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ISSN 0001-6012/2018/60/3/103-114

Acta Médica Costarricense, © 2018


Colegio de Médicos y Cirujanos Revisión
de Costa Rica

La leishmaniosis cutánea en Costa Rica: prevención,


diagnóstico y tratamiento
(Cutaneous leishmaniasis in Costa Rica: prevention, diagnosis and
treatment)
Orlando Jaramillo-Antillón,1 Azálea Espinoza-Aguirre,2 Nidia Calvo-Fonseca,3 Carlos Mata-Somarribas,3 Henry
Wasserman2

Resumen

El objetivo de esta investigación fue describir el estado actual de la leishmaniosis en Costa Rica,
profundizar en las diferentes manifestaciones clínicas y en las especies identificadas a la fecha
causantes de la enfermedad, para recomendar tratamientos de acuerdo con estas, así como describir
su comportamiento epidemiológico con el propósito de recomendar estrategias de prevención y
control en los grupos identificados.

Como fuentes de información se utilizaron la base de datos del Registro Colectivo del Ministerio
de Salud de Costa Rica, de 2011 a 2016 y las estimaciones de población del Instituto Nacional de
Estadísticas y Censos.

La incidencia promedio de leishmaniosis en el trienio 2005-07 fue de 35,5 casos por 100 000 y pasó
a 30,5 en el trienio 2014-16. Los grupos más afectados fueron los menores de 15 años con: 44,42
casos por cien mil. En San Ramón, Guatuso, Turrialba y Talamanca las tasas de incidencia superan
la tasa de incidencia promedio.

Descriptores: leishmaniosis, vectores, reservorios y especies de leishmania.

Abstract

The purpose of the present research was to describe the different species of Leishmania sp. in Costa
Rica so as to recommend specific treatment; also, we wish to describe the epidemiological behavior
of the different species in order to suggest prevention and control strategies.

Our sources were Collective Registry Data of the Ministry of Health estimates (2011 to 2016) and
Afiliación de los autores: population data from the National Institute of Statistics and the Census.
1
Profesor emérito Universidad de
Costa Rica. 2Dirección Vigilancia The average incidence rate from 2005 through 2007 was 35.5 cases per 100,000; the rate went
de la Salud. Ministerio de Salud down to 30.5 during the years 2011 through 2016. The most affected age group were those
de Costa Rica. 3Centro Nacional
younger than 15 years with a rate of 44.42 per 100,000. Since 2005, the areas in which incidence
de Referencia en Parasitología.
Inciensa, Ministerio de Salud de
rates are higher than the average national incidence rate are: San Ramón, Guatuso, Turrialba and
Costa Rica. Talamanca. Management must be carried out according to: the identified species of the parasite
Fuentes de apoyo: Ministerio de and also according to the experience of experts in Costa Rica. Prevention must be directed to the
Salud, INCIENSA. identified risk groups.
Conflicto de interés: los autores
declaran no tener conflictos de
Keywords: Leishmaniasis, vectors, reservoirs, leishmania, species.
interés para la realización de este
estudio ni para su publicación.
  drorlandojaramillo@gmail.com
Fecha recibido: 26 de abril 2018 Fecha aprobado: 17 de junio 2018

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La presencia de leishmaniosis cutánea en Costa Rica, fue L. (V.) braziliensis fue encontrada en un paciente en Pérez
sospechada por el Dr. Clodomiro Picado en 1914, pero el Zeledón, en el Pacífico, y en otro en G ápiles, en el Caribe.4
reporte del primer caso fue hecho por Peña Chavarría en 1924.1
Es conocida en por los campesinos como “papalomoyo” (del No se ha encontrado publicaciones en las que se haya
nahual: papalotl: mariposa y moyotl: mosquito), lo que sugiere aislado las otras especies, en casos de leishmaniosis cutánea,
que existía en nuestro medio, desde los tiempos precolombinos.2 mucocutánea o de mucosas. El conocimiento de los subgéneros
existentes en el medio tiene gran importancia en el manejo
La leishmaniosis cutánea o mucocutánea en nuestro terapéutico de cada caso, ya que la leishmaniosis que invade las
país, es una enfermedad parasitaria crónica, no contagiosa, mucosas de la cavidad bucal o la nariz, se asocia frecuentemente
con compromiso cutáneo y dependiendo de las especies de con L. (V) braziliensis, aunque se sabe que en menor proporción,
Leishmania sp y del estado inmunológico del huésped, pueden la L. (V) panamensis puede producir lesiones de mucosas, como
ocurrir lesiones mucosas y cartilaginosas. Afecta a personas que se ha reportado en Panamá.5
trabajan en el campo, especialmente a aquellas involucradas
con los problemas de expansión vial y desarrollo industrial, a En 1989, Zeledón y cols6 reportan los primeros casos de
pesar de mantenerse una alta prevalencia de esta enfermedad, L. infantum = L.chagasi en Costa Rica, como causante de
en la cual los niños siguen siendo los más afectados desde hace leishmaniasis cutánea atípica, en una región semiárida,
más de 40 años.3 alrededor de Liberia, Guanacaste. Diez años después, Carrillo
y cols7 reportan el primer caso de leishmaniosis visceral en
Existe mucho desconocimiento en el personal de salud y Costa Rica, producida por Leishmania donovani infantum =
en la población general sobre esta enfermedad, por lo que el Leishmania donovani chagasi.
objetivo de la investigación fue describir las especies existentes
de la Leishmania sp en el país para recomendar los tratamientos En relación con los vectores de la leishmaniosis cutánea
de acuerdo con estas, y describir su comportamiento en Costa Rica, en un estudio realizado por Zeledón y
epidemiológico con el propósito de recomendar estrategias de cols,8 L. (V) panamensis, se aisló en tres ocasiones, en dos
prevención y control en los grupos identificados. Además, se especies de mosquitos vectores, Lutzomyia y lephiletor y en
recomienda a las autoridades de salud, la utilización de estos uno en Lutzomyia trapidoi. De acuerdo con estudios por su
resultados al elaborar normas de atención y protocolos de abundancia, presencia en casi todas las zonas del país y hábitos
vigilancia. antropofílicos, L.ylephiletor sería el principal vector en Costa
Rica.8 El nombre popular con el que lo conocen los campesinos
Como fuentes de información se utilizaron la base de es “aliblanco”. Algunas especies son relativamente domésticas
datos del Registro Colectivo del Ministerio de Salud de Costa y penetran en las casas para alimentarse. Su vuelo es corto y no
Rica, de 2011 a 2016, y las estimaciones de población del sobrepasa los 50 metros.
Instituto Nacional de Estadísticas y Censos. Para ese periodo
se calcularon tasas de incidencia promedio por trienio, según Lutzomyia longipalpis se ha asociado con la transmisión de
grupos de edad y cantón. Se compararon las tasas calculadas dos formas clínicas de leishmaniosis, producida por el mismo
con otra investigación realizada en 2009, con el propósito parásito, una forma cutánea papular o nodular no ulcerada y
de identificar cambios en el periodo, en los grupos de edad la clásica forma visceral, principalmente en niños pequeños. El
y los cantones. La revisión bibliográfica permitió describir las vector más importante de la leishmaniosis visceral americana,
formas clínica y la distribución geográfica de los vectores que la Lutzomya longipalpis, se encuentra sobre todo en zonas secas,
ocasionan, así como las especies causantes de la leishmaniosis semiáridas, y se ha detectado desde México a Argentina.9
en Costa Rica.
Los principales reservorios de esta enfermedad han
demostrado en los perezosos (Bradypus griseus) un 3,5 %
Etiología de la leishmaniosis en Costa Rica
de infección y en Choloepus hoffmani, un 3,1%, como los
El agente causal es un protozoario del género Leishmania, principales reservorios de L. panamensis.4 El perezoso de tres
que tiene dos formas: la no flagelada o amastigoto, que se dedos, B.griseus, es más abundante en las partes bajas y húmedas
encuentra en el hombre y en animales susceptibles o reservorios, del país, como la zona del Caribe y el sur del Pacífico. El de dos
y la forma flagelada o promastigoto, la cual se encuentra en el dedos C. hoffmani, es más abundante en las zonas más altas,
tubo digestivo de los insectos vectores de este parásito y en los aunque las dos especies viven en ambos ambientes y son muy
cultivos;3 estas últimas constituyen las formas infectantes, que abundantes en zonas con mucha humedad. Ninguna de las dos
al ser inoculadas al hombre, pierden sus flagelos y se multiplican especies habita la parte con estación seca muy pronunciada,
en el interior de los macrófagos y las células del sistema retículo que comprende el noroeste del país, incluyendo la península
endotelial. de Nicoya, donde, aunque haya bosque más húmedo, no hay
reportes de su existencia. Este mismo investigador ha aislado
La Leishmania (Viannia) panamensis, es la causante del 95 L panamensis, en una especie de ratón silvestre: Heteromys
% de los casos, mientras la L (Viannia) braziliensis, solo del 5 %. desmarestianus.9 Como reservorios de la leishmaniasis cutánea
Peraza, Urbina y Zeledón, lograron aislar las diferentes cepas de atípica, se consideran a los perros y roedores.
Leishmania sp, en treinta y cuatro pacientes con leishmaniosis
cutánea, procedentes de las principales zonas endémicas en En el Nuevo Mundo es una enfermedad endémica y un
Costa Rica; encontraron L. (V.) panamensis, en 32 pacientes. problema de salud pública en los países en vías de desarrollo;
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Leishmaniosis cutánea en Costa Rica / Jaramillo-Antillón et al
el aumento del turismo ecológico lo ha extendido a los países Leishmania sp que producen en Costa Rica estas formas clínicas
desarrollados. Esta enfermedad continúa siendo un desafío para son: la Leishmania (Viannia) panamensis y la Leishmania
el diagnóstico y el tratamiento. (Viannia) braziliensis. Esta leishmaniosis, presenta conservación
de la inmunidad celular, lo que se corrobora con la prueba de
hipersensibilidad retardada (Leishmanina = Montenegro), que
Manifestaciones clínicas de la leishmaniosis cutánea
se mantiene positiva y responde al tratamiento con antimoniales,
El periodo de incubación de esta enfermedad varía de algunos mediante los que se logra su curación.
días a semanas o meses. Se inicia con una lesión eritematosa y
papular, única o múltiple, localizada habitualmente en las áreas Por diseminación hematógena ocurre también la
expuestas de la piel. Las lesiones progresan a pápula-vesícula y leishmaniosis de la mucosa y la cutáneo-mucosa. Esta
por último a una úlcera o una lesión verrugosa, u otros aspectos forma clínica se ha encontrado con mayor frecuencia en el
clínicos menos frecuentes.10 hombre y es cuatro veces más común en personas que tienen
más de 4 meses de la enfermedad, comparadas con las que
En Costa Rica, la leishmaniosis cutánea americana se presenta reportan tener una duración menor. En mayores de 22 años el
en varias formas clínicas: cutánea, mucocutánea, de mucosas, riesgo de leishmaniosis de mucosa aumenta significativamente
cutánea atípica y visceralCuando el desarrollo intracelular de los (de 1,9 a 9,6 veces) y se relaciona con estados de desnutrición.10
amastigotos queda localizado en los macrófagos, en el sitio de Otra forma de presentación de este tipo de leishmaniosis de
inoculación se liberan varias citoquinas, se genera una reacción la mucosa, es en pacientes con múltiples lesiones y después
celular y se presenta la leishmaniosis cutánea localizada. de tratamientos incompletos o suspendidos, con antimoniales
sistémicos.11 Las lesiones mucosas pueden presentarse junto a
La lesión primaria es generalmente única, pero si hay las lesiones cutáneas, o lo que es más frecuente, meses o varios
múltiples picaduras del mosquito, pueden presentarse años después de las lesiones cutáneas ya cicatrizadas.10
varias lesiones; la forma más frecuente es una úlcera, de
borde cortante, elevado, pero se pueden presentar formas La leishmaniosis de las mucosas o la cavidad oral, se
que sugieran impétigo, nodulares, vegetantes. Se presentan presenta en un 3 a un 5 % de los casos y se conoce que la
con mayor frecuencia en sitios descubiertos, como la cara, L. (V.) braziliensis, es el mayor causante de esta forma clínica.
miembros superiores e inferiores, expuestos, donde el vector En la opinión de Zeledón,8 en países como Panamá y Costa
tiene mayor oportunidad de picar. En los lugares de clima Rica, también puede ser producida por L. (V) panamensis,
caliente, es frecuente encontrar lesiones en el tórax, ya que aunque pareciera ser un cuadro clínico más benigno, menos
quienes habitan estas regiones, trabajan y duermen sin camisa. destructivo y de evolución más lenta, que el producido por L.
Se ha tenido oportunidad de ver lesiones en todas las regiones (V.) braziliensis. En estos casos, la identificación de la cepa de
del cuerpo, incluso en sitios tan cubiertos como los genitales.3 Leishmania sp por medio de los métodos modernos como PCR,
estudio de electroforesis de isoenzimas (la prueba óptima) y de
Si los amastigotos se van a otros lugares, a través de los vasos inmunofluorescencia indirecta con anticuerpos monoclonales,
linfáticos, se tendrá la leishmaniosis cutánea linfangítica. cobra una gran importancia para un manejo moderno y eficaz
En estos casos hay una lesión primaria que se ulcera y se del paciente.
acompaña por nódulos subcutáneos ascendentes en el trayecto
linfático. Estas lesiones son muy semejantes a la esporotricosis La leishmaniosis diseminada no anérgica, no se debe
linfangítica, con la única diferencia de que en esta última, la confundir con la leishmaniosis cutánea primitiva difusa
ulceración de los nódulos es más frecuente.3 anérgica. Este último tipo, que se ha visto en América del Sur,
es producido en l6 muestras estudiadas en Venezuela; en 13
Si esta diseminación es por la vía hematógena, se produce (81 %) se demostró la Leishmania amazonensis y en 3 (19%),
la Leishmaniosis cutánea diseminada no anérgica, Leishmania mexicana.13 En nuestro medio, no existe ninguno
esto ocurre en pacientes inmunosuprimidos. Las especies de de estos dos agentes etiológicos. Hay casos de esta forma clínica

