Real world treatment and outcomes in EGFR mutation-positive non-small

cell lung cancer: Long-term follow-up of a large patient cohort

ABSTRACT

Objectives: Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors (EGFR-TKIs) have
been shown to be effective for the treatment of EGFR mutation-positive non-small cell lung
cancer (NSCLC) in clinical trials. However, there is a lack of data from routine clinical
practice. This study determined treatment and outcomes in patients with EGFR mutation-
positive NSCLC treated in a real world setting.
Materials and methods: Clinical characteristics, information about NSCLC treatment
regimens and survival outcomes data were obtained retrospectively from 17 medical centers
across Japan. In addition to overall survival (OS), subgroup analyses were conducted based
on first- and second-line treatments and combinations, and for patients who had survived > 5
years from initiation of first-line treatment.
Results: The full analysis set comprised 1656 patients (mean 67 years, 80.6% with
performance status 0 or 1). Median follow-up was 29.5 months and median OS was 29.7
months; 3- and 5-year survival rates were 41.2% and 21.5%, respectively. Significant
predictors of OS were younger age, no smoking history, histological diagnosis of
adenocarcinoma, less advanced clinical stage, good performance status and major EGFR-
activating mutation. Despite some imbalances in baseline characteristics, patients who
received first-line chemotherapy had numerically higher 5-year survival rates than those who
received first-line EGFR-TKIs.
Conclusions: This large, long-term analysis of EGFR mutation-positive NSCLC patients
provides useful information about treatment outcomes in clinical practice. Updated analyses
are required to determine real world outcomes for NSCLC patients treated with the latest
available agents, including immunotherapies.

1. Pendahuluan

Studi klinis sebelumnya, termasuk beberapa percobaan fase III, menunjukkan bahwa
epidermal growth factor receptor (EGFR)-tyrosine kinase inhibitors (TKIs) lebih unggul
sebagai kemoterapi dalam hal perkembangan kelangsungan hidup dan respon objektif
seseorang [1-8].

Berdasarkan data ini, EGFR-TKI sekarang direkomendasikan sebagai lini pertama

untuk mutasi EGFR-NSCLC positif oleh pedoman klinis utama Jepang dan internasional. [9-
11] Bagaimanapun, ada banyak kelompok pasien yang ditemui dalam praktik klinis tidak
memenuhi kriteria inklusi yang ditentukan untuk berpartisipasi dalam uji klinis. Oleh karena
itu, efektivitas EGFR-TKI pada pasien rawat inap masih belum jelas. Lebih lanjut, meskipun
beberapa pasien mutasi EGFR-NSCLC positif bertahan hidup dalam jangka waktu yang
lama, kebanyakan percobaan klinis tidak mencantumkan data rinci tentang permasalahan
yang muncul pada pasien, karena studi dilakukan dalam jangka waktu yang relatif singkat.

Tidak ada keraguan bahwa EGFR-TKI adalah agen terapi yang penting untuk
pengobatan pasien dengan mutasi EGFR-NSCLC positif. Namun, tidak ada kepastian tentang
bagaimana kemoterapi digunakan dan dalam waktu berapa lama. Selain itu, kontribusi
berbagai kemoterapi terhadap kelangsungan hidup secara keseluruhan tidak dipahami dengan
jelas. Untuk menjawab pertanyaan tersebut, dilakukan penelitian ini untuk menentukan
pengobatan dan hasil pada sekelompok besar pasien dengan mutasi EGFR-NSCLC positif
yang dikelola dalam keadaan klinis sehari-hari.

2. Bahan dan metode

Penelitian retrospektif ini dilakukan di 17 pusat medis di seluruh Jepang (pendaftaran

uji klinis: NCT02475720). Studi ini disetujui oleh dewan peninjau etika di setiap situs dan
dilakukan sesuai dengan Deklarasi Helsinki. Penelitian ini merupakan penelitian tanpa
sampel manusia oleh pedoman Jepang yang disajikan oleh Departemen Kesehatan,
Perburuhan dan Kesejahteraan: ‘Pedoman etika untuk penelitian epidemiologi, tanggal 30
Juli 2003’ dan ‘Pedoman etika untuk penelitian klinis, tanggal 30 Juli 2003 ’ dan ‘Pedoman
etika untuk penelitian medis yang melibatkan subyek manusia, tanggal 22 Desember 2014’.
Oleh karena itu, persetujuan tertulis tidak diperlukan.

