replikációjában, a gén átírásában és szegregációjában. Biokémiai
hatásmód szerint eltérő két formájuk, a topoizomeráz I és II, nem csak sejtbiológiai szerepük, hanem terápiás
célpontként való számbavételük tekintetében is elkülöníthető. Sejtbiológiai szerepük annyiban különbözik, hogy
a topoizomeráz I-nek a DNS-károsodás helyreállító folyamataiban, a topoizomeráz II-nek a sejtek
életképességének fenntartásában van szerepe. Ezért a sejtek proliferációjának változása nem befolyásolja a
topoizomeráz I aktivitását, ezzel szemben a topoizomeráz II aktivitása a nyugalmi állapotban lévő sejtekben
nem mutatható ki. A topoizomeráz II α aktivitása összhangban van a sejt proliferációs állapotával, legnagyobb a
sejtciklus G2/M fázisában. A génállomány átrendezésekor topoizomerázok hasítják és egyesítik újra a DNS
egyes polinukleotid-szakaszait. A topoizomerázgátlók megszakítják ezt a folyamatot, ezért a DNS-hasítási
termékek fennmaradnak és ezáltal közvetve károsítják a DNS szerkezetét. Ez nyújt magyarázatot a
topoizomerázgátló gyógyszerek széles körű alkalmazására a klinikai onkológiában.
A topoizomerázgátló vegyületek két nagy csoportra oszthatók:
•Topoizomeráz I gátlók
irinotecan, topotecan
1074
XV. A DAGANATOS
MEGBETEGEDÉSEK
GYÓGYSZEREI
•Topoizomeráz II gátlók
Antraciklinek: daunorubicin, doxorubicin,
epirubicin, idarubicin
Anthracendionok: mitoxantron
Podofillotoxinok: etopozid, tenipozid
2.1.3.1. Topoizomeráz I gátlók (camptothecinek)
Hatásmód. A camptothecin és származékai gátolják a topoizomeráz I működésének második szakaszát, a DNS-

polinukleotidláncok újraegyesítését, ami a sejtosztódás folyamatának a megállását eredményezi. Ez a
sejtbiológiai hatás hasznosítható egyes daganatok – kiemelten az előrehaladott vastagbélrákok – terápiájában,
ezenkívül szöveti károsodásokat eredményez. A szelektív terápiás hatékonyságot meghatározhatja a
camptothecin eltérő átalakulása az egyes szövetekben. A camptothecin félszintetikus származéka, az irinotecan•
karboxil-észterázok hatására átalakul 7-etil-10-hidroxicamptothecinné (SN-38), amelynek citotoxicitása 100-
szor nagyobb az irinotecannénál.
Mellékhatások. Kiemelendő a gastrointestinalis toxicitás (diarrhoea, hányás), amelynek korai és késői formája
különböztethető meg. Az infúziós kezelés idején vagy azt követően rövid időn belül fellépő súlyos hasi görcsök
melletti diarrhoeát kísérheti az arc elvörösödése is. Mivel vasoactiv hatóanyagok felszabadulása tételezhető fel,
a tünetek csökkenthetők antikolinerg (scopolamin, atropin) gyógyszerek adagolásával. Profilaktikus kezelésre
szerotonin-receptor- (5-HT3-) blokkolók és H1 hisztaminantagonisták alkalmazhatók. A gastrointestinalis
toxicitás másik formája a loperamiddal és codeinnel nem befolyásolható koleraszerű diarrhoea. A hematológiai
toxicitás (neutropenia) súlyos formája minden ötödik betegnél várható.
A topoizomeráz I gátlók farmakológiai tulajdonságait a 62.5. táblázat foglalja össze.
15.5. táblázat - 62.5. táblázat Topoizomeráz I gátlók farmakológiai tulajdonságai
Irinotecan• (+)-7-etil-10-(4-[1- előrehaladott iv. infúzióban 350 mg/m2

piperidin]-1-
vastagbélrák háromhetente
piperidin)
karboniloxicamptotecin
1075
XV. A DAGANATOS
MEGBETEGEDÉSEK
GYÓGYSZEREI
Topotecan• (S)-10-dimetilaminometil- petefészekrák, 1,5 mg/m2 iv. 5 napon át,

10-
tüdőrák háromhetente
hidroxicamptotecin
2.1.3.2. Topoizomeráz II gátlók
A topoizomeráz II működését három eltérő kémiai szerkezetű vegyületcsoport képes felfüggeszteni: az

antraciklinek, az antracendionok és a podofillotoxinok. Az ezekbe a csoportokba tartozó hatóanyagok részben a
DNS–topoizomeráz komplex stablizálásával, részben az enzim DNS-hez történő kötődése előtti gátlásával
képesek a daganatok növekedését korlátozni. A három vegyületcsalád közül az antraciklinek klinikai
alkalmazása a legelterjedtebb.
2.1.3.2.1. Antraciklinek
Kémia. Az antraciklinek kémiai szerkezetének váza tetraciklusos gyűrű, amelyhez aminocukor (daunozamin) és
egy alkil-oldallánc csatlakozik. A két középső gyűrűn lévő kinon-hidroxikinon-csoport elektront továbbító
szerepet tölt be, és aktív gyökök (hidroxilgyök stb.) képzését teszi lehetővé. Az antraciklin szerkezetű
antibiotikumok széles körben alkalmazott daganat elleni hatóanyagcsalád, amelynek két tagját, a doxorubicint•
és a daunorubicint• a Streptomyces peucetius termeli. A két vegyület szerkezete csak annyiban tér el egymástól,
hogy a tetraciklusos gyűrű 14. szénatomján hidroxilcsoport van a doxorubicin esetében. A második generációs
antraciklinek – az epirubicin• és az idarubicin• – már az előbbiek szintetikus származékai.
Az antraciklinek hatás–szerkezet összefüggése
Hatásmód
•Az antraciklinek a DNS két polinukleotid-lánca közé beékelődve (interkaláció) a kettős hélix érintett szakaszát
letekerik, ami feltehetően kedvez a topoizomeráz II-vel történő kapcsolatuknak. A topoizmeráz II a DNS-
konfigurációt átalakító működésének második szakaszát (a tört végek összeillesztését) az antraciklinek
jelenlétében nem tudja végrehajtani, így a DNS fragmentálódik.
•Az antraciklinek kémiai szerkezete aktív szabad gyökök képzésére ad lehetőséget, amely utal a biológiai hatás
hátterében meghúzódó lipid-peroxidos mechanizmus kiváltó okára. Ez a folyamat úgy megy végbe, hogy a
citokróm P-450 reduktáz közreműködésével, NADPH jelenlétében az antraciklinek szemikinon-származéka
képződik, miközben elektront ad át az oxigénnek és a vastartamú fehérjéknek, így aktív szabad gyökök
képződnek.
A két hatásmód kizárólagos szerepe sok vita tárgya, lehetséges, hogy mindkettőnek szerepe van a biológiai
hatásban. Jelen vizsgálati eredmények arra utalnak, hogy a DNS-hez történő kötődés határozza meg a
daganatgátló hatást, míg a legjelentősebb toxikus hatást, a cardiotoxicitast az aktív szabad gyökök képződése
1076
XV. A DAGANATOS
MEGBETEGEDÉSEK
GYÓGYSZEREI
okozza. Ezt támasztja alá az, hogy a katalázt és glutathion-peroxidázt nem tartalmazó szívizom kevésbé képes
az aktív szabad gyökökkel szemben védekezni. Továbbá az antraciklinek cardiotoxicus hatása csökkenthető
antioxidáns dexrazoxannal való kezeléssel, míg a daganatgátló hatás változatlan marad. Hatékonyságuk
korlátozó tényezője a rezisztencia, amelyben jelentős szerep tulajdonítható az MDR gén termékének, a P-gp-
170-nek, amely az antraciklineket eltávolítja a tumorsejtekből.
Mellékhatás. A cardiomyopathia két formája különíthető el.
Az akut cardiomyopathia néhány órával a kezelés után lép fel. Vezetési zavarok mutatkoznak, és abnormális
EKG (ST-szakasz-elváltozások, arrhythmia) figyelhető meg. Ezek az elváltozások azonban átmenetiek és
általában reverzibilisek.
Pangásos szívelégtelenség hosszan tartó kezelés után fejlődik ki, súlyossága a dózistól függ, és kumulatív
jellegű. Subendocardialis biopsziás vizsgálatok szerint a myocardialis toxicitás már 250 mg/m 2 összadag
elérésekor kialakulhat, de általában súlyos cardiomyopathia csak 500 mg/m2 összadag felett várható.
A súlyos fokú klinikai tünetek hátterében a szívizomsejtek irreverzibilis degenerációs elváltozása áll, amelynek
veszélye a dózis emelésének akadályozó tényezőjét jelenti. A szívműködést és a vérképet folyamatosan kell
ellenőrizni.
A cardiomyopathia mellett a citotoxikus gyógyszerek egyéb mellékhatásai is kifejlődnek; a csontvelő igen

érzékeny az antraciklinszármazékokkal szemben, a leukopenia a második héten éri el a mélypontot. A gyorsan
szaporodó sejtek azonban csak átmenetileg károsodnak a tápcsatornában (mucositis) és a bőrön (alopecia) is.
2.1.3.2.2. Antracendionok
Az antracendioncsaládba tartozó mitoxantron• kémiai szerkezete közel áll az antraciklinekéhez, hasonlóképpen

beépül a dupla helix bázispárjai közé (interkaláció), de azoknál kevésbé toxikus. A toxikus mellékhatások
előterében nem a cardiotoxicitas, hanem a myelosuppressio és a mucositis áll, ezért a szívbetegek számára az
antraciklinekkel szemben előnyben részesíthető. A szívműködés vizsgálata azonban nem hanyagolható el
azoknál a betegeknél, akik 160 mg/m2 kumulatív dózis feletti adagot kapnak.
2.1.3.2.3. Podofillotoxinok
A podofillotoxinok a Podophyllum peltatum kivonatai, melyeket a népgyógyászatban féregűzésre használtak.

Sejtszaporodást gátló hatásuk csak a közelmúltban kifejlesztett két glikozidszármazék esetében hasznosítható az
emberi daganatok gyógyszeres kezelésére. A két szemiszintetikus termék, a VP-16 (etoposid•) és a VP-26
(teniposid) már kevésbé toxikus, de megmaradt az alapvegyület daganatnövekedést gátló hatása. Elsődleges
támadási pontjuk azonban a podofillotoxinnal szemben nem a mitotikus orsó, hanem a topoizomeráz II.
A topoizomeráz II gátlók farmakológiai tulajdonságait a 62.6. táblázat foglalja össze.
62.6. táblázat Topoizomeráz II gátlók farmakológiai tulajdonságai
15.6. táblázat -
Doxorubicin• hidroxiacetil-10-[(3- emlőrák, 60–90 mg/m2

amino-2, 3, 6 háromhetente
lymphoma,
tridezoxi-α-L-lixo-hexa-
piranozil)oxi]- osteosarcoma
6,8,11-trihidroxi-1-
metoxi-7,8,9,10-
tetrahidronaftacen-5,12-
dion
1077
XV. A DAGANATOS
MEGBETEGEDÉSEK
GYÓGYSZEREI
Daunorubicin• 3-acetil-1,2,3,4,6,11- akut lymphoid leukaemia 60–90 mg/m2

hexahidro- háromhetente
3,5, 2-trihidroxi-10-
metoxi-6,11-
dioxonaftacen-1-il-3-
amino-2,3,6-
tridezoxi-α-L-lixo-
piranozid-HCl
Epirubicin• 10-(3-amino-2,3,6- 90 mg/m2, háromhetenként

tridezoxi-α-L-
arabino-hexa-
piranoziloxi)-8-glikolil
7,8,9,10-tetra-hidro-
6,8,11-trihidroxi-
1-metoxi-naftacen-5,12-
dion-HCl
Idarubicin• 9-acetil-7-(3-amino-2,3,6- akut myeloid leukaemia, 12 mg/m2 iv. 3 napon át;

tridezoxi-α-
akut lymphoblastos per os egyszeri adagja
L-lixo-hexapiranoziloxi)-
7,8,9,10- leukaemia, 45 mg/m2
tetrahidro-6,9,11- előrehaladott emlôrák

trihidroxionaftacen
5,12-dion-HCl
Mitoxantron• 1,4-dihidroxi-5,8-bisz[2- emlőrák, háromhetente

(2-hidroxi-
akut myeloid leukaemia 12–14 mg/m2 iv.
etilamino)etilamino]antrak
inon
dihidroklorid
Etoposid• 4’- hererák, kissytes tüdőrák, 50–100 mg/m2 naponta,

demetilepipodofillotoxin
9-[4,6-0- Hodgkin-kór, lymphomák, 5 napon keresztül; a per os
adag ennek kétszerese
(R)-etiliden-β-D- Kaposi-sarcoma
glukopiranozid]
Teniposid 4’-O-demetil-1-0(4,6-O2- 30 mg/m2 egymást követô

teniliden-β-
(VM-26) 5 napon át, vagy 180
D-glukopiranozil-oxi- mg/m2
epipodofillotoxin
hetente egyszer iv.
A mitotikus orsó gátlói
1078
XV. A DAGANATOS
MEGBETEGEDÉSEK
GYÓGYSZEREI
A dimer szerkezetű tubulinból épül fel a sejt mikrotubuláris rendszere, amely mint mitotikus orsó irányítja a
kromoszómák mozgását a sejt osztódásakor, továbbá szerepet játszik a sejt szekréciós folyamataiban és az
idegsejtek axonjain terjedő neurotranszmisszióban. A mitotikus orsóra ható gyógyszerek két nagy csoportja – a
Vinca alkaloidok és a taxánok – mellett ebbe a hatástani csoportba sorolható az estramustin foszfát, amely a
mikrotubulinhoz társult fehérjéhez kötődik. A Vinca alkaloidok gátolják a tubulinok polimerizációját, míg a
taxánok megakadályozzák a már kialakult mikrotubulusok lebontását. Mindkét mechanizmus eredményeként a
sejtek életciklusuk mitotikus fázisában felhalmozódnak és elpusztulnak.
A mitotikus orsót gátló vegyületek csoportjai:
•Vinca-alkaloidok: vincristin, vinblastin, vinorelbin, vindesin
•Taxánok: paclitaxel, docetaxel
2.1.3.3. Vinca-alkaloidok
Kémia. A Vinca alkaloidok szerkezetében (vinblastin•, vincristin•, vindesin) két alegység különíthető el, a négy
gyűrűből felépülő katarantin és az öt kondenzált gyűrűt tartalmazó vindolin. A vinblastintól• a vincristin• és a
vindesin csak a vindolin rész szubsztituenseiben különbözik, a vinorelbin•-ben viszont a katarantin rész eltérő,
míg a vindolin mag azonos a vinblastinban szereplővel.
Farmakokinetika. A tápcsatornából rosszul szívódnak fel, ezért iv. adagolandók. Terápiás adagok után
általában a plazmában a maximális koncentrációjuk (Cmax) 100–500 nM. A szövetekben felhalmozódnak, hosszú
terminális felezési idő mentén 75–80%- ban gastrointestinalis úton hagyják el a szervezetet, mintegy 40–50%-
ban metabolitok formájában.
1079
XV. A DAGANATOS
MEGBETEGEDÉSEK
GYÓGYSZEREI
Hatásmód. A monomer tubulinok polimerizációjának gátlásával károsítják a mikrotubuláris rendszer

működését. A tumorsejtekben megfigyelhető rezisztencia két módon nyilvánulhat meg:
•A 170 kD-os MDR vagy a 190 kD-os MRP1 transzmembrán P-gp a Vinca alkaloidokat eltávolítja.
•Az α- vagy a β-tubulin szerkezeti változása nem engedi meg a Vinca alkaloidok kötődését, így a hatás elmarad.
Az egymáshoz igen közel álló kémiai szerkezetek jelentős eltérést mutatnak a terápiás indikáció és az általuk
létrehozott mellékhatások tekintetében. A vinblastin igen hatékonynak bizonyult a testicularis daganatok, a
vincristin a lymphomák, a vinorelbin pedig ígéretes eszköz az emlőrák előrehaladott szakaszának a kezelésére.
Mellékhatás. A neurotoxicitas (paraesthesia) elsősorban a vincristin jellemzője, vinblastin- és vinorelbinkezelés

után csontvelő-károsodás (myelosuppressio), valamint constipatio jön létre.
A Vinca-alkaloidok farmakológiai jellemzői a 62.7. táblázaton találhatók.
15.7. táblázat - 62.7. táblázat A Vinca-alkaloidok farmakológiai jellemzői
1080
XV. A DAGANATOS
MEGBETEGEDÉSEK
GYÓGYSZEREI
Vinblastin• vinca-leucoblastin szulfát csírasejtes tumorok, 3,7 mg/m2 iv. hetente

Hodgkin-kór, egyszer
non-Hodgkin-lymphoma,
krónikus lymphoid
leukaemia
Vincristin• 22-oxovincaleucoblastin-- akut lymphoid leukaemia, 0,5–1,4 mg/m2 hetente iv.

szulfát Hodgkin-kór,
non-Hodgkin lymphoma,
myeloma multiplex,
Ewing-sarcoma,
Wilms-tumor,
fej-nyaki daganatok,
rhabdomysarcoma
Vinorelbin• 5’-noranhidrovinblastin, nem-kissejtes tüdôrák, 30 mg/m2 6–10 perces

infúzióban,
3’,4’-didehidro-4’-dezoxi- elôrehaladott emlôrák
8’- per os 80–100 mg/m2
norvincaleucoblastin-
ditartarát
Vindesin akut lymphoid leukaemia, iv. 2–4 mg/m2 naponként
melanoma
2.1.3.4. Taxánok (taxol és taxotere)
Kémia. Jelenleg a növényi eredetű taxánok közül kettő, a paclitaxel• (taxol) és a docetaxel• (taxotere)
használatos a klinikai onkológiában. A paclitaxel előállítására a csendes-óceáni Taxusbrevifolia örökzöld fa
(yew) kérgét használják; a docetaxel a Taxus baccata (tiszafa) növényi kivonatának félszintetikus származéka.
Kémiai szerkezetüket tekintve mindkét vegyület taxángyűrűből és a citotoxikus hatáshoz szükséges fenil-
izoszerin-oldalláncból épül fel. A paclitaxel és a docetaxel szerkezete között az a különbség, hogy a taxángyűrü
oldalláncának végén a paclitaxelben lévő fenilgyököt a docetaxelben tercier-butiloxi-csoport váltja fel, továbbá
a paclitaxelben a 10-es szénatomon lévő oxigénhez acetilcsoport, a docetaxelben pedig egy hidrogén
kapcsolódik.
1081
XV. A DAGANATOS
MEGBETEGEDÉSEK
GYÓGYSZEREI
Farmakokinetika. A két taxánvegyület farmakokinetikai sajátossága is eltérő. A paclitaxel farmakokinetikai

tulajdonsága nem függ a vizsgált adagok nagyságától, nem lineáris. Ez azt jelenti, hogy az adag kismértékű
emelése aránytalanul megemeli a plazmakoncentrációt, és váratlan toxikus hatást vált ki, míg az adagolás
csökkentése a daganatgátló hatás elmaradásával járó aránytalanul kis plazmakoncentrációt eredményez. Ezzel
szemben a docetaxel farmakokinetikája 115 mg/m2 dózisig lineáris, tehát az adagok nagyságával arányosan
változik a plazmakoncentrációja.
A paclitaxel oldalláncának fenilcsoportjában és a taxán magon több mono- és dihidroxi-metabolit képződik a

citokróm P-450 (CYP2C8 és CYP3A4) közreműködésével. Jelentős mennyiségben áramlik be a vérből a
szövetekbe, megoszlási térfogata 55–183 l/m2. A clearance értéke változik az adagolás mennyiségével és
időtartamával, tehát farmakokinetikája nem lineáris. A szervezetet döntően az emésztőcsatornán keresztül
hagyja el.
A docetaxel (taxoter) a vérkeringésből gyorsan és számottevő mennyiségben belép a szövetekbe (megoszlási

térfogata 67–113 l/m2) A citokróm P450 rendszer (CYP3A4, CYP3A5) a docetaxel C 13 oldalláncán, és a
paclitaxeltől eltérően, nem a taxán magon alakítja át. A lineáris farmakokinetika biztosítja, hogy a clearance (21
l/óra) ne változzon. A szervezetet az emésztőcsatornán keresztül hagyja el.
Hatásmód. A két taxánvegyület molekuláris támadáspontja a mikrotubuláris rendszer. Kötődési helyük a β-

tubulin N-terminálisán ugyan megegyezik, azonban a kötődés mértéke a docetaxel esetében közel kétszer
nagyobb. A taxánok stabilizálják a sejtek mikrotubuláris struktúráját, megakadályozzák annak
depolimerizációját. Ennek következtében felfüggesztik a sejt mitotikus és szekréciós tevékenységét, és ezáltal a
sejteket elpusztítják.
Mellékhatások. Myelosuppressio (neutropenia), hyperallergiás reakció (hörgőgörcs, vérnyomáscsökkenés,

erythema), neurotoxicitas, átmeneti aszimptomatikus bradycardia, alopecia, mucositis, hasmenés, átmeneti
szérumtranszaminázszint-emelkedés, onycholysis. A docetaxel ritkábban okoz neuropathiát, mint a paclitaxel,
ugyanakkor súlyos folyadékretenciót hoz létre (oedema, ascites, pleuralis folyadékgyülem), amely
dexamethazon adagolással megelőzhető.
Terápiás indikációk. Több malignus kórképben hatékonyak: ovarium-, metasztatikus emlő-, nyelőcső-,
prostata-, hólyagcarcinoma, NSCLC, SCLC, fej-nyaki daganatok, Kaposi-sarcoma.
Adagolás. Paclitaxelből 3 hetente 135–250 mg/m2 javasolt 1 órai infúzió formában. Docetaxel esetében a dózis
60–100 mg/m2 iv egyórás infúzióban 3 hetente. A mellékhatások megelőzése céljából a taxánok előtt szteroid-,
H1-receptor-gátló- és H2-antagonista-kezelés szükséges.
2.1.3.4.1. Estramustin phosphat (Estracyt)
1082
XV. A DAGANATOS
MEGBETEGEDÉSEK
GYÓGYSZEREI
Az estramustin phosphat• ösztradiolszármazék. A mikrotubulinhoz társult fehérjéhez kötődik.
Per os adagolás után jól szívódik fel (75%); a foszfátészter hidrolizálódik, és szteroid-karbamát észter képződik.
A vesén és a bélcsatornán keresztül azonos mértékben ürül ki. A prostatában felhalmozódik. Ösztrogénszerű
hatások (gynaecomastia). valamint oedema, szívpanaszok felléphetnek. Terápiásan prostatarák kezelésére
használják, adagja 300 mg per os 20 napon át.
Citotoxikus gyógyszerek
•A citotoxikus gyógyszerek az egészséges és a tumoros sejtek proliferációját hasonló mechanizmus szerint

gátolják.
•Az antimetabolitok a nukleotidok szintézisét felfüggesztik.
•Az alkilezők (cyclophosphamid, platinavegyületek) a DNS-t károsítják.
•A doxorubicin, az etoposid és az irinotecan a topoizomerázok aktivitását csökkenti.
•A taxánok és a Vinca-alkaloidok a mitotikus orsót gátolják.
•A citotoxikus gyógyszerek szelektív tumorgátló hatása a károsodást helyreállító mechanizmusok, valamint a

gyógyszer-metabolizmusok eltéréseinek tulajdoníthatók.
•A súlyos toxikus hatások megelőzésére prediktív tesztek alkalmazhatók, kezelésükre hányáscsillapítók,

csontvelő stimuláló faktorok és a hiperszenzitivási reakciót csökkentő gyógyszerek alkalmazása javasolt.
3. 63. A sejtproliferáció szabályozását módosító

gyógyszerek
A tumorsejt szabályozási zavarainak a felismerését követően fokozott figyelem fordult a sejtszaporodást

folyamatosan fenntartó mechanizmusokat gátló gyógyszerek fejlesztésére. Először az endogén eredetű
szabályozók (hormonok, interferonok stb) és származékaik daganatelleni gyógyszerként történő alkalmazására
volt lehetőség, majd a növekedési faktorok (EGF, VEGF) hatásmódjának egyes lépéseire (receptor, jelátviteli
molekula) irányuló hatóanyagok gyógyszerré fejlesztése indult meg. Ez utóbbi gyógyszerfejlesztési törekvés
eredményeként ma már több daganat esetében lehet a malignitást fenntartó mechanizmusokat kedvezően
befolyásolni olykor korlátozni. Mivel ugyanazon szöveti szerkezet hátterében eltérő jelátviteli mechanizmusok
tartják fenn a malignus fenotípust, a citosztatikus gyógyszeres kezelés előtt, amennyiben lehetséges, ki kell
mutatni a gyógyszer támadási pontját jelentő molekulát a tumorsejtben. Ezért a tumor sejtfelszíni vagy
citoplazmatikus jelátvitelére ható kezelést target terápiának magyarul célzott vagy molekuláris terápiának lehet
nevezni.
A fejezetben az alábbi vegyületcsoportok kerülnek tárgyalásra:
Hormonszármazékok
Progeszteronszármazékok:
medroxiprogeszteron-acetát, megestrol
Antiösztrogének:
toremifen és a tamoxifen, fulvestrant
Aromatázgátlók:
anastrozol, letrozol, exemestan
LH-RH-analógok:
buserelin, goserelin, leuprorelin, triptorelin
1083
XV. A DAGANATOS
MEGBETEGEDÉSEK
GYÓGYSZEREI
Antiandrogének:
flutamid, nilutamid, bicalutamid
Glukokortikoidok és a szomatosztatin:
prednisolon, dexamethason, octreotid
Citokinek
Interferonok
Interleukinok
Citosztatikumok
Kis molekulatömegű hatóanyagok:
imatinib, gefitinib, erlotinib, lapatinib, dasatinib, sunitinib, sorafenib, temsirolimus, ATRA, bortezomib,
Nagy molekulatömegű hatóanyagok:
bevacizumab, trastuzumab, cetuximab, rituximab, aszparagináz
3.1. Hormonok
A hormonok serkentik az endokrin eredetű tumorok növekedését mivel a malignus transzformáció után a
tumorok – legalábbis egy ideig – megtartják hormonreceptoraikat. Ez adja a hormonok és származékaik fontos
szerepét a daganatok kezelésében. Az endokrin függő tumorok hormonterápiája érvényesíthető az adott hormon
szintézisének gátlásával vagy a receptorához történő kötődés korlátozásával. (lásd még Az endokrin rendszer
Hormonszármazékok terápiás alkalmazását a 63.1. táblázat foglalja össze
15.8. táblázat - 63.1. táblázat Hormonszármazékok farmakológiai tulajdonságai
Progeszteronszármazékok
Medroxyproge- 6-α-metil-17-α- endometrium-carcinoma, intramuscularisan 500 mg
szteron-acetat (MPA)• hidroxiprogeszteron-acetat áttétképző emlőrák 28 napon át
Megestrol• 17-hidroxi-6-metilpregna- cachexia, endometrium- 160–800 mg/nap per os
4,6-dien-3,20-dion-acetat carcinoma, áttétképző

emlôrák
Antiösztrogének
Tamoxifen• 1(2-dimetilaminoetoxi) posztmenopauzálisan napi adagja 20–40 mg per

fenil- os
létrejött emlőcarcinoma
transz-1,2-difenil-1-butan
Toremifen• 2-(p-[(Z)-4-klór-1,2- előrehaladott emlőrák napi adagja 60 mg per os

difenil-
posztmenopauzában
1084
XV. A DAGANATOS
MEGBETEGEDÉSEK
GYÓGYSZEREI
1-butenil]-fenoxi)-N,N-
dimetiletilamin-citrat
Fulvestrant ösztradiol 7-α előrehaladott emlôrák 100–250 mg im.
alkilszármazéka posztmenopauzában
3.1.1. Progeszteronszármazékok
Csökkentik az LH- és az FSH-termelést, ami kisebb mértékű ösztrogéntermelést okoz a petefészekben. Ennek
következtében az ösztradiolfüggő sejtekben a DNS- és az RNS-szintézis szabályozása zavart szenved, majd
károsodik a kromatin szerkezete, ami a tumorsejtek elpusztulásához vezet.
3.1.2. Antiösztrogének
Kémia. A tamoxifen• és a toremifen• nem szteroid típusú antiösztrogének, a fulvestran szteroid típusú
antiösztrogén,
Hatásmód. Kötődnek az ösztradiolreceptorhoz, és ezáltal az ösztrogének kompetitív inhibítorai. A tamoxifen

kötődési affinitása az ösztradiolreceptorhoz tízszer kisebb, mint az ösztradiolé, ezért biológiai hatása függ az
ösztradiol koncentrációjától. Hatékonysági gyakorisága 40–50% az ER+ és PR+ emlőrákban, ha az
ösztrogénszint alacsony pl. posztmenopauza.
A fulvestrant úgy képes kötődni az ösztradiolreceptorhoz, hogy az alkil odalláncával megakadályozza a receptor
dimerizációját és annak lebontását elősegíti.
Terápiás indikáció. Az emlőrák műtét utáni adjuváns kezelése és prevenciója.
Mellékhatások. 20–80%-ban hőhullámokat okoz, thromboembolia (1–3%), endo-metriumrák kialakulásának a

veszélye 1,6/1000 beteg. Előfordulhat pruritus vulvae, nausea, fejfájás, oedema, thrombocytaszám-csökkenés.
Túladagolás esetén ösztrogénhatás figyelhető meg: menopauzális tünetek, folyadékretenció, perifériás oedema,
hányinger, hányás, tumoraktiválódás a kezelés megkezdése után két héttel, fejfájás, borzongás, bőrkiütés,
részleges hajhullás, myeloszuppresszió, endometrium-hyperplasia, hüvelyi vérzés. Ilyen menopauzális tüneteket
a fulvestran sokkal ritkábban és enyhébb formában okoz.
A toremifen és a tamoxifen adása nem javasolt májelégtelenség, valamint thrombosis esetén.
3.1.2.1. Aromatázgátlók
Kémia. Az aromatázgátlók szerkezetüket tekintve lehetnek szteroid és nem szteroid típusú vegyületek (63.2.
táblázat).
15.9. táblázat - 63.2. táblázat Aromatázgátlók farmakológiai tulajdonságai
Anastrozol• 1,3-benzendiacetonitril, tamoxifenrezisztens naponta 1 mg per os
a, a, a’, a’-tetrametil- emlőrák
5-(1H-1,2,4-triazol-1-
ylmetil).
triazol
Letrozol 4,4’-(1H-1,2,4-Triazol- előrehaladt emlőrák, 2,5 mg naponta per os
1-ylmetilén)-dibenzonitril tamoxifenrezisztencia
1085
XV. A DAGANATOS
MEGBETEGEDÉSEK
GYÓGYSZEREI
esetén
Exemestan• 6-metilénandroszta- előrehaladt emlőrák, 25 mg naponta per os
1,4-dién-3,17-dion tamoxifenrezisztencia étkezés után

esetén
Hatásmód. Az aromatáz az ösztrogének szintézisének utolsó szakaszában az androgénprekurzorokat (például

tesztoszteron) átalakítja ösztrogénné (például ösztradiol). Ez ösztönzött szelektívebb hatású aromatázgátlók
előállítására, amelyek reverzibilisen (nem szteroid szerkezetűek) vagy irreverzibilisen (szteroid szerkezetűek)
felfüggesztik ennek az enzimnek a működését melynek következtében csökken a plazma
ösztradiolkoncentrációja
Terápiás indikáció. Tamoxifen rezisztens valamint előrehaladott emlőrák kezelése.
Mellékhatások. Ösztrogénmegvonási tünetek, fejfájás, hajhullás, arthralgia, fáradtság, csontfájdalom,

hőhullámok 15%-ban, ritkábban hasmenés, hányinger, hányás thrombophlebitis.
3.1.2.2. LH-RH-analógok
A gonadok ösztrogén-, illetve tesztoszterontermelését az agyalapi mirigy gonadotropinjai (LH és FSH)

szabályozzák, amelyek szekréciója viszont a gonadotropin hormon-releasing hormon (GnRH), másképpen
luteinizáló hormon releasing hormon (LH-RH) ellenőrzése mellett történik (63.3. táblázat).
15.10. táblázat - 63.3. táblázat LH-RH-származékok farmakológiai tulajdonságai
Elnevezés Kémiai szerkezet Terápiás indikáció Klinikai adag
Buserelin• [D-Ser(t-But)6, Pro9- előrehaladott 3 × 500 μg naponta sc.

hormonfüggő
NHEt]LHRH prostatacarcinoma
Goserelin• pyro–Glu–His–Trp–Ser– prostata-, emlőcarcinoma 3,6 mg sc. 28 naponta;

Tyr–D-Ser(But) –Leu–
Arg– Pro–Azgly-NH2- 10,8 mg 90 naponta
acetat
Leuprorelin• [D-Leu6, Pro9-NHEt] előrehaladott prostata- és 3,75 és 11,25 mg

LHRH emlőcarcinoma,
endometriosis
Triptorelin• 5-oxo-L-prolil-L-histidil-- előrehaladott prostata- és 3,75 mg

L-triptofil-L-seril-L- emlő carcinoma, mikrokapszulában,
tirosil- endometriosis injekció 0,1 mg sc.
havonta egyszer
D-triptofil-L-leucil-L-
arginil--L-prolilglicin-
amid
Kémia. Az LHRH peptid (pyro–Glu1–His2–Trp3–Ser4–Tyr5–Gly6–Leu7–Arg8–Pro9–Gly10–NH2) mintegy 90–120

percenként szabályozza a gonadotropin felszabadulását a hypophysisből.
Hatásmód. Az LH-RH és származékai (goserelin•, buserelin•, leuprorelin•, triptorelin• peptidek) kis adagokban
indukálják, nagyobb dózisokkal végzett ismételt kezelések során gátolják a gonadotropinszekréciót, ezért a női
szervezetben a vérplazma ösztrogéntartalma a posztmenopauzális szintre süllyed, férfiakban pedig a
tesztoszteron koncentrációja csökken le. Az LH-RH- (GnRH-) analógok adagolásával a gonadrotropinok
elválasztása tartósan visszaszorítható, így gyógyszeres kasztráció jön létre. A kémiai kasztrációnak ez a formája
regressziót hozhat létre a hormonfüggő daganatokban.
1086
XV. A DAGANATOS
MEGBETEGEDÉSEK
GYÓGYSZEREI
Terápiás indikáció. Klinikai alkalmazásuk prostatarákban és előrehaladt emlőrákban javasolt. Férfiakban
GnRH-analóg tartós adagolása endokrin szempontból orchidectomiával egyenértékű.
Mellékhatások. Hőhullámok, libidócsökkenés, fejfájás, hasmenés. A tumor átmenetileg aktiválódhat; a

szérumtesztoszteron-szint emelkedése; bőrpír, gynaecomastia, impotencia lehet. A csontmetasztázisokban
fájdalmas reakciót válthat ki, ha endokrinantagonista kezelést nem végeztek.
3.1.2.3. Antiandrogének
Kémia: Szteroid és nem szteroid szerkezetű vegyületek
Hatásmód. A prostatadaganatok hormonfüggő növekedését korlátozzák, mert gátolják a tesztoszteron és a

dihidrotesztoszteron kötődését a célszövet receptorához. A szteroid szerkezetű cyproteron-acetat és a megestrol-
acetat antiandrogén hatásuk mellett csökkentik a luteinizáló hormon termelését is. Kedvezőbb hatásúak az
újabban kifejlesztett nem szteroid szerkezetű antiandrogének, mert nem csökkentik a luteinizáló hormon
termelését, valamint a tesztoszteron koncentrációját a szérumban. A flutamid• a célszövet epithelsejtjeinek
androgénreceptorán hat, gátolja a tesztoszteron és a dihidrotesztoszteron kötődését az androgénreceptorhoz.
Ugyanakkor befolyásolhatja az androgének, negatív visszacsatolási gátló hatását a hypothalamus–hypophysis
tengelyre, amelynek következtében emelkedhet a tesztoszterontermelés.
Klinikai indikáció. Prostatarák kezelése.
Mellékhatások. Flutamidkezelés után hányás, hasmenés, a mellbimbók nyomás-érzékenysége gyakran

megfigyelhető. A nilutamid gyakran (~2–40%) okoz látási zavarokat (világos–sötét adaptációs zavar),
alkoholintoleranciát és pneumonitist (0,4–1%).
Az újabb készítmények (nilutamid•, bicalutamid•) plazma felezési ideje már hosszabb, és mellékhatásaik is
enyhébbek, mint a flutamidé.
A különböző antiandrogének terápiás hatása azonos, de mellékhatásaikban eltérnek. Az antiandrogénekkel

szemben kialakuló rezisztencia kialakulásában jelentős szerepe van az androgénreceptor-mutánsok jelenlétének
(63.4. táblázat).
15.11. táblázat - 63.4. táblázat Antiandrogének farmakológiai tulajdonságai
Flutamid• 2-metil-N-[4-nitro-3 prostatacarcinoma 250 mg naponta

háromszor
(trifluormetil)fenil]
propanamid
Nilutamid• 5,5-dimetil 3-[4-nitro előrehaladott prostatarák 300 mg, majd 150 mg

naponta
3-(trifluorometil) fenil]
2,4-imidazolidindion
Bicalutamid• N-[4-ciano-3- teljes androgénblokád 150 mg naponta per os

(trifluorometil)fenil]- 3-
[(4-fluorfenil)szulfonil]-
2-hidroxi-2-metil-
propanamid
3.1.2.4. Glukokortikoidok és a szomatosztatin
Számos természetes és szintetikus hatású glukokortikoid van forgalomban, lényeges hatásspektrumbeli eltérés
nincsen közöttük. Ennek ellenére hatékonyságuk különböző betegségekben vagy különböző betegeken eltérő
lehet. Hosszú távú kezelés során hasznos lehet a készítmények váltása. (63.5. táblázat).
1087
XV. A DAGANATOS
MEGBETEGEDÉSEK
GYÓGYSZEREI
15.12. táblázat - 63.5. táblázat Egyéb hormonszármazékok farmakológiai tulajdonságai
Prednisolon• pregna-1,4-dien-3,11,20- lymphoma, leukaemia, rectalis kapszulában

trion, 17,21-dihidrox Hodgkin-kór
napi 50–100 mg/m2
Dexamethason• 9-fluor-11β,17,21- myeloma multiplex, per os 16–40 mg,

trihidroxi- 16α-
metilpregna- akut lymphoid leukaemia, fenntartó adag napi 1–2
mg
1,4-dieni-3,20-dion non-Hodgkin-lymphoma,
tumorok agyi és
gerincáttétei
Octreotid• carcinoid tumorok
Kémiai szerkezet. Lásd 63.5. táblázat
Hatásmód. Jelentősen csökkentik a szervezetben zajló lokális és általános gyulladásos reakciókat. A gyulladás
mindegyik fázisát gátolják: a vascularis, a celluláris, a kötőszöveti és a reparációs fázist. Gátolják az
arachidonsav felszabadulását a foszfolipidekből. Kiemelendő még immunszuppresszív hatásuk, mely elsősorban
a celluláris immunválasz befolyásolásában nyilvánul meg. A glukokortikoidok jelentős szerepet játszanak a
szénhidrát-anyagcsere egyensúlyának megtartásában, gátolják az ösztradiol képződését, valamint a tumorsejtek
jelátviteli mechanizmusának módosítása útján csökkentik az emlőráksejtek osztódását. A szomatosztatin gátolja
az inzulin, a glukagon, a gasztrin és a szerotonin sejtbiológiai hatásait, így korlátozni képes ez utóbbiak szerepét
egyes tumorsejtek malignus fenotípusában.
Klinikai alkalmazás. Oralisan adagolható a cortison és a hydrocortison, de onkológiai

gyógyszerkombinációkban ma elsősorban prednisolont, methylprednisolont, betamethasont, dexamethasont és
triamcinolont adnak.
Mellékhatások. Glukokortikoidkezelést követően fokozódik a fertőzésveszély, ulceratio, osteoporosis,

hypertonia előfordulhat. A mellékvesekéreg kimerülése kedélyállapotbeli változásban nyilvánul meg
(depresszió, indokolatlan jókedv, aggodalom), emellett gyakori az insomnia, a megnövekedett étvágy, amely
elhízáshoz vezet, a holdvilágarc (Cushing-szerű szindróma). Ritkábban észlelhető hyperglykaemia és
gyomorfekély, amelyek a korai, míg az osteopenia, a cataracta, a bőratrophia, a mellékvese-elégtelenség a
kezelés után, későbbi időben kifejlődő mellékhatások. Lymphomák kezelésekor figyelembe kell venni a
nagyszámú sejt pusztulását követően kialakuló tumorlízis-szindróma lehetőségét. Szomatosztatinkezeléssel
összefüggésben hozható mellékhatások: hasmenés, hányinger, hasi fájdalmak, kimerültség, az injekció helye
fájdalmas. A postprandialis glukóztolerancia azonban csökken.
3.1.3. Citokinek (biológiai válaszreakció-módosító vegyületek)

3.1.3.1. Interferonok
Kémia. A természetben előforduló glikozilált polipeptidek, molekulatömegük 17–25 kDa között változik. Az α-
, β-, γ-interferon különböző sejtekben termelődik (leukocyta, fibroblast, T-lymphocyta) és eltérő farmakológiai
tulajdonságú. A géntechnológiával előállított interferonok glukózcsoportot nem tartalmaznak.
Hatásmód. Először antivirális hatásuk vált ismertté, majd antiproliferatív és immunmoduláns sajátosságukra
figyeltek fel. Specifikus receptoron keresztül transzkripciós faktorokat (STAT) aktiválnak, amelyek
közreműködnek interferon-specifikus gének expressziójában. Az interferon α kezelés után csökken a RB
tumorszuppresszor gén foszforilációja, a ciklin-D expressziója és emelkedik a sejtfelszíni halálreceptor
expressziója.
Mellékhatások. A kezelés után rövid időn belül láz, hidegrázás, fáradtság, nausea (influenzaszerű tünetek) lép
fel, szinte minden esetben. Ennek elviselése enyhíthető, ha lefekvés előtt végzik a kezelést, miután lázcsillapítót
1088
XV. A DAGANATOS
MEGBETEGEDÉSEK
GYÓGYSZEREI
kapott a beteg. Anorexia; somnolentia, myelosuppressio; vesetoxicitás, cardiotoxicitas, autoimmun reakciók,
olykor életet fenyegető pszichózisok alakulhatnak ki.
3.1.3.1.1. Interferon-α
Biotechnológiai úton előállított termék.
Terápiás indikáció. Malignus melanoma, CML, hajas sejtes leukaemia; AIDS-szel összefüggő Kaposi-
sarcoma, T-sejtes lymphoma, myeloma multiplex, vesecarcinoma, haemangioma, csekély malignitású non-
Hodgkin-lymphoma,hepatitis (B, C)
Adagolás. 30–35 millió NE sc. vagy im. hetente, 16–24 hétig; (napi 3–5 millió NE) vagy hetente 3 × 10 millió
NE.
3.1.3.2. Interleukinok
Kémia. Forgalomban lévő készítmény az aldesleukin (Interleukin-2, Proleukin•), amely biotechnológiával

előállított humán fehérje, móltömege 15,3 kDa. A természetes interleukin szerkezetétől annyiban tér el, hogy
nem glikozilált, az aminosavsorrend első tagja nem alanin, és a 125. pozícióban a cisztein szerinre van cserélve.
18 millió (18 × 106) IU 1,1 mg proleukin fehérjének felel meg.
Hatásmód. A klinikumban jelenleg alkalmazott interleukin-2 növeli a T- és B-lymphocyták aktivitását, elősegíti

a citotoxikus T-lymphocyták képződését, jelentősen erősíti a LAK típusú sejtaktivitást, és elősegíti a károsodott
lymphocyták immunfunkcióit.
Klinikai indikáció. Metasztatikus melanoma és veserák kezelésében alkalmazzák. Angina pectoris,

vérnyomáscsökkenés, ritmuszavar, gastrointestinalis, légúti, idegrendszeri rendellenességek léphetnek fel a
kezelés után.Adagolása 5 napon át 1,2 mg amely többször ismételhető.
Mellékhatások. Láz, hidegrázás, influenza szerű tünetek.
3.2. Citosztatikumok
Citosztatikumok ( a malignitás molekuláris mechanizmusára ható gyógyszerek)
3.2.1. Jelátvitelgátlók
Az elmúlt években kifejlesztett jelátvitelt gátló gyógyszerek, hatástani sajátosságaik alapján, közel állnak a
hormonszármazékokhoz és a citokinekhez, ezért közös osztályba sorolhatók. A malignitás molekuláris
célpontjaira ható ún. jelátvitelgátlók csoportjának kis és nagy molekulatömegű tagjait különíthetjük el. A kis
molekulatömegű gyógyszerek a jelátvitel egyes útvonalait képesek felfüggeszteni, és átvették a citosztatikum
elnevezést, míg a nagy molekulatömegűek humanizált monoklonális immunellenanyagok, a sejtfelszíni
receptorokhoz kötődve azokat inaktiválják (63.1. ábra).
1089
XV. A DAGANATOS
MEGBETEGEDÉSEK
GYÓGYSZEREI
63.1. ábra. Jelátvitelgátló citosztatikumok hatásmechanizmusa (Glivec: imatinib, Herceptin: trastuzumab)
A malignus kórképet fenntartó molekuláris mechanizmusok tanulmányozásának eredményeként bontakozott ki

a molekuláris onkofarmakológia, amely három vonatkozásban hozott szemléleti és a betegellátást is alapvetően
érintő változást az onkológiában:
•A gyógyszerek tervezése és hatástani vizsgálata a malignus fenotípus egyes molekuláris mechanizmusára

irányulhat (például a HER-2 – t inaktiváló trastuzumab, a bcr-abl működését felfüggesztő imatinib ).
•A tumorprogresszió egyes sejtbiológiai eseményei (például szabályozási zavarok, neovascularisatio, migráció)

genotoxikus hatást nélkülöző gyógyszerekkel (például: bevacizumab) befolyásolhatók.
•Új terápiás felfogás és gyakorlat (például a célzott molekula kimutatása a beteg kiválasztásakor, eltérő kezelési
menetrend és hatékonysági végpont).
3.2.1.1. Kis molekulatömegű hatóanyagok
3.2.1.1.1. Imatinib
Kémia. 4-[(4-metil-1-piperazinil) metil]-N-[4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil] amino-]-fenil]benzamid-

metánszulfonát.
Farmakokinetika. Oralis kezeléskor gyorsan felszívódik, kötődik az albuminhoz és az α-1-glukoproteinhez

(97%-ban), plazma felezési ideje 16–18 óra, a szervezetet, elsősorban a vastagbélen keresztül, 7 nap alatt hagyja
el. A citokróm P450 hatására a májban metabolizálódik.
Hatásmód. Gátolja a bcr-abl, valamint a c-kit és a PDGF-R tirozin-kináz aktivitását. A CML sejtek
életképességét a Bcl-2 nagy intracelluláris koncentrációja biztosítja, amelyet a p210 BCR-ABL tirozin-kináz-
aktivitással rendelkező fúziós protein aPhiladelphia-kromoszóma terméke tart fenn. A tirozin-kinázt gátló
1090
XV. A DAGANATOS
MEGBETEGEDÉSEK
GYÓGYSZEREI
imatinib kezelés következtében nem érvényesül a p210BCR-ABL sejtéletképességet és sejtosztódást serkentő hatása,
így a sejtek apoptózis útján elpusztulnak.
Az imatinib több, tirozin-kináz-aktivitással rendelkező szabályozó fehérjét támad meg, amelyek közül a p210 BCR-
ABL
és a p185BCR-ABL fúziós protein, a c-kit és a PDGF-receptor érdemel említést.
Terápiás indikáció. Krónikus myeloid leukaemia (CML), gastrointestinalis stromalis tumorok (GIST) Ph+
ALL; c-kit tirozin-kináz-pozitivitás esetén400–600 mg per os naponta.
Mellékhatások. Súlyos mellékhatás ritkán (1–5%) fordul elő. Gyakran hányás hasmenés, oedema, izomgörcs, a
bőr elváltozásai (exanthema, pustula) léphetnek fel.
3.2.1.1.2. Dasatinib
Kémia. N-(2-klór-6-metilfenil)-2-[[6-[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]-2-metil-4-pirimidinil]amino]-5-
tiazolkarboxamid.
Hatásmód. Több tirozin kináz gátlója nanomoláris koncentrációban, egyaránt felfüggeszti a p210 BCR-ABL, SRC,
EPHA2 és a PDGFR jelátviteli molekulákat.Adasatinib fontos tulajdonsága, hogy a mutációval rendelkező az
p210BCR-ABL-t is gátolja, ezért hatékony az imatinib rezisztens sejtekben is.
Farmakokinetika. A per os adagolás után a a maximális plazmakoncentráció 0,5 és 6 óra között figyelhető
meg. A dasatinib megoszlási térfogata rendkívül magas (2505 L) jelezve, hogy elsősorban az extravasculáris
térben helyezkedik el. A dasatinib átalakulásában a CYP3A4 és a flavinmonooxigenáz valamint a uridin
difoszfátglukuronil-transzferáz vesz részt, a keletkezett metabolitoknak csak egy kis hányada tekinthető
biológiailag aktívnak. A dasatinib 85 %-a a vastagbélen keresztül 10 nap alatt elhagyja a szervezetet.
A CYP3A4 –t gátló gyógyszerek csökkentik a dasatinib metabolizmusát és ezáltal emelik koncentrációját a

vérben. Ezzel szemben a CYP3A4-t indukáló rifampicin jelentősen (81 %-kal) csökkenti a dasatinib
Klinikai alkalmazás: A dasatinib 140 mg napi adagját két részben szájon keresztül kell adagolni. A tablettát
szétdarabolás nélkül egyben kell lenyelni. A CML krónikus és akcelerációs fázisában, valamint a Ph+ ALL-ben
igen hatékony mind a citogenetikai, mind a hematológiai válaszreakciók vonatkozásában. A CML krónikus
fázisában a főbb citogenetikai elváltozások 45%-ban rendeződnek, a Ph pozitivitás pedig 33%-ban eltűnik. Az
akcelerált szakban adagolt dasatinibnál 58%-ban figyelhető meg a vérkép rendeződése, a kezelést követő 3
hónap mulva, amely 3-5 hónapig fennmarad. Ezen klinikai eredmény indokolja a dasatinib alkalmazását a
felnőttkori, gyógyszerrezisztens, krónikus vagy az akcelerált fázisú CML-ben. Ugyancsak ajánlható a Ph+ akut
lymphoblastos leukémiában, miután az előző gyógyszeres terápia nem volt hatékony.
Mellékhatások. Myeloszuppresszió igen gyakran megfigyelhető, különösen a CML előrehaladt stádiumában.

A neutropenia, thrombocytopenia és az anaemia azonban a kezelés megszakítása után hamar rendeződik, a
dasatinib adagolását csak a betegek 1%-ában kellett megszüntetni. A dasatinibbal kezelt betegek 10%-ában a
szérumban emelkedik a transzamináz és a bilirubin, ugyanakkor csökken a kálcium és a foszfor.
Az epidermalis growth factor receptor (EGFR) fokozott expressziója figyelhető meg számos solid tumorban (pl.
colorectalis, fej-nyak, pancreas, nem kissejtes tüdődaganatok). A EGFR aktivációja elősegíti a sejtek
proliferációját, invázióját, a metastasis kialakulását és az angiogenesist. A gefitinib, erlotinib és lapatinib az
EGFR aktivációját gátolják
3.2.1.1.3. Gefitinib
Kémia. 4-(3-klór-4-fluoranilin)-7-metoxi-6-(3 morfolinopropiloxi) kinazolin
Farmakokinetika. A Cmax értéke 2 ng/ml, eliminációs félideje (t1/2) 46–49 óra.
Hatásmód. Gátolja a EGFR és PDGFR tirozin-kináz aktivitását az enzim ATP-kötőhelyén. Az EGFR gén
tirozin-kináz szakaszának mutációja esetében várható hatékonysága.
Terápiás indikáció. Nem-kissejtes tüdőrák.
Mellékhatások. Pruritus, transzaminázszint-emelkedés, asthenia, blepharitis.
1091
XV. A DAGANATOS
MEGBETEGEDÉSEK
GYÓGYSZEREI
Gyógyszer-interakció. Dilantin, carbamazepin, rifampicin, phenobarbital fokozza a gefinitib toxicitását.
Warfarin: az alvadási paramétereket (PT, INR) szorosan követni kell.
Adagolás. 50–700 mg per os 14 napon át.
3.2.1.1.4. Erlotinib
Kémia. [6,7 bis (2-metoxi-etoxi) kinazolin-4-il]-(3-etinilfenil)aminhidroklorid.
Farmakokinetika. Per os adagolás után 60%-ban, de táplálkozás közben 100%-ban szívódik fel.
Metabolizmusáért a CYP3A4 és a CYP1A2 izoenzim felelős, eliminációs félideje 36 óra.
Hatásmód. Gátolja az EGF receptorának (EGFR) tirozinkináz aktivitását.
Klinikai indikáció. Nem-kissejtes tüdőrák. Az EGFR gén tirozin-kináz szakaszának mutációja és vad típusú K-
Ras kimutatása esetén várható terápiás hatás.
Adagolás. 150 mg/nap 28 napon át.
Mellékhatás. Bőrkiütés, diarrhea, fáradékonyság
3.2.1.1.5. Lapatinib
Kémia. N-3-klór-4-[(3-fluorfenil)metiloxilfenil]-6-5-2-metilszulfoniletilamino-metilfuranilkinazolin-bis- (4-

metilbenzolszulfonát);
Hatásmód. Egyaránt gátolja az EGFR1 és az EGFR-2 (Her-2) tirozin kináz foszforilációját
Farmakokinetika . A bélcsatornából rosszul szívódik fel, 1250 mg adása után a 4. órában éri el a maximális
koncentrációt a vérplazmában. Az étkezés elősegíti a lapatinib biológiai hasznosulását. Albuminhoz és α1
glikoproteinhez kötődik. Az ABCG2 transzport fehérjék szubsztrátja, metabolizmusát pedig a CYP3A4 és a
CYP3A5 irányítja. A szervezetből történő kiürülésének terminális felezési ideje 14 óra, amely túlnyomóan a
vastagbélen keresztül valósul meg.
Klinikai indikáció. Her-2 pozitív emlőrák. A lapatinib adagja 1250 mg naponta, 21 napon át, amelyet egy
alkalommal az étkezések idején kell bevenni. Egyéb gyógyszerek alkalmazásakor figyelembe kell venni, hogy a
lapatinib hatékonyságát befolyásolják a CYP3A4 aktivitását gátló, valamint az azokat indukáló vegyületek.
Toxikus mellékhatás. Kardiotoxicitás. Míg a gefitinib és az erlotinib szelektíven az EGFR gátlója, a lapatinib
azonos mértékben gátolja az EGFR1 és EGFR2 tirozin-kináz aktivitását, a sunitinib és a sorafenib több
jelátviteli fehérje (PDGFRα, PDGFRβ, VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, KIT) proteinek kináz aktivitását
befolyásolja. Ez utóbbi multiproteinkináz-gátlók a kemoterápiarezisztens vese- és a májdaganatok terápiájában
is alkalmazhatók.
3.2.1.1.6. Sunitinib
Kémia. N-[2-(dietilamino)etil]-5-[(Z)-(5-fluor-1,2-dihidro-2-oxo-3H-indol-3-ylidin)metil]-2,4-dimetil-1H-
pirrol-3-karboxamid.
Hatásmód. Gátolja a PDGFRα, PDGFRβ, VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, KIT receptorok tirozin kináz
aktivitását (multitirozinkináz inhibitor).
Farmakokinetika. Szájon át adagolva a maximális plazma koncentráció 6-12 óra között alakul ki. Napi 50 mg
adagolása utáni 14. napon a plazma koncentráció 63-100 ng /ml., a megoszlási térfogata 2230 L. A sunitinibet a
CYP3A4 átalakítja, a fő metabolit biológiai hatása azonos a sunitinibével. A sunitinib és metabolitja a
szervezetet 60 %-ban a bélrendszeren és 16%-ban a vesén keresztül hagyja el 40-60 illetve 80-120 óra alatt.
Klinikai alkalmazás. 50 mg naponta, 4 hétig, majd két hét szünet. Gastrointestinális stromális tumor (GIST) és
metasztatikus veserák kezelésében mutatott számottevő hatékonyságot.
Mellékhatás. Gyomor-bélrendszeri panaszok, (hányás, hasmenés, gyomortáji fájdalom) hypertonia, anaemia,

thrombocytopaenia.
1092
XV. A DAGANATOS
MEGBETEGEDÉSEK
GYÓGYSZEREI
3.2.1.1.7. Sorafenib
Kémia. 4-(4-{3-[4-klór-3-(trifluorometil)fenil]ureido}fenoxi)-N2-metilpteridin-2-karboxamid-4-
metilbenzolszulfonat.
Hatásmód. A sorafenib multikináz inhibitor gátolja a citoplazmatikus RAF továbbá a sejtfelszini (KIT, FLT- 3,
VEGFR és PDGFR-α) kinázok aktivitását.
Farmakokinetika. Szájon át adagolva, a tabletta biológiai hasznosíthatósága 38-49%, a vérplazma

csúcskoncentráció kialakulása 3 órát vesz igénybe, a vérplazma fehérjéihez 99 %-ban kőtődik. A CYP3A4 és a
glucuronidációért felelős UGT1A1 metabolizálja. 100 mg adagolás után a sorafenib, 96%-a 14 napon belül a
vastagbélen (77%) és a vesén (19%) át hagyja el a szervezetet. Terminális felezési ideje 25-48 óra.
Klinikai alkalmazás. Előrehaladott veserákban és hepatocelluláris carcinomában ajánlott. Adagja 400 mg (2 ×

200 mg tabletta) naponta kétszer étkezés előtt egy órával
Mellékhatás. Májkárosodás, bőrkiütés
3.2.1.1.8. Temsirolimus
Kémia. A rapamycin, 42-[3-hidroxi-2-(hidroximetil)-2-metilpropán] származéka
Hatásmód. Kötődik az mTOR jelátviteli molekulát szabályozó fehérjéhez (FKBP-12), ezáltal csökkenti a
fehérjeszintézist. A tumorsejtek osztódása G1 fázisban leáll
Farmakokinetika. A temsirolimus és a sirolimus is felhalmozódik a vér alakos elemeiben. Az öt metabolitot

eredményező metabolizmusáért a CYP3A4 altípus a felelős, amelyek közül legjelentősebb a biológiailag aktív
sirolimus. Intravénás adagolás után 14 nap alatt a temsirolimus 84%-a a vastagbélen keresztül hagyja el a
szervezetet. A temsirolimus átlagos felezési ideje 17 óra a sirolimusé 54,6 óra.
Klinikai alkalmazás. Előrehaladott veserákban 25 mg 30-60 perces infúzióban hetente egy alkalommal, a
progresszió megjelenéséig. Profilaktikusan 30 perccel a kezelés előtt diphenhydramint (25-50 mg) kell adagolni.
El kell kerülni a CYP3A4 indukciót kiváltó gyógyszerek egyidőben történő adagolását. (pl. dexamethason,
phenytoin, carbamazepine, rifampicin, rifabutin, phenobarbital).
Mellékhatások. Hiperszenzivitási reakció (anaphylaxia, dyspnoe mellkasi fájdalom), hyperglycaemia,

immunszuppresszio, interstitiális tüdőgyulladás, intracerebrális vérzés.
3.2.1.1.9. ATRA
Kémia. Csupa-transz-retinsav.
Farmakokinetika. A plazma felezési idő 40 perc.
Hatásmód. Differenciációt és sejtosztódást gátol. Kötődik a magi retinoid receptorhoz (RAR), és ezáltal
felfüggeszti a receptor és a PML jelzésű transzkripciós faktor közötti kapcsolatot az akut promyelocyta
leukaemia sejtekben.
Terápiás indikáció. Akut promyelocytás leukaemiában nagy gyakorisággal komplett remissziót hoz létre.
Kemopreventív, a szájüregi leukoplakiát megszünteti.
Adagolás. 45 mg/m2 per os, naponta két egyenlő részre elosztva a teljes remisszió eléréséig (30–90 nap).
Mellékhatások. Szájszárazság, farkasvakság, oedema.
3.2.1.1.10. Bortezomib
Kémia. Pirazilkarbonil-fenilil-leucil-boronát.
Farmakokinetika. Az iv. kezelés után az átlagos plazmakoncentráció: 509 ng/ml. A vérkeringést 15 percen
belül elhagyja, majd 2–3 nap múlva a proteoszómaaktivitás a vér alakos elemeiben és a tumorsejtekben
visszatér.
1093
XV. A DAGANATOS
MEGBETEGEDÉSEK
GYÓGYSZEREI
Hatásmód. Reverzibilisen gátolja a proteoszóma kimotripszin típusú aktivitását.
Terápiás indikáció. Myeloma multiplex.
Adagolás. 1,3 mg/m2 iv. kétszer hetente 2 hétig, majd 10 nap szünet, megismételhető maximum 8 ciklusban. A
mellékhatások megelőzésére az előkezelés: acetaminophen és diphenhydramin.
Mellékhatások. Hyponatraemia, hypokalaemia, fáradtság, neurotoxicitas, perifériás neuropathia (sensoros-

motoros) orthostatikus hypotensio, congestiv szívelégtelenség, thrombocytopenia a 11. napon, tumorlízis-
szindróma, hányinger, hányás. A maximálisan tűrt adagja 1,56 mg/m2, a bortezomib 3 hetenkénti ciklus 1., 4., 8.
és 11. napján való adagolása esetén.
3.2.1.2. Nagy molekulatömegű hatóanyagok
Ebbe a csoportba sorolhatók a malignus folyamatban kitüntetett szerepet játszó molekulákkal szemben
kifejlesztett monoklonális ellenanyagok és azok citotoxikus csoporttal képzett konjugátumai, továbbá az
aszparagináz.
3.2.1.2.1. Bevacizumab
Kémia. A bevacizumab vascularis endothelialis növekedési faktorral (VEGF) szemben előállított humanizált
monoklonális ellenanyag, IgG1.
Farmakokinetika. A vérplazma bevacizumab koncentrációja 28 nap alatt csökken a felére 3 mg/kg feletti
adagolás esetén.
Hatásmód. Kötődik a VEGF-hez és ezáltal megakadályozza annak biológiai hatását. Felfüggeszti az

angiogenezist.
Klinikai alkalmazás és adagolás. Vastagbél-, emlő- és nagysejtes tüdőrákban alkalmazható hosszantartó

intravénás infúzióban. Adagja: vastagbél-, emlő- és nagysejtes tüdőrákban 5-10 mg/kg, kéthetente. Egyéb
daganatellenes gyógyszerrel kombinálva ajánlott. A sebészi beavatkozást követő 18. nap után szabad a kezelést
megkezdeni.
Mellékhatások. Vérzések (orr, bőr) gyomor-bél perforáció, renyhe sebgyógyulás.
3.2.1.2.2. Trastuzumab
Kémia. Rekombináns technológiával előállított humanizált anti HER-2.
Farmakokinetika. Hosszan tartózkodik a szervezetben, a plazmakoncentráció 25 nap alatt csökken a felére.
Hatásmód. A trastuzumab mint monoklonális ellenanyag specifikusan kötődik az 185ErbB2-hez, igen

jelentősen korlátozza az emlőráksejtek szaporodását. A terápia hatékonyságának korlátozója a rezisztencia,
amely létrejöttének sajnálatosan meglehetősen nagy az esélye, mivel az érintett jelátviteli út három tagjának
genetikai hibája igen gyakori: a p27 allél vesztése, a ciklin-D gén amplifikációja és az RB mutációja.
Terápiás indikáció és adagolás. Előrehaladott, áttétes Her-2-pozitív emlőrák. 4 mg/kg iv. 90 perces
infúzióban; fenntartó terápiaként 2 mg/kg iv.
Mellékhatások. Láz, urticaria, fáradtság, bronchospasmus, rhinitis, angiooedema, hypotensio, hányinger,

hányás, cardiotoxicitas (csökkent bal kamra funkció, LVEF) különösen antraciklin alapú gyógyszeres kezeléssel
való kombináció után, valamint a nyugvó dyspnoés tüneteket mutató betegek esetében. Myelosuppressio,
generalizált fájdalom, pulmonalis toxicitás. Az adagolás kontraindikált congestiv szívelégtelenségben, nyugalmi
dyspnoeban, terhesség és szoptatás idején
3.2.1.2.3. Cetuximab
Kémia. Az epidermalis növekedési faktor receptorával (EGFR) szembeni humanizált monoklonális ellenanyag.
Farmakokinetika. 400 mg/m2 adása után. nem lineáris, dózistól függő farmakokinetikai paraméterek. Az
eliminációs félidő 41–213 óra.
1094
XV. A DAGANATOS
MEGBETEGEDÉSEK
GYÓGYSZEREI
Hatásmód. Az EGFR blokkolásával a receptorhoz társuló jelátviteli molekulák foszforilációja és aktiválása
elmarad, ami proliferációgátlást és apoptózisindukciót eredményez. Csökkenti a mátrix metalloproteáz- és
vascularis endothelialis növekedési faktor termelését.
Terápiás indikáció és adagolás. Irinotecannal kombinálva, EGFR-t termelő tumorokban: NSCLC, CRC, fej-
nyaki daganat, a betegség progressziójáig. Kezdő adag 400 mg/m2, majd hetente 250 mg/m2 egy alkalommal;
előkezelés: antihisztamin; beadás időtartama 120 perc a kezdő adagnál, majd 60 perc a heti dózisoknál.
Mellékhatások. Dyspnoe, bőrreakciók, acne 80%-ban, (3. grade esetén a kezelést meg kell szüntetni),
hányinger, hányás, láz, hidegrázás, asthenia, hányinger.
3.2.1.2.4. Rituximab
Kémia. Monoklonális antitest a normális és a malignus B-lymphocyták CD-20 molekulája ellen.
Hatásmód. Sejtfelszíni CD-20 inaktiválása.
Terápiás indikáció és adagolás. B-sejtes, kis malignitású non-Hodgkin-lymphomában és köpenysejtes

lymphomában hatékony. 375 mg/m2 iv. hetente, lassan adagolandó, 4–8 hétig (az infúzió sebessége: 50 mg/óra).
Tilos az iv. boluskezelés! Előkezelés: fájdalomcsillapítás.
Mellékhatások. Citokinek felszabadulásának tulajdoníthatóan tumorlízis-szindrómáról számoltak be.

Bronchospasmus, láz, dyspnoe, viszketés fejlődhet ki 2 órával az infúzió után. Megelőzésként, az infúzió előtt
ajánlatos fájdalomcsillapítókat és antihisztaminokat adni.
A konjugált monoklonális ellenanyagok legfontosabb farmakológiai tulajdonságait a 63.6 táblázat tartalmazza
15.13. táblázat - 63.6. táblázat Konjugált monoklonális ellenanyagok farmakológiai

tulajdonságai
Hatóanyag Citotoxikus konjugátum Támadási célpont Klinikai alkalmazás

(antigén)
Tositumomab 131
Jód radiofarmakon CD20 Non-Hodgkin lymphoma
AntiCD20-IL2 IL-2 citokin CD20
111
Ibritumomab Indium vagy
tiuxetán 90
Yttrium radiofarmakon CD20 Non-Hodgkin lymphoma
AntiCD30 Ricin ricin, riboszóma gátló CD30
Denileukin diftéria toxin IL-2 receptor T-sejtes leukaemia
Gemtuzumab ozogamycin CD33 AML
3.2.1.2.5. Aszparagináz
Kémia. 130 000 KDa tömegű fehérje.
Hatásmód. Az aszparagináz lebontja az aszparagint. Az aszparagin hiánya a sejtek fehérjeszintézisének a

csökkenését váltja ki. A fehérjeszintézis csökkenése a tumorsejtek pusztulását idézi elő. A tumorsejtben
aszparagin-szintetáz indukálódhat, ezért rezisztencia fejlődik ki.
Terápiás indikáció. ALL. Adagolása a különböző prokollok szerint eltérő: 6 000–10 000 NE/m2 im., 3 naponta
a teljes dózisig, 6000 IU/m2 iv. adagolása minden második nap vagy 1000–2000 IU/m2 naponta, 10–20 napon
keresztül
1095
XV. A DAGANATOS
MEGBETEGEDÉSEK
GYÓGYSZEREI
Mellékhatások. A kezelést követően hányás, hányinger, lázas állapot, hidegrázás, hiperszenzitivitási reakció,
urticaria, vérnyomáscsökkenés, gégeoedema, bronchospasmus, hypoalbuminaemia, szérumfibrinogén- és
protrombinszint-csökkenés. Az agyműködés károsodhat (dezorientáltság, görcsök).
Interakció. Csökkenti a methotrexat tumor elleni és toxikus hatását, ezért 24 óra különbséggel kell a két
gyógyszert adni. A vincristin clearance-ét csökkenti, 24 órával előtte adandó.
4. 64. Antimetasztatikus hatóanyagok és a

neovascularisatiót gátló vegyületek
4.1. Antimetasztatikus hatóanyagok

4.1.1. Biszfoszfonátok
Jelenleg a daganatok csontáttétjeinek a terápiája számára állnak gyógyszerek rendelkezésre.
Szelektíven a csontáttétek progresszióját késleltető, P–C–P kötést tartalmazó biszfoszfonátok megjelenése a

klinikai onkológiában nagy előrehaladást jelentett az emlőrákok metasztázisainak terápiájában.
Hatásmód. A biszfoszfonátok csökkentik az áttéti tumorok által kiváltott fokozott osteoclastaktivitást, amely
osteolysist eredményez, így kedvezően befolyásolják az osteoclastok és osteoblatok működése közötti
egyensúlyi állapotot. A biszfoszfonátok biológiai aktivitása a monocyta–macrophag rendszerre irányul; gátolják
az osteoclastok képződését a monocytákból, csökkentik a macrophagok fagocitózisát és citokintermelését,
ezáltal jelentősen korlátozható a csontreszorpció (64.1. ábra).
64.1. ábra. Daganatos csontáttétek gyógyszereinek támadáspontjai
Farmakokinetika. Általában rosszul szívódnak fel a gyomor–bél rendszerből, ezért szájon át való adagoláskor
az étkezést el kell kerülni. Az oldallánccal rendelkező biszfoszfonátok jelentős mértékben (80–90%) kötődnek a
fehérjékhez, majd egy részük rövid időn belül változatlan formában a vesén keresztül kiürül. Ezt a folyamatot
hosszan tartó adagolással ajánlatos lelassítani a vese károsodásának elhárítása céljából. A beadott
biszfoszfonátok másik része (~51%) a csontokba felhalmozódik, onnan folyamatosan kiszabadul, és igen hosszú
terminális felezési idővel hagyja el a szervezetet.
1096
XV. A DAGANATOS
MEGBETEGEDÉSEK
GYÓGYSZEREI
Klinikai alkalmazás. Kezelés előtt javasolt a szérumkreatinin és -kalcium meghatározása, ha 35 ml/perc alatti
kreatinin-clearance a kezelés ellenjavallatát képezi. Az infúziós adagolás legyen hosszan tartó (64.1. táblázat).
15.14. táblázat - 64.1. táblázat A biszfoszfonátok farmakológiai tulajdonságai
Clodronat• diklórmetilén-bisz- malignus tumorok 800 mg per os naponta

foszfonát vagy 300 mg iv. 5 napig
következtében fellépő
osteolyticus folyamatok,
hypercalcaemia
Ibandronat• 1-hidroxi-3- fokozott iv. kezelés 2–4 mg

(metilpentilamino)- osteoclastaktivitással járó havonta vagy per os 50
állapotok kezelésére mg/nap
propiliden-bisz-foszfonát
Pamidronat• (3-amino-1- osteolyticus csontáttétek, 30–60 mg 500 ml

hidoxipropiliden)bisz- myeloma multiplex, tumor infúzióban kéthetente
által kiváltott
foszfonát hypercalcaemia,
Paget-kór
Alendronat• 4-amino-1- osteoporosis megelőzése 5–10 mg naponta, per os

hidroxibutilidén- (posztmenopauza,
biszfoszfonát glukokortikoidkezelés)
Zoledronat• [1-hidroxi-2-(1-H- Emlő és prostata 4 mg 100 ml infúzióban

imidazol-
csont metasztázis 15 percig.
1-yl)etiliden]bisz-
foszfonát
Risedronat• 1-hidroxi-2-(3- posztmenopauzális 5 mg naponta per os

piridinil)etiliden]
osteoporosis megelőzésére 2 órával étkezés után
bis[foszfonsav
Mellékhatás. A mellékhatások ugyan nem rontják a beteg életminőségét, azonban elkerülésükre gondot kell
fordítani. Émelygés, hányinger, hányás, (a betegek 10%-ánál) hypocalcaemia, hátfájás, dyspepsia. A per os
adagolás a felső gastrointestinalis nyálkahártya irritációját okozhatja. Túladagolás esetén hypocalcaemia,
hypophosphataemia és felső gastrointestinalis mellékhatások lehetnek (lásd még A kalcium- és
csontanyagcserére ható gyógyszerek című fejezetet).
4.1.2. A neovascularisatiót gátló vegyületek

A daganat és a mikrokörnyezet közötti kétirányú kapcsolat jelentőségének a felismerése ösztönzött a szelektíven
az áttétképzésre és a neovascularisatióra irányuló gyógyszerek tervezésére. Így nem csak a daganatok újabb
molekuláris célpontjaira, hanem a daganaton kívüli patobiológiai eseményekre irányuló gyógyszerekkel
gazdagodott a daganat elleni gyógyszerek fegyvertára.
Bár a tumorsejt-populáció rendelkezik hypoxiás körülményeket tűrő sejtekkel is, növekedésük feltétele a
megfelelő érellátás, amelynek kialakulását a tumorban termelt növekedési faktorok biztosítják. A tumor és a
1097
XV. A DAGANATOS
MEGBETEGEDÉSEK
GYÓGYSZEREI
gazdaszervezet által együttesen kifejlesztett érrendszer gyógyszeres befolyásolásával korlátozható a
tumorprogresszió, ami a daganatterápia eszköztárának további gazdagítását jelenti.
A neovascularisatio mechanizmusát több hatóanyag is képes gátolni; ezek egyik csoportja szelektíven az
érképződést befolyásolja, más szerek egyéb farmakológiai tulajdonságaik mellett ezzel a hatással is
rendelkeznek. Az előbbi csoportba sorolható a bevacizumab, az endostatin, az angiostatin, a thrombospondin és
a TNP-470, az utóbbiba a celecoxib, a trastuzumab, a gefitinib, a taxánok, a Vincaalkaloidok, a bortezomib, az
interferon-alfa.
Megemlíthetők még a következő hatóanyagok, amelyek klinikai alkalmazása a közel jövőben várható.
Az érképződés fiziológiás szabályozóihoz sorolható az angiostatin és az endostatin, ez utóbbi a kollagén XVIII

20 kD hasadási terméke. Az endostatin az α5β1-integrinen keresztül felfüggeszti a VEGF kötődését a KDR/Flk-
receptorhoz, és gátolja az endothelsejtek proliferációját és migrációját.
További klinikai vizsgálatok hivatottak eldönteni az endostatin mellett a thalidomid és a TNP-470

hasznosíthatóságát a klinikai onkológiában.
A thalidomid antiangiogen hatását a bFGF és a VEGF, valamint a TNFa termelődésének csökkentésén keresztül
fejti ki.
A fázis I. és II. vizsgálatok sikeresen befejeződtek, jelenleg párhuzamosan több klinikai, fázis III. vizsgálat is
zajlik. A gyógyszert napi 1200 mg-os adagban oralisan alkalmazzák. Több solid daganat esetében rendelkezik
antiangiogen és antitumoralis hatással (metasztatikus emlőrák, nem kissejtes tüdőrák, glioma). A legjobb
klinikai eredményeket myelomamultiplex kezelésében érték el.
A TNP-470 jelzésű vegyület a fumagillin szintetikus analógja, gátolja az endothelsejt II-es típusú metionin-
aminopeptidázt. Adagja 60 mg/m2 iv. hetente két alkalommal.
Antimetasztatikus és neovascularisatiót gátló szerek
•A biszfoszfonátok gátolják az emlő- és a prostatadaganatok metasztázisait a csontban.
•Az avastin és a thalidomid korlátozza az érképződést a tumorokban.
5. 65. A daganatos betegek életminőségét javító

gyógyszerek
A malignus tumor jelentősen károsítja a gazdaszervezetet, aminek hatása szubjektív és objektív klinikai
tünetekben (testsúlycsökkenés, fájdalom, anaemia, csökkent immunvédekezés stb.) nyilvánul meg. A tumorok
növekedését gátló gyógyszerek igen korlátozott szelektivitása következtében elkerülhetetlen a szöveti károsodás
kifejlődése. Ezért a daganatos betegek gyógyszeres terápiájának igen gyakran ki kell terjednie a
fájdalomcsillapításra, a hányinger-hányás kezelésére, valamint a csontvelő és az immunrendszer működésének
helyreállítására. A beteg életminőségét megőrző vagy helyreállító kezeléskor figyelembe kell venni a
gyógyszer-interakciók veszélyeit. Gyakran külön megítélés illeti a citotoxikus és az egyéb gyógyszereket,
megfeledkezve arról, hogy azok egymás hatásait a beteg kárára befolyásolhatják.
A 65.1. táblázat csak a citotoxikus hatóanyagok szöveti károsodását kivédő ún. citoprotektív gyógyszereket
mutatja be; az életminőséget javító egyéb gyógyszerek a tankönyv egyéb fejezetében találhatók.
15.15. táblázat - 65.1. táblázat Citoprotektív gyógyszerek farmakológiai tulajdonságai
Elnevezés Kémia szerkezet Sejtbiológiai hatás Terápiás indikáció Klinikai dózis
Filgrastim• 18 kDa fehérje fokozza a lázas neutropenia 5–10 μg/kg/nap iv.

fehérvérsejtek
termelését
1098
XV. A DAGANATOS
MEGBETEGEDÉSEK
GYÓGYSZEREI
Mesna• nátrium 2-merkapto- kötődik a cyclophosphamid 400 mg per os

-etán szulfonát cyclophosphamid, okozta cystitis
ifosfamid
metabolitjaihoz
(acrolein)
Dexrazoxan• 4,4’-(1-metil-1,2- megakadályozza a antraciklin által 500 mg iv.

vas indukált
etandiyl)bis-2,6- cardiotoxicitas
ionfüggő aktív
piperazindion radikálok képzôdését
Eritropoetin alfa• glikoprotein serkenti a vérképző anaemia, 50, majd

sejtek szaporodását
(citotoxikus kezelés, 100 NE/kg sc.,
krónikus iv. hetente 3-szor

vesebetegség)
Darbepoetin alfa• glikoprotein serkenti a vérképző anaemia, 2,25–4,5 μg/kg sc.

sejtek szaporodását
(165 aminosavat és (citotoxikus kezelés, hetente
5 oligoszacharid- krónikus
vesebetegség)
oldalláncot
tartalmaz)
Amifostin• 2-(aminopropil)- citotoxikus szövetkárosodás iv. 200–910 mg/m2

gyógyszerek kivédése cisplatin-, 30 perccel a
amino etán-tiofoszfát cyclo- citotoxikus kezelés
reaktív csoportját előtt
semlegesíti phosphamid
kezeléskor
Életminőséget javító szerek
•A malignus megbetegedés és a citotoxikus kezelés okozta szervi károsodások gyógyszeres kezelést igényelnek.
•A filgrastim fokozza a fehérvérsejtek képződését.
•A dexrazoxan megakadályozza az antraciklinek okozta cardiotoxicitást.
•Az eritropoetin alfa serkenti a vérképző sejtek szaporodását.
•A mesna és az amifostin semlegesíti a gyógyszerek reaktív csoportjait az egészséges szövetekben.
Irodalom a 61., 62., 63., 64. és 65. fejezethez
Chabner, B. A., Longo, D. L.: Cancer chemotherapy and biotherapy. Lippincott, Williams et Wilkins,
Philadelphia, 2006.
Chang, A. E., Ganz, P. A., Hayes, D. F., Kinsella, T. J., Pass, H. I., Schiller, J. H., Stone, R. M., Strecher, V. J.:
Oncology – an evidence based approach. Springer, 2006.
Jeney A., Kralovánszky J.: Onkofarmakológia. Medicina, Budapest, 2009.
Schellens, J. H. M., McLeod, H. L., Newell, D. R.: Cancer clinical pharmacology. Oxford University Press,
2005.
1099
16. fejezet - XVI. Méregtan
66. Általános méregtan
67. Részletes méregtan: Fémek okozta mérgezések
68. Részletes méregtan: Nemfémes elemek és egyéb toxikus szerek okozta mérgezések
1. 66. Általános méregtan

Gregus Zoltán
1.1. Fogalmak és elvek

1.1.1. A méregtan tárgya, a méreg fogalma
Mintegy százezerre tehető a napjainkban általánosan használt, valamint környezetünkben lévő testidegen
vegyületek (xenobiotikumok) száma. Ezek lehetnek szintetikus vegyületek (mint például a legtöbb vegyipari
alapanyag, oldószer, peszticid, élelmiszer-adalék, gyógyszer, élvezeti szer és kozmetikum), továbbá növényi,
állati és mikrobiális eredetű természetes vegyületek, valamint a természeti folyamatok és az emberi tevékenység
által a levegőbe, a vízbe és a talajba juttatott szerves és szervetlen kémiai anyagok, szennyezők. Elkerülhetetlen
(sőt gyógyszerek esetében szándékolt), hogy xenobiotikumok élő szervezetekbe jussanak. A szervezetbe került
testidegen anyagok zavarhatják az életműködéseket fenntartó vagy szabályozó mechanizmusokat, esetleg a
reprodukciós funkciókat. Hogy ez bekövetkezik-e vagy sem, az elsősorban attól függ, hogy a vegyületből
mennyi jut a testfelszínre (külső expozíció), onnan pedig a szervezetbe (belső expozíció). Egy határon túl
minden kémiai anyag – akár a nélkülözhetetlen oxigén és víz is – káros, ártalmas, más szóval mérgező (toxikus)
hatást gyakorol a szervezetre. Az elemek és vegyületek káros hatásaival és a szervezettel való kölcsönhatásukkal
foglalkozó tudományág a méregtan (toxikológia).
Az olyan vegyület, amely ártalmas az élő szervezetekre, méregnek nevezhető. Ilyen alapon minden vegyület
méreg, amely a szervezetbe juthat. „Alle Ding sind Gift... allein die Dosis macht das ein Ding kein Gift is”, azaz
„minden anyag méreg… csak az adag az, amely nem teszi mérgezővé‖ – fogalmazta meg ezt a fontos elvet
Paracelsus (1493–1541). A gyakorlatban mégis csak bizonyos kémiai anyagokat tekintenek méregnek. Ez azzal
magyarázható, hogy egy vegyület megítélésében az elsődleges szempont nem az, hogy képes-e ártani, azaz
mérgező-e vagy sem, hanem az, hogy alkalmazása mekkora veszéllyel, kockázattal jár, vagyis mennyire
valószínű, hogy káros hatást idéz elő. Ez pedig nem csak a vegyület inherens toxicitásától, hanem az expozíció
mértékétől is függ. Ezért azt a vegyületet tekintik méregnek, amelynek viszonylag kis egyszeri adagja is halált
okozhat, így vélhetően különösen veszélyes.
Az USA-ban például méregnek minősítik azt a vegyületet, amelynek a kísérleti állatok felét elpusztító egyszeri
adagja (LD50) 50 mg/ttkg vagy ennél kisebb. Kísérleti állatokon megállapított egyszeri per os halálos adagjuk
alapján az Európai Unió megkülönböztet igen mérgező (LD 50 < 25 mg/ttkg), mérgező (LD50 25–200 mg/ttkg),
ártalmas (LD50 200–2000 mg/ttkg) és méregkategóriába nem sorolható (LD 50 > 2000 mg/ttkg) vegyületeket.
Látható tehát, hogy vegyületek méreggé minősítése – a kategóriák közötti határok meghúzása – egyrészt
megítélés kérdése, másrészt a vegyület akut letalitásán alapul. Belátható, hogy az ilyen osztályozás csak
megközelítő tájékoztatást ad, hiszen egy szer akut letalitása önmagában nem tükrözi sem károsító hatásának
teljes spektrumát, sem pedig alkalmazásának veszélyességét (lásd később).
1.1.2. A testidegen vegyületek biológiai alkalmazásának alapjai

Felvetődik a kérdés, hogy ha elvileg minden xenobiotikum ártalmas, akkor miért alkalmazunk egyeseket
biológiai célra. A testidegen vegyületek biológiai alkalmazásának két fő alapja van: terápiás célra kihasználható
hatásuk vagy viszonylag szelektív toxikus hatásuk.
Egyes xenobiotikumok károsodást még nem okozó adagban már befolyásolnak életműködéseket. Ezért ezeket
megfelelő hatásuk esetén felhasználhatjuk bizonyos kóros funkciók helyreállítására – például izgatott beteg
megnyugtatására, gyulladás enyhítésére vagy szívritmuszavar megszüntetésére. Ezek a vegyületek a
gyógyszerek. A gyógyszereknek tehát más xenobiotikumoktól eltérően kívánatos – terápiás – hatásuk is van,
nemkívánatos effektusaik – mellékhatásaik – mellett. Az utóbbiak egy része nem ártalmas, mint például a
1100
XVI. Méregtan
morphin pupillaszűkítő hatása. A nemkívánatos hatások másik csoportja az ártalmas, mérgező hatás (például a
morfin légzésbénító hatása). A biztonságos gyógyszerek jellemzője, hogy terápiás hatásukat lényegesen kisebb
adagban fejtik ki, mint toxikus effektusukat.
Más xenobiotikumok biológiai alkalmazása éppen toxicitásukon alapul. Tumorsejtekre gyakorolt mérgező
hatásuk teszi lehetővé a daganatgátlók alkalmazását, élő kórokozókat károsító hatásuk indokolja a baktérium-,
vírus-, gomba-, protozoon- és féregellenes szerek terápiás használatát. A környezetünkben lévő káros élőlények
elpusztítására fertőtlenítőket, gombaölő (fungicid), rovarirtó (inszekticid), gyomirtó (herbicid) és rágcsálóirtó
(rodenticid) szereket használunk. Kívánatos, hogy ezek a szerek csak a célszervezeteket károsítsák, amit
szelektív toxicitásuk és/vagy célzott alkalmazásuk tesz lehetővé. Azonban egyik szer toxicitása sem teljesen
szelektív, így használatuk a nem célszervezetek károsodásával is járhat. A biztonságos irtószerek (peszticidek)
jellemzője, hogy a célszervezetekre lényegesen kisebb adagban mérgezőek, mint a megkímélendő élőlényekre.
1.1.3. A toxicitás és a veszélyesség, illetve biztonságosság kapcsolata

Egy vegyület alkalmazásának veszélyessége – azaz annak valószínűsége, hogy a szer biológiai károsodást okoz
–, illetve biztonságossága – vagyis annak valószínűsége, hogy károsodás nem történik – főleg három tényező
függvénye:
•Az ágens toxicitásának mértéke (vagyis hogy milyen mennyiség okoz károsodást).
•Az expozíció mértéke (vagyis hogy milyen mennyiség jutott a szervezetbe).
•Van-e hatékony eljárás a toxikus károsodás mérséklésére, gyógyítására.
Gyógyszerek esetében – amikor az expozíció a terápiás effektus érdekében szándékos – a veszélyesség és a

biztonságosság a terápiás és a toxikus adagok viszonyától függ.
Ez a viszony kifejezhető a biztonsági indexszel, amely a minimális toxikus vagy letális dózis (TD vagy LD) és a
maximális terápiásan effektív dózis (ED) hányadosa:
biztonsági index = TD1 : ED99, vagy LD1 : ED99
A képletben a TD1, illetve az LD1 az a becsült adag, amely a populáció 1%-ában egy bizonyos ártalmat (például
májkárosodást, convulsiót), illetve halált okoz, az ED99 pedig az a dózis, amely a populáció 99%-ában kiváltja a
kívánt hatást. Minél nagyobb a biztonsági index értéke, annál kevésbé valószínű, hogy a szer terápiás
alkalmazása károsodást, illetve halált idéz elő. Egy másik biztonsági mutató a terápiás index, amely a populáció
felében toxikus károsodást vagy az állatkísérletekben használt letalitást kiváltó dózis (TD 50 vagy LD50), illetve a
hatékony adag (ED50) hányadosa (lásd még Farmakodinámia alapjai):
terápiás index = TD50 : ED50, vagy LD50 : ED50
A terápiás index kevesebb tájékoztatást ad egy szer biztonságosságáról, illetve veszélyességéről, mint a
biztonsági index, mert nem tükrözi a dózis–terápiás hatás és a dózis–toxikus hatás görbék meredekségét (66.1.
ábra). Ha ugyanis ezek a görbék „laposak‖ (azaz a populációban nagy az érzékenységbeli eltérés), akkor
lehetséges, hogy az az adag, amely a szer terápiás hatására kevéssé érzékeny egyén kezeléséhez szükséges
(például ED95), a szer mérgező hatására igen érzékeny egyénben károsodást okoz, mert eléri a minimálisan
mérgező dózist (például TD5). Ezt a veszélyt jelzi a biztonsági index 1-et megközelítő értéke.
1101
XVI. Méregtan
66.1. ábra. A terápiás és toxikus dózisok viszonya
Jól példázza a terápiás és a toxikus dózisok viszonyának jelentőségét a barbiturátok és a benzodiazepinek

összevetése. Barbiturátokból az altató adag 10–20-szorosának bevétele halált okozhat. Ezzel szemben a
benzodiazepinek letális dózisa a terápiásnak mintegy 100-szorosa. A halálos kimenetel ezért általában sokkal
kevésbé valószínű egy benzodiazepinnel elkövetett öngyilkossági kísérlet során, mint barbiturátmérgezésben. A
barbiturátok viszonylagos veszélyessége hozzájárult helyettesítésükhöz.
A gyógyszerektől eltérően más vegyületekkel (például oldószerek, növényvédő szerek) történő emberi
kontaktus nem kívánatos. Ezek alkalmazásának veszélyességét – illetve biztonságát – jelentősen befolyásolja,
hogy a külső expozíció elkerülhető-e vagy minimalizálható-e. Megfelelő eljárások még az igen mérgező kémiai
anyagok gyártását, raktározását, szállítását és felhasználását is biztonságossá tehetik. A permetező védőruházata
a mérgező rovarirtó szerek, a szellőztetés és a légelszívás pedig az illékony oldószerek veszélyességét csökkenti
a dermalis, illetve pulmonalis expozíció mérséklésével. Egy mérgező ágens veszélyességét fokozza, ha a vele
való expozíció nem észlelhető, és így nem hárítható el idejében. A szagtalan vagy magas szagküszöbű mérgező
gázok (például szén-monoxid, nitrogén-dioxid, foszgén) ezért veszélyesebbek, mint a kellemetlen szagú
kénhidrogén. A metilalkohol és az etilénglikol is sokkal kevesebb mérgezést okozna, ha jellegzetes íze lenne.
Növeli az expozíció lehetőségét, ha egy xenobiotikum a környezetben lassan vagy egyáltalán nem bomlik le,
hanem perzisztál. Az ilyen kemikáliák a táplálkozási láncban is feldúsulnak, ha lipofilek és az élő szervezetek
biotranszformáló enzimjeinek is ellenállnak, ezáltal tartósan veszélyeztetik az élő környezetet és az emberi
egészséget. Ilyen tulajdonságok alapján (és nem akut toxicitása miatt) minősítették veszélyes rovarirtó szernek
és tiltották be a DDT-t (diklór-difenil-triklóretán).
Nyilvánvaló, hogy egy belsőleg ható vegyülettel való külső expozíció csak akkor vezethet károsodáshoz, ha az
ágens a szervezetbe juthat. Az ilyen szerek veszélyessége tehát felszívódásuk mértékétől is függ. A lenyelt
fémhigany a tápcsatornából gyakorlatilag nem szívódik fel, ezért sokkal veszélytelenebb, mint gőzének
belélegzése, amit abszorpció követ.
Végül egy xenobiotikum veszélyességét az is növeli, ha nincs olyan kezelési eljárás, amellyel mérgezés esetén a
súlyos, életveszélyes következmények elháríthatók. Ez az ok is hozzájárult például a paraquat – egy végzetes
tüdőkárosodást okozó gyomirtószer – alkalmazásának betiltásához. A barbiturátokkal szemben a
benzodiazepinek biztonságosságát az is fokozza, hogy van hatékony antidotumuk (flumazenil).
1.1.4. A mérgező hatás jellege

A toxikus reakciót több szempont szerint jellemezhetjük. Megnyilvánulási helye szerint lehet helyi és
szisztémás. Erős savak, bázisok és más rendkívül reaktív vegyületek (például a metilizocianát, amely az 1984-
ben az indiai Bhopalban történt tömegszerencsétlenség okozója volt) elsősorban az expozíció helyén (bőr,
nyálkahártya, szem, légutak) okoznak károsodást. Más xenobiotikumok viszonylag szervspecifikus léziót
idéznek elő – a paracetamol és az α-amanitin például a májban, a ciszplatin és az etilénglikol a vesében, az
1102
XVI. Méregtan
MPTP (1-metil-4-fenil-tetrahidropiridin) és a mangán az extrapyramidalis rendszerben, a benzol a csontvelőben.

Több szervrendszert érintő szisztémás hatás jellemzi például a szerves foszfát inszekticid és az ólommérgezést.
Időbeli lefolyása szerint a toxicitás lehet korai (akut), ha tünetei röviddel az expozíció után megjelennek, mint
például a cianid, a nikotin vagy a helytelenül készített fugu (tengeri hal, melynek egyes belső szervei
tetrodotoxint tartalmaznak) okozta mérgezésekben. Más esetben a károsodás megnyilvánulása az akut
expozíciót késéssel követi – egy-két nap múlva (például a retinakárosodás metanolmérgezésben), néhány hét
múlva (például szerves foszfátok okozta ún. késői neuropathia) vagy évek múlva (például a vinilklorid okozta
hepaticus angiosarcoma). Egyes toxikus ártalmakat rövid idejű (akut) expozíció válthat ki (például
alkoholintoxikáció), másokat pedig tartós (krónikus) expozíció idéz elő. Jellemzően ilyenek a fibrosisok
(például alkoholos májcirrhosis, silicosis) és a rosszindulatú daganatok (például azbesztfeldolgozók
mesotheliomája, aflatoxin okozta májcarcinoma).
A toxikus hatás lehet reverzibilis, ha a kiváltó ágens eliminációja után a funkció normalizálódik, mint például
egy nem végzetes kimenetelű altatószer-mérgezésben, vagy ha a károsodást reparáció követi. Számítani lehet
például arra, hogy az n-hexán okozta perifériás axonopathia eredményeként kialakult izomerő-csökkenés
megszűnik, mivel a perifériás axonok regenerációra képesek. Az aminoglikozid antibiotikumok viszont
irreverzibilis halláskárosodást okoznak, mert a degenerált központi idegrendszeri axonok nem regenerálódnak.
Irreverzibilis kémiai ártalmak a daganatok, a fibrosis és az intrauterin fejlődési rendellenességek is.
Végül egyes toxikus hatások előre jelezhetők, mások rendszerint nem. Az előbbieket jellemzi, hogy dózisfüggő
módon reprodukálhatóan bekövetkeznek a normális reakcióképességű szervezetben. Ha viszont a szervezet
reakcióképessége immunológiai vagy genetikai ok miatt eltérő, akkor az ilyen egyénekben nem vártkárosodást
okozhat az a xenobiotikum is, amelyet a normális egyén az adott dózisban jól tűr. A xenobiotikumok által
kiváltott allergiás és autoimmun reakciók (például penicillinallergia, króm indukálta kontakt dermatitis,
halothan-hepatitis, procainamid okozta lupus erythematosus), valamint az ún. idioszinkráziás reakciók (például
primaquin indukálta hemolízis glukóz-6-foszfát-dehidrogenáz-hiányban) speciális ismeretek hiányában nem
előre jelezhetők.
1.2. A mérgező hatáshoz vezető mechanizmusok

A xenobiotikumok óriási száma és a lehetséges károsodások sokfélesége miatt az expozíciótól a károsodás
manifesztációjáig tartó eseménysorozat rendkívül változatos lehet. A legösszetettebb mérgezési folyamat
leegyszerűsítve négy fő fázisra bontható:
• 1. A mérgező ágens az expozíció helyéről (például tápcsatorna, tüdő, bőr) aktív formában támadáspontjára jut
(invázió).
• 2. Az aktív méreg reagál az endogén célmolekulával (például receptor, enzim, DNS).
• 3. Primer celluláris funkciózavar és/vagy strukturális károsodás lép fel.
• 4. Ha az elsődleges károsodás reparációja elégtelen vagy hibás, akkor a lézió kiterjed, és végső formájában
manifesztálódik.
Ilyen fázisok előzik meg xenobiotikum okozta szövetnekrózis, fibrosis és daganat kialakulását. A továbbiakban
az egyes fázisokban szerepet játszó mechanizmusokat tekintjük át.
1.2.1. Az invázió mechanizmusai

A toxikus hatás mértékét elsősorban az határozza meg, hogy támadáspontja környezetében milyen koncentrációt
ér el, és meddig tartózkodik ott az aktív mérgező vegyület. Ezt a külső expozíció mértékén és tartósságán kívül
egymással ellentétes folyamatok határozzák meg.
Az aktív méreg hatáshelyen való megjelenését fokozzák a következő folyamatok:
•Felszívódás, azaz a vegyületnek a külső vagy belső testfelszínről a szisztémás keringésbe való jutása.
•A támadáspont irányába való megoszlás.
•A bélből vagy a vesetubulusokból való visszaszívódás.
1103
XVI. Méregtan
•Bioaktiválás (más néven toxikálás).
Ezekkel szemben ható folyamatok:
•Preszisztémás elimináció, azaz a vegyület eliminációja még mielőtt az expozíció helyéről (például a bélből) a
szisztémás keringésbe jutna (például biotranszformáció a bélmucosában vagy a májban).
•A támadásponttól eltérő irányba való megoszlás (például felhalmozódás a zsírszövetben).
•Kiválasztás.
•Méregtelenítés (detoxikáció).
A mérgező vegyületek felszívódásának, preszisztémás eliminációjának, disztribúciójának és exkréciójának

mechanizmusai elvben nem különböznek azoktól a mechanizmusoktól, amelyek a gyógyszervegyületek
szervezeten belüli sorsát meghatározzák. Ezek jellemzése a tankönyv általános farmakológiai fejezetében
megtalálható. Számos speciális mechanizmus is közrejátszik azonban a mérgező vegyületek toxikálásában és
detoxikálásában, ezért ezeket a következőkben taglaljuk.
1.2.1.1. Xenobiotikumok toxikálása
Sok xenobiotikum – mint például a szén-monoxid, a nikotin, a dioxin (TCDD) és a merkuri-sók – közvetlenül
maga idézi elő a mérgező hatást. Más mérgezésekben azonban a károsodást nem (vagy nem csak) a szervezetbe
jutott vegyület váltja ki, hanem annak metabolitja vagy esetleg a hatására képződött oxigén szabad gyök. Azt a
biotranszformációs folyamatot, amely mérgező metabolit képződéséhez vezet, toxikálásnak nevezzük. A
toxikálás leggyakrabban kémiailag reaktív metabolitok képzését jelenti, amelyek fő formái az elektrofil
metabolitok és a szabad gyökök.
Az elektrofil vegyületek olyan molekulák, amelyek elektronhiányos – vagyis részleges vagy teljes pozitív
töltéstöbblettel bíró – atomot tartalmaznak, és ezért kovalens reakcióba léphetnek olyan molekulákkal, amelyek
nukleofil (azaz elektrondús) atomokat (S, N, O) tartalmaznak. Elektrofil metabolitok számos xenobiotikum
károsító hatásáért felelősek (66.1. táblázat). Például az elektrofil 2,5-hexándion – és nem az anyavegyület –
okozza az n-hexánnal való ismételt expozíció után kifejlődő perifériás axonopathiát. Az allilalkohol és a
paracetamol májkárosító hatásáért a belőlük keletkező akrolein, illetve N-acetil-p-benzokinonimin felelős; a
vinilklorid, a benzpirén és az aflatoxin carcinogen hatásáért pedig epoxidjaik. Reaktív elektrofil metabolitok a
chloroformból és a halothanból képződő savkloridok, a foszgén és a trifluoroacetil-klorid is. Az elektrofil
metabolitok képzése enzimatikus folyamat, amelyet gyakran citokróm P-450 katalizál.
16.1. táblázat - 66.1. táblázat Elektrofil metabolitok és az általuk okozott toxikus

károsodás
Vegyület Metabolit Toxikus hatás
CH3CH máj- és vesekárosodás
chloroform
foszgén
immunhepatitis
halothan halothan trifluoracetil-klorid
H2C = CHCI máj-angiosarcoma
vinilklorid
vinilklorid-epoxid
1104
XVI. Méregtan
H2C–CH2–CH2–CH2–CH2–CH3 perifériás neuropathia
hexán
2,5-hexán
májnekrózis
paracetamol
N-acetil-p-benzokinonimin
A szabad gyökök olyan molekulák vagy molekulafragmentumok, amelyek külső elektronhéjukon párosítatlan
elektront tartalmaznak.
A következő séma szerint képződhetnek szabad gyökök:
•Egy elektron felvételével.
•Egy elektronvesztésével.
•Egy kovalens kötés homolitikus hasadásával.
A szabad gyököt a párosítatlan elektron jelenlétére utaló ponttal jelölik, feltüntetve az esetleges töltését is:
X + e– → X–•
X – e– → X+•, vagy X– – e– → X•
X : Y → X• + Y•
Elektronfelvétellel képez például szabad gyököt a tüdőkárosító herbicid, a paraquat. Ez a biszkvaterner vegyület
a pneumocytákban kumulálódik, majd a citokróm P450 reduktáztól elektront felvéve monokation-gyökké
alakul. Az utóbbi a felvett elektront továbbadhatja egy oxigénmolekulának, miközben szuperoxid anion-gyököt
(O2–•) képez, ugyanakkor pedig visszaalakul paraquattá (66.2. ábra). Az így folyó ún. redox körforgás során egy
paraquatmolekula sok O2–•-t termelhet. Az O2–• prekurzora a sokkal reaktívabb hidroxil szabad gyöknek (HO•),
amely a szövetkárosodás okozója. Hasonló bioaktiválási mechanizmus felelős a doxorubicin cardiotoxicus
hatásáért is.
1105
XVI. Méregtan
66.2. ábra. A paraquat (PQ++) redox körforgása
Elektrondús atomot tartalmazó (nukleofil) vegyületek – mint a tiolok, aromás aminok, hidrazinok, fenolok és
hidrokinonok – elektronvesztés révén alakulhatnak reaktív szabad gyökké. Ezt az átalakulást tipikusan
peroxidázok katalizálják. A granulocyták mieloperoxidáza például így toxikálhat gyógyszereket (például
propiltiouracilt, metimazolt, procainamidot, hydralazint) és más xenobiotikumokat (például hidrokinont, a
benzol egyik metabolitját). A szabad gyökök keletkezésének szerepet tulajdonítanak az ilyen vegyületek által
okozott agranulocytosisban és lupusban. Peroxidázaktivitású a vese medullájában nagy mennyiségben jelen lévő
prosztaglandin-H-szintetáz is. Feltételezik, hogy a phenacetin-nephropathia előidézésében ennek az enzimnek
szerepe van, mert reaktív szabad gyököt képez a phenacetin metabolitjaiból, a paracetamolból és a p-
aminofenolból.
A kovalens kötés homolitikus hasadását rendszerint redukció (elektronfelvétel) indukálja. Így bioaktiválódik
például a szén-tetraklorid (CCl4) és a hidrogén-peroxid (HOOH). A CCl4 (vagy Cl3C : Cl, a homolitikusan
hasadó elektronpárt kettősponttal jelezve) redukcióját citokróm P-450 katalizálhatja:
Cl3C : Cl + e– → [Cl3C : Cl] – → Cl3C• + Cl–
A keletkező triklorometil szabad gyök (Cl3C•) oxigénhez való addíció révén még reaktívabb triklorometilperoxi-
gyökké (Cl3COO•) alakul, amely lipidperoxidációt és végül májnekrózist idézhet elő.
A HOOH reduktív hasítását átmeneti fémionok – kivált Fe++ – indukálhatják:
HO : OH + Fe++ → Fe+++ + [HO : OH]– → HO• + OH–
Ez az ún. Fenton-reakció a rendkívül reaktív hidroxilgyök (HO•) képződéséhez vezet. A HO• képzése így nem
csak a katalizáló átmeneti fémionok toxikálásának mechanizmusa, hanem a hidrogén-peroxidé is. Peroxid-anion
(O=2), majd HOOH képződik az említett redoxkörforgásban keletkező O2–• gyökökből is a következő, spontán
vagy szuperoxid-dizmutáz által katalizált módon:
O2–• + O2–• → O2 + O=2
O=2 + 2H+ → HOOH
Hasonlóan alakul hidrogén-peroxiddá (majd pedig HO• gyökké) az aktivált fagociták által termelt O 2–• is.
1.2.1.2. Xenobiotikumok detoxikálása
Méregtelenítésnek tekintjük azt a biotranszformációt, amely eliminálja az aktív mérgező vegyületet, vagy
képződését megelőzi. A detoxikálás mindkét „stratégiai változatát‖ példázza a paracetamol biotranszformációja
(66.3. ábra). A méregtelenítés mechanizmusát a xenobiotikum kémiai tulajdonságai határozzák meg.
1106
XVI. Méregtan
Az elektron (e–) forrása a NADPH–citokróm P450-reduktáz, a körforgás következtében egy molekula PQ++
sok szuperoxidgyököt (O–2•) termelhet
Funkciós csoport nélküli vegyületek – mint a benzol – detoxikálása két fázisban történik. Először egy funkciós
csoport (például OH) kerül a molekulára, majd a metabolit ezen keresztül konjugálódik egy endogén savval
(például szulfonsavval, glukuronsavval), a konjugátum pedig kiválasztódik. Funkciós csoportotelevehordozó
xenobiotikumok közvetlenül konjugálódhatnak. Így detoxikálódnak a fenolok (például paracetamol, lásd 66.3.
ábra) és a hidrokinonok szulfonálás vagy glukuronidálás révén, valamint az aminok és a hidrazinok acetilálás
útján, ezzel megelőzve azt, hogy ezeket a nukleofil vegyületeket reaktív szabad gyökökké alakíthassák a
peroxidázok. A szintén nukleofil cianid (CN–) detoxikálásának speciális mechanizmusa a rodaniddá (SCN–) való
biotranszformáció, amelyet a rodanáz végez.
Az elektrofil vegyületek méregtelenítésének legáltalánosabb módja a glutathionnal való konjugáció. A glutation

(Glu–Cys–Gly) a sejtekben legnagyobb koncentrációban (2–10 mM) előforduló tiol-nukleofil. Elektrofil
vegyületekkel való reakcióját glutation-S-transzferázok katalizálhatják. A glutathionkonjugátumok általában
hatástalanok és gyorsan kiválasztódnak. Az epoxidok és a kinonok speciális módon is méregtelenítődhetnek; az
előbbieket az epoxid-hidroláz diollá, az utóbbiakat a NADPH-kinon-reduktáz (DT-diaforáz) hidrokinonná
alakítja.
A szabad gyököket antioxidánsok (például α-tokoferol, aszkorbinsav, glutathion) méregteleníthetik. Az

antioxidánsokból a gyökök H-atomot absztrahálhatnak, így gyökjellegük és reaktivitásuk megszűnik. A
triklorometilgyök például reagálhat a glutathionnal (GSH), majd a keletkező glutationilgyökök (GS•) glutathion-
diszulfidot (GSSG) képeznek:
GSH + •CCl3 → HCCl3 + GS•, majd
GS• + •SG → GSSG
A toxikológiai szempontból rendkívül fontos hidroxilgyök (HO•) azonban olyan reaktív (féléletideje 10 –9 s),
hogy „képtelen várni‖, amíg antioxidánssal „találkozik‖, így más endogén molekulákat is „megtámad‖. Ennek
elhárítására egyetlen mód képződésének megelőzése, ami prekurzorának, a hidrogén-peroxidnak az
eliminációjával lehetséges. Két enzim is specializálódott erre a feladatra – a citoplazmában lévő szeléntartalmú
glutation-peroxidáz és a peroxiszómákban található kataláz, amelyek a következő reakciókat katalizálják:
HOOH + 2GSH → 2HOH + GSSG
HOOH + HOOH → 2HOH + O2
1107
XVI. Méregtan
Minden méregtelenítési mechanizmus kapacitása véges, kimeríthető. Nagyfokú xenobiotikum-expozíció esetén

a detoxikáló enzimek telítődhetnek, koszubsztrátjaik (például UDP-glukuronsav, glutathion), valamint az
antioxidánsok felhasználódhatnak, ezért az aktív mérgező vegyület kritikus koncentrációt érhet el
támadáspontján. A paracetamol például csak azután károsítja a májat, miután a hepaticus glutathiont depletálta.
1.2.2. Az endogén célmolekulával való reakció mechanizmusai

A legtöbb xenobiotikum károsító hatását egy- vagy többféle endogén molekulával (célmolekula) való
reakciójával váltja ki. A reakció során az aktív méreg nem kovalens vagy kovalens módon kötődhet a
célmolekulához, vagy H-absztrakcióval, elektronelvonással, esetleg enzimatikus módon megváltoztathatja azt.
Nem kovalens kötődés játszik szerepet általában xenobiotikumoknak receptorokkal, ioncsatornákkal és egyes
enzimekkel való többnyire specifikus reakciójában. Így kötődik például a sztrichnin a gerincvelői motoneuronok
glicinreceptorához, a TCDD az intracelluláris arilhidrokarbon- (Ah-) receptorhoz, a szaxitoxin a feszültségfüggő
Na+-csatornához, a forbolészterek pedig a proteinkináz C-hez. A doxorubicin és az akridinvegyületek DNS-
bázispárok közé való beékelődése (interkalációja) sem kovalens kötődéssel történik.
A kovalenskötődés toxikológiai jelentősége nagy, hiszen a célmolekulák tartós módosulását eredményezi.

Elektrofil vegyületek endogén molekulák nukleofil csoportjaihoz (például –SH, –NH2, =NH) kötődnek, a
nukleofil CO és CN– pedig a hem fehérjék elektrofil Fe-ionjával létesítenek koordinatív-kovalens kötést. Szabad
gyökök is addicionálódhatnak endogén molekulákhoz. Így például 8-hidroxiguanin képződhet a DNS-ben HO•
hatására.
Szabad gyökök (például Cl3COO•, HO•) H-atomot is vonhatnak el endogén vegyületekből, így azokat alakítva
gyökké. Ez a reakció például a telítetlen zsírsavakat tartalmazó lipidek peroxidácójához és fehérjék SH-
csoportjainak diszulfiddá való oxidációjához vezethet.
Egyes vegyületek – mint például a nitrition és a dapszon hidroxilamin-metabolitja – a hemoglobin Fe++ ionját
oxidálják, és methemoglobinképződést indukálnak. Néhány toxin enzimként viselkedik. Ilyen például a ricin,
amely a riboszóma-RNS hidrolitikus fragmentációját idézi elő.
A toxin–célmolekula reakciónak több hatása lehet magára a célmolekulára:
•Megváltoztathatja funkcióját.
•Destrukcióját idézheti elő (példa erre a peroxidált lipidek fragmentációja).
•Antigénné teheti (így például a halothannarkózis során a májban keletkező trifluoroacetilált fehérjék
immunválaszt – „hepatitist‖ – indukálhatnak).
Ha a xenobiotikum hasonló a célmolekula endogén aktivátorához, akkor fokozhatja a célmolekula funkcióját.