Cuadro 1. Costa Rica. Casos y tasas de incidencia por leishmaniosis,


según trienio, 2011-2016. Tasa por 100 000 habitantes

Grupos Periodo 2011-12 Periodo 2013-14 Periodo 2015-16


de edad Casos Incidencia Casos Incidencia Casos Incidencia
0 a 14 1459 64,75 1639 73,22 987 44,42
15 a 29 787 30,40 1066 40,96 553 21,38
30 a 44 437 22,01 628 30,39 382 17,49
45 a 59 251 16,65 413 26,14 252 15,46
60 y mas 164 26,44 245 36,62 130 17,88
Fuente: Dirección Vigilancia de la Salud. Ministerio de Salud

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de leishmaniosis reportados en Honduras, Nicaragua, México y lugares de Centroamérica son Nicaragua y Honduras. Lizardo
República Dominicana.8 y cols reportaron 27 casos de leishmaniosis cutánea atípica
en Honduras, logrando identificar en 10 de ellos, Leishmania
La leishmaniosis cutánea atípica (LCA) es una chagasi, y Leishmania mexicana en 1 caso.14
manifestación cutánea de la leishmaniosis, caracterizada
por la presencia de nódulos o placas, con un halo claro de En julio de 1980, una perra dálmata de 6 años, “Flica”,
despigmentación, de predominio en la cara, en las extremidades traída de Alicante, España (zona endémica de leishmaniosis
o en el tórax, que no se ulceran y son pobres en parásitos; visceral), tenía 18 meses de estar en Costa Rica, asintomática;
el parásito aislado corresponde a Leishmania infantum fue atendida en la Escuela de Veterinaria de la Universidad
(=Leishmania chagasi), el agente etiológico de la leishmaniosis Nacional, en Heredia, Costa Rica, por presentar un cuadro
visceral en el Nuevo Mundo. febril y anorexia, adinamia y pérdida de peso, adenopatías y
hepatoesplenomegalia moderada. Biopsias del hígado, bazo y
Estas lesiones recuerdan a la lepra tuberculoide nodular ganglio poplíteo, teñidas con Gram, Wright y Ziehl-Neelsen,
infantil, pero a diferencia de esta última, no se logra encontrar mostraron numerosos amastigotes. Fue tratada con tres ciclos
el caso multibacilar, contagiante, lo cual sí ocurre en la lepra. de Glucantime,® con lo cual curó.15