2.1 Pasien

Semua pasien dengan mutasi EGFR-NSCLC positif yang didiagnosis dengan

histologi atau sampel sitologi, memulai pengobatan lini pertama antara Januari 2008 dan
Desember 2012. Pasien yang diobati dengan obat yang tidak disetujui di Jepang pada 31
Desember 2014 dikeluarkan dari analisis saat ini.

2.2 Pengumpulan Data

Data klinis dikumpulkan dari rekam medis setiap pasien. Berupa karakteristik pasien
(tanggal diagnosis NSCLC, jenis kelamin, usia pada saat diagnosis, diagnosis histologis,
penentuan stadium klinis pada diagnosis awal, organ metastasis jauh, status performa (PS)
Eastern Cooperatie Oncology Group (ECOG), riwayat merokok, jenis mutasi EGFR); data
survival (status pada akhir Desember 2015, tanggal kematian atau tanggal tindak lanjut
terakhir); dan informasi tentang perawatan NSCLC (rejimen, tanggal pemberian dosis awal,
tanggal pemberian dosis terakhir, PS pada awal setiap rejimen pengobatan, respon terbaik
untuk setiap rejimen pengobatan, alasan penghentian pengobatan atau perubahan rejimenn
pengobatan, ada atau tidak adanya radioterapi, ada atau tidaknya metastasis otak, tanggal
progresif penyakit (PDI), PD diartikan sesuai dengan Kriteria Evaluasi Respon pada Tumor
Padat (RECIST) versi 1.1 atau PD Klinis.

2.3 Pengelompokan Rejimen Pengobatan

 Untuk analisis pengobatan, rejimen dikategorikan ke dalam tiga kelompok berikut: 1)
EGFR-TKI (EGFR-TKI sebagai monoterapi atau kombinasi dengan agen lain), 2) kemoterapi
(kemoterapi kombinasi (kemoterapi kombinasi berbasis platinum dan nonplatinum (tidak
termasuk kombinasi EGFR-TKI) dan 3) lainnya (pengobatan apa saja yang tidak termasuk
dalam dua kelompok lain, misalnya monoterapi bevacizumab).

2.4 Analisis Statiskik

Kelangsungan hidup keseluruhan (OS) diartikan sebagai masa hidup pasien dari
tanggal dosis pertama pengobatan lini pertama sampai tanggal kematian. Pasien yang tidak
terikuti disensor pada tanggal terakhir mereka diketahui masih hidup. Data waktu-ke-
peristiwa dihitung sebagai nilai tengah dengan interval kepercayaan 95% (CI). Analisis
survival dengan menggunakan metode Kaplan-Meier.

Pengaruh karakteristik pasien pada OS dinilai menggunakan analisis regresi Cox

univariat dan mulivariat. Untuk model lengkap multivarian, yang memasukkan semua item
sebagai variabel penjelas, varian dipilih dengan metode eliminasi mundur. Faktor yang
dianalisis adalah tahun diagnosis, tahun pengobatan lini pertama dimulai, jenis kelamin, usia,
diagnosis histologis, tipe mutasi EGFR, tahap klinis, PS, riwayat merokok dan jenis
pengobatan lini pertama. Selain itu, analisis post-hoc dilakukan pada 799 pasien yang
memulai pengobatan lini pertama sebelum 31 Desember 2010 (yaitu, sebelum >5 tahun
sebelum data terputus), beberapa analisis regresi ogistik digunakna untuk membandingkan
pasien yang bertahan hidup selama 5 tahun. Dalam kelompok ini dengan pasien lain.

Rata-rata periode kumulatif dari tiga pilihan pengobatan (EGFR-TKI, kemoterapi dan
tidak ada pengobatan [hari bebas obat]) dihitung , dan perbedaan untuk setiap periode antara
pasien yang menerima EGFR-TKI lini pertamadibandingkan dengan kemoterapi lini
pertama, dinilai menggunakan uji Wilcoxon.