Ezért aktiválja a nikotin az N típusú acetilkolin-receptort, a domoát a glutamátreceptort, az Pb ++ és a
forbolészterek pedig a proteinkináz C-t.
Sokkal gyakoribb azonban, hogy xenobiotikumok gátolják a célmolekulák működését. A tetrodotoxin és a

szaxitoxin például akadályozza a feszültségfüggő Na+-csatornák nyitását, a DDT és a piretroid inszekticidek
pedig gátolják ezek zárását. Fehérjékhez kovalensen kötődő vagy SH-csoportjukat oxidáló xenobiotikumok
inaktiválhatnak enzimeket, membrántranszportereket, citoszkeletális proteineket. DNS-hez kötődött vegyületek
(adduktok) a DNS templátfunkcióját zavarva hibás bázispárosítást okozhatnak. Hasonló következményekkel
járhat a 8-hidroxiguanin képződése is.
Megjegyzendő, hogy a xenobiotikumok a toxikus hatást nem mindig célmolekulán hatva indukálják. Egyes
mérgek a biológiai (mikro)környezet megváltoztatásával is árthatnak. Példaként említhetők az ún.
szétkapcsolószerek, mint a dinitrofenol gyomirtók és a fungicid pentaklórfenol. Ezek a lipofil vegyületek az
enyhén bázikus mitokondriális mátrixtérbe diffundálva disszociálják fenolos protonjukat, és így lerombolják azt
a protongradienst a belső membrán két oldalán, amely az mitokondriális ATP-szintézis előfeltétele. Az
etilénglikol-mérgezett beteg vesetubulusaiban képződő Ca-oxalát-kristályok eltömeszelik a tubulusokat. A szén-
dioxid fulladást okoz, mert csökkenti az oxigén koncentrációját a levegőben.
1.2.3. A celluláris funkciózavar és az elsődleges károsodások mechanizmusai
1108
XVI. Méregtan
A xenobiotikum és az endogén célmolekula reakciójának következményét az határozza meg, hogy a

célmolekula milyen szerepet tölt be a sejt működésében – szabályozó, fenntartó vagy szolgáltató funkciót.
A celluláris szabályozás toxikus zavarai. Egy sejt sorsát, vagyis azt, hogy speciális működésre differenciálódik,
osztódik, vagy apoptózissal elhal, főként a génexpressziót (tehát fehérjék szintézisét) szabályozó rendszerek
befolyásolják. Számos xenobiotikum transzkripciós faktorokat aktiválva módosítja a génexpressziót.
A lipidcsökkentő fibrátészterek például a patkány – de nem az emberi – májsejtek abnormális differenciálódását

(a peroxiszómák proliferációját) és mitózisát indukálják egy sajátos transzkripciós faktorhoz – a májbeli
peroxiszóma proliferátor-aktivált receptorhoz (PPARα) kötődve. Egy másik transzkripciós faktoron – az Ah-
(arilhidrokarbon-) receptoron – keresztül vált ki a TCDD apoptózist a thymocytákban. Forbolészterek a
diacilglicerolt utánozva aktiválják a proteinkináz C-t, amely viszont egy mitózishoz nélkülözhetetlen
transzkripciós faktort (AP1) aktivál, és így fokozza a sejtosztódást. A gyorsult mitózis a daganatképződésben, az
apoptózis pedig a szövetinvolúcióban játszik szerepet. Mindkét változás zavarhatja a magzati szövetfejlődést. A
retinoidok és a TCDD teratogén hatása is vélhetően ilyen mechanizmuson alapul.
Számtalan xenobiotikum, növényi, állati és mikrobiális toxin azokra a mechanizmusokra hat, amelyek
neuronok, izmok és mirigyek pillanatnyi aktivitását szabályozzák. Ezek az ágensek befolyásolhatják például a
transzmitterek koncentrációját (például botulinustoxin, kolin-észteráz-bénító inszekticidek, kokain),
receptorokat aktiválhatnak (például a nikotin az acetilkolin-receptort, a muscimol a GABAA-receptort), vagy
gátolhatnak (például az ólom a neuronalis N típusú acetilkolin-receptort, a ciklodién inszekticidek a GABAA-
receptort, a sztrichnin a glicinreceptort), ioncsatornákat nyithatnak (például az akonitin és a DDT a
feszültségfüggő Na+-csatornát), vagy zárhatnak (például a tetrodotoxin a Na +-csatornát, a Ba++ a K+-csatornát). A
szabályozó mechanizmusok szerepétől függően a hatások izgató (például remegés, convulsio, spasmus,
szívritmus-fokozódás, szekréciónövekedés) vagy gátló (például bénulás, érzészavar, aluszékonyság, coma)
jellegűek. Az így ható vegyületek közül azokat, amelyek biztonságosan alkalmazhatók, gyógyszerként
használjuk (például benzodiazepinek, helyi érzéstelenítők, izomrelaxánsok).
A celluláris önfenntartó működések toxikus károsodása. Azok a mérgező vegyületek, amelyek a celluláris
energiatermelésben, az ionháztartásban és a szintetikus funkciókban kulcsszerepet játszó célmolekulákat
inaktiválnak, a sejt önfenntartását veszélyeztetik és végső soron sejthalált eredményezhetnek.
Számos lézió vezethet letális sejtkárosodáshoz. Ilyen például a fehérjeszintézis gátlása (például α-amanitin, ricin
hatására), a sejtmembrán-károsodás (például detergensek, lipidperoxidáció hatására), a lizoszómák ruptúrája
(például aminoglikozid okozta vesekárosodás során). A mitokondriális ATP-szintézis zavara és az intracelluláris
Ca++-szint tartós emelkedése azonban különösen fontos, esetleg végső közös mechanizmusnak látszanak. Az
oxidatív foszforiláció leállása (például cianidmérgezésben, toxikus hypoxiában) különösen a neuronokat
károsítja, mert az idegsejtekben a membránpotenciált fenntartó Na +/K+ ATP-áz a termelt ATP mintegy 70%-át
igényli. Az intracelluláris Ca++-szint tartós emelkedése többszörösen veszélyes. Ilyen körülmények között
ugyanis a mitokondriumok Ca++-t vesznek fel, ami felemészti belső negatív membránpotenciáljukat, az ATP-
szintézis hajtóerejét. Emellett a Ca++ hidrolitikus enzimeket (endonukleáz, foszfolipáz, proteázok) is aktivál,
amelyek celluláris makromolekulákat degradálnak. Számos hepatotoxicus ágens (például CCl 4, brómbenzol,
paracetamol) okoz intracelluláris hypercalcaemiát a Ca++-t kipumpáló Ca++-ATP-ázok gátlásával. Az ún.
excitotoxinok (például a domoát) idegsejt-károsító hatásáért pedig az extracelluláris Ca++ fokozott beáramlását
tartják felelősnek az aktivált glutamátreceptorokon (Na+/Ca++-csatornák) keresztül.
A celluláris szolgáltató működések toxikus károsodása. Xenobiotikumok zavarhatnak szolgáltató sejtfunkciókat

is. Az emlősszervezet egyik fő szolgáltató szerve a máj; például glukózt biztosít az agynak, epesavakat juttat a
bélbe, alvadási faktorokat a vérbe. Az ilyen működések zavara ezért nem korlátozódik a májra. A hepaticus K-
vitamin-epoxid-reduktázt gátló vegyületek (például kumarinok, egyes cefalosporinok) az alvadási faktorok
szintézisének csökkentésével generalizált vérzést eredményezhetnek. E káros hatás megfigyelése vezetett a
gyógyszerként használt kumarinok felfedezéséhez, és ez képezi rodenticidként való alkalmazásuk alapját is.
1.2.4. Az elsődleges sejtkárosodás progressziójának mechanizmusai

Egyes toxikus ártalmak akkor manifesztálódnak, ha az elsődleges molekuláris és sejtkárosodás reparációja
elégtelen. Jóllehet ilyenek a szövetnekrózis és a fibrosis is, a reparáció elmaradásának szerepét a toxikus
károsodás kifejlődésében legjobban a kémiai carcinogenesis folyamata példázza.
A DNS-károsodástól a daganatig. A kémiai DNS-károsodás (például kovalens adduktképződés, oxidatív lézió)

legfőbb veszélye a szervezetre a normális sejtnek korlátlanul szaporodó tumorsejtté való átalakulása. Két
1109
XVI. Méregtan
reparációs stratégia akadályozhatja meg ezt a kimenetelt. Az egyik a DNS-károsodás korrekciója, például a
megváltozott bázis vagy nukleotid excíziójával, majd pótlásával. A másik lehetőség a genetikusan károsodott
sejtek aktív önpusztítása, az apoptózis. (DNS-károsító fizikai hatások – például UV- vagy ionizáló sugárzás – és
kémiai ágensek az érintett sejtek apoptotikus aktivitását jelentősen fokozzák. Ezen alapul a DNS-reaktív
daganatgátló gyógyszerek tumornövekedést gátló hatása és az általuk okozott nem kívánt bélnyálkahártya- és
csontvelő-károsodás is.) Ha azonban a sejt túlél, és a DNS reparáció is elégtelen, akkor a fennmaradó DNS-lézió
átörökíthető változást – mutációt – idézhet elő a DNS-replikáció nyomán létrejövő új DNS-láncban.
Például az aflatoxin-epoxid kovalens kötődése a guanin bázisokhoz azt eredményezheti, hogy az addukthordozó
guanin nem citozinnal, hanem – tévesen – adeninnel párosul a replikáció során, ezáltal mutáns DNS-t képezve.
Úgy látszik, hogy az ép sejt daganatsejtté való átalakulását kétféle gén mutációja indukálhatja. Ezek a
sejtosztódási ciklust előmozdító fehérjéket kódoló protoonkogének (ha a mutáns fehérje permanensen aktívvá
válik) és/vagy a ciklust késleltető fehérjéket kódoló tumorszuppresszorgének (ha a mutáns fehérje inaktívvá
válik). Számos carcinogen – mint a policiklikus aromás szénhidrogének és a benzidin – például egy G-proteint
kódoló gén, a ras protoonkogén mutációját idézi elő. A mutáns ras onkogén protein azonban elveszti GTP-áz
aktivitását, így GTP-vel asszociált – ezért aktív – formában marad. Így a mutáns ras protein folyamatosan
mitózisra serkentő jelzést továbbít a sejtmag felé attól függetlenül, hogy kap-e ilyen szignált a növekedési faktor
receptorok felől vagy nem. Ezzel szemben az aflatoxin a p53 tumorszuppresszor gén mutációját okozhatja. Az
ép p53 fehérje fontos szerepet játszik a carcinogenesis gátlásában, mert egyrészt késlelteti a DNS-replikációt,
így lehetővé téve a DNS reparációját a replikáció előtt, másrészt pedig apoptózist indukál, ha a DNS-lézió
kijavítatlan marad. Mivel a mutáns p53-as protein inaktív, utat enged a sejtben a genetikai hibák
halmozódásának és a mutációt hordozó sejtek szaporodásának. Kína és Afrika egyes területein a
hepatocarcinomák gyakoriságát összefüggésbe hozzák az élelmiszer aflatoxinszennyezettségével. Az ilyen
carcinomákban gyakran kimutatható a p53 gén aflatoxinra jellemző mutációja, a 249-es kodon változása AGG-
ről AGT-re.
Genotoxikus és epigenetikus carcinogenek. Azokat a xenobiotikumokat, amelyek DNS-léziót, majd mutációt

indukálva vezetnek daganatképződéshez, DNS-reaktív vagy genotoxikus carcinogeneknek nevezzük. Ezek a
vegyületek jellemzően pozitív eredményt adnak az ún. mutagenitási tesztekben (például Ames-teszt). Vannak
azonban olyan ágensek is, amelyek tartós expozíció után daganatot indukálnak kísérleti állatokban, azonban
bizonyíthatóan nem okoznak DNS-léziót és mutációt. Ezek az ún. nem genotoxikus vagy epigenetikus
carcinogenek jellemzően úgy hatnak, hogy az ún. spontán mutációk gyakoriságát növelik a mitózis fokozásával
és/vagy az apoptózis gátlásával.
Az epigenetikus carcinogenek lehetnek:
•Mitogén és egyben apoptózist gátló xenobiotikumok (például phenobarbital, DDT, forbolészterek).
•Növekedési faktorok (például TGF-α).
•Hormonok (például ösztrogének).
•Citotoxikus carcinogenek (például chloroform).
Az utóbbiak olyan ágensek, melyek tartós adagolása krónikus szövetkárosodást idéz elő. Valószínű, hogy a
citotoxikus carcinogenek daganatkeltő hatásáért a krónikusan regenerálódó szövetben képződő mitogén
növekedési faktorok (TGF-α, HGF) felelősek.
A nem genotoxikus carcinogenek a DNS-reaktív carcinogenek daganatkeltő hatását is előmozdítják, ezért ezeket
tumorpromotereknek is nevezik.
1.3. A mérgező hatás megnyilvánulását befolyásoló tényezők

A kémiai expozíciót követő ártalom kialakulása sokféle tényezőtől függ. Egyrészt a mérgező anyag jellemzői
(például a hatóanyag koncentrációja, halmazállapota), másrészt pedig a mérgező vegyület szervezeten belüli
sorsát – felszívódását, megoszlását, toxikálását, detoxikálását és kiválasztását – befolyásoló tényezők határozzák
meg azt, hogy az aktív mérgező vegyület milyen koncentrációban és meddig van jelen a hatás helyén. A toxikus
működészavar és károsodás megnyilvánulását ezenkívül a mérgező vegyület hatását érintő tényezők is
befolyásolhatják. Mérgezések kezelésében is számos olyan eljárást alkalmazunk, amelyekkel az aktív méreg
koncentrációját támadáspontján csökkentjük vagy hatását gátoljuk (lásd később).
1110
XVI. Méregtan
1.3.1. A mérgező anyag jellemzői

Mérgezéseket gyakran a mérgező vegyületet bizonyos koncentrációban tartalmazó oldatok, gázkeverékek
okoznak. Ha a mérgező ágens támadáspontja gyakorlatilag megegyezik az expozíció helyével, nyilvánvaló hogy
a károsodás fokát elsősorban koncentrációja határozza meg. Savak, lúgok, detergensek, oldószerek töménysége
például jelentősen befolyásolja a szembe jutott oldatuk okozta corneasérülés súlyosságát. A tömény sósav
lenyelése súlyos nyelőcső-károsodást okoz, felhígítva azonban ártalmatlan lehet. A kén-dioxid által okozott,
helyi irritáns hatáson alapuló hörgőszűkület mértéke is a gáz koncentrációjától függ a belélegzett levegőben.
Ha a toxikus ágens támadáspontja nem az expozíció helyén, hanem attól távol található a szervezetben, akkor ott
kialakuló koncentrációját – és károsító hatását – elsősorban a vegyület szervezetbe jutott mennyisége határozza
meg. A koncentráció csak annyiban meghatározó, amennyiben befolyásolja a felszívódott mennyiséget. A
tömény metilparation-oldatból egy adott bőrterületről, adott időtartam alatt több hatóanyag diffundál át a bőrön,
mint például a permetezéshez felhígított oldatból, hiszen a diffúzió hajtóereje a koncentrációgradiens. Ezért a
hígítatlan permetezőszerrel való dermalis expozíció igen könnyen mérgezéshez vezet. A szájon át bekerülő, jól
felszívódó, oldott mérgező vegyületek esetében azonban a koncentráció szerepe általában másodlagos, és az
elfogyasztott mennyiség (koncentráció × térfogat) a meghatározó. Például az akut alkoholmérgezés súlyossága
elsősorban attól függ, hogy a mérgezett mennyi etil-alkoholt fogyasztott, és nem attól, hogy tömény italt ivott
vagy sört.
Ahhoz, hogy egy szilárd vagy folyékony vegyület a tápcsatornából felszívódhasson, legalább minimális
mértékben oldódnia kell a béltartalomban. A gyakorlatilag oldhatatlan BaSO4 és fémhigany ezért lenyelve
ártalmatlan, az oldható báriumsók (például BaCl2) és a HgCl2 viszont erős méreg. Más fizikokémiai jellemzők is
(például lipofilitás, polaritás, ionizáció foka) jelentősen befolyásolják mérgező ágensek felszívódását és sorsukat
a szervezetben, csakúgy mint a gyógyszerekét. Ezek szerepét a farmakokinetikai fejezet tárgyalja.
1.3.2. A mérgező vegyületek szervezetben való sorsát befolyásoló tényezők

A xenobiotikumok felszívódását, megoszlását, kiválasztását és biotranszformációját számos, az adott
szervezetre jellemző körülmény (például életkor, genetikai és immunológiai rendellenességek, betegség),
valamint külső tényező (például gyógyszerek, étrend) befolyásolhatja. A következő példák szemléltetik az ilyen
tényezők toxikológiai jelentőségét.
Mérgező vegyületek bélből való felszívódását jelentősen befolyásolja a tápcsatorna tartalma és motilitása (lásd
később: adszorbensek, hánytatás), a bőrről való abszorpciót pedig a szaruréteg vastagsága és a dermalis
vérátáramlás. A szaruréteg hiánya, valamint a nagy fajlagos testfelület miatt a csecsemőket különösen
veszélyeztetik a bőrükre jutó lipofil xenobiotikumok. Halálos mérgezést is okozott már pentaklórfenollal
szennyezett pelenka és a tévesen nagy koncentrációjú hexachlorophent tartalmazó babahintőpor. Permetezőszer
bőrre jutása nagy hőségben fokozottan veszélyes, mert a dermalis értágulat gyorsítja a szer felszívódását.
Zsíroldékony xenobiotikumok felhalmozódása a zsírszövetben csökkenti koncentrációjukat a hatáshelyükön

(például az agyban). Ha azonban a zsírszövet mennyisége hirtelen megfogyatkozik – például éhezés miatt –
akkor ezek a vegyületek bejutnak a keringésbe, és koncentrációjuk az agyban nő. Ezzel magyarázták a ragadozó
madarak fokozott elhullását a téli hónapokban olyan vidékeken, ahol a halogénezett szénhidrogén
rovarirtószerek (például DDT) a táplálkozási láncukba jutottak.
A vesefunkció csökkenése növeli olyan vegyületek toxicitását, amelyek renalis exkrécióval eliminálódnak.
Beszűkült vese-clearance fokozza például az aminoglikozid antibiotikumok oto- és nephrotoxicitasát, ezért
dózisuk csökkentését teszi szükségessé.
Számos xenobiotikum (például CCl4, paracetamol, benzpirén) biotranszformációját nekrogén vagy carcinogen
metabolitokká a citokróm P-450 katalizálja, ezért az enzim induktorai (például phenobarbital) fokozzák, gátlói
pedig mérséklik az ilyen vegyületek károsító hatását. A toxikálás gátlását alkalmazzuk a metanol- és
etilénglikol-mérgezések kezelésében (lásd később).
A méregtelenítő kapacitás csökkenése a toxikus hatás fokozódásához vezethet. Idült alkoholistákban már 2–5
grammnyi paracetamol is kifejezett májkárosodást eredményezhet. Ez elsősorban arra vezethető vissza, hogy az
alkoholista májában a glutathion koncentrációja mintegy fele az egészségesének. Ezért a paracetamolból
képződő elektrofil kinonimin konjugációjához a máj glutathionkészlete hamar felhasználódik, lehetővé téve,
hogy a reaktív metabolit a fehérjék tiolcsoportjához kötődve májsejtnekrózist idézzen elő (lásd 66.3. ábra). Az
izonikotinsav-hidrazid és a procainamid acetilációval detoxikálódik. Ezért gyakoribb az e szerekkel kezelt lassú
1111
XVI. Méregtan
acetilálókban a perifériás neuritis, illetve a lupus erythematosus, mint a gyors acetilálókban. A méregtelenítési
mechanizmusok éretlensége magyarázza több gyógyszer újszülöttkori toxicitását. Jól ismert például a
chloramphenicoltoxicitás („gray baby‖-szindróma) a glukuronidálás éretlensége miatt. Neonatológiai
osztályokon ma már tilos benzilalkoholos sóoldatot használni köldökvéna-katéterek átöblítésére. Az újszülött
szervezetébe így bejutott benzilalkohol ugyanis súlyos mérgezéseket is okozott, mert a belőle képződött
benzoesav a vérben felszaporodva acidoticus nehézlégzést („gasping‖-szindróma) váltott ki. A benzoesav
retenciójáért glicinnel való konjugációjának (hippursavképzés) posztnatális fejletlensége okolható.
A hidrogén-peroxidot (HOOH) és lipid-hidroperoxidokat is detoxikáló glutation-peroxidáz aktivitása

szelénhiányban csökken, mivel az enzim prosztetikus csoportja szelenocisztein. Kísérleti állatokban a
szelénhiány súlyosbítja a lipidperoxidációt indukáló xenobiotikumok (például paraquat) tüdőkárosító hatását. A
HOOH-t méregtelenítő másik enzim a kataláz. Hiányában (acatalasaemia) a fogínyecsetelésre használt HOOH
súlyos szövetroncsolást okoz.
1.3.3. A mérgező vegyületek hatását befolyásoló tényezők

Egyes mérgezésekben az okozó ágens (például morphin) kötődését a célmolekulához specifikusan gátolhatjuk
(lásd antidotumok). Ritkán az endogén célmolekula különbözőségére vezethetők vissza hatásbeli eltérések fajok
között. Rágcsálókban például a lipidcsökkentő fibrátok a májsejtek peroxiszómáinak megszaporodását,
hepatomegaliát és májtumort indukálnak az intracelluláris peroxiszóma-proliferátor-aktivált receptorhoz
kötődve. A PPARα-receptorok szintje az emberi májban alacsony, szerkezetük pedig eltérő; ez magyarázza,
hogy az említett elváltozások nem észlelhetők fibrátokkal kezelt betegeken.
Egyes toxikus károsodások kialakulása a reparációs mechanizmusok teljesítőképességétől is függ. Az oxidált

hemoglobint reparáló methemoglobin-reduktáz újszülöttkori éretlensége magyarázza, hogy a nitrátos ivóvíz
methaemoglobinaemiát okoz az élet első hónapjaiban. Xeroderma pigmentosumban szenvedő betegekben az ún.
excíziós DNS-reparáció elégtelen. Az ilyen páciensekből izolált sejtek nem csak UV fény, hanem carcinogen
vegyületek daganatkeltő hatására is fokozottan érzékenyek.
1.4. A toxikológia gyakorlata

1.4.1. A toxikológia ágai
A méregtan nem csak mint tudományág rendkívül sokrétű – számos társtudományág eredményét hasznosítja és
egyben gazdagítja –, hanem mint tudományos alapú szaktevékenység is. A toxikológusi szaktevékenység
aszerint specializálódott, hogy mi áll figyelmének központjában: a xenobiotikumok mérgező sajátságának
megismerése vagy a mérgező vegyületek egy csoportjának (például az ipari vegyi anyagok,
környezetszennyezők) bizonyos élőlényekre (például ember, élő környezet) gyakorolt káros hatása megelőzése,
felismerése és elhárítása.
A kísérletes toxikológia testidegen vegyületek mérgező hatásainak és szervezetben való sorsának állatkísérleti és
in vitro vizsgálatával foglalkozik. Ez jelenthet alkalmazott kutatást, amely leíró módon jellemzi a
xenobiotikumok dózisfüggő károsító hatásait, illetve sorsát a szervezetben. Az ilyen kísérletek végső célja annak
megállapítása, hogy egy leendő gyógyszer, peszticid, élelmiszer-adalék vagy egyéb kemikália potenciálisan
milyen károsodást okozhat az emberben vagy az élő környezetben, és hogy tervezett alkalmazása biztonságos-e.
Ilyenek például a gyógyszer-toxikológiai vizsgálatok (lásd később). Más toxikológiai kísérletek alapkutatás
jellegűek, és a xenobiotikumok mérgező hatásának, toxikálásának, detoxikálásának mechanizmusait elemzik. A
toxicitás mechanizmusainak ismeretében lehet racionálisan értékelni a toxicitásvizsgálatok eredményeit, és
becsülni a kémiai kockázatot, eljárásokat kidolgozni a mérgezések megelőzésére és kezelésére, olyan
gyógyszermolekulákat tervezni, amelyek biztonságosabbak és olyan peszticideket, amelyek szelektívebben
toxikusak a célszervezetre. A toxicitás mechanizmusainak kutatása hozzájárult számos élettani és kórfolyamat
jobb megértéséhez is, mint a neurotranszmisszió (kuráre típusú nyílmérgek), a DNS-reparáció (kémiai
carcinogenek) és a Parkinson-kór (MPTP).
A klinikai toxikológia az emberi mérgezések diagnózisával és a mérgezett kezelésével (lásd később) foglalkozik.
Az igazságügyi toxikológia az igazságszolgáltatás számára nyújt a mérgezést valószínűsítő vagy kizáró kémiai,
laboratóriumi és patológiai bizonyítékokat. A foglalkozás-toxikológia a munkaegészségügy részeként ipari és
mezőgazdasági munkahelyeken előforduló kémiai ártalmakkal foglalkozik; azok forrásait és megelőzésének
módját kutatja. Expozíciós határértékek (például megengedhető oldószer-koncentráció a munkahelyi levegőben)
megállapításával, epidemiológiai vizsgálatok végzésével ellenőrzi és javítja a munkahelyek kémiai biztonságát,
valamint előírja a biztonságos felhasználás feltételeit. A környezet-toxikológia a bioszférába (talaj, víz, levegő)
1112
XVI. Méregtan
jutó vegyi anyagok (például peszticidek, fémek, vegyipari hulladékok) az emberi egészségre és az élő
környezetre gyakorolt káros hatásait, valamint a szennyező vegyületeknek az élettelen és élő környezetben való
sorsát tanulmányozza.
1.4.2. Gyógyszerek toxikológiai (biztonsági) vizsgálata

Egy gyógyszernek szánt vegyületről nemcsak azt kell bizonyítani, hogy terápiás hatású, hanem azt is, hogy
(viszonylag) ártalmatlan. Ezért a gyógyszerkutatás vegyészek, farmakológusok és toxikológusok közös feladata.
A gyógyszerek preklinikai toxikológiai vizsgálata olyan állat- és in vitro kísérletek összessége, amelyek során a
hatóanyagot különböző dózisokban adagoljuk azzal a céllal, hogy megtudjuk, hogy a szer milyen káros
hatásokat okoz és milyen dózisban. A végső kérdés az, hogy milyen távol van egymástól a terápiás és toxikus
dózistartomány, vagyis milyen a szer terápiás, illetve biztonsági indexe (lásd korábban). A toxikológiai
vizsgálatokkal szerzett ismeretek alapján lehet megbecsülni, hogy a szer terápiás alkalmazása várhatóan
biztonságos lesz-e. Ezért ezeket a vizsgálatokat gyógyszerbiztonsági vizsgálatoknak is nevezik.
Az egy dózisú (akut) toxicitás vizsgálata egyszeri dózisban adott hatóanyag vizsgálatát jelenti rendszerint
patkányon, egéren és kutyán. Két héten keresztül megfigyelik a toxikus tüneteket, az elhullás idejét, és
megállapítják a letális dózist és a pusztulás okát.
Az ismételt dózisú toxicitási vizsgálatok általában 3 hónapig (szubkrónikus teszt), illetve legalább 6 hónapig
(krónikus teszt) naponta adagolt hatóanyag vizsgálatát jelentik. Megfigyelik a tüneteket, a laboratóriumi
eltéréseket, a kórbonctani és a kórszövettani elváltozásokat.
A reprodukciós toxikológiai vizsgálatokkal megállapítható, hogy a szer zavarja-e a hím és a nőstény állatok
termékenységét (fertilitási vizsgálat), vemhes állatnak gesztáció alatt adagolva okoz-e zavart a magzati
szervfejlődésben (teratogenitási vizsgálat) vagy a pre- és posztnatális fejlődésben (pre- és posztnatális toxicitási
vizsgálatok). A thalidomidtragédia óta a teratogenitási vizsgálatokat thalidomidérzékeny nyulakon is el kell
végezni.
Az in vitro és in vivo genotoxicitási vizsgálatok a potenciális genotoxikus carcinogenek – amelyek általában

teratogének is – kiszűrésére szolgálnak. Ezek közül az ún. Ames-teszt a legismertebb.
Általános toxicitásvizsgálatok
•Egy dózisú (akut) toxicitási vizsgálat.
•Ismételt dózisú toxicitási vizsgálat:
– szubakut toxicitási teszt
– szubkrónikus toxicitási teszt
– krónikus toxicitási teszt
Speciális toxicitásvizsgálatok
•Helyi irritatív hatás.
•Szenzibilizáló hatás.
•Genotoxicitás.
•Carcinogenitas.
•A reprodukciót- és a magzatfejlődést érintő toxikus hatások.
Az Ames-tesztet eleve mutáns Salmonella typhimurium törzseken végzik, amelyek elvesztették képességüket,
hogy hisztidint szintetizáljanak, és így hisztidin hiányában is szaporodjanak. Egy mutagén tesztvegyület a
baktériumok ún. reverz mutációját idézheti elő. Ezáltal a baktériumok visszanyerik hisztidint szintetizáló
képességüket, és hisztidinhiányos táptalajon is telepeket képeznek, ezzel jelezve a mutagén anyag jelenlétét.
Mint tudjuk, számos vegyületet (például policiklikusos aromás szénhidrogének, aflatoxin B 1) a citokróm P-450
biotranszformál reaktív, mutagén metabolittá. Ezért az Ames-teszt során a Salmonellákat a tesztvegyület és
1113
XVI. Méregtan
citokróm P-450-et tartalmazó máj-mikroszómafrakció jelenlétében inkubálják, hogy a vegyület esetleges

aktiválása megtörténhessen.
A carcinogen hatás vizsgálatakor rágcsálóknak élettartamuk végéig adagolják a hatóanyagot, és megfigyelik,

hogy nő-e a fajra és a törzsre jellemző spontán daganatok száma, vagy jelennek-e meg új típusú daganatok. Ha a
vizsgálat pozitív, speciális tesztekkel dönthető el az a lényeges kérdés, hogy a vegyület genotoxikus vagy
epigenetikus carcinogen.
A vizsgálatok időtartamát és spektrumát befolyásolja a szer tervezett alkalmazása. Például ha egy szert helyi
alkalmazásra szánnak, akkor azt is meg kell vizsgálni, hogy van-e lokális irritáló hatása.
A különböző vegyületek (például gyógyszerek, peszticidek) toxikológiai szűrővizsgálatát általános módszertani

szabályok (ún. good laboratory practice, GLP) betartásával olyan nemzetközileg harmonizált szakmai
irányelvek – ún. ICH irányelvek (International Conference of Harmonization) – szerint végzik, amelyeket a
területileg illetékes hatóságok sajátukként kiadnak. Így például a gyógyszerek vizsgálatában illetékes európai
hatóság (The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products, EMEA) az Európai Unió területén
érvényes ICH előiratokat az Eudralex megnevezésű dokumentumban „honosította‖. Magyarországon az
Országos Gyógyszerészeti Intézet (OGYI) dönti el, hogy az irányelvek szerint elvégzett preklinikai vizsgálatok
eredményei alapján egy gyógyszernek szánt hatóanyag klinikai vizsgálatra bocsátható-e, illetve ezek lezárása
után gyógyszerként törzskönyvezhető és forgalomba hozható-e.
Biztonsági vizsgálatokat nemcsak gyógyszerjelölt vegyületekkel folytatnak. Legalább akut toxicitási vizsgálatot
kell elvégezni minden nagy tételben előállított vegyszerrel. Ennek alapján minősítik a vegyületeket (lásd előbb).
A minősítés a gyártót, a szállítót és a felhasználót tájékoztatja a kemikália hozzávetőleges veszélyességéről. A
gyógyszerbiztonsági vizsgálatokhoz hasonló, kiterjedt tesztelés előzi meg a peszticidek forgalmazását. Ezek
során – a felsorolt vizsgálatok mellett – vizsgálják a peszticid hatását a nem célszervezetek egy-egy
képviselőjére (például fürj, pisztráng, méh) is, valamint elemzik a vegyület sorsát a környezetben (például
mennyi idő alatt bomlik le a növényekben és a talajban). Igen alapos, a krónikus toxicitási és carcinogenitási
teszteket is magába foglaló vizsgálatokat végeznek azokkal a vegyületekkel, amelyek szennyezőként vagy
adalékként táplálékunkba kerülhetnek (például növényvédő szerek, ételszínezékek, antioxidánsok). Ezekből
állapítják meg a kísérleti állatokon hatástalan dózist, amelyből biztonsági faktorok alkalmazásával becsülik az
emberi „megengedhető napi bevitelt‖ („acceptable daily intake‖, ADI), majd meghatározzák a táplálékban
megengedhető koncentrációt.
1.4.3. A mérgezett beteg kezelése

Akut mérgezések nem ritkák az ambuláns gyakorlatban. A legtöbb fatális mérgezés szándékos öngyilkosság. Az
okozó szerek leggyakrabban gyógyszerek – elsősorban nyugtató- és altatószerek, antidepreszszánsok és
fájdalomcsillapítók –, esetleg peszticidek. Gyermekek akut mérgezése jellemzően gondatlanul tárolt háztartási
tisztítószerek, gyógyszerek (például vaskészítmény) és peszticidek bevételének következménye.
Bár a mérgezett beteg kezelésének módját a beteg állapota és a kiváltó ágens természete döntően befolyásolja,
az ellátást végző orvosnak általában a következő beavatkozási lehetőségeket kell számba vennie:
•Sürgősségi ellátás.
•Dekontaminálás.
•Antidotum adása.
•A méreg eliminációjának gyorsítása.
•Támogató kezelés.
Sürgősségi ellátás. Amennyiben a beteg kritikus életfunkciói (légzés, keringés) veszélyeztetettek, azoknak az
oxiológia szabályai szerinti helyreállítása minden más beavatkozást megelőz. Convulsio, cardialis
ritmuszavarok és coma potenciálisan letális komplikáció, és azonnali kezelést (például antikonvulzív,
antiaritmiás szer adása) tesznek szükségessé. Ismeretlen eredetű coma esetén – amit opiátok és hypoglykaemia
is okozhat – naloxon és koncentrált glukózoldat intravénás adása javallt.
Dekontaminálás. A dekontaminálás a mérgező ágens eltávolítását jelenti az expozíció helyéről (például bőr,
tápcsatorna), azzal a céllal, hogy további helyi szövetkárosító hatását és/vagy felszívódását megakadályozzuk.
1114
XVI. Méregtan
A szembe került maró anyagok (savak, lúgok, detergensek) eltávolításának legbiztonságosabb módja az
azonnali bőséges öblítés vízzel. Bőrre jutott zsíroldékony vegyületek és szerves foszforsavészterek
felszívódásának megakadályozására a szennyezett ruházatot eltávolítjuk és a bőrt szappanos vízzel lemossuk (a
foszforsavészter a lúgos vízben hidrolizál). Dermalis nikotinexpozíció esetén ecetes lemosás ajánlható (savban a
nikotin protonálódik, így felszívódása csökken).
Szájon át bevett, még nem felszívódott mérgező vegyületeket megköthetünk aktív szénnel, illetve
eltávolíthatunk hánytatással vagy gyomormosással a gyomorból, a béltraktusból pedig teljes-bélirrigációval. A
gyomordekontamináló eljárások akkor célravezetők, ha a szer bevétele után nem telt el hosszú idő. Közülük
aktív szén (Carbo activatus) adását a legtöbb vizsgálat hatékonyabbnak és biztonságosabbnak találta a
hánytatásnál és a gyomormosásnál, ezért az utóbbiakat rutinszerűen már nem alkalmazzák.
Az aktív szén hatékonyságát, amelyet óriási fajlagos felületének (kb. 1000 m2/g) köszönhet, már a XIX.
században látványosan demonstrálták. 1813-ban Bertrand francia vegyész 5 g arzéntrioxidot, 1831-ben pedig
gyógyszerész honfitársa Touery a sztrichnin halálos dózisának tízszeresét vette be aktív szénnel együtt. A
nyilvános bemutatást mindketten mérgezési tünetek nélkül vészelték át.
Aktív szénből 1–2 g/ttkg-nyi mennyiséget vízben szuszpendálva vetetünk be a beteggel, vagy gyomorszondán
keresztül adunk be. Néhány mérgező vegyület kivételével (például etanol, ásványi savak és lúgok, vassók) az
aktív szén a legkülönbözőbb vegyületeket adszorbeálja, így a legtöbb oralis intoxikáció esetén adható.
Hánytatás végezhető az ipekakuánagyökér kivonatával, mely 20–30 perccel a bevétel után vált ki emesist.
Amerikában az „ipecac syrup‖, Magyarországon az ipekakuánagyökér alkoholos kivonata, a köptetőként is
használt Tinctura ipecacuanhae hivatalos szer. Hánytató adagja gyermekeknek 15 ml, felnőtteknek 30 ml. Ha
bevételét 20 percen belül nem követi emesis, adása megismételendő. Az ipekakuána (hatóanyagai az emetin és a
cephaelin) hánytató hatását egyrészt a gyomornyálkahártya izgatásával reflexes úton, másrészt pedig a
kemoreceptor triggerzóna stimulálásával váltja ki. Ha a beteg együttműködő, megkísérelhetjük hánytatni a
nyelvgyök vagy a hátsó garatfal mechanikus ingerlésével, tollal vagy pálcikával.
Nem szabad hánytatni a marószermérgezetteket, mivel a maró anyag ismételten végighaladva a nyelőcsövön,
fokozhatja a nyelőcső sérülését. Ilyenkor a korrozív szer felhígítására törekszünk, ezért vizet itatunk. (Tejet ne
adjunk, mert belőle a gyomorban képződő fehér csapadék megakadályozza a sérülések gasztroszkópos
észlelését!) Aspiráció veszélye miatt ellenjavallt erősen szedált vagy eszméletlen beteg hánytatása. Hasonló
megfontolásból nem alkalmazunk hánytatást lenyelt benzin eltávolítására, hiszen a kis viszkozitású
szénhidrogének hányás közben könnyen a légutakba juthatnak, és életveszélyes pneumonitist okozhatnak.
Ellenjavallt továbbá a hánytatás akkor is, ha a mérgező ágens konvulzív hatású (mint az isoniazid, a theophyllin
és a triciklikus antidepresszánsok), a hánytatás ugyanis görcsrohamot provokálhat.
A gyomormosás előnye a hánytatással szemben, hogy eszméletlen személyen is végezhető, ha intubációval a

légutakat védjük az aspirációtól. Sav- és lúgmérgezésben azonban a gyomormosás is ellenjavallt, mert a sérült
nyelőcsövet perforálhatjuk. A gyomormosás csak akkor elég hatékony, ha nagy átmérőjű szondával hajtják
végre, ami lehetővé teszi a darabos gyomortartalom eltávolítását. A mosást langyos vízzel vagy fiziológiás
sóoldattal végezzük, 10–12-szer 150–300 ml-nyit juttatva a gyomorba, majd leeresztve. Nagyobb térfogat
egyszeri beadása nem tanácsos, mert a pylorus megnyílhat, és a méreg a duodenumba távozhat. A mosást akkor
hagyhatjuk abba, amikor már tiszta mosófolyadékot nyerünk vissza a gyomorból.
Esetenként szükséges lehet darabos mérgező anyagok (például gombadarabok) vagy a nyálkahártyaredők közé
tapadt drazsék (például vaskészítmény) közvetlen eltávolítása a gyomorból gasztroszkópos vagy műtéti
behatolás (gastrotomia) útján.
A bélcsatorna teljes-bélirrigációval dekontaminálható. Ez akkor indokolt, ha a hatóanyag felszívódása lassú

(például a bevett készítmény vassót vagy theophyllint tartalmaz, vagy elhúzódó hatóanyag-leadású), vagy a
bevett dózis rendkívül nagy volt, és ezért várhatóan az adag számottevő része még a béltraktusban tartózkodik.
A teljes bélirrigációt 8 liter polietilénglikol- (PEG-)t artalmú izozmotikus fiziológiás elektrolitoldattal végzik,
amelyet 2–4 órán át visznek be itatással vagy gyomorszondán át. Az ilyen összetételű oldat előnye, hogy az
irrigáció során nem következik be nettó víz- és elektrolitmozgás a bélnyálkahártyán keresztül. A teljes
bélirrigáció hatékony módszer a vas kiürítésének fokozására a bélből és a felszívódásából eredő májnekrózis
megelőzésére. Ozmotikus hashajtást (szorbit vagy magnézium-szulfát adásával) már nem alkalmazunk a bél
dekontaminációjára. Hatékonyságára nincs bizonyíték, viszont komoly zavart okozhat a víz- és elektrolit-
háztartásban.
1115
XVI. Méregtan
Dekontaminálás
Bőr
•Szappanos lemosás (szerves P-észterek).
•Ecetes lemosás (nikotin).
Gyomor
•A méreg megkötésével: aktív szén adás (Fuller-föld: paraquat; deferoxamin: Fe).
•A gyomor kiürítésével: speciális esetben (hánytatás, gyomormosás).
Bél
•Bélmosás izozmotikus PEG-elektrolitoldattal.
Antidotum adása. Az antidotum olyan szer, amely bizonyos mérgek káros hatását mérsékeli. A legfontosabb
antidotumokat a 66.2. táblázat tartalmazza.
16.2. táblázat - 66.2. táblázat Antidotumok
Mérgező ágens Antidotum
Gyógyszerek
antikolinerg szerek physostigmin
benzodiazepinek flumazenil
digitalisglikozidok digitalis-antitoxin
isoniazid (INH) piridoxin
kumarinok K1-vitamin
opioidok naloxon
paracetamol N-acetilcisztein
theophyillin adenozin + β-receptor-blokkoló
Fémek
arzén (és Sb, Bi) ditiol-kelátorok
(dimercaprol, DMPS, succimer)
higany (és Au) ditiol-kelátorok + penicillamin
ólom (és Mn) CaNa2-EDTA + ditiol-kelátorok
+ penicillamin
réz penicillamin, trientin
1116
XVI. Méregtan
vas (és Al) deferoxamin
Egyéb mérgek
cianid amilnitrit + NaNO2
(vagy 4-DMAP) + Na2S2O3;
füstmérgezésben
hidroxokobalamin
vagy Co-EDTA
kénhidrogén amilnitrit + NaNO2
(vagy 4-DMAP)
hidrazinok (Gyromitra) piridoxin
kolin-észt ráz-gátlók atropin + egy oxim
(pralidoxim, obidoxim, HI-6)
metanol, etilénglikol etanol vagy fomepizol
methemoglobinképzők metilénkék
szén-monoxid O2
Megjegyzés: oxim adása karbamát-inszekticidekkel történt mérgezésben nem javallt.
(Rövidítések – DMPS: dimerkapto-propánszulfonsav; 4-DMAP: 4-dimetil-aminofenol)
Az ellenszerek hatásmódja többféle lehet. A méreg kémiai megkötésével ható antidotumok közé tartoznak az
arzén-, higany-, ólom- és vasmérgezések kezelésére használt fémkelátorok (például dimerkaptoszukcinát,
CaNa2-EDTA, deferroxamin), valamint a cianidot kötő kobaltkomplexek (hydroxocobalamin, Co-EDTA). A
toxin megkötésével és inaktiválásával hatnak a toxinellenes antitestek is, mint a kígyómarás esetén
alkalmazandó antiveninek. Digitoxin- vagy digoxinintoxikációban digitalisellenes antitestfragmentumok
injektálhatók antidotumként.
A méreg hatáshelye felé való megoszlását gátolják a cián- és a kénhidrogén-mérgezésben használt

methemoglobinképzők, a nátrium-nitrit, az amilnitrit és a 4-dimetil-aminofenol (4-DMAP). A cianid (CN–) és a
hidrogén-szulfid (HS–) anion ugyanis nem csak a citokróm-oxidáz Fe+++-ionjához kötődik (ezáltal gátolva a
mitokondriális oxidációt), hanem a methemoglobin Fe+++-ionjához is. Methaemoglobinaemia előidézésével tehát
csökkentjük a CN– és a HS– koncentrációját támadáspontjukon, és így mérsékelhetjük toxikus hatásukat. A
methemoglobinképzők azonban nem jók a ciánmérgezésben akkor, ha az füstmérgezés részjelensége, mert
ilyenkor a hemoglobin O2-szállító képességét nem ronthatjuk, hiszen CO-mérgezés is fennáll.
Más antidotumok a károsító hatásért felelős metabolit képződését gátolják. Így hat például az etanol és a
fomepizol (4-metilpirazol), amelyek a metanol és az etilénglikol ellenszerei. Mindkét oldószer toxikálásának
első lépését ugyanis az alkohol-dehidrogenáz katalizálja. Ezt az enzimreakciót a fomepizol az enzim igen potens
kompetitív inhibitoraként, az etanol pedig kompetitív szubsztrátként gátolja, csökkentve így a metanol
átalakulását vakságot előidéző hangyasavvá és az etilénglikol biotranszformációját vesekárosító oxálsavvá.
Ismét más ellenszerek a detoxikálás fokozásával hatnak. Ilyen az N-acetilcisztein, amely a cisztein prekurzora, a
cisztein pedig a glutathioné. Ezért N-acetilcisztein adagolásával feltölthetjük a paracetamolmérgezett májának
1117
XVI. Méregtan
fogyó glutathionkészletét, és így fokozhatjuk az elektrofil paracetamolmetabolit detoxikálását glutathionnal való

konjugáció révén (lásd 66.3. ábra). Az említettek mellett a ciánmérgezés ellenszere a nátrium-tioszulfát
(Na2S2O3) is. Ez a vegyület kénforrásként szolgál a rodanáz számára, amely a cianidot a sokkal kevésbé mérgező
tiocianáttá (SCN–) alakítja.
Egyes antidotumok a mérgező vegyületnek a célmolekulával történő specifikus interakcióját gátolják kompetitív
módon. A naloxon például a morfin és más opioidok, a flumazenil pedig a benzodiazepinek antagonistája az
opioid-, illetve a GABA-receptorokon. Az atropin – a kolin-észteráz-bénító inszekticidek egyik ellenszere –
blokkolja az inszekticid hatására felszaporodott, nyálfolyást és hasmenést kiváltó acetilkolin hatását annak
muszkarin típusú receptorán. Kokain- és amphetaminmérgezésben a felszaporodott endogén katekolaminok
hipertenzív hatását α1-adrenerg receptor blokkolókkal, tachycardizáló és arrhythmogen hatását β 1-adrenerg
receptor gátlókkal (például esmolol) mérsékelhetjük. Az oxigén – a szén-monoxid antidotuma – is kompetitív
módon szorítja le a szén-monoxidot a hemoglobinról.
Egyes ellenszerek a kémiailag módosult célmolekula regenerálásával hatnak. Ilyenek a kolin-észteráz-reaktiváló

oximok (pralidoxim, obidoxim, HI-6), amelyek az atropin mellett a szerves foszfát rovarirtók és harci mérgek
ellenszerei. A metilénkék (metiltionin) pedig a methemoglobinképzők antidotuma, mert leukometilénkékké
alakulva katalizálni képes a ferrihemoglobin redukcióját ferrohemoglobinná.
Végül vannak antidotumok, amelyek a mérgező vegyület okozta vitaminhiányt pótlásával hatnak, és így hárítják
el az okozott funkciózavart. Hidrazinok (például az antituberkulotikum isoniazid, vagy a Gyromitra gombák
toxinjából a szervezetben képződő metilhidrazin) Schiff-bázis-reakcióval reagálnak az endogén piridoxállal, és
depletálva azt, epileptiform görcsöt okozhatnak. Ilyekor nemcsak tüneti görcsgátló szert, hanem antidotumként
piridoxint is adunk, amely piridoxállá alakulva pótolja ezt a vitamint, és kémiailag meg is kötheti a hidrazin
típusú vegyületeket. A gyógyszerként és patkányméregként is használt, vérzékenységet okozó kumarinok
ellenszere a K1-vitamin, amely megszünteti azt a K-vitamin-hiányt, amelyet a kumarin idéz elő azzal, hogy
gátolja a K-vitamin-epoxid enzimatikus redukcióját K-vitaminná.
A mérgező vegyületek eliminációjának fokozása. Egyes mérgek eliminációját gyorsíthatjuk exkréciójuk

fokozásával úgy, hogy gátoljuk reabszorpciójukat a vesetubulusokból, illetve a bélből (intracorporalis
eljárások). Ezenkívül ún. extracorporalis eljárásokat – haemodialysis, hemoperfúziót és plazmaferezist –
alkalmazhatunk a toxikus vegyületek vérből való kivonására.
A vizelettel való exkréció fokozása diurézissel, lúgosítással (vagy savanyítással). Ezek a renalis kiválasztást
fokozó módszerek csak akkor lehetnek eredményesek, ha a vese a mérgező vegyület eliminációjához
számottevően hozzájárul. A döntően biotranszformációval eliminálódó, a vizelettel változatlan formájukban
gyakorlatilag nem ürülő szerek (például paracetamol, triciklikus antidepresszánsok, etanol) eliminációja a vesén
át nem gyorsítható. Diurézis előidézése mannitinfúzióval vagy furosemid adásával fokozza a folyadékáramlást a
renalis tubulusokban, és így csökkentheti mérgező vegyületek tubularis reabszorpcióját. Ez az eljárás azonban
nem elég hatékony önmagában, ugyanakkor veszélyekkel is járhat (például tüdőoedema a folyadéktúlterhelés
miatt, elektrolitzavarok). Ha a mérgező vegyület vizelettel ürülő gyenge sav vagy bázis, exkrécióját
számottevően gyorsíthatjuk, ha a tubularis folyadékban lévő vegyület ionizációját a pH változtatásával
fokozzuk, és ezáltal gátoljuk a reabszorpcióját. Bevált eljárás a NaHCO 3 infúziós adagolása phenobarbital-,
szalicilát- és klórfenoxiecetsav típusú gyomirtó okozta intoxikáció esetén. Ezek a gyenge savak ugyanis a
lúgosítás hatására nagyobb mértékben ionizálódnak a tubularis folyadékban, ezért visszaszívódásuk csökken, és
vizelettel való ürülésük nő.
Gyenge bázisok (például amphetamin, phencyclidin, meperidin) ionizációja (protonálása) és vizelettel való
exkréciója viszont a tubuláris vizelet savanyításával fokozható, ami ammónium-klorid adagolásával érhető el. A
savanyítás azonban komplikációkkal is járhat. Például konvulziót követő myoglobinuria esetén a myoglobin a
savanyú tubularis folyadékban kicsapódva veseelégtelenséget okozhat. Ezért a savanyítás alkalmazásának
helyességét vitatják.
A széklettel való exkréció fokozása aktív szén vagy egyéb kötőszerek ismételt adásával. Aktív szén adásával
nem csak a mérgező vegyület felszívódása csökkenthető a tápcsatornából, hanem az epével vagy más módon
(például intestinalis szekrécióval vagy diffúzióval) a tápcsatornába jutott vegyület újrafelszívódása is. Az
ismételt szénadagolás hatékonyságát bizonyították carbamazepin-, digoxin-, digitoxin-, phenobarbital-, nadolol-,
szalicilát-, dapson- és theophyllinintoxikációkban. Digitoxinintoxikációban bevált módszer az elimináció
fokozására a cholestyramin – egy bélből nem felszívódó anioncserélő gyanta – tartós adagolása is.
Talliummérgezésben a bélbe szekretálódott talliumot szájon át adott berlinikékkel (ferri-hexacianoferrát)
komplexáljuk, ezáltal széklettel való ürülését fokozzuk. A rendkívül lipofil, a széklettel igen lassan ürülő TCDD
1118
XVI. Méregtan
(dioxin) eliminációja gyorsítható a bélből nem felszívódó zsírpótlószer – olestra – tartós adagolásával. Ez a
béltartalom lipofilitásának növelésével – szolvensextrakcióhoz hasonló módon – fokozhatja a TCDD diffúzióját
a vérből a bélcsatornába.
A méreg közvetlen eltávolítása a vérből dialysissel, hemoperfúzióval vagy plazmaferezissel. Ezek a módszerek
akkor hatékonyak, ha a szervezetbe került méregnek nem csupán elenyésző hányada található a vérben. Erre a
vegyület látszólagos megoszlási térfogatából (Vd) következtetünk. Nagy Vd azt jelzi, hogy a szer szöveti
kumulációja nagyfokú, és a vérben csak kis hányada található. Az ilyen vegyületek – mint például a
chlorpromazin és a triciklikus antidepresszánsok (Vd = 40 l/ttkg) – szervezetből való eliminációja dialysissel
vagy perfúzióval igen sokáig tartana. Ezért ezektől az eljárásoktól elsősorban akkor várhatunk gyors javulást, ha
a méreg megoszlási térfogata kisebb mint 3 l/ttkg. Egy másik megfontolandó szempont a hatékonyság
megítélésében az, hogy a szervezet clearance-mechanizmusainak teljesítőképességéhez képest a dialysis vagy
hemoperfúzió által nyújtott clearance (időegység alatt megtisztult térfogat) mekkora. Ha számottevő, akkor még
nagy Vd esetén is lerövidíthejük azt az időt, amely alatt a vegyület vérszintje egy kritikus érték alá csökken.
Mindhárom módszer specális berendezést kíván; ebbe bevezetik a heparinizált beteg vérét, majd a mérgező
vegyület eltávolítása után visszajuttatják azt a szervezetbe.
A haemodialysis (művesekezelés) során a molekulák koncentrációgradiensüktől hajtva a készülék

dialyzálómembránjának pórusain átdiffundálnak a vérből a vele szemben áramló vizes dialyzálófolyadékba.
Mivel a diffúziót limitálja a molekula mérete és oldékonysága a dializálófolyadékban, a dialysis csak kis
molekulatömegű (<500), plazmafehérjékhez nem erősen kötődő, vízoldékony vegyületek eltávolítására
alkalmas. Ilyen például a lítium, az etanol, a metanol, az etilénglikol (az utóbbiak toxikus metabolitjai is), a
bórsav, a szalicilátok és az isoniazid.
Hemoperfúzió során a mérgezett vérét egy adszorbenssel (például aktív szén) vagy ioncserélő gyantával töltött
oszlopon pumpálják keresztül, majd visszajuttatják a keringésbe. A töltet jól megköti a lipofil mérgeket is, nagy
kötőkapacitása pedig lehetővé teszi, hogy még a fehérjéhez kötődő vegyületeket is extrahálja a vérből.
Hemoperfúzióval eltávolítható például a theophyllin, a carbamazepin, a phenytoin, a phenobarbital és a
paraquat. Thrombocytopenia és mikroembolizáció lehet az eljárás komplikációja.
A plazmaferezis során a beteg vére egy olyan készülékbe jut, amely a vért centrifugálja, a plazmát elválasztja a
sejtektől, az utóbbiakat friss plazmával rekombinálja, majd visszajuttatja a betegbe. Ezért ez az eljárás a
plazmafehérjékhez erősen kötődő vegyületek (például tiroxin) vagy a főleg extracelluláris megoszlású, de nem
dialyzálható toxinok (például α-amanitin) eliminációjának gyorsítására alkalmas.
Méreg eliminációjának fokozása
Intracorporalis módon: a reabszorpció gátlásával
•A renalis reabszorpció gátlásával
–lúgosítással (gyenge szerves savak: szalicilát, phenobarbital, INH, klórfenoxiecetsav, herbicidek)
–savanyítással (gyenge bázisok: amantadin, kinidin)
–forszírozott diurézissel
•Az intestinalis reabszorpció gátlásával
–adszorbensek oralis adásával (aktív szén; cholestyramin; berlini kék: Tl+; olestra: TCDD)
–gyomornedv leszívásával (amphetamin)
Extracorporalis módon: közvetlenül a vérből
•Haemodialysissel, (például Li+, Ba++, metanol, etilénglikol, bórsav, szalicilátok, isoniazid)
•Haemoperfúzióval (például theophyllin, carbamazepin, phenytoin, phenobarbital)
•Plazmaferezissel (például tiroxin, α-amanitin)
Támogató kezelés. A mérgezett személy életfunkcióinak folyamatos figyelemmel kísérése, szükség esetén
támogatása sok mérgezés (például barbiturátintoxikáció) kezelésének lényege. A keringés rendezése (például
1119
XVI. Méregtan
volumenpótlás, az értónus fenntartása), a testhőmérséklet fenntartása, a só- és vízháztartás, a sav-bázis

egyensúly, a vese- és a májműködés zavarainak korai felismerése és korrigálása kulcsfontosságú. Tartós
comában az aspiráció megelőzésére és a bronchopneumonia prevenciójára (antibiotikum-terápia) is gondolni
kell. Alkoholintoxikált idült alkoholista betegnek B 1-vitamin injekció adása javallt a Wernicke-szindróma
megelőzésére.
2. 67. Részletes méregtan: Fémek okozta mérgezések

Gregus Zoltán
Egyes fémek egészségkárosító hatását már az ókorban megfigyelték. Fémekkel való érintkezés veszélyének
elsősorban azok vannak kitéve, akik az ércet bányásszák, feldolgozzák, fémeszközöket (például akkumulátor,
elektronikai félvezetők) vagy fémvegyületeket (például festékek, peszticidek) állítanak elő és használnak.
Fémek azonban mindenütt megtalálhatók a környezetben, sőt előfordulásuk a bioszférában fokozódik. Ez
részben azzal függ össze, hogy a fémek mint elemek vagy ionok stabilak, nem semmisülnek meg, szemben a
szerves vegyületekkel, amelyek lebomlanak, és így csak korlátozott ideig vannak jelen a környezetünkben. Ezen
túlmenően természeti folyamatok, valamint az emberi tevékenység eredményeként a fémek a kőzetekből a
bioszférába, vagyis a vízbe, a termőtalajba és a légkörbe kerülnek. A bioszférába jutott fémek potenciálisan
tömegeket veszélyeztethetnek, mert az ivóvízzel, a táplálékkal vagy finom részecskék formájában a belélegzett
levegővel a szervezetbe juthatnak.
A Fekete- és Fehér-Körös például évmilliók során arzénban dús hordalékot szállított a Kárpátokból a
Délalföldre. Ezért szennyezett arzénnel a Körösök törmelékkúpjába fúrt kutak vize. A rendkívül lassú, erózióból
származó kontaminációhoz képest rakétasebességű a bioszféra fémszennyeződése az ipari tevékenység
eredményeként. Ismert például, hogy az ólom koncentrációja a sarkvidéki jégben mintegy 200-szorosára nőtt az
1920-as évektől – az ólmozott benzin használatának kezdetétől – az 1970-es évek végére. Svéd tanulmány
szerint a zöldségfélék kadmiumtartalma lassan, de folyamatosan nő. Az európai széntüzelésű erőművek össz-
arzénkibocsátását évi 3500 tonnára tették az 1980-as években. Becslések szerint a földkéregből és az óceánból
3000–6000 tonna higany párolog évente az atmoszférába, és az ember ehhez még 2000–3000 tonnát „termel‖
hozzá.
2.1. A fémek mérgező hatásának és méregtelenítésének

mechanizmusai
2.1.1. A fémionok toxicitásának mechanizmusai
A fémek toxicitása alapulhat ionjaik kémiai reaktivitásán és/vagy az endogén fémionokhoz való
hasonlóságukon, amely miatt zavaróan hathatnak a sejtműködésre. Kémiai reaktivitásuk egyik forrása pozitív
töltésük, elektrofil jellegük. Ezért a fémionok affinisak a részleges vagy teljes negatív töltésű – azaz nukleofil –
atomot hordozó endogén molekulákhoz, illetve ionokhoz, és azokhoz koordinált kovalens vagy ionos kötéssel
kötődnek.
A fémionok reaktivitása a nukleofil partnerekkel szemben nem egységes. Elektronfelhőjük mérete és

polarizálhatósága alapján megkülönböztetünk lágy elektrofileket, illetve nukleofileket (mindkettő nagy,
könnyen polarizálható elektronfelhővel bír), kemény elektrofileket és nukleofileket (melyek elektronfelhője kicsi
és nehezen polarizálható), valamint köztes elektrofileket, illetve nukleofileket. Gyakorlati tapasztalat, hogy az
elektrofilek a hasonló jellegű nukleofilekkel képeznek nagyobb stabilitású terméket vagy reagálhatnak nagyobb
sebességgel.
A lágy elektrofil fémionok (például Hg++, Ag+, Cu+, Cd++) nagy affinitásúak a lágy nukleofil tiolát (S–) anionhoz,
és a kénnel koordinált kovalens kötést képeznek. Mivel számos funkcionális fehérje (például enzimek,
transzportfehérjék) működéséhez szabad tiol (SH-) csoportjuk elengedhetetlen, ezek a fémionok enzimeket,
karriereket bénítva zavarják a sejtműködést, és végső soron sejthalált okoznak. Ilyen mechanizmussal
magyarázzuk a Hg++ és a Cd++ okozta tubularis nekrózist a vesében.
A kemény elektrofilek – mint például az alkálifémek és az alkáliföldfémek ionjai – elsősorban a kemény

nukleofil csoportokhoz (például COO–, PO4–––, OH–) kapcsolódnak erősebben, jellemzően ionos kötéssel. A nem
fiziológiás alkáli- és alkáliföldfémek vetélkedhetnek a hozzájuk hasonló fiziológiásfémionokkal az utóbbiaknak
a biológiai makromolekulákkal történő ionos kölcsönhatásaiban. Így a nem fiziológiás fémionok funkcionális
zavarokat okozhatnak, mivel tökéletlenül „utánozzák‖ a fiziológiás fémionokat, mint például a töltéshordozó és
1120
XVI. Méregtan
a membránpotenciált meghatározó Na-, K- és Ca-ionokat. A Li+ például Na+-hoz való hasonlósága alapján
szabadon bejut az ideg- és izomsejtekbe a feszültségfüggő Na+-csatornákon keresztül. A Na+ kipumpálásáért
felelős Na+/ K+-ATP-ázt azonban a Li+ „nem téveszti meg‖, így a Li+ lassan eliminálódik a sejtből. Ha az
intracelluláris Li+ koncentrációja egy kritikus mértéket meghalad, a sejt nem lesz képes tökéletesen
repolarizálódni. Feltehetően ez a repolarizációs zavar idézi elő azokat az idegrendszeri, valamint a sima-,
harántcsíkolt és szívizmot érintő izgalmi tüneteket, amelyek a Li+ túladagolásakor léphetnek fel (remegés,
görcsök, hányás, hasmenés, szívritmuszavarok). A Ba++ okozta sima-, és szívizomizgalom valószínűleg szintén
repolarizációs zavar következménye. Ez arra vezethető vissza, hogy a Ca ++-hoz hasonló Ba++ a Ca++-csatornákon
át a sejtbe jutva gátolja a repolarizációban szintén közreműködő Ca ++-aktivált K+-csatornákat. Nem fiziológiás
kemény elektrofil jellegű fémionok kicserélődhetnek hasonló jellegű fiziológiás kationokkal azok anionokkal
képzett szilárd vegyületeiben. Ilyen kölcsönhatás eredménye például a Sr++ beépülése a csont extracelluláris
mátrixának fő tömegét képező hidroxiapatitba [Ca10(PO4)6(OH)2] a Ca++ helyére. Ez csak 90Sr-expozíció esetén
veszélyes, mert az izotóp β-sugárzása révén osteosarcomát okozhat.
A kifejezetten lágy és kemény elektrofil sajátságú fémionokon kívül számos köztestulajdonságú fémion létezik.
Ilyenek például az ólom (Pb++), a cink (Zn++), a réz (Cu++), a vas (Fe++), a kobalt (Co++), a nikkel (Ni++) és az arzén
(As+++). Ezek köztes tulajdonságú nukleofil csoportot (például –NH2, –NH, aril–OH, =O) hordozó vegyületekkel
reagálhatnak, illetve univerzális reaktivitást mutathatnak mind a lágy, mind pedig a kemény nukleofilekkel
szemben. Ilyen általános reaktivitású az Pb++ is. A Pb++ lágy elektrofilként reagál a lágy nukleofil SH-
csoportokkal, ezért kovalens koordinatív módon kötődik például a δ-aminolevulinsav-dehidratáz két
tiolcsoportjához (67.1. ábra), és gátolja a hemszintézist. Ugyanakkor azonban az Pb ++ kemény elektrofilként – a
Ca++-hoz hasonlóan viselkedve – ionos interakció révén aktiválhat Ca++-függő funkcionális fehérjéket, mint
például a Ca++-aktivált K+-csatorna, a calmodulin és a proteinkináz C. Más helyeken, mint például a Ca ++-t is
átengedő, depolarizációt kiváltó ioncsatornákban (például az acetilkolin neuronalis N-receptora, a glutamát
NMDA-receptora, a feszültségfüggő Ca++-csatorna) pedig éppen blokkot okoz az Pb++. Még nem világos, hogy a
számos effektus közül melyik releváns az ólom neurotoxikus hatásában. Hasonlóképpen a Ca++-t utánozva az
Pb++ beépül a hidroxiapatitba, és így felhalmozódik a csontban. A szintén köztes elektrofil jellegű As +++, bár
kemény nukleofil csoportokkal (például OH–) is reagál, ennek káros következménye valószínűleg nincs. Ezzel
szemben az As+++ reakciója enzimek lágy nukleofil SH-csoportjával – különösen szomszédos SH-csoportokkal –
a három vegyértékű arzénvegyületek sejtkárosító hatásának fő mechanizmusa (67.5. ábra, lásd később).
67.1. ábra. Az ólom (Pb++) gátló hatása a d-aminolevulinsav (ALA)-dehidratázra
Az átmeneti fémek ionjai egy másfajta kémiai reaktivitással is bírnak – elektront adhatnak le (oxidálódnak) vagy
vehetnek fel (redukálódnak). Toxikológiai jelentősége elsősorban a redukált átmeneti fémionok (például Fe ++,
Cu+, Mn++) által katalizált Fenton-reakciónak van. A Fenton-reakció során az átmeneti fémek ionjai az endogén
hidrogén-peroxid reduktív hasítását katalizálják, amely az igen reaktív hidroxil szabad gyök (HO•)
képződéséhez vezet (67.2. ábra). Ehhez hasonló módon katalizálják az átmeneti fémek ionjai a lipid-
hidroperoxidok (LOOH) átalakulását reaktív lipid alkoxigyökökké (LO•), ezáltal növelve a lipidperoxidáció
destruktív hatását. Feltételezhető, hogy ezeknek a reakcióknak szerepük van a vas és a réz bélnyálkahártya- és
1121
XVI. Méregtan
májkárosító hatásában, a mangán okozta parkinsonismusban, valamint a belélegzett króm és nikkel orrüregi és
pulmonalis daganatkeltő hatásában.
Az ALA-dehidratáz két molekula ALA kondenzációját katalizálja porfobilinogénné; az ALA-dehidratáz

szomszédos SH-csoportjaihoz kötődve az ólom inaktiválja az enzimet; az ALA-dehidratáz inaktiválása az ólom
hemszintézist gátló hatásának egyik módja (lásd a 67.4. ábrát)
Fémionok reakciója proteinekkel nemcsak direkt módon, hanem – a fehérjéket antigénné téve – immunválasz
kiváltásával is okozhat károsodást. A króm és nikkel például IgE-mediált asthmás reakciót indukálhat, de
ugyanezek a fémek, valamint a platina és a berillium sejtmediált kontakt dermatitist is kiválthatnak. Az inhalált
berillium okozta tüdőgranuloma-képződés is T-lymphocyta-mediált immunreakció.
Fémionok mérgező hatásának mechanizmusai
1. Kovalensen kötődhetnek fehérjék (például enzimek, transzporterek, struktúrfehérjék) SH-csoportjaihoz →

gátló hatás
•Így hatnak a lágy (és a köztes) elektrofilek, például Hg-, Cd-, Ag- (As-, Pb-) ionok
2. Ionosan kötődnek biomolekulák COO–, PO4– – –, OH csoportjaihoz → utánozzák (vagy gátolják) a fiziológiás
fémionok hatását
•Így hatnak a kemény (és a köztes) elektrofilek, például Li-, Ba-, Sr-, Be-, Tl- (Pb-, As-) ionok
3. Elektronleadással katalizálják a Fenton-reakciót (a HOOH reduktív, homolitikus bomlását) → HO • képződése
•Így hatnak az átmeneti fémek redukált ionjai, például Fe++, Cu+, Mn++, Ni++, Cr+++++
4. A fenti módokon (1–3) a fehérjéket neoantigénné alakítják → immunreakció, például Hg0- és Cr-, Ni-, Co-,
Pt-, Be-ionok
2.1.2. A fémionok detoxikálásának mechanizmusai
1122
XVI. Méregtan
A lágy elektrofil tiolreaktív fémionokat nem kritikus funkciójú (vagy feleslegben lévő) endogén tiolvegyületek
méregteleníthetnek. A fémek kötődése az ilyen tiolokhoz csökkenti reakciójukat kritikus funkciót betöltő
fehérjékkel (például enzimekkel, transzporterekkel), ezért védő hatású. Ilyen protektív szerepű endogén tiolok a
ciszteintartalmú tripeptid, a glutathion (Glu–Cys–Gly), valamint a ciszteinben gazdag protein, a metallotionein.
A sejtekben nagy koncentrációban jelen lévő glutathion nem csak a szerves elektrofil vegyületekkel reagál,
ezáltal detoxikálva azokat (lásd az általános méregtant), hanem fémionokkal is. Ezzel egyrészt a toxikus fémion
célmolekuláihoz való kötődését csökkenti, így védő hatású, másrészt a tiolreaktív fém szervezetből való
exkrécióját is elősegíti. A fém–glutathion komplexeket ugyanis a májsejtek karrier mediálta transzporttal az
epecanaliculusokba exkretálják. Az epével glutathionkomplex formájában ürül például az arzén, a kadmium, az
ólom és a metilhigany (CH3Hg+). Ugyanakkor a fémek glutathionkomplexei a vese glomerulusaiban is
filtrálódnak, majd a tubularis kefeszegély hidrolitikus enzimjei által átalakítva, főleg fém–cisztein komplexként
ürülnek a vizelettel.
A metallotionein kis móltömegű oldott fehérje, amely legnagyobb koncentrációban a májban található. A
metallotioneint felépítő 61 aminosav közül 20 cisztein. Fiziológiás körülmények között ezek a ciszteinek cink-
és rézionokat komplexálnak. Számos toxikus fémion (például Hg++, Ag+, Cd++) is nagy affinitással kötődik a
metallotioneinhez. A metallotioneinhez kötődő fémek ugyanakkor nagymértékben fokozzák e fehérje szintézisét
is. A metallotionein kettős szerepet játszik a Cd++ toxicitásában – véd akut májkárosító hatása ellen, de elősegíti
a vesekárosodás kialakulását krónikus Cd++-expozíció esetén (lásd később).
Egy másik ciszteindús fehérje a bőrben és függelékeiben található keratin. Fémek keratinhoz való kötődésének
méregtelenítő szerepe valószínűleg elhanyagolható, ennek inkább diagnosztikus jelentősége van. A hajba és a
körömbe beépült arzén, higany, ólom és kadmium ugyanis kimutatható, így az expozíció ténye igazolható,
tartama megbecsülhető.
A Fenton-reakciót katalizáló átmeneti fémek ionjai elleni védekezésben is szerepe van kötőfehérjéknek, mint
például a ferritinnek, amely – mindaddig, amíg kötő kapacitása nem telítődik – kivonja a Fe++-t a hidroxilgyök
képződéséhez vezető Fenton-reakcióból. Azokat a mechanizmusokat, amelyek a HOOH eliminálásával előzik
meg a hidroxilgyök képződését, az általános méregtan tárgyalásakor említettük.
2.1.3. Fémkelátorok
A fémkelátorok nukleofil atomokat (S, N, O) tartalmazó szerves vegyületek (67.3. ábra), amelyek ezeken az
elektrondús atomokon keresztül több kovalens koordinált (datív) kötéssel kapcsolódnak fémionokhoz. Az ilyen
vegyület (ligandum) fémionnal alkotott komplexe az ún. kelátkomplex (kelát). Ez a kifejezés görög eredetű
(kela = rákolló), és arra utal, hogy a ligandum rákollószerűen gyűrűbe zárja a fémkationt. Fémkelátorokat
mérgező fémionok antidotumaként alkalmazhatunk. A kelátor a toxikus fémionhoz kötődik, ezáltal meggátolja
reakcióját az endogén célmolekulákkal, majd a komplex a vizelettel kiürül. A kelátorok tehát nemcsak a fémek
hatását védik ki, hanem exkréciójukat is fokozzák.
1123
XVI. Méregtan
A reaktív HO•-gyöknek szerepet tulajdonítanak a Fenton-reakciót katalizáló fémionok szövetkárosító hatásában
A szervezetbe juttatott kelátor verseng a fémionért az endogén ligandumokkal. Ezért az exogén kelátképző
hatékonysága attól is függ, hogy a mérgező fémion mekkora mértékben és milyen erősen kötődik az endogén
ligandumokhoz (például fehérjékhez). Mivel ez a folyamat az expozíciót követően általában egyre teljesebbé
válik, a kelátor esélye a fémion megkötésére és exkréciójának fokozására annál nagyobb, minél előbb adagoljuk.
Különösen nehéz a kadmium eltávolítása kelátorokkal, mert ez a fémion igen erősen kötődik a
metallotioneinhez, sőt mi több – indukálva e ciszteindús fehérje szintézisét – rövid idő alatt akár százszorosára
is növelheti a máj metallotioneintartalmát. Ezzel magyarázható az a megfigyelés, hogy több kelátor jelentősen
fokozta a kadmium vizelettel való ürítését, amikor azokat közvetlenül a CdCl 2 után injektálták patkányoknak, de
alig hatottak, amikor a kelátképzőket egynapos késéssel adták.
2.1.3.1. Dimercaprol
A dimercaprol a ditiol-kelátorok prototípusa. A második világháború idején brit kutatók fejlesztették ki az

arzéntartalmú harci méreg, a Lewisite (ClCH=CHAsCl2) ellenszeréül és nevezték British Anti-Lewisite-nek
(BAL). Abból a tapasztalatból indultak ki, hogy a három vegyértékű arzén – ezt tartalmazza a Lewisite –
tiolreaktív, komplexe azonban monotiolokkal instabil, de ditiolokkal stabil. A dimerkaprol hatékony kelátor
nemcsak az arzén- (és a rokon antimon- és bizmut-), hanem az arany-, valamint a szervetlen higany és
ólommérgezésekben is. Előnyös tulajdonsága, hogy jó membránpermeabilitása miatt eléri az intracelluláris
térbe, illetve az agyba jutott fémionokat is. Ezért a szervetlen ólom, valamint a bizmut okozta encephalopathia
kezelésére a dimercaprol az elsőként választandó szer. Számos előnytelen tulajdonsága is van. Így például vizes
oldatban oxidabilis, ezért szájon át nem adható, hanem olajos oldatát mélyen izomba kell fecskendezni. A jó
membránpermeabilitás sem előnyös minden körülmények között. Ez a tulajdonság ugyanis lehetővé teszi, hogy
a dimercaprol az extracelluláris térben kelált fém szöveti felvételét fokozza. Kísérleti állatokon a dimercaprol
például növeli a kadmium koncentrációját a vesében és a metilhigany koncentrációját az agyban, ezért e
fémvegyületek okozta intoxikációkban alkalmazása nem javallt. A dimercaprolnak sok nemkívánatos és káros
1124
XVI. Méregtan
hatása is van. Hypertensiót és tachycardiát okoz, a mirigyek szekrécióját fokozza (nyálfolyás, könnyezés,
orrfolyás), hányingert, hányást, égő jellegű paraesthesiát és lázas reakciót válthat ki. Az injekció helyén steril
tályog képződhet. A dimercaprol kezdő adagja a mérgezés súlyosságától függően 2,5–5 mg/ttkg im. naponta 4–
6-szor, amit a harmadik naptól fokozatosan csökkenteni kell.
2.1.3.2. Ditiolkelátor szerves savak
Idetartozik a dimerkaptopropán-szulfonsav (DMPS) és a dimerkapto-borostyánkősav (succimer). Ezek a

dimercaprolhoz hasonló kelátor sajátságú ditiolvegyületek, amelyek azonban – a dimercaproltól eltérően –
anionos csoportokat tartalmaznak. Emiatt intracelluláris megoszlásuk kisebb, exkréciójuk pedig gyorsabb, mint
a dimercaprolé. Ezzel magyarázzák, hogy a succimer és a DMPS sokkal kevesebb nemkívánatos hatást okoz,
mint a dimercaprol. Terápiás indexük (LD50 : ED50) 10–20-szor nagyobb a dimercaprolénál és szájon át is
adagolhatók; ezért a succimer és a DMPS átveszi a dimercaprol helyét ólom, higany, arany, arzén, antimon és
bizmut okozta intoxikációk kezelésében. A succimer kezdő adagja napi 3–4-szer 10–20 mg/ttkg, a DMPS-é
pedig 3–4-szer 100 mg.
2.1.3.3. Penicillamin
A penicillamin tiol-, amino- és karboxilcsoportokat hordozó, a tápcsatornából felszívódó kelátor. Főleg a réz
eltávolítására használják Wilson-kórban, esetleg rézmérgezésben. Az SH- és NH2-csoportjain keresztül a
rézionnal ún. kétfogú kelátot képez. Tiolcsoportja alkalmassá teszi SH-reaktív higany és ólom okozta
mérgezések kezelésére is. Cystinuriában is alkalmazzák gyógyszerként, mert a rosszul oldódó, a húgyutakban
kicsapódó cisztinnel ún. tiol–diszulfid cserereakcióba lép, melynek eredményeként vízoldékony cisztein-
penicillamin kevert diszulfid képződik. Számos immunhátterű reakciót indukálhat. Akut allergiás reakciót
(például urticaria) válthat ki, különösen penicillinérzékeny egyénen, mert keresztérzékenység állhat fenn a
kelátor és az antibiotikum között. Tartós kezelés során autoimmun reakciókat (például lupus erythematosus,
nephrosis, myasthenia gravis) indukálhat, valamint csontvelő-károsodást (aplasticus anaemia, agranulocytosis)
idézhet elő. Az isoniazidhoz hasonlóan a penicillamin kovalensen reagál a piridoxállal, ezért túladagolása e
vitamin deplécióját okozhatja, ami perifériás neuropathiához, esetleg convulsióhoz vezethet. Wilson-kór és
fémmérgezések kezelésére a penicillamin napi adagja 4-szer 0,5–1 gramm szájon át, éhgyomorra. Tartós kezelés
esetén B6-vitamin adása javasolt.
2.1.3.4. Trientin
A trientin amincsoportokat hordozó kelátor, amelyet Wilson-kór kezelésére alkalmaznak. Nem olyan hatékony,
de általában jobban tolerálható, mint a penicillamin. Ezért akkor alkalmazzák, amikor a penicillamin adása
ellenjavallt. Vashiányt okozhat, ezért az adagolási időpontok között vaspótlásról kell gondoskodni. Napi dózisa
4-szer 0,25–0,5 g szájon át.
2.1.3.5. CaNa2-EDTA
Az etiléndiamin-tetraecetsavat (EDTA) az ólom- és a mangánmérgezés kezelésére alkalmazzuk, jóllehet számos

két- és három vegyértékű fémionhoz mutat affinitást. Hogy ne okozhasson hypocalcaemiát, a mérgezettnek az
EDTA Na-sójának Ca++-komplexét (CaNa2-EDTA) adagoljuk, amely megköti az Pb++-t és Mn++-t, mivel
affinitása ezekhez sokkal nagyobb, mint a Ca++-hoz (például az EDTA Pb++-komplexének stabilitási állandója
1018, a Ca++-komplexé pedig csak 1011). A CaNa2-EDTA a tápcsatornából nem szívódik fel. A parenteralisan
adott CaNa2-EDTA az extracelluláris térben oszlik meg, majd glomerularis filtrációval gyorsan ürül a vizelettel.
A CaNa2-EDTA tehát az extracelluláris víztérben lévő, illetve a reekvilibrálódás következtében a csontokból és
más szövetekből oda ismét visszajutó Pb++-t képes kelálni és kiüríteni. Nagy dózisok ismételt adása után léphet
fel fő káros mellékhatása, a vese proximalis tubulusainak degeneratív károsodása. A CaNa2-EDTA napi adagja
2-szer 1 gramm, amit lassú infúzióban adagolunk vagy izomba injektálunk. Az infundált oldatban a CaNa 2-
EDTA koncentrációja nem haladhatja meg a 0,5%-ot, mert töményebb oldata thrombophlebitist okozhat.
Izomba 0,5% procainnal adjuk együtt, hogy fájdalomkeltő hatását elnyomjuk.
2.1.3.6. Deferoxamin
A Streptomyces pilosusból izolált sziderofor (ferrioxamin), amelyből a komplexált ferri-iont eltávolítják. A

deferoxamin igen affinis a Fe+++-hoz (stabilitási állandója 1031) és az Al+++-hoz. Még a hemosziderinből és a
ferritinből is (de nem a hemoglobinból és a citokrómokból) képes vasat eltávolítani. A trivalens fémionok
kötéséért a deferoxamin három hidroxámsavcsoportja (R-CO-N(R’)–OH) felelős, amelyek deprotonálódva (R-
CO-N(R’)–O–) ionos és datív kötéssel komplexálják ezeket (lásd 67.3. ábra). A deferoxamint az akut
1125
XVI. Méregtan
vasmérgezés, a vastárolási betegségek (például haemosiderosis, thalassaemia), valamint a művesekezelteken

előforduló alumíniummérgezés (encephalopathia, osteodystrophia) kezelésére alkalmazzák. A deferoxamin
gyakorlatilag nem szívódik fel a bélből, ezért a még fel nem szívódott vas abszorpciójának gátlására szájon át, a
szervezetben lévő vas vagy alumínium eliminációjának fokozására viszont parenteralisan adják. A
deferoxamin–fém komplex az epével és a vizelettel ürül. A deferoxaminnak számos káros mellékhatása lehet.
Előre jelezhető a dózisfüggő, akut hypotensio, valamint az ismételt adás után jelentkező neurotoxicus hatás,
amely látás- és halláskárosodásban nyilvánulhat meg. Okozhat előre nem jelezhető allergiás reakciókat,
valamint potenciálisan fatális mucormycosist is. Az utóbbi fertőzésre való fokozott hajlamot az magyarázhatja,
hogy a ferrioxamin serkenti a Rhizopus sp. szaporodását. Akut vasmérgezés kezelésére 10–15 mg/ttkg/h
sebességgel infundálják legfeljebb 24 órán át. Krónikus vas- vagy alumíniumintoxikáció esetén naponta 0,5–1
gramm deferoxamint adagolnak infúzióval vagy im. injekcióval.
2.1.4. Fémmérgezések
Az alábbiakban áttekintjük azokat a fémeket, amelyek a legnagyobb veszélyt jelentik az emberi egészségre.
Tárgyaljuk ezek forrását, sorsát és hatásait a szervezetben, a mérgezés tüneteit és diagnózisát, valamint
kezelését.
2.1.4.1. Ólom
Az ólommérgezés valószínűleg a legrégebbi foglalkozási ártalom. A fő veszélyeztető foglalkozások az

ólomkohászat és az ólomtartalmú termékek (például akkumulátor, ólomcső, röntgen- és radioaktív sugárzást
elnyelő eszközök, festékek, kerámiamázak) gyártása és szétbontása. Az ólom általánosan előforduló környezeti
szennyező anyag is. Az említett ipari tevékenységeken kívül jelentős és széles körű szennyezést okozott a
benzinhez valaha adott tetraetil-ólom, amely a motorban elégve ólom-oxidként jutott a bioszférába. Környezeti
szennyezőként az ólom elsősorban a kisgyermekeket veszélyezteti, egyrészt azért, mert őket nagyobb expozíció
érheti (a talaj közelében szennyezettebb a levegő, hajlamosak a porban játszani, tárgyakat szájba venni),
másrészt pedig az ólom gyermekkorban fokozott gastrointestinalis abszorpciója és az agyba való bejutása miatt.
Azokban az országokban, ahol a fával való építkezés elterjedt (például USA), jelentős „házi‖ ólomforrást
jelentenek a régi, még nagy ólomtartalmú festékkel mázolt lakóházak. A régi festékréteg ólomtartalma akár
40%-os is lehet. Ma már a házi festékek ólomtartalmát igen alacsony szintre korlátozzák, gyermekjátékokra
pedig ólomtartalmú festék nem vihető fel. Egy felmérés szerint az USA-ban a lakosság átlagos vér-
ólomkoncentrációja az 1976–1980-as időszakban 12,8 μg/dl volt. Ez az érték 1988–1991-re 2,8 μg/dl-re
csökkent. Ebben jelentőséget tulajdonítanak az ólommentes benzin bevezetésének, valamint annak a
felismerésnek, hogy a lakóházak belső mázolása ólomtartalmú festékekkel jelentős expozíciós forrás, amely
elkerülhető. Hazánkban ólommázas cserépedényben tartott limonádé, valamint a paprikába kevert mínium
(ólom-tetroxid) okozott mérgezéseket.
Az ólom felszívódása a gastrointestinalis traktusból korfüggő – felnőttekben csak 10%, gyermekekben azonban
40% is lehet. Csökkent kalcium- és vasbevitel fokozza az ólom abszorpcióját. Ha a belégzett ólom
szemcsemérete kicsi (<0,5 μm), a tüdőben reked, ahonnan jól felszívódik. A vérbe jutott ólom 90%-a
vörösvértestekben található. Friss expozíciót követően az ólom zöme a jól perfundált lágy szövetekben (vese,
máj) kumulálódik. Itt féléletideje 12 hónap. Idővel azonban a szervezetben lévő ólom 95%-a a csontokba
helyeződik át, ahol a hidroxiapatitot képező anionokhoz komplexálódik. A csontból az ólom igen lassan
mobilizálódik – féléletideje itt 20–30 év. Az ólom kiáramlása a csontból – a kalciuméhoz hasonlóan – fokozódik
tartós ágynyugalomban, posztmenopauzális korban, valamint laktáció és terhesség alatt. Az utóbbi jelenség
különösen aggasztó, hiszen az ólom jól átjut a placentán, és így bejuthat az érzékeny magzati agyba. Az ólom
zömmel a vizelettel, kisebb mértékben a széklettel ürül. Cholecystectomián átesett T-csöves betegek azonban
jóval több ólmot választanak ki az epével, mint a vizelettel, jelezve, hogy az ólom enterohepaticus körforgásban
vesz részt, és ennek során az epével kiválasztott ólom zöme a bélből visszaszívódva a vesén át exkretálódik.
Tünetek. Az ólommérgezés – amely tipikusan krónikus lefolyású – klinikai képét befolyásolja a mérgezett
életkora. Gyermekeken központi idegrendszeri, felnőtteken gastrointestinalis és perifériás idegrendszeri tünetek
dominálnak, az anaemia pedig életkortól független manifesztáció lehet.
Epidemiológiai vizsgálatok szerint gyermekek különösen érzékenyek az ólom központi idegrendszeri károsító
hatására. Összefüggést figyeltek meg egyrészt a vér ólomszintje és a szellemi teljesítőképesség csökkenése
között (az 5–35 μg/dl-es tartományban 10 μg/dl-es ólomszint-növekedés 2–4 pontos IQ-csökkenéssel jár),
másrészt az ólomszint és a hallásküszöb értéke között a 20 μg/dl-t meghaladó tartományban. Csökkent
figyelem-összpontosító és problémamegoldó képesség, olvasási és tanulási nehézség lehet a gyermekkori
1126
XVI. Méregtan
ólomexpozíció következménye (ún. minimal brain dysfunction). A szellemi teljesítőképesség hanyatlásában

szerepet játszhat – többek között – az ólomnak a glutamát NMDA-receptorait gátló hatása. Az NMDA-
receptorok aktivitásának ugyanis szerepet tulajdonítanak az idegrendszer plaszticitásának kifejlődésében.
Klinikailag nyilvánvaló encephalopathia léphet fel nagyobb (80 μg/dl feletti vérólomszintet eredményező)
expozíció esetén. Az állapot kezdeti megnyilvánulásai fejfájás, izgatottság, alvászavar, ügyetlenség és ataxia.
Súlyosabb esetben erős hányás, látászavar, görcsök léphetnek fel, illetve letargia, majd coma alakulhat ki.
Túlélőkön mentális retardáció, epilepszia és esetleg vakságot is eredményező nervus opticus atrophia maradhat
vissza. A gyermekkori ólom-encephalopathia tüneteit intracranialis nyomásfokozódás és agyoedema váltja ki.
Az utóbbit az ólomnak az agyi kapillárisok fejlődésben lévő és még szoros intercelluláris kapcsolatba (tight
junction) nem lépő endothelsejtjeire gyakorolt toxikus hatásával magyarázzák.
Az ólomnak többféle hatása van az erythropoeticus sejtekre. A vérben már viszonylag kis koncentrációban (15–
25 μg/dl) gátolja a hem és a globin szintézisét, nagyobb koncentrációban (~80 μg/dl) pedig fokozza a
vörösvértestek fragilitását (hemolízis), és bennük basophil szemcsék megjelenését eredményezi. A
hemoglobinszintézis gátlása és a vörösvértestek rövidült élettartama anaemiához vezet.
A hemszintézis két lépését gátolja az ólom (67.4. ábra): a δ-aminolevulinsav (ALA) molekulák kondenzálását
porfobilinogénné, ugyanis az Pb++ inaktiválja a reakciót katalizáló ALA-dehidratázt, valamint a vas beépülését a
protoporfirin IX-be, amit a ferrokelatáz katalizál. E reakciók gátlásának eredményeként egyrészt a blokád előtti
szubsztrátok (ALA, koproporfirin, protoporfirin IX) felszaporodnak, aminek diagnosztikus jelentősége is van,
másrészt csökken a hemszintézis, ami szerepet játszik az ólommérgezésre jellemző hypochrom mycrocytaer
anaemia kifejlődésében. A hemképződés csökkenésének egy további következménye az, hogy az ALA-szintetáz
az erythropoeticus sejtekben indukálódik, a fokozott ALA-szintézis pedig tovább növeli az ALA mennyiségét.
1127
XVI. Méregtan
1128
XVI. Méregtan
Az ábra szemlélteti a Ca++ és a Fe+++ komplexálását is EDTA, illetve deferoxamin által; az Pb++ képes
helyettesíteni a Ca++-t a Na2Ca–EDTA komplexben
A súlyosabb mérgezésben látható basophil szemcsézettséget a vörösvértestekben RNS-maradványok okozzák.

Az ólom ugyanis gátolja az RNS-t hidrolizáló pirimidin 5’-nukleotidázt is. Ezért az érő vörösvérsejtekben
normálisan degradálódó riboszomális RNS egy része basophilen festődő szemcsék formájában visszamarad a
keringésbe kerülő vörösvértestekben.
Az ólommérgezés gastrointestinalis tünetei étvágytalansággal, hasi puffadással, székrekedéssel kezdődhetnek.

Súlyos esetben fájdalmas bélgörcsök léphetnek fel, jellemzően rohamokban jelentkezve (ólom-kólika). Nem
ismert, hogy ezeket a hatásokat az ólom közvetlenül a bélsimaizmokra, vagy azok innervatiójára fejti ki.
Egy másik felnőttkori tünetegyüttes, amely kifejezett – tipikusan foglalkozási – ólomexpozíció következménye,
a perifériás motoneuronok károsodására (demyelinisatio és/vagy axondegeneráció) vezethető vissza. Kezdetben
fáradékonyság, izomgyengeség, később egyes vázizmok bénulása (ólom-hűdés) jelentkezik. Jellemző a kéz –
ritkábban a láb – feszítőizmainak bénulása, ennek következtében pedig a kézfej és a lábfej tartásának
elégtelensége, „leejtése‖. Ehhez a motoros zavarhoz nem szokott érzéskiesés társulni.
A krónikus ólommérgezésnek egyéb megnyilvánulásai is lehetnek. Az anaemia hozzájárulhat a jellemzőnek

tartott sápadt, hamuszürke bőrszínhez és a korai öregedéshez. A mérgezett fémes ízről panaszkodhat, a gingiva
szélén pedig sötét csík jelenhet meg (ólomszegély), amit a nyállal kiválasztott Pb++-ból keletkező ólom-szulfid
(PbS) lerakódása okoz. Hasonló szegély képződhet higany- és ezüstmérgezésben is. Ólomvonalnak nevezik azt a
jelentős gyermekkori ólomexpozíciót követő röntgenleletet, amely sugárelnyelő csíkként jelenik meg a csöves
csontok epiphysisporcának megfelelően. Számos epidemiológiai vizsgálat elemezte a foglalkozási
ólomexpozíció és az érintettek vérnyomása közötti kapcsolatot. Mivel e tanulmányok többségében pozitív
korrelációt találtak, felvetődik, hogy az ólom hypertensiót is okozhat. Vesekárosodást (interstitialis fibrosishoz
vezető proximalis tubulussejt-denegerációt) idézhet elő a manapság ritka, nagyfokú és tartós foglalkozási
ólomexpozíció.
Az ólommérgezés gyanúját a tünetek és az anamnézisben lévő expozíciós forrás keltheti fel. A diagnózist
igazoló laboratóriumi vizsgálatok közül legmegbízhatóbbnak a vér ólomkoncentrációjának mérése látszik.
Megnyugtató a 10 μg/dl-nél alacsonyabb vérólomszint gyermekekben és a 25 μg/dlnél kisebb érték
felnőttekben. A vörösvértestek ALA-dehidratáz-aktivitásának csökkenése és protoporfirintartalmának
emelkedése 15 μg/dl-nél magasabb ólomszint esetén mutatható ki, 30 μg/dl felett pedig ezek mellett az ALA és
a koproporfirin ürítése is nő a vizelettel.
Régebbi expozíció a csontok ólomtartalmának megnövekedésével igazolható. Ennek bizonyítására végezhető a

CaNa2-EDTA provokációs teszt, melynek során 50 mg/ttkg CaNa 2-EDTA iv. injekciója után az ólomürítést 8
órán át gyűjtött vizeletből mérik. Pozitív az eredmény, ha a kiürült ólom több mint 0,6 μg/mg injektált CaNa2-
EDTA. A csontok ólomtartalma röntgenfluoreszcenciás eljárással mérhető nem invazív módon.
A krónikus ólommérgezés tünetei
Gyermek
•Központi idegrendszeri tünetek
–minimal brain dysfunction – kis expozíció esetén
–ólom-encephalopathia – nagy expozíció esetén
Felnőtt
•Perifériás idegrendszeri: „ólom-hűdés‖
•GI-tünetegyüttes: „ólom-kólika‖
Gyermek és felnőtt
•Hematológiai tünetek
–anaemia + hemszintézis zavar
1129
XVI. Méregtan
–basophil szemcsézettség a vörösvértestben
Az ólommérgezés kezelése kelátorokkal akkor javallt, ha a vér ólomszintje több mint 50 μg/dl. Ditiolkelátor
(dimercaprol im. vagy succimer szájon át), CaNa 2-EDTA (im. vagy infúzióban) és a penicillamin (per os)
kombinációját alkalmazzuk. A terápiát ditiolkelátorral kezdik, hogy a keringésben lévő ólom zömét
komplexálják; csak 4 órával később adható CaNa2-EDTA (állatkísérletek szerint a CaNa2-EDTA növeli az agy
ólomkoncentrációját). A CaNa2-EDTA-kezelés órákon belül megszünteti az ólom-kólikát és reaktiválja az ALA-
dehidratázt a vörösvértestekben. A neurológiai tünetek javulása azonban hosszabb időt igényel. A CaNa 2-EDTA
adagolása 5 napig folytatható, utána 2 nap szünet javasolt a kúra megismétlése előtt.
2.1.4.2. Higany
A higany három kémiai formájának van toxikológiai jelentősége: az elemi higanynak, a merkurisóknak és a
szerves higanyvegyületeknek. Az elemi és a szerves higany célszerve a központi idegrendszer, a merkurisóké
pedig a vese.
Mérgezés elemi higannyal. Fémhiganyt használnak elektródok, higanygőzlámpák, higanyos mérőeszközök,

tükrök, valamint fogászati amalgám gyártásához. Legnagyobb mennyiségben a NaCl elektrolíziséhez (NaOH és
klórgázgyártás) használják a higanyt katódként. A fémhigany párolog, a gőzével telített levegőben 15 mg/m3
koncentrációt ér el. Veszélyes expozíció következhet be, ha a higany zárt térben kiömlik, és összegyűjtése vagy
nem illékony higany-szulfiddá való átalakítása (kénporral való beszórással) elmarad.
A lenyelt fémhigany a tápcsatornában nem megy oldatba, ezért nem szívódik fel. Belélegzett gőzéből viszont a
lipofil elemi higany tökéletesen penetrál a vérbe a tüdő alveolusaiból, majd a vér–agy gáton is szabadon átjut. A
sejtekbe jutott elemi higanyt a kataláz tiolreaktív merkuriionná oxidálja. A szervezetből lassan eliminálódik.
A mérsékelt, de huzamos higanygőz-expozíció alattomosan okoz egészségkárosodást. A kezdeti tünetek

jellegtelenek – étvágytalanság, fogyás, fáradékonyság, gyengeség (asthenia), amelyekhez vegetatív tünetek –
tachycardia, izzadás, dermographia – csatlakozhatnak (astheniás vegetatív szindróma). A központi idegrendszeri
károsodást jelezheti egyrészt memória- és magatartászavar, amely megnyilvánulhat érzelmi labilitásban,
dühkitörésekhez vezető ingerlékenységben (erethismus), másrészt remegés, amely enyhébb esetben a szemhéjra,
az ajkakra vagy az ujjakra korlátozódik, súlyosabb formában pedig a végtagokra, sőt az egész testre is kiterjed.
Egyéb tünetek a fokozott nyálelválasztás és az ínygyulladás, amit a nyálmirigyek által kiválasztott higany okoz,
valamint a golyva, ami feltehetően a Hg++ és a jodid reakciójából származó jódhiány következménye.
Mérgezés merkurisókkal. A merkurion baktericid hatása miatt valaha a vízben jól oldódó merkurikloridot
(HgCl2, szublimát) fertőtlenítőként használták, a lassan oldódó merkurisókat (például HgNH2Cl) pedig helyi
fertőzések kezelésére.
Szemben a vízben gyakorlatilag oldhatatlan, nem felszívódó merkurokloriddal (Hg 2Cl2, kalomel) a szájon át
bejutott merkuriklorid jelentős hányada a gastrointestinalis nyálkahártyához kötve marad, mintegy 10%-a pedig
felszívódik a bélből. Szöveti megoszlása egyenlőtlen; messze a legnagyobb koncentrációt a vesében, a
proximalis tubulussejtekben éri el. A merkuriion a vizelettel (zömmel ciszteinkomplexként), valamint a
széklettel ürül. Eliminációs félideje kb. 60 nap.
A szublimát 0,5–1 grammos mennyiségben lenyelve akutan letális lehet. Az akut mérgezés első tünete a gyorsan
kialakuló nyálkahártya-károsodás (haemorrhagiás nekrózis) a szájban és a tápcsatorna alsóbb szakaszaiban. A
mérgezett szájnyálkahártyája rendkívül fájdalmas, és szürkés színű a felszínén képződő higany–fehérje
komplexek miatt. A gyomornyálkahártya izgalma hányást, haematemesist vált ki. A bélmucosa sérülése véres
hasmenéshez vezethet. A széklet – melyet a higanyionok és a kénhidrogén reakciója eredményeként képződő
higanyszulfid feketére fest – nyálkahártyadarabokat tartalmazhat. A hányás, a hasmenés, valamint a
vérveszteség miatt hypovolaemiás shock alakulhat ki. A higany felszívódásából származó fő veszély a
vesekárosodás, melynek tünetei 24 órán belül követik a mérgezést. Keringési elégtelenség hiányában
átmenetileg polyuria alakulhat ki a tubularis reabszorpció gátlása miatt. Később azonban a kanyarulatos
csatornák hámsejtjeinek duzzadása és nekrózisa miatt oligo-, majd anuria lép fel, amelyet perifériás keringési
elégtelenség is súlyosbíthat. A mérgezett személy kezeletlenül akut veseelégtelenségben halhat meg.
Merkurisó vagy elemi higany okozta krónikus intoxikáció esetén is kialakulhat vesekárosodás. Ez is alapulhat a
Hg++ direkt sejtkárosító hatásán, esetenként azonban a kórkép autoimmun glomerulonephritis, amelyet a
glomerularis basalis membránba lerakódó keringő immunkomplexek váltanak ki. Az utóbbi proteinuriával jár,
esetleg nephrosis képében jelentkezik. Egy másik, krónikus higanygőz- vagy higanysó-expozíció által
1130
XVI. Méregtan
előidézett, immunhátterűnek tartott, gyermekeken megfigyelt elváltozás az ún. acrodynia (fájdalmas végtagok).
Jellemzi a kéz és a láb vörös, fájdalmas duzzanata és hámlása. Lázzal, lymphadenopathiával és
ingerlékenységgel társul.
Mérgezés szerves higanyvegyületekkel. A szerves higanyvegyületek antimikrobiális és fungicid hatásúak,

közülük többet (például phenylhydrargyrum boricum, thiomersalum, merbrominum) gyógyszeroldatok
tartósítására, esetleg fertőzések helyi kezelésére használunk. Alkil- és arilhigany-vegyületeket gombaölőként
alkalmaznak vetőmagnak szánt gabona csávázására (gombafertőzés elleni tartósítására); az ilyen gabonát
azonban tilos étkezéshez felhasználni. E tiltás figyelmen kívül hagyása tömeges mérgezésekhez vezetett. A
legnagyobb ilyen tömegszerencsétlenséget (Irak, 1972) metilhigany-kloriddal (CH3HgCl) kezelt búzából őrölt
liszt étkezési felhasználása okozta, amely sok ezer megbetegedést és közel 500 halálesetet idézett elő.
Foglalkozási eredetű halálos mérgezések is történtek metilhigannyal, amikor ezt a higany-acetát-gyártás
melléktermékeként képződött, a fémhiganynál illékonyabb vegyületet a munkások belélegezték. A metilhigany
mint környezeti szennyezés is okozott emberi mérgezést, az ún. Minamata-kórt.
Minamata egy japán tengerparti település, ahol az ötvenes években mintegy 120 lakos megbetegedett és 46
meghalt a helyben fogott, metilhigannyal szennyezett halak fogyasztása következtében. A halak
szennyezettségének forrása egy helyi vegyiüzem volt, amelynek higanytartalmú szennyvizét a zárt tengeröbölbe
vezették. A tengeri üledékbe került szervetlen higanyt az ott élő mikroorganizmusok metilálták. A képződött
metilhigany lipofilitásának megfelelően koncentrálódott a planktonban, majd az azon élő halakban, végül pedig
a táplálkozási lánc csúcsán lévő emberbe jutott mérgező mennyiségben.
A lipidoldékony metilhigany tökéletesen felszívódik a tápcsatornából. A vérben a vörösvértestekben

koncentrálódik. Penetrál az agyba, és a placentán is átjut. A metilhigany demetilációja a szervezetben
jelentéktelen, más szerves higanyvegyületből (például etilhigany, fenilhigany) azonban számottevő a Hg ++
felszabadulása. A metilhigany eliminációjának fő útja az epével való kiválasztódás glutathion-komplex
formájában (CH3Hg-S-glutathion), amelyet a széklettel való exkréció követ. Az epével kiválasztott metilhigany
zöme azonban a bélből visszaszívódik, ami lassítja kiürülését a széklettel. A metilhigany eliminációs féléletideje
40–100 nap.
A metilhigany-mérgezés a központi idegrendszer (különösen a kisagyi granularis sejtek, a halló- és a látókéreg)

károsodását váltja ki és a követekező tüneteket okozhatja:
•Paraesthesia a száj körül, a kéz- és lábujjakban.
•Neurasthenia fáradékonysággal, figyelemösszpontosítási képtelenséggel.
•Ataxia.
•Látás- és hallászavar.
•Tremor és spasticitás.
•Coma és halál.
Túlélőkön késői hatásként súlyos perifériás neuropathiát okozhat. A neurotoxicitashoz vesekárosodás társul, ha
a kiváltó ágens olyan szerves higanyvegyület, amelyből in vivo Hg++ képződik (például fenilhigany,
metoxietilhigany).
A higanymérgezés diagnózisa és kezelése. A higanymérgezés gyanúját alátámasztja, ha napi 20 μg-nál több

higany ürül a vizelettel, és ha 4 μg/dl-nél nagyobb a higanykoncentráció a vérben. Ha a vér
higanykoncentrációja jóval nagyobb, mint a plazmáé, szerves higanymérgezésre, ha pedig hasonló, szervetlen
higanymérgezésre következtethetünk.
Ha az akut intoxikáció kiváltója elemi higany, az expozíció azonnali megszüntetésére, ha pedig merkurisó, a
folyadék- és elektrolit-háztartásra kell figyelmet fordítani. A szervezetbe jutott higany megkötésére és
eliminációjának fokozására tiol-kelátorok adandók (dimercaprol im., succimer, DMPS vagy penicillamin szájon
át). Súlyos vesekárosodással járó szublimátintoxikáció esetén haemodialysis vagy még inkább ún.
extracorporalis komplexáló haemodialysis javasolt.
Az utóbbi eljárás nemcsak a károsodott vese működését pótolja, hanem a Hg ++ eliminációját is fokozza. A
komplexáló haemodialysis során ugyanis a hemodializátorhoz vezetett vérbe (extracorporalisan) kis
1131
XVI. Méregtan
molekulatömegű, vízoldékony komplexképzőt (például ciszteint, dimerkaptoszukcinátot) infundálnak a

véráramnak a dializátorba való belépése előtt. A vérben képződő kelátot így a dializátor kiszűri. Kísérletekben
ez a módszer alkalmasnak bizonyult a metilhigany eliminációjának fokozására is. Az utóbbi célra az iraki
metilhigany-mérgezésben sikerrel alkalmaztak egy ún. politiolgyantát. Ez a tiolcsoportokat tartalmazó, szájon át
adagolt, bélből nem felszívódó polimer a bélben megköti a metilhiganyt, így – megszakítva enterohepaticus
körforgását – fokozza ürülését a széklettel.
2.1.4.3. Kadmium
A kadmium felhasználása (galvanizálásra, elemek, festékek gyártására) nő, így foglalkozási expozíció
gyártókban, ércbányászokban, kohászokban előfordul. Az általános népesség fő expozíciós forrása a táplálék,
különösen az állatok mája, veséje, tengeri kagylók és polipok, zöldségfélék. A szennyvízzel vagy trágyával a
termőföldbe került kadmiumot a növények felveszik, és így az emberi táplálékba juthat. A negyvenes években
Japánban, a Jinzu folyó medencéjében megfigyelt itai-itai betegséget valószínűleg az okozta, hogy a rizsföldek
elárasztására használt folyó vizét a közeli ércbánya kadmiummal szennyezte. A kadmium így beépült a rizsbe, a
helyiek legfőbb táplálékába. Mivel a dohány is felveszi a kadmiumot, egy cigaretta 1–2 μg-nyit tartalmazhat,
amelynek mintegy 10%-a jut a dohányzó szervezetébe.
A tápcsatornába jutott kadmiumnak csak 2–5%-a, a belélegzett kadmiumnak viszont 15–30%-a szívódik fel. A
Cd++ felszívódását a bélből az Fe++ abszorpciójáért is felelős ún. divalens metal-ion transzporter (DMT)
közvetíti. Vashiány, amely a DMT expresszióját többszörösére növeli a bélhámsejtekben, fokozza a kadmium
felszívódását a tápcsatornából. A kadmium zöme előbb a májba jut, ahol főleg metallotioneinhez (MT) kötődik.
A májból folyamatosan kadmium-MT kerül a keringésbe, amely kis molekulatömegű lévén, a vesében
filtrálódik, majd a proximalis tubulusban reabszorbeálódik. A kadmium főleg az epével és a széklettel ürül.
Eliminációja igen lassú (felezési ideje 10–30 év), ezért a szervezetben fokozatosan halmozódik.
A krónikus kadmiumexpozíció fő veszélye a vesekárosodás. Ezt a proximalis tubulussejtekbe reabszorbeálódott

kadmium-MT okozza, amelyből a toxikus Cd++ a fehérje lizoszomális hidrolízise nyomán felszabadul. A
tubulussejtek károsodását reabszorpciós működésük csökkenése jelzi. Így a normálisan visszaszívódó kis
molekulatömegű fehérjék – mint a β2-mikroglobulin, a retinolkötő fehérje és maga az MT –, valamint
aminosavak és glukóz megjelenik a vizeletben, a kalcium és a foszfát ürítése pedig fokozódik. A vese
kadmiumkoncentrációját nem invazív röntgenfluoreszcenciás módszerrel mérve megállapították, hogy 200
μg/g-os renalis koncentráció esetén az exponált egyének 10%-ában, 300 μg/g-os szintnél pedig már 50%-ában
kimutatható a tubularis működészavar. A vesekárosodás irreverzibilis.
A kadmium egyéb károsító hatásai speciális esetekben észlelhetők. Kadmiumtartalmú pornak tartósan kitett
egyénekben tüdőfibrosis, emphysema és tüdőtumorok (egyes felmérések szerint prostatarák is) gyakoribbak,
mint a normál népességben. Humán és állatkísérleti adatok alapján az IARC (International Agency for Research
on Cancer) emberi carcinogennek nyilvánította a kadmiumot. Az említett itai-itai betegség erős
csontfájdalmakkal (innen a kór neve, magyarul jaj-jaj), spontán törésekkel járó osteoporosis, illetve -malacia,
amelyet csaknem kizárólag posztmenopauzális korú asszonyokon figyeltek meg. Mivel az osteoporosis a
foglalkozási kadmiumexpozíció ritka következménye, az ösztrogénhiány okozta fokozott csontreszorpció és
egyéb esetleges tényezők (például D-vitamin-hiány) is bizonyára hozzájárultak az itai-itai kór létrejöttéhez. A
kadmium csontkárosító hatása lehet a veseártalom következménye (fokozott kalcium- és foszfátürítés, csökkent
1,25-dihidroxikolecalciferol-képződés), de a kadmium közvetlenül is fokozza a csontleépülést és gátolja a
csontképződést.
A fokozott kadmiumexpozíció és a vesekárosodás a vizelettel való fokozott kadmiumürítés (>3 μg/g kreatinin)
és β2-mikroglobulin-ürítés (>100 μg/g kreatinin) kimutatásával igazolható. Nincs hatékony kelátor a
kadmiumnak a szervezetből való eltávolítására, ezért a károsodás elkerülésének az expozíció megelőzése, illetve
csökkentése az egyetlen módja.
2.1.4.4. Arzén
Toxicitását ősidők óta ismerik. A kimutatására szolgáló Marsh-próba kidolgozása (1836) előtt az arzén-trioxid
(As2O3) a legelterjedtebb gyilkossági méreg volt. Az arzén-trioxid oldatát (Solutio Fowleri) valaha
gyógyszerként adagolták roborálásra és psoriasis kezelésére, ma pedig – infúzióban adva – az As2O3 (Trisenox)
a ritka akut promyelocytás leukaemia teljes gyógyulást ígérő gyógyszere. Kórokozókra gyakorolt toxikus
hatásuk miatt szerves arzénvegyületeket (például salvarsan) a penicillin bevezetése előtt antibakteriális szerként
alkalmaztak. A melarsoprol ma is a trypanosomiasis egyik gyógyszere, és peszticidként is használnak
arzénvegyületeket egyes országokban.
1132
XVI. Méregtan
Az arzén kénnel együtt fordul elő az ércekben és a szénben, így ércfeldolgozáskor, valamint a szén égetésekor
arzén-trioxidként a levegőbe jut. A talajban és a vízben főleg arzenát formájában állandóan jelen van.
Megengedett koncentrációja ivóvízben 10 μg/l, az ennél több arzént tartalmazó kútvizet (például Békés
megyében 50–300 μg/l) tisztítják. Tajvan, Chile és Argentína egyes területein a kútvízben több mg/l arzén is
lehet. Arzénes ivóvíz sok millió ember egészségét veszélyezteti Bangladesben. Egyes tengeri halak, kagylók az
arzént beépítik szerves molekulákba (például arsenobetain, [CH3]3-As+-CH2-COO–), ezért arzéntartalmuk nagy.
Ez az arzénforrás azonban veszélytelen, mert az arsenobetain atoxikus, és gyorsan ürül a vizelettel.
Az arzén 3 és 5 vegyértékű formában fordul elő. A három vegyértékű arzént tartalmazó arzénessav (As[OH]3
vagy dehidrált formái (O=As-OH és As2O3) és sói – az arzenitek –, valamint az öt vegyértékű arzént tartalmazó
arzénsav (O=As[OH]3) sói – az arzenátok – a bélből tökéletesen felszívódnak. Az arzenát a foszfáthoz való
hasonlósága révén okozhat sejtműködési zavart azáltal, hogy tökéletlenül helyettesíti a foszfátot foszforilációs
reakciókban. Valószínűbb azonban, hogy az arzenát károsító hatását úgy fejti ki, hogy glutathionfüggő módon
redukálódik a szervezetben a sokkal mérgezőbb arzenitté. Az arzenit SH-reaktív, különösen ditiolokkal képez
stabil gyűrűs vegyületet (67.5. ábra). Egy endogén ditiol – a dihidroliponsav – kulcsfontosságú mitokondriális
enzimek komponense. Ezek a piruvát-dehidrogenáz és az α-ketoglutarát-dehidrogenáz, amelyek fontos citrátköri
metabolitok (az acetil-koenzim-A, illetve a szukcinil-koenzim-A) képződését katalizálják. A dihidroliponsavhoz
kötődve az arzenit inaktiválja ezeket az enzimeket, és gátolja mind a citrátkörfüggő mitokondriális ATP-
szintézist, mind pedig az acetil-koenzim-A által szabályozott glukoneogenezist. Az arzenit az SH-tartalmú
keratinhoz is kötődik, így nagy koncentrációt ér el a hajban és a körömben. Az arzenit a szervezetben
metilálódik toxikus három vegyértékű és viszonylag atoxikus öt vegyértékű mono- és dimetilált metabolitokká.
A vizelettel ürülő fő arzénmetabolitok a metilarzonsav (CH3-AsO[OH]2) és a dimetilarzinsav ([CH3]2AsO[OH]).
Az Pb++ a jelölt blokkokat idézi elő; a szaggatott vonallal határolt reakciókat katalizáló enzimek az erythrocyta-
prekurzorok mitokondriumaiban találhatók; az extramitokondriális ALA-dehidratáz a vörösvértestekben is
megtalálható, ezért aktivitása a hemolizátumban mérhető
Akut arzénmérgezés. A legtöbb heveny arzénmérgezés a fehér színű, íztelen és szagtalan – így étellel, itallal
észrevétlenül elegyíthető – arzén-trioxiddal történt gyilkossági célból. Ma már ritkán fordul elő. Az arzén-
trioxid letális adagja 70–120 mg-ra tehető. A nagy mennyiségű arzén bevételét követő akut mérgezést a néhány
órán belül jelentkező lokális – azaz gastrointestinalis – tünetek uralják akut gastroenteritis képében. A
szájnyálkahártya-, garat-, és nyelőcső-irritációból eredő kezdeti tüneteket (például égő érzés, nyelési nehézség)
erős hasi fájdalom, hányás (esetleg haematemesis) és hasmenés követi. A széklet híg (rizslészerű) és véres lehet.
Ezt azzal magyarázzák, hogy az arzén a mucosalis kapillárisok endothelsejtjeire hatva nagyfokú exsudatiót vált
ki, és az így képződő submucosalis hólyagok megrepedésével exsudatum és vér jut a bélbe. Így letális
kimenetelű hypovolaemiás shock is kialakulhat. Túlélőkön gyakori szövődmény a perifériás neuropathia (lásd
később). Az ismételten, kisebb mennyiségű arzénnal történő, szubakut intoxikáció gastrointestinalis tünetei
enyhébbek, azonban ilyenkor az idült mérgezésre jellemző szisztémás hatások is manifesztálódnak.
Krónikus arzénmérgezés. Az idült arzénmérgezés általános leromláshoz vezető állapot, melynek számos
tünete lehet. Gyakori a szimmetrikus perifériás neuropathia, amely klinikailag a kézen és a lábon – ún. harisnya–
1133
XVI. Méregtan
kesztyű eloszlásban – jelentkező érzés- és mozgászavarban, valamint izomsorvadásban, patológiailag pedig a

hosszú axonok retrográd irányú degenerációjában és demyelinisatiójában nyilvánul meg. Az idült
arzénmérgezés a máj és a vese károsodását is okozhatja. A májban perivénás és peribiliaris fibrosis alakul ki,
amely hepatomegaliát, portalis hypertoniát és hyperbilirubinaemiát eredményezhet. Ércfeldolgozókban,
olvasztárokban és a nagy arzéntartalmú vizet fogyasztó tajvani és argentin lakosokban gyakoriak a perifériás
érbetegségek, mint a Raynaud-kór és az endangitis obliterans. Az utóbbi érbetegség végtaggangraena
képződéséhez vezethet („feketeláb-kór‖). Az arzén csontvelőkárosító hatása aplasticus anaemiában és – az
ólommérgezéshez hasonlóan – a vörösvértestek basophil szemcsézettségében nyilvánulhat meg. Mivel az arzént
a bőr és a nyálkahártya mirigyei kiválasztják, gyakori az érintett mirigyek hiperszekréciója (izzadás, nyál- és
orrfolyás, könnyezés) és a környéki gyulladás (dermatitis, stomatitis, rhinitis, conjunctivitis). A krónikus
arzénexpozíció bőrtünetei a hiperpigmentáció (melanosis, amely jellemzően a szemhéjon, a nyakon, a hónaljban
és a mellbimbó körül kifejezett), a tenyéren és talpon kialakuló hyperkeratosis, valamint a körmökön megjelenő
fehér, harántirányú csíkok (Mees-vonalak). Több évtized elmúltával nem metasztatizáló basalis sejtes carcinoma
vagy invazív laphámsejtes carcinoma jelenhet meg a hyperkeratoticus bőrben. Arzénnal szennyezett ivóvizet
fogyasztókban nő a hólyagdaganatok gyakorisága is. Az arzén tüdőrákot is okozhat arzéntartalmú port, gőzt
belégző munkásokban (például rézolvasztárok, peszticidgyártók). Az arzén elsősorban nem genotoxikus
carcinogen, daganatkeltő effektusa feltehetően a protoonkogének expresszióját fokozó, esetleg a DNS-reparációt
gátló hatásán alapul.
Az akut promyelocytás leukaemia arzén-trioxiddal való kezelése (0,15 mg/ttkg/nap, legfeljebb 6 hónapig)
cardiotoxicus hatást (QT-idő-megnyúlás, torsade típusú ritmuszavar), májkárosodást és perifériás neuropathiát
okozhat. Hypokalemia és hypomagnesaemia a szívhatásokat súlyosbítja, ezért a szérum-elektrolitszinteket
figyelni kell.
Mérgezés arzinnal. Az arzin (AsH3) igen mérgező, fokhagymaszagú gáz. Keletkezhet arzenideket tartalmazó
ércekből és fémekből sav hatására, valamint oldott arzén-trioxidból redukálószer (például fémcink vagy
alumínium) hatására. Az arzint a számítógépiparban félvezetők gyártására használják, így előidézhet
foglalkozási mérgezést. Az inhalált arzin még nem ismert módon akut hemolízist vált ki. Az arzinintoxikációt a
következményes anaemiás hypoxiából származó tünetek (fejfájás, terhelésre fokozódó fulladásérzet, palpitatio),
görcsös hasi és derékfájdalmak, hányinger, hányás, valamint a haemoglobinuriát jelző sötét vizelet, később
pedig haemolyticus icterus jellemzi. Veseelégtelenség is kialakulhat.
Az arzénmérgezés diagnózisa és kezelése. A friss arzénexpozíció a vizelet, a régebbi pedig a haj és a köröm
arzéntartalmának mérésével igazolható, ha azok arzéntartalma lényegesen nagyobb mint 50 μg/l, illetve 1
mg/kg. Az akut oralis arzénmérgezés és az arzininhaláció potenciálisan letális állapotok, ezért figyelmet kell
fordítani az életet veszélyeztető szövődmények elhárítására. Az előbbi esetben a hypovolaemiás keringési
elégtelenség rendezése (folyadékpótlás, dopamininfúzió), az utóbbiban pedig a hemolitikus krízis esetleg
cseretranszfúzióval való megoldása elsődleges feladat lehet.
A kezelés heveny arzénmérgezésben életmentő lehet ditiol-kelátorral (lásd 67.5. ábra). A klasszikus szer a
dimercaprol, amely azonban helyettesíthető succimerrel vagy DMPS-sel. Krónikus arzénmérgezésben és
arzinintoxikációban is növelhető kelátorokkal az arzén ürítése. Ezekben az állapotokban azonban a kelátképző
adása lényegesen nem javít a mérgezett állapotán, mert a károsodás (például axondegeneráció, hemolízis) már
megtörtént, így a kelátorkezelés indokoltsága vitatott.
2.1.4.5. Vas
Heveny vasmérgezés jellemzően kisgyermekekben fordul elő, akik vastartalmú gyógyszert cukorkának nézve
elfogyasztanak. Súlyos intoxikációt okozhat 60 mg/ttkg-nál több elemi vasat tartalmazó vaskészítmény bevétele.
A minimális letális dózist 200–300 mg/ttkg-ra teszik. (A szárított vas-szulfát 30%-nyi elemi vasat tartalmaz.)
Toxicitásának alapja a hidroxilgyököt képező Fenton-reakció, amelyet az Fe++ katalizál (lásd 67.2. ábra).
Az akut vasmérgezés klinikai lefolyásának több szakasza van. A toxikus adag bevételét követő első órákban a
gastrointestinalis nyálkahártya károsodásának tünetei – hasi fájdalom, hányás, haematemesis, véres hasmenés –
jelentkeznek. Ezt néhány órás átmeneti nyugalmi periódus követheti, majd perifériás keringési elégtelenség
fejlődhet ki hypotensióval, hypoxiával (cyanosis), metabolikus acidosissal. A keringési elégtelenség
létrejöttében szerepet játszhat a vérveszteség, valamint a felszívódott vasionok értágító és
kapillárispermeabilitást fokozó hatása. A gastrointestinalis vérzés nyomán reaktív leukocytosis és láz alakul ki.
Ha a felszívódott mennyiség elég nagy, a vas májnekrózist okozhat. Ennek jelei – hyperbilirubinaemia, a
szérum-aminotranszferázok aktivitásának emelkedése, véralvadási zavar – két-három nappal a vas bevétele után
1134
XVI. Méregtan
észlelhetők. A mérgezett halálát a korai szakaszban haemorrhagiás shock, később pedig májelégtelenség
okozhatja. Túlélőkön a bél fibrosisa miatt létrejövő szűkületek passzázszavarokat eredményezhetnek.
Vasbevétel gyanúját támasztja alá a hasi röntgenfelvételen látható sugárelnyelő részecskék jelenléte a
gyomorban, vagy a vas kémiai kimutatása a gyomorbennékben. Az utóbbira ajánlott próba során 2 ml
hányadékhoz vagy gyomormosó folyadékhoz 2 csepp 30%-os hidrogén-peroxidot adnak (hogy a bevett Fe++-t
Fe+++-ná oxidálják), majd 0,5 ml deferoxaminoldatot. A próba pozitív, ha megjelenik a deferoxamin Fe +++-
komplexének narancsvörös színe. Egyesek a felszívódott vas kimutatására in vivo tesztet javasolnak, amely
akkor pozitív, ha a deferoxamin iv. adása után nyert vizelet narancsvörös színű. Mások szerint ez a teszt sokszor
álnegatív eredményt ad. A vasmérgezés a szérum vaskoncentrációjának mérésével igazolható a
legmegbízhatóbban.
Terápia. A vasmérgezés korai szakaszában arra kell törekedni, hogy a vas felszívódását – és ezáltal a
potenciálisan letális májkárosodást – megelőzzük. Ezért a gyomrot mielőbb, hánytatással vagy gyomormosással
kiürítjük, a bélbe került vasat pedig teljes-bélirrigációval távolítjuk el. Ha a hasi röntgenfelvétel a gyomorban
letapadt vaskészítményt mutat ki, amely ismételt gyomormosással sem távozik, eltávolítására gastrotomiát
ajánlanak. A tápcsatornában visszamaradt vas felszívódásának gátlására szájon vagy gyomorszondán át
deferoxamin adható. Parenteralisan akkor adunk deferoxamint, ha a vasmérgezettnek jellemző tünetei vannak,
szérum-vaskoncentrációja pedig 300 μg/dl-nél nagyobb. A mérgezett állapotától függően folyadék- vagy
vérpótlásra és az acidosis korrekciójára lehet szükség.
2.1.4.6. Mérgezés más fémekkel
Vannak olyan fémek, amelyek rendszerint csak igen kevés embert veszélyeztetnek, jellemzően foglalkozási
expozíció kapcsán (például berillium, cink, kobalt, króm, mangán, nikkel) vagy terápiás alkalmazásuk során
(például alumínium, arany, bizmut, lítium, szelén), esetleg véletlen vagy szándékos mérgezés következtében
(például tallium).
Alumínium. Haemodialyzált vesebetegeken figyeltek meg olyan elváltozásokat – osteodystrophiát,

encephalopathiát (dialyisdementia-szindróma) és anaemiát –, amelyeket a krónikus alumíniumexpozíció
megnyilvánulásának tartanak. Az alumínium származhatott a dialyzálófolyadék készítéséhez használt vízből
(mint szennyezés), valamint oralis alumíniumkészítményekből, amelyeket a foszfát megkötése és
felszívódásának gátlása céljából adagoltak. Ezért fontos a dialyzálófolyadék alumíniumtartalmának ellenőrzése
és a foszfátkötő alumíniumkészítmények helyettesítése kalciumtartalmú szerekkel. Az alumínium eliminációja
deferoxaminnal fokozható. Osteodystrophiásnak calcitriolt adnak, deferoxamint pedig csak akkor, ha a csont
megnövekedett alumíniumtartalma csontbiopsziával igazolható. Mivel citrát jelentősen fokozza az alumínium
felszívódását a bélből, vesebetegnek citrátszegény étrend javasolt.
Nagy alumíniumkoncentrációt találtak Alzheimer-kórban elhunytak agyában. Az alumínium intrathecalis

infúziójával pedig olyan neurofilamentum-kötegek képződését lehetett előidézni kísérleti állatok agyában,
amelyek hasonlítottak a betegekben található elváltozásokhoz. Ennek ellenére az alumínium szerepe az
Alzheimer-kórban tisztázatlan.
Bárium. Oldható sói mérgezőek. A bárium-karbonát patkányméreg, a bárium-nitrát zöld színt adó pirotechnikai
anyag, a bárium-szulfid pedig szőrtelenítő. A Ba++ valószínűleg a Ca++-függő K+-csatornát blokkolva gátolja a
repolarizációt, és így fokozza az ingerlékeny sejtek aktivitását. A vázizmot bénítja – valószínűleg a depolarizáló
izomrelaxánsokhoz hasonló módon. Hatását a K+ és a Ca++ antagonizálja. Az akut mérgezés tünetei: nagyfokú
nyálfolyás, kólika, hányás, hasmenés, hypertonia, szívritmuszavarok és vázizombénulás. A halált
kamrafibrillatio vagy paralysis következtében bekövetkező légzésbénulás okozhatja. Antidotuma a Na 2SO4
(amely a Ba++-nal oldhatatlan BaSO4-ot képez), szájon át, esetleg iv. adandó. A bárium hatásának gátlása
megkísérelhető EKG-ellenőrzés mellett végzett káliuminfúzióval, illetve kalcium adásával, eliminációja pedig
hemodialysissel gyorsítható.
Berillium. Ötvözetekben, fluoreszcens lámpákban, atomreaktorokban alkalmazott alkáliföldfém. Direkt irritáns;

a bőrre vagy a kötőhártyára jutva dermatitist, conjunctivitist, fekélyképződést okozhat. A berillium potens
allergén is. A bőrrel érintkezve kontakt dermatitist, a subcutisba jutva vagy inhalálva pedig hónapok–évek
múltán granulomaképződést indukálhat a bőr alatt, illetve a tüdőben (lásd később).
Bizmut. Rosszul oldódó és alig felszívódó bizmutsókat gastrointestinalis fertőzések, fekélybetegség kezelésére
használnak. A bélsár konzisztenciájának javítása és szagának elnyomása céljából tartósan bizmuttal kezelt
colostomás és ileostomás betegeken encephalopathia alakult ki, amely progrediáló zavartsággal, testtartási
1135
XVI. Méregtan
zavarokkal, görcsökkel járt. Az állapot reverzibilisnek bizonyult a bizmut elhagyása után, de súlyosbodott és
fatálissá vált a szert tovább szedőkön. Állatkísérletek igazolják, hogy a ditiol-kelátorok gyorsítják a bizmut
eliminációját.
Ezüst. Az Ag+ tiolreaktív, ezért az ezüstsók baktericid, töményen pedig szövetkárosító hatásúak. Az
ezüstacetátot szemcseppben gonorrhoeás szemfertőzés megelőzésére, a szilárd ezüstnitrátot (pokolkő, lápisz)
szemölcsök lemaratására alkalmazzák. Az iparban ezüstözéshez, filmek fényérzékeny rétegének előállítására
használják. Tartós ezüstexpozíció nyomán a fénynek kitett bőrben és a kötőhártyában elemi ezüst képződik
szürkéskék elszíneződést okozva (argyria).
Kobalt. Esszenciális, kevéssé toxikus elem, a B12-vitamin alkotórésze. Kobalt okozta cardiomyopathia
előfordult krónikus foglalkozási expozíció kapcsán ásványanalizáló munkásokban, valamint olyan sört
fogyasztókon, amely habzást befolyásoló adalékként kobaltot tartalmazott. Stabilizálva a hypoxiaindukált
transzkripciós faktort (HIF), a kobalt fokozza az erythropoetin termelését a vesében, ami magyarázhatja a
cardiomyopathiához társuló polycythaemiát. Kontakt dermatitis is létrejöhet kobalt hatására. Mivel a kobalt
mellett ötvözetekben gyakran jelen van a szintén allergén hatású króm és nikkel is, gyakori a koszenzibilizáció.
A kobaltötvözetekből származó por belégzése immunreakciót válthat ki és súlyos tüdőfibrosist, ún. keményfém-
betegséget okozhat (lásd később).
Króm. Esszenciális, főleg 3 és 6 vegyértékű vegyületeiben előforduló elem. Toxikológiai jelentősége azonban
csak a hat vegyértékű krómnak van, amely – szemben a három vegyértékűvel – áthatol a membránokon. Ennek
ellenére a toxikus hatásért a redukált (5 és 3 vegyértékű) krómionok felelősek, amelyek intracellulárisan
képződnek a hat vegyértékű kromátból. A kromátot felhasználják például bőrcserzésre, festékek gyártására,
fémek krómozására.
Veszélyes expozíció kromátgyártókon és -felhasználókon történhet. A kromát lokális szövetkárosodást