La leishmaniosis cutánea atípica se ha encontrado en Mendoza y cols, quienes trataron a esta perra creen que el
lugares semiáridos, en barrios colindantes en la ciudad de inicio de la leishmaniosis visceral en el país, se presentó a raíz
Liberia, en la provincia de Guanacaste, Costa Rica.6 Otros de este caso, ya que a los pocos años y por la misma zona donde
vivió esta perra enferma, se empezaron a presentar múltiples
Cuadro 2. Costa Rica. Comparación de tasas casos de leishmaniosis cutánea atípica.
de Incidencia de la leishmaniosis por trienio, según
cantón. Tasa de incidencia por 100 000 habitantes Zeledón y cols, en un estudio de 200 pacientes, realizado
en 1986-1987, en Nazaret de Liberia, una región semiárida
Incidencia Incidencia del noroeste de Costa Rica, en 43 pacientes con leishmaniosis
Provincias Cantón promedio promedio atípica, lograron aislar en 4 de ellos una especie de Leishmania
2005-2007 2014-16
sp., encontrando en dos de estos, Leishmania infantum (=
Puriscal NCP* 48,74 L. chagasi).6 Esta Leishmania sp. se presenta en las formas
cutáneas de la leishmaniosis visceral. Ninguno de los pacientes
Acosta NCP 40,97 tenía leishmaniosis visceral. Los autores creen que la entrada al
San José
Dota NCP 43,48 norte de Costa Rica de la Leishmania infantum (= L.chagasi),
se debió a inmigrantes de Nicaragua y Honduras. Ponce
Pérez Zeledón 41,3 48,16 también comunicó el hallazgo en la Isla del Tigre, en el Golfo
San Ramón 44,9 72,99 de Fonseca, en Honduras, en 15 niños con lesiones papulares
no ulcerativas, y en dos de ellos aislaron L. donovani chagasi.16
Alajuela San Carlos 77,1 51,77
Guatuso NCP 79,42 Convit y cols estudiaron también 71 pacientes de esta
misma zona de Costa Rica, de diferentes edades y sin
Jiménez 56,5 49,67 antecedentes previos de leishmaniosis visceral. De los cultivos
Cartago efectuados, solo en dos casos cultivaron leishmanias, las cuales
Turrialba 124,5 311,01
identificaron como Leishmania chagasi =L. infantum. De las
Heredia Sarapiquí 90,1 54,4 biopsias efectuadas, se encontró un “granuloma sarcoidal”, sin
Buenos Aires 76,3 43,94
observarse parásitos en ninguno de los cortes histopatológicos.
Se seleccionaron 6 de ellas, se analizaron y encontraron
Osa 124,1 38,52 predominantemente sílica y aluminio, lo que los llevó a postular
que este material inorgánico, de posible origen volcánico, en la
Puntarenas Golfito NCP 77,49
piel, ayudó a modular la repuesta inmunológica a la Leishmania
Coto Brus 159,7 63,75 sp. y pudo evitar la diseminación a las vísceras, en los casos
causados por esta Leishmania chagasi.17
Corredores 58,8 51,85
Limón 121,5 84,3 Carrillo y colaboradores publicaron, en 1999, el caso de un
niño eutrófico, sin ninguna inmunodeficiencia, con 15 meses
Siquirres 114,2 157,05 de edad y proveniente de una región semiárida, en Liberia,
Limón Talamanca 1179,4 584,43 Guanacaste, Costa Rica, como el primer caso en humano, de
leishmaniosis visceral, producido por Leishmania donovani
Matina 222,5 195,97 infantun o Leishmania donovani chagasi, tratado con éxito
Guácimo 126,3 124,51 con antimoniales, por 6 semanas.7 Hay otros dos pacientes
reportados: uno atendido en el Servicio de Infectología del
* NCP: No se notificaron casos durante el periodo Hospital México, con infección por VIH (Dr. Juan Villalobos
Fuente: Dirección Vigilancia de la Salud. Ministerio de Salud
Vindas, Hospital México, comunicación personal), y una
106 Acta méd costarric Vol 60 (3), julio-setiembre 2018
Leishmaniosis cutánea en Costa Rica / Jaramillo-Antillón et al
atendida en el Servicio de Hematología, del Hospital Calderón parasitaria, permitiendo la comparación del número de parásitos
Guardia, que también presentaba infección por VIH.18 en la lesión con el paso del tiempo, entre diferentes lesiones
o entre lesiones mucosas y cutáneas.22 La carga parasitaria
de las lesiones tiende a disminuir conforme la enfermedad
Diagnóstico
progresa, por lo que el diagnóstico convencional se complica
Datos epidemiológicos relevantes que permiten sospechar en lesiones crónicas o con mayor tiempo de evolución.23 La
de la enfermedad son: el aspecto clínico, la presencia del mismo posibilidad de encontrar el parásito realizando un frotis directo
cuadro en personas de la comunidad, el lugar de procedencia es inversamente proporcional a la duración de las lesiones:
del paciente o referir viajes a zonas endémicas, lo que debe el 100 % en los primeros meses de evolución, el 75,% a seis
ser confirmado siempre por exámenes parasitológicos e meses y el 20 % a más de 12 meses, en estudios realizados en
inmunológicos. Brasil.24 En Venezuela, Zerpa O, et al.41 encontraron una mayor
positividad cuando una lesión tiene menos de tres meses de
Lo ideal es la confirmación del parásito; para ello es muy evolución (94 %), lo que disminuye notablemente después de
importante no iniciar el tratamiento nunca con antimoniales, los cuatro meses (57 %).
antes de solicitar los exámenes de laboratorio. La experiencia
indica que una sola inyección es suficiente para tener el frotis De acuerdo con Rodríguez et al.19 en la leishmaniasis
negativo. La sensibilidad y la especificidad de las pruebas mucosa, el frotis directo no tiene valor diagnóstico, dadas
parasitológicas varían de acuerdo con el método de toma de la menor carga parasitaria que tienden a tener este tipo de
muestra, el tiempo de evolución de las lesiones, los tratamientos lesiones23 y la dificultad de la toma de muestra de estos sitios
previos y los conocimientos del personal profesional.19 anatómicos. La abundancia de parásitos se ha descrito inclusive
como 10 veces menor para lesiones mucosas, en comparación
El objetivo del frotis directo es la visualización microscópica con lesiones cutáneas.22 En la leishmaniosis visceral, el aspirado
de los amastigotos, los cuales representan la forma parasitaria de médula ósea es el más utilizado, con una sensibilidad del 76
intracelular encontrada en los hospedadores mamíferos, en este al 85 %.
caso del ser humano. El frotis directo se puede realizar a partir de
raspado de la lesión, biopsia o impresiones, aunque de manera Variaciones en la técnica de la toma de muestra para el
convencional se hace referencia principalmente al raspado. Los frotis directo, afectan la sensibilidad del método.21 Una muestra
amastigotos se pueden observar microscópicamente dentro de mal tomada puede provocar un resultado falso negativo. Se
los macrófagos o fuera de ellos; son estructuras redondeadas ha publicado la necesidad de realizar presión en la lesión para
u ovaladas, de 2 a 4 µm de diámetro, con un núcleo y efectuar hemostasia local y drenar la mayor cantidad posible
kinetoplasto característicos, el citoplasma se colorea de azul de sangre de la lesión, de modo que se obtenga un frotis sin
pálido con Giemsa y el kinetoplasto se ve como una barra de eritrocitos ni interferentes para la observación de la lámina.
color púrpura,20 como se observa en la Figura 1.A. Así también se ha propuesto la limpieza extensiva de la lesión,
remoción de grano y detritos, y el montaje de un número
El frotis directo es un método de bajo costo, fácil de efectuar, de réplicas del frotis, para lograr elevar la sensibilidad del
rápido, que no requiere equipo de laboratorio especializado y que método.21,25,26
se puede hacer en laboratorios con las condiciones mínimas, por
lo que la observación microscópica directa de raspado de lesión El punto más importante para la variabilidad de la toma
teñido con colorante de Giemsa, se considera la primera opción de muestra, parece ser el sitio de toma de muestra. Aunque
para el diagnóstico definitivo de la leishmaniosis cutánea.21 algunas publicaciones muestran argumentos divergentes21 si se
puede confirmar que el borde activo de la lesión no debe ser
Actualmente, con el uso de técnicas como el PCR el sitio de toma de muestra, sino el interior de la úlcera. Una
cuantitativo, o qPCR, se ha logrado la cuantificación de la carga vez seleccionado el interior de la úlcera´, no se han hallado

Figura 1. A. Frotis: amastigotos dentro de macrófago (Giemsa). B.


Cultivo de Senekjie: Promastigotos (forma flagelada), 100X (Giemsa). C. Figura 2. Costa Rica. Casos y tasas de leishmaniosis, según año, 2005-2016.
Intradermorreacción de Montenegro. Tasa por 100 000 habitantes
Fuente: Fotografías propiedad de los autores Fuente: Dirección Vigilancia de la Salud. Ministerio de Salud