Waktu kelangsungan hidup rata-rata dan tingkat kelangsungan hidup 5 tahun dengan
urutan pengobatan lini pertama dan kedua dihitung pada pasien yang memiliki data klinis
yang lengkap tentang pengobatan lini pertama dan kedua. Dalam analisis eksplorasi,
probabilitas terbalik dari bobot pengobatan menggunakan skor kecenderungan yang dihitung
dari data sebelum, selama dan setelah pengobatan pertama ditentukan, dan tingkat OS
diperkirakan untuk pasien dalam setiap kelompok.

3. Hasil

3.1 Karakteristik pasien dan pengobatan EGFR-TKI

Sebanyak 1.660 pasien dengan mutasi EGFR-NSCLC positif terdaftar dalam

penelitian ini. Setelah mengecualikan empat pasien yang tidak memenuhi syarat, 1.656 pasien
dimasukkan dalam set analisis lengkap (FAS) (Gbr. 1). Demografi dasar dan karakteristik
klinis pasien termasuk dirangkum dalam Tabel 1. Jumlah pasien yang menerima terapi lini
kedua, lini ketiga, dan lini keempat adalah 1.192 (72,0%), 800 (48,3%), dan 490 (29,6) %),
masing-masing. Dari 1.656 pasien, 1608 (97,1%) menerima setidaknya satu EGFR-TKI di
setiap lini pengobatan. EGFR-TKI yang diberikan pertama kali adalah gefitnib pada 1347
(81,3%) pasien, erlotinib pada 245 (14,8%) pasien, dan afatinib pada 16 (1,0%) pasien.

3.2 Kelangsungan hidup keseluruhan

Tindak lanjut rata-rata adalah 29,5 bulan, dan median OS adalah 29,7 bulan (95% CI
28, 1-31,4). Dari awal pengobatan lini pertama, tingkat kelangsungan hidup 3 dan 5 tahun
masing-masing adalah 41,2% (95% CI 38,7-43,7) dan 21,5% (95% CI 19,1-23,9), masing-
masing (tambahan gambar.S1) Pada pasien dengan penyakit stadium IV ( n = 1104), median
OS adalah 25,2 bulan (95% CI 23,8-26,4), dan tingkat kelangsungan hidup 3 dan 5 tahun dari
awal pengobatan lini pertama adalah 32, 0% (95% CI 29,1-35,0) dan 13,8% (95% CI 11,4-
16,5,), masing-masing. Pada multivariat model akhir analisis regresi Cox usia yang lebih
muda (<75 tahun), tidak ada riwayat merokok, diagnosis histologis adenokarsinoma, tahap
klinis yang kurang maju, PS yang baik dan mutasi yang mengkatifkan EGFR diidentifikasi
sebagai prediktor signifikan OS (Tabel 2). Waktu kelangsungan hidup rata-rata pasien dengan
penghapusan exon 19 (n =814) dan mutasi L858R (n= 666) masing-masing adalah 31,87 dan
28,27 bulan. (data tidak ditunjukkan)

3.3. Kelangsungan hidup secara keseluruhan

Dengan urutan pengobatan Sebanyak 1.055 pasien dilibatkan dalam analisis OS

oleh urutan pengobatan lini pertama dan kedua (lihat Gambar. 1 untuk rincian pengecualian).
Pada pasien yang diobati dengan EGFR-TKI lini pertama dan lini kedua kemoterapi, 87,8%
(295/336) mengubah pengobatan karena perkembangan penyakit, dan 74,1% (249/336)
menerima kombinasi kemoterapi platinum sebagai pengobatan lini kedua. Di dalam grup
pengobatan dengan EGFR-TKI untuk terapi lini pertama dan kedua, 63,7% (142 /223) beralih
pengobatan karena perkembangan penyakit. Pengalihan rejimen EGFR-TKI yang umum
adalah dari gefitinib ke erlotinib (78,9%, 176 /223). Tidak ada pasien yang menerima EGFR-
TKI generasi ketiga karena tidak ada disahkan selama masa studi. Di antara pasien yang
dirawat kemoterapi di lini pertama dan kedua, 69,5% (41/59) melanjutkan menerima EGFR-
TKI sebagai pengobatan lini ketiga. Waktu kelangsungan hidup rata-rata adalah serupa untuk
kelompok pasien yang berbeda berdasarkan lini pertama dan kedua urutan pengobatan (Gbr.
2). Tingkat kelangsungan hidup lima tahun lebih pada pasien yang menerima kemoterapi lini
pertama dibandingkan dengan mereka yang menerima EGFR-TKI lini pertama (Gbr. 2),
meskipun ada beberapa ketidakseimbangan pada karakteristik di antara kelompok pasien
(Tambahan Tabel S1).