(gyulladást és ulceratiót) okoz. Belélegezve az orrsövény perforációját is előidézheti, sérült bőrre jutva pedig
nehezen gyógyuló fekélyeket kelthet, jellemzően a kézen, a körömágyban és az ujjpercek közti bőrredőkben.
Kromátgyártókon az átlagosnál gyakoribbak az orrüregi és a tüdőcarcinomák. A hat vegyértékű krómvegyületek
mutagének, mert redukciójukkal a sejtben képződő Cr(III)-ion a DNS foszfátcsoportjához kötődik. A króm
potens allergén is; indukálhat ún. foglalkozási asthmát, gyakrabban pedig kontakt dermatitist. Ezek az allergiás
reakciók cementtel dolgozókon is kialakulhatnak, ugyanis a cement nyomokban tartalmaz kromátot. A króm
okozta ártalmak megelőzése munkahigiénés feladat (például légtisztítás, védőkesztyűk viselése).
Lítium. A kis biztonsági indexű lítium-karbonátot mániás betegek kezelésére használják. Akut túladagolásának
tüneteit (hányás, hasmenés, tremor, vázizomgörcs, szívritmuszavarok), valamint a tartós kezelés káros hatásait
(golyva, nephrogen diabetes insipidus) a gyógyszertan vonatkozó fejezete részletezi (lásd az Antidepresszív és
antimániás vegyületek című fejezetet). Súlyos intoxikáció esetén haemodialysissel fokozzuk a lítium
eliminációját.
Mangán. Számos enzim (például szuperoxid-diszmutáz, piruvát-karboxiláz) alkotórésze, ezért esszenciális

elem. Mangánércet bányászó és feldolgozó munkások mangán-dioxidot, ívhegesztők pedig a hegesztőpálcából
szabaddá váló mangán-aeroszolt lélegezhetnek be. Akut nagyfokú inhaláció pneumonitist (lásd később),
krónikus belélegzés pedig központi idegrendszeri (elsősorban extrapyramidalis) károsodást okoz. Az utóbbi
kezdetben ingerlékenységet, alvás- és hangulati zavarokat okoz, majd parkinsonismus (tremor, bradykinesia,
rigiditás, testtartási zavarok), valamint dementia és pszichózis alakulhat ki. A manganismus extrapyramidalis
tünetei l-dopa-kezelésre reagálnak. Bár a CaNa2-EDTA komplexálja a Mn++-t, klinikai hatékonyságáról
megoszlanak a vélemények.
A mangán a striatumban végződő dopaminerg neuronok károsodását okozza. Ezt elősegítheti, hogy a
nigrostriatalis neuronok melaninja köti a Mn++-t, így e sejtek kumulálják ezt a fémiont. A Mn++ katalizálja a
reaktív és citotoxikus HO• képződését HOOH-ból (Fenton-reakció, lásd 67.2. ábra). A dopaminerg
axonvégződésekben keletkezhet HOOH a dopamin MAO-katalizált oxidációjából, valamint autooxidációjának
melléktermékéből, az O2–•-ból. A Mn++ – komplexet képezve a dopaminnal – fokozza a dopamin
autooxidációját. E folyamat terméke nemcsak a HOOH, hanem az elektrofil reaktáns dopakinon is.
A mangán csaknem kizárólag az epével és a széklettel választódik ki. MRI-vizsgálatok szerint a pallidum
mangántartalma májcirrhosisban jelentősen nő, ami hozzájárulhat a krónikus májelégtelenségben gyakori
extrapyramidalis működészavarhoz.
1136
XVI. Méregtan
Nikkel. A krómhoz hasonlóan a nikkel is allergén és légúti carcinogen. Az ötvenes években végzett
epidemiológiai vizsgálatok szerint nikkelfinomító munkásokban a tüdőcarcinomák 5-ször, az orrüregi
carcinomák pedig 150-szer gyakoribbak voltak, mint az általános népességben. Bőrrel tartósan érintkező
nikkelezett fémtárgyak (például ruhakapocs, ékszer, karóra, pénzérme, kulcs) kontakt dermatitist indukálhatnak.
Mivel az európai nők 10–20%-a, a férfiak 12%-a allergiás a nikkelre, az Európa-parlament az ún. „nikkel-
direktívában‖ (1994) rendelkezett arról, hogy a bőrrel tartósan érintkező tárgyak nem nikkelezhetők. Veszélyes
pneumonitist okozhat a folyékony nikkel-karbonil inhalációja (lásd később).
Szelén. Esszenciális félfém; szelenocisztein formájában a hidrogén-peroxidot és a lipid-hidroperoxidokat

elimináló glutathion-peroxidáz, valamint a trijódtrionint képző jódtironin 5’-dejodináz prosztetikus csoportja.
Hiányában – főleg gyermekeken – cardiomyopathia (Keshan-kór) alakulhat ki. Ennek ellenére a természetben
előforduló szelenátok és szelenitek igen mérgezőek.
A szelenát in vivo szelenitté, az pedig szeleniddé – például az igen mérgező hidrogén-szeleniddé (SeH2) –
redukálódik. Az utóbbi metilálódik; előbb a még mindig toxikus metilszelenollá (CH 3SeH), majd a sokkal
kevésbé mérgező, illékony és kilélegezhető dimetilszeleniddé (CH3SeCH3), végül pedig a vizelettel ürülő
trimetilszelenonium-ionná (+Se[CH]3).
Egyes növények a szelént felveszik a talajból és kumulálják. Olyan vidékeken, ahol a talaj szeléntartalma nagy,
a legelő állatokon szubakut szeléntoxikózis (ún. vak-tántorgás) vagy patavesztéssel, szőrkihullással, ízületi
degenerációval járó idült toxikózis (ún. alkáli-kór) alakulhat ki. Az ilyen területen emberi szeléntoxikózis is
előfordulhat. Ez a bőr és függelékeinek elváltozásával (például vörös, duzzadt, hólyagossá váló bőr a kézfejen,
az alkaron és a nyak háti felszínén, valamint törékeny haj, szintén törékeny és foltos-sávos köröm), kiterjedt
fogszuvasodással, továbbá neurológiai tünetekkel (például paraesthesia, hiperreflexia) jár. Terápiás célú, túlzott
szelénpótlás (>200 μg/nap) is okozott emberi szubakut szelénintoxikációt. Ezt az állapotot gastroenteritis
(hányás, vizes hasmenés, bélgörcsök), a dimetilszelenid kilégzése miatti fokhagymaszagú lehelet, valamint az
említett bőr- és idegrendszeri tünetek jellemzik.
Tallium. Sói igen mérgezőek. A tallium-szulfát (Tl2SO4) nem szelektív patkányméreg, a tallium-acetát pedig
egykori terápiás szer, amelyet a hajas fejbőr gombás fertőzéseiben használtak. Az alkalmazott adag 8 mg Tl/ttkg
volt, ami a kívánt hajvesztésen (alopecia) kívül a kezeltek 5%-ában kifejezett mérgezést, esetenként pedig halált
okozott.
A tallium jól felszívódik a tápcsatornából, majd viszonylag egyenletesen oszlik meg a szövetekben, azonban a
szőrtüszőkben és a hajban halmozódik. A Tl+ olyannyira hasonlóan viselkedik a K+-hoz, hogy a Na+/K+-ATP-áz
a sejtekbe pumpálja, a vese distalis tubulusaiban és a bélben pedig a K +-hoz hasonlóan szekretálódik. A tallium
lassan ürül a vizelettel és a széklettel.
A tallium toxikus hatásának mechnizmusa nem ismert; szerepet játszhat a Tl+ gátló hatása egyes K+-függő
enzimekre, esetleg a Tl+++ tiolreaktivitása.
Az akut talliummérgezésre jellemző triád a gastroenteritis, a neuropathia és az alopecia. A gastrointestinalis

nyálkahártya-károsodás tünetei (hányás, hasmenés, kólika) órákon belül észlelhetők a tallium bevételét
követően. Néhány nap múlva jelennek meg az első neurológiai tünetek (végtagi paraesthesiák és fájdalmak,
izomgyengeség, amely légzési elégtelenséget is okozhat, zavartság, epileptiform görcsök). Ha a mérgezett túléli
ezt az időszakot, két-három hét múlva az agyidegek károsodásának tünetei (például ophthalmoplegia, facialis
paresis, retrobulbaris neuritis) és izomatrophia, valamint a jellemző, kopaszsághoz vezető hajhullás észlelhető.
Hypertonia és tachycardia lép fel, talán a depresszor reflexeket közvetítő neuronok károsodása következtében.
Szubakut talliumintoxikáció esetén a gastroenteralis tünetek nem kifejezettek, és a klinikai képet a perifériás
neuropathia okozta érzés- és motoros zavarok uralják, melyek a kéz- és lábujjakon kezdődnek, és proximalis
irányba terjednek. Súlyosabb esetben a légzőizmok innervatiója is károsodik. A tünetekért a hosszú axonok
retrográd degenerációja felelős. Az alopecia mellett az idült arzénmérgezésre is jellemző haránt irányú sávok
(Mees-vonalak) is megjelenhetnek a körmön. A diagnózis a talliumnak a vizeletből, illetve a hajból való
kimutatásával támasztható alá.
A talliumtoxikózis kezelésére a hagyományos kelátképzők nem váltak be. Hatékony azonban a berlinikék –
kálium-ferri-hexacianoferrát, azaz KFe[Fe(CN)6] – adása gyomorszondán át. Ez a komplex ioncserélőként
működik, amelyben a K+-t a Tl+ helyettesíti. Így a bélből nem felszívódó berlinikék – a bélbe szekretálódott Tl+
reabszorpcióját gátolva, valamint a Tl+-nak a vérből a bélbe irányuló diffúzióját fokozva – növeli a Tl+
kiválasztását a széklettel. Az ajánlott napi dózis 250 mg/ttkg négy részletben. Az egyszeri adag kb. 50 ml 15%-
os mannitoldatban adandó; a mannit a berlinikék bélmotilitást lassító hatását ellensúlyozza. Berlinikék
1137
XVI. Méregtan
hiányában aktív szén adható. Kálium-klorid infúziójával is fokozható a tallium eliminációja, ez a kezelés
azonban csak a tallium szöveti megoszlását követően (48 órával a mérgezés után) javasolható. Akut
mérgezésben fontos a mielőbbi dekontaminálás. A légzőizmok gyengesége esetén gépi lélegeztetésre lehet
szükség. A gyógyulás lassú, de teljes lehet.
2.1.4.7. Féminhaláció okozta ártalmak
Fémek gőzének, porának belégzése jellemzően foglalkozási eredetű, akut és krónikus ártalmakat okozhat.
Ezeket előidézheti közvetlenül a fémion vagy a fémion által keltett immunreakció.
Akut ártalmak. „Öntőláz” (fémgőzláz). Fémgőzbelégzést követő múló reakció, amelyet – feltételezhetően – az
inhalált fémion hatására a tüdőben felszabaduló endogén pirogének (interleukinok?) idéznek elő.
Leggyakrabban cinktartalmú fém megolvasztásakor keletkező cinkoxidgőz belégzése okozza, ezért rézöntők (a
sárgaréz cinket tartalmaz), rézművesek, hegesztők és lángvágók foglalkozási ártalma lehet. Fémgőzlázat
okozhat még a réz, az alumínium, a kadmium, a mangán, a magnézium, az antimon és az ón is. Néhány órával
az inhalációs expozíció után vírusfertőzéshez hasonló állapot lép fel, melynek vezető tünete a hidegrázással
kezdődő láz. Ezt fej- és torokfájás, végtag- és ízületi fájdalmak, bágyadtság és izzadás kíséri. A tünetek 24–48
órán belül elmúlnak. Érdekes, hogy ismételt expozícióra tolerancia alakul ki, ezért a fémgőzláz jellemzően
kezdő munkásokon vagy hosszabb távollétről visszatérőkön észlelhető. A tolerancia valószínűleg a
metallotionein indukciójának következménye. Gyulladásgátló szteroidok adása és tüneti kezelés javasolt.
Fémek okozta pneumonitis. A pulmonalis légutak és a gázcserefelszín heveny gyulladása. Szemben a jóindulatú,
spontán gyógyuló öntőlázzal, a pneumonitis életveszélyes, mert tüdőoedemához vezethet. Valószínű, hogy a
kevésbé toxikus fémek és/vagy kisebb fokú expozíció öntőlázat, a mérgezőbb fémek (például kadmium,
berillium, higany) és/vagy nagyobb mértékű expozíció pedig pneumonitist okoz. Különösen veszélyes a
nikkelfinomítás köztiterméke, a nikkel-karbonil (Ni[CO]4), amely alacsony forráspontú (43 °C) illékony
folyadék. A pneumonitist kiváltó fémek inhalációját követő kezdeti tünetek hasonlóak lehetnek az öntőlázéhoz,
majd a pulmonalis tünetek (köhögés, nehézlégzés, cyanosis) súlyosbodnak. Intravénás szteroidkezelés javasolt.
A pneumonitis késői következménye fibrosis lehet.
Fémek okozta asthma. Allergiás szenzibilizációt okozhat és asthmás reakciót válthat ki a kobalt-, a króm-, a
nikkel-, a platina- és a vanádiumtartalmú ötvözetek, vegyületek porának, gőzének inhalációja. A
veszélyeztetettek közé tartoznak az érintett galvanizálók, hegesztők, platinafinomítók, cementmunkások
(kromát) és vegyészek.
Krónikus ártalmak. Fémek okozta benignus pneumoconiosis. Bizonyos fémeket (például vas, ón, titán, bárium,
antimon) tartalmazó porok tartós belélegzése a fémvegyület tüdőben történő lerakódását eredményezi anélkül,
hogy ezt fibrosis követné. Ilyenkor a pneumoconiosis radiológiai vizsgálattal kimutatható, jelentős
légzésfunkció-csökkenés azonban nem következik be. A leggyakoribb benignus pneumoconiosis a siderosis.
Fémek okozta tüdőrák. Epidemiológiai vizsgálatok bizonyítják, hogy olyan munkakörökben, ahol arzén-,
kadmium-, króm- vagy nikkelinhaláció tartósan előfordul, a tüdőrák gyakorisága – króm és nikkel esetén az
orrüregi daganatok frekvenciája is – nagyobb, mint az általános népességben (lásd az említett fémek
tárgyalásánál is).
Kobalt okozta keményfém-betegség. Ritka, tüdőfibrosishoz és jelentős légzésfunkció-csökkenéshez vezető

interstitialis pneumonitis, amelyet kobalttartalmú fémpor belégzése vált ki celluláris immunreakció
közvetítésével. Kobaltötvözeteket keménységük miatt fémvágó szerszámok, fémfúróvégek, gyémántcsiszoló
korong előállítására használnak. Az ilyen eszközöket használó munkásokban a szerszám kopásából származó,
kobaltot tartalmazó fémpor ún. keményfém-betegséget indukálhat. Az érintettek kobaltérzékenysége rendszerint
igazolható bőrpróbával és lymphocytatranszformációs teszttel. A tüdő szövettani vizsgálatával II. típusú
pneumocytákból és alveolaris macrophagokból származó többmagvú óriássejtek mutathatók ki.
Berillium okozta tüdőgranulomatosis. Granulomaképződéshez vezető interstitialis pneumonitis, amelyet

berilliumot tartalmazó por belégzése indukál celluláris immunreakció közvetítésével. Nehézlégzéssel,
improduktív köhögéssel, fizikai leromlással járó idült megbetegedés. Diagnózisát elősegíti a bronchoalveolaris
öblítőfolyadék vizsgálata. A benne található sejtek többsége lymphocyta, és ezek berillium jelenlétében in vitro
proliferálnak. A berilliumérzékenységet pozitív bőrpróba is jelzi.
1138
XVI. Méregtan
3. 68. Részletes méregtan: Nemfémes elemek és

egyéb toxikus szerek okozta mérgezések
Kovács Péter, Kelemen Károly
3.1. Egyes nemfémes elemek okozta mérgezések

A toxikológiai fejezet további részeiben a mérgezéseket vegyes csoportosításban tárgyaljuk. Ezért a nemfémes
elemekhez tartozó mérgek többségét nem itt, hanem később, más szempontok – például halmazállapot (mérgező
gázok) vagy hatás (maró szerek, vérmérgek) – szerinti csoportosításban tárgyaljuk, itt csupán a szilícium néhány
vegyületét és a foszfort ismertetjük röviden.
3.1.1. Szilícium
Az erősen alkalikus vízoldékony szilikátokat, a kovasav Na- és K-sóit vízüveg formájában használják számos
területen. A nyálkahártyák lokális károsodását, esetleg felmaródását okozzák; a terápia tüneti.
A vízben oldhatatlan kvarckristályok a silicosis néven ismert pneumoconiosis okozói: belégzés útján a tüdőbe
kerülnek, behatolnak az interstitiumba, és ott fibrosist indítanak meg. Rendkívül fontos a profilaxis, mert a
folyamat irreverzibilis.
3.1.2. Azbeszt
Az azbeszt szintén por formában a tüdőbe kerülve okoz megbetegedést: az asbestosis néven ismert diffúz
tüdőfibrosist. Az azbeszt carcinogen, az exponáltakban többnyire csak 20–40 év után fejlődik ki tüdőrák vagy
mesothelioma. Az asbestosis kezelésére eredményes eljárás nem ismeretes, fontos a profilaxis.
3.1.3. Foszfor
Az elemi foszfor két formában – vörös és sárga – fordul elő. Míg a vörös foszfor, amely oldhatatlan és nem
illékony, nem mérgező, addig a sárga foszfor veszélyes méreg.
Mióta a sárga foszfort tartalmazó gyufákat a 20. század elején kivonták a forgalomból, békeidőben
foszformérgezés alig fordul elő. A II. világháború idején foszfortartalmú gyújtóbombák okoztak számos
mérgezést. Az iparban aránylag ritkán használják.
A foszfor 0,05–0,10 g mennyiségben halálos mérgezést okozhat, gőze is mérgező. Vegyületei – a

foszforhidrogén, az alkilfoszfátok és a kellően fel nem hígított foszforsav kivételével – veszélytelenek.
A foszfor a bőrön égési sebeket, nehezen gyógyuló, mély nekrózist okoz. Bevétel esetén a gyomor rendkívül
heves izgalmát váltja ki (hányás, fájdalom, esetleg shock). A kezdeti viharos szakaszt követően a beteg 2–3
napig jól érezheti magát, és csak ezután jelentkezik a felszívódott foszfor legfontosabb hatása: a májártalom,
amely napok alatt atrophia hepatis flaváig súlyosbodhat.
Rendkívül mérgezők a foszfornak hidrogénnel alkotott gáznemű vegyületei, a foszfin (PH 3, foszforhidrogén) és
a difoszfán (P2H4), amelyek kalcium-karbidból való acetilénfejlesztés kapcsán keletkeznek, mivel a karbid
szennyezésként általában kalcium-foszfidot is tartalmaz.
Foszforhidrogén szabadul fel a rovarok és rágcsálók irtására használt, cink-foszfidot, kalcium-foszfidot vagy
alumínium-foszfidot tartalmazó készítményekből is nedvesség vagy savak hatására. A foszforhidrogén már 0,05
ml/m3 levegőkoncentráció felett ártalmas az egészségre*1 0,1 térfogat%-ban pedig percek alatt halált okoz.
Hányás, fejfájás, légszomj után toxikus tüdőoedema okozza a halált. A mérgezés terápiája tüneti (ozmoterápia).
3.2. Marószermérgezések
1
Az egészségkárosodást okozó adagokra/koncentrációkra vagy a törvényesen megengedett koncentrációkra vonatkozó értékek az egész
fejezetben tájékoztató jellegûek. A toxikológiai ismeretek állandó fejlôdése és a kémiai kórokok elleni védekezés iránti – egyre fokozódó –
társadalmi igény miatt az adatok, illetve a törvényes határértékek gyakran korszerûsödnek, változnak. Ezért az olvasót figyelmeztetjük, hogy
döntéseit mindig a legfrissebb adatokra, a hatályos jogszabályokra alapozza.
1139
XVI. Méregtan
3.2.1. Savmérgezés
A savak mérgező (maró) hatását elsősorban a hidrogénion-koncentráció, vagyis a sav disszociációs állandója és
koncentrációja szabja meg, de a roncsoló hatás mértéke az anionrész minőségétől is függ. Oralis bevétel esetén
az átlagos letális dózis koncentrált (96%-os) kénsavból 4 g, koncentrált (69%-os) salétromsavból 7 g,
koncentrált (38%-os) sósavból vagy (85%-os) foszforsavból 15 ml, jégecetből (99,8%) 25 ml.
Savmérgezések az iparban, a laboratóriumokban és háztartási mérgezés formájában is előfordulnak. A

savmérgezések letalitása a különböző statisztikák szerint 5 és 70% között ingadozik. A mérgezés súlyossága a
lenyelt sav minőségén és mennyiségén kívül attól is függ, hogy üres vagy tele gyomorba jutott-e, és a mérgezés
után mennyi idővel került sor racionális terápiára.
Tünetek. A savak a bőrön és nyálkahártyákon koagulációs nekrózist okoznak. A mérgezett szájában és szája
körül pörkök keletkeznek. A kénsav fekete, a salétromsav sárga, a sósav és az ecetsav fehér pörköket okoz.
Félrenyelés következtében glottisgörcs, glottisoedema alakulhat ki, ami percek alatt fulladásos halálhoz
vezethet. Sav lenyelése felmaródásokat okoz a nyelőcsőben és a gyomorban. Ez igen nagy fájdalommal jár: a
fájdalom okozta shock újabb halálos szövődményt jelenthet.
A gyomor izgalma kínzó, ismétlődő hányást vált ki. A hányadék kávéaljszerű (savhematin). A mérgezett a
hányadékot aspirálhatja, ez a glottisoedema újabb veszélyével jár. A sav perforálhatja a gyomrot, életveszélyes
shock és peritonitis alakulhat ki. A gyomorból a bélbe kerülő vér a székletet feketére színezi.
Ha a mérgezett a közvetlen veszélyeket túlélte, a felszívódó sav okozta acidosis veszélyei fenyegetik (légzési
zavarok, collapsus, coma). Súlyos, anuriáig fokozódó vesekárosodás alakulhat ki. Az akut fázis elmúltával a
nyelőcsőben és a gyomorban keletkezett pörkök leválása okozhat életveszélyes vérzést, később pedig a pörkök
heges gyógyulása következtében a táplálkozást megnehezítő vagy lehetetlenné tevő szűkületek fejlődhetnek ki.
Terápia. A savmérgezettet nem szabad hánytatni és a gyomormosás is kontraindikált. A lehető leggyorsabban

itassunk a beteggel egy-két pohár vizet vagy tejet, mert ezzel a savat felhígítjuk, és a hidrogénion-koncentráció
csökkenésével a maró hatás csökken; a szénsavas italok azonban kerülendők. A sav közömbösítésére alkáliákat
oralisan nem szabad adni, mert a közömbösítéskor keletkező hő a helyi korróziós hatást súlyosbítja. Különösen
veszélyes lenne, ezért tilos e célra a NaHCO3 (natrium hydrogencarbonicum, szódabikarbóna) oralis
alkalmazása, mert a belőle sav hatására felszabaduló szén-dioxid nyomása megrepesztheti az emésztőtraktus
falát. A savakat és a lúgokat az aktív szén nem köti meg, alkalmazása tehát ilyenkor kerülendő.
A felszívódott sav által okozott acidosis ellen 5%-os NaHCO3-oldat vagy nátrium-laktát adható iv. infúzióban. A
fájdalom csillapítására és a shock megelőzésére ismételten morfint kell adni a mérgezettnek, a shock kezelésére
pedig transzfúziót vagy vérpótló szereket és glukokortikoidokat. A fájdalom csillapítására helyi érzéstelenítő
oldatot is szoktak adni oralisan, a perisztaltika és a szekréció gátlására pedig atropint. Szükség esetén
tracheotomiát kell végezni. A sérült nyálkahártyák fertőződése esetén antibiotikumok adása szükséges. A
mérgezettet az első napokban folyékony, később pépes ételekkel táplálhatjuk. A szűkületek megelőzését a korai
szondakezelés szolgálja, a kialakult szűkületek terápiája sebészi.
Savgőzök belégzése (HCl, H2SO4) laryngospasmust okoz. Savgőzök krónikus belégzése (ipar) a fogakat
károsítja. A bőrön harmadfokú égéshez hasonló elváltozást okoznak, a nagy fájdalom és a felszívódó
nekrózistermékek ilyenkor is shockot okozhatnak.
A bőrről a savakat bő vízzel távolítjuk el, helyes azonban előbb (különösen kénsav esetén) a maró anyagot
száraz ruhával gyorsan leitatni a vízzel való egyesülés okozta hőhatás elkerülésére. A sav eltávolítására a
szemből tartósan (legalább 20–30 perc) folyó vízzel kell mosni a szemet, majd a sérültet azonnal szemorvoshoz
kell vinni. A szem másodlagos fertőzése ellen lokális antibiotikum-profilaxis folytatandó.
Néhány sav speciális toxikus tulajdonságai miatt külön említést érdemel.
Az ecetsav erythaemát, hólyagokat, töményen fehér pörköket okoz. Lipidoldékony lévén a bőrön keresztül is
nagy mennyiségben felszívódhat, általános savmérgezést hozhat létre, és hemolízist okozhat.
A fluor-hidrogén (HF) az iparban kiterjedten használt erős sav. Oralisan ugyanolyan mérgezést okoz, mint a
többi erős szervetlen sav, a bőrre kerülve azonban – egészen 60%-os koncentrációig – nem hoz létre azonnali
reakciót, hanem csak egy óra múlva vagy még később alakul ki a nagyon fájdalmas erythema, hólyagosodás és
súlyos, néha csontig terjedő nekrózis. Lemosás után a károsodott területet kalcium-glukonáttal lehet
körülinfiltrálni, és 20% MgO-ból és glicerinből álló pasztával fedni. Fluorhidrogéngőzök belélegzése nagy
1140
XVI. Méregtan
koncentrációban azonnal hányást és életveszélyes collapsust okoz, de kisebb koncentrációban is letális lehet.
Mivel először az orrnyálkahártya károsodik, anosmia jön létre, és a továbbiakban a mérgezett nem érzi az
irritáló savgőzök jelenlétét.
Az oxálsav [(COOH)2] a legveszedelmesebb szerves savak egyike, mivel a savhatáson túl még súlyosabb
következményekkel jár, hogy a kalciumot megköti, és vele oldhatatlan csapadékot képez. Hasonló
kalciummegkötő képességgel rendelkeznek a vízoldékony oxálsavas sók (kálium-oxalát, nátrium-oxalát) is,
amelyeket rozsdafoltok tisztítására használnak (heresó), és magánál az oxálsavnál gyakrabban okoznak
mérgezéseket.
Az oxálsavból 1–5 g mérgezési tüneteket, 5–15 g halálos mérgezést okozhat. Oxálsavat tartalmaznak egyes
növények (sóska, rebarbara) is. Kb. 4 kg levél tartalmazza a letális dózist.
A savmérgezés gastrointestinalis tünetei után a felszívódó oxálsav a vér kalciumát megköti, ennek
következtében az ideg- és az izomingerlékenység fokozódik, tetaniás rángások, trismus, tónusos-klónusos
görcsök lépnek fel. A vér kalciumszintjének hirtelen csökkenése a szívműködést is károsítja,
vérnyomáscsökkenés, sőt szívbénulás is bekövetkezhet. Mivel a méreg kiürüléskor a vesében koncentrálódik, a
vízben oldhatatlan kalcium-oxalát elsősorban a vesecsatornákban csapódik ki, aminek következménye oliguria,
anuria és uraemiás halál lehet.
Az oxálsav- és az oxalátmérgezés terápiája a vegyület kalciumkötésén alapszik. Az itt is ajánlott azonnali

hígításra lehetőleg tejet kell a beteggel itatni. Óvatos gyomormosást kell végezni kalciumtartalmú oldattal,
oralisan Ca-glukonátot vagy CaCl2-ot kell adni a mérgezettnek a gyomor-bél traktusban lévő oxalát
megkötésére. A felszívódó méreg hatásának kompenzálására iv. CaCl2- vagy Ca-glukonát-injekció adandó, a
vesében való kicsapódás gátlására pedig bő folyadékinfúzió (fiziológiás NaCl, 5%-os glukózoldat).
3.2.2. Lúgmérgezés
Sok vonatkozásban hasonlít a savmérgezéshez. Az erős lúgok (NaOH, KOH) oralis bevétel esetén 10–20 g-os
adagban általában letálisak, de már 3 g lenyelése is okozhat halálos mérgezést. A mérgező hatás erőssége – a
savakhoz hasonlóan – itt is elsősorban a pH függvénye. Ennek megfelelően a mosószerként használt erősen
bázikus sók, mint a nátriumkarbonát (mosószóda) vagy trinátrium-foszfát (trisó), is súlyos mérgezés forrásai
lehetnek. 100 ml koncentrált Na2CO3-oldat megivása gyereknél halálos mérgezést okozott.
Lúgmérgezések az iparban, a laboratóriumokban, háztartási mérgezésként egyaránt előfordulhatnak. A lúgkövet

(NaOH) nálunk egy időben gyakran használták öngyilkosság elkövetésére is. Az oltott mész [Ca(OH) 2] szintén
az erős lúgok közé tartozik.
Tünetek. A lúgok hatása a bőrre és a nyálkahártyára abban különbözik a savakétól, hogy nem koagulációs,
hanem kollikvációs nekrózist okoznak. A mérgezés tüneteiben és lefolyásában nagyon közel áll a
savmérgezéshez. A bőrön és a nyálkahártyán kocsonyás pörkök keletkeznek, a felmaródás okozta fájdalom
shockot, collapsust okozhat. A gyomorba jutó lúg hányást vált ki, félrenyelés vagy a hányadék aspirációja
glottisoedemát, glottisgörcsöt okozhat. A nyelőcső és gyomor perforációjának veszélye (mediastinitis,
peritonitis) még nagyobb, mint savmérgezés esetén.
A felszívódó lúg alkalosist okoz. A plazmakalcium ionizációjának mértéke a pH függvénye. Savanyú pH

elősegíti, lúgos pH gátolja az ionizációt. Mivel az ideg- és izomrendszer ingerlékenysége az ionizált kalcium
szintjének függvénye, a lúgmérgezés az oxálsavmérgezéshez hasonló kalciumhiányos tetaniát, görcsöket
okozhat annak ellenére, hogy a laboratóriumi módszerekkel meghatározható összkalciumszint a plazmában
változatlan marad. A súlyos alkalosis károsítja a parenchymás szerveket, a vesekárosodás következtében
oliguria jelentkezhet, a központi idegrendszer (vasomotorközpont) károsodása letális kimenetelű lehet.
A savmérgezéshez hasonlóan a szubakut szakban pörkleválás és életveszélyes oesophagus-, illetve

gyomorvérzés, a krónikus szakban pedig a kollikvált területeken kialakuló kiterjedt hegesedés okozta szűkületek
fenyegetnek. A nyelőcsőszűkületek olyan mértékűek, hogy a mellüregi plasztikai eljárások bevezetése előtt a
mérgezettek néha a progrediáló hegesedés miatt 1–2 év múlva haltak meg inanitio következtében.
A lúgmérgezés terápiája megegyezik a savmérgezésével. A heges szűkületek megelőzésére korán meg kell
kezdeni a puha szondával való tágítást.
A lúgok közül külön említést érdemel az ammónium-hidroxid, amelyet az iparban (hűtőberendezések) és a

háztartásban („szalmiákszesz‖) is elterjedten használnak. Oralis bevétel esetén úgy hat, mint a többi lúg,
1141
XVI. Méregtan
azonban illékony lévén gőzei is erősen mérgezőek. Az ammóniagőzök a nyálkahártyán vizet vonnak el, és
NH4OH képződik, így a szemet károsíthatják, glottisgörcsöt, glottisoedemát, sőt tüdőoedemát is létrehozhatnak.
3.3. Mérgezések radioaktív izotópokkal és a kémiai sugárvédők

A radioaktív izotópokat számos területen (tudományos kutatás, ipar, orvosi diagnosztika és terápia) használják.
Bár alkalmazásukat a sugárkárosodások megelőzését szolgáló szigorú előírások szabályozzák, még békés
viszonyok között is előfordulhat, hogy egészségkárosodást okoznak. Ezt külső forrásból eredő sugárexpozíció
vagy az emberi szervezetbe bejutó (belső kontamináció, inkorporáció), illetve a test felszínére kerülő (külső
kontamináció) radioaktív anyag idézheti elő.
Tömeges emberi sugársérülést először az 1945-ben Japánra ledobott két atombomba okozott. Ugyancsak
tömeges sugárártalmat okozhat a nukleáris fegyverek kísérleti felrobbantása. 1954-ben a Bikini atollon végzett
amerikai hidrogénbomba-robbantás alkalmával a légkörbe került radioaktív anyagokkal való szennyeződés a
meteorológiai viszonyok váratlan, kedvezőtlen változása miatt 250 sugármegbetegedést okozott, köztük 1
halálos kimenetelűt. Az ötvenes és hatvanas években – a légköri atombomba-robbantási kísérletek betiltása előtt
– elsősorban a 28 éves felezési idejű és a csontokban lerakódó 90Sr koncentrációja nőtt meg a légkörben.
További fontos információ forrásai
www.osski.hu
az Országos Sugárbiológiai és Sugáregészségügyi Kutató Intézet honlapja
www.iaea.org
az International Atomic Energy Agency (Wien) honlapja
www.bt.cdc.gov/radiation
a Center for Disease Control and Prevention (USA) honlapja
www.afrri.usuhs.mil
az US Armed Forces Radiobiological Research Institute honlapja
A békében előforduló sugárszennyezések közül különösen veszélyesek az atomreaktor-balesetek, amelyek

masszív sugárártalmat és jelentős környezetszennyezést okozhatnak, de szerencsére ritkán fordulnak elő, mert
az ilyen üzemekben szigorú biztonsági szabályokat kell követni. További, nagyobb földrajzi területet és jelentős
populációt érintő sugárszennyeződést okozhat az atomipar radioaktív hulladékának nem megfelelő kezelése,
amire sajnos már volt példa. Egyenként kisebb populációt érintő, de tragikus kimenetelű eseményeket okozott
több helyen is a sugárforrásokkal tudatlanságból, felelőtlenségből való visszaélés; az ilyen eredetű balesetek a
XX. század kilencvenes éveiben gyakoribbá váltak. E háromféle eredetű sugárártalomra röviden ismertetünk
egy-egy példát. A nyilvántartások szerint 1944–2000. között a világon mintegy 120 ember halt meg sugárbaleset
következtében.
Az 1986. évi csernobili katasztrófáról szóló jelentések 237 akut sugárbetegségről számoltak be, amelyek közül
26 volt halálos kimenetelű. A sérült reaktorból a légtérbe jutó, legalább 4 × 10 18 Bq-re (100 millió Ci) becsült
radioaktív szennyezés főbb komponensei a 8 napos felezési ideje miatt viszonylag rövid ideig tartó
környezetszennyezést okozó 131I és a sokkal tartósabb, 30 éves felezési idejű, az anyagcserében a káliumhoz
hasonlóan viselkedő 137Cs volt. Bár a szennyeződés csaknem az egész északi féltekén észlelhető volt,
súlyosabban a Csernobil körüli kb. 30 kilométeres zónát érintette, ahonnan 115 000 embert kellett kitelepíteni,
és mintegy 50 000-re teszik azoknak a számát, akik legalább 0,5 Gy sugáradagot kaptak. Hazánkban a csernobili
eredetű szennyeződésből eredő, a balesetet követő 50 év alatti sugárterhelést csupán kb. 0,001 Gy-re becsülik;
2002-ben publikált adatok szerint a hazai lakosság körében epidemiológiai módszerekkel nem lehetett kimutatni
a csernobili katasztrófának tulajdonítható egészségkárosodást.
Jelentős környezetszennyezés forrása volt a Cseljabinszk közelében 1948-ban megindított, katonai célokra
plutóniumot termelő üzem. A radioaktív hulladék egy része a Tecsa folyóba került, amelynek partján több
településen mintegy harmincezer ember élt. A szennyeződés az időközben megtett intézkedések ellenére az
ötvenes évek közepéig folytatódott, és az egyik hulladéktároló túlhevülése miatt 1957-ben bekövetkezett
1142
XVI. Méregtan
robbanás egyszeri nagyobb mennyiségű radioaktív szennyeződéssel súlyosbította a helyzetet. Csaknem ezer
embernél diagnosztizáltak krónikus sugárbetegséget.
Évtizedeken át ez a probléma, sőt magának az üzemnek a létezése is szigorúan titkos volt, ezért a szennyeződés
nagysága, a lakosságot ért sugárterhelés és az egészségügyi következmények felmérése (ami még „ideális‖
körülmények között is nehéz feladat) bizonytalan és nem lezárt; még 2005-ben is számos friss tudományos
munkát publikáltak ebben a témában. Ez várhatóan tovább pontosítja majd a radioaktív anyagok humán
toxikológiájára vonatkozó, nagyrészt az említett tragikus események áldozatain tett megfigyelésekből származó
ismereteinket.
A sugárforrásokkal való visszaélés egyik ismert példája 1987-ben történt Brazíliában, egy Goiania nevű
városban, ahol egy elhagyott kórházépületben őrizetlenül maradt, korábban terápiás célokat szolgáló 137Cs
sugárforrást eltulajdonítottak. A tettesek egy-két nap múlva hánytak, hasmenésük volt, és a sugárbetegség e
prodromális tüneteivel orvoshoz is fordultak, de csak több hét múlva derült ki, hogy panaszaikat mi okozta.
Közben a sugárforrás por alakú töltetéből ismerőseiknek osztogattak. A sugársérültek közül 20 személy szorult
kórházi ápolásra, közülük négyen meghaltak. Jelentős mértékben 137Cs-tel szennyeződött mintegy 1 km2-nyi
terület és 85 épület, az összegyűjtött radioaktív hulladék térfogata 3000 m3 volt.
Újabban aggodalmat okoz, hogy a radioaktív anyagokat terroristák is felhasználhatják. Ilyen alkalmazás lenne
az ún. „piszkos bomba‖; ez radioaktív anyagot és hagyományos robbanószert tartalmazna, amelynek
felrobbantása a radioaktív anyagot nagy területre szórná szét. A szennyezett terület túlnyomó részén a
radioaktivitás nem lenne elég intenzív akut sugárbetegség előidézéséhez, azonban a belső kontamináció és a
krónikus ártalmak miatt a szennyezett területet hosszú időn át lakhatatlanná tenné. Mértékadó források szerint a
mai (2005) világpolitikai helyzetben nagyobb a valószínűsége egy ilyen „piszkos bomba‖ bevetésének, mint
annak, hogy bármely állam hadserege „profi‖ nukleáris fegyvert alkalmazzon. Ez kiemeli a belső kontamináció
megelőzését és kezelését célzó eljárások, valamint a kis dózisú, krónikus sugárzás okozta ártalom kutatásának
fontosságát.
3.3.1. A radioaktív sugárzás jellemzői

A radioaktív anyagok toxikológiai hatásaiért általában az általuk kibocsátott ionizáló sugárzás felelős. Kémiai
toxicitásuk a radiológiai hatáshoz viszonyítva elenyésző, az urán kivételével, amelynek kémiai toxicitása is
jelentős.
Radioaktív bomlás közben az anyagok α-, β- és γ-sugárzást bocsáthatnak ki. Az α-sugárzás részecskéi 4He-
atommagok, amelyeknek 2 pozitív töltése van. Tömegük 7346-szor nagyobb, mint a β-részecskéké
(elektronoké); töltésük és nagy tömegük miatt hatótávolságuk csekély. A hatótávolság a sugárzás energiájától is
függ: az α-sugárzó izotópok által kibocsátott részecskék energiája többnyire 4–8 MeV közötti; az ilyen energiájú
α-részecskék hatótávolsága levegőben 2,5–7,4 cm, izomszövetben pedig csupán 30–90 μm. Az α-sugárzó
anyagok ezért – a kémiai mérgekhez hasonlóan – csak a szervezetbe jutva fejtik ki toxikus hatásukat. Az α-
részecskék azonban – ugyancsak nagy tömegük következtében – mind a β-, mind a γ-sugárzáshoz viszonyítva
igen nagy ionizáló effektussal rendelkeznek, azaz egységnyi úthosszon jóval nagyobb energiát adnak át az
elnyelő közegnek (nagy a lineáris energiatranszfer – LET – értékük). Ennek következtében az α-sugárzás
biológiai hatáserőssége nagyobb: ugyanakkora elnyelt energia súlyosabb károsodást okoz, ha α-sugárzásból
származik, mint ha β- vagy γ-sugárzásból abszorbeálódik.
A β-sugárzás egységnyi negatív vagy pozitív elektromos töltéssel rendelkező, csekély tömegű részecskék
(elektronok vagy pozitronok) áramlását jelenti. A β-sugárzásban mindig különböző energiájú részecskék
találhatók, a hatótávolságot a legnagyobb energiájúak hatótávolsága szabja meg. Ez levegőben 1 cm és több
méter között változhat, míg a szövetekben többnyire mm-es nagyságrendű. Vízben mérve a 32P által kibocsátott,
1,7 MeV maximális energiájú β-részecskék hatótávolsága 8 mm, a trícium által emittált igen kis energiájú (E max
= 18 keV) β-sugárzásé pedig csak 7 μm. A β-részecskék ionizáló hatása kisebb, mint az α-sugaraké, azonban –
nagyobb hatótávolságuk következtében – külső kontamináció esetén (bőrre, nyálkahártyára kerülve) is
ártalmasak lehetnek.
A γ-sugárzás rövid hullámhosszú elektromágneses sugárzás; hatótávolsága elméletileg nem véges, hiszen
intenzitása a közegben való áthaladás kapcsán a megtett úthossz függvényében exponenciálisan csökken, azaz a
nullát aszimptotikusan közelíti. A gyakorlatban is számolnunk kell azzal, hogy a γ-sugárzó anyagok kívülről, sőt
jelentős távolságról is veszélyt jelenthetnek a szervezet számára. A sugárzás energiájától függően a távolról ható
γ-sugarak a bőrt károsíthatják, vagy a bőrön áthatolva általános sugárártalmat hozhatnak létre.
1143
XVI. Méregtan
A radioaktív izotópok mennyiségét aktivitásuk fejezi ki, ennek egysége a becquerel (Bq): 1 Bq annak a
sugárforrásnak az aktivitása, melyben 1 másodperc alatt 1 bomlás következik be. A korábban használt egység, a
curie (Ci) 3,7 × 1010 Bq-nek felel meg.
A radioaktív anyagok aktivitása az idő függvényében exponenciálisan csökken az
At = A0 × e–λt
egyenlet szerint, ahol A0 a 0 időpontban, At a t idővel később mért aktivitást, t az időt jelzi, e a természetes
logaritmus alapszáma, λ pedig az adott radioaktív izotópra jellemző állandó; a fizikai felezési idő Tf = ln2/λ.
(V.ö. a farmakokinetikai fejezetben található, az elsőrendű kinetikát követő gyógyszerek egyetlen iv. adag utáni
plazmaszintjét az idő függvényében leíró egyenlettel.)
A radioaktív izotópok okozta károsodás következményeit befolyásoló fizikai tényezők közül már említettük a
szervezetbe jutott (vagy azt sugárzásával kívülről veszélyeztető) izotóp aktivitását és felezési idejét. A
károsodás függ a besugárzott objektum egységnyi tömege által elnyelt sugárenergia mennyiségétől, az ún.
elnyelt dózistól is. Ennek egysége a gray: 1 Gy = 1 J/kg. Az azonos mennyiségű elnyelt energia biológiai
következményei azonban függenek a sugárzás minőségétől (például attól, α-, β- vagy γ-sugárzásról van-e szó) és
egyéb módosító körülményektől is. Ezeket is figyelembe veszi a dózisegyenérték, amelynek egysége a sievert
(Sv); β- és γ-sugárzásra a gray és a sievert közötti átszámítási tényező 1, α-sugárzásra pedig 20. A sievert
használatát sugárvédelmi célokra, a megengedhető dózisok tartományában ajánlják.
3.3.2. Az ionizáló sugárzás biológiai hatásai és hatásmechanizmusa

Az ionizáló sugárzás biológiai következményeit főleg a makromolekulák, elsősorban a DNS károsodásának
tulajdonítjuk. A DNS vagy más makromolekula károsodását okozhatja az általa közvetlenül elnyelt sugárenergia
(direkt sugárhatás) vagy más molekulák, például a víz által elnyelt energia (indirekt sugárhatás), ez utóbbi az
elnyelt energia által indukált szabad gyökök közvetítésével (a szabad gyökök toxikológiai jelentőségét az
általános méregtani rész tárgyalja). A DNS-ben károsodhatnak a purin- és pirimidinbázisok, valamint a
dezoxiribóz is, továbbá egyszeres vagy kettős lánctörés alakulhat ki: emlősök sejtjeiben in vivo 1 Gy elnyelt
dózis sejtenként mintegy 1000 egyszeres és 40 kétszeres lánctörést hoz létre. A DNS molekuláris szintű
sugárkárosodása nem feltétlenül jár a sejt életfontos funkcióinak irreverzibilis károsodásával, a sejt
elpusztulásával: a DNS-ben létrejött sugárkárosodást erre specializálódott, ún. repair rendszerek enzimei
kijavíthatják. A DNS egyik szálában bekövetkezett károsodást kijavító, ún. excíziós repair során nukleázok
kivágják a sérült bázist tartalmazó 12–13 nukleotidnyi szakaszt, majd a keletkezett hiányt egy DNS-polimeráz
enzim „foltozza be‖, éspedig a másik, épen maradt DNS-szál bázissorrendje alapján; végül a láncot egy DNS-
ligáz egyesíti. Ha egy léziót az excíziós repair nem távolít el, a hibát az ún. rekombinációs repair háríthatja el,
amely a kettős lánctörések kijavítására is alkalmas. A besugárzott sejt életben maradhat, ha a DNS
károsodásának reparációja végbemegy, mielőtt a DNS-ben tárolt információ olyan felhasználására lenne
szükség, ami a sugárkárosodás irreverzibilissé válásához, a sejt halálához vezetne.
Egy homogén sugárérzékenységű sejtpopuláció túlélését az elnyelt sugárdózis függvényében leíró dózis-hatás
görbe kezdeti szakasza kevésbé meredek: a görbének ezen a szakaszán (a görbe „vállán‖) a sugáradag növelése
csak csekély mértékben csökkenti a túlélő sejtek számát. Ennek valószínű magyarázata, hogy a létrejött
sugárkárosodás még kijavítható (repair). Nagyobb dózisok után a túlélő sejtek száma a dózis függvényében
exponenciálisan csökken, ami féllogaritmusos ábrázolásban egyenest ad (68.1. ábra). A dózis-hatás görbe az
1144
XVI. Méregtan
Hasonlóan viszonylag stabil vegyületet képez az arzenit a ditiol dimercaprollal (legalsó reakció) és más ditiol-
kelátorokkal; ezért lehetnek ezek a vegyületek – a monotiolokkal szemben – antidotumok arzénmérgezésben
S = 1 – (1–e–kD)n
egyenlettel jellemezhető, ahol S a D sugárdózist túlélő sejtek száma az összes besugárzott sejt számának
törtrészében, e a természetes logaritmus alapszáma, k a görbe exponenciális szakaszának meredekségére
jellemző állandó, n pedig az ún. extrapolációs szám, amelyet a görbe exponenciális szakaszának az ordinátára
való extrapolálása ad meg. A k helyett általában annak reciprokát, az ún. D0-értéket szokás megadni: a D0 az a
sugárdózis, amely a görbe exponenciális szakaszán a túlélő sejtek számát e–1-szeresére csökkenti (e–1 ≈ 0,37). A
γ-sugárzás D0-értéke a legtöbb emlőssejt esetében 1 Gy körüli. Megjegyezzük, hogy e dózis–hatás görbe hasonló
1145
XVI. Méregtan
az alkiláló daganat-kemoterápiás szerek adagja és a velük való kezelést túlélő sejtek száma közötti
összefüggéshez.
Az ionizáló sugárzás károsító hatásával szemben különösen érzékenyek az ún. sejtmegújulási rendszerek.
Bizonyos érett, fontos funkciókat ellátó sejteknek (például a vér alakos elemei, a hámsejtek) az élettartama
lényegesen rövidebb, mint a szervezet élettartama. Ezek a sejtek tehát fiziológiás körülmények között is
folyamatosan pusztulnak, számuk gyakorlatilag mégis változatlan. Ez azért lehetséges, mert az időegység alatt
elpusztuló sejtek számával azonos számú új sejt képződik az utánpótlást szolgáltató sejtpopulációkban (például
a csontvelőben, illetve a Lieberkühn-cryptákban); innen származik e rendszerek nevében a „sejtmegújulási‖
jelző. A besugárzással szemben elsősorban az utánpótláshoz szükséges proliferációt végző sejtek érzékenyek,
míg az érett, már nem osztódó sejtek rezisztensebbek. A sejtmegújulási rendszerek sugárkárosodása ezért nem
az érett sejtek pusztulásának, hanem a fiziológiásan is folyamatosan pusztuló érett sejtek utánpótlásában beállott
zavarnak a következménye. Az emlősök, így az ember ionizáló sugárzás okozta halálozását elsősorban e
sejtmegújulási rendszerek károsodása okozza. E sejtpopuláció-kinetikai ismeretek azt is érthetővé teszik, hogy a
besugárzás okozta tünetek – a dózistól is függő hosszúságú – latencia után jelentkezhetnek. Az utánpótlás
kiesése ugyanis csak akkor jár feltűnő következményekkel, ha az életfontos funkciót ellátó érett sejtek száma, az
utánpótlás megszűntével, a sejtek élettartamának fiziológiás korlátai miatt egy kritikus érték alá csökken.
A besugárzás eddig ismertetett következményei néhány héten belül jelentkeznek; az ilyen, korai sugárhatáson
kívül hónapok, évek, évtizedek múlva jelentkező késői sugárhatással is számolnunk kell (például krónikus
sugár-dermatitis, sugárzás indukálta lencsehályog, teratogén hatás).
Az itt leírt, ún. determinisztikus vagy nem sztochasztikus sugárhatásoknak a súlyossága függ az elszenvedett
sugárdózistól. A sztochasztikus sugárhatások esetében az adag nem az egyes egyedekben kifejlődő
következmény súlyosságát befolyásolja, hanem egy bizonyos következmény előfordulásának a gyakoriságát.
Ilyen – késői – következmény lehet malignus tumorok és genetikai ártalmak jelentkezése. A végzetes
kimenetelű malignus betegségek kockázatát a Nemzetközi Sugárvédelmi Bizottság (ICRP) sievertenként – sok
bizonytalansággal terhelt becslés alapján – 5 × 10–2-ra teszi. Ennek alapján megbecsülhető, hogy hazánk 10
milliós populációjának a csernobili katasztrófa miatti átlagosan 0,33 mSv sugárterhelése több évtized alatt is
200-nál jóval kevesebb ilyen betegséget okozhat. Ez az egyébként is előforduló malignus betegségek számához
viszonyítva kis szám, ezért a daganatos betegségek gyakoribbá válásának epidemiológiai módszerekkel való
kimutatása hazánkban nem volt várható; ezt az eddigi (2002-ben publikált adat) megfigyelések igazolták.
A késői sugárhatásként létrejövő rosszindulatú daganatok latenciaideje nem egyforma. Japánban az

atomtámadások túlélői között a leukaemia 5–20 év között jelentkezett halmozottan, a gyakoriság csúcsa a 7–8.
évre esett, más daganatok esetében a latencia még hosszabb lehet. A csernobili katasztrófa következtében 131I-dal
szennyezett területeken a gyermekek egy részének pajzsmirigyébe jelentős mennyiségű radioaktív jód épült be,
és e területeken a katasztrófát követő 3 éves latencia után több száz pajzsmirigy-carcinoma jelentkezett,
szigifikánsan meghaladva e betegség „normális‖ előfordulási gyakoriságát. Más malignus betegség gyakorisága
azonban a katasztrófa utáni első másfél évtizedben nem mutatott szignifikáns növekedést, és ez – az előzetes
félelmekkel szemben – a leukaemiákra is érvényes.
3.3.3. A radioaktív anyagok toxicitását befolyásoló toxikokinetikai tényezők

A radioaktív anyagok toxikológiai hatását a szervezetet érő sugárdózison kívül számos más tényező is
lényegesen befolyásolja. Maga a radioaktív bomlás kiolthatatlan, sem kémiai antidotumokkal, sem anyagcsere-
folyamatok útján nem közömbösíthető folyamat, és a radioaktív anyag hatását mindaddig kifejti, amíg fizikailag
el nem bomlik, vagy a szervezetből ki nem ürül. A szervezetre gyakorolt hatás mértéke és lokalizációja azonban
nagymértékben függ a bejutás módjától, a radioaktív magot tartalmazó molekula szervezeten belüli
megoszlásától és a radioaktív atom eliminációjától (kiürülésétől), vagyis a szennyező anyag toxikokinetikai
sajátságaitól.
A bőrről, nyálkahártyáról felszívódó sugárzó anyagok közvetlen kontaktusba kerülhetnek az életfontos

szervekkel, szövetekkel, így ezeket is károsíthatják. Az ép bőrön át azonban kevés anyag szívódik fel. A belső
szennyeződés leggyakoribb formája radioaktív gázok vagy aeroszolok inhalációja (uránbányák, üzemek,
laboratóriumok). Az oralisan bekerülő sugárzó anyagok hatásai nagymértékben függenek a felszívódástól és
ezen keresztül a vegyület oldékonyságától és diffúzióképességétől. A Na-, K-, Li-izotópok jól oldódó sói
akadálytalanul felszívódnak, a kevésbé diffundáló és részben gyengébben oldódó Mg-, Ca-, Sr-, Ra-sók kisebb
mértékben szívódnak fel, míg a nehézfémek rosszul oldódó sóiból minimális mennyiség szívódik fel.
1146
XVI. Méregtan
A sugárhatás jellege a továbbiakban jelentősen függ attól, hogy a felszívódott radioaktív anyagok hogyan
oszlanak el a szervezetben. A leggyakrabban használatos radioaktív anyagokat szervezetbeni eloszlásuk szerint –
természetesen bizonyos mértékig önkényesen – négy típusba lehet sorolni:
•A szervezetben egyenletesen eloszló anyagok (például Na, K, Li, Cl, Br).
•Elsősorban a csontokban felhalmozódó, ún. osteotrop anyagok (Ca, Sr, Ra, P).
•Főleg a májban és a RES-ben felhalmozódó, ún. hepatotrop anyagok (idetartoznak a ritka földfémeken és a
transzurán elemek többségén kívül a kolloidális oldatban lévő és ezért a RES által fagocitált radioaktív
anyagok).
•Egyéb szervekben felhalmozódó anyagok (például a jód a pajzsmirigyben, az urán és néhány nehézfém a
vesében kumulálódik elektív módon).
A radioaktív anyagok kiürülése a szervezetből természetesen ugyanazokon az utakon és ugyanazokkal a

mechanizmusokkal történik, mint a stabil izotópot tartalmazó hasonló anyagoké, és nagymértékben függ az
ismertetett eloszlási és kumulációs típusoktól. Leggyorsabban az egyenletesen eloszló, vízben jól oldódó,
leglassabban a csontokban, nehezen mobilizálható formában felhalmozódó anyagok ürülnek ki. A kiürülésnek
azonban a radioaktív anyagok esetében különösen nagy jelentősége van, mivel itt ez a biológiai elimináció
egyetlen lehetséges formája. A radioaktív izotópok kiürülési sebessége azzal az időtartammal jellemezhető,
amely alatt a szervezetben lévő mennyiség fele kiválasztódik. Ez a biológiai felezési idő (Tb) azonban a belső
kontamináció után az idő függvényében változhat, mert az első napokban az izotóp a szervezet víztereiből
gyorsan ürül, majd később a RES-ben, a csontokban felhalmozódott mennyiség kiürülése elhúzódóvá válhat.
Nyilvánvaló, hogy azt az időtartamot, amely alatt a szervezet a bekerült radioaktivitás felétől megszabadul, a
biológiai és a fizikai felezési idő együttesen határozza meg, és ez az effektív felezési idő (Teff) mind a biológiai,
mind a fizikai felezési időnél rövidebb lesz.
A különböző fizikai felezési idejű izotópok esetében a kétféle felezési idő relatív jelentősége különböző. A 239-
es tömegszámú, 24 360 éves fizikai felezési idejű plutóniumizotóp eliminációjában a radioaktív bomlás okozta
aktivitáscsökkenés gyakorlatilag semmi szerepet nem játszik, míg a 11-es tömegszámú, 20,5 perces felezési
idejű szénizotóp esetében a biológiai felezési idő jelentősége szorul háttérbe. De már például a 159 napos fizikai
felezési idejű 45Ca esetében, amely a csontokban raktározódik, csak az effektív felezési idő ad reális
tájékozódást, amely a
Teff = (Tf × Tb) / (Tf + Tb)
képlet alapján számítható ki. A gyakorlatban a hosszabb effektív felezési idejű izotópok veszélyesebbek, mivel
ezek tartósabb hatásúak.
Az eddigiekben röviden áttekintettük azokat a legfontosabb fizikai, biológiai és toxikokinetikai tényezőket,

amelyek a radioaktív izotópok toxicitását befolyásolják. Ezek eltérő volta magyarázza azt, hogy az egyes
radioaktív izotópok állatkísérletben meghatározott, Bq/ttkg-ban kifejezett letális adagjai között több mint
tízezerszeres különbségek észlelhetők. Ugyancsak több nagyságrenddel eltérhet a különböző radioizotópoknak a
hivatalos normák szerint maximálisan megengedhető aktivitása a környezetben (ivóvíz, munkahelyek levegője
stb.) vagy a szervezetben.
3.3.4. A sugárkárosodás tünetei

A radioaktív anyagok okozta károsodások tünettana az elmondottak alapján nagyon tarka lehet. Nagy
sugáradagok távoli forrásból és belső kontamináció esetén egyaránt sugárbetegséget okozhatnak. A radioaktív
izotópokkal történő szennyezés korlátozódhat a test egyes területeire, ennek megfelelően ilyenkor lokális
károsodás jön létre. Az általános sugárbetegség és a lokális károsodások egyetlen betegen belül is szövődhetnek.
Megemlítjük, hogy – különösen nukleáris robbanás vagy reaktorbaleset alkalmával – az áldozatok mechanikus
és égési sérüléseket is szenvedhetnek, ami a képet tovább komplikálja és a prognózist jelentősen ronthatja.
3.3.4.1. Az akut sugárbetegség tünetei
Akut teljestest-besugárzás esetén a medián letális dózis (LD 50) emberen – terápiás beavatkozás nélkül – 3,25–4,0
Gy-re tehető. A betegség négy szakaszra osztható: a prodromális tüneteket az ún. latenciaperiódus követheti,
amely alatt a beteg jobban van, akár panaszmentes is lehet. Ennek időtartama az elszenvedett dózistól függ: 2–3
Gy után 10–20 napig is eltarthat, 10 Gy feletti adagok után pedig el is maradhat. A betegség harmadik, kritikus
1147
XVI. Méregtan
vagy fő szakaszát a túlélőkben a reconvalescentia időszaka követi, amelyet a betegség negyedik szakaszának
tekinthetünk.
A prodromális tüneteknek prognosztikus jelentősége is van. Ha teljesen hiányoznak, vagy csak néhány óráig
tartó enyhe hányinger, levertség jelentkezik, a beteg túlélése csaknem biztos. A túlélés lehetséges vagy
valószínű, ha a prodromális szakaszt 1–2 napig tartó hányinger jellemzi, és utána a beteg jól érzi magát. A
prognózis rossz, ha a besugárzás után fél órán belüli hányáshoz 1–2 órán belül hasmenés társul, a hányás és
hasmenés csillapíthatatlan, azonnal súlyos elesettség lép fel. Ugyancsak rossz prognosztikai jel a fenti
tünetekhez a besugárzás után néhány órán belül társuló hidegrázás, láz, vérnyomásesés, valamint a központi
idegrendszeri tünetek (nagyfokú zavartság, görcsök, coma) korai jelentkezése.
A betegség harmadik, kritikus szakaszában az egész testet egyenletesen érő akut 1–6 Gy-es dózis után a
csontvelő károsodása dominál. A prodromális szakaszt ekkor a dózistól függő hosszúságú latencia után
granulocytopenia és thrombocytopenia követi, következményes fertőzésekkel és vérzésekkel. 4–6 Gy felett a
képet akut sugárpneumonitis komplikálhatja, amely néhány nap alatt tüdőoedemát, hypoxaemiás comát és
exitust okozhat. Nagyobb dózisú, 5–10 Gy-es egésztest-besugárzás után a gastrointestinalis rendszer
károsodásának következményei állnak előtérben: a nyálkahártya károsodása nagyfokú folyadék-, só- és
fehérjeveszteséget, hányást és hasmenést okoz. Ezek miatt a beteg meghalhat, mielőtt a csontvelő
károsodásának következményei jelentkezhetnének. A denudálódott bélnyálkahártyán keresztül fenyegető
mikrobiális invázió a csontvelő károsodása miatt csökkent védekezőképességű szervezet életét fenyegető
fertőzések veszedelmes forrása lehet. Még nagyobb, mintegy 10–15 Gy-t meghaladó sugárdózisok után nem a
sejtmegújulási rendszerek, hanem a központi idegrendszer károsodása jelentkezik a legkorábban. Ez néhány
napon belül halált okozhat, és ilyen esetben a beteg nem éri meg a gastrointestinalis szindróma kifejlődését sem.
Diagnosztikus és prognosztikus szempontból is fontos, hogy a jelentős dózisú akut egésztest-sugárexpozíciót

mindig 12–48 órán belül jelentkező, általában 6–8 hétig tartó lymphopenia követi. A lymphopenia mértéke és
jelentkezési ideje mintegy 5–6 Gy-ig dózisfüggő (nagyobb sugáradagok után a lymphocyták száma korábban és
nagyobb mértékben csökken). Az adott beteg károsodásának és prognózisának korai megítélésében a hányás
mellett a lymphopenia kialakulásának gyorsasága döntő adat; a korai döntésnek pedig a terápiás terv
kialakításában és – tömeges sérülés esetén – a sérültek osztályozásában alapvető szerepe van.
Lokális tünetek. A radioaktív anyagok az általános hatás mellett lokális hatásokat is kifejtenek. A legnagyobb
aktivitáskoncentrációval a behatolási kapukban (bőr, légutak, gyomor-bél huzam), a felhalmozódási és kiürülési
helyeken kell számolni. A bőrön I., II., III. fokú égéshez hasonló tünetek jelentkeznek, a bélbe kerülő és rosszul
felszívódó izotópok a béltraktus ulceronecroticus elváltozásait váltják ki, radioaktív gázok és porok a légutakban
hoznak létre elváltozásokat. Az egyenletesen eloszlók a sugárhatás iránt legérzékenyebb szövetek (lymphoid
rendszer, a csontvelő – főleg a granulo- és thrombocytopoesis –, ivarmirigyek) lézióját hozzák létre, az
osteotropok a csontvelőt károsítják, a hepatotrop anyagok duodenum- és gyomorfekélyt, májelváltozásokat
okoznak. Késői szövődményként és különösen ismételt kisebb sugáradagok kumulatív toxikus hatásának
eredményeként, a nagy aktivitáskoncentrációnak kitett helyeken malignus elváltozások fejlődhetnek ki. A
gonadokra gyakorolt hatás következtében genetikai károsodások is létrejönnek.
3.3.5. A sugárkárosodás terápiája

3.3.5.1. A radiointoxikáció terápiája
Kiemelkedő fontosságú a radiointoxikáció profilaxisa, éspedig a szó legtágabb értelmében, a munkavédelmi

előírások pontos betartásától és a radioaktív hulladékok szabályszerű kezelésétől kezdve egészen a légkör
szennyeződésének veszélyével járó kísérleti robbantások betiltásáig. Mivel a radioaktív sugárzás semmilyen
eljárással nem közömbösíthető, a profilaxis terén elkövetett hibák utólag alig korrigálhatók. A védelmi eljárások
megtartásának fontossága abból is nyilvánvaló, hogy a radioaktív sugárzást csak műszeresen lehet kimutatni,
semmilyen érzékszervi reakciónk nincs még letális sugáradag észlelésére sem.
A megelőzés és a terápia közötti átmenetet jelenti a bőrre és nyálkahártyára került radioaktív anyagok (külső
kontamináció) eltávolítása. Ennek módszerei (dekontamináció) elvileg megegyeznek az egyéb mérgező anyagok
eltávolításakor használt eljárásokkal, gondosan ügyelni kell azonban arra, hogy eközben (például bőrfelület
mosása kefével) ne jöjjenek létre mikrosérülések, melyeken keresztül a radioaktív szennyezés felszívódhat. Ha a
szappanos vizes lemosás nem ad kielégítő eredményt, a szennyező anyag tulajdonságaitól függően
megválasztott dekontaminációs oldatot használhatunk (például 1%-os dietiléntriamin-pentaacetát, DTPA). Az
esetleges sebek dekontaminálását (például fiziológiás sóoldattal) az ép bőrfelület mentesítése előtt kell
1148
XVI. Méregtan
elvégezni, szükség esetén sebkimetszést is alkalmazva. A sebbe került stronciumot és rádiumot Na-rodizonátot
tartalmazó sebhintőporral kötjük meg.
Belső kontamináció esetén a kezelés a felszívódás gátlására, az elimináció gyorsítására, a szervezet

sugárérzékenységének csökkentésére irányul, és szükség esetén a kialakuló sugárbetegség terápiájával egészül
ki.
A felszívódás csökkentése ugyanolyan elvek szerint biztosítható, mint egyéb mérgezések kapcsán, azaz oralis
felvétel esetén hánytatással, gyomormosással, hashajtással, adszorbensekkel, valamint – a radioaktív anyag
kémiai természetétől függően – megfelelő precipitáló szerekkel, amelyek az anyagot oldhatatlan állapotba
viszik. A hashajtók közül különösen a magnézium-szulfát ajánlott. A radioaktív fémek gyomor–bél huzamban
való megkötésére komplexképzők (EDTA, dimercaprol) per os alkalmazása nem célszerű, mivel a
komplexkötés az anyag vízoldékonyságának növelésével a felszívódást elősegítheti. A stroncium és a rádium
megkötésére kalciumalginát vagy aktivált báriumszulfát alkalmas. Az inhalációs úton bejutó radioaktív
szennyeződés jelentős része kezdetben az orrüregben és a garatban található; eltávolítását erőltetett köhögéssel,
orrfúvással és az orrüreg ismételt átmosásával kísérelhetjük meg.
A felszívódott (inkorporálódott) radioaktív anyagok eliminációjának gyorsítására (dekorporációjára)

alkalmazható eljárás a szervezetbe került sugárzó anyag stabil izotópjának alkalmazása, vagyis a specifikus
aktivitás csökkentése a szervezeten belül. A szervezet ugyanis nem tesz különbséget az egyes elemek különböző
tömegszámú atomjai között, és ha valamely anyag vérkoncentrációjának emelésével a kiürülő abszolút
mennyiséget növeljük, statisztikusan, százalékos arányának megfelelően a radioaktív izotóp is nagyobb
mennyiségben ürül. A szervezetbe kerülő sugárzó jódizotópok felszívódása és a pajzsmirigybe való beépülése
jelentős mértékben gátolható nem radioaktív jód adásával. Erre a célra kálium-jodid használható, napi egyszeri
130 mg-os oralis adagban 1–10 napig. A kezelés csak addig folytatandó, ameddig a radioaktív jódizotóp
inkorporációjának veszélye fennáll; egy ilyen adag mintegy 24 óráig ad védelmet. E kezelés annál hatásosabb,
minél korábban kezdjük, az első adagot ezért lehetőleg azonnal, de legalább a baleset utáni első 1–2 órán belül
be kell adni. Ha ezt a kezelést a radiojód-terhelés után 1 órán belül el tudjuk kezdeni, a pajzsmirigy
sugárterhelése 90%-ot is meghaladó mértékben csökkenthető. A 40 évesnél idősebbeken a pajzsmirigyrák
kialakulásának kockázata kisebb, ezért kálium-jodid adása számukra csak akkor indokolt, ha a várható radiojód-
terhelés igen nagy. Terhes és szoptató anyák is kezelendők, valamint a legjobban veszélyeztetett korosztály, a
gyermekek is, természetesen az életkoruknak és testtömegüknek megfelelő adaggal. Szoptatott csecsemők
kezelését még akkor is ajánlják, ha az anya is részesül kálium-jodid-kezelésben. Terhes és szoptató
anyák,valamint csecsemők esetében az ismételt jódkezelés kockázata nagyobb, ezért nekik csak egyetlen KI-
adagot kell adni, de őket azonnal el kell távolítani a veszélyeztetett területről. A jódkezelés esetleges
kontraindikációit természetesen figyelembe kell venni. A KI ilyen alkalmazása eléggé közismert, ezért az
esetleges katasztrófában érintetteket tájékoztatni kell arról, hogy a kálium-jodid szedése csak akkor indokolt, ha
valóban sugárzó jódizotóppal való szennyeződés történt. A kezelés megkezdéséről és ajánlott időtartamáról a
radioaktív szennyezést kimutató sugár-egészségügyi szervek által adott információt, tanácsot kell követni, mert
ők ismerik a kezelést szükségessé tevő szennyeződés adatait.
Egyes nagy rendszámú radioaktív izotópok kiürülését (plutónium, ittrium stb.) tapasztalatok szerint gyorsítani
lehet cirkónium-citrát iv. infúziójával. Ez kevéssé toxikus vegyület (LD50-értéke a legtöbb laboratóriumi állaton
2 g/ttkg-nál nagyobb).
A radioaktív fémek kiürülésének elősegítésére felhasználhatók a különböző komplexképző vegyületek, amelyek

a fémekkel stabil vízoldékony komplexet alkotva megakadályozzák kötődésüket a szöveti elemekhez. A
dimercaprol radioaktív arzén, antimon, bizmut, higany, valamint polónium és néhány más transzurán elem
megkötésére alkalmas. A Na2Ca-EDTA és a D-penicillamin mindazon fémek radioaktív izotópjaival történt
mérgezés kezelésére felhasználható, amelyek megfelelő kelátja stabilabb, mint a kalciummal alkotott kelát.
A plutónium, amerícium és kurium dekorporációjára indikált komplexképző a külső dekontaminálásnál már

említett dietilén-triamin-pentaecetsav (DTPA). Először a DTPA kalcium-trinátrium-sóját (CaNa3DTPA) adjuk
egyetlen, 1 g-os intravénás adagban vagy infúzióban, amelyet első adagként hatásosabbnak tartanak, mint a
terápia esetleg szükséges folytatására ajánlott ZnNa3DTPA-t. Ez utóbbinak viszont előnye, hogy huzamosabb,
naponként egyszer ajánlott alkalmazása sem okoz cinkhiányt; a magnézium kiürülését is gyorsítja, ezért ennek
pótlására is szükség lehet. A DTPA nem jut be a sejtekbe, és ez a tulajdonsága is hangsúlyozza minél korábbi
alkalmazását, mert a májban vagy a csontokban lerakódott anyagok eltávolítása sokkal kevésbé sikeres. A
DTPA hasonlóan alkalmasnak látszik berkeliummal és kaliforniummal bekövetkezett belső kontamináció
kezelésére is, nem alkalmas azonban uránium és neptunium dekorporációjára.
1149
XVI. Méregtan
A szájon át bejutott, vagy a már egyszer felszívódott, de a vékonybélbe kiválasztott cézium és rubídium
felszívódását, illetve reabszorpcióját (enterohepaticus cirkulációját) oralisan adott berlinikékkel (kálium-
ferrihexacianoferrát) lehet meggátolni, amelynek hatásmechanizmusa hasonló a talliummérgezésnél leírthoz. E
célra ajánlott adagja felnőttnek kezdetben 3 g naponta háromszor legalább 30 napig; az adag a testben lévő
radioaktivitás lényeges csökkenése után napi 3 × 1–2 g-ra csökkenthető. A goianiai sugárbaleset felnőtt
áldozataiban a 30 éves fizikai felezési idejű 137Cs kb. 80 napos effektív felezési idejét berlini kékkel csaknem
70%-kal sikerült csökkenteni.
A vesét kémiai sajátságaik révén károsító uránsók NaHCO3-infúziójával a kevésbé toxikus bikarbonáttá
alakíthatók.
A komplexképző vegyületek hatása a radiointoxikáció kezdetén a legkifejezettebb, amikor a radioaktív fémek

nagy része még szabad állapotban van. A szövetekhez való kötődés után a hatás sajnos nem számottevő, ezért a
kezelést minél hamarabb el kell kezdeni.
3.3.5.2. Az akut sugárbetegség kezelése
Akut egésztest-besugárzás okozta sugárbetegség esetében az elszenvedett sugárdózist ritkán ismerjük pontosan,
ráadásul a szervezetet érő sugáradag eloszlása baleseti körülmények között ritkán egyenletes. A sugárkárosodás
mértékét az elnyelt sugárdózison kívül természetesen a beteg egyéni érzékenysége is befolyásolja, ezért a
terápiás döntéseket a dózis fizikai becslése helyett inkább a beteg tüneteire és a laboratóriumi vizsgálatok
eredményeire kell alapozni. A sugárkárosodás mértékének viszonylag korai megítéléséhez a prodromális
tünetek – főleg a hányás – megfigyelése, valamint a vérképben a lymphocyták és a granulocyták számának
gondos követése (többször ismételt vérkép) ad alapot. Ezt igen értékesen egészítheti ki a lymphocyták
kromoszóma-károsodásának vizsgálata, ami azonban még ideális körülmények között is időigényes. Ennek az
elvnek a gyakorlati alkalmazására és a követendő terápiára ad útmutatást egy nemzetközi szakértői csoport – a
British Institute of Radiology gondozásában 2001-ben megjelent – Medical Management of Radiation Accidents
című kiadványban (bibliográfiai adatok az irodalomban). A betegeket klinikai állapotuk szerint kell
kategorizálni, a sugárkárosodás mértékét meghatározó hematológiai, gastrointestinalis, cutan, valamint
neurovascularis tünetek és laboratóriumi leletek alapján. E négy terület mindegyikét 0-tól 4-ig terjedő skálán
értékelik, ahol 0 a károsodásra utaló jelek hiányát, 4 pedig a súlyos, a gyógyulás esélyének igen alacsony
szintjére utaló károsodást jelzi. Így ez a kategorizálás a prognózisra és a terápiás teendőkre is útmutatást ad; a
kategorizálást megfelelő időközökben meg kell ismételni, és szükség szerint revideálni kell. További útmutatást
a bekeretezett szövegrészben felsorolt honlapokon találunk.
Ha az elszenvedett sugáradag 1 Gy-nél kisebb, a beteg reakciója alapján az 1-es kategóriába fog kerülni, és csak
a beteg megfigyelésére és esetleges tüneti kezelésre van szükség. A csontvelő-szindróma dózistartományában
(kb. 1–6 Gy) a granulocytopenia és a thrombocytopenia következményeit kell leküzdenünk. A fertőzések
megelőzésére a beteget lehetőség szerint izoláljuk, szükség esetén antibiotikumokat adunk. Elsősorban
fluorokinolonok jönnek szóba, antivirális szerként az acyclovirt, az antifungális anyagok közül pedig –
neutropenia esetén – a fluconazolt ajánlják.
Szükség lehet thrombocyták és/vagy erythrocyták transzfúziójára is. Sugárbetegeknek csak leukocytaszegény
vérkészítmények adhatók, és beadás előtt ezeket is nagy adagú ionizáló sugárzással (25 Gy) kell kezelni, hogy a
készítményt szennyező lymphocytákat az immunológiai komplikációk (graft versus host betegség)
megelőzésére inaktiváljuk.
A 3–10 Gy közötti dózistartományban kolóniastimuláló faktor (G-CSF 2 hétig naponta vagy egyetlen adag
pegfilgrastim) adható a granulocytaképzés regenerációjának elősegítésére; idősebbekben vagy más sérülést is
szenvedettekben ez már 2 Gy-t meghaladó dózisoknál is ajánlott. Állatkísérletek alapján a besugárzás utáni első
24 órában adott rekombináns thrombopoetin és a leírt módon alkalmazott CSF-kezelés minden sejtvonal
regenerációját gyorsítja, de ennek embereken való hatásosságára eddig nincs bizonyíték.
Nagyobb sugáradagok után, amikor az emésztőrendszer károsodása uralja a képet, alapvető fontosságú a
folyadék- és elektrolit-háztartás rendezése, a shock leküzdése. Őssejtek transzplantálása csak irreverzibilis
csontvelőkárosodás alapos gyanúja esetén, a 7–10 Gy tartományban, a várható kockázat és haszon különösen
gondos, az egyéni tényezőket (például nem csontvelő eredetű sérülések) figyelembe vevő mérlegelése után
ajánlható. Mintegy 10–12 Gy feletti adagok után a túlélés valószínűsége gyakorlatilag nulla, csupán tüneti
terápiára nyílik lehetőség.
1150
XVI. Méregtan
Becslések szerint az egész testet érő sugáradag 3,25–4,0 Gy-ra becsült medián letális adagja (LD50) a jelenlegi
terápiás eljárásokkal kb. 6–7 Gy-ra növelhető. Ez természetesen ideális körülmények között remélhető, tömeges
katasztrófák és/vagy az infrastruktúrát is súlyosan érintő károk esetén a várható eredmény kedvezőtlenebb.
A radioaktív anyagokkal való belső kontamináció következtében kifejlődő sugárbetegség terápiájában az

ismertetett eljárások értelemszerűen alkalmazandók. Ilyenkor tekintetbe kell venni azt is, hogy ha a
sugárbetegség kifejlődésekor még jelentős mennyiségű sugárzó izotóp van a beteg szervezetében, akkor a
sugárkárosodás folytatódik, ezért a dekorporáció minden lehetőségét ki kell használni.
3.3.5.3. Kémiai sugárvédők
A sugárkárosodások terápiájának elméletileg érdekes, bár a gyakorlatban kevéssé hasznosítható módja a

szervezetsugárérzékenységének csökkentése (radioprotekció, kémiai sugárvédelem). A ma ismert sugárvédő
anyagok hatásukat csak akkor tudják kifejteni, ha a besugárzás idején már a szervezetben vannak. Ezért
sugárbaleset vagy nukleáris robbanás kapcsán létrejövő egyszeri masszív sugárártalom utólagos kezelésére
alkalmatlanok, csupán előre várt besugárzás káros következményeinek csökkentésére, tehát profilaktikus célokra
lehetnének alkalmasak. Radioaktív anyagokkal történt mérgezés esetén, amikor a szervezetben felhalmozódó
sugárzó anyag tartósan fejti ki hatását, hosszabb időn át adagolható sugárvédő szerek elméletileg hasznosak
lehetnének. Ezt a kutatási témát újabban ismét fontossá tette a nagyobb lakott területeket szennyező „piszkos
bomba‖ alkalmazásától való félelem.
A radioprotektorral védett állatokban ugyanolyan sugárkárosodás előidézéséhez nagyobb sugáradagra van

szükség, mint a nem védettekben; a sugárvédők hatása e két sugáradag hányadosával, az ún. dózisredukáló
faktorral jellemezhető. Ha például nem védett egerekben a γ-sugárzás LD50-értéke 5 Gy, egy bizonyos
sugárvédővel előkezelt egerekben pedig 10 Gy, akkor a sugárvédő anyag dózisredukáló faktora 2,0. Az ismert
sugárvédő anyagok között vannak olyanok, amelyek dózisredukáló faktora állatkísérletekben megközelíti vagy
eléri a 2-t.
Állatkísérletben sok – különféle szerkezetű és hatású – vegyület rendelkezik radioprotektív hatással, például a
szöveti hypoxiát okozó anyagok és különböző szulfhidriltartalmú molekulák. Hatásmechanizmusuk vitatott, és
valószínűleg sokféle. A hypoxiát okozó anyagok hatását azzal magyarázzák, hogy a szabad gyökök képződése
oxigén hiányában kevésbé megy végbe. A szulfhidrilcsoportot tartalmazó anyagok (például a ciszteamin vagy a
szervezetben a szabad SH-csoportot tartalmazó merkaptoetil-guanidinné alakuló aminoetil-izotiourónium; 68.2.
ábra) a sugárzás hatására keletkező aktív gyökökkel reagálnak. A szulfhidrilcsoport oxidálódik, és így
megakadályozza, hogy a gyökök a szöveti struktúrákkal lépjenek reakcióba. Egy másik elképzelés szerint az
SH-csoportot tartalmazó molekulák a fehérjék szulfhidrilcsoportjaival alkotnak reverzibilis, „vegyes‖
diszulfidokat, amelyek besugárzáskor az aktív gyökök hatására felhasadnak, és a sugárvédő anyag oxidációja
mellett a fehérje SH-csoportjai regenerálódnak. A két feltevés nem zárja ki egymást, és lehetséges, hogy a
„gyökeltakarítási mechanizmus‖ és a „vegyes-diszulfid mechanizmus‖ együttesen működik. Egyes sugárvédők
hatásában szerepet játszhat, hogy a repair-folyamatokat segítik elő, vagy a sejtciklusban való progresszió
késleltetésével időt adnak azok végbemenetelére.
1151
XVI. Méregtan
(További magyarázat a szövegben található)
A kémiai sugárvédők sugárbalesetek vagy atomtámadás esetén való gyakorlati alkalmazását nagymértékben
korlátozza, hogy csak a besugárzás előtt adva, profilaktikusan hatásosak. Toxicitásuk sem elhanyagolható, és ez
meggátolja radioaktív mérgezésekben való alkalmazásukat is.
A kémiai sugárvédők másik potenciális felhasználási területe a sugárterápia szelektivitásának növelése, vagyis a
normális szövetek védelme a terápiás célú besugárzás káros hatásaitól. Ez akkor lehet hasznos, ha a
sugárérzékeny egészséges szövetek (például csontvelő, mucosa) sugárérzékenységének mérséklését nem kíséri a
daganatsejtek sugárérzékenységének hasonló mértékű csökkenése. A sugárkezelés terápiás szélességét a
szövetek sugárérzékenységét növelő szerek, az ún. sugárszenzitorok is javíthatnák, ha e hatásuk nagyobb
mértékben érvényesülne a daganatos sejteken, mint az egészséges szövetben. Különösen hasznosak lennének a
hypoxiás tumorsejtek sugárrezisztenciáját csökkentő anyagok.
A sugárterápia szelektivitásának növelésére a kémiai sugárvédők közül alkalmasnak ígérkezik az amifostin

(WR2721). Ezt az Egyesült Államokban először katonai célokra fejlesztették ki, de mellékhatásai és rossz oralis
felszívódása miatt nem találták alkalmasnak a radioaktív sugárzás veszélyének kitett katonák védelmére. Az
amifostin az alkalikus foszfatáz hatására defoszforilálódik, és így alakul ki belőle a tulajdonképpeni hatásos,
1152
XVI. Méregtan
szabad SH-csoportot tartalmazó sugárvédő anyag (lásd 68.2. ábra). Valószínűleg az egészséges szövetek
magasabb alkalikus foszfatáz szintje magyarázza, hogy az amifostin az egészséges szöveteket nagyobb
mértékben védi, mint a daganatos szöveteket. Az eddigi klinikai vizsgálatok alapján az amifostin alkalmas nagy
dózisú cisplatin toxicitásának csökkentésére és a fej-nyaki sugárterápiában részesített betegek xerostomiájának
megelőzésére; használata e terápiás eljárások tumorellenes hatását nem rontja. Az amifostint intravénás
infúzióban alkalmazzák; legfontosabb dóziskorlátozó mellékhatása a vérnyomásesés.
3.4. Szerves ipari mérgek

A továbbiakban szerves kémiai felosztás szerint tárgyaljuk az egyes vegyületcsoportok toxikológiáját, kiemelve
néhány anyagot, melyek gyakran szerepelnek mérgezés forrásaként. Számos toxikológiai jelentőségű szerves
vegyületet nem kémiai szerkezetük szerint csoportosítva, hanem később, más szempontok: felhasználási
területük (például növényvédő szerek), eredetük (például állati mérgek) vagy hatásuk (például vérmérgek)
szerinti csoportosításban ismertetünk.
3.4.1. Alifás vegyületek

Az alifás vegyületek farmakológiai, illetve toxikológiai tulajdonságai általában párhuzamosan változnak a
szénlánc hosszúságával. Ez azonban nem határozza meg egyértelműen valamely vegyület gyakorlati
veszélyességét, mivel rendszerint a szénlác hosszúságával egy bizonyos fokig arányosan nő a biológiai hatás,
viszont ugyanakkor csökken a vegyület illékonysága, és ezzel együtt az ipari körülmények között
legáltalánosabb inhalációs mérgezés veszélye.
3.4.1.1. Telített szénhidrogének
A telített szénhidrogének (a CnH2n+2 általános képletű paraffinok) narkotikus hatása a szénlánc hosszával C8-ig
növekszik. Míg a metán (CH4) narkotikus hatása alig kimutatható, és mérgező hatása (például bányákban) főleg
az oxigén kiszorításával, az oxigén parciális nyomásának csökkentésével okozott hypoxián alapszik, a főleg
fűtőanyagként használatos magasabb homológok (etán, propán, bután stb.) kifejezettebb narkotikus és egyéb
toxikus (görcsokozó) hatással rendelkeznek. Narkózisszélességük nagyon kicsi. A bőrt és a nyálkahártyát is
izgatják. Az egyenes szénláncú vegyületek mérgezőbbek, mint az elágazó izomerek.
Az ásványolaj különböző desztillációs termékei különböző forráspontú telített szénhidrogéneket tartalmaznak.

A könnyűbenzin (petroléter) rövidebb szénláncú, a mérgezőbb nehézbenzin hosszabb szénlácú komponensekből
áll. A kereskedelmi benzin főleg hexánt, heptánt és oktánt tartalmaz. További frakció a petróleum, a gázolaj, a
félszilárd vazelin, majd a szilárd paraffin.
Akut mérgezés. Gyakorlatban a benzin és a petróleum veszélyes, mégpedig a könnyen párolgó könnyűbenzin
gyakrabban okoz akut mérgezést, mint a kevéssé párolgó magasabb frakciók. Felnőttön a szájon át bevett benzin
halálos adagját 7,5 ml/ttkg-ra becsülik, kisgyermeken már 10 ml megivása után is írtak le exitust. A fő
behatolási kapu a tüdő, a bőrön keresztül nem szívódik fel számottevő mennyiségben. Ha a belélegzett levegő
1000 ppm benzingőzt tartalmaz, a tünetek 15 perc alatt jelentkeznek, és általában egy órás belégzés után válnak
súlyosabbá. A munkahelyek levegőjében maximálisan megengedhető koncentrációt a fontosabb összetevőkre
külön-külön adják meg: hexánra 180 mg/m3, heptánra 2000 mg/m3, az oktánra vonatkozóan pedig 2350 mg/m3.
A kiválasztás változatlan formában, főleg a tüdőn át történik, a mérgezett leheletének jellegzetes szaga
diagnosztikus jelentőségű.
A mérgezés tünetei a conjunctiva, a felső légutak és a tüdő, továbbá (megiváskor) a gyomor-bél traktus
nyálkahártyájának izgalmán és a narkotikus hatáson (szédülés, részegség, eufória, majd tudatvesztés és
légzésbénulás) alapulnak. A benzin a myocardiumot a katekolaminokkal szemben érzékennyé teszi, így
veszélyes ventricularis arrhythmiát okozhat. A benzin igen könnyen aspirálható, az aspirált benzin pedig
veszélyes, gyakran 24 órán belül halálos kémiai pneumonitist, haemorrhagiás tüdővizenyőt okozhat. Terápiája
tüneti. Az aspirációs pneumonitis veszélye miatt a hánytatás tilos. Benzinmérgezetteken a katekolaminok
veszélyes ritmuszavarokat idézhetnek elő, ezért kerülendők.
Krónikus mérgezés. Egyéb narkotikus hatású anyagokhoz hasonlóan a benzint is használják „élvezeti szerként‖,
és benzinhozzászokás eseteit is leírták. Gyakrabban használják azonban kábítószer-élvezet céljából a különböző
szerves oldószerek keverékét, például ragasztóanyagok oldószereinek gőzbelélegzését („szipózás”, „glue
sniffing”). Ilyenkor a tüdőkárosodás mellett atípusos részegség, pszichés zavarok fejlődnek ki (depresszió,
delirium, emlékezetzavarok, személyiségváltozás). Az ilyenfajta kábítószer-élvezetnek (amikor a tubusból
1153
XVI. Méregtan
kinyomott ragasztóanyagok oldószergőzeit műanyag zacskóból lélegzik be) a legnagyobb akut veszélye azonban
a narkózisban bekövetkező fulladás.
Az n-hexán a szervezetben a neurotoxicus hatású 2,5-hexandionná oxidálódik, és ezt teszik felelőssé a

munkahelyi ártalomként ismert krónikus benzinmérgezés perifériáspolyneuropathiás szindrómájának
kialakulásáért. Ez magyarázza, hogy a hexán munkahelyek levegőjében megengedett maximális koncentrációja
lényegesen kisebb, mint a heptáné vagy az oktáné (lásd előbb).
Az üzemanyagként használt benzin toxicitását a – régebbi időkben – hozzákevert tetraetil-ólom (lásd ott) és a
benzoltartalom (lásd ott) fokozza.
3.4.1.2. Telítetlen alifás szénhidrogének
A telítetlen alifás szénhidrogének közül a CnH2n képletű, tehát egy kettős kötést tartalmazó olefinek narkotikus
hatása erősebb, mint a paraffinoké, közülük az etilént (C 2H4) használták is narkotikumként. A szénatomok
számának emelésével a narkotikus és a toxikus hatás egyaránt fokozódik, de a narkózisszélesség csökken. Ha a
szénatomok száma eléri vagy meghaladja a négyet (butilén, amilén, hexén stb.), a vegyületek görcsokozó és
májkárosító tulajdonságúvá válnak. E vegyületeket, főleg az etilént, éretlen gyümölcsök (banán, narancs,
citrom) mesterséges érlelésére használják, ugyanis etilénatmoszférában cukortartalmuk növekszik anélkül, hogy
aromájukat elvesztenék. A két kettős kötést tartalmazó diolefinek (CnH2n–2), a hármas kötést viselő vegyületek
(például acetilén), továbbá a cikloparaffinok (ciklopropán, ciklobután) és a telítetlen ciklikus származékok
narkotikus hatása még nagyobb. A technikai célra alkalmazott acetilén toxicitásáért azonban elsősorban a
szennyezésként jelen lévő foszfor-hidrogén (lásd ott) felelős. A metil-acetilén (H3C – C ≡ CH) narkotikus hatása
mellett az alveolusokat is izgatja, tüdőoedemát okoz. Oldallánc jelenléte a cikloparaffinok toxicitását is növeli.
3.4.1.3. Az alifás szénhidrogének halogénszármazékai
Az alifás szénhidrogének halogénszármazékai toxikusabbak, mint a nem szubsztituált analógok. A toxicitásban

a narkotikus hatás mellett a központi idegrendszer és a parenchymás szervek károsodása játssza a fő szerepet.
Ilyen vegyületeket igen elterjedten használnak oldószerként, kémiai szintézisek kiinduló anyagaiként és
hűtőberendezésekben, egyeseket közülük tűzoltásra is. A metil-bromidot tárolt termények gázosítására
(kártevők elleni védelem) is használják.
A vegyületek májkárosító hatása attól függ, hogy milyen mértékben keletkeznek belőlük a szervezeten belül –
többnyire dehalogénezés kapcsán – aktív gyökök. Ez a halogénkötés stabilitásán kívül (mely a I < Br < Cl< F
sorban nő) a vegyület egyéb tulajdonságaitól is függ, ezért az idetartozó anyagok toxicitása nagyon eltérő lehet.
Az ebbe a vegyületcsoportba tartozó legerősebb májmérgek, mint a szén-tetraklorid (tetraklór-metán), úgy

fejtik ki hatásukat, hogy a májsejtek citokróm P-450 enzimeinek hatására elektronfelvételt követően egy klór
lehasad belőlük (68.3. ábra). A keletkező szabad gyök a többszörösen telítetetlen zsírsavakkal reagál, és az
egyik kettős kötéssel szomszédos metiléncsoportból hasít ki egy hidrogént. Az eredeti szabad gyök így stabil
vegyületté alakul (szén-tetraklorid esetében kloroform keletkezik), és ugyanakkor a zsírsavláncon alakul ki
szabad gyök. Ennek hatására a zsírsavláncon egyrészt kettőskötés-vándorlás következik be, jellegzetes UV-
elnyelési maximummal rendelkező konjugált kettős kötések megjelenésével, másrészt a zsírsavból kialakult
szabad gyök oxigénnel reagál, aminek eredményeként peroxidok és labilis hidroperoxidok képződnek. Ezek
azután autokatalitikusan széttöredeznek, atípusos, néha elágazó zsírsavmaradékok keletkeznek, jellegzetesen
malondialdehid képződése mellett. (A glutathion és más redukálószerek ennek a peroxidképződésnek a
gátlásával fejtik ki májvédő hatásukat.) A lipidek dezintegrációja károsítja a sejtorganellumok (endoplazmatikus
retikulum, mitokondrium) membránját és a sejthártyát, aminek következtében a normálisan intracelluláris
enzimek megjelennek a vérben. Ezt követi az elektrolittranszport zavara és a trigliceridek felhalmozódása, majd
a sejtek nekrózisa.
1154
XVI. Méregtan
Az aminoetil-izotiourónium és az amifostin profarmakon, a szervezeten belül alakulnak át a sugárvédô hatást

hordozó, szabad SH-csoportot tartalmazó merkaptoetil-guanidinné, illetve WR1065-té
A májsejtek citokróm P450 enzimrendszere más halogénezett szénhidrogéneket is metabolizál, például a triklór-
etilént epoxiddá oxidálja, melyből a továbbiakban a májszövetet kevéssé károsító és a szervezetből változatlan
formában vagy glukuroniddá alakulva gyorsan kiürülő vegyületek keletkeznek (68.4. ábra).
68.3. ábra. Szabad gyök keletkezése szén-tetrakloridból a májsejtben és a lipiddezintegráció mechanizmusa
1155
XVI. Méregtan
A monohalogén-metánok – így a metil-bromid (CH3Br), metil-klorid (CH3Cl) és metil-jodid (CH3I) –

rendkívül mérgezőek. Narkotikus hatásuk csekély, viszont nagyon súlyos központi idegrendszeri elváltozásokat
(hőcsökkenés, tremor, görcsök, coma) és látászavarokat okoznak. Kis, önmagukban küszöb alatti koncentrációk
tartós belégzése krónikus mérgezés formájában a neurológiai és pszichés elváltozások egészen tarka képét hozza
létre. Valószínűnek látszik, hogy e vegyületek enzimek SH-csoportjait metilálják.
Nagy koncentrációban belélegezve tüdőoedemát, a bőrre kerülve pedig hirtelen párolgás és hőelvonás
következtében I–III. fokú fagyást okoznak (a metil-bromid 4 ºC-on, a metil-klorid –24 ºC-on forr).
A mérgezés terápiája, a metanolmérgezéshez hasonlóan fellépő acidosis kompenzálásán kívül, tüneti.
A diklór-metán (CH2Cl2) és a triklór-metán (CHCl3, kloroform) kevésbé mérgező, viszont parenchymás

szerveket károsító hatásuk lép előtérbe.
A tetraklór-metán (CCl4, szén-tetraklorid) a gumi- és festékiparban, a mezőgazdaságban (gabonaraktárak

gázosítására nem tűzveszélyes inszekticidként), továbbá folttisztító szerek alkotórészeként használatos. Szintén
lipidoldékony anyag, ezért nagyobb koncentrációban jelentős – bár a kloroforménál gyengébb – narkotikus
hatása van, toxicitását azonban főleg erős máj- és vesekárosító hatása határozza meg. Oralisan bevéve halálos
adagját 20–30 ml-re teszik, de írtak már le 3–4 ml bevétele utáni halálos mérgezést is. Régebben féreghajtóként
használták, és így többször okozott halálos mérgezést.
A méreg fő behatolási kapuja a tüdő (gőzbelégzés, főleg tűzoltáskor), bélből való felszívódása korlátozott, és
több faktortól függ (zsírok, alkohol a felszívódást elősegítik).
A mérgezés első fázisában narkotikus tünetek dominálnak (szédülés, kábultság, részegség, esetleg coma), majd
1–2 napos tünetmentes szak után kialakul a jellegzetes hepatorenalis szindróma, toxikus hepatitisszel és a
vesetubulusok nekrózisával. Bár klinikailag a májlézió tünetei dominálnak, az életveszélyt elsősorban a vese
károsodása jelenti.
A mérgezés terápiája tüneti, a májvédelmet célzó fehérjedús diéta és májvédő hatású aminosavak alkalmazása
azonban csak a veseműködés rendeződése után jöhet szóba (maradéknitrogén!). Mivel a szén-tetraklorid a
kloroformhoz hasonlóan hajlamosíthat kamrafibrillaatióra, katekolaminok alkalmazása kerülendő.
68.4. ábra. A triklór-etilén oxidációja a májsejtben A keletkezô epoxid klorálhidráttá való átrendezôdése és
ennek további átalakulási termékei nem okoznak súlyos májkárosodást
A halogénezett szénhidrogének közé tartozik a teflon nevű, különleges technológai tulajdonságokkal rendelkező
és az iparban egyre gyakrabban alkalmazott műanyag is, amely hosszú fluorozott szénhidrogénláncok
kombinációjából álló polimer. Maga a teflon nem mérgező, de a hevítés során fluortartalmú gőzök szabadulnak
fel belőle, melyek influenzaszerű tüneteket okoznak a felső légutak izgalmával és lázzal, esetleg toxikus
tüdőoedemával.
A telítetlen alifás szénhidrogének halogénezett származékai közül a triklór-etilént narkotikumként lehet

alkalmazni, de mint nem túl gyúlékony szerves oldószert az iparban is kiterjedten használják. Mind ebből az
anyagból, mind a hasonló tulajdonságokkal rendelkező diklór-etilénből (CHCl=CHCl) nyílt láng hatására
foszgén keletkezik, és ennek megfelelően mindkét anyag mérgezést okozhat (lásd ott).
3.4.1.4. Alifás alkoholok
Hidroxilcsoport szubsztitúciója az alifás szénhidrogének molekulájába alkoholokat eredményez, amelyek

narkotikus potenciája általában meghaladja a megfelelő szénhidrogénét. A narkotikus és a toxikus potencia egy
bizonyos határig együtt nő a szénlánc hosszúságának növekedésével.
A szénlánc hosszúságának növekedésével párhuzamosan nő az alkoholok narkotikus és baktericid potenciája,

valamint a légzésbénuláson alapuló akut toxicitása is. Ha azonban az állatokat a beadás után több napig
1156
XVI. Méregtan
megfigyelés alatt tartjuk, kiderül, hogy a metanol kivételként viselkedik: noha narkotikus és egyéb akut hatásai
jóval gyengébbek, mint az etanoléi, az állatok tartós megfigyelése esetén sokkal kisebb adagban letálisnak
bizonyul.
Metanolmérgezés. A metanolt(CH3OH, metilalkohol, faszesz) kiterjedten használják oldószerként a

legkülönbözőbb ipari folyamatokban, valamint festékek, lakkok oldására és eltávolítására, fagyálló keverékek
komponenseként stb. Szaga és íze alapján az etanoltól nem lehet megkülönböztetni, ezért szeszes italok
hamisítására is használják, nemegyszer tömeges mérgezést okozva. Egy alkalommal például egy vasúti
pályaudvaron álló tartálykocsiból loptak metanolt. A tettesek azt gondolták, hogy az eltulajdonított folyadék
etanol, a tartálykocsin lévő „metilalkohol‖ felirat és a méregjelzés pedig csupán a kocsi tartalmát megdézsmálni
akarók elrettentését szolgálja; a lopott metilalkoholból készített ital több ember halálát okozta. A XX. század
elején Berlinben egy menhelyen száznál több ember fogyasztott metilalkoholból készített röviditalt, többségük
meghalt.
A metanolmérgezés többnyire oralis bevitelt követően történik. Emberben a halálos adag 30–100 ml, de egyes
esetekben már 5–10 ml is letális hatású volt, és már néhány milliliternyi elfogyasztása látási zavarokat, sőt teljes
vakságot okozhat. Gőzeinek a munkahelyek levegőjében maximálisan megengedhető koncentrációja 260 mg/m 3.
A metanol a bélből az etanolnál ugyan lassabban, de teljesen felszívódik; inhalációs úton, valamint a bőrön át is
bejuthat a szervezetbe. Metanolgőzök tartós belégzése krónikus mérgezés forrása lehet. Megoszlása az
etanoléhoz hasonló, látszólagos megoszlási térfogata 0,6–0,7 liter/ttkg. Bejut a liquorba és nagy koncentrációt ér
el a nervus opticusban. A vérben a metanol koncentrációja súlyos (rövid idő alatt végzetes kimenetelű)
mérgezések esetén 1,0–2,5 g/l volt.
Változatlan formában ürül a felszívódott mennyiség 2–5%-a a vizelettel, egy további része pedig a tüdőn át.
Kiválasztódik a gyomornedvvel is, ez a frakció azonban a bélből ismét felszívódik.
A metanolnak nemcsak a felszívódása és a megoszlása hasonló az etanoléhoz, hanem a biotranszformációja is.