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diferencias significativas en el diagnóstico para muestras cutánea, además de poseer una alta especificidad, 28 incluso
tomadas del centro de la úlcera o de la base del borde de esta25,26 algunos estudios han llegado a utilizar esta técnica como
Como referente nacional en este tema, el Centro Nacional de estándar de oro30 o a señalarla como una de las más sensibles.
Referencia de Parasitología del Inciensa ha realizado un proceso Sus ventajas radican en el incremento de la sensibilidad y en
de estandarización de estos parámetros para la toma de muestra el hecho de que permite el aislamiento de cepas del parásito,
del frotis, de modo que permita elevar la sensibilidad de la con las que se pueden realizar múltiples análisis posteriores.
técnica realizada a nivel nacional. Este método ha demostrado su eficiencia en casos en los que el
frotis y la biopsia han estado negativos, como sucedió con un
La leishmanina o intradermorreacción de niño con lesión en la cara, en quien se logró el cultivo positivo
Montenegro depende de una hipersensibilidad tipo IV a los 41 días.
retardada y se prepara con promastigotos muertos de
Leishmania; el tipo varía según la zona geográfica. Se inyecta La lectura de los medios de cultivos sembrados debe
el antígeno en forma intradérmica y se hace la lectura a las 48- realizarse al menos una vez por semana y esperar al mes y
72 horas. Se considera positiva si se presenta una pápula o una medio, o 6 semanas, antes de descartar cualquier medio para
placa eritematosa mayor a 5 mm (Fig. 1. C.) y significa que realizar el reporte negativo.
el linfocito T del paciente reconoce el antígeno del parásito,
por haber estado expuesto a este, lo cual se presenta si el En el caso de lesiones no ulceradas, circunscritas, limitadas,
paciente tiene la enfermedad; también puede ser, como ocurre atípicas o con sospecha de ser lesiones de L. infantum, la
en zonas endémicas, que la positividad de esta prueba indique toma de muestra por aspirado debe convertirse en la primera
que estuvo en contacto con la leishmania y no desarrolló la opción, dadas las ventajas que esta toma tiene sobre la biopsia:
enfermedad, es decir, una enfermedad subclínica. facilidad de toma, de procesamiento y menor traumatismo.
Incluso, diferentes publicaciones proponen un aumento en
Un resultado negativo señala que no ha habido exposición al la sensibilidad para la toma de muestra por aspirado que por
parásito o que el paciente tiene anergia. Es de suma importancia biopsia.26 El cultivo de este tipo de muestras se realiza de igual
hacer esta prueba, ya que los pacientes con anergia necesitarán manera a las muestras clásicas.
un tratamiento especial.
La complejidad técnica de este método diagnóstico conlleva
El cultivo parasitológico se basa en la diferenciación de los que, por el momento, en Costa Rica lo realice el CNRP del
amastigotos a formas extracelulares móviles o promastigotos, Inciensa. Como referente nacional en este tema, el CNRP del
en condiciones nutricionales y de temperatura apropiada, lo Inciensa ha realizado un proceso de estandarización del cultivo
cual sucede en unos pocos días o semanas, dependiendo del con medio Senekjie para el diagnóstico y aislamiento de cepas
proceso de adecuación al medio y el estado del inóculo inicial de casos sospechosos de leishmaniosis cutánea, mucocutánea
(Fig. 1. B). El cultivo se siembra con muestras tomadas a través o visceral.
de raspado, aspirado o de una biopsia de piel, mucosas o médula
ósea, las cuales deben ser maceradas y procesadas para facilitar Algunas particularidades de la leishmaniosis vuelven
la separación del tejido y liberación de los parásitos, sin haber insuficientes los diagnósticos tradicionales citados, dadas
sufrido desecación, congelación o refrigeración, dada la labilidad sus limitaciones, como el hecho de que existen diagnósticos
de las estructuras parasitarias, que se desea que estén viables. diferenciales con otros cuadros clínicos muy similares, que
Se puede utilizar una variedad de medios apropiados para el algunos cuadros clínicos de la enfermedad presentan una
cultivo y crecimiento de hematozoarios, como: Schneider, cronicidad importante y que el antimonio pentavalente sigue
NNN o Senekjie. siendo el principal tratamiento, el cual, por su toxicidad,
debería ser de uso limitado.28 Los métodos moleculares
En relación con la sensibilidad del método, diferentes se han vuelto más atractivos al ofrecer detección parasitaria
publicaciones postulan rangos variables y, de igual manera sensible, específica, confiable y rápida. Distintos métodos de
al raspado, es preciso recordar que el montaje de réplicas amplificación molecular han sido diseñados para el diagnóstico
aumenta la sensibilidad del método: de 2 a 4 réplicas es lo de la leishmaniosis. Se pueden señalar estudios que utilizan
más utilizado.27, 28 Rodríguez refiere que la sensibilidad de la como blanco al ADN del minicírculo,30 la subunidad 18S,31
técnica de cultivo para la leishmaniosis cutánea oscila entre el kinetoplasto,32 el miniexón,33 el espaciador transcrito
el 31 y el 67 %.19 Escobar et al. reportaron entre el 58 % y interno ITS1 y la subunidad pequeña ribosomal SSU,34 entre
el 90 %,30 y Boggild y colaboradores,27 entre el 40 y el 75 %. otros marcadores. El CNRP del Inciensa, ofrece diagnóstico
Rodríguez reporta para la leishmaniosis mucosa entre el 2 y el molecular por PCR tiempo real para muestras sospechosas de
40 %, y para la visceral, un 80 %.19 Esta variabilidad se debe en leishmaniosis cutánea, mucocutánea o visceral.
parte a las limitaciones propias de la técnica, implícitas en el
método, 25,29 como el requerir una infraestructura especializada La Organización Mundial de la Salud (OMS) ha recomendado
para mantener cultivos axénicos, el deterioro de los medios, la la electroforesis de isoenzimas como el método para la
desecación de la muestra, el alto costo, el tiempo requerido, el caracterización de Leishmania sp. En el último reporte técnico
personal especializado o la propensión a contaminarse. de la OMS para el Control de las leishmaniasis,35 se clasifica a la
identificación isoenzimática como el método más ampliamente
Sin embargo, la combinación del frotis directo señalado con utilizado y la base de la identificación, al estar fundado en un
el cultivo eleva la sensibilidad diagnóstica para la leishmaniosis gran número de aislamientos epidemiológicamente definidos.
108 Acta méd costarric Vol 60 (3), julio-setiembre 2018
Leishmaniosis cutánea en Costa Rica / Jaramillo-Antillón et al
La eficiencia del método se basa en el número de sistemas En Colombia, se refiere que la sensibilidad del método
enzimáticos que analiza y compara su reproducibilidad en depende de la cronicidad de la enfermedad. En las lesiones
diferentes centros. Sigue siendo considerado el estándar de de menos de tres meses de evolución, se logródemostrar el
oro en la identificación de especies.36 Esta técnica consiste en parásito en el 72 % de los casos.19 En Venezuela, en el Instituto
la migración electroforética y la comparación con los patrones de Biomedicina, Zerpa y cols de 42 pacientes estudiados, lo
isoenzimáticos de cepas de referencia, para un número de encontraron solo en 25 (59,5 %), lo que contrasta por el método
enzimas específicas que cuentan con isoformas. Esta técnica de escarificación de un 80 % positivo.41
fue utilizada por Peraza y cols4 para la primera identificación
formal de especies nacionales, sin embargo; actualmente la La biopsia de las lesiones de mucosas, es de baja sensibilidad
técnica se puede considerar anticuada, es engorrosa y compleja, y especificidad: un estudio solo logró demostrar el parásito en el
es lenta, tediosa y necesita de personal especializado, lo que la 51 % de los casos.19 Sin embargo, la biopsia ayuda a establecer
convierte en un método impráctico para ser aplicado a nivel de diagnósticos diferenciales. Esto es importante cuando se
salud pública; su utilidad se ve limitada a centros de referencia pretende descartar una histoplasmosis, con la que se puede
regionales o investigación puntual; se prevé que en el futuro confundir. La biopsia por aspiración de médula permite hacer el
cercano esta metodología pierda su categoría de estándar de diagnóstico de leishmaniosis visceral.19
oro.36
Tratamiento
Los anticuerpos monoclonales han sido utilizados
extensamente para la identificación de Leishmania Hay variación geográfica en la respuesta clínica y terapéutica
spp, incluyendo el desarrollo de pruebas diagnósticas e de la enfermedad, causada por diferentes poblaciones de
investigación de antígenos inmunogénicos del parásito.37 Leishmania sp., de la misma o de diferentes especies.42
La inmunofluorescencia indirecta con anticuerpos
monoclonales, se basa en la adhesión de anticuerpos El tratamiento de elección de la leishmaniosis en el país,
específicos, los cuales son clones con idéntica afinidad obtenidos se basa en antimonios pentavalentes (Glucantime®). La OPS /
de un hibridoma, sobre antígenos y epítopos específicos de las OMS brinda las siguientes recomendaciones para el manejo de
diferentes especies del parásito. De igual manera al trabajo esta enfermedad: 42
realizado por Peraza y colaboradores,4 estos anticuerpos
específicos se prueban con las cepas desconocidas y de acuerdo Leishmaniasis cutánea: antimoniales pentavalentes 10-
con el patrón de reactividad permiten identificar la especie 20 mgSb5+/ kg / d de antimonio pentavalente, en dosis diaria
de Leishmania sp. en cuestión. En concordancia con criterios durante 20 días. Dosis máxima de 3 ampollas / día para reducir
regionales el CNRP Inciensa ha estandarizado una técnica de los efectos adversos.
inmunofluorescenciaindirecta con anticuerpos monoclonales,38
que permite identificar especies de Leishmania sp cultivadas de Leishmaniasis mucosa o mucocutánea: la misma dosis
lesiones cutáneas, mucocutáneas o viscerales. diaria continua, pero por 30 días.

La electroforesis de isoenzimas será probablemente El antimonio pentavalente que se usa en América Latina
reemplazada en un futuro cercano por técnicas moleculares es la N metilglucamina Glucantime® del Laboratorio Sanofi
más rápidas y confiables, como lo son aquellas basadas en Aventis; viene en una presentación de ampollas de 5 ml, con
polimorfismos de longitud de fragmentos de restricción 405 mg de antimonio base ((Sb5+) cada ampolla, 1 cc = 81mg
(RFLPs) o secuenciación. 38 Según criterios regionales, el CNRP de antimonio base, en caja de 10 ampollas.
INCIENSA ha estandarizado una técnica de RFLP basada en el
gen de la hsp70,39,40 que permite la identificación de especies Si se siguen las dosis recomendadas por la OPS, en nuestro
de Leishmania sp aisladas de lesiones cutáneas, mucocutáneas medio, hay varios problemas: estas dosis en un paciente de 80
o viscerales. kg, correspondería a 3,95 ampollas diarias, lo cual es intolerable
si se aplica por vía intramuscular, por 20 o 30 días, dependiendo
En la leishmaniosis cutánea, el análisis histopatológico si se trata de una leishmaniosis cutánea o de mucosa.
de una biopsia no es un método que se haga de rutina en
nuestro medio, a no ser que se tenga duda del diagnóstico o se En otros países, la dosis recomendada se aplica por vía
desee descartar otras posibilidades diagnósticas. Se prefiere usar intravenosa, lo que requiere un sistema de manejo en un
de rutina el frotis, la leishmanina y el cultivo. La histopatología hospital de día, lo cual hasta el momento no ha sido posible en
tiene la menor sensibilidad entre los métodos diagnósticos. Costa Rica.