Pada analisis post-hoc, dibandingkan pasien dengan tindak lanjut >5 tahun,
pengobatan lini pertama dengan kemoterapi, jenis kelamin perempuan, stadium klinis rendah
dan PS baik secara signifikan terkait dengan kelangsungan hidup selama lebih dari 5 tahun
(Tabel 3).

3.4 Analisis periode rawatan

Selain itu, periode pengobatan dianalisis dengan kategorisasi pasien menjadi dua
kelompok berdasarkan jenis terapi lini pertama. Periode kumulatif rata-rata EGFR-TKI,
kemoterapi dan tidak ada pengobatan (hari bebas obat) dihitung dan dibandingkan antara
pasien yang menerima EGFR-TKI lini pertama dengan kemoterapi lini pertama. Rata-rata
periode pengobatan EGFR-TKI secara signifikan lebih lama, dan rata-rata kemoterapi dan
periode "tanpa pengobatan" jauh lebih singkat pada pasien yang menerima terlebih dahulu
pengobatan EGFR-TKI lini pertama dibandingkan dengan kemoterapi lini pertama.

4. Pembahasan

Sejauh pengetahuan kami, ini merupakan angka tertinggi kelangsungan hidup

sehari-hari pada analisis pasien Mutasi EGFR-NSCLC positif(1140 kematian dikonfirmasi
pada 1656 pasien). Selain itu, tersedia pula data tindak lanjut jangka panjang (rata-rata 25,5
bulan, maksimal 96 bulan) Selanjutnya, analisis ini termasuk dalam alokasi proporsi pasien
rawat inap yang mungkin telah dikeluarkan dari penelitian klinis (mis., pasien dengan PS
yang rendah). Pasien yang termasuk dalam penelitian ini dari berbagai pusat kesehatan,
sehingga hasil penelitian ini berlaku di berbagai keadaan praktik klinis.

Meskipun standar pengobatan lini pertama saat ini untuk pasien dengan mutasi EGFR positif
adalah monoterapi EGFR-TKI, sekitar sepertiga pasien yang termasuk dalam penelitian kami
benar-benar menerima kemoterapi sebagai pengobatan lini pertama. Dari jumlah tersebut,
sekitar 60% sudah mulai lini pertama pengobatan pada akhir 2010. Hasil mayoritas uji coba
fase III terkontrol secara acak menunjukkan keunggulan EGFR-TKI versus kemoterapi
sehubungan dengan perkembangan kelangsungan hidup di Pasien Mutasi EGFR-NSCLC
positifdilaporkan paling lambat 2010, dan pengobatan EGFR-TKI lini pertama baru menjadi
standar pengobatan setelah itu. Kemungkinan ini menjadi alasan begitu banyak pasien dalam
penelitian kami yang menerima kemoterapi lini pertama.