Emberben mindkét alkoholt ugyanaz az alkohol-dehidrogenáz oxidálja a megfelelő aldehiddé (etanol →
acetaldehid, metanol → formaldehid), a metanolnak az alkohol-dehidrogenázhoz való affinitása azonban sokkal
kisebb, mint az etanolé. Ennek megfelelően a metanol oxidációja a szervezetben lényegesen lassabban (kb. 25
mg/h/ttkg) folyik, mint az etanolé, viszont az utóbbihoz hasonlóan az időegység alatt oxidált mennyiség
gyakorlatilag független a vérkoncentrációtól, a metanol biotranszformációja tehát nulladrendű kinetikát követ.
Az első oxidációs lépésben kialakuló aldehideket ismét közös enzim, az aldehid-dehidrogenáz oxidálja tovább a
megfelelő savvá (acetaldehid → ecetsav, formaldehid → hangyasav), mégpedig az első oxidációs lépéshez
képest gyorsan. Ezért az aldehidek élettartama rövid: a metanolból képződő formaldehid felezési ideje kb. 1
perc. Az eddig leírt hasonlóságokkal szemben a képződő ecetsav, illetve hangyasav további sorsa és toxikológiai
jelentősége alapvetően eltérő. Az etanolból képződő ecetsavnak toxikológiai jelentősége nincs, mert acetil-CoA
formájában belép a citrátkörbe, és így CO2-vé és vízzé alakul; a hangyasav további, folátfüggő oxidációja
azonban igen lassú (68.5. ábra). Ezért a metanol egyetlen adagjának bevétele után nemcsak a metanol, hanem a
metanol toxicitásáért elsősorban felelősnek tartott hangyasav teljes eliminációja is több napig tarthat.
68.5. ábra. A metanol oxidációja formaldehiddé és a metanol toxicitásáért valószínûleg elsôsorban felelôs
hangyasavvá
A metanolmérgezés tüneteiért ezek az oxidációs termékek felelősek, s ez a gyakorlatban is hasznosítható

támadáspontot kínál a metanolmérgezés kezeléséhez: várható, hogy az alkohol-dehidrogenáz gátlása
akadályozza e toxikus termékek kialakulását. A klinikai empíriából régóta ismeretes, hogy a metanolmérgezés
súlyos következményeit az egyidejűleg fogyasztott etanol enyhítheti. Ezt magyarázza, hogy – mint már
említettük – a kétféle alkohol oxidációjának első lépését ugyanaz az enzim katalizálja, és mindkét alkohol
egyidejű jelenlétekor az alkohol-dehidrogenáz elsősorban a hozzá nagyobb affinitással kapcsolódó etanolt
oxidálja. Így a metanol oxidációja az „erősebb‖ szubsztráttal való versengés miatt háttérbe szorul.
A mérgezés tünetei három tényezőre vezethetők vissza. Az első faktor a metanol aránylag gyenge narkotikus,
részegítő hatása, a második az általában 12–24 óra múlva jelentkező, a beteg életét veszélyeztető acidosis, a
1157
XVI. Méregtan
harmadik pedig a metanolnak (vagy oxidációs termékeinek) a retinasejtekre és a központi idegrendszerre

irányuló specifikus toxikus hatása.
Tünetek. Az akut metanolmérgezés részegséggel kezdődik, amely csak nagy adagok után vagy akkor kifejezett,
ha a mérgezett etanolt is fogyasztott. A további tünetek 8–36 órás latencia után jelentkeznek hasfájással,
dyspnoéval, látási zavarokkal, amelyek teljes megvakulásig fokozódhatnak. Delirium, görcsök, coma
állapotában áll be a halál. Az akut mérgezést túlélőkben gyakori a mindkét szemet érintő, végleges vakság, és
előfordulnak a Parkinson-kórra emlékeztető mozgászavarok is.
A tünetek közül a narkotikus hatásokat maga a metanol okozza, az acidosist és a retina károsodását pedig a
kialakuló formaldehidnek és főleg a hangyasavnak tulajdonítják. Ezt egyes szerzők kétségbe vonták, mivel
kísérleti állatokon ezen anyagok beadásával nem sikerült olyan jellegű vagy mértékű mérgezést létrehozni, mint
ekvivalens mennyiségű metanollal. Ugyanakkor feltűnő, hogy a hangyasavat gyorsan oxidáló állatoknál
(rágcsálók), melyek vérében nem alakul ki magas hangyasavszint, hiányoznak a metanolmérgezés késői tünetei
(acidosis, retinakárosodás). A hangyasav szerepére utal az is, hogy emberben a metanolmérgezés tünetei időben
részben a metanol-, részben a hangyasavvérszint alakulásával párhuzamosan változnak (68.6. ábra). A retina
károsodását valószínűleg a formaldehid intraretinalis metabolizmusa és nem a vér nagy hangyasavtartalma
okozza.
1158
XVI. Méregtan
68.6. ábra. Az akut metanolmérgezés dinamikája a metanol és a hangyasav vérszintjének idôbeli alakulásával
összehasonlítva
A tünetek között említett heves hasi fájdalom valószínűleg a gyakran megfigyelhető pancreaskárosodás jele.
A metanolmérgezés kezelésében fontos a minél hamarabb elvégzett gyomormosás; a még fel nem szívódott
metanolt az aktív szén nem köti meg. Ezután azonnal etanolt kell adni, hogy a metanol toxikusabb termékekké
való oxidációját lassítsuk. Az etanol első, telítő adagja 600 mg/ttkg, amelyet általában oralisan adunk, a
továbbiakban pedig olyan fenntartó etanoladagokat kell adni, amelyek 1000 mg/l körüli véralkoholszintet
biztosítanak. A terápia további fontos lépése az acidosis leküzdését célzó alkalizálás, természetesen a sav-bázis
egyensúly rendszeres ellenőrzése mellett. A megfelelő diurézist bőséges, szükség esetén iv. folyadékbevitellel
kell fenntartani. Súlyosabb esetekben haemodialysist kell alkalmazni; ez indikált, ha a tünetek gyorsan
progrediálnak, és etanol adására nem javulnak, látási zavarok jelentkeznek, vagy ha a metanol koncentrációja a
vérben 500 mg/l vagy nagyobb. A haemodialysis nem csak a metanolt, hanem a belőle képződött formaldehidet
és a toxikus hatásokért elsősorban felelős hangyasavat is eltávolítja. Az etanol adagjánál figyelembe kell venni,
ha a mérgezett a metanollal együtt etanolt is fogyasztott; a haemodialysis az etanolt is eltávolítja, így a
1159
XVI. Méregtan
haemodialysis idején emelt etanoladagokra van szükség. Megemlítjük, hogy az alkohol-dehidrogenáz gátlására a
4-metilpirazol (fomepizol) is alkalmas (lásd az etiléglikol-mérgezésnél). A hangyasav folátfüggő oxidációjának
gyorsítására logikusnak látszik nagy adag folsav vagy leukovorin adása, ezek emberi metanolmérgezésben való
hatásosságát azonban még nem igazolták.
A krónikus metanolmérgezés látótérkiesést, központi idegrendszeri zavarokat (Parkinson-szindróma),

acusticusneuritist, perifériás polyneuritist okozhat.
Metanolmérgezés
Tulajdonság
•A metanol érzékszervileg nem különíthető el az etanoltól.
Hatás
•A metanol részegítő és légzőközpont-bénító hatása gyengébb, mint az etanolé.
•A metanolból in vivo képződő hangyasav toxikus, és lassabban eliminálódik, mint az etanolból képződő
ecetsav. A képződő hangyasav hatása:
– acidosis,
– a retina károsodása, vakság.
Terápia
•Etanol adása, a célkoncentráció a vérben 1 g/l, ez lassítja a formaldehid és hangyasav képződését.
•Alkalizálás az acidosis leküzdésére.
•Haemodialysis.
Egyéb egyértékű alifás alkoholok. Az etanolmérgezést A kábítószer-abúzus című fejezetben tárgyaljuk.
Az alifás alkoholok hosszabb szénláncú homológjai (propil-alkohol, izopropil-alkohol, butil-alkohol, amil-

alkohol) az iparban használt oldószerek, amelyek az etanolhoz hasonló lokális és központi idegrendszeri
hatással rendelkeznek, de toxicitásuk a szénlánc hosszúságával arányosan nő. Eszközök fertőtlenítésére az
izopropil-alkohol használható, amely az etanolhoz hasonlóan dezinficiens hatású, de a fémeszközöket kevésbé
korrodálja. Kozmetikumok, bőrgyógyászati szerek alkotórészeként is gyakori. A szervezetben az alkohol-
dehidrogenáz acetonná alakítja. A mérgezésben a narkotikus hatás mellett a kialakuló acidosisnak van
jelentősége. A mérgezett lehelete acetonszagú.
Mérgezés a propanollal és a butanollal szokott előfordulni (összecserélés etanollal), a mérgezés prognózisa jó,
terápiája azonos az etanolmérgezés terápiájával. A többi alkoholt kellemetlen szaguk miatt nem szokták
meginni, és ezek sem veszélyesebb mérgek az előbb említetteknél.
Többértékű alkoholok
A kétértékű alkoholok vagy glikolok, diolok és származékaik szintén elterjedten használt anyagok.
Oldószerként, kenőanyagként, de gyakran hidraulikus rendszerek feltöltésére, fagyálló hűtőkeverékek
előállítására és kozmetikai kenőcsök készítésére is használják őket.
Különösen előnyös tulajdonságuk, hogy a legkülönbözőbb víz- és zsíroldékony anyagokat képesek feloldani,
ugyanakkor vízzel könnyen elegyednek, és a korábban feloldott anyagokat a vizes elegyben is stabilan oldatban
tartják. Emellett kevéssé illékonyak és erősen viszkózusak. A legtöbb mérgezés az etilénglikollal (glikol, HO-
CH2-CH2-OH) és a dietilénglikollal (diglikol, HO-C2H4-O-C2H4-OH) fordul elő. Az utóbbit a harmincas
években az Egyesült Államokban egy szulfonamid-készítményben oldószerként használták; a gyógyszer
bevonásáig számos mérgezés történt, mintegy száz halálos esettel. A dietilénglikol a gyógyszerek
vivőanyagaként, illetve ízjavítóként használt glicerin szennyezőjeként is előfordul: egy közép-amerikai
országban még 2006-ban is 40-nél több ennek tulajdonított haláleset fordult elő. Az etilénglikol – mint alacsony
fagyáspontú anyag – fagyálló hűtőfolyadékok alkotórészeként használatos, gépkocsik téli üzemeltetésekor.
Etilénglikolt használtak – illegálisan – borok ízesítésére, ebből robbant ki az 1984. évi osztrák borbotrány.
1160
XVI. Méregtan
Tünetek. Az etilénglikol kezdetben a központi idegrendszer depresszióját okozza, majd acidosis és

vesekárosodás, tubularis necrosis lép fel. Ez utóbbiakat az etilénglikolból kialakuló toxikus termékeknek
tulajdonítják. Az etilénglikol toxikálásának első lépését (etilénglikol → glikolaldehid) ugyanúgy az alkohol-
dehidrogenáz katalizálja, mint a metanolét. Több lépésen keresztül végül oxálsav képződik, amelynek a
vesekárosodás előidézésében döntő szerepet tulajdonítottak. Mai tudásunk szerint a többi metabolitnak is
szerepe van az etilénglikol toxikus hatásainak előidézésében, az acidosist elsősorban a képződő glikolsav
okozhatja. A glikolok ezenkívül a májat is károsíthatják, nagy koncentrációban belélegezve pedig az
alveolusokat izgatják.
Az etilénglikol-mérgezés terápiája a metanolmérgezéséhez hasonló. A metabolikus acidosis ellen Na-

hidrogénkarbonátot adunk. Az etanol, mint az alkohol-dehidrogenáz kompetitív szubsztrátja, itt is hasznosan
lassítja a molekula toxikálását; adagolását lásd a metanolmérgezésnél. Súlyosabb esetekben itt is indikált a
haemodialysis. Ha a képződő oxálsav az ionizált kalcium koncentrációjának csökkentésével izomgörcsöket
okoz, kalciumot kell adni parenteralisan. Etilénglikol-mérgezésben az alkoholdehidrogenáz gátlására etanol
helyett az FDA által erre a célra, valamint metanolmérgezés kezelésére elfogadott, a metanolmérgezésnél már
említett 4-metilpirazol (fomepizol) is alkalmas. A fomepizol 15 mg/liter feletti szérumkoncentrációban az
alkohol-dehidrogenázt teljesen gátolja. A fomepizolt intravénás infúzióban adják; ha az etilénglikol-mérgezés
súlyossága miatt haemodialysist kell alkalmazni, az egymást követő adagok közti időt rövidíteni kell.
Gyakrabban jelentkező mellékhatásai: fejfájás, hányinger, szédülés. A fomepizol hasznos lehet még
dietilénglikol- és trietilénglikol-mérgezésben, valamint a disulfiram hatása alatti alkoholfogyasztás által
előidézett reakció gátlására.
A háromértékű alkoholok közül a glicerin (HO-CH2-CHOH-CH2-OH) használatos, amely kevéssé mérgező

(felnőtteken 50 ml megivása sem okoz tüneteket). Nagyobb adagok enyhén narkotikus hatásúak. Gyermekek
érzékenyebbek iránta, de a mérgezés prognózisa kisgyermekeknél is jó, mivel a glicerin a normális anyagcsere-
folyamatok kapcsán elég. (Két és fél éves gyermeken 300 ml glicerin megivása után kifejlődött coma spontán
gyógyult.) A glicerinmérgezés terápiája tüneti.
3.4.1.5. Alifás aldehidek
Az alifás aldehidek, az alkoholok oxidációs termékei, az éterekhez hasonlóan viselkednek, azaz a szénlánc
hosszának növekedésével erősödik narkotikus és gyengül nyálkahártya-izgató hatásuk. A fertőtlenítőszerként
használt formaldehid(H2C=O) gáz koncentrált vizes oldatának megivása fehérjeprecipitáló és nekrotikus hatása
miatt a savmérgezéshez hasonló tüneteket okoz. Ilyenkor azonnal hígítani kell a gyomorba jutott mérget víz, tej
itatásával, egyes szerzők pedig 1–2%-os ammóniumkarbonát-oldat gyomorba juttatását ajánlják, amely a
formaldehidet a kevésbé mérgező hexametilén-tetraminná alakíthatja. A szokásos méregeltávolítási eljárás
(óvatosan, de minél hamarabb elvégzett gyomormosás) után a felszívódott formaldehid által okozott acidosis
ellen alkalizálás, a formaldehid és a belőle képződő hangyasav eltávolítására haemodialysis válhat szükségessé.
Formaldehidmérgezés esetén nem szabad szulfonamidokat alkalmazni, mivel a formaldehid a szulfonamidokkal

a vesecsatornákban oldhatatlan vegyület formájában kicsapódik, és teljes anuriát, uraemiát okozhat. A
formaldehid munkahelyek levegőjében megengedett maximális koncentrációja 0,6 mg/m3.
Acetaldehid (CH3CHO) mérgezés. Lokális izgató hatása valamivel enyhébb, és toxicitásában a narkotikus
komponens lép előtérbe.
Az acetaldehid kondenzációs termékei közül, a paraldehid [(CH3CHO)3] kevéssé mérgező, viszont a

metaldehidet [(CH3CHO)4] tartalmazó „spirituszkockák‖, amelyek összetévesztésből vagy öngyilkosság
céljából lenyelve a gyomorsav hatására acetaldehiddé alakulnak, súlyos, nemegyszer halálos mérgezés forrását
képezhetik. (Felnőtt számára kb. 4 g, azaz egy tabletta letális lehet, míg gyermekek számára az elhullatott
tablettatöredékek is komoly veszélyt jelentenek.) A metaldehid növényvédőszerként is használatos puhatestűek
irtására. Az alkoholelvonásban a szervezetben keletkező acetaldehid mérgező hatásával szemben itt először
gyomor-bél tünetek jelentkeznek (lokális izgató hatás), főleg haemorrhagiás gastritis formájában, és csak a
felszívódás után lépnek fel a centrális tünetek (vérnyomáscsökkenés, fokozott reflexingerlékenység,
izomrigiditás, epileptiform görcsök, légzésbénulás). A mérgezés centrális tüneteit rossz ventilációjú helyeken
(sátor) keletkező metaldehidgőzök is kiválthatják. Terápia: oralis bejutás esetén hánytatás, gyomormosás, aktív
szén ismételten, sós hashajtó, egyebekben tüneti kezelés.
Az akrolein (CH2=CH–CHO) a glicerin oxidációja útján keletkező telítetlen aldehid, amely glicerin és zsírok
hevítésekor képződik (például olajkazánok hegesztésekor). A formalinnál toxikusabb (maximálisan
1161
XVI. Méregtan
megengedhető koncentrációja levegőben 0,25 mg/m3), inhalációja erős nyálkahártya-izgalmat, bronchitist,

tüdőoedemát okozhat. Az akrolein a ciklofoszfamid in vivo metabolikus átalakulásának egyik terméke.
3.4.1.6. Alifás észterek
Az alifás észterek toxicitása is függ a komponensek szénláncának hosszúságától. Az észterek a legkevésbé

mérgező szerves oldószerek, általában kevésbé toxikusak, mint a megfelelő alkohol vagy szerves sav.
Toxikológiai jelentőségük elsősorban nagyfokú illékonyságukból fakad, ami nagy gőzkoncentrációk belégzését
teszi lehetővé. Toxikus hatásuk narkotikus és nyálkahártya-izgató komponensből tevődik össze.
A szervetlen savak alifás észterei közül a dimetil-szulfát [(CH3)2SO4] gőzei különösen veszélyesek, amelyek a
nyálkahártyákon (tüdő) kénsavvá és metanollá bomlanak, és súlyos toxikus tüdőoedemát okoznak.
3.4.1.7. Szén-diszulfid (CS2)
Főleg a viszkózaiparban (műselyem, műgyapjú gyártására), valamint a gumiiparban, a gyufagyártásban és a

mezőgazdaságban (talajfertőtlenítés, rovarirtás, rágcsálóirtás) használják. Lipidoldékony, erősen párolgó
folyadék, a gyakorlatban főleg gőzeinek krónikus belégzése szokott mérgezést okozni.
A belélegzett mennyiség nagy része a tüdőn át változatlan formában távozik, míg a visszatartott frakciót a
szervezet oxidáció útján méregteleníti. Az oxidáció lassú, és a méreg hosszú időn át raktározódik a szövetekben,
különösen a májban. Ez a kumulatív hajlam magyarázza a gyakori krónikus mérgezést.
Akut mérgezést 200–250 ml/m3 gőzkoncentráció néhány órás belélegzése vagy szén-diszulfid ivása okozhat; már
15 g oralis bejutása is halált okozhat. Az akut mérgezés tünetei a vegyület narkotikus hatásából következnek, a
halál oka légzésbénulás.
Krónikus mérgezést 20 ml/m3-nél nagyobb gőzkoncentrációk tartós belélegzése okoz. Ez a krónikus

alkoholmérgezésre emlékeztető központi idegrendszeri zavarokban (ingerlékenység, pszichés elváltozások,
később hallucinációk, pszichózis), polyneuritisben és hormonális zavarokban (férfiaknál libidócsökkenés,
impotencia, nőknél abortus, amenorrhoea) nyilvánul meg. A mérgezés terápiája tüneti. A munkahelyek
levegőjében megengedett maximális koncentráció 30 mg/m3 (10 ml/m3).
3.4.2. Ciklikus vegyületek

3.4.2.1. Egy gyűrűs aromás szénhidrogének
3.4.2.1.1. Benzol. A benzol metil- és klórszármazékai
Az egy gyűrűs aromás szénhidrogének közül legnagyobb toxikológiai jelentősége a benzolnak (C6H6) és
metilszármazékainak: a toluolnak (C6H5CH3), a xilolnak [C6H4(CH3)2] és a trimetil-benzolnak [C6H3(CH3)3]
van. Ezeket az anyagokat oldószerként és motorüzemanyag-keverékekben használják, különös veszélyességük
miatt felhasználásukat szigorú előírások korlátozzák.
A benzol jól szívódik fel a gyomor-bél traktusból, gőzei pedig a tüdőn keresztül jutnak be a szervezetbe, de az
intakt bőrön át is felszívódhat. Mint erősen lipidoldékony anyag a plazmaszint többszörösét kitevő koncentrációt
ér el a központi idegrendszerben, a zsírszövetben és a csontvelőben is.
A felszívódott benzolmennyiségnek mintegy fele a tüdőn át távozik, a többi monooxigenázok hatására epoxiddá
oxidálódik, majd fenollá és többértékű fenolokká alakul, amelyek főleg kénsavval, kisebb részben
glukuronsavval konjugálódva ürülnek ki a vizelettel. A benzol glutathionnal alkotott termékéből alakul ki több
lépésben a fenil-merkaptursav, amely szintén a vesén keresztül ürül. A lipoidokban való raktározás miatt
egyszeri benzoladag eliminációja 5–6 napig elhúzódik.
A benzol krónikus mérgező hatásáért valószínűleg nagyrészt a szervezetben keletkező oxidációs termékek
tehetők felelőssé. Ennek alapján magyarázható a benzolnak a csontvelőre gyakorolt különösen erős toxikus
hatása. Feltételezik ugyanis, hogy a benzol felszaporodik a lipoidban gazdag éretlen vérsejtalakokban, és az itt is
jelen lévő mikroszomális monooxigenázok hatására keletkeznek belőle az erősen toxikus oxidációs termékek.
Ezeknek, elsősorban az első lépésben kialakuló erősen reakcióképes epoxidnak, tulajdonítják a benzol mutagén
és carcinogen hatását is. A benzol metilszármazékaiban, a már említett toluolban és xilolban elsősorban nem az
aromás gyűrű, hanem a metilcsoport oxidálódik, például a toluol benzoesavvá alakul, ez pedig glicinnel
1162
XVI. Méregtan
konjugálódva hippursav formájában ürül a vizelettel. A toluol és a xilol – a benzollal ellentétben – nem
carcinogen.
Akut mérgezés a benzol megivása esetén (30 g per os bejutása halálos) vagy nagy gőzkoncentrációk belégzése
kapcsán fordul elő (2 térfogat% benzolgőzszennyezés a levegőben 5–10 perces expozíció esetén halálos).
Ilyenkor a benzol narkotikus hatása érvényesül, kezdeti részegség után centrális depresszió tünetei lépnek fel, a
mérgezett légzésbénulásban hal meg. Terápiája tüneti. Vasomotor-bénulás esetén a kamrafibrillatio veszélye
miatt adrenalin vagy más katekolamin alkalmazása kontraindikált.
Krónikus mérgezés tartós inhalációs foglalkozási ártalom következménye lehet. A benzolt humán carcinogennek
tekintik, és a carcinogen anyagok esetében nem adható meg olyan kis koncentráció, amely az egészséget
krónikus expozíció esetében sem veszélyezteti, ezért gőzeinek a munkahelyeken maximálisan megengedhető
koncentrációját nem adják meg. Az ilyenkor alkalmazott, az egészség károsodását ki nem záró ajánlott
határérték, az ún. technikai iránykoncentráció a munkahely levegőjében 3,25 mg/m3. Kevéssé jellemző, főleg
idegrendszeri és gastrointestinalis tünetek (fejfájás, étvágytalanság, szédülés, nyugtalanság, tremor, álmatlanság,
neuritisek), esetleg máj- és veselézió mellett ilyenkor a csontvelő károsodása a leglényegesebb. A súlyos
csontvelő-elváltozások gyakran hónapok, sőt évek múlva jelentkeznek a méreggel való kontaktus kezdete után,
és nemegyszer előfordul, hogy a károsodás hosszabb idővel a méreggel való rendszeres érintkezés megszűnése
után alakul ki. A fehérvérsejtképzés kezdetben fokozódik, majd a kezdeti csontvelőizgalmat rövidesen
depresszió váltja fel, és granulocytopenia, thrombocytopenia, pancytopenia, aplasticus anaemia lép fel. Sokszor
évtizednyi latencia után alakul ki leukaemia, amelyet többnyire pancytopenia előz meg.
A krónikus benzolmérgezés terápiájára nincsenek specifikus eszközeink, ezért a profilaxis jelentősége

különösen nagy. Benzolártalomnak kitett dolgozók vérképét rendszeresen ellenőrizni kell, és a benzol vizeletben
megjelenő metabolitjainak kimutatásával lehet a benzol szervezetbe való bejutását igazolni. A kialakult
mérgezés terápiája tüneti.
3.4.2.1.2. Fenolok
Az aromás vegyületekbe OH-csoportot helyettesítve fenolokat kapunk. A monofenolok általános

protoplazmamérgek, töményen maró hatásúak.
A fenol sav karakterű vegyület, a fehérjéket denaturáló általános protoplazmaméreg, amely régebben elterjedt
fertőtlenítőszer volt, és gyakran okozott medicinális mérgezéseket. Ilyen irányú használata éppen toxicitása
miatt erősen háttérbe szorult. Hosszú időn át csak istállók, pöcegödrök fertőtlenítésére, továbbá faépítmények
(például távírópóznák) impregnálására használták, a műanyagiparban azonban ismét széles körben alkalmazzák.
Oralis bevétel esetén 10–30 g fenol okoz halálos mérgezést, a felszívódás gyors, már a gyomorban
megkezdődik. Ipari vonatkozásban különösen veszélyes az a körülmény, hogy a fenol a tüdőn és az intakt bőrön
át is gyorsan felszívódik, és a lokális tüneteken kívül általános mérgezést, akár 10–20 percen belül bekövetkező
légzésbénulást is okozhat.
Tünetek. A bőrön a fenol helyi érzéstelenítő hatású, súlyos pörkösödés jöhet létre súlyosabb fájdalom nélkül. A
hatás helyén a felszívódó fenol érkárosodást vált ki, gangraenát okoz. A per os bekerülő fenol felmarja a száj, a
nyelőcső, a gyomor nyálkahártyáját, a nekrotikus területek fehér színűek.
A felszívódott méreg főleg a központi idegrendszert károsítja. Hatására váltakozó izgalmi és depresszív
jelenségek jönnek létre, atípusos részegség, görcsök, hőcsökkenés, eszméletvesztés, collapsus, majd
légzésbénulásban halál. Ha a mérgezett életben marad, a tünetek 1–2 nap alatt elmúlnak. A mérgezés késői
komplikációja bronchopneumonia (a tüdőn át kiválasztódó fenol izgató hatása következtében), továbbá
nyelőcső- és bélszűkületek a felmaródások heges gyógyulása miatt.
A fenol részben változatlan formában ürül ki a vizelettel és a tüdőn keresztül is, a mérgezett leheletének
jellegzetes karbolszaga van. A májban részben kénsavval vagy glukuronsavval konjugálódva detoxikálódik,
részben pedig hidrokinonná és pirokatechinné oxidálódik. Az oxidációs termékek színezik fenolmérgezésben a
vizeletet barnásfeketévé.
A fenolmérgezés terápiájában a gyomormosás és a hánytatás értékéről az irodalomban eltérő vélemények

olvashatók, aktív szén és hashajtók adása indokolt. A fenollal szennyezett ruházatot, valamint a bőrre került
fenolt el kell távolítani, ez utóbbihoz étolajat vagy polietilénglikol400-at (Macrogolum 400, Ph. Hg. VII)
ajánlanak. A dekontamináló személy ügyeljen saját szennyeződésének elkerülésére, gumikesztyű használata
1163
XVI. Méregtan
ajánlott. A terápia egyebekben tüneti; mesterséges lélegeztetés, a fenol aránylag gyors kiürülése miatt,
eredményes lehet.
A fenollal azonos jellegű mérgezést okoznak a krezolok (a fenol orto-, meta- és para-metilszármazékai),
amelyek hatásosabb fertőtlenítőszerek, mint a fenol; experimentális vizsgálatok szerint azonban alaptalan az a
felfogás, hogy kevésbé toxikusak.
A több fenilgyököt tartalmazó vegyületek specifikusabb mérgező hatással rendelkeznek. Ezek közül méregtani
szempontból legfontosabb a triortokrezil-foszfát [(CH3C6H4O)3PO)] vagy TOCP, amelyet nitrocellulóz
oldására és motorok kenőanyagaként használnak, mivel olajszerű anyag, de hidegben nem dermed meg. A
TOCP több esetben okozott tömeges mérgezést. A svájci hadseregben a motorolajat tartalmazó kannákat
étolajjal cserélték össze. Az USA-ban a harmincas évek elején TOCP-tartalmú gyömbérlikőrtől húszezer
személy betegedett meg. 1955-ben Marokkóban a TOCP-tartalmú ásványolajjal hamisított olívaolaj mintegy
tízezer esetben okozott különböző súlyosságú demyelinisatiós bénulást, de TOCP-vel „lágyított‖ műanyagokból
készült ruhaneműk is idéztek már elő percutan mérgezéseket.
A TOCP specifikus mérgező hatást gyakorol a perifériás és kevésbé kifejezetten a centrális motoneuronokra is.
A mérgezés után – rendszerint 2–3 hetes latenciával – szimmetrikus petyhüdt végtagbénulások fejlődnek ki. A
bénulások 2–3 hónap után kezdenek javulni, a restitúció évekig tarthat, és sokszor nem teljes. (A svájci hadsereg
86 TOCP-mérgezettje közül 9 év múlva még 62 személyen észleltek elváltozásokat, közülük 11 teljesen
munkaképtelen maradt.) Morfológiailag a velőshüvelyek szétesése mutatható ki. Bár a TOCP szerves
foszforsavészter, nem bénítja a kolin-észterázt, és hatását egy másik enzim, az ún. neurotoxicus észteráz
gátlásának tulajdonítják. Ennek megfelelően TOCP-mégezésben sem az atropin, sem a kolin-észteráz-
reaktivátorok nem hatásosak, és alkalmazásuk nem is ajánlott. A mérgezés terápiája tüneti.
3.4.2.1.3. Aromás nitro- és aminovegyületek
Így nevezzük azokat a vegyületeket, amelyekben a benzolmag hidrogénjét nitro- (NO2-) vagy amino- (NH2-)
csoport helyettesíti. Ezekre összefoglalóan jellemző, hogy noha in vitro nem képeznek methemoglobint, a
szervezetben való átalakulásuk eredményeként autokatalitikus reakció formájában az ekvimolekulárisnál
lényegesen nagyobb mennyiségű hemoglobint képesek methemoglobinná alakítani. Emellett a vörösvérsejtek
fehérjekomponenseit is megtámadják, hatásukra Heinz-testek keletkeznek, és a vörösvérsejtek hemolizálnak.
Egy részüknek verdoglobinképző hatása is van.
A nitro-benzol (C6H5NO2) aromás nitrovegyület; keserűmandula-szagú folyadék, melyet festékek oldásán kívül
parfümök, szappanok illatosítására használnak, de mérgezések történtek nitrobenzollal ízesített élelmiszerekkel
(édességek, likőrök) is.
Jól felszívódik a bélből (per os 2–3 ml halálos lehet), de az ép bőrön keresztül is (munka közben a ruhára
loccsant nitrobenzol is okozott halálos mérgezést). Részben bomlatlanul ürül a tüdőn és a vesén keresztül (a
mérgezett lehelete és vizelete napokon át keserűmandula-szagú), részben p-aminofenollá alakulva ürül a
vizelettel.
A mérgezés tünetei a vegyület nyálkahártya-izgató (hányás, gyomorgörcs), centrális depresszív (szédülés,

izgatottság, majd görcsök, coma, légzésbénulás), methemoglobinképző és hemolitikus hatásán alapulnak
(részletesebben lásd a vérmérgeknél).
Terápiája a methemoglobin redukciója (lásd a vérmérgek ismertetésénél) mellett tüneti. Tej, növényi olajok és
alkohol a lipidoldékony méreg felszívódását a bélből elősegítik!
Krónikus nitrobenzol-mérgezés gőzbelélegzés útján jöhet létre (maximálisan megengedhető koncentrációja 5

mg/m3), és anaemia, haemolyticus icterus mellett központi idegrendszeri zavarokat is okoz.
Hasonló mechanizmuson alapszik a robbanóanyaggyártásban használt dinitrobenzol [C6H4(NO2)2] és

trinitrotoluol [C6H2CH3(NO2)3] mérgező hatása is.
Dinitrofenol és dinitrokrezol. Az előbbiektől eltérő hatású vegyületek. Toxikológiai jelentősége a meta helyzetű
vegyületeknek, a 2,4-dinitrofenolnak (DNP) és a 4,6-dinitroortokrezolnak (DNOC) van, a többi izomer csak
methemoglobinképző hatású (68.7.ábra).
A dinitrofenolt és a dinitro-o-krezolt a harmincas években fogyasztószerként használták, így rendkívül súlyos

medicinális mérgezéseket okoztak. Ma a DNP a vegyiparban és a fiziológiai-biokémiai kutatásban, a DNOC
1164
XVI. Méregtan
pedig a mezőgazdaságban, rovar- és gyomirtó szerként használatos. A DNOC a talajban fokozatosan lebomlik,
így a hasznos növényekben nem halmozódik fel, de a vele foglalkozókon súlyos mérgezést okozhat
porbelélegzés vagy a permetezőoldat cseppjeinek belélegzése útján. Maximálisan megengedhető koncentrációja
a levegőben 0,2 mg/m3.
68.7. ábra. A dinitrofenol és a dinitrokrezol képlete
A DNP és a DNOC a bélből, a tüdőn keresztül, sőt az ép bőrön át is jól felszívódik. A vizelettel ürülnek ki,
kisebb részben változatlan formában, nagyobb részben redukálódva (az egyik nitrocsoport aminocsoporttá
alakul). Krónikus bejutáskor a kiürülés nem tökéletes, kumuláció észlelhető.
A két vegyület hatásmechanizmusa azonos. E lipofil karakterű gyenge savak a membránokon átjutva a
bázikusabb mitokondriális mátrixban protonokat adnak le, és ezzel lerontják azt a protongradienst, amely az
ATP-szintáz működéséhez szükséges protonáramlás hajtóereje. Így szétkapcsolják az oxidációt és a
foszforilációt, azaz megakadályozzák, hogy az oxidáció eredményeként nagy energiatartalmú foszfátészterek
épüljenek fel. Az oxidatív foszforiláció egyéb gátlóival szemben ezek a vegyületek a respirációt nem gátolják.
Így, mintegy feedback-mechanizmus eredményeként, az oxidáció hatalmasan fokozódik, az oxigénfogyasztás
mérgező adagok hatására a normális 10–12-szeresére is nőhet, az oxidációból származó energia azonban nem az
ATP-szintéziséhez használódik fel, hanem hő formájában jelenik meg. Az extrém hőtermeléssel a hőleadás nem
képes lépést tartani, a testhőmérséklet nő (40 ºC-ig). A szervezet szénhidráttartalékai kimerülnek, a vérnyomás
csökken, a szív frekvenciája nő.
Emberen a DNP akut letális adagját 1,0 g-ra teszik, míg a DNOC halálos dózisára a különböző szerzők 0,2–3,0
g közötti értékeket adnak meg.
Az akut mérgezés viharos lefolyású. Hőhullámok, izzadás, láz, dyspnoe (mély és szapora légzés), cyanosis,
anoxia, esetleg tüdőoedema jelentkezik, majd rövidesen beáll a halál. A hullamerevség szinte azonnal kifejlődik.
A terápia oralis mérgezésnél gyomormosás, hánytatás, aktív szén, sós hashajtó. A bőrre került mérget
szappanos vízzel kell eltávolítani. Mivel e mérgek a bőrön át is jól felszívódnak, a segítséget nyújtók ügyeljenek
saját szennyeződésük elkerülésére, például használjanak gumikesztyűt. Egyebekben a terápia tüneti:
oxigénbelélegeztetés, nagy mennyiségű fiziológiás oldat infúziója az extrém izzadással vesztett folyadék és
elektrolit pótlására, az energiaveszteség miatt glukózinfúzió. A DNP és DNOC hatásmechanizmusa alapján
érthető, hogy a lázcsillapítók hatástalanok, a magas testhőmérsékletet ezért ilyenkor fizikai módszerekkel (hideg
fürdő) csökkentjük.
Krónikus mérgezésben nagyfokú testtömegcsökkenés, láz, acidosis mellett a máj, a vese, a csontvelő, a
perifériás idegek, a szív károsodhat, hályog fejlődik ki. Cyanosis és haemolyticus anaemia is előfordul.
A trinitrofenol [C6H2OH(NO2)3, pikrinsav] kevéssé mérgező vegyület, methemoglobinképző hatása nincs.
Az anilin (C6H5NH2) aromás aminovegyület(a festék- és a gumiiparban elterjedten használt, olaj sűrűségű
folyadék). Oralisan bevett 100–250 mg már mérgezést okozhat, halálos adagját 15–30 g-ra teszik, de már 1,0 g
bevétele után is írtak le halálesetet, 30 g után pedig gyógyulást. A tüdőn és a bőrön át is felszívódik,
anilintartalmú festékekkel frissen bélyegzett ruhaneműk is okoztak mérgezést. Gőzeinek maximálisan
megengedhető koncentrációja munkahelyek levegőjében 8 mg/m3.
1165
XVI. Méregtan
Az anilin minimális mennyiségben is methemoglobinképződésre vezet. E toxikus hatás mechanizmusa azonos a

nitrobenzoléval (részletesebben lásd a vérmérgek ismertetésénél).
Az akut mérgezés is hasonlóan folyik le, mint a nitrobenzol-mérgezés, azzal a különbséggel, hogy a narkotikus
hatás nem kellemetlen szubjektív tünetekkel, hanem eufóriával kezdődik. A mérgezés kezelése is megegyezik a
nitrobenzol-mérgezésével; a methemoglobinaemia kezelését a vérmérgeknél ismertetjük.
A krónikus mérgezésre neurastheniás tünetek, általános leromlás mellett hypochrom anaemia (Heinz-testek
megjelenésével), esetleg cyanosis jellemző. Sok éven át anilinnal dolgozó munkásokon hosszú (10–20 éves)
latencia után sok esetben hólyagpapilloma, majd hólyagrák fejlődött ki. Ezt a malignus elváltozást régebben
magának az anilinnak tulajdonították. Kiderült azonban, hogy ezért nem az anilin, hanem még az aránylag tiszta
anilinkészítményekben is következetesen jelen lévő carcinogen hatású szennyező anyagok felelősek. Ebből a
szempontból különösen veszélyesek egyes többgyűrűs aromás aminoszármazékok, mint a β-naftilamin, a
benzidin és a 4-aminodifenil(68.8. ábra). Ezeknek az anyagoknak a carcinogenitasát nem csak állatkísérletek,
hanem humán epidemiológiai adatok is igazolták, emiatt ipari előállításukat több országban megszüntették vagy
jelentősen korlátozták.
68.8. ábra. Az anilin carcinogen szennyezôi
3.4.2.2. Poliklórozott bifenilek (PCB)
Ezek a bifenil különböző számú, különféle helyzetekben lévő klóratomot tartalmazó származékainak keverékei,
amelyeket számos előnyös technikai tulajdonságuk (jó elektromos szigetelők, nem gyúlékonyak, hőállók) miatt
hosszú időn át nagy mennyiségben termeltek és használtak fel. Rendkívül stabilak, a környezetben
perzisztensek, a zsírszövetben sokáig tárolódnak, a táplálékláncba bejutva felhalmozódnak. Ez a
biomagnifikációnak nevezett jelenség olyan mértékű lehet, hogy például az észak-amerikai Nagy Tavak vidékén
egyes, halakkal táplálkozó madárfajokban a PCB-k koncentrációja ötvenezerszer nagyobb, mint a tavakban élő
fitoplanktonban. Számos humán toxikológiai hatást tulajdonítottak nekik, bár a kép nem tiszta, mert a PCB-t
általában más vegyszerek is kísérték, és így nem lehetett egyértelműen megállapítani, hogy az észlelt
elváltozásokat valóban a PCB-k okozzák-e. Állatkísérletekben károsítják a májat, az immunrendszert;
hyperkeratosist okoznak, és carcinogenek.
Mindezek miatt termelésüket és felhasználásukat a fejlett országokban már a hetvenes években korlátozták vagy
betiltották, perzisztenciájuk miatt azonban ma is jelen vannak a környezetben.
3.4.3. Vérmérgek
A vérmérgek vagy vérfestékmérgek a hemoglobin szerkezetében olyan reverzibilis vagy irreverzibilis
változásokat hoznak létre, amelyek következtében az képtelenné válik a normális oxigéntranszportra.
A hemoglobin reverzibilis változásának két típusát ismerjük. Az egyik a szén-monoxiddal való laza, fizikális
kötődés eredményeként létrejövő szén-monoxid-hemoglobin vagy karboxi-hemoglobin, a másik a
hemoglobinban foglalt kétértékű ferroion ferriionná való oxidációjának eredményeként létrejövő
methemoglobin. Míg az oxihemoglobin laza fizikális kötésben tartalmazza az oxigént, és azt alacsony
oxigéntenziójú környezetben (a szövetekben) könnyen leadja, addig a kémiailag oxidált methemoglobin az
oxigénjét csak redukálószerek hatására adja le. Amikor a hemoglobinban a vas három vegyértékűvé oxidálódik,
akkor a szabad koordinációs helyet egy vegyértékszerűen kötött OH – foglalja el (Hb.Fe+++ OH–).
A methemoglobinképző anyagok egy része, különösen nagyobb koncentrációban, irreverzibilis változásokat is

létrehoz a vérfesték szerkezetében. Az oxidáció és a porfiringyűrű felhasadása eredményeként keletkező zöldes
1166
XVI. Méregtan
színű termékeket összefoglalóan verdoglobinoknak nevezzük. Ezek közé tartozik többek között a
szulfhemoglobin és a pszeudohemoglobin is. A verdoglobinok már nem alakíthatók vissza hemoglobinná, a
verdoglobintartalmú vörösvérsejtek az oxigéntranszport szempontjából végleg elvesztek, és a lépben
lebomlanak. A hemoglobin irreverzibilis változásának másik típusa a porfirinképződés (például ólom- vagy
talliummérgezésben). A porfirinek a hem vasmentes termékei.
A hemoglobin és származékai valamennyien jellegzetes, egymástól eltérő abszorpciós spektrummal

rendelkeznek.
A methemoglobin sötétbarna pigment. Ha részaránya eléri a 20%-ot, a vért csokoládészínűre festi. Ez a bőrön
nem eredeti színében tűnik át, a bőr szürkéskékké, cyanoticussá válik.
Methemoglobin kis mennyiségben a normális vérben is kimutatható. Methemoglobinképződés a

vörösvérsejtekben állandóan folyik, a jelen lévő fermentrendszerek azonban a keletkezés arányában állandóan
visszaredukálják hemoglobinná. Ennek köszönhető, hogy normális körülmények között a methemoglobin
aránya nem haladja meg az összes vérfestéktartalom 0,7%-át. A szervezet a toxikus hatásokra keletkező
methemoglobint is restituálja, kis méregadagok ilyen hatása ezért nem kumulálódik.
Ha a hemoglobin 20%-a methemoglobinná alakul, hypoxemiás tünetek jelentkeznek, 60–80%-os átalakulás

pedig letális hypoxiát okoz.
A folyamatosan keletkező methemoglobint a vörösvérsejtekben jelen lévő methemoglobin-reduktáz enzim

alakítja vissza hemoglobinná. A redukcióhoz szükséges hidrogént a glukóz-6-foszfát-dehidrogenáz szolgáltatja
(68.9. ábra).
68.9. ábra. A methemoglobin NADPH-függô enzimatikus redukciója
Ez utóbbi enzim veleszületett elégtelensége esetén (lásd farmakogenetika) a methemoglobinképző mérgek iránti
érzékenység nagymértékben fokozódik. Újszülöttek és különösen koraszülöttek szintén hajlamosak
methaemoglobinaemiára, mivel szervezetükben a reduktázok még nem működnek teljes aktivitással.
A methemoglobinképző mérgek többsége azonban a vörösvérsejteket is megtámadja (a sejtmembránt, a stromát

vagy a globin komponenst károsítva), amire a mérgezettek vérében a Heinz-féle testek megjelenése utal. Ez a
károsító hatás független a vérfesték oxidációjától, Heinz-testek más mérgezésekben is előfordulnak. A
fehérjekárosító hatás a vörösvérsejtek szétesésére, hemolízisre vezet. A sejtekből kiszabaduló hemoglobin
áthatol a glomerulusok szűrő felszínén, és a tubulusokat eltömeszelve anuriát okozhat. A tubulusokban a
methemoglobin – különösen savanyú pH-n – még könnyebben kicsapódik, mint a hemoglobin. Ha tehát az
oxigéntranszport kiesése nem olyan nagy mértékű, hogy akut anoxiás halált okozzon, a mérgezettet a
másodlagos vesekárosodás fenyegeti.
Methemoglobinképződést számos méreg okoz. Ezek egy része közvetlenül, más része pedig csak előzetes
metabolikus átalakulás után reagál a hemoglobinnal (direkt vagy indirekt methemoglobinképző anyagok). Az
oxidáció mechanizmusa szerint a vegyületek négy csoportra oszthatók (68.1. táblázat).
16.3. táblázat - 68.1. táblázat A methemoglobinképző vegyületek csoportosítása az

oxidáció mechanizmusa szerint
1167
XVI. Méregtan
Oxidálószerek Nitritek Aromás amino- és Redox festékek

nitrovegyületek
klorátok nátrium-nitrit anilin metilénkék*
perklorátok nátrium-nitrát fenil-hidrazin tionin
kromátok nitrózus gázok nitrobenzolok toluidinkék
K-ferricianid amil-nitrit nitrofenolok
nitroglicerin aceta nilidphenacetin

szulfonamidok
* Kettős hatását lásd a 68.11. ábrán
Az oxidálószerek, mint például a klorátok (ClO3–), közvetlenül oxidálják a hemoglobint.
A nitritek az oxihemoglobin oxigénjének felhasználásával alakulnak nitrátokká, és egyúttal a hemoglobinban a

ferro ferrivé oxidálódik.
Az aromás amino- és nitrovegyületek többsége in vitro hatástalan, csak élőben képez methemoglobint, viszont
az oxidálószerektől és a nitritektől eltérően ezek az anyagok az ekvimolekulárisnál sokszorta több
hemoglobinmolekulát képesek oxidálni. Ezek a szervezetben oxidáció útján a megfelelő hidroxilaminná (R-NH2
→ R-NH-OH), illetve redukció útján a megfelelő nitrozovegyületté (R-NO2 → R-NO) alakulnak. A
methemoglobin képződése így egy autokatalitikusan ismétlődő ciklus egyik fázisává válik (68.10. ábra),
melynek során a hidroxilamin-származék nitrozovegyületté oxidálódva aktiválja az oxigént, és ezzel a
hemoglobint methemoglobinná alakítja. Ugyanakkor egy másik NAD-függő enzim visszaredukálja a
nitrozovegyületet a megfelelő hidroxilaminná. Az aromás amino- és nitrovegyületek methemoglobinképző
hatása ezért lassabban fejlődik ki, mint az oxidálószereké és a nitriteké (a metabolikus aktiválódás miatt), de a
hatás elhúzódó, mivel ugyanaz a méregmolekula újabb és újabb hemoglobinmolekulát alakít methemoglobinná.
1168
XVI. Méregtan
68.10. ábra. A hemoglobin autokatalitikus oxidációja methemoglobinná nitrozobenzol és fenilhidroxilamin

hatására; az utóbbiak metabolikus úton keletkeznek az anilin oxidációja vagy a nitrobenzol redukciója útján; egy
molekula nitrobenzol – a flavoprotein által katalizált redukció következtében – újabb és újabb Hb-molekulákat
képes oxidálni
A redoxfestékek, mint a metilénkék vagy a tionin, elektronfelvétellel methemoglobint képeznek, de a veszélyes

vérmérgekkel ellentétben hatásuk aránylag csekély methemoglobinkoncentráció (8%) mellett egyensúlyi
reakcióra vezet. Ha a methemoglobin koncentrációja ezt az egyensúlyi állapotot meghaladja, a reakciót
ellenkező irányban katalizálják. A hatás mechanizmusa abban áll, hogy a redoxfestékek gyorsítják és elősegítik
a methemoglobinnak a hemoglobin-reduktáz által katalizált spontán visszaalakulását azáltal, hogy a NADPH-
függő reduktáz számára hidrogént szolgáltatnak. Természetesen ebben az esetben is 8% körüli
methemoglobinkoncentrációnál áll be az egyensúly, ami már nem jár számottevő hypoxiával (68.11. ábra).
68.11. ábra. A metilénkék kettôs hatása a hemoglobinra Bal oldal: methemoglobinképzô hatás Jobb oldal: a
magas methemoglobinszint visszaszorítása
Mindezek alapján a redoxfestékek alkalmasak a methaemoglobinaemia terápiájára. Mérgezés esetén a

metilénkék 1%-os oldatából lassú (több perc alatt beadott) iv. injekcióban 1–2 mg/ttkg adható; ezt az adagot
szükség esetén egy óra múlva ismételhetjük. Túl nagy metilénkékadagok szintén methemoglobinképződést
okozhatnak. Hasonlóképpen alkalmazható a toluidinkék 3%-os oldata 2–4 mg/ttkg-os adagban, ez szükség
esetén fél-egy óra múlva ismételhető. A metilénkék és más redoxfestékek a G6P-dehidrogenáz-deficienciában
szenvedők methaemoglobinaemiája ellen az ilyenkor alacsony NADPH-szint miatt nem hatásosak, az ilyen
betegekben hemolízist okozhatnak, e célra ezért kontraindikáltak. Ha a ciánmérgezésben antidotumként használt
natrium nitrosum túlzott methaemoglobinaemiát okozna, redoxfestékekkel nemhelyes a methemoglobint
redukálni, mert ez az eljárás cianid felszabadulását okozná; ilyenkor vércserét kell végezni. A szintén redox
természetű C-vitamin a hatást valamelyest elősegítheti. O2 belélegeztetésével a hypoxia enyhíthető. Extrém
hypoxia esetén vércsere-transzfúzió, hemolízis esetén a vese védelme szükséges. Alkáliterápia csökkenti a
tubulusokban való kicsapódás veszélyét.
1169
XVI. Méregtan
Verdoglobinok in vitro számos methemoglobinképző és katalázbénító méreg hatására keletkezhetnek (kinonok,

fenil-hidroxil-amin, klorátok, arzén-hidrogén). In vivo főleg a fenilhidrazinnak, az aromás nitrovegyületeknek, a
kálium-klorátnak és egyes szulfonamidoknak van erős verdoglobinképző hatásuk. A verdoglobin képződése a
methemoglobinétól független és lényegesen kisebb mértékű. Míg a methemoglobint tartalmazó vörösvérsejtek
struktúrája teljesen ép maradhat, a verdoglobin megjelenése mindig a sejtmembrán és a stroma
elektronmikroszkóposan kimutatható károsodásával jár együtt, de nem vezet feltétlenül az ozmotikus
rezisztencia csökkenéséhez. Intravascularis hemolízist csak a Heinz-testek képződésével járó strukturális
ártalom okoz; ennek hiányában a verdoglobintartalmú vörösvérsejteket a RES-sejtek (főleg a lépben)
fagocitálják.
Gyakorlatilag toxikológiai szempontból a methemoglobinképző mérgek közül a következők a legfontosabbak.
3.4.3.1. Nitritek, nitrátok, nitrovegyületek
A szervetlen nitritek, például a NaNO2, amelyből 0,5–1,0 g mérgező és kb. 4–6 g halálos, valamint az alifás
nitrovegyületek (például amilnitrit) oxidatív effektusa ekvimolekuláris típusú. A vörösvérsejtek fehérje
komponensét nem károsítják. Heinz-testek nem jelennek meg, és általában hemolízis sem alakul ki.
Verdoglobinképző hatásuk nincs. A mérgezés klinikai képét a methaemoglobinaemia (cyanosis, hypoxia) és az
értágító hatáson alapuló vérnyomáscsökkenés (collapsus) határozza meg. A mérgezés terápiája a
methemoglobin redukálása mellett tüneti.
A nitrátok a bélben a baktériumflóra tevékenységének eredményeként nitritekké alakulnak, és így nagy

mennyiségben lenyelve az utóbbiakkal azonos mérgezést okozhatnak. A NaNO 3 halálos adagja kb. 15 g.
(Dániában tömeges mérgezés történt egy laktanyában, 13 halálos esettel, konyhasóval való összecserélése
következtében.) A KNO3 veszélyesebb, mivel a nagy mennyiségben felszívódó káliumion szívmegállást
okozhat.
Az aromás nitrovegyületek veszélyesebb, indirekt, autokatalikus methemoglobinképzők. (Az egyes vegyületeket

lásd a Szerves ipari mérgek című részben.)
A nitrózus gázok a szervezetben részben nitritekké alakulhatnak (lásd a mérgező gázoknál).
3.4.3.2. Aminovegyületek
A szervetlen vegyületek közül a hidroxilamin (NH2OH) a nitritekkel azonos hatású.
A hidrazin (H2N-NH2), amelyet a vegyiparban a különböző hidrazinszármazékok szintéziséhez használnak, a

szervezetben oxidálódva nitritekké alakulhat. Methemoglobinképző hatásának jelentősége azonban háttérbe
szorul egyéb mérgező tulajdonságai mellett. Gőzei kis koncentrációban belélegezve tüdőoedemát,
májkárosodást, epileptiform görcsöket okozhatnak; carcinogennek minősítik.
Még veszélyesebb a rakétaüzemanyagként használatos aszimmetrikus 1,1-dimetil-hidrazin (H2N-N[CH3]2,

UDMH; e rövidítés első betűje a német „unsymmetrisch‖ szóból származik), amely az előbbiek mellett
hemolízist is okoz. A hidrazinok által okozott mérgezés terápiája tüneti. Állatkísérletekben hatásosnak találták a
profilaktikusan adott α-ketoglutársavat.
Az aromás aminovegyületek (anilinszármazékok) az aromás nitrovegyületekhez hasonlóan indirekt és

autokatalitikus methemoglobinképzők (lásd a Szerves ipari mérgek című részben).
3.4.3.3. Klórsavas sók
Az oxidálószerek csoportjában a klórsavas sók okozhatnak mérgezést. A kálium-klorátot (KClO3) régen

toroköblítő szerként használták, és medicinális mérgezéseket okozott (összetévesztés kálium-kloriddal).
A klorátok hatásában, a nitritekével ellentétben, a hemolitikus komponens áll előtérben, a methemoglobinképzés

másodlagos jelentőségű: klorátmérgezésben a methemoglobinképződés nem is a vörösvérsejtekben, hanem a
hemolízis után, a plazmában történik. Mosott vörösvérsejtekben ugyanis nem sikerült methemoglobint
kimutatni, ugyanakkor a plazma methemoglobintartalma nagy volt.
A nagyfokú hemolízis következtében – különösen savanyú vizelet esetében – a tubulusokat

methemoglobincilinderek zárják el, oliguria, anuria, uraemia alakul ki. Ugyancsak a hemolízis következtében a
mérgezett kezdetben cyanoticus színe később icterusossá válhat.
1170
XVI. Méregtan
A kezelésnek a méreg szokásos eltávolítási módszerein kívül a methemoglobin redukálására, a vese védelmére
(korai alkáliterápia) és a tönkrement vörösvérsejtek pótlására (vérlebocsátás, transzfúzió) kell irányulnia.
3.4.4. Mérgező gázok

A mérgező gázok, az illékony anyagok gőzeihez hasonlóan, inhaláció útján bekerülve okoznak szisztémás
mérgezést, míg lokális hatásokat elsősorban a légutak nyálkahártyájára és a szemre, ritkábban a bőrre fejtenek
ki.
Gázbelélegzés esetén a szervezetbe kerülő méregadag a gáz levegőben való koncentrációjától és az expozíció
idejétől is függ.
3.4.4.1. Szén-monoxid
A szén-monoxid (CO) stabil vegyület, amely szerves anyagok tökéletlen égésekor keletkezik. Jelentős
mennyiségben (10%) tartalmazza a gyakorlatilag CO-mentes földgázra való áttérés előtt használt világítógáz,
valamint a belső égésű motorok kipufogógáza. A régebben világítógázzal végrehajtott öngyilkosságok mellett a
CO-mérgezések gyakori forrása a zárt garázsban járatott gépkocsimotor és a rosszul működő kályha és kémény.
A szén-monoxid színtelen és szagtalan, a levegőnél kissé könnyebb gáz. A légutakat nem izgatja, észrevétlenül
belélegezhető.
Mérgező hatása azon alapszik, hogy az oxigént kompetitív módon kiszorítja a hemoglobinnal alkotott laza
kötéséből, és ugyancsak laza kötésű szén-monoxid-hemoglobint (karboxihemoglobin, CO-Hb) alkotva csökkenti
a hemoglobin oxigénszállító kapacitását. A methemoglobinnal ellentétben a CO-Hb könnyen disszociáló
vegyület, a szén-monoxiddal való kontaktus megszűnése után a gáz a kötésből felszabadul és elhagyja a vért.
A CO-Hb képződésének következményeit súlyosbítja, hogy a hemoglobin O 2-kötő képességének csökkenése

ugyan arányos a kialakult CO-Hb mennyiségével, de a szövetek számára leadható O2 mennyisége még az ennek
alapján várhatónál is kisebb. Ha ugyanis egy hemoglobinmolekula négy O2-kötő helye közül egyet vagy többet
CO foglal el, a CO által el nem foglalt kötőhelyeken szállított O 2-t is nehezebben, csak a szokottnál alacsonyabb
O2-tenzió mellett képes leadni a hemoglobin. Ennek illusztrálására gondolatban hasonlítsunk össze egy 80 g/l
hemoglobinszintű anaemiás beteget egy CO-mérgezettel, akinek vérében literenként 160 g hemoglobin van, a
hemoglobin O2-kötő helyeinek felét azonban CO foglalja el. Az egységnyi térfogatú vérben a hemoglobin által
megkötött O2 mennyisége mindkét személyben azonos, az anaemiás beteg azonban csaknem panaszmentes
lehet, míg a CO-mérgezett a collapsus határán áll.
A szén-monoxid nagy koncentrációban a citokrómokat is bénítja, tehát a ciánhoz hasonló hatással is

rendelkezik.
A CO-Hb egészséges egyének vérében is kimutatható (az összhemoglobin 0,25–2%-a). Ez valószínűleg nem
fiziológiás jelenség, hanem a levegő ubikviter CO-szennyezettségéből fakad. Erős dohányzók vérében a CO-Hb
aránya 10%-ot is elér (ez kb. olyan hypoxiával egyenértékű, amit 1000 m tengerszint feletti magasság okoz).
15–20%-os CO-Hb-tartalom toxikus tünetekkel szokott járni, 20–30% mellett a tünetek kifejezetté válnak, és
65%-os CO-Hb-tartalom rendszerint letális hypoxiát okoz.
A szén-monoxid veszélyessége abból fakad, hogy affinitása a hemoglobinhoz mintegy 300-szor nagyobb, mint
az oxigéné. Mivel az oxigén és a szén-monoxid a hemoglobinmolekula azonos helyéhez kötődik, a kompetíció
törvényének megfelelően a CO-Hb és az oxihemoglobin (Hb-O2) aránya a vérben a két gáz levegőben való
koncentrációjának arányától függ. Ha a 300-szoros affinitásbeli különbséget is figyelembe vesszük, akkor
[CO-Hb] / [Hb-O2] = 300 × [CO] / [O2]
Minthogy a légköri levegő 21 térfogat% oxigént tartalmaz, az egyenlet alapján a CO-Hb és Hb-O2
koncentrációja 21/300 = 0,07 térfogat% szén-monoxidot tartalmazó levegő megfelelő hosszú időn keresztül való
belégzése esetén lesz azonos (50–50%). Az egyenletből kiszámíthatjuk azt a CO-koncentrációt is, amelynek
megfelelő hosszú időn keresztül való belégzése letális hypoxiára vezető 65%-os CO-Hb-arányt okoz:
65/35 = 300 x/21, azaz x = 0,13 térfogat%
Ezekből következik, hogy ha a levegő oxigéntenziója alacsonyabb, az a szén-monoxid-mérgezést súlyosbítja.
1171
XVI. Méregtan
A belélegzett gázkeverék CO- és O2-koncentrációján, valamint az expozíció időtartamán kívül más tényezők is
befolyásolják a CO-mérgezés súlyosságát. Így a CO-felvétel gyorsasága, azaz az egyensúly eléréséhez
szükséges idő a légzési és keringési perctérfogattól is függ, mert intenzívebb légzés és gyorsabb keringés esetén
időegység alatt nagyobb mennyiségű hemoglobin kerül kontaktusba a szén-monoxiddal. A szövetek fokozott
oxigénigénye (például fizikai megterhelés) ezért a szén-monoxid-mérgezést súlyosbítja. Az egyensúlyi reakció
beállásának sebessége, hasonló okokból, az alapanyagcserétől is függ. Gyermekek ezért érzékenyebbek a szén-
monoxiddal szemben, mint a felnőttek. Ugyanazért kis állatok (melyek relatív testfelülete és alapanyagcseréje
nagy) adott CO-koncentráción hamarabb elpusztulnak, még mielőtt emberen az első toxikus tünetek kifejlődnek
(ezen alapszik a kanárimadarak használata a bányákban CO kimutatására). Érzékenyebbek a szén-monoxid-
mérgezés iránt az anaemiás betegek (azonos százalékos CO-Hb-arány mellett kisebb az oxigénkapacitást
meghatározó abszolút Hb-O2-mennyiség).
A szén-monoxid gyakorlatilag teljes egészében változatlan formában, a tüdőn át ürül ki. A kiürülés CO-mentes
levegő belélegzése esetén, nyugalmi állapotban megközelítően exponenciális függvényt követ, a CO-Hb
mennyisége óránként 15%-kal csökken. Ha tehát a kontaktus megszűnésekor a vér CO- Hb-tartalmát 100%-nak
vesszük, akkor 1 óra múlva 85%, n óra múlva pedig 100 × 0,85 n% lesz. Eszerint a CO-Hb mennyisége
atmoszférás levegő belélegzése esetén, nyugalomban, kb. 4 óra alatt csökken a felére. Tiszta oxigén belégzése
esetén viszont a
CO + Hb-O2O2 + CO-Hb
egyensúly a Hb-O2 javára tolódik el, és a CO-Hb-mennyiség 40–60 perc alatt felére csökken. 5–10% CO2-
tartalmú oxigén belélegzése esetén a hyperventilatio és a pH csökkenése még tovább gyorsítja a CO-Hb
visszaalakulását. Ezek a kiürülési viszonyok egyben a racionális terápia alapját is megadják (68.12. ábra).
1172
XVI. Méregtan
68.12. ábra. A CO-Hb visszaalakulása HbO2-vé atmoszférás levegô, tiszta oxigén, illetve karbogén
belélegeztetése alatt (állatkísérleti adatok)
Akut mérgezés. A tünetek a CO-Hb százalékos arányától függenek, de az egyéni különbségek jelentősek
lehetnek. A tüneteket főleg a hypoxia iránt legérzékenyebb szervek: a központi idegrendszer és a szív
károsodása okozza. 50%-os átalakulás alatt fejfájás, hányinger, szemkáprázás, nagyfokú gyengeség, collapsus
jelentkezik. Eszméletvesztés előzetes hypoxiás tünetek nélkül is bekövetkezhet, ugyanis a szén-monoxid csak a
vér oxigénkötő kapacitását csökkenti, de oxigéntenzióját, ami a belélegzett levegő parciális oxigénnyomásától
függ, nem. Ezért nem jön létre a kemoreceptorok izgalma, és a légzés, a szívműködés csak 30–50%-on felüli
átalakulás esetén fokozódik feltűnően. Ilyenkor fokozott légzés, szapora pulzus, coma és görcsök jelentkeznek,
majd 60%-os átalakuláson felül légzésbénulásban beáll a halál. Szén-monoxid-mérgezésben a bőr és a
nyálkahártyák sápadtak, cyanoticusak. A közismert „cseresznyepiros‖ szín necropsiás lelet. A halál után – aktív
légzés hiányában – a CO nem távozik el a szervezetből, és a CO-Hb a putrid bomlásnak is sokáig ellenáll. Így a
halál után hosszú idővel is megállapítható, hogy a halál pillanatában mekkora volt a vérben a CO-Hb-
koncentráció, aminek igazságügyi orvosi szempontból van nagy jelentősége. Az akut mérgezést túlélőkben
késői központi idegrendszeri és cardiovascularis károsodás jelentkezhet.
Az akut mérgezés terápiájában legfontosabb a tiszta oxigén belélegeztetése. A hatásosabb karbogén (95%
O2+5% CO2) az amúgy is fennálló acidosist ronthatja, súlyos acidosisban kerülendő. Legeredményesebb eljárás
a túlnyomásos oxigén belélegeztetése barokamrában. Szükség esetén gépi lélegeztetés. Agyoedema ellen
kortikoszteroidok és mannitkezelés, az acidosis ellen alkáliterápia ajánlott.
Krónikus mérgezés. Az akut CO-mérgezés mechanizmusában a CO-Hb-képződésnek és az így kifejlődő

hypoxiának döntő szerepe van, kevésbé tisztázott azonban a krónikus CO-mérgezés mechanizmusa.
Legáltalánosabb az a felfogás, hogy a kisfokú CO-Hb-képződéssel járó, tünetmentesen lezajló hypoxaemiás
állapot küszöb alatti, latens károsodást okoz az oxigénellátás iránt különösen érzékeny központi
idegrendszerben, és a szén-monoxiddal való ismételt kontaktus a centrális hypoxiás károsodások szummációja
útján vezet a krónikus mérgezés tüneteihez. Nem zárható ki azonban az sem, hogy itt a CO anoxaemiától
független, specifikus toxikus hatásáról van szó, amely a citokróm-oxidáz kumulatív bénításán vagy más hatáson
alapulhat.
A krónikus mérgezés központi idegrendszeri zavarokkal jár (makacs fejfájás, altatókkal szemben
nagymértékben rezisztens álmatlanság, ataxia, parkinsonszerű elváltozások, emlékezetzavar). Egy felmérés
szerint az Egyesült Államokban a dohányosok vérének átlagos CO-Hb-koncentrációja lényegesen meghaladja a
munkahelyi veszélyeztetettségnek kitett dolgozókét.
A szén-monoxid környezettoxikológiai jelentősége igen nagy. A légkör CO-szennyezésének fő forrása az

autóközlekedés, ezt főleg a belső égésű motorok CO-kibocsátásának csökkentése révén sikerült mérsékelni.
3.4.4.2. Szén-dioxid
A szabadban a levegő 0,03%, a jó szobalevegő 0,1%-nál kevesebb szén-dioxidot tartalmaz; a kilélegzett

levegőben 4,2% CO2 van. A levegőnél 1,5-szer nehezebb. Szénsavas erjedés kapcsán borpincékben,
silógödrökben, hajótérben (erjedő gyümölcsök szállítása) olyan mértékben felszaporodhat, hogy az oxigén
kiszorításával fulladást okoz. 10%-os koncentráció (amelyben az égő gyertya elalszik) felett a CO 2 parciális
nyomásgradiense az alveolaris tér és a belélegzett levegő között ellentétes irányúvá válik, és mérgezési tünetek
jelentkeznek (hyperventilatio, tachycardia, izgatottság, görcsök, eszméletvesztés). 20 térfogat% halálos lehet. A
letális hatásban a légzőközpont túlzott izgalmát követő bénulás is szerepet játszhat.
Terápiája mesterséges légzés és oxigénbelélegeztetés mellett tüneti.
3.4.4.3. Oxigén
Az oxigén megfelelő koncentrációban belélegezve az anyagcsere-folyamatok életfontos szubsztrátuma, tiszta

oxigén belégzése azonban toxikus lehet. Az oxigén toxicitása parciális nyomásától és az expozíció időtartamától
függ. Normális légköri nyomású, 50 térfogat%-ot meg nem haladó koncentrációjú oxigén belégzése embereken
hosszú idő alatt sem okozott jelentős panaszokat. 0,5–2 atmoszféra oxigén hosszabb belégzése a tüdőt károsítja,
2–2,5 atmoszféra felett pedig központi idegrendszeri eredetű görcsök jelentkeznek, mielőtt a pulmonalis
toxicitás jelei mutatkoznának. Egy atmoszféra nyomású tiszta oxigén folyamatos belégzése kb. 12 óra alatt
tracheobronchialis irritációt okoz, később romlik a tüdő funkciója, 24 óra múlva pedig anorexia, hányinger,
1173
XVI. Méregtan
hányás jelentkezik. Több napig 75%-os oxigénatmoszférában tartott állatok tüdőoedemában pusztultak el, míg
tiszta oxigén belélegeztetése több atmoszférás nyomás mellett rövid idő alatt görcsöket és halált okozott.
Hosszabb ideig túl nagy oxigénkoncentrációban tartott koraszülöttekben retrolentalis fibroplasia fejlődhet ki,
következményes vaksággal.
A nagy oxigéntenzió toxicitása valószínűleg az igen reaktív szuperoxid anion, a szinglet oxigén, a hidroxilgyök
és a hidrogén-peroxid fokozott termelődésére vezethető vissza. Ezek a megszokott oxigéntenzión a védekező
mechanizmusok (enzimek: szuperoxid-diszmutáz, kataláz, glutation-peroxidáz; redukáló anyagok: glutathion,
aszkorbinsav) miatt nem okoznak károsodást. Magasabb oxigéntenzión, huzamosabb idő alatt azonban az
említett reaktív speciesek a védekező mechanizmusok kapacitását meghaladó mennyiségben keletkeznek. A
következmény lipidperoxidáció megindulása, amely a membránok károsodásához és a sejtek pusztulásához
vezet.
Az oxigén mérgező hatásában szerepet tulajdonítanak szén-dioxid-retenciót előidéző hatásának is.
3.4.4.4. Ózon
A rossz ventilációjú röntgenlaboratóriumokban, valamint ultraibolya sugárforrások használata esetén kis

koncentrációban keletkező ózon (O3) nyálkahártya-izgalmat (szem, légutak), fejfájást, álmatlanságot okoz.
Maximálisan megengedhető koncentrációja a levegőben 0,1 ml/m3. Nagyobb koncentrációban súlyos toxikus
tüdőoedemát vált ki (például nagy teljesítményű elektromos hegesztőberendezések használatakor keletkező
intenzív UV-sugárzás esetén). Az ózon a szulfhidrilcsoportokkal és a telítetlen zsírsavakkal reagálva rendkívül
aktív szabad gyököket hoz létre, melyek felelőssé tehetők toxikus hatásaiért. Kísérleti körülmények között a
szulfhidrilcsoportok és az antioxidánsok (aszkorbinsav, α-tokoferol) antagonizálják az ózon toxikus hatását. Az
ózon fontos alkotórésze a Los Angeles-i típusú füstködnek, amely az intenzív napsugárzás hatására szerves
anyagok fotokémiai oxidációja kapcsán keletkezik.
Néhány méreg hatása
A tüdőt károsítja
•Klórgáz: szúrós szagú, „irrespirabilis‖, azonnali menekülésre késztet.
•Foszgén: szaga nem kellemetlen, hatása csak több órás latencia után jelentkezik.
•Kémiai pneumonitist okozók:
–a kőolaj és lepárlási termékei (aspiráció veszélye).
A hemoglobin oxigénszállító képességét gátolja
•Methemoglobinképzők (hemolízist is okozhatnak):
–oxidálószerek (klorátok, perklorátok)
–nitritek
–aromás amino- és nitrovegyületek (az ekvimólosnál sokkal több hemoglobint oxidálnak)
–redoxfestékek (a metilénkék a methemoglobinaemia kezelésére használható).
•Szén-monoxid: a hemoglobin oxigénkötő helyeihez reverzibilisen, de az oxigénnél 300-szor nagyobb

affinitással kötődik.
Az oxigén felhasználását gátolja a citokróm-oxidáz bénításával
•HCN, KCN.
3.4.4.5. Cián
Ciánmérgezést azok az anyagok okoznak, amelyekből cianidion szabadul fel. A mérgezés leggyakoribb forrása
a gáz alakú cián-hidrogén (HC ≡ N, kéksav). Ez a keserűmandula-szagú anyag a természetben is előfordul
1174
XVI. Méregtan
különböző magvakban, különösen nagy mennyiségben a Prunus nemzetségbe tartozó fajok (mandula,
sárgabarack, őszibarack, cseresznye, szilva) magjában. Ezek a magok a prunazin vagy amigdalin nevű
ciántartalmú glikozidot tartalmazzák, amelyből a mag sérülésekor vagy száradásakor felszabaduló emulzin nevű
enzim hasítja le a cián-hidrogént. Felnőttekben 60, kisgyermekekben 5–10 keserűmandula elfogyasztása halálos
ciánmérgezést okozhat. Maga a cián-hidrogén kb. 1 mg/ttkg adagban letális, maximálisan megengedhető
koncentrációja a munkahelyek levegőjében 11 mg/m3.
Inhalációs mérgezés rovarirtás („ciánozás‖) kapcsán, továbbá az iparban (fémfeldolgozás, galvanoplasztika,

fényképészet) és laboratóriumokban fordulhat elő, amikor szervetlen cianidokból sav hatására HCN fejlődik. A
szervetlen cianidok oralisan nagyon toxikusak (a KCN halálos adagja kb. 0,25 g); ezt öngyilkosságok
elkövetésére is gyakran használták.
A cián-hidrogénhez hasonló mérgezést okoz a rovarirtásra használt ciánszénsav-metil-észter (H3C-O-CO-C≡N,

Cyclon-A) és egyes alkilnitrilek.
A Cyclon-B-t – kovaföldre adszorbeált cián-hidrogén – az emberiség történetének legnagyobb gaztettére

használták fel: Cyclon-B-ből fejlesztett cián-hidrogénnel pusztítottak el koncentrációs táborokban a hitleri
fasiszták több millió embert, köztük mintegy félmillió magyar állampolgárt.
A toxikus hatás mechanizmusa. A cián reverzibilis kötésbe lép a három vegyértékű (ferri-) vasat tartalmazó
szöveti oxidatív enzimekkel, elsősorban a citokróm-oxidázzal. Cianidmérgezésben ezért a szöveti oxidációs
folyamatok bénulnak, citotoxikus anoxia következik be. A sejtek „megfulladnak‖ annak ellenére, hogy a vér
normális mennyiségű oxigént szállít. Mivel a sejtek nem képesek felhasználni a vér által szállított oxigént, a
hemoglobin a szövetekben nem redukálódik, a vénás vér oxigéntelítettsége a normálisnál nagyobb. Fontos
körülmény, hogy az enzimek cianiddal alkotott komplexe reverzibilis: ha a cianid leválik az enzimről, az
enzimek aktivitása helyreáll.
A cianidion a két vegyértékű (ferro-) vasat tartalmazó hemoglobinhoz nem kapcsolódik, a hemoglobin oxidációs
termékéhez, a három vegyértékű (ferri-) vasat tartalmazó methemoglobinhoz azonban ugyanolyan jelleggel, de
kisebb affinitással kötődik, mint a citokróm-oxidázhoz. Ha viszont a methemoglobin jelentős koncentrációban
van jelen a vérben, a tömeghatás törvényének megfelelően nagy mennyiségű cián-methemoglobin és kevés
citokrómoxidáz-cián komplex keletkezik. Ez a ciánmérgezés racionális terápiájának egyik alapja.
Kinetika. A cianidok minden behatolási kapun (gyomor, tüdő, ép bőr) keresztül jól felszívódnak. A cián egy
része változatlan formában a tüdőn át távozik, nagyobbrészt azonban a szervezetben a rodanáz (transz-szulfuráz)
enzim hatására tiocianáttá (SCN–) alakulva detoxikálódik. Ha tioszulfát formájában könynyen hozzáférhető ként
kínálunk a reakció számára, az átalakulás jelentősen meggyorsul. Ez a ciánmérgezés racionális terápiájának
másik alapja. A tiocianáttá való átalakulás enélkül is jelentős, ezért a kis koncentrációban bejutó cián nem okoz
mérgezést, mivel az elimináció az invázióval lépést tart.
Hatások. A cianidion kis koncentrációban a carotis-kemoreceptorok izgatásával légzésstimuláló hatású. Ennek

valószínűleg az a mechanizmusa, hogy a kemoreceptorsejtek oxidatív folyamataik bénulására úgy reagálnak,
mint az oxigéntenzió csökkenésére. A hyperpnoe azonnali megjelenése abban a pillanatban, amikor a cián eljut
a kemoreceptor-zónába, olyan törvényszerű, hogy NaCN iv. adásával mérhető a vérkeringés sebessége.
A ciánmérgezés az oxigénellátás vonatkozásában legigényesebb szervek, a központi idegrendszer és a szív

anoxiás károsodását okozza. A tünetek CN–-tartalmú anyagok lenyelése vagy HCN-tartalmú gázok és gőzök
belégzése után néhány másodperccel, esetleg perccel megjelennek (fejfájás, légszomj, szívdobogás, asphyxiás
görcsök, coma, légzésbénulás). A halál nagy adagok hatására egy-két perc alatt beállhat, de gyakran csak
később, esetleg 2–3 óra múlva következik be. Mivel a cián okozta károsodás reverzibilis, a szívműködés
megszűnése előtt a mérgezést specifikus kezeléssel gyógyítani lehet. Azonnali terápiás beavatkozás életmentő.
A mérgezés a beteg jellegzetes keserűmandula-szagú lehelete alapján könnyen felismerhető.
Terápia. A terápia elve az, hogy methaemoglobinaemia előidézésével a keringésbe került ciánt cián-
methemoglobin képzésére késztetjük, és így a citokróm-oxidáztól elvonjuk, majd tioszulfát adásával
gondoskodunk arról, hogy a cián-methemoglobinból fokozatosan felszabaduló cianid gyorsan átalakuljon a
kevéssé mérgező tiocianáttá.
A methemoglobinképzés céljára 10 ml 3%-os nátrium-nitritet kell lassan, iv. befecskendezni. A nitrit okozta
nagyfokú értágulat collapsust válthat ki, ami perifériás érszűkítőkkel ellensúlyozható. Közvetlenül a NaNO 2
beadása után (a tűt az érben hagyva) 100 ml 10%-os nátrium-tioszulfát-oldatot kell injiciálni, szintén nagyon
1175
XVI. Méregtan
lassan. Ha a tünetek visszatérnek, a kezelés fél adagokkal megismételhető. Ha NaNO 2 nem áll azonnal
rendelkezésre, a mérgezettel amilnitritet kell belélegeztetni (2 percenként 30 másodpercig). A
methaemoglobinaemia előidézésére egyes nyugat-európai országokban NaNO2 helyett p-dimetil-amino-fenolt (3
mg/ttkg, iv.) használnak. Ha a ciánmérgezésben használt antidotum túlzott methaemoglobinaemiát okozna,
veszélyes lenne a methemoglobint redoxfestékekkel (például metilénkék) redukálni, mert ez az eljárás a cianid
felszabadulását okozná; ilyenkor vércserét kell végezni.
Mindezek mellett túlnyomásos tiszta oxigént lehet a beteggel belélegeztetni, acidosis esetén pedig alkalizálást
kell végezni.
Ciánmérgezés
Okozója
•A HCN gáznemű, a tüdőn át jut be, halálos adagja kb. 1 mg/ttkg.
•A KCN szilárd, szájon át jut be.
Hatás
•A CN– Fe+++-hoz kötődik.
•Kötődik a citokróm-oxidáz 3 vegyértékű vasához is, ezt az enzimet gátolja.
•A következmény citotoxikus hipoxia → exitus.
Elimináció
•Exkréció: a kilégzett levegővel ürül (a keserűmandula-illat segít a diagnózisban).
•Metabolizmus: CN– → SCN–, az SCN– kevésbé toxikus, a vizelettel ürül.
Specifikus terápia
•A CN-ionok elvonása a citokróm-oxidázról, a hemoglobinban a vas oxidálása (Fe++ → Fe+++, azaz

methemoglobinképzés):
–iv. 10 ml 3%-os Natrium nitrosum lassan iv
–ennek megkezdéséig amilnitrit-belélegeztetés
•A detoxikálás gyorsítása: a CN– → SCN– átalakulás gyorsítása 100 ml 10%-os Na-tioszulfát lassú iv adásával.
•Oxigénbelélegeztetés.
Állatkísérletek szerint az EDTA kobaltkomplexe (Co2-EDTA) a ferriiont tartalmazó szöveti enzimekhez hasonló
szoros kötésbe lép a cianiddal, és a ciánmérgezés terápiájában a methemoglobinképzésnél hatásosabb eszköz. (A
Co2-EDTA átlép a sejtmembránon, és nemcsak a vérpályában, hanem intracellulárisan is hat.) A klinikai
tapasztalatok is kedvezőek, a hazánkban nem forgalmazott Kélocyanor nevű készítményből (1,5% Co 2-EDTA)
súlyos CN-mérgezésben 20–40 ml adható iv., azonos mennyiségű 40%-os glukózoldattal hígítva. A Co2-EDTA
saját toxicitással is rendelkezik. Más, önmagukban nem toxikus Co-vegyületek is alkalmasak lehetnek a cianid
megkötésére. A hidroxokobalamin (B12-vitamin) iv. adott igen nagy dózisai is felhasználhatók a cianid
megkötésére, de az anaemia perniciosa kezelésére forgalomban lévő hidroxokobalamin-készítmények erre
teljesen alkalmatlanok, mert hatóanyag-tartalmuk több nagyságrenddel kisebb a ciánmérgezésben szükséges
adagnál. (A nálunk forgalmazott, 1 ml-es, 0,1 mg hatóanyag-tartalmú hidroxokobalamin-készítményből
harmincötezer ampulla tartalmazza a ciánmérgezésben ajánlott 50 mg/ttkg-os adagot.) Hazai körülmények
között standard terápiának a methemoglobinképzést (Natrium nitrosum, esetleg előtte amilnitrit) és a tioszulfát-
kezelést kell tekintenünk, ugyanezt használják az USA-ban is.
3.4.4.6. Kén-hidrogén
A kén-hidrogén (H2S) színtelen, jellegzetes szagú gáz; ipari, laboratóriumi mérgezéseket okozhat. Fehérjék
rothadásakor, például csatornákban is keletkezik. Hatásmechanizmusa a ciánéhoz hasonló, a citokróm-oxidázt
1176
XVI. Méregtan
bénítva citotoxikus anoxiát okoz. Lokális izgató hatása miatt nyálkahártyatüneteket (conjunctivitis, köhögés),
esetleg tüdőoedemát, késői komplikációként bronchopneumoniát okoz.
A központi idegrendszert előbb izgatja (hyperpnoe, delirium, görcsök), majd bénítja (collapsus, coma,
légzésbénulás). Töményen belélegezve azonnali fulladást okoz. A kén-hidrogén a szervezetben szulfáttá és
tioszulfáttá oxidálódik.
Terápia. A ciánmérgezésnél leírt módon methemoglobinképzést ajánlanak, itt azonban tioszulfát adására nincs
szükség. Oxigénbelégzés, egyebekben tüneti kezelés ajánlott.
3.4.4.7. Klór
A klórgáz rendkívül reakcióképes anyag, vízben oldódik, és részben hipoklórossav (HOCl) keletkezik belőle.
Ezen alapszik mind erős fertőtlenítő, mind mérgező hatása. Klórgázmérgezések az iparban és
laboratóriumokban fordulnak elő, súlyos mérgezés azonban ritka, mivel jelenlétét már igen nagy hígításban is
elárulja kellemetlen, szúrós szaga, nagyobb koncentrációban pedig nyálkahártya-izgató hatása miatt
elviselhetetlen, „irrespirabilis‖ gáz. Klórgázpalack felrobbanása azonban tömeges halálos mérgezést okozhat.
Az első világháborúban harci gázként is felhasználták.
Maximálisan megengedhető koncentrációja munkahelyek levegőjében 0,5 ml/m3. A mérgezés súlyossága a

koncentrációtól és az expozíciós időtől függ, ennek megfelelően a tünetek a szem és a nyálkahártyák égető
érzésétől és kínzó köhögéstől, mellkasi fájdalmon át súlyos letális tüdőoedemáig fokozódhatnak. Nagy
töménységben glottisgörcsöt és apnoét vált ki.
Terápiájában az abszolút nyugalom biztosítása mellett nagy nedvességtartalmú O2-belélegeztetése indikált.

Ajánlják a mérgezés után rövid időn belül 0,5–5%-os nátriumbikarbonát-oldat porlasztókészülékből való
belélegeztetését is a nyálkahártyákon keletkező sav közömbösítésére. A leírások szerint az így végzett
közömbösítéskor nem szabadul fel jelentős hőmennyiség; egyes esetleírások e kezelési eljárás sikeres
alkalmazásáról számoltak be, hatásosságát igazoló kontrollált klinikai vizsgálatokról azonban nincs
tudomásunk. Egyes szerzők glukokortikoidok lokális és/vagy szisztémás adagolását javasolják, mások szerint e
kezelés nem hatásos. Egyebekben tüneti terápia szükséges. Nem szabad elfelejteni, hogy tüdőoedema akár 24–
72 órás latencia után is jelentkezhet.
3.4.4.8. Kén-dioxid és kén-trioxid
A kén-dioxid (SO2) és kén-trioxid (SO3) a klórgázmérgezéshez hasonló elváltozásokat hoz létre; az előbbiből
kénessav (H2SO3), az utóbbiból kénsav (H2SO4) keletkezik a nyálkahártyán. A kén-dioxidot hűtőberendezések
működtetésére és számos ipari folyamatban, valamint üres gabonaraktárak gázosítására használják; emellett
ércfeldolgozáskor és kéntartalmú anyagokkal szennyezett tüzelőanyagok égésekor is keletkezik. A „füstköd‖
izgató hatásának egyik tényezője. A kén-trioxidot mesterséges köd előállítására használják.
Terápiájuk azonos a klórgázmérgezés terápiájával.
3.4.4.9. Nitrózus gázok
Nitrózus gázoknak nevezzük a NO, NO2, N2O4 és a telítetlen N2O3 különböző arányú keverékeit, amelyek akkor
keletkeznek, ha salétromsav vagy salétromossav fémekkel vagy szerves anyagokkal érintkezik. Nagy
mennyiségben képződnek nitrogéntartalmú robbanóanyagok explóziójakor, nitrocellulóz égésekor, acetilénes
vagy elektromos hegesztőkészülékek használata esetén (magas hőmérséklet hatására a levegő nitrogénjéből),
továbbá műtrágyagyártáskor és vegyipari nitrálási folyamatok kapcsán. A mezőgazdaságban a silókban képződő
NO2 okozhat megbetegedéseket.
E gázoknak szúrós, ózonszerű szaguk van, nagy koncentrációban sárgásbarna színűek. Hatásukra a
nyálkahártyán salétromsav és salétromossav keletkezik. A klórgázmérgezéstől eltérően azonban a kezdeti
nyálkahártya-izgalom rövidesen elmúlik, és jellegzetes, többórás (esetleg 24–30 órás) latenciaidő után alakul ki
a súlyos, gyakran letális tüdőoedema. Kisebb, de még – latencia után – tüdőoedemát okozó koncentrációk
belégzése kezdetben nem okoz kellemetlenséget, így az expozíció órákig észrevétlen maradhat és folytatódhat.
A keletkező savak az alveolusokban nitritekké alakulhatnak át, amelyek felszívódva methemoglobinképződést
okoznak. Késői következményként, néhány hetes tünetmentes szakaszt követően, már egyszeri expozíció után is
kialakulhat halálos kimenetelű bronchiolitis obliterans.
A mérgezés terápiája hasonló a klórgázmérgezéséhez, glukokortikoidok alkalmazását többen ajánlják.
1177
XVI. Méregtan
3.4.5. Mérgező harci anyagok

Mérgező anyagokat háborús célokra ősidők óta alkalmaztak (mérgezett hegyű nyilak, tőrök, az ellenség
ivóvízforrásainak mérgezése). A „gázháború‖ fogalma az első világháború idején született meg, amikor többféle
mérgező gázt, illetve aeroszolt is felhasználtak harcászati célra. A vegyi fegyverek alkalmazását eltiltó
nemzetközi egyezmények megtartásában háborús körülmények között kevéssé lehet bízni, viszont ha mindkét
szemben álló fél egyformán veszélyes eszközökkel rendelkezik, az még a legagresszívabb hadvezetést is
elriaszthatja e tömegpusztító fegyverek bevetésétől. Erre példa a második világháború, amelynek során a
Németországban előállított rendkívül veszélyes kolin-észteráz-bénító alkilfoszfátok felhasználására valószínűleg
azért nem került sor, mert hírek szivárogtak ki az Angliában kidolgozott, nem kevésbé veszélyes
fluorkarbonsavakról. E józannak tűnő megfontolások ellenére „harci gázokat‖ használtak a nyolcvanas években
az irak–iráni háborúban.
A mérgező harci anyagok kutatásának újabb eredményei természetesen nagyrészt titkosak, így a következőkben
régebben ismert, ma már titkosnak nem számító mérgező harci anyagokat ismertetünk. Egyesek közülük
„békeidőben‖ is használatra kerülhetnek „tömegoszlatás‖ céljából, és terrorcselekményekre való felhasználásuk
is előfordulhat. Az 1989-ben Tbilisziben több halálos áldozattal járó „tömegoszlatáskor‖ állítólag klórpikrint
használtak.
A harci mérgek toxikológiai problémát jelenthetnek akkor is, ha bevetésükre nem kerül sor, mert a jelentős
mennyiségben tárolt igen toxikus anyagok balesetek forrásai lehetnek. Újabb toxikológiai, környezetszennyezési
problémát okozhat, ha a korábban katonai célokra gyártott és raktározott toxikus anyagok alkalmazásáról végleg
lemondanak, mert megsemmisítésük sem veszélytelen. Így például a tárolt mustárgáztól úgy próbáltak
megszabadulni, hogy tartályokba zárva a tengerbe süllyesztették; évtizedek múlva azonban a toxikus anyag a
tartályokból a tengervízbe jutva a halakat károsította.
A rendkívül toxikus kémiai harci anyagok tárolása ellen és bevetésre készen tartásuk mellett szóló katonai érvek
között lévő ellentmondást azzal próbálják feloldani, hogy a tulajdonképpeni harci anyagot csak a célba juttatásra
használt hordozóban állítják elő kevésbé toxikus anyagokból. Ilyenek az ún. bináris rendszerek, amelyekben két
anyag egymásra hatásából alakul ki a hatóanyag. A nem titkos szakirodalomban ilyen bináris rendszert írtak le
például a sarin és a VX alkalmazásával kapcsolatban; e két, az ún. triloncsoporthoz tartozó mérget kolin-
észteráz-bénító hatásuk miatt a hasonló hatásmechanizmusú növényvédő szerek után tárgyaljuk.
Megemlítjük, hogy az itt tárgyalt anyagok egy részének vagy származékaiknak ipari toxikológiai vagy
medicinális (mustárnitrogén) jelentőségük is van.
3.4.5.1. Könnyeztető gázok
E csoportba különböző szerkezetű anyagok tartoznak, amelyek közös tulajdonsága, hogy a kötőhártya érzőideg-
végződéseinek izgatásával azonnal (latenciaidő nélkül) erős könnyfolyást, a szemben fájdalmat,
idegentestérzést, majd blepharospasmust okoznak. Nagyobb koncentrációban a légutakat is izgatják, de a
mérgezettet azonnali menekülésre késztetik, ezért tüdőoedema nem szokott hatásukra kifejlődni. Szerkezetileg
halogéntartalmú vagy kettős kötést tartalmazó vegyületek.
3.4.5.2. Tüdőkárosító harci anyagok
E csoport legjellegzetesebb képviselője a gáz halmazállapotú foszgén (COCl2), idetartozik továbbá a

cseppfolyós klórhangyasavas triklór-metil-észter (difoszgén), valamint a cseppfolyós triklór-nitrometán
(klórpikrin) (68.13. ábra). A difoszgén víz hatására két molekula foszgénre hasad, és az utóbbival azonos
mérgezést okoz. Az üres gabonaraktárak gázosítására használatos klórpikrin mérgező hatása is hasonló, azzal a
különbséggel, hogy ez a vegyület methaemoglobinaemiát is kivált.
1178
XVI. Méregtan
68.13. ábra. A difoszgén és a klórpikrin szerkezete
A foszgén az iparban (festékipar, gyógyszergyártás) is használatos, és klórozott szénhidrogénekből izzítás

hatására képződve is mérgezést okozhat. Rendkívül veszedelmes és alattomos méreg, szaga ugyanis nem
kellemetlen, a légutakat belégzéskor alig izgatja, viszont több órás latencia után kifejlődő súlyos tüdőoedemát
okoz. Mivel vízben kevéssé oldódik, a klórgázzal ellentétben, az alveolusokig is változatlan formában eljut. A
foszgén vízzel reagálva sósavvá és szén-dioxiddá alakul.
A kialakult mérgezés jellemző tünete a nehézlégzés a légzőfelület beszűkülése miatt. A lefolyásnak két típusa
lehet. A kék alaknál a nyálkahártyák cyanoticusak, a bőrt hideg veríték fedi, a tüdő felett kis és közepes hólyagú
szörtyzörejek hallhatók, a mérgezett nagy mennyiségű véres, savós köpetet ürít. A szürke alaknál a bőr sárgás,
hamuszürke színű, a légzés szapora, felületes, a köhögés és a köpet kevés. A tüdő felett vagy apró hólyagú
szörtyzörejeket hallunk, vagy nincs hallgatódzással észlelhető elváltozás. A tüdőoedema következtében heveny
szívelégtelenség veszélye fenyeget.
A foszgénmérgezés terápiája hasonló a klórgázmérgezéséhez. A mérgezett teljes nyugalmának,

mozgásmentességének biztosítása, nagy nedvességtartalmú oxigén belélegeztetése, valamint egyéb tüneti és
szupportív kezelés. Még manifeszt tünetek hiányában is kórházi elhelyezés és 24 órás gondos megfigyelés
szükséges.
3.4.5.3. A felső légutakat izgató harci anyagok
Arzéntartalmú anyagok, amelyek aeroszol formájában inhalálva már rendkívül kis mennyiségben (0,1–1 mg/m3)
heves nyálkahártya-izgalmat okoznak (köhögés, orr- és nyálfolyás, a melléküregek nyálkahártyájának izgalma
miatt nyomásérzés az egész fejben). Idetartozik a difenil-arzin-klorid (Clark I), a difenil-arzin-cianid (Clark
II) és a difenil-amin-arzin-klorid (Adamsit). Nagyobb koncentrációk a conjunctivát és a mélyebb légutakat is
izgatják, tüdőoedemát okozhatnak.
A tünetek alapját az érzőideg-végződések izgatása mellett kapillárisbénulás képezi. A közelebbi

hatásmechanizmus tisztázatlan, valószínűleg SH-tartalmú enzimek lokális arzénes bénításáról van szó.
Dimerkaprol alkalmazását igénylő, általános arzénmérgezés általában nem alakul ki, mert az azonnal fellépő és
igen kellemetlen tünetek miatt az exponált személyek elmenekülnek.
A mérgezés terápiája tüneti.
3.4.5.4. Bőrkárosító (hólyaghúzó) harci anyagok
Az első világháborúban „lewisit” vagy „halálharmat” néven használt klór-vinil-arzin-diklorid (ClCH=CH-

AsCl2) súlyos elváltozásokat okoz a bőrön és a szemen. A tüdőn, bőrön, nyálkahártyán keresztül felszívódva
szisztémás mérgezést okoz. A bőrön 0,04 mg/cm2 fájdalmas gyulladást, hólyagképződést okoz,
nekrózishajlammal. A szemet 1–5 mg/m3 koncentrációban erősen izgatja, cseppfolyós állapotban a szembe
kerülve a conjunctivát és a corneát roncsolja, vakságot okoz. Belélegezve tüdőoedemát, felszívódva az
arzénmérgezéshez hasonló tüneteket vált ki.
A bőrkárosító, hólyaghúzó harci anyagok másik csoportjába a bisz(2-klór-etil)-szulfid (S[CH2CH2Cl]2),

mustárgáz, yperit és az R-N(CH2CH2Cl)2 általános képletű alkil-bisz(klóretil)-amin-származékok tartoznak. Az
utóbbiak legjellegzetesebb képviselője a mustárnitrogén néven ismert trisz(2-klór-etil)amin (N[CH2CH2Cl]3).
A mustárgázt – amely valójában 217 ºC-on forró folyadék – 1917-ben Ypern vidékén alkalmazták harci
anyagként (innen származik az yperit elnevezés). Még a XX. század utolsó évtizedeiben is fordultak elő
1179
XVI. Méregtan
mérgezések az évtizedekkel korábban katonai célokra gyártott és meg nem semmisített mustárgázzal.
Rendkívüli veszélyessége abból származik, hogy téglán, fán, textilanyagokon, bőrtalpon, műanyagokon
könynyen áthatol, és a szennyezett bőr mély rétegeibe penetrálva több órás latenciaidő után a lewisithez hasonló
hólyagos-nekrotikus elváltozásokat okoz. Gőzei a nyálkahártyákat és a légutakat is megtámadják, a tüdőt
károsítják.
A mustárgáz vízben alig oldódik, a vízben oldott minimális mennyiség azonban sósavképződés mellett
tiodiglikollá hidrolizál (68.14. ábra), és a keletkező tiodiglikol elősegíti az eredeti vegyület oldódását. A
mustárgáz nagy lipidoldékonysága révén a bőr mélyébe hatol, és ott – részben intracellulárisan – következik be
a hidrolízis.
68.14. ábra. A mustárgáz hidrolízise tiodiglikollá és sósavvá
A mustárgázmérgezetteket mentő személyek viseljenek védőfelszerelést. A mustárgáz veszélyességét jelzi, hogy

mértékadó források nemcsak a mérgezett, hanem a segítségnyújtók hospitalizációját is indokoltnak tartják. A
bőrre került mustárgázt minél hamarabb el kell távolítani, majd Neomagnol oldattal kezelni. Minél hamarabb
adandó nátrium-tioszulfát iv. (100–500 mg/ttkg). Egyebekben tüneti kezelés.
A mustárgáz a bőrön át felszívódva szisztémás mérgezést is okoz. Mivel harci mérgező anyagként elsősorban a
lokális hatások álltak előtérben, e vegyületcsoport szisztémás toxicitását csak később, a második világháború
alatt és után kezdték vizsgálni. Kiderült, hogy ezek a vegyületek biológiai makromolekulákat alkilálnak, és ez
magyarázza citotoxikus, a csontvelőt károsító, valamint mutagén és carcinogen hatásukat. Ezek az effektusok az
ionizáló sugárzás hatásaira emlékeztetnek, ezért az ilyen anyagokat radiomimetikus szereknek is nevezték. Ezek
a felismerések vezettek az alkiláló hatásmechanizmusú daganatellenes gyógyszerek kifejlesztéséhez. E
napjainkban is fontos gyógyszercsoport első tagja a már említett trisz(2-klór-etil)aminnal azonos triviális nevet
viselő, tehát szintén mustárnitrogénnek nevezett bisz(2-klór-etil)metil-amin (H3C-N[CH2CH2Cl]2) volt. E
gyógyszercsoportot és alkiláló hatásuk mechanizmusát a daganat-kemoterápiával foglalkozó fejezetben
ismertetjük.
3.4.5.5. Fémkarbonilek és fémalkilek
Az első világháborúban előkészületeket tettek az erősen lipidoldékony és centrális depresszív hatású

fémkarbonilek, mint a nikkel-tetrakarbonil (Ni[CO]4), vas-pentakarbonil (Fe[CO]5) felhasználására olyan
meggondolással, hogy ezek az anyagok aeroszol formájában gázálarcon keresztül belélegezve a gázálarc aktív
szén szűrőjében CO-képződés mellett elbomlanak, és így szén-monoxid-mérgezést okoznak. A karbonilek saját
toxicitása egyébként a CO-ét messze meghaladja, az iparban is használt nikkel-tetrakarbonil carcinogen hatású.
3.4.5.6. Fluorkarbonsavak
A már a 19. század végén előállított fluorecetsav (FCH 2-COOH) rendkívül mérgező hatását a második
világháború idején Angliában ismerték fel, és ennek alapján nagyszámú vegyületet állítottak elő. A
fluorkarbonsavak egy része szinte tökéletesen megfelel az ún. „szabotázsmérgekkel” szemben támasztott
követelményeknek (nagyon toxikusak, letális adag bejutása után is csak hosszabb idő múlva jelentkeznek a
mérgezési tünetek, szaguk és ízük alapján nem ismerhetők fel, a szervezetben nem méregtelenítődnek,
kimutatásuk rendkívül nehéz, nincs ellenük specifikus antidotum).
A hatás és a szerkezet összefüggésének vizsgálata arra a következtetésre vezetett, hogy azok a fluorkarbonsavak
rendelkeznek erős mérgező hatással, amelyekből a szervezetben fluorecetsav keletkezik. Így a páros számú
szénatomot tartalmazó és ómega helyzetben fluorral szubsztituált szerves savak, amelyekből a béta-oxidáció
eredményeként fluorecetsav keletkezik, sokszorta toxikusabbak, mint a páratlan szénatomszámú, hasonlóan
szubsztituált savak, amelyek béta-oxidációja kevésbé mérgező fluorpropionsavat szolgáltat (68.2. táblázat).
16.4. táblázat - 68.2. táblázat ω-fluorkarbonsavak (F[CH2]n–COOH) toxicitása
1180
XVI. Méregtan
Név Képlet LD 50 mg/ttkg egéren
fluorecetsav F–CH2–COOH 6,6
3-fluorpropionsav F(CH2)2–COOH 60,0
4-fluorvajsav F(CH2)3–COOH 0,65
5-fluorvaleriánsav F(CH2)4–COOH > 100,0
6-fluorkapronsav F(CH2)5–COOH 1,35
7-fluorheptánsav F(CH2)6–COOH 40,0
8-fluoroktánsav F(CH2)7–COOH 0,64
9-fluornonánsav F(CH2)8–COOH > 100,0
10-fluordekánsav F(CH2)9–COOH 1,5
A fluorkarbonsavak toxikus hatásmechanizmusa abban áll, hogy a szervezetbe jutó vagy ott keletkező
fluorecetsav az ecetsavval teljesen azonos módon kapcsolódik a koenzim-A-hoz, vagyis acetilkoenzim-A helyett
fluoracetil-koenzim-A keletkezik. Ez a kondenzáló enzim hatására szabályosan tovább reagál az oxálecetsavval,
a reakció eredményeként azonban citromsav helyett fluorcitromsav keletkezik. A citrátkörben következő lépés
az, hogy az akonitáz enzim a citromsavat akonitinsavvá, majd izocitromsavvá alakítja, a fluorcitromsav azonban
az akonitáz aktivitását gátolja, és így a citrátkört megszakítja. A toxikus fluorkarbonsavak hatására tehát a
szervezetben felszaporodik a citrát, és megszűnik a sejtek Szent-Györgyi–Krebs-cikluson alapuló
energiaellátása.
Békeidőben mérgezés forrása lehet a rágcsálók irtására használt fluoracetát.
A fluorkarbonsavak a legtöbb behatolási kapun át jól felszívódnak, a szervezetben egyenletesen oszlanak el,
nem detoxikálódnak. A vizelettel és a széklettel lassan ürülnek ki. A szervezetben kumulálódnak. A mérgezés
tünetei két óránál hosszabb latencia után jelentkeznek. Főleg a központi idegrendszer (görcsök, légzésbénulás)
és a szív károsodása (kamrafibrillatio, szívmegállás) felelős a letális kimenetelért.
Olyan antidotum, amely a fluorecetsavat vagy fluorcitromsavat megkötné vagy az akonitáz enzimet reaktiválná,
nincs. A nagy mennyiségben acetilcsoportokat szolgáltató anyagok azonban, a tömeghatás törvénye alapján,
antagonizálhatják a fluorecetsav hatását. A gyakorlatban a glicerin-monoacetát (monoacetin) és az acetamid
bizonyul hatásosnak.
Az acetamid csak akkor képes a fluorecetsav hatását antagonizálni, ha a mérgezés után 8 percen belül beadjuk a
kísérleti állatoknak. A monoacetin 30 perc múlva is hat, és olyan mennyiségű acetil-koenzim-A képződik belőle,
hogy a fluoracetil-koenzim-A képződése csökken.
A monoacetin azonban csak fluoracetát-mérgezésben hatásos. Ha a mérgezés például fluorvajsavval történik, a

monoacetin hatástalan, viszont a monobutirin (glicerin-monobutirát) bizonyul alkalmas antagonistának, amely
utóbbi viszont a fluorecetsavval szemben hatástalan. Ez úgy magyarázható, hogy a fluorvajsav valószínűleg
közvetlenül kötődik a koenzim-A-hoz, és a béta-oxidáció már a kialakult fluorbutiril-koenzim-A szerkezetében
történik (fluorbutiril-koenzim-A → fluorkrotonil-koenzim-A → fluor-hidroxibutiril-koenzim-A → fluoracetil-
koenzim-A lépésekben). A specifikus terápiát tehát nagymértékben megnehezíti, hogy a nagyszámú és végső
fokon azonos módon ható különböző fluorkarbonsavak különböző oldalutakon képesek bejutni a citrátkörbe.
Érdekes, hogy a Dichapetalum cymosum nevű dél-afrikai növény, amelynek vizes kivonatát a bennszülöttek
ősidők óta nyílméregnek használják, fluorecetsavat tartalmaz. Ez volt az első, természetben kimutatott szerves
fluorvegyület. Később kiderült, hogy a Nyugat-Afrikában (Sierra Leone) honos Dichapetalum toxicarium
mérgező anyaga az előbbivel azonos hatású, de csak lipoidokkal extrahálható, hosszú szénláncú (C 18) ω-
fluorkarbonsavat tartalmaz.
1181
XVI. Méregtan
3.4.5.7. Kolin-észteráz-bénító harci mérgek (trilonok)
Ezeket a vegyi hadviselés céljára állították elő a második világháború idején Németországban, de bevetésükre
akkor nem került sor. Azóta azonban a hírek szerint alkalmazták őket katonai célokra, és egyikük (a sarin) a
tokiói metróban 1995-ben elkövetett, 12 halálesetet és több ezer megbetegedést okozó merénylet eszközéül is
szolgált. Egykori fedőnevük (trilonok) sokszor ma is használatos. E rendkívül veszélyes csoport legfontosabb
tagjai a tabun,a sarin,a soman és a VX(68.15. ábra).
68.15. ábra. A legfontosabb kolin-észteráz-gátló harci mérgek szerkezete
Közös tulajdonságuk, hogy erősen lipofilek. Így az emésztőtraktusból, a tüdőn át és az ép bőrön keresztül is
gyorsan felszívódnak, minden szövetbe gyorsan eljutnak, beleértve a központi idegrendszert is. A szervezetben
spontán és enzimatikus úton is hidrolizálnak. A kolin-észterázon kívül valószínűleg más enzimrendszereket is
bénítanak, s az alkilfoszfát-inszekticidek által okozotthoz hasonló tünetekkel járó, de rendkívül súlyos lefolyású
mérgezést okoznak. Halálos adagjuk kísérleti állatokban 1 mg/ttkg alatti. Említésre méltó egy svájci
laboratóriumi mérgezés esete, amikor a kísérletező ujjára 2 mg/ml sarint tartalmazó olajos oldat két cseppje
került, és a kontaktus legfeljebb 5 percig tartott. A megfelelő kezelés ellenére súlyos mérgezés alakult ki. A
mérgezett állapota csak három hét múlva kezdett javulni, fogyás, gyengeség hónapokig fennállt.
A mérgezés kezelése hasonló az inszekticidként használt alkilfoszfátoknál leírtakhoz; legfontosabb az atropin

mielőbbi alkalmazása. A kolin-észterázhoz kötődött gátlószer „öregedése‖ után az enzim már a reaktivátorokkal
sem tehető újra működőképessé (lásd később, az inszekticideknél). A soman esetében az öregedés sebességét
jellemző felezési idő csupán 2 perc, ami a reaktivátorok sikeres alkalmazásának lehetőségét szinte teljesen
kizárja. E problémát a pyridostigmin „profilaktikus adjuvánsként‖ való alkalmazásával igyekeznek valamelyest
megoldani. A pyridostigmin 8 órás időközökben adott 30 mg-os adagjai a kolin-észteráz-molekuláknak mintegy
20–40%-át gátolják, de egyben védik is a sokkal veszélyesebb irreverzibilis gátlóktól. A pyridostigmin hatása
reverzibilis, és a harci méreg eliminációja után a pyridostigmin által gátolt és egyben védett enzimmolekulák
spontán reaktiválódnak. Az 1991-es öbölháború idején – a trilonok bevetésétől tartva – negyvenezernél több
amerikai katona kapta ezt a premedikációt. A jelentések szerint vegyi fegyverek alkalmazására nem került sor,
de az ott szolgáló katonák között tömegesen jelentkező ún. „öbölháború-szindróma‖ számos feltételezett – de
nem bizonyított – oka között felvetődött a pyridostigmin szedése is. További feltételezés, hogy az iraki
hadianyagraktárak megsemmisítésekor a légtér sarinnal szennyeződött, és így a katonák olyan kis mértékű
sarinexpozíciót kaptak, amely akut tüneteket nem okozott, de késői következményei hozzájárultak az említett
tünetcsoport kialakulásához.
1182
XVI. Méregtan
3.4.5.8. Pszichotoxikus vegyületek
A pszichokémiai fegyverek – az egyéb mérgező harci anyagoktól eltérően – nem letális hatásra vagy szomatikus
értelemben vett harcképtelenné tételre, hanem a pszichés harckészség felfüggesztésére irányulnának. Ilyen lenne
az LSD és a hozzá hasonló hatású pszichotomimetikumok, ezeknek azonban nincs katonai jelentőségük, mert
hatásuk nem eléggé kiszámítható.
3.5. Peszticidek, növényvédő szerek

Peszticideknek nevezzük azokat az anyagokat, amelyek az ember számára káros vagy kellemetlen növényeket,
állatokat, mikroorganizmusokat elpusztítják vagy az emberektől távol tartják. Idetartoznak természetesen a
mezőgazdaságban a termést veszélyeztető kártevők ellen alkalmazható vegyszerek is, amelyek között a
legkülönbözőbb szerkezetű, hatású és toxicitású anyagok szerepelnek. A peszticideket elsősorban az elpusztítani
szándékozott élőlények, tehát a felhasználási terület szerint célszerű csoportosítani:
•Rovarok elpusztítására használt (inszekticid) szerek.
•Gombák elleni (fungicid) szerek.
•Gyomnövények ellen alkalmazott szerek (herbicidek).
•Rágcsálók elleni (rodenticid) anyagok.
A peszticidek növényvédelmi célokra való alkalmazása a Föld jelenlegi lakosságának élelmiszerekkel és egyéb
mezőgazdasági termékekkel való ellátásához elengedhetetlen, hiszen még a peszticidek mai szinten való
használata mellett is sok száz millió ember évi szükségletét pusztítják el a kártevők. A növényvédelem mellett a
peszticidek másik, felbecsülhetetlen fontosságú alkalmazási területe a fertőző betegségek vektorai, például a
maláriát terjesztő szúnyogok elleni küzdelem. Elsősorban a melegebb éghajlatú országokban ma is százmilliók
egészségét, életét veszélyeztetik vektorok által terjesztett betegségek. A peszticidek alkalmazásának hasznáért
azonban az emberiség nem kis kockázatot vállal.
A peszticidek főbb csoportjainak felsorolása is mutatja, hogy a növény- és állatvilág számos, a törzsfejlődésben
egymástól távol álló faja elleni anyagok sorolhatók ide. Így nem meglepő, hogy a ma használatos szerek
többsége nem szelektív hatású, hanem az emberre és hasznos állatfajokra (méhek, halak, háziállatok) is
veszélyes. A kockázat miatt világszerte ismételten adnak hangot olyan véleményeknek, hogy a peszticidek
használatát teljesen meg kellene tiltani. Ez az álláspont nyilvánvalóan túlzó. A döntés helyes alapja a várható
haszon és kockázat mérlegelése, valamint olyan szabályok kidolgozása és követése, amelyek a kívánt célok
elérését a lehető legkisebb kockázat vállalása mellett teszik lehetővé. A peszticidekről tehát az emberiség nem
mondhat le, e hasznos, de veszélyes anyagokat azonban a toxikológia tudományos eredményeire alapozott,
ésszerű korlátok között kell használnunk. A peszticidekkel előforduló mérgezések oka nem egyszerűen a
peszticidek használata, hanem sokkal inkább a használatukra vonatkozó szabályok megszegése.
A peszticidek toxikológiai jelentősége kétirányú. Súlyos manifeszt mérgezést okozhatnak a munkavédelmi

előírások megszegése, továbbá összecserélés vagy szándékos visszaélés miatt. A növényvédő szerek
csomagolását, raktározását, forgalomba hozatalát és felhasználását külön rendelet szabályozza. Ugyancsak
előírások szabályozzák, hogy milyen egyéni védőfelszerelés (védőszemüveg, megfelelően záródó munkaruha,
gumikesztyű, gumicsizma, légzésvédő stb.) használata kötelező. Gondoskodni kell az élelmiszerek, a kutak, a
használati tárgyak szennyezés elleni védelméről.
A másik veszély az élelmiszernövények felületén vagy belsejében visszamaradó méreggel függ össze. Ilyen
úton az egész lakosság, gyakorlatilag egész életén át, csekélynek tartott méregadagokat fogyaszt, amelyek
krónikus hatását azonban nehéz előre megítélni. Megfelelő rendelet szabályozza, hogy a különböző növényvédő
szerek utolsó alkalmazása és a szüret, illetve betakarítás között mennyi várakozási időnek kell eltelnie, amely
alatt a visszamaradt méregmennyiség a maximálisan megengedhető határérték alá csökken. Ez az ún. élelmezés-
egészségügyi várakozási idő a különböző vegyületek esetében nagyon eltérő, és attól is függ, hogy az anyagot
milyen növény védelmére alkalmazták: például a kolin-észteráz-bénító diklórfoszt tartalmazó Unifosz 50 EC
nevű készítmény után 5–7 nap, a dinitro-ortokrezolt (DNOC-t) tartalmazó Novenda esetében 60 nap. A
higanyvegyületeket tartalmazó csávázószerekkel kezelt magvak viszont étkezési vagy takarmányozási célra
soha többé nem válnak alkalmassá, csupán vetőmagként használhatók fel.
1183
XVI. Méregtan
A növényvédő szerek egy része a termés felületén marad, ahonnan a maradék – legalábbis a vízoldékony
vegyületeké – mosással eltávolítható. Az ún. „szisztémás növényvédő szerek‖ azonban behatolnak a növény
nedvkeringésébe, és az egész növényt mérgezővé teszik.
Peszticidként számos mérget használnak. Egy részüket (higany-, bárium-, réz-, foszforvegyületek, ásványolajok,
szén-tetraklorid, szén-diszulfid, nitrofenolszármazékok) a toxikológiai fejezet megfelelő részében vagy az
illetékes farmakológiai fejezetben (nikotin) tárgyaltuk, itt a speciálisan ilyen célra használatos mérgeket
ismertetjük.
3.5.1. Rovarirtó szerek (inszekticidek, kontakt mérgek)

3.5.1.1. Klórozott szénhidrogén származékok
Erre a vegyületcsoportra jellemző, hogy rendkívül nagy különbség van a kitinburokkal rendelkező rovarok és az
emlősszervezet érzékenysége között; ezért ezek a rovarirtók nemcsak növényvédő szerként vagy maláriás
területek szúnyogmentesítésére, hanem a test felületén élősködő rovarok (tetű, rühatka) irtására is alkalmasak. A
kontaktméreg elnevezés arra utal, hogy ezek az anyagok a rovarok szervezetébe a testfelszínnel való
érintkezéssel is be tudnak jutni, tehát nem csak a rovarok emésztőtraktusából szívódnak fel. A legyek
elpusztításához például elegendő, ha cm2-enként 1 µg DDT-t tartalmazó felületen tartózkodnak.
E csoport első és sokáig legfontosabb tagja a széles körben és eredményesen használt DDT (diklór-difenil-
triklóretán, klórfenotan; szerkezetét lásd a 68.3. táblázatban). A negyvenes évektől 1972-ig felhasznált DDT
mennyiségét kétmillió tonnára becsülik. A csoport legtöbb tagjának használata – később ismertetendő okok
miatt – háttérbe szorult, a trópusi országokra korlátozódott vagy megszűnt.
16.5. táblázat - 68.3. táblázat Néhány inszekticid hatású klórozott szénhidrogén

toxicitása
Név Szerkezet Per os LD50 patkányon Krónikus Krónikusan Minimális

alkalmazás adva letális halálos adag
(mg/ttkg) esetén mérgezést emberen (per
kimutatható okozó adag os)
olajos oldat vizes emulzió szervkáro- kutyán
sodást okozó (mg/kg
mennyiség táplálék)
(mg/kg (zárójelben: a
táplálék) kezelés
tartama az
exitusig)
diklórdifenil- 250 360 5 2640 (50 nap) 15 g

triklóretán
(DDT)
metoxiklór 5000 7000 1000 10 000 (6 200 g

hónap)
1184
XVI. Méregtan
hexaklór- 130 250 100 330 (30 hét) 5g

ciklohexán
(HCH)
gamma-
módosulat
chlordan 150 180 2,5 660 (4 hét)
endoszulfán 90
Az idetartozó vegyületek lipidoldékonyak, vízben nem vagy rosszul oldódnak. Az oralisan adott DDT
felszívódása rossz, ha por vagy vizes szuszpenzió formájában jut be, zsíroldószerekben oldva azonban jól
felszívódik. A zsírszövetben raktározódnak, ahol nem fejtenek ki hatást. Az éhezés vagy sorvasztó betegség
(például carcinoma) következtében hirtelen mobilizálódó zsírraktárakból nagy koncentrációban kerülhetnek
egyéb szövetekbe, az irántuk érzékeny agyszövetbe is, ahová lipoidoldékonyságuknál fogva könnyen bejutnak.
A DDT-t a máj citokróm P450 enzimrendszere igen lassan oxidálja, míg a metoxiklór gyorsabban, O-
demetilálás útján válik konjugációra, majd a vizelettel való ürülésre alkalmassá. A DDT és a metoxiklór
szerkezetében talán csekélynek látszó különbség (lásd 69.3. táblázat) így lesz alapja annak, hogy patkányban a
DDT felezési ideje 6 hónap, míg a metoxiklóré „csupán‖ 2 hét. A DDT széles körű használatának idején az
emberek zsírszövete hazánkban is jól kimutatható mennyiségű DDT-t tartalmazott.
A DDT a máj mikroszomális gyógyszer-metabolizáló enzimrendszerének egyik legerősebb induktora. Az e

csoportba tartozó anyagok akut toxicitásának alapja, hogy – mint a klórozott szénhidrogének általában – a
központi idegrendszer ingerlékenységét növelik, ami fokozott reflexingerlékenységet, tremort, a harántcsíkolt
izomzat görcsét, légzésbénulást okoz. A DDT meggátolja ugyanis az idegsejtmembrán nátriumcsatornáinak
inaktiválódását, ami fokozott negatív utópotenciált, egyetlen ingerre adott ismétlődő válaszkisüléseket
eredményez. A ciklodiénszármazékok szintén központi idegrendszeri izgalmat, sőt előzetes figyelmeztető jelek
nélküli görcsrohamokat okozhatnak emberen is, ennek magyarázata azonban GABA-antagonista hatásuk.
Állatkísérletben a DDT halálos kimenetelű kamrafibrillatiót is okoz.
Emlősállaton és emberen akut mérgezést csak olyan nagy adagokban váltanak ki, amelyek messze meghaladják
a szakszerűen elvégzett rovarirtás következtében az emberi szervezetbe bejutó mennyiséget. A DDT halálos
adagjára emberen 3–30 g-ot adnak meg, de hitelt érdemlő forrásmunka állítja, hogy a szakirodalomban egyetlen
olyan emberi halálesetet sem írtak le, ahol a halál oka egyértelműen a DDT lett volna. A DDT bevétele utáni
exitus leírt eseteiben inkább a DDT oldószereként használt kerozinnak tulajdonítható a halálozás. Önkéntesek
kóros következmények nélkül 25 hónapon át napi 35 mg DDT-t vettek be, ami a környezetszennyezésből
naponta bejutó mennyiségnek mintegy ezerszerese.
Már említettük, hogy a DDT a szervezetből csak igen lassan eliminálódik. További probléma, hogy nemcsak az
állati szervezetekben, hanem a szabad természetben is igen sokáig megmarad: a talajba jutó DDT felezési idejét
a mérsékelt égövön mintegy 10 évre teszik, azaz a DDT nagyon perzisztens. Az állatok által elfogyasztott,
zsírszöveteikben raktározódó DDT a táplálékláncban feldúsul (biomagnifikáció) és veszélyeztethet egyes, a
tápláléklánc csúcsán álló fajokat, például halakkal táplálkozó madarakat (plankton → halak → vízi madarak). A
DDT enzimindukáló hatása ugyanis felborítja a hormonháztartást, s a madarak szaporodásra alkalmatlan tojást
raknak.
1185
XVI. Méregtan
Az ökológiai veszély mellett e vegyületcsoport használata ellen szól, hogy a DDT és a csoport számos más tagja
állatkísérletekben carcinogennek bizonyult: a kezelt állatokban a hepatomák gyakorisága fokozódott. Bár a
DDT-t, mint említettük, hosszú időn át óriási mennyiségben használták, humán epidemiológiai adatok nem
szólnak amellett, hogy a DDT emberen is carcinogen. Ennek ellenére az ökológiai veszélyek, a perzisztencia és
a szervezetben való extrém hosszú raktározódás (előre nem látható krónikus ártalmak veszélye) mellett a
carcinogenitas felismerése is hozzájárult ahhoz, hogy a fejlettebb országokban e csoport legtöbb tagjának
használata erősen korlátozódott vagy megszűnt. Hazánkban a DDT 1969 óta nem engedélyezett. A metoxiklór a
DDT-nél kevésbé toxikus, biológiai felezési ideje jóval rövidebb, és rágcsálókban sem carcinogen. Egyes forró
égövi országokban a vektorok leküzdésére ma is használnak DDT-t.
A mérgezés terápiája tüneti. Gyomormosás, majd aktív szén, sós hashajtók indikáltak. Felszívódó zsírok,
lipoidok, valamint alkohol kerülendők. Ugyancsak kerülendők collapsus esetén az adrenalin és származékai,
amelyek ilyenkor kamrafibrillatiót okozhatnak. Görcsök esetén iv. diazepam adható. Gondoljunk az esetleges
oldószer toxicitására is.
3.5.1.2. Kolin-észteráz-bénítók
A kolin-észterázt bénító vegyületek biológiai hatásai három területen használhatók. Egyeseket kedvező terápiás
indexük alkalmassá tesz arra, hogy paraszimpatomimetikus hatású gyógyszerként nyerjenek felhasználást (lásd
A vegetatív idegrendszer gyógyszertana című fejezetben). Inszekticidként azok a származékok használhatók,
amelyek rovarokra erősen, emberre kevéssé toxikusak. Végül a harci mérgek csoportjába azok az alkilfoszfát-
származékok kerülhettek, amelyek az embereket képesek megölni már igen kis adagban is.
A tartós kolin-észteráz-bénítókhoz tartozó inszekticidek a klórozott szénhidrogénekkel szemben sem a

környezetben, sem a szervezeten belül nem tárolódnak hosszú ideig, akut toxicitásuk viszont többnyire jelentős.
Így gyakori az akut foglalkozási mérgezés, az öngyilkossági és gyilkossági kísérlet; a halálozási arány nagy. Az
idetartozó anyagok kémiailag vagy szerves foszforsav észterek, vagy a karbaminsav származékai (karbamátok).
Az előbbiek irreverzibilis enzimgátlóknak tekinthetők, bár ún. reaktiváló szerekkel bizonyos körülmények
között a gátolt enzimek aktivitása helyreállítható, ha nem is minden ide tartozó szer esetében. A karbamátok
viszonylag tartósan, de nem irreverzibilisen gátolják a kolin-észterázt, és az általuk okozott mérgezésben a
kolin-észteráz reaktivátorai feleslegesek, sőt kontraindikáltak.
Kolin-észteráz-bénító alkilfoszfátok. A hatásos alkilfoszfátok szerkezetére az alábbi általános képlet jellemző:
Az öt vegyértékű foszforhoz kettős kötéssel kapcsolódó gyök (X) rendszerint oxigén vagy kén, az R 1 és R2
többnyire alkoxi-, illetve alkilaminocsoport, az R3 pedig acilcsoport.
Mivel a szerkezet módosításakor az inszekticid hatás változása nem jár párhuzamosan a magasabb rendű
szervezetekre gyakorolt toxikus hatás változásával, a szerkezet megfelelő átalakításával lehetőség van kevésbé
veszélyes és nagyon hatásos rovarirtók előállítására. Ez részben azzal függ össze, hogy egy részüket a
melegvérűek gyorsan, míg a rovarok lassan detoxikálják. A kolin-észteráz katalitikus centruma is eltérő lehet a
különböző speciesekben.
Egyes vegyületek, mint például a malation, az emlősszervezetben átalakulnak, a malationból egy etilalkohol
leadásával malationsav keletkezik. A kialakuló poláris oldallánc ugrásszerűen csökkenti a toxicitást. Erre az
átalakításra csak melegvérűek képesek, rovarok nem, így a toxicitás szelektívvé válik. Viszont más kolin-
észteráz-bénítók, melyek ez utóbbi átalakulást gátolják (például triklórfon) potenciálják a malation toxikus
hatását.
Nyúl vérsavójában sikerült olyan enzimet (foszforil-foszfatáz) kimutatni, amely a DFP-t (diizopropil-
fluorofoszfát) hidrolizálja.
Hasonló enzimek más speciesekben is vannak, specificitásuk nem tisztázott. Feltételezik, hogy ilyenfajta
enzimek lehetnek felelősek a rovarokban kialakuló adaptív rezisztenciáért is.
Néhány alkilfoszfát szerkezetét és toxicitási adatait a 68.4. táblázat szemlélteti.
1186
XVI. Méregtan
16.6. táblázat - 68.4. táblázat A kolin-észteráz-bénító alkilfoszfátok néhány fontosabb

képviselője
Képlet Kémiai név Nemzetközi szabad Felhasználás Toxicitás

név
(per os LD50,
patkány)
dietil-paranitrofenil- paration rovarirtás 10 mg/kg

tiofoszfát
dietil-paranitrofenil- paraoxon a paration aktív

foszfát metabolitja
dimetil-2,5-diklór-4- bromofosz rovarirtás 4 mg/kg

brómfenil-tiofoszfát
dietil-2-etiltioetil- demeton rovarirtás (tetűirtás 10 mg/kg

tiofoszfát is)
dimetil-2,2-diklór- diklórfosz rovarirtás 70 mg/kg

vinilfoszfát
dimetil-S-metil- dimetoát rovarirtás 300 mg/kg

karbamoil-metil-
ditiofoszfát
dimetil-dietil- malation rovarirtás 1500 mg/kg

maleinsav-
ditiofoszfát
Az alkilfoszfátok felszívódása a gyomor-bél huzamból gyors (a tünetek 5–10 percen belül megjelenhetnek), de
felszívódnak az ép bőrön keresztül is (pediculosis ellen alkalmazva halálos mérgezést okoztak). Mezőgazdasági
alkalmazásuk kapcsán főleg inhaláció útján jutnak be a szervezetbe, különösen széllel szemben történő
permetezés esetén. Gyilkosságok és öngyilkosságok is előfordultak kolin-észteráz-bénító mérgekkel.
Toxicitásuk kolin-észteráz-bénító aktivitásukon alapul. A hatás lényege a kolin-észteráz enzim tartós,

gyakorlatilag irreverzibilis foszforilálása. Míg az acetilkolin bontása során az ecetsav egy milliszekundumon
1187
XVI. Méregtan
belül elválik az acetilszeril észterkötésből, a foszforsav spontán felszabadulása napokat, esetleg heteket vesz
igénybe. Az enzimmolekulák aktivitásukat gyakorlatilag nem nyerik vissza, ezért az aktív kolin-észteráz eredeti
szintje csak új enzimmolekulák szintézise útján állhat helyre.
A vegyületek egy része in vitro kevéssé hatásos, viszont a növényben az anyagcsere során toxikus termékek
keletkeznek belőlük. Ilyen az összes tionovegyület, melyekben a hatáshoz a P=S csoportnak P=O-vá kell
átalakulnia (például a paration aktív formája a paraoxon, a malationé a malaoxon).
A mérgezés tünetei extrém paraszimpatikus izgalmon, a neuromuscularis junctio kezdeti izgalmán

(izomrángások), majd bénulásán és a központi idegrendszerben felszaporodó acetilkolin hatásain (szorongás,
fejfájás, ataxia, coma, görcsök) alapulnak. A halál oka lehet centrális (medullaris központok bénulása), de a
perifériás hatások is vezethetnek a légzés és a keringés letális romlásához (fokozott bronchusszekréció,
bronchusgörcs, a légzőizmok neuromuscularis blokádon alapuló bénulása, illetve a perctérfogat csökkenése,
bradycardia és perifériás érhatások).
Az enzimatikus hidrolízisen alapuló elimináció ellenére a kolin-észteráz-bénító alkilfoszfátoknak a szervezetben

való kumulációja nem zárható ki. Az alkilfoszfátok által előidézett krónikus mérgezés, vagy az egyetlen adag
után bekövetkező késői és hosszan tartó, elsősorban az idegrendszert érintő toxikus hatás azonban nem a kolin-
észteráz, hanem az ún. neurotoxicus észteráz gátlásával magyarázható. Ennek megfelelően egyes fluortartalmú
alkilfoszfátok, a hasonló támadáspontúnak tartott triortokrezil-foszfáthoz (TOCP) hasonlóan, súlyos
polyneuritist okoznak. Ez a méreg bejutása után néhány nappal kezdődik enyhe szenzoros zavarokkal, ataxiával,
gyengeséggel, majd hetek-hónapok alatt súlyos, kezdetben petyhüdt, később esetleg spasticussá váló bénulások
fejlődnek ki. A gyógyulás évekig elhúzódik, és nem mindig teljes (lásd a szerves ipari mérgek, közelebbről a
fenolszármazékok között tárgyalt triortokrezil-foszfátot is).
Az alkilfoszfát-mérgezések kezelésekor a légzés és keringés biztosítása, valamint a dekontamináció alatt a

segítségnyújtó védje magát a mérgezéstől. A lehetőleg 5%-os nátrium-hidrogénkarbonáttal (a magasabb pH
elősegíti az alkilfoszfátok elbomlását) végzett gyomormosás után aktív szenet és hashajtót (MgSO4) adunk. A
kezeléshez két specifikus lehetőség is nyílik. Az egyik a felhalmozódó acetilkolin hatásának gátlása
kolinergbénító anyagokkal (2 mg atropin, súlyos esetben 5 mg iv.!), 10 percenként ismételve a vegetatív
funkciók normalizálódásáig. Elegendő mennyiségű atropin adása után a korábban profúz verejtékezés és
fokozott salivatio megszűnik, a bradycardia pedig tachycardiának ad helyet. (A pupilla tágassága kevésbé
megbízható jel, a szembe fröccsenő méreg nehezen áttörhető miosist okozhat, míg a mydriasis atropinhatáson
kívül a súlyos acidosis következménye is lehet.) A napi adag az atropin rövid hatástartama miatt több száz mg is
lehet! Az atropin a felhalmozódó acetilkolin hatását csak a muszkarinreceptorokon gátolja, a
nikotinreceptorokon keresztül érvényesülő hatásokat (például a neuromuscularis junctióban) nem befolyásolja.
A másik lehetőség a kolin-észteráz enzim és a méreg kapcsolatának megszüntetése, az enzim reaktiválása. Az

enzim reaktiválására oximok használhatók, melyek erősen nukleofil tulajdonságuknál fogva alkalmasak az
enzim defoszforilálására. Az oximok csak bizonyos alkilfoszfátok ellen hatásosak (például paration,
metilparation, diklórfosz, mevinfosz), míg más esetekben (például malation, diazinon, dimetoát) hatástalanok.
Ez a mezőgazdaságban használatos, szaporodó és gyorsan változó, különböző gyári elnevezésekkel forgalomba
kerülő készítmények miatt a gyakorlatban sok nehézséget okoz.
A különböző oximok közül az obidoxim-klorid (korábban hazánkban is forgalomban volt Toxogonin néven)
bizonyult a leghatásosabbnak, mely 3–5 mg/ttkg adagban, im. vagy iv. adható, az atropinterápia megkezdése
után.
A kolin-észteráz-gátlók toxikológiája
Felhasználás
•Inszekticidek
–karbamátok: rövidebb hatástartamúak
–szerves foszforsavészterek: hosszabb hatástartamúak
•Harci mérgek: trilonok (szerves foszforsavészterek: tabun, sarin, soman, VX).
Hatás: a kolineszteráz gátlása miatt acetilkolin-mérgezés
1188
XVI. Méregtan
•Erős paraszimpatikus izgalom.
•Központi idegrendszeri következmények.
•A myoneurális junctióban izgalom, majd gátlás.
A halál oka cardiorespiratoricus összeomlás, ennek előidézői:
•A légzőközpont gátlása.
•A légzőizmok bénulása.
•A tüdőben asthmaszerű állapot:
–fokozott szekréció
–bronchusgörcs.
•A szívműködés romlása és perifériás érhatások.
Terápia
•Atropin nagy adagjai iv. ismételten, javulás után im.
•Kolin-észteráz-reaktivátorok:
–az atropint nem helyettesítik
–alkalmazásuk nem mindig helyes, például karbamátszármazékokkal való mérgezésben kontraindikáltak.
•Görcsök esetén diazepam iv.
Hasonló hatású a piridin-aldoxim-N-metil-jodid (PAM) is. A obidoxim adása 2 órás szünetekkel egy vagy két
alkalommal megismételhető. Az obidoximterápiának csak az első 1–2 nap folyamán van értelme, mert később,
amikor a foszforilált észterázon a foszfátgyökről az alkilgyökök leválnak, a kötés még stabilabbá válik, és
további defoszforiláció már nem lehetséges (ezt a folyamatot nevezik az enzim „öregedésének‖).
Hangsúlyozzuk, hogy a reaktivátor alkalmazása nem helyettesítheti az atropin adását. A reaktivátor hatását
jelzi azonban, ha adása után csökken az enyhe atropintúlsúly fenntartásához szükséges atropin mennyisége
(ritkábban adott és/vagy kisebb atropinadagok elegendők).
A felhalmozódó acetilkolin eliminációja nemcsak a bénított enzim reaktiválásával, hanem liofilizált szérum-
kolin-észterázt tartalmazó készítmény adásával is gyorsítható.
Egyebekben a terápia tüneti, a görcsök ellen diazepam adható.
Kolin-észteráz-gátló karbamátok. A mezőgazdaságban rovarirtóként használt karbamátok az acetilkolin-

észterázt reverzibilisen bénítják. E vegyületek akut toxicitása széles skálán mozog (az LD 50 patkányon 20 és
1000 mg/ttkg között változik), mérgezés esetén a tünetek az alkilfoszfátmérgezés tüneteihez hasonlítanak, de
sokkal hamarabb lezajlanak. A tüneti terápián kívül atropin adandó, mint az alkilfoszfátmérgezés esetén, a
kolin-észterázt reaktiváló szerek (PAM, Toxogonin) alkalmazása azonban kontraindikált, mert ezek a
karbamátok toxicitását fokozzák.
3.5.1.3. Növényi eredetű inszekticid anyagok
A növényi eredetű inszekticid anyagok kevéssé toxikusak. A Derris elliptica nevű, Malajziában honos növény
kivonata, a rotenon oralis letális adagja emberen 0,3–0,5 g/ttkg, míg a Chrysanthemum cinerariaefolium
virágjából előállított rovarirtó por, a piretrum 1–2 g/ttkg adagban okoz halálos mérgezést. Ezek az adagok
messze meghaladják a szakszerűen végzett rovarirtás következtében az emberi szervezetbe kerülő
mennyiségeket, viszont a piretrin porbelégzés útján asthmás tüneteket és mindkét növényi kivonat kontakt
dermatitist okozhat.
A piretrum fő hatóanyaga, a piretrin I a DDT-hez hasonlóan befolyásolja az idegsejtmembrán működését.