Conviene recordar que el procesamiento de la biopsia para La experiencia de uno de los autores del este artículo,
cultivo o análisis molecular es diferente, por lo que se deben OJA, en el manejo de la leishmaniosis en Costa Rica, ha sido
considerar las condiciones de envío y procesamiento antes de la siguiente:
la toma de la muestra. Para la histopatología, la biopsia se debe
realizar con bisturí o con sacabocado de 4 mm, que incluya Leishmaniosis cutánea: (adulto) 1 ampolla de
tejido celular subcutáneo y fijarla en formol. La tinción de Glucantime® intramuscular / día / 30 días; valorar, si es
hematoxilina y eosina, que es la que se hace rutinariamente, necesario continuar con el tratamiento. Idealmente, hasta por 8
permite ver los amastigotes, dentro de los macrófagos. días más, postcuración clínica.
109
Leishmaniosis mucocutánea o mucosa: (adulto) 2 lipasa, electrocardiograma (de ser posible, preferentemente),
ampollas de Glucantime® intramuscular / día / 30 días; valorar, prueba de embarazo en mujeres en edad fértil.
si es necesario continuar con el tratamiento. Idealmente, hasta
por 8 días más, postcuración clínica. Indicaciones de suspensión del tratamiento con
antimonio pentavalente.50 Se considera que el tratamiento se
Los casos de leismaniosis en Costa Rica deben ser tratados debe suspender si hay aumento 10 veces el valor basal de las
con dosis inferiores a las recomendadas por la OPS, en lo transaminasas; aumento 5 veces de la amilasa; aumento de 2
referente a la leishmaniasis cutánea, pero por un tiempo más veces el valor basal de la creatinina o prolongación del intervalo
prolongado, lo que hace más tolerable el tratamiento, tiene QT mayor de 450 ms en hombres y 470 en mujeres
mayor aceptación por el paciente, evita el abandono del
tratamiento, implica menos efectos colaterales, refiere un costo Se consideran contraindicaciones al tratamiento
menor y no ha presentado complicaciones serias por el uso de con antimoniales el embarazo y la lactancia, existencia de
este antimonial. Hasta la fecha no ha tenido ningún caso que cardiopatía, hepatopatía, nefropatía, tratamiento con drogas que
haya presentado posteriormente, leishmaniosis en la mucosa, ni producen nefropatía o hepatopatía, pacientes anticoagulados,
recaída, tras 52 años de experiencia de estar usando esta dosis. tuberculosis activa, hipertiroidismo

El tratamiento con dosis bajas ha sido experimentado en La evaluación del tratamiento42 debe realizarse
otros países con éxito, por Oliveira Neto et al., 43 quienes vigilando curación clínica de las lesiones, posterior a 6 meses
trataron a 143 pacientes con dosis de 5mg (Sb5+) / kg/ día por de tratamiento; cicatrización con epitelización completa
30 días, con curación de 120 pacientes (84 %), con solo un 4 y aplanamiento del borde de las lesiones; desaparición de la
% de efectos colaterales, sin evidencia de ataque a mucosa o induración de la base; desaparición de la linfangitis y ausencia
relapso en 98 pacientes. Otros autores han encontrado buenos de nuevas lesiones
resultados con estas dosis bajas.44, 45
Tratamiento intralesional con antimonio pentavalente.
Hay trabajos in vitro, hechos por Gayoso,50 que han Dado que la mayoría de los afectados son campesinos, trabajadores
demostrado que los promastigotos de Leishmania braziliensis de zonas rurales, aunque también se ve con frecuencia en mujeres
son más sensibles que las otras especies, al antimoniato de y niñosmotivó un estudio en Costa Rica en 198451 aplicando el
N metilglucamina (Glucantime®), lo que explica la buena tratamiento intralesional. Inyectaron por debajo, alrededor y
respuesta clínica obtenida aun cuando se usan tratamientos dentro de la lesión, el antimonial; realizaron controles clínicos
con dosis bajas del antimonial, como las administradas en un cada ocho días y dependiendo del resultado se repetía o no la
municipio de Río de Janeiro, Brasil. aplicación del tratamiento. De los 45 pacientes, 13 (26,88 %)
curaron con una sola aplicación; 22 (48,88 %) con 2 aplicaciones;
El tratamiento en los niños se recomienda con la misma 8 (17,7 %) con 3 aplicaciones, y 2 (4,4 %) con 4 aplicaciones.
dosis del antimonio pentavalente, sin que sobrepase la dosis
recomendada para el adulto. En 1997 Oliveira Neto52 trató 74 casos, recomendando
este tratamiento para lesiones únicas, infiltrando los cuatro
Cucé recomienda como dosis ideal: en mayores de 4 años: 1 puntos cardinales hasta obtener un completo “blanqueo” de la
ampolla (425 mg de antimonio base, Sb5+), y en los menores de lesión. Revisaron a los 15 días, y si no había mejoría, volvieron
4 años: 3ml de la ampolla (255 mg de antimonio base, Sb5+).51 a infiltrar. Sin signos de mejoría a las 8 semanas, trataron a los
pacientes en forma sistémica, con antimoniales pentavalentes.
Aunque las altas dosis de antimonio son el tratamiento de Reportaron una curación en 59 casos (80 %).
elección en la leishmaniosis cutánea, a pesar de sus efectos
tóxicos, las dosis bajas de antimoniales producen buenos efectos En caso de contraindicación al tratamiento sistémico
terapéuticos y menor toxicidad, lo que ha sido una discusión con antimoniales, el uso intralesional del antimoniato de
por largo tiempo. En un estudio con 77 pacientes, publicado meglumina se ha usado como alternativa terapéutica, Erica
este año, se mostró una cura del 77,8 % con bajas dosis y de Camargo53 trató a 24 pacientes con este método, enfermos
del 94,4 % en quienes fueron tratados con una alta dosis del con leishmaniosis que tenían contraindicación para el uso de
tratamiento.48 Estos autores, sin embargo, recomiendan que en antimoniales sistémicos (pacientes con enfermedades renales,
los pacientes mayores de 50 años, o los del grupo que pueden hepáticas y cardíacas, o mayores de 50 años), aplicando
tener toxicidad con la droga, se debe preferir la dosis baja. Hay inyecciones intralesionales cada 15 días, con ausencia de
que hacer la salvedad de que la especie identificada en este toxicidad y con un una curación en 20 (83,3 %) de los pacientes.
estudio era la Leishmania (Viannia) braziliensis. Es importante
considerar que en Costa Rica, el agente causal en el 95 % es la Este tratamiento está contraindicado54 en pacientes con
Leishmania (Viannia) panamensis, que parece ser más sensible inmunosupresión y lesiones mayores a 3 cm de diámetro, o las
a los antimoniales. localizadas en áreas como la cabeza.