Data kami menunjukkan bahwa angka harapan hidup 5 tahun untuk pasien yang
diobati Kemoterapi lini pertama secara numerik lebih tinggi daripada yang diobati dengan
EGFR-TKI lini pertama. Bahkan setelah penyesuaian untuk ketidakseimbangan karakteristik
pasien awal dengan analisis multivariat, pengobatan kemoterapi lini pertama dikaitkan
dengan kelangsungan hidup >5 tahun. (Tabel 3). Ini bisa terjadi karena beberapa alasan
potensial. Pertama, transisi tingkat dari lini pertama ke lini kedua berbeda antara pasien yang
menerima terapi awal dengan EGFR-TKI dibandingkan dengan kemoterapi: 93% dari mereka
yang menerima kemoterapi lini pertama melanjutkan untuk menerima pengobatan lini kedua,
tetapi <60% dari mereka yang awalnya diobati dengan EGFR-TKI menerima pengobatan lini
kedua. Selanjutnya, lebih dari setengah dari lini pertama Pasien yang dirawat EGFR-TKI
tidak menerima kemoterapi setiap saat selama perawatan mereka. Akibatnya, lamanya
pengobatan kemoterapi secara signifikan lebih pendek pada pasien yang menerima EGFR-
TKI lini pertama dibandingkan dengan mereka yang menjalani kemoterapi lini pertama. Ini
menunjukkan bahwa banyak pasien yang menerima EGFR-TKI lini pertama mungkin telah
kehilangan kesempatan untuk menerima kemoterapi karena mereka terus menggunakan
EGFR-TKI terlalu lama setelah perkembangan penyakit. Sebagai dokumentasi dalam
beberapa penelitian [12-14], kemoterapi juga merupakan pilihan untuk pasien Mutasi EGFR-
NSCLC positifsetelah menerima EGFR-TKI lini pertama. Karena itu, kemoterapi harus
dipertimbangkan sebagai suatu pilihan seiring berkembangnya penyakit setelah pengobatan
dengan EGFR-TKI lini pertama, meskipun pengobatan khusus terhadap resistensi obat
memiliki mekanisme kerja obat yang berbeda nantinya [15].
Meskipun tidak ada pasien yang menerima EGFR-TKI generasi ketiga di studi saat
ini, osimertinib EGFR-TKI generasi ketiga saat ini dianggap sebagai pilihan pertama bagi
pasien dengan mutasi EGFR T790M seiring berkembangnya penyakit, setelah pengobatan
EGFR-TKI lini pertama [16] Mempertimbangkan hal-hal ini, kemoterapi harus
direkomendasikan sebagai pengobatan lini ketiga, segera setelah osimertinib, pada pasien
yang membawa mutasi EGFR T790M pada perkembangan penyakit setelah Terapi EGFR-
TKI lini pertama.

Untuk menilai perbedaan dalam kelangsungan hidup secara keseluruhan di antara

kelompok pasien yang dikategorikan berdasarkan urutan pengobatan lini pertama dan kedua,
hal ini perlu untuk mempertimbangkan ketidakseimbangan latar belakang pasien di antara
setiap kelompok ditunjukkan pada Tabel Tambahan S1. Probabilitas terbalik bobot
pengobatan menggunakan skor kecenderungan yang dihitung dari data sebelum, selama, dan
setelah pengobatan lini pertama dilakukan dan secara keseluruhan waktu kelangsungan hidup
pasien di setiap kelompok diperkirakan. Namun tidak ada perbedaan antara estimasi titik OS
untuk masing-masing kelompok (Tabel Tambahan S2).
Kesimpulannya, pasien dengan Mutasi EGFR-NSCLC positif berhasil yang
ditangani dalam praktik klinis sehari-hari memiliki durasi OS yang lama. Temuan kami
menunjukkan bahwa penting untuk tidak melewatkan kesempatan untuk menggunakan
kemoterapi setelah kegagalan pengobatan EGFR-TKI untuk meningkatkan angka
kelangsungan hidup pada pasien-pasien ini. Sejak penelitian ini dilakukan, sejumlah pilihan
pengobatan baru telah tersedia, termasuk generasi ketiga EGFR-TKI dan inhibitor immune
checkpoint, dengan outcome yang lebih baik pada pasien dengan mutasi EGFR- NSCLC
positif. Diperlukan tambahan analisis untuk menilai dampak agen-agen terbaru terhadap OS ,
pada keadaan klinis sehari-hari.