Csekély toxicitását jelentős inszekticid hatása mellett az magyarázza, hogy az emlősök szervezetében
1189
XVI. Méregtan
észterhidrolízis és hidroxiláció útján gyorsan lebomlik, míg a rovarokban (és a vízi állatokban) nagyon lassú a
biotranszformációja. Ha szájon át kerül be az emberi szervezetbe, gyomor- és bélizgalmat, hányingert, hányást
okoz. A piretrin szintetikus származékai, a piretroidok gyors hatásuk és csekély toxicitásuk miatt a
háztartásokban is használható inszekticid készítmények hatóanyagai. Állatkísérletben tremort, convulsiókat
idéznek elő.
A rotenon gátolja a NADH → NAD átalakulást, és ezáltal a glutaminsav, az α-ketoglutársav és a piruvát NAD-
függő oxidációját. Inhaláció esetén kezdeti izgalom után légzésdepressziót és görcsöket válthat ki.
3.5.2. Gombaölő szerek

3.5.2.1. Ditiokarbamát típusú fungicidek
A ditiokarbamátok közül gombaölő hatással rendelkező és ezért csávázó-, illetve permetezőszerként használatos
vegyületek a szembe jutva izgatják a conjunctivát; belélegezve a felső légutakat irritálják. Állatkísérletekben
teratogén és carcinogen hatásúak. Szeszes ital egyidejű fogyasztása esetén a disulfirammérgezéshez hasonló
tünetek fejlődnek ki. A mérgezés terápiája tüneti; alkoholfogyasztás tilos.
3.5.2.2. Egyéb szerek
Gombaölő szerként a ditiokarbamátokon kívül a vegyületek változatos sokaságát használják. Méregtani

szempontból fontosak a bárium- és higanytartalmú fungicidek (lásd ott).
3.5.3. Gyomirtók
3.5.3.1. Klórozott fenoxikarbonsavak
A növényi növekedési hormonok (auxinok) szerkezeti analógjai kompetitív antagonizmus útján gátolhatják a
növekedést, vagy a hormon hatását utánozva a növény pusztulásához vezető bizarr óriásnövést hozhatnak létre.
A fenoxiacetátok elterjedten használt gyomirtók, amelyek szelektíven elpusztítják a kétszikű növényeket, tehát
egyszikű kultúrnövények környezetének gyommentesítésére alkalmasak. A fontosabb származékokat a 68.5.
táblázat mutatja. Aránylag gyenge mérgek, helyi izgató hatásúak. Állatkísérletekben toxikus adagban a
harántcsíkolt izomzat spasticitasát váltják ki, és kamrafibrillatiót okoznak. Oralisan igen jól felszívódnak,
zömmel változatlan formában ürülnek a vizelettel, felezési idejük kb. 1 nap.
16.7. táblázat - 68.5. táblázat A gyomirtó hatású fenoxiacetát-származékok toxicitása
Vegyület R1 R2 R3 Per os LD50
patkányon
(mg/ttkg)
2,4-diklórfenoxi- Cl Cl H 700–1400
acetát (2,4-D)
2,4,5-triklór-fenoxi- Cl Cl Cl 300
acetát (2,4,5-T)
2-metil-4-klór- CH3 Cl H kb. 1000
1190
XVI. Méregtan
fenoxi-
acetát (MCPA)
Emberen a 2,4-D – tévedésből beadott – 2 g-os iv. adagja nem okozott kóros tüneteket; 3,6 g iv. comát,
hólyaginkontinenciát váltott ki, de a beteg 48 óra alatt spontán gyógyult. Egy esetben öngyilkossági céllal bevett
6,5 g tetaniás görcsök után halált okozott. A mérgezés terápiája tüneti.
Az egyik idetartozó vegyület, a 2,4,5-T (lásd 68.5. táblázat) gyártása során a munkásokon súlyos
bőrelváltozásokat (klóracne) észleltek. Kiderült, hogy ezért a gyártás során keletkező, és a készítményben
szennyezésként jelen lévő egyik melléktermék, a 2,3,7,8-tetraklór-dibenzo-p-dioxin (TCDD, dioxin) felelős.
Ez az anyag az eddigi legmérgezőbb szintetikus vegyületnek bizonyult, LD 50-értéke tengerimalacon 0,6 μg/ttkg,
azaz 1 mg elegendő egy tonna állat elpusztítására. A különböző állatfajok érzékenysége azonban eltérő: a
TCDD LD50-e hörcsögön tízezerszer nagyobb, mint tengerimalacon. A TCDD intracellulárisan elhelyezkedő, ún.
aril-hidrokarbon-receptorokhoz (más név: dioxinreceptor) kötődve aktiválja azokat, az aktivált receptor pedig a
transzkripciót befolyásolja; ez a mechanizmus a szteroid-receptorok működéséhez hasonló. Emberekre
gyakorolt toxikus hatásának mechanizmusa még nem pontosan ismert, az állatkísérletben észlelhető morfológiai
elváltozások (májban, thymusban, reproduktív szervekben) sem látszanak elég súlyosnak ahhoz, hogy az exitust
megmagyarázzák. Állatkísérletben teratogén és carcinogen hatású.
A TCDD gondatlan kezelése külföldön környezetszennyezési botrányokat okozott. Az anyag számottevő

mennyiségben került a környezetbe a vietnami háború során, amikor az amerikaiak 2,4,5-T-t tartalmazó,
következésképp TCDD-vel szennyezett herbicidekkel (Agent Orange) próbálták a dzsungelt lombtalanítani és
így gerilla-hadviselésre alkalmatlanná tenni. A Vietnamban szolgáló amerikai katonákon és más, TCDD-nek
kitett populációkon elvégzett humán epidemiológiai vizsgálatok alapján az ember a TCDD toxikus hatása iránt
kevésbé érzékeny, mint a tengerimalac. Szórványos mérgezések kapcsán klóracnét, porphyriát,
hypercholesterinaemiát, pszichiátriai zavarokat észleltek; jelentősebb expozíció esetén a TCDD embereken is
carcinogen lehet. A 2,4,5-T ipari méretekben nem gyártható TCDD-szennyezés nélkül, ezért gyártását és
forgalmazását több országban megtiltották. Megemlítjük, hogy a 2,4-D nem tartalmaz TCDD-t.
3.5.3.2. Triazin típusú gyomirtók
A klóraminotriazinok univerzális növényi anyagcseremérgek, amelyekkel szemben a kukorica rezisztens, így a

velük kezelt talajon a kukorica gyommentesen nő. Alkalmas feltételek mellett szőlő gyomtalanítására is
felhasználhatók. Gyenge mérgek, lokális izgató hatásúak. Heves conjunctivitist, légcső- és bronchusizgalmat,
bullosus dermatitist okoznak. Állatkísérletekben máj- és vesekárosító hatásuk mutatható ki.
A mérgezés terápiája tüneti.
3.5.3.3. Biszpiridinium-vegyületek
Fő képviselői a paraquat (Gramoxon), melynek oralis halálos adagját emberen 40–60 mg/ttkg-ra becsülik, és a
valamivel kevésbé toxikus diquat (Reglone). Mindkét anyag igen hatásos gyomirtó, és alkalmas a mechanikus
talajmunka pótlására. Fitotoxikus hatásuk lényege a fotoszintézis gátlása oly módon, hogy biológiai
környezetben a NADP-redukciót gátló származékok keletkeznek belőlük, és így az energiaátvitelt függesztik fel
(68.16. ábra).
1191
XVI. Méregtan
68.16. ábra. Két, gyomirtóként használt biszpiridinium-származék szerkezete
A paraquatmolekulán a szervezetben ciklikusan ismétlődő oxidoredukciós átalakulások mennek végbe, ami

szuperoxid-anion gyök keletkezésével jár. E gyök lipidperoxidációt indukál, és ezzel a membránok károsodását
idézi elő, a szén-tetraklorid hatásmechanizmusához hasonló módon. A paraquat hatásának ezt a mechanizmusát
az általános toxikológiai rész bővebben ismerteti.
Tünetek. A paraquat számos halálos mérgezést okozott. Az oldat a bőrrel érintkezve többórás latenciaidő után
fájdalmas hólyagokat és fekélyeket okozhat. A corneán mélyre ható, heges defektusokkal gyógyuló fekélyek
jöhetnek létre. Az oldat lenyelése a rövidesen jelentkező emésztőrendszeri tünetek (égő fájdalom, hányás,
hasmenés, hasi görcsök) után 2–3 nappal ulcerosus gastritist és enteritist okozhat. Bár az oralisan bejutott
mennyiségnek csak mintegy 5%-a szívódik fel, máj- és vesekárosodás alakul ki, ritkábban a szívizom is
károsodik. Ha ezeket a beteg túléli, a méreg bejutása után csak 5–15 nappal következik be a bronchiolitis
obliterans, egy progrediáló tüdőbetegség, mely a terminális bronchiolusok és alveolusok fibroticus
eltömeszelődésével dyspnoét és fulladásos halált okoz.
A mérgezésnek specifikus antidotuma nincs, terápiájában fő célkitűzés a felszívódás gátlása és az elimináció

gyorsítása. Hánytatás, gyomormosás után adszorbenseket és hashajtót (MgSO4) adunk. Adszorbensként a
fullerföldet ajánlják, de ha ez nincs kéznél, nem szabad az aktív szén adásával késlekedni, mert az szintén
alkalmas a biszpiridinium-vegyületek megkötésére. A méreg nagy része a széklettel távozik, ezért aktív szén és
enyhe hashajtó ismételt adása ajánlott mindaddig, amíg a székletben a paraquat kimutatható. A felszívódott
méreg a vizelettel ürül, ezért több napon át kell végezni erőltetett diurézist, de az alkalizálás kerülendő, mert a
méreg vizelettel való ürülését gátolja. Hemoperfúzió aktív szénszűrő alkalmazásával a mérgezés kezdetén
hatásos lehet, noha a méreg felszívódása után a kezelés az esetek több mint felében eredménytelen. A fibroticus
tüdőfolyamatot, amely paraquatmérgezésben a halál leggyakoribb oka, glukokortikoidokkal,
immunszuppresszív szerekkel és a tüdő röntgenbesugárzásával eredménytelenül próbálták befolyásolni.
Veszélyessége miatt a paraquat használatát hazánkban megszüntették.
A továbbra is forgalomban lévő diquat nem akkumulálódik a pneumocytákban, ezért nem okoz progresszív
tüdőfibrosist, a központi idegrendszert azonban jelentősen károsítja (coma, convulsiók, haemorrhagia a hídban),
egyebekben a paraquathoz hasonló mérgezést idéz elő. A diquatmérgezés letalitása is nagymértékű; a terápiás
teendők a paraquatnál leírtakhoz hasonlóak.
3.5.4. Rágcsálóirtók (rodenticidek)

A rágcsálóirtásra használt mérgek nagyobb részét (tallium, bárium, foszfor, cink-foszfid, fluorecetsavas sók) az
előzőkben tárgyaltuk. Szelektívebb patkányirtó hatásuk miatt említésre méltók az alábbi vegyületek:
3.5.4.1. Kumarinszármazékok
Az acenokumarolhoz (a Syncumar hatóanyaga) hasonló szerkezetű és hatású kumarinszármazékok, például a

warfarin antikoaguláns, haemorrhagiát okozó hatása iránt a rágcsálók sokkal érzékenyebbek, mint az ember.
Hatásmechanizmusukat lásd A vérképzés és a véralvadás gyógyszertana című fejezetben.
Terápia: K-vitamin.
1192
XVI. Méregtan
3.5.4.2. Tengeri hagyma
Az Urignea maritima bulbusa azért alkalmas rágcsálóirtásra, mert emberen és a háziállatokon (kutya, macska) a
digitalisszerű hatóanyag már kis mennyiségben hányást okoz, a rágcsálók azonban, amelyek nem hánynak,
elpusztulnak.
A terápia azonos a digitalistúladagolás terápiájával.
3.5.4.3. α-naftil-tiourea (antu)
Patkányon súlyos pleuritist okoz, egyéb fajok kevésbé érzékenyek iránta. Patkányon a cisztein nagy adagban
hatásos antidotum. Mérgezés esetén emberen is légúti izgalmat, tüdőoedemát, pleuritist hozhat létre, halálos
adagja emberen 40–80 g lehet.
Terápiája a méreg eltávolítása mellett tüneti (ozmoterápia, oxigénbelélegeztetés, köhögéscsillapítás,

szívtámogatás).
3.5.5. Mérgező növények

Mérgező növényeket ősidők óta használtak varázslatra, gyógyításra és szándékos mérgezésre. Ma mérgező
növényekkel való intoxikáció legtöbbször ehető növényekkel való összecserélés (gombák), gyógynövények
vagy növényi eredetű gyógyszerkészítmények helytelen használata és mérgező növényekkel etetett állatok
termékeinek elfogyasztása útján jön létre. Gyermekek gyakran rágcsálnak mérgező virágokat és bogyókat.
Különböző vidékeken különböző növényi részeket fogyasztanak élvezeti szerként (kokalevél, khat, ópium stb.).
Ebből a szempontból a dohány jelentősége világszerte kiemelkedő.
A növényi mérgek többnyire ún. szekunder növényi anyagok, melyek a növény anyagcseréjében általában nem
játszanak fontos szerepet. A mérgező anyagok növényrendszertani eloszlása nagyon változatos. Így a morfin
csak a Papaver genus tagjaiban fordul elő, míg a nikotin a Nicotiana genuson kívül sok más speciesben is
megtalálható. A növényföldrajzi tényezők szerepe is fontos: például a különböző helyeken termő kenderfajták
hasistartalma nagyon eltérő lehet.
Egyes mérgek csak frissen szedett növényekben találhatók, és tárolás, főzés kapcsán tönkremennek. Más
esetekben viszont a száradás során, enzimatikus folyamatok eredményeként keletkeznek a toxikus termékek
(például a Prunus fajok magjainak prunazin vagy amigdalin glikozidjából felszabaduló HCN). Egyébként ehető
gombákból vagy gombatartalmú ételekből állás során – valószínűleg bakteriális bomlás eredményeként –
mérgező anyagok képződhetnek.
Kiemelkedő toxikológiai jelentősége miatt külön foglalkozunk a dohánnyal, az egyéb mérgező növényeket
pedig fő hatóanyaguk szerint csoportosítva tárgyaljuk.
3.5.5.1. Dohány
A dohányzás, elsősorban cigarettázás formájában, a mérgező környezeti tényezők között az első helyen áll. Az
amerikai bennszülöttek csak rituális célra használták, Európában vált élvezeti cikké, és a XX. században a
cigaretta világdivattá válásával lett több gyakori és halálos betegség – legalábbis részbeni – okozójává.
A dohány fő toxikus anyaga a nikotin (a nikotin farmakológiáját és a nikotinmérgezést lásd a Vegetatív

idegrendszer gyógyszertana fejezetében), de a dohányfüstben több ezer anyagot mutattak ki, melyek közül
számos méregtani jelentőségű. Ilyenek a szén-monoxid, a különböző nitrogén-oxidok, a carcinogen hatású
policiklusos aromás szénhidrogének (például benz[a]pirén), nitrozaminok, aromás aminok, továbbá a
nehézfémek nyommennyiségei, és több más, részben még identifikálatlan anyag. A dohányfüsttel a felső és alsó
légutakba („leszívás‖) jutó anyagok részben az égő dohány és cigarettapapír termikus bomlástermékei, részben a
nem izzó dohányfrakcióból a felszabaduló vízgőz által desztillált termékek. A cigaretta két „megszívása‖ közti
szünetben, alacsonyabb hőmérsékleten keletkező és elsősorban a környezetet (passzív dohányzókat) terhelő ún.
mellékfüst összetétele a beszívott fő füstáramétól eltérő: a dohányfüst toxikus összetevőinek többségét nagyobb
mennyiségben tartalmazza. Ez számos carcinogen komponensre (2-naftilamin, 4-aminodifenil,
benz[a]anthracén, benzo[a]pirén) különösen érvényes.
A dohányzás, különösen az éveken, évtizedeken át folytatott dohányzás számos károsodást idéz elő.
1193
XVI. Méregtan
A szívinfarctus napi 20 cigarettát szívókon háromszor gyakrabban fordul elő, mint nemdohányzókon. A nikotin
ugyan önmagában tágítja a koszorúsereket, de a hypophysisből vazopresszint mobilizál, és adrenalinmobilizálás
útján emeli a vér szabad zsírsav- és koleszterintartalmát. A perifériás vascularis betegségek és a cerebralis
thrombosis incidenciája is nagyobb a dohányzókban.
A dohányzás (elsősorban a nikotin) talán oka, de biztosan rendkívül súlyosbító faktora az obliteráló
érbetegségeknek (thromboangiitis obliterans), az amputáció szükségessé válásának valószínűsége korrelációt
mutat a naponta elszívott cigaretták számával.
A dohányfüstben számos olyan anyag van, amely a nyálkahártyát irritálja (nitrogén-oxidok, aldehidek, ketonok,
fenolok stb.), és ez krónikus gyulladást okoz a füst által elért területeken, de elsősorban a hörgőkben. A krónikus
bronchitis legfontosabb exogén oka a dohányfüst, az erős dohányosok körében a krónikus bronchitisből eredő
halálozás kockázata többszöröse a nemdohányzókénak.
A tüdőrák és a dohányzás közötti összefüggés gyanúja először a harmincas évek végén vetődött fel, az ötvenes
évek elején pedig bizonyítást nyert, hogy a tüdőrák előfordulása szoros kvantitatív korrelációban áll a
dohányzással (68.17. ábra). A tüdőrák korábban a férfiak betegsége volt, a nők körében a női dohányzásnak a
második világháború utáni elterjedését követően vált gyakoribbá. A dohányzás által a légzőrendszerben indukált
tumorok szövettanilag laphámrákok; ezek kockázata a nemdohányzókhoz viszonyítva a tüdőben és a
bronchusokban 11-szeres, a szájüregben és a gégében 5-szörös. A carcinogen hatás dózisfüggő: a
bronchuscarcinoma előfordulási gyakoriságát napi 8 cigaretta elszívása 10-szeresre, napi 40 cigaretta pedig 30-
szorosra növeli. A daganat hosszú latencia, sokszor 15 éves vagy még tovább tartó folyamatos aktív dohányzás
után jelentkezik. A dohányzás elhagyása után a rák kockázata lassan csökken, és csak kb. 13 éves absztinencia
után éri el a nemdohányzókra jellemző értéket. Nem ilyen nagy mértékben, de más daganatok előfordulása is
gyakoribb a dohányzókban (nyelőcső, gyomor, pancreas, húgyhólyag, prostata, vese).
68.17. ábra. Összefüggés a cigarettafogyasztás (görbe) és a tüdárák gyakorisága (oszlopok) között Nagy-
Britanniában a XX. század első felében
1194
XVI. Méregtan
A nikotin növeli a gyomorsav-szekréciót, a gyomor- és bélmotilitást, gátolja a gyomor- és duodenumfekély

gyógyulását.
A dohányfüsttel beszívott mérgező anyagok egy része átjut a placentán. A dohányzó nőknél kb. kétszer olyan
gyakori a koraszülés, mint a nem dohányosoknál, és az újszülött születési testtömege is negatív összefüggést
mutat a dohányzás intenzitásával (68.18. ábra). A terhesség alatti dohányzás növeli a perinatalis mortalitást, és a
fejlődési rendellenességek gyakoriságát is.
68.18. ábra. Összefüggés a terhesség alatti dohányzás intenzitása és a magzat születési testtömege között (USA
adatok)
Közismert, hogy a dohányzás erős dependenciához vezet, amely bizonyos fokú nikotintoleranciával is jár. A
dohányzás elhagyásakor pszichés és szomatikus elvonási tünetek jelentkezhetnek.
A „passzív dohányzás‖ ártalmaiért a már említett „mellékfüst‖ és a dohányosok által kifújt füst egyaránt felelős.
Egyes statisztikák szerint az erős dohányosok nemdohányzó házastársainak tüdőrák-morbiditása is nagyobb.
A dohányzás következményei együttesen magyarázzák, hogy az erős dohányzás a 65 éves életkor elérésének
esélyét a felére csökkenti. A dohányzás ártalmainak ellenszere nincs, az ártalmak a dohányzás abbahagyása után
is még éveken át érvényesülnek.
Az egyetlen megoldás a dohányzás teljes mellőzése.
3.5.5.2. Egyéb alkaloidtartalmú növények
Az alkaloidok nitrogéntartalmú, bázikus növényi anyagok, amelyek között nagyszámú biológiailag aktív, illetve
toxikus anyag van. Az alkaloidok a növényekben többnyire ionizált vagy ionizálható sók formájában vannak
jelen. Számos alkaloid gyógyszerként használatos, ezek hatásaival a farmakológiai részben foglalkoztunk. Az
alábbiakban a legfontosabb toxikus alkaloidokat tárgyaljuk.
Akonitin. A farmakológiai részben nem tárgyalt alkaloidok közül a kék sisakvirág (Aconitum napellus)
alkaloidja, a régebben fájdalomcsillapítóként használt akonitin LD50-e patkányon és macskán 0,1 mg/kg. Az
ember érzékenysége kb. tízszer kisebb, de vannak a szokásos kísérleti állatoknál sokkal érzékenyebb fajok is,
1195
XVI. Méregtan
például a ló, amelyet 0,004 mg/ttkg megölhet. Emberen halálos adagja kb. 5–10 mg, de már 1 mg bevétele után
is írtak le halálesetet.
Az akonitin kezdeti izgatás után bénítja az érzőideg-végződéseket (anaesthesia dolorosa), a Na+-csatornákra

gyakorolt hatásával késlelteti a repolarizációt. Mérgező adagokban részben perifériás, részben centrális
mechanizmussal az egész testre kiterjedő érzéstelenséget és kellemetlen paraesthesiákat okoz. Később a motoros
idegek is bénulnak, és a testhőmérséklet erősen csökken. Az öntudat végig tiszta marad. A halál oka
légzésbénulás vagy szívmegállás. Az akonitin a szívet súlyosan károsítja, ritmuszavarokat, ventricularis
extrasystolékat és kamralebegést okoz, az izolált békaszívet 1 µg-os adagban diastoléban megállítja.
Sztrichnin. A Strychnos nux-vomica nevű indiai növény magjában található alkaloid. Kémiailag tiszta
állapotban színtelen vagy fehér kristályos anyag; szagtalan, de keserű íze még százezerszeres hígításban is jól
érezhető. A sztrichnint (Strychninium nitricum) terápiás célra analeptikumként és reconvalescentiában
tonizálószerként használták, a sztrichnintartalmú Strychni semenből (ebvészmag), készített Extractum strychni
siccumot és Tinctura strychnit pedig keserű ízük miatt az étvágy serkentésére alkalmazták. A sztrichnin terápiás
szélessége azonban olyan kicsiny, hogy gyógyszerként való használata a legtöbb országban megszűnt.
Használták rágcsálók és más kártevők irtására, újabban pedig illegálisan árusított kokain szennyezőjeként is
előfordul. Emberen halálos adagját 5 és 300 mg közé teszik, de túléltek már 3500 mg-os adagot is.
A sztrichnin minden nyálkahártyáról gyorsan felszívódik, hatása oralis bevétel után 15–30 perccel, inhalációs
úton való bejutás után korábban (5 perc) jelentkezik. Felezési ideje 10 óra, eliminációjának fő útja
mikroszomális biotranszformáció a májban, a vizeletben változatlan formában csak a bevett adag kis része
(<15%) választódik ki.
A sztrichnin a központi idegrendszerben a glicin (gátló hatású neurotranszmitter) kompetitív antagonistája, ezért
felfüggeszti a glicin mediálta posztszinaptikus gátlásokat, így a Renshaw-sejtek gátló funkcióit is. A mozgások
koordinálásához szükséges gátlások megszűnnek, nem működik az antagonista izmok közötti reciprok gátlás,
ezért az ellentétes működésű izmok egyszerre kontrahálódnak. A sztrichnin fokozza a központi idegrendszer
külső ingerekkel szembeni érzékenységét, és gyenge külső ingerek is az egész harántcsíkolt izomzat görcsös
összehúzódását váltják ki.
Emberben a mérgezés első tünete gyakran a feji és nyaki izomzat merevsége. A beteg nyugtalan, szorong,
reszket; dyspnoe, beszédzavar, a rágóizmok tónusos kontrakciója jelentkezik. A reflexingerlékenység fokozott,
csekély ingerek (hang, fény, rázkódás) görcsrohamot válthatnak ki. Kezdetben ez esetleg csak az extenzorokon
jelentkezik, később a teljes harántcsíkolt izomzatra kiterjed; opisthotonus (a test görcsös megmerevedése
hátrahajló helyzetben) alakul ki, a gerinc is eltörhet. A görcsök a légzőizmokban is jelentkeznek, a ventilatio a
roham alatt szünetel, a beteg cyanoticus, szeme kidülled, pupillája tág, vérnyomása emelkedik. Egy ilyen roham
általában 30 másodperctől 2 percig tart, és igen csekély ingerekre megismétlődhet. A tudat kezdetben
megtartott, sőt a beteg az ingereket fokozottan érzékeli. A fájdalom iránti érzékenység is fokozott, ezért a
görcsrohamok rendkívül fájdalmasak. Rhabdomyolysis léphet fel myoglobinuriával és következményes
vesekárosodással; acidosis és hyperthermia jelent további veszélyt. A halál a hypoxia miatt, kezelés nélkül
többnyire a 2–5. teljes görcsroham alatt vagy után következik be, de már az első roham is végzetes lehet, ha
hosszabb ideig tart.
Terápia. A még fel nem szívódott sztrichnin megkötésére oralis bejutás esetén Carbo activatust adunk. Bár in
vitro 1 g aktív szén 950 mg sztrichnint képes megkötni, az aktív szén ajánlott adagja a bevett sztrichnin
mennyiségének legalább tízszerese. Hánytatás kontraindikált, mert a vele járó ingerek görcsrohamot
provokálhatnak. A gyomormosás egyes szerzők szerint szintén kontraindikált, de mindenképpen csak a légutak
védelmében végezhető (intubáció); aktív szén adása a gyomormosás előtt és után is ajánlott. Rendkívül fontos és
sürgős teendő a görcsrohamok meggátlása; e célra az első választandó szer az intravénásan, szükség esetén
ismételten adott diazepam (első adag: 10 mg). Ha a diazepam nem gátolja meg a görcsöket, narkózis vagy
neuromuscularis blokád szükséges. A beteget minden környezeti ingertől elzárva, csendes, sötét, kellő
1196
XVI. Méregtan
hőmérsékletű szobában kell elhelyezni. Szükséges lehet gépi lélegeztetés, alkalizálás, bőséges folyadékbevitel.
Phenotiazinok, opioidok, lázcsillapítók kerülendők. Ha a beteg megfelelő kezeléssel az első 3–5 órát túlélte, a
további prognózis jó.
Muszkarin. A muszkarin tipikus paraszimpatomimetikus anyag, amely különböző gombafajtákban fordul elő.
A bélből bomlatlanul felszívódik. Mivel nem észter, a kolin-észteráz nem bontja, ezért toxikus potenciája az
acetilkolinét messze meghaladja. (Az acetilkolin iv. LD50-e egéren 20 mg/ttkg, a muszkariné 0,23 mg/ttkg.) A
csak muszkarint tartalmazó óriásgombák (különböző Inocybe fajok, mint az I. lateraria, I. fastigata, I. napipes)
által okozott mérgezésre paraszimpatikus izgalmi tünetek jellemzők (izzadás, nyálfolyás, miosis, akkomodációs
görcs, bradycardia, ritkábban dyspnoe, vérnyomáscsökkenés, tüdőoedema). A mérgezés specifikus antidotuma
az atropin (1–2 mg im., esetleg iv.), szükség szerint ismételve a szekréciók normalizálódásáig. Atropin adása
ilyenkor minden más teendőt megelőz; a kellő dózisban adott atropin hatástalansága a muszkarinmérgezés
diagnózisa ellen szól.
Az Amanita muscaria (légyölő galóca) és az Amanita pantherina (párducgalóca) kevés muszkarinon kívül két
erős hatású izoxazolszármazékot is tartalmaz: a muszcimolt és előanyagát, az iboténsavat. A friss gomba főleg
iboténsavat és kevesebb muszcimolt tartalmaz, főzés vagy szárítás hatására azonban az iboténsav
dekarboxilálódva az 5–10-szer toxikusabb muszcimollá alakul (68.19. ábra). A muszcimol a GABAA-
receptorokon erős agonista, így inhibitoros hatású, míg az iboténsav glutamátreceptorokhoz kapcsolódva
excitátoros hatású. E két hatóanyag – esetleg a gombában lévő más, részben nem azonosított anyagokkal együtt
– pszichotrop, hallucinogén hatást fejt ki.
68.19. ábra. A légyölő galóca és a párducgalóca hatóanyagai: az iboténsav és a belőle dekarboxilációval

képződő muszcimol
Az étel elfogyasztása után 1–2 órával salivatio, izzadás, hányás, később hasmenés, cyanosis, esetleg collapsus
lép fel, majd megjelennek az atropinmérgezéshez hasonló centrális izgalmi tünetek, amelyek acusticus és
opticus hallucinációkig, teljes zavartságig, deliriumig fokozódhatnak. Ataxia, görcs, coma is felléphet. A
tünetek rendszerint 12–16 órán belül spontán elmúlnak, halálos mérgezés ritka. A terápia tüneti.
Nikotinszerű hatásokkal rendelkezik a koniin, citizin, spartein, pelletierin és lupinin.
Koniin (α-propil-piperidin)
Emberen per os 0,5–1,0 g adagban halálos. Az ép bőrön át is felszívódik. Perifériás nikotinszerű hatásokon kívül
kuráreszerű hatása is van, és a központi idegrendszert alulról felfelé haladva bénítja. Először a gerincvelői
motoros központok bénulnak, majd a nyúltvelői életfontos centrumok. Platón leírása szerint Szókratészt
bürökkivonattal, tehát koniinnel végezték ki.
Citizin
Az aranyeső (Laburnum anagyroides) alkaloidja. Hatásában nagyon közel áll a nikotinhoz, csak a szimpatikus
ganglionokat kezdetben erősebben izgatja; nagy dózisban kuráreszerű hatása is van. Aranyesőlevélből készült
cigarettára a dohányzók azonosan reagálnak, mint a dohányra. Erős hánytató hatása miatt per os általában nem
okoz súlyos mérgezést.
Spartein, lupinin
Csillagfürt, Lupinus fajokban találhatók. Főleg a paraszimpatikus ganglionokat izgatják, majd bénítják, de
gyengébben, mint a nikotin. Légzésfokozó hatásuk a nikotinénál erősebb, a – régebben a légzőközpont
1197
XVI. Méregtan
stimulálására gyógyszerként használt – lobelinét megközelíti. Ezenkívül kinidinszerű negatív ino-, batmo- és
dromotrop hatásuk van a szíven.
Pelletierin
A gránátalmafa alkaloidja, a koniinhez hasonló hatású, annál valamivel mérgezőbb, és perifériás nikotinszerű
hatása jobban előtérben áll. A gránátalmafa kérgében ugyancsak jelen lévő izopelletierint csersavas só
formájában féreghajtóként használták.
Ricinin
A ricinusmagvak alkaloidja, dihidropiridin-származék, erősen mérgező, de jelentősége a ricinusmag

toxicitásában a rendkívül toxikus ricin (lásd később, a toxikus fehérjéket tartalmazó növények ismertetésénél)
mellett másodlagos.
Piperin
A bors csípős alkaloidja. Szerkezetét, a többi alkaloidéhoz hasonlóan, aránylag korán felderítették, és ez a
kémiai nómenklatúra alakulására is rányomta a bélyegét.
Szolanin
A burgonya és rokonnövényeinek alkaloidja, lokális nyálkahártya-izgató hatású, felszívódva a központi

idegrendszert támadja meg (agyoedema, coma, görcsök). Szerkezetileg ún. alkaloid-glikozid, amelyben a
bázikus szteroidvegyület glukózból, ramnózból és galaktózból álló triszacharidhoz kapcsolódik. A burgonya
normális szolanintartalma olyan csekély, hogy nem okoz mérgezést. Mérgezések ritkán, az éretlenül
betakarított, vagy a téli tárolás alatt kicsírázott burgonya fogyasztásakor fordulnak elő. A fiatal burgonyacsírák
szolanintartalmuk miatt állati takarmányozásra is alkalmatlanok.
3.5.5.3. Toxikus aminokat tartalmazó növények
Ebbe a csoportba azokat a növényeket soroljuk, amelyek egyszerűbb, tehát alkaloidnak nem minősülő bázikus
anyagokat, aminokat, betainokat tartalmaznak. Az aminok egy része természetes komponense a növényeknek,
mások a növények, illetve ételek bomlása vagy romlása kapcsán keletkező fehérjedegradációs termékek.
Ezeknek az egyszerűbb természetes bázisoknak csak kis része toxikus.
A fagyöngy (Viscum album) vérnyomásemelő hatása a növény β-feniletilamin- és tiramintartalmán alapszik. A

csalán (Urtica dioica, Urtica urens) bolyhai acetilkolint és hisztamint tartalmaznak.
Számos gomba tartalmaz aminokat és egyszerű peptideket, amelyek lokális nyálkahártya-izgató hatással
rendelkeznek, és hányást, hasmenést, kólikát okoznak. Más gombák nitrogéntartalmú mérgező anyagai a
gyomor-bél zavarokon kívül hemolízist is okoznak. Ilyen a mérges redősgomba(Helvella esculenta vagy
Gyromitra esculenta), amelynek mérge, a giromitrin, gastrointestinalis tünetek és hemolízis mellett súlyos
májártalmat is okozhat. A giromitrin főzéssel és a főzővíz többszöri cseréjével eltávolítható, a giromitrint
tartalmazó gombafajták fogyasztását ennek ellenére kerülni kell, egyes országokban árusításuk tilos.
Egyes Inocybe és Panaeolus gombafajok hallucinogén hatású mérgeket, például psilocybint is tartalmaznak
(lásd a központi idegrendszerre ható gyógyszerek fejezetében), ezért a lokális gyomor-bél tünetek mellett
központi idegrendszeri zavarokat váltanak ki (izgalom, hallucináció, coma).
Mindezeknek a mérgezéseknek a terápiája a mérgező anyag mielőbbi eltávolításából és tüneti kezelésből áll.
A lathyrismusnak nevezett kórkép járványszerűen szokott fellépni súlyos nyomorban élő népcsoportokon,
amelyek szinte kizárólag (a Lathyrus genusba tartozó) hüvelyesekkel táplálkoznak. A mérgezést az elfogyasztott
növényben lévő diaminopropionsav és β-aminopropionitril okozza, amelyek a lizil-oxidázt gátolják. A
betegség centrális zavarokkal jár (tremor, paraesthesia, spasticus paraplegia). Megfelelő fehérje- és
vitamintartalmú vegyes táplálkozás esetén a hüvelyesek nagy mennyiségben fogyasztva sem okoznak hasonló
elváltozásokat. Az utolsó kifejezett lathyrismusjárványok egyike 1943-ban Spanyolországban, a másik pedig
1945-ben Indiában volt.
3.5.5.4. Toxikus fehérjéket és peptideket tartalmazó növények
1198
XVI. Méregtan
Ricin
Néhány növényfajban az állati és emberi szervezetre rendkívül mérgező fehérjék találhatók, egy részük toxikus
hatása proteolitikus aktivitáson alapszik. Ilyen a Ricinus communis magvában lévő ricin, amelynek letális adagja
nyúlon 0,005 mg/ttkg. A ricin oralis halálos adagja emberben kb. 30–70 mg; már mintegy 8 ricinusmag
elfogyasztása is halálos lehet. A ricint a megfelelő eljárással készített ricinusolaj nem tartalmazza, de súlyos
mérgezések fordultak elő oly módon, hogy tudatlanságból ricinusmagvakat fogyasztottak hashajtóként.
A ricin két, egymáshoz egy diszulfidhíddal kapcsolódó polipeptidláncból áll. Az emésztőtraktusban nem bomlik
el tökéletesen, a bevett adag egy része hatásos formában felszívódik (az oralis és a parenteralis halálos adag
hányadosa >100). A ricin két peptidláncának egyike, a B-lánc a sejtek felszínén lévő galaktózcsoportokhoz
kötődik; az így lekötődött ricinmolekula endocytosissal jut a sejt belsejébe, ahol a két lánc elválik egymástól. A
szabaddá vált A-lánc a riboszomális RNS-t inaktiválva meggátolja a fehérjék szintézisét, ami viszont a sejt
halálához vezet. Egy sejt elpusztításához tíznél kevesebb ricinmolekula elegendő. A ricin két láncának funkciója
tehát eltérő: a B-lánc biztosítja a sejtek felszínéhez való kötődést és ezzel az egész molekula sejtbe való
bejutását, a toxikus hatást pedig az intracellulárisan szabaddá váló A-lánc fejti ki. Az egymástól szétválasztott
láncok keveréke nem hatásos.
A ricinnek ezt az extrém citotoxicitását úgy kívánják terápiás célra felhasználni, hogy a sejt felszínéhez való
kötődést biztosító B-láncot szelektív, csak bizonyos sejtek felszínéhez kötődő résszel helyettesítik. Ha egy
elpusztítani kívánt, például malignus sejt felszínén lévő specifikus antigént felismerő monoklonális
ellenanyaghoz kötjük a ricin A-láncát, akkor ez a „mágikus lövedék‖ csak az illető antigént hordozó sejteket
fogja elpusztítani. Ettől a gyógyszertervezési elvtől a daganat-kemoterápia és az immunszuppresszió területén
várnak sikereket (lásd például az anti-CD5 T-lymphocyta immuntoxint az immunfarmakológiai fejezetben).
A ricin néhány órától néhány napig tartó latencia után súlyos véres hasmenést, exsiccosist, agyoedemát,
görcsöket és vasomotorközpont-bénulást, valamint máj- és vesekárosodást okoz. A vörösvérsejteket agglutinálja
és feloldja. A mérgezés terápiája tüneti.
A ricinhez hasonló hatású toxikus fehérjét: crotint tartalmaznak a krotonmagok(Croton tiglium). A

krotonmagokból készített, egykor drasztikus hashajtónak használt olajban találhatók egy diterpénalkohol, a
forbol észterei, amelyek a proteinkináz-C-t aktiválják és igen erős tumorpromoter hatásúak.
Amanitin, phalloidin
A legtöbb halálos gombamérgezést a gyilkos galóca (Amanita phalloides) és néhány más hasonló gomba (A.
virosa, A. verna) okozza, amelyek toxikus ciklikus peptideket (amanitin, falloidin) tartalmaznak.
Ezek a rendkívül aktív mérgek az emberi gastrointestinalis traktus enzimeivel szemben rezisztensek, ezért az
emésztés során toxikus hatásukat nem veszítik el.
Amanitin. A gombamérgezés előidézésében elsődleges szerepet játszó α-amanitin ciklikus oktapeptid; medián
letális adagja (LD50) egéren 0,3 mg/ttkg. Főleg a parenchymás szervek károsodnak (bél, máj, vese, szív,
vasomotorközpont). Már 5–10 μg/l koncentrációban gátolja a DNS-függő RNS-polimeráz II-t, s ez
természetesen a fehérjék szintézisének gátlását is maga után vonja. A méreg nagyon gyorsan eloszlik a
szervezetben, és a sejtmaghoz kötődik: a biokémiai lézió jóval az első tünetek jelentkezése előtt, már egy órával
a méreg bejutása után bekövetkezik.
1199
XVI. Méregtan
Falloidin. Ciklikus heptapeptid, jelentősége az emberi gombamérgezésben legalábbis kérdéses, mert alig
szívódik fel. Az állatkísérletben parenteralisan adott vagy in vitro alkalmazott falloidin specifikus hepatotoxicus
hatású, a májsejtek plazmamembránjával lép reakcióba és felfüggeszti a membrán szelektív ionpermeabilitását;
az F-aktinhoz nagy affinitással kötődik és azt stabilizálja.
A mérgezésre – a többi gombamérgezéstől eltérően – jellemző, hogy a tünetek csak hosszabb idővel (8–24 óra)
az elfogyasztás után jelentkeznek. Hányás, koleraszerű hasmenés lép fel, s a mérgezett súlyos shockállapotba
kerül, amelyben a folyadékveszteségen, a vér besűrűsödésén kívül a splanchnicus érterület kitágulása
(vasomotorközpont-károsodás) és a szívizom léziója is szerepet játszhat. Ha a mérgezett ezt a kb. két napig tartó
keringési zavart túléli, átmeneti javulás után a máj és a vese néhány nap alatt kifejlődő károsodása (icterus,
atrophia hepatis flava, tubuláris nekrózis) veszélyezteti az életét.
A letalitás 30–50%-os, gyermekeken, károsodott májfunkciójú egyéneken (alkoholizmus, diabetes) még

gyakoribb; a halál általában a gomba elfogyasztásától számítva öt napon belül következik be.
A terápia a méreg eltávolításán, nemspecifikus adszorptív megkötésén (aktív szén ismételten) kívül főleg a
folyadékháztartás és a keringés rendezésére, valamint a máj védelmére irányul. Ez utóbbi vonatkozásban a
tapasztalatok szerint az idejekorán kezdett glukokortikoid-kezelés jelentős. A vérben keringő méreg
eliminálására erőltetett diurézis és hemoperfúzió alkalmazható. Egyes leírások szerint a nagy adagban (1 millió
egység/ttkg/nap) adott G-penicillin az állapotot javíthatja; ez a hatás az antibiotikus tulajdonságoktól független,
talán a méreg kiürülését vagy szervezeten belüli eloszlását befolyásolja. Ugyancsak empirikus alapon,
valamelyes eredménnyel, infúzió formájában adják a szilibinint, a máriatövis (Silybum marianum) hatóanyagát
(lásd A májműködésre ható szerek című részt). Beszámoltak az N-acetilcisztein kedvező hatásáról is. Az
amanitinnel immunizált állatok savója (antitoxikus savó) nem váltotta be a hozzá fűzött reményeket. Egyéb
gyógyszerek csak óvatosan adhatók, a máj méregtelenítő működésének kiesése miatt például a barbiturátok
hatástartama erősen megnő.
A gombamérgezések prevenciójával kapcsolatban meg kell jegyeznünk, hogy nem ismeretes a mérgező és ehető
gombák megkülönböztetésére alkalmas próba. A laikusok körében propagált ilyen eljárások (például a gomba
főzővizébe helyezett ezüstkanál megfeketedése) alaptalanok, és már sokan fizettek az életükkel azért, mert az
ilyen híreszteléseknek hitelt adtak. A mérgező gombák felismeréséhez vizsgázott gombaszakértő szükséges.
3.5.6. Ételmérgezések
Ételmérgezések mérgező növényi anyagokból készült ételekkel, állás során mérgezővé váló élelmiszerekkel
(például savanyú ételek hatására az edényből kioldódó fémek) és másodlagosan fertőződő élelmiszerekkel
fordulnak elő.
3.5.6.1. Staphylococcusok, salmonellák, Proteus vulgaris, E. coli, B. cereus okozta mérgezések
Másodlagos fertőzés szempontjából elsősorban a Staphylococcusok, Salmonellák, Proteus vulgaris, E. coli, B.

cereus, illetve ezek toxinjai jönnek számításba. E baktériumok számára a hús- és halételek, konzervek, sajtok,
krémek, fagylalt, tejszínhab stb. kiváló táptalajt jelentenek. Az ilyen mérgezések esetében gyakori a csoportos
előfordulás. A tünetek rendszerint néhány órával a fertőzött étel fogyasztása után kezdődnek, a mérgezésre
hányás, súlyos gastroenteritis, láz, esetleg folyadék- és elektrolitvesztésen alapuló collapsus jellemző, amely
ritka esetekben halálos lehet. Terápia: a méreg eltávolítása (gyomormosás), nem specifikus adszorptív kezelés
1200
XVI. Méregtan
(aktív szén), szükség szerint parenteralis folyadék- és elektrolitpótlás, diéta (12 óra koplalás után napok alatt
fokozatos visszatérés a normális étrendre).
3.5.6.2. Botulismus
Az ételmérgezés legveszélyesebb formája a botulismus, a Clostridium botulinum toxinja, a botulotoxin által

kiváltott betegség. Ez az anaerob, gázképző spórás baktérium a talajban él, így a főzelékfélék könnyen
fertőződnek vele, és főzelékkonzervekben, anaerob feltételek mellett, a kórokozó elszaporodik.
Halkonzervekben, rosszul füstölt hurkafélékben szintén elszaporodhat. A spórák a több óráig tartó főzést is
túlélik, csak autoklávozással pusztíthatók el. Felpuffadt, buborékos, gáztartalmú konzervek és befőttek
botulinumfertőzésre gyanúsak. A botulotoxin nem változtatja meg az élelmiszerek szagát és ízét.
A botulotoxin egyike a legerősebb ismert mérgeknek: letális adagja kísérleti állatokon kisebb mint 1 μg/ttkg. Az
ember is érzékeny: a botulotoxin oralis halálos adagját emberen 10 μg-ra teszik, s ezt a mennyiséget a fertőzött
étel 0,1 ml-e tartalmazhatja. Halálos mérgezés történt oly módon, hogy valaki romlott konzerv levét
megkóstolva, mindössze az ujjbegyére tapadó mennyiséget nyelte le.
A toxin hőlabilis fehérje, de csak 15 perces forralás inaktiválja; ezért a felfőzött konzervek is mérgezők
lehetnek. Hét – immunológiailag is elkülöníthető – botulotoxintípus ismert, melyek közül emberi
mérgezésekben elsősorban az A, B és E jelű szokott szerepelni.
A botulotoxin sajátos mechanizmussal bénítja a paraszimpatikus végződéseket és a harántcsíkolt izmokat:

megakadályozza a kolinerg idegvégződéseken az acetilkolin felszabadulását. A hét különböző
botulotoxinmolekula mindegyike egy nehéz és egy könnyű polipeptidláncból áll; a két lánc egymáshoz
diszulfidkötéssel kapcsolódik. A hosszú lánc felelős a toxinnak az idegsejtbe való bejutásáért, a sejten belül
viszont a könnyű lánc proteolitikus aktivitása hasítja az acetilkolin felszabadulásában esszenciális szerepet
játszó fehérjéket, amelyek vagy a transzmittert tároló vesiculumok membránjában (synaptobrevin), vagy a
plazmamembránban (SNAP25 és syntaxin) találhatók.
A botulotoxin egyes típusainak molekuláris szinten ismert hatásai a transzmitter felszabadulásában szerepet
játszó mechanizmusok tanulmányozásában értékes eszközök. Az A típusú botulotoxint egyes izomspazmussal
járó betegségek kezelésében hasznosítják. Sajnos, a botulotoxin harci méregként való alkalmazása sincs kizárva.
A tünetek hosszabb lappangási idő (12–36 óra) után fejlődnek ki. Kezdeti hasmenés után bélhűdés áll be;
elsősorban az agyidegek érintettek, a pupilla tágul, fényre nem reagál, kettős látás jelentkezhet, a szemhéjizmok
is bénulnak (ptosis). Kezdeti nyálfolyás után a szekréció megszűnik, szájszárazság, s a nyelvizmok és a nyelv
bénulása miatt nyelés- és beszédképtelenség alakul ki. A végtagizmok gyengülnek, a hólyag és végbél záróizmai
bénulnak. A tudat tiszta marad, a szenzórium végig megtartott, a beteg nem lázas. A halált aspirációs pneumonia
(kezdetben fokozott nyálfolyás, nyelésbénulás mellett) vagy légzésbénulás okozza. A mérgezés letalitása régen
50–90%-os volt, de az antitoxin-kezelés bevezetése óta 15%-ra csökkent.
Terápiájában döntő jelentőségű az ABE botulinus antitoxin korai parenteralis alkalmazása. A még fel nem
szívódott méreg eltávolítása, felszívódásának gátlása a szokásos módszerekkel végzendő. A romlott ételt
fogyasztott, de még panaszmentes személyek profilaktikus kezelését is el kell végezni, alapos gyanú esetén ez
az antitoxin adására is vonatkozik. A terápia egyébként tüneti, paraszimpatomimetikumok is adhatók.
3.5.7. Állati mérgek

Mérgező anyagot számos rovar és hidegvérű állat (kígyók, békák, gyíkok, halak, kagylók stb.) és néhány emlős
species is termel. Ezek egy része a mérget specializálódott szerv segítségével juttatja a külvilágba, illetve az
áldozat szervezetébe (aktívan mérges állatok), míg mások ilyen szervvel nem rendelkeznek, és mérgező hatásuk
csak akkor érvényesül, ha például megeszik őket (passzívan mérges állatok). Toxikológiai szempontból nincs
jelentősége annak, hogy az állat anyagcseréje során keletkező mérgező anyag biológiailag támadó, illetve
védekező fegyverként szerepel vagy sem.
Kémiai természetét illetően az állati mérgek egy része biogén amin: hisztamin, szerotonin, acetilkolin található a
méhek és a darazsak mérgében (részletesebben lásd ott). A legtöbb állati méreg azonban peptid, illetve fehérje.
Alkaloidok főleg kétéltűekben és tengeri állatokban (például tetrodotoxin, szaxitoxin), szteroid szerkezetű
mérgek pedig békákban fordulnak elő.
3.5.7.1. Mérgeskígyók
1201
XVI. Méregtan
A több mint 2000 ismert kígyófaj közül kb. 400 aktívan mérges. A mérgezés súlyossága a kígyó fajától, a
befecskendezett méreg mennyiségétől és a marás helyétől függ, de természetesen a mérgezett egészségi állapota
is lényegesen befolyásolhatja a kígyómarás következményeit. A kígyók szabályozni tudják a harapás alkalmával
az áldozatba juttatott méreg mennyiségét. Így előfordulhat, hogy a megharapott egyén szervezetébe nem kerül
jelentős mennyiségű méreg; az állat pedig harapás után nem veszíti el veszélyességét.
A mérgeskígyók mérgüket erősen fejlett nyálmirigyükkel választják ki, ezért fejük feltűnően kiszélesedik a
nyakhoz képest. A nyálmirigy által kiválasztott méreg a Viperida fajok (Solenoglyphae) esetében, valamint a
Colubrida fajok egy részénél (Proteroglyphae) a belül üreges méregfog csövén, míg a colubridák más részénél
(Opistoglyphae) a méregfog külső barázdáján át ürül. A colubridák (mint a Naja tripudians, kobra vagy indiai
pápaszemes kígyó és a Naja haje, Kleopátra kígyója vagy az afrikai pápaszemes kígyó), továbbá a Viperidae
családba tartozó csörgőkígyók (Crotalus terrificus, Crotalus durissus) mérge főleg neurotoxicus, míg a
viperidák másik ágába tartozó Viperinák vagy viperák, amelyek egyes fajai nálunk is előfordulnak (Vipera
berus, keresztes vipera; Vipera ursinii, parlagi vipera vagy rákosréti vipera) mérge főleg hemolitikus és
érfalkárosító hatású. Ez a megkülönböztetés csak az arányokra vonatkozik, mivel a colubridák mérge is
rendelkezik hemolitikus és haemorrhagiás és a viperidáké is neurotoxicus aktivitással.
Egyetlen kígyófaj mérge is számos toxikus hatóanyagot tartalmaz; a hatóanyagok peptidek vagy fehérjék. Egyes
neurotoxicus peptidek (például az α-bungarotoxin és az erabutoxin) a harántcsíkolt izomzatot bénítják, a
kuráréhoz hasonlóan, de jóval nagyobb affinitással kötődve a nikotinreceptorokhoz; ezek a receptorkutatásban
értékes eszközök. Más peptidek a kolin-észterázt gátolják, a kígyómérgek cardiotoxinnak nevezett komponense
pedig nemcsak a szívet károsítja, hanem például a vörösvértestek membránját is. A különféle kígyók mérgében
legalább 25-féle enzimet mutattak ki. A foszfolipázA2 a lecitint hemolitikus hatású lizolecitinné hidrolizálja, és
ezzel hemolízist idéz elő; a hialuronidáz és a kollagenáz a méreg többi hatóanyagának a szövetekben való
terjedését segíti elő. Bizonyos kígyófajok mérge a véralvadást fokozza, mert a protrombint trombinná alakító
proteázt és egy trombinszerű hatással rendelkező komponenst is tartalmaz. A kígyóméregből izolált batroxobin
vérzéscsillapító gyógyszerként használatos: ez az enzim a fibrinogénből fibrinmonomereket szabadít fel,
amelyeket a trombin fibrinalvadékká alakít. A kígyóméreg más fehérjekomponensei alvadásgátló hatásúak:
ilyen a plazma fibrinszintjét csökkentő, antikoaguláns gyógyszerként használatos ancrod. A különféle
proteázokon kívül nukleotidázok, acetilkolin-észteráz, laktát-dehidrogenáz, l-aminosav-oxidáz jelenlétét is
leírták. A kígyóméreg helyi érzéstelenítő és analgetikus hatású anyagai közül ez utóbbiakat
fájdalomcsaillapítóként próbálták alkalmazni. A kígyómérgek hisztamint szabadíthatnak fel a szövetekből, ami
szintén szerepet játszik a mérgezés tüneteinek kialakulásában (vérnyomáscsökkenés, simaizomgörcsök).
A különféle kígyófajok mérgének LD50-e egereken 0,2–10 mg/ttkg között, az egy harapással átlagosan ürített
méreg mennyisége pedig a fajtól függően 5 és 1000 mg között változik. A keresztes vipera egy marással
átlagosan 10 mg mérget ürít; a méreg halálos adagja emberen becslések szerint 75 mg. A különböző fajok
esetében a marás letalitása nagyon eltérő (Vipera berus, keresztes vipera: 1%, Naja naja, kobra: 32%,
Dendroaspis polylepis, fekete mamba: 100%).
Nyúlon végzett kísérletek szerint a kígyóméreg a bejutás helyéről a nyirokutakon szívódik fel. A végtag
nyirokereinek lekötése megakadályozza az sc. beadott kígyóméreg általános hatásának kifejlődését, a vénák
lekötése azonban nem.
Tünetek. A nálunk is előforduló két viperafaj marása, mint a leírtakból kitűnik, csak ritkán halálos. Maga a
harapás alig fájdalmas, később lokálisan fájdalmas duzzanat, véres oedema alakul ki, amely felett a bőr kékes
színű. Ezt az elvezető nyirokutak és nyirokcsomók gyulladása követi, majd 1/2–1 óra múlva kialakulnak az
általános tünetek: szédülés, hányinger, esetleg véres hányás és hasmenés. A testhőmérséklet és a vérnyomás
csökken. A vér besűrűsödése következtében kezdetben nagyobb hematokrit a diapedesis és a hemolízis miatt
normalizálódhat, annak ellenére, hogy a keringő vérmennyiség tovább fogy. A centrális hatás következtében a
lokális fájdalom ilyenkor már megszűnik. Kuráreszerű effektust és légzésbénulást a közép-európai viperafajták
marása csak ritkán okoz.
A mérgezés terápiájára ma sem a harapás helyének incisióját, sem a seb kiszívását vagy kimetszését nem
ajánlják. A méreg felszívódásának késleltetésére a beteg kerülje a mozgást, a megharapott végtag ilyen célú
leszorításáról azonban a vélemények ellentmondóak. Nem ajánlott a sérült hely jegelése sem. Fontos azonban a
nyugalomba helyezett sérültet mielőbb kórházba szállítani, ahol az intenzív terápia lehetőségei rendelkezésre
állnak. A specifikus terápia a különböző viperafajok mérgével immunizált állatokból nyert polivalens
antitoxikus savó alkalmazása, a kígyómarás helyének lokális infiltrációja és/vagy iv. injekció formájában. A
hazai viperafajok marása után erre akkor lehet szükség, ha jelentős tünetek mutatkoznak, vagy ha a sérült
valamilyen ok miatt különösen veszélyeztetett; az idegen fehérjét tartalmazó antitoxikus savó adása
1202
XVI. Méregtan
természetesen távolról sem veszélytelen. A kezelés egyebekben tüneti (antihisztaminok, glukokortikoidok,

transzfúzió, folyadékpótlás stb.).
Specifikus immunsavók a trópusi kígyómérgezések – egyébként lényegesen nagyobb – letalitását jelentősen

csökkentették.
3.5.7.2. Békák
A varangyos békáknak számos fajtája ismeretes. Európában a Bufo vulgaris és a Bufo viridis honos. Ezek
szemölcsös háta bőrmirigyeket tartalmaz, amelyek váladékában többféle méreg található. Jellegzetes szagú és
erős nyálkahártya-izgató anyagok mellett a szekrétum digitalishatású és adrenalinszerű mérgeket tartalmaz.
A digitalishatású anyagok (bufotoxinok) a növényi geninekhez nagyon hasonló szteránvázas szerkezetűek

(bufogeninek), de nem glikozidok, hanem ecetsavas és egyéb észterek. A bufogeninek a szteránváz 17-es
szénatomján delta-laktongyűrűt tartalmaznak. A bufotoxinok szívhatása, sőt vagusizgató hatása is gyakorlatilag
azonos a digitalis típusú növényi glikozidokéval, azzal a különbséggel, hogy gyorsabb az eliminációjuk, és alig
kumulálódnak. A hatás jellege tehát a növényi aglikonokéhoz hasonló. Toxicitásuk a digitalisglikozidokéhoz
hasonló nagyságrendű. A bufotoxinok a varangyos béka vérében is jelen vannak, és a szívműködés
szempontjából valószínűleg fiziológiai jelentőséggel bírnak. A varangyos béka rezisztenciája a növényi
digitaloidokkal szemben rendkívül nagy.
Egyes fajták (például az afrikai óriásvarangy: Bufo marinus) bőrszekrétuma hatalmas mennyiségű (10%-os
koncentrációt is elérő) adrenalint tartalmaz. A varangyos béka bőrmirigyeinek váladékában
adrenalinszármazékként felfogható indolvázas vegyületek is találhatók (bufotenin, bufotenidin, bufotionin),
amelyek közül a bufotenin az indolvázas növényi alkaloidokhoz hasonló hallucinogén hatással rendelkezik.
Ennek az akut toxicitásban nincs különösebb szerepe, de talán ezzel függ össze, hogy a varangyos békát az
ókorban és a középkorban a varázslás, a boszorkánymesterség egyik legfontosabb eszközének tekintették.
A dél-amerikai nyílméreg-béka(Phyllobates aurotaenia és P. terribilis) egy különleges, módosult szteroid

szerkezetű mérget, batrachotoxint termel, mely az ingerlékeny sejtek (ideg, izom, szívizom) feszültségfüggő
Na+-csatornáit nyitott állapotban tartja. Ennek a halálos adagja emberen kb. 100 μg, és egyetlen béka 1 mg-ot
tartalmaz.
Egy másik dél-amerikai béka, a Dendrobates histrionicus bőrében talált másik méreg, a hisztrionikotoxin a
nikotinszerű acetilkolinreceptorok Na+-csatornáját bénítja.
E két méreg a sünhal által termelt, az ideg- és szívizomsejtek Na+-csatornáit bénító tetrodotoxinnal (lásd később)
együtt nagymértékben hozzájárult a transzmembrán ionmozgások mechanizmusának megértéséhez.
3.5.7.3. Mérges szalamandrák
A szalamandrák külső megjelenésükben a gyíkokhoz hasonló kétéltűek. Közép-Európában a foltos szalamandra

(Salamandra maculata) honos. Érintésre bőrmirigyeiből lokálisan izgató tejnedvet bocsát ki, amely az irritáns
anyagokon kívül digitalishatású mérget és egy elsősorban nyúltvelői és gerincvelői támadáspontú görcsokozó
mérget, szamandarinttartalmaz. A szamandarin szerkezete némileg a szteránvázra emlékeztet. Letális adagja
egéren (sc.) 3,4 mg/ttkg.
3.5.7.4. Mérges halak
A halak között vannak aktívan mérges fajták, mint a Földközi-tengerben élő és méregfoggal rendelkező Murena
helena, amelynek harapása véres gyulladást okoz, továbbá a mérges tüskéjű halak, amelyek egy része (mint a
páncélos kolty, Trigla hirudo vagy a barna hátú cápa, Scorpaenna scrofa) szúrásukkal lokális szövetizgalmat,
nekrózist okoznak, és a szúrás helyéről felszívódó méreg a központi idegrendszerre hat (delirium, görcsök,
légzésbénulás). A mérges tüskével szúró halak legveszedelmesebb fajtája a trópusi tengerekben élő Synanceia
horrida, amelynek mérge hemolitikus és kuráreszerű hatásával a kobraméregre emlékeztet.
Nagyon sok passzívan mérges hal ismeretes. Így a harcsa (Silurus glanis) vére emlősállatnak parenteralisan
beadva hemolitikus és centrális bénító hatású, a méreg azonban a gyomor-bél huzamban elbomlik. Hasonló
mérget tartalmaz a tonhal (Thynnus thynnus) és az angolna (Anguilla vulgaris) vére is. Különösen toxikus a
Japán környékén honos sünhal (Tetrodon rubripes) belső szerveiben található tetrodotoxin („fuguméreg‖),
amely igen kis koncentrációban is blokkolja a sejtmembrán feszültségfüggő Na +-csatornáit. A tetrodotoxin
medián letális adagja (LD50) egéren ip. 0,008 mg/ttkg. A tetrodotoxint tartalmazó fugu hal Japánban különleges
1203
XVI. Méregtan
csemegének számít. A nyersen fogyasztott halat csak különlegesen képzett és vizsgáztatott szakácsok
készíthetik, akiknek a mérget tartalmazó szerveket gondosan el kell távolítaniuk, évente mégis hetvennél több
japán fizet életével a fugu élvezetéért.
3.5.7.5. Kagylók
Az ehető kagylóban (Mytilus edulis) bizonyos ökológiai feltételek között (nyáron), különösen az amerikai
kontinens csendes-óceáni partvidékén rendkívül veszedelmes, aránylag hőstabil neurotoxicus toxin (szaxitoxin,
mitilotoxin) jelenhet meg, amely több esetben okozott tömeges ételmérgezést. A mérget nem a kagyló, hanem a
partmenti vizeket nyáron nagy tömegben elárasztó és az óceán vizét rozsdavörösre színező planktonszervezetek
(dinoflagelláták, Gonyaulax catenella) termelik, amelyekkel a kagylók táplálkoznak. Egyetlen kagyló az emberi
letális adag (kb. 0,3–1 mg) ötvenszeresét is tartalmazhatja. A szaxitoxin – a tetrodotoxinhoz hasonlóan – a
feszültségfüggő Na+-csatornák megnyílását gátolja.
3.5.7.6. Méhek, darazsak
A méh (Apis mellifica) és a darázs (Vespa vulgaris) fullánkja méregmiriggyel áll kapcsolatban, és szúráskor egy
rovar mintegy 0,1–1 μl mérget ürít. A méreg hatóanyagai aminok, peptidek és enzimek. Az aminok közül
hisztamint mind a méhek, mind a darazsak mérge tartalmaz, a darazsakéban szerotonin, a lódarazsakéban pedig
ezeken kívül acetilkolin is van. A méh- és darázsszúrás okozta lokális fájdalmat elsősorban az aminok okozzák,
a hisztamin és a szerotonin a kapillárisok permeabilitását is fokozza. A méhek mérge három hatásos peptidet
tartalmaz, ezek: a méreg teljes szárazanyagtartalmának 50%-át kitevő mellitin, a jóval kisebb mennyiségben
jelen lévő MCD (mastocyta degranuláló) peptid és az apamin. A mellitin 26 aminosavból álló egyetlen
peptidlánc, sem kéntartalmú, sem aromás aminosavakat nem tartalmaz. A detergensekhez hasonlítható, mert N-
terminális vége erősen hidrofób, a C-terminális végén lévő 6 aminosav viszont erősen hidrofil. Hidrofób vége
benyomul a sejtmembránba, hidrofil vége pedig megváltoztatja a membrán permeabilitását. Ez a hatása többféle
sejten érvényesül: így például hízósejteken elősegíti a degranulációt, a hisztamin felszabadulását, az
erythrocytákon pedig erősíti a méregben szintén jelen lévő foszfolipáz A2 hemolitikus hatását. A mellitin letális
adagja egéren 3,5 mg/ttkg (iv.). Az MCD-peptid, mint neve mutatja, szintén hisztaminfelszabadulást okoz, de
bizonyos K+-csatornákat is gátol. Az apamin blokkolja a Ca++-függő K+-csatornákat, és megfelelő adagban
neurotoxicus, a méhméreg toxicitásában azonban csekély mennyisége miatt valószínűleg nincs jelentős szerepe.
A darazsak mérgében a bradykininhez hasonló szerkezetű és hatású peptideket mutattak ki. Mind a méhek, mind
a darazsak mérge tartalmaz foszfolipázokat, amelyek hemolízist idézhetnek elő. A méreg hialuronidáztartalma a
hialuronsav lebontásával a többi komponens terjedését segíti elő a kötőszövetben.
A méhek és a darazsak szúrása a kellemetlen, de múló helyi tüneteken kívül csak akkor okoz általános
mérgezést, ha 10–100 vagy több szúrás éri a szervezetet, kb. 200–500 egyidejű szúrás válhat halálossá, de
túléltek már 2000 szúrást is; az egyéni különbségek jelentősek. A nagyszámú szúrás által kiváltott mérgezés
shockot és hemolízist okoz, a vese következményes károsodásával. Méhészeken bizonyos immunitás alakulhat
ki (akár 50 szúrás sem okoz tüneteket), amely azonban túlérzékenységbe csaphat át. A mérgezés terápiája a
méhek esetében rendszerint betört fullánk eltávolításán túl tüneti.
Akár egyetlen méh- vagy darázsszúrás is súlyos veszélyt jelenthet, ha hiperszenzitív egyént ér. Ez enyhébb
esetekben csak a lokális reakciók túlzott intenzitását, például az érintett végtag aránytalanul nagy duzzanatát
okozhatja, de kialakulhat urticaria, sőt akár az életet veszélyeztető anaphylaxiás shock is; ez utóbbi esetben
adrenalint kell adnunk.
3.5.7.7. Kőrisbogár
A kőrisbogár (Lytta vesicatoria) és néhány más rovar is kantaridint tartalmaz. Ezek passzívan mérges rovarok; a
mérgezés úgy jön létre, hogy a megszárított és porrá tört rovarokat afrodiziákumként használják (szerelmi
bájitalok). A kantaridin halálos adagja kutyán és macskán 1 mg/ttkg, emberen már néhány gramm kőrisbogárpor
vagy 10 mg tiszta kantaridin halálos lehet, de túléltek már 75 mg-os adagot is. Egyes speciesek (sün, tyúk,
kacsa) rezisztensek a kantaridinnel szemben, és a kőrisbogarat megeszik.
A kantaridin a bőrön hólyagképződéssel járó gyulladást, a szembe kerülve teljes beolvadást okoz. Per os a
gyomor-bél traktus nyálkahártyájának ulceronecroticus gyulladását, heves hányást, véres hasmenést vált ki. A
felszívódó és a vesén át kiürülő méreg a glomerulusokat károsítja; a halál oka anuria, uraemia. A vizelettel ürülő
kantaridin a húgycsövet is izgatja, ami hosszan tartó, fájdalmas erekciókkal (priapismus) járhat.
1204
XVI. Méregtan
A mérgezés kezelése a szokásos eltávolítási módszereken túl bőséges folyadékbevitelből (a vizelet felhígítása)
és alkáliterápiából áll, mert lúgos vizelet esetén a kantaridin izgató hatása csökken. Zsír, olaj, alkohol elősegíti a
bélből a méreg felszívódását.
3.5.7.8. Pókok
Passzív értelemben minden pók mérgesnek tekinthető, egyes fajták azonban, amelyek harapásakor a méreg a
sebbe kerül, aktívan is mérgesek. A Közép-Európában, így hazánkban honos fajok közül a mérges
dajkapók(Chiracanthium punctorium) harapása helyi gyulladásos reakciót okoz, amely néhány nap alatt spontán
gyógyul. A hatalmas, a végtagokkal együtt akár tányérnyi nagyságú trópusi madárpókok ugyan mérgesek és
megjelenésük félelmetes, de emberen harapásuk csak lokális tüneteket okoz. A többek között Dél-Európában is
honos tarantellák rossz hírük ellenére viszonylag ártalmatlanok.
Jóval veszedelmesebbek, akár exitust is okozhatnak a Dél-Európában (Olaszország), Közép-Ázsiában és

Amerikában honos Latrodectus pókfajok (például L. tredecimguttatus, L. mactans, „fekete özvegy‖). Ezek mérge
egy kb. 130 kilodalton molekulatömegű, α-latrotoxinnak nevezett fehérjét tartalmaz, mely a preszinaptikus
idegvégződésekhez kötődve kalciumionok beáramlását idézi elő, ez pedig a szinaptikus vesiculumokból
robbanásszerű mediátorfelszabadulást okoz. A kolinerg végződésekben tehát a botulotoxinnal ellentétesen hat,
de nemcsak acetilkolint, hanem más transzmittereket (GABA, noradrenalin) is óriási mennyiségben tesz
szabaddá. A klinikai képet a myoneuralis junctióban felszabaduló acetilkolin hatásai uralják: fájdalmas, a
beteget kimerítő görcsök jelentkeznek, a harapás helye kevéssé fájdalmas. Adekvát terápiával a letalitás 1%
alatti.
Az Amerikában honos Loxosceles fajok harapása kezdetben szintén kevésbé fájdalmas, de később a harapás
helyén nekrózis alakul ki, majd hemolízis, vesekárosodás jön létre. Igen veszedelmes a szintén Amerikában
honos Phoneutria fajok harapása, melyek mérge neurotoxint tartalmaz.
Terápia: a veszedelmesebb fajok marásakor szükség esetén specifikus antiszérum, egyebekben tüneti kezelés.
3.5.7.9. Skorpiók
A Dél-Európában élő fajok alig mérgesebbek a darázsnál, míg az afrikai és az amerikai fajok veszélyesebbek,
súlyos mérgezéseket és haláleseteket is okoznak. A skorpiók előszeretettel rejtőzködnek az éjszakára levetett
ruhákba és cipőkbe, és reggel öltözködés közben szúrnak az utópotrohuk végén elhelyezkedő mérges tüskével.
A méreg legfontosabb hatóanyagai 60–70 aminosavból álló peptidek, amelyek az ioncsatornák működését
befolyásolják, például megakadályozzák a megnyílt Na+-csatornák záródását. A szúrás helye nagyon fájdalmas,
a felszívódott méreg görcsöket, hányást, arrhythmiát, tachycardiát, látási zavarokat okozhat; a halál oka
többnyire légzésbénulás. A mérgezés kb. 24 óra alatt lezajlik; az intenzív terápia eszközeivel és az adott
földrajzi területen élő skorpiófajok mérge elleni specifikus antiszérum adásával a mérgezettek túlélési esélye
jelentősen javítható.
Irodalom
Dart, R. C. (ed.): Medical Toxicology. Williams and Wilkins, Baltimore, 2003.
Ellenhorn, M.,J. et al.: Ellenhorn’s medical toxicology: Diagnosis and treatment of human poisoning. 2 nd ed.
Williams and Wilkins, Baltimore, 1997.
Fliedner, T. M. et al. (eds): Medical management of radiation accidents: Manual on the acute radiation
syndrome. British Institute of Radiology, London, 2001.
Fliedner, T. M. et al.: Chronic irradiation: Tolerance and failure in complex biological systems. British J.
Radiology, S26, 2002.
Gloxhuber, C. (ed.): Toxikologie. 5th ed. Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1994.
Klaassen, C. D. (ed.): Casarett & Doull’s Toxicology: The basic science of poisons. 5 th ed. McGraw-Hill, New
York, 1996.
Kovács P., Gidáli J.: Common dominators for tolerance and failure of the organism following chronic radiation
exposure. British J. Radiology S26:128-130, 2002.
1205
XVI. Méregtan
Köteles Gy.: Sugáregészségtan. Medicina, Budapest, 2002.
Sztanyik B. L. (szerk.): Sugársérülések megelőzése és gyógykezelése. Zrínyi Katonai Kiadó, Budapest, 1989.
Waselenko, J. K. et al.: Medical management of the acute radiation syndrome: recommendations of the strategic
national stockpile radiation working group. Ann. Intern. Med. 140:1037–1051, 2004.
1206
17. fejezet - XVII.Gyógyszerrendelés
69. Gyógyszerek rendelése
70. A gyógyszerek rendelését és kiadását szabályozó legfontosabb jogi előírások
1. 69. Gyógyszerek rendelése

Gyarmati Zsuzsanna, Tekes Kornélia
1.1. A recept
Az orvos írásbeli gyógyszerrendelését receptnek, vénynek nevezzük. A szabály szerint kiállított vény okirat,
amelynek a törvény előtt bizonyító ereje van. Ezért tintával írottnak, olvashatónak és egyértelműnek kell lennie.
A recept formailag öt részből áll:
1. Az invocatio (megszólítás) egy szót tartalmaz: Rp. = recipe (végy).
2. Praescriptio seu ordinatio (utasítás vagy előírás). Ez a rész tartalmazza a gyógyszerek neveit (mindegyiket új
sorban, nagy kezdőbetűvel, hivatalos gyógyszerkönyvi formában, genitivus partitivusban); mennyiségeiket (új
sorban, kis betűvel, aláhúzva, accusativusban) és a gyógyszer elkészítésére vonatkozó utasításokat. Először a fő
hatású szert (remedium cardinale) írjuk, majd az adjuvánsokat és végül az ízjavítókat (corrigentes). A
vivőanyag minőségét és menynyiségét általában helyesebb a gyógyszerészre bízni; ilyenkor vehiculi qu. s.
(quantum satis = amennyi szükséges) formulát használjuk.
A tömegmennyiségeket arab számokkal, grammban, a tizedesvessző kiírásával rendeljük. Nem erős hatású
szereknél elegendő a mennyiséget csak számmal jelölni, de erős hatású szereknél feltétlenül ki kell írni betűkkel
is. Cseppet, darabot stb. római számokkal jelölünk. Amennyiben két vagy több szerből azonos mennyiséget
rendelünk, egymás alá írjuk és aa = ana (azonos mennyiség) jelölést használunk.
Ha az egyszeri adagnál vagy a napi adagnál nagyobb mennyiséget akarunk rendelni, mint a maximálisan
megengedett egyszeri, illetve napi dózis (például morphinhoz hozzászokott betegnek kábító fájdalomcsillapítót),
akkor a mennyiséget feltétlenül kiírjuk betűvel is, és külön kézjegyünkkel látjuk el (parafálás).
A receptben használatos, zárójelben megadott tömegmennyiségek rövidítése egyes, illetve többes számban:
gramm (gma, gta), centigramm (cgma, cgta), milligramm (mgma, mgta), mikrogramm (mikrogma, mikrogta)].
A gyógyszer elkészítésére vonatkozó utasítás M. (misce = keverd) jellel kezdődik, majd a kívánt
gyógyszerforma következik, végül a rendelt mennyiség.
A D. (da, detur = add, adassék) után megnevezhetjük az üveget, dobozt, fiolát stb., melyben az elkészített
gyógyszer kiadását kívánjuk, de általában ezt sem kell külön megjelölni.
3. A signatura utasítás a beteg számára; S. (signa = jelöld) kezdődik, majd a beteg anyanyelvén, számára érthető
módon röviden és világosan leírjuk a gyógyszer alkalmazását (naponta hányszor, mennyit stb.). A hosszabb,
komplikáltabb utasításokat külön lapra írjuk. Ha az orvos saját maga alkalmazza a gyógyszert, akkor suo
nomine (saját nevén), az orvos kezéhez (O.K.) utasítással látja el (például injekciók).
4. A subscriptio az orvos aláírását, a dátumot, valamint az esetleges megjegyzéseket (például statim, cito,
periculum in mora; azonnal, gyorsan, a késedelem veszélyes) tartalmazza.
5. Az adscriptio a gyógyszerész feljegyzései (segédanyagok, ár stb.).
A receptben megengedett leggyakrabban használt rövidítések:
aa.ana; egyenlő mennyiség
ad libit.ad libitum; tetszés szerint
1207
XVII.Gyógyszerrendelés
ad scat.ad scatulam; dobozban
ad us ext.ad usum externum; külsőleg
ad us prop.ad usum proprium; saját részemre
ad us vet.ad usum veterinarium; állatgyógyászati célokra
ad vitr.fusc.ad vitrum fuscum; sötét üvegben
caps. amyl.capsulae amylacease; ostyatokok
caps. gel. op.capsulae gelatinosae operculatae; zselatintokok
conc.concentratus; tömény
concentratiss.concentratissimus; legtöményebb
cont.continentes; tartalmazók
D.da, detur, dentur; adj, adassék, adassanak
d.in.vitr.gut.da in vitro guttatorio; add ki csepegtető üvegben
dent.tal.dos.dentur tales doses; adassanak ugyanilyen adagok
d.s.sign.ven.da sub signo veneni; lásd el méregjelzéssel
dec.decoctum; főzet
dil.dilutus; hígított
disp.dispensetur; osztassék szét
div.divide; oszd szét
emuls.emulsio
empl.emplastrum; tapasz
extr.fl.extractum fluidum; folyékony extraktum
FoNoFormulae Normales; Szabványos Vényminták
gta.grammata; grammok
gtt.gutta, guttae; csepp, cseppek
inf.infusum; forrázat
inhal.inhalasolum; permetre való folyadék
lag. orig.lagoenam originalem; eredeti üveget
lin.linimentum; kenet
M.misce, misceantur; keverd, kevertessék
MDS.misce, da, signa; keverd, add és jelezd
mass. pil.massa pilulae; pilulamassza
ne rep.ne repetetur; ne ismételd
1208
qu.s.quantum satis; amennyi szükséges
Rp.recipe; vény; végy
rep.repetetur; ismételtessék
rhiz.rhizoma; gyökértörzs
S.signa, signetur; jelezd, jeleztessék
s.seu; vagy
seu syn.seu synonima; vagy más azonos összetételű gyógyszer
seu sim.seu similia; vagy más hasonló gyógyszer
sicc.siccum; száraz
sol.solutio; oldat
solv.solve; oldd fel
vet.veterinarius; állatgyógyászati
A gyógyszerek hatáserősségét megkülönböztető jelek. A Gyógyszerkönyv a gyógyszerek hatáserősségére,

korlátozott adagolására utaló és emiatt a többi gyógyszertől elkülönítve tartandó ún. „erős hatású‖
gyógyszereket a cikkelyek fő címe előtt +-tel, illetve az altatószereket +-tel, a méregszekrényben tartandó
gyógyszereket ++-tel, illetve a méregszekrényben elkülönítve tartandó kábítószereket ++-tel jelöli meg.
A törzskönyvbe bejegyzett embergyógyászati készítmények hatáserősségének jelzését az Országos

Gyógyszerészeti Intézet (OGYI) állapítja meg. Ezek eltartásának részleteit külön rendelkezés szabályozza.
A +-tel, +-tel, ++-tel és ++-tel jelzett gyógyszerek rendelését és kiadását A Gyógyszerek adagolása című
fejezetben foglaltakon kívül külön rendelkezések is szabályozzák.
Receptformák. Ha az orvos maga állítja össze a receptet, magisztrális gyógyszerrendelésről (formula

magistralis) beszélünk.
Magisztrális gyógyszer: az a gyógyszerkészítmény, amelyet a gyógyszerész a gyógyszertárban a Magyar, illetve

Európai Gyógyszerkönyv (a továbbiakban: Gyógyszerkönyv) vagy a Szabványos Vényminta Gyűjtemény (Fo-
No) (a továbbiakban: Vényminta Gyűjtemény) rendelkezései alapján, orvosi előírásra vagy a Gyógyszerkönyv
szerint saját kezdeményezésére készít és a gyógyszertár által ellátott betegek kezelésére szolgál.
A gyógyszerkönyvi készítmények rendelési formája a Formulaofficinalis. Ilyen esetben a gyógyszer nevének és

mennyiségének megadása elegendő.
A gyakran használt, jól bevált magisztrális gyógyszerek receptgyűjteménye a Formulae Normales (FoNo, VI.
kiadás, 1987.). Ezeket a készítményeket a FoNo szerinti névvel vagy az ott feltüntetett rövidítéssel és az adag
megjelölésével (dosim = egy adag, doses = több adag) rendeljük. Például:
Rp.
Pulveris antispasmodolorici
FoNo. dosim unam (I) : D.S. 1–3 × 1 port
A „Formulae Normales‖ és a „Tájékoztató a gyógyszerkészítmények rendelésére‖ az orvosi nyilvántartásba

vételkor, a területileg illetékes Önkormányzat Egészségügyi Osztályán vehető át.
1.2. Magisztrális gyógyszerrendelés

Szilárd, lágy és folyékony gyógyszerformákat különböztetünk meg.
1209
1.2.1. Szilárd gyógyszerformák

Porok (pulveres). Különböző szemcsenagyságúak lehetnek, külső és belső használatra. Külsőleg hintőpor (pulv.
sparsorius), fogpor (pulv. dentifricus), befújni való por (pulv. insufflatorius) említhető. Ezek osztatlanok, de
belsőleg rendelt porokat is felírhatunk osztatlanul – ilyenkor az adagolás (például késhegynyi, csapott kanálnyi)
csak hozzávetőleges mennyiséget jelent. Két keresztes szert belsőleg csak osztottan rendelhetünk, ilyenkor a
gyógyszerész minden adagot külön csomagol.
Rp.
Hexachloropheni
gma semis (0,5)
Talci
ad gta quinquaginta (50,0)
M.f. pulvis
D. ad scatulam
S.: Külsőleg. Hintőpor
Rp.
Belladonnae folii extracti sicci
cgta triginta (0,30)
Magnesii oxidi levis
Natrii hydrogencarbouatis
ad gta viginti quinque (25,0)
M.f. pulvis
D. ad scatulam
S.: Naponta 3-szor 1 csapott kávéskanálnyit kevés vízben elkeverve bevenni
Osztott porok rendelésekor először felírjuk az egyszeri adagot (dosis singularis). M.f. pulv. (misce fiat pulvis =
keverd porrá) formulával adunk utasítást az elkészítésére. Ezután Dent. tal. dos. No decem (X) (Dentur tales
doses = adj tíz darab ilyen port) rendeljük meg a kívánt számú adagot.
Rp.
Coffeini
cgta septem (0,07)
Paracetamoli
cgta viginti (0,20)
Aminophenazoni
cgta triginta (0,30)
M.f. pulvis
Dentur tales doses No decem (X)
1210
S.: Fájdalom esetén 1 port bevenni, maximum 4 × 1 port
Porokban ízjavítónak – elsősorban gyermekeknél – saccharosumot, eleosaccharosumot, nedvszívó anyagokhoz

saccharum lacticumot, az esetleges elfolyósodás meggátlására keményítőt (amylum solani) rendelhetünk.
Használhatjuk az ún. dividáló formát is, amikor az anyagok összmennyiségét írjuk fel, majd a megfelelő számú
adagra osztatjuk szét.
Rp.
Coffeini
cgta septuaginta (0,70)
Paracetamoli
gta duo (2,0)
Aminophenazoni
gta tria (3,0)
M.f. pulvis
Divide in doses aequales No. decem (X)
D. ad scatulam
S.: Fájdalom esetén egy port bevenni, maximum 4 × 1 port
Rossz ízű anyagokat ostyában (da cum hostiis) vagy kapszulában (daad capsulas amylaceas) érdemes rendelni.
Pilulák (pilulae). Kis adagban hatékony, huzamosabb ideig használt, nem romlandó gyógyszerek számára. A
pilulavehiculum megválasztását általában a gyógyszerészre bízzuk (például amylum liquefactum, glucosum,
pulvis, illetve extractum liquiritiae, mucilago tragacanthae).
Rp.
Atropini sulfatis
microgta trecenta (0,0003)
Papaverini hydrochloridi
cgta quinque (0,05)
Vehiculi
quantum satis
ut fiat lege artis pilula
Dentur tales doses No triginta (XXX)
D. ad scatulam
S.: Naponta 3-szor 1 pilulát étkezés előtt bevenni
Az itt szereplő ut fiat lege artis pilula (ut f.l.a. pilula) egyenértékű az M.f. pilula kifejezéssel. Természetesen ezt
a receptet is felírhatjuk dividálva.
Rp.
Atropini sulfatis
1211
mgta novem (0,009)
Papaverinii chlorati
gta unum et semis (1,50)
Vehiculi
quantum satis
ut fiant lege artis pilulae No triginta (XXX)
D. ad scatulam
S. Naponta 3-szor 1 pilulát étkezés előtt bevenni
Kúpok (suppositoria). Testhőmérsékleten meglágyuló gyógyszerforma. A felszívódott hatóanyag a plexus

haemorrhoidalison keresztül közvetlenül a v. cava inf. rendszerébe kerül. A vivőanyag legtöbbször adeps
solidus vagy butyrum cacao, de itt is elegendő vehiculum quantum satis-t írni.
Rp.
Coffeini
cgta decem (0,10)
Metamizoli natrici
gma semis (0,50)
Vehiculi
quantum satis
M.f. suppositorium.
Dentur tales doses No sex (VI)
D. ad scatulam
S.: Fájdalom esetén 1 kúpot a végbélbe helyezni, naponta legfeljebb 3-szor. Hűvös helyen tartandó
Hasonlóképpen rendelhetünk tablettát (magisztrálisan lehetőleg ne), hüvelygolyót, edző- és húgycsőpálcikát.