Para el control pre y durante el tratamiento, Nane Hay algunos expertos en el manejo de la leishmaniosis60 que
y cols49 hacen las siguientes recomendaciones: frecuencia no recomiendan el uso de antimoniales intralesionales, porque
cardíaca, examen general de orina, nitrógeno ureico y creatinina, se considera que sus bajas dosis originan resistencia y recidiva.
hemograma completo, transaminasas: TGO y TGP, amilasas y Además, no previenen la aparición de lesiones mucosas.
110 Acta méd costarric Vol 60 (3), julio-setiembre 2018
Leishmaniosis cutánea en Costa Rica / Jaramillo-Antillón et al
Muchos son los factores que pueden afectar la respuesta Las cápsulas son de 50 mg y deben tomarse con comidas.
terapéutica al tratamiento. 55 Algunas serían especie de La dosis diaria debe dividirse durante el día. La duración del
leishmania: cepas de virulencia diferentes; estado inmunológico tratamiento es de 28 días.
del paciente: Montenegro negativo, menor respuesta al
tratamiento; edad: menor eficacia en niño; forma clínica de la Se recomienda realizar estudios de creatinina en suero y
enfermedad: cutánea, la de mejor respuesta; múltiples lesiones: enzimas hepáticas, a intervalos semanales.
menor respuesta; topografía: menor respuesta en miembros
inferiores; tiempo de evolución: menor de 6 meses, mejor El desoxicolato de anfotericina B es el tratamiento de
respuesta; tratamiento irregular: 20 días de tratamiento, en segunda elección, cuando no hay respuesta a los antimoniales.65
un periodo mayor de 30 días; historia de tratamiento anterior: Se administra por vía intravenosa a una dosis diaria de 0,5 a 1 mg
menotr respuesta al tratamiento; peso: mayor de 80 kg, más falla / kg. No debe exceder una dosis acumulativa de 1,5 g.66 Se deben
terapéutica; dosis inferiores a 10 mg/kg/ día, de antimoniato hacer controles diarios y semanales de las funciones hepática y
de meglumina,55.56 renal, así como de electrolitos y parámetros hematológicos.50 Se
recomienda para tratar las leishmaniasis visceral, la leishmaniasis
Un nuevo medicamento por vía oral, miltefosina mucosa, la coinfección de leishmaniasis e infección por VIH, y
(Impavido®) se ha demostrado efectivo in vitro e in vivo, algunos casos resistentes al antimoniato de meglumina.50
en contra de agentes de la especie de Leishmania sp.; ha sido
investigado por Soto y cols56 en el tratamiento de la leishmaniosis Existen varias formas lipídicas de anfotericina B muy
cutánea en Colombia, con un porcentaje de cura del 94 % efectivas para la Leishmania sp., pero sin sus efectos tóxicos, las
de los casos tratados. En otro estudio de los mismos autores, cuales lamentablemente, no se pueden acceder en Costa Rica.
pacientes tratados en Colombia y en Guatemala, con una dosis
del mismo producto, con 2,5 mg/kg por día, oral por 28 días, La leishmaniosis de las mucosas se caracteriza por una
logró en Colombia, donde se presenta la Leishmania (Viannia) intensa reacción inflamatoria con pocos parásitos en la lesión.
panamensis, un porcentaje de curación para la miltefosina Con base en observaciones previas, que sugieren un posible
del 91 % (40 de 44 pacientes).57 En Guatemala, donde la papel del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), se trató a
Leishmania (Viannia) braziliensis y la Leishmania mexicana 10 pacientes con leishmaniosis de las mucosas, refractarios a
mexicana, el porcentaje de curación fue del 53 % (20 de 38) antimonio pentavalente (20 mg / kg / día), con esta misma
para la miltefosina (33 % para la L. braziliensis, 60 % para la dosis más Pentoxifilina (Trental ®) 400 mg 3 veces al día por
L. mexicana).57 En Bolivia, en 100 pacientes con leishmaniasis 30 días, con curación de 9 de los 10 pacientes.60
mucosa por L. braziliensis, se mostró tasas de curación o mejoría
superiores al 89 %, con seguimientos de entre 9 y 12 meses.58 Además del tratamiento específico, se debe hacer el
tratamiento local de las lesiones, las cuales generalmente
Este medicamento, originalmente antineoplásico, posee tienen una piodermitis sobre agregada.3 Cuando es posible, lo
una actividad leishmaniásica al interferir con vías metabólicas ideal es realizar un frotis, cultivo y PSA de la lesión, para enviar
e inducir apoptosis, y ha demostrado su eficacia en casos de el antibiótico de elección.
leishmaniasis cutánea por L. panamensis y de leishmaniasis
visceral por L. donovani. Se debe tratar de limpiar la lesión con un astringente
utilizado para su limpieza y desinfección, que permita
La dosis ideal de miltefosina (Impavido®) es de 2,5 mg / kg remover secreciones o costras, como la Solución de Burrow
de peso / día, durante 28 días. (Domeboro®), dos veces al día / 5 días. Después de aplicar
estas compresas por 10 minutos, las cuales ayudan a quitar
Este medicamento, de administración oral, obvia la las costras, se aplica un antibiótico tópico como la fucidina.
necesidad de hospitalización, reduce las incomodidades de las Si la lesión está muy infectada, la respuesta terapéutica será
inyecciones (lo que puede mejorar la adherencia de los pacientes lenta con los medicamentos específicos, si no se trata al mismo
al tratamiento), disminuye costos, así como la demanda de tiempo con antibacterianos por vía oral.
servicios en las instalaciones sanitarias de por sí sobrecargadas
de trabajo.58
Epidemiología y prevención
Las contraindicaciones para el uso de la miltefosina son: Las investigaciones realizadas por el grupo de la Escuela
hipersensibilidad al producto activo o alguno de sus excipientes, de Veterinaria de la Universidad Nacional, Costa Rica,63 en
daño grave preexistente de la función hepática o renal, síndrome Acosta, hacen creer que la epidemiología de esta enfermedad
de Sjoegren-Larson, embarazo y mujeres en edad de concebir ha cambiado en ciertas partes del país, como una “transmisión
que no utilizan anticonceptivos fiables durante el tratamiento y domiciliaria”, encontrando que el 64 % de las Lutzomyias
hasta por 3 meses después de este. capturadas, se hallaban dentro de las casas y solo el 4 %, en los
árboles. También determinaron que en los hogares con un alto
La dosis recomendada de miltefosina es: en niños de 9 - número de habitantes y poca iluminación, tienen 3 veces más
20 kg de peso corporal 25 mg ; en niños de 20 - 30 kg de riesgo de padecer leishmaniosis. Las casas con poca iluminación
peso corporal, 50 mg; niños de peso corporal superior a 30 kg y son los sitios preferidos para el mosquito. Se encontró que a
adultos hasta 45 kg reciben 100 mg.; y adultos que pesen más mayor número de animales domésticos dentro de la casa, mayor
de 45 kg reciben 150 mg de miltefosina. atracción para que el vector entre a esta.
111
En otro estudio realizado en esta misma zona, se insiste en impacto en la salud pública, cuando se consideran los criterios
que la incidencia se ha venido concentrando en niños menores de frecuencia, gravedad y posibilidad de prevención. Es preciso
de 9 años (19 / 1000), así como en mujeres adultas. Este hacer la salvedad de que la notificación se basa en el lugar
cambio de situación apunta hacia una probable transmisión de residencia del paciente y no en el sitio donde adquirió la
peridomiciliaria y aún intradomiciliaria de dicha enfermedad. enfermedad;66 recientemente esta enfermedad forma parte de
Ambos grupos salen raras veces al bosque. grupo B de notificación obligatoria, semanal e individual. En
los últimos 8 años, se ha mantenido entre las diez primeras
Otros indicadores en esta dirección son la deforestación enfermedades de reporte colectivo obligatorio. Se distribuye en
agravada desde hace más de veinte años, particularmente en los todo el país, pero en algunas zonas geográficas su incidencia
alrededores de las viviendas y la captura de Lutzomyia grávidas supera la tasa de incidencia nacional.67 En la Figura 2 se puede
y con ingesta reciente de sangre dentro de las viviendas (Murillo observar el periodo 2005 - 2016. Su incidencia pasó de 23,35 x
& Zeledón, 1985). 100 000 habitantes en 2005, a 42,55 en 2014, indicando una
diferencia de tasas de 19,20. Para 2016, desciende nuevamente
Los datos epidemiológicos obtenidos en estudios anteriores64, a 23,52 casos por 100 000 habitantes, quedando muy similar
65
y durante este, demuestran que la leishmaniosis cutánea a la incidencia reportada en 2005. El promedio de casos
constituye un problema de salud pública en Costa Rica; la tasa notificados del periodo fue aproximadamente de 1406 para la
de la incidencia se ha mantenido y los grupos de menor edad población.
son los más afectados, según el resultado del presente estudio.
Al estratificar la distribución de la incidencia de la enfermedad
La aparición de L. infantun = L. chagasi, productora de por grupos de edad (cada 15 años), se observa diferencias entre
leishmaniosis cutánea atípica y leishmaniosis visceral, hacen los grupos. El grupo menor de 14 años presentó la incidencia
pensar en la necesidad de un programa nacional para el más alta en los tres periodos que se presentan. En el Cuadro
control de la leishmaniosis. Para esto, el Ministerio de Salud 1 se observan las diferencias, al compararse con un estudio
y la Caja Costarricense de Seguro Social, deberían formar un anterior.64
consejo asesor multidisciplinario, encargado de estructurar un
programa nacional para el control de la leishmaniosis. Con Al observar la incidencia promedio de 2005 - 2007 en
este grupo multidisciplinario, se debería hacer las normas para las provincias y cantones, San Ramón, Turrialba y Siquirres
el manejo de la leishmaniosis. Es necesario prevenir, tratar continúan aumentando su tasa de incidencia desde 2005, como
y mejorar la calidad de vida de los pacientes que sufren esta se observa en el Cuadro 1. La tasa de incidencia promedio del
enfermedad. Además, la CCSS debe implementar un programa periodo 2011 - 2016 fue 33,7, y la diferencia de tasas con el
de adiestramiento para el personal de salud en el diagnóstico, trienio anterior fue 2,63.
manejo y tratamiento de la enfermedad, y fortalecer el
diagnóstico de laboratorio, coordinado por el Centro Nacional La alta incidencia en el grupo de edad menor de 15
de Referencia en Parasitología en el Inciensa. Este Centro años, podría sugerir una trasmisión intradomiciliaria, como
debe establecer el diagnóstico molecular en casos donde el anteriormente había sido sugerido por el grupo de estudio de
diagnóstico microscópico es insuficiente y en donde la lesión no la Escuela Veterinaria de la Universidad Nacional.63 La alta
permite la toma de un frotis, como sucede en las presentaciones incidencia en Siquirres, Talamanca, Matina, Guácimo, San
atípicas o mucosas. También se requiere, para un mejor manejo Carlos, Turrialba, Osa y Golfito, zonas de mucha humedad
de la enfermedad y para estudios epidemiológicos, la disposición y donde abundan los perezosos que son reservorios de la
de antígeno de Montenegro, ya que actualmente no se cuenta enfermedad, es relevante por el carácter altamente turístico
con este en el país. de estos cantones, en virtud de sus atractivos ecológicos, sobre
todo sus bosques húmedos tropicales.
El grupo asesor debería lograr, mediante el Departamento
de Fármacovigilancia de la Caja Costarricense de Seguro La prevención es mejor que el tratamiento, tanto para el
Social, la adquisición de un antimonio pentavalente, que se paciente como para la comunidad.61 La prevención primaria
pudiera usar por vía intramuscular e intravenosa, para seguir debe empezar por la identificación de los grupos de riesgo, y
con las recomendaciones de la OMS / OPS, y la adquisición por el abordaje de los factores de exposición para prevenir los
de miltefosina, para contar con la opción terapéutica de piquetes del vector (con mayor frecuencia entre las 5 - 8 pm).
un medicamento por vía oral, y poder autorizar el uso de
pentoxifilina, en casos resistentes o pacientes con anergia. Se En las zonas endémicas, a los campesinos y turistas se les
debería adquirir anfotericina liposomal, para aquellos casos de debe aconsejar el uso de mosquiteros y evitar las actividades
leishmaniosis que ameritan este tratamiento, especialmente sin protección de insecticidas, lo mismo que el uso de camisa
pacientes con sida concomitante. Se debe realizar un programa de manga larga y pantalones largos, así como mosquiteros al
de divulgación, a nivel nacional y haciendo mayor énfasis en dormir, los cuales deben impregnarse con permetrina u otro
las zonas de más prevalencia. Este mismo grupo debe asesorar, repelente de insectos, al igual que las cortinas, para reducir la
realizar, estimular y facilitar las investigaciones sobre la oportunidad del piquete del mosquito hembra. Orellano,62 en
leishmaniosis en Costa Rica. Argentina, impregnando con insecticida las cortinas y la ropa,
logró disminuir 2,5 veces los casos de leishmaniasis cutánea
Desde 1983, la leishmaniosis es de reporte obligatorio al y tres veces los de leishmaniasis mucocutánea, en una región
Ministerio de Salud, según el decreto No. N° 40556 – S, por su endémica de L. braziliensis.
112 Acta méd costarric Vol 60 (3), julio-setiembre 2018
Leishmaniosis cutánea en Costa Rica / Jaramillo-Antillón et al
Skin and Mucosal Lesions: Exploratory Study of Parasite Load and Clinical
Referencias Parameters. J Clin Microbiol 2013; 51(6): 1826-1833.
 23.  Pereira LO, Moreira RB, de Oliveira MP, Reis SO, de Oliveira NMP, Pirmez
C. Is Leishmania (Viannia) braziliensis parasite load associated with disease
 1.  Peña A. Leishmaniosis tegumentaria en Costa Rica. Segundo Congreso pathogenesis?. Int. J. Infect. Dis. 2017; 57:132-137.
Centroamericano. Comunicación a la Junta Directiva del Hosp. San Juan de
Dios Agosto de 1924. Gaceta médica de Caracas; 1934: 204.  24.  Furtado T. Criterios para diagnóstico de LTA .Anais Brasileiros de Dermatología
65:51-86,1980.
 2.  Zeledón R. Leishmaniasis in North America and the Caribean Islands:
Leishmaniasis, Chang K.P, Bray R.S. (eds) Elsevier.Publ., Amsterdam, New  25.  Ramírez JR, Agudelo S, Muskus C, Alzate JF, Berberich C, Barker D, Vélez
York, Oxford: 1985; 313-350 ID. The method used to simple ulcers influences the diagnosis of cutaneous
Leishmaniasis. Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg. 2002; 96: 169-171.
 3.  Jaramillo O. Leishmaniasis en Costa Rica.1986. En: Normas Pediátricas. Loría
R. Editorial Universidad de Costa Rica p.595-603.  26.  Suárez M, Valencia BM, Jara M, Alba M, Boggild AK, Dujardin JC, Llanos-
Cuentas A, Arevalo J, Adaui V. Quantification of Leishmania (Viannia)
 4.  Peraza J. Urbina A, Zeledón R. Zymodeme and Serodeme Characterization Kinetoplast DNA in Ulcers of Cutaneous Leishmaniasis Reveals Inter-site and
of Leishmania Isolates Obtained from Costa Rica Patients. Mem Inst Osvaldo Inter-sampling Variability in Parasite Load. PLoS. Negl. Trop. Dis. 2015; 9(7):
Cruz Rio de Janeiro. 1998; 93: 283-287. e0003936. doi:10.1371/journal.pntd.0003936.
 5.  Miranda A, Carrasco R, Paz Hector, Pascale Juan, Samudio F, Saldaña A,  27.  Boggild AK, Miranda-Verastegui C, Espinosa D, Arevalo J, Adaui V, Tulliano G,
Santamaría G, Mendoza Y, Calzada J: Molecular epidemiology of american Llanos-Cuentas A, Low DE. Evaluation of a microculture method for isolation
tegumentary leishmaniasis in Panamá. Am J Trop Hyg 81 2009, pp. 565-571. of Leishmania parasites from cutaneous lesions of patients in Peru. J. Clin.
 6.  Zeledón R, Hidalgo H, Víquez A, Urbina A: Atipical cutaneous Leishmaniasis Microbiol. 2007; 45(11):3680-3684.
in a semiarid region of north-west Costa Rica. Trans R Soc Trop Med Hyg  28.  Adams E, Gomez M, Scheske L, Rios R, Márquez R, Cossio A, Albertini A,
1989: 83:786. Schallig H, Saravia N. Sensitive Diagnosis of Cutaneous Leishmaniasis by
 7.  Carrillo J, Chinchilla M, Valverde b, Porras O, Mora L: Visceral Leishmaniasis Lesion Swab Sampling Coupled to qPCR. Parasitology. 2014; 141(14): 1891-7.
in Costa Rica: First Case Report. Clin Infect Dis 1999; 29:678-9.  29.  Escobar MA, Martínez F, Smith DS, Palma GI. American cutaneous and
 8.  Zeledón R.1992.Leishmaniasis en el istmo centroamericano e Islas del Caribe. mucocutaneous Leishmaniasis (tegumentary): a diagnostic challenge. Trop.
Enfermedades parasitarias de mayor prevalencia y transmitidas por vectores en Doct. 1992;1:69-72.
Centroamérica. Cosenza, H y Kroeger, A.1992; 135-148.Eds.  30.  Avilés H, Belli A, Armijos R, Monroy FP, Harris E. PCR detection and
 9.  Zeledón R. McPherson B, Ponce C.: Isolation of Leishmania braziliensis from a identification of Leishmania parasites in clinical specimens in Ecuador: A
wilrodent in Costa Rica. Am J Trop Med Hyg.1977; 26:1044-1045. comparison with classical diagnostic methods. J. Parasitol. 1999; 85 (2): 181-
187.
 10.  Talhari S, Talhari A, Ferreira L, Naiff R: 1995 Leishmaniosis cutáneomucosa.
Dermatología Tropical p.23-45 MEDSI. Editora Médica e Científica Ltda.1995;  31.  Van der Meide W, Guerra J, Schoone G, Farenhorst M, Coelho L, Faber W,
p 23-45. Peekel I, Schallig H. 2008. Comparison between quantitative nucleic acid
sequence-based amplification, real-time reverse transcriptase PCR, and real-
 11.  Machado-Coelho G, Caiaffa WS, Genaro O, Magal AES, Mayrink W: Risk time PCR for quantification of Leishmania parasites. Clin Microbiol. 46(1):73-
factors for mucosal manifestations on American cutaneous leishmaniasis .Trans 78.
R Soc Trop Med Hyg 2005; 99; 55-61.
 32.  Espinosa D, Boggild AK, Deborggraeve S, Laurent T, Valencia C, Pacheco R,
 12.  A Schwartz E, Hatz C,Blum J: 2006 New World cutaneous leishmaniasis in Miranda-Verastegui C, Llanos-Cuentas A, Leclipteux T, Dujardin C, Buscher
travelers. Lancet Infect Dis 2006;6:342-49. P, Arévalo J. Leishmania OligoC-Test as a simple, rapid and standardized tool
for molecular diagnosis of cutaneous Leishmaniasis in Peru. J. Clin. Microbiol.
 13.  Zerpa O, Convit J: Leishmaniasis cutánea difusa en Venezuela Gax Med Bahía
2009; 47(08):2560-2563.
2009,79 (Supl.3):30-34.
 33.  Hu R, Kent AD, Adams E, van der Veer C, Sabajo L, Mans D, de Vries H,
 14.  Lizardo G., Ponce C, Ponce E, Sierra M: Caracterización de pacientes con
Schallig H, Lai R. Case report: First Case of cutaneous Leishmaniasis caused by
leishmaniasis cutánea atípica. Rev Med Honduras 2008; 76:101-107.
Leishmania (Viannia) braziliensis in Suriname. Am. J. Trop. Med. Hyg. 2012;
 15.  Mendoza L, Podetti M, Chavez F, Zeledón R.; Visceral leishmaniasis in a dog 86(5):825-827.
introduced into Costa Rica. Trans R Soc Trop Med Hyg 1983; 77:283-284.
 34.  Schonian G, Nasereddin A, Dinse N, Schweynoch C, Schallig H, Presber
 16.  Ponce C, Ponce E, Morrison A, Cruz A, Kreutzer R, D McMahon-Pratt and W, Jaffe C. PCR diagnosis and characterization of Leishmania in local and
F Neva. Leishmania donovani chagasi: New clinical variant of cutaneous imported clinical samples. Diagn. Microbiol. Infect. Dis. 2003; 47:349-358.
leishmanias in Honduras. Lancet 1991; 337: 67-70.
 35.  Organización Mundial de la Salud. Control de las leishmaniasis: informe
 17.  Convit J, Ulrich M, Pérez M, Hung J, Castillo J, Rojas H, Víquez A, Araya de una reunión del Comité de Expertos de la OMS sobre el control de las
L.N, De Lima H: Atypical cutaneous leishmaniasis in Central America: Possible leishmaniasis. Ginebra, Suiza: Organización Mundial de la Salud; 2012.
interaction between infectious and environmental elements. Trans R Soc Trop
 36.  Van der Auwera G, Dujardin JC. Species typing in dermal Leishmaniasis. Clin.
Med Hyg 2005; 9:13-17.
Microbiology. Rev. 2015; 28(2):265-294.
 18.  Méndez López M, López Villegas J.: Leishmaniasis visceral en médula ósea.
 37.  Grimaldi G, McMahon-Pratt D. Monoclonal antibodies for the identification of
Rev Clin Escuela de Medicina UCR –HSJD 2016.Vol 6 No II.
New World Leishmania species. Mem. Inst. Oswaldo Cruz. 1996; 91(1):37-
 19.  Rodríguez G, Arena C, Ovalle C, Hernández C, Camargo C. Las Leishmaniasis. 42.
Atlas y texto 2016.pag.107-113. Centro Dermatológico Federico Lleras
Camargo, Bogotá, Colombia.  38.  McMahon-Pratt D, Jaffe CL, Grimaldi G. Application of monoclonal antibodies
to the classification of Leishmania species. En: Morel CM, eds. Genes and
 20.  Elmahallawy E, Sampedro A, Rodríguez-Granger J, Hoyos-Mallecot Y, Agil A, Antigens of Parasites. Rio de Janeiro, Brasil: Fundação Oswaldo Cruz; 1984.
Navarro J, Gutiérrez J. Diagnosis of Leishmaniasis. J Infect Dev Ctries 2014;
8:961-972.  39.  García L, Kindt A, Bermudez H, Llanos-Cuenta A, De Doncker S, Areválo J,
 21.  Ramírez JR, Agudelo S, Muskus C, Alzate JF, Berberich C, Barker D, Vélez ID. Quispe KW, Dujardin JC. Culture-Independent Species Typing of Neotropical
Diagnosis of cutaneous Leishmaniasis in Colombia: the sampling site within Leishmania for Clinical Validation of a PCR-Based Assay Targeting Heat Shock
lesions influences the sensitivity of parasitologic diagnosis. J Clin Microbiol Protein 70 Genes. J. Clin. Microbiol. 2004;42(5):2294-2297.
2000; 38:3768-3773.
 40.  Montalvo AM, Fraga J, Monzote L, Montano I, De Doncker S, Dujardin JC,
 22.  Jara M, Adaui V, Valencia BM, Martinez D, Alba M, Castrillón C, Cruz M, Cruz van der Auwera G. Heat-shock protein 70 PCR-RFLP: a universal simple tool
I, van der Auwera G, Llanos-Cuentas A, Dujardin JC, Arévalo J. Real-Time PCR for Leishmania species discrimination in the New and Old World. Parasitology.
Assay for Detection and Quantification of Leishmania (Viannia) Organisms in 2010; 137: 1159-1168.