Daftar Pustaka
[1] K. Tamura, I. Okamoto, T. Kashii, et al., Multicentre prospective phase II trial of gefitinib
for advanced non-small cell lung cancer with epidermal growth factor receptor mutations:
results of the West Japan Thoracic Oncology Group trial (WJTOG0403), Br. J. Cancer 98
(2008) 907–914.
2] S. Morita, I. Okamoto, K. Kobayashi, et al., Combined survival analysis of prospective
clinical trials of gefitinib for non-small cell lung cancer with EGFR mutations,Clin. Cancer
Res. 15 (2009) 4493–4498.
[3] S. Mitsudomi, et al., Gefitinib versus cisplatin plus docetaxel in patients with nonsmall-
cell lung cancer harbouring mutations of the epidermal growth factor receptor
(WJTOG3405): an open label, randomised phase 3 trial, Lancet Oncol. 11 (2010) 121–128.
[4] A. Maemondo, et al., Gefitinib or chemotherapy for non?small-cell lung cancer with
mutated EGFR, N. Engl. J. Med. 362 (2010) 2380–2388.
[5] E. Rosell, et al., Erlotinib versus standard chemotherapy as first-line treatment for
European patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer
(EURTAC): a multicentre, open-label, randomised phase 3 trial, Lancet Oncol. 13 (2012)
239–246.
[6] L.V. Sequist, J.C. Yang, N. Yamamoto, et al., Phase III study of afatinib or cisplatin plus
pemetrexed in patients with metastatic lung adenocarcinoma with EGFR mutations, J. Clin.
Oncol. 31 (2013) 3327–3334.
[7] Y.L. Wu, C. Zhou, C.P. Hu, et al., Afatinib versus cisplatin plus gemcitabine for firstline
treatment of Asian patients with advanced non-small-cell lung cancer harbouring EGFR
mutations (LUX-Lung 6): an open-label, randomised phase 3 trial, Lancet Oncol. 15 (2014)
213–222.
[8] C.K. Lee, L. Davies, Y.L. Wu, et al., Gefitinib or erlotinib vs chemotherapy for
EGFRmutation-positive lung cancer: individual patient data meta-analysis of overall survival,
J. Natl. Cancer Inst. 109 (2017) djw279.
[9] Japan Lung Cancer Society, Guideline for Diagnosis and Treatment of Lung Cancer,
(2016).
[10] G.A. Masters, S.S. Temin, C.G. Azzoli, et al., Systemic therapy for stage IV non–small-
cell lung cancer: american Society of Clinical Oncology clinical practice guideline update, J.
Clin. Oncol. 33 (2015) 3488–3515.
[11] S. Novello, F. Barlesi, R. Califano, et al., Metastatic non-small-cell lung cancer: ESMO
Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up, Ann. Oncol. 27 (2016)
v1–27.
[12] E. Miyauchi, A. Inoue, K. Kobayashi, et al., Efficacy of chemotherapy after first-line
gefitinib therapy in EGFR mutation-positive advanced non-small cell lung cancer—data from
a randomized phase III study comparing gefitinib with carboplatin plus paclitaxel (NEJ002),
Jpn. J. Clin. Oncol. 45 (2015) 670–676.
[13] Y. Hattori, M. Satouchi, T. Shimada, et al., A phase 2 study of bevacizumab in
combination with carboplatin and paclitaxel in patients with non-squamous nonsmall-cell
lung cancer harboring mutations of epidermal growth factor receptor (EGFR) after failing
first-line EGFR-tyrosine kinase inhibitors (HANSHIN Oncology Group 0109), Lung Cancer
87 (2015) 136–140.
[14] T. Masuda, H. Imai, T. Kuwako, et al., Efficacy of platinum combination chemotherapy
after first-line gefitinib treatment in non-small cell lung cancer patients harboring sensitive
EGFR mutations, Clin. Transl. Oncol. 17 (2015) 702–709.
[15] L.V. Sequist, B.A. Waltman, D. Dias-Santagata, et al., Genotypic and histological
evolution of lung cancers acquiring resistance to EGFR inhibitors, Sci. Transl. Med.75 (2011)
75ra26.
[16] T.S. Mok, Y.-L. Wu, M.-J. Ahn, et al., Osimertinib or platinum?pemetrexed in EGFR
T790M–positive lung cancer, N. Engl. J. Med. 376 (2016) 629–640.