Szilárd gyógyszeralakok még a teák, a granulumok.
1.2.2. Lágy gyógyszerformák

Kenőcs (unguentum). Bőr, nyálkahártya kezelésére alkalmas; a szilárd vagy folyékony hatóanyag rendszerint
zsírnemű alapanyagban van oldva vagy elkeverve. A rendelt összmennyiség az alkalmazás helyétől függően
lehet 5–10 g (szemkenőcs) és 200–300 g is (egész testre). Először a hatóanyagokat írjuk fel (mennyiségüket a
kívánt %-os koncentrációjuk és a kenőcs össztömege alapján számítjuk ki), majd a vehiculumot ad gta kifejezést
írva a megfelelő összmennyiségre kiegészíttetjük.
Rp.
Lidocaini
Bismuthi subgallitis
aa gta duo (2,0)
Unguenti macrogoli
ad gta viginti (20,0)
1212
M.f. unguentum
D.S.: Külsőleg, kenőcs
Paszta (pasta). A 25%-nál több szárazanyagot tartalmazó kenőcsöt pasztának nevezzük.
1.2.3. Folyékony gyógyszerformák

Oldat (solutio). Ha belsőleg rendeljük, kanalas orvosságnak nevezzük, külsőleg öblögető, lemosó, ecsetelő stb.
szerek. Belsőleg általában kanalanként adagoljuk; egy kávéskanál kb. 5, egy gyermekkanál 10, egy evőkanál 15
g vizes oldatot tartalmazhat. Felírásakor először kiszámítjuk a gyógyszerek összmennyiségét a kívánt singularis
dosisnak és adagszámnak megfelelően, és ezt egészíttetjük ki ad gta kifejezéssel desztillált vízzel az adagolás
módjának (kanálnagyság) megfelelő összmennyiségre. Ízjavítónak általában sirupus simplexet használunk, ez az
összmennyiség 15–20%-a lehet.
Rp.
Codeini hydrochloridi
cgta viginti (0,2)
Aminophenazoni
gta tria (3,0)
Sirupi aurantii
gta triginta (30,0)
Aquae destillatae
ad gta centum et quinquaginta (150,0)
M.f. solutio
D.S.: Naponta 3-szor 1 evőkanálnyit étkezés után bevenni
Rázókeverék (suspensio) és emulzió (emulsio). Vízben oldhatatlan szilárd, illetve folyékony hatóanyagokat
tartalmaznak.
Rp.
Benzocaini
gta tria (3,0)
Mucilaginis methylcellulosi
gta. quadraginta (40,0)
Sirupi simplicis
ad gta centum (100,0)
M.f. suspensio
D. ad vitrum fuscum
S.: Használat előtt felrázandó. 2–3 óránként 1 kávéskanálnyit a szájba venni és lassan szopogatva lenyelni.
A mixtura egy vagy több oldószerben többféle oldott hatóanyagot tartalmaz.
Csepp (gutta): az ún. normál csepegtető üvegben (3 mm átmérőjű kerek cseppentőfelület) a desztillált víz 20
cseppje = 1 g (egyéb oldószerek cseppszámát lásd FoNo VI. 452. oldal).
1213
Belsőleg rendelt cseppekre a kanalas orvosságoknál leírtak érvényesek. Írhatunk da cum pipetta vagy da in vitr.
gutt. (in vitroguttatorio = add csepegtetős üvegben) utasítást.
Rp.
Ethylmorphini hydrochloridi
cgta viginti (0,20)
Aquae puviticatae
ad gta decem (10,0)
M.f. solutio
D. ad vitrum fuscum cum pipetta
S.: Naponta 3-szor 15–20 cseppet kevés vízben bevenni
A külsőleg rendelt cseppek közé tartoznak a szemcseppek, a fülcseppek, az orrcseppek. A szemcseppek

(oculogutta) rendelésekor atropinhoz, ethylmorphinhoz,pilocarpinhoz és ephedrinhez, homatropinhoz,
metylhomatropinhoz, scopolaminhoz Solutio ophthalmica cum benzalkonio, antibiotikumhoz és Ag-
készítményekhezAqua destillata pro injectione, a többi szemcsepphez Solvens prooculoguttis cum thiomersalo
alapoldatot rendelünk. Mint minden külsőleg használt szernél, a hatóanyag mennyiségét a szükséges
koncentrációból és az összmennyiségből tudjuk kiszámítani.
Rp.
Pilocarpini hydrochloridi
cgta decem (0,10)
Solutionis ophthalmicae cum benzalkonio
ad gta quinque (5,0)
M.f. oculogutta
D.in vitro guttatorio
D. sub signo veneni
S.: Külsőleg. Szemcsepp. A felbontástól számítva 1 hétig használható
1.2.4. Gyári készítmények rendelése

A készítmény formáját, majd gyári nevét írjuk. Legegyszerűbb eredeti csomagolásban rendelni (scatula
originalis, phiola originalis, tubula originalis, lagoena originalis), de kérhetünk meghatározott számú tablettát
vagy ampullát is. Ha azonos néven több, különböző mennyiségű hatóanyagot tartalmazó készítmény van
forgalomban, akkor külön fel kell tüntetni, hogy melyiket rendeljük, ellenkező esetben a gyógyszerész a
legkevesebb hatóanyagot tartalmazót adja ki. Követendő sorrend a koncentráció, a volumen, majd a darabszám
megadása.
Rp.
Tabl. Augmentin Duo 1 g
scat. orig. No unam (I)
D.S.: 2 × 1 tabl.
Rp.
1214
Sol. Ergam
lag. orig. No unam (I)
D.S.: 2–3 × 10–20 csepp
Rp.
Inj. Lidocain 2%
Ampullas No. decem (X)
continentes millilitres decem (10 ml)
D.S.: Suo nomine. Az orvos kezéhez
Rp.
Supp. Indometacinum 50 mg
scat. orig. No unam (I)
D.S.: Naponta 1 kúpot
Rp.
Nitroderm TTS 5 tapasz
scat. orig. No. unam (I)
D.S.: utasítás szerint
Rp.
Aerosol Berodual
lag. orig. No. unam (I)
D.S.: Naponta 2–3 × 1 ml
Amennyiben a készítmény hatóanyag-tartalma nemzetközi egységekben (NE, unitates internationales) van

megadva, úgy ezt tüntetjük fel.
Rp.
Inj. Penicillin 1 000 000 NE
Amp. No tres (III)
D.S.: Suo nomine. Az orvos kezéhez
2. 70. A gyógyszerek rendelését és kiadását

szabályozó legfontosabb jogi előírások
Gyarmati Zsuzsanna, Tekes Kornélia
Gyógyszerellátás, gyógyszerrendelés
Az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. törvény 102. §-a szerint:
1215
Az egészségügyi ellátás része a gyógyszerellátás, amelynek célja – a külön törvényben foglaltak szerint –
biztosítani a gyógyító és megelőző tevékenységhez a gyógyszerek hivatalos jegyzékében szereplő megfelelő
minőségű, biztonságos, hatásos és költséghatékony gyógyszereket.
A gyógyszertárban a 43/1996. (XI. 29.) NM rendelet 1. és a 2. számú mellékletében meghatározott termékek

tarthatók és forgalmazhatók. Az 1. számú mellékletben felsorolt termékek kizárólag gyógyszertárban
forgalmazhatók.
12/2001. (IV. 12.) EüM rendelet szabályozza a Magyarországon emberi felhasználásra kerülő magisztrális,
galenusi, az 1998. évi XXV. törvény a Gytv. 6. §-a (2) bekezdése szerint egyedi alkalmazásra engedélyezett
gyógyszereket, valamint az e rendelet 8. §-ának (1) bekezdésében meghatározott gyógyszerek kivételével a
gyógyszerek törzskönyvezésével és forgalomba hozataluk engedélyezésével kapcsolatos előírásokat.
E rendelet 23. §-a szabályozza az orvos mellékhatás-bejelentési kötelezettségét is. A (4) szakasz szerint a
gyógyszert alkalmazó orvos a gyógyszer súlyos és váratlan mellékhatásait, illetve annak gyanúját
haladéktalanul, de legkésőbb a tudomására jutást követő tizenöt napon belül jelenti az OGYI-nak. Halálos
kimenetel esetén a bejelentési kötelezettség hét napon belülre korlátozódik. A bejelentések szakszerűségének
elősegítésére az OGYI formanyomtatványt bocsát ki.
A jelenleg hatályos rendelkezések közül a 2005. évi XCV. törvény és a 43/2005 EüMin sz. rendelet
tartalmaz az emberi alkalmazásra kerülő gyógyszerekről és ezek felírhatóságának szabályairól további
előírásokat. A mindenkor érvényes jogszabályok követése elengedhetetlen követelmény.
A 2005. évi XCV. Törvény szövege alapján:
Gyógyszer: bármely anyag vagy azok keveréke, amelyet emberi betegségek megelőzésére vagy kezelésére
állítanak elő vagy azok az anyagok vagy keverékei, amelyek farmakológiai, immunológiai vagy metabolikus
hatások kiváltása révén az ember valamely élettani funkciójának helyreállítása, javítása vagy módosítása, illetve
az orvosi diagnózis felállítása érdekében alkalmazható.
A 44/2004. (IV. 28.) ESzCsM rendelet az emberi felhasználásra kerülő gyógyszerek rendeléséről és kiadásáról
az alábbiak szerint rendelkezik:
A 2. § (1) bekezdése szerint gyógyszer rendelésére – törzskönyvbe bejegyzett készítmény esetén annak
alkalmazási előiratában, a Szabványos Vényminták Gyűjteményében (Formulae Normales, FoNo) szereplő
készítmény esetén az ott közölt javallatban – jogosult minden orvos és fogorvos, aki az orvosi diplomához kötött
tevékenység folytatására jogosult, és a külön jogszabályban meghatározott gyógyszerrendelésre jogosító
bélyegzővel rendelkezik.
Az „SZ‖ jelzéssel ellátott gyógyszert az az orvos, a „J‖ jelzéssel ellátott gyógyszert pedig első ízben az az orvos
rendelheti, akinek a készítmény törzskönyvbe bejegyzett indikációja szerinti klinikai szakágban szakorvosi
képesítése van.
Gyógyító-megelőző tevékenységet nem folytató orvos – sürgős szükség esetét kivéve – gyógyszert csak saját
maga, illetőleg hozzátartozója részére „pro familia‖ jelzéssel rendelhet.
Az orvos a Magyarországon, illetve az Európai Gyógyszer-értékelési Ügynökség (EMEA) által vezetett

törzskönyvbe bejegyzett és forgalomba hozatalra engedélyezett gyógyszereket, valamint galenusi és magisztrális
gyógyszerkészítményt rendelhet (az (5)–(7) bekezdésben, a 4. §-ban, valamint a 20. §-ban foglaltak kivételével).
Az orvos olyan gyógyszert, amelyet Magyarországon nem, de az Európai Gazdasági Térség (EGT) valamely
tagállamában törzskönyveztek, csak akkor rendelhet, ha a rendelést megelőzően beszerzi az OGYI-tól az (5)–(7)
bekezdések szerinti nyilatkozatot.
A fekvőbeteg-gyógyintézet orvosa vagy a kezelőorvos kérelme alapján az OGYI engedélyezi az EGT

tagállamában, illetve azonos jogállást élvező államban nem, de más országban forgalomba hozatali engedéllyel
rendelkező gyógyszerek egyedi beszerzését az alkalmazás szükségességének vizsgálatát követően.
A gyógyszerkészítmények osztályozása kiadhatóságuk szempontjából. Kiadhatóságuk szerint a

gyógyszerkészítmények az alábbi csoportokba tartoznak:
1216
I. csoport. Orvosi rendelvény nélkül is kiadható gyógyszerkészítmények (VN), melyek a hivatalos besorolás
szerint lehetnek gyógyszerek, illetve homeopátiás készítmények.
II. csoport. Kizárólag orvosi rendelvényre kiadható gyógyszerkészítmények. (V) A kizárólag orvosi
rendelvényre kiadható gyógyszerkészítményeket kiadhatóságuk szempontjából az OGYI a forgalomba hozatali
engedélyükben az alábbi további alcsoportokba is besorolhatja.
Csak különleges, két példányban kiállítandó vényre kiadható gyógyszerkészítmények közé tartoznak:
•a kábítószerként és pszichotróp (II) anyagként minősített gyógyszerek (KP);
•azon gyógyszerkészítmények, melyek előírástól eltérő alkalmazása visszaélés, hozzászokás kockázatával jár
(pl. efedrin) (H);
•azon gyógyszerkészítmények, melyek újszerűek, így hatásmechanizmusuk és/vagy mellékhatásaik további

vizsgálatot igényelnek. (Ú);
•a szakorvosi/kórházi diagnózist követő járóbeteg-ellátásban kiadható gyógyszerkészítmények (J);
•a szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett kiadható

gyógyszerkészítmények (Sz);
•az egészségügyi szolgáltatást nyújtók számára rendelhető, illetve kiadható gyógyszerkészítményeket (I).
Az OGYI meghatározott körülmények fennállása esetén eltekinthet a fenti besorolások alkalmazásától és adott
gyógyszerkészítmény csak vényre kiadhatóvá való minősítésétől, ha például ezt a maximális egyszeri adag, a
maximális napi adag, a hatáserősség, a gyógyszerforma, bizonyos csomagolási típusok és/vagyegyéb, az OGYI
által meghatározott alkalmazási körülmények indokolják.
Orvosi rendelvény nélkül is kiadható olyan magisztrális gyógyszer, amelynek egy adagjában a
Gyógyszerkönyvben + (egy kereszt) vagy ++ (két kereszt) jelzésű gyógyszeranyag mennyisége nem haladja
meg a legnagyobb napi adagjának egytized részét. Ilyen készítményből egyszeri alkalommal olyan mennyiség
adható ki, melyben a keresztjelzésű anyag teljes mennyisége nem haladja meg annak napi legnagyobb adagját.
Az orvosi vény. Az orvos a gyógyszert – a külön jogszabályokban meghatározott nyilvántartásába felvett beteg
részére – vényen rendeli.
A nyilvántartásban az orvosnak fel kell tüntetnie a beteg diagnózisát, a rendelt gyógyszert, annak mennyiségét
és a rendelés keltét, továbbá – amennyiben a gyógyszerrendelés társadalombiztosítási támogatással történik – a
beteg társadalombiztosítási azonosítási jelét, illetőleg betegbiztosítási igazolványának számát (TAJ-szám).
A vényen fel kell tüntetni:
•az orvos nevét, munkahelyének (rendelőjének) címét és telefonszámát;
•a rendelés keltét;
•a beteg nevét, lakcímét, születési idejét és TAJ-számát;
•törzskönyvezett vagy galenusi gyógyszer esetében a rendelt gyógyszerkészítmény megnevezését, ideértve a

gyógyszerformát is,
•valamint – amennyiben a készítmény több hatáserősségben forgalomban van – a hatáserősségét és a gyógyszer

összmennyiségét (latin nyelven és római számmal);
•világos, konkrét utasítást a gyógyszer adagolására, alkalmazásának módjára és gyakoriságára;
•az orvos saját kezű aláírását és bélyegzőjének olvasható lenyomatát.
A vényen a „rendelés szerint‖ vagy „utasítás szerint‖ megjelölés nem alkalmazható. A „szükség esetén‖ utasítás
csak a napi maximális adag feltüntetésével alkalmazható. Ha az orvos a vényen használati utasításul „az orvos
kezéhez‖ szavakat tünteti fel, külön használati utasítást adnia nem kell.
1217
Ha az orvos az orvosi táska részére rendel gyógyszert, a fenti előírásokat nem kell alkalmazni, a vényen azonban
fel kell tüntetni „az orvosi táska részére‖ vagy „pro me‖, illetve „suo nomine‖ szavakat. Ebben az esetben sem
kell használati utasítást adni.
A gyógyító-megelőző tevékenységet nem folytató orvos a vényen a saját nevét, lakcímét, telefonszámát és a
„pro familia‖ megjelölést köteles feltüntetni, míg a magángyakorlat keretében történő gyógyszerrendelésre
szolgáló vényen a fent meghatározottakon túl az orvosi magángyakorlatra jogosító engedély számát is fel kell
tüntetni.
Egészségügyi vállalkozás keretében gyógyszer csak olyan vényen rendelhető, amelyen feltüntették a vállalkozás
nevét, címét, telefonszámát és az egészségügyi tevékenység végzésére jogosító engedély számát.
A vényen a rendelt gyógyszer összmennyiségét latin nyelven és római számmal is fel kell tüntetni. A mérhető
mennyiségeket – ideértve a hatáserősséget is – arab számmal, a számlálhatókat – mint az adagolási egységek
(inj., tabl., supp., empl.) számát – római számmal kell jelölni. Ha a készítmény csak egyféle hatáserősségben
van forgalomban, a vényen csak a kiszerelések (doboz, ampulla stb.) számát kell feltüntetni.
Sürgős szükség esetén (az 5. § (4) bekezdésben meghatározott gyógyszerek kivételével) el lehet tekinteni a
vényűrlap és az orvosi bélyegző használatától. Ilyen esetben az orvos a rendelvényen olvashatóan feltünteti
nevét és lakcímét, elérhetőségét, valamint a sürgősségre utaló „statim‖ vagy „cito‖ vagy „periculum in mora‖
jelzést.
Ha az orvos a már kiállított vényen változtatást (javítást) eszközöl, azt a javított résznél kézjegyével és
bélyegzőjének – magánorvos esetében kézjegyével és névbélyegzőjének – olvasható lenyomatával megerősíti.
A gyógyszer rendelése
Egy vényen csak egyféle gyógyszer rendelhető, illetőleg egy vényre csak egyféle gyógyszer adható ki.
Az orvosnak a vényen a FoNo-ban vagy a Magyar Gyógyszerkönyvben, az OGYI határozataiban, valamint a

vonatkozó jogszabályokban feltüntetett gyógyszerneveket, illetve rövidítéseket kell alkalmaznia.
Törzskönyvezett gyógyszerkészítmény esetében a nemzetközi szabad néven történő gyógyszerrendelés is
megengedett. Magisztrális gyógyszerrendelés esetén a szinonim néven történő gyógyszerrendelés is
elfogadható. Gyógyszert az orvos vagylagosan, „seu‖ is rendelhet.
Nemzetközi szabad néven történő gyógyszerrendelés esetén az orvosnak egyértelműen meg kell határoznia a
rendelt gyógyszer hatóanyag-tartalmát, gyógyszerformáját és mennyiségét is.
Az orvos az OGYI által egyenértékűeknek és egymással helyettesíthetőnek minősített és közlönyben is közzétett

gyógyszerkészítmények rendelése esetén a készítmény helyettesíthetőségének a gyógyszerész felé történő
letiltását a beteggel egyeztetni köteles.
Ha az orvos erős hatású, belsőleges használatra szánt gyógyszert olyan adagolásban rendel, amely a
megállapított legnagyobb egyszeri vagy napi adagot meghaladja, a túllépést felkiáltójellel jelölnie és aláírásával
külön igazolnia kell.
Az orvosnak a rendelt gyógyszer mennyiségét úgy kell meghatároznia, hogy az elegendő legyen a szakszerű
gyógykezeléshez a legközelebbi orvosi vizsgálatig.
Az orvos – egyszeri kiadásra – legfeljebb 3 hónapra elegendő gyógyszermennyiséget rendelhet.
Ettől rendkívüli méltánylást érdemlő betegellátási érdekből térhet el – maximálisan egy évi időtartamra
elegendő gyógyszermennyiség rendelésével –, mely rendelés indokát az orvos a beteg nyilvántartásában
ellenőrizhető módon feltünteti, a vényre rávezeti, hogy a rendelt gyógyszer mely időpontig elegendő.
Nem kell a 30 napot meghaladó mennyiség indokoltságát feltüntetni, ha az orvos a gyógyszerből egy eredeti – a
30 napra elegendő gyógyszermennyiséghez legközelebb álló mennyiségű gyógyszert tartalmazó – csomagolást
rendelt és az abban foglalt gyógyszermennyiség – az adagolás figyelembevételével – meghaladja a 30 napra
elegendő mennyiséget.
A gyógyszer kiadása
1218
Kizárólag orvosi rendelvényre kiadható gyógyszer csak olyan vényre adható ki, amely megfelel az e rendeletben
meghatározott feltételeknek.
A társadalombiztosítási támogatással rendelt gyógyszerekre vonatkozó további szabályokat külön jogszabály

tartalmazza.
Olyan vényre, amelyen az orvos a gyógyszer rendelésére vonatkozó adatokat nem az e rendeletben foglaltak
szerint adta meg, illetőleg az eszközölt javítást aláírásával és bélyegzőjének olvasható lenyomatával nem
erősítette meg, gyógyszer kiadását a gyógyszerésznek meg kell tagadnia.
Ha az orvos a gyógyszer helyettesíthetőséget nem tiltotta meg a vényen, akkor a gyógyszerész a gyógyszertár
készletében lévő gyógyszerek közül az OGYI által közzétett, egyenértékűnek és a terápia során egymással
helyettesíthetőnek minősített készítmények listáján is szereplő, azonos hatóanyagú, hatáserősségű és
gyógyszerformájú készítményeket a kötelező egészségbiztosítás ellátásairól szóló 1997. évi LXXXIII. törvény
végrehajtásáról szóló 217/1997. (XII. 1.) Korm. rendelet 9. § (2) bekezdése szerint helyettesítheti.
2.1. Magisztrális gyógyszerkészítéshez felhasználható fontosabb

hatóanyagok és vivőanyagok
A teljes lista megtalálható: Gyógyszereink – OGYI Közlemények 58, 11, 422 (2008) című folyóiratban, ill.
www.ogyi.hu/listak honlapon
17.1. táblázat -
A gyógyszeranyag neve a Ph. Hg. A gyógyszeranyag Ph. Hg. VIII.- Genitivus partitivus
VII. (és egyéb előírások) szerint ban hivatalos neve és annak
hivatalos rövidítése
Acetonum Acetonum (Aceton.) Acetoni
Acidum aceticum concentratum Acidum aceticum glaciale (Acid. Acidi acetici glacialis
acet. glac.)
Acidum aceticum dilutum 20% – Acidi acetici diluti 20%
Acidum acetylsalicylicum Acidum acetylsalicylicum (Acid. Acidi acetylsalicylici

acetylsalicyl.)
Acidum ascorbicum Acidum ascorbicum (Acid. ascorb.) Acidi ascorbici
Acidum benzoicum Acidum benzoicum (Acid. Acidi benzoici

benzoic.)
Acidum boricum Acidum boricum (Acid. bor.) Acidi borici
Acidum chloratum Acidum hydrochloridum Acidi hydrochloridi concentratum

concentratum (Acid. hydrochlor. 36% concentrati
conc.)
Acidum chloratum dilutum 10% Acidum hydrochloridum dilutum Acidi hydrochloridi diluti
(Acid. hydrochlor. dil.)
Acidum citricum Acidum citricum monohydricum Acidi citrici monohydrici

(Acid. citr. monohydr.)
Acidum folicum Acidum folicum (Acid. fol.) Acidi folici
1219
Acidum lacticum Acidum lacticum (Acid. lact.) Acidi lactici
Acidum nicotinicum Acidum nicotinicum (Acid. nicot.) Acidi nicotinici
Acidum oleinicum Acidum oleicum (Acid. oleic.) Acidi oleici
Acidum phosphoricum Acidum phosphoricum Acidi phosphorici concentratum

concentratum (Acid. phosph. conc.) concentrati
Acidum salicylicum Acidum salicylicum (Acid. salicyl.) Acidi salicylici
Acidum sorbinicum Acidum sorbicum (Acid. sorb.) Acidi sorbici
Acidum tannicum Tanninum (Tannin.) Tannini
Acidum tartaricum Acidum tartaricum (Acid. tart.) Acidi tartarici
Acidum trichloraceticum Acidum trichloraceticum (Acid. Acidi trichloracetici

trichloracet.)
Acriflavinium chloratum – Acriflavini monochloridi
Adeps solidus 50 Adeps solidus (Adeps solid.) Adipis solidi
Aether Aether Aetheris
Aethylmorphinium chloratum Ethylmorphini hydrochloridum Ethylmorphini hydrochloridi

(Ethylmorphin. hydrochlor.)
Albumen tannicum – Albuminis tannici
Alcoholum 96% Ethanolum (96 per centum) Ethanoli 96 %

(Ethanol. 96 %)
Alcoholum dilutum 70% – Alcoholi diluti 70%
Alcoholum cetylstearylicum Alcohol cetylicus et stearylicus Alcoholis cetylici
(Alc. cetyl. et stearyl.) et stearylici
Alcoholum isopropylicum Alcohol isopropylicus (Alc. Alcoholis isopropylici

isopropyl.)
Alumen Alumen Aluminis
Alumen ustum – Aluminis usti
Aluminium chloratum Aluminii chloridum hexahydricum Aluminii chloridi hexa-hydrici

(Alum. chlor. hexahydr.)
Aluminium hydroxydatum Aluminii oxydum hydricum (Alum. Aluminii oxydi hydrici

oxid. hydr.)
Aluminium sulfuricum Aluminii sulfas (Alum. sulf.) Aluminii sulfatis
1220
Aminophenazonum – Aminophenazoni
Ammonia soluta concentrata 25% Ammoniae solutio concentrata Ammoniae solutionis concentratae
(Ammon. sol. conc.)
Ammonium bitumensulfonicum Icthammolum (Icthamm.) Icthammoli
Ammonium bromatum Ammonii bromidum (Ammon. Ammonii bromidi

brom.)
Ammonium chloratum Ammonii chloridum (Ammon. Ammonii chloridi

chlor.)
Apomorphinium chloratum Apomorphini hydrochloridum Apomorphini hydrochloridi

(Apomorph. hydrochlor.)
Aqua demineralisata Aqua purificata (Aqu. purif.) Aquae purificatae
Aqua destillata Aqua purificata (Aqu. purif.) Aquae purificatae
Aqua destillata pro injectione Aqua ad iniectabilia (Aqu. ad ini.) Aquae ad iniectabilia
Argentum aceticum – Argenti acetici
Argentum colloidale Argentum colloidale ad usum Argenti colloidalis

externum
Argentum nitricum Argenti nitras (Argent. nitr.) Argenti nitratis
Argentum nitricum fusum Argenti nitras (Argent. nitr.) Argenti nitratis
Argentum proteinicum – Argenti proteinici
Arsenum trioxydatum Arsenii trioxidum ad praeparationes Arseni trioxydi ad praeparationes

homeopathicae (Arsen. trioxid. ad homeopathicas
praep. hom.)
Atropinium sulfuricum Atropini sulfas (Atrop. sulf.) Atropini sulfatis
Barbitalum Barbitalum (Barbital.) Barbitali
Barbitalum natricum – –
Barium sulfuricum Barii sulfas (Barii sulf.) Barii sulfatis
Benzaldehydum – Benzaldehydi
Benzalkonium chloratum Benzalkonii chloridum (Benzalkon. Benzalkonii chloridi

chlor.)
Benzinum – Benzini
Benzocainum Benzocainum (Benzocain.) Benzocaini
1221
Benzylium benzoicum Benzylis benzoas (Benzyl. benzoas) Benzylis benzoatis
Bismuthum subgallicum Bismuthi subgallas (Bism. subgall.) Bismuthi subgallatis
Bismuthum subnitricum Bismuthi subnitras ponderosus Bismuthi subnitratis ponderosi

(Bism. subnitr. pond.)
Bismuthum subsalicylicum Bismuthi subsalicylas (Bism. Bismuthi subsalicylatis

subsalicyl.)
Bolus alba Kaolinum ponderosum (Kaolin. Kaolini ponderosi

ponderos.)
Calcium carbonicum Calcii carbonas (Calc. carb.) Calcii carbonatis
Calcium chloratum Calcii chloridum hexahydricum Calcii chloridi hexahydrici

(Calc. chlor. hexahydr.)
Calcium gluconicum Calcii gluconas (Calc. glucon.) Calcii gluconatis
Calcium hydrogenphosporicum Calcii hydrogenophosphas Calcii hydrogenophosphatis

dihydricus (Calc. dihydrici
hydrogenophosph. dihydr.)
Calcium lacticum Calcii lactas pentahydricus (Calc. Calcii lactatis pentahydrici

lact. pentahydr.)
Calcium oxydatum – Calcii oxydati
Camphora Camphora racemica (Camphor. Camphorae racemicae

racem.)
Carbamidum Ureum Urei
Carbo activatus Carbo activatus (Carbo activ.) Carbonis activati
Cellulosum microcrystallicum Cellulosum microcristallinum (Cell. Cellulosi microcristallini

microcrist.)
Cera alba Cera alba (Cer. alb.) Cerae albae
Cera lanae Adeps lanae (Adeps lan.) Adipis lanae
Cetaceum Cetylis palmitas (Cetyl. palm.) Cetylis palmitatis
Chinidinium sulfuricum Chinidini sulfas (Chinidin. sulf.) Chinidini sulfatis
Chininium sulfuricum Chinini sulfas (Chinin. sulf.) Chinini sulfatis
Chloralhydratum Chlorali hydras (Chloral. hydr.) Chlorali hydratis
Chloramphenicolum Chloramphenicolum Chloramphenicoli

(Chloramphen.)
1222
Chlorhexidinum solutum 20% Chlorhexidini digluconatis solutio Chlorhexidini digluconatis solutionis

(Chlorhexid. digluconat. sol.)
Chlorobutanolum Chlorobutanolum hemihydricum Chlorobutanoli hemihydrici

(Chlorobutanol. hemihydr.)
Chloroformium – Chloroformii
Chlorogenium – Chlorogenii
Cholesterinum Cholesterolum (Cholesterol.) Cholesteroli
Cliochinolum Clioquinolum (Clioquin.) Clioquinoli
Cocainum chloratum Cocaini hydrochloridum (Cocain. Cocaini hydrochloridi

hydrochlor.)
Codeinium chloratum Codeini hydrochloridum Codeini hydrochloridi dihydrici

dihydricum (Codein. hydrochlor.
dihydr.)
Codeinum phosphoricum Codeini phosphas Codeini phosphatis sesquihydrici

sesquihydricus*(Codein. phosph.
sesquihydr.)
Coffeinum Coffeinum (Coffein.) Coffeini
Coffeinum citricum – Coffeini citrici
Coffeinum natrium benzoicum – Coffeini natrii benzoici
Collodium – Collodii
Cuprum sulfuricum Cupri sulfas pentahydricus (Cupr. Cupri sulfatis pentahydrici

sulf. pentahydr.)
Dihydrocodeinium hydrogen- Dihydrocodeini hydrogenotartras Dihydrocodeini hydrogeno-

(Dihydrocodein. hydrogenotartr.) tartaricum tartratis
Dinatrium hydrogenphosphoricum Dinatrii phosphas dodecahydricus Dinatrii phosphatis dodecahydrici

(Dinatr. phosph. dodecahydr.)
Dithranolum Dithranolum (Dithranol.) Dithranoli
Drotaverinium chloratum – Drotaverinii chlorati
Emetinium chloratum Emetini hydrochloridum Emetini hydrochloridi hepta-hydrici

heptahydricum (Emetin.
hydrochlor. heptahydr.)
Ephedrinium chloratum Ephedrini racemici hydrochloridum Ephedrini racemici hydro-chloridi

(Ephedrin. racem. hydrochlor.) (Az
anyag helyett az Ephedrini
hydrochloridum is használható)
1223
Epinephrinum – Epinephrini
Ergotaminium tartaricum Ergotamini tartras (Ergotamin. Ergotamini tartratis

tartr.)
Erythromycinum lactobionicum Erythromycini lactobionas Erythromycini lactobionatis

(Erythromycin. lactobion.)
Ferrosum sulfuricum Ferrosi sulfas heptahydricus Ferrosi sulfatis heptahydrici

(Ferros. sulf. heptahydr.)
Ferrum chloratum Ferri chloridum hexahydricum Ferri chloridi hexahydrici

(Ferri chlor. hexahydr.)
Formaldehydum solutum Formaldehydi solutio (35 per Formaldehydi solutionis 35 %

centum) (Formald. sol. 35 %)
Fructosum Fructosum (Fructos.) Fructosi
Gentamicinium sulfuricum Gentamicini sulfas (Gentamicin. Gentamicini sulfatis

sulf.)
Glucosum anhydricum Glucosum anhydricum (Glucos. Glucosi anhydrici

anhydr.)
Glycerinum Glycerolum 85 per centum Glyceroli 85 %

(Glycerol. 85%)
Glycerinum monostearinicum Glyceroli monostearas 40-55 Glyceroli monostearatis 40-55

(Glycerol. monostear. 40-55)
Hexachlorophenum – Hexachlorophenum
Hexobarbitalum natricum – Hexobarbitali natrici
Homatropinium bromatum Homatropini hydrobromidum Homatropini hydrobromidi

(Homatropin. hydrobrom.)
Hydrargyrum chloratum amidatum – Hydrargyri chlorati amidati
Hydrargyrum sulfuratum rubrum – Hydrargyri sulfurati rubri
Hydrogenium peroxydatum Hydrogenii peroxidum 30 per Hydrogenii peroxidi 30%

concentratum 30% centum (Hydrogen. peroxyd. 30 per
cent.)
Hydroxyaethylcellulosum Hydroxyethylcellu-losum Hydroxyethylcellu-losi

(Hydroxyethylcell.)
Indometacinum Indometacinum (Indometacin.) Indometacini
Iodum Iodum (Iod.) Iodi
Isoprenalinium chloratum Isoprenalini hydrochloridum Isoprenalini hydrochloridi

(Isoprenalin. hydrochlor.)
1224
Kalium bromatum Kalii bromidum (Kal. brom.) Kalii bromidi
Kalium chloratum Kalii chloridum (Kal. chlor.) Kalii chloridi
Kalium dihydrogenphosphoricum Kalii dihydrogenophos-phas (Kal. Kalii dihydrogenophos-phatis

dihydrogeno-phosph.)
Kalium iodatum Kalii iodidum (Kal. iod.) Kalii iodidi
Kalium nitricum Kalii nitras (Kal. nitr.) Kalii nitratis
Kalium perchloricum Kalii perchloras (Kal. perchlor.) Kalii perchloratis
Kalium permanganicum Kalii permanganas (Kal. permang.) Kalii permanganatis
Lactosum Lactosum monohydricum (Lactos. Lactosi monohydrici

monohydr.)
Lanalcolum Alcoholes adipis lanae (Alc. adip. Alcoholum adipis lanae

lan.)
Lidocainium chloratum Lidocaini hidrochloridum Lidocaini hydrochloridi

(Lidocain. hydrochlor.)
Lithium carbonicum Lithii carbonas (Lith. carb.) Lithii carbonatis
Magnesium carbonicum Magnesii subcarbonas levis (Magn. Magnesii subcarbonatis levis

hydroxydatum subcarb. lev.)
Magnesium chloratum Magnesii chloridum hexahydricum Magnesii chloridi hexa-hydrici

(Magn. chlor. hexahydr.
Magnesium citricum – Magnesii citrici
Magnesium oxydatum Magnesii oxidum leve (Magn. oxid. Magnesii oxidi levis
lev.)
Magnesium stearinicum Magnesii stearas (Magn. stear.) Magnesii stearatis
Magnesium sulfuricum Magnesii sulfas heptahydricus Magnesii sulfatis heptahydrici

(Magn. sulf. heptahydr.)
Magnesium trisilicicum Magnesii trisilicas (Magn. trisilic.) Magnesii trisilicatis
Mannitum Mannitolum (Mannit.) Mannitoli
Mazipredonium chloratum – Mazipredonii chlorati
Mentholum Levomentholum (Levomenthol.) Levomentholi
Merbrominum – Merbromini
Methenaminum Methenaminum (Methenamin.) Methenamini
1225
Methylcellulosum Methylcellulosum (Methylcellulos.) Methylcellulosi
Methylhomatropinium bromatum Homatropini methylbromidum Homatropini methylbromidi

(Homatropin. methylbrom.)
Methylium parahydroxybenzoicum Methylis parahydroxybenzoas Methylis parahydroxy-benzoa-tis

(Methyl. parahydroxybenz.)
Methylium salicylicum Methylis salicylas (Methyl. salicyl.) Methylis salicylatis
Methylrosanilinium chloratum Methylrosanilinii chloridum Methylrosanilinii chloridi

(Methylros. chlor.)
Methylthioninium chloratum Methylthioninii chloridum Methylthioninii chloridi

(Methylthionin. chlor.)
Metronidazolum Metronidazolum (Metronidazol.) Metronidazoli
Morphinium chloratum Morphini hydrochloridum Morphini hydrochloridi

(Morphin. hydrochlor.)
Naphazolinium chloratum Naphazolini hydrochloridum Naphazolini hydrochloridi

(Naphazolin. hydrochlor.)
Natrium benzoicum Natrii benzoas (Natr. benz.) Natrii benzoatis
Natrium carbonicum Natrii carbonas decahydricus (Natr. Natrii carbonatis decahydrici

carb. decahydr.)
Natrium chloratum Natrii chloridum (Natr. chlor.) Natrii chloridi
Natrium dihydrogenphosphoricum Natrii dihydrogenophos-phas Natrii dihydrogenophosphatis

dihydricus (Natr. dihydrici
dihydrogenophosph. dihydr.)
Natrium hydrogencarbonicum Natrii hydrogenocarbonas (Natr. Natrii hydrogenocarbonatis

hydrogenocarb.)
Natrium laurylsulfuricum Natrii laurilsulfas (Natr. laurilsulf.) Natrii laurilsulfatis
Natrium salicylicum Natrii salicylas (Natr. salicyl.) Natrii salicylatis
Natrium sulfuricum Natrii sulfas decahydricus (Natr. Natrii sulfatis decahydrici

sulf. decahydr.)
Natrium tetraboricum Borax Boracis
Neomycinium sulfuricum Neomycini sulfas (Neomycin. sulf.) Neomycini sulfatis
Nitrofurantoinum Nitrofurantoinum (Nitrofurantoin.) Nitrofurantoini
Noraminophenazonum natrium Metamizolum natricum Metamizoli natrici mesylicum

(Metamizol. natr.)
1226
Nystatinum Nystatinum (Nystatin.) Nystatini
Oleum helianthi Helianthii annui oleum raffinatum Helianthi annui olei raffinati
(Helianth. annui ol. raffinat.)
Oleum jecoris Jecoris aselli oleum A (Jecor. aselli Jecoris aselli olei A
ol. A)
Oleum lini Lini oleum virginale (Lin. ol. Lini olei virginalis
virgin.)
Oleum ricini Ricini oleum virginale (Ricin. ol. Ricini olei virginalis
virgin.)
Oxytetracyclinium chloratum Oxytetracyclini hydrochloridum Oxytetracyclini hydrochloridi

(Oxytetracyclin. hydrochlor.)
Papaverinium chloratum Papaverini hydrochloridum Papaverini hydrochloridi

(Papaverin. hydrochlor.)
Paracetamolum Paracetamolum (Paracetamol.) Paracetamoli
Paraffinum liquidum Paraffinum liquidum (Paraff. liqu.) Paraffini liquidi
Paraffinum solidum Paraffinum solidum (Paraff. solid.) Paraffini solidi
Paraldehydum Paraldehydum (Paraldehyd.) Paraldehydi
Pepsinum Pepsini pulvis (Pepsin. pulv.) Pepsini pulveris
Phenacetinum – Phenacetini
Phenazonum Phenazonum (Phenazon.) Phenazoni
Phenazonum coffeinum citricum – Phenazoni coffeini citrici
Phenobarbitalum Phenobarbitalum (Phenobarbital.) Phenobarbitali
Phenobarbitalum natricum Phenobarbitalum natricum Phenobarbitali natrici

(Phenobarbital. natr.)
Phenolphthaleinum Phenolphthaleinum (Phenolphth.) Phenolphthaleini
Phenolum Phenolum (Phenol.) Phenoli
Phenylbutazonum Phenylbutazonum (Phenylbutazon.) Phenylbutazoni
Phenylhydrargyrum boricum Phenylhydrargyri boras Phenylhydrargyri boratis

(Phenylhydrarg. bor.)
Physostigminium salicylicum Physostigmini salicylas (Physost. Physostigmini salicylatis

salicyl.)
Pilocarpinium chloratum Pilocarpini hydrochloridum Pilocarpini hydrochloridi
1227
(Pilocarpin. hydrochlor.)
Podophyllinum – Podophyllini
Polymixinium B sulfuricum Polymyxini B sulfas (Polymyxin. B Polymyxini B sulfatis

sulf.)
Polysorbatum 20 Polysorbatum 20 (Polysorbat. 20) Polysorbati 20
Polysorbatum 80 Polysorbatum 80 (Polysorbat. 80) Polysorbati 80
Prednisolonum Prednisolonum (Prednisolon.) Prednisoloni
Procainium chloratum Procaini hydrochloridum (Procain. Procaini hydrochloridi

hydrochlor.)
Promethazinium chloratum Prometazini hydrochloridum Prometazini hydrochloridi

(Prometazin. hydrochlor.)
Propylenglycolum Propylenglycolum Propylenglycoli

(Propylenglycol.)
Resorcinum Resorcinolum (Resorcinol.) Resorcinoli
Riboflavinum Riboflavinum (Riboflavin.) Riboflavini
Rifampicinum Rifampicinum (Rifampicin.) Rifampicini
Saccharimidum natricum Saccharinum natricum (Saccharin. Saccharini natrici

natr.)
Saccharosum Saccharum (Sacchar.) Sacchari
Scopolaminium bromatum Scopolamini hydrobromidum Scopolamini hydrobromidi

(Scopolamin. hydrobrom.)
Sorbitum Sorbitolum (Sorbitol.) Sorbitoli
Stearinum Acidum stearicum (Acid. stearic.) Acidi stearici

(50-es vagy 70-es típus)
Strychninium nitricum – Strychninii nitrici
Sulfacetamidum natricum Sulfacetamidum natricum Sulfacetamidi natrici

(Sulfacetamid. natr.)
Sulfadimidinum Sulfadimidinum (Sulfadimidin.) Sulfadimidini
Sulfur pulveratum lotum – Sulfuris pulverati loti
Talcum Talcum (Talc.) Talci
Terpinum – Terpini
Tetracainium chloratum Tetracaini hyrochloridum Tetracaini hydrochloridi
1228
(Tetracain. hydrochlor.)
Theobrominum Theobrominum (Theobromin.) Theobromini
Theophyllinum Theophyllinum (Theophyllin.) Theophyllini
Thiaminium chloratum Thiamini hydrochloridum Thiamini hydrochloridi

(Thiamin. hydrochlor.)
Thiomersalum Thiomersalum (Thiomersal.) Thiomersali
Thymolum Thymolum (Thymol.) Thymoli
Triaethanolaminum Trolaminum (Trolamin.) Trolamini
Trikalium citricum Kalii citras (Kal. citr.) Kalii citratis
Trinatrium citricum Natrii citras (Natr. citr.) Natrii citratis
Vanillinum Vanillinum (Vanillin.) Vanillini
Vaselinum album Vaselinum album (Vaselin. alb.) Vaselini albi
Vaselinum flavum Vaselinum flavum (Vaselin. flav.) Vaselini flavi
Zincum chloratum Zinci chloridum (Zinc. chlor.) Zinci chloridi
Zincum oxydatum Zinci oxidum (Zinc. oxid.) Zinci oxidi
Zincum sulfuricum Zinci sulfas heptahydricus (Zinc. Zinci sulfatis heptahydrici

sulf. heptahydr.)
Illóolajok
Aetheroleum anisi Anisi aetheroleum (Anis. aetherol.) Anisi aetherolei
Aetheroleum aurantii Aurantii dulcis aetheroleum Aurantii dulcis aetherolei

(Aurant. dulc. aetherol.)
Aetheroleum carvi Carvi aetheroleum (Carvi aetherol.) Carvi aetherolei
Aetheroleum caryophylli Caryophylli floris aetheroleum Caryophylli floris aetherolei

(Caryoph. flor. aetherol.)
Aetheroleum chamomillae Matricariae aetheroleum (Matricar. Matricariae aetherolei

aetherol.)
Aetheroleum cinnamomi Cinnamomi cassiae aetheroleum Cinnamomi cassiae aetherolei

(Cinnam. cass. aetherol.)
Aetheroleum citri Limonis aetheroleum (Limon. Limonis aetherolei

aetherol.)
Aetheroleum eucalypti Eucalypti aetheroleum (Eucal. Eucalypti aetherolei

aetherol.)
1229
Aetheroleum foeniculi Foeniculi fructus aetheroleum Foeniculi fructus aetherolei

(Foenicul. fruct. aetherol.)
Aetheroleum juniperi Juniperi aetheroleum (Junip. Juniperi aetherolei

aetherol.)
Aetheroleum lavandulae Lavandulae aetheroleum (Lavand. Lavandulae aetherolei

aetherol.)
Aetheroleum menthae piperitae Menthae piperitae aetheroleum Menthae piperitae aetherolei
(Menth. pip. aetherol.)
Aetheroleum pini silvestris Pini silvestris aetheroleum Pini silvestris aetherolei
Aetheroleum rosmarini Rosmarini aetheroleum (Rosmar. Rosmarini aetherolei

aetherol.)
Aetheroleum thymi Thymi aetheroleum (Thymi Thymi aetherolei

aetherol.)
G yógyszerkészítmények
Aluminium aceticum tartaricum – Aluminii acetici tartarici solutum

soluti
Elixirium thymi compositum – Elixirii thymi compositi
Extractum aloes siccum – Extracti aloes sicci
Extractum belladonnae siccum Belladonnae folii extractum siccum Belladonnae folii extracti sicci
normatum (Bell. fol. extr. sicc. normati
norm.)
Hydrogelum methylcellulosi – –
Linimentum saponatum
camphoratum – –
Liquor formaldehydi saponatus – –
Mucilago hydroxyaethylcellulosi – Mucilaginis hydroxyaethyl-cellulosi
Mucilago methylcellulosi – –
Oculentum hydrosum – –
Oculentum simplex – Oculenti simplicis
Pasta zinci oxydati – –
Pasta zinci oxydati oleosa – Pastae zinci oxydati oleosae
1230
Pasta zinci oxydati salicylata – Pastae zinci oxydati salicylatae
Phenolum liquefactum – Phenoli liquefacti
Pulvis Caroli – Pulveris Caroli
Pulvis opii – –
Pulvis opii et ipecacuanhae – –
Pulvis sennae compositus – –
Sapo stearini – –
Sirupus aurantii – Sirupi auranti
Sirupus laxans – –
Sirupus liquiritiae – –
Sirupus rubi ideae – –
Sirupus simplex – –
Solutio conservans – Solutionis conservantis
Solutio iodi alcoholica – –
Species altheae – –
Species cholagoga – –
Species laxans – Speciei laxantis
Spiritus anisatus – Spiritus anisati
Spiritus camphoratus – –
Spiritus saponatus – –
Tinctura amara – Tincturae amarae
Tinctura arnicae Arnicae tinctura (Arnic. tinct.) Arnicae tincturae
Tinctura aromatica – Tincturae aromaticae
Tinctura aurantii – –
Tinctura aurantii pro sirupo – Tincturae aurantii pro sirupo
Tinctura belladonnae Belladonnae folii tinctura normata Belladonnae folii tincturae normatae
(Belladon. fol. tinct. norm.)
1231
Tinctura benzoes – –
Tinctura capsici – –
Tinctura chamomillae – –
Tinctura chinae composita – –
Tinctura cinnamomi Cinnamomi corticis tinctura tincturae Cinnamomi corticis

(Cinnam. cort. tinct.)
Tinctura ipecacuanhae Ipecacuanhae tinctura normata Ipecacuanhae tincturae normatae

(Ipec. tinct. norm.)
Tinctura opii – –
Tinctura ratanhiae Ratanhiae tinctura (Ratanh. tinct.) Ratanhiae tincturae
Tinctura salviae Salviae tinctura (Salv. tinct.) Salviae tincturae
Tinctura saponariae – –
Tinctura strychni – –
Tinctura thymi – –
Tinctura valerianae aetherea – –
Tinctura valerianae alcoholica – –
Tinctura veratri – –
Unguentum aluminii acetici – Unguenti aluminii acetici tartarici

tartarici
Unguentum argenti nitrici – –
Unguentum emolliens – Unguenti emollientis
Unguentum emulsificans – Unguenti emulsificantis anionici

anionicum
Unguentum emulsificans – –
nonionicum
Unguentum glycerini – –
Unguentum hydrophilicum – Unguenti hydrophilici
anionicum anionici
Unguentum hydrophilicum
1232
nonionicum – –
Unguentum hydrosum – Unguenti hydrosi
Unguentum macrogoli – –
Unguentum oleosum – –
Unguentum paraffini – –
Unguentum simplex – Unguenti simplicis
Unguentum stearini – –
Unguentum zinci oxydati – –
Vaselinum acidi borici – Vaselini acidi borici
Ahol a táblázat második és harmadik oszlopában „–‖ jelölés látható, a Ph. Hg. VII. régóta ismert neveit kell
továbbra is használni és a szokásos módon kell a genitivus partitivus alakot képezni.
1233
A. függelék - Függelék
A különböző farmakonok csoportosítása támadáspontjuk szerint
Képletek
A forgalomban levő gyógyszerkészítmények nemzetközi szabadnév (INN) szerinti tárgymutatója
1. A különböző farmakonok csoportosítása

támadáspontjuk szerint
Köles László
A következő összefoglalás abból a célból készült, hogy a hallgató átfogó képet kapjon arról, hogy egy-egy
makromolekuláris target a szervezetben összességében milyen fontosabb farmakonok számára jelent
célstruktúrát. A táblázatok tanulmányozása során világossá válhatnak azok – a tankönyv korábbi fejezeteiben is
említett, de a tankönyv más jellegű strukturális felépítéséből adódóan talán nem hangsúlyosan jelentkező –
összefüggések, amelyek elősegíthetik annak a megértését, hogy a tankönyv különböző fejezeteiben szereplő
vegyületek miért képesek esetenként hasonló, illetve egymással ellentétes hatások (mellékhatások) kifejtésére.
Mivel e fejezet célja az említett összefüggések bemutatásával a tanulás megkönnyítése, az összefoglalás nem a
teljesség igényével készült, azaz a táblázatokban nem jelenik meg ismételten az összes hatóanyag és
célstruktúra. Csak azokra a jelentős makromolekuláris célpontokra, targetekre koncentráltunk, amelyek több
hatóanyag terápiás alkalmazása során is szerepet játszanak a kívánatos vagy a nemkívánatos hatások
kialakításában. Nem jelennek meg az összefoglalásban olyan kísérleti anyagok, illetve toxinok, amelyeknek
gyógyászati jelentősége nincs. Jelöltük viszont az adott célstruktúrákat közvetve befolyásoló vegyületeket. Ez a
legtöbb esetben azt jelenti, hogy szerepelnek mindazok az anyagok, amelyek a target endogén ligandjának a
szintjét emelik vagy csökkentik. Természetesen – részben terjedelmi okokból – nem törekedhettünk arra sem,
hogy ismételten teljes komplett hatóanyag-listákat adjunk meg, ehelyett a táblázatokban gyakran
hatóanyagcsoportok szerepelnek, általában egy-egy példával. Az adott hatóanyagcsoport képviselőinek a teljes
listája természetesen a megfelelő fejezetben megtalálható. A folsavszintézisre ható szerektől eltekintve a
táblázatok nem térnek ki a kórokozókra ható szerekre, a daganatellenes szerekre, valamint a szteroidok
kivételével az immunrendszerre ható szerekre.
A táblázatokban zöld háttérszínnel jelöltük azokat a hatóanyagokat, amelyek az adott célstruktúrára serkentőleg
hatnak, míg pirossal azokat, amelyek gátló hatást fejtenek ki. Természetesen ahol valamely ablak üresen marad,
az azt jelenti, hogy az adott vegyületnek az adott célstruktúrára kifejtett hatásaiból – jelenlegi ismereteink
szerint – nem következik lényeges terápiás indikáció vagy mellékhatás. A táblázatokban esetenként előforduló
kérdőjel azt jelzi, hogy csak feltételezésről, bizonytalan állításról van szó.
A.1. táblázat - Összefoglaló táblázat
dőltbetűs rész: serkentés állóbetűs rész: gátlás
α 1 -adrenerg receptor
Megjegyzés A fenti hatásból A fenti hatásból

származó terápiás származó mellékhatások
indikációk
adrenalin az allergiás reakciók súlyos allergiás reakciók vérnyomás-emelkedés

kezelése során lényeges a kezelése, lokális érszűkítés (különösen, ha a β2-
β-hatás is (például kisebb vérzések receptorok blokkoltak)
csillapítása, helyi
érzéstelenítés során),
pupillatágítás
1234
Függelék
noradrenalin neurogén shock kezelése érösszehúzódás,

vérnyomás-emelkedés
dopamin csak nagy adagban veszélye
szelektív α 1 -agonisták súlyos hypotonia kezelése,

(például phenylephrin, lokális érszűkítés (például
methoxamin) orrnyálkahártya-duzzanat
csökkentése)
xylometazolin, naphazolin lokálisan alkalmazzuk, orrnyálkahártya-duzzanat

szisztémás mellékhatás csökkentése
veszélye kicsi
egyes ergotalkaloidok parciális agonisták

(ergotamin, ergometrin)
noradrenalint felszabadító indirekt módon, mert

vegyületek (például emelik a noradrenalin
amphetamin, ephedrin) szintet; az anti
depresszánsok ilyen
NET-gátlók (például hatását elfedi az α-blokád
kokain, egyes
antidepresszánsok)
prazosin, terazosin, hypertonia, hypotonia

doxazosin
prostata-hyperplasia
labetalol, carvedilol, hypertonia

urapidil
phentolamin, tolazolin perifériás érszűkülettel

járó betegségek (például
Raynaud-kór)
phenoxybenzamin irreverzibilis phaeochromocytoma orthostaticus hypotonia,

ejakulációs zavarok
tamsulo sin α1A-szelektív prostata-hyperplasia ejakulációs zavar
egyes ergotalkaloidok, a természetes alkaloidok perifériás érszűkülettel hypotonia,

különösen a dihidro- hatását elfedheti az ér- járó betegségek
következményes
származékaik összehúzó tulajdonságuk (például Raynaud-kór)
tachycardia
egyes (főleg a triciklikus)
antidepresszánsok (például
amitriptylin, imipramin)
egyes antipszichotikumok
(például phenothiazinok)
quinidin, kinin gyors iv. adás esetén
adrenergneuron bénítók indirekt módon, mert hypertonia hypotonia,

(például guanethidin) csökkentik a noradrenalin- következményes
1235
Függelék
szintet tachycardia, ejakulációs

zavarok
α 2 -adrenerg receptor
adrenalin, noradrenalin
clonidin hypertonia, szedáció, átmeneti

koanalgetikum, vérnyomás-emelkedés
opiátelvonás gyors iv. infúzió esetén,
hypotonia, szájszárazság
guanfacin, guanabenz, hypertonia
methyldopa
apraclonidin, brimonidin lokálisan glaucoma
oxymetazolin α 2A -szelektív, orrnyálkahártya-duzzanat hypotonia veszélye, ha

csökkentése bejut a szisztémás
lokálisan alkalmazzuk keringésbe
tizanidin centrális hatás haránt csíkolt szedáció, szédülés,

izomspasmus oldása szájszárazság, hypotonia
phenoxybenzamin irreverzibilis, tachycardia, ritmuszavarok
csak nagyobb adagban
phentolamin, tolazolin
ergotalkaloidok és
származékaik
yohimbin
mianserin, mirtazapin centrális hatás szerep az antidepresszív

hatásban?
β 1 -adrenerg receptor
adrenalin szívműködés újra indítása, tachycardia,

támogatása szívmegállás ritmuszavarok
esetén
noradrenalin, isoprenalin
dopamin, dobutamin cardiogen shock, súlyos

szívelégtelenség akut
kezelése
szelektív β 2 -izgatók nagy

adagjai
noradrenalint felszabadító indirekt módon, mert

vegyületek (például emelik a noradrenalin
amphetamin, ephedrin) szintet
1236
Függelék
NET-gátlók (például
kokain, egyes anti-
depresszánsok)
klasszikus β-blokkolók hypertonia, bradycardia, AV-blokk,

(például metoprolol, negatív inotrop hatás
propranolol) krónikus szívelégtelenség,
tachyarrhythmiák,
angina pectoris kezelése,
szívinfarctus szekunder
prevenciója stb.
amiodaron nem kompetitív szerep az anti arrhythmiás enyhe negatív inotrop

hatásban hatás
propafenon, sotalol szerep az anti arrhythmiás enyhe negatív inotrop

hatásban hatás
β 2 -adrenerg receptor
adrenalin hörgőtágítás, súlyos hyperglykaemiára való

asthma, de például hajlam fokozása,
anaphylaxiás shock esetén hypokalaemia, tremor
is (szelektív β 2 -izgatók
esetében nagyobb
szisztémás adagok
hatására)
isoprenalin
klasszikus szelektív β 2 asthma bronchiale,

izgatók (például fenyegető koraszülés
terbutalin, salbutamol
stb.)
nem szelektív β-blokkolók bronchoconstrictio, hideg

(például propranolol) végtagok,
hypoglykaemiára való
szelektív β1-blokkolók hajlam
nagy dózisai
M kolinerg receptor
acetylcholin és metacholin igen rövid hatástartam
carbachol és betanechol bél- és hólyagatónia, fokozott szekréciók,

glaucoma bronchusszűkület,
bradycardia
pilocarpin csak lokálisan használjuk glaucoma
1237
Függelék
succinylcholin bradycardia
kolin-észteráz-bénítók indirekt hatás, az ACh- bél- és hólyagatónia, hasmenés, bradycardia,

lebontás gátlása glaucoma bronchusszűkület, fokozott
szekréció
atropin bradycardia, AV-blokk, szájszárazság, obstipatio,

lokálisan: iritis, vizeletretenció,
iridocyclitis (szemcsepp) tachycardia, látászavarok,
confusio
scopolamin tapasz formájában vestibularis hányinger szisztémás hatásaik

megelőzése
az atropinéhoz hasonlóak
cyclopentolat, tropicamid csak lokálisan pupillatágítás
benztropin, igen könnyen bejutnak az Parkinson-kór és confusio, delirium,

trihexyphenidyl, agyba Parkinson-szindróma atropinszerű perifériás
procyclidin, biperiden kezelése mellékhatások
ipratropium, oxitropium kvaterner származék, COPD, (asthma atropinszerű perifériás

inhalációs alkalmazás bronchiale) mellékhatások veszélye
methylhomatropin, kvaterner származékok simaizom görcs-oldók

propanthelin,
glycopyrrolat
pirenzepin, telenzepin M1-szelektív, kvaterner ulcus pepticum enyhe atropinszerű

származék
perifériás mellékhatások
egyes triciklikus atropinszerű

antidepresszánsok (például mellékhatások
amitriptylin)
(például phenothiazinok,
clozapin)
elsőgenerációs, klasszikus
H1 antihisztaminok
(például diphenhydramin)
quinidin, dysopiramid veszélyes lehet AV-átvezetés fokozása

pitvarfibrillatio kezelése
során
N N (ganglionalis) kolinerg receptor
succinylcholin ritmuszavarok veszélye
kolin-észteráz-bénítók indirekt hatás, hozzájárulhat a vegetatív

mellékhatásokhoz
az ACh-lebontás gátlása,
a hatás első fázisa
1238
Függelék
trimethaphan hypertoniás krízis szájszárazság, obstipatio,

aortaaneurysmával vizeletretenció,
tachycardia stb.
tubocurarin (kisebb vérnyomásesés

mértékben pancuroniumis)
kolin-észteráz-bénítók indirekt hatás, ACh- hozzájárulhat a vegetatív

lebontás gátlása révén, a mellékhatásokhoz
hatás második fázisa
N M (muscularis) kolinerg receptor
depolarizáló a hatás első fázisa fascicularis

izomrelaxánsok izommozgások, hányás,
(succinylcholin) másnapi izomfájdalmak,
szem-belnyomás
fokozódása
kolin-észteráz-bénítók indirekt hatás, ACh túlsúly myastheniagravis izomrángások

révén, a hatás első fázisa
membránstabilzáló műtéti izomrelaxáció izombénulás

izomrelaxánsok
(kuráreszármazékok)
depolarizáló hatás második fázisa intubáció

izomrelaxánsok
(succinylcholin)
aminoglikozid valószínűleg ACh- ritkán neuromuscularis

felszabadulás gátlása blokád veszélye
antibiotikumok révén
(elsősorban neomycin)
kolin-észteráz-bénítók indirekt hatás, az ACh- izom gyengeség,

lebontás gátlása révén, a izombénulás
hatás második fázisa
Adenozinreceptorok
adenozin igen rövid hatás (10 s) SVPT kezelése vezetési blokk, asystole,
mellkasi égő fájdalom,
bronchusszűkület
metilxantinok (koffein, asthma bronchiale nyugtalanság, tremor,

theophyllin, teobromin) (theophyl lin) tachycardia, ritmus-
zavarok, fokozott diurézis
AT-(angoitenzin II) receptorok
AT-antagonisták (például AT1-antagonizmus hypertonia, krónikus hypotonia, hyperkalaemia

losartan, valsartan) szívelégtelenség
ACE-gátlók (például indirekt hatás: csökkentik hypertonia, krónikus hypotonia, hyperkalaemia
1239
Függelék
enalapril) az angiotenzin II szintjét szívelégtelenség
Bradykininreceptorok
ACE-gátlók indirekt hatás (emelik a szerep a angioedema és egyéb

bradykinin szintjét) vérnyomáscsökkentésben súlyos allergiás reakciók
(például enalapril) veszélye, száraz köhögés?
Dopamin receptorok
dopamin nem jut be az agyba, vesekeringés fenntartása

perifériás D 1 hatás cardio gen shockban?
bromocryptin, antiparkinson, hányinger, hányás,

hyperprolactinaemia, dyskinesia, hallucinációk
cabergolin, pergolid neuroleptikus malignus
szindróma
ropinirol, pramipexol antiparkinson hányinger, hallucinációk,

ritkán dyskinesia
apomorphin hánytató, antiparkinson hányinger, hányás
levodopa indirekt módon, antiparkinson hypotonia, hányinger,

dopaminná alakul hallucinációk, confusio,
dyskinesiák
selegilin (MAO-B-bénító) indirekt módon, a antiparkinson levodopa-mellékha tá sok

dopamin-lebontást gátolja (hallucinációk) fokozása,
szorongás
amantadin indirekt módon, a szerep az antiparkinson- hányinger, hányás,

dopamin-szintet fokozza hatásban nyugtalanság
cocain, „amphetaminok” indirekt módon, a szerep az abúzus

dopamin-szintet emelik kialakulásában,
tachyarrhythmiák
ergotalkaloidok hányinger, hányás,

hallucinációk
típusos a hatás a D2 - pszichózisok kezelése, extrapyramidalis

antipszichotikumok antagonizmussal korrelál elsősorban pozitív tünetek mellékhatások,
(például phenotiazionok, mérséklése, esetenként hyperprolactinaemia
butirofenonok) hányáscsillapítás
amisulprid szelektív D2-antagonista pszichózisok kezelése
reserpin indirekt módon, a extrapyramidalis zavarok

dopamin-raktározást
gátolja
metoclopramid, domperidon alig, szerep a prokinetikus extrapyramidalis

domperidon metoclopra mid kis mellékhatások veszélye,
mennyiségben jut be az hatásban?, galactorrhoea (domperidon
agyba kevésbé)
hányáscsillapítás
1240
Függelék
thiethylperazin kevésbé jut be az agyba hányáscsillapítás extrapyramidalis

mellékhatások veszélye
clozapin legerősebben a D4- szerep az antipszichotikus

receptort blokkolja hatásban (negatív tünetek
csökkentése?)
GABA A -receptor
benzodiazepinek (például pozitív alloszterikus szorongásoldás, szedáció, ataxia, kognitív

diazepam, alprazolam, modulátorok BDZ- alvászavarok kezelése, és motoros funkciók
midazolam) receptorok izgatása révén anesztézia támogatása, rontása, amnesia,
(antagonistájuk: görcsgátlás (elsősorban újszülöttekben
flumazenil) status epilepticus) izomgyengeség
zopiclon, zolpidem, alvászavarok kezelése benzodiazepinszerű,

zaleplon kevésbé kifejezett
mellékhatások
tartós hatású barbiturátok pozitív alloszterikus antiepileptikus erős szedáció, álmosság

(például phenobarbital) modulá torok, nagy
adagban direkt
ultrarövid hatású aktivátorok általános anesztézia cardiovascularis és
légzőfunkció dózisfüggő
barbiturátok gátlása
(például thiopental)
propofol, etomidat pozitív alloszterikus szerep az általános aneszté cardiovascularis és légző

moduláto rok? zia létrehozásában? funkció dózisfüggő gátlása
valproat, vigabatrin indirekt hatás szerep az antiepileptikus enyhe szedáció

hatásban
(GABA-lebontás gátlása)
gabapentin? indirekt hatás (GABA-fel

szabadulás fokozása)?
tiagabin indirekt hatás (GA BA- szedáció, szédülés, tremor

transzporter-gátló)
topiramát pozitív alloszterikus memóriazavarok

modulátor (emlékezet kiesés)
kinolon és fluorokinolon A GABA-t leszoríthatják a fejfájás, szédülés,

antibakteriális szerek kötőhelyről? zavartság, esetleg
convulsiók veszélye
GABA B -receptor
baclofen harántcsíkolt izomspasmus szedáció?

oldása
Glutamátreceptorok
acamprosate parciális agonista az alkoholizmus kezelése
1241
Függelék
NMDA receptoron? során arelapszus

csökkentése
phencyclidin NMDA-receptor csatorna hallucinációk

blokkoló
ketamin általános anesztézia kellemetlen álmok,
hallucinációk,
pszichomotoros funkciók
(mimika) több órás gátlása
amantadin szerep az antiparkinson- szédülés, nyugtalanság,

hatásban fáradtság, alvászavar
memantin antiparkinson,
harántcsíkolt izomspasmus
oldása
lamotrigin indirekt hatás: glutamat- szerep az antiepileptikus

felszabadulás gátlása? hatásban?
felbamat NMDA-receptor antiepileptikum
glicinkötőhely-antagonista
topiramat AMPA-receptor- szerep az antiepileptikus

antagonista? hatásban?
GnRH-receptor
gonadorelin a fiziológiást utánzó infertilitás kezelése

pulzáló adagolás
GnRH-analógok, például tartósabb hatású GnRH- szerep az invitro

leuprolid, buserelin, analógok, amelyek a fertilizációs programban,
nafarelin, goserelin funkció gátlásához hormonérzékeny prostata-
vezetnek és emlőrák palliatív
kezelése
H 1 hisztamin receptor
phentolamin, tubocurarin, indirekt hatás: hisztamint bronchusszűkület,

suxamethonium, morfin, szabadítanak fel urticaria, vérnyomásesés
pethidin, vancomycin, veszélye
chloroquin
első generációs, antiallergiás, enyhe szedáció

klaszszikus antihisztamiok hányáscsillapító
(például diphenhydramin) (vestibularis hányinger)
második generációs nem jutnak be az agyba antiallergiás

antihisztaminok (például
cetirizin, loratadin)
egyes antidepresszánsok szedáció

(például amitriptylin,
imipramin, mirtazapin)
1242
Függelék
(például clozapin,
chlorpromazin, risperidon)
cromolyn indirekt hatás: hisztamin- asthmabronchiale

fel szabadulást gátol;
lokálisan alkalmazzuk
H 2 hisztamin receptor
phentolamin, tolazolin indirekt hatás: fokozott savelválasztás
hisztamint szabadít fel
klasszikus H2-antagonisták gyomor- és

(például cimetidin, nyombélfekély, GERD
ranitidin)
Szerotonin receptorok
Mielőtt a szerotoninreceptorokra ható vegyületek hatásait részleteznénk, lényegesnek tartjuk megjegyezni,

hogy a szerotoninreceptorok szerepe rendkívül szerteágazó, ezért ebben az esetben az egyes receptortípusok
esetén nem jelöljük külön a szerotoninszintet emelő (indirekt módon ható) vegyületeket, mint például
szerotonin-reuptake-gátlók, MAO-bénítók, fenfluramin, kokain, MDMA. Ennek oka nagyrészt az, hogy a
központi idegrendszeri szerotoninszint befolyásolása olyan hosszú távú változásokat hoz létre a
neuronhálózatok működésében, amelyek pontos mechanizmusa egyelőre kevéssé ismert.
5-HT 1 szerotonin receptorok
buspiron 5-HT 1A -hatás szorongás csökkentése szédülés
urapidil 5-HT 1A -hatás? szerep a

vérnyomáscsökkentő
hatásban?
triptanok (például 5-HT 1B/D -hatás migrénes roham oldása cardiovascularis

sumaptriptan) mellékhatások veszélye
(coronaria szűkítése)
ergotamin, 5-HT 1B/D -hatás migrénes roham oldása cardiovascularis

dihydroergotamin mellékhatások veszélye
(coronaria szűkítése)
5-HT 2A/C szerotonin receptorok
LSD abúzusszer szerep a hallucinációk,

percepciózavar
létrehozásában?
methysergid, pizotifen, fibrosist csak tartós migrén megelőzése fibrosis (retroperitonea is,
dihidroergotamin adagolás esetén figyeltek szív)
meg
risperidon, clozapin, antipszichotikumok súlygyarapodás

quetiapin, olanzapin, (szerep a negatív tünetek
ziprasidon elleni hatásban?)
1243
Függelék
trazodon, mirtazapin, szerep az anti depresszív

mianserin hatásban?
cyproheptadin migrénprofilaxis, postgast súlygyarapodás

rectomiás dumping-
szindróma, étvágyfokozás
5-HT 3 szerotoninreceptor
ondansetron, dolaset ron, hányáscsillapítás

granisetron, tropisetron (kemoterápia)
metoclopramid nagyadagban szerep a hányáscsillapító

hatásban
5-HT 4 szerotoninreceptor
cisaprid, metoclopramid, acisapridot egyéb prokinetikum, GERD

tegaserod mellékhatásai miatt kezelése
kivonták a forgalomból
Leukotriénreceptorok
zafirlukast, montelukast, CysLTr-antagonisták asthmabronchiale kezelése

pranlukast
zileuton indirekt hatás: LOX-gátló, asthmabronchiale,

csökkenti a leukotrién allergiás rhinitis
szintet
Opioidreceptorok ( μ , κ és δ)
morfin jellemzően μ-hatások analgé ia, szívinfarctus, légzésdepresszió,

tüdőoedema hányinger, vérnyomásesés,
obstipatio, vizeletretenció,
methadon analgézia, abúzus
opioidleszoktatás
fentanyl, sufentanyl, μ-hatások, rövid hatás analgézia, adjuváns

alfentanyl, remifentanyl tartam anesztetikum
pethidin (meperidin) jellemzően μ-hatások, csak analgézia légzés depresszió,

akut terápia hányinger, vérnyomásesés,
abúzus
heroin jellemzően μ-hatások abúzus, légzésdepresszió,

hányinger, vérnyomásesés,
obstipatio, vizeletretenció
buprenorphin parciális agonista a μ- analgézia légzésdepresszió,

receptoron, nagy hányinger
affinitással
nalbuphin, pentazocin, κ-agonis ta, μ-antagonista analgézia légzésdepresszió

butorphanol hatások (plafonhatás), hányinger,
1244
Függelék
szedáció, abúzus
codein köhögéscsillapítás enyhe morfinszerű

mellékhatások
tramadol gyenge μ-agonista analgézia (enyhébb
fájdalmakra)
diphenoxylat, loperamid elsősorban a periférián hasmenés kezelése nagy adagban nem

hatnak zárható ki centrális opioid
hatások megjelenése
naloxon, naltrexon jellemzően μ-antagonis ta opioidmérgezés kezelése

hatások, naloxon a
választandó, a gyorsabban
kialakuló hatás miatt
pentazocin, nalbuphin, κ-agonista, μ-antagonista a μ-antagonista

butorphanol hatáskomponens miatt
kisebb a légzésdepresszió
veszélye?
methylnaltrexon μ-antagonista, a periférián opioidok által okozott

hat súlyos székrekedés
kezelése
P2Y purinreceptorok
ticlopidin, clopidogrel P2Y12-antagonisták thrombocyta-aggregáció-

gátlás
Prostanoidreceptorok
dinoproston PGE 2 , vaginalis gél szülés beindulásának hányinger, hasi görcsök,

elősegítése hasmenés, fejfájás,
szubfebrilitás, erythema az
gemeprost PGE 1 -származék cervixdilatáció elősegítése alkalmazás helyén
sulproston PGE 2 -származék abortusindukció
misoprostol PGE 1 -analóg gyomornyálkahártya méhkontrakciók (abortus),

védelme (NSAID által hasi görcsök, hasmenés,
okozott fekély megelőzése fejfájás, menstruációs
és kezelése), kémiai zavarok
abortus elősegítése
alprostádil PGE, impotencia kezelése hányinger, fejfájás,

(lokális inj.), primer kipirulás
pulmonalis hypertonia
kezelése
epoprostenol, iloprost PGI 2 -, illetve PGI 2 - thrombangiitis obliterans kipirulás, fejfájás,

analóg vérnyomásesés, hasi
görcsök, hasmenés, láz
latanoprost PGF 2α származék glaucoma kötőhártya-hyperaemia
1245
Függelék
COX-gátlók indirekt hatás: PG-szint lásd COX-gátlók lásd COX-gátlók

csökkentése
Vasopressinreceptorok
vasopressin, lypressin diabetes insipidus hányinger, hasi görcsök,

érszűkület, sápadtság,
vérnyomás-emelkedés,
csökkent vízürítés,
myocardialis ischaemia
desmopressin elsősorban V 2 -receptor- diabetes insipidus, vasopressinszerű

aktiválás vérzések, enuresis mellékhatások
ornipressin nocturna, haemo-philia A,
von Willebrand-betegség
terlipressin inkább V 1 -receptor- oesophagus varix- enyhe vasopressinszerű

aktiválás mellékhatások
vérzés kezelése
lithium, demeclocylin SIADH
Peroxiszóma proliferátor-aktivált receptor (PPAR)
lipidszintcsökkentő PPA Rα szerep az izomfájdalmak

antihyperlipidaemiás
fibrátok hatásban (zsírsav-oxidáció
stimulálása)
(például bezafibrat)
rosiglitazon, pioglitazon PPARγ diabetes mellitus kezelése súlygyarapodás,

cardiovascularis mh-ok?
Mineralocorticoid-receptor
aldosteron farmakokinetikai okokból

nem használatos
cortisol só- és vízretenció, oedema,

hypertonia, alkalosis
fludrocortison szelektívebb (kevésbé mellékvesekéreg-
kifejezett glukokortikoid-
hatás) elégtelenség
prednisolon,
methylprednisolon
aldosteronantagonisták K-vesztődiuretikumokkal hyperkalaemia,

(például spironolacton) kombinálva: diuretikus, metabolikus acidosis
antihipertenzív indikáció
RAAS-rendszert gátló indirekt módon: hyperkalaemia veszélye

vegyületek (például β- aldosteron-
blokkolók, ACE-gátlók, szintcsökkentése
AT-antagonisták)
1246
Függelék
Glukokortikoid-receptor
cortisol mellékvesekéregelégtelens iotrogén Cushing,

ég hyperglykaemia, fokozott
infekció rizikó,
prednisolon, gyulladásgátló és immun- sebgyógyulás zavara,
methylprednisolon, szuppresszív hatás fekély, myopathiák,
fluocortolon, triamcinolon, kihasználása különböző osteoporosis, pszichés
dexamethason, kórképekben zavarok, cataracta,
betamethason növekedés gátlása,
fokozott thrombosishajlam
budenosid, flunisolid, jellemzően inhalációs asthma bronchiale infekciók fokozott veszélye

fluticason, beclomethason alkalmazás (candidiasis), lenyelve és
felszívódva, szisztémás
mellékhatások
mifepriston fokozott stressz-

érzékenység
Progeszteronreceptorok
progeszteron lutealis fázis támogatása fokozott emlőrák rizikó,

(infertilitás kezelése) kedvezőtlen lipideltérések,
hangulati zavarok
pregnánok (például posztmenopauzális
medroxyprogesteron hormonterápia,
acetát) endometriosis,
ösztrogéndependens
tumorok palliatív kezelése,
fogamzásgátlás
ösztránok (például fogamzásgátlás,

norethisteron) posztmenopauzális
hormonterápia,
ösztrogéndependens
tumorok palliatív kezelése
gonánok (például fogamzásgátlás

levonorgestrel)
mifepriston gyógyszeres abortus vaginalis vérzés, hasi

görcsök
Androgénreceptor
testosteron és egyéb hormonpótlás benignus és malignus

androgének prostata elváltozások
fokozott veszélye
anabolikus szteroidok trauma, műtét utáni virilisatio, kedvezőtlen

lábadozás, lipideltérések,
proteinveszteség le erythrocytosis, C-17-al kil-
küzdése származékok:
májkárosodás
1247
Függelék
androgén hatás- a kedvezőtlen

spektrummal rendelkező lipideltérések esélyének
gesztagének (például fokozása
norethisteron)
flutamid, bicalutamid, prostatacarcinoma, gynaecomastia, libidó- és

nilutamid hirsutismus potenciazavarok
cyproteron acetat hirsutismus,

(clormadinon acetat, hypersexualitas, alopecia,
dienogest, drospirenon) seborrhoea, acne, esetleg
prostatacarcinoma
ketoconazol indirekt hatás: androgén

szintézist gátol
cimetidin
tartós hatású GnRH- indirekt hatás: szintézis androgén dependens

analógok gátlása tumorok kezelése
5α-re duktáz-gátlók indirekt hatás: a benignus

(például finasterid) prostatában legfőbb
androgén, a DHT prostata-hyperplasia
szintjének csökkentése
spironolacton hirsustismus gynaecomastia, nőkben

irreguláris menses
Ösztrogénreceptorok
ösztradiol, hormonpótlás, emlőrák és endometrialis

ethinylestradiol, mestranol fogamzásgátlás,
osteoporosisprofilaxis
konjugált ösztrogének, szelektív osteoporosisprofilaxis, carcinoma fokozott

equin ösztrogének, tibolon ösztrogénreceptormodulát klimaxos panaszok rizikója, fokozott
orok (SERM): egyes kezelése véralvadási hajlam
szervekben ösztrogén-
tamoxifen, toremifen agonista, másokban endometrium-hyperplasia,
antagonista hatásuk van polypok (nem kizárt a
carcinoma sem)
raloxifen posztmenopauzális thromboemboliás

osteoporosis kezelése komplikációk
fulvestrant emlőrák kezelése menopauzára emlékeztető

panaszok kiváltása
tamoxifen, toremifen SERM vegyületek (lásd emlőtumor kezelése és
fent) prevenciója
raloxifen menopauzára jellemző

vasomotoros problémák
kiváltása
1248
Függelék
clomifen SERM, az agonista hatás ovuláció indukció ikerterhesség,

terápiásan nem jelentős ovariumcysták
gesztagének (norethy-- ösztrogén dependens

nodrel kivételével) tumorok (például emlő
tumor kezelése)
GnRH-analógok indirekt hatás: ösztrogén dependens osteoporosis, vasomotoros

folyamatos nagy adagjai ösztrogénszint csökkentése tumorok (például emlő és cardiovascularis
aromatázgátlók tumor kezelése) panaszok
Inzulinreceptor
különböző diabetes mellitus kezelése hypoglykaemia,

inzulinkészítmények súlygyarapodás
sulfonylurea-származékok indirekt hatás: inzulin- diabetes mellitus kezelése

(például glibenclamid, release fokozása
glipizid), repaglinid és
nateglinid
biguanidok? (metformin) inzulinérzékenység diabetes mellitus kezelése

fokozása?
Noradrenalin transzporter (NET)
kokain szimpatikus izgalmi

tünetek
klasszikus, nem szelektív szerep az antidepresszív (vérnyomásemelkedés,
visszavételgátló hatásban tachycardia,
antidepresszánsok (például ritmuszavarok)
imipramin, amitryptilin)
sibutramin cardiovascularis szerep az étvágycsökkentő vérnyomás-emelkedés,

mellékhatásai miatt hatásban? tchycardia
felfüggesztették
Szerotonintranszporter (SERT)
klasszikus, nem szelektív antidepresszív

visszavételgátló
antidepresszánsok (például
imipramin, amitript lin)
SSRI (például fluoxetin) antidepresszív
sibutramin cardiovascularis étvágycsökkentő

mellékhatásai miatt
felfüggesztették
L típusú feszültségfüggő Ca + -csa tor nák (Ca v1.1–1.4 )
DHP Ca-antagonisták viszonylag szelektív hatás hypertonia, anginapectoris hypotonia, kipirulás,

(például nifedipin, az erek Ca++-csatornáira fejfájás, obstipatio,
amlodipin) perifériás oedemák,
1249
Függelék
tachycardia
nimodipin szelektív hatás az agyi subarachniodalis vérzés,
erek Ca++-csatornáira cerebralis vasospasmus
verapamil, diltiazem hasonló erősségű hatás az hypertonia, angina hypotonia, kipirulás,

erek és a szív Ca++- pectoris, tachyarrhythmiák fejfájás, obstipatio,
csatornáira perifériás oedemák,
bradycardia, vezetési
zavarok, negatív inotrop
hatás
amiodaron szerep az antiarrhythmiás hypo to nia?

hatásban?
T típusú feszültségfüggő Ca ++ -csa tor nák (Ca v3.1–3.3 )
ethosuximid antiepileptikum (kis ataxia, szédülés, egyéb

roham) neurológiai és pszichiátriai
mellékhatások?
valproat gyenge gátló szerep az antiepileptikus ataxia, szédülés?

(kis roham elleni)
hatásban?
Epithelialis Na-csatornák (ENa C ) – vese
mineralocorticoid receptor indirekt hatás, a csatorna lsd. mineralocorticoid lsd. mineralocorticoid

agonisták expresszióját fokozzák receptorok receptorok
triamteren, amilorid a csatorna direkt gátlói K-vesztő diuretikumokkal hyperkalemia,

kombinálva: diuretikus,
antihypertenzív indikáció metabolikus acidózis
K IR6.X (ATP-szenzitív K-csatorna)
minoxidil hypertonia, kopaszság vasodilatatio

kezelése férfiakban következtében szimpatikus
aktiváció, só- és
diazoxid hypertonia, vízretenció, hypertrichosis,
hypoglykaemia kezelése glukózintolerancia,
hyperglykaemia
antidiabetikumként diabetes mellitus kezelése hypoglykaemia,

használt sulfonylurea- súlygyarapodás,
származékok (például érszűkületre való hajlam
glibenc lamid, glipizid) fokozódása?
repaglinid szelektív a pancreasban és diabetes mellitus kezelése hypoglykaemia,

a neuronokban található súlygyarapodás
nateglinid altípusra
Feszültségfüggő, delayed rectifier K-csatornák
Ia és III. csoportba tartozó ritmuszavarok kezelése ritmuszavarok veszélye

antiaritmiás szerek
(például quinidin,
amiodaron, sotalol)
1250
Függelék
dofetilid, ibutilid
astemizol, terfenadin
cisaprid
egyes quinolon
antibakteriális szerek
(sparfloxacin és
trovafloxacin)
kinin quinidinszerű
cardiovascularis hatások
veszélye
Feszültségfüggő Na-csatornák (Na v )
helyi érzéstelenítők lokális anesztézia idegrendszeri (stimuláció,

(például lidocain, procain, majd gátlás),
cocain) cardiovascularis
mellékhatások
phenytoin antiepileptikum, neurológiai (cerebellaris és

antiaritmiás szer vestibularis) mel
ékhatások, nagy adagban
ritmuszavarok veszélye
carbamazepin antiepileptikum, mánia neurológiai mellékhatások

kezelése, koanal getikum (szédülés, ataxia, diplopia,
valproat látászavarok)
ataxia, tremor
lamotrigin antiepileptikum szédülés, ataxia, látászavar
topiramat szédülés, ataxia
zonisamid ataxia
triciklikus krónikus fájdalmak hozzájárulhat a

antidepresszánsok, SSRI kezelése cardiovascularis
mellékhatások veszélyéhez
I. csoportba tartozó ritmuszavarok kezelése ritmuszavarok veszélye,

antiarrhythmiásszerek neurológiai mellékhatások
(például quinidin,
amiodaron, lidocain,
propafenon)
kinin, chloroquin neurológiai mellékhatások,

quinidinszerű
cardiovascularis hatások
veszélye
egyes H1 antagonisták klinikai jelentőség vitatott

(például promethazin)
1251
Függelék
tolperison hcs. izomspasmus oldása szédülés
egyes β-blokkolók enyhe hatás, klinikai szerep az antiaritmiás

(például propranolol) jelentőség vitatott hatásban?
Ciklooxigenáz (COX) enzim
acetilszalicilsav (ASA) irreverzibilis fájdalomcsillapítás, fekély,

lázcsillapítás, vesefunkciózavarok,
gyulladásgátlás, szülés késleltetése, ductus
thrombocytaaggregációgát Botalli zárása, fokozott
lás vérzés veszély
enyhén savas karakterű fájdalomcsillapítás, fekély,

COX-gátlók, kivéve ASA lázcsillapítás, vesefunkciózavarok,
(például diclofenac, gyulladásgátlás szülés késleltetése, ductus
ibuprofen, piroxicam, Botalli zárása
indomethacin)
noraminophenazon, fájdalomcsillapítás,
paracetamol csak centrális gátlás (?) lázcsillapítás
celecoxib, rofecoxib szelektív COX-2-gátlók gyulladásgátlás, vesefunkció-zavarok,

fájdalomcsillapítás szülés késleltetése, thromb
(osteoarthritis, RA) sis hajlam
fokozása, fekély
gyógyulás
késleltetése
glukokortikoidok a COX-2-ért felelős gén szerep a gyulladásgátló szerep az ulcerogen

expressziójának hatásban hatásban
csökkentése
Lipoxigenáz (LOX)
COX gátlók indirekt hatás: fokozzák a túlérzékenységi reakciók,

szubsztrát kínálatot asthmabronchiale
provokálása
zileuton asthmabronchiale
sulfasalazin, 5-ASA krónikus gyulladásos

bélbetegségek
Foszfodiészterázok (PDE)
koffein fejfájás, tachycardia,

ritmuszavarok,
teophyllin, aminophyllin asthmabronchiale vérnyomásesés,
nyugtalanság, fokozott
gyomorsav-szekréció
dipyridamol vérlemezke vérzés, vérnyomás
1252
Függelék
aggregációgátlás, csökkenése
vasodilatatio
sildenafil, vardenafil, PDE5-(6) szelektív (a erektilis dysfunctio fejfájás, szédülés,

tadalafil színlátászavar oka a kezelése kipirulás, orrdugulás,
PDE6-gátlás, a tadalafil vérnyomásesés,
szelektívebb a PDE5-re, színlátászavar
nem okoz ilyen
mellékhatást)
amrinon, milrinon, PDE3 szelektív krónikus szívelégtelenség ritmuszavarok

enoximon kezelése
Guanil cikláz
NO-donorok: nitrátok angina pectoris fejfájás, hypotonia,

(például nitroglycerin) kipirulás
nitroprussid-Na a képződő NO a GC-S-t hypertensiv krízis túl gyors vérnyomásesés

serkenti, az NO-felsza- következményei: hypoxia
badulás a nitrátoktól
különböző
mechanizmussal történik
nesiritid, anaritid (humán GC-A serkentése akut szívelégtelenség

rekombináns natriureticus
peptid)
Acetilkolin-észteráz enzim
edrophonium rövid hatás, a klasszikus myasthenia gravis

enzim bénító diagnózisa
mellékhatások a rövid
hatás miatt nem jelentősek
tacrin, donepezil, Alzheimer-kór kolinerg izgalom
rivastigmin, galantamin
physostigmin csaklokálisan glaucoma
karbamátok kvatarner származékok, paralyticus ileus, kolinerg izgalom,

nem jutnak be az agyba hólyagatónia, glaucoma izomrángások, izom
(például neostigmin) (lokálisan), myasthenia gyengeség
gravis
organofoszfátok (például kvázi irreverzibilis gátlók, kolinerg izgalom,

parathion, soman) lipofilek, elsősorban
toxikológiai jelentőségük izomrángások,
van
izom gyengeség, paralysis
Aldehid-dehidrogenáz enzim
disulfiram alkoholizmus kezelése alkohollal együtt adva

flushing, fejfá jás, izzadás,
vérnyomásesés stb.
1253
Függelék
(alkoholintolerancia)
methyl-tetrazol-thio-mehyl alkohollal együtt adva

oldalláncot tartalmazó flushing, fejfá jás, izzadás,
cefaosporinok vérnyomásesés stb.
(cefamandol, cefoperazon) (alkoholintolerancia)
metronidazol alkohollal együtt adva

flushing, fejfá jás, izzadás,
vérnyomásesés stb.
(alkoholintolerancia)
Monoaminooxidáz (MAO) enzim
phenelzin, tranylcipromin irreverzibilis, nem sajtreakció veszélye,

szelektív hypertonia veszélye stb.
selegilin irreverzibilis, szelektív B antiparkinson a levodopa

mellékhatásainak fokozása
moclobemid reverzibilis, szelektív A antidepresszív
Karboanhidrázenzim
acetazolamid glaucoma, epilepszia, metabolikus acidosis,

alkalikus vizelet,
hegyi betegség, hypokalaemia
metabolikus
alkalosis kezelése
topiramat szerep az antiepileptikus

hatásban?
thiaziddiuretikumok enyhe hatás GFR csökkenése

(például hydrochloro-
thiazid)
dorzolamid, brinzola mid lokálisan glaucoma
DOPA-dekarboziláz enzim
carbidopa, benserazid nem jutnak be az agyba Parkinson-kór során a

levo-dopa terápia által
okozott perifériás
mellékhatások csökkentése
COMT enzim
entacapon, tolcapon nem jutnak be az agyba, a Parkinson-kór kezelése

levodopa perifériás során adjuváns kezelés
lebontását gátolják
Angiotenzin-konvertáló enzim (ACE)
klasszikus ACE-gátlók hypertonia, száraz köhögés,
1254
Függelék
(példá ulcaptopril,
enalapril) krónikus szívelégtelenség hypotonia, hyperkalaemia,
angio neuroticus oedema
Xantin-oxidáz enzim
allopurinol köszvény kezelése terápia kezdetén

köszvényes roham
Na-K-2Cl szimport a vesében
csúcs hatású diuretikumok diuretikum, akut tüdő- hypokalaemia, hypo-

(például furosemid, etakrin oedema, hypertonia, natraemia, metabolikus
sav) hypercalcaemia alkalosis, ototoxicitas
Na-Cl szimport a vesében
thiazid diuretikumok diuretikum, hypertonia, hypokalaemia,

(például hydrochloro- nephrogen diabetes hyponatraemia,
thiazid) insipidus metabolikus alkalosis,
hyperglykaemia,
hyperlipidaemia
Na-K-ATP-áz
szívglikozidok (például krónikus szívelégtelenség, bradycardia,

digitoxin, digoxin) pitvarfibrillatio kezelése ritmuszavarok, vezetési
zavarok, hányinger,
látászavarok, pszichés
zavarok
HMG-CoA-reduktáz
lipidszintcsökkentő hyperlipidaemiák kezelése myopathia,

statinok (például izomfájdalmak,
lovastatin, simvastatin) szemlencsehomály
Lipoprotein-lipáz enzim
nikotin sav? szerep az

antihyperlipidaemiás
hatásban
lipidszintcsökkentő indirekt hatás: fokozott szerep az

LPL-szintézis antihyperlipidaemiás
fibrátok (például hatásban
fenofibrat, bezafibrat)
H-K-ATP-áz (pro on pumpa)
protonpumpagátlók gyomor- és hypergastrinaemia

(például omeprazol, nyombélfekély, GERD
lansoprazol)
Dihidrofolát-reduktáz enzim
1255
Függelék
trimethoprim, bakteriális, illetve antibakteriális, elősegíti folsavhiányos

pyrimethamin protozoonban lévő protozonellenes hatás állapot kialakulását
enzimre szelektívek
methotrexat citosztatikum, immun- csv. gastointestinalis

szuppresszív szer nyálkahártya-károsodás,
alopecia
K-vitamin-epoxid-reduktáz enzim
K-vitamin az enzim kofaktora kumarin túladagolás,

mérgezés
kumarin típusú thromboemboliás vérzés, kumarin nekrózis

antikoagulánsok (például események megelőzése és
warfarin) kezelése
methyl-tetrazol-thiomethyl vérzés veszélye

oldalláncot tartalmazó
cefalosporinok
(cefamandol, cefoperazon)
Glikoprotein IIb/II Ia (fibrinogén receptor)
abciximab, eptifibatid, thrombocyta vérzés

tirofiban aggregációgátlás
Iodotironin-5’-dejodináz enzim (T 4 →T 3 átalakulás)
propranolol nagy adagjai szerep a hyperthyreosis

során kifejtett kedvező
hatásban?
amiodaron pajzsmirigyfunkció-
zavarok
propylthiouracil hyperthyreosis kezelése
Peroxidáz enzim (T4 szintézis)
propylthiouracil hyperthyreosis kezelése
methimazol, carbimazol hyperthyreosis kezelése
Aromatáz enzim
formestan, exemestan az exemestanirre verzibilis emlőtumor kezelése osteoporosis, vasomotoros

és cardiovascularis
panaszok
anastrozol, letrozol, emlőtumor kezelése osteoporosis, vasomotoros

vorozol és cardiovascularis
panaszok
Tesztoszteron-5α-reduktáz enzim
1256
Függelék
finasterid benignus prostata- potencia zavarok

hyperplasia, hirsutismus kezelése
GABA-transzamináz enzim
vigabatrin, valproat antiepileptikus szedáció
2. Képletek
23. A harántcsíkolt izmok működésére ható szerek: perifériás támadáspontú izomrelaxánsok
1257
Függelék
25. Nyugtatók, altatók és szorongáscsökkentő szerek. Alkohol
1258
Függelék
1259
Függelék
1260
Függelék
30. Antipszichotikus hatású vegyületek (neuroleptikumok)
1261
Függelék
1262
Függelék
1263
Függelék
38. Vízoldékony vitaminok
1264
Függelék
39. A gyomor- és nyombélfekély gyógyszerei
1265
Függelék
42. Hánytatók, hányáscsillapítók és prokinetikus szerek
1266
Függelék
1267
Függelék
1268
Függelék
57. Protozoonellenes szerek
1269
Függelék
1270
Függelék
3. A forgalomban levő gyógyszerkészítmények

nemzetközi szabadnév (INN) szerinti tárgymutatója
3,4-dichloro-n-(4-chlorophenyl)benzenesulphonamide
RESEPTYL-UREA sebhintőpor
abacavir
KIVEXA 600 mg/300 mg filmtabletta
TRIZIVIR 300 mg/150 mg/300 mg filmtabletta
ZIAGEN 300 mg filmtabletta
abatacept
ORENCIA 250 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz
acarbose
ACARBOSE MYLAN 50 mg, 100 mg tabletta
GLUCOBAY 50 mg, 100 mg tabletta
aceclofenac
ACECGEN 100 mg filmtabletta
AFLAMIN 100 mg filmtabletta;
AFLAMIN RAPID por belsőleges szuszpenzióhoz
AFLAMIN krém
FLEMAC 100 mg filmtabletta
acemetacin
RANTUDIL 90 mg retard kemény kapszula
RANTUDIL FORTE kemény kapszula
acenocoumarol
SYNCUMAR 2 mg tabletta;
SYNCUMAR MITE tabletta
acetazolamide
HUMA-ZOLAMIDE 250 mg tabletta
1271
Függelék
acetic acid
AMINOMIX 1 Novum oldatos infúzió 1000 ml, oldatos infúzió 1500 ml
acetylcysteine
ACC 100, 200 granulátum, 600 long pezsgőtabletta
AMINOVEN INFANT 10% oldatos infúzió
FLUIMUCIL 100 mg/ml oldatos injekció, 600 mg pezsgőtabletta, szirup; FLUIMUCIL antidote 20%
koncentrátum infúzióhoz
RINOFLUIMUCIL oldatos orrspray
SOLMUCOL 100 mg, 200 mg szopogató tabletta
SPUTOPUR 200 mg kapszula
acetylsalicylic acid
ALKA-SELTZER 324 mg pezsgőtabletta
ASA EP 75 mg, 100 mg gyomornedv-ellenálló filmtabletta
ASASANTIN retard kapszula
ASPEGIC 100 mg/ml por és oldószer oldatos injekcióhoz
ASPIRIN 100 mg, 500 mg tabletta; ASPIRIN direkt rágótabletta; ASPIRIN PLUS C pezsgőtabletta; ASPIRIN
PROTECT 100 mg, 300 mg gyomornedv ellenálló bevont tabletta
ASPRO C pezsgőtabletta
ASTRIX 100 mg gyomornedv-ellenálló kemény kapszula
KALMOPYRIN 500 mg tabletta
KARDEGIC 100 mg por belsőleges oldathoz
MIGPRIV por belsőleges oldathoz
Tabletta antidolorica FoNo VII. Naturland
Tabletta antidolorica FoNo VII. Parma
Tabletta chinacisalis cum vitamino C FoNo VII. Parma
aciclovir
ACICLOVIR AL krém, 200, 400, 800 tabletta
HERPESIN 5% krém, 25 mg/ml por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz, 200 mg, 400 mg, 800 mg
tabletta
TELVIRAN 5% krém, 200 mg, 400 mg, 800 mg tabletta
VIROLEX 50 mg/g krém, 25 mg/ml por oldatos infúzióhoz, 30 mg/g szemkenőcs, 200 mg tabletta
ZOVIRAX ajakherpesz krém, 40 mg/ml belsőleges szuszpenzió
acipimox
OLBETAM 250 mg kemény kapszula
1272
Függelék
acitretin
NEOTIGASON 10 mg, 25 mg kapszula
acriflavinium chloride
GLYCOSEPT szájnyálkahártyán alkalmazott oldat
adalimumab
HUMIRA 40 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben, 40 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben

tűvédővel, 40 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban
adapalene
DIFFERIN 1 mg/g gél, 1 mg/g krém
adefovir dipivoxil
HEPSERA 10 mg tabletta
adenosine
ADENOCOR oldatos injekció
aetheroleum eucalypti
CHOLAGOL belsőleges oldatos cseppek
EUKALIPTUSZ SCHERER lágy kapszula
Unguentum nasale FoNo VII. Hungaro-Gal
Unguentum nasale FoNo VII. Naturland
Unguentum nasale FoNo VII. Parma
aetheroleum foeniculi
Tabletta phenolphthaleini composita FoNo VII. Parma
aetheroleum menthae piperitae
Spiritus menthae cum sale FoNo VII. Naturland
Suspensio zinci aquosa FoNo VII. Parma
aetheroleum millefolii
HEMORID végbélkenőcs, végbélkúp
agalsidase alfa
REPLAGAL 1 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz
agalsidase beta
1273
Függelék
FABRAZYME 5 mg, 35 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz
agomelatine
VALDOXAN 25 mg filmtabletta
alanyl glutamine
DIPEPTIVEN koncentrátum oldatos infúzióhoz
albumin tannate
BOLUS ADSTRINGENS tabletta
aldesleukin
PROLEUKIN 18x106 NE por oldatos injekcióhoz vagy oldatos infúzióhoz
alemtuzumab
MABCAMPATH 30 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz
alendronic acid
ALENDIS 70 mg tabletta
ALENDROMAX 70 mg tabletta
ALENDRON HEXAL 70 mg tabletta
ALENDRONAT Pliva 70 mg tabletta
ALENDRONAT-ratiopharm 70 mg tabletta
CALCISEDRON-D filmtabletta; CALCISEDRON-D TRIO filmtabletta
EPOLAR 70 mg tabletta
FORTIMAX tabletta
FOSAMAX 70 mg tabletta
FOSAVANCE 70 mg/2800 NE, 70 mg/5600 NE tabletta
MASSIDRON 70 mg tabletta
SEDRON 70 mg filmtabletta
TRABECAN-TEVA 70 mg tabletta
alfacalcidol
ALPHA D3 1 µg kapszula, 0,25 µg, 0,5 µg lágy kapszula
ALPHA D3-TEVA 0,25 µg, 0,5 µg, 1 µg kapszula
alfuzosin
ALFETIM 2,5 mg filmtabletta; ALFETIM SR 5 mg retard filmtabletta; ALFETIM UNO 10 mg retard tabletta
ALFUGEN 10 mg retard tabletta
ALFUZOSIN PHARMACENTER 5 mg, 10 mg retard tabletta
1274
Függelék
ALFUZOSIN SANDOZ SR 5 mg retard tabletta; ALFUZOSIN SANDOZ UNO 10 mg retard tabletta
ALFUZOSTAD 10 mg retard tabletta
FETAMOZIN 5 mg, 10 mg retard tabletta
aliskiren
RASILEZ 150 mg, 300 mg filmtabletta
allantoin
CONTRACTUBEX gél
állatepithel allergén
ALUSTAL ÁLLATI EREDETŰ ALLERGÉNEK fenntartó szuszpenziós injekció, kezdő szuszpenziós injekció
ALYOSTAL PRICK Állati eredetű allergének oldat szúrásos allergiás bőrpróbához /solution for skin-prick test/
PANGRAMIN-SLIT-Epithelek belsőleges cseppek
STALORAL Állati eredetű allergének fenntartó 100 IR/ml szájnyálkahárnyán alkalmazott oldat; STALORAL
Állati eredetű allergének kezdő 100 IR/ml szájnyálkahárnyán alkalmazott oldat
allobarbital
DEMALGONIL injekció
allopurinol
MILURIT 100 mg, 300 mg tabletta
alprazolam
FRONTIN 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg tabletta
HELEX SR 0,5 mg, 1 mg, 2 mg retard tabletta
XANAX 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg tabletta; XANAX SR 0,5 mg, 1 mg, 2 mg retard tabletta
alprostadil
ALPRESTIL 20 µg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz
ALPROSTADIL PINT 500 µg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz
CAVERJECT PREFILLED 20 injekció
PROSTAVASIN por oldatos infúzióhoz
PROSTIN VR 0,5 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz
alteplase
ACTILYSE por és oldószer oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz
alumen
Sparsorium antisudoricum FoNo VII. Parma
aluminium chloride
Solutio antisudorica FoNo VII. Naturland
1275
Függelék
aluminium hydroxide
ANACID szuszpenzió
ANTAGEL belsőleges szuszpenzió
AVAXIM 160 Egység szuszpenziós injekció előretöltött fecskendőben
MAALOX belsőleges szuszpenzió, rágótabletta
aluminium oxide
GASTRACID narancsos ízű rágótabletta
aluminum acetotartrate
ALSOL kenőcs
Cremor refrigerans FoNo VII. Naturland
Unguentum aluminii acetici tartarici FoNo VII. Naturland
Unguentum aluminii acetici tartarici FoNo VII. Parma
Unguentum infantum FoNo VII. Hungaro-Gal
Unguentum infantum FoNo VII. Naturland
Unguentum infantum FoNo VII. Parma
Unguentum refrigerans FoNo VII. Naturland
alverine
METEOSPASMYL kapszula
amantadine
PK-MERZ filmtabletta, oldatos infúzió
VIREGYT 100 mg kemény kapszula
ambenonium chloride
MYTELASE 10 mg tabletta
ambrisentan
VOLIBRIS 5 mg, 10 mg filmtabletta
ambroxol
AMBROBENE 7,5 mg/ml belsőleges oldat, 7,5 mg/ml oldatos injekció, 75 mg retard kemény kapszula, 15 mg/5
ml szirup, 30 mg tabletta
AMBROXOL-Q 15 mg/5 ml szirup, 30 mg tabletta
HALIXOL szirup, 30 mg tabletta
MUCOANGIN 20 mg szopogató tabletta
amikacin
LIKACIN 250 mg/ml oldatos injekció
1276
Függelék
amiloride
AMILORID COMP PHARMAVIT tabletta
AMILOZID-B tabletta
amino acids
AKTIFERRIN belsőleges oldatos cseppek, lágy kapszula
AMINOMIX 2 infúzió
AMINOMIX 2 Novum oldatos infúzió
AMINOPLASMAL HEPA 10% infúzió
AMINOSTERIL N-HEPA 8% oldatos infúzió
AMINOVEN 5%, 10% oldatos infúzió; AMINOVEN INFANT 10% oldatos infúzió
GLUTARSIN E oldatos infúzió
INFUSAMIN 100 g/l oldatos infúzió; INFUSAMIN S5 oldatos infúzió; INFUSAMIN X5 oldatos infúzió
KABIVEN emulziós infúzió; KABIVEN PERIPHERAL emulziós infúzió
KETOSTERIL filmtabletta
NEPHROTECT infúzió 500 ml
NUTRIFLEX basal oldatos infúzió; NUTRIFLEX peri infúzió, oldatos infúzió; NUTRIFLEX plus oldatos
infúzió; NUTRIFLEX special oldatos infúzió
OLICLINOMEL N4-550 E, N7-1000 E emulziós infúzió
SOLUVIT por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz
aminocaproic acid
ACEPRAMIN granulátum, 4 g/10 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz
aminophenazone
ANTINEURALGICA tabletta
DEMALGON tabletta
DOLOR tabletta
GERMICID végbélkúp gyermekeknek
GERMICID-C végbélkúp gyermekeknek
KEFALGIN filmtabletta
MERISTIN MEDISAN tabletta
Suppositorium antipyreticum pro infante FoNo VII. Naturland; Suppositorium antipyreticum pro parvulo FoNo
VII. Naturland
1277
Függelék
Suppositorium antipyreticum pro infante FoNo VII. Parma; Suppositorium antipyreticum pro parvulo FoNo VII.
Parma
aminophylline
AMINOPHYLLINUM retard tabletta
DIAPHYLLIN 150 mg tabletta; DIAPHYLLIN VENOSUM 48 mg/ml oldatos injekció
amiodarone
CORDARONE 150 mg oldatos injekció, 200 mg tabletta
amisulpride
AMIPRID 400 mg filmtabletta, 200 mg tabletta
AMISULPRID-ratiopharm 200 mg tabletta
AMITREX 100 mg/ml belsőleges oldat, 400 mg filmtabletta, 100 mg, 200 mg tabletta
ASULPAN 100 mg, 200 mg, 400 mg tabletta
amitriptyline
TEPERIN filmtabletta
amlodipine
AGEN 5 mg, 10 mg tabletta
ALOZUR 5 mg, 10 mg tabletta
AMLIPIN 5 mg, 10 mg tabletta
AMLOBESYL 5 mg, 10 mg tabletta
AMLODEP 5 mg, 10 mg tabletta
AMLODIGAMMA 5 mg, 10 mg tabletta
AMLODIPIN BRIL 5 mg, 10 mg tabletta
AMLODIPIN GOODWILL 5 mg, 10 mg tabletta
AMLODIPIN SANDOZ 5 mg, 10 mg tabletta
AMLODIPIN-BEZILÁT-ratiopharm 5 mg, 10 mg tabletta
AMLODIPIN-ratiopharm 5 mg, 10 mg tabletta
AMLODIPRESS 1 A PHARMA 5 mg, 10 mg tabletta
AMLOZEK 5 mg, 10 mg tabletta
CADUET 5 mg/10 mg, 10 mg/10 mg filmtabletta
CARDILOPIN 2,5 mg, 5 mg, 10 mg tabletta
COVERCARD 5 mg/5 mg, 5 mg/10 mg, 10 mg/5 mg, 10 mg/10 mg tabletta
EXFORGE 5 mg/80 mg, 5 mg/160 mg, 10 mg/160 mg filmtabletta
LISONORM tabletta
1278
Függelék
NORMODIPINE 5 mg, 10 mg tabletta
NORVASC 5 mg, 10 mg tabletta
TENOX 5 mg, 10 mg tabletta
amorolfine
LOCERYL 5% gombaellenes körömlakk oldat, 0,25% krém
amoxicillin
AKTIL 250 mg/125 mg, 500 mg/125 mg filmtabletta, por belsőleges szuszpenzióhoz, 500 mg/100 mg, 1000
mg/200 mg por oldatos injekcióhoz; AKTIL DUO 500 mg/125 mg, 875 mg/125 mg filmtabletta, 457 mg/5 ml
por belsőleges szuszpenzióhoz; AKTIL Forte por belsőleges szuszpenzióhoz
AMOCLAV 1a Pharma DUO 1000 mg filmtabletta
AMOXICILLIN BRIL 250 mg, 500 mg kapszula
AMOXICILLIN-B 250 mg, 500 mg kapszula, 4 g/80 ml por sziruphoz
AMOXICILLIN-TEVA 750 mg, 1000 mg tabletta
AUGMENTIN 250 mg/125 mg, 500 mg/125 mg filmtabletta, 125 mg/31,25 mg/5 ml, 250 mg/62,5 mg/5 ml por
belsőleges szuszpenzióhoz, 500 mg/100 mg, 1000 mg/200 mg por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz;
AUGMENTIN DUO 625 mg, 875 mg/125 mg filmtabletta, 400 mg/57 mg/5 ml por belsőleges szuszpenzióhoz
CLONAMOX 250 mg, 500 mg kemény kapszula, 125 mg/5 ml por belsőleges szuszpenzióhoz
CO-AMOXI-ratiopharm 500 mg/125 mg, 875 mg/125 mg filmtabletta
CURAM 375 mg, 625 mg filmtabletta, 156,25 mg/5 ml, 312,5 mg/5 ml por szuszpenzióhoz; CURAM DUO
1000 mg filmtabletta, por belsőleges szuszpenzióhoz
DUOMOX 250 mg, 375 mg, 500 mg, 750 mg, 1000 mg tabletta
FORCID SOLUTAB 250 mg/62,5 mg, 500 mg/125 mg, 875/125 mg diszpergálódó tabletta
OSPAMOX 500 mg, 750 mg, 1000 mg filmtabletta, 125 mg/5 ml, 250 mg/5 ml granulátum szuszpenzióhoz
amphotericin b
ABELCET 5 mg/ml szuszpenziós infúzió
AMPHOCIL 5 mg/ml liofilizátum oldatos infúzióhoz
FUNGIZONE 50 mg por oldatos infúzióhoz
ampicillin
SEMICILLIN 250 mg, 500 mg kemény kapszula
STANDACILLIN 1 g por injekcióhoz
UNASYN 1 g/0,5 g, 2 g/1 g por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz
amylase
KREON 10 000 egység, 25 000 egység gyomornedv-ellenálló kemény kapszula
MEZYM FORTE 10000 egység gyomornedv-ellenálló filmtabletta
NEO-PANPUR filmtabletta
1279
Függelék
PANGROL 25.000 kapszula
PANKREOFLAT drazsé
PANZYTRAT 25000 egység gyomornedv-ellenálló kemény kapszula
amylmetacresol
NEO-ANGIN bukkális tabletta, cukormentes bukkális tabletta
STREPSILS citromízű cukormentes szopogató tabletta, eperízű cukormentes szopogató tabletta; STREPSILS
HONEY AND LEMON szopogató tabletta; STREPSILS MENTHOL AND EUCALYPTUS szopogató tabletta;
STREPSILS MINT szopogató tabletta; STREPSILS PLUS tabletta; STREPSILS VITAMIN C 100 mg
szopogató tabletta
anagrelide
THROMBOREDUCTIN 0,5 mg kemény kapszula
anastrozole
ANABREST filmtabletta
ANAMATAZ 1 mg filmtabletta
ANAROMAT 1 mg filmtabletta
ANASTROZOL +PHARMA 1 mg filmtabletta
ANASTROZOL Sandoz 1 mg filmtabletta
ANASTROZOL Winthrop 1 mg filmtabletta
ANASTROZOLE PHARMACENTER 1 mg filmtabletta
ANASTROZOLE-GENERICS (UK) 1 mg filmtabletta
ANASTROZOL-ratiopharm 1 mg filmtabletta
ARILLA 1 mg filmtabletta
ARIMIDEX 1 mg filmtabletta
AXASTROL 1 mg filmtabletta
MAMMOZOLE 1 mg filmtabletta
MASTOREN 1 mg filmtabletta
NOBREC 1 mg filmtabletta
VALMIDEX 1 mg filmtabletta
ZYNZOL 1 mg filmtabletta
anethole
ROWATINEX cseppek, kapszula
anidulafungin
ECALTA 100 mg por és oldószer oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz
antazoline
1280
Függelék
SPERSALLERG 0,5 mg/ml+0,4 mg/ml oldatos szemcsepp
antithrombin III
ANTITHROMBIN III Immuno 500 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz illetve infúzióhoz
BERININ P 600 NE injekció
BERIPLEX P/N 500 por és oldószer oldatos injekcióhoz
KYBERNIN 50 NE/ml por és oldószer oldatos injekcióhoz
PROTHROMPLEX TOTAL 600 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz
antithymocyte immunoglobulin (nyúl)
THYMOGLOBULIN 25 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz
apomorphine
UPRIMA 2 mg, 3 mg nyelvalatti tabletta
aprepitant
EMEND 125 mg + 80 mg kemény kapszula
aprotinin
BERIPLAST P Combi-Set 1 ml szövetragasztó készlet
TISSUCOL KIT 1,0, 2,0, 5,0 kétkomponensű fibrinragasztó
aqua destillata
AQUA DESTILLATA PRO INJECTIONE ―Pm‖
AQUA DESTILLATA TEVA oldószer parenterális készítményekhez
HUMAQUA oldószer parenterális készítményekhez
INJEKCIÓHOZ VALÓ VÍZ ―Apotheke zur Universität‖
RINS-AQUA öblítő oldat
aripiprazole
ABILIFY 7,5 mg/ml oldatos injekció, 15 mg, 30 mg tabletta
articaine
UBISTESIN oldatos injekció; UBISTESIN forte oldatos injekció
ULTRACAIN DS FORTE oldatos injekció
ascorbic acid
ASPIRIN PLUS C pezsgőtabletta
ASPRO C pezsgőtabletta
BÉRES C-vitamin 100 mg, 200 mg, 500 mg filmtabletta
BEROCCA pezsgőtabletta
1281
Függelék
CALCIUM-SANDOZ + Vitamin C 1000 mg pezsgő-tabletta
CEBION 100 mg/ml belsőleges oldatos cseppek
CERNEVIT por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz
CETEBE 500 mg retard kemény kapszula
COLDREX citrom ízű por belsőleges oldathoz, feketeribizli ízű por belsőleges oldathoz, tabletta; COLDREX
JUNIOR por belsőleges oldathoz; COLDREX MaxGrip citrom ízű por belsőleges oldathoz
C-VITAMIN PHARMAVIT 1000 mg pezsgőtabletta
C-VITAMIN TEVA 500 mg rágótabletta
ELEVIT filmtabletta
EUROVIT filmtabletta 50 éven felülieknek, rágótabletta gyermekeknek; EUROVIT C-vitamin 100 mg, 500 mg
rágótabletta
GEROVIT kapszula
GRAVIDA filmtabletta
GRIPPOSTAD C kemény kapszula
HERMES CEVITT 1000 mg pezsgőtabletta
MAGNESIUM PHARMAVIT 250 mg pezsgőtabletta
MULTIVITAMIN 50 éven felülieknek filmtabletta
NEO CITRAN belsőleges por felnőtteknek, belsőleges por gyermekeknek
PHARMATON VITAL lágy kapszula
POLYVITAPLEX 8 filmtabletta
PREGNAVIT-ratiopharm kapszula
RUTASCORBIN tabletta
STREPSILS VITAMIN C 100 mg szopogató tabletta
SUPRADYN drazsé, pezsgőtabletta; SUPRADYN F kapszula
Tabletta acidi ascorbici Ph.Hg. Naturland
VITAMIN C injekció
VITAMIN C EGIS 100 mg, 200 mg, 500 mg filmtabletta
atazanavir
REYATAZ 200 mg, 300 mg kemény kapszula
atenolol
ATENOBENE 50 mg, 100 mg filmtabletta
1282
Függelék
ATENOMEL 50 mg, 100 mg filmtabletta
BLOKIUM DIU 100 mg/25 mg tabletta
PRINORM 50 mg, 100 mg filmtabletta
atka allergén
ALUSTAL ATKÁK fenntartó szuszpenziós injekció; ALUSTAL ATKÁK kezdő szuszpenziós injekció
ALYOSTAL PRICK Atkák oldat szúrásos allergiás bőrpróbához /solution for skin-prick test/
LAIS DERMATOPHAGOIDES I szájnyálkahártyán alkalmazott tabletta; LAIS DERMATOPHAGOIDES M

szájnyálkahártyán alkalmazott tabletta
STALORAL Atkák fenntartó 300 IR/ml szájnyálka-hártyán alkalmazott oldat; STALORAL Atkák kezdő 300
IR/ml szájnyálkahártyán alkalmazott oldat
atomoxetine
STRATTERA 10 mg, 18 mg, 25 mg, 40 mg, 60 mg kemény kapszula
atorvastatin
ATORGAMMA 10 mg, 20 mg, 40 mg filmtabletta
ATORIS 10 mg, 20 mg, 40 mg filmtabletta
ATORVASTATIN HEXAL 10 mg, 20 mg, 40 mg filmtabletta
ATORVASTATIN POLPHARMA 10 mg, 20 mg, 40 mg filmtabletta
ATORVASTATIN-RATIOPHARM 10 mg, 20 mg, 40 mg filmtabletta
ATORVA-TEVA 10 mg, 20 mg, 40 mg, 80 mg filmtabletta
ATORVOX 10 mg, 20 mg, 40 mg filmtabletta
CADUET 5 mg/10 mg, 10 mg/10 mg filmtabletta
COPATOR 10 mg, 20 mg, 40 mg filmtabletta
DECHOLEST 10 mg, 20 mg, 40 mg filmtabletta
DISLIPAT 10 mg, 20 mg, 40 mg, 80 mg filmtabletta
HYPOLIP 10 mg, 20 mg, 40 mg, 80 mg filmtabletta
OBRADON 10 mg, 20 mg, 40 mg filmtabletta
SORTIS 10 mg, 20 mg, 40 mg, 80 mg filmtabletta
TORVACARD 10 mg, 20 mg, 40 mg filmtabletta
TORVALIPIN 10 mg, 20 mg, 40 mg filmtabletta
atosiban
TRACTOCILE 7,5 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz, 7,5 mg/ml oldatos injekció
atovaquone
MALARONE 250 mg/100 mg filmtabletta
1283
Függelék
atracurium besilate
TRACRIUM oldatos injekció
atropine
ATROPINUM SULFURICUM-EGIS 1 mg/ml oldatos injekció
REASEC 2,5 mg/0,025 mg tabletta
azathioprine
IMURAN 25 mg, 50 mg filmtabletta
azelaic acid
FINACEA 150 mg/g gél
SKINOREN 200 mg/g krém
azelastine
ALLERGODIL oldatos szemcsepp, orrspray
azithromycin
AZI SANDOZ 250 mg, 500 mg filmtabletta
AZIBIOT 500 mg filmtabletta
AZITHROMYCIN 1a Pharma 250 mg, 500 mg filmtabletta
AZITHROMYCIN SANDOZ 40 mg/ml por belsőleges szuszpenzióhoz
AZITHROMYCIN-ratiopharm 250 mg filmtabletta
SUMAMED 500 mg filmtabletta, 100 mg/ml por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz; SUMAMED
FORTE 200 mg/5 ml por sziruphoz; SUMAMED S 500 mg filmtabletta
ZITROCIN 500 mg filmtabletta, 250 mg kemény kapszula, 100 mg/5 ml por sziruphoz; ZITROCIN FORTE
200 mg/5 ml por sziruphoz; ZITROCIN S 500 mg filmtabletta
ZMAX 2 g retard granulátum belsőleges szuszpenzióhoz
bacillus Calmette-Guerin
BCG-MEDAC por és oldószer intravezikális szuszpenzióhoz
IMMUCYST por és oldószer intravezikális szuszpenzióhoz
bacillus clausii
NORMAFLORE belsőleges szuszpenzió
bacitracin zinc
BANEOCIN 3,86 mg/g+7,87 mg/g kenőcs
baclofen
BACLOFEN-POL 10 mg, 25 mg tabletta
LIORESAL 10 mg, 25 mg tabletta
1284
Függelék
bacterial lysate
BRONCHO-VAXOM por gyermekeknek
BRONCHO-VAXOM OM kapszula felnőtteknek, kapszula gyermekeknek
bacterial ribosomes
RIBOMUNYL granulátum, tabletta
balsamum peruvianum
Suppositorium haemorrhoidale FoNo VII. Parma
barium sulfate
E-Z-CAT koncentrátum belsőleges szuszpenzióhoz
E-Z-HD por belsőleges szuszpenzióhoz
MICROPAQUE colon por; MICROPAQUE CT szuszpenzió
MICROTRAST oesophagus paszta
POLIBAR por végbélszuszpenzióhoz
basiliximab
SIMULECT 20 mg por és oldószer oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz
beclometasone dipropionate
BECLONASAL AQUA 50 µg/dózis szuszpenziós orrspray
FOSTER 100 µg/6 µg túlnyomásos inhalációs oldat
bemiparin sodium
ZIBOR 2500 NE, 3500 NE anti Xa/ 0,2 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben
benazepril
LOTENSIN 5 mg, 10 mg, 20 mg filmtabletta; LOTENSIN HCT 5/6,25 mg, 10/12,5 mg filmtabletta
bencyclane
HALIDOR 50 mg oldatos injekció, 100 mg tabletta
benfotiamine
BENFOGAMMA 50 mg bevont tabletta
MILGAMMA drazsé; MILGAMMA N lágy kapszula; MILGAMMA neuro 100/100 mg bevont tabletta
benserazide
MADOPAR 100 mg/25 mg diszpergálódó tabletta, 100 mg/25 mg retard kemény kapszula, 200 mg/50 mg
tabletta
benzalkonium chloride
DORITHRICIN szopogató tabletta
1285
Függelék
PHARMATEX 54 mg egyadagos hüvelykrém, 12 mg/g hüvelykrém, 18,9 mg hüvelykúp, hüvely-tabletta, 18,9

mg lágy hüvelykapszula
benzocaine
benzoxonium chloride
MEBUCAIN 1 mg/1 mg pasztilla, szájnyálkahártyán, gégében és garatban alkalmazott spray; MEBUCAIN

ORANGE szopogató tabletta
benzoyl peroxide
AKNEFUG-oxid mild 30 mg/g, 50 mg/g gél
AKNEROXID 50 mg/g, 100 mg/g gél
LUBEXYL szuszpenzió
benzydamin
ROSALGIN granulátum hüvelyöblítéshez
TANTUM VERDE pasztilla, torok- és szájöblítő oldat
TANTUM LEMON szopogató tabletta
benzyl alcohol
benzyl benzoate
NOVASCABIN külsőleges emulzió
benzylpenicillin potassium
PENICILLIN 1.000.000 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz
PROMPTCILLIN FORTE por és oldószer szuszpenziós injekcióhoz
benzylpenicillin sodium
PENICILLIN G NATRIUM ―SANDOZ‖ 1.000.000 NE por injekcióhoz
betacarotene
betahistine dihydrochloride
ACUVER 8 mg/adag belsőleges oldat pumpás adagolóval
BETAGEN 8 mg, 16 mg, 24 mg tabletta
BETAHISTIN PLIVA 8 mg, 16 mg tabletta
BETAHISTIN-ratiopharm 8 mg, 16 mg, 24 mg tabletta
BETAREVIN 8 mg, 16 mg, 24 mg tabletta
BETASERC 8 mg, 16 mg, 24 mg tabletta
1286
Függelék
ELVEN 8 mg, 16 mg tabletta
EMPERIN 8 mg, 16 mg, 24 mg tabletta
MICROSER tabletta
POLVERTIC 8 mg, 16 mg, 24 mg tabletta
ZENOSTIG 8 mg, 16 mg tabletta
betaine hydrochloride
BETACID granulátum belsőleges oldathoz
betamethasone
BETESIL 2,25 mg gyógyszeres tapasz
DAIVOBET 0,05 mg+0,50 mg/g kenőcs
DIPROPHOS injekció
DIPROSALIC kenőcs, oldat
FUCICORT krém
GARASONE oldatos szem- és fülcsepp
betaxolol
BETOPTIC 5 mg/ml oldatos szemcsepp, 2,5 mg/ml szuszpenziós szemcsepp
LOKREN 20 mg filmtabletta
bevacizumab
AVASTIN 25 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz
bezafibrate
BEZALIP 400 mg módosított hatóanyagleadású filmtabletta
bicalutamide
BICALUTAMID SANDOZ 50 mg filmtabletta
BICALUTAMID-CREMUM 50 mg, 150 mg filmtabletta
BICALUTAMIDE BLUEFISH 50 mg, 150 mg filmtabletta
BICALUTAMIDE PHARMACENTER 50 mg, 150 mg filmtabletta
BICALUTAMID-ratiopharm 50 mg filmtabletta
BICATLON 50 mg, 150 mg filmtabletta
BICUSAN 50 mg filmtabletta
BILUTAMID 50 mg, 150 mg filmtabletta
BINABIC 50 mg, 150 mg filmtabletta
CALUMID 50 mg, 150 mg filmtabletta
1287
Függelék
CAPRO 50 mg, 150 mg filmtabletta
CASODEX 150 mg filmtabletta
GROMMAR 50 mg, 150 mg filmtabletta
LANBICAMID 50 mg filmtabletta
SANOTAMID 50 mg, 150 mg filmtabletta
bifonazole
CANESPRO kenőcs
CANESTEN PLUS bifonazol külsőleges oldatos spray
bimatoprost
GANFORT 300 µg/ml + 5 mg/ml oldatos szemcsepp
LUMIGAN 0,3 mg/ml oldatos szemcsepp
biotin
ELEVIT filmtabletta
biperiden
AKINETON 5 mg/ml oldatos injekció, 2 mg tabletta
bisacodyl
DULCOLAX 5 mg gyomornedv-ellenálló bevont tabletta
LAXBENE filmtabletta
STADALAX 5 mg bevont tabletta
bismuth oxide
Sparsorium infantum FoNo VII. Naturland
bismuth subgallate
Suppositorium haemorrhoidale FoNo VII. Naturland
bismuth subnitrate
NILACID tabletta
1288
Függelék
bisoprolol
BISOBLOCK 5 mg, 10 mg tabletta
BISOCARD 5 mg, 10 mg filmtabletta
BISOGAMMA 5 mg, 10 mg filmtabletta
BISOPROLOL SANDOZ 5 mg, 10 mg filmtabletta
BISOPROLOL-ratiopharm 5 mg, 10 mg tabletta
CONCOR 5 mg, 10 mg filmtabletta; CONCOR COR 1,25 mg, 2,5 mg, 3,75 mg, 5 mg, 7,5 mg, 10 mg film-
tabletta; CONCOR PLUS 5 mg/12,5 mg filmtabletta
COVIOGAL 5 mg, 10 mg filmtabletta; COVIOGAL Plusz 5 mg/12,5 mg, 10 mg/25 mg filmtabletta
bleomycin
BLEOMYCIN-TEVA 15 Egység por oldatos injekcióhoz
bopindolol
SANDONORM 1 mg tabletta
boric acid
NAPHAZOLIN oldatos orrcsepp
Solutio acidi borici 2 % FoNo VII. Naturland
Solutio Castellani sine fuchsino FoNo VII. Hungaro-Gal
Solutio Castellani sine fuchsino FoNo VII. Naturland
Solutio Castellani sine fuchsino FoNo VII. Parma
Vaselinum acidi borici FoNo VII. Naturland
borneol
ROWACHOL cseppek, kapszula
bortezomib
VELCADE 3,5 mg por oldatos injekcióhoz
bosentan
TRACLEER 62,5 mg, 125 mg filmtabletta
botulinum A toxin
BOTOX 100 Allergan egység por oldatos injekcióhoz
1289
Függelék
DYSPORT por oldatos injekcióhoz
VISTABEL 4 Allergan egység/0,1 ml, por oldatos injekcióhoz
botulinum B toxin
NEUROBLOC 5000 E/ml oldatos injekció
brimonidine
COMBIGAN 2 mg/ml + 5 mg/ml oldatos szemcsepp
brinzolamide
AZARGA 10 mg/ml+5 mg/ml szuszpenziós szemcsepp
AZOPT 10 mg/ml szuszpenziós szemcsepp
bromelains
PHLOGENZYM filmtabletta
bromhexine
NASOPAX orrspray felnőtteknek, orrspray gyermekeknek
PAXIRASOL 2 mg/ml belsőleges oldat, 2 mg/ml oldatos injekció, oldatos orrspray, 8 mg tabletta
bromocriptine
BROMOCRIPTIN-RICHTER 2,5 mg tabletta
brotizolam
LENDORMIN 0,25 mg tabletta
budesonide
AEROX 200 µg túlnyomásos inhalációs oldat; AEROX JET 200 µg túlnyomásos inhalációs oldat
BUDENOFALK 3 mg kemény kapszula, 2 mg végbélhab
BUDESOGEN 50 µg/adag, 100 µg/adag szuszpenziós orrspray
BUDESONID EASYHALER 100 µg/adag, 200 µg/adag, 400 µg/adag inhalációs por
ENTOCORT 3 mg retard kemény kapszula, 2 mg végbélszuszpenzió
MIFLONIDE 200 µg, 400 µg inhalációs por kemény kapszulában
PULMICORT 0,25 mg/ml, 0,5 mg/ml szuszpenzió porlasztásra, 100 µg/adag túlnyomásos inhalációs
szuszpenzió; PULMICORT TURBUHALER 100 µg/adag, 200 µg/adag, 400 µg/adag adagolt inhalációs por
RHINOCORT AQUA 32 µg/adag, 64 µg/adag orrspray; RHINOCORT Turbuhaler 100 µg/adag inhalációs por
SYMBICORT forte Turbuhaler 9 µg/320 µg inhalációs por; SYMBICORT mite Turbuhaler 4,5 µg/80 µg
inhalációs por; SYMBICORT Turbuhaler 4,5 µg/160 µg inhalációs por
buformin
ADEBIT tabletta
bupivacaine
1290
Függelék
BUCAIN ACTAVIS 5 mg/ml hyperbar oldatos injekció, 2,5 mg/ml, 5 mg/ml oldatos injekció
MARCAIN 2,5 mg/ml, 5 mg/ml oldatos injekció; MARCAIN SPINAL 5 mg/ml oldatos injekció; MARCAIN
SPINAL HEAVY 5 mg/ml oldatos injekció
buprenorphine
SUBOXONE 2 mg/0,5 mg, 8 mg/2 mg nyelvalatti tabletta
TRANSTEC 35 µg/h, 52,5 µg/h, 70 µg/h TTS tapasz
bupropion hydrochloride
ELONTRIL 150 mg, 300 mg módosított hatóanyag-leadású tabletta
WELLBUTRIN SR 150 mg retard tabletta
buserelin
SUPREFACT oldatos injekció, oldatos orrspray; SUPREFACT DEPOT 2, 3 hónap implantátum
buspirone
ANXIRON 5 mg, 10 mg tabletta
SPITOMIN 5 mg, 10 mg tabletta
butamirate
NEO CITRAN ANTITUSSIVE 0,15% köhögéscsillapító szirup
SINECOD belsőleges oldatos cseppek, 50 mg retard filmtabletta, szirup
butoconazole
GYNAZOL 20 mg/g hüvelykrém
c1-esterase inhibitor
BERINERT 500 Egység por és oldószer oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz
caffeine
ALGOPYRIN COMPLEX tabletta
BÉRES TRINELL PRO filmtabletta
COLDREX tabletta
MIRALGIN tabletta
PANADOL EXTRA 500 mg/65 mg filmtabletta; PANADOL ULTRA pezsgőtabletta, tabletta
QUARELIN tabletta
SARIDON tabletta
Tabletta analgetica FoNo VII. Naturland
1291
Függelék
Tabletta analgetica FoNo VII. Parma
Tabletta coffeini 100 mg FoNo VII. Naturland
Tabletta coffeini 100 mg FoNo VII. Parma
caffeine sodium benzoate
Suppositorium analgeticum FoNo VII. Naturland; Suppositorium analgeticum forte FoNo VII. Naturland
Suppositorium analgeticum FoNo VII. Parma; Suppositorium analgeticum forte FoNo VII. Parma
calcipotriol
DAIVOBET 0,05 mg+0,50 mg/g kenőcs
DAIVONEX 0,05 mg/g kenőcs, 0,05 mg/1g krém, 0,05 mg/1 ml külsőleges oldat
calcitonin
CALCITONIN-ratiopharm 200 NE/adag oldatos orrspray
CALCO 50 NE/ml, 100 NE/ml oldatos injekció, 200 NE oldatos orrspray
MIACALCIC 50 NE/ml, 100 NE/ml oldatos injekció és infúzió, 200 NE oldatos orrspray
calcitriol
CALCIJEX 1 µg/ml, 2 µg/ml oldatos injekció
ROCALTROL 0,25 µg, 0,5 µg lágy kapszula
calcium acamprosate
CAMPRAL 333 mg filmtabletta
calcium carbonate
ACTONEL TRIO 35 mg film- és rágótabletta
BÉRES CALCIUM 500 mg filmtabletta
CALCICARB 700 mg tabletta
CALCICHEW-D3 500 mg/220 NE rágótabletta
CALCISEDRON-D TRIO filmtabletta
CALCIUM HERMES 500 mg pezsgőtabletta
CALCIUM PHARMAVIT 500 mg pezsgőtabletta
CALCIUM-D-SANDOZ 600 mg/400 NE pezsgőtabletta
CALCIUM-SANDOZ pezsgőtabletta
CALCIVID filmtabletta
1292
Függelék
IDEOS rágótabletta
RENNIE cukormentes rágótabletta, rágótabletta
calcium chloride
balance 1,5% glükóz, 1,25 mmol/l kalcium, 1,5% glükóz, 1,75 mmol/l kalcium, 2,3% glükóz, 1,25 mmol/l
kalcium, 2,3% glükóz, 1,75 mmol/l kalcium, 4,25% glükóz, 1,25 mmol/l kalcium, 4,25% glükóz, 1,75 mmol/l
kalcium peritoneális dializáló oldat
CAPD/DPCA 2, 3, 4 peritoneális dializáló oldat, 17, 18, 19 Stay Safe peritoneális dializáló oldat
DIANEAL PD1 Glucose 1,36%, 2,27%, 3,86% peritonealis dializáló oldat; DIANEAL PD4 Glucose 1,36%,
2,27%, 3,86% peritonealis dializáló oldat
EXTRANEAL peritonealis dializáló oldat
HESRA oldatos infúzió
TISSUCOL KIT 1,0, 2,0 kétkomponensű fibrinragasztó
calcium citrate
BANO Kalcium citrát tabletta
CITROKALCIUM 200 tabletta
TRIDIN rágótabletta
calcium dobesilate
DOXILEK 500 mg kemény kapszula
DOXIPROCT OM kenőcs; DOXIPROCT PLUS OM kenőcs
DOXIUM 500 mg kemény kapszula, tabletta
calcium folinate
CALCIUMFOLINAT-EBEWE kemény kapszula, oldatos injekció
LEUCOVORIN-TEVA 10 mg/ml oldatos injekció
calcium gluconate
CALCIMUSC 100 mg/ml oldatos injekció
calcium hypophosphate
ERIGON szirup
calcium lactate gluconate
CALCIUM-SANDOZ pezsgőtabletta
calcium pantothenate
ELEVIT filmtabletta
SUPRADYN drazsé
1293
Függelék
camphene
camphora
candesartan
ATACAND 8 mg, 16 mg tabletta; ATACAND Plus 16/12,5 mg tabletta
capecitabine
XELODA 150 mg, 500 mg filmtabletta
capsaicin
NICOFLEX 0,15 mg/20 mg/90 mg kenőcs
captopril
ACEOMEL 12,5 mg, 25 mg, 50 mg tabletta
TENSIOMIN 12,5 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg tabletta
carbachol
MIOSTAT 0,1 mg/ml intraokuláris csepegtető oldat
carbamazepine
NEUROTOP 300 mg, 600 mg retard tabletta, 200 mg tabletta
STAZEPINE 200 mg tabletta
TEGRETOL 2% szuszpenzió, 200 mg tabletta, 250 mg végbélkúp; TEGRETOL CR 200 mg, 400 mg módosított
hatóanyagleadású tabletta
TIMONIL 150 mg, 300 mg retard tabletta
carbamide
CANESPRO kenőcs
LINOLA UREA kenőcs
SQUA-MED sampon
carbenoxolone
CARBOSAN szájnyálkahártyán alkalmazott gél
carbetocin
PABAL 100 µg/ml oldatos injekció
carbidopa
DUODOPA 20 mg/ml+5 mg/ml intesztinális gél
1294
Függelék
STALEVO 50 mg/12,5 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg, 150 mg/37,5 mg/200
mg, 200 mg/50 mg/200 mg filmtabletta
carbo activatus
CARBO ACTIVATUS EGIS tabletta
CRALEX kemény kapszula
carbocisteine
DRILL 5% cukormentes belsőleges oldat felnőtteknek; DRILL expectorant 750 mg sugar free rágótabletta, 5%
szirup
FENORIN 50 mg/ml szirup
MUCOPRONT 375 mg kemény kapszula, szirup
RHINATHIOL köptető 50 mg/ml szirup felnőtteknek, 20 mg/ml szirup gyermekeknek
carbomer
OFTAGEL 2,5 mg/g szemgél
VIDISIC szemgél
carboplatin
CARBOPLATIN EBEWE 150 mg, 450 mg koncentrátum infúzióhoz, 10 mg/ml koncentrátum oldatos
infúzióhoz
CARBOPLATIN-HOSPIRA 10 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz
CYCLOPLATIN 50 mg, 150 mg, 450 mg injekció infúzió-hoz
carbromal
DEMALGON tabletta
carmustine
BICNU por és oldószer oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz
carteolol
FORTINOL 2% retard szemcsepp
carvedilol
CARVEDIGAMMA 12,5 mg, 25 mg filmtabletta
CARVEDILOL HEXAL 6,25 mg, 12,5 mg, 25 mg tabletta
CARVEDILOL-ratiopharm 6,25 mg, 12,5 mg, 25 mg filmtabletta
CARVETREND 6,25 mg, 12,5 mg, 25 mg tabletta
CARVOL 6,25 mg, 12,5 mg, 25 mg tabletta
CORYOL 6,25 mg, 12,5 mg, 25 mg tabletta
DILATREND 6,25 mg, 12,5 mg, 25 mg tabletta
TALLITON 6,25 mg, 12,5 mg, 25 mg tabletta
1295
Függelék
caspofungin
CANCIDAS 50 mg, 70 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz
cefaclor
CECLOR 250 mg/5 ml granulátum belsőleges szuszpenzióhoz, 500 mg kapszula, 375 mg, 500 mg, 750 mg
retard tabletta; CECLOR FORTE 375 mg/5 ml granulátum belsőleges szuszpenzióhoz
CECLORETTA 125 mg/5 ml granulátum belsőleges szuszpenzióhoz
cefadroxil
DURACEF 50 mg/ml por belsőleges szuszpenzióhoz
cefalexin
PYASSAN kemény kapszula
cefazolin
CEFAZOLIN SANDOZ 1 g por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz
cefepime
MAXIPIME 1 g, 2 g por oldatos injekcióhoz
cefixime
SUPRAX 200 mg filmtabletta, 100 mg/5 ml por belsőleges szuszpenzióhoz
cefoperazone
CEFOBID 1 g, 2 g injekció
cefotaxime
CEFALEKOL 1 g, 2 g por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz
CLAFORAN 1 g por oldatos injekcióhoz
TIROTAX 1 g por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz
cefprozil
CEFZIL 250 mg, 500 mg filmtabletta, 50 mg/ml por belsőleges szuszpenzióhoz
ceftazidime
CEFTAZIDIM KABI 1 g por oldatos injekcióhoz, 2 g por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz
FORTUM 500 mg, 1 g, 2 g injekció
ceftibuten
CEDAX 400 mg kemény kapszula; CEDAX BABY 36 mg/ml por belsőleges szuszpenzióhoz; CEDAX MAXI
36 mg/ml por belsőleges szuszpenzióhoz
ceftriaxone
CEFTRIAXON KABI 1 g, 2 g por oldatos injekcióhoz
LENDACIN 1 g, 2 g por injekcióhoz
1296
Függelék
MEGION 2000 mg por oldatos injekcióhoz vagy infúzió-hoz
ROCEPHIN 250 mg, 500 mg, 1 g im. Injekció, 1 g, 2 g iv. injekció
cefuroxime
CEFUROXIM 1a PHARMA 250 mg, 500 mg bevont tabletta
CEROXIM 125 mg, 250 mg, 500 mg tabletta
XORIM 750 mg, 1500 mg por oldatos injekcióhoz
XORIMAX 125 mg, 250 mg, 500 mg bevont tabletta
ZINACEF 250 mg, 750 mg injekció, 250 mg, 750 mg, 1,5 g por injekcióhoz
ZINNAT 125 mg, 250 mg, 500 mg filmtabletta, 125 mg/5 ml szuszpenzió
celecoxib
CELEBREX 100 mg, 200 mg kapszula
cernitin GB X
POLLSTIMOL-CERNIL tabletta
cernitin R 60
POLLSTIMOL-CERNIL tabletta
certolizumab pegol
CIMZIA 200 mg oldatos injekció
cetalkonium chloride
MUNDISAL gél
cetirizine
ALERID 10 mg filmtabletta
CETIGEN 10 mg filmtabletta
CETIRIZIN 1a Pharma 10 mg filmtabletta
CETIRIZIN HEXAL 10 mg/ml belsőleges oldatos cseppek, 10 mg filmtabletta
CETIRIZIN-EP 10 mg filmtabletta
CETIRIZIN-ratiopharm 10 mg filmtabletta
CETRIN 10 mg filmtabletta; CETRIN AKUT filmtabletta
PARLAZIN 10 mg/ml cseppek, 10 mg filmtabletta
REVICET 10 mg préselt szopogató tabletta; REVICET AKUT 10 mg préselt szopogató tabletta
ZYRTEC 10 mg/ml belsőleges oldatos cseppek, 10 mg filmtabletta; ZYRTEC START 10 mg filmtabletta;