113
 41.  Zerpa O. et al. Comparación de cinco métodos para el diagnóstico de contraindicación to systemic therapy from Rio de Janeiro (2000-2006.Am J
leishmaniasis cutánea. Dermatología Venezolana Vol. 40, No.4. ,2002. Trop Med Hyg 2012;87:257-260.
 42.  Leishmaniasis en las Américas. Recomendaciones para el tratamiento.  54.  De Oliveira Duque M, De Camargo Ferreira E, Fernandez M, Marcelo
Washington D.C. OPS, 2013.pp.2-38. L, Bedoya S, De Almeida M, Valete C, De Oliveira A. Standarization of
intralesional meglumine antimoniat treatment for cutaneous leishmaniasis. Rev
 43.  M. de Oliveira-Neto., Matto M, Pirmez C, Fernandez O, Goncalvez-Costa S.,
Soc Bras Med Trop 2016;49:
de Souza C, Grimaldi G: A low dose antimony treatment in 159 patients with
american cutaneous leishmaniasis:Extensive follow-up studies (up to 10 years)  55.  Miranda A, Hueb M, Adler regañar Thiago, Rodríguez dos Santos, Fernandez
Am. J. Trop. Med. Hyg. 1977,651-655. C. Factores asociados al fracaso del tratamiento de la leishmaniasis cutánea con
antimonio de meglumina. Rev Soc Bras Med Trop 2006; 39:2.
 44.  De Oliveira Schubach A, Feldman K, Marzochi F, Soares J, Pacheco T, Lodi
M, Francesconi do Vale C, Lambert S Almeida M: Retrospective study  56.  Soto J, Arana A, Toledo J, Rizzo N Vega J, Díaz A, Luz M, Gutiérrez P, Arboleda
of 151 patients with cutaneous leishmaniasis treated with meglumine M, Berman J, Jungue K, Engel J. and Sidermann H.: Miltefosine for New World
antimoniate. Rev.Soc.-Bras.Med.Trop. 2005; 38. DOI: 10.1590/S0037- Cutaneous Leishmaniasis. Clin Infect Dis 2004; 38:1266-72.
86822005000300001
 57.  Soto J, Toledo J, Gutérrez P, Nicholls R, Padilla J, Engel J, FischerC, Voss A,
 45.  Andrade M, Brito M, Thomas da Silva S, Lima s, Almeida M E, Alburquerque Berman J.:Treatment of American Cutaneous Leishmaniasis with Miltefosine,
E, Marinho Junior J, Iahikawa E, Cupolillo E Brandao-Filho S.: Leishmaniose an Oral Agent. Clin InfectDis 2001;33: e57-61.
tegumentar causada por Leishmania (Viannia) braziliensis, en área de
treinamento militar na Zona de Mata de Pernambuco.  58.  Soto J, Soto P: Miltefosina oral para el tratamiento de la leishmaniasis.
Biomédica 2006; 26 (Supl.1):207-17
 46.  Gayoso R et al: Sensitivity of Leishmania braziliensis promastigotes to
meglumine antimoniate (Glucantime) is higher than other Leismanias species  59.  Croft S; Combs G: Leishmaniasis Current Chemottherapy and recent advances
and correlate with response to therapy in american tegumentary leishmaniasis. in the search for novel drugs. Trends Parasitol 2003; 19:502-508.
J Parasitol 2007. 93:688-693.  60.  Lessa H,Machado P, Lima F, Curz A, Bacellar O, Guerreiro J and Carvalho
 47.  Cucé L,Oliveira Z, Lazarini S: Tratamento da leishmanios tegumentar E. Successful treatment of refractory mucosal leishmaniasis with pentoxifilline
americana na infancia. 1984. An Bras Dermatol, 59: 169-173. plus antimony. Am J Trop Med Hyg 2001;65:87-89.