ZYRTEC-D filmtabletta
cetrimide
VIDISIC szemgél
1297
Függelék
cetrorelix
CETROTIDE 0,25 mg, 3 mg por és oldószer oldatos injekcióhoz
cetuximab
ERBITUX 5 mg/ml oldatos infúzió
cetylpyridinium chloride
HALSET 1,5 mg préselt szopogató tabletta
MEBUCAIN MINT 2 mg/1 mg szopogató tabletta
TYROSUR gél
chamomile tincture
DENTINOX fogínygél gyermekeknek
chlordiazepoxide
ELENIUM 5 mg bevont tabletta
LIBRIUM 5 mg drazsé
chlorhexidine
ALKCEMA kenőcs
ALKSEBOR kenőcs
BEPANTHEN PLUS krém
chlorhexidine gluconate
FARINGOPRONT 3 mg/0,2 mg citrom-menta ízesítésű szopogató tabletta, 3 mg/0,2 mg cukormentes

szopogató tabletta, 3 mg/0,2 mg méz ízesítésű szopogató tabletta, 3 mg/0,2 mg szopogató tabletta
INSTILLAGEL 0,52 mg/20,9 mg gél
SEPTOFORT tabletta
chlormadinone
BELARA filmtabletta
chlorobutanol
DAEDALON végbélkúp
DAEDALONETTA végbélkúp gyermekeknek
chlorogen
NEOMAGNOL 1000 mg tabletta
chloropyramine
SUPRASTIN injekció, tabletta
chloroquine
DELAGIL tabletta
1298
Függelék
chlorphenamine
chlorpromazine
HIBERNAL 5 mg/ml oldatos injekció
chlorprothixene
TRUXAL 15 mg, 50 mg filmtabletta
chlortalidone
BLOKIUM DIU 100 mg/25 mg tabletta
HYGROTON 25 mg, 50 mg tabletta
chlorzoxazone
MYOFLEXIN 250 mg tabletta
cholera vaccina
DUKORAL szuszpenzió és pezsgőgranulátum belsőleges szuszpenzióhoz
choline salicylate
MUNDISAL gél
chondroitin sulfate
CONDROSULF 800 mg granulátum, 400 mg kemény kapszula, 800 mg tabletta
choriogonadotropin alfa
OVITRELLE 250 µg/0,5 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben
chorionic gonadotropin
CHORAGON 5000 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz
PREGNYL 5000 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz
ciclesonide
ALVESCO 40 µg, 80 µg, 160 µg túlnyomásos inhalációs oldat
ciclopirox
BATRAFEN gyógyszeres körömlakk
ciclopirox olamine
BATRAFEN hüvelykrém, krém, külsőleges oldat
ciclosporin
SANDIMMUN 50 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz; SANDIMMUN NEORAL 100 mg/ml belsőleges
oldat, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg lágy kapszula
cilastatin
CILANEM 500 mg/500 mg por oldatos infúzióhoz
1299
Függelék
IMIPENEM/CILASTATIN KABI 500 mg/500 mg por oldatos infúzióhoz
TIENAM 500 mg por oldatos infúzióhoz
cilazapril
INHIBACE 1 mg, 2,5 mg, 5 mg filmtabletta; INHIBACE PLUS 5 mg/12,5 mg filmtabletta
cinacalcet
MIMPARA 30 mg, 60 mg filmtabletta
cineole
cinnarizine
ARLEVERT tabletta
STUGERON 25 mg tabletta
cinolazepam
GERODORM tabletta
ciprofibrate
LIPANOR kemény kapszula
ciprofloxacin
CIFLOXIN 250 mg, 500 mg filmtabletta, 200 mg/100 ml, 400 mg/200 ml oldatos infúzió
CIFRAN 250 mg, 500 mg tabletta
CILOXAN 3 mg/ml oldatos szem- és fülcsepp
CIPLOX 250 mg, 500 mg filmtabletta
CIPRINOL 250 mg, 500 mg, 750 mg filmtabletta, 2 mg/ml oldatos infúzió
CIPROBAY 250 mg, 500 mg filmtabletta, 2 mg/ml oldatos infúzió
CIPROFLOXACIN 1a Pharma 250 mg, 500 mg filmtabletta
CIPROFLOXACIN KABI 200 mg/100 ml, 400 mg/200 ml oldatos infúzió
CIPROFLOXACIN-HUMAN 250 mg, 500 mg, 750 mg filmtabletta, 2 mg/ml oldatos infúzió
CIPROFLOXACIN-ratiopharm 250 mg, 500 mg filmtabletta
CIPROLEN 250 mg, 500 mg filmtabletta
CIPRUM 250 mg, 500 mg, 750 mg filmtabletta
CYDONIN 250 mg, 500 mg filmtabletta
cisatracurium besilate
NIMBEX 2 mg/ml oldatos injekció
1300
Függelék
cisplatin
CISPLATIN ―EBEWE‖ 0,5 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz
CISPLATIN HOSPIRA 10 mg/20 ml, 25 mg/50 ml, 50 mg/100 ml oldat infúzióhoz, 10 mg/10 ml, 25 mg/25 ml,
50 mg/50 ml oldatos injekció
PLATIDIAM 25 mg/50 ml injekció infúzióhoz
citalopram
CITAGEN 10 mg, 20 mg filmtabletta
CITALODEP 20 mg, 40 mg filmtabletta
CITALOPRAM Orion 10 mg, 20 mg filmtabletta
CITALOPRAM-ratiopharm 20 mg filmtabletta
CITALOPRAM-ZENTIVA 10 mg, 20 mg, 40 mg filmtabletta
CITAPRAM 20 mg, 30 mg, 40 mg, 60 mg filmtabletta
DALSAN 10 mg, 20 mg, 40 mg filmtabletta
SEROPRAM 20 mg filmtabletta, 20 mg/0,5 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz
SEROTOR 10 mg, 20 mg, 40 mg filmtabletta
ZYLORAM 20 mg, 40 mg filmtabletta
citric acid
BLEMAREN N pezsgőtabletta
E-Z-GAS pezsgőgranulátum
clarithromycin
CLARITHROMYCIN 1a Pharma 250 mg, 500 mg filmtabletta
CLARITHROMYCIN-ratiopharm 250 mg, 500 mg filmtabletta
FROMILID 250 mg, 500 mg filmtabletta, 125 mg/5 ml granulátum belsőleges szuszpenzióhoz; FROMILID
UNO 500 mg retard filmtabletta
KLABAX 250 mg, 500 mg filmtabletta, 125 mg/5 ml, 250 mg/5 ml granulátum sziruphoz
KLACID 250 mg, 500 mg filmtabletta, 125 mg/5 ml, 250 mg/5 ml granulátum 100 ml belsőleges
szuszpenzióhoz, 50 mg/ml por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz; KLACID BABY 125 mg/5 ml
granulátum 60 ml belsőleges szuszpenzióhoz; KLACID KID 250 mg/5 ml granulátum 70 ml belsőleges
szuszpenzióhoz; KLACID TODDLER 250 mg/5 ml granulátum 40 ml belsőleges szuszpenzióhoz; KLACID
UNO retard filmtabletta; KLACID XL retard filmtabletta
KLARIGEN 250 mg, 500 mg filmtabletta
LEKOKLAR 250 mg, 500 mg filmtabletta; LEKOKLAR XL 500 mg retard filmtabletta
clavulanic acid
AKTIL 250 mg/125 mg, 500 mg/125 mg filmtabletta, por belsőleges szuszpenzióhoz, 500 mg/100 mg, 1000
mg/200 mg por oldatos injekcióhoz; AKTIL DUO 500 mg/125 mg, 875 mg/125 mg filmtabletta, 457 mg/5 ml
por belsőleges szuszpenzióhoz; AKTIL Forte por belsőleges szuszpenzióhoz
1301
Függelék
AMOCLAV 1a Pharma DUO 1000 mg filmtabletta
AUGMENTIN 250 mg/125 mg, 500 mg/125 mg filmtabletta, 125 mg/31,25 mg/5 ml, 250 mg/62,5 mg/5 ml por
belsőleges szuszpenzióhoz, 500 mg/100 mg, 1000 mg/200 mg por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz;
AUGMENTIN DUO 625 mg, 875 mg/125 mg filmtabletta, 400 mg/57 mg/5 ml por belsőleges szuszpenzióhoz
CO-AMOXI-ratiopharm 500 mg/125 mg, 875 mg/125 mg filmtabletta
CURAM 375 mg, 625 mg filmtabletta, 156,25 mg/5 ml, 312,5 mg/5 ml por szuszpenzióhoz; CURAM DUO
1000 mg filmtabletta, por belsőleges szuszpenzióhoz
FORCID SOLUTAB 250 mg/62,5 mg, 500 mg/125 mg, 875/125 mg diszpergálódó tabletta
clenbuterol
SPIROPENT 0,005 mg/5 ml belsőleges oldat, 0,02 mg tabletta
clindamycin
CLINDAMYCIN KABI 150 mg/ml oldatos injekció
DALACIN granulátum sziruphoz, 20 mg/g hüvelykrém, 150 mg, 300 mg kemény kapszula, 10 mg/ml
külsőleges oldat, 150 mg/ml oldatos injekció
DALACIN T 1% emulzió, oldat
KLIMICIN 300 mg/2 ml injekció, 300 mg kemény kapszula
clioquinol
LORINDEN C (0,2 mg + 30 mg)/g kenőcs
clobazam
FRISIUM 10 mg tabletta
clobetasol propionate
CLOBEX 500 µg/g sampon
CLOSANASOL kenőcs, krém
DERMOVATE kenőcs, krém, külsőleges oldat
clomethiazole
HEMINEVRIN 300 mg lágy kapszula
clomifene
CLOSTILBEGYT tabletta
clomipramine
ANAFRANIL 10 mg, 25 mg bevont tabletta, 25 mg/2 ml oldatos injekció; ANAFRANIL SR 75 mg retard

tabletta
clonazepam
CLONAZEPAM TARCHOMIN 0,5 mg, 2 mg tabletta
RIVOTRIL 1 mg/ml koncentrátum és oldószer oldatos injekcióhoz, 0,5 mg, 2 mg tabletta
clopamide
1302
Függelék
BRINALDIX 10 mg, 20 mg tabletta
VISKALDIX 5 mg/10 mg tabletta
clopidogrel
ATROMBIN 75 mg filmtabletta
CLOPIDEP 75 mg filmtabletta
CLOPIDOGREL GSK 75 mg filmtabletta
CLOPIDOGREL HEXAL 75 mg filmtabletta
CLOPIDOGREL MYLAN 75 mg filmtabletta
CLOPIDOGREL- Q PHARMA 75 mg filmtabletta
CLOPIDOGREL RATIOPHARM 75 mg filmtabletta
CLOPIDOGREL TEVA 75 mg filmtabletta
CLOPIGAMMA 75 mg filmtabletta
CLOPITHAN 75 mg filmtabletta
EGITROMB 75 mg filmtabletta
KARDOGREL 75 mg filmtabletta
KERBERAN 75 mg filmtabletta
LOPIGALEL 75 mg filmtabletta
NOFARDOM 75 mg filmtabletta
PLAGREL 75 mg filmtabletta
PLAVIX 75 mg filmtabletta
TROMBEX 75 mg filmtabletta
TUXEDON 75 mg filmtabletta
clotrimazole
CANDIBENE-ratiopharm 100 mg, 200 mg hüvely-tabletta, 10 mg/g krém, 10 mg/ml külsőleges oldatos spray
CANESTEN 100 mg hüvelytabletta applikátorral, 10 mg/g krém, 10 mg/ml külsőleges oldat; CANESTEN G
200 mg hüvelytabletta; CANESTEN KOMBI hüvelytabletta és krém
CANIFUG külsőleges oldatos spray; CANIFUG CREMOLUM Kombi krém és hüvelykúp
CLOTRIMAZOL AL 100 mg hüvelytabletta
clozapine
CLOZAPINE Gerot 25 mg, 100 mg tabletta
LEPONEX 25 mg, 100 mg tabletta
cocarboxylase
COCARBOXYLASE JELFA 25 mg/ml por és oldószer oldatos injekcióhoz
1303
Függelék
codeine
CODERETTA N tabletta
CODERIT N tabletta
ERIGON szirup
PANADOL ULTRA pezsgőtabletta, tabletta
TALVOSILEN FORTE kapszula
codeine phosphate
Suppositorium analgeticum forte FoNo VII. Naturland
Suppositorium analgeticum forte FoNo VII. Parma
colchicine
COLCHICUM-DISPERT bevont tabletta
colecalciferol
ACTONEL TRIO 35 mg film- és rágótabletta
CALCICHEW-D3 500 mg/220 NE rágótabletta
CALCISEDRON-D TRIO filmtabletta
CALCIUM-D-SANDOZ 600 mg/400 NE pezsgőtabletta
CALCIVID filmtabletta
ELEVIT filmtabletta
EUROVIT filmtabletta 50 éven felülieknek, rágótabletta gyermekeknek
FOSAVANCE 70 mg/2800 NE, 70 mg/5600 NE tabletta
IDEOS rágótabletta
VIGANTOL 20 000 NE/ml belsőleges oldatos cseppek
VITAMIN D3 3000 NE BIOEXTRA kapszula
VITAMIN D3 Fresenius 1000 NE tabletta
colistin
COLOMYCIN 1.000.000 NE, 2.000.000 NE por oldatos injekcióhoz, infúzióhoz vagy inhalációs oldathoz
1304
Függelék
corynebacterium
MENINGITEC szuszpenziós injekció előretöltött fecskendőben
MENJUGATE 10 µg por és oldószer szuszpenziós injekcióhoz
cyanocobalamin
ATHEROVIT filmtabletta
ELEVIT filmtabletta
FEROGLOBIN-B12 kemény kapszula
GEROVIT kapszula
MILGAMMA drazsé; MILGAMMA N lágy kapszula, oldatos injekció
NEUROBION 100 mg/100 mg/1 mg oldatos injekció; NEUROBION FORTE 100 mg/200 mg/0,2 mg drazsé
NEUROMULTIVIT-EP filmtabletta
VITAMIN B komplex BIOEXTRA kapszula
VITAMIN B12 RICHTER 300 µg, 1000 µg oldatos injekció
cyclopentolate
HUMAPENT 5 mg/ml oldatos szemcsepp
cyclophosphamide
ENDOXAN bevont tabletta, 500 mg, 1 g por oldatos injekcióhoz
cyproheptadine
PERITOL szirup, tabletta
cyproteron
ANDROCUR 50 mg, 100 mg tabletta
CYPROMIX bevont tabletta
1305
Függelék
CYSAXAL 100 mg tabletta
DIANE 35 drazsé
MINERVA drazsé
cytarabine
ALEXAN 100 mg injekció, 50 mg/ml oldatos injekció
CYTOSAR 20 mg/ml, 50 mg/ml por és oldószer oldatos injekcióhoz, 1 g por oldatos injekcióhoz
DEPOCYTE 50 mg szuszpenziós injekció
cytomegalovirus immunoglobulins
CYTOTECT BIOTEST oldatos infúzió
dabigatran
PRADAXA 75 mg, 110 mg kemény kapszula
dalteparin sodium
FRAGMIN 2.500 NE/ml injekció, 2.500 NE/0,2 ml, 5.000 NE/0,2 ml, 7.500 NE/0,3 ml, 10.000 NE/0,4 ml,
12.500 NE/0,5 ml, 15.000 NE/0,6 ml, 18.000 NE/0,72 ml injekció fecskendőben, 10.000 NE/ml több adagos
injekció
danazol
DANOVAL 100 mg, 200 mg kemény kapszula
dantrolene
DANTROLEN por és oldószer oldatos infúzióhoz
darázsméreg
VENOMENHAL Darázs por és oldószer oldatos injekcióhoz
darbepoetin alfa
ARANESP 10 µg, 20 µg, 30 µg, 40 µg, 50 µg, 60 µg, 80 µg, 100 µg, 150 µg, 300 µg, 500 µg oldatos injekció
előretöltött fecskendőben, 20 µg, 40 µg, 60 µg, 80 µg, 100 µg, 150 µg, 300 µg, 500 µg oldatos injekció
előretöltött injekciós tollban
darifenacin
EMSELEX 7,5 mg, 15 mg retard tabletta
darunavir
PREZISTA 300 mg, 400 mg, 600 mg filmtabletta
dasatinib
SPRYCEL 50 mg, 70 mg, 100 mg filmtabletta
daunorubicin
DAUNOBLASTINA 20 mg injekció
dectaflur
1306
Függelék
ELMEX gél; ELMEX FLUID fogászati oldat
deferasirox
EXJADE 500 mg diszpergálódó tabletta
deferoxamine
DESFERAL 0,5 g por oldatos infúzióhoz
degarelix
FIRMAGON 80 mg, 120 mg por és oldószer oldatos injekcióhoz
dehydrocholic acid
NEO-BILAGIT filmtabletta
denosumab
PROLIA 60 mg/ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben
desflurane
SUPRANE folyadék inhalációs gőz képzéséhez
desloratadin
AERIUS 0,5 mg/ml belsőleges oldat, 5 mg filmtabletta, 2,5 mg, 5 mg szájban diszpergálódó tabletta, 0,5 mg/ml
szirup
desmopressin
MINIRIN 4 µg/ml injekció, 0,1 mg/ml oldatos orrspray, 0,1 mg, 0,2 mg tabletta
NOCUTIL 0,1 mg/ml oldatos orrspray, 0,1 mg, 0,2 mg tabletta
OCTOSTIM 15 µg/ml oldatos injekció
desogestrel
AZALIA 75 µg filmtabletta
CERAZETTE filmtabletta
GRACIAL tabletta
LAURINA filmtabletta
MARVELON tabletta
MERCILON tabletta
NOVYNETTE filmtabletta
REGULON filmtabletta
SAMBA filmtabletta
desoxyribonuclease
FIBROLAN kenőcs
dexamethasone
1307
Függelék
DEXA-ratiopharm 4 mg/ml oldatos injekció
DOXIPROCT PLUS OM kenőcs
MAXIDEX 1 mg/ml szuszpenziós szemcsepp
TOBRADEX szemkenőcs, szuszpenziós szemcsepp
dexibuprofen
SERACTIL 400 mg filmtabletta
dexpanthenol
ALKSEBOR kenőcs
AUROBIN kenőcs
BEPANTHEN kenőcs, krém; BEPANTHEN PLUS krém
CORNEREGEL szemgél
DOLOBENE-ratiopharm gél
PANTHENOL külsőleges spray, 100 mg tabletta
PHLOGOSAM hab
dexrazoxan
CARDIOXANE 500 mg por oldatos infúzióhoz
dextran
DACROLUX oldatos szemcsepp
PROMITEN 150 mg/ml oldatos injekció
RHEOMACRODEX 10% infúzió 0,9%-os NaCl oldatban
dextromethorphan
RHINATHIOL 1,33 mg/ml köhögéscsillapító szirup felnőtteknek, 1 mg/ml köhögéscsillapító szirup

gyermekeknek
ROBITUSSIN Antitussicum szirup; ROBITUSSIN Junior szirup
TUSSOPRONT 15 mg/5 ml oldat felnőtteknek, 5 mg/5 ml oldat gyermekeknek
diazepam
DIAZEPAM Desitin 5 mg, 10 mg végbéloldat
SEDUXEN 5 mg/ml oldatos injekció, 5 mg tabletta
dichlorobenzyl alcohol
STREPSILS citromízű cukormentes szopogató tabletta, eperízű cukormentes szopogató tabletta; STREPSILS
HONEY AND LEMON szopogató tabletta; STREPSILS MENTHOL AND EUCALYPTUS szopogató tabletta;
STREPSILS MINT szopogató tabletta; STREPSILS PLUS tabletta; STREPSILS VITAMIN C 100 mg
szopogató tabletta
1308
Függelék
diclofenac
CATAFLAM 15 mg/ml belsőleges szuszpenziós cseppek, 50 mg bevont tabletta; CATAFLAM-V 50 mg

tabletta
DICLAC 50 mg/g gél, 75 ID, 150 ID retard tabletta
DICLOFENAC AL 50 mg gyomornedv-ellenálló filmtabletta, 75 mg/3 ml oldatos injekció
DICLOFENAC DUO PHARMAVIT 75 mg kemény kapszula
DICLOFENAC STADA 100 mg retard filmtabletta
DICLOFENAC-B 100 mg végbélkúp
DICLOFENAC-PP szemcsepp
DICLOFENAC-ratiopharm 25 mg, 50 mg filmtabletta, 10 mg/g gél, 100 mg retard kapszula
DICLOFENAC-UNO-ratiopharm retard tabletta
DICLOMEL 100 mg retard tabletta
FLAMERIL 11,6 mg/g gél
FORTEDOL filmtabletta
NEODOLPASSE oldatos infúzió
VOLTAREN 25 mg, 50 mg gyomornedv-ellenálló filmtabletta, 75 mg/3 ml oldatos injekció, 75 mg retard

filmtabletta, 50 mg végbélkúp; VOLTAREN DOLO 12,5 mg filmtabletta, 12,5 mg lágy kapszula; VOLTAREN
OPHTHA CD 1 mg/ml oldatos szemcsepp; VOLTAREN Emulgel 1% gél
diclofenac epolamin
FLECTOR 10 mg/g gél, 140 mg gyógyszeres tapasz; FLECTOR RAPID 50 mg granulátum
didanosine
VIDEX EC 250 mg, 400 mg gyomornedv-ellenálló kemény kapszula
dienogest
DIENILLE filmtabletta
QLAIRA filmtabletta
VISANNE 2 mg tabletta
diethylamine salicylate
ACIPHEN kenőcs
REPARIL 10,0 mg/50,0 mg gél
digitoxin
DIGIMERCK 0,1 mg tabletta; DIGIMERCK minor 0,07 mg tabletta
digoxin
DIGOXIN RICHTER 250 µg tabletta
dihydralazine
1309
Függelék
DEPRESSAN 25 mg tabletta
dihydrocodeine
DHC Continus 60 mg retard tabletta
HYDROCODIN 10 mg tabletta
diltiazem
BLOCALCIN 90 mg retard tabletta, 60 mg tabletta
DILRENE 300 mg retard kapszula
DILZEM 90 mg retard filmtabletta
dimenhydrinate
ARLEVERT tabletta
DAEDALON 50 mg tabletta, végbélkúp
DAEDALONETTA végbélkúp gyermekeknek
dimethyl phthalate
NOVASCABIN külsőleges emulzió
dimethyl sulfoxide
VERRA-MED oldat
dimethylaminoethanol bitartrate
dimetindene
FENISTIL belsőleges oldatos cseppek, 1 mg/g gél; FENISTIL Allergia 4 mg retard kemény kapszula
OTRIVIN Allergia adagoló oldatos orrspray
VIBROCIL oldatos orrcsepp, oldatos orrspray
dinoprostone
PREPIDIL 0,5 mg gél
PROSTIN E2 Vaginal 3 mg hüvelytabletta
diosmectit
SMECTA por szuszpenzióhoz
diosmin
DETRALEX 500 mg filmtabletta
DIO-PP 600 mg tabletta
diphenoxylate
1310
Függelék
REASEC 2,5 mg/0,025 mg tabletta
diphtheria toxoid
ADACEL szuszpenziós injekció
BOOSTRIX szuszpenziós injekció előretöltött fecskendőben; BOOSTRIX POLIO szuszpenziós injekció

előretöltött fecskendőben
DULTAVAX szuszpenziós injekció előretöltött fecskendőben
INFANRIX IPV szuszpenziós injekció előretöltött fecskendőben; INFANRIX-IPV + HIB por szuszpenziós
injekcióhoz és szuszpenziós injekció előretöltött fecskendőben
PENTAXIM por és szuszpenzió szuszpenziós injekció-hoz, előretöltött fecskendőben
TETRAXIM szuszpenziós injekció előretöltött fecskendőben
dipotassium phosphate
VITION kapszula
dipyridamole
ASASANTIN retard kapszula
disodium clodronate
BONEFOS 400 mg kemény kapszula, 60 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz, 800 mg tabletta
disodium edetate
disodium hydrogen phosphate
FLEET PHOSPHO-soda belsőleges oldat
disodium pamidronate
AREDIA 30 mg por és oldószer oldatos infúzióhoz
PAMIDRONATE HOSPIRA 9 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz
PAMIFOS 3 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz
PAMITOR 60 mg/4 ml, 90 mg/6 ml koncentrátum infúzióhoz, 15 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz
disodium undecylenamido mea-sulfosuccinate
LUBEX emulzió
SQUA-MED sampon
disopyramide
PALPITIN-PP kemény kapszula
disulfiram
ANTAETHYL 500 mg tabletta
dobutamine
1311
Függelék
DOBUTAMIN ADMEDA 250 mg oldatos infúzió
DOBUTAMIN HEXAL 250 mg por oldatos infúzióhoz
docetaxel
DOCETAXEL ―EBEWE‖ 10 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz
TAXOTERE 20 mg/0,5 ml, 80 mg/2 ml koncentrátum és oldószer oldatos infúzióhoz, 20 mg/1 ml, 80 mg/4 ml
koncentrátum oldatos infúzióhoz
docosahexaenoic acid
OMACOR 1000 mg lágy kapszula
domperidone
DOMPERIDON-EP 10 mg tabletta
MOTILIUM 10 mg filmtabletta
donepezil
ARICEPT 5 mg, 10 mg filmtabletta
DONECEPT 5 mg, 10 mg filmtabletta
DONECTIL 5 mg, 10 mg filmtabletta
DONENORM 5 mg, 10 mg filmtabletta
DONEPEZIL ORION 5 mg, 10 mg filmtabletta
DONEPEZIL-TEVA 5 mg, 10 mg filmtabletta
DONESYN 5 mg, 10 mg filmtabletta
PALIXID 5 mg, 10 mg filmtabletta
dopamine
DOPAMIN ADMEDA 50 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz
doripenem
DORIBAX 500 mg por oldatos infúzióhoz
dornase alfa
PULMOZYME 2,5 ml oldat porlasztásra
dorzolamide
COSOPT OCUMETER PLUS szemcsepp; COSOPT UNO 20 mg/ml + 5 mg/ml oldatos szemcsepp
GLAMZOLID oldatos szemcsepp
TRUSOPT OCUMETER PLUS szemcsepp
doxazosin
CARDURA 2 mg, 4 mg tabletta; CARDURA XL 4 mg retard filmtabletta
DOXAGAL 1 mg, 2 mg, 4 mg tabletta; DOXAGAL XL 4 mg retard tabletta
1312
Függelék
DOXAZOSIN HEXAL 2 mg, 4 mg tabletta
DOXAZOSIN Sandoz URO 4 mg retard tabletta
DOXAZOSIN-ratiopharm 4 mg retard tabletta, 2 mg, 4 mg tabletta
DOXICARD 2 mg, 4 mg tabletta
DOZONE 2 mg, 4 mg tabletta
doxorubicin
ADRIBLASTINA PFS/RTU 2 mg/ml oldatos injekció; ADRIBLASTINA RD 10 mg por és oldószer oldatos

injekcióhoz, 50 mg por oldatos injekcióhoz
CAELYX 2 mg/ml koncentrátum infúzióhoz
DOXORUBICIN ―EBEWE‖ 50 mg/25 ml koncentrátum infúzióhoz, 2 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz
DOXORUBICIN-TEVA 2 mg/ml oldatos injekció
MYOCET 50 mg por és előkeverékek liposzómás diszperziós infúzió készítésére szánt koncentrátumhoz
doxycycline
DOXITIDIN 100 mg tabletta
DOXYCYCLIN AL 100, 200 kapszula
DOXYCYCLIN-ZENTIVA kemény kapszula
DOXYPHARM 100 mg filmtabletta
DOXYPROTECT 100 mg, 200 mg kapszula
TENUTAN 50 mg kapszula
dronedarone
MULTAQ 400 mg filmtabletta
droperidol
XOMOLIX 2,5 mg/ml oldatos injekció
drospirenone
ANGELIQ filmtabletta
JANGEE 3 mg/0,02 mg, 3 mg/0,03 mg filmtabletta
SYMICIA 3 mg/0,02 mg filmtabletta
VOLINA 3 mg/0,03 mg filmtabletta
YADINE filmtabletta
YASMINELLE filmtabletta
drotaverine
ALGOFLEX-M tabletta
ALGOPYRIN COMPLEX tabletta
1313
Függelék
NO-SPA 40 mg oldatos injekció, 40 mg tabletta; NO-SPA forte tabletta
QUARELIN tabletta
drotrecogin alfa
XIGRIS 5 mg, 20 mg por oldatos infúzióhoz
duloxetine
CYMBALTA 30 mg, 60 mg gyomornedv-ellenálló kemény kapszula
dutasteride
AVODART 0,5 mg lágy kapszula
dydrogesterone
DUPHASTON 10 mg filmtabletta
FEMOSTON 2 mg, 2 mg/10 mg filmtabletta
echinacea purpurea
ECHINACIN szirup
econazole
GYNO-PEVARYL 150 mg hüvelykúp
PEVARYL 150 mg hüvelykúp, 1% krém
efavirenz
STOCRIN 600 mg filmtabletta, 50 mg, 100 mg, 200 mg kemény kapszula
eicosapentaenoic acid
OMACOR 1000 mg lágy kapszula
electrolytes
BALANSOL oldatos infúzió
FLEET PHOSPHO-soda belsőleges oldat
GAMBROSOL 10 L 1,5% glucose peritoneális dializáló oldat
GLICERIN TEVA 10% oldatos infúzió izotóniás NaCl oldatban
GLUTARSIN E oldatos infúzió
INFUSAMIN 100 g/l oldatos infúzió; INFUSAMIN S5 oldatos infúzió; INFUSAMIN X5 oldatos infúzió
1314
Függelék
KALDYUM 600 mg retard kapszula
KALIUM CHLORATUM 7,45% ―Pm‖ koncentrátum infúzióhoz, 10% ―Pm‖ koncentrátum infúzióhoz
KALIUMCHLORID 7,45% BRAUN injekció
NATRIUM CHLORATUM 0,9% ―Pm‖ oldatos injekció, 10% ―Pm‖ oldatos injekció
NATRIUM CHLORATUM TEVA 10% oldatos injekció
0,9% NATRIUM CHLORID ―BRAUN‖ infúzió műanyagzsákban
NATRIUM-KLORID 0,9% ―BAXTER‖ infúzió
NÁTRIUM-KLORID 0,9% Fresenius oldatos infúzió
NORMOLYT por belsőleges oldathoz
PEDITRACE koncentrátum oldatos infúzióhoz
RHEOMACRODEX 10% infúzió 0,9%-os NaCl oldatban
RINDEX 5, 10 infúzió műanyag zsákban, 5, 10 infúzió üvegpalackban
1/2 RINGER infúzió üvegpalackban
RINGER ―BAXTER‖ oldatos infúzió
RINGER ―BRAUN‖ infúzió
RINGER Fresenius oldatos infúzió
RINGER LAKTÁT HARTMANN ―BAXTER‖ oldatos infúzió
RINGER TEVA 1/2 oldatos infúzió
RINGERFUNDIN B. BRAUN infúzió
RINGER-LACTAT N ―BRAUN‖ HARTMANN szerinti oldatos infúzió műanyag palackban
RINGER-LAKTÁT Fresenius oldatos infúzió
RINGER-LAKTÁT-HARTMANN TEVA oldatos infúzió
RINGER-TEVA oldatos infúzió
RINS-RINGER öblítő oldat
RINS-SAL öblítőoldat
STEROFUNDIN B oldatos infúzió; STEROFUNDIN G oldatos infúzió
TETRASPAN 60 mg/ml oldatos infúzió
TISSUCOL KIT 5,0 kétkomponensű fibrinragasztó
TRACUTIL koncentrátum oldatos infúzióhoz
VOLULYTE 6% oldatos infúzió
1315
Függelék
VOLUVEN 6% oldatos infúzió
élelmiszer allergén
ALYOSTAL PRICK Élelmiszerek oldat szúrásos allergiás bőrpróbához /solution for skin-prick test/
eletriptan
RELPAX 20 mg, 40 mg filmtabletta
elixirium thymi compositum
Mixtura pectoralis FoNo VII. Hungaro-Gal
Mixtura pectoralis FoNo VII. Naturland
Mixtura pectoralis FoNo VII. Parma belsőleges oldat
emedastine
EMADINE 0,5 mg/ml oldatos szemcsepp többadagos tartályban
emtricitabine
EMTRIVA 200 mg kemény kapszula
enalapril
ACEPRIL 5 mg, 10 mg, 20 mg tabletta; ACEPRIL PLUSZ tabletta
BERLIPRIL 5 mg, 10 mg, 20 mg tabletta
CO-ENALAPRIL HEXAL 20/12,5 mg tabletta
CO-ENALAPRIL-ratiopharm tabletta
CO-RENITEC 20 mg/12,5 mg tabletta
EDNYT 2,5 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg tabletta; EDNYT HCT 20 mg/12,5 mg tabletta; EDNYT Plus tabletta
ENALAPRIL 1a Pharma 5 mg, 10 mg, 20 mg tabletta
ENALAPRIL HEXAL PLUS 20 mg/6 mg tabletta
ENALAPRIL-HCT 1a Pharma 20/6 mg tabletta
ENALAPRIL-ratiopharm 5 mg, 10 mg, 20 mg tabletta
ENALATIDIN 5 mg, 10 mg, 20 mg tabletta
ENAP 1,25 mg/ml oldatos injekció, 5, 10, 20 tabletta; ENAP-HL 10 mg/12,5 mg, 20 mg/12,5 mg tabletta
ENAPRIL 5 mg, 10 mg, 20 mg tabletta
RENITEC 2,5 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg tabletta; RENITEC PLUS 20/6 mg tabletta
enfuvirtide
FUZEON 90 mg/ml por és oldószer oldatos injekcióhoz
enoxaparin sodium
1316
Függelék
CLEXANE 10.000 NE/1,0 ml (100 mg), 2000 NE/0,2 ml (20 mg), 4000 NE/0,4 ml (40 mg), 6000 NE/0,6 ml
(60 mg), 8000 NE/0,8 ml (80 mg) injekció előretöltött fecskendőben, 30.000 NE/3 ml (300 mg) többadagos
oldatos injekció; CLEXANE FORTE 120 mg/0,8 ml, 150 mg/1 ml injekció fecskendőben
entacapone
COMTAN 200 mg filmtabletta
entecavir
BARACLUDE 0,5 mg filmtabletta
epervudine
HEVIZOS 8 mg/g kenőcs
ephedrine
CODERETTA N tabletta
CODERIT N tabletta
EPHERIT tabletta
epinastine
RELESTAT 0,5 mg/ml oldatos szemcsepp
epinephrine
ANAPEN 300 µg/0,3 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben; ANAPEN JUNIOR 150 µg/0,3 ml oldatos
injekció előretöltött fecskendőben
EPIPEN 0,3 mg oldatos injekció; EPIPEN Junior 0,15 mg oldatos injekció
HEMORID végbélkúp
LIDOCAIN-ADRENALIN 20 mg/ 0,01 mg/ml oldatos injekció
LIDOCAIN-EGIS 100 mg/ml oldatos injekció
TONOGEN 1 mg/ml oldatos injekció
UBISTESIN oldatos injekció; UBISTESIN forte oldatos injekció
ULTRACAIN DS FORTE oldatos injekció
epirubicin
1317
Függelék
EPIRUBICIN ―EBEWE‖ 2 mg/ml koncentrátum oldatos injekcióhoz és infúzióhoz
EPIRUBICIN KABI 2 mg/ml oldatos injekció vagy infúzió
EPIRUBICIN-TEVA 2 mg/ml oldatos injekció vagy infúzió
EPISINDAN 2 mg/ml oldatos injekció
FARMORUBICIN PFS/RTU 10 mg, 50 mg oldatos injekció; FARMORUBICIN RD 10 mg, 50 mg por oldatos

injekcióhoz
eplerenone
INSPRA 25 mg, 50 mg filmtabletta
epoetin alfa
BINOCRIT 1000 NE/0,5 ml, 2000 NE/1 ml, 3000 NE/0,3 ml, 4000 NE/0,4 ml, 10000 NE/1 ml, 40000 NE/1 ml
oldatos injekció előretöltött fecskendőben
EPREX 1000 NE, 2000 NE, 3000 NE, 4000 NE, 10000 NE, 30000 NE, 40000 NE oldatos injekció előretöltött
fecskendőben
epoetin beta
MIRCERA 30 µg/0,3 ml, 50 µg/0,3 ml, 75 µg/0,3 ml, 100 µg/0,3 ml, 120 µg/0,3 ml, 150 µg/0,3 ml, 200 µg/0,3
ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben
NEORECORMON 1.000 NE, 2.000 NE, 5.000 NE, 6.000 NE, 10.000 NE, 30.000 NE oldatos injekció
epoetin theta
EPORATIO 1000 NE/0,5 ml, 2000 NE/0,5 ml, 3000 NE/0,5 ml, 4000 NE/0,5 ml, 5000 NE/0,5 ml, 10000 NE/1
ml, 20000 NE/1 ml, 30000 NE/1 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben
epoetin zeta
RETACRIT 1000 NE/0,3 ml, 2000 NE/0,6 ml, 3000 NE/0,9 ml, 4000 NE/0,4 ml, 5000 NE/0,5 ml, 6000 NE/0,6
ml, 8000 NE/0,8 ml, 10000 NE/1,0 ml, 20000 NE/0,5 ml, 30000 NE/0,75 ml, 40000 NE/1,0 ml oldatos injekció
eprosartan
TEVETEN 600 mg filmtabletta
eptacog alfa (activated)
NOVOSEVEN 1 mg (50 KNE), 2 mg (100 KNE), 5 mg (250 KNE) por és oldószer oldatos injekcióhoz
eptifibatide
INTEGRILIN 0,75 mg/ml oldatos infúzió, 2 mg/ml oldatos injekció
erdosteine
ERDOMED 300 mg kemény kapszula, 175 mg/5 ml por belsőleges szuszpenzióhoz
ergocalciferol
GEROVIT kapszula
1318
Függelék
NEOGRANORMON kenőcs
VITALIPID ADULT emulziós infúzió; VITALIPID INFANT emulziós infúzió
ergotamine
ERGAM 600 µg/ml belsőleges oldatos cseppek, 300 µg/ml oldatos injekció
erlotinib
TARCEVA 25 mg, 150 mg filmtabletta
ertapenem
INVANZ 1 g por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz
erythromycin
AKNEFUG EL 10 mg/ml külsőleges oldat
AKNEMYCIN 20 mg/g kenőcs, 20 mg/g külsőleges oldat
DAVERCIN gél
ERYTHROTROP 25 mg/ml granulátum sziruphoz
ISOTREXIN 0,5 mg+20 mg/g gél
MEROMYCIN-ratiopharm 500 mg filmtabletta, 25 ml oldat
ZINERYT por és oldószer külsőleges oldathoz
escherichia coli
POSTERISAN FORTE kenőcs, végbélkúp
REPARON végbélkenőcs, végbélkúp
escin
REPARIL 10,0 mg/50,0 mg gél
VENASTAT retard kemény kapszula
escitalopram
CIPRALEX 10 mg filmtabletta
esmolol
BREVIBLOC 10 mg/ml oldatos injekció
esomeprazole
EMOZUL 20 mg, 40 mg gyomornedv-ellenálló kemény kapszula
ESOMEPRAZOL SANDOZ 20 mg, 40 mg gyomornedv-ellenálló tabletta
NEXIUM 20 mg, 40 mg filmtabletta, 40 mg por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz
estradiol
1319
Függelék
ACTIVELLE filmtabletta
ALPICORT Plus külsőleges oldat
ANGELIQ filmtabletta
DERMESTRIL 25 µg/24óra, 50 µg/24óra transzdermális tapasz; DERMESTRIL Septem 25 TDS, 50 TDS, 75

TDS tapasz
DIVIGEL 0,5 mg/dózis, 1 mg/dózis gél
ESTRAGEST TTS tapasz
ESTRAPATCH 40 µg/24 óra, 60 µg/24 óra, 80 µg/24 óra transzdermális tapasz
ESTRIMAX 2 mg filmtabletta
ESTROFEM 2 mg filmtabletta
FEMOSTON 2 mg, 2 mg/10 mg filmtabletta
KLIOGEST filmtabletta
LINOLADIOL 0,1 mg/g krém
NOVOFEM filmtabletta
PAUSOGEST 2 mg/1 mg filmtabletta
TRIAKLIM filmtabletta
TRISEQUENS filmtabletta
TULITA filmtabletta
VAGIFEM 25 µg hüvelytabletta
estradiol valerate
DIVINA tabletta
INDIVINA 1 mg/2,5 mg tabletta
KLIMONORM drazsé
QLAIRA filmtabletta
estramustine
ESTRACYT 140 mg kemény kapszula, 300 mg por és oldószer oldatos injekcióhoz
estriol
ESTROKAD hüvelykrém
GYNOFLOR hüvelytabletta
ORTHO-GYNEST D hüvelykúp
OVESTIN krém, 1 mg tabletta
etacrynic acid
UREGYT 50 mg tabletta
1320
Függelék
etamsylate
DICYNONE injekció, tabletta
etanercept
ENBREL 25 mg, 50 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben, 50 mg oldatos injekció előretöltött injekciós
tollban, 25 mg, 50 mg por és oldószer oldatos injekcióhoz, 25 mg/ml por és oldószer oldatos injekcióhoz
gyermekgyógyászati alkalmazásra
ethambutol
SURAL 250 mg tabletta
ethinylestradiol
BELARA filmtabletta
CILEST tabletta
CYPROMIX bevont tabletta
DIANE 35 drazsé
DIENILLE filmtabletta
FEMODEN bevont tabletta
GESTOMIX 20 µg/75 µg, 30 µg/75 µg bevont tabletta
GRACIAL tabletta
HARMONET 0,020 mg/0,075 mg bevont tabletta
JANGEE 3 mg/0,02 mg, 3 mg/0,03 mg filmtabletta
LAURINA filmtabletta
LINDYNETTE 75 µg/20 µg, 75 µg/30 µg bevont tabletta
MARVELON tabletta
MELIANE 0,020 mg/0,075 mg bevont tabletta
MERCILON tabletta
MILLIGEST bevont tabletta
MINERVA drazsé
MINULET 75 µg/30 µg bevont tabletta
NOVYNETTE filmtabletta
NUVARING 0,120 mg/0,015 mg/24 óra hüvelyben alkalmazott gyógyszerleadó rendszer
REGULON filmtabletta
RIGEVIDON drazsé
SAMBA filmtabletta
SENSONETTE 75 µg/20 µg, 75 µg/30 µg bevont tabletta
1321
Függelék
STODETTE 0,075 mg/0,02 mg bevont tabletta
SYMICIA 3 mg/0,02 mg filmtabletta
TRIODENA bevont tabletta
TRI-REGOL bevont tabletta; TRI-REGOL 21+7 bevont tabletta
YADINE filmtabletta
YASMINELLE filmtabletta
ethosuximide
PETNIDAN 250 mg lágy kapszula
ethyl nicotinate
ethylmorphine
DOLOR tabletta
etofenamate
ACTIVON 100 mg/ml külsőleges oldatos spray
ACTIVON EXTRA gél
RHEUMON gél, 1 g oldatos injekció
etomidate
ETOMIDATE-LIPURO injekció
etonogestrel
IMPLANON implantátum
NUVARING 0,120 mg/0,015 mg/24 óra hüvelyben alkalmazott gyógyszerleadó rendszer
etoposide
ETOPOSID ―EBEWE‖ 20 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz vagy belsőleges oldathoz
ETOPOSIDE-TEVA 20 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz
LASTET 50 mg, 100 mg lágy kapszula
SINTOPOZID 100 mg/5 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz
etoricoxib
ARCOXIA 60 mg, 90 mg filmtabletta
etravirine
INTELENCE 100 mg tabletta
1322
Függelék
everolimus
CERTICAN 0,25 mg diszpergálódó tabletta, 0,5 mg, 0,75 mg tabletta
exemestane
AROMASIN bevont tabletta
EXEMESTANE MEDICO UNO 25 mg filmtabletta
EXEMESTANE PHARMACENTER 25 mg filmtabletta
EXEMIN 25 mg filmtabletta
exenatid
BYETTA 5 µg, 10 µg oldatos injekció, előretöltött injekciós tollban
extractum agni casti fructus
AGNUCASTON filmtabletta
CEFANORM 4 mg kemény kapszula
PREMENS filmtabletta
extractum angelicae radicis
IBEROGAST belsőleges oldatos cseppek
extractum belladonnae folii
Suppositorium spasmolyticum FoNo VII. Naturland
extractum carvi fructus
extractum cepae fluidum
CONTRACTUBEX gél
extractum chamomillae flos
extractum chelidoniae majus
extractum cimicifugae rhizomae
CEFAKLIMAN mono kemény kapszula
CIMICIN Stada filmtabletta
REMIFEMIN tabletta; REMIFEMIN Plus filmtabletta
extractum duodeni siccum
DIPANKRIN 60 mg/50 mg bevont tabletta
1323
Függelék
extractum fumariae
BILOBENE-ratiopharm filmtabletta
HEPABENE-ratiopharm kapszula
extractum gentianae radix
SINUPRET belsőleges oldatos cseppek, bevont tabletta
extractum ginkgo bilobae
BILOBIL FORTE 80 mg kapszula
GINGIUM 40 mg filmtabletta
TEBOFORTAN 40 mg filmtabletta
extractum ginseng radicis
extractum glycyrrhizae glabra
extractum hederae helicis
BRONCHIPRET belsőleges oldatos cseppek, szirup
extractum humuli lupuli siccum
BÉRES REDORMIN filmtabletta
HOVA filmtabletta
extractum hyperici herbae
LAIF 612 mg filmtabletta
MYRALL kapszula
REMIFEMIN Plus filmtabletta
REMOTIV filmtabletta; REMOTIV extra filmtabletta
extractum iberis amarae
extractum melissae folium
extractum melissae siccum
SEDACUR forte bevont tabletta
extractum menthae piperitae
extractum pigmenta radicis curcumae
1324
Függelék
extractum primulae flos
extractum rhei siccum
BOLUS LAXANS tabletta
extractum sabalis serrulatae
PROSTAMOL UNO 320 mg lágy kapszula
SABALLO 320 mg lágy kapszula
STROGEN UNO lágy kapszula
extractum sambuci nigra
extractum siliby mariani fructus
HEPABENE-ratiopharm kapszula
LEGALON 70 mg bevont tabletta
SILEGON 70 mg bevont tabletta
extractum strobuli lopuli siccum
extractum symphyti radix
FLEXAGIL krém
extractum thymi
BRONCHIPRET belsőleges oldatos cseppek, szirup
extractum valerianae siccum
BÉRES REDORMIN filmtabletta
HOVA filmtabletta
VALERIANA TEVA 100 mg bevont tabletta
extractum verbenae aetheroleum
SINUPRET belsőleges oldatos cseppek
ezetimibe
EZETROL 10 mg tabletta
INEGY 10 mg/10 mg, 10 mg/20 mg, 10 mg/40 mg tabletta
1325
Függelék
factor II
PROTHROMBIN COMPLEX OCTAPHARMA 500 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz
factor VII
factor VIII
BERIATE 100 NE/ml por és oldószer oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz
HAEMATE 1200 NE/500 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz
HAEMOCTIN 250 NE, 500 NE, 1000 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz
HUMAFACTOR-8 250 NE, 500 NE, 1000 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz
IMMUNATE S/D 250 NE, 500 NE, 1000 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz
OCTANATE 250, 500, 1000 por injekcióhoz
factor VIII recombinant
KOGENATE BAYER 250 NE, 500 NE, 1000 NE, 2000 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz
factor IX
BENEFIX 2000 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz
HUMAFACTOR-9 300 NE, 600 NE, 1200 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz
OCTANINE F 500 NE, 1000 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz
factor X
factor XIII
TISSUCOL KIT 1,0, 2,0, 5,0 kétkomponensű fibrin-ragasztó
1326
Függelék
factor von Willebrand
HAEMATE 1200 NE/500 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz
IMMUNATE S/D 250 NE, 500 NE, 1000 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz
famciclovir
FAMVIR 125 mg, 250 mg filmtabletta
famotidine
APO-FAMOTIDIN 20 mg, 40 mg filmtabletta
FAMOTIDIN HEXAL 20 mg, 40 mg filmtabletta
MOTIDIN 20 mg, 40 mg filmtabletta
QUAMATEL 20 mg, 40 mg filmtabletta, 20 mg por és oldószer oldatos injekcióhoz; QUAMATEL MINI 10 mg

filmtabletta
fapollen allergén
PANGRAMIN-SLIT-Fapollenek belsőleges cseppek
felbamate
TALOXA 120 mg/ml belsőleges szuszpenzió, 400 mg, 600 mg tabletta
felodipine
FELODIPIN 1a Pharma 5 mg, 10 mg retard filmtabletta
FELODIPIN HEXAL 5 mg, 10 mg retard filmtabletta
FELODIPIN-ratiopharm 5 mg, 10 mg retard filmtabletta
LOGIMAX 50 mg/5 mg retard filmtabletta
PLENDIL 2,5 mg, 5 mg, 10 mg retard filmtabletta
PRESID 2,5 mg, 5 mg, 10 mg retard tabletta
TRIASYN 2,5 mg /2,5 mg, 5 mg/5 mg retard filmtabletta
fenchone
fenofibrate
FENOBRAT 250 mg retard kapszula
FENOSWISS 160 mg kemény kapszula
LIPANTHYL NT 145 mg filmtabletta
LIPIDIL 267 mg kemény kapszula; LIPIDIL SUPRA 160 mg filmtabletta
LIPIDIL SUPRA 215 mg filmtabletta
fenoterol
BERODUAL inhalációs oldat; BERODUAL N inhalációs aeroszol
1327
Függelék
BEROTEC N 100 µg/adag túlnyomásos inhalációs oldat
fentanyl
DOLFORIN 25 µg/óra, 50 µg/óra, 75 µg/óra, 100 µg/óra transzdermális tapasz
DUROGESIC 25 µg/h fentanyl, 50 µg/h fentanyl, 75 µg/h fentanyl, 100 µg/h fentanyl TTS tapasz
FENTANYL HEXAL 25 µg/h, 50 µg/h, 75 µg/h, 100 µg/h TTS tapasz
FENTANYL Pliva 25 µg/h, 50 µg/h, 75 µg/h, 100 µg/h transzdermális tapasz
FENTANYL SANDOZ MAT 25 µg/óra, 50 µg/óra, 75 µg/óra, 100 µg/óra transzdermális mátrix tapasz
FENTANYL Torrex 50 µg/ml oldatos injekció
FENTANYL-ratiopharm 25 µg/h, 50 µg/h, 75 µg/h, 100 µg/h transzdermális tapasz
FENTANYL-RICHTER 50 µg/ml oldatos injekció
MATRIFEN 12 µg/h, 25 µg/h, 50 µg/h, 75 µg/h, 100 µg/h transzdermális tapasz
SEDATON 25 µg/h, 50 µg/h transzdermális tapasz
fenticonazole
GYNOXIN 2% hüvelykrém, 200 mg, 600 mg lágy hüvelykapszula
LOMEXIN 2% krém
ferrous fumarate
ELEVIT filmtabletta
ferrous sulfate
NEO-FERRO FOLGAMMA gyomornedv-ellenálló tabletta
ferrum
AKTIFERRIN belsőleges oldatos cseppek, lágy kapszula, szirup
FERRLECIT 12,5 mg/ml oldatos injekció
FERROGRAD FOLIC filmtabletta
FERRO-GRADUMET filmtabletta
MALTOFER belsőleges oldatos cseppek, rágótabletta, szirup; MALTOFER FOL rágótabletta
SORBIFER DURULES filmtabletta
TARDYFERON 80 mg bevont tabletta; TARDYFERON FOL 80 mg/0,35 mg retard bevont tabletta
TRI-REGOL 21+7 bevont tabletta
fexofenadine
ALLEGRA 120 mg filmtabletta
1328
Függelék
ALTIVA 120 mg, 180 mg filmtabletta
FEXGEN 120 mg, 180 mg filmtabletta
FEXOFEP 120 mg, 180 mg filmtabletta
TELFAST 120 mg, 180 mg filmtabletta; TELFAST KID filmtabletta
fibrinogen
HAEMOCOMPLETTAN P 1 g por infúzióhoz
TACHOSIL gyógyszeres szivacs
fibrinolysin
FIBROLAN kenőcs
fibronectin
filgrastim
NEUPOGEN 30 millió Egység (0,3 mg/ml) oldatos injekció, 30 millió Egység/0,5 ml (0,6 mg/ml), 48 millió
Egység/0,5 ml (0,96 mg/ml) oldatos injekció előretöltött fecskendőben
RATIOGRASTIM 30 millió NE/0,5 ml, 48 millió NE/0,8 ml oldatos injekció vagy infúzió
TEVAGRASTIM 30 millió NE/0,5 ml, 48 millió NE/0,8 ml oldatos injekció vagy infúzió
ZARZIO 30 millió E/0,5 ml, 48 millió E/0,5 ml oldatos injekció vagy infúzió előretöltött fecskendőben
finasteride
ANDOFIN 5 mg filmtabletta
DUAMILD filmtabletta és retard kemény kapszula
FINANORM 5 mg filmtabletta
FINASTEP 5 mg filmtabletta
FINASTERID SANDOZ 5 mg filmtabletta
FINASTERIDE PHARMACENTER 5 mg filmtabletta
FINASTERID-TEVA 5 mg filmtabletta
FINPROS 5 mg filmtabletta
HYPLAFIN 5 mg filmtabletta
PROSCAR 5 mg filmtabletta
PROSTERID 5 mg filmtabletta
STERAKFIN 5 mg filmtabletta
fluconazole
1329
Függelék
DERMYC 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg kemény kapszula
DIFLUCAN 50 mg, 100 mg, 150 mg kemény kapszula, 2 mg/ml oldatos infúzió, 10 mg/ml, 40 mg/ml
szuszpenzió
FLUCOHEXAL 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg kemény kapszula
FLUCONAZOL-ratiopharm 50 mg, 150 mg kemény kapszula
FLUCONER 150 mg kemény kapszula
MYCOSYST 50 mg, 100 mg, 150 mg kemény kapszula, 2 mg/ml oldatos infúzió
MYCOSYST-GYNO 150 mg kemény kapszula
NOFUNG 50 mg, 150 mg kemény kapszula
fludarabine
FLUDARA 10 mg filmtabletta, 50 mg por oldatos injekcióhoz vagy oldatos infúzióhoz
fludeoxyglucose (18F)
POZITRONSCAN-FDG oldatos injekció
fludrocortisone
ASTONIN 0,1 mg tabletta
flumazenil
ANEXATE 0,5 mg injekció
FLUMAZENIL KABI 0,1 mg/ml oldatos injekció
flumetasone pivalate
LORINDEN A kenőcs; LORINDEN C (0,2 mg + 30 mg)/g kenőcs
flunarizine
SIBELIUM 10 mg tabletta
fluocinolone acetonide
FLUCINAR gél, kenőcs; FLUCINAR N kenőcs
fluocortolone pivalate
DOLOPROCT 1 mg/g + 20 mg/g végbélkrém, 1 mg + 40 mg végbélkúp
fluorescein
FLUORESCEIN NOVARTIS 100 mg/ml oldatos injekció
fluoride
ADDAMEL N koncentrátum oldatos infúzióhoz
DENTOCAR tabletta; DENTOCAR FORTE tabletta
ELMEX gél
1330
Függelék
ZYMAFLUOR 1/4 mg bukkális tabletta
fluorometholone
EFFLUMIDEX LIQUIFILM 1 mg/ml szuszpenziós szemcsepp
FLUCON szuszpenziós szemcsepp
fluorouracil
5-FLUOROURACIL ―EBEWE‖ 50 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz
EFUDIX 50 mg/g kenőcs
FLUOROURACIL-TEVA 50 mg/ml injekció
VERRUMAL külsőleges oldat
fluoxetine
APO-FLUOXETIN 20 mg kemény kapszula
FLOXET 4 mg/ml belsőleges oldat, 10 mg, 20 mg kemény kapszula
FLUOXETIN SANDOZ 20 mg diszpergálódó tabletta
FLUOXETIN-ZENTIVA 20 mg kemény kapszula
PORTAL 20 mg kemény kapszula
PROZAC 20 mg/5 ml belsőleges oldat
flupentixol decanoate
FLUANXOL DEPOT 20 mg/ml oldatos injekció
fluphenazine decanoate
MODITEN DEPO 25 mg/ml oldatos injekció
flurbiprofen
FLUGALIN 50 mg, 100 mg drazsé; FLUGALIN SR 200 mg retard kapszula
STREPFEN 8,75 mg szopogató tabletta
flutamide
FLUPROST 250 mg tabletta
FLUTAM 250 mg tabletta
FLUTASIN 250 mg tabletta
FUGEREL 250 mg tabletta
PROSZTIKA 250 mg tabletta
fluticasone furoate
AVAMYS 27,5 µg/adag szuszpenziós orrspray
1331
Függelék
fluticasone propionate
CUTIVATE kenőcs, krém
FLIXONASE szuszpenziós orrspray
FLIXOTIDE DISKUS 100 mikrogramm/adag, 250 mikrogramm/adag, 500 mikrogramm/adag inhalációs por;
FLIXOTIDE EVOHALER 125 µg/adag, 250 µg/adag túlnyomásos inhalációs szuszpenzió
FLUTIRIN orrspray
SERETIDE Diskus 50/100 µg/adag, 50/250 µg/adag, 50/500 µg/adag adagolt inhalációs por; SERETIDE
Evohaler 25/50 µg/adag, 25/125 µg/adag, 25/250 µg/adag túlnyomásos inhalációs szuszpenzió
THOREUS Diskus 50/100 µg/adag, 50/250 µg/adag, 50/500 µg/adag adagolt inhalációs por
flutrimazole
MICETAL 10 mg/g gél, 10 mg/g krém, 10 mg/ml külsőleges oldat
fluvastatin
FLUVASTATIN SANDOZ 80 mg retard tabletta
FLUVASTATIN-GENERICS [UK] 80 mg retard tabletta
FLUVASTATIN-ratiopharm 80 mg retard tabletta
LESCOL 40 mg kemény kapszula; LESCOL XL 80 mg retard tabletta
STIPATIN 80 mg retard filmtabletta
fluvoxamine
FEVARIN 50 mg, 100 mg filmtabletta
folic acid
ELEVIT filmtabletta
EUROVIT filmtabletta 50 éven felülieknek; EUROVIT Folsav 3 mg tabletta
FERROGRAD FOLIC filmtabletta
FOLSAV 3 mg tabletta
HUMA-FOLACID 5 mg tabletta
MALTOFER FOL rágótabletta
NEO-FERRO FOLGAMMA gyomornedv-ellenálló tabletta
1332
Függelék
TARDYFERON FOL 80 mg/0,35 mg retard bevont tabletta
follitropin alfa
GONAL-f 300 NE/0,5 ml (22 µg/0,5 ml), 450 NE/0,75 ml (33 µg/0,75 ml), 900 NE/1,5 ml (66 µg/1,5 ml)
oldatos injekció előre töltött injekciós tollban, 75 NE (5,5 µg) por és oldószer oldatos injekcióhoz
PERGOVERIS 150 NE/75 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz
follitropin beta
PUREGON 50 NE/0,5 ml, 100 NE/0,5 ml, 200 NE/0,5 ml, 300 NE/0,36 ml, 600 NE/0,72 ml oldatos injekció,
50 NE, 100 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz
fondaparinux sodium
ARIXTRA 2,5 mg/0,5 ml oldatos injekció, előretöltött fecskendőben
formoterol
ATIMOS 12 µg túlnyomásos inhalációs oldat
FORADIL 12 µg inhalációs por kemény kapszulában
FORMOTEROL EASYHALER 12 µg/adag inhalációs por
FOSTER 100 µg/6 µg túlnyomásos inhalációs oldat
OXIS TURBUHALER 4,5 µg/adag adagolt inhalációs por
SYMBICORT forte Turbuhaler 9 µg/320 µg inhalációs por; SYMBICORT mite Turbuhaler 4,5 µg/80 µg
inhalációs por; SYMBICORT Turbuhaler 4,5 µg/160 µg inhalációs por
fosfomycin
MONURAL 3 g granulátum
fosinopril
DUOPRIL tabletta
FOSICARD PLUS 20 mg/12,5 mg tabletta
MONOPRIL 10 mg, 20 mg tabletta
NOVIFORM 10 mg, 20 mg tabletta; NOVIFORM PLUSZ tabletta
frangulaemodin
fructose
FRUCTOSOL 5, 10 infúzió üvegpalackban
fulvestrant
FASLODEX 250 mg oldatos injekció
furosemide
1333
Függelék
FURON 250 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz, 10 mg/ml oldatos injekció, 40 mg tabletta
FUROSEMID-CHINOIN oldatos injekció, 40 mg tabletta
FUROSEMID-ratiopharm 40 mg tabletta
fusafungine
BIOPAROX túlnyomásos inhalációs oldat
fusidic acid
FUCICORT krém
FUCIDIN 20 mg/g kenőcs, 20 mg/g krém; FUCIDIN H 20 mg/g+10 mg/g krém
fűpollen allergén
LAIS GRASS I szájnyálkahártyán alkalmazott tabletta; LAIS GRASS M szájnyálkahártyán alkalmazott tabletta
PURETHAL fűkeverék 20 000 AUM/ml szuszpenziós injekció
gabapentin
GABAGAMMA 600 mg filmtabletta, 300 mg, 400 mg kemény kapszula
GORDIUS 100 mg, 300 mg, 400 mg kemény kapszula
GRIMODIN 600 mg filmtabletta, 300 mg, 400 mg kemény kapszula
NEUROBA 300 mg, 400 mg kapszula
NEURONTIN 100 mg, 300 mg, 400 mg kemény kapszula
gadobenate dimeglumine
MULTIHANCE 0,5 M oldatos injekció
gadobutrol
GADOVIST 1,0 mmol/ml oldatos injekció, 1,0 mmol/ml oldatos injekció patronban
gadodiamide
OMNISCAN 0,5 mmol/ml oldatos injekció
gadofosveset trisodium
VASOVIST 0,25 mmol/ml oldatos injekció
gadopentetate dimeglumine
MAGNEVIST oldatos injekció, oldatos injekció előretöltött fecskendőben
gadoteric acid
DOTAREM 0,5 mmol/ml injekció, 0,5 mmol/ml oldatos injekció
gadoversetamide
OPTIMARK 500 µmol/ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben, 500 µmol/ml oldatos injekció injekciós
üvegben
gadoxetic acid
1334
Függelék
PRIMOVIST 0,25 mmol/ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben
ganciclovir
CYMEVENE 500 mg por oldatos infúzióhoz
VIRGAN 1,5 mg/g szemgél
ganirelix
ORGALUTRAN 0,25 mg/0,5 ml oldatos injekció
gefitinib
IRESSA 250 mg filmtabletta
gemcitabine
DERCIN 38 mg/ml por oldatos infúzióhoz
GEMCITABIN POLPHARMA 38 mg/ml por oldatos infúzióhoz
GEMCITABIN Sandoz 200 mg por oldatos infúzióhoz
GEMCITABINE ―EBEWE‖ 38 mg/ml por oldatos infúzióhoz
GEMCITABINE HOSPIRA 200 mg, 1 g, 2 g por oldatos infúzióhoz
GEMCITABIN-ratiopharm 38 mg/ml por oldatos infúzióhoz
GEMDEX 38 mg/ml por oldatos infúzióhoz
GEMZAR 200 mg, 1000 mg por oldatos infúzióhoz
NALLIAN 38 mg/ml por oldatos infúzióhoz
gemfibrozil
INNOGEM 600 mg filmtabletta, 300 mg kemény kapszula
MINILIP 600 mg filmtabletta
gentamicin
GARASONE oldatos szem- és fülcsepp
GENTAMICIN ―SANDOZ‖ 80 mg injekció
GENTAMICIN-CHINOIN 40 mg, 80 mg oldatos injekció
GENTAMICIN-Wagner kenőcs
gestodene
FEMODEN bevont tabletta
GESTOMIX 20 µg/75 µg, 30 µg/75 µg bevont tabletta
HARMONET 0,020 mg/0,075 mg bevont tabletta
LINDYNETTE 75 µg/20 µg, 75 µg/30 µg bevont tabletta
MELIANE 0,020 mg/0,075 mg bevont tabletta
1335
Függelék
MILLIGEST bevont tabletta
MINULET 75 µg/30 µg bevont tabletta
SENSONETTE 75 µg/20 µg, 75 µg/30 µg bevont tabletta
STODETTE 0,075 mg/0,02 mg bevont tabletta
TRIODENA bevont tabletta
glatiramer acetate
COPAXONE 20 mg/ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben
glibenclamide
GILEMAL 5 mg tabletta; GILEMAL micro 3,5 mg tabletta
GLUCOBENE 1,75 mg, 3,5 mg tabletta
gliclazide
DIAPREL MR 30 mg, 60 mg módosított hatóanyag-leadású tabletta
GLICLADA 30 mg módosított hatóanyagleadású tabletta
GLUCOSTABIL 30 mg módosított hatóanyagleadású tabletta
ZEGLIDIA 30 mg módosított hatóanyagleadású tabletta
glimepiride
AMAGEN 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg tabletta
AMARYL 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 6 mg tabletta
AVAGLIM 4 mg/4 mg, 8 mg/4 mg filmtabletta
DIALOSA 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 6 mg tabletta
DIAMITUS 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg tabletta
GLEMPID 1 mg, 2 mg, 3 mg tabletta
GLIBEZID 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 6 mg tabletta
GLIMEBENE-RATIOPHARM 4 mg tabletta
GLIMEGAMMA 2 mg, 4 mg tabletta
GLIMEPIRID 1a Pharma 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 6 mg tabletta
GLIMEPIRID HEXAL 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 6 mg tabletta
GLIMEPIRID-ratiopharm 1 mg, 2 mg, 4 mg tabletta
GLIMEPIRID-ZENTIVA 1 mg, 2 mg, 4 mg tabletta
GLINDIA 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg tabletta
GLIPREX 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg tabletta
LIMERAL 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg tabletta
1336
Függelék
MELYD 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg tabletta
SINTECAL 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 6 mg tabletta
glipizide
MINIDIAB tabletta
gliquidone
GLURENORM 30 mg tabletta
glucagon
GLUCAGEN 1 mg Hypokit por és oldószer oldatos injekcióhoz
glucosamine sulfate
DONA 750 mg filmtabletta, 250 mg kemény kapszula,400 mg oldatos injekció, 1500 mg por belsőleges
oldathoz
GLUKOZAMIN Pharma Nord 400 mg kemény kapszula
GLÜKÓZAMIN BÉRES pezsgőtabletta
GOOL 1500 mg por belsőleges oldathoz
glucose
GAMBROSOL 10 L 1,5% glucose peritoneális dializáló oldat
GLUCOSUM PANNON PHARMA 40% oldatos injekció
GLUKÓZ 10% infúzió üvegpalackban
GLUKÓZ TEVA 10%, 20%, 40% oldatos infúzió
GLÜKÓZ 5% ―BAXTER‖ infúzió
ISODEX 50 mg/ml oldatos infúzió
NORMOLYT por belsőleges oldathoz
NUTRIFLEX peri infúzió, oldatos infúzió; NUTRIFLEX plus oldatos infúzió; NUTRIFLEX special oldatos
infúzió
1337
Függelék
RINDEX 5, 10 infúzió műanyag zsákban, 5, 10 infúzió üvegpalackban
STEROFUNDIN B oldatos infúzió; STEROFUNDIN G oldatos infúzió
glucose-1-phosphate disodium
GLÜKÓZ-1-foszfát Fresenius 1 mólos koncentrátum oldatos infúzióhoz
glutamin
glycerol
GLICERIN TEVA 10% oldatos infúzió izotóniás NaCl oldatban
GLICERIN-TEVA 2 g, 3 g végbélkúp
glycol salicylate
golimumab
SIMPONI 50 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban
goserelin acetate
ZOLADEX Depot 3,6 mg, 10,8 mg implantátum előretöltött fecskendőben
gramicidin
POLYSPOR szem/fülcsepp
granisetron
GRANEGIS 1 mg, 2 mg filmtabletta
GRANIGEN 1 mg filmtabletta
GRANISETRON KABI 1 mg/ml koncentrátum oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz
KYTRIL 1 mg filmtabletta, 3 mg/3 ml injekció infúzióhoz
guaiacolsulfonate
ERIGON szirup
guaiazulen
AZULENOL 1,5 mg/g kenőcs
guaifenesin
COLDREX JUNIOR szirup
RELAXIL-G 500 mg oldatos injekció
ROBITUSSIN Expectorans szirup
guanfacine
1338
Függelék
ESTULIC 1 mg tabletta
gyompollen allergén
ALUSTAL POLLENEK fenntartó szuszpenziós injekció, kezdő szuszpenziós injekció
ALYOSTAL PRICK Növényi eredetű allergének oldat szúrásos allergiás bőrpróbához /solution for skin-prick
test/, Pollenek oldat szúrásos allergiás bőrpróbához /solution for skin-prick test/
PANGRAMIN-SLIT-Gyompollenek belsőleges cseppek
STALORAL Pollenek fenntartó 300 IR/ml szájnyálkahártyán alkalmazott oldat; STALORAL Pollenek kezdő
300 IR/ml szájnyálkahártyán alkalmazott oldat
haemophilus influenzae b vaccine
ACT-HIB 10 µg/0,5 ml por és oldószer oldatos injekcióhoz előretöltött fecskendőben
INFANRIX-IPV + HIB por szuszpenziós injekcióhoz és szuszpenziós injekció előretöltött fecskendőben
PENTAXIM por és szuszpenzió szuszpenziós injekcióhoz, előretöltött fecskendőben
haloperidol
HALOPERIDOL DECANOAT injekció
HALOPERIDOL-RICHTER 2 mg/ml belsőleges oldatos cseppek, 5 mg/ml oldatos injekció, 1,5 mg tabletta
heparin
OCTANINE F 500 NE, 1000 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz
heparin calcium
HEPARIBENE Ca 20000 NE oldatos injekció
heparin sodium
CONTRACTUBEX gél
HEPARIBENE Na 25000 NE oldatos injekció
HEPARIN AL 30000 gél
LIOTON 100000 gél
hepatitis a vaccine, inactivated
AVAXIM 80, 160 Egység szuszpenziós injekció előretöltött fecskendőben
HAVRIX 720 Elisa Egység Junior szuszpenziós injekció előretöltött fecskendőben, 1440 Elisa Egység
szuszpenziós injekció előretöltött fecskendőben
TWINRIX Felnőtt szuszpenziós injekció előretöltött fecskendőben; TWINRIX Gyermek szuszpenziós injekció
1339
Függelék
VAQTA vakcina felnőtteknek, vakcina felnőtteknek fecskendőben
hepatitis b antigen
ENGERIX-B szuszpenziós injekció felnőtteknek, szuszpenziós injekció felnőtteknek előretöltött fecskendőben,

szuszpenziós injekció gyermekeknek, szuszpenziós injekció gyermekeknek előretöltött fecskendőben
HBVAXPRO 10 µg/ml szuszpenziós injekció, 10 µg/ml szuszpenziós injekció előretöltött fecskendőben
TWINRIX Felnőtt szuszpenziós injekció előretöltött fecskendőben; TWINRIX Gyermek szuszpenziós injekció
hepatitis b immunoglobulins
HEPATECT 50 NE/ml oldatos infúzió
hesperidin
DETRALEX 500 mg filmtabletta
hexachlorophene
PHLOGOSOL oldat
Sparsorium hexachloropheni FoNo VII. Naturland
Sparsorium hexachloropheni FoNo VII. Parma
Sparsorium hexachloropheni pro infante FoNo VII. Naturland
homatropine methylbromide
TROPARIN combinatum tabletta
human albumin
20%-os ELECTROLYT-SZEGÉNY BIOTEST HUMAN ALBUMIN infúzió
HAEMOCOMPLETTAN P 1 g por infúzióhoz
HUMAN ALBUMIN 50 g/l oldatos infúzió
HUMAN ALBUMIN BIOTEST 20%-os elektrolyt-szegény oldatos infúzió, 5%-os isotoniás oldatos infúzió
HUMAN ALBUMIN HUMAN 200 g/l oldatos infúzió
HUMÁN ALBUMIN Octapharma 200 mg/ml oldatos infúzió
human papillomavirus type 11
SILGARD szuszpenziós injekció előretöltött fecskendőben
CERVARIX szuszpenziós injekció előretöltött fecskendőben
1340
Függelék
CERVARIX szuszpenziós injekció előretöltött fecskendőben
hyaluronic acid
HYALGAN injekció előretöltött fecskendőben
IALUGEN PLUS krém
hydrochloric acid
hydrochlorothiazid
ACCUZIDE 10 mg/12,5 mg, 20 mg/12,5 mg filmtabletta
ACEPRIL PLUSZ tabletta
AMILORID COMP PHARMAVIT tabletta
AMILOZID-B tabletta
AMPRILAN HD 5 mg/25 mg tabletta; AMPRILAN HL 2,5 mg/12,5 mg tabletta
ATACAND Plus 16/12,5 mg tabletta
COAPROVEL 300 mg/25 mg filmtabletta, 150 mg/12,5 mg, 300 mg/12,5 mg tabletta
CO-ARBARTAN 50 mg/12,5 mg, 100 mg/25 mg filmtabletta
CO-ENALAPRIL HEXAL 20/12,5 mg tabletta
CO-ENALAPRIL-ratiopharm tabletta
CONCOR PLUS 5 mg/12,5 mg filmtabletta
CO-RENITEC 20 mg/12,5 mg tabletta
COVIOGAL Plusz 5 mg/12,5 mg, 10 mg/25 mg filmtabletta
DIOVAN HCT 80/12,5 mg, 160/12,5 mg, 160/25 mg filmtabletta
DUOPRIL tabletta
EDNYT HCT 20 mg/12,5 mg tabletta; EDNYT Plus tabletta
ENALAPRIL HEXAL PLUS 20 mg/6 mg tabletta
ENALAPRIL-HCT 1a Pharma 20/6 mg tabletta
ENAP-HL 10 mg/12,5 mg, 20 mg/12,5 mg tabletta
FOSICARD PLUS 20 mg/12,5 mg tabletta
HARTIL HCT 2,5/12,5 mg, 5/25 mg tabletta
1341
Függelék
HYPOTHIAZID 25 mg, 100 mg tabletta
HYZAAR 50 mg/12,5 mg filmtabletta; HYZAAR FORTE 100 mg/25 mg filmtabletta
INHIBACE PLUS 5 mg/12,5 mg filmtabletta
LAVESTRA H 50 mg/12,5 mg filmtabletta, 100 mg/12,5 mg, 100 mg/25 mg filmtabletta
LISOPRESS HCT 10 mg/12,5 mg, 20 mg/12,5 mg tabletta
LOSARTAN-HCT 1 A PHARMA 50 mg/12,5 mg, 100 mg/25 mg filmtabletta
LOSARTAN-HCT-ratiopharm 50 mg/12,5 mg filmtabletta
LOSTANORM PLUS 50 mg/12,5 mg, 100 mg/25 mg filmtabletta
LOST-HCT 50 mg/12,5 mg, 100 mg/25 mg filmtabletta
LOTENSIN HCT 5/6,25 mg, 10/12,5 mg filmtabletta
MERAMYL HCT 2,5 mg/12,5 mg, 5 mg/25 mg tabletta
MICARDISPLUS 40 mg/12,5 mg, 80 mg/12,5 mg, 80 mg/25 mg tabletta
NOVIFORM PLUSZ tabletta
PORTIRON HCT 50 mg/12,5 mg, 100 mg/12,5 mg, 100 mg/25 mg filmtabletta
PRELOW PLUS 50 mg/12,5 mg, 100 mg/25 mg filmtabletta
PRITORPLUS 40 mg/12,5 mg, 80 mg/12,5 mg, 80 mg/25 mg tabletta
QUINANORM KOMBI 10/12,5 mg, 20/12,5 mg filmtabletta
QUINAPRIL-HCT HEXAL 10/12,5 mg, 20/12,5 mg filmtabletta
QUINAPRIL-HCT-TEVA 10 mg/12,5 mg, 20 mg/12,5 mg, 20 mg/25 mg filmtabletta
RAMACE Plusz 2,5/12,5 mg, 5/25 mg tabletta
RAMIPRIL HCT 1a Pharma 2,5/12,5 mg, 5/25 mg tabletta
RAMIPRIL HCT-ZENTIVA 2,5/12,5 mg, 5 mg/25 mg tabletta
RAMIPRIL-HCT HEXAL 2,5/12,5 mg, 5/25 mg tabletta
RENITEC PLUS 20/6 mg tabletta
TERVALON HCT 50 mg/12,5 mg filmtabletta
TRITACE HCT 2,5/12,5, 5/25 tabletta
hydrocortisone
CORTEF 10 mg tabletta
HIDROKORTIZON-HUMAN 100 mg, 250 mg, 500 mg, 1000 mg por oldatos injekcióhoz
HYDROCORTISON szuszpenziós injekció
OTOSPORIN fülcsepp
OXYCORT (9,30 mg+3,10 mg)/g külsőleges szuszpenziós spray
1342
Függelék
PIMAFUCORT kenőcs, krém
SOLU-CORTEF 50 mg/ml por és oldószer oldatos injekcióhoz
hydrocortisone acetate
FUCIDIN H 20 mg/g+10 mg/g krém
TETRAN-HYDROCORTISON kenőcs
hydrocortisone butyrate
LATICORT 1 mg/g kenőcs, 1 mg/g krém, 1 mg/ml külsőleges folyadék
LOCOID 1 mg/g kenőcs, 1 mg/g krém, 1 mg/ml külsőleges oldat; LOCOID CRELO 1 mg/g külsőleges
emulzió; LOCOID Lipocream 1 mg/g krém
hydromorphone
JURNISTA 8 mg, 16 mg, 32 mg, 64 mg retard tabletta
PALLADONE-SR 4 mg, 8 mg, 16 mg, 24 mg kapszula
hydrotalcite
TALCID 0,5 g rágótabletta
TISACID tabletta
hydroxyaethyl-keményítő
HAES-STERIL 10% oldatos infúzió
HYPERHAES oldatos infúzió
VOLULYTE 6% oldatos infúzió
VOLUVEN 6% oldatos infúzió
hydroxycarbamide
LITALIR 500 mg kemény kapszula
hydroxyzine
ATARAX 25 mg filmtabletta, 200 ml szirup
hyoscine butylbromide
BUSCOPAN 10 mg bevont tabletta, 20 mg/ml oldatos injekció
hypromellose
DACROLUX oldatos szemcsepp
HUMALAC B oldatos szemcsepp
ibandronic acid
1343
Függelék
BONDRONAT 50 mg filmtabletta, 2 mg, 6 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz
BONVIVA 150 mg filmtabletta, 3 mg oldatos injekció
OSSICA 50 mg filmtabletta
ibritumomab tiuxetan
ZEVALIN 1,6 mg/ml készlet radioaktív infúziós gyógyszerkészítményekhez
ibuprofen
ADVIL ULTRA lágy kapszula; ADVIL ULTRA FORTE lágy kapszula
ALGOFLEX 400 mg filmtabletta; ALGOFLEX FORTE filmtabletta; ALGOFLEX Izom+Ízület 300 mg retard
kemény kapszula; ALGOFLEX-M tabletta
DEEP Relief gél
DOLGIT 800 filmtabletta, krém; DOLGIT AKUT-CAPS kapszula
IBUMAX 200 mg, 400 mg, 600 mg filmtabletta
IBUPROFEN POLFA 200 mg drazsé
IBUPROFEN SANDOZ 800 mg retard tabletta
IBUTOP gél
MELFEN 200 mg, 400 mg bevont tabletta
NUROFEN 200 mg bevont tabletta, eperízű 20 mg/ml belsőleges szuszpenzió gyermekeknek, narancsízű 20
mg/ml belsőleges szuszpenzió gyermekeknek, 60 mg, 125 mg végbélkúp gyermekeknek; NUROFEN Forte
drazsé; NUROFEN LIQUID CAPSULES 200 mg lágy kapszula; NUROFEN Non-Aqua 200 mg szájban
diszpergálódó tabletta, 100 mg szájban oldódó tabletta gyermekeknek; NUROFEN RAPID bevont tabletta;
NUROFEN RAPID FORTE bevont tabletta
RHINATHIOL COLD 200 mg/30 mg filmtabletta
SPEDIFEN 400 mg, 600 granulátum
icodextrin
idarubicin
ZAVEDOS 5 mg, 10 mg, 25 mg kapszula, 5 mg, 10 mg por oldatos infúzióhoz
idursulfase
ELAPRASE 2 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz
ifosfamide
HOLOXAN 500 mg, 1000 mg, 2000 mg por oldatos injekcióhoz
iloprost
ILOMEDIN 20 µg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz
VENTAVIS 10 µg/ml inhalációs oldat
imatinib
1344
Függelék
GLIVEC 100 mg, 400 mg filmtabletta, 100 mg kemény kapszula
imipenem
CILANEM 500 mg/500 mg por oldatos infúzióhoz
IMIPENEM/CILASTATIN KABI 500 mg/500 mg por oldatos infúzióhoz
TIENAM 500 mg por oldatos infúzióhoz
imipramine
MELIPRAMIN 25 mg filmtabletta, oldatos injekció
immunoglobulin (nyúl)
ATG-FRESENIUS 20 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz
immunoglobulin, normal (human)
GAMMANORM 165 mg/ml oldatos injekció
HUMAGLOBIN 0,5 g/10 ml, 1 g/20 ml, 2,5 g/50 ml, 5 g/100 ml por és oldószer oldatos infúzióhoz
INTRATECT 50 g/l oldatos infúzió
OCTAGAM 50 mg/ml, 100 mg/ml oldatos infúzió
PENTAGLOBIN 50 mg/ml oldatos infúzió
RHESONATIV 625 NE/ml oldatos injekció
VIVAGLOBIN 160 mg/ml oldatos injekció szubkután alkalmazásra
indapamide
APADEX 1,5 mg retard filmtabletta
CO-PERINEVA 4 mg/1,25 mg, 8 mg/2,5 mg tabletta
CO-PRENESSA 2 mg/0,625 mg, 4 mg/1,25 mg tabletta
COVEREX KOMB tabletta; COVEREX-AS KOMB filmtabletta; COVEREX-AS KOMB FORTE filmtabletta
INDAPAMID SANDOZ 1,5 mg retard tabletta
INDASTAD 1,5 mg retard tabletta
NARVA SR 1,5 mg retard tabletta
PRETANIX 1,5 mg retard filmtabletta; PRETANIX KOMB 4 mg/1,25 mg tabletta; PRETANIX KOMB
FORTE 8 mg/2,5 mg tabletta
RAWEL SR 1,5 mg retard filmtabletta
indinavir
CRIXIVAN 200 mg, 400 mg kemény kapszula
indometacin
INDOBENE-ratiopharm 10 mg/g gél
INDOCOLLYRE 1 mg/ml oldatos szemcsepp
1345
Függelék
INDOMETACINUM 25 mg kapszula, 50 mg, 100 mg végbélkúp
infliximab
REMICADE 100 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz
influenza vaccine (split virion)
FLUARIX szuszpenziós injekció előretöltött fecskendőben
IDFLU 9 µg/törzs, 15 µg/törzs szuszpenziós injekcióhoz
VAXIGRIP szuszpenziós injekció előretöltött fecskendőben; VAXIGRIP JUNIOR szuszpenziós injekció

influenza vaccine (surface antigen), inactivated
AGRIPPAL S1 szuszpenziós injekció előretöltött fecskendőben
INFLUVAC szuszpenziós injekció előretöltött fecskendőben
influenza vaccine (whole virion), inactivated
BEGRIVAC szuszpenziós injekció előretöltött fecskendőben
FLUVAL AB szuszpenziós injekció; FLUVAL P szuszpenziós injekció
inosiplex
ISOPRINOSINE 50 mg/ml szirup, 500 mg tabletta
inositol
insulin aspart
NOVOMIX 30 Penfill 100 E/ml szuszpenziós injekció patronban
NOVORAPID Penfill 100 E/ml oldatos injekció patronban
insulin detemir
LEVEMIR 100 E/ml oldatos injekció patronban
insulin glargine
LANTUS 100 egység/ml oldatos injekció OptiClik-hez való patronban, 100 egység/ml oldatos injekció
patronban; LANTUS SoloStar 100 egység/ml oldatos injekció előretöltött injekciós tollban
insulin glulisine
APIDRA 100 Egység/ml oldatos injekció előretöltött injekciós tollban, 100 Egység/ml oldatos injekció
patronban
insulin lispro
HUMALOG 100 Egység/ml oldatos injekció patronban; HUMALOG Mix25 100 Egység/ml szuszpenziós
injekció patronban; HUMALOG Mix50 100 Egység/ml szuszpenziós injekció patronban
insulin, human
ACTRAPID Penfill 100 NE/ml oldatos injekció patronban
1346
Függelék
HUMULIN M3 (30/70) 100 NE/ml szuszpenziós injekció, (30/70) 100 NE/ml szuszpenziós injekció patronban
HUMULIN N 100 NE/ml szuszpenziós injekció, 100 NE/ml szuszpenziós injekció patronban
HUMULIN R 100 NE/ml oldatos injekció, 100 NE/ml oldatos injekció patronban
INSULATARD Penfill 100 NE/ml szuszpenziós injekció patronban
INSUMAN BASAL 100 NE/ml szuszpenziós injekció patronban; INSUMAN COMB 15 100 NE/ml, 25 100
NE/ml, 50 100 NE/ml szuszpenziós injekció patronban; INSUMAN RAPID 100 NE/ml oldatos injekció
patronban
interferon alfa
EGIFERON 50000 NE/g gél, 3 x 106 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz
interferon alfa-2a
ROFERON-A 3 millió NE, 6 millió NE, 9 millió NE oldatos injekció
interferon alfa-2b
INTRON A 18 millió NE, 30 millió NE, 60 millió NE többadagos injekció injekciós tollban
interferon beta-1a
AVONEX 30 µg/0,5 ml oldatos injekció
REBIF 44 µg oldatos injekció előretöltött fecskendőben
interferon beta-1b
BETAFERON 250 µg/ml por és oldószer oldatos injekcióhoz
EXTAVIA 250 µg/ml por és oldószer oldatos injekcióhoz
interferon gamma-1b
IMUKIN 2x106 NE oldatos injekció
iobitridol
XENETIX 300 mg I/ml, 350 mg I/ml oldatos injekció
iod
JODID 100 µg, 200 µg tabletta
iodixanol
VISIPAQUE 270 mg I/ml, 320 mg I/ml oldatos injekció
iohexol
OMNIPAQUE 240 mg I/ml, 300 mg I/ml, 350 mg I/ml oldatos injekció
iomeprol
IOMERON 200 mg I/ml, 250 mg I/ml, 300 mg I/ml, 350 mg I/ml, 400 mg I/ml oldatos injekció
1347
Függelék
iopamidol
IOPAMIRO 300, 370 injekció
SCANLUX 300 mg J/ml, 370 mg J/ml injekció
iopromide
ULTRAVIST 300 mg I/ml, 370 mg I/ml oldatos injekció
ioversol
OPTIRAY 300 mg I/ml, 350 mg I/ml oldatos injekció, 300 mg I/ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben
ioxaglate meglumine
HEXABRIX 320 I/ml oldatos injekció
ioxaglate sodium
HEXABRIX 320 I/ml oldatos injekció
ipratropium bromide
ATROVENT N 21 µg/adag túlnyomásos inhalációs oldat
BERODUAL inhalációs oldat; BERODUAL N inhalációs aeroszol
OTRIVIN DUO 0,5 mg/ml + 0,6 mg/ml oldatos orrspray
iprazochrome
DIVASCAN tabletta
irbesartan
APROVEL 150 mg, 300 mg tabletta
COAPROVEL 300 mg/25 mg filmtabletta, 150 mg/12,5 mg, 300 mg/12,5 mg tabletta
irinotecan
CAMPTO CS 20 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz
IRINOTECAN ―EBEWE‖ 20 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz
IRINOTECAN ACTAVIS 20 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz
IRINOTECAN HOSPIRA 20 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz
IRINOTECAN KABI 20 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz
IRINOTECAN MEDICO UNO 20 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz
IRINOTECAN MYLAN 20 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz
IRINOTECAN POLPHARMA 20 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz
IRINOTECAN-ratiopharm 20 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz
IRINOTECAN-TEVA 20 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz
TEKAZOL 20 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz
1348
Függelék
isoflurane
AERRANE folyadék inhalációs gőz képzéséhez
FORANE oldat inhalációs gőz képzéséhez
isoniazid
ISONICID 100 mg tabletta
RIFAZID 150 mg, 300 mg filmtabletta
isopropyl myristate
LINOLA FETT fürdőolaj
isosorbide mononitrate
ISOSPAN SR 40 mg, 60 mg kapszula
MONO MACK DEPOT 100 mg retard tabletta
OLICARD 40 mg, 60 mg retard kemény kapszula
RANGIN 40 mg, 60 mg retard tabletta
isotretinoin
AKNENORMIN 10 mg, 20 mg lágy kapszula
ISOTRETINOIN HEXAL 10 mg, 20 mg lágy kapszula
ISOTRETINOIN-ratiopharm 10 mg, 20 mg lágy kapszula
ISOTREX 0,5 mg/g gél
ISOTREXIN 0,5 mg+20 mg/g gél
ROACCUTAN 10 mg, 20 mg lágy kapszula
SOTRET 10 mg, 20 mg lágy kapszula
isradipine
LOMIR 2,5 mg tabletta; LOMIR SRO 5 mg módosított hatóanyagleadású kemény kapszula
itraconazole
ITRACONAZOL-ratiopharm 100 mg kemény kapszula
ITRACONEP 100 mg kemény kapszula
ITRAGEN 100 mg kemény kapszula
OMICRAL 100 mg kapszula
ORUNGAL 100 mg kemény kapszula
ivabradine
PROCORALAN 5 mg, 7,5 mg filmtabletta
kanyaró vaccina
1349
Függelék
PRIORIX por és oldószer oldatos injekcióhoz
kaolin
ketamine
CALYPSOL 50 mg/ml oldatos injekció
ketoconazole
KETOSPOR 200 mg tabletta
NIZORAL 2% krém, sampon, 200 mg tabletta
ketoprofen
ALGOFLEX 25 mg/g gél
FASTUM gél
KEPLAT 20 mg gyógyszeres tapasz
KETOSPRAY 10% spray
PROFENID 100 mg filmtabletta, 50 mg kapszula, por és oldószer oldatos injekcióhoz, por oldatos infúzióhoz,
200 mg retard tabletta
ketotifen
ZADITEN 0,50 mg/ml oldatos szemcsepp
klebsiella pneumoniae membran
RIBOMUNYL granulátum, tabletta
kullancs encephalitis vírus, inaktivált
ENCEPUR ADULTS szuszpenziós injekció előretöltött fecskendőben; ENCEPUR JUNIOR szuszpenziós

injekció előretöltött fecskendőben
FSME-IMMUN felnőtteknek szuszpenziós injekció előretöltött fecskendőben; FSME-IMMUN Junior

szuszpenziós injekció előretöltött fecskendőben
lacidipine
LACIPIL 2 mg, 4 mg filmtabletta
lactic acid
DUOFILM külsőleges oldat
lactobacillus acidophilus
GYNEVAC szuszpenziós injekció
GYNOFLOR hüvelytabletta
lactulose
DUPHALAC 667 mg/ml belsőleges oldat
1350
Függelék
LAEVOLAC-LAKTULÓZ 670 mg/ml szirup
lamivudine
COMBIVIR 150 mg/300 mg filmtabletta
EPIVIR 150 mg filmtabletta
KIVEXA 600 mg/300 mg filmtabletta
ZEFFIX 5 mg/ml belsőleges oldat, 100 mg filmtabletta
lamotrigine
GEROLAMIC 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg rágótabletta/diszpergálódó tabletta
LAMICTAL 5 mg, 200 mg diszpergálódó/rágótabletta, 25 mg, 50 mg, 100 mg tabletta
LAMITRIN 25 mg, 50 mg, 100 mg tabletta
LAMOLEP 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg tabletta
LAMOTRIGIN ORION 25 mg, 50 mg, 100 mg diszpergálódó tabletta
LAMOTRIGIN-GENERICS (UK) 50 mg, 100 mg tabletta
LAMOTRIGIN-ratiopharm 25 mg, 50 mg, 100 mg tabletta
PLEXXO 25 mg, 50 mg, 100 mg tabletta
lanreotide
SOMATULINE AUTOGEL 60 mg, 90 mg, 120 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben; SOMATULINE
PR 30 mg por és oldószer szuszpenziós retard injekcióhoz
lansoprazole
EMILLAN 15 mg, 30 mg gyomornedv-ellenálló kemény kapszula
LANDIA 15 mg gyomornedv-ellenálló kemény kapszula
LANSACID 30 mg kemény kapszula
LANSOGEN 30 mg gyomornedv-ellenálló kapszula
LANSONE 30 mg kemény kapszula
LANSOPRAZOL LICONSA 30 mg kapszula
LANSOPRAZOL TEVA 15 mg, 30 mg gyomornedv-ellenálló kemény kapszula
LANSOPTOL 15 mg, 30 mg gyomornedv-ellenálló kemény kapszula
PROTONEXA 15 mg, 30 mg gyomornedv-ellenálló kemény kapszula
REFLUXON 15 mg, 30 mg kapszula
lanthanum carbonate
FOSRENOL 500 mg, 1000 mg rágótabletta
lapatinib
1351
Függelék
TYVERB 250 mg filmtabletta
latanoprost
LATANOPROST ACTAVIS 0,05 mg/ml oldatos szemcsepp
LATAPRES 0,05 mg/ml oldatos szemcsepp
XALACOM oldatos szemcsepp
XALATAN 0,05 mg/ml oldatos szemcsepp
lauromacrogol 400
AETHOXYSKLEROL 5 mg/ml, 10 mg/ml, 20 mg/ml oldatos injekció; AETHOXYSKLEROL oeso oldatos

injekció
lecithin
leflunomide
ARAVA 10 mg, 20 mg, 100 mg filmtabletta
lenograstim
GRANOCYTE 33,6 millió NE por és oldószer oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz
lepirudin
REFLUDAN 50 mg por oldatos injekcióhoz vagy oldatos infúzióhoz
lercanidipine
LERCATON 10, 20 filmtabletta
ZANIDIP 10 mg, 20 mg filmtabletta
letrozole
ETRUZIL 2,5 mg filmtabletta
FAMOS 2,5 mg filmtabletta
FEMARA 2,5 mg filmtabletta
LETROMATAZ 2,5 mg filmtabletta
LETRONORM 2,5 mg filmtabletta
LETROZOL ACTAVIS 2,5 mg filmtabletta
LETROZOL POLPHARMA 2,5 mg filmtabletta
LETROZOL SANDOZ 2,5 mg filmtabletta
LETROZOLE BLUEFISH 2,5 mg filmtabletta
LETROZOLE MEDICO UNO 2,5 mg filmtabletta
LETROZOLE MYLAN 2,5 mg filmtabletta
1352
Függelék
LETROZOLE PHARMACENTER 2,5 mg filmtabletta
LETROZOL-ratiopharm 2,5 mg filmtabletta
LEXEROLL 2,5 mg filmtabletta
NINIVET 2,5 mg filmtabletta
leuprorelin acetate
ELIGARD 7,5 mg, 22,5 mg, 45 mg por és oldószer oldatos injekcióhoz
LUCRIN PDS DEPOT 3,75 mg, 11,25 mg por és oldószer szuszpenziós injekcióhoz
levamisole
DECARIS 50 mg, 150 mg tabletta
levetiracetam
KEPPRA 100 mg/ml belsőleges oldat, 250 mg, 500 mg filmtabletta, 100 mg/ml koncentrátum oldatos
infúzióhoz
levobunolol
VISTAGAN LIQUIFILM 5 mg/ml oldatos szemcsepp
levocetirizine
HISTISYNT 5 mg filmtabletta
LERTAZIN 5 mg filmtabletta
NOVOCETRIN 5 mg filmtabletta
POLLEZIN 5 mg filmtabletta
SEFALLER 5 mg filmtabletta
XYZAL 0,5 mg/ml belsőleges oldat, 5 mg filmtabletta
levodopa
DUODOPA 20 mg/ml+5 mg/ml intesztinális gél
MADOPAR 100 mg/25 mg diszpergálódó tabletta, 100 mg/25 mg retard kemény kapszula, 200 mg/50 mg
tabletta
levodropropizine
LEVOPRONT cseppek, szirup
levofloxacin
LEFLOKIN 250 mg, 500 mg filmtabletta, 5 mg/ml oldatos infúzió
LEVOFLOXACIN KABI 5 mg/ml oldatos infúzió
LEVOFLOXACIN PHARMACENTER 250 mg, 500 mg filmtabletta
LEVOFLOXACIN SANDOZ 500 mg filmtabletta, 5 mg/ml oldatos infúzió
1353
Függelék
LEVOXA 250 mg, 500 mg filmtabletta
OFTAQUIX 5 mg/ml oldatos szemcsepp
TAVANIC 250 mg, 500 mg filmtabletta, 5 mg/ml oldatos infúzió
levomenthol
DEEP Relief gél
levomepromazine
TISERCIN 25 mg filmtabletta, 25 mg/ml oldatos injekció
levonorgestrel
ESCAPELLE 1,5 mg tabletta
KLIMONORM drazsé
MIRENA méhen belüli gyógyszerleadó rendszer
RIGESOFT 750 µg tabletta
RIGEVIDON drazsé
TRI-REGOL bevont tabletta; TRI-REGOL 21+7 bevont tabletta
levosimendan
SIMDAX 2,5 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz
levothyroxine
EUTHYROX 50 µg, 75 µg, 100 µg, 125 µg, 150 µg, 175 µg tabletta
LETROX 50 µg, 75 µg, 100 µg, 125 µg tabletta
L-THYROXIN HENNING 50 µg, 100 µg tabletta
lidocaine
AUROBIN kenőcs
DOLOPROCT 1 mg/g + 20 mg/g végbélkrém, 1 mg + 40 mg végbélkúp
DOXIPROCT OM kenőcs; DOXIPROCT PLUS OM kenőcs
EBRIMYCIN gél
HYDROCORTISON szuszpenziós injekció
INSTILLAGEL 0,52 mg/20,9 mg gél
LIDOCAIN EGIS 50 mg/g kenőcs
LIDOCAIN-ADRENALIN 20 mg/ 0,01 mg/ml oldatos injekció
LIDOCAIN-EGIS külsőleges oldatos spray, 10 mg/ml, 100 mg/ml oldatos injekció, 20 mg/ml oldatos injekció
(10 ml), 20 mg/ml oldatos injekció (2 ml)
1354
Függelék
LIDOCAIN-HUMAN 1%, 2% injekció
MEBUCAIN 1 mg/1 mg pasztilla, szájnyálkahártyán, gégében és garatban alkalmazott spray; MEBUCAIN

MINT 2 mg/1 mg szopogató tabletta; MEBUCAIN ORANGE szopogató tabletta
MYDETON 100 mg/2,50 mg/ml oldatos injekció
OTIPAX fülcsepp
PHLOGOSAM hab
STREPSILS PLUS tabletta
linoleic acid
LINOLA krém
LINOLA FETT krém
lipase
PANKREOFLAT drazsé
liquid paraffin
PARAFFINUM liquidum sterilisatum ―Pm‖
liquiritiae radix
liraglutid
VICTOZA 6 mg/ml oldatos injekció előretöltött injekciós tollban
lisinopril
LINIPRIL 5 mg, 10 mg, 20 mg tabletta
LISINOPRIL HEXAL 5 mg, 10 mg, 20 mg tabletta
LISINOPRIL-ratiopharm 5 mg, 10 mg, 20 mg tabletta
LISONORM tabletta
LISOPRESS 2,5 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg tabletta; LISOPRESS HCT 10 mg/12,5 mg, 20 mg/12,5 mg tabletta
PRESS 12 tabletta
1355
Függelék
lithium carbonate
LITICARB 500 mg tabletta
lodoxamide
ALOMIDE 1 mg/ml oldatos szemcsepp
loperamide
ENTEROBENE-ratiopharm filmtabletta
HUMA-LOPERAMIDE 2 mg tabletta; HUMA-LOPERAMIDE C 2 mg tabletta
IMODIUM kemény kapszula
LOPEDIUM 2 mg kemény kapszula
lopinavir
KALETRA (80 mg+20 mg)/ml belsőleges oldat, 200 mg/50 mg filmtabletta, 133,3 mg/33,3 mg lágy kapszula
loratadine
CLARINASE filmtabletta
CLARITINE 1 mg/ml szirup, 10 mg tabletta; CLARITINE AKUT 10 mg tabletta
EROLIN szirup, tabletta
FLONIDAN 5 mg/5 ml szuszpenzió, 10 mg tabletta
LORANO 10 mg tabletta
LORATADIN HEXAL 10 mg tabletta
LORATADIN-ratiopharm 10 mg tabletta
ROLETRA 10 mg tabletta
lornoxicam
XEFO 8 mg filmtabletta
losartan
ARBARTAN 25 mg, 50 mg, 100 mg filmtabletta; CO-ARBARTAN 50 mg/12,5 mg, 100 mg/25 mg filmtabletta
COZAAR 12,5 mg, 50 mg, 100 mg filmtabletta
HYZAAR 50 mg/12,5 mg filmtabletta; HYZAAR FORTE 100 mg/25 mg filmtabletta
LAVESTRA 50 mg, 100 mg filmtabletta; LAVESTRA H 50 mg/12,5 mg filmtabletta, 100 mg/12,5 mg, 100
mg/25 mg filmtabletta
LOSARTAN 1a Pharma 50 mg, 100 mg filmtabletta; LOSARTAN-HCT 1 a Pharma 50 mg/12,5 mg, 100 mg/25
mg filmtabletta
LOSARTAN-ratiopharm 50 mg filmtabletta; LOSARTAN-HCT-ratiopharm 50 mg/12,5 mg filmtabletta
LOSTANORM PLUS 50 mg/12,5 mg, 100 mg/25 mg filmtabletta
LOST-HCT 50 mg/12,5 mg, 100 mg/25 mg filmtabletta
1356
Függelék
PORTIRON 25 mg, 50 mg, 100 mg filmtabletta; PORTIRON HCT 50 mg/12,5 mg, 100 mg/12,5 mg, 100
mg/25 mg filmtabletta
PRELOW 50 mg, 100 mg bevont tabletta; PRELOW PLUS 50 mg/12,5 mg, 100 mg/25 mg filmtabletta
RASOLTAN 12,5 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg filmtabletta
STADAZAR 50 mg, 100 mg filmtabletta
TERVALON 50 mg, 100 mg filmtabletta; TERVALON HCT 50 mg/12,5 mg filmtabletta
lutropin alfa
LUVERIS 75 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz
lymecycline
TETRALYSAL 300 mg kemény kapszula
magnesium aspartate
PANANGIN 158 mg/140 mg filmtabletta, 45,2 mg/ml + 40 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz
VITION kapszula
magnesium bicarbonate
MAGNOSOLV granulátum
magnesium carbonate
RENNIE cukormentes rágótabletta, rágótabletta
Sparsorium infantum FoNo VII. Naturland
magnesium chloride
magnesium citrate
BÉRES MAGNÉZIUM 250 mg + B6 filmtabletta
MAGNE B6 Extra filmtabletta
Tabletta magnesii citrici 500 mg FoNo VII. Naturland
Tabletta magnesii citrici 500 mg FoNo VII. Parma
magnesium hydroxide
1357
Függelék
ANACID szuszpenzió
ANTAGEL M 850 mg tabletta
GASTRACID narancsos ízű rágótabletta
MAALOX belsőleges szuszpenzió, rágótabletta
magnesium lactate
MAGNE B6 belsőleges oldat, bevont tabletta
magnesium orotate
MAGNEROT tabletta
magnesium oxide
ANTAGEL belsőleges szuszpenzió
EUROVIT MAGNEVITAL lágy kapszula
MAGNESIUM PHARMAVIT 250 mg pezsgőtabletta
MAGNOSOLV granulátum
NILACID tabletta
magnesium pidolate
MAGNE B6 belsőleges oldat
magnesium salicylate
magnesium sulfate
CORMAGNESIN 2,0475 g/10 ml, 4,095 g/10 ml oldatos injekció
MAGNESIUM SULFURICUM PHARMAMAGIST 1 g/10 ml oldatos injekció
magnesium trisilicate
NILACID tabletta
malic acid
AMINOVEN INFANT 10% oldatos infúzió
NEPHROTECT infúzió 500 ml
mangafodipir
TESLASCAN 0,01 mmol/ml oldatos infúzió
1358
Függelék
manidipine
IPERTEN 10 mg, 20 mg tabletta
mannitol
MANNISOL A infúzió műanyag zsákban, infúzió üvegpalackban; MANNISOL B infúzió műanyag zsákban,
infúzió üvegpalackban
MANNITOL 10% ―BAXTER‖ oldatos infúzió
maprotiline
LUDIOMIL 10 mg, 25 mg, 75 mg filmtabletta
mazipredone
MYCOSOLON kenőcs
mebendazole
VERMOX 100 mg tabletta
mebeverine
DUSPATALIN 200 mg retard kapszula
medazepam
MEDAZEPAM-TEVA 10 mg tabletta
RUDOTEL tabletta
medroxyprogesterone
DEPO-PROVERA 150 mg/ml szuszpenziós injekció
DIVINA tabletta
INDIVINA 1 mg/2,5 mg tabletta
PROVERA 5 mg, 10 mg, 100 mg, 500 mg tabletta
mefenamic acid
PONMEL 250 mg kemény kapszula
mefloquine
LARIAM 250 mg tabletta
megestrol
MEGACE belsőleges szuszpenzió
MEGESIN 160 mg tabletta
meglumine amidotrizoate
GASTROGRAFIN oldat
méhméreg
VENOMENHAL Méh por és oldószer oldatos injekcióhoz
1359
Függelék
melatonin
BIO-MELATONIN 3 mg filmtabletta
CIRCADIN 2 mg retard tabletta
meloxicam
BORBIN 15 mg tabletta
CAMELOX 15 mg tabletta
MELODYN 7,5 mg, 15 mg tabletta
MELOGEN 15 mg tabletta
MELOX EP 15 mg tabletta
MELOXAN 15 mg tabletta
MELOXICAM SANDOZ 15 mg tabletta
MELOXICAM-ratiopharm 15 mg tabletta
MELOXICAM-TEVA 15 mg tabletta
MELOXICAM-ZENTIVA 15 mg/1,5 ml oldatos injekció, 15 mg tabletta
MOVALIS 15 mg/1,5 ml oldatos injekció, 15 mg tabletta, 15 mg végbélkúp
MOXICAM 15 mg tabletta
NOFLAMEN 15 mg tabletta
memantine
EBIXA 10 mg/g belsőleges oldatos cseppek, 10 mg filmtabletta
menadione sodium bisulfite
GEROVIT kapszula
menotropins
MENOPUR 75 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz
MERIONAL 75 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz
menthol
menthone
meprobamate
ANDAXIN tabletta
1360
Függelék
meropenem
MERONEM 742 mg/g por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz
MEROPENEM MEDICO UNO 500 mg, 1 g por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz
mesalazine
PENTASA 2 g retard granulátum, 500 mg, 1 g retard tabletta, 1 g végbélkúp, 1 g végbélszuszpenzió
SALOFALK 250 mg, 500 mg bélben oldódó tabletta, 250 mg, 500 mg végbélkúp, 2 g/30 ml, 4 g
végbélszuszpenzió
XALAZIN 250 mg, 500 mg gyomornedv-ellenálló tabletta, 250 mg, 500 mg végbélkúp
mesna
UROMITEXAN 100 mg/ml oldatos injekció
mesterolone
PROVIRON 25 tabletta
metamizole sodium
ALGOPYRIN 1 g/2 ml oldatos injekció, 500 mg tabletta; ALGOPYRIN COMPLEX tabletta
ALGOZONE 500 mg tabletta
PANALGORIN tabletta
QUARELIN tabletta
Suppositorium analgeticum FoNo VII. Naturland; Suppositorium analgeticum forte FoNo VII. Naturland
Suppositorium analgeticum FoNo VII. Parma; Suppositorium analgeticum forte FoNo VII. Parma
Suppositorium noraminophenazoni 100 mg FoNo VII. Naturland; Suppositorium noraminophenazoni 200 mg

FoNo VII. Naturland
Suppositorium noraminophenazoni 100 mg FoNo VII. Parma; Suppositorium noraminophenazoni 200 mg FoNo
VII. Parma
Tabletta analgetica FoNo VII. Naturland
Tabletta analgetica FoNo VII. Parma
metformin
ADIMET 500 mg, 850 mg filmtabletta
AVANDAMET 2 mg/500 mg, 2 mg/1000 mg, 4 mg/1000 mg filmtabletta
COMPETACT 15 mg/850 mg filmtabletta
EUCREAS 50 mg/850 mg, 50 mg/1000 mg filmtabletta
JANUMET 50 mg/1000 mg filmtabletta
MEFORAL 500 mg, 850 mg, 1000 mg filmtabletta
MEGLUCON 850 mg filmtabletta
1361
Függelék
MERCKFORMIN 500 mg, 850 mg, 1000 mg filmtabletta; MERCKFORMIN XR 500 mg, 750 mg retard
tabletta
METFOGAMMA 850, 1000 mg filmtabletta
METFORMIN 1a Pharma 850 mg filmtabletta
METFORMIN BLUEFISH 850 mg, 1000 mg filmtabletta
METFORMIN MYLAN 850 mg, 1000 mg filmtabletta
METRIVIN 1000 mg filmtabletta
STADAMET 1000 mg filmtabletta
VELMETIA 50 mg/1000 mg filmtabletta
methadon
DEPRIDOL tabletta
METADON-EP 5 mg, 20 mg tabletta
methandriol
GEROVIT kapszula
methotrexate
METHOTREXAT ―EBEWE‖ 100 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz, 10 mg/ml oldatos injekció
METHOTREXATE-HOSPIRA 1000 mg/10 ml injekció, 50 mg/2 ml oldatos injekció
METOJECT 10 mg/ml, 50 mg/ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben
TREXAN 2,5 mg, 10 mg tabletta
methoxsalen
OXSORALEN lágy kapszula
methyl hydroxybenzoate
methyldopa
DOPEGYT 250 mg tabletta
methylnaltrexone bromide
RELISTOR 12 mg/0,6 ml oldatos injekció
methylphenidate
RITALIN 10 mg tabletta; RITALIN LA 20 mg, 30 mg, 40 mg módosított hatóanyagleadású kemény kapszula
methylprednisolone
DEPO-MEDROL 40 mg/ml szuszpenziós injekció
MEDROL 4 mg, 16 mg, 32 mg, 100 mg tabletta
METILPREDNIZOLON-TEVA 40 mg, 125 mg, 500 mg, 1000 mg por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz
1362
Függelék
SOLU-MEDROL 40 mg, 125 mg, 250 mg, 500 mg, 1000 mg por és oldószer oldatos injekcióhoz
methylprednisolone aceponate
ADVANTAN 1 mg/g, zsíros 1 mg/g kenőcs, 1 mg/g krém, 1 mg/g külsőleges emulzió, 1 mg/ml külsőleges oldat
methylthionine chloride
METILÉNKÉK 1% ―Pm‖ injekció
metixene
TREMARIL 5 mg tabletta
metoclopramide
CERUCAL injekció, tabletta
MIGPRIV por belsőleges oldathoz
metoprolol
BETALOC 1 mg/ml iv. oldatos injekció, 10 mg, 50 mg, 100 mg tabletta
BETALOC ZOK 25 mg, 50 mg, 100 mg retard tabletta
EGILOK 25 mg, 50 mg, 100 mg tabletta
LOGIMAX 50 mg/5 mg retard filmtabletta
METOPROLOL Z 1a Pharma 25 mg, 50 mg, 100 mg retard filmtabletta
METOPROLOL Z HEXAL 25 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg retard filmtabletta
metronidazole
KLION hüvelykúp, 5 mg/ml oldatos infúzió, 250 mg tabletta
KLION-D 100 hüvelytabletta
METRONIDAZOL-HUMAN 5 mg/ml oldatos infúzió
METROSA 7,5 mg/g gél
ROZEX 0,75% gél, 0,75% krém, 0,75% külsőleges emulzió
SUPPLIN 250 mg, 500 mg filmtabletta, 500 mg infúzió
mexiletine
RITALMEX 200 kapszula
mianserin
MIAGEN 10 mg, 30 mg, 60 mg filmtabletta
TOLVON 60 mg filmtabletta
micafungin
MYCAMINE 50 mg, 100 mg por oldatos infúzióhoz
miconazole
1363
Függelék
KLION-D 100 hüvelytabletta
MYCOSOLON kenőcs
midazolam
DORMICUM 7,5 mg, 15 mg filmtabletta, 5 mg/ml oldatos injekció
MIDAZOLAM Torrex 5 mg/1 ml, 15 mg/3 ml, 50 mg/10 ml injekció, 1 mg/ml, 5 mg/ml oldatos injekció
MIDAZOLAM-HUMAN 5 mg/ml oldatos injekció
midodrine
GUTRON 2,5 mg tabletta
miglustat
ZAVESCA 100 mg kemény kapszula
milrinone
COROTROPE injekció
minerals
BÉRES Csepp belsőleges oldatos cseppek
ELEVIT filmtabletta
EUROVIT filmtabletta 50 éven felülieknek
OPTACID granulált porkeverék
minoxidil
NEOCAPIL 20 mg/ml külsőleges oldatos spray
REGAINE 20 mg/ml külsőleges oldat
mirtazapine
MIRTADEPI 30 mg, 45 mg filmtabletta
1364
Függelék
MIRTAZAPIN ORION 15 mg, 30 mg, 45 mg szájban diszpergálódó tabletta
MIRTAZAPIN SANDOZ 30 mg, 45 mg szájban diszpergálódó tabletta
MIRTAZAPINE BLUEFISH 30 mg, 45 mg szájban diszpergálódó tabletta
MIRZATEN 15 mg, 30 mg, 45 mg filmtabletta; MIRZATEN Q-TAB 15 mg, 30 mg, 45 mg szájban

diszpergálódó tabletta
MIZAPIN 15 mg, 30 mg, 45 mg filmtabletta; MIZAPIN SOL 15 mg, 30 mg, 45 mg szájban diszpergálódó
tabletta
REMERON SolTab 30 mg, 45 mg tabletta
YAROCEN 15 mg, 30 mg, 45 mg szájban diszpergálódó tabletta
mitomycin
MITOMYCIN-C KYOWA 2 mg, 10 mg, 20 mg por oldatos injekcióhoz
mitotan
LYSODREN 500 mg tabletta
mitoxantrone
ONKOTRONE 2 mg/ml oldatos injekció
mivacurium
MIVACRON 2 mg/ml oldatos injekció
moclobemide
AURORIX 150 mg, 300 mg filmtabletta
MAOREX 300 mg filmtabletta
MOCRIM 150 mg, 300 mg filmtabletta
molsidomine
CORVATON 8 mg retard tabletta, 2 mg tabletta; CORVATON forte 4 mg tabletta
mometasone
ELOCOM 0,1% kenőcs, 0,1% krém, 0,1% oldat
ELOSALIC kenőcs
MOMEGEN 1 mg/g kenőcs
NASONEX 0,05% szuszpenziós adagolt orrspray
monoxerutin
VENORUTON FORTE 500 mg tabletta
montelukast
SINGULAIR 10 mg filmtabletta, 4 mg granulátum; SINGULAIR Junior 5 mg rágótabletta; SINGULAIR Mini

4 mg rágótabletta
moroctocog alfa
1365
Függelék
REFACTO AF 250 NE, 500 NE, 1000 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz
morphine
M-ESLON 30 mg, 60 mg, 100 mg retard kemény kapszula
MORPHINUM HYDROCHLORICUM TEVA 10 mg/ml, 20 mg/ml oldatos injekció
MST CONTINUS 10 mg, 30 mg, 60 mg, 100 mg retard filmtabletta
SEVREDOL 10 mg, 20 mg filmtabletta
moxifloxacin
AVELOX 400 mg filmtabletta, 400 mg/250 ml oldatos infúzió
moxonidine
CYNT 0,2 mg, 0,3 mg, 0,4 mg filmtabletta
MOXOGAMMA 0,2 mg, 0,3 mg, 0,4 mg filmtabletta
MOXONIDIN-ratiopharm 0,2 mg, 0,3 mg, 0,4 mg filmtabletta
MOXOSTAD 0,2 mg, 0,3 mg, 0,4 mg filmtabletta
PHYSIOTENS 0,2 mg, 0,3 mg, 0,4 mg filmtabletta
mumps vaccina
mupirocin
BACTROBAN 20 mg/g kenőcs, krém, 20 mg/g orrkenőcs
mycophenolate mofetil
CELLCEPT 250 mg kapszula, 500 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz, 500 mg tabletta
MOFIMUTRAL 500 mg filmtabletta
MYCOPHENOLATE MOFETIL ACTAVIS 500 mg filmtabletta
MYCOPHENOLATE MOFETIL MEDICO UNO 500 mg filmtabletta
MYFENAX 500 mg filmtabletta, 250 mg kemény kapszula
PRESUMIN 500 mg filmtabletta
mycophenolic acid
MYFORTIC 180 mg, 360 mg gyomornedv-ellenálló tabletta
nabumetone
RELIFEX 500 mg filmtabletta
nadroparin
FRAXIPARINE 1900 NE/0,2 ml, 2850 NE/0,3 ml, 3800 NE/0,4 ml, 5700 NE/0,6 ml, 7600 NE/0,8 ml, 9500
NE/1,0 ml oldatos injekció; FRAXIPARINE MULTI 47 500 NE/5 ml többadagos oldatos injekció
FRAXODI 11400 NE/0,6 ml, 15200 NE/0,8 ml, 19000 NE/1 ml oldatos injekció
1366
Függelék
naftidrofuryl
NAFTILONG 100, 200 retard kapszula
naftifine
EXODERIL 10 mg/g krém, 10 mg/ml külsőleges oldat
nalbuphine
BUFIMORF 10 mg/ml injekció
NALBUPHIN Orpha 10 mg/ml oldatos injekció
nalidixic acid
NEVIGRAMON kapszula
naloxone
NALOXON ORPHA 0,4 mg/ml oldatos injekció
NALOXON-HUMAN 0,4 mg/ml oldatos injekció
SUBOXONE 2 mg/0,5 mg, 8 mg/2 mg nyelvalatti tabletta
naltrexone
ANTAXON 100 mg belsőleges oldat
NALTREXONE AOP 50 mg filmtabletta
nandrolone decanoate
RETABOLIL 50 mg/ml oldatos injekció
naphazoline
IRIDINA due oldatos szemcsepp
NAPHAZOLIN oldatos orrcsepp
naproxen
ALEVE filmtabletta
APRANAX 275 mg, 550 mg filmtabletta
NAPMEL 250 mg, 500 mg tabletta
NAPROSYN 250 mg tabletta
natalizumab
TYSABRI 300 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz
natamycin
PIMAFUCIN 100 mg hüvelykúp, krém
nateglinide
1367
Függelék
STARLIX 120 mg filmtabletta
natrium bromid
Elixirium thymi compositum FoNo VII. Hungaro-Gal
Elixirium thymi compositum FoNo VII. Naturland
natrium phyticum
SYNOPHYT készlet radioaktív gyógyszerkészítményhez + SYNOPHYT készlet jelzésére való

(166Ho)holmium-klorid radioaktív jelzőizotóp
nebivolol
ESTEBAN 5 mg tabletta
EZOCEM 5 mg tabletta
NEBACOP 5 mg tabletta
NEBALETOR 5 mg tabletta
NEBIBETA 5 mg tabletta
NEBILET tabletta
NEBISPES 5 mg tabletta
NEBIVEP 5 mg tabletta
NEBIVOGEN 5 mg tabletta
NEBIVOLOL 1a Pharma 5 mg tabletta
NEBIVOLOL PLIVA 5 mg tabletta
NEBIVOLOL SANDOZ 5 mg tabletta
NEBIVOLOL-ratiopharm 5 mg tabletta
NEVOTENS 5 mg tabletta
neisseria meningitidis
MENCEVAX ACWY por és oldószer oldatos injekcióhoz, por és oldószer oldatos injekcióhoz előretöltött
fecskendőben; MENCEVAX ACWY135Y egyadagos vakcina
MENINGITEC szuszpenziós injekció előretöltött fecskendőben
MENINGO A+C por és oldószer szuszpenziós injekcióhoz előretöltött fecskendőben
MENJUGATE 10 µg por és oldószer szuszpenziós injekcióhoz
NEISVAC-C szuszpenziós injekció előretöltött fecskendőben
nelfinavir
VIRACEPT 250 mg filmtabletta
neomycin
BANEOCIN 3,86 mg/g+7,87 mg/g kenőcs
1368
Függelék
FLUCINAR N kenőcs
OTOSPORIN fülcsepp
neostigmine
STIGMOSAN 0,5 mg/ml oldatos injekció
nevirapine
VIRAMUNE 200 mg tabletta
nicergoline
ERGOTOP 30 mg filmtabletta
SERMION 30 mg filmtabletta
nicotinamide
ELEVIT filmtabletta
GEROVIT kapszula
POLYBÉ tabletta
nicotine
NICORETTE classic gum 2 mg gyógyszeres rágógumi; NICORETTE FRESHMINT gum 2 mg, 4 mg

gyógyszeres rágógumi; NICORETTE patch áttetsző 10 mg/16 óra, áttetsző 15 mg/16 óra, áttetsző 25 mg/16 óra
transzdermális tapasz
NICOTINELL Fresh Mint 2 mg gyógyszeres rágógumi; NICOTINELL Fruit 2 mg gyógyszeres rágógumi;

NICOTINELL Mint 1 mg szopogató tabletta; NICOTINELL TTS 10, 20, 30 transzdermális tapasz
NIQUITIN 2 mg, 4 mg mentolos szopogató tabletta; NIQUITIN CLEAR 7 mg, 14 mg, 21 mg transzdermális
tapasz; NIQUITIN CQ 7 mg, 14 mg, 21 mg transzdermális tapasz
nicotinic acid
1369
Függelék
ACIDUM NICOTINICUM VASC 50 mg tabletta
nifedipine
ADALAT 0,1 mg/ml oldatos infúzió; ADALAT GITS 30 mg, 60 mg retard filmtabletta
CORDAFLEX filmtabletta, 20 mg retard filmtabletta, 5 mg/dózis szájnyálkahártyán alkalmazott spray
CORINFAR 10 mg, 20 mg retard filmtabletta; CORINFAR UNO 40 mg retard tabletta
niflumic acid
DONALGIN 250 mg kemény kapszula
nilotinib
TASIGNA 200 mg kemény kapszula
nilutamide
ANANDRON 50 mg, 150 mg tabletta
nimesulide
MESULID 100 mg granulátum, 100 mg tabletta
NIDOL 100 mg tabletta
NIMELID 100 mg tabletta
XILOX 50 mg/g granulátum belsőleges szuszpenzióhoz
nimodipine
NIMOTOP filmtabletta, 0,2 mg/ml oldatos infúzió
nisoldipine
BAYMYCARD 5 mg, 10 filmtabletta
nitrazepam
EUNOCTIN 10 mg tabletta; EUNOCTIN MINI tabletta
nitrendipine
BAYPRESS 20 mg tabletta
UNIPRES 10 mg, 20 mg tabletta
nitrofurantoin
NITROFURANTOIN CHINOIN 0,1 g tabletta
nitroglycerin
NITRO POHL 1 mg/1 ml oldatos infúzió
NITRODERM TTS 5 mg/24 óra, 10 mg/24 óra, 15 mg/24 óra transzdermális tapasz
NITRO-DUR 0,2 mg/h, 0,4 mg/h transzdermális tapasz
NITROLINGUAL 0,4 mg/dózis nyelvalatti spray
1370
Függelék
NITROMINT 2,6 mg, 6,5 mg retard tabletta, 8 mg/g szájnyálkahártyán alkalmazott spray, 0,5 mg tabletta, 5
mg/24 óra, 10 mg/24 óra transzdermális tapasz
RECTOGESIC 4 mg/g végbélkenőcs
SUSTAC FORTE retard tabletta; SUSTAC MITE retard tabletta
nizatidine
NAXIDIN 150 mg, 300 mg kemény kapszula
nonacog alfa
BENEFIX 250 NE, 500 NE, 1000 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz
nonoxinol 9
PATENTEX oval hüvelykúp
norethisterone
ACTIVELLE filmtabletta
ESTRAGEST TTS tapasz
KLIOGEST filmtabletta
NORCOLUT 5 mg tabletta
NOVOFEM filmtabletta
PAUSOGEST 2 mg/1 mg filmtabletta
TRIAKLIM filmtabletta
TRISEQUENS filmtabletta
TULITA filmtabletta
norfloxacin
NOLICIN 400 mg filmtabletta; NOLICIN-S 400 mg filmtabletta
NORFLOXACIN-HELCOR 400 mg filmtabletta
NORFLOXACIN-ratiopharm 400 mg filmtabletta
norgestimate
CILEST tabletta
nystatin
NYSTATIN 500 000 NE drazsé
octafluoropropane
OPTISON szuszpenziós injekció
octocog alfa
ADVATE 250 NE, 500 NE, 1000 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz
RECOMBINATE 250 NE, 500 NE, 1000 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz
1371
Függelék
octreotide
SANDOSTATIN 0,1 mg/ml, 0,2 mg/ml oldatos injekció; SANDOSTATIN LAR 10 mg, 20 mg, 30 mg por és
oldószer szuszpenziós injekcióhoz
ofloxacin
FLOXAL szemcsepp, szemkenőcs
OFLOGEN 200 mg, 400 mg filmtabletta
OFLOXACIN SANDOZ 200 mg filmtabletta
OFLOXACIN-B-TRIO 200 mg filmtabletta
OFLOXACIN-TEVA 200 mg, 400 mg filmtabletta
TARIVID 200 mg oldatos infúzió
TARIVID RICHTER 200 mg filmtabletta
ZANOCIN 200 mg filmtabletta
olaflur
ELMEX gél; ELMEX FLUID fogászati oldat
olanzapine
PARNASSAN 5 mg, 7,5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg filmtabletta
ZYPADHERA 210 mg, 300 mg, 405 mg por és oldószer retard szuszpenziós injekcióhoz
ZYPREXA 5 mg, 7,5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg bevont tabletta, 10 mg por oldatos injekcióhoz; ZYPREXA
VELOTAB 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg szájban diszpergálódó tabletta
oleum jecoris
Unguentum antiphlogisticum pro infante FoNo VII Parma 100 g
oleum pisci
OMEGAVEN emulzió infúzióhoz
SMOFLIPID 200 mg/ml emulziós infúzió
oleum ricini
olive oil
olopatadine
1372
Függelék
OPATANOL 1 mg/ml oldatos szemcsepp
omalizumab
XOLAIR 75 mg, 150 mg por és oldószer oldatos injekcióhoz
omeprazole
LOSEC 10 mg, 20 mg kemény kapszula, 40 mg por infúzióhoz
LUDEA 20 mg gyomornedv-ellenálló kemény kapszula
OMEGEN 20 mg gyomornedv-ellenálló kemény kapszula
OMEP HEXAL 20 mg kapszula
OMEPRAZOL HEXAL 20 mg gyomornedv-ellenálló kemény kapszula
OMEPRAZOL Ozone 20 mg kapszula
OMEPRAZOL-ratiopharm 20 mg kemény kapszula
OMEPRAZOL-TEVA 10 mg, 20 mg, 40 mg gyomornedv-ellenálló kemény kapszula
omoconazole nitrate
MIKOGAL 150 mg, 300 mg, 900 mg hüvelykúp, 10 mg/g krém, 10 mg/ml külsőleges oldat
ondansetron
ANTIVOM 4 mg, 8 mg filmtabletta
EMETRON 4 mg, 8 mg filmtabletta, 2 mg/ml oldatos injekció
ONDAGEN 8 mg filmtabletta, 2 mg/ml oldatos injekció
ONDANSETRON ―Ebewe‖ 4 mg, 8 mg filmtabletta
ONDANSETRON KABI 2 mg/ml oldatos injekció
ONDANSETRON PLIVA 8 mg filmtabletta, 2 mg/ml oldatos injekció
ONDANSETRON SANDOZ 4 mg, 8 mg filmtabletta, 2 mg/ml oldatos injekció
ZOFRAN 4 mg, 8 mg filmtabletta, 2 mg/ml oldatos injekció, 16 mg végbélkúp
orlistat
ALLI 60 mg kemény kapszula
XENICAL 120 mg kemény kapszula
ornithine aspartate
HEPA-MERZ granulátum belsőleges oldathoz, 0,5 g/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz
orphenadrine
NEODOLPASSE oldatos infúzió
oseltamivir
TAMIFLU 75 mg kemény kapszula, 12 mg/ml por belsőleges szuszpenzióhoz
1373
Függelék
otilonium bromide
SPASMOMEN filmtabletta
oxaliplatin
ELOXATIN 5 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz
GESSEDIL 5 mg/ml por oldatos infúzióhoz
LIVELLIN 5 mg/ml por oldatos infúzióhoz
OXALIPLATIN ―EBEWE‖ 5 mg/ml por oldatos infúzióhoz
OXALIPLATIN HOSPIRA 5 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz
OXALIPLATIN KABI 5 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz
OXALIPLATIN MEDAC 5 mg/ml por oldatos infúzióhoz
OXALIPLATIN MEDICO UNO 5 mg/ml por oldatos infúzióhoz
OXALIPLATIN PLIVA-LACHEMA 5 mg/ml por oldatos infúzióhoz
OXALIPLATINE MYLAN 5 mg/ml koncentrátumhoz való por oldatos infúzióhoz
OXALIPLATIN-TEVA 5 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz
SINOXAL 5 mg/ml por oldatos infúzióhoz
oxcarbazepine
TRILEPTAL 300 mg, 600 mg filmtabletta
oxedrine
SYMPATHOMIM 100 mgl/ml belsőleges oldatos cseppek
oxerutins
VENORUTON gél, 300 mg kemény kapszula
oxybuprocaine
HUMACAIN 0,4% szemcsepp
oxybutynin
DITROPAN tabletta
UROXAL 5 mg tabletta
oxycodone
OXYCONTIN 10 mg, 20 mg, 40 mg, 80 mg retard filmtabletta
oxymetazoline
AFRIN orrspray
NASIVIN 0,01%, 0,025%, 0,05% oldatos orrcsepp, 0,5 mg/ml oldatos orrspray, 0,05% orrspray; NASIVIN
SANFT 0,01% adagoló orrcsepp, 0,025%, 0,05% adagoló orrspray
NASOPAX orrspray felnőtteknek, orrspray gyerme-kek-nek
1374
Függelék
oxytetracycline
OXYCORT (9,30 mg+3,10 mg)/g külsőleges szuszpenziós spray
TETRAN kenőcs, szemkenőcs
TETRAN-HYDROCORTISON kenőcs
oxytocin
OXYTOCIN 5 NE/ml oldatos injekció
paclitaxel
GENEXOL 30 mg/5 ml, 100 mg/16,7 ml injekció infúzióhoz
INTAXEL 300 mg/50 ml injekció
PACLITAXEL +PHARMA 6 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz
PACLITAXEL EBEWE 6 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz
PACLITAXEL HOSPIRA 30 mg/5 ml, 100 mg/16,7 ml, 300 mg/50 ml koncentrátum infúzióhoz
PACLITAXEL KABI 6 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz
PACLITAXEL MYLAN 6 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz
PACLITAXEL-TEVA 6 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz
PAXENE 6 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz
paliperidone
INVEGA 6 mg, 9 mg retard tabletta
palivizumab
SYNAGIS 50 mg, 100 mg por és oldószer oldatos injekcióhoz
palmitic acid
palonosetron
ALOXI 250 µg oldatos injekció
pancreatin
DIPANKRIN 60 mg/50 mg bevont tabletta
panitumumab
VECTIBIX 20 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz
pantoprazole
CONTROLOC 40 mg bélben oldódó tabletta, 20 mg gyomornedv-ellenálló tabletta, 40 mg por oldatos

injekcióhoz
GERPRAZOL 20 mg, 40 mg gyomornedv-ellenálló tabletta
1375
Függelék
NOACID 20 mg, 40 mg gyomornedv-ellenálló tabletta
NOLPAZA 20 mg, 40 mg gyomornedv-ellenálló tabletta, 40 mg por oldatos injekcióhoz
PAFENON 20 mg, 40 mg gyomornedv-ellenálló tabletta
PANOGASTIN 20 mg, 40 mg gyomornedv-ellenálló tabletta
PANTACID 20 mg, 40 mg gyomornedv-ellenálló tabletta
PANTACID FLUX 20 mg, 40 mg gyomornedv ellenálló tabletta
PANTOPRAZOL 1a Pharma 20 mg, 40 mg gyomornedv-ellenálló tabletta
PANTOPRAZOL SANDOZ 20 mg, 40 mg gyomornedv-ellenálló tabletta
PANTOPRAZOL-RATIOPHARM 20 mg, 40 mg gyomornedv-ellenálló tabletta
PAZOLEXA 20 mg, 40 mg gyomornedv-ellenálló tabletta
ZELADROL 20 mg, 40 mg gyomornedv-ellenálló tabletta
ZIMPAX 20 mg, 40 mg bélben oldódó tabletta
pantothenic acid
SUPRADYN pezsgőtabletta; SUPRADYN F kapszula
papaverine
PAPAVERIN NYCOMED 40 mg/ml oldatos injekció, 40 mg tabletta
paracetamol
BEN-U-RON szirup, 500 mg tabletta
BÉRES FEBRILIN 250 mg, 750 mg tabletta
1376
Függelék
JUNIOR por belsőleges oldathoz, szirup; COLDREX MaxGrip citrom ízű por belsőleges oldathoz
EFFERALGAN 500 mg tabletta
MEXALEN 500 mg tabletta, 125 mg végbélkúp csecsemőknek, 1000 mg végbélkúp felnőtteknek, 500 mg
végbélkúp iskolás gyermekeknek, 250 mg végbélkúp kisgyermekeknek
MIRALGIN tabletta
PANADOL 500 mg filmtabletta; PANADOL BABY 24 mg/ml belsőleges szuszpenzió; PANADOL EXTRA
500 mg/65 mg filmtabletta; PANADOL ULTRA pezsgőtabletta, tabletta
PARACETAMOL BP 500 mg tabletta
PARAMAX RAPID 500 mg tabletta
PERFALGAN 10 mg/ml oldatos infúzió
SARIDON tabletta
TALVOSILEN FORTE kapszula
ZALDIAR 37,5 mg/325 mg filmtabletta
parecoxib
KETODEX 25 mg filmtabletta
paricalcitol
ZEMPLAR 5 µg/ml oldatos injekció
parlagfűpollen allergén
LAIS RAGWEED I szájnyálkahártyán alkalmazott tabletta; LAIS RAGWEED M szájnyálkahártyán

alkalmazott tabletta
parnaparin sodium
FLUXUM 3200 NE/0,3 ml, 4250 NE/0,4 ml, 6400 NE/0,6 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben
paroxetine
APODEPI 20 mg filmtabletta
PARETIN 20 mg, 40 mg filmtabletta
PAROGEN 20 mg filmtabletta
PAROXAT 20 mg filmtabletta
PAROXETIN ratiopharm 20 mg filmtabletta
REXETIN 20 mg, 30 mg filmtabletta
1377
Függelék
SEROXAT 20 mg filmtabletta
XETANOR 20 mg filmtabletta
pegaptanib
MACUGEN 0,3 mg oldatos injekció
pegfilgrastim
NEULASTA 6 mg oldatos injekció
peginterferon alfa-2a
PEGASYS 135 µg, 180 µg oldatos injekció előretöltött fecskendőben
peginterferon alfa-2b
PEGINTRON 80 µg, 100 µg, 120 µg, 150 µg por és oldószer oldatos injekcióhoz, 80 µg, 100 µg, 120 µg, 150
µg por és oldószer oldatos injekcióhoz előretöltött injekciós tollban
pegvisomant
SOMAVERT 10 mg, 15 mg, 20 mg por és oldószer oldatos injekcióhoz
pemetrexed
ALIMTA 100 mg, 500 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz
penamecillin
MARIPEN tabletta; MARIPEN EXTRA tabletta
penciclovir
FENIVIR 10 mg/g krém
penészgomba allergén
ALUSTAL PENÉSZGOMBÁK fenntartó szuszpenziós injekció, kezdő szuszpenziós injekció
ALYOSTAL PRICK Penészgombák oldat szúrásos allergiás bőrpróbához /solution for skin-prick test/
PANGRAMIN-SLIT-Penészgombák belsőleges cseppek
STALORAL Penészgombák fenntartó szájnyálka-hártyán alkalmazott oldat; STALORAL Penészgombák kezdő

szájnyálkahártyán alkalmazott oldat
penicillin g procaine
PROMPTCILLIN FORTE por és oldószer szuszpenziós injekcióhoz
RETARDILLIN 1.000.000 NE por és oldószer szuszpenziós injekcióhoz
pentosan polysulfate sodium
SP 54 bevont tabletta, 54 gél, 54 oldatos injekció
pentoxifylline
CHINOTAL 400 mg bevont tabletta, 600 mg retard filmtabletta
PENTOXIFYLLIN-B 100 mg oldatos injekció
1378
Függelék
PENTOXYL-EP 400 mg retard filmtabletta
TRENTAL 400 drazsé, injekció
pepsin
BETACID granulátum belsőleges oldathoz
perindopril
CO-PERINEVA 4 mg/1,25 mg, 8 mg/2,5 mg tabletta
CO-PRENESSA 2 mg/0,625 mg, 4 mg/1,25 mg tabletta
COVEREX 4 mg tabletta; COVEREX FORTE tabletta; COVEREX KOMB tabletta
LEVENOR 4 mg, 8 mg tabletta
PERINDOPRIL 1A PHARMA 4 mg tabletta
PERINDOPRIL ACTAVIS 4 mg, 8 mg tabletta
PERINDOPRIL SANDOZ 4 mg, 8 mg tabletta
PERINDOPRIL-ratiopharm 4 mg, 8 mg tabletta
PERINEVA 4 mg, 8 mg tabletta
PRENESSA 2 mg, 4 mg, 8 mg tabletta
PRETANIX KOMB 4 mg/1,25 mg tabletta; PRETANIX KOMB FORTE 8 mg/2,5 mg tabletta
RANBAPRIL 4 mg, 8 mg tabletta
VIDOTIN 4 mg, 8 mg tabletta
perindopril arginine
COVERCARD 5 mg/5 mg, 5 mg/10 mg, 10 mg/5 mg, 10 mg/10 mg tabletta
COVEREX-AS 5 mg, 10 mg filmtabletta; COVEREX-AS KOMB filmtabletta; COVEREX-AS KOMB FORTE

filmtabletta
permethrin
INFECTOSCAB 5% krém
pertactin

pertussis toxoid

1379
Függelék
pethidine
DOLARGAN oldatos injekció
phenacetin
DOLOR tabletta
phenazone
OTIPAX fülcsepp
pheniramine
phenobarbital
GERMICID-C végbélkúp gyermekeknek
SEVENAL 100 mg tabletta
SEVENALETTA tabletta
phenol
REPARON végbélkenőcs, végbélkúp
phenolphthalein
PHENOLPHTHALEINUM 0,5 g tabletta
phenoxymethylpenicillin
OSPEN 400 000 NE/5 ml, 750 000 NE/5 ml belsőleges szuszpenzió, 1 000 000 NE, 1 500 000 NE, 500 000 NE
filmtabletta
phenylbutazone
PHENYLBUTAZON-RICHTER 50 mg/g kenőcs
RHEOSOLON 100 mg/2 mg tabletta
phenylephrine
1380
Függelék
JUNIOR por belsőleges oldathoz, szirup; COLDREX MaxGrip citrom ízű por belsőleges oldathoz
OTRIVIN Allergia adagoló oldatos orrspray
VIBROCIL oldatos orrcsepp, oldatos orrspray
phenytoin
DIPHEDAN tabletta
EPANUTIN 250 mg oldatos injekció
phytomenadione
KONAKION 10 mg/1 ml oldatos injekció, 2 mg/0,2 ml paediatric oldatos injekció
pilocarpine
FOTIL 20 mg/ml+5 mg/ml oldatos szemcsepp; FOTIL forte 40 mg/ml+5 mg/ml oldatos szemcsepp
HUMACARPIN 10 mg/ml, 20 mg/ml oldatos szemcsepp
SALAGEN 5 mg filmtabletta
pimecrolimus
ELIDEL 10 mg/g krém
pinaverium bromide
DICETEL 50 mg filmtabletta
pindolol
VISKALDIX 5 mg/10 mg tabletta
VISKEN tabletta
pinene
pioglitazon
ACTOS 30 mg tabletta
COMPETACT 15 mg/850 mg filmtabletta
pipecuronium bromide
ARDUAN 4 mg por és oldószer oldatos injekcióhoz
piperacillin
PIPERACILLIN/TAZOBACTAM KABI 2 g/0,25 g, 4 g/0,5 g por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz
1381
Függelék
PIPERACILLIN/TAZOBACTAM SANDOZ 4 g/0,5 g por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz
TAZOCIN 4 g/0,5 g por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz
piracetam
CEREBRYL 800 mg, 1200 mg tabletta
LUCETAM 400 mg, 800 mg, 1200 mg filmtabletta, 200 mg/ml oldatos injekció
MEMORIL 800 mg, 1200 mg filmtabletta
NOOTROPIL 333 mg/ml belsőleges oldat, 800 mg, 1200 mg filmtabletta, 2400 mg granulátum belsőleges
oldathoz, 12 g/60 ml oldatos infúzió, 3 g/15 ml oldatos injekció
PIRABENE 800 mg, 1200 mg filmtabletta
PIRACETAM AL 800 mg, 1200 mg filmtabletta
PIRACETAM SOPHARMA 200 mg/ml oldatosinjekció
piroxicam
BREXIN tabletta
FELDENE kemény kapszula; FELDENE DISPERSAL tabletta
HOTEMIN 20 mg injekció, 20 mg kapszula, krém
plasma protein fraction
BISEKO oldatos infúzió
FEIBA NF 500 Egység/20 ml, 1000 Egység/20 ml por és oldószer oldatos injekcióhoz
16% HUMAN GAMMA-GLOBULIN oldatos injekció
OCTAPLAS fagyasztott oldatos infúzió
plasminogen
pneumococcal polysaccharide vaccine
PNEUMO 23 injekciós oldat előretöltött fecskendőben
PNEUMOVAX 23 oldatos injekció
PREVENAR szuszpenziós injekció, szuszpenziós injekció előretöltött fecskendőben
podophyllotoxin
CONDYLINE 5 mg/ml külsőleges oldat
WARTEC 1,5 mg/g krém, külsőleges oldat
poliomyelitis vaccine, inactivated
BOOSTRIX POLIO szuszpenziós injekció előretöltött fecskendőben
IMOVAX POLIO szuszpenziós injekció előretöltött fecskendőben
1382
Függelék
polymethyl methacrylate
VAGOTHYL oldat
polymyxin b sulfate
OTOSPORIN fülcsepp
POLYSPOR szem/fülcsepp
polyoxyethylene ethers
polystyrene sulfonate
RESONIUM por belsőleges szuszpenzióhoz vagy végbélszuszpenzióhoz
polyvinyl alcohol
HUMALAC A oldatos szemcsepp; HUMALAC C oldatos szemcsepp
porfimer sodium
PHOTOBARR 15 mg, 75 mg por oldatos injekcióhoz
PHOTOFRIN 15, 75 por oldatos injekcióhoz
posaconazol
NOXAFIL 40 mg/ml belsőleges szuszpenzió
potassium aspartate
PANANGIN 158 mg/140 mg filmtabletta, 45,2 mg/ml + 40 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz
potassium chloride
KÁLIUM-KLORID-TEVA 7,45% koncentrátum oldatos infúzióhoz
KÁLIUM-R tabletta
potassium citrate
Tabletta trikalii citrici FoNo VII. Naturland
Tabletta trikalii citrici FoNo VII. Parma
potassium dihydrogen phosphate
VITION kapszula
1383
Függelék
potassium hydrogencarbonate
BLEMAREN N pezsgőtabletta
potassium hydroxide
potassium iodide
povidone
BRAUNOVIDON kenőcs
OCULOTECT fluid 50 mg/ml oldatos szemcsepp
povidone-iodine
BETADINE hüvelykúp, kenőcs
COLPO-CLEANER Jód pezsgőtabletta hüvelyöblitő oldat készítéséhez
prajmaline
NEO-GILURYTMAL filmtabletta
pramipexole
MIRAPEXIN 0,26 mg, 0,52 mg, 1,05 mg, 2,1 mg retard tabletta, 0,088 mg, 0,18 mg, 0,7 mg tabletta
OPRYMEA 0,088 mg, 0,18 mg, 0,7 mg tabletta
PRAMIPEXOLE ORION 0,088 mg, 0,18 mg, 0,7 mg tabletta
PRAMIPEXOLE TEVA 0,088 mg, 0,18 mg, 0,7 mg tabletta
PRAMITENORM 0,088 mg, 0,18 mg, 0,7 mg tabletta
prazosin
MINIPRESS 1 mg, 2 mg, 4 mg, 6 mg retard kemény kapszula, 1 mg, 2 mg tabletta
prednisolone
ALPICORT külsőleges oldat; ALPICORT Plus külsőleges oldat
PREDNISOLON PANNON PHARMA 5 mg/g kenőcs
PREDNISOLON-RICHTER 5 mg tabletta
RHEOSOLON 100 mg/2 mg tabletta
prednisolone caproate
AUROBIN kenőcs
prednisone
RECTODELT 30 mg, 100 mg végbélkúp
pregabalin
1384
Függelék
LYRICA 75 mg, 150 mg kemény kapszula
prenoxdiazine
LIBEXIN 100 mg tabletta
RHINATHIOL TUSSO 100 mg tabletta
primidone
SERTAN tabletta
primycin
EBRIMYCIN gél
procaine
PROKAIN hidroklorid TEVA 10 mg/ml oldatos injekció
procyanidolic oligomers
ENDOTELON 150 mg gyomornedv-ellenálló tabletta
procyclidine
KEMADRIN 5 mg tabletta
progesterone
CRINONE 80 mg/g hüvelygél
UTROGESTAN 100 mg hüvelykapszula, 100 mg lágy kapszula
proguanil hydrochlorid
MALARONE 250 mg/100 mg filmtabletta
promethazine
PIPOLPHEN 25 mg bevont tabletta, 25 mg/ml oldatos injekció
propafenone
PROPAFENON AL 150, 300 filmtabletta
PROPAFENON PHARMAVIT 150 mg, 300 mg filmtabletta
RYTMONORM 150 mg, 300 mg filmtabletta, oldatos injekció
propofol
DIPRIVAN 10 mg/ml, 20 mg/ml emulziós infúzió, 10 mg/ml emulziós injekció
PROPOFOL 1% MCT/LCT FRESENIUS emulzió injekcióhoz vagy infúzióhoz; PROPOFOL 2% MCT/LCT

FRESENIUS emulzió injekcióhoz vagy infúzióhoz
propranolol
HUMA-PRONOL 40 mg tabletta
PROPRANOLOL Akadimpex 40 mg tabletta
1385
Függelék
propylthiouracil
PROPYCIL 50 mg tabletta
propyphenazone
SARIDON tabletta
protamine
PROTAMIN 1000 NE/ml oldatos injekció
protease
PANKREOFLAT drazsé
protein c
proxibarbal
VASALGIN tabletta
prulifloxacin
UNIDROX 600 mg filmtabletta
pseudoephedrine
CLARINASE filmtabletta
RHINATHIOL COLD 200 mg/30 mg filmtabletta
ZYRTEC-D filmtabletta
pyrazinamide
PYRAZINAMID 0,5 g tabletta
PYRAZINAMID-PP tabletta
pyridostigmine
MESTINON 60 drazsé
pyridoxine (Vitamin B6)
1386
Függelék
BÉRES B6-vitamin tabletta
ELEVIT filmtabletta
GEROVIT kapszula
MAGNE B6 belsőleges oldat, bevont tabletta; MAGNE B6 Extra filmtabletta
METADOXIL tabletta
MILGAMMA N lágy kapszula, oldatos injekció; MILGAMMA neuro 100/100 mg bevont tabletta
POLYBÉ tabletta
VITAMIN B6 50 mg injekció, 20 mg tabletta
pyrithione zinc
SQUA-MED sampon
quetiapine
EQUEPIN 25 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg filmtabletta
KETILEPT 25 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 300 mg filmtabletta
KVENTIAX 25 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg filmtabletta
LANTIAPIN 25 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg filmtabletta
NANTARID 25 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg filmtabletta
QUETIAPIN BLUEFISH 25 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg filmtabletta
1387
Függelék
QUETIAPIN PLIVA 25 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg filmtabletta
QUETIAPIN SANDOZ 25 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg filmtabletta
QUETIAPINE ORION 25 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg filmtabletta
QUETIAPINE VIPHARM 25 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg filmtabletta
QUETIAPINE-ratiopharm 25 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg filmtabletta
QUETIAPIN-MYLAN 25 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg filmtabletta
RESIRENTIN 25 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg filmtabletta
SEROQUEL 25 mg, 300 mg filmtabletta; SEROQUEL XR 50 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg retard tabletta
SETININ 25 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 300 mg filmtabletta
quinagolide
NORPROLAC 25 µg/50 µg, 75 µg, 150 µg tabletta
quinapril
ACCUPRO 5 mg, 10 mg, 20 mg filmtabletta
ACCUZIDE 10 mg/12,5 mg, 20 mg/12,5 mg filmtabletta
QUIAGEN 5 mg, 10 mg, 20 mg filmtabletta
QUINANORM KOMBI 10/12,5 mg, 20/12,5 mg filmtabletta
QUINAPRIL-HCT HEXAL 10/12,5 mg, 20/12,5 mg filmtabletta
QUINAPRIL-HCT-TEVA 10 mg/12,5 mg, 20 mg/12,5 mg, 20 mg/25 mg filmtabletta
quinidine sulfate
CHINIDIN-Alkaloida 0,3 g retard tabletta
quinine sulfate
rabeprazole
GELBRA 10 mg, 20 mg gyomornedv-ellenálló tabletta
PARIET 10 mg, 20 mg filmtabletta
RABIREP 20 mg gyomornedv-ellenálló filmtabletta
RABYPREX 10 mg, 20 mg gyomornedv-ellenálló tabletta
raloxifene
EVISTA 60 mg filmtabletta
raltegravir
ISENTRESS 400 mg filmtabletta
raltitrexed
1388
Függelék
TOMUDEX 2 mg por oldatos infúzióhoz
ramipril
AMPRILAN 1,25 mg, 2,5 mg, 5 mg, 10 mg tabletta; AMPRILAN HD 5 mg/25 mg tabletta; AMPRILAN HL
2,5 mg/12,5 mg tabletta
EMREN 2,5 mg, 5 mg, 10 mg tabletta
HARTIL 2,5 mg, 5 mg, 10 mg tabletta; HARTIL HCT 2,5/12,5 mg, 5/25 mg tabletta
MERAMYL 2,5 mg, 5 mg, 10 mg tabletta; MERAMYL HCT 2,5 mg/12,5 mg, 5 mg/25 mg tabletta
RAMACE 1,25 mg, 2,5 mg, 5 mg, 10 mg kemény kapszula; RAMACE Plusz 2,5/12,5 mg, 5/25 mg tabletta
RAMIGAMMA 2,5 mg, 5 mg, 10 mg tabletta
RAMIPRIL 1a Pharma 2,5 mg, 5 mg, 10 mg tabletta; RAMIPRIL HCT 1a Pharma 2,5/12,5 mg, 5/25 mg
tabletta
RAMIPRIL BRIL 1,25 mg, 2,5 mg, 5 mg, 10 mg kemény kapszula
RAMIPRIL Galex 2,5 mg, 5 mg, 10 mg tabletta
RAMIPRIL HEXAL 2,5 mg, 5 mg, 10 mg tabletta; RAMIPRIL-HCT HEXAL 2,5/12,5 mg, 5/25 mg tabletta
RAMIPRIL-ratiopharm 2,5 mg, 5 mg tabletta
RAMIPRIL-ZENTIVA 1,25 mg, 2,5 mg, 5 mg, 10 mg tabletta; RAMIPRIL HCT-ZENTIVA 2,5/12,5 mg, 5
mg/25 mg tabletta
TRIASYN 2,5 mg /2,5 mg, 5 mg/5 mg retard filmtabletta
TRITACE 2,5 mg, 5 mg, 10 mg tabletta; TRITACE HCT 2,5/12,5, 5/25 tabletta; TRITACE Starter 2,5 mg, 5
mg és 10 mg tabletta
ranitidine
HISTAC 150 mg, 300 mg filmtabletta
RANITIC 150 mg, 300 mg filmtabletta
RANITIDIN 1A Pharma 150 mg, 300 mg filmtabletta
RANITIDIN-B 150 mg, 300 mg tabletta
ULCERAN 150 mg, 300 mg tabletta
UMAREN 150 mg, 300 mg filmtabletta
ZANTAC 150 mg, 300 mg filmtabletta, 25 mg/ml oldatos injekció
rasagiline
AZILECT 1 mg tabletta
rasburicase
FASTURTEC 1,5 mg/ml por és oldószer oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz
reboxetine
EDRONAX 4 mg tabletta
1389
Függelék
repaglinide
NOVONORM 2 mg tabletta
resorcinol
retapamuline
ALTARGO 1% kenőcs
retinol
ALKSEBOR kenőcs
ELEVIT filmtabletta
SUPRADYN drazsé, pezsgőtabletta
VITAMIN A 50000 NE kapszula
retinol acetate
retinol palmitate
COLDASTOP orrcsepp
GEROVIT kapszula
OCULOTECT 1000 NE/g szemgél
SUPRADYN F kapszula
VITAMIN A BIOEXTRA 25000 NE, 50000 NE lágy -kapszula
ribavirin
COPEGUS 200 mg filmtabletta
1390
Függelék
REBETOL 200 mg kemény kapszula
riboflavin (Vitamin B2)
ELEVIT filmtabletta
GEROVIT kapszula
POLYBÉ tabletta
rifampicin
RIFAMED 150 mg, 300 mg filmtabletta
RIFAZID 150 mg, 300 mg filmtabletta
rifaximin
NORMIX filmtabletta, granulátum
rilmenidine
TENAXUM 1 mg tabletta
riluzole
RILUTEK 50 mg filmtabletta
risedronat
ACTONEL 5 mg, 35 mg filmtabletta; ACTONEL TRIO 35 mg film- és rágótabletta
BONEACT 35 mg filmtabletta
risperidone
HUNPERDAL-RICHTER 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg filmtabletta
PERDOX 1 mg/ml belsőleges oldat, 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg filmtabletta, 2 mg, 3 mg, 4 mg szájban
diszpergálódó tabletta
RILEPTID 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg filmtabletta
1391
Függelék
RIPEDON 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg filmtabletta
RISPE-ratiopharm 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg filmtabletta
RISPERDAL 1 mg/ml belsőleges oldat; RISPERDAL CONSTA 25 mg, 37,5 mg, 50 mg por és oldószer retard
szuszpenziós injekcióhoz intramuszkuláris célra
RISPERIDON Orion 1 mg/ml belsőleges oldat
RISPERIDON ratiopharm 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg filmtabletta
RISPERIDON VIPHARM 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg filmtabletta
RISPOLUX 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg filmtabletta
RISPONS 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg filmtabletta
ROSIPIN 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg filmtabletta
TORENDO Q-TAB 0,5 mg, 1 mg, 2 mg szájban diszpergálódó tabletta
ZIPERID 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 6 mg filmtabletta
ritonavir
KALETRA (80 mg+20 mg)/ml belsőleges oldat, 200 mg/50 mg filmtabletta, 133,3 mg/33,3 mg lágy kapszula
NORVIR 80 mg/ml belsőleges oldat, 100 mg lágy kapszula
rituximab
MABTHERA 100 mg (10 mg/ml), 500 mg (10 mg/ml) koncentrátum oldatos infúzióhoz
rivaroxaban
XARELTO 10 mg filmtabletta
rivastigmine
EXELON 1,5 mg, 3 mg, 4,5 mg, 6 mg kemény kapszula, 4,6 mg/24 óra, 9,5 mg/24 óra transzdermális tapasz
rocuronium bromide
ESMERON 10 mg/ml oldatos injekció
romiplostim
NPLATE 250 µg por oldatos injekcióhoz
ropinirole
AROPILO 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, 5 mg filmtabletta
REQUIP 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, 5 mg filmtabletta; REQUIP-MODUTAB 2 mg, 4 mg, 8 mg retard
filmtabletta
ROMYL 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, 5 mg filmtabletta
ROPIDOPIN 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, 5 mg filmtabletta
ROPINIROL ORION 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, 5 mg filmtabletta
ropivacaine
1392
Függelék
NAROPIN 2,0 mg/ml, 7,5 mg/ml, 10,0 mg/ml oldatos injekció
rosiglitazone
AVAGLIM 4 mg/4 mg, 8 mg/4 mg filmtabletta
AVANDAMET 2 mg/500 mg, 2 mg/1000 mg, 4 mg/1000 mg filmtabletta
AVANDIA 4 mg, 8 mg filmtabletta
rosuvastatin
CRESTOR 10 mg, 20 mg, 40 mg filmtabletta
ROSUVASTATIN SANDOZ 10 mg, 20 mg, 40 mg filmtabletta
ROSUVASTATIN TEVA 10 mg, 20 mg, 40 mg filmtabletta
XETER 10 mg, 20 mg, 40 mg filmtabletta
rotavirus vaccina
ROTARIX por és oldószer belsőleges szuszpenzióhoz
ROTATEQ belsőleges oldat
roxithromycin
ROXITHROMYCIN-ratiopharm 150 mg, 300 mg filmtabletta
RULID 50 mg tabletta belsőleges szuszpenzióhoz
rubeola vaccina
rufinamide
INOVELON 200 mg, 400 mg filmtabletta
rumicis herba
rutoside
RUTASCORBIN tabletta
saccharomyces boulardii
ENTEROL 250 mg belsőleges por, 250 mg kapszula
salbutamol
BUVENTOL Easyhaler 200 µg/adag inhalációs por
ECOSAL túlnyomásos inhalációs szuszpenzió
SALBUTAMOL 2 mg tabletta
1393
Függelék
VENTOLIN Evohaler túlnyomásos inhalációs szuszpenzió
salicylic acid
ALPICORT külsőleges oldat; ALPICORT Plus külsőleges oldat
DIPROSALIC kenőcs, oldat
DUOFILM külsőleges oldat
ELOSALIC kenőcs
LORINDEN A kenőcs
Pasta zinci oxydati salicylata FoNo VII. Naturland
Spiritus salicylatus FoNo VII. Naturland
VERRA-MED oldat
VERRUMAL külsőleges oldat
salmeterol
SERETIDE Diskus 50/100 µg/adag, 50/250 µg/adag, 50/500 µg/adag adagolt inhalációs por; SERETIDE
Evohaler 25/50 µg/adag, 25/125 µg/adag, 25/250 µg/adag túlnyomásos inhalációs szuszpenzió
SEREVENT Diskus 50 mikrogramm/adag adagolt inhalációs por; SEREVENT EVOHALER 25 µg/adag

túlnyomásos inhalációs szuszpenzió
THOREUS Diskus 50/100 µg/adag, 50/250 µg/adag, 50/500 µg/adag adagolt inhalációs por
sapropterin
KUVAN 100 mg oldódó tabletta
saquinavir
INVIRASE 200 mg kemény kapszula
sárgaláz vaccina
STAMARIL por és oldószer szuszpenziós injekcióhoz
saxagliptin
ONGLYZA 5 mg filmtabletta
selegiline
JUMEX 5 mg, 10 mg tabletta
SELEGILINE MYLAN 5 mg, 10 mg tabletta
selenium
SELESYN 500 µg/10 ml oldatos injekció
sennae folii pulvis
1394
Függelék
sennoside a + b
TISASEN tabletta; TISASEN FORTE tabletta
sennosides
X-PREP-75 oldat
serine
AKTIFERRIN szirup
sertéstüdő-foszfolipid frakció
CUROSURF 80 mg/ml endotracheopulmonális csepegtető szuszpenzió, 240 mg injekció
sertindole
SERDOLECT 4 mg, 12 mg, 16 mg, 20 mg filmtabletta
sertraline
ASENTRA 50 mg, 100 mg filmtabletta
CAMIDLIN 50 mg, 100 mg filmtabletta
SERLIFT 50 mg filmtabletta
SERTADEPI 50 mg filmtabletta
SERTAGEN 50 mg filmtabletta
SERTRALIN SANDOZ 50 mg, 100 mg filmtabletta
SERTRALIN-ratiopharm 50 mg filmtabletta
SETALOFT 50 mg, 100 mg filmtabletta
STIMULOTON 50 mg, 100 mg filmtabletta
ZOLOFT 50 mg filmtabletta, 20 mg/ml koncentrátum belsőleges oldathoz
sevelamer
RENAGEL 800 mg filmtabletta
RENVELA 800 mg filmtabletta
sevoflurane
SEVOFLURANE BAXTER folyadék inhalációs gőz képzéséhez
SEVORANE inhalációs oldat
sildenafil
REVATIO 20 mg filmtabletta
VIAGRA 25 mg, 50 mg, 100 mg filmtabletta
silibinin
1395
Függelék
LEGALON SIL 10 mg/ml por oldatos injekcióhoz
silicic acid
silver sulfadiazine
DERMAZIN krém
IALUGEN PLUS krém
silymarin
HEGRIMARIN kemény kapszula
LEGALON 140 kapszula
simethicone
ESPUMISAN 40 mg/ml belsőleges emulzió
ESPUMISAN GYÖNGY 40 mg lágy kapszula
INFACOL szuszpenzió
LAXBENE filmtabletta
METEOSPASMYL kapszula
SAB SIMPLEX belsőleges emulzió
simvastatin
ANDEVER 10 mg, 20 mg, 40 mg filmtabletta
AWESTATIN 10 mg, 20 mg, 40 mg filmtabletta
INEGY 10 mg/10 mg, 10 mg/20 mg, 10 mg/40 mg tabletta
SICOR 5 mg, 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 80 mg filmtabletta
SIMVACOL 10 mg, 20 mg, 40 mg, 80 mg filmtabletta
SIMVAGAMMA 20 mg, 40 mg filmtabletta
SIMVASTATIN 1a Pharma 20 mg, 30 mg, 40 mg filmtabletta
SIMVASTATIN BLUEFISH 10 mg, 20 mg, 40 mg filmtabletta
SIMVASTATIN PFIZER 10 mg, 20 mg, 40 mg, 80 mg filmtabletta
SIMVASTATIN-ratiopharm 10 mg, 20 mg, 40 mg filmtabletta
SIMVEP 10 mg, 20 mg, 40 mg filmtabletta
SIMVOR 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg filmtabletta
VASILIP 10 mg, 20 mg, 40 mg filmtabletta
ZOCOR 10 mg, 20 mg filmtabletta; ZOCOR FORTE 40 mg filmtabletta
sirolimus
1396
Függelék
RAPAMUNE 1 mg/ml belsőleges oldat, 1 mg, 2 mg bevont tabletta
sitagliptine
JANUMET 50 mg/1000 mg filmtabletta
JANUVIA 100 mg filmtabletta
VELMETIA 50 mg/1000 mg filmtabletta
XELEVIA 100 mg filmtabletta
sodium acetate
sodium amidotrizoate
GASTROGRAFIN oldat
sodium benzoate
MYCOSID külsőleges por
sodium bicarbonate
ALKALIGEN infúzió üvegpalackban
E-Z-GAS pezsgőgranulátum
NATRIUM-HIDROGÉNKARBONÁT Braun 8,4% koncentrátum oldatos infúzióhoz
1 MOL NATRIUM-HYDROGEN-CARBONICUM ―Pm‖ 8,4% oldatos injekció
NATRIUM-HYDROGEN-CARBONICUM PHARMA-MAGIST 42 mg/ml oldatos injekció
sodium borate
Glycerinum boraxatum FoNo VII. Naturland
Unguentum boraxatum FoNo VII. Naturland
sodium chloride
1397
Függelék
HYPERHAES oldatos infúzió
NATRIUM CHLORATUM TEVA 0,9% oldatos injekció
0,9% NATRIUM CHLORID ―BRAUN‖ infúzió műanyag palackban
NÁTRIUM-KLORID ―Apotheke zur Universität‖ 0,9% oldatos injekció
sodium cromoglycate
CROMOSANDOZ oldatos orrspray, oldatos szemcsepp
LECROLYN 40 mg/ml oldatos szemcsepp
OPTICROM oldatos szemcsepp
TALEUM 20 mg/ml oldatos szemcsepp
sodium dihydrogen phosphate
NILACID tabletta
sodium disulfosalicylatosamarate
PHLOGOSAM hab, kenőcs
PHLOGOSOL oldat
sodium glycerophosphate
sodium hypophosphite
ERIGON szirup
sodium lactate
RINGER-LACTAT N ―BRAUN‖ HARTMANN szerinti oldatos infúzió műanyag palackban
1398
Függelék
RINGER-LAKTÁT-HARTMANN TEVA oldatos infúzió
STEROFUNDIN G oldatos infúzió
sodium picosulfate
GUTTALAX 7,5 mg/ml belsőleges oldatos cseppek
LAXYGAL belsőleges oldatos cseppek
solifenacin
VESICARE 5 mg, 10 mg filmtabletta
somatropin
GENOTROPIN 5,3 mg, 12 mg por és oldószer oldatos injekcióhoz
HUMATROPE 18 NE (6 mg), 36 NE (12 mg), 72 NE (24 mg) injekció patronban
NORDITROPIN SimpleXx 5 mg/1,5 ml, 10 mg/1,5 ml, 15 mg/1,5 ml oldatos injekció
NUTROPINAq 10 mg/2 ml (30 NE) oldatos injekció
SAIZEN click easy 8 mg por és oldószer oldatos injekcióhoz
sorafenib
NEXAVAR 200 mg filmtabletta
sorbitol
INFUSAMIN S5 oldatos infúzió
sotalol
SOTAHEXAL 80 mg, 160 mg tabletta
SOTALEX MITE 80 mg tabletta
soya oil
INTRALIPID 20% emulziós infúzió
LIPOFUNDIN MCT 10%, 20% emulziós infúzió
spiramycin
ROVAMYCINE 1,5 millió NE, 3 millió NE filmtabletta
spirapril
QUADROPRIL 6 mg tabletta
1399
Függelék
spironolactone
HUMA-SPIROTON 25 mg, 100 mg tabletta
SPIRON 50 mg, 100 mg tabletta
VEROSPIRON 50 mg, 100 mg kemény kapszula, 25 mg tabletta
stavudine
ZERIT 30 mg, 40 mg kemény kapszula
stearic acid
streptokinase
STREPTASE 1.500.000 NE liofilizátum oldatos injekcióhoz/infúzióhoz
strontium ranelate
PROTELOS 2 g granulátum belsőleges szuszpenzióhoz
sucralfate
ALUSULIN tabletta
ULCOGANT 200 mg/ml belsőleges szuszpenzió
VENTER granulátum, tabletta
sufentanil
SUFENTANIL Torrex 5 µg/ml, 50 µg/ml oldatos injekció
sugammadex
BRIDION 100 mg/ml oldatos injekció
sulbactam
UNASYN 1 g/0,5 g, 2 g/1 g por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz
sulfadimidine
SEPTOSYL szemkenőcs
sulfamethoxazole
COTRIPHARM 400 mg/80 mg tabletta
SUMETROLIM szirup, 400 mg/80 mg tabletta
sulfasalazine
SALAZOPYRIN EN 500 mg gyomornedv-ellenálló tabletta
sulfathiazole
ARGOSULFAN 20 mg/g krém
sulfur
1400
Függelék
Detergens sulfuratum FoNo VII. Hungaro-Gal
Detergens sulfuratum FoNo VII. Naturland
Detergens sulfuratum FoNo VII. Parma
sulfur hexafluorid
SONOVUE 8 µl/ml por és oldószer diszperziós injekcióhoz
sulfur pulveratum lotum
sulpiride
DEPRAL tabletta
sulprostone
NALADOR 500 injekció
sultamicillin
UNASYN 375 mg filmtabletta, 250 mg/5 ml por belsőleges szuszpenzióhoz
sultiame
OSPOLOT 200 mg filmtabletta
sumatriptan
CINIE 50 mg, 100 mg tabletta
IMIGRAN oldatos injekció+autoinjektor, 20 mg oldatos orrspray, 50 mg, 100 mg tabletta; IMIGRAN SPRINT
50 mg, 100 mg filmtabletta
SUMATRIPTAN Orion 50 mg, 100 mg filmtabletta
SUMATRIPTAN Polpharma 50 mg, 100 mg filmtabletta
TRIPTAGRAM 50 mg, 100 mg bevont tabletta
sunitinib
SUTENT 12,5 mg, 25 mg, 50 mg kemény kapszula
tacalcitol
CURATODERM 4 µg/g külsőleges emulzió
tacrolimus
ADVAGRAF 0,5 mg, 1 mg, 3 mg, 5 mg retard kemény kapszula
PROGRAF 0,5 mg, 1 mg, 5 mg kemény kapszula, 5 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz
PROTOPIC 0,03%, 0,1% kenőcs
tadalafil
CIALIS 5 mg, 10 mg, 20 mg filmtabletta
1401
Függelék
talcum
tamoxifen
TAMOXIFEN-TEVA 10 mg, 20 mg filmtabletta
ZITAZONIUM 10 mg tabletta
tamsulosin
DUAMILD filmtabletta és retard kemény kapszula
FLOSIN 0,4 mg retard kemény kapszula
FOKUSIN 0,4 mg módosított hatóanyagleadású kemény kapszula
OMIPRO 0,4 mg retard kemény kapszula
OMNIC 0,4 mg módosított hatóanyagleadású kemény kapszula; OMNIC TOCAS 0,4 mg retard filmtabletta
PROVOSAL 0,4 mg retard kemény kapszula
RANOMAX 400 µg retard kemény kapszula
TAMSOL 0,4 mg retard kapszula
TAMSUDIL 0,4 mg retard kemény kapszula
TAMSUGEN 0,4 mg retard kemény kapszula
TAMSULONORM 0,4 mg retard kemény kapszula
TAMSULOSIN PHARMACENTER 0,4 mg retard kemény kapszula
TAMSULOSIN SANDOZ 0,4 mg retard kemény kapszula
TAMSULOSIN-ratiopharm retard kemény kapszula
TANYZ 0,4 mg retard kemény kapszula
TOTALPROST 0,4 mg retard kemény kapszula
UROSTAD 0,4 mg retard kemény kapszula
URO-TAM 0,4 mg retard kemény kapszula
tazobactam
PIPERACILLIN/TAZOBACTAM KABI 2 g/0,25 g, 4 g/0,5 g por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz
PIPERACILLIN/TAZOBACTAM SANDOZ 4 g/0,5 g por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz
TAZOCIN 4 g/0,5 g por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz
tegafur
FTORAFUR 400 mg kemény kapszula
1402
Függelék
teicoplanin
TARGOCID 200 mg, 400 mg por és oldószer oldatos injekcióhoz
telmisartan
MICARDIS 40 mg, 80 mg tabletta; MICARDISPLUS 40 mg/12,5 mg, 80 mg/12,5 mg, 80 mg/25 mg tabletta
PRITOR 40 mg, 80 mg tabletta; PRITORPLUS 40 mg/12,5 mg, 80 mg/12,5 mg, 80 mg/25 mg tabletta
temazepam
SIGNOPAM tabletta
temoporfin
FOSCAN 4 mg/ml oldatos injekció
temozolomide
TEMODAL 20 mg, 100 mg, 140 mg, 180 mg, 250 mg kemény kapszula
TEMOZOLOMIDE TEVA 20 mg, 100 mg, 250 mg kemény kapszula
temsirolimus
TORISEL 25 mg/ml koncentrátum és hígító folyadék oldatos infúzióhoz
tenecteplase
METALYSE 10000 E por és oldószer oldatos injekcióhoz
tenofovir
VIREAD 245 mg filmtabletta
tenoxicam
TILCOTIL 20 mg filmtabletta, 20 mg végbélkúp
terazosin
HYTRIN 1 mg, 2 mg, 5 mg tabletta
SETEGIS 1 mg, 2 mg, 5 mg, 10 mg tabletta
terbinafine
LAMIGARD 250 mg tabletta
LAMISIL 1x1% külsőleges oldat, 250 mg tabletta; LAMISIL DermGel 1% gél; LAMISIL pediatric 125 mg
tabletta; LAMISIL DERMA 1% krém, 1% külsőleges oldatos spray
MYCONAFINE 250 mg tabletta
TERBIGEN 250 mg tabletta
TERBINAFIN HEXAL 250 mg tabletta
TERBINAFIN-ratiopharm 250 mg tabletta
TERBINER 250 mg tabletta
TERBISIL 1% krém, 250 mg tabletta; TERBISIL KID 125 mg tabletta
1403
Függelék
TERFIN 250 mg tabletta
TINEAL 250 mg tabletta
terbutaline
BRICANYL 0,5 mg/ml oldatos injekció; BRICANYL TURBUHALER 0,5 mg/adag adagolt inhalációs por
teriparatide
FORSTEO 20 µg/80 µl oldatos injekció előretöltött injekciós tollban
terlipressin
GLYPRESSIN 1 mg/5 ml por és oldószer oldatos injekcióhoz
terpin
COLDREX tabletta
testosterone
ANDROGEL 50 mg gél tasakban
TOSTRAN 2% gél
testosterone undecanoat
ANDRIOL Testocaps 40 mg lágy kapszula
NEBIDO 250 mg/ml oldatos injekció
tetanus immunoglobulin
TETIG 500 NE oldatos injekció
tetanus toxoid

NEISVAC-C szuszpenziós injekció előretöltött fecskendőben
TETANOL PUR szuszpenziós injekció előretöltött fecskendőben
tetracaine
FARINGOPRONT 3 mg/0,2 mg citrom-menta ízesítésű szopogató tabletta, 3 mg/0,2 mg cukormentes

szopogató tabletta, 3 mg/0,2 mg méz ízesítésű szopogató tabletta, 3 mg/0,2 mg szopogató tabletta
tetracycline
TETRACYCLIN WOLFF 250 mg, 500 mg kapszula
1404
Függelék
tetryzoline
SPERSALLERG 0,5 mg/ml+0,4 mg/ml oldatos szemcsepp
VISINE Classic szemcsepp
theophylline
EGIFILIN 50 mg, 200 mg, 300 mg retard kemény kapszula
EUPHYLONG 200 mg oldatos injekció, 100 mg, 250 mg, 375 mg retard kapszula
RETAFYLLIN 200 mg, 300 mg retard tabletta
Suppositorium theophyllini 20 mg FoNo VII. Naturland; Suppositorium theophyllini 30 mg FoNo VII.

Naturland
Suppositorium theophyllini 20 mg FoNo VII. Parma; Suppositorium theophyllini 30 mg FoNo VII. Parma
THEOPHTARD 300 mg retard tabletta
THEOSPIREX 200 mg/10 ml oldatos injekció, 150 mg, 300 mg retard filmtabletta
thiamazole
METOTHYRIN 10 mg tabletta
thiamine (Vitamin B1)
BÉRES B1-vitamin 10 mg tabletta
ELEVIT filmtabletta
GEROVIT kapszula
MILGAMMA N oldatos injekció
POLYBÉ tabletta
1405
Függelék
VITAMIN B1 ZENTIVA 10 mg, 50 mg oldatos injekció, 10 mg tabletta
thiethylperazine
TORECAN injekció
thioctic acid
THIOCTACID 600 mg filmtabletta, 600 mg/24 ml oldatos injekció
THIOGAMMA 600 mg oldatos injekció; THIOGAMMA oral 600 mg filmtabletta; THIOGAMMA Turbo-Set
oldatos infúzió
thiopental
THIOPENTAL SANDOZ 0,5 g por oldatos injekcióhoz
thrombin
TACHOSIL gyógyszeres szivacs
thyrotropin alfa
THYROGEN 0,9 mg por oldatos injekcióhoz
tianeptine
COAXIL 12,5 mg bevont tabletta
tiapride
TIAPRIDAL oldatos injekció, 100 mg tabletta
tiaprofenic acid
SURGAM 300 mg tabletta
tibolone
LIVIAL tabletta
ticlopidine
ACLOTIN 250 mg filmtabletta
APLATIC 250 mg filmtabletta
IPATON filmtabletta
PLACOR bevont tabletta
TICLID 250 mg filmtabletta
TICLOGAL 250 mg filmtabletta
TICLOPIDIN HEXAL 250 mg filmtabletta
tigecycline
TYGACIL 50 mg por oldatos infúzióhoz
1406
Függelék
tilactase
LACTASE rágótabletta
timolol
AZARGA 10 mg/ml+5 mg/ml szuszpenziós szemcsepp
COMBIGAN 2 mg/ml + 5 mg/ml oldatos szemcsepp
COSOPT OCUMETER PLUS szemcsepp; COSOPT UNO 20 mg/ml + 5 mg/ml oldatos szemcsepp
CUSIMOLOL 5 mg/ml oldatos szemcsepp
DUOTRAV 40 µg/ml + 5 mg/ml oldatos szemcsepp
FOTIL 20 mg/ml+5 mg/ml oldatos szemcsepp; FOTIL forte 40 mg/ml+5 mg/ml oldatos szemcsepp
GANFORT 300 µg/ml + 5 mg/ml oldatos szemcsepp
GLAMZOLID oldatos szemcsepp
HUMA-TIMOLOL 2,5 mg/ml, 5 mg/ml oldatos szemcsepp
OFTAN TIMOLOL 2,5 mg/ml, 5 mg/ml oldatos szem-csepp
XALACOM oldatos szemcsepp
tinctura auranti pro sirupo
tinctura thymi
tinctura ipecacuanhae
tinidazole
TINIDAZOL-POL 500 mg filmtabletta
tiotropium bromide
SPIRIVA inhalációs por kemény kapszulában, inhalációs por kemény kapszulában + HandiHaler
SPIRIVA RESPIMAT 2,5 µg inhalációs oldat
tipranavir
APTIVUS 250 mg lágy kapszula
tirofiban
1407
Függelék
AGGRASTAT 0,25 mg/ml koncentrátum infúzióhoz, 0,05 mg/ml oldatos infúzió
tizanidine
SIRDALUD 4 mg tabletta; SIRDALUD MR 6 mg retard kapszula
tobramycin
BRAMITOB 300 mg/4 ml oldat porlasztásra
BRULAMYCIN 80 mg/2 ml injekció, 40 mg/ml oldatos injekció, 3 mg/ml oldatos szemcsepp
TOBI 300 mg/5 ml oldat porlasztásra
TOBRADEX szemkenőcs, szuszpenziós szemcsepp
TOBREX 3 mg/ml oldatos szemcsepp, 3 mg/g szemkenőcs
tocilizumab
ROACTEMRA 20 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz
tocopherol (Vitamin E)
tocopherol acetate
ALKSEBOR kenőcs
COLDASTOP orrcsepp
ELEVIT filmtabletta
EUROVIT filmtabletta 50 éven felülieknek
EUROVIT MAGNEVITAL lágy kapszula
GEROVIT kapszula
VITAMIN E 30 mg injekció
VITAMIN E BIOEXTRA 100 mg, 200 mg, 400 mg kapszula
tofisopam
GRANDAXIN tabletta
tolnaftate
CHINOFUNGIN küsőleges oldatos spray
1408
Függelék
DIGIFUNGIN 10 mg/g kenőcs, külsőleges por
tolperisone
MYDERISON 50 mg, 150 mg filmtabletta
MYDETON 50 mg, 150 mg filmtabletta, 100 mg/2,50 mg/ml oldatos injekció
tolterodine
DETRUSITOL 1 mg, 2 mg filmtabletta
topiramate
EPILANIA 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg filmtabletta
ETOPRO 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg filmtabletta
TALOPAM 50 mg, 100 mg, 200 mg filmtabletta
TOPAMAX 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg filmtabletta
TOPEPSIL 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg filmtabletta
TOPILEX 25 mg, 50 mg, 100 mg filmtabletta
TOPIRAMAT GALEX 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg filmtabletta
TOPIRAMAT ORION 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg filmtabletta
TOPIRAMAT-TEVA 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg filmtabletta
topotecan
HYCAMTIN 1 mg kemény kapszula, 4 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz
TOPOTECAN ACTAVIS 4 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz
TOPOTECAN TEVA 4 mg/4 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz
toremifene
FARESTON 60 mg tabletta
trabectedin
YONDELIS 0,25 mg, 1 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz
tramadol
ADAMON 50 mg, 100 mg, 150 mg retard kemény kapszula
CONTRAMAL 100 mg/ml belsőleges oldatos cseppek, 100 mg/ml belsőleges oldatos cseppek
adagolópumpával, 50 mg kemény kapszula, 50 mg/ml, 100 mg oldatos injekció, 100 mg, 150 mg, 200 mg retard
filmtabletta, 100 mg végbélkúp
RALGEN kapszula; RALGEN SR 100 mg, 150 mg, 200 mg retard tabletta
TRAMADOL AL cseppek, 100 injekció, 50 kapszula
TRAMADOLOR 50 mg diszpergálódó tabletta, 50 mg kapszula, 100 mg, 150 mg, 200 mg módosított
hatóanyagleadású tabletta
TRAMADOLOR UNO 200 mg retard tabletta
1409
Függelék
TRAMADOL-ratiopharm 100 mg/ml belsőleges oldatos cseppek, 50 mg kemény kapszula, 50 mg/ml, 100
mg/ml oldatos injekció
TRAMALGIC 50 mg kemény kapszula
ZALDIAR 37,5 mg/325 mg filmtabletta
tramazoline
RHINOSPRAY plus 1,265 mg/ml oldatos orrspray
trandolapril
GOPTEN 2 mg, 4 mg kemény kapszula; GOPTEN MITE kemény kapszula
TARKA 180 mg/2 mg, 240 mg/4 mg filmtabletta
TRANDOLAPRIL-ratiopharm 2 mg, 4 mg kemény kapszula
tranexamic acid
EXACYL belsőleges oldat, filmtabletta, oldatos injekció
trastuzumab
HERCEPTIN 150 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz
travoprost
DUOTRAV 40 µg/ml + 5 mg/ml oldatos szemcsepp
TRAVATAN 40 µg/ml oldatos szemcsepp
trazodone
TRITTICO AC 75 mg, 150 mg retard tabletta
tretinoin
VERRA-MED oldat
triamcinolone
ALKCEMA kenőcs
FTOROCORT 1 mg/g kenőcs
KENALOG 40 szuszpenziós injekció
POLCORTOLONE 4 mg tabletta
triflusal
DISGREN 300 mg kapszula
triglycerides
LIPOFUNDIN MCT 10%, 20% emulziós infúzió
trimetazidine
ADEXOR MR 35 mg módosított hatóanyag leadású filmtabletta
1410
Függelék
MODUXIN MR 35 mg retard tabletta
PREDUCTAL MR 35 mg módosított hatóanyagleadású filmtabletta
trimethoprim
COTRIPHARM 400 mg/80 mg tabletta
SUMETROLIM szirup, 400 mg/80 mg tabletta
trimetozine
TRIOXAZIN tabletta
trimipramine
SAPILENT bevont tabletta
triptorelin
DECAPEPTYL 0,1 mg injekció; DECAPEPTYL DEPOT por és oldószer szuszpenziós injekcióhoz
DIPHERELINE 0,1 mg por és oldószer oldatos injekcióhoz; DIPHERELINE SR 3,75 mg, 11,25 mg por és
oldószer szuszpenziós injekcióhoz
tromantadine
VIRU-MERZ gél
tropicamide
MYDRUM 5 mg/ml oldatos szemcsepp
tropisetron
NAVOBAN 5 mg kemény kapszula, 5 mg/5 ml oldatos injekció vagy infúzió
trypsin
tuaminoheptane
RINOFLUIMUCIL oldatos orrspray
typhoid vaccina
TYPHERIX oldat injekcióhoz előretöltött fecskendőben
TYPHIM Vi vakcina fecskendőben
tyrothricin
TYROSUR gél
ubidecarenone
MYOQINON 100 mg lágy kapszula
ulipristal
ELLAONE 30 mg tabletta
1411
Függelék
urapidil
EBRANTIL 25 mg, 50 mg oldatos injekció, 30 mg, 60 mg, 90 mg retard kapszula
urea hydrogen peroxide
HYPEROL tabletta
urethane
urofollitropin
FOSTIMON HP 75 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz
urokinase
RHEOTROMB-ACTAVIS 500.000 NE por injekcióhoz
ursodeoxycholic acid
URSOFALK 250 mg kapszula
ustekinumab
STELARA 45 mg oldatos injekció
valganciclovir
VALCYTE 450 mg filmtabletta
valproate sodium
CONVULEX 300 mg, 500 mg retard filmtabletta
valproic acid
CONVULEX 150 mg, 300 mg, 500 mg gyomornedv-ellenálló lágy kapszula, 50 mg/ml szirup gyermekeknek
DEPAKINE 100 mg/ml por és oldószer oldatos injekcióhoz, 50 mg/ml szirup; DEPAKINE Chrono 300 mg, 500
mg filmtabletta
ORFIRIL 300 mg, 600 mg gyomornedv-ellenálló tabletta, 300 mg retard tabletta
valsartan
DIOVAN 80 mg, 160 mg, 320 mg filmtabletta; DIOVAN HCT 80/12,5 mg, 160/12,5 mg, 160/25 mg
filmtabletta
EXFORGE 5 mg/80 mg, 5 mg/160 mg, 10 mg/160 mg filmtabletta
vancomycin
VANCOCIN 500 mg, 1 g por oldatos infúzióhoz vagy belsőleges oldathoz
VANCOMYCIN 1 g HUMAN por injekcióhoz
VANCOMYCIN HUMAN 50 mg/ml por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz
vardenafil
LEVITRA 5 mg, 10 mg, 20 mg filmtabletta
1412
Függelék
varenicline
CHAMPIX 0,5 mg, 0,5 mg és 1 mg, 1 mg filmtabletta
varicella vaccina
VARILRIX por és oldószer oldatos injekcióhoz
vecuronium bromide
NORCURON injekció
venlafaxine
ARIXEN 75 mg, 150 mg retard kemény kapszula
EFECTIN 50 mg tabletta
FALVEN 75 mg, 150 mg retard kemény kapszula
FAXIPROL 37,5 mg, 75 mg, 150 mg retard tabletta
FOBIVEN 37,5 mg, 75 mg, 150 mg retard kemény kapszula
JARVIS 75 mg, 150 mg retard kemény kapszula
NOPEKAR 75 mg, 150 mg retard kemény kapszula
OLWEXYA 37,5 mg, 75 mg, 150 mg retard kemény kapszula
VELAXIN 37,5 mg, 75 mg, 150 mg retard kemény kapszula, 50 mg, 75 mg tabletta
VENLAFAXIN ORION 75 mg, 150 mg retard kemény kapszula
VENLAFAXIN SANDOZ 75 mg, 150 mg retard kemény kapszula
VENLAGAMMA 75 mg, 150 mg retard kemény kapszula
VENLAXGEN 75 mg, 150 mg retard kemény kapszula
VENTADEPRESS 75 mg, 150 mg retard kemény kapszula
verapamil
CHINOPAMIL R 120, 180, 240 kapszula
ISOPTIN 120 mg, 240 mg retard filmtabletta
TARKA 180 mg/2 mg, 240 mg/4 mg filmtabletta
VERAPAMIL 40 mg, 80 mg bevont tabletta, oldatos injekció
VERAPAMIL AL 40 mg, 80 mg, 120 mg filmtabletta, 240 retard tabletta
verbena officinalis
SINUPRET bevont tabletta
verteporfin
VISUDYNE 15 mg por oldatos infúzióhoz
vigabatrin
1413
Függelék
SABRIL 500 mg filmtabletta
vildagliptin
EUCREAS 50 mg/850 mg, 50 mg/1000 mg filmtabletta
GALVUS 50 mg tabletta
vinblastine
VINBLASTIN 5 mg injekció
vincristine
VINCRISTIN LIQUID RICHTER 1 mg/ml koncentrátum oldatos injekcióhoz
vinorelbine
NAVELBINE 10 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz
VINORELBIN ―EBEWE‖ 10 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz
VINORELBIN HOSPIRA 10 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz
VINORELBIN MEDAC 10 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz
vinpocetine
CAVINTON 10 mg/2 ml oldatos injekció, 5 mg tabletta; CAVINTON forte tabletta
VINPOCETIN-COVEX 5 mg tabletta
voriconazole
VFEND 50 mg, 200 mg filmtabletta, 200 mg por oldatos infúzióhoz
warfarin
MARFARIN 1 mg, 3 mg, 5 mg tabletta
WARFARIN ORION 3 mg, 5 mg tabletta
xylitol
INFUSAMIN X5 oldatos infúzió
xylometazoline
NASAN 1 mg/ml oldatos orrspray
NOVORIN 0,05%, 0,1% oldatos orrcsepp
OTRIVIN 1 mg/ml adagoló oldatos orrspray, 0,5 mg/ml, 1 mg/ml oldatos orrcsepp; OTRIVIN DUO 0,5 mg/ml
+ 0,6 mg/ml oldatos orrspray
RHINATHIOL 0,1% orrspray
yttrium-90
YTRACIS radiofarmakon prekurzor oldat
zafirlukast
ACCOLATE 20 mg filmtabletta
1414
Függelék
zanamivir
RELENZA 5 mg/adag adagolt inhalációs por
ziconotid
PRIALT 100 µg/ml oldatos infúzió
zidovudine
COMBIVIR 150 mg/300 mg filmtabletta
zinc acetate
ZINERYT por és oldószer külsőleges oldathoz
zinc aspartate
VITION kapszula
zinc hyaluronate
CURIOSIN 2,05 mg/ml külsőleges oldat
zinc oxyd
Pasta zinci oxydati salicylata FoNo VII. Naturland
ziprasidone
YPSILA 40 mg, 60 mg, 80 mg kemény kapszula
ZELDOX 40 mg, 60 mg, 80 mg kemény kapszula, 20 mg/ml por és oldószer oldatos injekcióhoz
zoledronsav
ACLASTA 5 mg oldatos infúzió
ZOMETA 4 mg/5 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz, 4 mg por és oldószer oldatos infúzióhoz
zolmitriptan
ZOMIG 2,5 mg tabletta
1415
Függelék
zolpidem
HYPNOGEN 10 mg filmtabletta
PIDEZOL 10 mg filmtabletta
SANVAL 5 mg, 10 mg filmtabletta
SOMNOGEN 10 mg filmtabletta
STILNOX 10 mg filmtabletta
ZOLEP 10 mg filmtabletta
ZOLPIDEM-ratiopharm 10 mg filmtabletta
zonisamide
ZONEGRAN 25 mg, 50 mg, 100 mg kemény kapszula
zopiclone
IMOVANE 7,5 mg filmtabletta
SOMNOL 7,5 mg filmtabletta
ZOPIGEN 7,5 mg filmtabletta
zuclopenthixol
CISORDINOL 10 mg, 25 mg filmtabletta; CISORDINOL DEPOT 200 mg injekció; CISORDINOL-

ACUTARD 50 mg/ml injekció
4. Rövidítések jegyzéke*
*A rövidítésjegyzékben a képletekhez tartozó arab számok az abc-rendbe nem számítanak, az utánuk következô
elsô betû szerint vannak besorolva. A rövidítések után elôször az eredeti (többnyire angol), majd a magyar
nyelvû magyarázat következik, ill. ha az idegenyelvû és magyar jelentés írásmódja csak kismértékben tér el
egymástól, csak a magyar jelentést adjuk meg. Másrészt, csak az idegennyelvû jelentés kerül feltüntetésre, ha
annak magyar fordítása nehézkes, értelemzavaró. Zárójelben tüntetjük fel a rövidítések egyéb elfogadott és
gyakran alkalmazott értelmezését.
Aadrenalin
1
ABCATP Binding Casette
2
ABCabacavir
ACadenylate cyclase
ACATacil-CoA; koleszterin-acil-transzferáz
ACEangiotenzinkonvertáló enzim
AChacetilkolin
AChEacetilkolin-észteráz
ACTHadrenokortikotrop hormon
ACVaciclovir
1
ADaldehid-dehidrogenáz
1416
Függelék
2
ADAlzheimer disease; Alzheimer-kór
ADAadenozin-dezamináz
ADCCantibody-dependent cell-mediated cytotoxicity; antitestdependens celluláris citotoxicitás
ADDHaldehid-dehidrogenáz
1
ADHantidiuretikus hormon; vazopresszin
2
ADHalkohol-dehidrogenáz
ADHDattention deficit hyperactivity disorder; figyelemhiányos hiperaktitivitás
ADIacceptable daily intake; megengedett napi bevitel
ADMAaszimmetrikus dimetil-arginin
ADMEabszorpció–disztribúció–metabolizmus–exkréció
ADPadenozin-difoszfát
AEPauditory evoked potential; auditoros kiváltott potenciál
AgRPagouti-related peptid
Aharomás hidrogén
AICAR5-aminoimidazole-4-carboxamide-1-b-D-ribofuranoside
AIDSacquired immunodeficiency syndrome; szerzett immundeficiencia szindróma
2-AG2-arachydonylglycerol
AIFapoptotic initiating factor; apoptózist beindító tényezô
Alpha-MSHalpha-melanocyta-stimuláló hormon
ALAd-aminolevulinsav
ALDHaldehid-dehidrogenáz
ALGantilymphocyta-globulin
ALLakut lymphoid leukaemia
ALSamyotrophiás lateralsclerosis
AMLakut myeloid leukaemia
AMPadenozin-monofoszfát
AMPAa-amino-3-hidroxi-5-metilizoxazol-4-propionsav
ANPatrialis natriureticus peptid; pitvari nátriumürítô peptid
AParea postrema
AP-1activator protein 1 (transzkripciós faktor)
6-APA6-aminopenicillánsav
APIakciós potenciál idôtartama
1417
Függelék
APPAb-amyloid prekurzor protein
APSACanysoilated plazminogen-streptokinase activator complex
aPTIaktivált parciális tromboplasztinidô
AQPaquaporin
ARaldehid reduktáz
Ara-Carabinozil-citozin, cytarabin
ARCnucleus arcuatus
ASAacetylsalicylic acid, acetilszalicilsav
5-ASA5-aminoszalicilsav
ASICsavérzékelô nátriumcsatorna
ATangiotenzin
AT1, AT2angotenzin II. receptor 1 és 2 szubtípus
ATGantithymocyta-globulin
ATPadenozin-trifoszfát
ATVatazanavir
AUCarea under curve; görbe alatti terület
AUICare under the inhibitory curve, AUC/MIC

1
AVarteriovenosus
2
AVatrioventricularis
AVParginin-vazopresszin
AZTzidovudin
BALBritish Anti-Lewisite; 2,3-dimerkaptopropanol
BARKbéta-adrenerg receptor kináz
BCGBacillus Calmette–Guerin
BDNFbrain-derived neurotrophic factor
BDZbenzodiazepin
bFGFbasic fibroblast growth factor
BMIbody mass index; testtömegindex
BNPbrain natriuretic peptide; agyi nátriumürítô peptid
BSEbovin spongiform encephalopathia
BSPszulfobromftalein
BuChEbutyrilcholineszteráz
1418
Függelék
CaMcalmodulin
cAMPciklikus AMP
CARkonstitutív androsztán receptor
CARTcocaine and amphetamine regulated transcript
CATkolin-acetil-transzferáz
CBDcannabidiol
CBGcorticosteroid binding globulin; kortikoszteroidkötô globulin
CBNcannabinol
CBPcorticosteroid binding protein; kortikoszteroidkötô protein
CCKcholecystokinin; kolecisztokinin
CDCAchenodeoxycholic acid; chenodiol
cDNScopy DNS, komplementer DNS
CETPkoleszterinészter-transzferprotein
cGKcGMP-függô protein-kináz
cGMPciklikus guanozin-monofoszfát
CGRPcalcitonin gene-related peptide, kalcitoningén-kapcsolt fehérje/kalcitonin gén rokon peptid
CJDCreutzfeldt–Jacob-betegség
CLIPcorticotropin-like intermediate lobe peptid
CLLchronic lymphocytic leukemia; krónikus lymphoid leukaemia
CMLchronic myelocytic leukemia; krónikus myeloid leukaemia
CMVcytomegalovirus
CNGciklikus nukleotid függô (csatorna)
CoAkoenzim A
COMTkatekol-o-metiltranszferáz
COPDchronic obstructive pulmonary disease; krónikus obstruktív tüdôbetegség
COXciklooxigenáz
CPRcitokróm P450 reduktáz
CRBPcellular retinol binding protein; celluláris retinolkötô fehérje
CREBcAMP response element binding
CRFcorticotropin releasing factor
CRHcorticotrop releasing hormon; korticotropin-felszabadító hormon
CRPC-reaktív protein
1419
Függelék
1
CSFcerebrospinal fluid; cerebrospinalis folyadék
2
CSFcolony stimulating factor; kolóniastimuláló faktor
CSIcerebral status index
CTCLcutan T-sejtes lymphoma
CTLcitotoxikus T-lymphocyta
CTXcholeratoxin
CTZkemoszenzitív triggerzóna
CYPcytochrome-P450
DAdopamin
DABAdiaminobutirát
DADdelayed afterdepolarization; késôi utódepolarizáció
DAGdiacilglicerin
DATdopamintranszporter
DBHdopamin-b-hidroxiláz
DBSdeep brain stimulation
DCG-IV3-dikarboxi-ciklopropilglicin
DCIdiklór-isoproterenol
dCMPdezoxi-citidin-monofoszfát
dCTPdezoxi-citidin-trifoszfát
dDAVP1-dezamino-8-D-arginin-vazopresszin, desmopressin
DDCzalcitabin
DDIdidanosin
DDTdiklór-difenil-triklór-etán
5’-DFCR5’-dezoxifluorocitidin
DFPdiizopropil-fluorofoszfát; isofluropath
5’-DFUR5’-dezoxifluorouridin
DHAdokozahexaénsav
DHEdihydroergotamin
DHEAdihidroepiandroszteron
DHFRdihidrofolát-reduktáz
DHMA3,4-dihidroxi-mandulasav
DHPdihidropiridin
1420
Függelék
DHTdihidrotesztoszteron
DICdisseminated intravascular coagulation; disseminált intravascularis coagulatio
DITdijódtirozin
DLVdelavirdin
4-DMAP4-dimetil-aminophenol
DMARDdisease modifying antirheumatic drugs; betegség lefolyását módosító gyógyszerek
DMPPdimetilfenilpiperazinium
DMPSdimerkapto-propánszulfonsav
DMTdivalens metal-ion transzporter
DNOC4,6-dinitroortokrezol
DNP2,4-dinitrofenol
DNS (DNA)dezoxiribonukleinsav
DOI2,5-dimetoxi-4-iodofenilizopropilamin
DOM2,5-dimetoxi-4-metilamfetamin
DOMAdihidroxi-mandulasav
DOPd-opioidreceptor
DOPA3,4-dihidroxifenilalanin
DOPAC3,4-dihydroxyphenylacetic acid, dihidroxi-fenilacetilsav
DOPEGdihidroxi-fenil-etilglikol
DPDdihidropirimidin-dehidrogenáz
DTPAdietiléntriamin-pentaacetát
DRGdorsal root ganglion
DRVdarunavir
DTPAdietilén-triamin-pentaacetát
dVDAVP1-dezamino-4-valin-8-D-arginin-vazopresszin
DVNdorsal vagal nucleus; dorsalis vagusmag
EAAexcitatory amino acid; excitátoros aminosav
EADearly afterdepolarization; korai utódepolarizáció
EBMEvidence Based Medicine; bizonyítékokon alapuló orvostudomány
EBVEpstein-Barr-vírus
ECMextracelluláris mátrix
EDeffektív dózis
1421
Függelék
EDRFendothel-derived relaxing factor; endothel eredetû relaxáló faktor
EDTAetiléndiamin-tetraecetsav
EG-VEGFendocrin gland derived vascular endothel growth factor
EEGelektroenkefalográfia, elektroenkefalogram
EFVefavirenz
EGCGepigallocatechin gallat
EGFepidermal growth factor; epidermalis növekedési faktor
EGFRepidermal growth factor receptor
EKGelektrokardiográfia, elektrokardiogram
EMCDAEuropean Monitoring Centre for Drug and Drug Addiction
EMEA (EMA) European Medicines Agency
ENaCepithelialis nátriumcsatorna
eNOSendothelialis NOS
EPAeikozapentaénsav
EPSextrapyramidal side effects; extrapyramidalis mellékhatások
EPSPexcitatory post-synaptic potential; izgató posztszinaptikus potenciál
ERendoplazmás retikulum
EREestrogen responsive element; ösztrogénreszponzív egység
ERPeffektív refrakter periódus
ETVetravirin
FADflavin-adenin-dinukleotid
FADHflavin-adenin-dinukleotid (redukált)
FASfetal alcoholic syndrome; magzati alkohol szindróma
FDAFood and Drug Administration (USA)
FEV1forced expiratory volume in 1 sec; forszírozott kilégzési térfogat 1,0 s alatt
FIfúzióinhibitor
FKBPFK506 binding protein
FLAP5-lipoxigenáz-aktiváló fehérje
FMOflavin-monooxigenáz
FPVfosamprenavir
FSHfolliculusstimuláló hormon
FTCemtricitabin
1422
Függelék
FUfluorouracil
Gqstimuláló G-fehérje
Gigátló G-fehérje
GABAgamma-aminobutyric acid; gamma-aminovajsav
GABA-TGABA-transzamináz
1
GADglutamát-dekarboxiláz
2
GADgeneralized anxiety syndrome
GARTFglicinamid-ribonukleotid-transzformiláz
G-CSFgranulocyte colony stimulating factor; granulocyta kolóniastimuláló faktor
sGCszolubilis guanilát-cikláz
GDPguanozin-difoszfát
GERDgastroesophageal reflux disease; gastrooesophagealis reflux betegség
GFRglomerulusfiltráció
GHgrowth hormone; növekedési hormon
GHBgamma-hydroxy butyric acid, g-hydroxyvajsav
GHBPGH-kötô fehérje
GHRHgonadotrop hormon releasing hormon; növekedési hormont felszabadító hormon
GHRIHgrowth hormone release-inhibiting hormone; növekedési hormon felszabadulást gátló hormon
GHRPnövekedési hormon releasing peptid
GIgastrointestinalis
GIPglucose-dependent insulinotropic polypeptide; glukózfüggô inzulinotrop polipeptid; gasztrikus gátló peptid
GISTgastrointestinalis stromalis tumor

1
GLPglukagon-like-peptid
2
GLPgood laboratory practice
1
Gluglukokortikoid
2
Gluglutaminsav
GLUTglukóztranszporter
GM-CSFgranulocyte-macrophage colony stimulating factor, granulocyta-macrophag kolóniastimuláló faktor
GMPguanozin-monofoszfát
GnRHgonadotropin releasing hormon
GPCRG protein-coupled receptor
G proteinguanine nucleotide-binding protein; guanin nukleotid kötô protein
1423
Függelék
Grb2growth factor receptor-bound protein 2
GREglucocorticoid response elements
GRKG protein-coupled receptor kinase
GSHglutathion
GSSGglutathion-diszulfid
GTPguanozin-trifoszfát
GVHDgraft versus host disease
HAARTHighly Active Antiretroviral Therapy
HBVhepatitis B vírus
hCGhuman choriogonadotropin
HCHhexaklór-ciklohexán
HCVhepatitis C vírus
HDAC2hiszton-deacetiláz-2
HDLhigh density lipoprotein; nagy sûrûségû lipoprotein
HETEhidroxi-eikoza-tetraénsav
HER2human epidermal growth factor receptor 2
HHVhumán herpes vírus
HGPRThipoxantin-guanin-foszforibozil-transzferáz
5-HIAA5-hidroxi-indolecetsav
HIFhypoxia-inducible transcription factor; hypoxiaindukált transzkripciós faktor
HITheparin induced thrombocytopenia
HIVhuman immundeficiency virus; humán immundeficiencia vírus
HMG-CoA3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA
HPETEhidroperoxi-eikoza-tetraénsav
hPLhumán placentalis lactogen
HPVhuman papilloma virus
hspheat shock protein; hôshock-fehérje
HSVherpes simplex vírus
5-HT5-hidroxi-triptamin (szerotonin)
HTB2-hidroxi-4-trifluormetilbenzoesav
HUGOHuman Genome Organization

1
HVAhigh-voltage-activated; magas feszültséggel aktiválható
1424
Függelék
2
HVAhomovanilinsav
ICRACCa-release activated Ca current, Ca++-felszabadulás aktiválta Ca++-csatorna
Iklinward rectifier K+-current; befelé egyenirányító K+-áram
IKrdelayed rectifier K+-current; késôi egyenirányító K+-csatorna; HERG csatorna
Itotranziens káliumcsatorna
ia.intraarterialis
IBDinflammatory bowel disease; gyulladásos bélbetegség
IBSirritable bowel syndrome; irritabilis bél szindróma
ICAMinter-cellular adhesion molecule; intercelluláris adhéziós molekula
ICHInternational Conference of Harmonization
IDDMinzulindependens diabetes mellitus, inzulinfüggô diabetes mellitus (1-es típusú diabetes mellitus)
IDLintermedier density lipoprotein; közepes denzitású lipoprotein
IDVindinavir
IFinterferon
IFNinterferon
Igimmunglobulin
IGFinsulin-like growth factor; insulinszerû növekedési faktor
IGFBPinsulin-like growth factor binding protein; IGF-kötô fehérje
iGlu-Rionotrop glutamátreceptor
IGTimpaired glucose tolerance; csökkent glukóztolerancia
ILinterleukin
im.intramuscularis
IMPinozin-monofoszfát
INHizonikotinsav-hidrazin
iNOSindukálható NOS
INRinternational normalized ratio
IP3inozitol-1,4,5-trifoszfát
IPSPinhibitory post-synaptic potential; gátló posztszinaptikus áram
IRSinzulinreceptor-szubsztrát
ISAintrinsic szimpatomimetikus aktivitás
ISIinternational sensitivity index
iv.intravénás
1425
Függelék
JakJanus-kináz
JFjunctional fold
KAkainsav
KATkolin-acetil-transzferáz
KIRközponti idegrendszer
KIUkallikreininaktivációs egység
KOPk-opioidreceptor
LAlocal anesthetic, helyi érzéstelenítô
LAAMl-alfa-acetil-methadol
LAKlimfokin aktiválta killer (sejt)
LDLlow density lipoprotein; alacsony sûrûségû lipoprotein
LFA-3Leukocyte Function Antigen type 3
LHluteinizáló hormon
LHRHluteinizáló hormon releasing hormon
LMWHlow molecular weight heparin; kis molekulatömegû heparin
l-NMMANG-metil-arginin
LOOHlipid-hidroperoxid
LPVlopinavir
LSDlysergic acid diethylamide; lizergsavas dietilamid
LTleukotrién
LTB4leukotrién B4
LTDlong term depression, hosszú távú gátlás (gátoltsági állapot)
LTPlong term potentiation; hosszú távú potencirozás (ingerületi állapot)
LVAlow-voltage-activated; alacsony feszültséggel aktiválható
LXlipoxin
Mmuszkarinos receptor
MACminimális alveolaris koncentráció
mAChmuszkarinos acetilkolin-receptor
6-MAM6-(mono)-acetylmorphin
MAOmonoamino-oxidáz
MAOImonoaminooxidáz-gátló
MAPmitogénaktivált protein
1426
Függelék
MAPKmitogénaktivált protein-kináz
MBDB N-metil-1-(3,4-metiléndioxifenil)-2-bután-amin
MCDmastocyta degranuláló
MCPPmetakloro-fenil-piperazin
MCSFmacrophag kolóniastimuláló faktor
MDAmethylen-dioxy-amphetamin; metilén-dioxi-amfetamin
MDEN-ethyl-MDA; N-etil-MDA
MDMAmetilén-dioxi-metamfetamin; extasy; ecstasy
MDRmultidrug resistance; multidrog-rezisztencia
MEGmerkaptoetilguanidin
Mekmitogen-activated extracellular signal-regulated kinase
MeNAmetilnoradrenalin
MFOmixed function oxidase
mGlu-Rmetabotrop glutamátreceptor
MImyocardialis infarctus
MICminimális gátló koncentráció
MITmonojódtirozin
mito KATPmitokondriális ATP-szenzitív K+-csatorna
MLCKmiozin könnyûlánc kináz
MMPmátrix-metalloproteáz
MNPmononukleáris fagocita
MNTXmethylnaltrexon
MOPm-opioidreceptor
MOPEGmetoxi-hidroxi-fenil-etilglikol
MPTP1-metil-4-fenil-1,2,3,5-tetrahidropiridin
mRNSmessenger/hírvivô ribonukleinsav
MRPmulti resistance associated protein
MRSAmeticillinrezisztens Staphylococcus aureus
MRSEmeticillinrezisztens Staphylococcus epidermidis
MSHmelanocytastimuláló hormon
MTPmicrosomal triglyceride transfer protein; mikroszomális trigliceridtranszfer protein
MTXmethotrexat
1427
Függelék
MUSEMedical Urethral System for Erection
m-OPm-opioidreceptor
MVCmaraviroc
NAnoradrenalin
NACH-R (nACh-R) nikotinos acetilkolin-receptor
NADnikotinamid-adenin-dinukleotid
NADHnikotinamid-adenin-dinukleotid (redukált)
NADPnikotinamid-adenin-dinukleotid-foszfát
NADPHnikotinamid-adenin-dinukleotid-foszfát (redukált)
NANCnon-adrenerg non-cholinerg, nem-adrenerg, nem kolinerg
NDRInorepinephrine-dopamine reuptake inhibitor; noradrenalin, dopamin visszavételgátló
NEnemzetközi egység
NEPneutrális endopeptidáz
NETnorepinephrine transporter
NFnukleáris faktor
NF-ATcnuclear factor of activated T-cells
NF-kBnukleáris faktor kappa B
NFVnelfinavir
NGFnerve growth factor; neuronalis növekedési faktor
NIDANational Institute on Drug Abuse
NIDDMnon insulin dependent diabetes mellitus; nem inzulinfüggô diabetes mellitus, 2-es típusú diabetes
mellitus
1
NKnatural killer (sejt)
2
NKneurokinin
NKAneurokinin-A
NKBneurokinin-B
NMDAN-metil-d-aszpartát
NMTTN-metil-tiometil-tetrazolil
nNOneuronalis nitrogén-monoxid
nNOSneuronalis nitrogén-monoxid-szintetáz
NNRTInon-nucleoside reverse transcriptase inhibitor; nem nukleozid reverz transzkriptáz inhibitor
NOnitrogén-monoxid
NOPnociceptinreceptor
1428
Függelék
NOSnitrogén-monoxid-szintetáz
NPAneutral protamin aspart
NPYneuropeptid Y
NREMnon-REM
NRInorepinephrine reuptake inhibitor; noradrenalin visszavétel gátló
NRMnucleus raphe magnus
NRTInukleozidanalóg reverz transzkriptáz inhibitor
NSAIDnon-steroidal antiinflammatory drug; nem-szteroid gyulladásgátló szer
NSCLCnon small cell lung carcinoma, nem kis sejtes tüdôrák
NTSnucleus tractus solitarii
NVPnevirapin
N-VSCCN-type voltage sensitive calcium channel; N típusú, feszültségfüggô kalciumcsatorna
NYHANew York Heart Association
OAPoctamer activating protein
OAT, OATPorganikus anion transzporter
OBDopioid induced bowel dysfunction
OCTorganikus kation transzporter
OFFCoral transmucosal fentanyl-citrat
OGYIOrszágos Gyógyszerészeti Intézet
6-OHDA6-OH-dopamin
3OMD3-O-metildopa
OPAortoftalaldehid
OPGosteoprotegerin
ORL1opioid-like receptor; opioidszerû receptor
OROSosmotic-controlled release oral delivery system
OSASobstructive sleep apnea syndrome; obstruktív alvási apnoe szindróma
Ppórus
PABAparaaminobenzoésav
PADprimary afferent depolarization; primer afferens depolarizáció
PAFplatelet-activating factor; thrombocytaaktiváló faktor
PAGperiaquaeductalis szürkeállomány
1
PAHparaminohippursav
1429
Függelék
2
PAHpulmonalis artéria hipertenzió
PAIplazminogénaktivátor-inhibitor
PAMpralidoxim iodid
PAMORAperipherally acting m opioid receptor antagonist; perifériásan ható m opioid receptor antagonista
PARproteáz aktiválta receptor
PARPpoli-ADP-ribóz-polimeráz
PASparaaminosalicylsav
PBPpenicillin-binding protein
PCphosphatidyl choline; foszfatidilkolin
PCPAp-klorofenilalanin
PDParkinson’s disease
PCApatient controlled analgesia
PCBpoliklórozott bifenil
PCIpercutan coronariaintervenció
PCPphencyclidin
PCTXpertussisszenzitív (G-protein a-alegység)
PDE 5foszfodiészteráz 5
PDGFplatelet derived growth factor; vérlemezke eredetû növekedési faktor
PEAphenyl-ethylamine; fenil-etilamin
PEGmono-metoxi-polietilénglikol
PETpozitronemissziós tomographia
PGprosztaglandin
PGI2prostacyclin
PIproteázinhibitor
PIA1-N6-(2-fenilizopropil)adenozin
PKprotein-kináz
PLfoszfolipáz
PLAfoszfolipáz A
PLCfoszfolipáz C
PMNpolymorphonuclear leukocyte; polimorf magvú leukocyta
POIpostoperativ ileus
POMCproopiomelanocortin
1430
Függelék
PONVposztoperatív nausea–vomiting
PPARperoxiszóma proliferátor aktivált receptor
PRprogeszteronreceptor
PREprogesteron responsive element
PRNpro re nata, szükség szerinti (adagolás)
PrPprion
PTprotrombinidô
PVPpolivinilpirrolidon
P2Xpurinreceptor P2X
PrPCprion
PrPScinfektív prion
PTCApercutan transluminalis coronaria-angioplastica
PTHparathormon
PTUpropylthiouracil
PTXpertussistoxin
PXRpregnán „X‖ receptor
PZApyrazinamid
QTLquantitative trait locus
Rreceptor
RArheumatoid arthritis
Rafreceptor activated factor
RALraltegravir
RANKreceptor activator of nuclear factor kappa B; receptor aktivátor nukleáris faktor kappa B
RANKLRANK ligand
RARretinoic acid receptor; retinolsav-receptor
Rasrat sarcoma
RBPretinolkötô fehérje
rDNSrekombináns DNS
REMrapid eye movement; gyors szemmozgás
RESreticuloendothelialis rendszer
RGD-fehérje arginin–glicin–aszparaginsav szekvenciát tartalmazó fehérje
RHgyógyszermolekula
1431
Függelék
rhTSHrekombináns emberi (humán) TSH
RIMAreversible inhibitor of MAO-A; reverzibilis MAO-A-gátló
RNS (RNA)ribonukleinsav
RSVrespiratory syncytial virus
RTIreverse transcriptase inhibitor
RTKreceptor tyrosine kinase
RTVritonavir
RXRretinoid X receptor
RyRryanodinreceptor
SARMszelektív androgénreceptor-modulátor
sc.subcutan
SCFstem cell factor
SCIDsevere combined immunodeficiency; súlyos kombinált immunhiány
SERMszelektív ösztrogénreceptor modulátor
SERTszerotonin transzporter
sGCszolubilis guanilát-cikláz
SGLT2sodium-glucose cotransporter 2
SHszulfhidril
SH2Src homology 2
SHBGsex hormone-binding globulin; szexuálhormon-kötô globulin
SLEszisztémás lupus erythematosus
SMXsulfamethoxazol
SNPsingle nucleotide polymorphism, egyedi pontmutáció
SNRIserotonin norepinephrine reuptake inhibitor; serotonin, noradrenalin visszavételgátló
SODszuperoxid-dizmutáz
SPsubstance P, P-anyag
SPRMszelektív progeszteronreceptor-modulátor
SQVsaquinavir
SRszarkoplazmatikus retikulum
SRBEPSterol Regulatory Binding Element Protein
SRS-Aslow-reacting substance of anaphylaxis
SSRIselective serotonin reuptake inhibitor; szelektív szerotoninvisszavétel-gátló
1432
Függelék
Statsignal transduction and activation of transcription
STDsexually transmitted disease
STPsuper treated petrol
SURszulfonilurea-receptor
Tneurotranszmitter
T3trijódthyronin
T4thyroxin
TBGthyroxine binding protein; tiroxinkötô globulin; tiroidkötô globulin
TCtubocurarin
TCAtriciklusos antidepresszívum
TCDD(2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p)-dioxin
TCFternary complex factor
TDFtenofovir disoproxil fumarate
TCRT-cell receptor
TDStransdermal delivery system
TEAtetraetilammónium
TENStranscutan electric nerve stimulation; transcutan elektromos idegingerlés
TFPItissue factor pathway inhibitor
TEPPtetraethylpyrophosphat
TGFtranszformációs növekedési faktor
THBtetrahidrobiopterin
THCD9-tetrahydrocannabinol
THGtetrahidrogesztrinon
ThpT-helper precursor protein
TLRtoll-like receptor
THREthyroid hormon responsive element
TILtumor infiltrating lymphocytes; tumorinfiltráló lymphocyta
TIVAtotális intravénás anesztézia
TMPtrimethoprim
TNFatumornekrózis-faktor a
TOCPtriortokrezil-foszfát
TPMTtiopurin-S-metil-transzferáz
1433
Függelék
TPPthiamin-pirofoszfát
TRHthyreotrop releasing hormon
TRPtranziens receptor potenciál
TRPV1tranziens receptorpotenciál vanilloid 1-es típus
TSHthyroid-stimulating hormone; thyreoideastimuláló hormon, thyrotropin
TSIthyroid stimulating immunglobulin; thyreoideastimuláló immunglobulin
TSLPthymic stromal lymphopoietin
TTXtetrodotoxin
TUDDStransungual drug delivery system; körmön keresztüli gyógyszeradagoló rendszer
TXtromboxan
TXA2tromboxán A2
U1uptake1
U2uptake2
UDCA ursodeoxycholic acid; ursodeoxycholsav
UDMH(unsymmetrical) dimethylhydrazine
UDPuridin-difoszfát
UFHunfractioned heparin; nem frakcionált heparin
UGTUDP-glükuronil-transzferáz
URODultrarapid opioid detoxification
UTPuridin-trifoszfát
UVultraibolya
VASvisual analogue scale; vizuális analóg skála
VCAMvascular cell adhesion molecule; vascularis sejtadhéziós molekula
VEGFvascular endothelial growth factor
VIPvasoactiv intestinalis polypeptid
VLDLvery low density lipoprotein; nagyon kis sûrûségû lipoprotein
VMAvanillylmandelic acid; vanilinmandulasav
VMATvesicularis monoamin transzporter
VPHPhydrogen peroxide in vapour phase; gôz halmazállapotú hidrogénperoxid
VREvancomycinrezisztens Enterococcus faecium
VRSAvancomycinrezisztens Staplyococcus aureus
VSvoltage sensor; feszültségérzékelô
1434
Függelék
VSCCvoltage sensitive calcium channel, feszültségfüggô Ca++-csatorna
VTAventralis tegmentalis area
VZ(V)varicella-zoster (vírus)
WPW-szindróma Wolff–Parkinson–White-szindróma
XTCMDMA
ZDVzidovudin
1435

2011 0001 524 Farmakologia PDF

Uploaded by

Document Information

Original Title

Copyright

Available Formats

Share this document

Share or Embed Document

Sharing Options

Did you find this document useful?

Is this content inappropriate?

Copyright:

Available Formats

2011 0001 524 Farmakologia PDF

Uploaded by

Copyright:

Available Formats

A farmakológia alapjai

Created by XMLmind XSL-FO Converter.

Publication date 2011-09-01

Created by XMLmind XSL-FO Converter.

5.5.1. DNS szintű genetikai eltérések .................................................................. 83

5.3.3. A noradrenalin felszabadulásának gátlása, illetve fokozása preszinaptikus

5.3.3. A koleszterin felszívódását csökkentő szerek. Az ezetimib ..................... 261

1. 24. Bevezetés a pszichotrop szerek farmakológiájába ...................................................... 370

6.2.1. Ischaemiás agykárosodás (stroke) ............................................................ 476

10.4.1. Amphetaminok ....................................................................................... 591

1.1.3. A gyomornyálkahártya-rezisztencia növelése .......................................... 677

2.2.1. Eikozanoidok ........................................................................................... 764

6.4.3. Stroncium ranelat ..................................................................................... 897

1.6.3. Az amerikai trypanosomiasis kezelésében alkalmazott szerek .............. 1022

1.4.1. A toxikológia ágai .................................................................................. 1112

11.1. 46.1. táblázat Az adenohypophysis-hormonok főbb jellemzői és szabályozása .................... 781

16.4. 68.2. táblázat ω-fluorkarbonsavak (F[CH2]n–COOH) toxicitása ........................................ 1180

Ebben a felelősségteljes munkában a jeles elődök tankönyvírói tevékenysége ma is meghatározó és példaértékű

A farmakológia szintetizáló tudomány, magában foglalja az elméleti orvostudomány számos – csaknem

Reményeink szerint a Farmakológia tankönyvet/kézikönyvet, amely az elméleti alapok mellett számos, a

A Farmakoterápia kötetben előforduló esetleges redundanciák természetes velejárói annak a módszernek,

Természetesen a II. kötetet is melegen ajánljuk a graduális orvos-, fogorvos-, és gyógyszerészhallgatók

A Farmakológia tankönyv megírásában az adott tudományterület legismertebb hazai képviselői – 44 szerző –

megértéséhez szükségesek. Azoknak a vegyületeknek a szerkezeti képleteit, melyek megjelenítését a szerzők

A CMPMedica Információs Kft., a PHARMINDEX kiadójának és a Medicina Könyvkiadónak köszönhetően

Köszönjük a Medicina Könyvkiadónak a könyv esztétikus kivitelezését, az újszerűen színezett ábrákat, a

Budapest, 2007 szeptemberGyires Klára–Fürst Zsuzsanna

2007-ben jelent meg a Farmakológia című tankönyv/kézikönyv.

Mint az előzőkben, ez esetben is szakszerű, érthető, olvasmányos fogalmazásra törekedtünk.

Az előző kiadáshoz hasonlóan az információk részletességét, mélységét valahol a tankönyv és a kézikönyv

Budapest, 2011. januárGyires Klára–Fürst Zsuzsanna

tanszékvezető egyetemi tanár

Pécsi Tudományegyetem Általános Orvostudományi Kar

Farmakológiai és Farmakoterápiai Intézet

Fővárosi Önkormányzat Egyesített Szent István és Szent László Kórház–Rendelőintézet

Semmelweis Egyetem Általános Orvostudományi Kar

Genetikai Sejt- és Immunbiológiai Intézet

tanszékvezető egyetemi tanár

Semmelweis Egyetem Általános Orvostudományi Kar

Genetikai Sejt- és Immunbiológiai Intézet

Szegedi Tudományegyetem Általános Orvostudományi Kar

Semmelweis Egyetem Általános Orvostudományi Kar

Farmakológiai és Farmakoterápiás Intézet

Semmelweis Egyetem Általános Orvostudományi Kar

Farmakológiai és Farmakoterápiás Intézet

Pécsi Tudományegyetem Általános Orvostudományi Kar

Farmakológiai és Farmakoterápiai Intézet

Semmelweis Egyetem Általános Orvostudományi Kar

Farmakológiai és Farmakoterápiás Intézet

tanszékvezető egyetemi tanár

Semmelweis Egyetem Általános Orvostudományi Kar

Farmakológiai és Farmakoterápiás Intézet

ny. egyetemi tanár

Semmelweis Egyetem Általános Orvostudományi Kar

I. Patológiai és Kísérleti Rákkutató Intézet

Semmelweis Egyetem Általános Orvostudományi Kar

Bőr-, Nemikórtani és Bőronkológiai Klinika

ny. egyetemi tanár

Semmelweis Egyetem Általános Orvostudományi Kar

Farmakológiai és Farmakoterápiás Intézet

ny. egyetemi tanár

Semmelweis Egyetem Általános Orvostudományi Kar

Farmakológiai és Farmakoterápiás Intézet