 48.  Saheki Mn, Lyra MR, Bedoya –Pacheco SJ, Antonio LF, Pimentel MIF, Salguiero  61.  De Vries H, Reedjik S, Schalling H. Cutaneous Leishmaniasis: Recent
MN, Vasconcellos ECFE, Passos SRL, Santos GPLD, Ribeiro MN, Fagundes A, developments in diagnosis and management. Am J Clin Dermatol 2015; 16;
Madeira MF, Mouta-Confort E, Marzochi MCA, Valete-Rosalino CM, Schubach 99-109.
AQ. Low versus high dose of antimony for American cutaneous leishmaniasis:  62.  Orellano P, Vázquez N, Salomon O. Cost-effectiveness of prevention strategies
A randomized controlled blind non-inferiority trial in Rio de Janeiro, Brazil. for american tegumentary leishmaniais in Argentina. Cad Saúde Pública, Rio
PLoS One 2017; 12:E0178592.DOI:10.1371/journal.pone0178592. de Janeiro 2013;29: 2459-2472, dez, 2013.
 49.  Nane R, Borges K, Nogueira L. Sampaio J, Tauil P, Sampaio R. Clinical and  63.  Rojas J, Zeledón R, Murillo J, Urbina A,:1988. Identification of risk factors
epidemiological and therapeutic study of 402 patients with american cutaneous associated with Cutaneous Leishmaniasis in Costa Rica. In: Research on Control
leishmaniasis atended at University Hospital of Brasilia, D.F. Brazil. An Bras Strategies for Leishmaniasis (B. C. Walton; P.M. Wijeratne & F. Mondaber, ed),
Dermatol, 2005; 80 (3):249-254. pp244-251, Ottawa: International Development Research Centre.
 50.  Rodríguez G, Arena C, Ovalle C, Hernández C, Camargo C: Las Leishmaniasis.  64.  Jaramillo O, Espinoza A, Lobo R.: Estado actual de la leishmaniosis en Costa
Atlas y texto 2016.pag.163-171. Centro Dermatológico Federico Lleras Rica. Acta Méd Costarric 2009;51:158-164.
Camargo, Bogotá, Colombia.
 65.  Hidalgo H, Jaramillo O. Contribución a la epidemiologia de la leishmaniasis en
 51.  Solano E, Hidalgo H, Zeledón R.: Tratamiento intralesional exitoso de la Costa Rica. Acta Méd Costarric 1977; 20:83-101.
leishmaniasis por Leishmania brasiliensis panamensis con Glucantime. Med.
Cut. I.L.A. Vol. XII / 1984; págs. 19-24  66.  Poder Ejecutivo de Costa Rica. Decreto No. N° 40556 – S. Ministerio de Salud
de Costa Rica, Reglamento de Vigilancia de la Salud. La Gaceta No. 203 de
 52.  Oliveira –Neto, Manuel P, et al. Intralesional therapy of american cutaneous octubre del 2012. San José, Costa Rica. [Consultado el 18 de enero 2017].
leishmaniasis with pentavalent antimony in Rio de Janeiro, Brazil: Int J Disponible en: https://www.imprentanacional.go.cr/pub/2017/08/23/
Dermatol 1997; 36:463-468. ALCA206_23_08_2017.pdf
 53.  De Camargo Ferrerira e Vasconcelos Erica, Fernandes M, Oliveira A, De  67.  Ministerio de Salud de Costa Rica. Vigilancia de la Salud, Consulta a bases
Vasconcelos R, Azeredo-Coutinho R, Conceicao Silva F, De Matos M, Morteira de datos. [Consultado el 18 de enero 2017]. Disponible en : https://www.
J, Fátima Madeira M Baptista C, Velete-Rosalino V. Intralesional meglumine ministeriodesalud.go.cr/index.php/vigilancia-de-la-salud/estadisticas-y-bases-
antimoniate for treatment of cutaneous leishmaniasis in patients with de-datos/notificacion-colectiva

114 Acta méd costarric Vol 60 (3), julio-setiembre 2018

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